ES2211941T3 - Aminas heterociclicas terciarias, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que las contienen. - Google Patents
Aminas heterociclicas terciarias, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que las contienen.Info
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Abstract
NUEVAS AMINAS HETEROCICLICAS TERCIARIAS DE FORMULA: EN LA QUE A-D-E,X,N,Y Y Z SON TALES QUE DEFINIDOS EN LA DESCRIPCION, EN FORMA RACEMICA Y DE ISOMEROS OPTICOS, Y SUS SALES DE ADICION CON ACIDOS FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES. ESTOS COMPUESTOS PUEDEN UTILIZARSE COMO MEDICAMENTOS.
Description
Aminas heterocíclicas terciarias, su
procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que
las contienen.
La presente invención tiene por objeto nuevas
aminas heterocíclicas terciarias, su procedimiento de preparación y
las composiciones farmacéuticas que las contienen.
La invención se refiere más especialmente a las
aminas heterocíclicas terciarias de fórmula I:
en la
cual:
\bigstar
-A-D-E- representa
en los
cuales
p representa 2 ó 3 y
m representa cero, 1 ó 2;
\bigstar X representa un grupo -CH_{2}- y
además, cuando -A-D-E-
representa
X puede también representar un átomo de
oxígeno;
\bigstar n representa:
cero o 1 cuando X representa el grupo CH_{2},
y
únicamente 1 cuando X representa un átomo de
oxígeno;
\bigstar Y representa un enlace sencillo o un
grupo -CH_{2}-, y
\bigstar Z representa: un radical alquilo,
alquenilo o alquinilo conteniendo cada uno hasta 10 átomos de
carbono inclusive en cadena lineal o ramificada, y cada uno
eventualmente sustituido por uno o varios radicales cicloalquilo de
3 a 7 átomos de carbono ambos inclusive, o un radical seleccionado
entre
en los
cuales
u representa un número entero de 1 a 6 ambos
inclusive;
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno, un radical hidroxilo o un radical alquilo o alcoxilo
conteniendo cada uno de 1 a 6 átomos de carbono ambos inclusive, de
cadena lineal o ramificada;
R_{2} representa un átomo de halógeno, un
radical hidroxilo, un radical alquilo o alcoxilo conteniendo cada
uno de 1 a 6 átomos de carbono ambos inclusive en la cadena lineal
o ramificada, un radical fenilo, o un grupo de fórmula
NHCOO-C(CH_{3})_{3}, NH_{2},
NH-COCH_{3}, NHCOCF_{3},
NHSO_{2}CH_{3}, y 5 en el
cual R_{4} y R_{5}, idénticos o
diferentes, representan cada uno un átomo de
hidrógeno o un radical
(C_{1}-C_{6})-alquilo de cadena
lineal o ramificada; y
R_{3} representa un átomo de halógeno o un
radical hidroxilo,
(C_{1}-C_{5})-alcoxilo de cadena
lineal o ramificada, trifluoro-metilo, ciano,
fenilo, p-amino-fenilo o
p-acetil-fenilo;
en forma racémica o de isómeros ópticos,
y sus sales de adición con un ácido
farmacéuticamente
aceptable.
El estado anterior de la técnica se ilustra
particularmente por las patentes EP 0 286 515 y 0 286 516 que se
refieren, entre otros, a derivados aminados del
5,6,7,8-tetrahidro-nafto-[2,3-b]-furano
que se comportan como substancias dopaminérgicas y que presentan
una actividad antidepresiva, anti-agresiva y
psicoestimulante.
Investigaciones realizadas en las dependencias de
la Firma solicitante han mostrado que modificando por una parte los
sustituyentes de la función amina, y por otra parte la naturaleza
del encadenamiento A-D-E, se llegan
a reforzar las propiedades dopaminérgicas de estos productos
haciéndolos más específicos y selectivos, lo cual permite a los
indicados productos presentar menos efectos secundarios.
Actualmente, las sustancias utilizadas en
terapéutica para el tratamiento de las afecciones en las cuales está
implicado el sistema dopaminérgico, no presentan selectividad y se
unen todas muy fuertemente al receptor D_{2}, ya se trate de
bloqueadores dopaminérgicos (utilizados en los trastornos
relacionados con la hiperactividad de este neurotransmisor tales
como se presentan, por ejemplo, en la esquizofrenia) o de
activadores dopaminérgicos (utilizados en los trastornos
relacionados con la hipoactividad tales como se presentan, en la
enfermedad de Parkinson por ejemplo).
Sin embargo, estos bloqueadores o activadores
dopaminérgicos D_{2} presentan numerosos efectos secundarios:
discinesia tardía, hiperprolactinemia, amenorrea para las
primitivas, efectos cardiovasculares y motores para las
secundarias.
El descubrimiento reciente de un nuevo receptor
de la dopamina, denominado receptor D_{3}, cuya concentración es
muy importante a nivel del sistema límbico, pero muy bajo en el
núcleo nigroestriado y en las células lactótrofas, incentiva la
investigación de nuevos medicamentos que actúen a nivel del sistema
dopaminérgico, pero teniendo por blanco preferencial el receptor
D_{3} y por consiguiente exentos de efectos secundarios
relacionados típicamente con el receptor D_{2} como se ha
mencionado anteriormente.
Las modificaciones de estructuras de los
productos del estado anterior de la técnica anteriormente citada
han conducido a los compuestos objeto de la presente invención que
se diferencian de los productos de las patentes EP 0 286 515 y 0
286 516 a la vez por su estructura química y por sus propiedades
farmacológicas y terapéuticas.
En efecto, estudios realizados in vitro
(ligadura en receptores clonados D_{2} y D_{3}) con los
compuestos de la presente invención muestran que estos se comportan
como ligandos muy afines a nivel de los receptores dopaminérgicos
D_{3} presentando poca afinidad para los receptores
dopaminérgicos D_{2}, lo cual no es el caso de los compuestos
objeto de las patentes EP 0286 515 y 0 286 516.
Esta selectividad confiere a los compuestos de la
presente invención un interés muy particular para su utilización
como medicamento que actúa a nivel del sistema dopaminérgico en la
enfermedad de Parkinson (J. Neur. Transm., 1993, 94,
11-19) los trastornos de la memoria (Nature, 1990,
347, 146-151), el abuso de fármacos
(Science, 1993, 260, 1814), la depresión y como
antipsicótico.
La presente invención tiene igualmente por objeto
el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula I,
caracterizado porque:
\bigstar se hace reaccionar:
\bullet una amina secundaria de fórmula II:
en la cual X y n tienen los significados
anteriormente definidos y A'-D-E
representa: (CH_{2})_{3}, (CH_{2})_{4},
-S-(CH_{2})_{2}-
o -S-CH=CH-,
o -S-CH=CH-,
\bullet con un compuesto de fórmula III:
(III)G-Y-Z
en la cual Y y Z tienen los significados
anteriormente definidos y G representa un átomo de halógeno, un
radical mesil-oxilo o un radical
tosil-oxilo.
\bigstar y se oxidan los compuestos de fórmula
IV así obtenidos
en la cual
-A'-D-E, X, n, Y y Z tienen los
significados anteriormente
definidos
por medio:
- -
- bien sea del reactivo de Jones, o de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona en ácido acético y agua, en el caso en que -A'-D-E- tome los valores (CH_{2})_{3} y (CH_{2})_{4},
- -
- o bien de agua oxigenada, en el caso en que -A'-D-E- toma los valores -S-(CH_{2})_{2}- o -S-CH=CH-,
\bigstar para obtener los compuestos de fórmula
Ia:
en la cual X, n, Y y Z tienen los significados
anteriormente definidos y A''-D-E
representa un encadenamiento seleccionado
entre:
en los cuales m' representa 1 ó 2, y p tiene el
significado anteriormente
definido;
\bigstar y en el caso en que
A''-D-E represente
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---(CH_{2})p-, se
reducen los compuestos de fórmula Ia correspondientes [es decir los
compuestos que responden más específicamente a la fórmula I'a:
en la cual p, X, n, Y y Z tienen los significados
anteriormente
definidos]
\bigstar para obtener los compuestos de fórmula
Ib:
en la cual p, X, n, Y y Z tienen los significados
anteriormente
definidos.
El conjunto de compuestos de fórmula IV en la
cual el significado de A'-D-E es
únicamente -S-(CH_{2})_{2}- y -S-CH=CH-,
y de compuestos de fórmula Ia y Ib forma el conjunto de los
compuestos de fórmula I.
La condensación de los compuestos de fórmula II y
III se realiza ventajosamente en presencia de
K_{2}CO_{3}/CH_{3}CN, K_{2}CO_{3}/H_{2}O, o
Na_{2}CO_{3}/CH_{3}COCH_{3}.
La reducción de los compuestos de fórmula I'a se
realiza de forma particularmente conveniente utilizando como agente
reductor: LiAlH_{4}, NaBH_{4} o ZnBH_{4}.
Además, los compuestos de fórmula I en la cual Y
toma únicamente el valor CH_{2}, es decir los compuestos que
responden más específicamente a la fórmula I':
en la cual A-D-E,
X, n y Z tienen los mismos significados que en la fórmula
I,
han sido igualmente preparados según el
procedimiento específico dado a
continuación.
La presente invención tiene igualmente por objeto
el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula
I':
en la cual A-D-E,
X, n y Z tienen los significados anteriormente
definidos,
caracterizado porque se hace reaccionar la amina
secundaria de fórmula II anteriormente definida,
con
\bullet bien sea un compuesto de fórmula V:
(V)H---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---Z
en la cual Z tiene el significado anteriormente
definido,
operando en medio reductor, por ejemplo en
presencia de triacetoxi-borohidruro sódico en ácido
acético;
\bullet o bien sea con un compuesto de fórmula
VI:
(VI)Cl---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---Z
en la cual Z tiene el significado anteriormente
definido,
y se reduce el compuesto obtenido de fórmula
(VII):
en la cual
A'-D-E, X, n y Z tienen los
significados anteriormente
definidos,
con el fin de obtener, sea cual fuere la vía de
reacción utilizada, un compuesto de fórmula VIII:
en la cual
A'-D-E, X, n y Z tienen los
significados anteriormente
definidos;
cuyo compuesto de fórmula VIII se transforma
entonces (como lo ha sido anteriormente el compuesto de fórmula IV)
por oxidación por medio:
- \bullet
- bien sea del reactivo de Jones, o de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona en ácido acético y agua, en el caso en que A'-D-E tome los valores (CH_{2})_{3} y (CH_{2})_{4},
- \bullet
- o bien agua oxigenada, en el caso en que -A'-D-E- tome los valores -S-(CH_{2})_{2}- o -S-CH=CH,
para obtener los compuestos de fórmula I''a:
en la cual
A''-D-E.X, n y Z tienen los
significados anteriormente
definidos,
- y en el caso donde
A''-D-E representa
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---
(CH_{2})_{p}-, se reducen los compuestos de fórmula I a
correspondientes, [es decir los compuestos que corresponden más
específicamente a la fórmula I''' a:
en la cual p, X, n y Z tienen los significados
anteriormente
definidos]
para obtener los compuestos de fórmula I'b:
en la cual p, X, n y Z tienen los significados
anteriormente
definidos.
El conjunto de compuestos de fórmula VIII en la
cual el significado de A'-D-E es
únicamente -S-(CH_{2})_{2} y -S-CH=CH-, y
de los compuestos de fórmula I'' a e I'b forma el conjunto de
compuestos de fórmula I'.
La condensación de los compuestos de fórmula II y
VI se realiza ventajosamente en presencia de Na_{2}CO_{3},
H_{2}O y CH_{3}-COOC_{2}H_{5}. La reducción
de los compuestos de fórmula VII se realiza de forma adecuada por el
dimetil-sulfuro-borano [BH_{3}
\cdot S(CH_{3})_{2}] en tetrahidro- furano.
Además, los compuestos de fórmula I en la cual
-A-D-E- toma únicamente el valor
-S-CH=CH-, es decir los compuestos que responden más
específicamente a la fórmula I'':
en la cual X, n, Y y Z tienen los significados
anteriormente
definidos,
han sido igualmente preparados según el esquema
operativo siguiente:
Por otra parte, los compuestos de fórmula I en la
cual -A-D-E- toma únicamente el
valor
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---(CH_{2})_{2},
es decir los compuestos que responden más específicamente a la
fórmula I''':
en la cual X, n, Y y Z tienen los significados
anteriormente
definidos,
han sido igualmente preparados ventajosamente
según el procedimiento dado a continuación que forma igualmente
parte de la presente invención.
La presente invención tiene por consiguiente
también por objeto el procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula I''':
en la cual X, n, Y y Z tienen los significados
anteriormente
definidos,
caracterizado porque se tratan los compuestos de
fórmula XI:
en la cual X, n, Y y Z tienen los significados
anteriormente definidos, y Hal representa un átomo de halógeno, y
más particularmente un átomo de bromo y de
yodo,
por medio de acrilato de metilo en
dimetil-formamida en presencia de acetato de
paladio, de
tri-o-tolil-fosfina
y de trietil-amina,
para proporcionar los compuestos de fórmula
XII:
en la cual X, n, Y y Z tienen los significados
anteriormente
definidos,
que se reduce mediante hidrógeno en presencia de
platino sobre carbón para conducir a los compuestos de fórmula
XIII:
en la cual X, n, Y y Z tienen los significados
anteriormente
definidos,
que se tratan mediante sosa para proporcionar los
compuestos de fórmula XIV:
en la cual X, n, Y y Z tienen los significados
anteriormente
definidos,
los cuales se ciclan por la acción del anhídrido
fosfórico para obtener los compuestos de fórmula I''' anteriormente
definida.
Las formas ópticamente activas de los compuestos
de fórmula I fueron obtenidas a partir de las formas ópticamente
activas de las materias primas de fórmula II, bien sea por
desdoblamiento de las formas racémicas de los compuestos de fórmula
I, según métodos conocidos de la literatura.
Las sales de los compuestos de fórmula I con
ácidos farmacéuticamente aceptables se obtuvieron por métodos
clásicos como se ha indicado en los ejemplos dados a
continuación.
Las materias primas de fórmula II se obtuvieron
según los métodos descritos a continuación para la preparación de
las materias primas de los productos ejemplificados.
La presente invención tiene igualmente por objeto
las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo
un compuesto de fórmula I o una de sus sales fisiológicamente
tolerables mezclada o asociada con uno o varios excipientes
farmacéuticamente adecuados.
Las composiciones farmacéuticas así obtenidas se
presentan generalmente en forma dosificada incluyendo de 0,5 a 25
mg de principio activo. Las mismas pueden, por ejemplo, adoptar la
forma de comprimidos, grageas, cápsulas, supositorios, soluciones
inyectables o bebibles y administrarse por vía oral, rectal o
parenteral.
La posología puede variar según la edad y el peso
del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la
enfermedad y los tratamientos asociados y oscila entre 0,5 y 25 mg
de principio activo, de 1 a 3 veces por día.
Los ejemplos siguientes, dados a título no
limitativo, ilustran la presente invención.
Los puntos de fusión se determinaron bien sea en
la platina calentadora de Kofler (K), o en la platina calentadora
bajo microscopio (MK).
Los espectros de resonancia magnética nuclear del
protón (RMN) fueron realizados a 200 MHz.
Las materias primas utilizadas en los ejemplos
siguientes se prepararon como sigue:
Preparación
1
Fase
A
A temperatura ambiente, se mezclaron 34,7 g (214
mmoles) de
6-hidroxi-indano-5-carboxaldehído
[descrito en J.A.C.S. 1955, 77, 2466-75],
36,7 g (342,3 mmoles) de nitro-etanol técnico (al
85%), 17,7 g (107 mmoles) de clorohidrato de
di-n-butil-amina y
430 ml de acetato de isoamilo. Se llevó a reflujo 24 h, luego se
dejó enfriar. Se filtró el sólido que se formó, se aclaró con
acetato de etilo, se juntaron los filtrados y se evaporó a sequedad.
El residuo se recuperó con 500 ml de dicloro-metano
y se lavó con 200 ml de agua, 200 ml de sosa N (2 veces) y 200 ml
de agua, luego se secó sobre sulfato magnésico. Después de la
evaporación, y luego cromatografía de destello en 1,5 kg. de sílice
(eluyente: dicloro-metano), se obtuvieron 11,3 g del
derivado deseado en forma de un sólido de color naranja. PF (K):
156ºC. Rendimiento: 24%.
\newpage
Fase
B
A 11,3 g (51,6 mmoles) del compuesto precedente
solubilizado en una mezcla de 330 ml de cloroformo y 110 ml de
isopropanol, bajo agitación enérgica, se añadieron de un tirón 24,5
g de sílice (Merck 230-400 mesh), luego por
fracciones de 15 ml, 4,7 g (124,2 mmoles) de borohidruro sódico. Se
agitó 30 min a temperatura ambiente, luego se bloqueó la reacción
mediante adición de 8,5 ml de ácido acético. Se agitó aún 15 min,
luego se filtró sobre vidrio sinterizado y se aclaró abundantemente
con dicloro-metano. Los filtrados juntos se
evaporaron para obtener 11,8 g del derivado nitro esperado en forma
de un sólido amarillo. PF (K) 141ºC. Rendimiento cuantitativo.
Fase
C
A 11,8 g (53,8 mmoles) del compuesto precedente
disuelto en 270 ml de ácido acético, se añadieron 35,2 g (538
mmoles) de zinc en polvo. Se llevó a 100ºC durante 45 min, luego se
refrigeró, se filtró el zinc y se aclaró abundantemente con
dicloro-metano. Después de la evaporación de los
filtrados, el residuo se recuperó con 250 ml de
dicloro-metano. Se extrajo mediante 60 ml de ácido
clorhídrico N (3 veces), se juntaron las fases acuosas ácidas y se
basificaron en frío mediante sosa concentrada, luego se extrajo
mediante 100 ml de dicloro-metano (2 veces). Las
fases orgánicas juntas se secaron sobre sulfato magnésico, luego se
concentraron para proporcionar 3,45 g de la amina esperada en forma
de un sólido de color beige. PF (K): 61-63ºC.
Rendimiento: 34%.
Durante el paso de ácido-base, se
formó un insoluble blanco. Se filtró y se secó, luego
caracterizándose como el clorohidrato de la amina esperada.
Fase
D
A 8,5 g (45 mmoles) de la amina obtenida en la
fase precedente en 215 ml de acetato de etilo, a temperatura
ambiente, se añadieron 215 ml de una solución acuosa al 10% de
carbonato sódico luego 5,85 ml (67 mmoles) de cloruro de propionilo
gota a gota; luego se mantuvo la noche bajo agitación a temperatura
ambiente. El sólido blanco formado se filtró sobre vidrio
sinterizado, se aclaró con agua y se secó bajo vacío para
proporcionar 7,16 g de la amida esperada. PF (K): 162ºC.
Rendimiento: 65%.
Fase
E
Se solubilizaron en 80 ml de
tetrahidro-furano, 7 g (28,6 mmoles) del compuesto
obtenido en la fase D. Se vertieron gota a gota 13,56 ml de
dimetil-sulfuro- borano (143 mmoles) y se llevó 20 h
a reflujo. Se refrigeró y luego se añadieron 30 ml de CH_{3}OH y
se llevaron de nuevo 3 h a reflujo. Se evaporaron los disolventes y
se recuperó el residuo mediante 150 ml de HCl 1N y 150 ml de éter.
Se filtró el precipitado y se lavó con éter. Se obtuvieron 6,05 g
del producto esperado. PF (K): > 260ºC.
Rendimiento: 80%.
Preparación
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procediendo como se ha descrito para la
preparación 1, fases A a E pero utilizando en la fase A el
5,6,7,8-tetrahidro-3-hidroxi-naftalén-2-carboxaldehído
(véase J.A.C.S, 1958, 80, 3294-3300) en lugar del
6-hidroxi-indano-5-carboxaldehído,
se obtuvo el clorohidrato esperado.
PF(K)> 260ºC
Preparación
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1g (3,7 mmoles) del compuesto del título de la
preparación 1 se puso en suspensión en 15 ml de acetona a 0ºC. Se
añadieron gota a gota 3,7 ml de reactivo de Jones manteniéndolo a
una temperatura inferior a 4ºC, luego se agitó 4 h a temperatura
ambiente. Se refrigeró de nuevo a 0ºC, se añadieron 2 ml de
isopropanol y se dejó la noche bajo agitación a temperatura
ambiente. Las sales se filtraron y la fase orgánica se evaporó. El
residuo se recuperó con 25 ml de HCl 0,5N y se lavó dos veces
mediante 30 ml de éter. La fase acuosa ácida se basificó con NaOH
concentrado y luego se extrajo con éter. Después del lavado y
secado de la fase orgánica, se obtuvieron 500 mg del compuesto
deseado. PF (K): 84ºC. Rendimiento: 78%.
RMN (CDCl_{3}/TMS): 7,5 (s,1H); 6,8 (s,1H);
4,25 (dd,1H); 4,0 (s,1H); 3,15 (m,1H); 3,0 (d,2H); 2,8 a 2,6
(m,6H); 1,7 (masivo intercambiable por D_{2}O); 1,5 (m,2H); 0,95
(t,3H).
Preparación
4
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\newpage
Fase
1
En un matraz de 4 litros y tres bocas provisto de
agitador mecánico y de entrada de nitrógeno, se pusieron en
suspensión 53,2 g (474 mmoles) de t-butilato
potásico en 724 ml de éter etílico seco. A esta solución se
añadieron sucesivamente a temperatura ambiente 95 ml de alcohol
t-butílico y 95 ml de alcohol etílico. La solución
así obtenida se llevó a reflujo 1 h luego se refrigeró a 3ºC. A
esta temperatura el nitrito de isoamilo 95 ml y el
2,3,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-nafto-[2,3-b]-tiofeno
[preparado según W. Carruthers y col.; J Chem. Soc., 1962, páginas
704-708] (77,38 g, 379 mmoles) en solución en
mezcla de éter etílico / tetrahidro-furano (1500
ml/200 ml) fueron sucesivamente añadidos. Después de 0,5 h de
agitación a 3-5ºC, la mezcla de reacción se filtró
rápidamente bajo nitrógeno. El precipitado se aclaró una vez
mediante éter etílico anhidro y rápidamente se adicionó en porciones
a una solución acuosa de HCl 1N enfriada con la ayuda de un baño de
agua-hielo agitando vigorosamente. El precipitado
se filtró, se aclaró con agua y se secó a vacío para proporcionar
un polvo de color oscuro: 59,3 g. Rendimiento: 67%.
Fase
2
En un matraz de 3 litros y tres bocas provisto de
agitación mecánica, 59 g (82,9 mmoles) de la oxima precedente se
pusieron en solución en 800 ml de una mezcla 1/1 de ácido
propiónico / anhídrido propiónico. Después de 20 min de agitación a
temperatura ambiente, se añadieron 67 g de zinc en porciones (1 h).
30 min después del final de la adición, la mezcla de reacción se
diluyó con 250 ml de CH_{2}Cl_{2} luego se filtró. El
precipitado se lavó con 250 ml de CH_{2}Cl_{2} luego se filtró
y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar 137 g de un
sólido de color rojo oscuro. La purificación de este último por
cromatografía sobre sílice (CH_{2}Cl_{2} / acetato de etilo:
90/10) permitió obtener 35 g del producto esperado. PF(K):
158-160ºC. Rendimiento: 50%.
Fase
3
En un matraz de 4 litros y tres bocas provisto de
agitación mecánica y de entrada de nitrógeno, se pusieron en
suspensión 3,8 g (99,5 mmoles) de AlLiH_{4} en 850 ml de
tetrahidro-furano seco a -78ºC, 22,8 g (253 mmoles)
del producto obtenido anteriormente en solución en 1060 ml de
tetrahidro-furano seco se añadieron lentamente
manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de
-70ºC. Después de 2 h de agitación a -78ºC, 2,5 ml de una solución
acuosa saturada de NH_{4}Cl se añadieron lentamente y la mezcla de
reacción se llevó de nuevo a temperatura ambiente. El precipitado
se filtró y se aclaró copiosamente mediante
tetrahidro-furano. El filtrado se concentró a vacío.
El residuo (merengue de color oscuro) se purificó mediante
cromatografía sobre sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/acetato de
etilo: 90/10) para proporcionar 15 g del producto esperado.
Rendimiento: 65%.
\newpage
Fase
4
En un matraz de 500 ml y tres bocas provisto de
agitación mecánica, refrigerante y entrada de nitrógeno, se
pusieron en suspensión 3 g (10,8 mmoles) del producto preparado
anteriormente en 72 ml de CCl_{4}, se añadieron 72 ml de hidruro
de trietil-silano y luego 35 ml de ácido
trifluoro-acético y la mezcla de reacción se llevó
a reflujo. Después de 18 h de agitación a reflujo, la mezcla de
reacción se concentró a vacío. El residuo se recuperó con 100 ml de
aceto-nitrilo y 100 ml de hexano. La fase de hexano
se extrajo tres veces mediante 50 ml de
aceto-nitrilo. Las fases de
aceto-nitrilo se juntaron, se lavaron una vez
mediante 50 ml de hexano y se concentraron a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía sobre sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}
/ acetato de etilo: 90/10) para proporcionar 2,19 g del producto
esperado. PF(K): 150-152ºC. Rendimiento:
83%.
Fase
5
En un matraz de 250 ml y dos bocas provisto de
agitación magnética, refrigerante y entrada de nitrógeno, se
pusieron en solución 2,16 g (8,27 mmoles) de la amida precedente en
95 ml de tetrahidro-furano seco. Se añadieron
lentamente a temperatura ambiente 8,3 g (8,3 mmoles) de
dimetil-sulfuro-borano. Después de
18 h de agitación a reflujo, la reacción se detuvo mediante adición
lenta de metanol refrigerando la mezcla de reacción con un baño de
agua-hielo. Después de 0,5 h de agitación a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a vacío.
El residuo se recuperó con 150 ml de metanol y se calentó a reflujo
2 h en presencia de 0,5 ml de HCl acuoso al 37%. Esta solución
metanólica se concentró a vacío para proporcionar 2,48 g del
producto esperado. PF (K): 240-250ºC con
descomposición. Rendimiento cuantitativo.
Preparación
5
Fase
1
Una mezcla de 31 g (0,163 moles) de ácido
3-(indan-5-il)-propiónico
y de 154,9 g de ácido polifosfórico se calentó durante 1 h a 80ºC.
Después de la refrigeración, se vertió sobre hielo y se dejó agitar
una noche. Se extrajo con dicloro-metano, se lavó,
se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. Después de la purificación
sobre sílice mediante cromatografía de destello con una mezcla de
CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano 30/70 luego 70/30, se obtuvieron 6,5 g
del producto esperado. Rendimiento: 23%.
\newpage
Fase
2
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Se introdujeron en un autoclave 6 g (0,034 moles)
del producto obtenido en la fase 1, 5,19 g (0,052 moles) de cianuro
de trimetil-sililo, 1,39 g de yoduro de zinc y 32,7
ml de 1,2-dimetoxietano y se llevó todo a 60ºC
durante 4 días. Después de la refrigeración, la solución obtenida se
añadió gota a gota a una suspensión de 2,55 g de hidruro de litio y
aluminio en 70,4 ml de glima anhidra. Al final de la adición, el
medio de reacción se llevó a 60ºC. El calentamiento se prolongó
durante una noche. Luego la mezcla de reacción se hidrolizó con 1,78
ml de agua, 1,428 ml de sosa al 20% y por último 6,5 ml de agua.
Después de la filtración, el disolvente se evaporó y el residuo se
recuperó con éter. Una extracción ácido-básica
proporcionó 4,04 g del producto esperado. Rendimiento: 58,5%.
Fase
3
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2 g (9,8 mmoles) del producto obtenido en la fase
precedente se disolvieron en 20 ml de una solución de ácido acético
al 25% en agua. Después de la refrigeración a 0ºC, se vertió gota a
gota una solución de 1,66 g de nitrito sódico en 7 ml de agua. Una
vez terminada la adición, se dejó volver a la temperatura ambiente
y se agitó durante 3 h. Después de la extracción del medio de
reacción mediante dicloro-metano, la fase orgánica
se lavó con sosa 0,1 N luego con agua. Después del secado y
evaporación, se obtuvieron 1,4 g del producto esperado.
Rendimiento: 76,7%.
Fase
4
En un matraz equipado con un aparato
Dean-Stark, se colocaron 1,4 g (7,5 mmoles) del
producto obtenido en la fase precedente, 50 ml de benceno y una
punta de espátula de ácido
p-tolueno-sulfónico. El medio de
reacción se llevó a reflujo y se le añadieron 3,53 g (34,6 mmoles)
de dipropil-amina disueltos en 5 ml de benceno. El
reflujo se continuó durante 48 h. Después de la evaporación del
benceno, se obtuvieron 2,3 g de residuo que se recuperó
inmediatamente mediante 23 ml de etanol y 10 ml de ácido acético.
Después de la adición de 0,23 g de paladio sobre carbón al 10%, se
hidrógeno el medio de reacción a temperatura ambiente y bajo
presión atmosférica. Se filtró, se evaporó y después del
tratamiento ácido-base, se obtuvieron 0,49 g del
producto esperado. Rendimiento: 21%.
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Fase
1
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A 0,9 g (3,89 mmoles) de la base libre
correspondiente al clorohidrato obtenido en la preparación 1, en
solución en 20 ml de aceto-nitrilo, se añadieron
1,39 de K_{2}CO_{3}. Se vertieron seguidamente 0,5 ml (5,05
mmoles) de 1-yodo-propano, luego se
llevó 24 h a reflujo. Se filtró y se evaporó el disolvente. Se
recuperó con sosa concentrada y se extrajo con cloruro de metilo
para obtener 0,7 g del producto esperado en forma de aceite.
Rendimiento: 64%.
Fase
2
A 5,3 g (19,4 mmoles) de la amina precedente en
70 ml de acetona, a 0ºC, se añadieron gota a gota 19,4 ml de
reactivo de Jones, luego se agitó durante 20 h a temperatura
ambiente. Se llevaron de nuevo a 0ºC, se añadieron gota a gota 10
ml de isopropanol, luego se agitó 6 h a temperatura ambiente. Se
filtraron las sales de cromo sobre vidrio sinterizado, se aclaró
con acetona y se concentraron los filtrados. El residuo se recuperó
con 130 ml de ácido clorhídrico 0,5 N, se lavó con 140 ml de éter
(2 veces), luego se basificó en frío mediante sosa concentrada. Se
extrajo con éter, se lavaron las fases orgánicas juntas con agua,
se secaron sobre sulfato magnésico y se concentró para obtener 3,44
g de la amina esperada.
Rendimiento 62%.
0,23 g de esta amina se solubilizaron en una
mezcla de éter / tetrahidro-furano. Se añadieron
0,25 ml (1,1 eq.) de éter clorhídrico 2,5N, se filtró el sólido
formado, se aclaró con éter y se secó a vacío para obtener 0,23 g
del clorohidrato. PF (MK): 161-164ºC. Rendimiento:
89%.
RMN (DMSO-d6/TMS): 10,95 (masivo
intercambiable por D_{2}O); 7,5 (s, 1H); 7,0 (s,1H); 4,65 (m,1H);
4,5 (m, 1H); 3,9 (m, 1H); 3,4 (m,2H); 2,9 a 3,2 (m, 6H); 2,6
(t,2H); 1,75 (m,4H); 0,9 (t, 6H).
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Procediendo como se ha descrito en el ejemplo 1
pero utilizando en la fase 1 el
1-yodo-4-metil-butano
en lugar del 1-yodo-propano, se
obtuvo el clorohidrato del producto del título. PF(MK):
88-91ºC.
RMN (DMSO-d6/TMS): 11,05 (masivo
intercambiable mediante D_{2}O); 7,5 (s,1H); 7,0 (s,1H); 4,7
(m,1H); 4,5 (m,1H); 3,9 (m,1H); 3,0 a 3,5 (m,8H); 2,65 (t,2H); 1,5
a 1,9 (m,5H); 0,9 (d+t,9H).
Procediendo como se ha descrito en el ejemplo 1
pero utilizando el producto obtenido en la preparación 2, se obtuvo
el clorohidrato del producto del título. PF(MK):
181-184ºC.
RMN (DMSO-d6/TMS): 10,85 (masivo
intercambiable por D_{2}O); 7,75 (s,1H); 6,8 (s,1H); 4,65 (dd,1H);
4,4 (dd,1H); 3,85 (m,1H); 3,0 a 3,4 (m,6H); 2,9 (t,2H); 2,5 (t,2H);
2,0 (m,2H); 1,75 (m,4H); 0,9 (t,6H).
Fase
1
En un matraz de 250 ml y tres bocas provisto de
agitación mecánica, se suspendieron 2,4 g (8,46 mmoles) del
clorohidrato de amina obtenido en la preparación 4, en 63 ml de
acetato de etilo. Se añadieron 63 ml de una solución acuosa al 5%
de Na_{2}CO_{3} a temperatura ambiente y la mezcla bifásica se
agitó vigorosamente hasta disolución total. A esta solución
bifásica, se añadieron 1,1 ml (12,7 mmoles) de cloruro de
propionilo a temperatura ambiente. Después de 5 h de agitación a
temperatura ambiente, las fases orgánica y acuosa se separaron y la
fase acuosa se extrajo tres veces mediante acetato de etilo. Las
fases orgánicas se juntaron, se secaron sobre sulfato magnésico y se
concentraron para proporcionar 2,51 g de la amida esperada.
Rendimiento: 97%.
Fase
2
En un matraz de 500 ml y dos bocas, provisto de
agitación magnética, refrigerante y entrada de nitrógeno, se
pusieron en solución 2,51 g (8,28 mmoles) de la amida precedente en
95 ml de tetrahidro-furano seco. 8,28 ml (83
mmoles) de dimetil-sulfuro-borano se
añadieron lentamente a temperatura ambiente. Después de 24 h de
agitación a reflujo, la reacción se detuvo mediante adición lenta
de metanol refrigerando la mezcla de reacción con un baño de
agua-hielo. Después de 0,5 h de agitación a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a vacío.
El residuo se recuperó con 100 ml de metanol y se calentó a reflujo
2 h en presencia de 0,5 ml de HCl acuoso al 37%.
La solución metanólica se concentró a vacío y el
residuo se dividió entre 100 ml de éter etílico y 100 ml de NaOH
acuoso 1N. La fase acuosa se extrajo cuatro veces mediante 60 ml de
éter etílico. Las fases orgánicas se juntaron, se lavaron mediante
salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron para
proporcionar 0,8 g de amina. La adición de éter clorhídrico a una
solución de esta última en 10 ml de éter etílico permitió obtener
el clorohidrato del producto del título. PF(MK):
180-183ºC. Rendimiento: 30%.
RMN ^{1}H (DMSOd6/TMS), \delta: 10,6
(NH^{+}), 7,05 (2s,2H); 3,6 (m,1H); 3,3-2,7
(m,10H); 2,3 (m,1H); 1,8 (m,5H); 0,9 (t,6H).
Procediendo como se ha descrito en el ejemplo 4
pero utilizando el cloruro del ácido isovalérico en lugar del
cloruro de propionilo se obtuvo el producto esperado, cuyo
clorohidrato funde (MK) a 185ºC.
Procediendo como se ha descrito en el ejemplo 4
pero utilizando el producto de la preparación 3 sustituyendo el
cloruro de propionilo por el cloruro del ácido
ciclopropil-acético, se obtuvo el producto esperado,
cuyo clorohidrato funde (MK) a 87-94ºC.
2 g (8,1 mmoles) del compuesto obtenido en la
preparación 3 y 2,03 g (10,1 mmoles) de
1-bromo-2-(p-hidroxi-fenil)-etano
se introdujeron en una suspensión de 2,6 g (24,3 mmoles) de
carbonato sódico en 50 ml de acetona. Se llevó a reflujo 24 h luego
se añadieron de nuevo 2,03 g de
1-bromo-2-(p-hidroxi-fenil)-etano
y se llevó aún 48 horas a reflujo. Después de la evaporación a
sequedad, se recuperó con 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con
dos veces 30 ml de agua luego se secó sobre MgSO_{4}. El residuo
se cromatografió sobre sílice (eluyente
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH:99/1) para proporcionar 1,37 g de base
libre, transformada en clorohidrato mediante adición de una solución
2N de éter clorhídrico. Se obtuvieron 0,97 g del clorohidrato
esperado. PF(MK): 122-128ºC. Rendimiento:
29%.
RMN 1H (DMSO d6/TMS) \delta: 11,15 (masivo
intercambiable por D_{2}O); 9,35 (1H, intercambiable mediante
D_{2}O); 7,5 (s,1H); 7,1 (d,2H); 7,05 (s,1H); 6,7 (d,2H); 4,7 y
4,5 (2m,2H); 4,0 (m,1H); 3,5 a 2,9 (m, 10H); 2,6 (t,2H); 1,8
(m,2H); 0,9 (t,3H).
Procediendo como se ha descrito en el ejemplo 7
pero utilizando el
4-bromo-but-2-eno
en forma trans en lugar del
1-bromo-2-(p-hidroxi-fenil)-etano,
se obtuvo el producto esperado cuyo clorohidrato funde (MK) a
87-91ºC.
Procediendo como se ha descrito en el ejemplo 7
pero utilizando el tosilato del
1-hidroxi-2-[(3H)-indol-2-on-4-il]-etano
en lugar del
1-bromo-2-(p-hidroxi-fenil)-etano,
se obtuvo el producto esperado que funde (MK) a
190-192ºC.
Procediendo como se ha descrito en el ejemplo 7
pero utilizando el producto de la preparación 4 y sustituyendo el
1-bromo-2-(p-hidroxi-fenil)-etano
por el
3-(4-acetil-amino-fenil)-1-yodo-propano,
se obtuvo el producto esperado cuyo clorohidrato funde (MK) a
130-135ºC.
(7RS)-7-{N-[2-(4-acetil-amino-fenil)-etil]-N-propil-amino}-2,3,5,6,7,8-hexahidro-nafto-[2,3-b]-tiofeno
y su clorohidrato
Procediendo como se ha descrito en el ejemplo 7
pero utilizando el producto de la preparación 4 y sustituyendo el
1-bromo-2-(p-hidroxi-fenil)-etano
por el
2-(4-acetil-amino-fenil)-1-yodo-etano,
se obtuvo el producto esperado cuyo clorohidrato funde (MK) a
145-150ºC.
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Procediendo como se ha descrito en el ejemplo 7
pero utilizando el producto de la preparación 4 y sustituyendo el
1-bromo-2-(p-hidroxi-fenil)-etano
por el mesilato del
3-(4-amino-carbonil-fenil)-propan-1-ol,
se obtuvo el producto esperado, que funde (MK) a
122-124ºC.
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\vskip1.000000\baselineskip
En una mezcla de 0,57 ml de ácido acético y de 40
ml de 1,2-dicloro-etano, se
introdujeron 2,45 g (10,0 mmoles) del compuesto obtenido en la
preparación 3 y 2,7 g (10,0 mmoles) de
4-(4-bromo-benzamido)-butiraldehido.
Refrigerándose todo a 10ºC, se añadieron en porciones 3,2 g (15
mmoles) de acetoxi-borohidruro sódico, luego se
dejó 48 h a temperatura ambiente. Después de la adición de 50 ml de
agua, se separaron las fases y se reextrajo dos veces la fase acuosa
mediante 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas juntas se
secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron y purificaron sobre
sílice utilizando por eluyente una mezcla de
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2. Se obtuvieron entonces 3,6 g del
producto esperado. El clorohidrato correspondiente se preparó
mediante adición de una solución de 1,8 N de éter clorhídrico. Se
obtuvieron 3,74 g de clorohidrato. (Rendimiento: 69,9%) cuyo punto
de fusión (MK) es de 110-115ºC.
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Procediendo como se ha descrito en el ejemplo
anteriormente indicado, pero utilizando el producto de la
preparación 4 en lugar del de la preparación 3, se obtuvo el
producto deseado cuyo clorohidrato funde (MK) a
100-110ºC.
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Procediendo como se ha descrito en el ejemplo 13
pero utilizando el producto de la preparación 4 y sustituyendo el
4-(4-bromo-benzamido)-butiraldehído
por el valeraldehído, se obtuvo el producto deseado cuyo
clorohidrato funde a 140-142ºC.
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\vskip1.000000\baselineskip
Procediendo como se ha descrito en el ejemplo 13
pero utilizando el producto de la preparación 4 y sustituyendo la
4-(4-bromo-benzamido)-butiraldehido
por la
3-(4-t-butoxi-carbonil-amino-fenil)-propionaldehido,
se obtuvo el producto deseado en forma de merengue.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se trataron 1,62 g del producto del ejemplo
precedente (3,36 mmoles) en solución en 10 ml de cloruro de
metileno, gota a gota, a temperatura ambiente mediante 2 ml de
o-metoxi-fenil-tiol,
luego 10 ml de ácido trifluoro-acético. Después de 3
h a temperatura ambiente, el medio de reacción se concentró a
vacío, el residuo se lavó con éter y luego se recuperó con agua y
se lavó una vez más con éter. La fase acuosa se alcalinizó con sosa
normal y se extrajo con éter. Después del secado de la fase
orgánica, se obtuvieron 0,86 g del producto esperado en forma de
merengue (Rendimiento: 67%).
Se trataron 0,43 g (1,13 mmoles) del producto
obtenido en el ejemplo precedente a 0ºC, en 11 ml de cloruro de
metileno mediante 0,18 ml de anhídrido
trifluoro-acético. Después de 30 minutos, se diluyó
con una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con
cloruro de metileno. Después del lavado y secado, se obtuvo el
producto esperado, cuya totalidad se transformó en clorohidrato
(0,37 g). PF (MK): 113-120ºC.
Se trataron 0,43 g (1,13 mmoles) del producto
obtenido en el ejemplo 17 puesto en solución en 11 ml de cloruro de
metileno a 0ºC mediante 0,11 ml de cloruro de mesilo y 0,31 ml de
trietil-amina. Después de 1h a temperatura
ambiente, se diluyó con una solución saturada de bicarbonato sódico
y se extrajo con cloruro de metilo. Después del lavado y secado, se
obtuvo el producto esperado, cuya totalidad se transformó en
clorohidrato (0,15 g). PF (MK): 137-140ºC.
1^{er}
método
Utilizando el método descrito en la fase 2 del
ejemplo 1 pero partiendo del producto de la preparación 5 en lugar
del producto de la preparación 1, se obtuvo después de la
separación mediante HPLC (columna KC18; fase móvil:
H_{2}O,CH_{3}CN,TFA/800,200,1) y basificación, el producto
esperado cuyo punto de fusión (MK) es de
66-69ºC.
2º
método
Fase
A
Se disolvieron 3,1 g (0,01 moles) de
6-bromo-2-(N,N-dipropil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
en 50 ml de dimetil-formamida. A esta solución, se
añadieron sucesivamente 0,94 g (0,011 moles) de acrilato de metilo,
22,4 mg (0,1 mmoles) de acetato de paladio, 121 mg (0,4 mmoles) de
tri-ortotolil-fosfina y 1,6 ml
(0,011 moles) de trietil-amina. Se llevó 3 h 30
bajo agitación, a 125-130ºC. Se refrigeró y se
vertió en 700 ml de agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó
con una solución de LiCl. Después del paso
ácido-base, se separaron 0,9 g del producto
esperado.
Fase
B
En 35 ml de metanol, se introdujeron 2,1 g (6,6
mmoles) de producto preparado en la fase precedente y 0,2 g de
óxido de platino. Se hidrógeno a presión atmosférica y a
temperatura ambiente durante 18 h. Se filtró y concentró para
separar 2 g del producto esperado. Rendimiento: 95%.
Fase
C
Se colocaron en un matraz de dos bocas 2,5 g (7,8
mmoles) del producto obtenido en la fase precedente, 20 ml de
metanol y 8 ml de sosa normal. Se dejó bajo agitación, a
temperatura ambiente durante 18 h. Se aciduló con 8 ml de HCl 1N y
se concentró. Se recuperó con aceto-nitrilo, se
filtró un insoluble y se concentró para obtener después del secado
2 g del producto esperado en forma de aceite viscoso. Rendimiento:
85%.
Fase
D
Se llevaron 20 g de ácido polifosfónico a 75ºC.
Se añadieron en una sola vez 1,8 g (6 mmoles) del ácido de la
anterior fase C, y se mantuvo a esta temperatura durante 1 h. Se
dejó enfriar parcialmente y se añadió hielo. Se basificó con lejía
de sosa en presencia de acetato de etilo. Se secó y concentró para
obtener 0,8 g de un residuo que se purificó mediante HPLC en
condiciones como las usadas en el primer método. Tras la
basificación, se obtuvieron 0,2 g del producto esperado que funde
(MK) a 68-70ºC.
RMN 300 MHz (CDCl_{3}/TMS)
7,5(s,1H); 7,2(s,1H);
3,1(t,2H); 3,1 a 2,7 (m,5H); 2,7(t,2H);
2,5(m,4H); 2,1 a 1,6 (m,2H);
1,5(m,4H);0,9(t,6H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1,96 g (6 mmoles) del producto obtenido en el
ejemplo 4, en forma de clorohidrato en solución en una mezcla de 38
ml de agua y 6 ml de ácido clorhídrico 1 N se trató con 0,85 ml de
agua oxigenada al 30%. La mezcla se calentó 30 minutos a 80ºC.
Después de la refrigeración, la mezcla de reacción se alcalinizó y
se extrajo con éter para proporcionar después de la evaporación
1,81 g del residuo que se purificó con cromatografía de destello en
columna de sílice (eluyente
CH_{2}Cl_{2}-MeOH/95-5) para
proporcionar 1,28 g del producto esperado en forma aceitosa.
Rendimiento: 70%.
RMN 200 MHz (CDCl_{3}/TMS)
7,65(s,1H); 7,3(s,1H); 3,8 a 3,5
(m,2H); 3,5 a 2,8(m,11H); 2,35(m,1H); 2,0 a
1,7(m,5H);0,85(t,6H)
1 g del producto preparado en el ejemplo
precedente se trató a temperatura ambiente mediante 20 ml de una
solución 2,5 N de éter clorhídrico durante 6 h. Después de la
alcalinización, el medio de reacción se cromatografió para
proporcionar 0,3 g del producto esperado, cuyo clorohidrato funde a
212-215ºC (MK).
RMN (200 MHz CDCl_{3})
12,5 (masivo intercambiable por D_{2}O);
7,65(s,1H); 7,55(s,1H); 7,4(d,1H);
7,25(d,1H); 3,75(m,1H); 3,5 a 2,9(m,8H);
2,65(m,1H); 2,3 a 1,9(m,5H); 1,05(t,6H).
Los resultados se expresan en forma de pK_{i}
(pK_{i} = -logK_{i}).
El valor de K_{i} se deriva de la fórmula
K_{i} = IC_{50}/(1 + L/KD) donde L es la concentración de
[^{125}I]-Yodosulprida utilizada en el ensayo y
Kd su constante de disociación.
El IC_{50} que representa la concentración que
proporciona un 50% de inhibición de la ligadura del radioligando se
calculó por regresión no lineal (método Simplex).
Los productos de la presente invención muestran,
para el receptor D_{3}, afinidades cuyo pK_{i} está comprendido
entre 7 y 9.
Además, todos los productos de la invención
presentan afinidades para el receptor D_{2} de 10 a 80 veces
inferiores a las presentadas para el receptor D_{3}.
Los productos de la presente invención se
comportan por consiguiente como ligandos mucho más selectivos que
las amino-tetralinas de referencia (+) AJ76 y (+)
UH 232, cuyas selectividades solo son respectivamente de 2 y 5.
Claims (10)
1. Aminas heterocíclicas terciarias de fórmula
I:
en la
cual:
\bigstar
-A-D-E- representa
en los
cuales
p representa 2 ó 3 y
m representa cero, 1 ó 2;
\bigstar X representa un grupo -CH_{2}- y
además, cuando -A-D--E- representa
X puede representar también representar un átomo
de oxígeno;
\bigstar n representa:
cero o 1 cuando X representa el grupo CH_{2},
y
únicamente 1 cuando X representa un átomo de
oxígeno;
\bigstar Y representa un enlace sencillo o un
grupo -CH_{2}-, y
\bigstar Z representa un radical alquilo,
alquenilo o alquinilo conteniendo cada uno hasta 10 átomos de
carbono inclusive en cadena lineal o ramificada, y cada uno
eventualmente sustituido por uno o varios radicales cicloalquilo que
tienen de 3 a 7 átomos de carbono ambos inclusive, o un radical
seleccionado entre
en lo
cuales
u representa un número entero de 1 a 6 ambos
inclusive;
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno, un radical hidroxilo o un radical alquilo o alcoxilo
conteniendo cada uno de 1 a 6 átomos de carbono ambos inclusive en
la cadena lineal o ramificada;
R_{2} representa un átomo de halógeno, un
radical hidroxilo, un radical alquilo o alcoxilo conteniendo cada
uno de 1 a 6 átomos de carbono ambos inclusive en la cadena lineal
o ramificada, un radical fenilo, o un grupo de fórmula
NHCOO-C(CH_{3})_{3}, NH_{2},
NHCOCH_{3}, NHCOCF_{3}, NHSO_{2}CH_{3} y 71
en el cual R_{4} y R_{5}, idénticos o diferentes, representan
cada uno un átomo de hidrógeno o un radical
(C_{1}-C_{6})-alquilo de cadena
lineal o ramificada; y
R_{3} representa un átomo de halógeno o un
radical hidroxilo,
(C_{1}-C_{5})-alcoxilo de cadena
lineal o ramificada, trifluoro-metilo, ciano,
fenilo, p-amino-fenilo o
p-acetil-fenilo;
en forma racémica o de isómeros ópticos, y sus
sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto según la reivindicación 1, que
es el
(7RS)-7-(N,N-dipropil-amino)-2,3,5,6,7,8-hexahidro-nafto-[2,3-b]-tiofeno
y su clorohidrato.
3. El compuesto según la reivindicación 1 que es
el
(3RS)-3-{N-[2-(p-hidroxi-fenil)-etil]-N-propil-amino}-6-oxo-ciclopenta-[g]-3,4-dihidro-2H-benzopirano
y su clorohidrato.
4. El compuesto según la reivindicación 1 que es
el
(7RS)-7-(N-pentil-N-propil-amino)-2,3,5,6,7,8-hexahidro-nafto-[2,3-b]-tiofeno.
5. El compuesto según la reivindicación 1 que es
el
(7RS)-7-(N,N-dipropil-amino)-1-oxo-ciclopenta-[g]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno.
6. El procedimiento de preparación de los
compuestos de la reivindicación 1, caracterizado porque
\bigstar se hace reaccionar:
\bullet una amina secundaria de fórmula II:
en la cual X y n tienen los significados
definidos en la reivindicación 1 y
A'-D-E representa
(CH_{2})_{3}, (CH_{2})_{4},
-S-(CH_{2})_{2}-
o -S-CH=CH-,
o -S-CH=CH-,
\bullet con un compuesto de fórmula III:
(III)G-Y-Z
en la cual Y y Z tienen los significados
definidos en la reivindicación 1 y G representa un átomo de
halógeno, un radical mesil-oxilo o un radical
tosil-oxilo.
\bigstar y se oxidan los compuestos de fórmula
IV así obtenidos
en la cual
-A'-D-E, X, n, Y y Z tienen los
significados anteriormente
definidos
por medio:
- -
- bien sea del reactivo de Jones, o de la 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona en ácido acético y agua, en el caso en que -A'-D-E- tome los valores (CH_{2})_{3} y (CH_{2})_{4},
- -
- o con agua oxigenada, en el caso en que -A'-D-E- toma los valores -S-(CH_{2})_{2}- o -S-CH=CH-,
\bigstar para obtener los compuestos de fórmula
Ia:
en la cual X, n, Y y Z tienen los significados
anteriormente definidos y A''-D-E
representa un encadenamiento seleccionado
entre:
en los cuales m' representa 1 ó 2, y p tiene el
significado anteriormente definido en la reivindicación
1;
\bigstar y en el caso en que
A''-D-E represente
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})p-, se
reducen los compuestos de fórmula Ia correspondientes [es decir los
compuestos que responden más específicamente a la fórmula I'a:en la cual p, X, n, Y y Z tienen los significados
anteriormente
definidos]
\bigstar para obtener los compuestos de fórmula
Ib:
en la cual p, X, n, Y y Z tienen los significados
anteriormente
definidos;
y si se desea, se transforman los compuestos de
fórmula IV, Ia y Ib (que forman el conjunto de los compuestos de
fórmula I) en sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente
aceptables.
7. El procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula I':
en la cual A-D-E,
X, n y Z tienen los significados definidos en la reivindicación
1,
- caracterizado porque se hace reaccionar
la amina secundaria de fórmula II definida en la reivindicación
6,
\bullet con bien sea un compuesto de fórmula
V:
(V)H---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---Zen la cual Z tiene el significado anteriormente
definido,
operando en medio reductor;
\bullet o bien con un compuesto de fórmula
VI:
(VI)Cl---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---Zen la cual Z tiene el significado anteriormente
definido,
y se reduce el compuesto obtenido de fórmula
(VII):
en la cual
A'-D-E, X, n y Z tienen los
significados definidos en la reivindicación
6,
- con el fin de obtener, sea cual fuere la vía de
reacción utilizada, un compuesto de fórmula VIII:
en la cual
A'-D-E, X, n y Z tienen los
significados anteriormente
definidos;
- cuyo compuesto de fórmula VIII se transforma
entonces por oxidación por medio:
- \bullet
- bien sea del reactivo de Jones, o de la 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona en ácido acético y agua, en el caso en que A'-D-E tomen los valores (CH_{2})_{3} y (CH_{2})_{4},
- \bullet
- o bien agua oxigenada, en el caso en que -A'-D-E- tome los valores -S-(CH_{2})_{2}- o -S-CH=CH,
- para obtener los compuestos de fórmula
I''a:
en la cual
A''-D-E, X, n y Z tienen los
significados definidos en la reivindicación
6,
- y en el caso en que
A''-D-E representa
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---
(CH_{2})_{p}-, se reducen los compuestos de fórmula
I''a correspondientes [es decir los compuestos que corresponden más
específicamente a la fórmula I'''a:[en la cual p, X, n y Z tienen los significados
definidos en la reivindicación
1]
para obtener los compuestos de fórmula I'b:
en la cual p, X, n y Z tienen los significados
anteriormente
definidos.
8. El procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula I'':
en la cual X, n, Y y Z tienen los significados
definidos en la reivindicación
1,
caracterizado porque se oxida por medio de
agua oxigenada los compuestos de fórmula IX:
en la cual X, n, Y y Z tienen los significados
anteriormente
definidos,
para obtener los compuestos de fórmula X:
[en la cual X, n, Y y Z tienen los significados
anteriormente
definidos]
que se transforman en compuestos de fórmula I''
por medio de ácido clorhídrico y éter.
9. El procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula I''':
en la cual X, n, Y y Z tienen los significados
definidos en la reivindicación
1,
caracterizado porque se tratan los
compuestos de fórmula XI:
en la cual X, n, Y y Z tienen los significados
anteriormente definidos, y Hal representa un átomo de bromo o de
yodo,
por medio de acrilato de metilo en
dimetil-formamida, en presencia de acetato de
paladio, de
tri-o-tolil-fosfina
y de trietil-amina, para proporcionar los
compuestos de fórmula XII:
en la cual X, n, Y y Z tienen los significados
anteriormente
definidos,
que se reduce mediante hidrógeno en presencia de
platino sobre carbón para conducir a los compuestos de fórmula
XIII:
en la cual X, n. Y y Z tienen los significados
anteriormente
definidos,
que se tratan mediante sosa para proporcionar los
compuestos de fórmula XIV:
en la cual X, n, Y y Z tienen los significados
anteriormente
definidos,
los cuales se ciclan por la acción del anhídrido
fosfórico para obtener los compuestos de fórmula I''' anteriormente
definida.
10. Las composiciones farmacéuticas utilizables
en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, los trastornos de
la memoria, los trastornos relacionados con el abuso de fármacos,
la depresión y estados psicóticos, conteniendo como principio
activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
5, con uno o varios excipientes farmacéuticos adecuados.
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