MXPA05002840A - Antidepresivos derivados de indolalquilo de benzodioxan metilaminas de heterociclo fusionado. - Google Patents

Antidepresivos derivados de indolalquilo de benzodioxan metilaminas de heterociclo fusionado.

Info

Publication number
MXPA05002840A
MXPA05002840A MXPA05002840A MXPA05002840A MXPA05002840A MX PA05002840 A MXPA05002840 A MX PA05002840A MX PA05002840 A MXPA05002840 A MX PA05002840A MX PA05002840 A MXPA05002840 A MX PA05002840A MX PA05002840 A MXPA05002840 A MX PA05002840A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
dihydro
compound according
quinolin
ylmethyl
Prior art date
Application number
MXPA05002840A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Byron Webb
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of MXPA05002840A publication Critical patent/MXPA05002840A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Los compuestos de la Formula: son utiles para el tratamiento de depresion (que incluye en forma no taxativa trastorno depresivo mayor, depresion infantil y distimia), ansiedad, trastorno de panico, trastorno de estres postraumatico, trastorno disforico premenstrual (tambien llamado sindrome premenstrual), trastorno de deficit de atencion (con y sin hiperactividad), trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ansiedad social, tratorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos alimentarios tales como anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, enrojecimiento vasomotor, adiccion a la cocaina y al alcohol, disfuncion sexual y enfermedades relacionadas.

Description

ANTIDEPRESIVOS DERIVADOS DE INDOLALQUILO DE BENZODIOXAN METILAMINAS DE HETEROCICLO FUSIONADO Antecedentes de la Invención La depresión mayor es un problema de salud grave que afecta a más del 5% de la población, con una prevalencxa de por vida del 15%-20%.
Los inhibidores de la asimilación de serotonina selectivos han tenido éxito en el tratamiento de la depresión y enfermedades relacionadas y han llegado a estar entre las drogas más recetadas. Sin embargo tienen un inicio de acción lento, que con frecuencia toma semanas para producir su efecto terapéutico completo. Además, son eficaces en menos de dos tercios de los pacientes .
Los inhibidores de la asimilación selectiva de serotonina (SSRI) son conocidos para el tratamiento de la depresión y otras condiciones. Los SSRI funcionan mediante el bloqueo de la asimilación neuronal de la serotonina, aumentando así la concentración de la serotonina en el espacio sináptico, y por lo tanto aumentando la activación de los receptores de serotonina postsináptica .
Sin embargo, aunque una sola dosis de un SSRI puede inhibir el transportador de serotonina neuronal que se esperaría que aumente la serotonina sináptica, se requiere un tratamiento prolongado antes de lograr una mejora clínica.
Se ha sugerido que los SSRI aumentan los niveles de serotonina en la cercanía de los cuerpos celulares serotonérgicos y que el exceso de serotonina activa los autoreceptores somatodendríticos, los receptores de 5HTiA, produciendo una disminución en la liberación de serotonina en las principales áreas del cerebro anterior. Esta retroalimentacion negativa limita el incremento de • la serotonina sináptica que puede ser inducido por antidepresivos .
Un antagonista de 5HT1A limitaría la retroalimentacion negativa y deberá mejorar la eficacia del mecanismo de asimilación de serotonina (Pérez, V. et al, The Lancet, 349:1594-1597 (1997)). Se esperaría que esa terapia de combinación acelere el efecto del inhibidor de la asimilación de serotonina.
Por lo tanto, es altamente deseable proporcionar compuestos mejorados que inhiban la asimilación de serotonina y que sean antagonistas del receptor de 5HTiA.
Descripción de la Invención De acuerdo con esta invención, se proporciona un grupo compuestos novedosos de la Fórmula I : en donde Y es X es O, M=CH, CR7=CH o CR7=N, en donde R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z es O, S o NR8, en donde R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1, R5 y Rs son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono o di-alquilamino en donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; 2 es hidrógeno, halo, amino, mono o di-alquil mino en donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; n es 1 , 2 o 3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
R1 es preferentemente hidrógeno, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Máa preferentemente, R1 es hidrógeno, halo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. En realizaciones aún más preferidas de la presente invención, R1 es hidrógeno.
R2 es preferentemente hidrógeno, amino o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Más preferentemente, R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
R3, R4, R7 y R8 se seleccionan de preferencia independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Más preferentemente, R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y R4 es hidrógeno.
R5 y Rs preferentemente se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. En aún realizaciones, más preferidas de la presente invención, R5 y R6 preferentemente se seleccionan independientemente de hidrógeno, ciano o halógeno .
X es preferentemente 0 o CR7=CH. Cuando X es CR7=CH, R7 es preferentemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
Z es preferentemente NRS . Cuando Z es NR8, R8 es preferentemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. n es preferentemente 2 o 3. En otras realizaciones preferidas de la invención se proporcionan compuestos de la Fórmula la: la en donde R1, R2, R3, R4, Rs, Rs, n e Y son lo descrito anteriormente .
En aún otras realizaciones preferidas de la invención se proporcionan compuestos de la Fórmula Ib: en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 , n, e Y son los descritos anteriormente .
Esta invención se relaciona con ambos estereoisómeros R y S de las aminometil-2 , 3 -dihidro-1 , -dioxino [2 , 3-f] quinolinas, quinazolinas, quinoxalinas y aminometil-7 , 8-dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-g] benzoxazoles así como con las mezclas de los estereoisómeros R y S. En toda esta solicitud, el nombre del producto de esta invención, donde no se indica la configuración absoluta de los compuestos de ¦ la invención, se desea abarcar los enantiómeros R y S así como las mezclas d ambos. En algunas realizaciones de la presente invención, se prefiere el enantiómero S . Ciertos compuestos de esta invención (es decir, R4 es alquilo) contienen dos centros estereogénicos y por lo tanto pueden existir como diastereómeros . Esta invención se relaciona con ambos diastereómeros, así como con las mezclas de diastereómeros .
Cuando se prefiere un estereoisomero, puede, en algunas realizaciones proporcionarse sustancialmente libre del enantiómero correspondiente. Por lo tanto, un enantiómero sustancialmente libre del enantiómero correspondiente se refiere a un compuesto que se aisla o se separa mediante técnicas de separación o se prepara libre del enantiómero correspondiente. ? Sustancialmente libre", como se usa aquí, significa que el compuesto está formado por una proporción significativamente mayor de un estereoisomero. En realizaciones preferidas el compuesto está formado por al menos un 90% en peso de une estereoisomero preferido. En otras realizaciones de la invención, el compuesto está formado por al menos un 99% en peso de un estereoisomero preferido. Los esetereoisómeros preferidos pueden aislarse de mezclas racémicas mediante cualquier método conocido , para los expertos en el arte, que incluye cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y la formación y la cristalización de sales quirales o se prepara mediante métodos descritos aquí . Véase, por ejemplo, Jacques et al, Enantiómeros, Racematos y Resoluciones (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S.H. et al, Tetraedro 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Composición Estereoquímica de Compuestos Carbono (McGraw-Hill , NY, 1962) ; Wilen, S.H. Tablas de Agentes de Resolución y Resoluciones Ópticas página 268 (E.L. Eliel, Ed. , Univ. Of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) .
"Alquilo", como se utiliza aquí, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifático e incluye cadenas rectas y ramificadas tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n- exilo, e isohexilo. Alquilo inferior se refiere al alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
"Alcanamido" , como se usa aquí, se refiere al grupo R-C(=0)-NH-en donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
"Alcanoilo", como se usa aquí, se refiere al grupo R-C(=0)- en donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
"Alcanoiloxi" , como se usa aquí, se refiere al grupo R-C(=0)-0-en donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
"Alcanosulfonamido" , como se usa aquí, se refiere al grupo R-S(0)2-NH- en donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono .
"Alcanosulfonilo" , como se usa aquí, se refiere al grupo R-S(0)2-en donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
"Alcoxi" , como se usa aquí, se refiere al grupo R-0- en donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
"Carboxamido" , como se utiliza aquí, se refiere al grupo N¾-C(=0)-.
"Carboalcoxi" , como se usa aquí, se refiere al grupo R~0-C(=0)-en donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
"Halógeno" (o "halo"), como se usa aquí, se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo .
Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas derivadas de aquellos ácidos orgánicos e inorgánicos como: acético, láctico, cítrico, cinámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, salicílico, benzoico, y ácidos aceptables conocidos similares.
Ejemplos específicos de compuestos de la Fórmula I son: N- [2- (5-Metoxi-lH-indol-3-il) -etil] -N- (8-metil-2 , -dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3 -f] quinolin-2 -ilmetil) -amina; N- [2- (5-Cloro-lH-indol-3-il) etil] -N- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1, 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) amina; N- [3- (5-Fluoro-lH-indol-3-il)propil] -N- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2 -ilmetil) amina N- [2- (5-Fluoro-lH-indol-3-il) etil] -N- (8-metil-2 , 3 -dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2 -ilmetil) mina; N- [3- (5-Fluoro-lH-indol-3-il)propil] -N- (8-etil-2 , 3 -dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2 -ilmetil) amina; N- [3- (lH-indol-3-il)propil] -N- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3 -f] quinolin-2 -ilmetil) amina; N- [3- (5-Fluoro-lH-indol-3-il)propil] -N-metil-N- (8-metil-2 ,3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3 -f] quinolin-2-ilmetil) amina; N- [3- (7-Fluoro-lH-indol-3-il)propil] -N- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3 -f] guiñolin-2 -ilmetil) amina; N- [4- (lH-indol-3-il)butil] -N~ (8-metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2 -ilmetil) amina; N- [4- (5-Fluoro-lH-indol-3-il)butil] -N- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1, ] dioxino [2, 3-f] quinolin-2-ilmetil) amina; N- [4- (5-Fluoro-lH-indol-3-il) -N- (8-metil-2 , 3 -dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3 -f] quinolin-2-ilmetil) butan-2 -amina; N- [3- (5-Fluoro-l-metil-lH-indol-3-il)propil] -N- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) amina; N- [3- (5, 7-Difluoro-lH-indol-3-il)propil] -N- (8-metil-2 , 3 -dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3 -f] quinolin-2 -ilmetil) amina; N- (2 , 3-Dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3 -f] quinolin-2 -ilmetil) -N- [3- (5-fluoro-1H-indol-3 -il) ropi1] amina; N- (2 , 3-Dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) -N- [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ropil] -N-metilamina; N- [3- (5, 7-Difluoro-lH-indol-3-il)propil] -N-metil-N- (8-metil-2,3 dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) amina; N- [2- (l-Benzofuran-3-il) etil] -N- (8-metil-2 , 3 -dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2 -ilmetil) amina; N- [3- (l-Benzofuran-3-il) propil] -N- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1, 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) amina; N- [3- (7-Metoxi-l-benzofuran-3-il) propil] -N- (8-metil-2 , 3-dihidro [1, 4] dioxino [2 , 3-f] uinolin-2 -ilmetil ) amina; N- [3- (l-Benzotien-3-il) ropil] -N- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2 -ilmetil) amina; N- [2- (l-Benzotien-3-il) etil] -N- (8-metil-2 , 3 -dihidro- [1, 4] dioxino [2, 3-f] quinolin-2 -ilmetil) amina; N- [3- (1-Benzotien-3 -il) propil] -N-metil-N- (8-metil-2,3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3 -f] quinolin—2 -ilmetil) mina; N- [3- (5-Fluoro-lH-indol-3-il)propil] -N- (2-metil-7 , 8-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-g] [1,3] benzoxazol-8-ilmetil) amina; N- [3- (5~Fluoro-lH-indol-3-il)propil] -N-metil-N- (2-metil-7 , 8-dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-g] [1 , 3] benzoxazol-8-ilmetil) amina; N-Etil-N- [3- (5-Fluoro-lH-3-il)propil] -N- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) amina; N- [3- (5, 7-Difluoro-l-metil-lH-indol-3-il)propil] -N- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1, 4] dioxino [2, 3-f] quinolin-2-ilmetil) amina; N- [3- (5, 7-Difluoro-l-metil-lH-indol-3-il)propil] -N-metil-N- (8-metil-2 , 3 -dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) amina; N- [4- (l-Benzofuran-3-il) metil] -N- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2 -ilmetil) amina; 3-{3- [ (8-Metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2,3-f] quinolin-2-ilmetil) -amino] -propil} -lH-indol-5-carbonitrilo; 3- {3- [ (2-Metil-7, 8-dihidro- [1,4] dioxino [2,3g] [1 , 3] benzoxazol-8-ilmetil) amino] -propil}-lH-indol-5-carbonitrilo; 3-{3- [Metil- (2-metil-7, 8-dihidro- [1, 4] dioxino [2 , 3-g] [1, 3] benzoxazol-8-ilmetil) -amino] -propil} -lH-indol-5-carbonitrilo; 3-{3- [Metil- (8~metil-2,3-dihidro- [1, 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetill) -amino] -propil}-lH-indol-5-carbonitrilo; [3- (6-Fluoro-indol-l-il) -propil] - (8-metil-2, 3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2 -ilmetil) -amina; [3- (6-Fluoro-indol-l-il) -propil] -metil- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3 -f] uinolin-2-ilmetil) -amina; [4- (5-Fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) -butil] - (8-metil-2 , 3 -dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3 -f] quinolin-2 -ilmetil) -amina; Etil- [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -propil] - (2-metil-7, 8-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-g] [1,3] benzoxazol-8-ilmetil) -amina; 1-Metil-3- {3- [ (8-metil-2 , 3-dihidro- [1, 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2 -ilmetil) -amino] -propil} -lH-indol-5-carbonitrilo ; [4- (6-Fluoro-indol-l-il) -butil] - (8-metil-2 , 3-dihidro-[1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) -amina; 3-{4- [ (8-Metil-2,3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2 -ilmetil) -amino] -butil }-lH-indol-5-carbonitrilo; l-Metil-3- {3- [metil- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2,3-f] quinolin-2-ilmetil) -amino] -propil } -lH-indol-5-carbonitrilo; 3-{4- [Metil- (8-metil-2, 3-dihidro- [1, 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2 ilmetil) -amino] -butil}-lH-indol-5-carbonitrilo; [3- (5-Fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) -propil] -metil- (8-metil-2 , 3 dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-f] quinolin-2-ilmetil) -amina; [4- (5-Fluoro-lH-indol-3-il) -butil] -metil- (8-metil-2 , 3-di idro-[1,4] dioxino [2 , 3 -f] quinolin-2-ilmetil) -amina; [4- (5-Fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) -butil] -metil- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-f] quinolin-2-ilmetil) -amina; [3- (5-Fluoro-lH-indol-3-il) -propil] - (8-metil-2 , 3-dihidro-[1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2 -ilmetil) -propil-amina; [3- (4-Fluoro-indol-l-il) -propil] - (8-metil-2, 3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) -amina; [4- (6-Fluoro-indol-l-il) -butil] -metil- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3 -f] quinolin-2-ilmetil) -amina; [3- (4-Fluoro-indol-l-il) -propil] -metil- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) -amina; N- [ [ (5-Cloro-l-benzotien-3-il)butil] -N- { [ (2S) -8-metil-2 , 3 -dihidro [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil }amina; N- [3- (5-Cloro-l-benzotien-3-il)propil] -N- { [ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil }amina; N- [3- (5-Fluoro-l-benzotlen-3-il)propil] -N- { [ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil }amina; y N- [4- (l-Benzofuran-3-il) butil] -N-etil-N- { [ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil}amina.
Los compuestos de la presente invención se preparan de acuerdo con la siguiente descripción general y ejemplos específicos. Las variables usadas son las definidas para la Fórmula I, a menos que se indique de otro modo. Las 2 , 3-dihidro-l , 4-dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetilaminas en donde R2 es H se preparan como se ilustra en el Esquema 1 a continuación. Específicamente, el nitroguayacol (1) sustituido apropiadamente se alquila con bromuro de alilo en la presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio y luego se desmetila mediante un reactivo tal como hidróxido de sodio. El 4-nitro-2-aliloxifenol (2) resultante luego se alquila con tosilato de glicidilo o una epihalohidrina en la presencia de una base tal como hidruro de sodio y se calienta en un solvente de alto punto de ebullición tal como mesitileno o xileno para efectuar tanto la redisposición del grupo alilo como la ciclación del anillo de dioxano. El alcohol primario (5) resultante se convierte en el tosilato mediante la reacción con cloruro de p-toluenosulfonilo en la presencia de una amina terciaria o piridina, o alternativamente en un haluro mediante la reacción con tetrabromuro de carbono o tetracloruro de carbono en combinación con trifenilfosfina. La cadena lateral de alilo luego se isomeriza mediante el tratamiento con cloruro de bis-acetonitrilo paladio (II) catalítico en cloruro de metileno o benceno en reflujo. La oxidación alílica de 6 dióxido de selenio en dioxano/agua en reflujo da el o-nitrocinamaldehído, que al reducirse con hierro en ácido acético se cicla al 2,3-dihidro-1, 4-dioxino [2, 3-f] quinolina-2-metiltosilato (7) o haluro. El reemplazo del tosilato o haluro con la indolalquilamina sustituida apropiadamente en algún solvente de alto punto de ebullición tal como sulfóxido de dimetilo da los compuestos del titulo de la invención. 3 Esquema 1 Las 2 , 3-dihidro-l, 4-dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetilarainas de la invención en donde R2 es alquilo pueden prepararse a partir de la nitro olefina descrita anteriormente de la siguiente manera (Esquema 2) . La olefina redispuesta (6) se trata consecutivamente con ozono y una amina terciaria o con tetróxido de osmio y • peryodato de sodio para dar o-nitrobenzaldehído (8) . La condensación con la trifenilfosforiliden cetona en condiciones de Wittig da la o-nitrocinamil cetona (9) , que al reducirse con hierro en ácido acético, se cicla hacia el 2 , 3 -dihidro-1 , 4- dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-metiltosilato (10) correspondiente. El reemplazo del tosilato con la indolalquilamina sustituida apropiadamente como anteriormente da los compuestos del título de la invención. La sustitución del trimetil fosfonoacetato por trifenilfosforilideno cetona en el procedimiento de Wittig precedente, seguida por la reducción del grupo nitro con cloruro de estaño (II) y la ciclación en ácido da los compuestos de la invención en donde R2 es hidroxi . El tratamiento del derivado de hidroxi con un cloruro de ácido inorgánico tal como cloruro o bromuro de fosforilo da los compuestos de la invención en donde R2 es halo. La sustitución de dietil cianometilfosfonato por la trifenilfosforilideno cetona en el procedimiento de Wittig precedente, seguida por la reducción del grupo nitro con cloruro de estaño (II) y la delación en ácido da los compuestos de la invención en donde R2 es amino.
Esquema 2 Los compuestos de la invención en donde R1 está unido a la posición 6 de las 2 ,3-dihidro-l, 4-dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetilaminas pueden prepararse alternativamente mediante una variación de la síntesis de la quinolina de Skraup según el Esquema 3 siguiente. El metiltosilato de bezodioxano (11) sustituido apropiadamente se nitra en condiciones comunes con ácido nítrico en un solvente tal como dicloroetano y el compuesto nitro (12) resultante se reduce mediante el tratamiento con hidrógeno en la presencia de un catalizador tal como platino sobre sulfuro de carbono. El tratamiento de la anilina (13) resultante con acroleína en la presencia de cloruro de hidrógeno ? un oxidante tal como p-cloranil o naftoquinona da la 2,3-dihidro-1 , 4-dioxino [2 , 3-f] quinolina (14) correspondiente. El reemplazo del tosilato con la indolalquilamina sustituida apropiadamente como anteriormente da los compuestos del titulo de la invención.
Esquema 3 Las 2 , 3-dihidro-l, 4-dioxino [2, 3-f] quinazolin-2 -ilmetilaminas de la invención se preparan como se ilustra a continuación (Esquema 4) . El o-nitrobenzaldehído (8) descrito anteriormente se convierte en la oxima (15) mediante el tratamiento con clorhidrato de hidroxilamina en la presencia de una base adecuada tal como acetato de sodio y el grupo nitro se reduce a la amina mediante la hidrogenación sobre paladio sobre carbono. La ciclación hacia el N-óxido de quinazolina se efectúa mediante el tratamiento a reflujo con el orto éster apropiado de acuerdo con el método de Ostrowski (Heterociclos, volumen 43, N° 2, página 289, 1996) . El N-óxido de quinazolina puede reducirse a la quinazolina (16) con un agente de reducción adecuado tal como hidrógeno sobre níquel de Raney. Alternativamente, un período prolongado de reflujo en el orto éster da la quinazolina reducida directamente a través de la reacción de desproporción y el 2,3-dihidro-1 , 4-dioxino [2 , 3-f] quinazolina-2 -metiltosilato o haluro puede aislarse mediante cromatografía de columna. El reemplazo del tosilato o haluro con la indolalquilamina sustituida apropiadamente en algún solvente de alto punto de ebullición tal como sulfóxido de dimetilo da los compuestos del título de la invención .
