TW200825091A - Spiro-oxindole compounds useful in treating sodium channel-mediated diseases or conditions - Google Patents

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Tom Hsieh
Qi Jia
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Shifeng Liu
Jianyu Sun
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Xenon Pharmaceuticals Inc
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Description

200825091 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係針對螺-吲哚酮化合物，及包括該化合物之醫 藥組合物’及使用該化合物及醫藥組合物治療治療鈉通道 所调喊之疾病或症狀例如疼痛，以及其他與鈉通道之調節 有關聯之疾病與症狀之方法。 【先前技術】 會在神經、肌肉及其他電可激發細胞中引發作用電位之 電壓限制（v〇ltage-gated)之鈉通道跨膜蛋白質為正常知 覺、情感、思考及動作之必要成份（CatteraU，W A·， (2001)’弟409卷’弟988-990頁）。此等通道包含高度經處 理之α亞單位，其係與辅助β亞單位有關聯。形成孔隙之以 亞單位對通道功能而言已足夠，但通道控制之動力學與電 壓依存性係部份受β亞單位修正（G〇ldin等人， (2000)，弟28卷，第365-368頁）。各α-亞單位含有四個同 源區域I至IV，各具有六個預測之跨膜鏈段。形成離子傳 導孔隙且含有可調節鈉離子傳導之電壓感測器之鈉通道α_ 亞皁位’具有相對分子質量為260, 〇〇〇。電生理學記錄、 生物化學純化及分子選殖已確認十種不同鈉通道α亞單位 與四種β亞單位（Yu，F.H.等人，S7XE (2004)，253 ;與 Yu，F.H·等人，jVewr<9%/· (2003)，20 : 7577-85)。 鈉通道之驗證標記包括當越過可激發細胞聚膜之電壓被 去極化（電壓依賴性限制）時之快速活化與失活及鈉離子有 效與選擇性傳導通過對蛋白質結構固有之傳導孔隙（Sat〇, 125593.doc 200825091 C·等人，(2〇〇1)，409: 1047-1051)。在負的或過度 極化膜電位下，鈉通道被關閉。在細胞膜去極化作用後， 鈉通道迅速地開啟然後失活。通道僅在開啟狀態中傳導電 流’而一旦失活，在其可重開之前，即必須返回靜止狀 態’藉由細胞膜過度極化作用促成。不同之鈉通道亞型之 電壓範圍會在使之活化及鈍化以及其活化及鈍化動力學之 間改變。 蛋白質之鈉通道族群已被廣泛地研究且顯示涉及多種生 命體功能。在此領域上之研究已確認α亞單位之變型，其 造成通道功能與活性之主要改變，其最終可導致主要病理 生理學症狀。隨著功能所隱含，此蛋白質族群被視為治療 ’丨入之引動點。Navl.l與Nav1.2係於腦中高度表現 (Raymond，C.K·等人，J· 5沁/· c/zem· (2004)，279(44): 46234-41)且為維持正常腦部功能所必須。在人類中，於 Navl.l與Nav1.2中之突變，造成嚴重癲癇狀態且在有些情 況中造成為精神失常（Rhodes，Τ·Η·等人，Proc. #加/. 5W· t/M (2004)，101 (30) : 11147_52 ; Kamiya，κ 等人，义 价〇/· CTzem· (2004)，24(11) : 2690-8 ; pereira，S_ 等人， （2004)，63(1): 191_2)。因此，兩種通道已被認 為是用於治療癲癇之經確認有效標的（參閱pCT公告之專利 公報案號WO 01/38564)。
Nav1.3係於全身廣泛表現（Raym〇nd，C K等人，在上文 引述之著作中）。已證實在神經系統損傷後，於大白鼠之 背侧角感覺神經元中’具有其向上調節之表現(Hains，B.D 125593.doc 200825091 等人，乂 (2003)，23(26) : 8 881-92)。在此領域中 之許多專家已將Nav 1.3視為疼痛治療劑之適當標的（Lai, J. 等人，Curr· Opin. Neurobiol. (2003)， (3) : 291-72003 ; Wood, J.N·等人，J. (2004)，61(1) : 55-71 ;
Chung, J.M.^ A 5 Novartis Found Symp. (2004)，261 : 19-27 ；討論 27-31，47-54) °
Nav1.4表現基本上受限於肌肉（Raymond，C.K.等人，在 上文引述之著作中）。在此基因中之突變已被證實對於肌 肉功能具有深遠作用，包括麻痒（Tamaoka, A·，
Md· (2003)，（9) : 769-70)。因此，此通道可被視為用於治 療異常肌肉收縮性、痙攣或麻痒之標的。 心臟納通道Navl .5主要於心室與心房中表現（Raymond， C.K.等人，在上文引述之著作中）且可見於竇房節、室節 及可能之浦金埃氏細胞中。心臟作用電位之快速上衝與快 速脈衝傳導經過心臟組織，係由於Nav 1.5之打開所致。因 此，Nav 1.5為心節律不整起源之中樞。於人類Nav 1.5中之 突變會造成多發性節律不整症候群，包括例如長QT3 (LQT3)、Brugada症候群（BS)、遺傳心臟傳導缺陷、突然 意外夜間死亡症候群（SUNDS)及突然嬰兒死亡症候群 (SIDS) (Liu，H·等人，jm. J. (2003)， 3(3) : 173-9)。鈉通道阻斷劑療法已被廣泛地使用於治療 心節律不整。於1914年發現之第一種抗節律不整藥物奎尼 定被分類為鈉通道阻斷劑。
Nav 1.6對在整個中樞與末梢神經系統中發現、群集於神 125593.doc 200825091 經軸索之Ranvier節中之大量廣泛地分佈的電壓控制納通道 編碼（CaMweU，LH·等人’户心勤"^⑽ (2_)，97⑽：5616_20)。雖然在人類中未曾檢出突變 型’但Navl.6被認為在與多發性硬化有_聯病徵之表象中 扣廣角色且被s忍為是治療此疾病之標的（Craner, M.J.等 人，Proc. Jed, 以以（2〇〇4)，l〇i(2i) : 73)。
Navl ·7首先選殖自親鉻細胞瘤pci2細胞株（T〇led〇_Arai， J.J·等人，仏·. t/U (1997), 94 : 1527-1532)。其於小直徑神經元之生長錐細胞中的高含量存在 提示其在感受傷害訊息之傳遞中扮演一角色。惟此已被此 領域之專家挑戰，因Nav1.7亦在與自主系統有關聯之神經 内分泌細胞中被表現（Klugbauer，N.等人，/· (1995)， 14(6) : 1084-90)且因此與自主過程有關聯。於自主功能中 之fe含角色係以Nav 1 ·7無效突變種之產生而證實；删除所 有感官與交感神經元中之Navl.7造成致死性產前表現型 (Nassar等人，Ρπ 心".jed 5W· (2〇〇4)，101(34): 12706-11)。相反地，在主要為感受傷害之感覺神經元之一 個子集中藉由刪除Nav 1.7表現（疼痛機制中之一種角色）已 被證實（Nassar等人，在上文引述之著作中）。進而支持 Nav1.7阻斷劑在神經元之一個子集中具活性，係由以下發 現所支持：兩種人類可遺傳疼痛症狀之原發性肢端紅痛病 與家族性直腸疼痛，已顯示標繪（map)至Nav 1.7 (Yang，Y. 等人，J. Md. Gen以·（2004)，41(3) : 171-4)。 125593.doc 200825091
Nav1.8之表現基本上係被限制於drg⑺叮^〇η(1，CK.等 ^在上文引述之著作中）。關於Nav1.8並無鑑定出人類 犬k型。但是，Navl.8_無效突變老鼠可存活、能生育且 外觀正爷。對有害機械刺激之顯著止痛、在有害熱感受上 之i缺失及發炎性痛覺過敏之延遲發展對研究人員的提示 為Nav1·8在疼痛發出訊息上係扮演一主要角色（Akopian， Α·Ν·等人，斤加· 〇999)，2(6) : 5418)。阻斷此通 道廣泛地被接受為對疼痛之潛在治療（Lai，；等人，在上文 引述之著作中；W〇〇d，J.N•等人，在上文引述之著作中； Chung，J.M.等人，在上文引述之著作中）。pCT公告之專利 申吻案WO 03/037274A2係描述吼唾_ gf胺類與績醯胺類， 用於治療中樞或末梢神經系統症狀，特別是疼痛及慢性疼 痛’其方式是阻斷與所顯示症狀之開端或復發有關聯之鈉 通道。pct公告之專利申請案w〇 〇3/037890A2係描述哌咬 類’以治療中樞或末梢神經系統症狀，特別是疼痛及慢性 疼痛’其方式是阻斷與所顯示症狀之開端或復發有關聯之 鈉通道。此等發明之化合物、組合物及方法尤其可用於治 療神經病理性或發炎性疼痛，其方式是抑制離子通量經過 包含PN3 (Nav1.8)亞單位之通道。 由Dib-Hajj，S.D.等人所揭示之河豚毒素不敏感之末梢鈉 通道 Nav1.9 (參閱 Dib-Hajj，S.D.等人，Pn Wi/. 5W· (1998)，95(15) : 8963_8)已顯示僅留駐在背側根部 神經節中。已證實Nav1.9係成為神經營養素（BDNF)所引起 之去極化作用與興奮之基礎，且為經顯示受配位體所調節 125593.doc -10- 200825091 之電壓控制鈉通道超族群之唯一 成貝（Blum，R·，Kafitz， K.W., Konnerth, A.? Nature ’ w仏〜（2002)，419(6908) ·· 687-93)。 此通道表現之有限型式已# 11 * 士 /、成為》σ療疼痛之候選標的 (Lai，J等人，在上文引述之著作 有忭〒，Wood，J.N.等人，在 上文引述之著作中；Chung j lu望又 .f g’ J.M.等人，在上文引述之著作 中）〇
NaX為推斷之鈉通道’其尚未顯示經電壓控制。除了於 肺臟、心臟、背側根部神經節及末梢神經系統之schw_ 細胞中表現以外’ NaX見於CNS之揭限區域中之神經元與 室管膜細胞中’特別是在室周圍器官中，其係涉及體液等 穩性⑽一1"，E•等人’乂心（2_)，20(20): 7743.51)。NaX·無效老鼠在水_與鹽·耗乏之條件下，均顯 示異常攝入高滲性鹽水。此等發現提示NaX在體液鈉含量 之中柩感覺與鹽攝入行為之調節±，扮演一重要角色。其 表現型式與功能提示其作為治療膽囊纖維變性及其他相關 鹽調節病恙之標的。 以用來降低腦部某些區域中神經元活性之鈉通道阻斷劑 河豚毒素（TTX)之研究，顯示其在上瘾治療上之潛在用 途某物配對之刺激在大白鼠中誘出藥物癖好與上瘾之復 發及藥物尋找行為。基底與外側扁桃體（BLA)之功能完整 性，為藉由古柯鹼調節刺激（但並非藉由古柯鹼本身）所誘 出之古柯驗哥找行為之恢復所必須。BLA在海洛因尋找行 為之恢復上扮演類似角色。BLA對於在大白鼠模式中已消 失海洛因尋找行為之經調節與海洛因引動恢復之TTX-所引 125593.doc 200825091 致失活W，R.A·與See，R.E•，〜咖 (2002) 160(4) ： 425-33) 〇 此密切相關蛋白質族群長久以來已被認定為治療介入之 標的。鈉通道被各種不同陣列之藥理劑所標靶。該等包括 神經毒素、抗節律不整藥、抗搐搦藥及局部麻醉劑⑴比％ J.J·等人，趨#秦#發趨（2〇〇〇)5 ·· 5〇6_52〇)。作用於鈉通 道之所有現行藥理劑在α亞單位上具有受體位置。對神經 f.. 毒素已鑑定出至少六個不同受體位置，對局部麻醉劑及相 關藥物用則鑑定出一個受體位置（Cest61e，s•等人， (2000)，第 82卷，第 883-892頁）。 小分子鈉通道阻斷劑或局部麻醉劑及相關抗癲癇藥與抗 節律不整藥物，會與位於鈉通道孔隙内腔中之重疊受體位 置交互作用（Catterall，W.A·，神經元（2000)，26 : 13-25)。 在得自四個功能部位之至少三個之S6鏈段中之胺基酸殘 基，係有助於此複合藥物受體位置，其中IVS6鏈段扮演優 ( 勢角色。此等區域係高度保守且因此迄今已知之大部份納 通道阻斷劑以類似效力與所有通道亞型交互作用。雖然如 此’已能夠產生具有治療選擇性與足夠治療窗口之鈉通道 阻斷劑，以治療癲癇（例如拉莫三寧（lamotrignine)、苯妥 英及卡馬希平（carbamazepine))與某些心節律不整藥（例如 利多卡因、托卡因奈得（tocainide)及慢心利（mexiletine))。 但是’此等阻斷劑之功效與治療指數並非最適宜且限制了 此等化合物在其中鈉通道阻斷劑係為理想上適合之多種治 療領域中之實用性。 125593.doc -12- 200825091 【發明内容] 本發明係關於螺-吲哚酮化合物及包括該化合物之醫藥 組合物以及使用本發明之化合物及醫藥組合物治療及/或 預防鈉通道調節之疾病或症狀例如疼痛之方法。本發明亦 關於使用錢合物及包括該化合物之醫藥組合物&㈣& 納通道調節之疾病或症狀之方法，包括(但不限於)中枢神 :症：如瘤癇、焦慮、抑營及兩極疾病；心血管症狀如節 <不整、心房纖維顫動及心室纖維顫動；神經肌肉症狀如 不安寧腿症候群、自發性震顫及肌肉麻痺或破傷風；抗中 風、青光眼、神經損傷及多發性硬化之神經保護；及通道 痛病與家族性直腸疼痛症候群。本發明亦關於 使用本务明之化合物及包括 化合物之醫藥組合物治療及/ =方二病或症狀如高膽固醇症、良性前列腺肥 症及癌症之方法。 $敬
(R3), (I) 其中 j與k各獨立為〇、1、2或3 ,· m為 0、1、2或 4 ; X為Ο或S ; 125593.doc -13 - 200825091 D為稠合雜環基環或稠合雜芳基環； Q為-C(Rla)2-、-Ο-、·8(〇ν(其中 p為 〇、1或2)、心 -N(R5)-或 -OC(O)- 、 -C(〇)〇· 、 _c(〇)n(r5) -n(r5)c(o)-， 各Rla為氫或-OR5 ; 或一個R a與其所連接之碳一起形成酮基； f i R1為氫、烧基、烯基、炔基、齒烧基、芳基、環院基、環 烷基烷基、雜芳基、雜環基、·r8_c(0)r5、_r8_c(0)0r5 8-c(〇)5N(r4)r5、_s(0)t_R5(其中鸿丨或2)、 -R9-S(0)p-R5(其巾 p為 〇、w2)、_r8 〇r5、_R8 CN、 -R9，P(0)(OR5)24-R9_q_r、〇r5 ; 或R1為經-C(0)N(R6)R7取代之芳烷基，其中： R為氫、烧基、务基或芳烧基；且 R 為氫、烷基、鹵烷基、-R9_CN、-RL0R5、_r9_n(r4)r5 、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 或R與R與其所連接之氮一起形成雜環基或雜芳基·， 且其中針對R6與R7之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷 基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基 可視情況經一或多個選自由下列組成群之取代基 取代：烷基、環烷基、芳基、芳烷基、齒基、鹵 烷基、-R8-CN、-R8-〇R5、雜環基及雜芳基； 或R1為視情況經一或多個選自由-R8-〇R5、-C(0)0R5、鹵 基、_烷基、烷基、硝基、氰基、芳基、芳烷基、雜 125593.doc -14- 200825091 %基及雜芳基組成群之取代基取代之芳烷基； 或 R 為-R -N(R10)Ru、-R9-n(R12)c(〇)Ru、-R9-C(0)N(R12)Ru 或-R9-N(R10)C(O)N(R10)r"，其中 各尺1()為氫、烷基、芳基、芳烷基或雜芳基； 各R11為氫、烷基、_烷基、環烷基、環烷基烷基、芳 基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳 基燒基、-R9-0C(0)R5、-R9_c(〇)〇R5、_r9_c(〇)N(R4)R5 、-R -C(0)R5、-R9-N(R4)R5、-R9-〇R5 或 _r9_cn ; R為氫、烷基、芳基、芳烷基或_c(〇)R5 ; 且其中針對R1G與RU之各芳基、芳烷基、環烷基、環 烧基烧基、雜環基、雜環基烧基、雜芳基及雜芳 基院基可視情況經一或多個選自由烷基、環烷基、 芳基、芳烧基、鹵基、鹵烧基、硝基、-r8_Cn、 -r8-or5、-r8-c(0)r5、雜環基及雜芳基組成群之 取代基取代； 或R1為雜環基烷基或雜芳基烷基，其中雜環基烷基或雜芳 基烷基係視情況經一或多個選自由烷基、鹵基、鹵烷 基、-R8-〇R5、_r8-c(o)or5、芳基及芳烷基組成群之 取代基取代； R2a、R2b、R2C^R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔 基、函基、齒烷基、函烯基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜方基烧基、-R8-CN、-RS-NO:、_R8-〇R5、 -R8-N(R4)R5、-R8-N=C(r4)R5、-R8_S(0)pR4、-R、〇s(〇)2CF3 125593.doc -15- 200825091
、-r8-c(o)r4 ; -r8-c(s)r4、-r8-c(o)or4、-R8-C(S)OR4 、-r8-c(o)n(r4)r5、-r8-c(s)n(r4)r5、-r8-n(r5)c(o)r4 、-r8-n(r5)c(s)r4、-r8-n(r5)c(o)or4、-r8-n(r5)c(s)r4 、-r8-n(r5)c(o)or4、-r8-n(r5)c(s)or4、 -R、n(r5)c(o)n(r4)r5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、 -R8-N(R5)S(0)tR4、-R8-N(R5)S(0)tN(R4)R5、 -R8-S(0)tN(R4)R5、-R8-N(R5)C( = NR5)N(R4)R5 及 -N(R5)C(=N_CN)N(R4)R5，其中各 p係獨立為 〇、；[或 2 ’且各t係獨立為1或2 ; 且其中針對R2a、R2b、R2e及rH之各環烷基、環烷基烷 基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選 自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、_基、鹵烷 基、函烯基、i烷氧基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基、雜芳基烷基、_r8_cn、_RLN(())2、 -R8-〇R5、-r8-N(R4)r5、.s(0)pR4、-r8_c(〇)r4、 -R8-c(〇)0r4、hc(〇)n(r4)r5、_n(r5)c(〇)r4& -N(R5)S(0)tR4組成群之取代基取代，其中各p係獨 立為〇、1或2，且各t係獨立為丨或2 ; 或f與P與其所直接連接之碳環原子可一起形成選自環 烷基芳基、雜锿基及雜芳基之稠合環，且R2。與R2d 如前文定義； ^ 或尺21"與R2e與其所直接連接 之碳環原子可一 起形成選自環 125593.doc •16- 200825091 烷基、芳基、雜環基及雜芳基之稠合環，且Rla與R2d 均如前文定義； 或R2e與R2d與其所直接連接之# 女石反J衣原子可一起形成選自環 烷基、芳基、雜環基及雜芳基之稠合環，且Rla與R2d 均如前文定義； 各R3獨立選自由烷基、烯基、炔基、_基、.烷基、㈣ 基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、 雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、酮基、 -R8-CN、-R8-N02、-R8-〇r5、_r、n(r4)r5、r8 n=c(r4)r5 、-R -S(0)pR、-R -〇S(〇)2CF3、-R8-C(〇)R4、-R8_C(S)R4 、-R _C(0)0R4、-R8_c(S)〇R4、_r8_c(〇)n(R4)R5、 -R -C(S)N(R4)R5、_R8-N(R5)C(〇)R4、_r8-N(R5)C(S)R4 、-R8-n(r5)c(o)or4、_R8_n(r5)c(s)〇r4、 -R8-n(r5)c(0)n(r4)r5、_rln(R5)c(s)n(r4)r5、 -R8-N(R5)S(0)tR4 > -R8-N(R5)S(0)tN(R4)R5 . •R8-S(0)tN(R4)R5、-R8_N(r5)c( = nr5)n(r4)ri
Hn(r5)c(n=c(r4)r5)n(r4)r5組成之群，其中各？係 獨立為ο、1或2，且各t係獨立為1或2 ; 且其中針對R3之各環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷 基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜 务基烧基可視情況經一或多個選自由烧基、稀 基、炔基、烷氧基、i基、鹵烷基、_烯基、鹵 燒氧基、壤燒基、環烧基烧基、芳基、芳烧基、 芳烯基、雜環基 '雜環烧基、雜芳基、雜芳基烧 125593.doc -17- 200825091 基、-R8-CN、-R8-N(〇)2、-R8-〇r5、r8_n(r4)r5、 -S(0)pR4 > -R8-C(0)R4 . -R8-C(0)0R4 > -R8-C(0)N(R4)R5 、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(0)tR4組成群之取代基取 代，其中各p係獨立為〇、1或2，且各t係獨立為j或 2 ； 、烯基、快基、鹵烧基、 環烷基烷基、芳基、芳 雜芳基及雜芳基烷基組 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基 鹵烯基、烷氧烷基、環烷基、 烧基、雜環基、雜環基烷基、
成之群； 或當R4與R5各連接至相同氮原子時，則r4與r5與其所連接 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各R8為-個直接鍵或直鏈或分枝伸絲鏈、直鏈或分枝伸 烯基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈；且 各R9為直鏈或分枝伸職鏈、直鏈或分㈣烯基鏈或直鍵 或分枝伸炔基鏈； 該化合物係呈其立體異構物、對映異構物、互變異構物或 其混合物； 或其醫藥上可接受之鹽 千Vi丨U奶、>谷背丨J化物或月丨J樂。 本發明另—目的係提供治療哺乳動物較好為治療I類疼 痛之方：’其中該方法係包括對有需要之哺乳動物投與治 療有效里之如上述之本發明化合物之立體異構物、對映里 構物、互變異構物或其混合物，或其醫藥可接受性鹽、N: 氧化物、溶劑化物或前藥，或包括治療有效量之如上述之 本發明化合物之立體異構物、對映異構物、互變異構物或 125593.doc -18- 200825091 ΐί合物’或其醫藥可接受性鹽、Ν·氧化物、溶劑化物或 剛樂以及醫樂可接受性賦形劑之醫藥組合物。 本發明另一目的係提供_ 八 種治療或減輕哺乳動物之疾 病、症狀或病症嚴重性之方法，其中—或多種⑽」、
C aVl·2、Nav1.3、Nav1.4、、Navl.6、Navl.7、 NaVl·8或NaVl.9之活化作用或活動過度係與該疾病、症狀 或病症有關’纟中該方法包括對有需要之哺乳動物投與治 療有效量之如上述之本發明化合物之立體異構物、對映異 構物、互k異構物或其混合物’或其醫藥可接受性鹽、 氧化物、溶劑化物或前藥，《包括治療有效量之如上述之 本發明化合物之立體異構物、對映異構物、互變異構物或 其：合物’或其醫藥可接受性鹽、N_氧化物、溶劑化物或 前藥以及醫藥可接受性賦形劑之醫藥組合物。 本發明另-目的係、提供—種治療哺乳動物多種鈉通道調 節之疾病或症狀之方法，該疾病或症狀例如與mv有關聯 之疼痛、HIV治療所引致之神經病、三叉神經痛、疮療後 神經痛、病徵性急性疼痛（eudynia)、熱敏感性、局部肉狀 瘤病（tosarcoidosis)、刺激性腸症候群、克隆氏症、與多發 性硬化（MS)有關之疼痛、肌萎縮性側索硬化（ALS)、糖尿 病性神經病、末梢神經病、關節炎、風濕性關節炎、骨關 節炎、動脈粥瘤硬化、陣發性肌緊張不足、肌無力症候 群、肌強直、惡性體溫過高、膽囊纖維變性、假醛固酮過 多症（pseudoaldosteronism)、橫紋肌溶解症、甲狀腺機能 減退症、兩極性抑鬱、焦慮、精神分裂症、鈉通道毒素相 125593.doc -19- 200825091 關疾病、家族性肢端紅痛病、原發性肢端紅痛病 直腸疼痛、癌症、癲癇、部份 矢 . 身強直痙攣發作 (Wal tonic seizures)、不安寧腿症候群 《乍 維肌痛、在因中風、青光眼或神經 ^正、纖 下之神經保護、快速節律不整、心房之絕灰狀態 >名 ^ 方纖維頸動及心室输維 顔動’其中該方法包括對有需要之哺乳動物(較好為人類 投與治療有效量之如上述之本發明化合物之立里、、、 對映異構物、互變異構物或其混合 ”構物、 ^ 或其醫藥可接受性 孤、N-氧化物、溶劑化物或前 u、+、丄 4包括治療有效量之如 述之本&明化合物之立體異構物、對映異構物、互變里 構：或其混合物、或其醫藥可接受性鹽、n•氧化物、溶劑 匕物或則樂以及醫藥可接受性賦形劑之醫藥組合物。 /發明另—目的係提供—種經由抑制哺乳動物通過電壓 相關之納通道之離子流而治療哺乳動物多種納通道調節之 之方法’其中該方法包括對有需要之哺乳動物 投^療有效量之如上述之本發明化合物之立體異構物、 對映異構物、互變異構物或其混合物、或其醫藥可接受性 鹽、N-氧化物、溶劑化物或前藥，或包括治療有效量之如 上述之本發明化合物之立體異構物、對映異構物、互變異 構物或其混合物、或其醫藥可接受性鹽、n_氧化物、溶劑 化物或前藥以及醫藥可接受性賦形劑之醫藥組合物。 本土月3目的係提供一種治療或預防哺乳動物(較好 ^人類）高膽固醇症之方法’其中該方法包括對有需要之 哺乳動物投與治療有效量之如上述之本發明化合物之立體 125593.doc -20 - 200825091 異構物'對映異構物、互變異構物或其混合物、或其醫藥 可接受性鹽、N_氧化物、溶劑化物或前藥，或包括治療有 效篁之如上述之本發明化合物之立體異構物、對映異構 物、互變異構物或其混合物、或其醫藥可接受性鹽、N_氧 化物、溶劑化物或前藥以及醫藥可接受性賦形劑之醫藥組 合物。 本發明另一目的係提供一種治療或預防哺乳動物（較好 為人類）良性前列腺肥大之方法，其中該方法包括對有需 要之哺乳動物投與治療有效量之如上述之本發明化合物2 立體異構物、對映異構物、互變異構物或其混合物、或其 醫藥可接受性鹽、N_氧化物、溶劑化物或前藥，或包括治 療有效量之如上述之本發明化合物之立體異構物、對心 構物、互變異構物或其混合物、或其醫藥可接受性鹽二: 氧化物'溶劑化物或前藥以及醫藥可接受性賦形 組合物。 W ^
本’X月另目的係提供一種治療或預防哺乳動物(較好 為人類)搔癢之方法，彡中該方法包括對有需要之 物技與治療有效量之如上述之本發明化合物之立體異 物對映異構物、互變異構物或其混合物、或其醫藥 &性鹽、N-氧化物、溶劑化物或前藥’或包括治療有效旦 ，如上述之本發明化合物之立體異構物、對映異構物、： 變異構物或其混合物、或其醫藥可接受性鹽、n:互 溶=物月或前藥以及醫藥可接受性賦形劑之醫藥組合物： 本㈣另-目的係提供一種治療或預防哺乳動物(較好 125593.doc 21 200825091 為人類）癌症之方法，並中 物投盥&療^ θ ' μ方法包括對有需要之哺乳動 杈~療有效量之如上述之 物、對盹S 4致仏 义Θ化合物之立體異構 受性越、：氧化物互變異構物或其混合物、或其醫藥可接 之如：述：劑化物或前藥’或包括治療有效量 鑤里姐“ 心W異構物、對映異構物、互 执 了接又性鹽、N-氧化物、 痛物或前藥以及醫藥可接受性賦形劑之醫藥組合物。
月另目的係提供一種與一或多種其他本發明化合 或或夕種丨他已接党之療法或其任冑組合結合以增加 現有或未來藥物療法之效力或降低伴隨著已接受療法之不 利:件之醫藥療法。一具體例中，本發明係關於將本發明 化口物與用於本發明所列示適應症之已確立或未來療法結 合之醫藥組合物。 本么明另一目的係關於上述之本發明化合物之立體異構 物、對映異構物、互變異構物或其混合物、或其醫藥可接 文性鹽、N-氧化物、溶劑化物或前藥之用途，或關於包括 醫藥可接受性賦形劑及如上述之本發明化合物之立體異構 物、對映異構物、互變異構物或其混合物、或其醫藥可接 文性鹽、N-氧化物、溶劑化物或前藥之醫藥組合物之用 返’係用以製備治療哺乳動物疼痛之醫藥。 本發明另一目的係關於上述之本發明化合物之立體異構 物、對映異構物、互變異構物或其混合物、或其醫藥可接 受性鹽、N-氧化物、溶劑化物或前藥之用途，或關於包括 醫藥可接受性賦形劑及如上述之本發明化合物之立體異構 125593.doc -22- 200825091 物、 受性 途， 醫藥 對映異構物、互變異構物或其混合物、或其醫藥可接 鹽、N-氧化物、溶劑化物或前藥之醫藥組合物之用 係用於製備、冶療哺乳動物鈉通道調節之疾病或症狀之 【實施方式】 f 本文中指稱之某些化學基團係以簡寫符號置於前，顯干 在所示化學基目中所見之碳原子總數。例如，c7_Ci2院基 係描述，有總共7至12個碳原子之如下文定義之烷基2二 C^Ci2環烷基烷基係描述具有總共4至12個碳原子之如下文 定義之環院基烧基。於簡寫符號中之碳總數並不包含可能 存在於所描述基團之取代基中之碳。 除前述以外，當使用於本說时與隨文所附巾請專利範 圍時，除非另有說明’否則下列名詞具有所示之意義： π胺基’’係指-NH2基。 ”氰基”係指-CN基。 •’羥基’’係指-OH基。 π亞胺基π係指=NH取代基。 ”硝基π係指-N02基。 N·氧化物”係指官能基N4〇。冰氧化物係經由使三級胺 (包含芳族胺如吡啶中所見者）氧化製備。 π酮基”係指==〇取代基。 ”硫代基”係指=S取代基。 二氟甲基π係指_cf3基。 烷基係私僅由奴與氳原子組成，未含有不飽和性，具 125593.doc -23 · 200825091 有一至十二個碳原子，較佳為一至八個碳原子或一至六個 碳原子’且其係藉由單鍵連接至分子之其餘部份之直鏈或 分枝烴鏈基，例如甲基、乙基、正-丙基、卜甲基乙基（異 丙基）、正_丁基、正·戊基、丨，卜二甲基乙基（第三-丁基）、 3-甲基己基、2-甲基己基等。除非本說明書中另有明確述 及，否則烷基可視情況經下列基團之一取代：烷基、烯 基、_基、鹵烯基、氰基、硝基、芳基、環烷基、雜環 基、雜芳基、酮基、三甲基矽烷基…〇R14…〇c(〇)_Rl4、 _N(R14)2、-C(0)R14、_C(〇)〇r14、_c(〇)N(Rl4)2、 -N(R14)C(0)0R16、-N(R14)C(0)R16、-NCRASCOXR、其中 t為 1 至 2)、-S(0)t〇R16(其中丈為 i 至 2)、_s(〇)pRi6(其中 口為 〇 至2)及- S(0)tN(R14)2(其中t為1至2)，其中各R14係獨立為 氫、烧基、函烧基、環烧基、環烧基烧基、芳基、芳燒 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；且各 R6為烧基、齒烧基、環烧基、環烧基烧基、芳基、芳燒 基、雜環基、雜環基烧基、雜芳基或雜芳基统基。 ’’烯基π係指僅由碳與氫原子組成，含有至少一個雙鍵， 具有一至十二個碳原子’較佳為二至八個碳原子，且其係 藉由單鍵連接至分子之其餘部份之直鏈或分枝烴鏈基，例 如乙細基、丙-1-稀基、丁-1-烯基、戊-1_烯基、戊4· 一 烯基等。除非本說明書中另有明確述及，否則稀基可視情 況經下列基團之一取代：烷基、烯基、_基、_稀基、氮 基、硝基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、_基、r甲 基矽烷基、-OR14、-0C(0)-R14、_N(R")2、_c(〇)r14、 125593.doc -24- 200825091 -C(0)0R14 N -C(0)N(R14)2 , .N(R14)C(0)0R16 > -N(R14)C(0)R16 、-N(R14)S(〇)tR16(其中 4 、_s(〇)t〇Rl6(其中 4 i 至 2)、-S(0)PR16(其中？為〇至2)及，〇乂渾14)2(其中4 J至 2)其中各R14係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環 烧基烧基、芳基、芳烧基、雜環基、雜環基烧基、雜芳基 或雜芳基烷基；且各R1 6為烷基、函烷基、環烷基、環烷 土烧基芳基、芳燒基、雜環基、雜環基烧基、雜芳基或 雜芳基烷基。 炔基係私僅由碳與氫原子組成，含有至少一個叁鍵， 視h況3有至少一個雙鍵，具有二至十二個碳原子，較好 一至八個碳原子，且其係藉由單鍵連接至分子之其餘部份 之直鏈或分枝烴鏈基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊 炔基、己炔基等。除非本說明書中另有明確述及，否則炔 基可視情況經下列基團之一或多個取代··烷基、烯基、鹵 基、齒烯基、氰基、硝基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳 基酮基、二甲基石夕燒基、-OR14、-〇C(〇)-R14、_n(R14)2 C(〇)R > -C(0)〇R14 Λ -C(〇)N(R14)2 > -N(R14)C(0)0R16 、-N(RM)C(〇)r16、_N(Rl4)s(〇)tRl6(其中 t為 、 _S(0)t0Ri6(其中 、-S(〇)pRl6(其中？為〇至2)及 -S(〇)tN(Ri4)2(其中至2)，其中各RM係獨立為氫、烷 基、i烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；且各Rl0為烷 基、幽院基、環烧基、環烧基燒基、芳基、芳絲、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。 125593.doc -25- 200825091 π伸烷基’’或”伸烷基鏈”係指連結分子之其餘部份至一基 團’僅由碳與氫組成，未含有不飽和性，且具有一至十二 個石反原子之直鏈或分枝二價烴鏈，例如亞甲基、伸乙基、 伸丙基、伸正丁基等。伸烷基鏈係經單鍵連接至分子之其 餘部份’及經單鍵連接至該基團。伸烷基鏈對分子其餘部 份及對該基團連接之點可經由鏈内之一個碳或任兩個碳。 除非本說明書中另有明確述及，否則伸烷基鏈可視情況經 下列基團之一取代：烷基、烯基、i基、s烯基、氰基、 硝基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、酮基、三甲基矽 烷基、-OR14、-〇C(〇)-Rl4、_N(R14)2、-C(〇)R14、_c(〇)〇r14 -C(〇)N(R14)2 > -N(R14)C(0)〇R16 ^ -N(R14)C(0)R16 , -N(Rl4)S(0)tR16 (其中 t為 1 至 2)、-S(0)t0R16(其中 t為 1 至 2)、-S(0)pRi6(其中 至 2)&_s(〇)tN(Rl4)2(其中、為工至 2) ’其中各R14係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環 烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基 或雜芳基烷基；且各R!6為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷 基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或 雜芳基烷基。 & — 伸浠基與伸烯基鏈”係指連結分子之其餘部份至一夷 團，僅由碳與氫組成，含有至少一個雙鍵且具有二至十一 個碳原子之直鏈或分枝二價烴鏈，例如伸乙烯基、伸丙烯 基、伸正丁烯基等。伸烯基鏈係經由單鍵連接至分子之其 餘部份且經由雙鍵或單鍵連接至該基團。伸烯基鏈對分^ 之其餘部份及對該基團連接之點可經由鍵内之一個石炭或任 125593.doc -26- 200825091 兩個破。除非本說明書中另有明確述及，否則伸烯基鏈可 視情況經下列基團之一取代：烷基、烯基、齒基、鹵烯 基、氰基、硝基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、_ 基、二甲基石夕烧基、-OR14、_〇C(〇)-R14、-N(R14)2、 -C(0)R14、-CCCOOR"、-C(〇)n(ri”2、_n(r14)c(〇)〇r16 、-N(Ri4)c(〇)Rl6、_N(Rl4)s(〇)tRl6^t4is2)、 -S(0)t0Ri6(其中4 i至2)…s(〇)pRl6(其中^為〇至〇及 -S(0)tN(R14)2(其中4 !至2)，其中各rH係獨立為氫、燒 基、IS烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；且各Rl6為燒 基、函烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。 伸快基或伸炔基鏈"係指連結分子之其餘部份至一基 團，僅由碳與氫組成，含有至少一個參鍵且具有二至十二 個碳原子之直鏈或分枝二價烴鏈，例如伸丙炔基、伸正丁 快基等。伸炔基鏈係經單鍵連接至分子之其餘部份，且經 由雙鍵或單鍵連接至該基團。伸炔基鏈對分子之其餘部份 及對该基團之連接點可經由鏈内之一個碳或任兩個碳。除 非本說明書中另有明確述及，否則伸炔基鏈可視情況經下 列基團之一取代：烷基、烯基、函基、鹵烯基、氰基、硝
基、芳基、環烧基、雜環基、雜芳基、酮基、三甲基石夕燒 基、-OR14、-0C(0)-R14、-N(Ri4)2、、c(⑺〇rU ^ -C(0)N(R14)2 ^ -N(R14)C(〇)〇Ri6 λ -N(R14)C(0)R16 , -N(Ri4)S(0)tR“（其中 t為 m)、-S(〇)t〇Rl6(其中 至 125593.doc • 27 - 200825091 2)、，0)ρ，其中㈣㈤）及_s(〇)洲Ri4^其中…至 )其中各Rl 4係獨立為氫、燒基、函烧基、環院基、環 烧基烧基、芳基、芳燒基、雜環基、雜環基烧基、雜芳基 或雜芳基烷基；且各R1 6為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷 基燒基、芳基、芳職、雜環基、雜環純基、雜芳基或 雜芳基烷基。 ’’烷氧基’’係指式-0Ra基團，其中Ra係為如前文定義之含 有一至十二個碳原子之烷基。烷氧基之烷基部份可視情況 如前文關於烷基所定義般經取代。 ’’烷氧基烷基”係指式_Rb_〇_Ra基團，其中Rb為如前文定 義之伸烷基鏈，且Ra為如前文定義之烷基。氧原子可與伸 烷基鏈或烷基中之任何碳鍵結。烷氧基烷基之烷基部份可 視情況如前文關於烷基之定義般經取代。烷氧基烷基之伸 烧基鏈部份可視情況如前文關於伸烷基之定義般經取代。 π芳基π係指包括氫、6至1 8個碳原子及至少一個芳族環 之烴環系統。就本發明之目的而言，芳基可為單環、雙 環、三環或四環環系統，且可包含稠合或橋接之環系統。 芳基包含（但不限於）由蒽嵌戊浠（aceanthrylene)、危稀 (acenaphthylene)、菲嵌戊浠（acephen an thrylene)、蒽 (anthracene)、於奠（azulene)、苯、苯并菲（chrysene)、螢 蒽（fluoranthene)、苟、二環戊二烯聯苯（indacene)、 ^ -二環戊二烯聯苯（i n d a c e n e)、節滿、茚、萘' 菲那烯 (phenalene)、菲（phenanthrene)、苯并環庚二浠嵌萘 (pleiadene)、祐（pyrene)及三鄰亞苯（triphenylene)衍生之芳 125593.doc -28- 200825091 基。除非本說明書中另有明確述及，否則，，芳基”一詞或字 首”芳-”（譬如在”芳烷基”中）係意謂包括視情況經一或多個 獨立選自由下列組成之群之取代基取代之芳基：烧基、烯 基、_基、iS烧基、鹵稀基、氰基、硝基、芳基、芳烧 基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜方基烧基、_Rl5-〇Rl4、_r15_〇c(〇)_r14、_r15_n(r14)2 、-R15-C(0)R14、-R15-C(0)0R14、_r15_c(〇)n(ri4)2、 -R15-N(R14)C(0)0R16、_R15-N(ru)c(〇)r16、_r15_n(r14)s(〇xr16 (其中 t為 1 至 2)、-R15-N=C(OR14)R14、-Ri、s(〇)t〇Rl6(其中 t 為 1至 2)、-Rl5_S(〇)pR16(其中 ps〇至 2)及 _r15-S(〇^n(r14)2 (其中t為1至2)，其中各Ri4係獨立為氫、烷基、鹵烷基、 環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基或雜芳基烷基；各!^5獨立為一個直接鍵或直 鏈或分枝伸烷基或伸烯基鏈；且各R16為烷基、鹵烷基、 環炫基、環燒基院I、芳基、芳絲、雜環基、雜環基院
基'雜芳基或雜芳基烷基。 ”芳烷基”係指式_Rb_RC基團，丨中Rb為如前文定義之伸 炫基且1為如前文定義之—或多個芳基，例如节基、二苯 基甲基等。芳院基之伸烧基鏈部份可視情況如上述針對伸 烧基鏈般經取代。Μ基之芳基部份可視情況如上述針對 芳基般經取代。 ' "芳稀基mRd_Re基團，其中Rd為如前文定義 烯基且Re為如前文定義之-或多”基。料基之芳基部 份可視情況如前文關於芳基所述般經取代。料基之伸歸 125593.doc -29· 200825091 基。卩伤可視情況如前文關於伸烯基所定義經取代。 μ、、土係私式-Re_Rc基團，其中Re為如前文定義之伸 ^基且）為如前文定義之一或多個芳基。芳炔基之芳基部 ^視情况如前文關於芳基所述般經取代。芳炔基之伸炔 基部份可視情況如前文關於伸快基所定義經取代。 f 、衣烷基係指僅由碳與氫原子組成之安定非芳族單環狀 或多裱狀烴基，其可包含經稠合或橋接之環系統，具有三 至十五個碳原子，較佳具有三至十個碳原子，且其為飽和 或不飽和並藉由單鍵與分子之其餘部份連接。單環狀基團 包括例:環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環 辛基。多環基團包括例如金剛烷基、原冰片基、十氫萘 基、7,7-二甲基_雙環[221]庚烷基等。除非本說明書中另 有月確述及，否則”環烷基”一詞係意謂包含視情況經一或 多個獨立選自由下列組成群之取代基取代之環烷基··烷 烯基、画基、函燒基、函烯基、氰基、硝基、酌基、 芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基、雜芳基烷基、_Rl5-〇Rl4、_r15_〇c(〇)_r14、 •R15-N(RH)2 . .R15.C(〇)r14 , _R15.C(〇)〇r14 ^ .R15.C(〇)N(r14)2 16 、-、_r15 n(r14)c⑼r16、_r15-N(r14)柳 (其中 t為 1 至 2)、-Rm_N=C(orm)r14、_Rl5_s⑼t〇Rl6(其中 t 為1至2)、Hs(〇)pRl6(其中p為〇至幻及-&15_8(〇讽尺14)2 (其中t為1至2)，其中各rm獨立為氫、烷基、鹵烷基、環 烷基、％烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷 基雜芳基或雜芳基烷基；各R15獨立為一個直接鍵或直 125593.doc -30- 200825091 鏈或分枝伸烷基或伸烯基鏈； 環烷基、環烷基烷基、芳基、 基、雜芳基或雜芳基烷基。 且各R16為烧基、鹵燒基、 芳烷基、雜環基、雜環基烷 ”環烧基烧基"係指式基團，其中Rb為如前文定義 之伸烧基鏈且g如别文定義之環烧基。伸院基鏈與環院 基可視情況如前文定義般經取代。 f %
”環烷基烯基"係指式_RdRg基團，其中h為如前文定義 之伸烯基鏈且g如μ文定義之環烧基。伸烯基鏈與環炫 基可視情況如前文定義般經取代。 %烧基块基’’係指式_R r其 ^ , 飞KeRg基團，其中心為如前文定義之
伸快基且Rg為如前文定H 疋義之％烷基。伸炔基鏈與環烷基可 視情況如前文定義般經取代。 "稠合"係指與本發明化合物中既存之環結構稠合之本文 所述任何環結構。當稠合之環為雜環基環或雜芳基環時， 成為稠合之雜環基環或稠人 尺们σ之雜方基核之一部分之既存環 結構上之任何碳原子可經氮原子置換。 "鹵基"係指演基、氯基、氟基或埃基。 7烧基’，係指經—或多個如前文定義之齒基取代之如前 文定義之烷基’例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、 2,2,2-三氟乙基、丨_敗甲基_2_氟乙基、3_演_2_氟丙基、卜 溴甲基2肩乙基等。鹵烷基之烷基部份可視情況如前文關 於烧基之定義般經取代。 烯基H經—或多個如前文定義之齒基取代之如前 文疋義之烯基。_基之烯基部份可視情況如前文關於烯 125593.doc 31 200825091 基之疋義般經取代。 π鹵炔基”係指經一或多個如前文 ,.^ 我之鹵基取代 文疋義之炔基。鹵炔基之炔基部 刖 基之定義般經取代。 關於炔 ”雜環基”係指包含二至十二個碳 ^ ^ ^ ^ 及 至六個選自由 虱、虱及&組成之雜原子之安定3_至18 ± -Θ ΒΒ ^ A, r, ^ ^ M # 方知 ％ 基。除 非本說明書中另有明確述及，否則雜環基可為單環、雙 環：三環f四環環系統’其可包含經祠合或橋接之環系 統，且雜核基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原 子可視情況經四級化；且雜環基可為部份或完全飽和。咳 雜锿基之實例包括但不限於二氧雜環戊基、噻吩并["]二 硫雜環己基、十氫異喹啉基、味唑啉基、味唑啶基、二 口坐m惡嗤咬基、嗎琳基、人氯。引口朵基、八氯異十朵 基、2·綱派嗪基、2_酮基㈣基、2,基吼略咬基、嗔唑 啶基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶蜩基、吡咯啶基、吡唑啶 基、啥寧環基、嗟錢基、四氫嗅喃基、三硫雜環己基、 四氫吡喃基、硫嗎啉基、噻嗎啉基、^酮_硫嗎啉基及id — 一酮-硫嗎啉基。除非本說明書中另有明確述及，否則，，雜 環基"一詞係意謂包括視情況經—或多個由下列組成群之 取代基取代之如前文定義之雜環基：烷基、烯基、齒基、 鹵烷基、_烯基、氰基、酮基、硫代基、硝基、芳基、芳 烧基環烧基、環炫*基烧基、雜環基、雜環基烧基、雜芳 基、雜芳基烷基、-RW-ORM、_R15_〇c(〇)_r14、·κ15_ν(κ14)2 、-R15-C(〇)r14、_r15_c(0)0r14、_r15 c(〇)n(r14)2、_r15· 125593.doc -32- 200825091 N(R14)C(0)0R16、-Ri5_N(Ri4)c(〇)Rl6、_Rl5 N(Rl4)s(〇)tRl6 (其中 t為 1 至 2卜 _：R15-N=C(OH14)r14、_Rl5_s(〇)t〇Rl6(其中（為 1 至 2)、-Rl5-S(0)PRl6(其中 P為 o至 2)及-R15-S(0)tN(R14)2 (其中 t為1至2)’其中各Ri4係獨立為氫、烷基、烯基、鹵烷基、 裱烷基、環烷基燒基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基或雜芳基烷基；各!^5係獨立為一個直接鍵或 直鏈或分枝伸烧基或伸烯基鏈；且各Rl6為烧基、稀基、 鹵烧基、環烧基、環烧基燒基、芳基、芳烧基、雜環基、 雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。 雜環烧基”係指含有至少一個氮且纟中雜環基與分子 之其餘部分連接之點係經雜環基中之氮原子連接之如前文 定義之雜環基。N-雜環基可視情況如前文關於雜環基 般經取代。 ”雜環基院基，，係指式·RbRh基團，其中、為如前文定義 之伸烧基且Rh為如前文定義之雜環基，且若雜環基為 雜環基’則雜環基可在該氮原子上與院基連接。雜環基燒 :之：基部份可視情況如前文關於伸炫基所定義般經取 代。雜環基烷基之雜環基部份 所定義般經取代。 了視L兄如則文關於雜環基 "雜環基縣"係指式·RdRh基團，其 :::基一前文定義之雜環基，且若雜環基 美^貞料基可在該氮原子上與伸稀基鏈連接 基細基之伸稀基鏈可視情況如前文關於伸婦 加- 取代。雜環基縣之雜環基部 :又經 % 4况如前文關於雜環 125593.doc -33 - 200825091 基所定義般經取代。 π雜環基炔基”係於+ 、私式-ReRh基團，苴中 伸炔基且Rh為如前文 /、中Re為如别文定義之 環基，則雜環基可在 Ά基’且若雜環基為含氮雜 基之伸快基鍵可視=:!子上與伸块基連接。雜環基块 代雜％基块基之雜環基 ：取 所定義般經取代。 雜環基 ’丨雜芳基”係指包括氫原子 ，阳A 至十三個碳原子、一至‘ 個選自由氮、氧及硫組成群 至、 團。就本發明之目的…雜芳基可為單環、雙 或四環環系統，其可包含經稠合或橋接之環系統；且^ 基中之氮、碳或硫原子可視情況氧化；氮原子可視情況四 級化。實例包括但不限於„丫庚因基、氮丙咬基、苯并咪唾 土苯并塞坐I苯并0引n朵基、笨并間二氧雜環戊稀基、 苯并吱喃基、苯并W基、苯并Μ基、苯并D塞二唾基、 苯并陳1，4]二噪庚因基、M_苯并二噁烷基、苯并蔡^喃 基、苯并嚼峻基、苯并間二氧雜環戊稀基、苯并二氧雜環 己烯基、苯并吼喃基、苯并。比喃醯基、苯并呋喃基、苯并 呋喃醯基、苯并噻吩基（苯并噻吩基）、苯并三唑基、苯并 [4,6]咪唑并[l，2-a]咄啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并吱喃 基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃醯基、異噻唑基、味唑 基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚琳基、異 吲哚琳基、異喹琳基、吲哚唤基、異噁嗤基、萘咬基、噁 二嗤基、2-酮吖庚因基、噁唑基、環氧乙基、丨_氧根σ比唆 125593.doc -34- 200825091 基、1 -氧根嘧啶基、卜氧根°比嗪基、1 -氧根嗒嗪基、1 -笨 基-1H-吼咯基、菲嗪基、菲噻嗪基、菲噁嗪基、酞嗪基、 喋啶基、嘌呤基、吡咯基、11比唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧 σ定基、塔嗓基、ϋ比洛基、喹唑琳基、喹噁琳基、喹琳基、 喹寧環基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、 三唑基、四唑基、三嗪基、及噻吩基（亦即噻吩基）。除非 本說明書中另有明確述及，否則’’雜芳基”一詞係意謂包括 視情況經一或多個選自由烷基、烯基、烷氧基、鹵基、_ f 烷基、鹵烯基、氰基、酮基、硫代基、硝基、芳基、芳烷 基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜芳烷基、-R15-OR14、-R15-〇C(0)_R14、-R15-N(R14)2 、-R15-C(0)R14、_R15_C(〇)〇r14、_r15_c(〇)n(r14)2、 -rUncr’cxcoorw、_R15_N(R14)C(0)R16、Rl5-N(Rl4)s(〇)tRl6 (其中 t為 1 至 2)、-R15-N=C(OR14)R14、_Ri5_s(〇)t〇Ri6(其中 t 為 1至 2)、-Ri5-S(〇)pRi6(其中？為 〇至 2^_Rl5_s(〇)tN(Rl4)2 (其中t為1至2)組成群之取代基取代之如前文定義之雜芳 基，其中各R“係獨立為氫、烷基、烯基、齒烷基、環烷 基^裒院基烧基 '芳基、芳録、雜環基、雜環基烧基、 雜芳基或雜芳基炫基；各Rl5係獨立為—個直接鍵或直鍵 或分枝伸烧基或伸稀基鍵；且各Rl6為烧基、婦基、齒烷 基、環燒基、環炫基炫I、芳基、芳烧基、雜環基、雜環 基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。 子之jT餘t ^ M H個氮且其中雜芳基基團與分 ^連接之點係經雜芳基基團中之氮原子連接之 125593.doc -35· 200825091 如前文定義之雜芳基基團。N-雜芳基基團可視情況如前文 關於雜芳基基團所述般經取代。 "雜芳基烷基”係指式-RbRi基團，其中化為如前文定義之 伸烷基鏈且Ri為如前文定義之雜芳基。雜芳基烷基之雜芳 基部份可視情況如前文關於雜芳基所定義般經取代。雜芳 基烷基之伸烷基鏈部份可視情況如前文關於伸烷基鏈所定 義般經取代。 / \ "雜芳基烯基，，係指式-RdRi基團，其中以為如前文定義之 伸烯基鏈且Ri為如前文定義之雜芳基。雜芳基烯基之雜芳 基部份可視情況如敎關於料基所定義般經取代。雜芳 基稀基之伸烯基鏈部份可視情況如前文關於伸稀基鍵所定 義般經取代。 "雜芳基炔基"係指式_ReRi基團，其中心為如前文定義之 伸炔基鏈且如前文定義之雜芳基1芳基炔基之雜芳 基部份可視m前文關於料基所定義般經取代。雜芳 基炔基之伸絲鏈部份可視情況如前文關於伸炔基鍵所定 義般經取代。 π羥基烷基”係指經一或多 基基團。 個羥基取代之如前文定義之烷 在 止痛法係指於正常情況下 回應刺激會痛苦之疼痛不存 π感覺異常”係指其中於正當+主 月况下…、σ之知覺（譬如壓力 或輕微接觸）被感覺為極端地痛苦之症狀。 月1J樂係思圖表示可在生理 學條件下或藉由溶劑分解轉 125593.doc -36- 200825091 化成本發明生物活性化合物之化合物。因此，”前藥π 一气 係指本發明化合物之藥學上可接受之代謝前驅物。前藥當 被投與至有需要之病患時可為不具活性，但在活體内被轉 化成本發明之活性化合物。前藥典型上係於活體内迅速地 轉k，而產生本發明之母體化合物，例如經由在血液中水 解。4藥化合物經常在哺乳動物生物體中提供溶解度、組 織相容性或延遲釋出之優點（參閱Bundgard，Η·，前體藥物 ί 之設計（1985)，第 7-9, 21-24 頁（Elsevier，Amsterdam))。前 藥之討論係提供於Higuchi，T•等人，”前體藥物作為新穎傳 輸系統”，A.C.S·論集系列，第14卷，與藥物設計中之生物 可逆載劑，Edward Β· R0che編著，美國醫藥協會與 Pergamon出版社，1987，該二文獻全文併於本文供參考。 ’，前藥，，-詞亦意謂包括任何共價結合之載體，#將該前 藥投與哺乳動物標的時，其會在活體内釋出本發明之活性 化合物。|發明化合物之前藥可藉由將存在於本發明化合 物中之官能基改質製成，依該方式致使此等改質物被斷 鏈，無論是在例行操作中或於活體内，成為本發明之母體 化合物。前藥包括其中羥基、胺基或氫硫基係與任何基團 結合之本發明化合物，當將本發明化合物之前藥投盥哺乳 動物標的時，會分裂分卿成游離㈣、游離胺基或游離 鳇基。珂藥之實例包含(但不限於)本發明化合物中之醇官 能基之乙酸酉旨、甲酸西t爲贫田放 y - 曰及本甲酉文酉曰竹生物，或胺官能基之 醯胺衍生物等。 本文中揭示之發明亦意謂 涵蓋具有一或多個以不同質量 125593.doc -37- 200825091 或質量數之原子代巻夕； 替之原子之經同位素_標識之 醫藥二接，化，物。可加入所揭示化合物中之同位素實 例2包含虱、碳、氮、氧、磷、氟、氯及蛾之同位素，八、 如 Η、3H、nc、％、％、，、μ、、、％、：別 P P、S、，、“Ο、1231及1251。此等放射性㈣化 合物可用於協助测定或測量化合物之效力，例: 鑑f作用在納通道上之位置或模式，或對作用在納通= 之樂理學上重要位置之結合親和力。某些以同 = ，貝、、且織分佈研究。放射性同位素氣，亦即3H與 石厌-14 ’二亦即％，馨於其易於併入與現有之债測裝置因 此對於該目的特別有用。 同位素取代’譬如氣，亦即2H，可獲得由於較 一 Γ 4女疋性所導致之某些治療利益，例如增加之活體内 半生期或低劑量需求’且因此在某些情況中可能較佳。 以正電子發射同位素，譬如nc、18卜15〇及，取代可 用於陽電子發射表面形態(p〇sitr〇n —graphy) (PET)研究，以檢驗受f受體佔領。經同位素標識之式⑴ 化合物可藉熟悉本技藝者已知習知技術或藉類似如下文陳 述之實例與製備例中所述之方法，使用適當之經同位素標 識之試劑替代先前所採用之未經標識試劑製備。 、本文中揭不之發明亦意味著涵蓋所揭示化合物之活體内 、·，物此種產物可能由於例如所投與化合物之氧化作 、原作用、水解作用、醯胺化作用、酯化作用等造 125593.doc -38- 200825091 成，主要是由於酵素過程。因此，本發明包含藉由包括使 本發明之化合物與哺乳動物接觸歷時一段足以產生其代謝 產物之時間之過程產生之化合物。該等產物典型上係以下 述方式確認，將本發明之放射性標識化合物以可偵測劑量 投與動物，譬如大白鼠、老鼠、天竺鼠、猴子或投與人 類，使之經歷發生新陳代謝作用足夠之時間，並自尿液、 血液或其他生物試樣單離其轉化產物。 ”安定化合物”與，，安定結構”係意圖表示足夠強健而自反 應此a物單離至有用之純度，及調配成有效治療劑時留存 下來之化合物。 ’’哺乳動物”包含人類與圈養之動物，譬如實驗用動物與 家庭寵物（例如貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔 子），及非圈養動物，譬如野生動物等。 選用"或’’視情況”意謂隨後描述之事件或狀況會發生或 不會發生’且欽述係包含其中該事件或狀況發生之情況及 其中未發生之情況。例如，”視情況經取代之芳基，，意謂芳 基、、、二取代或未經取代，且敘述係同時包含經取代之芳基與 未經取代之芳基。當以”視情況經取代，，描述官能基時而且 官能基上之取代基亦為”視情況經取代，，等，則就本發明之 目的而言，該重覆限於五次。 ”醫藥可接受性載劑、稀釋劑或賦形劑"包含(但不限於) 經美國食品藥物管理局許可為可接受供使用於人類或家畜 動物之任何佐劑、載劑、赫^ ^ 戟 Η形劑、助流劑、增甜劑、稀釋 d防腐劑、染料/著色劑、續味增強劑、界面活性劑、 125593.doc •39- 200825091 潤濕劑、分散劑、懸浮劑、安定劑、等滲劑、溶劑或乳化 劑。 Π醫藥可接受性鹽”同時包含酸與鹼加成鹽。 Π醫藥可接受性酸加成鹽”係指保持游離態鹼之生物有效 性與性質且不會在生物學上或在其他方面是不期望的，且 係與無機酸及有機酸形成之鹽，該無機酸為如（但不限於） 鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、填酸等，該有機酸為如（但 不限於）乙酸、2,2-二氣乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血 酉文、天門冬胺酸、苯磺酸、笨甲酸、4_乙醯胺基苯甲酸、 樟知酸、樟腦_ 1 〇_績酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、桂皮 酸、；f争檬酸、環己烷胺基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷_丨，2_ 二石黃酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、半 乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、醛糖酸、麵胺 酉欠、戊一酸、2 - 戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、 異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、丙二 酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、萘-丨，％二磺酸、萘磺 酸、1 -藉:基-2-萘甲酸、於驗酸、油酸、乳清酸、草酸、掠 櫚酸、雙羥基萘酸、丙酸、焦麩胺酸、丙酮酸、水揚酸、 4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰 酸、對-曱苯石黃酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。 π醫藥可接受性鹼加成鹽”係指保持游離酸之生物有效性 與性貝且不會在生物學上或在其他方面不期望之鹽。此等 鹽係由將無機鹼或有機鹼加成於游離酸而製備。衍生自無 機驗之鹽包含（但不限於）納、鉀、鋰、銨、妈、鎖、鐵、 125593.doc -40- 200825091 鋅、銅、錳、鋁鹽等。較佳無機鹽為銨、鈉、鉀、鈣及鎂 鹽。衍生自有機鹼之鹽包含（但不限於）以下之鹽：一級、' 二級及三級胺類，經取代胺類包含天然經取代胺類、環狀 胺類及鹼性離子交換樹脂，如氨、異丙胺、三甲胺、二乙 胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲胺乙醇、 2-二甲胺基乙醇、2_二乙胺基乙酉享、二環己胺、離胺酸、 精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因（pr〇caine)、海巴 胺、膽鹼、甜菜鹼、苯明（benethamine)、苄星 (benZathine)、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可 驗一乙醇胺丁二醇胺、嘌呤、派嗪、派咬' N-乙基派 啶、聚胺樹脂等。最佳之有機鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇 胺、三甲胺、二環己胺、膽鹼及咖啡鹼。 通常，結晶化作用會產生本發明化合物之溶劑化物。本 文中使用之”溶劑化物”一詞係指包括一或多個本發明化合 物分子與一或多個溶劑分子之聚集體。溶劑可為水，該情 況下之溶劑化物可為水合物。或者，溶劑可為有機溶劑。 因此，本發明化合物可以水合物存在，包含單水合物、二 水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物 等，以及其相應之溶劑化合形式。本發明化合物可為真實 溶劑化物，但在其他情況下，本發明化合物可僅只是保留 偶發之水或水加上部份偶發溶劑之混合物。 ’’醫藥組合物’’係指本發明化合物與該技藝中一般接受用 於傳送生物活性化合物至哺乳動物例如人類之媒質之調配 物。該媒質包含所有供其使用之醫藥可接受性載劑、稀釋 125593.doc -41 - 200825091 劑或賦形劑。 〆口療上有效量，，係 乳動物（較好為人類)時'、化/物之1，當其被投與哺 人類）之如·P文A 以有效地治療哺乳動物（較好為 "治療上有效㈣節之㈣或症狀。構成 及其嚴重性、投藥Λ明化合物量係隨著該化合物、症狀 鉍，但可例行性地由一般孰 〈平齡而 本揭示内容而決定。日此技藝者依其本身之知識及 本文令使用之，，進行治療 ^ ^ /口療/函盖具有關注之疾病 或症狀之哺乳動物（較好為 、 療，且包含： $人⑷之又關注疾病或症狀之治 ::疾病或症狀在哺乳動物中出現，特別是當此種哺 ㈣物易羅患該症狀，但尚未被精為已罹，㈣疾病時 (Π)抑制疾病或症狀，亦即遏制其發展； ㈣舒解疾病或症狀，亦即使該等疾病或症狀復原；或 ㈣減輕該疾病或症狀所造成之病徵，亦即減輕疼痛但 未解決潛在之疾病或症狀。 本文中使用之名詞”疾病，，與"症狀"可交替使用或可能不 同’其中該特定病恙或症狀可能未具有已知病因劑（以致 尚未研究出病因），且因此尚未被認為是疾病，而僅為不 期望之症狀或徵候群，其中或多或少之特定病徵組合已被 臨床家確認。 本發明化合物或其醫藥可接受性鹽可含有一或多個不對 稱中心，且因此可獲致對映異構物、非對映異構物及其他 -42- 125593.doc 200825091 立體異構形式，其可以絕對立體化學為觀點定義為 (s)- ’或對胺基酸為（D)_或（L)_。本發明意謂包含所有可= 之異構物’以及其消旋體與光學上純形式。光學活^b 與㈠、（R)-與（S)_或⑼·與（L)_異構物可使用對掌性合成时 ^對掌性試劑製成，或使用習用技術解析，例如:析: 分段結晶。製備/單離個別對掌異構物之習用技術，包^ 自適當光學上純的前驅物之對掌性合成，或使用例如對二 ί 性高麼液相層析法（HPLC)之消旋物體（或鹽或街生物 旋體）解析。當本文中所述之化合物含有稀煙雙鍵或其他 幾何不對稱中心時，且除非另有說明，否則此等化合物係 意欲包含幾何異構物。同樣地，所有互變異構形 將包含在内。 立體異構物"係指由相同原子組成，藉相同鍵結結合， 但具有不同三次元結構之化合物，其係不可互換。本發明 將涵蓋各種立體異構物及其混合物，且包含”對映異構物”， 其係指分子彼此何重疊鏡像之兩種立體異構物。 互變異構物"係指質子從分子之一個原子移轉至相同分 個原子本發明包含任何該化合物之互變異構 物。 亦U發明範㈣者為式⑴之中間化合物，及前文所提 及物種之所有多晶型物，與其結晶型。 /本文所用之化學命名協定與結構圖係為i 命名 系、、先之修正形式，使用ACD/命名9 版軟體程式及/或 C emDraw Version 1〇.〇軟體命名程式心㈤心叫❿⑴，其 125593.doc -43 - 200825091 中本發明化合物在本文中稱為中心核心結構（例如咪唑并 吡啶結構）之衍生物。就本文採用之複雜化學名稱而言， 取代基係在其連接之基團前命名。例如，環丙基乙基係包 括具有環丙基取代基乙基主鏈。除以下所述外，所以鍵結 均在本文之化學結構圖中均被確認，但對有些碳原子除 外，其係叙沒與足夠氫原子鍵結以完成價鍵。 關於以下所述本發明具體例中之式⑽化合物之化學結 構’將以下列結構表示芳族環··
在本文中稱之為1，-戊基螺[呋喃并 [3,2-c]吡啶·3,3，-吲 發明具體例 目的中，某些具體例為 前文發明内容中敘述之本發明各目 較佳。 前文發明内容2斤述之式⑴化合物 ⑴化合物’其中0為稠合之雜環基 中’其一具體例為式 之雜環基環。 125593.doc • 44 - 200825091 前文發明内容中所述之式⑴化合物中，另_具體例為式 (I)之化合物，其中X為0，且^)為稠合之雜芳基環。 該具體例之一具體例為下式（la)化合物之式⑴化合物：
其中： j及k各獨立為〇、ι、2或3; Q 為-C(Rla)H-、-C(〇)-、-〇-、-S-、-N(R5)-、-CIV、_C(0)〇-、-C(〇)N(R5)-或-N(R5)C(0)-; A為 C(R3a)、n或 N-»0 ; B 為 C(R3b)、n或 N->0 ; D為 C(R3d)、N或 N->0 ; E為C(R )、N或N-->0;限制條件為A、B、D及E之至少一 者為N或N—O，且A、B、C及D不超過兩個同時為n咬 N->〇 ； ^ 或 A 為 C(R3a)，B 為 C(R3b)，E為 N(H)且 D 為 C(O); 或 A為 C(R3a)，B 為 C(R3b)，D為 N(H)且 E為 C(O);
Rla為氫或-OR5 ; R為鼠、烧基、稀基、快基、_烧基、芳基、環燒美 烷基烷基、雜芳基、雜環基、-R8-C(0)R5、 -R9-P(0)(OR5)24-R9-〇-R9-〇r5 ; 125593.doc •45- 200825091 或R1為經-c(o)n(r6)r7取代之芳烷基，其中： R6為氫、烷基、芳基或芳烷基；且 R7為氫、烧基、鹵烧基、-R9-CN、-R9-OR5、_r9_n(r4)r5 、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 或R6與R7與其所連接之氮一起形成雜環基或雜芳基； 且其中針對R6與R7之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷 基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基 烧基可視情況經一或多個選自由烧基、環烧基、 芳基、芳烷基、函基、i烷基、-r8_cn、-R、〇R5 、雜壤基及雜芳基組成群之取代基取代； 或R1為視情況經-R8-〇R5、-C(0)0R5、鹵基、_烷基、烷 基、硝基、氰基、芳基（視情況經氰基取代）、芳烷基 (視情況經一或多個烷基取代）、雜環基或雜芳基取代 之芳烷基； 或 R1 為-R9-N(R10)Ru、-R9_n(R12)C(0)Ru、-R9-C(0)N(R12)Ru 或-R9-n(r10)c(o)n(r10)ru，其中： 各R為氲、院基、芳基或芳烧基； 各R11為氫、烷基、齒烷基、環烷基、環烷基烷基、芳 基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳 基烷基、-R9-OC(〇)R5、-R9-C(0)0R5、-r9-c(o)n(r4)r5 、-R9-C(0)R5、-r9-〇r5或一r9_cn ;
Rl2為氫、烷基、芳基、芳烷基或_C(〇)R5 ; 且其中針對R1G及R11之各芳基、芳烷基、環烷基、環 125593.doc •46- 200825091 烧基烧基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳 基烧基可視情況經一或多個選自由烷基、環烷 基、务基、务燒基、鹵基、鹵烧基、硝基 CN、·ΚΛ〇Ιΐ5、_r8-C(〇)r5、雜環基及雜芳基組成 群之取代基取代； 或R1為雜環基烧基或雜芳基烷基，其中雜環基烷基或雜芳 基烧基係視情況經一或多個選自由烧基、！|基、鹵燒 基、_R8-OR5、_R8-C(C〇OR5、芳基及芳烷基組成群之 取代基取代； R2a、R2b、R2c及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔 基、烷氧基、i基、鹵烷基、_烯基、鹵烷氧基、環 烧基、環烧基燒基、芳基、芳烧基、芳浠基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8_CN、 -R8-N(0)2、-R8-〇r5、_R8 N(R4)R5、N = C(R4)R5、 -S(0)mR4 > -R8-C(0)R4 > -C(S)R4 > -C(R4)2C(0)R5 > -R8-C(0)OR4、-C(S)OR4、-R8-C(0)N(R4)R5、-c(s)n(r4)r5 、-N(R5)C(0)R4、-N(r5)c(s)r4 …n(r5)c(〇)〇r4、 -n(r5)c(s)or4、-N(R5)C(0)N(R4)R5、-n(r5)c(s)n(r4)r5 、-N(R5)S(0)nR4、-N(R5)S(0)nN(R4)R5、-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 及_n(r5)c(=n-cn)n(r4)r5組成之群，其中各㈤係獨立 為〇、1或2，且各η係獨立為丨或2 ; 且其中針對R2a、R2b、R2c&R2d之各環烷基、環烷基烷 基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基及雜芳烧基可視情況經一或多個選自 125593.doc -47- 200825091 由烷基、烯基、炔基、烷氧基、_基、鹵烷基、 鹵細基、齒烧氧基、環烧基、環燒基燒基、芳 基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜 芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、_R8-N(〇)2、_r8_〇R5 、-R -N(R )R、-S(0)mR4、-R8-C(0)R4、_r8_c(〇)〇r4 、-r8-c(o)n(r4)r5、-n(r5)c(0)r4 及-N(R5)s(0)nR4 組成群之取代基取代，其中各m獨立為〇、1或2， 且各η獨立為1或2 ; 或R2a及R2b、R2b及R2。、或化“及與其所直接連接之碳環 原子可一起形成選自環烷基、芳基、雜環基及雜芳基 之稠合環； R3a、R3b、R3e及R3d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔 基、烧氧基、鹵基、鹵烧基、_稀基、_烧氧基、環 烧基、環烧基烧基、芳基、芳烧基、芳烯基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、_R8_CN、 -R8-N(0)2、-R8-〇R5、-R8-N(R4)R5、-N = C(R4)R5、 -S(0)mR4、-R8-C(0)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(0)R5、 -R8-c(o)or4、-c(s)〇R4、-r8-c(o)n(r4)r5、-c(s)n(r4)r5 、-n(r5)c(o)r4、-n(r5)c(s)r4、-n(r5)c(o)or4、 -n(r5)c(s)or4、-n(r5)c(o)n(r4)r5、-n(r5)c(s)n(r4)r5 、-N(R5)S(0)nR4、-N(R5)S(0)nN(R4)R5、-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 及-n(r5)c(n=c(r4)r5)n(r4)r5組成之群，其中各m獨 立為0、1或2，且各n獨立為1或2; 且其中針對R3a、R3b、R3e&R3d之各環烷基、環烷基烷 125593.doc -48- 200825091 基、芳基、芳縣、芳烯基、雜環基、雜環基烧 基、雜芳基及雜芳基烧基可視情況經一或多個選 自由烧基、烯基、快基、燒氧基、函基、u 基、函烯基、函烷氧基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烧基、芳烯基、雜環基、雜環基烧基、 雜芳基、雜芳基烷基、-R8_CN、_R8_N<〇h、 ί R -OR、-R -N(R4)R5、_s(〇)mR4、-R8_c(〇)R4、 -R8-c(o)〇r4、_r8_c(〇)n(r4)r5、_n(r5)c(⑺r4 及-N(R5)S(0)nR4組成群之取代基取代，其中各㈤獨 立為〇、1或2，且各n獨立為1或2; 或R3a及R3b 或 11315及113 或H e及R3d與其所直接連接之碳 %原子可-㈣成選自環烧基、雜環基、芳基或雜芳 基之稠合環； 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、 i % 烧氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜環基及雜芳基組成之群； 或田R與R各與相同氮原子連接時，則R4與rS與其所連接 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝伸 浠基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈；且 各R9為直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝伸烯基鏈或直鏈 或分枝伸炔基鏈； 該化合物係呈其立體異構物、對應異構物、互變異構物或 其混合物； 125593.doc •49- 200825091 或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或前藥。 另一具體例為上述式（la)化合物之式（I)化合物，其中· j及k各獨立為〇、1、2或3 ; Q 為-C(Rla)H-、-C(〇)-、-〇-、-S-、-N(R5)-、、·◦⑴)〇 、-C(0)N(R5)-或-n(R5)C(0)-; A為 C(R3a); B 為 C(R3b)或 N ; E為 C(R3e); D為C(R3d)或N，限制條件為B及〇之至少一者為N;
Rla為氫或-OR5 ; R1為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、芳基、環烷基、四 燒基烷基、雜芳基、雜環基、-RL〇r5、 8 ''-Ν Λ _R -P(0)(0R5)2 或-R9_〇_R9_〇R5 ; 或R1為經_C(0)N(R6)R7取代之芳烷基，其中： R6為氫、烷基、芳基或芳烷基；且 R7為氫、烷基、i 烷基、_R9_CN、_R9_OR5、 、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜戸 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 長 或R與R與其所連接之氮可一起形成雜環基或雜― 基； ’、方 且其中針對…與…之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷 基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基 烷基可視情況經一或多個選自由烷基、環烷基、 芳基、芳烷基、鹵基、卣烷基、-R8-Cn、-R8_〇R5 125593.doc -50 - 200825091 、雜環基及雜芳基組成群之取代基取代； 或Rl為視情況經-R8-〇R5、-C(0)0R5、_基、鹵烷基、烷 基、硝基、氰基、芳基（視情況經氰基取代）、芳烷基 (視情況經一或多個烷基取代）、雜環基或雜芳基取代 之芳烷基； 或 Rl 為-R9-N(R10)RU、_R9-N(R12)C(0)Ru、_R9-C(0)N(R12)Rn 或-R9-n(r10)c(o)n(r10)ru，其中： 各R1G為氫、烷基、芳基或芳烷基； 各R11為氫、烷基、_烷基、環烷基、環烷基烷基、芳 基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜 芳基烧基、-r9-oc(o)r5、-R9-C(C〇〇R5、 -R9-C(0)N(R4)R5、-R9-C(0)R5、_R9_〇R5 或 _r9_cn ; r12為氫、烷基、芳基、芳烷基或_c(o)R5;
且其中針對R1G及R11之各芳基、芳烷基、環烷基、環 烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳 基烷基可視情況經一或多個選自由烷基、環烷基、 芳基、芳烷基、鹵基、_烷基、硝基、-R8-CN ' _Κ8·〇η5、_r8_c(〇)r5、雜環基及雜芳基組成群 之取代基取代； 或R1為雜環基絲或料純基，其巾雜環基縣或雜芳 基烷基係視情況經一或多個選自由烷基、_基、鹵燒 基、-R8-OR5、-r8_c(〇)〇r5、芳基及芳烷基組成群之 取代基取代； R2a、R2b、R2c及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、块 125593.doc -51 - 200825091 基、烷氧基、齒基、i烷基、_烯基、函烷氧基、環 燒基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、胃r8_CN、 -R8-N(〇)2、-R8-〇R5、-R、N(R4)R5、_n = c(r4)r5、 -S(0)mR4、-R8-C(0)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(0)R5、 -R8-C(0)0R4 > -C(S)OR4 > -R8-C(0)N(R4)R5 > -C(S)N(R4)R5 、-n(r5)c(o)r4、-n(r5)c(s)r4、-n(r5)c(o)or4、 -N(R5)C(S)OR4、-n(r5)c(o)n(r4)r5、-N(R5)C(S)N(R4)R5 、-N(R5)S(0)nR4、-N(R5)S(0)nN(R4)R5、-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 及_n(r )C(=N-CN)N(R4)R5組成之群，其中各㈤係獨立 為〇、1或2，且各n係獨立為1或2 ; 且其中針對Rh、R2b、R2c&R2d之各環烷基、環烷基烷 基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基及雜芳基烧基可視情況經一或多個選 自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵基、鹵烷 基、函烯基、鹵烷氧基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烧基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基、雜芳基烧基、_r8-Cn、 -R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(0)mR4、-R8.C(0)R4、 HC(0)0R4、_R8-C(〇)n(r4)r5、n(r5)c(〇)r4 及-N(R5)S(0)nR4組成群之取代基取代，其中各爪獨 立為0、1或2，且各n獨立為1或2; 或lHR2b、或R2b及r2c、或R2e及R2d與其所直接連接之碳 環原子可一起形成選自環烷基、芳基、雜環基及雜芳 125593.doc -52- 200825091 基之稠合環； R3a、R3b、R3e及R3d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔 基、烷氧基、_基、鹵烷基、鹵烯基、鹵烷氧基、環 烧基、環烧基烧基、芳基、芳烧基、芳烯基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷 基、-R8-CN、-R8-N(0)2、-R8-〇R5、-R8_N(R4)R5、 -N = C(R4)R5、_S(0)mR4、-R8-C(0)R4、-C(S)R4、 -C(R4)2C(0)R5 > -R8-C(0)0R4 ^ -C(S)OR4 > -R8-C(0)N(R4)R5 、-c(s)n(r4)r5、-n(r5)c(0)r4、-N(R5)c(s)R4,、 -n(r5)c(o)or4、-n(r5)c(s)or4、-n(r5)c(0)n(r4)r5 、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(0)nR4、-N(R5)S(0)nN(R4)R5 、-n(r5)c(=nr5)n(r4)r5 及-N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5 組成之群，其中各m獨立為〇、1或2，且各n獨立為1或 2 ； 且其中針對R3a、R3b、R3e&R3d之各環烷基、環烷基烷 基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選 自由烧基、烯基、炔基、烷氧基、_基、鹵烷 基、函烯基、齒烷氧基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜方基、雜方基烧基、-R8-CN、 _r8-or5、-r8-n(r4)r5、-s⑼mR、_r、c(0)r4、 _r8-c(o)or4、-R8-C(0)N(r4)r5、七化5)〇：(〇汛4及 -N(R5)S(0)nR4組成群之取代基取代，其中各m獨立 125593.doc -53 · 200825091 為0、 1或2,且各η獨立為1或2;
基之稠合環； 、烷基、烯基、炔基、齒烷基、 各R4與R5係獨立選自由氫、 及R與其所直接連接之碳 基、雜J辰基、芳基或雜芳 烧氧基院基、環烧基、環烧基烧基、芳基、芳烧基、 雜環基及雜芳基組成之群； 或當R4與R5各與相同氮原子連接時，則…與汉5與其所連接 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各R為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝伸 烯基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈；且 各R9為直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝伸烯基鏈或直鏈 或分枝伸炔基鏈。 另一具體例為上述式（la)化合物之式（1)化合物，其中： j及k各獨立為〇、1、2或3 ; Q為-C(Rla)H-、-C(0)-、-0-、-S-、-N(R5)-、.CF2…_c(〇)〇_ 、-C(0)N(R5)-或-N(R5)C(0)_ ; A為 C(R3a); B為 C(R3b); E為 C(R3e); D為N ;
Rla為氫或-OR5 ;
Rl為氫、院基、稀基、炔基、鹵烧基、芳基、環烧某、環 烷基烷基、雜芳基、雜環基、-R8-〇R5、_r8_cN、 125593.doc -54- 200825091 -R、P(0)(0R5)2或-R9-〇-R9_〇r5 ; 或R1為經-C(0)N(R6)R7取代之芳烷基，其中·· R6為氫、烧基、芳基或芳烧基；且 R7為氫、烧基、-烧基、_r9_cn、_r9_〇r5、_r9_n(R4)R5 、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 基、雜環基燒基、雜芳基或雜芳基烷基； 或R6與R7與其所連接之氮一起形成雜環基或雜芳基； 且其中針對R6與R7之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷 基烧基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基 烧基可視情況經一或多個選自由烷基、環烷基、 芳基、芳烷基、_基、！|烷基、-r8-CN、-R8-〇r5 、雜環基及雜芳基組成群之取代基取代； 或R1為視情況經-R8-〇R5、_C(〇)〇R5、_基、！|烷基、 院基、硝基、氰基、芳基（視情況經氰基取代）、芳 烷基（視情況經一或多個烷基取代）、雜環基或雜芳 基取代之芳烷基； 或R1 為-R^NCR'R11、-R9_N(R12)C(〇)Rll、_R9_c(0)n(R12)R" 或-R9-N(R10)C(〇)N(R10)Rn，其中： 各汉1()為氫、烷基、芳基或芳烷基； 各R11為氫、烧基、_烧基、環烧基、環烧基悅基、芳 基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳 基烷基、-R9-〇C(〇)R5、-r9-c(〇)or5、-R9-c(o)n(r4)r5 、-R9-C(0)R5、-R9_〇R5 4_R9-CN ;
Rl2為氯、烷基、芳基、芳烷基或-C(〇)R5 ; 125593.doc •55- 200825091 且其中針對R1。及R"之各芳基、芳烧基、環烧基、環 烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳 基烷基可視情況經一或多個選自由烷基、環烷基、 芳基、芳烷基、鹵基、鹵烷基、硝基、-r8_cn ' _K8_OK5 ' -R8-C(〇)r5、雜環基及雜芳基組成群 之取代基取代； 或R1為雜環基烷基或雜芳基烷基，其中雜環基烷基或雜 芳基烷基係視情況經一或多個選自由烷基、函基、 鹵烷基、-R^OR5、-r8_c(〇)〇r5、芳基及芳烷基組 成群之取代基取代； R2a、R2b、R2c^R2d各獨立選自由氫、烷基、浠基、炔 基、烷氧基、鹵基、_烷基、_烯基、鹵烷氧基、 環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8_cn 、-R8-N(0)2、-R8-0R5、_R8_N(R4)R5、_N = C(R4)R5 、-S(0)mR4、-R8-C(0)R4、-C(S)R4、_C(R4)2C(0)R5 、-R8-C(0)0R4、-C(S)〇R4、-R8-C(0)N(R4)R5、 -C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4、-N(R5)C(S)R4、 -n(r5)c(o)or4、-n(r5)c(s)or4、-n(r5)c(o)n(r4)r5 、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(0)nR4、-N(R5)S(0)nN(R4)R5 、-n(r5)c(=nr5)n(r4)r5 及-N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5 組成之群，其中各m係獨立為0、1或2，且各n係獨 立為1或2 ; 且其中針對R2a、R2b、R2c&R2d之各環烷基、環烷 125593.doc -56- 200825091 基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜 環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一 或多個選自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵 基、齒烷基、i烯基、鹵烷氧基、環烷基、環 烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、 雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8_CN、 -R8-N(0)2、-R8-0R5、-R8-N(R4)R5、-S(〇)mR4、 -R8-C(0)R4、_R8-C(0)0R4、-R8-C(〇)n(R4)r5、 _N(R5)C(0)R4A _N(R5)S(0)nR4組成群之取代基取 代’其中各m獨立為〇、1或2，且各n獨立為1或 2 ； 或R2a及R2b、或R2b及R2e、或R2。及rU與其所直接連接之碳 環原子可一起形成選自環烷基、芳基、雜環基及雜芳 基之稠合環； R3a、R3b、R3e& R3d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔 基、烧氧基、_基、_烧基、鹵浠基、_烧氧基、環 炫基、環烧基烧基、芳基、芳烧基、芳烯基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、 -R8-N(0)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N=C(R4)R5、-S(0)mR4 、-r8-c(o)r4、-c(s)r4、-c(r4)2c(o)r5、-r8-c(o)or4 、-c(s)or4、-r8-c(o)n(r4)r5、-c(s)n(r4)r5、-n(r5)c(o)r4 、-n(r5)c(s)r4、-n(r5)c(o)or4、-n(r5)c(s)or4、 -N(R5)C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(0)nR4 、-N(R5)S(0)nN(R4)R5、-N(R5)C( = NR5)N(R4)R5 及 125593.doc -57- 200825091 -n(r5)c(n=c(r4)r5)n(r4)r5組成之群，其中各❿獨立 為〇、1或2，且各η獨立為1或2; 且其中針對R3a、R3b、R3e&R3d之各環烷基、環烷基烷 基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選 自由烧基、烯基、炔基、烷氧基、_基、鹵烷 基、函烯基、齒烷氧基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜 芳基、雜芳基烷基、-R8 — CN、-R8_N(〇)2、-r8_〇r5 、-R -N(R )R、_s(0)mR4、-R8-C(〇)R4、_r8_c(〇)〇r4 、-R8-C(0)N(R4)r5、_N(R5)c(〇)R4A _N(R5)s(〇)nR4 組成群之取代基取代，其中獨立為〇、丨或2, 且各η獨立為1或2 ; 或R3a及R3b、或Ρ及R3e、或R3e及R3d與其所直接連接之碳 環原子可-起形成選自環炫基、雜環基、芳基或雜芳 基之稠合環；
各R4與R5係獨立選自由氫、院基、稀基、炔基、函燒基 烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基 雜環基及雜芳基組成之群； 或當R4與R5各與相同氮原子連接時 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 則R4與R5與其所連接 各以—個直接鍵或直鏈或分枝伸院基鏈、直鏈或分枝伸 烯基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈；且 各R9為錢或分枝伸絲鏈、直m枝㈣基鏈或直鍵 125593.doc -58- 200825091 或分枝伸炔基鏈。 另一具體例為上述式（la)化合物之式（I)化合物，其中： j為0且k為1 ; Q為-C(Rla)H-、_0-、-S-或-N(R5)-; A為 C(R3a); B為 C(R3b); E為 C(R3e); D為N ;
Rla為氫或-OR5 ; R1為氫、烷基、烯基、函烷基、芳基、環烷基、環烷基烷 基、雜芳基、雜環基、-r8-or5、-r8_cn、-R9-P(〇)(OR5)2 或-r9-o_r9-or5 ; 或 R1 為-R9-C(0)N(R12)R"，其中： R11為氫、烷基、芳基或芳烷基； R12為氫、烷基、芳基、芳烷基或-c(o)R5 ; 且其中針對R11之各芳基或芳烧基可視情況經一或多個 選自由烷基、環烷基、芳基、芳烷基、鹵基及鹵 烷基組成群之取代基取代； 或R1為雜環基烷基或雜芳基烷基，其中雜環基烷基或雜芳 基院基係視情況經一或多個選自由烷基、鹵基、鹵烷 基、_R8-〇R5、-r8-c(o)or5、芳基及芳烷基組成群之 取代基取代； R2a、R2b、r2c及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、烷氧 基、鹵基、鹵烷基、_烯基、_烷氧基、環烷基、環 125593.doc -59- 200825091 烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜 芳基、雜务基烧基、-、_r8_n(Q)2、、 _R _N(R )R5、_R8-C(〇)R4、r、c(〇)〇r4& r8_c(〇)n(r4)r5 組成之群； 且其中針對Rh、R2b、及rw之各環烷基、環烷基烷 基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由烷 基、烯基、炔基、烷氧基、函基、鹵烷基、鹵烯 基' ii烧氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 烧基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、_R8-CN、-R8-N(0)2、-R8-〇R5、 -R _N(R4)R5、-S(0)mR4、，R8_c(0)R4、-R8_C(0)0R4 、-R8-C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(0)nR4 組成群之取代基取代，其中各m為〇、i或2，且各n 為1或2 ; R3a、R3b及1^各獨立選自由氫、烧基、浠基、炔基、燒氧 基、_基、_烷基、鹵烯基、_烷氧基、環烷基、環 烧基烧基、芳基、芳烧基、芳稀基、雜環基、雜環基 烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-r8-Cn、-r8-N(0；)2、 -R -OR、-R8-N(R4)R5、_R8-C(0)R4、_rLc(〇)〇r4、 -r8-c(o)n(r4)r5及-n(r5)c(o)r4組成之群， 其中針對R3a、R3b及R3e之各環烷基、環烷基烷基、芳 基、芳烧基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜 务基及雜方基烧基可視情況經一或多個選自由境 125593.doc -60- 200825091 基、浠基、炔基、烷氧基、鹵基、_烷基、鹵烯 基、i烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 烧基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 雜芳基烧基、-r8_cn、-r8-n(o)2、_r8_〇r5、 -R8-N(R4)R5、-S(0)mR4、-R8-C(0)R4、-RLc(〇)〇r4 、-R8-C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)s(〇)nR4 組成群之取代基取代，其中各㈤獨立為〇、1或2， 且各η獨立為1或2 ; 或R3a& 1131?或R3b及R3e與其所直接連接之碳環原子可一起 形成選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基之稠合環； 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、 %烷基、％烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜芳 基組成之群； 或當R4與R5各與相同氮原子連接時，則Μ與Μ與其所連接 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈；且 各R9為直鏈或分枝伸烧基鏈。 另具體例為上述式（la)化合物之式（j)化合物，其中·· j為0且k為1 ; Q 為-Ο -; A為 C(R3a); B 為 C(R3b); E為 C(R3e); D為N ; 125593.doc -61· 200825091 R為氣、烧基、烯基、_烧基、-R8_〇r5或_r8_cn ; 或 R1 為-R9-C(〇)N(R12)Rll，其中： R11為氫、烷基、芳基或芳烷基； R2為氫、烷基、芳基、芳烷基或_c(〇)R5 ; 且其中針對R11之各芳基或芳烷基可視情況經一或多個 選自由烷基、環烷基、芳基、芳烷基、鹵基及鹵 烷基組成群之取代基取代； 或R1為雜環基烷基或雜芳基烷基，其中雜環基烷基或雜芳 基烷基係視情況經一或多個選自由烷基、豳基、鹵烷 基、-R8-OR5、-R8-C(0)〇R5、芳基及芳烷基組成群之 取代基取代； R2l R2b、r2c及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、烷氧 基、鹵基、_ 烧基、雜芳基、、_r8_n(R4)r5、 -R8-C(0)R4、_R8-C(0)0R4 及 _R8_c(〇)n(r4)r5 組成之 群； R3a、R3b及R3e各獨立選自由氫、烷基、烷氧基、鹵基、鹵 烷基、-R8-CN、-R8-N(〇)2、·κΛ0Κ5 …R8 n(r4)r5、 -R8-C(0)R4 > -R8-C(〇)〇r4 > -R8-C(0)N(R4)R5 及-n(r5)c(o)r4組成之群； 或R3a& R3b或R3b及R3e與其所直接連接之碳環原子一起形 成稠合之雜環基環； 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、_烷基、烷氧基烷基、 環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜芳 基組成之群；且 125593.doc -62- 200825091 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈。 另一具體例為上述式（la)化合物之式（1)化合物，其中： j為〇且k為1 ; 卩為_0·; A為 C(R3a); B 為 C(R3b); E為 C(R3e); D為N ; R為氫或雜芳基烷基，其中雜芳基烷基係視情況經一或多 個選自由烷基、鹵基、_烷基、_R8_〇R5或·r8_c(〇)〇r5 組成群之取代基取代； R 尺及R2d各獨立選自由氫、烧基、鹵基、鹵燒 基及雜方基組成之群； R a、R3lR3e各獨立選自由氫、烷基、烷氧基、鹵基、齒 烧基及-R8-〇R5組成之群； 或R及111)或11313及R3e與其所直接連接之碳環原子可一起 形成選自雜環基之桐合環； 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、 芳基及芳烷基組成之群；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈。 另一具體例為上述式（Ia)化合物之式⑴化合物，其中： j為0且k為1 ; Q為·0-; A為 C(R3a); 125593.doc -63 - 200825091 B為 C(R3b); E為 C(R3e); D為N ; R1為氫； R2a、R2b、R2c 及 R2d 久 3 蜀立選自由氫、烧基、_基及鹵烧 基組成之群； R3a、R3l^R3e各獨立 g 立、自由氫、烷基、烷氧基、鹵基、鹵 广 烷基及-r8-〇r5組成之群； 各R與R係獨立選自由氫、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、 芳基及芳烷基組成之群；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈。 另具體例為選自由下列組成群之式（Ia)化合物·· 4 -溴-5-曱氧基螺[呋喃并[3,2_bp比啶_3,3，·吲哚]·2，（1Ή)_ 酉同；及 5甲氣基螺[吱喃并[3,2-b]afc咬- 3,3，-η弓卜朵]·2，（1Ή)-酮。 ^ 另一具體例為上述式（la)化合物之式（1)化合物，其中： j為0且k為1 ; Q為-; A為 C(R3a); B為 C(R3b); E為 C(R3e); D為N ; R為雜芳基烧基，其中雜芳基烷基係视情況經一或多個選 自由烷基、鹵基、鹵烷基、_r8-C(〇)〇j^- 125593.doc -64- 200825091 成群之取代基取代； R R、R2c及R2d各獨立選自由氫、烷基、鹵基、鹵烷 基及雜芳基組成之群； R R及尺各獨立選自由氳、烷基、烷氧基、鹵基、鹵 燒基及-R8-〇R5組成之群； 或R及R或R3b及R3。與其所直接連接之碳環原子可一起 形成選自雜環基之稠合環； 各R4與R5係獨立選自由氫、烧基、㈣、院氧基燒基、 芳基及芳烷基組成之群；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈。 另一具體例為選自由下列組成群之式（Ia)化合物： 4 臭-5-甲氧基_1’_{[5_(三氟甲基）吱喃_2_基]甲基}螺[咬喃 并[3,2·Ήσ比啶-3,3f-吲哚]-2’（1Ή)-酮； 5-甲虱基-l’-{[5-(三氟甲基）呋喃_2_基]甲基}螺[呋喃并 [3,2-b]吡啶 _3,3，_ 吲哚]_2，（ι，η)·酮； 4’-吱喃-3-基_5_甲氧基]，_{[5-(三氟甲基）基]甲基} 螺[呋喃并[3,2-b]吡啶_3,3，_吲哚卜2，（1，Η)-酮； (三氣甲基）咬喃_2_基]甲基}jf[1，3^二氧雜環戊稀 并[4,5-b]呋喃并[2,3_e]吡啶 _5,3，_吲哚]_2，（ιή)_酮； 5’·氟甲氧基-Γ-{[5-(三氟甲基）°夫°南-2_基]甲基}螺卜夫嚼 并[3,2-b]吡啶 _3,3，-吲哚]-2，（1Ή)-_ ; 4’_氣·5_甲氧基_1，-{[5·(三氟甲基）吱喃I基]甲基}螺[咬喃 并[3,2-b]吡啶-3,3，-吲哚]-2，（1Ή)，； l’-[(5-氯·1-甲基-1Η-咪唑-2-基）甲基>5_甲氧基螺[呋喃并 125593.doc -65- 200825091 [3,2-b]吡啶-3,3，-吲哚]_2’（1Ή)-酮； 5_甲氧基]，-(吼啶-2-基甲基）螺[呋喃并[3,2-b]n比啶-3,3，_ΐ| 哚]-2(1，Η)-酮； C溴-1’-[(2-異丙基·1，3·噻唑-5-基）甲基]-5-甲氧基螺[咬喃 并[3,2-b]吡啶-3,3’-吲哚]-2，（1，Η)·酮； 1 [(5·氣嗟吩_2_基）甲基]-5·甲氧基螺[。夫喃并[3,2_b] n比 啶-3,3，-吲哚[2(1Ή)·酮；及 f 5 -甲氧基-ΐ’-{[2-(1-甲基乙基）·1，3_嗟峻-4-基]甲基南 并[3,2-b]n比啶-3,3，-吲哚]-2，（1Ή)-酮。 另一具體例為上述式（la)化合物之式（I)化合物，其中： j為〇且k為1 ; Q 為-Ο -; A為 C(R3a); B為 C(R3b); E為 C(R3e); D為N ;
R為雜環基烧基，其中 自由烷基、鹵基、 成群之取代基取代 雜環基烷基係視情況經_或多個選 鹵烷基、-R8-〇Rl_R8_c(〇)〇R^ R2a、R2b、R2c 及 R2d 各獨 基及雜芳基組成之群； 立選自由氫、烷基、鹵基、鹵 烷 RV::R3:各獨立選自由氫、烧基、烧氧基、函基、i 烧基及-R -OR組成之群； 或 R3a及 R3b4R3b&R3e^ 甘 < 士 土 〃其所直接連接之碳環原子一起形 125593.doc -66 - 200825091 成選自雜環基之稠合環； 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、鹵烷基、烷氧基烧基、 芳基及芳烷基組成之群；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈。 另一具體例為選自由下列組成群之式（la)化合物： 甲氧基-l’_(哌啶基甲基）螺[吱喃并[3,2-b]吡，定_3,3，_，引 哚]-2f(rH)-酮； 溴-5-甲氧基-2’·酮基螺[呋喃并[3,2-b]吡啶_3,3，_吲 哚]-1’（2Ή)-基）甲基]哌啶-1·甲酸第三丁酯；及 甲氧基-1，-[(1-甲基哌啶_4_基）甲基]螺[呋喃并[3,24]吡 啶-3,3’_ 吲哚]-2，（1，Η)-酮。 另一具體例為上述式（la)化合物之式（1)化合物，其中： j為0且k為1 ; Q為-0-; A為 C(R3a); B 為 C(R3b); E為 C(R3e); D為N ; R1 為-r9-c(o)n(r12)r"，其中： R為氫、烷基、芳基或芳烷基；
Rl2為氫、烷基、芳基、芳烷基或-C(〇)R5 ; 且其中針對R11之各芳基或芳烷基可視情況經一或多個 選自由烷基、環烷基、芳基、芳烷基、鹵基及鹵 燒基組成群之取代基取代； 125593.doc -67- 200825091 R、R、r2ca R2d各獨立選自由氫、烷基、鹵基、鹵烷 基及雜芳基組成之群； _ R 、R3b及R3e各獨立選自由氮、烧基、烧氧基、齒基、齒 烧基及_R8-OR5組成之群； 味 或R及R3b或R3lR3e與其所直接連接之碳環原子—起带 成選自雜環基之稠合環； 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、 芳基及芳烷基組成之群；且 土 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈。 另一具體例為式（la)之化合物，該化合物為N — 基）-2-(5-甲氧基-2，·酮基螺[呋喃并[3,2_b]呪啶（氟笨 哚]_Γ(2，Η)-基）乙醯胺。 _其中： 、<(0)0- 環 •CN、 另一具體例為上述式（la)化合物之式⑴化合物 j及k各獨立為〇、1、2或3 ; Q 為-C(Rla)H-、-C(O)-、-〇-、-S-、-N(R5)-、
、-C(0)N(R5)-或-N(R5)C(0)·; A為 C(R3a); B為N ; E為 C(R3e); D為 C(R3d);
Rla為氫或-OR5 ;
R為氣、烧基、烤基、快基、鹵烧基、芳基、 燒基烧基、雜芳基、雜壞基、-R -OR5 -r9-p(o)(or5)2或-r9-o-r9-or5 ; 125593.doc -68- 200825091 或R1為經-C(0)N(R6)r7取代之芳烷基，其中： R6為氫、烧基、芳基或芳烷基；且 R 為氫、烧基、_ 烧基、_r9_cn、_r9_qr5、_r9-N(R4)R5 、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 或R與R7與其所連接之氮一起形成雜環基或雜芳基； 且其中針對R6與R7之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷 基燒基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基 烧基可視情況經一或多個選自由烷基、環烷基、 芳基、芳烧基、鹵基、鹵烧基、-R8_cn、-R8-〇R5 、雜環基及雜芳基組成群之取代基取代； 或R1為視情況經_R8_〇R5、_c(〇)〇r5、_基、_烷基、烷 基、硝基、氰基、芳基（視情況經氰基取代）、芳烷基 (視情況經一或多個烷基取代）、雜環基或雜芳基取代 之芳烷基； 或R1 為-R9-N(R10)Ru、-R9-N(R12)C(0)Ru 或-R9-N(R10)C(O)N(R10)Rn ，其中： 各R為氫、烧基、芳基或芳烧基，· 各R11為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳 基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳 基烷基、-r9-oc(o)r5、-R9-C(0)0R5、-r9-c(o)n(r4)r5 、_R9-C(0)R5、-R9-〇r5 或-R9_cn ; 1 2 R為氫、烷基、芳基、芳烷基或-C(0)R5 ; 且其中針對R1G及R11之各芳基、芳烷基、環烷基、環 125593.doc -69- 200825091 烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳 基烷基可視情況經一或多個選自由烷基、環燒基、 芳基、芳烷基、鹵基、鹵烷基、硝基、_R8_CN、 _R8-OR5、-r8_c(o)r5、雜環基及雜芳基組成群之 取代基取代； 或R為雜環基烧基或雜芳基烷基，其中該雜環基烧基或雜 芳基院基係視情況經一或多個選自由烷基、_基、齒 烷基、_R8-0R5、-R8-C(0)0R5、芳基及芳烷基組成群 之取代基取代； R2a、R2b、112。及112<1各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔 基、烧氧基、鹵基、鹵烧基、_烯基、_烧氧基、環 烧基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、_r8_CN -R8-N(0)2 λ -R8-OR5 > *R8-N(R4)R5 > -N = C(R4)R5 、-S(0)mR4、-R8-C(0)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(〇)R5 、_R8-C(0)0R4、_C(S)OR4、-r8_c(〇)n(r4)r5、 -c(s)n(r4)r5、_n(r5)c(0)r、-N(R5)c(s)r4、 -N(R5)C(0)0R4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(0)N(R4)R5 、-n(r5)c(s)n(r4)r5、_N(R5)s(0)nR4、 -N(R5)S(0)nN(R4)R5、-N(R5)C( = NR5)N(R4)R5 及 -N(R5)C(=N-CN)N(r4)R5組成之群，其中各則系獨立為 〇、1或2，且各11係獨立為1或2; 且其中針對R2a、R2b、r2。及rM之各環烷基、環烷基烷 基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷 125593.doc -70- 200825091 基、雜方基及雜方基烧基可視情況經一或多個選 自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、_基、齒烧 基、i烯基、齒烷氧基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳浠基、雜環基、雜環基烷基、雜 芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-N(C〇2、 、-R8-N(R4)R5、-S(〇)mR4、-R8-C(0)R4、-R8_c(〇)〇r4 、-R8-C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(0)nR4 組成群之取代基取代，其中各m獨立為〇、1或2， 且各η獨立為1或2 ; 或R2a&R2b、或R2b及R2。、或及與其所直接連接之碳 環原子一起形成選自環烷基、芳基、雜環基及雜芳基 之稠合環； R3a、R3e及以“各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、烷氧 基、_基、_烷基、_烯基、鹵烷氧基、環烷基、環 烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基 烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-N(0)2、 -R8_OR5、-R8-N(R4)R5、-N = C(R4)R5、-S(0)mR4、 -r8-c(o)r4、-C(S)R4、-C(R4)2C(0)R5、-R8-C(0)0R4 、-c(s)or4、_r8_c(0)n(r4)r5、-c(s)n(r4)r5 ' -N(R5)C(0)R4、-N(R5)C(S)R4、-n(r5)c(o)or4、 -n(r5)c(s)or4、-n(r5)c(o)n(r4)r5、-n(r5)c(s)n(r4)r5 、-N(R5)S(0)nR4、-N(R5)S(0)nN(R4)R5、-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 及-N(R5)C(N = C(R4)R5)N(R4)R5組成之群，其中各m獨 立為0、1或2，且各n獨立為1或2; 125593.doc -71 - 200825091 且其中針對R3a、R3e及R3d之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由 燒基、烯基、快基、烧氧基、齒基、函烷基、齒 烯基、函烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、-R8-CN、-r8.n(c〇2、_riqr5、 -R8-N(R4)R5、-S(0)mR4、-R8_c(〇)r4、_r8_c(〇)〇r4 、--N(R5)c(〇)R4&_N(R5)s(〇)nR4 組成群之取代基取代，其中各瓜獨立為〇、丨或二， 且各η獨立為1或2 ; 或與其所直接連接之碳環原子—起形成選自環烧 基、雜環基、芳基或雜芳基之稠合環； 各R4與R5係獨立選自由氫、院基、稀基、块基、齒烧基、 烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜環基及雜芳基組成之群； 或當R4與R5各與相同氮原子連接時，則Μ與Μ與其所連接 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝伸 稀基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈；且 各R9為直鏈或分枝㈣基鏈、錢❹枝伸縣鏈或直鏈 或分枝伸炔基鏈。 另一具體例為上述式（la)化合物之式（I)化合物，其中 j為0且k為1 ; a 125593.doc •72- 200825091 Q為-C(Rla)H-、-Ο-、-S-或-N(R5)-; A為 C(R3a); B為N ; E為 C(R3e); D為 C(R3d);
Rla為氫或-OR5 ; R1為氫、烧基、烯基、i烷基、芳基、環烷基、環烷基烷 基、雜芳基、雜環基、-R8-〇R5、-R8-CN、-R9胃p(〇)(〇r5)2 或-r9_o-r9-or5 ; 或R1為視情況經-R8-OR5、-C(0)0R5、_基、鹵烷基、烧 基、硝基、氰基、芳基（視情況經氰基取代）、芳烷基 (視情況經一或多個烷基取代）、雜環基或雜芳基取代 之芳烷基； 或R為雜環基烧基或雜芳基烧基，其中該雜環基烧基或雜 芳基烷基係視情況經一或多個選自由烷基、_基、_ 燒基、_R8-OR5、_R8-C(0)0R5、芳基及芳烧基組成群 之取代基取代； R2a、R2b、r2c及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、烷氧 基、_基、_烷基、_烯基、_烷氧基、環烷基、環 燒基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜 芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、·ιι8-ν(ο)2、-R8-OR5、 -R8-N(R4)R5、-R8-C(〇)R4、-R8-C(0)0R4及-r8-c(o)n(r4)r5 組成群之群； 且其中針對R2a、R2b、R2。及R2d之各環烧基、環烧基烧 125593.doc -73 - 200825091 基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基及雜芳基烧基可視情況經一或多個選自由烷 基、烯基、炔基、烷氧基、^基、^烷基、鹵烯 基、鹵烧氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 烧基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 雜务基烧基、-R8-CN、-R8-N(0)2、-R8_〇R5、 -R8-N(R4)R5、-S(0)mR4、-R8-C(0)R4、-R8-C(0)0R4 、-R8-C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(0)nR4 組成群之取代基取代，其中各m獨立為0、1或2， 且各η獨立為1或2 ; R 、尺^及尺“各獨立選自由氫、烧基、稀基、炔基、烧氧 基、iS基、自烷基、產烯基、鹵烷氧基、環烷基、環 烧基烧基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基 烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-N(0)2、 -R8-OR5、-R8_N(R4)R5、_R8-C(0)R4、_r8_c(o)or4、 -R8-c(o)n(r4)r5及-N(R5)C(0)R4組成之群； 且其中針對R3a、R3e及RW之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由 烧基、烯基、炔基、烧氧基、鹵基、_烧基、南 烯基、幽烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳烧基、芳稀基、雜環基、雜環基烧基、雜芳 基、雜芳基烷基、_R8-CN、-r8-n(o)2、-r8-or5、 -R8-N(R4)R5、-S(0)mR4、-r8-c(o)r4、-r8-c(o)or4 125593.doc -74· 200825091 、-R8-C(0)N(R4)R5、_N(R5)c(〇)R4A N(R5)s(〇)nR4 組成群之取代基取代，其中各m獨立為〇、1或2， 且各η獨立為1或2 ; 或R3e&R3d與其所直接連接之碳環原子一起形成選自環烷 基、雜環基、芳基或雜芳基之稠合環； 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、齒烷基、烷氧基烷基、 環烧基、環烷基烧基、芳基、芳烷基、雜環基及雜芳 基組成之群； 或當R4與R5各與相同氮原子連接時，則R4與R5與其所連接 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈；且 各R9為直鏈或分枝伸烧基鏈。 另一具體例為上述式（la)化合物之式（1)化合物，其中·· j為〇且k為1 ; A為 C(R3a); B為N ; E為 C(R3e); D為 C(R3d); R1為氫、烷基、烯基、_烷基、-R8_or54_r8_cn ; 或Rl為視情況經-R8_0R5…C(〇)〇R5、_基、_烷基、烧 基、石肖基、氣基、芳基（視情況經氰基取代）、芳烧基 (視情況經一或多個烷基取代）、雜環基或雜芳基取代 之芳烷基； 125593.doc -75- 200825091 或R為雜環基烷基或雜芳基烷基，其中該雜環基烷基或雜 芳基燒基係視情況經一或多個選自由烷基、鹵基、鹵 烷基、-R8-〇R5、_rLC(〇)〇r5、芳基及芳烷基組成群 之取代基取代； R2a、R2b、R2c及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、烷氧 基、_ 基、_ 烧基、雜芳基、-R8_〇R5、-r8_n(r4)r5、 -R8-C(〇)R4、_R8_C(〇)〇R4& _r8 c(〇)n(r4)r5 組成之 群； R 、R3e&R3d各獨立選自由氫、烷基、烷氧基、鹵基、鹵 烷基、-r8_cn、-r8-n(0)2、-R8-〇R5、-R8-N(R4)R5、 -R8-C(〇)R4 > -R8-C(0)〇R4 ^ -R8-C(0)N(R4)R5 及·Ν(Ι15)(：(0)ί14 組成之群； 或R3e及R3d與其所直接連接之碳環原子一起形成稠合雜環 基環； 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、 環烧基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜芳 基組成之群；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烧基鏈。 另一具體例為上述式（la)化合物之式（I)化合物，其中： j為0且k為1 ; Q為-0-; A為 C(R3a); B為N ; E為 C(R3e); 125593.doc -76- 200825091 D為 C(R3d); R1為氫； R2a、R2b、f及R2d各獨立選自由氫、烧基、鹵基及齒炫 基及雜方基組成之群； 氧基、鹵基 R3a、R3eAR3d各獨立選自由氯、烷基、烷 及-R8-OR5組成之群； 雜環 或R及R3d與其所直接連接之碳環原子—起形成選自 基之稠合環； ' / 各R:與R5係獨立選自由氫、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、 芳基及芳烷基組成之群；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈。 另-具體例為式（Ia)之化合物，該化合物社甲氧基螺 [呋喃并[2,3-c]吡啶-3,3，-吲哚]-2，（1Ή)-酮。 、 另一具體例為上述式（Ia)化合物之式⑴化合物，其中： j為0且k為1 ; /、 · Q為; A為 C(R3a); B 為 JsJ ;
經一或多個選 -r8-c(o)or5 組 R8-ORj 成群之取代基取代 R a、R2b、R2cA R2d各獨立選自由氫、烷基、鹵基、南燒 ^5593^00 -77- 200825091 基及雜芳基組成之群； R 、尺^及尺“各獨立選自由氫、烷基、烷氧基、鹵基、鹵 烷基及-R、〇R5組成之群； 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、 芳基及芳烧基組成之群；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈。 另一具體例為式（la)之化合物，該化合物為5_曱氧 基-Γ-{[5-(三氟甲基甲基）呋喃基]甲基}螺[呋喃并[2,3_c] 响啶-3,3，-吲哚]-2，（1，H),。 另一具體例為上述式（Ia)化合物之式⑴化合物，其中： j為0且k為1 ; Q為-Ο-; A為 C(R3a); B為N ; E為 C(R3e); D為 C(R3d); R為雜環基烧基，其中該雜環基烧基係視情況經一或多個 選自由烷基、_基、_烷基、_R8-OR5、_R8-C(0)0R5 組成群之取代基取代； m R2b、R2e及R2d各獨立選自由氫、烷基、鹵基、鹵烷 基及雜芳基組成之群； R、rMr3%獨立選自由氫、烷基、烷氧基、鹵基、鹵 燒基及-R8-OR5組成之群· 各R4與R5係獨立選自由盏、、卜貧 .^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 、烷基、齒烷基、烷氧基烷基、 125593.doc •78- 200825091 方基及方烧基組成之群；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈。 另一具體例為選自由下列組成群之式（la)化合物： 5-甲氧基-1’-(四氫-2H，喃_4_基甲基）螺[咬喃并[2,3_小比 啶 吲哚]_2，（1，η),; 甲氧基-l’-[(2S)-W氫呋喃士基甲基]螺[吱喃并[2,3_小比 °疋-3,3 -叫卜朵]-2’（1’H).酮；及 5·甲氧基-l’_[(2R)’氫呋喃士基甲基]螺[吱喃并[2,3_c]吼 啶-3,3’_吲哚]-2，（1Ή),。 另一具體例為上述式化合物之式（〗）化合物，其中： j為0且k為1 ; Q為-0-; A為 C(R3a); B為N ; E為 C(R3e); D為 C(R3d); R1為芳烧基； R2a、R2b、R2c及R2d各獨立選自由氮、烷基、_基、函烷 基及雜芳基組成之群； r a、R3m3l獨立選自由氫、烷基、烷氧基、鹵基、鹵 烧基及-R8-OR5組成之群； 或R及R與其所直接連接之碳環原子一起形成選自雜環 基之稠合環； 各R4㈣係獨立選自由氫、燒基、㈣基、絲基烧基、 125593.doc -79- 200825091 芳基及芳烷基組成之群；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈。 另一具體例為式（la)之化合物，該化合物為丨，_(二苯基甲 基）-5 -曱氧基螺[呋喃并[2,3-c]吡啶-3,3，-吲哚卜2，（1，^1)-|同。 另一具體例為上述式（Ia)化合物之式（I)化合物，其中： j及k各獨立為〇、1、2或3 ; S-、-N(R5)-、-CF2-、-C(〇)〇 ✓ 、-C(0)N(R5)-或-N(R5)C(0)-; A為 C(R3a); B為 C(R3b); E為N ; D為 C(R3d);
Rla為氫或-OR5 ; r1為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、芳基、環烷基、環 燒基烷基、雜芳基、雜環基、-rL〇r5、·κ8_〇Ν、 -R9_P(〇)(〇R5)2 或 _r9-〇 R9_〇r5 ; 或R1為經_C(o)N(R6)R7取代之芳烷基，其中： R6為氫、烷基、芳基或芳烷基； R7為氫、烧基、ll 院基、、-R9-〇r5、-R9-N(r4)r5 、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 或R6與R7與其所連接之氮一起形成雜環基或雜芳基； 其中R6與R7之各芳基、芳烧基、環烧基、環烧基烧 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 125593.doc -80- 200825091 可視情況經一或多個選自由烷基、環烷基、芳 基、芳烷基、鹵基、鹵烷基、-R8-CN、-R8-OR5、 雜環基及雜芳基組成之群之取代基取代； 或Rl為芳烷基，視情況經-R8-〇r5、_C(0)0R5、鹵基、卣 燒基、烷基、硝基、氰基、芳基（視情況經氰基取 代）、芳烧基（視情況經一或多個烧基取代）、雜環基或 雜芳基取代； 或 R1 為- RInCR10)!^1、-rQ-NCR^CCCOR11 或 -R'NCR’CCCONCR10)!^11，其中： 各R1G為氫、烷基 '芳基或芳烷基； 各R為氫、烧基、鹵烧基、環烧基、環院基烧基、芳 基、芳烷基' 雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜 芳基烧基、-R9-0C(0)R5、-R9-C(0)0R5、 -R9-C(0)N(R4)R5、-R9-C(0)R5、_R9_〇R%il-R9-CN ; R12為氫、烧基、芳基、芳烧基或-C(〇)R5 ; 其中R1G及R11之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、雜環基烧基、雜芳基及雜芳基烧基 可視情況經一或多個選自由烷基、環烷基、芳 基、芳烷基、鹵基、鹵烷基、硝基、-r8_cn、 _r8-or5、-r8-c(0)r5、雜環基及雜芳基組成之群 之取代基取代； 或R為雜環基燒基或雜芳基烧基，其中該雜環基烧基或雜 芳基烷基係視情況經一或多個選自由烷基、鹵基、鹵 烷基、-R8-OR5、_R8-C(0)0R5、芳基及芳烷基組成之 125593.doc -81 - 200825091 群之取代基取代； R2a、R2b、R2c^R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔 基、烷氧基、基、_烷基、_烯基、鹵烷氧基、環 烧基、環烧基娱:基、芳基、芳烧基、芳稀基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、_r8_CN、 -R8-N(0)2、-R8-〇R5、-R8-N(R4)R5、-n = c(r4)r5、 -S(0)mR4、-R8-C(0)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(0)R5、 -R8-C(0)OR4、-C(S)OR4、-R8-C(0)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5 、-n(r5)c(o)r4、-n(r5)c(s)r4、-n(r5)c(o)or4、 -n(r5)c(s)or4、-n(r5)c(o)n(r4)r5、-N(R5)C(S)N(R4)R5 、-N(R5)S(0)nR4、-N(R5)S(0)nN(R4)R5、-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 及-n(r5)c(=n-cn)n(r4)r5組成之群，其中各瓜係獨立 為〇、1或2，且各n係獨立為1或2 ; 且其中針對R2a、R2b、R2。及R2d之各環烷基、環烷基烷 基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選 自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、_基、鹵烷 基、函烯基、函烷氧基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜 芳基、雜芳基烷基、-R8_CN、-R8-N(0)2、-R8_〇r5 、-R8-n(r4)r5、-s(o)mR4、-r8-c(o)r4、-r8-c(o)or4 、-R8-C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(0)nR4 組成群之取代基取代，其中各m獨立為0、1或2， 且各η獨立為1或2 ; 125593.doc -82- 200825091 或R2a及R2b、或R2b&R2。、或R2。及R2d與其所直接連接之碳 環原子一起形成選自環烷基、芳基、雜環基及雜芳基 之稠合環； R3a、R3b及R3d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、烷氧 基、_基、鹵烷基、_烯基、_烷氧基、環烷基、環 烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基 烧基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、、 -R8-〇R5、_r8-n(r4)r5、-N=C(R4)R5、-S(0)mR4、 -R8-c(o)r4、-c(s)R4、-c(r4)2c(0)r5、-r8_c(〇)〇R4 、-C(S)OR4、-R8-C(0)N(R4)R5、-C(S)N(r4)r5、 -n(r5)c(0)r4、-n(r5)c(s)r4、-n(r5)c(o)or4、 •n(r5)c(s)or4、-n(r5)c(o)n(r4)r5、-n(r5)c(s)n(r4)r5 、-N(R5)S(0)nR4、-N(R5)S(0)nN(R4)R5、-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 及-n(r5)c(n=c(r4)r5)n(r4)r5組成之群，其中各⑽蜀 立為0、1或2,且各η獨立為1或2;
且其中針對R3a、1136及R3d之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由烷基、烯 基、炔基、烷氧基、_基、_烷基、鹵烯基、_烷氧 基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、 雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN 、-r8_n(o)2、-r8_or5、-r8_n(r4)r5、-S(0)mR4、-r8-c(o)r4 、-r8-c(o)or4、-r8-c(o)n(r4)r5、-n(r5)c(o)r4 及-N(R5)S(0)nR4組成群之取代基取代，其中各m獨立 125593.doc -83 - 200825091 為〇、1或2，且各n獨立為1或2 ; 或R及R與其所直接連接之碳環原子一起，形成選自環 烷基、雜環基、芳基或雜芳基之稠合環； 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、 烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜環基及雜芳基組成之群； 或當R4與R5各與相同氮原子連接時，則…與尺5與其所連接 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝仲 烯基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈；且 各R9為錢或純㈣基鏈、錢❹枝㈣基鏈或直鍵 或分枝伸炔基鏈。
另一具體例為上述式（Ia)化合物之式⑴化合物，其中 j為0且k為1 ; A Q為-Ο-; A為 C(R3a);
B 為 C(R3b); E為N ; D為 C(R3d); 環烷基、環 、-R8-CN、 鹵基、鹵烷 R1為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、芳基、 烧基烷基、雜芳基、雜環基、_R8_〇r5 -R -?(0)(〇尺5)2或_尺9_〇_汉、〇尺5 ;
Rh、R2b、R2c及R2d各獨立選自由氫、烷基、 基及雜芳基組成之群； 125593.doc -84 - 200825091 R3a、R34r31獨立選自由氫、烷基、烷氧基、鹵基、鹵 烷基及-R8-OR5組成之群； 或R a及R3b與其所直接連接之碳環原子一起形成選自雜環 基之稠合環； 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、 芳基及芳烧基組成之群； 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈；且 各R9為直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝伸烯基鏈或直鏈 或分枝伸炔基鏈。 另一具體例為上述式化合物之式⑴化合物，其中： j為〇且k為1 ; Q為-Ο-; A為 C(R3a); B為 C(R3b); E為N ;
D為 C(R3d);
Rl為氫或烷基； R R 、R及W各獨立選自由氫、烷基、_基、！| 基及雜方基組成之群； R、R3l^R3d&獨立選自由氫、烧基、烧氧基、齒基、 燒基及-R8-〇r5組成之群； R’、r係獨立選自由氣、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基 芳基及芳烷基組成之群；且 各W為-個直接鍵或直鏈或分枝伸烧基鍵。 125593.doc -85- 200825091 另一具體例為式（Ia)之化合物，該化合物為戊基螺[呋 喃并[3,2-c]吡啶 _3,3，_吲哚]-2，（1Ή)-酮。 另一具體例為上述式（la)化合物之式（I)化合物，其中： j及k各獨立為〇、1、2或3 ; Q 為-C(Rla)H-、-C(0)_、-〇-、、-N(R5)-、·π2_、c(〇)〇_ 、-C(0)N(R5)-或-N(R5)C(0)-; A為 C(R3a); B為 C(R3b); D為 C(R3d); E為 N->〇 ;
Rla為氫或-OR5 ; R為氫、烧基、稀基、炔基、鹵烧基、芳基、環烧基、環 烷基烷基、雜芳基、雜環基、-R8-〇R5、_r8_cn、 -R9-P(0)(0R5)2 或-R9-〇-R9-〇R5 ; 或R1為經-c(o)n(r6)r7取代之芳烷基，其中： R6為氫、烷基、芳基或芳烷基；且 R7為氫、烷基、_ 烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9_n(R4)r5 、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 或R6與R7與其所連接之氮一起形成雜環基或雜芳基； 且其中針對R6與R7之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷 基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基 烷基可視情況經一或多個選自由烷基、環烷基、 芳基、芳烧基、_基、鹵烧基、-R8-CN、-R8-〇R5 125593.doc -86 - 200825091 、雜環基及雜芳基組成群之取代基取代； 或R1為視情況經-R8_〇R5、_c(〇)〇R5、鹵基、_烷基、燒 基、硝基、氰基、芳基（視情況經氰基取代）、芳烷基 (視情況經一或多個烷基取代）、雜環基或雜芳基取代 之芳烷基； 或“為士^叫以10)!^11、-R9-N(R12)C(0)Rn、-R9-C(0)N(R12)r" 或-R9-N(R10)C(O)N(R10)Rn，其中： 各R1G為氫、烷基、芳基或芳烷基； 各R11為氫、烷基、_烷基、環烷基、環烷基烷基、芳 基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜 芳基烧基、-R9-〇C(0)R5、-R9-C(〇)〇R5、 -R9-C(0)N(R4)R5、-R9-C(〇)R5、_R9_〇R\ •r9-cn ;
Rl2為氫、烷基、芳基、芳烧基或-C(〇)R5 ;
且其中針對R1G及RU之各芳基、芳烷基、環烷基、環 烧基烧基、雜環基、雜環基烧基、雜芳基及雜芳 基烧基可視情況經一或多個選自由烧基、環燒基、 芳基、芳烷基、鹵基、鹵烷基、硝基、HCN 、-R8-OR5、-R8_C(0)r5、雜環基及雜芳基組成群 之取代基取代； 或R為雜環基烷基或雜芳基烷基，其中雜環基烷基或雜芳 基烧基係視情況經一或多個選自由烷基、齒基、南燒 基、_R8-OR5、_R8-c(o)〇R5、芳基及芳烷基組成群之 取代基取代； 125593.doc -87- 200825091 、R2b、r2c及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔 基、烧氧基、鹵基、_烧基、_浠基、_燒氧基、環 烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環 基、雜環基烧基、雜芳基、雜芳基烧基、_r8_CN、 -R8-N(〇)2、-R8-〇R5、_R8_N(R4)R5、_n = c(r4)r5、 -S(0)mR4、_R8-C(0)R4、-C(S)R4、_C(R4)2C(0)R5、 -R8-C(0)〇R4 ^ -C(S)OR4 ^ -R8-C(0)N(R4)R5 > -C(S)N(R4)R5 、-n(r5)c(0)r4、-n(r5)c(s)r4、-n(r5)c(o)or4、 -n(r5)c(s)or4、-n(r5)c(o)n(r4)r5、-n(r5)c(s)n(r4)r5 、-N(R5)S(0)nR4、-N(R5)S(0)nN(R4)R5、-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 及-n(r5)c(=n_cn)n(r4)r5組成之群，其中各m係獨立 為0、1或2，且各n係獨立為1或2 ; 且其中針對R2a、R2b、R2c及R2d之各環烷基、環烷基烷 基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選 自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、_基、鹵烷 基、_烯基、函烷氧基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜 芳基、雜芳基烷基、-r8_cn、_r8-n(o)2、-R8-OR5 、-r8-n(r4)r5、-S(0)mR4、-r8-c(o)r4、-r8-c(o)or4 、-R8-C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(0)nR4 組成群之取代基取代，其中各m獨立為〇、1或2， 且各η獨立為1或2 ; 或R2a及R2b、或R2b及R2。、或R2。及R2d與其所直接連接之碳 125593.doc -88 - 200825091 環原子一起形成選自環烷基、芳基、雜環基及雜芳基 之稠合環； R3a、尺❶及尺以各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、烷氧 基、鹵基、i烷基、函烯基、函烷氧基、環烷基、環 烷基烧基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基 烧基、雜芳基、雜芳基烧基、_r8_CN、-R8-N(0)2、 • r8-〇r5、-R8-N(R4)R5、-N=C(R4)R5、-S(0)mR4、 -R8-C(0)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(0)R5、-R8-C(0)0R4、 -C(S)OR4、-r8-c(o)n(r4)r5、-c(s)n(r4)r5、-N(R5)C(0)R4 、-n(r5)c(s)r4、-n(r5)c(o)or4、-N(R5)C(S)OR4、 -N(R5)C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(0)nR4 、-N(R5)S(0)nN(R4)R5、-N(R5)C( = NR5)N(R4)R5及 -n(r5)c(n=c(r4)r5)n(r4)r5組成之群，其中各m獨立 為0、1或2，且各n獨立為1或2 ; 且其中針對R3a、R3b及R3d之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由 烷基、烯基、炔基、烷氧基、_基、鹵烷基、鹵 烯基、烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-N(0)2、-R8-OR5、 -R8-N(R4)R5、-S(0)mR4、-R8-C(0)R4、-R8-C(0)0R4 、-R8-C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(0)nR4 組成群之取代基取代，其中各m獨立為0、1或2， 125593.doc -89- 200825091 且各η獨立為1或2 ; 或R3a及π與其所直接連接之碳環原子—起形成選自環烧 基雜環基、芳基或雜芳基之稠合環； 各R4與R5係獨立選自由氫、烷美 ^ 人兀丞烯基、炔基、鹵烷基、 烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜環基及雜芳基組成之群； 或當R4與R5各與相同氮原子連接時，則…與化5與其所連接 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝伸 稀基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈；且 各R9為直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝伸烯基鏈或直鏈 或分枝伸炔基鏈。 另一具體例為上述式（la)化合物之式⑴化合物，其中： j為0且k為1 ; Q為-C(Rla)H-、-C(O)-、〇-、_s-或-N(R5)-; A為 C(R3a); B為 C(R3b); D為 C(R3d); E為 N->〇 ;
Rla為氫或-OR5 ; R1為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、芳基、環烷基、環 烷基烷基、雜芳基、雜環基、-R8-〇R5、-r8_CN、 -r9-p(o)(or5)2或-R9_〇_r、〇r5 ; R2a、R2b、R2(^R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、烷氧 125593.doc -90- 200825091 基、i基、_烷基、鹵烯基、i烷氧基、環烷基、環 烧基烧基、芳基、芳烧基、雜環基、雜環基烧基、雜 芳基、雜芳基烷基、-r8_cn、-r8-n(o)2、-r8-or5、 -r8-n(r4)r5、-r8-c(o)r4、-R8-C(0)0R4、-r8-c(o)n(r4)r5 及-N(R5)S(0)nR4組成之群，其中n係獨立為1或2; 且其中針對R2a，R2b，及R2d之各環烷基、環烷基烷 基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選 自由烧基、豨基、炔基、烧氧基、_基、鹵烧 基、幽烯基、i烷氧基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜 芳基、雜芳基烷基、_r8_cn、-R8-N(0)2、-R8-〇R5 、-r8-n(r4)r5、-S(0)mR4、-r8-c(o)r4、 -R8-C(0)0R4、-R8-C(0)N(R4)R5、-n(r5)c(o)r4 及-N(R5)S(0)nR4組成群之取代基取代，其中各m獨 立為0、1或2，且各n獨立為1或2; R3a、R3b及R3d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、烷氧 基、i基、鹵烷基、_烯基、_烷氧基、環烷基、環 燒基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基 烧基、雜芳基、雜芳基烧基、-R8_N(〇)2、 -R8-or5、-r8-n(r4)r5、_r8-c(o)r4、_r8-c(o)or4、 -R8-c(o)n(r4)r5及- N(R5)C(0)R4 組成之群； 且其中針對R3a、R3b&R3d之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 125593.doc -91 - 200825091 雜芳基及雜芳基燒基可視情況經一或多個選自由 烷基、烯基、炔基、烷氧基、齒基、鹵烷基、鹵 烯基、iS烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8_N(〇)2、-R8_〇r5、 -R -N(R4)R5、_s(o)mR4、_R8_c(〇)r4、 -R8-c(0)0R4、-Rlc(0)n(r4)r5、n(r5)c(〇)r4 及-N(R5)S(0)nR4組成群之取代基取代，其中各瓜獨 立為〇、1或2，且各n獨立為1或2; 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、齒烷基、 烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜環基及雜芳基組成之群； 或當R4與R5各與相同氮原子連接時，則R4與R5與其所連接 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝伸 埽基鏈或直鏈或分枝伸快基鏈；且 各R為直鏈或分枝伸烧基鏈、直鏈或分枝伸稀基鏈或直鏈 或分枝伸炔基鏈。 另一具體例為上述式（la)化合物之式⑴化合物，其中·· j為〇且k為1 ; Q 為-〇 -; 八為 C(R3a); C(R3b) ,- Μ C(R3d) ; 125593.doc •92- 200825091 E為 N->0 ; R1為氫、烷基、烯基或鹵烷基；
Rh、R2b、R2c^R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、烷氧 基、鹵基、鹵烷基-R8-〇R5、_R8-NCR4)R5、 、-r8_c(o)or4 及-r8-c(o)n(r4)r5 組成之群； R3a、R3b及RW各獨立選自由氫、烷基、烯基、烷氧基、幽 基、_ 烷基、_烷氧基、-R8_CN、-R8-N(C〇2、_R8_〇R5 、-r8-n(r4)r5、-r8-c(0)r4、-R8_c(0)0R4、_r8_c(〇)n(r4)r5 及-n(r5)c(o)r4組成之群； 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、齒烷基、 烧氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烧基、 雜環基及雜芳基組成之群； 或當R4與R5各與相同氮原子連接時，則汉4與汉5與其所連接 之氮原子一起形成雜環基或雜芳基；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝伸 烯基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈。 另一具體例為式（la)化合物，該化合物為戊基螺[呋喃 并[3,2-c]吡啶_3,3，_吲哚]-2，（1，印_酮5_氧化物。 另一具體例為上述式（la)化合物之式（1)化合物，其中： j及k各獨立為〇、1、2或3 ; Q為-C(Rla)H-、-C(0)·、_〇_、_S_、_n(r5)…·CF2 c(〇)〇_ 、-C(0)N(R5)-或-N(R5)C(0)-; A為 C(R3a); 3為 C(R3b); 125593.d〇c -93- 200825091 D為 N~»0 ; E為 C(R3e);
Rla為氫或-OR5 ; R1為氫、烧基、稀基、炔基、鹵烧基、芳基、環烧基、環 烧基烧基、雜芳基、雜環基、_R8_〇R5、-r8_Cn、 -R9-P(0)(OR5)24-r9-〇-r9-〇r5 ; 或R1為經-c(o)n(r6)r7取代之芳烷基，其中： R6為氫、烷基、芳基或芳烷基；且 R7為氫、烷基、i 烷基、-R9-CN、-R9_〇r5、_R9_N(R4)R5 、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 基、雜環基烧基、雜芳基或雜芳基烧基； 或R6與R7與其所連接之氮一起形成雜環基或雜芳基； 且其中針對R6與R7之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷 基烧基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基 烧基可視情況經一或多個選自由烷基、環燒基、 芳基、芳烧基、鹵基、鹵烧基、-R8_Cn、-R8_〇R5 、雜環基及雜芳基組成群之取代基取代； 或R1為視情況經-R8-OR5、_C(〇)〇R5、_基、_烷基、烷 基、硝基、氰基、芳基（視情況經氰基取代）、芳烷基 (視情況經一或多個烷基取代）、雜環基或雜芳基取代 之芳烷基； 或 R1 為- r9-n(r10)rh、_R9_n(r12)c(〇)r1i 或 -I^NCR’C^CONCR10)!^1，其中： 各R1G為氫、烷基、芳基或芳烷基； 125593.doc •94- 200825091 各RU為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳 基、^烧基、雜環基、雜環基烧基、雜芳基、雜 芳基烧基、·Γ19-0(：(0)Ι15、-R9-C(0)0R5、 -R、C(0)N(R4)R5、_R9_C(〇)R5、_R9_〇R5 或-R'CN ; R為氫、烷基、芳基、芳烷基或_C(〇)R5 ; 且其中針對R1G及R11之各芳基、芳烷基、環烷基、環 烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳 基烷基可視情況經一或多個選自由烷基、環烷基、 芳基、芳烧基、鹵基、鹵烧基、硝基、_r8_CN ' ·:κ8-οιι5、_r8-c(0)r5、雜環基及雜芳基組成群 之取代基取代； 或R1為雜環基烷基或雜芳基烷基，其中該雜環基烷基或雜 芳基燒基係視情況經一或多個選自由烷基、鹵基、齒 烷基、-R8-OR5、-R8-C(0)0R5、芳基及芳烷基組成群 之取代基取代； R2a、R2b、r2c及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔 基、烷氧基、鹵基、i烷基、_烯基、_烷氧基、環 燒基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R^CN、 -R -N(〇)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-]sj = C(R4)R5 ' •S(0)mR4、-R8-C(0)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(0)R5、 -R8-c(〇)〇r4 ^ -C(S)OR4 > -R8-C(0)N(R4)R5 > -C(S)N(R4)R5 、義n(r5)c(o)r4、-n(r5)c(s)r4、_N(R5)c(〇)〇r4、 125593.doc -95- 200825091 -N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(0)N(R4)R5、_n(R5)C(S)N(R4)R5 、-N(R5)S(0)nR4、-N(R5)S(0)nN(R4)R5、_n(R5)C(=NR5)N(R4)R5 及-n(r5)c(=n-cn)n(r4)r5組成之群，其中各㈤係獨立 為〇、1或2，且各η係獨立為1或2 ; 且其中針對R2a、R2b、尺“及R2d之各環烷基、環烷基烷 基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選 自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵基、鹵烷 基、函烯基、函烷氧基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜 ^基、雜务基烧基、-R8_CN、-R8_N(〇)2、-R8-〇R5 、-R8-N(R4)r、·8(0)ιηΚ4、_r8-C(〇)r4、_r8_c(〇)〇r4 、-R8-C(0)N(R4)r5、_N(R5)c(〇)R4&-N(R5)s(〇)nR4 組成群之取代基取代，其中各m獨立為〇、1或2， 且各n獨立為1或2 ; 或R2a及R2b、或R2b&R2。、或ye及yd與其所直接連接之碳 環原子一起形成選自環烷基、芳基、雜環基及雜芳基 之稠合環； R3a、R3b及R3d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、烷氧 基、幽基、齒烷基、鹵烯基、鹵烷氧基、環烷基、環 烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基 烧基、雜芳基、雜芳基烷基、-r8_cn、_R8_N(〇h、 -R8-OR5、-r8_n(r4)r5、_n = c(r4)r5、_s(〇)mR4、 R -C(0)R > -C(S)R4 ^ -C(R4)2C(0)R5 ' -R8-C(0)0R4 ' 125593.doc -96- 200825091 c(s)〇R4、-r8-c(o)n(r4)r5、-c(s)n(r4)r5、-n(r5)c(o)r4 > -N(R5)C(S)R4 > -N(R5)C(0)〇R4 . -N(R5)C(S)OR4 ^ -N(R5)C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(0)nR4 、-N(R5)S(0)nN(R4)R5、-N(R5)C( = NR5)N(R4)R5 及-n(r5)c(n=c(r4)r5)n(r4)r5組成之群，其中各⑺獨 立為0、1或2，且各η獨立為1或2; 且其中針對R3a、R3b及R3e之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳燒基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由 烷基、烯基、炔基、烷氧基、_基、鹵烷基、鹵 烯基、齒烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、-R8-CN、_RLN(())2、、 -r8-n(r4)r5、_s(0)mR4、_r8_c(〇)r4、_r8_c(⑺〇r4 、-R8-c(o)n(r4)r5、.n(r5)c(〇)r4及-N(R5)s(〇)nR4
組成群之取代基取代，其中各m獨立為〇、丨或2, 且各η獨立為1或2 ; 或以3&及&315與其所直接連接 接之奴J衣原子一起形成選自環烷 基、雜環基、芳基或雜芳基之稠合環； 各R4與R5係獨立選自由氫 、曰田辽烷基、烯基、炔基、鹵烷基、 烧氧基烧基、環烷基、環 # 衣況基说基、方基、芳烧基、 雜環基及雜芳基組成之群； 或當R4與R5各與相同氮原 Τ 丁适接時，則…與尺5與其所連接 之氮原子可-起形成雜環基或雜芳基；且 125593.doc -97. 200825091 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烧基鏈、直鏈或分枝伸 烯基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈；且 各R9為直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝伸烯基鏈或直鏈 或分枝伸炔基鏈。 另一具體例為上述式（la)化合物之式（I)化合物，其十： j為0且k為1 ; Q為-C(Rla)H-、-0-、-S-或-N(R5)-; A為 C(R3a); B 為 C(R3b); D 為 N ~~^ O ; E為 C(R3e);
Rla為氫或-OR5 ; R1為氫、烷基、烯基、鹵烷基、芳基、環烷基、環烷基烷 基、雜芳基、雜環基、-R8-OR5、_R8_cn、_r9_p(〇)(〇r5)2 或-R9-0-R9_0R5 ; 或R1為雜環基烧基或雜芳基烷基，其中雜環基烷基或雜芳 基烷基係視情況經一或多個選自由烷基、_基、鹵烷 基、_R8-OR5、-R8-C(0)0R5、芳基及芳烷基組成群之 取代基取代； R2a、RU、及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、烷氧 基、_基、鹵烷基、_烯基、_烷氧基、環烷基、環 烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜 务基、雜务基烧基、-r8_CN、、_;r8_〇R5、 r8-n(r4)r5、-r8-c(0)r4、-r8-c(〇)〇r4、_rlc(0)n(R4)r5 125593.doc -98- 200825091 及-N(R5)S(0)nR4組成之群，其中n係獨立為丨或二； 且其中針對R2a、R2b、尺2。及R2d$夂戸ρ * 之各壌烷基、環烷基烷 基、芳基、芳烧基、芳烯基、雜環基、雜環基烧 基、雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選 自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵基、鹵烷 基、函烯基、i烷氧基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜 务基、雜芳基烧基、-R8-CN、 、-r8-n(r4)r5、-s(o)mR4、-r8_c(〇)R4、_r8_c(〇)〇r4 、-R8-c(〇)n(r4)r5、·Ν(ν)0：(ο)ν&_Ν(Ιι5)8(〇)ηΐι4 組成群之取代基取代，其中各瓜獨立為0、1或2， 且各η獨立為1或2 ;
Rh、R3b及各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、烷氧 基、_基、_烷基、鹵烯基、鹵烷氧基、環烧基、環 烧基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基 烧基、雜方基、雜芳基烧基、-R8-CN、-R8_n(0)2、 -r8-or5、-r8-n(r4)r5、_r8-c(o)r4、·κλ€(0)0Κ4、 -R8-c(0)n(r4)r5 及-N(R5)c(o)R4組成之群； 且其中針對R3a、RSb及Rk之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烧基、芳烯基、雜環基、雜環基烧基、 雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由 烷基、浠基、炔基、烷氧基、鹵基、_烷基、鹵 烯基、齒烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳烧基、芳烯基、雜環基、雜環基烧基、雜芳 125593.doc -99- 200825091 基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-N(〇)2、、 -R8-N(R4)R5、-S(0)mR4、-R8-C(0)R4、-RLC(0)0R4 、-r8-c(o)n(r4)r5、-n(r5)c(o)r4及-N(R5)s(0)nR4 組成群之取代基取代，其中各m獨立為〇、1或2， 且各η獨立為1或2 ; 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、 烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烧基、 雜環基及雜芳基組成之群； 或當R4與R5各與相同氮原子連接時，則以4與汉5與其所連接 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝伸 稀基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈；且 各R為直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝伸烯基鏈或直鏈 或分枝伸炔基鏈。 另一具體例為上述式（la)化合物之式（！）化合物，其中： j為0且k為1 ; Q 為-0 -; A為 C(R3a); B為 C(R3b); D為 N~>0 ; E為 C(R3e); R1為氫、烧基、烯基或鹵烧基； 或R1為雜環基烷基或雜芳基烷基，其中該雜環基烷基或雜 芳基烧基係視情況經一或多個選自由烷基、鹵基、鹵 125593.doc •100· 200825091 烷基、-r8_or5、-r8_c(0)〇R5組成群之取代基取代； 及RZd各獨立選自由氫、貌基、稀基、燒氧 基、ii 基、i 烷基、-r8-OR5、_R8_n(r4)r5、_r8-C(〇)r4 、-R8-C(0)0R4&_R8-C(0)n(R4)R5 組成之群；
Rh、獨立選自由氮、烧基、稀基、烧氧基、南 基、il 烧基、i 院氧基、_R8-CN、_r8_n(〇)2、氺8_〇汉5 、-R -N(R )R、-R8-C(0)R4、_r8_c(〇)〇R4、_R8-C(〇)n(r4)r5 及-n(r5)c(o)r4組成之群； f 各…與115係獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、 烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜環基及雜芳基組成之群； 或當R4與R5各與相同氮原子連接時，則…與汉5與其所連接 之氮原子一起形成雜環基或雜芳基；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈。 另一具體例為式（la)之化合物，該化合物為5_甲氧基_i，_ | {[5_(二氟甲基）_2-呋喃基]甲基}螺[呋喃并[3,2_b]吡啶·3,3，_ 吲哚]-2’（1Ή)-酮4-氧化物。 另一具體例為上述式（la)化合物之式（1)化合物，其中·· j及k各獨立為〇、i、2或3 ; Q 為-C(Rla)H.、-C(0)-、-〇-、_S_、一 CF2 …c(〇)〇_ 、-C(0)N(R5)-或-N(R5)C(0)-； A為 C(R3a)，b 為 C(R3b)，E為 N(H)且 D為 C(O); 或 A為 C(R3a)，B 為 C(R3b)，D為 N(H)且 E為 C(〇);
Rla為氫或-OR5 ; 125593.doc -101 - 200825091 R1為氫、烧基、烯基、炔基、鹵烧基、芳基、環烧基、環 烧基烧基、雜芳基、雜環基、-R8_〇r5、_r8_cn、 -r、p(o)(or5)2或-r9-0一R9-〇R5 ; 或R1為經_c(o)n(r6)r7取代之芳烷基，其中： R6為氫、烧基、芳基或芳烧基；且 R7為氫、烧基、i 烧基、-R9-CN、-R9-〇r5、_R9_N(R4)R5 、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 或R6與R7與其所連接之氮一起形成雜環基或雜芳基； 且其中針對R6與R7之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷 基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基 烧基可視情況經一或多個選自由烧基、環烧基、 芳基、芳烷基、鹵基、鹵烷基、-R8-CN、-R8-〇R5 、雜環基及雜芳基組成群之取代基取代； 或R1為視情況經-R8_〇R5、·〇(〇)〇Ϊ15、_基、_烷基、烷 基、硝基、氰基、芳基（視情況經氰基取代）、芳烷基 (視情況經一或多個烷基取代）、雜環基或雜芳基取代 之芳烷基； 或 R1 為、_r9 N(r12)c(〇)r11、-R9-C(〇)N(R12)Rll 或-R9-N(R10)C(O)N(R10)Rn，其中： 各R1G為氫、烷基、芳基或芳烷基； 各汉11為氫、烷基、_烷基、環烷基、環烷基烷基、芳 基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜 芳基燒基、-R9-0C(0)R5、-R9-C(0)0R5、 125593.doc 200825091 -r9-c(0)n(r4)R5、-r、c(0)r 或-r9-cn ; R12為氫、烷基、芳基、芳烷基或_c(〇)r5 ; 且其中針對Ri。及Rh之各芳基、芳烧基、環院基、聲 院基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳 基烷基可視情況經-或多個選自由烷基、環烷基 方基、芳烷基、鹵基、鹵烷基、硝基、_r8_Cn ' HOR5、-R8-C(0)R5、雜環基及雜芳基組 之取代基取代； # 或R1為雜環基烷基或雜芳基烷基，其中雜環基烷基或雜芳 基烷基係視情況經一或多個選自由烷基、_基、齒烷 基、-R8-OR5、-R8-C(〇)〇r5、芳基及芳烷基組成群2 取代基取代；
R2a、R2b、R2C及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔 基、烷氧基、鹵基、i烷基、鹵烯基、齒烷氧基、環 烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-r8_CN 、-r8-n(o)2、-R8-〇R5、-R8-N(R4)R5、-n=c(r4)r5、 -S(0)mR4、-R8-C(0)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(0)R5、 -r8-c(o)or4、-c(s)〇R4、-r8_c(o)n(r4)r5、 -C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4、-N(R5)C(S)R4、 -n(r5)c(o)or4、-n(r5)c(s)or4、-n(r5)c(o)n(r4)r5 、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(0)nR4、-N(R5)S(0)nN(R4)R5 、-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5組 125593.doc -103 - 200825091 成之群，其中各瓜係獨立為〇、1或2, 係獨 或2 ; 且其中針對Rh、及之各環烧基、環垸基烧 基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選 自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、齒基、鹵烷 基、齒烯基、i烷氧基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基、雜芳基烷基、_R8_cn、_r8_n(C))2、 -R8-OR5、、_s(〇)mR4、_r8_c(〇)r4、 -R -C(0)〇R4、-R8_c(〇)N(R4)R5、-N(R5)C(〇)R4 及-N(R5)S(0)nR4組成群之取代基取代，其中各m獨 立為〇、1或2，且各n獨立為丨或2; 或R2a及R2b、或R2b&R2e、或R2。及R2d與其所直接連接之碳 環原子一起形成選自環烷基、芳基、雜環基及雜芳基 之稠合環； R3a&R3b各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、 豳基、_烷基、i烯基、_烷氧基、環烷基、環烷基 烧基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-N(0)2、-R8-OR5 、-R8-N(R4)R5 …N = C(R4)r5、_s(〇)mR4、 -R8-C(〇)R4、_C(S)R4、_C(R4)2C(〇)R5、 -R8-C(0)〇R4 . -C(S)OR4 ^ -R8-C(0)N(R4)R5 ^ -C(S)N(R4)R5、_N(R5)c(〇)R4、n(r5)c(s)r4、 125593.doc -104- 200825091 -n(r5)c(o)or4、-n(r5)c(s)or4、-n(r5)c(o)n(r4)r5 、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(0)nR4、 N(R5)S(0)nN(R4)R5、-N(R5)C( = NR5)N(R4)R5 及 -n(r5)c(n=c(r4)r5)n(r4)r5組成之群，其中各⑺獨立 為0、1或2，且各η獨立為1或2 ; 且其中針對Rh及RU之各環烷基、環烷基烷基、芳 基、芳烧基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜 芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由烧 基、烯基、炔基、烷氧基、_基、鹵烷基、鹵烯 基、鹵烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 雜芳基烧基、-R8-CN、-r8-n(c〇2、、 R -N(R )R > -S(0)mR4 > -R8-C(0)R4 , -R8-C(0)0R4 、-、_N(R5)c(〇)R4A_N(R5)s(〇)nR4 組成群之取代基取代，其中各爪獨立為〇、丨或：， 且各η獨立為1或2 ; 或R3lR3b與其所直接連接之碳環原子—起形成選自環烧 基、雜環基、芳基或雜芳基之稠合環； 各R4與R5係獨立選自由氫、院基、稀基、块基、齒烧基、 烷氧基烧基、環院基、環烧基院基、芳基、芳院基、 雜環基及雜芳基組成之群； 兀土 或當R4與以與相同氮原子連接時，則R、R5與其所連接 之氮原子一起，可形成雜環基或雜芳基；且/、 各R8為-個直接鍵或直鏈或分枝㈣基鏈、直鏈或分枝伸 125593.doc -105- 200825091 烯基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈；且 各R9為直鏈或分枝伸烧基鏈、直鏈或分枝伸烯基鏈或直鏈 或分枝伸炔基鏈。 另一具體例為上述式（la)化合物之式（I)化合物，其中·· j為0且k為1 ; Q為-C(Rla)H-、-〇-、-S-或-N(R5)-; A為 C(R3a)，B 為 C(R3b)，E為 N(H)且 D為 C(O); 或 A為 C(R3a)，B 為 C(R3b)，D為 N(H)且 E為 C(O); " Rla為氫或-OR5 ; R1為氫、烷基、烯基、_烷基、芳基、環烷基、環烷基烷 基、雜芳基、雜環基、-R8-〇r5、-r8_CN、-R9-P(0)(0R5)2 或-r9-〇-r9-or5 ; R2a、R2b、r2c及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、烷氧 基、i基、幽烷基、_烯基、鹵烷氧基、環烷基、環 烧基烧基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜 ( 务基、雜芳基烧基、-R8-CN、_r8_n(o)2、-R8-〇R5、 -R8-N(R4)R5、-R8-C(0)R4、-R8-C(〇)〇R4、-R8-C(0)N(R4)R5 及-N(R5)S(0)nR4組成之群，其中n係獨立為1或2 ; 且其中針對R2a、R2b、1^。及R2d之各環烷基、環烷基烷 基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基及雜芳基烧基可視情況經一或多個選 自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵基、鹵烷 基、齒烯基、齒烷氧基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜 125593.doc -106- 200825091 务基、雜芳基烧基、-R8-CN、、_R8_0；R5 -R -N(R4)R5 > -S(0)mR4 > -R8-C(〇)R4 λ -R8-C(0)0R4 、-R8-c(o)n(r4)r5、-n(r5)c(0)r4及-N(R5)s(0)nR4 組成群之取代基取代，其中各m獨立為〇、1或2， 且各η獨立為1或2 ; R3a&R3b各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、 _基、鹵烧基、_烯基、鹵烷氧基、環烷基、環烷基 烧基、芳基、芳烧基、芳烯基、雜環基、雜環基烧 基、雜芳基、雜芳基烷基、_r8_CN、_R8_n(〇)2、 -R、OR5、-R8_N(R4)R5、_r8_c(〇)r4、_r8_c(〇)〇r4、 -R8-C(0)N(R4)R5及-N(R5)C(〇)R4組成之群； 且其中針對R3 a及R3b之各環烷基、環烷基烷基、芳 基、芳烧基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜 芳基及雜芳基烧基可視情況經一或多個選自由烧 基、烯基、块基、烧氧基、鹵基、_烧基、鹵稀 基、_烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 燒基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-N(〇h、-R8-〇R5、 _R8-N(R4)R5、_S(〇)mR4、_R8_C(〇)R4、_r8_c(〇)〇r4 、-R8-C(〇)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(0)nR4 組成群之取代基取代，其中各m獨立為〇、1或2， 且各η獨立為丨或2 ; 各R與R5係獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、 燒氧基烧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 125593.doc -107- 200825091 雜環基及雜芳基組成之群； 或田R與R5各與相同氮原子連接日夺，則r^r5與其所連接 之氮原子-起，可形成雜環基或雜芳基；且 各R為個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝伸 稀基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈；且 各R9為直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝伸烯基鏈或直鏈 或分枝伸炔基鏈。 另一具體例為上述式（ia)化合物之式⑴化合物，其中： j為0且k為1 ; Q為-0·; A為 C(R3a)，B 為 C(R3b)，E為 N(H)且 D為 C(O); 或 A為 C(R )，B 為 C(R3b)，〇為 N(H)且 E為 C(O); R1為氫、烷基、烯基或鹵烷基； R2a、R2b、R2c及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、烷氧 基、基、鹵烷基-R8-〇R5、_R8-N(R4)R5、_r8_c(〇)r4 、-R8-C(0)0R4及組成之群； R3a、尺以及尺^各獨立選自由氫、烷基、烯基、烷氧基、鹵 基、鹵烷基、_ 烷氧基、-R8-Cn、-R8_n(〇)2、-R8_〇r5 、-R8-N(R4)R5、-R8-C(〇)R4、-R8-C(0)0R4、-R8-C(0)N(R4)R5 及-n(r5)c(o)r4組成之群； 各R4與R5係獨立選自由氫、烧基、烯基、炔基、鹵烷基、 烧氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜環基及雜芳基組成之群； 或當R4與R5各與相同氮原子連接時，則…與以5與其所連接 125593.doc -108- 200825091 之氮原子一起形成雜環基或雜芳基；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈。 另一具體例為上述式（la)化合物之式（I)化合物，其中： j為0且k為1 ; Q為-Ο-; A為 C(R3a)，B 為 C(R3b)，E為 N(H)且 D為 C(0);
Rl為氫、烧基、烯基或鹵烧基； R2a、R2b、r2c及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、烷氧 基、鹵基、鹵烷基、-R8-OR5、_R8-N(R4)R5、_r、c(〇)r4 、-r8-c(o)or4 及-r8-c(o)n(r4)r5 組成之群； R3a、R3b及Rk各獨立選自由氫、烷基、烯基、烷氧基、鹵 基、函烷基、鹵烷氧基、-R8-CN、-R8-N(C〇2、 、-R -N(R )R、-R -C(0)R4、-R8-C(0)0R4、c(〇)n(r4)r5 及-n(r5)c(o)r4組成之群； 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、 烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜環基及雜芳基組成之群； 或當R4與R5各與相同氮原子連接時，則…與尺5與其所連接 之氮原子一起，形成雜環基或雜芳基；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈。 另一具體例為式（la)之化合物，該化合物為广戊基螺[呋 喃并[3,2-c]吡啶 _3,3，·吲哚]·2，，4(1Ή，5Η)_二自同。 另一具體例為上述式（la)化合物之式⑴化合物，其中·· j為0且k為1 ; 125593.doc -109· 200825091 Q為-Ο-; Α為 C(R3a)，Β 為 C(R3b)，d為 Ν(Η)且 Ε為 C(O); R1為氫、院基、浠基或鹵燒基； R2a、R2b、R2c及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、烷氧 基、鹵基、i 烷基、-R8-〇R5、_R8-N(r4)r5、_r8_c…)r4 、-R8-C(0)0R4 及-R8_C(〇)N(R4)R5 組成之群； R3a、R3b及R3e各獨立選自由氫、烷基、烯基、烷氧基、鹵 基、鹵烧基、鹵烷氧基、-R^cn、-R、n(〇)2、-R8_〇R5 > -R8-N(R4)R5 > -R8.C(〇)R4 . -r8-c(〇)〇r4 . -R8.C(0)N(R4)R5 及-N(R )C(0)R4組成之群； 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、 烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜環基及雜芳基組成之群； 或當R4與R5各與相同氮原子連接時，則R4與R5與其所連接 之氮原子一起形成雜環基或雜芳基；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈。 另具體例為式（la)之化合物，該化合物為—(三氟 甲基）-2-呋喃基]甲基}螺[呋喃并[3,2 朴2，，5(1Ή，叫二酮。 疋，3弓1 k、j、m、 化合物（其中 R 、R b、R 、1^及χ之具體例就式⑴ 為雜環基）而言係與前文針對式（Ia)化合物 所述之k j、m、Ri、R2a、R2b、r2C、 同。 R2d及X具體例相 應理解如 上述式（la)化合物之任何具體例及本文針對上 125593.doc -110- 200825091 ,3b 述式㈣化合物中之Rl、RWb、π、R2d、R3a、rj， R3c、R3d、a、b、me基所述之j、k、m或任何特定取代 基可獨立的與其他具體例及/或（la)化合物中之、Rh、 R2b'R2e'R2d'R3a'R3b、R3e'R3d'A、B、I^E基所述 之j、k、m或任何特定之取代基組合，形成未於前文特別 陳述之本發明具體例。另外，對於針對特殊具體例及/或 申清專利I色圍中之任何特定R基或A、B、〇或£基所列之取 代基列示之情況，應了解可自特定之具體例及/或申請專 利範圍刪除各單獨之取代基，且剩餘列出之取代基被認為 可於本發明中被提出。 本發明另一具體例為一種治療、預防或減輕哺乳動物 (較好為人類）疾病或症狀之方法，其中該疾病或症狀係選 自由疼痛、抑鬱、心血管疾病、呼吸性疾病及精神性疾 病，以及其組合，且其中該方法包括對有需要之哺乳動物 投與治療有效量之如上述本發明化合物之一具體例之立立 體異構物、對映異構物、互變異構物或其混合物、或其醫 樂=受性鹽、N_氧化物、溶劑化物或前藥，或包括治療 有效里之如上述之本發明化合物之立體異構物、對映異構 物、互變異構物或其混合物、或其醫藥可接受性鹽、N·氧 a对i化物或y藥以及醫藥可接受性賦形劑之醫藥組 合物。 ^ $:具體例之—具體例為其令之疾病或症狀係選自由下列 2之群：神經病性疼痛、發炎性疼痛、内臟性疼痛、癌 诵化療之疼痛、外傷疼痛、手術疼痛、手術後之疼 125593.doc -111 - 200825091 痛、分娩痛、陣痛、神經性膀胱功能異f、潰瘍性結腸 炎、慢性疼痛、持續性疼痛、末梢神經調節之疼痛、中樞 神經調節之疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、f性頭痛、壓力性 頭痛、幻想肢痛、末梢神經受損及其組合。 該具體例之另-具體例為其中之疾病或症狀係選自由下 列組成之群：與HIV有關聯之疼痛、勝治療所引致之神 經病、三又神經痛、疮療後神經痛、病徵性急性疼痛、熱 敏感性、局部肉狀瘤病、刺激性腸症候群、克隆氏症、盘 多發性硬化（MS)有關之疼痛、肌萎縮性側索硬化（als)、 糖尿病性神經病、末梢神經病、關節炎、風濕性關節炎、 骨關即炎、動脈粥瘤硬化、陣發性肌緊張不足、肌無力症 '、羊肌強直、惡性體溫過高、膽囊纖維變性、假性路固 2過多症、橫紋肌溶解症、甲狀腺機能減退症、兩極性抑 ”焦慮、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、家族性肢 =痛病、原發性肢端紅痛病、家族性直腸疼痛、癌症、 廟癇、部份與全身強直痙攣發作、不安寧腿症候群、心律 纖維肌痛、在因中風或神經外傷造成之缺
之神經保護、怏逑心挂：尤M 動。 正、心房纖維顫動及心室纖維顫 賴）·生I月# *體例為"'種藉由抑制經哺乳動物中電廢依 方法量治療哺乳動物（較好為人類）疼痛之 量之如上述：恭〜括對有需要之哺乳動物投與治療有效 =上迷本發明化合物具體例之立體異構 物、其互變異構物或其混合物、或其醫藥可接受性鹽:、Ν 125593.doc -112. 200825091 氧化物、溶劑化物或前藥，或包括治療有效量之如上述本 發明化合物之立體異構物、對映異構物、其互變異構物或 其混合物、或其醫藥可接受性鹽、N_氧化物、溶劑化物或 所藥及醫藥可接受性賦形劑之醫藥組合物。 本發明另一具體例為一種治療或預防哺乳動物（較好為 人類）高膽固醇症之方法，其中該方法包括對有需要之哺 礼動物投與治療有效量之如上述本發明化合物具體例之立 , 冑異構物、對映異構物、其互變異構物或其混合物、或其 醫藥可接受性鹽、N-氧化物、溶劑化物或前藥，或包括治 療有效量之如上述本發明化合物之立體異構物、對映異構 物、其互變異構物或其混合物、或其醫藥可接受性鹽、 氧化物、溶劑化物或前藥及醫藥可接受性賦形劑之醫藥組 合物。 -” ' 本毛明另一具體例為一種治療或預防哺乳動物（較好為 人類）良性前列腺肥大之方法，其中該方法包括對有需要 ( 之哺乳動物投與治療有效量之如上述本發明化合物具體例 之立體異構物、對映異構物、其互變異構物或其混合物、 或其醫藥可接又性鹽、N-氧化物、溶劑化物或前藥，或包 括μ療有效篁之如上述本發明化合物之立體異構物、對映 異構物、其互變異構物或其混合物、或其醫藥可接受性 鹽、N_氧化物、溶劑化物或前藥及醫藥可接受性賦形劑之 酉樂組合物。 本發明另一具體例為一種治療或預防哺乳動物（較好為 人類）搔癢症之方法，其中該方法包括對有需要之哺乳動 125593.d〇c -113 - 200825091 物投與治療有效量之如上述本發明化合物具體例之立體異 構物、對映異構物、其互變異構物或其混合物、或其醫藥 可接受性鹽、N-氧化物、溶劑化物或前藥，或包括治：有 效量之如上述本發明化合物之立體異構物、對映異構物、 其互變異構物或其混合物、或其醫藥可接受性鹽、氧化 物、溶劑化物或前藥及醫藥可接受性賦形劑之醫藥組人 物0 ^ 本發明另-具體例為-種治療或預防哺|L動物（較好為 人類)癌症之方法，其中該方法包括對有需要之哺乳動物 投與治療有效量之如上述本發明化合物具體例之立體異構 物、對映異構物、其互變異構物或其混合物、或其醫藥可 ，受性鹽、N·氧化物、溶劑化物或前藥，《包括;^有^ 量之如上述本發明化合物之立體異構物、對映異構物、其 互變異構物或其混合物，或其醫藥可接受性鹽、氧化 物、溶劑化物或前藥及醫藥可接受性賦形劑之醫藥組合 物。 本發明另-具體例為一種降低哺乳動物細胞中經過電壓 依賴性鈉通道之離子通量之方法，其中該方法包括使細胞 與如上述本發明化合物具體例之立體異構物、對映異構 物、其互變異構物或其混合物、或其醫藥可接受性鹽、N_ 氧化物、溶劑化物或前藥接觸。 本發明化合物之特定具體例詳述於下列式⑴化合物之製 備中。 本發明化合物之利用性及測試 125593.doc > 114- 200825091 本發明化合物可 類）中通過電屋依賴ΓΓ 抑制哺乳動物（尤其是人 电i依賴性鈉通道之離 無論其係為部份或完全抑制或預防離二=調：， 本發明化合物係葬“ 口物為阻斷劑，，。-般而言， 道之活性向下、：心防納通道活性如離子通量調節納通 低或預防納離子:::二之電*依賴性活性、及/或降 FT遇里越過細胞膜。 旦本發明化合物可抑制通過電壓依賴性鈉通道之離子通 X較好，該化合物為對靜止/關閉狀態具有低的親和力 改新7化狀態具有高親和力之納通道狀態或頻率相關之 貝‘此#化合物同樣的可與位在通道之鈉傳導孔隙之 内腔中之重疊位置相互作用（Ces⑻e, s.，et al.，,叫。 此等化合物亦同樣的可與在内腔外面之位置相互作用且對 於經通道孔隙料“離子具有制效應⑽。steric effect)。 任何此等結果最終負纽等化合物所提供之整體療效。 據此，本發明化合物為鈉通道阻斷劑且因此可用於治療 甫乳動物（較好為人類）及其他有機體之疾病或症狀，包含 異常之電壓依賴性鈉通道生物活性造成，或可藉由調節電 壓依賴性鈉通道生物活性而獲得改善之所有人類疾病及症 狀。 如本文定義，鈉通道調節之疾病或症狀係指在調控鈉通 道時會獲得改善之哺乳動物（較好為人類）疾病或症狀，且 包含（但不限於）疼痛，中樞神經症狀如癲癇、焦慮、抑督 125593.doc -115- 200825091 及兩極疾病；心血管症狀如心律不整、心房纖維顫動及心 室纖維顫動；神經肌肉症狀如不安寧腿症候群與肌肉麻痒 或破傷風；抗中風、神經損傷及多發性硬化之神經保護作 用，·及通道病如肢端紅痛病與家族十生直腸疼痛症候群。 ( 本發明因此關於-種化合物、醫藥組合物及使用該等化 =及醫藥組合物用於治療哺乳動物（較好為人類）納通道 凋即之疾#’且較好為治療下列相關疾病之方法、疼痛， 中樞神經症狀如癲癇、焦慮、抑#及兩極疾病；心血管症 狀如心律不整、心房纖維顫動及心室纖維顫動，·神經肌肉 症狀如不安寧腿症候群與肌肉麻痺或破傷風；&中風、神 經損傷及多發性硬化之神經保護作用；及通道病如肢端紅 痛病（erythromyalgia)與家族性直腸疼痛症候群，該方法係 藉由對需要該治療之哺乳動物（較好為人類）投與治療有效 量之鈉通道阻斷劑（調劑劑，尤其是抑制劑）。 據此’本發明提供-種治療哺乳動物或使哺乳動物免於 納通道调即之疾病尤其是疼痛發展之方法，包括對有需要 之哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物或包括治：有 效量之本發明化合物之醫藥組合物，其中該化合物可調節 一或多個電壓依賴性鈉通道之活性。 尽發明化合物在 〜穴尺邶利納逋道—彳项ΐ之一般 價值可使用後續所述生物分析段之分析 又 必节，該化 己物在治療人類之症狀及疾病之一般價值可依工業標準動 物模型針對證明化合物對治療疼痛之效 1 入頰神經 性疼痛之動物模型已經被發展出| ’該模型在持續—段時 125593.doc -116- 200825091 間後導致再現之缺乏知覺（感覺異常、痛覺過敏及自發性 疼痛），其可以知覺試驗評估。藉由建立機械、化學及溫 度引發之存在之感覺異常及痛覺過敏，人類中發現之許多 生理症狀可被模型化以評估其醫藥療法。 末梢神經受損之老鼠模型中，受損神經中之異位活性相 當於疼痛之行為信號。此等模型中，鈉通道阻斷劑及局部 麻醉劑利多卡因（lidocaine)之靜脈内投與可抑制異位活性 且在不影響正常行為及運動功能之濃度下使觸覺感覺異常 逆轉（Mao，J· and Chen, L.L，尸 α/π (2000)，87:7-17)。此等 老亂模型t ’劑量效力之Allimetric比例轉換成與顯示對 人類有效之類似劑量（Tanelian，D.L. and Brose，W.G.， (1991)，74(5):949-951)。另外，Udoderm® (為以皮膚貼片形式使用之利多卡因）為目前被FDA認可之 皰疹後神經痛治療（Devers，A. and Glaler，B.S.，C/M. J. 〜>2 (2000)，16(3):205-8)。 納通道調節之疾病或症狀亦包括與mv有關聯之疼痛、 HIV治療所引致之神經病、三叉神經痛、舌與咽神經痛、 轉移性浸潤續發之神經病、肥胖病痛楚、丘腦損傷、高血 壓、自身免疫疾病、氣喘、藥瘾（例如鵪片製劑、苯并二 吖庚因、安非他命、古柯鹼、酒精、丁烷吸入）、阿茲海 默症、癡呆症、與老化有關聯之記憶力減弱、K〇rsak〇ff症 候群、再阻塞、尿機能障礙、小便失禁、帕金森氏症、腦 血管缺血、神經官能症、胃腸疾病、鐮狀細胞貧血病、移 植排斥、心臟衰竭、心肌梗塞、再灌注損傷、間歇性跛 125593.doc -117- 200825091 \ 行、心纟父痛、搐搦、呼吸病症、大腦或心肌絕血、長_QT 症候群、兒茶酚胺能多型心室搏動過速、眼部疾病、痙攣 狀態、痙攣性載癱、肌病、重症肌無力、先天性肌強直性 痙孿病'高血鈣症週期性麻痺、低血鉀症週期性麻痺、禿 髮、焦慮病症、精神病症、躁狂、妄想狂、$節性情感病 症、恐懼病症、迷亂性強迫病症（〇CD)、恐怖症、孤獨 癖、ASpergers症候群、Rem症候群、崩潰病症、注意力 不集中病症、攻擊性、衝動控制病症、灰检形成、預箱制 病、充血性心力衰竭、心動停止、—h氏失調症、脊 ㈣小腦失調症、脊髓病、神經根病、全身性紅斑狼瘡、 肉芽腫疾病、撖欖體-橋腦-小腦萎縮、脊髓與小腦失調 症、偶發失調症、肌纖維顫動、進行性淡蒼球萎縮、進行 性核上麻痒與痙攣狀態、外傷性腦部傷害、腦水腫、水腦 損傷、脊髓損冑、神經性厭食、暴食症、prader_wi出症候 群、肥胖、視神經炎、白内障、視網膜出血、缺血性視網 膜病、色素性視網膜炎、急性與慢性青光眼、斑點變性、 視網膜動脈閉塞、舞蹈病、亨丁頓氏舞蹈症、大腦水腫、 直腸炎、疱疹後神經痛、病徼純么 雨届欲性急性疼痛、熱敏感性、肉 狀瘤病、刺激性腸症候群、杜萊德症候群、英納二氏綜合 症、細gado症候群、Liddle症候群、克隆氏症、多發性硬 化及與多發性硬化（MS)有關聯之疼痛、肌萎縮性側索硬化 (ALS)、；彌漫性硬化、糖展佐^ 病随神經病、末梢神經病、恰 克_馬利-杜斯氏(Charc〇t-Marie-T，候群、關節炎、風 濕性關節炎、骨關節炎、軟骨石灰沉著病、動脈粥瘤硬 125593.doc -118· 200825091 化、陣發性肌緊張不足、肌無力症候群、肌強直、肌強直 病失養症、肌肉營養不良、惡性體溫過高、膽囊纖維變 性、假性越固酮過多症、橫紋肌溶解症、精神障礙、甲狀 腺機能減退症、兩極抑鬱、焦慮、精神分裂症、鈉通道毒 素相關疾病、家族性肢端紅痛病、原發性肢端紅痛病、直 腸疼痛、癌症、癲癇、部份與全身強直痙攣發作、發熱發 作、失神發作（癲癇小發作）、肌陣攣發作、無緊張發作、 陣攣發作、Lennox Gastaut、West Synd〇me (嬰兒痙攣厂 多重抗性發作、發作預防（抗_產㈣痛發作）、家族性地中 海熱症候群、痛風、不安寧腿症候群、心律不整、纖維肌 痛、在因中風或神經損傷所造成之絕血狀態下之神經保 護、快速節律不整、心房纖維顫動與心室纖維顫動及因一 般或局部麻醉劑。 詞係指所有種類之疼痛且被認 於本文中使用之”疼痛 / 知為c括（但不限於）神經病性疼痛、發炎性疼痛、感受傷 害疼痛、自發性疼痛、神經性疼痛、口面疼痛、灼傷疼 痛、灼痛口部症候群、躯體疼痛、内臟疼痛、肌面疼痛： ::广症疼痛、化療疼痛、外傷疼痛、手術疼痛、手術 雨、生產疼痛、分娩疼痛、反射交感性失養症、臂神 經叢撕除、神經發生性膀胱、急性疼痛(例 後疼幻、慢性疼痛、持續性_、末梢調節之疼痛、中丁 疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、家族性偏癱偏頭痛、 頭：有關聯之症狀、寶性頭痛、緊張頭 痛、末梢神經損傷、中風後疼痛、丘腦損傷、神經= 125593.doc -119- 200825091 HIV疼痛、疱疹後疼痛、非心臟病胸痛、刺激性腸症候群 及與腸病症和消化不良有關聯之疼痛，及其組合。 鈉通道阻斷劑具有除疼痛以外之臨床用途。癲癇與心律 不整為鈉通道阻斷劑之經常標的。動物模型之最近證據顯 示鈉通道阻斷劑亦可用於因中風或神經外傷造成之缺血狀 態下及罹患多發性硬化症（MS)之病患之神經保護（CUre J.J. α/·，op. c"· and Anger，Τ· α/·，叩· ck)。 本發明亦關於化合物、醫藥組合物及使用該化合物及醫 藥組合物治療或預防疾病或症狀如良性前列腺肥大 (ΒΡΗ)、南膽固醇症、癌症及騷癢（hch)之方法。 良性前列腺肥大症（BPH)(亦稱為良性前列腺肥大）為影 響老年人最常見之疾病。BPH為漸進之症狀，其特徵為因 前列腺組織節點放大導致尿道阻塞。BPH之結果可包含膀 胱平滑肌肥大、膀胱失代償（decompensated bladder)、魚 性尿駐留及增加尿道感染之發生率。 BPH具有局度公眾健康衝擊且為老年男性手術介入最普 遍之原因。已經進行嘗試以釐清病因及發病原因且針對該 目的發展出實驗模型。自發性動物模型限於黑彳星獲及狗。 男性及狗之BPH具有許多共同之特徵。該二類中，BpH發 展會隨著年齡之增長自發性的發生且可藉由早期/青春期 之閹割避免。手術以外之醫學可採用方法對於治療bPH上 極為需要且意義重大。 男性及狗兩者之前列腺上皮過度增生係雄性激素敏感， 因為雄激素喪失而經歷委縮且當置換雄性激素時恢復上皮 125593.doc -120- 200825091 i曰生源自岫列腺之細胞顯示可表現高程度之電壓控制之 鈉通道。免疫染色研究清楚的證明前列腺組織中之電壓控 制通鈉通道之證據（户2〇〇5; 8(3):266-73) 〇 ’ 问膽固醇症，亦即升高血液膽固醇為發展出例如動脈粥 瘤硬化、冠狀動脈疾病、高脂血症、中風、高胰島素症、 间血壓、肥胖、糖尿病、心血管疾病（cvd卜心肌缺血及 =病發作中已確定之風險因子。因&，降低具有高膽固 醇里之個體中之總血清膽固醇量已知可降低此等疾病之風 險。降低低密度脂蛋白膽固醇尤其是預防㈣之基本步 驟。雖然有各種不同夕古备 同膽口醇症療法，但該技術領域中 仍持續的需要並持續的研究其他療法。 本lx明提供—種可用作抗高膽固醇症劑及其相關症狀用 之化合物。本發明之化合物可以各種方式作用。雖然並不 希望受任何特定作用機制限制，但此化合物可為酵素醯基
CoA:膽固醇醯基轉移 得杉駟（ACAT)(其導致膽固醇酯化之抑制 作用及穿越小腸壁）之吉相^ 、 直接或間接抑制劑。另一種可能性 為本發明之化合物可兔 馮肝臟中之膽固醇生物合成之直接或
間接抑制劑。本發明之I 乃之某些化合物有可能可同時作為 ACAT及膽固醇生物合成之直接或間接抑制劑。 ’、 搔饔症（-般稱為搔赛）為常見之皮膚症狀。雖然播疼症 之正確成因複雜且了觫邱T夕A ,. 解邛不夠，但長久來已知是與疼痛 關。尤其’相信納通道彳玉 # k似子沿者神經軸索傳送或傳達沿著 皮膚之搔癢訊號。搔癢壚 … 導動之傳运導致引發抓疼之期望或 125593.doc -121 - 200825091 反射動作之不舒服感覺。 由神經生物學之程度而言’相信會有料調節劑之共有 複雜性，搔癢與疼痛之相關神經路徑及主要過程及最近之 數據證明在與疼痛及與搔疼有關之末稍調節劑及/或受體 間有廣泛的重疊（Ik〇ma以α/，細_ h⑽，7:535_547, 2_)1顯的，疼痛與搔癢在 末梢神經系統及中樞神經系統中具有類似之神經感覺機 構，但同樣的呈現出明顯的差異。 例如’由減引起之溫和疼痛刺激對於減輕搔瘊的感覺 有效。相㈣，止痛劑如類鴆片會產生嚴重搔癢。疼痛及 播爆間之拮抗相互作用可用於探究搔疼療法，1目前研究 鎖定在碟認未來止痛及止癢治療之共同目標上。 本發明之化合物顯示在i毫克/公斤至丨0 0毫克/公斤之口 服劑量下於數種動物模型中具有止痛作用。本發明化合物 亦可用於治療搔癢。 搔癢及皮膚刺痛類型包含（但不限於）： a) 乾癬性搔癢症，因血液透析造成之搔癢、瘧性 (aguagenic)搔癢症及因皮膚病（例如接觸性皮膚炎）、全身 性疾病、神經病、心理因素或其混合造成之搔癢； b) 因過敏反應、昆蟲叮咬、過敏（例如皮膚乾燥、脂肪 腺炎、濕疹、牛皮癖）造成之搔癢、發炎性症狀或損傷； c) 因外陰前庭炎造成之搔癢；及 d) 因施行另-種治療例如抗生素 '抗菌劑及抗組織胺造 成之皮膚刺痛或發炎作用。 125593.doc -122- 200825091 本發明之化合物亦可用於治療或預防哺乳動物（較好為 人類）之某些激素敏感之癌症，如前列腺癌（腺癌瘤）、乳 癌、印巢癌、睪丸癌、甲狀腺腫瘤。該電壓控制之納通道 已被證明可於前列腺及乳癌細胞中表現。新生兒之
Na(V)1.5作為人類乳癌中遷移過程之整體部分而發生向上 調節且可料作用為轉移表型之新穎標記物及治療標的 (d C⑽⑽細·2005, Aug· 1; 1 1(15): 538卜9)。電壓控 制之鈉通道α-亞單位（尤其是n7)之功能表現與體外前 腺癌（CaPH自烈轉移潛在性有關。使用對該鈉通道…亞 單4特〃、之抗體對電壓控制之鈉通道亞單位免疫著色已 證明^生在前列腺組織中且在Cap病患中相對於非—Cap病 ^ ^ ^ ^{(Prostate Cancer Prostatic Dis., 2005; 8(3): 266-73) ° 毛月之化a物亦可用於治療或預防哺乳動物與BPH有 關之症狀’如（但不限於）急性尿駐留及尿道感染。 八X月化口物亦可用於治療或預防某些内分泌失衡或内 刀’必病交’如先天腎上腺增生症、甲狀腺機能宄進、甲狀 腺機此低下、骨質疏鬆症、骨軟化症、佝僂病、Cushing’s ;_ C〇nn S症、酸固酉同增多症、性腺功能低下、性腺 機能充進、；夺 ί〇 η, ^ 不孕、受孕率及糖尿病。 Τ易於提供許多+同方4，以確認可作為治療劑 、道凋筇劑。鈉通道調節劑之確認可使用多種體 =體内旦分析評估，例如，測量電流、測量膜電位、測量 、里（例如鈉或胍鹽）、測量鈉濃度、測量第二信使 125593.doc -123 - 200825091 (messengers)與轉錄含量，及使用例如電壓敏感性染料、 放射性示蹤劑及貼片夾持電生理學。 一種此類方案包含篩選化學劑用於調節鈉通道活性之能 力，因此可確認其可作為調節劑。
Bean等人 ’乂 户办⑽/叹少（1983)，83 : 613-642 與 Leuwer，M·等人，办· 乂 户/^廳⑶/ (2〇〇4)，141(1) : 47- 54中所述之典型分析，係利用貼片夾持技術以研究通道之 行為。此種技術係為熟諳此技藝者已知且可使用現行技術 發展成低或中通量分析以評估化合物調節鈉通道行為之能 力0 使用已知鈉通道毒素之競爭性結合分析，譬如河豚毒 素、α_蝎毒素、烏頭驗、Βτχ等’可適合用於確認對特定 鈉通道具有高選擇性之潛在治療劑。在此種結合分析中利 用BTX為悉知且描述於_叫Ετ•等人胸以隱 ⑽5)，28(3): 381_8 ;與〜灿叫，c R.等人，象_學上
> Μ 8 4- * #.###(Conn PM^ )(1992) · ^25-37 頁，大學出版社，New York中。 此等刀析可在天然内源環境或在重組環境中，於細胞或 所關心通道之細胞或組織萃取物中進行。可使用之分析包 括板分析，其係使用螢光㈣，如fret為基礎者及立他 螢光分析或放射性標識結合分析， ^知用放射性標識之烏頭 驗、BTX、TTX或STX，測詈铖、M接、 旦，'工過替代標記物之Na+流入 置’如C-脈流入量，或測定細胞去朽几〜 旦 去極化作用。更直接測 里了以手動或自動化電生 子糸統施仃。胍流入量分析更 125593.doc .124- 200825091 詳細地說明於下文生物學分析段落中。 待測化口物之通過1為在選擇欲被使用筛選分析上之一 項重要考量。在某些策略令，於數千種化合物中之數百種 右人被測式之f月況中，—般不期望使用低通過量方式。但 是’在其他情況中，低通過量可令人滿意地鑑定有限數目 化σ物間之重要差異。經常必須合併分析類型，以確認特 定通道調節化合物。 使用貼片爽持技術之電生理學分析，係被接受為詳細特 徵鑑定鈉通道化合物交互作用之金標準，且如Bean等人， 在月)文引述之著作中’與Leuwer，M•等人，在前文引述之 著作中所述者。有一種手動低通過量篩選(LTS)方法，其 每天可比車乂 2- 1 〇種化合物；一種關於自動化中等通過量篩 選（MTS)之最近發展系統，每天鑑定Μ·”個貼片（意即化 合物）；及一種來自分子裝置公司（Sunnyvale，CA)之技 術’其使付可自動化高通過量篩選（HTS)，每天鑑定1〇〇〇_ 3 0 0 0個貼片（意即化合物）。 -種自動化貼片夾持系、統係利用平面狀電極技術，以加 速藥物發現速率。平面狀電極係能夠達成高電阻、細胞貼 附崔封，接著穩定、低雜訊全細胞記錄，其與習知記錄相 田。適當儀器為PatchXpress 7〇〇〇a (AX0n儀器公司， Union City，CA)。各種細胞株與培養技術（包含黏附細胞以 及自發性地於懸洋液中生長之細胞）係針對密封成功率及 安定性分等級。安定地表現高程度相關鈉離子通道之不滅 細胞（例如HEK與CHO)可適用於高密度懸浮培養物。 125593.doc -125- 200825091 可選擇使研究人員確認會阻斷特定通道狀態之化合物如 開啟狀悲、關閉狀態或靜止狀態，或確認會阻斷從開啟至 關閉、關閉至靜止或靜止至開啟之轉換之其他分析。熟諳 此技藝者一般熟悉此等分析。 亦可採用結合分析，但是，此等只具有有限之功能性價 值與訊息量。設計包括傳統放射性濾器為基礎之結合分析 或同焦點為基礎之螢光系統，可得自Evotec OAI公司集團 (Hamburg，Germany)，此兩者均為 HTS。 亦可使用放射性通量分析。在此分析中，通道係以渥特 里丁（veratridine)或烏頭鹼刺激開啟並以毒素保持在安定 之開啟狀態，且通道阻斷劑係藉由其預防離子流入之能力 而被確認。此分析可利用放射性22[Na]與M[c]胍鹽離子作 為追蹤劑。在活細胞中之FlashPlate & Cytostar-Τ板可避免 分離步驟且適用於HTS。閃爍板技術亦已進展此方法至 HTS適合性。由於此分析之功能性方面，故訊息量合理有 效。 又另一種格式係使用購自M〇lecular Dynamics (Amersham Biosciences之一個部門，Piscataway，NJ)之 FLIPR系統膜電位套組（HTS)測量膜電位之再分佈。此方法 係被限制於減緩膜電位改變。有些問題可能源自化合物之 螢光背景。待測化合物亦可直接影響細胞膜之流動性且導 致增加胞内染料濃度。又由於此分析之功能性方面，故訊 息量合理有效。 可使用納h料以測I；納離子流入經過通道之速率或量。 125593.doc -126- 200825091 此類型之分析係提供關於潛在通道阻斷劑之極高訊息量。 此分析為功能性且直接測量Na+流入量。CoroNa紅、SBFI 及/或納綠（Molecular Probes公司，Eugene OR)可用以測量 Na流入量；全部均為Na回應性染料。其可與FLIPR儀器合 併使用。於篩選中利用此等染料過去均未描述於文獻中。 鈣染料在此格式中亦可具有潛力。 在另一種分析中，係使用FRET為基礎之電壓感測器以 測量待測化合物直接阻斷Na流入之能力。市售之HTS系統 包括VIPRTM II FRET系統（Aurora生物科技公司，San Diego，CA，Vertex醫藥公司之一個部門），其可搭配FRET 染料（亦購自Aurora生物科技）使用。此分析係測量對電壓 改變之次秒（sub-second)回應。無需通道功能之改變劑。 此分析係測量去極化作用與過度極化且提供定量用之比例 式輸出。此項分析之稍便宜MTS版本係採用FLEXstationTM (Molecular Devices Corporation)並搭配獲自 Aurora Biosciences之FRET染料。測試本文中所揭示化合物之其 他方法亦為熟諳此技藝者已知且已採用者。 此等結果係提供分析待測化合物與鈉通道間之結構-活 性關係（SAR)之基礎。待測化合物核心結構上之某些取代 基有助於提供更強效抑制化合物。SAR分析為熟諳此技藝 者目前用於確認作為治療劑使用之本發明化合物較佳具體 例可採用之工具之一。 接著將經確認之調節劑於各種體内模型中測試，以在最 小之不利狀況下測定其是否會減輕疼痛，尤其是慢性疼痛 125593.doc -127- 200825091 或其他^狀，如心律不整與癲癇、良性前列腺肥大 (則）、向膽固醇症、癌症及搔癢症（搔癢）。下列生物學 刀析&洛中所述之分析可用於評估本發明化合物之生 活性。 $通常，本發明之有用治療劑將符合有些或全部下列標 服利用〖生應為20%或高於2〇°/◦。動物模型效力低於 勺微克至約100毫克/公斤體重且標的人類劑量係在〇1 微克至約100毫克/公斤體重之間，惟在此範圍外之劑量亦 可接受毫克/公斤”係意謂投與之病患每公斤體重之化合 物宅克數）。治療指數（或中毒劑量對治療劑量之比例）應大 於100夕文力（當藉由1C5〇值表示時）應小於10 μΜ，較好小 於1 μΜ且最好小於5〇囊。IC5〇(，，抑制濃度·5〇%，》為在本發 明之刀析中，於特定時期内，為達成通過鈉通道之離子通 量50〇/〇抑制作用所需要化合物量之一種指標。在脈流入量 分析中，本發明化合物已證實1(%5〇範圍係自低於奈莫耳 濃度至低於10微莫耳濃度。 本發明之另一種用途中，本發明化合物可用於體外或體 内研究，作為比較目的用之示範藥劑，以發現其他亦可用 於治療或預防本文中所揭示各種疾病之化合物。 本發明另一目的係關於抑制生物試樣或哺乳動物（較好 為人類）中 Navl.l、Navl.2、Navl 3、Navl 4、Navl 5、
Nav1.6、Navl.7、Navl.uNavl 9活性之方法，此方法包 括對哺乳動物（較好為人類）投與式〖化合物或包括該化合物 之組合物，或使該生物試樣與其接觸。於本文中使用之 125593.doc -128- 200825091 ’’生物試樣，，一詞，係包含（但不限於)細胞培養物或其萃取 物；得自哺乳動物或其萃取物之活體組織檢查物質；及血 液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚或其他體液或其萃取 物0 生物試樣中抑制 Navl.l、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.4、 Navl_5、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8 或 Nav1.9活性可用於熟 諸此技藝者已知之各種目的。此等目的之實例包含（但不 限於）生物學與病理學現象中鈉離子通道之研究；及新穎 納離子通道抑制劑之比較評估。 别文發明内容中所述之本發明化合物之立體異構物 映異構物、其互變異構物或其混合物、或其醫藥可接受性 鹽、、溶劑化物或前藥，及/或包括醫藥可接受性賦形劑及 或多種前文發明内容中所述之本發明化合物之立體異構 物：對映異構物、其互變異構物或其混合物、或其醫藥可 :文性鹽、N_氧化物、溶劑化物或前藥之本文所述醫藥組
口物可用於製備治療哺乳動物之納通道調節之疾病 用之醫藥。 4也狀 發明之醫藥組合物及投藥 物=亦::含有本文所揭示本發明化合物之醫藥組合 包括在醫載Γ明係關於一種醫藥組合物，其 投與動物(較好為=形劑或稀釋劑中且其量為當 調節(較好抑：動物，最好為人類)病患時量可有效 好抑制）通過電壓依賴性鈉通道之離子、s θ 納通道調節之疾病如疼痛。 _子通1以治療 125593.doc -129^ 200825091 以純的形式或適宜醫藥組合物投與本發明化合物或其醫 藥可接受性鹽可經由投與提供類似用途之藥劑可接受模式 之任一種進行。本發明之醫藥組合物可經由合併本發明化 合物與適宜醫藥可接受性載劑、稀釋劑或賦形劑而製備， 且可調配成固態、半固態、液態或氣態製劑，如錠劑、膠 囊、粉劑、細顆粒、軟膏、溶液、栓劑、注射液、吸入 劑、凝膠、微球體及氣溶膠。投與此醫藥組合物之典型路 徑包含（但不限於）口服、局部、經皮、吸入、非經腸胃、 舌下、直腸、陰道及經鼻。本文所用之名詞非經腸胃包含 皮下注射、靜脈内、肌肉内、胸内注射或灌注技術。本發 明之醫藥組合物係經調配因而使其中所含之活性成分對病 患投與組合物時為生物可利用。投與標的或病患之組合物 可為-或多種劑型之形式，其中例如錠劑可為單—劑量單 位，且氣溶膠形式之本發明化合物之容器可裝填多個劑量 單位。製備該劑型之實際方法為已知或為熟悉本技菽者所 了解’例如參見w g/ p；j
Editi〇n (Philadelphia c〇Uege 〇f ^
Science，2000)。欲投盥之έ入犏 ηα 古…“ 物在任何狀況下將含有治療 有效κ本發明化合物或其醫藥可接受”，㈣據^
明之教不治療所關注之疾病或症狀。 X 可用於此處之醫藥組合物亦含有醫 含任何適當稀釋劑或賦形劑，其包含任何本：’，，包 接受組合物之個體產生有害抗體：曰引致對 會有不當之毒性。、 ，、可投藥而不 醫樂可接受性载劍包含但不限於液體， 125593.doc •130· 200825091 例如水、鹽水、甘油及乙醇等。藥學上可接受之載劑、稀 釋劑及其他賦形劑之充分討論係見於remingt〇n，s
PhARMACEUTICAL sciences (Mack pub &，N ;，現 行版本）中。 本發明之醫藥組合物可為固體或液體之形式。依其一目 的，載劑為顆粒’因而使組合物為例如鍵劑或粉劑形式。 載劑可為液體，使組合物為例如口服糖聚、注射液體或可 以例如吸入投藥使用之氣溶膠。 若欲口服投藥，則醫藥組合物較好為固態或液態形式， 其中半-固體、半_液體、懸浮液及凝膠形式包含在本文中 視為固態或液態形式之範圍中。 至於口服投藥用之固態組合物，可將醫藥組合物調配成 粉劑、細顆粒、壓製鍵劑、藥丸、膠囊"且嚼膠、薄片或 類似形式。該固態組合物通常含有一或多種惰性稀釋劑或 可食用載劑。另外’可含有下列之一或多種：結合劑如羧 基甲基纖維素、乙基纖維素、微結晶纖維素、特加康斯膠 :明膠；賦形劑如澱粉、乳糖或糊精；崩解劑如藻酸、藻 酸納、Prim〇gel、玉米澱粉等；润滑劑如硬脂酸鎖或 =〇teX;助流劑如膠體二氧切；甜味劑如蔗糖或糖 A，調味劑如薄荷、水揚酸曱酯或柳橙 劑。 不蜊，及调色 若醫藥組合物為膠囊形式，例如明膠膠囊，則除上 型之物質外可含有液態制如聚乙二醇或油。 、’’ 醫藥組合物可為液體形式例如甘草劑、糖漿、溶液、& 125593.doc -131 - 200825091 液或4子液。液體舉二實例可為口服投藥用或經注射輸送 用。當欲口服投藥時’較佳之組合物除本化合物外含有— 或多種甜味劑、保存劑、染料/調色劑及味道提升劑。欲 注射投藥之組合物中，可包含-或多種界面活性劑、保存 劑、潤濕劑、分散密，丨、縣、〇 芯汙劑、缓衝劑、安定劑及等滲壓 劑。 本發明之液態醫荦έ且人私 γ ^ e ^西梁、、且口物，不管是溶液、懸浮液或其他 類似之形式，均可包含一或多種下列佐劑：殺菌之稀釋劑 如注射用水、鹽水溶液較好為生理食鹽水，—⑽溶 液:。等滲壓氯化納、可作為溶劑或懸浮介質之固定油如合 成單或二縮水甘油醋、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶 劑；抗菌劑如节基醇或對經基苯甲酸甲醋；抗氧化劑如抗 壞金酸或亞硫酸氯納，·螯合劑如乙二胺四乙酸；緩衝劑如 乙酸鹽、轉檬酸鹽或璘酸鹽及調整渗透性之藥劑如氯化納 或葡萄糖。非經腸胃之製劑可裝在由玻璃或塑膠製成之安 瓶、拋棄式注射筒或多劑量藥瓶中。生理食鹽水為較佳之 佐劑。可注射醫藥組合物較好經殺菌。 =經腸胃或口服投藥之本發明液態醫藥組合物應含有 -定量之本發明化合物使之可獲得適宜劑量。通常，节旦 於組合，中為至少。.01%之本發明化合物。當欲口服投： 時’該量可在該組合物之(U至約70重量％之間變化。較佳 之口服醫藥組合物含有約4%至約篇之本發明化合物。: Γ月=之醫藥組合物及製劑係經製備使得稀釋前非經腸 月劑1單位含有〇·01至1〇重量％之化合物。 125593.doc -132 - 200825091 本表明之醫藥組合物可用於局部投藥用，該情況下之载 劑可適當的包括溶液、乳液、軟膏或凝膠基質。該基質可 :如土括-或多種下列成分：凡士林、綿羊脂、聚乙二 醇萤壤、礦物油、稀釋劑如水及醇，及乳化劑及安定 刈局β投藥之醫藥組合&中可含有增稍齊卜若欲經皮投 藥，則該組合物可包含經皮貼片或離子電泳裝置。局部調 配物可含有濃度約（U至約10% w/v(每單位體積之重量）之 本發明化合物。 本發明之醫藥組合物可以例如會融於直腸中且釋出藥物 :栓劑形式經直腸投藥。直腸投藥用組合物可含有油質基 質作為適宜之無刺激賦形劑。該基f包含（但不限於）綿羊 脂、可可亞奶油及聚乙二醇。 本發明之醫藥組合物可包含改良固態或液態劑量單元之 物幵V式之各種物貝。例如，該組合物可包含形成包覆活 性成分之外塗層。形成外塗層之物fitf為惰性物質且可 選自例如糖、蟲膠及其他腸衣塗層劑。或者，活性成分可 包在明膠膠囊中。 固態或液態之本發明醫藥組合物可包含與本發明化合物 結合且因此有助於化合物輸送之藥劑。可以該能力作用之 適宜藥劑包含單株或多株抗體，蛋白質或脂質體。 本發明之醫藥組合物可由可以氣溶膠投藥之劑量單位組 成。名言司氣溶膠係用於表示S圍自膠體性質者至由加麼包 裝組成之系統之各種系統。輸送可經由液化或壓縮氣體， 或經由分配活性成分之適宜泵浦系統。本發明化合物之氣 125593.doc -133 - 200825091 活性成分。氣 次要容器等， 之實驗即可決 洛膠可以單相、雙相或三相系統輸送以輸送 溶膠之輸送包含所需之容器、啟動器、閥、 其起幵/成套組。熟悉本技藝者不需經繁複 定較佳之氣溶膠。 /
本發明之醫藥組合物可以醫藥技藝中習知之方法製備。 例如’欲經注射投藥之醫藥組合物可經由合併本發明之化 合物與殺菌、蒸餾水製備因而形成溶液。可添加界面活性 劑以協助形成均句溶液或懸浮液。界面活性劑為與本發明 化合物非共價作用因而協助水性輸送系統中之化合 或均勻懸浮之化合物。 本發明之化合物或其醫藥可接受性鹽係以治療有效量投 藥，》亥有效里會隨著各種因素而變，包含所用特定化合物 之活性；化合物之代謝安定性及作用時間；病患年齡、體 重、-般健康狀況、性別及飲食；投藥模式及時間；分泌 速率；藥物組合；特定疾病或症狀之嚴重性及經歷治療之 標的。通常，治療有效之曰劑量為（對7〇公斤之哺乳動物 而言）約0.001 mg/kg(亦即0.07毫克）至約100 mg/kg(亦即7 〇 克）；較好治療有效劑量為（對70公斤之哺乳動物而言）約 0.01 mg/kg(亦即7毫克）至約50 mg/kg(亦即35克）；更好治 療有效劑量為（對70公斤之哺乳動物而言）約！ mg/kg(亦即 70毫克）至約25 mg/kg(亦即1_75克）。 本文中所提供之有效劑量範圍並非意圖限制而是代表較 佳之劑量範圍。但是，最佳劑量係針對個別標的作修正， 其係為熟諳有關技藝者所明瞭且可決定（例如參閱Berk〇w 125593.doc -134- 200825091 等人編著，Merck手冊，第16版，Merck公司，Rahway， N.J·，1992 ; Goodmanetna編著，Goodman與 Cilman氏治療 學之藥理學基礎，第10版，Per gamon出版公司，Elms ford， Ν·Υ·，（2001) ; Avery氏藥物治療：臨床藥理學與治療學之 原理與實務，第3版，ADIS出版公司，Williams與Wilkins，
Baltimore，MD· (1987)，Ebadi藥理學，Little，Brown公司，
Boston (1985) ; Osolci al.編著，Remington氏醫藥科學， 第 18版，Mack出版公司（Easton，PA) (1990) ; Katzung，基 礎與臨床藥理學，Appleton 與 Lange，Norwalk，CT (1992)) 〇 對於各治療所需要之總劑量可藉由多劑量或以單一劑 量，在當天期間内（若需要）投藥.一般而言，治療係以較 少劑量開始，該劑量係低於此化合物之最適宜劑量。隨 後，藉由小增量增加該劑量，直到在此等狀況下達到最： 且效果為止。診斷醫藥化合物或組合物可單獨或搭配針對 該病理學疾病或針對該病理學疾病其他病徵之其他診斷劑 及/或醫藥投與。本發明化合物及/或組合物投藥之接受者 可為任何脊椎動物如哺乳動物。在哺乳動物中 受者為$長類（包含人類、無尾猿及狼子）、偶蹄類ι(包括 ^、山平、母牛、綿羊、豬）、齧齒類（包括老鼠、大白 =子及大頰鼠)及食肉類(_狗)之 ： ^類中，較佳之接受者為火雞、雞及相同種之在 最佳接受者為人類。 、成貝。 對局部應用而言，較好係投與有效量之本發明醫藥組合 125593.doc -135- 200825091 物至標的區域，例如古 太# g表面、黏膜等，其係與欲被治療 cot 一'克至約1克之本發明化合物，依欲被治療之面積 (無_其用途為診斷、預 、 員防或療）、病徵之嚴重性及所 用局部載體之性暂& + 之〖生貝而疋。幸父佳局部製劑為軟盆 軟膏基劑係使用約0·001至約5〇臺券之、…，、中母CC 、 芏灼50笔克之活性成份。醫藥組 口物可被調配成經皮組合物或經皮傳輸裝置（”貼片”）。此 f 種組合物包含例如背襯、活性化合物健器、控制膜、内襯 及接觸黏者劑。此種經皮貼藥可用以提供連續搏動，或按 需要輸送所需之本發明化合物。 本發明之組合物可藉由採用該技藝中已知之程序進行調 配’以在對病患投藥後，提供活性成份之快速、持續或延 遲釋出。受控釋出藥物之傳輸系統包含滲透泵系統與含有 聚合物塗覆之儲器或藥物-聚合物基質配方之溶解系統。 文控釋出系統之實例係示於美國專利3,845,77〇與4,326，^5 中，及在P· J. Kuzma等人，區域性麻醉22(6) : 543_551 (1997)中，全部均併於本文供參考。 本發明之組合物亦可經過鼻内藥物傳輸系統傳輸，供局 部、系統及鼻子至腦部醫藥療法用。受控粒子分散 (CPD)TM技術、傳統鼻噴霧劑瓶、吸入器或霧化罐係為熟 諳此技藝者已知，以提供藥物之有效局部與系統傳輸，其 方式是以嗅覺區域與鼻旁竇作為標的。 本發明亦關於適合投與女性人類或動物之陰道殼層或核 芯藥物傳輸裝置。該裝置可包含在聚合物基質中，被護套 125593.doc 136- 200825091 圍繞，且能夠以實質上零級型式（制order pattern)，以每 日為基礎類似於PCT專利w〇 98/5嶋中所述用以施加畢 酮之裝置般釋出之化合物之活性醫藥成份。 供眼部傳輸之現行方法包括局部投藥（眼藥水）、結合膜 下：射、眼周圍注射、玻璃狀體内注射、手術植入物及離 子電渗法（利用小電流以輸送離子化藥物進人且經過身體 組織）。熟諳此技藝者將合併最良好適合賦形劑與該化合 物’以提供安全且有效眼内投藥。 最適合途徑係依被治療症狀之性f與嚴重性而定。熟諸 此技藝者亦熟悉決定投藥方法(口腔、靜脈内、吸入、皮 下直腸等）、劑型、適當醫藥賦形劑及與化合物傳輸至 有需要標的相關之其他事項。 合併療法 本發明化合物可與一或多種其他本發明化合物或一或多 」⑺療d併用或作成其任何組合使用，以治療納通道 调節之疾病與症狀。例如 本發明之化合物可與其他治療 劑併用，同時、相繼或個 ’、 -固另J地才又與，其包含但不限於： •鴉片製劑止痛劑，例 J如馬啡、海洛因、古柯鹼、氧基 嗎啡、經甲左姬^ 土 馬南（leVorphan〇l)、烯丙左嗎喃 (levallorphan)、經其-知 丞一虱待因酮（OXyC〇d〇ne)、可待 因、二氫可待因、而氨' 氣％、那美吩（nalmefene)、芬太 尼（fentanyl) 、 - ^ 氧可待因ί同、氫莫風 (hydromorphone)、美利 ·」·、., 、不』反疋（meripidine)、美沙酮 (methadone)、丙烯嗎口非、那諾松（—ο歷〇、那瑞克 125593.doc -137- 200825091 松（naltrexone)、丁 潑諾吩（buprenorphine)、環 丁甲二 羥嗎喃、那布吩（nalbuphine)及戊唑星（pentazocine); •非阿片製劑止痛劑，例如乙醯美尼吩 (acetomeniphen)、水楊酸鹽（例如阿斯匹靈）； •非類固醇消炎藥物（NSAID)，例如異丁苯丙酸 (ibuprofen)、那丙新（naproxen)、菲諾丙吩 (fenoprofen)、酮基丙吩（ketoprofen)、塞拉庫西比 (celecoxib)、二可吩拿克（diclofenac)、二氟新諾 (diflusinal)、依托多拉克（etodolac)、聯苯丁酮酸、菲 諾丙吩（fenoprofen)、氟吩尼索（flufenisal)、氟雙内 吩、異丁苯丙酸（ibuprofen)、吲哚美薩辛 (indomethacin)、酮基丙吩（ketoprofen)、酮洛拉克 (ketorolac)、甲氣滅酸、甲滅酸、美氧胺 (meloxicam)、那布美東（nabumetone)、那丙新 (naproxen)、尼美沙利得（nimesulide)、硝基氟雙内 吩、歐沙_(olsalazine)、氧雜普羅辛（oxaprozin)、笨 基保泰松（phenylbutazone)、p比氧胺（piroxicam)、硫酸 沙口井（sulfasalazine)、沙林達克（sulindac)、四苯醮p比口各 乙酸（tolmetin)及周美皮克（zomepirac); •抗痙攣藥，例如卡馬希平（carbamazepine)、奥卡希平 (oxcarbazepine)、拉莫三寧（lamotrigine)、法普酸鹽 (valproate)、托皮拉美（topiramat)、加巴潘亭 (gabapentin)及普瑞加巴林（pregabalin); •抗抑鬱劑，例如三環抗抑鬱劑，例如阿米替林 125593.doc -138- 200825091 (amitriptyline)、可洛米胺（clomipramine)、迪斯普胺 (despramine)、丙 口米哨^(imipramine)及諾三替林 (nortriptyline); • COX-2選擇性抑制劑，例如塞拉庫西比（celecoxib)、 羅費庫西比（rofecoxib)、培瑞庫西比（parecoxib)、維 德庫西比（valdecoxib)、德拉庫西比（deracoxib)、依托 庫西比（etoricoxib)及魯米庫西比（lumiracoxib); • α-腎上腺素能藥物，例如多氧唑辛（doxazosin)、塔蘇 羅辛（tamsulosin)、可樂寧（clonidine)、脈發辛 (guanfacine)、迪美托米定（dexmetatomidine)、蒙達非 尼（111〇(1&611丨1)及4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烧石黃酿胺 基-1，2,3，4-四氮異喧淋-2 -基）-5-(2-0比ϋ定基）喧嗤淋， •巴比妥酸鹽鎮靜藥，例如阿莫巴比妥（amobarbital)、 烯丙異丙巴比妥、仲丁巴比妥、布塔必妥 (butabital)、美發巴比妥（mephobarbital)、美沙必妥 (metharbital)、美梭赫西妥（methohexital)、戊巴比 妥、吩巴比妥（phenobartital)、司可巴比妥 (secobarbital)、塔布妥（talbutal)、席爾密拉 (theamylal)及硫戊妥（thiopental); •速激酶（NK)拮抗劑，特別是NK-3、NK-2或NK-1拮抗 劑，例如（cxR，9R)-7-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]-8,9，10，11-四氫-9·曱基-5-(4-甲基苯基）-7H-[l，4]二氮 雜環辛并[2，l-g][l，7]萘啶-6-13-二酮（TAK-637)、 5-[[(2R，3S)-2-[(lR)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙氧 125593.doc -139- 200825091 基-3-(4-氣苯基）-4-嗎琳基]甲基]-1，2-二氯- 3H-1，2,4 -二 口圭-3-酮（MK-869)、阿瑞皮坦特（aprepitant)、蘭尼皮 坦特（lanepitant)、達皮坦特（dapitant)及 3-[[2-甲氧 基-5-(二氟甲氧基）苯基]甲基胺基]-2-苯基-旅17定 (2S，3S); •煤焦油止痛劑，特別是捕熱息痛（paracetamol); •血清素再攝取抑制劑，例如帕西汀（paroxetine)、色他 林（sertraline)、去甲氣西汀（norfluoxetine)(氟西汀 (fluoxetine)脫甲基代謝物）、代謝物去甲基色他林 (demethylsertraline)、’3-氟伯斯胺（fluvoxamine)、帕 西、;丁（paroxetine)、西塔洛蘭（citalopram)、西塔洛蘭 (citalopram)新陳代謝產物脫甲基西塔洛蘭 (citalopram)、約西塔洛蘭（escitalopram)、d，l-芬弗拉 胺（fenfluramine)、非莫西汀（femoxetine)、愛弗西汀 (ifoxetine)、氰基多塞平（cyanodothiepin)、利多西汀 (litoxetine)、達波西，;丁（dapoxetine)、那發坐酮 (nefazodone)、些利可胺（cericlamine)、崔唆酮 (trazodone)及 I 西汀（fluoxetine); •去曱腎上腺素（正腎上腺素）再攝取抑制劑，例如馬普 洛替林（maprotiline)、洛非丙胺（lofepramine)、莫塔 吉平（mirtazepine)、氧普替林（oxaprotiline)、非坐胺 (fezolamine)、托莫西汀（tomoxetine)、米安斯林 (mianserin)、布若普利翁（buproprion)、布若普利翁 (buproprion)新陳代謝產物經基布若普利翁 125593.doc -140- 200825091 (hydroxybuproprion)、語米吩辛（nomifensine)及威氧 嗪（viloxazineKVivalan®))，尤其是選擇性去甲腎上腺 素再攝取抑制劑，譬如瑞玻西汀（reboxetine)，特別是 (S，S)-瑞玻西汀（reboxetine)，及溫拉發辛（venlafaxine) 杜奥西汀（duloxetine)致類神經病症鎮靜劑/解焦慮 劑； •雙效血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑，例如温拉 發辛（venlafaxine)、溫拉發辛（venlafaxine)代謝物〇-脫 甲基溫拉發辛（venlafaxine)、 可洛米胺 (clomipramine)、可洛米胺（clomipramine)代謝物脫甲 基可洛米胺（clomipramine)、杜奥西汀（duloxetine)、 米那西普蘭（milnacipran)及丙味胺（imipramine); •乙醯膽鹼酯酶抑制劑，例如多尼佩吉（donepezil); • 5-HT3结抗劑，例如翁丹西腙（ondansetron); •代謝型麩胺酸酯受體（mGluR)拮抗劑； •局部麻醉劑，例如慢心利（mexiletine)與利多卡因； •皮質類固醇，例如地塞米松； •抗心律不整藥，例如慢心利（mexiletine)與苯妥英； •繩蕈驗拮抗劑，例如托帖洛定（tolterodine)、普維翁 (propiverine)、搓普席姆（tropsium)t氣化物、達里吩 那新（darifenacin)、梭利吩那新（solifenacin)、鐵米伯 林（temiverine)及依普拉搓品（ipratropium); •類大麻素； •類香草素受體激動劑（例如瑞新非抵t 125593.doc -141 - 200825091 (resinferatoxin))或拮抗劑（例如辣椒氮平 (capsazepine))； •鎮靜藥，例如格魯米特（glutethimide)、胺甲丙二酯、 安眠酮 （methaqualone) 及二氯 拉吩酮 (dichloralphenazone)； •解焦慮劑，例如苯并二吖庚因類， •抗抑營劑，例如莫塔札平（mirtazapine)， •局部用藥劑（例如利多卡因、卡伯沙辛（capsacin)及樹 脂非洛素（resiniferotoxin)); •肌肉鬆弛劑，例如苯并二吖庚因類、氯苯胺丁酸 (baclofen)、異丙安寧（carisoprodol)、氯菲安明 (chlorzoxazone)、環苯雜林（cyclobenzaprine)、甲卡巴 摩（methocarbamol)及歐弗瑞納唆（orphrenadine); •抗組織胺或HI拮抗劑； • NMDA受體拮抗劑； • 5-HT受體催動劑/拮抗劑； • PDEV抑制劑； •Tramadol® ; •膽驗能（於驗酸）止痛劑； • a - 2 - δ配位體， •前列腺素Ε2亞型拮抗劑； •白三烯素Β4拮抗劑； • 5-脂肪氧化酶抑制劑；及 • 5-ΗΤ3拮抗劑。 125593.doc -142- 200825091 可使用此種組合治療及/或預防之鈉通道調節之疾病與 症狀包括（但不限於）疼痛，中樞與末梢調節，急性、慢 性、神經病原性，以及與疼痛有關之其他疾病，及其他= 樞神經病，症，例如癲癇、焦慮、抑鬱及兩極疾病，·或心血 管病症，例如心律不整、心房纖維顫動及心室纖維顫動； 神經肌肉病症，例如不安寧腿症候群與肌肉麻痺或破傷 風；抗中風、神經損傷及多發性硬化之神經保護作用；及 通道病，例如肢端紅痛病與家族性直腸疼痛症候群。 於本文中使用之，，組合，，係指一或多種本發明化合物虚一 或多種其他本發明化合物或一或多種其他治療劑之㈣混 合物或置換。除非内文另有澄清，否則"組合"可包括同時 或相繼地傳輸本發明化合物與一或多種治療劑。除非内文 另有澄清’否則"組合’’可包括本發明化合物與另」 劑之劑型。除非内文另 隊 于㈣文另有澄清，否則，，組合”可包括本發明 化合物與另一種治療劑之投藥途徑。除非内文另有登、生， :則:合”可包括本發明化合物與另—種治療劑之調配 中所I者^樂途#及醫藥組合物係包括（但不限於）本文 配件套組 本發明亦提供套組，其含 之醫藥組合物。此套…人戈夕種本發明化合物 節離子通道活性、；二包含關於利用該醫藥組合物以調 途之說明書。較好以及如本文中所揭示其他用 藥組合物。例如，此種含有一或多個單位劑量之醫 此種早位劑量可為足供製備靜脈内注射 125593.doc -143 - 200825091 之置。一般熟諳此項技藝者明瞭光線及/或空氣敏感之化 合物可能需要特殊包裝及/或調配。例如，可使用對光不 透明及/或經密封以免與環境空氣接觸及/或以適當塗層或 賦形劑調配之包裝。 本發明化合物之製備 下列反應圖說明製造本發明化合物，亦即前文發明内容 中所述之式（I)化合物之方法。尤其，下列反應圖說明製造 具有下式（la)化合物之式（I)化合物之方法··
其中j、k、Q'A'B'D'E'R1、R2a、R2b、尺2(：及尺2廿均 如上述針對式（la)化合物之本發明具體例中之定義，其係 立體異構物、對映異構物、其互變異構物或其混合物、或 (其面藥可接夂性鹽、溶劑化物或前藥，其係用於本發明之 方法中。 亦理解熱悉本技藝者可藉由類似之方法或熟悉本技藝者 已知之方法製備本發明之化合物。亦理解熟悉本技藝者可 依以下所述類似之方式，經由使用適宜之起始成分且依需 要改變合成參數製備未特別說明於下之本發明其他化合 物。大體而言’起始成分可由如Sigma Aldrich，Lancaster
Synthesis，lnc·，Maybridge，Matrix Scientific，TCI，及
Fluorochem USA等之來源取得，或依據熟悉本技藝者已知 125593.doc -144- 200825091 之來源合成（參閱例如Smith，M.B. and J. March，jdv⑽ Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley，December 2000))，或如本文所述般製 備。 亦應明瞭的是，於下列說明中，所描繪化學式之取代基 及/或可變基之組合只有在此種組合可造成安定化合物時 才可接受。 熟悉該技藝者亦應明瞭，下文所述之製程中，中間化合 物之官能基可能必須藉由適當保護基保護。此種官能基包 含羥基、胺基、氫硫基及羧酸。羥基之適當保護基包含三 烷基矽烷基或二芳基烷基矽烷基（例如第三-丁基二甲基矽 烧基、第三-丁基二苯基石夕烧基或三甲基砍烧基）、四氫σ比 喃基、苄基等。胺基、甲脒基及胍基之適當保護基包含第 三-丁氧羰基、苄基氧基羰基等。氫硫基之適當保護基包 #_C(0)-R”（其中R"為烷基、芳基或芳烷基）、對-甲氧基 苄基、三苯甲基等。羧酸之適當保護基包含烷基、芳基或 芳基烧酯類。 保護基可根據熟悉本技藝者已知且如本文所述之標準技 術添加或移除。 保護基之使用詳述於Greene，T. W·與P.G.M· Wuts，方襪 合竑之係護差（1999)，第4版，Wiley中。保護基亦可為聚 合物樹脂，例如Wang樹脂或氯化2-氣三苯甲烷樹脂。 熟悉本技藝者亦應明瞭，雖然本發明化合物之此種經保 護衍生物本身可能未具有藥理學活性，但其可被投與哺乳 125593.doc -145- 200825091 動物，接著在身體中經生物代謝，以形成具藥理學活性之 本發明化合物。此種衍生物可因此被描述為”前藥”。本發 明化合物之所有前藥均包含在本發明之範圍内。 下列反應圖中，j、k、Q、A、B、D、E、R1、R2a、 R2b、、R2d、R3a、R3b、R3c及R3d均如前文發明内容中 針對式（la)化合物般定義，除非另有說明。χ為氣或溴；且 R"為烷基。 /
A·式（la)化合物、式（Ib)化合物及式（Ic)化合物之製備 式（Ia-Ι)化合物為其中A為C(R3a)，B為C(R3b)，E為N，D 為C(R3d)，Q為-〇-，j為〇且]^為丨之本發明式（Ia)之化合物。 式（la-2)化合物為其中a為C(R3a)，B為C(R3b)，E為N—0， D為C(R3d) ’ Q為-〇-，j為〇且k為1之本發明式（Ia)之化合 物。式（la-3)化合物為其中a為C(R3a)，B為C(R3b)，E為 N(H) ’ D為C(O)，卩為_〇·，j為〇且]^為i之本發明式（Ia)之 化合物。此等化合物可依循下列反應圖1中所述之通用程 序合成，其中Pg代表氧4呆護基： 反應圖1
R3a
004} (105) 125593.doc (101) 200825091
(la-2) (la-3) 式（101)、式（102)及式（103)之化合物均為外購或可以 熟悉本技藝者已知之方法製備。 大體而言，式（Ia-Ι)之化合物、式（Ia_2)之化合物及式 (la-3)之化合物可經由上述反應圖丨中所述之程序，先在低 溫（0°C )下以格蘭德（Grignard)試劑（103)處理式（1 〇2)之溴化 合物，使之發生金屬-鹵素交換，以形成陰離子，其在溶 劑如（但不限於）四氫咳喃中與式（1〇1)之吲哚滿二酮㈣叫 化合物之酮-羰基反應，獲得式（1〇4)之化合物，哚酮化合 物。移除式（1〇4)化合物之C-3位置之羥基可經由在酸如（但 不限於）二氟乙酸存在下以矽烷試劑如三乙基矽烷處理式 (1〇4)之化合物達成。移除式（1〇4)化合物之位置之羥基 亦可藉由以SOCh/NEts處理式（1〇4)之化合物，接著以〜粉 還原’獲得式（H)5)之化合物而達成。接著以驗如（但不限 於）一異丙基胺、二異丙基醯胺鋰或氫氧化鈉處理式（1〇5) 之化口物，接著與甲醛反應，產生式（106)之羥基甲基中間 125593.doc -147- 200825091 化合物/經勘削咖反應條件，如採用膦試劑如（但不限 ;)笨土脚或一丁基膦，及偶氮試劑如（但不限於）偶氮二 甲酉文一乙g曰偶氮一甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二第三丁 酉曰在/合劑如（但不限於）四氫呋喃、二氣甲烷或乙酸乙酯 中使式（1G7)之化合物經分子内環化，獲得式叫）之化合 物。另外，以氧化劑如（但不限於）間-氯過氧苯甲酸處理化 口物（la 1)，獲得式（Ia_2)之氧化物化合物。式（h_2)化合 物（其中11^為11)與酸酐如（但不限於）三氟乙酸酐之反應， 經重組導致形成式（Ia_3)之吡啶酮化合物，其可經由標準 單離技術與反應混合物單離。 B·式（la-4)化合物、式（Ia_5)化合物、式（Ia 6)化合物、式 (la-7)化合物及式（Ia-8)化合物之製備 式（la-4)化合物為其中a為c(R3a)，B為c(R3b)，e為 C(R3e)，D為N，卩為_〇_，j為〇且让為i之本發明式（1勾之化 合物。式（la-5)化合物為其中A為c(R3a)，]3為(：（113。，e為 C(R3e)，D為N—0，（）為_0_，j為〇且让為i之本發明式（1約之 化合物。式（la-6)化合物為其中為η，a為c(R3a)，b為 C(R3b)，E為 C(R3e)，c^N，Q為·〇，』為（)且]^為1 之本發 明式（la)之化合物。式（ia-7)化合物為其中R2a為芳基，a為 C(R ) ’ B 為 C(R3b)，E為 C(R3e)，D為 N，Q為-〇-，j 為 0且 k 為1之本發明式（la)之化合物。式（Ia-8)化合物為其中A為 C(R ) ’ B 為 C(R3b) ’ E 為 C(O)，D 為 N，Q 為-〇-，j 為 〇且 k 為1之本發明式（Ia)之化合物。此等化合物可依循下列反應 圖2中所述之通用程序合成，其中^為芳基。 125593.doc -148- 200825091 反應圖2
R3e 為 〇ch3 (la-5) R2a^Br, Pd, &化物 R3a R2by ]^YR r2c々 、人心 r R2d '0 R1 (la-6)
Pd,
ArB(〇H)2 (210) R3a r2 νΓ Λ A .R3b [ r2c\^C\ N〆 、R3e p2d » R R1 "0 (la-7) R3a
(la-8)
式(UH)及式⑽)之化合物均為外購或可依熟悉本技藝 者已知之方法製備。 大體而言，式（la-4)之化合物、式（Ia_5)之化合物、式 (la-6)之化合物、式（1卜7)之化合物及式（Ia_8)之化合物， 可藉由先在低溫（0 C )下以格蘭德（Grignard)試劑（1 〇3)處理 式（202)之化合物，使之形成吡啶基氧基鎂鹵化物中間物， 其在溶劑如（但不限於）二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯中與式 (101)之吲哚滿二酮化合物之酮-羰基反應，獲得式（204)之 125593.doc -149- 200825091 吲哚酮化合物。移除式（204)化合物之c_3位置之經基可經 由在酸如（但不限於）三氟乙酸存在下以矽烷試劑如三乙基 矽烷處理式（204)之化合物而達成。移除式（2〇句化合物之 C-3位置之羥基亦可藉由以SOC12/NEt3處理式（2〇4)之化合 物，接著以Zn粉還原，獲得式（205)之化合物而達成。以 鹼如（但不限於）二異丙基胺、二異丙基醯胺鋰或氫氧化鈉 處理式（205)之化合物，接著與甲盤反應，產生式（2〇6)之 經基甲基中間化合物。經Mitsiinobix反應條件，如採用膦 試劑如（但不限於）三苯基膦或三丁基膦，及偶氮試劑如（但 不限於）偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮 二甲酸二第三丁酯，在溶劑如（但不限於）四氫呋喃、二氯 甲院或乙酸乙S旨中使式（206)之化合物經分子内環化，獲得 式（la-4)之化合物。 另外’以氧化劑如（但不限於）間-氣過氧苯甲酸處理 (la-4)之化合物’獲得式（ia-5)之氧化物化合物。 式（la-4)之化合物（其中為溴基）可在氫解條件下，如 採用鈀觸媒如（但不限於）肆（三苯基膦）鈀（〇)，以氫化物源 如（但不限於）甲酸及三乙胺進一步處理，以移除式（〗心4)化 ό物之〉臭基’獲得式（I a - 6)之化合物。 另外，使式（la-4)之化合物（其中R2a為溴基）在把觸媒如 (但不限於）乙酸鈀、肆（三苯基膦）鈀（〇)或叁（二亞苄基丙 酮）二鈀（0)存在下，含或不含配位體如（但不限於）三苯基 膦、三（鄰_甲苯基）膦、1，1，_雙（二苯基膦基）二茂鐵或2气二 第三丁基膦基）聯苯，及鹼如（但不限於）碳酸鈉、碳酸铯或 125593.doc -150- 200825091 反，氫鈉&洛劑如(但不限於)二甲氧基乙烷、二噁烷或 氣夫南中’與芳基_酸（21〇)反應，獲得式（Ia-7)之化合 物（參見 Kotha S 1 rn ’ ·5 et aL, Tetrahedron (2002), 58:9633 and
MlyaUra’ N·’ 以 a/·，㈣心v. (1995)，95:2457)。 另外，針對式（la_4)之化合物（其中R3e為甲氧基），可使 用如（但不限於）以1^%1/1^1/1^〇/(：出〇^處理之方法進行 脫甲基化之製程，獲得式（la-8)之吡啶酮化合物。 / C·式（Ia·9)化合物及式（Ia-ΙΟ)化合物之製備 式（1心9)之化合物及式（Ia_10)之化合物為其中a為 C(R3a)，B 為 C(R3b)，e為 C(R3e)，D為 N，Q為-〇-，j 為 為1之本發明式（la)之化合物。其可依循下列反應圖3中所 述之通用程序合成，其中w及y各獨立為1、2或3，且Pg1為 氮-保護基。 反應圖3
125593.doc •151 200825091 式（3 01)之化合物為其中R1為η之式（Ia-4)化合物。式 (302)之化合物為外購或可依據熟悉本技藝者已知之方法數 備。 大體而言，式（la-9)之化合物及式（ia_10)之化合物係以 上述反應圖3中所述程序製備，首先在溶劑如（但不限 於）N，N-二曱基甲醯胺、四氫呋喃、乙腈或丙酮中，以鹼 如（但不限於）氫化鈉、碳酸鉋或碳酸鉀，以式（3〇2)之化合 物（其中X為溴或對-甲苯磺酸根）處理式（3〇丨）之化合物。以 標準程序移除式（303)化合物中之氮保護基後，獲得式（Ia_ 9)之化合物。在標準程序下使式（Ia-9)經還原性胺化，獲 得式（la-10)之化合物。 D·式（la-ll)化合物之製備 式（Ia-ll)化合物為其中A為C(R3a)，B為N，E為C(R3e)， D為C(R3d)，Q為-〇-，j為〇且k為1之本發明式（Ia)之化合 物。其可依循下列反應圖4中所述之通用程序合成，其中 Pg代表氧-保護基： 反應圖4
125593.doc -152- 200825091
式（101)、式（402)及式（403)之化合物為商業上可得或可 藉由熟悉本技藝者已知之方法製備。 大體而言，式（la-11)之化合物係以上述反應圖4中所述 ， 之程序製備，先在低溫（-78°C )以強驗（403)如（但不限於）第 二丁基鐘處理式（402)之經保護之經基ϋ比咬化合物，使之發 生去保護作用以形成陰離子，其在溶劑如（但不限於）四氫 吱喃中與式（101)之吲哚滿二酮化合物之酮-羰基反應，獲 得式（404)之化合物吲哚酮。移除式（4〇4)化合物之c_3位置 之Μ基可經由在酸如（但不限於）三氟乙酸存在下以矽烷試 劑如三乙基矽烷處理式（404)之化合物而達成。移除式 (404)化合物C-3位置之羥基亦可藉由以s〇Cl2/NEt3處理式 ί (404)之化合物，接著以Ζη粉還原，獲得式（405)之化合物 而達成。移除保護基獲得式（406)之化合物，接著以驗如 (但不限於）二異丙基胺、二異丙基醯胺鋰或氫氧化鈉處 理’接著與甲醛反應，產生式（4〇7)之羥基曱基中間化合 物。式（407)之化合物經Mitsunobu反應條件，如採用膦試 劑如（但不限於）三苯基膦或三丁基膦，及偶氮試劑如（但不 限於）偶氮二甲酸二乙_、偶氮二曱酸二異丙醋或偶氮二 甲酸二第三丁酯，在溶劑如（但不限於）四氫呋喃、二氯甲 燒或乙酸乙酯中分子内環化，獲得式之化合物。 125593.doc -153 - 200825091 Ε·式（Ia-12)化合物、式（la-13)化合物及式（Ia-14)化合物 之製備 式（la-12)化合物、式（ia-i3)化合物及式（la-14)化合物為 A為 C(R3a)，B 為 N，E為 C(R3e)，D 為 C(R3d)，Q 為-〇_，j 為 0及k為1之本發明式（la)之化合物。其可依循下列反應圖5 中所述之通用程序合成，其中Pg為氧-保護基，Pgi為氮，保 護基·
反應圖5
R3e (506) R3a
R3e R3a
R3e R3a
R3e (la-14) 式（5〇1)、式（5〇2)及式（5〇3)之化合物岣為夕 熟悉本技藝者已知之方法製備。 、卜構或可藉由 125593.doc * 154- 200825091 大體而言，式（la-12)之化合物係以上述反應圖5中所述 之程序，先在低溫（-78°C)下以強鹼（503)如（但不限於）第三 丁基裡處理式（502)之經保護經基吼咬化合物，使之發生去 保遵作用以形成陰離子，其在溶劑如（但不限於）四氫σ夫喃 中與式（501)之吲哚滿二酮化合物之酮-羰基反應，獲得式 (504)之吲哚酮化合物。當氧-保護基（Pg)為甲氧基曱基 時，其可在酸性條件下移除，以獲得式（5〇5)之化合物。以 SOCh/NEh處理式（505)之化合物，接著以zn粉還原，獲得 式（506)之化合物，接著以驗如（但不限於）碳酸铯及二鹵試 劑如（但不限於）氣碘甲烷處理，獲得式（Ia_12)之螺吲哚酮 化合物。當式（la-12)化合物之氮_保護基（Pgi)為二苯基甲 基時，其可以酸如（但不限於）三氟乙酸及矽烷試劑如（但不 限於）三乙基矽烷移除，獲得式（Ia_13)之化合物。在溶劑 如（但不限於）四氫呋喃、N，N_二甲基曱醯胺或丙酮及親電 子劑（R!X)中以鹼如（但不限於）碳酸鉋或氫化鈉處理式（1心 13)之化合物，獲得式（Ia_14)之化合物。 以游離驗或酸形式存在之所製備上述所有化合物可藉由 以適宜無機或有機鹼或酸轉化成其醫藥可接受性鹽。上述 製備之化合物之鹽可藉由標準技術轉化成其游離驗或酸形 式。須了解式⑴化合物之所有多型體、無定型型式、無水 X σ物/合劑化物及鹽均涵蓋於本發明之範圍中。另 外’含有酸或醋基之所有式⑴化合物可藉由熟悉本技藝者 方法或以本文所述之方法分別轉化成對應之酯或 125593.doc 155 - 200825091 八 彳特疋之合成製備例（製備起使物質及中間物）及 T成實例（製備式⑴化合物，尤其是式（Ia)化合物）作為引 V例以助於操作本發明，但並非意圖限制本發明之範 圍其令對特定化合物提供一或多個NMR，S，但各]^]^11可 代表化合物之單一立體異構物、立體異構物之非消旋混合 物或立體異構物之消旋混合物。 合成製備例1 4_(苄基氧基）-3-溴π比啶之合成 在0C下於含3-溴-4-吡啶醇（0.45克，2.60毫莫耳）之N，N_ 一甲基甲醯胺（2〇_〇毫升）攪拌溶液中添加氫化鈉（〇13克， 3·10毫莫耳）。使混合物在〇°C下攪拌30分鐘，接著緩慢添 加苄基溴（0.38毫升，3· 10毫莫耳）。使混合物在周圍溫度 下攪拌隔夜並以飽和氣化銨（5〇.〇毫升）終止反應。以乙酸 乙酯（3x30.0毫升）萃取混合物。合併之有機層以無水硫酸 鈉脫水並過;慮。真空濃縮滤液。使殘留物以含2 %甲醇之 乙酸乙酯溶離進行管柱層析，獲得4_(苄基氧基）溴吼啶 (0.48 克，69%)。巾 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.78 (d， «7=2·3 Hz，1H)，7.41-7.34 (m，4H)，7.21-7.14 (m，2H)，6.42 (d，/=7.6 Hz，1H)，4.79 (s，2H); MS (ES+) m/z 264.3 (M+l)， 266·3 (M+l)。 合成製備例2 1_戊基-111_吲哚-2,3-二酮之製備 在0C下於含朵滿二_(12.〇克，81.6毫莫耳）之N，N-二 甲基甲醯胺（120.0毫升）攪拌溶液中緩慢添加氫化鈉（4·24 125593.doc -156- 200825091
克，60%於礦油之分散液，106毫莫耳）。使混合物在〇〇c下 攪拌30分鐘，接著緩慢添臭戊烷（131毫升，1〇6毫莫 耳）。使混合物在周圍溫度下攪拌隔夜，攪拌下倒入冰水 (500.0毫升）中。以乙酸乙酯（3xl〇〇〇毫升）萃取混合物。合 併之有機層以無水硫酸鈉脫水並過濾。真空濃縮濾液，獲 得1·戊基-1H-吲哚-2,3-二酮之橘色固體（175克，99%)。1H NMR (300 MHz5 CDC13) δ 7.60-7.52 (m, 2H)5 7.08 (ddd? /—7.6，7.6，0.6 Hz，1H)，6.87 (d5 Uz，1H)，3.69 (t， •/-7·3 Hz，2H)，1·74_1·61 (m，2H)，ΐ·4〇_ι·28 (m，4H)，0.88 (t，J=7.0 Hz，3H)。 合成製備例3 3-(羥基甲基）-3·(4·羥基吼啶基）戊基q，％二氫_2沁吲 0朵·2-酮之合成 Α· 3-【4-(苄基氧基）吡啶·3_基】_3羥基^戊基_13_二 氮-2Η-吲哚-2-酮之合成 在0C下於含4-(苄基氧基^^-溴^比啶（〇·85克，32〇毫莫 耳）之無水四氫呋喃（30·0毫升）攪拌溶液中緩慢添加氯化異 丙基鎂（1.61毫升，2 Μ於四氫呋喃之溶液’ 35〇毫莫耳）。 使混合物在周圍溫度下攪拌lh，接著添加丨_戊基_1Η_吲哚_ 2,3-一酮（0.77克，0.54毫莫耳）。使混合物在周圍溫度下攪 拌隔仪且以飽和氯化銨（50 〇毫升）終止反應。以乙酸乙酯 (3 ><50.0笔升）萃取混合物。合併之有機層以無水硫酸鈉脫 水並過濾。真空濃縮滤液。使殘留物以含2%曱醇之乙酸 乙醋溶離進行管柱層析，獲得3·[4_(节基氧基）η比啶_3_ 125593.doc -157- 200825091 基]-3-輕基-1-戊基-1，3-二氫_2Η_ σ引嗓-2-酮（0·52克， 40%) ： lU NMR (300 MHz? CDC13) δ 7.47 (d5 J=7.3 Hz 1H)，7.42 (s5 1H)，7.39-7.25 (m，5H)，7·17_7·11 (m，2H)， 6.98 (ddd，/=7.6，7.6，0.8 Hz，1H)，6.82 (d，/=7.6 Hz，1H) 6_43 (d，/=7.3 Hz，1H)，4.92 (s，2H)，3.80-3.58 (m，2H) 1.74-1.59 (m，2H)，1.40-1.28 (m，4H)，〇_87 (t，J;7.〇 Hz， 3H); 13C NMR (75 MHz，CDC13) δ 175.2，143.0，139.6, 137.6，134.1，131.0，130.0，129.8，129.4，129.1，128.6 127.7，124·4，123.0，118.5，108.6，60.7，40.2, 29.1，26.9 22.3, 14.0; MS (ES+) m/z 403.5 (M+l) 〇
Β· 3_[4·(节基氧基）吡啶-3_基]-l-戊基-i，3-二氫_2HH 鳴-2-酮之合成 使含3-[4-(苄基氧基）吼啶-3·基]-3-羥基-1-戊基-匕^二 氫-2H-吲哚-2-酮（0.20克，0.50毫莫耳）、三乙基矽烷（1·6毫 升，10.0毫莫耳）、三氟乙酸（0.74毫升，ι〇·〇毫莫耳）之混 合物在100°C下加熱兩天。混合物以乙酸乙酯（100.0毫升） 稀釋，以水洗滌，以無水硫酸鈉脫水並過濾。真空濃縮滤 液。使殘留物以含2%甲醇之乙酸乙酯溶離進行管柱層 析，獲得3-[4-(苄基氧基）处啶_3_基]-1-戊基-1，3_二氫-2H-吲哚-2-酮（0.17 克，95%) : NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.44-7.11 (m，9Η)，6.95 (t，/=7.6 Ηζ，1Η)，6·83 (d，J=7.9 Hz，1H)，6·50 (d，J=7.6 Hz，1H)，4.92 (s，2H)，4·81 (s，1H)， 3·73 (t，/=7.3 Hz，1H)，1·75-1·61 (m，2H)，1.40-1.27 (m， 4H)，0.87 (t，/=7.0 Hz，1H); MS (ES + ) m/z 387.5 (M+l) o 125593.doc -158- 200825091 C· 3_[4_(苄基氧基）,比啶_3-基】_3_(羥基甲基戊基q，3_ 二氫-2H-吲哚_2_酮之合成 在氬氣通入下使含3-[4-(苄基氧基）η比啶—3-基]-1-戊基_ 1，3-二氫-2Η_吲哚-2_酮（0·07克，〇·18毫莫耳）及聚甲醛 (〇·〇57克’ 1.80毫莫耳）之無水四氫呋喃（15〇毫升）溶液中 除氣lh。在-78°C下及攪拌下緩慢添加二異丙基醯胺經 (〇·54毫升，新製備之〇·5 M溶液，〇·27毫莫耳）。使混合物 在周圍溫度下攪拌隔夜且以飽和氯化銨（3〇 〇毫升）終止反 應。以乙酸乙酯（3x50.0毫升）萃取混合物。合併之有機層 以無水硫酸鈉脫水並過濾。真空濃縮濾液，獲得3-[4_(节 基氧基）吼啶_3_基]_3_(羥基甲基}-1_戊基-丨，3_二氫-2Η_吲 哚-2-酮（〇·〇75 克，100%)之固體。MS (ES+) w/z 417·5 (M+l) 〇 D· 3-(經基甲基）_3-(‘羥基π比啶·3_基戊基二 氫-2H-吲哚-2-酮之合成 於含3-[4-(苄基氧基"比啶-3_基；]_3_(羥基甲基戊 基-1，3-二氫-2H_吲哚_2_酮（0.075克，0.18毫莫耳）之甲醇 (10·0毫升）溶液中添加10% Pd/C(0.04克，0.036毫莫耳）。 使混合物在常壓下氫化4h。使反應混合物通過矽藻土床。 真空濃縮濾液。使殘留物以含5%甲醇之乙酸乙酯溶離進 行管柱層析，獲得3_(羥基甲基）_3_(4_羥基σ比啶_3_基）_丨_戊 基-1，3-二氫-2Η-吲哚-2-酮（〇·〇3 克，51%): MS (ES + ) m/z 327·5 (M+l) 〇 合成製備例4 125593.doc -159- 200825091 [1，3]間二氧雜環戊烯并[4,5-b]吡啶-6_醇之合成 A· [1，3】間二氧雜環戊烯并[4,5-b]吡啶-6-基_酸之合成 在-78°C下於含6-溴[1，3]間二氧雜環戊烯并[4,5_b]IJ比啶 (Dallacker, F. et al., Z. Naturforsch. Β Anorg. Chem. Org. Ckm· (1979)，34:1729)(0.32 克，1.60 毫莫耳）之無水二乙醚 (8·0毫升）擾拌溶液中添加正丁基鐘溶液（1·5毫升，1.6 Μ於 己烷中，2.40毫莫耳）。使反應混合物在_78°C下授拌lh， 接著快速添加硼酸三異丙酯（0.73毫升，3·20毫莫耳）。 在-78°C下攪拌lh後，加水（20.0毫升）。使混合物在周圍溫 度下攪拌隔夜。緩慢添加氫氧化鈉溶液（2 M)將pH調整至 1 〇。以二乙醚（3 X 10·0毫升）萃取混合物。添加氫溴酸溶液 (g 33%於冰醋酸中）使水層酸化至PH 4。以乙酸乙酯 (3><50.0宅升）萃取混合物。合併之有機層以無水硫酸鈉脫 水並過渡。真空濃縮慮液。使殘留物以含5%曱醇之乙酸 乙酯溶離進行管柱層析，獲得[1，3]間二氧雜環戊烯并[4,5_ b]吡啶-6-基 _ 酸（〇·15 克，50%) : MS (ES + ) m/z 168.2 (M+1)。 Β· [1，3]間·一氧雜環戊稀并[4,5-b】n比咬_6_醇之合成 在0C下於含[1，3]間二氧雜環戊稀并[4,5-b]°比咬-6-基酉朋 酸（〇·11克’ 0.70毫莫耳）之無水二氯甲烷（5·〇毫升）攪拌溶 液中添加過氧化氫溶液（〇·22毫升，30% w/w，2.00毫莫 耳）。使混合物在0°C下攪拌lh且以二氯甲烷（5〇·〇毫升）稀 釋。分離有機層，以無水硫酸鈉脫水並過濾。真空濃縮淚 液。使殘留物以含30%乙酸乙酯之己烷溶離進行管柱層 125593.doc -160- 200825091 析’獲得[1，3]間二氧雜環戊烯其 恩碲开[4,5_b]吡啶·6·醇（0.05 克，49%) : 4 NMR (3〇〇 MHz cn rxr, . , t nz，LL>3CN) δ 7.14 (d，/=2.9 Ηζ，1 Η)，6·71 (d，《7=2·9 Hz r 〇〇 / nz，1H)，5.99 (s，2H); MS (ES+) m/z 140.1 (M+l)。 合成製備例5
三氣甲基）-2-吱喃基]甲基卜m令朵_2,3_二_之合成 在0C下於含吲哚滿二酮（30克，2〇〇毫莫耳）之N，N-二 甲基甲醯胺（50.0毫升）攪拌溶液中緩慢添加氫化納（〇 88 克，60%於礦物油之分散液，22 〇毫莫耳）。使混合物在 〇°C下攪拌30分鐘，接著緩慢添加2_(溴甲基）(三氟甲基） 呋喃（4.95毫升，21.0毫莫耳）。使混合物在周圍溫度下攪 拌隔夜，攪拌下倒入冰水（200.0毫升）中。過濾混合物且使 所得固體1-{[5-(三氟甲基）_2_呋喃基]甲基}_m_e引哚_2少 二酮真空乾燥’直到重量不變為止（6 〇2克，1〇〇%) : 1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.66-7.56 (m, 2Η), 7.15 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J=3.5
Hz，1H)，6.44 (d，J=3.5 Hz，1H)，4.92 (s，2H)。 合成製備例6 3-(6-經基[1，3]間二氧雜環戊稀并[4,5_|3]11比咬-5-基）1>>3-(經基 甲基）-1·{[5-(三氟甲基）_2-呋喃基]曱基卜13-二氫—211_吲 °朵-2 -酮之合成 A· 3-羥基-3_(6-羥基[I，3】間二氧雜環戊烯并[4,5-b】吡啶-5-基）·1_{[5_(三氟甲基）-2•呋喃基】甲基卜1，3·二氫-2H-, 哚-2-酮之合成 125593.doc • 161 - 200825091 在C於3 [1，3]間二氧雜環戊烯并[4,5_b]吡啶_6·醇（ο·% ^丨·87^莫耳）之無水四氫呋喃（5〇·〇毫升）攪拌溶液中緩 f艾添加氣化昱雨其ϋγ^ 〆、土、吴（Ul耄升，2 Μ於四氫吱喃之溶液， 3.54笔莫耳）。使混合物在周圍溫度下攪拌lh，接著添加 二氣甲基）-2-°夫喃基]甲基引哚-2,3-二酮（0.61 克，0.54¾莫耳)。< 混合物在周圍溫度下攪拌隔夜且以飽 和氣化銨（50.0¾升）終止反應。以乙酸乙酯（3χ5〇〇毫升）萃 取混合物。合併之有機層以無水硫酸鈉脫水並過濾。真空 濃縮濾液。使殘留物以含3〇%乙酸乙酯之己烷溶離進行管 柱層析，獲得3_羥基-3-(6-羥基[1，3]間二氧雜環戊稀并 [4,5-b]吡啶-5-基）-1-{[5-(三氟甲基）_2_呋喃基]甲基卜I% 二氫-2H-吲哚-2-酮（〇·67 克，73%)·· mp>250°C ; 4 NMR (300 MHz，CD3OD) δ 7·30 (t，/=7.6 Hz，1H)，7.19 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.07-6.99 (m，2H)，6.91 (d，/=3.5 Hz，1H)，6.67 (s， 1H), 6.57 (d, «/—3.5 Hz, 1H), 6.04-6.00 (m, 2H) 5 11-4 95 (m，2H); 13C NMR (75 MHz，CD3OD) δ 178.3, 154·4, 15i.7, 148·6，143.9，142.4，132_9，131.5，130.7，125」，124·5, 114.1 (m)3 1 10.3, 1 10.2, 107.5, 102.4, 78.9, 37.7； MS (ES+) m/z 457.1 (M+23)。 Β· 3-(6 -輕基[l，3】間一氣雜環戊婦并[4,5_b]®比咬-5 -基）-1_ {[5-(三氟甲基）-2-呋喃基】甲基M，3-二氫·2Η^2-酮 之合成 使含3-羥基-3-(6-羥基[1，3]間二氧雜環戊稀并[4,5_b] σ比 淀-5-基二氟甲基）-2-吱喃基]甲基}_^，3_二氫_2pj_ 125593.doc -162- 200825091 吲哚-2-酮（0.33克，0.75毫莫耳）、三乙基矽烷（〇·6〇毫升， 3.74毫莫耳）、三氟乙酸（〇·29毫升，3.74毫莫耳）及無水二 氯甲烷（12.0毫升）之混合物在周圍溫度下攪拌2h。真空濃 縮反應混合物。殘留物以乙醚（5.0毫升）分散並過濾，獲得 3-(6-羥基[1，3]間二氧雜環戊烯并[4,5-13]咐^定-5-基）-1-{[5-(三氟甲基）-2·呋喃基]甲基}-1，3_二氫-2H-吲哚-2-酿I (0.27 克，87%) : mp 161-163。。； 4 NMR (300 MHz，CD3〇D) δ 7.25 (t，/=7.6 Ηζ，1Η)，7.08 (d，J=7.6 Hz, 1Η)，7.05-6.98 (m，2H)，6.90 (d，/=3.5 Hz，1H)，6.76 (s，1H)，6.55 (d， Hz，1H)，6.03-5.98 (m，2H)，5.06 (s，2H)，5.03 (s， 1H); 13C NMR (75 MHz，CD3〇D) δ 178.2， 154.5，152.3, 148.9，144.2，141.9，132.0，130.4，129.1，125.1，124.1， 114.1 (m)? 110.2, 110.0, l〇6.95 102.3, 37.7; MS (ES + ) m/z 419.1 (M+l)。 C· 3-(6-經基[1，3】間二氧雜環戊稀并[4,5-b】e比咬-5•基）_3_ 【 （羥基甲基）-1-{[5-(三氟甲基）-2-呋喃基】甲基卜13-二 氫-2H-吲哚-2-酮之合成 在0C下使氬氣通入含3-(6-羥基[1，3]間二氧雜環戊烯并 [4,5-1)]。比啶-5-基）-1-{[5_(三氟甲基）_2_呋喃基]甲基}_1，3-二氫_211_吲哚-2-酮（〇·32克，〇·78毫莫耳）及聚曱醛（〇 23 克，7·8毫莫耳）之無水四氫呋喃（25〇毫升）混合物中除氣 lh，接著緩慢添加二異丙基醯胺鋰（3·9毫升，新製備之〇.5 Μ於四氫呋喃之溶液）。使混合物在周圍溫度下攪拌兩小時 且以飽和氯化銨（20·0毫升）終止反應。以乙酸乙酯（3χ5〇毫 125593.doc -163- 200825091 升）萃取混合物。合併之有機層以無水硫酸鈉脫水並過 濾。真空濃縮濾液，獲得3-(6-羥基[丨’3]間二氧雜環戊烯并 [4,5-b]。比唆-5-基）-3_(經基甲基）小{[5_(三氟甲基）_2咬喃 基]甲基二氫-2H-叫丨哚-2-g同之固體：廳（ES+) 449.1 (M+l) ° 合成製備例7 5 -氟·1-{[5-(二氟甲基）-2-吱喃基]甲基卜吲哚-2,3_二酮 之合成 在0°C下於含5-氟吲哚滿二酮（5〇〇克，3〇3毫莫耳）之無 水N，N-二甲基甲醯胺（5〇毫升）溶液中添加氫化鈉（174克， 60〇/〇於礦物油之分散液，45·4毫莫耳）。使棕色反應混合物 攪拌30分鐘’接著添加含2_(溴甲基）_5_(三氟甲基）呋喃 (7.25克，31.8毫莫耳）之無水Ν，Ν_二甲基甲醯胺（7〇毫升） 溶液。使反應混合物在周圍溫度下再擾拌6h且倒入濕二乙 醚（200毫升）中。分離有機層，以水（5xl〇〇毫升）洗滌，以 無水硫酸納脫水並過濾。真空濃縮濾液至乾。殘留物以乙 醚分散’獲得5-氟-1-{[5_(三氟甲基）·2_呋喃基]甲基}-1H-吲哚-2,3-二酮（5.62克，59%)之橘色固體：1HNMR(300 MHz，DMSO〇 δ 7·54-7·50 (m，1H)，7.47-7.44 (m，1H)， 7.20 (dd，J=8.7，3.9 Hz，1H)，7.14-7.13 (m，1H)，6.75 (d， /=3·6 Hz，1H)，4.99 (s，2H); 13C NMR (75 MHz，DMSO-A) δ 182.4，160.7，158.5，157.5，153.0，146.5，140.4 (m)， 124.3，119.3，114.5 (m)，112.7，112.0，110.5, 36.8。 合成製備例8 125593.doc -164- 200825091 4-溴-l-{[5-(三氟甲基）_2-呋喃基]甲基卜1H_吲哚-2,3_二酮 之合成 依循合成製備例7所述程序，且在無太多改變下以心溴 吲哚滿二酮代替5-氟吲哚滿二酮，獲得三氟甲 基）-2-呋喃基]甲基卜1H_吲哚_2,3-二酮（70%)之橘色固體： /
H NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.41 (dd5 J=8.0，8.0 Hz，1H)， 7.25 (dd，J=3_3, 3·3 Hz，ih)，7.00 (d，J=7.9 Hz，1H)，6.74 (d，/=3.3 Hz，1H)，6.45 (d，J=3.3 Hz，1H)，4.93 (s，2H); 13C NMR (75 MHz，CDC13) δ 179.9，156.8，151.5, 150.7，142.2, 141.8，138.6，129.0，122.0，116.4，112.8，110.2，109.3, 36.6 o 合成製備例9 4-氯-l-{[5-(三氟甲基）-2•呋喃基]甲基}_1H-吲哚-2,3-二酮 之合成 依循合成製備例7所述程序，且無太多改變下以4_氣吲 哚滿二酮代替5-氟吲哚滿二酮，獲得4_氣三氟甲 基）-2·呋喃基]甲基}-1Η-吲哚-2,3-二酮（90%)之橘色固體： mp 148-150〇C ； lR NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ 7.60 (dd, J=8.1，8·1 Hz，1H)，7.15-7.10 (m，3H)，6.76 (d，/=3.4 Hz， 1H)，4.99 (s，2H); 13C NMR (75 MHz，DMSO-d6) δ 179.9, 157.7，152.9 (m)，151.6，140.1 (d，VCf=167 Hz)，138.9, 131.5，124.9，121.2，117.7，114.5 (m)，110.5，110.0, 36.9。 合成製備例10 4-溴-3-(3-經基-6-甲氧基。比唆_2_基）-3-(經基甲基）_卜（[5一 125593.doc -165- 200825091 (三氣甲基）·2_°夫喃基]甲基卜m备化2_酮之合成 Α· 4_溪_3·經基_3♦經“甲氧基㈣-2·基）-W卜（三 氟甲基)〜夫味基I甲基}_Μ_二氨·2Hm嗣 在η;下於含6_甲氧基。比H醇（Vande㈤d = —2002;57:55·71)(160 克，128 毫莫耳）之無水， 四虱呋喃(2〇.°毫升)溶液中添加氯化異丙基鎂(6.40毫升， 2.0 Μ於乙醚之溶液’ 12 8毫莫耳)。使反應混合物攪㈣ / 分鐘且減歸除溶劑。使無色殘留物溶於無水二氯甲烧 (20.0毫升）及無水四氫十南（2()()毫升）中且將所得殘留物添 加於3 4溴-1-{[5-(二氟甲基）_2_呋喃基]甲基hh_吲 哚-2,3-二酮（3.19克’ 8·53毫莫耳）之無水四氫呋喃⑽·〇毫 升）溶液中。使黃色反應混合物在周圍溫度下攪拌2天且以 飽和氯化銨水溶液（40毫升）終止反應。反應混合物以二氯 曱烷（3x100毫升）萃取且合併之層以無水硫酸鈉脫水並過 滤。真空濃縮渡液至乾。使殘留物以乙酸乙醋·己即Μ 至50%梯度）溶離進行矽膠管柱層析純化，獲得4_溴_3_羥 基-3·(3·羥基-6-甲氧基吼啶基•(三氟甲基）_2•呋喃 基]甲基}-1，3-二氫-2H-吲口朵_2-g同（2.75克，65%)之無色絮 狀固體· Rf=0.44(乙酸乙酯：己烧，1:1) ; iH nmR (300 MHz，CDC13) δ 7.24 (s，1H)，7.17-7.11 (m，1H)，6.98 (d， /=8.8 Hz，1H)，6.89-6.84 (m，1H)，6.67 (s，1H)，6.54 (d， /=8.8 Hz，1H)，4.88 (ABq，2H)，3.78 (s，3H); 13C NMR (75 MHz，CDCI3) δ 175.5，156.6，151.4, 144.7，141.9，Ι4ΐ·3， 135.7，131.2，129·6，128.8，127.6，119.8，112.7，112.6， 125593.doc -166 - 200825091 112.1，109.5, 108.0, 77·2, 53.7, 37·1。 Β· 4_溴_3·(3·羥基_6_甲氧基吡啶_2_基yjp·(三氟甲 基）·2_呋喃基】甲基卜1，3_二氫-2H•吲哚_2_酮之合成 在〇°C下於含4-溴-3-羥基_3_(3_羥基_6_甲氧基吡啶 基）小{[5-(二甲基）-2-吱喃基]甲基Η，％二氫JR-吲 哚-2-酮（2.33克’ 4.68毫莫耳）之無水二氣曱烷（47〇毫升）溶 液中添加二乙胺（1.42克，L9毫升，14 〇毫莫耳），接著添 加亞硫醯氣（1.11克，9.36毫莫耳）。使反應混合物攪拌lh 且減壓移除溶劑。使殘留物再溶於四氫呋喃（33毫升）及乙 酸（20宅升）中，接著在〇°c下添加211粉（31〇克，46.8毫莫 耳）。使所得混合物在周圍溫度下攪拌i 6h且過濾固體。真 空》辰縮濾液至乾，殘留物以乙酸乙酯（丨〇〇毫升）稀釋，以飽 和氯化銨水溶液（3x25毫升）、水（3x25毫升）洗滌，以無水 石瓜S文鈉脫水並過濾。真空濃縮濾液至乾。使殘留物經以乙 酸乙酯：己烷（50〇/〇)溶離進行矽膠管柱層析純化，獲得4_溴_ 3-(3·經基-6·甲氧基吼,定_2_基）小{[5_(三氣甲基）-2_咬喃基] 甲基}-1，3-—氫-2H-吲哚_2_酮（ΐ·ι〇克，49%)之無色固體：
Rf=0.56(乙酸乙酯：己烷，1:1);⑽（ES+) _ 485·3 (M+l)，483.2 (M+l) 〇 C· 4-溴-3-(3·羥基甲氧基吡啶。-基(羥基甲基） {[5-(三氩甲基）_2_呋喃基]曱基卜it二氫吲哚_2_酮 之合成 在0 C下於含4-溴-3-(3-羥基-6-甲氧基吡啶-2-基）·ΐ_{[5-(一氟甲基）2-吱喃基]曱基卜ι，3_二氫_2h_u弓| σ朵·2__(〇.99 125593.doc -167- 200825091 克，2.04毫莫耳）及聚甲醛（〇·25克，8·29毫莫耳）之二氯甲 烧（35毫升）懸浮液中添加二異丙基胺（616毫莫耳）。使所 得混合物在周圍溫度下攪拌16h且以飽和氯化銨水溶液（4〇 毫升）終止反應。分離有機層，以無水硫酸鈉脫水並過 濾。真空濃縮濾液至乾。以乙醚使固態殘留物分散，獲得 4-溴-3-(3-羥基-6-甲氧基吡啶-2_基）-3_(羥基曱基）_卜{[5_ (一氟曱基夫。南基]甲基}_ι，3_二氫·2Η_σ弓丨0朵_2_酮（0.79 克，71/〇)之無色固體：NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 9·13 (s，1Η)，7.15-6.92 (m，5Η)，6·58 (d，J=8.7 Ηζ，1Η)， 6.48 (d，和8·7 Hz，1H)，5·02 (q，J=9.5 Hz，2H)，4·87-4·74 (m，2H)，4.36-4.26 (m，ih)，3·77 (s，3H); 13C NMR (75 MHz，DMSO〇 δ 176.7，155.6，154.1 (m)，146.6，146.0, 140.0, 139.5, 139.0, 129.8, 129.6, 127.4, 126.2, 117.8, 114.5 (m)，109.9, 109.1，107.6, 63.3, 59·9, 53.4, 37.2。 合成製備例11 5-氟·3·(3-羥基-6_甲氧基。比啶_2_基）_3_(羥基甲基 (二氟甲基>2-呋喃基]甲基卜I%二氫_2H_吲哚_2_酮之合成 A· 5-氟-3-羥基-3-(3-羥基-6-曱氧基吡啶-2·基）_1-{[5_(三 氟甲基）-2-呋喃基]甲基}_1，3_二氫-2H-吲哚-2-酮之合成 在〇°C下於含6-甲氧基吡啶-3-醇（1.56克，12.5毫莫耳）之 無水四氫呋喃（20·0亳升）溶液中添加氣化異丙基鎂（7·8毫 升’ 2.0 Μ於四氫呋喃之溶液，15.6毫莫耳）。使反應混合 物攪拌0.5h，接著添加含5_氟-1-{[5-(三氟甲基）_2_呋喃基] 甲基}_1Η-σ引哚_2,3_二_(3·!3克，1〇·〇毫莫耳）之無水四氫 125593.doc -168- 200825091 吱喃（10.0毫升）溶液。使黃色反應混合物在周圍溫度下攪 拌16h且真空濃縮至乾。使殘留物溶於乙酸乙酯（100 0毫 升）中，以飽和氯化鈹水溶液（15毫升）、水（3x15毫升）、鹽 水（15毫升）洗滌。有機層以無水硫酸鈉脫水並過濾。真空 濃縮濾液至乾。使殘留物以含乙酸乙酯之己烷（丨：丨）溶離進 行矽膠管柱層析純化，獲得5-氟-3-羥基-3-(3-羥基-6-甲氧 基吼啶-2·基）_1-{[5-(三氟甲基）_2•呋喃基]甲基}-1，3_二 氫-2H-吲哚-2_酮（3.67克，84%)之黃色固體：mp 11〇_ 113°C ； lH NMR (300 MHz5 CDC13) δ 7.22 (br, 1H)? 6.96-6.86 (m，3H)，6.82-6.78 (m，1H)，6.67-6.61 (m，1H)，6.47 (m，1H)，6.37-6.28 (m，1H)，5.00 (br，1H)，4.94 (d，J=16.5 Hz，1H)，4.70 (d，^/=16.5 Hz，1H)，3.74 (s，3H); 13C NMR (75 MHz，CDC13) δ 176.7，161.4，158.2，155.6，151.4, 144.8，141.6 ⑷，137.9，132.1 (m)，129.6，120.5，117.0, 116.1，112.6 (m)，111.9，109.8，109.3, 77.2, 53.6, 37·2; MS (ES + ) m/z 439.2 (M+l)，421.1 (M_17)。 Β· 氟-3-(3_羥基_6_曱氧基ϋ比啶_2•基）-i-{[5_(三氟曱基卜 2_呋喃基]甲基}-1，3_二氫_2H_吲哚酮之合成 在〇°C下於含5-氟-3-羥基-3-(3-羥基-6-甲氡基吡啶_2_ 基）-1_{[5-(三氟甲基）-2-呋喃基]甲基}-1，3_二氫_211_吲 哚-2-酮（3.67克，8.38毫莫耳）之無水四氫呋喃/無水二氣甲 烧（1:1 ’ 100.0毫升）溶液中添加三乙胺（127克，1·8毫升， 12.6毫莫耳），接著添加亞硫醯氣（1〇9克，ι ·3毫升，9.22 毫莫耳）。使反應混合物攪拌lh且真空濃縮至乾。使殘留 125593.doc -169- 200825091
物再溶於四氫呋喃（100毫升）及乙酸（30毫升）中，接著在 〇°C下添加Zn粉（1.10克，16.8毫莫耳）。使反應混合物在周 圍溫度下攪拌1 h且過渡固體。真空濃縮遽液後，殘留物以 乙酸乙酯（100毫升）稀釋，以飽和氣化銨水溶液（3 X5〇毫 升）、鹽水（3x25毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水並過濾。真 空濃縮濾液至乾。使殘留物以含乙酸乙醋之己烧（3〇%)溶 離進行矽膠管柱層析純化，獲得5-氟-3-(3-羥基-6-甲氧基 吼啶-2-基）-1-{[5-(三氟甲基）-2-呋喃基]甲基113-二 氫-2H-吲哚-2-酮（2_94克，83%)之淺黃色固體·· 13C NMR (75 MHz，CDC13) δ 177.4，158.0，157.5，151·6，147.9, 146.4，138.4，137.5，132.3，129.5，128.8，128.1, 114·6, 112.6 (m)，110.8，110.5，109.5，53.4，50.1，37·1; MS (ES + ) m/z 423.2 (Μ+1)。 <：.5-氟-3-(3-羥基-6-曱氧基吼咬_2_基）-3-(羥基甲基）_1_ {[5-(三氟甲基）-2-呋喃基】甲基}_ι，3·二氫-2Η_吲哚_2_酮 之合成 在〇°C下於含5-氟-3-(3-羥基-6-甲氧基吡啶_2_基卜卜仇、 (三氟甲基）-2-呋喃基]甲基卜i，3-二氫_2Η·吲哚-2-酮（2.70 克，6.40毫莫耳）及聚甲醛（1.92克，64〇毫莫耳）之四氫吱 喃（100.0毫升）懸浮液中添加含氫氧化鋰單水合物（〇·8ι克， 19.2¾莫耳）之水（2.00毫升）溶液。使反應混合物在周圍溫 度下授拌2h且以飽和氣化銨水溶液（40 0毫升）終止反應， 並以乙酸乙酯（3x50.0毫升）萃取。合併之有機層以無水硫 酸鈉脫水且過濾。真空濃縮濾液至乾。以乙醚使固態殘留 125593.doc -170- 200825091 物分散’獲得5-氟-3-(3-羥基-6-甲氧基吡啶-2-基）-3-(羥基 甲基）-1·{[5-(三氟甲基）_2·呋喃基]甲基^13•二氫_2沁吲 口朵·2_酮（定量產率）之膠體狀物質：MS (ES + ) m/z 453.2 (M+l) 〇 合成製備例12 4-氯-3-(3-羥基·6_甲氧基π比啶-2-基）-3·(羥基甲基）_1-{ [5-(三氟甲基）-2-呋喃基]甲基卜！，3_二氫_211_吲哚-2-酮之合成 A· 4’-氣-3_羥基-3-(3-羥基-6-甲氧基吡啶·2-基）-1-{[5-(三 氟甲基）-2-呋喃基】甲基卜；ι，3_二氩-2Η-吲哚-2-酮之合成 依循合成製備例11A所述程序，且無太大改變下以4-氯-1-{[5-(三氟曱基）·2_呋喃基]曱基}-lH-吲哚-2,3-二酮代 替5-氟-1-{[5-(三氟甲基）_2•呋喃基]甲基}-1Η-吲哚-2,3-二 酮，獲得4’-氣-3-羥基-3-(3-羥基-6-曱氧基吼啶-2-基）-1-{[5-(三氟甲基）-2•呋喃基]甲基卜1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮 (87%)之淺黃色固體：mp 185-188°C ; 4 NMR (300 MHz， DMSO〇 δ 9.44 (s，1H)，7.30 (dd，J=8.0，8.0 Hz, 1H)， 7.15-7.08 (m，3H)，7.00 (br，1H)，6.94 (d，J=8.1 Hz，1H)， 6.69 (d，J=8.7 Hz，1H)，6.62 (d，J=8.6 Hz，1H)，5.02 (s， 2H)，3·71 (s，3H); 13C NMR (75 MHz，DMSO〇 δ 174.8, 155.7，153.6，149.1，145.4，140.3，132.8，131.5，130.3, 129·1，127·7, 123·8, 114.5, 111.4, 110.9, 110.1，108.3, 77·1， 53.7, 36·9; MS (ES + ) m" 457.3 (M+l)，455.3 (Μ+1)。 Β· 4-氣-3_(3_羥基-6-甲氧基°比啶基）_1_{[5-(三氟甲 基）-2-呋喃基】甲基卜1，3-二氩-2H-吲哚-2-酮之合成 125593.doc -171 - 200825091 依循合成製備例11B中所述程序且無太大改變下以4i_ 氯-3-羥基-3-(3-羥基-6-甲氧基吡 …細曱基H，3-二氣 基-3-(3-經基-6-甲氧基基）+{[5_ (三敦甲基）-2_咬喃 基]甲基}-1，3-二氫-2H·十朵_2__，獲得4_氯_3_(3·羥基·6_ 甲氧基吼啶_2_基）·1·{[5-(三氟甲基）_2-呋喃基]甲基卜^一 二氫-2Η·吲哚-2-酮（35%)之淺黃色固體：mp 151_152cc ; 4 NMR (30G MHz，DMSO〇 δ 9 47 (br，1H)，7 26 ⑽， J=8,0，8.0 Hz，1H)，7.18-7.12 (m，2H)，7.08 (d，《/=7.8 Hz， 1H)，6.96 (d，J=8.1 Hz，1H)，6.59 (d5 /=3.1 Hz，1H)，6.56 (d，J=8.7 Hz，1H)，5·16 (s，1H)，5.02 (ABq，/=16.6 Hz，2H)， 3.41 (s, 3H); C NMR (75 MHz，DMSOO δ 174.8; MS (ES + ) m/z 441.2 (M+l)，439.2 (M+l)。 C· 4-氣-3-(3-經基-6-甲氧基〇比唆_2_基卜3_(窥基甲基卜 {[5-(三氟甲基）-2-呋喃基】甲基卜ι，3_二氫-2ΙΙ-吲哚_2·酮 之合成 在〇C下於含4-氯-3-(3-經基-6-甲氧基吼σ定_2_基）-1-{[5_ (二氟甲基）_2_吱喃基]甲基卜ΐ，3-二氫-2Η-吲。朵-2-酮（1.25 克’ 2.85¾莫耳）及聚甲酸：（〇·34克，11.4毫莫耳）之水/四氫 吱喃（15.0/5.0¾升）懸浮液中添加含氫氧化納克，ιι·4 毫莫耳）之水（2·00毫升）溶液。使反應混合物在周圍溫度下 攪拌30分鐘，以1〇%鹽酸水溶液（25.0毫升）終止反應且以 乙酸乙酯（3 X 5 0 · 0毫升）萃取。合併之有機層以無水硫酸納 脫水且過濾。真空濃縮濾液至乾。以二乙醚使固態殘留物 125593.doc -172- 200825091 分散，獲得4-氯-3-(3-羥基-6-甲氧基。比咱>2-基）-3-(經基甲 基）-1-{[5-(三氟曱基）-2-呋喃基]甲基}-1，3 -二氫-2H-吲 哚-2_ 酮（1.25 克，94%)之無色固體：mp 191_193°C ; 4 NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 9.15 (s，1H)，7·18 (dd，/=8.0, 8.0 Hz，1H)，7.13 (dd，J=3.3，1.1 Hz，1H)，6.98 (d，J=8.7 Hz，1H)，6.92 (d，J=7.8 Hz，1H)，6.88 (d，J=8.2 Hz，1H)， 6.58 (d，J=8.6 Hz，1H)，6.49 (d，/=3.3 Hz，1H)，5.02 (ABq， J=16.9 Hz，2H)，4.88 (t，J=4.9 Hz，1H)，4.77 (dd，J=l〇.45 4·7 Hz，1H)，4.33 (dd，J=10.4，5.2 Hz，1H)，3.76 (s，3H); 13C NMR (75 MHz，DMSO〇 δ 176.8, 155.7, 154.1，146.5, 145.9，140.0，139.1，129.6，129.3，127.9，127.5，123.1， 121.3，117.8，114.5，109.8，109.1，107.2，59.2，53.3，37.3; MS (ES + ) m/z 471.3 (M+l)，469.3 (M+l)。 合成製備例13 4-溴-3-(3-羥基—6-甲氧基吡啶-2-基）-l，3-雙（羥基甲基卜丨3_ 二氮- 2H- °朵-2 -綱之合成 Α· 4-溴-3-經基_3_(3_經基_6_甲氧基n比唆基）一 氫-2H-吲哚-2-酮之合成 57.2毫莫耳）之
。反應以1〇。/〇鹽酸水溶液（1〇〇亳升）終止 且以乙酸乙酉旨 125593.doc 在〇°C下於含6-甲氧基吡啶-3-醇（7.16克，57 2毫 無水四氫呋喃（100毫升）淺黃色溶液中添加氯化異 -173 - 200825091 (3 χ 100毫升）萃取。合併之有機層以無水硫酸鈉脫水且過 濾。真空濃縮濾液至乾。以乙醚使殘留物分散，獲得4-漠-3 -沒基- 3- (3 -經基-6-甲氧基 -基）-1，3·二氫-2Η-σ5| 哚-2-酮（10·7 克，67%)之淺黃色固體·· mp 172_175°C ; 4 NMR (300 MHz, DMSO-A) δ 10·61 (s，1H)，9.41 (s，1H)， 7.10 (d，J=8.0 Hz，2H)，6.99 (d，J=8.1 Hz，1H)，6.81 (d， J=7.6 Hz，1H)，6_77 (br，1H)，6.68 (d，J=8.6 Hz，1H)，3.77 (s，3H); 13C NMR (75 MHz，DMSO-A) δ 176.5，155.5, 145.9，139.4，131.6，128.9，127.2，125.6，118.9，111.8, 111.1， 109.3，53.8; MS (ES+) m/z 353.2 (M+l)，351.2 (M+l) 〇 B· 4 -溪-3-(3-經基-6-曱氧基《比唆-2 -基）-1，3 -二氫-2H-, 哚-2·酮之合成 在〇°C下於含4-溴-3-羥基-3-(3-羥基-6-甲氧基吡啶-2-基）-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮（4.20克，12.0毫莫耳）之無水二 氯甲烷（100.0毫升）及無水四氫呋喃（1〇·〇毫升）溶液中添加三 乙胺（3.64克，36.0毫莫耳）及亞硫醯氣（4.28克，36.0毫莫 耳）。使反應溶液攪拌30分鐘且以1〇%鹽酸水溶液（5〇 〇毫 升）終止反應。所得混合物以乙酸乙酯（3x50.0毫升）萃取。 合併之有機層以飽和氣化銨（3x50.0毫升）、鹽酸（5〇.〇毫升） 洗滌，以無水硫酸鈉脫水並過濾。真空濃縮濾液至乾。使 殘留物溶於四氫呋喃（70.0毫升）及乙酸（3〇·〇毫升）中，接著 添加辞粉（7·84克，120毫莫耳）。使反應混合物在周圍溫度 下檟:拌3 h且過渡。真空濃縮濾液至乾。使殘留物溶於乙酸 125593.doc -174- 200825091 乙酯（100毫升）中，以飽和氯化銨（3x50.0毫升）、鹽水（50.0 毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水並過濾。使殘留物以乙酸 乙酯溶離進行管柱層析純化，獲得4-溴-3-(3-羥基-6-甲氧 基吡啶-2-基）-1，3-二氫-2H-吲哚·2-酮（2·58克，64%)之淺黃 色固體：mp 149-152°C ; 4 NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 10·61 (s，1Η)，9.34 (br，1Η)，7·15-7·06 (m，2Η)，6·99 (d， /=7.8 Hz，1H)，6·81 (d，J=7.4 Hz，1H)，6.55 (d，J=8.5 Hz， 1H)，4.90(s，1H)，3.52(s，3H);13CNMR(75MHz，DMSO-A) δ 176.2, 156.5, 147.4, 147.2, 145.7, 138.9, 130·1，127.7, 124.7，118.5，109.7，108.7, 53.3, 49.4; MS (ES+) m/z 337.2 (M+l)，335.2 (M+l)。 C· 4-溴-3-(3-羥基-6-甲氧基吡啶-2-基）-1，3_雙（羥基曱 基）-1，3二氮- 2Η·β§丨味-2 -嗣之合成 在〇°C下於含4-溴-3-(3-經基-6-甲氧基吼唆-2-基）-1，3-二 氳-2H-吲哚_2-酮（1.67克，5.00毫莫耳）及聚甲醛（〇.6〇克， 20·〇耄莫耳）之四氫吱喃（20.0毫升）混合物中添加氫氧化納 (0.80克，20.0毫升）之水（1〇·〇毫升）溶液。使反應溶液攪拌 lh且以10%鹽酸水溶液（50.0毫升）終止反應。以乙酸乙酯 (3x5 0.0毫升）萃取反應混合物。合併之有機層以飽和氣化 銨（3x50.0毫升）、鹽水（5〇.〇毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水 且過渡。真空濃縮渡液至乾。使殘留物經管柱層析，以乙 酸乙酯之己烷（50%)溶離，獲得4-溴·3·(3_羥基-6-甲氧基吡 咬_2_基）_1，3-雙（羥基甲基）_：ι，3二氫-2Η、|哚|酮（1·83 克 ’ 81%)之無色固體：mp i42-145<^ ; iH NMR (300 ΜΗζ， 125593.doc -175- 200825091 DMSO-Α) δ 9.08 (s，1H)，7.11 (d，/=7.8 Hz，1Η)，7·05 (d， J=6.7Hz? 1H)，7.00 (dd，J=7.8，1.0 Hz，1H)，6.93 (d， J=8.7Hz，1H)，6.55 (d，J=8.6 Hz，1H)，6.23 (br，1H)，5.05 (q，/=10.7 Hz，2H)，4.64 (br，1H)，4.52 (ABq，2H)，3.76 (s， 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO〇 δ 176.8，155.5，147.2, 146.1，139.5，129.6，129.5，127.2，125.8，117.7，109.7, 108.2, 78.3, 63.5, 63.3, 53.3; MS (ES + ) m/z 419.2 (M+23)， 417.2 (M+23)。 合成製備例14 3-(5-羥基-2-甲氧基吡啶-4-基）_3_(羥基甲基）el_((5_(三氟甲 基）呋喃-2-基）甲基引哚啉_2_酮之合成 A· 3-羥基-3-[2-甲氧基_5-(甲氧基甲氧基）吡啶_4·基卜ι_ {[5_(三氟甲基）呋喃_2_基】甲基卜二氮-；2H•吲哚_2_酮 之合成 在J8°C下及15分鐘内於含2_甲氧基_5_(甲氧基甲氧基）吡 啶（Van de P〇el 以 α/·，2002; 57: 55-71)(12·〇 哚-2,3-二酮（22.0 克， 溶液。使及廄！厶u 74.1¾莫耳）之無水四氫吱喃（8〇毫升）
離。以 以乙酸乙酯（4xl〇〇毫升）萃取水相。 克，71.0耄莫耳）之無水四氫呋喃（25〇毫升）溶液中添加含 第三丁基鋰之戊烷溶液（1.〇 Μ，71〇毫升，71〇毫莫耳）， 接者添加含1·{[5·(三氟甲基）呋喃_2_基]甲基卜丨^吲 稅掉10分鐘。反應 :升）稀釋且使相分 。合併之有機萃取 125593.doc -176- 200825091 液以水（3 χ 10 〇宅升）及鹽水（10 0宅升）洗條，以無水硫酸納 脫水，經過濾且真空濃縮。使粗製產物經管柱層析，以己 烷/乙酸乙酯（2/1)溶離，獲得3-羥基-3-[2-甲氧基-5-(甲氧 基甲氧基）吼啶-4-基]-1-{[5-(三氟甲基）呋喃·2-基]甲 基} -1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮（6.61克，20%)之橘色微結晶固 體：4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.81 (s，1H)，7.38-7.30 (m，1H)，7.23 (s，1H)，7.12-7.00 (m，3H)，6·79-6·75 (m， 1H)，6.51-6.47 (m，1H)5 5.06 (d，J=16.1 Hz, 1H)，4.82 (d， J=16.1 Hz，1H)，4.66 (d，J=6.7 Hz，1H)，4.29 (d，《7=6.7 Hz， 1H)，3.90 (s，3H)，3.52 (br s，1H)，2·92 (s，3H); MS (ES+) m/z 465.2 (M+l)。 Β· 3-[2-曱氧基_5·(甲氧基甲氧基）吡啶心基(三氟 曱基）0夫喃_2_基]甲基卜I，3·二氫-2H-吲哚-2·酮之合成 於含3-羥基-3-[2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基）吼啶-4-基]-1-{[5·(三氟甲基）呋喃_2_基]曱基卜1ί3_二氫_2H_吲哚-2-酮 (6.61克，14.2毫莫耳）之無水二氯甲烷（1〇〇毫升）冰冷（〇。〇 /谷液中滴加二乙胺（6.〇毫升，43毫莫耳），接著添加亞硫醯 氯（2.1宅升’ 29毫莫耳）。使反應混合物在0°C下攪拌lh且 真空、/辰縮。使殘留物分溶於水（100毫升）及乙酸乙酯（250毫 升）中。有機相以鹽水（100毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫 水，經過濾、且真空濃縮。使殘留物溶於無水四氫呋喃（2工〇 毫升）中。添加冰醋酸（3〇毫升），接著添加鋅（1〇 μηι粉末， 9.25克’ 142¾莫耳）。使反應混合物回流加熱44h且使之冷 至周圍/JHL度。使混合物經Ceiite墊過濾且以乙酸乙酯 125593.doc -177- 200825091 (250毫升）洗滌該墊。真空濃縮濾液至乾，且使殘留物經管 柱層析純化，以己烷/乙酸乙酯（5/2)，接著以己烷/乙酸乙 酯（2/1)及己烷/乙酸乙酯（3/2)溶離，獲得3-[2-甲氧基_5_(甲 乳基甲氧基）σ比咬-4 -基]-1-{[5-(三氟甲基）〇夫喃-2-基]甲 基}-1，3-二氫-211-11弓丨°朵-2-酮（2.97克，47°/。）之琥轴色發泡 體··巾 NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.95 (s，1H)，7·37_7·28 (m，1Η)，7·08_6·92 (m，4Η)，6·78_6·72 (m，1Η)，6.56 (s， 1H)，6.46-6.41 (m，1H)，5.09-4.62 (m，4H)，3.87 (s5 3H)， 3.15 (s，3H); MS (ES + ) m/z 449.4 (M+l)。 C· 3-(5•羥基-2_曱氧基吡啶-4-基）_l-{[5-(三氟甲基）ϋ夫 味-2-基】甲基}-1，3-二氫- 2Η-ϋ弓丨鳴-2 -酮之合成 於含3-[2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基）吼唆-4-基]_1-{[5-(三 氟甲基）呋喃-2-基]甲基卜1，3-二氫-2Η-吲哚-2-酮（2.85克， 6.35毫莫耳）之二氣甲烷（40毫升）冰冷（〇°〇溶液中添加三氟 乙酸（10毫升）。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌7h。 真空濃縮反應混合物且使殘留物物分溶於二氯甲烷〇 00毫 升）及飽和碳酸氫鈉水溶液（100毫升）中。有機相以水（5〇毫 升）及鹽水（50毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水，經過濾且真 空濃縮。使殘留物經管柱層析，以1 5至70%乙酸乙酯/己烷 之梯度溶離純化，獲得3-(5-羥基-2-甲氧基吼啶·4-基）-1-{[5-(三氟甲基）呋喃-2-基]甲基卜13-二氫·2Η· 口弓|哚-2_酮 (1.80 克，70%)之黃色發泡體：MS (ES + ) m/z 405.3 (M+l) ° D· 3-(5 -經基_2_甲氧基11比咬-4-基）-3-(經基甲基）-1-((5-(三 125593.doc -178- 200825091 氟甲基）ϋ夫喃-2-基）甲基）η弓丨鳴琳酮之合成 於含二異丙基胺（0.2!毫升，h5毫莫耳）之無水四氫呋喃 (5毫升）冰冷（〇°C)溶液中滴加含正丁基鋰之己烷溶液（12 Μ，1.2毫升，1.4毫莫耳）。使反應混合物在〇。〇下攪拌3〇分 鐘，接著冷卻至-78°C。添加含3_(5-羥基_2-甲氧基吡啶 基）_卜{[5-(三氟甲基）呋喃-2_基]甲基W，3-二氫_2Η_π引 哚-2-酮（0.27克，0.67毫莫耳）之無水四氫呋喃（5毫升）溶液 且使反應混合物撥拌15分鐘。一次添加ρ_聚甲盤克， 6.7¾莫耳）且使反應混合物升溫至周圍溫度。後，以 飽和氯化銨水溶液（15毫升）及乙酸乙酯（3〇毫升）稀釋反應 混合物。水相以乙酸乙酯（3x20毫升）萃取。合併之有機相 以鹽水（2 0宅升）洗條’以無水硫酸納脫水，經過遽且真空 濃縮。使殘留物經管柱層析，以20至80%梯度之乙酸乙酯/ 己烷溶離純化，獲得3-(5-羥基-2-甲氧基吡啶-4-基）-3-(羥 基甲基）-1-((5-(三氟甲基）呋喃基）甲基）吲哚啉_2_酮之黃 色發泡體（0.23 克）：MS (ES + ) m/z 417 (M-17) 〇 合成製備例1 5 1-(二本基甲基）-3-(5-經基·2_甲氧基口比唆-4_基）-1，3-二 氫-2Η-吲哚-2·酮之合成 Α· 1_(二苯基甲基）_3•羥基-3-[2_甲氧基-5-(甲氧基甲氧基） 吡啶_4_基卜I，3-二氫_2H_吲哚-2-酮之合成 在-78°C下及15分鐘内於含2_甲氧基_5_(甲氧基曱氧基）,比 ^(Van de Poel et al.^ Heterocycles 2002; 57: 55-71)(6.00 克，35·4毫莫耳）之無水四氫呋喃（2〇〇毫升）溶液中添加含 125593.doc -179- 200825091 第三丁基經之戊烧溶液（1.2 Μ，30.0毫升，35.4毫莫耳）。 在-78°C下攪拌0.5h後，一次添加1-(二苯基甲基）σ引 哚-2,3-二酮（Schoenberg，A. W α/·，CTz㈣.心r. 1963; 96:3328-3 33 7)(13.3克，42_5毫莫耳）。使反應混合物升溫 至周圍溫度且攪拌16h。添加飽和氣化銨水溶液（5〇毫升）且 反應混合物攪:拌10分鐘。反應混合物以乙酸乙酯（2〇〇毫升） 及水（200毫升）稀釋且使相分離。有機相以水（5〇毫升）及鹽 水（5 0宅升）洗務’以無水硫酸鈉脫水，經過濾、且真空濃 縮。使粗製產物經管柱層析，以己烷/乙酸乙酯（5/2)溶 離，獲得1-(二苯基曱基）·3-羥基甲氧基-5-(甲氧基曱 氧基）°比咬-4-基]·1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮（10.9克，64%)之 淺橘色微結晶固體：4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.86 (s， 1H)，7.52-7.23 (m，11H)，7.11-6.90 (m，4H)，6.54 (d，J=7.8 Hz，1H)，4.53 (d，J=6.9 Hz，1H)，4.22 (d，/=6.9 Hz，1H)， 3.90 (s，3H)，3.79 (br s，1H)，2.88 (s，3H); MS (ES+) m/z 483.1 (M+l) 〇 B· 1-(二苯基甲基羥基气5-羥基-2-甲氧基e比啶_4_ 基一氮- 味·2_嗣之合成 於含丨-(二苯基甲基）-3-羥基-3-[2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧 基）"比咬I基二氫-2H_吲哚-2-酮（10.57克，21.9毫莫 耳）之二氣曱烷（40毫升）溶液中添加三氟乙酸（40毫升）且反 應混合物在周圍溫度下攪拌丨61l。真空濃縮反應混合物， 獲得1-(二苯基甲基經基_3_(5_經基-2-甲氧基ϋ比唆-4-基）·1，3-二氳-2Η-吲哚·2-酮（9.32克，97%)之無色發泡體： 125593.doc -180- 200825091 ^ NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 9.40 (br s，1H)，7.50 (s， 1H)，7.42-7.23 (m，11H)，7.19 (s，1H)，6.99-6.76 (m，4H)， 6.32 (d5 J=7.8 Hz, 1H)5 3.77 (s, 3H); MS (ES+) m/z 439.1 (M+1) 〇 C· 1-(二苯基甲基）-3-(5-經基-2 -甲氧基v比咬-4-基）_i，3_二 氫_2H-吲哚-2-酮之合成 於含1-(二苯基甲基）-3-經基- 3-(5-經基-2-曱氧基β比淀-4-基）-1，3-二氫-2Η-吲哚-2-酮（10.1克，23.1毫莫耳）之1，2-二 氣乙烷冰冷（〇。〇)懸浮液中添加三乙胺（9.6毫升，69毫莫 耳）’接著添加亞硫醯氯（3.7毫升，46毫莫耳）。使反應混 合物在〇_5h内升溫至周圍溫度，接著在回流下加熱15h。 使反應混合物冷卻至周圍溫度且以水（2 χ 5 〇毫升）及鹽水（5 〇 毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水，經過濾且真空濃縮及高 度真空乾燥’獲得無色發泡體。於含該產生之發泡體（11 克）之四氫吱喃（2 10毫升）溶液中添加冰醋酸（3()毫升），接 著添加鋅粉（1 5 ·1克，23 1毫莫耳）。使反應混合物在周圍溫 度下攪拌16h。添加額外之辞粉（7.55克，115毫莫耳）且使 反應混合物在50。〇下加熱24h。使反應混合物冷卻至周圍 /里度且經矽藻土墊過濾。以乙酸乙酯（2〇〇毫升）洗滌該墊且 真空濃縮。使殘留物經管柱層析純化，以己烷/乙酸乙酉旨 (2/1) ’接著以己烷/乙酸乙酯（1/1)溶離，獲得卜（二苯基甲 土）3 (5红基_2·甲氧基吡啶-4-基）-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮 (3·33 克 ’ 34%)之無色固體：MS (ES+) m/z 423.3 (M+1)。 合成實例1 125593.doc 200825091 卜戊基螺卜夫喃并[3,2-c]u比啶-3,3，-吲哚]-2，（1，H)__之合成
在〇C下於含3-(羥基甲基）-3-(4-羥基吼啶_3_基）戊 基-1，3-二氫_2沁吲哚-2_酮（〇〇3克，〇〇9毫莫耳）之無水四 氫呋喃（5.〇耄升）溶液中添加三苯基膦（0.047克，〇.18毫莫 耳）及偶氮二甲酸二乙酯（〇 〇28毫升，〇18毫莫耳）。使混合 物在周圍溫度下攪拌16h且以飽和氯化銨（2〇〇毫升）終止反 應。混合物以乙酸乙酯（3x3〇〇毫升）萃取。合併之有機層 以無水硫酸鈉脫水且過濾。真空濃縮濾液。使殘留物以含 30%乙酸乙酯之己烷溶離進行管柱層析，獲得卜戊基螺[呋 喃并[3,2-c]吼啶-3,3，_ 吲哚]·2，（1Ή)_ 酮（〇 〇2 克，71%):巾 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.36 (d，J=5.6 Ηζ，1Η)，7·89 (s， 1H)，7.33 (ddd，/=7.3, 7.3，1·8 Hz，1H)，7 13_7 〇〇 (m，2H)， 6.97-6.87 (m，2H)，5.00 (d，>9」HZ，1H)，4.74 (d，/=9.1
Hz5 1H)5 3.89-3.62 (m, 2H)5 1.79-1.66 (m? 2H)? 1.41-1.30 (m，4H)，0.89 (t，7=7.0 Hz，3H); 13C NMR (75 MHz，CDC13) δ 176.3，167.2，151.0，145.0，142 57，131 6，129 4，i23 9, 123.4, 109.0，106.6, 80.9, 56.0, 40.5, 29 〇, 271，22 3, 14 〇; MS (ES + ) m/z 309.5 (M+l) 〇 合成實例2 Γ-戊基螺[呋喃并[3,2<]%啶·3,3，·吲哚]-2，（1Ή)·_ 5•氧 化物之合成 125593.doc -182. 200825091
在〇°C下於含Γ-戊基螺[呋喃并[3,2-c]吡啶-3,3，_ , 哚]-2’（1’H)-酮（〇·〇45克，0.15毫莫耳）之無水二氯甲烷（2〇 毫升）溶液中添加間-氣過氧苯甲酸（0.049克，〇·22毫莫 耳）。使混合物在周圍溫度下攪拌l6h且以飽和碳酸氫鈉 (10.0毫升）中和。於混合物中添加二氣甲烷（20.0毫升）。分 Γ 離有機層，以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水並過濾。真空 濃縮濾液。使殘留物以含2%甲醇之乙酸乙酯溶離進行管 柱層析，獲得1’-戊基螺[呋喃并[3,2_c]吼啶_3,3，-吲 哚]·2’（1Ή)-酮 5-氧化物（0.04 克，85%) : 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.10 (d，J=6.7 Ηζ，1Η)，7.62 (s，1Η)，7.32 (ddd，J=7.6, 7.6, 1·8 Hz，1H)，7·18-7·05 (m，2H)，6.97-6.86 (m，2H)，5.10 (d，J=9.1 Hz，1H)，4.84 (d，J=9.1 Hz，1H)， 3.86-3.59 (m，2H)，1·79·1·66 (m，2H)，1·41-1·30 (m5 4H)， 、 0.89 (t，J=7.〇 Hz，3H); MS (ES+)所/z 325.5 (M+l) 〇 合成實例3 Γ-戊基螺[呋喃并[3,2-c]吡啶-3,3f-吲哚]UG’HJH)-二 酮之合成
在〇°C下於含1，·戊基螺[呋喃并[3,2-c]吼啶-3,3，-吲 125593.doc -183 - 200825091 °朵]-2’（1Ή)_酮5-氧化物（0.045克，〇·ΐ4毫莫耳）及三乙胺之 無水四氫呋喃（5.0毫升）溶液中添加三氟乙酸酐（〇19毫升， 1.40毫莫耳）。使混合物在周圍溫度下攪拌5h，接著添加甲 醇（1 ·0宅升）及氳氧化鈉（2N ’ 1 ·〇毫升）。使混合物在周圍溫 度下稅摔16h且以25%乙酸錢（1〇·〇毫升）終止反應。以乙酸 乙酯（3 X 3 0 · 0毫升）萃取混合物。合併之有機層以無水硫酸 鈉脫水並過濾。真空濃縮濾液。使殘留物以含50%乙酸乙 酯之己烷溶離進行管柱層析，獲得1’-戊基螺[呋喃并[3,2_ c]吡啶-3,3·-吲哚]-2’，4(1Ή，5Η)-二酮（0.015 克，33°/。）： 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 11.64 (br，1Η)，7.30-7.22 (m， 1H)，7·09 (d，J=7.3 Hz，1H)，7.03-6,94 (m，2H)，6.85 (d， /=7.6 Hz, 1H)，6.03 (d，/=7.3 Hz，1H)，4.91 (d，J=9.4 Hz， 1H)，4·67 (d5 J=9.4 Hz，1H)，3.82-3.61 (m，2H)，1.77-1.62 (m，2H)，1.42-1.28 (m，4H)，0.87 (t，，=7_0 Hz，3H); 13c NMR (75 MHz，CDC13) δ 176.1，170.5, 161.2, 142.9, 137.5, 131.0，128.9，123.3，122.9，111.7，108.5，95·2，81.9，55.9, 40.5, 28·9, 26.9, 22.4, 14.0; MS (ES + )所/z 325.4 (M+l)。 合成實例4 4’-溴-5-甲氧基-l’-{[5·(三氟甲基）-2-呋喃基]甲基}螺[呋 喃并[3,2-b]吡啶-3,3，-吲哚]-2，（1Ή)-酮之合成
125593.doc -184- 200825091 在〇°C下於含4-溴_3-(3-羥基_6_甲氧基π比啶_2•基）-3_(羥基 甲基）-2-吱喃基]甲基卜1，3-二氫_2Hn2_g同（〇·72克， 1.37¾莫耳）之乙酸乙酯（25毫升）溶液中添加三丁基膦（〇·51 耄升，2·06毫莫耳），接著在5分鐘内緩慢添加含偶氮二甲 酸二第三丁酯（0·47克，2.05毫莫耳）之乙酸乙酯（25毫升）溶 液。使所得混合物在0 C下攪拌1 〇分鐘且以飽和氯化銨水 溶液（40毫升）終止反應。分離有機層，以鹽酸（1〇Ν，3χ5〇 毫升）洗滌’以硫酸納脫水且過濾。真空濃縮濾液。使棕 色殘留油狀物以含乙酸乙酯之己烷（20-50%)溶離進行矽膠 管柱層析純化，獲得4’-溴-5-曱氧基-1，-{[5-(三氟甲基）-2-呋喃基]甲基}螺[呋喃并[3,2-b]吡啶-3,3，-吲哚]-2，（1Ή)-酮 (0.59克，87%)之無色固體：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.20-7.13 (m，3Η)，6.94-6.86 (m，1Η)，6.69 (s，1Η)，6.58 (d， /=8.8 Hz，1H)，6·45 (s，1H)，5.01 (ABq，J=9.5 Hz，2H)，4.98 (ABq, J=16.6 Hz5 2H), 3.63 (s5 3H); MS (ES + ) m/z 497.2 (M+l)，495.2 (M+l) 〇 合成實例5 5 -甲氧基-1415-(三氟甲基）-2-咬喃基]甲基}螺卜夫喃并 [3,2-13]吡啶-3,3，-吲哚]-2，（1，印-酮之合成
ch3
VrcF3 使含4’-溴-5-甲氧基-Γ-{[5-(三氟甲基）-2-呋喃基]甲基} 125593.doc -185- 200825091 螺[呋喃并[3,2-b]吡啶-3,3，-吲哚]-2，（1Ή)-酮（〇·25 克，0.51 t莫耳）、肆（二苯基膦）把（0)(0.12克，〇·ι〇毫莫耳）、甲酸 (0.20毫升，5.22毫莫耳）、三乙胺（0·75毫升，5·38毫莫耳） 之1，4-二噁烷（7.0毫升）混合物加熱至回流161ι。冷卻至周圍 溫度後’以乙酸乙酯（40毫升）稀釋反應混合物且使之通過 矽藻土墊。以鹽水（3x50毫升）洗滌濾液，以無水硫酸鈉脫 水且過濾。真空濃縮濾液。使棕色殘留油狀物以乙酸乙 酯：己烷（20-35%)溶離進行矽膠管柱層析純化，獲得5_甲氧 基-Γ-{[5-(三氟甲基）-2-呋喃基]甲基}螺[呋喃并[3,2_b]n比 咬_3,3’-吲哚]-2’（1Ή)-酮（0.21克，98%)之無色固體：mp 145-147°C ； lU NMR (300 MHz5 CD3CN) δ 7.32 (dd5 , J=7.1 Hz，1H)，7·30 (d，J=3.0 Hz，1H)，7.18 (d，>7.6 Hz，1H)， 7.12-7.03 (m，2H)，6.91 (s，1H)，6.61 (d，J=8.9 Hz，1H)， 6.56 (d，J=8.9 Hz，1H)，4.99 (ABq，2H)，4.85 (ABq，2H)， 3.56 (s5 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-J6) δ 176.0, 159.9，153.8，153.7，149.7，146.0，142.5，139.8 (m)，131.2, 129.4，124.3，123.7，122.2，114.5 (m)，110.8，109.8，109.7, 79.1，58.5, 53.6, 37.0; MS (ES + ) m/z 417.2 (M+l)。 合成實例6 4’_(3-呋喃基）-5-甲氧基-1·-{[5-(三氟甲基）-2-呋喃基]甲 基}螺[呋喃并[3,2-b]吡啶-3,3，-吲哚]-2，（1Ή)-酮之合成 125593.doc -186 - 200825091
ch3 ^0Ρ3 含4’·溴-5 -甲氧基- Γ-{[5-(三氟甲基）_2-呋喃基]甲基}螺 [呋喃并[3,2-b]吡啶-3,3’-吲哚]-2’（1’Η)-酮（〇·072克，〇 15 毫 莫耳）、3-π夫喃_酸（〇.〇27克，0.24¾莫耳）及肆（三苯基膦） 鈀（0)(0.026克，〇·〇22毫莫耳）之混合物以氮氣沖洗$分鐘。 添加二噁烷（7.0毫升）及碳酸鈉溶液（2 Μ，1·〇毫升）。使反 應混合物回流加熱1 6h。冷卻至周圍溫度後，真空濃縮混 合物。殘留物以乙酸乙酯（4x 15毫升）萃取且使合併之有機 層通過矽藻土墊。真空濃縮濾液至乾。使棕色殘留物以乙 酸乙酯：己烷（20-35%)溶離進行矽膠管柱層析純化，獲得 4^(3-呋喃基）-5-甲氧基-Γ-{[5-(三氟甲基）_2_呋喃基]甲基} 螺[呋喃并[3,2-b]吡啶-3,3’·吲哚]-2，（1Ή)-酮（0.052克， 74%)之無色固體：NMR (300 MHz，CD3CN) δ 7.40-7.32 (m，2Η)，7.12 (d，戶8.8 Hz, 1Η)，7·06 (d5 J=7.8 Ηζ，1Η)， 6.99 (d，/=7.8 Hz，1H)，6.92 (d，J=2.9 Hz，1H)，6.85 (s， 1H)，6.62 (d，《7=8.8 Hz，1H)，6.57 (d，J=3.2 Hz，1H)，5.94 (s，1H)，5.00 (ABq, 2H)，4·67 (ABq，2H)，3.60 (s，3H); MS (ES + ) m/z 483.2 (M+l) 〇 合成實例7 Γ-{〇(三氟甲基）-2-呋喃基]甲基}螺[呋喃并[3,2-b]口比 啶-3,3’-吲哚]-2’，5(1Ή，4Η)-二酮之合成 125593.doc •187· 200825091
^rCF: 於3 5 -甲氧基- ΐ’_((5·(三氟甲基）呋喃·2_基）甲基螺 [吱喃并[3,2_b]吼咬-3,3，j弓卜朵啉]_2，_酉同（〇〇2克，〇·48毫莫 耳）之乙腈（12宅升）溶液中添加氣三甲基矽烷（〇·2毫升， L59毛莫耳）’催化量之水（6滴）及礙化鈉（〇·2〇克，133毫 莫耳）。使所得溶液在65 °C下攪拌2天。反應以5°/。飽和亞硫 酸鈉水溶液（25毫升）終止反應，接著添加鹽水（25毫升）。 所得混合物以乙酸乙酯（3x50毫升）萃取。合併之有機層以 無水硫酸納脫水且過濾。真空濃縮濾液至乾。使殘留物以 含乙酸乙酯之己烷（40%)溶離進行矽膠管柱層析純化，獲 得1·-{[5-(三氟甲基）-2-呋喃基]甲基}螺[呋喃并p，2-b] 口比 0疋-3,3 引嗓]-2’，5(1Ή，4Η) -二酮（0.12 克，60%)之無色固 體：mpl75-177。C;1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ7·38- 7.26 (m，2Η)，7·14_6·96 (m，3Η)，6.70 (d，J=2.5 Ηζ，1Η)， 6.49 (d，J=9.4 Hz，1H)，6.44 (d，J=3.3 Hz，1H)，4·99 (ABq， 2H)5 4.88 (ABq? 2H)3 3.20-2.20 (br5 1H); MS (ES + ) m/z 403.2 (M+l) 〇 合成實例8 1’-{[5-(三氟甲基）-2-呋喃基]甲基}螺[1，3-間二氧雜環戊 烯并[4,5-b]呋喃并[2,3-e]吡啶-5,3’-吲哚]-2’（1Ή)-酮之合成 125593.doc -188 - 200825091
f3c 使含3-(6-羥基n，3]間二氧雜環戊烯并[4,5_b] σ比啶_5_ 基）-3-(羥基甲基ρκιρ·(三氟甲基）_2_呋喃基]甲基卜匕^二 氳-2H-吲哚：酮（0.35克，〇·78毫莫耳）、三苯基膦⑺… 克，1.2¾莫耳）、偶氮二甲酸二乙酯（〇19毫升，u毫莫 耳）之無水四氫呋喃（20.0毫升）混合物在周圍溫度下攪拌隔 夜，且真空蒸發有機溶劑。使殘留物以含2〇%乙酸乙酯之 己烷溶離進行管柱層析，獲得丨，-{[5·(三氟甲基呋喃基] 甲基}螺[1，3-間二氧雜環戊烯并[4,5_b]呋喃并[2,3_y 〇比 啶·5,3，-吲哚]-2，（1Ή)-酮（0.19 克，58%): mp i75_177〇c 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.28 (ddd, J=7.65 7.65 1.2 Hz 1H)，7·16 (dd，J=7.6, 1·2 Hz，1H)，7.06 (ddd，J=7.6, 7.6, 〇·9 Hz，1H)，6.94 (d，/=8.1 Hz，1H)，6.73 (s，1H)，6·72_6·68 (m， 1H)，6.42 (d，J=3.2 Hz，1H)，5.98 (s，2Ή)，5.04 (d，J=9.3
Hz，1H)，5.04-4.88 (m，2H)，4.76 (d5 J=9.3 Hz，1H); 13c NMR (75 MHz，CDC13) δ 176.3, 153.3, 15 1.9, 151.0, ι41·8, 141.2，135.2，131.0，129.2，123.8，123.7，112.7 (m)，ΐ〇9·2, 101.0, 80.1，58.0, 37.2; MS (ES+) m/z 431.3 (M+l) 〇 合成實例9 5-甲氧基-Γ-{[5-(三氟甲基）-2-呋喃基]甲基}螺[呋喃并 [3,2-b]吡啶-3,3’-吲哚]-2，（1Ή)-酮4-氧化物之合成 125593.doc -189- 200825091
使含甲氧基-1’-{[5-(三氟甲基）-2-呋喃基]甲基}螺[呋 喃并[3,2-b]吡啶 _3,3，_吲哚]_2，（1Ή)__(〇 〇7 克，〇17 毫莫 耳）、間-氯過氧苯甲酸（0.18克，1.04毫莫耳）之二氣甲烷 (15毫升）混合物在周圍溫度下及氮氣中攪拌一週。反應以 飽和碳酸氫納水溶液（1 5毫升）終止反應。分離有機層且以 二氯甲烧（2x20毫升）萃取水層。合併之有機層以無水硫酸 鈉脫水且過濾。真空濃縮濾液至乾。使殘留物經製備性薄 層層析純化，且以乙酸乙酯：己烷（20%)展開，獲得5•甲氧 基-Γ-{[5-(三氟曱基）-2-呋喃基]甲基}螺[。夫喃并 口疋_3,3 引。朵]-2’（1Ή) -酮4-氧化物（〇.〇2克，15%)之固體： MS (ES + ) m/z 433.2 (M+l)，455.2 (M+23)。 合成實例10 5*-氟-5-甲氧基-1*-{[5-(三氟甲基）-2-呋喃基]甲基}螺[呋 喃并[3,2-b]吡啶-3,3，-吲哚]-2，（1Ή)-酮之合成
在0°C下於含5-氟-3-(3-羥基-6-甲氧基吡啶-2-基）-3-(羥 基甲基）-1-{[5-(二氟甲基）-2-吱喃基]甲基卜ι，3-二氫-2H-。引 哚-2-酮（2.89克’ 6.40毫莫耳）之無水四氫π夫喃（1〇〇〇毫升） 125593.doc -190- 200825091 :液中添加二苯基膦（^2克，U毫升，8 毫莫耳），接 著添加偶敦二甲酸二乙_(139毫升，Η毫升，8〇〇毫莫 耳）使反應混合物在0°c下攪拌lh且以飽和氯化銨溶液（5〇 毫升）、、、；止反應。真空移除有機溶劑後，以乙酸乙酯（3Χ5〇 毫升）萃取水性殘留物。合併之有機層以硫酸鈉脫水且過 慮真空浪縮濾液至乾。使殘留物以含乙酸乙酯之己烷 (30 /〇)各離進行石夕膠管柱層析純化，獲得5,_氟_5·甲氧 基_1’-{[5-(三氟甲基）_2_呋喃基]甲基}螺[咬喃并[3,2_b]吡 唆_3,3’_吲哚]-2，（1Ή)-酮（〇_15克，5.4%)之無色固體：mp 158-160〇C ； lR NMR (300 MHz? CDC13) (5 7.20 (d5 J=8.7
Hz，1H)，6.99 (ddd，J=9.0, 9.0, 2·7 Hz，1H)，6.91-6.84 (m， 1H)，6.69 (d，/=2·4 Hz，1H)，6.57 (d，/=8.7 Hz，1H)，6.45 (d，J=3.0 Hz，1H)，5.15 (d，J=16.5 Hz，1H)，5.04 (d，J=9.3 Hz，1H)，4·81 (d，J=16.5 Hz，1H)，4.74 (d，/=9.3 Hz，1H)， 3.64 (s，3H); 13C NMR (75 MHz，CDC13) 5 175.8，160.3, 158.1，151.8，149.3，144.7，137.6，132.7，121.5，115.6, 115.3，112.6 (m)，112.2，111.8，111.0，109·6，108.9，78.8, 59.1，53.7, 37.3; MS (ES+) m/z 435.2 (M+l)。 合成實例11 4’_氯-5—甲氧基_l’-{[5-(三氟甲基）-2-呋喃基]曱基}螺[呋 喃并[3,2-b]吼啶-3,3，-吲哚]-2’（1Ή)-酮之合成
125593.doc -191 - 200825091 依循合成實例10所述程序且無太大改變下，以心氯_3_ (3-羥基-6-甲氧基吡啶_2_基）_3_(經基甲基w(三氟甲 基）-2-吱喃基]甲基十朵·2_酮代替5_氟冬（3_ 羥基冬甲氧基吨啶_2•基）_3_(羥基甲基）小⑴气三氟甲 基）-2-呋喃基]甲基卜二氫-2H_吲哚_2_酮，獲得4，_氯-% 甲氧基-Γ-{[5-(三氟甲基）_2_呋喃基]甲基}螺[呋喃并[3,2_ b]吡啶-3,3，-吲哚]-2，（1，Η)-酮（78%)之無色固體：㈤口⑺“ 108°C ； 'Η NMR (300 MHz5 DMSO-^6) 5 7.38 (d5 /=8.8
Hz，1H)，7.35 (dd，J=8.0, 8.0 Hz，1H)，7.19 (dd，J=7.8, 7.8 Hz，1H)，7.16 (dd，J=3.3, 1·1 Hz，1H)，7.07 (d，/=8.0 Hz， 1H)，6.67-6.64 (m，2H)，5.08 (ABq，/=16.6 Hz，2H)，4.89 (ABq，J=10.1 Hz，2H)，3.49 (s5 3H); 13C NMR (75 MHz， DMSO-A) 5 175.7，159·8，153.5，150.7，144.5，143·3, 131.2，130.2，127.7，124·〇，121.8，114.5，111.1，109.9, 109.2，108.8, 76.6, 59·〇, 53.6, 37.4; MS (ES + ) w/z 453.18 (M+l)，451.20 (M+l) 〇 合成實例12 4’-溴_5-甲氧基螺[呋喃并[3,2_b]吡啶_3,3，_吲哚卜2，（1Ή)_ s同之合成
在0°C下於含4-溴羥基_6_甲氧基吼咬-2-基）_丨，3_雙 (羥基甲基l·1，3-二氫吲哚_2_酮（3.48克，8.83毫莫耳）之 125593.doc -192- 200825091 無水四氫呋喃（80.0毫升）溶液中添加三苯基膦，接著添加 含偶氮二甲酸二第三丁酯（2·54克，11〇毫莫耳）之無水四 氫呋喃（10.0毫升）溶液。使反應溶液攪拌ih，接著添加氳 氧化銨（5.0毫升）且持續攪拌〇.5h。真空濃縮混合物至乾。 使殘留物溶於乙酸乙酯（1〇〇·〇毫升）中且以10。/〇鹽酸水溶液 (2x5 0.0毫升）、飽和氯化銨（3〇·〇毫升）、鹽水（3〇 〇毫升）洗 滌，以無水硫酸鈉脫水且過濾。真空濃縮濾液至乾。使殘 留物以乙酸乙ί旨（100%)溶離進行管柱層析純化，獲得4，_ 溴-5-甲氧基螺[呋喃并[3,2_b]吡啶-3,3，·吲哚]-2，（1Ή)-酮 (1.28 克 ’ 42%)之淺黃色固體：mp 265-268°C ; 4 NMR (300 MHz，DMSO〇 (5 i〇』6 (s，1H)，7.33 (d，/=8.8 Hz， 1H)，7.18 (dd，J=7.6，7·6 Hz，1H)，7.10 (d，《7=8.2 Hz，1H)， 6.91 (d，J=7.5 Hz，1H)，6.64 (d，/=8.8 Hz，1H)，4.84 (ABq， J=9.9 Hz，2H)，3.54 (s，3H); 13C NMR (75 MHz，DMSOd6) δ 177.4, 159.73 15 1.1, 144.9, 143.9, 131.2, 130.1, 126.0, 121.4，119.1，110.4，109.8, 76.7, 60.3, 53.9; MS (ES+) m/z 349.2 (M+l), 347.2 (M+l) 〇 合成實例13 5-甲氧基螺[呋喃并[3,2_b]吡啶-3,3，-吲哚]-2，（1，H)-酮之 合成
Η 依循合成實例5所述程序，且在無太大改變下以4，_溴-5_ 125593.doc -193 - 200825091 甲氧基螺[呋喃并[3,2-13]吼啶-3,3’-吲哚]-2’（1’11)-酮代替4，_ 溴-5-曱氧基-Γ-{[5-(三氟甲基）-2-呋喃基]甲基}螺[呋喃并 [3,2-b]吡啶-3,3’-吲口朵]_2，（1，H)_酮，獲得5-甲氧基螺[呋喃 并[3,2-b]吡啶-3,3，-吲哚]-2，（1Ή)-酮（69%)之無色固體：mp 199-200〇C ； NMR (300 MHz5 DMSO-^6) δ 10.62 (s5 1H)，7.38 (d，/=8.8 Hz，1H)，7·21 (dd，J=7.7, 7.7 Hz，1H)， 7.08 (d，/=7.2 Hz，1H)，6.94 (d，J=7.5 Hz，1H)，6.89 (d， J=8.0 Hz，1H)，6.63 (d，J=8.8 Hz，1H)，4.77 (ABq，J=9.5 Hz，2H)，3.53 (s，3H); 13C NMR (75 MHz，DMSOd6) 5 177.8，159.9，149.8，146.5，142.6，132.1，129.3，124.3, 122.7，121.8，110.3，110.2, 79.4, 59.0, 53·9; MS (ES + ) m/z 269.3 (M+l)，241.3 (M-17) ° 合成實例14 41-漠- l*-[(2-異丙基-1，3 -嗟吐-5_基）甲基]-5 -甲氧基螺[咬 喃弁[3,2-b]uitσ定·3,3’·π弓丨ϋ朵]-2·(1Ή)-嗣之合成
使含4 ’ _溴· 5 -曱氧基螺[σ夫喃并[3，2 - b ]。比唆-3，3 ’ - ϋ引 哚]-2*(1Ή)-酮（0.16克，〇·46毫莫耳）、4-氯曱基-2-異丙基 σ塞嗤（0.12克，0.69毫莫耳）及碳酸铯（0.23克，0.69毫莫耳） 之丙酮（2.0毫升）混合物在周圍溫度下攪拌16h。過濾固體 且以乙酸乙酯（5.0毫升）洗滌殘留物。真空濃縮濾液至乾。 125593.doc -194- 200825091 使殘留物以含乙酸乙酯之己烧（3 0%)溶離進行管柱層析純 化，獲得4^溴-1’-[(2-異丙基-1，3-噻唑-5-基）甲基]-5-甲氧 基螺[呋喃并[3,2_b]吡啶-3,3’-吲哚]-2’（1Ή)-酮（0.02克， 7.6%)之無色固體：mp 158-160°C ; 4 NMR (300 ΜΗζ， DMSO〇 5 7.37 (d，/=8.8 Ηζ，1Η)，7.26-7.24 (m，2Η)， 7.21 (d，/=3.9 Hz，1H)，7.10 (dd，《7=7.2，1·5 Hz，1H)，6.67 (d，J=8.8 Hz，1H)，5.10-4.93 (m，3H)，4.82 (d，J=10.1 Hz， 1H)，3.55 (s，3H); 13C NMR (75 MHz，DMSO-A) δ 178.4, 175.8，159.8，151.1，150.3，145.2，143.5，131.4，129.3, 126.9，121.7，119.0，114.3，111.0，109.4，76.5，59.9，53.9, 41.0, 32.9， 23.2; MS (ES+) m/z 490.4 (M+l)，488.3 (M+l)。 合成實例1 5 1’-[(5-氯-2-噻吩基）甲基]-5-甲氧基螺[呋喃并[3,2-b] 口比 啶-3,3’-吲哚]-2’（1’11)-酮之合成
依循實例14所述程序且在無太大改變下，以5-甲氧基螺 [呋喃并[3,2-b]吡啶-3,3，-吲哚]-2*(1Ή)-酮代替4，-溴-5-甲氧 基螺[呋喃并[3,2-b]吡啶-3,3’-吲哚]-2’（1Ή)-酮，且以5-氯 甲基-2-氣噻吩代替4-氯曱基-2-異丙基噻唑，獲得Γ-[(5-氯-2-噻吩基）甲基]-5-甲氧基螺[呋喃并[3,2-b]吼啶-3,3’-吲 125593.doc -195- 200825091 哚]-2，（1Ή)-酮（78%)之無色固體·· mp 130-132°C ; iH nmr (300 MHz，DMSO〇 δ 7.41 (d，/=8.8 Hz，1H)，？ 28 ⑽ J=7.7, 7.7 Hz，1H)，7.18 (d，J=4.3 Hz，1H)，7.16 (d，J=4 5
Hz，1H)，7.07 (d，/=3.8 Hz，1H)，7.01 (d，/=7.6 Hz 1H) 6.94 (d，/=3.8 Hz，1H)，6·65 (d，J=8.8 Hz，1H)，5.07 (ABq «7=16.1 Hz，2H)，4.83 (ABq，J=9.7 Hz，2H)，3.52 (s 3R). 13C NMR (75 MHz，DMS0〇 (5 176.0, 159.9^ R9 ?? 146.1， 142.3， 138.4， 131.3， 129.4， 128.1， 127 i 0 ，1 zo. 8, 124.257, 123.7, 122.1，110.8, 109.9, 79.0, 58.5, 53·7 38 9· MS (ES + ) m/z 401.2 (M+l)，399.2 (M+l)。 合成實例16 異丙基_1，3_噻唑-4-基）甲基]-5_甲氧基螺[咳喃并 [3,2-b]吡啶-3,3，-吲哚]酮之合成
依循實例14所述程序且在無太大改變下，以％甲氧基螺 [呋喃并[3,2-b]吡啶-3,3f-吲哚]-2，（1，Η)-酮代替4，-溴_5_甲氧 基螺[呋喃并[3,2-b]咣啶-3,3，-吲哚]-2’（l，H)lig，獲得^[(2-異丙基-1，3-噻唑-4-基）甲基]-5 -甲氧基螺[呋喃并[3，2-b] 口比 咬 _3,3’-吲哚]-2，（1，H)-酮（64%)之無色固體：mp 136_138 °C ； lR NMR (300 MHz, DMSO-^/6) δ 7.42 (d，J=8.8 Hz， 1H)，7.29-7.23 (m，2H)，7.19 (d，J=6.8 Hz，1H)，7.06-6.99 125593.doc -196- 200825091 (m，2H)，6.65 (d，/=8.8 Hz，1H)，5.01 (ABq，2H)，4·86 (ABq，2H)，3·54 (s，3H)，3.27-3.18 (m，1H)，1.28 (d，/=6.9
Hz，6H); 13C NMR (75 MHz，DMSO〇 S 178.3，176.1， 159.9，150.7，149.7，146.2，142.9，131.3，129.4，124.2, 123.6，122.2，114.2，110.8，109.9, 79.1，58.6, 53.9, 40.7, 33.0, 23.2; MS (ES+) m/z 408.31 (M+l) 〇 合成實例17 5·甲氧基-1·-(吡啶-2-基甲基）螺[呋喃并[3,2-b]吡啶-3,3’· 吲哚：酮之合成
依循實例14所述程序且在無太大改變下，以5_甲氧基螺 [呋喃并[3,2-b]吡啶-3,3，-吲哚]_2，（ΓΗ)_酮代替4，-溴-5-甲氧 基螺[呋喃并[3,2-b]吡啶-3,3，-吲哚]-2，（1Ή)-酮，且以2-溴 甲基吼啶代替4-氣甲基_2_異丙基噻唑，獲得5_甲氧基_；[，_ (口比啶-2-基甲基）螺[呋喃并[3,2-b]吡啶_3,3，_吲哚 酮（75%)之無色固體：mp i68-m^ ; iH NMR (300 MHz， DMSO-A) δ 8.57 (d，/=4.8 Hz，1H)，7.72 (dt，J=7.7，1.8 Hz，1H)，7·46 (d，J=8.8 Hz，1H)，7_37 (d，J=7.8 Hz，1H)， 7.33-7.23 (m，3H)，7.05 (dt，/=7.5，0.8 Hz, 1H)，6.94 (d， /=7.7 Hz，1H)，6.70 (d，J=8.8 Hz，1H)，5.19 (d，J=16.7 Hz， 1H)，4·97-4·86 (m，3H)，3.62 (s，3H); 13C NMR (75 MHz， 125593.doc -197- 200825091 DMSO-Α) δ 175.8，159.4，155.4，149.4，149.1，145.7, 142·5，137·0，130·8，128.9，123.7，123.0，122.6，121·7, 120.35 1 10.2, 109.3, 78.5, 58.1, 53.3, 44.9; MS (ES + ) m/z 360.4 (M+l) 〇 合成實例1 8 Ν-(2-氟苯基甲氧基-2，_酮基螺[呋喃并[3,2_b]u比 17定_3,3，·吲哚>ι»(2Ή)-基）乙醯胺之合成
F 依循實例14所述程序且在無太大改變下，以5-曱氧基螺 [呋喃并[3,2-b]吡啶-3,3，_吲哚]_2，（1，Η)_酮代替4’-溴-5_甲氧 基螺[呋喃并[3,2-b]吡啶-3,3，-吲哚]-2，（1Ή)-酮，且以 2-氣-Ν-(2-氟苯基）醯胺代替4-氯甲基-2-異丙基噻唑，獲得 Ν-(2-氟苯基）_2_(5-曱氧基-2，·酮基螺[呋喃并[3,2-b]。比 啶-3,3·-吲哚]-1，（2Ή)_基）乙醯胺（56%)之無色固體： mp>170°C ； !H NMR (300 MHz, DMSO-J5) δ 10.17 (s? 1H)5 7.93-7.87 (m，1H)，7·45 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.37-7.04 (m， 7H)，6.70 (d，《7=8.8 Hz，1H)，4.85 (d，J=20.6, 9.5 Hz，2H)， 4.72 (s, 2H)，3.58 (s，3H); 13C NMR (75 MHz，DMSO〇 δ 176.1，165.4，159.4，153.4 (d，Vc·产245 Hz)，149.4，145.4, 143.1，130.3，128.9，125.8，125.6，125.5 (d，JC_F=7 Hz)， 125593.doc -198 - 200825091 124.4 (d，Hz)，123.7，123.0，121.5，115.5 (d，2Jc_f = 19.3 Hz)，109.9，109.2, 79.0, 58.0, 53·5, 43.0; MS (ES+) m/z 420.2 (M+l)。 合成實例19 l’-[(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2·基）甲基]-5-甲氧基螺[呋喃 并[3,2_13]吡啶-3,3，-吲哚]-2，（1，11)-酮之合成
依循實例14所述程序且在無太大改變下，以5-甲氧基螺 [呋喃并[3,2-b]吡啶-3,3·-吲哚]-2，（1Ή)-酮代替4，-溴-5-曱氧 基螺[呋喃并[3,2-b]吡啶-3,3，-吲哚]-2，（1Ή)-酮，且以 5-氣-(2-氣甲基）-1-甲基-1Η-咪唑代替4-氯甲基-2-異丙基噻 唑，獲得Γ-[(5-氯-1-曱基-1H-咪唑-2-基）甲基]-5-甲氧基螺 [呋喃并[3,2-b]吡啶-3,3’-吲哚]-2’（1Ή)-酮（76%)之無色固 體：mp 169-171〇C ; NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 7.46 (d，/=8.8 Ηζ，1Η)，7.33-7.18 (m，3Η)，7·04 (ddd, /=7·3 Ηζ， /=7.3 Ηζ，《7=1.1 Ηζ，1Η)，6_99 (s，1Η)，6.69 (d，《7=8.8 Ηζ， 1Η)，5.28 (d，>15.8 Ηζ，1Η)，4·91 (d，《7=9·7 Ηζ，1Η)，4·90 (d，/=15.8 Ηζ，1Η)，4.80 (d，/=9·7 Ηζ，1Η)，3.55 (s，3Η)， 3.54 (s，3H); 13C NMR (75 ΜΗζ，DMSO〇 δ 175.3，159.4, 149.3，145.4，142.3，142.1，130.7，128.7，123.8，123.5, 123.1，121.6，117.6，110.2，110.0，78.9，58.1，53.3，37.4, 125593.doc -199- 200825091 30·4; MS (ES + ) m/z 397.2 (M+l)，399.2 (Μ+l)。 合成實例20 4-[(4，-溴-5-甲氧基-2，-酮基螺[呋喃并[3,2-b]吡啶-3,3’-吲 哚]-Γ(2Ή)-基）甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
依循實例14所述程序且在無太大改變下，以4-({[(4-甲 基苯基）磺醯基]氧基}甲基）哌啶-1-曱酸第三丁酯代替4-氣 甲基-2-異丙基噻唑，獲得4-[(4’-溴-5-甲氧基-2’-酮基螺[呋 喃并[3,2-bp比啶-3,3’-吲哚]-1’(2Ή)-基）甲基]哌啶-1-甲酸第 三丁酯（1·80克，定量產量）之膠體狀固體：Rf=〇.5(含乙酸 乙酯之己烷，50%)。 合成實例21 5 -甲氧基- lf-(旅咬_4_基甲基）螺[吱π南并[3,2-b]^^-3,3，- 吲哚]-2’（1Ή)-酮之合成
使含4-[(4匕溴-5-甲氧基-2、酮基螺[呋喃并[3,2-b]吡 咬-3,3’_吲哚]-Γ(2Ή)-基）甲基]旅咬_ι·甲酸第三丁酯（2.1〇 125593.doc -200- 200825091 克’ 3.85毫莫耳）、肆（三苯基鱗）把（〇)(ι ι〇克，ο.%毫莫 耳1甲酉义（2.31毫升，50.1宅莫耳）及三乙胺（5 〇7毫升，n 笔莫耳）之無水二噁烷（5〇.〇毫升）混合物在回流下加熱 16h。反應溶液經矽藻土墊過渡。真空濃縮濾液至乾。: 殘留物溶於乙酸乙即動毫升）中且過濾沉澱物。真空濃 縮濾液至乾。在0T：下使殘留物再溶於無水二氯甲烷（2〇 〇 毫升）中，接著添加二氟乙酸（1 〇 · 0毫升）。使反應混合物攪 拌1 ·5h且真空濃縮至乾。使殘留物以含二氯甲烧之甲醇 (10%)及氫氧化銨（〇.1〇%)溶離進行管柱層析純化，獲得5-甲氧基- Γ_(哌啶-4-基甲基）螺卜夫喃并[3,2_b]吡啶_3,3，_吲 哚]-2’（1Ή)-酮（〇·40 克，28%)之絮狀固體：MS (ES + ) m/z 388.1 (M+23), 366.1 (M+l) 〇 合成實例22 5-甲氧基-l’-[(l-甲基哌啶-4-基）甲基]螺[咬喃并[3,2-b]口比 啶-3,3’-吲哚]-2’（1Ή)-酮之合成
在密封管中，使含5-甲氧基-Γ-(哌啶-4-基甲基）螺[呋喃 并[3,2-b]咄啶 _3,3，_ 吲哚]-2，（1Ή)-酮（0.30 克，0_82 毫莫 耳）、甲醛溶液（0.50克，16.4毫莫耳，37 wt%於水中）及甲 酸（1.52克，32.8毫莫耳）之水（2.0毫升）混合物在100°C下加 熱7h。以氫氧化銨使反應混合物鹼化且以二氯甲烷（3x25 毫升）萃取，以無水硫酸鈉脫水並過濾。真空濃縮濾液至 125593.doc -201 - 200825091 乾。使殘留物以含二氯甲烷之甲醇（5 〇〇/〇)及氫氧化銨 (0.10%)溶離進行管柱層析純化，獲得5-甲氧基甲基 口底淀-4-基）甲基]螺卜夫喃并 酮（0·20 克 ’ 42%)之無色固體·· mp 58-62°C ; !H NMR (300 MHz，DMS0〇 δ 7.43 (d，J=8.8 Hz，1H)，7·33 (dd，/=7.7 Hz? J=7.7 Hz5 1H)3 7.18 (d? /=7.8 Hz? 2H)? 7.03 (dd5 /=7.5
Hz，J=7.5 Hz，1H)，6.66 (d，/=8.8 Hz，1H)，4.83 (q，/=9.7 Hz，2H)，3.73 (dd，/=13.8 Hz, /=8·0 Hz，1H)，3.56-3.50 (m， 1H)5 3.52 (s5 3H)5 2.73 (t? J=11.4 Hz, 2H), 2.12 (s5 3H)5 1.83-1.68 (m，5H)，1.35-1.16 (m，2H); 13C NMR (75 MHz， DMSO〇 δ 175.7，159.3，149.0，145.8，143.0，130.9, 128.8, 123.4, 122.6, 121.5, 110.2, 109.2, 78.5, 58.0, 54.8, 54.8, 53.0, 46.0, 44.8, 33.5, 29.3, 29.1; MS (ES + ) m/z 380.1 (M+1) 合成實例23 甲氧基-l’-{[5-(三氟甲基）呋喃_2_基]甲基}螺[呋喃并 [2,3-c]吡啶 _3,3，_ 吲哚]-2，（1，h)__ 之合成
於含3-(5-經基_2
125593.doc 200825091 中添加三苯基膦（0.16克，0.63毫莫耳）及偶氮二甲酸N，N-二乙酯（0.12毫升，0.74毫莫耳）。使反應混合物升溫至周 圍溫度。攪拌3h後，真空濃縮反應混合物，且使殘留物經 管柱層析純化，以10至50%梯度之乙酸乙酯/己烷溶離，獲 得5-甲氧基-l’-{[5-(三氟甲基）呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并 [2,3-c]吡啶·3,3，_ 吲哚]-2，（1Ή)-酮（0.057 克，26%)之無色膠 體：咕 NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.86 (s，1Η)，7.38-7.32 (m，1H)，7.18-6.99 (m，3H)，6.78-6.74 (m，1H)，6.43-6.38 (m，1H)，6.13 (s，1H)，5.11-4.86 (m，3H)，4.70 (d，/=9.0 Hz， 1H)? 3.83 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 175.6, 159.2，153.0，151.8，142.3，141.5，130.8，129.6，127.1， 124.2, 124.1，120.6, 117.1，1 12.8, 109.5, 109.3, 105.5, 80·0, 57·8, 54.9, 37.1; MS (ES + ) m/z 417.2 (M+l) 〇 合成實例24 l*-(二苯基甲基）-5 -甲氧基螺[吱。南并[2,3_c]n比σ定_3,3，_0引 哚]-2’（1Ή)-酮之合成
以乾燥氬氣使含1-(二苯基甲基）-3-(5-羥基-2-甲氧基吼 咬-4_基）-1，3-二氫弓卜朵-2-酮（3.33克，7.88毫莫耳）之無 水四氫呋喃（50毫升）溶液除氣ih。一次添加碳酸铯（9〇〇 克，27·6毫莫耳），接著添加氯埃甲燒（ι.7毫升，24毫莫 125593.doc -203 - 200825091 耳）°使反應混合物在周圍溫度下攪拌16h且經矽藻土墊過 氯。以乙酸乙酯（50毫升）洗滌該墊且真空濃縮濾液。使殘 留物經管柱層析純化，以5至5〇%梯度之乙酸乙酯/己烷溶 離’獲得Γ-(二苯基甲基）_5-甲氧基螺[呋喃并[2,3^]σ比 咬-3,3’·吲哚]-2’（1’Η)-酮（1.37克，40%)之無色固體：mp 177-178°C (己烷/乙醚）；NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.86 (s，1H)，7·43-7·27 (m，10H)，7.15-6.96 (m，4H)，6·52 (d， /=7.6 Hz，1H)，6.13 (s，1H)，5.00 (d，/=9.0 Hz，1H)，4.75 (d，J=9.0 Hz，1H), 3·81 (s5 3H); 13C NMR (75 MHz，CDC13) d 176.2，159.1，153.1，142.9，141.9，137.5，137.3，131.2, 129.0, 128.9，128.5，128.4, 128.2 (2C)，127.1，123.9, 123.5, 112.6，105.6，80.3，59.0，57.7，54.0; MS (ES + ) m/z 435.0 (M+l) 〇 合成實例25 5-甲氧基螺[吱喃并[2,3-c]吡啶·3,3，_吲哚]-2，（1Ή)-酮之 合成
於含Γ-(二苯基甲基）·5·甲氧基螺[咬喃并[2,3_c] σ比 啶-3,3’-吲哚]-2，（1，Η)-酮（0.91克，2」毫莫耳）之三氟乙酸 (20毫升）溶液中添加三乙基矽烷（1·7毫升，1〇毫莫耳）且使 反應混合物回流加熱24h。使反應混合物冷卻至周圍溫度 且真空濃縮。使殘留物分溶於乙酸乙酯（25毫升）及氫氧化 125593.doc -204 - 200825091 鈉（1 Μ ’ 25毫升）中。使相分離且以乙酸乙酯（3χ25毫升）萃 取水相。合併之有機相以水（2X25毫升）及鹽水（25毫升）洗 滌，以無水硫酸鈉脫水，經過濾且真空濃縮。以二乙醚 (20毫升）使粗製產物分散。真空過濾收集固體且以冰冷二 乙醚（20毫升）洗滌，經空氣乾燥及高度真空乾燥，獲得5_ 甲氧基螺[呋喃并[2,3-c]吡啶-3,3，-吲哚]·2，（1Ή)_酮（0.281 克，50%)之灰白色固體：mp 231-232Ό (乙酸乙酯）； NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 10.76 (br s，1Η)，7.87 (s，1Η)， 7.32-7.25 (m，1H)，7·15 (d，J=7.3 Hz，1H)，7.02-6.91 (m， 2H)，6.24 (s，1H)，4.85 (d，/=9·3 Hz，1H)，4.72 (d，《7=9.3 Hz5 1H)? 3.71 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz3 DMSO-d6) δ 176.9，158.3，152.9，143.3，132.0，131.1，129.2，126.2, 123.9，122.5，110.0，1〇5.〇，79.6，57.6，53.5; MS (ES+) m/z 268.7 (M+l)。 合成實例26 5 -甲氧基(四氫-2H-吼喃-4-基甲基）螺[吱喃并[2,3-c] 吡啶·3,3，-吲哚]-2’（1Ή)-酮之合成
使含5-甲氧基螺[呋喃并[2,3-cp比啶-3,3’-吲哚]-2’（1Ή)-酮（0.134克，0.50毫莫耳）、碳酸鉋（〇·488克，1·50毫莫 耳）、4-(溴甲基）四氫吡喃（0.447克，2.50毫莫耳）及2-丁酮 125593.doc -205 - 200825091 (1 0毫升）之不均勻混合物在回流下加熱1 ·5h。使反應混合 物冷卻至周圍溫度且過濾。真空濃縮濾液。使粗製產物經 管柱層析純化，以10至50%梯度之乙酸乙酯/己烷溶離，獲 得5 -甲氧基_1’_(四氫-2H-吼喃-4-基甲基）螺[呋喃并[2,3-c] 吡啶-3,3’-吲哚]-2，（1Ή)-酮（0.162克，89%)之無色固體： mp 84-85°C (己烷 /乙酸乙酯）；4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.85 (s，1H)，7·37-7·30 (m，1H)，7.17-7.03 (m，2H)，6.93 (d， /=7.9 Hz，1H)，6.12 (s，1H)，4.93 (d，J=9.0 Hz，1H)，4.68 (d? /=9.0 Hz5 1H), 4.04-3.95 (m5 2H)3 3.82 (s5 3H), 3.79-3.69 (m，1H)，3.62-3.52 (m，1H)，3.42-3.31 (m，2H)，2.16-2.05 (m，1H)，1.65-1.41 (m，4H); 13C NMR (75 MHz， CDC13) J 176.1，159.0，142.8，142.5，131.0，129.4，126.9, 124.0，123.6，109.0，l〇5.4，80.2，67.4，57·8，53.8，46.2, 33.9, 30.8, 30.7; MS (ES + ) m/z 367.1 (M+l)。 合成實例27 5_甲氧基]，-[(2S)-四氫呋喃基曱基]螺[呋喃并[2,3-c] 口比咬-3，3 ’-ϋ弓丨口朵]-2’（ 1 Ή)-酮之合成
依循合成實例26所述輕序且在無太大改變下’以（2sl·® 氫吱喃-2-基甲基4-甲基苯石黃酸酯代替4-(溴甲基）四氫外匕 喃，獲得5-甲氧基- l’-[(2S)_四氲σ夫喃-2-基甲基]螺[咬。南并 -206 - 125593.doc 200825091 [2,3-c] 17比咬-3,3’-。弓1 11 朵]-2’（1Ή)-酮（27%)之無色固體： mp>250°C (二氯曱烷）；NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.85 (s，1H)，7.32 (t，/=7.5 Hz，1H)，7.14-7.02 (m，3H)，6.19 (d， J=3.9 Hz，1H)，4.94 (d，J=9.0 Hz，1H)，4.69 (d，>9·0 Hz， lH)，4.27(m，lH)，3.99-3.84 (m，2H)，3.82(s，3H)，3.79-3.68 (m，2H)，2.11-2.00 (m，1H)，1.97-1.85 (m，2H)，1.76. 1.67 (m，1H); 13C NMR (75 MHz，CDC13) 5 176·5，176.3, 159.1，153.1，153.0，143.0，142.9，142.8，131·1，ΐ3〇·9, 129.4，129.3，126.9，123.7，123.7，123.6，11〇·ΐ，109.9, 105·6，105.5, 80.2, 76.9, 68.4, 68.3, 57.9, 57·8, 53.9, 44.9, 44.8, 29.4, 29.1，25.9, 25.7; MS (ES+) m/z 353.1 (Μ+1) 〇 合成實例28 5_甲氧基-1，-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]螺[呋喃并[2,3-c] 吡啶-3,3’-吲哚]-2，（1Ή)-酮之合成
依循合成實例26所述程序且在無太大改變下，以（2r)_ 四氫呋喃-2-基甲基4-甲基笨磺酸酯代替4_(溴甲基）四氫〇比 喃，獲得5-甲氧基-r-[(2R>四氫呋喃_2_基曱基]螺[呋喃并 [2,3-c]吡啶-3,3’-吲哚]-2’（i，H)_酮（5〇%)之無色固體： mp>25 0°C (己烷 / 乙酸乙酯）；4 NMR (3〇〇 MHz，CDc^) $ 7·84 (s，1H)，7.35-7.29 (m，1H)，Hu 〇。（m，4H)，6 i9 ⑷ 125593.doc -207 . 200825091 J=3.9 Hz，1H)，4.94 (d，J=3.9 Hz，1H)，4.69 (d，《7=3.9 Hz， 1H)，6.87 (s，1H)，6.36 (s，1H)，4.81 (d，/=9.0 Hz，1H)， 4.70 (d，J=9.0 Hz，1H)，4.33-4.21 (m，1H)，3.99-3.69 (m， 8H)，2.11-1.85 (m，4H)，1.76-1.67 (m，1H); 13C NMR (75 MHz，CDC13) 5 159.0，153.0，142.9，131.0，129.3，129.2, 126.8, 123·6, 123.5, 123.4, 110.0, 109.8, 105.5, 105.4, 80.1， 68.3，68.2，57.8，57.7，53.8，44.8，44.7，29.3，29.0，25.7, 25.6; MS (ES+)所/z 353.1 (M+l)。 生物學分析 用以測試本發明化合物活性之各種技術為本技藝已知。 為使本文所述之發明可更充分地被瞭解，故提出下述生物 學分析。應明瞭的是，此等實例僅供說明目的用而不欲被 解釋為以任何方式限制本發明。 生物例1 脈流入分析（體外分析） 該實例敘述試驗及剖析試驗藥劑抗内生或重組源之細 中安定表現之人類盜士自ϋ..，
125593.doc 良大氣納通道之體外分析。該分析亦可 斷化合物之IC-50。該分析係以Reddy， &期刊（1· Med. Chem·) (1998)，41(17): 以高產出微型盤為準之方式中 电縱劑流量分析。該分析使用 用之14C-胍鹽酸鹽，以分析試 IC-50計算而測定。選擇性係 -208 . 200825091 經由比較化合物對受關注之通道之效力與其抗其他鈉通道 之效力測定（亦稱之為”選擇性剖析，’）。 各試驗藥劑係針對對於可表現受關注鈉通道之細胞所作 之分析。電壓控制之鈉通道為TTX敏感或不敏感。該性質 在評估相關鈉通道活性存在於與其他鈉通道之混合族群時 特別有用。下表丨列出在TTX存在或不存在下用於篩選特 定鈉通道活性之某些細胞株。 表1 細胞株 mRNA表現 功能特徵 CHO-K1(中國倉鼠 卵巢；建議之宿主 細胞株)ATTC寄存 編號CCL-61 • Nav1.4表現已 經由RT-PCR 呈現 •已偵測沒有其 他Nay表現 •使用TTX可完全阻斷增加 18-20倍之[14C]胍流入 (Nav1.4為TTX敏感之通道） L6(老鼠肌肉母細 胞）ATTC編號 CRL-1458 φ Nav1.4及 1.5 之 表現 •經由TTX對[14C]胍流入增 加10-15倍僅部份阻斷 (Nav1.5為TTX抗藥性） SH-SY5Y(人類神 經母細胞瘤)ATTC 編號 CRL-2266 • Nav1.9 及 Nav1.7之公佈 表現(Blum等 人） •經由TTX對[14C]胍流入增 加HM6倍僅部份阻斷 (Nav1.9為TTX抗藥性） SK-N-BE2C(人類 神經母細胞瘤細胞 株ATCC編號CRL-2268) • NavU之表現 •以擬除蟲菊酯類刺激 BE2C細胞造成高於背景之 [14C]胍流入6倍增加。 • TTX部分阻斷流入(NaV1.8 係TTX抗藥性） PC12(老鼠嗜鉻細 胞瘤）ATTC編號 CRL-1721 • Nav1.2之表現 •使用TTX可完全阻斷增加 8_12倍之[14C]胍流入 (Nav1.2為TTX敏感之通道） 125593.doc •209- 200825091 亦可使用表現此等鈉通道之重組細胞。重組細胞之選殖 及繁殖為熟習本技藝者已知（例如見Klugbauer，N等人， EMBO J. (1995)，14(6):1084-90 ;及 Lossin，C.等人， Neuron (2002)，34, ρρ· 877-884) ° 表現受關注通道之細胞係依據供給者所述般成長，或若 為重組細胞則在選擇性生長培養基如G418 (Gib co/In vitro gen)存在下生長。該等細胞以酵素溶液（IX) 胰蛋白酶/EDTA (Gibco/Invitrogen)自培養孤解離，且使用 血球計（Neubauer)分析密度及存活力。解離之細胞經洗滌 且再懸浮於其培養物培養基中，接著舖於Scintiplates (Beckman Coulter Inc_)上（約 100,000 細胞/孔），且在 37°C/ 5% C02下培養20-24小時。以低鈉HEPES-缓衝之鹽水溶液 (LNHBSS)( 150 mM膽鹼氣、20 nM HEPES (Sigma)、1 mM 氯化鈣、5 mM氣化鉀、1 mM氯化鎂、10 mM葡萄糖）密集 洗滌後，於各孔中添加以LNHBSS稀釋之藥劑（可使用不同 濃度之藥劑）。活化/放射標記之混合物含烏頭鹼（Sigma)及 14C-胍鹽酸鹽（ARC)。 將試驗藥劑及活化/放射標記之混合物加於細胞中之 後，在周圍溫度下培養Scintiplates盤。培養後，以補充有 脈（Sigma)之 LNHBSS 密集洗條 Scintiplates盤。Scintiplates 盤經乾燥接著使用 Wallac MicroBeta TriLux (Perkin-Elmer Life Sciences)計數。經由比較表現不同鈉通道之細胞内部 存在之14C-胍之量測定試驗化合物阻斷納通道活性之能 力。以該數據為準，可使用如本說明書中另外列出之各種 125593.doc -210- 200825091 計鼻以決定針試驗藥齋丨料姓6 ^對特疋鈉通道是否具選擇性。 對特定納通道之試緣龜令丨> τ 驗桌Μ之icso值可使用上述通用方法 測定。IC 5 〇可使用3、β 1 Λ 、1 ο、12或1 6點曲線以重複兩次或 重複三次，以達到次-奈莫耳澧 太笞κ、曲危, 耳濃度範圍之最終濃度連續稀釋之1、5或10 μΜ之起始濃 度測定。通常試驗藥劑之中點濃度設定^ _，幻吏用更 大或更小之|稀釋之連續稀釋濃度（例如〇.5 _、5 _ 及 〇·25 μΜ ; 10 μΜ及 〇·125 μΜ ; 2〇 _等）。％。曲線係使 用4個參數對數模型或s型劑量反應模型方程式 (fit=(A+((B-A)/(l+((c/x)AD))))計算。 倍數選擇性、選擇性之因子或選擇性之倍數係藉由以試 驗鈉通道之iCw值除以參考之鈉通道例如Navl5計算。 本發明之代表性化合物，當以上述檢測使用表現鈉通道 之已知細胞株測試時，證明如下表2中所列之IC5()(nM)活 性水準’其中”ΑΠ係指1 nM至1〇 nM之IC5〇活性水準，，，:B，， 係指10 nM至100 nM之IC5G活性水準，”c”係指1〇〇 nM至 1000 nM之ICm活性水準，且係指等於或大於1〇〇〇 nM之 ICw活性水準。表2中提供之合成實例編號相當於本文之合 成實例： 表2 合成實例 化合物名稱 IC5〇活性水準_ 1 Γ_戊基螺[吱喃并[3,2_c]吼咬·3,3’』弓卜朵]-2’ (1Ή)-酮 C 2 1’-戊基螺[咬喃并[3,2-十比啶-3,3’·吲哚]-2’ (1Ή)-酮5-氧化物 D ---- -----1 125593.doc -211 - 200825091
3 1L戊基螺[呋喃并[3,2-c]吼啶-3,3’-吲哚]-2，，4 (1Ή，5Η)-二酮 D 4 心演·5-甲氧基_ι，-{[5-(三氟甲基)_2·呋喃基]甲 基}螺[吱喃并[3,2-b]吼啶-3,3，-吲哚]-2，(1Ή)-酮 Β 5 5~甲氧基-1’-{[5_(三氟甲基)-2-咬喃基]甲基}螺 [呋喃并[3,2-b]吼啶-3,3，-吲哚]·2，(1Ή)_酮 C 7 Γ_{[Η三氟甲基吱喃基]甲基}螺[吱喃并 [3,2_b]吡啶 _3,3，·吲哚]_2，，5(ι’η，4Η)·:_ C 8 ^{[5-(三氟甲基)_2_呋喃基]曱基}螺[1，3-間二 氧雜環戊稀并[4,5-b]吱喃并[2,3-e]吼啶-5,3，-吲 哚]-2’(1Ή)_ 酮 A 10 5L氟_5_甲氧基·ΐ’-{[5·ρ氟甲基)_2-咬喃基]甲 基}螺[吱喃并[3,2-b]吼啶-3,3，-吲哚]-2，(1Ή)-酮 D 11 4’-氯-5-甲氧基-1’-{[5_(三氟甲基)_2_吱喃基]甲 基}螺[吱喃并[3,2_b]吼啶-3,3，_吲哚]-2，(1Ή)·酮 C 12 4’-溴-5-甲氧基螺[呋喃并[3,2-b]吡啶-3,3’· 口引 哚]-2f(rH)-酮 C 13 5-甲氧基螺[吱喃并[3,2_b]吼咬-3,3’_。弓卜朵]_2’ (1Ή)-酮 D 14 4’_漠_14(2_異丙基-1，3_噻唑-5-基)甲基]-5-甲氧基螺[咬喃并[3,2-b]吼啶-3,3’-吲哚]-2， (1Ή)-酮 B 15 14(5_氣_2_噻吩基)甲基]_5·曱氧基螺[咬喃并 [3,2_b]吡啶·3,3，_ 吲哚]-2，(1Ή)-酮 B 16 Γ-[(2-異丙基-1，3-噻唑_4_基)甲基]-5-甲氧基螺 [呋喃并[3,2-b]吼啶-3,3’-吲哚]_2’(1Ή)·酮 B 17 5_甲氧基_Γ七比啶-2-基甲基)螺[吱喃并[3,2七] 吡啶-3,3f-吲哚]·2，(1Ή)_酮 C 18 Ν-(2-氟苯基)-2-(5_甲氧基-2’·酮基螺[吱喃并 [3,2七]吡啶-3,3’-吲哚]_1’(2Ή)_基)乙醯胺 C 19 1’-[(5-氯小甲基-1Η-咪唑_2_基)甲基]_5_甲氧基 螺[呋喃并[3,2-冲比啶-3,3’-吲哚]-2’(1Ή)-酮 C 125593.doc -212- 200825091
22 5-甲氧基-Γ-[(1-甲基哌啶-4·基)曱基]螺[呋喃 并[3,2-b]吡啶-3,3’-吲哚]-2’(1Ή)-酮 D 23 5-甲氧基-Γ-{[5-(三氟甲基)吱喃-2-基]甲基}螺 [呋喃并[2,3-c]吼啶-3,3’-吲哚]-2’(1Ή)-酮 A 24 1’-(二苯基甲基)-5-曱氧基螺[吱喃并[2,3-φ比 啶-3,3’-吲哚]-2’(1Ή)-酮 D 25 5-甲氧基螺[咬喃并[2,3-c]吼啶-3,3’-吲哚]-2’ (1Ή)-酮 C 26 5-甲氧基-Γ-(四氫-2H-吼喃-4-基甲基)螺[呋喃 并[2,3-c]吡啶-3,3’-吲哚]-2’(1Ή)-酮 C 27 5-甲氧基-14(2S)_ra氫呋喃-2_基曱基]螺[吱喃 并[2,3-c]吡啶-3,3，-吲哚]-2’(1Ή)-酮 B 28 5-曱氧基-l’_[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]螺[呋喃 并[2,3-c]吡啶-3,3’-吲哚]-2’(1Ή)-酮 B 生物例2 電流生理學研究分析（體外分析） 表現該受關注通道之細胞係於37 °C下及5% C02中，在 具有0.5 mg/mL G418、+/-1% PSG及10%熱-不活化之胎牛 血清之DMEM成長培養基（Gibco)中培養。針對電流生理學 研究記錄而言，將細胞置於10 mm皿上。 完整細胞記錄係藉由使用Axopatch 200B放大器及 Clampex軟體（Axon Instruments，Union City，CA)建立完整 細胞電位钳制之方法（Bean et al·，op. cit.)檢定。所有實驗 在周圍溫度下進行。電極經火燄-拋光至電阻為2-4毫歐姆 電壓誤差，且電容加工品係分別經串聯電阻補償及電容補 償而最小化。在40 kHz下取得數據且在5 kHz下過濾。外 部（浴）溶液由下列組成：NaCl (140 mM)、KC1 (5 mM)、 125593.doc -213- 200825091
CaCl2 (2 mM)、MgCl2 (1 mM)、pH 7·4 之 HEPES (10 mM)。内部（移液管）溶液由下列組成（mM) : NaCl(5)、 CaCl2(0.1)、MgCl2(2)、CsCl(10)、CsF(120)、HEPES (10)、EGTA(10)、PH 7.2 〇 為了對靜止及不活化態之通道（分別為Kr或Ki)計算化合 物穩定態之親和性，使用12.5 ms試驗脈衝使-110 mV之保 持電壓偏極化成-60至+90 mV之電壓，以建構電流-電壓關 係（ι-ν曲線）。使用接近IV_曲線高峰之電壓（_30至〇 mV)作 為整個其餘實驗之試驗脈衝。接著經由測量1秒調節脈衝 後之8.75 ms試驗脈衝至電位為mV範圍之期間活 化之電流而建構穩定態不活化（可利用）曲線。為監控穩定 態之通道，因此建立保持電壓為_丨丨〇 mV之單一 ”每日，，方 案，以記錄靜止態電流（10 ms試驗脈衝），快速不活化 (於-80至-50 mV進行5 ms預脈衝，接著1〇⑽試驗脈衝）後 之電流’及各保持電壓期間之電流（由35 ms上升至脈衝水 平）。在母日方案期間施用化合物，且每1 5秒間隔監控其 阻斷。 化合物平衡後，測定在化合物存在下之穩定態不活化之 電壓依存性。阻斷通道靜止態之化合物會使自所有保持電 壓之試驗脈衝中誘發之電流下降，因此主要阻斷不活化態 之化合物會使更偏極化電位下之試驗脈衝期間誘發之電流 下降。使用靜止態之電流（][靜止）及不活化態期間之電流〇不活化) 口十化a物之穩定態親和性。以抑制作用之 Menton；^型為準，以分別引起j靜止或化之抑制所需 125593.doc -214- 200825091 之化合物濃度計算Kr及Ki。 抑制％ = 藥物广 [藥物]h+Kmh vmax為抑制速率，h為Hill係數（針對作用位置），：^^為 Michaelis-Menten常數，且[藥物]為試驗化合物之濃度。在 I靜止或I不活化之50%抑制（1/2 Vmax)下，藥物濃度以數字表示 等於Km，且約分別為Kr及Ki。 生物例3 鈉通到阻斷劑誘發之止痛 熱誘發之搖尾刺激延遲時間（Tail FHek Latency)試驗 該試驗中，係經由小鼠之熱誘發搖尾刺激觀察投與本發 明化合物產生之止痛作用。該試驗包含具有聚焦光束之投 影燈之熱源且以單點照射欲試驗之老鼠尾巴。測量以藥物 治療之前評估且回應有害之熱刺激之搖尾刺激延遲時間 (亦即自對尾巴之背部表面施加光源產生之熱至發生搖尾 刺激之反應時間）且在40、80、120及160分鐘時記錄。 】如研九可设计為其中該研究之第一部份，某數量動 物以母天一次持續兩天進行基準搖尾刺激時間延遲評估。 该等動物接著隨機分配成以30毫克/公斤肌肉内投藥之包 含載體對照組、嗎啡對照組及化合物之不同治療群之一 (視夕v化合物待試驗而定）。劑量投藥之後，針對包含顫 抖或發作、過動、呼吸微弱、呼吸快速或減緩呼吸及照顧 失敗之t性跡象密集的監控動物。各化合物之最佳培育時 1系、、、二由回歸分析測定。試驗化合物之止痛活性係以最大 可犯作用之百分比（％ MPE)表示且使用下式計算： 125593.doc -215- 200825091 用藥後之時間延遲-用荦前令。士 % MPE-_ ^問证珲 截止時間（1 x 1 〇 0 % 其中： 藥物後尾巴自熱源 藥物前尾巴自熱源 用藥後之時間延遲=各別動物在接受 移開（搖尾）前之延遲時間。 用藥前之時間延遲=各別動物在接受 搖開前之延遲時間。 f 截止時間（10 s)=暴露於熱源之最大時間。 急性疼痛（福馬林試驗） 使用福馬林賴作為急性疼痛之動物模型。該福馬林試 驗中，使動物在實驗當天之前一日簡單的適應於塑膠玻璃 試驗室中20分鐘。試驗當天將動物隨機注射試驗品。投藥 後30分鐘時，將50微升之1〇%福馬林皮下注入大鼠左後爪 之腳底表面。注入福馬林後立即開始拍攝影像數據歷時9〇 分鐘。 使用Actimetrix Limelight軟體擷取影像，且將檔案儲存 在*·ΙΙιι extension檔中，接著使之轉化成mpeg-4碼。接著 使用行為分析軟體” The 〇bserver 5.! ”，（Versi〇ll 5 〇, N〇idus
Information Technology，Wageningen，The Netherlands)分析 影像。影像分析係經由觀看動物行為且依據種類分等而進 行’且疋義行為之時間長短（Dubuisson及Dennis，1977)。 記分行為包含：（1)正常行為；未施加重量於爪上；（3) 將爪舉起；（4)舔/咬或抓腳爪。舉起、喜好或過度的舔 食、咬食及抓注射過之腳爪顯示疼痛反應。若二腳爪均放 125593.doc -216- 200825091 置在地板上沒有明顯的喜好、過度舔食、咬食或抓該經注 射之腳爪即意味著化合物之止痛反應或保護作用。 福馬林試驗數據之分析係依據二個因素進行：（1)最大 潛在抑制效果百分比（％ MPIE)及（2)疼痛分數。％ mpie. 經一系列步驟計算，其中第一步驟為加總各動物不正常行 為（行為1、2、3)之時間。載體群之單一值係經由將載體治 療群中之所有分數予以平均獲得。下列計算可獲得各動物 之MPIE值： MPIE (%)=1〇〇_[(治療總和/平均載體值）χ1〇〇%] 疼痛分數係由上述之加權等級計算。行為持續時間乘以 重量（反應嚴重性分等），且除以總觀察期間，以測定各動 物之疼痛評等。該計算以下式表示： 疼痛評等=[0(Τ〇)+1(Τ1)+2(Τ2) + 3(Τ3)]/(Τ〇+Τ1+Τ2 + Τ3) CFA誘發之慢性發炎疼痛 該試驗中以經校正之v〇n Frey細線評估觸摸感覺異常 (tactile allodynia)。經過整週適應動物飼養之設備後，將 〇 如！升佛氏元全佐劑（C〇mpiete Freund，s Adjuvant)，， (CFA)乳液（懸浮於油/鹽水（1:1)乳液中之CFA，濃度〇·5毫 克/¾升）經皮下注射於經輕異氟醚麻醉之大鼠左後爪之腳 底表面。使動物自麻醉恢復，且在投予CFA後一週評估所 有動物之基礎熱及機械傷害閥值。使所有動物在開始實驗 刖一天習慣實驗設備2〇分鐘。對動物投予試驗及對照品， 且於投藥後之既定時點測量感受傷害之閥值，以測定對各 125593.doc -217· 200825091 六種提供處置之止痛反雍。宣阳a 厢汉應事限制定所用之時點，以顯示 各試驗化合物之最高止痛作用。 使用Hargreaves試驗評估動物之熱感受傷害閥值。將動 物置於具有加熱單兀之升高玻璃檯上之塑膠玻璃盒中。該 玻璃檯對所有試驗均經怪溫控制在約赃之溫度。使動物 適應2〇h #，接著置於盒内直到所有研究行為終止為止。 使用Model 226 Plantar/尾部次激器止痛計⑽以㈣輕 Analgesia Meter) (IITC，w〇〇dland 腿％ ca)自玻璃檯之下 方施加輻射熱束於後爪之腳底表面。所有試驗期間，熱源 之無效強度及活化強度分別設定為i及45，且使用2〇秒之 截止時間以避免組織受損。 經Hargreaves試驗後使用型號229〇測痛麻醉計（IITC Life Science，Woodland Hills，CA)測量動物對接觸刺激之反應 閥值。將動物置於金屬網表面上之升高塑膠玻璃盒中。適 應10分鐘後，將預校正之ν〇η Frey鬃毛，以〇1克之鬃毛開 I 始垂直施加於抬高之動物二爪之腳底表面，且以足夠之力 使鬃毛輕微的扣住腳爪。持續試驗直到具有誘發腳爪快速 閃開最低之力之鬃毛被測定出或達到約20克之截止力為 止。使用該截止力是因為其代表約10%之動物體重，且因 為使用較硬鬃毛’因此可避免整個肢體抬高，其會改變刺 激之性質。 本發明之代表性化合物當在上述分析中試驗時，證明與 對照止痛化合物相較，證明舒緩疼痛在23%至98%之範 圍0 125593.doc -218- 200825091 感受傷害之手術後模型 此模型中，腳爪中之平面内切口造成之低度痛感 (hypealgesia)係經由施加增加之觸摸刺激於腳爪上，直到 動物將其腳爪自施加之刺激抽離為止。當動物在經鼻孔輸 送3.5%異氟烷（丨80£11101^116)下麻醉後，使用1〇號解剖刀經 皮膚及筋膜於左後爪之腳底面上，自最接近後跟之邊緣 〇·5公分開始且向腳趾延伸切割出1公分長切口。切開後， 使用2，3-0無菌縫線將皮膚縫合。受傷部位以聚螺凝 (Polysporin)及貝它啶（Betadine)覆蓋。使動物回到籠中隔 夜恢復。 使用型號2290測痛麻醉計（IITC Ufe Science，Woodland
Hills，C A)測量動物經手術（同一側）及未經手術（反側）腳爪 對觸摸刺激之抽回閥值。將動物置於金屬網表面上之升高 塑膠玻璃盒中。適應至少1〇分鐘後，將預校正之v〇ji Frey 4毛以1 〇克之鬃毛開始垂直施加於抬高之動物二爪之腳 底表面’且以足夠之力使鬃毛輕微的扣住腳爪。持續試驗 直到測定出具有誘發腳爪快速閃開最低之力之鬃毛或達到 約20克之截止力為止。使用該截止力是因為其代表約1〇% 之動物體重，且因為使用硬的鬃毛，因此可避免整體肢體 抬高，其會改變刺激之性質。 神經疼痛模型；慢性壓迫傷害 簡έ之’使用1〇號解剖刀在動物左後腳之大腿中央處經 過皮膚及筋膜切割出約3公分之切口。左邊臀部神經在小 〜使出血為最少之下經過二頭肌使之經由鈍的解剖露出。 125593.doc -219- 200825091 使用 非了降解之無菌縫合線沿著臀部神經以1至2毫米 間隔綁緊四個鬆弛結紮點。鬆弛結紮點之張力需夠緊以使 之可在放大4倍之解剖顯微鏡下觀看誘發臀部神經輕微之 壓迫。使經模擬手術之動物之左臀部神經在未經進一步操 作之下硌出。將抗菌軟膏直接塗抹於傷口中，且使用無菌 縫合線縫合肌肉。將貝它啶（Betadine)塗抹於肌肉及其四 周，接著以手術鉗夾緊皮膚。 使用型號 2290測痛麻醉計（IITC Ufe Science，w〇〇diand HUls，CA)測量動物對觸摸刺激之反應闊值。將動物置於 金屬網表面上之升高塑膠玻璃盒中。適應至少10分鐘後， 將預校正之Von Frey鬃毛，以〇1克之鬃毛開始垂直施加於 抬咼之動物二爪之腳底表面，且以足夠之力使鬃毛輕微的 扣住腳爪。持續試驗直到測定出具有誘發腳爪快速閃開最 低之力之鬃毛或達到約20克之截止力為止。使用該截止力 是因為其代表約10%之動物體重，且因為使用硬的鬃毛， 口此了避免整體肢體抬鬲，其會改變刺激之性質。本發明 化合物在30毫克/公斤至ο」毫克/公斤範圍内顯現有效。 使用Hargreaves試驗評估動物之熱感受傷害起始點。依 循觸摸閥值之測量，將動物置於具有加熱單元之升高玻璃 檯上之塑膠玻璃盒令。所有試驗均使玻璃檯恆溫控制在約 24至26°C之溫度。使動物適應10分鐘，接著置於盒中直到 所有研究行為終止為止。使用型號226 piantar/尾部刺激器 止痛計（IITC，Woodland Hills，CA)自玻璃檯下方施加輻射 熱至後腳爪之腳底表面。所有試驗期間，熱源之無效強度 125593.doc •220- 200825091 及活化強度分別設定為1及55，且使用20秒之截止時間以 避免組織受損。 生物例4 烏頭鹼誘發之心律不整試驗 本發明化合物之抗心律不整活性係經由下列試驗證明。 經由靜脈投與溶於生理食鹽水中之烏頭鹼（2 〇微克/公斤） 溶液誘發心律不整。在烏頭鹼投予後5分鐘經靜脈投予試 驗藥物。經由測量投予烏頭鹼至發生過早收縮（ES)之時間 及投與烏頭鹼至發生心跳過速（V T)之時間評估抗心律不整 活性。 對經異氟烷（2%之1/4至1/3)麻醉之大鼠，經由先在頸部 區域切開一切口，接著使氣管分開且切開2毫米切口，將2 公分之導管插入氣管中，使得管之開口正好位在嘴巴上方 而進行氣管切開術。以縫合線固定該導管且在實驗期間連 接至換氣馬達。 接者於大腿部切開切口（2 5公分）且使用鈍的解剖探針分 離大腿血管。對二個大腿靜脈插管，其1戊巴比妥保持 麻醉（HG.G5毫升），另—則注人並注射藥物及載體。以 傳輸器之血壓凝膠導管對大腿動脈插管。 將ECG導管以導管11位置（心臟上右方-白色導管及心臟 下左方-紅色導管）連接在胸肌上。導管經縫合固定。 所有手,區域均以經〇·9%鹽水潤濕之紗布覆蓋。施加鹽 水（1-1.5$升之G9%溶液）以潤濕手術後之區域 ECG及換氣均衡至少3〇分鐘。 物之 125593.doc -221 - 200825091 以2微克/公斤/分鐘注入烏頭鹼5分鐘誘發心律不整。此 期間記錄ECG且持續監控。經靜脈點滴注射試驗化合物 (10、30或100微克/公斤），導致完全恢復到正常基準之 ECG。 生物例5 局部缺血誘發之心律不整試驗 心室心律不整之齧齒動物模型在急性心血管及預防範例 中已被用於試驗人類心房及心室心律不整之潛在療法。導 致心肌梗塞之心臟局部缺血為罹病及致死之一般肇因。化 合物預防局部缺血誘發之心室心跳過速及顫動之能力為測 定化合物在臨床上對心房及心跳過速及顫動之效力之可接 受模式。 先以戊巴比妥（i.P·)誘發麻醉且以i.v.點滴注射維持。雄 性SD大鼠之氣管與以脈衝體積1〇毫升/公斤、6〇脈衝/分鐘 之與室内空氣換氣之人工導管插接。右大腿動脈及靜脈以 PE5 0 V I插管以分別記錄動脈血壓（MAp)及經靜脈投與化 合物。 在第4及第5根肋骨間剖開胸腔，使之造成15公分可看 見：臟之開口。將各大鼠置於切凹槽之檯上且將金屬釦釦 在牢龍上以開啟胸腔。使用縫合針穿過心房正下方之心室 且以對角！^ ^ , 阿下之方向自心室穿出，因此可獲得>3〇0/〇至 <50/^ 之^閉 p 。£ (OZ)。牙出之位置係在與左心室相連之動 , 、々〇 ·5公分。將縫合處綁緊，使之在動脈分支周圍 y成氣的級結（閉合器）。接著以可在胸腔外面接近閉合器 125593.doc -222- 200825091 末端之方式閉合胸腔。 就ECG测量而言，將電極置於導管π位置（右心房至頂 點）·將一電極插入右前爪中且另一電極插入左後爪中。 實驗全程持續記錄體溫、MAP、ECG及心臟速率。當重 要芩數穩定後，取得分鐘記錄以建立基準值。一旦基 準值建立後，開始注入化合物或對照物質。注入化合物或 對照物5分鐘後，將縫合線拉緊以接合LCA且使左心室產 生局"卩缺血。接合後持續記錄重要參數20分鐘，除非MAP 達到20-3 0 mmHg之臨界水準至少3分鐘，此時停止記錄因 為動物將旦告死亡且接著被犧牲。對化合物預防心律不整 且維持近乎正常之MAP& HR之能力加以評等並與對照例 比較。 生物例6 良性前列腺肥大（BPH)之體内分析 本發明化合物用以治療BPH之效力可經由下列體内分析 獲得證明。 以0¾克/公斤至100毫克/公斤間之口服劑量對狗口服投 與本發明化合物歷時4週。使對照組接受安慰劑。殺死動 物且解剖出前列腺，輕壓乾燥接著秤重。當與載體治療（〇 笔克/公斤）對照組相較時，前列腺重量明顯降低，則顯示 本發明化合物在5毫克/公斤至1〇〇毫克/公斤範圍以劑量依 存方式有效。 生物例7 抗高膽固醇症效力及抗動脈粥瘤硬化效力之體内分析 125593.doc •223 - 200825091 本發明化合物之抗高膽固醇症效力可藉下列體内分析加 以證明。 狗具有類似人類之心血管系統，使其在研究設計以治療 心血官疾病之醫藥化合物效力方面甚為理想。 狗以5毫克/公斤至100毫克/公斤範圍之日劑量口服投與 本發明化合物歷日夺2-4週。2及4週後，使動物放血且收集 其血清用於總膽固醇分析並與僅投與載體之動物（〇毫克/公 斤）比較。 膽固醇的指標為臨床實驗設定中最普遍進行的試驗之 一。一般使用於血漿或血清中感應定量之簡單螢光光量計 測方法。一分析中，試樣中膽醯酯先被膽固醇酯酶水解。 無論預先S旨化或於循環中以游離態存在，所有膽固醇均隨 後藉膽固醇氧化酶氧化成對應的酮及過氧化氫。利用 ADHP(l〇-乙醯基_3,7-二羥基吩噁嗪）作為過氧化氫之高度 感應、穩定探針。辣根過氧化酶催化ADHP與過氧化氫之 反應而產生高度螢光產物羥基異吩噁唑酮（res〇rufin)，其 可使用565-580 nm之激發波長及585_595 nm之發射波長予 以追縱。 生物例8 治療播疼之體内分析 本發明化合物可藉由使用嗡齒類模型之體内試驗評估其 作為抗搔疼劑之活性 t2丨溢^ 虔 J 。末梢引發之搔癢之一已建立模型係 、：’月素’主入無毛大鼠之嘴側背面區域（頸部）。血清 素注射（如2毫克/毫升，5〇微升）前，本發明化合物之劑^ 125593.doc -224- 200825091 可經由口服、靜脈内或腹膜内路徑全身性於 一 巧仅糸或局部對固 疋直彳雙之圓形區域（如18 mm)投藥。投藥後，於， 藥區域給予血清素注射。血清素注射後，藉由攝影= 分鐘至1.5小時追蹤動物行為且此時抓癢次數與載體處理 之動物加以比較。因此，施加本發明化合物可於大鼠中壓 抑血清素引發之抓癢。 *氺氺氺氺 本說明書中列示之所有美國專利、美國專利申請案公 報、美國專利申請案、國外專利、國外專利申請案及非專 利刊物，均以其全文併於本文供參考。 雖然前文本發明已更詳細敘述以助於了解，但應明白可 在附屬之申請專利範圍内進行某些改變及修正。據此，所 述之具體例視同說明用而非限制用，且本發明並不受限於 本文所提供之細節，且可在附屬申請專利範圍及對等情況 下進行修正。 125593.doc -225-

Claims (1)

  1. 200825091 十、申請專利範圍： 1· 一種下式（I)之化合物：
    其中： /
    j與k各獨立為〇、；[、2或3 ; m 為 〇、1、2 或 4 ; X為0或S ; 為稠合雜環基環或稠合雜芳基環； Q為-C(Rla)2·、〇_、-S(0)p_(其中？為〇、u2)、_cF2 、 -〇c(o)-、-C(0)0-、_c(0)n(r5)…_n(r5)或 n(r5)c(〇)_ ; 各Rla為氫或-OR5 ; 或二個111&與其所連接之碳一起形成酮基（〇x〇); R1為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、芳基、環烷基、 環烧基烧基、雜芳基、雜環基、 、-R8-C(0)N(R4)R5、_s(0)t_R5(其中鸹 1 或 2)、 -R9-S(0)p-R5(其中 p為 0、1 或 2)、_R8-〇r5、_R、CN、 -R9-P(0)(0R5)2 或-R9_〇_r9_〇R5 ; 或R1為經-C(0)N(R6)R7取代之芳烷基，其中： R6為氫、烷基、芳基或芳烷基；及 R7為氫、烷基、鹵烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5 、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 125593.doc 200825091 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 或R6與R7與其所連接之氮一起形成雜環基或雜芳 基； 其中R6與R7之各芳基、芳烷基、環烷基、環燒基燒 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷 基可視情況經一或多個選自由下列組成之群之 取代基取代：烧基、環烧基、芳基、芳燒基、 鹵基、i烷基、-r8-cn、-r8-〇r5、雜環基及雜 芳基； 或Rl為芳烷基，視情況經一或多個選自由_R8_〇r5、 _C(〇)〇R5、鹵基、_烧基、烧基、硝基、氰基、芳 基、芳烷基、雜環基及雜芳基組成之群之取代基取 代； 或 R1 為-R9-N(R，RH、_r9-N(r12)c(〇)r11、_r9_c(〇)n(r12)r1i 或-r9-n(r10)c(o)n(r10)rii，其中： 各R1G為氫、烷基、芳基、芳烷基或雜芳基； 各R11為氫、烷基、_烷基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、雜環基 '雜環基烷基、雜芳基' 雜芳基烧基、-R9_0C(0)R5、_r9_c(〇）〇R5 、-R9-C(0)N(R4)r5、_R9_c(〇)r5、_r9_n(r4)r5 、-R9-OR5 或-R9-CN ; Rl2為氫、烷基、芳基、芳烷基或_c(〇)R5 ; 且其中針對R1G與RU之各芳基、芳烷基、環烷基、 環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及 125593.doc 200825091 雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由烷基、 裱烷基、芳基、芳烷基、齒基、_烷基、硝 基、-R8-CN、-R8_〇r5、_r8_c(〇)r5、雜環基及 雜芳基組成之群之取代基取代； 或^為雜環基烧基或雜芳純基，其中雜環基烧基或雜 芳基烷基係視情況經一或多個選自由烷基、齒基、 _烷基、-R8-OR5、-R8_C(〇)〇R5、芳基及芳烷基組 成之群之取代基取代； R 、R2b、R2c及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔 基、齒基、烷基、齒烯基、環烷基、環烷基烷 基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、·κ8_ν〇2、_R8_0R5 、-R8_N(R4)R5、-R8-N=C(R4)R5、-R8-S(0)pR4、-R8-〇S(〇)2CF3 、-r8-c(o)r4、-R8_C(S)R4、-r8-c(o)or4、-R8-C(S)OR4 、-r8-c(o)n(r4)r5、-R、c(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)c(〇)R4 、-r8_n(r5)c(s)r4、-r8-n(r5)c(o)or4、-R8-N(R5)C(S)OR4 、-r8-n(r5)c(o)n(r4)r5、-r8-n(r5)c(s)n(r4)r5、 -R8_N(R5)S(0)tR4、_R8-N(R5)S(0)tN(R4)R5、 -R8-S(0)tN(R4)R5、-R8-N(R5)C( = NR5)N(R4)r5 及 -r8-n(r5)c(=n_cn)n(r4)r5，其中各p係獨立為〇、1 或2，各t係獨立為1或2 ; 其中R2a、R2b、112。及R2d之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由 125593.doc 200825091 烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵基、i烷基、鹵 烯基、#烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、-R8-CN、_R8_n(〇)2、-R8_〇r5 > -R8.N(R4)R^ . .S(0)PR^ > .R^C(0)R4 . -R^C(0)0R^ 、-R -C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(〇)R4及-N(R5)S(〇)tR4 組成之群之取代基取代，其中獨立為〇、j 或2，各t係獨立為1或2 ; 或R2a與R2b與其所直接連接之碳環原子可一起形成一個 選自環烷基、芳基、雜環基及雜芳基之稠合環，R2C 與R2d如前文定義； 或R2b與與其所直接連接之碳環原子可一起形成一個 選自環烷基、芳基、雜環基及雜芳基之稠合環，R2a 與R2d均如前文定義； 或R與R與其所直接連接之碳環原子可一起形成一個 選自環烧基、芳基、雜環基及雜芳基之稠合環，Rh 與R2b均如前文定義； 各R3獨立選自由烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵烷基、鹵 烯基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 酮基（0X0)、-R8-CN、_R8_N02、-r8-OR5、-r8 N(R4)R5 、-r8-N = C(R4)R5、-R8_S(0)pR、_r8〇s(〇)2CF3、 _R8-c(o)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(0)0R4、-r8·。⑻〇R4 、-r8-c(0)n(r4)r5、-R8-C(S)N(R4)r5、r8-n(r5)c(〇)r4 125593.doc 200825091 、-r8-n(r5)c(s)r4、-r8-n(r5)c(o)or4、-r8-n(r5)c(s)or4 、-r8-n(r5)c(o)n(r4)r5、-r8-n(r5)c(s)n(r4)r5、 -R8-N(R5)S(0)tR4、-R8-N(R5)S(0)tN(R4)R5、 _R8-S(0)tN(R4)R5、-R8-N(R5)C( = NR5)N(R4)R5 及 -r8-n(r5)c(n=c(r4)r5)n(r4)r5組成之群，其中各p 係獨立為0、1或2，各t係獨立為1或2 ; 其中R3之各環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基 烷基可視情況經一或多個選自由烷基、烯基、炔 基、烧氧基、鹵基、_烧基、鹵稀基、_烧氧 基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯 基、雜環基、雜環烧基、雜芳基、雜芳基烧 基、-R8-CN、-R8-N(0)2、-R8-OR5、_r8-N(r4)r5 、-S(0)pR4、-R8-C(0)R4、-R8-C(0)0R4、-R8_c(〇)N(R4)R5 …N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(0)tR4組成之群之取代 基取代，其中各p係獨立為〇、1或2，各丨係獨立 為1或2 ; 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、齒烷 基、i烯基、烷氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳 基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳 基燒基組成之群； 或當R4與R5各連接至相同氮原子時，R4與R5與其所連接 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝 125593.doc 200825091 伸稀基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈；及 各R9為直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝伸烯基鏈或直 鏈或分枝伸炔基鏈； 呈其立體異構物、對映異構物、互變異構物或其混合 物； ^ 或其醫藥上可接受之鹽、Ν-氧化物 2.如請求項1之化合物，其中X為〇， 基環。 ^ ^ m m ° 且為稠合之雜芳 3·如請求項2之化合物 化合物： 其_該式⑴之化合物為下式（la)之
    da) 其中：
    j及k各獨立為〇、i、2或3 ; Q 為-C(Rla)H-、-C(O)·、-0-、-S-、-N(R5)-、CF 、-C(0)N(R5)·或-N(R5)C(〇)-; A為 C(R3a)、n或 N — O ; -C(〇)〇- B 為 C(R3b)、n或 N->0 ; 0為 C(R3d)、n或 N — O ; E為C(R3e)、N4N_>0 ;限制條件為a、R uU及β之至少 一者為N或N->0，且A、B、C及D不知 每過兩個同時為 125593.doc 200825091 N 或 N->0 ; 或 A為 C(R3a)，B為 C(R3b)，E為 N(H) ，DgC(O); 或 A為 C(R3a)，B 為 C(R3b)，D為 N(H) ，E為 C(O); Rla為氫或-OR5 ; R為氫、烧基、稀基、快基、鹵烧基、芳基、環燒基、 環烷基烷基、雜芳基 '雜環基、-R8_〇R5、-R8_Cn、 -R、p(o)(or5)2或-R9-〇-R9-〇R5 ; 或R1為經-c(o)n(r6)r7取代之芳烷基，其中： R6為氫、烧基、芳基或芳烧基；及 R7為氫、烷基、i 烷基、-R9-CN、-R9-OR5、_R9_N(r4)r5 、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 或R6與R7與其所連接之氮一起形成雜環基或雜芳 基； 其中R6與R7之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基燒 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 可視情況經一或多個選自由烧基、環烧基、芳 基、芳烧基、鹵基、鹵烧基、_r8_cn、-R8-〇R5 、雜環基及雜芳基組成之群之取代基取代； 或R為芳烷基，視情況經-R8-〇R5、-C(0)0R5、鹵基、 _烷基、烷基、硝基、氰基、芳基（視情況經氰基取 代）、芳烧基（視情況經一或多個烧基取代）、雜環基 或雜芳基取代； 或 Rl 為-R9-N(R1G)RU、-r9-n(r12)c(0)ru、-r9-c(o)n(r12)ru 125593.doc 200825091 或-R9-N(R10)C(O)N(R10)Rn，其中： 各R1G為氫、烷基、芳基或芳烷基； 各R11為氫、烷基、i烷基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 雜芳基烧基、-R9·0(：(0)R5、-R9-C(0)0R5、 -r9-c(o)n(r4)r5、-r9-C(0)R5、-r9_or^_r9_cn ; Rl2為氫、烷基、芳基、芳烷基或-C(〇)R5 ; 其中R1G及R11之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 可視情況經一或多個選自由烷基、環烷基、芳 基、芳烷基、i基、鹵烷基、硝基、-R8-CN、 -R8-OR5、-R8-C(0)R5、雜環基及雜芳基組成之 群之取代基取代； 或R1為雜環基烷基或雜芳基烷基，其中雜環基烷基或雜 芳基烧基係視情況經一或多個選自由烧基、_基、 i烷基、_R8-0R5、_R8_C(〇)〇r5、芳基及芳烷基組 成之群之取代基取代； r 、R2b、尺2。及112〇1各獨立選自由氯、烷基、烯基、炔 基、烷氧基、_基、鹵烷基、_烯基、鹵烷氧基、 環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳稀基、雜 %基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8_CN、 -R8-N(0)2、-R8-OR5、·Κ8_Ν(Κ4)Κ5、_n = c(r4)r5、 -S(0)mR4、-R8-C(0)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(0)R5、 _R8-c(0)0R4、-C(S)0R4、_r8 c(〇)n(r4)r5、 125593.doc 200825091 -c(s)n(r4)r5、-n(r5)c(o)r4、.n(r5)c(s)r4、 -n(r5)c(o)or4、-N(R5)C(S)OR4、-n(r5)c(o)n(r4)r5 、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(0)nR4、-N(R5)S(0)nN(R4)R5 、-n(r5)c(=nr5)n(r4)r5 及-N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5 組成之群，其中各m係獨立為〇、i或2，各n係獨立為 1 或 2，· 其中R2a、R2b、R&及R2d之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基及雜芳烷基可視情況經一或多個選自由烷 基、烯基、炔基、烷氧基、齒基、函烷基、鹵烯 基、烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 烧基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、_R8-CN、-R8-N(0)2、-R8-〇r5、 -R8-N(R4)R5、-S(〇)mR4、-R8-C(0)R4、-R8-C(0)0R4 、·ΚΛ(：(0)Ν(ί14)Ι15、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(0)nR4 組成之群之取代基取代，其中各111獨立為〇、1或 2 ’各η獨立為1或2 ; 或R2a&R2b、R2b及R2。、或ye及yd與其所直接連接之碳 環原子可一起形成一個選自環烷基、芳基、雜環基 及雜芳基之稠合環； R3a、R3b、R3e&R3d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔 基燒氧基、_基、鹵烧基、_浠基、_燒氧基、 %燒基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜 ^基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、·r8_cn、 125593.doc 200825091 -R8-N(〇)2、-R8-〇R5、_R8_N(R4)R5、-N=C(r4)r5、 -S(0)mR4、-R8-C(0)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(0)R5、 -R8-C(0)〇R4、_C(S)OR4、-R8-C(0)N(R4)R5、 •C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4、-N(R5)C(S)R4、 n(r5)c(o)or4、-N(R5)C(S)OR4、-n(r5)c(o)n(r4)r5 、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(0)nR4、-N(R5)S(0)nN(R4)R5 、-n(r5)c(=nr5)n(r4)r5 及-n(r5)c(n=c(r4)r5)n(r4)r5 組成之群，其中各m獨立為〇、1或2，各n獨立為1或 2 ； 其中R3a、RW、Rk及Rk之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由 烧基、稀基、快基、院氧基、_基、鹵烧基、鹵 烯基、齒烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-N(0)2、-R8-〇R5、 -R8-N(R4)R5、-S(0)mR4、-R8-C(0)R4、-R8麵C(0)0R4 、-R8-C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(0)nR4 組成之群之取代基取代，其十各m獨立為〇、1或 2，各η獨立為1或2 ; 或R3a&R3b、或R3b及R3。、或R3。及Rk與其所直接連接之 碳環原子可一起形成一個選自環烷基、雜環基、芳 基或雜芳基之稠合環； 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷 125593.doc •10- 200825091 基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 燒基、雜環基及雜芳基組成之群； 或當R4與R5各與相同氮原子連接時，尺4與反5與其所連接 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各R為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈戋分枝 伸烯基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈；及 各R9為直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝伸烯基鏈或直 鏈或分枝伸炔基鏈； 呈其立體異構物、對應異構物、互變異構物或其混合 物； …、心口 或其醫藥可接受鹽、溶劑化物或前藥。 4·如請求項3之化合物，其中： j及k各獨立為〇、1、2或3 ; Q 為-C(Rla)H-、-C(O)-、-〇-、-s-、-N(R5)-、-CP v } ^^2- > -C(0)0- 、-C(0)N(R5)·或-N(R5)C(0)·; A為 C(R3a); B 為 C(R3b)或 N ; E為 C(R3e); D為C(R3d)或N，限制條件為b及D之至少一者為N· Rla為氫或_〇r5 ; R為氫、烧基、烯基、炔基、鹵烧基、芳基 您、每烷基、 環烧基烧基、雜芳基、雜環基、·rLqr5、 -R -CN、 R9-P(0)(0R5)2 或-R'O-R^OR5 ; 或R1為經_c(o)n(r6)r7取代之芳烷基，其中·· 125593.doc -11 - 200825091 R6為氫、烧基、芳基或芳燒基；及 以7為氫、烧基、函烷•基、-R9-CN、-R9_qr5、_r9_n(r4)r5 、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 基、雜％基烧基、雜芳基或雜芳基烧基； 或R6與R7與其所連接之氮可一起形成雜環基或雜芳 基； 其中R6與R7之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 可視情況經一或多個選自由烷基、環烷基、芳 基、芳烧基、鹵基、鹵烧基、_r8_cn、-R8-〇R5 、雜環基及雜芳基組成之群之取代基取代； 或Rl為芳烷基，視情況經-R8-〇R5、_C(〇)〇R5、鹵基、 鹵烷基、烷基、硝基、氰基、芳基（視情況經氰基取 代）、芳烷基（視情況經一或多個烷基取代）、雜環基 或雜芳基取代； 或11 為·、-R9-N(R12)C(0)Ru、-R9-C(0)N(R12)Rn 或-R9-N(R10)C(O)N(R10)Rn，其中： 各汉1()為氫、烷基、芳基或芳烷基； 各R11為氫、烷基、齒烷基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、-r9-〇c(o)r5、-r9-c(o)or5、 •R9-C(0)N(R4)R5、_R9-C(0)R5、-R9-OR5 或 -R、cn ; Rl2為氫、烷基、芳基、芳烷基或-C(0)R5 ; 125593.doc -12- 200825091 其中R1。及R"之各芳基、芳烧基、環燒基、環烧基 院基、雜環基、雜環基烧基、雜芳基及雜芳基 烧基可視情況經-或多個選自由烧基、環烧 基、芳基、芳烷基、鹵基、_烷基、硝基、 ' n0R5、r8_c(〇)r5、雜環基及雜芳 基組成之群之取代基取代； / 或^為雜環基烧基或㈣基院基，其巾雜環純基或雜 芳基烷基係視情況經一或多個選自由烷基、幽基、 _烷基、-R8-OR5、_r8_C(〇)〇r5、芳基及芳烷基組 成之群之取代基取代； R a、R2b、r2c及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔 基、烧氧基、鹵基、i烷基、鹵烯基、_烷氧基、 環烧基、環烧基烧基、芳基、芳燒基、芳烯基、雜 環基、雜環基烧基、雜芳基、雜芳基烧基、-R8_CN、 _R8-N(〇)2、-R8-〇R5、-R8_N(R4)R5、_N = C(R4)R5、 _S(0)mR4、_R8-C(0)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(0)R5、 -R、C(0)0R4、_C(S)OR4、-R8-C(0)N(R4)R5、 -C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4、-N(R5)C(S)R4、 -N(R5)C(〇)〇R4、-n(r5)c(s)or4、-n(r5)c(o)n(r4)r5 、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(0)nR4、-N(R5)S(0)nN(R4)R5 、-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5及-n(r5)c(=n-cn)n(r4)r5 組成之群，其中各m係獨立為0、1或2，各n係獨立為 1或2 ; 其中R2a、RU、R2。及R2d之各環烷基、環烷基烷基、 125593.doc -13 - 200825091 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由 烧基、烯基、快基、烧氧基、_基、_烧基、鹵 烯基、i烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-N(0)2、_R8-〇R5 、-r8-n(r4)r5、-s(o)mR4、-r8-c(o)r4、-r8-c(o)or4 、-R8-C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(0)nR4 組成之群之取代基取代，其中各m獨立為〇、1或 2，各η獨立為1或2 ; 或R2a&R2b、或R2b及R2e、或R2^R2d與其所直接連接之 碳環原子可一起形成一個選自環烷基、芳基、雜環 基及雜芳基之稠合環； R3a、R3b、R3e及R3d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔 基、烷氧基、_基、鹵烷基、鹵烯基、鹵烷氧基、 烧基、壞烧基烧基、芳基、芳烧基、芳稀基、雜 壞基、雜環基烧基、雜芳基、雜芳基烧 基、-R8-CN、-R8-N(0)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、 -N = C(R4)R5、-S(0)mR4、-R8-C(0)R4、-C(S)R4、 -c(r4)2c(o)r5、-r8-c(o)or4、-C(S)OR4、-r8-c(o)n(r4)r5 、-c(s)n(r4)r5、-n(r5)c(o)r4、-n(r5)c(s)r4、 -n(r5)c(o)or4、-n(r5)c(s)or4、-n(r5)c(o)n(r4)r5 、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(0)nR4、-N(R5)S(0)nN(R4)R5 、-n(r5)c(=nr5)n(r4)r5 及-n(r5)c(n=c(r4)r5)n(r4)r5 125593.doc -14- 200825091 組成之群，其中各瓜獨立為〇、1或2,各η獨立為1或 2 ； 其中R3a、R3b、Rk及RSd之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基及雜芳基烧基可視情況經一或多個選自由 燒基、烯基、炔基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、鹵 烯基、齒烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳燒基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-N(0)2、-R8_〇r5、 -R8-N(R4)R5 > -S(0)mR4 . -R8.C(0)R4 ^ -r8-c(〇)〇r4 、-R8-C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(0)nR4 組成之群之取代基取代，其中各m獨立為〇、i或 2’各η獨立為1或2; 或R3a及R3b、或R3b&R3e、或及R3d與其所直接連接之 碳锿原子可一起形成一個選自環烷基、雜環基、芳 基或雜芳基之稠合環； 各R與R5係獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷 基、烧氧基烧基、環燒基、環烧基院基、芳基、芳 燒基、雜環基及雜芳基組成之群； 或當R4與R5各與相同氮原子連接時，^與汉5與其所連接 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝 伸烯基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈；及 各R9為直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝伸烯基鏈或直 125593.doc -15- 200825091 鏈或分枝伸炔基鏈。 5.如請求項4之化合物，其中： j及k各獨立為〇、！、2或3 ; Q為 *"C(R )H-、-C(O)-、-0、-S-、-N(R )-、-CF〗-、-C(q)〇 、-C(〇)N(R5)-或-N(R5)C(0)-; A為 C(R3a); B 為 C(R3b); E為 C(R3e); D為N ; Rla為氫或-OR5 ; Rl為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、芳基、環烷基、 環烷基烷基、雜芳基、雜環基、-R8-〇R5、 -R9-p(〇)(〇r5)2或-R9-〇-R9-〇R5 ; 或R1為經_c(o)n(r6)r7取代之芳烷基，其中： R6為氫、烧基、芳基或芳烧基；及 R7 為氫、烷基、li 烷基、_R9-CN、-R9-OR5、_R9_n(R4$5 、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜學 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 或R6與R7與其所連接之氮一起形成雜環基或雜芳 基； 其中R6與R7之各芳基、芳，烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 可視情況經一或多個選自由烷基、環烷基、芳 基、芳烧基、_基、_烧基、_R8_CN、-R8-〇R5 125593.doc -16 - 200825091 、雜環基及雜芳基組成之群之取代基取代； 或R為芳烷基，視情況經-R8-〇R5、_C(〇)〇R5、鹵基、 齒燒基、烷基、硝基、氰基、芳基（視情況經氰基取 代）、芳烷基（視情況經一或多個烷基取代）、雜環基 或雜芳基取代； 或R gHN(R10)Ru、-R9-N(R12)C(0)Ru、-R9-C(0)N(R12)Ru 或-R'ncr’c^coi^r10)!^1，其中： 各R1G為氫、烷基、芳基或芳烷基； 各R11為氫、烷基、i烷基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、-R9-〇C(〇)R5、-R9-C(0)0R5、 -R9-C(0)N(R4)R5、-R9_C(0)R5、-R9-〇R5 或 -r9-cn ; R為氫、烷基、芳基、芳烷基或-C(〇)R5 ; 其中R1G及R11之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基 燒基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基 燒基可視情況經一或多個選自由烷基、環烷基、 芳基、芳烷基、鹵基、鹵烷基、硝基、-r8_CN 、-R8-OR5、-R8-C(0)R5、雜環基及雜芳基組成 之群之取代基取代； 或R1為雜環基烷基或雜芳基烷基，其中雜環基烷基或雜 芳基燒基係視情況經一或多個選自由烷基、齒基、 鹵烷基、_R8-〇R5、_r8_c(〇)〇r5、芳基及芳烷基組 成之群之取代基取代； 125593.doc -17- 200825091 R2a、R2b、r2c及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔 基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、_烯基、_烷氧基、 環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、 -R8-N(0)2、-R8-0R5、-R8-N(R4)R5、-N=C(R4)R5、 S(0)mR4、-R8-C(0)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(0)R5、 -R8-C(〇)〇R4、-C(S)OR4、_r8-c(0)n(r4)r5、 -C(S)N(R4)R5、-n(r5)c(o)r4、-N(R5)C(S)R4、 -n(r5)c(o)〇r4、-n(r5)c(s)or4、-n(r5)c(0)n(r4)r5 、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(0)nR4、-N(R5)S(0)nN(R4)R5 、-n(r5)c(=nr5)n(r4)r5 及-N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5 組成之群，其中各m係獨立為〇、1或2，各n係獨立為 1或2 ; 其中R2a、R2b、尺2。及R2d之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由 烧基、烯基、炔基、烷氧基、鹵基、_烷基、齒 烯基、_烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜芳基烧基、_R8-CN、-R8-N(0)2、-R8-〇r5、 -R8-N(R4)R5、-S(0)mR4、-R8_c(〇)R4、-R8_c(〇)〇r4 、-R8-C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(〇)nR4 組成之群之取代基取代，其中各111獨立為0、1或 2，各η獨立為1或2 ; 125593.doc -18 - 200825091 或R a&R2b、或R2b&R2e、或R2。及R2d與其所直接連接之 碳環原子可一起形成一個選自環烷基、芳基、雜環 基及雜芳基之稠合環； R 、R3b、R3e及R3d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔 基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、_烯基、函烷氧基、 環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-r8_cn、 •R8-N(〇)2、-R8-〇R5、_r8_n(r4)r5、_n = c(r4)r5、 _s(〇)mR4、_R8-C(0)R4、_C(S)R4、-C(R4)2C(0)R5、 -R8-C(0)0R4、-C(S)OR4、-R8-C(0)N(R4)R5、 -C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4、-N(R5)C(S)R4、 -N(R5)C(0)0R4、-N(R5)C(S)OR4、-n(r5)c(o)n(r4)r5 、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(0)nR4、-N(R5)S(0)nN(R4)R5 、-n(r5)c(=nr5)n(r4)r5 及-n(r5)c(n=c(r4)r5)n(r4)r5 組成之群’其中各m獨立為〇、1或2，各n獨立為1或 2 ； 其中R3a、R3b、R3e及R3d之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由 烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵基、函烷基、鹵 烯基、_烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-N(0)2、-R8_〇R5、 -R8-N(R4)R5、-S(0)mR4、-r8-c(o)r4、-r8-c(o)or4 125593.doc •19- 200825091 、-R8-C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(0)nR4 組成之群之取代基取代，其中各111獨立為〇、1或 2，各η獨立為1或2 ; 或R及R b、或R3b及R3e、或R3e及R3d與其所直接連接之 碳裱原子可一起形成一個選自環烷基、雜環基、芳 基或雜芳基之稠合環； 各R4與R5係獨立選自由氫、烧基、烯基、快基、函烧 基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 烧基、雜環基及雜芳基組成之群； 或田R與R各與相同氮原子連接時，R4與R5與其所連接 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各R為 固直接_或直鍵或分枝伸燒基鍵、i鍵或分枝 伸烯基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈；及 各r9為直鏈或分枝伸燒基鏈、直鏈或分枝㈣基鏈或直 鏈或分枝伸炔基鏈。 6·如請求項5之化合物，其中： j為0且k為1 ; Q 為-C(Rla)H-、-〇-、_S-或-N(R5)·; A為 C(R3a); B為 C(R3b); M C(R3e); D為N ; RU為氫或-OR5 ; Rl為氫、烧基、烯基m、芳基、環烧基、環烧基 125593.doc -20· 200825091 燒基、雜芳基、雜環基、-R8_〇R5、_r8_cn、_R、p(〇)(〇R5)2 或，R、0-R9-〇r5 ; 或 R1 為-R9-C(〇)n(R12)Ru，其中： Rl1為氫、烷基、芳基或芳烷基； R2為氳、烷基、芳基、芳烷基或_c(〇)R5 ; 其中R11之各芳基或芳烷基可視情況經一或多個選自 由烧基、環烷基、芳基、芳烷基、鹵基及鹵烷 基組成之群之取代基取代； 或R1為雜環基烧基或雜芳基烷基，其中雜環基烷基或雜 芳基燒基係視情況經一或多個選自由烷基、_基、 鹵烷基、-R8-〇R5、-RLC(〇)〇R5、芳基及芳烷基組 成之群之取代基取代； R2a、R2b、r2c及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、烷 氧基、iS基、_烷基、_烯基、鹵烷氧基、環烷 基、環烧基烧基、芳基、芳烧基、雜環基、雜環基 燒基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-r8-n(o)2、 -R8'〇R5、-R8-N(R4)R5、-R8-C(0)R4、-r8-c(o)or4 及 _R8-c(0)n(r4)r5 組成之群； 其中R2a、R2b、r2c及R2d之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及 雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由烷基、烯 基、快基、烧氧基、鹵基、_烧基、鹵浠基、鹵 烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基 125593.doc -21 - 200825091 燒基、-R8-CN、-R8-N(0)2、-R8-〇R5、-R8-N(R4)R5 、-s(〇)mR4、-r8-c(o)r4、-R、c(0)0R4、 Hc(〇)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(0)nR4 組成之群之取代基取代，其中各111為〇、丨或2, 各η為1或2 ; R3a、R3b及R3e各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、烷 氧基、鹵基、鹵烷基、_烯基、鹵烷氧基、環烷 基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8_CN、 -R8-N(〇)2 . -R8-〇R5 ^ -R8-N(R4)R5 > -R8-C(0)R4 > -R8-C(〇)〇R4、及-n(r5)c(〇)r4 組成 之群， 其中R3a、R3b及R3e之各環烷基、環烷基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜 芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由烧 基、烯基、炔基、烷氧基、鹵基、_烧基、鹵烯 基、il烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 燒基、芳烯基、雜環基、雜環基烧基、雜芳基、 雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-N(0)2、-R8-OR5、 -R8-N(R4)R5 ' -S(0)mR4、-r8-c(o)r4、-R8-C(0)0R4 、-R8-C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(0)nR4 組成之群之取代基取代，其中各m獨立為〇、1或 2，各η獨立為1或2 ; 或R3a及R3b、或R3b及R3e與其所直接連接之碳環原子可一 125593.doc -22- 200825091 I形成個選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基之 稠合環； 各R與R5係獨立選白士气 、自由虱、烷基、_烷基、烷氧基烷 基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基 及雜芳基組成之群； 或田R與11各與相同氮原子連接時，R4與R5與其所連接 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各R為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈；及 各R9為直鏈或分枝伸烷基鏈。 如請求項6之化合物，其中·· j為〇且k為1 ; Q為-0-; A為 C(R3a); B為 C(R3b); E為 C(R3e); D為N ; R為氣、燒基、烯基、_烧基…r8_〇r5或_r8_cn ; 或R 為 _R9-C(0)N(R12)Ru，其中： Rl1為氫、烷基、芳基或芳烷基； 1 2 R為氫、烷基、芳基、芳烷基或_C(〇)R5 ; 其中R11之各芳基或芳烷基可視情況經一或多個選自 由燒基、環烧基、芳基、芳烷基、_基及_烷基 組成之群之取代基取代； 或&為雜環基烷基或雜芳基烷基，其中雜環基烷基或雜 125593.doc -23- 200825091 芳基燒基係視情況經一或多個選自由烷基、鹵基、 鹵烷基、_R8_〇R5、_R8_c(〇)〇r5、芳基及芳烷基組 成之群之取代基取代； R 、R2b、R2c^R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、烷 氧基、-基、_烧基、雜芳基…R8_〇R5、-r8_n(r4)r5 、_R8-C(0)r4、_rlc(〇)〇r4及·r8_c(〇)n(r4)r5 組成 之群； R 、R3b及尺36各獨立選自由氫、烷基、烷氧基、鹵基、 鹵烷基、-r8-cn、-R8-n(0)2、-R8-〇R5、-R8-N(R4)R5 "R8-C(0)R4 ^ -R8-C(0)〇R4 . -R8-C(0)N(R4)R5 及-N(R5)C(〇)R4組成之群； 或R及R ，或尺313及1136與其所直接連接之碳環原子一 起形成一個稠合之雜環基環； -、R係獨立選自由氫、烷基、齒烷基、烷氧基烷 基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基 及雜芳基組成之群；及 各R為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈。 8·如請求項7之化合物，其中： j為0且k為1 ; Q 為-〇-; A 為 C(R3a); B 為 C(R3b); E*C(R3” ； D為N ; 125593.doc -24- 200825091 R為風或雜芳基烷基，其中雜芳基烷基係視情況經一或 夕個選自由烷基、鹵基、鹵烷基、-R、〇R5& -R -C(〇)〇R5組成之群之取代基取代； R 、R2b ' R2C^R2d各獨立選自由氫、烷基、鹵基、鹵 烧基及雜芳基組成之群； R、R b及R3e各獨立選自由氫、録、縣基、齒基、 齒烧基及_R8-〇R5組成之群； 或R及R^b，或R3b穷p3e作廿 及R與其所直接連接之碳環原子可一 起形成一個選自雜環基之稠合環； 各R與R係獨立選自由氫、燒基、齒烧基、燒氧基烧 基、芳基及芳烧基組成之群；及 各R8為-個直接鍵或直鏈或分枝伸烧基鍵。 9·如請求項8之化合物，其中： j為0且k為1 ; Q 為-Ο -;
    A為 C(R3a); B 為 C(R3b); E為 C(R3e); D為N ; R1為氫； R2a、R2b、R2e&R2d各獨立選自 烷基組成之群； 由氫 烷基 烧氧基、_基、 R3a、R3b及R3e各獨立選自由氫、烧基 鹵烷基及-R8_OR5組成之群； 125593.doc -25 * 200825091 各R4與R5係獨立選自由氫 ^ 烷基、i烷基、烷氧基烷 基、芳基及芳院基組成之群；及 各R為一個直接#或直鍵或分枝伸烧基鏈。 10.如請求項9之化合物，其係'選自由下列組成之群： 4’-溴-5-甲氧基螺[咬喃并[3,2仲比咬3,3，-，]_2，⑽ 酉同；及 5甲氧基螺[吱喃并[3,2-b]吼唆_3,3,』引哚]_2，（1，办朗。 11·如請求項8之化合物，其中： j為0且k為1 ; Q為-0-; A為 C(R3a); B為 C(R3b); E為 C(R3e); D為N ;
    R為雜芳基烧基’其中雜芳基烧基係視情況經_或多個 選自由烷基、_基、_烷基、-R8_〇r5&_r8_c(〇)〇r5 組成之群之取代基取代； R 、R及R2d各獨立選自由氫、烧基、鹵基、鹵 烧基及雜芳基組成之群； R R及R3e各獨立選自由氫、烷基、烷氧基、_基、 齒烧基及-r8-〇r5組成之群； 或R3a&R3b，或R3b及與其所直接連接之碳環原子可一 起形成一個選自雜環基之稠合環； 各R/、R係獨立選自由氫、烧基、_烧基、燒氧基烧 125593.doc •26- 200825091 基、芳基及芳烧基組成之群；及 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈。 1 2 ·如％求項1 1之化合物，其係選自由下列組成之群： 4’-演甲氧基-Γ-{[5-(三氟甲基）呋喃-2_基]甲基}螺卜夫 喃并[3,2_b]吡啶-3,3，-吲哚]-2，（1，11)-酮； 5甲氣基-1 -{[5-(二氟甲基）ϋ夫喃-2-基]甲基}螺[。夫喃并 [3,2-b]吡啶-3,3’_吲哚]-2，（1Ή)-酮； 4’-吱嗔-3-基-5-甲氧基-1，-{[5-(三氟甲基）呋喃·2_基]甲 基}螺[咬喃并[3,2-1)]啦啶-3,3，-吲哚]-2，（1，11)-酮； 11-{[5-(三氟甲基）呋喃-2-基]甲基}螺[1，3-間二氧雜環戊 烯并（dioxolo)[4,5-b]呋喃并[2,3_e] «比啶 _5,3、吲 哚]酮； 5'-氟-5 -甲氧基- Γ-{[5-(三氟甲基）呋喃-2-基]甲基丨螺[呋 喃并[3,2-bp比咬-3,3’-吲蜂]-2，（1Ή)-酉同； 4·-氯-5-甲氧基-l’-{[5-(三氟曱基）呋喃-2-基]甲基^累卜夫 喃并[3,2-b]吡啶-3,3，-吲哚]-2，（1Ή)·酮； 1’-[(5-氣-1-甲基-1Η-咪唑-2-基）甲基]-5-甲氧基螺[呋喃并 [3,2-13]吡啶-3,3，-吲哚]_2，（1，11)-酮； 5-甲氧基(吡啶-2-基甲基）螺[呋喃并[3,2_b]吡咬_3,3、 吲哚]-2(1Ή)-酮； 41-溴- lf-[(2-異丙基-1，3-嗟嗤_5_基）甲基]_5_甲氧基螺[咬 喃并[3,2-b]吡啶-3,3，-吲哚]_2，（1，；《)-酉同； Γ[(5-氯噻吩-2-基）甲基]-5-甲氧基螺[呋喃并[3,2_b] 〇比 啶-3,3·-吲哚]-2(1Ή)-酮；及 125593.doc -27- 200825091 5-甲氧基-1’-{[2·(1-甲基乙基）_13_噻唑-4_基]曱基丨螺[呋 喃并[3,2-b]吡啶-3,3，·吲哚]-2，（1Ή)-酮。 1 3 ·如請求項7之化合物，其中： j為0且k為1 ; Q為-0-; A為 C(R3a); B為 C(R3b); E為 C(R3e); D為N ; R1為雜環基烷基，其中雜環基烷基係視情況經一或多個 選自由烷基、鹵基、鹵烷基、_R8_〇R5&_r8_c(〇)〇r5 組成之群之取代基取代； R 、R2b、R2c及R2d各獨立選自由氫、烷基、鹵基、函 烷基及雜芳基組成之群； R 、^^及尺^各獨立選自由氫、烷基、烷氧基、_基、 鹵燒基及-R8-〇R5組成之群； 或R及R 、或R3b及R3e與其所直接連接之碳環原子一起 形成一個選自雜環基之稠合環； 各R4與R5係獨立選自由氫、烧基、鹵烧基、燒氧基烧 基、芳基及芳烷基組成之群；及 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈。 1 ·如π求項13之化合物，其係選自由下列組成之群： 弘甲氧基(哌啶基甲基)螺[呋喃并[3,2-b]吡啶·3, 吲哚]-2，（1，Η)-酮； ’ 125593.doc -28- 200825091 4_[(4 _ >臭-5-甲氧基_2’_酮基（οχο)螺[ϋ夫喃并[3,2_b] 0比 唆_3,3，-吲哚]_1，（2，H)_基）甲基]哌啶-^甲酸第三丁 酯；及 5_甲氧基-Γ-[(1-甲基哌啶-4·基）甲基]螺卜夫喃并p 啶-3,3，-吲哚]·2，（1Ή)-酮。 1 5 ·如凊求項7之化合物，其中： j為0且k為1 ; Q為-0-; A為 C(R3a); B 為 C(R3b); E為 C(R3e); D為N ; R1 為-r9-c(o)n(r12)r"，其中： R11為氫、烷基、芳基或芳烷基； R為氫、烧基、芳基、芳烧基或_C(Q)R5 ; 其中R11之各芳基或芳烷基可視情況經一或多個選自 由烷基、環烷基、芳基、芳烷基、鹵基及鹵烷基 組成之群之取代基取代； R 、R b、R2e及R2d各獨立選自由氫、烧基、齒基、齒 烧基及雜方基組成之群； R、R及R3e各獨立選自由氫、烧基、燒氧基、！i基、 鹵烷基及-R8-〇R5組成之群； 或R及R，或R3b及R3e與其所直接連接之碳環原子一起 形成一個選自雜環基之稠合環； 125593.doc -29- 200825091 各汉4與R5係獨立選自由氫、烷基、鹵烷基、烷氧基烷 基、芳基及芳烷基組成之群；及 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈。 16·如請求項15之化合物，其為N_(2_氟苯基）-2-(5-甲氧 基 _2’，基（oxo)螺[吱喃并[3,2_b]t7比啶 _3,3’_吲哚;]_r(2,H)_ 基）乙醯胺。 1 7·如請求項4之化合物，其中·· j及k各獨立為〇、1、2或3 ; Q為-C(Rla)H-、-C(O)-、-〇-、-S-、-N(R5)-、-CF2-、-C(〇)〇-、-C(〇)N(R5)-或-N(R5)C(〇)-; A為 C(R3a); B為N ; E為 C(R3e); D為 C(R3d); Rla為氳或-OR5 ; R1為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、芳基、環烷基、 環烧基烧基、雜芳基、雜環基、-R8-〇r5、-R8_CN、 -R9-P(0)(0R5)2 或-R9-〇-R9-〇R5 ; 或R1為經-c(o)n(r6)r7取代之芳烷基，其中： R6為氫、烧基、芳基或芳烧基；及 R7為氫、烧基、_ 烧基、-R9-CN、-R9-〇R5、-R9-]S[(R4)r5 、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 基、雜環基烧基、雜芳基或雜芳基烧基； 或R6與R7與其所連接之氮一起形成雜環基或雜芳 125593.doc -30- 200825091 基； 其中R6與R7之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 可視情況經一或多個選自由烷基、環烷基、芳 基、芳烷基、鹵基、鹵烷基、-R8-CN、-R8-OR5 、雜環基及雜芳基組成之群之取代基取代； 或Rl為芳烷基，視情況經-R8-〇R5、-C(0)0R5、鹵基、 _燒基、烷基、硝基、氰基、芳基（視情況經氰基取 代）、芳烷基（視情況經一或多個烷基取代）、雜環基 或雜芳基取代； 或以1 為-r9-N(R10)Ru、-R9-N(R12)C(0)Ru 或-R^NCR’CCOMRAr11 ，其中： 各R1G為氫、烷基、芳基或芳烷基； 各R11為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 雜芳基烧基、_r9-oc(o)r5、-r9_c(o)or5、 -R、C(0)N(R4)R5、-R9-C(0)R5、-R9_〇r5 或 -r9-cn ； Rl2為氫、烷基、芳基、芳烷基或-C(〇)R5 ; 其中R1G及R11之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 可視情況經一或多個選自由烷基、環烷基、芳 基、芳烷基、_基、鹵烷基、硝基、_r8_cn、 -R8-or5、·γι8τ(ο)ιι5、雜環基及雜芳基組成之 125593.doc -31 - 200825091 群之取代基取代， 或R為雜環基烧基或雜方基烧基’其中該雜環基烧基或 雜芳基烷基係視情況經一或多個選自由烧基、鹵 基、i烷基、_R8-〇R5、_R8-C(〇)〇r5、芳基及芳烷 基組成之群之取代基取代； R2a、R2b、r2c及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔 基、烧氧基、鹵基、_烧基、_稀基、_烧氧基、 環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜 環基、雜環基烧基、雜芳基、雜芳基烧基、-r8_CN、 _R、n(o)2、-R8-〇R5、-r8_n(r4)r5、养c(R4)r5、 -S(〇)mR4、-R8-C(0)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(0)R5、 -R8-C(0)0R4 ^ -C(S)OR4 . .R8-C(0)N(R4)R5 ^ -c(s)n(r4)r5、-n(r5)c(0)r4、-N(R5)C(S)R4、 -N(R5)C(0)0R4 > -N(R5)C(S)OR4 , -N(R5)C(0)N(R4)R5 、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(0)nR4、-N(R5)S(0)nN(R4)R5 、-N(r5)C(=NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(=N_CN)N(R4)r5 組成之群，其中各m係獨立為〇 ' 1或2，各n係獨立為 1或2 ; 其中R2a、R2b、R2c&R2d之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由 烧基、烯基、炔基、烷氧基、鹵基、_烷基、鹵 烯基、齒烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳燒基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 125593.doc -32- 200825091 基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-N(0)2、-r8_〇r5、 -R8-N(R4)R5、-S(0)mR4、-R8-C(0)R4、-R8-C(0)0R4 、-R8-C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(〇)nR4 組成之群之取代基取代，其中各m獨立為〇、 2，各η獨立為1或2 ; 或R2a&R2b、或R2b&R2c、或R2。及R2d與其所直接連接之 碳環原子可一起形成一個選自環烷基、芳基、雜環 基及雜芳基之稠合環； R3a、尺36及尺^各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、烷 氧基、i基、_烧基、_烯基、烷氧基、環烧 基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、 -R8-N(〇)2、-R8-〇R5、-R8-N(R4)R5、-N=c(r4)r5、 -S(0)mR4 > .R8-C(0)R4 > -C(S)R4 > -C(R4)2C(0)R5 > -r8-c(o)〇r4、-C(S)OR4、-r8-c(o)n(r4)r5、-c(s)n(r4)r5 、-n(r5)c(0)r4、-n(r5)c(s)r4、-n(r5)c(o)or4、 -N(R5)C(S)OR4、-n(r5)c(0)n(r4)r5、-n(r5)c(s)n(r4)r5 、-N(R5)S(0)nR4、-N(R5)S(0)nN(R4)R5、_N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 及-n(r5)c(n=c(r4)r5)n(r4)r5組成之群，其中各㈤ 獨立為0、1或2，各η獨立為1或2 ; 其中R3a、R3e&R3d之各環烷基、環烷基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜 芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由烷 基、烯基、炔基、烷氧基、！|基、鹵烷基、鹵烯 125593.doc -33 - 200825091 基、函烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、-R8-CN、-R8_n(C〇2、_：R8_(3R5、 -R8-N(R4)R5、-S(0)mR4、-R、c(〇)R4、_r8_c(〇)〇r4 、-r8-c(o)n(r4)r5、-N(R5)c(〇)R4及-N(R5)s(〇)nR4 組成之群之取代基取代，其中各㈤獨立為0、i或 2，各η獨立為1或2 ; 或R3e及R3d與其所直接連接之碳環原子可一起形成一個 選自環烧基、雜環基、芳基或雜芳基之稠合環； 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷 基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 燒基、雜環基及雜芳基紐成之群； 或當R4與R5各與相同氮原子連接時，…與化5與其所連接 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝 伸稀基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈；及 各R9為直鏈或分枝伸&錢、直鏈或分枝㈣基鍵或直 鏈或分枝伸炔基鏈。 18·如請求項17之化合物，其中： j為0且k為1 ; Q為-C(Rla)H·、〇-、-S-或-N(R5)_ ; A為 C(R3a); B為N ; E為 C(R3e); 125593.doc -34- 200825091 D 為 C(R3d); rU為氫或-OR5 ; R為氫、烷基、烯基、_烷基、芳基、環烷基、環烷基 燒基、雜芳基、雜環基、-R8_0R5、·r'cn、-R9-P(〇X〇r5)2 或-R9-〇-r9-or5 ; 或Rl為芳烷基，視情況經-R8-〇R5、-C(〇)〇R5、_基、 鹵烷基、烷基、硝基、氰基、芳基（視情況經氰基取 代）、芳烧基（視情況經一或多個烧基取代）、雜環基 或雜芳基取代； 或R1為雜環基烷基或雜芳基烷基，其中該雜環基烷基或 雜芳基烷基係視情況經一或多個選自由烷基、鹵 基、i烷基、_r8_or5、_r8-C(0)OR5、芳基及芳烷 基組成之群之取代基取代； R2a、R2b、R2c^R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、烷 氧基、齒基、鹵烧基、_烯基、_烧氧基、環烧 基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基 烷基、雜芳基、雜芳基烷基、_R8_cn、_R8_N(〇)2、 -R8-or5 ^ -R8-N(R4)R5 > .r8.C(〇)r4 > -R8-C(0)0R4 及-r8-c(o)n(r4)r5 組成之群； 其中R2a、R2b、r2c& R2d之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及 雜方基烧基可視情況經一或多個選自由烧基、烯 基、炔基、烷氧基、_基、鹵烷基、鹵烯基、鹵 烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 125593.doc -35- 200825091 芳烯基、雜環基、雜環聽基、料基、雜芳基 烷基、-R8-CN、-R8-N(〇)2、_RL0R5、_r8-N(r4)r5 ^ -S(0)mR4 Λ -R8.C(0)R4 > -R8.C(0)0R4 ^ -R8-C(0)N(R4)R5 、-N(R5)C(0)R4 及·N(R5)s(〇)nR4 組成之群之取代 基取代，其中各m獨立為ο、1或2，各n獨立為i 或2 ; R3a、R3m3%獨立選自由氫、烷基、烯基、快基、烷 氧基、鹵基、_烷基、_烯基、鹵烷氧基、環烷 基、％烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、_R8-CN、 -R -N(0)2、-r8-〇r5、_r8_n(r4)r5、_r8_c(〇)r4、 -R -C(0)〇R4、_R8-C(〇)N(R4)R5 及-n(r5)c(o)r4 組成 之群； 其中R3a、R3e及RW之各環烷基、環烷基烷基、芳 基、芳烧基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜 芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由燒 基、烯基、炔基、烷氧基、鹵基、_烷基、鹵烯 基、i烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-N(0)2、-R8-OR5、 -R8-N(R4)R5、-S(0)mR4、-R8-C(0)R4、-RLC(0)0R4 、-R8-C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(0)nR4 組成之群之取代基取代，其中各m獨立為〇、1或 2，各η獨立為1或2 ; 125593.doc -36- 200825091 或R3e及R3d與其所直接連接之碳環原子一起形成一個選 自％烷基、雜環基、芳基或雜芳基之稠合環； 各R4與R5係獨立選自由氫、烧基、函烧基、烧氧基烧 基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基 及雜方基組成之群； 或當R4與R5各與相同氮原子連接時，R4與R5與其所連接 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈；及 各R9為直鏈或分枝伸烷基鏈。 19_如請求項18之化合物，其中： j為0且k為1 ; Q 為-Ο -; A為 C(R3a); B為N ; E為 C(R3e); D為 C(R3d); R1為氯、烷基、烯基、鹵烷基、·r8_〇r5或_r8_Cn ; 或Rl為芳烷基，視情況經-R8-〇R5、-(:(0)0115、_基、 鹵烷基、烷基、硝基、氰基、芳基（視情況經氰基取 代）、芳烧基（視情況經一或多個烧基取代）、雜環基 或雜芳基取代； 或Rl為雜環基烷基或雜芳基烷基，其中該雜環基烷基或 雜芳基烷基係視情況經一或多個選自由烷基、鹵 基、i烷基、-r8_or5、·κΛ(：(ο)οιι5、芳基及芳烷 125593.doc -37- 200825091 基組成之群之取代基取代； R2a、R2b、112。及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、烷 氧基、鹵基、i烷基、雜芳基、-R8-〇R5、-r8-n(R4)R5 、-r8-c(o)r4、-R8-C(0)〇R4及-R8-C(0)N(R4)R5組成 之群； R3a、R3e及R3d各獨立選自由氫、烷基、烷氧基、齒基、 鹵烷基、-R8-CN、-R8-N(〇)2、-R8-〇R5、-R8-N(R4)R5 -R8-C(0)R4 ^ -R8-C(0)0R4 > -R8-C(0)N(R4)R5 及-n(r5)c(o)r4組成之群； 或R3e&尺^與其所直接連接之碳環原子一起形成一個稠 合雜環基環； 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、函烷基、烷氧基烷 基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基 及雜芳基組成之群；及 各R為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈。 2〇·如請求項19之化合物，其中： j為0且k為1 ; Q為; A為 C(R3a); B為N ; M C(R3e); D為 C(R3d); R1為氫； 鹵 R 、r2ca R2d各獨立選自由氫、烧基、齒基 125593.doc -38- 200825091 燒基及雜方基組成之群； R、R及R3d各獨立選自由氯、院基、貌氧基、南基、 鹵烧基及-R8-〇R5組成之群； 或R及R與其所直接連接之碳環原子一起形成—個選 自雜環基之稠合環； 各R4與R5係獨立選自由氫、炫基、函烧基、燒氧基烧 基、芳基及芳烷基組成之群；及 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈。 儿如請求項20之化合物，其係5_甲氧基螺[咬喃并[2,3外比 啶-3,3’-吲哚]-2，（1Ή)-酮。 22·如請求項19之化合物，其中·· j為0且k為1 ; Q為-0-; A為 C(R3a); B為N ; E為 C(R3e); D為 C(R3d); Rl為雜芳基烧基，其中雜芳基烧基係視情況經_或多個 選自由烷基、_ 基、_ 烷基、_R8_〇R5、&_r8_c(〇)〇r5 組成之群之取代基取代； R R 、尺仏及尺2(1各獨立選自由氫、烷基、_基、鹵 烷基及雜芳基組成之群； R 、R3e&R3d&獨立選自由氫、烷基、烷氧基、_基、 鹵烧基及-R、〇R5组成之群； 125593.doc -39· 200825091 各以與汉係獨立選自由氣、烧基、齒烧基、燒氧基烧 基芳基及芳燒基組成之群；及 各R為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈。 23. 如凊求項22之化合物，其係％甲氧基-卜{[5_(三氣甲基） 夫南基]甲基}螺[呋喃并[2,3-c]吨啶·3,3，-吲 口木]-2’（ 1 ’Η) -明。 24. 如請求項19之化合物，其中： j為〇且k為1 ; Q為-0-; A為 C(R3a); B為N ; E為 C(R3e); D為 C(R3d); R1為雜環基燒基’其中該雜環基烧基係視情況經—或多 個選自由烷基、齒基、_烷基、 組成之群之取代基取代； R 、R2b、R2c及R2d各獨立選自由氮、烷基、鹵基、齒 燒基及雜芳基組成之群； R3a、R3e及R3d各獨立選自由氫、烧基、烧氧基、齒基、 _烧基及-R - 〇 R5組成之君羊· 各R4與R5係獨立選自由氫、 ,^ ^ ^ 、烷基、_烷基、烷氧基烷 基、方基及方烧基組成之群·及 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈。 25·如請求項24之化合物’其係選自由下列組成之群·· 125593.doc -40- 200825091 5-甲虱基(四氫_2H_吡喃_4·基甲基）螺[呋喃并吡 咬-3,3’-吲哚]-2，（1Ή)-酮； %甲氧基-1，-[(2S)-四氫呋味_2_基甲基]螺卜夫喃并 吡啶-3,3，-吲哚]-2，（1，Η)·_ ;及 C] 5-甲氧基·1’_[(2Κ)·四氫σ夫喃·2基甲基]螺卜夫喃并 吡啶 _3,3，·吲哚]-2，（1，Η)-_。 c 26.如請求項19之化合物，其中·· j為〇且k為1 ; Q為-0-; A為 C(R3a); B為N ; E為 C(R3e); D為 C(R3d); R1為芳烷基；
    R2a、Rh、r2c及R2d各獨立選自由氫 燒基及雜芳基組成之群； R3a、R3e及RW各獨立選自由氫、烷基 鹵烧基及-R8-OR5組成之群. 烷基、鹵 烷氧基、 基、 鹵基 鹵 或R3e&R3d與其所直接連接 自雜壤基之稠合環； 之石反環原子一起形成 —個選 各R4與R5係獨立選自由氫、泸I ^ 烷基、_烷基、烷氧基烷 基、芳基及芳烧基組成之群.及 各汉8為-個直接鍵或直鏈或分枝伸烧基鍵。 27.如請求項26之化合物，其传〗， 糸丨·（二苯基曱基）·5·甲氧基螺 125593.doc -41 - 200825091 [σ夫喃并[2,3-c]吡啶-3,3，-吲哚]-2，（1Ή)-酮。 28·如請求項3之化合物，其中： j及k各獨立為〇、1、2或3 ; Q 為/(Κ’Η-、-c(0)-、-Ο-、-S-、_N(R5)-、-CF2-、-C(〇)〇 ' -C(〇)N(R5)-或-N(R5)C(0)-; A為 C(R3a); B為 C(R3b); E為N ; D為 C(R3d); RU為氫或-OR5 ; R為氫、烷基、烯基、炔基、函烷基、芳基、環烷基、 環烷基烷基、雜芳基、雜環基、-R8-〇R5、、 -R9_P(0)(0R5)2 或-R9-〇-R9-〇R5 ; 或R1為經-c(o)n(r6)r7取代之芳烷基，其中： R為氫、烧基、芳基或芳烧基；及 R7為氫、烷基、i 烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9_N(r4)r5 、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜學 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 或R6與R7與其所連接之氮一起形成雜環基或雜芳 基； 其中R6與R7之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 可視情況經一或多個選自由烷基、環烷基、芳 基、芳烷基、_基、鹵烷基、-R8_CN、_r8_〇r5 125593.doc -42 200825091 、雜環基及雜芳基組成之群之取代基取代； 或R為芳燒基，視情況經-R8_〇r5、-C(〇)〇r5、函基、 鹵烷基、烷基、硝基、氰基、芳基（視情況經氰基取 代）、芳烧基（視情況經一或多個烷基取代）、雜環基 或雜芳基取代； 或R 為々^(R’R11、-R9_N(R12)c(〇)ri、_r9_n(r10)c(^^^ ’其中： 各尺1()為氫、烷基、芳基或芳烷基； 各Rl1為氫、烷基、齒烷基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 雜芳基娱:基、-R9-〇C(0)R5、-R9-C(0)0R5、 -R9-C(0)N(R4)R5、-R9_c(〇)R5、-R9_〇R5 或 -r9-cn ; Rl2為氫、烷基、芳基、芳烷基或_C(〇)R5 ; 其中R1G及R11之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 可視情況經一或多個選自由烧基、環烷基、芳 基、芳烷基、_基、鹵烷基、硝基、-r8_CN、 -R8-OR5、-R8_C(0)r5、雜環基及雜芳基組成之 群之取代基取代； 或R1為雜環基烷基或雜芳基烷基，其中該雜環基烧基或 雜芳基烷基係視情況經一或多個選自由烧基、齒 基、_烷基、-R8-〇R5、-R8-C(0)0R5、芳基及芳院 基組成之群之取代基取代； 125593.doc -43 - 200825091 R2a、R2b、R2c^R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔 基、烷氧基、i基、_烷基、自烯基、_烷氧基、 環烧基、環烧基院基、芳基、芳烧基、芳稀基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-r8-CN、 -R8-N(0)2、-R8-〇R5、-R8-N(R4)R5、-N = C(R4)R5、 -S(0)mR4、-R8-C(0)R4、-C(S)R4、_C(R4)2C(0)R5、 -R8-C(0)0R4、-C(S)OR4、-R8-C(0)N(R4)R5、 -C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4、-N(R5)C(S)R4、 -n(r5)c(o)or4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(0)N(R4)R5 、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(0)nR4、-N(R5)S(0)nN(R4)R5 、-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5及·Ν(Ι15)(：(=Ν-ΟΝ)Ν(Ι14)Ι15 組成之群，其中各m係獨立為〇、1或2，各n係獨立為 1或2 ; 其中R2a、RU、R2。及R2d之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基及雜芳基烧基可視情況經一或多個選自由 烧基、烯基、炔基、烧氧基、鹵基、_烧基、_ 烯基、ii烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 务烧基、芳烯基、雜環基、雜環基烧基、雜芳 基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-N(0)2、-R8_〇R5 、-r8-n(r4)r5、-s(o)mR4、-r8-c(o)r4、-R8-C(0)0R4 、-R8-C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(〇)nR4 組成之群之取代基取代，其中各m獨立為〇、i或 2，各η獨立為1或2 ; 125593.doc -44- 200825091 或R2a及R2b、或R2b及Rk、或R2c^R2d與其所直接連接之 碳環原子一起形成一個選自環烷基、芳基、雜環基 及雜芳基之稠合環； R3a、R3b及Rk各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、烷 氧基、_基、i烷基、_烯基、_烷氧基、環烷 基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8_CN、 -R8-N(0)2 > -R8.〇R5 > -R8-N(R4)R5 > -N = C(R4)R5 > -S(0)mR4、-R8-C(〇)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(0)R5、 -R8_C(0)〇R4、_C(S)OR4、-R8-C(0)N(R4)R5、 -c(s)n(r4)r5、-N(R5)C(0)R4、-N(R5)C(S)R4、 -n(r5)c(o)or4、-n(r5)c(s)or4、-n(r5)c(o)n(r4)r5 、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(0)nR4、-N(R5)S(0)nN(R4)R5 、-n(r5)c(=nr5)n(r4)r5 及-n(r5)c(n=c(r4)r5)n(r4)r5 組成之群，其中各m獨立為0、1或2，各n獨立為1或 2 ； C 其中R3a、R3e及R3d之各環烷基、環烷基烷基、芳 基、芳烷基、芳稀基、雜環基、雜環基烷基、雜 芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由烷 基、烯基、炔基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、鹵烯 基、齒烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、_R8-CN、-R8-N(0)2、-R8_〇R5、 -R8-N(R4)R5、-S(0)mR4、-R8-C(0)R4、-R8-C(0)0R4 125593.doc -45- 200825091 、-、_N(R5)c(〇)R4&_N(R5)s(〇)nR4 組成之群之取代基取代，其中各㈤獨立為〇、j或 2，各η獨立為1或2 ; 或R3a及R3b與其所直接連接之碳環原子—起形成一個選 自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基之稠合環； 各R4與R5係獨立選自由氫、烧基、烯基、块基、齒炫 基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 燒基、雜環基及雜芳基組成之群； 或當R4與R5各與相同氮原子連接時，…與尺5與其所連接 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝 伸烯基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈；及 各R9為直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝伸烯基鏈戋直 鏈或分枝伸炔基鏈。 29·如請求項28之化合物，其中： j為0且k為1 ; Q為 ; A為 C(R3a); B為 C(R3b); E為N ; D為 C(R3d); R1為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、芳基、環烷美 環院基烧基、雜芳基、雜環基、5 UK、_rLcn、 -R9-P(0) (OR5)2或-R9-0-R9-〇r5 ; 125593.doc -46- 200825091 R2a、R2b、R2c及 R2d各 ^甘 f 、自由虱、烷基、鹵基、鹵 燒基及雜芳基組成之群； Rh、R3b及R3d各獨立選 、目由虱、烷基、烷氧基、鹵基、 鹵烧基及-R8-〇R5組成之群； 或1^及1131)與其所直接遠技 山四 之奴環原子一起形成一個選 自雜環基之稠合環； 各R4與R5係獨立選自由氫、 坑基、函烷基、烷氧基烷 基、芳基及芳烷基組成之群； 各R8為-個直接鍵或直鏈或分枝伸烧基鏈；及 各R9為直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝伸 鏈或分枝伸炔基鏈。 3 0·如請求項29之化合物，其中： j為0且k為1 ; Q 為-Ο -; A為 C(R3a); B為 C(R3b); E為N ; D為 C(R3d); R1為氫或烧基； R2a、R2b、r2c及R2d各獨立選自由氯、烧基、齒基、齒 烧基及雜芳基組成之群； R3a、R3b及R3d各獨立選自由 <曰田虱、烷基、烷氧基、_基、 鹵烧基及-R8-〇R5組成之群· 各R4與R5係獨立選自由氫、 基、齒基、氧基 125593.doc -47- 200825091 基、芳基及芳烷基組成之群；及 各=為-個直接鍵或直鏈或分枝伸烧基鍵。 =π求項30之化合物，其為丨，_戊基螺[呋喃并[3,2_c]吡 °定-3,3’_吲哚；|_2，（1Ή)-酮。 32.如請求項3之化合物，其中： j及k各獨立為0、1、2或3 ; Q 為 C(R )H-、-C(O)- ' -0-、_N(R5)_、、_c(〇)〇_ 、-C(〇)N(R5)-或-N(R5)C(〇)-; A為 C(R3a); B為 C(R3b); E為N—〇; D為 C(R3d); rU為氫或-OR5 ; R1為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、芳基、環烷基、 環烷基烷基、雜芳基、雜環基、-R8-〇r5、-R8-Cn、 -R9-P(0) (OR5)24-R9-〇_R9-〇R5 ; 或R1為經-c(o)n(r6)r7取代之芳烷基，其中： R6為氫、烧基、芳基或芳烧基；及 R7為氫、烷基、i 烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5 、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 或R6與R7與其所連接之氮一起形成雜環基或雜％ 基； 其中R6與R7之各芳基、芳烷基、環烷基、環h # 125593.doc -48- 200825091 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 可視情況經一或多個選自由烷基、環烷基、芳 基、芳烷基、i基、_烷基、-R8_Cn、-R8-〇R5 、雜環基及雜芳基組成之群之取代基取代； 或Rl為芳烷基，視情況經-R8-〇R5、-C(〇)〇R5、鹵基、 齒燒基、烷基、硝基、氰基、芳基（視情況經氰基取 代）、芳烷基（視情況經一或多個烷基取代）、雜環基 或雜芳基取代； 或R 為-R9-N(R10)Rn、-R9-N(R12)C(0)Rn、-R9-C(0)N(R12)Ru 或-R9-n(r10)c(o)n(r10)ru，其中： 各R1G為氫、烷基、芳基或芳烷基； 各R11為氫、烷基、_烷基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 雜芳基烧基、-R9-0C(0)R5、-R9-C(0；)0R5、 - R9-C(0)N(R4)R5、-R9-C(〇)R5、 -R、CN ; R12為氫、烷基、芳基、芳烷基或-C(0)R5; 其中R1G及R11之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 可視情況經一或多個選自由燒基、環烧基、芳 基、芳烧基、鹵基、鹵烧基、石肖基、_r8_cn、 -R8-or5、-r8-c(o)r5、雜環基及雜芳基組成之 群之取代基取代； 或R為雜環基烷基或雜芳基烷基，其中雜環基烷基或雜 125593.doc -49- 200825091 芳基烷基係視情況經一或多個選自由烷基、_基、 鹵烷基、_r8_〇r5、·κΛ(：(0)0Ι15、芳基及芳烷基組 成之群之取代基取代； R2a、R2b、r2c及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔 基、烷氧基、i基、鹵烷基、鹵烯基、_烷氧基、 環燒基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8_CN、 -R8-N(〇)2、-R8-〇R5、_r8_N(r4)r5、-N = C(R4)R5、 •S(0)mR4、-R8-C(0)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(0)R5、 -R8-C(〇)〇R4、-C(S)OR4、-R8_c(0)N(R4)R5、 -C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4、-N(R5)C(S)R4、 -N(R5)C(0)0R4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(0)N(R4)R5 、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(0)nR4、-N(R5)S(0)nN(R4)R5 、-n(r5)c(=nr5)n(r4)r5 及-n(r5)c(=n-cn)n(r4)r5 組成之群，其中各m係獨立為0、1或2，各^係獨立為 1或2 ; 其中R2a、R2b、R2c及R2d之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由 烷基、烯基、炔基、烷氧基、_基、鹵烷基、鹵 烯基、i烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳院基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜芳基烧基、_r8_cn、 、-R8-N(R4)R5、-S(〇)mR4、-r8_c(〇)r4、r8_c(〇)〇r4 125593.doc -50- 200825091 、-R8-C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(〇)nR4 組成之群之取代基取代，其中各m獨立為〇、1或 2，各η獨立為1或2 ; 或R2a及R2b、或R2b及R2e、或R2e&R2d與其所直接連接之 碳環原子一起形成一個選自環烷基、芳基、雜環基 及雜芳基之稠合環； R3a、R3b及R3d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、烷 氧基、_基、_烷基、鹵烯基、_烧氧基、環烷 基、環烧基烧基、芳基、芳烧基、芳烯基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、 -R8-N(〇)2、-R8-0R5、-R8-N(R4)R5、-N = C(R4)R5、 -S(0)mR4、-R8-C(0)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(0)R5、 -R8-C(〇)〇R4、_C(S)OR4、-R8-C(0)N(R4)R5、 -c(s)n(r4)r5、-N(R5)C(0)R4、-N(R5)C(S)R4、 -n(r5)c(o)or4、-N(R5)C(S)OR4、-n(r5)c(o)n(r4)r5 、_N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(0)nR4、-N(R5)S(0)nN(R4)R5 、-n(r5)c(=nr5)n(r4)r5 及-n(r5)c(n=c(r4)r5)n(r4)r5 組成之群，其中各m獨立為〇、1或2，各n獨立為1或 2 ； 其中R3a、R3b及Rk之各環烷基、環烷基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜 芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由烷 基、烯基、炔基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、鹵烯 基、lS烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 125593.doc -51 - 200825091 烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 雜芳基燒基、-R8-CN、-R8-N(0)2、-R8-〇r5、 -R8-N(R4)R5、-S(0)mR4、-R8_c(〇)R4、-R8.c(〇)〇r4 、-R8-C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(〇)nR4 組成之群之取代基取代，其中各m獨立為〇、1或 2’各η獨立為1或2; 或R3a&R3b與其所直接連接之碳環原子一起形成一個選 自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基之稠合環； 各R4與R5係獨立選自由氫、烧基、稀基、炔基、鹵院 基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 烷基、雜環基及雜芳基組成之群； 土 或當作R5各與相同氮原子連接時，r4_5與其所連接 之虱原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各nm鍵或直鍵或分枝伸燒基鏈、直鏈或分枝 伸烯基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈；及 各R9為直鏈或分枝伸院基鏈 鏈或分枝伸块基鏈。 枝伸婦基鍵或直 33.如請求項32之化合物，其中·· j為〇且k為1 ; Q為-C(Rla)H-、-〇_、或 _n(r5) A為 C(R3a); B為 C(R3b); E為 Na〇 ; D為 C(R3d); 125593.doc -52- 200825091 Rla為氫或-OR5 ; Rl為氫、烷基、烯基、鹵烷基、芳基、環烷基、環烷基 燒基、雜芳基、雜環基、-R8_〇r5、-R8_cN、 -R9-P(0)(0R5)2 或-R9-〇-R9-〇R5 ; R2a、R2b、R2c^R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、烷 氧基、齒基、_烷基、_烯基、鹵烷氧基、環烷 基、環烧基烧基、芳基、芳烧基、雜環基、雜環基 燒基、雜芳基、雜芳基烷基、_r8_cn、-R8_n(C〇2、 -R、OR5、-R8-N(R4)R5、_R8_C(〇)R4、_r8 c(〇)〇r4 、-R8-C(0)N(R4)R5及-N(R5)S(0)nR4組成之群，其中 n 係獨立為1或2 ; 其中R2a、R2b、Rk及R2d之各環烷基、環烷基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜 芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由烷 基、烯基、炔基、烷氧基、_基、鹵烷基、鹵烯 基、_烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-N(0)2、-R8-〇R5、 _R8-N(R4)r5、_S(0)mR4、-R8-C(0)R4、-R8-C(0)0R4 、-R8-C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(〇)R4及-N(R5)S(0)nR4 組成之群之取代基取代，其中各m獨立為〇、1或 2，各η獨立為1或2 ; R3a、R3lR3l獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、烷 乳基、_基、_烧基、鹵烯基、鹵烧氧基、環烧 125593.doc -53 - 200825091 基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-r8-CN、 -R8-N(〇)2、-R8-〇R5、N(R4)R5、R8_c(〇)R4、 -R8-C(〇)〇R4、-R8-C(〇)N(R4)r5及-N(R5)C(0)R4組成 之群； 其中R3a、R3b&RH之各環烷基、環烷基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜 芳基及雜芳基烧基可視情況經一或多個選自由烧 基、烯基、炔基、烷氧基、鹵基、_烷基、鹵烯 基、i烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 雜芳基烧基、-R8-CN、-R8_NC〇)2、_：R8_QR5、 -R8-N(R4)R5、-S(0)mR4、-RLC(0)R4、r8_c(〇)〇r4 、-R8-C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(〇)R4及，r5)s(⑺nR4 組成之群之取代基取代，其中各瓜獨立為0、i或 2’各η獨立為1或2; 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、幽烷 基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 烧基、雜環基及雜芳基組成之群； 或當R4與R5各與相同氮原子連接時，…與汉5與其所連接 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各R8為-個直接鍵或直鏈或分枝伸烧基鏈、直鏈或分枝 伸烯基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈；及 各R9為直m枝伸院⑽、錢❹枝㈣基鍵或直 125593.doc -54- 200825091 鏈或分枝伸炔基鏈。 34·如請求項33之化合物，其中： j為0且k為1 ; Q為-0-; A為 C(R3a); B為 C(R3b); E為N^o; D為 C(R3d); Rl為氫、烷基、烯基或鹵烷基； R2a、R2b、R2c^R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、烷 氧基、鹵基、鹵烷基、-R8-〇R5、-R8_N(R4)R5、 -R8-C(〇)R4、-R8_c(0)0R4及-R8-C(0)N(R4)R5組成之 群； R3a、R3b及R3d各獨立選自由氫、烷基、烯基、烷氧基、 函基、鹵烷基、鹵烷氧基、_R8_CN、-R8_N(Q>2、 -R、〇R5、_R8，R，R5、_R8_C(〇)R4、_r8_c ⑼ 〇r4 、-R8_c(0)n(r4)r5 及-N(r5)c(0)R4 組成之群； 各汉4與R5係獨立選自由氫、烷基、烯基 π 土厌基、鹵烷 基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 烷基、雜環基及雜芳基組成之群； 土 方 或田R與汉5各與相同氮原子連接時，R4與R5與其所連 8之氮原子一起可形成雜環基或雜芳基；及 、接 各R為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈。 35·如請求項34之化合物’其為广戍基螺…南并一 125593.doc -55- 200825091 咬·3,3’·吲哚]-2，（1Ή)-酮5-氧化物。 3 6·如請求項3之化合物，其中： j及k各獨立為〇、1、2或3 ; Q為-C(Rla)H-、-C(O)-、-0-、-S·、-N(R5)-、-CF2-、-C(0)0_ 、-C(〇)N(R5)-或-N(R5)C(0)_ ; A為 C(R3a); B 為 C(R3b); E為 C(R3e); D為 N->〇 ; Rla為氫或-OR5 ; r1為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、芳基、環烷基、 環娱:基烧基、雜芳基、雜環基、_R8_〇r5、-R8_cn、 -R9-p(o)(or5)2或-R9-〇-R9-〇R5 ; 或R1為經-c(o)n(r6)r7取代之芳烷基，其中： R6為氫、烷基、芳基或芳烷基；及 R7為氫、烧基、齒烧基、-R9-CN、-R9-〇r5、-r9_n(R4)r5 、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 或R6與R7與其所連接之氮一起形成雜環基或雜芳基； 其中R6與R7之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 可視情況經一或多個選自由烷基、環烷基、芳 基、芳烷基、_基、鹵烷基、_r8_cn、·;^8_〇Κ5、 雜環基及雜芳基組成之群之取代基取代； 125593.doc -56- 200825091 或R為芳烷基，視情況經-R8-〇R5、_C(〇)〇R5、_基、 鹵烷基、烷基、硝基、氰基、芳基（視情況經氰基取 代）、芳烷基（視情況經一或多個烷基取代）、雜環基 或雜芳基取代； 或R 為-、-R9-N(R12)C(〇)Ru、-R9-C(0)N(R12)Ru 或-R9-N(R10)C(O)N(R10)rii，其中： 各R1G為氫、烧基、芳基或芳烧基； 各R11為氫、烷基、||烷基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 雜芳基烧基、-R9-0C(0)R5、-R9-C(0)0R5、 -R9-C(0)N(R4)R5、-R、c(〇)r5、_R9_〇R5 或 -R9-CN ; Rl2為氫、烷基、芳基、芳烧基或-C(〇)R5 ; 其中R1G及R11之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、雜環基烧基、雜芳基及雜芳基烧基 可視情況經一或多個選自由烷基、環烧基、芳 基、芳烧基、函基、鹵烧基、硝基、_r8_cn、 _r8-or5、-r8-c(o)r5、雜環基及雜芳基組成之 群之取代基取代； 或R為雜ί展基烧基或雜芳基烧基，其中該雜環基烧基或 雜芳基烷基係視情況經一或多個選自由燒基、齒 基、i烷基、-r8-or5、-R8-c(o)〇R5、芳基及芳烧 基組成之群之取代基取代； R2a、R2b、r2c及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔 125593.doc -57- 200825091 基、烷氧基、i基、鹵烷基' 鹵烯基、鹵烷氧基、 環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、_r8_CN、 -R8-N(0)2、-R8-〇R5、-R8-N(R4)R5、-N = C(R4)R5、 S(0)mR4、-R8-C(0)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(0)R5、 -R8_C(0)0R4、-C(S)OR4、-R8-C(〇)N(R4)R5、 -C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4、-N(R5)C(S)R4、 -n(r5)c(o)〇r4、-n(r5)c(s)or4、-n(r5)c(0)n(r4)r5 、-N(R5)C(S)N(R4)R5、_N(R5)S(0)nR4、-N(R5)S(0)nN(R4)R5 、-n(r5)c(=nr5)n(r4)r5 及-n(r5)c(=n-cn)n(r4)r5 組成之群，其中各m係獨立為〇、1或2，各n係獨立為 1或2 ; 其中R2a、RU、R2c&R2d之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由 烧基、浠基、炔基、烧氧基、鹵基、_烧基、鹵 烯基、函烧氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳燒基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、-R8-CN、·κΛν(0)2、-R8_〇R5、 -R8-N(R4)R5、-S(0)mR4、-R8-C(0)R4、-R8-C(0)0R4 、-R8-C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(0)nR4 組成之群之取代基取代，其中各m獨立為〇、1或 2，各η獨立為1或2 ; 或R2a&R2b、*R2b&R2e、或R2e及R2d與其所直接連接之 125593.doc -58- 200825091 碳環原子一起形成一個選自環烷基、芳基、雜環基 及雜芳基之稠合環； R 、R及以6各獨立選自由氫、烧基、烯基、快基、烧 氧基、iS基、鹵烧基、_稀基、鹵烧氧基、環烧 基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8_CN、 -r8_n(o)2、-r8-〇r5、-Rln(R4)r5、_n=c(r4)r5 -S(0)mR4、-R^-CCCOR4、-C(S)R4、-C(R4)2C(0)R5、 -R8-C(0)0R4、-c(s)〇R4、-R8_C(〇)n(r，r5、 -c(s)n(r4)r5、-n(r5)c(o)r4、-N(R5)c(s)R4、 -n(r5)c(o)or4、-n(r5)c(s)or4、-n(r5)c(0)n(r4)r5 、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(0)nR4、-N(R5)S(0)nN(R4)R5 、-n(r5)c(=nr5)n(r4)r5 及-n(r5)c(n=c(r4)r5)n(r4)r5 組成之群，其中各m獨立為〇、1或2，各n獨立為1或 2 ； 其中R3a、R3b及R3e之各環烷基、環烷基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜 芳基及雜芳基烧基可視情況經一或多個選自由烧 基、烯基、炔基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、鹵烯 基、i烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 烧基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-N(0)2、-R8-〇R5、 -R8-N(R4)R5 > -S(0)mR4 > -R8-C(0)R4 > -R8-C(0)0R4 、-R8-C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(0)nR4 125593.doc -59- 200825091 組成之群之取代基取代，其中各㈤獨立為〇、^或 2，各η獨立為1或2 ; 或心及5與其所直接連接之碳環原子一起形成一個選 自％烷基、雜環基、芳基或雜芳基之稠合環； 各R4與R5係獨立選自由氫、炫基、烯基、块基、齒炫 基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 烷基、雜環基及雜芳基組成之群； r 或當R4與以與相同氮原子連接時，R々R5與其所連接 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各R8為-個直接鍵或直鏈或分枝伸烧基鏈、直鏈或分枝 伸烯基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈；及 各R9為直鏈或分枝伸燒基鏈、直鏈或分枝㈣基鏈或直 鏈或分枝伸炔基鏈。 37·如請求項36之化合物，其中·· j為0且k為1 ; q 為-c(Rh)H_、_mN(R5)_; A為 C(R3a); 3為 C(R3b) ; E為C(R3e) ，· D 為 jsj —> 〇 ; R a為氫或-OR5 ; :、、、气院基婦基、齒烧基、芳基、環烧基、環烧基 燒基、雜芳基、雜環基、必or5、#损、-或-R9-〇-R9_〇r5，· 125593.doc -60· 200825091 或\為雜環基烧基或㈣紐基，其巾雜環基烧基或雜 方基烷基係視情況經一或多個選自由烷基、鹵基、 _烷基、-R8-OR5、_R、C⑼〇r5、芳基及芳烷基組 成之群之取代基取代； R 、R及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、烷 氧基、鹵基、_烷基、鹵烯基、_烷氧基、環烷 基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基 燒基、雜芳基、雜芳基烷基、-r8_cn、_r8_n(〇)2、 -R8-OR5、·Κ8-Ν(Κ4)Κ5、_r8-C(〇)r4、_r8-C(〇)〇r4 、-R8_C(0)N(R4)R5 及·N(R5)S(〇)nR4 組成之群，其中 n 係獨立為1或2 ;
    其中R2a、RU、R2。及R2d之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基及雜芳基烧基可視情況經一或多個選自由 烧基、烯基、炔基、烷氧基、鹵基'鹵烷基、鹵 烯基、齒烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-N(0)2、-R8_〇r5、 -R8-N(R4)R5、-S(0)mR4、-R8-C(0)R4、-R8-C(0)0R4 、-R8-C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(0)nR4 組成之群之取代基取代，其中各m獨立為0、1或 2，各η獨立為1或2 ; R3a、R3b及R3e各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、烷 氧基、_基、鹵烧基、鹵浠基、鹵烧氧基、環烧 125593.doc •61 · 200825091 基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-r8-cn、 -R8-N(〇)2、-R8_〇R5、_R8_N(R4)R5、-R8_c(〇)R4、 _R8-C(〇)〇R4、_R8_C(〇)N(R4)R5A_N(R5)C(〇)R4 組成 之群； 其中R3a、R3b及rW之各環烷基、環烷基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜 芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由烷 基、烯基、炔基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、鹵烯 基、_烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 燒基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、-RS-CN、-R8-N(0)2、-R8-〇R5、 -R -N(R4)R5 > -S(0)mR4 - -R8-C(0)R4 - -R8-C(0)〇R4 、-R8-C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(0)nR4 組成之群之取代基取代，其中各瓜獨立為〇、1或 2，各η獨立為1或2 ; 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷 基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 燒基、雜環基及雜芳基組成之群，· 或當R4與R5各與相同氮原子連接時，…與汉5與其所連接 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝 伸烯基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈；及 各R9為直鏈或分枝伸炫基鏈、直鏈或分枝伸埽基鍵或直 125593.doc -62- 200825091 鏈或分枝伸炔基鏈。 3 8·如請求項37之化合物，其中： j為0且k為1 ; Q 為-0 -; A為 C(R3a); B 為 C(R3b); E為 C(R3e); D為 N~>〇 ; R為鼠、烧基、稀基或_烧基； 或R1為雜環基烷基或雜芳基烷基，其中該雜環基燒基或 雜芳基烷基係視情況經一或多個選自由烷基、齒 基、i烷基、-R^Or5、及-r8-C(〇)〇r5組成之群之 取代基取代； R2a、R2b、r2c及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、烷 氧基、鹵基、鹵烷基、-r8-〇r5、-rLn(r4)r5、 -R8-C(0)R4、_R8-C(〇)〇R4&_R8_c(〇)n(r4)r5組成之 群； R3a、R3b及RSe各獨立選自由氫、烷基、烯基、烷氧基、 鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、-R8-CN、-R8-N(0)2、 -R8-OR5 > -R8-N(R4)R5 . -R8-C(0)R4 > -R8-C(0)0R4 、-R8-C(0)N(R4)R5&_N(R5)c(〇)r4 組成之群； 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷 基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、蒡基、芳 燒基、雜環基及雜芳基組成之群； 125593.doc -63- 200825091 或田R與R5各與相同氮原子連接時，R4與R5與其所連接 之氮原子一起可形成雜環基或雜芳基；及 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈。 如明求項38之化合物，其物為5_甲氧基]，三氟甲 基）-2-吱喃基]甲基}螺[呋喃并[3,2_b]吡啶_3,3，_, 口朵]_ 2(1Ή)__4-氧化物。 4〇·如請求項3之化合物，其中： j及k各獨立為〇、1、2或3 ; Q 為-C(Rla)H-、一 c(0)-、-〇-、-S-、-N(R5)·、-cf2-、-c(o)〇_ 、-C(〇)N(R5)·或-N(R5)C(0)-; A為 C(R3a)，；8為(：戊313)，e為 n(h)，D為 C(O); 或 A為 C(R3a)，B 為 C(R3b)，D為 N(H)，E為 C(O); Rla為氫或-OR5 ; R1為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、芳基、環烷基、 環烷基烷基、雜芳基、雜環基、-r8-〇r5、_R8_cn、 -R9-P(0) (OR5)m9-〇-R9-〇R5 ; 或R1為經-c(o)n(r6)r7取代之芳烷基，其中： R6為氫、烷基、芳基或芳烷基；及 R7 為氫、烷基、i 烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5 、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 或R6與R7與其所連接之氮一起形成雜環基或雜芳 基； 其中R6與R7之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基燒 125593.doc -64- 200825091 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 可視情況經一或多個選自由烷基、環烷基、芳 基、芳烷基、i基、鹵烷基、-r8_cn、-R8-OR5 、雜環基及雜芳基組成之群之取代基取代； 或Rl為芳烷基，視情況經-R8_〇r5、_C(〇)〇R5、_基、 _燒基、烷基、硝基、氰基、芳基（視情況經氰基取 代）、芳烷基（視情況經一或多個烷基取代）、雜環基 或雜芳基取代； 或R 為-R9_N(R10)RU、-R9_N(R12)C(0)Rn、-R9-C(0)N(R12)R" 或-R9-N (R^C^CONCR10)!^1，其中： 各R1G為氫、烷基、芳基或芳烷基； 各R11為氫、烷基、函烷基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、-R9-〇C(0)R5、-R9-CC〇)OR5、 -R、C(0)N(R4)R5、_R9_C(〇)R5、尺9_〇115或 -R9_CN ; R為氫、烧基、芳基、芳烧基或_C(〇)R5 ; 其中R1G及R11之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 可視情況經一或多個選自由烷基、環烷基、芳 基、芳烷基、_基、_烷基、硝基、-R8-CN、 H〇R5、-R8_C(〇)R5、雜環基及雜芳基組成之 群之取代基取代； 或R1為雜環基烷基或雜芳基烷基，其中雜環基烷基或雜 125593.doc -65· 200825091 芳基燒基係視情況經一或多個選自由烷基、_基、 鹵烷基、-r8-〇r5、_R8-c(o)〇R5、芳基及芳烷基組 成之群之取代基取代； R2a、R2b、R2c^R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔 基、烷氧基、ii基、_烷基、鹵烯基、_烷氧基、 環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜 核基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8_CN、 _r8-n(〇)2、-R8-or5、-r8-n(r4)r5、-n=c(r4)r5、 -S(0)mR4、-R8-C(〇)R4、-C(S)R4、_c(r4)2c(〇)r5、 -R8-C(0)0R4 > -C(S)OR4 ^ -R8-C(0)N(R4)R5 > _C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4、_n(r5)c(s)r4、 -n(r5)c(o)or4、-N(R5)C(S)OR4、-n(r5)c(o)n(r4)r5 、-N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(0)nR4、-N(R5)S(0)nN(R4)R5 、-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5 組成之群，其中各m係獨立為〇、1或2，各n係獨立為 1或2 ; 其中R2a、R2b、以^及R2d之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由 烷基、烯基、炔基、烷氧基、！|基、！l!烷基、_ 烯基、1¾烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 务烧基、方婦基、雜環基、雜環基烧基、雜芳 基、雜芳基烧基、-R8-CN、-R8-N(C〇2、-R8-〇Il5 、-r8-n(r4)r5、-S(0)mR4、_R8_c(〇)R4、-R8-C(0)0R4 125593.doc -66- 200825091 、-R8-C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(0)nR4 組成之群之取代基取代，其中各m獨立為〇、1或 2，各η獨立為1或2 ; 或R2lR2b、或R2b及R2e、或R2e及R2d與其所直接連接之 碳環原子一起形成一個選自環烷基、芳基、雜環基 及雜芳基之稠合環； R3 a及R3b各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、烷氧 基、_基、鹵烧基、鹵稀基、_烧氧基、環烧基、 環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜 環基烧基、雜芳基、雜芳基烷基、_r8-CN、-R8-N(0)2 、-r8-or5、_R8-N(R4)R5、-N=C(R4)R5、-S(0)mR4、 R8-c(o)r4、-C(S)R4、-c(r4)2c(o)r5、-R、C(0)0R4 、-C(S)OR4、-R8-C(0)N(R4)R5、-c(s)n(r4)r5、 -N(R5)C(0)R4、-N(R5)C(S)R4、-n(r5)c(o)or4、 -n(r5)c(s)or4、-N(R5)C(0)N(R4)R5、-n(r5)c(s)n(r4)r5 、-N(R5)S(0)nR4、-N(R5)S(0)nN(R4)R5、-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 及-N(R5)C(N = C(R4)R5)N(R4)R5組成之群，其中各㈤ 獨立為Ο、1或2，各η獨立為1或2; 其中R3a& R3b之各環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷 基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜 芳基烷基可視情況經一或多個選自由烷基、烯 基、炔基、烷氧基、_基、鹵烷基、_烯基、鹵 烧氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基 125593.doc -67· 200825091 烷基、-R8-CN、-R8-N(0)2、_r8_〇r5、_r8_n(r4)^ ' -S(〇)mR4 ^ -R8-C(0)R4 > -r«-c(〇)〇r4 . -r8-c(〇)N(r^ 、-N(R5)C(〇)R4 及·N(R5)S(〇)nR4 組成之群之取代 基取代，其中各m獨立為〇、】或2，各n獨立為i 或2 ; 或my與其所直接連接之碳環原子—起形成_個選 自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基之稠合環； 各R4與R5係獨立選自由氫、燒基、烯基、块基、函烧 基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 燒基、雜環基及雜芳基組成之群； 或當R4與R5各與相同氮原子連接時，^與以5與其所連接 之氮原子一起可形成雜環基或雜芳基；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝 伸烯基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈；及 各R9為直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝伸烯基鏈或直 鏈或分枝伸炔基鏈。 41.如請求項40之化合物，其中： j為0且k為1 ; Q為-C(Rla)H-、-0-、-S-或-N(R5)-; A為 C(R3a)，B 為 C(R3b)，E為 N(H)，D為 C(O); 或 A為 C(R3a)，B 為 C(R3b)，D為 N(H)，E為 C(O); Rla為氫或-OR5 ; R1為氫、烷基、烯基、鹵烷基、芳基、環烷基、環烷基 烧基、雜芳基、雜環基、-R8-OR5、-R8-CN、-R9_P(；〇；)(〇R5)2 125593.doc -68 - 200825091 或-R9-0_R9-0R5 ; R2a、RU、r2c及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、烷 氧基、齒基、鹵烷基、_烯基、函烷氧基、環烷 基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基 燒基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8_cn、-R8_N(〇)2、 _R8-or5、-r8-n(r4)r5、_R、C(〇)R4、_r8_c(〇)〇r4 、-R8-C(0)N(R4)R5 及-N(R5)S(〇)nR4 組成之群，其中n 係獨立為1或2 ; 其中Rh、RU、r2c及R2d之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基'芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由 烧基、浠基、炔基、烧氧基、鹵基、_烧基、齒 烯基、函烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-N(；0；)2、 、-R8-N(R4)R5、-S(0)mR4、-R8-C(0)R4、-r8_c(〇)〇r4 、-r8-c(o)n(r4)r5、-n(r5)c(0)r4及-N(R5)s(0)nR4 組成之群之取代基取代，其中各m獨立為〇、1或 2，各η獨立為1或2 ; R3a及R3b各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、院氧 基、鹵基、_烷基、_烯基、_烷氧基、環烷基、 環烧基烧基、芳基、芳烧基、芳稀基、雜環基、雜 壞基烧基、雜芳基、雜芳基烧基、_r8_CN、-r8_n(〇)2 、-R8-OR5、-R8_N(R4)R5、-R8-C(0)R4、-R8_c(〇)〇R4 125593.doc -69- 200825091 、-R8_C(0)N(R4)R5 及-n(r5)c(o)r4 組成之群； 其中113&及R3b之各環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷 基、务細基、雜環基、雜環基烧基、雜芳基及雜 方基烧基可視情況經一或多個選自由燒基、烯 基、快基、烧氧基、鹵基、鹵烧基、齒稀基、齒 烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基 烷基、-R8-CN、-R8-N(0)2、-R8-〇R5、-R8-N(R4)R5 、-s(0)mR4、-r8-c(o)r4、-r8-c(o)or4、-r8-c(o)n(r4)r5 、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(0)nR4組成之群之取代 基取代’其中各m獨立為〇、1或2，各n獨立為1 或2 ; 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷 基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 烧基、雜環基及雜芳基組成之群； 或當R4與R5各與相同氮原子連接時，R4與R5與其所連接 之氮原子一起可形成雜環基或雜芳基；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝 伸烯基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈；及 各R9為直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝伸晞基鏈或直 鏈或分枝伸炔基鏈。 42.如請求項41之化合物，其中： j為〇且k為1 ; Q為-0-; 125593.doc -70- 200825091 A為 C(R3a)，B 為 C(R3b)，E為 N(H)，D為 C(O); 或 A為 C(R3a)，B 為 C(R3b)，D為 N(H)，E為 C(O); R為氫、烧基、烯基或函烧基； R2a、R2b、R2c^R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、烷 氧基、鹵基、鹵烷基、-R8-〇R5、-R8_N(R4)R5、 -R8-C(0)R4、-R8_c(0)0R4 及-R8-C(0)N(R4)R5 組成之 群； R 、R及尺36各獨立選自由氫、烧基、烯基、烧氧基、 鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、_R8_cn、-R8-N(c〇2、 _R8-〇R5、-R8_N(R4)R5、_R8_C(〇)R4、-R8_c(〇)〇r4 、-r8-c(o)n(r4)r5 及 _n(R5)C(0)R4 組成之群； 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷 基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 烧基、雜環基及雜芳基組成之群； 或當R4與R5各與相同氮原子連接時，R4與R5與其所連接 之氮原子一起可形成雜環基或雜芳基；及 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈。 43.如請求項42之化合物，其中： j為0且k為1 ; Q為-0-; A為 C(R3a)，B為 C(R3b)，E4N(H)，£>為(：(〇); R為氫、烧基、浠基或_燒基； R2an R2e及R2d各獨立選自由氫、烧基、稀基、烧 氧基、自基、_ 烷基、_R8_〇r5、_r8_n(r4)r5、 125593.doc -71 - 200825091 -R -C(0)R4、_R8-C(〇)〇R4 及 _R8_c(〇)n(r4)r5 組成之 群； R3a、R3b&Rk各獨立選自由氫、烷基、烯基、烷氧基、 4基、鹵烷基、鹵烷氧基、_R8_cn、-RLN(0)2、 -R8-〇r5、-R8_N(R4)R5、_R8-C(0)R4、-r8_c(〇)〇r4 、-R8-c(o)n(r4)r5 及·Ν(ν)(：:(0)Ι14 組成之群； 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷 基、烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 燒基、雜環基及雜芳基組成之群； 或當尺4與R5各與相同氮原子連接時，R4與R5與其所連接 之氮原子一起可形成雜環基或雜芳基；及 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈。 44. 如請求項43之化合物，其為Γ•戊基螺[呋喃并[3,2-c]吡 啶-3,3，_吲哚]-2，，4(1Ή，5Η)-二酮。 45. 如請求項42之化合物，其中： j為0且k為1 ; Q為-0-; A為 C(R3a)，B 為 C(R3b)，D為 N(H)，E為 C(O); R1為氫、烷基、烯基或鹵烷基； R2a、R2b、R2c及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、烷 氧基、鹵基、鹵烧基、-R8-〇R5、_R8_N(R4)R5、 -R8-C(0)R4、_R8-C(0)OR4A_RLc(〇)N(R4)R5組成之 群； R3a、R3b及R3e各獨立選自由氫、烧基、烯基、烧氧基、 125593.doc -72- 200825091 鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、-R8-CN、-R8_n(C〇2、 -r8-or5 ^ -R8-N(R4)R5 > -R8-C(〇)R4 > -R8.C(〇)〇r4 、-r8-c(0)n(r4)r5 及-n(r5)c(0)r4 組成之群； 卸基、炔基、鹵烧 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、 基、烧氧基烧基、環燒基、環燒基烧基、芳基、芳 燒基、雜環基及雜芳基組成之群； 或當R4與R5各與相同氮原子連接時，尺4與R5與其所連接 之氮原子一起可形成雜環基或雜芳基；及 各R為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈。 队如請求項45之化合物，其為Γ·{[5_(三氟甲基）如 甲基_吱喃并[3,2外比咬从十朵⑴⑽ ] 酉同0 ’ 一 其 輕哺乳動物選自由疼痛、抑鬱、心 血&疾病、呼^5、命— 物投與治療有^ ’其中該方法包括對有需要之哺乳動 ’、 里之下式（I)之化合物：
    (I) 疾病或症狀之：病及精神疾病以及其組合組成之群之 其中： j與k各獨立為〇 “ I、2或3 m為〇、1、2或 4 ; X為0或S ; 125593.doc -73- 200825091 稠合雜環基環或稠合雜芳基環 Q為-C(Rla)2-、-0-、-S(0)p-(其中p為0、142)、-CF2-、-OC(〇)-、-C(0)0·、-C(0)N(R5)-、-N(R5)-或-N(R5)C(0)-; 各Rla為氫或-OR5 ; 或二個Rla與其所連接之碳一起形成酮基； R1為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、芳基、環烷基、 環烷基烷基、雜芳基、雜環基、-R8-C(0)R5、 -R8-C(0)0R5、-R8-C(0)N(R4)R5、-S(0)t-R5(其中 t為 1 或 2)、-R9-S(0)p-R5(其中 p為 ο、1或 2)、_R8-OR5、 HCN、-R9-P(〇)(〇R5)2 或; 或R1為經_c(o)n(r6)r7取代之芳烷基，其中： R6為氫、烷基、芳基或芳烷基； R7為氫、烷基、鹵烷基、-R9 — CN、-R9-〇R5、_R9_n(r4)r5 、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
    或R6與R7與其所連接之氮一起形成雜環基或雜芳 基； ’ 其中R6與R7之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基燒 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷 基可視情況經一或多個選自由下列組成之群之 取代基取代：烷基、環烷基、芳基、芳烷基、 鹵基、_ 烧基、-R8.cn、-R8-〇R5 芳基； 雜環基及雜 或化1為芳烷基，視情況經一或多個選自由 125593.doc -74- 200825091 -C(0)0R5、i基、_烷基、烷基、硝基、氰基、芳 基、芳烷基、雜環基及雜芳基組成之群之取代基取 代； 或 R1 為-R^-NXR^R11、-R9-N(R12)C(〇)Rn、-R9-C(0)N(R12)Ru 或-R9-N(R10)C(O)N(R10)Rii，其中： 各r1g為氫、烷基、芳基、芳烷基或雜芳基； 各R11為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、 务基、芳烧基、雜環基、雜環基烧基、雜芳基、 雜芳基烷基、-R9-〇C(〇)R5、_R9_C(0)0R5、 -R9-C(0)N(R4)R5、-R9-C(0)R5、-R9-N(R4)R5、 -R、OR5 或-R9_CN ; R12為氫、烷基、芳基、芳烷基或-C(〇)R5 ; 其中R10與R11之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 可視情況經一或多個選自由烧基、環烷基、芳 基、芳烷基、鹵基、鹵烷基、硝基、-R8_CN、 -R8-or5、-r8-c(o)r5、雜環基及雜芳基組成之 群之取代基取代； 或R1為雜環基烷基或雜芳基烷基，其中雜環基烷基或雜 务基燒基係視情況經一或多個選自由烧基、鹵基、 4烷基、-R8-OR5、_R8_C(〇)〇r5、芳基及芳烷基組 成之群之取代基取代； R2a、R2b、R2c及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔 基、齒基、函烧基、函烯基、環烧基、環烧基烧 125593.doc -75· 200825091 基、芳基、芳烧基、芳烯基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基、雜芳基烧基、-R8-CN、-R8_N02、_：r8_〇ii5 、-R8-N(R4)R5、_R8-N = C(R4)R5、_R8_s(〇)pR4、 -R8-0S(0)2CF3 > -R8-C(0)R4 > -R8-C(S)R4 > -R8-C(0)0R4 、-R8-C(S)OR4、-R8-C(0)N(R4)r5、_r8_c(s)n(r4)r5 > -R8-N(R5)C(0)R4 ^ -R8-N(R5)C(S)R4 ^ .R8-N(R5)C(0)0R4 、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(0)N(R4)R5 …R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(0)tR4、 -R、N(R5)S(0)tN(R4)R5、-R8_s(〇)tN(R4)R5、 -R8-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 及-R8-N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5 ，其中各p係獨立為0、1或2，各t係獨立為1或2 ; 其中R2a、R2b、及R2d之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由 烧基、烯基、炔基、烷氧基、_基、_烷基、鹵 烯基、齒烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳烧基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-N(；0)2、-R8-OR5 、-R、N(R4)R5、-S(0)pR4、-R8-C(0)R4、-r8-c(o)or4 、-R8-C(0)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(0)tR4 組成之群之取代基取代，其中各p係獨立為〇、1 或2，各t係獨立為！或2 ; 或尺^與尺^與其所直接連接之碳環原子可一起形成一個 選自環烧基、芳基、雜環基及雜芳基之稠合環， 125593.doc -76- 200825091 與R2d如前文定義； 或R2b與與其所直接連接之碳環原子可一起形成一個 選自環烷基、芳基、雜環基及雜芳基之稠合環， 與R2d均如前文定義； 或Rh與與其所直接連接之碳環原子可一起形成一個 選自環烷基、芳基、雜環基及雜芳基之稠合環， 與1121)均如前文定義； 各R3獨立選自由烧基、烯基、炔基、鹵基、_炫基、函 烯基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 酮基（oxo)、-R8-CN、-R8-N02、-R8_OR5、_r8 n(r4)r5 -R -N = C(R4)R5 > -R8-S(0)pR4 Λ -R8-〇S(〇)2CF3 - R -C(0)R、-R -C(S)R4、-R8-C(〇)〇R4、_r8_c(s)〇r4 -C(0)N(R )R5 > -R8-C(S)N(R4)R5 λ -R8-N(R5)C(0)R4 、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(0)〇R4、-r8_n(r5)c⑻〇R4
    、-R8-n(r5)c(0)n(r4)r5、_r8-n(r5)c(s)n(r4)r5、 R - N ( R ) S ( 0 ) t R 4、 R8 - N ( R5 ) S ( O ) t N ( R 4 ) R5、 -R8»S(0)tN(R4)R5、-R8-N(R5)C( = NR5)N(R4)r5 及 Hn(r5)c(n=c(r4)r5)n(r4)r5組成之群，其中各p 係獨立為0、1或2，各t係獨立為1或2 ; 其中R3之各環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基 烷基可視情況經一或多個選自由烷基、烯基、炔 基、燒氧基、_基、鹵烧基、鹵烯基、鹵烧氧 125593.doc -77- 200825091 基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳稀 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烧 基、-R8_CN、-R8-N(0)2、-R8-〇R5、-R8-N(R4)R5 、-s(o)pr4、-r8-c(o)r4、-r8-c(o)or4、-r8-c(o)n(r4)r5 、-N(R5)C(0)R4及 _N(R5)S(0)tR4組成之群之取代 基取代，其中各p係獨立為0、1或2，各t係獨立 為1或2 ; 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷 基、A烯基、烷氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳 基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳 基烧基組成之群； 或與以5各連接至相同氮原子時，R4與R5與其所連接 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝 伸烯基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈；及 各R9為直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝伸烯基鏈或直 鏈或分枝伸炔基鏈； 呈其立體異構物、對映異構物、互變異構物或其混合 物； 仏1 :、醫藥上可接受之鹽、N-氧化物、溶劑化物或前藥。 48.如請求項47 、 法’其中該疾病或症狀係選自由下列組 :广群神經病性疼痛、發炎性疼痛、内臟性疼痛、癌 疼:痛’八化療之疼痛、外傷疼痛、手術疼痛、手術後之 ;刀娆痛、陣痛、神經性膀脱功能異常（η隱〇genic 125593.doc -78- 200825091 bladder)、潰瘍性結腸炎、慢性疼痛、持續性疼痛、末 梢神經調節之疼痛、中枢神經調節之疼痛、慢性頭痛、 偏頭痛、竇性頭痛（sinus headache)、壓力性頭痛、幻想 肢（phantom limb)痛、末梢神經受損及其組合。 49.如請求項47之方法，其中該疾病或症狀係選自由下歹"且 成之群.·與HIV有關聯之疼痛、聊治療所引致之神經 病、三叉神經痛、㈣後神經痛、病徵性急性疼痛 (eudyma)、熱敏感、局部肉狀瘤病、刺激性腸症候群、 克隆氏症、與多發性硬化症（Ms)有關之疼痛、肌萎縮性 側索硬化（ALS)、糖尿錢神經病、末梢神經病、關節 炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥瘤硬化、陣發 性肌緊張不足、肌無力症候群、肌強直、惡性體溫過 局、膽囊纖維變性、假性酸固酮過多症、橫紋肌溶解 症、甲狀腺機能減退症、兩極性抑# (Μρ〇ι“ depress職）、焦慮、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾 病、家族性肢端紅痛病、原發性肢端紅痛病、家族性直 腸疼痛、癌症、癲癇、部份與全身強直痙攣發作如膽Μ ^謝叫、不安寧腿症候群（resUess leg Synd_e)、心律不整、纖維肌痛、中風或神經外傷造成 :缺血狀態下之神經保護、快速心律不整、心房纖維額 動及心室纖維顫動。 5 0· 種精由抑制離子流瘦哺受丨^^5» 13* 利離卞机、、、工南礼動物中電壓依賴性納通道而 治療喷乳動物疼痛之方法’其中該 哺乳動物投與治療有效量之下式⑴之化合物： 125593.doc -79- 200825091
    其中： j與k各獨立為〇、1、2或3 ; m為 0、1、2或 4 ; X為0或S ; 0. 為稠a雜j哀基j哀或稠合雜芳基環； Q為-C(R )2— _〇_、-S(〇)p_(其中 、1 或2)、、〇c(〇)_ 、-C(0)〇-、-C(〇)N(R5)-、_n(R5)-或-N(R5)C(0)-， 各Rla為氫或-OR5 ; 或一個Rla與其所連接之碳一起形成酮基； R1為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、芳基、環烷基、 環烷基烷基、雜芳基、雜環基、-R8_C(〇)R5、 -R8-C(0)0R5、-R8-C(0)N(R4)R5、-S(0)t-R5(其中 t為 1或 2)、-R9-S(0)p-R5(其中 p為 0、1或2)、_R8_〇R5、 -R8_CN、-R9_P(0)(〇R5)24_R9_〇_R9_〇r5 ; 或R1為經-C(0)N(R6)R7取代之芳烷基，其中： R6為氫、烷基、芳基或芳烷基；及 R7為氫、烷基、i 烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)r5 、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 或R6與R7與其所連接之氮一起形成雜環基或雜芳 125593.doc •80· 200825091 基； 其中R6與R7之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 可視情況經一或多個選自由下列組成之群之取代 基取代：烧基、環烧基 '芳基、芳烧基、鹵基、 鹵烧基、-R8-CN、-R8-OR5、雜環基及雜芳基； 或R1為芳烧基，視情況經一或多個選自由_R8_〇R5、 - C(〇)〇r5、鹵基、_烧基、烧基、硝基、氰基、芳 基、芳烷基、雜環基及雜芳基組成之群之取代基取 代； 或 R1 為-R9-N(R10)Rn、-RtNCRUKXCOR11、-R9-C(0)N(R12)Ru 或-R9-N(R10)C(O)N(R10)Rn，其中·· 各R1G為氫、烷基、芳基、芳烷基或雜芳基； 各R11為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 雜芳基烧基、-R9-〇C(0)R5、、 -R9-C(0)N(R4)R5 …R9_C(〇)r5、-R9_n(r4)r5 、-R9-OR5 或-R9_cn ; R12為氫、烷基、芳基 '芳烷基或_C(0)R5 ; 其中R10與R11之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 可視情況經一或多個選自由烷基、環烷基、芳 基、芳烷基、_基、鹵烷基、硝基、_R8_CN、 、_r8_c(〇)r5、雜環基及雜芳基組成之 125593.doc 200825091 群之取代基取代； 或R1為雜環基烷基或雜芳基烷基，其中雜環基烷基或雜 芳基烷基係視情況經一或多個選自由烷基、画基、 鹵烷基、、_R8_C(〇)〇R5、芳基及芳烷基組 成之群之取代基取代； R 、R2b、R2(^R2d各獨立選自由氫、烷基、稀基、炔 基、鹵基、齒烷基、齒烯基、環烷基、環烷基烷 基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基、雜芳基烧基、-R8_cn、、_r8_〇r5 、-R8_N(R4)R5、-R8_n = C(R4)R5、-R8_S(〇)pR4、 -R8-OS(0)2CF3、-R8-C(0)R4、-R8_c(S)R4、-R8-C(0)0R4 、-R8-C(S)OR4、-R8-C(0)N(R4)R5、_r8-C(S)N(R4)R5 、-r8-n(r5)c(o)r4、-R8-N(R5)c⑻R4、_r8-N(r5)c(〇)〇r4 、-r8-n(r5)c(s)or4、-R8-N(R5)C(0)N(R4)R5、 -R8_N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8_N(R5)s(〇) R4、 -R8-N(R5)S(0)tN(R4)R5、-R8_s(〇)tN(R4)R5、 -R -N(R )C(=NR5)N(R4)R5及-R8-n(R5)C(=N-CN)N(R4)R5 ，其中各p係獨立為0、1或2，各t係獨立為1或2 ; 其中R2a、、R2c及R2d之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由 烧基、炸基、炔基、烧氣基、鹵基、_烧基、鹵 烯基、鹵烧氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳烧基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 125593.doc -82- 200825091 基、雜芳基烷基、-R8-CN、_r8_n(〇)2、_r8 〇r5 、-R8-n(rM、_s(0)pR4、_r8_c(〇)r4、_r8_c(〇)〇r4 、-R8-c(〇)N(r4)r5、.N(R5)c(〇)R4&_N(R5)s(〇)tR4 組成之群之取代基取代，其中各P係獨立為i 或2，各t係獨立為1或2 ; 或R2a與R2b與其所直接連接之碳環原子可一起形成一個 選自環烧基、芳基、雜環基及雜芳基之稠合環，r2c 與R2d如前文定義； 或R2 b與R2 e與其所直接連接之碳環原子可一起形成一個 選自環烧基、芳基、雜環基及雜芳基之稠合環，R2a 與R2d均如前文定義； 或R2e與R2d與其所直接連接之碳環原子可一起形成一個 選自％烧基、方基、雜環基及雜芳基之稠合環，r2 a 與R2b均如前文定義； 各R3獨立選自由烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵烷基、鹵 烯基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 酉同基、-R8-CN、-R8-N02、-R8-〇R5、-R8-N(R4)R5、 -R8-N = C(R4)R5、_r8_s(o)pr4、-R8-〇S(0)2CF3、 -R、C(0)R4、-R、C(S)R4、-R8-C(0)0R4、_R8-C(S)OR4 ' -r8-c(o)n(r4)r5、-r8-c(s)n(r4)r5、-r8-n(r5)c(o)r4 、-r8-n(r5)c(s)r4、-r8-n(r5)c(o)or4、-r8-n(r5)c(s)or4 、-r8-n(r5)c(o)n(r4)r5、-r8-n(r5)c(s)n(r4)r5、 -R8-N(R5)S(0)tR4、-R8-N(R5)S(0)tN(R4)R5、 125593.doc -83 - 200825091 •R8-S(0)tN(R4)R5、-R8-N(R5)C( = NR5)N(R4)r5 及 -r8-n(r5)c(n=c(r4)r5)n(r4)r5組成之群，其中各？ 係獨立為0、1或2，各t係獨立為1或2 ; 其中R3之各環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基 燒基可視情況經一或多個選自由烷基、烯基、快 基、烧氧基、鹵基、_烧基、_稀基、_烧氧 基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基'芳烯 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷 基、-r8-cn、-r8-n(0)2、-r8_OR5、_r8_n(r”r5 、-S(0)pR4、-r8-C(0)r4、-Rlc(〇)〇r4、r8 c(⑺n(r4)r5 、-n(r5)c(0)r4 及 _N(R5)S(〇)tR4組成之群之取代 基取代，其中各p係獨立為〇、丨或2，各t係獨立 為1或2 ; 各R4與R5係獨立選自甴氫 — ，，— π签、國屄
    基、豳烯基、烧氧烧基、環炫基、環貌基院基、芳 基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳 基烷基組成之群； 或當，R5各連接至相同氮原子時，r、r5與其所連接 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各R8為-個直接鍵或直鏈或分枝伸院基鏈、直鏈或分枝 伸烯基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈，·及 各R9為直鍵或分枝料基鏈、直鏈或 鏈或分枝伸炔基鏈； 甲烯基鏈或直 125593.doc -84 - 200825091 呈’、立體異構物、對映異構物、互變異構物或其混合 物； 或其醫藥上可接受之鹽、N_氧化物、溶劑化物或前藥。 51· —種減少離子流經哺乳動物細胞中電壓依賴性鈉通道之 方法’其中該方法包括使細胞與下式（I)之化合物接觸：
    其中： j與k各獨立為〇、1、2或3 ; m為 〇、1、2或 4 ; X為Ο或S ; 3為稠合雜環基環或稠合雜芳基環； Q為-C(Rla)2-、-〇-、_s(〇)p_(其中 p為 〇、1 或 2)、_Cf2_、 -OC(O)-、-C(0)0-、-C(0)N(R5)-、-N(R5)-或 -N(R5)C(0)_ ; 各Rla為氫或- OR5 ; 或二個Rla與其所連接之碳一起形成酮基； R1為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、芳基、環烷基、 環烷基烷基、雜芳基、雜環基、-R8_C(〇)r5、 -R8-C(0)0R5、-R8-C(0)N(R4)R5、-S(0)t-R5(其中丈為 1或 2)、-R9-S(0)p-R5(其中 p為 ο、1或 2)、_r、〇r5、 125593.doc -85- 200825091 -R8-CN、-R9-P(〇)(〇r5)2 或 _R9_〇_R9_〇R5 ; 或R1為經-C(0)N(R6)R7取代之芳烷基，其中： R為氫、烧基、芳基或芳烧基；及 R7為氫、烧基、_ 烧基、-R9-CN、-R9-〇R5、-R9-N(R4)R5 、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 或R6與R7與其所連接之氮一起形成雜環基或雜芳 基； 其中R6與R7之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 可視情況經一或多個選自由下列組成之群之取代 基取代··烷基、環烷基、芳基、芳烷基、鹵基、 i燒基、-RS-CN、-R8-〇R5、雜環基及雜芳基； 或R為芳燒基，視情況經一或多個選自由_R8_QR5、 -C(0)〇R5、鹵基、鹵烷基、烷基、硝基、氰基、芳 基、芳烷基、雜環基及雜芳基組成之群之取代基取 代； i ^R^^N(R10)R11 . .R9.N(R12)C(〇)r11 λ .R9.C(〇)N(r12)r11 或-R9-N(R10)C(O)N(R10)RH，其中： 各尺1()為氳、烷基、芳基、芳烷基或雜芳基； 各R11為氳、烧基、函烧基、環燒基、環烧基燒基、 芳基、芳烧基'雜環基、雜環基貌基、雜芳基、 雜芳基炫基、-R9-0C(0)R5、_R9_c(〇)〇R5、 R9_C(〇)N(R4)R5、_R9_c(〇)R5 R9_N(R4)R5、 125593.doc -86 - 200825091 -r9_〇r54_r、cn ; R12為氫、烷基、芳基、芳烷基或_c(〇)R5 ; 其中R1G與R11之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 可視情況經一或多個選自由烷基、環烷基、芳 基、芳烷基、_基、！|烷基、硝基、-r8_CN、 -k8_oh5 ' _mc(〇)R5、雜環基及雜芳基組成之 群之取代基取代； 或R1為雜環基烷基或雜芳基烷基，其中雜環基烷基或雜 芳基烷基係視情況經一或多個選自由烷基、_基、 鹵烷基、-R8_OR5、_R8_C(〇)〇R5、芳基及芳烷基組 成之群之取代基取代； R2a、R2b、r2c及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔 基、i基、函烷基、函烯基、環烷基、環烷基烷 基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-r8-no2、 -R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-N=C(R4)R5、-r8-s(o)pr4 、-r8-os(o)2cf3、-r8-c(o)r4、-r8-c(s)r4、-r8-c(o)or4 、-r8-c(s)or4、-r8-c(o)n(r4)r5、-r8-c(s)n(r4)r5 、-r8-n(r5)c(o)r4、-r8-n(r5)c(s)r4、-r8-n(r5)c(o)or4 ^ -R8-N(R5)C(S)OR4 > -R8-N(R5)C(0)N(R4)R5 、-R8_N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(0)tR4、 -R8-N(R5)S(0)tN(R4)R5、-R8-S(0)tN(R4)R5、 -r8-n(r5)c(=nr5)n(r4)r5 及-R8-N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5 125593.doc • 87 - 200825091 ’其中各P係獨立為〇、1或2，各t係獨立為1或2 ; 其中R2a、R2b、以2。及R2d之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由 烷基、烯基、炔基、烷氧基、_基、鹵烷基、鹵 烯基、i烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、-r8-cn、-R8-n(C〇2、-r8-〇r5 、-R -N(R )r5、.s(〇)pr4、-r8_c(〇)r4、-r8-c(〇)〇r4 、-R8-c(o)n(r4)r5、-N(R5)c(0)r4a_n(r5)s(〇) r4 組成之群之取代基取代，其中各1)係獨立為0、i 或2，各t係獨立為1或2 ; 或R2a與R2b與其所直接連接之碳環原子可一起形成一個 選自锿烷基、芳基、雜環基及雜芳基之稠合環，R2C 與R2d如前文定義；
    或R2b與R2c與其所直接連接之碳環原子可一起形成一個 選自環烷基、芳基、雜環基及雜芳基之稠合環，Rh 與R2d均如前文定義； 或❿與心與其所直接連接之碳環原子可—起形成一個 選自環烧基、芳基、雜環基及雜芳基之祠合環，0 與R2b均如前文定義； 各R3獨立選自由烷基、烯基、炔基、-基、處烷基、鹵 烯基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯 基、雜環基、雜環錢基、雜芳基、雜芳基炫基、 125593.doc -88 - 200825091 酮基、-R8-CN、_R8-N〇2、_R8-〇r5、_R8-N(R4)r5、 -r8-n=c(r4)r5、-r8-s(o)pr4、-r8-os(o)2cf3、 -r8-c(o)r4、-r8-c(s)r4、-r8_c(o)or4、-r8-c(s)or4 、_r8-c(o)n(r4)r5、-r8-c(s)n(r4)r5、-r8_n(r5)c(o)r4 、-r8-n(r5)c(s)r4、-r8-n(r5)c(o)or4、-r8-n(r5)c(s)or4 、-r8-n(r5)c(o)n(r4)r5、-r8-n(r5)c(s)n(r4)r5、 -R8-N(R5)S(0)tR4、-R8-N(R5)S(0)tN(R4)R5、-R8-S(0)tN(R4)R5 、-r8-n(r5)c(=nr5)n(r4)r5 及-R8-N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5 組成之群，其中各p係獨立為0、1或2，各t係獨立為 1或2 ; 其中R3之各環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基 烧基可視情況經一或多個選自由烧基、稀基、快 基、烧氧基、_基、鹵烧基、_浠基、_燒氧 基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷 基、-R8-CN、-R、n(0)2、-R8_OR5、-R8-N(R4)R5 、-S(0)pR4、_R8_C(〇)r4、_r8_c(〇)〇r4、_r8_c(〇)n(r4)r5 ' _N(R5)C(〇)r4及·N(R5)s(〇)tR4組成之群之取代 基取代’其中各P係獨立為〇、1或2，各t係獨立 為1或2 ; 各R與115係獨立選自由氫、烧基、稀基、快基、齒燒 基、i烯基、烷氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳 基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳 125593.doc -89- 200825091 基烧基組成之群； 或當R4與R5各連接至相同氮原子時，…與汉5與其所連接 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝 伸烯基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈；及 各R9為直鏈或分枝伸烧基鏈、直鏈或分枝㈣基鍵或直 鏈或分枝伸炔基鏈； 呈其立體異構物、對映異構物、互變異構物或其混合 物； 或其醫藥上可接受之鹽、Ν·氧化物、溶劑化物或前藥。 52· ^種治療哺乳動物高膽固醇症之方法，其中該方法包括 對有需要之哺乳動物投與治療有效量之下式⑴之化合
    其中： j與k各獨立為〇、1、2或3 ; m為 0、1、2或 4 ; X為Ο或S ; 1 或 2)、-CF2-、 為稠合雜環基環或稠合雜芳基環 Q為·ϋ(κ1α)2…-0-、-s(〇v(其中 p為 125593.doc 200825091 OC(O)-、-c(0)0-、_C(〇)N(R5)-、-N(R5 卜或 -N(R5)C(0)_ ; 各Rla為氫或-〇R5 ; 或二個Rla與其所連接之碳一起形成酮基； R1為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、芳基、環烷基、 環燒基烧基、雜芳基、雜環基、-r8-C(q)&5、 _R8-C(0)0R5、-R8_c(0)n(r4)r5、_s(〇)rR5(其中丈為 1 或 2)、-R、S(0)P_R5(其中 p為 〇、w2)、r8 〇r5、 -R8-CN、_R9-P(0)(0R5)2 或-R、〇 r9 〇r5 ; 或R1為經-c(o)n(r6)r7取代之芳烷基，其中： R6為氫、烧基、芳基或芳燒基；及 R 為氫、烧基、1¾ 燒基、-R9-CN、、_r9_n(r4)r5 、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 或R6與R7與其所連接之氮一起形成雜環基或雜芳 基； 其中R6與R7之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 可視情況經一或多個選自由下列組成之群之取代 基取代··烷基、環烷基、芳基、芳烷基、齒基、 鹵烷基…R8-CN、HOR5、雜環基及雜芳基； 或R為芳烷基，視情況經一或多個選自由_R8_〇R5、 -C(0)0R5、鹵基、齒烧基、烧基、確基、氛基、芳 基、芳烷基、雜環基及雜芳基組成之群之取代基取 125593.doc •91 - 200825091 代； 或 R1 為-R'WRAR11、-R^NCR^CXCORU、-R、c(〇)N(Rn)Rn 或-R9-N(R10)C(O)N(R10)Rn，其中： 各R1G為氫、烷基、芳基、芳烷基或雜芳基； 各R11為氫、烷基、i烷基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 雜芳基烧基、_R9-0C(0)R5、-R9_c(〇）〇r5、 -R9-C(0)N(R4)R5、-R9_c(〇)R5、r9-N(r4)r5、 -R9-OR5 或-R9-CN ; R2為氫、院基、芳基、芳烧基或_C(q)r5 ; 其中Rio與R11之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 可視情況經一或多個選自由烷基、環烷基、芳 基、芳烧基、_基、_烧基、硝基、-R8-CN、 _R8-OR5、-R8-C(0)R5、雜環基及雜芳基組成之 群之取代基取代； 或R1為雜環基烷基或雜芳基烷基，其中雜環基烷基或雜 芳基院基係視情況經一或多個選自由烷基、_基、 _烷基、-R8-OR5、_r8_C(〇)〇r5、芳基及芳烷基組 成之群之取代基取代； R2a、R2b、Rk及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔 基、_基、幽烷基、齒烯基、環烷基、環烷基烷 基、^基、务烧基、芳浠基、雜環基、雜環基烧 基、雜芳基、雜芳基烧基、-r8_cn、-R8_nq2、 125593.doc -92- 200825091 -r8-or5、-r8-n(r4)r5、-r8-n=c(r4)r5、-r8-s(o)pr4 、-r8-os(o)2cf3、-r8-c(o)r4、-r8-c(s)r4、 •R8_C(0)0R4、-R8-C(S)OR4、-r8-c(o)n(r4)r5、 -r8-c(s)n(r4)r5、-r8-n(r5)c(o)r4、-r8-n(r5)c(s)r4 、-r8-n(r5)c(o)or4、-r8_n(r5)c(s)or4、 -R8-N(R5)C(0)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、 -R8_N(R5)S(0)tR4、-R8-N(R5)S(0)tN(R4)R5、 -R8-S(0)tN(R4)R5、-R8-N(R5)C( = NR5)N(R4)R5 及 -R8-N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5,其中各p係獨立為〇、1 或2，各t係獨立為1或2 ; 其中R2a、R2b、1^。及R2d之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基及雜芳基烧基可視情況經一或多個選自由 烷基、烯基、炔基、烷氧基、_基、鹵烷基、鹵 烯基、_烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳烧基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、_r8_cn、-r8-n(o)2、_R8_〇R5 、-R、N(R4)R5、_S(〇)pR4、_r8_c(〇)r4、_r8_c(〇)〇r4 、-R ·〇(〇)Ν(Ι14)Ι15、-N(R5)C(〇)R4及_N(R5)S(〇)tR4 組成之群之取代基取代，其中各1)係獨立為〇j 或2，各t係獨立為1或2 ; 或R2a與R2b與其所直接連接之碳環原子可一起形成一個 k自環烧基、芳基、雜環基及雜芳基之稠合環，R2c 與R2d如前文定義； 125593.doc -93- 200825091 或尺213與r2c與其所直接連接之碳環原子可一起形成一個 選自環炫基、方基、雜環基及雜芳基之稠合環，r2a 與R2d均如前文定義； 或R與R2 <1與其所直接連接之碳環原子可一起形成一個 選自環烷基、芳基、雜環基及雜芳基之稠合環，Rh 與R2b均如前文定義； 各R3獨立選自由烷基、烯基、炔基、_基、鹵烷基、鹵 稀基、環烧基、環烧基烧基、芳基、芳烧基、芳稀 基、雜環基、雜環基烧基、雜芳基、雜芳基烧基、 酮基、-R8-CN、_R8-N02、-R8-〇R5、-r8.n(R4)R5、 -R8-N = C(R4)R5、-R8-S(0)pR4、-R8_〇s(〇)2CF3、 -R8-C(0)R4、-R8-C(S)R4、-R8-C(0)〇R4、-R8_c(s)〇R4 Λ -R8-C(0)N(R4)R5 > -R8-C(S)N(R4)R5 λ -Rs-N(R5)C(0)R4 、-R8_N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(0)0R4、-R8-N(R5)C(S)OR4 、-r8-n(r5)c(o)n(r4)r5、_r8-n(r5)c(s)n(r4)r5、 -R8-N(R5)S(0)tR4、-R、N(R5)S(0)tN(R4)R5、 -R8-S(0)tN(R4)R5、-R8-N(r5)C( = NR5)N(R4)R5及 -r8-n(r5)c(n=c(r4)r5)n(r4)r5 組成之群，其中各p 係獨立為ο、1或2，各t係獨立為1或2 ; 其中R3之各環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基 烧基可視情況經一或多個選自由烷基、烯基、炔 基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、鹵烯基、_烷氧 基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯 125593.doc -94- 200825091 基、雜環基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷 基、-R8-CN、_R8_N(〇)2、_r8_〇r5、_r8 n(r”R5 、-s(0)pR4、-r8-c(〇)R4、-R8-c(o)or4、-r8-C(0)n(R4)r5 …N(R5)C(0)r4及-N(R5)S(〇)tR4組成之群之取代 基取代，其中各p係獨立為ο、1或2，各t係獨立 為1或2 ; 各R與R5係獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷 基、齒烯基、烷氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳 基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳 基烷基組成之群； 或當R4與R5各連接至相同氮原子時，…與汉5與其所連接 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝 伸稀基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈；及 各R9為直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝伸烯基鏈或直 鏈或分枝伸炔基鏈； 呈其立體異構物、對映異構物、互變異構物或苴混合 物； ” 口 或/、醫藥上可接受之鹽、N_氧化物、溶劑化物或前藥。 53_ 一種治療哺乳動物良性前列腺肥大之方法，其中該方法 匕括對有需要之哺乳動物投與治療有效量之下式（I)之化 合物： 125593.doc -95- 200825091
    (R3)m (I) 其中： j與k各獨立為〇、i、2或3; m為 0、1、2或 4 ; X為Ο或s; f
    0. 為稠合雜環基環或稠合雜芳基環； Q為-C(Rla)2-、-〇_、-S(0)p_(其中卩為^、1 或2)、、-〇c(〇)_ 、-C(〇)〇-、-C(0)N(R5)-、-n(R5)-或-N(R5)C(0)-; 各Rla為氳或-OR5 ; 或二個Rla與其所連接之碳一起形成酮基； R1為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、芳基、環烷基、 環烷基烷基、雜芳基、雜環基、_R8_C(〇)R5、-R8-C(〇)〇R5 、-R8-C(〇)N(R4)R5、-S(0)rR5(其中 t為 1 或2)、-R9-S(0)p-R5 (其中 p為 〇、1 或 2)、-R8-〇r5、-r8_cn、-R9-P(〇)(qr5)2 或-R9-0-r9_〇r5 ; 或R1為經-C(〇)N(R6)R7取代之芳烷基，其中： R6為氫、烷基、芳基或芳烷基；及 R7為氫、烧基、鹵烧基、-R9_CN、-R9-OR5、 、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜琿 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 或R6與R7與其所連接之氮一起形成雜環基或雜芳 125593.doc -96- 200825091 基； 其中R6與R7之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 可視情況經一或多個選自由下列組成之群之取代 基取代·烧基、環烧基、芳基、芳烧基、_基、 鹵烷基、-R8-CN、-R8-OR5、雜環基及雜芳基； 或Rl為芳烷基，視情況經一或多個選自由-r8_〇r5、 _C(〇)〇r5、鹵基、函烷基、烷基、硝基、氰基、芳 基、芳烷基、雜環基及雜芳基組成之群之取代基取 代； 或以1 為-R9-N(R10)Ru、-R9-N(R12)C(0)Ru、-R9-C(0)N(R12)Ru 或-R9-N(R10)C(O)N(R10)Rn，其中： 各R1Q為氫、烷基、芳基、芳烷基或雜芳基； 各R11為氫、烷基、齒烷基、環烷基、環烷基烷基、 芳基'芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 雜芳基烧基、-R9_0C(0)R5、·Ϊ19-(3(0)0Ι15、 -R9-C(0)N(R4)R5、-R9-C(0)R5、-R9-N(R4)R5、 -R9-OR5 或-R9-CN ; R12為氫、烷基、芳基、芳烷基或- C(0)R5; 其中R1G與R11之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 可視情況經一或多個選自由烧基、環烧基、芳 基、方烧基、鹵基、鹵烧基、石肖基、-R8-CN、 -R8-OR5、-R8-C(0)R5、雜環基及雜芳基組成之 群之取代基取代； 125593.doc -97- 200825091 或R1為雜環基烷基或雜芳基烷基，其中雜環基烧基或雜 芳基烷基係視情況經一或多個選自由烷基、鹵基、 鹵烷基、_R8-OR5、_R8-C(0)0R5、芳基及芳烷基組 成之群之取代基取代； R2a、R2b、R2c及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔 基、||基、函烷基、齒烯基、環烷基、環烷基烷 基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8-N02、 -R8-OR5 ^ -R8-N(R4)R5 > -R8-N=C(R4)R5 > -R8-S(0)pR4 、_R8_0S(0)2CF3、_R8-C(0)R4、-R8-C(S)R4、-r8-c(o)or4 ' -R8-C(S)OR4 > -R8-C(0)N(R4)R5 - -R8-C(S)N(R4)R5 、_r8-n(r5)c(o)r4、-R8-N(R5)C(S)R4、-r8-n(r5)c(o)or4 、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(0)N(R4)R5、 •R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)s(〇)tR4、 -R8_N(R5)S(0)tN(R4)R5、_R8_s(0)tN(R4)R5、 -R8-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 及-R8-N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5 ’其中各p係獨立為0、1或2，各t係獨立為1或 2 ； 其中R2a、、R2c及R2d之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烧基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由 烧基、烯基、炔基、烷氧基、i基、||烷基、鹵 烯基、函烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 125593.doc -98- 200825091 基、雜芳基烷基、-R8-CN、HN(〇)2、·Μ·〇ιι5 > -R8-N(R4)R5，-S(0)pR4 . .R8.C(〇)R^ . .R^C(〇)〇r^ 、-R8-C(0)N(R4)R5、-N(r5)C(〇)R4及-N(R5)S(〇)tR4 組成之群之取代基取代，其中各？係獨立為〇、i 或2，各t係獨立為1或2 ; 或尺“與尺以與其所直接連接之碳環原子可一起形成一個 選自環烷基、芳基、雜環基及雜芳基之稠合環，r2c 與R2d如前文定義； 或與其所直接連接之碳環原子可一起形成一個 選自環烧基、务基、雜環基及雜芳基之稠合環，尺以 與R2d均如前文定義； 或R2e與R2d與其所直接連接之碳環原子可一起形成一個 選自彡衣烧基、方基、雜環基及雜芳基之稠合環，r2 a 與R2b均如前文定義； 各R獨立選自由烧基、烯基、炔基、_基、鹵烧基、鹵 烯基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳稀 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 酮基、-R8-CN、-R8-N02、-R8-〇r5、-r8_n(R4)R5、 -R8_N = C(R4)R5、-R8-S(0)pR4、-R8-〇s(〇)2CF3、 -R8-c(o)r4、-R8-C(S)R4、-R8-C(0)OR4、-R8-C(S)OR4 、-r8-c(o)n(r4)r5、-r8-c(s)n(r4)r5、-r8-n(r5)c(o)r4 、-r8-n(r5)c(s)r4、-r8-n(r5)c(o)or4、-r8-n(r5)c(s)or4 、-r8-n(r5)c(o)n(r4)r5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、 -R8_N(R5)S(0)tR4、-R8-N(R5)S(0)tN(R4)R5、 125593.doc -99- 200825091 -R8-S(〇)tN(R4)R5、n(r5)c卜nr5) n(r4)r5& -R8-N(R5)C(N = C(R4)R5)N(r4)r5 組成之群，其中各？ 係獨立為ο、1或2，各獨立為1或2 ; 其中R3之各環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基 烷基可視情況經一或多個選自由烷基、烯基、炔 基、烷氧基、函基、！|烷基、鹵烯基、鹵烷氧 基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷 基、-R8-CN、-R8-N(〇)2、-R8-〇R5、_R8_N(R4)R5 、-S(0)pR4、-R8_C(0)R4、_R8_C⑼〇r4、 -R8-C(0)N(R4)R5、_N(R5)C(〇)R4 及·n(r5)s(〇)r4 組成之群之取代基取代，其中各？係獨立為〇、1 或2，各t係獨立為1或2 ; 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷 基、齒烯基、烷氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳 基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳 基烷基組成之群； 或當R4與R5各連接至相同氮原子時，以4與R5與其所連接 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝 伸烯基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈；及 各R9為直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝伸烯基鏈或直 鏈或分枝伸炔基鏈； 125593.doc -100- 200825091 呈其立體異構物、對映異構物、互變異構物或其混合 物； 或其醫藥上可接受之鹽、N_氧化物、溶劑化物或前藥。 -種治療哺乳動物搔癢症之方法，其中該方法包括對有 需要之哺乳動物投與治療有效量之下式⑴之化合物：
    54. f 其中： j與k各獨立為〇、1、2或3 ; m為 〇、1、2或 4 ; X為0或S ; 3為稠合雜環基環或稠合雜芳基環；
    Q&-C(Rla)2 …-S(〇)p-(其中 P為 0、1或2)、-CFr、 OC(O)-、-C(〇)〇-、_c(〇)n(r5)_、n(r5)或 -n(r5)c(o)_ ; 各Rla為氫或-OR5 ; 或二個Rh與其所連接之碳一起形成酮基； R1為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、芳基、環烷基、 環烷基烷基、雜芳基、雜環基、_r8_c(〇)r5、 -R8-C(0)0R5 , -R«-C(〇)N(R4)R5 . .S(〇)rR5(|L t t. 則、糊。-R5(其中…、即、一^ 125593.doc -101 - 200825091 HCN、-R9-P(〇)(〇R5)2*-R9_〇_R9_〇r5 ; 或R1為經-c(o)n(r6)r7取代之芳烷基，其中·· R6為氳、烷基、芳基或芳烷基；及 R7為氫、烧基、|| 烧基、-R9-CN、-R9-〇R5、_R9_N(R4)R5 、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 或R6與R7與其所連接之氮一起形成雜環基或雜芳 基； 其中R6與R7之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、雜環基烧基、雜芳基及雜芳基烧基 可視情況經一或多個選自由下列組成之群之取代 基取代：烷基、環烷基、芳基、芳烷基、函基、 齒烧基、_R8-CN、-R8-〇R5、雜環基及雜芳基； 或Rl為芳烷基，視情況經一或多個選自由〇R5、 -C(〇)〇R5、鹵基、鹵烷基、烷基、硝基、氰基、芳 基'芳烷基、雜環基及雜芳基組成之群之取代基取 代； 或Rl 為-r9-n(R1〇)RU、-R9-N(R12)C(0)Ru ' -R9-C(0)N(R12)R11 或-R^ncr^c^conxr10)!^1，其中： 各RG為氫、烷基、芳基、芳烷基或雜芳基； 各R為氫、烷基、齒烷基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烧基、雜環基、雜環基燒基、雜芳基、 雜方基院基、-R9-〇C(〇)R5、-R9_c(〇)〇r5、 -R9-c(o)n(r4)r5、_R9_c(〇)r5、_r9_n(r4)r5、 125593.doc 200825091 _R9-OR5 或-R9_CN ; R12為氫、烷基、芳基、芳烷基或-C(0)R5; 其中R10與R11之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 可視情況經一或多個選自由烧基、環烧基、芳 基、芳烧基、鹵基、_烧基、硝基、-R8_cN、 -R8-〇R5、-R8_C(〇)R5、雜環基及雜芳基組成之 群之取代基取代； 或R1為雜環基烷基或雜芳基烷基，其中雜環基烷基或雜 芳基燒基係視情況經一或多個選自由烧基、函基、 鹵烷基、-R8-〇R5、_R8_C(〇)〇R5、芳基及芳烷基組 成之群之取代基取代； R2a、R2b、R2c^R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔 基、_基、_烷基、鹵烯基、環烷基、環烷基烷 基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8_CN、-R8-N02、 Hor5、-r8-n(r4)r5、-r8-n=c(r4)r5、-r8_s(o)pr4 、-r8-os(o)2cf3、_r8_c(o)r4、-r8_c(s)r4、 -R8_c(o)or4、-R8-C(S)OR4、-r8-c(o)n(r4)r5、 -R8-c(s)n(r4)r5、-r8-n(r5)c(o)r4、-r8-n(r5)c(s)r4 、-r8-n(r5)c(o)or4、-R8-N(R5)C(S)OR4、 Hn(r5)c(o)n(r4)r5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、 -R8_N(R5)S(0)tR4、-R8-N(R5)S(0)tN(R4)R5、 •H8-S(0)tN(R4)R5、-R8-N(R5)C( = NR5)N(R4)R5 及 125593.doc -103- 200825091 -k8_k(R5)c(==n_cn)n(r4)r5,其中各p係獨立為〇、1 或2 ’各t係獨立為1或2 ; 其中R2a、R2b、R2C&R2d之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由 烧基、烯基、快基、烧氧基、鹵基、鹵烧基、鹵 烯基、齒烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳燒基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、-R8-CN、_R8-N(C〇2、_R8_QR5 ^ -R8-N(R4)R5. -s(〇)pR4 ^ .R8.C(0)R4 . .r8.C(〇)〇r4 、-R8-c(0)n(r4)r5、-n(r5)c(0)R4及.n(r5)s(0) r4 組成之群之取代基取代，其中各p係獨立為0、i 或2，各t係獨立為1或2 ; 或R2a與R2b與其所直接連接之碳環原子可一起形成一個 選自環烧基、务基、雜環基及雜芳基之稍合環，r2C 與R2d如前文定義； 或以“與尺2。與其所直接連接之碳環原子可一起形成一個 選自環燒基、方基、雜環基及雜芳基之稠合環，r2& 與R2d均如前文定義； 或R2e與112(1與其所直接連接之碳環原子可一起形成一個 選自環烷基、芳基、雜環基及雜芳基之稠合環，R2a 與R2b均如前文定義； 各R3獨立選自由烧基、烯基、炔基、鹵基、鹵烧基、齒 稀基、ί哀炫基、5衣烧基烧基、芳基、芳烧基、芳稀 125593.doc -104- 200825091 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 酮基、-R8-CN、-R8-N〇2、-r8-or5、-r8-n(r4)r5、 -r8-n=c(r4)r5、-r8-s(o)pr4、-R8-0S(0)2CF3、 -r8-c(o)r4、-R、C(S)R4、-r8-c(o)or4、-r8-c(s)or4 、-r8-c(o)n(r4)r5、_r、c(s)n(r4)r5、-r8_n(r5)c(o)r4 、-r8_n(r5)c(s)r4、-r8-n(r5)c(o)or4、 -r8-n(r5)c(s)or4、-r8-n(r5)c(o)n(r4)r5、 -R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(0)tR4、 -R8-N(R5)S(0)tN(R4)R5、-R8-S(0)tN(R4)R5、 -r8-n(r5)c(=nr5)n(r4)r5 及-r8-n(r5)c(n=c(r4)r5)n(r4)r5 組成之群，其中各p係獨立為0、1或2，各t係獨立為 1或2 ; 其中R3之各環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基 烷基可視情況經一或多個選自由烷基、烯基、炔 基、烧氧基、鹵基、鹵烧基、鹵稀基、_燒氧 基、壞烧基、壞烧基烧基、芳基、芳烧基、芳稀 基、雜？哀基、雜環基烧基、雜芳基、雜芳基燒 基、-R8-CN、-R8_N(0)2、-R8-OR5、-R8_N(R4)r5 ^ -S(0)pR4 > -R8-C(0)R4 ^ -R8-C(0)0R4 > -R8-C(0)N(R4)R5 、-N(R5)C(0)R4及-N(R5)S(0)tR4組成之群之取代 基取代，其中各p係獨立為ο、1或2，係獨立 為1或2 ; 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、南烷 125593.doc 200825091 基、鹵烯基、烷氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳 基、芳㈣、雜環基、雜環基職、料基及雜芳 基烧基組成之群； 或當R4與R5各連接至相同氮原子時，…與尺5與其所連接 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝 伸烯基鏈或直鏈或分枝伸块基鏈；及 各R9為直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝伸烯基鏈或直 鏈或分枝伸炔基鏈； 呈其立體異構物、對映異構物、互變異構物或其混人 物； 6 ° 或其醫藥上可接受之鹽、N-氧化物、溶劑化物或前藥。 55. —種治療哺乳動物癌症之方法，其中該方法包括對有恭 要之哺乳動物投與治療有效量之下式⑴之化合物：而
    (R3)m (I) 其中： j與k各獨立為0、；[、2或3 ; m為 0、1、2或 4 ; X為Ο或S ; Θ、 . 為稠合雜環基環或稍合雜芳基環； 125593.doc -106- 200825091 Q為-C(Rla)2-、-〇-、-S(0)p-(其中p為〇、1或2)、-0卩2-、-〇(^(〇)-、-C(0)0-、-C(0)N(R5)-、·ν(Ι15)-或-N(R5)C(〇)-; 各Rla為氫或-OR5 ; 或二個Rla與其所連接之碳一起形成酮基； R1為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、芳基、環烷基、 環烷基烷基、雜芳基、雜環基、-R8-C(〇)r5、 -R8-C(0)0R5、-R8-C(0)N(R4)R5、-S(0)t-R5(其中 t為 1 或 2)、_R9-S(0)p-R5(其中 p為 0、i 或 2)、_R8_0R5、 -R8-CN、-R9-P(〇)(〇R5)24_R9-〇-R9_〇R5 ; 或R1為經-c(o)n(r6)r7取代之芳烷基，其中： R0為氫、烧基、芳基或芳烧基；及 R7為氫、烷基、i 烷基、-R9_CN、_R9_〇R5、_R9_N(R4)R5 、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 或R6與R7與其所連接之氮一起形成雜環基或雜芳 基； 其中R與R7之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 可視情況經一或多個選自由下列組成之群之取代 基取代.燒•基、環烧基、芳基、芳燒基、鹵基、 1 2烷基、-R、CN、_R8_OR5、雜環基及雜芳基； 或R為芳烷基，視情況經一或多個選自由_r8_〇r5、 -c(〇卿'线、鹵烧基、烧基n氰基、芳 芳烷基雜環基及雜芳基組成群之取代基取 125593.doc -107- 200825091 代； 或 R1 為-R9-N(R10)RU、-R9-N(R12)C(0)Ru ' -R9-c(0)N(R12)Rn 或-R9-N(R10)C(O)N(R10)Rn，其中： 各R1G為氫、烧基、芳基、芳烧基或雜芳基； 各R11為氫、烷基、1¾烷基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、-R9-0C(0)R5、·rLc^c^orS、 -R9-C(0)N(R4)R5、-R9-C(0)R5、-R9_N(R4)R5、 -R、OR5 或-R9-CN ; Rl2為氫、烷基、芳基、芳烷基或-C(〇)R5 ; 其中R10與R11之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 可視情況經一或多個選自由烧基、環烧基、芳 基、芳烧基、_基、画烧基、硝基、_r8_cn、 -R8_or5、-r8-c(o)r5、雜環基及雜芳基組成之 群之取代基取代； 或反1為雜環基烷基或雜芳基烷基，其中雜環基烷基或雜 芳基燒基係視情況經一或多個選自由烷基、齒基、 鹵烷基、_R8-OR5、·Κ8<(0)0Κ5、芳基及芳烷基組 成之群之取代基取代； 2 &、2 1 、R 、R2c^R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔 基、_基、i烷基、ii烯基、環烷基、環烷基烷 ^ 务基、芳烧基、芳浠基、雜環基、雜環基烧 基、雜芳基、雜芳基烷基、-R8_cn、_R8_n〇2、 125593.doc 200825091 -r8-or5、-r8-n(r4)r5、-R8-N=C(R4)R5、-r8-s(o)pr4 、-r8-os(o)2cf3、_r8，c(o)r4、-r8-c(s)r4、-r8-c(o)or4 、-r8-c(s)or4、-r8-c(o)n(r4)r5、-r8-c(s)n(r4)r5 、-r8-n(r5)c(o)r4、-r8-n(r5)c(s)r4、-r8-n(r5)c(o)or4 、-r8-n(r5)c(s)or4、-r8-n(r5)c(o)n(r4)r5、 _R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(0)tR4、 -R、N(R5)S(0)tN(R4)R5、-R8-S(0)tN(R4)R5、 -R8-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 及-R8-N(R5)C(=N-CN)N(R4)r5 ’其中各p係獨立為0、1或2，各t係獨立為1或2 ; 其中R2a、、R2c及R2d之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由 烧基、烯基、炔基、烷氧基、_基、_烷基、鹵 烯基、烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、-R8-CN、-R8_n(C〇2、-R8_OR5 、-R _N(R4)R5、-S(〇)pR4、_r8_c(〇)r4、 -R8-C(0)0R4 . -R8-C(〇)N(R4)R5 . -N(R5)C(0)R4 及-N(R5)S(0)tR4組成之群之取代基取代，其中各 P係獨立為〇、1或2，各t係獨立為丨或2 ; 或R2a與R2b與其所直接連接之碳環原子可一起形成一個 選自環烷基、芳基、雜環基及雜芳基之稠合環，… 與R2d如前文定義； 或R2b與R、其所直接連接之碳環原子可一起形成一個 125593.doc 200825091 選自ί衣烧基、芳基、雜環基及雜芳基之稠合環，R2a 與R2d均如前文定義； 或R2(^ R2d與其所直接遠 I且丧埂镬之奴壌原子可一起形成一個 選自環烷基、芳基、雜環基及雜芳基之稠合環，Rh 與1121)均如前文定義； 各R3獨立選自由烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵烷基、_ 烯基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 酮基、-R8-CN、-R8-N02、-R8-〇R5、-R8-N(R4)R5、 -R8_N = C(R4)R5、-R8-S(0)PR4、-R8-〇s(〇)2CF3、 -R8_C(0)R4、-R8-C(S)R4、_R8，C(0)0R4、-R8_c(S)OR4 、-R8-C(0)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(0)R4 、-r8-n(r5)c(s)r4、-r8-n(r5)c(o)or4、-r8-n(r5)c(s)or4 、-r8-n(r5)c(o)n(r4)r5、-r8-n(r5)c(s)n(r4)r5、 -R8_N(R5)S(0)tR4、-R8-N(R5)S(0)tN(R4)R5、 -R8-S(0)tN(R4)R5、-R8-N(R5)C( = NR5)N(R4)R5及 -R8-N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5 組成之群，其中各p 係獨立為0、1或2，各t係獨立為1或2 ; 其中R3之各環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基 烧基可視情況經一或多個選自由烧基、烯基、炔 基、烧氧基、i基、函烷基、_烯基、ii烷氧 基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯 基、雜環基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷 125593.doc -110- 200825091 基、_R -CN、-R8_N(〇)2、-R8-〇R5、_r8_N(r4)r5
    -R8-C(〇)〇R4、 -R8-C(0)N(R4)R5、_n(R5)C(0)R4及-N(R5)S(0)tR4 組成之群之取代基取代，其中各1)係獨立為〇、1 或2，各t係獨立為丨或2 ; 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、齒烷 基、函烯基、烷氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳 基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳 基烧基組成之群； 或當R4與R5各連接至相同氮原子時，…與汉5與其所連接 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝 伸烯基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈；及 各R9為直鏈或分枝料基鏈、錢或分㈣烯基鍵或直 鏈或分枝伸炔基鏈； 1變異構物或其混合 呈其立體異構物、對映異構物、 物； 之麗、N-氧化物、溶劑化物或前藥。 5亥醫藥組合物包括醫藥可接受之賦形 或其醫藥上可接受之鹽、N 56· —種醫藥組合物，該醫藥組合物 劑及下式（I)之化合物：
    125593.doc -111 - 200825091 其中： j與k各獨立為0、1、2或3 ; m 為 0、1、2 或 4 ; X為0或S ; 3為稠合雜環基環或稠合雜芳基環； Q為-C(Rla)2-、-0-、-S(0)p-(其中 p為〇、1 或2)、-CF2-、-〇c(〇)_ 、-C(0)0-、-C(0)N(R5)-、-N(R5)·或-N(R5)C(0)-; 各Rla為氫或-OR5 ; 或一個R與其所連接之碳一起形成銅基； R1為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、芳基、環烷基、 環烧基烧基、雜芳基、雜環基、、 _r8-c(o)or5、-r8-c(o)n(r4)R5、_s(0)rR5(其中 4 1 或 2)、_R9-S(0)p-R5(其中 p為 0、1或 2)、_r8_〇r5、 -R8-CN、-R9-P(0)(OR5)24-R9_〇_R9_〇r5 ; 或R1為經_c(o)n(r6)r7取代之芳烷基，其中： R6為氫、烧基、芳基或芳烧基；及 R7 為氫、烧基、i 烧基、-R9-CN、-R9-〇R5、-R9_N(R4)r5 、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基燒基； 或R6與R7與其所連接之氮一起形成雜環基或雜芳 基； 其中R6與R7之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 可視情況經一或多個選自由下列組成之群之取代 125593.doc -112- 200825091 基取代：烷基、環烷基、芳基、芳烷基、_基、 鹵燒基、-R8-CN、-R8-〇R5、雜環基及雜芳基； 或R1為芳燒基，視情況經一或多個選自由_ R 8 _ 〇 R 5、 -C(〇)〇R5、鹵基、鹵烧基、烧基、硝基、氰基、芳 基、务烧基、雜環基及雜芳基組成之群之取代基取 代； 或R1 為、-R9-N(r12)c(〇)r11、_r9_c⑼n(r12)r11 或-R9-n(r10)c(o)n(r10)ru，其中： 各R1G為氫、烷基、芳基、芳烷基或雜芳基； 各R為虱、烧基、i烧基、環烧基、環烧基烧基、 芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 雜方基烧基、-R9-〇C(〇)R5 ' _R9_c(〇)〇r5、 -R9-C(0)N(R4)R5、-R9-C(0)R5、_r9_n(r4)r5、 -R9-OR5 或-R9-CN ; R12為氫、烷基、芳基、芳烷基或_c(〇)r5 ; 其中Rio與Rll之各芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基 可視情況經一或多個選自由烷基、環烷基、芳 基、方烧基、ΐ基、鹵烧基、石肖基、-R8-CN、 -r8-or5、-r8-c(0)r5、雜環基及雜芳基組成之 群之取代基取代； 或R1為雜環基烷基或雜芳基烷基，其中雜環基烷基或雜 芳基烧基係視情況經一或多個選自由烷基、鹵基、 _烷基、-R8-OR5、_R8_C(0)〇R5、芳基及芳烷基組 125593.doc -113- 200825091 成之群之取代基取代； 、R2b、R&及R2d各獨立選自由氫、烷基、烯基、炔 基、_基、烷基、鹵烯基、環烷基、環烷基烷 基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基、雜芳基烷基、·R8_cn、-r8-no2、 -R、〇R5、-R8_n(R4)r5、-r8-N = c(r4)r5、_r8_s(〇)pR4 、-R8-0S(0)2CF3、-R8-C(0)R4、-r8-c(s)r4、-r8-c(o)or4 Λ -R8"C(S)OR4 . -R8-C(0)N(R4)R5 > -R8-C(S)N(R4)R5 --R8-N(R5)C(〇)R4 . -R8-N(R5)C(S)R4 > -R8-N(R5)C(0)0R4 、-R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(0)N(R4)R5、 -R、N(R5)C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)S(0)tR4、 -R8-N(R5)S(0)tN(R4)R5、-R8-S(0)tN(R4)R5、 -R8-N(R5)C(=NR5)N(R4)R5 及-R8-N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5 ’其中各p係獨立為0、1或2，各t係獨立為1或2 ; 其中R2a、R2b、Rh及R2d之各環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基及雜芳基烷基可視情況經一或多個選自由 烧基、烯基、炔基、烧氧基、鹵基、鹵烧基、鹵 烯基、鹵烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜芳基烧基、-R8-CN、-R8-N(0)2、 •R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(0)PR4、-R8-C(0)R4、 -r8-c(o)or4、-R8-C(〇)N(R4)R5、-N(R5)C(0)R4 及-N(R5)S(0)tR4組成之群之取代基取代，其中各 125593.doc -114- 200825091 選自％烧基、方基、雜環基及雜笔 衣丞及雜方基之稠合環，R2 與R2d如前文定義； p係獨立為0、1或2， 或R2a與R2b與其所直接連接 各t係獨立為1或2 ; 之碳環原子可一起形成一個 或R2b與R2c與其所直接連接之碳璟 心牧 < 反椒原子可一起形成一個 選自環烧基、芳基、雜環基及 衣丞汉雜方基之稠合環，R2a 與R2d均如前文定義；
    或Rk與與其所直接連接之碳環原子可一起形成一個 選自環烷基、芳基、雜環基及雜芳基之稠合環，RZa 與尺21^均如前文定義； 各R3獨立選自由烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵烷基、鹵 烯基、％烧基、％烧基烧基、芳基、芳烧基、芳烯 基、雜％、基、雜環基烧基、雜芳基、雜芳基烧基、 酮基、-R8-CN、-R8-N02、-R8-〇r5、n(r4)r5、 -R8-N = C(R4)R5、_R8-S(0)pR4、-R8_os(〇)2cF3、 -R8-C(0)R4 ^ -R8-C(S)R4 > -R8-C(0)0R4 ^ -R8-C(S)OR4 > -r8-c(o)n(r4)r5、-R8-C(S)N(R4)R5、_r、n(r5)c(〇)r4 、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(0)0R4、-R8-N(R5)C(S)OR4 、-r8-n(r5)c(o)n(r4)r5、-r8-n(r5)c(s)n(r4)r5、 _R8_N(R5)S(0)tR4、-R8-N(R5)S(0)tN(R4)R5、 -R8-S(0)tN(R4)R5、-R8-N(R5)C( = NR5)N(R4)R5 及 -R8-N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5 組成之群，其中各p 係獨立為0、1或2，各t係獨立為1或2 ; 其中R3之各環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 125593.doc -115- 200825091 芳烯基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基 烷基可視情況經一或多個選自由烷基、烯基、炔 土 烧氧基、_基、鹵院基、_稀基、_烧氧 基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯 基、雜環基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷 基、-R8-CN、-r8-N(0)2、_R8_〇R5、r8 n(r4)r5 、-S(0)pR4、_r8-c(〇)r4、_r8_c(〇)〇r4、-R8_c(〇)n(r4)r5 、·Ν(Κ5Κ(〇)Κ4及-N(R5)s(〇)tR4組成之群之取代 基取代，其中各p係獨立為〇、1或2，各t係獨立 為1或2 ; 各R4與R5係獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷 基、鹵烯基、烷氧烷基、環烷基、環烷基烷基、芳 基、务烧基、雜環基、雜環基烧基 '雜芳基及雜芳 基烧基組成之群； 或當R4與R5各連接至相同氮原子時，…與尺5與其所連接 之氮原子可一起形成雜環基或雜芳基；且 各R8為一個直接鍵或直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝 伸烯基鏈或直鏈或分枝伸炔基鏈；及 各R9為直鏈或分枝伸烷基鏈、直鏈或分枝伸烯基鏈或直 鏈或分枝伸快基鏈； 呈其立體異構物、對映異構物、互變異構物或其混合 物； 或其醫藥上可接受之鹽、N-氧化物、溶劑化物或前藥。 125593.doc -116- 200825091 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    125593.doc
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