BG106310A - Нови спирооксииндолови производни - Google Patents

Нови спирооксииндолови производни Download PDF

Info

Publication number
BG106310A
BG106310A BG106310A BG10631002A BG106310A BG 106310 A BG106310 A BG 106310A BG 106310 A BG106310 A BG 106310A BG 10631002 A BG10631002 A BG 10631002A BG 106310 A BG106310 A BG 106310A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
indoline
piperidine
compound
formula
Prior art date
Application number
BG106310A
Other languages
English (en)
Inventor
Odd-Geir Berge
Alf Claesson
Britt-Marie Swahn
Original Assignee
Astra - Zeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9902762A external-priority patent/SE9902762D0/xx
Priority claimed from SE0000263A external-priority patent/SE0000263D0/xx
Application filed by Astra - Zeneca Ab filed Critical Astra - Zeneca Ab
Publication of BG106310A publication Critical patent/BG106310A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Surgery (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до спирооксииндолови производни с формула и до техните фармацевтично приемливи соли. Съединенията имат добри обезболяващи свойства и са особено ефективни за лечение на хронични болки.

Description

НОВИ СПИРООКСИИНДОЛОВИ ПРОИЗВОДНИ
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови спирооксииндолови производни с обезболяващ ефект и техните фармацевтично приемливи соли. Следователно, съединенията от изобретението могат да се прилагат за предотвратяване и лечение на болка. В друг аспект изобретението се отнася до съединения за приложение като лечение; до методи за производство на такива нови съединения; до фармацевтични състави, съдържащи поне едно съединение от изобретението или негови фармацевтично приемливи соли като активна съставка; и до приложението на активни съединения за производство на медикаменти за посоченото по-горе медицинско приложение. Изобретението се отнася също така до нови междинни съединения за приложение в производството на новите съединения.
Предшестващо състояние на техниката
Някои спирооксииндолови производни са известни като междинни съединения в синтеза на лиганди на вазопресиновите рецептори от Патент на САЩ № 5,728,723 (Elf Sanofi).
Патентни заявки WO 9741125 (SKB), WO 9711697 (MSD), WO 9527712 (CEMAF) и WO 9315051 (Elf) също разглеждат спирооксииндоли като синтетични междинни съединения.
Някои спирооксииндолови производни са познати като локални анестетици от Korneth and Thio, Journal of Medicinal Chemistry 1976, 19, 892-8. Тази публикация разглежда рацемични смеси, като
• · биологичните проучвания са били ограничени до токсичността (LD50) при мишки и местната обезболяваща активност (блок на ишиадичния нерв у плъх), като при този тест съединенията са се доказали като послаби от лидокаина. Не са споменати обезболяващи ефекти на спирооксииндоловите производни.
Налице е необходимост от нови терапевтични средства за лечение на хроничната болка. Хронична болка може да бъде причинена от травма на нерви или от различни увреждания. Понастоящем няма ясно разбиране защо някои, повече или по-малко видими травми, могат да предизвикат болка. Медиците често установяват, че дори силни обезболяващи, като напр. опиоиди, са отчайващо неефективни, когато болковото състояние засяга самата нервна система - периферна и централна. Тези болкови състояния често се обозначават като невропатна болка. Като последно средство клиницистите често предписват лекарства, които не се считат за истински обезболяващи, но които чрез опита или по погрешка са се доказали като частично полезни. Такива средства включват трицикличните антидепресанти, например амитриптилин, антиконвулсанти като карбамазепин и габапентин, и някои местни анестетици и антиаритмични средства, особено мексилетин.
Изненадващо е установено, че някои спирооксииндолови производни имат добри обезболяващи свойства и са особено ефективни в лечението на хроничната болка.
Техническа същност на изобретението
Изненадващо е установено, че съединения от Формула I, които са спирооксииндолови производни, са особено ефективни
обезболяващи съединения и поради това подходящи за лечението на болка.
Следователно, от една гледна точка настоящото изобретение се отнася до съединения от общата Формула I
или до техните фармацевтично приемливи соли, където
R1 е
а) Н,
б) заместен или незаместен СгС6 алкил,
в) СГС6 алкокси С2-С6 алкил,
г) СгС6 алкилтио Сг-Се алкил,
д) халогениран СгС6 алкил,
е) арил СгСб алкил,
ж) СГС6 алкенил, или
з) СгС6 циклоалкил СГС2 алкил;
R2e
а) Н,
б) Ci-C6 алкил,
в) С2-С4 алкинил,
г) халоген,
д) заместен или незаместен карбамоил, ····· ·· · · ·· ··· ···· ···· ···· ·· · · · · • · 4 · * * · · ·*
е) заместен или незаместен карбамоилокси,
ж) СгСв алкилкарбонил,
з) СгС6 алкоксикарбонил,
и) Ci-C6 алкилкарбонилокси,
й) хидрокси-заместен С-|-С6 алкил,
к) циано,
л) нитро,
м) амино,
н) халогениран С-|-С6 алкил,
о) халогениран Ci-C6 алкокси,
п) халогениран СгС6 алкилтио,
р) СГС6 алкилсулфинил,
с) Ci-C6 алкилсулфонил,
т) СГС4 алкилсулфинилалкил,
у) СГС4 алкилсулфонилалкил,
ф) СгС6 алкилсулфониламино,
х) халогениран СГС6 алкилсулфониламино,
ц) халогениран СГС2 алкилсулфонилокси,
ч) аминосулфонил,
ш) аминосулфонилокси,
щ)арил,
ю) хетероарил,
я) арилкарбонил, аа)хетероарилкарбонил, бб) арилсулфинил, вв) хетероарилсулфинил, гг) арилсулфонил, дд) хетероарилсулфонил, в който всеки ароматен остатък е евентуално заместен, ее) СгС6 алкилкарбониламино, iWfflii
жж) CrC6 алкоксикарбониламино, зз) CrC6 алкил-тиокарбонил, ии) СгС6 алкокси-тиокарбонил, йй) формил, или кк) алкоксисулфониламино;
R3e
а) Н,
б) Ci-C6 алкил,
в) халоген,
г) Ci-C6 алкокси,
д) халогениран СГС4 алкил,
е) халогениран СГС6 алкокси,
ж) халогениран С-|-С6 алкилтио,
з) СГС4 алкилсулфинил,
и) СГС4 алкилсулфонил,
й) СГС4 алкилсулфинил Ci-C6 алкил,
к) СГС4 алкилсулфонил СГС6 алкил,
л) C-|-C4 алкилсулфониламино, ф м) халогениран Ci-C4 алкилсулфониламино,
н) аминосулфонил, или
о) аминосулфонилокси;
R4e
а) Н,
б) Ci-C4 алкил, или
в) халоген;
R2 и R3, заедно с въглеродните атоми, към които са свързани, могат да образуват наситен или ненаситен пръстен, евентуално съдържащ един φ фффф φφ · φ·φ φφ φ Φ·Φ· φ · φ φ φφφφ φφ φ φφφ е · fi · ·«·· ··· ··» ·· »·· ·*···· или повече хетероатоми, и/или евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от халоген, Ci-C6 алкил, СгС6 алкокси, CF3, OH, циано, амино, СгС6 алкил-ΝΗ-, (СгС6 алкил)2-N-, CN, NH2SO2, NH2CO-, или CrC6 алкил-СО-;
Всеки амино-остатък в R2-R4 може евентуално да бъде заместен с една или повече С^Св алкилни групи, които могат да са част от пръстен;
Are ф а) бензен,
б) пиридин,
в) тиофен,
г) пиразин,
д) пиримидин,
е) оксазол,
ж) тиазол,
з) пирол,
и) пиразол, или
й) фуран;
Хе
а) -NHCO-,
б) -CONH-,
в) -NH-SO2-,
г) -SO2NH-,
Д) -осн2-,
е) -ΝΗ0Η2-, или
ж) -NHCOCH2-;
• *«·· • е · • ··
·· • • · • · • · • ·
• ··< • ♦ • « • •
• • • ’7. : • • • •
·· • · · ·· ····
Ye
а) -CH2-,
б) -CH(Ci-C6 алкил)-,
в) -С(СгС6алкил)2-, или
г) единична връзка;
Ze
а) -СН2СН2СН2-,
б) -СН2СН2СН2СН2-, • в) -сн=снсн2-,
г) -СН=СНСН2СН2-,
д) -СН2СН=СНСН2-;
при уговорка, че ако X е -NHCOCHy, Y не може да бъде -СНг-; и изключвайки рацемичните съединения, в които Аг е бензен, R2-R4 е водород, X е NHCO, Y е единична връзка, Z е -СН2СН2СН2-, и R1 е етил или н-пропил.
Чистите енантиомери, рацемичните смеси и неравните смеси на два енантиомера влизат в обекта на изобретението. Следва да се разбира, че всички възможни диастереомерни форми са обект на изобретението.
От специалист в областта ще се оцени, че производни на съединенията от Формула I могат да нямат фармакологична активност сами по себе си, но те могат да бъдат прилагани парентерално или орално, като след това се метаболизират в тялото до образуване на съединения от изобретението, коита да са фармакологично активни. Такива производни, като пример на които може да бъде посочен N8:
оксидът, могат да бъдат описвани като “продроги”. Всички продроги на съединенията от Формула I са включени в обекта на изобретението.
В зависимост от условията на процеса, крайните продукти от Формула I се получават като неутрални или като солни форми. Солните форми включват хидрати и други солвати, а също и кристални полиморфни форми. Както свободната основа, така и солите на тези крайни продукти са в обекта на изобретението.
Киселинно-добавени соли на новите съединения могат по познат per se начин да се превърнат в свободна основа при използване на основни, например алкални, вещества, или чрез йонобмен. Получената свободна основа може, също така, да образува соли с органични или неорганични киселини.
При производството на киселинно-добавени соли се използват преимуществено такива киселини, които образуват съответни фармацевтично приемливи соли. Примери за такива киселини са хлороводородната киселина, сярната киселина, фосфорната киселина, азотната киселина, алифатни, алициклични карбоксилни или сулфонилни киселини, ароматни или хетероциклични карбоксилни или сулфонови киселини като мравчена киселина, оцетна киселина, пропионова киселина, янтарна киселина, гликолова киселина, млечна киселина, яблъчна киселина, тартарова киселина, лимонена киселина, аскорбинова киселина, малеинова киселина, хидроксималеинова киселина, гроздена киселина, р-хидроксибензоева киселина, ембонова киселина, метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, хидроксиетансулфонова киселина, халогенбензенсулфонова киселина, толуенсулфонова киселина или нафталенсулфонова киселина. Всички кристални полиморфни форми влизат в обекта на изобретението.
Предпочитани съединения съгласно изобретението са тези от
Формула I, където
R1 е
а) Н,
б) СгС4 алкил,
в) СгС4алкокси СГС4 алкил,
г) СгС4алкилтио СГС4 алкил,
д) флуориран СГС4 алкил,
е) арил СГС4 алкил,
ж) Ci-C4 алкенил, или
з) циклопропилметил;
R2e
а) Н,
б) СгС4 алкил,
в) С2-С3 алкинил,
г) халоген,
д) заместен или незаместен карбамоил,
е) заместен или незаместен карбамоилокси,
ж) СгС3 алкилкарбонил,
з) С1-С3 алкоксикарбонил,
и) СгСз алкилкарбонилокси,
й) хидрокси-заместен С1-С3 алкил,
к) циано,
л) флуориран СГС3 алкокси,
м) флуориран СгС6 алкилтио,
н) СгСз алкилсулфинил,
о) СГС3 алкилсулфонил,
п) СгСз алкилсулфинил СгС6 алкил,
9
р) СгСд алкилсулфонил СГС6 алкил,
с) СГС3 алкилсулфониламино,
т) халогениран СГС3 алкилсулфониламино,
у) сулфамоил,
ф) сулфамоилокси,
х) арил,
ц) хетероарил,
ч) хетероарилсулфинил,
ш) арилсулфонил,
щ) хетероарилсулфонил, в който всеки ароматен остатък евентуално е заместен
ю) СГС4 алкилкарбониламино, я) С1-С3 алкоксикарбониламино, аа) С1-С3 алкил-тиокарбонил, или бб) СгС3алкокси-тиокарбонил;
R3e
а) Н,
б) СГС4 алкил, или
в) халоген;
R4e
а) Н,
б) СГС4 алкил, или
в) халоген;
R2 и R3, заедно с въглеродните атоми, към които са свързани, могат да образуват наситен или ненаситен пръстен, евентуално съдържащ един или повече хетероатоми, и/или евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от халоген, Ci-C6 алкил, С-|-С6 алкокси, CF3, OH, циано, амино, СгС6 алкил-ΝΗ-, (СгС6 алкил)2-М-, CN, NH2SO2, NH2CO-, или Ci-C6 алкил-СО-;
Всеки амино-остатък в R2-R4 може евентуално да бъде заместен с една или повече СгС6 алкилни групи, които могат да са част от пръстен;
Are
а) бензен, ф б) пиридин,
в) тиофен,
г) пиразин,
д) пиримидин,
е) оксазол,
ж) тиазол,
з) пирол,
и) пиразол, или
й) фуран;
ф Хе
а) -NHCO-,
б) -CONH-,
в) -NH-SO2-, или
г) -SO2NH-;
Ye
а) -СНг-,
б) -CH(Ci-C6 алкил)-,
в) -С(СгСбалкил)2-, или
г) единична връзка;
····· · · · · · · · ·*· · · · · · · · · ···· ·· · ·· · : : · 12:
Ze
а) -CH2CH2CH2-,
б) -CH2CH2CH2CH2-,
в) -CH=CHCH2-,
r)-CH=CHCH2CH2-,
д) -CH2CH=CHCH2-;
при уговорка, че ако X е -NHCOCH2-, Y не може да бъде -СН2-;
и изключвайки рацемичните съединения, в които Аг е бензен, R2-R4 е водород, X е NHCO, Y е единична връзка, Z е -СН2СН2СН2-, и R1 е етил или н-пропил.
По-предпочитани съединения от изобретението са тези от Формула I, където
R1 е
а) Н;
б) СГС4 алкил, или
в) СГС4 алкокси СГС4 алкил;
R2e
а) Н,
б) СГС4 алкил,
в) халоген,
г) заместен или незаместен карбамоил,
д) заместен или незаместен карбамоилокси,
е) Ci-C2 алкилкарбонил,
ж) СГС3 алкоксикарбонил,
з) циано,
• ·
и) флуориран С1-С2 алкокси, й) флуориран СгСб алкилтио,
к) СгСз алкилсулфинил,
л) С-1-С3 алкилсулфонил,
м) 0ί-02 алкилсулфиниламино,
н) С1-С3 алкилкарбониламино, или
о) С1-С3 алкоксикарбониламино;
R3e • а)Н,
б) СГС4 алкил, или
в) халоген;
R4e
а) Н,
б) Ci-C4 алкил, или
в) халоген;
R2 и R3, заедно с въглеродните атоми, към които са свързани, могат да образуват наситен или ненаситен пръстен, евентуално съдържащ един или повече хетероатоми, и/или евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от халоген, С-|-С6 алкил, С-|-С6 алкокси, CF3, OH, циано, амино, СгС6 алкил-ΝΗ-, (СгС6 алкил)2-Ν-, CN, NH2SO2, NH2CO-, или Ci-C6 алкил-СО-;
Всеки амино-остатък в R2-R4 може евентуално да бъде заместен с една или повече СГС6 алкилни групи, които могат да са част от пръстен;
Are
а) бензен,
б) пиридин,
в) тиофен,
г) пиразин,
д) пиримидин,
е) оксазол,
ж) тиазол,
з) пирол,
и) пиразол, или
й) фуран;
Хе
а) -NHCO-,
б) -CONH-,
в) -NH-SO2- или
г) -SO2NH-;
Ye
а) -СН2 _,
б) -СН(С1-С6алкил)-,
в) -С(С1-С6алкил)2-, или
г) единична връзка;
Ze
а) -СН2СН2СН2-,
б) -СН2СН2СН2СН2-,
в) -СН=СНСН2-,
г) -СН=СНСН2СН2-)
д) -СН2СН=СНСН2-;
изключвайки рацемичните съединения, в които Аг е бензен, R2-R4 е водород, X е NHCO, Y е единична връзка, Z е -СН2СН2СН2-, и R1 е етил или н-пропил.
Особено предпочитани съединения от изобретението са тези от Формула I, където
R1 е
а) Н;
R2e
а)Н,
б) С1-С4 алкил, или
в) халоген;
R3e
а)Н,
б) СгС4 алкил, или
в) халоген;
R4e
а)Н,
б) С1-С4 алкил, или
в) халоген;
Are
а) бензен, или
б) пиридин;
Хе
а) -NHCO-,
б) -CONH-, или
в) -NH-SO2- ;
Y е единична връзка;
Ze
а) -СН2СН2СН2- или
б) -СН=СНСН2-;
изключвайки рацемичните съединения, в които Аг е бензен, R2-R4 е водород, X е NHCO, Y е единична връзка, Z е -СН2СН2СН2-, и R1 е етил или н-пропил.
Освен това изненадващо е било установено, че (З)-енатиомерите на съединенията от Формула I притежават по-висока обезболяваща активност, отколкото (Р)-енантиомерите, и поради това са предпочитани за терапевтично приложение пред последните и пред рацемичните смеси.
Следователно, друг аспект на настоящото изобретение е Sенатиомерът, имайки предвид посочения спировъглерод, на съединенията от общата Формула I
• · * · · »· · · ·· • · ·· • · · ·· • · ·· •·· ·· ···· или съответните им фармацевтично приемливи соли, както е посочено по-горе.
В цялата спецификация и приложените претенции ще бъдат използвани следните определения:
Терминът “Ci-C6 алкил” означава циклична или права, неразклонена или разклонена, заместена или незаместена алкилна група с 1 до 6 въглеродни атома. Примери за посочения алкил са, без ф да бъдат ограничаващи, метил, етил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, циклохексил и циклопентил.
Терминът “СгСб алкокси” означава означава О-алкилна група, в която алкилът е дефиниран както по-горе.
Терминът “С1-С4 алкил”, “С1-С3 алкил”, “С1-С2 алкил” имат съответното значение, както “СгС6 алкил”.
Терминът “халоген” включва флуоро-, хлоро-, бромо- и йодоф групи.
Терминът “арил” означава заместен или незаместен Сб-С14 ! ароматен въглеводород и включва, но не се ограничава до бензен, нафтален, инден, антрацен, фенантрен и флуорен.
Терминът “заместен” означава например една СГС6 алкилна, С4< С6 алкиларилна или арилна група, както е дефинирано по-горе, която е ί
| заместена с една или повече алкил-, алкокси-, халоген-, амино-, тиоло-,
I ; нитро-, хидрокси-, ацил-, циано- или оксо-групи.
j ί
····· · · · ·- · · • · · ···· · · · · ···· ·· ·· · · • ••IQ· ···· · • · d Ο · ···· t»t ttt ·· «·· ······
Терминът “хетероатоми” означава азотен, кислороден, серен или фосфорен атом.
Най-предпочитаните съединения съгласно изобретението са посочени в следващата таблица. Съединенията могат да бъдат в неутрална форма или като соли, както е посочено по-рано, например като хидрохлоридна форма.
• 5-флуороспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он • 5-флуоро-1 ’-изопропилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он • (Р)-5-флуоро-1 ’-изопропилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он • (8)-5-флуоро-1 ’-изопропилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он • 5,7-дифлуороспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он ацетат • 5,7-дифлуоро-1 ’-изопропилспиро[индолин-3,3’-пиперидин!-2-он • (8)-5,7-дифлуоро-Т-изопропилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он • 1’ 5-диметилспиро[индолин-3,3’-пиперидин1-2-он • 5-метил-Г-изопропил-спиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он • 6-метил-1 ’-изопропил-спиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он • 4-метилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он • 4-метил-1 ’-изопропилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он • 4-метил-1 ’-пропилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он • 7-флуороспиро[индолин-3,3’-(1,2,3,6-тетрахидропиперидин1-2-он • (8)-(+)-7-флуороспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он • Спиро[индолин-3,3’-пиперидин1-2-он • 1 ’-етилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он • 1 ’-пропил-спиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он • 1 ’-изопропилпиро[индолин-3,3’-пиперидин!-2-он • 1 ’-алилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он • 1 ’-циклопропилметилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он • 1 ’-бутилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он
• ♦ • 1 ’-5-бутилспиро[индолин-3,3’-пиперидин1-2-он • (S)-(+)-1 ’-пропилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он • 1 ’-пропилспиро[4-азаиндолин-3,3’-пиперидин!-2-он • 1 ’-бутилспиро[4-азаиндолин-3,3’-пиперидин]-2-он • 1 ’-втор-бутилспиро[4-азаиндолин-3,3’-пиперидин1-2-он • 1 ’-пропил-5-хлороспиро[7-азаиндолин-3,3’-пиперидин]-2-он • 1 ’-пропилспиро[7-азаиндолин-3,3’-пиперидин]-2-он • 1 ’-пропил-6-метилспиро[7-азаиндолин-3,3’-пиперидин]-2-он • Т-пропилспиро[изоиндолин-3,3’-пиперидин]-1-он хидрохлорид • Т-изопропилспиро[индолин-3,3’-пиперидин] хидрохлорид • 2,3-дихидро-1 Н-1 ’-пропилспиро[тиено[3,2-Ь]пирол-3,3’-пиперидин]-2-он • 2,3,Т,2’,3’,6’-хексахидро-1 Н-спиро[тиено[3,2-Ь]пирол-3,3’-пиридин]-2-он • 2,3,1 ’,2’,3’,6’-хексахидро-1 Н-спиро[5,8-диазаиндол-3,3’-пиридин]-2-он • Т,2’,3’,4,-тетрахидроспиро[индолин-3,3’-(7Н)-азепин]-2-он • Т,2’,3,,4’-тетрахидроспиро[7-азаиндолин-3,3’-(7Н)-азепин]-2-он • 1 ’-етил-1 ’,2’,3’,4’-тетрахидроспиро[4-азаиндолин-3,3’-(7Н)-азепин]-2-он • 1’-пропилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он Т-оксид
Други най-предпочитани съединения съгласно изобретението:
Тези съединения също могат да бъдат в неутрална или солна форма, както бе посочено по-горе.
(8)-5-хлоро-7-флуороспиро[индолин-3,3’-(1,2,3,6-тетрахидропиридин]-2-он (8)-5-метилспиро[7-азаиндолин-3,3’-(1,2,3,6-тетрахидропиридин]-2-он (8)-5,6-диметилспиро[7-азаиндолин-3,3’-(1,2,3,6-тетрахидропиридин]-2-он (8)-6-метилспиро[7-азаиндолин-3,3’-(1,2,3,6-тетрахидропиридин1-2-он (8)-5-хлороспиро[7-азаиндолин-3,3’-(1,2,3,6-тетрахидропиридин]-2-он (8)-5,7-дифлуороспиро[индолин-3,3’-(1,2,3,6-тетрахидропиридин]-2-он (8)-7-хлороспиро[индолин-3,3’-( 1,2,3,6-тетрахидропиридин]-2-он (8)-7-флуоро-5-метилспиро[индолин-3,3’-(1,2,3,6-тетрахидропиридин]-2-он ···· ·· •· · ···· · · 2Р.: • ♦♦ •< · · •· · • ·· · • ·· • ······ (8)-5-метоксиспиро[индолин-3,3’-(1,2,3,6-тетрахидропиридин]-2-он (8)-5-хлороспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он
ПРОИЗВОДСТВО
Настоящото изобретение осигурява също така следните методи за производство на съединенията от общата Формула I. Съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат произведени чрез методи, известни в областта, използвайки търговски достъпни или вече получени изходни материали. Много от подходящите методи за синтез на оксиндоли са разгледани от G.M.Karp в Org. Prep. Proced.lnt. 1993, 25, 481-513, и са включени тук за позоваване.
Следва да се разбира, че някои функционални групи могат да интерферират с други реактанти или реагенти при реакционните условия и поради това могат да изискват временна защита. Използването на защитни групи е описано в “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd ed., T.W.Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-lnterscience (1991).
ft
Метод A
Метод за производство на съединения от общата Формула I, включващ следните етапи:
а) Съединения от Формула IV
R
Аг
IV ♦ · ···
където L е халоген или трифлуорометилсулфонилокси-група, Ar, R2-R4 са според определението във Формула I или могат да бъдат превърнати в такива групи по-късно в хода на синтезата, се свързват със съединение от общата Формула II или със съответен по-нисш алкилов естер, напр. метилов или етилов естер,
НО.
където R1 е според определението за Формула I или е азотна защитна група, напр. Вос-група, за да се получи съединение от общата Формула
VII
R.
RVII
б) Полученият амид от общата Формула VII след това се циклизира при условията на реакция на Heck с паладий като катализатор или понякога в условия за образуване на радикали, за да се получи, след оптимално отделяне на защитната група, съединение от общата Формула I.
Когато образуваното по-горе спиро-съединение съдържа двойна връзка, то може да бъде хидрогенирано върху метален катализатор, за да се получи съответното наситено съединение, или това да стане чрез други методи, познати на специалиста в областта. Ако е необходимо, след това на продукта се отнема защитата или циклизираното защитено междинно съединение може да реагира понататък, например с органометални реагенти, за да се получат новите съединения от изобретението, в които една алкилна или алкинилна група е заместена с бромо-, арил- или алкилсулфонилокси-група.
Процес В
А) Съединения от Формула IV
R
IV в която Ar, R2-R4,Y са според определението във Формула I, X е -NHCO- или -NHSO2-, се алкилират със съединение от общата Формула IX \
A-PG
IX където Z е според определението във Формула I, L е бромо-, йодо-, арил- или алкилсулфонилокси-група, напр. трифлуорометилсулфонилокси-група, А е кислород или азот и PG е подходяща защитна група, ••ИДЛ* ЯЗЙ • ·
или, ако А е азот, се равнява на R1 от Формула I, за да се получат съединения от общата Формула XII
където Ar, R2-R4,Y и Z са според определението във Формула I, X е -NHCO- или -NHSO2-, А е кислород или азот и PG е подходяща защитна група, или, ако А е азот, се равнява на R1 от Формула I, за да се получат съединения от общата Формула I.
б) Възможен етап на трансформиране се извършва, когато А е кислород, като кислородната функция се превръща в съответната амино-функция чрез добре познатите методи в областта. Подходящ начин за извършване на това превръщане е чрез отделяне на защитната група, да се получи съответен първичен алкохол, който след това се превръща в подходяща отделяща се група, например тозилатна група. Отделящата се група след това се измества чрез подходящо амино-нуклеофилно съединение, за да се получи съединение от общата Формула XII, където А е азот.
в) Съединенията от общата Формула XII могат след това и след евентуално отделяне на защитните групи да бъдат циклизирани в спиро-система, за да се получат съединения от Формула I при стандартните Mannich-ови условия.
• · · ·
Метод С
а) Съединения от общата Формула III
където Ar, R1-R4 са според определението във Формула I или R1 е бензилна защитна група, се оксидират до съединения от общата Формула VI,
където Ar, R1-R4 са според определението във Формула I или R1 е бензилна защитна група, както е описано в Kornet and Thio, Journal of Medicinal Chemistry 1976, 19, 892-8, или както е посочено в по-горе упоменатия обзор на Karp.
б) Съединенията от общата Формула VI след това се циклизират при стандартни Mannich-ови реакционни условия, за да се получи съединение от общата Формула I.
ПроцесD
а) Съединения от общата Формула V
където Ar, R2-R4, X иУ са според определението във Формула I и PG е подходяща защитна амино-група, се затварят в пръстен чрез използване на рутениев или молибденов комплекс като катализатор при стандартни реакционни услови, за да се получат съединения от общата Формула VIII.
VIII
Тази метатезна реакция е описана с повече подробности в обзора на Grubbs, R.H. and Chang, S. Tetrahedon 1998,54,4413-50.
Междинното сеъдинение V може да бъде получено чрез методите, познати на специалист в областта, например чрез алкилиране на междинното съединение IV с алил-бромид, последвано • ·
от Mannich-ова реакция с вторичен амин, за да се получи съединение от общата Формула Va, както схематично е показано по-долу.
В методи В и С използваната защитна амино-група предпочитано е лесно отделяема група, например групи, спадащи към арилметиловия клас, които могат лесно да бъдат отделени чрез хидрогенолиза, освобождавайки по този начин вторичния амин от Формула I (R1=H). Посоченото съединение може да бъде превърнато в третичен амин чрез алкилиращи методи, добре познати в областта. Други подходящи защитни групи от тези, описани в литературата по органична химия, са например алил-карбамат или 4-метоксибензилова група.
На специалист в областта са известни също така редица взаимни превръщания на групите R2 и R3.
Съединенията от общата Формула I, получени по този начин, са рацемични. Както е добре известно в областта, разделяне на двата енантиомера може да бъде постигнато лесно чрез класически кристализационни методи, използвайки хирални киселини, като например L- или D-дитолуоилтартарова киселина или (+) или (-)-1камфорсулфонова киселина в подходящ разтворител като ацетон, вода, алкохол, етилацетат или техните смеси. Друг метод за постигане на същата цел е да се отделят енантиомерите чрез хроматография върху хирална колона, като например Chiracel OD или Kromasil ТВВ, • които са търговски достъпни. Друг добре известен начин за получаване на чисти енантиомери е да се получи производно на рацемичния междинен продукт, например амид на вторичен амин, с енантиомерно чиста киселина и след това да се отделят така образуваните диастереомери чрез кристализация или чрез хроматография.
МЕДИЦИНСКО ПРИЛОЖЕНИЕ
В по-нататъшен аспект настоящото изобретение се отнася до съединения от Формула I за приложение като терапия, в частност за Ф приложение в лечението на болката. Изобретението също така осигурява приложението на съединение от Формула I в производството на медикамент за лечение на болката.
Новите съединения от настоящото изобретение са приложими в лечението, особено в лечението и/или профилактиката на болка с найразличен произход и причини, и включва както остри, така и хронични болкови състояния. Примери са болки, причинени от химични, механични, радиационни, температурни, инфекциозни и възпалителни тъканни травми, или ракова, постоперативна болка, главоболие и
мигрена, различни артритни и възпалителни състояния като остео-и ревматоиден артрит, миофасциална и болка в кръста.
Със съединенията от изобретението могат да бъдат лекувани или предотвратявани невропатни състояния с централен и периферен произход. Примери за такива болкови състояния са тригеминалната невралгия, постхерпетичната невралгия (ПХН), диабетната моно/полиневропатия, травмата на нерв, на гръбначния стълб, след инсулт, при множествена склероза и Паркинсонова болест. Други болкови състояния, които могат да бъдат лекувани или предотвратявани със съединенията от изобретението, са с произход от вътрешните органи са например при язва, дисменорея, ендометриоза, ИБС, диспепсия и т.н. Съединенията от изобретението са подходящи като терапевтични средства при болестни състояния с абнормна невронална активност или при невропротекция, напр. като антиконвулсанти при епилепсия, в лечението на сърбеж, шум в ушите, Паркинсонова болест, множествена склероза, амиотрофична латерална склероза (АЛС), Алцхаймеро, мозъчен удар, мозъчна исхемия, травматично мозъчно увреждане, хорея на Хънтингтон, шизофрения, обсесивно-компулсивно разстройство (ОКР), неврологичен дефицит при СПИН, нарушения на съня (вкл. нарушения на денонощния ритъм, безсъние и нарколепсия), тикове (напр. синдром на Турет) и мускулна ригидност (еластичност).
Първичната цел на изобретението е съединенията от Формула I да се прилагат за орално лечение на невропатни или централни болкови състояния.
Съединенията от изобретението също така са подходящи за лечението на ефекти, свързани с преустановяване на вещества,
водещи до зависимост, като например кокаин, никотин, алкохол и бензодиазепини.
В друг аспект изобретението осигурява приложението на съединение от Формула I или на негова фармацевтично приемлива сол или солват като фармацевтично средство, в частност за лечението и/или профилактиката на тревожност, мания, депресия, панически разстройства и/или агресия.
Обичайната дневна доза на активната субстанция варира в широки граници и зависи от различни фактори като например индивидуалните потребности на всеки пациент, начина на приложение и заболяването. Общо, дозировките са в границите от 0.1 до 1000 мг. активна субстанция дневно.
ФАРМАЦЕВТИЧНИ ПРЕПАРАТИ
В още един аспект изобретението се отнася до фармацевтични състави, съдържащи като активна съставка поне едно съединение от настоящото изобретение или негова фармацевтично приемлива сол.
За клинична употреба съединенията от настоящото изобретение са изготвят във фармацевтични препарати за орален, интравенозен, подкожен, трахеален, бронхиален, интраназален, пулмонален, трансдермален, букален, ректален, парентерален или друг начин на приложение. Фармацевтичният препарат съдържа съединение от изобретението в комбинация с една или повече фармацевтично приемливи съставки. Носителят може да бъде под формата на твърд, полутвърд, течен разтворител или капсула. Тези фармацевтични препарати са още един аспект на изобретението. Обикновено
количеството на активните съставки е между 0.1-95% (тегловни) от препарата.
В производството на фармацевтични препарати, съдържащи съединение от настоящото изобретение, избраното съединение може да бъде смесено с твърди прахообразни съставки, като например лактоза, захароза, сорбитол, манитол, нишесте, амилопектин, целулозни производни, желатин или други подходящи съставки, както и с дезинтегриращи средства и смазващи вещества като магнезиев стеарат, калциев стеарат, натриев стеарилфумарат и полиетиленгликолови смоли. След това сместа може да бъде оформена в гранули или пресована в таблетки.
Меките желатинови капсули могат да бъдат изготвени с капсули, съдържащи смес на активното съединение или съединения от изобретението, растително масло, мазнина или други подходящи вехикулуми за меки желатинови капсули. Твърдите желатинови капсули могат да съдържат гранули от активното съединение. Твърдите желатинови капсули могат също да съдържат активното съединение в комбинация с твърди прахообразни съставки като лактоза, захароза, сорбитол, манитол, картофено нишесте, пшенично нишесте, амилопектин, целулозни производни или желатин.
Дозовите единици за ректално прилежение могат да бъдат изготвени (I) под формата на супозитории, съдържащи активната съставка в смес с неутрална мазна основа; (II) като желатинова ректална капсула, съдържаща активната субстанция в смес с растително масло, парафиново масло или друг подходящ вехикулум за желатинови ректални капсули; (III) под формата на готова за
• ·« · · ·· · ·· · • · ·· • · · ·· • · ·· ··· ·· ···· приложение микроклизма; (IV) като суха микроклизма за обратно разтваряне в подходящ разтворител веднага преди употреба.
Течни препарати могат да бъдат изготвени под формата на сиропи или суспензии, например разтвори или суспензии, съдържащи активната съставка и останалите съставки, например захар или захарни алкохоли и смеси от етанол, вода, глицерол, пропиленгликол и полиетиленгликол. По желание такива течни препарати могат да съдържат оцветяващи вещества, вкусови вещества, консерванти, захарин и карбоксиметилцелулоза или други втвърдяващи средства. Течните препарати могат също да бъдат изготвени под формата на сухи прахове за разтваряне в подходящ разтворител преди употреба.
Разтворите за парентерално приложение могат да бъдат изготвени като разтвор на съединение от изобретението във фармацевтично приемлив разтворител. Тези разтвори могат да съдържат също стабилизиращи съставки, консерванти, и/или буферни съставки. Разтворите за парентерално приложение могат също да бъдат изготвени като сухи препарати за разтваряне с подходящ разтворител преди употреба.
Обичайната дневна доза на активната съставка варира в широки граници и зависи от различни фактори като например индивидуалните потребности на всеки пациент, начина на приложение и заболяването. Общо, оралните и парентералните дозировки са в границите от 0.1 до 1000 мг. активна субстанция дневно.
Съединенията съгласно изобретението могат също така да се прилагат в препарати, успоредно или в комбинация при едновременно,
• · отделно или последователно приложение, с други активни съставки, като например
а) опиоидни обезболяващи като морфин, кетобемидон или фентанил
б) аналгетици от класа на нестероидните противовъзпалителни средства като ибупрофен, селекоксиб или ацетилсалицилова киселина
в) аминокиселини като габапентин или прегабалин
г) аналгетични адюванти като амитриптилин или мексилетин
д) NMDA-антагонисти като например кетамин или декстрометорфан
е) средства, блокиращи натриевите канали, като лидокаин
ж) антиконвулсанти като карбамазепин или ламотрижин
з) канабиноиди.
МЕЖДИННИ СЪЕДИНЕНИЯ
Друг аспект на изобретението са нови междинни съединения, приложими в синтезата на съединения съгласно изобретението.
Така, изобретението включва (а) съединение от общата Формула XI
XI където Ar, R1-R4 и X са според определението във Формула I, L е бромид, йодид или трифлат, и R1 може да бъде също така азотна защитна група, като алкоксикарбонил- или бензил-група, като tбутоксикарбонил е особено предпочитан, и X, ако съдържа азотен атом, може евентуално да бъде заместен с t-бутоксикарбонилна група.
Примери за изпълнение на изобретението
1. ПОЛУЧАВАНЕ НА СЪЕДИНЕНИЯ ОТ ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Всички химикали и реагенти са използвани, както са получени от доставчиците. 13С и 1Н ядрено-магнитни резонансни (NMR) спектри са регистрирани чрез Varian Unity 400 (400 Mhz) спектрометър. Силициево-гелна хроматография (SGC) е извършвана върху силициев гел 60 (230-400 меш). Мас-спектроскопия (MS) е извършвана в чрез методите на позитивен термоспрей (TSP+), химична йонизация (CI) или електронно въздействие (EI).
Други съкращения: Вос, f-бутилоксикарбонил; DCM, дихлорометан; EtOAc, етилацетат.
ПРИМЕР 1
5-флуороспироГиндолин-3,3*-пиперидин]-2-он хидрохлорид
Етап А. Г-бутилЗ-(2-бромо-4-флуорофенилкарбамоил)-1,2,5,6тетрахидропиридин-1 -карбоксилат. 2-бромо-4-флуороанилин (2.53 гр.,
13.3 ммол) са разтворени в дихлорометан (30 мл) в Иг-атмосфера и е добавен триметилалуминий (2.0 М в хексани, 8 мл). Разтворът е разбъркан за 15 мин. и тогава е добавен разтвор на 1-Г-бутил-естер 3метил-естер на 5,6-дихидро-2Н-пиридин-1,3-дикарбоксилна киселина (3.67 гр., 13.3 ммол в DCM (20 мл). Сместа е загрята до кипене за една нощ и внимателно е добавен наситен NaHCO3, последван от DCM. Суровият продукт е пречистен хроматографски върху силициев гел чрез градиент от толуен към ацетонитрил, за да се получи титулното съединение (4.55 гр.) при 86% добив като жълто масло. R* 0.54
(толуен/ацетонитрил 3:1). MS(TSP+) m/z изчислен за [M+NH4]+ : 416, 418, наблюдаван: 416, 418.
Етап В. t-бутил 3-Г(2-бромо-4-флуорофенилИ£-бутоксикарбонил)карбамоилМ ,2,5,6-тетрахидропиридин-1 -карбоксилат. Продуктът от етап А (3.51 гр.) е разтворен в сух ацетонитрил в Иг-атмосфера. Добавени са 4-диметиламинопиридин (120 мг., 0.98 ммол) и ди-Г-бутилдикарбонат (2.08 гр., 9.53 ммол). След реакция за една нощ ацетонитрилът е отделен и остатъкът е разтворен в диетил-етер (200 мл). Етеричната фаза е екстрахирана с 0.2 М воден разтвор на лимонена киселина (3x50 мл) и след това с наситен NaHCO3. Суровият продукт е пречистен хроматографски върху силициев гел чрез градиент от толуен към ацетонитрил, за да се получи титулното съединение при 91% добив като жълто масло. MS(TSP+) m/z наблюдаван: 516, 518 (20%).
Етап С. Ди-/-бутил 5-флуоро-2-оксоспиро|индолин-3,3’-( 1,2,3,6тетрахидропиридин)]-1,1 ’-дикарбоксилат. Амидът от етап В (994 мг., 1.99 ммол) е разтворен в ацетонитрил (20 мл) в Иг-атмосфера. Добавени са трифенилфосфин (133 мг., 0.51 ммол), триетиламин (0.42 мл., 3 ммол) и паладиев ацетат (50 мг., 0.22 ммол). Сместа е оставена при кипене за 5 дни в Иг-атмосфера Суровият продукт е пречистен хроматографски върху силициев гел чрез градиент от толуен към ацетонитрил, за да се получи титулното съединение (604 мг.) при 73% добив като жълто масло. Rf 0.58 (толуен/ацетонитрил 3:1). MS(CI, NH3) m/z 436.
Етап D. t-бутил 5-флуоро-2-оксоспиро[индолин-3,3’-(1,2,3,6-тетрахидропиридин)1-1 ’-карбоксилат. Съединението от етап А (1.00 гр., 2.50 ммол) е циклизирано до титулното съединение (382 мг.) при 48% добив, • · 35 · ·*···* *·· ·*· ·· w·· «· ·«·· следвайки същата процедура, както е описана в етап С. MS(TSP+) m/z [М+Н]+: 319.
Етап Е. Ди-£-бутил 5-флуоро-2-оксоспироГиндолин-3,3’-пиперидин1-1,1 дикарбоксилат. Продуктът от етап С (590 мг., 1.41 ммол) е хидрогениран в абсолютен етанол (20 мл) за 2 дни, използвайки PtO2 и Н2 (3.5 атм.). Реакционната смес е филтрирана през ООН-филгьрна хартия и разтворителят е изпарен, за да се получи титулното съединение (563 мг.) при 95% добив. MS(TSP+) m/z изчислен за [МВОС+Н]+ : 321, наблюдаван: 321.
Етап F. f-бутил 5-флуоро-2-оксоспироГиндолин-3,3’-пиперидин1-1 карбоксилат. Продуктът от етап D (344 мг., 1.08 ммол) е превърнат в титулното съединение (295 мг), следвайки същата процедура, както е описана в етап Е. MS(TSP+) m/z [M+Hf : 321.
Етап G. 5-флуороспиро[индолин-3,3’-пиперидин1-2-он хидрохлорид. Продуктът от етап Е (563 мг., 1.34 ммол)е разтворен в метанол (10 мл) и е обработен с HCI (2.5 М етеричен разтвор, 5 мл). Разтворителите са отделени, за да се получи продуктът (341 мг.) при 99% добив като бяло твърдо вещество. Същата процедура е приложена и за продукта от етап F. MS(TSP+) m/z изчислен за [M-CIf : 221, наблюдаван: 221.
ПРИМЕР 2
5-флуоро-1 ’-изопропилспиро[индолин-3.3’-пиперидин1-2-он хидрохлорид
Аминът от пример 1 е алкилиран в процедура 1, метод А. Суровият продукт е пречистен хроматографски върху силициев гел при градиент толуен към ацетонитрил/триетиламин 100:5, за да се получи амин при добив 64%. 13C-NMR (CDCI3) δ 182.3, 158.5 (d, J 236 Hz),
·» ·♦ • · · · • · · • · · ·· ····
136.4, 135.9, 114.4 (d, J 26 Hz), 113.4 (d, J 25 Hz), 109.8, 54.8, 53.9, 49.2,
48.9, 32.0, 21.7, 18.0, 17.6. Той е превърнат в титулното съединение с
HCI в етер. MS(TSP+) m/z изчислен за [M-Cif: 263, наблюдаван: 263.
ПРИМЕР 3 (Р)-5-флуоро-Г-изопропилспиро[индолин-3,3’-пиперидин1-2-он хидрохлорид 5-флуоро-Г-изопропилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он (215 мг.) от пример 2 е хроматографиран върху Kromasil ТВВ колона, елуирайки с хексан/1-пропанол/1-бутанол 99:0.5:0.5. Чистият стереоизомер (72 мг.) е събран като първият пик на елуция при 67% добив и енантиомерен излишък от 97%.
(«Е, - I I8°.[u£ -10.0°(с1.01,СНС13)
Той е превърнат в титулното съединение.
[ag9 - 6.93° (cl .01, MeOH)
ПРИМЕР 4 (3)-5-флуоро-1’-изопропилспиро1индолин-3,3’-пиперидин]-2-он мг. са събрани от пример 3 като втори енантиомер при 58% добив и енантиомерен излишък от 99%.
[а£1.05°,[а£ +9.32°(с1.03,СНС13).
Той е превърнат в хидрохлорид.
[а£9 + 6.22°,(с1.03,МеОН)
ПРИМЕР 5
5,7-дифлуороспиро[индолин-3,3’-пиперидин1-2-он ацетат
Етап А. 1 -бензил-М-(2-бромо-4,6-дифлуорофенил)-1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-карбоксамид. Титулното съединение е получено от 2-бромо- • ФФФФ ФФ ф фл «4 ·«· · Ф ФФ Ф ·ф · • ФФФ Ф · Ф ф Фф : : ή : : ·: :.· ······ 4X1 ФФ ФФФ фф фффф
4,6-дифлуороанилин и метилов естер на 1-бензил-1,2,5,6тетрахидропиридин-3-карбоксилна киселина, както е описано в пример
1. Rf0.53 (толуен/ацетонитрил/три-етиламин 10:10:1).
Етап В. 5,7-дифлуоро-Г-бензилспиро[индолин-3,3’-(1,2,5,6-тетрахидропиридин)]-2-он. Продуктът от етап А е циклизиран, както е описано в пример 1.
Етап С. 5,7-дифлуороспиро[индолин-3,3’-пиперидин1-2-он ацетат. Продуктът от етап В е хидрогениран в ледена оцетна киселина (20 мл), използвайки 10% Pd/C и Н2 (3.5 атм.), за 24 часа. Титулното съединение е получено при 86% добив като твърд кристал. MS(TSP+) m/z изчислен за [М-АсО]+: 239, наблюдаван: 239.
ПРИМЕР 6
5,7-дифлуооо-Т-изопропилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он хидрохлорид
Аминът от предходния пример е алкилиран според описаното в пример 2, за да се получи свободният амин от титулното съединение при 58% добив като твърдо жълто вещество. 13C-NMR (CDCl3) δ 180.3, 157.9 (d, J 240 Hz), 146.0 (d, 7244Hz), 137.8, 123.2 (d, J 11 Hz), 110.3 (d, J 25 Hz), 102.6 9( dd, J 21, 21 Hz), 54.9, 53.9, 49.4, 48.7, 32.1, 21.6, 18.1, 17.6 . Той е превърнат в хидрохлорида. MS(TSP+) m/z изчислен за [M-CI]+ : 281, наблюдаван: 281.
ПРИМЕР 7 (8)-5.7-дифлуоро-1’-изопропилспироГиндолин-3,3’-пиперидин]-2-он хидрохлорид
Етап А. Хроматография. 5,7-дифлуоро-1’-изопропилспиро[индолин-3,3’пиперидин]-2-он (231 мг.) от предходния пример е хроматографиран върху Kromasil ТВВ-колона, елуирайки с хексан/1-пропанол/1-бутанол 98:1:1. (/?)-5,7-дифлуоро-1 ’-изопропилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2он (94 мг.) е събран като първи енантиомер при 81% добив с енантиомерен излишък от 97.6%. -0.30° (с 1.00, CHCI3). (S)-5,7дифлуоро-1’-изопропил-спиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он е събран като втори пик (92 мг.) при 80% добив и енантиомерен излишък от 98.4%, +0.12° (с 1.00, СНС13).
Етап В. ($)-5.7-дифлуоро-1’-изопропил-спироГиндолин-3,3’-пиперидин]2-он хидрохлорид. (З)-енантиомерът от етап А е превърнат в хидрохлорид, за да се получи титулното съединение като твърдо бямо вещество, 6.20° (с 1.00, МеОН).
ПРИМЕР 8 ’,5-диметилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он хидрохлорид
Титулното съединение е изготвено от 2-бромо-4-метил-анилин и арехолин-хидробромид, както е описано в пример 1. MS(TSP+) m/z изчислен за [М-СЦ+ : 231, наблюдаван: 231.
ПРИМЕР 9 5-метил-Г-изопропил-спиро[индолин-3,3,-пиперидин1-2-он хидрохлорид
Титулното съединение е получено от 2-бромо-4-анилин и N-бензил-
1,2,3,6-тетрахидропиридин-3-карбоксилат, както е описано в пример 1. MS(TSP+) m/z изчислен за [М-С1]+ : 259, наблюдаван: 259.
ПРИМЕР 10
6-метил-Т-изопропил-спиро(индолин-3,3’-пиперидин1-2-он хидрохлорид
Титулното съединение е получено, както е описано в пример 9, изхождайки от 2-йодо-5-метил-анилин. MS(TSP+) m/z изчислен за [МС1]+ : 259, наблюдаван: 259.
ПРИМЕР 11
6-трифлуорометил-1’-изопропил-спироГиндолин-3,3’-пиперидин1-2-он хидрохлорид
Титулното съединение е получено, както е описано в пример 9, изхождайки от З-амино-4-бромо-бензотрифлуорид. MS(TSP+) m/z изчислен за [M+Hf : 439, 441; наблюдаван: 439,441.
ПРИМЕР 12
4-метилспиро[индолин-3,3’-пиперидин1-2-он хидрохлорид Титулното съединение е получено, както е описано в пример 9, изхождайки от 2-бромо-З-метиланилин. [М]+ : 217, наблюдаван: 217. То е превърнато в хидрохлорид.
ПРИМЕР 13 4-метил-1’-изопропилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он хидрохлорид
Съединението от предходния пример е алкилирано до титулното съединение в процедура 1, метод A. 13C-NMR (CDCI3) δ 181.4, 141.0,
134.6, 130.4, 127.9, 125.2, 107.5, 61.0, 56.2, 54.1, 53.7, 48.6, 28.3, 21.2,
19.9, 19.5, 11.9.
ПРИМЕР 14
4-метил-1 -пропилспиро[индолин-3.3,-пиперидин]-2-он хидрохлорид ····· · · ♦ ·· ·· ··· ···· ···· • ··♦ · · · · · · : · *40 : · * · : ,* ··· ··· ·· ··· ·· ····
Съединението от пример 12 е алкилирано до титулното съединение. 13C-NMR (CDCI3) δ 181.5, 141.4, 134.7, 130.8, 127.8, 125.2, 107.5, 54.6,
50.9, 49.7, 28.6, 21.6, 19.8, 15.9. MS(TSP+) m/z изчислен за [M-CI]+ : 259; наблюдаван: 259.
ПРИМЕР 15 (5Н+)-4-метилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он хидрохлорид
Титулното съединение е изготвено чрез отделяне на N-Ьос-илираното • съединение от пример 12 върху Kirasil ТВВ колона е отделяйки Восгрупата от събрания продукт в 1М HCI в метанол. [M-CIf: 217; наблюдаван: 217.
ПРИМЕР 16 (8Н+)-4-метил-Г-пропилспироГиндолин-3,3’-пиперидин]-2-он хидрохлорид
Съединението от предходния пример е алкилирано до титулното съединение чрез процедура 1, метод В.
ПРИМЕР 17
7-флуороспироГиндолин-3,3’-( 1,2,3,6-тетрахидропиридин]-2-он хидрохлорид
Титулното съединение е изготвено от 2-бромо-6-флуороанилин, следвайки етапите, описани в пример 16, но отнемайки защитата на ди-вос-илираното ненаситено междинно съединение. [М-С1]+: 219; наблюдаван: 219.
• ·
ПРИМЕР 18 (5Н+)-7-флуороспиро[индолин-3,3’-пиперидин1-2-он хидрохлорид Титулното съединение е изготвено чрез отделяне на N-вос-илирания прекурсор върху Kirasil ТВВ колона и отделяйки Вос-групата от събрания продукт в 1М HCI в метанол. [М-С1]+: 219; наблюдаван: 219.
ПРИМЕР 19
Спиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он хидрохлорид • Етап А. t-бутил______5-(2-бромофенилкарбамоил)-1,2,5,6тетрахидропиридин-1 -карбоксилат. 2-броманилин е амидиран до титулното съединение, както е описано в пример 1. MS(TSP+) m/z изчислен за [M+NH4]+ : 398,400; наблюдаван: 398,400.
Етап В. f-бутил 3-К2-бромофенилН?-бутоксикарбонил)-карбамоил1-
1,2,5,6-тетрахидропиридин-1 -карбоксилат.Съединението от етап А е Ьос-илирано до титулното съединение чрез разтваряне в DCM и добавяне на ди-трет-бутилдикарбонат (1.2 еквив.), триетиламин (1.2 еквив.) и диметиламинопиридин (0.07 еквив.). MS(TSP+) m/z изчислен $ за [M+NH4]+ : 498, 500; наблюдаван: 498, 500.
Етап С. Ди-(-бутил 2-оксоспироГиндолин-3,3’-( 1,2,3,6-тетрахидропиридин)1-1 ,Τ-дикарбоксилат. Получен е съгласно пример 1, етап С.
Етап D. Ди-£-бутил 2-оксоспиро[индолин-3,3’-пиперидин1-1,1 дикарбоксилат. Получен е съгласно пример 1, етап D.
Етап Е. Спиро(индолин-3.3*-пиперидин1-2-он хидрохлорид. Съединението от предходния етап е с отнета защита чрез разтваряне в 1М HCI в метанол е разбъркване за 1 час. Титулното съединение е
получено чрез изпаряване на разтворителите. 13C-NMR (сЦ-МеОН):
180.6, 140.5, 129.5, 129.2, 122.8, 122.7, 110.5, 47.4, 43.7, 30.0, 23.5, 17.4 ppm.
ПРИМЕР 20
Г-етилспиро|индолин-3.3’-пиперидин1-2-он.
Съединението е изготвено съгласно процедура 1, метод А, чрез реакция със спиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он и ацеталдехид (5 еквив.) Добив: 45 мг. (26%). 13C-NMR на HCI-солта (CD3OD): δ 9.6, 19.8, • 129.5, 31.3, 46.3, 54.2, 54.3, 55.1, 111.5, 123.9, 124.4, 130.4, 131.3, 142.6,
182.3.
ПРИМЕР 21 ,-пропил-спироГиндолин-3.3-пиперидин!-2-он хидрохлорид.
Съединението е изготвено съгласно процедура 1, метод А, чрез реакция със спиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он и пропионалдехид (5 еквив.) Добив: 65%.
ПРИМЕР 22 • 1’-изопропилспиро[индолин-3,3’-пиперидин1-2-он.
Съединението е изготвено съгласно процедура 1, метод А, чрез реакция със спиро1индолин-3,3’-пиперидин]-2-он и ацетон (5 еквив.) Добив: 75 %. 13C-NMR на HCI-солта (CDCI3): δ 17.6, 17.7, 21.7, 32.1,
48.6, 48.8, 54.0, 54.8, 109.6, 121.6, 126.2, 127.2, 134.8, 140.1, 182.4; MS(CI, СН4): m/z (отн.инт.) 245 (М+1,100).
ПРИМЕР 23
1’-алилспироГиндолин-3,3’-пиперидин|-2-он
Съединението е изготвено съгласно процедура 1, метод В, чрез реакция на спиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он с алилбромид (1.1
• · еквив.) 13C-NMR (CDCI3): δ 21.2, 31.3, 48.4, 53.3, 58.1, 61.6, 109.5, 117.2,
121.6,125.7,127.4,134.3, 135.1,140.0, 181.6; MS(CI, CH4): m/z (отн.инт.) 243 (М+1,100).
ПРИМЕР 24
1’-циклопропилметилспиро[индолин-3,3’-пиперидин1-2-он
Съединението е изготвено съгласно процедура 1, метод А, чрез реакция на спиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он с 3 еквив. циклопропанкарбоксалдехид. Добив: 90%. 13C-NMR (CDCI3): δ 3.8, 4.0, • 8.3, 21.4, 31.8, 48.6, 53.3, 58.4, 63.6, 109.7, 121.7, 126.1, 127.4, 134.7,
140.0,182.2; MS(CI, СН4): m/z (отн.инт.) 257 (М+1,100).
ПРИМЕР 25
1’-бутилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он
Съединението е получено съгласно процедура 1, метод А, чрез реакция на спиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он с бутиралдехид (10 еквив.). 13C-NMR (CDCI3): δ 14.1, 20.6, 21.7, 29.1, 32.0, 49.0, 53.8, 58.9,
109.9, 121.9, 127.6, 134.9, 140.2, 182.4; MS(TSP): m/z (отн.инт.) 260/259 (M+, 25/100).
ПРИМЕР 26
Г-5-бутилспироГиндолин-3,3’-пиперидин]-2-он
Съединението е получено съгласно процедура 1, метод А, чрез реакция на спиро(индолин-3,3’-пиперидин]-2-он с 2-бутанон (3 еквив.). Добив: 46%. 13C-NMR (CDCl3): δ 11.5, 11.6, 13.3, 13.3, 21.7, 21.9, 26.4,
32.1, 32.1, 46.1, 48.6, 49.0, 50.9, 52.4, 56.6, 61.2, 62.5, 109.6, 121.5,
121.6, 126.4, 126.5, 127.2, 134.7, 134.9, 140.1, 140.1, 182.4, 182.5; MS(CI, CH4): m/z (отн.инт.) 259 (М+1,100).
ПРИМЕР 27 ’-изобутилспиро[индолин-3,3’-пиперидин1-2-он хидрохлорид
Съединението е получено съгласно процедура 1, метод А, чрез реакция на спиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он с изобутаралдехид (3 еквив.). Пречистване върху SiO2 двукратно (елуент: DCM/MeOH). Добив: 88 мг. 13C-NMR (CD3OD): δ 11.2, 21.3, 22.7, 26.7, 32.9, 50.2, 55.4, 60.4, 68.3, 110.6, 122.6, 127.4, 128.6, 136.0, 141.8, 183.0; MS(CI, CH4): m/z (отн.инт.) 259 (M+1,100).
© ПРИМЕР 28 ’-циклобутилспироГиндолин-З.У-пиперидинЬг-он хидрохлорид Съединението е получено съгласно процедура 1, метод А, чрез реакция на спиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он с циклобутанон (5 еквив.). 13C-NMR на HCl-солта (CD3OD): δ 14.4, 19.4, 26.1, 26.9, 31.2,
46.1, 50.4, 53.9, 61.6, 111.5, 123.9, 124.6, 130.4, 131.3, 142.6, 182.2; MS(CI, СН4): m/z (отн.инт.) 257 (M+1,100).
ПРИМЕР 29 ’-метоксиетилспиро[индолин-3,3’-пиперидин1-2-он хидрохлорид © Съединението е получено съгласно процедура 1, метод В, чрез реакция на спиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он с 2-хлороетилметилетер (1.2 еквив.) и калиев йодид (каталитично количество). За екстракция е използван EtOAc. Добив: 74%. 13C-NMR (CDCI3): δ 21.8,
31.8, 48.8, 54.2, 58.0, 58.8, 59.2, 70.8, 109.8, 122.0, 126.4, 127.6, 134.8, 140.2, 182.0. Изготвена е HCI-сол. MS(TSP): m/z (отн.инт.) 262/261 (М+, 16/100).
ПРИМЕР 30 ’-метилтиоетилспироТ индолин-3,3’-пиперидин1-2-он хидрохлорид
Съединението е получено съгласно процедура 1, метод В, чрез реакция на спиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он, 2-хлороетилметилсулфид (1.2 еквив.) и калиев йодид (каталитично количество). 13C-NMR (CDCl3): δ 15.9, 21.7, 31.8, 31.9, 48.9, 53.3, 58.0, 58.8, 109.8,
122.1, 126.6, 127.7, 134.6, 140.2, 181.9. Изготвена е HCI-сол. MS(EI, 70 eV): m/z (отн.инт.) 278/277 (М+, 16/100).
ПРИМЕР 31 ’-метоксипропилспиро[индолин-3,3’-пиперидин1-2-он хидрохлорид Съединението е получено съгласно процедура 1, метод В, чрез реакция на спиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он, 3-хлоропропил-метилетер (1.2 еквив.) и калиев йодид (каталитично количество). 13C-NMR (CDCI3): δ 21.8, 27.3, 32.0, 48.8, 53.8, 55.4, 58.8, 58.9, 71.1, 109.6, 122.0,
126.6, 127.7, 134.8, 140.0, 181.4. Изготвена е HCI-сол. MS(TSP): m/z (отн.инт.) 276/275 (М+, 15/100).
ПРИМЕР 32 (8)-1’-(3-флуоропропил)спиро[индолин-3.3,-пиперидин1-2-он хидрохлорид
Съединението е получено съгласно процедура 1, метод В чрез реакция на спиро(индолин-3,3’-пиперидин]-2-он с 1-бромо-З-флуоропропан (1.0 еквив.) За екстракция е използван EtOAc. Добив: 69%. 13C-NMR (CDCI3): δ 21.8, 28.0 (d, Jf =20 Hz), 31.8, 48.9, 53.9, 54.3 (d, Jr =5 Hz),
58.7, 81.7, 83.3, 110.0, 122., 126.2, 127.7, 134.7, 140.3, 182.1. Рацематът е разделен върху Kirasil ТВВ-колона и е изготвена HCI-сол.
ПРИМЕР 33 (3)-(+)-Т-пропилспиро|индолин-3.3’-пиперидин1-2-он
1’-пропил-1Н-спиро[индол-3,3’-пиперидин]-2-он (2.9 гр., 11.9 ммол) и ди-р-толуоил-!_-тартарова киселина (4.6 гр., 11.0 ммол) са разтворени в етанол (50 мл) при 40-50°С. Добавена е вода на малки порции (общо мл.) при същата температура до образуване на прозрачен разтвор, който бавно е изстуден до 5°С. Кристалите (3.53 гр.) са събрани на следващия ден. Проведена е втора кристализация по сходен начин, използвайки същия обем на разтворителите и получавйки чист (S)-Tпропилспиро[индол-3,3’-пиперидин]-2-он ди-р-толуоил-1_-тартарат (3.2 гр.), който е превърнат до съответния амин чрез третиране с излишък от воден натриев бикарбонат. Аминът е екстрахиран в етилацетат, екстрактите са изсушени върху натриев сулфат и концентрирани във ft вакуум. Утайката е разтворена в ацетонитрил и третирана с 1.5 кратен моларен излишък на хлороводородна киселина. Отстранени са леснолетливите фракции във вакуум и при съизпаряване с ацетонитрил до получаване на (8)-Г-пропилспиро[индол-3,3’-пиперидин]-2-он хидрохлорид (1.13 гр., 78%), [ajo20 +91.9° (с 1.00, Н2О). Абсолютната конфигурация е установена чрез рентгенова кристалография на ди-ртолуоил-Ь-тартарата.
ПРИМЕР 34 (Р)-(-)-Г-пропилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он ft Изходната течност от първата кристализация на предходния пример, състояща се главно от други диастереомерни соли, е третирана с ИаНСОз/етилацетат до получаване на леворотаторен амин. Той е третиран с 1 мол.екв. от ди-р-толуоил-О-тартарова киселина и солта е кристализирана от 50% воден етанол. По-нататъшно третиране, както в пример 27, е довело до получаване на (Р)-(-)-1’-пропилспиро[индолин3,3’-пиперидин]-2-он хидрохлорид (1.09 гр., 75%), [a]D 20 -91° (с 1.00, Н2О).
ПРИМЕР 35
Спиро[индолин-3,3’-перхидроазепин]-2-он
Етап А. М-бензил-4-(3-индолил)-бутанамин. Към разтвор на А/-бензил-3индолбутанамид (18.73 гр.) в сух THF(200 мл.) в азотна атмосфера при 0°С е добавен литиево-алуминиев хидрид (4.8 гр.). След бъркане при кипене за 15 ч. и обработване с натриев хидроксид е получено титулното съединение като бледо-жълти кристали (16.4 гр.).
Етап В. 3-(4-(бензиламин)бутил)-индолин-2-он. Концентрирана хлороводорна киселина (90 мл) е добавена към разтвор на съединението от предходния етап в DMSO (38 мл) и МеОН (8 мл). След разбъркване за 30 мин. при 0°С и за 30 мин. при стайна температура, сместа е излята върху лед, след което е извършена екстракция. Титулното съединение е получено като сурово оранжево масло (16.2 мг.).
Етап С. 1 ’-бензилспиро[индолин-3,3’-перхидроазепин1-2-он. Разтвор на съединението от предходния етап (15.5 гр.) е циклизиран чрез Mannichова реакция, следвайки процедурата, описана в J Med Chem 1976, 892. След изпаряване, екстракция и пречистване е получено титулното съединение като жълто масло (2.4 гр.)
Етап D. СпироГиндолин-3,3’-перхидроазепин1-2-он хидрохлорид. Съединението от предходния етап е хидрогенирано в оцетна киселина върху 10% Pd/C при 40 psi Н2 за 48 часа. Изпаряване и екстракционна обработка са довели до получаване на жълто твърдо вещество (1.51 гр.), MS (TSP+) m/z: 217 (М+Н+, 100), което е превърнато в титулното съединение.
ПРИМЕР 36
1’-пропилспиро[4-азаиндолин-3,3’-пиперидин]-2-он
Етап А. Т рет-бутил-3-Г(2-бромо-3-пиридил)карбамоил1-1,2,5.6тетрахидропиридин-1 -карбоксилат. 2-бромо-З-пиридинамин (3.0 гр., /
17.3 ммол) и 1-трет-бутил-естер З-метил естер на 1,2,5,6-тетрахидро-
1,3-пиридинкарбоксил на киселина (5.05 гр., 20.8 ммол) са разтворени в DCM (80 мл.). Към разтвора е добавен бавно триметилалуминий (26 ммол, 2М разтвор) при 0°С. Сместа е оставена при кипене за една нощ. Третирането и пречистване върху силициев гел при използване на 60% етилацетат в хептан като елуент е довело до получаване на 5.65 гр. (85%) на титулното съединение.
Етап В. Трет-бутил-3-[М-(2-бромо-3-пиридил)-1М-(третбутоксикарбонил)карбамоил1-1,2,5,6-тетрахидропиридин-1 карбоксилат. Съединението от етап А е разтворено в DCM и е добавен ди-трет-бутил-дикарбонат (3.85 гр., 17.6 ммол), последван от триетиламин (2.51 мл., 18.0 ммол) и диметиламинопиридин (0.17 гр., 1.4 ммол). След разбъркване на сместа за един час при стайна температура е добавен метанол и леснолетливите фракции са отделени във вакуум. Чрез пречистване на продукта върху колона със силициев гел, използвайки 40% етилацетат в хептан като елуент, са получени 6.74 гр. (95%) от титулното съединение.
Етап С. Ди-Гбутил 2-оксо-1,1 ’-пропилспироГ4-азаиндолин-3,3’-( 1,2,3,6тетрахидропиридин]-1,1’дикарбоксилат. Съединението от етап В е разтворено в ацетонитрил (80 мл.), добавени са паладиев ацетат (0.37 гр., 1.67 ммол), трифенилфосфин (1.0 гр., 3.8 ммол) и накрая триетиламин (2.9 мл., 20.8 ммол). Сместа е оставена при кипене в азотна атмосфера за 2.5 часа. Получено е титулното съединение (4.13 гр., 74%).
• ··♦· ·· · ·· ·· ··· · · · · · · · ·
Етап D. Ди4-бутил 2-оксо-1,1 ’-спиро[4-азаиндолин-3,3'-пиперидин]1,1 ’дикарбоксилат. Съединението от етап С е хидрогенирано в метанол върху 10% Pd/C при 50 psi Н2 за 3 часа. След пречистване върху колона със силициев гел, използвайки 60% етилацетат в хептан като елуент, е получено титулното съединение (82%).
Етап Е. Г-пропилспироГ4-азаиндолин-3,3’-пиперидин1-2-он. Отнета е защитата на съединението от етап D чрез смес от 36% хлороводородна киселина, метанол и диоксан (1:1:5 обемни процента) при стайна температура за 10 часа. Леснолетливите фракции са отстранени и суровият спиро[4-аза-индол-3,3’-пиперидин]-2-он е алкилиран съгласно процедура 1, метод А. Продуктът е пречистен върху колона със силициев гел, използвайки 10-20% метанол в етилацетат като елуент, до получаване на титулното съединение (57%). 13С NMR, δ ppm: 12.9, 20.6, 22.0, 31.0, 49.0, 55.2, 58.1, 62.0,
117.3, 123.4, 136.6, 143.6, 155.4, 181.7.
ПРИМЕР 37
Г-бутилспироГ4-азаиндолин-3,3’-пиперидин1-2-он.
Титулното съединение е получено съгласно процедура 29 при използване на бутанал. 13С NMR, δ ppm: 15.1 21.8, 22.0, 31.0, 49.0,
55.3, 58.2, 60.0, 117.2, 123.4, 136.6, 143.7, 155.4, 181.7.
ПРИМЕР 38
Т-5-бутилспиро[4-аза-индолин-3,3’-пиперидин1-2-он
Синтезиран е съгласно пример 30, използвайки втор-бутанал. 13С NMR, δ ppm: 21.6, 22.0, 26.3, 30.9, 49.1, 55.8, 58.4, 67.8, 117.2, 123.4, 136.5,
143.6, 155.4, 181.7.
ПРИМЕР 39
1’-пропил-5-хлороспиро[7-аза-индолин-3,3’-пиперидин1-2-он
Етап А. 3-бромо-5-хлоро-2-пиридинамин. Към 5-хлоро-2-пиридинамин (3 гр., 23.3 ммол), разтворен в оцетна киселина (40 мл.), капково е добавен разтвор на бром (1.29 мл., 25 ммол) в оцетна киселина при 10°С. Сместа е разбъркана за 2 ч. при стайна температура и след това е концентрирана. След обработване и пречистване върху колона със силициев гел, използвайки 40% етилацетат в хептан като елуент, е получено титулното съединение като безцветен прах (3.58 гр., 74%).
Етап В. 1-бутил-3-[М-(3-бромо-5-хлоро-2-пиридил)-М-(третбутоксикарбонил)карбамоил!-1,2,5,6-тетрахидропиридин-1 карбоксилат. Съединението от етап А е третирано по сходен начин, както е описано в пример 29, етапи А и В, до получаване на титулното съединение при добър добив.
Етап С. Ди-/-бутил 5-хлоро-2-оксо-1.1 ’-спиро[7-азаиндолин-3,3пиперидинМ.Г- карбоксилат. Предходният амид е циклизиран, както е описано в пример 29, етап С, и полученият продукт е хидрогениран в метанол при 50 psi Н2 върху 10% Pd/C за 20 часа до получаване на титулното съединение след хроматографско отделяне върху силициев гел. Дехлорираното съединение е получено също при 40% добив.
Етап D. 5-хлоро-спиро[7-азаиндолин-3,3’-пиперидин)-2-он.
Циклизираният продукт от предходния етап е освободен от защита, както в пример 29.
Етап Е. 1’-пропил-5-хлоро-спиро[7-азаиндолин-3,3’-пиперидин)-2-он.
Съединението от предходния етап е превърнато в титулното ····· ·· · ·« · · ·· · ···· · · · · • · · · ·· · · · · • · 51 · ·*···* ··· ··· ·· ··· ·· ··>·· съединение, както е описано в пример 29. 13С NMR, δ ppm: 12.8, 21.0,
22.8, 32.3, 49.9, 54.5,59.3, 61.4, 118.6, 119.3, 135.2, 146.7, 156.7, 181.1.
ПРИМЕР 40
Т-пропилспиро[7-азаиндолин-3,3’-пиперидин]-2-он.
Дехлорираният продукт от пример 33, етап С, е с отнета защита и алкилиран, както е описано в предходния пример. 13С NMR, δ ppm:
12.7, 20.8, 22.7, 32.2, 50.3, 54.1, 59.3, 61.4, 123.3, 127.0, 135.8, 145.4,
154.3, 180.4.
ПРИМЕР 41 1’-пропил-6-метилспиро[7-азаиндолин-3,3’-пиперидин1-2-он.
Етап А. 2-амино-6-метилпирид-3-ил трифлуорометансулфонат. Към разбъркана суспензия на 2-амино-6-метилпиридин-3-ол (2 гр.) в DCM (50 мл.), съдържаща триетиламин (2.2 гр.), е добавен трифлуорометансулфонов анхидрид (5.3 гр.) в N2 при -78°С. След като сместа е станала хомогенна, е оставена да се затопли до -20°С и след това е изгасена с воден NaHCO3. Третирането чрез екстракция и хлороформно пречистване върху силициев гел, използвайки 40% етилацетат в хептан като елуент, е довело до получаване на титулното съединение (86%).
Етап В. f-бутил-естер на 4-(6-метил-3-трифлуорометансулфонилоксипирид-2-илкарбамоил)-3,6-дихидро-2Н-пиридин-1карбоксилна киселина. Съединението от етап А е третирано по сходен начин, както е описано в пример 29, етап А, и е получено титулното съединение при 42% добив.
Етап С. t-бутил 6-метил-2-оксо-спиро[7-азаиндолин-3,3’-(1.2,3,6тетрахидропиридин)]-1 ’-карбоксилат. Съединението от етап В е третирано по сходен начин, както е описано в пример 29, етап С, до получаване на титулното съединение при 76% добив.
Етап D. t-бутил 6-метил-2-оксо-спиро[7-азаиндолин-3,3’-пиперидин)1-1 ’карбоксилат. Съединението от етап С е третирано по сходен начин, както е описано в пример 29, етап D, до получаване на титулното съединение при 85% добив.
Етап Е. 6-метил-1’-пропилспиро[7-азаиндолин-3,3’-пиперидин)1-2-он дихидрохлорид. Съединението от етап D е третирано по сходен начин, както е описано в пример 29, етап Е, до получаване на титулното съединение при 66% добив. 13С NMR, δ ppm: 12.8, 21.0, 22.9, 24.2, 32.4,
49.7, 54.7, 59.6, 61.4, 117.5, 127.0, 135.4, 156.4, 156.9, 181.5. То е превърнато в дихидрохлорид чрез третиране с HCI в етанол и изпаряване на разтворителите.
ПРИМЕР 42 ’-пропилспиро[изоиндолин-3.3’-пиперидин)1-1-он хидрохлорид
Етап А. 2-бромо-М-(3-пиридил)бензамид. Към разтвор на 2бромобензоилхлорид (11.6 гр.) в сух пиридин (50 мл.) при стайна температура е добавен 3-аминопиридин (5.0 гр.), разтворен в сух пиридин. След бъркане за 12 часа и екстрахиране е получен титулният продукт (7.77 гр.) като бели кристали. MS (ESP+) m/z: 279 (М+Н+,98), 277 (М+Н+,100).
Етап В. 2-бромо-М-(1-пропил-1,2,5,6-тетрахидропиридин-3ил)бензамид. Към разбъркания разтвор на съединението от етап А (6.0 ♦ ···
• ··
9 9· ·· • · · · • 9· ф ·· ···· гр.) в сух толуен (100 мл.) е добавен пропилбромид (13.0 гр.). Реакционната смес е бъркана при 80°С за 16 часа. Преципитираното масло е разтворено в МеОН (100 мл.) и бавно е добавен натриев бирохидрид (6.0 гр.) при стайна температура. След 3 часа реакционно време, обработка и хроматография върху силициев гел чрез етилацетат/н-хептан като елуент, са получени като масло 6.65 гр. от титулния продукт. MS (TSP+) m/z: 325 (М+Н+,92), 323 (М+Н+,100).
Етап С. 2-йодо-М-(1-бензил-1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-ил)бензамид. Към разбъркания разтвор на 2-йодо-М-пиридин-З-илбензамид (8.32 гр.) в сух толуен (200 мл.) е добавен бензилбромид (5.1 гр.). Реакционната смес е бъркана при 100°С за 16 часа. Разтворителят е отдекантиран от преципитиралите кристали, които са разтворени в МеОН (150 мл.) и третирани с натриев борохидрид до получаване на 7.9 гр. от титулното съединение като бяло-жълти кристали. MS (TSP+) m/z: 419 (М+Н+,100).
Етап D. 1 ’-пропилспироГизоиндолин-З.З^пиперидин)!-! -он хидрохлорид. Съединението от етап В (6.60 гр.) е циклизирано съгласно основната Heck-процедура, описана в пример 1, до получаване на масло, което е хроматографирано върху силициев гел с етилацетат/н-хептан като елуент и е получен 830 мг. Г-пропилспиро-[изоиндолин-3,3’-1,2,3,6тетрахидропиридин)]-1-он като масло. Това съединение е хидрогенирано, както е описано в пример 1, до получаване на свободната основа на титулното съединение като бели кристали. Титулното съединение е получено също от циклизация на съединението от етап С, последвана от хидрогениране-дебензилиране плюс пропилиране. 13С NMR, (CDCI3): δ 169.44, 150.10, 131.77, 131.58, 128.51, 124.14, 121.56, 62.74, 60.87, 60.26, 53.24, 34.88, 23.34, 19.00, 11.82.; MS (TSP+) m/z: 245 (M+H+,100); MS (Cl, NH3): 245 (M+H+,100), 180 (3). Mp: 110-112°.
• φφ
Φ · · 9
Φ Φ Φ
Φ Φ Φ •Φ ΦΦΦΦ
Титулното съединение е изготвено чрез третиране с HCI в Et2O. Анал. изчисл. за C15H21CIN20: С, 64.13; Н, 7.53; N, 10.01. Отчетено: С, 64.25; Н, 7.6; N, 10.0.
ПРИМЕР 43
Спиро[3,4-дихидро-1 Н-хинолин-3,3’-пиперидин1-2-он дихидрохлорид
Етап А. 1-t-бутил З-етил 3-(2-нитробензил)-1,3-пиперидиндикарбоксилат. Към разтвор на етил 1-t-бутил оксикарбонил-3пиперидинкарбоксилат (1.5 гр.) в THF (10 мл.) при -78°С е добавен литиев хексаметилдизилазид (8.74 мл. 1 М-разтвор в THF). Разтвор на 2-нитробензилбромид (1.5 гр.) в THF (5 мл.) е добавен капково при -78°С и реакционната смес е оставена да се затопли до стайна температура. След обработка и хроматография върху силициев гел с етилацетат/нефтен бензин 5:1 като елуент са получени 1.3 гр. титулно съединение.
Етап В. 1 ’-f-бутил спиро[3,4-дихидро-1 Н-хинолин-3,3’-пиперидин1-2-он1-карбоксилат. Към разтвора на 1-t-бутил З-етил 3-(2-нитробензил)-1,3пиперидиндикарбоксилат (1.2 гр.) в метанол (25 мл.) е добавен 10% Pd/C (0.3 гр.) и сместа е хидрогенирана при 30 psi за 2 часа. Сместа е филтрирана и концентрирана до получаване на 0.95 гр. от титулното съединение.
Етап С. Спиро[3,4-дихидро-1Н-хинолин-3.3’-пиперидин]-2-он хидрохлорид. Съединението (0.90 гр.) от етап В е де-Ьос-илирано в етилацетатен HCI-диетилов етер и незащитеният амин е преципитиран като хидрохлоридна сол. 13С NMR, (CD3OD, 400 MHz): δ 20.24, 29.95, 37.14, 38.83, 45.01, 50.28, 116.26, 122.08, 124.74, 129.00, 129.83, 137.42, 137.42, 175.17.
• · • · • ···· · · · •· ♦ ···» ·
ПРИМЕР 44 ’-пропилспиро[3,4-дихидро-1 Н-хинолин-3,3’-пиперидин1-2-он хидрохлорид.
Спиро[3,4-дихидро-( 1 Н)-хинолин-3,3’-пиперидин]-2-он хидрохлорид (0.55 гр.) е пропилиран съгласно общата процедура 1, метод А. Суровият продукт е пречистен чрез бърза хроматография върху силициев гел с DCM/метанол 9:1 като елуент до получаване на 0.44 гр. от титулното съединение като свободна основа. 13С NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 11.74, 19.85, 21.18, 29.12, 33.28, 40.82, 54.47, 57.34, 60.51, • 114.67, 122.90, 123.03, 127.17, 128.59, 136.48, 175.64. Продуктът е превърнат в хидрохлорид чрез разтваряне на основата в диетилов етер и преципитиране с HCI в Et2O.
ПРИМЕР 45 ’-изопропилспироГиндолин-3,3*-пиперидин] хидрохлорид. Към разтвор на 1’-изопропилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он (0.2 гр.) в THF (10 мл.) е добавен боран-диметил сулфиден комплекс в THF (2 М разтвор, 0.90 мл.). Реакционната смес е оставена при кипене за 1 час. Разтворителят е изпарен във вакуум и утайката е оставена при кипене ф с един еквивалент HCI (гр.) в етанол за 30 мин. След обработка утайката е пречистена с бърза хроматография върху силициев гел с етилацетат като елуент до получаване на 0.12 гр. основа. 13С NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 16.3, 19.6, 23.7, 35.1, 46.2, 50.2, 54.9, 57.2, 57.3,
109.7, 118.2, 123.2, 128.0, 135.9, 151.8. Продуктът е превърнат в хидрохлорид с HCI в етер.
ПРИМЕР 46 ’-метилспиро[2,3-дихидробензофуран-3,3’-пиперидин1 хидрохлорид
·«··· · · · · · ·· ··· ···· ····
Етап А. 2-йодофенил( 1 -метил-1,2,5,6-тетрахидро-3-пиридинил)метилов етер. Към изстуден в лед разбъркан разтвор на трифенилфосфин (1.54 гр.) и диетил-азодикарбоксилат (0.92 мл.) в THF (20 мл.) са добавени 2йодофенол (1.27гр.) и (1-метил-1,2,5,6-тетрахидро-3-пиридил)метанол (0.5 гр.). Сместа е разбърквана за 72 часа при стайна температура. Разтворителят е изпарен и утайката е пречистена чрез хроматография върху силициев гел - първо с етилацетат и след това с 10% метанол в DCM като елуент, до получаване на 0.98 гр. от титулното съединение.
• Етап В. 1 ’-метилспироГ2,3-дихидробензофуран-3,3’-(1,2,3,6- тетрахидропиридин)!. Предходното съединение (0.42 гр.) е циклизирано, следвайки процедурата в пример 1, използвайки три-отолилфосфин до получаване на 0.2 гр. от титулното съединение.
Етап С. 1’-метилспиро[2,3-дихидробензофуран-3,3’-пиперидин] хидрохлорид. Към разтвора на предходното съединение (0.2 гр.) в оцетна киселина (10 мл.) е добавен 10% Pd/C (0.1 гр.) и сместа е хидрогенирана в Рагг-апарат при 50 psi за 6 часа. След филтриране и изпаряване на разтворителите от утайката е получено 0.2 гр. титулно • съединение. 13С NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 22.9, 34.1, 46.1, 46.6, 55.5,
65.0, 81.0, 109.6, 120.1, 123.1, 128.5, 133.9, 158.5. Продуктът е превърнат в хидрохлорид.
ПРИМЕР 47 ,-пропилспиро[2,3-дихидробензофуран-3,3’-пиперидин] хидрохлорид
Етап А. Спиро[2,3-дихидробензофуран-3,3’-(1.2,3,6тетрахидропиридин)]. Към разбъркания разтвор на продукта от пример (0.32 гр.) в 1,2-дихлороетан (20 мл.) е добавен 1-хлороетилхлороформат (0.46 гр.) и сместа е оставена при кипене за 36 часа.
След добавяне на концентриран метанол (10 мл.) сместа е оставена при кипене за 4 часа. След концентрацията е получен 0.3 гр. продукт.
Етап В. 1 ’-пропилспиро[2,3-дихидробензофуран-3,341,2,3,6тетрахидропиридин). Предходното съединение е пропилирано съгласно процедура 1, метод В до получаване на титулното съединение при 60% добив.
Етап С. Т-пропилспиро[2,3-дихидробензофуран-3.3’-пиперидин1 хидрохлорид. Предходното съединение е хидрогенирано при 50 psi за часа върху Pd/C. Обработката е довела до получаване на титулното съединение. 13С NMR (CDCI3): δ 12.1, 20.2, 22.8, 34.8, 46.2, 54.1, 60.5, 63.0, 81.8, 109.9, 120.3, 123.2, 128.6, 133.9, 159.5. Продуктът е превърнат в хидрохлорид.
ПРИМЕР 48
СпироГЗ,4-дихидро-1 Н-хинолин-4,3’-пиперидин1-2-он хидрохлорид
Етап А. М-(2-йодофенил)-2-(4-пиридинил)ацетамид. Разтвор на 3• пиридилоцетна киселина (2.0 гр.) и триетиламин (2.0 мл.) в сух THF (20 мл.) е третиран при -10°С с изобутил-хлороформат (2.0 мл.). След 10 минути при -10°С е добавен разтвор на 2-йодо-анилин (3.6 гр.) в THF (10 мл.). Реакционната смес е разбърквана при бавно затопляне до стайна температура. Разтворителят е изпарен и утайката е разделена между етилацетат и наситен разтвор на NaHCO3. Органичният слой е изсушен върху MgSO4, филтриран е, разтворителят е изпарен и утаеното масло е пречистено чрез бърза хроматография до получаване на 1.0 гр. от титулния продукт. MS (TSP+) m/z: [M+Hf: 339.
Етап В. 2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрахидро-4-пиридинил)-М-(2-йодофенил) ацетамид. Бензилбромид (1.0 гр.) е добавен към разтвор на N-(2йодофенил)-2-(4-пиридинил)ацетамид (1.0 гр.) в ацетон. Сместа е разбъркана при кипене за една нощ. Полученото вискозно масло е отдекантирано и използвано без по-нататъшно пречистване. Към разбъркания разтвор на пиридиновата сол в метанол (20 мл.) е добавян на порции NaBH4(0.14 гр.) при 0°С за 1 час. След завършване на добавянето получената смес е оставена да се затопли до стайна температура и е бъркана за една нощ. Внимателно е добавена вода и получената смес е концентрирана във вакуум. Утайката е екстрахирана двукратно с етилацетат. Органичният слой е изсушен върху MgSO4) филтриран е, разтворителят е изпарен и утаеното масло е пречистено чрез бърза хроматография до получаване на 1.0 гр. от титулния продукт. MS (TSP+) m/z: [M+Hf: 433.
Етап С. 1’-бензилспироГЗ,4-дихидро-1 Н-хинолин-4,3’-1,2,3,6тетрахидропиридин]-2-он. Продуктът от етап В (0.7 гр.) е разтворен в ацетонитрил (20 мл.) е триетиламин (0.50 мл.) в Мг-атмосфера. След 0.5 час са добавени три-о-толилфосфин (90 мг.) и паладиев ацетат (36 мг.) като една порция. Сместа е оставена при кипене за 18 часа в Мгатмосфера. Суровият продукт е пречистен чрез хроматография върху силициев гел е елуиран с етилацетат до получаване на титулното съединение (0.3 гр.) като жълто масло. MS (TSP+) m/z: [M+Hf: 305.
Етап D. СпироГЗ,4-дихидро-1Н-хинолин-4,3’-пиперидин1-2-он хидрохлорид. Продуктът от етап С е хидрогениран в ледена оцетна киселина (20 мл.), използвайки 10% Pd/C и Н2 (3.5 атм) за 18 часа. Катализаторът е отфилтриран и разтворът е концентриран във вакуум. Утайката е разтворена в DCM и наситен МаНСО3-разтвор и водният слой е акстрахиран трикратно с DCM. Органичният слой е изсушен върху MgSO4, филтриран е, разтворителят е изпарен до получаване на 0.13 гр. от титулното съединение като свободна основа. 13С NMR (CDCI3): δ 22.0, 33.3, 36.2, 38.3, 46.5, 54.3, 116.1, 123.3, 124.9, 127.6,
130.5, 127.6, 130.5, 136.6, 171.3. Продуктът е превърнат в хидрохлорид чрез разтваряне на основата в етилацетат и е преципитиран с HCI в Et2O.
ПРИМЕР 49 (8)-(-)-5-метилспиро[7-азаиндолин-3.3’-(1,2.3,6-тетрахидропиридин)1-2-он
Етап А. t-бутил 3-(3-бромо-5-метил-2-пиридилкарбамоил)-1,2,5,6тетрахидропиридин-1 -карбоксилат. Получен е аналогично на пример 36, етап А, при добив 53%.
Етап В. f-бутил 3-[М-(3-бромо-5-метил-2-пиридил)-М-(третбутоксикарбонил)карбамоил]-1,2,5,6-тетрахидропиридин-1 -карбоксилат Съединението от етап А е превърнато в полутвърдото титулно съединение при добив от 50% според описанието в пример 36, етап В.
♦ Етап С. Ди-(-бутил 5-метил-2-оксо-1,1 ’-спиро[7-азаиндолин-3,3’-( 1,2,3,6тетрахидропиридин)]-1,1 -дикарбоксилат. Съединението от етап В е третирано според описаното в пример 36, етап С, до получаване на титулното съединение при добив 80%.
Етап D. f-бутил 5-метил-2-оксо-1,1 ’-спиро[7-азаиндолин-3,3’-( 1,2,3,6тетрахидропиридин)1-Г-карбоксилат. Съединението от етап С е третирано в метанол при кипене с 10 еквивалента амониев ацетат за 2 часа. Утайката след изпаряване на разтворителя е пречистена чрез SGC (ЕЮАс:изохексани 1:1 спрямо чистия EtOAc) до получаване на титулното съединение като бяло твърдо вещество. Поради наличието на ротамери е било трудно да се получат добри NMR-спектри.
Етап Е. (SH+H-бутил 5-метил-2-оксо-1,1 ’-спиро(7-азаиндолин-3,3’(1,2,3,6-тетрахидропиридин)1-1 ’-карбоксилат. Съединението от етап D е разтворено хроматографски върху Kirasil ТВВ колона, използвайки хептан/2-РгОН 9:1 като елуент и рециклирайки двукратно елуата.
Етап F. (SH+H-бутил 5-метил-2-оксо-1 ,Г-спиро[7-азаиндолин-3,3’(1,2,3,6-тетрахидропиридин)1-1 -карбоксилат. Съединението от етап Е, втори пик, е с отнета защита, при използване на 0.5 М НС! в метанолетер при стайна температура за 15 часа. Изпаряването на разтворителите е довело до получаване на титулното съединение при количествен добив. Експериментално то е определено с Sконфигурация на основата на неговия елуционен модел върху хиралната колона. MS (TSP+) m/z: [M+Hf: 216.
[a] -36°C(c 1.0, МеОН).
ПРИМЕР 50 (Р)-(+)-5-метилспироГ7-азаиндолин-3.3’-(1,2,3,6-тетрахидропиридин)1-2он хидрохлорид.
Материалът от етап Е, първи пик, е с отнета по сходен начин защита. 13С NMR (d4MeOH): δ 177.6, 152.5, 143.0, 135.6, 131.7, 129.8, 127.4,
123.7, 47.7, 45.6, 42.2, 17.9 ppm. [a] +39°C (c 1.04, МеОН).
ПРИМЕР 51 (5)-5,6-диметилспиро[7-азаиндолин-3,3’-(1,2,3,6-тетрахидропиридин)12-он хидрохлорид.
Етап A. f-бутил 3-(3-бромо-5,6-диметил-2-пиридилкарбамоил)-1,2,5,6тетрахид ропирид ин-1 -карбоксилат. Изготвен е аналогично на пример 36, етап А, изхождайки от 3-бромо-5,6-диметил-2-пиридинамин (J. Heterocycl. Chem. 1994, 31, 1641-5) при добив 57% след SGC (ЕЮАс:хептан 1:1 -> 4:1). MS (TSP+) m/z: [M+1f: 410 и 412.
Етап В. f-бутил 3-[ЬНЗ-бромо-5,6-диметил-2-пиридил)-М-(третбутоксикарбонил)карбамоил1-1,2,5,6-тетрахидропиридин-1-карбоксилат Съединението от етап А е превърнато в суровото масло на титулното съединение при добив от 100% според описанието в пример 36, етап В. MS (TSP+) m/z: (М-Вос+1]+ : 410 и 412.
Етап С. Ди-/-бутил 5,6-диметил-2-оксо-1,1 ’-спиро[7-азаиндолин-3,3’(1,2,3,6-тетрахидропиридин)1-1.1-дикарбоксилат. Съединението от етап В е третирано според описанието в пример 36, етап С до получаване на титулното съединение при добив 70%.
Етап D. Лбутил 5,6-диметил-2-оксо-1,1 ,-спироГ7-азаиндолин-3,3’(1,2,3,6-тетрахидропиридин)1-1 •-карбоксилат. Съединението от етап С е третирано в метанол при кипене с 10 еквивалента амониев ацетат за 2 часа. Утайката след изпаряване на разтворителя е пречистена чрез SGC (ЕЮАс:хептан 1:1) до получаване на титулното съединение като бяло твърдо вещество. Поради наличието на ротамери е било трудно да се получат добри NMR-спектри. MS (TSP+) m/z: [M+1f : 330.
Етап Е. (SH-бутил 5,6-диметил-2-оксо-1,1 ’-спиро?7-азаиндолин-3,3’(1,2,3,6-тетрахидропиридин)1-1 ’-карбоксилат. Съединението от етап D е разтворено хроматографски върху Kirasil ТВВ колона, използвайки хептан/2-PrOH 95:5 като елуент и рециклирайки двукратно елуата.
Етап F. (5)-5,6-диметилспиро(7-азаиндолин-3,3-(1.2,3,6тетрахидропиридин)1-2-он хидрохлорид. Съединението от етап Е, втори пик, (190 мг.), е с отнета защита, използвайки 0.5 М НС1 в метанол-етер при стайна температура за 15 часа. След изпаряване на разтворителите е получено титулното съединение при количествен добив. Експериментално то е определено с S-конфигурация на основата на неговия елуционен модел върху хиралната колона. MS (TSP+) m/z: [M+Hf: 230. 1H-NMR (сЦ-МеОН): 7.80 (s, 1Н), 6.11 (d, 1Н), 5.54 (d, 1 Η), 3.75 (m, 2Η), 3.52 (dd, 2Н), 2.42 (s, ЗН), 218 (s, 2Н).
•
Следващите примери 52-81 са изготвени аналогично на примери 49 и 51, изхождайки от анилин или друг ароматен амин. Междинните моноВос-защитени съадинения са разделени чрез Kirasil ТВВ (процедура 2) или Chiralpak AD колона. Всички разтворени съединения, получени от последния елуиращ пик върху Kirasil ТВВ колоната, са приети с Sконфигурация, и обратно.
ПРИМЕР 52 (5)-5-хлороспиро|7-азаиндолин-3,3’-(1,2,3,6-тетрахидропиридин)1-2-он ф дихидрохлорид.
13С NMR (D2O).- δ 42.1, 45.5, 48.0, 123.7, 126.2, 126.7, 127.7, 135.2,
146.4, 154.9, 180.0 ppm.
ПРИМЕР 53 (Р)-5-хлороспиро[7-азаиндолин-3,3’-(1,2,3,6-тетрахидропиридин)1-2-он дихидрохлорид.
MS (TSP+) m/z: [М+Н]+: 235.
ПРИМЕР 54 (Р)-6-метилспиро(7-азаиндолин-3.3’-( 1,2,3,6-тетрахидропиридин)1-2-он дихидрохлорид.
13С NMR (D2O): δ 20.3, 42.0, 45.2, 47.3, 120.5, 123.1, 124.7, 127.3, 140.2,
151.7, 153.4, 179.3 ppm.
ПРИМЕР 55 (3)-6-метилспироГ7-азаиндолин-3,ЗЧ1,2,3,6-тетрахидропиридин)1-2-он дихидрохлорид.
MS (TSP+) m/z: [M+Hf: 216.
ПРИМЕР 56 (3)-7-флуороспиро[индолин-3,3’-( 1,2.3,6-тетрахидропиридин)1-2-он хидрохлорид.
13С NMR (сЦ-МеОН): δ 179.7, 149.9, 147.5, 133.3, 131.0, 130.4, 126.3,
125.1, 125.0, 121.16, 121.13, 117.9, 117.7, 109.5, 47.0, 42.6,30.7 ppm.
ПРИМЕР 57 (Р)-7-флуороспиро[индолин-3,3’-( 1,2,3,6-тетрахидропиридин)]-2-он хидрохлорид.
MS (TSP+) m/z: [М+Н]+: 219.
ПРИМЕР 58 (3)-4-метилспиро[индолин-3,3’-( 1,2,3,6-тетрахидропиридин)1-2-он хидрохлорид.
13С NMR (d4-MeOH): δ 180.1, 143.4, 137.0, 131.0, 127.1, 126.4, 126.3,
125.2, 109.5, 45.6, 42.8, 17.8 ppm.
ПРИМЕР 59 (Р)-4-метилспиро[индолин-3,3’-( 1,2,3,6-тетрахидропиридин)1-2-он хидрохлорид.
MS (TSP+) m/z: [M+Hf: 215.
ПРИМЕР 60 (5)-спиро[индолин-3,3’-( 1,2,3,6-тетрахидропиридин)1-2-он хидрохлорид. MS (TSP+) m/z: [M+Hf: 201. 13С NMR (сЦ-МеОН): δ 180.0, 141.6, 131.1,
127.1,125.5, 125.4, 124.3, 117.2, 47.2, 43.0 ppm.
•
ПРИМЕР 61
^)-спироГиндолин-3,3’-( 1,2,3,6-тетрахидропиридин)1-2-он хидрохлорид. MS (TSP+) m/z: [М+Н]+: 201.
ПРИМЕР 62 (Р)-5,7-дифлуороспиро[индолин-3,ЗЧ1,2,3.6-тетрахидропиридин)1-2-он хидрохлорид.
MS (TSP+) m/z: [М+Н]+: 237.
ф ПРИМЕР 63 (5)-5,7-дифлуороспироГиндолин-3,3’-(1,2,3.6-тетрахидропиридин)1-2-он хидрохлорид.
MS (TSP+) m/z: [М+Н]+: 237.
ПРИМЕР 64 (Р)-5-трифлуорометоксиспиро[индолин-3,ЗЧ 1,2,3,6-тетрахидропиридин)1-2-он хидрохлорид.
13С NMR (сЦ-МеОН): δ 179.9, 146.1, 142.4, 132.1, 126.0, 125.9, 124.3,
123.2, 120.7, 119.6, 112.6, 111.8, 46.6, 42.6, 30.7 ppm.
···♦· ♦♦ · · * ·· • · · ···· · · · ·
ПРИМЕР 65 (3)-5-трифлуорометоксиспиро[ индолин-З.ЗЧ 1,2,3,6-тетрахидропиридин)1-2-он хидрохлорид.
MS (TSP+) m/z: (М+Н]+: 285.
ПРИМЕР 66 (Р)-5-трифлуорометоксиспиро[индолин-3,3’-( 1,2,3,6-тетрахидропиридин)1-2-он хидрохлорид.
MS (TSP+) m/z: (М+Н]+: 235.1H-NMR (ф-МеОН): 7.4 (m, 1 Η), 7.37 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.60 (m, 1H).
ПРИМЕР 67 (5)-5-хлороспиро[индолин-3,3’-( 1,2.3,6-тетрахидропиридин)1-2-он хидрохлорид.
MS (TSP+) m/z: [М+Н]+: 235.
ПРИМЕР 68 (Р)-5-хлоро-7-флуороспиро|индолин-3,ЗЧ1,2,3,6-тетрахидропиридин)]2-он хидрохлорид.
MS (TSP+) m/z: [М+Н]+: 253.1H-NMR (d4-MeOH): 7.3 (m, 2H), 6.2 (m, 1H), 3.9 (m, 1 Η), 3.60 (m, 1H). Енантиомерна чистота 98.0%.
ПРИМЕР 69 (3)-5-хлоро-7-флуороспиро[индолин-3,3’-(1,2,3,6-тетрахидропиридин)12-он хидрохлорид,
MS (TSP+) m/z: [М+Н]+: 253.
ПРИМЕР 70 (Ю-7-хлороспиро[индолин-3,ЗЧ 1,2.3,6-тетрахидропиридин)1-2-он хидрохлорид.
··
MS (TSP+) m/z: [M+Hf: 235. 13C NMR (сЦ-МеОН): 180.0, 141.6, 132.5,
131.4, 126.7, 126.1, 125.6, 124.3, 117.2, 47.2,43.0 ppm.
ПРИМЕР 71 (3)-7-хлороспироГиндолин-3,3’-( 1,2,3,6-тетрахидропиридин)]-2-он хидрохлорид.
MS (TSP+) m/z: [M+Hf: 235.
ПРИМЕР 72 (3)-6-хлороспиро1индолин-3,3’-( 1,2,3.6-тетрахидропиридин)1-2-он хидрохлорид.
MS (TSP+) m/z: (М+Н]+: 235. 13С NMR (d4-MeOH): 180.4, 145.1, 137.0,
129.4, 127.0, 126.8, 126.0, 124.4, 112.6, 47.1,43.0 ppm.
ПРИМЕР 73 (3)-5-метилспиро[индолин-3,3’-( 1,2,3,6-тетрахидропиридин)1-2-он хидрохлорид.
13С NMR (CDCI3): δ 180.2, 140.6, 134.1, 131.2, 130.4, 127.0, 125.9, 115.1,
47.1, 42.7, 21.1. MS (ESP+) m/z: изчислен за [M-CI]+: 215, отчетен: 215.
ПРИМЕР 74 (3)-5-флуороспироГиндолин-3,3’-( 1,2,3,6-тетрахидропиридин)1-2-он хидрохлорид.
MS (TSP+) m/z: [М+Н]+: 219. 1H-NMR (d4-MeOH): 7.1, 7.0 и 6.9 (3m, ЗН), 6.18 (d, 1Н), 5.57 (d, 1Н), 3.85 (dd, 2Н), 3.52 (s, 2Н).
ПРИМЕР 75 (8)-4-хлороспиро[индолин-3,3’-( 1,2.3,6-тетрахидропиридин)1-2-он хидрохлорид.
MS (TSP+) m/z: [М+Н]+: 235.
wm
ПРИМЕР 76 (Р)-4-метоксиспиро[индолин-3,3’-(1,2,3,6-тетрахидропиридин)1-2-он хидрохлорид.
MS (TSP+) m/z: [M+HJ+: 231. 13C NMR (CDCL3): δ 179.7, 157.7, 144.2,
132.6, 126.5, 124.5, 115.8, 107.2, 105.1, 56.3, 48.1,45.8, 42.7.
ПРИМЕР 77 (Р)-6-метоксиспиро[индолин-3,ЗЧ1,2.3,6-тетрахидропиридин)1-2-он хидрохлорид,
MS (TSP+) m/z: [M+Hf: 231.
ПРИМЕР 78 (5)-7-флуоро-5-метилспиро[индолин-3,3,-(1.2,3,6-тетрахидропиридин)12-он хидрохлорид.
MS (TSP+) m/z: [М+Н]+: 233.
ПРИМЕР 79
5-метилспиро[7-азаиндолин-3,3’-(1,2,3,6-тетрахидропиридин)1-2-он хидрохлорид. MS (TSP+) m/z: [М+Н]+: 220.
ПРИМЕР 80 (3)-6-флуороспироГиндолин-3,3’-( 1,2,3,6-тетрахидропиридин)]-2-он хидрохлорид.
MS (TSP+) m/z: [M+Hf: 219. 1H-NMR (CD3OD): δ 7.1 (m, 1H), 6.6 (m, 2H),
6.0 (d, 1H), 5.5 (d, 1H), 3.7 (s, 2H), 3.1 (s, 1H), 1.1 (s, 1H).
ПРИМЕР 81 (S)-5-MeTOKcncnHpof индолин-3,3’-( 1,2.3,6-тетрахидропиридин)]-2-он хидрохлорид.
MS (TSP+) m/z: [M+Hf: 231.1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 6.9 (d, 1H), 6.8 (dd, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.1 (d, 1H), 5.6 (d, 1H), 3.9 (s, 2NH), 3.8 (s, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.4 (d, 1H),3.1 (s, 3H).
ПРИМЕР 82
6/-/-4,5-дихидро-2-метилспиро[пиролоГ2,3-с]пиразол-4,3’-( 1,2,3,6тетрахидропиридин)1-5-он хидрохлорид.
Съединението е получено от търговски достъпен 3-амино-4-бромо-1метилпиразол, следвайки основната процедура чрез Нескциклизиране, описана в пример 49.
ПРИМЕР 83
6Н-4,5-дихид ро-2-метилспироГтиено(2,3-Ь1пирол-4,3’-( 1,2,3,6тетрахид ропиридин)1-5-он хидрохлорид.
Съединението е получено от познат М-Вос-2-амино-4-йодотиофен, следвайки основната процедура чрез Heck-циклизиране, описана в пример 49.
ПРИМЕР 84
5-хлороспиро[индолин-3,3’-пиперидин)1-2-он хидрохлорид.
Съединението от пример 65 е дехидрогенирано върху Pd/C при 3 бара в етанол. MS (TSP+) m/z: [М+Н]+: 237.
ПРИМЕР 85
СпироГиндолин-3,3’-( 1,3,4,7-тетрахидро-2Н-азепин)1-2-он хидрохлорид
Етап А. 3-алил-3-Галил(метил)аминометил1-индолин-2-он. Оксииндол е ацилиран с етилацетат в присъствието на натриев етоксид, според описанието (Chem. Abstr. 1953, 47, р 7488). Суровият продукт (9.16 гр.,
52.3 ммол) е третиран с натриев хидрид (56 ммол) в DMF при ···· ft· • · · · • ·· · · • * ft ft • · ft ft
·· ft ft температура на ледена баня за 30 минути. Добавен е алилбромид (51 ммол) и реакционната смес е оставена при стайна температура за една нощ. След обработка суровият продукт е пречистен чрез SGC (ЕЮАс/изохексани 1:2). Ацетилната група е отделена чрез третиране с триетиламин/вода 1:1 при 65°С за 12 часа и така полученият 3алилоксиндол е третиран с излишък на алилметиламин и един еквивалент параформалдехид в оцетна киселина при 70°С за 4 часа. След изпаряване на разтворителите суровият материал е разделен между DCM и основна вода. SGC при използване на ЕЮАс/изохексани 1:1 е довела до получаване на червеникавото масло на титулния продукт (83%).
Етап В. М,-метилспиро[индолин-3.3'-(1,3,4,7-тетрахидро-2Н-азепин)1-2он. Продуктът от предходния етап (258 мг., 1 ммол) е третиран с бис(трициклопентилфосфин)бензилиден-Ри(1У) дихлорид (104 мг., 0.14 ммол) в сух толуен в азотна атмосфера при 60°С за три дена. Допълнително са добавени 60 мг. Ru-катализатор и загряването е продължило за една нощ. След изпаряване на разтворителите SGC е довела до получаване на 55 мг. (21%) от титулното съединение.
Етап С. /-бутил-2-оксоспиро(индолин-3,3’-(1,3,4,7-тетрахидро-2Назепин)1-1 ’-карбоксилат. Спиро-съединението от етап В (180 мг.) е деметилирано чрез третиране с 1-хлороетил-хлороформат в 1,2дихпороетан при кипене за 2 часа, което, след изпаряване на излишния формиат, е последвано от загряване в метанол-ТНЕ-вода за 1 час. Вторичният амин е boc-илиран чрез третиране с (Вос)2О и продуктът е хроматографиран върху Kirasil ТВВ колона, използвайки хептан/iPrOH 9:1 като елуент; събрани са два пика.
Етап D. (8)-спиро1индолин-3.3’-( 1.3,4,7-тетрахидро-2/-/-азепин)1-2-он хидрохлорид. Материалът от втория пик от етап С (47мг.) е разтворен в • ···· ·· · ·« ·· ··· · ··· · · · · ···· ·· · · · · • · A) · · · · ·* ··· ··· ·· ··· ·« ···· метанол (5 мл.) и третиран с HCI в етер (1.5 мл.) при стайна температура за една нощ. Титулното съединение е получено след отстраняване на разтворителите. MS (TSP+) m/z: [М+Н]+: 215.13С NMR (Cd3OD): 181.0, 142.1, 132.7, 132.2, 130.4, 125.7, 124.8, 123.8, 111.6,
53.8, 47.6, 47.5, 35.4 ppm.
ПРОЦЕДУРА 1
Примерни основни методи за синтез на третични амини чрез алкилиране на вторичен амин
МЕТОДА
Към разбъркан разтвор на спиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он и съответен алдехид или кетон (в излишък) в метанол е добавен натриев цианоборохидрид (около 2 екв.). pH е нагласено до около 4-6 с оцетна киселина и разтворът е разбъркан при стайна температура за около I860 часа. Суровият продукт е получен след концентрация и екстракция (EtOAc) /1-2 Μ NH3), изсушаване на комбинираните органични фази и изпаряване. След пречистване чрез колонна хроматография (SiO2, елуент: толуен/ацетонитрил/триетиламин или ацетон/изохексан) е получено титулното съединение.
МЕТОД В
Към разбъркания разтвор на спиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он в ацетонитрил или DMF е добавен калиев карбонат (1.0 - 1.4 еквивалента) и съответен алкил-халид (1.1 - 1.5 еквивалента) при 0°С или стайна температура. Реакционната смес е разбърквана при стайна температура - 60°С за 2-15 часа. След концентрация и екстракция (DCM/вода), изсушаване на комбинираните органични фази и изпаряване е получен суровият продукт. След пречистване чрез
• · колонна хроматография (SiO2, елуент: ацетон/изохексан или толуен/ацетонитрил/триетиламин) е получено титулното съединение.
ПРОЦЕДУРА 2
Примери за разтворими чрез хирална високоефективна течна хроматография (HPLC) рацемати
Разтварянето на 1 ’-изопропилметилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2он (861 мг.) е извършено чрез хирална HPLC върху Kirasil ТВВ (50 х 250 мм) колона. Елуент: хептан/1-РгОН/1-ВиОН 97 : 2 : 1. Всеки път върху колоната са нанасяни около 170 мг. и субстанцията е рециклирана двукратно върху колоната; изолирани са 370 мг.(Р)-енантиомер (>99% ее) и 380 мг. (Б)-енантиомер (93 % ее).
Други третични амини могат да бъдат разделени по сходен начин. В повечето случаи е възможно да се провери енантиомерната чистота на третични и на вторични амини чрез хирална течна хроматография например върху Chiracel OD колона.
Възможно е също така да се разделят няколко моно-Воспроизводни на вторични междинни амино-съединения върху Kirasil ТВВ колона. Един пример е описан в пример 49, етап Е.
БИОЛОГИЧНИ ТЕСТОВЕ
1. Експерименти ин виво
При приложение чрез системно инжектиране у мишки или плъхове, съединениета от изобретението специфично намаляват болковото поведение при формалинов тест. Този тест е приет като модел за клинична болка при човек, включваща елементи на активация на болковите рецептори, възпаление, периферна сенсибилизация и централна сенсибилизация (A Tjalsen et al. Pain 1992, 51, 5). Може да
• · се заключи, че съединенията могат да бъдат прилагани като терапевтични средства за облекчаване на болка от различен произход. Съединенията от таблицата “Други най-предпочитани съединения от изобретението” имат ED50 дози при подкожно приложение у мишка в областта 0.2-6 gmol/kg. Съединенията от Формула I имат също така обезболяваща активност при вътреставния тест FCA (Freund’s complete adjuvant) у плъх - модел на възпалителна болка (ladarola et al. Brain Research 1988, 455, 205-12), и тестът на Chung за лезия на нерв у плъх - модел на невропатна болка (Kim and Chung, Pain 1992, 50, 355). Обезболяващите ефекти в животински модели са доказани след прилагане на дози, които не предизвикват тъканни концентрации, водещи до блок на проводимостта в нервните влакна. Следователно, обезболяващите ефекти не могат да бъдат обяснени чрез местните анестетични свойства на съединенията, посочени в публикацията на Komet и Thio. Обезболяващата ефективност след системно приложение не е основно свойство на медикаменти с местни обезболяващи ефекти Scott et al. British Journal of Anaesthesia 1988, 61, 165-8).

Claims (28)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение от Формула I в рацемична форма или под формата на енантиомер, или негова фармацевтично приемлива сол, в което
    R1 е
    а) Н,
    б) заместен или незаместен СГС6 алкил,
    в) СгС6 алкокси С2-С6 алкил,
    г) СГС6 алкилтио С2-С6 алкил,
    д) халогениран СгС6 алкил,
    е) арил СгС6 алкил,
    ж) Ci-C6 алкенил, или
    з) СГС6 циклоалкил СГС2 алкил;
    R2e
    а) Н,
    б) СгС6 алкил,
    в) С2-С4 алкинил,
    г) халоген,
    д) заместен или незаместен карбамоил,
    • ···· ·· ·· • • · • • ·· • ·
    • ·· • » · · • · · • · · · »·· ·« ····
    е) заместен или незаместен карбамоилокси,
    ж) СГС6 алкилкарбонил,
    з) СгС6 алкоксикарбонил,
    и) СгСб алкилкарбонилокси,
    й) хидрокси-заместен СгС6 алкил,
    к) циано,
    л) нитро,
    м) амино,
    н) халогениран СГС6 алкил,
    о) халогениран СгС6 алкокси,
    п) халогениран СгС6 алкилтио,
    р) СГС6 алкилсулфинил,
    с) СГС6 алкилсулфонил,
    т) СгСд алкилсулфинилалкил,
    у) СГС4 алкилсулфонилалкил,
    ф) СГС6 алкилсулфониламино,
    х) халогениран СгС6 алкилсулфониламино,
    ц) халогениран СГС2 алкилсулфонилокси,
    ч) аминосулфонил,
    ш) аминосулфонилокси,
    щ)арил,
    ю)хетероарил,
    я) арилкарбонил, аа)хетероарилкарбонил, бб) арилсулфинил, вв) хетероарилсулфинил, гг) арилсулфонил, дд) хетероарилсулфонил, в който всеки ароматен евентуално заместен, ее) СгСб алкилкарбониламино, остатък е
    ΦΦΦΦ φ φφ* φ φ φφ φ φ φ φ 'Кг φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφφφ жж) Ci-C6 алкоксикарбониламино, зз) Ci-C6 алкил-тиокарбонил, ии) Ci-C6 алкокси-тиокарбонил, йй) формил, или кк) алкоксисулфониламино;
    R3e
    а) Н,
    б) СгСб алкил,
    в) халоген,
    г) Ci-C6 алкокси,
    д) халогениран СГС4 алкил,
    е) халогениран СгС6 алкокси,
    ж) халогениран СгС6 алкилтио,
    з) СГС4 алкилсулфинил,
    и) СГС4 алкилсулфонил,
    й) СГС4 алкилсулфинил С^Се алкил,
    к) СГС4 алкилсулфонил СгС6 алкил,
    л) СГС4 алкилсулфониламино,
    м) халогениран СГС4 алкилсулфониламино,
    н) аминосулфонил, или
    о) аминосулфонилокси;
    R4e
    а) Н,
    б) Ci-C4 алкил, или
    в) халоген;
    R2 и R3, заедно с въглеродните атоми, към които са свързани, могат да образуват наситен или ненаситен пръстен, евентуално съдържащ един • · или повече хетероатоми, и/или евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от халоген, Ci-C6 алкил, С^Се алкокси, CF3, OH, циано, амино, Ci-C6 алкил-ΝΗ-, (Ci-C6 алкил)2-М-, CN, NH2SO2, NH2CO-, или Ci-C6 алкил-СО-;
    Всеки амино-остатък в R2-R4 може евентуално да бъде заместен с една или повече СгС6 алкилни групи, които могат да са част от пръстен;
    Are
    а) бензен,
    б) пиридин,
    в) тиофен,
    г) пиразин,
    д) пиримидин,
    е) оксазол,
    ж) тиазол,
    з) пирол,
    и) пиразол, или й) фуран;
    Хе
    а) -NHCO-,
    б) -CONH-,
    в) -NH-SO2-,
    г) -SO2NH-,
    д) -ОСН2-,
    е) -NHCH2-, или
    ж) -NHCOCHr;
    Ye
    а) -CH2-,
    б) -CH(Ci-C6 алкил)-,
    в) -С(С-|-С6 алкил)г-, или
    г) единична връзка;
    Ze
    а) -СН2СН2СН2-,
    б) -СН2СН2СН2СН2-,
    в) -СН=СНСН2-,
    г) -СН=СНСН2СН2-,
    д) -СН2СН=СНСН2-;
    при уговорка, че ако X е -NHCOCH2-, Y не може да бъде —СН2-;
    и изключвайки рацемичните съединения, в които Аг е бензен, R2-R4 е водород, X е NHCO, Y е единична връзка, Z е -СН2СН2СНг-, и R1 е етил или н-пропил.
  2. 2. Съединение съгласно претенция I, в което
    R1 е
    а) Н,
    б) СгСд алкил,
    в) С-|-С4алкокси СГС4 алкил,
    г) СгС4алкилтио СГС4 алкил,
    д) флуориран CrC4 алкил,
    е) арил С-|-С4 алкил,
    ж) Ci-C4 алкенил, или
    з) циклопропилметил;
    R2e • · • ·
    а) Η,
    б) CrC4 алкил,
    в) С2-С3 алкинил,
    г) халоген,
    д) заместен или незаместен карбамоил,
    е) заместен или незаместен карбамоилокси,
    ж) С1-С3 алкилкарбонил,
    з) СгСз алкоксикарбонил,
    и) С1-С3 алкилкарбонилокси,
    й) хидрокси-заместен СГС3 алкил,
    к) циано,
    л) флуориран СГС3 алкокси,
    м) флуориран СгСб алкилтио,
    н) СГС3 алкилсулфинил,
    о) С-1-С3 алкилсулфонил,
    п) СгСз алкилсулфинил СГС6 алкил,
    р) СГС4 алкилсулфонил СГС6 алкил,
    с) СгС3 алкилсулфониламино,
    т) халогениран СгС3 алкилсулфониламино,
    у) сулфамоил,
    ф) сулфамоилокси,
    х) арил,
    ц) хетероарил,
    ч) хетероарилсулфинил,
    ш) арилсулфонил,
    щ) хетероарилсулфонил, в който всеки ароматен остатък евентуално е заместен
    ю) СГС4 алкилкарбониламино,
    я) СгС3алкоксикарбониламино, аа) С1-С3 алкил-тиокарбонил, или • · бб) СгС3алкокси-тиокарбонил;
    R3e
    а) Η,
    б) СгС4 алкил, или
    в) халоген;
    R4e
    а) Н, ф б) СгС4 алкил, или
    в) халоген;
    R2 и R3, заедно с въглеродните атоми, към които са свързани, могат да образуват наситен или ненаситен пръстен, евентуално съдържащ един или повече хетероатоми, и/или евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от халоген, СГС6 алкил, СгС6 алкокси, CF3, OH, циано, амино, СгС6 алкил-ΝΗ-, (С^Се алкил)2-1Ч-, CN, NH2SO2, IMH2CO-, или СГС6 алкил-СО-;
    Всеки амино-остатък в R2-R4,MOxe евентуално да бъде заместен с една или повече Ci-C6 алкилни групи, които могат да са част от пръстен;
    Are
    а) бензен,
    б) пиридин,
    в) тиофен,
    г) пиразин,
    д) пиримидин,
    е) оксазол,
    ж) тиазол,
    з) пирол,
    и) пиразол, или й) фуран;
    Хе
    а) -NHCO-,
    б) -CONH-,
    в) -NH-SO2-, или
    г) -SO2NH-;
    Ye
    а) -СН2-,
    б) -CHiCrCe алкил)-,
    в) -С(С1-С6алкил)2-, или
    г) единична връзка;
    Ze
    а) -СН2СН2СН2-,
    б) -СН2СН2СН2СН2-,
    в) -СН=СНСН2-,
    г) -СН=СНСН2СН2-,
    д) -СН2СН=СНСН2-;
    при уговорка, че ако X е -NHCOCH2-, Y не може да бъде -СН2-;
    и изключвайки рацемичните съединения, в които Аг е бензен, R2-R4 е водород, X е NHCO, Y е единична връзка, Z е -СН2СН2СН2-, и R1 е етил или н-пропил.
  3. 3. Съединение съгласно претенции 1 до 2, в което
    R1 е
    а) Η,
    б) С1-С4 алкил,
    в) СГС4 алкокси СГС4 алкил;
    R2e
    а) Н,
    б) СГС4 алкил,
    в) халоген,
    г) заместен или незаместен карбамоил,
    д) заместен или незаместен карбамоилокси,
    е) С1-С2 алкилкарбонил,
    ж) С-1-С3 алкоксикарбонил,
    з) циано,
    и) флуориран СгС2 алкокси,
    й) флуориран СГС6 алкилтио,
    к) С1-С3 алкилсулфинил,
    л) СгСз алкилсулфонил,
    м) С-|-С2 алкилсулфониламино,
    н) СгС3алкилкарбониламино,
    о) СгС3 алкоксикарбониламино;
    R3e
    а) Н,
    б) Ci-C4 алкил, или
    в) халоген;
    R4e
    а) Н,
    б) Ci-C4 алкил, или • · · · • · • · · · · ·
    в) халоген;
    R2 и R3, заедно с въглеродния атом, към който са свързани, могат да образуват наситен или ненаситен пръстен, евентуално съдържащ един или повече хетероатоми, и/или евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от халоген, СгС6 алкил, СгСе алкокси, CF3, OH, циано, амино, СГС6 алкил-ΝΗ-, (СгС6 алкил)2-N-, CN, NH2SO2, NH2CO-, или CrC6 алкил-СО-;
    Всеки амино-остатък в R2-R4,MOxe евентуално да бъде заместен с една или повече СгС6 алкилни групи, които могат да са част от пръстен;
    Are
    а) бензен,
    б) пиридин,
    в) тиофен,
    г) пиразин,
    д) пиримидин,
    е) оксазол,
    ж) тиазол,
    з) пирол,
    и) пиразол, или й) фуран;
    Хе
    а) -NHCO-,
    б) -CONH-,
    в) -NH-SO2-, или
    г) -SO2NH-;
    Ye
    а) -CH?-,
    б) -CH(Ci-C6 алкил)-,
    в) -С(С1-С6алкил)2-, или
    г) единична връзка;
    Ze
    а) -СН2СН2СН2-,
    б) -СН2СН2СН2СН2-, • в) -СН=СНСН2-,
    г) -СН=СНСН2СН2-,
    д) -СН2СН=СНСН2-;
    изключвайки рацемичните съединения, в които Аг е бензен, R2-R4 е водород, X е NHCO, Y е единична връзка, Z е -СН2СН2СН2-, и R1 е етил или п-пропил.
  4. 4. Съединение съгласно претенции 1 до 3, в което £ R1 е
    а)Н;
    R2e
    а) Н,
    б) СГС4 алкил, или
    в) халоген;
    R3e
    а) Н,
    б) СГС4 алкил, или
    в) халоген;
    R4e
    а) Η,
    б) С1-С4 алкил, или
    в) халоген;
    Are
    а) бензен, или
    б) пиридин;
    Хе
    а) -NHCO-,
    б) -CONH-, или
    в) -NH-SO2-;
    Y е единична връзка;
    Ze
    а) -СН2СН2СН2-,
    б) -СН=СНСН2-;
    изключвайки рацемичните съединения, в които Аг е бензен, R2-R4 е водород, X е NHCO, Y е единична връзка, Z е -СН2СН2СН2-, и R1 е етил или п-пропил.
  5. 5. Съединение или негова фармацевтично приемлива сол, съгласно претенции 1 до 4, което е
    5-флуороспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он
    5-флуоро-1 ’-изопропилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он (Р)-5-флуоро-Т-изопропилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он (8)-5-флуоро-Г-изопропилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он
    5.7- дифлуороспиро[индолин-3,3’-пиперидин1-2-он ацетат
    5.7- дифлуоро-1'-изопропилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он (8)-5,7-дифлуоро-Т-изопропилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он
    1 5-диметилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он
    5-метил-1’-изопропил-спиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он © 6-метил-Т-изопропил-спиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он
    4-метилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он
    4-метил-Т-изопропил-спиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он
    4-метил-1’-пропил-спиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он
    7-флуороспиро[индолин-3,3’-(1,2,3,6-тетрахидропиперидин]-2-он (8)-(+)-7-флуороспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он
    Спиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он
    1’-етилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он
    Т-пропил-спиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он
    Т-изопропилпиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он
    1 ’-алилспиро[индолин-3,3'-пиперидин]-2-он
    Т-циклопропилметилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он
    Т-бутилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он
    1’-з-бутилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он (8)-(+)-1’-пропилспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он
    Г-пропилспиро[4-азаиндолин-3,3’-пиперидин]-2-он
    Г-бутилспиро14-азаиндолин-3,3’-пиперидин]-2-он
    Г-втор-бутилспиро(4-азаиндолин-3,3’-пиперидин]-2-он
    Г-пропил-5-хлороспиро[7-азаиндолин-3,3’-пиперидин]-2-он
    Т-пропилспиро[7-азаиндолин-3,3’-пиперидин]-2-он
    1’-пропил-6-метилспиро[7-азаиндолин-3,3’-пиперидин1-2-он
    1 ’-пропилспиро[изоиндолин-3,3’-пиперидин]-1 -он хидрохлорид
    1 ’-изопропилспиро[индолин-3,3’-пиперидин] хидрохлорид
    2,3-дихидро-1Н-1’-пропилспиро[тиено[3,2-Ь]пирол-3,3’-пиперидин]-2-он
    2,3,1’,2’,3’,6,-хексахидро-1Н-спиро[тиено[3,2-Ь]пирол-3,3’-пиридин]-2-он
    2,3,Т,2’,3’,6’-хексахидро-1Н-спиро[5,8-диазаиндол-3,3’-пиридин]-2-он 1’,2’,3’,4’-тетрахидроспиро[индолин-3,3'-(7Н)-азепин]-2-он
    1 ’ ,2’ ,3’ ,4’-тетрахидроспиро[7-азаиндолин-3,3’-(7Н)-азепин]-2-он
    Т-етил-1’,2’,3’,4’-тетрахидроспиро[4-азаиндолин-3,3’-(7Н)-азепин]-2-он
  6. 6. Съединение или негова фармацевтично приемлива сол, съгласно претенции 1-4, което е (8)-5-хлоро-7-флуороспиро[индолин-3,3’-(1,2,3,6-тетрахидропиридин]-2-он (8)-5-метилспиро[7-азаиндолин-3,3’-(1,2,3,6-тетрахидропиридин]-2-он (8)-5,6-диметилспиро[7-азаиндолин-3,3’-(1,2,3,6-тетрахидропиридин]-2-он (8)-6-метилспиро[7-азаиндолин-3,3’-(1,2,3,6-тетрахидропиридин]-2-он (8)-5-хлороспиро[7-азаиндолин-3,3’-(1,2,3,6-тетрахидропиридин]-2-он (8)-5,7-дифлуороспиро[индолин-3,3’-(1,2,3,6-тетрахидропиридин]-2-он (8)-7-хлороспиро[индолин-3,3’-(1,2,3,6-тетрахидропиридин]-2-он (8)-7-флуоро-5-метилспиро[индолин-3,3’-(1,2,3,6-тетрахидропиридин]-2-он (8)-5-метоксиспиро[индолин-3,3’-(1,2,3,6-тетрахидропиридин]-2-он (8)-5-хлороспиро[индолин-3,3’-пиперидин]-2-он
  7. 7. Съединение от формулата (8)-5-хлоро-7-флуороспиро[индолин-3,3’(1,2,3,6-тетрахидропиридин]-2-он или негова терапевтично приемлива сол.
  8. 8. Съединение от формулата (8)-5-метилспиро[7-азаиндолин-3,3’(1,2,3,6-тетрахидропиридин]-2-он или негова терапевтично приемлива сол.
    • ·
  9. 9. Съединение от формулата (8)-5,6-диметилспиро[7-азаиндолин-3,3’(1,2,3,6-тетрахидропиридин]-2-он или негова терапевтично приемлива сол.
  10. 10. Съединение от формулата (8)-6-метилспиро[7-азаиндолин-3,3(1,2,3,6-тетрахидропиридин]-2-он или негова терапевтично приемлива сол.
  11. 11. Съединение от формулата (8)-5-хлороспиро[7-азаиндолин-3,3’(1,2,3,6-тетрахидропиридин]-2-он или негова терапевтично приемлива сол.
  12. 12.Съединение от формулата (8)-5,7-дифлуороспиро[индолин-3,3(1,2,3,6-тетрахидропиридин]-2-он или негова терапевтично приемлива сол.
  13. 13. Съединение от формулата (8)-7-хлороспиро[индолин-3,3-(1,2,3,6тетрахидропиридин]-2-он или негова терапевтично приемлива сол.
  14. 14. Съединение от формулата (8)-7-флуоро-5-метилспиро[индолин-3,3’(1,2,3,6-тетрахидропиридин]-2-он или негова терапевтично приемлива сол.
  15. 15. Съединение от формулата (8)-5-метоксиспиро[индолин-3,3’-(1,2,3,6тетрахидропиридин]-2-он или негова терапевтично приемлива сол.
  16. 16. Съединение от формулата (8)-5-хлороспиро[индолин-3,3пиперидин]-2-он или негова терапевтично приемлива сол.
  17. 17. Метод за производство на съединение съгласно всяка от претенции 1 до 16, включващо етапа на • ·
    А) циклизиране на съединение от Формула VII
    VII където L е халоген или трифлуорометилсулфонилна група, до получаване на съединение от общата Формула I, използвайки паладий като катализатор при стандартни условия;
    или
    В) циклизирайки съединение от Формула XII където X е -NHCO-, -CONH-, -NHSO2- -SO2NH-, А е кислород или азот и PG е подходяща защитна група, като например Вос или бензил, ако А е азот, и 4-метоксибензил, ако А е кислород, за да се получи съединение от общата Формула I, използвайки формалдехид при стандартни Mannich-ови условия;
    или
    С) циклизирайки съединение от Формула VI за да се получи съединение от общата Формула I, използвайки формалдехид при стандартни Mannich-ови условия;
    или
    D) циклизирайки съединение от Формула V
    Където PG е защитна амино-група, и използвайки рутениев или молибденов комплекс като катализатор при стандартни реакционни условия, за да се получат съединения от общата Формула I, в която Z СН=СНСН2-или СН2СН=СНСН2.
  18. 18. Фармацевтичен препарат, съдържащ съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 16 като активна съставка в комбинация с фармацевтично приемливи разреждащи вещества или носители.
  19. 19. Приложение на съединение съгласно всяка една от претенциите
    1 до 16 в терапията.
  20. 20. Приложение на съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 16 за производство на медикамент за лечение на болка.
  21. 21. Приложение на съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 16 за производство на медикамент за лечение на невропатна или централна болка.
  22. 22. Приложение на съединение съгласно всяка от претенции 20 и 21 за производство на медикамент за орална употреба.
  23. 23. Метод за лечение или профилактика на болка или дискомфорт, включващ прилагане при бозайник, включително човек, при нужда от такова лечение, на ефективно количество от съединение съгласно всяка от претенции 1 до 16.
  24. 24. Метод за лечение или профилактика на невропатна или централна болка, включващ прилагане при бозайник, включително човек, при нужда от такова лечение, на ефективно количество от съединение съгласно всяка от претенции 1 до 16.
  25. 25. Метод, съгласно всяка от претенции 23 и 24, за орално приложение.
  26. 26. Фармацевтичен препарат за приложение в лечението или профилактиката на болка или дискомфорт, включващ съединение от Формула I, съгласно всяка от претенции 1 до 16, в комбинация с фармацевтично приемлив носител или разредител.
  27. 27. Фармацевтичен препарат за приложение в лечението или профилактиката на невропатна или централна болка, включващ • ···· ·· · · ·· ··· · · · · · »· · • · · · · · « ·· · : : м : :: :
    ··*··· ν!«· ·«· ·*···· съединение от Формула I, съгласно всяка от претенции 1 до 16, в комбинация с фармацевтично приемлив носител или разредител.
  28. 28. Фармацевтичен препарат, съгласно всяка от претенции 18, 26 и 27, за орално приложение.
BG106310A 1999-07-21 2002-01-15 Нови спирооксииндолови производни BG106310A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9902762A SE9902762D0 (sv) 1999-07-21 1999-07-21 New compounds
SE0000263A SE0000263D0 (sv) 2000-01-27 2000-01-27 New compounds
PCT/SE2000/001506 WO2001005790A1 (en) 1999-07-21 2000-07-20 New compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106310A true BG106310A (bg) 2002-12-29

Family

ID=26654970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106310A BG106310A (bg) 1999-07-21 2002-01-15 Нови спирооксииндолови производни

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6774132B1 (bg)
EP (2) EP1426375A3 (bg)
JP (1) JP2003505388A (bg)
KR (1) KR20020033738A (bg)
CN (1) CN1361779A (bg)
AR (1) AR029174A1 (bg)
AT (1) ATE264330T1 (bg)
AU (1) AU775426B2 (bg)
BG (1) BG106310A (bg)
BR (1) BR0012590A (bg)
CA (1) CA2378202A1 (bg)
CZ (1) CZ2002203A3 (bg)
DE (1) DE60009915T2 (bg)
DK (1) DK1202994T3 (bg)
EE (1) EE200200033A (bg)
ES (1) ES2218191T3 (bg)
HU (1) HUP0203548A3 (bg)
IL (1) IL147217A0 (bg)
IS (1) IS6239A (bg)
MX (1) MXPA02000670A (bg)
NO (1) NO20020283L (bg)
NZ (1) NZ516452A (bg)
PL (1) PL352911A1 (bg)
PT (1) PT1202994E (bg)
RU (1) RU2002104496A (bg)
SK (1) SK822002A3 (bg)
TR (1) TR200200118T2 (bg)
WO (1) WO2001005790A1 (bg)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE200200033A (et) 1999-07-21 2003-02-17 Astrazeneca Ab Uued ühendid
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
JP2008504275A (ja) 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション Ｎ−置換ピペリジンおよびその医薬としての使用
US7687665B2 (en) 2004-06-24 2010-03-30 Incyte Corporation 2-methylprop anamides and their use as pharmaceuticals
CA2599662A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of pde7 inhibitors for the treatment of neuropathic pain
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
DE102005044814A1 (de) * 2005-05-19 2006-11-23 Grünenthal GmbH Substituierte Sprio-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102005044813A1 (de) * 2005-05-19 2007-10-04 Grünenthal GmbH Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1911753A1 (en) * 2005-07-29 2008-04-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Spiro-cyclic compound
AR059265A1 (es) * 2006-02-07 2008-03-19 Astrazeneca Ab Compuestos espiro condensados con actividad inhibitoria en el receptor vaniloide1 (vr1)
WO2007091948A2 (en) * 2006-02-07 2007-08-16 Astrazeneca Ab Novel spiro [imidazolidine-4, 3´-indole] 2, 2´,5´(1h) triones for treatment of conditions associated with vanilloid receptor 1
US20090176851A1 (en) * 2006-02-07 2009-07-09 Astrazeneca Ab Use of Spiro [Imidazolidine-4, 3' -Indole] 2, 2', 5' (1H) Triones for Treatment of Conditions Associated with Vanilloid Receptor 1
CN101400680B (zh) * 2006-03-13 2012-04-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 螺吲哚满酮衍生物
US7495007B2 (en) * 2006-03-13 2009-02-24 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
EP1996591B1 (en) * 2006-03-13 2011-01-12 F. Hoffmann-La Roche AG Spiroindolinone derivatives
US20070213341A1 (en) * 2006-03-13 2007-09-13 Li Chen Spiroindolinone derivatives
JP5460324B2 (ja) 2006-10-12 2014-04-02 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 治療剤としてのスピロ−オキシインドール化合物の使用
US7776875B2 (en) * 2007-12-19 2010-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
SG176464A1 (en) 2008-05-09 2011-12-29 Agency Science Tech & Res Diagnosis and treatment of kawasaki disease
RU2011119626A (ru) 2008-10-17 2012-11-27 Ксенон Фармасьютикалз Инк. Спирооксиндольные соединения и их применение в качестве терапевтичеких средств
ES2554375T3 (es) 2008-11-25 2015-12-18 University Of Rochester Inhibidores de las MLK y métodos de uso
US7928233B2 (en) 2009-02-10 2011-04-19 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone pyridine derivatives
US8217051B2 (en) 2009-02-17 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
US8076482B2 (en) 2009-04-23 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3′-spiroindolinone derivatives
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
US8017607B2 (en) 2009-10-14 2011-09-13 Hoffmann-La Roche Inc. N-substituted-pyrrolidines as inhibitors of MDM2-P-53 interactions
MY165579A (en) 2009-10-14 2018-04-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Synthetic methods for spiro-oxindole compounds
US8088815B2 (en) 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
US8288431B2 (en) 2010-02-17 2012-10-16 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted spiroindolinones
US9504671B2 (en) 2010-02-26 2016-11-29 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions of spiro-oxindole compound for topical administration and their use as therapeutic agents
US8217044B2 (en) 2010-04-28 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
JP6086326B2 (ja) 2010-05-24 2017-03-01 ユニヴァーシティー オブ ロチェスター 二環式ヘテロアリールキナーゼ阻害剤および使用方法
US20130267699A1 (en) 2011-06-24 2013-10-10 California Institute Of Technology Quaternary heteroatom containing compounds
WO2014085795A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 University Of Rochester Mixed lineage kinase inhibitors for hiv/aids therapies
EA031804B1 (ru) 2014-02-03 2019-02-28 Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. Дигидропирролопиридиновые ингибиторы ror-гамма
HUE042335T2 (hu) 2014-10-14 2019-06-28 Vitae Pharmaceuticals Inc ROR-gamma dihidropirrolopiridin inhibitorai
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
US10421696B2 (en) * 2014-12-18 2019-09-24 California Institute Of Technology Enantioselective synthesis of α-quaternary mannich adducts by palladium-catalyzed allylic alkylation
TW201636017A (zh) 2015-02-05 2016-10-16 梯瓦製藥國際有限責任公司 以螺吲哚酮化合物之局部調配物治療帶狀疱疹後遺神經痛之方法
EP3331876B1 (en) 2015-08-05 2020-10-07 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
EP3377482B1 (en) 2015-11-20 2021-05-12 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
TW202220968A (zh) 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
EP3426391A4 (en) 2016-03-11 2019-08-28 California Institute of Technology COMPOSITIONS AND METHODS FOR ACYLATING LACTAMEN
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
WO2018163216A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Council Of Scientific & Industrial Research Spirooxindole compounds as gsk3β inhibitors and process for preparation thereof
US11242327B2 (en) * 2017-05-15 2022-02-08 Recurium Ip Holdings, Llc Analgesic compounds
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
CN115650976A (zh) 2017-07-24 2023-01-31 生命医药有限责任公司 RORγ的抑制剂
AU2018330423B2 (en) * 2017-09-05 2023-04-06 Neumora Therapeutics, Inc. Vasopressin receptor antagonists and products and methods related thereto
EP3699173A1 (en) 2018-10-18 2020-08-26 California Institute of Technology Gem-disubstituted pyrrolidines, piperazines, and diazepanes, and compositions and methods of making the same
CN115785104A (zh) * 2021-09-09 2023-03-14 沈阳药科大学 一种一价金催化的螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]衍生物的合成方法
CN115772171A (zh) * 2021-09-09 2023-03-10 沈阳药科大学 一价金催化的螺[吲哚啉-3,3’-哌啶]骨架的合成方法
CN116375685B (zh) * 2023-03-29 2023-12-12 沈阳药科大学 一种法舒地尔衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5089376A (bg) 1973-12-19 1975-07-17
JPS54109983A (en) * 1978-02-13 1979-08-29 Sumitomo Chem Co Ltd Novel spiroamine derivative and its preparation
US4652564A (en) 1983-12-14 1987-03-24 Schering Corporation Substituted spiro pyridine derivatives as anti-allergy and antiinflammatory agents
US4632923A (en) 1984-08-15 1986-12-30 Schering Corporation Substituted hetero spiro pyridine derivatives as anti-allergy and anti-inflammatory agents
DE3481418D1 (de) 1983-12-14 1990-04-05 Schering Corp Substituierte spiropyridinderivate, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen, verfahren zu ihrer herstellung und zubereitungen.
IL96507A0 (en) * 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
US5206240A (en) * 1989-12-08 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing spirocycles
US5091387A (en) 1990-03-02 1992-02-25 Merck & Co., Inc. Spirocyclic oxytocin antagonists
US5849780A (en) 1992-01-30 1998-12-15 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2686878B1 (fr) 1992-01-30 1995-06-30 Sanofi Elf Derives du n-sulfonyl oxo-2 indole, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2689509B1 (fr) 1992-04-01 1994-06-03 Adir Nouveaux derives spiraniques du 3-amino chromane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ATE169001T1 (de) * 1993-01-28 1998-08-15 Merck & Co Inc Substituierte spiro-azaringen als tachykinine rezeptor antagonisten
US5817756A (en) * 1993-09-09 1998-10-06 Scios Inc. Pseudo- and non-peptide bradykinin receptor antagonists
AU2310895A (en) 1994-04-07 1995-10-30 Cemaf Novel spiro{indole-pyrrolidine} derivatives as melatoninergic agonists, method for preparing same and use thereofas a drug
WO1997011697A1 (en) 1995-09-26 1997-04-03 Merck & Co., Inc. 3-spirolactam, 3-spiroamino, 3-spirolactone and 3-spirobenzopyran piperidines and pyrrolidines promote release of growth hormone
US6156783A (en) 1996-04-30 2000-12-05 Smithkline Beecham P.L.C. Spiroazabicyclic compounds, processes for their preparation, and their pharmaceutical use
EE200200033A (et) 1999-07-21 2003-02-17 Astrazeneca Ab Uued ühendid

Also Published As

Publication number Publication date
US6774132B1 (en) 2004-08-10
SK822002A3 (en) 2002-09-10
AU775426B2 (en) 2004-07-29
EP1426375A3 (en) 2004-12-15
ATE264330T1 (de) 2004-04-15
DE60009915T2 (de) 2005-04-07
DE60009915D1 (de) 2004-05-19
JP2003505388A (ja) 2003-02-12
AU6330900A (en) 2001-02-05
BR0012590A (pt) 2002-04-09
CN1361779A (zh) 2002-07-31
DK1202994T3 (da) 2004-08-02
EP1426375A2 (en) 2004-06-09
NO20020283L (no) 2002-03-13
RU2002104496A (ru) 2003-09-27
EP1202994B1 (en) 2004-04-14
WO2001005790A1 (en) 2001-01-25
NO20020283D0 (no) 2002-01-18
AR029174A1 (es) 2003-06-18
PT1202994E (pt) 2004-08-31
TR200200118T2 (tr) 2002-12-23
HUP0203548A2 (hu) 2003-02-28
IL147217A0 (en) 2002-11-10
PL352911A1 (en) 2003-09-22
CZ2002203A3 (cs) 2002-08-14
EE200200033A (et) 2003-02-17
CA2378202A1 (en) 2001-01-25
KR20020033738A (ko) 2002-05-07
NZ516452A (en) 2004-06-25
EP1202994A1 (en) 2002-05-08
MXPA02000670A (es) 2002-07-02
HUP0203548A3 (en) 2003-04-28
US20040087800A1 (en) 2004-05-06
IS6239A (is) 2002-01-18
ES2218191T3 (es) 2004-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG106310A (bg) Нови спирооксииндолови производни
NZ560368A (en) Methods and compostions for treatment of central and peripheral nervous system disorders and novel compounds useful therefor
JP2004528290A (ja) セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての置換されたピロロキノリン化合物およびピリドキノリン化合物
AU716435B2 (en) Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives
US20040142926A1 (en) Antidepressant arylpiperazine derivatives of heterocycle-fused benzodioxans
AU7426398A (en) Spiro-quinuclidine derivatives, their preparation and use
US6060473A (en) 7-azabicyclo[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands
EP1923387B1 (en) Acylguanidine derivative or salt thereof
CN117580830A (zh) 作为σ配体的新型吡啶-磺酰胺衍生物
TW202302584A (zh) 作為σ配體之新穎２，３—二氫—１Ｈ—吡咯并［３，２—ｂ］吡啶衍生物
JP2018533598A (ja) 薬物乱用の治療および薬物中毒の治療のためのオキサ−アザスピロ化合物
KR100241662B1 (ko) 히드로이소퀴놀린 유도체
FI88162B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sulfonyldekahydro-8h-isokino/2,1-g//1,6/naftyridiner, deras optiska isomerer samt farmaceutiskt godtagbara salter
CA2317515A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
US6696457B1 (en) Morphinoid compounds
KR20110009064A (ko) 신규의 크로멘 화합물, 이들의 제조 방법 및 이를 함유한 약제학적 조성물
JPH02164882A (ja) スピロ化合物及びその中間体
EP1421086B1 (en) 2-(AMINOMETHYL)-TETRAHYDRO-9-OXA-1,3-DIAZA-CYCLOPENTA a|NAPHTHALENYL DERIVATIVES WITH ANTIPSYCHOTIC ACTIVITY
IE920518A1 (en) Oxazinobenzazole compounds
US6821993B1 (en) Triazepine derivatives as neurotrophic agents
JP2018531267A (ja) 疼痛に対して活性を有するオキサ−アザスピロ化合物
JP2005501041A (ja) 抗精神病活性を有する、２−（アミノメチル）−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレニル誘導体
JP2018531267A6 (ja) 疼痛に対して活性を有するオキサ−アザスピロ化合物
CA2146000A1 (en) 3,3-disubstituted tri-and tetracyclic indolin-2-ones useful for the treatment of cognitive disorders