JPS63258870A - 新規フラン誘導体、それらの製造法およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ
ナフト［２，３−ｋｌ〕フラン誘導体、それらの製造法
およびそれらン含有する医薬組成物に関する。 アミノテトラヒドロナフタレンに由来する若干の医薬的
に活性な二環系化合物が知られている。 実際に、その抗うつ活性がインビトロ試験によってのみ
評価されている７、８，９．１０−テトラヒドロベンゾ
〔ｈ〕キノ−９−イルアミンのいくつかの誘導体が文献
（米国特許第４，５２１，４２３号）中に示されている
。ドパミン作用刺激活性ン賦与されている６、７，８．
９−テトラヒドロベンゾ〔ｇ〕インドール−８−イルア
ミン類および６．７，８．９−テトラヒドロナフト［１
，２−ｂ〕フラン−８−イルアミン類が米国％許第４．
５１０，１５７号および第４，４７０，９９０号中にｉ
ｉ２載されている。 本発明者は、新規構造のアミノ−５，６，７゜８−テト
ラヒドロナフト（２，３−１）］フランの若干の誘導体
が非常に有利な薬理性質を賦与されていることを今や発
見した。実際に、本発明の化合物は、インビボ試験によ
り実証される顕著な抗うつおよび精神刺激活性、および
ドパミン作用性質ン所有する。 本発明の主題は、より特定的には一般式ｌｈ番 〔式中、 Ｒ１は、水素原子、あるいはアミノ基が７−位にあると
いう条件で炭素原子１から４個までｔ含有する直鎖また
は分枝鎖のアルキル基ン示し、Ｒ２は、水素原子、ある
いはアミノ基が６−位にあるという条件で炭素原子１か
ら４個までン含有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を
示し、等しいかまたは異ったものでありうるＲ３および
Ｒ４は、各々水素原子、ペンシル基、シクロヘキシルメ
チル基、炭素原子１から５個までを含有する直鎖または
分枝鎖のアルキレン基、炭素原子１から１０個までを含
有する直鎖または分枝鎖のアルキル基（ヒドロキシ基、
カルボキシ基、または炭素原子１から５個までを有する
アルコキシ基、炭素原子２から６個までを有するアルコ
キシカルざニル基、炭素原子７から１６個までを有する
アルキルフェニル基、または炭素原子５から１４個まで
を有するアルキル−２−ナエニル基で随意に置換されて
いてもよい）、または炭素原子１から５個までを含有す
るハロゲン化アルキル基Ｙ：　示り、、あるいはそれら
が結合している窒素原子と一緒で２−オキソ−１−ピロ
リジニル基を形成し、Ａ−Ｂは、それが結合している酸
素と一緒で、基−ＣＨ２−ＣＨ２−０− あるいはアミノ基が７−位にありそしてＲ】が水素原子
を示すといつ錘件で、 基−ＣＨ−ＣＨ−０− 基Ｃ−ＣＨ２−０− または基−Ｃ−ＣＨ２−０− Ｈ を示す〕のラセミ形または光学異性体の形における誘導
体、および医薬的に受容しうる無機または有機酸でのそ
れらの付加塩である。 本発明の主題はまた、式■ の２，６−シヒドロベンゾフランを、クロル化有機溶媒
中、塩化アルミニウムの存在において、そして５℃以下
の温度で、無水コハク酸と縮合して、式ｍ の４−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−４
−オキソブタン酸ヲ形成させ、それχ酸媒質中、加熱状
態において、そして亜鉛および塩化第二水銀の存在にお
いて還元して、式■ ０）４−（’１．６−シヒドロー５−ベンゾフラニル）
ブタン酸ン形成させ、それをついで無極性有機溶媒中、
そして８０℃から１００℃までの間の温度で、ポリリン
酸の作用に付して、式■ の２．５，５．６．７．８−へキサヒドロナフト［２，
３−１）］］フランー８−オを形成させ、それをついで
、 低分子量アルコール中、加熱状態において、ヒドロキシ
ルアミン塩の作用に付して、式■ＯＨ の２，３，５，６，７，８−へキサヒドロナフト（２，
３−ｔｌｌフラン−８−オンオキシムを形成させ、それ
をついで、塩基性有機媒質中、そして５９Ｃ以下の温度
でｐ・トルエンスルホニルクロライドと縮合させて、式
■ の２，３，５．６，７．８−へキサヒドロナフト（２，
３−１）］］フランー８−オンオキシムｐ−トルエンス
ルホネーを形成し、それン無水の無極性溶媒中、約Ｏ℃
の温度で、ナトリウムエタルレートと反応させて、式■ の７−アセチルアミノ−２，３，５，＜５．７．８−へ
キサヒドロナ７）（２，３−ｋｌ〕フラン−８−オンを
形成し、それを室温で、酸および活性炭上パラジウム（
５ｑｂパラジウム）の存在において、水素化に付して、
式■ ７−アセチルアミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロナフト［２，３−ｂ〕フランを形成させ、それを
ついで加熱状態において酸Ｗ水分解によ９式１ａ の７−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
ナフト［２，３−１）］フランに変換し、それはついで
、 それを一般式Ｘ Ｂ　ｒ　　　Ｃ（ＣＨ２）ｎ　　　ＣＯＯＲ”　　　　
　　（Ｘ）に′ 〔式中、等しいかまたは異ったものでありうるビおよび
ビ′は、各々水素原子、または炭素原子１から４個まで
を有する低級アルキル基を示し、Ｒ″は炭素原子１から
５個までを有する低級アルキル基を示し、セしてｎは０
から９までの整数である〕の化合物と縮合させて、−ａ
式ＩＩＬ】〔式中、Ｒ４は水素ン示し、セしてＲ３は炭
素原子１から１０個までン有し、そして炭素原子２から
６個までを有するアルコキシカルボニル基で置換されて
いる直鎖または分枝鎖のアルキル基を示ｊ］の化合物ン
形成し、それをついで強烈様塩基の作用に付して、Ｒ４
が水素を示し、セしてＲ３が炭素原子１から１０個１で
ン有し、そしてカルボキシ基で置換されている直鎖また
は分枝鎖のアルキル基を示す一般式１　ａ　１の化合物
を形成しえ、それをついで二重金属ヒドリドの作用に付
して、Ｒ４が水索乞示し、そしてＲ３が炭素原子１から
１０個までを有し、そしてヒドロキシ基で置換されてい
る直鎖または分枝鎖のアルキル基な示す一般式ｌ　ａ　
１の化合物χ形成しえ、 または、それを一般式■ Ｗ　（ＣＨ２）！１１　ｃｏｃｚ　　　　　　　　　　
　（Ｘｌｌ〔式中、ｎは０から９までの整数を示し、そ
してＷはフェニル基または２−チェニル基を示し、ある
いはＷ（ＣＨ２）ｎは炭素原子１から５個までχ官有す
るハロゲン化アルキル基な示す］の酸クロライドと反応
させ、ついでこの反応から生成した化合物ケ二重金属ヒ
ドリドで還元して、Ｒ３が炭素原子１から１０個までを
有し、そしてフェニル基または２−チェニル基で置換さ
れているアルキル基、または炭素原子１から５個までを
官有するハロゲン化アルキル基ン示し、セしてＲ４が水
素原子ン示す一般式１　ａ　１の化合＠乞形成させ、ま
たは、それン光分量のホルムアルデヒドおよびギ酸と反
応させて、Ｒ３およびＲ４が等しいものであり、そして
各々がメチル基を示す一般式１　ａ　１の化合＠をえ・ または、それン４−クロロブチリルクロライドと反応さ
せることにより、金属ヒドリドによる縮合の後に、Ｒ３
およびＲ４がそれらが結合している窒素と一緒で２−オ
キソ−１−ピロリジニル基を形成する一般式１ａｌの化
合物を形成し、または、それを一般式Ｍａおよび■ｂ Ｉ　ＲＣｌａ） ｃｔＲ（Ｍｂ） 〔式中５、Ｒは炭素原子１から１０個まで乞貧有する直
鎖または分枝鎖のアルキル基（ヒドロキシ基、または炭
素原子１から５個までを有するアルコキシ基で随意に置
換されていてもよい）、またはシクロヘキシルメチル基
ン示す］のアルキルヨウダイトまたはクロライドと、有
機溶媒中、加熱状態において、そして無機塩基の存在に
おいて反応させて、Ｒ３およびＲ４が等しいものであり
、セしてＲと同じ意味を有する一般式ｌ　ａ　１の化合
物を形成させ、または、それを加熱状態において、そし
て低分子量アルコールの存在において、ベンズアルデヒ
ドの作用に付して、対応のベンジルイミンを形成させ、
ついで接触水素化に付し、その後ギ酸およびホルムアル
デヒドの作用に付して、Ｒ３がメチル基を示し、セして
Ｒ４かシクロヘキシルメチル基ン示す一般式１ａ□の化
合＠χ影形成せ、または、それ？先ず不活性そして無極
性の芳香族溶媒の存在において、ベンズアルデヒドの作
用に付し、ついで使用した溶媒の除去の後、低分子量の
極性脂肪族アルコールの存在において、ナ）　ＩＪウム
ざロヒドリドの作用に付して、Ｒ３が水素ン示し、セし
てＲ４がベンジル基を示す一般式１ａｌの化合物を得る
ことのいずれかによりアルキル化して、対応の第二級ま
たは第三級アミンン得ることができ、 それはついで、 ホルムアルデヒドおよびギ酸の作用に付して、Ｒ３がメ
チル基ン示し、セしてＲ４がベンジル基を示す一般式１
ａの化合＠ン形成させるか、または、一般式■ａユのア
ルキルヨウダイトの作用に付して、Ｒ８ＳがＲと同じ意
味乞有し、セしてＲ４かベンジル基を示す一般式１ａ１
の化合？！Ｉを形成させるかのいずれかｔなしえ、 それはついで、接触水素化に付して、Ｒ３が上記に示し
た意味乞有し、そして融が水素原子乞示す一般式１ａ□
の化合物を形成させえ、それはついで、一般式Ｍａのア
ルキルヨウダイトの作用に付して、等しいかまたは異っ
たものでありうるＲ３およびＲ番が、各々炭素原子１か
ら１０個まで乞含有するアルキル基（ヒドロキシ基、ま
たは炭素原子１から５個までを有するアルコキシ基で随
意に置換されていてもよい）、またはシクロヘキシルメ
チル基な示す一般式ｌＩ！Ｌ】の化合物を形成させえ、 あるいは、 式■の化合＠を、活性炭上のパラジウム（５％パラジウ
ム）の存在において、室温で接触水素化に付して、弐１
ｂ の８−アミノ−２，３，５，６，７，８−へキサヒドロ
ナフト（２，３１１フランケ得、それはついで一般式１
ａの化合物について上に記載した方法に従いアルキル化
して、一般式ｌｂ１〔式中、Ｒ３および−は、それらが
同時に水素を決して示さないことン除いて、一般式ｌに
つい

【上に示した意味χ有する〕の対応の第二級または
第三級アミンン形成させえ、 あるいは、 式■の化合＠を、クロル化極性有機溶媒中、そして０℃
に近い温度で、過剰のビリジニウムブロマイドバープロ
マイドの作用に付して、式ｘｍの７，７−ジプロモー２
．３，５，６．７．８−ヘキサヒドロナフト［２，３−
ｔｌ）フラン−８−オンを形成させ、それ７ついで無水
有ｔａ泪媒中、臭化鋼の存在において、そして−２０゛
Ｃから一４０℃までの間の温度で、炭素原子１から４個
までン含有する直鎖または分枝鎖のアルキルマグネシウ
ムヨクダイドと縮合して、一般式ＸＩＶ〔式中、Ｒ１の
意味は、一般式ｌで示したものである］の化合＠ン形成
させ、それを酸性有機媒質中、そして約０℃の温度で、
ナトリウムアジドと反応させて、一般式Ｘ■ 〔式中、Ｒ］は上記と同じ意味を有する〕の７−アジト
ー７−アルキルー２，３，５，６，７．８−へキサヒド
ロナフト（２，３−１）］］フランー８−オン誘導体！
形し、それをついで無水アルコール性溶媒中、ナトリウ
ムボロヒドリドにより還元して、一般式ＸＶＩ Ｈ 〔式中、Ｒ１の意味は上記に示したと同じである〕の７
−アジトー７−アルキルー８−ヒドロキシ−２，３，５
，６，７，８−へキサヒドロナフト（２，３−ｋ）］フ
ラン誘導体を形成させ、それをついで不活性雰囲気下、
トリフルオロ酢酸の存在において、トリエチルシラ／の
作用に付して、一般式Ｘ■ 〔式中、Ｒ１は上記と同じ意味ン有する〕の７−アジト
ー７−アルキルー２．３．５．６，７．８−へキサヒド
ロナフトＣ２，５−ｂ〕フラン誘誘導体形形成せ、そし
てそれを無水媒質中、ラネーニッケルの存在において、
ヒドラジンと反応させて、一般式１ｃ 〔式中、Ｒ１の意味は、上記と同一のままである］の化
合＠を形成し、その化合物はついで、化合物ｌａのアル
キル化について記載した方法に従いアルキル化して、一
般式１　ｃ　］ 〔式中、Ｒ１は上記の意味を有し、セしてＲ３およびＲ
４は、それらが同時に水素原子ン決して示さないことン
除いて、一般式ｌで示した意味ン有する〕の対応の第二
級または第三級アミンを形成しえ、 あるいは、 化合物■乞酸性媒質中、そして加熱状態において、全組
亜鉛のアマルガムおよび塩化第二水銀により還元して、
式篤 の２，３，５，６，７．８−ヘキサヒドロナフト（２，
３−ｂ〕フランを形成させ、それを有機酸媒質中、そし
て５℃以下の温度で、無水クロム酸により酸化して、式
ＸＩ の２．３．５．６．７．８−ヘキサヒドロナフト［２，
３−１）］］フランー５−オを形成さゼ、それｔついで
、 低分子量アルコール中、約１００℃の温度で、ヒドロキ
シルアミン塩と組合させて、式ＸＸＯＨ の２，３，５，６，７，８−へキサヒドロナフト（２，
３−ｂ〕］フランー５−オンオキシムン形し、それをつ
いで活性炭上のパラジウム（５％パラジウム）の存在に
おいて、室温で接触水素化に付して、式Ｈａ の５−アミノ−２，３，５，（Ｓ、７，８−ヘキサヒド
ロナフト［２，３−１）］フランを形成させ、それはつ
いで化合’ｌ！！２１１１！Ｌのアルキル化につき記載
した方法に従いアルキル化して、一般式ｌａ】〔式中、
Ｒ３およびＲ４は、それらが同時に水素を決して示さな
いことを除いて、一般式ｌにおけると同じ意味を有する
〕の対応の第二級または第三級アミンを形成しえ、 または、極性有機浴媒中、充分量のビリゾニウムブロマ
イドパーブロマイドの作用に付して、一般式ＸＸＩ 〔式中、２は、使用したビリゾニウムブロマイドパーブ
ロマイドの量がほぼ当モルであるときには水素面子を示
し、またはブロム化反応が少くとも２倍量のブロム化試
薬で行われたときには臭素原子ン示す〕の化合物を形成
させ、 それンついで、 それが６−位に２個の臭素原子￥！−會有するならば、
先ず臭化鋼の存在において、炭素原子１から４個までを
含有する直鎖または分枝鎖のアルキルマグネシウムブロ
マイドと縮合させ、ついでナトリウムアジドと反応させ
、または２が水素原子ン示すときには、ナトリウムアジ
ドと直接反応させて、一般式ＸＸ… υ 〔式中、Ｒ２は水素原子を示ア〕の６−アジド−２，３
，５，６，７，８−へキサヒドロナフトＣ２，６−ｂ〕
フラン−５−オン誘導体を形成し、それをついで無水ア
ルコール性溶媒の存在において、ナトリウムゴロヒドリ
ドにより還元して、一般式ＸＸ■ ｈ 〔式中、Ｒ２は上に記載した意味ン有する〕の６−アジ
ド−５−ヒドロキシ−２、３、５、６、７゜８−へキサ
ヒドロナフト［２，３−１）］フラン誘導体ン形成させ
、それをついで不活性雰囲気下、トリフルオロ酢酸の存
在において、トリエチルシランの作用に付して、一般式
ＸＸＩＶ 〔式中、Ｒ２の意味は、上記に示したと同一のままであ
る］の６−アジド−２，３，５，６，７゜８−へキサヒ
ドロナ：ｙ　）　Ｃ２＃　３−　ｂ］フラン誘導体を形
成させ、それンついで無水媒質中、ラネーニッケルの存
在において、ヒドラジンと反応させて、一般式ｉ。 〔式中、Ｒ２は上記の意味を有する〕の６−アミノ−２
，３，５，＜Ｓ、７．８−ヘキサヒドロナフト〔：２，
３−ｂ１フラン誘導体を形成し、それはついで化合物ｌ
ａのアシル化につき上にＷｔｊｔした方法に従いアルキ
ル化して、一般式１ｅ□・（・番 〔式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３および島が同時
に水素を決して示さないことｔ除いて、一般式ｌにおけ
ると同じ意味χ有する〕の対応の第二級または第三級ア
ミンを形成しえ、 あるいは、 °式ＸＸ■ の２，７−シメトキシナフタレンを１加熱状態において
、そして無水アルコールの存在において、ナトリウム金
鵡の作用に付して、式ＸＸＶＩ７−メドキシー１．２，
３．４−テトラヒドロ−２−ナフタレノンを形成させ、
それをついでアルコール性情媒中、加熱状態において、
ヒドロキシルアミン塩と反応させて、式ＸＸν川 の７−メドキシー１．２，３．４−テトラヒドロ−２−
ナフタレノンオキシムを形成し、それをついでアルコー
ル中の溶液で、ラネーニッケルおよびアンモニアの存在
において、接触水素化に付して、式ｘｘｖｉ の２−アミノ−７−メドキシー１，２，３．４−テトラ
ヒドロナフタレンン形成させ、それを酢酸媒質中、無水
酢酸と縮合させて、式ＸＸＩＸの２−アセトアミド−７
−メドキシー１，２，３゜４−テトラヒドロナフタレン
を形成し、それをハロゲン化有＠溶媒中、室温で、ホウ
素トリプロマイトの作用に付して、式ＸＸＸ の２−アセトアミド−７−ヒドロキシ−１，２゜６．４
−テトラヒドロナフタレンを形成させ、それをついでホ
ウ素トリクロライドおよび塩化アルミニウムの存在にお
いて、クロロアセトニトリルと反応させて、式ＸＸＸ　
１ の２−アセトアミド−６−（２−クロロ−１−オキンエ
テル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレンを形成し、それをハロゲン化有機溶媒中、
加熱状態において、トリエチルアミンの作用に付して、
式ＸＸＸ… の７−アセトアミド−２，３，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロナフト［２，３−１）］］フランー６−オンン形
させ、 それをついで、 強無機塩基の作用に付して、式ｉｆ の化合物ケ形成させ、それはついで、化合？！ｌｌ＆の
アルキル化につき上に記載した方法に従いアルキル化し
て、一般式Ｉｆ。 〔式中、Ｒ３およびＲ４の定義は、Ｒ３およびＲ４が同
時に水素原子を決して示さないことを除いて、一般式ｌ
につき示したと同一である〕の化合！１！１２１ン形成
しえ、 または、エタノール溶媒中、室温において、ナトリウム
ボロヒドリドで還元して、式ｘｘｘｍの７−アセドアミ
ド−６−ヒドロキシ−２，３゜５．６，７．８−へキサ
ヒドロナフト（２，３−ｂ〕フランヶ形成させ・ それ馨りいで、 強塩基の作用に付して、式１ｇ の化合物ン形成させ、それはついで化合物１ａにつき上
に記載した方法に従いアルキル化して、一般式１ｇ】 〔式中、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が同時に水
素原子を決して示さないことを除いて、一般式ｌにおけ
ると同じ意味を有する〕の化合物を形成しえ、 または、室温において、強＃、診酸の作用に付して、式
ｘｘｘｎ の７−アセトアミド−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フト（２，３−１）］フランを形成させ、それをついで
アルコール性媒質中、強無機塩基の作用に付して、式１
ｈ の化合物を形成させ、それはついで第一級アミンにつき
上に記載した方法に従いアルキル化して、式ｌｈ１ 〔式中、Ｒ３およびＲ４の意味は、それちが同時に水素
原子を決して示さないことｔ除いて、一般式ｌにおける
と同じである〕の化合物を形成しうろことからなる、一
般式ｌの化合物の製造法である。 式１ａからｌｈまでおよびｌ　ａ　］から１ｈ、までの
化合物の組は、１組の一般式ｌの化合物音形成し、それ
は医薬的に受容しうる無機または有機酸で造塩すること
ができ、あるいは先ずそれらの光学異性体に分離し、つ
いで光学的に造塩することかできる。 一般式ｌの化合物と付加塩′Ｐ！：ｌｌ１Ｉ造するため
の医薬的に受容しうる酸の中では、塩酸、リン酸、フマ
ール酸、クエン酸、シュウ酸、硫酸、酒石酸、マレイン
酸、マンデル酸およびメタンスルホン酸等ン示しうる。 一般式ｌの化合物は、改−およびＬ−カンファースルホ
ン酸、ジベンゾイル酒石酸または酒石酸との塩ン形成し
た後に、それらのうｔ学異性体に分離しうる。化合？！
Ｉｌａ、Ｉｂおよびｌｃの製造法を次の反応式１に示す
。化合物Ｈａおよび１ｅの製造法を次の反応式２に示し
、そして化合？！ｌｌｆ。 Ｉｇおよびｌｈの製造法ン次の反応式６に示す。 合成中間体２，３，５，６．７．８−テトラヒドロナフ
ト［”２．３−ｂ）フラン−５−オン（式ＸＩＸの化合
物）は新規物質であり、従って本発明の１部分を形成す
る。 本発明に従う化合物、そしてまたそれらの塩およびそれ
らの光学異性体は、高度に有利な薬理性質を賦与されて
いる。実際に、インビボ薬理試験は、本化合物が強力な
抗うっ、抗攻撃 （ａｎｚｉａｇｇｒｅｓｓｔｖｅ　）　　および精神刺
激性質を所有していることを示した。それらの性質は、
人間における活性を非常に高い正確さで予測しうる、動
物において伝統的に使用される試験により実証された〔
１アンチデプレツサンツ二ニユーロケミカル・ビヘビオ
ラル・アンド・クリニカル・パースペクチブズ（Ａｎｔ
、１ｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ、ｓ　：　Ｎｅｕｒｏｃｈｅ
ｍｉｃａｌＢｅｈａｖｉｏｒａｌ　ａｎｄ　Ｃ１１ｎｉ
ｃａｌ　Ｐｅｒｓｐｅｃｚｉｖｅｓ　）″　エンナ（Ｅ
ｎｎａ、　Ｓ、Ｊ、　）、マリツク（Ｍａｌｌｉｃｋ、
　Ｊ、）、ライケルンン（Ｒｉｃｈｅｌｓｏｎ、　、Ｅ
、　）、ラペン拳プレス版（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ　
Ｅｄ、　）、１９８１、二ニー・ヨーク、および“イン
ダストリアル・ファーマコロジー・アンチデプレツサン
ツ（ＩｎｄｕｓｚｒｉｄｌＰｈａｒｍａｃｃｌｏｇｙ　
Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｚｓ　）（１）”フィール
ディング・スチュアート（Ｆｉｅｌｄｉｎｇ　５ｚｕａ
ｒｚ　）、ハーバシス・ラル（Ｈａｒｂａｎｓ　Ｌａｌ
　）、フラン・バブル・コムプ版（Ｆｕｚｕｒａ　Ｐｕ
ｂｌ、Ｃｏｍｐ、　Ｅｄ、　）、１９７５、二ニー・ヨ
ーク〕。 薬理学的研究の結果はまた、本発明の化合物がドパミン
作用（ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ　ａｃｔ、ｉｏｎ　）
を有することを実証し、異性体は多かれ少なかれ強いア
ゴニスト活性を有する。最近、パーキンソン病において
、錐体外路系の中心交白賀核のドパミン枯渇があること
が認められた。従って、本発明の化合物のようなドパミ
ン作用アゴニストは、この疾病の対症治療に非常に有利
な治療効果を有しうる〔バーガーズ・メデイシナル・ケ
ミストリー（Ｂｕｒｇｅｒｓ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｚｒｙ　）　４版、１部、４１６〜４６０頁
（１９８１）、ゾエ・クイリー串アンド・サンズ版（Ｊ
、　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ　Ｅｄ、）］。 Ｖパミンはまた、その主安な作用が乳汁産生の発現およ
び維持であるホルモを、プロラクチンの分泌に対し、強
力な抑制効果を発揮する。本発明の化合物は、それ故ド
パミン作用欠乏に基〈神経内分泌障害、たとえば高プロ
ラクチン血症および乳汁分泌過多を治療するために使用
しうる〔ザ・ファーマコロジカル・ペイシス・オプ・セ
ラぎニーティックス（Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｉｃａｌ　ｂａｓｉｓ　ｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔ、ｉｃ
ｓ　）、　７版、１３７４〜１３８５頁、グツドマン・
ギルマン・エイ＆　（Ｇｏｏｄｍａｎ（）ｉｌｍａｎ　
Ａ　Ｅａ、　）　、　　マツクミラン・パブリツシュ・
カンノ（Ｍａｃｍｉｌｌａｎ　Ｐｕｂｌｉｓｈ　Ｃｏｍ
ｐ、　）　ニューヨーク〕。 本発明はまた、活性成分として少くとも１槙の一般式Ｉ
の化合物、その異性体の１種もしくは医薬的に相容性の
無機または有機塩とのその塩の１株を、１種もしくはそ
れ以上の不活性で適当な賦形剤との組合せにおいて含有
する医薬組成物を包含する。 ここに得られる医薬組成物は、各種の形、たとえは錠剤
、糖衣剤、ゼラチンカプセル剤、舌下錠または舌下投与
に適当な他のがレン製剤、全相、注射用液剤あるいは経
口液剤で有利に提供される。 用量は、患者の年令および体重、状態の性質およびｌ馬
鹿、そしてまた投与経路に従い広範囲で可変である。 好ましい投与経路は、経口または非経口経路である。概
していえば、単位用量は０．５から１００〜までの間で
あり、そして入間の治療において使用しうる１日用量は
１０から１００ダｔでの間である。 以下の実施例は、限定を含むことなしに、本発明を説明
するものである。 融点は、マイクローコフラー（ｍ１ｃｒｏ−ｋｏｆｌｅ
ｒ　）技術に従い測定される。プロトン核磁気共鳴（Ｎ
ＭＲ）は、６Ｑ　ＭＨｚにおいて記録した。 例１ 工程Ａ ４−（２，３−ジくドロー５−ベンゾフラニル）−４−
オキソブタン酸 ジクロロエタン２６０ＩＩＬ１３中の２，３１Ｆヒドロ
ベンゾフラン１２０ｇおよび塩化アルミニウム１２８ｇ
の０℃に冷却した懸濁液を、ジクロロエタン５１２Ｎ中
の無水コハク酸９６１１および塩化アルミニウム２６０
９の混合物に加える。温度を約５℃に維持する。この温
度に２時間維持した反応媒質を、ついで濃塩酸４００　
Ｉｌｌを含有する水３１のｈａに注入する。沈積に引続
く分離およびメチレンクロライドでの抽出の後に、有＆
＃ＴｈＩＮ水酸化ナトリクムで徹底的に抽出する。合せ
た塩基性層を冷時６Ｎ塩酸で酸性化し、そして形成した
油をメチレンクロライドで抽出する。有機層を中性まで
洗浄し、ついで乾燥する。 収率：６５％ □　融点＝１３８°Ｃ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３　＋　ＤＭＳＯ−ｄｓ　
）　　：　２．６５　ｔ）’ら３．２　ｐｐｍまで、上
、４　）１　；　３．２１）ｐｍ、　　ｔ、２Ｈ；４．
６５　ｐｐｍ　、　　ｃ、２　Ｈｚ　６−８　ｐｐｍ　
％ｍ、Ｉ　Ｈｚ７．８　ｐｐｍ　％ｍ、２Ｈ：１０．９
　ｐｐｍ、　１Ｈ，交換可能。 工程Ｂ ４−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）ブタン
酸 亜鉛３００１１および塩化第二水銀３０ｇを、水２４０
ａ中の濃塩酸５１０ｒＩＬｌ、上記で得られた４−（２
，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−４−オキソブ
タン酸１４１ｇおよびトルエン６００ａを含有する混合
物に、攪拌しつつ加える。反応媒質を６時間還流にもっ
ていく。濃塩酸１５０Ｍを加え、そして還流を１夜継続
する。 冷却および沈積に引続く分離の後に、トルエン層を、１
Ｎ水酸化ナトリウムを使用して徹底的に抽出する。 この水性層から、酸性化し、そしてメチレンクロライド
で抽出して、４−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラ
ニル）−ブタン酸が回収され、そしてイソプロピルエー
テル中で回収される。 収率：６４％ 融点＝８４〜８５℃ ＮＭＲスペクトル（ＣＩＸＪ３）　　’　２　ｐｐｍ　
％壬、２　Ｈｚ　’２．４から２．５　ｐｐｍまで、上
、４Ｈ，３，２ｐｐｍ。 ユ、’ｌ　Ｈ；　４−５５　ｐｐｍ５　　”、２Ｈ、”
　６．７　ｐｐｍ、　　ｍ、Ｉ　Ｈ；　６．９５　ｐｐ
ｍ、玉、１Ｈ；　７．０５　ｐｐｆｆｌ、　　ｆｆ’、
Ｉ　Ｈｚ　１１．１５　ｐｐｍ　、　Ｉ　Ｈ，交換可能
。 工程Ｃ キシレン９００ＩＬｌ中の上記工程で得られた酸８６Ｉ
の浴液を、ポリリン酸２５８ｇおよびキシレン４．３１
の９５〜１００℃にもっていった混合物中に導入する。 この混合物で３０分後に、混合物を水および氷４．３１
で加水分解する。抽出の後、有機層ｔ−１０％強度ｌ炭
酸す）　ＩＪクム浴液、ついで塩化ナトリクムで飽和し
た水で洗浄する。 蒸発の後、期待された生成物が得られ、そしてイソプロ
ピルエーテル中で再結晶する。 収率：５８．５％ 融点＝６７６Ｃ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＪ’ｓ）　：　２．１５　ｐ
ｐｍ　、　ｍ、２Ｈ；２．４および３．２ｐｐｍｓｍ、
４ａ　ｚ　３−２５　ｐｐｍ％’、２Ｈｚ　４．６５　
ｐｐｍ　％ｔ、、２Ｈ；　７．５およびｐｐｍ、ｍ、２
Ｈ。 例２ 工程Ａ ２．３，５，６，７．８−ヘキサヒドロナフト［２，３
−ｂ〕フラン−８−オンオキシムエタノール４１０ｊ！
Ｊ中に例１の化合物４６ｙ１ヒドロキシルアミン塩酸塩
６０．９および無水酢酸ナトリクム６０ｇを含有する混
合物を、５時間還流にもっていく。混合物をついで冷却
し、そして水で希釈し、メチレンクロライドで抽出し、
乾燥し、そして蒸発乾固する。乾燥残渣を、エタノール
中で再結晶する。 収率ニア８％ 融点＝１６５°Ｇ ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）　：　１．８　ｐｐｍ　Ｘｍ、２
Ｈ；　２．５から２．９　ｐｐｍまで、工、４Ｈ；　３
．１５　ｐｐｍ　％　　ｚ、２Ｈ；４．５５９９ｍ％　
　ｔ、２Ｈ；７から７．４　ｐｐｍまで、工、２Ｈｚ　
　１０．３　ｐｐｍ　、　　ｍ、　１ａ。 工程Ｂ ２．３，５，６，７．８−ヘキサヒドロナフト［：２．
３−ｂ：］］フランー８−オンオキシムｐ−ルエンスル
ホネート ビリジン１６０μ中の上記工程で得られたオキシム６５
ｇお！ヒル　−）ルエンスルホニルクロライド５８ｇの
混合物を、５℃以下の温匿で１６時間攪拌する。 水１１で希釈の後、反応媒質會メチレンクロライドで抽
出、し、乾燥し、そして蒸発する。 収率：９４％ 融点＝１４１〜１４６°Ｃ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）　”　１．１７　ｐｐ
ｍ　、　ｍ、２Ｈ：２．４　ｐｐ！ｎｘ　　８　％　　
３Ｈ；　２．６　ｐｐｍｔ　ｍ、４Ｈ；　３．１５ｐｐ
ｍｔｔ、２Ｈｚ　４．５　ｐｐｍ％ｔ、、２Ｈ；　６．
９５から７．２　ｐｐｍ　ｔで、ユ、２Ｈｚ　７−３　
ｐｐｍ　％ｇ、２Ｈ；７．９　ｐｐｍ　、　　工、２■
。 工程Ｃ ７−アセチルアミノ−２，３，５，＜Ｓ、７，８−ヘキ
サヒドロナフト［：２．３−ｂ〕フラン−８−オン 上記工程で得られた化合物５７＆および無水ベンゼン３
４０Ｍの溶液を、ナトリウムエチレート（エタノール１
４０酩中のＮａ　４．４６　ｇ）　　の０°Ｇに冷却し
た溶液に、１時間の過程で加える。混合物を０℃で５時
間攪拌し、ついで冷ｉｓ中に１夜貯蔵する。 ２Ｎ塩酸２６０−の添加の後に、混合物を濾過する。酸
層をアルカリ化し、ついでメチレンクロライドで抽出す
る。乾燥および蒸発の後、油を直ちに酢酸４４ｄおよび
無水酢酸１　ｌ　ｍｌ混合物でアセチル化する。 混合物を水で希釈し、そしてメチレンクロライドで抽出
し、ついで有機層を水で洗浄する。蒸発の後、残渣をア
セトニトリル中で再結晶する。 収率ニア％ 融点＝１８０°Ｃ ＮＭＲスペクトル（ＣＩＸＪ３）　：　２．１　ｐｐｍ
　、　Ｂ、３Ｈ：１．５から！１．２　ｐｐｍまで、ユ
、４Ｈ；　３．３　ｐｐｍ　％ｚ、２Ｈｚ　４．６　ｐ
ｐｍ　、　　ｍ、ＩＨ；　　４．６５　ｐｐｍ　、　　
ｃ、２Ｈ；７、Ｏｐｐｍ、　Ｉ　Ｈ，交換可能ｐ　７−
１５　ｐｐｍ　％　ｍ、ＩＨ、’　　７．４　ｐｐｍ　
％ｍ％　ＩＨ６エ程工 程−アセチルアミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロナフト［２，３−ｂ〕フラン上記工程で得られた
化合物２．４９を、酢酸５４１および７０％強度過塩素
酸２Ｍ中の溶液で、活性炭上のパラジクム（５％パラジ
ウム）の存在において、パール装置（Ｐａｒｒ　ａｐｐ
ａｒａｚｕｓ　）　　中、５−の水素圧下、室温におい
て５時間還元する。反応［質をついでメチレンクロライ
ドで希釈し、そして水中の１０％強度重炭酸す）　ＩＪ
クム浴液ついで純水で洗浄する。溶媒の蒸発およびアセ
トニトリル中の再結晶の後に、純生成物が得られる。 収率：５０％ 融点＝１８５〜１８６°Ｃ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ’Ｊ３）　：　１．２から２
．５　ｐｐｍまで、匹、５Ｈ；２．５から３．３１：ｌ
ｐｍまで、見、６Ｈ；　３．５から４．５　ｐｐｍまで
、工、ＩＨ；　４．５　ｐｐｍ　、　Ｚ、２Ｈ；　５．
ｓから６．ｌｐｐｍまで、１Ｈ１交換可能；６−５　ｐ
ｐｍ　％　　Ｓ、１Ｈ；　　７９９ｍ％　ｓ、ｉＨ０工
程Ｅ 上記工程で得られたアミド１１を、４Ｎ塩酸２５罰と、
１８時間還流にもっていく。 冷却した後、反応媒質をアルカリ化し、そしてメチレン
クロライドで抽出する。乾燥および蒸発の後、７−アミ
ノ−２，３，５，６，７，８−へキサヒドロナフト（２
，３−ｂ〕フランが得られる。 対応の塩酸塩は、上記で得られた塩基を酢酸エチ、夕に
溶かし、そしてエチルエーテルに洛かした充分量の塩酸
を加えた後に得られる。 全工程収率：５５％ 融点：２７５℃ この化合物のＮＭＲスペクトルは、表１に示す。 例３ ｄ−７−アミノ−２，３，５，６，７，８−へキ工程Ａ ｄ−７−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロナフト［２，３−ｂ：ｌフランカンファースルホネー
ト この塩は、例２の化合物を当モル量のｄ−カンファース
ルホン酸と反応させることにより得られた。エタノール
中の２回の再結晶、引続くメタノール中の２回の再結晶
の後、塩が光学的に純粋に得られる。 融点＝２５３〜２６１°Ｇ 水中、０．５％強度溶液の旋光度： 工程Ｂ 上記工程で得られたカンファースルホネートヲ酢酸エチ
ルに溶かし、ついで媒質を水酸化ナトリウムでアルカリ
化する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして蒸発する。得られた油をアセトニトリルにと
シ、ついで理論当量のエーテル性塩化水素を加えて、光
学的に純粋なｄ−７−アミノ−２，３，５，６，７，８
−へキサヒドロナフト〔２，３−ｂ）フラン塩酸塩が得
られる。 融点＝２６１〜２６４°Ｃ ＤＭ８０中、０．２５％強度溶液の旋光反：例４ この塩酸塩は、例３に記載した方法に従うが、工程Ａに
おいてＬ−カンファースルホン酸を使用して得られた。 融点：２６２〜２６４°Ｃ ＤＭ８０中、０．２５％強度浴液の旋光度：例５ ｂ〕フラン プロぎルヨクダイド１３．４．！ｉｉ＋および炭酸カリ
ウム１１ｇを、アセトニトリル１０Ｍに解かした例２の
化合物１．５Ｉに加える。 室温で充分に攪拌して４日後に、混合物を濾過し、そし
て溶媒を真空下に濃縮する。残渣をペンタン中で再結晶
して、期待された生成物が得られる。 収率：４５％ 融点＝４６〜４８°Ｃ 本化合物のＮＭＲスペクトルは、表１に示す。 例６ 水中の３７％強度ホルムアルデヒド浴液６．６５酩を、
譲ギ酸２ｄ中の例２の化合物１．１ｙの溶液に加える。 混合物を２時間、還流にもっていき、冷却し、水中の１
０％強度水酸化ナトリウム溶液で希釈し、ついでメチレ
ンクロライドで抽出する。 有機層を濃縮し、ついで充分盪のエーテル性塩化水素を
加える。それによ）得られた塩を、アセトニトリル中で
再結晶する。 収率：６４％ 融点：２３０℃ ｄＪ−７−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２，３゜５．
６．７．Ｂ−へキサヒドロナフト［２，３−ｂ〕フラン
のＮＭＲスペクトルは、表１に示す。 例７ フラン 例２の化合物４５ｇ、ベンズアルデヒド２５．４ｇおよ
びベンゼン３００αを、還流にもっていき形成した水は
除去する。混合物を蒸発、乾固し、残渣をエタノール３
００　ｍＡにと）、そしてナトリクムボロヒドリド９ｇ
を少しずつ加え、温度は約１８℃に維持する。室温で１
夜後に、エーテルを真空下に除去し、そして残渣を希塩
酸浴液にとる。 酸Ｎをアルカリ化し、ついでエチルエーテルで抽出する
。溶媒の蒸発の後、得られた油を、シリカゾルカラム上
、溶出溶媒としてメチレンクロライドおよびエタノール
の混合物（９５：５Ｖ／Ｖ）を使用して精製する。 収率：　３７．７％ この化合物の懇スペクトルは、衣１に示す。 例８ 水中の３７％強度ホルムアルデヒド溶液４４ｔｎｌを、
０℃に維持した濃ギ酸２６酩中の例７の化合物２１ｇの
溶液に加える。還流下２時間後に、冷却した反応媒質を
、水中の４０％強度水酸化ナトリウム溶液で希釈し、そ
してメチレンクロライドで抽出する。有機層を洗浄し、
乾燥し、ついで真空下に蒸発する。シリカカラムを通す
ことにより精製した残渣は、油の産生を導く。使用した
溶出溶媒は、メチレンクロライドおよび酢酸エチルの混
合物（８５：１５Ｖ／Ｖ）である。 収率：　３５．５％ 本化合物のＮＭＲスペクトルは、弐１に示す。 例９ ン塩酸塩 エタノール２４０ＩＬｅ中の例８の化合物７ｇを、パー
ル装置に、５に９／ＣＩＩＬ２の水素圧下に、活性炭上
のバラジクム（５％パラジウム）　０．５　ｇと共に、
室温で導入する。触媒の濾過および溶媒の蒸発の後に、
粗塩基が得られる。塩酸塩は、塩基を酢酸エチル中に希
釈し、そしてエーテル性塩化水素を加えることによシ形
成される。 収率：６７％ 融点：２６１〜２６４°Ｇ この化合物のＮＭＲスペクトルは、宍１に示す。 例１０ 工程Ａ ７−〔Ｎ−ベンジルアミノ）−２，３，５，６゜７．８
−へキサヒドロナフト［２，３−ｂ〕フラン 例２の化合物１０＆を、エタノール２０　ＯＩｌｌ中、
ベンズアルデヒド２．８ｇの存在において、還流にもっ
ていく。検体を除去し、濃縮し、そしてエタノール中で
再結晶する。 融点：１２２°Ｇ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊ３）　：　１，５から２．
３　ｐｐｍまで、匹、２Ｉ（；　２．７から３．３　ｐ
ｐｍ　’！で、三、４Ｈ：６から３．４　ｐｐｍ″１１
で、上、２Ｈ；　３．３から３．９　ｐｐｍまで、二、
ＩＨ、＋＋　４．５５　ｐｐｍ　、　　ｔ、、２Ｈ；　
６．６　ｐｐｍ　。 ８％　　ＩＨ；　７　ｐｐｆｆ１％！、ＩＨ；　７．３
から７．６　ｐｐｍまで；　ｍ、　３Ｈ；　７．６から
ｓ　ｐｐｍまで、旦、２Ｈ；８．５　ｐｐｍ　％　８　
％　ＩＨ０ 工程Ｂ 上記工程で得られたイミンを、ついで酸化白金（ＩＶ）
　０．３．９の存在において、１０に９／ｃｒｎ’の水
素圧下、７０℃で４時間水素化する。触媒の濾過および
真空下の溶媒の除去の後、ベンゼンおよびシクロへキサ
ンの誘導体の混合物を含有する油９ｇが得られる。 この混合物を、ついで更に加工することなしに、ギ酸９
．９Ｍと０℃で、ついで水中の３７％強度ホルムアルデ
ヒド饅液１６．７ｔｎｌで処理する。還流下に２時間加
熱した後、混合物を水中の２０％強度水酸化ナトリウム
溶液で中和し、そしてメチレンクロライドで抽出し、そ
して抽出液を水で洗浄する。溶媒を真空下に蒸発して油
をえ、それをシリカカラム上、浴出溶媒としてメチレン
クロライドおよび酢酸エチルの混合物を使用して精製す
る。 ｄｌ−７−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルア
ミン）−２，３，５，６，７，８−へキサヒドロナフト
（：２，３−ｂ）フランが得られる。アセトニトリル中
の後者化合物の希釈およびエーテル性塩化水素の添加の
後に、ａｌ−７−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メ
チルアミノ）−２，３゜５．６，７．８−へキサヒドロ
ナフト［２、３−ｂ〕フラン塩酸塩が得られる。 収率：６．５％ この化合物のＮＭＲスペクトルは、懺１に示す。 例１１ エタノールろ５１１１ＪＫ溶かした例２の化合物５．５
９、エチル７−７”ロモヘプタノエー）　７．１１　ｇ
および炭酸ナトリウム４．２５１１の混合物を、２０時
間還流にもっていく。１Ｎ水酸化ナトリウム２０Ｍで希
釈の後、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗
浄し、そして乾燥し、モして溶媒を真空下に蒸発する。 残渣を攪拌しつつ理論当量の１Ｎ塩酸に、結晶化が完了
するまでとる。濾過および乾燥の後、塩酸塩を採取する
。 収率：５０％ 融点＝１６１〜１６６°に の化合物のＮＭＲスペクトルは、衣１に示す。 例１２ 一アミノ）へブタン酸塩酸塩 水１Ｑｍｌ中の水酸化ナトリウム１．４１の溶液をエタ
ノール中の塩酸塩形における例１１の化合物４．７ｇの
懸濁液に加える。室温で２４時間後に、水酸化ナトリウ
ム溶液を再び加え、そして混合物を室温で２時間攪拌す
る。エタノールを、加熱なしに、真空下で蒸発する。残
渣を１Ｎ塩酸にとり、ついで水中で再結晶する。 収率：６２％ 融点：１９７〜２００℃ この化合物の島…スペクトルは、懺１に示す。 例１３ エタノール中に例２の化合物７．８ｇ、２−ブロモエチ
ルエチルエーテル６．７ｇおよび炭酸ナトリウム６．２
９を含有する混合物を、攪拌しつつ２０時間、還流にも
っていく。 濾過およびエタノールでの残渣の洗浄の後、エタノール
層を蒸発する。残留油を水およびエーテルにとり、そし
℃沈積に引続く分離の後に、工、−チル層を１Ｎ塩酸で
徹底的に抽出する。酸性の水性層を冷時アルカリ化し、
エーテルで抽出し、乾燥し、ついで蒸発し℃、期待され
た構造を有する、油が生成する。 収率：４４％ この化合物のＮＭＲスペクトルは、表１に示す。 上記で得られた油は、エタノール中に浴かし、そしてエ
ーテル性塩化水素での酸性化の後に、対応の塩酸塩を与
える。 融点：１８０〜１８１°Ｇ 例１４ ７−アミノ−２，３，５，６，７，８−へキサヒドロナ
フト［２，３−ｂ〕フラン７．７　！Ｉ、ブロモエタノ
ール５ｉ水中の４０％強度水酸化ナトリウム１２ｆＬｌ
およびトリトンＢ１．ｌ、室温で４８時間、激しく攪拌
する。沈積に引続く分離の後に、メチレンクロライドを
冷時蒸発し、そして残渣をエチルエーテルにとり、それ
を塩酸で徹底的に抽出する。アルカリ化した酸層は、期
待嘔れた構造を有する油を生成する。 収率ニア１％ この化合物のＮＭＲスペクトルは、表１に示す。 例１５ サヒドロナフト（２，３−ｂ３フラン塩酸塩エタノール
２０　Ｏｒｕｌ中の例２の工程で得られたオキシム２ｇ
を、パール装置中に、５　Ｋ９／ＣＩｒＬ２の水素圧下
、活性式上のパラジウム（５％パラジワム）０．５９と
共に、５時間導入する。触媒の濾過および真空下の溶媒
の蒸発の後に、粗塩基１．７ｇが得られる。塩酸塩は、
酢酸エチル中で、エーテル性塩化水素を加えることによ
シ得られる。 収率：　５３．３％ 融点：　＞　２６０　’Ｃ ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０）　：　１．８５　ｐｐｍ％
ｍ、４Ｈ；２．６　ｐｐｍ　、　ｃ、２Ｈ；　４．３５
　ｐｐｍ　、　ｍ、１Ｈ；　３　ｐｐｍ上、２Ｈｚ　４
．４　ｐｐｍ％ｔ、　２Ｈ；　６．７から７ｐｐｍ。 玉、２Ｈ。 例１６ 亜鉛および塩化第二水銀のアマルガム（Ｚｎ　７２ｇお
よびｎｇｃｉ２７．１　ｇ　）を、濃塩酸１２０μ、水
５７ＩＬｌ、例１の化合物３０ｇおよびトルエン７１ａ
を含有する混合物に、攪拌しつつ加える。 反応媒質を、４時間還流にもっていく。冷却および沈積
に引続く分離の後、トルエン層を重炭酸ナトリウム溶液
、ついで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機層を
乾燥し、ついで真空下に濃縮し、そして残渣を真空下に
蒸留して、期待された化合物が得られる。 収率：５９％ ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｚ３）　：　１．７　ｐｐｍ
　、　ｍ、４Ｈ：２．６５　ｐｌ）ｉｌｌ、ユ、４Ｈ；
　３−０５　ｐｐｍ　、上、２Ｈ；４．４５　ｐｐＩＩ
Ｉ　、上、２Ｈｇ　６−５　ｐｐｍ５　ｇ、１Ｈ；　６
．９ｐｐｍ％旦、１Ｈ０ 例１７ 例１６の化合物３０，９を、酢酸１３０１Ｉ＋ｚおよび
プロピオン酸３２αに溶かし、ついで０℃から５℃まで
の間に冷却する。ジョーンズ試薬の溶液を加え、温度は
約５℃に維持する。この温度に１時間維持した混合物を
真空下に濃縮し、ついでエーテルの存在において、重炭
酸ナトリウム溶液にとる。濾過の後、エーテル層を傾斜
し、そして飽和塩化す）　ＩＪクム溶液で洗浄し、蒸発
および乾燥の後に、油をえ、それは結晶化する。 収率：５６％ 融点＝７８℃ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（Ｊ３）　：　２．１　ｐｐｍ
、　ｍ、２Ｈ：２．６　ｐｐｍ　％ｖ、２Ｈ、ａ　２．
９　ｐｐｍ　、　　ｔ、、２Ｈｓ　３−２１）ｐｆｆ１
％Ｚ、２Ｈ；　４．６５　ｐｐｍ　％　　ｔ、２Ｈ；　
６．６　ｐｐｍ　。 ユ、ＩＨ；　７．９　ｐｐｍ、　ｍ、１）（０例１８ 工程Ａ ２＝３，５−６．７．８−ヘキサヒドロナフト［２，３
−ｂ〕フラン−５−オンオキシムエタノール１６０ｄ中
の例１７の化合物１８ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩２
３．５　＃および酢酸ナトリウム２３．５　＃を、２時
間還流にもっていく。 混合物をついで冷却し、水で希釈し、ついでメチレンク
ロライドで抽出する。有機層を無水流酸ナトリウム上で
乾燥し、そして蒸発乾固した後、オキシムがエタノール
中の再結晶の後に得られる。 収率：　６０−７％ 融点：１５５〜１５６℃ ＮＭＲスペクトｐｖ　（ＣＤＣ１３）　：　１．７５　
ｐｐＩｎ　１Ａ、２Ｈｚ２．６　ｐｐｍ　、　ｍ、４Ｈ
ｚ　３．１　ｐｐｍ、　　ｔ、、２Ｈ；　４．５ｐｐｍ
ｔｚ、２Ｈ；　６．５　ｐｐｍ　、　ｍ、１Ｈ；　７．
７１）ｐｍ　。 匹、ＩＨｚ　８．３　ｐｐｍ、　１Ｈ，交換可能。 工程Ｂ エタノール７５０継中の上記工程で得られたオキシム５
ｇを、パール装置中に、５）Ｃ９／ｃＩＩＬ２の水素圧
下に、活性炭上のパラジウム（５％パラジクム〕２ｇと
共に、約２時間６０分導入する。触媒の濾過および溶媒
の蒸発の後、粗塩基４．５ｇが得られる。塩酸塩は、塩
基を酢酸エチルに洛かし、そしてエーテル性塩化水素を
加えた後に得られる。 収率：３６％ 融点＝２０８°Ｇ 懇スペクトｋ　（Ｄ２０）　：　１．９　ｐｐｍ　、　
　ｓ、４Ｈ；２．６５　ｐｐｍ　、　ｃ、２Ｈｐ　３．
１　ｐｐｍ　％ｔ、、２Ｈ：４から４．５　ｐｌ）ｍま
で、見、３Ｈｚ　６−６　ｐｐｍ　ｓ　ｍ、１Ｈ；７．
２　ｐｐｍ　％　ｍ、Ｉａ。 例１９ 工程Ａ ６−ブロモ−２，３，５，６，７，８−へキサヒドロナ
フトＣ２、３−ｂ〕フラン−５−オンビリジニクムプロ
マイドパーブロマイド５５．３３ｇを、クロロホルム１
．５７を中の例１７の化合物２．３，４，５，６，７，
８−へキサヒドロナフ）［：２，３−ｂ］フラン−５−
オン２７．１　ｇの溶液に、０°Ｃで少しずつ加える。 混合物を室温で１夜放置する。反応混合物を、ついで水
で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥する
。クロロホルムの蒸発は、混合物３９．８５　、！ｉ’
を生成しそれをついでシリカカラム上、爵出爵媒として
メチレンクロライドおよびシクロヘキサンの混合物（８
０：２０Ｖ／Ｖ）を使用して精製する。得られた生成物
を、ついで酢酸エチル中で再結晶する。 収率：４８％ 融点：１０６°Ｇ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）　：　３．２　ｐｐｍ
５　ｕ、４Ｈ：３−２　ｐｐｍ　Ｓｚ　ｓ　２Ｈｐ　４
−５から４．８　ｐｐｍまで、旦、３Ｈ；　６．６５１
）ｐｍ　、　８．１Ｈ；　８ｐｐｍ、　ｓ、１ａ。 工程Ｂ ６−アジド−２，３，５，６，７，８−へキサヒドロナ
フト（２，３−ｂ〕フラン−５−オン蒸留水６５１１＆
中のナトリウムアジド４．５０　＃の溶液を、ジメチル
ホルムアミド５３５ＩＬｌおよび酢酸１３１ｇ中の上記
工程で得られた化合物１８．４．Ｖの溶液に、０℃で滴
下する。反応混合物を一１８℃で１夜貯蔵し、それをつ
いで水で希釈し、そしてジクロロメタンにとる。有機層
を乾燥し、そして蒸発して、期待された生成物１９ｇが
得られる。 工程Ｃ ６−アジド−５−ヒドロキシ−２，３，５，６゜７．８
−へキサヒドロナフト［２，３−ｂ：）フラン 上記工程で得られた化合物１９ｇを、無水エタノール中
に溶かす。ナトリウムポロヒドリド１．３ｇを、この溶
液に加える。室温で１時間後に、反応混合物を真空下に
凝縮し、水にとり、そしてメチレンクロライドで抽出す
る。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
蒸発する。６−アジド−５−ヒドロキシ−２，３，５，
６，７゜８−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｂ〕７ラン
９．８ｇが得られ、それは災に精製することなしに次の
工程に使用する。 工程Ｄ ６−アジド−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナ
フト［２，３−ｂ〕フラン 上記工程で得られた化合物を、トリエチルシラ／２８８
Ｍおよび四塩化炭素２８８１１＆に浴かす。 トリフルオロ酢酸１４４ｇを、窒素下に滴下する。 反応混合物を室温で３６時間放置し、ついで氷に注入し
、そして沈積を生成せしめる。有機層を１Ｎ水酸化ナト
リウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで
蒸発する。６−アジド−２゜３．５，６，７，８−ヘキ
サヒドロナフト〔２゜３−ｂ〕フラン５．９　、！９が
得られ、そして次の工程に直ちに使用する。 工程Ｅ 上記工程で得られた化合物を、ラネーニッケル１０酩を
含有するエタノールおよび無水テトラヒドロフランの混
合物（Ｖ／Ｖ）　４００μ中に泗かす。 エタノール２０ａ中に希釈したヒドラジンヒトレート４
μを、ついで滴下する。反応混合物を室温で１夜放置し
、ついで蒸発乾固し、残渣をメチレンクロライドにとシ
、そして混合物を濾過する。 濾液を乾燥し、ついで蒸発する。蒸発残渣をエタノール
に浴かし、そしてエーテル性塩化水素を加えることによ
シ、アミン塩酸塩が形成する。溶液を蒸発乾固する。塩
酸塩をエタノール中で再結晶する。 融点＝２４１〜２４３°Ｇ ＮＭＲスペクトル（Ｄｚｏ＋ＤＣ１１滴）：１．５から
２．５ｐｐｍまで、工、２Ｈ；　２．５から３．７　ｐ
ｐｍまで・二・１Ｈ＋１．２Ｈ，＋ｍ、４Ｈ；　４．４
　ｐｐｍ　、　　ｚ、２Ｈｔ６．６　ｐｐｍ　％ｓ、Ｉ
Ｈ；　７．１　ｐｐｍ　ｓ　　Ｓ　％　　ＩＨｎ例２０ ／塩酸塩 工程Ａ ６．６−ジプロモー２．３，５，６，７．８−ヘキサヒ
ドロナフト［２，３−ｂ〕フラン−５−オン ぎリジニクムブロマイドパーブロマイド２４．４４１を
、クロロホルム３５Ｌｌｄ中の例１７の化合物６．２１
　ｇの溶液に少しずつ加える。１０時間の接触の後、反
応混合物を氷に注入し、沈積を生じさせ、そして有機層
を０．１Ｎチオ硫酸ナトリウム、ついで水で洗浄し、そ
の後乾燥し、そして蒸発する。残渣を酢酸エチル中で再
結晶して、純６．６−ジプロモー２．３，５，６，７．
８−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｂ〕フラン−５−オ
ンが得られる。 収率：６１％ 融点＝１３８〜１４２°Ｃ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　３　ｐｐｍ
　、　８．４Ｈ：６から３．４　ｐｐｍまで、上、２Ｈ
；　４．５から４．．８　ｐｐｍまで、上、２Ｈ；　６
．６５　ｐｐｍ　、　ｓ、ＩＨ；　７．９　ｐｐｍ　。 ！、ＩＨ（１ 工程Ｂ ６−ブロモ−６−メチル−２，３，５，６，７゜８−へ
キサヒドロナフト［２，３−ｂ〕フラン−５−オン ２Ｎメチルマグネシウムブロマイド４２酩を、無水テト
ラヒドロフラン１２０１１１６中の臭化銅（１）５．９
４　ｇの溶液に、−４０℃で急速に加える。温度を０℃
に上昇させ、そして４５分後に、媒質の温度を一６０℃
にもつ℃いき、そして上記工程で得られた化合物６．９
２　＆を急速に加える。−６０℃で１０分間の接触の後
、媒質の温度を約２０°Ｃに上昇させ、そしてメチレン
ヨウダイト５酩を加える。反応媒質を２０℃で放置し、
ついで混合物を４Ｎ硫酸８０１Ｊで、−６０℃において
加水分解する。反応媒質をペンタンで抽出し、ついで有
機層を乾燥し、そして蒸発する。イソプロオルエーテル
中の再結晶の後に、純６−ブロモ−６−メチル−２，３
，５，６，７，８−へキサヒドロナフ）〔２，６−ｂ〕
フラン−５−オンが得られる。 収率：１２％ 融点；９５〜９８℃ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ，！、）　：　２　ｐｐｍ　
、　ｓ、３）１　；　１．９から３．２　ｐｐｍまで、
玉、４Ｈ；　３．２　ｐｐｍ　％　ｚ、２Ｈｚ　４．７
　ｐｐｍ　、　ｓ、２Ｈ、’　６．６　ｐｐｍ　％ｓ、
１Ｈ：２ｐｐｍ　％！、ＩＢ。 工程Ｃ この化合物は、６−ブロモ−６−メチル−２゜３，５．
６，７．８−へキサヒドロナフト〔２゜３−ｂ〕フラン
−５−オンから、そして例１９の工程Ｂ、Ｃ，Ｄｓ？よ
びＥに記載した方法に従い得た。 ？＋１２１ 工程Ａ ７−メドキシー１，２，３．４−テトラヒドロ−２−ナ
フタレノン ２．７−シメトキシナフタレン４６．８４　ｇ（Ｌｌ、
２４９モル）を、無水メタノール５０８ｄに懸濁する。 金属ナトリウム４８．７　ｇをできるだけ急速に加え、
ついで混合物をナトリウムの溶解が完了するまで加熱す
る。水４２５−での注意深い加水分解の後に、濃塩酸４
６８　＃Ｉｔを、冷却しつつできるだけ急速に加える。 沈澱の形成が観察される。混合物を、約２時間還流にも
っていく。混合物を冷却し、ついでエチルエーテル１．
２００１ｄで抽出し、そして有機層を水で中性まで洗浄
し、そし℃硫酸マグネシクム上で乾燥する。 得られた油を、攪拌しつつ、５０％強度亜硫酸水素ナト
リウム溶液５３ｉＪおよび水６０μにとる。 ６０分の接触の後、水の添加は、沈澱の形成をもたらす
。後者を濾過する。残渣をエチルエーテルで洗浄し、そ
して１０％強度炭酸ナトリウム２５０１およびエチルエ
ーテル１００１１１２にとる。２層を混合物が澄明にな
るまで振盪して、期待された生成物２０．２　ｇが得ら
れる。 工程Ｂ ７−メドキシー１．２，３．４−テトラヒドロ−２−ナ
フタレノン−オキシム 上記工程で得られた化合物４．１２ｇを、エタノール４
０紅中に、ヒドロキシルアミン塩酸塩６．２７９および
酢酸ナトリウム５．８！Ｉの存在において溶解する。反
応混合物を、５時間還流にもっていき、ついで水１００
罰中に注入し、ついでこの混合物をメチレンクロライド
２４０ａで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。饅
媒の蒸発の後、得られた残渣をインプロｔルエーテル３
Ｑｒｒｌ中で再結晶して、純粋な期待された化合物が得
られる。 収率：４２％ 融点＝１２０〜１２２°Ｇ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＪ３）　：　２．５から３　
ｐｐｍまで、匹、４Ｈ；　３．５　ｐｌ）ｆｉｌ　％　
　１９．２Ｈ；６．８ｐｐｍ１且、３Ｈｚ　６−６から
７．３　ｐｐｍまで、二、６Ｈｔ　８−１　ｐｐｍ−１
Ｈ１交換可能。 工程Ｃ ２−アミノ−７−メドキシー１，２，３．４−テトラヒ
ドロナフタレン エタノール５Ｏｔｎｌ中に浴かした上記工程で得られた
化合物２，１、ラネーニッケル５μおよびアンモニア浴
液２ｍｌの存在において水素化する。理論量の水素の吸
収後に、エタノールを蒸発し、残渣をメチレンクロライ
ド５０ｄにとり、そして混合物を４回、１Ｎ塩酸４０ｄ
で抽出する。酸性の水性層を、１Ｎ水酸化ナトリクムで
アルカリ化しそしてメチレンクロライドで抽出し、抽出
物を中性まで洗浄し、無水硫酸マグネシクム上で乾燥し
そして蒸発して、油が得られ、その構造は期待されたア
ミンのそれに対応する。 収率：６４％ ＮＭＲスペクトル（ＣＩＸＪ３）　：　１．４　ｐｐｆ
ｎ　、　２Ｈ、父換可能：１．５から３．４　ｐｐｍ、
、　ｍ、７Ｈ；　３．８　ｐｐｍ　、　ｓ、３Ｈ；　６
．６から６．９　ｐｐｍまで、二、２Ｈ。 工程Ｄ ２−アセトアミド−７−メドキシー１．２，３゜４−テ
トラヒドロナフタレン 上記工程で得られた全量を、酢酸１Ｑｄの存在において
、無水酢酸１ａで処理する。約３時間の接触の後、混合
物を水５０ＩＩＬｔおよび１Ｎ塩酸５０μにとシ、そし
てメチレンクロライドで抽出し、そして抽出液を中性ま
で洗浄し、そして無水硫酸マグネシクム上で乾燥する。 溶媒の蒸発の後に、期待されたアミドが得られる。 収率：６６％ 融点＝１０６〜１０８°Ｇ 懇スペクト・ル（ＣＤＣ１３）　：　１，９　ｐｐｍ、
　　Ｂ、３Ｈ；１．６から２．１　ｐｐｍまで、見、２
Ｈ；　２．２から３．３ｐｐｍまで、見、４Ｈ、’　３
．７　ｐｐｍ　、　ｓ、３Ｈ；　４．２ｐｐｆｆ’　ｓ
　ｆｎ、ＩＨ；　５．４から６ｐｐｍまで、ＩＨ，交換
可能：６．３から７．２　ｐｐｍまで、ユ、３Ｈ０工程
Ｅ ２−アセトアミド−７−ヒドロキシ−１，２゜３．４−
テトラヒドロナフタレン 上記工程で得られた化合物６ｇを無水クロロホルム８０
ｄに溶かし、ついで三臭化ホウ素５．１７ＩＬｌを滴下
する。反応体を、室温で２時間接触のままに保つ。混合
物を無水エタノール１５Ｍで処理して沈澱の形成を生じ
させ、それを濾過後に水１００４１１７中で攪拌する。 水を傾斜し、そして残留した沈澱を臭素イオンがなくな
るまで洗浄して、純アミドが得られる。 収率：８６％ 融点：１９９°Ｃ ＮＭＲスペクトｋ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　’　１．１か
ら１．２ｐｐｍまで、匹、２Ｈ、”　１．８　ｐｐｍ、
　ｓ、３Ｈｚ　２−３から２．９ｐｐｍまで、生、４Ｈ
；　３．５から４．２　ｐｐｍまで、旦、ＩＨ；　６．
３から６．７　ｐｐｍ　’！で、旦、２Ｈ；　６．９　
ｐｐｍ−豆、ＩＨ；　７．２から８．５ｐｐｍまで、２
Ｈ，交換可能。 工程Ｆ ２−アセトアミド−６−（２−クロロ−１−オキソエテ
ル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン メチレンクロライドに懸濁した上記工程で得られたフェ
ノール５ｇを、メチレンクロライド中の三塩化ホウ素の
１モル溶液５８ｄに加える。クロロアセトニトリル４．
４Ｉを加え、引続いて塩化アルミニウム３．６９　ｇを
少しずつ加え、温度は０℃の付近に維持する。混合物を
０℃で４時間攪拌しついで室温で１夜放置し、そしてそ
れをついで水１５１および１０％強展塩酸浴液２７ｒ！
Ｌｌで加水分解する。この混合物を１時間撹拌し、つい
で水中０２０％強度アンモニア溶液でアルカリ化する。 得られた沈澱をセライト上濾過し、引続いてメチレンク
ロライドで洗浄し、沈積が生じた後に２層に分離し、そ
して有機層を無水硫酸マグネシクム上で乾燥する。溶媒
の蒸発の後に、残渣をエタノール中で再結晶する。 収率：５２％ 融点：１６６°Ｃ ＮＭＲスペクトルＣＤＭＳＯ−ｄａ）　”　１−３から
２．３　ｐｐｍまｆｉｎ、２Ｈ；１．９ｐｐｍ１旦、３
Ｈ；　２．４から３．２ｐｐｍまで、ユ、４Ｈ；　３．
ｓから４．２　ｐｐｍまで、見、１Ｈｙ　５−１　ｐｐ
ｍ　Ｓｓ、２Ｈ；　６．８　ｐｐｍ％ｓ、　ＩＨ；　７
．７ｐｐｍ％ｓ、ＩＨ；　８　ｐｐｍ５　ＩＨ％交換可
能；　１０．９ｐｐｍ・　１Ｈ，交換可能。 工程Ｇ ７−７セトアミドー２．３．５，６，７．８−ヘキサヒ
ドロナフト［２，３−ｂｌフラン−６−オン 上記工程で得られた化合物３．５＆、）ＩＪエチルアミ
ン９Ｍおよびクロロホルム７０αの混合物を２時間還流
にもっていく。混合物を蒸発乾固し、そして残漬を水１
００ゴにとシ、そして期待された生成物がエーテルで沈
澱する。沈澱を濾過し、そして塩素イオンがなくなるま
で水で数回洗浄して、純アミドが乾燥後に得られる。 収率：９２％ 融点：１９１°Ｃ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（Ｊ３＋　ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　１．４から２．５　ｐｐｍまで、ユ、２Ｈ；　２　
ｐｐｍ、　ａ、５Ｈ；　２．５から３．５　ｐｐｍまで
、且、４Ｈ；　３．９から４．６　ｐｐｍ　。 匹、ＩＨｚ　４−６　ｐｐ”　％　ｊ４．２Ｈ；　６．
７　ｐｐｍ、ｉＨ。 又換可能ｐ　６−９　ｐｐｍ　ｓ　ｓ、ＩＨ、＋＋　７
．４　ｐｐｍ　％ｓ、ＨＯ 工程Ｈ ７−アセトアミＦ−６−ヒドロキシ−２、３、５゜６．
７．８−へキサヒドロナフト（２，３−ｂ〕フラン 、上記で得られたケトン２．８ｇを、メタノール２７１
１１１および１０％強度重炭酸ナトリウム浴液１３．５
ｄに懸濁する。ナトリクムボロヒドリド０．８７．９を
少しずつ、加え、温度は１８℃に維持する。反応媒質を
、室温で１夜放置する。それを水３００１および塩酸７
ｏｒｎｌで加水分解する。塩化ナトリウムで飽和した水
性層を、メチレンクロライドで抽出して、期待された生
成物が得られる。 収率：３７％ 融点：２５４°Ｃ ＮＭＲスヘク）　ル（ＣＤ（Ｊ３）　：　１．１　カら
２．’４　ｐｐｍまで、ユ、２Ｈ、”　２ｐｐｍ　、　
ｓ、３Ｈｚ　２−５から３．３　ｐｐｍまで、匹、４Ｈ
；　３．８から４．４　ｐｐｍまで、！、１Ｈ；４．４
　ｐｐｍ　、　ｍ、２Ｈｚ　４．６　ｐｐｍ　、　ＩＨ
、交換可能；４．５から４．９　ｐｐｍまで、三、１Ｈ
；　６．５　ｐｐｍ　％ｓ、１Ｈ；６．３ｐｐｍから７
ｐｐｍまで、１Ｈ，交換可能１７．１　ｐｐｍ、　ｓ、
ＩＨ６ 工程Ｉ ７−アセトアミド−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
ト［２，３−ｂ〕フラン 上記工程で得られた化合物１ｇを、水中の１０％強度塩
酸７．４１１１Ａ　Ｋ懸濁する。室温で２時間後に混合
物をメチレンクロライド１００紅にとシ；有機層を水で
洗浄し、そして無水硫酸マグネシクム上で乾燥する。溶
媒の蒸発の後に、期待されたアミドが得られる。 収率：８１％ 融点＝１５４°Ｃ ＮＭＲスペクトル（Ｃ’ＤＣｊ３）　：　１．５から２
．５　ｐｐｍまで、ｍ　ｓ　２Ｈｚ　２９９ｍ％８．３
Ｈ；　２．７から３．４　ｐｐｍ　。 匹、４Ｈ；　４，１から４．７　ｐｐｍ　、　ｍ、１Ｈ
；　５．４　カｒ。 ６．１　ｐｐｍ　、　ＩＨ、交換可能；　６．８　ｐｐ
ｍ　、　ｄ、１Ｈニア−３ｐｐｍ　％ｓ　ｓ　　ＩＨｐ
　７−４　ｐｐｍ　ｓ　　ｓ、ＩＨ；　７．６５ｐｐｍ
　％　生、ＩＨＯ 工程Ｊ 上記工程からの化合物０．５５　ｇ’ｔ、メタノール１
０Ｍ、水１ａおよび水酸化カリウム［１，６７，９の混
合物に浴かす。混合物を１夜還流にもっていきついでメ
°タノール２μおよび水１　ｒｎｔ中の水酸化カリウム
０．２Ｉの添加の後に、更に６時間還流する。 溶媒を蒸発し、残渣をメチレンクロライドにとシそして
混合物を１Ｎ塩酸で徹底的に抽出する。酸層を１Ｎ水酸
化ナトリクムでアルカリ化し、そしてメチレンクロライ
ドで抽出する。溶媒の蒸発の後、７−アミノ−５，６，
７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｂ〕７ランが得
られる。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ２３）　：　１．２から２．
５　ｐｐｍまで、三、２Ｈ十交換可能２Ｈｚ　２−５か
ら３．４　ｐｐｍまで、ｆｉｌｌ、　５Ｈ；　６．６　
ｐｐｍ５　　ｄ％　ｉ）ｉ　；　７．２　ｐｐｍ、　　
ｓ、ＩＨ；　７−３　ｐｐｍ５　ｊＬ、ＩＨ；　７．５
　ｐｐｍ　、ｄ、ＩＨ。 必要量のエーテル性塩化水素の添加の後に、対応の塩酸
塩が得られる。 融点＝２５３〜２５５℃ 例２２ 塩酸塩 この化合物は、７−アセトアミド−２、３、５゜６．７
．８−へキサヒドロナフト［２，３−ｂ〕７ランー３−
オンから、上記例の工程Ｊに記載した方法に従い得られ
た。 対応の塩基のＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２　＋　ＤＭ
ＳＯ−ｄ６１滴）：１．２５から２．６５　ｐｐｍまで
、２Ｈ、交換可能；１．３から２．５　ｐＩ）ｍまで、
匹、２Ｈ；　２．３から３．３　ｐｐｍ　ｔで、匹、５
Ｈｐ　４．５５　ｐｐｍ　％ｓ、２Ｈ；６．８ｐｐｍ％
ｓ、ＩＨ；　７．３　ｐｐｍ　％　８、ＩＨ。 例２３ この化合物は、７−アセトアミド−３−ヒドロキシ−２
，３，５，Ｓ、７．８−へキサヒドロナフト［：２．３
−ｂ〕フランから、例２１の工程Ｊに記載した方法に従
い得られた。 対応の塩基ＯＮＭＲスペクトｋ　（ＣＤＣｌ２）　　：
　０．９５から２．３ｐｐｍまで、旦、２Ｈｐ　　１．
３から２．４ｐｐｍまで、　２Ｈ１交換可能；２．４か
ら６．４５ｐｐｍまで、二、　５Ｈ、＋　４．３　ｐｐ
ｍ　、　ｍ、　２Ｈｚ４．６　ｐｐｍ　、　　ＩＨ１交
換可能；４．４から４．９　ｐｐｍまで、三、ｉＨ＋　
　６．５ｐｐｍ、　　ｓ、ＩＨ；７°２　ｐＩ）ｍ。 ８％ＩＲＱ 例２４ 一イル）アミノ）ヘキサノエート塩酸塩エタノール５０
凝中の例２の化合物７．７　ＩＩ、エテル６−プ四モヘ
キサノエー）　８．９　ｇ、　ｉ酸力ＩＪクム９ｇおよ
びヨワ化カリウム０．１ｇの混合物を窒素下に２４時間
、還流にもっていく。冷却した後、混合物を濾過し、そ
して真空下に蒸発し、ついで残渣をエーテルの存在にお
いて１Ｎ塩酸にとる。濾過および水中の結晶化の後に、
塩酸塩９．５ｇが得られる。 収率：６４％ 融点：１６６〜１６８°に の化合物のＮＭＲスペクトルは、弐１に示す。 例２５ 例２４の化合物７．９ｇを、１Ｎ水酸化す）　ＩＪクム
４５μおよびエタノール４５Ｎの存在において、定温で
３時間攪拌する。真空下、アルコールの蒸発の後に、塩
酸４５１ｄを加える。得られた塩酸塩を濾過し、そして
水中で再結晶する。 収率：４６％ 融点＝２０６〜２０４°に の化合物のＮＭＲスペクトルは、茨１に示す。 例２６ 塩酸塩 エタノール４０μ中の例２の塩酸塩７１１エテに５−−
／”ロモヘキサノエート〔ジエ・エイ・シー・ニス（Ｊ
、Ａ、Ｃ，Ｓ、　）、５５．８０６．１９３３）７１お
よび炭酸ナトリウム７Ｉの混合物を、撹拌しつつ、２０
時間還流にもっていく。真空下、エタノールの蒸発の後
に、媒質をエチルエーテルにと９、そして１Ｎ塩酸で抽
出する。水性層をついでアルカリ化し、そしてエーテル
で抽出し、そして抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
する。蒸発乾固の後に、生成物６．２ｇが得られる。 収率：６１％ 融点：１９４°Ｇ この化合物のＮＭＲスペクトルは、表１に示す。 例２７ キサヒｒロナフト（２，３−１））フラン−７一イ例２
６に記載したエステル４．５ｙを、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム１４Ｍおよび混合物全ホモジナイズするための必要量
のエタノールと、１夜攪拌する。 蒸発後、理論当量の塩酸を加え、そして酸が結晶化する
。 収率：　５８．５％ 融点＝１９０〜１９２°に の化合物のＮＭＲスペクトルは、表１に示す。 例２８ 塩酸塩 アセトニトリル１００ａ中の例２の化合物１０ｇ１エテ
ル６−ブロモヘプタノニー）　（Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、、５
５．８０６．１９３３）１２．５＆、無水炭酸カリウム
１６．５１Ｉおよびヨウ化ナトリウム０．１ｇの混合物
を、２４時間還流にもっていく。更に炭酸カリウム８．
２１の添加の後に、還流を４８時間継続する。混合物を
ついで冷却し、濾過し、そして蒸発乾固し、そして残渣
を１Ｎ塩酸の存在において、エチルエーテルにとる。塩
酸塩１０．９が得られる。 収率：５５％ 融点：１７５〜１８０°Ｃ 本化合物のＮＭＲスペクトルは、表１に示す。 例２９ 例２８の化合物１０．９を、１Ｎ水酸化ナトリウム６０
ＩＬｔおよびエタノール６０ＩＩＬ＆の存在において、
室温で３時間攪拌する。反応媒質の蒸発の後、１Ｎ塩酸
６０１１Ａを加える。濾過後に得られた塩酸塩を、水中
で衿結晶する。 収率：４２％ 融点：２６１〜２３２℃ 例６０ エテルｄｚ　−７−（Ｎ　−（２ｅ　３　ｅ　ｓ　ｅ　
６１７　Ｉ塩酸塩 この化合物は、例２８に記載した方法に従うが、エチル
６−ブロモヘプタノエートの代シにエチル７−ブロモオ
クタノエート（Ｊ、Ａ、Ｃ，８，）、に、８０６．１９
３３）を使用して製造した。 収率：３６％ 融点：２６０°に の化合物のＮＭＲスペクトルは、表１に示す。 例３１ この化合物は、例６０で得られたエステルから、そして
例２９に記載した方法に従い製造した。 収率：４６％ 融点：２２０°に の化合物のＮＭＲスペクトルは、表１に示す。 例３２ 無水エチルエーテル８０μおよびテトラヒｒロフラン３
０ａ中のＮ−（２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
ナフト（２，３−１））フラン−７−イル）−６−アミ
ノへキサン酸エチルエステル８．６ｇを、無水エチルエ
ーテル３０Ｍ中のリチウムアルミニウムヒ？すｌ　９の
懸濁液に加える。 反応媒質を、４時間還流にもっていく。冷却した後、そ
れをついで水０．７μ、２０％強度水酸化ナトリウム０
．５５ｊｌＪ、そしてその抜水２．５Ｎで加水分解する
。沈澱を濾過し、そしてｆ１！！液を蒸発乾固する。乾
燥残渣をインプロパノールにとシ、そして理論当量のエ
ーテル性塩化水素を加える。得られた沈澱を濾過し、そ
して数Ｍの水冷エタノールで洗浄する。 収率：３１％ 融点＝１８２〜１８４６Ｃ この塩酸塩のＮＭＲスペクトルは、表１に示す。 例３３ メチレンクロライ）’　２７．６　Ｎに溶かした７−ア
ミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト（
２，３−ｂ）フラン５．２ｙを、４０％強度水酸化ナト
リウム８．３ｄ、アリルブロマイド３．６Ｉおよびメタ
ノール中の４０％強度トリトンＢ１紅の存在において、
呈はで攪拌する。２０時間の攪拌の□後、トリトンＢ　
１ｒｎｌを再び加え、引続いて２４時間の攪拌の後に更
に２継を加える。９６時間の攪拌の後に、混合物を沈積
させた後に分離し、そして真空下に蒸発する。エチルエ
ーテルにとった残渣を水で洗滌し、ついで無水硫酸ナト
リウム上で乾燥する。蒸発の後、塩基４．６１１が得ら
れる。 対応の塩酸塩が、アセトニトリル中で、理論当量のエー
テル性塩化水素の添加により得られ、ついで水中で再結
晶する。 収率：２６％ 融点：＞２６０°Ｇ 塩酸塩の船スペクトルは、表１に示す。 例３４ 工程Ａ ｂ〕フラン ベンゼン５ＯＮ中のプロピオニルクロライｒの溶液を、
ベンゼン１ｏｏｉｕおよびトリエチルアミン４．２Ｍ中
の例２の化合物５Ｉｌの溶液に滴下する。 １．５時間の還流の後に、冷却した混合物を水で希釈し
、沈積させた後に分離し、そしてベンゼンで抽出し、そ
して有機膚を水で洗滌し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして真空下に蒸発する。 乾燥残渣ヲ、アセトニトリル中で再結晶する。 収率：６８％ 融点：１２５〜１２６°Ｇ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ２５）　”　１−２　ｐｐｍ
　ｅ　ｔ　ｓ　３Ｈ＊１．５から３．４　ｐｐｍ！ｌ　
’！で、ｍ　ｓ　＋　ｑ　＋　ｍ　＋　ｔ　＊　２　＋
２＋４＋２Ｈ；３．８から４．７　ｐｐｍまで、ｍ　＃
　１Ｆ１ｇ４−５　ｐｐｍ　、ｔ＊　２　Ｈｐ　５−３
から５．９　ｐｐｍまで、ｉＩ（、交換可能ｚ　６．５
　ｐｐｍ　ｅ　ｓ　ｓ　１　）Ｉ　；　６−９１）ｐｍ
＠Ｓ　・　ＩＨＯ 工程Ｂ テトラヒドロフラン７５ａ中の工程Ａで得られた化合物
２．３ｇを、テトラヒドロフラン２５μ中のリチウムア
ルミニウムヒドリＩ’　０．３６　＃の懸濁液に、窒素
下に加える。還流下、５時間の後に、ヒＦ　リ）、９の
第２の０．３６　、！ｉ’部分を加え、ついで還流を１
夜踏続する。反応媒質をついで冷却し、そして水Ｑ、５
５ａＪ、ついで２０ｑｂ強度水酸化ナトリウム０．４５
ａＪ、その抜水２ＷＬｔで加水分解する。アルミニウム
塩をついで濾過し、そしてテトラヒドロフラ／で洗浄し
、ついで得られた掘液會蒸発乾固する。乾燥残渣を、Ｉ
Ｎ塩酸およびエチルエーテルにとる。得られた沈澱を濾
過し、乾燥し、ついでメタノール中で再結晶する。 収率：３４％ 融点：＞２６０°Ｇ（昇華） 塩酸塩のＮＭＲスペクトルは、表１に示す。 例６５ 工程Ａ ｄＬ−７−（ト！Ｊフルオロアセチルアミノ）−２，３
，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト（２，５−１）
）フラン メタノール７μ中に例２の化合物５９、トリエチルアミ
ン３．５５ＬＬおよびエチルトリフルオロアセテート４
紅を含有する混合物を、室温で４時間攪拌する。混合物
をついで蒸発乾固し、そして得られた乾燥残渣をインゾ
ロビルエーテル中で再結晶する。 収率：５０％ 融点：１６１°Ｃ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ２３）　：　１．５から２．
３　ｐｐｍまで、　ｍ　、　２　Ｈ；　２，３から３．
５　ｐｐｍまで、　ｍ　、　６Ｈ；６．８から４．５　
ｐｐｍ　ｔでｅ　ｍ　ｓ　Ｉ　Ｈｐ　４−５　ｐｐｍ　
ｓ　ｐｅ２　Ｈ；　５．４から７．０　ｐｐｍまで、　
ｍ　、　Ｉ　Ｈ；　６．５ｐｐｍ　＊　　ｓ　ｚ　　Ｉ
　Ｈｚ　６．９５　ｐｐｍ　＃　　ｓ　ａ　　Ｉ　Ｈ。 工程Ｂ この化合物は、上記工程で得られた化合物から、そして
例３４、工程Ｂに記載した方法に従い製造される。リチ
ウムアルミニウムヒドリドとの反応時間は、約２時間６
０分である。 収率：２６％ 融点：＞２５０℃ 本化合物のＮＭＲスペクトルは、表１に示す。 例６６ 塩 工程Ａ ｄｔ−７−（Ｎ　−ｎ−プロピル−Ｎ−（２−チェニル
アセチルコアミノ）−２，３，５，６，７゜ベンゼン１
５廐中の（２−チェニル）アセチルクロライＶの溶液を
、ベンゼン１６Ｏｆｆｉｊ中の例３４の化合物１３ｇの
溶液およびトリエチルアミン１０．２．９に滴下する。 室温で３時間攪拌した後、混合物を水で希釈し、無水酢
酸ナトリウムで抽出し、ついで真空下に蒸発する。溶出
溶媒としてメチレンクロライドおよび酢酸エチルの混合
物（９５：５）を使用してシリカカラムに通した後、油
４ｇが得られる。 収率：２２％ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３　）　：　０．９５　ｐ
Ｉ）ｍ　ｌ　ｔ　−３Ｈ；　１．３から２．２　ｐｐｍ
２ｍ　、４　Ｈｚ　２．７から７．０　ｐｐｍ　、　ｍ
　＃　３　Ｈ；　７．２から７．４　ｐｐｍ　”ｔで。 ｍ５ＩＨ。 工程Ｂ 期待された塩醗塩は、上記工程Ａで得られた化合物から
、そして例３４、工程ＢＫ記載した方法を使用して得ら
れる。 収率：５０％ この化合物のＮＭＲスペクトルは、表１に示す。 例６７ 工程Ａ ７−（４−クロロジチルアミ）’）−２ｊ３．５゜６．
７，８−ヘキサヒドロナフト（２ｔ３−１））フラン ４−クロロゾチリルクロライｐ４．：ｌ’ｔｘベンゼン
６０！Ｉｌｌ中の例２の化合物５ｇおよびトリエチルア
ミン４．２ｇの混合物に、室温で加える。室温で１時間
後に、媒質を水で希釈し、そして濾過し、そして水性層
をベンゼンで抽出する。濾液および沈澱を合せ、そして
ベンゼンを真空下に蒸発する。 乾燥残渣は、エーテル中で固化する。 収率：６０％ 融点：１６５°Ｃ ＮＭＲスペク）　ル（ＣＤＣｌ３）　：　［１，９５ｐ
ｐｍ　、　ｔ　−３Ｈ；　１．３から２．２　ｐｐｍま
でｅ　ｍ　ｔ　４　Ｈｚ　２−７から３．５　ｐｐｍま
でａ　ｍ　ｍ　９　Ｈｔ　４−００　ｐｐＩｎ　ｅ　８
　Ｃ２Ｈ；　４．６０　ｐｐｍ　ｅ　　ｔ　ｍ　　２　
Ｈ；　６．５５　ｐｐｍ　＋　　ｓ　ｔＩ　Ｈ；　７．
Ｏｐｐｍ−王、　３　Ｈ；　７．２−６．ら７．４　ｐ
ｐｍ　＊ｍ　、　１　Ｈｏ 工程Ｂ 上記化合物６．６９とテトラヒドロフラン中５０％濃度
におけるナトリウムヒドリド０．３２　＃との混合物を
、６時間還流にもっていく。冷却した後、混合物を水で
希釈し、そしてエチルエーテルで抽出し、そして抽出液
を１Ｎ塩酸、ついで水で中性まで洗滌する。有機層を蒸
発乾固し、そして残渣をシクロヘキサンで洗滌し、つい
でメチルエチルケトン中で再結晶する。 収率：６５％ 融点＝１６１〜１６３℃ この化合物のスペクトルは、表１に示す。 例６８ ｄ−７−（Ｎ−メチルアミノ、）−２，３，５゜工程Ａ ７−（Ｎ−メチルアミノ）−２，３，５，６゜７．８−
へキサヒドロナフト（２，３−ｂ）フランジベンゾイル
タートレート この塩は、例９の化合物を、ｌ／２当量のｔ−ジベンゾ
イル酒石酸と反応させることにより得られる。エタノー
ルからの再結晶およびメタノールからの再結晶、引続く
メタノールおよび水の混合物（１：１　）からの再結晶
の後に、塩が光学的に純粋で得られる。 融点＝２１０〜２１５６Ｃ 工程Ｂ 上記工程で得られたジベンゾイルタートレートをエーテ
ル中に懸濁し、そして水酸化ナトリウムでアルカリ化す
る。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
そして蒸発する。得られた油をア七ト二トリルにとり、
ついで理論当量のエーテル性塩化水素を加えて、塩酸塩
が得られる。 融点：２５７〜２６０°Ｃ ＤＭＳＯ中、０．２５％強度溶液の旋光度：例６９ この塩酸塩は、上記の方法に従うが、ｄ−ジベンゾイル
酒石酸を使用して得られた。 融点：２５８〜２６０°Ｃ ＤＭＳＯ中、０．２５％強度溶液の旋光度：例４０ 工程Ａ この塩は、例乙の化合物を、当モル量のｔ酒石酸と反応
させることにより得られた。水中の７回の再結晶の後に
、塩が光学的に純粋に得られる。 融点＝９５〜１００°Ｃ ＤＭＳＯ中、０．２５％強度溶液の旋光度：工程Ｂ 上記工程で得られた酒石酸塩を酢酸エチルに溶かし、つ
いで水酸化ナトリウムでアルカリ化する。 有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし
て蒸発する。得られた油をエタノール中にとシ、ついで
理論当量のエーテル性塩化水素を加えて、光学的に純粋
なｄ　−７−（Ｎ　、　Ｎ−ジメチルアミノ）−２，３
，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフ）（２，３−１）
）７ラン塩酸塩が得られた。 融点：２２６〜２２８℃ ＤＭＳＯ中、０．２５％強度溶液の旋光度：例４１ この塩酸塩は、例４０に記載した方法に従うが、工程Ａ
にお゛いてｄ−酒石酸を使用して得られた。 融点＝２２６〜２２８°Ｃ ＤＭＳＯ中、０．２５％強度溶液の旋光度薬理試験 例４２ マウスにおいて、アポモルフイン０．７５１ｎ９・フ↓
の用量の皮下注射に引続くアポモルフイン−誘導たち上
ｆ）　（ｒｅａｒｉｎｇ−ｕｐ　）の拮抗試験において
、一般式ｌの化合物は２．５啼・ｙ−ｘもしくはそれ以
上の用量（腹腔内）において、明確に作用する。等しい
結果は、一般式■の化合物を２０ダ・ｋｇ−１の用量に
おいて経口投与するときに観察される。本化合物の活性
は、プロテイス（Ｐｒｏｔａｉｓ。 ｐ、　）、コステンテン（Ｃｏ５ｔｅｎｔｉｎ、　Ｊ、
　）およびシュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ、　Ｊ、Ｃ，
）によりサイコファーフコ０ジー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ　）　（１９７６）、５０．１〜６
頁に記載された方法に従い評価した。 この試験の結果は、表■およびＩに報告する。 （ｓ＝有意差、ｐ　＜　０．０５　） 表　　■ 表　　■ 例４６ 同区の拮抗 ラットにおけるアポモルフイン−またはアンプエタミン
ー誘導常同区（ｓｔ、ｅｒｅｏｔｙｐｙ　）に関する本
発明の化合物の阻害活性を、キントン（Ｑｕｉｎ−ｔｏ
ｎ、　Ｒ，Ｍ、　）およびホリウエル（Ｈａｌｌｉｗｅ
ｌｌ、　Ｇ、）によりネーチュア（Ｎａｔｕｒｅ　）　
（１９６３）、２００．１７８〜１７９頁に記載された
雷同症運動の評点法を使用して評価した。 アポモルフインまたはアンフェタミンは、動物の腹腔内
に１．５〜・ｋｆｌの用量で投与した。アポモルフイン
につき表■および■に示す常開症評点（係Ｉ８Ｓ　）の
阻害（−）または強化（＋、）パーセントは、測定時間
３０分に対応するものである。 対照的に、アンフェタミンにつき表１ｖに示す常開症評
点の阻害パーセントは、測定時間３時間に対応するもの
である。 （８＝有意差、ｐ　＜　０．０５　） 表■ 表　　■ 表■ 例４４ マウスにおけるアポモルフイン−誘導低体温症に関する
抗拮の試験を、シェルマー）　（Ｃｈｅｒｍａｔ。 Ｒ，）およびボンセレット（ｐｏｎｃｅｌｅｔｓ　Ｍ、
　）によりジエ・ファーマシ（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、
　）、（１９８３）、１４．１号、９３〜９７頁に記載
された方法に従い遂行した。皮下投与したアポモルフイ
ンの用量は、１■・ニー五であった。表■および■は、
２時間後に観察した低体温症の拮抗パーセントを示す。 （Ｓ−有意差、ｐ　＜　０．０５　） 表■ 表■ 例４５ 本発明の化合物の抗攻撃（ａｎｔｉａｇｇｒｅａａｊ、
ｖｅ　）効果を、２種の方法で試験し、その１つは予め
隔離したマウスの攻撃挙動の阻害を試験するものであり
〔イエン（Ｙｅｎ、　Ｃ，Ｙ、　）、スタンジャー（８
ｔａｎｇｅｒｙ　Ａ、Ｌ、　）およびミルマン（Ｍｉｌ
ｌｍａｎ。 Ｎ、）、アーキ・インド・ファーマコダイン・七２７＋
Ｊ（Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、
Ｔｈｅｒａｐ、　）、（１９５９）、１２３．１７９〜
１８５頁〕、そして他方のものは隔離しそして延髄切除
したラットにおけるものである〔ガラチーニ（Ｇａｒａ
ｔｔｉｎｉ。 Ｓ、　）およびジグ（Ｓｊｇｇ、　ｇ、Ｂ、　）、１ア
グレツシブ１ビヘピアー”　（”　Ａｇｇｒｅｓｓｊｖ
ｅ　Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ″）、４７〜５５頁、ニド・エ
キセルブタ・メゾイカ・ファウンド（Ｅｄ、　Ｒｘｃｅ
ｒｐｔａ　Ｍｅｄｉｃａ　Ｆｏｕｎｄ、　）、アムステ
ルダム、１９６９〕。腹腔内投与した本発明の化合物は
、マウスにおける隔離−誘導攻撃および隔離、延髄切除
ラットの攻撃を顕著に阻害する。 （表■およびＸ１８＝有意差、ｐ　＜　０．０５　）表
■ 表　　Ｘ 例４６ 本発明の化合物の抗うつ効果を、ネコにおけるレゼルピ
ンー誘導低体温症の拮抗、および化合物Ｒｏ　４−１２
８４によって誘導された橋−膝一後頭板（ｐｏｎｔｏ−
ｇｅｎｉｃｕｌｏ−ｏｃｃｉｐｉｔａｌ　ｗａｖｅｓ　
）の拮抗を評価することによシ試験した。 （１）　　レゼルピン導体低体温症の拮抗試験は、スイ
スＣＤ雄マウス（２７〜２８Ｉ）で行う。各動物１０匹
の群に分けた後、レゼルピンを２．５１ｖ−ｋｇ−１の
用量で腹腔内注射する。６時間後に、試験をうける化合
物を腹腔内投与する。 動物の直腸温度を第２の処理の１時間および２時間後に
測定し、そして被験化合物の投与の直前に測定した同じ
動物の初期温度ＴＯと比較する。 （２１Ｒｏ　４−１２８４によって導体された橋−膝−
後頭（Ｐ、Ｇ、Ｏ，）波の拮抗 この試験は、アーチ・インド・ファーム・セラノ（Ａｒ
ｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｔｈｅｒａｐ、　）
、（１９７６）、２１９．２号、２５１〜６６４頁に記
載されたラツハーモナチョン（Ｒｕｃｈ−Ｍｏｎａｃｈ
ｏｎ、　Ｍ、Ａ、　）　、ジャルフレ（Ｊａｌｆｒθ、
　Ｍ、　）およびヘフレー（Ｈａｅｆｅｌｙ、　Ｗ、　
）の方法に従って行い、そしてそれはＰ、Ｇ、Ｏ，波の
数を５０％阻害（ＥＤ５０　）する有効用量（靜豚内）
を評価することを可能とした。 それら試験の結果を表Ｘおよび■に示す（８−ｐ　＜　
０．０５　）。 表　　Ｘ 表■ 例４７ ラットにおける医薬識別 本発明の化合物のＶパミンー刺激性質を、ラットにおけ
る医薬識別試験によυ実証した。コルパート（Ｃｏ１ｐ
ａｅｒｔｅ　Ｆ、　）によって″′Ｖラッグ・デスクリ
ミネーション・アプリケーション・イン・シー・エヌ働
ニス・ファーマコロジー”（”　Ｄｒｕｇｄｉｓｃｒｊ
ｍｉｎａｔｊｏｎ　ａｐｐｌｉｃａｔｊｏｎ　ｊｎ　Ｃ
，Ｎ、８．Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｌｏｇｙ”ン工ｒ・エル
スピール・バイオメディカル（Ｅｄ、　ＥＬｓｅｖｉｅ
ｒ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　）　、１９８２、アムステ
ルダムに記載された原理に従い、ラットをアポモルフイ
ン（０，２■・ｋｆ”腹腔内）内部感受性刺激および生
理食塩水のそれの間で識別するように訓練した。１ｌｌ
ｌ練期間や後、本発明の化合物を、実際の試験の６０分
前に、アポモルフインの代シに、２．５〜・ｋｆ”の用
量において、動物に腹腔内投与した。 使用した試験条件下に、動物によって示される挙動は、
アポモルフインの投与の場合に認められるのと一致した
。それ故、試験化合物は、それらがアゴニスト性質のド
パミン作用活性を所有するとの結論を引き出しうるラッ
トにおける総合化現象（ｇｅｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ
　ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ　）を発揮する。 この試験の結果を、表ＸＩに示す。 表　　ＸＩ 例４８ ｄｔ−７−アミノ−２，３，５，６，７，８−へキサヒ
ドロナフト（２，３−１））フラン塩酸塩　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２０１ｎ９コーンスター
チ　　　　　　　　　　　１５■乳糖　　　　　　　２
５■ メルク　　　　　　　　　　　　　　　　　５Ｍ９３号
ゼラチンカプセルのため。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）ラセミ形または光学異性体の形における一般式
   I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＿１は、水素原子、あるいはアミノ基が７−位にある
   という条件で炭素原子１から４個までを含有する直鎖ま
   たは分枝鎖のアルキル基を示し、Ｒ＿２は、水素原子、
   あるいはアミノ基が６−位にあるという条件で炭素原子
   １から４個までを含有する直鎖または分枝鎖のアルキル
   基を示し、等しいかまたは異ったものでありうるＲ＿３
   およびＲ＿４は、各々水素原子、ベンジル基、シクロヘ
   キシルメチル基、炭素原子１から５個までを含有する直
   鎖または分枝鎖のアルキレン基、炭素原子１から１０個
   までを含有する直鎖または分枝鎖のアルキル基（ヒドロ
   キシ基、カルボキシ基、または炭素原子１から５個まで
   を有するアルコキシ基、炭素原子２から６個までを有す
   るアルコキシカルボニル基、炭素原子７から１６個まで
   を有するアルキルフェニル基、または炭素原子５から１
   ４個までを有するアルキル−２−チエニル基で随意に置
   換されていてもよい）、または炭素原子１から５個まで
   を含有するハロゲン化アルキル基を示し、あるいはそれ
   らが結合している窒素原子と一緒で２−オキソ−１−ピ
   ロリジニル基を形成し、Ａ−Ｂは、それが結合している
   酸素と一緒で、基−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ− あるいはアミノ基が７−位にありそしてＲ＿１が水素原
   子を示すという条件で、 基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、 基▲数式、化学式、表等があります▼、 または基▲数式、化学式、表等があります▼ を示す〕の化合物、および医薬的に受容しうる無機また
   は有機酸とのそれらの付加塩。
2. （２）アミノ基が７−位にある、特許請求の範囲第１項
   記載の一般式 I の化合物、それらの光学異性体、およ
   び医薬的に受容しうる無機または有機酸とのそれらの付
   加塩。
3. （３）アミノ基が６−位にある、特許請求の範囲第１項
   記載の一般式 I の化合物、それらの光学異性体、およ
   び医薬的に受容しうる無機または有機酸とのそれらの付
   加塩。
4. （４）Ｒ＿３およびＲ＿４が等しいものであり、そして
   各各が水素原子を示す、特許請求の範囲第１項記載の一
   般式 I の化合物、および医薬的に受容しうる無機また
   は有機酸とのそれらの付加塩。
5. （５）ラセミ形または光学異性体の形における７−アミ
   ノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２
   ，３−ｂ〕フラン、および医薬的に受容しうる無機また
   は有機酸とのその付加塩。
6. （６）ラセミ形または光学異性体の形における６−アミ
   ノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２
   ，３−ｂ〕フラン、および医薬的に受容しうる無機また
   は有機酸とのその付加塩。
7. （７）ラセミ形または光学異性体の形における７−アミ
   ノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ
   〕フラン、および医薬的に受容しうる無機または有機酸
   とのその付加塩。
8. （８）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の２，３−ジヒドロフランを、クロル化有機溶媒中、塩
   化アルミニウムの存在において、そして５℃以下の温度
   で、無水コハク酸と縮合して、式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の４−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−４
   −オキソブタン酸を形成させ、それを酸媒質中、加熱状
   態において、そして亜鉛および塩化第二水銀の存在にお
   いて還元して、式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の４−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）ブタ
   ン酸を形成させ、それをついで無極性有機溶媒中、そし
   て８０℃から１００℃までの間の温度で、ポリリン酸の
   作用に付して、式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，
   ３−ｂ〕フラン−８−オンを形成させ、それをついで、
   低分子量アルコール中、加熱状態においてヒドロキシル
   アミンの作用に付して、式VI▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（VI） の２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，
   ３−ｂ〕フラン−８−オンオキシムを形成させ、それを
   ついで、塩基性有機媒質中、そして５℃以下の温度でｐ
   −トルエンスルホニルクロライドと縮合させて、式VII ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） の２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，
   ３−ｂ〕フラン−８−オンオキシムｐ−トルエンスルホ
   ネートを形成し、それを無水の無極性有機溶媒中、約０
   ℃の温度で、ナトリウムエタノレートと反応させて、式
   VIII ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） の７−アセチルアミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキ
   サヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン−８−オンを形成
   し、それを室温で、酸および活性炭上パラジウム（５％
   パラジウム）の存在において、水素化に付して、式IX ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） の７−アセチルアミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキ
   サヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フランを形成させ、それ
   をついで、加熱状態における酸加水分解により式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） の７−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
   ナフト〔２，３−ｂ〕フランに変換し、それはついで、 それを一般式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 〔式中、等しいかまたは異ったものでありうるＲ′およ
   びＲ″は、各々水素原子または炭素原子１から４個まで
   を有する低級アルキル基を示し、Ｒ″′は炭素原子１か
   ら５個までを有する低級アルキル基を示し、そしてｎは
   ０から９までの整数である〕の化合物と縮合させて、一
   般式 I ａ＿１ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ＿１） 〔式中、Ｒ＿４は水素を示し、そしてＲ＿３は炭素原子
   １から１０個までを有し、そして炭素原子２から６個ま
   でを有するアルコキシカルボニル基により置換されてい
   る直鎖または分枝鎖アルキルを示す〕の化合物を形成し
   、それをついで強無機塩基の作用に付して、Ｒ＿４が水
   素を示し、そしてＲ＿３が炭素原子１から１０個までを
   有し、そしてカルボキシ基で置換されている直鎖または
   分枝鎖のアルキル基を示す一般式 I ａ＿１の化合物を
   形成しえ、それをついで二重金属ヒドリドの作用に付し
   て、Ｒ＿４が水素を示し、そしてＲ＿３が炭素原子１か
   ら１０個までを有し、そしてヒドロキシ基で置換されて
   いる直鎖または分枝鎖のアルキル基を形成し、または、
   それを一般式Ｘ I Ｗ（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＣｌ（Ｘ I ） 〔式中、ｎは０から９までの整数であり、そしてＷはフ
   ェニル基または２−チエニル基を示し、あるいはＷ（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｎは炭素原子１から５個までを含有するハロ
   ゲン化アルキル基を示す〕の酸クロライドと反応させ、
   ついでこの反応から生成した化合物を二重金属ヒドリド
   で還元して、Ｒ＿３が炭素原子１から１０個までを有し
   、そしてフェニル基または２−チエニル基で置換されて
   いるアルキル基、または炭素原子１から５個までを含有
   するハロゲン化アルキル基を示し、そしてＲ＿４が水素
   原子を示す一般式 I ａ＿１の化合物を形成させ、 または、それを充分量のホルムアルデヒドおよびギ酸と
   反応させて、Ｒ＿３およびＲ＿４が等しいものであり、
   そして各々がメチル基を示す一般式 I ａ＿１の化合物
   をえ、 または、それを４−クロロブチリルクロライドと反応さ
   せることにより、金属ヒドリドによる縮合の後に、Ｒ＿
   ３およびＲ＿４がそれらが結合している窒素と一緒で２
   −オキソ−１−ピロリジニル基を形成する一般式 I ａ
   ＿１の化合物を形成し、 または、それを一般式ＸIIａおよびＸIIｂ ＩＲ（ＸIIａ） ＣｌＲ（ＸIIｂ） 〔式中、Ｒは炭素原子１から１０個までを含有する直鎖
   または分枝鎖のアルキル基（ヒドロキシ基、または炭素
   原子１から５個までを有するアルコキシ基で随意に置換
   されていてもよい）、またはシクロヘキシルメチル基を
   示す〕のアルキルヨウダイドまたはクロライドと、有機
   溶媒中、加熱状態において、そして無機塩基の存在にお
   いて反応させて、Ｒ＿３およびＲ＿４が等しいものであ
   り、そしてＲと同じ意味を有する一般式 I ａ＿１の化
   合物を形成させ、 または、それを加熱状態において、そして低分子量アル
   コールの存在において、ベンズアルデヒドの作用に付し
   て、対応のベンジルイミンを形成させ、ついで接触水素
   化に付し、その後ギ酸およびホルムアルデヒドの作用に
   付して、Ｒ＿３がメチル基を示し、そしてＲ＿４がシク
   ロヘキシルメチル基を示す一般式 I ａ＿１の化合物を
   形成させ、または、それを先ず不活性そして無極性の芳
   香族溶媒の存在において、ベンズアルデヒドの作用に付
   し、ついで使用した溶媒の除去の後、低分子量の極性脂
   肪族アルコールの存在において、ナトリウムボロヒドリ
   ドの作用に付して、Ｒ＿３が水素を示し、そしてＲ＿４
   がベンジル基を示す一般式 I ａ＿１の化合物を得るこ
   とのいずれかによりアルキル化して、対応の第二級また
   は第三級アミンを得ることができ、 それはついで、 ホルムアルデヒドおよびギ酸の作用に付して、Ｒ＿３が
   メチル基を示し、そしてＲ＿４がベンジル基を示す一般
   式 I ａの化合物を形成させるか、 または、一般式ＸIIのアルキルヨウダイドの作用に付し
   て、Ｒ＿３がＲと同じ意味を有し、そしてＲ＿４がベン
   ジル基を示す一般式 I ａ＿１の化合物を形成させるか
   のいずれかをなしえ、 それはついで、接触水素化に付して、Ｒ＿３が上記に示
   した意味を有し、そしてＲ＿４が水素原子を示す一般式
   I ａ＿１の化合物を形成させえ、 それはついで、一般式ＸIIａのアルキルヨウダイドの作
   用に付して、等しいかまたは異ったものでありうるＲ＿
   ３およびＲ＿４が、各々炭素原子１から１０個までを含
   有するアルキル基（ヒドロキシ基、または炭素原子１か
   ら５個までを有するアルコキシ基で随意に置換されてい
   てもよい）、またはシクロヘキシルメチル基を示す一般
   式 I ａ＿１の化合物を形成させえ、 あるいは、 式VIIの化合物を、活性炭上のパラジウム（５％パラジ
   ウム）の存在において、室温で接触水素化に付して、式
   I ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） の８−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
   ナフト〔２，３−ｂ〕フランを得、それはついで一般式
   I ａの化合物について上に記載した方法に従いアルキ
   ル化して、一般式 I ｂ＿１▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（ I ｂ＿１） 〔式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は、それらが同時に水素を
   決して示さないことを除いて、一般式 I について上に
   示した意味を有する〕の対応の第二級または第三級アミ
   ンを形成させえ、 あるいは、 式Ｖの化合物を、クロル化極性有機溶媒中、そして０℃
   に近い温度で、過剰のピリジニウムブロマイドパーブロ
   マイドの作用に付して、式ＸIII▲数式、化学式、表等
   があります▼（ＸIII） の７，７−ジブロモ−２，３，５，６，７，８−ヘキサ
   ヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン−８−オンを形成さ
   せ、それをついで無水有機溶媒中、臭化銅の存在におい
   て、そして−２０℃から−４０℃までの間の温度で、炭
   素原子１から４個までを含有する直鎖または分枝鎖のア
   ルキルマグネシウムヨウダイドと縮合して、一般式ＸI
   V ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） 〔式中、Ｒ＿１の意味は、一般式 I で示したものであ
   る〕の化合物を形成させ、それを酸性有機媒質中、そし
   て約０℃の温度で、ナトリウムアジドと反応させて、一
   般式ＸＶ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） 〔式中、Ｒ＿１は上記と同じ意味を有する〕の７−アジ
   ド−７−アルキル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒ
   ドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン−８−オン誘導体を形
   成し、それをついで無水アルコール性溶媒中、ナトリウ
   ムボロヒドリドにより還元して、一般式ＸVI ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） 〔式中、Ｒ＿１の意味は上記に示したと同じである〕の
   ７−アジド−７−アルキル−８−ヒドロキシ−２，３，
   ５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フ
   ラン誘導体を形成し、それをついで不活性雰囲気下、ト
   リフルオロ酢酸の存在において、トリエチルシランの作
   用に付して、一般式ＸVII ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVII） 〔式中、Ｒ＿１は上記と同じ意味を有する〕の７−アジ
   ド−７−アルキル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒ
   ドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン誘導体を形成させ、そ
   してそれを無水媒質中、ラネーニッケルの存在において
   、ヒドラジンと反応させて、一般式 I ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） 〔式中、Ｒ＿１の意味は、上記と同一のままである〕の
   化合物を形成し、その化合物はついで、化合物 I ａの
   アルキル化について記載した方法に従いアルキル化して
   、一般式 I ｃ＿１ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ＿１） 〔式中、Ｒ＿１は上記の意味を有し、そしてＲ＿３およ
   びＲ＿４は、それらが同時に水素原子を決して示さない
   ことを除いて、一般式 I で示した意味を有する〕の対
   応の第二級または第三級アミンを形成しえ、 あるいは、 化合物Ｖを加熱状態において、酸性媒質中、金属亜鉛の
   アマルガムおよび塩化第二水銀により還元して、式ＸV
   III ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVIII） の２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，
   ３−ｂ〕フランを形成させ、それを有機酸媒質中、そし
   て５℃以下の温度で、無水クロム酸により酸化して、式
   ＸIX ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIX） の２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，
   ３−ｂ〕フラン−５−オンを形成させ、それをついで、 低分子量アルコール中、約１００℃の温度で、ヒドロキ
   シルアミン塩と縮合させて、式ＸＸ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ） の２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，
   ３−ｂ〕フラン−５−オンオキシムを形成し、それをつ
   いで活性炭上のパラジウム（５％パラジウム）の存在に
   おいて、室温で接触水素化に付して、式 I ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ） の５−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
   ナフト〔２，３−ｂ〕フランを形成させ、それはついで
   、化合物 I ａのアルキル化につき記載した方法に従い
   アルキル化して、一般式 I ｄ＿１▲数式、化学式、表
   等があります▼（ I ｄ＿１） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は、それらが同時に水素を
   決して示さないことを除いて、一般式 I におけると同
   じ意味を有する〕の対応の第二級または第三級アミンを
   形成しえ、 または、極性有機溶媒中、充分量のピリジニウムブロマ
   イドパーブロマイドの作用に付して、一般式ＸＸ I ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ I ） 〔式中、Ｚは、使用したピリジニウムブロマイドパーブ
   ロマイドの量がほぼ当モルであるときには水素原子を示
   し、またはブロム化反応が少くとも２倍量のブロム化試
   薬で行われたときには臭素原子を示す〕の化合物を形成
   させ、 それをついで、 それが６−位に２個の臭素原子を含有するならば、先ず
   臭化銅の存在において、炭素原子１から４個までを含有
   する直鎖または分子鎖のアルキルマグネシウムヨウダイ
   ドと縮合させ、ついでナトリウムアジトと反応させ、ま
   たはＺが水素原子を示すときには、ナトリウムアジドと
   直接反応させて、一般式ＸＸII ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸII） 〔式中、Ｒ＿２は水素原子を示す〕の６−アジド−２，
   ３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ
   〕フラン−５−オン誘導体を形成し、それをついで無水
   アルコール性溶媒の存在において、ナトリウムボロヒド
   リドにより還元して、一般式ＸＸIII ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸIII） 〔式中、Ｒ＿２は上に記載した意味を有する〕の６−ア
   ジド−５−ヒドロキシ−２，３，５，６，７，８−ヘキ
   サヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン誘導体を形成させ
   、それをついで不活性雰囲気下、トリフルオロ酢酸の存
   在において、トリエチルシランの作用に付して、一般式
   ＸＸIV ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸIV） 〔式中、Ｒ＿２の意味は、上記に示したと同一のままで
   ある〕の６−アジド−２，３，５，６，７，８−ヘキサ
   ヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン誘導体を形成させ、
   それをついで無水媒質中、ラネーニッケルの存在におい
   て、ヒドラジンと反応させて、一般式 I ｅ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｅ） 〔式中、Ｒ＿２は上記の意味を有する〕の６−アミノ−
   ２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３
   −ｂ〕フラン誘導体を形成し、それはついで化合物 I
   ａのアシル化につき上に記載した方法に従いアルキル化
   して、一般式 I ｅ＿１▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（ I ｅ＿１） 〔式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は、Ｒ＿３および
   Ｒ＿４が同時に水素を決して示さないことを除いて、一
   般式 I におけると同じ意味を有する〕の対応の第二級
   または第三級アミンを形成しえ、 あるいは、 式ＸＸＶ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＶ） の２，７−ジメトキシナフタレンを、加熱状態において
   、そして無水アルコールの存在において、金属ナトリウ
   ムの作用に付して、式ＸＸVI ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸVI） の７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
   ナフタレノンを形成させ、それをついでアルコール性溶
   媒中、加熱状態において、ヒドロキシルアミン塩と反応
   させて、一般式ＸＸVII ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸVII） の７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
   ナフタレノンオキシムを形成し、それをついでアルコー
   ル中の溶液で、ラネーニッケルおよびアンモニアの存在
   において、接触水素化に付して、式ＸＸVIII ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸVIII） の２−アミノ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
   ヒドロナフタレンを形成させ、それを酢酸媒質中、無水
   酢酸と縮合させて、式ＸＸIX ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸIX） の２−アセトアミド−７−メトキシ−１，２，３，４−
   テトラヒドロナフタレンを形成し、それをハロゲン化有
   機溶媒中、室温で、ホウ素トリブロマイドの作用に付し
   て、式ＸＸＸ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＸ） の２−アセトアミド−７−ヒドロキシ−１，２，３，４
   −テトラヒドロナフタレンを形成させ、それをついでホ
   ウ素トリクロライドおよび塩化アルミニウムの存在にお
   いて、クロロアセトニトリルと反応させて、式ＸＸＸ
   I ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＸ I ） の２−アセトアミド−６−（２−クロロ−１−オキソエ
   チル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
   ロナフタレンを形成し、それをハロゲン化有機溶媒中、
   加熱状態において、トリエチルアミンの作用に付して、
   式ＸＸＸII ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＸII） の７−アセトアミド−２，３，５，６，７，８−ヘキサ
   ヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン−３−オンを形成さ
   せ、 それをついで、 強無機塩基の作用に付して、式 I ｆ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｆ） の化合物を形成させ、それはついで、化合物 I ａのア
   ルキル化につき上に記載した方法に従いアルキル化して
   、一般式 I ｆ＿１ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｆ＿１） 〔式中、Ｒ＿３およびＲ＿４の定義は、Ｒ＿３およびＲ
   ＿４が同時に水素原子を決して示さないことを除いて、
   一般式 I につき示したと同一である〕の化合物を形成
   しえ、 または、エタノール性溶媒中、室温において、ナトリウ
   ムボロヒドリドで還元して、式ＸＸＸIII▲数式、化学
   式、表等があります▼（ＸＸＸIII） の７−アセトアミド−３−ヒドロキシ−２，３，５，６
   ，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フランを
   形成させ、 それをついで、 強塩基の作用に付して、式 I ｇ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｇ） の化合物を形成させ、それはついで、化合物 I ａにつ
   き上に記載した方法に従いアルキル化して、一般式 I
   ｇ＿１ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｇ＿１） 〔式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は、Ｒ＿３およびＲ＿４が
   同時に水素原子を決して示さないことを除いて、一般式
   I におけると同じ意味を有する〕の化合物を形成しえ
   、 または、室温において、強無機酸の作用に付して、式Ｘ
   ＸＸIV ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＸIV） の７−アセトアミド−５，６，７，８−テトラヒドロナ
   フト〔２，３−ｂ〕フランを形成させ、それをついでア
   ルコール性媒質中、強無機塩基の作用に付して、式 I
   ｈ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｈ） の化合物を形成させ、それはついで第一級アミンにつき
   上に記載した方法に従いアルキル化して、式 I ｈ＿１ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｈ＿１） 〔式中、Ｒ＿３およびＲ＿４の意味は、それらが同時に
   水素原子を決して示さないことを除いて、一般式 I に
   おけると同じである〕の化合物を形成しえ、そして、も
   しも所望ならば、１組の式 I の化合物を形成する式 I
   ａから I ｈまでおよび I ａ＿１から I ｈ＿１までの
   化合物を、ついで医薬的に受容しうる有機または無機酸
   で造塩し、 または、それらを先ずそれらの光学異性体に分離し、つ
   いで造塩することからなる、一般式 I の化合物の製造
   法。
9. （９）活性成分として、特許請求の範囲第１項から第７
   項までのいずれか１つに記載の化合物を、医薬的に受容
   しうる無毒性で不活性の担体または賦形剤との組合せま
   たは混合において含有する医薬組成物。
10. （１０）活性成分を０．５から１００ｍｇまでの量にお
    いて含有する、特許請求の範囲第９項記載の医薬組成物
    。
11. （１１）抗うつ剤または抗攻撃剤またはドパミン作用変
    調剤を必要とする状態の治療に使用しうる、特許請求の
    範囲第１項から第７項までに記載の少くとも１化合物を
    活性成分として含有する、特許請求の範囲第９項および
    第１０項記載の医薬組成物。
12. （１２）特許請求の範囲第１項記載の一般式 I の化合
    物の製造において、中間体として使用しうる２，３，５
    ，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラ
    ン−５−オン。