Esquema 4 Las 2 , 3 -dihidro-1 , 4-dioxino [2 , 3-f] quinazolin-2 -ilmetilaminas de la invención pueden prepararse alternativamente a partir de la olefina redispuesta precedente mediante el método descrito en el Esquema 5 siguiente. La nitro olefina (6) primero se reduce a la anilina mediante el tratamiento con un agente de reducción adecuado tal como cloruro estañoso dihidratado en acetato de etilo en reflujo y la amina resultante se acila con el haluro o anhídrido de acilo apropiado. La olefina (17) luego se convierte en el aldehido (18) mediante la ruptura con tetróxido de osmio catalítico en la presencia de exceso de peryodato de sodio. La delación directamente hacia el 2 , 3-dihidro-l, 4-dioxino [2 , 3-f] quinazolin-2-ilmetiltosilato (16) o haluro se efectúa mediante el tratamiento del amido aldehido (18) con amoníaco y mediante el reemplazo del tosilato o haluro con la indolalquilamina sustituida apropiadamente en algún solvente de alto punto de ebullición tal como sulfóxido de dimetilo que se describió anteriormente da los compuestos del título de la invención. 18 16 Esquema 5 Las 2 , 3-dihidro-l , 4-dioxino [2 , 3-f] quinoxalin-2-ilmetilaminas de la invención se preparan como se ilustra en el Esquema 6 siguiente. El o-nitrobenzaldehído (8) descrito anteriormente se oxida hacia el ácido o-nitrobenzoico (19) con un oxidante adecuado tal como trióxido de cromo (oxidación de Jones) o clorito de sodio y el ácido se convierte a la o-nitroanilina (20) con difenilfosforil azida (DPPA) en la presencia de una base terciaria tal como diisopropiletilamina . La reducción de la nitroanilina a la diamina (21) con hidrógeno y paladio sobre carbono y la ciclación mediante el tratamiento con el compuesto dicarbonilo apropiado (por ejemplo, glioxal, 2 , 3-butanodiona, 3 , 4-hexanodiona) da el 2 , 3-dihidro-l, 4-dioxino [2 , 3-f] quinaxolin-2-metiltosilato (22) o haluro. El reemplazo del tosilato o haluro con la indolalquilamina sustituida apropiadamente en algún solvente de alto punto de ebullición tal como sulfóxido de dimetilo da los compuestos del título de la invención.
Esquema 6 El o-nitrobenzaldehldo (8) usado en la composición química descrita anteriormente puede prepararse alternativamente como se muestra en el Esquema 7 siguiente. El catecol mono-alquilado (23) apropiado se elabora con tosilato de glicidilo como se describió anteriormente y se redispone en mesitileno en reflujo. La ciclación hacia el benzodioxan metanol (25) se efectúa mediante el tratamiento con bicarbonato de sodio en etanol y el alcohol se convierte en el tosilato (26) o haluro como se describió anteriormente. Después de la redisposición del enlace doble mediante el tratamiento con cloruro de bis-acetonitrilo paladio (II) catalítico en cloruro de metileno en reflujo y la ruptura con ozono o tetróxido de osmio / peryodato de sodio como se describió anteriormente, el aldehido (27) resultante se nitra en forma regioselectiva con una combinación de ácido nítrico y cloruro de estaño (IV) .
Esquema 7 Las 7, 8-dihidro- [1, 4] dioxino [2 , 3 -g] benzoxazol-8-ilmetilaminas de la invención se preparan como se ilustra en el Esquema 8 siguiente. La amido olefina (17) descrita en el Esquema 5 se rompe hacia el o-amidobenzaldehído (18) correspondiente mediante el tratamiento con tetróxido de osmio catalítico en la presencia de peryodato de sodio. El aldehido se convierte en el fenol (28) mediante el tratamiento con ácido meta-cloroperoxibenzoico en la reacción de Baeyer-Villager y la ciclación hacia el 7,8-dihidro [1 , 4] dioxino [2 ,3-g] [1, 3] benzoxazol (29) se efectúa mediante el tratamiento a reflujo con un agente de deshidratación apropiado tal como un orto éster o un catalizador de ácido tal como ácido p-toluenosulfónico . El reemplazo del tosilato o haluro con la indolalquilamina sustituida apropiadamente en algún solvente de punto de ebullición alto tal como sulfóxido de dimetilo da los compuestos del título de la invención.
Esquema 8 Alternativamente (Esquema 9) , la nitro olefina (6) puede reducirse con cloruro de estaño (II) como se describe en el Esquema 5 anterior y protegerse con un grupo protector adecuado tal como carbobenzoxi (Cbz) antes de que la olefina se rompa hacia el aldehido (31) mediante el tratamiento con tetróxido de osmio/peryodato de sodio y el aldehido se convierte en un fenol (32) mediante el procedimiento de Baeyer-Villager . La desprotección mediante el tratamiento con hidrógeno sobre paladio sobre carbono da el o-aminofenol (33) que se cicla hacia el 7,8-dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-g] benzoxazol (29) mediante el tratamiento con el orto éster, ácido carboxílico o anhídrido apropiado. El tratamiento del o-aminofenol con bromuro o cloruro de cianógeno o un cloruro de carbamoilo sustituido adecuadamente lleva a los compuestos de la invención en donde R2 es amino. El tratamiento del o-aminofenol con carbonil diimidazol da la oxazolona que lleva a los compuestos de la invención en donde R2 es halo a través del tratamiento con un anhídrido inorgánico tal como cloruro o bromuro de fosforilo. El reemplazo del tosilato con la indolalquilamina sustituida apropiadamente como anteriormente da los compuestos del título de la invención.
Esquema 9 Los compuestos de la invención en donde R1 es hidrógeno y R2 es alquilo se preparan más convenientemente de acuerdo con el Esquema 10 siguiente. La 2 ' , 3 ' , 4 ' -trihidroxiacilfenona (34) apropiada se alquila en forma regioselectiva con tosilato de glicidilo o una epihalohidrina en la presencia de una base tal como carbonato de sodio para dar el 7-acil-8-hidroxibenzodioxan-2-metanol (35) correspondiente. Después de la conversión de la cetona en la oxima (36) mediante la reacción con clorhidrato de hidroxílamina y acetato de sodio, la ciclación hacia el oxalato (37) se efectúa mediante el tratamiento con cloruro de fosforilo en la amida del ácido dimetilalcanoico apropiado. El 7,8-dihidro-1,6, 9-trioxa-3-aza-ciclopenta [a] naftalen-8-metanol resultante se convierte en el tosilato (38) mediante el tratamiento con cloruro de p-toluenosulfonilo en piridina y se combina con las indolalquilaminas apropiadas como se describió para dar los compuestos del titulo de la invención.
Esquema 10 Los compuestos de la invención puede resolverse en sus enantiómeros mediante métodos convencionales o, preferentemente, los enantiómeros individuales pueden prepararse directamente mediante la sustitución de 3-nitrobenceno-sulfonato de (2R)-(-)~ glicidilo o tosilato (para la S benzodioxan metanamina) o 3-nitrobenceno-sulfonato de (2S) - (+) -glicidilo o tosilato (para el enantiómero R) en lugar de epihalohidrina o tosilato de glicidilo racémico en el procedimiento precedente.
En aún otro método, los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 11. La síntesis del compuesto I está compuesto por pasos que empiezan con la alogenación de 39 en donde R' es alquilo de 1-6 átomos de carbono, con reactivos tales como N-halosuccinimida en acetonitrilo para dar 40 (donde Hal es un halógeno tal como Br, Cl o I) . La desprotección de 40 con ácidos de Le is tales como tribromuro de boro, tricloruro de boro, tricloruro de aluminio, cloruro férrico, o yoduro de trimetilsililo en un solvente adecuado tal como cloruro de metileno, o con ácidos próticos fuertes tales como HBr y HCl da la sal 41. La base libre 41 puede obtenerse mediante la neutralización con una suspensión de resina Amberlyst A 21 en solventes polares tales como etanol o metanol .
La alquilación de 41, ya sea como la base libre o la sal, con éteres de glicidilo protegido con bencilo o bencilo sustituido ( , donde R" es bencilo, bencilo sustituido tal como 4— bromobencilo, 3 , 4-dimetoxibencilo, 2- o 4-nitrobencilo, o 4-metoxibencilo) en solventes polares adecuados tales como DMSO, DMF, o DMA en la presencia de bases tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina da 42. Luego 42 se cicló usando catalizadores de paladio tales como tris (dibencilidenacetona) dipaladio, tetrakis (trifenilfosfina) aladio, o acetato de paladio con ligandos desde el grupo que comprende (+) ????? y enantiómeros separados de él, (+) Tol-BINAP y enantiómeros separados de él; 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno, 1,3-bis (difenilfosfino) ropano, y 1 , 2-bis (difenil-fosfino) etano en la presencia de bases tales como NaH, LiH, KH, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de titanio, carbonato de cesio, t-butóxido de potasio o fosfato de potasio tribásico en un solvente adecuado tal como tolueno, o alternativamente, con catalizador de cobre tal como yoduro de cobre en la presencia de bases tales como NaH, LiH, KH en un solvente adecuado tal como tolueno para lograr 43.
Esquema 11 La desprotección de la quinolina 43 con ácidos de Lewis tales como tribromuro de boro, tricloruro de boro, tricloruro de aluminio, yoduro de trimetilsililo en un solvente adecuado tal como cloruro de metileno, o con ácidos próticos fuertes tales como HBr y HC1 o en condiciones de ruptura reductiva usando el catalizador de Pd y reactivos de transferencia de hidrógeno tales como hidrógeno, ciclohexano, metil ciclohexano, o formato de amonio da el benzodioxanmetanol de heterociclo fusionado 44. El grupo hidroxilo 44 puede activarse con un cloruro de aril- o alquilsulfonilo tal como cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de 2-, 3- o 4-nitrobencenosulfonilo, o cloruro de 2- o 4-bromobencenosulfonilo en la presencia de bases tales como trietilamina o piridina en solventes adecuados tales como cloruro de metileno, THF, o tolueno para dar 45 donde R" ' es un sulfonato tal como p-toluenosulfonato, metanosulfonato, 2-, 3- o 4-nitrobencenosulfonato, o 2- o 4-bromobencenosulfonato . El acoplamiento final de 45 con zndolalquilaminas apropiadas para la invención, en la presencia de bases tales como la base de Hünig (diisopropil etilamina) , carbonato de potasio, o carbonato de sodio en solventes polares tales como THF, dioxano, DMSO, DMF o DMA da los compuestos de la Fórmula I .
Los compuestos de la invención pueden alternativamente prepararse a partir del benzodioxan metiltosilato de heterociclo fusionado (45) mediante el tratamiento que se describe a continuación en el Esquema 11. El tosilato se calienta con sodio azida en un solvente apropiado tal como DMF para dar la azida 46, · que luego se reduce hacia la amina primaria (47) con un agente de reducción adecuado tal como hidrógeno sobre paladio sobre carbono, borohidruro de sodio en propanol o trifenilfosfina . La amina primaria 47 puede alquilarse en forma reductiva mediante el tratamiento con un aldehido sustituido adecuadamente o cetona en la presencia de un agente de reducción tal como cianoborohidruro de sodio o alquilarse con un haluro de indolalquilo, alquilsulfonato o arilsulfonato sustituido adecuadamente en la presencia de una base tal como trietilamina o la base de Hünig para dar los compuestos de la invención en donde 3 es hidrógeno. Las aminas secundarias así obtenidas pueden alquilarse adicionalmente si se desea mediante el tratamiento con el haluro de alquilo apropiado en la presencia de una base terciaria o alcanal en la presencia de un agente de reducción tal como cianoborohidruro de sodio para dar los compuestos de la invención en donde R3 es alquilo.
Esquema 12 Los guayacoles, catecoles, 2 ' , 3 ' , 4 ' ~trihidroxiacilfenonas y benzodioxan metiltosilatos apropiados para la composición química precedente son compuestos conocidos o pueden ser preparados por un experto en el arte. Las indol alquil cetonas, haluros, alquilsulfonatos y arilsulfonatos son compuestos conocidos o pueden ser fácilmente preparados por un experto en el arte usando los procedimientos descritos por Smith, Yocca, Yevich y Mattson en EP 464.558 Al o por Bathe y Tilly en WO 0035872 Al. Las indolaquíaminas son compuestos conocidos o pueden ser preparados por un experto en el arte a partir de haluros o sulfonatos mediante el tratamiento con sodio azida o cianuro de sodio, seguido por la reducción con hidrógeno sobre el catalizador apropiado, ya sea paladio sobre carbono o rodio sobre alúmina. Las benzofuranilalquilaminas y benzotiofenilalquilaminas son compuestos conocidos o pueden ser preparados fácilmente por un experto en el arte a partir de los alcoholes conocidos primero convirtiéndolos en los bromuros mediante el tratamiento con trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono, luego desplazando el bromuro con sodio azida o cianuro de sodio ? finalmente mediante la reducción con nitrógeno como se describió anteriormente para las indolaquilaminas .
Se utilizó un protocolo similar a aquel utilizado por Cheetham et al (Neuropharmacol . 32:737, 1993) para determinar la afinidad de los compuestos de la invención con el transportador de serotonina. La capacidad del compuesto de desplazar 3H-paroxetina de las membranas de la corteza frontal de ratas macho se determinó usando un aparato de filtración Tom Tech para separar la unión de 3H-paroxetina libre y un contador Wallac 1205 Beta Píate® para cuantificar la radioactividad de la unión. Los K¿ así determinados para antidepresivos clínicos comunes son 1,96 nM para fluoxetina, 14,2 nM para imipramina y 67,6 nM para zimelidina. Se ha hallado una correlación fuerte entre la unión de 3H-paroxetina y la corteza frontal de rata y la inhibición de la asimilación de 3H-serotonina.
Se estableció una alta afinidad con el receptor de 5-HT1A de serotonina ensayando la capacidad de los compuestos reivindicados de desplazar [3H] 8-OHDPAT (dipropilaminotetralina) del receptor de serotonina de 5-???? siguiendo una modificación del procedimiento de Hall et al, J. Neurochem. 44, 1685 (1985) que utiliza células CHO transíectadas en forma estable con receptores de 5-HTIA humanos. Las afinidades de 5-HT1A con los compuestos de la invención se informan a continuación como La actividad antagonista en receptores de 5-HTiA se estableció usando un ensayo de unión de 35S~GTPyS similar a aquel utilizado por Lazareno y Birdsall (Br. J. Pharmacol . 109: 1120, 1993), en donde se determinó la capacidad de los compuestos del ensayo de efectuar la unión de 35S-GTPyS a las membranas que contienen receptores de 5-HTiA humanos clonados. Los agonistas producen un aumento en la unión mientras que los antagonistas no producen ningún aumento sino que en cambio invierten los efectos del agonista común 8-OHDPAT. El efecto inhibidor máximo del compuesto del ensayo está representado como el Imax mientras que la potencia está definida por la IC50.
Los resultados de los tres procedimientos experimentales comunes descritos en los tres párrafos precedentes fueron los siguientes : Afinidad de Afinidad de Función <ie 5-HT; Transportador Receptor de 5-HT1A de 5-HT Compuesto Ki (nM) Ki (nM) IC50 (nM) (Imzx) Ej emplo 1 31, 00 2, 03 88,6 (80,3) Ej emplo 2 34, 00 19, 89 49, 4 (37,0) Ej emplo 3 0, 41 0,27 10, 6 (98,7) Ej emplo 4 47, 00 4, 19 909,1 (58,0) Ej emplo 5 0, 96 0, 64 92,5 (76,8) Ej emplo 6 3,57 0,39 31,3 (86,6) Ej emplo 7 0,38 3,43 73,9 (100) Ej emplo 8 2,07 0,22 25, 8 (94,1) Ej emplo 9 4, 70 0,46 23, 7 (95,2) Ej emplo 10 1,29 1, 78 71,1 (61,5) Ej emplo 11 Isómero A 1,62 1, 68 27, 8 (78,3) Isómero B 0,43 4, 65 Ej emplo 12 23, 00 1,55 137, 6 (81,6) Ej emplo 13 1, 05 0,32 64, 6 (95,0) Ej emplo 14 1, 00 1, 03 507, 3 (100) Afinidad de Afinidad de Función de 5-HT: Transportador Receptor de 5-HT1A de 5-HT Compuesto Ki (nM) Ki (nM) IC50 (nM) (Imzx) Ej emplo 15 1, 60 5, 16 411,8 (100) Ej emplo 16 1, 80 2,51 125,1 (100) Ej emplo 17 46, 00 0, 63 52,0 (78,0) Ej emplo 18 6, 60 0,35 10,4 (59,3) Ej emplo 19 14, 60 0,20 50,1 (95,4) Ej emplo 20 2, 82 0,38 188,3 (100) Ej emplo 21 62, 00 0, 60 25,9 (37,5) Ej emplo 22 4,30 7, 12 878,0 (85,5) Ej emplo 23 1, 85 0, 70 19,3 (85,8) Ej emplo 24 1,40 4,45 156,9 (100) Ej emplo 25 0, 60 5,47 43,5 (94,0) Ej emplo 26 5, 90 3 ,26 180,4 (90,2) Ej emplo 27 6, 70 52, 85 340,6 (100) Ej emplo 28 5,50 0,28 Ej emplo 29 0, 90 1, 64 55,8 (94,0) Ej emplo 30 1,80 5, 35 68,0 (73,1) Ej emplo 31 2,40 35,30 205,4 (97,7) Ej emplo 32 1, 00 5,46 232,7 (100) Ej emplo 33 2,20 21,21 200,1 (73,5) Afinidad de Afinidad de Función de 5-HTiA Transportador Receptor de 5-HT1A de 5-HT Compuesto i (nM) Ki (nM) IC50 (nM) (Imzx) Ejemplo 34 8, 10 0,29 193,1 (100) Ejemplo 35 2, 40 0, 56 66,6 (78,9) Ejemplo 36 1,90 16,29 486,2 (91,9) Ejemplo 37 2, 60 1, 12 21,4 (100) Ejemplo 38 1,31 0, 06 25,8 (85,5) Ejemplo 39 0, 50 0, 85 263,2 (78,5) Ejemplo 40 7,00 17, 67 1980,0 (100) Ejemplo 41 0,24 20,99 Ejemplo 42 2, 75 35,96 Ejemplo 43 0, 50 13,09 343,7 (100) Ejemplo 44 3,40 9, 99 372,3 (100) Ejemplo 45 1,00 108, 11 1086,0 (100) Ejemplo 46 6, 70 0, 05 31,4 (85,6) Ejemplo 47 1, 00 4,42 191,1 (75,2) Ejemplo 48 4,20 24, 66 500,0 (100) Ejemplo 49 23, 0 0, 73 99 (33) E emplo 50 9,7 0, 45 69 (50) Ejemplo 51 2,35 0, 78 19 (82) Ejemplo 52 Nd 2, 08 EC50=526 (Eraax=97) Al igual que los antidepresivos fluoxetina, paroxetina y sertralina, los compuestos de esta invención tienen la capacidad de bloquear potencialmente la asimilación del neurotransmisor cerebral serotonina. Son entonces útiles para el tratamiento de enfermedades comúnmente tratadas mediante la administración de los antidepresivos inhibidores de la asimilación selectiva de serotonina (SSRI) , tales como depresión (que incluye en forma no taxativa trastorno depresivo mayor, depresión infantil y distimia) , ansiedad, trastorno de pánico, trastorno de estrés postrausmático, trastorno disfórico premenstrual (también denominado síndrome premenstrual) , trastorno de déficit de atención (con y sin hiperactividad) , trastornos obsesivos compulsivos (que incluyen en forma no taxativa tricotilomanía) , trastornos de espectro obsesivo compulsivo (que incluye en forma no taxativa autismo) , trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, trastornos alimentarios tales como anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, enrojecimiento vasomotor, adicción a la cocaína y al alcohol, disfunción sexual (que incluye en forma no taxativa eyaculación precoz) , incontinencia (que incluye en forma no taxativa incontinencia fecal, incontinencia de impulso, incontinencia de derrame, incontinencia pasiva, incontinencia refleja, incontinencia urinaria por estrés, incontinencia de esfuerzo urinaria e incontinencia urinaria) , y dolor (que incluye, en forma no taxativa, migraña, dolor de espalda crónico, dolor de miembro fantasma, dolor neuropático tal como neuropatía diabética, y neuropatía postherpética) y enfermedades relacionadas. Además, los compuestos de esta invención tienen una potente afinidad y actividad antagonista a los receptores de serotonina de 5-HT1A cerebral. Recientes ensayos clínicos que emplean mezclas de drogas (por ejemplo, fluoxetina y pxndolol) han demostrado un inicio más rápido de la eficacia antidepresiva para el tratamiento que combina la actividad de los SSRI y el antagonismo de 5HTXA (Blier y Bergeron, 1995; F. Artigas, et al, 1996; .B. Tome, et al, 1997). Los compuestos de la invención son entonces muy interesantes y útiles para tratar enfermedades depresivas.
Por lo tanto, la presente invención proporciona métodos de tratamiento, prevención, inhibición o alivio de cada una de las enfermedades enumeradas anteriormente en un mamífero, preferentemente un humano, los métodos comprenden proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención al mamífero que la necesita.
También están abarcadas por la presente invención las composiciones farmacéuticas para tratar o controlar estados de enfermedad o condiciones del sistema nervioso central que comprenden al menos un compuesto de la Fórmula I, mezclas de ellas, y/o sales farmacéuticas de ellas, y un portador farmacétuicamente aceptable para ellas . Esas composiciones se preparan de acuerdo con procedimientos farmacéuticamente aceptables, tales como los que se describen en Ciencias Farmacéuticas de Remington, 17a edición, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985) . Los portadores farmacéuticamente aceptables son aquellos que son compatibles con los demás ingredientes en la formulación y biológicamente aceptables .
Los compuestos de esta invención pueden administrarse oral o parenteralmente, puros o en combinación con portadores farmacéuticos convencionales. Los portadores sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizadores , agentes de suspensión, rellenos, deslizantes, auxiliares de compresión, ligantes o agentes desintegradores de tabletas o un material de encapsulación. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está mezclado con el ingrediente activo finamente dividido. En las tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados . Los polvos y las tabletas preferentemente contienen hasta el 99% del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio de iones .
Se pueden usar portadores líquidos en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo de esta invención puede disolverse o suspenderse en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de aceites o grasa farmacéuticamente aceptables . El portador liquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizadores, emulsionadores, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizadores u osmo-reguladores . Ejemplos adecuados de portadores líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (particularmente que contienen los aditivos precedentes, por ejemplo derivados de celulosa, preferentemente una solución de carboximetil celulosa de sodio) , alcoholes (que incluyen alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos , por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco y aceite de arachis fraccionado) . Para la administración parenteral el portador puede también ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Se usan portadores líquidos estériles en composiciones en la forma liquida estéril para la administración parenteral.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles pueden administrarse por ejemplo, mediante inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también pueden administrarse en forma intravenosa. La administración oral puede estar en forma de composición líquida o sólida.
Preferentemente, la composición farmacéutica está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo tabletas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos o supositorios. En esa forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosificación unitarias pueden ser composiciones empaquetadas, por ejemplo polvos empaquetados, tubos, ampollas, jeringas prellenadas o sachets que contienen líquidos. La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta, o puede ser el número apropiado de cualquiera de esas composiciones en forma de paquete.
La cantidad provista al paciente varía según qué se está administrando, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, y el estado del paciente, la forma de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, los compuestos de la presente invención se proporcionan a un paciente que ya está sufriendo una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos mejorar parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como una "cantidad terapéuticamente eficaz" . La dosificación que se debe usar en el tratamiento de un caso específico debe ser determinada sub etivamente por el médico que lo trata. Las variables involucradas incluyen la condición específica y el tamaño, la edad y el patrón de respuesta del paciente. Generalmente, una dosis inicial de 5 mg por día con un aumento gradual en la dosis diaria hasta 150 mg por día, para proporcionar el nivel de dosificación deseado en el humano .
Proporcionar, como se usa aquí, significa administrar directamente un compuesto o una composición de la presente invención, o administrar una prodroga, un derivado o un análogo que forma una cantidad equivalente del compuesto o la sustancia activa dentro del cuerpo.
La presente invención incluye prodrogas de compuestos de la Fórmula I, la y Ib. La prodroga, como se utiliza aquí, significa un compuesto que puede convertirse in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, hidrólisis) en un compuesto de la Fórmula I. Diferentes formas de prodrogas son conocidas en el arte, por ejemplo, como se discute en Bundgaard, (ed.) , Diseño de Prodrogas, Elsevier (1985); Widder, et al (ed.), Métodos de Enzimología, volumen 4, Academic Press (1985) ; Krogsgaard-Larsen, et al, (ed.), "Diseño y Aplicación de Prodrogas, Manual de Diseño y Desarrollo de Drogas, Capitulo 5, 113-191 (1991) , Bundgaard, et al, Revista de Revisiones de Administración de Drogas, 8:1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 y siguientes (1988); y Higuchi y Stella (eds.) Prodrogas como Sistemas de Administración de Drogas Novedosos, Sociedad Química Estadounidense (1975) .
Los siguientes ejemplos ilustran la producción de compuestos representativos de esta invención.
COMPUESTO INTERMEDIO 1 3 -Aliloxi-4-metoxinitrobenceno 97,5 g (0,51 mol) de la sal de sodio de 5-nitroguayacol se disolvieron en un litro de DMF y se agregaron 1,5 equivalentes de bromuro de alilo. La reacción se calentó a 65°C durante dos horas, después de cuyo tiempo la mayor parte del color oscuro se había descargado y la tic (1:1 CH2Cl2/hexano) indicó la pérdida del material inicial . El solvente se concentró en vacío y el residuo se lavó con agua. El producto se aisló mediante filtración y se secó en un vacío. Esto dio 112 g de sólido amarillo pálido. Una muestra recristalizada a partir de metanol, dio un punto de fusión de 93°C-94°C.
COMPUESTO INTERMEDIO 2 2 -Aliloxi-4-nitrofenol A un litro de sulfóxido de dimetilo se agregaron 750 mi de hidróxido de sodio acuoso 2 N y la mezcla se calentó a 65 °C. El sólido amarillo pálido 3-aliloxi-4-metoxinitrobenceno preparado anteriormente se agregó en porciones durante un período de 30 minutos y luego la temperatura se elevó a 95 °C y se mantuvo durante 3 horas, después de cuyo tiempo el material inicial se había consumido. Se dejó enfriar la mezcla y se vertió en una mezcla de 1 L de hielo y 1 L de HCl 2 N. 73 gramos del producto deseado crudo pero homogéneo (mediante tic 1:1 CH2Cl2/hexano) se aisló como un sólido marrón claro mediante filtración. Este material se disolvió posteriormente en 1:1 hexano/cloruro de metileno y se filtró a través de gel de sílice para dar 68 g de un sólido amarillo pálido que, cuando se recristalizó a partir de etilo/acetato/hexano, dio punto de fusión de 61°C-62°C. Los líquidos madre acuosos a partir de la cristalización inicial precedente se extrajeron con 2 L de acetato de etilo. Esto se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hacia un aceite oscuro. La cromatografía de columna sobre sílice con 1:1 CH2Cl2/hexano dio 12 g adicionales del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. La elución con 2% MeOH en CHC13 dio 12 g de un aceite oscuro que se cristalizó lentamente en vacío. Esto demostró que era el producto de Claisen, 3-alil-4-nitrocatecol .
COMPUESTO INTERMEDIO 3 2- (2-Aliloxi-4-nitrofenoximetil) -oxirano 20 g (0,50 mol) de 60% NaH/aceite mineral se colocó en un matraz de dos litros y se lavó con 500 mi de hexano. Se agregó 1 L de DMF, seguido por 77 g (0,40 mol) del 2-aliloxi-4-nitrofenol preparado en el paso previo. El agregado del fenol se realizó en porciones bajo argón. Después de agitar la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente bajo argón, se agregaron 108 g (0,48 mol) de (R) -glicidil tosilato y la mezcla se calentó a 70°C-75°C bajo nitrógeno toda la noche. Al enfriar, la DMF se removió en vacío y se reemplazó con un litro de cloruro de metileno. Esto se lavó con porciones de 500 mi de HC1 2 N, bicarbonato de sodio saturado y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró, se concentró hacia un aceite en vacio y se realizó la cromatografía de columna sobre gel de sílice usando 1:1 hexano/cloruro de metileno como eluyente . Esto dio 43 g del producto contaminado con vestigios de los dos materiales iniciales, seguido por 21 g del producto puro como un sólido amarillo pálido. El material impuro se recristalizó a partir de 1,2 L de 10% de acetato de etilo/hexano para dar 34 g de (R) - (2-aliloxi-4-nitrofenoximetil) -oxirano puro (homogéneo en tic de gel de sílice con 1:1 hexano/cloruro de metileno) (punto de fusión de 64 °C) . Análisis Elemental para: C12Ha3NOs Calculado: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58 Hallado: C, 57,50; H, 5,21; N, 5,43 COMPUESTO INTERMEDIO 4 (8-A1Í1-7 -nitro-2 , 3 -dihidro-benzo [1, ] dioxin-2 -il) -mebanol (R) -2- (2-Aliloxi-4-nitrofenoximetil) -oxirano (20 g, 80 mmoles) preparado como se describió anteriormente se calentó a 155 °C en mesitileno durante 24 horas bajo nitrógeno. La filtración del sólido negro que se formó dio 1,5 g de un material muy polar. La evaporación del solvente en vacío seguido por la cromatografía de columna sobre gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente dio 10 g del material inicial recuperado y 7,5 g del (S) - (8-alil-7-nitro-2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-2-il) -metanol reordenado deseado, que se cristalizó lentamente en reposo en vacío (punto de fusión 67°C) . El rendimiento basado en el material inicial recuperado es del 75%.
Análisis Elemental para: C12Ha3N05 Calculado: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58 Hallado: C, 57,26; H, 5,20; N, 5,35 COMPUESTO INTERMEDIO 5 Ester de 8-alil-7-nitro-2 , 3 -dihidro-benzo [1, 4] dioxin-2-ilmetilo del ácido tolueno-4-sulfónico 9,55 g (38,0 mmol) de (S) - (8-alil-7-nitro-2, 3-dihidro-benzo [1, ] dioxin-2-il) -metanol se disolvió en 465 mi de piridina, se agregaron 29,0 g (152 mmol) de cloruro de p-toluenosulfonilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno toda la noche . Luego se agregó agua para enfriar el cloruro de tosilo en exceso y el solvente se removió en vacío y se reemplazó con cloruro de metileno. Esta solución ' se lavó con HC1 2 N, con bicarbonato de sodio saturado, y con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración, evaporación en vacío y la cromatografía de columna sobre gel de sílice con 1 : 1 hexano/cloruro de metileno como eluyente dio 12,6 g (92%) de éster de (R) -alil-7-nitro-2 , 3-benzo [1, 4] dioxin-2-ilmetilo del ácido tolueno-4-sulfónico, que se cristalizó lentamente a un sólido tostado (punto de fusión de 60°C-62°C) en reposo.
Análisis Elemental para: Ci9Hi9N07S Calculado : C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45 Hallado: C, 56,13; H, 4,58; N, 3,44 COMPUESTO INTERMEDIO 6 {7-Nitro-8- [1-propenil] -2 , 3 -dihidro- 1, 4-benzodioxin-2-il}metil 4- metilbencenosulfonato A una solución de 10,0 g (24,0 mmol) de (R) - [8-alil-7-nitro-2 , 3-dihidro-1 , 4-benzodioxin-2 -il] metil 4-metilbencenosulfonato en 700 mi de benceno se agregó a 1,03 g de bis (acetonitrilo) dicloropaladio (II) y la mezcla se refluyó bajo nitrógeno durante 48 horas. El catalizador luego se removió mediante filtración y el filtrado se concentró en vacio hacia un aceite marrón. La cromatografía de columna sobre gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente dio 7,2 g del compuesto del título como una mezcla de isómeros E y Z. Una muestra de { (2R) -7-nitro-8 [(E) -1-propenil] -2 , 3 -dihidro-1, 4-benzodioxin-2-il }metil 4-metilbencenosulfonato se obtuvo como un sólido amarillo (punto de fusión de 105°C-106°C) mediante la evaporación de una fracción que contiene el isómero E puro. Análisis Elemental para: Ci9¾gN07S Calculado: C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45 Hallado: C, 56,12; H, 4,64; N, 3,39 COMPUESTO INTERMEDIO 7 {7-Nitro-8- [3-oxo-l-propenil] -2 3-dihidro-l/4-benzodioxin-2- il}metil 4-metilbencenos lfonato { (2 ) -7-nitro-8- [1-propenil] -2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxan-2-il}metil 4-metil bencenosulfonato (6,15 g, 15,2 mmol) se disolvió en 180 mi de dioxano. Luego se agregó dióxido de selenio (4,20 g, 37,9 mmol), seguido por 0,70 mi de agua. La mezcla heterogénea se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 5 horas. Al enfriarse, la reacción se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido amarillo oscuro. Esto se disolvió en acetato de etilo mínimo y se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice usando 30% acetato de etilo en hexano como eluyente para dar 5,75 g del (R) -enantiómero del compuesto del título como un sólido amarillo claro (punto de fusión de 138°C-140°C) .
Análisis Elemental para: Ci9H17 08S Calculado: C, 54,41; H, 4,09; N, 3,34 Hallado : C, 54,10; H, 3,85; N, 3,31 COMPUESTO INTERMEDIO 8 2 , 3 -Dihidro [1, 4] dioxino [2 , 3 - f] guiñolin-2 -ilmetil 4- metilbencenosulfonato A una solución de { (2R) -7-nitro-8- [3-oxo-l-propenil] -2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-2-il}metil 4-emtilbencenosulfonato (3,50 g, 8,35 mmole) en 200 mi de ácido acético/etanol (1:1) se agregó 2,35 g (42,1 mmol) de polvo de hierro y la mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 8 horas. Después de que la reacción se completó, se agregaron 150 mi de agua y la mezcla se filtró a través de un tapón de celita. El filtrado se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó en vacio. El residuo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice usando una elución de gradiente que comienza con 20% de acetato de etilo/hexano y termina con 70% de acetato de etilo/hexano para dar 1,85 g del (R) -enantiómero del compuesto del título como un aceite amarillo. ^-NMR (CDC13) : doblete 8,8 d (1 H) ; doblete 8,2 d (1 H) doblete 7,8 d (2 H) ; doblete 7,6 d (1 H) ; multiplete 7,35 d (1 H) ; multiplete 7,25 d (3 H) ; multiplete 4,6 d (1 H) ; multiplete 4,3-4,4 d (3 H) ; multiplete 4,2 d (1 H) ; singulete 2,4 d (3 H) .
COMPUESTO INTERMEDIO 9 (8-Formil-7-nitro-2 3-dihidro-l/ 4-benzodioxin-2 -il)matil 4- metilbencenosulfonato { (2R) -7-nitro- 8- [1-propenil] -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxan-2-iljmetil 4-metil bencenosulfonato (10,5 g, 25,9 mmol) disuelto en 400 mi de cloruro de metileno se trató con ozono en exceso a -78 °C. Diísopropiletílamina (11,5 mi, 66,0 mmol) se agrego luego gota a gota durante 30 minutos y la mezcla se dejó llegar a temperatura ambiente y agitar durante toda la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla luego se diluyó a 600 mi con cloruro de metileno, se lavó tres veces con porciones de 100 mi de HCl (acuoso) 2N, dos veces con porciones de 200 mi de bicarbonato de sodio acuoso saturado y con 200 mi de solución salina saturada. La solución se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío hacia un aceite marrón crudo, que se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice con 10% hexano/cloruro de metileno para dar 7,52 g del (R) -enantiomero del compuesto del título como un sólido amarillo. ¾- MR (CDC13) : doblete 7,8 d (2 H) ; doblete 7,62 d (1 H) ; doblete 7,4 d (2 ?) ; doblete 7,0 d (1 ?) ; multiplete 4,4-4,6 d (2 ?) ; multiplete 4,2 d (3 ?) ; singulete 2,4 d (3 ?) .
COMPUESTO INTERMEDIO 10 {7-Nitro-8- [ (?) -3 -oxo-l-buteiiil] -2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2- il)metil 4-metilbencenosulfonato A una solución de 3,00 g (7,37 mmol) de [ (2R) -8-formil-7-nitro-2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzodioxin-2-il] metil 4-metilbencenosulfonato en 250 mi de tolueno se agregó 2,90 g (9,10 mmol) de 1-trifenilfosforilideno-2-propanona. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 5 horas, durante cuyo tiempo algo de producto precipitó desde la solución. El solvente se removió en vacio y el residuo crudo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente para dar 3,0 g del (R) -enantiómero del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H-NMR (CDC13) : doblete 7,8 d (2 H) ; doblete 7,6 d (1 H) ; doblete 7,5 d (2 H) ; doblete 7,4 d (2 H) ; doblete 6,95 d (1 H) ; doblete 6,6 d (1 H) ; multiplete 4,5 d (1 H) ; doblete de dobletes 4,0 d (1 H) ; multiplete 4,2 d (3 H) ; singulete 2,45 d (3 H) singulete 2,4 d (3 H) . ? c COMPUESTO INTERMEDIO 11 (8-Metil-2,3-dihidro [1,4] dioxino [2,3-f] quinolin-2-il)metil 4- metilbencenosulfonato ? una solución de { (2R) -7-nitro-8- [ (E) -3 -oxo-l-butenil] -2,3- dihidro-1 , 4-benzodioxan-2-il Jmetil 4-metilbencenosulfonato (3,40 g, 7,83 mmol) en 200 mi de ácido acético/etanol (3:2) se agregó 2,25 g (40,2 mmol) de polvo de hierro y la mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 8 horas. Después de que la reacción fue completa, 150 mi de agua se agregaron y la mezcla se filtró a través de un tapón de celita. El filtrado se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó en vacío. El residuo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice usando una elución de gradiente que comienza con 20% de acetato de etilo/hexano y termina con 70% de acetato de etilo/hexano para dar 2,5 g del (R) -enantiómero del compuesto del título como un sólido amarillo. """H-NMR (CDC13) : doblete 8,1 d (1 H) ; doblete 7,6 d (2 H) ; doblete 7,45 d (1 H) ; multiplete 7,2 d (4 H) ; multiplete 4,6 d (1 H) ; multiplete 4,3 d (3 H) ; multiplete 4,1 d (1 H) singulete 2,5 d (3H) ; singulete 2,4 d (3H) .
COMPUESTO INTERMEDIO 12 {7-Nitro- 8- [ (E) -3-oxo-l-pentenil] -2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2- il)metil 4-metilbencenosulfonato A una solución de 5,00 g (12,2 mmol) de [ (2R) -8-formil-7-nitro-2 , 3 -di idro-1, -benzodioxin-2 -il] metil 4-metilbencenosulfonato en 200 mi de tolueno se agregaron 5,10 g (15,3 mmol) de 1-trifenilfosforiliden-2-butanona . La mezcla s agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 5 horas, después de cuyo tiempo el solvente se removió en vacío y el residuo crudo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente para dar 5,0 g del (R) -enantiómero del compuesto del título como un sólido amarillo (punto de fusión 114°C) .
Análisis Elemental para: Ci7Hi5 08S Calculado : C, 56,37; H, 4,73; N, 3,13 Hallado: C, 56,81; H, 4,60; N, 3,01 COMPUESTO INTERMEDIO 13 (8-Etil-2, 3-dihidro [1,4] dioxino [2, 3-f] quinolin-2 -ipmetil 4- metilbencenosulfonato A una solución de { (2 ) -7-nitro-8- [(E) -3-oxo-l-pentenil] -2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il}metil 4-metilbencenosulfonato (1, 57 g, 3,50 mmol) en 100 mi de ácido acético/etanol (1:1) se agregó 1,00 g (17,9 mmol) de polvo de hierro y la mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 8 horas. Después de que la reacción fue completa, 150 mi de agua se agregaron y la mezcla se filtró a través de un tapón de celita. El filtrado se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó en vacío. El residuo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice usando una elución de gradiente comenzando con 20% de acetato de etilo/hexano y terminando con 70% de acetato de etilo/hexano para dar 0,94 g del (R) -enantiómero del compuesto del titulo como un aceite amarillo. """H-NMR (CDC13) : doblete 8,2 d (1 H) ; doblete 7,8 d (2 H) ; doblete 7,55 d (1 H) ; 7,2-7,3 d (4 H) ; multiplete 4,6 d (1 H) ; multiplete 4,2-4,4 d (3 H) ; multiplete 4,1 d (1 H) ; cuarteto 3,0 d (2 H) ; singulete 2,4 d (3 H) ; triplete 1,4 d (3 H) .
COMPUESTO INTERMEDIO 14 1- [5-Hidroxi-3- (hidroximetil) -2/3-dihidro-l/4-benzodioxin-6-il] - 1-etanona A una solución de 2 ' , 3 ' , 4 ' -trihidroxiacetofenona (10,6 g, 63,0 mmol) en DMF (75 mi) se agrego carbonato de potasio (17,4 g, 126 mol). Después de 5 minutos se agregó (R) -glicidil tosilato (9,67 g, 42,3 mmol), luego la mezcla heterogénea se calentó a 70°C durante 3 horas. Después de la remoción del solvente en vacío, el residuo se tomó en agua (800 mi) y luego se extrajo con acetato de etilo (4 x 300 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron hasta secarse en vacío. El aceite marrón crudo así obtenido se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice con 40% exano/acetato de etilo como eluyente para dar el (S) -enantióraero del compuesto del título como un aceite amarillo que se solidifica al estar en reposo (7,5 g, 78%) . MS (ESI) m/z 223 (M-H) .
Análisis Elemental para: CiiH1205 · 0 , 10 H20 Calculado: C, 58,46; H, 5,44 Hallado: C, 58,02; H, 5,09 COMPUESTO INTERMEDIO 15 1- [5-Hidroxi-3- (hidroximetil) -2/3-dihidro-l/4-ben,zodioxin-6-il] - 1-etanona oxima Una solución de clorhidrato de hidroxilamina (2,38 g, 34,2 mmol) en 1:1 etanol/piridina (100 mi) se agregó a una solución de 1- [ (3S) -5-hidroxi-3 - (hidroximetil) -2,3 -dihidro-1 , 4-benzodioxin-6-il] -1-etanona (1,92 g, 8,57 mmol) en etanol (200 mi). Luego se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 5 horas. Al enfriar, el solvente se removió y se reemplazó con acetato de etilo. La solución luego se lavó con agua (200 mi) y con HC1 2 N acuoso (100 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó en vacio para dar 1,89 g (93%) del (S) -enantiómero del compuesto del título como un sólido gris, punto de fusión 162°C. MS (ESI) m/z 240 (M+H)+.
