PT686637E

PT686637E - Derivados tetraciclicos da 1,4-oxazina processo para a sua preparacao e as composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT686637E
Application number: PT95401311T
Authority: PT
Inventors: Jean-Louis Peglion; Joel Vian; Valerie Audinot; Pierre Sokoloff; Jean-Charles Schwartz; Mark Millan; Bertrand Goument
Original assignee: Adir; Inst Nat Sante Rech Med
Priority date: 1994-06-08
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 2000-08-31
Also published as: JP3157418B2; DE69516457D1; FI111948B; DE69516457T2; AU2052395A; US5593989A; CN1120541A; CA2151096C; FI952802A; FR2721027A1; FI952802A0; GR3033762T3; NO304741B1; CN1050358C; US5668142A; CA2151096A1; ATE192155T1; ZA954738B; EP0686637B1; DK0686637T3

Description

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DESCRIÇÃO

“DERIVADOS TETRACÍCLICOS DA 1,4-OXAZINA, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E AS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM” A presente invenção tem por objecto novos derivados tetracíclicos da piperizina e da oxazina, o processo para a sua preparação e as composições farmacêuticas que os contêm.

Ela diz mais particularmente respeito aos compostos de fórmula geral (I).

(D na qual: - os símbolos X e Y, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula CH2; - o símbolo A-B representa um grupo de fórmula -(CH2)2- ou -HC = CH-, e além disso : I! . quando o símbolo Y representa um átomo de oxigénio, o símbolo A-B pode também representar um grupo de fórmula -(CH2)3- e . quando o símbolo Y representa um grupo de fórmula CH2, o símbolo A-B pode também representar um grupo de fórmula -H2C-C- ou -H2C-CH-;

O

OH

2 1 £ - o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo (CpCio), alcenilo (C3-C10) ou alcinilo (C3-C10), podendo cada um deles ser de cadeia linear ou ramificada e podendo cada um deles ser substituído por um radical cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, ou por um radical arilo escolhido entre os radicais fenilo, tienilo e piridilo, cada um deles eventualmente substituído por um ou mais substituintes escolhidos entre os átomos de halogéneo, o radical hidroxi e os radicais alquilo e alcoxi tendo cada um deles 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada; e - o símbolo n representa : . o número 0 ou 1 quando o símbolo X representa um grupo de fórmula -CH2 e . unicamente 1 quando o símbolo X representa um átomo de oxigénio.

Para os produtos da invenção, existe a possibilidade de duas formas geométricas cis e trans. Estas duas formas encontram-se incluídas na presente invenção. De igual modo, a presença de átomos de carbono assimétricos implica que as moléculas da invenção existam sob a forma de mistura racémica ou racemato e de isómeros ópticos ou enantiómeros, igualmente incluídos na presente invenção. Além disso, os compostos da invenção podem formar com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos, que fazem também parte da presente invenção. O estado anterior da técnica mais próxima da presente invenção diz respeito : aos compostos de benzopirano de estrutura :

na qual: . o símbolo X’ representa um átomo de oxigénio (EP 0246633) ou . o símbolo X’ representa um grupo de fórmula -CH2- (EP 0161218), - assim como compostos de estrutura : *4

*2 descritos no pedido de patente de invenção WO 93 24471 utilizados no tratamento de doenças do sistema nervoso central tais como a esquizofrenia ou a doença de Parkinson.

Estas substâncias exercem a sua acção ao nível dos receptores dopaminérgicos D2 e nesse sentido induzem efeitos secundários prejudiciais tais como : aumento da secreção de prolactina, rigidez muscular ou abrandamento motor e, após um tratamento prolongado, aparecimento de movimentos anormais e involuntários (disquinésias tardias).

Recentemente P. Sokoloff et al. (Nature, 1990, 347. 147) puseram em evidência a existência de um novo receptor dopaminérgico denominado D3. A sua forte concentração ao nível do sistema límbico e a sua fraca densidade ao nível das células lactotróficas e no sistema nigrostriado faz dele um alvo de eleição para a obtenção de antipsicóticos desprovidos de efeitos sobre a secreção de prolactina e menos susceptiveis de provocar síndromas de tipo extraperamidais.

Os estudos realizados in vitro (ligação sobre receptores clonados D2 e D3 humanos e de ratos) com os compostos da invenção mostram que estes últimos se comportam como ligandos muito afins ao nível dos receptores dopaminérgicos D3, ao mesmo tempo que apenas mostram pouca afinidade para os receptores dopaminérgicos D2. A grande selectividade dos produtos da invenção para os receptores D3 relativamente aos receptores D2 permite pois prever, para os produtos da invenção, uma diminuição nítida dos efeitos secundários relacionados com as substâncias especificamente D2.

Esta selectividade confere aos produtos da invenção um interesse muito particular para a sua utilização como medicamentos que actuam ao nível do sistema dopaminérico, uma vez que eles não deveriam provocar os efeitos indesejáveis dos ligandos D2.

Os compostos da presente invenção diferenciam-se, pois, dos compostos do estado anterior da técnica não somente pela sua estrutura química mas também ao nível da sua actividade farmacológica e terapêutica.

Os estudos realizados in vivo permitiram :

Io) Evidenciar no animal a actividade antagonista dos produtos da invenção ao nível dos receptores D3 (reversão da hipotermia induzida pelo agonista prototípico D3 : 7-OH-DPAT) de acordo com o método de M. J. Millan (Eur. J.

Pharmacol., 1994, 260, R3-R5). 2o) Demonstrar pela primeira vez a utilidade de tais produtos no tratamento da depressão, utilizando o teste bem conhecido da natação forçada publicado em 1978 por Porsolt. (Eur. J. Pharmacol, £7, 379 - 391).

Além disso, admite-se de uma maneira geral segundo a literatura que os produtos que actuam de preferência ao nível dos receptores dopaminérgicos D3 podem ser utilizados no tratamento do abuso de droga (B. Caine, Science, 1993, 260. 1814), como anti-parkinsonianos (Carlsson, J. Neur. Transm., 1993, 94, 11-19), antipsicóticos e nas perturbações da memória (P. Sokoloff, op. cit.).

Os produtos da invenção possuem, portanto, propriedades farmacológicas e terapêuticas muito interessantes e apresentam-se como medicamentos das perturbações do sistema nervoso central, podendo ser utilizados como antidepressores, antipsicóticos, antiparkinsonianos e anti-mnésicos, Eles são igualmente convenientes para o tratamento de perturbações ligadas ao abuso de droga. A invenção abrange igualmente o processo de preparação dos compostos da invenção que pertencem à família da 1,4-oxazina, ou seja dos compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Y representa um átomo de oxigénio, caracterizado pelo facto de se reduzir um composto de fórmula geral II:

na qual: os símbolos A-B, X e n têm os significados definidos antes, e - o símbolo R’ representa um radical fenilo, tienilo ou piridilo, cada um deles 6 eventualmente substituído por um ou mais substituintes escolhidos entre os átomos de halogéneo, o radical hidroxi e os radicais alquilo e alcoxi tendo, cada um, 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, um radical cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, um radical alquilo (C1-C9), alcenilo (C2-C9) ou alcinilo (C2-C9), podendo cada um deles ser de cadeia linear ou ramificada e podendo cada um deles ser substituído por um radical cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, ou por um radical arilo escolhido entre os radicais fenilo, tienilo e piridilo, cada um deles eventualmente substituído por um ou mais substituintes escolhidos entre os átomos de halogéneo, o radical hidroxi e os radicais alquilo e alcoxi tendo cada um deles 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, para se obter um composto de fórmula geral ΠΙ:

(ΙΠ) na qual : - os símbolo A-B, X e n têm os significados definidos antes, e - o símbolo R” tem os significados de R com a excepção dos valores hidrogénio e metilo; derivado de fórmula geral ΠΙ que se trata com um halogeneto de ácido de fórmula geral IV : 0

II

Hal—CHj—C—Hal' (fV) na qual os símbolos Hal e Hal’ iguais ou diferentes, representam, cada nm, um átomo de cloro ou de bromo, para se obter um composto de fórmula geral V :

na qual os símbolos A-B, X, n, R” e Hal têm os significados definidos antes, que se trata com um hidreto de metal alcalino, tal como por exemplo o hidreto de sódio, para se obter um composto de fórmula geral VI:

(VI) na qual os símbolos A-B, X, n e R” têm os significados definidos antes; que se trata com um hidreto duplo de lítio e de alumínio para se obter um composto de fórmula geral Ia :

(Ia) na qual os símbolos A-B, X, n e R” têm os significados definidos antes, e no caso de o símbolo R” representar um radical benzilo,

8 de se desbenzilar o composto correspondente de fórmula geral Ia’ :

na qual os símbolos A-B, X e n têm os significados definidos antes; para se obter um composto de fórmula geral Ib :

(Ib) na qual os símbolos A-B, Xen têm os significados definidos antes; que se trata por sua vez com um agente de metilação para se obter um composto de fórmula geral Ic :

na qual os símbolos A-B, Xen têm os significados definidos antes.

Como alternativa, podem igualmente preparar-se os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo A-B representa um grupo de fórmula -HC=CH-, ou seja os compostos que respondem à fórmula geral:

9 na qual os símbolos X, n e R têm os significados definidos antes, mediante oxidação dos compostos correspondentes de fórmula geral I na qual o símbolo A-B representa um grupo de fórmula (CH2)2· (Esta oxidação efectua-se com vantagem, por exemplo, por meio de 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona em ácido acético). O conjunto dos compostos de fórmula geral Ia, Ib e Ic forma o conjunto dos compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Y representa um átomo de oxigénio.

Efectua-se com vantagem a redução dos compostos de fórmula geral II por meio de um hidreto de lítio e de alumínio, no seio de um solvente adequado, tal como, por exemplo, o tetra-hidrofurano.

Efectua-se a desbenzilação dos compostos de fórmula geral Ia’ de maneira particularmente satisfatória mediante reacção com hidrogénio, com ou sem pressão, na presença de catalisadores clássicos de hidrcgenação, tal como, por exemplo, Pd/C.

Realiza-se a metilação dos compostos de fórmula geral Ib de maneira particularmente adequada por meio de um halogeneto de metilo, sulfato de metilo, fosfato de metilo ou formol em ácido fórmico.

No que diz respeito aos compostos da 1,4-oxazina, os álcoois iniciais de fórmula geral II podem existir sob duas formas de isómeros geométricos cis e trans de fórmulas gerais Π cis e II trans.

10 nas quais os símbolos A-B, X, R’ e n têm os significados definidos antes. O conjunto dos compostos de fórmulas gerais H cis e Π trans forma o conjunto dos compostos de fórmula geral Π.

Os compostos de fórmula geral Π trans são obtidos a partir das amino-cetonas de fórmula geral VII:

na qual os símbolos A-B, X e n têm os significados definidos antes, que são submetidos a uma reacção de Schotten-Baumann na presença de um halogeneto de ácido de fórmula geral ΥΙΠ :

Ha*-ç—R* (vm) o na qual os símbolos R’ e Hal têm os significados definidos antes, para se obter os compostos de fórmula geral IX :

na qual os símbolos A-B, X, n e R’ têm os significados definidos antes, que são reduzidos com um boro-hidreto de metal alcalino para se obter os compostos de fórmula geral Π trans.

As amino-cetonas de fórmula geral (VII) são substâncias conhecidas, ou 11

podem ser obtidas por métodos conhecidos a partir de substâncias conhecidas.

Os compostos de fórmula geral Π cis sâo obtidos a partir de azido-cetonas de fórmula geral X :

(X) na qual os símbolos A-B, X e n têm os significados definidos antes, que, reduzidos com hidreto de lítio e de alumínio, conduzem aos amino-álcoois de geometria cis de fórmula geral XI:

na qual os símbolos A-B, X e n têm os significados definidos antes, que são submetidos à acção de um halogeneto de ácido de fórmula geral VIU, para se obter os compostos de fórmula geral Π cis.

As azido-cetonas de fórmula geral X são substâncias conhecidas ou são formadas por métodos conhecidos a partir de substâncias conhecidas, como se indica a seguir no capítulo denominado preparação das matérias primas.

De igual modo, os compostos de fórmula geral ΠΙ, V, VI, Ia, Ia’, Ib e Ic existem sob as formas geométricas cis e trans. A presente invenção abrange igualmente o processo para a preparação dos compostos da invenção que pertencem à família da piperidina, ou seja

12 compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Y representa o grupo de fórmula CH2, caracterizado pelo facto de se reduzir um composto de fórmula geral XII:

(xii) na qual os símbolos X e n têm os significados definidos antes; para se obter um composto de fórmula geral ΧΙΠ :

(ΧΙΠ) na qual os símbolos X e n têm os significados definidos antes; composto esse que se trata com um halogeneto de ácido de fórmula geral VIII:

R*-Ç-Hal (VIU) O na qual os símbolos R’ e Hal têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral XIV :

(XIV) na qual os símbolos X, n e R’ têm os significados definidos antes, que se submete à acção de tribrometo de boro em clorofórmio para se obter um composto de fórmula geral XV :

(XV) na qual os símbolos X, n e R’ têm os significados definidos antes que se alquila por intermédio de uma reacção de Friedel e Crafts para se obter um composto de fórmula geral XVI:

na qual os símbolos X, n e R’ têm os significados definidos antes, que se cicliza em meio básico para se obter um composto de fórmula geral XVII:

(XVII) na qual os símbolos X, n e R’ têm os significados definidos antes, que se reduz com boro-hidreto de sódio, para se obter um composto de fórmula geral xvm 14

na qual os símbolos X, n e R’ têm os significados definidos antes, que se desidrata em meio ácido para se obter um composto de fórmula geral XIX :

(XIX) na qual os símbolos X, n e R’ têm os significados definidos antes, que se reduz com uma solução toluénica de hidreto de sódio bis-(2-metoxietoxi)- -alumínio para se obter um composto de fórmula geral Id :

na qual os símbolos X, n e R têm os significados definidos antes, que se pode eventualmente reduzir com hidrogénio na presença de um catalisador de Pt ou de Pd sobre carvão, com ou sem pressão, para se obter um composto de fórmula geral Ie :

na qual os símbolos R, X e n têm os significados definidos antes.

Os compostos de fórmula geral Ie podem igualmente ser eventualmente obtidos mediante redução com borano-dimetilsulfureto dos compostos de fórmula geral XVII.

Por outro lado, a redução com hidreto de alumínio dos compostos de fórmula geral ΧΥΠ conduz aos compostos de fórmula geral If:

na qual os símbolos X, n e R têm os significados definidos antes, os quais podem ser oxidados por meio de um agente oxidante tal como o óxido de manganês ou o reagente de Jones para se obter os compostos de fórmula geral Ig .

na qual os símbolos X, n e R têm os significados definidos antes.

No que diz respeito à preparação dos compostos que pertencem à família da piperidina, reduzem-se os compostos de fórmula geral XII ou com hidreto de lítio e de alumínio em tetra-hidrofurano ou com borano-dimetilsulfureto em tetr a-hidrofur ano.

Realiza-se com vantagem a alquilação dos compostos de fórmula geral

16 XV com cloroacetonitrilo na presença de tricloreto de boro e de tricloreto de alumínio em cloreto de metileno.

Realiza-se a ciclização dos compostos de fórmula geral XVI por intermédio de uma amina terciária tal como a trietilamina em clorofórmio.

Realiza-se mais vantajosamente a desidratação dos compostos de fórmula geral XVIII no seio de um ácido mineral, tal como o ácido clorídrico

No que diz respeito à preparação dos compostos que pertencem à família da piperidina, as piperidonas de partida de fórmula geral XII podem existir sob duas formas de isómeros geométricos cis e trans de fórmulas gerais Xllcis e Xlltrans : O (Xlltrans)

H

O nas quais os símbolos X e n têm os significados definidos antes. O conjunto dos compostos de fórmulas gerais Xllcis e Xlltrans forma o conjunto dos compostos de fórmula geral ΧΠ.

Obtêm-se os compostos de fórmulas gerais Xllcis e Xlltrans mediante redução dos compostos de fórmula geral XX :

H o na qual os símbolos X e n têm os significados definidos antes, (XX) sendo os compostos de fórmula geral XX por sua vez obtidos a partir dos compostos de fórmula geral XXI:

O

H3C (XXI)

na qual os símbolos X e n têm os significados definidos antes, mediante acção da pirolidina na presença de APTS em benzeno a refluxo seguida por um tratamento com um excesso de acrilamida a 80°C e depois a 140°C.

Obtêm-se os compostos de fórmula geral XXI trans mediante redução dos compostos de fórmula geral XX com trietilsilano no seio de cloreto de metileno e na presença de ácido trifluoroacético e obtêm-se os derivados de fórmula geral XUcis mediante redução catalítica na presença de Pt/C dos compostos de fórmula geral XX, após separação cromatográfica da mistura reaccional composta por 62 % do composto de fórmula geral Xllcis e 36 % do composto de fórmula geral Xlltrans.

De igual modo, os compostos de fórmulas gerais ΧΙΠ, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, Id, Ie, If e Ig existem sob as formas geométricas cis e trans.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção mas não a limitam de modo algum.

Os pontos de fusão são determinados ou com a platina aquecida de Kõfler (K), ou com a platina aquecida sob microscópio (Μ. K ). Os espectros de ressonância magnética nuclear do protão (RMN) foram realizados a 200 MHz (salvo indicações em contrário) utilizando o tetrametilsilano (TMS) como referência interna. Os desvios químicos são expressos em partes por milhão, (ppm).

Exemplo 1 : trans - 3A4a.5.6.8.9.11b - octa-hidro-furo[2.3-bl-l,4-oxazino-r3.2-hl-4-propil-2//--naftaleno.

Estádio A i N-(8-oxo-2,3,6,7-tetra-hidro-5//-nafto[2,3-b]furan-7-il)-propionarmda. A 17 g de cloridrato de dl-7-amino-2,3,6,7-tetra-hidro-5/7-nafto[2,3-b]-íuran-8-ona em suspensão em 170 ml de cloreto de metileno adicionam-se sucessivamente 23 ml de trietilamina e 5,7 ml de cloreto de propionilo. Decorridas 2 horas de agitação à temperatura ambiente lava-se o meio reaccional com água, decanta-se e concentra-se até à secura. Obtêm-se 20 g do composto desejado. P.F. : 162 - 164°C (K) Rendimento : 100 %

Estádio B : trans-N-(8-hidroxi-2,3,5,6,7,8-hexa-hidro-nafto[2,3-b]furan-7-il)--propionamida

Adicionam-se 3 g de boro-hidreto de sódio gradualmente a uma solução de 20 g do composto obtido anteriormente em 400 ml de etanol. Logo que a reacção está terminada (c.c.f.) concentra-se a mistura reaccional sob vazio, retoma-se com água e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sob sulfato de magnésio e concentra-se sob vazio para se obter 13 g do composto desejado. P.F. : 182 - 184°C (K) Rendimento : 65 % R.M.N. 'H (DMSO d*): 6,9 ppm, s, 1H; 6,8 ppm, s, 1H; 5,2 ppm 1H permutável; 4,45 ppm, t, 2H; 4,3 ppm, t, 1H, (J ~ 7,9 Hz); 3,8 ppm, m, 1H (J ~ 7,9 Hz); 3,1 ppm, t, 2H; 2,7 ppm, t, 2H; 2,15 ppm, q, 2H; 1,95 a 1,6 ppm, 2m. 2H; 1 ppm, t, 3H. 19

I

Estádio C: trans-N^84iidraxF23,5,6,7,8-hexa-hidro-naftD{23-b]furan-7-il)-propilamina

Adicionam-se gota a gota 13 g do composto obtido anteriormente em solução em 130 ml de tetra-hidrofurano a uma suspensão de 4,7 g de hidreto de lítio e de alumínio em 60 ml de tetra-hidrofurano. Após 18 horas à temperatura ambiente hidrolisa-se o meio reaccional com 3,12 ml de água, seguido por 2,5 ml de soda a 20 % seguida por 11,5 ml de água. Após filtração dos sais minerais e concentração do filtrado sob vazio obtêm-se 11,7 g do composto desejado. P.F. : 144 - 146°C Rendimento : 94 %

Estádio D : trans-N-(8-hidroxi-23,5,6,7,8-hexa-hidro-nafto[2,3-b]furan-7-il)-N-propil--2-cloroacetamida. A 11,5 g do composto obtido anteriormente, dissolvido em 600 ml de acetato de etilo, adicionam-se 300 ml de uma solução saturada de carbonato de sódio seguido por 3,8 ml de cloreto de cloroacetilo. Uma vez terminada a reacção (c.c.f ), decanta-se o meio reaccional, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se sob vazio.

Obtêm-se 19 g deste composto. P.F. : 65 - 70°C (K) Rendimento : 100 %

Estádio E ; trans-4a,5,6,8,9,l lb-hexa-hidro-nafto[2,3-b]-l,4-oxazino[3,2-h]-3-oxo--4-propil-2H-naftaleno.

Adiciona-se gota a gota uma solução de 19 g do composto obtido anteriormente em uma mistura de 76 ml de acetonitrilo e de 380 ml de tetra-hidrofurano a uma suspensão de 6,7 g de hidreto de sódio (a 50 % em óleo) em 50 ml de tetra-hidrofurano. Uma vez terminada a reacção, decompõe-se o excesso de 20

hidreto com etanol, concentra-se o meio reaccional até à secura, retoma-se com água e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob vazio para se obter 8,5 g do composto desejado. P.F. : > 260°C (K) Rendimento : 53 %

Estádio F : Composto do título do exemplo.

Tratam-se 8,5 g do composto obtido anteriormente nas mesmas condições que as utilizadas para o estádio C. Obtêm-se 2,5 g do composto desejado após recristalização do acetato de etilo. P.F. : 92 - 94°C (K) Rendimento : 34 % R.M.N. Ή (DMSO 4) 6,9 ppm, s, 1H; 6,7 ppm, s, 1H; 4,5 ppm, t, 2H; 4,1 ppm, d, 1H (J ~ 8,3 Hz); 3,95 ppm, dd, 1H; 3,75 ppm, td, 1H, 3,15 ppm, t, 2H; 2,8 ppm, m, 4H; 2,3 a 2,15 ppm, m, 3H; 2,05 ppm, m, 1H (J ~ 8,3 Hz); 1,5 ppm, m, 3H; 0,85 ppm, t, 3H.

Exemplo 2 ; trans-3,4,4a,5,6,8,9,l lb-octa-hidro-furo[2,3-b]-l,4-oxazino[3,2-h]-4-(2-feniletil)-2//--naftaleno.

Estádio A : N-(8-oxo-2,3,6,7-tetra-hidro-5//-nafto[2,3b]furan-7-il)-fenilacetamida.

Obtém-se este composto utilizando o método descrito no estádio A do exemplo 1 mas substituindo o cloreto de propionilo pelo cloreto do ácido fenilacético. P.F. : 171 - 173°C (K) Rendimento : 100 %

Estádio B : trans-N-(8-fodraxi-2^,5,6,7,8-hexa-tódro-nafio[2,3-b]furan-7-il)-benzilamina.

Obtém-se este composto aplicando ao composto anterior o método descrito no estádio B do exemplo 1. P.F. : 148 - 150°C (K) Rendimento : 75 % R.M.N. *H (CDC13) 7,3 ppm, m, 5H; 6,95 a 6,8 ppm, 2s, 2H; 4,5 ppm, t+m. 3H, (J ~ 7,9 Hz); 4,0 ppm, m, 1H; (J ~ 7,9 Hz); 3,6 ppm, s, 2H; 3,15 ppm, t, 2H; 2,9 ppm, m, 2H; 2,15 a 1,7 ppm, m, 2H.

Estádio C: trans-N-(8-hidraxi-2^,5,6,7,84iexa4ádroflafto[2,3-b]fLiram7-d)-2-femIetilamina Seguindo o modo operatório do estádio C do exemplo 1, obtém-se o composto desejado a partir do composto anterior. P.F. : 144 — 148°C (K) Rendimento . 67 %

Estádio D : trans-N-(8-hidroxi-23,5,6,7,8-hexa4iidn>nafto[23-b]íuran-7-il)-N-(2-feniletil--amina)-2-cloroacetamida

Composto obtido sob a forma de merengue de acordo com o estádio D do exemplo 1 a partir do composto anterior.

Rendimento: 100 %

Estádio E : trans-4a,5,6,8,9,11 b-hexa-hidro-nafío[2,3-b]-1,4-oxazmo[3^4i]-3-oxo-4{2-fenil-etil)--2/7-nafíaleno

Composto obtido de acordo com o estádio E do exemplo 1 a partir do composto anterior. P.F. : 214 - 216°C (K) Rendimento : 34 %

Estádio F : Composto do título do exemplo.

Aplicando ao composto anterior o método descrito no estádio F do exemplo 1, obtém-se o composto do título após recristalização do éter isopropílico.

22 P.F. : 98 - 100°C (K) Rendimento : 10 % R.M.N. *H (CDC13). 7.4 a 7,1 ppm, m, 5H; 6,95 a 6,85 ppm, 2s, 2H; 4,5 ppm, t, 2H; 4,25 ppm, d, 1H, (J ~ 8.5 Hz); 4,15 a 3,8 ppm, 2dd, 2H; 3,2 a 2,5 ppm, m, 10H (J ~ 8,5 Hz); 2,3 ppm, m, 2H; 1,7 a 1,5 ppm, m, 1H.

Exemplo 3 : trans-3A4a5.6.8.9.11 b-octa-hidro-furoí2.3-bl 1 _4-oxazinor3.2-hl4-( ciclopropil-metilV -2/7-nafaleno.

Obtém-se este composto de acordo com o método do exemplo 1 mas substituindo no estádio A o cloreto de propionilo pelo cloreto do ácido ciclopropano-carboxílico. P.F. : 98 - 100°C (K) Rendimento : 4 % (7 estádios) R.M.N. Ή (CDC13). 6,95 e 6,80 ppm, 2s, 2H, 4,5 ppm, t, 2H; 4,25 ppm, 4 1H, (J ~ 8,5 Hz); 4,0 ppm, 2dd, 2H; 3,1 ppm, m, 3H (J ~ 8,5 Hz); 3,0 a 2,7 ppm, m, 3H; 2,55 ppm, t, 1H, 2,4 a 2,1 ppm, m, 3H; 1,55 ppm, m, 1H; 0,9 ppm, m, 1H; 0,55 ppm, m, 2H; 0,15 ppm, m, 2H.

Exemplo 4; cis-3A4a8.9.1 lb-hexa-hidro-furor2.3-gl-1.4-oxazinof 5.6-cl-4-propil-5/7-benzomrano Estádio A: cis-2,3,7,8-tetra-hidro-3-amino-4-hidroxi-furo[2,3-g]benzopirano A 8,1 g de alumino-hidreto de lítio em suspensão em 200 ml de THF à temperatura ambiente, adiciona-se no decurso de 1 hora o 2,3,7,8-tetra-hidro-3- 23 -azido-4-oxo-furo[2,3-g]benzopirano (ver a preparação 2) em solução em 300 ml de THF. Após 18 horas à temperatura ambiente, hidrolisa-se o meio reaccional com 5,6 ml de água, depois 4,5 ml de soda a 20 % e depois 20,4 ml de água. Após filtração dos sais minerais e depois concentração do filtrado no evaporador, purifica-se o resíduo obtido de acordo com a técnica de passagem ácido/base para proporcionar 15 g do composto desejado.

Rendimento .51%

Estádio B ; cis-23,7,8-tdra-hidro-3-propiomlammo-4-hidroxi-furo[2,3-g]benzopirano Tratam-se 2,5 g do composto anterior conforme descrito no exemplo 1 estádio D (utilizando o cloreto de propionilo em vez do cloreto de 2-cloroacetilo) para se obter 1,6 g do composto pretendido. P.F. : 192°C (K) Rendimento : 51 % RMN 400 MHz (DMSO-d*): 7,5 ppm, d, 1H; 6,7 ppm, s, 1H; 6,6 ppm, s, 1H; 5,6 ppm, d, 1H; 4,5 ppm, m, 3H; 4,1 ppm, m, 1H; 3,9 ppm, 4 2H; 3,1 ppm, t, 2H; 2,2 ppm, g, 2H; 1,0 ppm, t, 3H.

Evidenciação da isomeria cis por intermédio de um efeito Overhauser nuclear entre o protão a 4,5 ppm (protão suportado pelo átomo de carbono que comporta o grupo OH) e o protão a 4,1 ppm (protão suportado pelo átomo de carbono que comporta o grupo NH).

Estádio C : cis-2,3,7,8-tetra-hidro-3-propilamino-4-hidroxi-furo[2,3-g]benzopirano Tratam-se 1,5 g do composto anterior com alumino-hidreto de lítio conforme descrito no exemplo 1 estádio C para se obter, após cromatografía intermitente, 1 g do composto desejado sob a forma de um óleo. 24

Rendimento : 70 %

Estádio D ; cis-2,3,7,8-tetra-hidiO-3-(n-propil-2-cloroacetamido)-4-hidroxi-fuiO[2^3-g]-benzopirano

Trata-se 1 g do composto anterior com cloreto de 2-cloroacetilo tal como descrito no exemplo 1 estádio D para se obter 1,05 g do composto pretendido sob a forma de um merengue.

Rendimento : 81 %

Estádio E : ds4a,8,9,l 1 b-tetna-hidro-[23-g]-1,4n3xazirK^5,6-c]-3-oxo-4^3rcpl-2//,5/7-benzDpirano Trata-se 1 g do composto anterior com hidreto de sódio conforme descrito no exemplo 1 estádio E para se obter 0,86 g do composto desejado sob a forma de um merengue.

Rendimento : 97 %

Estádio F ; ds-3,4,4a,8,9,l lb4iexabidrD-fiKo[23-g]-l,4-oxaziro[5,6-c]-4^aqd-57/-benzDpiiano

Trata-se 0,81 g do composto anterior com hidreto de alumínio e alumínio conforme descrito no exemplo 1 estádio F para se obter, após cromatografia intermitente, 0,21 g do composto desejado sob a forma de base livre. RMN (CDC13). 6,7 ppm, s, 2H; 4,7 a 4,4 ppm, m, 4H, 4,1 ppm, d, 1H; 3,9 ppm, m, 2H; 3,0 - 3,3 ppm, m, 3H; 2,8 a 2,5 ppm, m, 4H; 1,55 ppm, m, 2H; 0,95 ppm, t, 3H.

Retomasse este produto com 10 ml de éter e adiciona-se 0,4 ml de éter clorídrico 2,3N (1,1 eq.), depois filtra-se o sólido formado sobre vidro sinterizado, lava-se com éter e seca-se sob vazio para se obter 0,22 g do composto desejado sob a forma de cloridrato.

Rendimento: 30 % P.F. : 122 - 125°C (MK) RMN (DMSO-d* + NaOD) : 6,65 ppm s, 1H; 6,55 ppm, s, 1H; 4,5 a 4,3 ppm, m, 3H; 4,3 ppm, dd, 1H; 4,0 ppm dd\ 1H; 3,65 ppm, m, 2H; 3,1 ppm, t, 2H; 2,85 ppm, m, 1H; 2,7 a 2,4 ppm m, 4H; 1,45 ppm, m, 2H; 0,85 ppm, t, 3H.

Exemplo 5:

Trans-3A4a8„9.1 lb4iexa-hidro-furor2.3-gl-L4-oxazmoí5.6-cT-4-oropil-5//-benzopirano Estádio A : 2,3,7,8-tetra-hidro-3-propionilamino-4-oxo-furo[2,3-g]benzopirano

Tratam-se 7,25 g do produto obtido na preparação 3 conforme descrito no exemplo 1 estádio D (utilizando cloreto de propionilo em vez de cloreto de 2-cloroacetilo) para se obter 7,3 g do composto desejado. P.F. : 184°C (K) Rendimento : 94 %

Estádio B : trans-2,3,7,8-tetra-hidiO-3-propionilamino-4-hidroxi-furo[2,3-g]benzopirano Tratam-se 6,5 g do produto anterior com boro-hidreto de sódio tal como descrito no exemplo 1 estádio D para se obter 5,5 g do composto desejado.

Rendimento : 84 % RMN 400 MHz (DMSO-d*): 7,7 ppm d, 1H; 6,7 ppm, s, 1H; 6,65 ppm, s, 1H; 5,55 ppm 4 1H; 4,45 ppm, t, 2H, 4,35 ppm m, 1H; 4,1 ppm, m, 1H; 3,9 ppm m, 2H; 3,1 ppm, m, 2H; 2,15 ppm, m, 2H; 1,0 ppm t, 3 H.

Evidenciação da isomeria trans por intermédio de um efeito Overhauser nuclear entre os protões a 4,35 e 4,1 p.p.m..

Estádio C : trans-2,3,7,8-tetra-hidro-3-propilamino-4-hidroxi-furo[2,3-g]benzopirano

Tratam-se 5,4 g do composto anterior com alumino-hidreto de lítio conforme descrito no exemplo 1 estádio C para se obter, após recristalização dupla em acetato de etilo, 2,8 g do composto pretendido. P.F. : 136 - 138°C (K) Rendimento : 55 %

Estádio D : trans-2,3,7,8-tetra-hidro-3-(N-propil-2-cloroacetamido)-4-hidroxi-furo-[2,3-g]benzopirano

Tratam-se 2,7 g do composto anterior com cloreto de 2-cloroacetilo conforme descrito no exemplo 1 estádio D para se obter 3,5 g do composto desejado sob a forma de um merengue.

Rendimento : 100 %

Estádio E : trans 4a,8,9,11 b-tetra-hidro-furo[2 ’,3 ’-g]-1,4-oxazino[5,6-c]-3-oxo-4--propil-2//,5//-benzopirano

Tratam-se 3,4 g do composto anterior com hidreto de sódio conforme descrito no exemplo 1 estádio E para se obter, após cromatografía intermitente, 2,35 g do composto desejado. P.F. . 185°C (K) Rendimento : 78 %

Estádio F : trans 3,4,4a,8,9,1 lb-hexa-hidro-furo[2,3-g]-l,4-oxazino[5,6-c]-4-propil--5/7-benzopirano

Tratam-se 2,25 g do composto anterior com alumino-hidreto de lítio conforme descrito no exemplo 1 estádio F para se obter, após cromatografía intermitente e depois recristalização em acetato de etilo, 0,16 g do composto desejado sob a forma de base livre.

Rendimento : 7 % P.F. : 117- 119°C (K) 27 27

RMN (CDC13): 6,8 ppm s, 1H; 6,6 ppm, s, 1H, 4,5 ppm m, 3H; 4,4 ppm, d, 1H (J ~ 9,2 Hz), 4,05 ppm dd, 1H; 3,9 ppm dd, 1H; 3,85 ppm m, 1H; 3,15 ppm t, 2H; 2,9 ppm dd, 1H; 2,7 ppm m, 1H; 2,4 - 2,6 ppm m, 2H; 2,25 ppm m, 1H; 1,7 a 1,4 ppm m, 2H; 0,95 ppm t, 3H.

Exemplo 6

Trans-3,4.4a. 11 b-tetra-hidro-furor2.3-gl 1A-oxazinof 5.6-c~l-4-propil-5//-benzopirano Dissolve-se 0,76 g (2,6 mmole) do composto do título do exemplo 5 em 100 ml de ácido acético. Adiciona-se de uma só vez 20 ml de água e depois gradualmente 2,8 g (7,8 mmole) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona. Aquece-se durante 12 horas a refluxo e depois adiciona-se 0,9 g (3,9 mmole) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona por ffacções e aquece-se de novo durante 10 horas a refluxo. Deixa-se arrefecer, evapora-se até à secura e purifica-se mediante cromatografia intermitente sobre sílica (eluente : CH2Cl2/CH3COOEt : 90/10). Obtém-se então 0,17 g do produto pretendido, cujo cloridrato funde a 200 - 205°C. Exemplo 7

Trans 4-axa-1.2,3.4.4a.5.6.1 lb-octa-hidro-4-propil-furor2.3-blfenantreno.

Estádio A : 9-metoxi-1,4,5,6-tetra-hidro-benzo[f]quinolin-3-(2//)-ona A uma solução de 25 g de 7-metoxi-2-tetralona em 285 ml de benzeno e de uma quantidade catalítica de ácido paratolueno-sulfónico aquecida a refluxo adicionam-se gota a gota 15,6 g de pirrolidina em 145 ml de benzeno. Após ter obtido a quantidade de água teórica, evapora-se o benzeno sob pressão reduzida e adicionam-se 62,4 g de acrilamida. Aquece-se a mistura reaccional durante 90 minutos à temperatura de 80°C e depois durante 30 minutos à temperatura de 140°C. Após arrefecimento, retoma-se o meio com cloreto de metileno, depois lava-se com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e fmalmente evapora-se até à secura. Recristaliza-se o resíduo com ácido acético para se obter 10,3 g do produto pretendido. P.F. : 232 - 234°C (K). Rendimento : 32 %

Estádio B : trans 9-metoxi-1,4,4a, 5,6,10b-hexa-hidro-benzo[f]quinolin-3-(2//)-ona

Adicionam-se 10,4 tg de trietilsilano a uma solução de 7 g do composto ) obtido no estádio anterior em 80 ml de diclorometano. Agita-se a mistura durante 10 minutos à temperatura ambiente. Adicionam-se em seguida 39 ml de ácido trifluoroacético arrefecendo a mistura com um banho de gelo. Agita-se a mistura durante 18 horas à temperatura ambiente. Após evaporação do solvente num evaporador rotativo, obtém-se um óleo amarelo que se dissolve em diclorometano. Lava-se a fase orgânica com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio até um pH básico, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o solvente no evaporador rotativo. Retoma-se 0 resíduo com hexano, decanta-se e concentra-se em acetonitrilo. Obtêm-se 6,3 g do isómero pretendido. P.F. : 222 - 224°C (K). Rendimento : 74 % RMN 400 MHz : (CDC13)

Espectro *H : 7,1 ppm (d, 1H); 6,85 ppm (dd, 1H); 6,75 ppm (dd, 1H); 3,8 ppm (s, 3H); 3,4 ppm (m, 1H, J = 11 Hz); 2,9 ppm (m, 2H); 2,7 ppm (m, 1H; J = 11 Hz); 2,65 ppm (m, 3H); 2,1/1,9 ppm (m, 2H); 1,75 ppm (m, 1H); 7,7 ppm (s, 1H). J = 11 Hz : isomeria

29 de junção de ciclo trans.

Estádio C: trans-9-metoxi-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-octa-hidro-benzo[f]quinolina

Adiciona-se gota a gota uma solução de 8,3 g do composto obtido no estádio B em 83 ml de tetra-hidrofurano a uma suspensão de 6,2 g de alumino-hidreto de lítio. Após 18 horas de refluxo, hidrolisa-se a mistura com sucessivamente 4,1 ml de água, 3,3 ml de soda a 20 % e 15,4 ml de água. Após filtração dos sais minerais e depois concentração do filtrado no evaporador rotativo, obtêm-se 4,5 g do produto pretendido. P.F. : 68 - 70°C (K). Rendimento . 60 %.

Estádio D : trans-9-metoxi-4-propionil-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-octa-hidro-benzo[f]-quinolina. A uma solução de 4,5 g do composto obtido no estádio anterior em 45 ml de diclorometano, adicionam-se 3,7 ml de trietilamina seguido por 1,8 ml de cloreto de propionilo à temperatura ambiente. Agita-se a mistura durante 18 horas à temperatura ambiente. Após evaporação do solvente no evaporador rotativo, retoma-se o resíduo com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se o solvente até à secura. Mediante purificação por cromatografia intermitente obtêm-se 5 g do produto pretendido.

Rendimento: 86 %

Estádio E : trans-9-hidroxi-4-propioml-l,2,3,4,4a,5,6,10b-octa-hidro-benzo(flquinolina Arrefece-se à temperatura de 0°C uma solução de 6,8 g do composto obtido no estádio D em 72 ml de clorofórmio e depois vaza-se gota a gota 5,3 ml de tribrometo de boro. Agita-se durante 18 horas à temperatura ambiente antes de se

adicionar 20 ml de etanol. Filtra-se e lava-se com água o precipitado obtido, isolando-se assim 5,1 g do composto pretendido.

Rendimento : 79 %

Estádio F : trans-8-[(2-cloro-l-oxo)-etil]-9-hidroxi-4-propionil-1,2,3,4,4a,5,6,10b--octa-hidro-benzo[f]quinolina

Arrefece-se à temperatura de 0°C 47 ml de uma solução 1M de tricloreto de boro em diclorometano. Adicionam-se gradualmente 5,1 g do composto descrito anteriormente e depois 3 ml de cloroacetonitrilo seguido por 2,6 g de cloreto de alumínio anidro. Deixa-se durante 4 horas sob agitação à temperatura de 0°C e depois durante 18 horas à temperatura ambiente antes de hidrolisar sucessivamente com 12,2 ml de água e com 22 ml de ácido clorídrico a 10 % com arrefecimento. Leva-se até pH básico com amoníaco concentrado. Decanta-se, extrai-se a fase aquosa com diclorometano, lava-se a fase orgânica com água e seca-se sobre sulfato de magnésio anidro. Após evaporação do solvente sob vazio obtêm-se 5,9 g de produto. P.F. . 177 -179°C (K). Rendimento : 89 %

Estádio G : trans-4-aza-l,2,3,4,4a,5,6,l lb-octa-hidro(9H)-4-propionil-furo[2,3-b]-fenantren-8-ona

Mantém-se sob agitação durante 2 horas e 30 minutos a refluxo 8,3 g do composto obtido no estádio anterior em 142 ml de diclorometano e 17,8 ml de trietilamina. Após evaporação do solvente sob vazio, trata-se o resíduo com água e extrai-se com acetato de etilo. A partir da fase orgânica decantada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, obtêm-se 5 g do produto pretendido.

P.F. : 172 -176°C (K).

Rendimento: 95 %

Estádio H : trans-l-(8-hidroxi-l,2,3,4,4a,5,6,8,9,l lb-deca-hidro-4-aza-furo[2,3-b]-fenantren-4-il )-propan-1 -ona. A uma solução de 4,9 g do composto obtido anteriormente em 41 ml de metanol, adicionam-se 20 ml de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio a 10 % e 1,23 g de boro-hidreto de sódio, gradualmente, à temperatura ambiente. Após evaporação do solvente no evaporador rotativo, retoma-se o resíduo com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se o solvente sob vazio. Obtêm-se 3 g do produto pretendido.

Rendimento : 61 %

Estádio 1 : trans-l-(l,2,3,4,4a,5,6,l lb-octa-hidro-4-aza-furo[2,3-b]fenantren-4-il)--propan-l-ona.

Mantém-se sob agitação magnética durante 4 horas, 3 g do composto obtido anteriormente em 18,7 ml de ácido clorídrico a 10 %. Extrai-se com diclorometano, decanta-se, lava-se com soda N e seca-se sobre sulfato de magnésio anidro. Após evaporação sob vazio da fase orgânica isolam-se 2,3 g do produto pretendido.

Rendimento : 81,5 %.

Estádio J : produto do título (sob a forma de cloridrato)

Adicionam-se 1,66 ml (5,82 mmoles) de Red-Al* 3,5M em tolueno a 0,55 g (1,94 mmoles) do composto obtido no estádio I em solução em 13,7 ml de tolueno. Mantém-se a agitação à temperatura ambiente durante 3 horas e depois hidrolisa-se adicionando 0,75 ml de etanol e depois 1 ml de H20. Filtram-se os sais 32 <

que precipitam, extrai-se a fase toluénica com HC1 N, alcaliniza-se a fase aquosa com NaOH N e depois extrai-se com CH2CI2. Seca-se sobre MgS04 e concentra-se. Solubiliza-se o óleo obtido em 15 ml de acetonitrilo ao qual se adiciona 0,8 ml de éter clorídrico 2,5 N, para se obter o cloridrato. Filtra-se o precipitado formado. Obtém-se 0,35 g de cloridrato do produto do título. P.F. : 235 -238°C (K). Rendimento : 59 % RMN (DMSO-dé)

Espectro 'H: 11 ppm, maciço permutável D20; 7,95 ppm, d, 1H; 7,5 ppm, d, 1H; 7,5 ppm, s, 1H; 7,4 ppm, s, 1H; 6,85 ppm, d, 1H; 3,5 ppm, 4 1H; 3,4 a 2,9 ppm, m, 7H; 2,6 ppm, m, 1H; 2,4 ppm, m, 1H, 2,2 a 1,9 ppm, m, 3H, 1,7 ppm, m, 2H; 1,5 ppm, m, 1H, 1 ppm, t, 3H.

Exemplo 8

Cis-4-aza-1,2.3.4.4a,5.6.11 b-octa-hidro-4-propil-furor2.3-blfenantreno.

Obtém-se o composto do título da mesma maneira que o composto do exemplo 7 mas utilizando no estádio C a cis-9-metoxi-1,4,4a,5,6,1 Ob-hexa-hidro--benzo[f]quinolin-3-(2//)-ona, obtida da maneira seguinte :

Submete-se a agitação 0,5 g do composto obtido no estádio A do exemplo 7 em 18 ml de ácido acético com 0,2 g de paládio sobre carvão a 5 % à temperatura ambiente sob 200 g de pressão de hidrogénio durante 18 horas. Após filtração do catalisador e evaporação do solvente cromatografa-se 0,5 g de resíduo sobre coluna de sílica (eluente : CF^C^/CF^COOEt; 85/15). Obtém-se então 0,32 g de derivado cis.

Rendimento : 62 %. RMN 400 MHz : (CDC13)

Espectro 'H: 7,0 ppm (d, 1H); 6,75 ppm (m, 2H); 6,0 ppm (s, 1H); 3,85 ppm (m, 1H, J = 5,5 Hz); 3,8 ppm (s, 3H); 3,2/2,8 ppm (m, 6H); 3,15 ppm (m, 1H, J = 5,5 Hz); 2,1 ppm (m, 2H). J = 5,5 Hz : isomeria de junção de ciclo cis.

Preparação das matérias primas novas

Preparação 1 : 2,3,7,8-tetra-hidro-4-oxo-furo[2,3-g]benzopirano Estádio A : 3-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-iloxi)-propionitrilo À temperatura ambiente, misturam-se 40,8 g de 2,3-di-hidro-5-hidroxi--benzofurano (cuja síntese se encontra descrita em Synthesis 1988, 950 - 952), 3 ml de uma solução de Triton B a 40 % em metanol e 200 ml de acrilonitrilo recentemente destilado. Aquece-se a refluxo durante 46 horas e depois evapora-se ao máximo o acrilonitrilo. Retoma-se o resíduo com acetato de etilo, lava-se com soda 2N, com ácido clorídrico N e com água. A fase orgânica, seca sobre sulfato de magnésio, é concentrada sob vazio e depois recristaliza-se o resíduo em 300 ml de isopropanol para se obter 38 g do composto desejado. P.F. < 50°C (K) Rendimento : 67 %

Estádio B : ácido 3-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-iloxi)-propiónico

Aquece-se a refluxo, durante 5 horas, 10,6 g do composto anterior e 21 ml de ácido clorídrico concentrado. Após ter arrefecido extrai-se com diclorometano. Lavam-se as fase orgânicas reunidas com água e depois extraem-se com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Acidifica-se as ?ii 34 fases aquosas básicas a frio com ácido clorídrico concentrado, filtra-se o sólido formado, lava-se com água e seca-se sob vazio para se obter 9,65 g do composto desejado. P.F. 131 - 132°C (K) Rendimento : 82 %

Estádio C : 2,3,7,8-tetra-hidro-4-oxo-furo[2,3-g]benzopirano A 46,5 g de anidrido fosfórico em 465 ml de ácido metano-sulfónico a 60°C, adicionam-se 34,1 g do composto anterior e agita-se durante 10 minutos à temperatura de 60°C. Despeja-se então em 2 litros de uma mistura de água/gelo e extrai-se com éter. Lavam-se as fase orgânicas reunidas com soda N e com água, depois secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se. Recristaliza-se o resíduo em 80 ml de etanol para se obter 20,9 g do composto desejado. P.F. 101°C (K) Rendimento : 67 %

Preparação 2 : 2,3,7,8-tetra-hidro-3-azido-4-oxo-furo[2,3-g]ben.zopi.rano Estádio A : 2,3,7,8-tetra-hidro-3-bromo-4-oxo-furo[2,3-g]benzopirano A 27 g do composto do título da preparação 1 em 1400 ml de diclorometano e 560 ml de metanol à temperatura ambiente, adiciona-se gradualmente 69,3 g de tribrometo de tetra-n-butil-amónio. Após 5 horas de agitação à temperatura ambiente, evaporam-se os solventes, retoma-se com diclorometano e lava-se com ácido clorídrico 2N e com água. Após secagem sobre sulfato de magnésio e evaporação do solvente, obtêm-se 38 g do composto desejado que se utiliza tal e qual.

Rendimento . 100 %

Estádio B : 2,3,7,8-tetra-hidro-3-azido-4-oxo-furo[2,3-g]benzopirano

35

Ao produto anterior em 185 ml de DMF à temperatura ambiente, adicionam-se gradualmente 12 g de azoteto de sódio. Após 3 horas de agitação à temperatura ambiente despeja-se em 2 litros de água e extrai-se com diclorometano. Lavam-se as fases orgânicas reunidas com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e depois concentram-se para se obter 31 g do composto desejado que se utiliza sem purificação devido à sua instabilidade.

Preparação 3 ; 2,3,7,8-tetra-hidro-3-amino-4-oxo-furo[2,3-g]benzopirano Estádio A : 7,8-di-hidro-4-hidroxiimino-furo[2,3-g]benzopirano

Aquecem-se a refluxo durante 1 hora 27,4 g de 2,3,7,8-tetra-hidro-4-oxo--furo[2,3-g]benzopirano (ver preparação 1), 42 g de cloridrato de hidroxilamina e 41,9 g de acetato de sódio em 288 ml de etanol. Evapora-se o solvente, retoma-se com diclorometano e lava-se com água. Após secagem sobre sulfato de magnésio, evaporação e depois recristalização em etanol,obtêm-se21,85 gdo composto desejado. P.F. : 160°C (K) Rendimento : 74 %

Estádio B: 2,3,7,8-tetra-hidro-4-p-toluenosulfoniloxiimino-furo[2,3-g]benzopirano A 21,8 g do produto anterior em 106 ml de piridina a 0°C, adicionam-se gradualmente 24,3 g de cloreto de tosilo. Agita-se em seguida durante 2 horas à temperatura de 0°C, e depois durante 24 horas à temperatura ambiente. Despeja-se então em um litro de água e extrai-se com éter. Lavam-se as fase etéreas reunidas com água, com ácido sulfurico 0,5 N e com água, depois secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se sob vazio para se obter 36 g do composto desejado. P.F. : 118°C (K) Rendimento : 94 %

Estádio C : 2,3,7,8-tetra-hidro-3-amino-4-oxo-furo[2,3-g]benzopirano

A etilato de sódio em etanol (preparado a partir de 2,64 g de sódio e 100 ml de etanol anidro) à temperatura de 0°C, adicionam-se 35,9 g do produto anterior em 130 ml de benzeno. Após 6 horas sob agitação à temperatura ambiente e depois repouso durante a noite no frigorifico, filtra-se o sólido formado e lava-se com benzeno. Despeja-se os filtrados sobre 250 ml de ácido clorídrico 4N sob agitação enérgica. Filtra-se o sólido formado e seca-se sob vazio para se obter 18,7 g do composto desejado sob a forma de cloridrato. P.F. : > 260°C (K) Rendimento : 78 %

Exemplo 9 : Estudo farmacológico

Demonstrou-se a selectividade para os receptores D3 relativamente a receptores D2:

In vitro : pela técnica da ligação sobre receptores D2 e D3 humanos e de ratos (expressos independentemente e de maneira estável nas células CHO);

In vivo : pela capacidade das moléculas para modular a hipotermia induzida no rato pelo agonista dopaminérgico D3, 7-OH-DPAT, encontrando-se o controlo da temperatura do corpo sob a dependência do receptor D3 post-sináptico (M. J. Millan, op. cit.).

As propriedades terapêuticas e em particular as antidepressivas foram demonstradas mediante utilização do teste de Porsolt (teste da natação forçada). A - Selectividade Pt vs D? 1. Material e Método 1,1 In vitro - Binding

Determinou-se a afinidade dos compostos em relação a receptores D3 e 37 f/ D2 humanos ou de ratos (expressos independentemente e de maneira estável em células CHO) sobre preparações membranares utilizando o [125I]-iodosulpirido como radioligando (Sokoloff et al, o.p. citada), determinando o raclopride (10 μΜ) a ligação não específica. Os resultados são expressos em CI50. A selectividade é expressa pela razão CI50 D2 / CI50 D3. 1 -2. In vivo - Hipotermia no rato.

Realizaram-se os ensaios sobre ratos Wistar, machos, com 200 - 250 g, colocados em gaiolas individuais com livre acesso à alimentação e à água. Solubilizaram-se os produtos em água destilada à qual se adicionaram várias gotas de ácido láctico. Realizaram-se injecções num volume de 1,0 ml / kg por via subcutânea. As doses são expressas em termo de base. Registou-se a temperatura rectal utilizando uma sonda térmica digital (Millan et al., J.P.E.T., 1993, 264, p. 1364 - 1376). Num primeiro tempo, injectaram-se os ratos com o composto ou o veículo e depois voltaram a colocar-se nas suas gaiolas durante 30 minutos. Em seguida, os ratos foram submetidos a uma injecção de 7-OH-DPAT (0,16 mg/kg) e voltaram a ser colocados nas suas gaiolas. Trinta minutos mais tarde, mediu-se a temperatura rectal e determinou-se a diferença em relação aos valores basais (Δ T°C). Calculou-se a Dose Inibidora (95 % Limites de Confiança) para reduzir a 50 % o efeito do 7-OH-DPAT de acordo com o método de Finney (Statistical Method in Biological Assays, 2a ed., Hafiier Publishing, New-York, 1964). 2. Resultados 2.1. Binding

As afinidades (CI50) dos produtos da invenção para os receptores D3 38 encontram-se compreendidas entre 10"9 M e 10'7 M, enquanto que as para os receptores D2 encontram-se compreendidas entre 10'7 M e 10'5 M. A título de exemplo, a selectividade para os receptores D3 relativamente a receptores D2 expressa pela relação CI50 D2 / CI50 D3 é de 104 para os receptores clonados de rato e de 45 para os receptores clonados humanos no caso do produto do exemplo 1. Estes valores comparam-se favoravelmente com os obtidos com 0 agonista específico 7-OH-DPAT para o qual a selectividade D3 vs D2 é de 53 para os receptores clonados de rato e sobretudo com os obtidos para os antagonistas AJ 76 e (+)UH 232 cuja selectividade é respectivamente de apenas 2,2 e de 4,8 para os receptores clonados humanos. 2,2 Hipotermia no rato O efeito dos produtos da invenção ao nível dos receptores D3 in vivo é ilustrado pelo comportamento do composto do exemplo 1 no modelo da hipotermia. Os valores obtidos no decurso deste ensaio encontram-se reunidos no quadro 1.

Quadro 1 INJECÇÃO 1 INJECÇÃO 2 Δ T°C 1 Veículo - - + 0,6 ±0,1 Veículo - 7-OH-DPAT (0,16 mg/kg) -1,4 ±0,1 Exemplo 1 (0,16 mg/kg) 7-OH-DPAT (0,16 mg /kg) -1,8 ±0,2 Exemplo 1 (0,36 mg / kg) 7-OH-DPAT (0,16 mg /kg) -1,3 ±0,2 Exemplo 1 (2,5 mg / kg) 7-OH-DPAT (0,16 mg/kg) + 0,2 ± 0,2* Exemplo 1 (10,0 mg /kg) 7-OH-DPAT (0,16 mg/kg) -0,1 ±0,2* 1 os valores são as médias ± S.E.M. N > 5 - 9 por valor. * p < 0,05 versus veículo / 7-OH-DPAT segundo o teste de Dunnett.

A dose inibidora 50 (DI50) (95 % L.C. = 95 % de Limites de Confiança) é de 1,6 (0,7 - 3,7) mg / kg s.c. Isto põe claramente em evidência que os produtos da invenção, não somente reconhecem in vitro os receptores D3 mas actuam, in vivo, por intermédio destes mesmos receptores D3. B - Modelo terapêutico 1 - Material e método

Ensaio da natação forçada. O processo foi descrito em pormenor por Porsolt et al. (1978).

Realizou-se a experiência no decurso de dois dias, tendo o ensaio lugar no segundo dia. No primeiro dia, colocou-se o animal durante 15 minutos num cilindro de vidro (30 cm x 0 20 cm) cheio com água cuja temperatura é mantida a 25°C. No segundo dia, dia do ensaio, administrou-se o produto ou o solvente ao animal por via subcutânea, 30 minutos antes do início do ensaie. A T0, colocou-se o animal no cilindro cheio com água durante os 5 minutos que dura o ensaio. Mediu-se depois o tempo total (expresso em segundos) de imobilidade do animal.

Calculou-se a dose inibidora (95 % Limites de Confiança) para reduzir de 50 % o tempo de imobilidade de acordo com o método de Finney (Statistical Method in Biological Assays, 2a ed., Hafner Publishing, New York, 1964). 2 - Resultados

Para ilustrar o efeito antidepressor reivindicado pelos produtos da invenção, indicam-se a seguir os resultados obtidos com um dos compostos representativos da invenção (conforme o Quadro 2). O composto do exemplo 1 mostra neste ensaio uma dose inibidora 50 (DI50) (95 % L.C. = 95 % de Limites de 40

Confiança) de 1,8 (1,2 - 2,7) mg / kg s.c., revelando assim um potente efeito antidepressor.

Quadro 2

Produto Dose (mg /1¾) Tempo de imobilidade (segundos) Veículo 188,0 ±15,6 Exemplo 1 0,63 200,8 ± 17,4 Exemplo 1 1,25 107,1 ±39,7 Exemplo 1 2,5 63,1 ± 12,4* Exemplo 1 10,0 28,2 ± 18,1* * p < 0,05 versus veículo / 7-OH-DPAT segundo o teste de Dunnett. Os valores são as médias ± S.E.M. N > 4 - 7 por valor.

Lisboa, 27 de Abril de 2000 O Agente Oficia! da Propriedade industriai

Rua tio Salitre, 195, 'tsfc-Drt. 125« USISSQA

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula geral I. A

(I) na qual. - os símbolos X e Y, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula CH2; - o símbolo A-B representa um grupo de fórmula -(CH2)2- ou -HC = CH-, e além disso : II . quando o símbolo Y representa um átomo de oxigénio, o símbolo A-B pode também representar um grupo de fórmula -(CH2)3- e . quando o símbolo Y representa um grupo de fórmula CH2, o símbolo A-B pode também representar um grupo de fórmula -H2C-C- ou -H2C-CH-; o OH - o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo (Ci-Qo), alcenilo (C3-C10) ou alcinilo (C3-C10), podendo cada um deles ser de cadeia linear ou ramificada e podendo cada um deles ser substituído por um radical cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, ou por um radical arilo escolhido entre os radicais fenilo, tienilo e piridilo, cada um deles eventualmente substituído por um ou mais substituintes escolhidos entre os átomos de halogéneo, o radical hidroxi e os radicais alquilo e alcoxi tendo cada um deles 1 2 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada; e - o símbolo n representa : . o número 0 ou 1 quando o símbolo X representa um grupo de fórmula -CH2 e . unicamente 1 quando o símbolo x representa um átomo de oxigénio, as suas formas isómeras geométricas cis e trans, - as suas formas de mistura racémica ou racemato e de isómeros ópticos ou enantiómeros, assim como os seus sais com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

2. Composto deaoordoocmareivindkaçàb 1 que é o trans-3,4,4a,5,6,8,9,l lb--octa-hidro-furo[2,3-b]-1,4-oxazino[3,2-h]-4-propiI-2H-naftaleno.

3. Composto de acordo com a reivindicação lqueéotrans-4-aza--1,2,3,4,4a,5,6,1 lb-octa-hidro-4-propil-ftiro[2,3-b]-fenantreno.

4. Composições farmacêuticas utilizáveis no tratamento de estados psicóticos, da depressão, da doença de Parkinson, das perturbações mnésicas e das perturbações ligadas ao abuso de drogas, contendo como princípio activo um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, com um ou mais excipientes farmacêuticos apropriados. Lisboa, 27 de Abril de 2000

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•JOSÉ ΌΣ SAMPAIO A.Q.P.I. Rua do Satáíre, 195, gVc-Dtrí. 1250 LlSfcOA 1 RESUMO “DERIVADOS TETRACÍCLICOS DA 1,4-OXAZINA, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E AS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM” Novos compostos de fórmula geral:

na qual os símbolos A-B, X, Y, R e n têm os significados definidos na memória descritiva. Estes novos compostos e os seus sais toleráveis sob o ponto de vista fisiológico podem ser utilizados como medicamentos. Lisboa, 27 de Abril de 2000

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A.O.P.I. ' K&a i’o Salitre» 295, arc-Orí. LUSiiíOA