JPH068286B2 - 新規フラン誘導体、それらの製造法およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規フラン誘導体、それらの製造法およびそれらを含有する医薬組成物

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JPH068286B2
JPH068286B2 JP63080188A JP8018888A JPH068286B2 JP H068286 B2 JPH068286 B2 JP H068286B2 JP 63080188 A JP63080188 A JP 63080188A JP 8018888 A JP8018888 A JP 8018888A JP H068286 B2 JPH068286 B2 JP H068286B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ
ナフト〔２，３−ｂ〕フラン誘導体、それらの製造法お
よびそれらを含有する医薬組成物に関する。
アミノテトラヒドロナフタレンに由来する若干の医薬的
に活性な三環系化合物が知られている。実際に、その抗
うつ活性がインビトロ試験によってのみ評価されている
７，８，９，１０−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕キノ−９
−イルアミンのいくつかの誘導体が文献（米国特許第
４，５２１，４２３号）中に示されている。ドパミン作
用刺激活性を賦与されている６，７，８，９−テトラヒ
ドロベンゾ〔ｇ〕インドール−８−イルアミン類および
６，７，８，９−テトラヒドロナフト〔１，２−ｂ〕フ
ラン−８−イルアミン類が米国特許第４，５１０，１５
７号および第４，４７０，９９０号中に記載されてい
る。
本発明者は、新規構造のアミノ−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フランの若干の誘導体が
非常に有利な薬理性質を賦与されていることを今や発見
した。実際に、本発明の化合物は、インビボ試験により
実証される顕著な抗うつおよび精神刺激活性、およびド
パミン作用性質を所有する。
本発明の主題は、より特定的には一般式Ｉ 〔式中、 Ｒ1は、水素原子、あるいはアミノ基が７−位にあると
いう条件で炭素原子１から４個までを含有する直鎖また
は分枝鎖のアルキル基を示し、 Ｒ2は、水素原子、あるいはアミノ基が６−位にあると
いう条件で炭素原子１から４個までを含有する直鎖また
は分枝鎖のアルキル基を示し、 等しいかまたは異ったものでありうるＲ3およびＲ4は、
各々水素原子、ベンジル基、シクロヘキシルメチル基、
炭素原子１から５個までを含有する直鎖または分枝鎖の
アルキレン基、炭素原子１から１０個までを含有する直
鎖または分枝鎖のアルキル基（ヒドロキシ基、カルボキ
シ基、または炭素原子１から５個までを有するアルコキ
シ基、炭素原子２から６個までを有するアルコキシカル
ボニル基、炭素原子７から１６個までを有するアルキル
フェニル基、または炭素原子５から１４個までを有する
アルキル−２−チエニル基で随意に置換されていてもよ
い）、または炭素原子１から５個までを含有するハロゲ
ン化アルキル基を示し、あるいはそれらが結合している
窒素原子と一緒で２−オキソ−１−ピロリジニル基を形
成し、 Ａ−Ｂは、それが結合している酸素と一緒で、 基−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ− あるいはアミノ基が７−位にありそしてＲ1が水素原子
を示すという条件で、 を示す〕のラセミ形または光学異性体の形における誘導
体、および医薬的に受容しうる無機または有機酸でのそ
れらの付加塩である。
本発明の主題または、式II の２，３−ジヒドロベンゾフランを、クロル化有機溶媒
中、塩化アルミニウムの存在において、そして５℃以下
の温度で、無水コハク酸と縮合して、 式III の４−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−４
−オキソブタン酸を形成させ、それを酸媒質中、加熱状
態において、そして亜鉛および塩化第二水銀の存在にお
いて還元して、式IV の４−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）ブタ
ン酸を形成させ、それをついで無極性有機溶媒中、そし
て８０℃から１００℃までの間の温度で、ポリリン酸の
作用に付して、式Ｖ の２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，
３−ｂ〕フラン−８−オンを形成させ、 それをついで、 低分子量アルコール中、加熱状態において、ヒドロキシ
ルアミン塩の作用に付して、式VI の２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，
３−ｂ〕フラン−８−オンオキシムを形成させ、それを
ついで、塩基性有機媒質中、そして５℃以下の温度でＰ
−トルエンスルホニルクロライドと縮合させて、式VII の２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，
３−ｂ〕フラン−８−オンオキシムｐ−トリエンスルホ
ネートを形成し、それを無水の無極性溶媒中、約０℃の
温度で、ナトリウムエタノレートと反応させて、式VIII の７−アセチルアミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキ
サヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン−８−オンを形成
し、それを室温で、酸および活性炭上パラジウム（５％
パラジウム）の存在において、水素化に付して、式IX ７−アセチルアミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フランを形成させ、それを
ついで加熱状態において酸加水分解により式Ｉａ の７−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
ナフト〔２，３−ｂ〕フランに変換し、それはついで、 それを一般式Ｘ 〔式中、等しいかまたは異ったものでありうるＲ′およ
びＲ″は、各々水素原子、または炭素原子１から４個ま
でを有する低級アルキル基を示し、Ｒ′′′は炭素原子
１から５個までを有する低級アルキル基を示し、そして
ｎは０から９までの整数である〕の化合物として縮合さ
れて、一般式Ia1 〔式中、Ｒ4は水素を示し、そしてＲ3は炭素原子１から
１０個までを有し、そして炭素原子２から６個までを有
するアルコキシカルボニル基で置換されている直鎖また
は分枝鎖のアルキル基を示す〕の化合物を形成し、それ
をついで強無機塩基の作用に付して、Ｒ4が水素を示
し、そしてＲ3が炭素原子１から１０個までを有し、そ
してカルボキシ基で置換されている直鎖または分枝鎖の
アルキル基を示す一般式Ia1の化合物を形成しえ、それ
をついで二重金属ヒドリドの作用に付して、Ｒ4が水素
を示し、そしてＲ3が炭素原子１から１０個までを有
し、そしてヒドロキシ基で置換されている直鎖または分
枝鎖のアルキル基を示す一般式Ia1の化合物を形成し
え、 または、それを一般式XI Ｗ（ＣＨ2）nＣＯＣ (XI) 〔式中、ｎは０から９までの整数を示し、そしてＷはフ
ェニル基または２−チエニル基を示し、あるいはＷ（Ｃ
Ｈ2)nは炭素原子１から５個までを含有するハロゲン化
アルキル基を示す〕の酸クロライドと反応させ、ついで
この反応から生成した化合物を二重金属ヒドリドで還元
して、Ｒ3が炭素原子１から１０個までを有し、そして
フェニル基または２−チエニル基で置換されているアル
キル基、または炭素原子１から５個までを含有するハロ
ゲン化アルキル基を示し、そしてＲ4が水素原子を示す
一般式Ia1の化合物を形成させ、 または、それを充分量のホルムアルデヒドおよびギ酸と
反応させて、Ｒ3およびＲ4が等しいものであり、そして
各々がメチル基を示す一般式Ia1の化合物をえ、 または、それを４−クロロブチリルクロライドと反応さ
せることにより、金属ヒドリドによる縮合の後に、Ｒ3
およびＲ4がそれらが結合している窒素と一緒で２−オ
キソ−１−ピロリジニル基を形成する一般式Ia1の化合
物を形成し、 または、それを一般式XIIａおよびXIIｂ ＩＲ (XIIa) ＣＲ (XIIb) 〔式中、Ｒは炭素原子１から１０個までを含有する直鎖
または分枝鎖のアルキル基（ヒドロキシ基、または炭素
原子１から５個までを有するアルコキシ基で随意に置換
されていてもよい）、またはシクロヘキシルメチル基を
示す〕のアルキルヨウダイドまたはクロライドと、有機
溶媒中、加熱状態において、そして無機塩基の存在にお
いて反応させて、Ｒ3およびＲ4が等しいものであり、そ
してＲと同じ意味を有する一般式Ia1の化合物を形成さ
せ、または、それを加熱状態において、そして低分子量
アルコールの存在において、ベンズアルデヒドの作用に
付して、対応のベンジルイミンを形成させ、ついで接触
水素化に付し、その後ギ酸およびホルムアルデヒドの作
用に付して、Ｒ3がメチル基を示し、そしてＲ4がシクロ
ヘキシルメチル基を示す一般式Ia1の化合物を形成さ
せ、または、それを先ず不活性そして無極性の芳香族溶
媒の存在において、ベンズアルデヒドの作用に付し、つ
いで使用した溶媒の除去の後、低分子量の極性脂肪族ア
ルコールの存在において、ナトリウムボロヒドリドの作
用に付して、Ｒ3が水素を示し、そしてＲ4がベンジル基
を示す一般式Ia1の化合物を得ることのいずれかにより
アルキル化して、対応の第二級または第三級アミンを得
ることができ、 それはついで、 ホルムアルデヒドおよびギ酸の作用に付して、Ｒ3がメ
チル基を示し、そしてＲ4がベンジル基を示す一般式Ｉ
ａの化合物を形成させるか、 または、一般式XIIa1のアルキルヨウダイドの作用に付
して、Ｒ3がＲと同じ意味を有し、そしてＲ4がベンジル
基を示す一般式Ia1の化合物を形成させるかのいずれか
をなしえ、 それはついで、接触水素化に付して、Ｒ3が上記に示し
た意味を有し、そしてＲ4が水素原子を示す一般式Ia1の
化合物を形成させえ、 それはついで、一般式XIIａのアルキルヨウダイドの作
用に付して、等しいかまたは異ったものでありうるＲ3
およびＲ4が、各々炭素原子１から１０個までを含有す
るアルキル基（ヒドロキシ基、または炭素原子１から５
個までを有するアルコキシ基で随意に置換されていても
よい）、またはシクロヘキシルメチル基を示す一般式Ia
1の化合物を形成させえ、 あるいは、 式VIIの化合物を、活性炭上のパラジウム（５％パラジ
ウム）の存在において、室温で接触水素化に付して、式
Ｉｂ の８−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
ナフト〔２，３−ｂ〕フランを得、それはついで一般式
Ｉａの化合物について上に記載した方法で従いアルキル
化して、一般式Ib1 〔式中、Ｒ3およびＲ4は、それらが同時に水素を決して
示さないことを除いて、一般式Ｉについて上に示した意
味を有する〕の対応の第二級または第三級アミンを形成
させえ、 あるいは、 式Ｖの化合物を、クロル化極性有機溶媒中、そして０℃
に近い温度で、過剰のピリジニウムブロマイドパーブロ
マイドの作用に付して、式XIII の７，７−ジブロモ−２，３，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン−８−オンを形成さ
せ、それをついで無水有機溶媒中、臭化銅の存在におい
て、そして−２０℃から−４０℃までの間の温度で、炭
素原子１から４個まで含有する直鎖または分枝鎖のアル
キルマグネシウムヨウダイドと結合して、一般式XIV 〔式中、Ｒ1の意味は、一般式Ｉで示したものである〕
の化合物を形成させ、それを酸性有機媒質中、そして約
０℃の温度で、ナトリウムアジドと反応させて、一般式
XV 〔式中、Ｒ1は上記と同じ意味を有する〕の７−アジド
−７−アルキル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロナフト〔２，３−ｂ〕フラン−８−オン誘導体を形成
し、それをついで無水アルコール性溶媒中、ナトリウム
ボロヒドリドにより還元して、一般式XVI 〔式中、Ｒ1の意味は上記に示したと同じである〕 の７−アジド−７−アルキル−８−ヒドロキシ−２，
３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−
ｂ〕フラン誘導体を形成させ、それをついで不活性雰囲
気下、トリフルオロ酢酸の存在において、トリエチルシ
ランの作用に付して、一般式XVII 〔式中、Ｒ1は上記と同じ意味を有する〕の７−アジド
−７−アルキル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロナフト〔２，３−ｂ〕フラン誘導体を形成させ、そし
てそれを無水媒質中、ラネーニッケルの存在において、
ヒドラジンと反応させて、一般式Ｉｃ 〔式中、Ｒ1の意味は、上記と同一のままである〕の化
合物を形成し、その化合物はついで、化合物Ｉａのアル
キル化について記載した方法に従いアルキル化して、一
般式Ic1 〔式中、Ｒ1は上記の意味を有し、そしてＲ3およびＲ4
は、それらが同時に水素原子を決して示さないことを除
いて、一般式Ｉで示した意味を有する〕の対応の第二級
または第三級アミンを形成しえ、 あるいは、 化合物Ｖの酸性媒質中、そして加熱状態において、金属
亜鉛のアマルガムおよび塩化第二水銀により還元して、
式XVIII の２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，
３−ｂ〕フランを形成させ、それを有機酸媒質中、そし
て５℃以下の温度で、無水クロム酸により酸化して、式
XIX の２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，
３−ｂ〕フラン−５−オンを形成させ、 それをついで、 低分子量アルコール中、約１００℃の温度で、ヒドロキ
シルアミン塩と縮合させて、式XX の２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，
３−ｂ〕フラン−５−オンオキシムを形成し、それをつ
いで活性炭上のパラジウム（５％パラジウム）の存在に
おいて、室温で接触水素化に付して、式Ｉｄ の５−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
ナフト〔２，３−ｂ〕フランを形成させ、それはついで
化合物Ｉａのアルキル化につき記載した方法に従いアル
キル化して、一般式Id1 〔式中、Ｒ3およびＲ4は、それらが同時に水素を決して
示さないことを除いて、一般式Ｉにおけると同じ意味を
有する〕の対応の第二級または第三級アミンを形成し
え、 または、極性有機溶媒中、充分量のピリジニウムブロマ
イドパーブロマイドの作用に付して、一般式XXI 〔式中、Ｚは、使用したピリジニウムブロマイドパーブ
ロマイドの量がほぼ当モルであるときには水素原子を示
し、またはブロム化反応が少くとも２倍量のブロム化試
薬で行われたときには臭素原子を示す〕の化合物を形成
させ、 それをついで、 それが６−位に２個の臭素原子を含有するならば、先ず
臭化銅の存在において、炭素原子１から４個までを含有
する直鎖または分枝鎖のアルキルマグネシウムブロマイ
ドと縮合させ、ついでナトリウムアジドと反応させ、ま
たはＺが水素原子を示すときには、ナトリウムアジドと
直接反応させて、一般式XXII 〔式中、Ｒ2は水素原子を示す〕の６−アジド−２，
３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−
ｂ〕フラン−５−オン誘導体を形成し、それをついで無
水アルコール性溶媒の存在において、ナトリウムボロヒ
ドリドにより還元して、一般式XXIII 〔式中、Ｒ2は上に記載した意味を有する〕の６−アジ
ド−５−ヒドロシキ−２，３，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン誘導体を形成させ、
それをついで不活性雰囲気下、トリフルオロ酢酸の存在
において、トリエチルシランの作用に付して、一般式XX
IV 〔式中、Ｒ2の意味は、上記に示したと同一のままであ
る〕の６−アジド−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン誘導体を形成させ、そ
れをついで無水媒質中、ラネーニッケルの存在におい
て、ヒドラジンと反応させて、一般式Ｉｅ 〔式中、Ｒ2は上記の意味を有する〕の６−アミノ−
２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３
−ｂ〕フラン誘導体を形成し、それはついで化合物Ｉａ
のアシル化につき上に記載した方法に従いアルキル化し
て、一般式Ie1 〔式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、Ｒ3およびＲ4が同時に
水素を決して示さないことを除いて、一般式Ｉにおける
と同じ意味を有する〕の対応の第二級または第三級アミ
ンを形成しえ、 あるいは、 式XXV の２，７−ジメトキシナフタレンを、加熱状態におい
て、そして無水アルコールの存在において、ナトリウム
金属の作用にに付して、式XXVI ７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナ
フタレノンを形成させ、それをついでアルコール性溶媒
中、加熱状態において、ヒドロキシルアミン塩と反応さ
せて、式XXVII の７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
ナフタレノンオキシムを形成し、それをついでアルコー
ルの溶液で、ラネーニッケルおよびアンモニアの存在に
おいて、接触水素化に付して、式XXVIII の２−アミノ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレンを形成させ、それを酢酸媒質中、無水
酢酸と縮合させて、式XXIX の２−アセトアミド−７−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレンを形成し、それをハロゲン化有
機溶媒中、室温で、ホウ素トリブロマイドの作用に付し
て、式XXX の２−アセトアミド−７−ヒドロキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレンを形成させ、それをついでホ
ウ素トリクロライドおよび塩化アルミニウムの存在にお
いて、クロロアセトニトリルと反応させて、式XXXI の２−アセトアミド−６−（２−クロロ−１−オキソエ
チル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレンを形成し、それをハロゲン化有機溶媒中、
加熱状態において、トリエチルアミンの作用に付して、
式XXXII の７−アセトアミド−２，３，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン−３−オンを形成さ
せ、 それをついで、 強無機塩基の作用に付して、式Ｉｆ の化合物を形成させ、それはついで、化合物Ｉａのアル
キル化につき上に記載した方法に従いアルキル化して、
一般式If1 〔式中、Ｒ3およびＲ4の定義は、Ｒ3およびＲ4が同時に
水素原子を決して示さないことを除いて、一般式Ｉにつ
き示したと同一である〕の化合物を形成しえ、 または、エタノール溶媒中、室温において、ナトリウム
ボロヒドリドで還元して、式XXXIII の７−アセトアミド−３−ヒドロキシ−２，３，５，
６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン
を形成させ、 それをついで、 強塩基の作用に付して、式Ｉｇ の化合物を形成させ、それはついで化合物Ｉａにつき上
に記載した方法に従いアルキル化して、一般式Ig1 〔式中、Ｒ3およびＲ4は、Ｒ3およびＲ4が同時に水素原
子を決して示さないことを除いて、一般式Ｉにおけると
同じ意味を有する〕の化合物を形成しえ、 または、室温において、強無機酸の作用に付して、式XX
XIV の７−アセトアミド−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フト〔２，３−ｂ〕フランを形成させ、それをついでア
ルコール性媒質中、強無機塩基の作用に付して、式Ｉｈ の化合物を形成させ、それはついで第一級アミンにつき
上に記載した方法に従いアルキル化して、式Ih1 〔式中、Ｒ3およびＲ4の意味は、それらが同時に水素原
子を決して示さないことを除いて、一般式Ｉにおけると
同じである〕の化合物を形成しうることからなる、一般
式Ｉの化合物の製造法である。
式ＩａからＩｈまでおよびIa1からIh1までの化合物の組
は、１組の一般式Ｉの化合物を形成し、それは医薬的に
受容しうる無機または有機酸で造塩することができ、あ
るいは先ずそれらの光学異性体に分離し、ついで光学的
に造塩することができる。
一般式Ｉの化合物と付加塩を製造するための医薬的に受
容しうる酸の中では、塩酸、リン酸、フマール酸、クエ
ン酸、シュウ酸、硫酸、酒石酸、マレイン酸、マンデル
酸およびメタンスルホン酸等を示しうる。
一般式Ｉの化合物は、ｄ−および−カンファ−スルホ
ン酸、ジベンゾイル酒石酸または酒石酸との塩を形成し
た後に、それらの光学異性体に分離しうる。化合物Ｉ
ａ、ＩｂおよびＩｃの製造法を次の反応式１に示す。化
合物ＩｄおよびＩｅの製造法を次の反応式２に示し、そ
して化合物Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの製造法を次の反応式
３に示す。
合成中間体２，３，５，６，７，８−テトラヒドロナフ
ト〔２，３−ｂ〕フラン−５−オン（式XIXの化合物）
は新規物質であり、従って本発明の１部分を形成する。
本発明に従う化合物、そしてまたそれらの塩およびそれ
らの光学異性体は、高度に有利な薬理性質を賦与されて
いる。実際に、インビボ薬理試験は、本化合物が強力な
抗うつ、抗攻撃(antiaggressive)および精神刺激性質を
所有していることを示した。それらの性質は、人間にお
ける活性を非常に高い正確さで予測しうる、動物におい
て伝統的に使用される試験により実証された〔“アンチ
デプレッサンツ：ニューロケミカル・ビヘビオラル・ア
ンド・クリニカル・パースペクチブズ(Antidepressant
s：Neurochemical Behavioral and Clinical Perspecti
ves)”エンナ(Enna,S.J.)、マリック(Mallick,J.)、ラ
イケルソン(Richelson,E)、ラベン・プレス版(Raven Pr
ess Ed.)、１９８１、ニュー・ヨーク、および“インダ
ストリアル・ファーマコロジー・アンチデプレッサンツ
(Industridl Pharmacology Antidepressants)(II)”フ
ィールディング・スチュアート(Fielding Stuart)、ハ
ーバンス・ラル(Harbans Lal)、フツラ・パブル・コム
プ版(Futura Publ.Comp.Ed.)、１９７５、ニュー・ヨー
ク〕。
薬理学的研究の結果はまた、本発明の化合物がドパミン
作用(dopaminergic action)を有することを実証し、異
性体は多かれ少なかれ強いアゴニスト活性を有する。最
近、パーキンソン病において、錐体外路系の中心交白質
核のドパミン枯渇があることが認められた。従って、本
発明の化合物のようなドパミン作用アゴニストは、この
疾病の対症療法に非常に有利な治療効果を有しうる〔バ
ーガーズ・メディシナル・ケミストリー(Burgers Medic
inal Chemistry)４版、III部、４１３〜４３０頁（１９
８１）、ジエ・ウィリー・アンド・サンズ版(J.Wiley a
nd Sons Ed.)〕。
ドパミンはまた、その主要な作用が乳汁産生の発現およ
び維持であるホルモン、プロラクチンの分泌に対し、強
力な抑制効果を発揮する。本発明の化合物は、それ故ド
パミン作用欠乏に基く神経内分泌障害、たとえば高プロ
ラクチン血症および乳汁分泌過多を治療するために使用
しうる〔ザ・ファーマコロジカル・ベイシス・オブ・セ
ラピューティックス(The Pharmacological basis of Th
erapeutics)、７版、１３７４〜１３８５頁、グッドマ
ン・ギルマン・エイ版(Goodman Gilman A Ed.)、マック
ミラン・パブリッシュ・カンプ(Macmillan Publish Com
p.)ニューヨーク〕。
本発明はまた、活性成分として少くとも１種の一般式Ｉ
の化合物、その異性体の１種もしくは医薬的に相容性の
無機または有機塩とのその塩の１種を、１種もしくはそ
れ以上の不活性で適当な賦形剤との組合せにおいて含有
する医薬組成物を包含する。
ここに得られる医薬組成物は、各種の形、たとえば錠
剤、糖衣剤、ゼラチンカプセル剤、舌下錠または舌下投
与に適当な他のガレン製剤、坐剤、注射用液剤あるいは
経口液剤で有利に提供される。
用量は、患者の年令および体重、状態の性質および重篤
度、そしてまた投与経路に従い広範囲で可変である。
好ましい投与経路は、経口または非経口経路である。概
していえば、単位用量は0.5から１００mgまでの間であ
り、そして人間の治療において使用しうる１日用量は１
０から１００mgまでの間である。
以下の実施例は、限定を含むことなしに、本発明を説明
するものである。
融点は、マイクロ−コフラー(micro-kofler)技術に従い
測定される。プロトン核磁気共鳴(NMR)は、６０MHzにお
いて記録した。
例１ ２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３
−ｂ〕フラン−８−オン 工程Ａ ４−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−４−
オキソブタン酸 ジクロロエタン２６０ｍ中の２，３−ジヒドロベンゾ
フラン１２０ｇおよび塩化アルミニウム１２８ｇの０℃
に冷却した懸濁液を、ジクロロエタン５１２ｍ中の無
水コハク酸９６ｇおよび塩化アルミニウム２６０ｇの混
合物に加える。温度を約５℃に維持する。この温度に２
時間維持した反応媒質を、ついで濃塩酸４００ｍを含
有する水３の溶液に注入する。沈積に引続く分離およ
びメチレンクロライドでの抽出の後に、有機層を１Ｎ水
酸化ナトリウムで徹底的に抽出する。合せた塩基性層を
冷時６Ｎ塩酸で酸性化し、そして形成した油をメチレン
クロライドで抽出する。有機層を中性まで洗浄し、つい
で乾燥する。
収率：６５％ 融点：１３８℃ NMRスペクトル(CDC3＋ＤＭＳＯ−d6)：2.65から3.2pp
mまで、ｔ、４Ｈ；3.2ppm、ｔ、２Ｈ；4.65ppm、ｔ、２
Ｈ；6.8ppm、ｍ、１Ｈ；7.8ppm、ｍ、２Ｈ；10.9ppm、
１Ｈ、交換可能。
工程Ｂ ４−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）ブタン
酸 亜鉛３００ｇおよび塩化第二水銀３０ｇを、水２４０ｍ
中の濃塩酸５１０ｍ、上記で得られた４−（２，３
−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−４−オキソブタン
酸１４１ｇおよびトルエン３００ｍを含有する混合物
に、攪拌しつつ加える。反応媒質を６時間還流にもって
いく。濃塩酸１５０ｍを加え、そして還流を１夜継続
する。
冷却および沈積に引続く分離の後に、トルエン層を、１
Ｎ水酸化ナトリウムを使用し徹底的に抽出する。
この水性層から、酸性化し、そしてメチレンクロライド
で抽出して、４−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラ
ニル）−ブタン酸が回収され、そしてイソプロピルエー
テル中で回収される。
収率：６４％ 融点：８４〜８５℃ NMRスペクトル(CDC3）：２ppm、ｍ、２Ｈ；2.4から2.
5まで、ｔ、４Ｈ、3.2ppm、ｍ、２Ｈ；4.55ppm、ｔ、２
Ｈ；6.7ppm、ｍ、１Ｈ；6.95ppm、ｍ、１Ｈ；7.05ppm、
ｍ、１Ｈ；11.15ppm、１Ｈ、交換可能。
工程Ｃ キシレン９００ｍ中の上記工程で得られた酸８６ｇの
溶液を、ポリリン酸２５８ｇおよびキシレン4.3の９
５〜１００℃にもっていった混合物中に導入する。
この混合で３０分後に、混合物を水および氷4.3で加
水分解する。抽出の後、有機層を１０％強度重炭酸ナト
リウム溶液、ついで塩化ナトリウムで飽和した水で洗浄
する。
蒸発の後、期待された生成物が得られ、そしてイソプロ
ピルエーテル中で再結晶する。
収率：５８．５％ 融点：６７℃ NMRスペクトル(CDC3）：2.15ppm、m、2H；2.4および3.2
ppm、m、4H；3.25ppm、t、2H：4.65ppm、t、2H；7.5およびpp
m、m、2H。
例２（参考） ｄ−７−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン塩酸塩 工程Ａ ２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３
−ｂ〕フラン−８−オンオキシム エタノール４１０ｍ中に例１の化合物４６ｇ、ヒドロ
キシルアミン塩酸塩６０ｇおよび無水酢酸ナトリウム６
０ｇを含有する混合物を、５時間還流にもっていく。混
合物をついで冷却し、そして水で希釈し、メチレンクロ
ライドで抽出し、乾燥し、そして蒸発乾固する。乾燥残
渣を、エタノール中で再結晶する。
収率：７８％ 融点：１６５℃ NMR(CDC3）：1.8ppm、m、2H；2.5から2.9ppmまで、ｍ、
4H；3.15ppm、t、2H；4.55ppm、t、2H；７から7.4ppmまで、
ｍ、2H；10.3ppm、m、1H。
工程Ｂ ２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３
−ｂ〕フラン−８−オンオキシムｐ−トルエンスルホネ
ート ピリジン１６０ｍ中の上記工程で得られたオキシム３
５ｇおよびｐ−トルエンスルホニルクロライド３８ｇの
混合物を、５℃以下の温度で１６時間攪拌する。
水１で希釈の後、反応媒質をメチレンクロライドで抽
出し、乾燥し、そして蒸発する。
収率：９４％ 融点：１４１〜１４３℃ NMRスペクトル(CDC3）：1.17ppm、m、2H；2.4ppm、s、3
H；2.6ppm、m、4H；3.15ppm、t、2H；4.5ppm、t、2H；6.95か
ら7.2ppmまで、ｍ、2H；7.3ppm、m、2H；7.9ppm、m、2H。
工程Ｃ ７−アセチルアミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン−８−オン 上記工程で得られた化合物５７ｇおよび無水ベンゼン３
４０ｍの溶液を、ナトリウムエチレート（エタノール
１４０ｍ中のNa4.46ｇ）の０℃に冷却した溶液に、１
時間の過程で加える。混合物を０℃で５時間攪拌し、つ
いで冷蔵庫中に１夜貯蔵する。
２Ｎ塩酸２６０ｍの添加の後に、混合物を濾過する。
酸層をアルカリ化し、ついでメチレンクロライドで抽出
する。乾燥および蒸発の後、油を直ちに酢酸４４ｍお
よび無水酢酸１１ｍ混合物でアセチル化する。
混合物を水で希釈し、そしてメチレンクロライドで抽出
し、ついで有機層を水で洗浄する。蒸発の後、残渣をア
セトニトリル中で再結晶する。
収率：７％ 融点：１８０℃ NMRスペクトル(CDC3）：2.1ppm、s、3H；1.5から3.2ppm
まで、ｍ、4H；3.3ppm、t、2H；4.6ppm、m、1H；4.65ppm、t、
2H；7.0ppm、１Ｈ、交換可能；7.15ppm、m、1H；7.4ppm、
m、1H。
工程Ｄ ７−アセチルアミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン 上記工程で得られた化合物2.4ｇを、酢酸５４ｍおよ
び７０％強度過塩素酸２ｍ中の溶液で、活性炭上のパ
ラジウム（５％パラジウム）の存在において、パール装
置(Parr apparatus)中、５kgの水素圧下、室温において
５時間還元する。反応媒質をついでメチレンクロライド
で希釈し、そして水中の１０％強度重炭酸ナトリウム溶
液ついで純水で洗浄する。溶媒の蒸発およびアセトニト
リル中の再結晶の後に、純生成物が得られる。
収率：５０％ 融点：１８５〜１８６℃ NMRスペクトル(CDC3）：1.2から2.5ppmまで、ｍ、5
H；2.5から3.3ppmまで、ｍ、6H；3.5から4.5ppmまで、
ｍ、1H；4.5ppm、ｔ、2H；5.5から6.1ppmまで、1H、交
換可能；6.5ppm、s、1H；７ppm、s、1H。
工程Ｅ 上記工程で得られたアミド１ｇを、４Ｎ塩酸２５ｍ
と、１８時間灌流にもっていく。
冷却した後、反応媒質をアルカリ化し、そしてメチレン
クロライドで抽出する。乾燥および蒸発の後、７−アミ
ノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト
〔２，３−ｂ〕フランが得られる。
対応の塩酸塩は、上記で得られた塩基を酢酸エチルに溶
かし、そしてエチルエーテルに溶かした充分量の塩酸を
加えた後に得られる。
全工程収率：５５％ 融点：２７５℃ この化合物のNMRスペクトルは、表１に示す。
例３（参考） ｄ−７−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロナフト〔２，３−ｂ〕フラン塩酸塩 工程Ａ ｄ−７−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロナフト〔２，３−ｂ〕フランカンファ−スルホネート この塩は、例２の化合物を当モル量のｄ−カンファ−ス
ルホン酸と反応させることにより得られた。エタノール
中の２回の再結晶、引続くメタノール中の２回の再結晶
の後、塩が光学的に純粋に得られる。
融点：２５３〜２６１℃ 水中、0.5％強度溶液の旋光度： 工程Ｂ 上記工程で得られたカンファ−スルホネートを酢酸エチ
ルに溶かし、ついで媒質を水酸化ナトリウムでアルカリ
化する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして蒸発する。得られた油をアセトニトリルにと
り、ついで理論当量のエーテル性塩化水素を加えて、光
学的に純粋なｄ−７−アミノ−２，３，５，６，７，８
−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン塩酸塩が得
られる。
融点：２６１〜２６４℃ DMSO中、0.25％強度溶液の旋光度： 例４（参考） −７−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロナフト〔２，３−ｂ〕フラン塩酸塩 この塩酸塩は、例３に記載した方法に従うが、工程Ａに
おいてＬ−カンファ−スルホン酸を使用して得られた。
融点：２６２〜２６４℃ DMSO中、0.25％強度溶液の旋光度： 例５ ｄ−７（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）−２，３，５，
６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン プロピルヨウダイド13.4ｇおよび炭酸カリウム１１ｇ
を、アセトニトリル１０ｍに溶かした例２の化合物1.
5ｇに加える。
室温で充分に攪拌して４日後に、混合物を濾過し、そし
て溶媒を真空下に濃縮する。残渣をペンタン中で再結晶
して、期待された生成物が得られる。
収率：４５％ 融点：４６〜４８℃ 本化合物のNMRスペクトルは、表１に示す。
例６ ｄ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２，３，５，
６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン
塩酸塩 水中の３７％強度ホルムアルデヒド溶液3.35ｍを、濃
ギ酸２ｍ中の例２の化合物1.1ｇの溶液に加える。混
合物を２時間、還流にもっていき、冷却し、水中の１０
％強度水酸化ナトリウム溶液で希釈し、ついでメチレン
クロライドで抽出する。有機層を濃縮し、ついで充分量
のエーテル性塩化水素を加える。それにより得られた塩
を、アセトニトリル中で再結晶する。
収率：６４％ 融点：２３０℃ ｄ−７（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２，３，５，
６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン
のNMRスペクトルは、表１に示す。
例７ ｄ−７−（Ｎ−ベンジルアミノ）−２，３，５，６，
７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン 例２の化合物４５ｇ、ベンズアルデヒド25.4ｇおよびベ
ンゼン３００ｍを、還流にもっていき形成した水は除
去する。混合物を蒸発乾固し、残渣をエタノール３００
ｍにとり、そしてナトリウムボロヒドリド９ｇを少し
ずつ加え、温度は約１８℃に維持する。室温で１夜後
に、エーテルを真空下に除去し、そして残渣を希塩酸溶
液にとる。酸層をアルカリ化し、ついでエチルエーテル
で抽出する。溶媒の蒸発の後、得られた油を、シリカゲ
ルカラム上、溶出溶媒としてメチレンクロライドおよび
エタノールの混合物（９５：５V/V）を使用して精製す
る。
収率：３７．７％ この化合物のNMRスペクトルは、表１に示す。
例８ ｄ−７−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−
ｂ〕フラン 水中の３７％強度ホルムアルデヒド溶液４４ｍを、０
℃に維持した濃ギ酸２６ｍ中の例７の化合物２１ｇの
溶液に加える。還流下２時間後に、冷却した反応媒質
を、水中の４０％強度水酸化ナトリウム溶液で希釈し、
そしてメチレンクロライドで抽出する。有機層を洗浄
し、乾燥し、ついで真空下に蒸発する。シリカカラムを
通すことにより精製した残渣は、油の産生を導く。使用
した溶出溶媒は、メチレンクロライドおよび酢酸エチル
の混合物（８５：１５V/V）である。
収率：３３．３％ 本化合物のNMRスペクトルは、表１に示す。
例９ ｄ−７−（Ｎ−メチルアミノ）−２，３，５，６，
７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン塩酸
塩 エタノール２４０ｍ中の例８の化合物７ｇを、パール
装置に、５kg/cm2の水素圧下に、活性炭上のパラジウム
（５％パラジウム）0.5ｇと共に、室温で導入する。触
媒の濾過および溶媒の蒸発の後に、粗塩基が得られる。
塩酸塩は、塩基を酢酸エチル中に希釈し、そしてエーテ
ル性塩化水素を加えることにより形成される。
収率：６７％ 融点：２３１〜２３４℃ この化合物のNMRスペクトルは、表１に示す。
例１０ ｄ−７−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト
〔２，３−ｂ〕フラン塩酸塩 工程Ａ ７−（Ｎ−ベンジルアミノ）−２，３，５，６，７，８
−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン 例２の化合物１０ｇを、エタノール２００ｍ中、ベン
ズアルデヒド2.8ｇの存在において、還流にもってい
く。検体を除去し、濃縮し、そしてエタノール中で再結
晶する。
融点：１２２℃ NMRスペクトル(CDC3）：1.5から2.3ppmまで、ｍ、2
H；2.7から3.3ppmまで、ｍ、4H；３から3.4ppmまで、
ｔ、2H；3.3から3.9ppmまで、ｍ、1H；4.55ppm、t、2H；
6.6ppm、s、1H；7ppm、s、1H；7.3から7.6ppmまで；ｍ、3
H；7.6から８ppmまで、ｍ、2H；8.5ppm、s、1H。
工程Ｂ 上記工程で得られたイミンを、ついで酸化白金(IV)0.3
ｇの存在において、１０kg/cm2の水素圧下、７０℃で４
時間水素化する。触媒の濾過および真空下の溶媒の除去
の後、ベンゼンおよびシクロヘキサンの誘導体の混合物
を含有する油９ｇが得られる。
この混合物を、ついで更に加工することなしに、ギ酸9.
9ｍと０℃で、ついで水中の３７％強度ホルムアルデ
ヒド溶液16.7ｍで処理する。還流下に２時間加熱した
後、混合物を水中の２０％強度水酸化ナトリウム溶液で
中和し、そしてメチレンクロライドで抽出し、そして抽
出液を水で洗浄する。溶媒を真空下に蒸発して油をえ、
それをシリカカラム上、溶出溶媒としてメラチレンクロ
ライドおよび酢酸エチルの混合物を使用して精製する。
ｄ−７−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト
〔２，３−ｂ〕フランが得られる。アセトニトリル中の
後者化合物の希釈およびエーテル性塩化水素の添加の後
に、ｄ−７−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチ
ルアミノ）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナ
フト〔２，３−ｂ〕フラン塩酸塩が得られる。
収率：６．５％ この化合物のNMRスペクトルは、表１に示す。
例１１ エチルｄ−７−｛Ｎ−（２，３，５，６，７，８−ヘ
キサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン−７−イル）ア
ミノ｝ヘプタノエート エタノール３５ｍに溶かした例２の化合物5.5ｇ、エ
チル７−ブロモヘプタノエート7.11ｇおよび炭酸ナトリ
ウム4.25ｇの混合物を、２０時間還流にもっていく。１
Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍで希釈の後、混合物を酢酸
エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、そして乾燥し、
そして溶媒を真空下に蒸発する。残渣を攪拌しつつ理論
当量の１Ｎ塩酸に、結晶化が完了するまでとる。濾過お
よび乾燥の後、塩酸塩を採取する。
収率：５０％ 融点：１６１〜１６６℃ この化合物のNMRスペクトルは、表１に示す。
例１２ ｄ−７−｛Ｎ−（２，３，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン−７−イル）−アミ
ノ｝ヘプタン酸塩酸塩 水１０ｍの水酸化ナトリウム1.4ｇの溶液をエタノー
ル中の塩酸塩形における例１１の化合物4.7ｇの懸濁液
に加える。室温で２４時間後に、水酸化ナトリウム溶液
を再び加え、そして混合物を室温で２時間攪拌する。エ
タノールを、加熱なしに、真空下で蒸発する。残渣を１
Ｎ塩酸にとり、ついで水中で再結晶する。
収率：６２％ 融点：１９７〜２００℃ この化合物のNMRスペクトルは、表１に示す。
例１３ ｄ−７−〔Ｎ−（２−エトキシエチル）アミノ〕−
２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３
−ｂ〕フラン エタノール中に例２の化合物7.8ｇ、２−ブロモエチル
エチルエーテル6.7ｇおよび炭酸ナトリウム6.2ｇを含有
する混合物を、攪拌しつつ２０時間、還流にもってい
く。
濾過およびエタノールでの残渣の洗浄の後、エタノール
層を蒸発する。残留油を水およびエーテルにとり、そし
て沈積に引続く分離の後に、エーテル層を１Ｎ塩酸で徹
底的に抽出する。酸性の水性層を冷時アルカリ化し、エ
ーテルで抽出し、乾燥し、ついで蒸発して、期待された
構造を有する油が生成する。
収率：４４％ この化合物のNMRスペクトルは、表１に示す。
上記で得られた油は、エタノール中に溶かし、そしてエ
ーテル性塩化水素での酸性化の後に、対応の塩酸塩を与
える。
融点：１８０〜１８１℃ 例１４ ｄ−７−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕−
２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３
−ｂ〕フラン ７−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナ
フト〔２，３−ｂ〕フラン7.7ｇ、ブロモエタノール５
ｇ、水中の４０％強度水酸化ナトリウム１２ｍおよび
トリトンＢ１ｇを、室温で４８時間、激しく攪拌する。
沈積に引続く分離の後に、メチレンクロライドを冷時蒸
発し、そして残渣をエチルエーテルにとり、それを塩酸
で徹底的に抽出する。アルカリ化した酸層は、期待され
た構造を有する油を生成する。
収率：７１％ この化合物のNMRスペクトルは、表１に示す。
例１５ ｄ−８−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン塩酸塩 エタノール２００ｍ中の例２の工程で得られたオキシ
ム２ｇを、パール装置中に、５kg/cm2の水素圧下、活性
炭上のパラジウム（５％パラジウム）0.5ｇと共に、５
時間導入する。触媒の濾過および真空下の溶媒の蒸発の
後に、粗塩基1.7ｇが得られる。塩酸塩は、酢酸エチル
中で、エーテル性塩化水素を加えることにより得られ
る。
収率：５３．３％ 融点：＞２６０℃ NMRスペクトル(D2O)：1.85ppm、m、4H；2.6ppm、t、2H；4.3
5ppm、m、1H；３ppm、t、2H；4.4ppm、t、2H；6.7から７ppm、
m、2H。
例１６ ２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３
−ｂ〕フラン 亜鉛および塩化第二水銀のアマルガム（Zn 72ｇおよびH
gC2 7.1ｇ）を、濃塩酸１２０ｍ、水５７ｍ、例
１の化合物３０ｇおよびトルエン７１ｍを含有する混
合物に、攪拌しつつ加える。
反応媒質を、４時間還流にもっていく。冷却および沈積
に引続く分離の後、トルエン層を重炭酸ナトリウム溶
液、ついで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機層
を乾燥し、ついで真空下に濃縮し、そして残渣を真空下
に蒸留して、期待された化合物が得られる。
収率：５９％ NMRスペクトル(CDC3）：1.7ppm、m、4H；2.65ppm、m、4
H；3.05ppm、t、2H；4.45ppm、t、2H；6.5ppm、m、1H；6.9pp
m、m、1H。
例１７ ２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３
−ｂ〕フラン−５−オン 例１６の化合物３０ｇを、酢酸１３０ｍおよびプロピ
オン酸３２ｍに溶かし、ついで０℃から５℃までの間
に冷却する。ジョーンズ試薬の溶液を加え、温度は約５
℃に維持する。この温度に１時間維持した混合物を真空
下に濃縮し、ついでエーテルの存在において、重炭酸ナ
トリウム溶液にとる。濾過の後、、エーテル層を傾斜
し、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、蒸発およ
び乾燥の後に、油をえ、それは結晶化する。
収率：５６％ 融点：７８℃ NMRスペクトル(CDC3)：2.1ppm、m、2H；2.6ppm、t、2H；
2.9ppm、t、2H；3.2ppm、t、2H；4.65ppm、t、2H；6.6ppm、m、1
H；7.9ppm、m、1H。
例１８ ｄ−５−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン塩酸塩 工程Ａ ２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３
−ｂ〕フラン−５−オンオキシム エタノール１６０ｍ中の例１７の化合物１８ｇ、ヒド
ロシキルアミン塩酸塩23.5ｇおよび酢酸ナトリウム23.5
ｇを、２時間還流にもっていく。混合物をついで冷却
し、水で希釈し、ついでメチレンクロライドで抽出す
る。有機層を無水流酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸
発乾固した後、オキシムがエタノール中の再結晶の後に
得られる。
収率：６０．７％ 融点：１５５〜１５６℃ NMRスペクトル(CDC3)：1.75ppm、m、2H；2.6ppm、m、4H；
3.1ppm、t、2H；4.5ppm、t、2H；6.5ppm、m、1H；7.7ppm、m、1
H；8.3ppm、1H、交換可能。
工程Ｂ エタノール７５０ｍ中の上記工程で得られたオキシム
５ｇを、パール装置中に、５kg/cm2の水素圧下に、活性
炭上のパラジウム（５％パラジウム）２ｇと共に、約２
時間３０分導入する。触媒の濾過およひ溶媒の蒸発の
後、粗塩基4.5ｇが得られる。塩酸基は、塩基を酢酸エ
チルに溶かし、そしてエーテル性塩化水素を加えた後に
得られる。
収率：３６％ 融点：２０８℃ NMRスペクトル(D2O)：1.9ppm、t、4H；2.65ppm、t、2H；3.1
ppm、t、2H；４から4.5ppmまで、ｍ、3H；6.6ppm、m、1H；
7.2ppm、m、1H。
例１９ ｄ−６−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン塩酸塩 工程Ａ ６−ブロモ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナ
フト〔２，３−ｂ〕フラン−オン ピリジニウムブロマイドパーブロマイド55.33ｇを、ク
ロロホルム1.5中の例１７の化合物２，３，４，５，
６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン
−５−オン27.1ｇの溶液に、０℃で少しずつ加える。混
合物を室温で１夜放置する。反応混合物を、ついで水で
洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。
クロロホルムの蒸発は、混合物39.85ｇを生成しそれを
ついでシリカカラム上、溶出溶媒としてメラレンクロラ
イドおよびシクロヘキサンの混合物（８０：２０V/V）
を使用して精製する。得られた生成物を、ついで酢酸エ
チル中で再結晶する。
収率：４８％ 融点：１０６℃ NMRスペクトル(CDC3)：3.2ppm、m、4H；3.2ppm、t、2H；
4.5から4.8ppmまで、ｍ、3H；6.65ppm、s、1H；８ppm、s、1
H。
工程Ｂ ６−アジド−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナ
フト〔２，３−ｂ〕フラン−５−オン 蒸留水６５ｍ中のナトリウムアジド4.50ｇの溶液を、
ジメチルホルムアミド５３５ｍおよび酢酸１３ｍ中
の上記工程で得られた化合物18.4ｇの溶液に、０℃で滴
下する。反応混合物を−１８℃で１夜貯蔵し、それをつ
いで水で希釈し、そしてジクロロメタンにとる。有機層
を乾燥し、そして蒸発して、期待された生成物１９ｇが
得られる。
工程Ｃ ６−アジド−５−ヒドロキシ−２，３，５，６，７，８
−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン 上記工程で得られた化合物１９ｇを、無水エタノール中
に溶かす。ナトリウムボロヒドリド1.3ｇを、この溶液
に加える。室温で１時間後に、反応混合物を真空下に濃
縮し、水にとり、そしてメチレンクロライドで抽出す
る。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
蒸発する。６−アジド−５−ヒドロシキ−２，３，５，
６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン
9.8ｇが得られ、それは更に精製することなしに次の工
程に使用する。
工程Ｄ ６−アジド−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナ
フト〔２，３−ｂ〕フラン 上記工程で得られた化合物を、トリエチルシラン２２８
ｍおよび四塩化炭素２２８ｍに溶かす。トリフルオ
ロ酢酸１４４ｍを、窒素下に滴下する。反応混合物を
室温で３６時間放置し、ついで氷に注入し、そして沈積
を生成せしめる。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで蒸発する。６
−アジド−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフ
ト〔２，３−ｂ〕フラン5.9ｇが得られ、そして次の工
程に直ちに使用する。
工程Ｅ 上記工程で得られた化合物を、ラネーニッケル１０ｍ
を含有するエタノールおよび無水テトラヒドロフランの
混合物(V/V)４００ｍ中に溶かす。エタノール２０ｍ
中に希釈したヒドラジンヒドレート４ｍを、ついで
滴下する。反応混合物を室温で１夜放置し、ついで蒸発
乾固し、残渣をメチレンクロライドにとり、そして混合
物を濾過する。濾液を乾燥し、ついで蒸発する。蒸発残
渣をエタノールに溶かし、そしてエーテル性塩化水素を
加えることにより、アミン塩酸塩が形成する。溶液を蒸
発乾固する。塩酸塩をエタノール中で再結晶する。
融点：２４１〜２４３℃ NMRスペクトル(D2O+DC１滴）：1.5から2.5ppmまで、
ｍ、2H；2.5から3.7ppmまで、ｍ、1H+t、2H、+m、4H；4.4p
pm、t、2H；6.6ppm、s、1H；7.1ppm、s、1H。
例２０（参考） ｄ−６−アミノ−６−メチル−２，３，５，６，７，
８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン塩酸塩 工程Ａ ６，６−ジブロモ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン−５−オン ピリジニウムブロマイドパーブロマイド24.44ｇを、ク
ロロホルム３５０ｍ中の例１７の化合物6.21ｇの溶液
に少しずつ加える。１０時間の接触の後、反応混合物を
氷に注入し、沈積を生じさせ、そして有機層を0.1Ｎチ
オ硫酸ナトリウム、ついで水で洗浄し、その後乾燥し、
そして蒸発する。残渣を酢酸エチル中で再結晶して、純
６，６−ジブロモ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン−５−オンが得られ
る。
収率：６１％ 融点：１３８〜１４２℃ NMRスペクトル(DMSO-d6)：３ppm、s、4H；３から3.4ppmま
で、ｔ、2H；4.5から4.8ppmまで、ｔ、2H；6.65ppm、s、1
H；7.9ppm、s、1H。
工程Ｂ ６−ブロモ−６−メチル−２，３，５，６，７，８−ヘ
キサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン−５−オン ２Ｎメチルマグネシウムブロマイド４２ｍを、無水テ
トラヒドロフラン１２０ｍ中の臭化銅(I)5.94ｇの溶
液に、−４０℃で急速に加える。温度を０℃に上昇さ
せ、そして４５分後に、媒質の温度を−６０℃にもって
いき、そして上記工程で得られた化合物6.92ｇを急速に
加える。−６０℃で１０分間の接触の後、媒質の温度を
約２０℃に上昇させ、そしてメチレンヨウダイド５ｍ
を加える。反応媒質を２０℃で放置し、ついで混合物を
４Ｎ硫酸８０ｍで、−６０℃において加水分解する。
反応媒質をペンタンで抽出し、ついで有機層を乾燥し、
そして蒸発する。イソプロピルエーテル中の再結晶の後
に、純６−ブロモ−６−メチル−２，３，５，６，７，
８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン−５−オ
ンが得られる。
収率：１２％ 融点：９５〜９８℃ NMRスペクトル(CDC3)：２ppm、s、3H；1.9から3.2ppmま
で、ｍ、4H；3.2ppm、t、2H；4.7ppm、t、2H；6.6ppm、s、1
H；２ppm、s、1H。
工程Ｃ この化合物は、６−ブロモ−６−メチル−２，３，５，
６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン
−５−オンから、そして例１９の工程Ｂ、Ｃ、Ｄおよび
Ｅに記載した方法に従い得た。
例２１ ｄ−７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
ト〔２，３−ｂ〕フラン塩酸塩 工程Ａ ７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナ
フタレノン ２，７−ジメトシキナフタレン46.84g(0.249モル）を、
無水メタノール５０８ｍに懸濁する。金属ナトリウム
48.7ｇをできるだけ急速に加え、ついで混合物をナトリ
ウムの溶解が完了するまで加熱する。水４２５ｍでの
注意深い加水分解の後に、濃塩酸４６８ｍを、冷却し
つつできるだけ急速に加える。沈澱の形成が観察され
る。混合物を、約２時間還流にもっていく。混合物を冷
却し、ついでエチルエーテル１，２００ｍで抽出し、
そして有機層を水で中性まで洗浄し、そして硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。
得られた油を、攪拌しつつ、５０％強度亜硫酸水素ナト
リウム溶液５３ｍおよび水３０ｍにとる。３０分の
接触の後、水の添加は、沈澱の形成をもたらす。後者を
濾過する。残渣をエチルエーテルで洗浄し、そして１０
％強度炭酸ナトリウム２５０ｍおよびエチルエーテル
１００ｍにとる。２層を混合物が澄明になるまで振盪
して、期待された生成物２０．２ｇが得られる。
工程Ｂ ７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナ
フタレノン−オキシム 上記工程で得られた化合物4.12ｇを、エタノール４０ｍ
中に、ヒドロキシルアミン塩酸塩6.27ｇおよび酢酸ナ
トリウム5.8ｇの存在において溶解する。反応混合物
を、５時間還流にもっていき、ついで水１００ｍ中に
注入し、ついでこの混合物をメチレンクロライド２４０
ｍで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の
蒸発の後、得られた残渣をイソプロピルエーテル３０ｍ
中で再結晶して、純粋な期待された化合物が得られ
る。
収率：４２％ 融点：１２０〜１２２℃ NMRスペクトル(CDC3)：2.5から３ppmまで、ｍ、4H；
3.5ppm、s、2H；3.8ppm、s、3H；6.6から7.3ppmまで、ｍ、3
H；8.1ppm、1H、交換可能。
工程Ｃ ２−アミノ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン エタノール５０ｍ中に溶かした上記工程で得られた化
合物２ｇを、ラネーニッケル５ｍおよびアンモニア溶
液２ｍの存在において水素化する。理論量の水素の吸
収後に、エタノールを蒸発し、残渣をメチレンクロライ
ド５０ｍにとり、そして混合物を４回、１Ｎ塩酸４０
ｍで抽出する。酸性の水性層を、１Ｎ水酸化ナトリウ
ムでアルカリ化しそしてメチレンクロライドで抽出し、
抽出物を中性まで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥しそして蒸発して、油が得られ、その構造は期待され
たアミンのそれに対応する。
収率：６４％ NMRスペクトル(CDC3)：1.4ppm、2H、交換可能；1.5か
ら3.4ppm、m、7H；3.8ppm、s、3H；6.6から6.9ppmまで、
ｍ、2H。
工程Ｄ ２−アセトアミド−７−メトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン 上記工程で得られた全量を、酢酸１０ｍの存在におい
て、無水酢酸１ｍで処理する。約３時間の接触の後、
混合物を水５０ｍおよび１Ｎ塩酸５０ｍにとり、そ
してメラレンクロライドで抽出し、そして抽出液を中性
まで洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。溶媒の蒸発の後に、期待されたアミドが得られる。
収率：６３％ 融点：１０６〜１０８℃ NMRスペクトル(CDC3)：1.9ppm、s、3H；1.3から2.1ppm
まで、ｍ、2H；2.2から3.3ppmまで、ｍ、4H；3.7ppm、s、
3H；4.2ppm、m、1H；5.4から６ppmまで、1H、交換可能；
6.3から7.2ppmまで、ｍ、3H。
工程Ｅ ２−アセトアミド−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン 上記工程で得られた化合物６ｇを無水クロロホルム８０
ｍに溶かし、ついで三臭化ホウ素5.17ｍを滴下す
る。反応体を、室温で２時間接触のままに保つ。混合物
を無水エタノール１５ｍで処理して沈澱の形成を生じ
させ、それを濾過後に水１００ｍ中で攪拌する。水を
傾斜し、そして残留した沈澱を臭素イオンがなくなるま
で洗浄して、純アミドが得られる。
収率：８６％ 融点：１９９℃ NMRスペクトル(DMSO-d6)：1.1から1.2ppmまで、ｍ、2
H；1.8ppm、s、3H；2.3から2.9ppmまで、４、4H；3.5から
4.2ppmまで、ｍ、1H；6.3から6.7ppmまで、ｍ、2H；6.9
ppm、d、1H；7.2から8.5ppmまで、2H、交換可能。
工程Ｆ ２−アセトアミド−６−（２−クロロ−１−オキソエチ
ル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン メチレンクロライドに懸濁した上記工程で得られたフェ
ノール５ｇを、メチレンクロライド中の三塩化ホウ素の
１モル溶液５８ｍに加える。クロロアセトニトリル4.
4ｇを加え、引続いて塩化アルミニウム3.69ｇを少しず
つ加え、温度は０℃の付近に維持する。混合物を０℃で
４時間攪拌しついで室温で１夜放置し、そしてそれをつ
いで水１５ｍおよび１０％強度塩酸溶液２７ｍで加
水分解する。この混合物を１時間攪拌し、ついで水中の
２０％強度アンモニア溶液でアルカリ化する。得られた
沈澱をセライト上濾過し、引続いてメチレンクロライド
で洗浄し、沈積が生じた後に２層に分離し、そして有機
層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の蒸発の
後に、残渣をエタノール中で再結晶する。
収率：５２％ 融点：１６６℃ NMRスペクトル(DMSO-d6)：1.3から2.3ppmまで、ｍ、2
H；1.9ppm、s、3H；2.4から3.2ppmまで、ｍ、4H；3.5から
4.2ppmまで、ｍ、1H；5.1ppm、s、2H；6.8ppm、s、1H；7.7p
pm、s、1H；８ppm、1H、交換可能；10.9ppm、1H、交換可
能。
工程Ｇ ７−アセトアミド−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン−３−オン 上記工程で得られた化合物3.5ｇ、トリエチルアミン９
ｍおよびクロロホルム７０ｍの混合物を２時間還流
にもっていく。混合物を蒸発乾固し、そして残渣を水１
００ｍにとり、そして期待された生成物がエーテルで
沈澱する。沈澱を濾過し、そして塩素イオンがなくなる
まで水で数回洗浄して、純アミドが乾燥後に得られる。
収率：９２％ 融点：１９１℃ NMRスペクトル(CDC3+DMSO-d6）：1.4から2.5ppmま
で、ｍ、2H；２ppm、s、3H；2.5から3.5ppmまで、ｍ、4
H；3.9から4.6ppm、m、1H；4.6ppm、s、2H；6.7ppm、1H、交
換可能；6.9ppm、s、1H；7.4ppm、s、1H。
工程Ｈ ７−アセトアミド−３−ヒドロキシ−２，３，５，６，
７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン 上記で得られたケトン2.8ｇを、メタノール２７ｍお
よび１０％強度重炭酸ナトリウム溶液13.5ｍに懸濁す
る。ナトリウムボロヒドリド0.87ｇを少しずつ加え、温
度は１８℃に維持する。反応媒体を、室温で１夜放置す
る。それを水３００ｍおよび塩酸７０ｍで加水分解
する。塩化ナトリウムに飽和した水性層を、メチレンク
ロライドで抽出して、期待された生成物が得られる。
収率：３７％ 融点：２５４℃ NMRスペクトル(CDC3)：1.1から2.4ppmまで、ｍ、2H；
２ppm、s、3H；2.5から3.3ppmまで、ｍ、4H；3.8から4.4p
pmまで、ｍ、1H；4.4ppm、m、2H；4.6ppm、1H、交換可能；
4.5から4.9ppmまで、ｍ、1H；6.5ppm、s、1H；6.3ppmから
７ppmまで、1H、交換可能；7.1ppm、s、1H。
工程Ｉ ７−アセトアミド−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
ト〔２，３−ｂ〕フラン 上記工程で得られた化合物１ｇを、水中の１０％強度塩
酸7.4ｍに懸濁する。室温で２時間後に混合物をメチ
レンクロライド１００ｍにとり；有機層を水で洗浄
し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の
蒸発の後に、期待されたアミドが得られる。
収率：８１％ 融点：１５４℃ NMRスペクトル(CDC3)：1.5から2.5ppmまで、ｍ、2H；
２ppm、ｓ、3H；2.7から3.4ppm、m、4H；4.1から4.7ppm、
m、1H；5.4から6.1ppm、1H、交換可能；6.8ppm、d、1H；7.3
ppm、s、1H；7.4ppm、s、1H；7.65ppm、d、1H。
工程Ｊ 上記工程からの化合物0.55ｇを、メタノール１０ｍ、
水１ｍおよび水酸化カリウム0.67ｇの混合物に溶か
す。混合物を１夜還流にもっていきついでメタノール２
ｍおよび水１ｍ中の水酸化カリウム0.2ｇの添加の
後に、更に６時間還流する。溶媒を蒸発し、残渣をメチ
レンクロライドにとりそして混合物を１Ｎ塩酸で徹底的
に抽出する。酸層を１Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ化
し、そしてメチレンクロライドで抽出する。溶媒の蒸発
の後、７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
ト〔２，３−ｂ〕フランが得られる。
NMRスペクトル(CDC3)：1.2から2.5ppmまで、ｍ、2H＋
交換可能2H；2.5から3.4ppmまで、ｍ、5H；6.6ppm、d、1
H；7.2ppm、s、1H；7.3ppm、s、1H；7.5ppm、d、1H。
必要量のエーテル性塩化水素の添加の後に、対応の塩酸
塩が得られる。
融点：２５３〜２５５℃ 例２２（参考） ｄ−７−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン−３−オン塩酸塩 この化合物は、７−アセトアミド−２，３，５，６，
７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン−３
−オンから、上記例の工程Ｊに記載した方法に従い得ら
れた。
対応の塩基のNMRスペクトル(CDC3+DMSO-d6１滴）：1.
25から2.65ppmまで、2H、交換可能；1.3から2.5ppmま
で、ｍ、2H；2.3から3.3ppmまで、ｍ、5H；4.55ppm、S、2
H；6.8ppm、s、1H；7.3ppm、s、1H。
例２３（参考） ｄ−７−アミノ−３−ヒドロキシ−２，３，５，６，
７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン塩酸
塩 この化合物は、７−アセトアミド−３−ヒドロキシ−
２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３
−ｂ〕フランから、例２１の工程Ｊに記載した方法に従
い得られた。
対応の塩基のNMRスペクトル(CDC3)：0.95から2.3ppm
まで、ｍ、2H；1.3から2.4ppmまで、2H、交換可能；2.4
から3.45ppmまで、ｍ、5H；4.3ppm、m、2H；4.6ppm、1H、
交換可能；4.4から4.9ppmまで、ｍ、1H；6.5ppm、s、1H；
7.2ppm、s、1H。
例２４ エチルｄ−６−｛Ｎ−（２，３，５，６，７，８−ヘ
キサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン−７−イル）ア
ミノ｝ヘキサノエート塩酸塩 エタノール５０ｍ中の例２の化合物7.7ｇ、エチル６
−ブロモヘキサノエート8.9ｇ、炭酸カリウム９ｇおよ
びヨウ化カリウム0.1ｇの混合物を窒素下に２４時間、
還流にもっていく。冷却した後、混合物を濾過し、そし
て真空下に蒸発し、ついで残渣をエーテルの存在におい
て１Ｎ塩酸にとる。濾過および水中の結晶化の後に、塩
酸塩9.5ｇが得られる。
収率：６４％ 融点：１６６〜１６８℃ この化合物のNMRスペクトルは、表１に示す。
例２５ ｄ−６−｛Ｎ−（２，３，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン−７−イル）アミノ｝
ヘキサン酸塩酸塩 例２４の化合物7.9ｇを、１Ｎ水酸化ナトリウム４５ｍ
およびエタノール４５ｍの存在において、室温で３
時間攪拌する。真空下、アルコールの蒸発の後に、塩酸
４５ｍを加える。得られた塩酸塩を濾過し、そして水
中で再結晶する。
収率：４６％ 融点：２０３〜２０４℃ この化合物のNMRスペクトルは、表１に示す。
例２６ エチルｄ−５−｛Ｎ−（２，３，５，６，７，８−ヘ
キサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン−７−イル）ア
ミノ｝−５−メチルペンタノエート塩酸塩 エタノール４０ｍ中の例２の塩酸塩７ｇ、エチル５−
ブロモヘキサノエート〔ジエ・エイ・シー・エス(J.A.
C.S.)、５５、８０６、１９３３〕７ｇおよび炭酸ナト
リウム７ｇの混合物を、攪拌しつつ、２０時間還流にも
っていく。真空下、エタノールの蒸発の後に、媒質をエ
チルエーテルにとり、そして１Ｎ塩酸で抽出する。水性
層をついでアルカリ化し、そしてエーテルで抽出し、そ
して抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。蒸発乾
固の後に、生成物3.2ｇが得られる。
収率：３１％ 融点：１９４℃ この化合物のNMRスペクトルは、表１に示す。
例２７ ｄ−５−｛Ｎ−（２，３，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン−７−イル）−アミ
ノ｝ペンタン酸 例２６に記載したエステル4.5ｇを、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム１４ｍおよび混合物をホモジナイズするための必
要量のエタノールと、１夜攪拌する。蒸発後、理論当量
の塩酸を加え、そして酸が結晶化する。
収率：５８．５％ 融点：１９０〜１９２℃ この化合物のNMRスペクトルは、表１に示す。
例２８ エチルｄ−６−｛Ｎ−（２，３，５，６，７，８−ヘ
キサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン−７−イル）ア
ミノ｝−６−メチルヘキサノエート塩酸塩 アセトニトリル１００ｍ中の例２の化合物１０ｇ、エ
チル６−ブロモヘプタノエート（J.A.C.S.、５５、８０
６、１９３３）１２．５ｇ、無水炭酸カリウム16.5ｇお
よびヨウ化ナトリウム0.1ｇの混合物を、２４時間還流
にもっていく。更に炭酸カリウム8.2ｇの添加の後に、
還流を４８時間継続する。混合物をついで冷却し、濾過
し、そして蒸発乾固し、そして残渣を１Ｎ塩酸の存在に
おいて、エチルエーテルにとる。塩酸塩１０ｇが得られ
る。
収率：５５％ 融点：１７５〜１８０℃ 本化合物のNMRスペクトルは、表１に示す。
例２９ ｄ−６−｛Ｎ−（２，３，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン−７−イル）−アミ
ノ｝−６−メチルヘキサン酸塩酸塩 例２８の化合物１０ｇを、１Ｎ水酸化ナトリウム６０ｍ
およびエタノール６０ｍの存在において、室温で３
時間攪拌する。反応媒質の蒸発の後、１Ｎ塩酸６０ｍ
を加える。濾過後に得られた塩酸塩を、水中で再結晶す
る。
収率：４２％ 融点：２３１〜２３２℃ 例３０ エチルｄ−７−｛Ｎ−（２，３，５，６，７，８−ヘ
キサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン−７−イル）ア
ミノ｝−７−メチルヘプタノエート塩酸塩 この化合物は、例２８に記載した方法に従うが、エチル
６−ブロモヘプタイノエートの代りにエチル７−ブロモ
オクタノエート(J.A.C.S.)、５５、８０６、１９３３）
を使用して製造した。
収率：３３％ 融点：２６０℃ この化合物のNMRスペクトルは、表１に示す。
例３１ ｄ−７−｛Ｎ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロナフト〔２，３−ｂ〕フラン−７−イル）−アミノ｝
−７−メチルヘプタン酸塩酸塩 この化合物は、例３０で得られたエステルから、そして
例２９に記載した方法に従い製造した。
収率：４６％ 融点：２２０℃ この化合物のNMRスペクトルは、表１に示す。
例３２ ｄ−７−〔Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）アミノ〕
−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，
３−ｂ〕フラン塩酸塩 無水エチルエーテル８０ｍおよびテトラヒドロフラン
３０ｍ中のＮ−｛２，３，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン−７−イル｝−６−ア
ミノヘキサン酸エチルエステル8.3ｇを、無水エチルエ
ーテル３０ｍ中のリチウムアルミニウムヒドリド１ｇ
の懸濁液に加える。反応媒質を、４時間還流にもってい
く。冷却した後、それをついで水0.7ｍ、２０％強度
水酸化ナトリウム0.55ｍ、そしてその後水2.5ｍで
加水分解する。沈澱を濾過し、そして濾液を蒸発乾固す
る。乾燥残渣をイソプロパノールにとり、そして理論当
量のエーテル性塩化水素を加える。得られた沈澱を濾過
し、そして数ｍの氷冷エタノールで洗浄する。
収率：３１％ 融点：１８２〜１８４℃ この塩酸塩のNMRスペクトルは、表１に示す。
例３３ ｄ−７−（Ｎ−アリルアミノ）−２，３，５，６，
７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン塩酸
塩 メチレンクロライド27.6ｍに溶かした７−アミノ−
２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３
−ｂ〕フラン5.2ｇを、４０％強度水酸化ナトリウム8.3
ｍ、アリルブロマイド3.3ｇおよびメタノール中の４
０％強度トリトンＢ１ｍの存在において、室温で攪拌
する。２０時間の攪拌の後、トリトンＢ１ｍを再び加
え、引続いて２４時間の攪拌の後に更に２ｍを加え
る。９６時間の攪拌の後に、混合物を沈積させた後に分
離し、そして真空下に蒸発する。エチルエーテルにとっ
た残渣を水で洗滌し、ついで無水硫酸ナトリウム上で乾
燥する。蒸発の後、塩基4.6ｇが得られる。対応する塩
酸塩が、アセトニトリル中で、理論当量のエーテル性塩
化水素の添加により得られ、ついで水中で再結晶する。
収率：２６％ 融点：＞２６０℃ 塩酸塩のNMRスペクトルは、表１に示す。
例３４ ｄ−７−（Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−２，３，５，
６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン
塩酸塩 工程Ａ ｄ−７−（Ｎ−プロピオニルアミノ）−２，３，５，
６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン ベンゼン５０ｍ中のプロピオニルクロライドの溶液
を、ベンゼン１００ｍおよびトリエチルアミン4.2ｍ
中の例２の化合物５ｇの溶液に滴下する。1.5時間の
還流の後に、冷却した混合物を水で希釈し、沈積させた
後に分離し、そしてベンゼンで抽出し、そして有機層を
水で洗滌し、無水硫酸ナトリウム上て乾燥し、そして真
空下に蒸発する。乾燥残渣を、アセトニトリル中で再結
晶する。
収率：３８％ 融点：１２５〜１２６℃ NMRスペクトル(CDC3）：1.2ppm,t,3H；1.5から3.4ppm
まで、ｍ，＋ｑ＋ｍ＋ｔ，２＋２＋４＋２Ｈ；3.8から
4.7ppmまで、ｍ，1H；4.5ppm，ｔ，２Ｈ；5.3から5.9pp
mまで、１Ｈ，交換可能；6.5ppm，ｓ，１Ｈ；6.9ppm，
ｓ，１Ｈ。
工程Ｂ テトラヒドロフラン７５ｍ中の工程Ａで得られた化合
物2.3ｇを、テトラヒドロフラン２５ｍ中のリチウム
アルミニウムヒドリド0.36ｇの懸濁液に、窒素下に加え
る。還流下、５時間の後に、ヒドリドの第２の0.36ｇ部
分を加え、ついで還流を１夜継続する。反応媒質をつい
で冷却し、そして水0.55ｍ、ついで２０％強度水酸化
ナトリウム0.45ｍ、その後水２ｍで加水分解する。
アルミニウム塩をついで濾過し、そしてテトラヒドロフ
ランで洗浄し、ついで得られた濾液を蒸発乾固する。乾
燥残渣を、１Ｎ塩酸およびエチルエーテルにとる。得ら
れた沈澱を濾過し、乾燥し、ついでメタノール中で再結
晶する。
収率：３４％ 融点：＞２６０℃（昇華） 塩酸塩のNMRスペクトルは、表１に示す。
例３５ ｄ−７−〔Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）
アミノ〕−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフ
ト〔２，３−ｂ〕フラン塩酸塩 工程Ａ ｄ−７−（トリフルオロアセチルアミノ）−２，３，
５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フ
ラン メタノール７ｍ中に例２の化合物５ｇ、トリエチルア
ミン3.35ｍおよびエチルトリフルオロアセテート４ｍ
を含有する混合物を、室温で４時間攪拌する。混合物
をついで蒸発乾固し、そして得られた乾燥残渣をイソプ
ロピルエーテル中で再結晶する。
収率：５０％ 融点：１３１℃ NMRスペクトル(CDC3）：1.5から2.3ppmまで，ｍ，２
Ｈ；2.3から3.5ppmまで，ｍ，6H；3.8から4.5ppmまで，
ｍ，１Ｈ；4.5ppm，ｔ，２Ｈ；5.4から7.0ppmまで，
ｍ，１Ｈ；6.5ppm，ｓ，１Ｈ；6.95ppm，ｓ，１Ｈ。
工程Ｂ この化合物は、上記工程で得られた化合物から、そして
例３４、工程Ｂに記載した方法に従い製造される。リチ
ウムアルミニウムヒドリドとの反応時間は、約２時間３
０分である。
収率：２６％ 融点：＞２６０℃ 本化合物のNMRスペクトルは、表１に示す。
例３６ ｄ−７−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−（２−チエニルエ
チル）アミノ〕−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロナフト〔２，３−ｂ〕フラン塩酸塩 工程Ａ ｄ−７−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−（２−チエニルア
セチル）アミノ〕−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン ベンゼン１５ｍ中の（２−チエニル）アセチルクロラ
イドの溶液を、ベンゼン１６０ｍ中の例３４の化合物
１３ｇの溶液およびトリエチルアミン10.2ｇに滴下す
る。室温で３時間攪拌した後、混合物を水で希釈し、無
水酢酸ナトリウムで抽出し、ついで真空下に蒸発する。
溶出溶媒としてメチレンクロライドおよび酢酸のエチル
の混合物（９５：５）を使用してシリカカラムに通した
後、油４ｇが得られる。
収率：２２％ NMRスペクトル（CDC3）：0.95ppm，ｔ，３Ｈ；1.3か
ら2.2ppm，ｍ，４Ｈ；2.7から3.5ppmまで，ｍ，９Ｈ；
4.0ppm，ｓ，２Ｈ；4.60ppm，ｔ，２Ｈ；6.55ppm，ｓ，
１Ｈ；7.0ppm，ｍ，３Ｈ；7.2から7.4ppmまで，ｍ，１
Ｈ。
工程Ｂ 期待された塩酸塩は、上記工程Ａで得られた化合物か
ら、そして例３４、工程Ｂに記載した方法を使用して得
られる。
収率：５０％ この化合物のNMRスペクトルは、表１に示す。
例３７ ｄ−７−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２，
３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−
ｂ〕フラン 工程Ａ ７−（４−クロロブチルアミド）−２，３，５，６，
７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン ４−クロロブチリルクロライド4.2ｇを、ベンゼン６０
ｍ中の例２の化合物５ｇおよびトリエチルアミン4.2
ｇの混合物に、室温で加える。室温で１時間後に、媒質
を水で希釈し、そして濾過し、そして水性層をベンゼン
で抽出する。濾液および沈澱を合せ、そしてベンゼンを
真空下に蒸発する。乾燥残渣は、エーテル中で固化す
る。
収率：６０％ 融点：１３５℃ NMRスペクトル（CDC3）：0.95ppm，ｔ，３Ｈ；1.3か
ら2.2ppmまで，ｍ，４Ｈ；2.7から3.5ppmまで，ｍ，９
Ｈ；4.00ppm，ｓ，２Ｈ；4.60ppm，ｔ，２Ｈ；6.55pp
m，ｓ，１Ｈ；7.0ppm，ｍ，３Ｈ；7.2から7.4ppm，ｍ，
１Ｈ。
工程Ｂ 上記化合物3.3ｇとテトラヒドロフラン中５０％濃度に
おけるナトリウムヒドリド0.32ｇとの混合物を、６時間
還流にもっていく。冷却した後、混合物を水で希釈し、
そしてエチルエーテルで抽出し、そして抽出液を１Ｎ塩
酸、ついで水で中性まで洗滌する。有機層を蒸発乾固
し、そして残渣をシクロヘキサンで洗滌し、ついでメチ
ルエチルケトン中で再結晶する。
収率：３５％ 融点：１３１〜１３３℃ この化合物のスペクトルは、表１に示す。
例３８ ｄ−７−（Ｎ−メチルアミノ）−２，３，５，６，７，
８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン塩酸塩 工程Ａ ７−（Ｎ−メチルアミノ）−２，３，５，６，７，８−
ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フランジベンゾイル
タートレート この塩は、例９の化合物を、1/2当量の−ジベンゾイ
ル酒石酸と反応させることにより得られる。エタノール
からの再結晶およびメタノールからの再結晶、引続くメ
タノールおよび水の混合物（１：１）からの再結晶の後
に、塩が光学的に純粋で得られる。
融点：２１０〜２１５℃ 工程Ｂ 上記工程で得られたジベンゾイルタートレートをエーテ
ル中に懸濁し、そして水酸化ナトリウムでアルカリ化す
る。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
そして蒸発する。得られた油をアセトニトリルにとり、
ついで理論当量のエーテル性塩化水素を加えて、塩酸塩
が得られる。
融点：２５７〜２６０℃ DMSO中、0.25％強度溶液の旋光度： 例３９ −７−（Ｎ−メチルアミノ）２，３，５，６，７，８
−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン塩酸塩 この塩酸塩は、上記の方法に従うが、ｄ−ジベンゾイル
酒石酸を使用して得られた。
融点：２５８〜２６０℃ DMSO中、0.25％強度溶液の旋光度： 例４０ ｄ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２，３，５，
６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン
塩酸塩 工程Ａ ｄ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミキ）−２，３，５，
６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン
酒石酸塩 この塩は、例６の化合物を、当モル量の酒石酸と反応
させることにより得られた。水中の７回の再結晶の後
に、塩が光学的に純粋に得られる。
融点：９５〜１００℃ DMSO中、0.25％強度溶液の旋光度： 工程Ｂ 上記工程で得られた酒石酸塩を酢酸エチルに溶かし、つ
いで水酸化ナトリウムでアルカリ化する。有機層を分離
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発する。
得られた油をエタノール中にとり、ついで理論当量のエ
ーテル性塩化水素を加えて、光学的に純粋なｄ−７−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２，３，５，６，７，８
−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン塩酸塩が得
られた。
融点：２２６〜２２８℃ DMSO中、0.25％強度溶液の旋光度： 例４１ −７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２，３，５，
６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラン
塩酸塩 この塩酸塩は、例４０に記載した方法に従うが、工程Ａ
においてｄ−酒石酸を使用して得られた。
融点：２２６〜２２８℃ DMSO中、0.25％強度溶液の旋光度 薬理試験 例４２ アポモルフィン−誘導たち上り挙動の拮抗 マウスにおいて、アポモルフィン0.75mg・kg-1の用量の
皮下注射に引続くアポモルフィン−誘導たち上り(reari
ng-up)の拮抗試験において、一般式Ｉの化合物は2.5mg・
kg-1もしくはそれ以上の用量（腹腔内）において、明確
に作用する。等しい結果は、一般式Ｉの化合物を２０mg
・kg-1の用量において経口投与するときに観察される。
本化合物の活性は、プロテイス(Protais,P.)、コステン
チン(Costentin,J.)およびシュワルツ(Schwartz,J.C.)
によりサイコファーマコロジー(Psychopharmacology)(1
976)、５０、１〜６頁に記載された方法に従い評価し
た。この試験の結果は、表IIおよびIIIに報告する。
（ｓ＝有意差、ｐ＜0.05） 例４３ アポモルフィン−またはアンフェタミン−誘導常同症の
拮抗 ラットにおけるアポモルフィン−またはアンフェタミン
−誘導常同症(stereotypy)に関する本発明の化合物の阻
害活性を、キントン(Quinton,R.M.)およびホリウエル(H
alliwell,G.)によりネーチュア(Nature)（１９６３）、
２００、１７８〜１７９頁に記載された常同症運動の評
点法を使用して評価した。
アポモルフィンまたはアンフェタミンは、動物の腹腔内
に1.5mg・kg-1の用量で投与した。アポモルフィンにつき
表IVおよびＶに示す常同症評点（％ISS）の阻害（−）
または強化（＋）パーセントは、測定時間３０分に対応
するものである。対照的に、アンフェタミンにつき表IV
に示す常同症評点の阻害パーセントは、測定時間３時間
に対応するものである。
（ｓ＝有意差、ｐ＜0.05） 例４４ アポモルフィン−誘導低体温症に関する拮抗 マウスにおけるアポモルフィン−誘導低体温症に関する
拮抗の試験を、シェルマート(Chermat,R.)およびポンセ
レット(Poncelet,M)によりジエ・ファーマシ(J.Pharma
c.)、(1983)、１４、１号、９３〜９７頁に記載された方
法に従い遂行した。皮下投与したアポモルフィンの用量
は、１mg・kg-1であった。表VIIおよびVIIIは、２時間後
に観察した低体温症の拮抗パーセントを示す。
（ｓ＝有意差、Ｐ＜0.05） 例４５ 抗攻撃効果の評価 本発明の化合物の抗攻撃(antiaggressive)効果を、２種
の方法で試験し、その１つは予め隔離したマウスの攻撃
挙動の阻害を試験するものであり〔イエン(Yen,C.Y.)、
スタンジャー(Stanger,A.L.)およびミルマン(Millman,
N.)、アーキ・イント・ファーマコダイン・セラプ(Arc
h.Int.Pharmacodyn.Therap.)、（１９５９）、１２３、
１７９〜１８５頁〕、そして他方のものは隔離してそし
て延髄切除したラットにおけるものである〔ガラチーニ
(Garattini,S.)およびシグ(Sigg,E.B.)、“アグレッシ
ブ・ビヘビアー”("Aggressive Behaviour")、４７〜５
５頁、エド・エキセルプタ・メディカ・ファウンド(Ed.
Excerpta Medica Found.)、アムステルダム、１９６
９）。腹腔内投与した本発明の化合物は、マウスにおけ
る隔離−誘導攻撃および隔離、延髄切除ラットの攻撃を
顕著に阻害する。
（表IXおよびＸ、ｓ＝有意差、ｐ＜0.05） 例４６ 抗うつ効果の評価 本発明の化合物の抗うつ効果を、ネコにおけるレゼルピ
ン−誘導低体温症の拮抗、および化合物Ro４−１２８４
によって誘導された橋−膝−後頭波(ponto-geniculo-oc
cipital waves)の拮抗を評価することにより試験した。
(1)レゼルピン誘導低体温症の拮抗 試験は、スイスＣＤ雄マウス（２７〜２８ｇ）で行う。
各動物１０匹の群に分けた後、レゼルピンを2.5mg・kg-1
の用量で腹腔内注射する。３時間後に、試験をうける化
合物を腹腔内投与する。動物の直腸温度を第２の処理の
１時間および２時間後に測定し、そして被験化合物の投
与の直前に測定した同じ動物の初期温度Toと比較する。
(2)Ro４−１２８４によって誘導された橋−膝−後頭(P.
G.O.)波の拮抗 この試験は、アーチ・イント・ファーム・セラプ(Arch.
Int.Pharm.Therap.)、（１９７６）、２１９、２号、２
５１〜３６４頁に記載されてたラッハ−モナチョン(Ruc
h-Monachon,M.A.)、ジャルフレ(Jalfre,M.)およびヘフ
レー(Haefely,W.)の方法に従って行い、そしてそれはP.
G.O.波の数を５０％阻害(ED50)する有効用量（静脉内）
を評価することを可能とした。
それら試験の結果を表XIおよびXIIに示す（ｓ＝Ｐ＜0.0
5）。
例４７ ラットにおける医薬識別 本発明の化合物のドパミン−刺激性質を、ラットにおけ
る医薬識別試験により実証した。コルパート(Colpaert,
F.)によって“ドラッグ・デスクリミネーション・アプ
リケーション・イン・シー・エヌ・エス・ファーマコロ
ジー”("Drug discrimination applicatin in C.N.S.Ph
armacology")エド・エルスビール・パイオメディカル(E
d.Elsevier Biomedical)、１９８２、アムステルダムに
記載された原理に従い、ラットをアポモルフィン（0.2m
g・kg-1腹腔内）内部感受性試験および生理食塩水のそれ
の間で識別するように訓練した。訓練期間の後、本発明
の化合物を、実際の試験の３０分前に、アポモルフィン
の代りに、2.5mg・kg-1の用量において、動物に腹腔内投
与した。
使用した試験条件下に、動物によって示される挙動は、
アポモルフィンの投与の場合に認められるのと一致し
た。それ故、試験化合物は、それらがアゴニスト性質の
ドパミン作用活性を所有するとの結論を引き出しうるラ
ットにおける総合化現象(generalization phenomenon)
を発揮する。この試験の結果を、参考までに表XIIIに示
す。
例４８ ｄ−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
ナフト〔２，３−ｂ〕フラン塩酸塩 ２０mg用量を含有
するゼラチンカプセル ｄ−７−アミノ−２，３，５，６，７，８ −ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フラ ン塩酸塩
２０mg コーンスターチ
１５mg 乳糖
２５mg タルク
５mg ３号ゼラチンカプセルのため。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/12 ３０７ 8829−4Ｃ (56)参考文献 特開 昭63−258869（ＪＰ，Ａ)

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ラセミ形または光学異性体の形における一
    般式Ｉ 〔式中、 Ｒ1は、水素原子を示し、 Ｒ2は、水素原子を示し、 等しいかまたは異ったものでありうるＲ3およびＲ4は、
    各々水素原子、ベンジル基、シクロヘキシルメチル基、
    炭素原子１から５個までを含有する直鎖または分枝鎖の
    アルキレン基、炭素原子１から１０個までを含有する直
    鎖または分枝鎖のアルキル基（ヒドロキシ基、カルボキ
    シ基、または炭素原子１から５個までを有するアルコキ
    シ基、炭素原子２から６個までを有するアルコキシカル
    ボニル基、または炭素原子５から１４個までを有するア
    ルキル−２−チエニル基で随意に置換されていてもよ
    い）、または炭素原子１から５個までを含有するハロゲ
    ン化アルキル基を示し、あるいはそれらが結合している
    窒素原子と一緒で２−オキソ−１−ピロリジニル基を形
    成し、 Ａ−Ｂは、それが結合している酸素と一緒で、 基−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−（ただし が７位にあり、Ｒ3とＲ4が同時に各々水素原子を示す場
    合は除く） または 基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、 を示す〕の化合物、および医薬的に受容しうる無機また
    は有機酸とのそれらの付加塩。
  2. 【請求項２】ラセミ形または光学異性体の形における、
    ７−置換アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒド
    ロナフト〔２，３−ｂ〕フラン（ただし、該置換アミノ
    基は、基 であり、Ｒ3及びＲ4は前記と同様であるが、同時に各々
    水素原子を示すことはない）である特許請求の範囲第１
    項記載の化合物、および医薬的に受容しうる無機または
    有機酸とのその付加塩。
  3. 【請求項３】ラセミ形または光学異性体の形における６
    −アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフ
    ト〔２，３−ｂ〕フラン、および医学的に受容しうる無
    機または有機酸とのその付加塩。
  4. 【請求項４】ラセミ形または光学異性体の形における７
    −アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，
    ３−ｂ〕フラン、および医薬的に受容しうる無機または
    有機酸とのその付加塩。
  5. 【請求項５】活性成分として、特許請求の範囲第１項か
    ら第４項までのいずれか１つに記載の化合物を、医薬的
    に受容しうる無毒性で不活性の担体または賦形剤との組
    合せまたは混合において含有する抗うつ作用または抗攻
    撃作用またはドパミン作用変調作用を有する医薬組成
    物。
  6. 【請求項６】活性成分を0.5から100mgまでの量において
    含有する、特許請求の範囲第５項記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】活性成分として特許請求の範囲第１項から
    第４項までに記載の少くとも１つの化合物を、医薬的に
    受容しうる無毒性で不活性の担体または賦形剤との組合
    せまたは混合において含有する、抗うつ剤または抗攻撃
    剤またはドパミン作用変調剤を必要とする状態の治療に
    使用しうる、医薬組成物。
  8. 【請求項８】活性成分を0.5から100mgまでの量において
    含有する、特許請求の範囲第７項記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】特許請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの化
    合物の製造において、中間体として使用しうる２，３，
    ５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フ
    ラン−５−オン。
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