Análisis Elemental para: CnH13N05 · 0 , 35 ¾0 Calculado: C, 53,81; H, 5,62; N, 5,71 Hallado: C, 53,51; H, 5,30; 5,58 COMPUESTO INTERMEDIO 16 [2 -Metil-7, 8-dihidro [1,4] dioxino [2,3-g] [1, 3] benzoxazol-8- il] metaño1 3,03 g (12,6 mmol) de 1- [ (3S) -5-hidroxi-3- (hidroximetil) -2 , 3-dihidro-1 , 4-benzodioxin-6-il] -1-etanona oxima se disolvió en una mezcla de 1:3 N, N-diraetilacetamida/acetonitrilo (100 mi). La solución se enfrió en un baño de hielo/agua y se agregó una solución de oxicloruro de fósforo (1,26 mi, 35 mmol) en 1:3 N,N-dimetilacetamida/acetonitrilo (30 mi) . La mezcla de la reacción se agitó bajo nitrógeno durante un período de 48 horas. Luego se agregó a una solución fría con hielo, saturada de acetato de sodio, se exrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó en vacío. El aceite crudo resultante se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice con 60% hexano/acetato de etilo para remover impurezas y el producto se eluyó con 40% hexano/acetato de etilo. Después de la evaporación del solvente en vacío, 2,08 g (75%) del (S) -enantiómero del compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco, punto de fusión 120 °C. MS (ESI) m/z 222 (M+H) + .
Análisis Elemental para: CaiHu 04 -0,20 H20 Calculado: C, 58,77; H, 5,11; N, 6,23 Hallado: C, 58,93; H, 4,91; N, 6,14 COMPUESTO INTERMEDIO 17 [2-Metil-7 , 8-dihidro [1,4] dioxino [2 , 3 -g] [1,3] benzoxazol-8-il]metil 4 -metilbencenosulfonato A una solución de [ (8S) -2-raetil-7 , 8-dihidro [1, 4] dioxino [2 , 3-g] [1, 3] benzoxazol-8-il] metanol (1,80 g, 8,14 mmol) en cloruro de metileno (100 mi) se agregó cloruro de p-toluenosulfonilo (3,90 g, 20,4 mmol) . La mezcla se enfrió en un baño de hielo y una solución de diisopropiletilamina (3,55 mi, 20,4 mmol) en cloruro de metileno (20 mi) luego se agregó gota a gota, seguido por 4-dimetilaminopiridina (0,65 g, 5,30 mmol). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó bajo nitrógeno toda la noche. La reacción se diluyó a 500 mi en volumen con cloruro de metileno, luego se lavó con HC1 2 N acuoso (200 mi) , con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 mi) y con solución salina (150 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó en vacío a un aceite amarillo. El aceite crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando cloruro de metileno para remover impurezas y 3% de metanol/cloruro de metileno para eluir el (R) -enantiómero del compuesto del título, que se hace un sólido blanco bajo vacío (2,56 g, 84%), punto de fusión de 123 °C. MS (ESI) m/z 376 (M+H)+.
Análisis Elemental para: C18H17N060 Calculado : C, 57,04; H, 4,63; N, 3,70 Hallado: C, 56,75; H, 4,62; N, 3,51 COMPUESTO INTERMEDIO 18 5 -Bromo-6 -metoxi-2-metilquinolina Una solución de 6-metoxi-2-metilquinolina (177 g, 1,02 mol) en acetonitrilo (1,77 L) se enfrió a 0°C-3°C seguido por el agregado en porciones de N-bromo-succinimida (200 g, 1,12 mol) durante un periodo de 30 minutos mientras se mantenía la misma temperatura. La suspensió marrón resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otras 6 horas. La reacción luego se enfrió con una solución de NaHS03 al 10% (211 mi) . La mezcla de la reacción se concentró a un volumen de 500 mi y luego se vertió lentamente en NaOH 0,1 N (2,5 L) . La suspensión (pH=9) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se filtró, se lavó con agua (2 x 1 L) y se secó en un horno de vacío para dar 253 g (98,6%) del compuesto del título como un sólido marrón. Rf= 0,39 (3:7) EtOAc/heptano; """H-NMR (DMSO) d 8,30 (d, J=6,5 Hz, 1H) , 7,98 (d, J=6,9 Hz, 1H) , 7,70 (d, J=7,0 Hz, 1H) , 7,47 (d, J=6,5 Hz, 1H) , 4,02 (s, 3H) , 2,66 (s, 3H) .
Análisis Elemental para: CnH10NOBr Calculado: C, 52,40; H, 3,97; N, 5,56 Hallado: C, 52,13; H, 3,94; N, 5,61 COMPUESTO INTERMEDIO 19 Una mezcla de 5-bromo-2-metil-6-metoxiquinolina (30 g, 0,12 mol) en 48% HBr (135 mi) se calentó a reflujo durante 7 horas luego se enfrió a 5°C durante 1 hora para dar una suspensión marrón y espesa. La suspensión se agitó a 0°C-5°C durante 1 hora luego se filtró, se lavó con acetato de etilo (2 x 50 mi) y se secó en un horno de vacío para dar 34,9 g (92%) del bromhidrato del compuesto del título como un sólido marrón. 1H- R (DMSO) d 8,26 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 7,85 (d, J=9,l Hz, 1H) , 7,56 (d, J=9,l Hz, 1H) , 7,54 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 2,54 (s, 3H) . Una suspensión de la sal de bromhidrato de 5-bromo-2-metil-6-quinolinol (3,4 g, 10,5 mmol) y una resina de intercambio de iones Amberlyst A-21 (1,7 g, prelavado con MeOH luego se secó en un horno) en MeOH (35 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla luego se filtró y se concentró en vacío para dar 2,5 g (100%) de un sólido amarillo. Rf= 0,36 (1:1) Acetato de etilo :heptano; """H-NMR (DMSO) d 8,26 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,82 (d, J=9,3 Hz, 1H) , 7,47 (t, J=9,l Hz, 2H) , 2,66 (s, 3H) .
COMPUESTO INTERMEDIO 20 (2S) -1- (Benciloxi) -3- [ (5-bromo-2-metil-6-quinolin.il) oxi] -2- propanol Una solución de 5-bromo-2-metil-6-quinolinol (30,1 g, 126 mmol) , (R) -bencil-glicidil éter (24,9 g, 152 mmol) y trietilamina (17,4 g, 172 mmol) en DMA (200 mi) se calentó en un baño de aceite a 95°C-98°C durante 2 días. La solución se enfrió y se vertió en agua (300 mi) mientras se agitaba. El precipitado tostado formado se filtró, se lavó con agua (100 mi) y se secó en un horno de vacío para dar 37 g (73%) del compuesto del título como un sólido tostado. Rf= 0,35 (Acetato de etilo); """H-NMR (DMSO) d 8,31 (d, J=8,8 Hz, 1H) ; 7,96 (d, J=9,2 Hz, 1H) ; 7,72 (d, J=9,3 Hz, 1H) , 7,74 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 7,25-7,36 (m, 5H) , 5,28 (d, J=5,l Hz, 1H) , 4,56 (s, 2H) , 4,22-4,29 (m, 2H) , 4,08-4,15 (m, 1H) , 3,61-3,73 (m, 2H) , 2,66 (s, 3H) ; rotación especifica = +6,2° (c=l, CH30H) .
Análisis Elemental para: C2o¾oBrN03 Calculado: C 59,66 H 4,97 N 3,48 Hallado: C 59,43 H 4,97 N 3,55 COMPUESTO INTERMEDIO 21 (2S) -2 [ (Benciloxi)metil-8-metil-2,3-dihidro [1, 43 dioxino [2,3- £] uiñolina A una mezcla de (2S) -1- (benciloxi) -3- [5-bromo-2-metil-6-quinolinil) oxi] -2-propanol (100 g, 0,249 mol) y yoduro de cobre (I) (47,4 g, 0,249 mol) en tolueno (2 L) , se agregó NaH (10,9 g, 0,45 mol) en porciones a 30°C-35°C durante 20 minutos. La mezcla de la reacción se mantuvo a 35 °C durante 30 minutos luego se calentó a 110 °C lentamente. Después de 30 minutos, la reacción se enfrió a 60°C, se agregó NaH adicional (10,9 g, 0,45 mol). Esto se calentó a 110 °C durante otras 2 horas luego se enfrió a temperatura ambiente antes del agregado gota a gota de agua (200 mi) . Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla se filtró a través de un lecho de celita luego se lavó con tolueno (3 x 50 mi) y agua (50 mi) . Las dos capas se separaron. La capa orgánica se extrajo con agua (100 mi) , NH4OH (100 mi) , 25% NaCl (100 mi) y se concentró en vacío para dar 387,6 g del producto crudo como un jarabe marrón. El producto crudo se transportó al paso de desbencilación antes de la purificación.
COMPUESTO INTERMEDIO 22 [ (2R) -8-Metil-2, 3-dihidro [1,4] dioxino [2, 3-f] uinolin-2-il] metanol A una solución de (2S) -2 [ (benciloxi) metil-8-metil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxino [2,3-f] quinolina (0,16 g, 0,5 mmol) en EtOH (1 ral) se agregó ciclohexeno (0,5 ral) y luego 10% Pd/C (0,016 g, 10% en moles) . La mezcla se calentó a reflujo bajo N2 durante 18 horas y luego se enfrió y se filtró. El catalizador se enjuagó con metanol y el filtrado se concentró en vacío para dar 0,113 g (98%) del alcohol del título como un sólido blancuzco. ¾- MR (CD30D) d 8,46 (ra, 1H) , 7,47 (m, 1H) , 7,38-7,31 (m, 2H) , 4,40 (m, 1H) , 4,36 (m, 1H) , 4,18 (m, 1H) , 3,91 (m, 2H) , 2,68 (s, 3H) .
COMPUESTO INTERMEDIO 23 [ (2R) -8-Metil-2, 3-dihidro [1,4] dioxino [2,3-f] quinolin-2-il]metil 4-bromobencenosulfonato Una solución de [ (2S) -8-metil-2 , 3 -dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3 f] quinolin-2-il] -metanol (4,0 g, 17,3 mmol), cloruro de brosil (4,86 g, 19,0 mmol), dimetilamino piridina (20 mg, 0,16 mmol) trietilamina (3,62 mi, 25,8 mmol) en tolueno (40 mi) se agitó 60 °C durante 6 horas. La mezcla de la reacción se enfrió temperatura ambiente luego se agregó agua (20 mi) . Después de 30 minutos, las dos capas se separaron. La capa orgánica se extrajo con 8% NaHC03 (20 mi) y H20 (20 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró en vacío. El sólido obtenido se disolvió en alcohol isopropílico (50 mi) y tolueno (10 mi) a 80°C, se enfrió a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se filtró, se lavó con (5:1) IPA: tolueno (2 x 5 mi) y se secó en un horno de vacío para dar 5,99 g (76,9%) del compuesto del título como un sólido blancuzco. 13C MR (CDC13) d 157,9, 144,3, 138,1, 134,7, 132,9, 129,7, 129,6, 129,0, 122,4, 121,7, 121,3, 118,8, 70,7, 67,6, 64,5, 25,4.
COMPUESTO INTERMEDIO 24 C- (8-Metil-2 ,3-dihidro- [1,4] dioxino [2,3-f] quinolin-2 -il) - metilamina Una mezcla de [ (2R) -8-metil-2 , 3-dihidro [1, 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil 4-bromobencenosulfonato (0,45 g , 1,0 mmol) y sodio azida (0,33 g, 5,0 mmol) en 50 mi de DMF se calentó a 60 °C bajo nitrógeno durante 15 horas. El solvente se removió en vacío y el residuo se disolvió nuevamente en 300 mi de cloruro de metileno y se lavó con porciones de 300 mi de agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío a 0,25 g de un aceite amarillo. El aceite se disolvió nuevamente en 100 mi de metanol en donde se habían agregado 100 mg de 10% Pd/C y 0,3 mi de HC1 concentrado. La mezcla se trató con hidrógeno a 50 psi en un aparato de Parr durante 6 horas, luego se filtró a través de · celita y se concentró en vacío. La recristalización del residuo desde etanol dio 0,18 g del (S) -isómero del compuesto del título como un diclorhidrato amarillo, punto de fusión >250°C.
Análisis Elemental para: C13H14N202-2 HC1-2 ¾0 Calculado: C, 48,61; H, 5,65; N, 8,72 Hallado: C, 48,59; H, 5,51; N, 8,62 COMPUESTO INTERMEDIO 25 3- (3 -BromopropiDbenzofurano A una solución de trifenilfosfina (2,07 g, 7,90 mmol) en cloruro de metileno (20 mi) a 0°C se agregó bromo (0,4 mi, 7,90 mmol) gota a gota. A la mezcla turbia resultante se agregó una solución de 3-benzofuran-3-ilpropan-l-ol (1,16 g, 6,58 mmol) y piridina (1,07 mi, 13,2 mmol) en cloruro de metileno (10 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, luego se diluyó con éter dietílico (100 mi) y se filtró. La solución etérea se lavó con sulfato de hidrógeno de potasio acuoso 1 M (50 mi) , luego con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mi) , y finalmente con solución salina (50 mi) , luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en vacio. La cromatografía rápida sobre Si02 (CH2C12) dio 1,5 g (96%) del compuesto del título: aH R (CDC13, 400 MHz) d 7,56 (d, J= 7,8 Hz, 1 H) , 7,47 (d, J= 8,1 Hz, 1 H) , 7,46 (s, 1H) , 7,22-7,35 (m, 2 H) , 3,45 (t, J= 6,4 Hz, 2 H) , 2,87 (t, J= 7,1 Hz, 2 H) , 2,25 (quinteto, J= 7,2 Hz, 2 H) .
COMPUESTO INTERMEDIO 26 3- (2 -Bromoetil) -7 -metoxibenzof rano Este compuesto se preparó mediante el mismo método que para el compuesto intermedio 25, usando 4,15 g (21,6 mmol) de 2- (7-metoxibenzofuran-3 -il) -etanol, 6,8 g (25,9 mmol) de treifenilfosfina, 1,34 mi (25,9 mmol) de bromo, y 3,5 mi (43,2 mmol ) de piridina en 70 mi de CH2CI2 apra dar 2,87 g (52%) del compuesto del título después de la cromatografía rápida sobre Si02 (25% CH2Cl2/hexanos a 100% CH2C12 gradiente) : MS (ESI) m/z 254 [M] + .
Análisis Elemental para: C11ñ11Bx02 Calculado: C, 51,79; H, 4,35 Hallado: 52,11; H, 4,07 COMPUESTO INTERMEDIO 27 4-Benzo [b] tiofen-3-il-butironitrilo A una solución de 3- (3 -bomropropil) -benzo [b] tiofeno (1,78 g, 6,97 mmol) en DMF anhidra (7 mi) bajo un atmósfera de nitrógeno se agregó cianuro de sodio (0,683 g, 13,9 mmol). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 días, luego se vertió en ¾0 (100 mi) y se extrajo con éter dietílico (3 x 100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1:1 solución salina/H20 (2 x 100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1:1 solución salina/¾0 (2 x 100 mi) y solución salina (100 mi) , luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío, para dar 1,27 g (91%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
COMPUESTO INTERMEDIO 28 3 -Benzofuran-3-il-propionitrilo Este compuesto se preparó mediante el mismo método que para el Compuesto Intermedio 27, usando 1,98 g (8,8 mmol) de 3- (2-bromoetil) benzofurano y 0,86 g (17,6 mmol) de NaCN, para dar 1,5 g (cuant.) del compuesto del título: MS (ESI) m/z 171 [M]+. 7Análisis Elemental para; CnH9NO Calculado : C, 77,17; H, 5,30; N, 8,18 Hallado: C, 77,14; H, 5,45; N, 8,19 COMPUESTO INTERMEDIO 29 3- (7-Metoxibenzofuran-3-il) -propionitrilo Este compuesto se preparó mediante el mismo método que para el Compuesto Intermedio 27, usando 2,87 g (11,25 mmol) de 3- (2-bromoetil) -7-metoxibenzofurano y 1,1 g (22,5 mmol) de cianuro de sodio, para dar 2,2 g (97%) del compuesto del título: MS (ESI) m/z 201 [M]+. 7Análisis Elemental para: Ci2HixN02 Calculado : C, 71,63; H, 5,51; N, 6,96 Hallado: C, 71,57; H, 5,33; N, 6,62 COMPUESTO INTERMEDIO 30 3 -Benzofuran-3-il-propilamina Una mezcla de 3-benzofuran-3-il-propionitrilo (0,87 g, 5,08 mmol) y 300 mg de 5% de rodio sobre alúmina en hidróxido de amonio concentrado (60 mi) y etanol (100 mi) se hidrógeno a 50 psi toda la noche. El catalizador se removió mediante filtración al vacío a través de celita, lavando con etanol en exceso. El filtrado se concentró en vacío. El residuo se diluyo con acetato de etilo, la fase acuosa se removió, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se filtró y se concentró en vacío. La cromatografía rápida sobre Si02 (1/2/97 a 3/2/95 metanol / 2M H3 en metanol / CH2C12 gradiente) dio 700 mg (85%) del compuesto del título: ¾ NMR (CDC13, 400 MHz) : d 7,53 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,43 (d, J= 8,0 Hz) , 7,18-7,30 (m, 2H) , 2,78 (t, J= 7,0 Hz, 2H) , 2,71 (t, J= 8,0 Hz, 2H) , 1,8 (quint, J,= 7,2 Hz, 2 H) .
COMPUESTO INTERMEDIO 31 4-Benzofuran-3-il-butilamina Este compuesto se preparó mediante el mismo método que para el Compuesto Intermedio 30, usando 4-benzofuran-3-il-butironitrilo (1,05 g, 5,67 mmol) , 420 mg de 5% de rodio sobre alúmina, 100 mi de hidróxido de amonio, y 150 mi de etanol, para dar 770 mg (72%) del compuesto del título después de la cromatografía: ¾ NMR (CDCI3, 400 MHz) d 7,52 (d, J= 8,2 Hz, 1 H) , 7,43 (d, J= 8,1 Hz, 1 H) , 7,38 (s, 1 H) , 7,18-7,27 (m, 2 H) , 2,72 (t, J= 7,0 Hz, 2 H) , 2,67 (t, J= 7,3 Hz, 2 H) , 1,73 (quint, J = 7,9 Hz, 2 H) .
COMPUESTO INTERMEDIO 32 3- (7-Metoxibenzofuran-3-il) -propilamina Este compuesto se preparó mediante el mismo método que para el Compuesto Intermedio 30, usando 3- (7-metoxibenzofuran-3~il-propionitrilo (1,0 g, 4,97 mmol) , 400 mg de 5% de rodio sobre alúmina, 100 mi de hidróxido de amonio, y 150 mi de etanol, para dar 770 mg (76%) del compuesto del título después de la cromatografía: MS (ESI) m/z 206 [M+H]+.
Análisis Elemental para: Ci2Hi5N02 -0,4 H20 Calculado: C, 67,84; H, 7,50; N, 6,59 Hallado: C, 68,06; H, 5,42; N, 6,49 EJEMPLO 1 N- [2- (5-Metoxi-lH-indol-3-il) -otil] -N- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2,3-f] ¾uinolin-2-ilmetil) -amina A una mezcla de [ (2R) -8-metil-2 , 3 -dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin—2-il] metil 4-bromobencenosulfonato (0,80 g, 1,8 mmol) y 2- (5-metoxi-lH-indol-3-il) -etilamina (1,05 g, 5,50 mmol) se agregaron 10 mi de DMSO. La mezcla se agitó a 85°C durante 4,5 horas. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre 500 mi cada uno de acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa de acetato de etilo se lavó con agua 5 veces (250 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la concentración en vacio dio 0,87 g de aceite. Esto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con una elución del gradiente que comienza con 1 : 1 acetato de etilo/hexano y que termina con acetato de etilo para dar 0,39 g de la base libre como un aceite. El aceite se disolvió en etanol y se agregó a una solución de ácido oxálico dihidratado (0,135 g, 1,07 mmol) en etanol. La filtración dio 0,426 g del (S) -enantiómero del compuesto del titulo como un oxalato blancuzco, punto de fusión >240°C.
Análisis Elemental para: C24H25N3O3 · C2H204 · 2/3 H20 Calculado : c, 61,77; H, 5,65; N, 8,31 Hallado: C, 61,85; H, 5,41; N, 8,23 EJEMPLO 2 N- [2- (5-Cloro-lH-indol-3-il)etil] -N- (8-metil-2,3-dihidro- [1/4] dioxino [2,3-f] quinolin-2 -ilmetil) amina A una mezcla de [ (2R) -8-metil-2 , 3 -dihidro [1 , ] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil 4-bromobencenosulfonato (0,648 g, 1,48 mmol) y 2- (5-cloro-lH-indol-3-il) -etilamina (0,956 g, 4,14 mmol) se agregó carbonato de sodio (0,87 g, 8,2 mmol) y 10 mi de DMSO.
La mezcla se agitó a 85 °C durante 4,5 horas. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre 500 mi cada uno de acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa de acetato de etilo se lavó con agua 5 veces (250 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la concentración en vacio dio 0,91 g del material crudo. Esto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con una elución de gradiente que comienza con 1:1 acetato de etilo/hexano y que termina con acetato de etilo para dar 0,19 g de la base libre como un aceite. Esto se disolvió en etanol y se agregó a una solución de ácido oxálico dihidratado (0,066 g, 0,520 mmol) en etanol. La filtración dio 0,203 g del (S) -enantiómero del compuesto del título como un oxalato blancuzco, punto de fusión > 240 °C.
Análisis Elemental para; C23H22CI 3C · C2H204 · ¾ H20 Calculado: C, 58,71; H, 5,03; N, 8,22 Hallado: C, 58,71; H, 4,60; N, 7,79 EJEMPLO 3 N- [3- (5-Fluoro-lH-indol-3-il)propil] -N- (8-metil-2, 3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2 -ilmetilamina A una mezcla de [ (2R) -8-metil-2 , 3-dihidro [1, 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil 4-bromobencenosulfonato (6,78 g, 15,1 mmol) y 2- (5-fluoro-lH-indol-3 -il) -propilamina (5,48 g, 28,5 mmol) se agregó carbonato de sodio (5,07 g, 47,8 mmol) y 30 mi de DMSO. La mezcla se agitó a 80°C durante 18 horas. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre 500 mi cada uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua 3 veces (250 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la concentración en vacio dio 9,00 g del material crudo. Esto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con elución de gradiente que comienza con 1:1 acetato de etilo/hexano y que termina con acetato de etilo para dar 3,77 g de la base libre como un aceite tostado claro. El aceite se disolvió en etanol y se agregó a una solución caliente de ácido fumárico (1,18 g, 10,2 mmol) en etanol. La filtración dio 4,22 g del (S) -enantiómero del compuesto del titulo como un fumarato blanco, punto de fusión de 207°C-209°C. Análisis Elemental para: C2 H24F 3O2 · CH04 Calculado : C, 64,48; H, 5,41; N, 8,06 Hallado: C, 64,37; H, 5,55; N, 7,98 EJEMPLO 4 N- [2- (5-Fluoro-lH-indol-3-il) etil] -N- (8-metil-2, 3-dihidro- [1, 4] dioxino [2,3-f] quinolin-2 -ilmetil) amina A una mezcla de [ (2R) -8-metil-2 , 3 -dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3 -f] quinolin-2-il] metil 4-bromobencenosulfonato (0,71 g, 1,5 mmol) y 2- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -etilamina (1,06 g, 4,94 mmol) se agregó carbonato de sodio (1,05 g, 9,91 mmol) y 10 mi de DMSO. La mezcla se agitó a 85 "C durante 5 horas. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre 500 mi cada uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua dos veces (250 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y concentración en vacío dio 0,75 g de aceite. Esto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con 0%-5% metanol/acetato de etilo para dar 0,14 g de la base libre como un aceite puro. Esto se disolvió en etanol y se agregó a una solución de ácido oxálico dihidratado (0,050 g, 0,40 mmol) en etanol. La filtración dio 0,135 g del (S) -enantiomero del compuesto del titulo como un oxalato amarillo claro, punto de fusión de >245DC. Análisis Elemental para: C23H22FN3O2 · C2H20 · 6/10 H20 Calculado: C, 61,00; H, 5,16; N, 8,54 Hallado: C, 60,98; H, 5,24; N, 8,48 EJEMPLO 5 ?- [3- (5-Fluoro-lH-indol-3-il)propil3 -?- (8-etil-2, 3-dihidro- [1, 4] dxoxino [2 , 3 -£] uinolin-2 -ilmetil) amina A una mezcla de [ (2R) -8-etil-2 , 3 -dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil 4-toluenosulfonato (0,46 g, 1,2 mmol) y 2- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -etilamina (0,428 g, 2,23 mmol) se agregó carbonato de sodio (0,392 g, 3,70 mmol) y 1,5 mi de DMSO. La mezcla se agitó a 80 °C durante 18 horas. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre 500 mi cada- uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó dos veces con agua (250 mi) , una vez con solución salina (250 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y concentración en vacío dio 0,81 g de aceite crudo. Esto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo y metanol para dar 0,26 g de la base libre. Esto se disolvió en etanol y se agregó a una solución de ácido oxálico dihidratado (0,076 g, 0,60 mmol) en etanol. La filtración dio 0,256 g del (S) -enantiómero del compuesto del título como un oxalato blanco, punto de fusión de >230°C. Análisis Elemental para: C25H26F 3O2 · C2H204 Calculado: C, 63,61; H, 5,54; N, 8,24 Hallado: C, 63,31; H, 5,48; N, 8,06 EJEMPLO 6 ?- [3- (lH-Indol-3-il)propil] -?- (8 -metil-2 , 3 -dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3 -f] quinolin-2 -ilmetil) amina A una mezcla de [ (2R) -8-metil-2, 3 -dihidro [1,4] dioxino [2,3-f] quinolin-2-il) metil 4-bromobencenosulfonato (1,29 g, 2,86 mmol) y 2- (lH-indol-3-il) -propilamina (0,97 g, 5,6 mmol) se agregó carbonato de sodio (0,96 g, 9,1 mmol) y 5 mi de DMSO. La mezcla se agitó a 85°C durante 18 horas y luego se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 días. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre 500 mi cada uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó agua 3 veces (250 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y concentración en vacío dio 1,61 g de aceite oscuro. Esto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con 15% de metanol en acetato de etilo . Las fracciones más puras se combinaron y se evaporaron para dar 0,36 g del compuesto base libre como un aceite. Esto se disolvió en etanol y se agregó a una solución de ácido fumárico (0,120 g, 1,04 mmol) en etanol. La filtración dio 0,399 g del (S) -enantiómero del compuesto del título como un fumarato tostado, punto de fusión de 202°C-203°C.
Análisis Elemental para: 02 ?2??302 · CH40 Calculado: C, 66,79; H, 5,80; N, 8,34 Hallado: C, 66,79; H, 5,91; N, 8,22 EJEMPLO 7 N- [3- (5-Fluoro-lH-indol-3-il)propil3 -N- (8-metil-2,3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3 -f] quinolin-2-ilmetil) amina A una mezcla de [ (2R) -8-metil-2 , 3 -dihidro [1 , ] dioxino [2 , 3-f] guinolin-2-il] metil 4-bromobencenosulfonato (1,02 g, 2,27 mmol) y [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -propil] -metil-amina (0,54 g, 2,6 mmol) se agregó carbonato de sodio (0,30 g, 2,8 mmol) y 7 mi de DMSO. La mezcla se agitó a 100 °C durante 18 horas y luego a temperatura ambiente toda la noche. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre 500 mi cada uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua 4 veces (250 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del solvente dio 2,0 g del material crudo. Esto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con 0%-5% de metanol/acetato de etilo para dar 0,38 g de la base libre como un aceite. Esto se disolvió en etanol y se agregó a una solución de cido fumárico (0,1173 g, 1,011 mmol) en etanol. La filtración dio 0,374 g del (S) -enantiómero del compuesto del título como un fumarato amarillo claro, punto de fusión de 104 °C-120°C.
Análisis Elemental para: C25H26FN3O2 · C4H04 · H20 Calculado: C, 62,92; H, 5,83; N, 7,59 Hallado: C, 62,71; H, 5,91; N, 7,42 EJEMPLO 8 N- [3- (7-Fluoro-lH-indol-3-)propil] -N- (8-metil-2,3-dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-f] quinolin-2 -ilmetil) amina A una mezcla de [ (2R) -8-metil-2 , 3-dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil 4-bromobencenosulfonato (1,01 g, 2,24 mmol) y 3- (7-fluoro-lH-indol-3-il) -propilamina (0,81 g, 4,2 mmol) se agregó carbonato de sodio (0,75 g, 7,1 mmol) y 4,5 mi de DMSO. La mezcla se agitó a 108 °C durante 18 horas. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre 500 mi cada uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua 3 veces (250 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del solvente dio 1,36 g de aceite. Esto se sometió cromatografía sobre gel de sílice 0%-10% metanol/acetato de etilo para dar 0,42 g de la base libre como una aceite. Esto se disolvió en etanol y se agregó a una soulución de ácido fumárico (0,132 g, 1,14 mmol) en etanol. La filtración dio 0,367 g del (S) -enantiómero del compuesto del título como un fumarato blanco, punto de fusión de 142°C-150°C.
Análisis Elemental para: C24H24F 3O2 ¦ CH04 ¦ H20 Calculado : C, 62,33;. H, 5,60; N, 7,79 Hallado: C, 62,10; H, 5,55; N, 7,8e3 EJEMPLO 9 N- [4- (lH-indol-3-il)butil] -N- (8-metil-2, 3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3 -f3 quinolin-2 -ilmetil) amina A una mezcla de [ (2R) -8-metil-2 , 3 -dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil 4-bromobencenosulfonato (0,87 g, 1,9 mmol) y 4- (lH-indol-3-il) -butilamina (0,63 g, 3,3 mmol) se agregó carbonato de sodio (0,63, 5,9 mmol) y 10 mi de DMSO. La mezcla se agitó a 80 °C durante 18 horas. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre 500 mi cada uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (250 mi) 3 veces y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y concentración en vacío dio 1,02 g de acetie. Esto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con elución de gradiente empezando con 1:1 acetato de etilo/hexano y terminando con acetato de etilo para dar 0,38 g de la base libre como un aceite . Esto se disolvió en etanol y se agregó a una solución de ácido fumárico (0,115 g, 0,991 mmol) en etanol. La filtración dio 0,336 g del (S) -enantiómero del compuesto del título como un hemifumarato sólido blanco, punto de fusión de 208°C-210°C.
Análisis Elemental para; C25H27 3O2 · 0,5C4H4O4 · 0 , 5H20 Calculado : C, 69,21; H, 6,45; N, 8,97 Hallado: C, 69,53; H, 6,47; N, 8,83 EJEMPLO 10 N- [4- (5-Fluoro-lH-indol-3-il)butil] -N- (8-metil-2 , 3 -dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3 -f] cruinolin-2-ilmetil) amina A una mezcla de [ (2R) -8-metil-2 , 3 -dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin—2-il] metil 4-bromobencenosulfonato (1,63 g, 3,62 mmol) y 4- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -butilamina (1,39 g, 6,74 mmol) se agregó carbonato de sodio (1,18 g, 1,11 mmol) y 8 mi de DMSO. La mezcla se agitó a 105°C durante 8 horas. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre 500 mi cada uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (250 mi) dos veces y se secó, sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y concentración en vacío dio 1,77 g de aceite. Esto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con 0%-10% de metanol/acetato de etilo como eluyente para dar 0,42 g de la base libre como un aceite. Esto se disolvió en etanol y se agregó a una solución de ácido fumárico (0,197 g, 1,70 mmol) en etanol. La filtración dio 0,462 g del (S) -enantiomero del x compuesto del título como fumarato amarillo claro, punto de fusión de 138°C-145°C.
Análisis Elemental para: C25H26FN3O2 · C4H404 · HO Calculado: C, 62,92; H, 5,83; N, 7,59 Hallado: C, 62,63; H, 5,87; N, 7,47 EJEMPLO 11 N- [4- (5-Fluoro-lH-indol-3-il) -N- (8-metil-2,3-dihidro- [1,4] dioxino [2,3-f3 quinolin-2 -ilmetil) butan-2 -canina ISÓMERO A A una solución de 2S-C- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3 -f] quinolin-2 -il) -metilamina (0,70 g, 3,0 mmol) y 4- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -butan-2-ona (0,66 g, 3,2 mmol) en 30 mi de diclorometano se agregó ácido acético (0,35 mi, 0,37 g, 6,1 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,97 g, 4,6 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un día. La mezcla de la reacción se agitó con 30 mi de NaOH 1 M. se agregó agua (30 mi) a esta mezcla y se agitó nuevamente. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con 100 mi · de cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del solvente dio 1,49 g de aceite tostado. Una pequeña porción de esto se eluyó desde una columna de Chiralcel AD con 90% de EtOH y 10% de hexano que contenía 0,1% de dietilamina para dar como un aceite 0,073 g del primer diastereómero que eluyó. Esto se disolvió en etanol y se agregó a una solución de ácido fumárico (0,022 g, 0,19 mmol) en etanol. La filtración dio 0,073 g del fumarato de un diastereómero del compuesto del título como un sólido blanco, punto de fusión de 145°C-154°C.
Análisis Elemntal para: C25H25FN302 · C4H40 · 0,3 H20 Calculado: C, 64,39; H, 5,70; N, 7,77 Hallado: C, 64,38; H, 5,83; N, 7,51 ISÓMERO B La separación de diastereómeros en la última reacción también dio como un aceite 0,042 g del segundio diastereómero que eluyo. Esto se disolvió en etanol y se agregó a una solución de ácido fumárico (0,013 g, 0,11 mmol) en etanol. Esto no dio ningún cristal después de un reposo prolongado. El residuo después de que el solvente se había dejado evaporar se raspó, se agitó con EtOH y se filtró para remover un grumo del sólido amorfo. Se formaron cristales en la solución de etanol. La filtración dio 0,017 g del fumarato del segundo diastereómero del compuesto del título como un sólido blanco, punto de fusión de 156°C-156°C.
Análisis Elemental para: C25H25FN302 ¦ C4H404 · H20 Calculado: C, 62,92; H, 5,83; N, 7,59 Hallado: C, 62,81; H, 5,81; N, 7,52 EJEMPLO 12 N- [3- (5-Fluoro-l-metil-lH-metil-3-il)propil] -N- (8-metil-2 , 3 - dihidro- [1,4] dioxino [2,3-f] quinolin-2-ilmetil) amina A una mezcla de [ (2R) -8 -metil -2 , 3-dihidro [1 , ] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil 4-bromobencenosulfonato (2,29 g, 5,09 mmol) ly 3- (5-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) -propilamina (1,85 g, 8,97 mmol) se agregó carbonato de sodio (1,57 g, 14,8 mmol) y 11 mi de DMSO. La mezcla se agitó a 110 °C durante 7 horas y luego se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se rapartió entre 500 mi cada uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (250 mi) dos veces y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración a través de Celita y la concentración en vacío dio 3,7 g de aceite. Esto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice 0%-10% de metanol/acetato de etilo para dar 1,32 g de la base libre como un aceite amarillo. Esto se disolvió en etanol y se agregó a una solución de ácido fumárico (0,407 g, 3,51 mmol) en etanol. La filtración dio 1,44 g del (S) -enantiómero del compuesto del título como fumarato casi blanco, punto de fusión de 156°C-161°C.
Análisis Elemental para: C25H26F 302 · C4H40 · 0,3 ¾0 Calculado : C, 64,39; H, 5,70; N, 7,77 Hallado: C, 64,38; H, 5,73; N, 7,58 EJEMPLO 13 N- [3- (5,7-Difluoro-lH-indol-3-il)propil] -N- (8-metil-2,3-diIiidro- [1,4] dioxino [2 , 3 -f] quin.olin.-2 -ilmetil) amina ? una mezcla de [ (2R) -8-metil-2 , 3-dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil 4-bromobencenosulfonato (2,10 g, 4,66 mmol) y 3- (5, 7-difluoro-lH-indol-3-il) -propilamina (1,72 g, 8,18 mmol) se agregó carbonato de sodio (1,43 g, 13,5 mmol) y 20 mi de DIVISO. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días . El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre 500 mi de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (250 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la concentración en vacío dio 2,18 g de aceite. Esto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con 0%-10% de metanol/acetato de etilo como eluyente para dar 1,35 g de la base libre como un aceite. Esto se disolvió en etanol y se agregó a una solución de ácido fumárico (0,124 g, 1,07 mmol) en etanol . La filtración dio. 0,506 g del (S) -enantiomero del compuesto del título como fumarato blanco, punto de fusión de 188°C-195°C. Análisis Elemental para: C24H23F2 302 · C4H404 ¦ 0,5 C2H5OH Calculado: C, 61,92; H, 5,37; N, 7,47 Hallado: C, 61,79; H, 5,46; N, 7,39 EJEMPLO 14 N- (2,3 -Dihidro- [1,4] dioxino [2,3-f] quinolin-2 -ilmetil) -N- [3- (5- fluoro-1H-indol -3-i1) ropil] amina Una solución de éster de 2 , 3 -dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin- 2-ilmetilo del ácido (2R) -tolueno-4-sulfónico (0,6 g, 1,6 mmol), 3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propilamina (0,62 g, 3,2 mmol) y trietilamina (0,33 g, 3,2 mmol) en sulfóxido de dimetilo (20 mi) se calentó a 90 °C bajo nitrógeno durante 9 horas. La mezcla de la reacción se vertió en agua (100 mi) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (3 x 150 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo vacío. El aceite crudo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice (5% de metanol/acetato de etilo) . Las fracciones que contienen el producto se concentraron en vacío para dar 0,31 g del (S) -enantiomero del compuesto del título como un aceite marrón. La sal de diclorhidrato se preparó en acetato de etilo como un sólido amarillo, punto de ebullición de 196°C-199°C.
Análisis Elemental para: C23H22FN3O2 · 2 HCl ¦ H20 Calculado : C, 57,27; H, 5,43; N, 8,71 Hallado: C, 57,32; H, 5,47; N, 8,48 EJEMPLO 15 N- (2,3-Dihidro- [1, 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) -N- [3- (5- fluoro-lH-indol-3 -il) ropil] -N-metila-mina A una solución de (2S) - (2 , 3-dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) - [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -propil] -amina (0,13 g, 0,33 mmol) y formaldehído (37% en peso en agua, 0,26 g, 3,3 mmol) en metanol (20 mi) se agregó cianoborohidruro de sodio (0,038 g, 0,59 mmol) y ácido acético (0,03 g, 0,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno toda la noche, luego se enfrió con NaOH 1 N (5 mi) . La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo vacío. El aceite crudo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice (5% de metanol-cloruro de metileno) . Las fracciones que contienen el producto se concentraron en vacío para dar 0,1 g del (S) -isómero del compuesto del título como una aceite marrón. La sal de diclorhidrato se preparó en acetato de etilo como un sólido amarillo (descompueto a 78 °C) .
Análisis Elemental para: 24H24FN3O2 · 2 HC1 · 3,25 H20 Calculado : C, 53,69; H, 6,10; N, 7,83 Hallado : C, 53,56; H, 6,16; N, 7,e49 EJEMPLO 16 N- [3- (5,7-Di£luoro-lH-indol-3-il)propil_ -N-mstil-N- (8-metil-2,3- di idro- [1,4] dioxino [2, 3-f] cpiinolin-2-ilmetil) amina A una solución de N- [3- (5, 7-difluoro-lH-indol-3-il) propil] -N-{ [ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxino [2, 3-f] quinolin-2-il] metil} amina (0,94 g, 2,2 mmol) en 4,3 mi de metanol se agregó paraformaldehído (0,0844 g, 2,81 mmol) . 4,3 mi de una solución de material de metanol/HCl (1 gota de HC1 concentrado en 16 mi de metanol) se agregó para ajustar el pH a 5. Se agregó cianoborohidruro de sodio (0,225 g, 3,58 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó una gota de HCl concentrado. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre 350 mi cada uno de acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (200 mi) dos veces y con solución salina saturada una vez. Se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la concentración en vacío dieron 1,00 g de residuo crudo. Esto se sometrió a cromatografía sobre gel de sílice con elución de gradiente comenzando 1:1 acetato de etilo/hexano y terminando con acetato de etilo para dar 0,35 g de la base libre como un aceite. Esto se disolvió en etanol y se agregó a una solución de HCl en exceso en metanol . La filtración dio 0,343 g del (S) -enantiómero del compuesto del título como un diclorhidrato amarillo, punto de fusión de >240°C.
Análisis Elemental para: C25H25F2N3O2 Calculado: C, 58,42; H, 5,37; N, 8,1 Hallado: C, 58,50; H, 5,44; N, 8,13 EJEMPLO 17 N- [2- (l-Benzofuran-3-il) etil] -N- (8-metil-2 , 3 -dihidro- [1,4] dloxino [2, 3-f] guinolin-2 -ilmetil) amina A una solución agitada de 2-benzofuran-3 -il-etilamina (390 mg, 2,42 mmol) en 3 mi de D SO anhidro se agregó [ (2 ) -8-metil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil 4-bromobencenosulfonato (1363 mg, 0,807 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 50 °C toda la noche. La reacción se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (3 x 30 mi) , se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. La cromatografía rápida sobre Si02 (5% eOH/CH2Cl2) dio 252 mg (83%) del (S) -enantiómero del compuesto del título como aceite amarillo. La sal de fumarato se preparó, dio 280 mg del sólido amarillo, punto de fusión de 210 °C-214 °C; MS (ESI) m/z 375 [M+H] + . Análisis Elemental para: C23H22 2O3 · 1,5 C4H04 Calculado : C, 63,50; H, 5,15; N, 5,11 Hallado: C, 63,21; H, 5,19; N, 4,87 EJEMPLO 18 N- [3- (l-Benzofuran-3-il)propil] -N- (8-metil-2 , 3 -dihidro- [1,4] dioxino [2,3-f] uinolin-2 -ilmetil) amina A una solución agitada de 3-benzofuran-3-il-propilamina (700 mg, 4,34 mmol) en 6 mi de D SO anhidro se agregó [ (2R) -8-metil-2 , 3-dihidro [1 , 4] dioxino [2,3-f] quinolin-2-il] metil 4-bromobencenosulfonato (652 mg, 1,45 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 50 °C toda la noche. La reacción se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (3 x 30 mi) , se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. La cromatografía rápida sobre Si02 (5% MeOH/CH2Cl2) dio 510 mg (90%) del (S) -enantiómero del compuesto del título como un aceite amarillo. La sal de fumarato se preparó, y dio 93 mg del sólido amarillo, punto de fusión de 165 °C-170 °C; MS (ESI) m/z 389 [M+H] + .. Análisis Elemental para; C24H24 2O3 · CH0 Calculado : C, 66,66; H, 5,59; N, 5,55 Hallado: C, 64,56; H, 5,67; N, 5,05 EJEMPLO 19 N- [3- (7-Metoxi-l-benzofuran-3-il)propil] -N- (8-metil-2, 3-dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-f] quinolin-2-ilmetil) amina A una solución agitada de 3- (7-metoxi-benzofuran-3-il) -propilamina (770 mg, 3,75 mmol) en 5 mi de DMSO anhidro se ag regó [ (2 ) -8-metil-2 , 3-dihidro [1, 4] dioxino [2 , 3 -f] quinolin-2-iljmetil 4-bromobencenosulfonato (563 mg, 1,25 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 50 °C toda la noche. La reacción se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (3 x 30 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. La cromatografía rápida sobre SiO (5% MeOH/CH2Cl2) dio 120 mg (23%) del (S) -enantiómero del compuesto del título como un aceite amarillo. La sal de fumarato.se preparó y dio 132 mg de un sólido beige, punto de fusión de 155 °C-160 °C; MS (ESI) m/z 419 [M+H] + .
Análisis Elemental para: · CH40 · 0,16C4H8O2 - 0,09¾O Calculado : C, 64,7; H, 5,76; N, 5,09 Hallado: C, 64,3; H, 5,55; N, 5,04 EJEMPLO 20 N- [3- (l-Benzotien-3-il)propil] -N- (8-metil-2 , 3 -dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-f] quinolin-2-ilmetil) amina A una solución agitada de 3-benzo [b] tiofen-3-il-propilamina (382 mg, 2,0 mmol) en 1 mi de DMSO anhidro se agregó [ (2R) -8-metil-2 , 3-dihidro [1, 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil 4-bromobencenosulfonato (300 mg, 0,67 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 40°C durante 18 horas. La reacción se diluyó con H20 (10 mi) , se vertió en bicarbonato de sodio acuoso anhidro (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1:1 H20/solución salina (40 mi) y solución salina (40 mi) , luego se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en vacío. La cromatografía rápida (2 x 20 cm Si02, CH2C12 a 3% MeOH/CH2Cl2 gradiente) dio 221 mg (81%) del (S) -enantiómero del compuesto del título como una goma espesa. La sal de fumarato se preparó tratando la amina en acetato de etilo con una solución de ácido fumárico (63 mg, 0,54 mmol) en metanol . La sal precipitada pesó 238 mg (punto de fusión de 185°C-186°C) ; MS (ESI) m/z 405 [ +H] + .
Análisis Elemental para: C24H24N2O2S · C4H404 Calculado : C, 64,50; H, 5,42; N, 5,38 Hallado: C, 64,29; H, 5,30; N, 5,23 EJEMPLO 21 N- [2- (2-Benzotien-3-il)efcil] -N- (8-metil-2, 3-dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-f] quinolin-2-ilmetil) amina A una solución agitada de 2-benzo [b] tiofen-3 -il-etilamina (354 mg, 2,0 mmol) en 1 mi de DMSO anhidro se agregó [ (2R) - 8 -metil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil 4-bromobencenosulfonato (300 mg, 0,67 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días . La reacción se diluyó con H20 (10 mi) , se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1:1 H20/solución salina (40 mi) y solución salina (40 mi) , luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La cromatografía rápida (2 x 20 cm Si02, CH2C12 a 3% MeOH/CH2Cl2 gradiente) dio 225 mg (86%) del (S) -enantiómero del compuesto del título como un aceite espeso. La sal de fumarato se preparó tratando la amina en acetato de etilo con una solución 66 mg (0,57 mmol) de ácido fumárico en metanol . La sal que precipitó, un sólido amarillo pálido, pesó 190 mg (punto de fusión de 124°C-127°C) ; MS (ESI) m/z 391 [M+H] + . Análisis Elemental para: C23H22N2O2S · C4H4O4 · 0,50 ¾0 Calculado: C, 62,90; H, 5,28; N, 5,43 Hallado : C, 62,55; H, 5,23; N, 5,34 EJEMPLO 22 N- [3- (l-Benzotien-3-il)propil] -N-metil-N- (8-metil-2, 3-dihidro- [1,4] dioxino [2/3-f3 quinolin-2-ilmetil) amina A una solución agitada de N- [3- (l-benzotien-3-il) propil-N- { [ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxino [2,3-f] quinolin-2-il] metil}amina (340 mg, 0,84 mmol) en 5 mi de THF anhidro se agregó formaldehído (484 µL) , ácido acético (96 µL, 1,58 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (1,46 g, 6,9 mmol) . La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días . La reacción se enfrió con NaOH acuoso 1M (10 mi) , se diluyó con H20 (20 mi), se hizo básica con NaOH acuoso 1 M adicional, y se extrajo con cloruro de metlleno (3 x 40 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (3 x 120 mi) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en vacío. La cromatografía rápida sobre Si02 (5% MeOH/CH2Cl2) dio 270 mg (77%) del (S) -enantiómero del compuesto del título como un aceite amarillo. La sal de fumarato se preparó, dio 189 mg de un sólido beige, punto de fusión de 123 °C-127°C; MS (ESI) m/z 419 [M+H] + .
/Análisis Elemental para: C25H26N202S ¦ C4H404 ¦ 0,75 ¾0 Calculado : C, 63,55; H, 5,79; N, 5,11 Hallado: C, 63,40; H, 5,58; N, 4,81 EJEMPLO 23 N- [3- (5-Fl oro-lH-indol-3-il)propil] -N- (2-metil-7, 8-dihidro- [1/4] dioxino [2,3-g] [1,3] benzoxazol- 8-ilmetil) amina Una solución de 2-metil-7, 8-dihidro-l, 6, 9-trioxa-3 -aza-ciclopent [a] -naftalen-8-ilmetil) éester del ácido (2R) -tolueno-4-sulfónico (0,4 g, 1,1 mmol) , 3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propilamina (0,41 g, 2,2 mmol) y trietilamina (0,29 g, 2,2 mmol) en sulfóxido de dimetilo (20 mi) se calentó a 90 °C bajo nitrógeno durante 9 horas. La mezcla de la reacción se vertió en agua (100 mi) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 80 mi) .
La capa orgánica se lavó con agua (3 x 100 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y sel solvente se removió bajo vacío. El aceite crudo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice (5% metanol-cloruro de metileno) . Las fracciones que contienen el producto se concentraron en vacío para dar 0,14 g del (S) -enantiomero del compuesto del título como un aceite amarillo. La sal de clorhidrato se preparó en acetato de etilo como un sólido blancuzco, punto de fusión de 91°C-93°C.
Análisis Elemental para: C22H22F 3O2 - 1,5 HC1 · 1,25 H20 Calculado: C, 55,91; H, 5,54; N, 8,89 Hallado: C, 56,04; H, 5,74;, N, 8,59 EJEMPLO 24 N- [3- (5-Fluoro-lH-indol-3-il)propil] -N-metil-N- (2-metil-7, 8- di idro- [1,4] dioxino [2, 3-g] [lf 3] benzoxazol- 8 -il-metil) mina A una solución de [3 - (5-fluoro-lH-indol-3-il) -propil] - (2 -metil-7, 8-dihidro-l, 6, 9-trioxa-3-aza-ciclopenta [a] naftalen-8-ilmetil) -amina (0,05 g, 0,13 mmol) y formaldehído (37% en peso de agua, 0,1 g, 1,3 mmol) en metanol (10 mi) se agregó cianoborohidruro de sodio (0,014 g, 0,23 mmol) y ácido acético (0,01 g, 0,26 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno toda la noche, luego se enfrió con NaOH 1N (5 mi) .
La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 40 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (3 x 30 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo vacío. El aceite crudo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice (5% metanol-cloruro de metileno) . Las fracciones que contienen el producto se concentraron en vacío para dar 48 mg del (S) -enantiómero del compuesto del título como un aceite marrón. La sal de diclorhidrato se preparó en acetato de etilo como un sólido blanco, punto de fusión de 136°C-139°C.
Análisis Elemental para: C23H24F 3O3 ¦ 2 HCl · H20 Calculado : C, 55,21; H, 5,64; N, 8,40 Hallado: C, 55,40; H, 5,44; N, 8,29 EJEMPLO 25 N-Etil-N- [3- (5-Fluoro-3-il)propil] -N- (8-metil-2,3-dihidro- [1 4] dioxino [2,3-f] uinolin-2-ilmetil) amina N- [3- (5-Fluoro-lH-indol-3-il)propil] -N- { [ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil}amina (0,931 g, 2,30 mmol) se disolvió en 4,6 mi de metanol con calor. La solución luego se enfrió en un baño de hielo . Se agregó acetaldehído (0,20 mi, 0,16 g, 3,6 mmol). 4,6 mi de una solución de material de HCl/metanol (una gota de HCl concentrado en 16 mi de metanol) se agregó para ajustar el pH a 5. Se agregó cianoborohidruro de sodio (0,266 g, 4,23 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente y fue completa en 4 horas . Se agregó una gota de HC1 concentrado. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre 350 mi cada uno de acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (200 mi) dos veces y solución salina saturada una vez. Se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y concentración en vacio dio 1,00 g de aceite amarillo. Esto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con elución de gradiente comenzando con 1:1 acetato de etilo/hexano y terminando con acetato de etilo para dar 0,18 g de la base libre como un aceite incoloro transparente. Se recogió otros 0,26 g contaminado con . una impureza. La porción pura se disolvió en etanol y se agregó exceso de EtOH/HCl . La filtración dio 0,075 g del (S) -enantiómero del compuesto del título como un diclorhidrato amarillo, punto de fusión de 158°C-175°C.
Análisis Elemental para: C26H28FN3O2 ¦ 2 HC1 · 1,5 ¾0 Calculado: C, 58,54; H, 6,23; N, 7,88 Hallado: C, 58,55; H, 5,99; N, 7,56 EJEMPLO 26 N- [3- (5,7-Difluoro-l-metil-lH-indol-3-il)propil] -N- (8-metil-2,3- dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-f] quinolin-2-ilmetil) amina A una mezcla de [ (2R) -8-metil-2, 3-dihidro [1,4] dioxino [2, 3-f] quinolin-2-il]metil 4-bromobencenosulfonato (0,645 g, 1,43 mmol) y 3- (5 , 7-difluoro-l-metil-lH-indol-3-il) -propilamina (1,01 g, 4,50 mmol) se agregó carbonato de sodio (0,66 g, 6,2 mmol) y 12 mi de DMSO. La mezcla se agitó a 50 °C durante 21 horas. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre 500 mi cada un de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (300 mi) dos veces y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y concentración en vacío dio 1,60 g de aceite. Esto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con 0%-5% de metanol en acetato de etilo para dar 0,83 g de la base libre como un aceite. Luna porción de 0,23 g se disolvió en etanol . Se agregó HCl/etanol saturado en exceso. La filtración dio 0,204 g del (S) -enantiomero del compuesto del título como un diclorhidrato sólido blanco, punto de fusión de >239°C.
Análisis Elemental para: C25H25F2N3O2 · 2 HC1 · 1/3 H20 Calculado: C, 58,15; H, 5,40; N, 8,14 Hallado: C, 58,09; H, 5,28; N, 8,01 EJEMPLO 27 N- [3- (5,7-Difluoro-l-metil-lH-indol-3-il)propil] -N-metil-N- (8- metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2, 3 -£] quinolin-2 -ilmetil) amina A 3- (5, 7-difluoro-l-metil-lH-indol-3-il) -N- { [ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2 -il] metil }propan-l-amina (0,57 g, 1,3 mmol) se agregó una suspensión caliente de paraformaldehído (0,0625 g, 2,08 mmol) en 2,3 mi de metanol . 2,3 mi de una solución de material de HCl/metanol (una gota de HCl concentrado en 16 mi de metanol) se agregó para ajustar el pH a 5. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0,48 g, 2,3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó la evolución del gas. Aún había material inicial presente. Se agregó exceso de HCl/metanol (2,3 mi) . Se agregó NaBH (0,43 g, 11 mmol) lentamente. Se agregó suficiente metanol para permitir una agitación eficiente . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. Se agregó HCl gota a gota hasta no evolucionó más gas. El solvente se evaporó en vacío. El residuo se repartió entre 500 mi cada uno de acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La porción de acetato de etilo se lavó con agua (350 mi) dos veces. El secado sobre sulfato de magnesio, la filtración y la evaporación .del solvente dio 0,65 g de aceite. Esto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo y metanol para dar 0,53 g de la base libre como un aceite incoloro. Esto se disolvió en etanol . Se agregó un exceso de HCl/etanol saturado. La filtración dio 0,542 g del (S) -enantiómero del compuesto del título como un diclorhidrato sólido amarillo, punto de fusión de 190°C-204°C.
Análisis Elemental para: C26H27F2N302 · 2 HCl · 1,25 H20 Calculado : C, 57,10; H, 5,80; N, 7,68 Hallado: C, 57,05; H, 5,81; M, 7,59 EJEMPLO 28 N- [4- (l-Benzofuran-3-il)butil] -N- (8-itietil-2,3-dihidro- [1,4] dioxino [2,3-f] quinolin-2 -ilmetil) amina A una solución agitada de 4-benzofuran-3-il-butilamina (770 mg, 4,07 mmol) en 6 mi de DMSO anhidro se agregó [ (2R) -8-metil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxino [2,3-f] quinolin-2 -il] metil 4-bromobencenosulfonato (611 mg, 1,36 mmol) . La mezcla de la reacción se calentó a 50 °C toda la noche. La reacción se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (3 x 30 mi) , se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. La cromatografía rápida sobre Si02 (5% MeOH/CH2Cl2) dio 403 mg (74%) del (S) -enantiómero del compuesto del título como un aceite amarillo. La sal de fumarato se preparó, y dio 285 mg de un sólido beige, punto de fusión de 127°C-130°C; MS (ESI) m/z 403 [M+H] + .
Análisis Elemental para: C25H26N2O3 · 0,8 C4H404 Calculado : C, 68,38; H, 5,94; N, 5,66 Hallado : C, 68,06; H, 5,95; N, 6,04 EJEMPLO 29 3-{3- [ (8-Metil-2, 3-dihidro- [1,4] dioxino [2,3-f] quinolin-2- ilmetil) -amino] -propil}-lH-indol-5-carbonitrilo Una solución de éster de 2 , 3-dihidro- [1, 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetilo del ácido (2R) -4-bromobencenosulfónico (1,13 g, 2,5 ramol) , 3- (5-ciano-lH-indol-3-il)propilamina (0,65 g, 3,2 mmol) y trietilamina (0,7 mi, 5,0 mmol) en sulfóxido de dimetilo (40 mi) se calentó a 90 °C bajo nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de la reacción se enfrió con hidróxido de sodio 1N y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (3 x 100 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo vacío. El aceite crudo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice (10% metanol-acetato de etilo) . Las fracciones que contienen el producto se concentraron en vacio para dar 0,54 g del (S) -enantiómero del compuesto del título como un aceite marrón. La sal de diclorhidrato se preparó en acetato de etilo como un sólido amarillo, punto de fusión de 170°C-174°C.
Análisis Elemental para: C25H24 O2 · 2 HCl · 1,75 H20 Calculado: C, 58,09; H, 5,75; N, 10,84 Hallado : C, 58,00; H, 5,91; N, 10,82 EJEMPLO 30 3-{3- [ (2-Metil-7, 8-dihidro- [1,4] dioxino [2,3-g] [l,3]benzoxazol-8- ilmetil) amino] -propil}-lH-indol-5-carbonitrilo Una solución de 2-metil-7, 8-dihidro-l, 6, 9-trioxa-3 -aza-ciclopenta [a] -naftalen-8-ilmetil) -éster del ácido (2R) -tolueno-4-sulfónico (1,0 g, 2,7 mmol) , 3- (5-ciano-lH-indol-3-il)propilamina (0,7 g, 3,5 mmol) y trietilamina (0,75 mi, 5,4 mmol) en sulfóxido de dimetilo (20 mi) se calentó a 90 °C bajo nitrógeno durante 16 horas . La mezcla de la reacción se enfrió con hidróxido de sodio 1N y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (3 x 150 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo vacío. El aceite crudo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice (10% metanol-acetato de etilo) . Las fracciones que contienen el producto se concentraron en vacío para dar 0,56 g del (S) -enantiómero del compuesto del título como un aceite marrón. La sal de clorhidrato se preparó en acetato de etilo como un sólido blanco, punto de fusión de 148°C-151°C.
Análisis Elemental para: C23H22N403 · 1,5 HC1 · 0,75 H20 Calculado : C, 58,70; H, 5,35; N, 11,90 Hallado: C, 58,90; H, 5,72; N, 11,77 EJEMPLO 31 3-{3- [3-Metil- (2 -metil-7, 8-dihidro [1,4] dioxino [2,3- g] [1, 3] benzoxazol-8-ilmetil) -amino] -propil}-llH-indol-5- carbonitrilo A una solución de [3- (5-fluoro-lH~indol-3-il) -propil] - (2-metil-7 , 8-dihidro-l , 6 , 9-trioxa-3 -aza-ciclopenta [a] naftalen-8-ilmetil) -amina (0,45 g, 0,11 mmol) y formaldehído (37% en peso en agua, 0,9 g, 1,1 mmol) en metanol (20 mi) se agregó cianoborohidruro de sodio (0,13 g, 0,2 mmol) y ácido acético (0,13 mi, 2,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno toda la noche, luego se enfrió con NaOH 1 N (5 mi) . La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 60 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (3 x 60 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo vacío.
El aceite crudo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice (5% de metanol-acetato de etilo) . Las fracciones que contienen el producto se concentraron en vacío para dar 0,23 g del (S) -enantiómero del compuesto del título como un aceite marrón. La sal de clorhidrato se preparó en acetato de etilo como un sólido blanco, punto de fusión de 140 °C (d)'.
Análisis Elemental para: C24H24 O3 · 1,5 HC1 ¦ H20 Calculado : C, 58,93; H, 5,67; N, 11,45 Hallado: C, 59,20; H, 5,90, N, 11,40 EJEMPLO 32 3-{3- [Metil- (8-metil-2,3-dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-f] quinolin-2- ilmetil) -amino] -propil} -lH-indol-5-carbonitrilo A una solución de (2S) -3 - {3- [ (8-metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3 -f] quinolin-2 -ilmetil) -amino] -propil} -lH-indol-5-carbonitrilo (0,2 g, 0,48 mmol) y formaldehído (37% en peso en agua, 0,39 g, 4,8 mmol) en metanol (20 mi) se agregó cianoborohidruro de sodio (0,05 g, 0,72 mmol) y ácido acético (0,05 mi, 0,96 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 4 horas, luego se enfrió con NaOH 1N (5 mi) . La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 60 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo vacio. El aceite crudo se sometió cromatografía de columna sobre gel de sílice (5% metanol- cetato de etilo) . Las fracciones que contienen el producto se concentraron en vacío para dar 0,18 g del (S) -enantiómero del compuesto del título como un aceite marrón. La sal de diclorhidrato se preparó en acetato de etilo como un sólido amarillo (descompuesto a 158°C).
Análisis Elemental para: C26H2S 4O2 · 2 HC1 · 3 H20 Calculado: C, 56,42; H, 6,19; N, 10,12 Hallado: C, 56,15; H, 6,09; N, 9,89 EJEMPLO 33 [3- (6-Fluoro-indol-l-il) -propil] - (8-metil-2,3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3 - f] qu.inolin-2-ilmetil) -amina Una solución de [ (2R) -8-metil-2 , 3-dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil 4-bromobencenosulfonato (0,56 g, 1,2 mmol) en 35 mi de sulfóxido de dimetilo y 0,35 mi de trimetilamina se agregó a 3- (6-fluoro-indol-l-il) -propilamina (0,6 g, 3,1 mmol). La mezcla se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se hizo básica con hidróxido de sodio 1N y luego se extrajo con 400 mi de cloruro de metileno. La fase de cloruro de metlleno se lavó con 300 mi cada uno de agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacio. El residuo luego se sometió a cromatografía de de columna sobre gel de sílice usando primero 3,5 mi de 55% de acetato de etilo/45% de hexano para remover las impurezas. El producto luego se eluyó usando 5% de metanol en 95% de cloruro de metileno. Las fracciones que contienen el producto luego se concentraron bajo vacio para dar 0,83 de un aceite marrón claro, que se disolvió en acetato de etilo y se trató con ácido clorhídrico en exceso en éter para dar 0,050 g del (S) -enantiomero del compuesto del título como un diclorhidrato sólido tostado, punto de fusión de 145°C-156°C.
Análisis Elemental para: C24H24F 3O2 ¦ 3,25 H20 · 2 HCl Calculado : C, 53,69; H, 6,10; N, 7,83 Hallado: C, 53,67; H, 5,81; N, 7,73 EJEMPLO 34 [3- (6-Fluoro-indol-l-il) -propil] -metil- (8-metil-2, 3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3 - f] quinolin-2-ilmetil) -amina Una solución de [3- (6-fluoro-indol-l-il) -propil] - (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro- [1, 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil] -amina (0, 53 g, 1,3 mmol) en 1,05 mi de formaldehído, 0,11 mi de ácido acético y 20 mi de metanol se agregó a 95% de cianoborohidruro de sodio (0,13 g, 1,9 mmol) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente bajo nitrógeno toda la noche. La mezcla se repartió entre 400 mi cada uno de cloruro de metileno y agua. La porción orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío. El residuo luego se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice usando 55% acetto de etilo/44% hexano/l% metanol como eluyente . Las fracciones que contienen el producto se concentraron bajo vacío para dar un aceite amarillo, que se disolvió en acetato de etilo y se trató con HCl en exceso en éter para dar 0,040 g del (S) -enantiómero del compuesto del título como un clorhidrato amarillo, punto de fusión de 75 , 9°C-83 , 7 °C .
Análisis Elemental para: C25H26FN3O2 · 0,7 H20 · 3,0 HCl Calculado: C, 55,31; H, 6,24; N, 7,74 Hallado : C, 55,56; H, 5,95; N, 7,30 EJEMPLO 35 [4- (5-Fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) -b til] - (8-metil-2,3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3 -f] qx.inolin-2-ilmetil) -amina A una mezcla de [ (2R) -8-metil-2 , 3 -dihidro [1 , ] dioxino [2 , 3-f] guiñolin-2 -il] metil 4-bromobencenosulfonato (3,69 g, 8,19 mmol) y 4- (5-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) -butilamina (2,21 g, 10,0 mmol) se agregó carbonato de sodio (2,47 g, 23,3 mmol) y 20 mi de DMSO. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre 500 mi cada uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (250 mi) 3 veces y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y concentración en vacío dio 3,49 g de aceite. Esto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con 0%10% de metanol/acetato de etilo para dar 1,29 g de la base libre como un aceite incoloro, transparente. Una porción de 0,49 g se disolvió en etanol . Se agregó un exceso de HCl/etanol saturado. La filtración dio 0,256 g del (S) -enantiómero del compuesto del título como un diclorhidrato amarillo, punto de fusión de 229°C-235°C.
Análisis Elemental para: C26H28FN3O2 · 2 HC1 · 0,9 H20 Calculado: C, 59,75; H, 5,96; N, 8,04 Hallado: C, 59,71; H, 6,17; N, 7,93 EJEMPLO 36 Etil- [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -propil] - (2-metil-7, 8-dihidro- [1,4] dioxino [2/3-g] [1, 3] benzoxazol-8-ilmetil) -amina A una solución de [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -propil] - (2-metil-7 , 8-dihidro-l , 6 , 9-trioxa-3-aza-ciclopenta [a] aftalen-8-ilmetil) -amina (0,13 g, 0,32 mmol) y acetaldehído (0,18 mi, 3,2 mmol) en metanol (20 mi) se agregó cianoborohidruro de sodio (0,07 g, 0,57 mmol) y ácido acético (0,04 mi, 0,32 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno toda la noche, luego se enfrió con NaOh 1N (5 mi) . La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo vacío. El aceite crudo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice (5% de metanol-cloruro de metileno) . Las fracciones que contienen el producto se concentraron en vacío para dar 145 mg del (S) -enantiómero del compuesto del título como un aceite amarillo. La sal de diclorhidrato se preparó en acetato de etilo como un sólido blanco, punto de fusión de 115 °C.
Análisis Elemental para: C24H24F 3O3 · 2 HCl ¦ 0,25 H20 Calculado : C, 57,55; H, 5,73; N, 8,39 Hallado: C, 57,83; H, 5,78; N, 8,28 EJEMPLO 37 l-Metil-3-{3- [ (8-metil-2/3-dihidro- [1,4] dioxino [2,3-f] quinolin-2- ilmetil) -amino] -propil} -lH-indol-5-carbonitrilo Una solución de éster de 8-metil-2 , 3 -dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3 -f] quinolin-2-ilmetilo del ácido (2R) -4-bromobencenosulfónico (0,5 g, 1,1 mmol) , 3- (5-ciano-l-metil-indol-3-il) propilamina (0,33 g, 1,4 mmol) y trietilamina (0,23 mi, 2,2 mmol) en sulfóxido de dimetilo (20 mi) se calentó a 90 °C bajo nitrógeno durante 16 horas . La mezcla de la reacción se enfrió con hidróxido de sodio 1N y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (3 x 150 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo vacío. El aceite crudo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice (10% de metanol-acetato de etilo) . Las fracciones que contienen el producto se concentraron en vacio para dar 0,2 g del (S) -enantiomero del compuesto del título como un aceite marrón. La sal de diclorhidrato se preparó en acetato de etilo como un sólido amarillo (descompuesto a 148 °C) .
Análisis Elemental para: C26H26N4O2 · 2 HC1 · 2,75 H20 Calculado : C, 56,88; H, 6,15; N, 10,21 Hallado: C, 56,72; H, 5,93; N, 10,08 EJEMPLO 38 [4- (6-Fluoro-indol-l-il) -butil] - (8-metil-2 , 3 -dihidro- [1,4] dioxino [2,3-f] quinolin-2-ilmetil) -amina Una solución de [ (2R) -8-metil-2 , 3 -dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil 4-bromobencenosulfonato (1,57 g, 3,5 mmol) en 105 mi de sulfóxido de dimetilo y 0,97 mi de trietilamina se agregó a 4- (6-fluoro-indol-l-il) -butilamina (1,8 g, 7,3 mmol). La mezcla se calentó bajo nitrógeno a 90 °C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se hizo básica con hidróxido de sodio 1N y luego se extrajo con 400 mi de cloruro de metileno. La porción orgánica se lavó con 300 mi cada uno de agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacio. El residuo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice usando 55% de acetato de etilo/44% hexano/1% metanol para lavar algunas impurezas y luego 5% metanol/cloruro de metileno para eluir el producto de la columna. Las fracciones que contienen el producto luego se concentraron sobre vacio para dar 0,225 g de un aceite amarillo. El aceite se disolvió en acetato de etilo y se trató con HCl etéreo en exceso para dar 0,060 g del (S) -enantiómero del compuesto del título como un diclorhidrato amarillo, punto de fusión de 122°C-127°C.
Análisis Elemental para: C25H26FN3O2 · 2 HC1 · 0,50 ¾0 Calculado: C, 59,88; H, 5,83; N, 8,38 Hallado : C, 59,55; H, 5,87; N, 8,05 EJEMPLO 39 3 -{4- [ (8-Metil-2, 3-dihidro- [1/4] dioxino [2, 3-f] quinolin-2- ilmetil) -amino] -butil}-lH-indol-5-carbonitrilo Una solución de éster de 8-metil-2 , 3-dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] guinolin-2-ilmetilo del ácido (2 ) -4-bromobencenosulfónico (0,84 g, 1,8 mmol) , 3- (5-ciano-lH-indol-3-il)butilamina (0,6 g, 2,8 mmol) y trietilamina (0,52 mi, 3,6 mmol) en sulfóxido de dimetilo (40 mi) se calentó a 90 °C bajo nitrógeno toda la noche. La mezcla de la reacción se enfrió con hidróxido de sodio 1N y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 100 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (3 x 150 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo vacío. El aceite crudo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice (10% metanol- cetato de etilo) . Las fracciones que contienen el producto se concentraron en vacío para dar 0,25 g de (S) -enantiómero del compuesto del título como un aceite marrón. La sal de diclorhidrato se preparó en acetato de etilo como un sólido amarillo (descompuesto a 105°C) .
Análisis Elemental para; C26H26N4O2 · 2 HCl · 2,25 H20 Calculado : C, 57,83; H, 6,07; N, 10,38 Hallado: C, 57,81; H, 5,93; N, 10,34 EJEMPLO 40 l-Metil-3-{3- [metil- (8-metil-2 , 3 -dihidro- [1,4] dioxino [2,3- f] quinolin-2-ilmetil) -amino] -propil}-lH-indol-5-carbonitrilo A una solución de (2S) -l-metil-3- {3- [ (8-metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) -amino] -propil} -lH-indol-5-carbonitrilo (0,1 g, 0,23 mmol) y formaldehído (37% en peso en agua, 0,19 g, 2,3 mmol) en metanol (20 mi) se agregó cianoborohidruro de sodio (0,026 g, 0,41 mmol) y ácido acético (0,027 mi, 0,46 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla see agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 horas, luego se enfrió con NaOH 1N (5 mi) . La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo vacío. El aceite crudo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice (5% de metanol-acetato de etilo) . Las fracciones que contienen el producto se concentraron en vacío para dar 0,1 g del (S) -enantiomero del compuesto del título como un aceite marrón. La sal de diclorhidrato se preparó en acetato de etilo como un sólido amarillo (descompuesto a 165°C). Análisis Elemental para: C27H28N402 ¦ 2 HCl ¦ 4 ¾0 Calculado : C, 55,39; H, 6,54; N, 9,57 Hallado: C, 55,51; H, 6,35; N, 9,57 EJEMPLO 41 3-{4- [Metil- (8-metil-2,3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2- ilmetil) -amino] -butil}-lH-indol-5-carbonitrilo A una solución de (2S) -3- {4- [ (8-metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) -amino] -butil } -lH-indol-5-carbonitrilo (0,13 g, 0,30 mmol) y formaldehldo (37% en peso en agua, 0,24 g, 3,0 mmol) en metanol (20 mi) se agregó cianoborohidruro de sodio (0,35 g, 0,54 mmol) y ácido acético (0,035 mi, 0,6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 4 horas, luego se enfrió con NaOH 1N (5 mi) . La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, s filtró y el solvente se removió bajo vacío. El aceite crudo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice (5% metanol-acetato de etilo) . Las fracciones que contienen el producto se concentraron en vacío para dar 0,11 g del (S) -enantiómero del compuesto del titulo como un aceite marrón. La sal de diclorhidrato se preparó en acetato de etilo como un sólido amarillo (descompuesto a 155°C). Análisis Elemental para: C27H28NO2 ¦ 2 HC1 · 3 H20 Calculado; C, 57,17; H, 6,39; N, 9,87 Hallado: C, 57,35; H, 6,37; N, 9,76 EJEMPLO 42 [3- (5-Fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) -propil] -metil- (8-metil-2 , 3- dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-f] quinolin-2 -ilmetil) -amina A una solución de N [3- (5-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) ropil] -N-{ [ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil }amina (1,05 g, 2,50 mmol) en- 100 mi de metanol se agregó una solución de formaldehído acuosa al 37% (2 mi, 0,8 g, 30 mmol) . Se agregaron ácido acético (0,2 mi, 0,2 g, 3 mmol) y luego cianoborohidruro de sodio (0,28 g, 4,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . No quedó ningún material inicial amina. Se agregó una gota de HCl concentrado. La mezcla se dejó agitar durante 2 días. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre 500 mi cada uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (250 mi) dos veces. Se agregó solución salina saturada que se necesitaba para romper la emulsión. El secado sobre sulfato de magnesio anhidro, la filtración y la evaporación del solvente dio 1,08 g de aceite. Esto se sometió cromatografía sobre gel de sílice con una elución de gradiente que comienza con 1:1 acetato de etilo/hexano y que termina con acetato de etilo para dar 0,85 g de la base libre como un aceite incoloro y casi puro. Esto se disolvió en etanol. Se agregó un exceso de HCl/etanol saturado. La filtración dio 0,316 g del (S) -enantiomero del compuesto del titulo como un diclorhidrato sólido amarillo, punto de fusión de 274°C-275°C.
Análisis Elemental para: C26H28FN3O2 · 2 HC1 Calculado: C, 61,66; H, 5,97; N, 8,30 Hallado: C, 62,26; H, 5,93; N, 8,21 EJEMPLO 43 [5- (5-Fluoro-lH-indol-3-il) -butil] -metil- (8-metil-2 , 3 -dihidro- [1 4] dioxino [2 , 3 -f] quinolin-2-ilmetil) -amina A una mezcla de N- [4- (5-fluoro-lH-indol-3-il) butil] -N- { [ (2S) -8-metil-2 , 3 -dihidro [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil } amina (0,87 g, 2,1 mmol) y diclorhidrato de N- [4- (5-fluoro-lH-indol-3-il) butil] -N-{ [(2S) -8-metil-2, 3-dihidro [1,4] dioxino [2,3-f] quinolin-2-il] metil }amina (0,46 g, 9,3 mmol) en 100 mi de metanol se agregó una solución de formaldehído al 37% acuosa (2,39 ral, 0, 904 g, 32,1 mraol) . Se agregaron ácido acético (0,1 mi, 0,1 g, 2 mmol) y luego cianoborohidruro de sodio (0,25 g, 4,0 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre 500 mi cada uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (250 mi) 3 veces. El secado sobre sulfato de magnesio anhidro, la filtración y la evaporación del solvente dio 1,64 g de aceite. Esto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con una elución de gradiente que comienza con 1:1 acetato de etilo/hexano y termina con acetato de etilo para dar 0,86 g de la base libre como un aceite incoloro. Esto se disolvió en etanol . Se agregó un exceso de HCl/etanol saturado. La filtración dio 0,771 g del (S) -enantiómero del compuesto del título como un diclorhidrato sólido amarillo, punto de fusión de 274°C-275°C.
Análisis Elemental para: C2SH28FN3O2 · 2 HC1 ¦ 0,5 ¾0 Calculado : C, 60,58; H, 6,06; N, 8,15 Hallado: C, 60,78; H, 5,84; N, 7,95 EJEMPLO 44 [4- (5-Fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) -butil] -metil- (8-metil-2 , 3 - dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) -amina A una solución de N- [4- (5-fluoro-lH-indol-3 -il) butil] -N- { [ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil }amina (0,83 g, 2,0 mmol) en 79 mi de metanol se agregó una solución acuosa de formaldehído al 37% (1,6 mi, 0,65 g, 21 mmol). Se agregaron ácido acético (1,5 mi, 1,6 g, 26 mmol) y luego cianoborohidruro de sodio (0,22 g, 3,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 días . Quedó solamente un vestigio de material inicial de amina. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre 500 mi cada uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (250 mi) dos veces. El secado sobre sulfato de magnesio anhidro, la filtración y evaporación del solvente dio 0,79 g de aceite. Esto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo y luego 2,5% metanol en acetato de etilo para dar 0,74 g de la base libre como un aceite. Esto se disolvió en etanol . Se agregó un exceso de HCl/etanol saturado. La filtración dio 0,760 g del (S) -enantiómero del compuesto del título como un diclorhidrato sólido amarillo, punto de fusión de 275°C-276°C.
Análisis Elemental para: C27H3oFN302 · 2 HC1 Calculado: C, 62,31; H, 6,20; N, 8,07 Hallado: C, 62,11; H, 6,04; N, 7,93 EJEMPLO 45 [3- (5-Fluoro-lH-indol-3-il) -propil] - (8-metil-2 , 3 -dihidro- [1, 4] dioxino [2, 3-f] quinolin-2 -ilmetil) -propil-amina A una solución de N- [3 - (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] -N- { [ (2S) -8-metil-2 ,3-dihidro [1,4] dioxino [2, 3-f] quinolin-2-il]metil}amina (0,39 g, 0,96 mmol) en 4,9 mi de metanol se agregó propionaldehído (0,15 mi, 0,12 g, 2,1 mmol) . Se agregó 4,9 mi de una solución de material de HCl/metanol (una gota de HCl concentrado en 16 mi de metanol) para ajustar el pH a 5. Se agregó cianoborohidruro de sodio (0,12 g, 1,9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente y se completó en 3 horas . Se agregó una gota de HCl concentrado. La mezcla se agitó toda la noche. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre 500 mi cada uno de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (250 mi) dos veces. Se agregó solución salina saturada según fue necesario para romper la emulsión. El secado sobre sulfato de magnesio anhidro, la filtración y la evaporación del solvente dio 0,39 g de aceite amarillo. Esto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con una elución de gradiente que comienza con 1 : 1 acetato de etilo/hexano y que terminó con acetato de etilo para dar 0,27 g de la base libre como un aceite incoloro. Esto se disolvió en etanol . Se agregó un exceso de HCl/etanol saturado. La filtración dio 0,234 g del (S) -enantiomero del compuesto del título como un diclorhidrato sólido amarillo, punto de fusión de 164°C-170°C.
Análisis Elemental para: C27H30FN3O2 · 2 HC1 · 2,75 H20 Calculado : C, 56,89; H, 6,63; N, 7,37 Hallado: C, 56,81; H, 6,35, N, 7,29 EJEMPLO 46 [3- (4-Fluoro-indol-l-il) -propil] - (8-metil-2,3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3 - f] quinolin-2-ilmetil) -amina Una solución de [ (2R) -8-metil-2 , 3-dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil 4-bromobencenosulfonato (1,56 g, 3,5 mmo) en 97,5 mi de sulfóxido de dimetilo y 0,97 mi de trietilamina se agregó a 3- (4-fluoro-indol-l-il) -propilamina (1,67 g, 8,7 mmol) . La mezcla se calentó bajo nitrógeno a 90 °C durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se hizo básica con hidróxido de sodio 1N y luego se diluyó con 400 mi de cloruro de metileno. La mezcla se lavó con porciones de 300 mi de agua y solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacio. El residuo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice usando 70% acetato de etilo/25% hexano/5% metanol para eluir el producto de la columna. Las fracciones que contienen el producto luego se combinaron y se concentraron bajo vacío para dar un aceite transparente. El aceite se disolvió en acetato de etilo y se trató con HC1 etéreo en exceso para dar 0, 088 g del (S) -enantiómero del compuesto del título como un clorhidrato blanco, punto de fusión de 203 °C-206°C.
Análisis Elemental para: C24H24FN3O2 · HC1 ¦ 0,25 H20 Calculado : C, 53,66; H, 5,43; N, 7,45 Hallado: C, 53,67; H, 5,81; N, 7,73 EJEMPLO 47 [4- (6-Fluoro-indol-l-il) -butil] -metil- (8-metil-2, 3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3 -f] quinolin-2-ilmetil) -amina Una solución de [4- (6-fluoro-indol-l-il) -butil] - [ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro- [1, 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil] -amina (0,23 g, 0,5 mmol) en 0,45 mi de formaldehído, 0,05 mi de ácido acético y 10 mi de metanol se agregó a 95% de cianoborohidruro de sodio (0,05 g, 0,5 mmol) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 4,5 horas. La mezcla se repartió entre 400 mi cada uno de acetato de etilo y agua. La porción orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice usando 15% de metanol en acetato de etilo como eluyente. Las fracciones que contienen el producto se concentraron bajo vacío para dar un aceite amarillo. El aceite se disolvió en acetato de etilo y se trató con exceso de HC1 etéreo para dar 0,40 g del (S) -enantiómero del compuesto del título como un diclorhidrato sólido amarillo, punto de fusión de 182°C-188°C.
Análisis Elemental para: C26H2aFN302 · 2,0 HC1 · 3,0 ¾0 Calculado : C, 55,72; H, 5,47, N, 7,50 Hallado: C, 53,67; H, 6,07; N, 7,46 EJEMPLO 48 [3- (4-Fluoro-indol-l-il) -propil] -metil- (8-metil-2, 3 -dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3 -f] quinolin-2-ilmetil) -amina Una solución de [3- (4-fluoro-indol-l-il) -propil] - (8-metil-2 , 3-dihidro- [1, 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2 -ilmetil) -amina (0,19 g, 0,5 mmol) en 0,71 mi de formaldehído, 0,07 mi de ácido acético y 18 mi de metanol se agregó a 95% de cianoborohidruro de sodio (0,09 g, 1,3 mmol) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 4 horas. La mezcla se diluyó a 400 mi con cloruro de metileno, se lavó con 300 mi cada uno de agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío a un aceite amarillo. El residuo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice usando 75% de acetato de etilo y 25% de hexano como eluyente. Las fracciones que contienen el producto se concentraron bajo vacío para dar un aceite amarillo y el aceite se disolvió en acetato de etilo y se trató con HC1 etéreo en exceso para dar 0, 060 g del (S) -enantiomero del compuesto del título como un un diclorhidrato amarillo, punto de fusión de 125°C-137°C.
Análisis elemental para: C2 H24F 3O2 ¦ 2,0 HCl · 1,0 H20 · 0,2 C4H802 Calculado: C, 58,75; H, 5,98; N, 8,09 Hallado: C, 58,78; H, 5,91; N, 8,04 EJEMPLO 49 N- [4 [(5-Cloro-l-benzotien-3-il)butil3 -N-{[(2S) -8-metil-2,3- di idro [1,4] dioxino [2,3-f] quin.olin-2 -il] metil)amina Una mezcla de [ (2 ) -8-metil-2 , 3-dihidro [1, 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2 -il] metil 4-bromobencenosulfonato (250 mg, 0,556 mmol) y 4- (5-cloro-benzo [b] tiofen-3 -il) -butílamina (400 mg, 1,67 mmol) en sulfóxido de dimetilo anhidro (3 mi) se calentó a 40 °C durante tres días . La reacción enfriada se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (30 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. La cromatografía rápida sobre gel de sílice (3/97 2 M amoníaco en metanol/cloruro de metileno) no proprcionó un producto puro. La nueva cromatografía sobre gel de sílice (90/5/5 acetato de etilo/hexano/trietilamina) dio 236 mg (94%) del compuesto del titulo como un aceite viscoso amarillo, que se convirtió en su sal de fumarato como un sólido amarillo: punto de fusión de 140°C-142°C; MS (ES) m/z 453 [M+H]+; [ JD -28,9° (c 1,0, DMSO) .
Análisis Elemental para: C25H25CIN2O2S ¦ CH40 · 0,1 CH802 · H20 Calculado: C, 59,26; H, 5,38; N, 4,70 Hallado: C, 59,05; H, 5,07; N, 4,35 EJEMPLO 50 N- [3- (5-Cloro-l-benzotien-3-il)propil] -N-{ [ (2S) -8-metil-2, 3- dihidro [1,4] dioxino [2,3-£] quinolinn-2-il]metil}amina Una mezcla de [ (2R) -8-metil-2 , 3-dihidro [1 , ] dioxino [2 , 3 -f] quinolin-2-il] metil 4-bromobencenosulfonato (406 mg, 0,90 mmol) y 3- (5-cloro-benzo [b] tiofen-3-il) -propilamina (610 mg, 2,7 mmol) en sulfóxido de dimetilo anhidro (4 mi) se calentó a 40°C toda la noche. La reacción enfriada se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (40 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacio. La cromatografía rápida sobre gel de sílice (3/2/95 metnaol / 2M amoníaco en metanol / cloruro de metileno) dio 340 mg (86%) del compuesto del título como un aceite viscoso amarillo, que se convirtió en su sal de fumarato como un sólido amarillo: punto de fusión de 193°C-196°C; MS (ES) m/z 439 [M+H]+; [cc]D -26,9° (c 1,0, DMSO) .
Análisis Elemental para: C24H23CI 2O2S · C4H40 · 0,7 C4H802 · H20 Calculado: C, 58,28; H, 5,49; N, 4,41 Hallado : C, 57,91; H, 5,28; N, 4,44 EJEMPLO 51 N- [3- (5-Fluoro-l-benzotien-3-il)propil] -N-{ [ (2S) -8-metil-2, 3- dihidro [1/4] dioxino [2 , 3 -f] quinolirt-2 -il] metil}amina Una mezcla de [ (2R) -8-metil-2 , 3 -dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil 4-bromobencenosulfonato (151 mg, 0,669 mmol) y 3 - (5-fluoro-benzo [b] tiofen-3 -il) -propilamina (140 mg, 0,335 mmol) en sulfóxido de dimetilo anhidro (7 mi) se agitó a temperatura ambiente durante tres días sin que ocurriera ninguna reacción aparente. La reacción luego se calentó a 40 °C durante dos días, y derivó en la conversión completa. La reacción enfriada se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso sastuirado (35 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 35 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (40 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. La cromatografía rápida sobre gel de sílice (2/2/06 metanol / 2 M amoníaco en metanol / cloruro de metileno) dio 90 mg (63%) del compuesto del título como un aceite viscoso amarillo, que se convirtió en su sal de fumarato como un sólido amarillo: punto de fusión de 117°C-120°C; MS (ES) m/z 423 [M+H]+; [oc]D -29,1° (c 0,94, DMSO) .
Análisis Elemental para: C24H23F 2O2S · C4H04 ¦ 0,5 H20 Calculado: C, 61,41; H, 5,15; N, 5,12 Hallado: C, 61,07; H, 5,03; N, 4,89 EJEMPLO 52 N- [4- (l-Benzofuran-3-il)butil] -N-etil-N-{ [ (2S) -8-metil-2, 3- dihidro [1,4] dioxino [2,3-f] quinolin-2 -il] metil] amina A una solución de N- [3- (1-benzof ran-3 -il) ropil] -N- { [ (2S) - 8-metil-2 , 3 -dihidro- [1,4] dioxino [2,3-f] quinolin-2-il] metil } amina (206 mg, 0,512 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 mi) se agregó acetaldehído (206 µ?, 3,67 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (445 mg, 2,1 mmol) y ácido acético glacial (41 µ?, 0,716 mmol). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente toda la noche, luego se enfrió con hidróxido de sodio acuoso 1 M (5 mi) y se diluyó con agua (10 mi) . La mezcla acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 25 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (50 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron en vacío. La cromatografía rápida sobre gel de sílice (50/45/5 acetato de etilo/hexano/trietilamina) dio 120 mg (55%) del compuesto del título como un .aceite naranja, que se convirtió en su sal de fumarato como un sólido marrón: punto de fusión de 87°C-92°C; MS (ES) m/z 431 [M+H]+; [a]D -8,58° (c 1,0, DMSO) .
Análisis Elemental para: C27H30N2O3 · 1,3 C4H404 ¦ 0,7 ¾0 Calculado : C, 65,10; H, 6,21; N, 4,72 Hallado: C, 65,56; H, 6,43; N, 4,33 Cuando aquí se usan gamas para propiedades físicas, tales como peso molecular, o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, se desea que estén incluidas todas las combinaciones y subco binaciones de realizaciones específicas de gamas de aquí.
Las invenciones de cada paente, solicitud de patente y publicación citada o descrita en este documento se incorporan aquí como referencia, en su totalidad.
Los expertos en el arte aprecian que se pueden hacer numerosos cambios y modificaciones en las realizaciones preferidas d ela invención y que esos cambios y modificaciones se pueden hacer sin apartarse del espíritu de la invención. En consecuencia, se desea que las reivindicaciones anexas cubren todas aquellas variaciones que están dentro del verdadero espíritu y alcance de la invención.

Claims (79)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula I I en donde : Y es X es 0, N=CH, CR7=CH o CR7=N, en donde R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z es O, S o NR8, en donde R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1, R5 y R6 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono o di-alquilamino en donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono, alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, halo, amino, mono o di-alquilamino en donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; n es 1, 2 o 3; o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
2. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es CR7=CH donde R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono .
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la Fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la Fórmula Ib: 0 una sal farmacéutic mente aceptable de él .
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde 1 es hidrógeno, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono .
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 es hidrógeno, halo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono .
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 , en donde R1 es hidrógeno .
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R2 es hidrógeno, amino o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono .
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono .
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono .
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R4 es hidrógeno.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 , en donde R5 y Rs se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono .
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, ciano o halógeno.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 , en donde Z es NR8.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaiones 1 a 16, en donde n es 2 o 3.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 ese hidrógeno, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno, halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, R2, R3, R7 y R8 son hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, R4 es hidrógeno, R5 y Rs son independientemente hidrógeno, ciano o halógeno, Z es R8 y n es 2 o 3.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 1\F- [2- (5-Metoxi-lH-indol-3-il) -etil] -N- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2,3-f] quinolin-2-ilmetil) -amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- [2- (5-Cloro-lH-indol-3-il) etil] -N- (8 -metil-2 , 3 -dihidro- [1,4] dioxino [2,3-f] quinolin-2-ilmetil) amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- [3-(5-Fluoro-lH-indol-3 -il) propil] -N- (8-metil-2 , 3 -dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- [2- (5-Fluoro-lH-indol-3-il) etil] -N- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- [3-(5-Fluoro-lH-indol-3-il)propil] -N- (8-etil-2 , 3-dihidro- [1 , 4] dioxino [2, 3-f] quinolin-2-ilmetil) amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- [3-(lH-indol-3-il) ropil] -N- (8 -metil-2 , 3 -dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N-[3-(5-Fluoro-lH-indol-3-il) ropil] -N-metil-N- (8-metil-2 , 3-dihidro-[1,4] dioxino [2, 3-f] quinolin-2-ilmetil) amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- [3-(7-Fluoro-lH-indol-3-il) ropil] -N- (8-metil-2, 3-dihidro-tl , 4] dioxino [2 , 3 -f] quinolin-2 -ilmetil) amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- [4-(lH-indol-3-il)butil] -N- ( 8-metil-2 , 3-dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- [4-(5-Fluoro-lH-indol-3-il)butil] -N- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- [4-(5-Fluoro-lH-indol-3-il) -N- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2,3-f] quinolin-2-ilmetil) butan-2-amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- [3-(5-Fluoro-1-metil-1H-indol-3 -i1) propil] -N- (8-me il-2,3-dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) amina o una sal farmac uticamente aceptable de él .
32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- [3-(5, 7-Difluoro-lH-indol-3-il) propil] -N- (8-metil-2 , 3-dihidro-fl , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N-(2 , 3-Dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) -N- [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N-(2 , 3-Dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-f] quinolin-2-ilmetil) -N- [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] -N-metilamina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- [3-(5 , 7-Difluoro-lH-indol-3-il) propil] -N-metil-N- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3 -f] quinolin-2 -ilmetil) amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
36. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- [2-(l-Benzofuran-3-il) etil] -N- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2,3-f] uinolin-2-ilmetil) mina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
37. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- [3-(1-Benzofuran-3-il) ropil] -N- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
38. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- [3-(7- etoxi-l-benzofuran-3-il) propil] -N- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3 -f] quinolin-2 -ilmetil) amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
39. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- [3-(l-Benzotien-3-il) propil] -N- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3 -f] quinolin-2-ilmetil) amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
40. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es W- [2-(l-Benzotien-3-il) etil] -N- (8-metil-2 , 3 -dihidro- [1,4] dioxino [2,3-f] quinolin-2-ilmetil) amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
41. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- [3-(l-Benzotien-3-il) propil] -N-metil-N- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3 -f] quinolin—2-ilmetil) amina o una sal f rmacéuticamente aceptable de él.
42. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- [3-(5-Fluoro-lH-indol-3-il) ropil] -N- (2-metil-7, 8-dihidro- [1, ] dioxino [2 , 3 -g] [1 , 3] benzoxazol-8-ilmetil) amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
43. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- [3-(5-Fluoro-lH-indol-3-il) propil] -N-metil-N- (2-metil-7 , 8-dihidro-[1, 4] dioxino [2 , 3-g] [1,3] benzoxazol-8 -ilmetil) amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
44. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N-Etil-N- [3- (5-Fluoro-lH-3-il) ropil] -N- (8-metil-2 , 3-dihidro-Il , 4] dioxino [2 , 3 -f] quinolin-2-ilmetil) amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
45. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N-[3-(5, 7-Difluoro-l-metil-lH-indol-3-il) propil] -N- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1 , ] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
46. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N-[3-(5, 7-Difluoro-l-metil-lH-indol-3-il) propil] -N-metil-N- (8-metil- 2 , 3-dihidro- [1 , ] dioxino [2 , 3 -f] quinolin-2-ilmetil) amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
47. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- [4- (l-Benzofuran-3-il) butil] -N- (8-metil-2 , 3-dihidro-> t [1,4] dioxino [2,3-f] quinolin-2-ilmetil) amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
48. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 3-{3- 5 [ (8-Metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-f] quinolin-2-ilmetil) - amino] -propil } -lH-indol-5-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable de él ..
49. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 3-{3~ 10 [ (2-Metil-7, 8-dihidro- [1,4] dioxino [2, 3g] [1 , 3] benzoxazol-8- ilmetil) amino] -propil }-lH-indol-5-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
50. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 3-{3- 15 [Metil- (2-metil-7, 8-dihidro- [l,4]dioxino [2,3-g] [1 , 3] benzoxazol-8- ilmetil) -amino] -propil } -lH-indol-5-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
51. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 3-{3- 20 [Metil- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2,3-f] quinolin-2- ilmetil) -amino] -propil } -lH-indol-5-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable de él . i Y
52. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es [3- (6-Fluoro-indol-l-il) -propil] - (8-metil-2 , 3-dihidro- tl , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) -amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él . 5
53. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es [3- (6-Fluoro-indol-l-il) -propil] -metil- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1, 4] dioxino [2, 3-f] quinolin-2-ilmetil) -amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él . 10
54. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es [4- (5-Fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) -butil] - (8-metil-2 , 3-dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) -amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él . 15
55. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es Etil- [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -propil] - (2-metil-7, 8-dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3-g] [1 , 3] benzoxazol-8-ilmetil) -amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él . 20
56. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 1- Metil-3- {3- [ (8-metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2- ilmetil) -amino] -propil } -lH-indol-5-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
57. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es [4- (6-Fluoro-indol-l-il) -butil] - (8-metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-f] quinolin-2-ilmetil) -amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
58. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 3-{4- [ (8-Metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) -amino] -butil } -lH-indol-5-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
59. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 1-Metil-3- {3- [metil- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) -amino] -propil} -lH-indol-5-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
60. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 3-{4- [Metil- (8-metil-2, 3-dihidro- [1, 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) -amino] -butil } -lH-indol-5-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
61. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es [3- (5-Fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) -propil] -metil- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1, 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2 -ilmetil) -amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
62. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es [4-(5-Fluoro-lH-indol-3-il) -butil] -metil- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1, 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) -amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
63. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es [4-(5-Fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) -butil] -metil- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3 -f] quinolin-2-ilmetil) -amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
64. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es [3-(5-Fluoro-lH-indol-3-il) -propil] - (8-metil-2 , 3-dihidro-fl , 4] dioxino [2 , 3 -f] quinolin-2-ilmetil) -propil-amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
65. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es [3-(4-Fluoro-indol-l-il) -propil] - (8-metil-2 , 3-dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) -amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
66. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es [4-(6-Fluoro-indol-l-il) -butil] -metil- (8-metil-2 , 3 -dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-ilmetil) -amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
67. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es [3-(4-Fluoro-indol-l-il) -propil] -metil- (8-metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-f] quinolin-2-ilmetil) -amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
68. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N-[4 [ (5-Cloro-l-benzotien-3-il) butil] -N- { [ (2S) -8-metil-2, 3-dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil}amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él .
69. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N-[3-(5-Cloro-l-benzotien-3-il) propil] -N-{ [ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [1, 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil}amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
70. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- [3-(5-Fluoro-l-benzotien-3-il) propil] -N- { [ (2S) -8-metil-2, 3-dihidro [1, ] dioxino [2 ,3-f] quinolin-2-il] metil}amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
71. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- [4- (l-Benzofuran-3-il)butil] -N-etil-N- { [ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil}amina o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
72. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es el isómero S, sustancialmente libre del isómero R del compueto mencionado .
73. Un método de tratamiento de un sujeto que sufre una condición que se selecciona de depresión, ansiedad, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, trastorno disfórico premenstrual, trastorno de déficit de atención, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos alimentarios, enrojecimiento vasomotor, adicción a la cocaína y al alcohol, y disfunción sexual que comprende proporcionar al sujeto que sufre la condición mencionada, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 72 o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
74. El método de acuerdo con la reivindicación 73, en donde condición es depresión.
75. El método de acuerdo con la reivindicación 73 , en donde la condición se selecciona del grupo formado por trastorno obsesivo compulsivo, ataques de pánico, trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de ansiedad social .
76. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 72 o una sal farmacéuticamente aceptable de él, y un portador excipiente farmacéuticamente aceptable.
77. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 72 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión, ansiedad, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, trastorno disfórico premenstrual, trastorno de déficit de atención, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos alimentarios, enrojecimiento vasomotor, adicción a la cocaína y al alcohol, y disfuneión sexual .
78. El uso de acuerdo con la reivindicación 77, en donde la condición es depresión.
79. El uso de acuerdo con la reivindicación 77, en donde la condición se selecciona del grupo formado por trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, y trastorno de ansiedad social.
MXPA05002840A 2002-09-12 2003-09-11 Antidepresivos derivados de indolalquilo de benzodioxan metilaminas de heterociclo fusionado. MXPA05002840A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41034702P 2002-09-12 2002-09-12
US10/659,238 US6800637B2 (en) 2002-09-12 2003-09-10 Antidepressant indolealkyl derivatives of heterocycle-fused benzodioxan methylamines
PCT/US2003/028524 WO2004024734A1 (en) 2002-09-12 2003-09-11 Antidepressant indolealkyl derivatives of heterocycle-fused benzodioxan methylamines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA05002840A true MXPA05002840A (es) 2005-08-16

Family

ID=32717176

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA05002840A MXPA05002840A (es) 2002-09-12 2003-09-11 Antidepresivos derivados de indolalquilo de benzodioxan metilaminas de heterociclo fusionado.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6800637B2 (es)
EP (1) EP1537122B9 (es)
JP (1) JP2006510595A (es)
KR (1) KR20050042176A (es)
CN (1) CN100358898C (es)
AT (1) ATE370953T1 (es)
AU (1) AU2003272322A1 (es)
BR (1) BR0314513A (es)
CA (1) CA2497214A1 (es)
DE (1) DE60315843T2 (es)
DK (1) DK1537122T3 (es)
EC (1) ECSP055660A (es)
ES (1) ES2291673T3 (es)
MX (1) MXPA05002840A (es)
NO (1) NO20051768D0 (es)
RU (1) RU2005107587A (es)
WO (1) WO2004024734A1 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR052674A1 (es) * 2005-02-17 2007-03-28 Wyeth Corp Derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquilcondensados
WO2008042735A1 (en) * 2006-09-29 2008-04-10 Wyeth Tetrahydroquinoline, indoline, and related aniline derivatives of heterocycle-fused benzodioxan methylamines
WO2008118935A1 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Neurogen Corporation Compounds and processes for preparing substituted aminomethyl-2,3,8,9-tetrahydro-7h-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ones
WO2008150848A1 (en) * 2007-05-30 2008-12-11 Wyeth Antidepressant heteroaryl derivatives of heterocycle-fused benzodioxans
WO2010136546A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Université Libre de Bruxelles 3-alkyl-5-fluoroindole derivatives as myeloperoxidase inhibitors
US8742100B2 (en) 2009-07-30 2014-06-03 National University Of Singapore Small molecule inhibitors of isoprenylcysteine carboxyl methyltransferase with potential anticancer activity
US8623324B2 (en) 2010-07-21 2014-01-07 Aat Bioquest Inc. Luminescent dyes with a water-soluble intramolecular bridge and their biological conjugates
EP2481740B1 (en) * 2011-01-26 2015-11-04 DemeRx, Inc. Methods and compositions for preparing noribogaine from voacangine

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2043709C (en) 1990-06-29 2002-01-22 David W. Smith Antimigraine alkoxypyrimidine derivatives
GB9318431D0 (en) * 1993-09-06 1993-10-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5756532A (en) * 1995-11-06 1998-05-26 American Home Products Corporation Aminomethyl-2 3 8 9-tetrahydro-7H-1 4-dioxino 2 3-E!-indol-8-ones and derivatives
AR004229A1 (es) * 1995-11-06 1998-11-04 Wyeth Corp Derivados indolalquilo de benzodioxanmetilamina y su uso para preparar medicamentos
US5869490A (en) * 1996-10-15 1999-02-09 American Home Products Corporation Azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3,8,9-tetrahydro-7h-1,4-dioxino (2,3-e) indol-8-one
GB9704948D0 (en) * 1997-03-11 1997-04-30 Knoll Ag Therapeutic agents
DE19858340A1 (de) 1998-12-17 2000-06-21 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3-Alkanoyl- und 3-Alkylindolen
US6458802B1 (en) * 2001-03-14 2002-10-01 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino [2,3-f]quinoline
US6800648B2 (en) * 2001-04-26 2004-10-05 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-1,6,9-trioxa-3-AZA-cyclopenta[a]naphthalen-2-one
BR0209407A (pt) * 2001-04-30 2004-07-06 Wyeth Corp Antidepressivos de azaheterociclilmetila derivados de 7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a[]naftaleno , método de tratamento usando tais compostos e processo para prepará-los
IL158879A0 (en) * 2001-05-17 2004-05-12 Wyeth Corp PROCESSES FOR THE SYNTHESIS OF DERIVATIVES OF 2,3-DIHYDRO-1,4-DIOXINO-(2,3-f) QUINOLINE

Also Published As

Publication number Publication date
US20040138222A1 (en) 2004-07-15
CA2497214A1 (en) 2004-03-25
US6800637B2 (en) 2004-10-05
WO2004024734A1 (en) 2004-03-25
CN1701075A (zh) 2005-11-23
BR0314513A (pt) 2005-08-09
DE60315843D1 (de) 2007-10-04
CN100358898C (zh) 2008-01-02
EP1537122A1 (en) 2005-06-08
EP1537122B1 (en) 2007-08-22
ATE370953T1 (de) 2007-09-15
ES2291673T3 (es) 2008-03-01
ECSP055660A (es) 2005-07-06
EP1537122B9 (en) 2007-10-31
NO20051768L (no) 2005-04-11
NO20051768D0 (no) 2005-04-11
JP2006510595A (ja) 2006-03-30
KR20050042176A (ko) 2005-05-04
RU2005107587A (ru) 2006-01-20
DK1537122T3 (da) 2007-12-27
AU2003272322A1 (en) 2004-04-30
DE60315843T2 (de) 2008-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA05002835A (es) Derivados de azaheterociclilmetilo de benzodioxanos fusionados con heterociclos antidepresivos.
US20090042895A1 (en) Antidepressant Piperidine Derivatives of Heterocycle-Fused Benzodioxans
MXPA05002840A (es) Antidepresivos derivados de indolalquilo de benzodioxan metilaminas de heterociclo fusionado.
EP1401839B9 (en) Antidepressant (sssri) azaheterocyclymethyl derivatives of 7,8-dihydro-3h-t,9-dioxa-1,3-diazacyclopenta [a] naphthalene
US6911445B2 (en) Antidepressant cycloalkylamine derivatives of heterocycle-fused benzodioxans
US7488751B2 (en) Antidepressant cycloalkylamine derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
ZA200502043B (en) Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of heterocycle-fused benzodioxans
US6927226B2 (en) Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-6,9-dioxa-1,3-diazacyclopenta[a]naphthalene
ZA200502040B (en) Antidepressant indolealkyl derivatves of heterocyclefused benzodioxan methylamines
ZA200502047B (en) Antidepressant cycloalkylamine derivatives of heterocycle-fused benzodioxans

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration