NO314582B1 - Nye heterocykliske terti¶re aminer, fremgangsmåte ved deres fremstilling ogfarmasöytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents

Nye heterocykliske terti¶re aminer, fremgangsmåte ved deres fremstilling ogfarmasöytiske sammensetninger inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO314582B1
NO314582B1 NO19964336A NO964336A NO314582B1 NO 314582 B1 NO314582 B1 NO 314582B1 NO 19964336 A NO19964336 A NO 19964336A NO 964336 A NO964336 A NO 964336A NO 314582 B1 NO314582 B1 NO 314582B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
defined above
compounds
compound
hydrochloride
Prior art date
Application number
NO19964336A
Other languages
English (en)
Other versions
NO964336L (no
NO964336D0 (no
Inventor
Jean-Louis Peglion
Bertrand Goument
Jean-Christophe Harmange
Joel Vian
Aimee Dessinges
Mark Millan
Valerie Audinot
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of NO964336D0 publication Critical patent/NO964336D0/no
Publication of NO964336L publication Critical patent/NO964336L/no
Publication of NO314582B1 publication Critical patent/NO314582B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/74—Naphthothiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/16—Benz[e]indenes; Hydrogenated benz[e]indenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye heterocykliske tertiære aminer, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem.
Den vedrører nærmere bestemt heterocykliske tertiære aminer med formel I:
hvor
-A-D-E- representerer
hvor p representerer 2 eller 3,
X representerer
en -CH2- gruppe og også,
når -A-D-E- representerer
kan X også representere et oksygenatom;
Z representerer
et alkyl- eller alkenylradikal, som hver inneholder opp til 10 karbonatomer i en rett eller forgrenet kjede, og hver er eventuelt substituert med ett cyklopropylradikal, eller et radikal valgt fra
og
hvor
u representerer et heltall fra 1 til 3;
R2 representerer et hydroksyradikal, eller en gruppe med formel
NH-COCH3, NHCOCF3, NHSO3CH3
eller
hvor R4 og R5, som er like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom eller et rettkjedet eller forgrenet (Ci-Ce) alkylradikal;
og
R3 representerer et halogenatom;
i racemisk form eller i form av optiske isomerer,
og addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
Teknikkens stand er illustrert spesielt ved patentbeskrivelsene EP 0 286 515 og EP 0 286 516, som bl.a. vedrører 5,6,7,8-tetrahydronafto [2,3-b]furanaminforbindelser som virker som dopaminerge substanser og har en antidepressiv, antiaggressiv og psykostimulerende aktivitet.
Forskning utført i søkerens avdelinger har vist at ved å modifisere på den ene side substituentene på aminfunksjonen og på den annen side A-D-E-kjedens natur, er det blitt mulig å forsterke de dopaminerge egenskaper hos disse produkter og samtidig gjøre dem mer spesifikke og selektive, hvilket har bevirket at nevnte produkter har reduser-te bivirkninger.
For tiden er substansene som anvendes terapeutisk for be-handling av forstyrrelser hvor det dopaminerge system er medvirkende ikke selektive, og alle bindes meget sterkt til D2-reseptoren, enten de er dopaminerge blokkerere (anvendt ved forstyrrelser assosiert med hyperaktivitet av den nevrotransmitter som opptrer, f.eks. ved schizofreni), eller dopaminerge aktivatorer (anvendt ved forstyrrelser assosiert med hypoaktivitet som opptrer ved Parkinsons sykdom, f.eks.). Imidlertid har disse D2-dopaminerge blokkerere eller aktivatorer tallrike bivirkninger: tardiv dis-kenesi, hyperprolactinemi, amenoré i tilfelle først-nevnte, og kardiovaskulære og motoriske virkninger i tilfelle sistnevnte.
Den senere tids oppdagelse av en ny dopaminreseptor, kalt D3-reseptoren, hvis konsentrasjon er meget signifikant i det limbiske system, men meget lav i den nigrostiaterte nukleus og i de laktotrofe celler, oppmuntrer forskning etter nye medikamenter som påvirker det dopaminerge system, men som har som et preferensielt mål D3-reseptoren og således er utelukket fra bivirkningene som normalt assosie-res med D2-reseptoren, som nevnt ovenfor.
De strukturelle modifikasjoner av produktene fra teknikkens stand nevnt ovenfor har resultert i forbindelser som utgjør gjenstanden for foreliggende oppfinnelse, og de adskiller seg fra produktene fra patentbeskrivelsene EP 0 2 86 515 og EP 0 286 516 både i sin kjemiske struktur og i sine farmakologiske og terapeutiske egenskaper.
Studier som er utført in vitro (binding til klonede D2- og D3-reseptorer) med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, viser faktisk at sistnevnte opptrer som ligander som har høy affinitet for D3-dopaminergiske reseptorer, mens de har liten affinitet for D2-dopaminergiske reseptorer, og dette gjelder ikke for forbindelsene som utgjør gjenstanden for patentbeskrivelsene EP 0 286 515 og EP 0 286 516.
Denne selektivitet gjør forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse verdifulle spesielt for anvendelse som medikamenter som innvirker på det dopaminerge system i Parkinsons sykdom (J. Neur. Transm., 1993, 94, 11-19), hukommelsesforstyrrelser (Nature, 1990, 347. 146-151), medisinmisbruk (Science, 1993, 260, 1814), depresjon og som antipsykotiske midler.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvilken fremgangsmåte er karakterisert ved at:
<*> et sekundært amin med formel II
hvor
X er som definert ovenfor og
A"-D-E representerer (CH2)3, (CH2)4, S-(CH2)2 eller -S-CH=CH-omsettes med en forbindelse med formel III:
hvor
Z er som definert ovenfor og
G representerer et halogenatom, et mesyloksyradikal eller et tosyloksyradikal
<*> og de således erholdte forbindelser med formel IV:
hvor
-A'-D-E-, X og Z er som definert ovenfor, oksyderes ved hjelp av: - Jones reagens eller 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon i eddiksyre og vann når -A'-D-E- representerer (CH2)3 eller (CH2)4,
<*> for å erholde forbindelsene med formel Ia:
hvor
X og Z er som definert ovenfor og
A"-D-E representerer en kjede valgt fra:
og p er som definert ovenfor.
Samlingen av forbindelsene med formel IV hvor betydningen av A'-D-E er begrenset til -S-{CH2)2- eller -S-CH=CH og av forbindelsene med formel Ia, danner samlingen av forbindelsene med formel I.
Kondensasjonen av forbindelsene med formel II og III utfø-res med fordel i nærvær av K2CO3/CH3CN, K2CO3/H20 eller Na2C03/CH3COCH3.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel 1<1>:
hvor A-D-E, X og 2 er som definert ovenfor,
- karakterisert ved at et sekundært amin med formel II definert ovenfor omsettes:
enten med en forbindelse med formel V:
hvor Z er som definert ovenfor,
som utføres i et reduktivt medium, f.eks. i nærvær av natriumtriacetoksyborhydrid i eddiksyre;
eller med en forbindelse med formel VI:
hvor Z er som definert ovenfor,
og den resulterende forbindelse med formel VII:
hvor A<1->D-E, X og Z er som definert ovenfor, reduseres
- for å erholde, uavhengig av reaksjonsruten, en forbindelse med formel VIII: hvor A'-D-E, X og Z er som definert ovenfor; - hvilken forbindelse med formel VIII deretter omdannes {liksom forbindelsen med formelen IV ovenfor) ved oksydasjon ved hjelp av: - Jones reagens, eller 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzoki-non i eddiksyre og vann når A'-D-E representerer (CH2) 3 eller (CH2)4,
for å erholde forbindelsen med formel I"a:
hvor A"-D-E, X og Z er som definert ovenfor.
Samlingen av forbindelsene med formel VIII hvor betydningen A'-D-E er begrenset til -S-(CH2)2- eller S-CH=CH- og av forbindelsene med formel I"a utgjør samlingen av forbindelsene med formel I1.
Kondensasjonen av forbindelsene med formlene II og VI ut-føres med fordel i nærvær av Na2C03, H20 og CH3-COOC2H5. Reduksjonen av forbindelsene med formel VII utføres til-fredsstillende med borandimetylsulfid [BH3. S (CH3) 2] i tetrahydrofuran.
Videre har forbindelser med formel I hvor -A-D-E representerer bare -S-CH=CH, dvs. forbindelser mer spesifikt tilsvarende formel I":
hvor X og Z er som definert ovenfor,
likeledes blitt fremstilt i henhold til følgende skjema:
På den annen side har forbindelser med formel I hvori -A-D-E bare representerer -C- (CHa).,-<0>tilsvarende mer spesifikt formel I''':
hvor X og Z er som definert ovenfor,
likeledes med fordel blitt fremstilt i henhold til frem-gangsmåten ovenfor, og denne utgjør også en del av foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse vedrører således også en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsene med formel
I"' :
hvor X og Z er som definert ovenfor,
hvilken fremgangsmåte er karakterisert ved at: forbindelser med formel XI:
hvor X og Z er som definert ovenfor, og Hal representerer et halogenatom, og mer spesifikt et brom- eller jodatom, behandles med metylakrylat i dimetylfontiamid i nærvær av palladiumacetat, tri-o-tolylfosfin og trietylamin, for å gi forbindelser med formel XII:
hvor X og Z er som ovenfor definert,
som reduseres med hydrogen i nærvær av platina-på-karbon for å gi forbindelsene med formel XIII:
hvor X og Z er som definert ovenfor,
som behandles med natriumhydroksydløsning for å gi forbindelsene med formel XIV:
hvor X og Z er som definert ovenfor,
som cykliseres ved innvirkning av fosforsyreanhydrid for å erholde forbindelsene med formel 111 1 definert ovenfor.
De optisk aktive former av forbindelsene med formel I er
blitt erholdt enten fra de optisk aktive former av utgangsmaterialene med formel II eller ved å separere de racemiske former av forbindelsene med formel I, i henhold til metoder som er kjent fra litteraturen.
Saltene av forbindelsene med formel I med farmasøytisk akseptable syrer har blitt erholdt i henhold til konvensjo-nelle metoder som angitt i eksemplene i det følgende. Utgangsmaterialene med formel II er erholdt i henhold til metodene beskrevet i det følgende for fremstillingen av utgangsmaterialene for produktene i eksemplene.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger inneholdende som aktiv ingrediens en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, blandet eller i assosiasjon med ett eller flere egnede farmasøytiske eksipienser.
De således erholdte farmasøytiske sammensetninger fremstilles normalt i doseringsform inneholdende fra 0,5 til 25 mg aktiv ingrediens. De kan f.eks. være i form av tabletter, drageer, gelatinkapsler, suppositorier eller injiserbare eller drikkbare løsninger, og de kan administreres oralt, rektalt eller parenteralt.
Doseringen kan variere med pasientens alder og vekt, admi-nistrasjonrute, lidelsens natur og tilknyttede behandlin-ger, og den varierer fra 0,5 til 25 mg aktiv ingrediens fra 1 til 3 ganger pr. dag.
Følgende eksempler, som er gitt som ikke-begrensende eksempler, illustrerer foreliggende oppfinnelse.
Smeltepunktene er blitt bestemt enten med en Kofler varmeplate (K) eller en varmeplate under et mikroskop (MK).
Proton kjernemagnetiske resonansspektra (NMR) har blitt utført ved 2 00 MHz.
Syntese av utgangsmaterialene
Utgangsmaterialene anvendt i de følgende eksempler er blitt fremstilt som følger:
Fremstilling 1 ( 3RS)- 3-( N- propylamino) cyklopenta[ g] 3, 4- dihydro- 2H- benzo-pyranhydroklorid Trinn A: (3RS)-3-nitrocyklopenta tg]2H-benzopyran 34,7 g (214 mmol) 6-hydroksyindan-5-karboksaldehyd [beskrevet i J.A.C.S. 1955, 77, 2466-75], 36,7 g (342,3 mmol) industriell nitroetanol (85 % styrke), 17,7 g (107 mmol) di-n-butylaminhydroklorid og 430 ml isoamylacetat blandes sammen ved værelsestemperatur, oppvarmes under tilbakeløp i 24 timer og får deretter stå og avkjøles. Det faste stoff som har dannet seg, avfUtreres og vaskes med etylacetat, og filtratene slås sammen og inndampes til tørrhet. Residuet tas opp i 500 ml diklormetan og vaskes med 200 ml vann, 200 ml N-natriumhydroksydløsning (to ganger) og 200 ml vann og tørkes deretter over magnesiumsulfat. Etter inndamping, etterfulgt av flash-kromatografi på 1,5 kg kisel (eluent: diklormetan), erholdes 11,3 g av den ønskede forbindelse i form av et oransje fast stoff. Smp. (K) : 156°C. Utbytte: 24 %
Trinn B: (3RS)-3-nitrocyklopenta[g]3,4-dihydro-2H-benzopy-ran
Til 11,3 g {51.6 mmol) av forbindelsen erholdt i det foregående trinn oppløst i en blanding av 330 ml kloroform og 110 ml isopropanol, tilsettes med kraftig omrøring 24,5 g kisel (Merck 230-400 mesh) i en porsjon, og deretter, i løpet av en periode på 15 minutter, tilsettes 4,7 g (124,2 mmol) natriumborhydrid porsjonsvis. Det hele omrøres ved værelsestemperatur i 30 min, deretter stoppes reaksjonen ved å tilsette 8,5 ml eddiksyre. Blandingen omrøres i ytterligere 15 min, deretter filtreres den gjennom sintret glass og vaskes grundig med diklormetan. De kombinerte filtrater inndampes, hvilket gir 11,8 g av den forventede nitroforbindelse i form av et gult fast stoff. smp. (K) : 14l°C. Kvantitativt utbytte.
Trinn C: (3RS)-3-aminocyklopenta[g]3,4-dihydro-2H-benzo-pyran
35,2 g {538 mmol) pulverisert sink tilsettes til 11,8 g (53,8 mmol) av forbindelsen erholdt i det foregående trinn oppløst i 270 ml eddiksyre. Det hele oppvarmes ved 100°C i 45 min, deretter avkjøles det, og sinken filtreres vekk og vaskes grundig med diklormetan. Etter inndamping av filtratene tas residuet opp i 250 ml diklormetan og ekstraheres med 60 ml N saltsyre (3 ganger), og de vandige sure faser slås sammen, gjøres basisk i kulden med konsentrert natri-umhydroksydløsning, og deretter ekstraheres det med 100 ml diklormetan (2 ganger). De kombinerte organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres deretter, hvilket gir 3,45 g av det forventede amin i form av et beige fast stoff. Smp. (K) : 61-63°C. Utbytte: 34 %.
Under syre-base-overgangen ble det dannet et hvitt uløselig produkt. Det ble filtrert og tørket og deretter karakterisert som hydrokloridet av det forventede amin.
Trinn D: (3RS)-3-propionamidcyklopenta[g]3,4-dihydro-2H-benzopyran
Til 8,5 g (45 mmol) av aminet erholdt i det foregående trinn i 215 ml etylacetat tilsettes ved værelsestemperatur 215 ml av en vandig 10 % natriumkarbonatløsning, deretter tilsettes 5,85 ml (67 mmol) propionylklorid dråpevis; det hele omrøres over natten ved værelsestemperatur. Det hvite faste stoff som dannes, filtreres gjennom sintret glass, vaskes med vann og tørkes i vakuum, hvilket gir 7,16 g av det forventede amid. Smp. (K) : 162°C. Utbytte: 65 %.
Trinn E: Tittelprodukt
7 g (28,6 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn D oppløses i 80 ml tetrahydrofuran. 13,56 ml boran-dimetylsulfid (143 mmol) helles inn dråpevis, og det hele oppvarmes under tilbakeløp i 20 t, avkjøles, og deretter tilsettes 30 ml CH30H, og det hele oppvarmes igjen under tilbakeløp i 3 t. Løsningsmidlene dampes vekk, og residuet tas opp i 150 ml IN HC1 og 150 ml eter. Felningen filtreres vekk og vaskes med eter. 6,05 g av det forventede produkt erholdes. Smp.
(K) : >260°C. Utbytte: 80 %.
Fremstilling 2
( 3RS) - 3- ( N- propylamino) cykloheksa [ g] 3, 4- dihydro- 2H- benzo-pyran- hydroklorid
Ved å gå frem som beskrevet for fremstilling 1, trinnene A til E, men anvende 5,6,7,8-tetrahydro-3-hydroksynaftalen-2-karboksaldehyd (jfr. J.A.C.S, 1958, 80, 3294-3300) i trinn A istedenfor 6-hydroksyindan-5-karboksaldehyd, erholdes det forventede hydroklorid. Smp.(K):>260°C.
Fremstilling 3
( 3RS) - 3- ( N- propylamino) - 6- oksocyklopenta[ g] 3, 4- dihydro- 2H-benzopyran
lg (3,7 mmol) av tittelforbindelsen i fremstilling 1 suspenderes i 15 ml aceton ved 0°C. 3,7 ml Jones reagens tilsettes dråpevis mens temperaturen holdes under 4°C, deretter omrøres det hele ved værelsestemperatur i 4 timer. Blandingen avkjøles til 0°C igjen, 2 ml isopropanol tilsettes, og det hele omrøres over natten ved værelsestemperatur. Saltene filtreres vekk, og den organiske fase inndampes. Residuet tas opp i 25 ml 0,5N HC1 og vaskes to ganger med 30 ml eter hver gang. Den vandige sure fase gjøres basisk med konsentrert NaOH og ekstraheres deretter med eter. Etter vasking og tørking av den organiske fase erholdes 500 mg av den ønskede forbindelse. Smp.(K): 84°C. Utbytte: 78 %.
NMR (CDCI3/TMS): 7,5 (s,lH); 6,8 (s,lH); 4,25 (dd,lH); 4,0 (S,1H); 3,15 (m,lH); 3,0(d,2H); 2,8 til 2,6 (rn,6H); 1,7 (uresolvert topp utbyttbar med D20) ; 1,5 (m,2H); 0,95 (t,3H).
Fremstilling 4
( 7RS) - 7- ( N- propylamino) - 2, 3, 5, 6, 7, 8- heksahydronafto [ 2, 3- b] - tiofenhydroklorid
Trinn 1: 2,3,5,6,7,8-heksahydro-7-hydroksyimino-8-okso-nafto[2,3-b]tiofen
I en 4 liters, trehalset kolbe utstyrt med en mekanisk røreinnretning og et nitrogeninnløp suspenderes 53,2 g (474 mmol) tert-kaliumbutanolat i 724 ml tørr etyleter. 95 ml tert-butylalkohol og 95 ml etylalkohol tilsettes etter hverandre til denne løsning ved værelsestemperatur. Den erholdte løsning oppvarmes under tilbakeløp i 1 t og avkjø-les til 3°C. Ved denne temperatur tilsettes isoamylnitritt (95 ml) og 2,3,5,6,7,8-heksahydro-8-oksonaftol[ 2,3-b]tiofen [fremstilt ifølge W. Carruthers et al: J. Chem. Soc., 1962, s. 704-708] (77,38 g, 379 mmol) oppløst i en etyleter/- tetrahydrofuranblanding (1500 ml/200 ml), tilsettes etter hverandre til løsningen. Etter 0,5 times omrøring ved 3-5°C filtreres reaksjonsblandingen hurtig under nitrogen. Felningen vaskes en gang med vannfri etyleter og tilsettes hurtig porsjonsvis under kraftig omrøring til en vandig IN Cl-løsning avkjølt med et vann/isbad. Felningen filtreres vekk, vaskes med vann og tørkes i vakuum, hvilket gir et mørkfarget pulver: 59,3 g. Utbytte: 67 %.
Trinn 2: 2,3,5,6,7,8-heksahydro-7-(N-propionamido)-8-okso-nafto[2,3-b]tiofen
I en 3 liters trehalset kolbe utstyrt med en mekanisk om-rørings innretning oppløses 59 g (82,9 mmol) av oksimet erholdt i det foregående trinn 800 ml av en l/l-blanding av propionsyre og propionsyreanhydrid. Etter 20 min omrøring ved værelsestemperatur tilsettes 67 g sink porsjonsvis (1 t). 30 min etter at tilsetningen er ferdig, fortynnes reaksjonsblandingen med 250 ml CH2C12 og filtreres deretter. Felningen vaskes med 250 ml CH2C12 og filtrereB, og filtratet konsentreres i vakuum for å gi 137 g av et mørkerødt fast stoff. Rensing av sistnevnte med kromatografi på kisel (CH2Cl2/etylacetat: 90/10) gjør det mulig å erholde 35 g av det forventede produkt. Smp. (K): 158-160°C.
Utbytte: 50 %.
Trinn 3: 2,3,5,6,7,8-heksahydro-7-(N-propionamido)-8-hyd-roksynafto [2,3-b]tiofen
I en 4-liters trehalset kolbe utstyrt med en mekanisk omrø-ringsinnretning og en nitrogentilførsel suspenderes 3,8 g (99,5 mmol) AlLiH4 i 850 ml tørt tetrahydrofuran ved -78°C. og 22,8 g (253 mmol) av produktet erholdt ovenfor oppløst i 1060 ml tørt tetrahydrofuran tilsettes langsomt mens temperaturen for reaksjonsblandingen holdes under -70°C. Etter 2 timers omrøring ved -78°C tilsettes 2,5 ml mettet vandig løsning av NH4C1 langsomt, og reaksjonsblandingen bringes til værelsestemperatur. Felningen filtreres vekk og vaskes i store mengder tetrahydrofuran. Filtratet konsentreres under vakuum. Residuet (mørkfarvet sukker-aktig) renses ved kromatografi på kisel (elent: CH2Cl2/etylacetat: 90/10, hvilket gir 15 g av det forventede produkt. Utbytte: 65 %.
Trinn 4: 2,3,5,6,7,8-heksahydro-7-(N-propionamido)nafto-te, 3-b] tiof en
I en 500 ml trehalset kolbe utstyrt med en omrøringsinn-retning, en kondensator og en nitrogentilførsel, suspenderes 3 g (10,8 mmol) av produktet fremstilt i det foregående trinn i 72 ml CC14; 72 ml trietylsilanhydrid og deretter 35 ml trifluoreddiksyre tilsettes, og reaksjonsblandingen oppvarmes til tilbakeløpstemperaturen. Etter 18 timers omrøring ved tilbakeløpstemperatur konsentreres reaksjonsblandingen under vakuum. Residuet tas opp i 100 ml acetonitril og 100 ml heksan. Heksanfasen ekstraheres 3 ganger med 50 ml acetonitril hver gang. Acetonitrilfåsene slås sammen, vaskes én gang med 50 ml heksan og konsentreres under vakuum. Residuet renses ved kromatografi på kisel (elent: CH2Cl3/etylacetat, 90/10), hvilket gir 2,19 g av det forventede produkt. Smp. (K) : 150-152°C. Utbytte: 83 %.
Trinn 5: Tittelprodukt
I en 250 ml tohalset kolbe utstyrt med en omrøringsinnret-ning, en kondenser og et nitrogeninnløp, oppløses 2,16 g (8,27 mmol) av amidet erholdt i det foregående trinn i 95 ml tørt tetrahydrofuran, og 8,3 g (8,3 mmol) boran-dimetylsulfid tilsettes langsomt ved værelsestemperatur. Etter 18 timers omrøring under tilbakeløp stoppes reaksjonen ved langsom tilsetning av metanol mens reaksjonsblandingen avkjøles med et vann/is-bad. Etter 0,5 times omrøring ved værelsestemperatur konsentreres reaksjonsblandingen under vakuum. Residuet tas opp i 150 ml metanol og oppvarmes under tilbakeløp i 2 t i nærvær av 0,5 ml vandig 37 % HCl. Denne metanoliske løsning konsentreres under vakuum, hvilket gir 2,48 g av det forventede produkt, Spm. (K): 240-250°C med spaltning. Kvantitativt utbytte.
Fremstilling 5
( 2R3) - 2- ( N, N- dipropylamio) cyklopenta [ g] 1, 2, 3, 4- tetrahydro-naftalen
Trinn 1: cyklopenta[f]indan-1-on
En blanding av 31 g (0,163 mol) 3-(indan-5-yl)propionsyre og 154,9 g polyfosforsyre oppvarmes ilt ved 80°C. Etter avkjøling helles blandingen på is, omrøres over natten, ekstraheres med diklormetan, vaskes, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Etter rensing på kisel med flash-kromatografi med en CH2Cl2/cykloheksanblanding på 30/70, deretter 70/30, erholdes 6,5 g av det forventede produkt. Utbytte: 23 %.
Trinn 2: 1-aminometylcyklopenta[f]indan-l-ol
6 g (0,034 mol) av produktet erholdt i trinn 1, 5,19 g (0,052 mol) trimetylsilylcyanid, 1,39 g sinkjodid og 32,7 ml 1,2-dimetoksyetan settes i en autoklav, og det hele oppvarmes ved 60°C i 4 dager. Etter avkjøling tilsettes den erholdte løsning dråpevis til en suspensjon av 2,55 g litium-aluminium-hydrid i 70,4 ml vannfri glyme. Når tilsetningen er fullstendig, oppvarmes reaksjonsblandingen til 60°C. Oppvarmingen fortsetter i én natt. Reaksjonsblandingen hydrolyseres deretter med 1,78 ml vann, 1,428 ml 20 % natriumhydroksydløsning og til slutt med 6,5 ml vann. Etter filtrering inndampes løsningsmidlet, og residuet tas opp i eter. En syre-base-ekstraksjon gir 4,04 g av det forventede produkt. Utbytte: 58,5 %. Trinn 3: 2-oksocyklopenta[g]1,2,3,4-tetrahydronaftalen 2 g (9,8 mmol) av produktet erholdt i det foregående trinn oppløses i 20 ml av en 25 % eddiksyreløsning i vann. Etter avkjøling til 0°C helles en løsning av 1,66 g natriumnitrit i 7 ml vann i dråpevis. Når tilsetningen er ferdig, får blandingen anta værelsestemperatur og omrøres i 3 timer. Etter ekstraksjon av reaksjonsblandingen med diklormetan vaskes den organiske fase med 0,1 N natriumhydroksydløsning og deretter med vann. Etter tørking og inndamping erholdes 1,4 g av det forventede produkt. Utbytte: 76,7 %.
Trinn 4: Tittelproduktet
1,4 g (7,5 mmol) av produktet erholdt i det foregående trinn, 50 ml benzen og en spatelspiss para-toluensulfonsyre anbringes i en trehalset kolbe utstyrt med et Dean-Stark-apparat. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp, og 3,53 g (34,6 mmol) dipropylamin oppløst i 5 ml benzen tilsettes. Oppvarmingen under tilbakeløp fortsetter i 48 timer. Etter inndamping av benzenet erholdes 2,3 g residuum som straks tas opp i 23 ml etanol og 10 ml eddiksyre. Etter tilsetning av 0,23 g 10 % palladium-på-karbon hydrogeneres reaksjonsblandingen ved værelsestemperatur under atmosfærisk trykk, filtreres og inndampes, og etter syre-base-behandling oppnås 0,49 g av det forventede produkt.
Utbytte: 21
Eksempel l
( 3RS) - 3- ( N, N- dipropylamino) - 6- oksocyklopenta [ g] 3, 4- dihydro-2H~ benzopyran
og dets hydroklorid.
Trinn 1: (3RS)-3-(N, N-dipropylamino) cyklopenta [g] 3,4-dihydro-2H-benzopyran
1,39 g K2C03 tilsettes til 0,9 g {3,89 mmol) av den frie
base tilsvarende til hydrokloridet erholdt i fremstilling 1 oppløst i 20 ml acetonitril. 0,5 ml (5,05 mmol) 1-jodpropan helles deretter i, og det hele oppvarmes under tilbakeløp i 24 t og filtreres, og løsningsmidlet dampes vekk. Residuet tas opp i konsentrert natriumhydroksydløsning og ekstraheres med metylenklorid, hvilket gir 0,7 g av det forventede produkt i form av en olje. Utbytte.- 64 *.
Trinn 2: Tittelproduktet
Ved 0°C tilsettes 19,4 ml Jones reagens dråpevis til 5,3 g (19,4 mmol) av aminet erholdt i det foregående trinn i 70 ml aceton, og deretter omrøres det hele i 20 t ved værelsestemperatur. Temperaturen bringes tilbake til 0°C, 10 ml isopropanol tilsettes dråpevis, og det hele omrøres deretter i 6 t ved værelsestemperatur. Kromsaltene filtreres gjennom sintret glass og vaskes med aceton, og filtratene konsentreres. Residuet tas opp i 30 ml 0,1N saltsyre, vaskes med 140 ml eter (2 ganger), og gjøres deretter basisk under avkjøling med konsentrert natriumhydroksyd-løsning. Det hele ekstraheres med eter, og de kombinerte organiske faser vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres, hvilket gir 3,44 g av det forventede amin. Utbytte: 62 %.
0,23 g av dette amin oppløses i en eter/tetrahydrofuran-blanding 0,25 ml (1,1 ekv.) 2,5N eterisk hydrogenklorid tilsettes, og det resulterende faste stoff filtreres vekk, vaskes med eter og tørkes under vakuum, hvilket gir 0,23 g av hydrokloridet. Smp. (MK): 161-164°C. Utbytte: 89 %.
NMR (DMSO-d6/TMS): 10,95 (uresolvert topp utvekselbar med DaO); 7.5 (S,1H); 7,0 (s.lH); 4,65 (m,1H); 4,5 (m,lH); 3,9 (m,lH); 3,4 (m,2H); 2,9 til 3,2 (m,6H); 2,6 (t,2H); 1,75 (m,4H); 0,9 (t,6H).
Eksempel 2
( 3RS) - 3- ( N- propyl- N- isopentylamino) - 6- oksocyklopenta [ g] - 3, 4- dihydro- 2H- benzopyran
og dets hydroklorid
Hydrokloridet av tittelproduktet erholdes ved å gå frem som beskrevet i eksempel 1, men ved å anvende 1-jod-4-metylbu-tan istedenfor l-jodpropan i trinn 1. Smp. (MK): 88-91°C.
NMR (DMS0-d6/TMS): 11.05 (uresolvert topp utvekselbar med D20: 7,5 (s,lH); 7,0 (s,H); 4,7 (m,1H); 4,5 (m,1H); 3,9 (m,lH); 3,0 til 3,5 (m,8H); 2,65 (t,2H); 1,5 til 1,9 (m,5-H): 0,9 (d+t, 9H).
Eksempel 3
( 3RS) - 3- ( N, N- dipropylamino)- 6- oksocykloheksa [ g] 3, 4- dihydro-2H- benzopyran
og dets hydroklorid.
Hydrokloridet av tittelproduktet erholdes ved å gå frem som beskrevet i eksempel 1, men anvende produktet erholdt i fremstilling 2. Smp. (MK): 181-184°C.
NMR (DMS0-d6/TMS): 10,85 (uresolvert topp utvekselbar med DaO); 7,75 (s,lH); 6,8 (s,H); 4,65 (dd,1G); 4,4 (dd, 1H); 3,85 (m,lH); 3,0 til 3,4 (m,6H); 2,9 (t,2H); 2,5 (t,2H); 2,0 (m,2H); 1,75 (m,4H); 0,9 (t,6H).
Eksempel 4
( 7RS) - 7- ( N, N, - dipropylamino) - 2, 3, 5, 6, 7, 8- heksahydronafto- [-2, 3- b] tiofen
og dets hydroklorid
Trinn 1: (7RS)-7-(N-propyl-N-propionamido]-2,3,5,6,7,8-heksahydronafto[2,3-b]tiofen
I en 250 ml trehalset kolbe utstyrt med en mekanisk røre-innretning suspenderes 2,4 g (8,46 mmol) av aminhydroklori-det erholdt i fremstilling 4 i 36 ml etylacetat. 63 ml av en vandig 5 % løsning av Na3C03 tilsettes ved værelsestemperatur, og den tofasede blanding omrøres kraftig inntil oppløsningen er fullstendig. 1,1 ml (12,7 mmol) propionylklorid tilsettes til denne tofasede løsning ved værelsestemperatur. Etter 5 timers omrøring ved værelsestemperatur separeres den organiske og vandige fase, og den vandige fase ekstraheres tre ganger med etylacetat. De organiske faser slås sammen, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres, hvilket gir 2,51 g av det forventede amid. Utbytte: 97 %.
Trinn 2: Tittelproduktet
I en 500 ml tohalset kolbe utstyrt med en magnetisk omrø-ringsinnretning, en kjøler og en nitrogentilførsel oppløses 2,51 g (8,28 mmol) av amidet erholdt i det foregående trinn i 95 ml tørt tetrahydrofuran. 8,28 ml (83 mmol) borandimetylsulfid tilsettes langsomt til dette ved værelsestemperatur. Etter 24 timers omrøring ved tilbakeløpstemperatu-ren stoppes reaksjonen ved langsom tilsetning av metanol mens reaksjonsblandingen avkjøles med et vann/isbad. Etter 0,5 t omrøring ved værelsestemperatur konsentreres reaksjo-nsblåndingen under vakuum. Residuet tas opp i 100 ml metanol og oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen i 2 timer i nærvær av 0,5 ml vandig 37 % HCl.
Den metanoliske løsning konsentreres under vakuum, og residuet fordeles mellom 100 mol etyleter og 100 ml vandig IN NaOH. Den vandige fase ekstraheres fire ganger med 60 ml etyleter hver gang. De organiske faser slås sammen, vaskes med saltvann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres, hvilket gir 0,8 g amin. Tilsetning av eterisk hydrogenklorid til en løsning av sistnevnte i 10 ml etyleter gjør det mulig å erholde hydrokloridet av tittelproduktet. Smp.
(MK): 180-183°C. Utbytte: 30 %.
<1>H NMR (DMSO d6/TMS) , 5: 10,6 (NH*) , 7,05 (2s,2H); 3,6 (m,1H); 3,3-2,7 (m,10H); 2,3 (m,1H); 1,8 (m,5H); 0,9 (t,6H).
Eksempel 5
( 7RS) -7- ( N~ i sopentyl- N- propylamino) - 2, 3, 5, 6, 7, 8- heksahydronafto [ 2, 3 - b] tiof en
og dets hydroklorid.
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 4, men anvende iso-valeriansyreklorid istedenfor propionylklorid, erholdes det forventede produkt, hvis hydroklorid smelter (MK) ved 185°C.
Eksempel 6
( 3RS) - 3- [ N- [ 2- ( cyklopropyl) etyl] - N- propylamino]- 6- okso-cyklopentalg) 3, 4- dihydro- 2H- benzopyran
og dets hydroklorid.
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 4, men anvende produktet fra fremstilling 3 og erstatte propionylkloridet med cyklopropyleddiksyreklorid, erholdes det forventede produkt, hvis hydroklorid smelter (MK) ved 87-94°C.
Eksempel 7
( 3RS) - 3~{ N- [ 2- ( p- hydroksyfenyl) etyl] - N~ propylamino}- 6- oksocyklopenta [ g] 3, 4 - dihydro- 2H- benzopyran
og dets hydroklorid.
2 g (8,1 mmol) av forbindelsen erholdt i fremstilling 3 og 2,03 g (10,1 mmol) 1-brom-2-(p-hydroksyfenyl)etan innføres i en suspensjon av 2,6 g (24,3 mmol) natriumkarbonat i 50 ml aceton. Det hele oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen i 24 timer, og deretter tilsettes igjen 2,03 g l-brom-2-(p-hydroksyfenyl)etan, og blandingen oppvarmes igjen ved tilbakeløpstemperaturen i 48 timer. Etter inndamping til tørrhet tas residuet opp i 100 ml CH2C12, vaskes to ganger med 30 ml vann hver gang og tørkes deretter over magnesiumsulfat. Residuet kromatograferes på kisel (eluent CH2C12/-CH3OH:99/l), hvilket gir 1,37 g fri base som omdannes til hydrokloridet ved tilsetning av en 2N eterisk hydrogen-kloridløsning. Det erholdes 0,97 g av det forventede hydroklorid. Smp. (MK) :122-128°C. Utbytte: 29 %. <*>H NMR (DMSO d6/TMS) 6: 11,15 (uresolvert topp utvekselbar med D20) ; 9,35 (1H, utvekselbar med D20) ; 7,5 (s, !H) ; 7,05 (S,1H); 6,7 (d,2H); 4,7 og 4,5 (2m;2H); 4,0 (m,1H); 3,5 til 2,9 (m, 10H); 2,6 (t,2H); 1,8 (m, 2H) ; 0,9 (t, 3H) . Eksempel 8 ( 3RS) - 3-{ N- [ ( 2E) - but- 2- enyl] - N- propylamino} - 6- oksocyklopenta[ g]- 3, 4- dihydro- 2H- benzofuran
og dets hydroklorid.
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 7, men anvende 4-brom-but-2-en i transform istedenfor l-brom-2-(p-hydroksyfenyl) etan, erholdes tittelproduktet, hvis hydroklorid smelter (MK) ved 87-91°C.
Eksempel 9
( 3R3) - 3-{ N- [ 2- (( 3H) - indol- 2- on- 4- yl) etyl] - N- propylamino}- 6-oksocyklopenta [ g] 3, 4 - dihydro- 2H- benzopyran.
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 7, men anvende 1-hydroksy-2-[(3H)-indol-2-on-4-yl]etan-tosylat istedenfor 1-brom-2-(p-hydroksyfenyl)etan, erholdes det forventede produkt, som smelter (MK) ved 190-192°C.
Eksempel 10
( 7RS) - 7-{ N- [ 3- ( 4- acetylaminofenyl) propyl] - N- propylamino} - 2, 3,5, 5,7, 8- heksahydronafto [ 2, 3- b] tiofen
og dets hydroklorid.
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 7, men anvende produktet fra fremstilling 4 og erstatte l-brom-2-(p-hydroksyfenyl) etan med 3-(4-acetylaminoenyl)-1-jodpropan, erholdes det forventede produkt, hvis hydroklorid smelter (MK) ved 130-135°C.
Eksempel 11
( 7RS) - 7- { N- 12- ( 4- acetylaminofenyl) etyl] - N- propylamino} - 2, 3, 5, 6, 7, 8- heksahydronafto [ 2, 3- b] tiof en
og dets hydroklorid.
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 7, men anvende produktet fra fremstilling 4 og erstatte l-brom-2-(p-hydroksyfenyl) etanet med 2-(4-acetylaminofenyl)-1-jodetan, erholdes det forventede produkt, hvis hydroklorid smelter (MK) ved 145-150°C.
Eksempel 12
( 7RS) - 7- { N- [ 3- ( 4- aminokarbonylfenyl) propyl] - N- propylamino} - 2, 3, 5, 6, 7, 8- heksahydronafto [ 2, 3- b] tiof en
Ved å gå frem som i eksempel 7, med anvende produktet fra fremstilling 4 og erstatte l-brom-2-(p-hydroksyfenyl)etan med 3-(4-aminokarbonylfenyl)propan-l-ol-mesylat, erholdes det forventede produkt, som smelter (MK) ved 122-124°C.
Eksempel 13
( 3RS) - 3-{ N- [ 4- ( 4- brombenzamido) butyl] - N~ propylamino}- 6- ok-sopenta lg] 3, 4 - dihydro- 2H- benzopyran
og dets hydroklorid.
2,45 g (10,0 mmol) av forbindelsen erholdt i fremstilling 3 og 2,7 g (10,0 mmol) 4-(4-brombenzamino)butyraldehyd innføres i en blanding av 0,57 ml eddiksyre og 40 ml 1,2-dikloretan. Under avkjøling ved 10°C tilsettes 3,2 g (15 mmol) natriumacetoksyborhydrid i porsjoner, deretter får det hele stå ved værelsestemperatur i 48 timer. Etter tilsetning av 50 ml vann separeres fasene, og den vandige fase tilbakeekstraheres to ganger med 50 ml CH2C12 hver gang. De kombinerte organiske faser tørkes over MgS04, konsentreres og renses på kisel under anvendelse av en CH2Cl2/CH3OH-blanding, 98/2, som eluant. 3,6 g av det forventede produkt erholdes. Det tilsvarende hydroklorid fremstilles ved å tilsette en 1,8N eterisk hydrogenklorid-løsning. 3,74 g hydroklorid erholdes (utbytte: 69,9 %), hvis smeltepunkt (MK) er 110-115°C.
Eksempel 14
( 7RS) - 7- { N- [ 4- ( 4- brombenzamido) butyl] - N- propylamino} - 2, 3, 5, 6, 7, 8- heksahydronafto [ 2, 3 - b] tiofen
og dets hydroklorid
Ved å gå frem som beskrevet i ovennevnte eksempel, men anvende produktet fra fremstilling 4 istedenfor det fra fremstilling 3, erholdes det ønskede produkt, hvis hydroklorid smelter (MK) ved 100-110°C.
Eksempel 15
( 7RS)~ 7- ( N- pentyl- N- propylamino) - 2, 3, 5, 6, 7, 8- heksahydronafto [ 2, 3- b] tiof en
og dets hydroklorid
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 13, men anvende produktet fra fremstilling 4 og erstatte 4-(4-brombenzamido)butyraldehydet med valeraldehyd, erholdes det forventede produkt, hvis hydroklorid smelter ved 140-142°C.
Eksempel 16 og 17 er strøket.
Eksempel 18
( 7RS) ~ 7-{ N- [ 3- ( 4- trifluoracetylaminofenyDpropyl]- N- propylamino]- 2- 3- 5- 6- 7- 8- heksahydronafto[ 2, 3- b] tiofen
og dets hydroklorid
0,43 g (1,13 mmol) av produktet erholdt i det foregående eksempel behandles ved 0°C i 11 ml metylenklorid, med 0,18 ml trifluoreddiksyreanhydrid. Etter 30 minutter fortynnes det hele med en mettet hydrogenkarbonatløsning og
ekstraheres med metylenklorid. Etter vasking og tørking erholdes det forventede produkt, og det hele omdannes til hydroklorid (0,37 g) , MP (MK): 113-120°C.
Eksempel 19
( 7R3) - 7-{ N- 13- ( 4- metylsulfonylaminofenyl) propyl] - N- propylamino} - 2, 3, 5, 6, 7, 8- heksahydronafto[ 2, 3- b] tiofen
0,13 g (1,13 mmol) av produktet erholdt i ovennevnte eksempel 17, oppløst i 11 ml metylenklorid, behandles ved 0°C med 0,11 ml mesylklorid og 0,31 ml trietylamin. Etter 1 t ved værelsestemperatur fortynnes blandingen med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstraheres med metylenklorid. Etter vasking og tørking erholdes det forventede produkt, og alt overføres til hydroklorid (0,15 g) Smp (MK): 137-140°C. Eksempel 20 ( 7RS)) - 7- ( N, N- dipropylamino) - 1- oksocyklopenta [ g]- 5, 6, 7, 8-tetrahydronaftal en
l. metode
Under anvendelse av metoden beskrevet i trinn 2 i eksempel 1, men ved å anvende produktet fra fremstilling 5 istedenfor produktet fra fremstilling l som utgangsmateriale, erholdes det forventede produkt etter separasjon med HPLC kolonne KC18; mobil fase: H2O:CH3CN:TFA/800:200:1) og gjør det basisk, og det har et smeltepunkt (MK) på 66-69°C.
2. metode
Trinn A: trans- 3- [ 2- N, N- dipropylamino) - 1, 2, 3, 4- tetrahydronaft - 6- yl] prop- 2- ensyremetylester
3,1 g (0,01 mol) 6-brom-2-(N,N-dipropylamino)-1,2,3,4-tetra-hydronaftalen oppløses i 50 ml dimetylformamid. Det tilsettes etter hverandre til denne løsning 0,94 g (0,011 mol) metylakrylat, 22,4 mg (0,1 mmol) palladiumacetat, 121 mg (0,4 mmol) tri-orto-tolylfosfin og 1,6 ml (0,011 mol) trietylamin. Blandingen oppvarmes ved 126-130°C i 3,5 timer under omrøring, avkjøles, helles i 700 ml vann, ekstraheres med etylacetat og vaskes med en løsning av LiCl. Etter omdannelse fra syre til base erholdes 0,9 g av det forventede produkt.
Trinn B: 3- [ 2- ( N, N- dipropylamino) - 1, 2, 3, 4- tetrahydronaft- 6-yl ] propi onsyreme tyl ester
2,1 g (6,6 mmol) av produktet fremstilt i det foregående trinn og 0,2 g platinaoksyd innføres i 35 ml metanol. Hyd-rogener ing utføres ved atmosfærisk trykk og ved værelsestemperatur i 18 timer. Det hele filtreres og konsentreres for å isolere 2 g av det forventede produkt. Utbytte: 95 %.
Trinn C: 3- [ 2- ( N, N- dipropylamino) - 1, 2, 3, 4- tetrahydronaf t- 6-yl ] propionsyre
2,5 g (7,8 mmol) av produktet erholdt i det foregående trinn, 2 0 ml metanol og 8 ml normal natriumhydroksydløsning anbringes i en tohalset kolbe. Det hele omrøres ved værelsestemperatur i 18 timer, surgjøres med 8 ml IN HC1 og konsentreres. Produktet tas opp i acetonitril, og uløselig materiale filtreres vekk og produktet konsentreres, hvilket etter tørking gir 2 g av det forventede produkt i form av en viskøs olje. Utbytte: 85 %.
Trinn D: Tittelprodukt
20 g polyfosfonsyre oppvarmes til 75°C, 1,8 g (6 mmol) av syren fremstilt i ovennevnte trinn C tilsettes alt på én gang, og det hele holdes ved den temperatur i 1 time. Blandingen avkjøles noe, og is tilsettes. Det hele gjøres basisk med natriumhydroksydløsning i nærvær av etylacetat, tørkes og konsentreres, hvilket gir 0,8 g av et residuum som renses ved HPLC under betingelser som er identiske med de betingelser som ble anvendt i den første metode. Etter basifisering erholdes 0,2 g av forventede produkt, som smelter (MK) ved 68-70°C.
NMR 300 MHZ (CDC13/TMS)
7,5 (S,1H); 7,2 (s,lH); 3,1 (t,2H); 3,1 til 2,7 (m,5H); 2,7 (m,5H); 2,5 (m,4H); 2,1 til 1,6 (m,2H); 1,5 (m,4H); 0,9 (t,6H).
Eksempel 21
( 7RS) - 7- ( N, N- dipropylamino) - l- okso- 2, 3, 5, 6, 7, 8- heksahydronafto [ 2, 3- b] tiofen
1,96 g (6 mmol) av produktet erholdt i eksempel 4 i form av et hydroklorid, oppløst i en blanding av 38 ml vann og 6 ml IN saltsyre, behandles med 0,85 ml 30 % hydrogenperoksyd. Blandingen oppvarmes ved 80°C i 30 min. Etter avkjøling gjøres reaksjonsblandingen alkalisk og ekstraheres med eter for å gi, etter inndampning, 1,81 g residuum, som renses ved flashkromatografi på en kiselkolonne (eluant CH2C12-MeOH/95-5) hvilket gir 1,28 g av det forventede produkt oljeaktig form. Utbytte 70 %.
NMR 200 MHz (CDCI3/TMS)
7,65 (S,1H); 7,3 (s,lH); 3,8 til 3,5 (m,2H); 3,5 til 2,8 (m,HH); 2,35 (m, 1H); 2,0 til 1,7 (m, 5H) ; 0,85 (t,6H).
Eksempel 22
( 7RS) - 7- ( N, N- dipropylamino) - 5, 6, 7, 8- tet rahydrona f to- [ 2, 3-b] tiofen
og dets hydroklorid
1 g av produktet fremstilt i det foregående eksempel behandles ved værelsestemperatur med 20 ml av en 2,5N eterisk hydrogenkloridløsning i 6 timer. Etter å ha blitt gjort alkalisk kromatograferes reaksjonsblandingen, hvilket gir 0,3 g av det forventede produkt, hvis hydroklorid smelter ved 212-215°C (MK) .
NMR (200 MHZ CDC13)
12,5 (uresolvert topp utvekselbar med D20) ; 7,65 (s,lH); 7,55 (S,1H); 7,4 (d, 1H) ; 7,25 (d,lH); 3,75 (m,1H); 3,5 til 2,9 (m,8H); 2,65 (m,lH); 2,3 til 1,9 (m,5H); 1,05 (t,6H).
Eksempel 23
Farmakologisk studie
STUDIER AV BINDINGEN AV FORBINDELSENE IFØLGE OPPFINNELSEN TIL D2- OG D3-RESEPTORER
Resultatene er uttrykt i form av pKi (pKi = -logKi) .
Ki-verdien utledes fra formelen Ki=IC50/l+ L/KD) , hvor L er konsentrasjonen av [<125>l]-jodsulprid anvendt i eksperimentet og Kd dens dissosiasjonskonstant.
IC50-verdien, som representerer konsentrasjonen som gir en 50 % inhibering av bindingen av radioliganden, beregnes ved ikke-lineær regresjon (Simplex-metoden).
Produktene ifølge foreliggende oppfinnelse viser D3-resep-toraffiniteter hvor pKi-verdien er mellom 7 og 9.
Videre oppviser alle produkter ifølge oppfinnelsen affini-teter for D2-reseptoren som er fra 10 til 80 ganger lavere enn affinitetene for D3-reseptoren.
Produktene ifølge foreliggende oppfinnelse oppfører seg således som meget mer selektive ligander enn referanse-aminotetralinene {+) AJ 76 og (+) UH 232, hvis selektivitet er bare 2, henholdsvis 5.

Claims (10)

1. Heterocykliske tertiære aminer, karakterisert ved formel I: hvor -A-D-E- representerer hvor p representerer 2 eller 3, X representerer en -CHa- gruppe og også, når -A-D-E- representerer kan X også representere et oksygenatom; Z representerer et alkyl- eller alkenylradikal, som hver inneholder opp til 10 karbonatomer i en rett eller forgrenet kjede, og hver er eventuelt substituert med ett cyklopropylradikal, eller et radikal valgt fra hvor u representerer et heltall fra 1 til 3; R2 representerer et hydroksyradikal, eller en gruppe med formel NH-COCH3, NHCOCF3, NHSO2CH3 eller hvor R4 og R5, som er like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom eller et rettkjedet eller forgrenet (Ci - C6) alkylradikal ; og R3 representerer et halogenatom; i racemisk form eller i form av optiske isomerer, og addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (7RS)-7-(N,N-dipropylamino)-2,3,5,6,7,8-heksahydronafto[2,3-b]tiofen og dets hydroklorid.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (3RS)-3-{N-[2-(p-hydroksyfenyl)etyl]-N-propylamino}-6-oksocyklopenta[g]-3,4-dihydro-2H-benzopyran og dets hydroklorid.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (7RS)-7-(N-pentyl-N-propylamino)-2,3,5,6,7,8-heksahydronafto[2,3-b]tiofen.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (7RS)-7-(N,N-dipropylamino)-1-oksocyklopenta[g]5,6,7,8-tetrahydronaf-talen.
6. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsene ifølge krav l, karakterisert ved at <*> et sekundært amin med formel II hvor X er som definert ovenfor og A1 -D-E representerer (CH2)3, (CH2)4, S-(CH2)2 eller -S-CH=CH-omsettes med en forbindelse med formel III: hvor Z er som definert ovenfor og G representerer et halogenatom, et mesyloksyradikal eller et tosyloksyradikal * og de således erholdte forbindelser med formel IV: hvor -A'-D-E-, X og Z er som definert ovenfor, oksyderes ved hjelp av: - Jones-reagens eller 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzoki-non i eddiksyre og vann når -A'-D-E- representerer (CH2)3 eller (CH2)4, <*> for å erholde forbindelsene med formel Ia: hvor X og Z er som definert ovenfor og A"-D-E representerer en kjede valgt fra: og p er som definert ovenfor; og, hvis ønsket, omdannes forbindelsene med formel IV og Ia (som utgjør de samlede forbindelser med formel I) til sine addisjonssalter med farmasøytisk akseptable syrer.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel I<1>: hvor A-D-E, X og Z er som definert ovenfor, - karakterisert ved at et sekundært amin med formel II definert ovenfor omsettes: enten med en forbindelse med formel V: hvor Z er som definert ovenfor, som utføres i et reduktivt medium, f.eks. i nærvær av natriumtriacetoksyborhydrid i eddiksyre; eller med en forbindelse med formel VI: hvor Z er som definert ovenfor, og den resulterende forbindelse med formel VII: hvor Ar-D-E, X og Z er som definert ovenfor, reduseres - for å erholde, uavhengig av reaksjonsruten, en forbindelse med formel VIII: hvor A<*->D-E, X og z er som definert ovenfor; - hvilken forbindelse med formel VIII deretter omdannes (liksom forbindelsen med formelen IV ovenfor) ved oksydasjon ved hjelp av: Jones-reagens, eller 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzoki-non i eddiksyre og vann når A<1->D-E representerer (CH2)3 eller (CH2)4, for å erholde forbindelsen med formel I"a: hvor A"-D-E, X og Z er som definert ovenfor.
8. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel I": hvor X og Z er som definert i krav 1, karakterisert ved at forbindelsene med formel IX: hvor X og Z er som definert ovenfor, oksyderes ved hjelp av hydrogenperoksyd for å erholde forbindelsene med formel X: hvori X og Z er som definert ovenfor som omdannes til forbindelser med formel I" ved hjelp av saltsyre og eter.
9. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel I<1>'<1>: hvor X og Z er som definert i krav 1, karakterisert ved at forbindelsene med formel XI: hvor X og Z er som definert ovenfor, Hal representerer et halogenatom, og mer spesifikt et brom-eller jodatom, behandles med metylakrylat i dimetylformamid i nærvær av palladiumacetat, tri-o-tolylfosfin og trietylamin, for å gi forbindelser med formel XII: hvor X og Z er som definert ovenfor, som reduseres med hydrogen i nærvær av platina-på-karbon for å gi forbindelsene med formel XIII: hvor X og Z er som definert ovenfor, som behandles med natriumhydroksydløsning for å gi forbindelsene med formel XIV: hvor X og Z er som definert ovenfor, som cykliseres ved innvirkning av fosforsyreanhydrid for å erholde forbindelsene med formel I'<1>' definert ovenfor.
10. Farmasøytiske sammensetninger som kan anvendes ved be-handling av Parkinsons sykdom, hukommelsesforstyrrelser, forstyrrelser forbundet med medisinmisbruk, depresjon og psykotiske tilstander, karakterisert ved at de omfatter som aktiv ingrediens en forbindelse ifølge et av kravene 1-5 sammen med én eller flere egnede farmasøytiske eksipienser.
NO19964336A 1995-10-13 1996-10-11 Nye heterocykliske terti¶re aminer, fremgangsmåte ved deres fremstilling ogfarmasöytiske sammensetninger inneholdende dem NO314582B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9512044A FR2739855B1 (fr) 1995-10-13 1995-10-13 Nouvelles amines heterocycliques tertiaires, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO964336D0 NO964336D0 (no) 1996-10-11
NO964336L NO964336L (no) 1997-04-14
NO314582B1 true NO314582B1 (no) 2003-04-14

Family

ID=9483510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19964336A NO314582B1 (no) 1995-10-13 1996-10-11 Nye heterocykliske terti¶re aminer, fremgangsmåte ved deres fremstilling ogfarmasöytiske sammensetninger inneholdende dem

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5726208A (no)
EP (1) EP0768307B1 (no)
JP (1) JPH09110858A (no)
CN (1) CN1150183C (no)
AT (1) ATE255100T1 (no)
AU (1) AU706831B2 (no)
CA (1) CA2187591C (no)
DE (1) DE69630854T2 (no)
DK (1) DK0768307T3 (no)
ES (1) ES2211941T3 (no)
FR (1) FR2739855B1 (no)
NO (1) NO314582B1 (no)
NZ (1) NZ299560A (no)
PT (1) PT768307E (no)
ZA (1) ZA968614B (no)

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4062840A (en) * 1973-05-02 1977-12-13 Akzona Incorporated Amino-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo[b,d,f]azepines
FR2344284A1 (fr) * 1976-03-17 1977-10-14 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouveaux composes tricycliques a cycle furannique et leur application comme antidepresseurs
FI780297A (fi) * 1977-02-08 1978-08-09 Sandoz Ag Organiska foereningar samt framstaellning och anvaendning av dem
US4470990A (en) * 1983-03-14 1984-09-11 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. 6,7,8,9-Tetrahydronaphtho(1,2-B)furan-8-amine derivatives and their use as dopamine receptor stimulants
FR2613365B1 (fr) * 1987-04-01 1989-07-28 Adir Nouveaux derives de l'amino tetrahydro-5, 6, 7, 8 naphto (2, 3b) furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0332246A1 (en) * 1988-03-11 1989-09-13 Akzo N.V. Tricyclic amine derivatives
EP0389425B1 (de) * 1989-03-22 1995-04-26 Ciba-Geigy Ag Neue Benzothiopyranylamine
US5180736A (en) * 1989-03-23 1993-01-19 Warner-Lambert Company Polycyclic amines useful as cerebrovascular agents
FR2656606B1 (fr) * 1989-12-28 1993-06-25 Roussel Uclaf Utilisation de derives du 9,10-dihydrophenanthrene pour la preparation d'un medicament anti-tumoral, application a titre de medicaments de derives du 9,10-dihydrophenanthrene et produits derives de cette structure.
JPH059179A (ja) * 1990-09-27 1993-01-19 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物、その製造法及びａｃａｔ阻害剤
US5141960A (en) * 1991-06-25 1992-08-25 G. D. Searle & Co. Tricyclic glycinamide derivatives as anti-convulsants
US5538986A (en) * 1993-12-06 1996-07-23 Schering Corporation Tricyclic derivatives, compositions and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
DE69630854T2 (de) 2004-08-26
NO964336L (no) 1997-04-14
CA2187591C (fr) 2001-08-14
AU706831B2 (en) 1999-06-24
ES2211941T3 (es) 2004-07-16
FR2739855B1 (fr) 1997-11-14
CN1150183C (zh) 2004-05-19
CA2187591A1 (fr) 1997-04-14
ATE255100T1 (de) 2003-12-15
DE69630854D1 (de) 2004-01-08
AU6816896A (en) 1997-04-17
PT768307E (pt) 2004-03-31
US5726208A (en) 1998-03-10
ZA968614B (en) 1997-05-13
DK0768307T3 (da) 2004-04-05
EP0768307B1 (fr) 2003-11-26
FR2739855A1 (fr) 1997-04-18
CN1152572A (zh) 1997-06-25
NO964336D0 (no) 1996-10-11
JPH09110858A (ja) 1997-04-28
EP0768307A1 (fr) 1997-04-16
NZ299560A (en) 1997-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LV12630B (en) 2-AMINOINDERS AS SELECTED DOFAMINE D3 LIGANDI
EP1337528B1 (en) Benzothiophene derivative compounds, process of preparation and use thereof
JP2010503611A (ja) アセナピンを調製するための方法、および前記方法で使用される中間生成物
NO180336B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive kroman- og tiokromanderivater samt deres mellomprodukter
HU190703B (en) Process for preparing new 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo/g/-quinoline derivatives
EP0254737B1 (en) Fused benzazepines
HU218668B (hu) Eljárás gyűrűben helyettesített 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalinek, 3-amino-krománok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
AU8033498A (en) Novel tricyclic compounds having saturated rings and medicinal compositions containing the same
US4973586A (en) Fused benzazepines, compositions of, and medical use thereof
US4904653A (en) Thieno[2,3-O]azepine compounds and CNS affecting use thereof
NO811229L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye tricykliske etere
CA3196103A1 (en) Substituted 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene compounds and their derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
NO314582B1 (no) Nye heterocykliske terti¶re aminer, fremgangsmåte ved deres fremstilling ogfarmasöytiske sammensetninger inneholdende dem
Booker-Milburn et al. Azabenzocycloheptenones. Part 20. Synthesis and utilisation of 4-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydro-1 (1 H)-benzazepines
EP0299101B1 (en) Fused benzazepines
JP3541952B2 (ja) ４−アリールイソインドール鎮痛薬
MXPA05002840A (es) Antidepresivos derivados de indolalquilo de benzodioxan metilaminas de heterociclo fusionado.
US5463051A (en) Process for preparing benzazepine intermediates for the synthesis of D1 antagonists
US5302716A (en) Fused benzazepines
NO178496B (no) Kinolin-2-yl-metoksybenzylhydroksyurea
NO175744B (no) Fremgangsmåte for enantiospesifikk syntese av mellomprodukter for heksahydrobenzo(d)nafto(2,1-b)azepiner
US5659037A (en) Process for preparing chiral tetracyclic dopaminergic compounds
Jiménez et al. Derivatives of benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2‐b] thiophene. 4. Synthesis of 1‐(9, 10‐dihydro‐4H‐benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2‐b] thiophen‐4‐yl)‐3‐alkylaminoazetidines
BR102013026030A2 (pt) Processo de síntese do 3-(2-bromo-4,5-dimetóxi fenil)propano nitrila, e aplicaçâo à síntese da ivabradina e de seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável
NO174958B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tetralinderivater

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees