PT85482B - Processo para a preparacao de novos derivados de 1,4-dihidro-piridina - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS

DERIVADOS DA 1,4-DIHIDRO-PIRIDINA.

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparaçao de novos derivados da 1,4-dihidró-piridina.

Conh^ce-s® certos derivados da 1,4-dihidro-piridina tais como a nifedipina (Patente U.S.A. 5 485 847) e a amlodipina (Publicação EP 89 16?) tendo interessantes propriedades farmacológicas, particularmente como inibidores dos movimentos transmembranares e intracelulares do cálcio. Outros compostos derivados da 2-alcoximetil-l,4-dihidro-piridina substituídos ao nível do éter-óxido por heterociclos alifáticos ou aromáticos comportando um ou vários átomos de azoto (Publicações EP 100 189, EP 106 462, EP 107 293, EP 152 375, EP 172 029, EP 164 247 e EP 150 939) ou por grupos aminoalquilo (Publicações EP 116 769, EP 6o 674 ® EP 119 050) ou hidroxialquilo (Publicação EP 161 917) são conhecidos.

Além disso, derivados da 2-metil- e da 2-aminometil-l,4-dihidro-piridina estão descritos na publicação EP 145 434· Alguns compostos da 2-aminoalquil-l,4“dihidro-piridina sao também conhecidos (Publicação EP 28 44 595, Pedido de Patente JP 80/47656).

Os compostos preparados pelo processo de acordo com & presente invenção distinguem-se das outras 1,4-dihidro-piridinas conhecidas da técnica anterior pela sua estrutura e pela sua actividade farmacológica. Com efeito, os compostos obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção são potentes inibidores de movimentos transmembranares do cálcio tendo uma actividade de longa duração, permitindo assim propor tratamentos com uma só dose quotidiana.

2A presente invenção diz mais particularmente respeito a um processo para preparação de novos derivados da 1,4-dihidro-piridina de fórmula geral

v 0 II Z,/HC“°“Cx|	Ar A		R,	(I)
‘ J	1 11		/ ’
wz	I		— N
	1 H

na qual

Ar representa um radical fenilo, comportando eventualmente um a cinco substituintes idênticos ou diferentes representando, cada um, um átomo de halogéneo ou um radical alcoxi comportando 1 a 4 átomos de carbono, um radical alquiltio comportando 1 a 4 átomos de carbono, um radical trihalogenometilo ou um radical metilenodioxi,

Y, Z, Yp Z^, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogéneo ou um radical alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 4 átomos de carbono, ciclopropilo, diciclopropilmetilo, 2,2-diclopropil-etilo, 2,2-diciclopropil-etileno, 3,3-diciclopropil-propilo, J,3-diciclopropil-l-propileno, alquileno de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 5 átomos de carbono ou um radical fenilo eventualmente substituído por um radical nitro, W representa um radical alquilo inferior, de cadeia linear ou ramificada, comportando 1 a 4 átomos de carbono ou um radical alcoximetilo inferior comportando 2 a 5 átomos de carbono,

V representa um radical metileno ou um átomo de oxigénio,

U representa um radical metilenoxi ou etilenoxi quando o símbolo V

representa xun átomo de oxigénio, ou um radical metileno quando o símbono V representa também um radical metileno, m e n idênticos ou diferentes representam, cada um, um número inteiro podendo tomar valores de 1 a 4,

R.^ e Rg idênticos ou diferentes representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 4 átomos de carbono, ou alquileno inferior de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 4 átomos de carbono, um radical trihalogenoaeetilo cora condição, contudo, de neste caso o símbolo V nunca representar um radical metileno, fenilalquilo com 7 a 10 átomos de carbono eventualmente substituído no núcleo aromático por um ou vários radicais alquilo ou alcoxi comportando 1 a 4 átomos de carbono ou por um ou vários radicais hidroxi, l-hidroxi-2-feniletilo eventualmente substituído no núcleo aromático por um ou vários radicais alquilo ou alcoxi comportando 1 a 4 átomos de carbono ou por um ou vários radicais hidroxi, ou formam conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados um grupo ftalimido sob a forma racémica ou de isómeros ópticos, e dos seus sais de adição com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, assim como dos seus sais de amónio quaternário formados com um halogeneto de alquilo ou alquileno inferior comportando 1 a 4 átomos de carbono quando comportam uma amina terciária, caracterizada pelo factos

Quer de se condensar um composto de fórmula geral

O

(Π)

na qual Yp Z^, e W têm os significados definidos antes, com um cetoéster de fórmula geral

O*'

(III)

na qual Y, Z, U, V, m e n têm os significados definidos antes e R’^ e R'g representam um radical metilo e um radical benzilo, ou um átomo de hidrógóneo e um radiacl trihalogenoacetilo, com a condição, contudo, de neste caso o símbolo V nunca representar simultaneamente um radical metileno, ou formam conjuntamento com o átomo de azoto ao qual estão ligados um radical ftalimido, e com um aldeído aromático de fórmula geral

AR-CHO na qual Ar tem os significados definidos antes, no seio de um dissolvente orgânico polar tal como um álcool primário ou secundário ou um ácido orgânico, de baixo peso molecular, e a uma temperatura compreendida entre 40° C e 100° C, para se obter um composto de fórmula geral

Y ®	Ar Q v
’\ II	1 II Z'
HC-0«Cv	JL >C_O_CH
z,/ Ί	Íjf	R*
w/		Z 1 Z-N
	1

H (I*)

5' na qual Ar, Y, Z, Y^, Z^, W, U, V, m, n, R‘^,e R’g têm os significados definidos antes,

Quer de se condensar um cetoéster de fórmula geral

(V) na qual Y^, Z^ e fí têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral

(VI) na qual Y, Z, U, V, m, n, R’^ e R*g têm os significados definidos antes, e com um aldeído aromático de fórmula geral IV, no seio de um dissolvente orgânico polar tal como um álcool primário ou secundário ou um ácido orgânico, de baixo peso molecular, e a uma temperatura compreendida entre 40° e 100° C, para se obter um composto de fórmula geral I’,

Quer de se condensar um benzilideno de fórmula geral

^ViK ⁰* ^χ III

HC_O Ceu *·ιC

I c w^x (VII) na qual Y^, Zp W e Ar têm os significados definidos antes, * _A com um composto de formula geral VI, no seio de um dissolvente orgânico polar tal como um álcool primário ou secundário ou um ácido orgânico, de baixo peso molecular, e a uma temperatura compreendida entre 40° e 100°C, para se obter os compostos de fórmula geral I· e em seguida, eventualmente, de se submeter os compostos de fórmula geral I·, na qual os símbolos Ar, Y, Z, Yj, Zp W, U, V, m e n têm os significados definidos antes e os símbolos R^ e Rg representam um átomo de hidrogéneo e um radical trihalogenoacetilo, ou formam conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados um radical ftalimido, á acção da hidrazina ou de um sal inorgânico alcalino tal como o carbonato de potássio, na presença de água, no seio de um dissolvente alcoólico polar de baixo peso molecular miscível com a água e a uma temperatura compreendida entre 40° C e 100° C, para se obter os compostos de fórmula geral I, na qual os símbolos Ar, Y, Z, Y^, Zp W, V, U, m e n têm os significados definidos antes e os símbolos R^ e Rg representam, cada Um , um átomo de hidrogéneo, e em seguida, eventualmente quer de se submeter á acção de um ariletilenóxido de fórmula geral

H _{H C} — _C — _K ²\/ (VIII) na qual K representa um radical fenilo, eventualmente substituído por um ou vários radicais alquilo ou alcoxi comportando 1 a 4 átomos de carbono ou um ou vários radicais hidroxi, para se obter um composto de fórmula geral I’’ na qual os símbolos Ar, Y,

Z, Y_r z_r W,

U, V, m, n e K tem os significados definidos antes,

y’\	0 II	Ar I	0 Y II /
HC.	-O_cv		C-O-CH
2/		u		H z
	w/	1 H		_N ^CH.	,-CH-K 1 OH

(I-) quer de se submeter á acção de um agente de alquilação de fórmula geral

RX (IX) na qual X representa um átomo de halogéneo e R representa um radical alquilo ou alquileno inferior de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 4 átomos de carbono, no seio de um dissolvente orgânico pdLar táLccnD O acetonitrilo na presença de um sal inorgânico alcalino tal como o carbonato de potássio a uma tempera f

-8ττ tura compreendida entre 40° e 100° C, para se obter os compostos de fórmula geral I na qual os símbolos Ar, Y, Z, Yp Zp W, U, V, m, n, R₁ e Rg têm os significados definidos antes, ou então quer de início á acção de benzaldeído na presença de um dissolvente aromático inerte ou apoiar, tal como o benzeno, e a uma temperatura compreendida entre 50° ® 120° C e, em seguida, após eliminação do dissolvente utilizado, á acção de borohidreto de sódio, na presença de um álcool alifático polar de baixo peso molecular, para se obter um composto de fórmula geral I na qual os símbolos Ar, Y, Z, Y_lf Zp W, U, V, m e n têm os significados definidos antes, o símbolo R^ representa um átomo de hidrõgéneo e o símbolo Rg representa um radical benzilo, o qual em seguida eventualmente, se submete á acção de um agente de alquilação de fórmula geral IX, para se obter um composto de fórmula geral I na qual os símbolos Ar, Y, Z, Z^, Y^, W, U, V, m, n e R^ têm os significados definidos antes e o símbolo Rg representa um radical benzilo, sob a forma de sais de amónio quaternário ou de aminas terciárias.

o qual em seguida se submete á acção de trietilborohidreto de lítio ou a uma hidrogenação catalítica para se obter respectivamente para os sais de amónio quaternário ou as aminas terciárias, os compostos de fórmula geral I na qual os símbolos Ar, Y, Z, Y^, Z^, W, U, V, m e n têm os significados definidos antes, tendo o símbolo R^ os significados definidos para o símbolo R na fórmula geral IX e o símbolo Rg representa respectivamente um radical benzilo ou um átomo de hidrogénio, depois de se submeter eventualmente á acção de um agente de alquilação de fórmula geral IX, para se obter os compostos de fórmula geral I na qual os símbolos R^ e Rg, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um radical alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, comportando 1 a 4 átomos de carbono ou um radical alquileno de cadeia linear ou ramificada, comportando 1 a 4 átomos de carbono, e em seguida de se transformar eventualmente os compostos de fórmula geral I em um sal de adição com um ácido orgânico ou inorgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou no caso em que comportem, na sua cadeia lateral em posição 2, uma amina terciária, em um sal de amónio quaternário com um radical alquilo ou alquileno halogenado de fórmula geral IX.

Os compostos de fórmula geral II podem obter-se de acordo com o mé todo descrito por CELERIER e Colab. (”Synthesis’', 1981, p. l?0 - 153).

Os compostos de fórmula geral III podem obter-se mediante tratamento de compostos de fórmula geral X

(X) na qual U, V, m, n, R*^ e R’₂ têm os significados definidos antes, com um cloreto de ácido, seguido de uma condensação com ácido de Meldrum na presença de piridina, para se obter os compostos de fórmula geral /

-ιογ ' 7'

na qual U, V, m, n, R’^ e R’g têm os significados definidos antes.

Em seguida submete-se os compostos de fórmula geral XI á acção de um álcool de fórmula geral

CH--OH

Z (XII) na qual Y e Z têm os significados definidos antes, a uma temperatura compreendida entre 40° e 150° C, para se obter os compostos de fórmula geral III.

A preparação dos compostos de fórmula geral X é conhecida (Carbohydrate Research”, 19θ1, 88, Ρ· 213 - 221).

Em alternativa, e quando na fórmula geral III os símbolos U e V representam, cada um, um átomo de oxigénio, podem também ser preparados de acordo com o método descrito por TROOSTWIJK C. e KELLOG R. (”J. C. S, Chem. Comm.”, 1977, p. 932 - 933).

Os compostos de fórmula geral V podem igualmente preparar-se mediante condensação de um cloreto de ácido de fórmula geral XIII

WC0C1 (XIII)

ί na qual W têm os significados definidos antes, com o ácido de Meldrum. Os compostos resultantes desta reacção são submetidos, em seguida, á acção de um álcool de fórmula geral XII para se obter os compostos de fórmula geral V.

Os compostos de fórmula geral VI podem obter-se mediante acção de acetato de amónio sobre os compostos de fórmula geral III, no seio de um álcool polar e a uma temperatura compreendida entre 50° e 100° C.

Os compostos de fórmula geral VII podem obter-se mediante condensação dos compostos de fórmula geral V com um aldeído aromático de fórmula geral IV (Can. J. Chem.”, 1967, 45. P· 1001).

processo para a preparaçao de aminas secundárias a partir de sais de amónio quaternário após reacção com o trietilborohidreto de lítio é conhecido (”J. Org. Chem., 1975, 40. n® 4, P· 552). Da mesma maneira, a alquilação das aminas primárias com ariletilenóxidos de fórmula geral VIII encontra-se descrita na literatura (Tetra. Let. 1986, 27, n² 22, p.2451 -2454).

Os isómeros ópticos dos compostos de fórmula geral I que constituem 0 objecto da presente invenção, podem ser obtidos por métodos conhecidos.

Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para a preparaçao de sais de adiçao dos compostos de formula geral I, pode-se citar os ácidos fosfórico, clorídrico, cítrico, oxálico, maleico, sulfúrico, tartárico, mandélico, fumárico, metanossulfónico, etc.

Os compostos obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção assim como os seus sais de adição ou de amónio quaternário são dotados de propriedades farmacológicas muito interessantes e distinguem-se dos outros derivados da 1,4-dihidro-piridina já conhecidos.

-12₇ / '

Com efeito, os ensaios farmacológicos ”in vitro demonstraram que os compostos obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção são potentes inibidores da penetração intracelular do cálcio.

A concentração intracelular em cálcio desempenha um papel de mensageiro para numerosas funções biológicas: contracções, secreções; dependendo esta concentração largamente da penetração transmembranar em cálcio, que, muito concentrado nos meios extracelulares, transita através dos canais selectivoer para o cálcio situados na membrana.

É assim que os inibidores destes canais, limitando ou suprimindo a penetração do cálcio, podem ter efeitos terapêuticos interessantes no número de patologias como por vasorelaxaçao, para o tratamento da hipertensão arterial e a hipertensão pulmonar, doenças vasculares periféricas e coronárias. (Am. J, Card. 1980, 46« p. 1047 - 105S; Burger’s Medicinal Chemistry 4^a edição, Parte III, p. 5456 - John Wiley and Sons inc. USA, 1981; LifeScience, 198J, 55« p. 2571 - 2581). Constata-se igualmente efeitos benéficos induzidos para o tratamento de insuficiências cardiacas.

A moderação da contracção miocárdica é igualmente útil em situações isquémicas cardíacas (Medicine, 1985, 64« p. 61 - 75)· A limitação da penetração do cálcio nas células pode igualmente desenpenhar um importante papel para prevenir a acumulação cálcica característica do envelhecimento celular e ligada a certas doenças degenerativas vasculares-ateromatosas em particular - (Medicinal research review, 19θ5, 5., Ρ· 594 - 425).

A modulação cálcica apresenta igualmente interesse para 0 tratamento da epilepsia e das vertigens de origem central. A limitação do cálcio ionizado nas fibras lisas das paredes do tubo digestivo permite também a suspensão de espasmos esofágicos e ao nível pulmunar do espasmo bronquico (tratamento da asma). Esta moderação do cálcio ionizado pode igualmente ser útil como adjuvante nos tratamentos do cancro e da hipercoagula “13- ?

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κ Α

..

ção.

Α presente memória descritiva não é de modo nenhum limitativa; os trabalhos fundamentais colocam efectivamente o acento sobre o papel de primeiro plano desenpenhado pelo cálcio em numerosos fenómenos fisiológicos e fisiopatológicos.

Os ensaios farmacológicos no cão e no rato, provaram in vivo que a actividade dos compostos obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção á pelo menos igual á de outros derivados da 1,4-dihidro-piridina conhecidos, mas que são dotados de uma duração de acção mais longa e confirmam o interesse da sua utilização em terapêutica. Efectivamente, os diferentes derivados da 1,4-dihidri-piridina conhecidos até ao presente têm uma actividade de curta duração o que constitui uma desvantagem considerável em terapêutica humana e animal.

A presente invenção diz igualmente respeito às composições farmacêuticas contendo como ingrediente activo pelo menos um composto de fórmula geral I, um dos seus isómeros ópticos ou um dos sais de adição com um ácido inorgânico ou orgânico ou de amónio quaternário com um ou vários excipientes, inertes, não tóxicos e apropriados.

As composições farmacêuticas assim obtidas apresentam-se com vantagem, sob diversas formas tais como por ewplo comprimidos, drageias,gélulas, trociscos ou outras preparações galénicas apropriadas para uma administração sub-lingual, supositórios, soluções injectáveis ou bebíveis.

A posologia pode variar largamente em função da idade, do peso do paciente, da natureza e da gravidade da afecção assim como da administração por via bucal ou parenteral. De uma maneira geral, a posologia unitária estará compreendida entre 0,05 e 50 mg e a posologia diária administrada por via oral, utilizável em terapêutica humana ou animal, entre 0,05 e 100 mg.

Os exemplos que se sguem, dados a título não limitativo, ilustram a presente invenção.

Os pontos de fusão indicados são medidos de acordo com a técnica de micro-Kofler

Os espectros de ressonância magnética nuclear do protão (R.M.N.) foram registados a 6θ MHz.

EXEMPLO 18

Hemifumarato de (4R,s) 2-£[2-(2-çminoetoxjJ-metiÍj—etoxi-3“Carbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-4-pentafluorofenil-l,4-dihidro-piridina.

ESTÁDIO A:

Éster etílico do ácido 10-ftalimido-3-oxo-5,8-dioxadecanóico.

A uma suspensão de J1 g de hidreto de sódio em 400 ml de tetrahidrofurano adiciona-se gradualmente 77 g de 2-[2-(ftalimido)-etoxiJ-etanol, mantendo a temperatura a cerca de 25° C. Agita-se durante uma hora e, em seguida, adiciona-se 53 »6 g de cloroacetoacetato de etilo mantendo a temperatura na mistura reaccional a -20° C. Deixa-se em repouso durante uma noite á temperatura ambiente e hidrolisa-se em seguida com um litro de ácido clorídrico 1 N. Decanta-se, extrai-se com éter e reune-se as fases orgânicas. Lava-se com água e seca-se em seguida sobre sulfato de magnésio. Concentra-se e purifica-se o resíduo assim obtido (110 g) mediante cromatograf ia sobre coluna de sílica utilizando como dissolvente de eluiçao uma mistura de diclorometano e de acetona (95 ·' 5)· Após eliminação do dissolvente de eluição, obtém-se 35>7 g do éster etílico do ácido 10-ftalimi do-3-oxo-5,8-dioxa-decanóico

Rendimentos 30%

Analise elementar:

	C	Η N
Teórica ( % )	59,49	5,82 3,85
Encontrada ( % )	59,28	5,78 3,93

ESTÁDIO B:

(4R,S) 3-etoxicarbon±l-5-metoxicarbonil-6-metil-4-pentafluorofenil-2—f2-(2-ftalimido-et oxi)-et oxi] -me t ilj-1,4-dihidro-piridina.

A uma solução de 105 ml de isopropanol contendo 20 g do éster etílico do ácido 10-ftalimido-3-oxo-5,8-dioxa-decanoico obtido anteriormente e 6,30 g de 2-amino-crotonato de metilo adiciona-se 10,8 g de pentafluorobenzaldeído.

Aquece-se a refluxo durante uma noite e evapora-se em seguida sob pressão reduzida para se obter 39 g de um óleo espesso. Purifica-se mediante cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como dissolvente de eluição uma mistura de ciclohexano e de acetato de etilo (80 : 20). Após evaporação do dissolvente de eluição, recristaliza-se duas vezes em metanol para se obter 2,3 g de (4R,S) 3-etoxicarbonil-5-nietoxicarbonil-6-metil-4- pent af luor of enil-2-| [2- (2-f tal imid o-e t oxi) -e t oxi] -me t ilj-1,4-dihidro-pir idina.

Rendimento: 6 %

Ponto de fusão: 143 - 144° C

Análise elementar:

	C	H	N
Teórica ( % )	56,43	4,26	4,38
Encontrada ( % )	56,46	4,23	4,28

-16ESTÁDIO C:

Dissolve-se 6,8 g do composto obtido no estádio anterior em 68 ml de etanol contendo 2,5 ml de hidrato de hidrazina. Aquece-se a mistura a refluxo sob agitação durante três horas e filtra-se em seguida. Recolhe-se o filtrado e evapora-se depois. Dissolve-se o resíduo obtido em éter etílico, filtra-se e extrai-se com uma solução de ácido sulfúrico 1 N. Alcalinisa-se a fase aquosa ccmhidróxido de sódio concentrado e extrai-se em seguida com éter etílico. Evapora-se até à secura. Após reeristalização do resíduo em éter isopropílico, obtém-se 2,5 g de (4R,S) 2-^[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-metilJ-5-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-4-pentafluorofenil-1,4-dihidro-piridina.

Rendimento: 55 %

Ponto de fusão: 72 - 73° C·

Para se obter o hémifumarato da (4R,S)-2-^£2-(2-amino-etoxi)-etoxij-metilJ-5-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-4-pentafluorofenil-1,4-dihidro-piridina, dissolve-se a quantidade da base obtida anteriormente em uma solução de 0,00226 M de ácido fumárico a 2%. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo em etanol, evapora-se depois até á secura e recrista liza-se em etanol.

Ponto de fusão: 146 - 14θ° C

Análise elementar:

Teórica ( % )

50,89

4,81

4,95

Encontrada ( % )

50,91

4,80 4,80 /

-17As constantes físicas espectrais do hemifumarato da (4R,S) 2-|(2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-metil^-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-4-pentafluorofenil-l,4-dihidro-piridina estão indicados no Quadro I

EXEMPLO 2:

(4R,S) 2-^[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-metilJ-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-4-(2,3-metilenodioxi-fenil)-l,4-dihidro-piridina

Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo no estádio B o pentafluorobenzaldeído pelo 2,3-metilenodioxi-benzalde ído·

Rendimento global: 15>5 %

Ponto de fusão: 9θ - 100° C

Análise elementar

Teórica ( % )

Encontrada ( % )

59,75

59,45

6,54

6,41

6,06

5,91

As constantes físicas espectrais são dadas no Quadro I.

EXEMPLO 3:

Fumarato de (4R,S) 2-^[2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-metilJ-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-4-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-l,4-dihidro-piridina.

Este composto preparou-se igualmente de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas substituindo no estádio B o pentafluorobenzaldeído pelo 2,3,4-trimetoxi-benzaldeído.

18—

Rendimento global: 8,4 %

Ponto de fusão: 1JO⁰ C

Análise elementar

	C	H	N
Teórica ( % )	55,76	6,45	4,4θ
Encontrada ( % )	55,85	6,60	4,81

As constantes físicas espectrais da base correspondente são dadas no Quadro I.

EXEMPLO 4i

Fumarato de (4R,S) 2-|[2-(2-amino-etoxi)-etoxiJ-metilj-4-(2-cloro-fenil)-5-(2,2-diciclopropiletoxicarbonil)-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-d ihidrO-piridina·

ESTÁDIO A:

Éster 2,2-diciclopropil-etílico do ácido 10-ftalimido-5-oxo-5,8-dioxa-decanóico

Aqueoe-se a refluxo, até que termine a libertação gasosa, 29,5 g do ácido 8-ftalimido-5,6-dioxa-octanóico e I55 ml de cloreto de tionilo. Após arrefecimento, elimina-se o excesso de cloreto de tionilo mediante destilação e retoma-se os 51,1 g Ae cloreto de ácido assim obtido com benzeno· Evapora-se o dissolvente e dissolve-se 0 resíduo em 10 ml de cloreto de me* tileno. Introduz-se esta solução, gota a gota, em uma mistura composta por 15,6 g de ácido de Meldrum, 15,5 ml de piridina e 75 ml de cloreto de metileno, mantendo-se a temperatura entre 0^o C e 5^o θ· Deixa-se durante tres horas á temperatura ambiente e dilui-se em seguida com 500 ml de cloreto de metileno, lava-se com 100 ml de ácido clorídrico 1 N e depois com uma solu

-19ção saturada de hidrogenocarbonato de sódio, lava-se com água e seca-se sobre sulfato de magnésio anidro. Evapora-se o dissolvente orgânico e dissolve-se o resíduo de evaporação em 4θ g de 2,2-clclopropil-etanol. Adiciona-se alguns mg de ácido malonico e aquece-se a 145° C durante cerca de 5 horas. Elimina-se em seguida o excesso de 2,2-diciclopropil-etanol mediante destilação, retoma-se o resíduo com diclorometano e lava-se com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e depois com água, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e evapora-se o dissolvente orgânico.

Purifica-se o óleo obtido após evaporação mediante cromatografia em coluna de sílica utilizando como dissolvente de eluição uma mistura de diclorometano e de acetato de etilo (95 ^: 5)·

Obtém-se deste modo 5,7 g do éster 2,2-diciclopropil-etílico do ácido 10-ftalimido-3-oxo-5,8-dioxa-decanóico.

Rendimento: 12,5 %

Análise elementar

C ΗN

Teórica ( % ) 65,00 6,593,16

Encontrada ( % ) 64,76 6,503,10

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (CDCl^):

0,0-0,9 ppm, m, 11H; 3,5 PP®, s, 2Hj 3,7 ppm, s, 4H; 3,7-4,0 ppm, Λ, 4H; 4,0-4,4 ppm, m, 2H; 4,2 ppm, s, 2H; 7,6-8,2 ppm, m, 4H.

ESTÁDIO B:

fumarato da (4R,S) 2-^£2-(2-amino-etoxi)-etoxiJ-metilJ—4-(2-cloro-fenil)-3-(2,2-diciclopropil-etoxicarbonil)-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidro-piridina obtém-se mediante reacção de éster preparado no estádio A

com o 2-cloro-benzaldeído e o 2-amino-crotonato de metilo de acordo com o processo descrito nos estádios B e c do exemplo 1.

Rendimento: 10 %

Ponto de fusão: 198 - 199° C

Espectro de massa da base (ionização química NIip : 533 ,430 m/z,42õ m/z, 106 m/z.

EXENPLO 5:

Fumarato de (4R,S) 2-^f2-(2-amino-etoxi)-etoxi3-metilj-4-(2-cloro-fenil)-J-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidro-piridina

Este composto preparou-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo o pentafluorobenzaldeído pelo 2-cloro-benzaldeído.

Rendimento: 10 %

Ponto de fusão: 188 - 190° C

Análise elementar

	C	H	N	Cl
Teórica ( % )	54,88	5,θ4	4,92	6,23
Encontrada ( % )	54,61	5,92 4,86	6,34

As constantes físicas espectrais da base correspondente estão representadas no Quadro I.

EXEMPLO 6:

(4R,S) 2-|f2-(2-amino-e t oxi)-e t oxij -met il|-4-(2,J-diclοτο-fenil)-J-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidro-piridina.

Este composto prepara-se de acordo com o processo descrito no

exemplo 1, mas substituindo o pentafluorobenzaldeído pelo 2,5-dicloro-benzaldeído.

Rendimento» 12 %

Ponto de fusão» 77 - 79° C

Análise elementar

	C	H	N	Cl
Teórica ( % )	54,21	5,79	5,74	14,54
Encontrada ( % )	54,52	5,74	5,72	14,67

As suas constantes físicas espectrais estão representadas no Quadro

X

EXEMPLO 7»

Tartarato de (4R,S)-2-^f2-(2-(N-metil-N-benzil-amino)-etoxi)-etoxiJ-metilJ-4-(2-cloro-fenil)-5-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidro-piridina.

ESTÁDIO A»

Éster etílico do ácido 10-(N-metil-N-benzil-amino)-5-oxo-5,8-dioxa-decanóico.

Para preparar este composto, utiliza-se o processo descrito para o exemplo 1 (estádio A) mas substitui-se o 2-(2-ftalimido-etoxi)-etanol. pelo 2~ -(N-metil-N-benzil-2-amino-etoxi)-etanol. Rendimento: 6,8% Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (CDCl^):

1,5 ppm; t, 5H; 2,5 ppm, s, 5H; 2,6 ppm, t, 2H; 5,4-5,7 ppm, m, 10H; 4,2 ppm, s, 2H; 4,2 ppm, m, 2H; 7,4 ppm, s, 5H.

-22-τ' * * .t ESTÁDIO B:

(4R,S) 2-^[2-(N-metil-K-benzil-2-amino-etoxi)-etoxi]-metilJ-3-etoxicarbonil-4“(2-cloro-fenil)-5~metoxicarbonil-6-metil-l ,4-dihidro-piridina.

Obtém-se esta base de acordo com o processo descrito para o exemplo (estádio B) mas substituindo o pentafluorobenzaldeído pelo 2-clorobenzaldeído e também o éster etílico do ácido 10-ftalimido-3-oxo-5,8-dioxo-decanóico pelo obtido no estádio A referido antes.

Rendimento: 40 %

As constantes físicas espectrais desta base estão reunidas no Quadro I.

Submete-se a base descrita antes á acção do ácido tartárico para se obter o tartarato.

Análise elementar

	G	H	N	Cl
Teórica ( % )	57,74	6,08	3,96	5,01
Encontrada ( % )	58,04	6,04	3,84	5,04

)

EXEMPLO 8:

Hemifumarato de (4R,S) 4-(2-cloro-fenil)-2-jf2-(2-(N,N*dialilami~ no)-etoxi)-etoxiJ-metilJ-5-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidrô-piridina.

Dissolve-se 4,5 S úo composto do exemplo 5 © 1,92 g de brometo de alilo em 40 ml de acetonitrilo na presença de 0,0086 M de carbonato de potássio anidro. Aquece-se a refluxo durante 16 horas e filtra-se em seguida o precipitado, evapora-se o dissolvente e retoma-se com diclorometano; lava-se com água e evapora-se. Submete-se o resíduo a cromatografia em coluna de sílica utilizando como dissolvente uma mistura de diclorometano e

e acetato de etilo (50 : 50) para se obter 0,7 g da (4R,s) -4-(2-cloro-fenil)-2-|f2-(2-(N,N-dialilamino)-etoxi}etoxiJ-metil}-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidro-piridina pura.

Rendimento: 13 %

As constantes físicas espectrais deste composto estão representadas no Quadro I.

Submete-se as 0,7 g do composto obtido antes á acção do ácido fumárico para se obter, após recristalização em etanol, 0,4 g do hemifumarato correspondente.

Ponto de fusão; 126 - 128° C

Análise elementar:

Cl

Teórica ( % )

60,96

6,65

4,74

6,00

Encontrada ( % )

60,94

6,57

4,71

5,96

EXEMPLO 9:

Pumarato da (4R,S) 2-^[2-(2-amino-etoxi)-etoxiJ-metilJ-4-(2-cloro-fenil)-5-(2,2-diciclopropil-etoxicarbonil)-3-etoxicarbonil-6-metil-l,4-d ihidro-piridina·

A base correspondente é obtida de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo o pentafluorobenzaldeído pelo 2-cloro-benzaldeído e o 2-amino-crotonato de metilo pelo 2-amino-crotonato de 2,2-dic iclopropil-e tilo·

Rendimento global: 19 %

As constantes físicas espectrais da (4R,S) 2-(2-amino-etoxi)-e t oxij-me tilJ-4-(2-cloro-fenil)-5-(2,2-d ic iclopropil-e t oxicarbonil) -3-etoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidro-piridina estão indicadas no Quadro I.

24Dissolve-se 3,9 g desta base em uma solução de ácido fumárico em etanol a 2 %♦ Recristaliza-se o precipitado obtido em metanol para se obter 2,7 g do sal pretendido.

Ponto de fusão: 166 - 168° C

Análise elementar

Cl

Teórica ( % )

59,76

6,53

4,22

5,34

Encontrada ( % )

59,75

6,80

4,15

5,44

EXEMPLO 10 :

(4R,S) 2-|£’2-(2-amino-etoxi)-etoxiJ-metilJ-4-(2,3-dicloro-fenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metoximetil-l,4-dihidro-piridina.

ESTÍDIO A

Éster metílico do ácido 2-(2,3-dicloro-benzilideno)-3-oxo-4-metoxi-butanóico.

Aquece-se a refluxo durante uma hora ao mesmo tempo que se elimina a água formada, uma solução contendo 160 ml de benzeno anidro, 5 g de

2.3- dicloro-benzaldeído, 4,2 g de éster metílico do ácido 4-metoxi-3-oxo-butanóico, 16 gotas de piridina e 22 gotas de ácido hexanóico. Lava-se em seguida com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e depois com uma solução de ácido clorídrico 0,1 N. Retoma-se a fase orgânica e evapora-se até á secura para se obter 8,3 g de um óleo.

Rendimento» 96,5 %

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (CDCl^):

3.3- 5,4 ppm, d, 3H; 3,7-3,9 ppm, d, 3H; 4,0-4,3 ppm, d, 2H; 7,0-7,7 ppm, m, 3H, 8 ppm, d, ÍH.

ESTÁDIO Β (4R,S) 2-|f2-(2-ftalimido-etoxi)-etoxiJ-metilJ-4-(2,3“dicloro-fenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-ó-metoximetil 1,4-dihidro-piridi na.

Aquece-se a refluxo durante 20 minutos 8,2 g do éster obtido no estádio A do exemplo 1, 1,7 g de acetato de amónio e 10 ml do etanol. Adiciona-se em seguida no meio reaccional uma solução composta por 8,2 g do éster metílico obtido no estádio A anterior e 5 ml de etanol. Aquece-se o meio reaccional até á ebulição durante duas horas e meia. Após evaporação retoma-se com cloreto de metileno, lava-se com hidrogenocarbonato de sódio e depois com água. Evapora-se até á secura e purifica-se o óleo assim obtido em coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de ciclohexano e de acetato de etilo (70:30). Após evaporação do dissolvente de eluição, obtém-se 2,7 g do composto obtido.

Rendimento: 19 %

Ponto de fusão: 1?8 - 140° C.

ESTÁDIO C:

processo descrito no estádio C do exemplo 1 aplica-se ao composto obtido antes para se obter, após duas recristalizações em éter isopropílico, a (4R,S) 2-{r2-(2-amino-etoxi)-etoxiJ-metilJ-4-(2,3-dicloro-fenil)-3-etoxicarbonil-5“metoxicarbonil-6-metoximetil-l,4-dihidro-piridina. Rendimento: 35 %

Ponto de fusão: 7θ - θ5° C

As constantes físicas espectrais estão reunidas no Quadro I.

Análise elementar:

C

Cl

Teórica’!#)

55,39

Encontrada I % J

52,88

5,84 %69

15,70

5,41

5Λ5 14,52

EXEMPLO 11:

Iodeto de N-benzil-7-/(4R,S)-5-etoxicarbonil-4-(2,3-dicloro-fenil)-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4”dihidro-2-piridilJ-N,N*-dimetil-3,6-dioxa-heptanamónio.

ESTÁDIO A:

(4R,S) 2-{r(2-(N-benzil-amino)-etoxi)-etoxiJ-metilJ-4-(2,3-dicloro-fenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidropiridina.

Aquece-se a refluxo uma mistura constituída por 3,7 g do composto do exemplo 6, 0,8g de benzaldeído e 10 ml de benzeno anidro, e elimina-se a água com um aparelho apropriado (extractor de água por eliminação azeotrópica). Evapora-se a mistura orgânica até á secura; retoma-se com etanol anidro e adiciona-se gradualmente 0,3 g de borohidreto de sódio arrefecendo-se de modo intermitente por intermédio de um banho de água fria. Deixa-se em repouso durante 10 minutos sob agitação, hidrolisa-se com gelo, extrai-se com éter etílico e depois com acetato de etilo para se obter 3,2 g de (4R,S) 2-^Z'2-(2-(N-benzil-amino)-etoxi)-etoxiJ-metilJ-4-(2,3-dicloro-fenil)-3-etoxicarbonil-5“metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidropiridina.

ESTÁDIO B:

Retoma-se 3,9 g do composto anterior com 9 ml de diclorometano na presença de 1,1 ml de hidróxido de sódio a 40 % e 1,5 ml de iodeto de metilo. Deixa-se durante uma noite sob agitação. Filtra-se os cristais obtidos e lava-se em seguida com água e gelo para se obter o iodeto de N-benzil“7-[ (4R;S)-3-etoxicarbonil-4-(2,3dicloro-fenil)-5-metoxicarbonil-6-metil-1,4-dihidrο-2-piridilj -N,N’-dime til-3,6-dioxa-he ptanamónio.

Rendimento: 56,8 %

Análise elementar:

Teórica ( % )

Encontrada ( % )

As constantes físicas espectrais deste composto estão indicadas no Quadro I.

EXEMPLO 12:

Pumarato de (4R,S)-2-(7-amino-heptil)-4-(2-cloro-fenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidropiridina.

ESTÁDIO A:

Éster etílico do ácido 10-ftalimido-3-oxo-decanóico.

Adiciona-se 10 g de cloreto de oxalilo em uma solução formada por 10,5 g de ácido 8-ftalimido-octanóico, 40 ml de benzeno anidro e 0,2 ml de piridina. Aquece-se em seguida durante 15 minutos a refluxo. Evapora-se o dissolvente, retoma-se 2 vezes com benzeno e separa-se, após filtração, um composto oleoso. Adiciona-se 3,0 g de cloreto de ácido assim obtido em uma mistura previamente arrefecida a 0^o C, contendo 1,3 g de ácido de Meldrum, 1,45 g de piridina e 8 ml de diclorometano mantendo a temperatura a 0^o C. Deixa-se em seguida durante uma noite á temperatura ambiente, retoma-se com diclorometano, lava-se com 10 ml de ácido clorídrico 1 N, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e evapora-se em seguida até á secura. Retoma-se o resíduo com 2,3 ml de etanol e aquece-se a refluxo at® que termine a libertação gasosa. Após evaporação do dissolvente, obtém-se 2,5 g de cristais de éter etílico do ácido lO-ftalimido-3-oxo-decanóico.

-28·

Rendimento: 77 %

Análise elementar:

Teórica ( % )

Encontrada ( % )

66,85

6,96

66,9θ

6,69

ESTÁDIO B (4R,S)-4-(2-cloro-fenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-2-(7-ftalimido-heptil)-l,4-d ihidropirid ina.

Este composto foi preparado a partir do éster obtido no estádio anterior utilizando o processo de preparação descrito no exemplo 1 estádio B mas substituindo o pentafluorobenzaldeído pelo 2-cloro-benzaldeído.

ESTÁDIO C

A (4R;S) 2-(7-amino-heptil)-4-(2-cloro-fenil)-5-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidro-piridina obtém-se de acordo com 0 processo descrito no exemplo 1 estádio C.

As constantes físicas espectrais estão indicadas no Quadro I.

Dissolve-se em seguida este composto em uma solução a 2 % de ácido fumárico. Evapora-se até á secura, dissolve-se o resíduo em acetonitrilo e evapora-se de novo. Recristaliza-se o fumaratc obtido em isopropanol. Rendimentoí 28%; Ponto de fusão: 135°C·

Análise elementar:

Cl

Teórica ( % )

59,51

Encontrada ( % )

59,28

6,79

6,60 4,95

6,27

5,90

-29________

EXEMPLO 13:

Fumarato de (4E,S) 2-(7-amino-heptil)-4-(2-cloro-fenil)-3-(2,2-dicielopropil-etoxicarbonil)-5-m®toxicarbonil-6-metil-l,4-dihidro-piridina.

Este composto obtém-se de acordo com o processo descrito para o exemplo 12 mas substituindo o éster etílico do ácido 10-ftalimido-3-oxo-decanóico pelo éster 2,2-diciclopropil-etílico do ácido 10-ftalimido-3-oxo-decanóico.

Rendimento: 12 %

Ponto de fusão: 105° - 108° C

As constantes físicas espectrais da (4R,S) 2-(7-amino-heptil)-3-(2,2-diciclopropil-etoxicarbonil)-4-(2-cloro-fenil)-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidro-piridina são indicados no Quadro I,

Para se obter o fumarato correspondente solidifica-se com ácido fumárico em solução a 2 % em etanol e cristaliza-se em seguida em acetonitrilo.

Ponto de fusãa 137 - 140° C

Análise elementar:

) ________________________________

C Η NCl

Teórica ( % ) 63,29 7,0? 4,545,49

Encontrada ( % ) 62,67 6,91 4,455,05

EXEMPLO 14:

Citrato de (4R,S) 2-(5-amino-pentil)-4-(2-cloro-fenil)-3-etoxicarb onil-5-metoxicarbonil-6-met il-1,4-dihidro p iiid ina·

ESTÁDIO A

Éster etílico do ácido 8-ftalimido-3-oxo-octanóico.

30.

Este éster é sintetizado de acordo com o processo descrito no estádio A do exemplo 4, mas substituindo o ácido 8-ftalimido-3,6-dioxo-octanóico pelo ácido 6-ftalimido-hexanóico e o 2,2-diciclopropil-etanol pelo etanol.

ESTÁDIOS B e C

A (4R,S) 2-(5“amino-pentil)-4“(2-cloro-fenil)-5-etoxicarbonil-5-metoxiearbonil-6-metil-l,4“dihidro-piridina obtém-se de acordo com processos descritos nos estádios B e C do exemplo 1 mas substituindo no estádio B o pentafluorobenzaldeído pelo 2-cloro-benzaldeído.

Rendimentos 65 %

As suas constantes físicas espectrais estão indicadas no Quadro I.

Para se obter o citrato, liofiliza-se a base obtida na presença de uma solução aquosa de ácido cítrico 0,1 N.

Análise elementar:

Cl

Teórica ( % )

54,85

6,08

4,57

5,78

Encontrada ( % )

54,85

5,97

4,54

6,11

EXEMPLO 15s (4R,S) 2-{f2-(2-amino-etoxi)-etoxi7-metil}-3,5-dietoxicarbonil-6-metil-4-pentafluorofenil-l,4-dihidro-piridina.

Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas utilizando no estádio B o 2-amino-crotonato de etilo em vez do seu homólogo metilado.

Rendimento globais 9 %

Ponto de fusão; 69 - 70° θ·

-JlC--y

Análise elementar:

	l 1 ! j í * 1 1 i 1 í 0 1 ! 1 ! 1 1 1 I 1 1 1	H	N
Teórica ( % )	52,87	5,20	5,36
Encontrada ( % )	52,71	5,18	5,10

As constantes físicas espectrais deste composto estão indicadas no Quadro I.

EXEMPLO 16:

Oxalato de (4R,S)-3,5”dietoxi carbon i1-6-metil-4-ρθntafluorofenil- 2{f2-(2-(N-propilamino)-etoxi)-e t oxij-me t il]-l,4-d ihidro-piridina.

ESTÁDIO A (4R,S)-2-|f2-(2-(N-benz il-amino)-et oxi)-et oxij-me t ilJ-3,5-dietoxicarbonil-6-metil-4-p®ntafluorofenil-1,4-dihidro-piridina.

Este composto obtém-se de acordo com o processo descrito no exemplo 11, estádio A, mas utilizando, em vez da (4R,S)-2—[f2-(2-amino-etoxi)-etoxiJ-metilj-4-(2,3-dicloro-fenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidro piridina, o composto do exemplo 15.

ESTÁDIO B (4R,S)-2— £ [2-(2-(N-benz il-N-ali1-amino)-e t oxi)-e t oxiJ-metilJ-3,5-dietoxicarbonil-6-metil-4-pentaf luorof enil-1,4-dihidro p ir idina.

Aquece-se a refluxo com agitação durante uma noite uma mistura contendo 1,6 g do composto obtido no estádio anterior, 0,31 g de brometo de alilo e 0,18 g de carbonato de potássio em 20 ml de acetonitrilo. Após evaporação do dissolvente, retoma-se o resíduo com éter, esgotado com ácido clorídrico 0,1 N, alcaliniza-se a frio e extrai-se em seguida com acetato de etilo para se obter, após evaporação, um óleo correspondente á estrutura pretendida.

ESTÁDIO C

Submete-se 0,9 g do composto obtido anteriormente, 0,125 g de ácido oxálico e 0,5 g de hidróxido de paládio em solução em 50 ml de metanol, a uma hidrogenação catalítica á temperatura ambiente e sob pressão atmosférica. Após filtração do catalisador, obtém-se 0,5 g do sal pretendido. Rendimento: 54 %

Ponto de fusão: 151 - 153° θ·

As constantes físicas espectrais deste sal estão indicadas no Quadro I.

EXEMPLO 17:

Fumarato de (4R,S) 2-{Z’2-(2-amino-etoxi)-etoxiJ-metilJ-5-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-4-(2-trifluorometil-fenil)-l,4“dihidro piridina.

Prepara-se este composto de acordo com 0 processo descrito no exemplo 1, Estádios B e C, mas utilizando no estádio B 0 2-trifluorometil-benzaldeído em vez do pentafluorobenzaldeído.

Rendimento: 99^

Ponto de fusão: 176 - 178° C

Análise elementar:

Teórica ( % )

Encontrada ( % )

53,82

53,72

5,52

4,64

5,53

4,56

As constantes físicas espectrais da base correspondente estão indicadas no Quadro I.

EXEMPLO 18:

Tartarato de (4R,S) 2-|f2-(2-amino-etoxi)-etoxiJ-metilJ-4-(3-cloro-fenil)-5-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidro pir idina.

Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 1, Estádios B e C, mas substituindo o pentafluorobenzaldeído pelo 5-cloro-benzaldeído (Estádio B) e para a salificaçao (Estádio C) o ácido fumárico pelo ácido tartárico.

Rendimentos 9»5 % Ponto de fusão: 118 - 124° C.

As constantes físicas espectrais deste sal estão indicadas no Quadro I.

EXEMPLO 19:

Tartarato de (4R,S) 2-{f2-(2-amino-etoxi)-etoxiJ-metil}-3,5-dimetoxicarbonil-6-metil-4-pentafluorofenil-dihidro p iridina·

Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 1 (Estádios B e C) mas utilizando no Egtádio Β o ester metílico do ácido 10-ftalimido-5-oxo-5,ó-dioxa-decanóico em vez do ester etílico e, para a salificaçao, o ácido tartárico em vez do ácido fumárico.

Rendimento. 15 %

Ponto de fttsão: 187° - 189° C

Análise elementar:

Teórica ( % )

Encontrada ( % )

G

46,59

46,52 ^H N

4,53________4,_34

4,73 4,29

-34·

As constantes físicas espectrais da (4R,S) 2—^/2-(2-amino-etoxi)-etoxij-metil}-?, 5-dimetoxicarbonil-6-metil-pentaf luoro-4-f enil-dihidro pir idina estão indicadas no Quadro I·

EXEMPLO 20:

Taratarto de (4R,S) 2-|f2-(2-amino-etoxi)-etoxiJ-metil£-5-etoxicarb onil-3-me t oxicarb onil-6-me t il-4-pentafluorofenil-dihidro p i ridina·

Este composto é também preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas utilizando no estádio B o crotonato de etilo em vez de crotonato de metilo.

Rendimento: 6 %

Ponto de fusão: 190 - 192° C

Análise elementar:

Teórica ( % )

Encontrada ( % )

47,42

4,74

4,25

47,75

4,8?

4,25

As costantes físicas espectrais da base correspondente estão indicadas no Quadro I.

EXEMPLO 21:

(4R,S) 2-|f2-(2-(lí-trifluoroacetllamino)-etoxi)~etoxiJ-metil^-3-etoxicarbonil-5“metoxicarbonil-6-metil-4-pentafluorofenil-l,4-dihidro piridina.

Para se obter este composto, submete-se o composto do exemplo 1 á acção da trietilamina e do éster etílico do ácido trifluoroacético em

metanol, á temperatura ambiente durante cerca de 48 horas. Após filtração do precipitado formado, lava-se com metanol gelado (14° C), e obtém-se o composto desejado puro.

Ponto de fusão: 148 - 150° C

Análise elementar:

Teórica ( % )

47,69

Encontrada ( % )

47,66

4,00 4,6?

4,30 4,59

As constante físicas espectrais desta base estão indicadas no Quadro I.

EXEMPLO 22:

Fumarato de (4R,S) 2-(^2-(2-amino-etoxi)-etoxij-metlj-j-etoxicarbon i1-5-me t oxicarb onil-4-(2-me t oxi-3-me ti11 io-fenil)-l,4-dihidropirid ina·

Obtém-se este composto de acordo com o processo de síntese descrito no exemplo 1 (Estádios B e C) mas utilizando em vez do pentafluorobenzaldeído o 2-metoxi-3-metiltio-benzaldeído.

A preparação desta última substancia é conhecida ”Bull. Soc. Chim, of Japan” (1978), £L, (8), p. 2435 - 2436 .

Rendimento: 13,5 %

Ponto de fusão: 120° C

Análise elementar

Teórica ( % )

Encontrada ( % )

55,07

6,27

4,59

5,25

55,11

6,14

4,42

5,32

As constantes físicas espectrais deste sal estão descritas no Qua dro I

EXEMPLO 23:

Tartarato de (4R,S) 2-£f2-(2-amino-etoxi)-etoxiJ-nietil£-3-(4“nitro-benziloxicarbonil)-5-metoxi-6-metil-4-pentafluorofenil-l,4-dihidro-piridi na.

ESTÁDIO A áster 4-nitro-benzílÍco do ácido 10-ftalimido-3-oxo-5,8-dioxa-decanóico.

Deixa-se durante uma noite sob atmosfera de azoto, 35g de ácido 8-ftalimido-3,6-dioxa-octanóico com 18 g de carbonildiimida em 75θ ml de uma mistura de dimetilformamida e de acetonitrilo (3:1)· Adiciona-se em seguida 34 g de 2-(4~nitro-benzilcarbonil)-acetato de magnésio e deixa-se em contacto durante 18 horas. Apos evaporação do dissolvente reaccional, retoma-se o resíduo com diclorometano e lava-se com água. Purifica-se em seguida o resíduo em coluna de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano e de acetona (95:5) para se obter o composto pretendido.

Rendimento: 32,8 %

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (CDC1

3,6 ppm, s, 6H; 3,7 - 4 ppm, m, 4H; 4,2 ppm, s, 2H; 5,3 ppm, s, 2H; 7,8 ppm, m, 4H; 7,6 ppm, d, 2H; 8,3 PP®, d, 2H.

ESTÁDIO B

A 2—2-(2-amino-etoxi)-etoxiJ-metilJ-3-(4-nitro-benziloxicarbonil)-5-metoxi-6-metil“4-pentafluorofenil-dihidro piridina é preparada de acordo com o processo descrito no exemplo 1, Estádios B e G, mediante condensação do composto obtido no estádio anterior com o pentafluorobenzaldeído. As suas costantes físicas espectrais estão indicadas no Quadro I.

Rendimento: 5θ %

Análise elementar:

	C	H	N
Teórica ( % )	47,81	4,27	5,57
Encontrada ( % )	48,04	4,19	5,29

sal correspondente obtém-se após adição de uma quantidade adequada de ácido tartárico em solução em etanol.

Ponto de fusão: 152 - 154° C.

EXEMPLO 24:

Tartarato de (4R,S) 2-^f3-(3-amino-propoxi)-propoxiJ-metilJ-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-4-pentafluorofenil-l,4-dihldró-piridina.

ESTÁDIO A

Éster etílico do ácido 12-ftalimid.o-3-oxo-5,9-*dioxa-dodecanoico.

Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no estádio A do exemplo 1 mas utilizando o 3-(3^_í’talimido-propoxi)-propanol. Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (CDGl^):

1,3 ppm, t, 3H; 1,6 - 2,2 ppm, m, 4H; 3,3 - 4,0 ppm, m, 10H; 4,1 ppm, s, 2H; 4,2 ppm, £, 2H; 7,7 - 8,3 ppm, m, 4H.

ESTÁDIO B:

Prepara-se a 2-{f ;-(3-amino-propoxi)-propoxiJ-metilJ-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-4-pentafluorofenil-l,4”dihidro piridina de acordo com o processo descrito no exemplo 1, Estádios B e C, utilizando o composto obtido antes.

As suas constantes físicas espectrais estão indicadas no Quadro I.

tartarato correspondente forma-se após adição de uma quantidade adequada de ácido tartárico.

Rendimento: 11 %

Ponto de fusão: 104 %

Análise elementar

			c	H	N
Teórica (	;)		48,98	5,14	4,08
Encontrada	(%)		48,75	5,12	4,08

EXEMPLO 25:

Fumarato de (4R,S) 2-|f2~(2-amino-etoxi)-etoxiJ-netilJ-4-(2,3-dicloro-fenil)-5^_isopropoxicarbonil-5-metoxicar'bonil-6-metil-i,4-àihid.ro piridina.

ESTÁDIO A

Éster isopropílico do ácido 10-ftalimido-J-oxo-5,8-dioxa-decanoico.

Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 4 estádio A, mas utilizando o álcool isopropílico em vez do 2,2-dicloropropil-etanol

Rendimento 67 %

Espectro

1,5 PPm, ppm, -s, de ressonância magnética nuclear do protão (CDCl^):

d, 6fí; 3,5 ppm, s, 2H; 3,7 ppm, -s, 4H; 3,7 - 4,2 ppm, m, 4H; 4,2

2H; 4,8 - 5,4 PP®, m, IHj 7,6 - 8,2 ppm, m, 4H.

ESTÁDIO B

A (4R,S) 2-[£’2-(2-amino-etoxi)-etoxiJ-metilJ-4-(2,5~dicloro-fenil')-5-isopropoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-d-ihidro p iridina prepara-se a partir do composto obtido no estádio anterior e 0 2,5-dicloro- 39 Ζ V a

-benzaldeído de acordo com o processo descrito no Exemplo 1 Estádi. os B e C. As suas constantes físicas espectrais estão indicadas no Quadro I.

Rendimento: 17,5%

Em seguida salifica-se esta base com ácido fumárico para se obter o sal correspondente, Ponto de fusão: 106° C (decomposição) Análise elementar:

I

	C	H	K	01
Teórica ( % )	51,58	5,66	4,65	11,71
Encontrada ( % )	51,47	5,39	4,40	11,74

Exemplo 2,6:

Tartarato de (4R,S) 2—2-(2-amino-etoxi)-etoxi _7-metil “3-isopropoxicarbonil-5”^rfl^eloxicarbonil-6-metil-4-pentafluorofenil-1,4-dihidropiridina.

A base correspondente foi preparada de acordo com o proces. so descrito no exemplo anterior mas utilizando o pentafluorobenzal deído em vez do 2,3-dicloro-benzaldeído.

Rendimento:9 %

Ponto de fusão: 56,9° C

Obtém-se o tartarato de (4R,S) 2—/” 2-(2-amino-etoxi)-etoxi'_7-metil -5-isopropoxi-5“^6’toxi^ca^rlⁱonil-o-metil-4-pentafluorofenil-l,4~dihidropiridina após adição de Uma quantidade adequada do ácido (d,l) tartárico em solução em etanol.

Ponto de fusão: 1JO⁰ C

-40Análise elementar:

	C	H	N
Teórica ( )	48,21	4,94	4,16
Encontradá^ ( % )	47,53	5,02	4,06

(♦) Resultados corrigidos de 2,3 % de água.

As constantes físicas espectrais da base estão indicadas no Quadro I.

EXEMPLO 27:

Fumarato de (4r,S) 2-|f3^-(3“aMino-propoxi)-propoxiJ-metilJ-4-(2,3--d.icloro-fenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-àihid.ro piridina.

Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 24 mas utilizando o 2,3-dicloro-benzaldeído em vez do pentafluorobenzaldeído e para a salificação o ácido fumárico a 2 % em solução em etanol em vez de ácido tartárico. As constantes físicas espectrais da base estão indicadas no Quadro I.

Rendimento: 25 % ** o

Ponto de fúsao: 131 - 133 C

Análise elementar;

	C	H	N	Gl
Teórica ( % )	53,25	5,74	4,43	11,22
Encontrada ( % )	53,19	5,77	4,45	11,23

-41-/ f

Ϊ

EXEMPLO 28;

Fumarato de (4R,S) 2—[t2-(2-amino-etoxi)-etoxiJ-metilJ-4-(2,3-dicloro-fenil)-3-isobutiloxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidro piridina.

ESTÁDIO A

Éster isobutílico do ácido 10-ftalimido-5“Oxo-5,8-dioxa-decanóico.

Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 4, Estádio A, mas utilizando o álcool isobutílico em vez do 2,2-diciclopropil-etanol.

Rendimento; 55 %

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (CDCl

0,9 ppm, d, 6H; 1,5 - 2,4 ppm, m, IH; 3,6 ppm, s, 2H; 3,5 - 4,2 ppm, m, 8H;

ppm, d, 2H; 4,2 ppm, s, 2H; 7,5 - 8 ppm, m, 4H.

ESTÁDIO B fumarato de (4R,S) 2-|f2-(2-amino-etoxi)etoxiJ-me tiij-4-(2,5-dicloro-fenil)-3“isobutiloxicarbonil-5~metoxicarbonil-6-'’;etil-l,4-dihidro-pi ridina é preparado a partir de um composto obtido no estádio anterior e de acordo com o processo descrito no exemplo 25 estádio B. As suas constantes físicas espectrais estão indicadas no Quadro I.

Rendimento: 17 %

A* O

Ponto de fusão: 130 C

Análise elementar:

		C	H	N
Teórica ( % )		55,25	5,74	4,45
Encontrada ( % )		55,06	5,54	4,41

EXEMPLO 29?

Tartarato de (43,o) 2-jf2-(2-amino-etoxi)-etoxiJ-raetilJ-4-(2,3-dicloro-fenil)-3-r\4,4-àiciclopropil-2E-'bu.tcno)-oxicarboniiy-0-netoxicarhon il-6-me t il-1,4-1ihidro-piridina.

ESTÁDIO A

Éster etílico do ácido 4,4-diciclopropil-3E-butenóico.

Aquece-se a refluxo durante 24 horas uma mistura de 0,383 moles de

2,2-diciclopropil-acetaldeído e 0,574 moles de (carboetoxi-metileno)-trifenilfosforano em 800 ml de tolueno. Após eliminação do precipitado formado, evapora-se 0 dissolvente e dissolve-se 0 óleo residual em 1575 ml de dimetilformamida. Após adição de 1575 ml de ácido sulfurico 3N, extrai-se 0 meio reaccional com 3 litros de hexano. Seca-se em seguida a fase orgânica e evapora-se até á secura para se obter o ester pretendido.

Rendimento: 79 %

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (CDCl^):

0,0 - 1,4 ppm, m, 11H; 1,5 ppm, t, 3H; 6 ppm, d, 1H; 7,1 ppm, d, 1H.

ESTÁDIO B

4,4-Dic iclopropil-3E-buteno-l-ol

Arrefece-se a 0° C 656 ml de uma solução de isobutil-hidroalumínio

1,5 M em tolueno e adiciona-se lentamente 68,5 g de éster obtido no estádio anterior. Deixa-se em repouso durante uma noite á temperatura ambiente e hidrolisa-se inicialmente cóm 5θ0 ml de uma mistura de tolueno e de metanol (1:1) e em seguida com 1 litro de ácido clorídrico IN. Após destilação, obtém-se 0 álcool pretendido.

Rendimento: 75 %

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (GDCl^):

- 1,5 ppm, m, 11H; 1,5 - 2 ppm, m, 1H; 4,0 - 4,3 -ppm, m, 2H; 5,6 - 5,9 ppm, m, 15H.

ESTÁDIO C áster 4,4^-d.iciclopropil-2E-buténico do ácido 10-ftalimido-5-oxo-5 , 8-dioxa-decanóico.

Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 4 estádio A mas utilizando o álcool obtido no estádio anterior.

Rendimento; 50 %

ESTÁDIO D

A (4R»S) 2-|f2-(2-amino-etoxi)-etoxi}-metilJ-4-(2,3^_dicloro-fenil)-5-f(4,4-diciclopropil-2E-buteno)-oxicarbo?:ilJ-5-metoxicarbonil-6-metil-1,4-dihidro-piridina obtám-se utilizando o éster preparado no estádio anterior e de acordo com o processo descrito no exemplo 1, Estádios B e C.

As constantes físicas espectrais desta base estão indicadas no Quadro I.

Após salificação com o ácido (d,l)-tartárico, obtám-se o tartarato correspondente sob a forma de um composto sólido.

Rendimento; 18 %

Ponto de fusão: 146° C

Análise elementar:

	C	H	N	Cl
Teórica ( % )	54,91	5,96	3,78	9,53
Encontrada ( / )	54,50	5,94	3,69	9,59

EXEMPLO 30:

Fumarato de (4R,S) 2—[f3-(3-amino-propoxi)-propoxiJ-metilJ-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-r.etil-4-(2-metiltio-5-trifluoroietil-fenil)

-1,4-dihidro-piridina

ESTÁDIO A

2-cloro-3-trifluorometil-benzaldeído

Arrefece-se a -65^o C, 0,6 mole de 2-cloro-trifluorometilbenzeno em solução em 1 litro de tetrahidrofurano e adiciona-se 0,5θ mole de butil-lítio em solução de hexano. Deixa-se á mesma temperatura durante 2 horas e adiciona-se em seguida, gota a gota, uma mistura contendo 44 ml de dimetilformamida e 200 ml de tetrahidrifurano. Deixa-se 0 meio reaccional voltar á temperatura ambiente, adiciona-se 600 ml de água, extrai-se em seguida com éter etílico e evapora-se até á secura. Destila-se para se purifi car.

Rendimento: 40 %

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (CDCl^):

7,5 - 7,9 ppm, m 2H; 8,0 - 8,4 ppm, m, 2H.

ESTÁDIO B

2-Netiltio-5^-trifluorcmetil-benzaldeído.

A uma suspensão contendo 0,45 mole de metilsulfureto de sódio em

190 ml de dimetilformamida, adiciona-se 0,45 mole do aldeído obtido no estádio anterior em solução em 250 ml de dimetilformamida. Aquece-se 0 meio reaccional a 55° C, deixa-se voltar á temperatura ambiente, hidrolisa-se com 500 ml de água, extrai-se com éter, seca-se e destila-se para se obter 0 aldeído pretendido.

Rendimento: 50 ^n/

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (CDCl^):

2,4 ppm, s, 5H; 7,4 - 8,5 ppm, m, 311; 10,9 ppm, s, 1H.

ESTÁDIO C

A (4R,3) 2-|£3-(3-amino-propoxi)-propoxij -metilJ-J-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-t~ietil-4-(2-metiltio-3-trifluorometil-fenil)-l,4-dihi dro piridina é preparada de acordo com o processo descrito no exemplo 1,

Estádios B e G, utilizando o aldeído descrito antes. Obtém-se o sal correspondente utilizando uma quantidade adequada do ácido fumárico. As constantes físicas deste composto estão descritas no Quadro I.

Rendimento: 15 %

Ponto de fusão: 153° C

Análise elementar:

	C	H	N	S
Teórica ( % )	53,25	5,81	4,14	4,74
Encontrada ( )	52,59	5,53	3,59	4,72

EXEMPLO 31:

Fumarato de (4R,S) 2-|f2-(2-amino-etoxi)-etoxiJ-raetilJ-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil~4^_(2,3,5~tricloro-fenil)-1,4-lihidro p iridina.

Obtém-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádios B e C, mas utilizando o 2,5,5-tricloro-benzaldeído e a quantidade adequada de ácido fumárico.

Rendimento: 21 %

Ponto de fusão: 114 G

Análise elementar:

	C	H	N	Cl
Teórica ( % )	48,95	4,89	4,39	16,67
Encontrada ( % )	48,77	4,78	3,99	16,86

As constantes físicas espectrais do composto estão representadas

no Quadro I.

EXEMPLO 32:

Fumarato de ⁽'4R,S) 2—^f2-(2-amino-etoxi)-etoxiJ-“:etilJ-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-4-(2,3,6-tricloro-fenil)-l,4~Aihid.ro piridina.

Prepara-se este composto da acordo com o processo descrito no exemplo 51 mas utilizando o 2,3,6-tricloro-benzaldeído em vez do 2,3,5-tricloro-benzaldeído.

** 0

Ponto de fusão: 118 C

Análise elementar:

	C	H	N	Cl
Teórica ( % )	48,95	4,89	4,39	16,67
Encontrada ( % )	48,74	4,85	4,36	17,00

As constantes físicas espectrais da base correspondente estão descritas no Quadro I.

EXEMPLO 33:

Fumarato de (4R,3) 2-|[2-(2-amino-etoxi)-etoxiJ-metilJ-4-(2,3-dicloro-fenil)-3-(4,4”Aiciclopropil-butiloxicarbonil)-5-netoxicarbonil-6-metil-l,4“Aihidro pirjdina.

ESTÁDIO A

Éster etílico do ácido 4,4-diciclopropil-butanóico.

Dissolve-se 0,298 mole de éster obtido no Estádio A do exemplo 29 em 500 ml de* etanol e submete-se em seguida a uma hidrogenação catalítica á temperatura ambiente e na presença de paládio sobre carvão a 5 /·

ressonância magnética nuclear do protão (CDCl^):

Rendimento: 94,5 %

Espectro de

1,0 ppm, m, 11H; 1,3 ppm, t, 3H; 1,85 ppm, £, 2H; 2,5 ppm, t, 2H; 4,2 ppm, â, 2H.

ESTÁDIO B ,4-Diciclopropil-butanol.

Submete-se 0,1 mole do éster obtido no estádio anterior em 400 ml de éter etílico á acção de 0,1 mole de hidreto de lítio e de alumínio. Hidrolisa-se e destila-se em seguida para se obter o álcool pretendido.

Rendimento: 93 %

ESTÁDIO C

Éster 4,4-diciclopropil-butílico do ácido 10-ftalimido-3-oxo-5,8-dioxa-decanóico.

Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 4, estádio A, mas utilizando o álcool obtido antes em vez do 2,2-diciclopropil-etanol.

Rendimento: 48 %

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (CDCl^)s

0,0 - 0,7 ppm, m, 10H; 1,0 - 2,0 ppm, m, 5Hj 3,5 - 4,3 ppm, t,⁺s⁺m, 14H;

7,6 - 8,1 ppm, m, 4H.

ESTÁDIO D

Prepara-se o fumarato da (4R,S) 2-[f2-(2-amino-étoxi)-etoxiJ-metilJ-4-(2,5-dicloro-fenil)-3“(4,4-diciclopropil-butiloxicarbonil)-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidro piridina a nartir do éster descrito no estádio C anterior e de acordo com 0 processo descrito nos estádios B e C do exemplo 1.

Rendimento: 20 %

Ponto de fusão: 175° 0

Análise elementar:

	C	H	N	Cl
Teórica ( % )	57,38	. 6,23	3,93	9,%
Encontrada ( % )	57,01	6,27	3,86	9,90

As constantes físicas espectrais da base correspondente estão indicadas no Quadro I.

EXEMPLO 34:

Pumarato de (4R,S) 3“^etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-4-pentafluorofenil-2—£[2-(2-(N-propil-amino)-etoxi)-etoxi}-aetilJ-l,4-dihidro piridina.

ESTÁDIO A (4R,S) 3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-4-pentafluorofenil-2-|f 2-(2-( N-alil-N-benzil-amino)-etoxi)-etoxiJ-metil^-l, 4-dihid.ro pir idina

A (4R,S) 3etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-4-pentafluorofenil-2-^f2-(2-(N-benzil-amino)-etoxi)-etoxiJ-metilJ-l,4-dihidro piridina obtém-se sob a forma de um óleo mediante reacção do composto do exemplo 1 com benzaldeido de acordo com 0 processo descrito no exemplo 11. Aquece-se em seguida a refluxo durante uma noite sob atmosfera de azoto 0,027 mole deste composto com 0,027 mole de brometo de alilo e 0,0135 mole de carbonato de potássio em 200 ml de acetonitrilo. Após filtração, evapora-se o dissolvente reaccional, retoma-se o resíduo com água e éter etílico e lava-se em seguida a fase eterea com acido clorídrico 1 11. Alcalinisa-se a fase aquosa e extrai-se com éter. Secam-se as fases orgânicas e evapora-se até á secura para se obter o composto pretendido.

Espectro de ressonância ma.gnética nuclear do protão (CDCl^):

Rendimento: 57 %

1,0 - 1,5 PPm, t, 3H; 2,3 ppm, s, 3H; 2,5 - 2,8 ppm, t, 2H; 3,0 - 3,2 ppm, d, 2H; 3,4 - 3,7 ppm, m+s, 8E+3H; 3,8 - 4,2 ppm, £, 2H; 4,6 ppm, s, 2H;

4,9 ~ 6,1 ppm, m+s+m, 1H+1H+1H; 7,5 ppm, m, 5H; 7,6 ppm, 1H permutáveis.

ESTÁDIO B

Submete-se uma mistura contendo 0,014 mole do composto obtido no estádio anterior e, 0,014 mole de ácido oxálico em 500 ml de metanol, a uma hidrogenação catalítica na presença de 3 g de hidróxido de paládio a temperatura ambiente e sob pressão atmosférica. Após evaporação e alcalinização, obtém-se a (4R,S) 3”etoxicarbonil-5-mètoxicarbonil-6-metil-4-pentafluorofenil-2-|f2-(2-(N-propil-amino)-etoxi)-etoxiJ-metil^-l,4-dihidro piridina que se transforma no seu fumarato.

Rendimento: 59 %

Ponto de fusão: 124° 0

Análise elementar:

C Η N

Teórica ( % )	52,25	5,29	4,20
Encontrada ( % )	51,90	5,56	4,25

As constantes físicas espectrais da base são dadas no Quadro I.

EXEMPLO 35:

Tartarato de (4R,S) 2-{f2-(2-amino-etoxi)~etoxiJ-metilJ-4-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3“isopropoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-1,4-dihidro piridina.

Prepara-se este composto sob a forma de base de acordo com o processo descrito no exemplo 1 Estádios B e C utilizando o 2-cloro-J-trifluorometil-benzaldeído descrito no exemplo J0 Estádio A e o éster isopropílico do ácido 10-ftalimido-3-oxo-5,8-dioxa-decanóico. As suas constantes físicas espectrais estão indicadas no Quadro I.

Após salificação, obtém-se o tartarato correspondente.

Rendimento: 16 %

Ponto de fusão: 135° C

Análise elementar:

	C	H	N	Cl
Teórica ( % )	49,09	5,30	4,09	5,18
Encontrada ( % )	49,14	5,28	3,99	5,51

EXEMPLO 36:

Fumarato de (4R,S) 2-|f2-(2-amino-etoxi)-etoxiJ--meti]J-4-(2-cloro-5“trifluorometil-fenil)-J-(4,4-iiciclopropil-butiloxicarbonil)-5-metoxicarbonil-6-metil-l ,4-dihid.ro pir idina.

Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 1 estádios B e C utilizando o 2-cloro-5-trifluorometil-benzaldeído e o éster 4,4-diciclopropil-butílico do acido 10-ftalimido-3-oxo-5,8-dioxa-decanóico descrito no exemplo 33·

Rendimento: 10 %

Ponto de fusão: 122° C

51Análise elementar:

	C	H	N	Cl
Teórica ( % )	56,41	5,95	3,76	4,76
Encontrada ( % )	56,05	6,02	3,76	4,81

As constantes físicas espectrais da base correspondente estão representadas no Quadro I.

EXEMPLO 37:

Fumarato de (4R,S) 2-j£2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-metilJ-4-(2-cloro-3-'t^’ifluorometil-fenil)-3-/'(4,4“diciclopropil-2E-buteno)-oxicarbonilJ-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidro piridina

Prepara-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádios B e C, e utilizando o 2-cloro-3-trifluorometil-benzaldeído e o éster 4,4^-diciclopropil-2E-buténico do ácido 10-ftalimido-5-oxo-5,8-dioxa-decanoico descrito no exemplo 29·

Rendimento: 15 m

Ponto de fusão: 122° C

Análise elementar:

	C	H	.U	Cl
Teórica ( % )	56,57	5,70	3,77	4,77
Encontrada ( % )	56,29	5,72	3,86	5,14

As constantes físicas espectrais da base correspondente estão in dicadas no Quadro I

EXEMPLO 38:

Fumarato de (4R,S) 2-|{2-(2-amino-etoxi)-etoxiJ-rastil/-4-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-isobutiloxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-nietil-1,4-dihidro piridina.

Prepara-se este composto igualmente de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádios B e C, utilizando o 2-cloro-3~trifluorometil-benzaldeido e o éster isobutílico do ácido 10-ftalimido-3-oxo-5,8-dioxa-decano^co descrito no exemplo 28.

Rendimento: 17 %

Ponto de fusão: 119° C

Análise elementar:

	C	H	N	01
Teórica ( % )	52,37	5,46	4,21	5,33
Encontrada ( % )	52,16	5,39	4,21	5,55

As costantes físicas espectrais da base correspondente estão indicadas no Quadro I.

EXEMPLO 39:

Fumarato de (4R,S) 2-jf2-(2-amino-etoxi)-etoxiJ-metilJ-4-(2,3-dicloro-fenil)-3’-/'(2-metil-2-propenil)-oxicarbc-nilJ-5”nietoxicT_Jrbonil-6-metil-1,4-dihidro piridina.

ESTÁDIC A

Éster 2-metil-2-propénico do ácido 10-ftalimido-3-oxo-5,^!3-dioxa-decanóico.

Obtém-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 25 estádio A, mas utilizando o 2-metil-2-propenol em vez do álcool

isopropílico.

Rendimento: 80 %

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (CDCl^):

ppm, s, 2H; 3,65 Ppm, s, 4H; 3,5-4 ppm, m, 4H; 4,1

1,75 PPm, s, 3H; 3,55 ppm, s, 2H; 4,55 PP®, s, 2H; 4,95, m, 2H; 7,5 - 8,0 ppm, m, 4H

ESTÁDIO B fumarato da (4R,3) 2-|f2-(2-amino-etoxi)-etoxij~BietilJ-4”(2,3”· -dicloro-fenil)-3^-/ (2-metil~2-propenil)-oxicarbonilJ-5-metoxicarbonil-6metil-l,4-dihidri piridina obtém-se a partir do éster obtido no estádio anterior e do 2,3-dicloro-benzaldeído e de acordo cora o processo descrito no exemplo 1 estádios A e B.

Rendimento: 21 %

Ponto de fusão: 116° C

Análise elementar:

	C	H	N	Cl
Teórica ( % )	53,43	5,44	4,45	11,26
Encontrada ( % )	53,10	5,40	4,29	11,60

As constantes físicas espectrais da base estão indicadas no Quadro I

EXEMPLO 40:

2-£2-^2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-etilJ-4-(2,2-dicloro-fenil)-3-etoxicarbonil-5“metoxicarbonil-6-metil-l,4“dihidro piridina.

ESTÁDIO A ll-Fenil-3,6,10-trioxo-undecanamina

Sm 295 ml de tetrahidrofurano contendo 0,25 mole de hidreto de

sódio adiciona-se 0,25 mole de aminoetoxi-etanol e aquece-se em seguida durante 50 minutos a refluxo. Adiciona-se depois, gota a gota, 4^-oxi-5~ -fenil-pentano-sulfonato de sódio em solução em tetrahidrofurano. Aquece

-se a refluxo, durante cerca de duas horas, hidrolisa-se em seguida e adiciona-se 10 ml de hidróxido de sódio concentrado, evapora-se o dissolvente reaccional e retoma-se o resíduo com uma mistura de água e éter etíli co. Esgota-se com ácido clorídrico 1 II, alcaliniza-se a frio com hidróxi do de sódio concentrado, extrai-se com éter, seca-se e evapora-se.

Rendimentos 52 %

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (CDCl

1,9 ppm, m, 2H; 2,7 ppm, t, 2H; 3,3 - 3,8 ppm, m, 10H; 4,5 ppm, s, 2H;

7,3 ppm, s, 5H.

ESTÁDIO B (ll-Fenil-3,6,10-trioxa-undecanil)-ftalimida

Aquece-se 0,0395 mole de amina obtida no estádio anterior e 0,0375 mole de anidrido ftálico sob agitação até uma temperatura de 150° C duran te três horas eliminando a água formada. Após purificação em coluna de sí lica utilizando como dissolvente de eluiçao uma mistura de diclorometano e de acetato de etilo (90:10) obtém-se o composto pretendido.

Rendimento: 67 %

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (CDCl^):

1,7 - 2,1 ppm, m, 2H; 3,4 - 4,0 ppm, m, 12H; 4,5 PPm, s, 2H; 7,3 ppm, s,

5H; 7,5 - 8,0 ppm, m, 4H.

ESTÁDIO G

4,7-Dioxa-9“ftalimido-nonanol

A 90 ml de acetonitrilo contendo 0,0216 mole do composto descrito anteriormente e 0,054 mole de iodeto de sódio adiciona-se 40 ml de acetonitrilo contendo 0,054 mole de eterato de trifluoreto de boro. Deixa-se

durante uma hora em contacto á temperatura ambiente, evapora-se o dissolvente reaccional, retoma-se com água, extrai-se com éter etílico e lava-se com tiossulfato. Apos purificação sobre coluna de sílica utilizando inicial mente como eluente dicloro metano e em seguida uma mistura de diclorometano e de metanol (80:20) obtém-se o composto pretendido.

Rendimento: 28 %

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (CDCl^):

1,6 - 2,0 ppm, m, 2E; 2,1 - 2,6 ppm, m, 1H permutável; 3,5 - 4,1 ppm, m, 12H; 7,6 - 8,0 ppm, m, 4H.

ESTÁDIO D

Éster etílico do ácido 11-ftali ido-5-oxo-6,9-dioxa-undecanóico

Transforma-se o álcool obtido no estádio anterior no ácido correspondente mediante oxidação de Jones. Submete-se, em seguida, o ácido à acção do cloreto de tionilo, de ácido de Jeldrum e de etanol de acordo com o processo descrito no exemplo 4 Estádio A, para se obter o composto pretendido.

ESTÁDIO E

Obtém-se a 2-{2-f2-(2-amino-etoxi)-etoxiJ-etil/-4-(2,3-dicloro-fenil)-3-etoxicarbonil-5— :etoxicarbonil-6-metil-piri'lina a partir do éster descrito no Estádio D e do 2,3-dicloro-benzaldeído de acordo com o processo descrito no exemplo 1 , Estádios B e C. As constantes físicas espectrais estão indicadas no Quadro I.

COMPOSTOS DE FÓRMULA GERAL

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QUADRO I (CONTINUAÇÃO 2)

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QUADRO 1 (CONTINUAÇÃO 5)

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-60QUADRO 1 (CONTINUAÇÃO 4)

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QUADRO 1 (CONTINUAÇÃO 5)

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QUADRO 1 (CONTINUAÇÃO 6)

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QUADRO 1 (CONTINUAÇÃO 7)

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QUADRO 1 (CONTINUAÇÃO 8)

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QUADRO 1 (CODTIITUAÇÂO 9)

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QUADRO 1 (CONTINUAÇÃO 10)

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QUADRO I (CONTINUAÇÃO 11)

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QUADRO I (CONTINUAÇÃO lj)

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QUADRO I (CONTINUAÇÃO 15)

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- 72 QUADRO I (CONTINUAÇÃO 16)

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QUADRO I (CONTINUAÇÃO 17)

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QUADRO I (CONTINUAÇÃO 18)

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QUADRO I (CONTINUAÇÃO 19)

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QUADRO I (CONTINUAÇÃO 20)

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ESTUDO FARMACOLÓGICO

EXEMPLO 41;

Avaliação da actividade in vitro sobre a aorta de rato estimulada pelos iões potássio.

Este ensaio é efectuado sobre orgãos isolados colhidos no rato distar macho de J00 a 400 g colocado sob dieta hídrica 18 horas antes do sacrifício.

Após sacrifício rápido do animal, a aorta (nível da crossa aórtica) á colhida e dissecada em anéis de 2 mm de comprimento; o endotélio é eliminado·de modo mecânico. Após um período de uma hora de equilíbrio na solução fisiológica constituída de mH; 112 NaCl, 5 KC1, 1 KHgPO^, 1,2 MgSO^,

2,5 CaClg, 25 NaHCO^, 11,5 glucose, as preparações são estimuladas por uma solução rica em potássio. Sendo esta última constituída úe míí;

NaCl, 80 KC1, 1 KHgPO^, 1,2 MgSO^, 2,5 CaClg, 25 NaHCO^, 11,5 glucose. Esta solução a 37° C tém um pH igual a 7,4·

Após 15 minutos de estabilização, as substâncias a ensaiar são então adicionadas (toma de ensaio 0,2 ml) em doses acumuladas todos os 60 minutos. Os valores de relaxação obtidos que permitem construir uma curva acção-dose conduzem ao cálculo de uma IC (expressa em I<í).

Os resultados deste estudo estão indicados no Quadro II a seguff ·

QUADRO Π

COMPOSTOS	IC50(M)
EXEMPLO 1	2,5.10-8
EXEMPLO 2	3,0.10-8
EXEMPLO 3	1,0.10-6
EXEMPLO 4	3,0.10-7
EXEMPLO 5	6,5.10-8
EXEMPLO 6	5,0.10-9
EXEMPLO 7	4,0.10-9
EXEMPLO 8	6,5.10-9
EXEMPLO 9	3,0.10-6
EXEMPLO1O	9.0.10-8
EXEMPLO11	2,5.10-7
EXEMPLO 12	2,5.10-8
EXEMPLO 13	3,0.10-7
EXEMPLO 14	4,0.10-8
EXEMPLO 15	1.2.10*7
EXEMPLO 16	6,1.10-8
EXEMPLO 17	7,6.10-9
EXEMPLO 18	4,7.10-9
EXEMPLO 19	4,9.10-9
EXEMPLO 20	2.6.10-8
EXEMPLO 21	6,8.10-8
EXEMPlo 22	2,0.10-8
EXEMPLO 23	2,0.10-7
EXEMPLO 24	8,2.10-10

-79QUADRO II (CONTINUAÇÃO 1)

COMPOSTOS	ICM(M)
EXEMPLO 25	1.3.10-8
EXEMPLO 26	3,1.10-7
EXEMPLO 27	4,4.10-9
EXEMPLO 28	9,3.10-9
1 EXEMPLO 29	7,5.10-8
EXEMPIO 30	2,5.10-8
‘ EXEMPLO 31	1,7.10-7
' EXEMPLO 32	3,2.10-8
• EXEMPLO 33	7,7.10-8
' EXEMPIO 34	1,1.10-9
EXEMPLO 35	! 2,1.10-8
EXEMPLO 36	‘ 4,7.10-7
EXEMPLO 37	I 3,5.10-7
EXEMPIO 38	; 6,1.10-8
EXEMPLO 39	i 8,0.10-8

I

EXEMPLO 42:

Estudo no cão vivo hipertenso renal.

Sao utilizados cães bastardos de 20 a 25 Kg. Coloca-se um cateter em silastic® sob anestesia ao nível da aorta abdominal, deixado em crónico, premite a medida ulterior arterial no animal desperto,

A hipertensão arterial é induzida por uma segunda intervenção sob anestesia consistindo em uma constricção da artéria renal esquerda, com a ajuda de um clip, reduzindo o seii débito de cerca de 70 %, o rim esquerdo é envolvido também com uma cápsula em látex para limitar as compensações circulatórias; o rira controlateral é deixado no lugar.

As pressões arteriais sistólica, diastólica e nédia são determi© nadas por intermédio de um receptor de pressão Statham Pg._z ligado ao catater silastic e religado a um pressure-processor Gould . Os compostos obtidos pelo nrocesso de acordo com a presente invenção são ensaiados em animais tornados hipertensos em estado desperto pelo menos uma semana após a segunda intervenção. A pressão arterial é registada em contíiiio até 7 horas após o tratamento e depois até 24 horas.

Os compostos a ensaiar são administrados por via digestiva após entubação gástrica, sob a forma de uma solução aquosa, hidroalcoólica etc.

consoante a solubilidade dos compostos.

As doses administradas são expressas em mg de base em relação ao peso (Kg).

Cs compostos obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção foram comparados com um composto de referência derivado da 1,4-cLihidro piridina,. a amlodipina. Os resultados deste estado estão indicados no

Quadro III.

Como se pode observar nestes dois quadros, os compostos obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção têm uma actividade comparável á amlodipina mas a duração da sua acção é muito superior

-81QUADRO III

COMPOSTOS	DOSE . mg/kg	PRESSÃO ARTERIAL MÉDIA
CONTROLO mmHg	APÓS TRATAMENTO Δ mmHg
4H	7H	24H
EXEMPiO 1	0,5	133	-21	-22	-15
	1.0	135	-45	-47	-46
EXEMPLO 5	0,5	131	-32	-25	n.d.
	1,0	128	-48	-39	-10
EXEMPLO 6	0,5	136	-20	-29	-11
	1.0	129	-40	-44	-49
EXEMPLO 7	0,5	125	-7	-3	0
EXEMPLOU	2,0	120	-22	-32	n.d.
AMLODIPINA	0,5	133	-28	-20	-10
	1,0	146	-45	-39	-29

n.d. : não determinada

EXEMPLO 43:

Estudos agudos em ratos espontaneamente hipertensos (SHR) acordados (despertos).

Ratos machos SHR de 270 a 320 g com 16 a 24 semanas de idade são anestesiados com éter. Um catater em polietileno é introduzido na artéria femoral e tunalizado ao nível da cauda. pressão arterial femoral é registada com a ajuda de um receptor Stathan sobre um registador Gould^w

2400. Os animais são tratados pelo menos uma hora após a intervenção. Os compostos obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção são administrados por via oral dissolvidos. As doses administradas são expressas em mg/Kg de base. Os compostos de acordo com a presente invenção foram

- 82 / χ

comparados com a amlodipina e com um outro composto de referên cia, o derivado da 1,4-dihidro-piridina, a nifedipina.

Os resultados deste estudo estão reunidos no Quadro IV.

Como no exemplo anterior, os compostos de acordo com a presente invenção distinguem-se dos compostos de referência pela potência e duração da sua actividade antihipertensiva.

QUALEO IV

COMPOSTOS	DOSE mg/kg	PRESSÃO ARTERIAL SISTÓLICA
CONTROLO mmHg	APÔS TRATAMENTO Δ mmHg
4H	6H	24H
EXEMPLO 1	1	208	-44	-54	-47
	3	'212	-79	-78	-71
EXEMPLO 2	3	200	-13	-16	n.d.
EXEMPID 5	3	219 1	-49	-49	-22
I ......... EXEMPID 6	1	205	-14	-17	-17
	3	194	-52	-55	-36
EXEMPLO 7	3	207	-22	-16	-8
EXEMPLO 8	3	198	-21	-19	n.d.
EXEMPLO 12	3	211	-23	-30	-21
AMLODIPINA.	3	210	-47	-46	-13
NIFEDIPINA	3	213	-19	-25	n.d.

n.d; : não determinada

EXEMPLO 44:

Estudos crónicos no rato espontaneamente hipertenso (SHR) desperto.

São utilizados ratos machos de 280 a 500 g com 16 semanas de idade neste estudo. A pressão arterial sistólica s medida graças a um aparelho Rhema multicanais 80CC de acordo com o método indirecto á cauda do animal. Os compostos a en -.iar são administrados em uma única toma diária

Por via oral.

As medidas de pressão arterial são efectuadas todos os dias imedjatamente antes do tratamento. A amlodipina foi também estudada nas mesmas condições. Os resultados deste estudo estão reunidos no Quadro V a seguir. Os resultados demonstram que os compostos de acordo com a presente invenção em dose igual, têm uma eficácia superior á amlodipina.

QUADRO V

COMPOSTO	DOSE mg/kg/j	PRESSÃO ARTERIAL SISTÓLICA
CONTROLO mm Hg	Δ (mm Hg) 24 H após a última administração de compostos
J1	J2	J3	J4	J?
EXEMPLO 1	1	216	-52	-51	-49	-44	-46
ΕΧΕΜΡΙΌ 6	1	214	-22	-18	n.d.	-17	-31
AMLODIPINA	1	200	-9	-8	-14	-14	-9

-84PREPARAÇSO FARMACÊUTICA

EXEMPLO 45:

Gelulas doseadas com 2 mg de hemifumarato de (4R,S) 2-|f2-(2-amino-etoxi)-etoxiJ-netilj-3^_etoxicar‘bonil-5“inetoxicarbonil-6-metil-4”P^entafluorofenil-l,4-dihidro piridina (Α.Ξ.Ρ.Μ.Β.Ρ.)

A.3.P.M.D.P.2 mg

Amido de milhó-----------------------------15 mg

Lactose---------------------------------------—·25 mg

Talco---------------—-----------——~ 5 mg

Claims (2)

1. Reivindicações

   Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual

   - Ar representa um radical fenilo, comportando eventualmente um a cinco substituintes idênticos ou diferentes, representando cada um deles um átomo de halogéneo ou um radical aleoxi comportando 1 a 4 átomos de carbono, um radical alquiltio comportando

   1 a 4 átomos de carbono, um radical trihalogenometilo ou um radical metilenodioxi,

   - Y, Z, Y₁ e idênticos ou diferentes, representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada comportando

   1 a 4 ãtomos de carbono, ciclopropilo, diciclopropilmetilo, 2,2-diciclopropil-etilo, 2,2-diciclopropil-etileno, 3,3-diciclopropil-propilo, 3,3-diciclopropil-l-propileno, alquileno de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 5 ãtomos de carbono ou um radical fenilo eventualmente substituído por um radical nitro,

   - W representa um radical alquilo inferior, de cadeia linear ou ramificada, comportando 1 a 4 ãtomos de carbono ou um radical alcoximetilo inferior comportando
2. 2 a 5 ãtomos de carbono,

   - V representa um radical metileno ou um ãtomo de oxigénio,

   - U representa um radical metilenoxi ou etilenoxi quando o símbolo V representa um ãtomo de oxigénio, ou um radical metileno quando o símbolo V representa também um radical metileno,

   - m e n, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um número inteiro podendo tomar valores de 1 a 4,

   - F.^ e R2, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada comoortando 1 a 4 ãtomos de carbono, um radical alquileno inferior de cadeia !

   -87linear ou ramificada comportando 1 a 4 átomos de carbono, um radical trihalogenoacetilo, com a condição, contudo, de neste caso o símbolo V nunca representar um radical metileno, um radical fenilalquilo com 7 a 10 átomos de carbono eventualmente substituído no núcleo aromático por um ou vários radicais alquilo ou alcoxi comportando 1 a 4 átomos de carbono ou por um ou vários radicais hidroxi, um radical l-hidroxi-2-fenil-etilo eventualmente substituído no núcleo aromático por um ou vários radicais alquilo ou alcoxi comportando 1 a 4 átomos de carbono ou por um ou vários radicais hidroxi, ou formam conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados um grupo ftalimido, sob a forma racémica ou de isómeros ópticos, e dos seus sais de adição com um acido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, assim como dos seus sais de amónio quaternário formados com um halogeneto de alquilo ou de alquileno inferior comportando 1 a 4 átomos de carbono quando comportam uma amina terciária, caracterizado pelo facto:

   ou de se condensar um composto de formula geral 0

   F

   W^{X X}NH₂

   II e W têm os significados definidos antes, na qual com um cetoéster de fórmula geral

   III

   0^x U-(CH₀) -V-(CH₉) -Nf

   2 m 2 xi \ _ i ^R 2 na qual Y, Z, U, V, m e n têm os significados definidos antes e e R’2 representam um radical metilo e um radical benzilo, ou um átomo de hidrogénio e um radical trihalogenoacetilo, com a condição, contudo, de neste caso o símbolo V nunca representar simultaneamente um radical metileno, ou formam conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados um radical ftalimido, e com um aldeído aromático de fórmula geral

   Ar - CHO

   IV na qual Ar tem os significados definidos antes, no seio de um dissolvente orgânico polar tal como um álcool primário ou secundário ou um ãcido orgânico, de baixo peso molecular, e a uma temperatura compreendida entre 40°C e 100°C, para se obter um composto de fórmula geral têm os significados definidos antes, na qual Ar, Y, Z, Υ_χ, Ζ_χ, W, U, V, m, n,

   R^ e R' ou de se condensar um cetoéster de fórmula geral

   Y,

   X

   X

   HC ^Z1 na qual Yp Z com um composto de

   H J í!

   c

   H₂N^Z e W têm os significados fórmula geral

   Y

   - 0 - CH^{Z X}Z definidos antes, na qual

   Y, ^E'l /

   X ^R*2

   VI

   Z, U, V, m, n, R'i e R'g têm os significados definidos antes, e com um aldeído aromático de fórmula geral IV, no seio de um dissolvente orgânico polar tal como um álcool primário ou secundário ou um ãcido orgânico, de baixo peso molecular, e a uma temperatura compreendida entre 40° e 100°C, para se obter um composto de fõrmula geral I', ou de se condensar um benzilideno de fórmula geral

   HC ✓

   ^Z1

   VII

   90na qual Y^, Z^, W e Ar têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral VI, no seio de um dissolvente orgânico polar tal como um álcool primário ou secundário ou um ácido orgânico, de baixo peso molecular, e a uma temperatura compreendida entre 40° e 100°C, para se obter os compostos de fórmula geral I',

   - θ' ^em seguida, eventualmente, de se submeter os compostos de fórmula geral I', na qual os símbolos Ar, Y, Z, Y^, Z^, W, U, V, m e n têm os significados definidos antes e os símbolos R^ e representam um átomo de hidrogénio e um radical trihalogenoacetilo, ou formam conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados um radical ftalimido, â acção de hidrazina ou de um sal inorgânico alcalino tal

   I como o carbonato de potássio, na presença de água, no seio de um dissolvente alcoólico polar de baixo peso molecular miscível cora a água, e a uma temperatura compreendida entre 40°C e 100°C, para se obter os compostos de fórmula geral I, na qual os símbolos Ar, Y, Z, , Z^, W, U, V, m e n têm os significados definidos antes e os símbolos R^ e IL, representam, cada um, um átomo de hidrogénio,

   - e, em seguida, eventualmente ou

   -91de se submeter à acção de um ariletilenõxido de fórmula geral H

   H~C --- C - K

   VIII na qual K representa um radical fenilo, eventualmente substituído por um ou vários radicais alquilo ou alcoxi, comportando 1 a 4 átomos de carbono, ou um ou vários radicais hidroxi, para se obter um composto de fórmula geral

   I na qual os símbolos

   Ar, Y, Z, ^Yl'

   Z_lf w, ϋ, V, m, n e K têm os significados definidos antes, u-(OL·) -ν-(αυ) z m 2

   H

   -Z \

   CH_O-CH-K ² 1

   OH

   I ou de se submeter ã acção de um agente de alquilação de fórmula geral

   RX

   IX na qual X representa um átomo de halogéneo e R representa um radical alquilo ou alquileno inferior de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 4 átomos de carbono, no seio de um dissolvente orgânico polar tal como o acetonitrilo na presença de um sal inorgânico alcalino tal como o carbonato de potássio a uma temperatura compreendida entre 40° e 100°C, para se obter os compostos de fórmula geral I , na qual os símbolos Ar, Y, Z, Y^, Z^, W, U, V, m, n, e R₂ têm os significados definidos antes, ou então quer de início ã acção do benzaldeído na presença de um dissolvente aromático inerte e apoiar, tal como o benzeno, e a uma temperatura compreendida entre 50° e 120°C e, em seguida, após eliminação do dissolvente utilizadora acção de borohidreto de sõdjo, na presença de um álcool alifático polar de baixo peso molecular, para se obter um composto de fórmula geral I na qual os símbolos Ar, Y, Z, Y^, Z^, W, U, V, m e n têm os significados definidos antes e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R₂ representa um radical benzilo, o qual, em seguida, se submete eventualmente ã acção de um agente de alquilação de fórmula geral IX, para se obter um composto de fórmula geral I na qual os símbolos Ar, Y, Z, Z , Y^, W, U, V, m, n e R₁ têm os significados definidos antes e o símbolo R₂ representa um radical benzilo, sob a forma de sais de amónio quaternário ou de aminas terciárias, o qual, em seguida, se submete eventualmente ã acção de trietilborohidreto de lítio ou a uma hidrogenação catalítica para se obter respectivamente para os sais de amónio quaternário ou as aminas terciárias, os compostos de formula geral I, na qual os símbolos Ar, Y, 2, Y^, Z^, W, U, V, m, n e R^ têm os significados definidos antes e o símbolo I?2 representa respectivamente um radical benzilo ou um átomo de halogéneo, depois, de se submeter, eventualmente, a acção de um agente de alquilaçao de formula geral IX, para se obter os compostos de fórmula geral I na qual os símbolos R^ e são diferentes e representam, cada um, um radical alquilo inferior, de cadeia linear ou ramificada, comportando 1 a 4 átomos de carbono ou um radical alquileno de cadeia linear ou ramificada, comportando 1 a 4 átomos de carbono, e em seguida de se transformar, eventualmente, os compostos de fórmula geral I em um sal de adição com um ácido orgânico ou inorgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou no caso em que comportem, sobre a cadeia lateral em posição 2, uma amina terciária, em um sal de alumínio quaternário em um grupo alquilo ou alquileno halogenado de fórmula geral IX,