FI86720C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-amino-dihydro-/1/-bensopyraner och bensotiopyraner - Google Patents

Description

86720

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-amino-dihyd-ro-[1]-bentsopyraanien ja -bentsotiopyraanien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 3-amino-dihydro-[1]-bensopyraner och bensotiopy-raner Tämä keksintö koskee tiettyjä 3,4-dihydro-2H-[1]-bentsopyraani ja bentsotiopyraani)-3-amiineja, jotka ovat käyttökelpoisia keskushermoston reseptorimodulaattoreina, erityisesti serotoniinireseptorivaikuttajina, hoidettaessa keskushermostosairauksia, erikoisesti masennusta (depression) ja tuskaisuutta (anxiety), menetelmiä niiden valmistamiseksi, farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät mainittuja yhdisteitä, ja menetelmiä serotoniini-re-septoreiden stimuloimiseksi imettäväisillä ja menetelmiä imettäväisten oireyhtymien, olotilojen ja sairauksien hoitamiseksi, jotka ovat herkkiä tällaisten serotoniini-reseptorivaikuttajien vaikutukselle, annostamalla mainittua yhdistettä tai mainitun yhdisteen sisältävää farmaseuttista koostumusta.

I.M.Lockhart et ai. kuvaavat julkaisussa J.Med.Chem. 15, 863 (1972) 3-aminokromaaneja, joissa esiintyy metyy-liryhmät bentseenirenkaissa. On soitettu, että nämä yhdisteet aikaansaavat stimuloivia vaikutuksia rotassa.

N.Sarda et ai. kuvaavat julkaisussa Eur.J.Med.Chem. Chi-mica Therapeutica 11, 257 (1976) 3-aminokromaaneja, joissa mahdollisesti on substituentit 2-, 6- ja 7-asemassa ja joilla on amfetamiiniin verrattavissa oleva aktiivisuus. Julkaisussa Chem.Pharm.Bull. 25, 859 (1977) H.Sugihara et ai. esittävät 4-hydroksi-3-aminokromaanit, joilla on beta-adrenergiset ominaisuudet. M.Stanley et ai. julkaisussa Psychopharmacology 66, 23 (1979) kuvaavat 2-metyy-li-3-dimetyyliaminokromaanin antidopaminergiset ominaisuudet. A.S.Horn et ai. julkaisussa J.Med.Chem. 27., 1340 (1984) esittävät, että 6,7-dihydroksi-3-kromaaniamiinilla on dopaminerginen aktiivisuus.

2 86720

Erityisesti keksintö koskee uusia 3,4-dihydro-2H-[l]-bentsopyraani-3-amiini- ja 3,4-dihydro-2H-[l]-bentsotio-pyraani-3-amiinijohdannaisia, joilla on kaava (I) > \—/ (i a),

! 1' ! V

Λ 7 V

Rs jossa kaavassa Z tarkoittaa happea (O) tai rikkiä (S); 1*2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; R2 tarkoittaa alempialkyyliä; R3 tarkoittaa vetyä, hydroksia, alempial-koksia tai asyylioksia; R4 tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä, halogeenia, hydroksia, alempialkoksia tai asyylioksia ja Rg tarkoittaa vetyä tai hydroksia; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.

Keksinnön mukaista erityistä suoritusmuotoa edustavat yhdisteet (tässä selityksessä kaavoilla (IA) ja (IB) määritellyt) , joissa Z tarkoittaa rikkiä (S); ja minkä tahansa mainitun yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Toista keksinnön mukaista, erityistä suoritusmuotoa kuvaavat yhdisteet (tässä selityksessä kaavoilla (IA) ja (IB) määritellyt), joissa Z tarkoittaa happea (O); ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Edullisia ovat kaavan (IA) mukaiset yhdisteet, joissa Z tarkoittaa happea (O) tai rikkiä (S); R3 ja R2 tarkoittavat 1-4 hiiliatomia sisältävää alempialkyyliä; R3 tarkoittaa hydroksia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alempialkoksia; R4 on liittynyt 7- tai 8-asemaan ja tarkoittaa vetyä, 1-4 hiiliatomia sisältävää alempialkyyliä tai halogeenia; R5 tarkoittaa vetyä; ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Erityinen suoritusmuoto koskee edellä mainittuja, kaavan (IA) mukaisia yhdisteitä, joissa Z tarkoittaa happea (O). Toinen suoritusmuoto koskee edellä mainittuja, 3 86720 kaavan (IA) mukaisia yhdisteitä, joissa Z tarkoittaa rikkiä (S). Edullisia ovat kaavan (IA) mukaiset yhdisteet, joissa Z tarkoittaa rikkiä (S).

Edullisia ovat puolestaan kaavan (IB) mukaiset yhdisteet I N I V (IB), ^ / %/ 2 joissa Z tarkoittaa happea (O) tai rikkiä (S); R-j^ tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; R2 tarkoittaa alempialkyyliä, R3 tarkoittaa hydroksia, alempialkoksia tai asyylioksia; ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Edelleen edullisia ovat kaavan (IB) mukaiset yhdisteet, joissa Z tarkoittaa happea (O) tai rikkiä (S) ; Rj^ ja R2 tarkoittavat alempialkyyliä; R3 tarkoittaa hydroksia, alempialkoksia tai asyylioksia, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Erityisen edullisia ovat kaavan (IB) mukaiset yhdisteet, joissa Z tarkoittaa happea (O) tai rikkiä (S) ; R.^ ja R2 ovat identtiset ja tarkoittavat suoraketjuista, 1 -4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä; R3 tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkoksia; ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Erityinen suoritusmuoto koskee edellä mainittuja, kaavan (IB) mukaisia yhdisteitä, joissa Z tarkoittaa happea (O). Toinen suoritusmuoto koskee edellä mainittuja, kaavan (IA) mukaisia yhdisteitä, joissa Z tarkoittaa rikkiä (S). Edullisia ovat kaavan (IB) mukaiset yhdisteet, joissa Z tarkoittaa rikkiä (S).

Tässä käytetyt, yleiset määritelmät tarkoittavat tämän keksinnön piirissä seuraavaa: 4 86720 Käsite "alempi", käytettäessä edellä ja jäljempänä orgaanisten ryhmien tai yhdisteiden yhteydessä, tarkoittaa vastaavasti sellaisia, joissa on korkeintaan 7, mieluimmin korkeintaan 4 ja edullisesti yksi tai kaksi hiiliatomia.

Alempialkyyliryhmä, joka sisältää 1-7 hiiliatomia, mieluimmin 1-4 hiiliatomia, on edullisesti suoraket-juinen ja tarkoittaa esimerkiksi metyyliä, etyyliä, pro-pyyliä tai butyyliä.

Aryyli on mieluimmin fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu mieluimmin 1-3 alempialkyylillä, halogeenilla tai alempialkoksilla; tai aryyli on heteroaryyli, mieluimmin pyridyyli.

Alempialkoksi on mieluimmin 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, edullisesti se on suoraketjuinen.

Asyylioksi on mieluimmin hydroksi, joka on esteröity farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon ja tarkoittaa mieluimmin alempialkanoyylioksia, aroyylioksia, alempialkoksikarbonyylioksia, karbamoyylioksia tai mono-tai dialempialkyylikarbamoyylioksia.

Alempialkanoyylioksi on mieluimmin asetoksi, pivalo-yylioksi (trimetyyliasetoksi) tai propionyylioksi.

Aroyylioksi on mieluimmin bentsoyylioksi tai bentso-yylioksi, joka on bentseenirenkaassa substituoitu yhdellä - kolmella alempialkyylillä, alempialkoksilla, halogeenilla tai trifluorimetyylillä, tai heteroaroyylioksi.

Heteroaroyylioksi on mieluimmin tienoyylioksi, pyrro-loyylioksi tai 2-, 3- tai 4-pyridyylikarbonyylioksi, edullisesti se on nikotinoyylioksi.

Alempialkoksikarbonyylioksi on mieluimmin metoksikar-bonyylioksi, etoksikarbonyylioksi, propoksikarbonyylioksi tai butoksikarbonyylioksi.

Mono- tai di-alempialkyylikarbamoyylioksi on mieluimmin mono- tai di-N-(metyyli, etyyli, propyyli)-karbamo-yylioksi.

Halogeeni on mieluimmin fluori tai kloori, mutta voi 5 B 6 720 olla myös bromi tai jodi.

Farmaseuttisesti hyväksyttävät esterit, joita edustavat kaavojen (IA) tai (IB) mukaiset yhdisteet, joissa R3 tarkoittaa hydroksia, joka on esteröity farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon, ovat erityisesti nk. prodrug-estereitä, jotka voivat olla muutettavissa solvo-lyysillä fysiologisissa olosuhteissa kaavan (IA) tai (IB) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R3 tarkoittaa hydroksia.

Edullisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä prodrug-es tereitä ovat suoraketjuiset tai haarautuneet alempialka-noyyliesterit, esim. asetyyli-, isobutyryyli-, pivaloyy-liesteri; aroyyliesterit, esim. bentsoyyli-, nikotinoyy-liesteri; karbamoyyliesterit (karbamaatit), esim. mono-tai dietyylikarbamoyyli- tai N-mono tai dimetyylikarba-moyyliesteri. Kaikkein edullisimpia ovat alempialkanoyy-liesterit.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat olla stereoiso-meereina, esim. diastereoisomeereina, rasemaatteina, puhtaina enantiomeereina tai niiden seoksina, jotka kaikki kuuluvat tämän keksinnön piiriin.

Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat terapeuttisesti hyväksyttäviä suoloja, mieluimmin epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, kuten vahvojen mineraalihappo-jen, esimerkiksi halogeenivety-, esim. kloorivety- tai bromivetyhapon; rikki-, fosfori- tai typpihapon; alifaat-tisten tai aromaattisten karboksyyli- tai sulfonihappojen, esim. muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, glukoni-, sitruuna-, maleii-ni-, fumari-, palorypäle-, fenyylietikka-, bentsoe-, 4-aminobentsoe-, antraniili-, 4-hydroksibentsoe-, salisyy-li-, 4-aminosalisyyli-, pamoe-, nikotiini-, metaanisulfo-ni-, etaanisulfoni-, hydroksietaanisulfoni-, bentseeni-sulfoni-, p-tolueenisulfoni-, naftaleenisulfoni-, sulfa-niliini-, sykloheksyylisulfamidihapon tai askorbiinihapon kanssa.

Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet ovat aktiivisia 6 86720 alalla käytetyissä in vitro ja in vivo-testisvsteemeissä, jotka korreloivat tehokkuutta hoidettaessa keskushermostohäiriöitä imettäväisillä, mukaan luettuna ihminen.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia selektiivisinä serotoniini (S)-reseptori-stimulantteina (vaikuttajina) imettäväisillä, jolloin niillä on selektiivi-syys S—1 reseptorille ja erityisesti S-1A reseptorille.

Siten tämän keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat arvokkaita, farmakologisia ominaisuuksia imettäväisillä, ensi sijassa serotoniini (S)-reseptoria stimuloivia (vaikuttavia) ominaisuuksia, josta merkkinä esim. anksiolyyt-tinen ja psykostimuloiva (antidepressiivinen) aktiivisuus.

Edellä mainitut ominaisuudet voidaan todeta in vitro-ja in yivo-testeillä, käyttäen edullisesti imettäväisiä, esim. rottia, koiria, apinoita tai näiden eristettyjä elimiä, kudoksia ja entsyymipreparaatteja. Mainitut yhdisteet voidaan annostaa in vitro liuoksina, esim. mieluimmin vesipitoisina liuoksina, ja in vivo joko enteraa-lisesti tai parenteraalisesti, mieluimmin oraalisesti tai suonensisäisesti, esim. gelatiinikapseleissa, tärkkelys-suspensioina tai vesipitoisissa liuoksissa. Annos in vitro voi vaihdella noin 10~4 moolin konsentraatiosta ai-na 10 3 moolin konsentraatioon. Annos in vivo voi vaihdella mieluimmin välillä noin 0,05 - 30 mg/kg/päivä, edullisesti annos on noin 0,10 - 15 mg/kg/päivä.

Serotoniinia (S-1A) sitovat ominaisuudet, jotka ilmenevät serotoniiniin vaikuttavan reseptorin säätelevänä aktiivisuutena, määritetään keksinnön mukaisille yhdisteille in vitro sitoutumiskokeella seuraavalla tavalla.

Valmistetaan membraanisuspensiot rotan aivoista ja inkuboidaan 3H-serotoniinin kanssa käyttäen modifikaatiota menetelmästä, jonka ovat esittäneet Martin ja Sanders-Bush, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 321. 165 (1982) ja Middlemiss ja Fozard, Eur. J. Pharmacol, 90, 151 (1983).

7 86720

Sitoutumiskokeessa lisätään 0,85 ml:n erät kudossus-pensioita putkiin, jotka sisältävät 3H-serotoniinia yhdessä tai ilman testattavaa yhdistettä, liuotettuna puskuriin. 3H-serotoniinin lopullinen konsentraatio on 2 nM. Yhdisteet arvioidaan laajalla konsentraatioalueella. IC5Q-arvot (testattavien yhdisteiden konsentraatiot, jotka vaaditaan, jotta 2 nM 3H-serotoniinin spesifinen sitoutuminen estyy 50-%:isesti) määritetään graafisesti.

Keksinnölle on kuvaavaa, että 5-hydroksi-3,4-dihydro-N,N-dipropyyli-2H-[1]-bentsotiopyraani-3-amiini-hydroklo-ridilla IC5Q-arvo on noin 2,6 x 10-9M, 5-etoksi-3,4-di-hydro-N,N-dipropyyli-2H-[1]-bentsotiopyraani-3-amiini-hydrokloridilla IC50-arvo on noin 2,1 x 10-8M ja 5-etok-si-N,N-dipropyyli-3,4-dihydro-2H-[1]-bentsopyraani-3-amiini-hydrokloridilla IC50-arvo on noin 4,0 x 10“8M 3H-serotoniinin (S-1A) sitoutumiskokeessa.

Serotoniini-reseptoriin vaikuttava aktiivisuus määritetään in vivo mittaamalla 5-hydroksitryptofaanin keräy-tymisen väheneminen aivoissa testattavan yhdisteen annos-tamisen jälkeen rotalla, kuten esitetään julkaisussa J. Med. Chem. 21, 865 (1978).

Keksinnölle on kuvaavaa, että 5-etoksi-3,4-dihydro-N,N-dipropyy1i-2H-[1]-bentsotiopyraani-3-ami ini-hydroklo-ridi vähentää 5-hydroksitryptofaanin kerääntymistä rotan aivokuoressa noin 25 %:lla annettaessa noin 2,7 mg/kg:n annos p.o.

Edellä mainitut, edulliset ominaisuudet tekevät keksinnön mukaiset yhdisteet käyttökelpoisiksi terapeuttisina aineina imettäväisillä, erityisesti keskushermostoa aktivoivina aineina. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat ensi sijassa käyttökelpoisia serotoniiniagonisteina ja niillä on mielenkiintoa esim. psykostimulantteina hoidettaessa masennusta, huomiointivajavuutta (vanhuudentylsis-tyminen) ja lievää aivojen toimintahäiriötä (minimal brain dysfunction), anksiolyytteinä hoidettaessa tuskaisuutta ja ruokahalua vähentävinä aineina hoidettaessa 8 86720 liikalihavuutta imettäväisillä.

Edullisia selektiivisinä serotoniini (S-1A) vaikuttavia aineita, ovat kaavan (IA) mukaiset yhdisteet ja erityisesti kaavan (IB) mukaiset yhdisteet.

Tietyt, keksinnön mukaiset yhdisteet, erityisesti kaavan (IA) mukaiset yhdisteet, joissa R4 (silloin kun se on läsnä) on liittynyt 6-, 7- tai 8-asemaan, omaavat pre-synaptiset dopamiini-reseptoria stimuloivat (vaikuttavat) ominaisuudet, jotka ilmenevät neuroleptisina (antipsy-koottisina) ominaisuuksina.

Presynaptiset, dopamiini-reseptoria sitovat ominaisuudet, jotka ilmenevät presynaptisena, dopamiini-resep-toriin vaikuttavan aktiivisuutena, määritetään dopamiini-sitoutumiskokeella in vitro käyttäen standardimenetelmää, jossa dopamiiniin vaikuttava 2-amino-6,7-dihydrok-si-l,2,3,4-tetra-hydronaftaleeni (3H-ADTN) syrjäytetään vasikan häntätumakkeen membraaneista.

Keksinnölle on kuvaavaa, että 8-hydroksi-3,4-dihydro-N,N-dipropyyli-2N-[1)-bentsopyraani-3-amiini-hydroklori-dilla IC5Q-arvo on noin 2 x 10“8M 3H-ADTN-dopamiini-re-septorikokeessa.

In vivo presynaptinen dopamiiniin vaikuttava aktiivisuus (jota kutsutaan myös dopamiini-autoreseptoriin vaikuttavaksi aktiivisuudeksi) määritetään rotan gamma-buty-rolaktoni (GBL) mallissa modifikaatiolla menetelmästä, jonka ovat esittäneet Walters ja Roth, Naunyn Schiede-berg's Arch. Pharmacol, 296. 6 (1976). Tässä mallissa presynaptinen dopamiinivaikuttaja estää GBL-indusoidun dopamiinin prekursorin DOPA:n kerääntymisen aivoihin sen jälkeen kun on suoritettu esikäsittely 3-hydroksi-bent-syylihydratsiinilla (NDS-1015), DOPA-dekarboksylaasi-inhibiittorilla.

Yhdisteet, joilla havaitaan presynaptinen dopamiini-reseptoriin vaikuttava aktiivisuus, ovat käyttökelpoisia hoidettaessa psykoottisia olotiloja, Parkinsonin tautia ja liikuntahäiriöitä (dyskinesias).

9 86720

Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan käyttäen menetelmiä, joissa a) kaavan (II) mukainen yhdiste f5 /\_v R„-f li ;_x <n)· • · · v

Rs jossa Z ja Rj - R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, X tarkoittaa oksoa tai X tarkoittaa reaktiokykyistä, esteröi-tyä hydroksia yhdessä vedyn kanssa, kondensoidaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa

Rl\ ^NH (III) r2^ jossa R-j^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä; tai b) kaavan (IV) mukainen yhdiste ,/\/ \__„

Ru—1 11 I (IV) , • · ·

„ΛΧ V

Rs jossa Z ja R3 - R5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on NH2, NHR^ tai NHR2, alkyloidaan kaavan (V) mukaisen alem-pialkanolin reaktiokykyisen esterijohdannaisen kanssa

Rx - OH tai R2 - OH (V) joissa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai alde-hydin kanssa, joka vastaa kaavaa - OH tai R2 - OH, pelkistävissä olosuhteissa; tai 10 86720 c) kaavan (VI) mukainen yhdiste /\ />X —

Ru-l· Il I V (VI), • · · H ^ A' v

Rs jossa Z, Rlf R2, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3 tarkoittaa eetteröityä hydroksia, lohkaistaan kaavan (IA) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 tarkoittaa hydroksia; ja haluttaessa mainittu, kaavan (IA) mukainen yhdiste, jossa R3 tarkoittaa hydroksia, asyloi-daan kaavan (IA) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 tarkoittaa asyylioksia; tai haluttaessa mainittu, kaavan (IA) mukainen yhdiste, jossa R3 tarkoittaa hydroksia, muutetaan kaavan (IA) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 tarkoittaa alempialkoksia; tai d) kaavan (VII) mukainen yhdiste - ^ x ‘ V i —(VII),

Λ 7 V

Rs jossa Z ja Rj^ - R5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja sidokset, jotka on esitetty katkoviivoilla, tarkoittavat kaksoisidosta, joka sijaitsee missä tahansa esitetyssä kohdassa, pelkistetään; 11 86720 e) kaavan (VIII) mukainen yhdiste . ♦ V·7 X·—Ν' (VIII) , '·' Y-R> Λ7 V »

Rs jossa Rg on R-j^ tai R2; Z ja R1 - R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; ja R? tarkoittaa 1-6 hiiliatomia sisältävää alempialkyyliä, 1-6 hiiliatomia sisältävää aryyli-alempialkyyliä tai vetyä, pelkistetään, ja haluttaessa kaikissa näissä reaktioissa suojataan väliaikaisesti mikä (mitkä) tahansa häiritsevä(t) ryhmä(t), ja sen jälkeen muodostunut kaavan (IA) mukainen yhdiste eristetään; ja/tai muodostunut, kaavan (IA) mukainen yhdiste muutetaan toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi, ja/tai muodostunut, vapaa yhdiste muutetaan suolaksi tai muodostunut suola vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi ja/tai saatujen isomeerien tai rasemaattien seos erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi tai rasemaateiksi, ja/tai saatu rasemaatti erotetaan optisiksi antipodeiksi.

Reaktiokykyinen, esteröity hydroksiryhmä (alkoholin reaktiokykyinen esteri) missä tahansa edellä mainitussa menetelmässä, on hydroksi, joka on esteröity vahvalla hapolla, erityisesti vahvalla, epäorgaanisella hapolla, kuten halogeenivetyhapolla, erikoisesti kloorivety-, bromi-vety- tai jodivetyhapolla tai rikkihapolla tai vahvalla, orgaanisella hapolla, erityisesti vahvalla orgaanisella sulfonihapolla, kuten alifaattisella tai aromaattisella sulfonihapolla, esimerkiksi metaanisulfonihapolla, 4-me-tyylifenyylisulfonihapolla tai 4-bromifenyylisulfoniha-polla. Mainittu, reaktiokykyinen esteröity hydroksiryhmä on erityisesti halogeeni, esimerkiksi kloori, bromi tai jodi, tai alifaattisesti tai aromaattisesta substituoitu sulfonyylioksi, esimerkiksi metyylisulfonyylioksi tai 4-metyylifenyylisulfonyylioksi (tosyylioksi).

12 86720

Eetteröity hydroksi, joka on mainittu edellä menetelmässä c) tähteenä R3, tarkoittaa esimerkiksi alempialkok-sia, kuten metoksia tai etoksia; bentsyylioksia, joka on substituoimaton tai substituoitu fenyylirenkaassa, esim. alempialkyylillä, halogeenilla tai alempialkoksilla, kuten metyylillä, kloorilla tai nietoksilla, pyridyylialem-pialkoksia, esim. pyridyylimetoksia.

Lähtöaineissa ja välituotteissa, jotka muutetaan keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi tässä kuvatulla tavalla, esiintyvät funktionaaliset ryhmät, kuten amino ja hydroksi, ovat mahdollisesti suojatut tavanomaisilla suojaryh-millä, jotka ovat yleisiä preparatiivisessa orgaanisessa kemiassa. Suojatut amino- ja hydroksiryhmät ovat sellaisia, jotka voidaan muuttaa lievissä olosuhteissa vapaiksi amino- ja hydroksiryhmiksi ilman, että molekyylirakenne tuhoutuu tai tapahtuu muita ei-toivottuja sivureaktioita.

Hyvin tunnettuja suojaryhmiä, jotka tulevat kysymykseen näissä olosuhteissa, ja niiden liittämistä sekä poistamista on kuvattu esimerkiksi julkaisuissa J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Lontoo, New York 1973, T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981 ja myös julkaisussa Houben-Weyl, "Methoden der Organischen chemie", vol. 15/1, George Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus menetelmän a) mukaisesti suoritetaan alalla N-alkylointireaktioille tunnettujen menetelmien mukaan.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus pelkistävällä N-alkyloinnilla, kun X tarkoittaa oksoa, suoritetaan alalla tunnetuissa olosuhteissa, esim. pelkistysai-neilla, kuten hydridipelkistysaineilla, edullisesti alka-limetallisyanoboorihydridillä, kuten natriumsyanoboori-hydridillä. Pelkistävä aminoiminen alkalimetallisyanoboo-rihydridillä suoritetaan mieluimmin inertissä liuottimes-sa, esim. metanolissa tai asetonitriilissä, edullisesti i3 B6720 hapon, esim. kloorivetyhapon tai etikkahapon läsnäollessa.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus menetelmällä a), kun X tarkoittaa reaktiokykyistä, esteröityä hyd-roksia yhdessä vedyn kanssa, suoritetaan yhdessä tai ilman emäksisiä katalysaattoreita, kuten trietyyliamiinia tai kaliumkarbonaattia, inertissä liuottimessa, alalla N-alkylointireaktioille tunnetuissa olosuhteissa.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus menetelmällä b) suoritetaan edellä menetelmälle a) esitetyissä olosuhteissa, esim. N-alkylointi-olosuhteissa, kun lähtöaine on kaavan - OH tai R2 - OH mukainen reaktiokykyi-nen esteri; ja menetelmässä a) pelkistävälle N-alkyloin-nille esitetyissä olosuhteissa, kun lähtöaine on aldehydi (alempialkyylikarboksialdehydi tai aryyli-alempialkyyli-karboksialdehydi).

Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus, joilla on kaava (I), jossa R3 on hydroksi, kaavan (VI) mukaisista yhdisteistä, joissa R3 tarkoittaa eetteröityä hydroksia, menetelmän c) mukaisesti suoritetaan alalla hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. mineraalihapolla, kuten jodivetyhapolla, ja edullisesti yhdisteistä, joissa R3 on alempialkoksi, erityisesti metoksi, esim. natrium-tai litium-difenyylifosfidillä tetrahydrofuraanissa pa-lautuslämpötilassa, tai boori-tribromidilla metyleeniklo-ridissä.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus menetelmän d) mukaisesti suoritetaan menetelmien mukaisesti, jotka tunnetaan hiili-typpi- tai enamiinisen hiili-hiili-kak-soisidoksen tyydyttämiseksi esim. kemiallisella pelkis-tysaineella, kuten natriumsyanoboorihydridillä alalla tunnetuissa olosuhteissa, esim. huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa polaarisessa liuottimessa, kuten isopropanolissa.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden, joissa Z tarkoittaa happea (O) valmistaminen menetelmän d) mukaisesti suori- i4 86720 tetaan myös vedyllä mieluimmin katalysaattorin, kuten palladiumin tai aktiivihiilen läsnäollessa.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistaminen menetelmän e) mukaisesti suoritetaan menetelmillä, jotka alalla tunnetaan amidiryhmän pelkistämiseksi, esim. pelkistämällä hydridipelkistysaineella, esim. litiumalu-miniumhydridillä tai boraanilla (diboraanilla) inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai dietyylieet-terissä, edullisesti huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa.

Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet ovat alalla tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet, joissa z tarkoittaa rikkiä (S), mahdollisesti substituoidut 3,4-dihydro-2H- [l]-bentsotiopyran-3-onit (tiokroman-3-onit) voidaan valmistaa alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti esim. julkaisun J. Org. Chem. 34., 1566 (1969) mukaan tai kuten esimerkeissä on kuvattu.

Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet, joissa Z tarkoittaa happea (O), substituoidut kroman-3-onit, voidaan valmistaa menetelmillä, jotka alalla tunnetaan 3-kromanonien syntetisoimiseksi, esim. julkaisujen J. Chem. Soc. 1610 (1948), J. Am. Chem. Soc. 87, 3958 (1965) ja Bull. Soc. Chim. Belg. 82., 283 (1973) mukaan tai kuten esimerkeissä on kuvattu.

Esimerkiksi menetelmän mukaan, joka on esitetty julkaisussa Bull. Soc. Chim. Belg. 82, 283 (1973), tarkoitukseen sopiva, alempialkoksilla substituoitu salisyyli-aldehydi tai tiosalisyylialdehydi kondensoidaan akryyli-hapon alempialkyyliesterin kanssa, jolloin saadaan vastaavasti substituoitu 2H-[l]-(bentsopyraani tai bentso-tiopyraani)-3-karboksyylihappo. Suorittamalla Curtius-degradaatio vastaavasti substituoiduksi 3-amino-2H-[l]-(bentsopyraaniksi tai bentsotiopyraaniksi), jota seuraa happohydrolyysi, saadaan vastaavasti substituoitu kroman- is 86720 3-oni-tai tiokroman-3-onivälituote.

Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet, erityisesti sellaiset, joissa Z tarkoittaa happea (O), voidaan valmistaa edullisesti myös seuraavassa esitetyn uuden menetelmän mukaan:

Tarkoitukseen sopiva alempiälkoksi11a tai bentsyyliok-silla substituoitu 2H-[1]-bentsopyraani, esim. kuten julkaisussa J. Org. Chem. 38, 3832 (1973) esitetty, saatetaan reagoimaan halogenointiaineen, esim. N-bromisukkin-imidin tai N-bromiasetamidin kanssa hydroksylointiliuot-timessa, kuten vesipitoisessa asetonissa, jolloin saadaan vastaavasti substituoitu 3-halogeeni-4-hydroksikromaani, erityisesti 3-bromi-4-hydroksikromaani. Reaktio vedettömän emäksen, esim. natriumhydridin kanssa tetrahydrofu-raanissa johtaa vastaavasti substituoidun kromaani-3,4-epoksidin muodostumiseen. Toisiintuminen happoreagenssil-la, edullisesti sinkkijodidilla tolueenissa johtaa alem-pialkoksilla substituoidun kroman-3-oni-välituotteen eristymiseen.

Hydroksilla substituoidut kroman-3-onit ja tiokroman- 3-onit valmistetaan mieluimmin lohkaisemalla esim. vastaavat alempialkyylieetterit, bentsyylieetterit, edullisesti ne valmistetaan lohkaisemalla yhdisteen metyylieet-terijohdannaiset reagensseilla, jotka ovat tunnettuja mainittujen eettereiden lohkaisemiseksi, edullisesti käytetään litium-difenyylifosfidia palautusjäähdyttäen kiehuvassa tetrahydrofuraanissa.

Asyylioksilla substituoidut 3,4-dihydro-2H-[l]-(bent-sopyran ja bentsotiopyran)-3-onit voidaan valmistaa asy-loimalla vastaavat hydroksilla substituoidut 3,4-dihydro-2H-[l]-(bentsopyran tai bentsotiopyran)-3-onit, käyttäen alalla hyvin tunnettuja asylointimenetelmiä.

Primääriset ja sekundääriset 3-amino-3,4-dihydro-2H- [1]-(bentsopyraanit ja bentsotiopyraanit), esim. kaavan (IV) mukaiset, valmistetaan kaavan (II) mukaisista välituotteista reaktiolla ammoniakin, primäärisen amiinin

i6 8 6 7 2 O

(R1NH2 tai R2NH2) tai mieluimmin näiden happoadditiosuo-lan kanssa pelkistävän aineen, edullisesti natriumsyano-boorihydridin läsnäollessa, kun X tarkoittaa oksoa.

Primääriset 3-amino-3,4-dihydro-2H-[1]-bentsopyraanit ja -bentsotiopyraanit (esim. kaavan (IV) mukaiset menetelmään b) voidaan valmistaa myös kondensoimalla esim. mahdollisesti substituoitu fenoli tai bentseenitioli a-(halogeenimetyyli)-akryylihapon kanssa, jonka jälkeen muodostunut a-(fenoksimetyyli tai bentseenitiometyyli)-akryylihappo syklisoidaan korotetussa lämpötilassa, jolloin saadaan vastaaava, mahdollisesti substituoitu 3,4-dihydro-2H-[l]-(bentsopyraani tai bentsotiopyraani)-3-karboksyylihappo. Curtius-degradaatio, joka tapahtuu reaktiolla esim. difenyylifosfonyyliatsidin kanssa, tuottaa vastaavan, mahdollisesti substituoidun 3,4-dihydro-3-ami-no-2H-[l]-(bentsopyraanin tai bentsotiopyraanin).

Kaavan (VI) mukaiset välituotteet menetelmään c) voidaan valmistaa esim. pelkistävällä aminoiroisella olosuhteissa, jotka edellä on esitetty vastaavasti substituoidun 3,4-dihydro-2H-[1]-(bentsopyran tai bentsotiopyran)- 3-onin reaktiolle kaavan (III) mukaisen amiinin kanssa.

Kaavan (VII) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa käsittelemällä vastaavasti substituoidut 3,4-dihydro-2H- [1]-(bentsopyran ja bentsotiopyran)-3-onit kaavan (III) mukaisella amiinilla dehydratoivissa (vettä poistavissa) olosuhteissa, esim. molekyyliseulan, booritrifluoridiete-raatin tai p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa inertissä liuottimessa, kuten tolueenissa tai metyleenikloridissä.

Kaavan (VIII) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa asyloimalla kaavan (IV) mukainen yhdiste, jossa Y tarkoittaa NHRj^tä tai NHR2:ta, kaavan R7 - COOH mukaisella karboksyylihapolla, jossa R? tarkoittaa samaa kuin edellä, kondensointiaineen, kuten disykloheksyylikarbodi-imi-din läsnäollessa, tai hapon reaktiokykyisellä funktionaalisella johdannaisella, esim. asyylihalogenidilla, kuten happokloridilla tai seka-anhydridillä, esim. sellaisella, i7 86720 joka johdetaan alempialkyyli-halogeenikarbonaatista, kuten etyyliklooriformiaatista, inertissä liuottimessa, kuten metyleenikloridissä, mieluimmin emäksisen katalysaattorin, kuten pyridiinin läsnäollessa.

Keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka saadaan minkä tahansa edellä kuvatun menetelmän mukaisesti, voidaan muuttaa toisikseen tavanomaisten, alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti ja esim. tässä selityksessä kuvattujen menetelmien mukaisesti.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R3 tarkoittaa esim. asyylioksia, kuten alempialkanoyylioksia tai aroyy-lioksia, voidaan muuttaa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R3 tarkoittaa hydroksia, hydrolysoimalla esim. vesipitoisella hapolla, kuten kloorivetyhapolla, tai vesipitoisella alkali-, kuten litium- tai natriumhydroksi-dilla.

Toisin päin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa R3 tarkoittaa hydroksia, muuttaminen kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R3 tarkoittaa asyylioksia, kuten alkanoyylioksia tai aroyylioksia, voidaan suorittaa kondensoimalla vastaavan karboksyylihapon tai sen reakti-okykyisen, funktionaalisen johdannaisen kanssa alalla hyvin tunnettujen asylointi (esteröinti) -menetelmien mukaisesti .

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa R3 tarkoittaa hydroksia, muuttaminen kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R3 tarkoittaa alempialkoksia, voidaan suorittaa edullisesti kondensoimalla ekvivalenttisen määrän kanssa alempialkanolin reaktiokykyistä esteriä (esim. kondensoimalla halogenidin, kuten alempialkyylijodidin kanssa) ekvivalenttisen määrän vahvaa emästä, kuten natriumhydridiä läsnäollessa vedettömässä liuottimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa tai dimetyyliformamidissa.

Edellä esitettyihin reaktioihin sekä jo aikaisemmin mainittuihin seikkoihin viitaten, voi olla edullista sopivalla tavalla suojata potentiaalisesti reaktiokykyiset, ie 86720 esim. hydroksi, tai muut häiritsevät substituentit alalla hyvin tunnettujen suojausmenetelmien mukaisesti, esim. kuten seuraavassa esitetään, siten että häiritsevät reaktiot vältetään suojaamalla tällaiset substituentit ennen toivottua reaktiota ja reaktion jälkeen tarvittaessa poistetaan suojaryhmät toivottujen yhdisteiden, esim. kaavan (I) mukaisten tai välituotteiden saamiseksi.

Hydroksiryhmä voidaan suojata estereinä, esim. asyy-lijohdannaisina, kuten alempialkanoyyli-, bentsyylioksi-karbonyyli- tai alempialkoksikarbonyyliestereinä tai tällainen hydroksiryhmä voidaan suojata eettereinä, esim.

2-tetrahydropyranyyli- tai bentsyylieettereinä.

Muodostuneessa, suojatussa kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä tai välituotteessa, jossa yksi tai useampi funktionaalinen ryhmä on suojattu, suojatut, funktionaaliset ryhmät, esim. hydroksiryhmät voidaan vapauttaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. solvolyysillä, erityisesti hydrolysoimalla hapolla, tai pelkistäen, erityisesti hydraamalla, kuten tässä selityksessä kuvataan.

Edellä mainitut reaktiot suoritetaan standardimenetelmien mukaisesti, laimennusaineiden läsnäollessa tai ilman niitä, mieluimmin laimennusaineet ovat inerttejä reagensseihin nähden ja ovat niiden liuottimia, kataly-saattoreiden, kondensointiaineiden tai muiden mainittujen aineiden läsnäollessa tai ilman niitä ja/tai inertti-at-mosfäärissä, alhaisessa lämpötilassa, huoneen lämpötilassa tai korotetuissa lämpötiloissa, lähellä käytettyjen liuottimien kiehumispistettä, ilmanpaineessa tai yli-il-manpaineessa.

Keksintö koskee edelleen mitä tahansa esitettyjen menetelmien muunnosta, jossa välituotteena saatavaa tuotetta käytetään menetelmän missä tahansa vaiheessa lähtöaineena ja suoritetaan jäljellä olevat vaiheet, tai menetelmä keskeytetään missä tahansa vaiheessa, tai jossa lähtöaineet muodostetaan reaktio-olosuhteissa tai jossa reaktiokomponentteja käytetään niiden suolojen tai opti- is 86720 sesti puhtaiden antipodien muodossa.

Milloin tahansa on toivottavaa, edellä mainitut menetelmät suoritetaan vasta sen jälkeen kun ensin on sopivasti suojattu mikä tahansa potentiaalisesti häiritsevä, reaktiokykyinen, funktionaalinen ryhmä, kuten edellä ja esimerkeissä on kuvattu.

Edullisesti mainituissa reaktioissa tulisi käyttää sellaisia lähtöaineita, joista muodostuvien yhdisteiden on edellä osoitettu olevan erityisen edullisia.

Keksintö koskee myös uusia lähtöaineita ja menetelmiä niiden valmistamiseksi.

Riippuen lähtöaineiden ja menetelmien valinnasta, uudet yhdisteet voivat olla jonkin mahdollisen isomeerin tai niiden seosten muodossa, esimerkiksi ne voivat olla puhtaina, geometrisina isomeereinä (cis tai trans), puhtaina, optisina isomeereinä (antipodeina) tai optisten isomeerien seoksina, kuten rasemaatteina tai geometristen isomeerien seoksina.

Siinä tapauksessa, että saadaan edellä olevien yhdisteiden tai välituotteiden geometrisia tai diastereomeeri-sia seoksia, nämä voidaan erottaa yksittäisiksi raseemi-siksi tai optisesti aktiivisiksi isomeereiksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. jakotislauksella, -kiteytyksellä ja/tai kromatografisesti.

Kaavan (I) mukaiset, raseemiset tuotteet tai emäksiset välituotteet voidaan erottaa optisiksi antipodeiksi, eimerkiksi erottamalla niiden diastereomeeriset suolat, esim. jakokiteyttämällä d- tai l-(tartraatti, dibentso-yylitartraatti, mandelaatti tai kamferisulfonaatti)suolat.

Edullisesti eristetään tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden antipodeista aktiivisempi.

Lopuksi keksinnön mukaiset yhdisteet saadaan joko vapaassa muodossa tai niiden suolana. Mikä tahansa, saatu emäs voidaan muuttaa vastaavaksi happoadditiosuolaksi, mieluimmin käyttäen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoa 2o 86720 tai anioninvaihtovalmistetta, tai saadut suolat voidaan muuttaa vastaaviksi, vapaiksi emäksiksi, esimerkiksi käyttäen vahvempaa emästä, kuten metalli- tai ammonium-hydroksidia tai mitä tahansa emäksistä suolaa, esim. aika 1 imetä 11 ihydroks id ia, tai -karbonaattia, tai kationin-vaihtovalmistetta. Näitä tai muita suoloja, esimerkiksi pikraatteja voidaan käyttää myös saatujen emästen puhdistamiseen; emäkset muutetaan suoloiksi. Koska vapaat yhdisteet ja yhdisteet suolojensa muodossa ovat hyvin samankaltaisia, on tässä selityksessä, milloin tahansa viitataan yhdisteeseen, ymmärrettävä tarkoitettavan myös vastaavaa suolaa edellyttäen, että se on mahdollista tai tarkoituksenmukaista niissä olosuhteissa.

Yhdisteet, mukaan luettuna niiden suolat, voidaan saada myös niiden hydraattien muodossa tai ne voivat sisältää muita, kiteytykseen käytettyjä liuottimia.

Tämä keksintö koskee lisäksi kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien, myrkyttömien happoadditiosuolojen tai niiden farmaseuttisten koostumusten käyttöä imettäväisillä lääkkeinä, erityisesti neurotrooppisina aineina hoidettaessa esim. keskushermostosairauksia, jotka ovat herkkiä serotoniini-resepto-rin stimulaatiolle, esim. masennus (depression) ja tuskaisuus (anxiety).

Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, erityisesti farmaseuttisten koostumusten, joilla on serotoniini-reseptoria stimuloiva aktiivisuus ja jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa esim. masennusta ja tuskaisuutta.

Farmaseuttiset koostumukset ovat sellaisia, jotka soveltuvat enteraaliseen, kuten oraaliseen tai rektaali-seen, transdermaaliseen ja parenteraaliseen annostukseen imettäväisillä, mukaan luettuna ihminen, hoidettaessa sairauksia, jotka ovat herkkiä esim. serotoniini-resepto-rin stimulaatiolle, kuten masennus ja tuskaisuus, ja jotka koostumukset sisältävät tehokkaan määrän kaavan (I) 2i 86720 mukaista, farmakologisesti aktiivista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa pelkästään tai yhdessä yhden tai useamman, farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa.

Keksinnön mukaiset farmakologisesti aktiiviset yhdisteet ovat käyttökelpoisia valmistettaessa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät tehokkaan määrän niitä yhdessä tai seoksessa täyteaineiden tai kantoaineiden kanssa, jotka soveltuvat joko enteraaliseen tai parente-raaliseen annostukseen. Edullisia ovat tabletit ja gela-tiinikapselit, jotka sisältävät aktiiviaineen yhdessä a) laimennusaineiden, esim. laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan ja/tai gly-siinin kanssa; b) voiteluaineiden, esim. piihapon, talkin, steariinihapon, sen magnesium- tai kalsiumsuolojen ja/tai polyetyleeniglykolin kanssa; tableteissa myös c) sideaineiden, esim. magnesiumaluminiumsilikaatin, tärkke-lystahnan, gelatiinin, tragantin, roetyyliselluloosan, nat-riumkarboksimetyyliselluloosa ja/tai polyvinyylipyrroli-donin kanssa; haluttaessa d) hajottavien aineiden, esim. tärkkelysten, agarin, algiinihapon tai sen natriumsuolan kanssa tai kuohuseoksien; ja/tai absorbenttien, väriaineiden, makuaineiden ja makeutusaineiden kanssa. Injektoitavat koostumukset ovat mieluimmin vesipitoisia, isotonisia liuoksia tai suspensioita ja suppositoriot valmistetaan edullisesti rasvaemulsioista tai -suspensioista. Mainitut koostumukset voivat olla steriloituja ja/tai ne voivat sisältää lisäaineita, kuten säilöntäaineita, sta-bilisaattoreita, kostuttavia tai emulgoivia aineita, liukoisuutta edistäviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi ja/tai puskureita. Lisäksi koostumukset voivat sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita. Mainitut koostumukset valmistetaan tavanomaisten sekoitus-, granuloimis- tai päällystysmenetelmien mukaisesti ja ne sisältävät noin 0,1 - 75 %, mieluimmin noin 1 - 50 % aktiiviainetta.

22 86720

Sopivat valmisteet transdermaaliseen annostukseen sisältävät tehokkaan määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä yhdessä kantoaineen kanssa. Edullisia kantoaineita ovat absorboituvat, farmakologisesti hyväksyttävät liuottimet, jotka auttavat tunkeutumista hoidettavan ihon läpi. On tunnusomaista, että transdermaaliset pakkaukset ovat kääreen muodossa, sisältäen tukisiteen, säiliön, joka sisältää yhdisteen mahdollisesti kantoaineiden kanssa, mahdollisesti nopeutta säätelevän sulun yhdisteen annostamisek-si hoidettavalle iholle säädetyllä ja etukäteen määritetyllä nopeudella pidemmän ajanjakson kuluessa ja systeemin, jolla pakkaus kiinnitetään ihoon.

Erityisesti tämän keksinnön eräs suoritusmuoto koskee edullisesti menetelmää keskushermostosairauksien hoitamiseksi imettäväisillä, esim. sellaisten sairauksien, jotka ovat herkkiä serotoniinireseptoristimulaatiolle, esimerkiksi tuskaisuus, jossa suoritusmuodossa käytetään tehokasta määrää keksinnön mukaista, erityisesti kaavan (IA) tai (IB) mukaista yhdistettä tai näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa farmakologisesti aktiivisina aineina, mieluimmin edellä mainittujen farmaseuttisten koostumusten muodossa.

Tämän keksinnön kohteena on myös keksinnön mukaisten yhdisteiden, joilla on presynaptiset doparoiini-reseptoria stimuloivat ominaisuudet, ja mainittuja yhdisteitä sisältävien farmaseuttisten koostumusten käyttö, hoidettaessa imettäväisillä keskushermostosairauksia, jotka ovat herkkiä presynaptiselle dopamiini-reseptori stimulaatiolle, erityisesti hoidettaessa psykoottisia tiloja (esim. skitsofreniaa) , Parkinsonin tautia ja liikuntahäiriöitä (dyskinesias) .

Annettavan aktiiviaineen annos riippuu lämminverisen eläimen (imettäväisen) lajista, kehon painosta, iästä ja yksilöllisestä olotilasta ja annostusmuodosta.

Yksikköannos noin 50 - 70 kg painavalle imettäväiselle voi olla noin 15 - 200 mg aktiiviainetta.

23 86720

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä, niiden tarkoituksena ei ole rajoittaa keksintöä. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina. Ellei toisin mainita kaikki haihdutukset suoritetaan alennetussa paineessa, mieluimmin noin 15 - 100 mmHg. Ellei toisin mainita, alkyyliryhmä, esim. propyyli, tarkoittaa n-alkyyliä, esim. n-propyyliä.

Esimerkki 1: A) Seosta, jossa on 4,6 g 3,4-dihydro-5-metoksi-2H-[l]-bentsotiopyran-3-amiinia, 12,9 g natriumkarbonaatti-mono-hydraattia, 21 ml n-propyylijodidia 40 mlrssa tolueenia ja 40 ml:ssa vettä, keitetään palautusjäähdyttäen, samalla hämmentäen, 3 päivää. Orgaaninen kerros kuivataan ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan eetteriin ja hapotetaan etanolipitoisella kloorivetyhapolla, jolloin saadaan 3,4-dihydro-N,N-dipropyyli-5-metoksi-2H-[1]-bentsotiopyraani-3-amiini-hydrokloridi, joka sulaa 219 -221°.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: Jäähdytettyyn seokseen, jossa on 30,6 g m-metoksi-bentseenitiolia, 54,4 g 45 %:ista kaliumhydroksidia 100 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisätään 36,0 g alfa(bromi-metyyli ) akryylihappoa 25 ml:ssa dimetyylisulfoksidia sellaisella nopeudella, että reaktiolämpötila pysyy 50 -55°:ssa. Tunnin kuluttua reaktioseos laimennetaan vedellä ja pestään eetterillä. Hapotetaan, jonka jälkeen tuote uutetaan eetterillä, orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjössä ja saadaan alfa-(3-metoksibentseenitiometyyli)akryylihappo. Tämä aine liuotetaan 570 ml:aan o-diklooribentseeniä ja 7,2 g:aan trietyyliamiinia ja kuumennetaan 200°:ssa 5 tuntia. Jäähdytetään, jonka jälkeen tuotteet uutetaan natriumbi-karbonaattiliuoksella, vesipitoinen kerros hapotetaan ja tuotteet uutetaan eetterillä. Kuivataan magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä, saadaan seos, jossa on 3,4-dihydro-5-metoksi-2H-(1]-bentsotiopy- 24 86720 raani-3-karboksyylihappo ja 3,4-dihydro-7-metoksi-2H-[l]-bentsotiopyraani-3-karboksyylihappo.

Tämä happojen muodostama seos liuotetaan 500 ml:aan tert.-butyylialkoholia ja käsitellään 17 g:11a trietyyli-amiinia ja 36 ml:11a difenyylifosforyyliatsidia. Keitetään palautusjäähdyttäen 5 tuntia, jonka jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan eetteriin ja pestään 1 N natriumhydroksidilla ja 1 N kloorivetyhapol-la. Kuivataan magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös kromatografoidaan piihap-pogeelillä (1 kg), eluointiaineena eetteri/heksaani (1:4), saadaan peräkkäin N-tert.-butoksikarbonyyli-3,4-dihydro-5-metoksi-2H-[l]-bentsotiopyraani-3-amiini ja N-tert.-butoksikarbonyyli-3,4-dihydro-7-metoksi-2H-[1]-bentsotioyraani-3-amiini.

Liuosta, jossa on 10 g N-tert.-butoksikarbonyyli- 3,4-dihydro-5-metoksi-2H-[1]-bentsotiopyraani-3-amiinia 30 ml:ssa trifluorietikkahappoa, pidetään huoneen lämpötilassa 1 tunti. Liuotin poistetaan tyhjössä, jäännös käsitellään 1 N NaOH:lla ja tuote uutetaan eetterillä. Kuivataan magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä, saadaan 3,4-dihydro-5-metoksi-2H-[l]-bentsotiopyraani-3-amiini öljynä.

Samalla tavalla valmistetaan: B) 3,4-dihydro-N,N-dimetyyli-8-metoksi-2H-[1]-bentsotio-pyraani-3-amiini-hydrokloridi, sul.p. 200 - 204°.

C) 3,4-dihydro-N,N-dipropyyli-8-metoksi-2H-[l]-bentso-tiopyraani-3-amiini-hydrokloridi, sul.p. 171 - 174°.

D) 3,4-dihydro-N,N-dipropyyli-6-fluori-2H-[1]-bentsotio-pyraani-3-amiini-hydrokloridi, sul.p. 199 - 201,5°.

E) 3,4-dihydro-N,N-dipropyyli-8-fluori-2H-[1]-bentsotio-pyraani-3-amiini-hydrokloridi, sul.p. 208 - 211°.

Esimerkki 2: A) Liuokseen, jossa on 2,9 ml difenyylifosfiinia ja 7,4 ml 2,2 M n-butyylilitiumia 17 ml:ssa kuivaa tetrahydrofu- 25 86720 raania, lisätään 2,5 g N,N-dipropyyli-5-metoksi-3,4-di-hydro-2H-[l]-bentsotiopyraani-3-amiinia. Keitetään palautus jäähdyttäen 2 tuntia, jonka jälkeen reaktioseos neutraloidaan, laimennetaan eetterillä ja pestään vedellä. Kuivataan magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä, jäännös liuotetaan eetteriin ja ha-potetaan etanolipitoisella kloorivetyhapolla, jolloin saadaan 3,4-dihydro-N,N-dipropyyli-5-hydroksi-2H-[l]-bentsotiopyraani-3-amiini-hydrokloridi, sul.p. 223 -226° .

Samalla tavalla valmistetaan: B) 3,4-dihydro-N,N-dipropyyli-6-hydroksi-2H-[l]-bentso-tiopyraani-3-amiini-hydrokloridi, sul.p. 145 - 150°.

C) 3,4-dihydro-N,N-dipropyyli-7-hydroksi-2H-[1]-bentso-tiopyraani-3-amiini-hydrokloridi, sul.p. 202 - 205°.

D) 3,4-dihydro-N,N-dipropyyli-8-hydroksi-2H-[1]-bentso-tiopyraani-3-amiini-bentsoaatti, sul.p. 144 - 146,5°.

E) 3,4-dihydro-N,N-dipropyyli-7-propyyli-8-hydroksi-2H- [l]-bentsotiopyraani-3-amiini-fumaraatti, sul.p. 94 -96°.

Esimerkki 3: A) Seosta, jossa on 1,0 g 3,4-dihydro-2H-[l]-bentsotio-pyran-3-onia, J. Org. Chem. 34., 1566 (1969) , 2 ml N,N-dipropyy liamiinia, 25 ml tolueenia ja 0,1 ml trifluorietik-kahappoa, keitetään palautusjäähdyttäen Dean-Stark-lait-teessa 16 tuntia. Liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös lisätään liuokseen, jossa on 1 g natriumsyanoboorihydri-diä 20 ml:ssa etanolia ja 4 ml:ssa etikkahappoa. Tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa, reaktioseos laimennetaan 6 N kloorivetyhapolla, pestään eetterillä, tehdään emäksiseksi 45 %:isella kaliumhydroksidilla ja uutetaan uudestaan eetterillä. Kuivataan magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä. Lisätään etanolipi-toista kloorivetyhappoa, jonka jälkeen saadaan jäännös, joka on 3,4-dihydro-N,N-dipropyyli-2H-[1]-bentsotiopyraa- 26 86720 ni-3-amiini-hydrokloridi, joka sulaa 147 - 150°:ssa. Samalla tavalla valmistetaan: B) 3,4-dihydro-N,N-dimetyyli-2H-[l]-bentsotiopyraani-3-amiini-hydrokloridi, sul.p. 175 - 180°.

C) 3,4-dihydro-8-metoksi-N,N-dipropyyli-2H-[1]-bentso-tiopyraani-3-amiini-hydrokloridi, sul.p. 171 -174,5°.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:

Seokseen, jossa on 28 g o-metoksibentseenitiolia, 50 g 45%:ista kaliumhydroksidia 70 ml:ssa dimetyylisul-foksidia, lisätään 33 g a-(bromietyyli)-akryylihappoa 30 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, samanaikaisesti lämpötila pidetään 50 - 60°:ssa. Tunnin kuluttua reaktioseos kaadetaan laimeaan kloorivetyhappoon ja tuote uutetaan eetterillä. Eetterikerros uutetaan natriumbikarbonaattiliuok-sella. Vesipitoiset bikarbonaattiuutteet hapotetaan, jonka jälkeen saadaan a-(o-metoksifenyylitiometyyli)-akryy-lihappo, sul.p. 101-104°.

Seosta, jossa on 22,5 g a-(o-metoksifenyylitiometyy- li)-akryylihappoa, 2,53 g trietyyliamiinia ja 200 ml o-di-klooribentseeniä, kuumennetaan 12 tuntia 195°:ssa. Laimennetaan eetterillä, jonka jälkeen tuotteet uutetaan natriumbikarbonaattiliuoksella. Emäksiset uutteet hapotetaan ja saadaan 8-metoksi-3,4-dihydro-2H-[1]-bentsotio-pyraani-3-karboksyylihappo, sul.p. 223 - 226°.

Liuokseen, jossa on 10 g 8-metoksi-3,4-dihydro-2H- [l]-bentsotiopyraani-3-karboksyylihappoa 200 ml:ssa mety-leenikloridia, lisätään annoksittain 6,2 g N-kloorisuk-kinimidiä. 10 minuutin kuluttua lisätään 60 g piihappo-geeliä. Reaktioseosta sekoitetaan 15 minuuttia, suodatetaan läpi 40 g:sta piihappogeeliä eluointiaineena eette-ri/metyleenikloridi (1:1). Liuotin konsentroidaan 100 ml:aan, lisätään 5 ml trietyyliamiinia ja 5 g etyylikloo-riformiaattia. Konsentroidaan, jonka jälkeen 5 g natrium-atsidia 60 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään ja reaktioseosta hämmennetään 1 tunti. Laimennetaan vedellä, 27 86720 jonka jälkeen tuotteet uutetaan eetterillä, eetteriuute kuivataan ja haihdutetaan kuiviin; lisätään 150 ml 10%:ista vesipitoista rikkihappoa ja reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos uutetaan eetterillä, eetteriuute pestään laimealla natriumbi-karbonaattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Kiteyttämällä metanolista saadaan 8-metoksi-3,4-dihydro-2H-[l]-bentsotiopyran-3-oni, sul.p. 60°.

D) 3,4-dihydro-5-metoksi-N,N-dipropyyli-2H-[l]-bentso-tiopyraani-3-amiini-hydrokloridi, sul.p. 219 - 221°.

Lähtöaine, 3,4-dihydro-5-metoksi-2H-[1]-bentsotiopy-ran-3-oni, voidaan valmistaa edellä esitetyllä tavalla 3,4-dihydro-5-metoksi-2H-[1]-bentsotiopyraani-3-karbok-syylihaposta (esimerkki 1).

Esimerkki 4: A) Liuokseen, jossa on 220 mg 3,4-dihydro-N,N-dipropyy-li-5-hydroksi-2H-[1]-bentsotiopyraania 2 ml:ssa dimetyy-lisulfoksidia, lisätään 100 mg 50%:ista natriumhydridiä ja 150 mg etyylijodidia. Liuosta pidetään 1 tunti 50°:ssa, jonka jälkeen laimennetaan vedellä ja tuote uutetaan eetterillä. Kuivataan magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös hapotetaan etanolipitoisella kloorivetyhapolla. Laimentamalla eetterillä saadaan 3,4-dihydro-N,N-dipropyyli-5-etoksi-2H-[1]-bentsotiopyraani-3-amiini-hydrokloridi, joka sulaa 168 -174°.

Samalla tavalla valmistetaan: B) 3,4-dihydro-N,N-dipropyyli-5-propyloksi-2H-[1]-bent-sotiopyraani-3-amiini-hydrokloridi, sul.p. 156 -161°.

Esimerkki 5: A) Seosta,jossa on 500 mg 3,4-dihydro-5-metoksi-2H-(1]-bentsotiopyraani-3-amiinia ja 361 mg etikkahappoanhydri-diä 10 ml:ssa metyleenikloridia, pidetään huoneen lämpö- 28 86720 tilassa 15 minuuttia. Liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännöksenä saatu 3,4-dihydro-N-asetyyli-5-metoksi-2H- [l]-bentsopyraani-3-amiini liuotetaan 10 mitään 1 M dibo-raania tetrahydrofuraanissa. Keitetään palautusjäähdyttäen 3 tuntia, jonka jälkeen reaktioseos kaadetaan 6 N kloorivetyhappoon, pestään eetterillä, tehdään emäksiseksi 45%:isella kaliumhydroksidilla ja uutetaan uudestaan eetterillä. Kuivataan magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä. Hapotetaan etanolipitoisella kloorivetyhapolla ja saadaan 3,4-dihydro-N-etyyli-5-me-toksi-2H-[1]-bentsotiopyraani-3-amiini-hydrokloridi, joka sulaa 222 - 224°:ssa.

B) Samalla tavalla valmistetaan 3,4-dihydro-N-etyyli-5-metoksi-7-metyyli-2H-[1]-bentsotiopyraani-3-amiini-hydro-kloridi, joka sulaa 250 - 252°.

Esimerkki 6:

Liuosta, jossa on 5 g 8-metoksi-3,4-dihydro-2H-[1]-bentsotiopyran-3-onia (J. Chem. Soc. 1948, 1610) ja 4 g vedetöntä dimetyyliamiinia 50 ml:ssa tolueenia, hämmennetään 4 Ä molekyyliseulan kanssa 2 tuntia. Reaktioseos suodatetaan ja liuotin poistetaan tyhjössä. Tämä jäännös lisätään liuokseen, jossa on 3,2 g natriumsyanoboorihyd-ridiä 10 ml:ssa etikkahappoa ja 50 ml:ssa etanolia. 30 minuutin kuluttua huoneen lämpötilassa, reaktioseos kaadetaan 3 N kloorivetyhappoon ja pestään eetterillä. Vesipitoinen kerros tehdään emäksiseksi, jonka jälkeen uutetaan eetterillä, orgaaninen kerros kuivataan magnesium-sulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös lisätään liuokseen, jossa on litiumdifenyylifosfidia, valmistettu 4,9 g:sta difenyylifosfiinia, 19 ml:sta 1,3 M bu-tyylilitiumia heksaanissa ja 70 ml:sta kuivaa tetrahydro-furaania, ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen 1 tunti. Reaktioseos kaadetaan 2 N kloorivetyhappoon ja pestään eetterillä. Vesipitoinen kerros neutraloidaan natriumbikarbonaatilla, jonka jälkeen tuote uutetaan eette- 29 86720 rillä ja liuotin poistetaan tyhjössä magnesiumsulfaatilla tapahtuneen kuivaamisen jälkeen. Jäännös liuotetaan etanoliin; hapotetaan 5,4 N etanolipitoisella kloorivedyllä, jonka jälkeen jäähdytetään ja saadaan 8-hydroksi- 3,4-dihydro-N,N-dimetyyli-2H-[1]-bentsotiopyraani-3-amii-ni-hydrokloridi, jonka sulamispiste on 172 - 173°.

Esimerkki 7:

Seosta, jossa on 4,0 g 8-metoksi-3,4-dihydro-2H-[l]-bentsopyran-3-onia (J. Chem. Soc. 1948. 1610), 6 ml di-propyyliamiinia, 0,2 ml trifluorietikkahappoa ja 30 ml tolueenia, keitetään palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia Dean-Stark-laitteessa. Liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan pieneen määrään etanolia. Tämä seos lisätään seokseen, jossa on 2 g natriumsyanoboorihydridiä, 5 ml etikkahappoa ja 25 ml etanolia. Hämmennetään 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen seos kaadetaan 3 N vesipitoiseen kloorivetyhappoon ja pestään eetterillä. Vesipitoinen faasi tehdään emäksiseksi 50%:isella vesipitoisella kaliumhydroksidilla ja tuote uutetaan eetterillä. Kuivataan magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin poistetaan. Jäännös liuotetaan etanoliin, hapotetaan 5,6 M etanolipitoisella kloorivedyllä ja eetteriä ja etyyliasetaattia lisätään. Jäähdytettäessä kiteytyy 8-me-toksi-3,4-dihydro-N,N-dipropyyli-2H-[1]-bentsopyraani-3-amiini-hydrokloridi, joka sulaa 150 - 151°:ssa.

Esimerkki 8:

Liuokseen, jossa on 2,8 ml difenyylifosfiinia 25 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään 10 ml 1,6 M butyylilitiumia heksaanissa 0°:ssa. Muodostuneeseen liuokseen lisätään 2,5 g 8-metoksi-3,4-dihydro-N,N-dipro-pyyli-2H-[l]-bentsopyraani-3-amiinia ja saatua seosta keitetään palautusjäähdyttäen 10 minuuttia. Reaktioseos kaadetaan veteen, laimennetaan eetterillä ja tuote uutetaan 3N kloorivetyhapolla. Vesipitoinen kerros pestään 3o 8 6 7 2 0 eetterillä, neutraloidaan natriumbikarbonaatilla ja tuote uutetaan etyyliasetaatilla. Kuivataan magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin poistetaan ja jäännös liuotetaan etanoliin. Hapotetaan 5,6 M etanolipitoisella kloorivedyllä ja laimennetaan etyyliasetaatilla ja eetterillä, jonka jälkeen seos jäähdytetään 0°:seen 8-hydroksi- 3,4-dihydro-N,N-dipropyyli-2H-[l]-bentsopyraani-3-amiini-hydrokloridin kiteyttäroiseksi, joka sulaa 174 - 175°:ssa.

Esimerkki 9:

Seosta, jossa on 6,4 g 5-metoksi-3,4-dihydro-2H-[1]-bentsopyran-3-onia, 30 ml dipropyyliamiinia, 0,5 ml tri-fluorietikkahappoa ja 200 ml tolueenia, keitetään palautus jäähdyttäen Dean-Stark-laitteessa 3 tuntia. Liuos konsentroidaan tyhjössä ja jäännös lisätään liuokseen, jossa on 7 g natriumsyanoboorihydridiä 160 ml:ssa etanolia ja 40 ml:ssa etikkahappoa. 15 minuutin kuluttua huoneen lämpötilassa suurin osa liuottimesta poistetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 6 N kloorivetyhappoon ja pestään eetterillä. Vesipitoinen kerros tehdään emäksiseksi ja tuote uutetaan eetterillä. Eetterikerros kuivataan magnesium-sulfaatilla ja liuotin poistetaan tyjössä, saadaan 5-me-toksi-3,4-dihydro-N,N-dipropyyli-2H-[l]-bentsopyraani-3-amiini, joka käsitellään etanolipitoisella kloorivetyha-polla ja saadaan 5-metoksi-3,4-dihydro-N,N-dipropyyli-2H- [l]-bentsopyraani-3-amiini-hydrokloridi, jonka sul.p.

219 - 221°.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:

Hyvin sekoitettavaan liuokseen, jossa on 36,4 g 5-me-toksi-2H-[l]-bentsopyraania 300 ml:ssa asetonia ja 100 ml:ssa vettä, lisätään 29 g N-bromisukkinimidiä annoksittain 5 minuutin kuluessa. Hämmennetään 4 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen reaktioseos laimennetaan vedellä ja tuote uutetaan eetterillä. Yhdistetty eetteri-fraktio pestään vedellä, jonka jälkeen se kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjössä. Kitei- 3i 86720 nen jäännös hierretään eetteri/heksaani-seoksen kanssa ja saadaan trans-3-bromi-4-hydroksi-5-metoksi-3,4-dihydro-2H-[1]-bentsopyraani.

Suspensioon, jossa on 5,0 g natriumhydridiä 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain samalla hämmenntäen liuos, jossa on 13 g trans-3-bromi-4-hydroksi-5-metoksi-3,4-dihydro-2H-[1]-bentsopyraania 150 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Hämmennetään 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen reaktioseos suodatetaan suodatuskennon läpi ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 150 ml:aan tolueenia, lisätään 1,0 g vedetöntä sinkkijodidia ja seosta keitetään palautus jäähdyttäen 15 minuuttia. Reaktioseos suodatetaan läpi 120 g:sta piihappogeeliä, eluointiaineena metyleeniklori-di, saadaan 5-metoksi-3,4-dihydro-2H-[l]-bentsopyran-3-oni (5-metoksi-kroman-3-oni) öljynä.

Esimerkki 10:

Liuokseen, jossa on 8,55 ml difenyylifosfiinia 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään 22 ml 2,2 H n-butyylitiumia heksaanissa 0°:ssa. Muodostuneeseen liuokseen lisätään 7,3 g 5-metoksi-3,4-dihydro-N-N-dipropyyli-2H-[1]-bentsopyraani-3-amiinia liuotettuna pieneen määrään tetrahydrofuraania, ja reaktioseosta keitetään palautus jäähdyttäen 4 tuntia. Reaktioseos laimennetaan eetterillä ja tuote uutetaan 3 N kloorivetyhapolla. Vesipitoinen kerros pestään eetterillä, jonka jälkeen se neutraloidaan natriumbikarbonaatilla ja tuote uutetaan mety-leenikloridilla. Kuivataan magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan asetonitriili/eetteriseokseen. Hapotetaan 3 N etanolipi-toisella kloorivedyllä, jonka jälkeen saadaan 5-hydroksi- 3,4-dihydro-N,N-dipropyyli-2H-[l]-bentsopyraani-3-amiini-hydrokloridi, joka sulaa 206 - 210°:ssa.

32 86720

Esimerkki 11; A) Suspensioon, jossa on 55 mg natriumhydridiä 10 mlrssa dimetyylisulfoksidia, lisätään 290 mg 5-hydroksi-N,N-di-propyyli-3,4-dihydro-2H-[1]-bentsopyraani-3-amiinia. 15 minuutin kuluttua huoneen lämpötilassa lisätään 180 mg etyylijodidia ja reaktioseosta hämmennetään 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin poistetaan tyhjössä ja reak-tioseos laimennetaan vedellä. Tuote uutetaan eetterillä ja orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös otetaan talteen eetteriin ja hapotetaan 6 N etanolipitoisella kloorivedyllä, saadaan 5-etoksi-N,N-dipropyyli-3,4-dihydro-2H-[1]-bentso-pyraani-3-amiini-hydrokloridi, joka sulaa 135 - 137°:ssa.

Samalla tavalla valmistetaan: B) 5-propyloksi-N,N-dipropyyli-3,4-dihydro-2H-[1]-bent-sopyraani-3-amiini-hydrokloridi, joka sulaa 127 -128°:ssa.

Esimerkki 12: A) Liuokseen, jossa on 2,86 g 5-hydroksi-3,4-dihydro- N,N-dipropyyli-2H-[1]-bentsopyraani-3-amiini-hydroklori-dia 40 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 3,9 g di-iso-propyylietyyliamiinia ja 1,6 g pivaloyylikloridia, ja seosta hämmennetään 16 tuntia. Laimennetaan metyleeniklori-dilla, jonka jälkeen reaktioseos pestään vedellä ja kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjössä. Lisäämällä riittävä määrä isopropanolipitoista bromivetyä saadaan 5-trimetyyliasetoksi-3,4-dihydro-N,N-dipropyyli-2H- [1]-bentsopyraani-3-amiini-hydrobromidi saostumaan, sen sulamispiste on 130 - 139°.

Samalla tavalla valmistetaan: B) 8-trimetyyliasetoksi-3,4-dihydro-N,N-dipropyyli-2H- [l]-bentsopyraani-3-amiini-hydrokloridi, joka sulaa 195 - 196°:ssa.

33 86720

Esimerkki 13:

Liuokseen, jossa on 100 g 5-etoksi-3,4-dihydro-2H- [1]-bentsotiopyran-3-onia 900 ml:ssa tolueenia, lisätään 975 g [192 ml) di-n-propyyliamiinia ja 220 mg dikloori-etikkahappoa. Liuosta keitetään palautusjäähdyttäen ja vesi, joka muodostuu, kerätään Dean-Stark-loukkuun. Keitetään palautusjäähdyttäen yön yli, jonka jälkeen liuotin poistetaan ja saadaan öljy, joka NMR-spektrin mukaan on enamiinisten kaksoisidosisomeerien N,N-dipropyyli-5-etok-si-2H-[l]-bentsotiopyraani-3-amiinin ja N,N-dipropyyli-5-etoksi-4H-[l]-bentsotiopyraani-3-amiinin seos. Raaka tuote käytetään pelkistyksessä.

Liuokseen, jossa on 137 g enamiinistä seosta 308 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään liuos, jossa on 32,6 g natriumsyanoboorihydridiä 308 ml:ssa tetrahydrofuraa-nia. Yhdistetty liuos jäähdytetään 5°:seen ja tähän lisätään tipoittain 300 ml etikkahappoa, lämpötila pidetään samanaikaisesti alle 5°:n.

Kun lisäys on tapahtunut kokonaan, seoksen annetaan seistä yön yli huoneen lämpötilassa ja liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan seokseen, jossa on 500 ml eetteriä ja 500 ml vettä. Sen jälkeen seos tehdään emäksiseksi konsentroidulla, vesipitoisella ammoniumhydroksidiliuoksella. Vesipitoinen faasi pestään vielä 50 ml:11a etyylieetteriä. Yhdistetyt, orgaaniset faasit pestään 240 ml:11a 6 N kloorivetyhappoa ja happoiset pesuerät pestään sen jälkeen takaisin etyy-lieetterillä, joka hylätään. Happoinen liuos tehdään emäksiseksi konsentroidulla ammoniumhydroksidilla, jonka jälkeen uutetaan etyylieetterillä. Yhdistetyt, orgaaniset uutteet pestään vedellä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan tumma öljy.

Tislaamalla raaka amiini saadaan kullanruskea öljy, kieh.p. 160 - 165°/0,6 mm; puhdistettu amiini liuotetaan etyylieetteriin ja tähän liuokseen johdetaan kloorivety-

34 8 6 7 2 O

kaasua, kunnes liuos on jonkin verran hapan. Suola kiteytyy hitaasti. Muodostunut suola kiteytetään uudestaan vedestä (50 ml), saadaan 3,4-dihydro-N,N-dipropyyli-5-etoksi-2H-[1)-bentsotiopyraani-3-amiini-hydrokloridi, SUl.p. 174 - 175°.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:

Lietemäinen seos, jossa on 1,53 kg etyyli-a-(2,5-di-oksosykloheksyyli)-asetaattihydraattia 7,7 litrassa mety-leenikloridia, kuumennetaan palautuslämpötilaan, jonka jälkeen lisätään tipoittain 1,80 kg tionyylikloridia 1,75 tunnin kuluessa. Liuosta keitetään palautusjäähdyttäen 3 tuntia, jonka jälkeen haihdutetaan tyhjössä, saadaan öljy, joka tislataan, ja saadaan a-(2-kloori-6-oksosyklo-heks-l-enyyli)-asetaatti keltaisena öljynä; kieh.p. 115 -1250/0,2 mm.

Liuokseen, jossa on 700 g (3,23 M) a-(2-kloori-6-ok-sosykloheks-l-enyyli)-asetaattia 2,1 litrassa vedetöntä etanolia, lisätään 410 g etyylimerkaptoasetaattia. Sen jälkeen tähän liuokseen lisätään tipoittain 1,5 tunnin kuluessa 5°:ssa liuos, jossa on 301 g kalium-n-butoksidia 1,8 litrassa vedetöntä etanolia. Tätä seosta hämmennetään vielä 2 tuntia tässä lämpötilassa, jonka jälkeen pidetään yön yli huoneen lämpötilassa. Liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös sekoitetaan 3 litran kanssa etyylieetteriä ja vettä. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä, saadaan etyyli-α-(2-etoksikarbonyylimetyylitio-6-oksosykloheks-l-enyyli)-asetaatti vaalean keltaisena öljynä.

Liuokseen, jossa on 156 g etyyli-α-(2-etoksikarbonyy-limetyylitio-6-oksosykloheks-l-enyyli)-asetaattia 500 ml:ssa etikkahappoa, lisätään etikkahappoanhydridiä.

Liuos kuumennetaan 100°C:seen ja lisätään liuos, jossa on 53 g rikkihappoa 250 ml:11a etikkahappoa, kunnes kaasun kehittyminen lakkaa, jonka jälkeen liuotin poistetaan suurtyhjössä, saadaan öljy, joka sekoitetaan eetterin ja 35 86720 veden kanssa. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen kerros pestään vedellä, kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla neutraaliksi, jonka jälkeen taas vedellä. Sen jälkeen orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, saadaan etyyli-6-asetoksi-2-(etoksi-karbonyylimetyylitio)-fenyy-liasetaatti öljynä.

132 g etyyli-6-asetoksi-2-(etoksikarbonyylimetyyli-tio)-fenyyliasetaattia lisätään huoneen lämpötilassa liuokseen, jossa on 34 g ammoniakki 1 litrassa vedetöntä etanolia. Seisotetaan 2 tuntia, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös sekoitetaan metyleenik-loridin ja 1 N kloorivetyhapon kanssa. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen kerros pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä, saadaan (kuten NMR osoittaa) etyyli-6-hydroksi-2-etoksikarbonyylitiometyyli-fenyyliasetaatti öljymäisenä nesteenä.

Liuokseen, jossa on 20,0 g etyyli-6-hydroksi-2-etok-sikarbonyylimetyylitio-fenyyliasetaattia 200 ml:ssa vedetöntä etanolia, lisätään 10,3 g dietyylisulfaattia. Tähän lisätään annoksittain 7,52 g kiinteää kalium-tert.-butok-sidia, lämpötila pidetään alle 30° kylmävesihauteella. Hämmennetään yön yli huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös sekoitetaan eetterin ja veden kanssa. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen kerros pestään 40 ml:11a 0,05 N jääkylmää natriumhydrok-sidiliuosta lähtöaineen poistamiseksi. Eetterikerros pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä, saadaan (kuten NMR osoittaa) etyyli-6-etoksikarbo-nyylimetyylitio-fenyyliasetaatti öljynä.

Liuokseen, jossa on 17,8 g 6-etoksi-2-etoksikarbonyy-limetyylitio-fenyyliasetaattia 112 ml:ssa etanolia, lisätään liuos, jossa on kaliumhydroksidia (85%:inen, 7,21 g) 28 ml:ssa vettä. Liuosta keitetään palautusjäähdyttäen 2 36 86720 tuntia, konsentroidaan tyhjössä etanolin poistamiseksi ja laimennetaan 200 ml:11a vettä. Lisätään 10 ml 12 N kloo-rivetyhappoa. Tuote, joka alkuaan saostuu öljynä, kiteytyy hitaasti. Kun kiteytyminen on tapahtunut kokonaan, suodatetaan kiinteä aine, kuivataan ilmassa 2 tuntia, jonka jälkeen kuivataan tyhjössä 50°:ssa, saadaan 6-etoksi-2-(karboksimetyylitio)-fenyylietikkahappo, sul.p. 147 - 150°.

Suspensioon, jossa on 12,4 g dihappoa 115 ml:ssa etikkahappoanhydridiä, lisätään 10,6 g vedetöntä natrium-asetaattia. Tämä seos kuumennetaan palautuslämpötilaan (kaasun kehittymistä) ja pidetään tässä lämpötilassa 20 minuutin ajan. Liuos haihdutetaan ja jäännös sekoitetaan eetterin ja vesipitoisen natriumkarbonaatin kanssa. Karbo-naattiliuosta käytetään niin paljon, että liuos jää emäksiseksi. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen kerros pestään vielä karbonaattiliuoksella, jonka jälkeen vedellä neutraaliksi. Eetteriuutteet kuivataan sen jälkeen vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan Öljy, joka tislataan ja saadaan 3-asetoksi-5-etoksi-2H-[1]-bentsotiopyraani, kieh.p. 155 - 163°/0,25 mm.

Liuokseen, jossa on 16,3 g enoliasetaattia 147 ml:ssa etanolia, lisätään liuos, jossa on 149 ml 12 N kloorive-tyhappoa laimennettuna 16,4 ml:11a vettä. Tätä liuosta keitetään palautusjäähdyttäen 6 tuntia ja konsentroidaan tyhjössä etanolin poistamiseksi. Vesipitoinen jäännös uutetaan sen jälkeen eetterillä. Orgaaninen uute pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella kunnes uute jää emäksiseksi, sen jälkeen pestään vedellä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä, saadaan, kuten NMR osoittaa, 5-etoksi-3,4-dihydro-2H-[1]-bentsotiopyran-3-oni öljynä.

Claims (7)

1. 37 8 6 7 2 O
2. 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, kaavan (IA) mukaisten 3-amino-dihydro-[lJ-bentsopyraanien ja 5 -bentsotiopyraanien valmistamiseksi Ru ?3 (IA), I II I \ \ * * R 2 >< / N,/
3. 10 Z Rs jossa kaavassa Z tarkoittaa happea (O) tai rikkiä (S); R, tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; R2 tarkoittaa alempialkyyliä; R3 tarkoittaa vetyä, hydroksia, alempial-15 koksia tai asyylioksia; R4 tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä, halogeenia, hydroksia, alempialkoksia tai asyylioksia ja Rs tarkoittaa vetyä tai hydroksia; niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 20 a) kaavan (II) mukainen yhdiste /\/V;=x (II), Ru-+ Il I 25 >./-v Rs jossa Z ja R3 - Rj tarkoittavat samaa kuin edellä, X tarkoittaa oksoa tai X tarkoittaa reaktiokykyistä, esteröi-tyä hydroksia yhdessä vedyn kanssa; kondensoidaan kaavan 30 (III) mukaisen yhdisteen kanssa R'\ NH (III) 35 jossa R, ja R; tarkoittavat samaa kuin edellä; tai 38 86720 b) kaavan (IV) mukainen yhdiste __Y ς Ru-H- Il I (IV), A' V Rs jossa Z ja Rj - R5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on NH2, NHR1 tai NHR2, alkyloidaan kaavan (V) mukaisen alem-10 pialkanolin reaktiokykyisen esterijohdannaisen kanssa R, - OH tai Rj - OH (V) joissa Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai alde-15 hydin kanssa, joka vastaa kaavaa R, - OH tai R2 - OH, pelkistävissä olosuhteissa; tai c) kaavan (VI) mukainen yhdiste
4. 20 R Ri»—f II i \ (VI), 2 25 jossa Z, R,, R2, R* ja Rs tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3 tarkoittaa eetteröityä hydroksia, lohkaistaan kaavan (IA) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 tarkoittaa hydroksia; ja haluttaessa mainittu, kaavan (IA) mukainen yhdiste, jossa R3 tarkoittaa hydroksia, asyloi-30 daan kaavan (IA) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 tarkoittaa asyylioksia; tai haluttaessa mainittu, kaavan (IA) mukainen yhdiste, jossa R3 tarkoittaa hydroksia, muutetaan kaavan (IA) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 tarkoittaa alempialkoksia; tai 35 39 86720 d) kaavan (VII) mukainen yhdiste V (VII) 5 Ϊ !!··" \, ( Λχ V Rs jossa Z ja R, - Rs tarkoittavat samaa kuin edellä ja sidokset, jotka on esitetty katkoviivoilla, tarkoittavat 10 kaksoisidosta, joka sijaitsee missä tahansa esitetyssä kohdassa, pelkistetään; e) kaavan (Vili) mukainen yhdiste 15 /\ /\ Rl,-4' Il (VIII), • · · · ft ~t J<-' v » Rs 20 jossa Rö on R, tai R2; Z ja Ri - Rs tarkoittavat samaa kuin edellä; ja R7 tarkoittaa 1-6 hiiliatomia sisältävää alempialkyyliä, 1-6 hiiliatomia sisältävää aryyli-alempialkyyliä tai vetyä, pelkistetään, 25 ja haluttaessa kaikissa näissä reaktioissa suojataan väliaikaisesti mikä (mitkä) tahansa häiritsevä(t) ryhmä(t), ja sen jälkeen muodostunut kaavan (IA) mukainen yhdiste eristetään; ja/tai muodostunut, kaavan (IA) mukainen yhdiste muutetaan toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteek-30 si, ja/tai muodostunut, vapaa yhdiste muutetaan suolaksi tai muodostunut suola vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi ja/tai saatujen isomeerien tai rasemaattien seos erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi tai rasemaateiksi, ja/tai saatu rasemaatti erotetaan optisiksi antipodeiksi. 3!)
5. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 3,4-dihydro- “o 86720 N,N-dipropyyli-5-hydroksi-2H-[l]-bentsotiopyraani-3-amiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
6. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 5 siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 3,4-dihydro-N,N-dipropyyli-5-etoksi-2H-[1]-bentsotiopyraani-3-amiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
7. 10 Patentkrav: