BRPI0719857A2 - Compostos espiro-oxindol úteis no tratamento de doenças ou condições mediadas por canal de sódio. - Google Patents

Description

“COMPOSTOS ESPIRO-OXINDOL ÚTEIS NO TRATAMENTO DE DOENÇAS OU CONDIÇÕES MEDIADAS POR CANAL DE SÓDIO”

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere aos compostos espiro-oxindol e às composições farmacêuticas compreendendo os compostos e métodos de uso dos compostos e das com- posições farmacêuticas no tratamento de doenças ou condições mediadas por canal de só- dio, tal como dor, bem como outras doenças e condições associadas à mediação dos canais de sódio.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Canais de sódio mediados por voltagem, proteínas de transmembrana que iniciam ação em potencial nos nervos, músculos e outras células eletricamente excitáveis são um componente necessário para a sensação normal, emoções, pensamentos e movimentos (Catterall, W.A., Nature (2001), Vol. 409, pp. 988-990). Estes canais consistem em uma su- bunidade alfa altamente processada que está associada às subunidades beta auxiliares. A subunidade alfa formadora de poro é suficiente para a função do canal, porém a cinética e a dependência da voltagem da mediação do canal são em parte modificadas pelas subunida- des beta (Goldin e outros, Neuron (2000), Vol. 28, páginas 365-368). Cada subunidade alfa contém quatro domínios homólogos, I a IV, cada um com seis segmentos de transmembrana previstos. A subunidade alfa do canal de sódio, formando o poro de condução de íon e con- tendo os sensores de voltagem regulando condução de íon de sódio possui uma massa mo- lecular relativa de 260.000. O registro eletrofisiológico, purificação bioquímica e clonagem molecular identificaram dez subunidades alfa de canal de sódio diferentes e quatro subuni- dades beta (Yu, F.H., e outros, Sei. STKE (2004), 253; e Yu1 F.H., e outros, Neurosci.

(2003), 20:7577-85).

As atuações dos canais de sódio incluem ativação e desativação rápidas quando a voltagem através da membrana do plasma de uma célula excitável é despolarizada (media- ção dependente da voltagem) e a condução eficiente e seletiva dos íons sódio através dos poros de condução intrínsecos à estrutura da proteína (Sato, C., e outros, Nature (2001), 409:1047-1051). Em potenciais de membrana negativos ou hiperpolarizados, os canais de sódio são fechados. Seguindo-se a despolarização da membrana, os canais de sódio se abrem rapidamente e então se tornam inativos. Os canais conduzem apenas correntes no estado aberto e, uma vez inativados, precisam retornar para o estado de repouso, favoreci- do pela hiperpolarização da membrana, antes de serem reabertos. Diferentes subtipos de canal de sódio variam na faixa de voltagem em relação a qual eles ativam e desativam, bem como suas cinéticas de ativação e inativação.

A família das proteínas do canal de sódio foi extensivamente estudada e mostrou estar envolvida em várias funções vitais do corpo. A pesquisa nesta área identificou varian- tes das subunidades alfa que resultam em alterações maiores na função e atividades do canal, que podem de forma final conduzir às condições patofisiológicas principais. Implícita nesta função, esta família de proteínas são consideradas pontos iniciais de intervenção te- rapêutica. Nav1.1 e Na/I.2 são altamente expressos nos cérebro (Raymond, C.K., e outros, 5 J. Bioi Chem. (2004), 279(44):46234-41) e são vitais à função cerebral normal. Nos seres humanos, as mutações em Na/1.1 e NavI .2 resultam em estados epilépticos graves e em alguns casos em declínio mental (Rhodes, T.H., e outros, Proc. Natl. Acad. Sei. USA

(2004),101(30):11147-52; Kamiya, K., e outros, J. Bioi Chem. (2004), 24(11):2690-8; Pereira, S., e outros, Neuroiogy (2004), 63(1):191-2). Como tal, ambos os canais foram considerados como alvos validados para o tratamento da epilepsia (vide Publicação de Patente Publicada PCT número WO 01/38564).

Na/I.3 é amplamente expresso através do todo o corpo (Raymond, C.K., e outros, op. cit.). Foi demonstrado que o mesmo tem sua expressão supraregulada nos neurônios sensores do corno dorsal de ratos após lesão do sistema nervoso (Hains, B.D., e outros, J. 15 Neurosci. (2003), 23(26):8881-92). Muitos versados no campo consideraram Na/I.3 como um alvo apropriado para as terapêuticas de dor (Lai, J., e outros, Curr. Opin. Neurobioi. (2003), (3):291-72003; Wood, J.N., e outros, J. Neurobioi (2004), 61(1):55-71; Chung, J.M., e outros, Novartis Found Symp. (2004), 261:19-27; discussão 27-31, 47-54).

A expressão de NavI .4 é essencialmente limitada aos músculos (Raymond, C.K., e outros, op. cit.). As mutações neste gene mostraram possuir efeitos profundos na função muscular incluindo paralisia (Tamaoka A., Intern. Med. (2003), (9):769-70). Assim, este canal pode ser considerado um alvo para o tratamento da contratibilidade muscular anormal, es- pasmo ou paralisia.

O canal de sódio cardíaco, Na/1.5, é expresso principalmente nos ventrículos e á- 25 trios do coração (Raymond, C.K., e outros, op. cit.), e pode ser encontrado no nodo sinovial, nodo ventricular e possivelmente células de Purkinje. O rápido curso ascendente da ação cardíaca em potencial e a rápida condução do impulso através do tecido cardíaco se devem à abertura de Na1/! .5. Como tal, Nai/! .5 é central à gênese das arritmias cardíacas. As mu- tações no Nai/1.5 humano resultam em síndromes arrítmicas múltiplas, incluindo, por exem- 30 pio, QT3 longo (LQT3), síndrome de Brugada (BS), um defeito da condução cardíaca heredi- tário, síndrome de morte noturna repentina e inesperada (SIDS) (Liu, H. e outros, Am. J. Pharmacogenomics (2003), 3(3):173-9). A terapia bloqueadora de canal de sódio foi usada extensivamente no tratamento de arritmias cardíacas. O primeiro medicamento antiarrítmico, descoberto em 1914, é classificado como um bloqueador de canal de sódio.

Na/I.6 codifica um canal de sódio mediado por voltagem amplamente distribuído e

abundante, encontrado através de todos os sistemas nervosos periféricos e central, agrupa- do em nodos de Ranvier de axônios neurais (Caldwell, J.H., e outros, Proc. Natl. Acad. Sei. USA (2000), 97(10): 5616-20). Embora nenhuma mutação nos seres humanos tenha sido detectada, acredita-se que Nai/! .6 tenha um papel na manifestação dos sintomas associa- dos à esclerose múltipla e tenha sido considerado um alvo para o tratamento desta doença (Craner, M.J., e outros, Proc. Natl. Acad. Sei. USA (2004), 101(21):8168-73).

Nal/! .7 foi clonado primeiro da linhagem de célula feocromocitoma PC12 (Toledo-

Aral, J. J., e outros, Proc. Natl.Acad. Sei. USA (1997), 94:1527-1532). Sua presença em altos níveis nos cones de crescimento dos neurônios de pequeno diâmetro sugeriu que ele poderia ter um papel na transmissão de informações nociceptivas. Embora este tenha sido desafiado por versados no campo como Nal/!.7 ele também é expresso nas células neuro- endócrinas com o sistema autonômico (Klugbauer, N., e outros, EMBO J. (1995), 14(6):1084-90) e como tal foi implicado nos processos autonômicos. O papel implícito nas funções autonômicas foi demonstrado com a geração de mutantes nulos de Na1/!.7; deleção de Nayl.7 em todos neurônios sensoriais e simpáticos resultou em um fenótipo perinatal letal. (Nassar, e outros, Proc. Natl. Acad. Sei. USA (2004), 101(34):12706-11.). Em contras- te, quando da deleção da expressão de Nai/!.7 em um subconjunto de neurônios sensoriais que são predominantemente nociceptivos, um papel nos mecanismos da dor foi demonstra- do (Nassar, e outros, op. cit.). Suporte adicional para bloqueadores de Na1/! .7 ativos em um subconjunto de neurônios é sustentado pela verificação de que duas condições de dor here- ditárias humanas, eritermalgia primária e dor retal familiar, mostraram mapeamento para Na1Zl.7 (Yang, Y., e outros, J. Med. Genet. (2004), 41(3):171-4).

A expressão de Nav1.8 é essencialmente restrita ao DRG (Raymond, C.K., e ou- tros, op. cit.). Não existem mutações humanas identificadas para Na1Zl .8. Contudo camun- dongos mutantes com Nav1 -8 nulo eram viáveis, férteis e de aparência normal. Uma analge- sia pronunciada aos estímulos mecânicos nocivos, pequenos déficits na termo recepção 25 nociva e desenvolvimento retardado da hiperalgesia inflamatória sugeriram aos pesquisado- res que Na1Zl .8 desempenha um papel principal na sinalização da dor (Akopian, A. N., e ou- tros, Nat. Neurosci. (1999), 2(6): 541-8). O bloqueio deste canal é amplamente aceito como um tratamento em potencial para dor (Lai, J, e outros, op. cit.', Wood, J.N., e outros, op. cit.·, Chung, J.M., e outros, op. cit.). O Pedido de Patente Publicado PCT número 30 W003/037274A2 descreve pirazol-amidas e sulfonamidas para o tratamento das condições do sistema nervoso central e periférico, especificamente dor e dor crônica por bloqueio dos canais de sódio associados ao início ou recorrência das condições indicadas. O Pedido de Patente Publicado PCT número W003/037890A2 descreve piperidinas para o tratamento de condições do sistema nervoso central e periférico, especificamente dor e dor crônica por 35 bloqueio dos canais de sódio associados ao início ou recorrência das condições indicadas. Os compostos, composições e métodos destas invenções são de uso específico para o tra- tamento de dor neuropatia ou inflamatória por inibição do fluxo de íons através de um canal que inclui uma subunidade PN3 (Nai/! .8).

O canal de sódio periférico insensível à tetrodotoxina Na/1.9, revelado por Dib-Hajj, S.D., e outros (vide Dib-Hajj1 S.D., e outros, Proc. Natl. Acad. Sei. USA (1998), 95(15):8963- 8) mostrou residir unicamente nos gânglios da raiz posterior. Foi demonstrado que Na/1.9 5 fundamenta a despolarização suscitada por neurotrofina (BDNF) e excitação e é o único elemento da superfamília de canal de sódio mediado por voltagem a ser mostrado como sendo mediado por Iigante (Blum, R., Kafitz, K.W., Konnerth, A., Nature (2002), 419 (6908):687-93). O padrão limitado da expressão deste canal tornou o mesmo um candidato alvo para o tratamento da dor (Lai, J, e outros, op. c/f.; Wood, J.N., e outros, op. c/f.; Chung, 10 J.M. e outros, op. cit.).

NaX é um canal de sódio putativo, que não mostrou ser mediado por voltagem. A- lém da expressão no pulmão, coração, gânglios da raiz dorsal e células de Schwann do sis- tema nervoso periférico, NaX foi encontrado nos neurônios e células ependimárias nas á- reas restritas do CNS, especificamente nos órgãos circumventriculares, que são envolvidos 15 por homeostase de fluido corpóreo (Watanabe, E., e outros, J. Neurosci. (2000), 20(20):7743-51). Camundongos com NaX nulo mostraram absorções anormais de salmoura hipertônica sob ambas condições esgotadas de água e de sal. Estas verificações sugerem que NaX desempenha um papel importante na resposta central do meio de sódio do fluido corpóreo e regulação do comportamento de absorção de sal. Este padrão de expressão e 20 funcionamento sugere o mesmo como um alvo para o tratamento de fibrose cística e outras malignidades relacionadas à regulação do sal.

Os estudos com o bloqueador de canal de sódio tetrodotoxina (TTX) usado para abaixar a atividade do neurônio em determinadas regiões do cérebro, indica seu uso em potencial no tratamento de abstenções. Estímulos emparelhados com medicamento promo- 25 vem dependência de medicamento e recaídas em abstenções e comportamento dependen- te de medicamento em ratos. A integridade funcional da amídala basolateral (BLA) é neces- sária para restauração do comportamento de dependência de cocaína promovido por estí- mulos condicionados a cocaína, porém não pela cocaína propriamente. BLA desempenha um papel semelhante na restauração do comportamento dependência de heroína. TTX in- 30 duziu a inativação da BLA na restauração condicionada e iniciada com heroína do compor- tamento dependente da heroína extinto em um modelo de rato (Fuchs, R.A. and See, R.E., Psychopharmacology (2002) 160(4):425-33).

Esta família proximamente relacionada de proteínas há muito é reconhecida como alvo para intervenção terapêutica. Os canais de sódio são alvejados por uma fileira diversa de agentes farmacológicos. Estes incluem neurotoxina, antiarrítmicos, anticonvulsivos e a- nestésicos locais (Clare, J.J., e outros, Drug Discovery Today (2000) 5:506-520). Todos os agentes farmacológicos correntes que atuam nos canais de sódio possuem sítios receptores nas subunidades alfa. Pelo menos seis sítios receptores distintos para as neurotoxinas e um sítio receptor para anestésicos locais e medicamentos correlatos foram identificados (Cestèle, S. e outros, Biochimie (2000), Vol. 82, pp. 883-892).

Os bloqueadores de canal de sódio de molécula pequena ou os anestésicos locais e antiepiléticos correlatos e medicamentos antiarrítmicos, interagem com os sítios de recep- tor de sobreposição localizados na cavidade interna do poro do canal de sódio (Catterall, W.A., Neuron (2000), 26:13-25). Os resíduos de aminoácido nos segmentos S6 de pelo me- nos três dos quatro domínios contribuem para este sítio receptor de medicamento complexo, com o segmento IVS6 desempenhando o papel dominante. Estas regiões são altamente conservadas e como tal a maioria dos bloqueadores de canal de sódio conhecidos atual- mente interagem com potência semelhante com todos os subtipos de canal. Não obstante, tem sido possível produzir bloqueadores de canal de sódio com seletividade terapêutica e uma janela terapêutica suficiente para o tratamento da epilepsia (por exemplo, lamotrignina, fenitoína e carbamazepina) e determinadas arritmias cardíacas (por exemplo, lignocaína, tocainida e mexiletina). Contudo, a potência e o índice terapêutico destes bloqueadores não é ótimo e limitaram a utilidade destes compostos em uma variedade de áreas terapêuticas onde o bloqueador de canal de sódio seria apropriado de modo ideal.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere ao compostos espiro-oxindol e composições farma- cêuticas compreendendo os compostos e métodos de uso dos compostos e às composições farmacêuticas da invenção para o tratamento e/ou prevenção de doenças mediadas por ca- nal de sódio ou condições, tal como dor. A presente invenção também se refere aos méto- dos de uso dos compostos e composições farmacêuticas compreendendo os compostos para o tratamento de outras doenças mediadas por canal de sódio ou condições, incluindo, porém não limitado às condições nervosas centrais, tais como, epilepsia, ansiedade, de- pressão e doença bipolar; condições cardiovasculares, tais como, arritmias, fibrilação atrial e fibrilação ventricular; condições neuromusculares, tais como, síndrome da perna inquieta, tremor essencial e paralisia muscular ou tétano; neuroproteção contra AVC, glaucoma, trauma neural e esclerose múltipla; e canelopatias, tais como, eritromialgia e síndrome de dor retal familiar. A presente invenção também se refere aos métodos de uso dos compostos da invenção e composições farmacêuticas compreendendo o composto para o tratamento e/ou prevenção de doenças ou condições, tais como, hipercolesterolemia, hiperplasia pros- tática benigna, prurido e câncer.

Consequentemente, em um aspecto esta invenção se refere aos compostos da fórmula (I): (I)

onde:

j e k são independentemente 0, 1, 2 ou 3; m é 0, 1, 2, ou 4;

X é O ou S;

©

sx é um anel heterociclila fundido ou um anel heteroarila fundido;

Q é -C(R1a)2 -, -O-, -S(O)p- (onde p é 0, 1 ou 2), -CF2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)-, -N(R5)- ou -N(R5)C(O)-;

cada R1a é hidrogênio ou -OR5;

ou dois R1a’s, em conjunto com o carbono ao qual eles estão anexados, formam um grupo oxo;

R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-C(O)R5, -R8-C(O)OR5, -R8-C(O)N(R4)R5, -S(O)t-R5 (on- de t é 1 ou 2), -R9-S(O)p-R5 (onde p é 0, 1 ou 2), -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2 ou - R9-O-R9-OR5;

ou R1 é aralquila substituída por -C(O)N(R6)R7 onde:

R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e

R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN1 -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; ou R6 e R71 em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam uma heterociclila ou heteroarila;

e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarila para R6 e R7 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila;

ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes seleciona-

dos do grupo consistindo em -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalquila, alquila, nitro, ciano, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;

ou R1 é -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11, -R9-C(O)N(R12)R11 ou - R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 onde:

cada R10 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou heteroarila; cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR51 -R9-C(O)N(R4)R51 -R9-C(O)R51 -R9-N(R4)R51 -R9-OR5 ou -R9-CN;

R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5;

e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete-

rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 pode ser opcionalmente substituí- do por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclila e heteroari- la;

ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he-

teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR51 -R8-C(O)OR51 arila e aralquila;

R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, cícloal- 15 quilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroari- lalquila, -R8-CN1 -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-N=C(R4)R51 -R8-S(O)pR41 -R8-OS(O)2CF3l -R8-C(O)R41 -R8-C(S)R41 -R8-C(O)OR41 -R8-C(S)OR41 -R8-C(O)N(R4)R5, -R8-C(S)N(R4)R5, -R8-N(R5)C(O)R4, -R8-N(R5)C(S)R4, -R8-N(R5)C(O)OR41 -R8-N(R5)C(S)OR41 -R8-N(R5)C(O)N(R4)R51 -R8-N(R5)C(S)N(R4)R51 -R8-N(R5)S(O)iR41 -R8-N(R5)S(O)tN(R4)R51 20 -R8-S(O)tN(R4)R51 -R8-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -R8-N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, onde cada p é independentemente 0, 1, ou 2 e cada té independentemente 1 ou 2;

e onde cada um dos grupos cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralqueni- la, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2a, R2b1 R2c e R2d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consis- 25 tindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, ci- cloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, hete- roarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)pR41 -R8-C(O)R41 -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)tR4, onde cada p é independen- temente O1 1, ou 2 e cada t é independentemente 1 ou 2;

ou R2a e R2b1 em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di-

retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2c e R2d são conforme definidos acima;

ou R2b e R2c1 em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2a e R2d são conforme definidos acima;

ou R2c e R2d, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2a e R2b são conforme definidos acima;

cada R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila, alque- nila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, oxo, -R8-CN, 5 -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R51 -R8-N=C(R4)R5, -R8-S(O)pR4, -R8-OS(O)2CF3, -R8-C(O)R4, -R8-C(S)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -R8-C(S)N(R4)R51 -R8-N(R5)C(O)R41 -R8-N(R5)C(S)R41 -R8-N(R5)C(O)OR41 -R8-N(R5)C(S)OR41 -R8-N(R5)C(O)N(R4)R51 -R8-N(R5)C(S)N(R4)R51 -R8-N(R5)S(O)tR4, -R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5, -R8-S(O)tN(R4)R5, -R8-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -R8-N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5, onde cada p 10 é independentemente O1 1, ou 2 e cada t é independentemente 1 ou 2;

e onde cada cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3 pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alqui- nila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, 15 aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)pR41 -R8-C(O)R41 -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)tR41 onde cada p é independentemente O1 1, ou 2 e cada t é inde- pendentemente 1 ou 2;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila;

ou quando R4 e R5 forem independentemente anexados ao mesmo átomo de nitro- gênio, então R4 e R51 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados poderão formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma

cadeia alquenileno Iinearou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e

cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno li- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada;

como um estereoisômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos;

ou um sal farmaceuticamente aceitável, /V-óxido, solvato ou promedicamento do

mesmo.

Em outro aspecto, a invenção provê métodos para o tratamento da dor em um ma- mífero, preferivelmente um ser humano, onde os métodos compreendem administração ao mamífero que precise de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da in- 35 venção, conforme descrito acima, como um estereoisômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, /V-óxido, solvato ou promedi- camento do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, conforme descrito acima, como um estereoisômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos, ou um sal farmaceutica- mente aceitável, /V-óxido, solvato ou promedicamento do mesmo, e um excipiente farmaceu- ticamente aceitável.

Em outro aspecto, a presente invenção provê um método para tratar ou diminuir a gravidade de uma doença, condição ou transtorno em um mamífero onde a ativação ou hi- peratividade de um ou mais dentre Na^1.1, Na/I.2, NavI.3, Nav1.4, NavI.5, NavI.6, Nav1.7, Nav1.8, ou Nav1.9 está implicada na doença, condição ou transtorno, onde o método com- preende administração ao mamífero que precise de uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto da invenção, conforme descrito acima, como um estereoisômero, e- nantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, N- óxido, solvato ou promedicamento do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreen- dendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, conforme descrito acima, como um estereoisômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável, A/-óxido, solvato ou promedicamento do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em outro aspecto, a invenção provê métodos para tratamento de várias doenças mediadas por canal de sódio ou condições em um mamífero, por exemplo, dor associada ao HIV1 Neuropatia induzida por tratamento do HIV, nevralgia trigeminal, nevralgia pós- herpética, eudinia, sensibilidade ao calor, tosarcoidose, síndrome do intestino irritável, doen- ça de Crohn, dor associada com esclerose múltipla (MS), esclerose lateral amiotrófica (ALS), neuropatia diabética, neuropatia periférica, artrite, artrite reumatóide, osteoartrite, ateroscle- rose, distonia paroxística, síndromes de miastenia, miotonia, hipertermia maligna, fibrose cística, pseudoaldosteronismo, rabdomiólise, hipotireoidismo, depressão bipolar, ansiedade, esquizofrenia, doenças relacionadas com toxina do canal de sódio, eritromialgia familiar, eritromialgia primária, dor retal familiar, câncer, epilepsia, convulsões tônicas parciais e ge- rais, síndrome da perna inquieta, arritmias, fibromialgia, neuroproteção em condições is- quêmicas causadas por acidente vascular ou trauma neural, taquiarritmias, fibrilação atrial e fibrilação ventricular, onde os métodos compreendem administração ao mamífero que preci- se, preferivelmente um ser humano, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, conforme descrito acima, como um estereoisômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável, /V-óxido, solva- to ou promedicamento do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, conforme descrito acima, como um estereoisômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos, ou um sal far- maceuticamente aceitável, /V-óxido, solvato ou promedicamento do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em outro aspecto, a invenção provê métodos para tratamento várias doenças me- diadas por canal de sódio ou condições em um mamífero, preferivelmente um ser humano, por inibição do fluxo de íon através do canal de sódio dependente de voltagem em um ma- mífero, onde os métodos compreendem administração ao mamífero que precise de uma 5 quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, conforme descrito acima, como um estereoisômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos, ou um sal far- maceuticamente aceitável, /V-óxido, solvato ou promedicamento do mesmo, ou uma compo- sição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto da invenção, conforme descrito acima, como um estereoisômero, enantiômero, tautô- 10 mero ou misturas dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável, /V-óxido, solvato ou promedicamento do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em outro aspecto, a invenção provê métodos para tratamento ou prevenção de hi- percolesterolemia em um mamífero, preferivelmente um ser humano, onde os métodos compreendem administração ao mamífero que precise de uma quantidade terapeuticamente 15 eficaz de um composto da invenção, conforme descrito acima, como um estereoisômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável, /V-óxido, solvato ou promedicamento do mesmo, ou uma composição farmacêutica compre- endendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, conforme descrito acima, como um estereoisômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos, 20 ou um sal farmaceuticamente aceitável, /V-óxido, solvato ou promedicamento do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em outro aspecto, a invenção provê métodos para tratamento ou prevenção de hi- perplasia prostática benigna em um mamífero, preferivelmente um ser humano, onde os métodos compreendem administração ao mamífero que precise de uma quantidade terapeu- 25 ticamente eficaz de um composto da invenção, conforme descrito acima, como um estereoi- sômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável, /V-óxido, solvato ou promedicamento do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, conforme descrito acima, como um estereoisômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos 30 mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável, /V-óxido, solvato ou promedicamento do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em outro aspecto, a invenção provê métodos para tratamento ou prevenção de pru- rido em um mamífero, preferivelmente um ser humano, onde os métodos compreendem administração ao mamífero que precise de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um 35 composto da invenção, conforme descrito acima, como um estereoisômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável, /V-óxido, solva- to ou promedicamento do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, conforme descrito acima, como um estereoisômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos, ou um sal far- maceuticamente aceitável, /V-óxido, solvato ou promedicamento do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em outro aspecto, a invenção provê métodos para tratamento ou prevenção de

câncer em um mamífero, preferivelmente um ser humano, onde os métodos compreendem administração ao mamífero que precise de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, conforme descrito acima, como um estereoisômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável, /V-óxido, solva- 10 to ou promedicamento do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, conforme descrito acima, como um estereoisômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos, ou um sal far- maceuticamente aceitável, /V-óxido, solvato ou promedicamento do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em outro aspecto, a invenção provê terapia farmacêutica em combinação com um

ou mais outros compostos da invenção ou uma ou mais outras terapias aceitas ou como qualquer combinação destas para aumentar a potência de uma terapia medicamentosa exis- tente ou futura ou para diminuir os eventos adversos associados à terapia aceita. Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica combinando 20 compostos da presente invenção com as terapias estabelecidas ou futuras para as indica- ções listadas na invenção.

Em outro aspecto, esta invenção se refere ao uso dos compostos da invenção, con- forme descrito acima, como um estereoisômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável, /V-óxido, solvato ou promedicamento do 25 mesmo, ou o emprego de uma composição farmacêutica compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da invenção, conforme descrito acima, como um estereoisômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, /V-óxido, solvato ou promedicamento do mesmo, na preparação de um medicamento para o tratamento da dor em um mamífero.

Em outro aspecto, esta invenção se refere ao uso dos compostos da invenção, con-

forme descrito acima, como um estereoisômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável, /V-óxido, solvato ou promedicamento do mesmo, ou o emprego de uma composição farmacêutica compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da invenção, conforme descrito acima, como 35 um estereoisômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, N-óxido, solvato ou promedicamento do mesmo, na preparação de um medicamento para o tratamento de doença mediada por canal de sódio ou condição em um mamífero.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

DEFINIÇÕES

Determinados grupos químicos denominados neste documento podem ser precedi- 5 dos por uma notação abreviada indicando o número total de átomos de carbono que serão encontrados no grupo químico indicado. Por exemplo, alquila C7-Ci2 descreve um grupo alquila, conforme descrito a seguir, possuindo um total de 7 a 12 átomos de carbono e ciclo- alquilalquila C4-Ci2 descreve um grupo cicloalquilalquila, conforme descrito a seguir, possu- indo um total de 4 a 12 átomos de carbono. O número total de carbonos na notação abrevi- 10 ada não inclui carbonos que possam existir nos substituintes do grupo descrito.

Além do precedente, conforme usado no relatório descritivo e reivindicações ape- nas, a menos que de outra forma especificado, os termos que se seguem possuem o signifi- cado indicado:

"Amino" se refere ao radial -NH2.

"Ciano" se refere ao radical -CN.

"Hidróxi" se refere ao radical -OH.

"Imino" se refere ao substituinte =NH.

"Nitro" se refere ao radical -NO2.

"A/-óxido" se refere ao grupo funcional N—>0. Os /V-óxidos são preparados apor oxi- dação de uma amina terciária (incluindo aminas aromáticas, tais como aquelas encontradas na piridina).

"Oxo" se refere ao substituinte =0.

"Tioxo" se refere ao substituinte =S.

"Trifluormetila" se refere ao radical -CF3.

"Alquila" se refere a um radical de cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada con-

sistindo unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, não contendo insaturação, possu- indo um a doze átomos de carbono, preferivelmente um a oito átomos de carbono ou um a seis átomos de carbono, e que é anexada ao restante da molécula por uma ligação simples, por exemplo, metila, etila, /7-propila, 1-metiletila (/so-propil), n-butila, n-pentila, 1,1-dimetiletila 30 (f-butil), 3-metilexila, 2-metilexila, e semelhantes. A menos que de outra forma especificado no relatório descritivo, um grupo alquila pode ser opcionalmente substituído por um dos gru- pos que se seguem: alquila, alquenila, halo, haloalquenila, ciano, nitro, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, oxo, trimetilssilanila, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16 (onde t é 1 a 2), 35 -S(O)tOR16 (onde t é 1 a 2), -S(O)pR16 (onde p é O a 2), e -S(O)tN(R14)2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilal- quila, heteroarila ou heteroarilalquila.

"Alquenila" se refere a um grupo radical de cadeia hidrocarboneto linear ou ramifi- cada consistindo unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação dupla, possuindo de dois a doze átomos de carbono, preferivelmente dois a oito átomos de carbono e que é anexada ao restante da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etenila, prop-1-enila, but-1-enila, pent-1-enila, penta-1,4-dienila, e semelhantes. A menos que de outra forma especificado no relatório descritivo, um grupo alquenila pode ser opcionalmente substituído por um dos grupos que se seguem: alquila, alquenila, halo, halo- alquenila, ciano, nitro, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, oxo, trimetilssilanila, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R161 -N(R14)S(O)tR16 (onde t é 1 a 2), -S(O)tOR16 (onde t é 1 a 2), -S(O)pR16 (on- de p é O a 2), e -S(O)tN(R14)2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14 é independentemente hidrogê- nio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heteroci- clilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, ciclo- alquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.

"Alquinila" se refere a um grupo radica! de cadeia hidrocarboneto linear ou ramifica- da compreendendo unicamente átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação tripla, opcionalmente contendo pelo menos uma ligação dupla, possuindo de dois a doze átomos de carbono, preferivelmente dois a oito átomos de carbono e que é anexada ao restante da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, e semelhantes. A menos que de outra forma especificado no relatório descritivo, um grupo alquinila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais dos subs- tituintes que se seguem: alquila, alquenila, halo, haloalquenila, ciano, nitro, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, oxo, trimetilssilanila, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16 (onde t é 1 a 2), -S(O)tOR16 (onde t é 1 a 2), -S(O)pR16 (onde p é O a 2), e -S(O)tN(R14)2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilal- quila, heteroarila ou heteroarilalquila.

"Alquileno" ou "cadeia alquileno" se refere a uma cadeia hidrocarboneto divalente linear ou ramificada ligando o restante da molécula a um grupo de radical, consistindo uni- camente em carbono e hidrogênio, não contendo insaturação e possuindo um a doze áto- 35 mos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, /7-butileno, e semelhantes. A cadeia alquileno é anexada ao restante da molécula através de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação simples. Os pontos de anexação da cadeia alquileno ao restante da molécula e ao grupo radical podem ser através de um carbono ou quaisquer dois carbonos dentro da cadeia. A menos que de outra forma especificado no relatório des- critivo, uma cadeia alquileno pode ser opcionalmente substituída por um dos grupos que se seguem: alquila, alquenila, halo, haloalquenila, ciano, nitro, arila, cicloalquila, heterociclila, 5 heteroarila, oxo, trimetilssilanila, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16 (onde t é 1 a 2), -S(O)tOR16 (onde t é 1 a 2), -S(O)pR16 (onde p é O a 2), e -S(O)tN(R14)2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; e cada R16 é alquila, 10 haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.

"Alquenileno" ou "cadeia alquenileno" se refere a uma cadeia hidrocarboneto diva- Iente linear ou ramificada ligando o restante da molécula a um grupo de radical, consistindo unicamente em carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação dupla e apresen- 15 tando de dois a doze átomos de carbono, por exemplo, etenileno, propenileno, n-butenileno, e semelhantes. A cadeia alquenileno é anexada ao restante da molécula através de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação dupla ou uma ligação simples. Os pontos de anexação da cadeia alquenileno ao restante da molécula e ao grupo radical po- dem ser através de um carbono ou quaisquer dois carbonos dentro da cadeia. A menos que 20 de outra forma especificado no relatório descritivo, uma cadeia alquenileno pode ser opcio- nalmente substituída por um dos grupos que se seguem: alquila, alquenila, halo, haloalque- nila, ciano, nitro, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, oxo, trimetilssilanila, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16 (onde t é 1 a 2), -S(O)tOR16 (onde t é 1 a 2), -S(O)pR16 (onde p é O a 2), e - 25 S(O)tN(R14)2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, halo- alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroa- rila ou heteroarilalquila; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.

"Alquinileno" ou "cadeia alquinileno" se refere a uma cadeia hidrocarboneto divalen- 30 te linear ou ramificada ligando o restante da molécula a um grupo de radical, consistindo unicamente em carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação tripla e apresen- tando de dois a doze átomos de carbono, por exemplo, propinileno, n-butinileno, e seme- lhantes. A cadeia alquinileno é anexada ao restante da molécula através de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação dupla ou uma ligação simples. Os pontos 35 de anexação da cadeia alquinileno ao restante da molécula e ao grupo radical podem ser através de um carbono ou quaisquer dois carbonos dentro da cadeia. A menos que de outra forma especificado no relatório descritivo, uma cadeia alquinileno pode ser opcionalmente substituída por um dos grupos que se seguem: alquila, alquenila, halo, haloalquenila, ciano, nitro, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, oxo, trimetilssilanila, -OR141 -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR141 -C(O)N(R14)2l -N(R14)C(O)OR161 -N(R14)C(O)R161 -N(R14)S(O)tR16 (onde t é 1 a 2), -S(O)tOR16 (onde t é 1 a 2), -S(O)pR16 (onde p é O a 2), e - 5 S(O)tN(R14)2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, halo- alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroa- rila ou heteroarilalquila; e cada R16 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.

"Alcóxi" se refere a um radical da fórmula -ORa onde Ra é um radical alquila con- forme descrito acima contendo um a doze átomos de carbono. A parte alquila do radical alcóxi pode ser opcionalmente substituída conforme descrito acima por um radical alquila.

"Alcoxialquila" se refere a um radical da fórmula -Rb-O-Ra onde Rb é uma cadeia al- quileno conforme descrito acima e Ra é um radical alquila conforme descrito acima. O átomo de oxigênio pode ser ligado a qualquer carbono na cadeia alquileno e no radical alquila. A 15 parte alquila do radical alcoxialquila pode ser opcionalmente substituída conforme descrito acima por um grupo alquila. A parte da cadeia alquileno do radical alcoxialquila radical pode ser opcionalmente substituída conforme descrito acima por uma cadeia alquileno.

"Arila" se refere a um radical do sistema de anel hidrocarboneto compreendendo hidrogênio, 6 a 18 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático. Para fins desta in- venção, o radical arila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetra- cíclico, que pode incluir sistemas de anel fundido ou em ligados em ponte. Os radicais arila incluem, porém não estão limitados aos radicais arila derivados de acenatrileno, acenaftile- no, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as- indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno, e trifenileno. A menos que de outra forma especificado no relatório descritivo, o termo "arila" ou o prefixo “ar-“ (tal como, “aralquila”) inclui radicais arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, halo, haloalquila, haloalquenila, ciano, nitro, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR161 -R15-N(R14)C(O)R161 -R15-N(R14)S(O)tR16 (onde t é 1 a 2), -R15-N=C(OR14)R14, -R15-S(O)tOR16 (onde t é 1 a 2), -R15-S(O)pR16 (onde p é 0 a 2), e - R15-S(O)tN(R14)2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; cada R15 é independentemente uma ligação direta ou um alquileno linear ou ramificado ou cadeia alquenileno; e cada R16 é alquila, haloalquila, ciclo- alquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou hete- roarilalquila.

"Aralquila" se refere a um radical da fórmula -Rb-Rc onde Rb é uma cadeia alquileno conforme descrito acima e Rc é um ou mais radicais arila conforme descritos acima, por e- xemplo, benzila, difenilmetila e semelhantes. A parte da cadeia alquileno do radical aralquila 5 pode ser opcionalmente substituída conforme descrito acima por uma cadeia alquileno. A parte arila do radical aralquila pode ser opcionalmente substituída, conforme descrito acima, por um grupo arila.

"Aralquenila" se refere a um radical da fórmula -Rd-Rc onde Rd é uma cadeia alque- nileno conforme descrita acima e Rc é um ou mais radicais arila conforme descrito acima. A parte arila do radical aralquenila pode ser opcionalmente substituída conforme descrito aci- ma para um grupo arila. A parte da cadeia alquenileno do radical aralquenila pode opcio- nalmente substituída conforme descrito acima por um grupo alquenileno.

"Aralquinila" se refere a um radical da fórmula -ReRc onde Re é uma cadeia alquini- leno conforme descrito acima e Rc é um ou mais radicais arila conforme descrito acima. A parte arila do radical aralquinila pode ser opcionalmente substituída conforme descrito acima por um grupo arila. A parte da cadeia alquinileno do radical aralquinila pode ser opcional- mente substituída conforme descrito acima por uma cadeia alquinileno.

"Cicloalquila" se refere a um radical hidrocarboneto estável não aromático, monocí- clico ou policíclico consistindo unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, que pode incluir sistemas de anel fundido ou ligados em ponte, possuindo de três a quinze átomos de carbono, preferivelmente possuindo de três a dez átomos de carbono e que é saturado ou insaturado e anexado ao restante da molécula por uma ligação simples. Radicais monocícli- cos incluem, por exemplo, cíclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e ciclo- octila. Radicais policíclicos incluem, por exemplo, adamantila, norbornila, decalinila, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanila, e semelhantes. A menos que de outra forma declarado especificamente no relatório descritivo, o termo “cicloalquila” inclui radicais cicloalquila que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente seleciona- dos do grupo consistindo em alquila, alquenila, halo, haloalquila, haloalquenila, ciano, nitro, oxo, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16 (onde t é 1 a 2), -R15-N=C(OR14)R14, -R15-S(O)tOR16 (onde t é 1 a 2), -R15-S(O)pR16 (onde p é O a 2), e - R15-S(O)tN(R14)2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; cada R15 é independentemente uma ligação direta ou um alquileno linear ou ramificado ou cadeia alquenileno; e cada R16 é alquila, haloalquila, ciclo- alquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou hete- roarilalquila. "Cicloalquilalquila" se refere a um radical da fórmula -RbR9 onde Rb é uma cadeia alquileno conforme descrito acima e Rg é um radical cicloalquila conforme descrito acima. A cadeia alquileno e o radical cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos conforme descrito acima.

"Cicloalquilalquenila" se refere a um radical da fórmula -RdRg onde Rd é uma cadeia alquenileno conforme descrito acima e Rg é um radical cicloalquila conforme descrito acima. A cadeia alquenileno e o radical cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos conforme descrito acima.

"Cicloalquilalquinila" se refere a um radical da fórmula -ReRg onde Re é um radical alquinileno conforme descrito acima e Rg é um radical cicloalquila conforme descrito acima. A cadeia alquinileno e o radical cicloalquila pode ser opcionalmente substituída conforme descrito acima.

“Fundido” se refere a qualquer estrutura descrita aqui que é fundida a uma estrutura de anel existente nos compostos da invenção. Quando o anel fundido é um anel heterociclila ou um anel heteroarila, qualquer átomo de carbono na estrutura de anel existente se torna parte do anel heterociclila fundido ou o anel heteroarila fundido pode ser substituído com um átomo de nitrogênio.

"Halo" se refere a bromo, cloro, flúor ou iodo.

"Haloalquila" se refere a um radical alquila, conforme descrito acima, que é substitu- ído por um ou mais radicais halo, conforme descrito acima, por exemplo, trifluormetila, diflu- ormetila, triclorometila, 2,2,2-trifIuoretiIa, 1-fluormetil-2-fluoretila, 3-bromo-2-fluorpropila, 1-bromometil-2-bromoetila, e semelhantes. A parte alquila do radical haloalquila pode ser opcionalmente substituída conforme descrito acima por um grupo alquila.

"Haloalquenila" se refere a um radical alquenila, conforme descrito acima, que é substituído por um ou mais radicais halo, conforme descrito acima. A parte alquenila do radi- cal haloalquila pode ser opcionalmente substituída conforme descrito acima para um grupo alquenila.

"Haloalquinila" se refere a um radical alquinila, conforme descrito acima, que é substituído por um ou mais radicais halo, conforme descrito acima. A parte alquinila do radi- cal haloalquila pode ser opcionalmente substituída conforme descrito acima para um grupo alquinila.

"Heterociclila" se refere a um radical de anel não aromático, estável, de 3 a 18 ele- mentos, que consiste em doze átomos de carbono e de um a seis heteroátomos seleciona- dos do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre. A menos que de outra forma especificado no relatório descritivo, o radical heterociclila pode ser um sistema de anel mo- nocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fundidos ou ligados em ponte e átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterociclila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado e o radical heterociclila pode ser parcial ou completamente saturado. Exemplos de tais radi- cais heterociclila incluem, porém não são limitados a dioxolanila, tienil[1,3]ditianila, decai- 5 droisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octai- droindolila, octaidroisoindolila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazoli- dinila, piperidinila, piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, quinuclidinila, tiazoli- dinila, tetraidrofurila, tritianila, tetraidropiranila, tiomorfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila e 1,1-dioxo-tiomorfolinila. A menos que de outra forma especificado no 10 relatório descritivo, o termo "heterociclila" inclui radicais heterociclila conforme descrito aci- ma, que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do gru- po consistindo em alquila, alquenila, halo, haloalquila, haloalquenila, ciano, oxo, tioxo, nitro, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, he- teroarilalquila, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, 15 -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R161 -R15-N(R14)S(O)tR16 (onde t é 1 a 2), -R15-N=C(OR14)R14, -R15-S(O)tOR16 (onde t é 1 a 2), -R15-S(O)pR16 (onde p é 0 a 2), e - R15-S(O)tN(R14)2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterocicli- lalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; cada R15 é independentemente uma ligação direta 20 ou um alquileno linear ou ramificado ou cadeia alquenileno; e cada R16 é alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.

"/V-heterociclila" se refere a um radical heterociclila conforme descrito acima con- tendo pelo menos um nitrogênio e onde o ponto de anexação do radical heterociclila ao res- tante da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical heterociclila. Um radical A/-heterociclila pode ser opcionalmente substituído conforme descrito acima por radicais he- terociclila.

"Heterociclilalquila" se refere a um radical da fórmula -RbRh onde Rb é uma cadeia alquileno conforme descrito acima e Rh é um radical heterociclila conforme descrito acima e 30 se a heterociclila for uma heterociclila contendo nitrogênio a heterociclila pode ser anexada ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A cadeia alquileno do radical heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída conforme descrito acima para uma cadeia alquileno. A parte heterociclila do radical heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída conforme descrito acima por um grupo heterociclila.

"Heterociclilalquenila" se refere a um radical da fórmula -RdRh onde Rd é uma ca-

deia alquenileno conforme descrito acima e Rh é um radical heterociclila conforme descrito acima e se a heterociclila for uma heterociclila contendo nitrogênio, a heterociclila pode ser anexada a uma cadeia alquenileno no átomo de nitrogênio. A cadeia alquenileno do radical heterociclilalquenila pode ser opcionalmente substituída conforme descrito acima por uma cadeia alquenileno. A parte heterociclila do radical heterociclilalquenila pode ser opcional- mente substituída conforme descrito para um grupo heterociclila.

"Heterociclilalquinila" se refere a um radical da fórmula -ReRh onde Re é uma ca-

deia alquinileno conforme descrito acima e Rh é um radical heterociclila conforme descrito acima, e se a heterociclila for uma heterociclila contendo nitrogênio, a heterociclila pode ser anexada a um radical alquinila no átomo de nitrogênio. Uma parte da cadeia alquinileno do radical heterociclilalquinila pode ser opcionalmnte substituída conforme descrito acima para 10 uma cadeia alquinileno. A parte heterociclila do radical heterociclilalquinila pode ser opcio- nalmente substituída, conforme descrito acima, por um grupo heterociclila.

"Heteroarila" se refere a um radical de sistema de anel de 5 a 14 elementos com- preendendo átomos de hidrogênio, um a treze átomos de carbono, um a seis heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e pelo menos um anel aromático. Para fins desta invenção, o radical heteroarila pode ser um sistema de anel mo- nocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico que pode incluir sistemas de anel fundidos ou ligados em ponte e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heteroarila po- dem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaterni- zado. Exemplos incluem, porém não estão limitados a azepinila, acridinila, benzimidazolila, benztiazolila, benzindolila, benzodioxolila, benzofuranila, benzooxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzo[ò][1,4]dioxepinila, 1,4-benzodioxanila, benzonaftofuranila, benzoxa- zolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzopiranila, benzopiranonila, benzofuranila, benzofu- ranonila, benzotienila (benzotiofenila), benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinila, car- bazolila, cinolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, furanila, furanonila, isotiazolila, imidazo- lila, indazolila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolila, indolizinila, isoxazolila, naftiridinila, oxadiazolila, 2-oxoazepinila, oxazolila, oxiranila, 1-oxidopiridinila,

1-oxidopirimidinila, 1-oxidopirazinila, 1-oxidopiridazinila, 1 -fenil-1 /-/-pirrolila, fenazinila, fenoti- azinila, fenoxazinila, ftalaziníla, pteridinila, purinila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, pirrolila, quinazolinila, quinoxalinila, quinolinila, quinuclidinila, isoqui- 30 nolinila, tetraidroquinolinila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila e tiofenila (isto é tienila). A menos que de outra forma especificado no relatório descritivo, o termo "heteroa- rila" inclui radicais heteroarila conforme descrito acima, que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, ciano, oxo, tioxo, nitro, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalqui- 35 lalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16 (onde t é 1 a 2), -R15-N=C(OR14)R14, -R15-S(O)tOR16 (onde t é 1 a 2), -R15-S(O)pR16 (onde p é 0 a 2), e - R15-S(O)tN(R14)2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterocicli- lalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; cada R15 é independentemente uma ligação direta 5 ou um alquileno linear ou ramificado ou cadeia alquenileno; e cada R16 é alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.

"A/-heteroarila" se refere a um radical heteroarila conforme descrito acima contendo pelo menos um nitrogênio e onde o ponto de anexação do radical heteroarila ao restante da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical heteroarila. Um radical N- heteroarila pode ser opcionalmente substituído, conforme descrito acima, por radicais hete- roarila.

"Heteroarilalquila” se refere a um radical da fórmula -RbR, onde Rb é uma cadeia al- quileno conforme descrito acima e Ri é um radical heteroarila conforme descrito acima. A 15 parte heteroarila do radical heteroarilalquila pode ser opcionalmente substituída conforme descrito acima por um grupo heteroarila. A parte da cadeia alquileno do radical heteroarilal- quila radical pode ser opcionalmente substituída conforme descrito acima por uma cadeia alquileno.

"Heteroarilalquenila" se refere a um radical da fórmula -RdR, onde Rd é uma cadeia 20 alquenileno conforme descrito acima e Ri é um radical heteroarila conforme descrito acima. A parte heteroarila do radical heteroarilalquenila pode ser opcionalmente substituída con- forme descrito acima para um grupo heteroarila. A parte da cadeia alquenileno do radical heteroarilalquenila pode ser opcionalmente substituída conforme descrito acima por uma cadeia alquenileno.

"Heteroarilalquinila" se refere a um radical da fórmula -ReRi onde Re é uma cadeia

alquinileno conforme descrito acima e Ri é um radical heteroarila conforme descrito acima. A parte heteroarila do radical heteroarilalquinila pode ser opcionalmente substituída confor- me descrito acima por um grupo heteroarila. A parte da cadeia alquinileno do radical hetero- arilalquinila pode ser opcionalmente substituída conforme descrito acima por uma cadeia alquinileno.

"Hidroxialquila” se refere a um radical alquila, conforme descrito acima, substituído por um ou mais grupos hidróxi.

"Analgesia" se refere à ausência de dor em resposta a um estímulo que normal- mente seria dolorido.

"Alodinia" se refere a uma condição onde uma sensação normalmente inócua, tal

como pressão ou toque leve, é percebido como extremamente dolorido.

“Promedicamentos” indicam um composto que pode ser convertido em condições fisiológicas ou por solvólise em um composto biologicamente ativo da invenção. Assim, o termo “promedicamento” se refere a um precursor metabólico de um composto da invenção que é farmaceuticamente aceito. Um promedicamento pode ser inativo quando administrado a um indivíduo que precise do mesmo, porém é convertido in vivo no composto ativo da invenção. Os promedicamentos são típica e rapidamente transformados in vivo para render o composto de origem da invenção, por exemplo, por hidrólise no sangue. O composto de promedicamento frequentemente oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecido ou distribuição retardada em um organismo mamífero (vide, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)). Uma revelação dos promedicamen- tos é fornecida em Higuchi, T., e outros, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Ro- che, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos sendo incor- porados por completo neste documento como referência.

O termo "promedicamento" também inclui quaisquer veículos ligados covalente- mente, que distribuem o composto ativo da invenção in vivo, quando tal medicamento é ad- ministrado a um mamífero. Os promedicamentos de um composto da invenção podem ser preparados por modificação dos grupos funcionais presentes no composto da invenção, de modo que as modificações sejam clivadas, tanto na manipulação de rotina quanto in vivo, com relação ao composto de origem da invenção. Os promedicamentos incluem compostos da invenção onde um grupo hidróxi, amino ou mercapto é ligado a qualquer grupo que, quando o promedicamento do composto da invenção é administrado a um indivíduo mamífe- ro, cliva de modo a formar um grupo hidróxi livre, amino livre ou mercapto livre, respectiva- mente. Exemplos de promedicamentos incluem, porém não estão limitados aos derivados de acetato, formato e benzoato de álcool ou derivados de amida dos grupos funcionais amina nos compostos da invenção e semelhantes.

A invenção revelada aqui engloba todos os compostos farmaceuticamente aceitá- veis da fórmula (I) sendo marcados isotopicamente por possuírem um ou mais átomos substituídos por um átomo possuindo uma massa atômica ou número de massa diferente. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados aos compostos revelados incluem isóto- pos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro e iodo, tais como, 2H, 3H1 11C, 13C, 14C1 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36CI, 123I, e 125I, respectivamente. Estes compostos radiomarcados seriam úteis para ajudar a determinar ou medir a eficácia dos compostos, por caracterização, por exemplo, do sítio ou modo de ação nos canais de sódio ou afinidade de ligação ao sítio de ação farmacologicamente importante nos canais de sódio. Determinados compostos marcados isotopicamente da fórmula (I), por exemplo, a- queles incorporando um isótopo radioativo, são úteis nos estudos de distribuição de medi- camento e/ou tecido de substrato. Os isótopos radioativos, trítio, isto é, 3H, e carbono-14, isto é 14C1 são especificamente úteis para esta finalidade em vista de sua facilidade de in- corporação e prontos dispositivos de detecção.

A substituição com isótopos mais pesados, tais como, deutério, isto é, 2H, pode for- necer determinadas vantagens terapêuticas que resultam da maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e conse- quentemente podem ser preferidos em algumas circunstâncias.

A substituição com isótopos de emissão de pósitron, tais como, 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil nos estudos de Topografia de Emissão de Pósitron (PET) para exame da ocu- pação do receptor de substrato. Os compostos isotopicamente marcados da fórmula (I) po- dem ser preparados, de modo geral, por técnicas convencionais conhecidas nos versados na técnica ou por processos análogos aos descritos nas Preparações e Exemplos conforme estabelecidos a seguir usando um reagente apropriado marcado isotopicamente no lugar do reagente não marcado empregado anteriormente.

A invenção revelada aqui engloba os produtos metabólicos in vivo dos compostos revelados. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, reeducação, hidrólise, amidação, esterificação e semelhantes do composto administrado, primariamente em razão dos processos enzimáticos. Consequentemente, a invenção inclui compostos produzidos por um processo compreendendo contato do composto desta invenção com um mamífero por um período de tempo suficiente para obtenção de um produto metabólico do mesmo. Tais produtos são tipicamente identificados por administração de um composto radiomarcado da invenção em uma dose detectável a um mamífero, tal como, rato, camundongo, porquinho da índia, macaco ou ser humano, com fornecimento de tempo suficiente para que o metabo- lismo ocorra e isolamento de seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amos- tras biológicas.

“Composto estável” e “estrutura estável” indicam um composto que é suficiente- mente robusto para sobreviver ao isolamento a um grau útil de pureza de uma mistura de reação e formulação em um agente terapêutico eficaz.

“Mamífero” inclui seres humanos e ambos animais domésticos, tais como, animais de laboratório e de companhia (por exemplo, gatos, cães, porcos, gado, carneiros, cabras, cavalos, coelhos) e animais selvagens e semelhantes.

“Opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento descrito subsequentemente das circunstâncias pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui momentos onde o dito e- vento ou circunstância ocorre e momentos onde não ocorre. Por exemplo, “arila opcional- mente substituída” significa que o radial arila pode ou não ser substituído e que a descrição inclui ambos radicais arila substituídos e radicais arila não possuindo substituição. Quando um grupo funcional é descrito como “opcionalmente substituído” e por sua vez, substituintes no grupo funcional são também “opcionalmente substituídos” e assim por diante, para os fins desta invenção, tais interações são limitadas a cinco. “Veículo farmaceuticamente aceitável, diluente ou excipiente” inclui, sem limitação, qualquer adjuvante, veículo, excipiente, deslizante, agente adoçante, diluente, preservante, corante, melhorador de sabor, agente tensoativo, agente umectante, agente dispersante, agente de suspensão, estabilizador, agente isotônico, solvente ou emulsionante, que foram aprovados pelo United States Food e Drug Administration como sendo aceitáveis para seres humanos ou animais domésticos.

“Sal farmaceuticamente aceitável” inclui ambos sais de adição de ácido e base.

“Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável” se refere aos sais que man- tém eficácia biológica e propriedades de bases livres, que não são biológica ou de outra forma indesejáveis e que são formados com ácidos inorgânicos, tais como, porém não limi- tado ao ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e se- melhantes e ácidos orgânicos, tais como, porém não limitado ao ácido acético, ácido 2,2- dicloroacétíco, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benze- nossulfônico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido canfórico, ácido canfor-10- sulfônico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galac- tárico, ácido gentísico, ácido glicoeptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmi- co, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúri- co, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maléico, ácido má- lico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido múcico, ácido naftale- no-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1-hidróxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido oléico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoracético, ácido undecilênico e semelhantes.

“Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável” se refere aos sais que man- tém a eficácia biológica e propriedades dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis. Estes sais são preparados por adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Sais derivados de bases inorgânicas incluem, porém não estão limitados ao sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, man- ganês, sais de alumínio e semelhantes. Os sais inorgânicos preferidos são o os sais de a- mônio, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, porém não estão limitados aos sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas ocorrendo naturalmente, aminas cíclicas e resinas de troca de íon básicas, tais como, amônia, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trieti- lamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicicloexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaina, hidrabami- na, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilenediamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, /V-etilpiperidina, resinas de poliamina e semelhantes. Bases orgânicas especificamente preferidas são iso- propilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, dicicloexilamina, colina e cafeína.

Frequentemente as cristalizações produzem um solvato do composto da invenção. Conforme usado aqui, o termo “solvato” se refere a um agregado que compreende uma ou mais moléculas de um composto da invenção com uma ou mais moléculas de solvente. O solvente pode ser água, onde o solvato pode ser um hidrato. Alternativamente, o solvente pode ser um solvente orgânico. Assim, os compostos da presente invenção podem existir como um hidrato, incluindo um monoidrato, diidrato, hemiidrato, sesquiidrato, triidrato, tetrai- drato e semelhantes, bem como as formas de solvato correspondentes. O composto da in- venção pode ser solvatos verdadeiros, enquanto em outros casos, o composto da invenção pode meramente reter água casual ou ser uma mistura de água mais algum solvente casual.

Uma “composição farmacêutica” se refere a uma formulação de um composto da invenção e um meio geralmente aceito na técnica para distribuição do composto biologica- mente ativo aos mamíferos, por exemplo, seres humanos. Tal meio inclui todos os veículos , diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitos para o mesmo.

“Quantidade terapeuticamente eficaz” se refere aquela quantidade de um composto da invenção que, quando administrada a um mamífero, preferivelmente um ser humano, é suficiente para efetuar o tratamento, conforme descrito a seguir, de uma doença ou condi- ção mediada por canal de sódio no mamífero, preferivelmente um ser humano. A quantidade de um composto da invenção que constitui uma “quantidade terapeuticamente eficaz” varia- rá dependendo do composto, da condição e sua gravidade, do modo de administração e da idade do mamífero a ser tratado, porém pode ser determinada rotineiramente por um versa- do na técnica com base em seu próprio conhecido e com relação a esta revelação.

"Tratando" ou "tratamento" conforme usado neste documento cobre o tratamento da doença ou condição de interesse em um mamífero, preferivelmente um ser humano, portan- do a doença ou condição de interesse e inclui:

(i)prevenção da ocorrência de doença ou condição em um mamífero, especifica- mente, quando tal mamífero está predispostos à condição, porém ainda não foi diagnostica- do como portando a mesma;

(ii)inibição da doença ou condição, isto é, cessando o seu desenvolvimento,

(iii)alívio da doença ou condição, isto é, causando a regressão da doença ou con- dição; ou

(iv)alívio dos sintomas resultantes da doença ou condição, isto é, alívio da dor sem referência à doença ou condição subjacente. Conforme usado aqui, os termos “doença” ou “condição” podem ser usados intercambiavelmente ou podem ser diferentes, pelo que, a condição ou malignidade específica pode não ter um agente causativo (de modo que a etio- Iogia não tenha ainda sido trabalhada) e portanto ainda não seja reconhecida como uma doença, porém apenas como uma condição ou síndrome indesejada, onde um conjunto mais ou menos específico de sintomas tenha sido identificado pelos médicos.

Os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem con- ter um ou mais centros assimétricos e podem assim dar surgimento aos enantiômeros, dias- tereômeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de es- tequiometria absoluta, como (R)- ou (S)- ou, como (D)- ou (L)- para aminoácidos. A presen- te invenção inclui todos tais ísômeros possíveis, bem como suas formas racêmica e opcio- nalmente pura. ísômeros opticamente ativos (+) e (-), (R)- e (S)-, ou (D)- e (L)- podem ser preparados usando sintons quirais ou reagentes quirais ou redecompostos usando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia e cristalização fracional. Técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais incluem síntese quiral de um pre- cursor opticamente puro apropriado ou decomposição do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia de líquido de pressão alta quiral (HPLC). Quando os compostos descritos aqui contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica e a menos que de outra forma especificado, fica entendido que os compostos incluem ambos ísômeros geométricos E e Z. Da mesma forma, todas as formas tautoméricas também se encontram incluídas.

Um “estereoisômero” se refere a um composto constituído de alguns átomos liga- dos pelas mesmas ligações, porém possuindo estruturas tridimensionais diferentes, que não são intercambiáveis. A presente invenção contempla vários estereoisômeros e misturas dos mesmos e inclui “enantiômeros” que se referem aos dois estereoisômeros, cujas moléculas são imagens idênticas que não se sobrepõem uma da outra.

Um “tautômero” se refere a um deslocamento de próton de um átomo de uma mo- lécula para outro átomo da mesma molécula. A presente invenção inclui tautômeros de quaisquer dos ditos compostos.

Também se encontram no escopo da presente invenção os compostos intermediá- rios da fórmula (I) e todos os polimorfos das espécies mencionadas anteriormente e hábitos cristalográficos dos mesmos.

O protocolo de denominação química e diagramas de estrutura usados neste do- cumento são uma forma modificada do sistema de nomenclatura I.U.P.A.C., usando o pro- grama de software ACD/Name Version 9.07 e/ou o programa de denominação de software ChemDraw Version 10.0 (CambridgeSoft)1 onde os compostos da invenção são denomina- dos neste documento como derivados da estrutura de núcleo central, por exemplo, a estru- tura de imidazopiridina. Para as denominações químicas complexas empregadas aqui, um grupo substituinte é denominado antes do grupo ao qual ele se anexa. Por exemplo, ciclo- propiletila compreende uma estrutura de etila com substituinte ciclopropila. Exceto conforme descrito a seguir, todas as ligações são identificadas nos diagramas de estrutura química 5 deste documento, exceto para alguns átomos de carbono que se presume sejam ligados aos átomos de hidrogênio suficientes para completar a valência.

Com relação à estrutura química dos compostos da fórmula (Ia), conforme estabe- lecido a seguir nas Modalidades da Invenção, a estrutura que se segue:

R1 é n-pentil; R2a, R2b1 R2c, R2d e R3 são independentemente hidrogênio; A, B, e E são inde- pendentemente C(H); e D é N; isto é, um composto da fórmula que se segue:

n

é denominado neste documento 1'-pentilespiro[furo[3,2-c]piridina-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-

ona.

Dos vários aspectos da invenção estabelecidos acima no Sumário da invenção, de- terminadas modalidades são preferidas.

Dos compostos da fórmula (I), conforme descrito acima no Sumário da invenção,

Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (I) que é um com- posto da fórmula (Ia):

10

destina-se a indicar um anel aromático.

Assim, por exemplo, um composto da fórmula (Ia) onde jéO;ké1;méO;Qé -O-;

15

MODALIDADES DA INVENCAO

uma modalidade é um composto da fórmula (I) onde é um anel heterociclila fundido.

Dos compostos da fórmula (I), conforme descrito acima no Sumário da invenção,

©

20

outra modalidade é um composto da fórmula (I) onde X é O e fundido.

é um anel heteroarila onde:

j e k são independentemente 0, 1, 2 ou 3;

Q é -C(Rla)H-, -C(O)-, -O-, -S-, -N(R5)-, -CF2-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)- ou -N(R5)C(O)-; A é C(R3a), N ou N-»0;

B é C(R3b), N ou N-»0;

D é C(R3d), N ou N->0;

E é C(R3e), N ou N-»0; contanto que um dentre A, B, D e E seja N ou N-»0 e que não mais de dois dentre A, B, C e D sejam N ou N-»0 ao mesmo tempo; ou A é C(R3a), B é C(R3b), E é N(H) e D é C(O);

ou A é C(R3a), B é C(R3b), D é N(H) e E é C(O);

R1a é hidrogênio ou -OR5;

R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN1 -R9-P(O)(OR5)2, ou -R9-O-R9-OR5; ou R1 é aralquila substituída por -C(O)N(R6)R7 onde:

R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e

R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;

ou R6 e R7, em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam uma heterociclila ou heteroarila;

e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete-

rociclilalquila, heteroarila e heteroarila para R6 e R7 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila;

ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalqui- Ia, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituída por ciano), aralquila (opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila;

ou R1 é -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R111 -R9-C(O)N(R12)R11 ou - R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 onde:

cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;

cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral-

quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR51 -R9-C(O)N(R4)R51 -R9-C(O)R51 -R9-OR5 ou -R9-CN;

R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5;

e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 pode ser opcionalmente substituí- do por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclila e heteroari- la;

ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(O)OR51 arila e aralquila;

R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, 15 -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR41 -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

e onde cada um dos grupos cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralqueni-

la, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2a, R2b, R2c e R2d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consis- tindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, ci- cloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, hete- 25 roarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2l -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR4, onde cada m é independen- temente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

ou R2a e R2b, R2b e R2c, ou R2c e R2d, em conjunto com os átomos do anel de carbo- no aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila;

R3a, R3b, R3e e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN1 -R8-N(O)2l -R8-OR51 -R8-N(R4)R51 -N=C(R4)R51 35 -S(O)mR41 -R8-C(O)R41 -C(S)R41 -C(R4)2C(O)R51 -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R51 -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R51 onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

e onde cada um dos grupos cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralqueni- la, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3a, R3b, R3e e R3d pode 5 ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consis- tindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, ci- cloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, hete- roarila, heteroarilalquila, -R8-CN1 -R8-N(O)2, -R8-OR51 -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR4, onde cada m é independen- 10 temente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

ou R3a e R3b, ou R3b e R3e, ou R3e e R3d, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecio- nado de cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;

ou quando R4 e R5 forem independentemente anexados ao mesmo átomo de nitro- gênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados poderão formar uma heterociclila ou heteroarila; e . 20 cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma

cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e

cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno li- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada;

como um estereoisômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos;

25 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou promedicamento do mesmo.

Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I- a), conforme descrito acima, onde:

j e k são independentemente 0, 1, 2 ou 3;

Q é -C(R1a)H-, -C(O)-, -O-, -S-, -N(R5)-, -CF2-, -C(O)O-, -C(0)N(R5)- ou - 30 N(R5)C(O)-;

A é C(R3a);

B é C(R3b) ou N;

E é C(R3e);

D é C(R3d) ou N, contanto que um dentre BeD seja N;

' 35 R1a é hidrogênio ou -OR5;

R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2, ou -R9-O-R9-OR5; ou R1 é aralquila substituída por -C(O)N(R6)R7 onde:

R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e

R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;

ou R6 e R7, em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam

uma heterociclila ou heteroarila;

e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarila para R6 e R7 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, 10 aralquila, halo, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila;

ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalqui- la, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituída por ciano), aralquila (opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila;

ou R1 é -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11, -R9-C(O)N(R12)R11 ou - 15 R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 onde:

cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;

cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral- quíla, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR51 -R9-C(O)N(R4)R51 -R9-C(O)R51 -R9-OR5 ou -R9-CN;

. 20 R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5;

e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 pode ser opcionalmente substituí- do por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR51 -R8-C(O)R51 heterociclila e heteroari- 25 Ia;

ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR51 -R8-C(O)OR51 arila e aralquila;

R2a1 R2b1 R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em 30 hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR51 -R8-N(R4)R51 -N=C(R4)R51 -S(O)mR41 -R8-C(O)R41 -C(S)R41 -C(R4)2C(O)R51 -R8-C(O)OR41 -C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R41 -N(R5)C(O)OR41 -N(R5)C(S)OR41 ‘ 35 -N(R5)C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; e onde cada um dos grupos cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralqueni- la, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2a, R2b, R2c e R2d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consis- tindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, ci- 5 cloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, hete- roarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR4, onde cada m é independen- temente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

ou R2a e R2b, ou R2b e R20, ou R2c e R2d, em conjunto com os átomos do anel de car- bono aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila;

R3a1 R3b, R3e e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, 15 heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -C(S)R41 -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R51 -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R51 onde cada m é independentemente 0, 20 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3a, R3b, R3e e R3d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- 25 Ia, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR51 -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR4, onde cada m é independen- temente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

ou R3a e R3b, ou R3b e R3e, ou R3e e R3d, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecio- nado de cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;

ou quando R4 e R5 forem independentemente anexados ao mesmo átomo de nitro-

gênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados poderão formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e

cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno li- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada.

Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I-

a), conforme descrito acima, onde:

j e k são independentemente 0, 1, 2 ou 3;

Q é -C(R1a)H-, -C(O)-, -O-, -S-, -N(R5)-, -CF2-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)- ou -N(R5)C(O)-; A é C(R3a);

B é C(R3b);

E é C(R3e);

Dé N;

R1a é hidrogênio ou -OR5;

R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2 ou -R9-O-R9-OR5; ou R1 é aralquila substituída por -C(O)N(R6)R7 onde:

R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e

R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; ou R6 e R71 em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam

uma heterociclila ou heteroarila;

e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarila para R6 e R7 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila;

ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por -R8-OR5, -C(O)OR51 halo, haloalqui- la, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituída por ciano), aralquila (opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila;

ou R1 é -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11, -R9-C(O)N(R12)R11 ou - R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 onde:

cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;

cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R51 -R9-C(O)R5, -R9-OR5 ou -R9-CN;

R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5;

e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 pode ser opcionalmente substituí- do por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R8-CN1-R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclila e heteroari- la;

ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arila e aralquila;

R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, 10 heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR51 -R8-N(R4)R51 -N=C(R4)R51 -S(O)mR41 -R8-C(O)R41 -C(S)R41 -C(R4)2C(O)R51 -R8-C(O)OR41 -C(S)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -C(S)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, e -N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, onde cada m é independentemente 0, 1, 15 ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2a, R2b1 R2c e R2d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- 20 Ia, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR51 -R8-N(R4)R51 -S(O)mR41 -R8-C(O)R41 -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR41 onde cada m é independen- temente O1 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

ou R2a e R2b, ou R2b e R2c1 ou R2c e R2d, em conjunto com os átomos do anel de car- bono aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila;

R3a, R3b, R3e e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, 30 heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR51 -R8-N(R4)R51 -N=C(R4)R51 -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR41 -N(R5)C(S)OR41 -N(R5)C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(S)N(R4)R51 -N(R5)S(O)nR41 -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5, onde cada m é independentemente 0, 35 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3a1 R3b, R3e e R3d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- la, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN1 -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR41 onde cada m é independen- temente O1 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

ou R3a e R3b1 ou R3b e R3e1 ou R3e e R3d1 em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecio- nado de cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;

ou quando R4 e R5 forem independentemente anexados ao mesmo átomo de nitro- gênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados poderão formar uma heterociclila ou heteroarila; e

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e

cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno li- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada.

Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I- a), conforme descrito acima, onde: j é O e k é 1;

Q é -C(R1a)H-, -O-, -S-, ou -N(R5)-;

A é C(R3a);

B é C(R3b);

E é C(R3e);

D é N;

R1a é hidrogênio ou -OR5;

R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2 ou -R9-O-R9-OR5; ou R1 é -R9-C(O)N(R12)R11 onde:

R11 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;

R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5;

e onde cada grupo arila ou aralquila para R11 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, ari- la, aralquila, halo e haloalquila;

ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arila e aralquila;

R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R51 -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4 e -R8-C(O)N(R4)R5;

e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2a1 R2b, R2c e R2d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, al- 10 quenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilal- quila, -R8-CN1 -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR4, onde m é O1 1, ou 2 e n é 1 ou 2;

R3a, R3b e R3e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloal- quila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroari- la, heteroarilalquila, -R8-CN1 -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5 e -N(R5)C(O)R4,

onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heteroci- 20 clila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3a, R3b e R3e pode ser opcional- mente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alqui- la, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, ciclo- alquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroa- rilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, 25 -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR4, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

ou R3a e R3b ou R3b e R3e, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de ciclo- alquila, heterociclila, arila ou heteroarila;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê-

nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroci- clila e heteroarila;

ou quando R4 e R5 são independentemente anexados ao mesmo átomo de nitrogê- nio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados podem formar uma heterociclila ou heteroarila; e

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada. Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I- a), conforme descrito acima, onde: j é 0 e k é 1;

Q é -O-;

A é C(R3a);

B é C(R3b);

E é C(R3e);

D é N;

R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, haloalquila, -R8-OR5 ou -R8-CN;

ou R1 é -R9-C(O)N(R12)R11 onde:

R11 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;

R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5;

e onde cada grupo arila ou aralquila para R11 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, ari- Ia, aralquila, halo e haloalquila;

ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arila e aralquila;

R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, heteroarila, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4 e -R8-C(O)N(R4)R5;

R3a, R3b e R3e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5 e -N(R5)C(O)R4;

ou R3a e R3b ou R3b e R3e, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos

quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel heterociclila fundido;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroci- clila e heteroarila; e

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I- a), conforme descrito acima, onde: j é O e k é 1;

Q é -O-;

A é C(R3a);

B é C(R3b);

E é C(R3e); D é N;

R1 é hidrogênio ou heteroarilalquila onde o grupo heteroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5 e -R8-C(O)OR5;

R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em

hidrogênio, alquila, halo, haloalquila e heteroarila;

R3a, R3b e R3e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila e -R8-OR5;

ou R3a e R3b ou R3b e R3e, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de hete- rociclila;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, arila e aralquila; e

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I-

a), conforme descrito acima, onde: j é O e k é 1;

Q é -O-;

A é C(R3a);

B é C(R3b);

E é C(R3e);

Dé N;

R1 é hidrogênio;

R2a1 R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, halo e haloalquila;

R3a, R3b e R3e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, e -R8-OR5;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, arila e aralquila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

Outra modalidade é um composto da fórmula (Ia) selecionado do grupo consistindo

em:

^-bromo-õ-metoxiespirotfurotS^-bjpiridina-S^-indolj^VHJ-ona; e 5-metoxiespiro[furo[3,2-b]piridina-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona.

Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I-

a), conforme descrito acima, onde: j é 0 e k é 1; A é C(R3a);

B é C(R3b);

E é C(R3e);

D é N;

R1 é heteroarilalquila onde o grupo heteroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5 e -R8-C(O)OR5;

R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, halo, haloalquila e heteroarila;

R3a, R3b e R3e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila e -R8-OR5;

ou R3a e R3b ou R3b e R3e, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de hete- rociclila;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, arila e aralquila; e

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

Outra modalidade é um composto da fórmula (Ia) selecionado do grupo consistindo

em:

4,-bromo-5-metóxi-r-{[5-(trifluormetil)furan-2-il]metil}espiro[furo[3,2-ò]piridina-3,3'-

indol]-2'(1'/-/)-ona;

5-metóxi-1'-{[5-(trifluormetil)furan-2-il]metil}espiro[furo[3,2-fe]piridina-3,3,-indol]-

2'(1'H)-ona;

4'-furan-3-il-5-metóxi-1'-{[5-(trifluormetil)furan-2-il]metil}espiro[furo[3,2-b]piridina-3,3'-

indol]-2'(1'H)-ona;

!'-{[õ-ítrifluormetiOfuran^-ilJmetilJespirotl.S-dioxol^.õ-bJfuroP.S-ejpiridina-S.S'-

indol]-2'(1'/-/)-ona;

5'-flúor-5-metóxi-1'-{[5-(trifluormetil)furan-2-il]metil}espiro[furo[3,2-/j]piridina-3,3'- indol]-2'(1'H)-ona;

4,-cloro-5-metóxi-1,-{[5-(trifluormetil)furan-2-il]metil}espiro[furo[3,2-ó]piridina-3,3'-

indol]-2'(rH)-ona;

1 '-[(5-cloro-1 -metil-1 /-/-imidazol-2-il)metil]-5-metoxiespiro[furo[3,2-ò]piridina-3,3'- indol]-2'(1’H)-ona;

5-metóxi-1'-(piridin-2-ilmetil)espiro[furo[3,2-6]piridina-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona;

4'-bromo-1'-[(2-isopropil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5-metoxiespiro[furo[3,2-ó]piridina-3,3,-

indol]-2'(1'/-/)-ona; 1'-[(5-clorotiofen-2-il)metil]-5-metoxiespiro[furo[3,2-ò]piridina-3,3'-indol]-2'(1,/-/)-ona;

e

5-metóxí-1'-{[2-(1-metiletil)-1,3-tiazol-4-il]metil}espiro[furo[3,2-6]piridina-3,3'-indol]-

2'(1'H)-ona.

Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I-

a), conforme descrito acima, onde: j é 0 e k é 1;

Q é -O-;

A é C(R3a);

B é C(R3b);

E é C(R3e);

D é N;

R1 é heterociclilalquila onde o grupo heterociclilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalqui- Ia, -R8-OR5 e -R8-C(O)OR5;

R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, halo, haloalquila e heteroarila;

R3a, R3b e R3e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila e -R8-OR5;

ou R3a e R3b ou R3b e R3e, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos

quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de hete- rociclila;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, arila e aralquila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

Outra modalidade é um composto da fórmula (Ia) selecionado do grupo consistindo

em:

õ-metóxi-IXpiperidin^-ilmetiOespirotfurofS^-ójpiridina-S^-indolj^XVHJ-ona;

4-[(4,-bromo-5-metóxi-2,-oxoespiro[furo[3,2-ó]piridina-3,3'-indol]-1'(2'H)- il)metil]piperidina-1-carboxilato de f-butila; e

5-metóxi-1 '-[(1 -metilpiperidin-4-il)metil]espiro[furo[3,2-£>]piridina-3,3,-indol]-2'(1 '/-/)-

ona.

Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I- a), conforme descrito acima, onde:

j é 0 e k é 1;

Q é -O-;

A é C(R3a); B é C(R3b);

E é C(R3e);

Dé N;

R1 é -R9-C(O)N(R12)R11 onde:

R11 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;

R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5;

e onde cada grupo arila ou aralquila para R11 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, ari- la, aralquila, halo e haloalquila;

R2a, R2b1 R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em

hidrogênio, alquila, halo, haloalquila e heteroarila;

R3a, R3b e R3e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila e -R8-OR5;

ou R3a e R3b ou R3b e R3e, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de hete- rociclila;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, arila e aralquila; e

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

Outra modalidade é um composto da fórmula (Ia) que é /V-(2-fluorfenil)-2-(5-metóxi-

2'-oxoespiro[furo[3,2-JÍ)]piridina-3,3,-indol]-1’(2'/-/)-il)acetamida.

Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I- a), conforme descrito acima, onde:

j e k são independentemente 0, 1, 2 ou 3;

Q é -C(R1a)H-, -C(O)-, -O-, -S-, -N(R5)-, -CF2-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)- ou -N(R5)C(O)-;

A é C(R3a);

Bé N;

E é C(R3e);

D é C(R3d);

R1a é hidrogênio ou -OR5;

R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2 ou -R9-O-R9-OR5; ou R1 é aralquila substituída por -C(O)N(R6)R7 onde:

R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR51 -R9-N(R4)R5, arila, aralquila,

cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; ou R6 e R71 em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam uma heterociclila ou heteroarila;

e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarila para R6 e R7 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR51 heterociclila e heteroarila;

ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalqui- la, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituída por ciano), aralquila (opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila;

ou R1 é -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11 ou -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 onde:

cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;

cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9-C(O)R5, -R9-OR5 ou -R9-CN;

R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5;

e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete-

rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 pode ser opcionalmente substituí- do por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR51 -R8-C(O)R5, heterociclila e heteroari- la;

ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he-

teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arila e aralquila;

R2a, R2b1 R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, 25 cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -C(S)R41 -C(R4)2C(O)R51 -R8-C(O)OR41 -C(S)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -C(S)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R41 -N(R5)C(S)R41 -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R51 30 -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, onde cada m é independentemente O1 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2a, R2b, R2c e R2d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo 35 em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- la, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR41 onde cada m é independen- temente O1 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

ou R2a e R2b1 ou R2b e R2c1 ou R2c e R2d1 em conjunto com os átomos do anel de car- bono aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila;

R3a, R3e e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloal- quila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroari- la, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, 10 -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R51 -C(S)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R41 -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete-

rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3a1 R3e e R3d pode ser opcio- nalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, he- 20 teroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR51 -R8-N(R4)R51 -S(O)mR41 -R8-C(O)R41 -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR41 onde cada m é independentemente O1 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

ou R3e e R3d, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, heterocicli- Ia, arila ou heteroarila;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;

ou quando R4 e R5 forem independentemente anexados ao mesmo átomo de nitro- gênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados poderão formar uma heterociclila ou heteroarila; e

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e

cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno Ii- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada.

Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I- a), conforme descrito acima, onde: j é O e k é 1;

Q é -C(R1a)H-, -O-, -S- ou -N(R5)-;

A é C(R3a);

Bé N;

E é C(R3e);

D é C(R3d);

R1a é hidrogênio ou -OR5;

R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR51-R8-CN1 -R9-P(O)(OR5)2 ou -R9-O-R9-OR5;

ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalqui-

la, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituída por ciano), aralquila (opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila;

ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arila e aralquila;

R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4 e -R8-C(O)N(R4)R5;

e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, hete-

rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2a, R2b, R2c e R2d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, al- quenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilal- 25 quila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR4, onde m é 0, 1, ou 2 e n é 1 ou 2;

R3a, R3e e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloal- quila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroari- Ia, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5 e -N(R5)C(O)R4,

e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3a, R3e e R3d pode ser opcio- nalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em 35 alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, he- teroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R51 -S(O)mR41 -R8-C(O)R41 -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR41 onde cada m é independentemente O1 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

ou R3e e R3d1 em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, heterocicli- 5 Ia, arila ou heteroarila;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroci- clila e heteroarila;

ou quando R4 e R5 são independentemente anexados ao mesmo átomo de nitrogê- 10 nio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados podem formar uma heterociclila ou heteroarila; e

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I- 15 a), conforme descrito acima, onde: j é 0 e k é 1;

Q é -O-;

A é C(R3a);

Bé N;

- 20 E é C(R3e);

D é C(R3d);

R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, haloalquila, -R8-OR5 ou -R8-CN; ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalqui- la, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituída por ciano), aralquila (opcionalmente 25 substituída por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila;

ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR51 -R8-C(O)OR51 arila e aralquila;

R2a1 R2b1 R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em 30 hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, heteroarila, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4 e -R8-C(O)N(R4)R5;

R3a, R3e e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5 e -N(R5)C(O)R4;

35 ou R3e e R3d1 em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di-

retamente anexados, podem formar um anel heterociclila fundido;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroci- clila e heteroarila; e

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I- a), conforme descrito acima, onde: j é 0 e k é 1;

Q é -O-;

A é C(R3a);

B é N;

E é C(R3e);

D é C(R3d);

R1 é hidrogênio;

R2a1 R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, halo, haloalquila e heteroarila;

R3a, R3e e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro-

gênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila e -R8-OR5;

ou R3e e R3d, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de heterociclila;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê-

nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, arila e aralquila; e

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

Outra modalidade é um composto da fórmula (Ia) que é 5-metoxiespiro[furo[2,3- c]piridina-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona.

Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I-

a), conforme descrito acima, onde: j é 0 e k é 1;

Q é -O-;

A é C(R3a);

Bé N;

E é C(R3e);

D é C(R3d);

R1 é heteroarilalquila onde o grupo heteroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5 e -R8-C(O)OR5;

R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em

hidrogênio, alquila, halo, haloalquila e heteroarila;

R3a, R3e e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila e -R8-OR5;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, arila e aralquila; e

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

Outra modalidade é um composto da fórmula (Ia) que é 5-metóxi-1'-{[5-

(trifluormetil)furan-2-il]metil}espiro[furo[2,3-c]piridina-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona;

Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I- a), conforme descrito acima, onde: j é O e k é 1;

Q é -O-;

A é C(R3a);

Bé N;

E é C(R3e);

D é C(R3d);

R1 é heterociclilalquila onde o grupo heterociclilalquila é opcionalmente substituído

por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalqui- la, -R8-OR5 e -R8-C(O)OR5;

R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, halo, haloalquila e heteroarila;

R3a, R3e e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro-

gênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila e -R8-OR5;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, arila e aralquila; e

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

Outra modalidade é um composto da fórmula (Ia) selecionado do grupo consistindo

em:

5-metóxí-1'-(tetraidro-2/-/-piran-4-ilmetil)espiro[furo[2,3-c]piridina-3,3'-indol]-2'(1'H)-

ona;

5-metóxi-1'-[(2S)-tetraidrofuran-2-ilmetil]espiro[furo[2,3-c]piridina-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-

ona; e

5-metóxi-1'-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]espiro[furo[2,3-c]piridina-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-

ona.

Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I- a), conforme descrito acima, onde:

j é 0 e k é 1;

Q é -O-;

A é C(R3a); Bé N;

E é C(R3e);

D é C(R3d);

R1 é aralquila;

R2a1 R2b1 R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em

hidrogênio, alquila, halo, haloalquila e heteroarila;

R3a, R3e e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila e -R8-OR5;

ou R3e e R3d, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de heterociclila;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, arila e aralquila; e

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

Outra modalidade é um composto da fórmula (Ia) que é 1'-(difenilmetil)-5- metoxiespiro[furo[2,3-c]piridina-3,3'-indol]-2,(1,/-/)-ona.

Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I- a), conforme descrito acima, onde:

j e k são independentemente 0, 1, 2 ou 3;

Q é -C(R1a)H-, -C(O)-, -O-, -S-, -N(R5)-, -CF2-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)- ou -N(R5)C(O)-; A é C(R3a);

B é C(R3b);

E is N;

D é C(R3d);

R1a é hidrogênio ou -OR5;

R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalqui-

lalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2 ou -R9-O-R9-OR5; ou R1 é aralquila substituída por-C(O)N(R6)R7 onde:

R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e

R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;

ou R6 e R7, em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam uma heterociclila ou heteroarila;

e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarila para R6 e R7 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila;

ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por -R8-OR5, -C(O)OR51 halo, haloalqui- Ia, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituída por ciano), aralquila (opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila;

ou R1 é -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11 ou -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 onde: cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;

cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral-

quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9-C(O)R5, -R9-OR5 ou -R9-CN;

R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5;

e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 pode ser opcionalmente substituí- do por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R8-CN1-R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclila e heteroari- la;

ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR51 -R8-C(O)OR5, arila e aralquila;

R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, 20 heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, onde cada m é independentemente 0, 1, 25 ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2a, R2b, R2c e R2d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquí- 30 Ia1 cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN1 -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR41 -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR41 onde cada m é independen- temente O1 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

ou R2a e R2b, ou R2b e R2c, ou R2c e R2d, em conjunto com os átomos do anel de car- bono aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila;

R3a, R3b e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloal- quila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroari- la, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR41 -R8-C(O)N(R4)R5, 5 -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR41 -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2,

e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- 10 rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3a, R3b e R3d pode ser opcio- nalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, he- teroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, 15 -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR4, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

ou R3a e R3b, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, heterocicli- la, arila ou heteroarila;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê-

nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;

ou quando R4 e R5 são independentemente anexados ao mesmo átomo de nitrogê- nio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados podem formar uma heterociclila ou heteroarila; e

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e

cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno li- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada.

Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I-

a), conforme descrito acima, onde: j é O e k é 1;

Q é -O-;

A é C(R3a);

B é C(R3b);

E is N;

D é C(R3d); R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2 ou -R9-O-R9-OR5;

R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, halo, haloalquila e heteroarila;

R3a, R3b e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro-

gênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila e -R8-OR5;

ou R3a e R3b, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de heterociclila;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, arila e aralquila;

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno li- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada.

Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I- a), conforme descrito acima, onde: j é O e k é 1;

Q é -O-;

A é C(R3a);

B é C(R3b);

E is N;

D é C(R3d);

R1 é hidrogênio ou alquila;

R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, halo, haloalquila e heteroarila;

R3a, R3b e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro-

gênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila e -R8-OR5;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, arila e aralquila; e

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

Outra modalidade é um composto da fórmula (Ia) que é 1'-pentilespiro[furo[3,2-

c]piridina-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona.

Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I- a), conforme descrito acima, onde:

j e k são independentemente 0, 1, 2 ou 3;

Q é -C(R1a)H-, -C(O)-, -O-, -S-, -N(R5)-, -CF2-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)- ou -N(R5)C(O)-;

A é C(R3a);

B é C(R3b); D é C(R3d);

E is N->0;

R1a é hidrogênio ou -OR5;

R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2 ou -R9-O-R9-OR5; ou R1 é aralquila substituída por -C(O)N(R6)R7 onde:

R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e

R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; ou R6 e R7, em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam

uma heterociclila ou heteroarila;

e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarila para R6 e R7 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila;

ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalqui- la, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituída por ciano), aralquila (opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila;

ou R1 é -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11, -R9-C(O)N(R12)R11 ou - R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 onde:

cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;

cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9-C(O)R5, -R9-OR5 ou -R9-CN;

R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5;

e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 pode ser opcionalmente substituí- do por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR51 -R8-C(O)R5, heterociclila e heteroari- Ia;

ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arila e aralquila;

R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR41 -R8-C(O)R41 -C(S)R41 -C(R4)2C(O)R51 -R8-C(O)OR41 -C(S)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -C(S)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R41 -N(R5)C(S)R41 -N(R5)C(O)OR41 -N(R5)C(S)OR41 -N(R5)C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(S)N(R4)R51 -N(R5)S(O)nR41 -N(R5)S(O)nN(R4)R51 -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, onde cada m é independentemente O1 1, 5 ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2a, R2b, R2c e R2d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- 10 Ia, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR4, onde cada m é independen- temente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

ou R2a e R2b, ou R2b e R2c, ou R2c e R2d, em conjunto com os átomos do anel de car- 15 bono aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila;

R3a R3b e p3d sgQ jn(jepencientennente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloal- quila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroari-

- 20 Ia1 heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(S)N(R4)R51 -N(R5)S(O)nR41 -N(R5)S(O)nN(R4)R51 -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R51 onde cada m é independentemente O1 25 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3a, R3b e R3d pode ser opcio- nalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, 30 cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, he- teroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR4, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

ou R3a e R3b, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- 35 retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, heterocicli- la, arila ou heteroarila;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;

ou quando R4 e R5 são independentemente anexados ao mesmo átomo de nitrogê- nio, então R4 e R51 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados podem formar uma heterociclila ou heteroarila; e

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e

cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno li- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada.

Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I-

a), conforme descrito acima, onde: j é 0 e k é 1;

Q é -C(R1a)H-, -O-, -S- ou -N(R5)-;

A é C(R3a);

B é C(R3b);

D é C(R3d);

E is N-»0;

R1a é hidrogênio ou -OR5;

R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2 ou -R9-O-R9-OR5;

R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R41 -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5 e - N(R5)S(O)nR4 onde n é independentemente 1 ou 2;

e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2a, R2b, R2c e R2d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- 30 Ia, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR4, onde cada m é independen- temente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

R3a, R3b e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloal- quila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroari- la, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5 e -N(R5)C(O)R41

e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3a, R3b e R3d pode ser opcio- nalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em 5 alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, he- teroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R51 -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR41 onde cada m é independentemente O1 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê-

nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;

ou quando R4 e R5 forem independentemente anexados ao mesmo átomo de nitro- gênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados poderão formar uma heterociclila ou heteroarila; e

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e

cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno li- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada.

Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I-

a), conforme descrito acima, onde: j é O e k é 1;

Q é -O-;

A é C(R3a);

B é C(R3b);

D é C(R3d);

E is N—>0;

R1 é hidrogênio, alquila, alquenila ou haloalquila;

R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-N(R4)R51 -R8-C(O)R41 -R8-C(O)OR4 e -R8-C(O)N(R4)R5;

R3a1 R3b e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR51 -R8-N(R4)R51 -R8-C(O)R41 -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R5 e -N(R5)C(O)R4;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê-

nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila; ou quando R4 e R5 forem independentemente anexados ao mesmo átomo de nitro- gênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados poderão formar uma heterociclila ou heteroarila; e

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

Outra modalidade é um composto da fórmula (Ia) que é 1'-pentilespiro[furo[3,2-

c]piridina-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona 5-oxide.

Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I- a), conforme descrito acima, onde:

j e k são independentemente 0, 1, 2 ou 3;

Q é -C(R1a)H-, -C(O)-, -O-, -S-, -N(R5)-, -CF2-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)- ou -N(R5)C(O)-;

A é C(R3a);

B é C(R3b);

D é N—>0;

E é C(R3e);

R1a é hidrogênio ou -OR5;

R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR51-R8-CN1 -R9-P(O)(OR5)2 ou -R9-O-R9-OR5; ou R1 é aralquila substituída por -C(O)N(R6)R7 onde:

R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila,

cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;

ou R6 e R7, em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam uma heterociclila ou heteroarila;

e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarila para R6 e R7 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila;

ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por -R8-OR51 -C(O)OR5, halo, haloalqui- la, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituída por ciano), aralquila (opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila;

ou R1 é -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11, -R9-C(O)N(R12)R11 ou - R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 onde:

cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;

cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9-C(O)R5, -R9-OR5 ou -R9-CN;

R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 pode ser opcionalmente substituí- do por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclila e heteroari- 5 Ia;

ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arila e aralquila;

R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em 10 hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, 15 -N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2a, R2b, R2c e R2d pode ser

- 20 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- la, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR4, onde cada m é independen- 25 temente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

ou R2a e R2b, ou R2b e R2c, ou R2c e R2d, em conjunto com os átomos do anel de car- bono aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila;

R3a, R3b e R3e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- 30 gênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloal- quíla, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroari- la, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR41 -R8-C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, '35 -N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, e -N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5, onde cada m é independentemente

0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2; e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3a1 R3b e R3e pode ser opcio- nalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, 5 cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, he- teroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, e -N(R5)S(O)nR4, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

ou R3a e R3b, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, heterocicli- la, arila ou heteroarila;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;

ou quando R4 e R5 forem independentemente anexados ao mesmo átomo de nitro-

gênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados poderão formar uma heterociclila ou heteroarila; e

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno Iinearou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno li-

near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada.

Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I- a), conforme descrito acima, onde: j é 0 e k é 1;

Q é -C(R1a)H-, -O-, -S- ou -N(R5)-;

A é C(R3a);

B é C(R3b);

D é N—»0;

E é C(R3e);

R1a é hidrogênio ou -OR5;

R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2 ou -R9-O-R9-OR5;

ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arila e aralquila;

R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4 e -R8-C(O)N(R4)R5 e - N(R5)S(O)nR4 onde n é independentemente 1 ou 2;

e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- 5 rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2a, R2b, R2c e R2d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- la, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, 10 -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR4, onde cada m é independen- temente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

R3a, R3b e R3e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloal- quila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroari- Ia, heteroarilalquila, -R8-CN1 -R8-N(O)2l -R8-OR51 -R8-N(R4)R51 -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5 e -N(R5)C(O)R4,

e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3a, R3b e R3e pode ser opcio- nalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em 20 alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, he- teroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR4, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê-

nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;

ou quando R4 e R5 forem independentemente anexados ao mesmo átomo de nitro- gênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados poderão formar uma heterociclila ou heteroarila; e

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e

cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno li- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada.

Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I-

a), conforme descrito acima, onde: j é O e k é 1; Q é -O-;

A é C(R3a);

B é C(R3b);

D é N-»0;

E é C(R3e);

R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, ou haloalquila;

ou R1 é heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou heteroarilalquila é op- cionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, e -R8-C(O)OR5;

R2a1 R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em

hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4 e -R8-C(O)N(R4)R5;

R3a, R3b e R3e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R41 -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R5 e -N(R5)C(O)R4;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;

ou quando R4 e R5 forem independentemente anexados ao mesmo átomo de nitro- gênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados poderão formar uma heterociclila ou heteroarila; e

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

Outra modalidade é um composto da fórmula (Ia) que é 4-óxido de 5-metóxi-1'-{[5- (trifluormetil)-2-furil]metil}espiro[furo[3,2-ò]piridina-3,S1-IndOlJ^t(I1H)-Ona.

Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I-

a), conforme descrito acima, onde:

j e k são independentemente 0, 1, 2 ou 3;

Q é -C(R1a)H-, -C(O)-, -O-, -S-, -N(R5)-, -CF2-, -C(O)O-, -C(0)N(R5)- ou -N(R5)C(O)-; A é C(R3a), B é C(R3b), E é N(H) e D é C(O);

ou A é C(R3a), B é C(R3b), D é N(H) e E é C(O);

R1a é hidrogênio ou -OR5;

R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2 ou -R9-O-R9-OR5; ou R1 é aralquila substituída por -C(O)N(R6)R7 onde:

R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e

R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; ou R6 e R71 em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam uma heterociclila ou heteroarila;

e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarila para R6 e R7 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila;

ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalqui- la, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituída por ciano), aralquila (opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila;

ou R1 é -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11, -R9-C(O)N(R12)R11 ou -

R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 onde:

cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila;

cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R51 -R9-C(O)R5, -R9-OR5 ou -R9-CN;

R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5;

e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 pode ser opcionalmente substituí- do por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclila e heteroari- la;

ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arila e aralquila;

R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em

hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, 30 -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2a, R2b, R2c e R2d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- Ia1 cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR4, onde cada m é independen- temente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

ou R2a e R2b, ou R2b e R2c1 ou R2c e R2d1 em conjunto com os átomos do anel de car- bono aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila;

R3a e R3b são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- la, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R51 onde cada m é independentemente 0,

1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3a e R3b pode ser opcional- mente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alqui- la, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, ciclo- alquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroa- rilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR4, onde cada m é independentemente 0, 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

ou R3a e R3b1 em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, heterocicli- la, arila ou heteroarila;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;

ou quando R4 e R5 forem independentemente anexados ao mesmo átomo de nitro- gênio, então R4 e R51 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados poderão formar uma heterociclila ou heteroarila; e

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e

cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno li- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada. Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I- a), conforme descrito acima, onde: j é 0 e k é 1;

Q é -C(R1a)H-, -O-, -S- ou -N(R5)-;

5 A é C(R3a), B é C(R3b), E é N(H) e D é C(O);

ou A é C(R3a), B é C(R3b), D é N(H) e E é C(O);

R1a é hidrogênio ou -OR5;

R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2, ou -R9-O-R9-OR5;

10 R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em

hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R51 -R8-C(O)R41 -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R5 e - N(R5)S(O)nR4 onde n é independentemente 1 ou 2;

15 e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete-

rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2a, R2b, R2c e R2d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- la, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila,

- 20 heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR41 onde cada m é independen- temente O1 1, ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

R3a e R3b são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- 25 Ia, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5 e -N(R5)C(O)R4,

e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3a e R3b pode ser opcional- 30 mente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alqui- la, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, ciclo- alquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroa- rilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R51 -S(O)mR41 -R8-C(O)R41 -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR41 onde cada m é independentemente O1 1, 35 ou 2 e cada n é independentemente 1 ou 2;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila; ou quando R4 e R5 forem independentemente anexados ao mesmo átomo de nitro- gênio, então R4 e R51 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados poderão formar uma heterociclila ou heteroarila; e

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno Iinearou ramificada ou uma cadeia alquinileno Iinearou ramificada; e

cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno li- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada.

Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I- a), conforme descrito acima, onde: j é O e k é 1;

Q é -O-;

A é C(R3a), B é C(R3b), E é N(H) e D é C(O); ou A é C(R3a), B é C(R3b), D é N(H) e E é C(O);

R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, ou haloalquila;

R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4 e -R8-C(O)N(R4)R5;

R3a, R3b e R3e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5 e -N(R5)C(O)R4;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;

ou quando R4 e R5 forem independentemente anexados ao mesmo átomo de nitro- gênio, então R4 e R51 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados poderão formar uma heterociclila ou heteroarila; e

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I- a), conforme descrito acima, onde: j é O e k é 1;

Q é -O-;

A é C(R3a), B é C(R3b), E é N(H) e D é C(O);

R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, ou haloalquila;

R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4 e -R8-C(O)N(R4)R5; R3a1 R3b e R3e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5 e -N(R5)C(O)R4;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;

ou quando R4 e R5 forem independentemente anexados ao mesmo átomo de nitro- gênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados poderão formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

Outra modalidade é um composto da fórmula (Ia) que é 1'-pentilespiro[furo[3,2- c]piridina-3,3'-indol]-2',4(1'/-/,5/-/)-diona.

Outra modalidade é um composto da fórmula (I) que é um composto da fórmula (I- a), conforme descrito acima, onde:

j é O e k é 1 ;

Q é -O-;

A é C(R3a), B é C(R3b), D é N(H) e E é C(O);

R1 é hidrogênio, alquila, alquenila ou haloalquila;

R2a1 R2b1 R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4 e -R8-C(O)N(R4)R5;

R3a, R3b e R3e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5 e -N(R5)C(O)R4;

cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê-

nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila;

ou quando R4 e R5 forem independentemente anexados ao mesmo átomo de nitro- gênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados poderão formar uma heterociclila ou heteroarila; e

cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

Outra modalidade é um composto da fórmula (Ia) que é 1'-{[5-(trifluormetil)-2- furil]metil}espiro[furo[3,2-/)]piridina-3,3'-indol]-2,,5(1'/-/,4/-/)-diona.

As modalidades de k, j, m, R1, R2a, R2b, R2c, R2d e X são as mesmas para os com-

A

postos da fórmula (I) onde ^ é uma heterociclila como k, j, m, R1, R2a, R2b, R2c, R2d e X modalidades estabelecidas acima para os compostos da fórmula (Ia). Fica subentendido que qualquer modalidade dos compostos da fórmula (Ia) con- forme apresentado acima, e j, k, m ou qualquer substituinte específico apresentado no pre- sente documento para um grupo R1, R2a1 R2b1 R2c1 R2d1 R3a1 R3b1 R3c1 R3d1 B, D1 e E nos com- postos da fórmula (Ia), conforme apresentado acima, pode ser independentemente combi- nada com outras modalidades e/ou qualquer j, k, m ou qualquer substituinte específico apre- sentado no presente documento para um grupo R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, R3d, A, B, D, e E nos compostos da fórmula (Ia) para formar modalidades das invenções não especifi- camente apresentadas acima. Além disso, caso uma lista dos substituintes for apresentada para qualquer grupo R específico ou um grupo A, B, D ou E em uma modalidade específica e/ou reivindicação específica, fica subentendido que cada substituinte individual pode ser deletado da modalidade específica e/ou reivindicação específica, e que a lista restante de substituintes será considerada como estando habilitada pela divulgação do presente docu- mento.

Uma outra modalidade da presente invenção consiste em um método para o trata- mento, prevenção ou melhoramento de uma doença ou uma condição em um mamífero, de preferência, em um ser humano, em que a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em dor, depressão, doenças cardiovasculares, doenças respiratórias e doenças psiquiátricas e suas combinações, compreendendo o método a administração ao mamífero que tenha necessidade dele, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma modalida- de de um composto da invenção, conforme apresentado acima, em forma de um estereoi- sômero, enantiômero, tautômero seu ou de suas misturas, ou de um sal, N-óxido, solvato ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável, ou de uma composição farmacêutica que com- preende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, conforme apresentado acima, em forma de um estereoisômero, enantiômero, tautômero seu ou de suas misturas, ou de um sal, N-óxido, solvato ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável e de um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Uma modalidade desta modalidade consiste no caso em que a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral, dor do câncer, dor da quimioterapia, dor traumática, dor cirúrgica, dor pós-cirúrgica, dor do par- to, bexiga neurogênica, colite ulcerativa, dor crônica, dor persistente, dor mediada periferi- camente, dor mediada centralmente, dor de cabeça crônica, dor da enxaqueca, dor da sinu- site, dor de tensão, dor do membro fantasma, lesão nervosa periférica e suas combinações.

Uma outra modalidade desta modalidade consiste no caso em que a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em dor associada com HIV, neuropatia indu- zida por tratamento de HIV, nevralgia trigeminal, nevralgia pós-herpética, eudinia, sensibili- dade a calor, tosarcoidose, síndrome do intestino irritável, doença de Crohn, dor associada com esclerose múltipla (MS), esclerose lateral amiotrófica (ALS), neuropatia diabética, neu- ropatia periférica, artrite, artrite reumatóide, osteoartrite, aterosclerose, distonia paroxística, síndromes de miastenia, miotonia, hipertermia maligna, fibrose cística, pseudoaldosteronis- mo, rabdomiólise, hipotireoidismo, depressão bipolar, ansiedade, esquizofrenia, doenças relacionadas com toxina do canal de sódio, eritromialgia familiar, eritromialgia primária, dor retal familiar, câncer, epilepsia, convulsões tônicas parciais e gerais, síndrome da perna in- quieta, arritmias, fibromialgia, neuroproteção em condições isquêmicas causadas por aci- dente vascular ou trauma neural, taquiarritmias, fibrilação atrial e fibrilação ventricular.

Uma outra modalidade da presente invenção consiste no método de tratamento de dor em um mamífero, de preferência de um ser humano, pela inibição do fluxo iônico através de um canal de sódio dependente de voltagem no mamífero, compreendendo o método a administração ao mamífero que tenha necessidade dele de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de uma modalidade do composto da invenção, conforme apresentado acima, em forma de um estereoisômero, enantiômero, tautômero seu ou de suas misturas, ou de um sal, N-óxido, solvato ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável, ou de uma composi- ção farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compos- to da invenção, conforme apresentada acima, em forma de um estereoisômero, enantiôme- ro, tautômero seu ou de suas misturas, ou de um sal, N-óxido, solvato ou prodroga farma- ceuticamente aceitável e de um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Uma outra modalidade da invenção consiste no método de tratamento ou preven- ção de hipercolesterolemia em um mamífero, de preferência em um ser humano, compreen- dendo o método a administração ao mamífero que tenha necessidade dele de uma quanti- dade terapeuticamente aceitável de uma modalidade de um composto da invenção, confor- me apresentado acima, em forma de um estereoisômero, enantiômero, tautômero seu ou de suas misturas, ou de um sal, N-óxido, solvato ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável ou de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, conforme apresentada acima, em forma de um estere- oisômero, enantiômero, tautômero seu ou de suas misturas, ou de um sal, N-óxido, solvato ou prodroga farmaceuticamente aceitável e de um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Uma outra modalidade da presente invenção consiste no método de tratamento ou prevenção de hiperplasia prostática benigna em um mamífero, de preferência em um ser humano, compreendendo o método a administração ao mamífero que tenha necessidade dele de uma quantidade terapeuticamente aceitável de uma modalidade de um composto da invenção, conforme apresentado acima, em forma de um estereoisômero, enantiômero, tau- tômero seu ou de suas misturas, ou de um sal, N-óxido, solvato ou prodroga sua farmaceuti- camente aceitável ou de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, conforme apresentada acima, em forma de um estereoisômero, enantiômero, tautômero seu ou de suas misturas, ou de um sal, N-óxido, solvato ou prodroga farmaceuticamente aceitável e de um excipiente farmaceu- ticamente aceitável.

Uma outra modalidade da invenção consiste no método de tratamento ou preven- ção de prurido em um mamífero, de preferência em um ser humano, compreendendo o mé- todo a administração ao mamífero que tenha necessidade dele de uma quantidade terapeu- ticamente aceitável de uma modalidade de um composto da invenção, conforme apresenta- do acima, em forma de um estereoisômero, enantiômero, tautômero seu ou de suas mistu- ras, ou de um sal, N-óxido, solvato ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável ou de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, conforme apresentada acima, em forma de um estereoisômero, e- nantiômero, tautômero seu ou de suas misturas, ou de um sal, N-óxido, solvato ou prodroga farmaceuticamente aceitável e de um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Uma outra modalidade da invenção consiste no método de tratamento ou preven- ção de câncer em um mamífero, de preferência em um ser humano, compreendendo o mé- todo a administração ao mamífero que tenha necessidade dele de uma quantidade terapeu- ticamente aceitável de uma modalidade de um composto da invenção, conforme apresenta- do acima, em forma de um estereoisômero, enantiômero, tautômero seu ou de suas mistu- ras, ou de um sal, N-óxido, solvato ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável ou de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, conforme apresentada acima, em forma de um estereoisômero, e- nantiômero, tautômero seu ou de suas misturas, ou de um sal, N-óxido, solvato ou prodroga farmaceuticamente aceitável e de um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Uma outra modalidade da presente invenção consiste no método de se reduzir o fluxo iônico através de um canal de sódio dependente de voltagem em uma célula em um mamífero, compreendendo o método a colocação da célula em contato com uma modalida- de de um composto da presente invenção, conforme apresentado acima, em forma de um estereoisômero, enantiômero, tautômero seu ou de suas misturas, ou de um sal, N-óxido, solvato ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável.

Modalidades específicas dos compostos da presente invenção são descritas com mais detalhes abaixo na Preparação dos Compostos da Fórmula (I).

UTILIDADE E TESTE DOS COMPOSTOS DA PRESENTE INVENÇÃO

Os compostos da presente invenção modulam, de preferência inibem, o fluxo iônico através de um canal de sódio dependente de voltagem em um mamífero, especialmente em um ser humano. Refere-se a uma tal modulação, quer uma inibição quer uma prevenção parcial ou completa de fluxo iônico às vezes no presente documento, como sendo “de blo- queio” e aos compostos correspondentes como sendo “bloqueadores”. Em geral, os com- postos da presente invenção modulam a atividade de um canal de sódio a jusante, inibem a atividade dependente de voltagem do canal de sódio e/ou reduzem ou impedem o fluxo de íons de sódio através de uma membrana celular por impedimento da atividade do canal de sódio tal como de um fluxo iônico.

Os compostos da presente invenção inibem o fluxo iônico através de um canal de sódio dependente de voltagem. É preferível que os compostos sejam modificadores dos canais de sódio dependentes do estado ou da freqüência, tendo uma baixa afinidade para o estado em repouso/fechado e uma alta afinidade para o estado inativado. Estes compostos têm a probabilidade de interagir com sítios sobrepostos localizados na cavidade interna do poro condutor de sódio do canal semelhante ao descrito para outros bloqueadores de canal de sódio dependentes do estado (Cestèle, S1 e outros, op.cit.). Estes compostos podem também ter a probabilidade de interagir com sítios fora da cavidade interna e ter efeitos alos- téricos sobre a condução dos íons de sódio através do poro do canal.

Qualquer uma destas conseqüências pode, em última análise, ser responsável pelo benefício terapêutico geral proporcionado por estes compostos.

Consequentemente, os compostos da presente invenção são bloqueadores de ca- nal de sódio e são, portanto, úteis para o tratamento de doenças e condições em mamíferos, de preferência em seres humanos e em outros organismos, incluindo todas aquelas doen- ças e condições em seres humanos que são o resultado da atividade biológica aberrante de canal de sódio dependente de voltagem ou que possam ser melhorados pela modulação da atividade biológica de canal de sódio dependente de voltagem.

Conforme definido neste documento, uma doença ou condição mediada por canal de sódio se refere a uma doença ou condição mediada por canal de sódio em um mamífero, de preferência em um ser humano, que é melhorada pela modulação do canal de sódio e inclui, sem limitação, dor, condições do sistema nervoso central tais como epilepsia, ansie- dade, depressão e doença bipolar; condições cardiovasculares tais como arritmia, fibrilação atrial e fibrilação ventricular; condições neuromusculares, tais como síndrome da perna in- quieta e paralisia muscular ou tétano; neuroproteção contra acidente vascular, trauma neural e esclerose múltipla; e canalopatias, tais como eritromialgia e síndrome de dor retal familiar.

A presente invenção se refere, portanto, aos compostos, composições farmacêuti- cas e a métodos de uso dos compostos e composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas por canal de sódio em mamíferos, de preferência em seres humanos e de preferência de doenças relacionadas com dor, condições do sistema nervoso central tais como epilepsia, ansiedade, depressão e doença bipolar; condições cardiovasculares, tais como arrítmias, fibrilação atrial e fibrilação ventricular; condições neuromusculares tais como síndrome de perna inquieta e paralisia muscular ou tétano; neuroproteção contra acidente vascular, trauma neural e esclerose múltipla; e canelopatias tais como eritromialgia e sín- drome de dor retal familiar por administração a um mamífero, de preferência a um ser hu- mano, que tenha necessidade de tal tratamento, de uma quantidade efetiva de um agente bloqueadorde canal de sódio modulador, especialmente inibidor.

Consequentemente, a presente invenção propõe um método para o tratamento de um mamífero, ou para a proteção de um mamífero contra o desenvolvimento de uma doença medida por canal de sódio, especialmente de dor, compreendendo a administração ao ma- mífero, especialmente a um ser humano, que tenha necessidade dela, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, modulando o composto a atividade de um ou mais canais de sódio dependentes de volta- gem.

O valor geral dos compostos da invenção na mediação, especialmente na inibição, o fluxo iônico do canal de sódio pode ser determinado usando-se os ensaios descritos abai- xo na seção Ensaios Biológicos. Alternativamente, o valor geral dos compostos no tratamen- to de condições e doenças em seres humanos pode ser estabelecido em modelos animais de padrão industrial para demonstrar a eficácia dos compostos no tratamento de dor. Os modelos animais de condições de dor neuropática humana foram desenvolvidos que resul- tam nos déficits sensoriais reproduzíveis (alodinia, hiperalgesia e dor espontânea) durante um período prolongado de tempo que pode ser avaliado por teste sensorial. Estabelecendo- se o grau de alodinia e hiperalgesia mecânica, química e induzida por temperatura presente, diversas condições fisiopatológicas observadas em seres humanos podem ser modeladas permitindo a avaliação de farmacoterapias.

Nos modelos de ratos de lesão de nervo periférico, a atividade ectópica no nervo lesado corresponde aos sinais comportamentais de dor. Nestes modelos a aplicação intra- venosa do bloqueador de canal de sódio e do anestésico local lidocaína pode suprimir a atividade ectópica e inverter a alodinia tátil a concentrações que não afetam o comporta- mento geral e a função motoras (Mao, J. e Chen, L.L. Pain (2000), 87:7-17). A divisão em escalas ali métricas das doses efetivas nestes modelos de rato, se traduz em doses análo- gas àquelas que mostraram ser eficazes em seres humanos (Tanelian, D.L. e Brose, W.G., Anesthesiology (1991), 74(5):949-951). Além disso, Lidoderm®, a lidocaína aplicada na for- ma de um adesivo dérmico, constitui atualmente um tratamento aprovado por FDA para ne- vralgia pós-herpética (Devers, A. e Glaler, B.S., Clin. J. Pain (2000), 16(3):205-8).

Uma doença ou condição mediada por canal de sódio também inclui dor associada com HIV, neuropatia induzida por tratamento de HIV, nevralgia trigeminal, nevralgia glosso- faríngea, neuropatia secundária a infiltração metastática, adipose dolorosa, lesões talâmica, hipertensão, doença autoimune, asma, dependência de drogas (de opiato, benzodiazepina, anfetamina, cocaína, álcool, inalação de butano, por exemplo), Alzheimer, demência, lesão a memória associada com o envelhecimento, síndrome de Korsakoff, restenose, disfunção urinária, incontinência, doença de Parkinson, isquemia cerebrovascular, neurose, doença gastrintestinal, anemia falciforme, rejeição de transplante, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, lesão por reperfusão, claudicação intermitente, angina, convulsão, transtornos respiratórios, isquemias cerebrais ou miocardianas, síndrome de QT longo, taquicardia ven- tricular polimórfica catecoleminérgica, doenças oftálmicas, espasticidade, paraplegia espás- tica, miopatias, miastenia grave, paramiotonia congênita, paralisia periódica hipercalêmica, paralisia periódica hipocalêmica, alopecia, transtornos de ansiedade, transtornos psicóticos, mania, paranóia, transtorno afetivo sazonal, transtorno do pânico, transtorno obsessivo compulsivo (OCD), fobias, autismo, Síndrome de Asperger, síndrome de Retts, transtorno desintegrante, transtorno de déficit de atenção, agressividade, transtornos de controle do impulso, trombose, preeclampsia, insuficiência cardíaca congestiva, parada cardíaca, ataxia de Friedrich, ataxia espinocerebelar, mielopatia, radiculopatia, lúpus eritematoso sistêmico, doença granulomatosa, atrofia olivo-ponto-cerebelar, ataxia espinocerebelar, ataxia episódi- ca, miocimia, atrofia palidal progressiva, paralisia supranuclear progressiva e espasticidade, lesão cerebral traumática, edema cerebral, lesão do hidrocéfalo, lesão do cordão espinhal, anorexia nervosa, bulimia, síndrome de Prader-Willi, obesidade, neurite ótica, catarata, he- morragia retinal, retinopatia isquêmica, retinite pigmentosa, glaucoma agudo e crônico, de- generação macular, oclusão da artéria retinal, coréia, coréia de huntington, edema cerebral, proctite, nevralgia pós-herpética, eudinia, sensibilidade a calor, sarcoidose, síndrome do intestino irritável, síndrome de Tourette, Síndrome de Lesch-Nyhan1 síndrome de Brugado, Síndrome de Liddle, doença de Crohn, esclerose múltipla e a dor associada com esclerose múltipla (MS), esclerose lateral amiotrófica (ALS), esclerose disseminada, neuropatia diabé- tica, neuropatia periférica, síndrome de dente de charcot marie, artrítica, artrite reumatóide, osteoartrite, condrocalcinose, aterosclerose, distonia paroxística, síndromes de miastenia, miotonia, distrofia miotônica, distrofia muscular, hipertermia maligna, fibrose cística, pseudo- aldosteronismo, rabdomiólise, retardamento mental, hipotireoidismo, depressão bipolar, an- siedade, esquizofrenia, doenças relacionadas com toxina do canal de sódio, eritromialgia familiar, eritromialgia primária, dor retal, câncer, epilepsia, convulsões tônicas parciais e ge- neralizadas, convulsões febris, convulsões de ausências (petit mal), convulsões mioclônicas, convulsões atônicas, convulsões clônicas, Gastaus Lennox, Síndrome de West (espasmos infantis), convulsões multirresistentes, profilaxia de convulsões (anti-epileptogênicos), sín- drome de febre mediterrânea familiar, gota, síndrome da perna inquieta, arritmias, fibromial- gia, neuroproteção em condições isquêmicas causadas por acidente vascular ou por trauma neural, taquiarritmias, fibrilação atrial e fibrilação ventricular e como um anestésico geral ou local.

Conforme usado no presente documento, o termo “dor” se refere a todas as catego- rias de dor e é reconhecido como incluindo, sem limitação, dor neuropática, dor inflamatória, dor nociceptiva, dor idiopática, dor nevrálgica, dor orofacial, dor de queimadura, síndrome de dor queimando, dor somática, dor visceral, dor miofacial, dor dental, dor do câncer, dor de quimioterapia, dor traumática, dor cirúrgica, dor pós-cirúrgica, dor do parto, distrofia simpáti- ca reflexa, avulsão do plexo braquial, bexiga neurogênica, dor aguda (dor músculo- esquelética e pós-operatória, por exemplo), dor crônica, dor persistente, dor perifericamente mediada, dor centralmente mediada, dor de cabeça crônica, dor de enxaqueca, enxaqueca hemiplégica familiar, condições associadas com dor cefálica, dor de sinusite, dor de cabeça de tensão, dor de membro fantasma, lesão nervosa periférica, dor após acidente vascular, lesões talâmicas, radiculopatia, dor de HIV, dor pós-herpética, dor do peito não cardíaca, síndrome do intestino irritável e dor associada com transtornos do intestino e dispepsia e suas combinações.

Os bloqueadores de canal de sódio têm aplicações clínicas além de dor. A epilepsia e as arritmias cardíacas são freqüentemente alvos de bloqueadores de canal de sódio. Pro- vas recentes de modelos animais sugerem que bloqueadores de canal de sódio também podem ser úteis para a neuroproteção em condições isquêmicas causadas por acidente vascular ou trauma neural e em pacientes com esclerose múltipla (MS) (Clare, J.J. e outros, op. cit. e Anger, T. e outros, op. cit.).

A presente invenção também se refere a compostos, composições farmacêuticas e métodos de uso dos compostos e das composições farmacêuticas para o tratamento ou pre- venção de doenças ou condições tais como hiperplasia prostática benigna (BPH), hiperco- lesterolemia, câncer e prurido (coceira).

A hiperplasia prostática benigna (BPH) também conhecida como hipertrofia prostá- tica benigna é uma das doenças mais comuns que afetam homens idosos. BPH é uma con- dição progressiva que é caracterizada por um aumento nodular do tecido prostático resul- tando na obstrução da uretra. As conseqüências de BPH podem incluir hipertrofia da muscu- latura lisa da bexiga, uma bexiga descompensada, retenção urinária aguda e uma incidência aumentada de infecção do trato urinário.

BPH tem um alto impacto sobre a saúde pública e é uma das razões mais comuns para a intervenção cirúrgica entre homens idosos. Foram feitas tentativas para esclarecer a etiologia e a patogênese e, para tal fim, foram desenvolvidos modelos experimentais. Os modelos animais espontâneos são limitados ao chimpanzé e ao cão. BPH no homem e no cão compartilham muitas características comuns. Nas duas espécies, o desenvolvimento de BPH ocorre espontaneamente com a idade avançada e pode ser prevenido por uma castra- ção precoce/pré-pubertário. Uma alternativa médica para a cirúrgica é muito desejável para o tratamento de BPH e as conseqüências.

A hiperplasia epitelial prostática tanto no homem como no cão é sensível a andró- geno, sofrendo involução com a privação de andrógeno e recomeçando a hiperplasia epite- Iial quando há reposição de andrógeno. As células que se originam da glândula prostática mostraram que expressam altos níveis de canais de sódio controlados por voltagem. Os estudos de imunotingimento nitidamente demonstraram prova de presença de canais de sódio controlados por voltagem em tecidos prostáticos (Prostate Cartcer Prostatic Dis. 2005; 8(3):266-73).

A hipercolesterolemia, isto é um nível elevado de colesterol no sangue, é um fator de risco estabelecido no desenvolvimento de aterosclerose, doença arterial coronária, hiper- lipidemia, acidente vascular, hiperinsulinemias, hipertensão, obesidade, diabetes, doenças cardiovasculares (CVDS) isquemia miocardiana e ataque cardíaco, por exemplo. Assim, foi reconhecido que a redução dos níveis de colesterol sérico total em indivíduos com altos ní- veis de colesterol reduzia o risco destas doenças. A redução de colesterol de lipoproteína de baixa densidade, especialmente, é um passo essencial na prevenção de CVD. Embora haja uma variedade de terapias para a hipercolesterolemia, continua a haver a necessidade e continua a se buscar neste campo da técnica por terapias alternativas.

A presente invenção propõe compostos que são úteis como agentes anti- hipercolesterolemia e suas condições relativas. Os compostos da presente invenção podem atuar em uma variedade de modos. Embora não se deseje ser cerceado por qualquer me- canismo de ação específicos, os compostos podem ser inibidores diretos ou indiretos da enzima acil CoA: colesterol acil transferase (ACAT) que resulta na inibição da esterificação e transporte de colesterol através da parede intestina. Uma outra possibilidade pode ser que os compostos da presente invenção podem ser inibidores diretos ou indiretos da biossíntese de colesterol no fígado. É possível que alguns compostos da presente invenção possam atuar tanto como inibidores direto como indiretos de ACAT e da biossíntese do colesterol

O prurido, conhecido habitualmente como coceira, é uma condição dermatológica comum. Embora as causas exatas de prurido sejam complexas e mal compreendidas, foi há muito reconhecido que tenha interações com dor. Mais especificamente, acredita-se que os canais de sódio tem a probabilidade de comunicar ou propagar ao longo do nervo axônio os sinais de coceira ao longo da pele. A transmissão dos impulsos de coceira resulta na sensa- ção desagradável que produz o desejo ou reflexo de coçar.

De um nível neurobiológico, acredita-se que haja uma complexidade compartilhada de mediadores específicos, trajetos neuronais relacionados e os processos centrais de pru- rido e dor e dados recentes sugerem que haja uma ampla sobreposição entre mediadores e/ou receptores periféricos relacionados com dor e prurido (Ikoma e outros, Nature Reviews Neuroscience, 7: 535-547, 2006). O que é notável é que a dor e o prurido têm mecanismos análogos de sensibilização neuronal no sistema nervoso periférico e o sistema nervoso cen- tral, mas apresentam também diferenças intrigantes.

Os estímulos ligeiramente dolorosos provenientes do ato de coçar, por exemplo, são efetivos na abolição da sensação de prurido. Por outro lado, analgésicos tais como opi- óides podem gerar um prurido severo. A interação antagonística entre dor e coceira podem ser explicados na terapia do prurido e a pesquisa se concentra atualmente na identificação de alvos comuns para uma futura terapia analgésica e antiprurido.

Os compostos da presente invenção mostraram ter efeitos analgésicos em uma sé- rie de modelos animais a doses orais que variam de 1 mg/kg a 100 mg/kg. Os compostos da presente invenção podem também ser úteis para o tratamento do prurido.

Os tipos de coceira ou irritação da pele incluem, sem limitação:

a) prurido da psoríase, coceira devida à hemodiálise, prurido aguagênico e a cocei- ra causada por transtornos da pele (dermatite de contato, por exemplo), transtornos sistêmi- cos, neuropatia, fatores psicogênicos ou uma mistura deles;

b) coceira causada por reações alérgicas, picadas de insetos, hipersensibilidade (pele seca, acne, eczema, psoríase, por exemplo), condições ou lesões inflamatórias;

c) coceira associada com vestibulite vulvar; e

d) irritação da pele ou efeito inflamatório proveniente da administração de um outro produto terapêutico tal como, por exemplo, antibióticos, antivirais e anti-histaminas.

Os compostos da presente invenção são também úteis o tratamento ou prevenção de determinados cânceres sensíveis a hormônios, tais como câncer da próstata (adenocar- cinoma), câncer da mama, câncer ovariano, câncer testicular, neoplasia da tireóide, em um mamífero, de preferência em um ser humano. Os canais de sódio controlados por voltagem demonstraram que eram expressos nas células cancerígenas da próstata e da mama. A supra-regulação de Na(v)1.5 neonatal ocorre como uma parte integrante do processo metas- tático em câncer da mama humano e poderia servir tanto como um marcador inédito do fe- nótipo metastático como um alvo terapêutico (Clin. Cancer Res.2005, 1o de agosto; 11(15): 5381-9). A expressão funcional de subunidades alfa de canais de sódio controlados por vol- tagem, especificamente Nav1.7 é associada com um grande potencial metastático em cân- cer da próstata (CaP) in vitro. A imunotingimento de subunidades alfa dos canais de sódio controlados por voltagem, usando-se anticorpos específicos à subunidade alfa do canal de sódio foi evidente nos tecidos prostáticos e nitidamente mais intensa em pacientes de CaP contra os não CaP (Prostate Cancer Prostatic Dis., 2005; 8(3): 266-73).

Os compostos da presente invenção são também úteis no tratamento ou prevenção de sintomas em um mamífero associados com BPH tais como, sem limitação, retenção uri- nária aguda e infecção do trato urinário.

Os compostos da presente invenção são também úteis no tratamento ou prevenção de determinados desequilíbrios endócrinos ou endocrinopatias tais como a hiperplasia adre- nal congênita, hipertireoidismo, hipotireoidismo, osteoporose, osteomalacia, raquitismo, Sín- drome de Cushing, Síndrome de Conn, hiperaldosteronismo, hipogonadismo, hipergonadis- mo, infertilidade, fertilidade e diabetes. A presente invenção permite facilmente muitos meios diferentes para a identificação de agentes moduladores de canal de sódio que são úteis como agentes terapêuticos. A i- dentificação da modulação do canal de sódio pode ser avaliada usando-se uma variedade de ensaios in vitro e in vivo, tais como a medição de corrente, a medição de potencial de membrana, a medição do fluxo iônico (tal como de sódio ou de guanidínio, por exemplo), a medição da concentração de sódio, a medição de segundos mensageiros e de níveis de transcrição e o uso, por exemplo, de corantes sensíveis a voltagem, de rastreadores radioa- tivos e de eletrofisiologia de adesivo-grampo.

Um tal protocolo envolve a triagem de agentes químicos para a sua capacidade de modular a atividade de um canal de sódio, identificando deste modo o mesmo como um a- gente modulador.

Um ensaio típico descrito em Bean e outros, J. General Physiology (1983), 83:613- 642, e Leuwer, M., e outros, Br. J. Pharmacol (2004), 141(1 ):47-54, utiliza técnicas de adesi- vo-grampo para estudar o comportamento de canais. Tais técnicas são conhecidos dos ver- sados na técnica e podem ser desenvolvida, usando-se tecnologias atuais, em ensaios de rendimento baixo ou médio para se avaliar a capacidade dos compostos de modular o com- portamento de canais de sódio.

Um ensaio de ligação competitiva com toxinas de canal de sódio conhecidas tais como tetrodotoxina, toxinas alfa de escorpião, aconitina, BTX e semelhantes, podem ser adequada para a identificação de agentes terapêuticos potenciais com uma grande seletivi- dade para um canal de sódio específico. O uso de BTX em tal ensaio de ligação é bem co- nhecido e é descrito em McNeaI, E.T., e outros, J. Med. Chem. (1985), 28(3):381-8; e Crev- eling, C.R., e outros, Methods in Neuroscience, Vol.8: Neurotoxins (Conn PM Ed) (1992), pp. 25-37, Academic Press, Nova York.

Estes ensaios podem ser conduzidos em células, ou em extratos celulares ou teci- duais que expressam o canal de interesse em um ambiente endógeno natural ou em um ambiente recombinante. Os ensaios que podem ser usados incluem ensaios em placa que medem o influxo de Na+ através de marcadores substitutos tais como o influxo de 14C- guanidina ou determinam a despolarização de células usando corantes fluorescentes tais como baseado em FRET e outros ensaios fluorescentes ou um ensaio de ligação rádio- rotulada empregando aconitina rádio-rotulado, BTX, TTX ou STX. Podem ser tomadas me- didas mais diretas com sistemas eletrofisiológicos manuais ou automatizados. O ensaio de influxo de guanidina é explicado com mais detalhes abaixo na seção de Ensaios Biológicos.

O rendimento de compostos de teste é uma consideração importante na escolha de ensaio de triagem a ser usado. Em algumas estratégias, em que centenas de milhares de compostos devem ser testados, não é desejável se usar meios de baixo rendimento. Em outros casos, no entanto um rendimento baixo é satisfatório para a identificação de diferen- ças importantes entre um número limitado de compostos. Será freqüentemente necessário se combinar tipos de ensaio para se identificar os compostos moduladores de canal de só- dio específicos.

Os ensaios eletrofisiológicos utilizando técnicas de adesivo grampo são aceitos como um padrão ouro para a caracterização detalhada de interações de composto com ca- nais de sódio, e conforme descritos em Bean e outros, op. Cit. E em Leuwer, M., e outros, op. cit. Existe um método de triagem manual de baixo rendimento (LT) que pode comparar

2-10 compostos por dia; um sistema recentemente desenvolvido para a triagem automatiza- da de rendimento médio (MTS) a 20-50 adesivos (isto é, compostos) por dia; e uma tecnolo- gia de Molecular Devices Corporation (Sunnyvale, CA) que permite a triagem automatizada de alto rendimento (HTS) a 1000-3000 adesivos (isto é compostos) por dia.

Um sistema automatizado de adesivo-grampo utiliza uma tecnologia de eletrodos planos para acelerar a taxa de descoberta de drogas. Os eletrodos planos são capazes de obter vedação ligados a células de alta resistência obtendo-se em seguida gravações de baixo ruído de células integrais que são comparáveis a gravações convencionais. Um ins- trumento adequado é o PatchXpress 7000A (Axon Instruments Inc. Union City, CA). Uma variedade de linhagens de células e de técnicas de cultura que incluem células aderentes assim como células que se desenvolvem espontaneamente em suspensão são considera- das adequadas para uma taxa de sucesso de selas e estabilidade. As células imortalizadas (HEK e CHO, por exemplo) que expressam de modo estável altos níveis de canal de íon sódio relevante podem ser adaptadas a culturas em suspensão de alta densidade.

Outros ensaios podem ser selecionados que permitem que o investigador identifi- que compostos que bloqueiem estados específicos do canal, tais como o estado aberto, estado fechado ou o estado de repouso, ou que bloqueiem a transição de aberto para fe- chado, de fechado para o de repouso ou de repouso para aberto. Os versados na técnica são geralmente familiarizados com tais ensaios.

Os ensaios de ligação são também disponíveis, no entanto estes são de valor fun- cional somente limitado e de teor de informações limitado. Os projetos incluem ensaios de ligação tradicionais radioativos à base de filtro ou o sistema fluorescente de base confocal disponível do grupo de companhias Evotec OAI (Hamburgo, Alemanha) que são ambos en- saios HTS.

Os ensaios de fluxo radioativo também podem ser usados. Neste ensaio, os canais são estimulados para abrir como veratridina ou aconitina e são mantidos em um estado a- berto estabilizado com uma toxina, e os bloqueadores de canal são identificados pela sua capacidade de impedir o influxo de íons. O ensaio pode usar íons de guanidínio radioativo 22[Na] e 14[C] como rastreadores. As placas FIashPIate & Cytostar-T em células vivas evita as etapas de separação e são adequadas para HTS. A tecnologia de placas de cintilação também fez este método avanças para uma conveniência para HTS. Devido aos aspectos funcionais do ensaio, o teor de informações é razoavelmente bom.

Um outro formato ainda mede a redistribuição de potencial de membrana usando o kit de potencial de membrana de sistema FLIPR (HTS) disponível de Molecular Dynamics (uma divisão de Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). Este método é limitado a altera- ções lentas de potencial de membrana. Alguns problemas podem resultar do fundo fluores- cente de compostos. Os compostos de teste podem também influenciar diretamente a flui- dez da membrana celular e levar a um aumento nas concentrações de corante intracelular. Mesmo assim, devido aos aspectos funcionais do ensaio, o teor de informações é razoavel- mente bom.

Os corantes de sódio podem ser usados para medir a taxa ou a quantidade do in- fluxo de íons de sódio através de um canal. Este tipo de ensaio proporciona um teor de in- formações muito alto no tocante a bloqueadores potenciais de canal. O ensaio é funcional e mediria o influxo de Na+ diretamente. Vermelho CoroNa1 SBFI e/ou verde de sódio (Molecu- lar Probes, Inc. Eugene, OR) podem ser usados para medir o influxo de Na; todos são co- rantes que reagem a Na. Eles podem ser usados em combinação com o instrumento FLIPR. O uso destes corantes em uma triagem não foi anteriormente descrito na literatura. Os co- rantes de cálcio podem também ter um potencial neste formato.

Em um outro ensaio, os sensores de voltagem à base de FRET são usados para medir a capacidade de um composto de teste para bloquear diretamente o influxo de Na. Os sistemas HTS disponíveis no comércio incluem o sistema VIPR™ Il FRET (Aurora Bioscien- ces Corporation, San Diego, CA, uma divisão de Vertex Pharmaceuticals, Inc.) que pode ser usado em conjunto com corantes FRET, também disponíveis de Aurora Biosciences. Este ensaio mede respostas abaixo de segundos a alterações de voltagem. Não há nenhuma exigência de um modificador da função de canal. O ensaio mede a despolarização e as hi- perpolarizações e fornece resultados raciométricos. Para a quantificação. Uma versão MTS um pouco menos dispendiosa deste ensaio emprega FLEXstation™ (Molecular Devices Corporation) em conjunto com corantes FRET de Aurora Biosciences. Outros métodos de se testar os compostos descritos no presente documento são também facilmente conhecidos e disponíveis aos versados na técnica.

Estes resultados fornecem a base para a análise da relação estrutura-atividade (SAR) entre os compostos de teste e o canal de sódio. Determinados substituintes na estru- tura de núcleo do composto de teste tendem a fornecer compostos inibidores mais potentes. A análise SAR é uma das ferramentas que os versados na técnica podem agora empregar para identificar modalidades preferidas dos compostos da invenção para uso como agentes terapêuticos. Os agentes moduladores deste modo identificados são então testados em uma va- riedade de modelos in vivo de modo a determinar se eles aliviam a dor, especialmente a dor crônica ou outras condições tais como arritmias e epilepsia, hiperplasia prostática benigna (BPH), hipercolesterolemia, câncer e prurido (coceira) com um mínimo de eventos adversos. Os ensaios descritos abaixo na Seção Ensaios Biológicos são úteis na avaliação da ativida- de biológica dos compostos da presente invenção.

Tipicamente, um agente terapêutico bem sucedido da presente invenção satisfará alguns dos critérios abaixo ou todos eles. A disponibilidade oral deve se encontrar a 20% ou mais. A eficácia de modelo animal é inferior a um valor entre aproximadamente 0,1 ^g a a- proximadamente 100 mg/kg de peso corporal e a dose alvo para seres humanos deve se encontrar entre 0,1 μg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, embora possam ser aceitáveis doses que se encontram fora destes limites (“mg/kg” significa miligramas do com- posto por quilograma de massa corporal do indivíduo ao qual ele estiver sendo administra- do). O índice terapêutico (ou relação da dose tóxica para a dose terapêutica) deve ser supe- rior a 100. A potência (conforme expressa pelo valor de IC50 deve ser inferior a 10 μΜ, de preferência inferior a 1 /vM, sendo mais preferível inferior a 50 nM. O valor de IC50 (“Concen- tração Inibidora” - 50%”) é a medida da quantidade do composto necessário para se atingir uma inibição de 50% do fluxo de íons através de um canal de sódio, durante um período de tempo específico, em um ensaio da presente invenção. Os compostos da presente invenção no ensaio de influxo de guanidina demonstraram valores de IC50 que variaram de menos de um nanomolar a menos de 10 micromolar.

Em um uso alternativo da invenção, os compostos da invenção podem ser usados em estudos in vitro ou in vivo como agentes exemplares para fins comparativos para desco- brir outros compostos que também sejam úteis no tratamento de diversas doenças divulga- das no presente documento, ou como proteção contra elas.

Um outro aspecto da invenção se refere à inibição da atividade de Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3, Nav1.4, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8 ou Nav1.9 em uma amostra biológica ou em um mamífero, de preferência em um ser humano, compreendendo tal método a administra- ção ao mamífero, de preferência, a um ser humano, ou a colocação da amostra biológica em contrato com um composto da fórmula I ou com uma composição compreendendo tal com- posto. O termo “amostra biológica”, conforme empregado no presente, inclui, sem limitação, culturas celulares ou seus extratos; material de biópsias obtidas de um mamífero ou extratos dele; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas ou outros fluidos corporais ou extratos seus.

A inibição da atividade de Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3, Nav1.4, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8 ou Nav1.9 em uma amostra biológica é útil para uma variedade de fins que são co- nhecidos dos versados na técnica. Exemplos de tais fins incluem, sem limitação, o estudo de canais de íons de sódio em fenômenos biológicos e patológicos; e a avaliação comparativa de novos inibidores de canal de íons de sódio.

Os compostos da presente invenção, conforme apresentados acima no Sumário da Invenção, na forma de estereoisômeros, enantiômeros, tautômeros seus ou suas misturas, ou de sais, solvatos ou prodrogas suas farmaceuticamente aceitáveis, e/ou as composições farmacêuticas descritas no presente documento que compreendem um excipiente farmaceu- ticamente aceitável e um ou mais compostos da presente invenção, conforme apresentado no Sumário da Invenção, em forma de um estereoisômero, enantiômero, tautômero seu ou suas misturas, ou de um sal, N-óxido, solvato ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável, pode ser usado na preparação de um medicamento para o tratamento de doença ou condi- ção mediada por canal de sódio em um mamífero.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DA INVENÇÃO E ADMINISTRAÇÃO

A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que con- tém os compostos da presente invenção divulgados no presente documento. Em uma moda- lidade, a presente invenção se refere a uma composição que compreende compostos da invenção em um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável e numa quanti- dade efetiva para modular, de preferência inibir o fluxo de íons através de um canal de sódio dependente de voltagem para tratar doenças mediadas por canal de sódio, tais como dor, quando administrada a um animal, de preferência a um mamífero, sendo mais preferível que seja a um paciente humano.

A administração dos compostos da presente invenção, ou de seus sais farmaceuti- camente aceitáveis, na forma pura ou em uma composição farmacêutica apropriada, pode ser conduzida por qualquer um dos modos de administração aceitos de agentes para servir a tais utilidades. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser prepara- das por combinação de um composto da invenção com um veículo, diluente ou excipiente adequado farmaceuticamente aceitável, ou podem ser formuladas em preparações em for- mas sólidas, semi-sólidas, líquidas ou gasosas, tal como em forma de comprimidos, cápsu- las, pós, grânulos, unguentos, soluções, supositórios, injeções, inalantes, géis, microesferas e aerossóis. Vias de administração típicas de tais composições farmacêuticas incluem, sem limitação, a oral, tópica, transdérmica, por inalação, parenteral, sublingual, retal, vaginal e intranasal. O termo parenteral, conforme usado no presente documento, inclui injeções sub- cutâneas, técnicas de injeção ou infusão intravenosa, intramuscular intra-esternal. As com- posições farmacêuticas da presente invenção são formuladas de modo a permitir que os ingredientes ativos contidos em seu interior sejam biodisponíveis depois da administração da composição a um paciente. As composições que serão administradas a um indivíduo ou paciente assumem a forma de uma ou mais unidades de dosagem, em que, por exemplo, um comprimido pode consistir uma unidade de dosagem única e um recipiente de um com- posto da presente invenção em forma de aerossol pode conter uma multiplicidade de unida- des de dosagem. Os métodos de fato de preparação de tais formas de dosagem são conhe- cidos, ou serão evidentes aos versados na técnica; a título de exemplo, consulte The Scien- ce e Practice of Pharmacy1 20a. Edição (Philadelphia College of Pharmacy e Science, 2000). A composição a ser administrada conterá, em última análise, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal seu farmaceuticamente acei- tável, para o tratamento de uma doença ou condição de interesse de acordo com as instru- ções da presente invenção.

As composições farmacêuticas úteis neste documento também contêm um veículo, incluindo qualquer diluente ou excipiente, farmaceuticamente aceitável que inclui qualquer agente farmacêutico que em si não induz a produção de anticorpos nocivos ao indivíduo que recebe a composição e que pode ser administrado sem uma toxicidade excessiva. Os veícu- los farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, líquidos tais como água, solução salina, glicerol e etanol, e semelhantes. Uma discussão exaustiva de veículos, diluentes e de outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis é apresentada em REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J., edição atual).

Uma composição farmacêutica da invenção pode se encontrar na forma de um sóli- do ou de um líquido. Em um aspecto, o(s) veículo(s) é(são) em forma de partículas, de modo que as composições se encontram, por exemplo, na forma de comprimidos ou de pó. 0(s) veículo(s) pode(m) ser líquido(s), sendo as composições, por exemplo, um xarope oral, um líquido injetável ou um aerossol, que é útil, por exemplo, na administração inaladora.

Quando for destinada para a administração oral, a composição farmacêutica se en- contra, de preferência, ou na forma sólida ou líquida, sendo as formas semi-sólida, semilí- quida, suspensão e gel incluídas nas formas consideradas no presente documento como sendo ou sólidas ou líquidas.

Como uma composição sólida para a administração oral, a composição farmacêuti- ca pode ser formulada em um pó, grânulo, comprimido, pílula, cápsula, goma de mascar, pastilha ou semelhante. Tal composição sólida tipicamente conterá um ou mais diluentes inertes ou veículos comestíveis. Além disso, um ou mais dos seguintes pode se encontrar presente: aglutinantes tais como carbóxi metil celulose, etil celulose, celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; excipientes tais como amido, Iactose ou dextrinas, agentes desintegrantes tais como ácido algínico, alginato de sódio, Primogel, amido de milho e se- melhantes; lubrificantes tais como estearato de magnésio ou Sterotex; deslizantes tais como dióxido de silício coloidal; adoçantes tais como sacarose ou sacarina; um agente aromati- zante tal como hortelã, salicilato de metila ou aromatizante de laranja; e um agente coloran- te.

Quando a composição farmacêutica se encontra na forma de uma cápsula, uma cápsula de gelatina, por exemplo, ela pode conter, além dos materiais do tipo acima, um veículo líquido tal como polietileno glicol ou óleo.

A composição farmacêutica pode se encontrar na forma de um líquido, de um elixir, xarope, solução, emulsão ou suspensão, por exemplo. O líquido pode ser destinado à admi- nistração oral ou a ser fornecido por injeção, como dois exemplos. Quando for destinada a uma administração oral, a composição preferida contém, além dos compostos da presente invenção um ou mais dentre agentes adoçantes, conservantes, corante/colorante e intensifi- cador de sabor. Em uma composição destinada a ser administrada por injeção, um ou mais de um tensoativo, conservante, agente umectante, agente dispersante, agente de suspen- são, tampão, estabilizador e agente isotônico pode ser incluído.

As composições farmacêuticas líquidas da presente invenção, sejam elas soluções, suspensões ou outra forma semelhante, podem incluir um ou mais dos adjuvantes abaixo: diluentes estéreis tais como água para injeção, solução salina, de preferência solução salina fisiológica, solução de Ringer, cloreto de sódio isotônico, óleos fixados, tais como mono ou diglicerídeos sintéticos que podem servir como o solvente ou meio de suspensão, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes; agentes antibacterianos tais álcool benzílico ou metil parabeno; antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes tais como ácido etileno diamino tetracético; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste de tonicidade, tais como cloreto de sódio ou dex- trose. A preparação parenteral pode ser contida em ampolas, seringas descartáveis ou em frascos com doses múltiplas feitos de vidro ou plástico. A solução salina fisiológica é um adjuvante preferido. Uma composição farmacêutica injetável é, de preferência, estéril.

Uma composição farmacêutica líquida da presente invenção destinada à adminis- tração parenteral ou oral deve conter uma quantidade de um composto da invenção, de mo- do tal que seja obtida uma dosagem adequada. Tipicamente esta quantidade será de pelo menos 0,01% de um composto da invenção na composição. Quando for destinada à admi- nistração oral, esta quantidade pode variar entre 0,1 e aproximadamente 70% do peso da composição. As composições farmacêuticas orais preferidas contêm entre aproximadamente 4% e aproximadamente 50% do composto da invenção. As composições farmacêuticas e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de tal modo, que a unidade de dosagem parenteral contenha entre 0,01 e 10% em peso do composto antes da diluição da invenção.

A composição farmacêutica da presente invenção pode ser destinada à administra- ção tópica, quando o veículo pode adequadamente compreender uma solução, emulsão, unguento ou base de gel. A base, por exemplo, pode compreender um ou mais dos seguin- tes: petrolato, lanolina, polietileno glicóis, cera de abelha, óleo mineral, diluentes tais como água e álcool e emulsificantes e estabilizantes. Agentes espessantes também podem estar presentes em uma composição farmacêutica para a administração tópica. Se ela for desti- nada à administração transdérmica, a composição pode incluir um adesivo transdérmico ou dispositivo iontoforético. As formulações tópicas podem conter uma concentração do com- posto da invenção de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% peso/volume (peso por unidade de volume).

A composição farmacêutica da presente invenção pode ser destinada a administra- ção retal, na forma, por exemplo, de um supositório que derreterá no reto e liberará a droga. A composição para a administração retal pode conter uma base oleaginosa como um excipi- ente adequado não irritante. Tais bases incluem, sem limitação, lanolina, manteiga de cacau e polietileno glicol

A composição farmacêutica da invenção pode incluir diversos materiais, que modifi- cam a forma física de uma unidade de dosagem sólida ou líquida. A composição pode inclu- ir, por exemplo, materiais que formam um casquilho de revestimento ao redor dos ingredien- tes ativos. Os materiais que formam o casquilho de revestimento são tipicamente inertes, e 15 podem ser selecionados, por exemplo, de açúcar, goma laca e outros agentes de revesti- mento entérico. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser encapsulados em uma cápsula de gelatina.

A composição farmacêutica da presente invenção na forma sólida ou na líquida po- de incluir um agente que se liga ao composto da invenção e assim auxilia a fornecer o com- posto. Os agentes adequados que podem atuar nesta capacidade incluem um anticorpo monoclonal ou policlonal, uma proteína ou um lipossoma.

A composição farmacêutica da presente invenção pode consistir em unidades de dosagem que podem ser administradas em forma de um aerossol. O termo aerossol é usado para indicar uma variedade de sistemas que variam dos de natureza coloidal a sistemas que 25 consistem em embalagens pressurizadas. O fornecimento pode ser por meio de um gás liqüefeito ou comprimido ou por meio de um sistema de bomba adequado que dispensa os ingredientes ativos. Os aerossóis de compostos da presente invenção podem ser fornecidos em sistemas de uma única fase, bifásicos ou trifásicos a fim de fornecer o(s) ingrediente(s) ativo(s). O fornecimento do aerossol inclui o recipiente, ativadores, válvulas, subrecipientes 30 necessários, e semelhantes que formam em conjunto um kit. Os versados na técnica, sem uma experimentação excessiva podem determinar os aerossóis preferidos.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas por metodologia bem conhecida na técnica farmacêutica. Uma composição farmacêutica desti- nada a ser administrada por injeção, por exemplo, pode ser preparada combinando-se um 35 composto da invenção com água estéril destilada de modo as formar uma solução. Um ten- soativo pode ser acrescentado para facilitar a formação de uma solução homogênea ou suspensão. Os tensoativos são compostos que interagem de modo não por covalência com um composto da invenção, de modo a facilitar a dissolução ou a suspensão homogênea do composto no sistema de fornecimento aquoso.

Os compostos da presente invenção ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz que variará dependendo de uma variedade de fatores que incluem a atividade do composto específico empregado; a estabilidade metabólica e a duração da ação do composto; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o modo e o momento da administração; a taxa de excreção; a combinação de drogas; a gravidade do transtorno ou condição específica; e o indivíduo que é submetido á terapia. Em geral, uma dose diária terapeuticamente eficaz varia (para um mamífero de 70 kg) de aproximadamente 0,001 mg/kg (isto é, 0,07 mg) a aproximada- mente 100 mg/kg (isto é, 7,0 g); uma dose terapeuticamente eficaz varia (para um mamífero de 70 kg), de preferência, de aproximadamente 0,01 mg/kg (isto é, 7 mg) a aproximadamen- te 50 mg/kg (isto é, 3,5 g); é mais preferível que uma dose terapeuticamente eficaz varie (para um mamífero de 70 kg)de aproximadamente 1 mg/kg (isto é, 70 mg) a aproximada- mente 25 mg/kg (isto é, 1,75 g).

Os limites das doses efetivas propostas no presente documento não se destinam a serem Iimitantes e representam limites de dosagem preferidos. NO entanto, a dosagem mais preferida será ajustada ao paciente individual, conforme será compreendido e poderá ser determinado pelos versados na técnica relevante (vide por exemplo, Berkow e outros, eds., 20 The Merck Manual, 16° edição, Merck e Co., Rahway, N.J., 1992; Goodmanetna., eds.,Goodman e Cilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a edição, Perga- mon Press, Inc., Elmsford, N.Y., (2001); Avery's Drug Treatment: Principies e Practice of Clinicai Pharmacology e Therapeutics, 3a edição, ADIS Press, LTD., Williams e Wilkins, Bal- timore, MD. (1987), Ebadi, Pharmacology, Little, Brown e Co., Boston, (1985); Osolci e 25 outros, eds., Remington1S Pharmaceutical Sciences, 18° edição, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); Katzung, Basic e Clinicai Pharmacology, Appleton e Lange, Norwalk, CT (1992)).

A dose total necessária para cada tratamento pode ser administrada por doses múl- tiplas ou em uma única dose durante o decorrer do dia, se for desejado. Geralmente, o tra- 30 tamento é iniciado com dosagens menores, que são inferiores à dose ótima do composto. Em seguida aumenta-se a dosagem por pequenos incrementos até ser atingido o efeito óti- mo nas circunstâncias. O composto ou composição farmacêutica diagnostica pode ser ad- ministrado individualmente ou em conjunto com outros diagnósticos e/ou produtos farmacêu- ticos direcionado à patologia, ou direcionado a outros sintomas da patologia. Aqueles que 35 recebem os compostos e/ou as composições da presente invenção podem ser qualquer a- nimal vertebrado, tal como mamífero. Dentre os mamíferos, os preferidos para receber o composto são mamíferos das ordens Primata (incluindo seres humanos, grandes símios e macacos), Arteriodactyla (incluindo cavalos, caprinos, bovinos, ovinos, porcinos), Rodenta (incluindo camundongos, ratos, coelhos e hamsters) e Carnívora (incluindo gatos e cachor- ros). Dentre os pássaros, os preferidos para receber os compostos são perus, galinhas e outros membros da mesma ordem. Os preferidos para receber os compostos e composições da presente invenção são os seres humanos.

Para aplicações tópicas, é preferível se administrar uma quantidade efetiva de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para ter como alvo uma área tal como superfícies de pele, membranas mucosas e semelhantes que estão adjacentes aos neurô- nios periféricos que devem ser tratados. A quantidade geralmente variará de aproximada- mente 0,0001 mg a aproximadamente 1 g de um composto da invenção por aplicação de- pendendo da área a ser tratada, não importando o uso, se é diagnóstico, profilático, ou tera- pêutico, a gravidade dos sintomas e a natureza do veículo tópico empregado. Uma prepara- ção tópica preferida é um ungüento, em que aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50 mg do ingrediente ativo é usado por cm3 da base do unguento. A composição farmacêutica pode ser formulada em forma de composições transdérmicas ou dispositivo de fornecimento transdérmico (“adesivo”). Tais composições incluem, por exemplo, um fundo, um reservató- rio do composto ativo, uma membrana de controle, um revestimento e adesivo de contato. Tais adesivos transdérmicos podem ser usados para proporcionar um fornecimento pulsátil ou por demanda dos compostos da presente invenção conforme for desejado.

As composições da presente invenção podem ser formuladas de modo a proporcio- nar uma liberação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente ativo depois da adminis- tração ao paciente empregando-se procedimentos conhecidos na técnica. Os sistemas de fornecimento de drogas de liberação controlada incluem sistemas de bomba osmótica e sis- temas de dissolução contendo reservatórios revestidos por polímero ou formulações de ma- triz droga-polímero. Exemplos de sistemas de liberação controlada são dados nas patentes U.S. Nos. 3,845,770 e 4,326,525 e em P. J. Kuzma e outros, Regional Anesthesia 22 (6): 543-551 (1997), todas incorporadas ao presente documento a título de referência.

As composições da presente invenção podem também ser fornecidas por sistemas de fornecimento de droga intranasal, para terapias médicas locais, sistêmicas ou de nariz para cérebro. A tecnologia de Dispersão Controlada de Partículas (Controlled Particle Dis- persion (CPD)™) garrafas de pulverização nasal tradicionais, inaladores ou nebulizadores são conhecidos dos versados na técnica para proporcionar um fornecimento efetivo local ou sistêmico de drogas tendo como alvo a região olfativa e os sinos paranasais.

A presente invenção também se refere a um dispositivo de fornecimento intravagi- nal de casquilho e núcleo, adequado para a administração a uma fêmea humana ou a uma mulher. O dispositivo pode ser constituído pelo ingrediente ativo farmacêutico em uma ma- triz polimérica envolvida por uma bainha e capaz de liberar o composto em um padrão de ordem substancialmente zero numa base diária semelhante aos dispositivos usados para a aplicação de testosterona, conforme descrito na Patente PCT No. WO 98/50016.

Os métodos atuais para o fornecimento ocular incluem a administração tópica (go- tas oculares), injeções subconjuntivais, injeções perioculares, injeções intravítreas, implan- tes cirúrgicos e iontoforese (utiliza uma pequena corrente elétrica para transportar drogas ionizadas para dentro dos tecidos corporais e através deles). Os versados na técnica combi- nariam os excipientes que fossem mais bem adequados com o composto para uma adminis- tração intra-ocular segura e efetiva.

A via mais adequada dependerá da natureza e da gravidade das condições que es- tiverem sendo tratadas. Os versados na técnica estão também familiarizados com os méto- dos de determinação da administração (oral, intravenosa, inalação, subcutânea, retal etc.), formas de dosagem, excipientes farmacêuticos adequados e outros assuntos relevantes ao fornecimento dos compostos a um indivíduo que tenha necessidade deles.

TERAPIA DE COMBINAÇÃO

Os compostos da presente invenção podem ser combinados de modo útil com um ou mais outros compostos da invenção ou com um ou mais outros agentes terapêuticos ou como qualquer combinação deles, no tratamento de doenças e condições mediadas por canal de sódio. Um composto da presente invenção pode ser administrado, por exemplo, simultaneamente, em seqüência ou separadamente em combinação com outros agentes terapêuticos, incluindo, sem limitação:

•opiatos analgésicos, tais como morfina, heroína, cocaína, oximorfina, levorfanol, levalorfan, oxicodona, codeína, diidrocodeína, propoxifeno, nalmefeno, fentanil, hidrocodo- na, hidromorfona, meripidina, metadona, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, bu- torfanol, nalbufina e pentazocina, por exemplo;

•analgésicos não opiatos, tais como acetomenifeno, salicilatos (tais como aspirina, por exemplo);

•drogas antiinflamatórias não esteróides (NSAIDs), tais como ibuprofeno, naproxe- no, fenoprofeno, cetoprofeno, celecoxib, diclofenac, diflusinal, etodolac, fenbufeno, fenopro- feno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolac, ácido meclo- fenâmico, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbipro- feno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmetina e zomepirac;

•anticonvulsivos, tais como carbamazepina, oxcarbazepina, lamitrigina, valproato, topiramato, gabapentina e pregabalina, por exemplo;

•antidepressivos tais como antidepressivos tricíclicos, tais como amitriptilina, clomi- pramina, despramina, imipramina e nortriptilina, por exemplo;

•inibidores seletivos de COX-2, tais comocelecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdeco- xib, deracoxib, etoricoxib, e Iumiracoxib1 por exemplo; •alfa-adrenérgicos, tais como doxazosin, tamsulosin, clonidina, guanfacina, dexme- tatomidina, modafinil e 4-amino-6,7-dimetóxi-2-(5-metano sulfonamido-1,2,3,4- tetraidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil) quinazolina, por exemplo;

•sedativos barbitúricos, tais como amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, teami- Ial e tiopenta, por exemplo;

•antagonista de taquiquinina (NK), especialmente um antagonista de NK-3, NK-2 ou NK-1, tais como (aR, 9R)-7-[3,5-bis(trifluormetil)benzil)]-8,9,10,11-tetraidro-9-metil-5-(4- metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1 -g][1,7]-naftiridino-6-13-diona (TAK-637), 5-[[2R,3S)-2-[(1R)-

1-[3,5-bis(trifluormetilfenil]etóxi-3-(4-fluorfenil)-4-morfolinil]-metil]-1,2-diidro-3H-1,2,4-triazol- 3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant ou 3-[[2-metóxi-5-(triflúor-metóxi)fenil]- metilamino]-2-fenillpiperidina (2S,3S), por exemplo;

•analgésicos de alcatrão de hulha, especialmente paracetamol;

•inibidores de reabsorção de serotonina, tais como paroxetina, sertralina, norfluoxe- tina, (metabólito de desmetil fluxetina), metabólito desmetilsertalina, ‘3 fluvoxamina, paroxe- tina, citalopram, metabólito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d.l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina, trazo- dona e fluoxetina, por exemplo;

• inibidores de reabsorção de noradrenalina (norepinefrina), tais como maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, toxoxetina, mianserina, buproprion, meta- bólito de buproprion hidróxi buproprion, nomifensina e viloxazina (Vivalan®), especialmente um inibidor de reabsorção de noradrenalina seletivo tal como reboxetina, especialmente (S,S)-reboxetina, e sedativos/ansiolíticos neurolépticos venlafaxina duloxetina, por exemplo;

•inibidores duplos de reabsorção de serotonina-noradrenalina, tais como venlafaxi- na, metabólito de venlafaxina O-desmetil venlafaxina, clomipramina, metabólito de clomi- pramina desmetil clomipramina, duloxetina, milnacipran e imipramina;

•inibidores de acetilcolinesterase tais como donepezil;

•antagonistas de 5-HT3, tais como ondansetron;

•antagonistas de receptores de glutamato metabotrópico (mGluR);

•anestésicos locais tais como mexiletina e lidocaína;

•corticosteróides tais como dexametasona;

•antiarritímicos, tais como mexiletina e fenitoína;

•antagonistas muscarínicos, tais como tolterodina, propiverina, t cloreto de trópsio, darifenacina, solifenacina, temiverina e ipratrópio;

•canabinóides;

•agonistas de receptor vanilóide (resinferatoxina, por exemplo) ou antagonistas (capsazepina); •sedativos, tais como glutetimida, meprobamato, metaqualona e dicloralfenazona; •ansiolíticos tais como benzodiazepinas,

•antidepressivos tais como mirtazapina,

•agentes tópicos (lidocaína, capsacina e resiferotoxina, por exemplo)

•relaxantes musculares tais como benzodiazepinas, baclofen, carisoprodol, clorzo- xazona, ciclobenzaprina, metocarbamol e orfrenadina;

•anti-histaminas ou antagonistas de H1;

•antagonistas de receptores de NMDA •agonistas/antagonistas de receptor de 5-HT •inibidores de PDEV;

•Tramadol®,

•analgésicos colinérgicos (nicotínicos);

•ligante alfa-2-delta;

•antagonistas de subtipo E2 de prostaglandina;

•antagonistas de Ieucotrieno B4;

•inibidores de 5-lipoxigenase; e •antagonistas de 5-HT3.

As doenças e condições mediadas por canal de sódio que podem ser tratadas e/ou prevenidas usando-se tais combinações incluem, sem limitação, dor, mediada central e peri- fericamente, aguda, crônica, neuropática, assim como outras doenças com dor associada e outros transtornos do sistema nervoso central tais como epilepsia, ansiedade, depressão e doença bipolar; ou transtornos cardiovasculares tais como arritmias, fibrilação atrial e fibrila- ção ventricular;transtornos neuromusculares tais com síndrome da perna inquieta e paralisia muscular ou tétano; neuroproteção contra acidente vascular, trauma neural e esclerose múl- tipla; e canalopatias tais como eritromialgia e síndrome de dor retal familiar.

Conforme empregado no presente documento, “combinação” se refere a qualquer mistura ou permutação de um ou mais compostos da invenção e um ou mais outros com- postos da invenção ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais. A não ser que o contex- to torne evidente o contrário, “combinação” pode incluir simultaneamente ou em seqüência o fornecimento de um composto da presente invenção com um ou mais agentes terapêuticos. A não ser que o contexto torne evidente o contrário, “combinação” pode incluir formas de dosagem de um composto da presente invenção juntamente com um outro agente terapêu- tico. A não ser que o contexto torne evidente o contrário, “combinação” pode incluir vias de administração de um composto da invenção juntamente com um outro agente terapêutico. A não ser que o contexto torne evidente o contrário, “combinação” pode incluir formulações de um composto da presente invenção juntamente com um outro agente terapêutico. As formas de dosagem, vias de administração e composições farmacêuticas incluem, sem limitação, as descritas no presente documento.

KITS DE PARTES

A presente invenção também propõe kits que contêm uma composição farmacêuti- 5 ca que inclui um ou mais compostos da invenção. O kit também inclui instruções para o uso da composição farmacêutica para a modulação da atividade de canais de íons, para o tra- tamento de dor, assim como outras utilidades conforme divulgado no presente documento. É preferível que uma embalagem comercial contenha uma ou mais doses unitárias da compo- sição farmacêutica. Uma tal dose unitária, por exemplo, pode constituir uma quantidade sufi- 10 ciente para a preparação de uma injeção intravenosa. Será evidente aos versados na técni- ca que os compostos que são sensíveis à Iuz e/ou ao ar podem exigir um acondicionamento e/ou uma formulação especial. POde ser usada uma embalagem que seja opaca à Iuz e/ou vedada contra contato com o ar ambiente, e/ou formulada com revestimentos ou excipientes adequados.

PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DA PRESENTE INVENÇÃO

Os Esquemas de Reação que seguem, ilustram métodos para a preparação de compostos da presente invenção, isto é, compostos da fórmula (I), conforme descrito acima no Sumário da Invenção. Mais especificamente, os Esquemas de Reação abaixo ilustram métodos para a preparação de compostos da fórmula (I) que têm a seguinte fórmula (Ia):

(Ia)

em que j, k, Q, A, B, D, E, R1, R2a, R2b, R2c e R2d são conforme definido acima nas

modalidades da presente invenção para compostos da fórmula (Ia) em forma de um estere- oisômero, enantiômero, tautômero seu ou suas misturas; ou um sal, solvato ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável, que são usados nos métodos da invenção.

Fica também subentendido que os versados na técnica serão capazes de preparar 25 os compostos da invenção por métodos similares ou por métodos conhecidos dos versados na técnica. Deve ficar subentendido que os versados na técnica serão capazes de produzir de um modo análogo ao descrito abaixo outros compostos da invenção não ilustrados espe- cificamente abaixo, usando os componentes de partida apropriados e modificando os parâ- metros da síntese conforme a necessidade. Em geral, os componentes de partida podem 30 ser obtidos de fontes tais como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI1 e Fluorochem USA, etc. ou sintetizado de acordo com fontes conhecidas dos versados na técnica (vide por exemplo, Smith, M.B. e J. March, Advanced Organic Chemis- try: Reactions, Mechanisms, e Structure, 5a. edição (Wiley, Dezembro de 2000)) ou prepa- rados conforme descrito no presente documento.

Fica subentendido que na descrição que segue, combinações de substituintes e/ou variáveis das fórmulas ilustradas são permissíveis somente se tais contribuições resultarem em compostos estáveis.

Deve também ser observado pelos versados na técnica que no processo descrito abaixo, os grupos funcionais ou compostos intermediários podem precisar ser protegidos por grupos de proteção adequados. Tais grupos funcionais incluem hidróxi, amino, mercapto e ácido carboxílico. Os grupos de proteção adequados para hidróxi incluem trialquil silila ou diaril alquil silila (t-butil dimetil silila, t-butil difenil silila ou trimetil silila), tetraidro piranila, ben- zila e semelhantes. Grupos de proteção adequados para amino, amidino e guanidino inclu- em t-butóxi carbonila, benzilóxi carbonila e semelhantes. Grupos de proteção adequados para mercapto incluem -C(O)-R" (em que R” é alquila, arila ou arilalquila), p-metóxi-benzila, tritila e semelhantes. Grupos de proteção adequados para ácido carboxílico a ésteres alquí- licos, arílicos ou arilalquílicos.

Os grupos de proteção podem ser acrescentados ou removidos de acordo com téc- nicas padrão que são conhecidas dos versados na técnica e são conforme descrito no pre- sente documento.

O uso de grupos de proteção é descrito com detalhes em Greene, T. W. e P.G.M. Wuts, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4a. Ed., Wiley. O grupo pro- tetor pode também ser uma resina polimérica tal como uma resina Wang ou uma resina de cloreto de 2-clorotritila.

Os versados na técnica observarão ainda que, embora tais derivados protegidos de compostos da presente invenção possam não possuir uma atividade farmacológica propria- mente dita, eles podem ser administrados a um mamífero e serem em seguida metaboliza- dos no corpo para formar compostos da invenção que são farmacologicamente ativos. Tais derivados podem ser descritos como “prodrogas”. Todas as prodrogas de compostos da presente invenção estão incluídas no âmbito da invenção.

Nos Esquemas de Reação, j, k, Q, A1 B, D, E, R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, e R3d são definidos conforme acima no Sumário da invenção para compostos da fórmula (Ia), a não ser que sejam definidos em contrário; X é cloro ou bromo; e R” é um grupo alquila.

A. Preparação de Compostos da Fórmula (Ia). Compostos da Fórmula (Ib) e Com- postos da Fórmula (Ic^

Os compostos da fórmula (la-1) são compostos da fórmula (Ia) da invenção em que A é C(R3a)1 B é C(R3b), E é N, D é C(R3d), Q é -O-, j é 0 e k é 1. Os compostos da fórmula (la-2) são compostos da fórmula (Ia) da invenção em que A é C(R3a), B é C(R3b), E é N -> O, D é C(R3d)1 Q é -O-, j é O e k é 1. Os compostos da fórmula (la-3) são compostos da fórmula (Ia) da invenção em que A é C(R3a)1 B é C(R3b)1 E é N (H)1 D é C(O)1 Q é -O-, j é O e k é 1. Estes compostos podem sintetizados seguindo o procedimento geral, conforme descrito a- baixo no Esquema de reação 1, em que Pg representa um grupo protetor de oxigênio: ESQUEMA DE REAÇÃO 1

R3a

R3a

Os compostos da fórmula (101), fórmula (102) e fórmula (103) são disponíveis no comércio ou então podem ser preparados por métodos conhecidos dos versados na técnica.

Em geral, os compostos da fórmula (la-1), os compostos da fórmula (la-2) e os compostos da fórmula (la-3) são preparados pelo procedimento apresentado acima no Es- quema de Reação 1 tratando primeiro o composto de bromo da fórmula (102) com um rea- gente de Grignard (103) a uma temperatura baixa (O0C) para permitir que a troca de meta- halogênio tenha lugar para formar um ânion que reage com o grupo ceto-carbonila do com- posto de isatina da fórmula (101) em um solvente tal como, sem limitação, tetraidrofurano, para produzir o composto oxindol da fórmula (104). A remoção do grupo hidroxila na posição C-3 do composto da fórmula (104) pode ser obtida tratando-se o composto da fórmula (104) com um reagente de silano, tal como trietilsilano, na presença de um ácido, tal como, sem limitação, ácido trifluoracético. A remoção do grupo hidroxila na posição C-3 do composto da fórmula (104) pode também ser efetuada tratando-se o composto da fórmula (104) com SO- CI2/NEt3, seguindo-se por uma redução com pó de Zn para resultar em um composto da fórmula (105). O composto da fórmula (105) é então tratado com uma base, tal como, sem limitação, diisopropilamina, diisopropilamida lítica ou hidróxido de sódio, seguida por reação com aldeído fórmico para gerar o composto intermediário de hidroximetila da fórmula (106). A ciclização intramolecular do composto da fórmula (107) por meio de condições de reação de Mitsunobu, tal como o emprego de um reagente de fosfina, tal como, sem limitação, trife- 5 nilfosfina ou tributil fosfina e um reagente azo, tal como, mas sem limitação, azodicarboxilato de dietila, azodicarboxilato de diisopropila ou azodicarboxilato de di-íerc-butila, em um sol- vente tal como, sem limitação, tetraidrofurano, diclorometano ou acetato de etila de etila, resulta em um composto da fórmula (la-1). Além disso, o tratamento do composto (la-1) com um oxidante, tal como, sem limitação, ácido m-cloroperóxi-benzóico resulta no composto 10 óxido da fórmula (la-2). A reação do composto da fórmula (la-2) (em que R3d é H) com um anidrido, tal como, sem limitação, anidrido trifluoracético, leva, por rearranjo, à formação do composto piridona da fórmula (la-3) que é isolado da mistura de reação por técnicas de iso- lamento padrão.

B. Preparação de Compostos da Fórmula (la-4). Compostos da Fórmula (la-5). Compostos da Fórmula (la-6). Compostos da Fórmula (la-7) e Compostos da Fórmula (la-8).

Os compostos da fórmula (la-4) são compostos da fórmula (Ia) da invenção em que A é C(R3a), B é C(R3b), E é C(R3e), D é N, Q é -O-, j é 0 e k é 1. Os compostos da fórmula (la-5) são compostos da fórmula (Ia) da invenção em que A é C(R3a), B é C(R3b), E é C(R3e), D é N-»0, Q é -O-, j é 0 e k é 1. Os compostos da fórmula (la-6) são compostos da fórmula 20 (I) da invenção em que R2a é H, A é C(R3a), B é C(R3b), E é C(R3e)1 D é N, Q é -O-, j é 0 e k é 1. Os compostos da fórmula (la-7) são compostos da fórmula (Ia) da invenção em que R2a é arila, A é C(R3a), B é C(R3b), E é C(R3e), D é N, Q é -O-, j é 0 e k é 1. Os compostos da fór- mula (la-8) são compostos da fórmula (Ia) da invenção em que A é C(R3a), B é C(R3b)1 E é C(O), D é N, Q é -O-, j é 0 e k é 1. Eles podem ser sintetizados seguindo o procedimento 25 geral conforme descrito abaixo no Esquema de Reação 2 em que Ar é arila.

ESQUEMA DE REAÇÃO 2 Os Compostos da fórmula (101) e (103) são disponíveis no comércio ou podem ser preparados de acordo com os versados na técnica.

Em geral, os compostos da fórmula (la-4), os compostos da fórmula (la-5), os com- postos da fórmula (la-6), os compostos da fórmula (la-7) e os compostos da fórmula (la-8) 5 são preparados tratando-se primeiro um composto da fórmula (202) com um reagente de Grignard (103) a baixa temperatura (O0C) para formar o intermediário haleto de piridiloxi- magnésio que reage com o grupo ceto-carbonila do composto de isatina da fórmula (101) em um solvente, tal como, sem limitação, cloreto de metileno, tetraídrofurano ou tolueno para produzir o composto de oxindol da fórmula (204). A remoção do grupo hidroxila na po- 10 sição C-3 do composto da fórmula (204) pode ser efetuada tratando-se o composto da fór- mula (204) com um reagente de silano, tal como trietil silano, na presença de um ácido, tal como, sem limitação, o ácido trifluoracético. A remoção do grupo hidroxila na posição C-3 do composto da fórmula (204) pode também ser efetuada tratando-se o composto (204) com SOCI2/NEt3, seguido pela redução com pó de Zn para produzir um composto da fórmula 15 (205). Um composto da fórmula (205) é tratado com uma base, tal como, sem limitação, dii- sopropilamina, diisopropilamida lítica ou hidróxido de sódio, seguida por reação com aldeído fórmico para gerar o composto intermediário de hidroximetila da fórmula (206). A ciclização intramolecular de um composto da fórmula (206) por condições de reação de mltsunobu, tais como o emprego de um reagente de fosfina, tal como, sem limitação, trifenil-fosfina ou tribu- 20 til-fosfina, e um reagente azo, tal como, sem limitação, azodicarboxilato de dietila, azodicar- boxilato de diisopropila ou azodicarboxilato de di-terc-butila em um solvente, tal como, sem limitação, tetraídrofurano, diclorometano ou acetato de etila, produz um composto da fórmula (la-4).

Além disso, o tratamento de um composto da fórmula (la-4) com um oxidante, tal como, sem limitação, ácido m-cloroperóxi-benzóico, produz um composto óxido da fórmula (la-5).

Um composto da fórmula (la-4) em que R2a é um grupo bromo pode ainda ser trata- do em condições de hidrogenólise, tal como o emprego de um catalisador de paládio, tal como, sem limitação, tetraquis(trifenil-fosfino)paládío (0), com uma fonte de hidreto, tal co- mo, sem limitação, ácido fórmico e trietilamina, para remover o grupo bromo no composto da fórmula (la-4) para produzir um composto da fórmula (la-6).

Além disso, a reação de um composto da fórmula (la-4) em que R2 é um grupo bromo, com um ácido arilborônico (210) na presença de um catalisador de paládio, tal como, sem limitação, acetato de paládio, tetraquis(trifenil fosfino)paládio (0) ou tris(dibenzilideno 35 acetona)dipaládio (0) com ou sem um Iigante tal como, sem limitação, trifenil fosfina, tri(o- tolil)fosfina, 1,1’-bis(difenil fosfino)ferroceno ou 2-(di-íerc-butil fosfino)bifeníla, e uma base tal como, sem limitação, carbonato de sódio, carbonato de césio ou bicarbonato de sódio em um solvente tal como, sem limitação, dimetóxi-etano, dioxano ou tetraídrofurano, produz o composto da fórmula (la-7) (vide Kotha, S. e outros,Tetrahedron (2002), (2002), 58:9633 e Miyaura, N., e outros, Chem. Rev. (1995), 95: 2457).

Além disso, para compostos da fórmula (la-4) em que R3e é um grupo metóxi, um processo de desmetilação pode ser conduzido usando-se um método tal como, sem limita- ção, o tratamento com TMSCI/Nal/H20/CH3CN, para produzir o composto piridona da fórmu- la (la-8).

tos da fórmula (Ia) da invenção onde A é C(R3a), B é C(R3b), E é C(R3e), D é NI, Q é -O-, j é 0 e k é 1. Eles podem ser sintetizados seguindo-se o procedimento geral conforme descrito a seguir no Esquema de Reação 3 onde w e w são independentemente 1, 2 ou 3 e Pg1 é um grupo de proteção nitrogênio.

Os compostos da fórmula (301) são os compostos da fórmula (la-4) onde R1 é H. Os compostos da fórmula (302) são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos dos versados na técnica.

Em geral, os compostos da fórmula (la-9) e os compostos da fórmula (la-10) são 20 preparados pelo procedimento estabelecido acima no Esquema de Reação 3 primeiro por tratamento de um composto da fórmula (301) com uma base, tal como, porém não limitado ao hidreto de sódio, carbonato de césio, ou carbonato de potássio, em um solvente tal co- mo, porém não limitado a A/,A/-dimetilformamida, tetraídrofurano, acetonitrila, ou acetona, com o compostos da fórmula (302), onde X é bromo ou p-toluenossulfonato. Após a remo- 25 ção do grupo de proteção de nitrogênio nos compostos da fórmula (303) por procedimentos padrão, o compostos da fórmula (la-9) podem ser obtidos. A aminação redutiva de (la-9) sob procedimentos padrão provê os compostos da fórmula (la-10).

de A é C(R3a), B é N1 E é C(R3e), D é C(R3d)1 Q é -O-, j é 0 e k é 1. Eles podem ser sinteti-

C.Preparacão dos compostos da fórmula (la-9) e dos compostos da fórmula (la-10) Os compostos da fórmula (la-9) e os compostos da fórmula (la-10) são os compos-

ESQUEMA DE REAÇÃO 3

15

D.Preparacão dos compostos da fórmula (la-11)

Os compostos da fórmula (la-11) são os compostos da fórmula (Ia) da invenção on- zados seguindo-se o procedimento geral conforme descrito a seguir no Esquema de Reação

4 onde Pg é um grupo de proteção de oxigênio:

ESQUEMA DE REAÇÃO 4

R3a

R2b R2a

R2c\ 1

R1 (101)

N

Os compostos da fórmula (101), fórmula (402) e fórmula (403) são comercialmente

disponíveis ou podem ser preparados pelos métodos conhecidos de um versado na técnica,.

Em geral, os compostos da fórmula (la-11) são preparados pelo procedimento es- tabelecido acima no Esquema de Reação 4 primeiro por tratamento do composto hidroxipiri- dinio protegido da fórmula (402) com uma base forte (403) tal como, porém não limitado ao f-butil lítio, em temperatura baixa (-78°C) para permitir que a desprotonação seja realizada de modo a formar um ânion que reage com o grupo ceto-carbonila do composto isatina da fórmula (101) em um solvente, tal como, porém não limitado a, tetraídrofurano, para fornecer o composto oxindol da fórmula (404). A remoção do grupo hidroxila na posição C-3 do com- posto da fórmula (404) pode ser obtida por tratamento do composto da fórmula (404) com um reagente silano, tal como, trimetilssilano, na presença de um ácido, tal como, porém não limitado ao ácido trifluoracético. A remoção do grupo hidroxila na posição C-3 do composto da fórmula (404) pode também ser obtida por tratamento do composto da fórmula (404) com SOCI2/NEt3, seguido por redução com pó de Zn para fornecer um composto da fórmula (405). A remoção do grupo de proteção provê o composto da fórmula (406), que é então tratado com uma base, tal como, porém não limitado a diisopropilamina, diisopropilamida de lítio ou hidróxido de sódio, seguido por reação com aldeído fórmico para gerar o composto intermediário hidroximetila da fórmula (407). A ciclização intramolecular do composto da fórmula (407) através das condições de reação de Mitsunobu, tal como, o emprego de um reagente de fosfina, tal como, porém não limitado a trifeniIfosfina ou tributilfosfina e um rea- gente azo, tal como, porém não limitado a azodicarboxilato de dietila, azodicarboxilato de diisopropila ou azodicarboxilato de di-í-butila, em um solvente, tal como, porém não limitado ao tetraídrofurano, diclorometano ou acetato de etila, fornece um composto da fórmula (la- 11).

E.Preparacão dos compostos da fórmula (la-12). dos compostos da fórmula (la-13) e dos compostos da fórmula (la-14)

Os compostos da fórmula (la-12), os compostos da fórmula (la-13) e os compostos da fórmula (la-14) são os compostos da fórmula (Ia) da invenção onde A é C(R3a), B é N, E é C(R3e), D é C(R3d), Q é -O-, j é 0 e k é 1. Eles podem ser sintetizados seguindo-se o proce- dimento geral conforme descrito a seguir no Esquema de Reação 5 onde Pg é um grupo de proteção de oxigênio e Pg1 é um grupo de proteção de nitrogênio:

ESQUEMA DE REAÇÃO 5

R3a

R3a

Os compostos da fórmula (501), fórmula (502) e fórmula (503) são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados pelos métodos conhecidos pelo versado na técnica.

Em geral, os compostos da fórmula (la-12) são preparados pelo procedimento es- tabelecido acima no Esquema de Reação 5 primeiro por tratamento do composto de hidroxi- piridinio protegido da fórmula (502) com uma base forte (503) tal como, porém não limitado

a, f-butil lítio, em temperatura baixa (-78°C) para permitir que a desprotonação seja realizada de modo a formar um ânion que reage com o grupo ceto-carbonila do composto isatina da fórmula (501) em um solvente, tal como, porém não limitado ao tetraídrofurano, para fome- cer o composto oxindol da fórmula (504). Quando o grupo de proteção de oxigênio (Pg) for um grupo metoximetila, ele poderá ser removido sob condições ácidas para prover o com- posto da fórmula (505). O tratamento do composto da fórmula (505) com SOCI2ZNEt3, se- guido por redução com pó Zn fornece um composto da fórmula (506), que é então tratado com uma base, tal como, porém não limitado ao carbonato de césio e um reagente dialo, tal como, porém não limitado a, cloroiodometano, para gerar o composto espirooxindol da fór- mula (la-12). Quando o grupo de proteção de nitrogênio (Pg1) do composto da fórmula (la-

12) for um grupo difenilmetila ele pode ser removido com um ácido, tal como, porém não limitado ao ácido trifluoracético e um reagente silano, tal como, porém não limitado ao trie- tilssilano, para prover o composto da fórmula (la-13). O tratamento do composto da fórmula (la-13) com uma base, tal como, porém não limitado ao carbonato de césio ou hidreto de sódio, em um solvente tal como, porém não limitado ao tetraídrofurano, NtN- dimetilformamida ou acetona, e um eletrófilo (R1X) fornece um composto da fórmula (la-14).

Todos os compostos descritos acima sendo preparados, os quais podem existir na base livre ou forma de ácido, podem ser convertidos em seus sais farmacologicamente acei- táveis, por tratamento com uma base ou ácido inorgânico ou orgânico apropriado. Sais dos compostos preparados acima podem ser convertidos em sua forma de base livre ou ácido por técnicas padrão. Fica claro que todas as formas polimorfas, amorfas, anidratos, hidratos, solvatos e sais dos compostos da fórmula (I) se destinam à inclusão no escopo da invenção. Adicionalmente, todos os compostos da fórmula (I) que contém um ácido ou um grupo éster podem se convertidos no éster ou ácido correspondente, respectivamente, por métodos co- nhecidos dos versados na técnica ou pelos métodos descritos aqui.

As preparações Sintéticas específicas que se seguem (para a preparação dos ma- teriais de partida e intermediários) e Exemplos Sintéticos (para a preparação dos compostos da fórmula (I), especificamente os compostos da fórmula (Ia)) são providos como um guia para ajudar na prática da invenção e não se destinam à limitação do escopo da invenção. Quando um ou mais NMRs forem fornecidos a um composto específico, cada NMR pode representar um estereoisômero simples, uma mistura não racêmica de estereoisômeros ou mistura racêmica dos estereoisômeros do composto.

PREPARAÇÃO SINTÉTICA 1

Síntese de 4-(benzilóxi)-3-bromopiridina

A uma solução agitada de 3-bromo-4-piridinol (0,45 g, 2,60 mmol) em N1N- dimetilformamida (20,0 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,13 g, 3,10 mmol) a 0°C. A mis- tura foi deixada agitar por 30 minutos a O0C antes da adição lenta de brometo de benzila (0,38 mL, 3,10 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda noite e satura- da com cloreto de amônio saturado (50,0 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 30,0 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de co- luna, eluído com 2% de metanol em acetato de etila para fornecer 4-(benzilóxi)-3- bromopiridina (0,48 g, 69%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,78 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,41-7,34 (m, 4H), 7,21-7,14 (m, 2H), 6,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H); EM (ES+) m/z 264,3 (M + 1), 266,3 (M + 1).

PREPARAÇÃO SINTÉTICA 2

Síntese de 1-pentil-1H-indol-2,3-diona

A uma solução agitada de isatina (12,0 g, 81,6 mmol) em /V,/V-dimetilformamida (120,0 mL) foi adicionado hidreto de sódio (4,24 g, 60% de dispersão em óleo mineral, 106 10 mmol) lentamente a O0C. A mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos antes da adição lenta de 1-bromopentano (13,1 mL, 106 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda noite, derramada em água gelada (500,0 mL) com agitação. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 100,0 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfa- to de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer 1-pentil-1H- 15 indol-2,3-diona como um sólido laranja (17,5 g, 99%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,60-7,52 (m, 2H), 7,08 (ddd, J = 7,6, 7,6, 0,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,69 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,74-1,61 (m, 2H), 1,40-1,28 (m, 4H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

PREPARAÇÃO SINTÉTICA 3

Síntese de 3-(hidroximeti0-3-(4-hidroxipiridin-3-il)-1-pentil-1,3-diidro-2/-/-indol-2-ona A. Síntese de 3-r4-(benzilóxi)piridin-3-in-3-hidróxi-1-pentil-1.3-diidro-2/-/-indol-2-ona

A uma solução agitada 4-(benzilóxi)-3-bromopiridina (0,85 g, 3,20 mmol) em tetrai- drofurano anidro (30,0 mL) foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (1,61 mL, 2 M solu- ção em tetraídrofurano, 3,50 mmol) lentamente a 0°C. A mistura foi deixada agitar a tempe- ratura ambiente por 1 hora antes da adição de 1-pentil-1H-indol-2,3-diona (0,77 g, 0,54 25 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda noite e saturada com cloreto de amônio saturado (50,0 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 50,0 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna, eluído com 2% de metanol em acetato de etila para fornecer 3-[4-(benzilóxi)piridin-3-il]-3-hidróxi-1- 30 pentil-1,3-diidro-2H-indol-2-ona (0,52 g, 40%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,47 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,39-7,25 (m, 5H), 7,17-7,11 (m, 2H), 6,98 (ddd, J= 7,6, 7,6, 0,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,80-3,58 (m, 2H), 1,74-

1,59 (m, 2H), 1,40-1,28 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 175,2,

143,0, 139,6, 137,6, 134,1, 131,0, 130,0, 129,8, 129,4, 129,1, 128,6, 127,7, 124,4, 123,0, 118,5, 108,6, 60,7, 40,2, 29,1, 26,9, 22,3, 14,0; EM (ES+) m/z 403,5 (M + 1).

B.Síntese de 3-r4-(benzilóxi)piridin-3-il1-1-pentil-1.3-diidro-2/-/-indol-2-ona

Uma mistura de 3-[4-(benzilóxi)piridin-3-il]-3-hidróxi-1 -pentil-1,3-diidro-2/-/-indol-2- ona (0,20 g, 0,50 mmol), trietilssilano (1,6 mL, 10,0 mmol), ácido trifluoracético (0,74 mL,

10,0 mmol) foi aquecida a 100°C por dois dias. A mistura foi diluída com acetato de etila (100,0 mL), lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi con- centrado in vacuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna, eluído com 2% de 5 metanol em acetato de etila para fornecer 3-[4-(benzilóxi)piridin-3-il]-1 -pentil-1,3-diidro-2/-/- indol-2-ona (0,17 g, 95%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,44-7,11 (m, 9H), 6,95 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J =7,9 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,81 (s, 1H), 3,73 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 1,75-1,61 (m, 2H), 1,40-1,27 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,0 Hz1 1H); EM (ES+) m/z

387,5 (M + 1).

C.Síntese de 3-f4-(benzilóxi)Diridin-3-il1-3-(hidroximetil)-1-pentil-1.3-diidro-2/-/-indol-

2-ona

Uma solução de 3-[4-(benzilóxi)piridin-3-il]-1-pentil-1,3-diidro-2H-indol-2-ona (0,07 g, 0,18 mmol) e aldeído parafórmico (0,057 g, 1,80 mmol) em tetraídrofurano anidro (15,0 mL) foi desgaseificada por borbulhamento através de argônio por 1 hora. Diisopropilamida 15 de lítio (0,54 mL, 0,5 M solução frescamente preparada, 0,27 mmol) foi adicionada lenta- mente a -78°C com agitação. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda noite e saturada com cloreto de amônio saturado (30,0 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 50,0 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer 3-[4-(benzilóxi)piridin-3-il]- 20 3-(hidroximetil)-1-pentil-1,3-diidro-2H-indol-2-ona (0,075g, 100%) como um sólido: EM (ES+) m/z 417,5 (M + 1).

D. Síntese de 3-(hidroximetil)-3-(4-hidroxipiridin-3-in-1-pentil-1.3-diidro-2/-/-indol-2-

ona

A uma solução de 3-[4-(benzilóxi)piridin-3-il]-3-(hidroximetil)-1 -pentil-1,3-diidro-2H- indol-2-ona (0,075 g, 0,18 mmol) em metanol (10,0 mL) foi adicionado 10% de Pd/C (0,04 g, 0,036 mmol). A mistura foi hidrogenada por 4 h sob pressão normal. A mistura de reação foi passada através do leito de celite. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi submeti- do à cromatografia de coluna, eluído com 5% de metanol em acetato de etila para fornecer

3-(hidroximetil)-3-(4-hidroxipiridin-3-il)-1-pentil-1,3-diidro-2/-/-indol-2-ona (0,03 g, 51%): EM (ES+) m/z 327,5 (M + 1).

PREPARAÇÃO SINTÉTICA 4

Síntese de [1,3]dioxol[4,5-ó]piridin-6-ol

A.Síntese de ácido ri.31dioxoir4,5-fr|piridin-6-ilborônico

A uma solução agitada de 6-bromo[1,3]dioxol[4,5-6]piridina (Dallacker, F. e outros, Z Naturforsch. B Anorg. Chem. Org. Chem. (1979), 34:1729) (0,32 g, 1,60 mmol) em éter dietílico anidro (8,0 mL) foi adicionada solução de n-butilítio (1,5 mL, 1,6 M em hexano, 2,40 mmol) a -78°C. A mistura de reação foi deixada agitar a -IB0C por 1 hora antes da adição rápida de borato de triisopropila (0,73 mL, 3,20 mmol). Após agitação a -78°C por 1 hora, água (20,0 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda noite.

O valor do pH foi ajustado para 10 por adição de solução de hidróxido de sódio (2 M) lenta- mente. A mistura foi extraída com éter dietílico (3 x 10,0 mL). A camada aquosa foi acidifica- 5 da para pH 4 por adição de solução de ácido bromídrico (^53% em ácido acético glacial). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 50,0 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna, eluído com 5% de metanol em acetato de etila para fornecer ácido [1,3]dioxol[4,5-jfc>]piridin-6-ilborônico (0,15 g, 50%): EM (ES+) m/z 10 168,2 (M + 1).

B.Síntese de H.31dioxoir4.5-ò1piridin-6-ol

A uma solução agitada de ácido [1,3]dioxol[4,5-ò]piridin-6-ilborônico (0,11 g, 0,70 mmol) em diclorometano anidro (5,0 mL) foi adicionada solução de peróxido de hidrogênio (0,22 mL, 30% peso/peso, 2,00 mmol) a 0°C. A mistura foi deixada agitar a 0°C por 1 hora e 15 diluída com diclorometano (50,0 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi submetido à croma- tografia de coluna, eluído com 30% acetato de etila em hexanos para fornecer [1,3]dioxol[4,5-6]pirídin-6-ol (0,05 g, 49%): 1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 7,14 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H); EM (ES+) m/z 140,1 (M + 1).

PREPARAÇÃO SINTÉTICA 5

Síntese de 1-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}-1/-/-indol-2,3-diona A uma solução agitada de isatina (3,0 g, 20,0 mmol) em /V,A/-dimetilformamida (50,0 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,88 g, 60% dispersão em óleo mineral, 22,0 mmol) lentamente a 0°C. A mistura foi deixada agitar por 30 minutos a 0°C antes da adição lenta 25 de 2-(bromometil)-5-(triflorometil)furano (4,95 g, 21,0 mmol). A mistura foi agitada a tempera- tura ambiente por toda noite, derramada em água gelada (200,0 mL) com agitação. A mistu- ra foi filtrada e o sólido obtido, 1-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}-1H-indol-2,3-diona, foi seco sob vácuo até o peso estar constante (6,02 g, 100%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,66-

7,56 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,74(d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H).

PREPARAÇÃO SINTÉTICA 6

Síntese de 3-(6-hidróxi[1,3]dioxol[4,5-ó]piridin-5-il)-3-(hidroximetil)-1-{[5- (trifluormetil)-2-furil]metil}-1,3-diidro-2/7-indol-2-ona

A.Síntese de 3-hidróxi-3-(6-hidróxiH .31dioxolí4.5-à1pirídin-5-in-1-(f5-(trifluormetil)-2- furil1metil)-1.3-diidro-2/-/-indol-2-ona

A uma solução agitada de [1,3]dioxol[4,5-6]piridin-6-ol (0,26 g, 1,87 mmol) em te- traidrofurano anidro (50,0 mL) foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (1,61 mL, 2 M solução em tetraídrofurano, 3,54 mmol) lentamente a 0°C. A mistura foi deixada agitar a temperatura ambiente por 1 hora antes da adição de 1-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}-1f/- indol-2,3-diona (0,61 g, 0,54 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda noite e saturada com cloreto de amônio saturado (50,0 mL). A mistura foi extraída com ace- 5 tato de etila (3 x 50,0 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi submetido à croma- tografia de coluna, eluído com 30% acetato de etila em hexanos para fornecer 3-hidróxi-3- (6-hidróxi[1,3]dioxol[4,5-6]piridin-5-il)-1-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}-1,3-diidro-2H-indol-2- ona (0,67 g, 73%): ponto de fusão > 250°C; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,30 (t, J = 7,6 10 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07-6,99 (m, 2H), 6,91 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H),

6,57 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,04-6,00 (m, 2H), 5,11-4,95 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ

178.3, 154,4, 151,7, 148,6, 143,9, 142,4, 132,9, 131,5, 130,7, 125,1, 124,5, 114,1 (m),

110.3, 110,2, 107,5, 102,4, 78,9, 37,7; EM (ES+) m/z 457,1 (M + 23).

B.Síntese de 3-(6-hidróxiri.31dioxolí4,5-à1piridin-5-ilV1-(f5-(trifluormetil)-2-furil1metil)- 1.3-diidro-2/-/-indol-2-ona

Uma mistura de 3-hidróxi-3-(6-hidróxi[1,3]dioxol[4,5-ò]piridin-5-il)-1-{[5-(trifluormetil)- 2-furil]metil}-1,3-diidro-2/-/-indol-2-ona (0,33 g, 0,75 mmol), trietilssilano (0,60 mL, 3,74 mmol), ácido trifluoracético (0,29 mL, 3,74 mmol) e diclorometano anidro (12,0 mL) foi agita- da a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O 20 resíduo foi triturado com éter (5,0 mL) e filtrado para fornecer 3-(6-hidróxi[1,3]dioxol[4,5- ò]piridin-5-il)-1-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}-1,3-diidro-2H-indol-2-ona (0,27 g, 87%): ponto

de fusão 161-163 °C; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05-6,98 (m, 2H), 6,90 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,55 (d, J = 3,5 Hz, 1H),

6,03-5,98 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,03 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 178,2, 154,5, 152,3, 148,9, 144,2, 141,9, 132,0, 130,4, 129,1, 125,1, 124,1, 114,1 (m), 110,2, 110,0,

106,9, 102,3, 37,7; EM (ES+) m/z 419,1 (M + 1).

C.Síntese de 3-(6-hidróxiH.31dioxoir4.5-òlpiridin-5-il)-3-(hidroximetin-1-(r5- (trifluormetil)-2-furillmetil)-1.3-diidro-2H-indol-2-ona

Uma mistura de 3-(6-hidróxi[1,3]dioxol[4,5-ò]piridin-5-il)-1-{[5-(trifluormetil)-2- 30 furil]metil}-1,3-diidro-2H-indol-2-ona (0,32 g, 0,78 mmol) e aldeído parafórmico (0,23 g, 7,8 mmol) em tetraídrofurano anidro (25,0 mL) foi desgaseificada por borbulhamento através de argônio por 1 hora antes da adição lenta de diisopropilamida de lítio (3,9 mL, frescamente preparada 0,5 M solução em tetraídrofurano, 3,90 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a tem- peratura ambiente por duas horas e saturada com cloreto de amônio saturado (20,0 mL). A 35 mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer 3-(6-hidróxi[1,3]dioxol[4,5-ò]piridin-5-il)-3-(hidroximetil)-1-{[5-(trifluormetil)-2- furil]metil}-1,3-diidro-2/-/-indol-2-ona como um sólido: EM (ES+) m/z 449,1 (M + 1). PREPARAÇÃO SINTÉTICA 7

Síntese de 5-flúor-1-{[5-(trif!uormetil)-2-furil]metil}-1/-/-indol-2,3-diona A uma solução de 5-fluorisatina (5,00 g, 30,3 mmol) em N,N- dimetilformamida ani- 5 dra (50 mL) foi adicionado hidreto de sódio (1,74 g, 60% dispersão em óleo mineral, 45,4 mmol) a 0°C. A mistura de reação marrom foi agitada por 30 minutos seguido por adição de uma solução de 2-(bromometil)-5-(trifluormetil)furano (7,25 g, 31,8 mmol) em N1N- dimetilformamida anidra (7,0 mL). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por mais 6 horas e derramada em éter dietílico úmido (200 mL). A camada orgânica foi se- 10 parada, lavada com água (5 x 100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtra- do foi concentrado in vacuo a secura. O resíduo foi triturado com éter para fornecer 5-flúor-

1-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}-1/-/-indol-2,3-diona (5,62 g, 59%) como um sólido laranja: 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) δ 7,54-7,50 (m, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 8,7, 3,9 Hz, 1H), 7,14-7,13 (m, 1H), 6,75 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Ci6) 15 δ 182,4, 160,7, 158,5, 157,5, 153,0, 146,5, 140,4 (m), 124,3, 119,3, 114,5(m), 112,7, 112,0,

110,5, 36,8.

PREPARAÇÃO SINTÉTICA 8

Síntese de 4-bromo-1 -{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}-1 H-indol-2,3-diona Seguindo-se o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO SINTÉTICA 7 e ■ 20 não realizando variações críticas para substituir 5-fluorisatina com 4-bromoisatina, 4-bromo-

1 -{[5-(trifluormetiI)-2-furiI]metiI}-1 /-/-indol-2,3-diona foi obtida (70%) como um sólido laranja: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,41 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 3,3, 3,3 Hz, 1H),

7,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 179,9, 156,8, 151,5, 150,7, 142,2, 141,8, 138,6, 129,0, 122,0, 25 116,4, 112,8, 110,2, 109,3, 36,6.

PREPARAÇÃO SINTÉTICA 9

Síntese de 4-cloro-1-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}-1/-/-indol-2,3-diona Seguindo-se o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO SINTÉTICA 7 e não realizando variações críticas para substituir 5-fluorisatina com 4-cloroisatina, 4-cloro-1- 30 {[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}-1/-/-indol-2,3-diona foi obtida (90%) como um sólido laranja: ponto de fusão 148-150°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) δ 7,60 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 7,15-7,10 (m, 3H), 6,76 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Cf6) 6

179,9, 157,7, 152,9 (m), 151,6, 140,1 (d, 1Jcf= 167 Hz), 138,9, 131,5, 124,9, 121,2, 117,7,

114,5 (m), 110,5, 110,0, 36,9.

PREPARAÇÃO SINTÉTICA 10

Síntese de 4-bromo-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-3-(hidroximetil)-1-{[5- (trifluormetil)-2-furil]metil}-1,3-diidro-2/-/-indol-2-ona A.Síntese de 4-bromo-3-hidróxi-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-ilV1 -n5-(trifluormetil)-

2-furil1metil)-1,3-diidro-2/-/-indol-2-ona

A uma solução de 6-metoxipiridin-3-ol (Van de Poel e outros, Heterocycles 2002; 57: 55-71) (1,60 g, 12,8 mmol) em tetraídrofurano anidro (20,0 mL) foi adicionada uma solu- ção de cloreto de isopropilmagnésio (6,40 mL, 2,0 M solução em éter, 12,8 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos e o solvente foi removido sob pressão reduzi- da. O resíduo colorido foi dissolvido em diclorometano anidro (20,0 mL) e tetraídrofurano anidro (20,0 mL) e a solução resultante foi adicionada a uma solução de 4-bromo-1-{[5- (trifluormetil)-2-furil]metil}-1/-/-indol-2,3-diona (3,19 g, 8,53 mmol) em tetraídrofurano anidro (20,0 mL). A mistura de reação amarela foi agitada a temperatura ambiente por 2 dias e sa- turada com cloreto de amônio saturado (40 mL). A mistura de reação foi extraída com diclo- rometano (3 x 100 mL) e as camadas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo a secura. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de gel de sílica eluído com acetato de etila.hexanos (35% a 50% gradiente) para fornecer 4-bromo-3-hidróxi-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-1-{[5-(trifluormetil)-2- furil]metil}-1,3-diidro-2/-/-indol-2-ona (2,75 g, 65%) como um sólido em Ianugem incolor: Rf = 0,44 (acetato de etila:hexano, 1:1); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,24 (s, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,89-6,84 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,88 (ABq, 2H), 3,78 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 175,5, 156,6, 151,4, 144,7, 141,9, 141,3, 135,7, 131,2, 129,6, 128,8, 127,6, 119,8, 112,7, 112,6, 112,1, 109,5, 108,0, 77,2, 53,7, 37,1.

B.Síntese de 4-bromo-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-1-fr5-(trifluormetilV2- furinmetil}-1.3-diidro-2/-/-indol-2-ona

A uma solução de 4-bromo-3-hidróxi-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-1-{[5- (trifluormetil)-2-furil]metil}-1,3-diidro-2/-/-indol-2-ona (2,33 g, 4,68 mmol) em diclorometano anidro (47,0 mL) foi adicionada trietilamina (1,42 g, 1,9 mL, 14,0 mmol) seguido por cloreto de tionila (1,11 g, 9,36 mmol) a O0C. A mistura de reação foi agitada por 1 hora e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi re-dissolvido em tetraídrofurano (33 mL) e ácido acético (20 mL) seguido por adição de pó de Zn (3,10 g, 46,8 mmol) a 0°C. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas e o sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado in vacuo a secura, o resíduo foi diluído com acetato de etila (100 mL), lavado com cloreto de amônio saturado (3 x 25 mL), água (3 x 25 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica eluído com acetato de etila:hexano (50%) para for- necer 4-bromo-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-1 -{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}-1,3-diidro-2H- indol-2-ona (1,10 g, 49%) como um sólido incolor: Rf = 0,56 (acetato de etila:hexano, 1:1); EM (ES+) m/z 485,3 (M + 1), 483,2 (M + 1). C.Síntese de 4-bromo-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-3-(hidroximetil)-1-(r5- (trifluormetil)-2-furil1metil)-1.3-diidro-2H-indol-2-ona

A uma suspensão de 4-bromo-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-1-{[5-(trifluormetil)-2- furil]metil}-1,3-diidro-2/-/-indol-2-ona (0,99 g, 2,04 mmol) e aldeído parafórmico (0,25 g, 8,29 5 mmol) em diclorometano (35 mL) foi adicionada diisopropilamina (6,16 mmol) a 0°C. A mis- tura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas e saturada com cloreto de amônio saturado (40 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio ani- dro e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo a secura. O resíduo sólido foi triturado com éter para fornecer 4-bromo-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-3-(hidroximetil)-1-{[5- 10 (trifluormetil)-2-furil]metil}-1,3-diidro-2H-indol-2-ona (0,75 g, 71%) como um sólido incolor: 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) δ 9,13 (s, 1H), 7,15-6,92 (m, 5H), 6,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,48 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 5,02 (q, J = 9,5 Hz, 2H), 4,87-4,74 (m, 2H), 4,36-4,26 (m, 1H), 3,77 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Cf6) 6 176,7, 155,6, 154,1 (m), 146,6, 146,0, 140,0, 139,5,

139,0, 129,8, 129,6, 127,4, 126,2, 117,8, 114,5 (m), 109,9, 109,1, 107,6, 63,3, 59,9, 53,4, 37,2.

PREPARAÇÃO SINTÉTICA 11

Síntese de 5-flúor-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-3-(hidroximetil)-1 -{[5- (trifluormetil)-2-furil]metil}-1,3-diidro-2/-/-indol-2-ona

A.Síntese de 5-flúor-3-hidróxi-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-i0-1-fr5-(trifluormetil)-2- furirimetil)-1.3-diidro-2/-/-indol-2-ona

A uma solução de 6-metoxipiridin-3-ol (1,56 g, 12,5 mmol) em tetraídrofurano anidro (20,0 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de isopropilmagnésio (7,8 mL, 2,0 M solu- ção em tetraídrofurano, 15,6 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada por meia hora e seguido por adição de uma solução de 5-flúor-1-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}-1H-indol-2,3- 25 diona (3,13 g, 10,0 mmol) em tetraídrofurano anidro (10,0 mL). A mistura de reação amarela foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas e concentrada in vacuo a secura. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100,0 mL), lavado com cloreto de amônio saturado (15 mL), água (3x15 mL), salmoura (15 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo a secura. O resíduo foi purificado por 30 cromatografia de coluna de gel de sílica eluído com acetato de etila em hexanos (1:1) para fornecer 5-flúor-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-3-(hidroximetil)-1-{[5-(trifluormetil)-2-

furil]metil}-1,3-diidro-2/-/-indol-2-ona (3,67 g, 84%) como um sólido amarelo: ponto de fusão 110-113°C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,22 (br, 1H), 6,96-6,86 (m, 3H), 6,82-6,78 (m, 1H), 6,67-6,61 (m, 1H), 6,47 (m, 1H), 6,37-6,28 (m, 1H), 5,00 (br, 1H), 4,94 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 176,7, 161,4, 158,2,

155,6, 151,4, 144,8, 141,6 (d), 137,9, 132,1 (m), 129,6, 120,5, 117,0, 116,1, 112,6 (m),

111,9, 109,8, 109,3, 77,2, 53,6, 37,2; EM (ES+) m/z 439,2 (M + 1), 421,1 (M - 17). B.Síntese de 5-flúor-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-ih-1 -(r5-(trifluormeti0-2-furil1metil)-

1.3-diidro-2H-indol-2-ona

A uma solução de 5-flúor-3-hidróxi-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-1-{[5- (trifluormetil)-2-furil]metil}-1,3-diidro-2H-indol-2-ona (3,67 g, 8,38 mmol) em tetraídrofurano anidro/diclorometano anidro (1:1, 100,0 mL) foi adicionada trietilamina (1,27 g, 1,8 mL, 12,6 mmol) seguido por cloreto de tionila (1,09 g, 1,3 mL, 9,22 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada por 1 hora e concentrada in vacuo a secura. O resíduo foi re-dissolvido em tetrai- drofurano (100 mL) e ácido acético (30 mL) seguido por adição de pó de zinco (1,10 g, 16,8 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora e o sólido foi filtrado. Após o filtrado ser concentrado in vacuo, o resíduo foi diluído com acetato de etila (100 mL), lavado com cloreto de amônio saturado (3 x 50 mL), salmoura (3 x 25 mL), seco sobre sulfato de sódio anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado in vacuo a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica eluído com acetato de etila em hexano (30%) para fornecer 5-flúor-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-1-{[5-(trifluormetil)-2- furil]metil}-1,3-diidro-2/-/-indol-2-ona (2,94 g, 83%) como um sólido amarelo pálido: 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 177,4, 158,0, 157,5, 151,6, 147,9, 146,4, 138,4, 137,5, 132,3, 129,5,

128,8, 128,1, 114,6, 112,6 (m), 110,8, 110,5, 109,5, 53,4, 50,1, 37,1; EM (ES+) m/z 423,2 (M + 1).

C.Síntese de 5-flúor-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-3-(hidroximetil)-1 -(Γ5- (trifluormetil)-2-furil1metil)-1.3-diidro-2H-indol-2-ona

A uma suspensão de 5-flúor-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-1-{[5-(trifluormetil)-2- furil]metil}-1,3-diidro-2/-/-indol-2-ona (2,70 g, 6,40 mmol) e aldeído parafórmico (1,92 g, 64,0 mmol) em tetraídrofurano (100,0 mL) foi adicionada uma solução de monoidrato hidróxido de lítio (0,81 g, 19,2 mmol) em água (2,00 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a tempe- 25 ratura ambiente por 2 horas e saturada com cloreto de amônio saturado (40,0 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50,0 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo a secura. O resíduo sólido foi triturado com éter para fornecer 5-flúor-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-3- (hidroximetil)-1-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}-1,3-diidro-2H-indol-2-ona (rendimento quantita- 30 tivo) como um material gomoso: EM (ES+) m/z 453,2 (M + 1).

PREPARAÇÃO SINTÉTICA 12

Síntese de 4-cloro-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-3-(hidroximetil)-1-{[5- (trifluormetil)-2-furil]metil}-1,3-diidro-2A/-indol-2-ona

A. Síntese de 4'-cloro-3-hidróxi-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-1~fr5-(trifluormetil)- 2-furil1metil)-1.3-diidro-2/-/-indol-2-ona

Seguindo-se o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO SINTÉTICA 11A e não realizando variações críticas para substituir 5-flúor-1-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}-1H- indol-2,3-diona com 4-cloro-1 -{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}-1 /-/-indol-2,3-diona, 4'-cloro-3- hidróxi-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-1-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}-1,3-diidro-2H-indol-2- ona foi obtida (87%) como um sólido amarelo pálido: ponto de fusão 185-188°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) S 9,44 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz1 1H), 7,15-7,08 (m, 3H), 7,00 5 (br, 1H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,71 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Cf6) δ 174,8, 155,7, 153,6, 149,1, 145,4, 140,3,

132,8, 131,5, 130,3, 129,1, 127,7, 123,8, 114,5, 111,4, 110,9, 110,1, 108,3, 77,1, 53,7, 36,9; EM (ES+) m/z 457,3 (M + 1), 455,3 (M + 1).

B. Síntese de 4-cloro-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-in-1-(r5-(trifluormetil)-2- furinmetilM.3-diidro-2Ay-indol-2-ona

Seguindo-se o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO SINTÉTICA 11B e não realizando variações críticas para substituir 5-flúor-3-hidróxi-3-(3-hidróxi-6- metoxipiridin-2-il)-1 -{[5-(trifIuormetil)-2-furiI]metiI}-1,3-diidro-2H-indol-2-ona com 4’-cloro-3- hidróxi-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-1-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}-1,3-diidro-2/-/-indol-2- 15 ona, 4-cloro-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-1-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}-1,3-diidro-2H- indol-2-ona foi obtida (35%) como um sólido amarelo pálido: ponto de fusão 151-152°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) δ 9,47 (br, 1H), 7,26 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,18-7,12 (m, 2H),

7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 5,02 (ABq, J = 16,6 Hz1 2H), 3,41 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Cf6) δ 174,8; EM (ES+) m/z 441,2 (M + 1), 439,2 (M + 1).

C. Síntese de 4-cloro-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-3-(hidroximetin-1-(T5- (trifluormetil)-2-furinmetil)-1.3-diidro-2/-/-indol-2-ona

A uma suspensão de 4-cloro-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-1-{[5-(trifluormetil)-2- furil]metil}-1,3-diidro-2/-/-indol-2-ona (1,25 g, 2,85 mmol) e aldeído parafórmico (0,34 g, 11,4 mmol) em água/tetraidrofurano (15,0/5,0 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (0,46 g, 11,4 mmol) em água (2,00 mL) a O0C. A mistura de reação foi agitada a tem- peratura ambiente por 30 minutos, saturada com solução aquosa a 10% de ácido clorídrico (25,0 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50,0 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo a secura. O resíduo foi triturado com éter dietílico para fornecer 4-cloro-3-(3-hidróxi-6- metoxipiridin-2-il)-3-(hidroximetil)-1-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}-1,3-diidro-2H-indol-2-ona (1,25 g, 94%) como um sólido incolor: ponto de fusão 191-193°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) δ 9,15 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J= 3,3, 1,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,02 (ABq, J = 16,9 Hz, 2H), 4,88 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,77 (dd, J = 10,4, 4,7 Hz1 1H), 4,33 (dd, J = 10,4, 5,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Cf6) δ 176,8, 155,7, 154,1, 146,5, 145,9, 140,0, 139,1, 129,6, 129,3, 127,9, 127,5, 123,1, 121,3, 117,8, 114,5, 109,8, 109,1, 107,2, 59,2, 53,3, 37,3; EM (ES+) m/z 471,3 (Μ + 1), 469,3 (Μ + 1).

PREPARAÇÃO SINTÉTICA 13

Síntese de 4-bromo-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-1,3-bis(hidroximetil)-1,3-diidro- 2H-indol-2-ona

A. Síntese de 4-bromo-3-hidróxi-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-1.3-diidro-2/-7-indol-

2-ona

A uma solução amarela pálida de 6-metoxipiridin-3-ol (7,16 g, 57,2 mmol) em tetrai- drofurano anidro (100 mL) foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (28,6 mL, 57,2 mmol, 2,0 M solução em tetraídrofurano) a O0C. A solução de reação foi agitada por 30 minutos seguido por adição de 4-bromoisatina sólida (10,3 g, 45,8 mmol) em porções. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 dias. A reação foi saturada com solução aquosa a 10% de ácido clorídrico (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo a secura. O resíduo foi triturado com éter para fornecer 4- bromo-3-hidróxi-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-1,3-diidro-2/-/-indol-2-ona (10,7 g, 67%) co- mo um sólido amarelo pálido: ponto de fusão 172-175°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,99 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,77 (br, 1H), 6,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-cfe) δ 176,5, 155,5, 145,9, 139,4, 131,6, 128,9, 127,2, 125,6, 118,9, 111,8, 111,1, 109,3, 53,8; EM (ES+) m/z 353,2 (M + 1), 351,2 (M + 1).

B. Síntese de 4-Bromo-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-iO-1.3-diidro-2H-indol 2-ona

A uma solução de 4-bromo-3-hidróxi-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-1,3-diidro-2H- indol-2-ona (4,20 g, 12,0 mmol) em diclorometano anidro (100,0 mL) e tetraídrofurano anidro (10,0 mL) foi adicionado trietilamina (3,64 g, 36,0 mmol) e cloreto de tionila (4,28 g, 36,0 mmol) a O0C. A solução de reação foi agitada por 30 minutos e saturada com solução aquo- sa a 10% de ácido clorídrico (50,0 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 50,0 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amônio saturado (3 x 50,0 mL), salmoura (50,0 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo a secura. O resíduo foi dissolvido em tetraídrofurano (70,0 mL) e ácido acético (30,0 mL) seguido por adição de pó de zinco (7,84 g, 120 mmol). A mis- tura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas e filtrada. O filtrado foi con- centrado in vacuo a secura. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com cloreto de amônio saturado (3 x 50,0 mL), salmoura (50,0 mL), seco sobre sulfato de sódio anidro e filtrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com ace- tato de etila para fornecer 4-bromo-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-1,3-diidro-2H-indol-2-ona (2,58 g, 64%) como um sólido amarelo pálido: ponto de fusão 149-152°C; 1H NMR (300 MHz1 DMSO-Cf6) 10,61 (s, 1H), 9,34 (br, 1H), 7,15-7,06 (m, 2H), 6,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,4 Hz1 1H), 6,55 (d, J = 8,5 Hz1 1H), 4,90 (s, 1H), 3,52 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 176,2, 156,5, 147,4, 147,2, 145,7, 138,9, 130,1, 127,7, 124,7, 118,5,

109,7, 108,7, 53,3, 49,4; EM (ES+) mlz 337,2 (M + 1), 335,2 (M + 1).

C. Síntese de 4-bromo-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-ih-1.3-bis(hidroximetil)-1.3-

diidro-2H-indol-2-ona

A uma mistura de 4-bromo-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-íl)-1,3-diidro-2/-/-indol 2- ona (1,67 g, 5,00 mmol) e aldeído para-fórmico (0,60 g, 20,0 mmol) em tetraídrofurano (20,0 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio (0,80 g, 20,0 mL) em água (10,0 mL) a 0 °C. A solução de reação foi agitada por 1 hora e saturada com solução aquosa a 10% de ácido clorídrico (50,0 mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 x 50,0 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amônio satu- rado (3 x 50,0 mL), salmoura (50,0 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de co- Iuna eluindo com acetato de etila em hexano (50%) para fornecer 4-bromo-3-(3-hidróxi-6- metoxipiridin-2-il)-1,3-bis(hidroximetil)-1,3-diidro-2/-/-indol-2-ona (1,83 g, 81%) como um sóli- do incolor: ponto de fusão 142-145 °C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) & 9,08 (s, 1H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 6,7Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,7Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,6 Hz1 1H), 6,23 (br, 1H), 5,05 (q, J = 10,7 Hz, 2H), 4,64 (br, 1H), 4,52 (ABq, 2H), 3,76 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 176,8, 155,5, 147,2, 146,1, 139,5,

129,6, 129,5, 127,2, 125,8, 117,7, 109,7, 108,2, 78,3, 63,5, 63,3, 53,3; EM (ES+) m/z 419,2 (M + 23), 417,2 (M + 23).

PREPARAÇÃO SINTÉTICA 14

Síntese de 3-(5-hidróxi-2-metoxipiridin-4-il)-3-(hidroximetil)-1-((5-(trifluormetil)furan- 2-il)metil)indolín-2-ona

A. Síntese_de_3-hidróxi-3-r2-metóxi-5-(metoximetoxi)piridin-4-il1-1-(r5-

(trifluormetil)furan-2-inmetil)-1.3-diidro-2/-/-indol-2-ona

A uma solução de 2-metóxi-5-(metoximetoxi)piridina (Van de Poel e outros, Hete- rocycles 2002; 57: 55-71) (12,0 g, 71,0 mmol) em tetraídrofurano anidro (250 mL) a -78 0C 30 foi adicionado por mais de 15 minutos uma solução de f-butillítio em pentano (1,0 M, 71,0 mL, 71,0 mmol), seguido por uma solução de 1-{[5-(trifluormetil)furan-2-il]metil}-1H-indol-2,3- diona (22,0 g, 74,1 mmol) em tetraídrofurano anidro (80 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente efoi agitada por 16 horas. Uma solução aquosa satura- da de cloreto de amônio (50 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada por 10 mi- 35 nutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (400 mL) e água (200 mL) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (4 χ 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 χ 100 mL) e salmoura (100 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com hexanos/acetato de etila (2/1) para for- necer 3-hidróxi-3-[2-metóxi-5-(metoximetoxi)piridin-4-il]-1-{[5-(trifluornnetil)furan-2-il]metíl}-

1,3-diidro-2/-/-indol-2-ona (6,61 g, 20%) como um sólido microcristalino laranja: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) <5 7,81 (s, 1H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,12-7,00 (m, 3H), 6,79-

6,75 (m, 1H), 6,51-6,47 (m, 1H), 5,06 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,82 (d,J = 16,1 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,52 (br s, 1H), 2,92 (s, 3H); EM (ES+) m/z 465,2 (M + 1).

B. Síntese de 3-r2-metóxi-5-(metoximetoxi)piridin-4-iH-1-fr5-(trifluormetinfuran-2- il1metil)-1.3-diidro-2H-indol-2-ona

A uma solução resfriada (0 °C) de 3-hidróxi-3-[2-metóxi-5-(metoximetoxi)piridin-4-il]- 1-{[5-(trifluormetil)furan-2-il]metil}-1,3-diidro-2H-indol-2-ona (6,61 g, 14,2 mmol) em dicloro- metano anidro (100 mL) foi adicionada, gota a gota, trietilamina (6,0 mL, 43 mmol), seguido por cloreto de tionila (2,1 mL, 29 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 0 0C e 15 foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dividido entre água (100 mL) e acetato de etila (250 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em tetraídrofurano anidro (210 mL). Ácido acético glacial (30 mL) foi adicionado, seguido por zinco (10 μΐη de pó, 9,25 g, 142 mmol). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 44 horas e deixada resfriar para 20 temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e a almofada foi lavada com acetato de etila (250 mL). O filtrado foi concentrado a secura in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com hexanos/acetato de etila (5/2), seguido por hexanos/acetato de etila (2/1) e hexanos/acetato de etila (3/2) para forne- cer 3-[2-metóxi-5-(metoximetoxi)piridin-4-il]-1-{[5-(trifluormetil)furan-2-il]metil}-1,3-diidro-2H- 25 índol-2-ona (2,97 g, 47%) como uma espuma âmbar: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,95 (s, 1H), 7,37-7,28 (m, 1H), 7,08-6,92 (m, 4H), 6,78-6,72 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,46-6,41 (m, 1H), 5,09-4,62 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,15 (s, 3H); EM (ES+) m/z 449,4 (M + 1).

C. Síntese de 3-(5-hidróxi-2-metoxiDiridin-4-il)-1-ff5-(trifluormetil)furan-2-il1metil)-1.3- diidro-2H-indol-2-ona

A uma solução resfriada (0 °C) de 3-[2-metóxi-5-(metoximetoxi)piridin-4-il]-1-{[5-

(trifluormetil)furan-2-il]metil}-1,3-diidro-2A7-indol-2-ona (2,85 g, 6,35 mmol) em diclorometano (40 mL) foi adicionado ácido trifluoracético (10 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e foi agitada por 7 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo dividido entre diclorometano (100 mL) e uma solução aquosa saturada de 35 bicarbonato de sódio (100 mL). A fase orgânica foi lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna, eluindo com a 15 a 70% gradiente de acetato de etila em hexanos para fornecer 3-(5-hidróxi-2-metoxipiridin-4-il)-1-{[5-(trifluormetil)furan-2-il]metil}-1,3- diidro-2/-/-indol-2-ona (1,80 g, 70%) como uma espuma amarela: EM (ES+) m/z 405,3 (M + 1).

D. Síntese_de_3-(5-hidróxi-2-metoxipiridin-4-ilV3-(hidroximetil)-1-{r5-

(trifluormetil)furan-2-il1metil)-1.3-diidro-2H-indol-2-ona

A uma solução resfriada (O0C) de diisopropilamina (0,21 mL, 1,5 mmol) em tetrai- drofurano anidro (5 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de n-butilítio (1,2 M, 1,2 mL, 1,4 mmol) em hexanos. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos a 0 0C e foi en- tão resfriada para -78°C. Uma solução de 3-( 5-h i d róxi-2-metoxi p i rid i η-4-il)-1 -{[5- 10 (trifluormetil)furan-2-il]metil}-1,3-diidro-2/-/-indol-2-ona (0,27 g, 0,67 mmol) em tetraídrofurano anidro (5 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada por 15 minutos. Aldeído p- fórmico (0,20 g, 6,7 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente. Após uma hora e meia a mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (15 mL) e acetato de etila (30 mL). 15 A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e con- centradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com a 20 a 80% de gradiente de acetato de etila em hexanos, para fornecer 3-(5-hidróxi-2-metoxipiridin-

4-il)-3-(hidroximetil)-1-((5-(trifluormetil)furan-2-il)metil)indolin-2-ona como uma espuma ama- rela (0,23 g): EM (ES+) m/z 417 (M -17).

PREPARAÇÃO SINTÉTICA 15

Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(5-hidróxi-2-metoxipiridin-4-il)-1,3-diidro-2/-/-indol-2-ona

A. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-hidróxi-3-r2-metóxi-5-(metoximetoxi)piridin-4-il1-1,3- diidro-2/-/-indol-2-ona

A uma solução de 2-metóxi-5-(metoximetoxi)piridina (Van de Poel e outros, Hete-

rocycles 2002; 57: 55-71) (6,00 g, 35,4 mmol) em tetraídrofurano anidro (200 mL) a -78 0C foi adicionada por 15 minutos uma solução de í-butilítio em pentano (1,2 M, 30,0 mL, 35,4 mmol). Após agitação a -78°C por meia hora, 1-(difenilmetil)-1/-/-indol-2,3-diona (Schoen- berg, A. e outros, Chem. Ber. 1963; 96:3328-3337) (13,3 g, 42,5 mmol) foi adicionada em 30 uma porção. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e foi agi- tada por 16 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (50 mL) foi adiciona- da e a mistura de reação foi agitada por 10 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 mL) e água (200 mL) e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e 35 concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com hexanos/acetato de etila (5/2) para fornecer 1-(difenilmetil)-3-hidróxi-3-[2-metóxi-5- (metoximetoxi)piridin-4-il]-1,3-diidro-2/-/-indol-2-ona (10,9 g, 64%) como um sólido microcris- talino laranja pálido: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) £7,86 (s, 1H), 7,52-7,23 (m, 11H), 7,11-6,90 (m, 4H), 6,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,79 (br s, 1H), 2,88 (s, 3H); EM (ES+) m/z 483,1 (M + 1).

B.Síntese de 1-(difenilmetilV3-hidróxi-3-(5-hidróxi-2-metoxipiridin-4-iO-1.3-diidro-2H- indol-2-ona

A uma solução de 1-(difenilmetil)-3-hidróxi-3-[2-metóxi-5-(metoximetoxi)piridin-4-il]-

1,3-diidro-2/-/-indol-2-ona (10,57 g, 21,9 mmol) em diclorometano (40 mL) foi adicionado áci- do trifluoracético (40 mL) e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para fornecer 1-(difenilmetil)-3-hidróxi- 10 3-(5-hidróxi-2-metoxipiridin-4-il)-1,3-diidro-2/-/-indol-2-ona (9,32 g, 97%) como uma espuma incolor: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) £9,40 (br s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42-7,23 (m, 11H), 7,19 (s, 1H), 6,99-6,76 (m, 4H), 6,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H); EM (ES+) m/z 439,1 (M + 1).

C.Síntese de 1-(difenilrnetin-3-(5-hidróxi-2-metoxipiridin-4-in-1.3-diidro-2/-/-indol-2-

ona

A uma suspensão resfriada (O0C) de 1-(difenilmetil)-3-hidróxi-3-(5-hidróxi-2- metoxípiridin-4-il)-1,3-diidro-2/-/-indol-2-ona (10,1 g, 23,1 mmol) em 1,2-dicloroetano foi adi- cionada trietilamina (9,6 mL, 69 mmol), seguido por cloreto de tionila (3,7 mL, 46 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente por meia hora e foi sub- 20 sequentemente aquecida ao refluxo por uma hora e meia. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente e foi lavada com água (2 χ 50 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, concentrada in vacuo e seca sob vácuo para fornecer uma espuma incolor. A uma solução da espuma gerada (11 g) em tetraídrofurano (210 mL) foi adicionado ácido acético glacial (30 mL), seguido por pó de zinco (15,1 g, 231 25 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 horas a temperatura ambiente. Mais pó de zinco (7,55 g, 115 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 50°C por 24 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente e foi filtrada atra- vés de uma almofada de terra diatomácea. A almofada foi lavada com acetato de etila (200 mL) e foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo 30 com hexanos/acetato de etila (2/1) seguido por hexanos/acetato de etila (1/1) para obter 1- (difenilmetil)-3-(5-hidróxi-2-metoxipiridin-4-il)-1,3-diidro-2/-/-indol-2-ona (3,33 g, 34%) como um sólido incolor: EM (ES+) m/z 423,3 (M + 1).

EXEMPLO SINTÉTICO 1

Síntese de 1'-pentilespiro[furo[3,2-c]piridina-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona A uma solução de 3-(hidroximetil)-3-(4-hidroxipiridin-3-il)-1-pentil-1,3-diidro-2/-/- indol-2-ona (0,03 g, 0,09 mmol) em tetraídrofurano anidro (5,0 mL) foram adicionados trifenil- fosfina (0,047 g, 0,18 mmol) e azodicarboxilato de dietila (0,028 mL, 0,18 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas e saturada com cloreto de amônio 5 saturado (20,0 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 30,0 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna, eluído com 30% acetato de etila em hexanos para fornecer 1'-pentilespiro[furo[3,2-c]pirídina-3,3'-indol]- 2'(1'H)-ona (0,02 g, 71%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,36 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 10 1H), 7,33 (ddd, J = 7,3, 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,13-7,00 (m, 2H), 6,97-6,87 (m, 2H), 5,00 (d, J =

9,1 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,89-3,62 (m, 2H), 1,79-1,66 (m, 2H), 1,41-1,30 (m, 4H), 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 176,3, 167,2, 151,0, 145,0, 142,57,

131,6, 129,4, 123,9, 123,4, 109,0, 106,6, 80,9, 56,0, 40,5, 29,0, 27,1, 22,3, 14,0; EM (ES+) m/z 309,5 (M + 1).

EXEMPLO SINTÉTICO 2

Síntese de 5-óxido de 1'-pentilespiro[furo[3,2-c]piridina-3,3'-indol]-2’(1'/-/)-ona

A uma solução de V-pentilespiroIfurotS^-cJpiridina-S.S-indolJ^XI^-O-ona (0,045 g, 0,15 mmol) em diclorometano anidro (2,0 mL) foi adicionado ácido m-cloroperoxibenzóico (0,049 g, 0,22 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas e 20 neutralizada com bicarbonato de sódio saturado (10,0 mL). Diclorometano (20,0 mL) foi adicionado à mistura. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna, eluído com 2% de metanol em acetato de etila para fornecer 5- óxido de 1'-pentilespíro[furo[3,2-c]piridina-3,3,-indol]-2'(1'/-/)-ona (0,04 g, 85%): 1H NMR (300 25 MHz, CDCI3) δ 8,10 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,32 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,18-7,05 (m, 2H), 6,97-6,86 (m, 2H), 5,10 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,84 (d, J =9,1 Hz, 1H), 3,86-

3,59 (m, 2H), 1,79-1,66 (m, 2H), 1,41-1,30 (m, 4H), 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H); EM (ES+) m/z

325,5 (M + 1).

EXEMPLO SINTÉTICO 3 Síntese de 1'-pentilespiro[furo[3l2-c]piridina-3,3'-indol]-2,,4(1,/-/,5/-/)-diona

A uma solução de 5-óxido de 1,-pentilespiro[furo[3,2-c]piridina-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona (0,045 g, 0,14 mmol) e trietilamina em tetraídrofurano anidro (5,0 mL) foi adicionado anidrido trifluoracético (0,19 mL, 1,40 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 5 5 horas antes da adição de metanol (1,0 mL) e hidróxido de sódio (2 N, 1,0 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas e saturada com 25% acetato de amônio (10,0 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 30,0 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna, eluído com 50% acetato de 10 etila em hexanos para fornecer 1'-pentilespiro[furo[3,2-c]piridina-3,3'-indol]-2',4(1'/-/,5H)-

EM (ES+) m/z 325,4 (M + 1).

EXEMPLO SINTÉTICO 4

Síntese de 4'-bromo-5-metóxi-1 '-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}espiro[furo[3,2- ifc>]piridina-3,3,-indol]-2'(1,/-/)-ona

_

(trifluormetil)-2-furil]metil}-1,3-diidro-2H-indol-2-ona (0,72 g, 1,37 mmol) em acetato de etila (25 mL) foi adicionada tributilfosfina (0,51 mL, 2,06 mmol) a 0°C, seguido por adição lenta de uma solução de azodicarboxilato de di-f-butila (0,47 g, 2,05 mmol) em acetato de etila (25 mL) por um período de 5 minutos. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 10 minutos e 25 saturada com cloreto de amônio saturado (40 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com ácido clorídrico (1,0 N, 3 x 50 mL), seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo. O óleo residual marrom foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica eluído com acetato de etila em hexanos (20-50%) para fornecer 4'-bromo-5-

diona (0,015 g, 33%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 11,64 (br, 1H), 7,30-7,22 (m, 1H), 7,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,03-6,94 (m, 2H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 9,4 Hz1 1H), 3,82-3,61 (m, 2H), 1,77-1,62 (m, 2H), 1,42-1,28 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 176,1, 170,5, 161,2, 142,9,

20

A uma solução de 4-bromo-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-3-(hidroxímetil)-1-{[5- metóxr-1 ,-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}espiro[furo[3,2-£>]piridina-3,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona (0,59 g, 87%) como um sólido incolor: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,20-7,13 (m, 3H), 6,94-6,86

Uma mistura de 4'-bromo-5-metóxi-1'-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}espiro[furo[3,2- /b]piridina-3,3'-indol]-2'(1'/V)-ona (0,25 g, 0,51 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,12 g, 10 0,10 mmol), ácido fórmico (0,20 mL, 5,22 mmol), trietilamina (0,75 mL, 5,38 mmol) em 1,4- dioxano (7,0 mL) foi aquecida ao refluxo por 16 horas. Após resfriamento para a temperatu- ra ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (40 mL) e passou através de um leito de celite. O filtrado foi lavado com salmoura (3 x 50 mL), seco sobre sulfato de sódio anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado in vacuo. O óleo residual marrom foi purifi- 15 cado por cromatografia de coluna de gel de sílica eluído com acetato de etila:hexano (20- 35%) para fornecer 5-metóxi-1 '-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}espiro[furo[3,2-6]piridina-3,3'- indol]-2'(1'H)-ona (0,21 g, 98%) como um sólido incolor: ponto de fusão 145-147°C; 1H NMR

EXEMPLO SINTÉTICO 6

Síntese de 4'-(3-furil)-5-metóxi-1 '-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}espiro[furo[3,2- ó]piridina-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona

(m, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,01 (ABq, J = 9,5 Hz, 2H), 4,98 (ABq, J = 16,6 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H); EM (ES+) m/z 497,2 (M + 1), 495,2 (M + 1).

5

EXEMPLO SINTÉTICO 5

Síntese de 5-metóxi-1,-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}espiro[furo[3,2-6]piridina-3,3’- indol]-2'(1'H)-ona

,O

(300 MHz, CD3CN) δ 7,32 (dd, ,J = 7,7 Hz1 1H), 7,30 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12-7,03 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,61 (d, J= 8,9 Hz1 1H), 6,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,99

(ABq, 2H), 4,85 (ABq, 2H), 3,56 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Cf6) δ 176,0, 159,9, 153,8,

153.7, 149,7, 146,0, 142,5, 139,8 (m), 131,2, 129,4, 124,3, 123,7, 122,2, 114,5 (m), 110,8,

109.8, 109,7, 79,1, 58,5, 53,6, 37,0; EM (ES+) m/z 417,2 (M + 1).

Uma mistura de 4'-bromo-5-metóxi-1'-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}espiro[furo[3,2- ó]piridina-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0,072 g, 0,15 mmol), ácido 3-furanborônico (0,027 g, 0,24 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,026 g, 0,022 mmol) foi fluxado com nitrogênio por 5 minutos. Solução de dioxano (7,0 mL) e carbonato de sódio (2 M, 1,0 mL) foi adiciona- da. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 16 horas. Após resfriamento para tempe- 5 ratura ambiente, a mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi extraído com acetato de etila (4x15 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram passadas através de uma al- mofada de celite. O filtrado foi concentrado in vacuo a secura. O resíduo marrom foi purifi- cado por uma cromatografia de coluna de gel de sílica eluído com acetato de etila:hexano (20-35%) para fornecer 4'-(3-furil)-5-metóxi-1 ’-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}espiro[furo[3,2- 10 b]piridina-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0,052 g, 74%) como um sólido incolor: 1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 7,40-7,32 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J =

7,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,9 Hz1 1H), 6,85 (s, 1H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,00 (ABq, 2H), 4,67 (ABq, 2H), 3,60 (s, 3H); EM (ES+) m/z 483,2 (M + 1)·

EXEMPLO SINTÉTICO 7

Síntese de 1 '-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}espiro[furo[3,2-6]piridina-3,3'-indol]- 2',5(1'H,4H)-diona

A uma solução de 5-metóxi-1’-((5-(trifluormetil)furan-2-il)metil)-2f/-espiro[furo[3,2-

b]piridina-3,3'-indolin]-2'-ona (0,20 g, 0,48 mmol) em acetonitrila (12 mL)foi adicionado cloro- trimetilssilano (0,2 mL, 1,59 mmol), quantidade catalítica de água (6 gotas) e iodeto de só- dio (0,20 g, 1,33 mmol). A solução que resultou foi agitada a 65°C por 2 dias. A reação foi saturada com sulfeto de sódio aquoso a 5% (25 mL) e seguido por adição de salmoura (25 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concen- trado in vacuo a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica eluído com acetato de etila em hexanos (40%) para fornecer 1 ’-{[5-(trifluormetil)-2- furil]metil}espiro[furo[3,2-ò]piridina-3,3'-indol]-2',5(1'/-/,4H)-diona (0,12 g, 60% ) como um sólido incolor: ponto de fusão 175-177°C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,38-7,26 (m, 2H), 7,14-6,96 (m, 3H), 6,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,99 (ABq, 2H), 4,88 (ABq, 2H), 3,20-2,20 (br, 1H); EM (ES+) m/z 403,2 (M + 1).

EXEMPLO SINTÉTICO 8

Síntese de 1'-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}espiro[1,3-dioxol[4,5-b]furo[2,3-e]piridina- 5,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona >

Uma mistura de 3-(6-hidróxi[1,3]dioxol[4,5-ó]piridin-5-il)-3-(hidroximetil)-1-{[5- (trifluormetil)-2-furil]metil}-1,3-diidro-2/-/-indol-2-ona (0,35 g, 0,78 mmol), trifenilfosfina (0,31 g, 1,2 mmol), azodicarboxilato de dietila (0,19 mL, 1,2 mmol) em tetraídrofurano anidro (20,0 mL) foi agitada a temperatura ambiente por toda noite e o solvente orgânico foi evaporado in 5 vacuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna, eluído com 20% acetato de etila em hexanos para fornecer 1'-{[5-(ίπίΙυ0πτιβίΝ)-2-ίυπΙ]ιτιβίίΙ}β5ρίΓ0[1,3^ί0Χ0ΐ[4,5-£>]ίυΓ0[2,3-

e]piridina-5,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona (0,19 g, 58%): ponto de fusão 175-177°C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,28 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J = 7,6, 7,6, 0,9 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,72-6,68 (m, 1H), 6,42 (d, J 10 = 3,2 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 5,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,04-4,88 (m, 2H), 4,76 (d, J = 9,3 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 176,3, 153,3, 151,9, 151,0, 141,8, 141,2, 135,2, 131,0, 129,2, 123,8, 123,7, 112,7 (m), 109,2, 101,0, 80,1, 58,0, 37,2; EM (ES+) m/z 431,3 (M + 1).

EXEMPLO SINTÉTICO 9

Síntese de 4-óxido de 5-metóxi-1'-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}espiro[furo[3,2- 6]piridina-3,3'-indol]-2'(17-/)-ona

Uma mistura de 5-metóxi-1'-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}espiro[furo[3,2-ò]piridina- 3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona (0,07 g, 0,17 mmol), ácido m-cloroperoxibenzóico (0,18 g, 1,04 mmol) em diclorometano (15 mL) foi agitada a temperatura ambiente por uma semana sob nitrogê- nio. A reação foi saturada com bicarbonato de sódio aquoso, saturado (15 mL). A camada 20 orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de ca- mada fina de preparação e revelado com acetato de etila:hexano (20%) para fornecer 4- óxido de 5-metóxi-1'-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}espiro[furo[3,2-6]piridina-3,3'-indol]-2'(1 '/-/)- 25 ona (0,02 g, 15%) como um sólido: EM (ES+) m/z 433,2 (M + 1), 455,2 (M + 23).

.0

EXEMPLO SINTÉTICO 10 Síntese de 5'-ίΙύθΓ-5-ιτιβίόχί-1’-{[5-(ΐπίΙυοπτιβϋΙ)-2-ίυπΙ]ιτιβίϊΙ}β5ρίΓθ[ίυΓθ[3,2- ò]piridina-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona

A uma solução de 5-flúor-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-3-(hidroximetil)-1-{[5- (trifluormetil)-2-furil]metil}-1,3-diidro-2/-/-indol-2-ona (2,89 g, 6,40 mmol) em tetraídrofurano

anidro (100,0 mL) foi adicionada tributilfosfina (1,62 g, 1,9 mL, 8,00 mmol) seguido por azo- dicarboxilato de dietila (1,39 g, 1,3 mL, 8,00 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 hora e saturada com solução de cloreto de amônio saturado (50 mL). Após o sol- vente orgânico ter sido removido in vacuo, o resíduo aquoso foi extraído com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e 10 filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo a secura. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de gel de sílica eluído com acetato de etila em hexanos (30%) para fornecer 5’-flúor-5-metóxi-1’-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}espiro[furo[3,2-ò]piridina-3,3'-indol]-2'(1'/-/)- ona (0,15 g, 5,4%) como um sólido incolor, ponto de fusão 158-160°C; 1H NMR (300 MHz,

Síntese de 4'-cloro-5-metóxi-1 ’-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}espiro[furo[3,2- óJpiridina-S.S-indolJ^XVH^ona

Seguindo-se o procedimento conforme descrito na EXEMPLO SINTÉTICO 10 e não realizando variações críticas para substituir 5-flúor-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-3- 25 (hidroximeti!)-1 -{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}-1,3-diidro-2/-/-indol-2-ona com 4-cloro-3-(3- hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-3-(hidroximetil)-1-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}-1,3-diidro-2H- indol-2-ona, 4'-cloro-5-metóxi-1'-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}espiro[furo[3,2-6]piridina-3,3'- indol]-2'(1'f/)-ona foi obtida (78%) como um sólido incolor: ponto de fusão 106-108°C; 1H

CDCI3) δ 7,20 (d, J = 8,7 Hz1 1H), 6,99 (ddd, J = 9,0, 9,0, 2,7 Hz1 1H), 6,91-6,84 (m, 1H),

6,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,45 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 5,15 (d, J= 16,5 Hz, 1H), 5,04 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 4,81 (d,J = 16,5 Hz, 1H), 4,74 (d, J= 9,3 Hz1 1H), 3,64 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 175,8, 160,3, 158,1, 151,8, 149,3, 144,7, 137,6, 132,7,

20

(ES+) m/z 435,2 (M + 1).

EXEMPLO SINTÉTICO 11 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1 Η), 7,35 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1 Η), 7,19 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1Η), 7,16 (dd, J= 3,3, 1,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,67-6,64 (m, 2H), 5,08 (ABq, J = 16,6 Hz, 2H), 4,89 (ABq, J = 10,1 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 175,7, 159,8, 153,5, 150,7, 144,5, 143,3, 131,2, 130,2, 127,7, 124,0,

121,8, 114,5, 111,1, 109,9, 109,2, 108,8, 76,6, 59,0, 53,6, 37,4; EM (ES+) m/z 453,18 (M + 1), 451,20 (M + 1).

EXEMPLO SINTÉTICO 12

Síntese de ^-bromo-S-metoxiespirotfurotS^-òlpiridina-S^-indoll^XI'H)-ona

A uma solução de 4-bromo-3-(3-hidróxi-6-metoxipiridin-2-il)-1,3-bis(hidroximetil)-1,3- diidro-2/-/-indol-2-ona (3,48 g, 8,83 mmol) em tetraídrofurano anidro (80,0 mL) foi adicionada tributilfosfina seguida por uma solução de azodicarboxilato de di-í-butila (2,54 g, 11,0 mmol) em tetraídrofurano anidro (10,0 mL) a 0°C. A solução de reação foi agitada por 1 hora segui- do por adição de hidróxido de amônio (5,0 mL) e a agitação continuou por meia hora. A mistura foi concentrada in vacuo a secura. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100,0 mL) e lavado com solução aquosa a 10% de ácido clorídrico (2 x 50,0 mL), cloreto de amônio saturado (30,0 mL), salmoura (30,0 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtra- da. O filtrado foi concentrado in vacuo a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com acetato de etila (100%) para fornecer 4'-bromo-5- metoxiespiro[furo[3,2-/)]piridina-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (1,28 g, 42%) como um sólido amarelo pálido: ponto de fusão 265-268 °C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,86 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,84 (ABq, J = 9,9 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 177,4, 159,7, 151,1, 144,9, 143,9, 131,2, 130,1, 126,0, 121,4, 119,1, 110,4,

109,8, 76,7, 60,3, 53,9; EM (ES+) m/z 349,2 (M + 1), 347,2 (M + 1).

EXEMPLO SINTÉTICO 13

Síntese de 5-metoxiespiro[furo[3,2-b]piridína-3,3'-indol]-2,(1'H)-ona

Seguindo-se o procedimento conforme descrito na EXEMPLO SINTÉTICO 5 e não realizando variações críticas para substituir 4'-bromo-5-metóxi-1'-{[5-(trifluormetil)-2- furil]metil}espiro[furo[3,2-b]piridina-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona com 4'-bromo-5-

metoxiespiro[furo[3,2-ó]piridína-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona, 5-metoxiespiro[furo[3,2-6]piridina-3,3'- indol]-2'(1'/-/)-ona foi obtida (69%) como um sólido incolor: ponto de fusão 199-200°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) ó 10,62 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,08 (d,J = 7,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,77 (ABq, J = 9,5 Hz1 2H), 3,53 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Cf6) δ

177,8, 159,9, 149,8, 146,5, 142,6, 132,1, 129,3, 124,3, 122,7, 121,8, 110,3, 110,2, 79,4,

59,0, 53,9; EM (ES+) mlz 269,3 (M + 1), 241,3 (M - 17).

EXEMPLO SINTÉTICO 14

Síntese de 4'-bromo-1'-[(2-isopropil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5-metoxiespiro[furo[3,2- 6]piridina-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona

Uma mistura de 4'-bromo-5-metoxiespiro[furo[3,2-ò]piridina-3,3'-indol]-2'(17-/)-ona

(0,16 g, 0,46 mmol), 4-clorometil-2-isopropiltiazol (0,12 g, 0,69 mmol) e carbonato de césio (0,23 g, 0,69 mmol) em acetona (2,0 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas.

O sólido foi filtrado e o resíduo foi lavado com acetato de etila (5,0 mL). O filtrado foi concen- trado in vacuo a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com 15 acetato de etila em hexano (30%) para fornecer 4'-bromo-1'-[(2-isopropil-1,3-tiazol-5-il)metil]- 5-metoxiespiro[furo[3,2-ó]piridina-3,3,-indol]-2'(1'/-/)-ona (0,02 g, 7,6 %) como um sólido inco- lor: ponto de fusão 158-160°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) δ 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26-7,24 (m, 2H), 7,21 (d, J= 3,9 Hz, 1H), 7,10 (dd, J= 7,2, 1,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,10-4,93 (m, 3H), 4,82 (d, J= 10,1 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Cf6) 20 δ 178,4, 175,8, 159,8, 151,1, 150,3, 145,2, 143,5, 131,4, 129,3, 126,9, 121,7, 119,0, 114,3,

111,0,109,4, 76,5, 59,9, 53,9, 41,0, 32,9, 23,2; EM (ES+) m/z 490,4 (M + 1), 488,3 (M + 1).

EXEMPLO SINTÉTICO 15

Síntese de 1 '-[(5-cloro-2-tienil)metil]-5-metoxiespiro[furo[3,2-í)]piridina-3,3'-indol]- 2'(1'H)-ona

Seguindo-se o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 14 e não realizando

variações críticas para substituir 4'-bromo-5-metoxiespiro[furo[3,2-ib]piridina-3,3'-indol]- 2'(1'H)-ona com 5-metoxiespiro[furo[3,2-jb]piridina-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona e 4-clorometil-2- isopropiltiazol com 5-clorometil-2-clorotiofeno, 1'-[(5-cloro-2-tienil)metil]-5- metoxiespiro[furo[3,2-6]piridina-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona foi obtida (78%) como um sólido inco- lor: ponto de fusão 130-132°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) δ 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 4,3 Hz1 1H), 7,16 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J =

3,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,07 (ABq, J = 16,1 Hz, 2H), 4,83 (ABq, J = 9,7 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO- cfe) δ 176,0, 159,9, 149,7, 146,1, 142,3, 138,4, 131,3, 129,4, 128,1, 127,1, 126,8, 124,257,

123,7, 122,1, 110,8, 109,9, 79,0, 58,5, 53,7, 38,9; EM (ES+) m/z 401,2 (M + 1), 399,2 (M + 1)·

EXEMPLO SINTÉTICO 16 Síntese de !'-^-isopropil-I.S-tiazol^-iOmetill-õ-metoxiespirotfuro^^-òJpiridina-S.S'-

indol]-2'(1'/-/)-ona

Seguindo-se o procedimento conforme descrito no EXEMPLO 14 e não realizando variações críticas para substituir 4'-bromo-5-metoxiespiro[furo[3,2-jt>]piridina-3,3'-indol]- 2'( 17-/)-ona com S-metoxiespiroffurofS^-òJpiridina-S.S^indolJ^XTf/J-ona, 1'-[(2-isopropil-1,3- 15 tiazol-4-il)metil]-5-metoxiespiro[furo[3,2-£>]piridina-3,3'-indol]-2,(1'/-/)-ona foi obtida (64%) co- mo um sólido incolor: ponto de fusão 136-138°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) δ 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,19 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,06-6,99 (m, 2H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,01 (ABq, 2H), 4,86 (ABq, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,27-3,18 (m, 1H), 1,28 (d, J= 6,9 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Cf6) δ 178,3, 176,1, 159,9, 150,7, 149,7, 146,2, 142,9, 131,3, 20 129,4, 124,2, 123,6, 122,2, 114,2, 110,8, 109,9, 79,1, 58,6, 53,9, 40,7, 33,0, 23,2; EM (ES+) m/z 408,31 (M + 1).

EXEMPLO SINTÉTICO 17

Síntese de 5-metóxi-1'-(piridin-2-ilmetil)espiro[furo[3,2-ib]piridina-3,3'-indol]-2'(1'H)-

ona

Seguindo-se o procedimento conforme descrito na EXEMPLO 14 e não realizando

variações críticas para substituir 4’-bromo-5-metoxiespiro[furo[3,2-ó]piridina-3,3'-indol]- 2'(1'/-/)-ona com 5-metoxiespiro[furo[3,2-6]piridina-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona e 4-clorometil-2- isopropiltiazol com 2-bromometilpiridina, 5-metóxi-1'-(piridin-2-ilmetil)espiro[furo[3,2- £>]piridina-3,3'-indol]-2'(17-/)-ona foi obtida (75%) como um sólido incolor: ponto de fusão 168- 171 °C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) δ 8,57 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,72 (dt, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33-7,23 (m, 3H), 7,05 (dt, J = 7,5, 5 0,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J =7,7 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 4,97- 4,86 (m, 3H), 3,62 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Cy6) δ 175,8, 159,4, 155,4, 149,4, 149,1,

145,7, 142,5, 137,0, 130,8, 128,9, 123,7, 123,0, 122,6, 121,7, 120,3, 110,2, 109,3, 78,5, 58,1, 53,3, 44,9; EM (ES+) m/z 360,4 (M + 1).

EXEMPLO SINTÉTICO 18 Síntese de /\/-(2-fluorfenil)-2-(5-metóxi-2'-oxoespiro[furo[3,2-ó]piridina-3,3'-indol]-

1 '(2'/-/)-il)acetamida

Seguindo-se o procedimento conforme descrito na EXEMPLO 14 e não realizando variações críticas para substituir 4'-bromo-5-metoxiespiro[furo[3,2-ò]piridina-3,3'-indol]- 2'(1'/-/)-ona com 5-metoxiespiro[furo[3,2-b]piridina-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona e 4-clorometil-2- 15 isopropiltiazol com 2-cloro-/V-(2-fluorfenil)acetamida, /N/-(2-fluorfenil)-2-(5-metóxi-2'- oxoespiro[furo[3,2-6]piridina-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)acetamida foi obtida (56%) como um sólido incolor: ponto de fusão > 170°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Cf6) δ 10,17 (s, 1H), 7,93-7,87 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37-7,04 (m, 7H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,85 (d, J =

20,6, 9,5 Hz, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,58 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Cf6) δ 176,1, 165,4, 159,4, 153,4 (d, 1Jc-F = 245 Hz), 149,4, 145,4, 143,1, 130,3, 128,9, 125,8, 125,6, 125,5 (d, Jc. F = 7 Hz), 124,4 (d, J0-F = 3 Hz), 123,7, 123,0, 121,5, 115,5 (d, 2J0-F = 19,3 Hz), 109,9, 109,2,

79,0, 58,0, 53,5, 43,0; EM (ES+) m/z 420,2 (M + 1).

EXEMPLO SINTÉTICO 19

Síntese de 1'-[(5-cloro-1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]-5-metoxiespiro[furo[3,2- b]piridina-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona Seguindo-se o procedimento conforme descrito na EXEMPLO 14 e não realizando variações críticas para substituir 4'-bromo-5-metoxiespiro[furo[3,2-ò]piridina-3,3'-indol]- 2'(1'H)-ona com 5-metoxiespiro[furo[3,2-ò]piridina-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona e 4-clorometil-2- isopropiltiazol com 5-cloro-(2-clorometil)-1-metil-1H-imidazol, 1'-[(5-cloro-1-metil-1H- 5 imidazol-2-il)metil]-5-metoxiespiro[furo[3,2-ib]piridina-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona foi obtida (76%) como um sólido incolor: ponto de fusão 169-171°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33-7,18 (m, 3H), 7,04 (ddd, J = 7,3 Hz, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,69 (d, J =8,8 Hz1 1H), 5,28 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 9,7 Hz1 1H), 4,90 (d,J =

15,8 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,54 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO- d6) δ 175,3, 159,4, 149,3, 145,4, 142,3, 142,1, 130,7, 128,7, 123,8, 123,5, 123,1, 121,6,

117,6, 110,2, 110,0, 78,9, 58,1, 53,3, 37,4, 30,4; EM (ES+) m/z 397,2 (M + 1), 399,2 (M + 1).

EXEMPLO SINTÉTICO 20

Síntese de 4-[(4'-bromo-5-metóxi-2'-oxoespiro[furo[3,2-ò]piridina-3,3'-indol]-1 '(2Ή)- il)metil]piperidina-1-carboxilato de f-butila

variações críticas para substituir 4-clorometil-2-isopropiltiazol com 4-({[(4- metilfenil)sulfoníl]óxi}metil)piperidina-1-carboxilato de f-butila, 4-[(4'-bromo-5-metóxi-2'- oxoespiro[furo[3,2-b]piridina-3,3'-indol]-1 '(2'/-/)-il)metil]piperidina-1 -carboxilato de f-butila foi obtido (1,80 g, rendimento quantitativo) como um sólido gomoso: Rf = 0,45 (acetato de etila em hexano, 50%).

EXEMPLO SINTÉTICO 21

Síntese de 5-metóxi-1 '-(piperidin-4-ilmetil)espiro[furo[3,2-ò]piridina-3,3'-indol]- 2'(1'f/)-ona

Uma mistura de 4-[(4,-bromo-5-metóxi-2,-oxoespiro[furo[3,2-b]piridina-3,3'-indol]- 1'(2'/-/)-il)metil]piperidina-1 -carboxilato de f-butila (2,10 g, 3,85 mmol), tetra- cis(trifenilfosfina)paládio (0) (1,10 g, 0,96 mmol), ácido fórmico (2,31 g, 50,1 mmol) e trietila-

15

Seguindo-se o procedimento conforme descrito na EXEMPLO 14 e não realizando mina (5,07 g, 50,1 mmol) em dioxano anidro em (50,0 mL) foi aquecida ao refluxo por 16

centrado in vacuo a secura. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100,0 mL) e o pre- cipitado foi filtrado. O filtrado foi concentrado in vacuo a secura. O resíduo foi re-dissolvido 5 em diclorometano anidro (20,0 mL) seguido por adição de ácido trifluoracético (10,0 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada por uma hora e meia e a mistura foi concentrada in va- cuo a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com diclorometa- no em metanol (10%) e hidróxido de amônio (0,10%) para fornecer 5-metóxi-1'-(piperidin-4- ilmetil)espiro[furo[3,2-ò]piridina-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona (0,40 g, 28%) como um sólido em Ia- 10 nugem: EM (ES+) m/z 388,1 (M + 23), 366,1 (M + 1).

EXEMPLO SINTÉTICO 22

Síntese de S-metóxi-V-^l-metilpiperidin^-ilJmetilJespiroIfurotS^-òJpiridina-S.S'- indol]-2'(1'/-/)-ona

ò]piridina-3,3'-indol]-2'(17-/)-ona (0,30 g, 0,82 mmol), solução de aldeído fórmico (0,50 g,

16,4 mmol, 37 % em peso em água) e ácido fórmico (1,52 g, 32,8 mmol) em água (2,0 mL) foram aquecidos a 100°C por 7 horas. A mistura de reação foi tornada básica com hidróxido de amônio e extraída com diclorometano (3 x 25 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo a secura. O resíduo foi purificado por cromatogra- 20 fia de coluna eluindo com diclorometano em metanol (5,0%) e hidróxido de amônio (0,10%) para fornecer 5-metóxi-1'-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]espiro[furo[3,2-b]piridina-3,3'-indol]- 2'(1'H)-ona (0,20 g, 42%) como um sólido incolor: ponto de fusão 58-62°C; 1H NMR (300

horas. A solução de reação foi filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi con-

Em um tubo vedado, uma mistura de 5-metóxi-1'-(piperidin-4-ilmetil)espiro[furo[3,2-

MHz, DMSO-Cf6) δ 7,43 (d, J = 8,8 Hz1 1H), 7,33 (dd, J = 7,7 Hz, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J =

7,8 Hz, 2H), 7,03 (dd, J = 7,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,83 (q, J = 9,7

Hz, 2H), 3,73 (dd, J = 13,8 Hz, J = 8,0 Hz, 1H), 3,56-3,50 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,73 (t, J =

11,4 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,83-1,68 (m, 5H), 1,35-1,16 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-

58,0, 54,8, 54,8, 53,0, 46,0, 44,8, 33,5, 29,3, 29,1; EM (ES+) m/z 380,1 (M + 1).

EXEMPLO SINTÉTICO 23

30

Síntese de 5-metóxi-1 '-{[5-(trifluormetil)furan-2-il]metil}espiro[furo[2,3-c]piridina-3,3'-

indol]-2'(1'/-/)-ona OMe

CF3

A uma solução resfriada (-78°C) de 3-(5-hidróxi-2-metoxipiridin-4-il)-3-(hidroximetil)-

1-{[5-(trifluormetil)furan-2-il]metil}-1,3-diidro-2H-indol-2-ona (0,23 g, 0,53 mmol) em tetraidro- furano anidro (5 mL) foram adicionados trifenilfosfina (0,16 g, 0,63 mmol) e N1N- azodicarboxilato de dietila (0,12 mL, 0,74 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer 5 para temperatura ambiente. Após agitação por 3 horas, a mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 10 a 50% de acetato de etila em hexanos para fornecer 5-metóxi-1'-{[5-(trifluormetil)furan-2- il]metil}espiro[furo[2,3-c]piridina-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona (0,057 g, 26%) como uma goma inco-

Uma solução de 1-(difenilmetil)-3-(5-hidróxi-2-metoxipiridin-4-il)-1,3-diidro-2H-indol-

2-ona (3,33 g, 7,88 mmol) em tetraidrofurano anidro (50 mL) foi desgaseificada com argônio seco por 1 hora. Carbonato de césio (9,00 g, 27,6 mmol) foi adicionado em uma porção, seguido por cloroiodometano (1,7 mL, 24 mmol). A mistura de reação foi agitada a tempera- 20 tura ambiente por 16 horas e foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea. A almofada foi lavada com acetato de etila (50 mL) e o filtrado foi concentrado in vacuo. O re- síduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 5 ta 50% de acetato de etila em hexanos, para fornecer 1'-(difenilmetil)-5-metoxiespiro[furo[2,3-c]piridina- 3,3'-indol]-2'(1'A/)-ona (1,37 g, 40%) como um sólido incolor: ponto de fusão 177-178 0C (he- 25 xanos/éter); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) <5 7,86 (s, 1H), 7,43-7,27 (m, 10H), 7,15-6,96 (m,

Ior: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) <5 7,86 (s, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,18-6,99 (m, 3H), 6,78- 6,74 (m, 1H), 6,43-6,38 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,11-4,86 (m, 3H), 4,70 (d, J = 9,0 Hz1 1H), 3,83 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) <5 175,6, 159,2, 153,0, 151,8, 142,3, 141,5, 130,8,

EM (ES+) m/z 417,2 (M + 1).

EXEMPLO SINTÉTICO 24

15

Síntese de 1'-(difenilmetil)-5-metoxiespiro[furo[2,3-c]piridina-3,3'-indol]-2'(17-/)-ona

4H), 6,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) <5 176,2, 159,1, 153,1, 142,9, 141,9, 137,5, 137,3, 131,2, 129,0, 128,9, 128,5, 128,4, 128,2 (2C), 127,1, 123,9, 123,5, 112,6, 105,6, 80,3, 59,0, 57,7, 54,0; EM (ES+) m/z 435,0 (Μ + 1).

EXEMPLO SINTÉTICO 25

Síntese de 5-metoxiespiro[furo[2,3-c]piridina-3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona

A uma solução de 1'-(difenilmetil)-5-metoxiespiro[furo[2,3-c]piridina-3,3'-indol]- 2'(1'/-/)-ona (0,91 g, 2,1 mmol) em ácido trifluoracético (20 mL) foi adicionado trietilssilano (1,7 mL, 10 mmol) e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente e foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (25 mL) e hidróxido de sódio (1 M, 25 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 25 mL). Os extratos orgâni- cos combinados foram lavados com água (2 χ 25 mL) e salmoura (25 mL), secos sobre sul- fato de sódio anidro, filtrados e concentrados in vacuo. O produto bruto foi triturado com éter dietílico (20 mL). O sólido foi coletado por filtração a vácuo e foi lavado com éter dietílico resfriado em gelo (20 mL), seco em ar e seco sob vácuo alto para fornecer 5- metoxiespiro[furo[2,3-c]piridina-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona (0,281 g, 50%) como um sólido es- branquiçado: ponto de fusão 231-232°C (acetato de etila); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,76 (brs, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,15 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,02-6,91 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 4,85 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-de) £ 176,9, 158,3, 152,9, 143,3, 132,0, 131,1, 129,2, 126,2, 123,9, 122,5,

110,0, 105,0, 79,6, 57,6, 53,5; EM (ES+) m/z 268,7 (M + 1).

EXEMPLO SINTÉTICO 26

Síntese de 5-metóxi-1 '-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)espiro[furo[2,3-c]piridina-3,3'- indol]-2'(1'H)-ona

Uma mistura heterogênea de 5-metoxiespiro[furo[2,3-c]piridina-3,3'-indol]-2'(1'/-/)- ona (0,134 g, 0,50 mmol), carbonato de césio (0,488 g, 1,50 mmol), 4- 25 (bromometil)tetraidropirano (0,447 g, 2,50 mmol) e 2-butanona (10 mL) foi aquecida ao reflu- xo por uma hora e meia. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente e foi filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia de coluna, eluindo com um gradiente de 10 a 50% de acetato de etila em hexanos para fornecer 5-metóxi-1'-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)espiro[furo[2,3-c]piridina-3,3'-indol]- 2'(1'H)-ona (0,162 g, 89%) como um sólido incolor: ponto de fusão 84-85°C (hexa- nos/acetato de etila); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) £7,85 (s, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,17-7,03 (m, 2H), 6,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 9,0 Hz, 5 1H), 4,04-3,95 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,79-3,69 (m, 1H), 3,62-3,52 (m, 1H), 3,42-3,31 (m, 2H), 2,16-2,05 (m, 1H), 1,65-1,41 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) £ 176,1, 159,0, 142,8, 142,5, 131,0, 129,4, 126,9, 124,0, 123,6, 109,0, 105,4, 80,2, 67,4, 57,8, 53,8, 46,2, 33,9,

30,8, 30,7; EM (ES+) m/z 367,1 (M + 1).

EXEMPLO SINTÉTICO 27 Síntese de 5-metóxi-1'-[(2S)-tetraidrofuran-2-ilmetil]espiro[furo[2,3-c]piridina-3,3'-

indol]-2'(1’/-/)-ona

Seguindo-se o procedimento conforme descrito na EXEMPLO SINTÉTICO 26 e não realizando variações críticas para substituir 4-(bromometil)tetraidropirano com (2S)- tetraidrofuran-2-ilmetil 4-metilbenzenossulfonato, 5-metóxi-1 '-[(2S)-tetraidrofuran-2- 15 ilmetil]espiro[furo[2,3-c]piridina-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona foi obtida (27%) como um sólido inco- lor: ponto de fusão > 250°C (diclorometano); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) £7,85 (s, 1H), 7,32 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,14-7,02 (m, 3H), 6,19 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,99-3,84 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,79-3,68 (m, 2H), 2,11- 2,00 (m, 1H), 1,97-1,85 (m, 2H), 1,76-1,67 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) £ 176,5, 20 176,3, 159,1, 153,1, 153,0, 143,0, 142,9, 142,8, 131,1, 130,9, 129,4, 129,3, 126,9, 123,7,

123,7, 123,6, 110,1, 109,9, 105,6, 105,5, 80,2, 76,9, 68,4, 68,3, 57,9, 57,8, 53,9, 44,9, 44,8,

29,4, 29,1, 25,9, 25,7; EM (ES+) m/z 353,1 (M + 1).

EXEMPLO SINTÉTICO 28

Síntese de 5-metóxi-1 '-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]espiro[furo[2,3-c]piridina-3,3'- indol]-2'(1'H)-ona

OCHo

Seguindo-se o procedimento conforme descrito na EXEMPLO SINTÉTICO 26 e não realizando variações críticas para substituir 4-(bromometil)tetraidropirano com (2R)- tetraidrofuran-2-ilmetil 4-metilbenzenossulfonato, 5-metóxi-1 '-[(2f?)-tetraidrofuran-2- ilmetil]espiro[furo[2,3-c]piridina-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona foi obtida (50%) como um sólido inco- lor: ponto de fusão > 250°C (hexanos/acetato de etila); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) <5 7,84 (s, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,14-7,00 (m, 4H), 6,19 (d, J= 3,9 Hz1 1H), 4,94 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,81 (d, J = 9,0 Hz1 1H), 4,70 (d, J = 9,0 5 Hz, 1H), 4,33-4,21 (m, 1H), 3,99-3,69 (m, 8H), 2,11-1,85 (m, 4H), 1,76-1,67 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) £ 159,0, 153,0, 142,9, 131,0, 129,3, 129,2, 126,8, 123,6, 123,5,

123,4, 110,0, 109,8, 105,5, 105,4, 80,1, 68,3, 68,2, 57,8, 57,7, 53,8, 44,8, 44,7, 29,3, 29,0,

25,7, 25,6; EM (ES+) m/z 353,1 (M + 1).

ENSAIOS BIOLÓGICOS

Várias técnicas são conhecidas na arte para testar a atividade dos compostos da

invenção. De modo que a invenção descrita aqui possa ser mais completamente entendida, os ensaios biológicos que se seguem foram estabelecidos. Deve ser entendido que estes exemplos são para fins ilustrativos apenas e não devem ser tidos como limitando esta in- venção de que forma for.

EXEMPLO BI0LÓGIC01

Ensaio de Influxo de Guanidina (ensaio in vitro )

Este exemplo descreve um ensaio in vitro para testar e obter agentes de teste con- tra canais de sódio de seres humanos e de ratos estavelmente expressos nas células tanto de origem endógena quanto recombinante. O ensaio é também últil na determinação de IC- 50 de um composto de bloqueio de canal de sódio. O ensaio se baseia no ensaio de fluxo de guanidina descrito por Reddy, N.L., e outros, J Med Chem (1998), 41(17):3298-302.

O ensaio de influxo de guanidina é um ensaio de fluxo de radiotraçador usado para determinar a atividade de fluxo de íon dos canais de sódio em um formato à base de micro- placa de alto rendimento. O ensaio utiliza cloridrato de 14C-guanidina em combinação com 25 vários moduladores de canal de sódio conhecidos para ensaiar a potência dos agentes de teste. A potência é determinada por um cálculo de IC-50. A seletividade é determinada por comparação da potência do composto para o canal de interesse com a sua potência contra outros canais de sódio (também denominada “perfil de seletividade”).

Cada um dos agentes de teste é ensaiado contra as células que expressam os ca- 30 nais de interesse. Os canais de sódio modulados por voltagem são tanto sensíveis quanto insensíveis ao TTX. Esta propriedade é útil quando se avalia as atividades de um canal de interesse quando ele reside em uma população misturada com outros canais de sódio. A tabela 1 que se segue resume as linhagens de célula úteis na classificação para uma de- terminada atividade do canal na presença ou ausência de TTX.

TABELA 1

Linhagem de Expressão de RNAm Caracterização Funcional célula CHO-K1 (Ovário •A expressão de Na/I,4 foi •0 aumento de 18-20 vezes no de Hamster Chi¬ mostrada por RT-PCR influxo de guanidina [14C] foi nês; linhagem de •Nenhuma outra expressão completamente bloqueado u- célula hospedei¬ de Nai/foi detectada sando TTX. (Na/I,4 é um canal ra recomendada) sensível à TTX) número de aces¬ so ATTC CCL- 61 L6 (célula de •Expressão de Navl ,4 e 1,5 •O aumento de 10-15 vezes no mioblasto de influxo de guanidina [14C] foi rato) Número apenas parcialmente bloquea¬ ATTC CRL-1458 do por TTX (NaJ ,5 é resistente à TTX ) SH-SY5Y (Neu- •Expressão Publicada de •O aumento de 10-16 vezes no roblastoma hu¬ Nai/1,9 e Na/1,7 (Blum e influxo de guanidina [14C] foi mano) Número outros) acima da base. ATTC CRL-2266 •Foi parcialmente bloqueado por TTX (Nay1,9 é resistente à TTX) SK-N-BE2C (Li¬ •Expressão de NaV1,8 •Estímulo das células BE2C ma linhagem de com piretróides resulta em um célula de neuro- aumento de 6 vezes no influxo blastoma huma¬ de guanidina [14C] acima da no, Número base. ATTC CRL- •TX bloqueou parcialmente o 2268) influxo (NaV1,8 é resistente à TTX) PC12 (feocro- •Expressão de NaJ ,2 •O aumento de 8-12 vezes no mocitoma de influxo de guanidina [14C] foi rato) Número completamente bloqueado u- ATTC CRL-1721 sando TTX. (Na/1,2 é um canal sensível à TTX). Também é possível empregar células recombinantes expressando estes canais de sódio. A clonagem e propagação das células recombinantes são conhecidas dos versados na técnica (vide, por exemplo, Klugbauer, N, e outros, EMBO J. (1995), 14(6): 1084-90; e Lossin, C., e outros, Neuron (2002), 34, pp. 877-884). As células expressando o canal de interesse são desenvolvidas de acordo com as instruções do fornecedor ou no caso de uma célula recombinante, na presença dos meios de crescimento seletivos, tais como, G418 (Gibco/lnvitrogen). As células são dissociadas dos pratos de cultura com uma solução enzimática (1X) Trypsin/EDTA (Gibco/lnvitrogen) e 5 analisadas quanto à densidade e viabilidade de uso do hemocitômetro (Neubauer). As célu- las dissociadas são lavadas e ressuspensas em seus meios de cultura e então colocadas em placas em Scintiplates (Beckman Coulter Inc.) (aproximadamente 100.000 células/poço) e incubadas a 37°C/5% CO2 por 20-24 horas. Após uma lavagem extensiva com solução de salmoura tamponada HEPES sódio baixo (LNHBSS) (150 mM cloreto de colina, 20 nM 10 HEPES (Sigma), 1mM de cloreto de cálcio, 5mM de cloreto de potássio, 1 mM de cloreto de magnésio, 10 mM de glicose) agentes diluídos com LNHBSS são adicionados a cada poço. (Concentrações variadas do agente de teste podem ser usadas). A mistura de ativa- ção/radiomarcador contém aconitina (Sigma), e cloridrato de 14C-guanidina (ARC).

Após carregamento das células com o agente de teste e mistura de ativa- 15 ção/radiomarcador, as Scintiplates são incubadas a temperatura ambiente. Seguindo-se a incubação, as Scintplats são extensivamente lavadas com LNHBSS suplementado com guanidina (Sigma). As Scintiplates são secas e então contadas usando um Wallac MicroBeta TriLux (Perkin-Elmer Life Sciences). A capacidade do agente de teste de bloquear a ativida- de do canal de sódio é determinada por comparação da quantidade de 14C-guanidina pre- 20 sente no interior das células expressando os diferentes canais de sódio. Com base nestes dados, vários cálculos, conforme estabelecido neste relatório descritivo podem ser usados para determinar se um agente de teste é seletivo para um canal de sódio específico.

O valor IC-50 de um agente de teste para um canal de sódio específico pode ser determinado usando o método geral acima. IC-50 pode ser determinado usando uma curva de 3, 8, 10, 12 ou 16 pontos em duplicata ou triplicata com uma concentração de partida de

1, 5 ou 10μΜ diluída serialmente com uma concentração final alcançando uma faixa subna- nomolar, nanomolar e faixas micromolares baixas. Tipicamente, a concentração de meio ponto do agente de teste é ajustada a 1 μΜ e concentrações sequencias das meias dilui- ções maiores ou menores são aplicadas (por exemplo 0,5 μΜ; 5 μΜ e 0,25 μΜ; 10 μΜ e 30 0,125 μΜ; 20 μΜ etc.). A curva UC50 é calculada usando 0 Modelo Logístico de 4 Parâme- tros ou Fórmula Modelo de Resposta-Dose Sigmoide (ajuste = (A+((B-A)/(1+((C/x)AD)))).

O dobro da seletividade, fator de seletividade ou múltiplos de seletividade são cal- culados por divisão do valor IC-50 do canal de sódio de teste pelo canal de sódio de refe- rência, por exemplo, NavI,5.

Compostos representativos da invenção, quando testados no ensaio acima empre-

gando uma linhagem de célula conhecida que expressa um canal de sódio demonstraram um nível de atividade de IC50 (nM) conforme estabelecido abaixo na tabela 2 onde "A" se refere a um nível de atividade de IC50 de 1 nM a 10 nM, "B" se refere a um nível de atividade de IC50 de 10 nM a 100 nM, "C" se refere a um nível de atividade de IC50 de 100 nM a 1.000 nM, e "D" se refere a um nível de atividade de IC50 igual ou superior a 1.000 nM. Os núme- ros do exemplo sintético providos na Tabela 2 correspondem aos Exemplos Sintéticos neste documento:

TABELA 2

Exemplo Denominação do Composto Nível de ativi¬ Sintético dade de IC50 1 1'-pentilespiro[furo[3,2-c]piridina-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona C 2 5- óxido de 1'-pentilespiro[furo[3,2-c]piridina-3,3'-indol]- D 2'(VH)-Ona 3 1'-pentilespiro[furo[3,2-c]piridina-3,3'-indol]-2',4(1'/-/,5/-/)- D diona 4 4'-bromo-5-metóxi-1'-{[5-(trifluormetil)-2- B furil]metil}espiro[furo[3,2-ò]piridina-3, S1-IndOl^1(I1H)-Ona 5-metóxi-1'-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}espiro[furo[3,2- C 6]piridina-3,3,-indol]-2'(1'/-/)-ona 7 1'-{[5-(trifluomnetil)-2-furil]metil}espiro[furo[3,2-ò]piridina- C 3,3,-indol]-2,,5(1'H,4H)-diona 8 1 ’-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}espiro[1,3-dioxol[4,5- A ó]furo[2,3-e]piridina-5,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona 5,-flúor-5-metóxi-1'-{[5-(trifluormetil)-2- D furil]metil}espiro[furo[3,2-ó]piridina-3,3'-indol]-2'(1’/-/)-ona 11 4'-cloro-5-metóxi-1'-{[5-(trifluormetil)-2- C furil]metil}espiro[furo[3,2-ó]piridina-3,3'-indol]-2'( 1 'H)-ona 12 4'-bromo-5-metoxiespiro[furo[3,2-ò]piridina-3,3'-indol]- C 2'(1'H)-ona 13 5-metoxiespiro[furo[3,2-6]piridina-3,3'-indol]-2,(1'/-/)-ona D 14 4'-bromo-1 '-[(2-isopropil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5- B metoxiespiro[furo[3,2-6]piridina-3,3'-indol]-2,(1'/-/)-ona 1'-[(5-cloro-2-tienil)metil]-5-metoxiespiro[furo[3,2- B 6]piridina-3,3'-indol]-2'(rH)-ona 16 1 '-[(2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)metil]-5- B metoxiespirotfurotS^-óJpiridina-S.SMndol^Xr^O-ona Exemplo Denominação do Composto Nível de ativi¬ Sintético dade de IC50 17 5-metóxi-1'-(piridin-2-ilmetil)espiro[furo[3,2-k]piridina- C 3,3'-indol]-2'(1 'H)-ona 18 /V-(2-fluorfenil)-2-(5-metóxi-2'-oxoespiro[furo[3,2- C 6]piridina-3,3’-indol]-1'(2W)-il)acetamida 19 1 '-[(5-cloro-1 -metil-1 H-imidazol-2-il)metil]-5- C metoxiespiro[furo[3,2-è]piridina-3,3'-índol]-2'(1'H)-ona 22 5-metóxi-1'-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]espiro[furo[3,2- D ò]piridina-3,3'-indol]-2,(1'/-/)-ona 23 5-metóxi-1'-{[5-(trifluormetil)furan-2- A il]metil}espiro[furo[2,3-c]piridina-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona 24 1'-(difenilmetil)-5-metoxiespiro[furo[2,3-c]piridina-3,3'- D indol]-2'(1'H)-ona 5-metoxiespiro[furo[2,3-c]piridina-3,3'-índol]-2'(1'H)-ona C 26 5-metóxi-1'-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)espiro[furo[2,3- C c]piridina-3,3'-indol]-2'(1 W)-ona 27 5-metóxi-1'-[(2S)-tetraidrofuran-2-ilmetil]espiro[furo[2,3- B c]piridina-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona 28 5-metóxi-1'-[(2f?)-tetraidrofuran-2-ilmetil]espiro[furo[2,3- B c]piridina-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona EXEMPLO BIOLÓGICO 2

Ensaio Eletrofisiológico (Ensaio In Vitro)

Células expressando o canal de interesse foram cultivadas em meio de crescimento DMEM (Gibco) com 0,5 mg/mL G418, +/-1% PSG, e soro bovino fetal inativado por aquecido a 10% a 37°C e CO2 a 5%. Para os registros eletrofisiológicos as células foram colocadas em placas de 10 mm.

Os registros das células integrais foram examinados por métodos estabelecidos de agarre em voltagem da célula integral usando um amplificador Axopatch 200B e software Clampex software (Axon Instruments, Union City, CA). Todos os experimentos foram reali- 10 zados em temperatura ambiente. Os eletrodos foram polidos em queima para resistências de erros de voltagem de 2-4 Mohms e artefatos de capacitância foram minimizados por compensação de resistência em série e compensação de capacitância, respectivamente. Os dados foram adquiridos a 40 kHz e filtrados a 5 kHz. A solução (banho) externa consistiu em: NaCI (140 mM), KCI (5 mM), CaCI2 (2 mM), MgCI2 (1 mM), HEPES (10 mM) em pH 7,4. A solução interna (pipeta) consistiu em (em mM): NaCI (5), CaCI2 (0,1), MgCI2 (2), CsCI (10), CsF (120), HEPES (10), EGTA (10), em pH 7,2.

De modo a estimar a afinidade de estado firme dos compostos para o estado em repouso e inativo do canal (Kr e Ki, respectivamente), pulsos de teste de 12,5 ms para volta- gens de despolarização de -60 a +90 mV de um potencial de espera de -110 m\/ foram usados para construir as relações de corrente-voltagem (curvas I-V). Uma voltagem próxima à máxima da curva W (-30 a 0 m\/) foi empregada como o pulso de teste através de todo o restante do experimento. As curvas de inativação de estado firme (disponibilidade) foram então construídas por medição da corrente ativada durante um pulso de teste de 9,75 ms seguindo-se pulsos de condicionamento de 1 segundo para potenciais variando de -110 a - mV. De modo a monitorar os canais em estado firme, um protocolo simples “diário” com um potencial de espera de -110m\/foi criado para registrar a corrente de estado em repou- so (pulso de teste de 10 ms), a corrente após inativação rápida (pré-pulso de 5 ms de -80 a -50 mV seguido por um pulso de teste de 10 ms), e a corrente durante vários potenciais de espera (35 ms em ascensão para níveis de pulso de teste). Os compostos foram aplicados durante o protocolo “diário” e o bloco foi monitorado em intervalos de 15 segundos.

Após os compostos serem equilibrados, a dependência da voltagem da inativação do estado firme na presença do composto foi determinada. Os compostos que bloqueiam o 20 estado em repouso do canal diminuíram a corrente promovida durante os pulsos de teste para todos os potenciais em espera, considerando-se que os compostos que bloquearam primariamente o estado inativado diminuíram a corrente promovida durante os pulsos de teste em potenciais mais despolarizados. As correntes no estado de repouso (lrest) e as cor- rentes durante o estado inativado (Iinactivated) foram usadas para calcular a afinidade de esta- 25 do firme dos compostos. Com base no modelo de inibição de Michaelis-Menton, a Kr e a Ki foram calculadas como a concentração de composto necessária para causar 50% de inibi- ção de lrest ou Iinactivatedi respectivamente.

% de inibição = Vmay*rMedicamento1h [MedicamentoJh + Km h

Vmax é a taxa de inibição, h é o coeficiente Hill (para sítios de interação), Km é a

constante Michaelis-Menten, e [Medicamento] é a concentração do composto de teste. Em inibição de 50% (VaVmax) de Irest ou IinaCtivated. a concentração do medicamento é numericamente igual a Km e se aproximada da Kr e Ki, respectamente.

EXEMPLO BIOLÓGICO 3 Analgesia Induzida por Bloqueadores de Canal de Sódio

Teste de Latência de Movimento Rápido da Cauda Induzido por Aquecimento Neste teste, o efeito de analgesia produzido por administração de um composto da invenção foi observado através do movimento rápido da cauda induzido por aquecimento em camundongos. O teste inclui uma fonte de calor consistindo em uma lâmpada de projetor com um feixe de Iuz focalizado e direcionado a um ponto na causa de um camundongo sen- do testado. As latências de movimento rápido da causa, que são avaliadas antes do trata- mento com medicamento e em resposta a um estímulo com calor nocivo, isto é, o tempo de resposta da aplicação de calor radiante na superfície dorsal da causa para a ocorrência de movimento rápido da cauda, são medidos e registrados em 40, 80, 120 e 160 minutos.

Por exemplo, um estudo pode ser projetado onde na primeira parte do mesmo, um determinado número de animais passa por avaliação da latência de movimento rápido da causa de linha de base uma vez ao dia por dois dias consecutivos. Estes animais são então designados aleatoriamente para um dos vários grupos de tratamento diferentes (dependen- do de quantos compostos forem testados) incluindo um controle de veículo, um controle de morfina e os compostos são administrados intramuscularmente em 30 mg/kg. Seguindo-se a administração da dose, os animais são monitorados de perto quanto aos sinais de toxicida- de incluindo tremor ou apoplexia, hiperatividade, respiração superficial, rápida ou deprimida e falha do treinamento. O tempo de incubação ótimo para cada composto é determinado através de análise de regressão. A atividade analgésica dos compostos de teste é expressa como uma porcentagem do efeito máximo possível (% MPE) e é calculada usando a fórmula que se segue:

Latência pós-medicamento - Latência pré-medicamento

% MPE - X 100%

Tempo de interrupção (10 s) - Latência de pré-medicamento onde:

Latência pós-medicamento = tempo de latência para cada animal individual antes da cauda ser removida (movimento rápido) da fonte de calor após receber o medicamento.

Latência pré-medicamento = tempo de latência para cada animal individual decorri- do antes da causa ser movida rapidamente da fonte de calor antes de receber o medica- mento.

Tempo de interrupção (10 s) = é a exposição máxima à fonte de calor.

Dor Aguda (Teste da Formalina)

O teste da formalina é usado como um modelo animal de dor aguda. No teste da formalina, os animais são brevemente habituados à câmara de teste de plexiglass no dia antes ao dia do experimento por 20 minutos. No dia do teste, os animais são injetados alea- toriamente com os compostos de teste. Nos 30 minutos após a administração, 50 μί de for- malina a 10% são injetados subcutaneamente na superfície plantar da pata traseira esquer- da dos ratos. A aquisição de dados de vídeo começa imediatamente após a administração da formalina, o que dura 90 minutos. As imagens são capturadas usando o software Actimetrix Limelight que armazena os arquivos na extensão Mlii e os converte para a codificação MPEG-4. Os vídeos são então analisados usando o software de análise comportamental "The Observer 5,1", (Versão 5,0, Noldus Information Technology, Wageningen, Países-Baixos). A análise do vídeo é realiza- da por observação do comportamento do animal e classificação de cada um de acordo com

o tipo e definindo o período de tempo do comportamento (Dubuisson e Dennis, 1977). Os comportamentos classificados incluem: (1) comportamento normal, (2) não colocação de peso sobre a pata, (3) elevação da pata, (4) ato de morder/coçar ou arranhar a pata. A ele- vação, proteção ou ato de morder/coçar e arranhar a pata injetada excessivamente indica uma resposta de dor. A resposta analgésica ou proteção dos compostos é indicada se am- bas as patas repousam sobre o solo sem proteção óbvia, coceira, mordida ou esfoladuras excessivas da pata injetada.

A análise dos dados de teste da formalina é realizada de acordo com dois fatores: (1) Porcentagem do Efeito Inibidor Potencial Máximo (% MPIE) e (2) classificação da dor. A % MPIE foi calculada por uma séria de etapas, onde a primeira é a soma do período de tempo de comportamentos anormais (comportamentos 1, 2, 3) de cada animal. Um valor simples para o grupo de veículo é obtido por ponderação das várias classificações dentro do grupo de tratamento de veículo. O cálculo que se segue rende o valor MPIE para cada ani- mal:

MPIE (%) = 100 - [ (soma do tratamento/valor ponderado do veículo) X 100% ]

A classificação da dor é calculada de uma escada ponderada conforme descrito a- cima. A duração do comportamento é multiplicada pelo peso (índice de gravidade da respos- ta) e dividida pelo período total de observação para determinar um índice de dor para cada animal. O cálculo é representado pela fórmula que se segue:

índice da dor = [ O(To) + 1(T1) + 2(T2) + 3(T3) ] / ( To + T1 + T2 + T3 ).

Dor Inflamatória Crônica Induzida por CFA

Neste teste, a alodinia tátil pode ser avaliada com filamentos von Frey calibrados. Seguindo-se uma semana completa de aclimatização às instalações do viveiro, 150 μί de emulsão de “Coadjuvante de Freund Completo” (CFA) (CFS suspenso em uma emulsão de óleo/salmoura (1:1) a uma concentração de 0,5 mg/mL) foram injetados subcutaneamente na superfície plantar da pata traseira esquerda de ratos sob anestesia leve com isoflurano. Os animais se recuperaram da anestesia e os limites nociceptivos mecânicos e térmicos de linha de base de todos os animais foram avaliados uma vez por semana após a administra- ção de CFA. Todos os animais foram habituados ao equipamento experimental por 20 minu- tos no dia antes do início do experimento. Os artigos de teste e controle foram administrados aos animais e os limites nociceptivos medidos em determinados pontos de tempo após ad- ministração do medicamento para determinar as respostas analgésicas a cada um dos seis tratamentos disponíveis. Os pontos de tempo usados foram determinados previamente para mostrar o efeito analgésico mais alto para cada composto de teste.

Os limites nociceptivos térmicos dos animais foram avaliados usando o teste de Hargreaves. Os animais foram colocados em recipiente de plexiglas ajustado na parte supe- rior de uma plataforma de vidro elevada com unidades de aquecimento. A plataforma de vidro foi controlada termostaticamente a uma temperatura de aproximadamente 30°C para todas as experiências de teste. Os animais foram acomodados por 20 minutos seguindo-se colocação dentro do recipiente até todos os comportamentos de exploração cessarem. O Medidor de Analsegia Plantar/Estimulador de Cauda Modelo 226 (IITC, Woodland Hills, CA) foi usado para aplicar um feixe de calor radiante a partir da parte de baixo da plataforma de vidro à superfície plantar das patas traseiras. Durante todos os experimentos de teste, a intensidade de inativa e intensidade ativa da fonte de calor foram ajustadas em 1 e 45 res- pectivamente, e o tempo de interrupção de 20 segundos é empregado para impedir lesão do tecido.

Os limites de resposta dos animais para estímulos táteis foram medidos usando o anestesiômetro Electrovonfrey Modelo 2290 (IITC Life Science, Woodland Hills, CA) seguín- do-se o teste Hargreaves. Os animais foram colocados em um recipiente de Plexiglas eleva- do ajustado em uma superfície de malha para lodo. Após 10 minutos de acomodação, fila- mentos Von Frey pré-calibrados são aplicados perpendicularmente à superfície plantar de ambas as patas dos animais em uma ordem ascendente começando do filamento de 0,1 g, com uma força suficiente para causar leve deformação do filamento contra a pata. O teste continua até o filamento com a força mais baixa induzir um movimento rápido da pata ter sido determinado ou quando a força de interrupção de aproximadamente 20 g ser alcança- da. Esta força de interrupção foi usada porque ela representa aproximadamente 10% do peso corpóreo do animal e serviu para impedir a elevação de todo o membro devido ao uso dos filamentos mais rígidos, o que poderia alterar a natureza do estímulo.

Compostos representativos da invenção, quando testados no ensaio acima de- monstraram a porcentagem de atividade no alívio da dor na faixa de 23% a 98%, em compa- ração a um composto de controle analgésico.

Modelos Pós-operatórios de Nocicepcão

Neste modelo, a hiperalgesia causada por uma incisão intraplanar na pata pode ser medida por aplicação de estímulos táteis aumentados à pata, até o animal retirar sua pata dos estímulos aplicados. Embora os animais estejam anestesiados com isofluorano a 3,5%, que é distribuído através do cone do nariz, uma incisão longitudinal de 1 cm foi realizada usando um bisturi número 10 no aspecto plantar da pata traseira esquerda através da pele e fascia, partindo de 0,5 cm da borda proximal do calcanhar e se estendendo na direção dos dedos. Seguindo-se a incisão, a pele é costurada usando 2, 3-0 suturas de seda esteriliza- das. O sítio Iesionado é coberto com polisporina e betadina. Os animais retornaram para suas gaiolas para recuperação durante e a noite.

Os limites de abstinência dos animais aos estímulos táteis para ambas as patas operada (ipsilateral) e não operada (contralateral) podem ser medidos usando o anestesiô- metro Electovonfrey Modelo 2290 (IITC Life Science, Woodland Hills, CA). Os animais fo- ram colocados em um recipiente Plexiglas elevado ajustado sobre uma superfície de malha para lodo. Após pelo menos 10 minutos de aclimatização, filamentos Von Frey pré- calibrados são aplicados perpendicularmente à superfície plantar de ambas as patas dos animais em uma ordem ascendente começando do filamento de 10 g, com uma força sufici- ente para causar leve deformação do filamento contra a pata. O teste continua até o filamen- to com a força mais baixa induzir um movimento rápido da pata ter sido determinado ou quando a força de interrupção de aproximadamente 20 g ser alcançada. Esta força de inter- rupção é usada porque ela representa aproximadamente 10% do peso corpóreo do animal e serviu para impedir a elevação de todo o membro devido ao uso dos filamentos mais rígidos, o que poderia alterar a natureza do estímulo.

Modelo de dor neuropática; lesão de constricão crônica

Em resumo, uma incisão de aproximadamente 3 cm foi realizada na pele e fascia ao nível da coxa média da perna esquerda dos animais usando um bisturi número 10. O nervo ciático esquerdo foi exposto através de dissecação cega através do biceps femoris com cuido para minimizar a hemorragia. Quatro ligaduras frouxas foram apertadas ao longo do nervo ciático usando 4-0 suturas de seda esterilizadas não degradáveis em intervalos de

1 a 2 mm. A tensão das ligaduras frouxas foi apertada o suficiente para induzir leve constri- ção do nervo ciático quando visualizado sob um microscópio de dissecação em uma gran- deza de 4 vezes. No animal com operação simulada, o nervo ciático esquerdo foi exposto 25 sem manipulação adicional. Unguento antibacteriano foi aplicado diretamente sobre a ferida e o músculo foi fechado usando suturas esterilizadas. Betadina foi aplicada sobre o músculo e ao seu redor, seguido por fechamento da pele com grampos cirúrgicos.

Os limites de resposta dos animais aos estímulos táteis foram medidos usando o anestesiômetro Electrovonfrey Modelo 2290 (IITC Life Science, Woodland Hills, CA). Os 30 animais foram colocados em um recipiente de Plexiglas elevado ajustado em uma superfície de malha para lodo. Após 10 minutos de acomodação, filamentos Von Frey pré-calibrados são aplicados perpendicularmente à superfície plantar de ambas as patas dos animais em uma ordem ascendente começando do filamento de 0,1 g, com uma força suficiente para causar leve deformação do filamento contra a pata. O teste continua até o filamento com a 35 força mais baixa induzir um movimento rápido da pata ter sido determinado ou quando a força de interrupção de aproximadamente 20 g ser alcançada. Esta força de interrupção foi usada porque ela representa aproximadamente 10% do peso corpóreo do animal e serviu para impedir a elevação de todo o membro devido ao uso dos filamentos mais rígidos, o que poderia alterar a natureza do estímulo. Os compostos da presente invenção mostraram efi- cácia dentro de uma faixa de 30 mg/kg e 0,1 mg/Kg.

Os limites nociceptivos térmicos dos animais foram avaliados usando o teste de Hargreaves. Seguindo-se a medição dos limites táteis, os animais foram colocados em reci- piente de plexiglas ajustado na parte superior de uma plataforma de vidro elevada com uni- dades de aquecimento. A plataforma de vidro foi controlada termostaticamente a uma tem- peratura de aproximadamente 24 a 26°C para todas as experiências de teste. Os animais foram acomodados por 10 minutos seguindo-se colocação dentro do recipiente até todos os comportamentos de exploração cessarem. O Medidor de Analsegia Plantar/Estimulador de Cauda Modelo 226 (IITC, Woodland Hills, CA) foi usado para aplicar um feixe de calor radi- ante a partir da parte de baixo da plataforma de vidro à superfície plantar das patas trasei- ras. Durante todos os experimentos de teste, a intensidade de inativa e intensidade ativa da fonte de calor foram ajustadas em 1 e 55 respectivamente, e o tempo de interrupção de 20 segundos é empregado para impedir lesão do tecido.

EXEMPLO BIOLÓGICO 4

Teste de Arritmia Induzida por Aconitina

A atividade antiarrítmica dos compostos da invenção é demonstrada pelo teste que se segue. A arritmia é provocada por administração intravenosa de aconitina (2,0 pg/Kg) dissolvida em solução de salmoura fisiológica. Os compostos de teste da invenção são ad- ministrados intravenosamente 5 minutos após a administração da aconitina. A avaliação da atividade antiarrítmica é conduzida por medição do tempo da administração da aconitina para a ocorrência de extrasístole (ES) e o tempo da administração da aconitina para a ocor- rência de taquicardia ventricular (VT).

Em ratos sob anestesia com isoflurano (1/4 a 1/3 de 2%), uma traqueotomia é reali- zada primeiro por criação de uma incisão na área do pescoço, então isolando a traquéia e realizando uma incisão de 2 mm para inserir o tubo traquéico de 2 cm dentro da traquéia, tal que, a abertura do tubo é posicionada imediatamente na parte superior da boca. O tubo é preso com suturas e anexado a um ventilador pela duração do experimento.

Incisões (2,5 cm) são então realizadas nas áreas femorais e usando uma sonda de dissecação cega, os vasos femorais sendo isolados. Ambas as veias femorais são canula- das, uma para manutenção anestésica com pentobarbital (0,02-0,05 mL) e uma para infu- são e injeção de medicamento e veículo. A artéria femoral é canulada com o cateter de gel em pressão sanguínea do transmissor.

Chumbos ECG são anexados ao músculo torácico e a posição do Chumbo Il (supe- rior direita/acima do coração - chumbo branco e esquerda inferior/abaixo do coração, - chumbo vermelho). Os chumbos são presos com suturas. Todas as áreas cirúrgicas são cobertas com gaze umedecida com salmoura a 0,9%. Salmoura (1-1,5 mL de uma solução a 0,9%) é fornecida para umectar as áreas pós- cirurgia. ECG e ventilação dos animais são equilibradas por pelo menos 30 minutos.

A arritmia é induzida com uma infusão de 2 μg/Kg/minuto de aconitina por 5 minu- tos. Durante este tempo, ECG é registrada e monitorada continuamente. Na injeção intrave- nosa do bolo, um composto de teste da invenção (10, 30 ou 100 μg/kg) resultou em um re- torno completo à ECG de linha de base normal.

EXEMPLO BIOLÓGICO 5

Teste de Arritmia Induzido por Isquemia

Modelos de arritmias ventriculares de roedores, em ambos paradigmas de cardio- versão aguda e prevenção foram empregados nas terapêuticas em potencial de teste para ambas arritmias atrial e ventricular em seres humanos. Isquemia cardíaca conduzindo ao infarto do miocárdio é uma causa comum de morbidez e mortalidade. A capacidade de um composto de prevenir taquicardia ventricular induzida por isquemia e fibrilação é um modelo aceito para determinação da eficácia de um composto em um procedimento clínico para ambas taquicardia atrial e ventricular e fibrilação.

A anestesia é primeiro induzida por pentobarbital (i.p.) e mantida por uma infusão de bolo i.v. Machos SD machos receberam cânula na traquéia para ventilação artificial com ar ambiente em um volume de curso de 10 ml_/Kg, 60 cursos/minuto. A artéria femoral direi- ta e a veia são canuladas com tubo PE50 para registro de pressão sanguínea arterial média (MAP) e administração intravenosa dos compostos, respectivamente.

O tórax foi aberto entre a 4a e 5a costelas para criar uma abertura de 1,5 cm, tal que o coração ficasse visível. Cada rato é colocado em uma plataforma entalhada e contenções de metal são enganchadas na caixa das costelas abrindo a cavidade torácica. Uma agulha de sutura é empregada para penetrar no ventrículo imediatamente sob o átrio içado e deixou o ventrículo em uma direção diagonal a jusante, de modo que uma zona de oclusão de >30% a <50% (OZ) fosse obtida. A posição de saída está aproximadamente a 0,5 cm abaixo de onde a aorta se contecta ao ventrículo esquerdo. A sutura é apertada, tal que uma alça frouxa (oclusor) é formada ao redor de um ramo da artéria. O tórax é então fechado com a extremidade do oclusor acessível do lado de fora do tórax.

Eletrodos são colocados na posição de Chumbo Il (átrio direito para cima) para me- dição de ECG como se segue: um eletrodo inserido na pata dianteira direita e o outro eletro- do inserido na pata traseira esquerda.

A temperatura corpórea, MAP, ECG e batimentos cardíacos são constantemente registrados através de todo o experimento. Uma vez que os parâmetros críticos tenham sido estabilizados, um registro de 1-2 minutos é realizado para estabelecer os valores da linha de base. A infusão de um composto da invenção ou substância de controle é iniciada uma vez que os valores da linha de base tenham sido estabelecidos. Após uma infusão de 5 minutos do composto ou controle, a sutura é apertada para ligar LCA e criar isquemia no ventrículo esquerdo. Os parâmetros críticos são registrados continuamente por 20 minutos após a liga- ção, a menos que MAP tenha alcançado o nível crítico de 20-30 mmHg por pelo menos 3 minutos, no qual caso o registro é parado porque o animal seria declarado sem sentidos sendo então sacrificado. A capacidade dos compostos da invenção de impedir arritmias e manter MAP e HR quase normais é classificada e comparada ao controle.

EXEMPLO BIOLÓGICO 6

Ensaio In vivo para Hiperplasia Prostática Benigna (BPH)

A eficácia dos compostos da presente invenção no tratamento da BPH pode ser demonstrada pelo seguinte ensaio in vivo .

Os cães recebem doses orais de compostos da invenção entre 0 mg/kg e 100 mg/kg por um período de 4 semanas. Um grupo de controle recebe placebo. Os animais são sacrificados e as glândulas prostáticas dissecadas, secas com pancadinhas e então pesa- das. Os compostos da presente invenção mostraram ser eficazes em uma maneira depen- dente de dose dentro de uma faixa de 5 mg/kg a 100 mg/kg se reduzindo significativamente o peso da próstata nos cães quando comparado aos controles tratados com veículo (0 mg/kg).

EXEMPLO BIOLÓGICO 7

Ensaio In vivo para Eficácia em Anti-hipercolesterolemia e Eficácia Antiateroscleró-

tica

A eficácia anti-hipercolesterolemia dos compostos desta invenção pode ser de- monstrada pelo ensaio in vivo que se segue.

Os cães possuem sistemas cardiovasculares semelhantes aos dos seres humanos,

o que os torna ideais para o estudo dos efeitos dos compostos medicinais projetados para tratar transtornos cardiovasculares.

Os cães são dosados oralmente em uma faixa de 5 mg/kg a 100 mg/kg diariamente com os compostos da presente invenção por um período de 2-4 semanas. Após 2 e 4 se- manas os animais são sacrificados e seu soro coletado para análise de colesterol total e comparados aos animais dosados com veículo sozinho (0 mg/kg).

A medição do colesterol é um dos testes mais comuns realizados nas práticas labo- ratoriais clínicas. Métodos fluormétricos simples para a quantificação sensível do colesterol total no plasma ou soro são geralmente usados. Em um ensaio, os ésteres colesterílicos na amostra são primeiro hidrolisados por colesterol esterase. Todo o colesterol, se previamente esterificado ou existente livre na circulação, é então oxidado por colesterol oxidase na ceto- na e peróxido de hidrogênio correspondentes. ADHP (10-acetil-3,7-diidroxifenoxazina) é utilizada como uma sonda altamente sensível e estável para peróxido de hidrogênio. Peroxi- dase de rábano silvestre catalisa a reação de ADHP com peróxido de hidrogênio para ren- der produto altamente fluorescente, resorufina, que pode ser monitorada usando compri- mentos de onda de excitação de 565-580 nm e comprimentos de onda de emissão de 585- 595 nm.

EXEMPLO BIOLÓGICO 8

Ensaio In Vivo para o Tratamento de Prurido

Os compostos da invenção podem ser avaliados quanto a sua atividade como a- gentes antiprurido por teste in vivo usando modelos de roedores. Um modelo estabelecido para pruridos promovidos perifericamente é através da injeção de serotonina na área poste- rior rostral em ratos sem pelos. Antes das injeções de serotonina (por exemplo, 2 mg/mL, 50 pg), uma dose de um composto da presente invenção pode ser aplicada sistemicamente através das vias oral, intravenosa ou intraperitoneal ou topicamente a uma área circular de diâmetro fixo (por exemplo, 18 mm). Seguindo-se a dosagem, as injeções de serotonina são fornecidas na área da dosagem tópica. Após a injeção da serotonina o comportamento do animal é monitorado por vídeo registrando por 20 minutos a 1 hora e meia e o número de esfoladuras neste tempo comparado aos animais tratados com veículo. Assim, a aplicação de um composto da presente invenção suprimiria a esfoladura induzida por serotonina nos ratos.

Todas as Patentes US, Publicações de Pedido de Patente US, Pedidos de Patente US, patentes estrangeiras, pedidos de patente estrangeira e publicações não de patente referidos neste relatório descritivo são incorporados neste documento como referência em sua totalidade.

Embora a invenção precedente seja descrita em alguns detalhes para facilitar o en- tendimento, ficará claro que determinadas alterações e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações apenas. Consequentemente, as modalidades descritas devem ser consideradas como ilustrativas e não como restritivas e a invenção não está limi- tada aos detalhes fornecidos neste documento, porém pode ser modificada dentro do esco- po e equivalentes das reivindicações apensas.

Claims (56)

1. Composto de acordo com a fórmula (I): <formula>formula see original document page 140</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que: j e k são independentemente 0, 1, 2 ou 3; m é 0, 1, 2 ou 4; X é O ou S; é um anel heterociclila fundido é um anel heteroarila fundido; Q é -C(R1a)2 -O-, -S(O)p- (onde P é 0, 1 ou 2), -CF2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)-, -N(R5)- ou -N(R5)C(O)-; cada R1a é hidrogênio ou-OR5; ou dois R1a's, em conjunto com o carbono ao qual eles estão anexados, formam um grupo oxo; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-C(O)R5, -R8-C(O)OR51 -R8-C(O)N(R4)R5, -S(O)t-R5 (on- de t é 1 ou 2), -R9-S(O)p-R5 (onde p é 0, 1 ou 2), -R8-OR51 -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2 ou - R9-O-R9-OR5; ou R1 é aralquila substituída por -C(O)N(R6)R7 onde: R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR51 -R9-N(R4)R51 arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; ou R6 e R71 em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam uma heterociclila ou heteroarila; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarila para R6 e R7 podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, ari- la, aralquila, halo, haloalquila, -R8-CN1-R8-OR5, heterociclila e heteroarila; ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalquila, alquila, nitro, ciano, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila; ou R1 é -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R111 -R9-C(O)N(R12)R11 ou - R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 onde: cada R10 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou heteroarila; cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR51 -R9-C(O)N(R4)R5, -R9-C(O)R5, -R9-N(R4)R5, -R9-OR5 ou -R9-CN; R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila ou R10 e R11 podem ser opcionalmente substituí- dos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclila e heteroari- la;· ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arila e aralquila; R2a1 R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroari- lalquila, -R8-CN1 -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R51 -R8-N=C(R4)R51 -R8-S(O)pR41 -R8-OS(O)2CF3, -R8-C(O)R4, -R8-C(S)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -R8-C(S)N(R4)R51 -R8-N(R5)C(O)R41 -R8-N(R5)C(S)R4, -R8-N(R5)C(O)OR4, -R8-N(R5)C(S)OR4, -R8-N(R5)C(O)N(R4)R5, -R8-N(R5)C(S)N(R4)R5, -R8-N(R5)S(O)tR41 -R8-N(R5)S(O)tN(R4)R51 -R8-S(O)tN(R4)R5, -R8-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -R8-N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, onde cada P é independentemente 0, 1, ou 2 e cada T é independentemente 1 ou 2; e onde cada um dos grupos cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralqueni- Ia, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2a, R2b, R2c e R2d po- dem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcó- xi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)pR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)tR4, onde cada P é independen- temente 0, 1, ou 2 e cada T é independentemente 1 ou 2; ou R2a e R2b, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2c e R2d são conforme definidos acima; ou R2b e R2c, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2a e R2d são conforme definidos acima; ou R2c e R2d1 em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2a e R2b são conforme definidos acima; cada R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila, alque- nila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, oxo, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR51 -R8-N(R4)R5, -R8-N=C(R4)R5, -R8-S(O)pR4, -R8-OS(O)2CF3, -R8-C(O)R4, -R8-C(S)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -R8-C(S)N(R4)R5, -R8-N(R5)C(O)R4, -R8-N(R5)C(S)R4, -R8-N(R5)C(O)OR4, -R8-N(R5)C(S)OR4, -R8-N(R5)C(O)N(R4)R5, -R8-N(R5)C(S)N(R4)R5, -R8-N(R5)S(O)tR4, -R8-N(R5)S(O)1N(R4)R5, -R8-S(O)tN(R4)R5, -R8-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -R8-N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R51 onde cada P é independentemente 0,1, ou 2 e cada T é independentemente 1 ou 2; e onde cada cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3 pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alqui- nila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN1 -R8-N(O)2l -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)pR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)tR41 onde cada P é independentemente O1 1, ou 2 e cada T é in- dependentemente 1 ou 2; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; ou quando R4 e R5 forem independentemente anexados ao mesmo átomo de nitro- gênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados poderão formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno Ii- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; como um estereoisômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, A/-óxido, solvato ou promedicamento do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que X é O e v^ é um anel heteroarila fundido.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula (I) é o composto de acordo com a fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 143</formula> onde: j e k são independentemente 0, 1, 2 ou 3; Q é -C(R1a)H-, -C(O)-, -O-, -S-, -N(R5)-, -CF2-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)- ou -N(R5)C(O)-; A é C(R3a), N ou N—»0; B é C(R3b), N ou N-*0; D é C(R3d)1 N ou N—»0; E é C(R3e), N ou N->0; contanto que um dentre A, B, D e E seja N ou N-»0 e que não mais de dois dentre A1 B, C e D sejam N ou N-»0 ao mesmo tempo; ou A é C(R3a)1 B é C(R3b)1 E é N(H) e D é C(O); ou A é C(R3a)1 B é C(R3b)1 D é N(H) e E é C(O); ’ R1a é hidrogênio ou -OR5; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2 ou -R9-O-R9-OR5; ou R1 é aralquila substituída por -C(O)N(R6)R7 onde: R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN1 -R9-OR51 -R9-N(R4)R51 arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; ou R6 e R7, em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam uma heterociclila ou heteroarila; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarila para R6 e R7 podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, ari- la, aralquila, halo, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR51 heterociclila e heteroarila; ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por -R8-OR51 -C(O)OR51 halo, haloalqui- la, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituída por ciano), aralquila (opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila; ou R1 é -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11, -R9-C(O)N(R12)R11 ou - R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 onde: cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arai- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9-C(O)R5, -R9-OR5 ou -R9-CN; R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)I-5; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 pode ser opcionalmente substituí- do por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR51 -R8-C(O)R5, heterociclila e heteroari- la; ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arila e aralquila; R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R41 -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R51 -R8-C(O)OR41 -C(S)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -C(S)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R41 -N(R5)C(S)R41 -N(R5)C(O)OR41 -N(R5)C(S)OR41 -N(R5)C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR41 -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, onde cada M é independentemente 0, 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2a, R2b, R2c e R2d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- Ia1 cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-Cn, -R8-N(O)2, -R8-Or5, -R8-N(R4)R5, -S(0)Mr4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)Or4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(0)Nr4, onde cada M é independentemente O1 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; ou R2a e R2b, ou R2b e R2c, ou R2c e R2d, em conjunto com os átomos do anel de car- bono aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila; R3a1 R3b1 R3e e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN1 -R8-N(O)2, -R8-OR51 -R8-N(R4)R51 -N=C(R4)R51 -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R41 -N(R5)C(S)R41 -N(R5)C(O)OR41 -N(R5)C(S)OR41 -N(R5)C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(S)N(R4)R51 -N(R5)S(O)nR41 -N(R5)S(O)nN(R4)R51 -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R51 onde cada M é independentemente O 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3a, R3b1 R3e e R3d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- la, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR41 onde cada M é independen- temente 0, 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; ou R3a e R3b, ou R3b e R3e1 ou R3e e R3d, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecio- nado de cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila; ou quando R4 e R5 forem independentemente anexados ao mesmo átomo de nitro- gênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados poderão formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno li- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; como um estereoisômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou promedicamento do mesmo.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que: j e k são independentemente 0, 1, 2 ou 3; Q é -C(R1a)H-, -C(O)-, -O-, -S-, -N(R5)-, -CF2-, -C(O)O-, -C(0)N(R5)- ou - N(R5)C(O)-; A é C(R3a); B é C(R3b) ou N; E é C(R3e); D é C(R3d) ou N, contanto que um dentre BeD seja N; R1a é hidrogênio ou -OR5; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2 ou -R9-O-R9-OR5; ou R1 é aralquila substituída por -C(O)N(R6)R7 onde: R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; ou R6 e R7, em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam uma heterociclila ou heteroarila; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarila para R6 e R7 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR51 heterociclila e heteroarila; ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalqui- la, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituída por ciano), aralquila (opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila; ou R1 é -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11, -R9-C(O)N(R12)R11 ou - R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 onde: cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R51 -R9-C(O)R5, -R9-OR5 ou -R9-CN; R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloâlquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 pode ser opcionalmente substituí- do por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclila e heteroari- Ia; ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR51 -R8-C(O)OR5, arila e aralquila; R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R41 -C(S)R41 -C(R4)2C(O)R51 -R8-C(O)OR41 -C(S)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -C(S)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R41 -N(R5)C(S)R41 -N(R5)C(O)OR41 -N(R5)C(S)OR41 -N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, onde cada M é independentemente 0, 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2a, R2b1 R2c e R2d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- Ia, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR41 -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR41 onde cada M é independen- temente O1 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; ou R2a e R2b, ou R2b e R2c, ou R2c e R2d, em conjunto com os átomos do anel de car- bono aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila; R3a, R3b, R3e e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R41 -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR41 -C(S)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -C(S)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R51 -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R51 onde cada M é independentemente O 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3a, R3b, R3e e R3d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- Ia1 cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR41 onde cada M é independen- temente O1 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; ou R3a e R3b, ou R3b e R3e, ou R3e e R3d, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecio- nado de cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila; ou quando R4 e R5 forem independentemente anexados ao mesmo átomo de nitro- gênio, então R4 e R51 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados poderão formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno li- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que: j e k são independentemente 0, 1, 2 ou 3; Q é -C(R1a)H-, -C(O)-, -O-, -S-, -N(R5)-, -CF2-, -C(O)O-, -C(0)N(R5)- ou -N(R5)C(O)-; A é C(R3a); B é C(R3b); E é C(R3e); Dé N; R1a é hidrogênio ou -OR5; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2 ou -R9-O-R9-OR5; ou R1 é aralquila substituída por -C(O)N(R6)R7 onde: R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; ou R6 e R7, em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam uma heterociclila ou heteroarila; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarila para r6 e r7 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, -i^-cn, -r^or5, heterociclila e heteroarila; ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalqui- la, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituída por ciano), aralquila (opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila; ou R1 é -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11, -R9-C(O)N(R12)R11 ou - R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 onde: cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9-C(O)R5, -R9-OR5 ou -R9-CN; R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 pode ser opcionalmente substituí- do por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclila e heteroari- la; ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arila e aralquila; R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila; heteroarilalquila, -R8-CN1 -R8-N(O)2, -R8-OR51 -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R51 -C(S)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R41 -N(R5)C(S)R41 -N(R5)C(O)OR41 -N(R5)C(S)OR41 -N(R5)C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(S)N(R4)R51 -N(R5)S(O)nR41 -N(R5)S(O)nN(R4)R51 -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, onde cada M é independentemente O1 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; e onde cada um dos grupos cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralqueni- la, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2a, R2b, R2c e R2d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consis- tindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, ci- cloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, hete- roarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2l -R8-OR51 -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR4, onde cada M é independen- temente 0, 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; ou R2a e R2b, ou R2b e R2c, ou R2c e R2d, em conjunto com os átomos do anel de car- bono aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila; R3a, R3b, R3e e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -C(S)R41 -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR41 -N(R5)C(S)OR41 -N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR41 -N(R5)S(O)nN(R4)R51 -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5, onde cada M é independentemente 0, 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3a, R3b, R3e e R3d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- la, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR4, onde cada M é independen- temente 0, 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; ou R3a e R3b, ou R3b e R3e1 ou R3e e R3d, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecio- nado de cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila; ou quando R4 e R5 forem independentemente anexados ao mesmo átomo de nitro- gênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados poderão formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno li- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que: J é O e K é 1; Q é -C(R1a)H-, -O-, -S- ou -N(R5)-; A é C(R3a); B é C(R3b); E é C(R3e); D é N; R1a é hidrogênio ou -OR5; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2 ou -R9-O-R9-OR5; ou R1 é -R9-C(O)N(R12)R11 onde: R11 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5; e onde cada grupo arila ou aralquila para R11 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, ari- la, aralquila, halo e haloalquila; ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arila e aralquila; R2a1 R2b1 R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R41 -R8-C(O)OR4 e -R8-C(O)N(R4)R5; e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2a, R2b1 R2c e R2d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, al- quenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilal- quila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R51 -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR41 onde M é 0, 1, ou 2 e N é 1 ou 2; R3a, R3b e R3e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloal- quila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroari- Ia, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5 e -N(R5)C(O)R4, onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heteroci- clila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3a, R3b e R3e pode ser opcional- mente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alqui- Ia, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, ciclo- alquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroa- rilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR41 onde cada M é independentemente 0, 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; ou R3a e R3b ou R3b e R3e, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de ciclo- alquila, heterociclila, arila ou heteroarila; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroci- clila e heteroarila; ou quando R4 e R5 forem independentemente anexados ao mesmo átomo de nitro- gênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados poderão formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que: JéOe Ké 1; Q é -O-; A é C(R3a); B é C(R3b); E é C(R3e); Dé N; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, haloalquila, -R8-OR5 ou -R8-CN; ou R1 é -R9-C(O)N(R12)R11 onde: R11 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5; e onde cada grupo arila ou aralquila para R11 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, ari- la, aralquila, halo e haloalquila; ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(O)OR51 arila e aralquila; R2a1 R2b1 R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, heteroarila, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4 e -R8-C(O)N(R4)R5; R3a, R3b e R3e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5 e -N(R5)C(O)R4; ou R3a e R3b ou R3b e R3e, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel heterociclila fundido; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroci- clila e heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

8. Composto de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que: J é O e K é 1; Q é -O-; A é C(R3a); B é C(R3b); E é C(R3e); D é N; R1 é hidrogênio ou heteroarilalquila onde o grupo heteroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5 e -R8-C(O)OR5; R2a1 R2b1 R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, halo, haloalquila e heteroarila; R3a, R3b e R3e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila e -R8-OR5; ou R3a e R3b ou R3b e R3e, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de hete- rociclila; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, arila e aralquila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

9. Composto de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que: J é 0 e Ké 1; Q é -O-; A é C(R3a); B é C(R3b); E é C(R3e); D é N; R1 é hidrogênio; R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, halo e haloalquila; R3a R3b e p3e sgQ independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila e -R8-OR5; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, arila e aralquila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: 4,-bromo-5-metoxiespiro[furo[3,2-/)]piridina-3,3'-indol]-2,(1,H)-ona; e 5-rnetoxiespiro[furo[3,2-6]piridina-3,3'-indol]-2'(17-/)-ona.

11. Composto de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que: J é 0 e K é 1; Q é -O-; A é C(R3a); B é C(R3b); E é C(R3e); D é N; R1 é heteroarilalquila onde o grupo heteroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5 e -R8-C(O)OR5; R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, halo, haloalquila e heteroarila; R3a, R3b e R3e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila e -R8-OR5; ou R3a e R3b ou R3b e R3e, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de hete- rociclila; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, arila e aralquila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

12. Composto de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: 4'-bromo-5-metóxi-1'-{[5-(trifluormetil)furan-2-il]metil}espiro[furo[3,2-ò]piridina-3,3'- indol]-2'(1'/-/)-ona; S-metóxi-l-dS-ítrifluormetilJfuran^-iljmetilJespiroIfurop^-òJpiridina-S.^-indol]- 2'(1YV)-ona; 4'-furan-3-il-5-metóxi-r-{[5-(trifluormetil)furan-2-il]metil}espiro[furo[3,2-ò]piridina-3,3'- indol]-2'(1'/-/)-ona; 1'-{[5-(trifluormetil)furan-2-il]metil}espiro[1,3-dioxol[4,5-ò]furo[2,3-e]piridina-5,3'- indol]-2'(r/-/)-ona; S-flúor-S-metóxi-l-ítS-ítrifluormetiOfuran^-ilJmetilJespiroífurop^-òjpiridina-S.S'- indol]-2'(17-/)-ona; 4'-cloro-5-metóxi-1,-{[5-(trifluormetil)furan-2-il]metil}espiro[furo[3,2-ó]piridina-3,3'- indol]-2'(1'H)-ona; 1 '-[(5-cloro-1 -metil-1 H-imidazol-2-il)metil]-5-metoxiespiro[furo[3,2-ò]piridina-3,3'- indol]-2'(1W)-ona; 5-metóxi-1 '-(piridin^-ilmetilJespirolfuroP^-jbjpiridina-S.S^indoll^XI 'H)-ona; 4l-bromo-r-[(2-isopropil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5-metoxiespiro[furo[3,2-/3]piridina-3,3'- indol]-2'(1'H)-ona; l-^õ-clorotiofen^-iOmetilj-S-metoxiespiroIfurotS^-òlpiridina-S.^-indoll^XVHJ-ona; e õ-metóxi-V-tP-O-metiletiO-I.S-tiazol^-iljmetilJespiropíirotS^-ôlpiridina-S.S-indol]- 2'(1'H)-ona.

13. Composto de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que: j é O e k é 1; Q é -O-; A é C(R3a); B é C(R3b); E é C(R3e); D é N; R1 é heterociclilalquila onde o grupo heterociclilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalqui- Ia1 -R8-OR5 e -R8-C(O)OR5; R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, halo, haloalquila e heteroarila; R3a, R3b e R3e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila e -R8-OR5; ou R3a e R3b ou R3b e R3e, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de hete- rociclila; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, arila e aralquila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

14. Composto de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: S-metóxi-l-Ípiperidin^-ilmetiOespirotfuroIS^-òjpiridina-S.S^indolJ^XVHJ-ona; 4-[(4,-bromo-5-metóxi-2'-oxoespiro[furo[3,2-ft]piridina-3,3,-indol]-1,(2'/-/)- il)metil]piperidina-1-carboxilato de í-butila; e 5-metóxi-l-KI-metilpiperidin^-iOmetilJespirotfurotS^-jblpiridina-S.^-indolJ^XI'/-/)- ona.

15. Composto de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que: j é 0 e k é 1; Q é -O-; A é C(R3a); B é C(R3b); E é C(R3e); D é N; R1 é -R9-C(O)N(R12)R11 onde: R11 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5; e onde cada grupo arila ou aralquila para R11 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, ari- la, aralquila, halo e haloalquila; R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, halo, haloalquila e heteroarila; R3a, R3b e R3e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila e -R8-OR5; ou R3a e R3b ou R3b e R3e, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de hete- rociclila; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, arila e aralquila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

16. Composto de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que é A/-(2-fluorfenil)-2-(5-metóxi-2'-oxoespiro[furo[3,2-jb]piridina-3,3'-indol]-1 '(2Ή)- il)acetamida.

17. Composto de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que: JeK são independentemente 0, 1, 2 ou 3; Q é -C(R1a)H-, -C(O)-, -O-, -S-, -N(R5)-, -CF2-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)- ou -N(R5)C(O)-; A é C(R3a); B é N; E é C(R3e); D é C(R3d); R1a é hidrogênio ou -OR5; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN1 -R9-P(O)(OR5)2 ou -R9-O-R9-OR5; ou R1 é aralquila substituída por -C(O)N(R6)R7 onde: R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; ou R6 e R7, em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam uma heterociclila ou heteroarila; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarila para R6 e R7 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, -R8-CN1-R8-OR5, heterociclila e heteroarila; ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalqui- la, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituída por ciano), aralquila (opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila; ou R1 é -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11 ou -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 onde: cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(O)R51 -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9-C(O)R5, -R9-OR5 ou -R9-CN; R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 pode ser opcionalmente substituí- do por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclila e heteroari- Ia; ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arila e aralquila; R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR51 -R8-N(R4)R51 -N=C(R4)R51 -S(O)mR41 -R8-C(O)R41 -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R41 -N(R5)C(O)OR41 -N(R5)C(S)OR41 -N(R5)C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR41 -N(R5)S(O)nN(R4)R51 -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, onde cada M é independentemente 0, 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2a, R2b, R2c e R2d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- la, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR51 -R8-N(R4)R51 -S(O)mR41 -R8-C(O)R41 -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR41 onde cada M é independen- temente O1 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; ou R2a e R2b, ou R2b e R2c, ou R2c e R2d, em conjunto com os átomos do anel de car- bono aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila; R3a, R3e e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloal- quila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroari- Ia, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R51 -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R51 onde cada M é independentemente O1 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3a, R3e e R3d pode ser opcio- nalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, he- teroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR41 onde cada M é independentemente O1 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; ou R3e e R3d, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, heterocicli- la, arila ou heteroarila; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila; ou quando R4 e R5 forem independentemente anexados ao mesmo átomo de nitro- gênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados poderão formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno li- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada.

18. Composto de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que: J é 0 e Ké 1; Q é-C(R1a)H-,-O-,-S-ou-N(R5)-; A é C(R3a); Bé N; E é C(R3e); D é C(R3d); R1a é hidrogênio ou -OR5; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2 ou -R9-O-R9-OR5; ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalqui- la, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituída por ciano), aralquila (opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila; ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arila e aralquila; R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4 e -R8-C(O)N(R4)R5; e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2a, R2b, R2c e R2d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, al- quenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilal- quila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR4, onde M é 0, 1, ou 2 e N é 1 ou 2; R3a p3e e p3d sgQ independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloal- quila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroari- la, heteroarilalquila, -R8-CN1 -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5 e -N(R5)C(O)R4, e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3a, R3e e R3d pode ser opcio- nalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, he- teroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R41 -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR4, onde cada M é independentemente 0, 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; ou R3e e R3d, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, heterocicli- Ia, arila ou heteroarila; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroci- clila e heteroarila; ou quando R4 e R5 forem independentemente anexados ao mesmo átomo de nitro- gênio, então R4 e R51 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados poderão formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

19. Composto de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que: JéOeKé 1; Q é -O-; A é C(R3a); B é N; E é C(R3e); D é C(R3d); R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, haloalquila, -R8-OR5 ou -R8-CN; ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por -R8-OR51 -C(O)OR5, halo, haloalqui- Ia, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituída por ciano), aralquila (opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila; ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arila e aralquila; R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, heteroarila, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4 e -R8-C(O)N(R4)R5; R3a, R3e e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR51 -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5 e -N(R5)C(O)R4; ou R3e e R3d, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel heterociclila fundido; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroci- clila e heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

20. Composto de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que: J é O e Ké 1; Q é -O-; A é C(R3a); B é N; E é C(R3e); D é C(R3d); R1 é hidrogênio; R2a1 R2b1 R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, halo, haloalquila e heteroarila; R3a, R3e e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila e -R8-OR5; ou R3e e R3d, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de heterociclila; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, arila e aralquila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

21. Composto de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que é õ-metoxiespirotfurop.S-cjpiridina-S.S-indolJ^XVHJ-ona.

22. Composto de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que: JéOe Ké 1; Q é -O-; A é C(R3a); B é N; E é C(R3e); D é C(R3d); R1 é heteroarilalquila onde o grupo heteroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5 e -R8-C(O)OR5; R2a1 R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, halo, haloalquila e heteroarila; R3a, R3e e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila e -R8-OR5; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, arila e aralquila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

23. Composto de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que é 5-metóxi-1'-{[5-(trifluormetil)furan-2-il]metil}espiro[furo[2,3-c]piridina-3,3,-indol]-2'(1'H)- ona.

24. Composto de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que é: J é 0 e K é 1; Q é -O-; A é C(R3a); Bé N; E é C(R3e); D é C(R3d); R1 é heterociclilalquila onde o grupo heterociclilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalqui- la, -R8-OR5 e -R8-C(O)OR5; R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, halo, haloalquila e heteroarila; R3a, R3e e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila e -R8-OR5; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, arila e aralquila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

25. Composto de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: 5-metóxi-1'-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)espiro[furo[2,3-c]piridina-3,3'-indol]-2,(1 Ή)- ona; 5-metóxi-1,-[(2S)-tetraidrofuran-2-ilmetil]espiro[furo[2,3-c]piridina-3,3,-indol]-2'(1'/-/)- ona; e 5-metóxi-V-[(2R)-tetraidrofuran-2-ilmetil]espiro[furo[2,3-c]piridina-3,3'-indol]-2,(1,H)- ona.

26. Composto de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que: J é 0 e Ké 1; Q é -O-; A é C(R3a); B é N; E é C(R3e); D é C(R3d); R1 é aralquila; R2a1 R2b1 R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, halo, haloalquila e heteroarila; R3a, R3e e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila e -R8-OR5; ou R3e e R3d, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de heterociclila; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, arila e aralquila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

27. Composto de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que é 1'-(difenilmetil)-5-metoxiespiro[furo[2,3-c]piridina-3,S1-IndOlJ^1(I1H)-Ona.

28. Composto de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que: j e k são independentemente 0, 1, 2 ou 3; Q é -C(R1a)H-, -C(O)-, -O-, -S-, -N(R5)-, -CF2-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)- ou -N(R5)C(O)-; A é C(R3a); B é C(R3b); E is N; D é C(R3d); R1a é hidrogênio ou -OR5; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2 ou -R9-O-R9-OR5; ou R1 é aralquila substituída por -C(O)N(R6)R7 onde: R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; ou R6 e R7, em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam uma heterociclila ou heteroarila; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarila para R6 e R7 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila; ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por -R8-OR5, -C(O)OR51 halo, haloalqui- Ia, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituída por ciano), aralquila (opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila; ou R1 é -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11 ou -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 onde: cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9-C(O)R5, -R9-OR5 ou -R9-CN; R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 pode ser opcionalmente substituí- do por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R8-CN1-R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclila e heteroari- Ia; ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR51 -R8-C(O)OR51 arila e aralquila; R2a1 R2b1 R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R51 -R8-C(O)OR41 -C(S)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -C(S)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R41 -N(R5)C(S)R41 -N(R5)C(O)OR41 -N(R5)C(S)OR41 -N(R5)C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(S)N(R4)R51 -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, onde cada M é independentemente 0, 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2a, R2b, R2c e R2d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- la, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-Cn, -R8-N(O)2, -R8-Or5, -R8-N(R4)R5, -S(0)Mr4, -R8-C(O)R41 -R8-C(O)Or41 -R8-C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(0)Nr4, onde cada M é independentemente 0, 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; ou R2a e R2b, R2b e R2c, ou R2c e R2d1 em conjunto com os átomos do anel de carbo- no aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila; R3a, R3b e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloal- quila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroari- la, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R41 -C(S)R41 -C(R4)2C(O)R51 -R8-C(O)OR41 -C(S)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -C(S)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R41 -N(R5)C(S)R41 -N(R5)C(O)OR41 -N(R5)C(S)OR41 -N(R5)C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(S)N(R4)R51 -N(R5)S(O)nR41 -N(R5)S(O)nN(R4)R51 -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R51 onde cada M é independentemente O 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2, e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3a, R3b e R3d pode ser opcio- nalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, he- teroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 E -N(R5)S(O)nR41 onde cada M é independentemente 0, 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; ou R3a e R3b, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, heterocicli- la, arila ou heteroarila; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila; ou quando R4 e R5 são independentemente anexados ao mesmo átomo de nitrogê- nio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados podem formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno li- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada.

29. Composto de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que: j é O e k é 1; Q é -O-; A é C(R3a); B é C(R3b); Eis N; D é C(R3d); R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2 ou -R9-O-R9-OR5; R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, halo, haloalquila e heteroarila; R3a1 R3b e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila e -R8-OR5; ou R3a e R3b, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de heterociclila; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, arila e aralquila; cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno Ii- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada.

30. Composto de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que: j é 0 e k é 1; Q é -O-; A é C(R3a); B é C(R3b); E is N; D é C(R3d); R1 é hidrogênio ou alquila; R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, halo, haloalquila e heteroarila; R3a, R3b e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alcóxi, halo, haloalquila e -R8-OR5; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, haloalquila, alcoxialquila, arila e aralquila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

31. Composto de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que é 1'-pentilespiro[furo[3,2-c]piridina-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona.

32. Composto de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que: j e k são independentemente 0, 1, 2 ou 3; Q é -C(R1a)H-, -C(O)-, -O-, -S-, -N(R5)-, -CF2-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)- ou -N(R5)C(O)-; A é C(R3a); B é C(R3b); E is N-»0; D é C(R3d); R1a é hidrogênio ou -OR5; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2 ou -R9-O-R9-OR5; ou R1 é aralquila substituída por -C(O)N(R6)R7 onde: R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN1 -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; ou R6 e R7, em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam uma heterociclila ou heteroarila; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarila para r6 e r7 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila; ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalqui- la, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituída por ciano), aralquila (opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila; ou R1 é -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11, -R9-C(O)N(R12)R11 ou - R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 onde: cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(O)R51 -R9-C(O)OR51 -R9-C(O)N(R4)R51 -R9-C(O)R51 -R9-OR5 ou -R9-CN; R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 pode ser opcionalmente substituí- do por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclila e heteroari- la; ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arila e aralquila; R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, onde cada M é independentemente 0, 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2aj R2b1 R2c e R2d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- la, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR4, onde cada M é independen- temente 0, 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; ou R2a e R2b, ou R2b e R2c, ou R2c e R2d, em conjunto com os átomos do anel de car- bono aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila; R3a1 R3b e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloal- quila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroari- la, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR51 -R8-N(R4)R51 -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -C(S)R41 -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR41 -C(S)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -C(S)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R41 -N(R5)C(S)R41 -N(R5)C(O)OR41 -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(S)N(R4)R51 -N(R5)S(O)nR41 -N(R5)S(O)nN(R4)R51 -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R51 onde cada M é independentemente O 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3a, R3b e R3d pode ser opcio- nalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, he- teroarilalquila, -R8-CN1 -R8-N(O)21 -R8-OR51 -R8-N(R4)R51 -S(O)mR41 -R8-C(O)R41 -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR41 onde cada M é independentemente O1 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; ou R3a e R3b, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, heterocicli- la, arila ou heteroarila; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila; ou quando R4 e R5 forem independentemente anexados ao mesmo átomo de nitro- gênio, então R4 e R51 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados poderão formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno li- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada.

33. Composto de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de que: j é 0 e k é 1; Q é -C(R1a)H-, -O-, -S- ou -N(R5)-; A é C(R3a); B é C(R3b); E is N->0; D é C(R3d); R1a é hidrogênio ou -OR5; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5j -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2 ou -R9-O-R9-OR5; R2a1 R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4 e -R8-C(O)N(R4)R5 e - N(R5)S(O)nR4 onde n é independentemente 1 ou 2; e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2a, R2b, R2c e R2d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- la, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR4, onde cada M é independen- temente 0, 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; R3A, R3b e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hi- drogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, ci- cloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, hete- roarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R41 -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R5 e -N(R5)C(O)R41 e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3A, R36 e R3d pode ser opcio- nalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, he- teroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR4, onde cada M é independentemente 0, 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila; ou quando R4 e R5 forem independentemente anexados ao mesmo átomo de nitro- gênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados poderão formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno li- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada.

34. Composto de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de que: j é O e k é 1 ; Q é -O-; A é C(R3a); B é C(R3b); E is N-»0; D é C(R3d); R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, ou haloalquila; R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4 e -R8-C(O)N(R4)R5; R3a, R3b e R3d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, -R8-CN1 -R8-N(O)2, -R8-OR51 -R8-N(R4)R51 -R8-C(O)R41 -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R5 e -N(R5)C(O)R4; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila; ou quando R4 e R5 forem independentemente anexados ao mesmo átomo de nitro- gênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados poderão formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

35. Composto de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADO pelo fato de que é 1'-pentilespíro[furo[3,2-c]piridina-3,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona 5-óxido.

36. Composto de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que: j e k são independentemente 0, 1, 2 ou 3; Q é -C(R1a)H-, -C(O)-, -O-, -S-, -N(R5)-, -CF2-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)- ou -N(R5)C(O)-; A é C(R3a); B é C(R3b); E é C(R3e); D é N-»0; R1a é hidrogênio ou -OR5; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2 ou -R9-O-R9-OR5; ou R1 é aralquila substituída por -C(O)N(R6)R7 onde: R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR51 -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; ou R6 e R71 em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam uma heterociclila ou heteroarila; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarila para R6 e R7 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila; ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalqui- la, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituída por ciano), aralquila (opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila; ou R1 é -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11, -R9-C(O)N(R12)R11 ou - R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 onde: cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9-C(O)R5, -R9-OR5 ou -R9-CN; R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 pode ser opcionalmente substituí- do por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclila e heteroari- la; ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arila e aralquila; R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR51 -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR41 -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -C(S)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R41 -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(S)N(R4)R51 -N(R5)S(O)nR41 -N(R5)S(O)nN(R4)R51 -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, onde cada M é independentemente O1 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2a, R2b1 R2c e R2d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- la, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR4, onde cada M é independen- temente 0, 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; ou R2a e R2b, R2b e R2c, ou R2c e R2d, em conjunto com os átomos do anel de carbo- no aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila; R3a1 R3b e R3e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloal- quila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroari- la, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -C(S)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR41 -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5, onde cada M é independentemente 0, 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3a, R3b e R3e pode ser opcio- nalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, he- teroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR51 -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR4, onde cada M é independentemente 0, 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; ou R3a e R3b, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, heterocicli- la, arila ou heteroarila; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila; ou quando R4 e R5 forem independentemente anexados ao mesmo átomo de nitro- gênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados poderão formar heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno li- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada.

37. Composto de acordo com a reivindicação 36, CARACTERIZADO pelo fato de que: j é O e k é 1; Q é -C(R1a)H-, -O-, -S- ou -N(R5)-; A é C(R3a); B é C(R3b); E é C(R3e); D é N-»0; R1a é hidrogênio ou -OR5; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR51-R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2 ou -R9-O-R9-OR5; ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arila e aralquila; R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5 e - N(R5)S(O)nR4 onde N é independentemente 1 ou 2; e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2a, R2b, R2c e R2d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- Ia, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR41 -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR4, onde cada M é independen- temente 0, 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; r3a, p3B e p3E sgQ jnc|ependentemente selecionados do grupo consistindo em hi- drogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, ci- cloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, hete- roarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R41 -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5 e -N(R5)C(O)R4, e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3a1 R3b e R3e podem ser op- cionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- la, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN1 -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR41 onde cada M é independen- temente O1 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila; ou quando R4 e R5 forem independentemente anexados ao mesmo átomo de nitro- gênio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados poderão formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno li- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada.

38. Composto de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADO pelo fato de que: j é O e k é 1; Q é -O-; A é C(R3a); B é C(R3b); E é C(R3e); D é N-»0; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila ou haloalquila; ou R1 é heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou heteroarilalquila é op- cionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR51 e -R8-C(O)OR5; R2a, R2b1 R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4 e -R8-C(O)N(R4)R5; R3a, R3b e R3e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5 e -N(R5)C(O)R4; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila; ou quando R4 e R5 são independentemente anexados ao mesmo átomo de nitrogê- nio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados podem formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

39. Composto de acordo com a reivindicação 38, CARACTERIZADO pelo fato de que é 5-metóxi-1,-{[5-(trifluormetil)-2-furil]metil}espiro[furo[3,2-ó]piridina-3,3'-indol]-2'(1'/-/)- ona 4-óxido.

40. Composto de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que: j e k são independentemente 0, 1, 2 ou 3; Q é -C(R1a)H-, -C(O)-, -O-, -S-, -N(R5)-, -CF2-, -C(O)O-, -C(0)N(R5)- ou -N(R5)C(O)-; A é C(R3a)1 B é C(R3b)1 E é N(H) e D é C(O); ou A é C(R3a)1 B é C(R3b)1 D é N(H) e E é C(O); R1a é hidrogênio ou -OR5; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2 ou -R9-O-R9-OR5; ou R1 é aralquila substituída por -C(O)N(R6)R7 onde: R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN1 -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; ou R6 e R7, em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam uma heterociclila ou heteroarila; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarila para R6 e R7 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila; ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalqui- la, alquila, nitro, ciano, arila (opcionalmente substituída por ciano), aralquila (opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila), heterociclila ou heteroarila; ou R1 é -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11, -R9-C(O)N(R12)R11 ou - R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 onde: cada R10 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9-C(O)R5, -R9-OR5 ou -R9-CN; R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 pode ser opcionalmente substituí- do por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R8-CN1-R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclila e heteroari- la; ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arila e aralquila; R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -C(S)R41 -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, onde cada M é independentemente 0, 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2a, R2b, R2c e R20 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- la, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2l -R8-OR51 -R8-N(R4)R51 -S(O)mR41 -R8-C(O)R41 -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR41 onde cada M é independen- temente O1 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; ou R2a e R2b1 ou R2b e R2c1 ou R2c e R2d1 em conjunto com os átomos do anel de car- bono aos quais eles são diretamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, heterociclila e heteroarila; R3a e R3b são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- la, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -C(S)R41 -C(R4)2C(O)R51 -R8-C(O)OR41 -C(S)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -C(S)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R41 -N(R5)C(S)R41 -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R51 -N(R5)S(O)nR41 -N(R5)S(O)nN(R4)R51 -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R51 onde cada M é independentemente O 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3A e R3b pode ser opcional- mente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alqui- la, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, ciclo- alquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroa- rilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR41 onde cada M é independentemente O1 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; ou R3a e R3b1 em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, heterocicli- Ia, arila ou heteroarila; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila; ou quando R4 e R5 são independentemente anexados ao mesmo átomo de nitrogê- nio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados podem formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno Ii- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada.

41. Composto de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que: j é O e k é 1; Q é -C(R1a)H-, -O-, -S- ou -N(R5)-; A é C(R3a)1 B é C(R3b), E é N(H) e D é C(O); ou A é C(R3a)1 B é C(R3b)1 D é N(H) e E é C(O); R1a é hidrogênio ou -OR5; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2 ou -R9-O-R9-OR5; R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5 e - N(R5)S(O)nR4 onde N é independentemente 1 ou 2; e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2a, R2b, R2c e R20 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- la, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR41 -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR41 onde cada M é independen- temente 0, 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; R3a e R3b são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- la, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5 e -N(R5)C(O)R4, e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3a e R38 pode ser opcional- mente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alqui- la, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, ciclo- alquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroa- rilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-C(O)R41 -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)nR4, onde cada M é independentemente 0, 1, ou 2 e cada N é independentemente 1 ou 2; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila; ou quando R4 e R5 são independentemente anexados ao mesmo átomo de nitrogê- nio, então R4 e R51 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados podem formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno li- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada.

42. Composto de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que: j é 0 e k é 1; Q é -O-; A é C(R3a), B é C(R3b), E é N(H) e D é C(O); ou A é C(R3a), B é C(R3b), D é N(H) e E é C(O); R1 é hidrogênio, alquila, alquenila ou haloalquila; R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, -R8-OR51 -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4 e -R8-C(O)N(R4)R5; R3a, R3b e R3e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, -R8-CN, -R8-N(O)2l -R8-OR51 -R8-N(R4)R51 -R8-C(O)R41 -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R5 e -N(R5)C(O)R4; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila; ou quando R4 e R5 são independentemente anexados ao mesmo átomo de nitrogê- nio, então R4 e R51 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados podem formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

43. Composto de acordo com a reivindicação 42, CARACTERIZADO pelo fato de que: j é 0 e k é 1; Q é -O-; A é C(R3a), B é C(R3b), E é N(H) e D é C(O); R1 é hidrogênio, alquila, alquenila ou haloalquila; R2a1 R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4 e -R8-C(O)N(R4)R5; R3a, R3b e R3e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, -R8-CN1 -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R41 -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R5 e -N(R5)C(O)R4; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila; ou quando R4 e R5 são independentemente anexados ao mesmo átomo de nitrogê- nio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados podem formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

44. Composto de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de que é 1,-pentilespiro[furo[3,2-c]piridina-3,3'-indol]-2,,4(1’H,5/-/)-diona.

45. Composto de acordo com a reivindicação 42, CARACTERIZADO pelo fato de que: j é 0 e k é 1; Q é -O-; A é C(R3a), B é C(R3b), D é N(H) e E é C(O); R1 é hidrogênio, alquila, alquenila ou haloalquila; R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, -R8-OR51 -R8-N(R4)R51 -R8-C(O)R41 -R8-C(O)OR4 e -R8-C(O)N(R4)R5; R3a, R3b e R3e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro- gênio, alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R5 e -N(R5)C(O)R4; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila; ou quando R4 e R5 são independentemente anexados ao mesmo átomo de nitrogê- nio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados podem formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada.

46. Composto de acordo com a reivindicação 45, CARACTERIZADO pelo fato de que 1 '-{[5-(trifluormetil)-2-furíl]metil}espiro[furo[3,2-ò]piridina-3,3’-indol]-2',5( 1Ή, 4H)-diona.

47. Método para tratamento, prevenção ou melhora de uma doença ou uma condi- ção em um mamífero, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo consis- tindo em dor, depressão, doenças cardiovasculares, doenças respiratórias e doenças psi- quiátricas além de combinações das mesmas, onde o método compreende administração ao mamífero que necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com a fórmula (I): <formula>formula see original document page 181</formula> onde: j e k são independentemente 0, 1, 2 ou 3; M é 0, 1, 2 ou 4; X é O ou S; ^ é um anel heterociclila fundido é um anel heteroarila fundido; Q é -C(R1a)2 -O-, -S(O)p- (ONDE P É 0, 1 OU 2), -CF2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)-, -N(Rs)- OU -N(R5)C(O)-; cada R1a é hidrogênio ou -OR5; ou dois R1a,s, em conjunto com o carbono ao qual eles estão anexados, formam um grupo oxo; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-C(O)R5, -R8-C(O)OR5, -R8-C(O)N(R4)R5, -S(O)t-R5 (on- de t é 1 ou 2), -R9-S(O)p-R5 (onde p é 0, 1 ou 2), -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2 ou - R9-O-R9-OR5; ou R1 é aralquila substituída por -C(O)N(R6)R7 onde: R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; ou R6 e R7, em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam uma heterociclila ou heteroarila; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarila para R6 e R7 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila; ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em -R8-OR5, -C(O)OR51 halo, haloalquila, alquila, nitro, ciano, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila; ou R1 é -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11, -R9-C(O)N(R12)R11 ou - R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 onde: cada R10 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou heteroarila; cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9-C(O)R5, -R9-N(R4)R5, -R9-OR5 ou -R9-CN; R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 pode ser opcionalmente substituí- do por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R8-CN1-R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclila e heteroari- la; ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arila e aralquila; R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroari- lalquila, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-N=C(R4)R5, -R8-S(O)pR4, -R8-OS(O)2CF3, -R8-C(O)R41 -R8-C(S)R41 -R8-C(O)OR4, -R8-C(S)OR41 -R8-C(O)N(R4)R5, -R8-C(S)N(R4)R5, -R8-N(R5)C(O)R41 -R8-N(R5)C(S)R4, -R8-N(R5)C(O)OR41 -R8-N(R5)C(S)OR41 -R8-N(R5)C(O)N(R4)R51 -R8-N(R5)C(S)N(R4)R51 -R8-N(R5)S(O)tR41 -R8-N(R5)S(O)tN(R4)R51 -R8-S(O)tN(R4)R5, -R8-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -R8-N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, onde cada P é independentemente 0, 1, ou 2 e cada T é independentemente 1 ou 2; e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2A, R28, R2c e R20 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- la, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)pR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)tR41 onde cada P é independen- temente O1 1, ou 2 e cada T é independentemente 1 ou 2; ou R2a e R2b, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2c e R2d são conforme definidos acima; ou R2b e R2c, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2a e R2d são conforme definidos acima; ou R2c e R2d, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2a e R2b são conforme definidos acima; cada R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila, alque- nila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, oxo, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-N=C(R4)R5, -R8-S(O)pR4, -R8-OS(O)2CF3, -R8-C(O)R4, -R8-C(S)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -R8-C(S)N(R4)R5, -R8-N(R5)C(O)R4, -R8-N(R5)C(S)R4, -R8-N(R5)C(O)OR4, -R8-N(R5)C(S)OR4, -R8-N(R5)C(O)N(R4)R51 -R8-N(R5)C(S)N(R4)R5, -R8-N(R5)S(O)tR41 -R8-N(R5)S(O)tN(R4)R51 -R8-S(O)tN(R4)R51 -R8-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -R8-N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R51 onde cada P é independentemente O1 1, ou 2 e cada T é independentemente 1 ou 2; e onde cada cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3 pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alqui- nila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R51-S(O)pR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)tR4, onde cada P é independentemente 0, 1, ou 2 e cada T é in- dependentemente 1 ou 2; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; ou quando R4 e R5 são independentemente anexados ao mesmo átomo de nitrogê- nio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados podem formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno li- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; como um estereoisômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, A/-óxido, solvato ou promedicamento do mesmo.

48. Método de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita doença ou condição é selecionada do grupo consistindo em dor neuropática, dor in- flamatória, dor visceral, dor de câncer, dor por quimioterapia, dor por trauma, dor cirúrgica, dor pós-cirúrgica, dor do nascimento de uma criança, dor do parto, bexiga neurogênica, coli- te ulcerativa, dor crônica, dor persistente, dor mediada perifericamente, dor mediada cen- tralmente, dor de cabeça crônica, enxaqueca, dor de cabeça causada por dilatação do vaso sanguíneo, dor de cabeça causada por tensão, dor do membro fantasma, lesão do nervo periférico, e combinações das mesmas.

49. Método de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita doença ou condição é selecionada do grupo consistindo em dor associada ao HIV, neuropatia induzida por tratamento do HIV, neuralgia trigeminal, neuralgia pós-herpética, eudinia, sensibilidade ao calor, tosarcoidose, síndrome dos intestinos irritados, doença de Crohn, dor associada à esclerose múltipla (MS), esclerose lateral amiotrófica (ALS), neuro- patia diabética, neuropatia periférica, artrite, artrite reumatóide, osteroartrite, aterosclerose, distonia paroxística, síndrome de miastenia, miotonia, hipertemia maligna, fibrose cística, pseudo-aldosteronismo, rabdomiólise, hipotiroidismo, depressão bipolar, ansiedade, esqui- zofrenia, doença relacionada à toxina do canal de sódio, eritermalgia familiar, eritermalgia primária, dor retal familiar, câncer, epilepsia, apoplexia parcial e geral tônicas, síndrome das pernas inquietas, arritmias, fibromialgia, neuroproteção sob condições isquêmicas causadas por AVC ou trauma neural, taqui-arritmias, fibrilação atrial e fibrilação ventricular.

50. Método para tratamento da dor em um mamífero por inibição do fluxo de íons através de um canal de sódio dependente de tensão no mamífero, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende administração ao mamífero que necessite de uma quan- tidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com a fórmula (I): <formula>formula see original document page 184</formula> onde: j e k são independentemente 0, 1, 2 ou 3; M éO, 1,2 ou 4; X é O ou S; é um anel heterociclila fundido é um anel heteroarila fundido; Q é -C(R1a)2 -, -O-, -S(O)p- (onde P é 0, 1 ou 2), -CF2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)-, -N(R5)- ou -N(R5)C(O)-; cada R1a é hidrogênio ou -OR5; ou dois R1a's, em conjunto com o carbono ao qual eles estão anexados, formam um grupo oxo; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-C(O)R5, -R8-C(O)OR5, -R8-C(O)N(R4)R5, -S(O)t-R5 (on- de t é 1 ou 2), -R9-S(O)p-R5 (onde p é 0, 1 ou 2), -R8-OR51 -R8-CN1 -R9-P(O)(OR5)2 ou - R9-O-R9-OR5; ou R1 é aralquila substituída por -C(O)N(R6)R7 onde: R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; ou R6 e R7, em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam uma heterociclila ou heteroarila; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarila para R6 e R7 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila; ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalquila, alquila, nitro, ciano, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila; ou R1 é -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11, -R9-C(O)N(R12)R11 ou - R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 onde: cada R10 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou heteroarila; cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9-C(O)R5, -R9-N(R4)R5, -R9-OR5 ou -R9-CN; R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 pode ser opcionalmente substituí- do por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R51 heterociclila e heteroari- la; ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arila e aralquila; R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroari- lalquila, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-N=C(R4)R51 -R8-S(O)pR4, -R8-OS(O)2CF3, -R8-C(O)R4, -R8-C(S)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(S)OR41 -R8-C(O)N(R4)R5, -R8-C(S)N(R4)R5, -R8-N(R5)C(O)R4, -R8-N(R5)C(S)R4, -R8-N(R5)C(O)OR4, -R8-N(R5)C(S)OR4, -R8-N(R5)C(O)N(R4)R5, -R8-N(R5)C(S)N(R4)R5, -R8-N(R5)S(O)tR4, -R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5, -R8-S(O)tN(R4)R51 -R8-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -R8-N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, onde cada P é independentemente O1 1, ou 2 e cada T é independentemente 1 ou 2; e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2A, R261 R2c e R20 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- la, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)pR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)tR4, onde cada P é independen- temente 0, 1, ou 2 e cada T é independentemente 1 ou 2; ou R2a e R2b1 em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2c e R2d são conforme definidos acima; ou R2b e R2c, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2a e R2d são conforme definidos acima; ou R2c e R2d, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2a e R2b são conforme definidos acima; cada R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila, alque- nila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, oxo, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-N=C(R4)R5, -R8-S(O)pR4, -R8-OS(O)2CF3, -R8-C(O)R4, -R8-C(S)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(S)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -R8-C(S)N(R4)R51 -R8-N(R5)C(O)R41 -R8-N(R5)C(S)R4, -R8-N(R5)C(O)OR4, -R8-N(R5)C(S)OR41 -R8-N(R5)C(O)N(R4)R51 -R8-N(R5)C(S)N(R4)R5, -R8-N(R5)S(O)tR4, -R8-N(R5)S(O)tN(R4)R51 -R8-S(O)tN(R4)R5, -R8-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -R8-N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5, onde cada P é independentemente 0, 1, ou 2 e cada T é independentemente 1 ou 2; e onde cada cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3 pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alqui- nila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN1 -R8-N(O)2l -R8-OR51 -R8-N(R4)R51 -S(O)pR41 -R8-C(O)R41 -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)tR4, onde cada P é independentemente 0, 1, ou 2 e cada T é in- dependentemente 1 ou 2; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; ou quando R4 e R5 são independentemente anexados ao mesmo átomo de nitrogê- nio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados podem formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno li- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; como um estereoisômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, A/-óxido, solvato ou promedicamento do mesmo.

51. Método para diminuir o fluxo de íons através do canal de sódio dependente de tensão em uma célula em um mamífero, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende contato da célula com o composto de acordo com a fórmula (i): <formula>formula see original document page 187</formula> onde: j e k são independentemente 0, 1, 2 ou 3; M é O1 1, 2 ou 4; X é O ou S; é um anel heterociclila fundido é um anel heteroarila fundido; Q é -C(R1a)2 -, -O-, -S(O)p- (onde P é O1 1 ou 2), -CF2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)-, -N(R5)- ou -N(R5)C(O)-; cada R1a é hidrogênio ou -OR5; ou dois R1a's, em conjunto com o carbono ao qual eles estão anexados, formam um grupo oxo; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-C(O)R5, -R8-C(O)OR5, -R8-C(O)N(R4)R5, -S(O)t-R5 (on- de t é 1 ou 2), -R9-S(O)p-R5 (onde p é 0, 1 ou 2), -R8-OR5, -R8-CN1 -R9-P(O)(OR5)2 ou - R9-O-R9-OR5; ou R1 é aralquila substituída por -C(O)N(R6)R7 onde: R2d R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; ou R6 e R7, em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam uma heterociclila ou heteroarila; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarila para R6 e R7 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila; ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalquila, alquila, nitro, ciano, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila; ou R1 é -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11, -R9-C(O)N(R12)R11 ou - R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 onde: cada R10 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou heteroarila; cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9-C(O)R5, -R9-N(R4)R5, -R9-OR5 ou -R9-CN; R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 pode ser opcionalmente substituí- do por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclila e heteroari- la; ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arila e aralquila; R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroari- lalquila, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-N=C(R4)R5, -R8-S(O)pR4, -R8-OS(O)2CF3, -R8-C(O)R4, -R8-C(S)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -R8-C(S)N(R4)R5, -R8-N(R5)C(O)R4, -R8-N(R5)C(S)R4, -R8-N(R5)C(O)OR4, -R8-N(R5)C(S)OR4, -R8-N(R5)C(O)N(R4)R51 -R8-N(R5)C(S)N(R4)R51 -R8-N(R5)S(O)tR41 -R8-N(R5)S(O)tN(R4)R51 -R8-S(O)tN(R4)R51 -R8-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -R8-N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, onde cada P é independentemente 0, 1, ou 2 e cada T é independentemente 1 ou 2; e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2a, R2b, R2c e R2D pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- la, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR51 -R8-N(R4)R5, -S(O)pR41 -R8-C(O)R41 -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)tR41 onde cada P é independen- temente O1 1, ou 2 e cada T é independentemente 1 ou 2; ou R2a e R2b1 em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2c e R2d são conforme definidos acima; ou R2b e R2c, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2a e R2d são conforme definidos acima; ou R2c e R2d, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2a e R2b são conforme definidos acima; cada R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila, alque- nila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, oxo, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR51 -R8-N(R4)R51 -R8-N=C(R4)R51 -R8-S(O)pR41 -R8-OS(O)2CF3l -R8-C(O)R41 -R8-C(S)R41 -R8-C(O)OR41 -R8-C(S)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -R8-C(S)N(R4)R51 -R8-N(R5)C(O)R41 -R8-N(R5)C(S)R41 -R8-N(R5)C(O)OR41 -R8-N(R5)C(S)OR41 -R8-N(R5)C(O)N(R4)R51 -R8-N(R5)C(S)N(R4)R51 -R8-N(R5)S(O)1R4, -R8-N(R5)S(O)tN(R4)R51 -R8-S(O)tN(R4)R5, -R8-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -R8-N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R51 onde cada P é independentemente 0, 1, ou 2 e cada T é independentemente 1 ou 2; e onde cada cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3 pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alqui- nila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)pR41 -R8-C(O)R41 -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)tR41 onde cada P é independentemente 0, 1, ou 2 e cada T é in- dependentemente 1 ou 2; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; ou quando R4 e R5 são independentemente anexados ao mesmo átomo de nitrogê- nio, então R4 e R51 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados podem formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno li- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; como um estereoisômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, A/-óxido, solvato ou promedicamento do mesmo.

52. Método para tratar hipercolesterolemia em um mamífero, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende administração ao mamífero que necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com a fórmula (I): <formula>formula see original document page 190</formula> onde: j e k são independentemente 0, 1,2 ou 3; M é 0,1, 2 ou 4; X é O ou S; é um anel heterociclila fundido é um anel heteroarila fundido; Q é -C(R1a)2 -O-, -S(O)p- (onde P é 0, 1 ou 2), -CF2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)-, -N(Rs)- ou -N(R5)C(O)-; cada R1a é hidrogênio ou -OR5; ou dois R1a,s, em conjunto com o carbono ao qual eles estão anexados, formam um grupo oxo; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-C(O)R5, -R8-C(O)OR5, -R8-C(O)N(R4)R5, -S(O)t-R5 (on- de t é 1 ou 2), -R9-S(O)p-R5 (onde p é 0, 1 ou 2), -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2 ou - R9-O-R9-OR5; ou R1 é aralquila substituída por -C(O)N(R6)R7 onde: R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; ou R6 e R71 em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam uma heterociclila ou heteroarila; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarila para R6 e R7 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila; ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalquila, alquila, nitro, ciano, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila; ou R1 é -R9^N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11, -R9-C(O)N(R12)R11 ou - R9-N(R10)C(O)N(R10)R11Onde: cada R10 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou heteroarila; cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9-C(O)R51 -R9-N(R4)R5, -R9-OR5 ou -R9-CN; R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 pode ser opcionalmente substituí- do por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclila e heteroari- la; ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR51 -R8-C(O)OR5, arila e aralquila; R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroari- lalquila, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-N=C(R4)R5, -R8-S(O)pR4, -R8-OS(O)2CF3, -R8-C(O)R4, -R8-C(S)R41 -R8-C(O)OR41 -R8-C(S)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -R8-C(S)N(R4)R51 -R8-N(R5)C(O)R41 -R8-N(R5)C(S)R41 -R8-N(R5)C(O)OR41 -R8-N(R5)C(S)OR41 -R8-N(R5)C(O)N(R4)R51 -R8-N(R5)C(S)N(R4)R51 -R8-N(R5)S(O)tR4, -R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5, -R8-S(O)tN(R4)R5, -R8-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -R8-N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, onde cada P é independentemente 0, 1, ou 2 e cada T é independentemente 1 ou 2; e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2A, R26, R2c e R2d pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- Ia, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)pR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)tR4, onde cada P é independen- temente 0, 1, ou 2 e cada T é independentemente 1 ou 2; ou R2a e R2b, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2c e R2d são conforme definidos acima; ou R2b e R2c, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2a e R2d são conforme definidos acima; ou R2c e R2d, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2a e R2b são conforme definidos acima; cada R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila, alque- nila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, oxo, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-N=C(R4)R5, -R8-S(O)pR41 -R8-OS(O)2CF3, -R8-C(O)R4, -R8-C(S)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -R8-C(S)N(R4)R5, -R8-N(R5)C(O)R4, -R8-N(R5)C(S)R4, -R8-N(R5)C(O)OR4, -R8-N(R5)C(S)OR4, -R8-N(R5)C(O)N(R4)R5, -R8-N(R5)C(S)N(R4)R5, -R8-N(R5)S(O)tR4, -R8-N(R5)S(O)tN(R4)R51 -R8-S(O)tN(R4)R5, -R8-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -R8-N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5, onde cada P é independentemente 0, 1, ou 2 e cada T é independentemente 1 ou 2; e onde cada cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3 pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alqui- nila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)pR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)tR4, onde cada P é independentemente 0, 1, ou 2 e cada T é in- dependentemente 1 ou 2; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; ou quando R4 e R5 são independentemente anexados ao mesmo átomo de nitrogê- nio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados podem formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno Iinear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno li- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; como um estereoisômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, /V-óxido, solvató ou promedicamento do mesmo.

53. Método para tratamento de hiperplasia prostática benigna em um mamífero, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende administração ao mamífero que necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com a fórmu- Ia(I): <formula>formula see original document page 193</formula> onde: j e k são independentemente 0, 1, 2 ou 3; M é 0, 1, 2 ou 4; X é O ou S; é um anel heterociclila fundido é um anel heteroarila fundido; Q é -C(R1a)2 -, -O-, -S(O)p- (onde P é 0, 1 ou 2), -CF2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)-, -N(R5)- ou -N(R5)C(O)-; cada R1a é hidrogênio ou -OR5; ou dois R1a's, em conjunto com o carbono ao qual eles estão anexados, formam um grupo oxo; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-C(O)R5, -R8-C(O)OR5, -R8-C(O)N(R4)R5, -S(O)t-R5 (on- de t é 1 ou 2), -R9-S(O)p-R5 (onde p é 0, 1 ou 2), -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2 ou - R9-O-R9-OR5; ou R1 é aralquila substituída por -C(O)N(R6)R7 onde: R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; ou R6 e R7, em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam uma heterociclila ou heteroarila; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarila para R6 e R7 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, -R8-CN1-R8-OR5, heterociclila e heteroarila; ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalquila, alquila, nitro, ciano, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila; ou R1 é -R9-N(R10)R111 -R9-N(R12)C(O)R111 -R9-C(O)N(R12)R11 ou - R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 onde: cada R10 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou heteroarila; cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9-C(O)R5, -R9-N(R4)R5, -R9-OR5 ou -R9-CN; R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 pode ser opcionalmente substituí- do por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclila e heteroari- la; ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(O)OR51 arila e aralquila; R2a1 R2b1 R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroari- lalquila, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-N=C(R4)R5, -R8-S(O)pR4, -R8-OS(O)2CF3, -R8-C(O)R41 -R8-C(S)R41 -R8-C(O)OR41 -R8-C(S)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -R8-C(S)N(R4)R5, -R8-N(R5)C(O)R4, -R8-N(R5)C(S)R4, -R8-N(R5)C(O)OR41 -R8-N(R5)C(S)OR41 -R8-N(R5)C(O)N(R4)R51 -R8-N(R5)C(S)N(R4)R51 -R8-N(R5)S(O)tR4, -R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5, -R8-S(O)tN(R4)R5, -R8-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -R8-N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, onde cada P é independentemente 0, 1, ou 2 e cada T é independentemente 1 ou 2; e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2A, R2B, R2c e R20 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- la, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R51 -S(O)pR41 -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)xR41 onde cada P é independen- temente O1 1, ou 2 e cada T é independentemente 1 ou 2; ou R2a e R2b1 em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2c e R2d são conforme definidos acima; ou R2b e R2c, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2a e R2d são conforme definidos acima; ou R2c e R2d, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2a e R2b são conforme definidos acima; cada R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila, alque- nila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, oxo, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR51 -R8-N(R4)R51 -R8-N=C(R4)R51 -R8-S(O)pR4, -R8-OS(O)2CF3, -R8-C(O)R41 -R8-C(S)R41 -R8-C(O)OR41 -R8-C(S)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -R8-C(S)N(R4)R51 -R8-N(R5)C(O)R41 -R8-N(R5)C(S)R41 -R8-N(R5)C(O)OR41 -R8-N(R5)C(S)OR41 -R8-N(R5)C(O)N(R4)R51 -R8-N(R5)C(S)N(R4)R51 -R8-N(R5)S(O)tR41 -R8-N(R5)S(O)tN(R4)R51 -R8-S(O)tN(R4)R51 -R8-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -R8-N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5, onde cada P é independentemente 0, 1, ou 2 e cada T é independentemente 1 ou 2; e onde cada cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3 pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alqui- nila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)pR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)tR4, onde cada P é independentemente 0, 1, ou 2 e cada T é in- dependentemente 1 ou 2; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; ou quando R4 e R5 são independentemente anexados ao mesmo átomo de nitrogê- nio, então R4 e R51 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados podem formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno Ii- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; como um estereoisômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido, solvato ou promedicamento do mesmo.

54. Método para tratar prurido em um mamífero, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administração ao mamífero que necessite de uma quantidade tera- peuticamente eficaz do composto de acordo com a fórmula (I): <formula>formula see original document page 196</formula> onde: j e k são independentemente 0, 1, 2 ou 3; M é 0,1, 2 ou 4; X é O ou S; é um anel heterociclila fundido é um anel heteroarila fundido; Q é -C(R1a)2 -, -O-, -S(O)p- (onde P é 0, 1 ou 2), -CF2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)-, -N(Rs)- ou -N(Rs)C(O)-; cada R1a é hidrogênio ou -OR5; ou dois R1a,s, em conjunto com o carbono ao qual eles estão anexados, formam um grupo oxo; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-C(O)R5, -R8-C(O)OR5, -R8-C(O)N(R4)R5, -S(O)rR5 (on- de t é 1 ou 2), -R9-S(O)p-R5 (onde p é 0, 1 ou 2), -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2 ou - R9-O-R9-OR5; ou R1 é aralquila substituída por -C(O)N(R6)R7 onde: R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR51 -R9-N(R4)R51 arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; ou R6 e R7, em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam uma heterociclila ou heteroarila; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarila para R6 e R7 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila; ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalquila, alquila, nitro, ciano, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila; ou R1 é -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11, -R9-C(O)N(R12)R11 ou - R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 onde: cada R10 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou heteroarila; cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(O)R51 -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9-C(O)R5, -R9-N(R4)R5, -R9-OR5 ou -R9-CN; R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 pode ser opcionalmente substituí- do por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R51 heterociclila e heteroari- la: ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arila e aralquila; R2a, R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroari- lalquila, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-N=C(R4)R5, -R8-S(O)pR4, -R8-OS(O)2CF3, -R8-C(O)R41 -R8-C(S)R41 -R8-C(O)OR41 -R8-C(S)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -R8-C(S)N(R4)R51 -R8-N(R5)C(O)R41 -R8-N(R5)C(S)R41 -R8-N(R5)C(O)OR41 -R8-N(R5)C(S)OR41 -R8-N(R5)C(O)N(R4)R51 -R8-N(R5)C(S)N(R4)R51 -R8-N(R5)S(O)tR41 -R8-N(R5)S(O)tN(R4)R51 -R8-S(O)tN(R4)R51 -R8-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -R8-N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, onde cada P é independentemente 0, 1, ou 2 e cada T é independentemente 1 ou 2; e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2A, R28, R2c e R20 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- la, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)pR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)tR4, onde cada P é independen- temente 0, 1, ou 2 e cada T é independentemente 1 ou 2; ou R2a e R2b1 em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2c e R2d são conforme definidos acima; ou R2b e R2c, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2a e R2d são conforme definidos acima; ou R2c e R2d, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2a e R2b são conforme definidos acima; cada R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila, alque- nila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, oxo, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-N=C(R4)R5, -R8-S(O)pR41 -R8-OS(O)2CF3, -R8-C(O)R4, -R8-C(S)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(S)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -R8-C(S)N(R4)R51 -R8-N(R5)C(O)R41 -R8-N(R5)C(S)R41 -R8-N(R5)C(O)OR41 -R8-N(R5)C(S)OR41 -R8-N(R5)C(O)N(R4)R51 -R8-N(R5)C(S)N(R4)R51 -R8-N(R5)S(O)tR41 -R8-N(R5)S(O)tN(R4)R51 -R8-S(O)tN(R4)R51 -R8-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -R8-N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R51 onde cada P é independentemente O11, ou 2 e cada T é independentemente 1 ou 2; e onde cada cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3 pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alqui- nila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)pR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)tR4, onde cada P é independentemente 0, 1, ou 2 e cada T é in- dependentemente 1 ou 2; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; ou quando R4 e R5 são independentemente anexados ao mesmo átomo de nitrogê- nio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados podem formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno Iinearou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno Ii- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; como um estereoisômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, A/-óxido, solvato ou promedicamento do mesmo.

55. Método para tratar câncer em um mamífero, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende administração ao mamífero que necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com a fórmula (I): <formula>formula see original document page 199</formula> onde: j e k são independentemente 0, 1, 2 ou 3; M éO, 1,2 ou 4; X é O ou S; —x é um anel heterociclila fundido é um anel heteroarila fundido; Q é -C(R1a)2 -, -O-, -S(O)p- (onde P é 0, 1 ou 2), -CF2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)-, -N(Rs)- ou -N(R5)C(O)-; cada R1a é hidrogênio ou -OR5; ou dois R1a,s, em conjunto com o carbono ao qual eles estão anexados, formam um grupo oxo; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-C(O)R5, -R8-C(O)OR5, -R8-C(O)N(R4)R5, -S(O)t-R5 (on- de t é 1 ou 2), -R9-S(O)p-R5 (onde p é 0, 1 ou 2), -R8-OR5, -R8-CN1 -R9-P(O)(OR5)2 ou - R9-O-R9-OR5; ou R1 é aralquila substituída por -C(O)N(R6)R7 onde: R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; ou R6 e R71 em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam uma heterociclila ou heteroarila; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarila para R6 e R7 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila; ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalquila, alquila, nitro, ciano, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila; ou R1 é -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11, -R9-C(O)N(R12)R11 ou - R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 onde: cada R10 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou heteroarila; cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9-C(O)R5, -R9-N(R4)R5, -R9-OR5 ou -R9-CN; R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 pode ser opcionalmente substituí- do por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclila e heteroari- la; ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um oú mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arila e aralquila; R2a1 R2b, R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroari- lalquila, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-N=C(R4)R5, -R8-S(O)pR4, -R8-OS(O)2CF3, -R8-C(O)R4, -R8-C(S)R41 -R8-C(O)OR4, -R8-C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -R8-C(S)N(R4)R5, -R8-N(R5)C(O)R41 -R8-N(R5)C(S)R4, -R8-N(R5)C(O)OR4, -R8-N(R5)C(S)OR4, -R8-N(R5)C(O)N(R4)R5, -R8-N(R5)C(S)N(R4)R5, -R8-N(R5)S(O)tR4, -R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5, -R8-S(O)tN(R4)R5, -R8-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -R8-N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, onde cada P é independentemente 0, 1, ou 2 e cada T é independentemente. 1 ou 2; e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2a1 R2b1 R2c e R20 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- Ia, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)pR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)tR41 onde cada P é independen- temente O1 1, ou 2 e cada T é independentemente 1 ou 2; ou R2a e R2b, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2c e R2d são conforme definidos acima; ou R2b e R2c1 em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2a e R2d são conforme definidos acima; ou R2c e R2d, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2a e R2b são conforme definidos acima; cada R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila, alque- nila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, oxo, -R8-CN1 -R8-NO2l -R8-OR51 -R8-N(R4)R51 -R8-N=C(R4)R51 -R8-S(O)pR41 -R8-OS(O)2CF3l -R8-C(O)R41 -R8-C(S)R41 -R8-C(O)OR41 -R8-C(S)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -R8-C(S)N(R4)R51 -R8-N(R5)C(O)R41 -R8-N(R5)C(S)R41 -R8-N(R5)C(O)OR41 -R8-N(R5)C(S)OR41 -R8-N(R5)C(O)N(R4)R51 -R8-N(R5)C(S)N(R4)R51 -R8-N(R5)S(O)tR41 -R8-N(R5)S(O)tN(R4)R51 -R8-S(O)tN(R4)R51 -R8-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -R8-N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R51 onde cada P é independentemente O11, ou 2 e cada T é independentemente 1 ou 2; e onde cada cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3 pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alqui- nila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)pR41 -R8-C(O)R41 -R8-C(O)OR41 -R8-C(O)N(R4)R51 -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)tR41 onde cada P é independentemente O1 1, ou 2 e cada T é in- dependentemente 1 ou 2; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; ou quando R4 e R5 são independentemente anexados ao mesmo átomo de nitrogê- nio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados podem formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno linear ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno li- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; como um estereoisômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, A/-óxido, solvato ou promedicamento do mesmo.

56. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e composto de acordo com a fórmula (I): <formula>formula see original document page 202</formula> onde: j e k são independentemente 0, 1, 2 ou 3; M é 0, 1, 2 ou 4; XéOouS; é um anel heterociclila fundido é um anel heteroarila fundido; Q é -C(R1a)2 -, -O-, -S(O)p- (onde P é 0, 1 ou 2), -CF2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)-, -N(R5)- ou -N(R5)C(O)-; cada R1a é hidrogênio ou -OR5; ou dois R1a,s, em conjunto com o carbono ao qual eles estão anexados, formam um grupo oxo; R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, heteroarila, heterociclila, -R8-C(O)R5, -R8-C(O)OR51 -R8-C(O)N(R4)R5, -S(O)t-R5 (on- de t é 1 ou 2), -R9-S(O)p-R5 (onde p é 0, 1 ou 2), -R8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2 ou - R9-O-R9-OR5; R6 é hidrogênio, alquila, arila ou aralquila; e R7 é hidrogênio, alquila, haloalquila, -R9-CN1 -R9-OR51 -R9-N(R4)R51 arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; ou R6 e R7, em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam uma heterociclila ou heteroarila; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarila para R6 e R7 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclila e heteroarila; ou R1 é aralquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalquila, alquila, nitro, ciano, arila, aralquila, heterociclila e heteroarila; ou R1 é -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11, -R9-C(O)N(R12)R11 ou - R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 onde: ou R1 é aralquila substituída por -C(O)N(R6)R7 onde: cada R10 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou heteroarila; cada R11 é hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aral- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9-C(O)R5, -R9-N(R4)R5, -R9-OR5 ou -R9-CN; R12 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou -C(O)R5; e onde cada grupo arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R10 e R11 pode ser opcionalmente substituí- do por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, aralquila, halo, haloalquila, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R51 heterociclila e heteroari- la; ou R1 é heterociclilalquila ou heteroarilalquila onde o grupo heterociclilalquila ou he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, halo, haloalquila, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, arila e aralquila; R2a, R2b1 R2c e R2d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroari- lalquila, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-N=C(R4)R5, -R8-S(O)pR4, -R8-OS(O)2CF3, -R8-C(O)R4, -R8-C(S)R41 -R8-C(O)OR4, -R8-C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -R8-C(S)N(R4)R51 -R8-N(R5)C(O)R41 -R8-N(R5)C(S)R41 -R8-N(R5)C(O)OR41 -R8-N(R5)C(S)OR4, -R8-N(R5)C(O)N(R4)R5, -R8-N(R5)C(S)N(R4)R51 -R8-N(R5)S(O)tR41 -R8-N(R5)S(O)tN(R4)R51 -R8-S(O)tN(R4)R51 -R8-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -R8-N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, onde cada P é independentemente 0, 1, ou 2 e cada T é independentemente 1 ou 2; e onde cada grupo cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R2A, R25, R2c e R20 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalqui- la, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)pR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)tR4, onde cada P é independen- temente 0, 1, ou 2 e cada T é independentemente 1 ou 2; ou R2a e R2b, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2c e R2d são conforme definidos acima; ou R2b e R2c, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2a e R2d são conforme definidos acima; ou R2c e R2d, em conjunto com os átomos do anel de carbono aos quais eles são di- retamente anexados, podem formar um anel fundido selecionado de cicloalquila, arila, hete- rociclila e heteroarila, e R2a e R2b são conforme definidos acima; cada R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila, alque- nila, alquinila, halo, haloalquila, haloalquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, oxo, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-N=C(R4)R5, -R8-S(O)pR41 -R8-OS(O)2CF3, -R8-C(O)R4, -R8-C(S)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -R8-C(S)N(R4)R5, -R8-N(R5)C(O)R4, -R8-N(R5)C(S)R4, -R8-N(R5)C(O)OR4, -R8-N(R5)C(S)OR4, -R8-N(R5)C(O)N(R4)R5, -R8-N(R5)C(S)N(R4)R5, -R8-N(R5)S(O)tR4, -R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5, -R8-S(O)tN(R4)R5, -R8-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 e -R8-N(R5)C(IvI=C(R4)R5)N(R4)R5, onde cada P é independentemente 0,1, ou 2 e cada T é independentemente 1 ou 2; e onde cada cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3 póde ser opcionalmentè substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila, alquenila, alqui- nila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, aralquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R8-CN, -R8-N(O)2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)pR4, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4 e -N(R5)S(O)tR4, onde cada P é independentemente 0, 1, ou 2 e cada T é in- dependentemente 1 ou 2; cada R4 e R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; ou quando R4 e R5 são independentemente anexados ao mesmo átomo de nitrogê- nio, então R4 e R5, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados podem formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R8 é uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno Iinearou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; e cada R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, uma cadeia alquenileno li- near ou ramificada ou uma cadeia alquinileno linear ou ramificada; como um estereoisômero, enantiômero, tautômero ou misturas dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, A/-óxido, solvato ou promedicamento do mesmo.