FI87352C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutisk vaerdefull 2-(substituerad fenyl)-3-oxo-2h-1,4-benzotiazin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutisk vaerdefull 2-(substituerad fenyl)-3-oxo-2h-1,4-benzotiazin Download PDFInfo
- Publication number
- FI87352C FI87352C FI871322A FI871322A FI87352C FI 87352 C FI87352 C FI 87352C FI 871322 A FI871322 A FI 871322A FI 871322 A FI871322 A FI 871322A FI 87352 C FI87352 C FI 87352C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- oxo
- benzothiazine
- dihydro
- Prior art date
Links
- -1 2- (substituted phenyl) -3-oxo-2H-1,4-benzothiazine Chemical class 0.000 title claims abstract description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 83
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- JXHBQZRXZKSNND-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[2-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)ethyl-methylamino]butoxy]-5-methoxyphenyl]-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C1C1=CC(OC)=CC=C1OCCCCN(C)CCOC1=CC=C(OCO2)C2=C1 JXHBQZRXZKSNND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- RKXVEXUAWGRFNP-UHFFFAOYSA-N sesamodil Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C1C1=CC(OC)=CC=C1OCCCN(C)CCOC1=CC=C(OCO2)C2=C1 RKXVEXUAWGRFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 30
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 26
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 25
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 15
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 12
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical class C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- OSIHAUUUEFEAKY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C2C(N(C)C3=CC=CC=C3S2)=O)=C1 OSIHAUUUEFEAKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URGNBHNOQDVJCG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-bromopropoxy)-5-methoxyphenyl]-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound COC1=CC=C(OCCCBr)C(C2C(N(C)C3=CC=CC=C3S2)=O)=C1 URGNBHNOQDVJCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHVYFZXKXCKTRZ-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)C1SC2=C(N(C1=O)C)C=CC=C2 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)C1SC2=C(N(C1=O)C)C=CC=C2 UHVYFZXKXCKTRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGYJOMUOZOTOPY-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.CC1SC2=C(NC1=O)C=CC=C2 Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.CC1SC2=C(NC1=O)C=CC=C2 KGYJOMUOZOTOPY-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-M (S)-mandelate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-M 0.000 description 1
- SYVCKMPYVANGHB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)-4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C2C(NC3=CC=CC=C3S2)=O)=C1 SYVCKMPYVANGHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNWRTGOGEXBNSD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromobutoxy)-5-methoxyphenyl]-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound COC1=CC=C(OCCCCBr)C(C2C(N(C)C3=CC=CC=C3S2)=O)=C1 VNWRTGOGEXBNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCEOSIYJRZMQNS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C)SC2=C1 MCEOSIYJRZMQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHUQPYGJXCEBIM-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)CSC2=C1 SHUQPYGJXCEBIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPBITIDTVKUMMK-UHFFFAOYSA-N 4H-1,4-benzothiazin-3-one hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CSC2=C(N1)C=CC=C2 CPBITIDTVKUMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZTGSFCECWULGO-UHFFFAOYSA-N 4H-1,4-benzothiazin-3-one oxalic acid Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.O=C1CSC2=C(N1)C=CC=C2 TZTGSFCECWULGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTFMIJNXNMDHAB-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CSC2=C1 GTFMIJNXNMDHAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHIRKRWIGMAYPM-UHFFFAOYSA-N BrCCCOC1=C(C=C(C=C1)OC)C1S(C2=C(N(C1)C)C=CC=C2)=O Chemical compound BrCCCOC1=C(C=C(C=C1)OC)C1S(C2=C(N(C1)C)C=CC=C2)=O UHIRKRWIGMAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMCKMMZTXWCRSU-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.C(C)OC1(SC2=C(N(C1=O)C)C=CC=C2)C2=CC=CC=C2 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C(C)OC1(SC2=C(N(C1=O)C)C=CC=C2)C2=CC=CC=C2 BMCKMMZTXWCRSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKHGEIQXCZVUCR-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)C1SC2=C(NC1=O)C=CC=C2 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)C1SC2=C(NC1=O)C=CC=C2 SKHGEIQXCZVUCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVYULKBTDIAGCF-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.CN1C(CSC2=C1C=CC=C2)=O Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.CN1C(CSC2=C1C=CC=C2)=O VVYULKBTDIAGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKFHOROYAABYJD-UHFFFAOYSA-N C(C(O)C1=CC=CC=C1)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)C1SC2=C(N(C1=O)C)C=CC=C2 Chemical compound C(C(O)C1=CC=CC=C1)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)C1SC2=C(N(C1=O)C)C=CC=C2 QKFHOROYAABYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLHGHYJQCDZNHT-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C(CCC)OC1=CC=CC2=C1N(C(C(S2)C2=CC=CC=C2)=O)C Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C(CCC)OC1=CC=CC2=C1N(C(C(S2)C2=CC=CC=C2)=O)C VLHGHYJQCDZNHT-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDGCFNZAGXWFMA-UHFFFAOYSA-N Cl.C(CCC)OC1(SC2=C(NC1=O)C=CC=C2)C2=CC=CC=C2 Chemical compound Cl.C(CCC)OC1(SC2=C(NC1=O)C=CC=C2)C2=CC=CC=C2 XDGCFNZAGXWFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000961787 Josa Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- DQMSYWAWXLRLMU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)ethanamine Chemical compound CNCCOC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DQMSYWAWXLRLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Sheets, Magazines, And Separation Thereof (AREA)
Description
1 87552
Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokasta 2-(substituoitu fenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinia - Förfarande för framställning av farmaceutisk värdefull 2-(substituerad fe-nyl)-3-oxo-2H-1,4-benzotiazin Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokasta 2-(substituoitu fenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinia, joka kaavan (I) on C' / fO °'ΑΛ Jr$\ *3 [ 1 1 N A B-0 - l· jossa r! on yksi tai useampi ryhmä valittuna seuraavista: vety, -Cg alkyyli, halogeeni, nitro, hydroksi, C^-C6 alkok-si, -Cg alkanoyylioksi, amino, C^-Cg alkyyliamino ja Cl-Cg alkoksikarbonyylioksi; R2 on vety, C^-Cg alkyyli, tai (Cj-Cg) sykioalkyyli; R^ on yksi tai useampi ryhmä valittuna seuraavistaa: vety, Cj-Cg alkyyli, hydroksi, Cj^-Cg alkoksi, halogeeni, : nitro, Cj-Cg alkyleenidioksi, tai 35^CH2 )n; R4 on vety tai C^-Cg alkyyli; A ja B, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat · Ci-Cg alkyleeni ja n on 3 - 4, tai sen suolaa.
Näillä uusilla bentsotiatsiinijohdoksilla on verihiutaleiden kasautumista estävä vaikutus ja kalsiumantagonismivaikutus ja jotka ovat hyödyllisiä verenkiertotautien hoidossa.
2 8 7 S 5 2
Bentsotiatsiinijohdosten käyttökelpoisuudesta terapeuttisina lääkkeinä on tehty muutama tutkimus. Erityisesti on olemassa vain yksi aikaisempi julkaisu, japanilainen tutkimaton patenttijulkaisu 148771/84 (jättäjänä esillä olevat keksinnön keksijät), jossa on esitetty yhdisteitä, jotka ovat hyödyllisiä käsillä olevan tavoitteen mukaisten verenkiertotautien hoidossa. Keksijät ovat jatkaneet aikaisempaa tutkimustaan uusien ja hyödyllisten yhdisteiden löytämiseksi. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden kemiallisen rakenteen tunnusmerkkinä on, että bentsotiatsiinirenkaan 2-asemassa substituoidussa fenyyliryhmässä on sivuketju, jossa on substituoitu tai substituoimaton fenyylioksiryhmä. Tällaista rakenneominaisuutta ei ole esitetty edellä mainitussa japanilaisessa tutkimattomassa patenttijulkaisussa 148771/84.
Yhdisteitä, joissa on bentsotiatsiinirengas, koskevasta tekniikan tasosta mainittakoon seuraavat julkaisut: J. Krapcho (US-patentti 3166554), Stearns et ai. (US-patentti 3555156) ja Stanley 0. et ai. (kanadalainen patentti 717979). Vastaavissa patenteissa esitettyjen yhdisteiden kemialliset rakenteet ovat erilaiset kuin tämän keksinnön yhdisteillä, ja niiden kohteet ovat myös erilaiset. J. Krapcho'n patentin kohteena on Parkinsonin taudin hoito, Stearns'n et ai. patentti koskee lääkkeitä, joilla on antikolinerginen aktiivisuus ja antihistamiini-aktiivisuus.
Tämän keksinnön tavoitteena on etsiä ja löytää lisää hyödyllisiä, tekniikan tasoon perustuvia verenkiertotautien lääkkeitä.
Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisemmin edellä määritellyt ryhmät: 3 87 ό52
Esimerkkejä a 1 kyy1iryhmistä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia ovat metyyli, etyyli, propyyli ja heksyyli; halogeeni on esimerkiksi fluori, kloori ja bromi; alkoksista, jossa on 1 - 6 hiiliatominen alkoksiryhmä, on esimerkiksi metoksi, etoksi, propok-si ja heksyylioksi; alkanoyylioksista, jossa on 1 - 6 hiiliatominen alkanoyylioksi, on esimerkiksi asetyylioksi, propio-nyylioksi ja heksanoyylioksi; (C3-C6)syk1oalkyy1ista, jossa on 3-6 hiiliatominen sykioa1kyyliryhmä, on esimerkiksi syklo-propyyli ja sykioheksyyli; alkyleenidioksista, joka on ryhmä, jossa on (Cj-Cg)alkyleeni kahden happiatomin välissä, on esimerkiksi mety1eenidioksi ja etyleenidioksista; alkanoyyli, jossa on 1 - 6 hiiliatominen alkanoyyliryhmä, on esimerkiksi asetyyli, propionyyli ja heksanoyyli.
Tämän keksinnön mukaan uudet yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä.
1) Kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen amiini johdoksen kanssa emäksisissä olosuhteissa (Qr‘Y©C’ . ,/ : ; UJ," -1,1 t 11 ] [ m ] jossa X on halogeeni tai metaanisulfonyy1ioksi.
— Samat merkityksen ovat voimassa jäljempänä.
4 87352 2) Kaavan /IV/ mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan /V/ mukaisen yhdisteen kanssa.
+ x_a^ ^ —-> m
l4 W
|IV1 [VJ
3) Kaavan /VI/ mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan /VII/ mukaisen yhdisteen kanssa.
κ" ‘ x'r2 » II) l· lvi) [viij : Edellä olevat reaktiot suoritetaan tavallisesti emäksi- ; sissä olosuhteissa. Esimerkkejä hyvänä pidetystä emäksestä ovat epäorgaaniset tai orgaaniset emäkset, kuten natrium-hydridi, kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, natrium-hydroksidi, natriumalkoholaatti, trietyyliamiini, pyridiini : " tai Ν,Ν-dimetyylianiliini. Reaktiot voidaan suorittaa ·.·. käyttämällä ylimäärää amiinikomponenttia ilman emäslisäystä.
: Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on stereoisomeerejä.
Myös tällaiset isomeerit sisältyvät tämän keksinnön piiriin.
···’ Optisesti aktiivisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä :*· : voidaan saada kaavan il/ mukaisista raseemisista yhdis- : teistä tunnetuilla menetelmillä, kuten optisella erotus- s 87352 menetelmällä käyttämällä optisesti aktiivista orgaanista happoa, kuten esimerkiksi mantelihappoa ja erotusmenetelmällä käyttämällä erotuskeinona selluloosatriasetaatti-pylvästä.
Optisesti aktiivisia kaavan /1/ mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa käyttämällä optisesti aktiivista lähtöainetta kaavan /1/ mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmissä. Jäljempänä on esitetty esimerkki optisesti aktiivisen lähtöaineen valmistuksesta.
[IV] [Vili] [IX] josas on karboksyylihappo johdosten j äännösryhmä , .·. : jossa on yksi tai useampi asymmetrinen hiiliatomi.
^ . Kaavan /IX/ mukaisten diastereomeerien seos valmistetaan saattamalla kaavan /IV/ mukainen raseeminen yhdiste ^ reagoimaan kaavan /VIII/ mukaisen karboksyvlihapon kanssa, jossa on asymmetrinen hiiliatomi, käyttämällä kondensointiainetta, kuten DCC. Diastereomeerien seos •/-j erotetaan, minkä jälkeen R3C0-ryhmä poistetaan jollakin menetelmällä, kuten hydrolysoimalla tai pelkistämällä, jolloin saadaan haluttu optisesti aktiivinen kaavan /IV/ mukainen yhdiste. Käyttämällä optisesti aktiivista ;·" kaavan /IV/ mukaista yhdistettä voidaan valmistaa : : optisesti aktiivisia kaavan /T/ mukaisia yhdisteitä.
6 87552
Olosuhteita, kuten liuotinta ja reaktiolämpötilaa ei ole välttämätöntä rajoittaa. Nämä voidaan valita riippuen emäksen laadusta, reaktiokomponentin liukoisuudesta jne.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi. Esimerkkejä näistä suoloista ovat suolahapposuola, rikkihapposuola, fosforihapposuola, maitohapposuola, maleiinihapposuola, fumaarihapposuola, oksaalihapposuola, metaanisulfonihappo-suola ja p-tolueenisulfonihapposuola.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa joko oraalisesti tai parenteraalisesti. Annostusmuodoista ovat esimerkkejä tabletti, kapseli, rae, jauhe, lääke-puikko, ruiske jne. Annostus säädetään riippuen oireesta, annostusmuodosta jne., mutta tavallinen päiväannostus on 1 - 5000 mg, parhaiten 10 - 1000 mg, yhtenä annoksena tai useampana jaettuna annoksena.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on verihiutaleiden ; kasautumista estävä aktiivisuus ja kalsium-antagonismi- : aktiivisuus. Ne ovat hyödyllisiä hoidettaessa verenkierto- tauteja, kuten verenpainetautia, tromboosia ja arrytmiaa.
Farmakologisena testinä, jolla tämän keksinnön mukaisten " yhdisteiden vaikutukset osoitetaan, on seuraavassa annettu kalsium-antagonismiaktiivisuutta koskeva testi.
Tämän keksinnön mukaisina tyypillisinä yhdisteinä tes-tattiin 3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/4-/N-metyyli-N-/2-/(3,4-metyleenidioksi)fenoksi/etyyli/amino/butoksi/-fenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinioksa-laatti (jäljempänä käytetään lyhennystä yhdiste A), : : 3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/3-/N-metyyli-N-/2-/(3,4- metyleenidioksi)fenoksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/- 7 87552 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinifumaraatti ( jäl-jempnä käytetään lyhennystä yhdiste B) ja 3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/4-/N-metyyli-N-/2-/(3,4-dimetoksi)fenoksi/-etyyli/amino/butoksi/fenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H- 1,4-bentsotiatsiinioksalaatti (jäljempänä käytetään lyhennystä yhdiste C).
Vertailuyhdisteenä oli 3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/4-/N-metyyli-(3,4-dimetoksi)fenetyyliamino/butoksi/fenyyli/- 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinioksalaatti (sp. 145-147°C). Vertailuyhdisteen rakenne muistuttaa tämän keksinnön mukaista yhdistettä. Sillä ei kuitenkaan ole tämän keksinnön mukaisen yhdisteen tunnusomaista rakennetta, so. fenyylioksiryhmää sivuketjussa.
Farmakologinen testi (Kalsium-antagonistiaktiivisuuden mittausmenetelmä)
Marsun eristetyt paksusuolen nauhat suspendoitiin 20 ml elinhauteeseen, joka oli täytetty 32°C Krebs'in liuoksella, ja hauteeseen kuohutettiin 5-prosenttista .·. : hiilidioksidia hapessa. Tasapainoittumisen jälkeen - · lihas suspendoitiin Ca++-ionittomaan Krebs'in liuok- k seen. Sen jälkeen lihas asetettiin alttiiksi testat- ' \ tavalle yhdisteelle 5 minuutin ajaksi ennen kalsiumklori- ·:** -4 din lisäämistä ja CaC^tn (3 x 10 M) indusoima supistu- : minen tallennettiin isotonisesti. Kalsium-antagonisti- : aktiivisuus ilmoitettiin testattavan yhdisteen sinä konsentraationa, joka esti 50-prosenttisesti Ca++-• ' indusoidun supistumisen (ic^-arvo).
8 87552 (Tulokset)
Yhdiste IC50
Yhdiste A 3,2 x 10~7
Yhdiste B 2 , 4 x .10 7
Yhdiste C 2,9 x 10'7
Vertailuyhdiste 3,2 x 10 6
Keksinnön paras suoritustapa Esimerkki 1 3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/4~/N-metyyli-N-/2-/(3,4-metyleenidioksi)fenoksi/etyyli/amino/butoksi/fenyyli/- 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinioksalaatti
Suspensioon, jossa oli 50-prosenttista natriumhydridiä (0,15 g) vedettömässä dimetyyliFormamidissa (5 ml), lisättiin tipottain ja samalla sekoittaen 3,4-dihydro-.·. ; 2-(2-hdyroksi-5-metoksifenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentso- i tiatsiinin (0,9 g) liuos vedettömässä dimetyyliformami- .1 . dissa (10 ml). Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin • ·* vielä 15 minuuttia. Seokseen lisättiin tipottain ja samalla sekoittaen 4-/N-metyyli-N-/2-/(3,4-metyleeni- * · : ·* dioksi)fenoksi/etyyli/amino/butoksibromidin (1,2 g) liuos "vedettömässä dimetyylif ormamidissa (10 ml). Sen jälkeen seosta sekoitettiin 2 tuntia 50°C:ssa. Reaktio-seos kaadettiin kloroformin (50 ml) ja 2 N suolahapon .·*;. (50 ml) seokseen.
' Orgaaninen kerros väkevöitiin tyhjössä ja jäännös liuo- tettiin etyyliasetaattiin. Liuos pestiin N natriumhyd-roksidilla ja sen jälkeen kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella.
9 87352
Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelillä ja öljymäinen tuote liuotettiin etyyliasetaattiin. Tähän liuokseen lisättiin oksaalihapon liuos etyyliasetaatissa ja saadut kiteet suodatettiin, jolloin saatiin 1,4 g (73 %) otsikkoyhdistettä. sp. 160 - 162°C (etanoli - vesi) IR (KBr, cm 1, näin myös jäljempänä ellei toisin ole mainittu): 1655, 1584, 1499, 1475, 1400, 1356, 1277, 1238, 1205, 1185, 1132, 1034
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 mukaisella menetelmällä.
3.4- dihydro-2-/5-metoksi-2-/3 -/N-metyyli-N-/2-/(3,4-metyleenidioksi)fenoksi/etyyli/amino/propoks i/fenyyli/- 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini fumaraatti: sp. 130 - 131°C (etanoli) IR: 1654, 1473, 1239, 1209, 1183, 1033 hydrokloridi: " sp. 133 - 134,5°C (etanoli) V-: IR: 2416, 1654, 1478, 1236, 1182, 1034 3.4- dihydro-2-/2-/4-/N-/2 - ( 4-met oksi f enoksi ) e tyyli/-N-metyyliamino/butoksi/-5-metoksifenyyli/-4-metyyli- 3- oksp-2H-l,4-bentsotiatsiini-oksalaatti sp. 149 - 150°C (etanoli - vesi) ... . IR: 1674, 1473, 1238, 1218 , 1037 3.4- dihydro-2-/5-metoksi-2-/3-/N-metyyli-N-/2-/(3,4,5— : : trimetoksi)fenoksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/- 4- metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-oksalaatti sp. 137 - 139°C (etanoli - etyyliasetaatti) IR: 1715, 1653, 1589, 1489, 1457 10 87352 3.4- dihydro-2-/4-/3-/N-metyyli-N-/2-/ ( 3,4-metyleeni-dioksi)fenoksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/-4-metyyli- 3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-oksalaatti sp. 146 - .148°C (etanoli) IR: 1648, 1582, 1473, 1399, 1356 3.4- dihydro-2-/4-/2-/N-metyyli-N-/2-/(3,4-metyleenidi-oksi ) fenoksi/etyyli/amino/etoksi/fenyyli./ -4-metyyli- 3- okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-oksalaatti sp. 97 - 102°C (asetoni) IR: 1647, 1478, 1398, 1237, 1182 3.4- dihydro-2-/5-metoksi-2-/2-/N-metyyli-N-/2-/(3,4-metyleenidioksi)fenoksi/etyyli/amino/etoksi/fenyyli/- 4- metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-oksalaatti sp. 129 - 131,5°C (etyyliasetaatti - metanoli) IR: 1645, 1474, 1399, 1236, 1183 3.4- dihydro-2-/5-metcksi-2-/4-/N-metyyli-N-/2-/(3,4- dimetoksi) fenoksi/etyyli/amino/butoksi/fenyyli/-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-hydrokloridi IR: 1653 (C=0) .1 2-/4-/4-/N-/2-(2-kloorifenoksi)etyyli/-N-etyyiiamino/- butoksi/fenyyli/-3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-2H-l,4- bentsotaitsiini-hydrokloridi : ‘*· IR: 1655 (0=0) » » 3.4- dihydro-2-/5-metoksi-2-/4-/N-metyyli-N-/2-/(3,4-metyleenidioksi)fenoksi/metyyliamino/butoksi/fenyyli/- 4-metyyli-3-okso-2H-1,4-bentsotiatsiini-oksalaatti \ IR: 1654 (C=0)
Esimerkki 2 3.4- dihydro-2-/5-metoksi-2-/3-/N-metyyli-N-/2-/(3,4- n 87552 metyleenidioksi)fenoksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/- 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-fumaraatti N-metyylir2-/(3,4-metyleenidioksi)fenoksi/etyyliamiinia (0,8 g) lisättiin 2-/2-(3-bromipropoksi)-5-metoksifenyyli/- 3.4- dihydro-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinin (1,2 g) ja natriumkarbonaatin (0,4 g) sekoitettuun liuokseen dimetyyliformamidissa (5 ml) ja seosta sekoitettiin 2 tuntia 80°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin kloroformin (50 ml) ja 2 N suolahapon (50 ml) seokseen.
Seuraavat käsittelyt suoritettiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1, jolloin saatiin 1,3 g (70 %) otsikko-yhdistettä .
sp. 130 - 131°C (etanoli) IR: 1654, 1473, 1239, 1209, 1183, 1033
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 2 mukaisella menetelmällä.
3.4- dihydro-2-/2-/4-/N-/2-/(2,6-dimetoksi)fenoksi/etyyli-N-metyyli/amino/butoksi/-5-metoksifenyyli/-4-metyyli- .·. ' 3-okso-2H-l, 4-bentsotiatsiini-hydrokloridi .·. IR: 1652, 1473, 1238, 1207 , 1104 3.4- dihydro-2-/5-kloori-2-/3-/N-metYyli-N-/2-/(3,4-metyleenidioksi)fenoksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/- : " 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-fumaraatti sp. Il6 - 118°C (etanoli) IR: 1654, 1474, 1357, 1265, 1240 r‘: : 3,4-dihydro-2-/2-/4-/N-/2-/(5-indanyylioksi)etyyli/- N-metyyliamino/butoksi /-5-metoksif enyyli /-4-metyyli- 3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-oksalaatti sp. 145 - 146°C (etanoli - vesi) IR: 1673 , 1474, 1239, 1217 12 87552 3.4- dihydro-2-/4-/4-/N-metyyli-N-/2-/(3,4-metyleeni-dioksi) fenoksi/etyyli/amino/butoksi/fenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiasiini-oksalaatti sp. 105 .- 108°C (etanoli) IR: 1646, 1582, 1476, 1399, 1357 3.4- dihydro-2-/5-metoksi-2-/4-/N-metyyli-N-/2-( fenoksi) -etyyli/amino/butoksi/fenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H- 1.4- bentsotiatsiini-oksalaatti IR: 1655 (C=0) 3.4- dihydro-2-/5-metoksi-2-/5-/N-metyyli-N-/2-(3,4,5-trimetoksi) fenoksi/etyyli/amino/pentyylioksi/fenyyli/- 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-oksalaatti IR: 1655 (C=0) 3.4- dihydro-2-/5-metoksi-2-/4-/N-metyyli-N-/2-(3,4— metyleenidioksi)fenoksi/etyyli/amino/butoksi/fenyyli/- 3- okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-hydrokloridi IR: 1655 (C=0) : 3,4-dihydro-2-/5-kloori-2-/3-/N-metyyli-N-/2-(3,4- : dimetoksi)fenoksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/- 4- metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-hydrokloridi : IR: 1655 (C=0) : “ 3,4-dihydo-2-/5-metoksi-2-/3-/N-metyyli-N-/2-(4-metoksi- f enoksi ) etyyli /ami no/propoksi/ f enyyli /-3-okso-2H- 1.4- bentsotiatsiini-fumaraatti IR: 1656 (C=0) 3.4- dihydro-2-/2-/3-/N-/2-(2-fluorifenoksi)etyyli- ; N-metyyli/amino/propoksi/-5-metoksifenyyli/-4-metyyli- '··· 3-okso-2H-l, 4-bentsotlasiini-hydrokloridi IR: 1656 (C=0) i3 8 7 352 2- /4-/4-/N-syklopropyyli-N-/2-(4-nitrofenoksi ) etyyli/-amino/butoksi/fenyyli/-3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-2H-1,4-bentsotiatsiini-oksalaatti IR: 1656 .(C=0) 3.4- dihydro-2-/5-metoksi-2-/3-/N-metyyli-N-/2-/ (3,4-dimetoksi)fenoksi/etyyli/amino/propoksi/-4-nitrofenyyli/- 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-oksalaatti IR: 1654 (C=0) 3.4- dihydro-2-/2-/4-/N-etyyli-N-/2-/(2,3,4-trimetoksi)-fenoksi/etyyli/amino/butoksi/-5-metoksifenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-oksalaatti IR: 1653 (C=0) 3.4- dihydro-2-/5-metoksi-N-/2-/3-/2-/(3,4-metyleeni-dioksi)fenoksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/-4-metyyli- 3- okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-hydroklcridi IR: 1656 (C=0) 3.4- dihydro-2-/2-/4-/N-/2-{4-kloorifenoksi)etyyli/- -·. ; N-sykloheksyyliamino/butoksi/-5-metoksifenyyli/-4- metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-oksalaatti IR: 1655 (C=0) 3.4- dihydro-4-metyyli-2-/4-/3-/N-/2-/(3,4,5-trimetoksi)- : “ fenoksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/-3-okso-2H- 1.4- bentsotiatsiini-hydrokloridi IR: 1657 (C=0) 3.4- dihydro-2-/4-/5-/N-sykloheksyyli-N-/2- / ( 4-metyyli-fenoksi)etyyli/amino/pentyylioksi/fenyyli/-4-metyyli- 3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-hydrokloridi IR: 1658 (C=0) i4 87352 3.4- dihydro-2-/4-/5-/N-metyyli-N-/(2,3,4-trimetoksi)fe-noksi/metyyliamino/pentyylioksi/fenyyli/-4-metyyli- 3- okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-hydrokloridi IR: 1655 (C=0)
Esimerkki 3 3.4- dihydro-2-/5-mcVoksi-2-/)-/N-metyyli-N-/2-/(3,4-metyleenidioksi)fenoksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/- 4- metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-fumaraatti 2-/(3,4-metyleenidioksi) fenoksi/etyylimetaanisulfonaat-tia (1,0 g) lisättiin 3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/3-(metyyliamino)propoksi/fenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H-1,4-bentsotiatsiinin (1,2 g) ja trietyyliamiinin (0,4 g) liuokseen etanolissa (10 ml) ja seosta refluk-soitiin 2 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös kaadettiin kloroformin (50 ml) ja 2 N suolahapon (50 ml) seokseen. Seuraavat käsittelyt suoritettiin esimerkin 1 mukaisella .tavalla, jolloin saatiin 1,3 g (65 %) otsikkoyhdistettä. Yhdisteen sulamispiste ja IR-arvot olivat identtiset esimerkissä 2 valmistettujen ’· " kiteiden vastaavien arvojen kanssa.
; Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 3 mukaisella menetelmällä.
3.4- dihydro- 2 — /2 — / 4 — / N—/2 — / ( 3 , 4-dimetoksi ) f enoksi /etyy li -N-metyyli/amino/butoksi/-5-metoksifenyyli/-4-metyyli- ; 3-okso-2H-l, 4-bentsotiatsiini-oksalaatti I..’ sp. 167 - 168°C (etanoli - vesi) ’ IR: 1653, 1500, 1458, 1217, 1198 3.4- dihydro-2-/5-metyyli-2- /3 -/ N-mctyyl.i-N -/2- / (3,4- -·’ metyleenidioksi ) f enoksi/ etyyli / amino/propoksi/ f enyy li / - i 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-fumaraatti sp. 114 - 116°C (etanoli) IR: 1652, 1582, 1466, 1355, 1304 is 87352 3.4- dihydro-2-/4-/3-/N-/2-/(5-indanyylioksi)etyyli-N-metyyli/amino/propoksi/-5-metoksifenyyli/-4-metyyli - 3- okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-öksalaatti sp. 107 - 109°C (etyyliasetaatti) IR: 1661, 1472, 1240, 1214, 1041 3.4- dihydro-2-/5-metoksi-2-/2-/N-metyyli-N-/3-/(3,4-metyleenidioksi)fenoksi/propyyli/amino/etoksi/fenyyli/- 4- metyyli-3-okso-2H-l,4-betnsotiatsiini-oksalaatti sp. 121 - 126°C (etanoli) IR: 1627, 1464, 1354, 1276, 1181 3.4- dihydro-4-metyyl.i-2 -/4-/4- /N-metyyli-N- /2-/( 3,4-metyleenidi oks i )tenoksi/otyyI ι / amino/but oksi /1enyyJ i / - 3- okso-2H-l,4-bentsot iatsiini-oksalaatti IR: 1654 (C=0) . 3,4-dihydro-2-/4-/4-/N-metyyli-N-/2-( 2-kloorif enoksi ) - etyyli/ amino/butoksi/fenyyli/-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-fumaraatti "·: IR: 1662 (C=0) : '·* 3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/3-/N-metyyli-N-/( 3,4- : dimetoksi)fenoksi/metyyliamino/propoksi/fenyyli/- 4- metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-hydrokloridi ·. : IR: 1658 (C=0)
Esimerkki 4 3.4- dihydro-2-/5-metoksi-2 -/ 4-/N-metyyli-N-/ 2-/ (3,4,5 — trimetoksi ) f enoksi /etyyli /ami no/but oksi/f enyyli /- 4-metyyli-3-okso-2H-l, 4 - ben t so tiatsi ini-oksalaatti 16 87 352 N-metyyli-2-/(3,4,5-trimetoksi)fenoksi/etyyliamiinia (0,9 g) lisättiin 2-/2-(4-bromibutoksi)-5-metoksi-fenyyli/-3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiat-siinin (1,3 g) ja trietyyliamiinin (0,4 g) liuokseen etanolissa (10 ml) ja seosta refluksoitiin 2 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös kaadettiin kloroformin (50 ml) ja 2 N suolahapon (50 ml) seokseen. Seuraavat käsittelyt suoritettiin esimerkin 1 mukaisella tavalla, jolloin saatiin 1,5 g (73 %) otsikkoyhdistettä. sp. 149 - 151°C (etanoli - vesi) IR: 1653, 1591, 1499, 1458, 1234, 1217
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 4 mukaisella tavalla.
3.4- dihydro-2-/5-metoksi-2-/3-/N-metyyli-N-/2-/ (2,6-dimetoksi)fenoksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/-4-metyyli-3-okso-lH-l,4-bentsotiatsiini-hydrokloridi sp. 185 - 187°C (etanoli) IR: 1654, 1584, 1475, 1351, 1243 '* 3,4-dihydro-2-//3-/N-metyyli-N-/2-/(3,4-metyleenidioksi)- -' fenoksi/etyyli/amino/propoksi/-5-nitrofenyyli/-4- ; metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-fumaraatti sp.
135 - 137°C (etanoli) :· IR: 1654, 1584, 1477, 1388, 1260 t 3.4- dihydro-2-/5-metoksi-2-/3-/N-metyyli-N-/3-/(3,4- .·. : metyleenidioksi)fenoksi/propyyli/amino/propoksi/fenyyli/- 4-metyyli-3-okso-2H-l, 4 --bent sot iät siini- f umaraatti sp. 146 - 148°C (etanoli) V’: IR: 1659, 1583, 1472, 1355, 1238 3.4- dihydro-2-/5-metoksi-2-/4-/N-metyyli-N-/3-/ (3,4 — metyleenidioksi ) f enoks.i/propyyli/amino/butoksi/f enyyli/ - 17 87352 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-oksalaatti sp. 135 - 138°C (etanoli) IR: 1653, 1467, 1355, 1237
Esimerkki 5 3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/4-/N-metyyli-N-/2-/(3,4-metyleenidioksi) fenoksi/etyyli/amino/butoksi/fenyyli/- 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinin optinen erottaminen pylväskromatograafisesti selluloosatriasetaatilla.
Raseemisen yhdisteen (4,0 g) liuos kloroformissa laitettiin pylvääseen, joka oli pakattu hienojakoisella kiteisellä selluloosatriasetaatilla (750 g), joka oli valmistettu menetelmällä: Chromatographia, 6, 277 (1973), ja pylväs eluoitiin 95-prosenttisella etanolilla, jolloin saatiin (+)-yhdiste ja (-)-yhdiste vapaina muotoina.
Vapaat yhdisteet muunnettiin fumaraateiksi tavanomaisella menetelmällä. Vastaavasti saatiin 1,62 g ja 1,50 g ( + )- ja (-)-yhdisteen fumaraattia.
: ( + )-yhdisteen fumaraatti sp. 148,5 - 149,5°C (etyyliasetaatti - etanoli) /a/^ +195,4° (c=l,0, dimetyylisulfoksidi) IR: 3392, 2912, 1653, 1473, 1353, 1239, 1204, 1184, " 1033 (-)-yhdisteen fumaraatti sp. 149 - 150°C (etyyliasetaatti - etanoli) V·; /a/^ -195,5° (c=l,0, dimetyylisulfoksidi) . : IR: 3380, 2910, 1653, 1473 , 1353, 1239, 1202, 1184, . . 1033
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 5 mukaisella : tavalla.
18 87352 ( + )- 3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/4-/N-metyyli-N-/2-/ ( 3,4,5 — trimetoksi) fenoksi/etyyli/amino/butoksi/fenyyli/-4-metyyli-3-okso-lH-l,4-bentsotiatsiini-fumaraatti sp. 133 - I35°C (etanoli) /α/^ +177,0° (c=l,0, dimetyylisulfoksidi) IR:D3400, 1664, 1465, 1220, 1125- (-)-3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/4-/N-metyyli-N-/2-/(3,4,5-trimetoksi)fenoksi/etyyli/amino/butoksi/fenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-fumaraatti sp. 133 - 135°C (etanoli) /a -180,8° (c=l,0, dimetyylisulfoksidi ) IR: 3400, 1663, 1465, 1219, 1126 (+)-3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/3-/N-metyyli-N-/2-/(3,4— metyleenidioksi)fenoksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/- 4-metyyli-3-okso-2H-1,4-bentsotiatsi ini-fumaraatti sp. 133 - 133,5°C (etanoli) /a +194,2° (c-1,0, dimetyylisulfoksidi ) IR: 1653, 1470, 1357, 1267, 1239, 1183, 1139, 1106, 1034, 980 (-)-3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/3-/N-metyyli-N-/2-/ (3,4 — metyleenidioksi ) fenoksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/- 4-metyyli-3-okso-2H-l, 4-bentsotiatsiini-fumaraatti :\ sp. 133 - 133,5°C (etanoli) /α/ρ^ -195,5° (c = l,0, dimetyylisulf oksidi ) IR: 1653, 1466, 1357, 1267, 1239, 1183, 1139, 1106, 1033, 980 • I '
Esimerkki 6 ··. 3,4-dihydro-2-/ 5-metoksi-2-/4-/N-metyyli-N-/2- / (3,4- metyleenidioksi ) fenoksi/etvyli/amino./butoksi/fenyyli/-: - 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinin optinen erotta- :...· minen mantelihapon avulla.
19 87 352 L-(+)-mantelihappoa (0,59 g) lisättiin raseemisen yhdisteen (5,0 g) liuokseen asetonissa (10 ml) ja seos liuotettiin. Eronneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen asetonista, jolloin saatiin 1,45 g (+)-yhdisteen L-(+)-mandelaattia. Suodos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Etyyli-asetaattiliuos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatti-liuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, väkevöitiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin asetoniin (10 ml). Liuokseen lisättiin D-(-)-mantelihappoa (0,59 g) ja liuotettiin.
Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen asetonista, jolloin saatiin 1,52 g (-)-yhdisteen D-(-)-mandelaattia. yhdisteen L-(+)-mandelaatti sp. 101 - 102,5°C
/a +209,9° (c = l,0, dimetyylisulfoksidi) IR: 3396, 1664, 1584, 1500, 1490, 1478, 1356, 1240, 1219, 1190, 1036, 755
(-)-yhdisteen D-(-)-mandelaatti - - : sp. 98,5 - 100°C
: /a/^ “205,9° (c=l,0, dimetyylisulf oksidi ) IR: 3392, 1663, 1583, 1500, 1487, 1477, 1355, 1239, \ 1218, 1188, 1035, 754 : *' Mandelaätit voidaan tehdä (+)- ja (-)-yhdisteen vapaiksi muodoiksi tavanomaisella menetelmällä ja muuntaa sen jälkeen fumaraateiksi.
Fumaraattien fysikaaliset arvot olivat identtiset esimerkis-sä 5 saatujen suolojen arvojen kanssa.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 6 mukaisella tavalla.
20 87352 (+)-3,4~dihydro-2-/5-metoksi-2-/3-/N-metyyli-N-/2-/(3,4— metyleenidioksi)fenoksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/- 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini (+)-mandelaatti sp. 113,5 - 114,5°C (asetoni) /a +205,9° (c=l,l, dimetyylisulfoksidi ) IR: 1666, 1584, 1489, 1280, 1192, 1036 (-)-3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/3-/N-metyyli-N-/2-/(3,4-raetyleenidioksi)fenoksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/- 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini ( - )-mandelaatti sp. 114 - 115°C (asetoni) / -241,1° (c=l,0, dimetyylisul f oksidi ) IR: 1664, 1583, 1488, 1280, 1191, 1035
Mandelaatit voidaan tehdä ( + )- ja (-)-yhdisteen vapaiksi muodoiksi tavanomaisella menetelmällä ja muuntaa sen jälkeen fumaraateiksi.
Fumaraattien fysikaaliset arvot olivat identtiset esimerkissä 5 saatujen suolojen kanssa.
Esimerkki 7 : Optisesti aktiivisen 3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/3- /N-metyyli-N-/2-/( 3,4-metyleenidioksi ) fenoksi/etyyli/-*. amino/propoksi/fenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H-l, 4-bentso- tiatsiinifumaraatin synteesi käyttämällä optisesti aktii-* vista 3,4-dihydro-2-(2-hydroksi-5-metoksifenyyli)-4- ·'. metyyli-3-okso-2H-l, 4-bent sotia tsiinia.
·/-; (i) 3,4-dihydro-2- ( 2-hydroksi-5-metoksif enyyli) -4-metyyli- : : 3-okso-2H-l, 4-bentsotiatsiinin (24,1 g) liuokseen vedet- tömässä dimetyyliformamidissa (100 ml) lisättiin (2S,4S)- 3-asetyyli-5,5-dimetyyli-2-(2-metoksifenyyli)-4-tiatso-lideenikarboksyylihappoa (37,1 g), 4-dimetyyliaminopy- ridiiniä (1,95 g) ja sen jälkeen disykloheksyylikarbodi- imidiä (DCC) (24,8 g) liuotettuna vedettömään dimetyyli- 21 87352 foramidiin (100 ml).
Seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen suodatettiin. Suodokseen lisättiin vettä (500 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (1 1). Orgaaninen kerros pestiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella, vedellä ja sen jälkeen nätriumkloridin kyllästetyllä liuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä.
Jäännös erotettiin ja puhdistettiin pylväskromatograafi-sesti silikageelillä, jolloin saatiin 2-/2-/{2S,4S/- 4-asetyyli-5,5-dimetyyli-2-(2-metoksifenyyli)tiatsolidiini- 4-yylikarbonyylioksi/-5-metoksifenyyli/-3,4-dihydro- 4-metYyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-A (23,7 g, 50 %) ja -B (22,7 g, 48 %)-diastereomeeriä. diastereomeeri-A: /a/^ -108,6° (c=l,0, kloroformi) IR: 1755, 1646, 1457, 1376, 1328, 1279, 1242, 1189, 1136, 1105 diastereomeeri-B: sp.: 165 - 166°C (bentseeni - n-heksaani) ’· /a/^-108,3° (c=l,0, kloroformi) V\: IR: 1756, 1653, 1457, 1373 , 1331, 1280, 1244, 1192 , : V 1139, 1106 : ·.. (ii) Natriumboorihydridin (3,5 g) suspensioon vedettömässä •V; etanolsisa (80 ml) lisättiin jäissä jäähdyttäen 2-/2- /(2S,4S)-3-asetyyli-5,5-dimetyyli-2-(2-metoksifenyyli)-; tiatsolidiini-4-yylikarbonyylioksi/-5-metoksifenyyli/-
...’ 3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-2H-l, 4-bentsotiatsiini-A
(12,0 g), joka oli valmistettu menetelmän (i) mukaisesti ja joka oli liuotettu vedettömään tetrahydrofuraaniin : : (40 ml). Seosta sekoitettiin 24 tuntia samassa lämpö- tilassa ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin 22 87352 vettä (150 ml) ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla (250 ml). Orgaaninen kerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Öljymäinen jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelillä, jolloin saatiin 3,0 g (SO-prosenttinen) (-)-3,4-dihydro-2-(2-hydroksi-5-metoksifenyyli)-4-metyyli-3-okso-2H- 1.4- bentsotiatsiinia.
sp. 160,5 - 161,5°C (bentseeni - n-heksaani) /ct/p·1 -30,6° (c=0,51, kloroformi) IR: 3224, 1625, 1582, 1429, 1366, 1264, 1218, 1201
Samanlaisella menetelmällä saatiin (+)- 3,4-dihydro- 2-(2-hydroksi-5-metoksifenyyli)-4-metyyli-3-okso-2H- 1.4- bentsotiatsiini 2-/2-/(2S,4S)-3-asetyyli-5,5-dimetyyli- 2- (2-metoksifenyyli)-tiatsolidiini-4-yylikarbonyylioksi/-5-metoksifenyyli/-3,4-dihydro-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-B:sta.
sp. 161,5 - 162,5°C (bentseeni - n-heksaani) /a/^ +31,8° (c=0,52, kloroformi) IR: 3220, 1625, 1582, 1429, 1366, 1264, 1218, 1201 '(iii) (-)-3,4-dihydro-2-(2-hydroksi-5-metoksifenyyli)-4-metyyli-3-okso-2H-l, 4-bentsotiatsiinin (6,3 g), joka oli valmistettu menetelmällä (ii) liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa (70 ml) lisättiin 3-bromi-l-propanolia (8,8 g), trifenyylifosfiinia (16,6 g) ja sen jälkeen \ . dietyyliatsodikarboksylaattia (10,0 ml). Seosta sekoitet tiin 2 tuntia typpikaasun alla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti silika-geelillä, jolloin saatiin 4,5 g (51 %) ( - ) - 3 , 4-dihydro-: 2-/2-( 3-bromipropoksi )-5-metoksif enyyli /-4-metyyli- 3- okso-2H-l, 4-bentsotiatsiinia . sp. 77 - 78°C (etanoli) /a/^ -195,9° (c=l,0, kloroformi) : 7 IR: 1643 , 1584, 1491, 1464, 1359, 1271, 1239, 1201 23 87352
Samanlaisella menetelmällä saatiin (+}-3,4-dihydro- 2- /2-(3-bromipropoksi)-5-metoksifenyyli/-4-metyyli- 3- okso-2H-l,4-bentsotiatsiinia (+)-3,4-dihydro-2-(2-hydroksi-5.-metoksif enyyli ) -4-metyyli-3-okso-2H-l, 4-bentsotiatsiinista.
sp. 78 - 79°C (etanoli) /a/^ +197,7° (c=l,0, kloroformi) IR: 1647, 1584, 1492, 1465, 1357, 1271, 1240, 1201 (iv) Natriumjodidia (4,3 g) lisättiin (-)-3,4-dihydro- 2- /2-(3-bromipropoksi)-5-metoksifenyyli/-4-metyyli- 3- okso-2H-l,4-bentsotiatsiinin (1,2 g), joka oli valmistettu menetelmällä (iii), liuokseen asetonissa (30 ml). Seosta refluksoitiin 12 tuntia ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin vettä (30 ml) ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml).
Orgaaninen kerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Vedettömään dimetyyliformamidiin (20 ml) liuotettuun jäännökseen lisättiin N-metyyli- 2-/(3,4-metyleenidioksi)fenoksi/etyyliamiinia (0,7 g) ja trietyyliamiinia (0,3 g) ja seosta sekoitettiin 1,5 : tuntia 50°C:ssa. Jäähtymisen jälkeen seokseen lisättiin vettä (50 ml) ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla (80 ml). Orgaaninen kerros pestiin natriumkloridin kylläste-.. tyllä liuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsul- " faatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin fumaarihappoa (0,3 g) liuotettuna etanoliin (9 ml). Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 1,3 g (70 %) (-)-3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-: : : /3-/N-metyyli-N-/2-/(3,4-metyleenidioksi)fenoksi/etyyli/- amino/propoksi/fenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H-l, 4-bentso-tiatsiinif umaraattia. 1
Yhdisteen fysikaaliset arvot ovat identtiset esimerkissä 24 87352 5 valmistetun yhdisteen kanssa.
Samanlaisella menetelmällä saatiin ( + )-3,4-dihydro-2-/5-metoks'i-2-/3-/N-metyyli-N-/2-/ ( 3 , 4-metyleenidioksi )fe-noksi/etyyli/amino/propoksi/fenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H-1,4-bentsotiatsiini-fumaraatti (+)-3,4-dihydro-2-/2-(3-bromipropoksi)-5-metoksifenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinista.
Yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset esimerkissä 5 valmistetun yhdisteen arvojen kanssa.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 7 mukaisella menetelmällä.
(+) - 3,4-dihydro-2- /5-met.oksi-2- / 4- /N-metyy li-N- / 2-/( 3,4,5 — trimetoksi)fenoksi/etyyli/amino/butoksi/fenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-fumaraatti (-)-3,4-dihydro-2 -/5-metoksi-2 -/4 -/N-metyyli-N-/2-/(3,4,5-trimetoksi)fenoksi/etyyli/amino/butoksi/fenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-fumaraatti :/·;* ( + )- 3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/4-/N-metyyli-N-/2-/ (3,4 — : metyleenidioksi ) f enoksi/etyyli/amino/butoksi/fenyyli/- 4-metyyli-3-okso-2H-l, 4-bentsotiatsiini-fumaraatti (-)-3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/4-/N-metyyli-N-/2-/ ( 3,4-metyleenidioksi)fenoksi/etyyli/amino/butoksi/fenyyli/-. . 4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-fumaraatti '» ‘ Yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset esimerkissä :Y: 5 valmistetun yhdisteen arvojen kanssa.
25 87352
Esimerkki 8 (formulointiesimerkit) Tämän keksinnön mukaisina tyypillisinä yhdisteinä käytettiin 3 ,„4-dihydro-2-/5-metoksi-2-/4-/N-metyyli-N-/2-/(3,4-metyleenidioksi)fenoksi/etyyli/amino/butoksi/-fenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinioksalaattia (yhdiste A) ia 3,4-dihydro-2-/5-metoksi-2. - / 3-/N-metyyli-N-/2- / ( 3,4-metyleenidioksi ) f enoksi ./etyyli / amino/propoksi / -fenyyli/-4-metyyli-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini-fumaraattia.
(i) tabletti
Seuraavat tabletit valmistettiin suorapuristamalla tämän keksinnön mukainen yhdiste A tai B ja apuaineet.
yhdiste A 10 mg kiteinen selluloosa 48 mg laktoosi 35 mg hydroksipropyyliselluloosa-L 4 mg magnesiums tear aat ti___________3 mg_ 100 mg yhdiste B 10 mg kiteinen selluloosa 48 mg */-: laktoosi 3 5 mg : · hydroksipropyyliselluloosa-L 4 mg magnesiumstearaatti__ 3 mg_ : ·. 10 0 mg (ii) kapseli ; " Seuraavat kapselit valmistettiin käyttämällä tämän keksinnön - ' mukaista yhdistettä A tai B ja laktoosia.
26 87 352 yhdiste A 5 mg laktoosi_145 mg 150 mg yhdiste B 5 mg laktoosi_145 mg 150 mg
Muuttamalla tämän keksinnön mukaisen yhdisteen A tai B ja laktoosin suhdetta valmistetaan kapseleita, jotka sisältävät tämän keksinnön mukaista yhdistettä kussakin kapselissa 10 mg, 30 mg, 50 mg, 100 mg.
(iii) rakeet
Seuraavat rakeet valmistettiin käyttämällä tavanomaista menetelmää, jossa sekoitetaan tämän keksinnön mukaista yhdistettä A tai B, laktoosia ja tärkkelystä ja käyttämällä sideaineena hdyroksipropyyliselluloosa-L:n metanoli-liuosta.
yhdiste A 50 mg laktoosi 5 5 mg tärkkelys 20 mg hydroksipropyyliselluloosa-L 4 mg talkki_vähän_ 13 0 mg yhdiste B 50 mg laktoosi 55 mg ' tärkkelys 2 0 mg hydroksipropyyliselluloosa-L 4 mg talkki _vähän__ 130 mg : Seuraavat päällystetyt rakeet valmistettiin tavanomaisella ‘ ' menetelmällä seuraavasti. Rakeet valmistettiin ensin 27 87352 tavanomaisella menetelmällä, jossa sekoitetaan tämän keksinnön mukainen yhdiste A ja mannitoli ja käytetään sideaineena vesipitoista polyvinyylipyrrolidoni K-30-liuosta. Tämän jälkeen päällystetään päällystysaineella, joka on valmistettu tavalliseen tapaan käyttämällä eudragit RL (kauppanimi) ja triasetiinia (pehmennin).
yhdiste A 30 mg mannitoli 46,5 mg polyvinyylipyrrolidoni K-30 7 mg eduragit RL 15 mg triasetiini__________1, 5 mg 100 mg
Yhdisteen B rakeet valmistettiin samanlaisilla menetelmillä yhdiste B 30 mg mannitoli 46,5 mg polyvinyylipyrrolidoni K-30 7 mg eudragit RL 15 mg triasetiini_1, 5 mg 100 mg
Claims (9)
- 28 87 352
- 1. Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokasta 2-(substitu-oitu fenyyli)-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiinia, joka kaavan (I) on jossa R^· on yksi tai useampi ryhmä valittuna seuraavista: vety, C^-Cg alkyyli, halogeeni, nitro, hydroksi, C^-Cg alkok-si, C^-Cg alkanoyylioksi, amino, C^-Cg alkyyliamino ja Ci-Cg alkoksikarbonyylioksi; on vety, C^-Cg alkyyli, tai (C3-Cg) sykloalkyyli; R^ on yksi tai useampi ryhmä valittuna seuraavistaa: vety, C^-Cg alkyyli, hydroksi, C3-Cg alkoksi, halogeeni, nitro, C^-Cg alkyleenidioksi, tai (CH2 )n; R* on vety tai C^-Cg alkyyli; A ja B, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat •/-I C^-Cg alkyleeni ja n on 3 - 4, tai sen suolaa, tunnet-t u siitä, että kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan rea-____ goimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa : rnr-Ä"1 , J ·· ; O-A-X \ 3 I4 0 R - [ I 3 [ n J [ m ] 29 87352 jossa X on halogeeni tai metaanisulfonyy1ioksi, kaavan (IV) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa + x'A"Vo-<oH1 -ti] i2 [ iv ] [ v ] tai kaavan (VI) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa -N \ /7-Λ , ;? - Γ I 1 | 0 B-ov ( ) ) 1 X-R L 1 J R- V-VSRJ [ vi ] [ vn ] ja tarvittaessa muunnetaan yhdiste suoloikseen tai erotetaan optisesti aktiiviset yhdisteet. : 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu :*·: siitä, että R* on vety, C^-Cg alkyyli, C^-Cg alkoksi, halogee ni tai nitro. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että on vety, C^-Cg alkyyli, C^-Cg alkoksi, halogeeni, C^-Cg alkyl eenidioksi tai )n· 30 87iS2
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että on C^-Cg alkoksi, R2 on C^-Cg alkyylif on C^-Cg alkyleenidioksi ja R4 on C^-Cg alkyyli.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet tu siitä, että valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste on optisesti aktiivinen yhdiste.
- 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste on 3 4-dihydro-2-[5-metoksi-2-[3-[N-metyyli-N-[2-[(3,4-metyleenidi oksi )fenoksi]etyyli]amino]propoksi]fenyyli]-4-metyyli-3-okso-2H- 1.4- bentsotiatsiini tai sen suola.
- 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste on 3,4-dihydro-2-[5-metoksi-2-[4-[N-metyyli-N-[2-[(3,4-metyleenidioksi )fenoksi]etyyli]amino]butoksi]fenyyli]-4-metyyli-3-okso-2H- 1.4- bentsotiatsiini tai sen suola.
- 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste on 3,4-dihydro-2-[5-[metoksi-2-[4-[N-metyyli-N-[2-[(3,4-dimetoksi)- fenoksi]etyyli]amino]butoksi]fenyyli]-4-metyy1i-3-okso-2H-l,4-bentsotiatsiini tai sen suola. 1 Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste on optisesti aktiivinen yhdiste. 3i 87352
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1985/000426 WO1987000837A1 (fr) | 1985-07-29 | 1985-07-29 | Nouveaux derives de benzothiazine |
| JP8500426 | 1985-07-29 | ||
| JP17353185 | 1985-08-06 | ||
| JP17353185 | 1985-08-06 | ||
| PCT/JP1986/000379 WO1987000838A1 (fr) | 1985-07-29 | 1986-07-21 | Nouveaux derives de benzothiazine |
| JP8600379 | 1986-07-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI871322A7 FI871322A7 (fi) | 1987-03-26 |
| FI871322A0 FI871322A0 (fi) | 1987-03-26 |
| FI87352B FI87352B (fi) | 1992-09-15 |
| FI87352C true FI87352C (fi) | 1992-12-28 |
Family
ID=15962257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI871322A FI87352C (fi) | 1985-07-29 | 1987-03-26 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutisk vaerdefull 2-(substituerad fenyl)-3-oxo-2h-1,4-benzotiazin |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4786635A (fi) |
| EP (1) | EP0237573B1 (fi) |
| KR (1) | KR890004196B1 (fi) |
| AT (1) | ATE71622T1 (fi) |
| AU (1) | AU587057B2 (fi) |
| DE (1) | DE3683483D1 (fi) |
| DK (1) | DK158087D0 (fi) |
| FI (1) | FI87352C (fi) |
| NO (1) | NO170082C (fi) |
| WO (1) | WO1987000838A1 (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3614363A1 (de) * | 1986-04-28 | 1987-10-29 | Hoechst Ag | Benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| AT389112B (de) * | 1987-10-08 | 1989-10-25 | Hoechst Ag | Benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| AT389113B (de) * | 1987-10-08 | 1989-10-25 | Hoechst Ag | Neue benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| DK0429676T3 (fi) * | 1989-06-16 | 1997-03-10 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | |
| EP0492164B1 (en) * | 1990-11-29 | 1996-02-07 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd | Therapeutic agent for glaucoma containing 2-phenyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazine derivatives |
| IL137656A0 (en) | 1998-03-31 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | Benzoxazinones/benzothiazinones as serine protease inhibitors |
| EP1545519B1 (en) | 2002-08-19 | 2011-03-23 | Pfizer Inc. | Combination therapy for hyperproliferative diseases |
| EP1796653A2 (en) * | 2004-07-26 | 2007-06-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| US7893050B2 (en) * | 2005-10-26 | 2011-02-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| JP5498168B2 (ja) | 2006-12-01 | 2014-05-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体 |
| US20090069413A1 (en) * | 2007-09-09 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched olopatadine |
| US8883844B2 (en) | 2010-09-24 | 2014-11-11 | Nitrogenix Inc. | Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions |
| SG11201507496UA (en) | 2013-04-17 | 2015-11-27 | Pfizer | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| US11248001B2 (en) | 2019-01-18 | 2022-02-15 | Astrazeneca Ab | PCSK9 inhibitors and methods of use thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5651465A (en) * | 1979-10-02 | 1981-05-09 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Benzothiazine derivative |
| JPS59148771A (ja) * | 1983-02-09 | 1984-08-25 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアジン誘導体 |
| JPS59144775A (ja) * | 1983-02-07 | 1984-08-18 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ヒドロキシフエニルベンゾチアジン誘導体およびその製造法 |
| US4584300A (en) * | 1983-02-07 | 1986-04-22 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Platelet anti-aggregative- and calcium antagonistic -1,4-benzothiazin-3-one derivatives, compositions, and methods of use therefor |
| DE3347173A1 (de) * | 1983-12-27 | 1985-07-04 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue benzothiazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| JPS60166674A (ja) * | 1984-02-09 | 1985-08-29 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアジン誘導体 |
| AU5511986A (en) * | 1985-03-19 | 1986-10-13 | Santen Pharmaceutical Co. Ltd. | 2-arylbenzothiazine derivatives |
| AU4673285A (en) * | 1985-07-29 | 1987-03-05 | Santen Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel benzothiazine derivatives |
-
1986
- 1986-07-21 AT AT86904393T patent/ATE71622T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-21 WO PCT/JP1986/000379 patent/WO1987000838A1/ja not_active Ceased
- 1986-07-21 AU AU61371/86A patent/AU587057B2/en not_active Ceased
- 1986-07-21 KR KR1019870700275A patent/KR890004196B1/ko not_active Expired
- 1986-07-21 EP EP86904393A patent/EP0237573B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-21 DE DE8686904393T patent/DE3683483D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-21 US US07/034,164 patent/US4786635A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-03-26 FI FI871322A patent/FI87352C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-27 DK DK158087A patent/DK158087D0/da unknown
- 1987-03-27 NO NO871314A patent/NO170082C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI87352B (fi) | 1992-09-15 |
| NO170082B (no) | 1992-06-01 |
| EP0237573A1 (en) | 1987-09-23 |
| NO170082C (no) | 1992-09-09 |
| FI871322A7 (fi) | 1987-03-26 |
| DK158087A (da) | 1987-03-27 |
| DE3683483D1 (de) | 1992-02-27 |
| KR890004196B1 (ko) | 1989-10-27 |
| AU587057B2 (en) | 1989-08-03 |
| KR870700613A (ko) | 1987-12-30 |
| FI871322A0 (fi) | 1987-03-26 |
| EP0237573A4 (en) | 1987-10-26 |
| ATE71622T1 (de) | 1992-02-15 |
| AU6137186A (en) | 1987-03-05 |
| US4786635A (en) | 1988-11-22 |
| WO1987000838A1 (fr) | 1987-02-12 |
| EP0237573B1 (en) | 1992-01-15 |
| DK158087D0 (da) | 1987-03-27 |
| NO871314D0 (no) | 1987-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87352B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutisk vaerdefull 2-(substituerad fenyl)-3-oxo-2h-1,4-benzotiazin. | |
| US5296482A (en) | (Benzocycloalkyl) alkylamines | |
| US5700810A (en) | Condensed heterocyclic compounds, their production and use | |
| US4113869A (en) | Tetrahydroisoquinoline basic ethers and pharmaceutical compositions and methods employing them | |
| JP3531169B2 (ja) | 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途 | |
| US5010104A (en) | Tricyclic compounds | |
| JPH0819065B2 (ja) | ベンゾ融合シクロアルカンおよびオキサ‐およびチア‐シクロアルカントランス‐１，２‐ジアミン誘導体 | |
| KR910005706B1 (ko) | 벤조티아진 유도체의 제조방법 | |
| US4680310A (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives | |
| US5075325A (en) | N-aminobutyl-n-phenylarylamide derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| EP1246817B1 (en) | 4-phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and -tetrahydropyridyl derivatives | |
| AU673226B2 (en) | Benzoxazine derivatives, their preparation, and their application in therapy | |
| US5198462A (en) | Heterocyclic amine, derivatives, their production and use | |
| US4459306A (en) | Tricyclic ethers, their process of preparation and their use as medicines | |
| GB2176785A (en) | Annellated benzamide derivatives | |
| JPS6140674B2 (fi) | ||
| US5063246A (en) | Phenethylamine derivative compositions and use | |
| US4739050A (en) | 2-phenyl-1,4-benzothiazin-3-one derivatives | |
| US3935214A (en) | 2-or 3 keto-3-or-2-phenyl-1,4-disubstituted piperazines | |
| JP2006500376A (ja) | ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストとしての置換アゼピン、製造および治療上の使用 | |
| US4672064A (en) | 1,5-benzoxathiepin derivatives, their production and use | |
| WO1996020179A1 (en) | Piperazine-2,5-dione derivatives as modulators of multi-drug resistance | |
| US4481207A (en) | 1-Phenethyl-alpha-phenyl-piperidine-3-propanenitriles and their pharmaceutical uses | |
| US3974165A (en) | Hypotensive agents | |
| US5063225A (en) | Benzothiazepines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANTEN PHARMACEUTICAL CO., LTD |