RU2798918C2 - Жидкая фармацевтическая комбинация октенидина гидрохлорида, феноксиэтанола и нестероидного противовоспалительного агента - Google Patents
Жидкая фармацевтическая комбинация октенидина гидрохлорида, феноксиэтанола и нестероидного противовоспалительного агента Download PDFInfo
- Publication number
- RU2798918C2 RU2798918C2 RU2021132933A RU2021132933A RU2798918C2 RU 2798918 C2 RU2798918 C2 RU 2798918C2 RU 2021132933 A RU2021132933 A RU 2021132933A RU 2021132933 A RU2021132933 A RU 2021132933A RU 2798918 C2 RU2798918 C2 RU 2798918C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenoxyethanol
- octenidine
- benzydamine
- flurbiprofen
- inflammatory
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, а именно к жидкой фармацевтической композиции, обладающей противовоспалительным, антисептическим и обезболивающим действием для профилактики и лечения ЛОР-органов и носоглотки, содержащей октенидина гидрохлорид, противовоспалительное средство, выбранное из бензидамина, флурбипрофена или холина салицилата, и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%: октенидина гидрохлорид 0,05-0,2; феноксиэтанол 0,5-1,5; бензидамин, или флурбипрофен, или холина салицилат 0,3-1,5; кокамидопропилбетаин 0,3-0,5; глицерол 2,5-7,0; натрия D-глюконат 0,4-0,7; вода для инъекций до 100. Технический результат заключается в широком спектре антимикробного действия, фунгицидной и вирулицидной активности фармацевтической композиции на основе антисептиков и нестероидного противовоспалительного средства, отсутствии развития резистентности микроорганизмов к действующим веществам, противовоспалительной активности, быстром анальгетическом эффекте, ускорении заживления пораженных поверхностей, безопасности. 6 з.п. ф-лы, 1 ил., 8 табл., 5 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области фармацевтики и описывает жидкую фармацевтическую комбинацию октенидина гидрохлорида, феноксиэтанола и нестероидного противовоспалительного агента для профилактики и лечения инфекционных и воспалительных заболеваний ЛОР-органов, полости рта и ротоглотки, профилактической, послеоперационной и постоперационной обработки ротовой полости и ЛОР органов, профилактики и лечения инфекционных и воспалительных заболеваний десен. Фармацевтическая комбинация может выполняться в лекарственной форме раствора, спрея или геля.
Уровень техники
МНН Октенидина гидрохлорид (N,N'-(1,10-декандиил-ди-1-[4Н]-пиридинил-4-илиден)-бис-(1-октанамина) дигидрохлорид)
является катионным поверхностно-активным агентом с антимикробной активностью в отношении ряда микроорганизмов, умеренной противовирусной активностью. Механизм действия октенидина гидрохлорида подобен действию четвертично-аммонийных соединений, однако по скорости воздействия при местном или наружном применении октенидин гидрохлорид превосходит четвертично-аммонийные соединения.
МНН Фенокиэтанол (2-феноксиэтанол) относится к классу ароматических спиртов, является гликолевым эфиром, обладает бактерицидным и бактериостатическим, противогрибковым действием, а также ранозаживляющим эффектом в концентрациях более 2 мас. %.
Феноксиэтанол часто используется в комбинациях с четвертично-аммонийными соединениями и октенидином гидрохлоридом в антисептических растворах для местного и наружного применения.
Из уровня техники известен ряд составов на основе фениоксиэтанола и октенидина гидрохлорида.
В патенте ЕР 0411315 «Aqueous antiseptic composition)) (приоритет 02.08.1989 г.) раскрыт водный антисептический состав, в частности в качестве антисептика слизистых оболочек и для обработки ран, содержащий октенидин и феноксиэтанол или феноксипропанол, при массовом соотношении октенидина к феноксиэтанолу или феноксипропанолу от 1:20 до 1:1 с концентрацией октенидина от 0,005 до 0,5% по весу и концентрацией феноксиэтанола или феноксипропанола от 5 до 0,5% по весу.
На фармацевтическом рынке России представлены препараты на основе октенидина и феноксиэтанола, например, препарат МестаМидин® сенс (ООО «Цитера», Россия) https://www.vidal.ru/drugs/mestamidin-sens (дата обращения: 06.09.2021 г.), представляющий собой раствор для местного и наружного применения, не содержащей видимых суспендированных частиц (в 1 мл раствора содержится октенидина дигидрохлорид 1 мг, феноксиэтанол 20 мг, натрия хлорид - 0.5 мг, пропилбетаинамид жирных кислот кокосового масла (кокамидопропилбетаин) - 3 мг, натрия глюконат - 4 мг, глицерол безводный - 5 мг, 0.05М раствор натрия гидроксида, 0.05М раствор хлористоводородной кислоты - до рН 5.0-7.0, вода для инъекций - до 1 мл). МестаМидин® сенс обладает широким спектром антимикробного действия, фунгицидной и вирулицидной активностью за счет гидрофобного взаимодействия октенидина дигидрохлорида и феноксиэтанола с цитоплазматическими мембранами патогенных микроорганизмов. Спектр антимикробной активности охватывает споровую и аспорогенную микрофлору, грамположительные и грамотрицательные бактерии (аэробные и анаэробные), грибки рода дерматофитов и кандида, липофильные вирусы, микоплазмы, уреаплазмы. Резистентность при кратковременном или длительном применении не развивается. Препарат не оказывает токсического действия и практически не всасывается через слизистые оболочки, кожу и раневые поверхности, уничтожает микроорганизмы, не повреждая клетки тканей. Применение препарата способствует заживлению ран, ожогов. Препарат не обладает противовоспалительным и анальгетическим эффектом.
Представлен также препарат Октенисепт, взятый за прототип, https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_2418.htm (дата обращения: 19.08.2021 г.), который включает октенидина дигидрохлорид 0,1 г, феноксиэтанол 2 г, вспомогательные вещества: кокамидопропилбетаин; натрия D-глюконат; глицерол 85%; натрия хлорид; вода очищенная. Октенисепт активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, липофильных вирусов (например вируса Herpes simplex и вируса гепатита В), а также в отношении дрожжеподобных грибов и дерматофитов, однако имеет ряд недостатков: 1) сильно раздражает слизистые покровы ЛОР-органов;
2) может вызывать кровотечения;
3) приводит к повышению отека слизистой оболочки ЛОР-органов;
4) вызывает ощущение сухости слизистой оболочки ЛОР-органов;
5) жжение при использовании на слизистых оболочках ЛОР-органов.
Эти недостатки являются причиной неиспользования комбинации октенидина гидрохлорида с феноксиэтанолом для лечения ЛОР-органов и ротоглотки.
В связи с этими недостатками препарат не используется для лечения заболеваний ЛОР-органов и ротоглотки и назначается врачом в разведении до 1:10, что снижает эффективность средства.
Кроме того, терапия инфекционных заболеваний ЛОР-органов, полости рта и носоглотки осложняется тем, что практически всегда болезнь сопровождаются болезненными для пациента воспалительными процессами, и, как следствие, течение болезни становится довольно длительным (7-14 дней).
Указанные недостатки побудили авторов разработать фармацевтическую комбинацию, обладающую широким спектром действия в отношении вирусов, микробов и грибов, и при этом лишенный недостатков прототипа.
Авторы предлагаемого технического решения сделали предположение, что применение комплексной композиции октенидина гидрохлорида, феноксиэтанола и нестероидного противовоспалительного средства (НПВС) поможет снизить отечность, покраснение и иные проявления воспаления, а также снизить болезненные ощущения в месте воспаления при терапии заболеваний ЛОР-органов.
Из уровня техники уже были известны композиции четвертично-аммонийных соединений (к классу которых относится октенидин гидрохлорид) с НПВС для лечения заболеваний ЛОР-органов и воспалительных процессов в ротовой полости, например:
• Цеталкония хлорид + Холина салицилат (Холисал®, гель стоматологический);
• Флурбипрофен + Цетилпиридиния хлорид (Максиколд® ЛОР табс двойное действие);
• Бензидамин + Цетилпиридиния хлорид (Септолете® тотал, таблетки для рассасывания и спрей для местного применения);
• Бензидамин + Хлоргексидин (Звездочка Дуо ЛОР, спрей для местного применения).
Таким образом, технической проблемой, решение которой обеспечивается при осуществлении или использовании заявляемого технического решения, и которая не могла быть решена при осуществлении или использовании аналогов, заключается в необходимости расширения арсенала фармацевтических комбинаций лекарственных препаратов на основе октенидина гидрохлорида, феноксиэтанола и НПВС с улучшенным терапевтическим эффектом для лечения инфекционных и воспалительных заболеваний ЛОР-органов, полости рта и ротоглотки.
Раскрытие сущности изобретения
Техническая проблема решается разработкой стабильной жидкой фармацевтической комбинации октенидина гидрохлорида, феноксиэтанола и НПВС со вспомогательными компонентами. Предпочтительными вариантами лекарственных форм жидкой фармацевтической комбинации могут быть раствор, спрей или гель для профилактики и лечения инфекционных и воспалительных заболеваний ЛОР-органов, полости рта и ротоглотки, профилактической, послеоперационной и постоперационной обработки ротовой полости и ЛОР органов, профилактики и лечения инфекционных и воспалительных заболеваний десен.
Жидкие лекарственные формы довольно популярные варианты исполнения фармацевтических композиций и имеют целый ряд преимуществ перед твердыми формами: жидкие составы позволяют снижать раздражающее действие фармацевтических компонентов; они более удобны и просты в применении; жидкие составы позволяют нивелировать горький вкус и запах фармацевтических компонентов; их удобно и легко дозировать.
Трудность разработки жидкой лекарственной формы октенидина гидрохлорида, феноксиэтанола с НПВС определяется тем, что отдельные компоненты состава характеризуются различной растворимостью в воде и неводных растворителях, поэтому в ряде случаев для объединения в одном составе компонентов со значительно различающейся растворимостью требуется трудоемкий подбор вспомогательных ингредиентов и технологии получения, которая позволит растворить все активные ингредиенты и сохранить их в активной форме в течение длительного периода хранения без потери их фармакологического действия.
Кроме того, многие активные компоненты в водной среде вступают в химическое взаимодействие со вспомогательными компонентами и другими активными веществами, что приводит к выделению газа, образованию осадка, изменению свойств препарата, а главное - к потере терапевтического эффекта и усилению побочных эффектов, характерных для исходных вспомогательных и действующих компонентов и появлению новых нежелательных явлений, обусловленных появлением продуктов химической реакции компонентов препарата.
Предложена жидкая фармацевтическая комбинация, обладающая противовоспалительным, антисептическим и обезболивающим действием для лечения ЛОР-органов и носоглотки, содержащая октенидина гидрохлорид, феноксиэтанол или бензидамин или флурбипрофен или холина салицилат и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, в мас. % на 1 мл раствора:
Октенидина гидрохлорид | 0,05 - 0,2 |
Феноксиэтанол | 0,5 - 1,5 |
Бензидамин или | |
Флурбипрофен или | |
Холина салицилат | 0,3 - 1,5 |
Кокамидопропилбетаин | 0,3 - 0,5 |
Глицерол | 2,5-7,0 |
Натрия D-глюконат | 0,4 - 0,7 |
Вода для инъекций | до 1 мл |
В частном варианте жидкая фармацевтическая комбинация может дополнительно содержать сукралозу, ароматизатор мятный, гидроксид натрия и лимонную кислоту.
В комбинации может использоваться флурбипрофен в форме основания, сольвата или фармацевтически приемлемой соли.
В комбинации может использоваться бензидамин в форме основания, сольвата или фармацевтически приемлемой соли.
Предложенная фармацевтическая комбинация может применяться для профилактики и лечения инфекционных заболеваний ЛОР-органов, местного лечения заболеваний и воспалительных процессов полости рта и глотки, ангины, острого и хронического тонзиллита, фарингита, ларингита, гингивита, стоматита, пародонтита, афты и боли при прорезывании зубов, послеоперационного ухода за полостью рта.
Предложенная фармацевтическая комбинация одно или несколько противомикробных действующих веществ, выбранных из группы катионных ПАВ, четвертично-аммонийных соединений (ЧАС), алифатических или ароматических спиртов и вещество из группы нестероидных противовоспалительных средств.
В качестве лучшего варианта в рамках предложенного технического решения представлена комбинация на основе октенидина гидрохлорида и феноксиэтанола для местного применения с добавлением нестероидного противовоспалительного компонента.
Авторы предложенного технического решения взяли за основу фармацевтической комбинации октенидина гидрохлорид и феноксиэтанол, поскольку эти компоненты имеют широкий спектр антисептической активности и применяются для местного и наружного применения, в связи с чем было выдвинуто предположение о возможности эффективного лечения заболеваний ЛОР-органов и носоглотки составом на их основе.
Для обеспечения противовоспалительного и анальгетического эффекта в состав комбинации вводится нестероидный противовоспалительный компонент, применимый, в частности, для лечения заболевания ЛОР-органов, включая, но не ограничиваясь, холина салицилат, бензидамин, флурбипрофен, салициловую кислоту и ее производные.
Авторами настоящей фармацевтической комбинации были отобраны три НПВС, поскольку они показывают наилучший терапевтический эффект в комплексе с октенидина гидрохлоридом и феноксиэтанолом и не проявляют побочных эффектов при лечении заболеваний ЛОР-органов и ротоглотки.
Бензидамин - это нестероидное противовоспалительное средство из группы индазолов для наружного (3-5 мас. %) и местного (0,15-0,3 мас. %) применения. Механизм действия компонента связан с ингибированием цитокинов, таким образом, частота системных побочных эффектов для него значительно ниже по сравнению с НПВС, ингибирующими циклооксигеназы 1 и 2 (ЦОГ 1 и ЦОГ 2), однако его анельгезирующее действие менее выраженно, чем для ингибиторов ЦОГ. Местно препараты с бензидамином применяют для лечения ЛОР заболеваний горла и ротоглотки, а также для лечения и профилактики воспалительных заболеваний ротовой полости (гингивиты, стоматиты).
Холина салицилат является НПВС из группы производных салициловой кислоты, неселективным ингибитором циклооксигеназы 1 и 2. Обладает умеренным противогрибковым и/или антибактериальным действием, в зависимости от рН препарата. Терапевтические дозы холина салицилата достаточно велики: он применяется орально в виде капсул и таблеток в дозе от 435 до 870 мг каждые 4 часа для купирования мышечной и суставной боли и воспаления. В концентрации 8,7 мас. % используется в виде стоматологического геля для снятия воспаления при прорезывании зубов, лечения стоматитов и гингивитов, а также в виде 0,5 мас. % раствора в комбинации с антимикробными компонентами для лечения инфекционных и воспалительных заболеваний горла, ротоглотки, ротовой полости.
Флурбипрофен - НПВС, производное пропионовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы 1 и 2. Применяется, в основном, перорально в дозах от 150 до 300 мг/день для лечения воспаления и боли в мышцах и суставах и в дозах 8,75 мг для лечения заболеваний горла и ротовой полости в виде пастилок для рассасывания или раствора для полоскания, а также спрея для местного применения. Известно также применение 0,03% раствора флурбипрофена в офтальмохирургии для подавления воспалительных процессов до и после операций на глазу.
Вспомогательные и действующие вещества могут (необязательно) находиться в водном растворе либо препарат может не содержать в составе воды.
Дополнительно в состав препарата могут быть включены подходящие солюбилизаторы, эмоленты, стабилизаторы, пенообразователи, регуляторы тоничности (осмотически активные компоненты), корректоры рН или компоненты буферной смеси, корректоры вязкости, консерванты, электролиты, комплексообразователи, антиоксиданты, ароматизаторы или отдушки, подсластители и корректоры вкуса, красители и иные вспомогательные ингредиенты.
Выбор вспомогательных компонентов был обусловлен тем, что, во-первых, решалась техническая проблема разработки трехкомпонентной жидкой (водной) комбинации активных компонентов с различной растворимостью (требовалось введение вспомогательного компонента с солюбилизирующими свойствами).
Во-вторых, необходимо было добиться значения рН, при котором комбинация будет стабильна.
В-третьих, требовалось достичь определенной осмоляльности с учетом свойств комбинации (до 400 мОсм/кг для изотонической концентрации, комфортной для применения либо свыше 400 мОсм/кг для получения гипертонического раствора, способствующего снижению отечности в месте воспаления).
В-четвертых, требовалось ингибировать процесс окисления активных ингредиентов в растворе в процессе хранения.
В-пятых, требовалась регулировка вязкости раствора для обеспечения более длительного контакта с обрабатываемой поверхностью ЛОР-органов и ротоглотки.
И наконец, необходимостью улучшения органолептических свойств комбинации (введение в состав ароматизаторов и отдушек, подсластителей, красителей, разрешенных к применению в пищу и в производстве лекарственных препаратов).
Предлагаемый состав жидкой фармацевтической композиции является оптимальным, с учетом заявленных требований, найден экспериментально и позволяет получить высокоэффективную при лечении ЛОР-органов и носоглотки жидкую лекарственную форму.
Неожиданно было установлено, что применение комбинированного препарата на основе антисептических и противовоспалительных компонентов позволяет ускорить терапию заболеваний ЛОР-органов и верхних дыхательных путей, поскольку компоненты обладают синергетическим действием в отношении ряда патогенов.
Кроме ускорения терапевтического эффекта синергетическое взаимодействие активных веществ позволяет снизить концентрацию феноксиэтанола в растворе без потери эффективности в сравнении с прототипом, поскольку именно наличие феноксиэтанола определяет недостатки препарата «Октенисепт», препятствующие его применению для лечения ЛОР-органов (раздражение, кровоточивость, усиление отека, ощущение сухости и жжения при использовании на слизистых оболочках ЛОР-органов).
Таким образом, введение НПВС, предложенных авторским коллективом технического решения, в состав препарата на основе октенидина и феноксиэтанола, позволяет снизить концентрацию феноксиэтанола до 4 раз и таким образом значительно уменьшить или вообще исключить интенсивность указанных нежелательных явлений, что, в свою очередь, позволяет применять разработанный состав для лечения ЛОР-органов.
Технический результат предлагаемого технического решения заключается в создании нового состава фармацевтической комбинации на основе антисептиков для местного или наружного применения в форме раствора, спрея и геля, и нестероидного противовоспалительного средства, обладающего следующими свойствами:
широкий спектр антимикробного действия, фунгицидная и вирулицидная активность, отсутствие развития резистентности микроорганизмов к действующим веществам;
противовоспалительная активность, быстрый анальгетический эффект, ускорение заживления пораженных поверхностей;
отсутствие токсического действия, безопасность, эффективность.
К основным возбудителям инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов и полости рта относят условные патогены Staphylococcus aureus, дрожжеподобные грибы рода Candida, Escherichia coli, а также патогенные микроорганизмы - Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pyogenes, Klebsiella spp и другие.
Исследование эффективности октенидина в отношении Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa проводили с использованием количественного суспензионного теста и штаммов Staphylococcus aureus АТСС 6538 и Pseudomonas aeruginosa АТСС 15442 в качестве тест-штаммов. Логарифмическое уменьшение числа микроорганизмов более 5 логарифмических шагов получено с 0,2 мас. % раствором октенидин дигидрохлорида (водный раствор) в течение 5 секунд (0.15 мас. % октенидин дигидрохлорида: 15 секунд, 0.1 мас. % октенидин дигидрохлорида: 30 секунд). В отношении Pseudomonas aeruginosa требовалось время контакта 30 секунд для 0.15% и 0.10% растворов октенидин дигидрохлорида для достижения логарифмического уменьшения числа микроорганизмов.
Антибиотическую активность октенидина в отношении других бактериальных штаммов и дерматофитов проводили с помощью метода серийных разведений и метода диффузии в агар in vitro. Октенидин дигидрохлорид был наиболее эффективен в отношении Staphylococcus aureus (МИК 1 мг/л), минимальная ингибирующая концентрация (МИК) для Streptococcus faecium, Е. coli, Klebsiella, pneumoniae, С. albicans, Trichophyton mentagrophytes, Microsporum gypseum и Epidermophyton floccosum была рассчитана как 10 мг/л, в то время как для Proteus mirabilis и Pseudomonas aeruginosa МИК составила 50 мг/л в ходе метода серийных разведений. При проведении метода диффузии в агар октенидина дигидрохлорид был эффективен в отношении Trichophyton mentagrophytes и Microsporum gypseum. В качественном суспензионном тесте Proteus mirabilis был устойчив к октенидину, а 0,005 мас. % раствор требовал времени контакта более чем 60 минут.Для ингибирования роста в течение 2.5 минут концентрации октенидина должны были находиться в диапазоне от 0,01 мас. % (С.albicans) до 0,05 мас. % (Proteus mirabilis).
Таким образом, выраженная антимикробная активность октенидина в отношении большинства тест-микроорганизмов наблюдается уже в концентрациях 50 мг/л или 0,005 мас. %. В концентрациях свыше 0,05 мас. % (0,5 мг/мл) октенидин обладает антимикробной активностью в отношении всех исследованных тест-штаммов, а следовательно, эффективен в качестве антисептика широкого спектра действия.
Для выражения концентрации раствора в предложенном техническом решении используется массовая концентрация (мас. %), представляющая собой соотношение масс растворенного вещества к массе раствора в процентах. В процессе исследования предложенного технического решения также использовалась массовая концентрация (мг/мл), равная отношению массы растворенного вещества к объему раствора.
В рамках оценки спектра действия октенидина были дополнительно проведены исследования его противовирусной активности суспензионным методом в отношении вирусов гриппа A/PR/8/34(H1N1), A/Aichi/2/68(H3N2), B/Florida/04/06, B/Malaysia/2506/04, вируса парагриппа III v2932, аденовируса человека 5 типа Аденоид 75, респираторно-синцитиального вируса А2, коронавируса человека ОС43 на клетках Нер-2 эпидемоидной карцинома гортани человека и А549 карциномы легкого человека.
К вируссодержащей суспензии добавляли тестируемое средство в соотношении 1:9 (1 объем вируса и 9 объемов средства) без белковой и с белковой нагрузкой (с добавлением 40% инактивированной СКРС). Полученную смесь (с сывороткой и без нее) выдерживали при комнатной температуре (20±2)°С в течение 15, 30, 60 мин, нейтрализовали 60-80% СКРС, инактивированной при 56°С в течение 30 мин, в соотношении 1:1 (1 объем смеси и 1 объем нейтрализатора). Далее пробу с нейтрализатором встряхивали в течение 5-10 мин и использовали для определения тест-вируса в чувствительной культуре клеток.
В качестве отрицательного контроля использовали смесь вируса и поддерживающей среды в соотношении 1:9 без белковой нагрузки и с белковой нагрузкой (с добавлением 40% инактивированной СКРС).
Титр вируса рассчитывали по методу Рида и Менча и выражали в 50% тканевых инфекционных дозах (ТИД50) на 200 мкл объема.
Для всех исследованных вирусов применение препарата в течение 60 минут приводило к полному (до 0 1g ТИД50) либо к достаточному (4 1g ТИД50) снижению вирусного титра.
Таким образом, можно сделать вывод об эффективном ингибировании широкого спектра вирусов гриппа и ОРЗ с помощью 1 мас. % раствора октенидина.
В количественном суспензионном тесте без протеиновой нагрузки феноксиэтанол (2.0 мас. %) практически не показал эффективность в отношении Staphylococcus aureus АТСС 6538 и Pseudomonas aeruginosa АТСС 15442, при этом в ходе качественного суспензионного теста отмечено ингибирование роста Е. coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis и Candida albicans в течение 5 минут времени контакта, в то время, как ингибирование роста Staphylococcus aureus наблюдается при времени контакта 10 минут. При использовании метода хлопчато-бумажного носителя рост Е. coli и Proteus mirabilis был ингибирован 2 мас. % раствором в течение 5 минут, в то время как более длительное время контакта требовалось для Pseudomonas aeruginosa (15 минут) и Candida albicans (60 минут), рост Staphylococcus aureus остался без изменений под действием 2.5 мас. % феноксиэтанола (120 минут). Рост грибов Mycobacterium terrae был ингибирован 2.5 мас. % феноксиэтанолом в течение 15 минут (2 мас. %: 30 минут).
Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) феноксиэтанола в отношении Staphylococcus aureus АТСС 6538, Escherichia coli АТСС 11229, Proteus mirabilis АТСС 14153 и Pseudomonas aeruginosa АТСС 15422, а также в отношении грибов Candida albicans АТСС 10231 и Trichophyton mentagrophytes в методе серийных разведений через три дня культивации при 37°С (Trichophyton mentagrophytes: 4 дня, 28°С) были рассчитаны как 0,5 мас. % для Candida albicans и Trichophyton mentagrophytes, в то время, как отмечается отсутствие ингибирования в отношении всех прочих протестированных бактерий.
В ходе in vitro-исследований феноксиэтанол был не эффективен в отношении тестированных бактерий Staphylococcus aureus АТСС 6538 и Pseudomonas aeruginosa АТСС 15442, однако показал антисептическую эффективность в отношении грибов Candida albicans и Trichophyton mentagrophytes с МИК 0,5 мас. %.
В исследовании эффективности комбинации 2 мас. % феноксиэтанола и 0,1 мас. % октенидина с использованием количественного суспензионного теста (без белковой нагрузки) и тестовых организмов Staphylococcus aureus АТСС 6538 и Pseudomonas aeruginosa АТСС 15442, октенидин, который использовался в виде 75% разведения, показал через 60 секунд времени контакта, средний логарифм уменьшения концентрации микроорганизмов >5.0 (Staphylococcus aureus). Тестовые растворы без феноксиэтанола или без октенидина в виде 75% разведения показали средний логарифм уменьшения концентрации микроорганизмов 3.4 через 60 секунд времени контакта (без феноксиэтанола) и отсутствие снижения числа микроорганизмов при любом времени контакта (без октенидина) для Staphylococcus aureus. Подобные результаты были получены с тестовым организмом Pseudomonas aeruginosa, однако синергизм обеих активных субстанций был не так ярко выражен, как в отношении тест- организма Staphylococcus aureus, так как феноксиэтанол демонстрирует относительно более высокую эффективность в отношении грам-отрицательных бактерий. Комбинация октенидина и феноксиэтанола в различных разведениях, если сравнивать ее эффективность с эффективностью отдельно взятых этих веществ в идентичных концентрациях, показывает более высокое снижение числа микроорганизмов Staphylococcus aureus АТСС 6538 и Pseudomonas aeruginosa АТСС 15442, превышающее 5 логарифмических шагов в количественном суспензионном тесте.
Низкая концентрация действующих веществ - 0,05 мас. % октенидина и 0,5 мас. % феноксиэтанола проявляет бактерицидный эффект в отношении обеих тестируемых бактерий в течение 15 секунд.
Таким образом, при одновременном присутствии в препарате феноксиэтанола и октенидина широкий спектр действия октенидина несколько увеличивается с введением феноксиэтанола в состав, при этом время воздействия на микроорганизмы значительно сокращается.
Оптимальная концентрация октенидина гидрохлорида, терапевтически эффективное количество, в фармацевтической комбинации была определена методом серийных разведений с учетом обеспечения фунгистатической и бактериостатической концентрации (МИК) как и биоцидной и фунгицидной концентраций (МБК) в отношении Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus mirabilis и Candida albicans.
Оптимальная концентрация феноксиэтанола, терапевтически эффективное количество, в фармацевтической комбинации также была выбрана методом серийных разведений с учетом обеспечения фунгистатической и бактериостатической концентрации (МИК) как и биоцидной и фунгицидной концентраций (МБК) с учетом минимальной концентрации, которая привносит свой вклад в антимикробную активность комбинации в отношении Escherichia coli и Candida albicans.
Оптимальная концентрация НПВС, терапевтически эффективное количество, в фармацевтической комбинации была предложена авторами на основании их опыта разработки лекарственных средств по проценту ввода исследуемых субстанций в препаратах, применяемых для лечения воспалительных заболеваний ЛОР-органов.
Для целей предложенного технического решения термин «терапевтически эффективное количество» означает количество активного вещества, которое лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, или ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или предупреждает или задерживает наступление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, изложенного в данном описании.
Эффективность противовоспалительных компонентов, вводимых в состав фармацевтической комбинации оценивалась на основании данных по применению препаратов на их основе.
Бензидамин является ингибитором цитокинов, стабилизирует клеточные мембраны, ингибирует циклооксигеназу, угнетает синтез простогландинов, отвечающих за процесс воспаления. Дополнительно обладает антисептической активностью в отношении ряда бактерий, в т.ч. Gardnerella vaginalis.
Легко проходит через слизистые оболочки, быстро проникает в воспаленные ткани. Выводится в виде метаболитов почками и кишечником.
Бензидамин широко применяется для лечения воспалительных состояний ротовой полости и горла: фарингита, афтозных язв, гингивита, стоматита, тонзиллита, посттонзиллэктомических состояний; воспаления слизистой оболочки полости рта после лучевой и химиотерапии, хирургических вмешательств; грибковых и трихомонадных инфекций.
Совместим с местными антисептическими препаратами из группы ЧАС, ароматических аминов, в частности, хлоргексидина и цетилпиридина хлорида. Обладает низким системным действием при местном применении.
Холина салицилат не избирательно нгибирует циклооксигеназу ЦОГ-1 и ЦОГ-2, снижает синтез простогландинов. После приема внутрь Cmax в плазме определяется через 30 мин. При нанесении на слизистые оболочки хорошо всасывается.
Холина салицилат применяется в виде капель ушных для лечения наружного отита, среднего отита; для растворения ушной серы, а также в виде геля стоматологического для лечения инфекционно-воспалительные, язвенно-некротические, трофические поражения слизистой оболочки рта, носа и глотки, афтозный стоматит, боль при прорезывании зубов у детей, повреждения слизистой оболочки полости рта при ношении зубных протезов.
Совместим с местными антисептическими препаратами из группы ЧАС и родственных соединений, в частности, цеталкония хлоридом. Обладает низким системным действием при местном применении.
Флурбипрофен - это производное пропионовой кислоты, неизбирательно ингибирует обе изоформы циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), блокирует реакции арахидонового каскада и нарушает синтез простагландинов и тромбоксана А2.
Используется в виде таблеток для рассасывания, а также лекарственных форм для перорального приема и спреев для местного применения. Показана эффективность флурбипрофена в различных лекарственных формах при следующих заболеваниях и состояниях: мигрень, зубная и головная боль, альгодисменорея, травмы, ожоги; для облегчения боли в горле при инфекционно-воспалительных заболеваниях полости рта и глотки (в качестве симптоматического средства).
Совместим с местными антисептическими препаратами из группы ЧАС и родственных соединений, в частности, цетилпиридиния хлоридом. Обладает низким системным действием при местном применении.
Оценку эффективности и безопасности фармацевтической комбинации проводили методом серийных разведений со определением минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и минимальной биоцидной концентрации (МБК) в отношении Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus mirabilis и Candida albicans.
Для оценки сравнительной эффективности применения композиций «феноксиэтанол + октенидин + НПВС» и одновременного применения антисептического раствора «октенидин + феноксиэтанол» и раствора НПВС были приготовлены 3 типа растворов:
№1. Раствор октенидина с феноксиэтанолом 1 мг/мл + 20 мг/мл: концентрация соответствует представленным на рынке препаратам «Октенисепт» и «МестаМидин сенс»;
№2. Раствор НПВС в концентрации, соответствующей зарегистрированным монокомпонентным препаратам:
№2.1 Раствор бензидамина 3 мг/мл;
№2.2 Раствор флурбипрофена 16,2 мг/мл;
№2.3 Раствор холина салицилата 15 мг/мл
№3. Растворы №№3.1-3.3 октенидина с феноксиэтанолом и НПВС в концентрациях, соответствующих раствору 1 и растворам №№2.1-2.3.
Концентрации вспомогательных компонентов варьировались в пределах рекомендованных Handbook of Pharmaceutical Excipients, данных по безопасности ингредиентов и рекомендуемым процентам ввода согласно информации производителя компонентов с учетом вариабельности количеств, необходимых для растворения и стабилизации компонентов в растворе.
Сводная таблица составов растворов приведена в таблице 1:
Эффективность испытуемых растворов оценивали методом серийных разведений со определением минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и минимальной биоцидной концентрации (МБК) в отношении Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus mirabilis и Candida albicans.
Результаты испытаний приведены в таблицах 3 и 4. Для составов №1 и №№3.1-3.3 МИК и МБК приведены в пересчете на феноксиэтанол.
Как видно из таблиц 2 и 3, несмотря на невысокую эффективность растворов НПВС в отношении тест-микроорганизмов, при совместном присутствии в растворе с антимикробными компонентами испытуемые НПВС демонстрировали синергетический эффект в отношении грибов Candida albicans и энтеробактерии Escherichia coli. На основании полученных данных было предположено, что данный синергетический эффект позволяет снизить концентрацию феноксиэтанола (антисептического компонента).
Поскольку октенидин обладает более широким спектром антимикробного действия, а также противовирусной активностью, возможное снижение содержания этого компонента не рассматривалось. Для оценки возможности снижения концентрации феноксиэтанола в составах с НПВС были приготовлены растворы №№4.1-4.3, 5.1-5.3 и 6.1-6.3. Составы растворов приведены в таблице 5.
Аналогично растворам №1-3 были проведены испытания на эффективность методом серийных разведений. Результаты испытаний приведены в таблицах 5 и 6 в пересчете на феноксиэтанол.
Как видно из таблиц 5-6, исследования in vitro подтверждают синергетический эффект НПВС и антисептического раствора феноксиэтанола с октенидином в отношении Candida albicans и Escherichia coli. Для различных НПВС, таким образом, можно снизить концентрацию феноксиэтанола, а следовательно, и общую нагрузку на организм пациента, без потери эффективности в сравнении с раствором без НПВС до следующих значений:
1. При добавлении бензидамина - до 5 мг/мл;
2. При добавлении флурбипрофена - до 10 мг/мл;
3. При добавлении холина салицилата - до 15 мг/мл.
Поскольку для обеспечения противовоспалительного эффекта необходимо проникновение НПВС в клетки воспаленного эпителия, с целью оценки высвобождения и проникновения НПВС согласно изобретению через слизистую были проведены сравнительные тестирования модельных растворов состава М-1, М-2 и М-3 (составы НПВС без октенидина и феноксиэтанола), и составов М-4, М-5, М-6 (составы с НПВС, октенидином и феноксиэтанолом).
Сравнительное тестирование высвобождения и проникновения НПВС из растворов проводили с применением горизонтальной диффузионной ячейки объемом 12 мл на 6-местном аппарате с твердотельным нагревателем типа DHC-6TA производства Logan Industries, США, через комбинированную синтетическую многослойную мембрану типа Strat М диаметром 25 мм и толщиной 2 мм, моделирующую проницаемость слизистой оболочки человека.
Методика испытания использовалась следующая. Фланцы диффузионных ячеек закрывают мембраной и плотно герметизируют с помощью уплотнительного колпачка. Внутреннюю камеру ячеек заполняют физиологическим раствором с рН 7,4, избегая попадания пузырьков воздуха. В донорскую камеру ячеек вносят модельные растворы №№М-1 - М-6. Устанавливают все ячейки в термостат, устанавливают температуру 37°С (естественная температура поверхности слизистых оболочек) и оставляют на экспозицию в течение 4 часов с отбором проб из внутренней камеры 1 раз в час и последующим контролем количественного содержания соответствующих НПВС в пробах методом ВЭЖХ, как описано в монографиях ЕР 10.0 на бензидамин, флурбипрофен и DMF производителя на холина салицилат.
Распределение НПВС в мас. % от заявленной дозы в течение 4 часов для модельных составов №№М-1 - М-6 приведено на графике Фиг. 1.
Согласно полученным данным, в составах М-4 - М6, содержащих антимикробные компоненты (октенидин и феноксиэтанол) наблюдается более быстрое высвобождение НПВС в сравнении с чистыми составами НПВС (М-1 - М-3).
Системное воздействие октенидина, феноксиэтанола, бензидамина, холина салицилата и флурбипрофена после местного применения незначительно.
Таким образом, вероятность системных эффектов, связанных либо с фармакодинамикой, либо с токсикологией, можно считать незначительной. В дополнение к этому, продолжительный опыт клинического применения препаратов с октенидином и феноксиэтанолом, бензидамина, холина салицилата и флурбипрофена в качестве местных дезинфицирующих и противовоспалительных средств не подтверждает наличие негативных воздействий на жизненно важные функции. В соответствии с разработанной Международной конференцией по гармонизации (ICH) трехсторонней Директивой "Исследования фармакологии безопасности фармацевтических препаратов для человека" "исследования фармакологии безопасности могут быть необязательными для местно применяющихся препаратов, когда фармакологические свойства тестируемой субстанции характеризуются положительно и если системное присутствие или распределение в другие органы и ткани определяется как незначительное." Препараты октенидина, феноксиэтанола, бензиамина, холина салицилата и флурбипрофена для местного применения удовлетворяют этим требованиям и дополнительные исследования фармакологии безопасности можно считать необязательными.
Заявляемый набор компонентов является оптимальным, найден экспериментально и обеспечивает стабильность препарата в течение не менее 2 лет. Благодаря заявленному соотношению компонентов, фармацевтическая композиция сохраняет физико-химическую стабильность, а в частных вариантах предложенной композиции также микробиологическую стабильность даже при многократном применении препарата.
Краткое описание чертежей
На Фиг. 1 представлены результаты сравнительного исследования по высвобождению НПВС из составов, содержащих октенидин и феноксиэтанол и без добавления данных компонентов, показана сравнительная динамика проникновения НПВС (1-бензидамин, 2-флурбипрофен, 3-холина салицилат) через слизистую в присутствии октенидина и феноксиэтанола (М-4, М-5, М-6) ив отсутствии данных компонентов (М-1, М-2, М-3).
Осуществление изобретения
Далее приводятся примеры осуществления предлагаемого технического решения, которые его иллюстрируют, но не охватывают все возможные варианты его осуществления. Специалисту в данной области техники понятно, что возможны и другие частные варианты осуществления изобретения, включающие иные жидкие фармацевтические комбинации в соответствии с предложенным техническим решением, не описанные в настоящих примерах (растворы для распыления в полости рта, спреи и т.д.).
Для получения предложенной жидкой фармацевтической композиции берут следующие компоненты.
1. Октенидина гидрохлорид
N,N'-(1,10-декандиил-ди-1-[4Н]-пиридинил-4-илиден)-бис-(1-октанамина) дигидрохлорид, CAS: 70775-75-6
2. Феноксиэтанол
2-феноксиэтанол / 2-Phenoxyethanol, CAS: 122-99-6
3. Бензидамин
3-(1-бензил-1 Н-индазол~3~илокси)~NN-диметилпропиламин гидрохлорид., CAS: 642-72-8 (бензидамин); 732-69-4. (бензидамина гидрохлорид)
4. Холина салицилат.
2-Гидроксиэтил)триметиламмония салицилат, CAS: 2016-36-6
5. Флурбипрофен
(2RS)-2-(2-фторобифенил-4-ил)-пропановая кислота), CAS: 5104-49-4
Предлагаемую жидкую фармацевтическую композицию получают следующим образом:
Пример 1
Для получения 100 мл жидкой композиции берут следующие компоненты:
Октенидина гидрохлорид | 0,1 г |
Феноксиэтанол | 1,0 г |
Флурбипрофен | 1,5 г |
Кокамидопропилбетаин | 0,5 г |
Глицерол | 2,5 г |
Натрия D-глюконат | 0,7 г |
Натрия гидроксид | 0,2 г |
Лимонная кислота | 0,1 г |
Вода для инъекций | до 100 мл |
В реактор, оснащенный мешалкой, загружают воду для инъекций или воду очищенную с температурой 25±5°С. Добавляют навески натрия гидроксида, кокамидопропилбетаина, глицерола и натрия D-глюконата и перемешивают в течение 15-20 минут до полного растворения. В полученный раствор вносят навеску флурбипрофена и феноксиэтанола, перемешивают в течение 15-20 минут до полного растворения. Вносят навеску лимонной кислоты, растворяют в течение 5 минут при перемешивании, затем загружают навеску октенидина гидрохлорида и перемешивают в течение 6 часов до получения однородного раствора.
Пример 2.
Для получения 100 мл жидкой композиции берут следующие компоненты:
Октенидина гидрохлорид | 0,1 г |
Феноксиэтанол | 0,5 г |
Бензидамин | 0,3 г |
Кокамидопропилбетаин | 0,3 г |
Глицерол | 5,0 г |
Натрия D-глюконат | 0,4 г |
Вода для инъекций | до 100 мл |
В реактор, оснащенный мешалкой, загружают воду для инъекций или воду очищенную с температурой 25±5°С. Добавляют навески кокамидопропилбетаина, бензидамина, глицерола и натрия D-глюконата и перемешивают в течение 15-20 минут до полного растворения. В полученный раствор вносят навеску феноксиэтанола и октенидина гидрохлорида и перемешивают в течение 2 часов до получения однородного раствора.
Пример 3.
Для получения 100 мл жидкой композиции берут следующие компоненты:
Октенидина гидрохлорид | 0,1 г |
Феноксиэтанол | 0,5 г |
Холина салицилат | 0,5 г |
Кокамидопропилбетаин | 0,5 г |
Глицерол | 7,0 г |
Натрия D-глюконат | 0,6 г |
Вода для инъекций | до 100 мл |
В реактор, оснащенный мешалкой, загружают воду для инъекций или воду очищенную с температурой 25±5°С. Добавляют навески кокамидопропилбетаина, глицерола и холина салицилата и перемешивают в течение 15-20 минут до полного растворения. В полученный раствор вносят навеску натрия D-глюконата, феноксиэтанола и октенидина гидрохлорида и перемешивают в течение 4 часов до получения однородного раствора.
Пример 4
Другие варианты составов, согласно предложенному техническому решению представлены в таблице 8.
Для получения 100 мл жидкой композиции берут следующие компоненты:
Октенидина гидрохлорид | 0,05-0,2 г |
Феноксиэтанол | 0,5-1,5 г |
Бензидамин или Флурбипрофен или | |
Холина салицилат | 0,3-1,5 г |
Кокамидопропилбетаин | 0,3-0,5 г |
Глицерол | 2,5-7,0 г |
Натрия D-глюконат | 0,4-0,7 г |
Сукралоза | 0-5 г |
Ароматизатор мятный | 0-3 г |
Гидроксид натрия | 0-0,2 г |
Лимонная кислота | 0-0,1 |
Вода для инъекций | до 100 мл |
Пример 5
Разработанную жидкую комбинацию применяют следующим образом:
• Орошение ротовой полости с помощью спрей-дозатора при инфекционно-воспалительных заболеваниях горла, глотки и ротовой полости.
• Полоскание ротовой полости и полости глотки раствором в неразведенном или в разбавленном питьевой водой виде при инфекционно-воспалительных заболеваниях десен, ротовой полости, гортани, глотки.
• Обработка ротовой полости детям с 3 лет с помощью тампона, смоченного раствором препарата при инфекционно-воспалительных заболеваниях десен, ротовой полости, гортани, глотки.
Противопоказаниями к приему могут быть: Гиперчувствительность к компонентам препарата.
Применение при беременности и грудном вскармливании допускается после консультации с врачом, если ожидаемая польза для матери не превышает риск для плода или ребенка.
Способ применения и дозы разработанной композиции следующие.
• Орошение ротовой полости с помощью спрей-дозатора: по 1-2 дозы 3-4 раза в сутки.
• Полоскание ротовой полости и полости глотки: по 10-20 мл взрослым и детям старше 14 лет или 5-7 мл детям 7-14 лет препарата в течение 20 секунд. При воспалительных заболеваниях десен - до 60 секунд. Допускается разведение препарата в пропорции 1:1 с питьевой водой.
• Обработка ротовой полости тампоном, обильно смоченным препаратом, детям с 3 лет: по 3-5 мл 3-4 раза в сутки.
Длительность терапии составляет от 4 до 7 дней в зависимости от сроков наступления ремиссии. В любом случае длительность применения не должна превышать 14 дней.
Таким образом, новое лекарственное средство в жидкой форме, удачно сочетающее активные вещества со вспомогательными веществами, обеспечивает создание стабильной композиции октенидина гидрохлорида, феноксиэтанола и НПВС, направленной на получение быстрого терапевтического эффекта при лечении заболеваний ЛОР-органов и ротоглотки.
Claims (11)
1. Жидкая фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным, антисептическим и обезболивающим действием для профилактики и лечения ЛОР-органов и носоглотки, содержащая октенидина гидрохлорид, противовоспалительное средство, выбранное из бензидамина, флурбипрофена или холина салицилата, и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%:
2. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит гидроксид натрия и лимонную кислоту при следующем соотношении компонентов, мас.%:
3. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит сукралозу при следующем соотношении компонентов, мас.%:
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что дополнительно содержит ароматизатор мятный при следующем соотношении компонентов, мас.%:
5. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что флурбипрофен взят в форме основания, сольвата или фармацевтически приемлемой соли.
6. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что бензидамин взят в форме основания, сольвата или фармацевтически приемлемой соли.
7. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что применяется для профилактики и лечения инфекционных заболеваний ЛОР-органов, местного лечения заболеваний и воспалительных процессов полости рта и глотки, ангины, острого и хронического тонзиллита, фарингита, ларингита, гингивита, стоматита, пародонтита, афты и боли при прорезывании зубов, послеоперационного ухода за полостью рта.
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021132933A RU2021132933A (ru) | 2022-06-14 |
RU2798918C2 true RU2798918C2 (ru) | 2023-06-28 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006029255A2 (en) * | 2004-09-07 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | Cationic antiseptic compositions and methods of use |
EA011020B1 (ru) * | 2007-04-06 | 2008-12-30 | Закрытое Акционерное Общество "Беласептика" | Антисептическое лекарственное средство |
RU2380084C1 (ru) * | 2005-12-21 | 2010-01-27 | Колгейт-Палмолив Компани | Композиции для ухода за полостью рта, содержащие прополис |
RU2655808C2 (ru) * | 2016-10-11 | 2018-05-29 | Закрытое Акционерное Общество "Биологические Исследования И Системы" (Зао "Бис") | Фармацевтическая комбинированная композиция для местного и наружного применения на основе бактериолитического и протеолитического комплекса ферментов |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006029255A2 (en) * | 2004-09-07 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | Cationic antiseptic compositions and methods of use |
RU2380084C1 (ru) * | 2005-12-21 | 2010-01-27 | Колгейт-Палмолив Компани | Композиции для ухода за полостью рта, содержащие прополис |
EA011020B1 (ru) * | 2007-04-06 | 2008-12-30 | Закрытое Акционерное Общество "Беласептика" | Антисептическое лекарственное средство |
RU2655808C2 (ru) * | 2016-10-11 | 2018-05-29 | Закрытое Акционерное Общество "Биологические Исследования И Системы" (Зао "Бис") | Фармацевтическая комбинированная композиция для местного и наружного применения на основе бактериолитического и протеолитического комплекса ферментов |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6709681B2 (en) | Acidified nitrite as an antimicrobial agent | |
US9962347B2 (en) | Broad spectrum pharmacological composition for treatment of various infections and diseases and methods of use | |
Lam et al. | Can the tea tree oil (Australian native plant: Melaleuca alternifolia Cheel) be an alternative treatment for human demodicosis on skin? | |
DE60219314T2 (de) | Halogenhaltige zusammensetzung, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
US11925612B2 (en) | Bactericidal and virucidal pharmaceutical composition | |
US20170333339A1 (en) | Antifungal compositions for thetreatmentof skin and nails | |
US8431601B2 (en) | Topical compositions comprising telmesteine for treating dermatological disorders | |
RU2388468C2 (ru) | Способ диффузии молекул, не растворимых в водной среде, и композиция для осуществления этого способа | |
JP2804846B2 (ja) | 新規な皮膚疾患用医薬組成物 | |
US5036095A (en) | Therapeutic use of DMDM Hydantoin | |
RU2798918C2 (ru) | Жидкая фармацевтическая комбинация октенидина гидрохлорида, феноксиэтанола и нестероидного противовоспалительного агента | |
JP2777148B2 (ja) | 少なくとも1種の単細胞生物を阻害し,又は破壊する,弗素F▲上−▼及びリチウムLi▲上+▼を含む組成物 | |
US20180008712A1 (en) | Oral topical aqueous pharmaceutical compositions of flurbiprofen and dexpanthenol | |
RU2604575C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний местного применения и способ ее получения и применения | |
US9155709B1 (en) | Buffered hydroalcoholic povidone iodine composition and method | |
RU2659418C1 (ru) | Антибактериальная композиция для доставки Грамицидина С к очагу местного воспаления, способ приготовления антибактериальной композиции для доставки Грамицидина С к очагу местного воспаления, способ доставки Грамицидина С к очагу местного воспаления | |
EP2698149B1 (en) | Topical Aqueous Pharmaceutical Compositions of Flurbiprofen and Chlorhexidine | |
RU2783649C2 (ru) | Жидкая фармацевтическая композиция нафтифина | |
RU2779613C2 (ru) | Средство для приготовления противомикробного лечебного раствора (варианты), способ организации средства для приготовления противомикробного лечебного раствора (варианты) | |
KR20190039735A (ko) | 주사비의 치료 또는 예방을 위한 조성물 및 이의 용도 | |
EA046414B1 (ru) | Средство для приготовления антибактериального лечебного раствора (варианты), способ организации средства для приготовления антибактериального лечебного раствора (варианты) | |
Zachar | Inhalation Formulation & Dosage of PVP Iodine for Respiratory Infections Treatment | |
US20120107419A1 (en) | Oral rinse formulation and method of use | |
RU2074710C1 (ru) | Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек различной этиологии | |
RU2592201C1 (ru) | Средство, обладающее иммуномодулирующей и противовирусной активностью |