PT93553A - Processo para a preparacao de derivados de azaciclicos - Google Patents

Description

*

0 presente invento refere—se a novos derivados azací-clicos, a processos para a sua preparação e â sua utilização na medicina3 particularmente como analgésicos»

Os compostos que são agonistas para k—receptores actuam como analgésicos através da interacção com k-receptores opióides» A vantagem dos agonistas para k-receptores sobre os agonistas para μ-recaptores clássicos., tais como a morfina* reside na sua capacidade para causarem analgesia sem no entanto produzirem efeitos comportamentais idênticos aos da morfina nem causarem habituação» 0 Pedido de Patente Europeia publicado MS 232612 revelai um grupo de derivados azacíclicos que apresentam agonismo relativamente a k-receptores sem produzirem alguns dos efeitos compor— tamentais da morfina e produtos análogos* possuindo por isso uma utilidade terapêutica potencial como analgésicos»

Foi agora descoberta uma nova classe de derivadas azacíclicos estruturalmente aparentados em que o núcleo azacícli-co possui pelo menos um substituinte* que revelam um forte agonismo relativamente a k-receptores sem produzirem qualquer dos efeitos comportamentais indesejados atrás referidos»

Além disso* os derivados desta nova classe tendem a revelar uma seção mais duradoira relativamente a derivados azacíclicos não substituídos correspondentes* mantendo não obstante uma actividade analgésica eficaz»

Os derivados da nova classe possuiem também actividade diurética* o que indica serem potencialmente úteis no tratamento de estados hiponatrémicos em mamíferos» φ 'Λ

De acordo com o presente invento, ê proporcionado um composto, ou um seu solvato ou sal, de fórmula <I)s

(I) em ques RCO ê um grupo acilo em que o grupo R contém um anel aromática carbocíclica ou aromático heterocíclico substituído ou xnsubstiiuído?

Rj e R0 são independentemente um do outro grupos hidrogénio, C^-C^ alquilo, C^-C^ alquenilo, cicloalquilo dli C4~cio cicloalquilalquilo, ou formam em conjunto um grupo C0-CR polimetileno ramificado ou linear ou C^-C^ alquenileno, faeulta-tivamente substituído com um heteroátomo? Fí-^ é hidrogénio, Cj“C^ alquilo, de preferência metilo ou etilo, ou fenilo, ou R-, em coniunto com R formam um grupo

ô I -(CH2)^- ou -<CH,)4* e Rg são independentemente um do outro hidrogénio, hidroKi, halogéneo, de preferência flúor, C^-C^ alquilo, de preferência metilo ou etilo, ou arilo, de preferência fenilo, na condição de RA como Re- não sarem simultaneamente hidrogénio? e p é um número ιπϊεΊγο de 1 a 4, de preferencia. 2»

¢, $ e Rg podem estar localizados no mesmo ou em diferentes átomos de carbono do núcleo azacíciica.

Mo sentido em que é aqui utilizada, o termo “grupo carboxílico aromático" inclui anéis simples ou fundidos, com 6 a 12 átomos de carbono no anel, e o termo "grupo heterocíclico aromático" inclui anéis simples ou fundidos com S a 12 átomos no anel, incluindo até um máximo de quatro heteroátomos em cada anel, seleccionados entre oxigénio, azoto e enxofre.

Quando o grupo carboxílico ou heterocíclico é um sistema de dois anéis fundidos, um ou ambos os anéis podem ter características aromáticas. A circunstância em que um dos anéis é aromático e o outra é nSa aromático é considerada adequada.

Os grupos C^-C^ alquila podem ser lineares ou de cadeia ramificada e constituem exemplos metilo, etilo, propilo, n-butilo, n-pentilo ou jv-hexilo, de preferência metilo.

Constituem exemplos de grupos alquenilo 1— e 2-propenilop um exemplo de um grupo C^-C^ cicloalquilo é ciclo-propilo, e um exempla de um grupo C^—C^ cicloalquilalquila é cíclapropil metilo.

Quando e em conjunto formam um grupo polimetileno linear ou ramificado, sito exemplos propileno, butileno, pentileno ou hexileno, de preferência butileno ou i—mstil—butileno. Como grupo alquilerto, Rj-R2 podem ser, tipicamente, -CH2~CH=CH”CH2’ Constituem exemplos de heteroátomos oxigénio e enxofre, em particular oxigénio, e -CHjCHjOCH^j- é um exemplo de um grupo polimetileno substituído com um heteroátomo adequada.

(II) ^/(R6 )m - (CHR7 ) n-X—Ar (R6a)m'

Tf é 0, í ou 21 m é 0, 1 ou 2 5 m' é 0, 1 ou 2, m + m' i 2 X ê uma 1igaçso directa, ou 0, S ou NRg em que Rg ê hidrogénio ou C,-C^ alquilo.

Ar é uííi grupo carbocíclico ou. heterocic 1 ico substituído au ins-u.hstitu.ído, cada um dos radicais R. e R " £3 Ô é C«-C, alquilo, C._-Cé, aiquenilo, C„-C, X U Uf -w Í~í alquinilo, C,-C·, haloalquilo, C„-C, haloalquenilo, C^--C, haloalquinilo, fenilo facultativamente substituí- Â. C3 do„ fenil 0.,--0, alquilo facultativamente substituído, i o hidroKi, 0,--0, alcoxi, tiol, C,--C, alquiltio, 0,“04 I a · I a ^ i a haloalcoxi, C^-C^ haloalquiltio, halogéneo. NU, CN, CF. -OCF- -OCHF, •"3 Ϊ

-OCF„CF„H, ~QCC1„CF

-COOR Q ?

-CONRlftRíl, -S07jR1?, -S03SmR^Rí4 e -CORig sa que cada um dos radicais a Rig é independentemente um do outro hidrogénio, Cj-C^ alquilo, fenilo facultativamente substituído ou fenil Cj—0^ alquilo facultativamente substituído. au quando m é 2 e m' é 0, dois radicais R, , formam um qrupo C~,~C, o ~ U â ρα1imeti 1eno, e

CS

Ry é hidrogénio ou C,-C^ alquilo, tal como meti lo ou etilo» F,. Cl e Br constituem halogénios preferidos»

Quando dois Rt estão 1 iciados, formam de preferência, um anel fundido ciclopentilo ou ciclobexilo:.

Ar é, de preferência, fenilo, e R, ou R.* encontra-se, è> ts de preferência, na posição meta e/ou para» R, ou R," é, de preferência bromo, cloro ou CF_.» em ò a ' o · particular na posição meta ou para, X é, tipicamente, oxigénio ou uma ligação directa, e n é, tipicamente, Θ ou i»

Um outro grupa R preferido tem a fórmula (lia)

o grupo “íCHR7)'n“X—, que è tal como foi definido na fórmula II, está na posição meta ou para relativamente a YR„ ou Rv, λ y Y é >0=0, >CHQH, -S-0 ou —SO^ij cada um dos radicais Rv e R é -C^ alquilo, ou f

Rw e Rv estão ligados um ou outro e Rv representa -(Z) - em que m é % ou í e Z ê 05 3 ou NR„, em que R„ é hidrogénio ou C1 -C'A alquilo,* e R representa -CCH._,) - em que q é um número inteiro de $ ·£» C| 1 a 4,, de preferência 2 ou 3.

Um subgrupo preferido da fórmula (lia) é um grupo de fórmula Cllb)

(OVq (ilb) em que Y, Z, m, q e a posição de -CR-,-* são tal como foram definidos para a fórmula ÍIIa>„

De preferencia* q é 2 quando Z ê oxigénio e m é 15 e q é 3 quando m é 0»

Um outro subgrupo da fórmula Cila) preferido é o grupo de fórmula (llc)

(Ilc) em que Y é C=0 ou CHOH, tanta R como R, são C,~C, alauilo, de * K J lo* preferência metila, e a posição de ~CH?- é tal como foi definida para na fórmula (lia),

Os compostos de fórmula I ou os seus sais ou solvatos apresentam-se da preferência sob forma farmaceuticamente aceitável ou substancialmente pura, Por forma farmaceuticamente aceitável entende-se, inter alia, com um grau de pureza farmaceuticamente aceitável excluindo aditivos farmacêuticos usuais tais como diluentes ou suportes, e não incluindo qualquer substância considerada tóxica aos níveis normais de dosagem,

Uma forma substancialmente pura conterá, de um modo geral, pelo menos 50% íexluindo os aditivos farmacêuticos usuais), de preferência 75'%. com mais preferência ainda 9Θ% e de modo ainda mais preferido 95% do composto de fórmula I ou do seu •sal au sol vaia.

Uma forma farmaceuticamente aceitável preferida, é a forma cristalina, incluindo essa forma numa composição farmacêutica. No caso dos sais e solvatos-, as fracçSes iónicss e solventes adicionais devem ser também não-tóxicas.

Os exemplos composto de fórmula I ácidos farmacêuticos maleico, clorídrico, salicílico, cítrico, banzóico, ascórbico e de um sal farmaceuticamente aceitável de um incluem os sais de adição de ácido com os convencionais, por exemplo, os ácidos bromídrico, fosfórico, acético, fumârico, láctico, mandélico, tartárico, succínico, me t anossuIfónica.

Os exemplos de um solvato de um composto de fórmula (I) farmaceuticamente aceitáveis incluem o hidrata»

Os compostos de fórmula íl) possuem pelo menos um centro assimétrico, existindo por isso em mais de uma forma esiereoísofflérica* 0 invento abrange todas essas formas e suas misturas, incluindo racematos» 0 presente invento proporciona também um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) que compreende fazer reagir um composto de fórmula CIII) ou um seu sal ou solvatos

(III) ^ N CHK^NR R H j em que R^, R^, R^ e p são tal como foi atrás definido para a fórmula (I> e R'j e R'? são e R2 tal como foi definido para a fórmula íl) ou um grupo ou um átomo convertívsl em R1 e R,-,, com um composto de fórmula ROO.OH ou um seu derivado reactivo, em que R' é R tal como foi definido para a fórmula íl), ou um grupo convertívsl em R, para formar um composto de fórmula íla)%

(CH,) CHRoNR1r2 (ia) co-r' ·/ - Λ6- "'U ί SAN, e em seguida efectuars facultativamente., um ou mais dos seguintes fíclSSOS 5 a) quando R', R' ou R‘- são diferentes* de Fu R„ e i k* X b-, se converter R' 5 R' , ou. R’^ em R, K ^ ou R.-, para se obter £m um composto de fórmula (I), b) quando R', R' e R'^ são R, X .c Rj ou R.-, se conver ter R., ou R.-S em outros R 5 R1 ou R.-, para se obter um composto de fórmula (I), * c > se formar um sal e/ou um so Ivato do composto de fórmula (I) obtido» Ds > cloretos de ácidos- e os anidri dos de ácidos 0 !£ constituem derivados ac ti vos de R'' -C--OH adequados» Um outro derivado adequado é u.m anidrido misto formado entre o ácido e um cloroformato de alquilo»

Por exemplo, mediante a utilização de métodos estandai-— dizados bem conhecidos das especialistas da técnica, o composta w' de fórmula (III) pode ser ligados a) a um cloreto da ácido na presença de uma base orgânica ou inorgânica, ^ b) ao ácido na presença de diciclohexil carbodiimida, N-dimetilaminopropi1-N'—eti1 carbodiimida ou carbonil diimidazo- le, 12

c) a uni anidrida mista produzida in situ. a partir da ácido e de um cloro-formato de alquilo (por exemplo,, etilo).

Deve ser tomada sm canta o facta de um composto de fórmula (la) poder ser convertido num composto de fórmula <I> ? ou de um composta de fórmula (!) podeer ser convertido noutra composto de fórmula ÍI), por interconversão de substituintes adequadas» Deste modo, certas compostas de fórmula íl> e (Ia) são intermediários úteis na formação de outras compostos do presente invento»

Rj ' e R^' podem ser grupos alquilo e ser convertidos, em átomos de hidrogénio R.,’/R,,' por meio de desalquilação de amina convencional. Quando R * ou R._' é benzilo ou benzilo substitui- 1 Á do, pode ser convertido num átomo de hidrogénio ou. por meio de hidrogenaçlo catalítica ou por outro método de redução» Rj' e R0' enquanto átomos de hidrogénio podem ser convertidos em grupos .t£ alquilo Rj e R? por meio de alquilação de amina convencional, ou por meio de acilaçlo seguida de redução» ' e R,' são, de preferãncia, R^ e R?3 respectivamente»

Os processoas atrás descritos proporcionam de um modo geral uma mistura diastereomârica que pode ser subsequentemente resolvida nos seus isómeros mediante cromatografia de coluna»

Q 0 composto R'-C-OH é típico da fórmula ílld) KO-CO- (CHR3 )n-X- •Ar \ (r6) m (Ild) m em que R^" é R^ e (R^5)' é R^ tal como foram definidos para a fórmula (II), ou um grupo ou é.torno convertível em R, ou R, , ò o sendo as outras variáveis tal como foram definidas para a fórmula (ID-

As conversões dos substituintes R ’ ou (R,“)' no qrupo 6 6 aromático Ar a fim de se obter R, ou R,tó slo, de um modo geral, & Ô conhecidas dos especialistas em quimica aromática» R/ é de a & preferência R, e <R,)' é de preferência R. €3 0 o

Os compostos de fórmula <I> podem ser convertidos nos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis por reacção com os ácidos orgânicos ou minerais apropriados» Os solvatos dos compostos de fórmula (I) podem ser formados por cristalização ou recristalização a partir do solvente apropriado» Os hidratos, por exemplo., podem ser formados a partir de cristalização ou recristalização a partir de soluções aquosas, ou de soluções em solventes orgânicos contendo água»

Também os sais ou solvatos dos compostos de fórmula íl) que não são farmaceuticamente aceitáveis podem ser úteis como intermediários na produção de sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Por isso, tais sais ou solvatos fazem também parte deste invento ~ 14 - -s- f

.> ·) Γ' í, ·'

Tal cama foi atrás referido, os compostos de fórmula (I) existem sob mais de uma forma esisreomérica e os processos do invento produzem misturas daquelas» Os isémeros individuais podem ser separados um do outro por resolução, utilizando um ácida opticamenbte activo tal como o ácido tartárico» Em alterna-tiva, uma síntese assimétrica proporcionará uma via para chegar à forma individual»

Os compostos de fórmula (III) em que ê H podem ser ·-» preparados a partir de compostos de fórmula (IVa) de acorda cam a seguinte Esquema de ReacçSo i s <CH2>p „ N-protecçao

N COOH H Μ* R4 +R1 R2 »H (CH2)irT^f-R. N ^COOH \N p £ CONRj' R2' (IVa ) < Va) (Via) N-desprotecgão_i - ·-? 2 ' —i Rpducao (ch0) - -Ur4—-—* 2 jp νΛ:ι ( VI Ia) H -0NRIR2 H ' ( IIIa)

Esquema de Reacção 1

Neste esquema, o composto de fórmula (IVa) é primeira-mente protegida com azoto por meio de um grupo protector P convencional, tal como etoxicarbonilo ou t-butiloxicarbonilo, dando origem ao composto de fórmula (Va) que é feito reagir com a amina R., *R0'NH (em que ' e R.-,' são tal como atrás foram 1 Àm xá

definidos) a fim de dar origem à amida N-protegida (Via).. Esta é N-desprotegida de modo convencional, e a amida básica (VIIa) resultante é reduzida à diamina (Illa) por reacção com reagentes redutores tais coma, por est», complexo borano-dimetilsulfureto ou hidreto da alumínio e lítio» AIternativamente, o ácido M--protegido (Va) é reduzido a um álcool primário que ê convertido num éster reactiνα, por exemplo com ácido metanossu.1 fónico ou ácido p—toluenossulfónico, e o éster é feita reagir com A desprotecção do azoto do anel dá origem á diamina (Illa).

Em alternativa, compostos de fórmula (III) em que R-,=H •Jl* e p=2 podem ser preparados a partir de compostos ds fórmula <IVb> de acordo com o seguinte Esquema de ReacçSo 2» N (iVb )

CN . rfírfnnãn * / --y

L1A1H4 ,R5

(VIIb> 1 redução

(Illa) *

Esquema de Reaccão 2

Neste esquema3 o composto de fórmula (IVb> é reduzido cataiiticamente, ou. por meia de agentes químicos de redução adequados, para dar origem á aminometilpiridina (Vb> correspondente, que pode ser transformada em (Vlb) por meio de acilação com R^'CDC1, em que R^a* contém menos um átomo de carbono do que R1', e de aXquilação com um haieto de alquilo Cl e uma base forte (por εκ» NaH), em que * e R,,' são tal como foram atrás definidas» A amida básica (VIb> resultante ê reduzida para dar origem à amina (VIIb) mediante reacçSo com um agente redutor adequado, por ex« hidreto de alumínio ε lítio» Finalmente, a redução do anel de piridina de (VIIb) para dar origem à diamina (Illa) pode ser obtida por meio de redução catalítica, .utilizando-se para o efeito um metal tal como Pt, Rh ou Ru como catalisador e ácido acético ou trifluoroacético como solventes ou mediante redução com um metal alcalina tal como sódio ou potássio num solvente alcoólico»

Os compostos de fórmula (III) em que R-^ é hidrogénio ou alquilo podem também ser preparados a partir de compostos de fórmula (IVc) de acordo com o seguinte Esquema de Reacção 3s

Esquema de Reacra» ^

Nests esquemad composto de fórmula ÍIVc) è convertido por métodos conhecidos no seu intermediário reactivo (Vc),, em que X é um derivado asilo, mesilo ou tosilo, ou um átomo de haioqé--nio. A reacçSo de (Vc) com a amina R1'R2-'Nh (em que Ry' e ^2 S^° CDmo atrás foram definidos) dá origem ao composto (VIc) que é reduzido por métodos catalíticos ou químicos, tal como foi descrito no Esquema 2,

Os compostos de fórmula (ΙΠ5 em que R-^ é hidrogénio e p=2 podem também ser preparados a partir de compostos de fórmula (IVd) de acordo com o seguinte Esquema de ReacçSo 4. Este esquema é particularmente adequado para a preparação de compostos de fórmula (!!!) em que ou. Rg é hidrotcilo.

(IVd)

R^RjNH COOEt ch3cooh

CF3COOH

CON

PtOj/Hj'40Psi \, R1

1B »1 Â ? U N

(III) ---y (vid)

Esquema de Rsaccão 4

Os compostos de fórmula (IVa), (IVb), (IVc) e (IVd) sSo compostos conhecidos ou podem ser preparados por processos análogos aos de compostos conhecidos. Constituem referências na literatura adequadas para a preparaçao destes compostas, as seguintes s Fórmula (IVa)s J. Med. Chem. 27, 216-223 (1984)¾ J * Org, Chem, 5©, 5©32, 1985| Tetrahedron Letters 24, 5339, 1983 Fórmula (IVb)5 J. Am. Chem. Soc. 78, 5842 (1986) Fórmula (IVc)s CoA» 81, 1340Θ (1974) Fórmula (IVd J. Het. Chem 665, 1986 ίι< 'ϊ ίι< 'ϊ

por exemplo, (KO.C. 27 (19660, , piara compostos em que R é

Os compostos de fórmula conhecidos.ou podem ser preparados dos por métodos conhecidos» EVer, 7Φ—76? Chem» Lett„ (Í931), 367—37© de fórmula (lia), (IIb> ou (Iic>3«

Os produtos intermédios de fómula (III) e os seus sais e solvatos atrás descritos são compostos novos e, como tal, constituem um outro objecto deste invento.

Tais sais e solvatos de produtos intermédios de fórmula (III) são, de preferência, iguais aqueles que foram descritas parai os compostos de fórmula (I>« A actividade dos compostos de fórmula (I) em testes analgésicos padrão indica possuirem estes uma utilidade terapSu-tica potencial no tratamento da dor e de estados hípanatrémicos»

Consequentemente, o presente invento proporciona também um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou. solvato farmaceuti-casoents aceitável, para utilização como substância terapêutica activa» 0 presente invento proporciona ainda uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, e um suporte farmaceu-ticamente aceitável» D presente invento proporciona também a utilização de um composto de fórmula (I), ou d© um seu sal ou solvato farmaceu-ticaments aceitável, na preparação de um medicamento para o tratamento da dor, ou na preparação de um medicamento para o tratamento de estados hiponatrémicos» X * ·'Χχ.····

Uni tal medicamento, s uma.composição deste invento , pode ser preparado por mistura de um composto do invento com um suporte adequado» Pode conter um diluente, um agente ligante, de enchimento , de des-integra.çao, um aromaci z ante 3 um ccrsntsj um agente lubrificante ou conservante de modo convencional.

Estes excipientes convencionais podem ser utilizados, por exemplo? tal como o são na preparação de composições de agentes analgésicos e duiréticos conhecidos»

Uma composição farmacêutica de acordo com este invento apresenta-se, de preferência, sob forma de dosagem unitária e numa forma adaptada à sua utilização nos campos médico ou veterinário, Tais preparações podem apresentar-se, por exemplo, numa forma embalada acompanhada de instruções escritas ou impressas para utilização como agente no tratamento da dor ou como diurético » fi gama de dosagens adequada para os compostos do invento depende do composta a utilizar e do estado do doente» Depende também, inter alia» da. relação entre potência e capacidade de ser absorvido e da frequência e via de administração» 0 composto ou composição de acordo com o invento pode ser formulado de modo a ser administrado por qualquer via, e apresenta-se, de preferência, sob forma de dosagem unitária ou numa forma que um paciente humano pode administrar a si mesmo numa única dose» A composição é adequada, vantajosamente, para administração por via oral, rectal, tópica, parentérica, intravenosa ou intramuscular» As preparações podem ser concebidas de modo a proporcionar uma libertação lenta do ingrediente actiνα»

forma de comprimidos, cápsulas, saquetas, ampolas, pás, grânulos, drageias, pás que podem ser reconstituídos ou preparações líquidas, por exemplo soluções ou suspensões, ou supositórios-

fts composições, por exemplo aquelas que são adequadas para administração oral, podem incluir excipientes convencionais tais como agentes ligantes, por exemplo xarope, acacia, gelatina, sorhitol, tragacanto ou polivinilpirrolidonãf agentes de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorhitol ou glicina? agentes de lubrificação para os comprimidos, por exempla estearato de magnésio| agentes de desintegração, por exemplo amido, polivinilpirrolidona, glicolato sádico de amido ou celulose microcristalina| ou agentes de estruturação aceitáveis tal como lauril-sulíato de sódio.

As composições sólidas podem ser obtidas por métodcjs convencionais de mistura, enchimento, formação de comprimidos e outros análogos. Podem ser usadas operações repetidas de mistura a fim de distribuir o agente activo por essas composições, utilizando grandes quantidades de agentes de enchimento. Quando a composição se apresenta sob a. forma de comprimido, pó ou pastilha, pode ser usado qualquer suporte adequado para a formulação de composições farmacêuticas sólidas, sendo exemplos estearato de magnésio, amido, glucose, lactose, suerose, farinha de arroz e giz. Ds comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica usual, em particular com um revestimento entérico. A composição pode apresentar-se também sob a forma de uma cápusla paar ser ingerida, por exemplo de gelatina, que contém o composto, caso seja desejado com um suporte ou outros excipientes. £

As composições farmacêuticas para administração oral como líquidos podem apresentar-se sob a forma de, por exemplo, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem apresentas'—se sob a forma de um produto seco que ê reconstituído com água ou com outro veículo adequada antes da utilização» Essas composições líquidas podem incluir aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exempla sorbitol, xarope, meti Ice luio-se, gelatina, hidroximetilcelulose, carhoximetilcelulose, gel de estearato de alumínio, gorduras comestíveis hidrogenatías? agentes emulsionan-tes, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia? veículos aquosos ou não-aquosos, incluindo óleos comestíveis, por exemplo óleo de amêndoa, óleo de côco fraccionado, ésteres de óleos, por exemplo ésteres de glicerina, ou glico de propileno, ou álcool etílico, glicerina, água ou solução salina normal? conservantes, por exempla p-hidroxibenzoato de metilo ou propila ou ácido sórhico; e, caso seja desejado, aromatizantes ou corantes convencionais.

Os compostos de acordo com este invento podem ser também administrados por via não-oral. De acordo com práticas farmacêuticas convencionais, as composições podem ser formuladas, por exempla, para administração por via rectal sob a forma de supositório. Podem também ser formuladas de modo a poderem ser utilizadas sob forma injectável numa solução, suspensão ou emulsão aquosa ou não-aquosa num líquido farmaceuticamente aceitável, por ex» água esterilizada isenta de pirogénio ou um óleo ou mistura de líquidos parentericamente aceitáveis. 0 liquida pode incluir agentes bacteriostáticos, agentes anti-oxi-dantes ou outros agentes conservantes, tampões ou solutos de modo a tornar a solução isotónica com o sangue, agentes espessantes, agentes de suspensão ou outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis. Tais formas apresentar-se—ão sob uma forma unitária de dosagem, tal como ampolas ou dispositivos para injecçlo que não quuAJBf Λ

podem ser reutilizadas, ou sob forma, de dosagens múltiplas, tal como uma garrafa da qual pode ser retirada a dose adequada ou sob uma forma sólida ou concentrada que pode ser usada para preparar uma formulação injectável»

Tal como atrás foi referido, a dose eficaz de composto depende do composto utilizado, do estado do doente e da frequêTr* cia e via de administração. Uma unidade de dosagem conterá, de um modo geral, de 20 a mg e de prefer'ê'ncia de 3Θ a 500 mg, em particular 50, 100, 150, 200, 250, 3Θ0, 35Θ, 4Θ0, 45Θ ou 5®0 mg. A composição pode ser administrada uma ou mais vezes por dia, por exemplo 2, 3 ou 4 vezes por dia, e a dose diária total para um adulto de 7Θ kg situar-se-á, normalmente, entre 100 e 3000 mg» Em alternativa, a dose unitária conterá de 2 a 2Θ mg de ingrediente actívo e será administrada em quantidades múltiplas, caso seja desejado, a fim de ser atingida a dose diária atrás referida» Não foram observados efeitos tóxicos com os compostos· de acordo com a presente invento nas gamas de dosagem atrás referidas. 0 presente invento proporciona também um método para o tratamento e/ou profilaxia da dor e/ou. de estados hiponatrémicos em mamíferos, em particular em seres humanos, que compreende a administração ao mamífero necessitando de tal tratamento e/ou profilaxia de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal ou. solvato farmaceuticamante aceitável» ilustrando

Os composto de acordo com o presente invento e a sua preparação são ilustrados nos Exemplos que se seguem, as BisscriçSes a preparação dps produtos intermédios» 24 - •r ·<.

Os compostos dos Exemplos estão resumidos no Quadro I.

Descrição í

:14,4 g (#,11/ moles) de 2-hidroKÍfnetil—3-metil—piridina CC»A. 813 134tJ0 (1974)3 e 23 ml {#,164 males) de trietilamina foram dissolvidos em 14# ml de CH^C1„, ft solução obtida foi JÍ, arrefecida para -2#°0 e 13 ml (#,ΐέ>4 moles) de cloreto de meta-nossulfonilo foram adicionados» £ solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura de ~2#°C e evaporada no vácuo. A substância sói ida obtida foi dissolvida em 15# ml de metanol frio e à solução agitada e arrefecida para -2#°0 adicionaram-se 25 ml (#,-> moles) de Pirrcslidina» A mistura de reacçãa foi deixada de uro dia para o ou.tro sob agitação à temperatura ambiente, evaporada no vácuo e q óleo vermelho resultante foi dissolvido em 15# ml de HC1 a 10%» a fase aquosa foi lavada com duas porçoes de 60 ml ue éter5 arrefecida para €5° e tornada alcalina pela adição de NaOH sólido. A solução básica foi extraxma repatidamente com éter, qs sxtractos de éter combinados foram lavados com solução salina, secos spbre Na^SO_a e evaporados no vácuo até á secura» 0 resíduo oleosos foi destilado 130-139*8, dando origem a 16,2 9 de um óleo I.V. (puro) cm"1s 3060? 2970? 2780? 1575 R.M.N.(CDC1 S 1 5 7 ímr, 4H) 5 2,35 (s, 3H) (00 MHs) 7,1 l tfd i| 1H)| 7,4 (d. 1450. 2,6 (m, 4H>? 1H>; 8,4 <dP 1H). a 25 mm Hg ? ρ»e.. evemen te ama re1ado» <\·

Descrição 5 3-metil~2-(pirrolidin-i-iI)metil~piperidina ò g <Θ,Θ34 moles) de 3-me til--2-(pirroiidin-l-il)met.il-—piridina foram dissolvidas em Í2€> ml de álcool isoamílico e adicionaram-se 4,8 g (0,21 moles) de sódio sob u.ma atmosfera de anoto e à temperatura de 12® °C em pequenas porções, ao longo de um periodo de 4 horas» fi solução amarela que se obteve foi mantida à temperatura de 12©°C durante mais uma hora, e depois foi arrefecida e vertida sobre 3Θ g de gelo» A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída por duas vezes com éter? as fases orgânicas combinadas foram depois extraídas com duas porções de 8® ml de HC1 a 37%; a fase aquosa foi lavada com éter e evaporada no vácuo. 0 resíduo foi recolhido em 1® ml de solução aquosa de NaOH a 4®?/» e extraída com duas porções de 5€? ml de éter» Os extractos de éter combinados foram depois secos sobre sulfato de magnésio anidro» A remoção do éter proporcionou 3,8 g do produto em bruto sob a forma de uma mistura diastereomérica» Diast A/Diast B = 72/22.4 (C8L)» I.V» ípuro)s cm ^ 333®; 293®; 278®, 144®; 132€í»

Exemplo 1

Disstereómero A de hemi-hidrato de cloridrato de l-C3,4-diclorofenil)acetil-2-<pirrolidin-í-il)metil-3-metilpiper idina

τ 3,3 g (0,02 moles) de 3-metil-2~ípirr'olidin~i—il Jmet.il--piperidina da Descrição 2, dissolvidos em 50 ml de CH^Cl^, foram arrefecidos para a Temperatura de 0°C? à solução obtida foram adicionados 5 g de H^CO^ e depois 5,6 g (ô,€525 moles) de cloreto jí. '«* de 3,4—diclorofenilacetilo, sob agitação vigorosa e mantendo a temperatura a ô°C, A mistura de reacção foi depois agitada á temperatura ambiente durante 12 horas, depois o precipitado foi filtrado e o filtrado foi evaporada na vácuo até à secura. 0 resíduo oleoso (mistura de diastereómeros 8,1 q) foi cramatografado em 1O0 g de gel de sílica, sendo a eluição realizada com hexano contendo quantidades crescentes de acetato de etxlo <2Θ% a BQ %>. fts fracções recolhidas foram controladas por meio CLEP. A primeira fracção recolhida na cromatografia de coluna atrás referida revelou conter o diastereómero A numa forma quase pura e foi evaporada no vácuo até à secura. 0 composto oleoso assim obtido (1,2 g> foi dissolvido em acetato de etilo e acidulado com HC1 dissolvido em éter. 0 cloridrato que precipitou foi recristalizado por duas vezes a partir de acetona dando origem a 0,7 g ds diastereómero A puro, sob a forma de agulhas brancas, p«f» 2í 6-22Θ°C.

Ci9H27CU¥ . 1/2 H,D

Análise Elementars Valor cale. C, 55,01; H, 6,75? N, 6,75? Valor enc. C, 55,69? H, 6,85? N, 6,8€í ? I.V. <KBD s cm”1 1630? 143Θ? 132 0? 1255? 77Θ « R.M.N. (CDCl-r) s S ô 1,05 íd, 3H); 1,2-2 ,45 (m, 10H)? ΓΓ* i ·*- 5 -* ? - (8Θ MHz) (m, 3H)? 3,1-4,3 Cm, 5H>; 4 í s istema AB, 2H)? 4,9 (dd, 1H> § 7,1-7,4 <fn,3H>? 11,7 (s, amplo, 1H>« £·.

Descrição 3 3-meti1-2-í pi rro!idin-1-i1> metiI-pi peridina 6 g (0,034 moles) de 3-metil-2-(pirrolidin-i~il>metil--piperidina dissolvidos em 150 ml de CH^CDOHe e ò ml de CF^COOB,

o* O foram hidrogenados sobre 200 mg de PtO^ à temperatura ambiente e a uma pressão de 40 psi , até ter sido consumidaa quantidade teórica de hidrogénio» 0 catalisador foi separado por meio de filtração e o filtrado foi evaporado no vácuo» 0 óleo obtido foi recolhido em solução aquosa de NaOH a 40% e extraído com éter» As soluções de éter combinadas foram secas s evaporadas no vácuo, obtendo-se deste modo & g de óleo amarelo sob a forma de uma mistura diastereomérica» Relação Diast» A/Diast» B = 40/60«

Exemplo 2

Diastereómero B de cloridrato de l-(3,4-dicIorofeniI>-acetil—2-ípirrolidin-l-il>metil-3-metil~piperidina ò g (0,033 moles) de 3-metil-2~(pirrolidin-l-il)metil~ -piperidina da Descrição 3 foram feitos reagir com 7,1 g (Θ,€535 moles) de cloreto de 3,4-diclorofen.ilacetilo tal como se descreveu no Exemplo 1» 0 resíduo oleoso assim obtido (12,3 g> foi cromatografado em 15Θ g de gel de sílica, sendo a eluição realizada com hexano contendo quantidades crescentes de acetato de etilo (2Θ7» a 1007»)»

As fracçSes recolhidas foram controladas por meio de CLEP» Verificou-se que as últimas fracçSes continham o diaste-reómero B sob forma quase pura, sendo este transformado no cloridrato da modo análogo ao descrito para o diastereómero A» 0 sal foi cristalizada primeiramente a apartir de acetona e depois a partir de metanol, dando origem a 1,2 g de cloridrato de diastereómero 8 puro, sob a forma de agulhas brancas, p-f» 164~ló5°C» C19H27C13NZ°

Análise Elementars Valor calc» C, 56,23? H, 6,71, N, 6,90 Valor enc. C, 56,28? H, 6,74? N, 6,93 l.V» ÍKBr) : cm”1 1635? 1440? 1420? 1245? 776 a R.M. ,iM» (CDCl,) 3 s S 0,9 (d, 3H> 5 i ,0-2,5 (m. 9H> | -~5 crt-.7 1 tj w ·»* i{ X (80 MHz) ( Ri, 3H ) ; 3 :,1-4 ,2 (ítí. 5H) ; 4 (sistema AB, 2H) ? 5,12 (dt. 1H> ? 7,1 -7,5 ím, 3H)? 11, (s, amplo, 1H> »

Descrição 4 2~aminometil~4-metil“piridina 2 g (0,0169 moles) de 2—ciano-4-metil-piridina CJ« Am. Chem» Soe. 78, 5842-5843 (1956)3 dissolvidos em 406 ml de metanol contendo amónia a 12% p/p, foram hidrooenados sobre 2 g de Níquel de Raney à temperatura ambiente e a uma pressão de 20 psi, até ter sido consumida a quantidade teórica de hidrogénio. O catalisador foi separado por meio de filtração e o filtrado foi evaporado no vácuo. O produto oleosos obtido, 1,8 g, tinha um grau de pureza suficiente para o passo seguinte»

(80 MHz) <s, IH> 5 8,4 (d, 1H).

Descrição 5 4-metil—2~(pirrolidin-“2~ona~l—il )metil-piridina 3,óó g <0,03 moles) de 4-metil-2~aminometil-piridina foram dissolvidos em 60 ml de CHCl^ seco, adicionaram-se 16,8 ml de trietilamina e a solução resultante foi arrefecida até á temperatura de -20C‘C„ 4 g (0,036 males) de cloreto de 4-clorobu- tiraila foram depois adicionados, com agitação e arrefecimento, a uma taxa de adição tal que a temperatura se mantivesse a -20°C. ft reacção concluiu-se por agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, CCF CHCl^/MeOH/NH^ 94,5/5/0,5. A mistura de reacção foi vertida sobre 40 ml de solução de Na^CO^ a 20%5 a fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída por duas vezes com CH.-jCl^a As fases orgânicas recolhidas foram secas sobre Wa^SO», filtradas e evaporadas no jL· “Γ VáCUO. 0 óleo em bruto obtido foi dissolvido em 300 ml de THF seco e adicionaram-se 1,3 g de solução de NaH a 80% e 1 ml de HMPT, sob uma atmosfera de azoto e à temperatura de 0°C» A suspensão resultante foi submetida a refluxo durante 4 horas e ^ depois arrefecida e vertida sobre 100 g de gelo. As- fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com três porções de 100 ml de éter.

Os extractos combinados de éter' -^ofam secos sobre carbonato de potássio anidro? filtrados e concentrados até â secura» 0 produto oleoso obtido, 5,4 g, tinha um grau de pureza suficiente para ser usado no passo seguinte» CCF CHd--./MeOH/iMH-. 86/10/0,6« I.V» (puro) ϊ cm 1 iò90si 16i0$ 1290? R.M.N.(CDCld (80 MHz) 5· 2 Ct, 2H) (t, 2H>s 5 2,4 (s, 3H>s 2,6 (t, 2H>5 4,5 (s, 2H)\ 7,1 <m, 2H)5 8,4 (d, iH)»

Descrição è 4—metil—2—<pirrolidin«-i—ii )metil~piperidina

Reduzindo 2 g de 4-^-1-, 1—2— (pirrolidin—2—ona— i—il >me— til-piridina com LiAlH^ em ifiF utilizando um método corrente, obtiveram-se 1,7 g da amina corraspondente» O composto tinha um grau de pureza suficiente para ser utilizado no passo seguintes CCF CHCl_/MeOH/NH, 86/10/0,6. 3 3 I.V» (puro) S cm"1 2970 § 2800-, 1610. 1,7 g de 4-metii~.2-<pjLrrolidin-l~il )metil-piridina foram reduzidos cataiiticament® tai como se indicou na Descrição 3.

Obtiveram-se 1,4 g de óleo levenente amarelo» O composto tinha um grau de pure** suficients para ser utilizada no passo seguintes CCF CHCl^/MeOH/WH-» 75/25/2.

Ε^κκϊπρίο ô

Diastereómero A de hemi-hidrato de cloridrato de l-(3,4-diclarofenilacetil >-2~< pirrol idin-l"il ímetil-4~nietil-pipe~ ridina i.,4 g (0.,0077 moles) de 4-mstil-2~í i~pirrol idin.il )me-til-piperidina foram feitas reagir co/n 2,1 g (0,0093 moles) de cloreto de 3,4-diclorofenilacetil, tal como se descreveu no Exemplo 1» 0 resíduo oleoso assim obtido (3,1 g> foi cromatogra-fada em 6Θ g de gel de sílica,, sendo a eluição realizada com CH0C10 contendo quantidades crescentes de metanol (0,5 a 1,5%).

As fracções contendo o diastereómero A puro foram reunidas e evaporadas atá -à secura. Encontraram—se apenas vestígios de diastereómero B mediante CCF (CHCl-./MeDH/NH-. o· j 86/10/0,6). 0 cloridrato de diastereómero A foi precipitado a partir de acetato de atilo © recristalizado a partir de acetona. Ag u 1 has b r an c as , pf » 199-201 ':’C«

• C19H27C13N20 . 1/2 H^O

Análise Elementar; Valor cale. C, 55,01? H, 6,75? N, 6,75 Valor ene. C, 55,69? H, 6,85? N, 6,80 I.V. (KBr> s cm""* 163Θ ? 1430? 1320? 1255 ? 770 ts

R.M.N.ÍCDCl <80 MHz)

Descrictte ? 5-ms t i1~2~(p i rrdIi din -1-i1)metiI-ρi períd ina

Partindo do ácido 5-metil picolínico CHelv» Chem. Acta 79683 (1975)3, obtevs-se d ácido 5-metil pipecólico pelo método corrente? o mesma foi transformada em ácido N-benziloxicarbonil-

~< pirrolidin-í—il)-(puro) cm”1; 3450? inglesa anterior nQ -5-metil pipecólico e em seguida em 5-metil-2 carbonil piperidina Cóleo amarelo leve? I = V» 1646»5 Í4203 ? tal como foi descrito na patente 8629642 (11=12=1980? pág. 16-17)=

Reduzindo (0,=23 moles) 4,5 g de 5-metil—2—(pirrolidin— —1-il)carbonil piperidina com LiAlH^ em THF obteve-se a diamina correspondente= A composição diastereoisomérica foi testada por CCf efectuada numa coluna capilar de 10 m Ph-Me silicone a 50%, entre 80° a 180o (tana 5°/min)= Diast. A Rt S?86 (57,93%), Diast. B. Rt 9,11 (42?07%)» I.V. (puro) ? cm-i 334Θ 2920 ? 278ΘS 1460? 1435. ,ί*

Exemplo 4

Diastereómero A de cloridrato de l-í3,4-diclorofenii~ ac e t i1)-2-í p i rro1xd iη-1-i1> me t i1-5-me t iI-pi perid ina 3,5 g (0,19 moles) d© 5-metil—2-(1—pirrolidinilímetil— —piperidina foram feitas reagir com 5,6 g (0,025 moles) de cloreto de 3,4—diclorofenilacetil, tal como se descreveu no Exemplo 1, obtendo-se 7,4 g do produto bruto, Este foi cromato-grafado em 80 g de gel de sílica íhexano-aceísto de etilo), sendo as fracçSes assim obtidas testadas por CLAP. 0 diastereómero A puro foi obtido sob a forma de cloridrato por cristalização a partir do metanol, 1,2 g, p.f. 218-219 °C,

j'UO C Η Pi I.V. (KBr 5 cm * 1640? 1420? 1240,

An á1ise Elementar

Valor calc, C ET f r-p—y JO 5 ·£--? H 6,'71, N 6,90 Cl 26,21 Valor ene, C c*cr τλ H 6,74 N 6,88 Cl 26,26 R.M.N.CCDC1 « 0,95 (d, 3H)% 1,5 (d, 2H); 1,75 (m, 1H)5 2 (m. 4H)? 2,2 ím, 2H); 2,7 ím, 1H)? 2,85 <m. 2H) , 3,ò (m, 2H)| 3,8 Cm , 1H)5 3,95 Cm, 2H) i 3,8 (sistema AB, 2H> ? 5,2 (m, 1H)? "7 T * 5 w (m. 3H)| 11,6 Cs, amplo. 1H) -

As últimas fracçSes foram recolhidas para se obter uma mistura 50/50 de Diast A a 8, & a

é-raeti1-2-ípirrolidin-l-il>metil-piperidina

Reagindo metanol [preparado 24293 <1957)3 cora 6—metil-2—piridi1 Helv, Chim» Acta, e em seguida com 7 5 i g C 0 5 Ô58 fíjo 1 es) de tal como foi descrito era cloreto de raetanossulfonilo pirrolidina, do mesmo modo que n

Descrição 1, obtiveram-se 7,5 g de ura óleo amarelo (p.f. 62-65°C Q& mraHq).

Pese r j ç Sn. y &-meti1-2-<pirrolidin-l-il)metil~piperidina 6 g (0,034 moles) de 6-metil—2-<pirrolidin-i-il)raetil piridina foram reduzidos tal como na Descrição 2, obtendo-se 4 g de um óleo amarelo» A composição riiastereoisomérica foi testada por análise cromatográfica de gas tal corao na Descrição 7|

Diastereómero A Rt 7,76 77%, Diastereómero B Rt 8,96 ió%„ I..V» (puro] cm " 3320ρ 2960p 2930 ρ 2730 p 146Θ; 144©»

Exemplo 5

Diastereómsro de cloridrato de <3»4-diclorafenil- acetil )“2~í pirrolidin-l-il >metil-6~metil-piperidina — < i-pirroiidinil >metil-g (0..Θ30 moles) de como se descreveu no (10 g) foi crornaiagra-CHC12 contendo quanti- 4 g (0:.022 males) de &-metil—2 -piperidina foram feitas reagir com 63 7 cloreto de 3,4~diclorofeniiacBtilo, tal Exemplo 1. 0 resídua oleoso assim obtido fada em 8Θ g de gel de sílica e eluido coai dades crescentes de metanol (©,5 a 1%)» 0 diastereómero A movendo-se rapidamente foi assim obtido e convertido no seu sal de cloridrato que foi cristalizado a partir de acetona /metanol, 3 g ? agu 1 has brancas , ρ „ f.. 224-225 °C. C ή qH .·—í I -ρΝο0 An á1i se E1emen tar1 Valor calc» C 56 , :/3 H 6, /1, N 6, 90 Cl 26,21 Valor enc. C 55:,93 Η 6368 N 6,81 Cl 25,05 I.V. (KBrí ; — 1 cm iô4€í§ 1480 5 1400? 1280« R.. Μ η N 0 (CDC1 ) s S .>1 1 , 2o C d 5 3H > s 13 5— 1,8 ζ in s 6H) 5 í, 8-1,45 ím. 4H > jj 1, 4-0~ 3 (m, 4H)3 3,1-3,7 (m. 2H >5 3,8 ts, 2H)j 3 3 8-4 s 2 í m 3 1H)3 4,9 (m, ÍH> 5 7, 1 -7 j 4 (m s 3H)p 12 (s, amplo, 1H)

de cloridrato de ) me til -6—me t i 1 ·-- ρ i pe~

Diastereómero A de hemi—hidrato í-<3,4-diclarofenil)acetil-2-Cpirrolidin-l-il ridina

Depois de se separar d isómero A continuou-se a eluiçSo da coluna usando CH0C10 contendo metanol a í%„ 0 diastereómero B .ú jL. puro foi assim obtido e convertido no seu sal de cloridrato que foi cristalizado a partir de acetona metanol? 1 g, agulhas brancas , p.f. 15ò-15S°C» 1/2 HJ3 C . _H __X 1 J\! _0

Análise Elementars

Valor ca1c Valor ene. C 55 , 00 H 6,75, N 6» • 75 t * * Cl 25 , 67 crirr rrrç H 6 , 67 N é>, ,75 Cl 25,49 LV, ÍKBr) cm 16305 148Θ; 14Θ0; 1280. R. „ H „ N „ (CDC1 _, > S 1,4 \d, 3H); 1,5- *1,8 C m ^ 6H) 5 1,8-2,2 Cm, cr,?4\ * O T.-.*> O wi i / j X. ç ·»* ώι t; Q (m. 5H) 5 v .3-2,¾ 3 Cm, 2H >; 3,1 (d, 2H)% 3,1- "T irr Ό s; 3 íra. 4H) > 3, i 3 <s, 2H)p 3,9 (m, 1H)s 4,3 cm, 1H> 5 12 Cs, CÍiTi P 1 O , 1 H / n

ϊ- / Cá—ZZ cá

Quadro

ο

Descrição 10 2-(pirraiidin-i-il>carbonil-3-hidroKi piperidina 18 g (@,093 moles) de 3-hidroxipicoIinaio de etilo EJ» Heterocyclic Chem» 23, 665, 19863 foram arrefecidos a -5*C e adicionaram-se 25@ ml de piridina sob uma atmosfera de azoto» Depois da adição deixou-se a solução chegar à temperatura ambiente, agitou-se durante 24 h e evaporou-se em seguida no vácuo para se obter 15 g do composto em epígrafe sob a forma de um óleo leve amarelo que cristalizou quando deixada em repouso» R.M.N.(CDC13> $ 8-2-B,@ ím, amplo, lh)p ih>p 7,45-7,2 (m, 2H) p 5,8 Cs, 4»3-4,0 Cm, 2H)p 3,9—3,55 Cm, 2h>p 2,2-1,8 Cm, 4H)»

Descrição 11 2-ípirrolidin-l-il)carbonil-3-hidroKi piperidina ímistura de aminas diastereaisoméricas) 10 g C€5,052 moles) de 2— C pirrolidin— 1—il )carbonil— 3—hi— droxi piperidina dissolvidas em 1Θ0 ml de ácido acético s em 8 ml de ácido trifluoroacético foram hidrogenadas a 4@ psi sobre 1 g de Pt02 à temperatura ambiente, até ser consumida a quantidade teórica de hidrogénio» 0 catalisador foi separado por filtração e o filtrado evaporada no vácuo» Q resíduo foi tomado em NaOH a 20%, extraído com CH7C12 e foi seco e evaporado no vácuo até à secura» Obtiveram-se 8,5 g do composto em epígrafe sob a forma de uma mistura diatereoisomérica 8@/2@, a qual foi usada para o passo subsequente sem qualquer purificação ulterior»

2“<pirrolidin-í~il)metil~3“hidroKÍ piperidina (mistura de diaminas diastereaisoméricas) moles) de 2—ípirrolidin—1-il>ca<·— 1?2 g <0,025 moles) de LiAlH4 em processamento alcalino, obtive ο/

Reduzindo 5 g (*3,025 bonil-3~hidraxi piperidina com 100 ml de THF seco, usando um ram-se 3 g do composto em epígrafe» 0 composto era sufucientemente puro para o passo seguinte»

Exemplo 7

Diastereómero A trans de cloridrato de i-<3,4-dicloro-fenil )acetil-2~<pirrolidin-l-il )metil-3-hidro>íi-piperidina 3,€í g (Ιό,Θ mmolss) de 2~(pirrolidin-i-il )fnetil-3-hidroKi-piperi“ dina foram feitos reagir com €í,S9 g <8,9 mmoles) de K^CO-j. a 3,98 g <17,9 mmoles) de cloreto de 3,4-diclorofenilacetilo tal como se descreveu no Exemplo 1, à excepçSo da temperatura, inicial, mantida a -20°C« 0 resíduo oleoso assim obtido foiu cromatografado em 1S0 g de gel de sílica, senda a eluição realizada com cloreto de metileno contendo quantidades crescentes de metanol <0-3,57»), a fim de proporcionar 0.95 g do produto menos polar, que foi dissolvido em 1Θ ml de acetato de etilo, sendo a solução acidulada com HCl/éter dietílica.

seca, p ara αa r 244—246 °C» 0 precipitada fai filtrada, lavada e arigern a ©,065 g do composto em epígrafe» P = f = = R„H„N„ÍDMSO) 55©5-4?84 ? 8 10,2 (s, amplo, 1H>? (m,1H)| 4,15-2,80 Cm, Í0H)» 7«9—6,9 Cm,3H)? 3ΦΘ liHs (*r,1©H)? 2,27-1,74 C^H^CUhUO, i. Ci ZJ O .í. 2

Análise Elementar? Valor c a 1 c» C 53,01 H 6,17, N 6,87 Valor enc» C 53,6© H 6,22 N 6,80 I»V. Base Livre (puro)? 340©» 1630? 1450? 1255 -1 cm

Exempla 6

Diastereámero B cis de cloridrato de l-(3,4-dicÍorofe~ ni1)aceti 1-2-(pirrolidin-l-il)mstil-3~hidroxi-piridina

Prosseguindo a eluição da. coluna de cromatograf ia descrita no Exemplo 7 com uma quantidade acrescida de metanol (3,5-57) obtivaram-se 25© mg do segundo produto» Este foi dissolvido em 4© ml de acetato de etiio e a solução foi acidulada com HCl/èter dietílico»

0 precipitado foi filtrado, lavado e seco, para. proporcionar ÍS© mg do composto em epígrafe» P.f» = 259-262°C

Análise Elementar? Valor calc» C 53.Θ1 H 6,17, n Ò ,87 Valor enc» C 53,82 H 6,28 N ,8© 1245 cm 1 !»V» Base Livre (puro) s 34©©5 1640? 1445? R.M.N.(DMSO) s 30Θ MHz S 10,25 ís, amplo, 1H); 7,81-6,96 ím, 3Ή) 4,26—2,78 ím, 10H)$ , Θ8-4,S8 . m, 2,35-1,15 ím, ÍH) ? 10H)»

Descrição 15 3 , 3-dicloro-4 ? 4-d iroeti1-2-oxoperhidroazepina A uma solução agitada de 63,2 g (0,303 moles) de pentacloreto de fósforo em 200 ml de cloreto de metileno a 10°C adicionaram—se 14,3 g (0,1 moles) de oKima de 3,3—dimetil—ciclo— hexanona CBeil» 7,22-233, dissolvidos em 50 ml de cloreto de meti leno, sendo a temperatura mantida abaixo de 10°C- Após a adição, deixou-se que a solução atingisse a temperatura ambiente, prosseguindo—se com a agitação durante mais 3 horas» Fes-se borbulhar gás claro através da solução a fim de manter esta saturada» A reacção foi interrompida por intermédio da adição de gelo aos pedacinhos e depois solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio» A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada no vácuo até á secura» 0 resíduo foi tratado com hexano quente e filtrado» A substância sólida assim obtida foi lavada e seca, a fim de proporcionar 3,8 g do composto em epígrafe» F‘,f» —

260-202°C R.M.N.(CDC13> 5 S 7,0-6,2 (s, amplo, 1H); 3,4 ím, 2H)§ 80 MHz 2,15-1,55 ím, 4H)? 1,3 íds, 6H)«

Descrição 14 3-c Idtd-4 4-d i me t i 1 -2-o x o pe r h i d roa z e p i n a 3,8 g (0,018 moles) de 3,3-diclorQ-454-dimetil-2-oj<0“· perhidroazepina foram dissolvidos em 3@0 ml de ácido acético glacial e agitados sob hidrogénio a urna pressão de 40 psi com 1,9 g de Pd/C a 10%. Uma vez consumida a quantidade teórica de hidrogénio, o catalisador foi separado por meio de filtração e o filtrado foi evaporado no vácuo para dar origem a 3 g do composto eni epígrafe, com um grau de pureza suficiente para ser utilizado no passo seguinte. R.M.N.<CDC1^) * S ó,9-ó,l <s, amplo. 1H) r, 4,2 í m, 1H) 80 MHz 3,95-3,45 <m, ÍH>? v.1 q ·_5 Z. i{ / vi <m. 1H) 2,35-1,25 <m, 4H)? 1 5 X 5 ( d 3 j 6H) c

Descrição ló

Acido 1 -e to >; i c a r bon i 1 -3,3 -d i me t i 1 - o i pec ó 1 i c: o A uma solução sob agitação de 5 g <0,031 moles) de ácido 3,3-dimetiI-pipecólica e 4,44 g <0,033 moles) de carbonata de potássio em 45 ml de água a €*C'C adicionaram-se gota a gota 3,61 g (0,033 moles) de cloroformato de etilo. Uma vez completada a adição, deixou-se a solução atingir a temperatura ambiente, prosseguindo-se com a agitação durante 4 horas. Esta solução foi lavada com 3€> ml de cloreto de metileno, depois tornada ácida com HC1 a i<ò% s extraída com cloreto de metileno. Os extractos orgânicos foram secos e evaporados no vácuo, dando origem a 4,4 q do composto em epígrafe.

Descrição 17 2-< pirrolidín-l-il )carbonil—3,3-dimeiil~piperidina A uma solução sob agitação do 5,5 g <θ,02ό moles) de ácido l-etoxicarbonil—3,3-dimeiil-pipecóIico em 5€* ml de cloreto de metileno a €*°C sob uma atmosfera de azoto, adicionaram-se 5,0 g (0,041 moles) de cloreto de oxalilo. Após a adição deixou-se que a solução atingisse a temperatura ambiente, tendo-se agitado esta durante 24 horas e evaporado no vácuo até à secura. O residuo oleoso em bruto foi dissolvido em 3€* ml ds cloreto de metileno e adicionado a uma solução sob agitação de 4,44 g (0,062 moles) de pirrolidina em 30 ml de cloreto de metileno a θ°0. Após esta adição deixou—se que a solução atingisse a temperatura ambiente, prosseguindo-se com a agitação até ao dia seguinte. Esta solução foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e depois com HC1 a 10%. A fase aquosa foi tornada básica com NaOH a 10¾ e extraída por duas vezes com cloreto de metileno. Os extractos combinados foram secos e evaporado no vácuo, proporcionando 3,0 g do composto em epígrafe. I. V. (pu ro > s 348#; 2940 § 17ΘΘ$ 1460 cm"”1

Descrição 18 2-(pírrolidin-l-il )ffletil-3j,3-dimetil-piperidina

Mediante redução de 2,6 g (0,013 moles) de 2-<pirroli-din-l-il)carbonil-3,3-dimetí 1—piperidina com 0,52 g (€*,013 moles)

de LiA1 hL em 100 ml de THF seco, utilizando uma preparação alcalina, obtiveram-se 2,0 g do composto em epígrafe, 0 composto tinha um grau de pureza suficiente para ser utilizada na passa seguinte,. (CDC1_) s λ -y V O «í 15“2,8 ím. ÍH5 ; 2,6-2,0 Cm, 8H); 80 MHz 1, 7-1,45 ím, 5H); 1,45-1,® (m, 4H); 0, 75 (ds. 6H) »

Exempla 9 C1oridrato de 1— <3,4—dic1orofeni1)aceti1—2— < pirrolid in— -1-i1>meti1-3, 3-dimeti1-piperidina 1,0 g (5,49 mmoles) de 2-<pirrolidin-i-il)metil-3,3-dimeti 1-piperidina foram feitas reagir com 0,76 g <5,76 mmoles) de K^COT e 1,2B g (5,76 mmoles) de cloreto de 3,4-diclorofenilaceti- é. ·-? lo, tal como se descreve no Exemplo 1, 0 resíduo oleoso assim obtido foi dissolvido em 30 ml ds acetato de etilo e a solução tornada ácida com HCl/éter dietiiico, 0 precipitado foi filtrado, lavada s seco, paea dar origem a -6&Θ mg do composto em epígrafe, P,f. 202-204°C, C20H29C13N2°

Análise Elementars Valor calc. W w / li J&m 1 H 6,96, ! 6,6 / Valor enc. C 57,11 H 7,00 i M 6,65 I.V. C KBr > 3430 (amplo); 296€> 5 2550 s 246Θ: 1680 cm -1

R.M.N. <CDC1 _,) « $ 11,8-11,2 ís, amplo , 1H)§ 7 ,45-7,15 80 MH 2 <m, 3H)3 4,9-4,65 (m, 1Η)ρ 4,2-3,2 ’J Γ) dϋ íi ^ 'J*J (ffl, 2H)| n· i jlm JJ W i £ l (m 5 4H)s 1? 6—1?2 (π s, 4H)p % ,95 <ds, 6H) .

Exemplo 1Θ

Cloridrato de luorometilfenil)aceiil~2-ípirro- 1 Idin-l-il)meti 1-3 ,3—dimetil—piperidina Θ,8 g <4,38 ramoles) de 2-(pirrolidin—í-il )metil-3,3-di-metil-piperidina foram feitas reagir com Θ,43 g (4,6 mmoles) de K^CO^ e i ,©2 g <4,6- mmoles) de cloreto de 4-trif luorometilfenil-acetilo tal como se descreve no Exemplo 1» 0 resíduo oleosos assim obtido foi dissolvido em 25 ml de acetato de etilo e a solução foi tornada ácida com HCl/éter dietílico. 0 precipitado foi filtrado, lavada e seco, para dar origem a 35Θ mh do composto em epígrafe. P„f« 208-210°C. C,?1 H^C1F^N,0 Análise EIementars Valor calc. C Uk Ofi U v i{ %j· H 7,21 N 6,68 C1 8, Vaiar enc. 0 6Θ , 02 H 7,15 N 6,58 01 8, 1 „ V. < K.Br) s 3450 (amplo)5 39705 2700 p v tj 2490 p 163'5 jp 143Θ % •í ,__1 iJJW Ciil R.M.N.(CDCl,) *. $ 12,1,3 (s. amplo, lH>j 7 ,7-7,4 80 MH 2 í m, 4H)ρ 4,95 -4,65 ím, 1H)5 4,3-3,1 í m, 6H > p 3, €i5 -2,50 (m, 4H), O f ~yr=r Λ tj %.J i. j í ffl, 4H)p 1,5- 1,15 < m, 4H > ρ 0*9€t C s, 6H) .

X 46

3y3“diclQro-6i!6“diíiiietil-2~DKDperhicíroa2Bpxna A solução de n-hexano da DescrxçgQ ^3 contém uma mistura do composto em epigrafs- e de 35->“dici0ro-454-dimetil-2--oKoperhidroasepina na proporção 5si»

Esta solução foi evaporada no vácuo até à secura e o resíduo foi cromatografado por meio da cromatografia "flash" em gel de sílica,, sendo a eluiçâo realizada com uma mistura de éter dietílico e n-hexano na proporção de 8s2, dando origem a 3,® g do composto em epígrafe» R.M.N. ÍCDC1,-} 5 § 6,9-6.,2 ím, ÍH) 5 3,2-2,95 ím, 2H>? .Jí 8® MH2 2-75-2,45 ím, 2H>p i,9-1,6 <m, 2H) p ©,9 ís5 6H?»

Descrição 2® 3-cloro-6,6-dimetil-2-DKoperhidroa2epina 3,€* g (14,3 mmoles) de 3,3-dicloro-6,6-dimetil~2~o;<oper-hidroazepina foram dissolvidos em 3Θ® ml de ácido acético glacial e agitados a uma pressão de 4® psi de hidrogénio com 1,9 g de Pd/C a i®%» Uma ves consumida a quantidade teórica de hidrogénio, o catalisador foi separado por meio de filtração e o filtrado foi evaporado no vácua para dar origem a 2,5 g do composto em epígrafe» Ó,9-Ó,0 (m, amplo. 1H) ? 4,óp—4,4P (m, 1H) § -Ç 1 =J *—* tj X—í t{ í w (m. 1H)? 3,0-2,5 Cm, 1H>? 2,25-1,2 (m, 4H)? 0,9 CdS, ÓH)n R„M»ÍM. ÍCDCl-ç) QÇj MHz

Descrição 21

Cloridrato de éster metílico de ácido 5,5—dimetil—pipe- eólico 2,71 g <15,44 mmoles} de 3~cloro~-ô,ó-dimetil~2~oxoper-hidroazepina foram suspensas numa solução de 5,11 g (17,® mmoles) de Ba(OH)«ΘΗ,,Ο em 1®® ml de água e depois submetidos a refluxo durante 2 horas» Adicionaram-se 2,14 g <17, © mmoles) de sulfato de amónio» 0 precipitado foi separado por meio ds filtração e a solução foi evaporada no vácuo até è. secura» 0 resíduo foi recolhido em ΘΘ ml de metanol a ®°C e adicionaram-se gota a gota 3,,3 ml (46s,32 mmoles) de cloreto de tionilo» A pós a adição a soluçmo foi submetida a refluxo durante 2 horas e evaporada no vácuo para dar origem a 2,5 g do composto em epígrafe, que tinha um grau de pureza suficiente para ser utilizado no passo seguin— P.f. 178-180*C, I.V» < !<tír)s 3000 (amplo)? 1710? í 63© ? 1590? 1480? 14®® era"

Descrição 22 : pirrolidin-l-il)carboni1—5,5-dimetil—piperidina 4,2 g (23,-5 mmoles) de cloridrato de éster metílico de ácida 5,5~dimetil~pipecólicD foram adicionados a 4® ml de pirro-lidina, mantida à temperatura de ®°C. Após a adição, deixou-se

que a solução atingisse a temperatura ambiente e prosseguiu-se com a agitação até ao dia seguinte» A mistura de reacção foi evaporada no vácuo e o resíduo foi tratado com 30 ml de uma solução de NaOH a 3Θ%, extraído com éter dietílico, seco sobre sulfato de sódio e evaporado no vácuo até á secura para dar origem a 3,3 g do composto em epígrafe» I.V» (puro)5 348Θ| 2940; 168Θ; 1450 cm

Descrição 2~< pirrolidin-l-il>metil-5,b-dimetil-piperidina

Mediante redução de 3,3 g (Í5,ó9 mmoles) de 2—(pirroli— tíin-l~il>carbonil-5,5-dimetii~piperidina com 0,89 g (23,5 mmoles) de LiAlH^ em 80 ml de THF seco, utilizando uma preparação alcalina, foram obtidos 2,5 g do composto em epígrafe. 0 composto tinha um grau de pureza suficiente para ser utilizado no passo seguinte» R n Μ η N (UDC1 ) •Jl* s B 2,75-2,1 ím, 9H> 5 2,0-1,5 Cm, 5H>; 80 MHz 1,5-1,1 <m, 4H), 0,9 (ds, 6H)«

Exemplo 11

Cloridrato de l-(3,4-diclorofenil)acetil-2—(pirrolidin--1-il)metii~5,5~dimeiil~piperidina 2,5 g <12,73 mmoles) de 2-<pirrolidin-í-il>metil-5,5--dimetii-piperidina foram feitos reagir com 1,38 g (14,0 mmoles) de fCjCO-y e 3,1 g (14,0 mmoles) de cloreto de 3,4-diclorofenil· -acetilo, tal como se descreve no Exemplo 1. O resíduo oleoso assim obtido foi dissolvida em 5Θ ml de acetato de etilo e a solução foi tornada ácida com HCl/éter dietílico. 0 precipitado foi filtrado, lavado e seco, para dar origem a .2=,5 g do composto em epígrafe. ”T1 a ~h 8 li 2O8-209°C. C20H29C13N2° Análise EIementars Valor calc„ C 57,21 H 6,96 N 6,67 Valor enc. 0 57,20 H 7,03 N 6,66 I.V. ÍKBr> s 3450$ 2960 $ 2400 $ 1690$ 1640$ 1480$ 1430 Cflf1 (CDC1_) : S 12,0-11,2 (5, amplo. 1H>, 7 ,55-7,3 9Θ MH 2 (m, 3B>$ 5,4; sx 1 ImT (m, 1H)$ 4,4-3,1 (m, 8H)$ 3,1 -1,1 (m , 10 H)$ 0,9 (ds, 6H). Exemplo 12

Cloridrato de 1-(5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il>acetil-2--(pirrolidin-l-il)metil—3,3-dimetil—piperidina A uma solução sob agitação de 0,7 g (3=,84 mmoles) de 2~( pirrolidin-l-il >metiI-3,3—dimet.il—piperidina e 0,87 g <4,6 mmoles) de ácido 5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il-acético em CHOL^

* * * O seco à temperatura de -10jC, adicionaram-se 1,43 g (6,97 mmoles) de DCC dissolvidos em í€s ml de ChClr? seco» Após a adição deixou— -se que a solução atingisse a temperatura ambiente e prosseguiu--se com a agitação até ao dia seguinte. 0 precipitado foi separado por meio de filtração e o filtrado foi evaporado no

vácuo» 0 resíduo foi dissolvida em 3© ml de acetato de etilo e lavado com soiuçKo de KiaOH a 1 &%„ A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e‘evaporada no vácuo» 0 resíduo oleosos foi recolhido em 30 ml de acetato de etilo e tornado ácido com HC1. /éter dietí lico» 0 precipit ado foi filtrado* lavado e seco* para dar origem a 550 mg do composto em epígrafe» P»f, = 197-i99c'C a C^H-^CIM^Q Análise Elementars Valor cal c n C 71.17 H 9,20 N 6,91 p Cl 8 „75 Valor enc . 0 71,02 H 9,09 N ó,88 p Cl 8,74 i ϊ,ν. (KBr)s 3420 < amplo) 5 2’ 930 p 2700 p lô70p 1460 cm R.M.N.ÍCDC1,) s O 8 11,7-10,8 <s, amplo. 1H) p 7 ,05-6,85 80 «Hz iο 5 3H)p 4,95-4,60 ím, 1H)% 4,20~3, 05 Cm, 6H), 3,0-3,4 (m , 8H)p 2,4-1,45 ím, 8H) ? 1 * 40“1 , 0 (m, 4H > p 0 ,9 (s, 6H>.

Exemplo 13 l-EÍ-Oíío-3,4~di--hidro-í2H>-naft~6-il3acetiI-2-ípirrDli-din-l-il>-metil-3,3--dimetil—piperidina 300 mg \ 1365 mmoies) de 2~ípirrolidin-i-il >meti 1-3,3--dimetilpiperidina foram feitas reagir com 273 mg (1,78 mmoies) de Κ^ρΟχ e 441 mg (1,98 mmoies) de cloreto de l~oxo-3s4-di-hidrD--(2H)-naft-6-il-acetilo tal como se descreveu no Exemplo 1» 0 resíduo oleosos foi cromatográfado por meio de cromatografia "flash" em gel de sílica* sendo a eluiçSo realizada com uma

fflistura de CH0CiHeGH/NH^GH conc. na proporção de 94 „ 5s 5 s Θ 5 5 para dar origem a i5£3 mg do composto em epigrafs sob a forma ds um óIeo vi scoso» ^24^34^2 '^2 I.V. í puro); 2960ρ 2875; 278©? 1685p 1640p 16íθ5 1450 cm R.M.N.(CDC1 8Θ MHz S 7,9—/,® í sTs, 3H> 5 3,85-3,6 Cm,, 5H> u 1,9-1,® Cm» 10 H) 4,7-4,35 Cm,, 1H>; 3,6-1,9 Cm, 9H)]j I *3,9 Cds, 6H)«

Descrição 24 3 ? 3-dicloro-55 5-dimetiI-Z-oxoperhidroazepína

i tos reagir Θ. X 5»2 g do 1H) $ ·-- n «JJ ·-* »j · 15 35 \m , 2H> , X B 2357 g (0,,167 moles) de oxima de 4,4-dimetil-cicloheMa-nona CBeil» 7,1,173 e 1®4,8 g Í0,5®3 moles) de pentacloreto de fósforo em 3ΘΘ ml de CH„C1„ foram 108-11©°C, 2H) epígrafe» P.f, R.M.N. CCDCU)

•J 8Θ MHz (s, 6H > »

Descrição 25 3~-clQro~55D“diffietiI~2“OXoperhidrDâsepina

15,2 g (0,036 moles) de 3,3~tíicloro-5,5~dimetil---2~o>;a--· perhidroasepina foram dissolvidos em 900 ml de ácido acético glacial e agitados a 40 psi de hidrogénio com 7 g de Pd/C a 10% tal como na Descrição 14 para dar irigem a 13,6 g do composto em epígrafe» P.F»100-103 °C RJ I.N.(CDCl^) s S 7,5—6,8 (5, amplo, ÍH) 5 4- tt 4· 5 5 (m, 1H)p 80 MH 2 354-0,5 C m , 2H) ? 2,0~ 1,85 Cm, 2H) 5 1,6-1 Cm, ΞΗ)p 1, 05 < ds, óH) • Descrição 26

Hidrocloreto do éster metílico do ácido 4,4-dimetil pipecólico -di-

Uma suspensão de 9,6 q (0,=54 moles-) de 3-cloro- ffietil-2-oxoperhidroa2epina e 18,98 g (0,054 moles) de Ba < OH 5 ^»8H_,u em 250 ml.de água, foram aquecidos num aparelho de Parr a 110° C durante 2 horas. Adicionaram-se em seguida 7,22 gg (0,054 moles) de sulfato de amónio. 0 precipitado foi separado por filtração e a solução foi evaporada no vácuo ae á secura» 0 resíduo foi trata2do com 2-propanol quente e filtrado para dar origepm a um sólido branco que foi dissolvido em água e passado sobre uma coluna de permuta de ióes (Dovex 5@)= Os sais residuais foram removidos com 200 ml de água e o aminoácido foi eluído com hidróxido de amónio 2N para dar origem a 6,9 g de ácido 4,4—di— meti! pipecólico. P.F. >300° C (dec») » 4 Λ>

Ο amincácida foi tomado em 150 ml de metanol a ©C'C e adicionaram-se gota a gota 8,25 ml (0,11 moles) de cloreto de tionilo. Depois da adição a solução foi aquecida ao refluxo durante duas horas e evaporada no vácuo para se obter 7,3 g do composto em epígrafe, que se encontrava suficientemente puro para o passo seguinte. P.f. >305°C. I.V. <KBr): 3000 (amplo)? 175Θ? 1570? 14Θ0? 137 cm”1

Descrição 27 2-< pirrolidin-l-il )carbonil-4,4-diinetil-piperidina 5 g (0,024 moles) de cloritírato de éster metílico de ácido 4,4-dimetil-pipecólico foram feitas reagir com 1Θ© ml de pirrolidina tal como se indica na Descrição 22, para dar origem a 5,4 g do composto em epígrafe. I.V. (puro)s 3450? 2950? 1685? 1415 cm”1

Descrição 2S 2-(pirrolidin-l-il)meti1-4,4~dimetil-piperidina

Mediante redução de 5,4 g (0,027 moles) de 2-(pirrolidin-l-il )carbonxl-4,4-dimetil-piperidina com 1,1 g (0,©27 moles) de LiAlH^ em 10Θ ml de THF seco, utilizando uma preparação alcalina, obtiveram-se 3,8 g do composto em epígrafe. I.V. (puro)i 33Θ0? 2960? 2790? 1520? 1450 cm"1

Exemplo 14

Cloridrato de i“C354~diclDrDfenil)aceti1-2-(pirrolidin-— 1—i1>meti1~4 , 4—dimeti1-piperidina íg (5,09 «imoles) de 2-ípirrolidin-l-il> meti 1-4,4-dísne-til-piperidina foram feitos reagir com 0,55 g <5,6 mmoles) de K^jCQ^. e 1,24 g (5,6 mmoles) de cloreto de 3n4-diclarofenilaceti- jL O ‘

lo* tal como se descreve no Exemplo L 0 resíduo oleoso foi dissolvido em 25 ml de acetato de etilo e 5 ml de acetona» Esta solução foi tornada ácida com HCl/éter etílico» 0 precipitado foi filtrado, lavado e seco, para dar proporcionar 1,0 g do composto em epígrafe» F‘»í» = 171-172*0.

Análise Elementars Valor calc» U 57,21 H 6,96 N 6,67, Cl 25,30 Valor enc» C 57,34 H 7,00 N 6,69 § Cl 25,14 I.V» (KBr)s 344Θ (amplo)5 2960? 2640p 2480? 1625; 147 5 cm-1 R.M.N.(CDCl^J s S 11,9-11,2 (s, amplo. 1H) s 7 ,35-7,05 80 MHz (m, 3H>; 5,2-4,9 Cm , 1H>5 n c*S—7 v (m , 6H>5 3,1-2,4 ím, 4H)? 2, 35-1,75 (m, 4H)f 1 ,7-1,1 (m, 4'r!) 5 0,95 (ds, 6H) »

Ε fi SiTí d j. Cj 13

Cloridrato de 1—(4—trifluorometíIfenil )acetil--2-< pirro— lidin-i-il )írietil-4,4-dimatil-piperidina í g (5,Θ9 mmoles) de 2-(pirrolidirv-i-il )metil-4,4-dime-til-piperidina foi feito reagir com = ,55 g <5,6 mmoles) de Κ^ΟΟ^. e 1,24 g (5,6 mmales) de cloreto de 4—trif luoromstilfeni lace tilo,, tal esmo se indica no Exemplo 1« 0 resíduo oleoso foi dissolvida em 25 ml de acetato de etilo e 5 ml de acetona» Esta solução foi tornada ácida pela adição de HCl/éter etílica» 0 precipitado foi filtrado, lavado e seco, proporcionando 1,3 g do composto em epígrafe. P.f, — 174—175°C»

C^H^CIF^O

ai. í ‘«'v? O

Análise Elementar5 Valor cale. C 60,20 H 7,21 N 6,68? Cl 8,46 Valor enc. C 60,28 H 7,24 N 6,67? Cl 8,48 I.V. <{<Br): 3450 (amplo)? 292Θ; 2600? 2480 ? 1630? 136 Θ cm R.M.N.(CDCl^) s § 12,0-11,3 (s, •Jt ... amplo, ÍH) ? 7,7-7=3 ím, 4H> ? 80 MHz 5,25-4,9 (m, 1ΗΪ s 4 ,4-3,2 (m, 6H)? 3, 0-2,5 < m, 4H> ? 2,4 — 1,8 í m , 4H) ? 1,7-1,2 írn. 4H) ? €5,9 (ds, 6H).

Quadro I (Cont.

I CM α

o uΦ ε '0 d)<U +J tQ (0 Ή Ω

m a < CO E H O < CQ 00 ro ro 00 ro oo ro uo a e e E e E E E E e u CJ o o U u O m 00 LD 00 00 Ν' a 00 ro 00 00 00 00 ro E E E E E E E E o o u u o U O O U a ro ΓΟ 00 rO lD 00 00 «3· Ν' cO E E E E E E E E E E ΓΝ 1 1 «3· 1 1 Ν' 1 m4 1 Ν' 1 N< f 1 Ν' E N -— «—. .--- s Í*K ΓΝ CM (M CN CM CM CM CM ΓΜ i—1 E E E E E E E E E E o O U U O u O u u 1 1 1 Ύ' r 1 1 1 1

w

Ρ. Λ

Exemplo í ά

Cloridrato de C-}-í-í4~lrif luorometilfenil íacetil-2- •ípirrol idin-l-il )metil”3?3~difnetil-piperidina 2,3 (6,01 mmoles) da base livre do composto do Exemplo mmoles) de ácido ( + )-di-0¥0'-p-toluoil—D-tartárico, dissolvidos, em 35 ml de etanol, foram adicionados à solução quente da base livre.

Após um aquecimento suave, a solução foi filtrada e deixada em repouso, tendo o sal diastereomérico menos solúvel cristalizado, 0 sal foi recristalizado a partir de etanol absoluto, até se obter um valor constante de rotação óptica, para dar origem a i.,2 g de í + )-di-Q?Q' -p-toluoil-D-tartrato..

P,f„ = 170-172 °C

Ccí120d = -49,79 (0 = 1, MeQH)

Os espectros de I.V. e R,M»N. eram idênticos aos que foram obtidos para o racercato.

Exemplo 17

Cloridrato de (4-)-1 ~(4-trif luorometilfenil )acetil-2— -(pirrolidin-l-i1)metil—3,3—dimeti1-piperidina

Os liquores mãe da primeira cristalização do Exemplo 16 foram evaporado no vácua até à secura» 0 resíduo foi tratada cam solução aquosa de e extraído com éter dietílico para propor cionar 1,4 g (3,66 mmoles) da base livre enriquecida, que foi dissolvida em 4β ml de etanol absoluto. 1,54 g <3,8€* mmoles) de ácido (-)-di-0,0'-p-toluoil—L-tartárico dissolvidos em etanol absoluta foram adicionados á solução quente que foi deitada em repouso, tendo o sal díastereomérico cristalizado. 0 sal foi recristalizado a partir de etanol absoluto, até se obter um valor constante de rotação óptica, dando origem a 1,®5 g de (-)-di-0,0'~ -p-toluoi1~L-tar tra to.

P.f. = 171-173°C

Ca320D = -38,38 <0 = i, MeOH) 0 sal tartrato foi transformado na base livre por dissolução em solução aquosa de NH3, extracção com éter dietilico e evaporação do solvente no vácuo. A base livre obtida foi dissolvida em 2€» ml de acetato de etilo e a solução foi tornada ácida com HC1/éter dietilico. D precipitado foi filtrado, lavado e seco, proporcionando 4€?® mg do composto em epígrafe. c21h30cif3n2o

P.f. = 161—163°C

Ca32ôD = +5Φ598 (C = 1, MeOH) eram idfnticos aos qu.e

Os espectros de I.V. e R.M.N. foram obtidos para α racemato.

CJ oL • Ή / 4-) G — Ζ 0 υ fO \— θ' Η * / OL ( Ο Μ YV ο Τ3 7 υ 3 α <21^ \_/ a: ο σ\ co ' α) Γ" CD Ο V t e CT' o £ *· rr tD <—* ιΗ ι + II CJ υ 0 ο m ΓΟ ί-3 — vo \£) | rH rH ί ο ο I í ί-ρ ΐίΰ T—1 rH i G W vo vo 1 Ο 3 1-1 rH A á-i O o οι r\j z Z γη Γ0 Μ Ph Ph 3 r—i rH ιΰ Η α u Η 3 o o 3 Ο ΓΛ m ε α) X I Μ Η rH τ—f Ό Ο fNj Pm S U u m m LD x x Κ u u r* m ΓΛ X κ CJ u ro ΓΟ Οη *—r—i M-i X (Ν 1 1 0ί cn CN rH Τ* X cd CJ u ) 1 r^) {V> ÍU Pm u O & (a)Cq) Γ1 CM X c_ u —ο---- rH α Ε α> VO r- X —· 1—1 Μ ; 4

A actividade farmacológica dos compostos de acordo com este invento é ilustrada por meio de diversos modelos in vitro e in vivo, sendo utilizados os seguintes testes, em que o testa de movimentação da cauda de rato demonstra actividade analgésica.

TESTES FARMACOLÓGICOS A> Teste de contraccSo abdominal em ratos induzida por p-feni1quinona A metodoligia utilizada baseia-se na que é descrita por Sigmund et al«, Proc. Soc. Exptl. Biol. 95, 729/1957, com as modificações de Milne e Twomey, Agents and Actions, 1©? 31/198©.

Foram utilizados ratos machos Charle River («estirpe suíça)9 com um peso corpóreo entre 25 e 36 g. Foram fornecidos aos animais alimentos e água ad libitum e os animais foram divididos em grupos de 1© antes de se iniciar a experiência. Os compotos a serem testadas foram dissolvidos em água dsetilada ou em água destilada com AMS ©,i M e administrados por via subcutânea num volume final de í© ml/kg» Qs animais que serviram de controlo receberam apenas 1© ml/kg do veículo apropriado. Após um período de pré-tratamento de 2® min., os ratos foram injecta-dos intraperitonealmente com p-fenilquinona, 2 mg/kg a 37°C num volume final de 1© mg/kg. Em seguida, os ratos foram colocados, em grupos de 3., numa caixa de "perspex" compartimentada e mantida â temperatura ambiente e foram observados durante um período de 8 min. Durante este período foi registado o número de contracçSes abdominais por animal, consistindo estas contraçções abdominais numa contracçSo intermitente do abdómen acompanhada de uma extensão da pata traseira.

tf V

0 grau de protecção antinociceptiva conferida pelas compostos testadas foi calculado como sendo o número médio de reacçSes de contracção observadas no grupo tratada CT), expresso em termos de percentagem do número médio de reacçSes de contrac— ção no grupo de controlo (C), de acordo com a fórmula seguintes Γ. Í-CT/Ol x 100°/» = 7. de protecção (grau) B) Teste de deslocação da cauda em ratos A metodologia utilizada baseia-se na que foi descrita, por D'Amou r e Srnith, J. Pharmacol« Exp, Ther» 72¾ 74/1941»

Foram utilizados ratos machas Charles River (estirpe suíça), com um peso corpóreo entre £2 e 34 g. Foram fornecidas aos animais alimentos e égua ad libitum e os animais foram divididos em grupos de 10 antes de se iniciar a experiência. Antes da administração do composto a ser testado, foi determinado o tempo de reacção de cada animal fazendo incidir um foco luminoso sobre a cauda deste, que provoca um movimento reflexo de retracção após um período de latSncia. Só se utilizaram nos testes subsequente de avaliação dos efeitos dos compostso os ratos que apresentavam um período de latência entre 3 e S segs»

Os compostos a serem testados foram dissolvidos em água destilada ou em água destilada com AMS 0,1 M e administrados por via subcutânea até um volume final de 10 ml/kg» Os animais que serviram de controlo receberam apenas 10 ml/kg do veículo apropriado» Após um período de pré-tratamento de 30 min», os ratos foram colocadas novamente sob a fonte de calor e o seu tempo de reacção foi de novo determinado» -A protecção quantal percentual fai 'ca-Fctilada com senda o número de ratos em que o tempo de reacção dupliçara» quando comparado com os valores pré-tratamento, expresso em termos de percentagem do número total de ratos no grupo» Os resultados são apresentados de forma resumida no Quadro <115=

QUADRO II

Valores Farmacológicos

Exemplo i ANALGESIA j Contracção j Deslocação de J (Grau) i Cauda(Quantal) !ED50 mg/Kg sc| ED50 mg/Kg sc 1 ! -1 ! ... [ Duração da Acção i Deslocação de Cauda 1 (Grau) l^Actividade a MTFQ ED50 1 30' 1 90' 1 ! 1 1 1 | 0.093 1 1 | 0.405 1 87 1 1 1 68 ! (0-076-0.113) 1 !(0.230-0.607) 1 1 l 1 1 2 1 j 0.091 1 ! 0.147 1 1 66 1 1 1 1 44 !(0.075-0.112) 1 1(0.091-0.237) \ 1 1 1 1 3 1 ! 0.149 1 1 0.202 1 i 86 1 1 ! 17 !(0.104-0.212) 1 |(0.135-0.303) 1 1 1 1 t 4 1 I 0.163 1 1 0.749 1 1 80 1 1 54 !(0.123-0.217) 1 1(0.448-1.252) I 1 1 1 1 5 1 ! 0.030 1 1 0.135 1 1 83 1 1 1 | 42 ! (0.019-0.047) 1 1(0.083-0.221) 1 1 l 1 1 6 1 1 1 1 1(1.78 mg/Kg 60%) 1 1 1 77 1 1 1 1 1 1 1 35

Quadro II (Cont.;

Valores Farmacológicos xemplo ! ANALGESIA J | Contracção | Deslocação dej j (Grau) { Cauda (QuantajL jED50 mg/kg scj ED50 mg/kg scj5 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ... __ 1 Duração da .Deslocação (Grau) 4 Actividade 30' j 1 1 Acção de Cauda a MTFQ ED50 90' 7 1 1 ! 0.141 !(0.128-0.156) 1 1 1 0.825 | (0.493-1.378)| 1 87 ! 1 1 1 39 8 l 1 ) ) 1 a 10 mg = 20%j protecção 1 | 1 1 1 1 l 9 l | 0.029 |(0.023-0.036) 1 1 • 0.136 j (0.060-0.304)i 1 1 86 ! 1 1 | 58 10 1 f 0.023 )(0.019-0.028) 1 1 0.116 | (0.078-0.174)! 1 59 | 1 1 57 11 i 0.605 j(0.493-0.741) 1 1 1.163 { (0.776-1.743)\ 1 59 ! 1 i I 57 12 1 j 0.273 |(0.159-0.465) 1 1 1.212 ! (0.726-2.027)1 1 67 j 1 1 | 65 13 { 1 1 1 1 1 a 10 mg = 60%{ protecção 1 1 1 1 1 1 i 14 ! 0.147 |(C.114-0.191) 1 ! 0.824 ! (0.512-1.326)j 1 t 69 ! 1 1 1 l 69 15 I í 0.242 í (0.179-0.329) 1 l 1 1 1 1 1.797 J (1.075-3.002)! 1 1 1 1 1 i 58 j 1 l t 1 l I 63

Claims (3)

1. lã - Processo para a preparação de um composto, ou de um seu solvato ou sal, ds formula <I); (CVp

   'chr^nr·^1 COR (I) em que RCO é um grupo atilo em que o grupo R contém um anel aromático carbocíclico ou aromático heterocíclico substituído ou i n subs ti tu ído ? b são independsntemente um do outro grupos hidrogénio, C^-C^ alquilo, C2~C6 alquenilo, C^-C^ cicloalquilo ouC^-C^ cicloalquilalquilo, ou formam em conjuntouín grupo 0,.,-0^ polimetileno ramificado ou linear ou C~~C· alauenileno„ faculta- •λ- α £ ' tivamente substituído com um heteroátomo, é hidrogénio, Cj-C^alquilo ou. fenilo, ou em conjunto com R* formam um grupo -íChU)ou -<CH^)n5 í λ ·-> 4 ·’ R„ e Re- são independentemente um do outro hidrogénio, 1-iJ 3 J hidroKi, halogéneo, 0,-C, alquilo ou arilo, na condição de tanto * a C3 v como Rr não serem simultaneamente hidrogénio5 e p é um número inteiro de 1 a 4ξ

   um seu solvato ou sal R, (CH2V -t-R< H CHR3NR -jR
2. 2 (III) em que R^., R&5 R,_ ε p são tal como foi atrás definido para a fórmula (I) e R' , e R'sSo R. e R_, tal como foi definido para a i 1 fórmula (I) ou um grupo ou um átomo convertível em FR e R._, com um composto de fórmula R'CO„OH ou um seu derivado reactivo, em que R' é R tal como foi definido para a fórmula íl>, ou um grupo convertível em R, para formar um composto de fórmula (Ia)s

   (ia! e em seguida efectusr, facultativamente, um ou mais dos sequintes passoss a) quando R'., R' ou R\-, sSo diferentes d® r r e r ^ ^ 1 j« se converter R* , R‘ ^ ou R',, em R, ou R.-5 para X Λ- se obter um composto de fórmula (I), b) quando·R', R' e R * 0 i são R, Rt ou se converter RR ^ ou Rr, jL· em outros R 5 R. ou R.-t para se obter um composto de fórmula ÍI), c) se formar um sal e/ou um solvato do composto de fórmula <I> obtido. 2ã - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracte-rizado por oeda u» doo radicais R* e R2 ser metilo, etllc, propilo, butilo, pentilo ou hexilo» 3a processo de acordo com a Reivindicação 1, caracte-rizado por R^ e R2 em conjunto formarem um grupo propileno, butileno, pentileno ou hexileno, ou um grupo “CH0~CH~=CH-CH.->-. ·& jÍ 4ã - Processa de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 3, caracterizado por R ter a fórmula UI)5 (II) em que -(CHR7)n-x—Ar (R6)m \ (R6a)m π è 0, 1 ou 2, m é 0, 1 í*~. OU 2? mr é 0, í ou 2, m + m' < v v é uma 1 igaçlo directa. ou 0 a hidrogénio ou. C,--C, alauilo, 1
3. £3 Ar έ um grupo carbocíclica ou hsterocíciica substituído ou insubstituído, cada um dos radicais é C,~C, alquilo, C„-C, slquenilo, C_-C R, e R, “ €3 <3 alquinilo. h C,-C, haloalquilo, lo · C„-C, ha1oa1quen i I o, C„-C, haioalquinilo, fenilo facultativamente substituí— •ií ΰ do„ fenil C-C, alquilo facultativamente substituído, i O hidroíii, C,-C, alcoxi, tiol, 0,-C, alquiltio, C,-C, lo · 1 ò ^ -lo CN, haloalcoKi, C,-C, haloalqu.iltio, halogéneo, ND, CF. -OCF. 2. O -OCHF, •-CONR10RU5 —3-12 um dos radicais R QCF^CF.-,Η, -OCClnCF,, -C00Ro, ώ £ -í. O' 7 ‘ ^NR, -,.R,, e -COR, e- em que cada •Jf .í O i *7 ÍJ é independentemer»te um do au quando o s F· j ^ / 1-j outro hidrogénio, C.-C, alquilo, fenilo facultativamen- JL w te substituído ou fenil C,~C, alquilo facultativamente 1 o n substituído, m é 2 e m' é Θ, dois radicais Fb . ’ O polimetileno, e Rj è hidrogénio ou Cj-C^ alquilo. formam um qruoo C-r-C. Λ ·* *- Já. . .. «. W ·? _ T .d.i,LÍeb 1 =! v>

   óV Reivindi·

   (iiay em que d grupo -íuHR^> -X-, que é tal como foi definido ns Reivindicação 4, está na posição meta ou para relativa mente a YR ou R « -··; y* Y é >C=05 >CHOH, -S=0 ou -SO,j cada um dos radicais R e R é *:· V n / C., -C; alquilo Λ C? 3 ou Fí e R estão κ y ligados um ou outro e R K representa -ÍZ) ~ em que m m M é & ou 1 e Z é 0, S ou NR,, em que R„ é hidrogénio ou C —C, alquilo, e 1 Cj R represen ta -\/ 1 (CFL,) - em αυ.ε q 2 α n é um número inteiro de 6ê - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5, caracteriaado por α composta de fórmula í I > ser seleccionado entres 1~(3 ? 4-d i c1orofen i1)ac et i1 (pirrol idin-l-i 1 )meti l~d.-meti 1-pipe— ridinaj l~(3?4-diclorofenil)acetil-2-(pirrolidin-l-il>meti1-4-ffietiI~pχρέη idinap i- * V i- * V 5 4-diclorafeni1)

   l~í ridinssí :l~(3?4~dicIorQfeniI )aceti1-2-ípirrolidin-i—il /metil-ò-metil-pipe-ridinaj l-(3,4-diclorof enil )aceti1-2-( pirrolidin-l-il ímeti 1-3-hidrosíi-pi-peridina^ <pirrolidin-l-il >metil-.s,,3-dimetil- 1-(3 5 4-d ic1orofsni1)acet i1 -—piperidinap l - < 4-1 r i f 1 uorome tilfeniDacetil -2- C pi r rοIi d in~1-i1> me t iI-3»3-d i -metil-piperidina; 1-<3 3 4-d i cXcrometilfenil)acet i1-2-í p i rro1id in~1—i1)met i1—5 5 5—d i-metil-piperidina; l-(5,é,7,S-tetrahidronaft-2-il)aceiil-2-(pirrolidin-l-il)metil--353-dimetil piperidina? 1 — II l-QKO-354-di-hidro-(2H)-naf t-è-il3acetil-2-(pirolidin—i—il 'íme-t i 1 —3 s 3—d i me t i 1 —p i pe r i d i n a | 1-(3 5 4-diclorofeni1)aceti1-2-< pirrolidin—1-i1)meti 1-4 ? 4-dimeti1--piperidinajf l-<4-trifluorometilfenil)aceti1-2-< pirrolidin-i-il)meti1-4?4-dx-metil—piperidinaj í pirrolidin-l-il)metil-3?3- (—)— i—(4—tri fluorometi1feni1)aceti1 -dimetil-piperidina; ou < + >--l-<4~trif luorometilfenii>acetil-2-< pin^Xid-iri-l-i I)meti1-3,3--dimetil-piperidina, 7ã - Método para o tratamento da dor ou de estados de doença hiponatrémica em mamíferos, caracterizado par se administrar um composto de fórmula íl>, tal como foi definido em qualquer uma das Reivindicações 1 a 6, ou um seu sal ou solvato, sendo a gama de dosagem de composto activo de 100 a 3000 mg por dia relativamente a um adulto de 7® kg» Sã - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a mistura de um composto de fórmula (I), tal como foi definido na Reivindicação 1, ou de um seu solvato ou sal com um veículo farmaceuticamente aceitável„ Lisboa, 23 de Marco de 1990

   "tUA VICTOri CORSSÊN, 10-A, 1/ 1200 LISBOA