DE60219314T2

DE60219314T2 - Halogenhaltige zusammensetzung, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

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Publication number: DE60219314T2
Application number: DE60219314T
Authority: DE
Inventors: Arnaud Mainnemare
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2001-01-23
Filing date: 2002-01-16
Publication date: 2008-01-03
Anticipated expiration: 2022-01-17
Also published as: EP1401422A2; ES2284837T3; US7879366B2; JP2013189477A; JP2004519462A; FR2819723B1; US20110091578A1; EP1401422B1; WO2002058692A2; US8709498B2; AU2002231889A1; US20090022815A1; DK1401422T3; DE60219314D1; PT1401422E; ATE358474T1; WO2002058692A3; JP2010174050A; US20040022871A1; CY1106704T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Gemisch auf der Basis halogenierter Verbindungen zur Behandlung von viralen, bakteriellen, parasitären, Pilz- oder durch nicht konventionelle übertragbare Erreger (Agents Transmissibles Non Conventionnels, ATNC) hervorgerufene Infektionen, aber auch von chronischen, progressiven oder akuten Entzündungen, für immuno-modulierende und/oder die Gewebevernarbung stimulierende Behandlungen sowie vor- und/oder per- und/oder postchirurgische Spülungen. Das erfindungsgemäße Gemisch eignet sich ganz besonders als lokales Antiseptikum.
Das erfindungsgemäße Gemisch basiert auf der Zusammenfügung zweier Typen von Wirkstoffen, einerseits eines Antiseptikums, das mindestens ein Alkalimetallhypochlorit enthält, und andererseits eines N-Halogen-Derivats von einem oder mehreren Molekül(en) aus der Familie der zwitterionischen Verbindungen und/oder der Familie der Aminosäuren.
Der Erfinder interessierte sich für die Eigenschaften der hypochlorigen Säure und der N-Chloramine und für das Verständnis der Mechanismen, die bei einer Entzündung eine Rolle spielen, um die erfindungsgemäße antiseptische Zusammensetzung zu erstellen.
1. Das Alkalimetallhypochlorit.
Alkalimetallhypochlorit und insbesondere Kaliumhypochlorit und vor allem Natriumhypochlorit (NaOCl) wird seit dem Beginn des 19. Jahrhunderts aufgrund seiner antiseptischen Eigenschaften verwendet. Ein Alkalimetallhypochlorit ist ein Alkalimetallsalz der hypochlorigen Säure (HOCl). Der Titer an aktivem Chlor von antiseptischen Lösungen, die Natriumhypochlorit enthalten, ist gleich der Summe der Konzentrationen von HOCl und OCl^– (Bloomfield & Miles, 1979). Die aktive Form von Hypochlorit, hypochlorige Säure, ist ein sehr starkes Oxidationsmittel, das eine sehr wichtige Rolle im Abwehrsystem der Säuger spielt. Es wird hauptsächlich in den polymorphonukleären Neutrophilen und Monozyten (Wright et al., 1986) während der oxidativen Atmung durch eine Reaktion zwischen Wasserstoffperoxid und Chlor unter der Einwirkung der Myeloperoxidase synthetisiert. Hypochlorige Säure ist sehr instabil und reagiert schnell, vor allem mit primären und sekundären Aminen, wodurch Chloramin-Varianten entstehen (Zgliczynski et al., 1971).
Im Cytosol von polymorphonukleären Zellen und insbesondere Neutrophilen ist eine Aminosäure, das Taurin, besonders häufig und vor allem äußerst reaktiv mit der hypochlorigen Säuren. Diese Reaktion liefert Taurinchloramin. Dieses Chloramin ist ein viel weniger toxisches und reaktives Oxidationsmittel als hypochlorige Säure und das stabilste aller Chloramine (Zgliczynski et al., 1971; Marquez und Dunford, 1994). Folglich scheint Taurin eine Rolle als wichtige Schutzsubstanz in intra- und extrazellulären Medien zu spielen, indem es die Moleküle der hypochlorigen Säure abfängt (Cantin, 1994; J. Marcinkiewicz et al., 1998). Aufgrund seiner langen Halbwertszeit können jedoch die Taurinchloramin-Moleküle von dem Ort, an dem sie erzeugt werden, über eine große Distanz transportiert werden und dort eine nicht unerhebliche Oxidations- und/oder Chlorierungswirkung ausüben (Zgliczynski et al., 1971).
Bei physiologischem pH (7,4) erfolgt die Reaktion zwischen Taurin und HOC spontan und stöchiometrische (1/1 Molkeül), wobei Taurin-N-monochloramin (TauCl) erhalten wird. Bei saurem pH liefert diese Reaktion Taurin-N-monochloramin und Taurin-N,N-dichloramin (TauCl₂). Im extrazellulären Medium sind die Moleküle, die am leichtesten mit hypochloriger Säure reagieren, Taurin und vor allem Nitrite (NO₂). Da ihre Konzentrationen dort ungefähr gleich sind, sind es im Wesentlichen die Nitrite, die HOC unter Bildung weniger toxischer Derivate als TauCl abfangen. Durch die Bildung dieser Derivate verringern die Nitrite die bakteriziden und immunologischen Eigenschaften von HOCl (J. Marcinkiewicz et al., 2000). Im intrazellulären Medium der polymorphonukleären Neutrophilen bietet sich Taurin aufgrund seiner hohen Konzentration (20 mMol/l) als Abfangsubstanz für HOCl an (J. Marcinkiewicz, 2000).
2. Die Eigenschaften von Natriumhypochlorit, hypochloriger Säure und N-Chloraminen.
a) Fähigkeit zum Auflösen von Geweben.
Es ist ebenfalls bekannt, dass Natriumhypochlorit in wässriger Lösung ätzend ist; es handelt sich um ein unspezifisches Mittel, das in der Lage ist, nekrotische Gewebe zu hydrolysieren. Diese Eigenschaft ist auf das Vorliegen von Natriumhydroxid NaOH zurückzuführen. Außer der Konzentration hängt das Auflösen von Geweben (vor allem Nekrosen) von der Oberfläche, die mit NaOCl in Kontakt kommt (Hand et al., 1978), von der Kontaktdauer und dem verwendeten Volumen der NaOCl ab (Thé et al., 1979).
Somit ist zwar eine NaOCl-Konzentration von weniger als 0,5% nicht ausreichend, um nekrotische Gewebe vollständig aufzulösen, aber diese niedrige Konzentration ist aufgrund der Tatsache der Verringerung ihrer Toxizität interessant. Diese geringe Fähigkeit zum Auflösen nekrotischer Gewebe kann durch Erwärmen der Hypochloritlösung auf 37°C kompensiert werden, wenngleich die Stabilität von NaOCl bei dieser Temperatur nicht über 24 Stunden hinausgeht.
b) Stabilität von HOCl und TauCl in wässriger Lösung.

- Natriumhypochlorit (NaOCl): Natriumhypochlorit ist ein sehr instabiles Molekül. In Konzentrationen unter 5 g/l an aktivem Chlor geht seine Stabilität nicht über 2 Wochen hinaus. Mehrere Elemente beeinflussen diese Stabilität:
• Licht: Natriumhypochlorit ist im Licht sehr empfindlich und muss durch die Verpackungsweise davor geschützt werden.
• Temperatur: NaOCl ist sehr empfindlich gegenüber Temperaturen über 30°C.
• Vorliegen von Metall oder organischen Substanzen: Eine aus HOCl hergestellte Hypochloritlösung (NaOCl + H₂O ⇔ HOCl + NaOH) wird bei den Wechselwirkungen mit der organischen Substanz verbraucht. Damit einer Hypochloritlösung wirksam ist, muss sie schnell reagieren können und in Bezug auf die Menge der organischen Substanz im Überschuss vorliegen.
• pH-Wert: Wie im Patent EP 0471129 A1 erläutert ist, kann eine Natriumhypochloritlösung bei einem pH-Wert zwischen 10 und 10,5 eine ausgezeichnete Stabilität (von mehr als 24 Monaten) ihrer Oxidationsvermögens haben.
– Taurin-N-chloramin (TauCl): Bei physiologischem pH (7,4) und bei 37°C ist das TauCl das stabilste Chloramin [die Verringerung des Oxidationsvermögens ist kleiner als 5% pro Stunden bei 37°C] (Grisham MB, Jefferson MM, Melton DF, Thomas EL – J. Biol. Chem. 1984; 259:10404-13). Wie im Patent DE 40 41 703 A1 demonstriert wird, ist jedoch in wässriger Lösung die Löslichkeit des Natriumsalzes von TauCl mit einem pH = 7-8 ausgezeichnet, aber die Stabilität seines Oxidationsvermögens schlecht: bei einem pH-Wert von 8,3 nimmt sie um etwa 30% in fünfzehn Tagen ab und verringert sich schließlich um 0,71% pro Tag (Abnahme von ~ 61% in 65 Tagen).

c) Zelltoxizität und -lebensfähigkeit.
Die Toxizität ist definiert als ein signifikanter Verlust an intrazellulären Proteinen. Dies zeigt sich in einem Verlust der Adhäsion an Substrate und durch Zellverformung.
Die Veränderungen in der Zeltlebensfähigkeit lassen sich über die mehr oder weniger irreversible Verringerung der Mitochondrienaktivität und somit der zellulären Respiration messen, die für die Energieproduktion unerlässlich ist.
Die Anfälligkeit verschiedener zellulärer Organismen gegenüber NaOCl und TauCl hängt von zahlreichen Faktoren ab:

• Vom Grad der Exposition der Zelloberfläche. So sind die Systeme, die eine zelluläre Organisation verwenden (beispielsweise im Epithel oder im Bakterienplaque) weniger anfällig (die Zellen an der Oberfläche werden zugunsten der unteren Schichten geopfert) als einzellige Systeme (Prokaryoten, mobile Zellen von Säugern oder andere einzellige Elemente).
• Vom Typ der Membran, die die intrazellulären Elemente schützt, und somit von ihrem Permeabilitätsgrad für Oxidationsmittel. Am wirksamsten sind die Proteinhüllen von Viren.
• Vom Vorliegen von Membranen, die die intrazellulären Schlüsselelemente schützen, wie DNA (Kern), Energieproduktion (Mitochondrien), Sekretionsvorgänge (Golgi-Apparat) usw. Die Prokaryoten, die darüber nicht verfügen, sind umso anfälliger.
• Von der intrazellulären Menge an Antioxidantien (wie zum Beispiel Gluthation, Taurin, Aminosäuren, Thiolgruppen usw.), die sich von einem Zelltyp zum anderen unterscheidet. Am wenigsten reich an Antioxidantien sind die Prokaryoten.
• Von der extrazellulären Menge an Antioxidantien (wie organische Substanz, Metall, Blut, extrazelluläre Matrix usw.).
• Vom Flüssigkeitsstrom, der die Zellen spült und somit die Menge an Oxidationsmitteln verdünnt.
• Von der Expositionsdauer
• Von den lokalen physikochemischen Bedingungen (beispielsweise oberflächenaktiven, Oxidations-, olfaktorischen oder gustativen Eigenschaften, der Stabilität, dem pH, dem pKa, der Dichte, der Löslichkeit, der Viskosität, der Färbung, dem Wasser-Ethanol-Verteilungsfaktor).

Bei einer therapeutischen In-vivo-Behandlung müssen die vorstehend genannten Faktoren bei der Bestimmung der angemessenen Dosen der Wirkstoffe berücksichtigt werden, damit man sie an die tatsächlichen Anforderungen der klinischen Situation und an das (die) gewünschte(n) Ziel(e) anpassen kann.

i) Natriumhypochlorit (NaOCl) oder hypochlorige Säure (HOCl):
– An Zellen der Makrophagenlinie RAW 264.7 aus Ratte. Bei [NaOCl] = 1 mmol/l ist die Zelllebensfähigkeit sehr stark (irreversibel) beeinträchtigt (Park E. et al., 1997).
– An Mäuse-Makrophagen gibt es eine signifikante Erhöhung der Zellmortalität bei allen HOCl-Konzentrationen über 0,125 mM. Diese Toxizität wird durch einen Überschuss an Nitrit NO₂-(NO₂- allein zeigt keine zytotoxische Aktivität) (Marcinkiewicz J. et al., 2000) vollständig beseitigt.
– An menschlichen Makrophagen, Fibroblasten und Keratinozyten in vitro:
• Bei [NaOCl] = 13,433 mmol/l ist die Toxizität von NaOCl so schnell, dass es keine Zeit hat, von Antioxidantien (in physiologisch kompatiblen Konzentrationen) neutralisiert zu werden.
• Bei [NaOCl] > 6,7165 mmol/l zeigt NaOCl eine hohe Toxizität.
• Bei [NaOCl] < 3,358 mmol/l kann der Toxizität durch eine Zugabe von Antioxidans entgegengewirkt werden.
• Bei [NaOCl] < 1,679 mmol/l ist die Toxizität in Gegenwart von Antioxidantien sehr niedrig (Hidalgo E. & Dominguez C., 2000).
– Es wurde der Verlust der Adhärenz von
Makrophagen in Gegenwart von HOCl untersucht. Bei [NaOCl] = 1,0075 mmol/l sind nach zweistündigem Kontakt in vitro 95% der Zellen lebensfähig, aber nur 40% behalten ihre Adhärenz an das Substrat bei.
– An menschlichen Endothelzellen in vitro (Pullar JM et al., 1999):
• Bei [HOCl] ≤ 25 μmol/l ist HOCl nicht toxisch.
• Bei [HOCl] > 25 μmol/l wird eine zunehmende Erhöhung der Zelltoxizität beobachtet, die auch von der Expositionsdauer abhängt.
• Bei [HOCl] = 50 μmol/l gibt es Zellkontraktionen, ihre Formen runden sich in 10 min ab, und die Zellen beginnen nach einer Stunde sich abzulösen, wobei nach 3 Stunden ein Großteil der Zellen abgelöst ist.
– An menschlichen Fibroblasten in vitro:
• Bei [NaOCl] ≥ 1,0075 mmol/l (nach einer 15-minütigen Exposition 24 Stunden lang beobachtet) ist die Zeltlebensfähigkeit beeinträchtigt.
• Bei [NaOCl] = 16,791 mmol/l kommt es zu vollständiger Zellmortalität.
• Bei 67,165 μmol/l < [NaOCl] < 671,655 μmol/l sind 100% der Zellen am Leben.
• Bei [NaOCl] < 671,655 μmol/l und in Gegenwart von 2% FCS ist die Lebensfähigkeit von Fibroblasten, die für 24 Stunden exponiert wurden, nicht beeinträchtigt, und es wird sogar eine Stimulation des Wachstums und der Proliferation der Fibroblasten beobachtet, die sich mit der Verringerung des [NaOCl] erhöht und eine maximale Wirksamkeit bei 33,582 μmol/l zeigt (Hidalgo E. und Dominguez C., Life Sci. 4. Aug. 2000; 67(11):1331-44).
• Bei (HOCl) < 50 μmol/l ist die Lebensfähigkeit menschlicher Hautfibroblasten in vitro nicht beeinträchtigt. In diesem Konzentrationen führt HOCl nicht zur Zellapoptose (Vile GF et al., 2000).
ii) Wirkungen von Taurin-N-chloramin (TauCl) auf die Zelllebensfähigkeit:
– An Ratten-C6-Gliozyten (-Gliomzellen) in vitro. Bei [TauCl] = 0~2 mmol/l ist die Zelllebensfähigkeit nicht beeinträchtigt (Liu Y. et al., 1999).
– An menschlichen Hautfibroblasten in vitro Bei [TauCl] ≤ 100 μmol/l gibt es keine Zytotoxizität. Bei diesen Konzentrationen führt TauCl nicht zur Zellapoptose (Vile GF et al., 2000).
– An menschlichen Synoviozyten (Fibroblastenlinie) in Gegenwart hoher Konzentrationen an TauCl (400-500 μmol/l) verändern die Zellen ihre Morphologie (~ 30%-50% der Zellen nehmen eine abgerundete Form an und sind von der Kunststoffoberfläche abgelöst), obwohl die Lebensfähigkeit beibehalten bleibt (≥ 95%) (Kontny E. et al., 1999).
– An T-Zellen aus Maus:
• Bei [TauCl] = 30-300 μmol/l beeinträchtigt TauCl die Zelllebensfähigkeit nicht (anhand der mitochondrialen Aktivität festgestellt).
• Bei 300 μmol/l ist TauCl zytotoxisch für Lymphozyten des Typs DO-10-11 (Marcinkiewicz J. et al., 1998).
– An dendritischen Zellen aus Maus, die 24 Stunden lang mit TauCl inkubiert wurden:
• Bei 0,05 mmol/l < [TauCl] < 0,5 mmol/l ist die mitochondriale Aktivität und somit die Lebensfähigkeit dieser Zellen nicht beeinträchtigt.
• Bei [TauCl] > 0,5 mmol/l und bei 24-stündigen Inkubationen wird eine signifikante Verringerung der Zelllebensfähigkeit beobachtet (Marcinkiewicz J. et al., 1999).
– An makrophagen oder Zellen der Makrophagenlinie ist bei [TauCl] = 0,05 ~ 0,6 mmol/l die Zelllebensfähigkeit nicht beeinträchtigt. Dies ist sie ab 1 mmol/l (Marcinkiewicz J. et al., 1995).

d) Aufnahme von exogenem HOCl und Taurinchloramin durch Zellen.
HOCl ist ein lipophiles Oxidationsmittel und kann aus diesem Grund die Zellmembranen leicht überqueren.
Dies erfolgt sehr schnell (~ 80% des HOCl wird in zehn Minuten durch menschliche Fibroblasten aufgenommen) (Vile GF et al., 2000). An kultivierten Endothelzellen werden bei [HOCl] = 35 μmol/l in vitro 50% der HOCl-Moleküle in ½ Minute und die Gesamtheit in 15 Minuten verbraucht, wobei der Großteil davon in zehn Minuten verbraucht wird (Pullar JM et al., Am J Physiol. Okt. 1999; 277(4 Pt 2): H1505-12).
TauCl wird von spezifische Membrantransportsystemen aufgenommen. So betragen für ruhende Ratten-RAW264.7-Zellen der K_m- und der V_max-Wert in vitro 23,3 μmol/l bzw. 51,3 pmol/min/10⁶ Zellen (K_m = 28,1 μM und V_max = 90,9 pmol/min/10⁶ Zellen für Taurin). Für LPS-stimulierte Makrophagen sind die Werte in vitro Km = 45,9 μmol/l und V_max = 82,6 pmol/min/10⁶ Zellen für TauCl und K_m = 17,3 μM und V_max = 116,3 pmol/min/10⁶ Zellen für Taurin.
Die Membrantransportsysteme für TauCl und Taurin sind unabhängig, und die beiden Aufnahmesysteme sind aktiv und hängen von der Temperatur, von Na⁺ und Energie ab.
Die biologische Verteilung von TauCl und Taurin durch das Blut zeigt sich in einer schnellen Aufnahme in die Lungen, die Leber, die Milz, den Magen, den Dünndarm und die Nieren. Man beobachtet eine hohe Aufnahme von Taurin und TauCl in Zellen, die auf entzündlichen Läsionen vorhanden sind (Verhältnis Entzündung/Blut von 6,43 bzw. 4,84) (Kim C. et al., 1998). Andere Daten haben eine schnelle Aufnahme durch die Nieren, die Leber, die Milz und das Knochenmark gezeigt, während diese Aufnahme in das Herz und die Muskeln langsam erfolgt (Huxtable RJ, J. Nutr. 1981; 111:1275-86).
e) Antiseptische Eigenschaften.
Natriumhypochlorit ist ein sehr starkes und sehr wirksames antibakterielles, antivirales und fungizides Mittel (Shih et al., 1970; Bloomfield & Miles, 1979, Harrison & Hand, 1980). Eine bakterizide Wirkung auf gram^–- und gram⁺-Bakterien wurde in vitro bis zu NaOCl-Konzentrationen von 3,36 mmol/l (0,025%) beobachtet (Heggers JP et al., 1991). Die minimale Konzentration zur Zerstörung des HIV-Virus beträgt 19,062 mmol/l (0,1%) an aktivem Chlor.
Untersuchungen an Taurinchloramin zeigen, dass dieses die Lebensfähigkeit von E. coli signifikant beeinflusst, aber nur bei saurem pH, was zeigt, dass es das Taurindichloramin, aber nicht das Monochloramin ist, das eine bakterizide Wirkung besitzt (J. Marcinkiewicz et al., 2000). Taurin-N-monochloramin hat somit eine sehr verringerten, wenn nicht gar keine antiseptische Aktivität.
3) Entzündung.
Entzündung ist eine Abwehrreaktion gegen jede Art des Angriffs. Der Angreifer wird durch Wächterzellen, wie Makrophagen und dendritische Zellen (CD) entdeckt. Als Reaktion wird ein Vorgang ausgelöst, infolgedessen über die Erzeugung und Freisetzung von Mediatoren das Immunsystem ausgelöst wird (J. Marcinkiewicz et al., 1999). Diese Mediatoren lösen somit eine Reihe von Kettenreaktionen aus mit dem Ziel, das Immunsystem zu aktivieren, seine Antwort an den Typ des Angriffs anzupassen und seinen Eingriff zu begünstigen. Wenn der Angreifer beseitigt worden ist, findet ein Narbenbildungs-/Reparaturprozess statt.
Man kennt zwei Arten der Immunität: die angeborene (natürliche) und die erworbene (adaptive).
Der zelluläre Bestandteil der angeborenen (natürlichen) Immunität besteht aus Monozyten (mononukleären Phagozyten), polymorphonukleären Neutrophilen (PNN) und natürlichen Killerzellen (NK). Diese Zellen nutzen die Komplementkaskade als Mechanismus von primären Effektorproteinen sowie verschiedene Erkennungsproteine, wie u.a. reaktives Protein C und Amyloidprotein. Diese Proteine können sich an Kohlenhydratstrukturen, die auf den Bakterienzellen vorhanden sind, aber nicht an eukaryotische Zellen binden. Die PNN sind Teil der ersten Verteidigungslinie und stehen in enger Kooperation mit den Makrophagen, bei denen es sich um die hauptsächlichen Effektorzellen des Immunsystems handelt; die PNN sind für die unspezifische Abwehr bei der akuten Entzündung verantwortlich, und die Makrophagen spielen dieselbe Rolle bei der akuten und chronischen Entzündung (J. Marcinkiewicz et al., 1994).
Die erworbene (adaptive) Immunität verwendet mehreren Untertypen von Lymphozyten und nutzt die Antikörper als Effektorproteine. Die T-Zell-Rezeptoren und die Antikörper sind Erkennungsmoleküle. B-Lymphozyten erkennen Kohlenhydrate, Proteine und bestimmte relativ einfache chemische Strukturen, während die T-Lymphozyten nur Peptide erkennen. Dabei spielen die dendritischen Zellen eine nicht vernachlässigbare Rolle. Unter dem Einfluss von entzündungsmediatoren führen die DC eine Wanderung von den nicht-lymphoiden Geweben in die Lymphorgane durch, in denen sie ihre Fähigkeit zum Abfangen von Antigenen verlieren und eine Wachstumsfähigkeit erlangen, um T-Lymphozyten zu stimulieren (J. Marcinkiewicz et al., 1994).
4) Entzündungsmediatoren.
Cytokine sind die wichtigsten intrazellulären Botenstoffe des Immunsystems (Megarbane B. et al., 1998). Sie werden von aktivierten Immunzellen erzeugt und ziehen nach der Bindung an einen Rezeptor auf der Zielzelle der Reaktion bestimmte biologische Aktivitäten nach sich, und dies entweder auf autokrine oder parakrine Weise. Makrophagen und T-Lymphozyten sind die hauptsächlichen Cytokine produzierenden Zellen, jedoch sind auch viele andere Zellen zu ihrer Erzeugung und Freisetzung in der Lage. Die Cytokine sind die wahren Regulatoren der humoralen und zellulären Immunantwort. Die Cytokine arbeiten konzertiert, und das Gleichgewicht zwischen ihren Aktivitäten ist für die Regulation des Immunsystems entscheidend. Am bekanntesten ist die Konkurrenz zwischen den Cytokinen der TH1-(IL-2, INF-γ, TNF-β und IL-12) und der TH2-T-Lymphozyten (IL-4, IL-5, IL-10 und IL-13).
Die TH1-Lymphozyten sind an der zellulären Immunität beteiligt und für die zytotoxischen Aktivitäten der Makrophagen, der zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL) sowie der "natürlichen Killer"-Zellen (NK) verantwortlich.
Die TH2-Lymphozyten hängen mit der humoralen Immunantwort zusammen. So hemmt IL-10, ein Cytokin des TH2-Typs, die wirksamen Funktionen von makrophagen und TH1-Zellen stark (J. Marcinkiewicz, 1997).
Die regulatorischen Funktionen der Cytokine können auf die Auswahl der Isotypen der Immunglobuline bei der humoralen Immunantwort ausgeweitet werden. So führen selektive Hemmungen von Cytokinen zu einer Modulation der Immunantwort.
Eikosanoide (Prostaglandine und Leukotriene) sowie Stickoxid (NO), die von aktivierten Makrophagen produziert werden, haben einen großen Einfluss auf die Regulation der Cytokinproduktion. Eikosanoide (Prostaglandine und Leukotriene) findet man nicht vorgeformt in den Geweben. Sie werden aus Arachidonsäure gebildet, die ihrerseits von den Phospholipiden der Zellmembranen stammt.
Prostaglandine (PG) entstehen unter Katalyse der Cyclooxygenase (COX), die Arachidonsäure in zyklische Endoperoxide umwandelt. Sie existiert in einer konstitutiven (COX1) und einer induzierten Form (COX2).
Letztere wird in den Entzündungszellen durch proinflammatorische Substanzen aktiviert. In Makrophagen führt dies hauptsächlich zur Synthese der Prostaglandine E₂ (PGE₂) und der Prostacycline I₂ (PGI₂) und in Mastzellen zur Synthese der Prostaglandine D₂.
Prostaglandine (insbesondere PGE₂) und Leukotriene (insbesondere LTB₄) modifizieren die Immunantworten, und ein Gleichgewicht zwischen den Wirkungen dieser verschiedenen Eikosanoide gestattet ein harmonisches Funktionieren des Immunsystems.
Stickoxid (NO) wird aus L-Arginin durch die beiden formen der Stickoxidsynthetase, der konstitutiven, calciumabhängigen Form (cNOS) und der induzierten calciumunabhängigen Form (iNOS) synthetisiert. cNOS ist für die Synthese der basalen Form von Stickoxid sowohl im Endothel als auch im Nervensystem verantwortlich. Man findet iNOS in einer Vielzahl von Zellen, einschließlich Makrophagen, Neutrophilen und Hepatozyten. Die Erzeugung von Stickoxid spielt eine wichtige Rolle bei der Zytotoxizität der Makrophagen und ihrer Fähigkeit, eindringende Organismen zu zerstören, und somit bei der unspezifischen Verteidigung des Wirts gegen zahlreiche Pathogene und gegen Tumorzellen.
Die Eigenschaften dieser Entzündungsmediatoren sind im Stand der Technik beschrieben (Knight JA, 2000; Marcinkiewicz J., 1997; Marcinkiewicz J., 1997; Megarbane B, 1998).
5) Einfluss von hypochloriger Säure und Taurin-N-chloramin auf die Entzündungsstelle.
– Auf Bakterien.
Nach Stimulation durch nicht-chlorierte gram⁺-Bakterien (Staphylococcus aureus, S. epidermidis und Escherichia coli) setzen die peritonealen Makrophagen der Ratte hohe Konzentrationen an Stickoxid, TNF-α und IL-6 frei. Durch HOCl chlorierte Bakterien verlieren ihre Fähigkeit, Stickoxid und TNF-α zu induzieren, während die Produktion von IL-6 und die Phagozytose nicht beeinträchtigt sind (J. Marcinkiewicz et al., 1994).
– Auf das Endothel.
HOCl erhöht die Permeabilität des Endothels und begünstigt die Anhaftung von Leukozyten an das Mikrozirkulationsepithel. TauCl schwächt die Erhöhung der Permeabilität des Endothels aufgrund der Wirkung der PNN ab. Taurin allein hat keine Wirkung (Tatsumi und Flies, 1994).
– Auf das Zellwachstum.
Die Wirkung der hypochlorigen Säure auf kultivierte Endothelzellen aus menschlichen Umbilikalvenen wurden untersucht, und es hat sich gezeigt, dass sehr kleine Konzentrationen (5 nmol HOCl pro 1,2 × 10⁵ Zellen) nicht den Zelltod hervorrufen, sonder ein vorübergehendes Anhalten des Wachstums (Vissers MC, Pullar JM, Hampton MB, 1999). Es wurde außerdem gezeigt, dass schwache Dosen von HOCl und physiologischen Chloraminen zu einer Hemmung der DNA-Synthese und der Zellteilung bei kultivierten Hautfibroblasten führen (Vile GF, Rothwell LA, Kettle AJ, 2000).
– Auf nicht-freie Proteine (wie Kollagen usw.)
HOCl ist ein sehr starkes Oxidationsmittel. Es modifiziert die Proteine durch Chlorierung und macht sie anfälliger für den Abbau durch Endopeptidasen. Dieser Abbau trägt zur Zerstörung der Gewebe bei, die die Entzündungsstelle umgeben. TauCl, das ein sehr viel schwächeres Oxidationsmittel ist, scheint für diese Gewebeschädigungen weniger verantwortlich zu sein.
– Auf Kollagenase.
TauCl übt eine direkte Hemmung/Inaktivierung auf die Kollagenase aus, während es keinerlei Wirkung auf die Proteolyseempfindlichkeit von Kollagen selbst hat. Im Vergleich dazu haben Leucin- und Alanin-N-monochloramin und HOCl keinerlei inhibitorische Wirkung; im Gegensatz dazu potenzieren Leucin- und Alanin-N-monochloramin die Proteolyseempfindlichkeit von Kollagen (Joanna M.S. Davies et al., 1994).
– Auf freie Proteine (Ovalbumin, bakterielle oder andere Enzyme usw.).
Die Chlorierung freier Enzyme erhöht deren Immunempfindlichkeit, wahrscheinlich, indem die Behandlung und Präsentation dieser Proteine durch die "antigenpräsentierenden Zellen" (APC), hauptsächlich Makrophagen und dendritische Zellen (DC), erleichtert wird. Diese Chlorierung ist zehnmal stärker bei HOCl als bei TauCl, aber in vivo ist TauCl aufgrund seiner Stabilität hauptsächlich verantwortlich (J. Marcinkiewicz et al., 1999).
– Auf dendritische Zellen (DC).
Taurin-N-monochloramin (TauCl), das zwei Stunden lang mit DC aus Ratte vorinkubiert wird, besitzt eine Inhibitorwirkung, die in Abhängigkeit von der TauCl-Konzentration variiert. Bei [TauCl] = 0,5 mmol/l hemmt TauCl praktisch vollständig die Sekretion von Stickoxid, PGE₂, reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), die durch oxidative Atmung erzeugt werden, und der Cytokine TNF-α, IL-6, IL-10 und IL-12 durch DC. Es hemmt auch die durch Lipopolysaccharide induzierte Expression von MHC Klasse II und B7-2-Molekülen. In dieser Konzentration kann TauCl für DC toxisch sein, wenn diese für eine lange Dauer exponiert werden. Bei [TauCl] = 0,25 mmol/l hat TauCl eine selektivere Wirkung. Es hemmt die Produktion von IL-12, IL-10, PGE₂ und Stickoxid, aber nicht diejenigen von TNF-α und ROS. Außerdem scheint die Exposition von DC gegenüber TauCl die Entwicklung einer TH1-Lymphozyten-Reaktion und eine Verringerung der TH2-Aktivität zu begünstigen (J. Marcinkiewicz et al., 1999).
– Auf T-Lymphozyten.
TauCl hemmt die Freisetzung von IL-2 und IL-6 durch T-Lymphozyten, wenn diese mit einer TauCl-Konzentration von 0,1 bis 0,3 mmol/l inkubiert und durch ein Mitogen, ein Antigen oder einen Ovalbumin-APC-Komplex stimuliert werden (J. Marcinkiewicz et al., 1998).
– Auf Phagozyten.
Durch HOCl chlorierte Antigene und Antigene in Gegenwart von TauCl stimulieren nicht die Produktion von Entzündungsmediatoren durch die Phagozyten, die sie phagozytiert haben.
– Auf Makrophagen.
Chloramine, wie Taurinmonochloramin, Taurindichloramin, N-Monochlorethanolamin und N-Dichlorphosphoethanolamin, sowie NaOCl (Natriumhypochlorit) hemmen sämtlich die Freisetzung von Stickoxid, und dies auf eine dosisabhängige Weise. Serinchloramin ist unmittelbar nach seiner Herstellung aktiv (0,3 mmol/l SerCl, 85%ige Hemmung der Bildung von Stickoxid). Es verliert seine inhibitorische Aktivität nach 24stündigem Verbleib in einer Lösung (22%ige Hemmung). Die Halbwertszeit der Aktivität von SerCl ist somit kurz. Taurin-N-monochloramin hemmt die Bildung von Stickoxid zu 98% bei 0,6 mmol/l und zu 8 bis 22% (in Abhängigkeit von dem Zelltyp) bei 0,1 mmol/l TauCl. Diese Hemmung erfolgt in Höhe der Transkription des iNOS-Gens. Taurin allein hat keine Wirkung auf die Transkription (J. Marcinkiewicz et al., 1995). HOCl (möglicherweise aufgrund von TauCl) and TauCl hemmen die posttranskriptionale Expression (4-stündige Verzögerung der Kinetik der Expression der mRNA) von COX2 (und somit die Produktion von PGE₂) und verringern die Geschwindigkeit der TNF-α-Transkription; auf dosisabhängige Weise mit einer IC₅₀ von 0,4 mmol/l (Quinn M.R. et al., 1996). TauCl hemmt die Expression von COX2 durch Makrophagen ungeachtet der Höhe ihrer Stimulation durch INF-γ. TauCl hemmt die Produktion von TNF-α, IL-6 und die iNOS-Expression nur in den durch INF-γ stimulierten Makrophagen. Ungeachtet der Höhe der Stimulation hat es keine Wirkung auf die Produktion von IL-1α. Natives Taurin allein hat auf all diese Mediatoren keinerlei Wirkung. Die Lipoproteine des Plasmas, die durch HOCl oxidiert wurden, haben die Fähigkeit, die Synthese der iNOS-mRNA durch Makrophagen zu verringern und somit die Synthese von Stickoxid zu hemmen. Sie tragen zur Entwicklung atherosklerotischer Läsionen bei (Moeslinger T et al., 2000).
– Auf PN Neutrophile.
TauCl hemmt die Produktion von Stickoxid, Prostaglandin E₂, Interleukin-6, TNF-α und dies auf eine dosisabhängige Weise. Natives Taurin allein hat keine Wirkung. Aufgrund von Messungen der luminolabhängigen Chemilumineszenz (LCL) wurde bestätigt oder gezeigt, dass (J. Marcinkiewicz et al., 1998 & 2000):

– ROS sowohl durch Taurin als auch durch Taurin-N-chloramin verringert werden. Taurin beeinflusst jedoch die LCL in hohen Konzentrationen, und seine Wirkung ist viel weniger ausgedehnt als diejenige von TauCl.
– Hypochlorige Säure übt eine dosisabhängige Hemmung des retroaktiven Typs auf die Aktivität der Myeloperoxidase aus. TauCl und HOCl haben in vitro eine ähnliche Wirkung auf die Aktivität der Myeloperoxidase, wenn diese Substanzen zu Myeloperoxidase gegeben werden, die aus Neutrophilen extrahiert wurde. Hypochlorige Säure übt eine dosisabhängige Hemmung auf die Produktion von Wasserstoffperoxid aus. Diese Hemmung (für HOC = 0,25 mmol/l) wird durch Taurin (0,5 mmol/l) oder Nitrite (0,25 mmol/l) gestoppt. TauCl hat keine Wirkung auf diese Produktion.
– Eine dosisabhängige Verringerung der Chemilumineszenz wird mit HOCl oder TauCl beobachtet, wobei TauCl (IC₅₀ = 0,55 mmol/l) weniger wirksam als HOCl ist (IC₅₀ = 0,1 mmol/l).
–Taurin und TauCl hemmen die Produktion des Superoxidanions (O₂ ^–) durch stimulierte Neutrophile.
– Diese Hemmung der Produktion von O₂ ^– erfolgt über einen Mechanismus, der von der Reaktion von Taurin mit hypochloriger Säure (unter Bildung von TauCl) getrennt ist, weil die Kombination von Taurin (oder TauCl) mit einem spezifischen Inhibitor der Myeloperoxidase eine synergistische Wirkung hat. Diese Wirkmechanismus muss noch aufgeklärt werden.

Taurin beeinflusst jedoch die LCL in hohen Konzentrationen, und seine Wirkung ist viel weniger ausgeprägt als diejenige von TauCl (J. Marcinkiewicz et al., 1998).
– Auf PN Eosinophile.
Die Sulfidopeptid-LTC₄-sulfoxid-Leukotriene und 6-trans-LTB₄ werden ausschließlich im extrazellulären Medium durch HOCl inaktiviert (Owen WF et al., 1987).
– Auf C6-Gliozyten aus Ratte.
Im zentralen Nervensystem hemmt TauCl die Produktion des Monozyten-Chemoattraktanzproteins-1 (MCP-1) und des inflammatorischen Proteins-2 aus Makrophagen (MIP-2) durch aktivierte Gliozyten auf dosisabhängige Weise und über das posttranskriptionale System (Liu Y, Schuller-Levis G, Quinn MR, 1999). TauCl hemmt auch die transkriptionale Expression des iNOS-Gens und somit die Bildung von Stickoxid. Es hemmt auch die Expression der COX-2-Proteine und somit die Produktion von PGE₂ über einen posttranskriptionalen Mechanismus (Liu Y et al., 1998).
– Auf Fibroblasten.
Nach E. Kotny et al., 1999 hemmt TauCl die Proliferation von Synoviozyten (mit Fibroblasten vergleichbar) bei Patienten, die von rheumatoider Arthritis betroffen sind. Im Jahr 2000 haben sie am gleichen Zelltyp und für dieselbe Pathologie gezeigt, dass TauCl die Fähigkeit besitzt, die Aktivität der hauptsächlichen Transkriptionsfaktoren von IL-6 (IC₅₀-Wert ~ 225 μmol/l) und IL-8 (IC₅₀-Wert ~ 450 μmol/l) zu verringern und somit die Transkription dieser Gene auf dosisabhängige Weise zu verringern. TauCl senkt somit die proinflammatorische Wirkung aufgrund von IL-6 und zeitweilig die Fähigkeit dieser Immunzellen, an die Entzündungsstelle zu wandern (Hemmung von IL-8). Bei IL-6 ist die Hemmung unabhängig von den proinflammatorischen Mediator, der den Fibroblasten stimuliert hat (gleich ob TNF-α oder IL-1β oder IL-17). Bei IL-8 erfolgt diese Hemmung bei Stimulationen, die von TNF-α oder IL-1β ausgeübt wurden, aber nicht bei denjenigen aufgrund von IL-17. Dies zeigt, dass die Wegen, die von den Signalen, die die Transduktion auslösen, beschritten werden, zwischen TNF-α/IL-1β und IL-17 unterschiedlich sind (Kontny E, 1999).
Bei einer Stimulation durch RA betroffener menschlicher Synoviozyten durch IL-1β erfolgt die Hemmung der Transduktion von IL-6 und IL-8 durch TauCl in Höhe von zwei ihrer Transkriptionsfaktoren: NF-ĸB und AP-1.
TauCl hemmt sowohl die spontane Proliferation als auch die durch bFGF ausgelöste Proliferation der Synoviozyten von Patienten, die an RA leiden.
Kleine Dosen von HOCl und physiologischen Chloraminen (NH₂Cl, TauCl und N-chlorierten α-Aminosäuren) führen zu einer Hemmung sowohl der DNA-Synthese als auch der Zellteilung kultivierter menschlicher Hautfibroblasten (Glenn F. Vile et al., 2000).
– Auf die Transkriptionsfaktoren NF-κB und AP-1
Bei der Expression aller Gene, deren Transkription im Wesentlichen von der Wirkung von NF-κB abhängt, besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass sie durch die Wirkung von TauCl beeinflusst wird. Bei einer Stimulation durch RA betroffener, menschlicher Synoviozyten durch IL-1β erfolgt die Hemmung der Transduktion von IL-6 und IL-8 durch TauCl in Höhe von zwei ihrer Transkriptionsfaktoren: NF-ĸB und AP-1, und dies unter Verringerung der Fähigkeit der Bindung dieser Faktoren an die DNA von IL-6 und IL-8. Die Transkription von IL-6 steht unter der Kontrolle von NF-ĸB, während bei IL-8 die Wirkung von AP-1 und NF-ĸB notwenig ist. Bei 250 μM verringert TauCl selektiv die Bindung von NF-ĸB und somit die Transkription von IL-6, ohne die Bindung von AP-1 und somit die Transkription von IL-8 zu beeinflussen. Bei 500 μM TauCl sind die Bindungsaktivitäten von NF-ĸB und AP-1 verringert, wodurch die Transkription von IL-6 und IL-8 verringert wird (Kontny E., 2000).
Diese Regulation erfolgt über einen Oxidations-/Reduktions-(Redox-)Mechanismus [(Sen C.K., Packer L., Fased J. 1996; 10:709-20), (Li N. & Karin M., Fased J. 1999; 13:1137-43), (Kunsch C. & Medford R.M., Circ Res. 15. Okt. 1999; 85(8):753-66.)]. Kontny et al., 2000, haben die Hypothese aufgestellt, dass TauCl, ein schwaches Oxidationsmittel, den zellulären Oxidations-/Reduktionsstatus dieser Transkriptionsfaktoren stören könnte. Die Autoren schlagen schlussfolgernd vor, dass NF-ĸB möglicherweise Eigenschaften eines physiologischen entzündungshemmenden Faktors haben könnte.
– Auf das Komplement.
Die Komponente C₅ des menschlichen Komplements kann durch Oxidationsmittel, wie Hydroxylradikale, Hypochlorit und Chloramine (TauCl und vor allem NH₂Cl) aktiviert werden. Die Aktivierung beruht auf einer strukturellen Veränderung von C₅, die ohne Spaltung des Peptids erreicht wird und durch Oxidation der Methioninreste im C₅-Protein induziert wird. Die Veränderungen führen zur Expression der C₆-Bindungsstelle, die normalerweise nach einer spezifischen Spaltung von C₅ zu C_5a und C_5b durch eine der beiden C₃/C₅-Konvertasen gebildet wird. Da das C₅-Oxidationsprodukt C_5b ähnelt, kann es den Zusammenbau des membranangreifenden C_5-9-Komplexes auslösen.
Die chemotaktischen Fragmente werden nicht direkt erzeugt, aber die aktivierten C₅ (die C_5b ähneln) werden schnell durch Enzyme, wie Kallikrein, angegriffen, wodurch Fragmente erzeugt werden, die C_5a ähneln und chemotaktische Aktivität besitzen. Wahrscheinlich ist auch der mit C₅ (das C_5b ähnelt) gebildete C₅₆₇-Komplex wie der C_5b67-Komplex chemotaktisch. Von dem C_5b-9-Komplex ist bekannt, dass er in nicht-toxischen Konzentrationen PNN Stimuliert. Der mit C₅ (das C_5b ähnelt) gebildete entsprechenden C_5-9-Komplex hat sehr wahrscheinlich die gleiche Wirkung. Dies könnte somit zu einem Circulus vitiosus führen der die Gewebeläsionen verstärkt (Vogt Walther, 1996).
6) Detaillierte Beschreibung der Erfindung.
Auf Basis der vorstehenden Beobachtungen wurde jetzt festgestellt, das NaOCl, das eine ausgeprägte bakterizide Wirkung besitzt, bei einer Entzündung dazu beiträgt, dass das Durchlaufen der Phase der Reinigung nekrotischer und eitriger Massen beschleunigt wird, die lokale Immunität stimuliert und den Reparaturvorgang aktiviert (Lelianov AD et al., 1991). Diese Eigenschaften haben ihren Ursprung in dem Zusammengeben von zwei Verbindungen aus Natriumhypochlorit, dem Hydroxylradikal (zur Wiederherstellung) und hypochloriger Säure und vor allem den chlorierten Derivaten der Letzteren.
Folglich ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Verwendung eines Gemischs von mindestens einem Hypochlorit eines Alkalimetalls und mindestens einem Taurin-N-halogenamin zur Herstellung eines Arzneimittels, bestimmt, beim Menschen oder beim Tier, zur Behandlung von viralen und/oder bakteriellen und/oder parasitären und/oder pilzartigen und/oder durch nicht konventionelle übertragbare Erreger (ATNC) hervorgerufenen Infektionen und/oder chronischen, progressiven oder akuten Entzündungen und/oder für immuno-modulierende und/oder die Gewebevernarbung stimulierende Behandlungen sowie für vor- und/oder per- und/oder postchirurgische Spülungen, wobei das Arzneimittel keine Stimulierung der Aktivität der Myeloperoxydase ausübt.
Vorteilhafterweise ist das Alkalimetallhypochlorit Natriumhypochlorit und das Taurin-N-halogenamin Taurin-N-chloramin.
Das erfindungsgemäße Gemisch ist dahingehend bemerkenswert, dass es antiseptische Eigenschaften gegenüber einem sehr breiten Spektrum, entzündungshemmende Eigenschaften, immuno-modulierende Eigenschaften und die Gewebevernarbung stimulierende Eigenschaften besitzt, ohne die Aktivität der Myeloperoxidase zu stimulieren.
Das Alkalimetallhypochlorit und das Taurin-N-halogenamin werden in dem erfindungsgemäßen Gemisch mit einem Excipienten, wie reinem Wasser, in Übereinstimmung mit der therapeutischen Verwendung vereinigt. Es handelt sich vorzugsweise um osmotisches (isotonisches) reines Wasser. Dieser Excipient kann verschiedene Substanzen enthalten, die mit dem Alkalimetallhypochlorit und dem Taurin-N-halogenamin pharmazeutisch verträglich sind und es gestatten, bestimmte physiko-chemische Eigenschaften (Beispiele: die oberflächenaktiven, Oxidations-, olfaktorischen oder gustativen Eigenschaften, die Stabilität, den pH, den pKa, die Dichte, die Löslichkeit, die Viskosität, die Färbung, den Wasser-Ethanol-Verteilungskoeffizienten) des erfindungsgemäßen Gemischs zu modifizieren. Das erfindungsgemäße Gemisch kann auch Antioxidantien und/oder Aminosäuren umfassen, die durch Neutralisierung einiger Alkalimetallhypochlorit-Moleküle eine Verdünnung bewirken. Diese Antioxidantien, diese Aminosäuren und ihre halogenierten Derivate haben eine pharmazeutisch Wirkung, die entweder neutral oder auf die gewünschten therapeutischen Wirkungen gerichtet ist, und üben in Gegenwart der Wirkstoffe, die in das erfindungsgemäße Arzneimittel eingebracht werden, keine direkte Stimulation der Aktivität der Myeloperoxidase aus.
Das erfindungsgemäße Gemisch kann in einer Form in den Handel gebracht werden, dass es vor Gebrauch hergestellt werden muss, bestehend aus dem Mischen des (der) Alkalimethallhypochlorit(s/e) mit dem (den) Taurin-N-halogenamin(en) und einem oder mehreren Excipienten. Diese Darreichungsform kann in Betracht gezogen werden, wenn es notwendig ist, eine bessere Stabilität der Zusammensetzung und der Produkte, die sie ausmachen, mit der Zeit zu gewährleisten. Jedoch kann auch bei einer Zubereitung, bei der die Produkte, die sie ausmachen, zusammengegeben worden sind, das erfindungsgemäße Gemisch zusammen mit einem Excipienten, wie reines Wasser, in Übereinstimmung mit einer therapeutischen Verwendung vertrieben werden. Es handelt sich vorzugsweise um osmotisches (isotonisches) reines Wasser. Dieser Excipient kann außerdem verschiedene Substanzen enthalten, die mit der Gesamtheit der Moleküle des endgültigen therapeutischen Gemischs pharmazeutisch verträglich sind, zu dem Zweck, bestimmte physiko-chemische Eigenschaften der Zusammensetzung (Beispiele: die oberflächenaktiven, Oxidations-, olfaktorischen oder gustativen Eigenschaften, die Stabilität, den pH, den pKa, die Dichte, die Löslichkeit, die Viskosität, die Färbung, den Wasser-Ethanol-Verteilungskoeffizienten) durch Zugabe von (einem) geeigneten Mittel(n) zu modifizieren.
Das Gemisch kann auch vor seiner Verabreichung an den Patienten hergestellt werden, indem die nachstehend beschriebenen Bestandteile gemischt werden:

– (i) mindestens ein Alkalimetallhypochlorit und
– (ii) mindestens ein Taurin-N-halogenamin.

Vorteilhafterweise ist das Alkalimetallhypochlorit Natriumhypochlorit, und das Taurin-N-halogenamin ist Taurin-N-chloramin.
Diese(s) Alkalimetallhypochlorit(e) wird/werden vorteilhafterweise in Form einer flüssigen oder halbflüssigen Lösung, wie eines Gels, dargereicht, vorteilhafterweise in einem Excipienten, wie vorstehend beschrieben. Diese Hypochloritlösung kann gemäß dem im Patent EP 0 471 129 A1 beschriebenen Verfahren durch ein den pH regelndes Mittel stabilisiert werden, um einen pH zwischen 10 und 10,5 zu erhalten, wobei die Zelllebensfähigkeit berücksichtigt wird.
Das (die) Taurin-N-halogenamin(e) wird/werden vorteilhafterweise in Form einer flüssigen oder halbflüssigen Lösung, wie eines Gels, dargereicht, vorteilhafterweise in einem Excipienten, wie vorstehend beschrieben.
Vorteilhafterweise wird das erfindungsgemäße Gemisch hergestellt, indem die beiden vorstehenden Lösungen mit mindestens einem Excipienten, wie reinem Wasser, in Übereinstimmung mit einer therapeutischen Verwendung gemischt werden. Es handelt sich vorzugsweise um osmotisches (isotonisches) reines Wasser. Dieser Excipient kann außerdem verschiedene Substanzen enthalten, die mit der Gesamtheit der Moleküle des endgültigen Gemischs pharmazeutisch verträglich sind, zu dem Zweck, bestimmte physiko-chemische Eigenschaften der Zusammensetzung (Beispiele: die oberflächenaktiven, Oxidations-, olfaktorischen oder gustativen Eigenschaften, die Stabilität, den pH, den pKa, die Dichte, die Löslichkeit, die Viskosität, die Färbung, den Wasser-Ethanol-Verteilungskoeffizienten) durch Zugabe von (einem) geeigneten Mittel(n) zu modifizieren.
Bei einer Variante des vorstehenden Verfahrens mischt man:

– (i) mindestens ein Alkalimetallhypochlorit, wie vorstehend definiert, das in Form einer flüssigen oder halbflüssigen Lösung, wie eines Gels, vorzugsweise in einem Excipienten, wie vorstehend beschrieben, vorliegt, und
– (iii) mindestens eine Aminosäure, die aus Taurin ausgewählt ist, hier nachstehend auch als "Zw/Aam" bezeichnet, die in Form einer flüssigen oder halbflüssigen Lösung, wie eines Gels, vorzugsweise in einem Excipienten, wie vorstehend beschrieben, vorliegt, derart, dass eine Kombination von mindestens einem Alkalimetallhypochlorit und mindestens einem Halogenamin erhalten wird, und dies in einer therapeutischen Menge, die ausreicht, dass die Myeloperoxidase gehemmt wird.

Dieses Gemisch wird vorzugsweise mit einem Excipienten, wie vorstehend definiert, hergestellt.
Bei dieser Ausführungsform sind die gebildeten Derivate N-chloriert und insbesondere N-Chloramine.
Der Hypochlorit-Titer der ersten grundlegenden aktiven Lösung sollte die Stöchiometrie und den Grad der Reaktivität der Reaktion zwischen hypochloriger Säure und den Zw/Aam-Molekülen berücksichtigen. Wenn die Reaktion nicht vollständig ist, dürfen die restlichen Zw/Aam-Moleküle in Gegenwart der Wirkstoffe, die in die erfindungsgemäßen Zusammensetzung eingebracht werden, keine Stimulatoren der Aktivität der Myeloperoxidase sein.
Der oder die Excipient(en), der/die vorteilhafterweise während der vorstehenden Verfahren hinzugefügt wird/werden, eigne(t/n) sich als sekundäre Lösung, damit man eine Behandlung durchführen kann, die an die verschiedenen angetroffenen klinischen Zustände angepasst werden kann. Es handelt sich um osmotisches (isotonisches) reines Wasser. Dieser Excipient ist vorzugsweise identisch mit demjenigen, der für jede der gemischten Verbindungen und Derivate verwendet wird, und wenn nicht, dann ist er pharmazeutisch verträglich, damit er vor jeder klinischen Verwendung beigemischt werden kann. Außerdem kann dieser Excipient verschiedene Substanzen enthalten, die mit der Gesamtheit der Moleküle des endgültigen therapeutischen Gemischs pharmazeutisch verträglich sind, zu dem Zweck, bestimmte physiko-chemische Eigenschaften der Zusammensetzung (Beispiele: die oberflächenaktiven, Oxidations-, olfaktorischen oder gustativen Eigenschaften, die Stabilität, den pH, den pKa, die Dichte, die Löslichkeit, die Viskosität, die Färbung, den Wasser-Ethanol-Verteilungskoeffizienten) durch Zugabe von (einem) geeigneten Mittel(n) zu modifizieren.
Dieser Excipient kann Antioxidantien und/oder Aminosäuren umfassen, die eine Verdünnung bewirken, indem sie die Oxidationsmittel der grundlegenden aktiven Lösung und ganz besonders das Alkalimetall hypochlorit neutralisieren. Diese Antioxidantien, diese Aminosäuren und ihre halogenierten Derivate haben eine pharmazeutisch Wirkung, die entweder neutral oder auf die gewünschten therapeutischen Wirkungen gerichtet ist, wobei sie eine geringere Toxizität haben als die Oxidationsmittel der grundlegenden aktiven Lösung. In jedem Fall müssen sie mit den Verbindungen und Derivaten, die bei den verfahren eingesetzt werden, pharmazeutisch verträglich sein.
Das erfindungsgemäße Gemisch kann in einer Form dargereicht werden, die an eine lokale Anwendung angepasst ist, wie ein Gel oder auch ein Aerosol.
Die Erfindung richtet sich ganz besonders auf die lokale Behandlung von Infektionen aufgrund von Viren aus der Familie der Herpesviridae.
Das erfindungsgemäße Gemisch wird vorteilhafterweise lokal verwendet, um Nebenwirkungen, wie eine Erhöhung des Atheroskleroserisikos, zu vermeiden. Es kann auf alle äußeren oder inneren, Mund-, Genital-, Vaginal-, