PT87147B - Processo para a preparacao de novos derivados do amino-5,6,7,8-tetrahidro-nafto{2,3b}furano - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE IO VOS DERIVADOS DO AMlNO-5,6,7,8-TETRÃHIDR0-KAFT0/~ 2,3b 7-MJRAIO
A presente invenção diz respeito a um processo para a / / 4 preparação de novos derivados de amino-5,6,7,8-tetrahidro-nafto Λ 2,3b 7-furano.
Conhece-se alguns compostos triciclicos derivados do ami / no-tetrahidro-naftaleno farmacologicamente activos. Gom efeito, / 4 alguns derivados da 7,8,9,10~tetrahidro-benzoZ~h 7-9-quinolil4
-amina, cuja actividade antidepressiva, apenas foi avaliada mediante ensaios in vitro são mencionados na literatura (Paten* 4 4 i ------ — — te U.S.A, 4.521.423). 6,7,8,9-tetrahidro-benzo-Z*g 7-8-i‘ndolil-aminas e 6,7,8,9-tetrahidro-nafto-/l,2b_Z-8-furanil-aminas dota das de uma actividade estimulante dopaminérgica são descritas ias patentes U.S.A. 4.510.157 e U.S.A. 4.470.990.
A Requerente descobriu agora alguns derivados do 5,6,7,8-tetrahidro-nafto/' 2,3b7-furano, com estrutra original, são do. tados de propriedades farmacológicas multo interessantes. 0Om efeito, os compostos de acordo com a presente invenção possuem uma actividade antidepressiva e psicoestimulante importante da monstrada por ensaios in vivo e propriedades dopaminergicas.
A presente invenção diz mais particularmente respeito a um processo para a preparação de novos derivados de fórmula geral, (D na qual:
na amino se encontrar na posição rs l } cadeia linear ou ramificada compor carbono,
Eg representa um átomo de hidrogénio ou, todavia na. cor radical alquilo de carbono , e idênticos ou diferentes representam, cada um, um átomo de hidrogénio, um radical benzilo, ciclchexilmetilo, alquilenn de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a átomos de carbono, alquilo de cadeia linear ou rainifie» da comportando 1 a 10 átomos de carbono (eventualmente substituído por uni radical hidroxl, carboxi ou por um radical alcoxi comportando 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi-carbonilo comportando 2 a 6 átomos de carbono, alquilfenilo comportando 7 & 16 átomos de carbono ou 2-alquiltienilc de 5 a 14 átomos de carbono) um radical alquilo halogsnado comportando 1 a 5 átomos de carbono, ou considerados conjuntamente formam com o átomo de azoto a que estão ligados um radical 2-oxo-l-pirrolidinil,
k-B representa com o átomo de oxigénio a que está liga do um radical de fórmula,
ou todavia na condição de o radical amino se encontrar na posição 7 θ de o símbolo R1 representar um átomo de hidrogénio, um radical de fórmula
-CH=CH-0um radical
G-CH.,-0· *
ou um radical
sob forma racémica ou de isómeros ópticos, e dos seus sais de adição com um ácido inorgânico ou orgânico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
caracterizado pelo facto de
Quer se condensar o k,3-dihidro-benzofurano de fórmula
(II)
com o anidrido succínico, na presença de cloreto de alumínio no seio de um dissolvente clorado e a uma temperatura inferior p 5°C, para se obter o ácido 2^-dihidro-Ç-benzofuranil)-^-oxo-butanóico de fórmula
COOH (III)
que se reduz em seio ácido a quente e na presença de zinco e de cloreto mercúrico para se obter o ácido 4-(2}3-dihidro-5-benzofuraniD-butanóico de fórmula
(IV) o qual em seguida se faz reagir com o ácido polifosfórico no seio de um dissolvente orgânico apoiar e a uma temperatura compreendi da entre 80 e 100°C para se obter a 5,6,7,8-tetrahidro-nsfto-/2,3b y-2,3-dihidro-8-furanona de fórmula
a qual em seguida :
ou (V)
se fez reagir com um sei de hidrcxilamina, a quente, no seio de um álcool de teixo peso molecular, pera se obter a
5,6,7,8-tetrahidro-nafto-/’2,3 b 7-2,3-dihidro-8-furanona-oxima de fórmula.
ΓΪΟΗ
(VI) a qual em seguida :
- quer se condensa com o para-tolueno-sulfocloreto, no seio de um meio orgânico alcalino e a uma temperatura inferior a 5°C para se obter o para-tolueno-sulfonato de 5,6,7,8-tetrahidro-nafto ~F2,3b 7-2,3-dihidro-8-furanona-oxima de fórmula
que se faz reagir com o etanolato de sódio no seio de um dissol vente orgânico apoiar anidro a uma temperatura de cerca de 0°C para se obter a 7-acetila»iino-5,6>7,8-tetra.hidro-nafto7 2>3b 7-2 ,3-dibidro-8-furanona de fórmula, • · ·
(VIII) que se submete a uma hidrogenação à temperatura ambiente na ore sença de um ácido e de paládio em carvão a 5 % psra se obter o
7-acetilamino-5, 6,7,8-tetrahidro-nafto-/ 2,3b J-2 ,3-dihidrofurano de fórmula,
o qual se transforma, em seguida, mediante hidrólise ácida a querte em 7-?mino-5 ,6,7,8-tetrahidro-nafto-Z'2,3^-7’2,3-dihidro· furano de fórmula
(Ia) a qual em seguida se pode submeter a uma alquilação para se ob ter as aminas secundárias ou terciárias correspondentes, ou mediante condensação com um composto de fórmula,
Br E’
COOB'” (X) ζ
na qual B' e R,f idênticos ou diferentes representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior de 1 a 4 átomos de cartono, P”' representa uai radical alquilo inferior de 1 a 5 /tomos de cartono e n representa um número inteiro de 3 a $, para se obter um composto de fórmula geral, .R
na qual Bi representa um átomo de hidrogénio e Bh representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada de 1 a 10 átomos de carbono substituída por um radical alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono, o qual em seguida se pode submeter à acção de uma base inorgâ nica forte para se obter um composto de fórmula geral Ia-p na.
qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio e o símbolo
R, representa um radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada substituída por um radical alcoxi, o qual em seguida se pode fazer reagir com um hidreto metálico duplo para se obter um. composto de fórmula geral Ia-j, na qual o
presenta um radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, de ca-, deia linear ou ramificada substituída por um radical hidroxi.
ou mediante reacção com um cloreto de ácido de fórmula geral,
W(CH2)nC0Cl (XI)
ηε· qual η represente um número inteiro de 0 a 9 s ropresente um radical fenilo ou 2-tienilo, ou ν(0Ι·Ε)η considerados conjuntamente representam um radical alquilo halogenado comportando 1 a 5 átomos de carbono, e em seguida, mediante redução do composto resultante deste reacção por um hidreto metálico duplo, para se obter um composto de fórmula geral Ia-, na qual o símbolo B-. representa um radical
j. 3 alquilo halogenado comportando 1 a 5 átomos de carbono ou um radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituído por um radical fenilo ou 2-tienilo e o símbolo R^_ representa um átomo de hidrogénio, . ou mediante reacção com uma quantidade adequada de formaldeído e de ácido fórmico para se obter os compostos de fón
| mula geral na qu | al os símbolos E~ e iguais ou diferentes |
| representam cada um. | um radical metilo, |
ou mediante reacção com o cloreto de h-cloro-butirilo, para se obter, após uma condensação com ajuda de um hidreto ge metálico, um composto azotado de fórmula geral la^ na qual os símbolos R^ e R.^ considerados conjuntamente formam com o átomo de azoto s que estão ligados um radical 2-ozo-l-pirrolid.inilo, . ou mediante reacção com um iodeto ou cloreto de alquilo de fórmula geral XII e Xllb,
IR (XIIs)
CIR (Xllt na qual E representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 10 átomos de carbono (eventualmente substituído por um radical hidroxi ou por um ra-
dicel alcoxi de 1 s 5 átomos de carbono) ou um radicsl ciclohexilmetilo, ' * e quente no seio de um dissolvente orgânico e na presença de uma base orgânica, para se obter os compostos de formula geral Ia-p na qual os símbolos R^ e idênticos têm o significado de finido para o símbolo R.
. ou mediante reacção com bensaldeído a quente e na presença de um álcool de baixo peso molecular, para se obter a benzilimina correspondente e em seguida mediante hidrogenação catalítica e depois mediante reacção com o ácido fórmico e com formaldeido, para se obter os compostos de formula geral Ta·^ na qual o símbolo R^ representa um radical metilo e o símbolo R^ representa um radical ciclohexilmetilo, . ou mediante reacção inicial com benzaldeído na presença de um dissolvente aromático inerte e apoiar e em seguida, apds eliminação do dissolvente utilizado, com bo^o-hidreto de sódio, no seio de um álcool alifático polar de baixo peso mole cular, para se obter um. composto de fórmula, geral Ia^, na qual o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio e o símbolo Fl representa um radical benrilo, o qual em seguida, se pode submeter :
. quer ? acção do formaldeido e do ácido Térmico para se obter os compostos de fórmula geral Ia na qual o símbolo R-,
O representa um radical metilo e o símbolo R^ representa um radi cal benzilo, . quer à acção de um iodeto de alquilo de fórmula ge
ral XII, par?, se obter os compostos de fórmula geral la-j na qual o símbolo R„ tem o significado definido para o símbolo R e o símbolo R^ representa um radical bensilo.
se pode submeter a uma hidrogenação catalítica para se obter tem o os compostos de fórmula geral Ia, na qual o símbolo R-, j
significado definido antes e o símbolo R^ representa um de hidrogénio, o qual em seguida se pode submeter à acção de um iodeto de alquilo de fórmula geral XII? para se obter os compostos de fórmula gerei la^ na qual os símbolos R^ e R^ iguais ou diferentes representam, cada um, um radical alquilo comportando 1 a 10 étomos cie carbono (eventualmente substituído por um radical, hidroxi ou alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono) ou um radical ciclohexilmetilo, quer se submeter a uma hidrogenação catalítica n? presença de paládio em carvão 8 5 temperatura ambiente, para se obter o 3-air.íno-5,ó,7,8-tetrphidro-nafto-Z’2,3b ,3-dihidrofu
(Ib) a qual se pode, em seguida, submeter a uma alquilação de acor11 «
do com métodos descritos antes para os compostos de fórmula geral Ia, para, se obter as aminas secundárias e terciárias correspondentes de fórmula.
a condição de nunca representarem simultaneamente um com áto mo de hidrogénio,
- ou de se fazer reagir com um excesso de boreto de piridínio pré-bromado no-seio de um dissolvente orgânico polar c-lora do e a uma temperatura próxima do 0°G para se obter a /,'7-dibromo-5,6,7,8-tetrahidro-nafto-/·2 ,jb y-2 ,3-dihidro-8-furanona de fórmula
(XIII) que se condensa, em seguida, com iocleto de alquil-magnésio de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 4 átomos de carbono, na presença de brometo de cobre, no seio de um dissolvente orgânico anidro e a uma temperatura compreendida entre -20 C.e
-40°C, para se obter os compostos d.e formula geral,
(117)
na qual B tem o significado definido antes, que se faz reagir com a azida de sódio num. meio orgânico ácido e a uma temperatura de cerca de 0°C, para se obter a 7-aziõa-7-alquil-5>6,7,8-tetrahidro-naftoZ~2,,3b y«2,3-dihidro-8-fura-
na qual tem o significado definido antes, que se reduz, em seguida, com água tovn-hidreto de sódio no seio de dissolvente alcoólico anidro para se obter um derivado de 7-szido-7-alquil-8-hidroxi-5',6,7,3-tetrahidro-nafto-/'2,3b J-
2,3-dihidrofurano de fórmula geral
(XVI) na qual R^ tem o significado definido antes, que se submete em seguida, acção de trietilsilan^ na presença (ie ácido trifluoroa cético sob atmosfera inerte para, se obter ura derivado de 7-sí’i^c)7-slquil-5J6,7,8-tetrahidro-nafto/2J3i.._7· -2,3-dihidrofurano de fórmula geral,
(XVII) na qual R^ tem o significado definido antes, e que se faz reagir com a hidrazina na presença de níquel de Raney em meio anidro para se obter os compostos de fórmula, geral
na qual R^ tem o significado definido antes, os quais se podem, em seguida, submeter a uma alqullação de acor do com os processos descritos para a alquilação do composto de fórmula Ia, para se obter a.s aminas secundarias ou terciárias correspondentes, de fórmula geral
(Ici) na qual R^ tem o significado definido antes, B^ e tem os significados definidos para a fórmula geral, na condição de nunca representarem simultaneamente um atomo de hl
drogénio, ou de se reduzir com a ajuda de una amálgama de zinco metálico e de cloreto mercúrico em meio ácido e a quente para se obter o 5,6,7,8-tetrahidro-nafto/2,3b 7-2,3-dihidrofurano de fórmula,
(XVIII) que se oxida com a ajuda de anidrido crdmico em meio ácido orgânico e a una temperatura inferior a 5°C para se obter a
5,6,7,3-tetrahidro-nafto-Z 2,3b_7-2,3-dihidro-5-furanona de fór mula,
(XIX) qual em seguida,
- quer se condensa com um sal de hidroxilamina a una temperatura de cerc-a de 130°C, no seio de uni álcool de bnixo peso mole cular para se obter a 5,c, 7,3-tetrahidro-nafto/'2,3by-2,3-dihidro-5-furanona-áxima de fórmula
a qual, em seguida, se submete a uma hidrogenação catalítica e s temperatura ambiente ©m presença de paládio sobre carvão a 5 λ para se obter o 5-5mino-5,6,7,8-tetrahidro-naftoZ·2,3by^
-2,3-dihidrofurano de fórmula,
(Id) o qual em seguida se pode submeter a uma alquilação de acordo com métodos descritos para a alquilação do composto Ia, para se obter as aminas secundárias ou terciárias correspondentes de fórmula geral,
na qual R^ e B^ têm o significado definido antes, na con dição de nunca representarem simultaneamente um átomo de hidrogénio,
c.» · ~r quer se submete à acção de uma quantidade adequada de brome to de piridínio perbromado no seio de um dissolvente orgânico polsr para se obter um composto de fórmula geral
na qual Z representa um átomo de hidrogénio quando a quantidade de piridínio perbromado utilizada e aproximadamante. equimolar, ou um átomo de bromo quando s reacção de cr o mação se efectuar com uma quantidade pelo menos dupla do reagente de bromação, o qual em seguida . se condensa, quando contém na posição 6 dois átomos de bromo, inicialmente com um átomo de iodeto de alquil-magnesio de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a átomos de carbono em presença de brometo de cobre e que em seguida, se faz reagir com a azida de sódio, ou . se faz reagir directamente com a. azida de sódio, quando o símbolo Z representar um átomo de hidrogénio, para se obter um derivado de 6-azido-5,5,6,7,8-tetrahidro-nafto-Z~2,3b 7-Ϊ,3-dihidro-5-furanona de fórmula geral,
1Ζ
(XXII)
na qual B^ representa um átomo de hidrogénio, que se reduz, em seguida, com ajuda de boro-hidreto de sódio na presença de um dissolvente alcoólico anidro para, se obter um derivado de 6-szid.o-5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-nafto72,3b^-2,3-0ihidrofurano de fórmula geral
(XXIII) na qual B2 tem 0 significado definido antes, que se submete, em seguida, ? seção do trietilsilano na presença de ácido trifluoroacético sob atmosfera inerte para se obter um derivado de ó-çzido-5,6,7,8-tetrahidro-nafto-/'2,3b /-2,3-dihidrofurano de fórmula geral
(XXIV) na qual Fc tem o significado definido antes, que se faz, em seguida, reagir com a hidrazina na presença de níquel de Rane^ em meio anidro para se obter um derivado de
1S
6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftoZ 2,3b^7-2,3-dihidrof urano de fórmula geral,
(Ie) na qual Pr tem o significado definido antes, o qual, em seguida, se pode submeter a uma alquilaçã.o de acordo cornos métodos descritos anteriormente para a alquilação do composto de fórmula Ia, para se obter as aminas secundarias ou terciárias correspondentes de fórmula geral,
na qual fU, Fm e Br têm os significados definidos antes, com a condição de Po e nunca representarem simultânea te um aít^mo de hidrogénio,
Quer se submete o 2,7-dimetoxi-naftaleno de fórmula
(zlZíV )
? acção do sódio metálico, a quente e no seio de um álcool ani dro, para se obter a 7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naft?lenona de fórmula
sol vente alcoólico com um sal de hidroxilamina para se obter a
7-metoxi-l,2,3,4-tctrahidro-2-naftalenona-óxiríia de fórmula
(XXVII) a qual se submete, em seguida, a uma hidrogenação catalítica, em solução num álcool, na presença de Fíquel de Baney e de amoníaco para se obter o 2-amir.o-7-n;etoxi-l,2,3,4-tetrahidro-nafta leno de fórmula
que se condensa com anidrido acético cm emio áciío acético, para se obter o 2-acetamida-7-ffetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-nafteleno de fórmula, β 6
que se submete ? acção d.e tribrometo cie boro, à temperatura ambiente no seio de um dissolvente orgânico halogenado, para se obter o 2-scet£mida-7-hidroxi-l,2,3,4-tet rshidro-n afta leno de fórmula,
II
o qual, em seguida, se faz reagir com o cloroacetonitrilo, na presença de triclcreto de toro e de cloreto de alumínio, para se obter o 2-aúetamids-6-Z’ (2-clon-l-oxo)-etil y-7-hidroxil -1,2,3Λ-tetrahidro-nafteleno de fórmula
dissolvente halogenado, Pare se obter
C-
/·
ou inorgânica forte para se ob· η
(If) o qual em seguida se pode submeter com os métodos descritos antes para a alquilação do composto de ε se obter os compostos de fórmula geral
Ό na qual B- e têm os significados definidos antes, na condição de e R^ nunca representarem simultaneamente um átomo de hidrogénio., ou se reduz no seio de um dissoovente etanólico à. temperat-4
tura ambiente, com boro-hidreto de sódio para se obter o 7-acetamida-3-hidroxi-5>6,7,3-tetrahidro-nafto-/2,3b 7-2 ,3-dihidrofurano de fórmula,
quer è acção de uma base forte para se obter o composto de fórmula,
(Ig) o qual, em seguida, se pode submeter a uma alquilação de acordo com os processos descritos anteriormente para o composto de fórmula Ia, para se obter os compostos d© fórmula geral
(¾) na qual e Γ-^ têm os significados definidos antes, na condição um átomo de de
nunc a re p ? e s ent a. rem simultaneamente hidrogénio, é3,
quer à acção de um ácido inorgânico forte a temperatura am
i.·
-f2,3b J7-furano de férmula , forte em meio o qual, ei
(Ih) o qual, em seguida, se pode submeter a as arninas primárias pa
(ih.) na qual B^ e B^ têm os significados definidos antes, na condição de B-, e R^ nunca representarem simultânesmente um átomo de hidrogénio.
-240 conjunto íos compostos de fórmula Ia a Ih e fórmula Ia^ a Ih^ formam o conjunto dos compostos d.e fórmula geral I, que se podem
salificar com um ácido orgânico ou inorgânico aceitável sob o poa to de vista farmacêutico, ou separar de inicio nos seus isomeros ópticos e eventualmente salifiçados.
Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmcêu tico para a preparação dos sais de adição dos compostos de formula geral I, pode-se cistar os ácidos clorídrico, fosforico, fu ti 4 < < * márico, cítrico^ sulfurico, tartarico, maleico, mandelico, metatanossulfónico etc.
Os novos compostos de formula geral I preparados pelo processo de acordo com a presente invenção podem ser separados nos seus isómeros ópticos depois da formação dos sais com os áci dos dos (d.) e (1) canfo-sulfónico, dibenzoiltartárico ou tartárico. 0 processo para a preparação dos compostos de fórmula If,
Ig, e Ih está ilustrado no quedro das fórmula le 3.
/ * r 4 composto intermediário de síntese, a 5,6,7,8-rtetráhidro-nafto-/2,3b_Z-2,3-d.ihidro-5-furanona (compostos de fórmula geral ΣΙΣ e um composto novo e como tal faz parte da presente ia venção.
Os compostos de fórmula geral I preparados pelo processo de acordo eom a presente invenção, assim como os seus sais de adi ção e seus isómeros ópticos são dotados de propriedades farmaoo• 4 lógicas muito interessantes. Com efeito, os ensaios farmacológi cos ”in vivo” demonstraram que os compostos de aoordo com a presea te invenção possuem potentes propriedades antidepressivas, antiagres sivas e psicoestimulantes. Estas propriedades foram evidenciadas por meio de ensaios clasd. oamente utilizados no animal permitindo determinar com boa preeisão a actividade no homem Z?’Antidepressants Neurochemical Behavioral and Clinicai Perspectives” Bnna S.
J., MaliCÁ J., Bichelson E., Raven Dress Ed., 1981, N. ϊ.” e Industrial Pharmacology Antidepressants (11)” Fielding Stuart, Harbans Lai, Futura Publ. Comp. Ed., 1975 ϊ· -7.
Os resultados dos estudos farmacológicos demonstraram igualmente que os novos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção têm uma acção dopaminergica, tendo os isómeros uma actividade agonista mais ou menos intensa.
Becentemente, verificou-se que, quando cis. doença de Parkinson, existe uma depleçeo em dopamina dos núcleos cinzentos do sistema extrapiramidal. Deste modo os agonistas dopaminérgicos como os novos compostos preparados pelo processo de acordo com a pre sente invenção podem ter efeitos terapêuticos muito interessantes pera □ tratamento sintomático desta doença. ZSurgers Medi cinal Chemistry 4thEd., Pa.rt III, p. (1981), J. Wile;
anti Sons Edt.JG
A dopsmina exerce igualmente um potente efeito frenador de secreção de prolactina, hormona que tem como principal acção o desenvolvimento e a manutenção da lactogénese. Os novos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção podem então ser utilizados parP o tratamento de distúrbios neuroendocrinanos devido a um défice dopaminérgico, tais como hiperprolactinémia e galactorreia. (”The xDharff.acological basis of Therapeutics, 7th Ed., p. 137^-13^5 Goodman Gilman A Ed., Nacmillan Publish Comp. IT. Ϊ.)
A presente invenção diz igualmente respeito às composiçoes farmacêuticas comportando como ingrediente activo pelo menos um composto de fórmula geral T? um de seus isómeros ou um de seus sais de adição com um acido inorgânico ou orgânico
aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em associação com um ou vários excipientes inertes e apropriados.
As composições farmacêuticas assim obtidas apresentam-se com vantagem sob diversas formas, tais como por exemplo comprimidos, drageias, gélulas, glossetas ou outras preparações galónicas apropriadas para uma administração sublingual, supositórios, soluções injectáveis ou bebíveis.
A posologia pode variar largamente em função da idade, do peso do paciente, da natureza e da severidade da afecção a^ sim como da via de administração.
A via de administração preferida é a via oral ou paren teral.
De uma maneira geral, a posologia unitária está compreendida entre 0,5 θ 100 mg θ a posologia diária, utilizável em te rapêutica humana está compreendida entre 10 e 100 mg.
Os exemplos seguintes, dados a título não limitativo, ilustram a presente invenção.
Os pontos de fusão são determinados de acordo com a téc nica Micro-.ofler. Os espectros de ressonância magnética nuclear do protão (R.M.N.) foram registados a 60 MHg.
Z-xemplo 1
5,ó,7,8-Tet rahidro-nafto / 2, jb J-<.,3-dihidro-8-furanona
3STAI10 A /eido !+~ (.2,3-dihidro-5-benzofurnnil)-^-oxo-butznoico
Adiciona-se urra suspensão arrefecida a O^C de 120 g de
2,3-dihidro-benzofurano e de 123 g de cloreto de alumínio em
260 ml cínico etano.
de dicloroeta.no, a uma mistura de 96 g de anidrido suee de 26o g de cloreto de alumínio em 512 ml de dicloroX O
A temperatura mantém-se a cerca de 5'0. A mistura reaccional mantém—se durante 2 horas a esta temperatura e despsja-se, em seguida, sobre uma solução de 3 litros de água contendo 400 ml de ácido clorídrico concentrado. Após decantação e extracção com cloreto de metileno, esgots-se a fase orgânica com hidróxido de reunidas, a frio
Rendimento :
Ji?
IH permutáveis.
sódio IN.
com ácido clorídrico óN e extrai-se o óleo for de metileno ·< c fi
138% : 2,65 a 3,2 ppm, t, 4H; 3,2 ppm,
Acido 4-(2jj-dihidro-J-benzofuronilJ-butgnoico.
Adicíona-se 300 g de zinco e 3θ g de cloreto mercúrico ml de ácido clorídrico concentrado em 240 ml de água, 1^1 g de ácido *τ-( 2,3-dihid.ro-5-benzofuraril)-4-oxo-butanoico obtido
a.ntes, 3θθ g óe tolueno.
Submete-se o meio reaccional & refluxo durante 6 horas.
diciona-se 150 ml de ácido clorídrico concentrado e continua-se o refluxo durante a noite.
Após arrefecimento e decantação, esgota-se a fase Ιοί uénica com hidróxido de sódio IN.
festa fase aquosa, acidificada e extraída, com cloreto de metileno, obtém-se o ácido 4-(2,3-clihidro-5-bsn7ofuranil)-butanoico que se recristaliza em éter isopropílico Rendimento : 64 %
Ponto de fusão: 84-85°C
Jspectro RXM (CLC1,) : 2 ppm, m, 2H, 2.4 ? 2,5 ppm, t, 4H; 3,2 ppm, m, 2H; 4,55 PP£> t, 2Ή; 6,7 ppm, m, lfí; 6,95 PPm, jn, lHj 7,05 ρριη, ι, 1H, 11,15 ppm, 1H permutável.
ISTAf-IO C
Numa mistura levada a >j5-100 C, de 2'58 g de acido polifosfórico e de 4,3 litros de xileno, introduz-se uma solução de 86 g do ácido obtido anteriormente em 900 ml de xileno.
Após 30 minutos s esta temperatura, hiõrolisa-se a mistura reaccional com 4,3 litros de agua e gelo. Após extracção, lava-se as fases orgânicas com um® solução de hidrogenoeartonato de sódio a 10 ;/ e depois com água saturada de cloreto Ce sódio.
Obtém-se deste modo após evaporação o composto pretendido que se recristaliza em éter isopropílico.
Rendimento : 5’8,5 X
Ponto de fusão : 67°C.
£s. ρ e c t ro RAM (CL Cl 0)
2,15 PPm, m, 2H; 2,4 e 3,^ ppm, m,4H,
3,25 ppni, t, 2H; 4,65 ppm, t, 2H; 7,5 e 7,2 ppm, m, 2H.
Cloridrato de (d, l)-?mino-5',6,7,8-tetrahidro-nafto
-/2,31 y-c-jj-dihidrofurano
ESTálIO A
5,6,7,8-tetrahidro-nafto/~2,3b 7-2 ,3-c1ihidro-8-furanona-óxima.
Submete-se a refluxo um? mistura contendo 46 g do composto do exemplo 1, 60 g de cloridrato de hidroxilamina e 60 g de acetato de sódio anidro em 410 ml de etanol, durante 5 horas. Arrefece-se, em seguida, a mistura reaccional e dilui-se com água, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se e evapora-se até à secura, Recristaliza-se o resíduo seco em etanol.
| Rendimento : 78 /
Ponto de fusão : 165°C.
Espectro RMN (CTCl^) 1,3 ppm, £} 2H, 2,5 a 2,9 PPm, m, 4lí; 3,15 ppm, t, 2H; 4,55 ppm, t, 2H, 7 a 7,4 ppm, m, 2H; 10,3 Ppm, n-. ] H } Χ-.Λ ·
B
Para-tolueno-sulfonato de 5,6,7,8-tetrahidro-nafto-Z2,3b 7-c.,3-dihidro-8-furanona-óxiraa
Agita-se durante 16 horas, uma mistura cie 35 § de óxima
obtida no estádio anterior e de 3'θ S de para-tolueno-sulfoclore to em 160 ml de piridina, a uma temperatura inferior a 5°C. ,
Após diluição em 1 litro de água, extrai-se o meio reaccional com cloreto de metileno, seca-se e evapora-se.
Rendimento : 9^+ /
Ponto de fusão : 1^-1-143°C.
3spectro Bk!í (CfClJ : 1,17 ppm, m, 2H5 2,4 ppm, s, 3H; 2,6 ppm, m, 4Hj 3,15 ppm, t, 2H; 4,5 ppm, t, 2Hj ^,5 PPm, t, 2H; 6,95 s 7,o ppm, m, 2H; 7,3 PPm, κ, 2H; 7,9 PPm, m, 2H;
3S1ADI0 C
7-Acetilar.:ino-5,6,7,8-tetrahidro-nafto-/*2,3b _Z-2,3-dihid ro-8-furanona
A uma solução arrefecida a 0°C de etilato de sódio <4,46 g de sódio em 140 ml de etanol) adiciona-se uma. suspensão de 57 g do composto obtido no estádio anterior em 3^0 ml de benzeno anidro em 1 hora. Agita-se a mistura durante 5 horas a 3°C e conse^va-se depois durante a noite no frigorífico.
Após adição de 2Ó0 ml de ácido clorídrico 2N, filtra-se a mistura resccional. Alcaliniza-se a fase ácida e extrai-se depois com cloreto de metileno. Após secagem e evaporação, sub mete-se o óleo imediatamente a uma. acetilsção com uma mistura de 44 ml de ácido acético e de 11 ml de anidrido acético.
rilui-se com- agua, extrai-se com cloreto de metileno e lava-se, em seguida, a fase orgânica com agua. Após evaporação, recristaliza-se o resíduo em acetonitrilo.
Rendimento :7%
Ponto de fusão : 180°ú.
ZsPectro RW (CECl^) : 2,1 ppm, s, 3H; 1,5 a 3,2 ppm, m, 4H;; 3,3 ppm, t, 2H; 4,6 ppm, m, 1H; 4,65 ppm, t, 2Ή; 7,0 ppm, 1H permutável; 7jl5 PPm, m, 1H; 7,4 PPm, m, 1H.
3STÁDI0 D
7-Acetilamino-5,6,7,θ-betrahidro-nafto-/~2,3b y-2,3-dihidrofurano
Reduz-se 2,4 g do composto obtido no estádio anterior num aparelho de Parr durante 5 horas a temperatura ambiente sob pressão de 5 2g de hidrogénio, em solução em 54 ml de áci acético e 2 ml de ácido perclórico a 70 % na presença de paládio sobre carbono a 5 X- Pilui-se, em seguida., o meio reaccional com cloreto de metileno, lava-se com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio s 10 % em égua, depois com água pura. Após evaporação do dissolvente e recristalização em acetonitrilo, obtem-se 0 composto puro.
Rendimento : $0
Ponto de fusão : 185-186°C
Espectro RMN (CDCl^) : 1,2 a 2,5 ppm, m, 5H; 2,5 a 3,5 ppm, m, 6H; 3,5 a 4,5 PPm, m, 1H; 4,5 ppm, t, 2Ή; 5,5 & 6,1 ppm, 1H permutável; 6,5 ppm, s, 1H; 7 Ppm, s, 1H.
_5_/Γ·Ι2 B fubmete-se s refluxo durante 18 horas 1 g cie amida
obtida no estádio anterior com 2$ ml de ácido clorídrico MT.
Após arrefecimento, alceliniza-se o meio reaccional e extrai-se com cloreto de metileno. Após secagem e evaporação , obtém-se o /-amino-^íójZjS-tetrehidro-nafto-^kjjby-SjJ-óihidrofurano.
Ponto de fusão ; 6o°C.
cloridrato correspondente obtém-se após dissolução da base obtida antes, em acetato de etilo e adição de uma quantidade adequada de ácido clorídrico em solução em éter etílico.
Rendimento global ; 55 A
Ponto de fusão : 275°C.
espectro F.MN deste composto está indicado no quadro I,
Exemplo 3
Cloridrato de (d) 7-amino-/,6,7,§-tetrahidro-nafto-nafto-//2,36 y-2,3-dihidrof urano
ESTAI13 A
Canfo-sulfonato de~(d) 7-amino-5,6,7?8-tetrghidro-nafto-/~2,3 b J-d ihid. rofurano
Este sal é oatido mediante reacção do composto do exem plo 2 com uma quantidade equimolar de acido (d) canfo-sulfónico. Após duas recristalizações ea etanol seguidas de duas recrig táliaações em metanol, obtém-se o sal opticamente puro.
Ponto de fusão ; 253-261°C.
Poder rotatório de uma solução a 0,5 % em água.
| λ | L3’*c fy.7 7*» |
| 589 | + M.,30 |
| 578 | + *+3 >3° |
| —-------------—— | —.———— |
| 546 | + 51,1° |
| L36 | + 105,6° |
| 365 | + k35,ú° |
PSTZTIO B
Dissolve-se o canfo-sulfonato obtido no estádio anterior, em acetato de etilo e alcaliniza-se, em seguida, o meio reaccional com hidróxido de sódio. Separa-se fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio anidrido.. e evapora-se. Betnma-se o óleo obtido em acetonitrilo e adiciona-se, em seguida,uma quantidade estequiométrica de éter clorídrico, para se obter o cloridrato de (d) /-amino^^/jS-tetrahidro-nafto-ZS^b _7-fu rsno opticamente puro / XI O
Ponto de fusão ; 2ol-2Ó4'C
Poder rotatório de uma solução a 0,25 ã em D.K.S.O.
• · ·
| / n“ | T L· |
| 58? | + 86,4° |
| 578 546 436 | rn l.° -r 9 3,4 + io4,4° + 191,6° |
| 365 | -- . ·. < 0 -* o50,^ |
Exemplo 4
Cloridrato de (1) 7-amino-5,6,7,8-tetrahidro-nafto- ,3b J-c., 3-dihidrofureno
Este cloridrato é obtido de acordo com o processo descrito no exemplo 3 ®as utilizando no estádio L o ácido (1) can fo-sulfónico.
Ponto de fusão : 2Ó2-2Ó4'C.
Poder rotatório de uma solução a 0,25 X em E.è.S.O,
| \ nm 589 | v Ztx7r - 86,4° |
| 578 | - 90,4° |
| 5h-o 436 | - 1.04,4° - 191,6° |
| 305 | ~ J>U,2~ |
Exemplo 5 (d, 1) 7- (7,7 -d i p r o p il a m .ino) - £, 6,7,8-t e t r a hid ro-nafto- Z 2,3b J-2,3-d ihid rof urano
Z 1,5 g óo composto do exemplo 2 dissolvidas em 10 ml de acetonitrilo, adiciona-se 13,4 g de iodeto de propilo e 11 g de carbonato de potássio.
Após 4 dias sob agitação eficaz à temperatura ambiente, filtra-se a mistura reaccional e concentra-se o dissolvente sob vácuo. Recristali2a-se o resíduo em pentano para se obter o composto pretendido.
Rendimento : 45
Ponto de fusão : 46-48°C.
espectro FKT7 do composto está indicado no qu«dro I.
Exemplo 6
Cloridrato de (d,l) 7-(7,7-dimetilamino)-5,o,7,8-tetrahidro-nafto-/“2,3b /-2,3-dihidrofurano
A urra solução de 1,1 g do composto do exemplo 2 sm 2 ml de ácido fórmico concentrado adiciona-se 3,35 ml de uma solução de formaldeído a. 37 * em água. Submete-se a mistura reaccional s refluxo durante horas, arrefece-se, dilui-se com uma solução de hidróxido de sódio a lu / em água e extrai-se em seguida com cloreto de metileno. Concentra-se a fase orgânica e adielona-se, em seguida, uma quantidade adequada de éter clorí d rico. Bseristaliza-se o sal assim obtido em acetonitri-lo.
| Rendimento : | 6h- / |
| Ponto de fusão : | -- «j -lO . ^3'J L. |
| 0 espectro BO co | (d,l) 7-(r,!i-dimetilamir.o)-5,6,7,8-te- |
trahidro-nafto-Z*2,3by-<t,3-dihidrof urano está indicado no quadro I.
bXGiiiplO 7 (õ,1) 7-(N-benzilamino)-5,6,7,3-tetrahidro-nefto-£ e. ,3-dihidrof urano
Submete-se ε refluxo 15 g do composto do exemplo 2, 25Λ õ de aldeído benzóico e 300 ml de benzeno, pera eliminar a água formada. 3vapora-se até ε secura, retoma-se com 300 ml de etanol e adiciona-se por porções mantendo a temperatura s cerce de 13WC, 9 g de boro-hidreto de slclio. Após uma noite à temperatura ambiente, eliir-ina-se o etanol sob vácuo e retoma-se o resíduo com uma solução de ácido clorídrico diluído. Alcaliniza-se a fase ácida, extrai-se depois com éter etílico. Após evaporação do dissolvente, purifica-se o óleo obtido em coluna de sílica utilizando como dissolvente de eluição uma mistura de cloreto de metileno e de metanol ('95:5 v/v).
Rendimento : 37/7 /· espectro KKN deste composto está indicado no quadro I.
Mxernplo 8
uma solução de ^1 g do composto do exemplo 7 em 26 ml de ácido fórmico concentrado mantido a 0°C, adiciona-se 44 ml de uma solução de aldeído fórmico a 37 % em água. /,pós 2 horas de refluxo, dilui-se o meio reaccional arrefecido com uma solução de hidróxido de sódio a 40 % && égua © extrai-se com cloreto de metileno. Lava-se a fase orgânica, seca-se e evapora-se depois sob vácuo. Purifica-se o resíduo mediante passagem em coluna de sílica para se obter um óleo. 0 dissolvente de eluição utilizado é uma mistura de cloreto de metileno e de acetato de etilo (85 : 15 v/v).
Rendimento : 33} 3 % espectro BiJ-I do composto está indicado no quadro I.
exemplo 3
Cloridrato de (d,l) 7-(II-metilamir.O)-5,6,7,8-tetrahidroIntroduz-se hid rogénio a temperatura.
ambiente, com 0,5 g de paládio a 5 % sobre dissoltruta. 0 cloridrato obtém-se após diluí ção da base em acetato de etilo e adição de éter clorídrico.
zf r*7
A £31-^34% u espectro
IíKN deste composto está indicado no quadro 1.
Cloridrato ce (d ,1) 7-<?’-niclohexilmetil-n-metilamino)->,6,7,8-tetrahiclro-nafto-Z2 ,jb y-2 ,3-clihidrof tirano
-2,3-dihid rofurano > -------------Submete-se 10 g do composto do exemplo 2 a refluxo em
200 ml de etanol na presença de 2,3 g de benza.ld.efdo, Colhe-se uma amostra concentra-se e regristaliza-se em etanol.
Ponto de fusão : 122°C
Sgpectro PYN (CICl^) : 1,5 ? 2,3 ppm, m, 2H; 2,7 a 3,3 ppm,
E, Ml; 3 δ 3Λ PPffl» t, 2H; 3,3 a 3,9 ppm, m, 1H; 4,55 Ppm, t, 27; 6,6 ppm,s, 1H; 7 PPm, â? 1H; 7,3 a 7>6 ppm, m, jH; 7,6 a 8 ppm, m, 2H; 8,5 ppm, s, 1H.
X. ‘ J. 1*^1* U. L/ Á.k
Submete-se a imina obtida no estádio anterior a. uma hidrogenação na presença de óxido de platina (IV) sob pressão de 10 kg/cm2 de hidrogénio durante 4 horas a 70°C. Após filtração do catalisador c evaporação do dissolvente sob vácuo, obtém-se 9 g de um óleo contendo uma mistura de derivados benzénico e ciclohexâmico.
-se com uma solução de hidróxido de sódio a 20 % em agua, extra i-se com cloreto de metileno e lava-se com agua. 3vapora-«e o dissolvente sob vácuo, para se obter um óleo que se purifica em coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno e de acetato de etilo. Obtém-se deste modo o /d,1 J 7-(-’“Ciclohexilmetil-n-metilamino)-5,6,7,3-tetrahidro-nafto-Z2,3b 7-2,3-dihidro£urano. Após diluição deste último composto em acetonitrilo e adição de éter clorídrico de fd,l 7-7-(H-ciclohexilmetil-N-metilamino)-5,ó,7,3-tetrahidro-nafto-/ 4,3^ /-2,3-dihidrofurano.
Rendimento : 6,5 % espectro RKN deste composto está indicado no quadro I.
Exemplo 11 (d,l) 7-/'^“(5,^>7>8-tetrahidro-naftoZ'^>3b 7-2,3-dihidro-7-furanil)-aminoJ7-heptanoato de etilo.
Submete-se um? mistura de 5,5 g do composto obtido no exemplo 2, 7,H g de y-bromo-heptenoato de etilo e de 4,25 g de carbonato de sódio em solução em 35 ·?1 de etanol, a refluxo durante 20 horas. Após diluição com 20 ml de hidróxido de sódio IN, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com água., seca-se e evapora-se o dissolvente sob vácuo. Retoma-se o resíduo sob agitação com uma quantidade estequiou-étrica de ácido clorídrico IN, até ã cristalização completa. Após filtração e secagem, obtém-se o cloridrato.
Rendimento : 50 <
U
Ponto de fusão ; 161-166°C espectro RMN deste composto está indicado no quadro
I.
Exemplo 12
Cloridrcto do ácido (¢3,1) 7~Z M-(5,6,7,8-tetrchidro-nsfto-Z*2,3b y-2,3-dihic!ro-7-furanil)-amino 7-heptanoico.
L ume suspensão de ^,7 g do composto do exemplo 11 sob * forma de cloridrato em etanol, adiciona-se uma solução de 1,½ g de hidróxido de potássio em 10 ml de água. Depois de 2½ horas à temperatura ambiente, adiciona-se de novo uma quantidade da solução de hidróxido de potássio o agita-se durante 2 horas à tem peratura ambiente. Evapore-se o etanol sob. vácuo sem aquecer. Retoma-se o resíduo com ácido clorídrico 1TT, e recristaliza-se em seguida com água.
Rendimento : 62 /
Ponto de fusão : ly7-200°C.
espectro deste composto está indicado no quadro I.
Exemplo 13 (d,l) 7-ZH-(2-etoxi)-etil )-emino_7-5,6,7,8-tetrahidro-nsfto-Z 2,3b ^-2,3-dihidrofurano
moetil-etiléter e 6,2
Após filtração e lavagem do resíduo em etanol, evapora-se as fases etanólicas. Retoma-se o oleo residual com água ‘e éter e após decantação, esgota-se a fase éterea com ácido clorídrico IN. Z-lcaliniza-se a fase aquosa a frio, extrai-se com éter, seca-se e evapora-se erc seguida, para se obter um óleo de estrutura pretcrdida.
Rendimento : 44 /.
espectro de RFN deste composto está indicado no quadro I.
Coloca-se o óleo obtido antes, em solução em etanol e após acidificação com éter clorídrico, obtém-se o cloridrato cor respendente.
Ponto de fusão : 180-181vC.
Exemplo 14 (d, 1) 7-/ΊΤ - (2 - hid rox i e t il) - ?n ino J, 6,7,8-1 et r a hid r o -nafto-Z' 2,3b J-2,3-dihidrof urano
Agita-se vigorosnmerte à temperatura ambiente durante horas, 7,7 é de 7“aff-ino-5,6,7,8-tetrahidro-r.afto-Z'2,3t ,7-dihidrof urano, 5 S óe bromoetarol, 40 ml de cloreto de metileno, 12 ml de hidróxido de sódio ? 4u % em água e 1 g de triton B. Decanta-se, evapora-se a frio o cloreto de metileno, retoma-se com éter etílico esgota-se com ácido clorídrico.
Alcalinixa-se a
se obter um óleo cie estrutura pretendida.
Rendimento : 71 f espectro EM deste composto esta indicado no quadro I
Exemplo 15
Cloridrato de (d,l) 3-amino-5,6,7,8-tetrshidro-nafto/2,3 b y-2,3-dihidrofurano
Introduz-se 2 g de óxima obtida no estádio A do exemplo durante 5 horas. Após filtração do catalisador e evaporação do drato obtém-se em acetato de etilo após co
Ponto ce fusão :
2óO°C.
Espectro TE-M (D..0) *>35 ppm, m, 1H; 3 ppm., t
2H; 4-,4 ppm, t, 2H: 6,7 ? 7 PPm, ã,
c.
Exemplo 16
Adiciona-se uma amálgama de zinco e de cloreto mercúrico (72 g Zn 3 7,1 g HgC^) a uu.r mistura contendo 120 ml de ácido cio”ídrico concentrado, 57 sl de água, 30 g do composto d^ exemplo 1 e 71 de tolueno, sob agitação.
Submete-se o meio rececionai a refluxo durante horas Após errefecimento e decantação, lava-se a fase toluénies coei uma solução de cloreto de sódio saturada. Seca-se a fase orgânica, concentra-se depois sob vácuo e destila-se o resíducsob vácuo para se obter o composto pretendido.
Rendimento : 59 fSspectro ΒΕΠ (CDCl^) : 17 ppm, ffi, 2,65 Ppm, S, o 1
3,05 ppm, t, 2H; 4,45 ppm, t, 6,5 ppm, m, 1H; 6,9 ppm, m,
1H.
Ixemplo 17
5,6,7,3-Tetrah4.dro-nafto-/·2,31. J-2,3-dihidro-5-furanona
Dissolve-se 3θ g <3o composto do exemplo 16 em 130 ml ácido gcético e 32 ml de ácido propiónico e çrrefece-se d^ pois entre 0 e 5°C. Adiciona-se uma solução
O
Jones mantendo a temperatura a cerce de 5 de reagente de tura reaccionsl ? esta temperatura durante uma hora, concentra-se sob vácuo e retoma-se depois com ume solução de hidrogeno-
carbonato de sódio na presença de éter. Após filtração, decante-se a fase etérea lava-se com uma. solução saturada de cloreto de sódio par? se obter após evaporação e secagem um óleo que cristaliza.
Rendimento ; >6
Porto de fusão : 78°C.
2,1 ppm, m, 2H; 2,6 ppm, t, 2H;
2H; 4,65 ppm, t, 6,6 ppm, m, 1H;
7,9 ppm, m, 1H.
Ixemplo 18
Cloridrato de (d,l) 5-^ino-5,6,7,8-tetrahidro-nafto-Γ 2,3b y-2,3-dihidrof urano
5,6,7,8-Tetrahidro-nafto-Z~2,3b J7-2,3-dihidro-5-furanona-
-óxima
Submete-se a refluxo durante 2 horas 18 g’do composto do exemplo 17, 23,5 g de cloridrato de hidroxilamina e 23,5 g
Após secagem da fase orgânica sobre cristalização em etanol, a óxima.
Rendimento : 60,7 6 i-onto de fusão : 155-136%
Espectro BMÍT (CIí.l-J : 1,75 PPm, m, 2H; 2,6 ppm, g, 4.H; O
3,1 ppm, t, 2H; *r,5 ppm, t, 2H; 6,5 ppm, m, IH; 7,7 ppm, m, IH;
θ,3 PP®, IH · p e rm ut á v el
ESTÁDIO B
Introduz-se 5 g 6a óxima obtida no este'dio anterior em solução em 750 ml de etanol, num aparelho de Parr sob pressão de 5 kg/cm2 de hidrogénio com· 2 g de paládio sobre carvão a 5 m durante cerca de duas horas e trinta minutos. Após filtração do catalisador e evaporação do dissolvente, obtém-se h,5 g de base bruta. 0 cloridrato obtém-se após dissolução da base em acetato de etilo e adição de éter clorídrico.
Rendimento : 36 M
Ponto de fusão : 208°C.
Espectro RMN (ImO) : 1,9 ppm, t, 4H; 2,65 ppm, t, 2H;
3,1 ppm, t, 2H; 4 a ^,5 ppm, m, 3^i 6,6 ppm, IH; 7?2 ppm, m, IH.
Exemplo 19
Cloridrato de (d ,1) 6-amino-5,6,7,8-tetrehidro-nafto-/ 2,3b „7-2,3-d ihid rofura.no sót£dio a
ó-Bromo-5,6,7,8-tetrahid ro-rafto-Z’ 2,3b V-2,3-dihidro-5-furano
A uma solução de 27,1 g de 5,ó,7,S-tetrahidro-nafto-Z2,3'o _7-2,3-dihidro-5-furanona, composto do exemplo 17, em
1,5 litro de clorofórmio, adiciona-se por porções a. 3 C, 55,3 S de brometo de piridínio perbromado.
Leixa-se durante uma noite à temperatura
Lava-se a mistura reaccional em segui-
da com água e seca-se fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro. A evaporação do clorofórmio conduz ã obtenção de
39,θ5 g óe urna mistura que se purifica, em seguida, em coluna de sílica utilizando como dissolvente uma mistura de cloreto de metileno e de ciclohexano (80 : 20 v/v). 0 composto obtido recris taliza-se em seguida em acetato de etilo.
Rendimento : 43 /
Ponto de fusão : 10ó°C
Zspectro FM?T <CLC1~) 3,2. ppm, m, 4Hj 3,2 ppm, t, 2H; 4,5 a □
ppm, m, 3H; 6,65 ppm, s, IHj 8 ppm, s, 1H.
STAFIO
6-A 7 i d 0 - 5,6,7,3 -1 e t ra hid ro-na f t o - /* 2,3 b /-2,3-d ihid ro f u· rano
A uma solução de 13,4 g do composto obtido no estádio anterior em 535 ml de dimetilformamid? e 13 ml de ácido acético, adiciona-se, gota a gota, a 0”C, uma solução de 4,5'3 g de azida de sódio em 65 ml de água destilada. Conserva-se o meio reaccional durante uma noite ? -18°C; dilui-se, em seguida, com
água e retoma-se com diclorometano, Seca-se e evapora-se a fase orgânica para se obter 19 g do composto pretendido.
BSTÃDIO C
6-Apido-5-hidroxi-5>6,7,S~tetrahidro-nafto-/' 2,3b .,7-2,3 dihidrofureno
Dissolve-se 19 g do composto obtido no estádio anterior em etanol anidro
Adiciona-se, a esta solução, 1,3 g de boro-hidreto de sódio concentra-se a m reaceionsl sob vácuo, retoma-se com água e extrai-se corSeca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e evapora-se. Obtém-se deste modo 9,θ S de 6-azido-5-hidroxi-5,6,7,3-tetrahidro-nafto-/2,3b J-2,3-dihidrofura.no que se utiliza no estádio seguinte sem outra purificação.
3STZDI0 D ό-A 7 ido-5,6,7,8-tetrahid ro-nafto-Z~2,3b J7-A,3-dihidrofurano
Dissolve-se o composto obtido no estádio anterior em
233 ml de trietilsilano e 288 ml de tetracloreto de carbono.
Sob atmosfera de azoto, adiciona-se, gota a gota, 144 ml de ácido trifluóroacético. Deixa-se a mistura reaccioral durante 36 horas ? temperatura ambiente, despeja-se depois sobre gelo e de canta-se. Lava-se a fese orgânica cora hidróxido de sódio IN, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se depois. Obtém-se
-2,3-dihidrofurano que se· submetem igualmente a reacção
CL
Dissolve-se o composto obtido no estádio anterior em
410 ml de uma mistura de etanol e de tetrahid rof urano (v/v) anidro, contendo 10 ml de Níquel de Rane;. /dicion?-se, em seguida, gota a gota, 4 ail de hidrato de hidrazina diluída em
CA £-V ml de
Deixa-se durante uma noite reaccional até ã. secura, retoma-se e*® cloreto de metileno e filtra-se. Seca-se o filtrado e evapora-se em seguida. 0 cloridrato O?
do resíduo de evaadição de éter clorídrico. Evapora-se a so-
lução até à secura.
cloridrato em etanol.
Ponto de fusão
Cloridrato de (d,l)
6-?mino-C-metil-5jó,7,3-tetrahidro-nafto-Z2,jb 7-c. ,3-dihidrofurano
* * ·
38ΤΑΓΙ0 Λ
6,6-fibromo-5, ό, 7> 8-tetrahidro-na.fto-Z 2,3b 7-2,3-dίhid ro-5-furanona g do composto do exemplo 17 em horas de contacto, despeja-se a amostra
Ο Τ' agua resíduo
Ponto de fusão :
138-142°C
Espectro
2H; 4,5 a 4,8 ppm, t, 2H;
s, 1H
IcTZDIO Β
6-Sromo-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-nafto-Z’ 2,31
-dihidro-5-furanon?
/. uma solução cte >
-’5 i nO, a -4o leixa-se voltar meio resacionai
COEDOSuO minutos de contacto s
6-3°C, leva-se » temperatura do meio reaccional a cerca de 20°C e adiciona-se 5 ml de iodeto de metileno. Deixa-se repousar re
60uC com 3o ml de ácido sulfúrico 4N meio nica isopropilico, obtém-se a 6-bromo-6-metil-5,«?7,8-tetrahidro-nafto-Z*2,3b_7
-2,3-dihid ro-5-furanona pura
f.
Ponto de fusão , 4H:
ppm, t, 2H;
1E;
e. ppill, , 1E.
Este composto foi obtido ε partir da ó-bromo-ó-iretil-5,6,7,8-tetrahidro-nafto-Z6,3b Z-2,3-díhidro-5-furanona de acordo com os processos descritos no exemplo ly, estádios B, C,
Cloridrato de (d,l) 7-^mino-5,é,7,8-tetrahidro-nafto
-/2,3t 7-furano
em 5ó3 ml de etanol anidro sível 48,7 0 de sódio
Após se hidrolisar com prec mais arrefecendo,
Jbserva-se a formaçso etílico , lave-se a fase orgânica
S β 0 c? ·* £ 0 magnésio
Retoma-se o óleo r db Ή»·' ** L: tt UUilt.
solução de hidro-sulfito rs
Após adiça precipitado hava-se 0 retoma-se, ;
OH /1A ml de éter etílico duas fases ate a transparên
Z*^ cia para se obter 2J.2 g ·»?
obtido no estádio anterior
0,2/
reto de metileno. Lava-se a fase orgânica com uma solução sat£ rada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio ' anidro. Após evaporação do dissolvente, recristaliza-se o res^ duo obtido em 30 ml de éter isopropílico para se obter 0 compo^ to pretendido puro.
Rendimento : 42 %
Ponto de fusão : 120-122°C
Espectro RMN (CDCl^) : 2,5 a 3 ppm, m, 4H; 3,5 ppm, s., 2H;
3,8 ppm, £, 3H; 6,6 a 7,3 ppm, m, 3Hj 3,1 ppm, 1H permutável
ESTKDIO C
2-Amino-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
Dissolve-se 2 g do composto obtido no estádio anterior em 50 ml de etanol, e submete-se a solução a uma hidrogenação na presença de 5 ml de Níquel de Raney e de 2 ml de amoníaco. Após absorção da quantidade teórica de hidrogénio, evapora-se o etanol, retoma-se com 50 ml de cloreto de n.etileno e ext^ai-se 4 v& zes com 4o ml de a'cido clorídrico com hidróxido de sódio 1JL
ÉK··· «aoea ácida com hidráxido de sádio 1>, extrair ee ee*de ^etilen©^ lava-se até à neutralidade peca-se sobre sulfato de magneeio anidro e evapora-se para se obter 1,1 g de «a. áleo euja estrutura corresponde à amina pretendida.
Rendimento : 64 %.
Espectro RMN (CDCl^): 1,4 ppm, 2H permutáveis, 1,5 ? 3Λ PP®’ &, 7H; 3,θ PP®, s, 3H; 6,6 a 6,9 ppm, m, 2H; 7,1 ppm, d, 1H.
• · ·
ESTÁDIO D
2-Acetamido-7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidronaft?leno
Trata-se a quantidade total obtida no estádio anterior com 1 ml de anidrido acético na presença de 10 ml de ácido acético. Após cerca de 3 horas de contacto, retoma-se com 50 ml de égua e 50 ml de ácido clorídrico IN, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se até à neutralidade e seca-se sobre sulfato de magnésio anidro. Após evaporação do composto, obtém-se s amida pretendida.
Rendimento : 63 %
Ponto de fusão : 106-108°C
Espectro RMN (CDCl^) : 1,9 ppm, s, 3H; 1,3 a 2,1 ppm, m, 2H; 2,2 2 3,3 ppm, m, 4H; 3,7 PPm, s, 3H; 4,2 ppm, m, 1H; 5,4 a 6 ppm, 1H permutável, 6,3 a 7,2 ppm, m, 3H.
SST/DIO E
2-Acetamido-7-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftpleno
Dissolve-se 6 g do composto obtido na etapa anterior em 80 ml de clorofórmio anidro, adiciona-se, depois, gota a gota, 5,17 ml de tribrometo de boro. Teixa-se em contacto durante 2 horas à temperatura ambiente. Trata-se com 15 ml de etanol an^ dro para se obter a formação de uni precipitado que após filtração se agita, em 100 ml de água. Decanta-se a água e lava-se 0 precipitado restante até à ausência de iões brometo para se obter a amida pura.
• · ·
PF5 ' ' : . -
Rendimento : 86 %
Ponto de fusão : 199°C
Espectro RMN (DMSO-d^) : 1,1 a 1,2 ppm, m, 2H; 1,8 ppm, s, 3H; 2,3 a 2,9 ppm, m, 4H j 3,5 a 4,2 ppm, g, IH; 6,3 a 6,7 ppm, m, 2H; 6,9 ppm, d, lHj 7>2 a 8,5 ppm, 2H permutáveis.
EST/TIO F
2-Acetamido-6-Z'(2-cloro-l-oxo)-etil_7-7-hidroxi-l ,2,3,
4-tetrahldro-naftaleno
Adiciona-se 5θ ml de uma solução molar de tricloreto de boro em cloreto de metileno a uma suspensão de 5 g do fenol obtido no estádio anterior em cloreto de metileno. Adiciona-se em seguida 4,4 g de cloroacetonitrilo depois, por porçoes, 3>&9g de cloreto de alumínio, mantendo a temperatura aproximadamente em 0°C. Agita-se durante 4 horas a 0°C, deixa-se depois durante uma noite à temperatura ambiente e hidrolisa-se em seguida com 15 ml de água e 27 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10 %. Deixa-se durante uma hora sob agitação, alcaliniza-se depois com amoníaco a 20 % em água. Filtra-se o precipitado obtido sobre celite, lava-se com cloreto de metileno, decanta-se as duas fases e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro. Após evaporação do dissolvente, recristaliza-se 0 resíduo em etanol.
Rendimento : 52 %
Ponto de fusão : 166°C.
Espectro RFN (DNSO-d^) : 1,3 a 2,3 ppm, m, 2H; 1,9 ppm, s., £
3Η; 2,4 a 3,2 ppm, m, 4H; 3,5 a 4,2 ppm, m, 1Ή; 5,1 ppm, s, 2H;
6,8 ppm, £, 1H; 7,7 ppm, s, 1H; 8 ppm, 1H permutável; 10,9 PP® 1H permutável.
ESTÁDIO G
7-Acetamido-5,6,7,8-tetrahidro-nafto-Z2 ,3b 7-2,3-dihidro-3-furanona.
Submete-se a refluxo, durante duas horas, uma mistura de 3,5 g cio composto obtido no estádio anterior, 9 ml de trietilamina e 70 ml de clorofórmio. Evapora-se até a secura e retoma-se o resíduo com 100 ml de água, precipita-se com éter o composto pretendido, filtra-se, lava-se várias vezes co precipitado com água sté à ausência de iões cloreto para se obter após secagem a amida pura .
Rendimento : 92 %
Ponto de fusão : 191°C.
Espectro RMN (CDCl^ + DMSO-d^) : 1,4 a 2,5 ppm, m, 2H;
ppm, s, 3H; 2,5 a 3,5 ppm, m, 4H; 3,9 a 4,6 ppm, m, 1H; 4,6 ppm, s, 2H; 6,7 ppm, 1H permutável; 6,9 ppm, s, 1H; 7,4 ppm, s, 1H.
ESTÁDIO H
7-Acetamido-3-hidroxi-5,6,7,3-tetrahidro-naftoZ2,3b 7-2,3-dihidrofurano
Suspende-se 2,8 g da cetona obtida antes em 27 ml de metanol e 13,5 ml de uma solução a 10 £ de hidrogenocarbonato de sódio. Adiciona-se por porções 0,87 g de borohidreto de sódio mantendo a temperatura a 18°C. Deixa-se o meio reaccional durante uma noite à temperatura ambiente. Hidrolise-se com 300 ml de ácido clorídrico. Extrai-se a fase aquoss saturada em clorg to de sódio, com cloreto de metileno para se obter 0 composto pretendido.
Rgndimento : 37 /
Ponto de fusão : 254°C | Espectro RMN (CDCl^) : 1,1 ? 2,4 ppm, m, 2H; 2 ppm, s,, 3H;
ít 2,5 a 3,3 ppm, m, 4H; 3,8 a 4,4 ppm, m, 1H; 4,4 ppm, m, 2H;
4.6 ppm, 1H permutável; 4,5 a 4,9 ppm, m, 1H; 6,5 ppm, s., 1H;
6,3 a 7 PP®, 1H permutável; 7,1 ppm, 1H.
..
ESTÁDIO I
7-Acetamido-5,6,7,8-tetrahidro-nafto/2,3b J-furano
Suspende-se 1 g do composto obtido no estádio anterior em 7,4 ml de ácido clorídrico a 10 % em água. Após duas horas à temperatura ambiente, retoma-se com 100 ml de cloreto de meti leno; lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro. Após evaporação do dissolvente, obtém-se a amida pretendida.
Rendimento : 81 %
Ponto de fusão : 154°C
Espectro RMN (CDCl^) ; 1,5 a 2,5 ppm, m, 2H; 2 ppm, s, 3H;
2.7 a 3,4 ppm, m, 4H; 6,8 a 4,7 ppm, m, 1H; 5,4 a 6,1 ppm, 1H permutável; 6,8 ppm, d, 7,3 PPm, s., 1H; 7,4 ppm, S, 1H; 7,65 ppm, d, 1H.
1Z
ESTÁDIO J
Dissolve-se 0,55 g do composto anterior numa mistura de ml de metanol, 1 ml de água e 0,67 g de hidróxido de potássio, submete-se a refluxo durante uma noite, depois ainda durante 6 ho ras, após se ter adicionado 0,2 g de hidróxido de potássio em 2 ml de água. Evapora-se o dissolvente, retoma-se com cloreto de meti leno, esgota-se com ácido clorídrico IX. Realcaliniza-se as fases ácidas com hidróxido de sódio IN e extrai-se com cloreto de metileno. Após evaporação do dissolvente, obtém-se o 7-amino-5,
6,7,8-tetrahld ro-nafto-Z 2,3b 7-furano.
Espectro RMN (CDCl^) : 1,2 a 2,5 ppm, m, 2H + 2H permutáveis, 2,5 a 3,¾ ppm, m, 5H; 6,6 ppm, d, 1H; 7,2 ppm, s, 1H; 7,3 PPm? £, 1H; 7,5 PPm, d, 1H.
Após adição da quantidade necessa'ria de éter clorídrico, obtém-se o cloridrato correspondente.
Ponto de fusão : 253-255°C.
Exemplo 22
Cloridrato da (d,l ) 7-amino-5,6,7,8-tetrahidro-nafto
-/2,3b 7-2,3-dihidro-3-furanona
Este composto foi obtido a partir da 7-acetamido-5,6,7,
8-tetrahidro-nafto-/~2,3b,7-2,3-dihÍdro-3-furanona de acordo com 0 processo descrito no estádio J do exemplo anterior.
Espectro BMN da base correspondente (CDCl^ + lgt TMSO-d^):
1,25 a 2,65 ppm, 2H permutáveis, 1,3 a 2,5, a, 2H; 2,3 a 3,3 ppm, 5H; 4,55 PPm, â, 2H; 6,8 ppm, s, 1H; 7,3 PP®, s, 1H.
Exemplo 23
Cloridrato de (d ,1) 7-emino-3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-nafto-Z 2,3b y-2,3-dihid rof urano
Egte composto foi obtido a partir do 7-acetamido-3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-nafto-/'2 ,3b 7^-2 ,3-dihidrof urano de acordo com o processo descrito no estádio J do exemplo 21.
Espectro RMN da base correspondente (CPCl^) ; 0,95 a 2,3 ppm, m, 2H; 1,3 a 2,4 ppm 2H permutáveis; 2,4 a 3,45 ppm, m, 5H;
4,3 PP®, fi, 2H; 4,6 ppm, 1H permutável, 4,4 a 4,9 ppm, m, 1H;
6,5 PP®, â, 1H; 7,2 ppm, s, 1H.
Exemplo 24
Cloridrato de (d,l) 6-Z~N-(5,6,7,8-tetrahidro-nafto-/'2,3bJZ -2,3-dlhidro-7-furanil)-?mino ^7-hexanoato de etilo.
Submete-se a refluxo sob atmosfera de azoto durante 24 hg; ras, uma mistura de 7,7 g do composto do exemplo 2, de 8,9 g de 6-bromo-hexanoato de etilo, § g de carbonato de sódio e 0,1 g de iodeto de potássio em 50 ml de etanol. Após arrefecimento, filtra-se o meio reaccional e evapora-se sob vácuo, retoma-se depois com ácido clorídrico IX na presença de éter. Após filtraΒλ ção e cristalização em água obtém-se 9,5 g de cloridrato. Rendimento : 64 %
Ponto de fusão : 166-168°C.
espectro RMN deste composto está indicado no quadro I.
/·
ll·;
........
Exemplo 25
Cloridrato do a'cldo (d,l) 6—Z'N-(5,6,7,8-tetrahidro-nafto-/”2,3b^7-2,3-dihidro-7-furanil)-amino ^7-hexanoico.
Agita-se, durante 3 horas, 7,9 g do composto do exemplo 24, ã temperatura ambiente na presença de 45 ml de hidróxido de sódio IN e de 45 ml de etanol. Após evaporação do álcool sob v£ cuo, adiciona-se 45 ml de ácido clorídrico. Filtra-se o cloridrato obtido e recristaliza-se em água.
Rendimento : 46 %
Ponto de fusão : 203-204°C
6θ ί ,,χ espectro RMN deste composto está indicado no quadro I.
Exemplo 26
Cloridrato de (d,l) 5-Z’N-(5,6,7,8-tetrahidro-nafto-£2,3b 7-2,3-dihidro-7-furanil)-amino y-5-metil-pentanoato de etilo » ---------Submete-se a refluxo, sob agitação durante 20 horas, uma miátuçãde 7 g do cloridrato do exemplo 2, 7 g de 5-bromohexanoato de etilo (J. A. G. S., 55, 806, 1933), 7 2 de carbonato de sódio em *+0 ml de etanol. Após evaporação do etanol sob vácuo, retoma-se o meio reaccional com éter etílico e extrai-se com ácido clorídrico IN. Alcaliniza-se, em seguida, as fases aquosas, extrai-se com éter e seca-se sobre sulfato de sá dio anidro. Após evaporação até à secura obtém-se 3,2 g de co^ posto pretendido.
Rendimento : 31 %
Ponto de fusão : 194°C.
espectro RMN deste composto está indicado no quadro I.
Exemplo 27 ácido (d,l) 5-/'N-(5,6,7,8-tetrahidro-nafto-Z2,3b_7-2,3
-dihidro-7-furanil)-amino y-pentanoato
Agita-se ^,5 g do éster descrito no exemplo 2ó, com
ml de hidróxido de sódio IX e a quantidade necessária de et^ nol para homogeneizar, durante uma noite. Após evaporação, adi*·' ciona-se a quantidade estequiométrica de ácido clorídrico e o ácido cristaliza.
Rendimento : 5θ,5 %
Ponto de fusão : 190-192°C
Os espectro RMN deste composto está indicado no qyadro I.
Exemplo 28
Cloridrato de (d,l) 6-7^-(5,6,7,8-tetrahidro-naftox/2,3b 7-2,3-dihidro-7-furanil)-amino 7-6-metil-hexanoato de etilo.
Submete-se a refluxo durante 24 horas, uma mistura de g do composto do exemplo 2, 12,5 g de 6-bromo-heptanoato de etilo (J. A, C. S., 806, 1933)} 16,5 g de carbonato de potássio anidro, 0,1 g de iodeto de sódio em 100 ml de acetonitrl lo. Após uma nova adição de 8,2 de carbonato de potássio, conti nua-se o refluxo durante 48 horas. Arrefece-se o meio reaccional, em seguida, filtra-se, evapora-se até à secura e retoma-se com éter etílico na presença de ácido clorídrico IX. Obtém-se deste modo 10 g de cloridrato.
Rendimento : 55 X
Ponto de fusso : 175-18O°C.
espectro RMN do composto está indicado no quadro I.
Exem62
Exemplo 29
Cloridrato de ácido (d,l) 6-/^-(5,6,7,θ-tetrahidro-nafto-Z 2,3 b 7-2,3-dihidro-7-furanil)-amino 7-6-metil-hexanoico
Agita-se 10 g do composto do exemplo 28, durante 3 horas ã temperatura ambiente na presença de 6o ml de hidróxido de sódio IN e de 60 ml de etanol. Após evaporação do meio reaccigi nal, adiciona-se 60 ml de ácido clorídrico IN. 0 cloridrato ob tido após filtração, recristaliza-se em água.
Rendimento : 42 %
Ponto de fusão : 231-232°C.
Exemplo 30
Cloridrato de (d,l) 7-Z~N-(5,6,7,8-tetrahidro-na fto-Z~2,3 b.7 -2,3-dihidro-7-furanil )-amino 7-metil-heptanoato de etilo >
Este composto foi preparado de acordo com o processo des, ctito no exemplo 28 mas utilizando o 7-bromo-octanoato de etilo (J. A. C. S, 55. 806, 1^33) em vez de 6-bromo-heptanoato de etilo.
Rendimento : 33 %
Ponto de fusão : 200° espectro R1'N deste composto está indicado no quadro I.
Exem-
Exemplo 31
Cloridrato de ácido (d,l) 7-7^-(5,6,7,8-tetrahidro-nafto-
3-dihidro-7-furanil)-aminow7-7-metil-hepta-
.........ιι·υιιιιιΜ^
Este composto foi preparado a partir do éster obtido no exemplo 30 e de acordo com o processo descrito no exemplo 2y.
Rendimento : 46 %
Ponto de fusão : 220°C.
espectro RMN deste composto esta indicado no quadro I.
Exemplo 3^
Cloridrato de (d,l) 7-Z N-(6-hidroxihexil)-amino^7-5,6,7, 8-tetrahid ro-na fto-Z 2,3b 7-2,3-d ihidro fura no
A uma suspensão de 1 g de hidreto de lítio e de alumínio em 30 ml de éter etílico anidro, adiciona-se 8,3 g de éster etílico do ácido N-Z 5,7,8-tetrahid ro-nafto-Z2,3b.7-2,3-dihidro-7-furanil ,7-6-amino-hexanoico em 81 ml de éter etílico ani dro e 30 ml de tetrahid rofurano. Submete-se 0 meio reaccional a refluxo durante 4 horas. Após arrefecimento hidrolisa-se 0 meio reaccional com 0,7 ml de água, 0,59 ml de hidróxido de sóa 20 X, depois com 2,5 ml de água. Filtra-se o precipitado,evapora-se 0 filtrado até à secura. Retoma-se 0 resíduo seco com isopropanól e adiciona-se uma quantidade estequiométrlca de éter clorídrico. Filtra-se o precipitado obtido e lava-se com alguns mililitros de etanol gelado,
Rendimento ;
%
Ponto de fusão : 182-184°C.
Extâplo 33
Cloridrato de (d,l) 7-(N-slilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-nafto-/’2 ,3b J7-^ ,3-dihidrofurano
Agita-se è temperatura ambiente 5,2 g de 7-s®iro-5,6,7,
8-tetrahidro-nafto-Z’2,3b /-2 ,3-dihidrofurano em solução em 27,6 ml de cloreto de metileno na presença de 8,3 ml de hidróxido de sódio a 4-0 %, 3,3 g de brometo de alilo e 1 ml de Trlton r a 40 / em metanol. Após 20 horas de agitação, adiciona-se 1 ml de Triton B, depois de novo 2 ml após 24 horas de agitação, decanta-se a mistura e evapora-se sob vácuo. Retoma-se o resíduo em éter etílico, lava-se com água e seca-se depois sob sulfato de sódio anidro. Após evaporação, obtém-se 4,6 g de base. 0 cloridrato correspondente obtém-se em acetonitrilo por adição de umaquantidade estequiométrica de éter clorídrico e recristalira-se em seguida em água.
Rendimento : 26
Ponto de fusão :
> 2óO°C cloridrato está indicado no quadro I.
Exemplo β4
Cloridrato de (d,l) 7-/”N-(n-propil)-amino .7-5,6,7,8-tetrahldro-nafto-Z 2,3b J-2,3-dihid rofurano
ESTÁDIO A (d,1) 7-(N-propionilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-nafto-zf2,3b 7-2,3-dihidrofurano
A uma solução de 5 g do composto do exemplo 2 em 100 ml de benzeno e 4,2 ml de trietilamina, adiciona-se, gota a gota, uma solução de cloreto de propionilo em 50 ml de benzeno. Após
hora e meia de refluxo, arrefece-se a mistura reaccional, dilui-se com água, decanta-se, extrai-se com benzeno e lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e evapora-se sob vácuo.
Pecristaliza-se o resíduo seco, em sceto nitrilo.
Rendimento : 3θ X
Ponto de fusão : 125-126°C
Espectro BMN (CDCl^) : 1,2 ppm, t, 3Hj 1,5 a 3,4 +çj+m+t, 2+4+2H; 3,8 a 4,7 ppm, m, 1H; 4,5 ppm, t, 2H; ppm, 1H permutável; 6,5 ppm, s., 1H; 6,> ppm, s., ppm, m,
5,3 a 5,9
1H.
ESTÁDIO B e de aluA uma suspensão de 0,36 g de hidreto de mínio em 25 ml de tetrahidrofurano, do composto obtido no adiciona-se sob atmosfera de azoto 2,3 g lítio s oi\ atmosfeçp., estádio A em 75 ml de tetrahidrofurano.
Após 5 horas de refluxo, adiciona-se uma segunda porção de 0,36 g de hidreto e mantém-se refluxo durante uma noite. Arrefece-se então 0 meio reaccional, hidrolisa-se com 0,55 ml de água, depois com 0,45 ml de hidróxido de sódio a 20 / e em seguida com 2 ml de água. Filtra-se,
em seguida, os sais de alumínio, lavam-se com tetrahidrofurano e evapora-se em seguida o filtrado obtido até è secura. Retoma-se o resíduo seco com ácido clorídrico IN e com éter etílico.
Filtra-se o precipitado obtido, seca-se, recristaliza-se depois em metanol.
Rendimento : 34
Ponto de fusão : > 260°C (sublimação) espectro RMN do cloridrato esta' indicado no quadro I.
Exemplo 35
Cloridrato de (d,l) 7-ZN-(2,2 ,2-trifluoroetiD-amino 7-5,6,
7,8-tetrahidro-nafto-/· 2,3b y-2,3-dihidrof urano
ESTÁDIO A (d,1) 7-(trifluoroacetilamino)-5>6,7,8-tetrahidro-nafto-ZZ,3b 7-2,3-dihidrofura.no
Agita-se durante 4 horas à temperatura ambiente, uma mig.
tura contendo 5 g do composto do exemplo 2, 3,35 g de t^ietilamino e 4 ml de trifluoro acetato de etilo em 7 ml de metanol. Evapora-se em seguida a mistura reaccional até à secura e recrig, taliza-se o resíduo seco obtido em éter isopropílico.
Rendimento : 5c /
Ponto de fusão : 131°C.
Espectro REN (CDCl^) : 1,5 a 2,3 ppm, m, 2H; 2,3 a 3,5 ppm, m, 6H; 3,8 a 4,5 ppm, m, IH; 4,5 ppm, X, 2H; 5,4 a 7,0 ppm, m, éZ
1H; 6,5 ppm, s, 1H: 6,95 PPm, s, 1H.
ESTÁDIO B
Este composto q preparado a partir do composto obtido no estádio anterior e de acordo com o processo descrito no exefi pio 34 estádio B. 0 tempo de reacção com 0 hidreto de lítio e de alumínio é de cerca de 2 horas e 3θ minutos.
Rendimento ; 26 %
Ponto de fusão ; > 2óO°C espectro RMN do composto está indicado no quadro I.
Exemplo 36
Cloridrato de (d,l) 7-ZN-n-propil-N-(2-tienil-etil)-amino 47-5,6,7,8-tet rahid ro-nafto-Z 2,3b £7-2,3-dihidrofurano estAdio a (d,l) 7-ZN-m-propil-N-(2-etienil-acetil)-aminoZ-5,6,7,
8-tetrahidro-nafto-Z4,3b Z-2,3-dihidrofurano
A uma solução de 13 g do composto do exemplo 34 em
16o ml de benzeno e 10,2 g de trietilamina, adiciona-se, gota a gota, urna solução de cloreto de (2-tiofenil)-acetilo em 15 ml de benzeno. Após agitação a temperatura ambiente durante 3 horas, dilui-se a mistura reaccional com a'gua, extrai-se com acetato de sódio anidro e evapora-se depois sob vácuo. Após passagem em coluna de sílica utilizando como eluente, uma mistura, de cloreto de metileno e de acetato de etilo (95 . obtém-se 4 g de um
óleo.
Rendimento : 22 >
Espectro RMN (CDCl^) : 0,95 ppm, t, 3H; 1,3 a 2,2 ppm, m, 4H; 2,7 8 3,5 PPm, S2, 9H; 4,0 ppm, s, 2H; 4,60 ppm, t, 2H;
6,55 PP®, s, 1H, 1H; 7,0 ppm, m, 3H; 7,2 a 7,4 ppm, m, 1H;
ESTZDIO B cloridrato pretendido obtém-se a partir do composto obtido no estádio A descrito antes utilizando o processo descr^ to no exemplo 34, estádio B.
Rendimento : 50 % espectro RMN deste composto está indicado no quadro I.
Exemplo 37
(d, 1) 7-te^°-lPirrnlidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-nafto-/*2,3b y-2,3-dihidrofurano.
EST/RIO A
7-N(4-cloro-butiramido)-5,6,7,8-tetrahidro-nafto-zf2,3h/~
-2,3-dihid rofurano
A uma mistura de 5 g do composto do exemplo 2, 4,2 g de trietilamina em 60 ml de benzeno, adiciona-se à temperatura ambiente 4,2 g de cloreto de 4-cloro-butirilo. Após uma hora à temperatura ambiente, dilui-se o meio reaccional com agua, filtra-se e extrai-se ε fase aquosa com benzeno. Reune-se o
filtrado e o precipitado e evapora-se o benzeno sob vácuo.
Concentra-se o resíduo seco em éter.
Rendimento : 60 %
Ponto de fusão : 135°C.
Espectro RMN (CDC1,) : 0,95 PP®, t, 3H; 1,3 8 2,2 ppm, m,4H; , . / P - - · ' &í$,557,0 ppm, a, 3H; 7,2 a 7,4 ppm, m, 1H.
EST/fDIO B
Submete-se a refluxo durante 6 horas uma mistura de
3,3 g composto descrito antes com 0,32 g de hidreto de sódio a 50 % em tetrahidrofurano. Após arrefecimento dilui-se o meio reacclonal com água, extrai-se com éter etílico, lava-se com ácido clorídrico IN, depois com água até à neutralidade. Evapg. ra-se a fase orgânica até à secura, lava-se o resíduo com hexano e recristaliza-se depois em metiletilcetona .
Rendimento : 35 %
Ponto de fusão : 131-133°C.
espectro deste cnmposto está indicado no quadro I.
Exemplo 38
Cloridrato de (d) 7-(N-metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronafto-/2,3b /-2,3-dihldrofurano
ESTÁDIO A
Dibenzoíl tartarato de 7-1 N-metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-nafto-/'2,3b _/-2,3-dihidrofurano
Este composto foi obticio mediante reacção do composto do exemplo 9 com uma quantidade semi-equimolecular do acido (1) dibenzoíl tartárico. Após uma recristalizaçao em metanol segui da de 3 recristalizações numa mistura de metanol e água (1 : 1), obtém-se o sal optlcamente puro
Ponto de fusão : 210-215°C.
εstAdio b
Suspende-se o dibenzoíl tartarato obtido no estádio anterior em éter etílico e alcaliniza-se com hidróxido de sódio. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e evapora-se. Retoma-se o óleo obtido em acetonitrilo e em seguida adiciona-se uma urna quantidade estequiométrics de éter el& rídrico para se obter o cloridrato.
Ponto de fusão : 257-26o°C.
Poder rotatório de uma solução a 0,25 A em DlíSO;
| λ nm | 23°C |
| 589 | + 84,6 |
| 578 | + 89,0 |
| 546 | + 102,0 |
| 436 | + 187,0 |
| 365 | + 339,0 |
Exemplo 39
Cloridrato de (1) /'-(N-metila^ino)~5,6,7,8-tetrahidro-118^0-2^2,3b .7-2,3-dihid rofurano
Este cloridrato foi obtido de ..acordo com o processo des crito antes mas utilizando o ácido (d) de benzoíl-tartárico.
Ponto de fusão : 258-2óO°C.
Poder rotatório de uma solução a 0,25 % em DMSO;
| A H® | 23°C D |
| 589 | - 89,2 |
| 573 | - 92,4 |
| ........-......... '·' ·*'— | |
| 546 | - 106,8 |
| 436 | - 19M |
| 365 | -351Λ |
Exemplo 40
Cloridrato de (d) 7-(N,N-dimetilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-nafto-/’ 2,3b _/-2,3-dihidrofurano
ESTÁDIO A
Tartarato de (d) 7-(.2 ,N-dimetilamino;-9,6,7,8-tetrahidro-nafto-/*'2,3b .7-2,3-dihidrofurano
7Ά
/.
Este sal foi obtido fazendo reagir o composto do exeçn pio 6 com uma quantidade equimolecular (1) t^rtárico. Após 7 recristalizações em água, obtém-se o sal opticamente puro.
Ponto de fusão : 95-100°C
Poder rotatório de uma solução a 0,25 % em fy.SO;
| \ nm | 23°C z<7 D |
| 589 | + 571 |
| 578 | + 54,6 |
| 546 | + 62,0 |
| 436 | + 110,0 |
| 365 | + 193,1 |
ESTXI IO B
Dissolve-se o t^rtarato obtido no estádio anterior em acetato de etilo e alcalioiza-se depois com hidróxido de sódio. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e evapora-se. Retoma-se o óleo obtido em etsnol e em segui da adiciona-se uma quantidade estequiomótrica de éter clorídrico para se obter o cloridrato de (d) 7-(N,N-dimetilamino)-5,6, 7,8-tetrahidro-nafto-Z2,3b J-2 ^3-411114^0 furàno òpticamente Ponto de fusão ; 22ó-228°C.
Poder rotatório de uma solução a 0,25 % em DbSO;
a
| λ nm | ^3 D |
| 589 | + 90,5 |
| 578 | + 94,9 |
| 546 | + 109,1 |
| 436 | + 200,8 |
| 365 | * 365,6 |
Exemplo 41
Cloridrato de (1) 7-(N,N-dimetilansino)-5,6,7,8-tetrahidro-nafto-Z2,3b Z-2,3-dihidrofurano
Este cloridrato foi obtido de acordo com o processo de£ crito no exemplo 40,mas utilizando no estádio A o ácido (d) tar tárico.
Ponto de fusão : 22ó-228°C.
Poder rotatório de uma solução a 0,25 λ em DMSO;
| X nm | 23°c |
| 589 | ’ 91,1 |
| 578 | ’ 95,9 |
| 546 | - 110,4 |
| 436 | - 201,9 |
| 365 | - 367,1 |
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Quadro I (Continuação)
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Quadro I
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| *-· | r- | CM | t- | ·“ | CU | >·* | CM | CU |
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I
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ESTUDO FARMACOLÓGICO
Exemplo 42
Antagonismo do comportamento de verticallzação induziflo pela apomorfina
Os compostos de fórmula geral I estudados no ensaio do antagonismo da verticallzaçeo induzida pela apomorfina a seguir à administração de uma dose de 0,7$ mg.kg“^ desta substância ί
por via sub-cutanea no murganho, agem de modo nítido para doses superiores op iguais a 2,5 mg.kg”1 (via intraperitoneal). Os mes, mos resultados são observados quando os compostos de fórmula ge—
- -1 ral I sao administrados por via oral na dose de 20 mg.kg . A actividade dos compostos foi calculada de acordo com o método descrito por Protais P, Costentin J. e Schwartz J. C. em Psychopharmacology (197b), p. 1-6. Os resultados deste ensaio estão reunidos nos quadros II e III.
(s = variação significativa p < 0,05).
Qua•'Β
Quadro II
| í 1 1 COMPOSBO | í DE INIBIÇSO DA VERTICALIZAÇãD POR UMA DOSE i.p. (mg.kg-1) | ||||
| 2,5 | 5 | 10 | 20 | 40 | |
| Exempla 2 | - 56s | - 583 | - 91s | - 100S | |
| Exemplo 3 | - 72S | - 793 | |||
| Exemplo 4 | - 24 | - 86s | |||
| Exemplo 5 | * 27 | - 543 | |||
| Exemplo 6 | - 17 | - 543 | - 943 | - 100S | |
| Exemplo 9 | - 463 | - 653 | - 1003 | - 1003 | |
| Exemplo 10 | + 11 | + 11 | - 963 | ||
| Exemplo 12 | - 17 | - 20 | |||
| Exemplo 15 | - 9 | 0 | |||
| Exemplo 18 | - 12 | + 6 | |||
| Exemplo 19 | - 57 | - 90s | |||
| Exemplo 21 | - 563 | - 843 | |||
| Exemplo 27 | - 46s | - 633 | |||
| Exemplo 31 | + 5 | + 223 | |||
| Exemplo 32 | - 32 | - 403 | |||
| Exemplo 34 | - 23 | - 32 | - 100S | ||
| Exempla 35 | - 30 | - 38 | |||
| Exemplo 38 | - 76« | - 1003 | |||
| Exemplo 40 | - 753 | - 1003 |
Quadro III
| CCMPOSTO | $ DE INIBIÇãO DA VERTICAIIZAÇXO PARA ΠΜΑ DOSE p.o. (mg.kg-1) | |
| 10 | 20 | |
| Exemplo 2 | - 773 | - 100S |
3xemplo 43
Antagonismo das estereotipias induzidas pela apomorfina ou a anfetamina
A actividade inibidora. dos compostos de acordo com 3 pr£ sente invenção sobre as estereotipias induzidas pela apomorfina ou a anfetamina no rato foi calculada utilizando a escala de co tação dos movimentos estereotipados descrita por Quinton RM e Halliwell G. em Nature, 200,'p. 178-179 (1963)”
A apomorfina ou a anfetamina são administra dos nos animais na dose de 1,5 mg.kg1 por via intraperitoneal. A percentagem de inibição (-) ou de potenciação (+) da relação de estereoreotipias (X I. S. S. indicada nos quadros IV e V para a apç, morfina corresponde ao momento de medida de 3θ minutos. Pelo contrário, a percentagem de inibição da relação de estereotipias indicada no quadro VI para a anfetamina corresponde ao tempo de 3 horas.
(s = variação significativa p < 0,05)·
Qua-
Quadro IV
| Composto | % I.S.S. PARA UMA DOSE i.p. mg.Kg1 | ||
| 5 | 10 | 20 | |
| Exemplo 2 | - 16 | - O£í | - 48s |
| Exemplo 5 | - 3 | - 0 | |
| Exemplo 6 | - 48s | * 58s | |
| Exemplo 12 | + 19 | - 3 | |
| Exemplo 25 | + 9 | ||
| Exemplo 27 | . 5 | - 8 | |
| Exemplo 29 | + 11 | ||
| Exemplo 31 | + 5 | - 3 | |
| Exemplo 32 | - 3 | - 5 | |
| Exemplo 34 | - 68s | - 70s | |
| Exemplo 37 | - 6 | - 14 | |
| Exemplo 38 | - 60s | - 54s | |
| Exemplo 40 | - 61s | - 67s | |
| Exemplo 41 | - 11 | - 3 |
Qus-
Quadro V
| Composto | % I.S.S. PAPA UMA DOSE p.o. mg.kg-1 | |
| 10 | 20 | |
| Exemplo 2 | - 55s | - 55s |
Quadro VI
| Composto | % I.S.S.PAPA UMA DOSE i.p. mg.kg1 | |
| c. | 10 | |
| Exemplo 2 | * 32S | + 39S |
| Exemplo 12 | + 11 | + 14S |
Exemplo 44
Antagonismo em relação à hipotermia induzida pala apomorfina
A pesquisa de um antagonismo face à hipotermia induzida pela apomorfina no murganho foi efectuada da acordo descrito por CHERMAT R. e PONCELET M. em J. Pharmac, 1|, N2 1, p. 39-97, (19θ3)”· A dose de apomorfina administrada, por via subcutânea foi de 1 mg.kg1. Os quadros VII e VIII indicam a percentagem de antagonismo da hipotermia observada depois de 2 horas.
(s = significativo p < 0,05).
Qua-88Quadro VII
ir
| OOMPOSTO i | % EE ANTAGONISMO DE HIPOTERMIA POR UMA DOSE i.p. | ||||
| 1 | 2,5 | 5 | 10 | 20 | |
| 'Exemplo 2 | - 11 | - 573 | - 54s | - 80s | |
| j Exemplo 3 | - 723 | - 793 | - 913 | - 86s | |
| 'Exemplo 4 | - 8 | - 3 | - 11 | - 19 | |
| 1 Exemplo 5 | - 20 | - 473 | - 68s | ||
| Exemplo 6 | * 6 | - 6 | - 253 | - 48s | |
| Exemplo9 | - 393 | - 673 | - 8ÓS | - 843 | |
| Exemplo 12 | - 4 | - 2 | |||
| Exemplo |7 | - 5 | - 323 | |||
| Exemplo 32 | - 10 | - 13 | |||
| Exemplo 34 | - 7 | - 16 | |||
| Exemplo & | - 16 | - 313 | |||
| Exemplo 3® | - 483 | - 91a | - 1123 | - 1193 | |
| Exemplo 40 | _ 443 | - 733 |
QUADRO VIII
| COMPOSTO | $ DE ANT3V3QNISM3 DE HIPOTERMIA POR UMA DOSE p.O. | |||
| 2,5 | 5 | 10 | 20 | |
| Exempb 2 | - 353 | - 59s | - 703 | - 863 |
Exemplo 45
Determinação dos efeitos anti-agressivos
Os efeitos anti-agressivos dos compostos de acordo com a presente invenção foram. : peaçulsadea por dois métodos, por um lado pesquisou-se uma inibição das condutasagressivas no rato previamente isolado. Z^en C. Y., Stanger A. L. Millman N. Arch. Int. Pharmacodyn. Therap., 123. p. 179-18$ (1959) 7, por outro lado no rato isolado e bolboctomlzado (Garattini S. and Sigg Ξ.Β. Agressive Behaviour” p 47-55 Ed. Excerpta Medica Found., Amsterdam, 1969). Os compostos de acordo com a presente invenção administrados por via intraperitoneal inibem significativamente a agressividade do isolamento no murganho e a agressividade do rato bolboctomizado isolado.
(Quadros IX e X s = significativo p < 0,05).
Qua-90
IP’’’
í %&'
Quadro IX
| composto i 1 1 | í DE PARES DE MURGANOS SEM MANIFESTAÇÃO DE ATAQUE DOSE Bg.kg-1 | ||||
| 2,5 | 5 | 10 | 20 | 40 | |
| iExemplo 2 | 403 | 703 | 1003 | 1003 | |
| íExemplo 3 | 563 | 783 | |||
| 1 Exemplo 4 | 22 | 44 | |||
| ^Exemplo 5 | 50a | 89a | |||
| |Exemplo 6 | 403 | 44 | 78a | ||
| ΐ Exemplo 9 | 673 | 56a | 89a | ||
| ÍExetapló 10 | 0 | 11 | 603 | ||
| Exemplo 25 | 20 | ||||
| Exemplo 32 | 10 | 30 | |||
| Exemplo 38 | 703 | ||||
| Exemplo* 39 1 ......... ............................ | 703 | 903 | |||
| Exemplo 40 | 22 | 503 | |||
| Exemplo 41 | 66a | 90a |
il
| COMPOSTO | í DE RATOS TORNADOS NÃO AGRESSIVOÉ DOSE mg.kg-1 | |||
| 1,25 | 2,5 | 5 | 10 | |
| Exemplo 2 | 17 | 50 | 733 | 17 |
| Exemplo 3 | 64s | |||
| Exemplo 4 | 12 | |||
| Exemplo 6 | 30 | |||
| Exemplo 9 | 27 | 58s | ||
| Exemplo 38 | 37 | 753 | ||
| ExempP 39 | 583 | |||
| Exempb 40 | 423 | |||
| 503 |
Exemplo 46
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Determinação dos efeitos antidepressores
Os efeitos antidepressores dos compostos de acordo com a presente invenção foram pesquisados determinando o antagonismo da hipotermia induzida pela reserpina e o antagonismo das ondas ponto-genícula-occlpitais induzidas pelo composto Bo4-1284 no gato.
1· Antagonismo da hipotermia induzida pela reserpina estudo é realizado em murganhos machos Swiss CD (2^g). Após repartição em grupos de 10 animais cada, adminis— tra-se a reserpina por via intraperitoneal na dose de 2,5 mg.kg”1. T>|s horas mais tarde, os compostos submetidos ao ensaio sao ad&
ministrados por via intraperitoneal. A temperatura rectal dos animais é medida uma e duas horas depois do segundo tratamento e comparada com a temperatura inicial TQ destes mesmos animais, medida imediatamente antes da administração dos compostos submetidos ao ensaio.
2. Antagonismo das ondas ponto-genículo-occipitais ( P.G.O.) induzidas pelo Bo4-1284.
Epte estudo foi efectuado de acordo com o método de
Buch-Monachon Μ. A., Jalfre M. e Haefly W. descrito em Arch. Int. Pharm. Therap., 219. N2 2, p. 251-346 (1976), que permite determinar a dose eficaz (intravenosa) que inibe 50 % ZTS^0_7do número das ondas P.G.O.
Os resultados destes estudos estão indicados nos quadros XI e XII (s = p < 0,05).
Quadro XI
| Composto | % LE INIBIDO DE HIPOTERMIA DOSE i.p. ôg.kg”1 | |||
| 2,5 | r | 10 | 20 | |
| Exemplo 2 | - 62s | - 27 | 1 1 1 íc ro ! M 1 | - 47s |
| Exemplo 6 | - 1 | + 1 | - 24 | - 20 |
| Exemplo 9 | - 8 | + 37 | + 16 | + 11 |
| Exemplo 12 | - 23 | - 45s | - 18 | |
| Exemplo 27 | - 13 | - 21 | ||
| Exemplo 32 | - 1 | - 29S | ||
| Exemplo 35 | - 20 | - 4 | ||
| Exemplo 38 | - 28 | - 35 | - 21 | |
| Exemplo 39 | + 37 | + 14 | + 6 | + 15 |
| Exemplo 40 | + 14 | + 14 | ||
| Exemplo 41 | + 13 | + 29S |
Quadro XIII
| Composto | ΓΞ^θ (mg.kg1 i.v.) |
| Exemplo 2 | 0,146 |
| Exemplo 3 | 0,130 |
| Exemplo 6 | 0,498 |
| Exemplo 9 | 0,173 |
| Exemplo 12 | y 2,52 |
Exemplo ^7
Descriminação da droga no rato
A propriedade dopamino-estimulante dos compostos de acordo com a presente invenção foi evidenciada por experiências de descriminação do droga no rato. Os ratos são levados a des
criminar o efeito de estímulos interoceptívos da apomorfina (0,2 mg.kg’! intraperitoneal) do soro fisiológico de acordo com o princípio descrito por Colpaert F. em Drug discrimination em C. N, S. Pharmacology” Ed Elsevier Biomedicel 1982, Amsterdam. Depois do período de treino, os compostos de acordo com a preserj te invenção são administrados aos animais na dose de 2,5 mg.kg”^ por via intraperitoneal, em vez da apomorfina, 30 minutos antes do ensaio propriamente dito.
Nas condições experimentais realizadas, os animeis apre sentam um comportamento sobreponível ao do verificado em caso de administração de apomo^-fine . Os compostos estudados exercem no rato um fenómeno de generalização, o que permite concluir que os compostós de acordo com a presente invenção possuem uma actividade dopaminérgica de natureza agonista. Os resultados deste estudo estão indicados no quadro XIII.
Quadro XIII
| Composto | DOSE mg.kg”! i.p. | NÚMERO DE ANIMAIS APRESENTANDO 0 SFEI .TO DE GENERALIZAÇÃO COM A APOMORFINA | % DE ANI- MAIS GENERAL I- ZANTE |
| Exemplo 2 | 1,0 | 2/10 | 20 |
| Exemplo 2 Exemplo 2 | 2,5 5,0 | 7/9 2A | 77 50 |
| Exemplo 3 | 2,5 | 3/9 | 88 |
| Exemplo 4 | 2,5 | 7/10 | 70 |
Exemplo 48
Gélulas doseadas com 20 mg de cloridrato de (d,l) 7-amino-5,6,7,8-tetr-ahidro-nafto Z2,3b Z-2,3-dihidrofurano
Cloridrato de (d ,1) 7-amino-5>ó,7,S-tetrahidro-nafto-/'* ,3b >3“dihidrofurano -----20 mg
Amido de milho --------------15 mg
Lactose -----------------mg
Talco -------------- - - -5 mg
Para uma gélula NQ 3·
Rei-
Claims (4)
- REIVINDICAÇÕESProcesso para a preparação de compostos de fórmula geralR^ representa um átomo de hidrogénio ou, com a condição, todavia, de o radical amino estar na posição7, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 4 átomos de carbono,R
- 2 representa um átomo de hidrogénio ou, com a condição, todavia, de o radical amino estar na posição 6, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 4 átomos de carbono,R^ e R^, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical benzilo, ciclohexilmetilo, alquileno de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 5 átomos de carbono, alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 10 átomos de carbono (eventualmente substituído por um radical hidroxi, por um radical carboxi ou por um radical alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono, por um radical alcoxi-carbonilo com 2 a 6 átomos de carbono, por um radical alquilfenilo com 7 a 16 átomos de carbono ou por um radical 2-alquiltienilo com 5 a 14 átomos de carbono), um radical alquilo halogenado contendo 1 a 5 átomos de carbono, ou considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados formam um radical 2-oxo-l-pirrolidinilo,- A-B representa, conjuntamente com o átomo de oxigénio a que está ligado, um radical de formula-ch2-ch2-oou com a condição, contudo, de o radical amino estar na posição 7 e R^ representar um átomo de hidrogénio, um radical de formula- CH = CH - 0 - um radical de fórmula- c - CH - 0 -II 2 you um radical de fórmula- CH - CHO~ 0 -I 2OH sob forma racémica ou de isõmeros ópticos, e dos seus sais de adição com um ãcido inorgânico ou orgânico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto:Qu^r de se condensar o 2,
- 3-dihidro-benzofurano de fórmula com anidrido succínico, na presença de cloreto de alumínio no seio de um dissolvente orgânico clorado e a uma temperatura inferior a 5°C, para se obter o ãcido 4-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)
- 4-oxo-butanõico de fórmula que se reduz em meio ãcido a quente e na presença de zinco e de cloreto mercurico para se obter o ãcido 4-(2,3-dihidro-5-benzo furanil)-butanõico de fórmulaO qual se faz reagir em seguida com ãcido polifosfórico no seio de um dissolvente orgânico apoiar e a uma temperatura compreendida entre 80°C e 100°C para se obter a 5,6,7,8-tetrahidro-naftoIV.. - a se submete à acção de um sal de hidroxilamina, a quente no seio de um álcool de pequeno peso molecular, para se obter a 5,6,7,8-tetrahidro-nafto /~2,3bJ7 2,3-dihidro-8-furanona-óxima de fórmulaVI a qual em seguida;se condensa com para-tolueno-sulfocloreto, no seio de um dissolvente orgânico alcalino e a uma temperatura inferior a 5°C para se obter o para-tolueno-sulfonato de 5,6,7,8-tetrahidro-nafto f 2,3b J 2,3-dihidro-8“furanona-õxima de fórmula que se faz reagir com etõxido de sódio no seio de um dissolvente orgânico apoiar anidro a uma temperatura de cerca0°C para se obter a 7-acetilamino-5,6,7,8-tetrahidro-nafto 2,3b J7 2,3-dihidro-8-100“-furanona de fórmulaVIII que se submete a uma hidrogenação ã temperatura ambiente/ na pre sença de um ácido e de paládio sobre carvão a 5 %, para se obter o 7-acetilamino-5,6/7/8-tetrahidro-nafto/’ 2,3b J 2,3-dihidro-furano de fórmula o qual, em seguida, se transforma mediante hidrólise ácida a....quente em 7-amino-5,6,7,8-tetrahidro-nafto /2,3b J-2 , 3-dihidro-furano de fórmula d/ *2·, o qual em seguida se pode submeter a uma alquilação para se obter as aminas secundárias ou terciárias correspondentes, . õu mediante condensação com um composto de fórmula geralR*IBr - C - (CH_) - COOR’I 2 nR A na qualR' e R, idênticos ou diferentes, representam, cada um, “101 um Stomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior com 1 a 4 átomos de carbono, R”’ representa um radical alquilo inferior com 1 a 5 átomos de carbono e n representa um numero inteiro de 0 a 9, na qual R4 representa um átomo de hidrogénio.e R^ representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono substituído por um radical alcoxicarbonilo com 2 a 6 átomos de carbono, is o qual em seguida se pode submeter à acção de uma base inorgânica forte para se obter um composto de fórmula geral Ia^, qual o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio e o símbolo representa um radical alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, na R3 de cadeia linear ou ramificada, substituído por um radical carboxi, o qual em seguida se pode submeter à acção de um hidreto metálico duplo para se obter um composto de fórmula geral Ia^, hidrogénio e o símbolo na R3 qual o símbolo R^ representa um átomo de representa um radical alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, substituído por um radical hidroxi.ou mediante reacção com um cloreto de ácido de fórmula ?! LgeralW(CHJ C0C1 z nXI-102 na qual n representa um número inteiro de 0 a 9 e W representa um radical fenilo ou 2-tienilo, ouW(CH0) representa conjuntamente um radical alquilo halogenado contendo 1 a 5 átomos de carbono, e, em seguida, mediante redução do composto resultante desta reacção com um hidreto metálico duplo, para se obter um composto de fórmula geral la^ na qual o símbolo R^ representa ou um radical alquilo halogenado contendo 1 a 5 átomos de carbono ou um radical alquilo com 1 a 10 átomos de carbono substituído por um radical fenilo ou um radical 2-tienilo, e o símbolo R^ representa um ãtomo de hidrogénio, . ou mediante reacção com uma quantidade adequada de formaldeí do e de ácido fõrmico para se obter os compostos de fórmula geral Iaj,na qual os símbolos R^ e R^, idênticos, representam, cada um, um radical metilo, . ou mediante reacção com cloreto de 4-cloro-butirilo, para se obter, apôs condensação com um hidreto metálico, um composto Ôe fórmula geral Ia^ na qual os símbolos e R , considerados conjuntamente com o ãtomo de azoto a que estão ligados, formam um radical 2-oxo-l-pirrolidinilo, . ou mediante reacção com um iodeto ou cloreto de alquilo de fórmulas geraisIR (Xlla)C1R (Xllb) em que o símbolo R representa um radical alquilo de “103· cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 10 átomos de carbono (eventualmente substituído por um radical hidroxi ou por carbono) ou um um radical alcoxi com 1 a 5 átomos radical ciclohexilmetilo, de quente no seio e inorgânica, de um dissolvente orgânico para se obter compostos de e na presença fórmula geral de uma significados definidos ^qual os símbolos R^ e ^4' idênticos, têm os ‘H entes para o símbolo R, ou mediante reacção com benzaldeído, a quente e na presen•I ça de um álcool de pequeno peso molecular, para se obter a benzilimina correspondente, e, em seguida, a uma hidrogenação catalí:.<ica e depois para se obterRo mediante reacção com ácido fõrmico e formaldeído, representa ilmetilo,Os compostos de fórmula geral Ia^ na qual o símbolo um radical metilo e o símbolo R. um radical ciclo4 ou mediante reacção inicial com benzaldeído no seio de ixm dissolvente aromático inerte e apoiar e, ía eliminação do dissolvente utilizado, com em seguida, depois borohidreto de sódio, baixo peso molecular, ãa presença de um álcool alifático polar de |rtira se obter um composto de fórmula geral Ia^, na qual o símbolo representa ura átomo de hidrogénio e o símbolo R4 um radical ^benzilo, se pode submeter:quer a uma reacção com formaldeído e ácido fõrmico para-104· se obter compostos de fórmula geral Ia na qual o símbolo R^ representa um radical metilo e o símbolo R^ um radical benzilo, . quer a uma reacção com um iodeto de alquilo de fórmula geral XII, para se obter os compostos de fórmula geral Ia^ na qual o símbolo R^ tem o significado definido antes para o símbolo Re o símbolo R^ representa um radical benzilo, o qualt ero seguida, se pode submeter a uma hidrogenação catalítica para se obter os compostos de fórmula geral la^ na qual o símbolo R3 tem o significado definido antes e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, o qual, em seguida, se pode submeter a uma reacção com um iodeto de alquilo de I( fórmula geral Xlla para se obter compostos de fórmula geral Ia^ na qual os símbolos R~ e R., idênticos ou diferentes, represenf 3 4 tam, cada um, um radical alquilo comportando 1 a 10 átomos de carbono (eventualmente substituída por um radical hidroxi ou um radical alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono, ou um radical ciclohexilmetilo, de se submeter a uma hidrogenação catalítica na presença de paládio sobre carvão a 5 % a temperatura ambiente, para se obter o 8-amino-5,5,7,8-tetrahidro-nafto/“2,3b_7~2,3-dihidro-furano de formula *·' * !-105Ar o qual, em seguida, se pode submeter a com os métodos descritos antes para os para se obter as aminas secundárias ou de formula geraluma alquilação de acordo compostos de fórmula Ia, terciárias correspondentes na qual e R^ têm os significados definidos antes para a fórmula geral I, com a ressalva de nunca representarem simultaneamente um ãtomo de hidrogénio, ou de se submeter ã acção de um excesso de brometo de piridínio perbromado no seio de um dissolvente orgânico polar clorado e a uma temperatura próxima de 0°C para se obter a 7,7dibromo-5,6,7,8-tetrahidro-nafto /2,3b /-2,3-dihidro-8-furanona de formula
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