FI87352C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutisk vaerdefull 2-(substituerad fenyl)-3-oxo-2h-1,4-benzotiazin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutisk vaerdefull 2-(substituerad fenyl)-3-oxo-2h-1,4-benzotiazin Download PDFInfo
- Publication number
- FI87352C FI87352C FI871322A FI871322A FI87352C FI 87352 C FI87352 C FI 87352C FI 871322 A FI871322 A FI 871322A FI 871322 A FI871322 A FI 871322A FI 87352 C FI87352 C FI 87352C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- oxo
- benzothiazine
- dihydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Sheets, Magazines, And Separation Thereof (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 87552
Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokasta 2-(substituoitu fenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinia - Förfarande för framställning av farmaceutisk värdefull 2-(substituerad fe-nyl)-3-oxo-2H-1,4-benzotiazin Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokasta 2-(substituoitu fenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinia, joka kaavan (I) on C' / fO °'ΑΛ Jr$\ *3 [ 1 1 N A B-0 - l· jossa r! on yksi tai useampi ryhmä valittuna seuraavista: vety, -Cg alkyyli, halogeeni, nitro, hydroksi, C^-C6 alkok-si, -Cg alkanoyylioksi, amino, C^-Cg alkyyliamino ja Cl-Cg alkoksikarbonyylioksi; R2 on vety, C^-Cg alkyyli, tai (Cj-Cg) sykioalkyyli; R^ on yksi tai useampi ryhmä valittuna seuraavistaa: vety, Cj-Cg alkyyli, hydroksi, Cj^-Cg alkoksi, halogeeni, : nitro, Cj-Cg alkyleenidioksi, tai 35^CH2 )n; R4 on vety tai C^-Cg alkyyli; A ja B, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat · Ci-Cg alkyleeni ja n on 3 - 4, tai sen suolaa.
Näillä uusilla bentsotiatsiinijohdoksilla on verihiutaleiden kasautumista estävä vaikutus ja kalsiumantagonismivaikutus ja jotka ovat hyödyllisiä verenkiertotautien hoidossa.
2 8 7 S 5 2
Bentsotiatsiinijohdosten käyttökelpoisuudesta terapeuttisina lääkkeinä on tehty muutama tutkimus. Erityisesti on olemassa vain yksi aikaisempi julkaisu, japanilainen tutkimaton patenttijulkaisu 148771/84 (jättäjänä esillä olevat keksinnön keksijät), jossa on esitetty yhdisteitä, jotka ovat hyödyllisiä käsillä olevan tavoitteen mukaisten verenkiertotautien hoidossa. Keksijät ovat jatkaneet aikaisempaa tutkimustaan uusien ja hyödyllisten yhdisteiden löytämiseksi. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden kemiallisen rakenteen tunnusmerkkinä on, että bentsotiatsiinirenkaan 2-asemassa substituoidussa fenyyliryhmässä on sivuketju, jossa on substituoitu tai substituoimaton fenyylioksiryhmä. Tällaista rakenneominaisuutta ei ole esitetty edellä mainitussa japanilaisessa tutkimattomassa patenttijulkaisussa 148771/84.
Yhdisteitä, joissa on bentsotiatsiinirengas, koskevasta tekniikan tasosta mainittakoon seuraavat julkaisut: J. Krapcho (US-patentti 3166554), Stearns et ai. (US-patentti 3555156) ja Stanley 0. et ai. (kanadalainen patentti 717979). Vastaavissa patenteissa esitettyjen yhdisteiden kemialliset rakenteet ovat erilaiset kuin tämän keksinnön yhdisteillä, ja niiden kohteet ovat myös erilaiset. J. Krapcho'n patentin kohteena on Parkinsonin taudin hoito, Stearns'n et ai. patentti koskee lääkkeitä, joilla on antikolinerginen aktiivisuus ja antihistamiini-aktiivisuus.
Tämän keksinnön tavoitteena on etsiä ja löytää lisää hyödyllisiä, tekniikan tasoon perustuvia verenkiertotautien lääkkeitä.
Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisemmin edellä määritellyt ryhmät: 3 87 ό52
Esimerkkejä a 1 kyy1iryhmistä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia ovat metyyli, etyyli, propyyli ja heksyyli; halogeeni on esimerkiksi fluori, kloori ja bromi; alkoksista, jossa on 1 - 6 hiiliatominen alkoksiryhmä, on esimerkiksi metoksi, etoksi, propok-si ja heksyylioksi; alkanoyylioksista, jossa on 1 - 6 hiiliatominen alkanoyylioksi, on esimerkiksi asetyylioksi, propio-nyylioksi ja heksanoyylioksi; (C3-C6)syk1oalkyy1ista, jossa on 3-6 hiiliatominen sykioa1kyyliryhmä, on esimerkiksi syklo-propyyli ja sykioheksyyli; alkyleenidioksista, joka on ryhmä, jossa on (Cj-Cg)alkyleeni kahden happiatomin välissä, on esimerkiksi mety1eenidioksi ja etyleenidioksista; alkanoyyli, jossa on 1 - 6 hiiliatominen alkanoyyliryhmä, on esimerkiksi asetyyli, propionyyli ja heksanoyyli.
Tämän keksinnön mukaan uudet yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä.
1) Kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen amiini johdoksen kanssa emäksisissä olosuhteissa (Qr‘Y©C’ . ,/ : ; UJ," -1,1 t 11 ] [ m ] jossa X on halogeeni tai metaanisulfonyy1ioksi.
— Samat merkityksen ovat voimassa jäljempänä.
4 87352 2) Kaavan /IV/ mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan /V/ mukaisen yhdisteen kanssa.
+ x_a^ ^ —-> m
l4 W
|IV1 [VJ
3) Kaavan /VI/ mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan /VII/ mukaisen yhdisteen kanssa.
κ" ‘ x'r2 » II) l· lvi) [viij : Edellä olevat reaktiot suoritetaan tavallisesti emäksi- ; sissä olosuhteissa. Esimerkkejä hyvänä pidetystä emäksestä ovat epäorgaaniset tai orgaaniset emäkset, kuten natrium-hydridi, kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, natrium-hydroksidi, natriumalkoholaatti, trietyyliamiini, pyridiini : " tai Ν,Ν-dimetyylianiliini. Reaktiot voidaan suorittaa ·.·. käyttämällä ylimäärää amiinikomponenttia ilman emäslisäystä.
: Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on stereoisomeerejä.
Myös tällaiset isomeerit sisältyvät tämän keksinnön piiriin.
···’ Optisesti aktiivisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä :*· : voidaan saada kaavan il/ mukaisista raseemisista yhdis- : teistä tunnetuilla menetelmillä, kuten optisella erotus- s 87352 menetelmällä käyttämällä optisesti aktiivista orgaanista happoa, kuten esimerkiksi mantelihappoa ja erotusmenetelmällä käyttämällä erotuskeinona selluloosatriasetaatti-pylvästä.
Optisesti aktiivisia kaavan /1/ mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa käyttämällä optisesti aktiivista lähtöainetta kaavan /1/ mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmissä. Jäljempänä on esitetty esimerkki optisesti aktiivisen lähtöaineen valmistuksesta.
[IV] [Vili] [IX] josas on karboksyylihappo johdosten j äännösryhmä , .·. : jossa on yksi tai useampi asymmetrinen hiiliatomi.
^ . Kaavan /IX/ mukaisten diastereomeerien seos valmistetaan saattamalla kaavan /IV/ mukainen raseeminen yhdiste ^ reagoimaan kaavan /VIII/ mukaisen karboksyvlihapon kanssa, jossa on asymmetrinen hiiliatomi, käyttämällä kondensointiainetta, kuten DCC. Diastereomeerien seos •/-j erotetaan, minkä jälkeen R3C0-ryhmä poistetaan jollakin menetelmällä, kuten hydrolysoimalla tai pelkistämällä, jolloin saadaan haluttu optisesti aktiivinen kaavan /IV/ mukainen yhdiste. Käyttämällä optisesti aktiivista ;·" kaavan /IV/ mukaista yhdistettä voidaan valmistaa : : optisesti aktiivisia kaavan /T/ mukaisia yhdisteitä.
6 87552
Olosuhteita, kuten liuotinta ja reaktiolämpötilaa ei ole välttämätöntä rajoittaa. Nämä voidaan valita riippuen emäksen laadusta, reaktiokomponentin liukoisuudesta jne.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi. Esimerkkejä näistä suoloista ovat suolahapposuola, rikkihapposuola, fosforihapposuola, maitohapposuola, maleiinihapposuola, fumaarihapposuola, oksaalihapposuola, metaanisulfonihappo-suola ja p-tolueenisulfonihapposuola.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa joko oraalisesti tai parenteraalisesti. Annostusmuodoista ovat esimerkkejä tabletti, kapseli, rae, jauhe, lääke-puikko, ruiske jne. Annostus säädetään riippuen oireesta, annostusmuodosta jne., mutta tavallinen päiväannostus on 1 - 5000 mg, parhaiten 10 - 1000 mg, yhtenä annoksena tai useampana jaettuna annoksena.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on verihiutaleiden ; kasautumista estävä aktiivisuus ja kalsium-antagonismi- : aktiivisuus. Ne ovat hyödyllisiä hoidettaessa verenkierto- tauteja, kuten verenpainetautia, tromboosia ja arrytmiaa.
Farmakologisena testinä, jolla tämän keksinnön mukaisten " yhdisteiden vaikutukset osoitetaan, on seuraavassa annettu kalsium-antagonismiaktiivisuutta koskeva testi.
Tämän keksinnön mukaisina tyypillisinä yhdisteinä tes-tattiin 3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/4-/N-metyyli-N-/2-/(3,4-metyleenidioksi)fenoksi/etyyli/amino/butoksi/-fenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinioksa-laatti (jäljempänä käytetään lyhennystä yhdiste A), : : 3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/3-/N-metyyli-N-/2-/(3,4- metyleenidioksi)fenoksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/- 7 87552 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinifumaraatti ( jäl-jempnä käytetään lyhennystä yhdiste B) ja 3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/4-/N-metyyli-N-/2-/(3,4-dimetoksi)fenoksi/-etyyli/amino/butoksi/fenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H- 1,4-bentsotiatsiinioksalaatti (jäljempänä käytetään lyhennystä yhdiste C).
Vertailuyhdisteenä oli 3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/4-/N-metyyli-(3,4-dimetoksi)fenetyyliamino/butoksi/fenyyli/- 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinioksalaatti (sp. 145-147°C). Vertailuyhdisteen rakenne muistuttaa tämän keksinnön mukaista yhdistettä. Sillä ei kuitenkaan ole tämän keksinnön mukaisen yhdisteen tunnusomaista rakennetta, so. fenyylioksiryhmää sivuketjussa.
Farmakologinen testi (Kalsium-antagonistiaktiivisuuden mittausmenetelmä)
Marsun eristetyt paksusuolen nauhat suspendoitiin 20 ml elinhauteeseen, joka oli täytetty 32°C Krebs'in liuoksella, ja hauteeseen kuohutettiin 5-prosenttista .·. : hiilidioksidia hapessa. Tasapainoittumisen jälkeen - · lihas suspendoitiin Ca++-ionittomaan Krebs'in liuok- k seen. Sen jälkeen lihas asetettiin alttiiksi testat- ' \ tavalle yhdisteelle 5 minuutin ajaksi ennen kalsiumklori- ·:** -4 din lisäämistä ja CaC^tn (3 x 10 M) indusoima supistu- : minen tallennettiin isotonisesti. Kalsium-antagonisti- : aktiivisuus ilmoitettiin testattavan yhdisteen sinä konsentraationa, joka esti 50-prosenttisesti Ca++-• ' indusoidun supistumisen (ic^-arvo).
8 87552 (Tulokset)
Yhdiste IC50
Yhdiste A 3,2 x 10~7
Yhdiste B 2 , 4 x .10 7
Yhdiste C 2,9 x 10'7
Vertailuyhdiste 3,2 x 10 6
Keksinnön paras suoritustapa Esimerkki 1 3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/4~/N-metyyli-N-/2-/(3,4-metyleenidioksi)fenoksi/etyyli/amino/butoksi/fenyyli/- 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinioksalaatti
Suspensioon, jossa oli 50-prosenttista natriumhydridiä (0,15 g) vedettömässä dimetyyliFormamidissa (5 ml), lisättiin tipottain ja samalla sekoittaen 3,4-dihydro-.·. ; 2-(2-hdyroksi-5-metoksifenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentso- i tiatsiinin (0,9 g) liuos vedettömässä dimetyyliformami- .1 . dissa (10 ml). Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin • ·* vielä 15 minuuttia. Seokseen lisättiin tipottain ja samalla sekoittaen 4-/N-metyyli-N-/2-/(3,4-metyleeni- * · : ·* dioksi)fenoksi/etyyli/amino/butoksibromidin (1,2 g) liuos "vedettömässä dimetyylif ormamidissa (10 ml). Sen jälkeen seosta sekoitettiin 2 tuntia 50°C:ssa. Reaktio-seos kaadettiin kloroformin (50 ml) ja 2 N suolahapon .·*;. (50 ml) seokseen.
' Orgaaninen kerros väkevöitiin tyhjössä ja jäännös liuo- tettiin etyyliasetaattiin. Liuos pestiin N natriumhyd-roksidilla ja sen jälkeen kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella.
9 87352
Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelillä ja öljymäinen tuote liuotettiin etyyliasetaattiin. Tähän liuokseen lisättiin oksaalihapon liuos etyyliasetaatissa ja saadut kiteet suodatettiin, jolloin saatiin 1,4 g (73 %) otsikkoyhdistettä. sp. 160 - 162°C (etanoli - vesi) IR (KBr, cm 1, näin myös jäljempänä ellei toisin ole mainittu): 1655, 1584, 1499, 1475, 1400, 1356, 1277, 1238, 1205, 1185, 1132, 1034
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 mukaisella menetelmällä.
3.4- dihydro-2-/5-metoksi-2-/3 -/N-metyyli-N-/2-/(3,4-metyleenidioksi)fenoksi/etyyli/amino/propoks i/fenyyli/- 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini fumaraatti: sp. 130 - 131°C (etanoli) IR: 1654, 1473, 1239, 1209, 1183, 1033 hydrokloridi: " sp. 133 - 134,5°C (etanoli) V-: IR: 2416, 1654, 1478, 1236, 1182, 1034 3.4- dihydro-2-/2-/4-/N-/2 - ( 4-met oksi f enoksi ) e tyyli/-N-metyyliamino/butoksi/-5-metoksifenyyli/-4-metyyli- 3- oksp-2H-l,4-bentsotiatsiini-oksalaatti sp. 149 - 150°C (etanoli - vesi) ... . IR: 1674, 1473, 1238, 1218 , 1037 3.4- dihydro-2-/5-metoksi-2-/3-/N-metyyli-N-/2-/(3,4,5— : : trimetoksi)fenoksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/- 4- metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-oksalaatti sp. 137 - 139°C (etanoli - etyyliasetaatti) IR: 1715, 1653, 1589, 1489, 1457 10 87352 3.4- dihydro-2-/4-/3-/N-metyyli-N-/2-/ ( 3,4-metyleeni-dioksi)fenoksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/-4-metyyli- 3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-oksalaatti sp. 146 - .148°C (etanoli) IR: 1648, 1582, 1473, 1399, 1356 3.4- dihydro-2-/4-/2-/N-metyyli-N-/2-/(3,4-metyleenidi-oksi ) fenoksi/etyyli/amino/etoksi/fenyyli./ -4-metyyli- 3- okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-oksalaatti sp. 97 - 102°C (asetoni) IR: 1647, 1478, 1398, 1237, 1182 3.4- dihydro-2-/5-metoksi-2-/2-/N-metyyli-N-/2-/(3,4-metyleenidioksi)fenoksi/etyyli/amino/etoksi/fenyyli/- 4- metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-oksalaatti sp. 129 - 131,5°C (etyyliasetaatti - metanoli) IR: 1645, 1474, 1399, 1236, 1183 3.4- dihydro-2-/5-metcksi-2-/4-/N-metyyli-N-/2-/(3,4- dimetoksi) fenoksi/etyyli/amino/butoksi/fenyyli/-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-hydrokloridi IR: 1653 (C=0) .1 2-/4-/4-/N-/2-(2-kloorifenoksi)etyyli/-N-etyyiiamino/- butoksi/fenyyli/-3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-2H-l,4- bentsotaitsiini-hydrokloridi : ‘*· IR: 1655 (0=0) » » 3.4- dihydro-2-/5-metoksi-2-/4-/N-metyyli-N-/2-/(3,4-metyleenidioksi)fenoksi/metyyliamino/butoksi/fenyyli/- 4-metyyli-3-okso-2H-1,4-bentsotiatsiini-oksalaatti \ IR: 1654 (C=0)
Esimerkki 2 3.4- dihydro-2-/5-metoksi-2-/3-/N-metyyli-N-/2-/(3,4- n 87552 metyleenidioksi)fenoksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/- 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-fumaraatti N-metyylir2-/(3,4-metyleenidioksi)fenoksi/etyyliamiinia (0,8 g) lisättiin 2-/2-(3-bromipropoksi)-5-metoksifenyyli/- 3.4- dihydro-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinin (1,2 g) ja natriumkarbonaatin (0,4 g) sekoitettuun liuokseen dimetyyliformamidissa (5 ml) ja seosta sekoitettiin 2 tuntia 80°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin kloroformin (50 ml) ja 2 N suolahapon (50 ml) seokseen.
Seuraavat käsittelyt suoritettiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1, jolloin saatiin 1,3 g (70 %) otsikko-yhdistettä .
sp. 130 - 131°C (etanoli) IR: 1654, 1473, 1239, 1209, 1183, 1033
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 2 mukaisella menetelmällä.
3.4- dihydro-2-/2-/4-/N-/2-/(2,6-dimetoksi)fenoksi/etyyli-N-metyyli/amino/butoksi/-5-metoksifenyyli/-4-metyyli- .·. ' 3-okso-2H-l, 4-bentsotiatsiini-hydrokloridi .·. IR: 1652, 1473, 1238, 1207 , 1104 3.4- dihydro-2-/5-kloori-2-/3-/N-metYyli-N-/2-/(3,4-metyleenidioksi)fenoksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/- : " 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-fumaraatti sp. Il6 - 118°C (etanoli) IR: 1654, 1474, 1357, 1265, 1240 r‘: : 3,4-dihydro-2-/2-/4-/N-/2-/(5-indanyylioksi)etyyli/- N-metyyliamino/butoksi /-5-metoksif enyyli /-4-metyyli- 3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-oksalaatti sp. 145 - 146°C (etanoli - vesi) IR: 1673 , 1474, 1239, 1217 12 87552 3.4- dihydro-2-/4-/4-/N-metyyli-N-/2-/(3,4-metyleeni-dioksi) fenoksi/etyyli/amino/butoksi/fenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiasiini-oksalaatti sp. 105 .- 108°C (etanoli) IR: 1646, 1582, 1476, 1399, 1357 3.4- dihydro-2-/5-metoksi-2-/4-/N-metyyli-N-/2-( fenoksi) -etyyli/amino/butoksi/fenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H- 1.4- bentsotiatsiini-oksalaatti IR: 1655 (C=0) 3.4- dihydro-2-/5-metoksi-2-/5-/N-metyyli-N-/2-(3,4,5-trimetoksi) fenoksi/etyyli/amino/pentyylioksi/fenyyli/- 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-oksalaatti IR: 1655 (C=0) 3.4- dihydro-2-/5-metoksi-2-/4-/N-metyyli-N-/2-(3,4— metyleenidioksi)fenoksi/etyyli/amino/butoksi/fenyyli/- 3- okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-hydrokloridi IR: 1655 (C=0) : 3,4-dihydro-2-/5-kloori-2-/3-/N-metyyli-N-/2-(3,4- : dimetoksi)fenoksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/- 4- metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-hydrokloridi : IR: 1655 (C=0) : “ 3,4-dihydo-2-/5-metoksi-2-/3-/N-metyyli-N-/2-(4-metoksi- f enoksi ) etyyli /ami no/propoksi/ f enyyli /-3-okso-2H- 1.4- bentsotiatsiini-fumaraatti IR: 1656 (C=0) 3.4- dihydro-2-/2-/3-/N-/2-(2-fluorifenoksi)etyyli- ; N-metyyli/amino/propoksi/-5-metoksifenyyli/-4-metyyli- '··· 3-okso-2H-l, 4-bentsotlasiini-hydrokloridi IR: 1656 (C=0) i3 8 7 352 2- /4-/4-/N-syklopropyyli-N-/2-(4-nitrofenoksi ) etyyli/-amino/butoksi/fenyyli/-3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-2H-1,4-bentsotiatsiini-oksalaatti IR: 1656 .(C=0) 3.4- dihydro-2-/5-metoksi-2-/3-/N-metyyli-N-/2-/ (3,4-dimetoksi)fenoksi/etyyli/amino/propoksi/-4-nitrofenyyli/- 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-oksalaatti IR: 1654 (C=0) 3.4- dihydro-2-/2-/4-/N-etyyli-N-/2-/(2,3,4-trimetoksi)-fenoksi/etyyli/amino/butoksi/-5-metoksifenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-oksalaatti IR: 1653 (C=0) 3.4- dihydro-2-/5-metoksi-N-/2-/3-/2-/(3,4-metyleeni-dioksi)fenoksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/-4-metyyli- 3- okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-hydroklcridi IR: 1656 (C=0) 3.4- dihydro-2-/2-/4-/N-/2-{4-kloorifenoksi)etyyli/- -·. ; N-sykloheksyyliamino/butoksi/-5-metoksifenyyli/-4- metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-oksalaatti IR: 1655 (C=0) 3.4- dihydro-4-metyyli-2-/4-/3-/N-/2-/(3,4,5-trimetoksi)- : “ fenoksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/-3-okso-2H- 1.4- bentsotiatsiini-hydrokloridi IR: 1657 (C=0) 3.4- dihydro-2-/4-/5-/N-sykloheksyyli-N-/2- / ( 4-metyyli-fenoksi)etyyli/amino/pentyylioksi/fenyyli/-4-metyyli- 3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-hydrokloridi IR: 1658 (C=0) i4 87352 3.4- dihydro-2-/4-/5-/N-metyyli-N-/(2,3,4-trimetoksi)fe-noksi/metyyliamino/pentyylioksi/fenyyli/-4-metyyli- 3- okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-hydrokloridi IR: 1655 (C=0)
Esimerkki 3 3.4- dihydro-2-/5-mcVoksi-2-/)-/N-metyyli-N-/2-/(3,4-metyleenidioksi)fenoksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/- 4- metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-fumaraatti 2-/(3,4-metyleenidioksi) fenoksi/etyylimetaanisulfonaat-tia (1,0 g) lisättiin 3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/3-(metyyliamino)propoksi/fenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H-1,4-bentsotiatsiinin (1,2 g) ja trietyyliamiinin (0,4 g) liuokseen etanolissa (10 ml) ja seosta refluk-soitiin 2 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös kaadettiin kloroformin (50 ml) ja 2 N suolahapon (50 ml) seokseen. Seuraavat käsittelyt suoritettiin esimerkin 1 mukaisella .tavalla, jolloin saatiin 1,3 g (65 %) otsikkoyhdistettä. Yhdisteen sulamispiste ja IR-arvot olivat identtiset esimerkissä 2 valmistettujen ’· " kiteiden vastaavien arvojen kanssa.
; Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 3 mukaisella menetelmällä.
3.4- dihydro- 2 — /2 — / 4 — / N—/2 — / ( 3 , 4-dimetoksi ) f enoksi /etyy li -N-metyyli/amino/butoksi/-5-metoksifenyyli/-4-metyyli- ; 3-okso-2H-l, 4-bentsotiatsiini-oksalaatti I..’ sp. 167 - 168°C (etanoli - vesi) ’ IR: 1653, 1500, 1458, 1217, 1198 3.4- dihydro-2-/5-metyyli-2- /3 -/ N-mctyyl.i-N -/2- / (3,4- -·’ metyleenidioksi ) f enoksi/ etyyli / amino/propoksi/ f enyy li / - i 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-fumaraatti sp. 114 - 116°C (etanoli) IR: 1652, 1582, 1466, 1355, 1304 is 87352 3.4- dihydro-2-/4-/3-/N-/2-/(5-indanyylioksi)etyyli-N-metyyli/amino/propoksi/-5-metoksifenyyli/-4-metyyli - 3- okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-öksalaatti sp. 107 - 109°C (etyyliasetaatti) IR: 1661, 1472, 1240, 1214, 1041 3.4- dihydro-2-/5-metoksi-2-/2-/N-metyyli-N-/3-/(3,4-metyleenidioksi)fenoksi/propyyli/amino/etoksi/fenyyli/- 4- metyyli-3-okso-2H-l,4-betnsotiatsiini-oksalaatti sp. 121 - 126°C (etanoli) IR: 1627, 1464, 1354, 1276, 1181 3.4- dihydro-4-metyyl.i-2 -/4-/4- /N-metyyli-N- /2-/( 3,4-metyleenidi oks i )tenoksi/otyyI ι / amino/but oksi /1enyyJ i / - 3- okso-2H-l,4-bentsot iatsiini-oksalaatti IR: 1654 (C=0) . 3,4-dihydro-2-/4-/4-/N-metyyli-N-/2-( 2-kloorif enoksi ) - etyyli/ amino/butoksi/fenyyli/-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-fumaraatti "·: IR: 1662 (C=0) : '·* 3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/3-/N-metyyli-N-/( 3,4- : dimetoksi)fenoksi/metyyliamino/propoksi/fenyyli/- 4- metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-hydrokloridi ·. : IR: 1658 (C=0)
Esimerkki 4 3.4- dihydro-2-/5-metoksi-2 -/ 4-/N-metyyli-N-/ 2-/ (3,4,5 — trimetoksi ) f enoksi /etyyli /ami no/but oksi/f enyyli /- 4-metyyli-3-okso-2H-l, 4 - ben t so tiatsi ini-oksalaatti 16 87 352 N-metyyli-2-/(3,4,5-trimetoksi)fenoksi/etyyliamiinia (0,9 g) lisättiin 2-/2-(4-bromibutoksi)-5-metoksi-fenyyli/-3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiat-siinin (1,3 g) ja trietyyliamiinin (0,4 g) liuokseen etanolissa (10 ml) ja seosta refluksoitiin 2 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös kaadettiin kloroformin (50 ml) ja 2 N suolahapon (50 ml) seokseen. Seuraavat käsittelyt suoritettiin esimerkin 1 mukaisella tavalla, jolloin saatiin 1,5 g (73 %) otsikkoyhdistettä. sp. 149 - 151°C (etanoli - vesi) IR: 1653, 1591, 1499, 1458, 1234, 1217
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 4 mukaisella tavalla.
3.4- dihydro-2-/5-metoksi-2-/3-/N-metyyli-N-/2-/ (2,6-dimetoksi)fenoksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/-4-metyyli-3-okso-lH-l,4-bentsotiatsiini-hydrokloridi sp. 185 - 187°C (etanoli) IR: 1654, 1584, 1475, 1351, 1243 '* 3,4-dihydro-2-//3-/N-metyyli-N-/2-/(3,4-metyleenidioksi)- -' fenoksi/etyyli/amino/propoksi/-5-nitrofenyyli/-4- ; metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-fumaraatti sp.
135 - 137°C (etanoli) :· IR: 1654, 1584, 1477, 1388, 1260 t 3.4- dihydro-2-/5-metoksi-2-/3-/N-metyyli-N-/3-/(3,4- .·. : metyleenidioksi)fenoksi/propyyli/amino/propoksi/fenyyli/- 4-metyyli-3-okso-2H-l, 4 --bent sot iät siini- f umaraatti sp. 146 - 148°C (etanoli) V’: IR: 1659, 1583, 1472, 1355, 1238 3.4- dihydro-2-/5-metoksi-2-/4-/N-metyyli-N-/3-/ (3,4 — metyleenidioksi ) f enoks.i/propyyli/amino/butoksi/f enyyli/ - 17 87352 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-oksalaatti sp. 135 - 138°C (etanoli) IR: 1653, 1467, 1355, 1237
Esimerkki 5 3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/4-/N-metyyli-N-/2-/(3,4-metyleenidioksi) fenoksi/etyyli/amino/butoksi/fenyyli/- 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinin optinen erottaminen pylväskromatograafisesti selluloosatriasetaatilla.
Raseemisen yhdisteen (4,0 g) liuos kloroformissa laitettiin pylvääseen, joka oli pakattu hienojakoisella kiteisellä selluloosatriasetaatilla (750 g), joka oli valmistettu menetelmällä: Chromatographia, 6, 277 (1973), ja pylväs eluoitiin 95-prosenttisella etanolilla, jolloin saatiin (+)-yhdiste ja (-)-yhdiste vapaina muotoina.
Vapaat yhdisteet muunnettiin fumaraateiksi tavanomaisella menetelmällä. Vastaavasti saatiin 1,62 g ja 1,50 g ( + )- ja (-)-yhdisteen fumaraattia.
: ( + )-yhdisteen fumaraatti sp. 148,5 - 149,5°C (etyyliasetaatti - etanoli) /a/^ +195,4° (c=l,0, dimetyylisulfoksidi) IR: 3392, 2912, 1653, 1473, 1353, 1239, 1204, 1184, " 1033 (-)-yhdisteen fumaraatti sp. 149 - 150°C (etyyliasetaatti - etanoli) V·; /a/^ -195,5° (c=l,0, dimetyylisulfoksidi) . : IR: 3380, 2910, 1653, 1473 , 1353, 1239, 1202, 1184, . . 1033
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 5 mukaisella : tavalla.
18 87352 ( + )- 3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/4-/N-metyyli-N-/2-/ ( 3,4,5 — trimetoksi) fenoksi/etyyli/amino/butoksi/fenyyli/-4-metyyli-3-okso-lH-l,4-bentsotiatsiini-fumaraatti sp. 133 - I35°C (etanoli) /α/^ +177,0° (c=l,0, dimetyylisulfoksidi) IR:D3400, 1664, 1465, 1220, 1125- (-)-3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/4-/N-metyyli-N-/2-/(3,4,5-trimetoksi)fenoksi/etyyli/amino/butoksi/fenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-fumaraatti sp. 133 - 135°C (etanoli) /a -180,8° (c=l,0, dimetyylisulfoksidi ) IR: 3400, 1663, 1465, 1219, 1126 (+)-3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/3-/N-metyyli-N-/2-/(3,4— metyleenidioksi)fenoksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/- 4-metyyli-3-okso-2H-1,4-bentsotiatsi ini-fumaraatti sp. 133 - 133,5°C (etanoli) /a +194,2° (c-1,0, dimetyylisulfoksidi ) IR: 1653, 1470, 1357, 1267, 1239, 1183, 1139, 1106, 1034, 980 (-)-3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/3-/N-metyyli-N-/2-/ (3,4 — metyleenidioksi ) fenoksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/- 4-metyyli-3-okso-2H-l, 4-bentsotiatsiini-fumaraatti :\ sp. 133 - 133,5°C (etanoli) /α/ρ^ -195,5° (c = l,0, dimetyylisulf oksidi ) IR: 1653, 1466, 1357, 1267, 1239, 1183, 1139, 1106, 1033, 980 • I '
Esimerkki 6 ··. 3,4-dihydro-2-/ 5-metoksi-2-/4-/N-metyyli-N-/2- / (3,4- metyleenidioksi ) fenoksi/etvyli/amino./butoksi/fenyyli/-: - 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinin optinen erotta- :...· minen mantelihapon avulla.
19 87 352 L-(+)-mantelihappoa (0,59 g) lisättiin raseemisen yhdisteen (5,0 g) liuokseen asetonissa (10 ml) ja seos liuotettiin. Eronneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen asetonista, jolloin saatiin 1,45 g (+)-yhdisteen L-(+)-mandelaattia. Suodos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Etyyli-asetaattiliuos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatti-liuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, väkevöitiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin asetoniin (10 ml). Liuokseen lisättiin D-(-)-mantelihappoa (0,59 g) ja liuotettiin.
Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen asetonista, jolloin saatiin 1,52 g (-)-yhdisteen D-(-)-mandelaattia. yhdisteen L-(+)-mandelaatti sp. 101 - 102,5°C
/a +209,9° (c = l,0, dimetyylisulfoksidi) IR: 3396, 1664, 1584, 1500, 1490, 1478, 1356, 1240, 1219, 1190, 1036, 755
(-)-yhdisteen D-(-)-mandelaatti - - : sp. 98,5 - 100°C
: /a/^ “205,9° (c=l,0, dimetyylisulf oksidi ) IR: 3392, 1663, 1583, 1500, 1487, 1477, 1355, 1239, \ 1218, 1188, 1035, 754 : *' Mandelaätit voidaan tehdä (+)- ja (-)-yhdisteen vapaiksi muodoiksi tavanomaisella menetelmällä ja muuntaa sen jälkeen fumaraateiksi.
Fumaraattien fysikaaliset arvot olivat identtiset esimerkis-sä 5 saatujen suolojen arvojen kanssa.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 6 mukaisella tavalla.
20 87352 (+)-3,4~dihydro-2-/5-metoksi-2-/3-/N-metyyli-N-/2-/(3,4— metyleenidioksi)fenoksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/- 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini (+)-mandelaatti sp. 113,5 - 114,5°C (asetoni) /a +205,9° (c=l,l, dimetyylisulfoksidi ) IR: 1666, 1584, 1489, 1280, 1192, 1036 (-)-3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/3-/N-metyyli-N-/2-/(3,4-raetyleenidioksi)fenoksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/- 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini ( - )-mandelaatti sp. 114 - 115°C (asetoni) / -241,1° (c=l,0, dimetyylisul f oksidi ) IR: 1664, 1583, 1488, 1280, 1191, 1035
Mandelaatit voidaan tehdä ( + )- ja (-)-yhdisteen vapaiksi muodoiksi tavanomaisella menetelmällä ja muuntaa sen jälkeen fumaraateiksi.
Fumaraattien fysikaaliset arvot olivat identtiset esimerkissä 5 saatujen suolojen kanssa.
Esimerkki 7 : Optisesti aktiivisen 3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/3- /N-metyyli-N-/2-/( 3,4-metyleenidioksi ) fenoksi/etyyli/-*. amino/propoksi/fenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H-l, 4-bentso- tiatsiinifumaraatin synteesi käyttämällä optisesti aktii-* vista 3,4-dihydro-2-(2-hydroksi-5-metoksifenyyli)-4- ·'. metyyli-3-okso-2H-l, 4-bent sotia tsiinia.
·/-; (i) 3,4-dihydro-2- ( 2-hydroksi-5-metoksif enyyli) -4-metyyli- : : 3-okso-2H-l, 4-bentsotiatsiinin (24,1 g) liuokseen vedet- tömässä dimetyyliformamidissa (100 ml) lisättiin (2S,4S)- 3-asetyyli-5,5-dimetyyli-2-(2-metoksifenyyli)-4-tiatso-lideenikarboksyylihappoa (37,1 g), 4-dimetyyliaminopy- ridiiniä (1,95 g) ja sen jälkeen disykloheksyylikarbodi- imidiä (DCC) (24,8 g) liuotettuna vedettömään dimetyyli- 21 87352 foramidiin (100 ml).
Seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen suodatettiin. Suodokseen lisättiin vettä (500 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (1 1). Orgaaninen kerros pestiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella, vedellä ja sen jälkeen nätriumkloridin kyllästetyllä liuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä.
Jäännös erotettiin ja puhdistettiin pylväskromatograafi-sesti silikageelillä, jolloin saatiin 2-/2-/{2S,4S/- 4-asetyyli-5,5-dimetyyli-2-(2-metoksifenyyli)tiatsolidiini- 4-yylikarbonyylioksi/-5-metoksifenyyli/-3,4-dihydro- 4-metYyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-A (23,7 g, 50 %) ja -B (22,7 g, 48 %)-diastereomeeriä. diastereomeeri-A: /a/^ -108,6° (c=l,0, kloroformi) IR: 1755, 1646, 1457, 1376, 1328, 1279, 1242, 1189, 1136, 1105 diastereomeeri-B: sp.: 165 - 166°C (bentseeni - n-heksaani) ’· /a/^-108,3° (c=l,0, kloroformi) V\: IR: 1756, 1653, 1457, 1373 , 1331, 1280, 1244, 1192 , : V 1139, 1106 : ·.. (ii) Natriumboorihydridin (3,5 g) suspensioon vedettömässä •V; etanolsisa (80 ml) lisättiin jäissä jäähdyttäen 2-/2- /(2S,4S)-3-asetyyli-5,5-dimetyyli-2-(2-metoksifenyyli)-; tiatsolidiini-4-yylikarbonyylioksi/-5-metoksifenyyli/-
...’ 3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-2H-l, 4-bentsotiatsiini-A
(12,0 g), joka oli valmistettu menetelmän (i) mukaisesti ja joka oli liuotettu vedettömään tetrahydrofuraaniin : : (40 ml). Seosta sekoitettiin 24 tuntia samassa lämpö- tilassa ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin 22 87352 vettä (150 ml) ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla (250 ml). Orgaaninen kerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Öljymäinen jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelillä, jolloin saatiin 3,0 g (SO-prosenttinen) (-)-3,4-dihydro-2-(2-hydroksi-5-metoksifenyyli)-4-metyyli-3-okso-2H- 1.4- bentsotiatsiinia.
sp. 160,5 - 161,5°C (bentseeni - n-heksaani) /ct/p·1 -30,6° (c=0,51, kloroformi) IR: 3224, 1625, 1582, 1429, 1366, 1264, 1218, 1201
Samanlaisella menetelmällä saatiin (+)- 3,4-dihydro- 2-(2-hydroksi-5-metoksifenyyli)-4-metyyli-3-okso-2H- 1.4- bentsotiatsiini 2-/2-/(2S,4S)-3-asetyyli-5,5-dimetyyli- 2- (2-metoksifenyyli)-tiatsolidiini-4-yylikarbonyylioksi/-5-metoksifenyyli/-3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-B:sta.
sp. 161,5 - 162,5°C (bentseeni - n-heksaani) /a/^ +31,8° (c=0,52, kloroformi) IR: 3220, 1625, 1582, 1429, 1366, 1264, 1218, 1201 '(iii) (-)-3,4-dihydro-2-(2-hydroksi-5-metoksifenyyli)-4-metyyli-3-okso-2H-l, 4-bentsotiatsiinin (6,3 g), joka oli valmistettu menetelmällä (ii) liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa (70 ml) lisättiin 3-bromi-l-propanolia (8,8 g), trifenyylifosfiinia (16,6 g) ja sen jälkeen \ . dietyyliatsodikarboksylaattia (10,0 ml). Seosta sekoitet tiin 2 tuntia typpikaasun alla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti silika-geelillä, jolloin saatiin 4,5 g (51 %) ( - ) - 3 , 4-dihydro-: 2-/2-( 3-bromipropoksi )-5-metoksif enyyli /-4-metyyli- 3- okso-2H-l, 4-bentsotiatsiinia . sp. 77 - 78°C (etanoli) /a/^ -195,9° (c=l,0, kloroformi) : 7 IR: 1643 , 1584, 1491, 1464, 1359, 1271, 1239, 1201 23 87352
Samanlaisella menetelmällä saatiin (+}-3,4-dihydro- 2- /2-(3-bromipropoksi)-5-metoksifenyyli/-4-metyyli- 3- okso-2H-l,4-bentsotiatsiinia (+)-3,4-dihydro-2-(2-hydroksi-5.-metoksif enyyli ) -4-metyyli-3-okso-2H-l, 4-bentsotiatsiinista.
sp. 78 - 79°C (etanoli) /a/^ +197,7° (c=l,0, kloroformi) IR: 1647, 1584, 1492, 1465, 1357, 1271, 1240, 1201 (iv) Natriumjodidia (4,3 g) lisättiin (-)-3,4-dihydro- 2- /2-(3-bromipropoksi)-5-metoksifenyyli/-4-metyyli- 3- okso-2H-l,4-bentsotiatsiinin (1,2 g), joka oli valmistettu menetelmällä (iii), liuokseen asetonissa (30 ml). Seosta refluksoitiin 12 tuntia ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin vettä (30 ml) ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml).
Orgaaninen kerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Vedettömään dimetyyliformamidiin (20 ml) liuotettuun jäännökseen lisättiin N-metyyli- 2-/(3,4-metyleenidioksi)fenoksi/etyyliamiinia (0,7 g) ja trietyyliamiinia (0,3 g) ja seosta sekoitettiin 1,5 : tuntia 50°C:ssa. Jäähtymisen jälkeen seokseen lisättiin vettä (50 ml) ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla (80 ml). Orgaaninen kerros pestiin natriumkloridin kylläste-.. tyllä liuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsul- " faatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin fumaarihappoa (0,3 g) liuotettuna etanoliin (9 ml). Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 1,3 g (70 %) (-)-3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-: : : /3-/N-metyyli-N-/2-/(3,4-metyleenidioksi)fenoksi/etyyli/- amino/propoksi/fenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H-l, 4-bentso-tiatsiinif umaraattia. 1
Yhdisteen fysikaaliset arvot ovat identtiset esimerkissä 24 87352 5 valmistetun yhdisteen kanssa.
Samanlaisella menetelmällä saatiin ( + )-3,4-dihydro-2-/5-metoks'i-2-/3-/N-metyyli-N-/2-/ ( 3 , 4-metyleenidioksi )fe-noksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H-1,4-bentsotiatsiini-fumaraatti (+)-3,4-dihydro-2-/2-(3-bromipropoksi)-5-metoksifenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinista.
Yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset esimerkissä 5 valmistetun yhdisteen arvojen kanssa.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 7 mukaisella menetelmällä.
(+) - 3,4-dihydro-2- /5-met.oksi-2- / 4- /N-metyy li-N- / 2-/( 3,4,5 — trimetoksi)fenoksi/etyyli/amino/butoksi/fenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-fumaraatti (-)-3,4-dihydro-2 -/5-metoksi-2 -/4 -/N-metyyli-N-/2-/(3,4,5-trimetoksi)fenoksi/etyyli/amino/butoksi/fenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-fumaraatti :/·;* ( + )- 3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/4-/N-metyyli-N-/2-/ (3,4 — : metyleenidioksi ) f enoksi/etyyli/amino/butoksi/fenyyli/- 4-metyyli-3-okso-2H-l, 4-bentsotiatsiini-fumaraatti (-)-3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/4-/N-metyyli-N-/2-/ ( 3,4-metyleenidioksi)fenoksi/etyyli/amino/butoksi/fenyyli/-. . 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-fumaraatti '» ‘ Yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset esimerkissä :Y: 5 valmistetun yhdisteen arvojen kanssa.
25 87352
Esimerkki 8 (formulointiesimerkit) Tämän keksinnön mukaisina tyypillisinä yhdisteinä käytettiin 3 ,„4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/4-/N-metyyli-N-/2-/(3,4-metyleenidioksi)fenoksi/etyyli/amino/butoksi/-fenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinioksalaattia (yhdiste A) ia 3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2. - / 3-/N-metyyli-N-/2- / ( 3,4-metyleenidioksi ) f enoksi ./etyyli / amino/propoksi / -fenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-fumaraattia.
(i) tabletti
Seuraavat tabletit valmistettiin suorapuristamalla tämän keksinnön mukainen yhdiste A tai B ja apuaineet.
yhdiste A 10 mg kiteinen selluloosa 48 mg laktoosi 35 mg hydroksipropyyliselluloosa-L 4 mg magnesiums tear aat ti___________3 mg_ 100 mg yhdiste B 10 mg kiteinen selluloosa 48 mg */-: laktoosi 3 5 mg : · hydroksipropyyliselluloosa-L 4 mg magnesiumstearaatti__ 3 mg_ : ·. 10 0 mg (ii) kapseli ; " Seuraavat kapselit valmistettiin käyttämällä tämän keksinnön - ' mukaista yhdistettä A tai B ja laktoosia.
26 87 352 yhdiste A 5 mg laktoosi_145 mg 150 mg yhdiste B 5 mg laktoosi_145 mg 150 mg
Muuttamalla tämän keksinnön mukaisen yhdisteen A tai B ja laktoosin suhdetta valmistetaan kapseleita, jotka sisältävät tämän keksinnön mukaista yhdistettä kussakin kapselissa 10 mg, 30 mg, 50 mg, 100 mg.
(iii) rakeet
Seuraavat rakeet valmistettiin käyttämällä tavanomaista menetelmää, jossa sekoitetaan tämän keksinnön mukaista yhdistettä A tai B, laktoosia ja tärkkelystä ja käyttämällä sideaineena hdyroksipropyyliselluloosa-L:n metanoli-liuosta.
yhdiste A 50 mg laktoosi 5 5 mg tärkkelys 20 mg hydroksipropyyliselluloosa-L 4 mg talkki_vähän_ 13 0 mg yhdiste B 50 mg laktoosi 55 mg ' tärkkelys 2 0 mg hydroksipropyyliselluloosa-L 4 mg talkki _vähän__ 130 mg : Seuraavat päällystetyt rakeet valmistettiin tavanomaisella ‘ ' menetelmällä seuraavasti. Rakeet valmistettiin ensin 27 87352 tavanomaisella menetelmällä, jossa sekoitetaan tämän keksinnön mukainen yhdiste A ja mannitoli ja käytetään sideaineena vesipitoista polyvinyylipyrrolidoni K-30-liuosta. Tämän jälkeen päällystetään päällystysaineella, joka on valmistettu tavalliseen tapaan käyttämällä eudragit RL (kauppanimi) ja triasetiinia (pehmennin).
yhdiste A 30 mg mannitoli 46,5 mg polyvinyylipyrrolidoni K-30 7 mg eduragit RL 15 mg triasetiini__________1, 5 mg 100 mg
Yhdisteen B rakeet valmistettiin samanlaisilla menetelmillä yhdiste B 30 mg mannitoli 46,5 mg polyvinyylipyrrolidoni K-30 7 mg eudragit RL 15 mg triasetiini_1, 5 mg 100 mg
Claims (9)
- 28 87 352
- 1. Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokasta 2-(substitu-oitu fenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinia, joka kaavan (I) on jossa R^· on yksi tai useampi ryhmä valittuna seuraavista: vety, C^-Cg alkyyli, halogeeni, nitro, hydroksi, C^-Cg alkok-si, C^-Cg alkanoyylioksi, amino, C^-Cg alkyyliamino ja Ci-Cg alkoksikarbonyylioksi; on vety, C^-Cg alkyyli, tai (C3-Cg) sykloalkyyli; R^ on yksi tai useampi ryhmä valittuna seuraavistaa: vety, C^-Cg alkyyli, hydroksi, C3-Cg alkoksi, halogeeni, nitro, C^-Cg alkyleenidioksi, tai (CH2 )n; R* on vety tai C^-Cg alkyyli; A ja B, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat •/-I C^-Cg alkyleeni ja n on 3 - 4, tai sen suolaa, tunnet-t u siitä, että kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan rea-____ goimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa : rnr-Ä"1 , J ·· ; O-A-X \ 3 I4 0 R - [ I 3 [ n J [ m ] 29 87352 jossa X on halogeeni tai metaanisulfonyy1ioksi, kaavan (IV) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa + x'A"Vo-<oH1 -ti] i2 [ iv ] [ v ] tai kaavan (VI) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa -N \ /7-Λ , ;? - Γ I 1 | 0 B-ov ( ) ) 1 X-R L 1 J R- V-VSRJ [ vi ] [ vn ] ja tarvittaessa muunnetaan yhdiste suoloikseen tai erotetaan optisesti aktiiviset yhdisteet. : 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu :*·: siitä, että R* on vety, C^-Cg alkyyli, C^-Cg alkoksi, halogee ni tai nitro. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että on vety, C^-Cg alkyyli, C^-Cg alkoksi, halogeeni, C^-Cg alkyl eenidioksi tai )n· 30 87iS2
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että on C^-Cg alkoksi, R2 on C^-Cg alkyylif on C^-Cg alkyleenidioksi ja R4 on C^-Cg alkyyli.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet tu siitä, että valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste on optisesti aktiivinen yhdiste.
- 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste on 3 4-dihydro-2-[5-metoksi-2-[3-[N-metyyli-N-[2-[(3,4-metyleenidi oksi )fenoksi]etyyli]amino]propoksi]fenyyli]-4-metyyli-3-okso-2H- 1.4- bentsotiatsiini tai sen suola.
- 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste on 3,4-dihydro-2-[5-metoksi-2-[4-[N-metyyli-N-[2-[(3,4-metyleenidioksi )fenoksi]etyyli]amino]butoksi]fenyyli]-4-metyyli-3-okso-2H- 1.4- bentsotiatsiini tai sen suola.
- 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste on 3,4-dihydro-2-[5-[metoksi-2-[4-[N-metyyli-N-[2-[(3,4-dimetoksi)- fenoksi]etyyli]amino]butoksi]fenyyli]-4-metyy1i-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini tai sen suola. 1 Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste on optisesti aktiivinen yhdiste. 3i 87352
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8500426 | 1985-07-29 | ||
| PCT/JP1985/000426 WO1987000837A1 (en) | 1985-07-29 | 1985-07-29 | Novel benzothiazine derivatives |
| JP17353185 | 1985-08-06 | ||
| JP17353185 | 1985-08-06 | ||
| PCT/JP1986/000379 WO1987000838A1 (en) | 1985-07-29 | 1986-07-21 | Novel benzothiazine derivatives |
| JP8600379 | 1986-07-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI871322A0 FI871322A0 (fi) | 1987-03-26 |
| FI871322A FI871322A (fi) | 1987-03-26 |
| FI87352B FI87352B (fi) | 1992-09-15 |
| FI87352C true FI87352C (fi) | 1992-12-28 |
Family
ID=15962257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI871322A FI87352C (fi) | 1985-07-29 | 1987-03-26 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutisk vaerdefull 2-(substituerad fenyl)-3-oxo-2h-1,4-benzotiazin |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4786635A (fi) |
| EP (1) | EP0237573B1 (fi) |
| KR (1) | KR890004196B1 (fi) |
| AT (1) | ATE71622T1 (fi) |
| AU (1) | AU587057B2 (fi) |
| DE (1) | DE3683483D1 (fi) |
| DK (1) | DK158087A (fi) |
| FI (1) | FI87352C (fi) |
| NO (1) | NO170082C (fi) |
| WO (1) | WO1987000838A1 (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3614363A1 (de) * | 1986-04-28 | 1987-10-29 | Hoechst Ag | Benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| AT389113B (de) * | 1987-10-08 | 1989-10-25 | Hoechst Ag | Neue benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| AT389112B (de) * | 1987-10-08 | 1989-10-25 | Hoechst Ag | Benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| ATE142881T1 (de) * | 1989-06-16 | 1996-10-15 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Arzneimittel für bessere gehirnwirkung |
| DE69117030T2 (de) * | 1990-11-29 | 1996-07-18 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Therapeutisches Mittel gegen Glaukom, das 2-Phenyl-3-oxo-2H-1,4-Benzothiazinderivate enthält |
| CA2319551A1 (en) | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Warner-Lambert Company | Benzoxazinones/benzothiazinones as serine protease inhibitors |
| AP2005003232A0 (en) | 2002-08-19 | 2005-03-31 | Pfizer Prod Inc | Combination therapy for hyperproliferative diseases. |
| US20060147520A1 (en) * | 2004-07-26 | 2006-07-06 | Curtis Ruegg | Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| EP2111863B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-03-28 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination with bosentan for the treament of pulmonary arterial hypertension |
| EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| CN101663262B (zh) | 2006-12-01 | 2014-03-26 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物 |
| US20090069413A1 (en) * | 2007-09-09 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched olopatadine |
| US8883844B2 (en) | 2010-09-24 | 2014-11-11 | Nitrogenix Inc. | Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions |
| MX2015014666A (es) | 2013-04-17 | 2016-03-01 | Pfizer | Derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar enfermedades cardiovasculares. |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| EP3911648A4 (en) | 2019-01-18 | 2022-10-26 | Astrazeneca AB | PCSK9 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5651465A (en) * | 1979-10-02 | 1981-05-09 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Benzothiazine derivative |
| US4584300A (en) * | 1983-02-07 | 1986-04-22 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Platelet anti-aggregative- and calcium antagonistic -1,4-benzothiazin-3-one derivatives, compositions, and methods of use therefor |
| JPS59144775A (ja) * | 1983-02-07 | 1984-08-18 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ヒドロキシフエニルベンゾチアジン誘導体およびその製造法 |
| JPS59148771A (ja) * | 1983-02-09 | 1984-08-25 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアジン誘導体 |
| DE3347173A1 (de) * | 1983-12-27 | 1985-07-04 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue benzothiazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| JPS60166674A (ja) * | 1984-02-09 | 1985-08-29 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアジン誘導体 |
| AU5511986A (en) * | 1985-03-19 | 1986-10-13 | Santen Pharmaceutical Co. Ltd. | 2-arylbenzothiazine derivatives |
| AU4673285A (en) * | 1985-07-29 | 1987-03-05 | Santen Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel benzothiazine derivatives |
-
1986
- 1986-07-21 US US07/034,164 patent/US4786635A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-21 KR KR1019870700275A patent/KR890004196B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-21 EP EP86904393A patent/EP0237573B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-21 AU AU61371/86A patent/AU587057B2/en not_active Ceased
- 1986-07-21 WO PCT/JP1986/000379 patent/WO1987000838A1/ja active IP Right Grant
- 1986-07-21 DE DE8686904393T patent/DE3683483D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-21 AT AT86904393T patent/ATE71622T1/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-26 FI FI871322A patent/FI87352C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-27 DK DK158087A patent/DK158087A/da unknown
- 1987-03-27 NO NO871314A patent/NO170082C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU587057B2 (en) | 1989-08-03 |
| EP0237573A1 (en) | 1987-09-23 |
| DK158087D0 (da) | 1987-03-27 |
| DK158087A (da) | 1987-03-27 |
| FI871322A0 (fi) | 1987-03-26 |
| ATE71622T1 (de) | 1992-02-15 |
| WO1987000838A1 (en) | 1987-02-12 |
| NO871314D0 (no) | 1987-03-27 |
| US4786635A (en) | 1988-11-22 |
| NO170082C (no) | 1992-09-09 |
| NO170082B (no) | 1992-06-01 |
| FI871322A (fi) | 1987-03-26 |
| KR870700613A (ko) | 1987-12-30 |
| DE3683483D1 (de) | 1992-02-27 |
| FI87352B (fi) | 1992-09-15 |
| EP0237573A4 (en) | 1987-10-26 |
| EP0237573B1 (en) | 1992-01-15 |
| KR890004196B1 (ko) | 1989-10-27 |
| AU6137186A (en) | 1987-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87352C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutisk vaerdefull 2-(substituerad fenyl)-3-oxo-2h-1,4-benzotiazin | |
| AU649164B2 (en) | New(benzocycloalkyl)alkylamines, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5700810A (en) | Condensed heterocyclic compounds, their production and use | |
| US4113869A (en) | Tetrahydroisoquinoline basic ethers and pharmaceutical compositions and methods employing them | |
| US5010104A (en) | Tricyclic compounds | |
| KR910005706B1 (ko) | 벤조티아진 유도체의 제조방법 | |
| JPH0819065B2 (ja) | ベンゾ融合シクロアルカンおよびオキサ‐およびチア‐シクロアルカントランス‐１，２‐ジアミン誘導体 | |
| US4680310A (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives | |
| US5075325A (en) | N-aminobutyl-n-phenylarylamide derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| EP1246817B1 (en) | 4-phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and -tetrahydropyridyl derivatives | |
| US4459306A (en) | Tricyclic ethers, their process of preparation and their use as medicines | |
| US5300646A (en) | Heterocyclic amine derivatives, their production and use | |
| AU673226B2 (en) | Benzoxazine derivatives, their preparation, and their application in therapy | |
| GB2176785A (en) | Annellated benzamide derivatives | |
| JPS6140674B2 (fi) | ||
| US5063246A (en) | Phenethylamine derivative compositions and use | |
| US4739050A (en) | 2-phenyl-1,4-benzothiazin-3-one derivatives | |
| US3935214A (en) | 2-or 3 keto-3-or-2-phenyl-1,4-disubstituted piperazines | |
| JP2006500376A (ja) | ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストとしての置換アゼピン、製造および治療上の使用 | |
| JPH07100688B2 (ja) | 環状アミン誘導体 | |
| US4672064A (en) | 1,5-benzoxathiepin derivatives, their production and use | |
| WO1996020179A1 (en) | Piperazine-2,5-dione derivatives as modulators of multi-drug resistance | |
| US3974165A (en) | Hypotensive agents | |
| US4481207A (en) | 1-Phenethyl-alpha-phenyl-piperidine-3-propanenitriles and their pharmaceutical uses | |
| US5063225A (en) | Benzothiazepines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANTEN PHARMACEUTICAL CO., LTD |