JPS6250463B2 - - Google Patents

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JPS6250463B2
JPS6250463B2 JP15558582A JP15558582A JPS6250463B2 JP S6250463 B2 JPS6250463 B2 JP S6250463B2 JP 15558582 A JP15558582 A JP 15558582A JP 15558582 A JP15558582 A JP 15558582A JP S6250463 B2 JPS6250463 B2 JP S6250463B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
general formula
methanol
formula
tetrahydro
Prior art date
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Expired
Application number
JP15558582A
Other languages
English (en)
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JPS5944357A (ja
Inventor
Tetsuya Tawara
Masafumi Arita
Takeshi Kuroda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Welfide Corp
Original Assignee
Welfide Corp
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Publication date
Application filed by Welfide Corp filed Critical Welfide Corp
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Priority to US06/609,083 priority patent/US4598093A/en
Priority to AT83902818T priority patent/ATE26700T1/de
Priority to US06/609,866 priority patent/US4546107A/en
Priority to EP83902819A priority patent/EP0118565B1/en
Priority to EP83902818A priority patent/EP0118564B1/en
Priority to DE8383902819T priority patent/DE3371781D1/de
Priority to PCT/JP1983/000286 priority patent/WO1984000961A1/ja
Priority to PCT/JP1983/000285 priority patent/WO1984000957A1/ja
Priority to DE8383902818T priority patent/DE3371070D1/de
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Publication of JPS6250463B2 publication Critical patent/JPS6250463B2/ja
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規かつ医薬として有用な、一般式 （式中、Ｘはハロゲン（フツ素、塩素、臭素、
ヨウ素）を、ｎは１または２を、Ｒは低級アルキ
ル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチルなど）またはフエニル低級アルキル（ベン
ジル、フエネチルなど）を示す。） で表わされる１，４―メタノ―２，３，４，５―
テトラヒドロ―1H―２―ベンズアゼピン―３―
オン誘導体に関する。 特公昭43―22097号公報、Chem.Pharm.Bull.，
14，324（1966）、J.Med.Chem.，21，1105
（1978）には、ある種の鎮痛剤の合成中間体とし
て有用な、上記一般式（）において、Ｒが水素
でＸが水素またはメトキシに相当する化合物が記
載されている。 本発明者らは、ガンマーアミノ酪酸（以後
GABAと略す）が分子内で閉環し、５員環ラクタ
ムを形成した部分構造を有する種々の誘導体を合
成し、有用性の検討を行つた。その結果、本発明
の化合物が、ピクロトキシン、ビククリンなどの
GABA拮抗剤で誘発される致死あるいは、けいれ
んに対して強い拮抗作用を有することから、
GABA様活性を持つことを見い出した。GABAそ
れ自体は末梢的に投与しても脳血液関門を透過し
難いとされているので、中枢性の作用は期待しに
くいが、本発明の化合物は経口投与によつても前
述の作用を有しており、その有用性は高い。 さらに一般式（）の化合物は、抗電撃けいれ
ん、抗メトラゾール作用あるいは一過性脳虚血モ
デルにおける皮質脳波改善作用、抗ハイポキシア
作用なども有していることから、脳機能改善薬、
抗けいれん剤、抗てんかん薬、抗不安薬などの医
薬として有用である。 一方、前述の公知化合物は、本発明の化合物に
比して上記作用は極めて弱いか、実際上無効であ
つた。 一般式（）の化合物は、一般式 （式中、Ｘおよびｎは前記と同義であり、R1
は水素または低級アルキルを示す。） で表わされるオキシム化合物を還元し、次いで閉
環させることにより製造される。 この還元は好ましくは接触還元であり、ラネー
ニツケル、酸化白金、パラジウム炭素などの金属
触媒の存在下、不活性溶媒（好適には、メタノー
ル、エタノールなどの低級アルカノールや酢酸な
どの低級アルカン酸）中、所望により、重合防止
のためにアンモニアを加えて、室温〜150℃、好
ましく50〜100℃の温度で、常圧または50〜150気
圧の水素加圧下に行われる。水素源として水素の
他にヒドラジンを用いることができる。また、メ
タノール含有液体アンモニア中、金属ナトリウム
で還元するか、亜鉛、錫などを用い塩酸、酢酸な
どで還元することもできる。 この反応をおよそ60℃以上の温度で行う場合に
は、一般式 （式中、Ｘ，ｎおよびR1は前記と同義であ
る。） で表わされる中間体を単離することなく、直接、
目的の一般式 （式中、Ｘおよびｎは前記と同義である。） で表わされる化合物を得ることができる。 また、中間体（）を単離し、60〜200℃に加
熱することによつても、化合物（ａ）とするこ
とができる。 なお、トランス型の一般式（）の化合物は、
該閉環反応にあずからないが、酸またはアルカリ
を用いて抽出分離することができる。 一般式（ａ）の化合物と一般式 R2−Ｙ （） （式中、R2は低級アルキルまたはフエニル低
級アルキルを、Ｙはハロゲン、メチルスルホニル
オキシ、ｐ―トリルスルホニルオキシなどの反応
性残基を示す。） で表わされる化合物やジメチル硫酸、ジエチル硫
酸などのアルキル化剤を反応させると、目的とす
る一般式 （式中、Ｘ，ｎおよびR2は前記と同義であ
る。） で表わされる化合物が得られる。 この反応は、化合物（ａ）を不活性溶媒（ベ
ンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドなど）中、アルカリ金属化合物（水素化リチ
ウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナト
リウムアミド、ジイソプロピルアミノリチウム、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドな
ど）で処理し、次いでアルキル化剤を、通常０℃
〜溶媒の還流温度で数時間反応させることにより
行われる。 一般式（）の化合物は、一般式 （式中、Ｘ，ｎおよびR1は前記と同義であ
る。） で表わされる化合物を、一般式 Ｒ−NH2 （） （式中、Ｒは前記と同義である。） で表わされるアミンの共存下に、前述の如き接触
還元し、必要ならば、さらに加熱閉環させること
によつても製造しうる。 次に本発明化合物の薬理作用を示す。 試験方法 １ 抗ピクロトキシン作用 dd系雄性マウスを１群７〜14匹として使用し
た。被検化合物を経口投与して60分後に、ピクロ
トキシン５mg／Kgを皮下投与し、30分以内の生存
率から50％抗致死用量（ED50）を算出した。 ２ 抗ビククリン作用 dd系雄性マウスを１群７〜14匹として使用し
た。被検化合物を経口投与して60分後に、ビクク
リン0.6mg／Kgを静脈内投与し、５分以内の強直
性伸展けいれんの発現を、対照群と比較して50％
抑制する用量を求めた。
【表】 本発明化合物を医薬として用いる場合、それ自
体又は薬理上許容され得る適宜の賦形剤、担体、
希釈剤などと混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒、
粉末又は注射剤などの形態で経口的又は非経口的
に投与できる。投与量は、経口投与の場合、通常
成人１日あたり10mg〜500mg程度であり、これら
を１回または数回に分けて投与されるが、年令、
体重、および／または処置すべき病状の重篤度や
治療に対する反応により変わりうる。 以下の実施例により本発明を一層具体的に説明
するが、これらに限定されるものではない。 実施例 １ ６―クロロ―４―ヒドロキシイミノ―１，２，
３，４―テトラヒドロ―２―ナフトエ酸メチル80
ｇをメタノール１、10％アンモニア―メタノー
ル100mlの混液に溶かし、ラネーニツケル10ｇを
触媒として加えた後、オートクレーブで初期圧60
気圧の水素を導入して接触還元を行つた。反応温
度を60〜70℃に保持し３時間反応させた。放冷
後、触媒を去し、液を濃縮し、残留油状物を
クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を炭酸
カリ水溶液、水で洗滌後、芒硝で乾燥し、クロロ
ホルムを留去した。残査を油浴上、120℃で２時
間加熱したのち、クロロホルムに溶かし、５％塩
酸で洗つたのち、芒硝で乾燥し、溶媒は留去し
た。固形残査をエーテル・アセトンの混合溶媒か
ら再結晶すると、融点212〜215℃の無色結晶とし
て、８―クロロ―１，４―メタノ―２，３，４，
５―テトラヒドロ―1H―２―ベンズアゼピン―
３―オン25ｇが得られた。 実施例 ２ ８―クロロ―１，４―メタノ―２，３，４，５
―テトラヒドロ―1H―２―ベンズアゼピン―３
―オン２ｇをジメチルホルムアミド15mlに溶か
し、氷冷下50％水素化ナトリウム（鉱油中）１ｇ
を少しずつ加えたのち、40〜50℃で１時間攪拌し
た。これを再度氷冷し、ヨウ化メチル３ｇを滴下
し、次いで室温で３時間攪拌した。反応液を氷水
に注いだ。希塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出
し、有機層は水洗、乾燥後、溶媒を留去した。残
留油状物をヘキサンで処理すると結晶化するの
で、これを取し、イソプロピルエーテル・ヘキ
サンの混合溶媒から再結晶すると、融点88〜91℃
の無色結晶として、８―クロロ―２―メチル―
１，４―メタノ―２，３，４，５―テトラヒドロ
―1H―２―ベンズアゼピン―３―オン1.5ｇが得
られた。 実施例 ３ ５，７―ジクロロ―４―ヒドロキシイミノ―
１，２，３，４―テトラヒドロ―２―ナフトエ酸
メチル14.4ｇを、酢酸80ml、メタノール100mlの
混液にとかし、オートクレーブに仕込んだ。酸化
白金0.8ｇを触媒として加え、初期水素圧40気
圧、内温40〜50℃で７時間還元反応を行つた。放
冷後、触媒を去後、液を減圧濃縮した。残油
をクロロホルムに溶かし、炭酸カリウム水溶液、
水で洗い、芒硝で乾燥後、クロロホルムを留去し
た。半固形残査を、油浴上110〜120℃で２時間加
熱し、冷後酢酸エチルで結晶化させ、これを吸引
取した。酢酸エチル・エタノールの混合溶媒か
ら再結晶すると、融点186〜188℃の無色結晶とし
て、６，８―ジクロロ―１，４―メタノ―２，
３，４，５―テトラヒドロ―1H―２―ベンズア
ゼピン―３―オン4.7ｇが得られた。 上記実施例と同様にして、次の実施例一覧表の
実施例４〜15の化合物が製造される。
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｘはハロゲンを、ｎは１または２を、
    Ｒは水素、低級アルキルまたはフエニル低級アル
    キルを示す。） で表わされる１，４―メタノ―２，３，４，５―
    テトラヒドロ―1H―２―ベンズアゼピン―３―
    オン誘導体。
JP15558582A 1982-09-07 1982-09-07 １，４−メタノ−２−ベンズアゼピン誘導体 Granted JPS5944357A (ja)

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JP15558582A JPS5944357A (ja) 1982-09-07 1982-09-07 １，４−メタノ−２−ベンズアゼピン誘導体
US06/609,083 US4598093A (en) 1982-09-07 1983-08-30 4-amino-tetrahydro-2-naphthoic acid derivatives
AT83902818T ATE26700T1 (de) 1982-09-07 1983-08-30 4-amino-tetrahydro-2-naphthoesaeureabkoemmlinge.
US06/609,866 US4546107A (en) 1982-09-07 1983-08-30 1,4-Methano-2-benzazepine derivatives useful as cerebal dysfunction-improving drugs, anti-convulsant, anti-epileptic or anti-anxiety drugs
EP83902819A EP0118565B1 (en) 1982-09-07 1983-08-30 1,4-methano-2-benzazepine derivatives
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