PT2123265E - Formulações de endipaleno no tratamento da psoríase - Google Patents
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Description
1 DESCRIÇÃO "Formulações de Endipaleno no tratamento da psoríase"
ESTADO DA TÉCNICA
As prostaglandinas desempenham um papel principal no processo da inflamação, e a inibição da produção de prostaglandinas, em particular da produção de PGG2, de PGH2 e de PGE2, tem sido um alvo comum na investigação e desenvolvimento de novos fármacos anti-inflamatórios. No entanto, os fármacos anti-inflamatórios não esteróides (NSAID) mais habituais, que são activos na diminuição da dor e dos inchaços induzidos por prostaglandinas e estão associados ao processo inflamatório também são activos na afectação de outros processos regulados por prostaglandinas que não estão associados ao processo de inflamação. Deste modo, a utilização de doses elevadas dos NSAID mais habituais pode originar efeitos colaterais bastante severos, incluindo úlceras que representam riscos de morte, que limitam o seu potencial terapêutico. Uma alternativa aos NSAID é a utilização de corticosteróides, que têm efeitos colaterais ainda mais drásticos, em particular quando está envolvida uma terapia a longo prazo. Verificou-se que os NSAID anteriores evitam a produção de prostaglandinas porque inibem enzimas no caminho humano do 2 ácido araquidónico/prostaglandina, incluindo o enzima ciclo-oxigenase (COX). A descoberta recente de um enzima induzivel associado à inflamação (denominado "ciclo-oxigenase-2 (COX-2)" ou "prostaglandina G/H sintase II"), proporciona um alvo para a inibição viável que diminui mais eficazmente a inflamação e origina menos efeitos colaterais que também são menos drásticos.
Noutra parte do caminho do ácido araquidónico, são produzidos leucotrienos fisiologicamente activos, tais como o leucotrieno B4 (LTB4) , o leucotrieno C4 (LTC4) e o leucotrieno D4 (LTD4) , bem como outros metabolitos, pela oxidação do ácido araquidónico mediada pela 5-lipoxigenase (5-LO).
Foram descritos muitos e variados agentes como inibidores de 5-LO. A maior parte desta série parece constituir agentes redutores lipofilicos, incluindo fenóis, em especial aromáticos parcialmente saturados, e compostos contendo ligações entre heteroátomos. Muitos destes não são inibidores selectivos de 5-LO, e amiúde afectam também CO e outras LO. A actividade sistémica in vivo de muitos deles tem sido, em geral, um desapontamento, provavelmente por causa a pequena biodisponibilidade provocada pela lipofilicidade e pela instabilidade metabólica (oxidação, e conjugação de compostos fenólicos). 3
No tratamento de patologias dermatológicas relacionadas com a inflamação, em especial da psoríase, conhece-se a utilização do lonapaleno. 0 lonapaleno (6-cloro-2,3- dimetoxinaftalendiacetato) é uma molécula conhecida.
Os efeitos farmacológicos e clínicos do
Lonapaleno foram por exemplo determinados num estudo tópico duplamente cego, controlado por placebo, em dez voluntários com psoríase. Observou-se uma melhoria clínica estatisticamente significativa em lesões tratadas com unguento contendo 2 % de Lonapaleno, em comparação com locais tratados apenas com veículo. 0 resultado descrito acima, bem como a selectividade da reacção farmacológica, sugerem que o efeito terapêutico do Lonapaleno administrado topicamente na psoríase, pode ser muito interessante. Infelizmente, esta molécula não é adequada para uma utilização clínica extensiva, porque existem efeitos colaterais sérios relacionados com a sua aplicação tópica.
Atento este facto, têm sido estudados outros compostos como alternativas em relação à utilização do Lonapaleno.
Por exemplo, a EP 1.011.649 descreve uma molécula: 2,6 ou 2,7-dimetoxinaftaleno, denominado 4
Endipaleno (Fig. 1), que parece ter o mesmo mecanismo de actuação do Lonapaleno, excluindo efeitos colaterais dignos de nota.
De acordo com a EP 1.011.649, o Endipaleno deve ser utilizado topicamente, com uma concentração de entre 1 % e 2 %.
No entanto continua a existir uma necessidade contínua de formulações adicionais para serem utilizadas no tratamento de patologias dermatológicas relacionadas com a inflamação, nomeadamente a psoríase.
Além disto, seria desejável dispor de uma formulação que possa ser utilizada durante um período de tempo longo sem que apareçam efeitos colaterais severos, mas mantendo uma actividade farmacológica significativa.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A invenção presente diz respeito a diferentes formulações de 2,6-dimetoxinaftaleno ou de 2,7-dimetoxinaftaleno ou da sua mistura (Endipaleno) , e à sua utilização no tratamento de patologias dermatológicas relacionadas com a inflamação, em especial a psoríase. A invenção presente também diz respeito à utilização dos referidos compostos ou da sua mistura e dos seus sais de adição aceitáveis do ponto de vista farmacêutico no fabrico de um medicamento para o tratamento tópico da inflamação e 5 de patologias da pele relacionadas com uma inflamação, em especial para o tratamento tópico da psoriase.
Além disto, a invenção presente diz respeito a formulações farmacêuticas de 2,6-dimetoxinaftaleno ou de 2,7-dimetoxinaftaleno, ou da sua mistura (Endipaleno), para utilização no tratamento tópico da inflamação ou de patologias da pele relacionadas com a inflamação, em especial para o tratamento tópico da psoriase. 0 objecto desta invenção é proporcionar formulações adequadas de 2,6-dimetoxinaftaleno ou 2,7-dimetoxinaftaleno ou da sua mistura (Endipaleno) para o tratamento da inflamação e de patologias relacionadas com a inflamação.
Mais especificamente, o objecto desta invenção diz respeito à utilização das formulações referidas para o fabrico de um medicamento para o tratamento tópico da psoriase.
Com o termo "formulações ou formulações farmacêuticas" pretende significar-se formulações incluindo 2,6-dimetoxinaftaleno ou 2,7-dimetoxinaftaleno ou a sua mistura (Endipaleno) a titulo de ingrediente activo, para além de outras componentes e/ou aditivos compatíveis com a prática farmacêutica. 6
Com o termo "sais de adição a ácido aceitáveis do ponto de vista farmacêutico" pretende significar-se aqueles sais que dos pontos de vista biológico, de fabrico e de formulação sejam compatíveis com a prática farmacêutica.
De acordo com esta invenção, as formulações são adequadas para administração tópica de ingredientes activos. As formulações tópicas adequadas para o tratamento de patologias da pele relacionadas com a inflamação são por exemplo cremes, loções, mousses, aspersões, emulsões, geles e unguentos, que sejam fabricados de acordo com métodos habituais conhecidos na técnica.
As formulações de acordo com a invenção presente incluem respectivamente entre 0,01 % e 0,5 % de ingrediente activo, isto é, 2,6-dimetoxinaftaleno ou 2,7-dimetoxinaftaleno ou a sua mistura (Endipaleno) (Formulação A) e entre 5 % e 10 % de ingrediente activo, isto é, 2,6-dimetoxinaftaleno ou 2,7-dimetoxinaftaleno ou a sua mistura (Endipaleno) (Formulação B).
No tratamento da psoríase, empregam-se de preferência medicações com o menor potencial para reacções adversas. Se o objectivo do tratamento não for conseguido, então podem utilizar-se terapias que apresentem uma toxicidade potencialmente superior, mas devem ser evitadas tanto quanto possível. Em qualquer caso, a título de primeiro passo, aplicam-se tratamento tópicos, por exemplo unguentos ou cremes medicados, sobre a pele. 7
As desvantagens dos tratamentos tópicos são variáveis, podendo amiúde irritar a pele normal, podendo levar muito tempo e serem difíceis de aplicar, não poderem ser utilizados durante períodos longos, poderem manchar as roupas, ou possuírem um odor forte. Em resultado, é por vexes difícil às pessoas manter tratamentos envolvendo a aplicação regular destas medicações. Além disto, uma retirada abrupta de determinados agentes tópicos pode provocar uma recorrência agressiva da maleita. Isto é conhecido como uma reactivação do estado.
Deste modo, também quando se utiliza um tratamento tópico eficiente, deve empregar-se uma pequena concentração do ingrediente activo, para se evitar uma irritação da pele. Além disto, o tratamento não pode ser utilizado durante períodos longos, com a consequência de que, na qualidade de efeito colateral imediato, a interrupção do tratamento tópico provoca amiúde um aumento e por vezes um completo reacendimento da doença.
Proporciona-se portanto, de acordo com a invenção presente, uma formulação (Formulação B) incluindo entre 5 % e 10 % do ingrediente activo, isso é 2,6-dimetoxinaftaleno ou 2,7-dimetoxinaftaleno ou da sua mistura (Endipaleno).
Esta formulação demonstrou uma actividade muito boa e melhorada com respeito à formulação incluindo Endipaleno, de acordo com a técnica anterior (1-2% do ingrediente activo), induzindo uma diminuição muito rápida e persistente dos sintomas nos pacientes afectados pela psoriase. Dividiram-se 20 pacientes afectados por psoríase a níveis comparáveis, em dois grupos (um grupo de controlo e um grupo em teste). Trataram-se ambos os grupos durante 20 dias, duas vezes ao dia, com aplicações tópicas respectivamente de uma formulação contendo 1-2 % de Endipaleno de acordo com a técnica anterior, ou com uma formulação contendo 8 % do Endipaleno, de acordo com a invenção presente (Formulação B). Observou-se o decurso da doença, psoríase, em ambos os grupos, e avaliou-se. O grupo em teste apresentava uma diminuição inesperada e significativa da manifestação da doença, avaliável com mais rigor comparando com a diminuição observada para o grupo de controlo. Embora o grupo em teste houvesse sido tratado com uma formulação contendo uma elevada concentração em Endipaleno, em relação ao grupo de controlo, a extensão da diminuição que se observou nos sintomas da psoríase pode ser avaliada como sendo maior do que a diminuição correspondente que poderia ser esperada devido ao simples aumento da concentração do agente activo na formulação. Deste modo, o efeito surpreendente observado no grupo em teste, não se deve por completo ao aumento da concentração do ingrediente activo, mas também a factores diferentes e inesperados. A Tabela 1 descreve os resultados obtidos de acordo com quanto se expôs acima. 9 li DIAS DO TRATAMENTO 1 TABELA 1 i GRUPO de CONTROLO n : GRUPO em TESTE i n i 2 n P i 3 P ii P i 4 P l m j 5 P 6 ! m i s i 7 IÍvInvavIvIvIvIvívavavavívívívívívIvívavavavIvIvIvIvIvIvIvIvIv:·:·:·:·:·:· m l s i 8 m i c i 9 m c 10 i m i........................C........................i |n sem reversão, p-pequena reversão, m-média reversão, |s reversão significativa, c-reversão completa.
Também de acordo com a invenção presente, verificou-se surpreendentemente que um tratamento subsequente e prolongado dos pacientes (previamente tratados com a Formulação B de acordo com a invenção) com uma formulação (Formulação A) contendo entre 0,01 % e 0,5 % do ingrediente activo, isto é 2,6-dimetoxinaftaleno ou 2,7-dimetoxinaftaleno ou a sua mistura (Endipaleno), originava uma manutenção interessante da reversão dos sintomas obtida com o tratamento principal.
Esta constatação representa um resultado interessante, uma vez que o tratamento prolongado de 10 pacientes com a formulação A de acordo com a invenção permite ultrapassar a recorrência do estado quando se interrompe o tratamento principal. É portanto possível atrasar o tratamento farmacológico durante um período longo, por exemplo aplicando primeiro a formulação com alta concentração durante um período curto para se obterem os melhores resultados, e depois manter os resultados obtidos aplicando a formulação com a menor concentração durante um período de tempo longo, sem qualquer efeito colateral adverso.
Também de acordo com a invenção presente, a formulação contendo Endipaleno numa concentração de entre 0,01 % e 0,5 % de ingrediente activo (Formulação A), pode ser utilizada com sucesso desde o princípio, a título de único tratamento farmacológico da psoríase. De facto, apesar da concentração bastante pequena do ingrediente activo contida nesta formulação, observou-se um grande efeito positivo quando os pacientes afectados pela psoríase eram tratados durante um período de tempo médio a longo, por exemplo 30-40 dias.
Neste caso, 20 pacientes afectados por psoríase a níveis comparáveis foram repartidos por dois grupos (um grupo de controlo e um grupo de teste) . Trataram-se ambos os grupos durante 40 dias, duas vezes ao dia, com aplicações tópicas, respectivamente de uma formulação que incluía 1-2 % de Endipaleno de acordo com a técnica anterior, ou com uma formulação contendo 0,3 % de 11
Endipaleno de acordo com a invenção presente (Formulação A). Observou-se e avaliou-se o decurso da psoríase em ambos os grupos. 0 grupo em teste demonstrou uma diminuição inesperada e significativa do desenvolvimento da doença, quando se comparava com a diminuição observada para o grupo de controlo. Embora o grupo em teste estivesse a ser tratado com uma formulação contendo uma pequena concentração de Endipaleno, relativamente ao grupo de controlo, a extensão da diminuição observada dos sintomas da psoriase podia ser avaliada como muito interessante, e também não correspondente à diminuição que seria esperada simplesmente diminuindo a concentração do agente activo na formulação. Existe portanto um efeito surpreendente observado no grupo em teste, certamente devido a factores inesperados. A Tabela 2 mostra os resultados obtidos de acordo com o exposto acima. TABELA 2
12 DIAS DE TRATAMENTO GRUPO DE CONTROLO í: GRUPO EM TESTE 5 |n ausência de reversão, p-reversão pequena, m-| !reversão média, s-reversão significativa, c-reversão| Icompleta.
Nos 30 dias subsequentes, ambos os grupos se mantiveram em estados correspondentes a uma reversão média dos sintomas (m).
De acordo com quanto consta acima, a formulação A é eficaz no tratamento da psoríase, +e capaz de diminuir os sintomas, é adequada para tratamentos a longo termo assegurando uma manutenção constante dos efeitos benéficos e, ao mesmo tempo, evita os efeitos colaterais tais como, por exemplo, a irritação da pele.
Todas as concentrações indicadas no pedido presente pretendem corresponder a percentagens ponderais de ingrediente activo em relação ao peso total da formulação/composição.
Lisboa, 30 de Julho de 2012.
Claims (9)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Formulação farmacêutica contendo entre 0,01 % e 0,5 % em peso de 2,6-dimetoxinaftaleno ou de 2,7-dimetoxinaftaleno, ou da sua mistura, a título de ingrediente activo, em relação ao peso total da formulação, para além de outras componentes e/ou aditivos compatíveis com a prática farmacêutica.
2. Formulação farmacêutica incluindo entre 5 % e 10 % em peso, de 2,6-dimetoxinaftaleno ou de 2,7-dimetoxinaftaleno ou da sua mistura, a título de ingrediente activo, em relação ao peso total da formulação, para além de outras componentes e/ou aditivos compatíveis com a prática farmacêutica.
3. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ela incluir 0,3 % em peso, de 2,6-dimetoxinaftaleno ou de 2,7-dimetoxinaftaleno ou da sua mistura, a título de ingrediente activo, em relação ao peso total da formulação.
4. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por ela incluir 8 % em peso de 2,6-dimetoxinaftaleno ou de 2,7-dimetoxinaftaleno ou da sua mistura, a título de ingrediente activo, em relação ao peso total da formulação. 2
5. Utilização da formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para o fabrico de um medicamento para o tratamento tópico da inflamação e de doenças da pele relacionadas com a inflamação.
6. Utilização da formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para o fabrico de um medicamento para o tratamento da psoríase.
7. Formulações farmacêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para utilização no tratamento da inflamação e de doenças da pele relacionadas com a inflamação.
8. Formulações farmacêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para utilização no tratamento tópico da psoríase.
9. Formulações farmacêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizadas por elas se destinarem a um tratamento tópico. Lisboa, 30 de Julho de 2012.
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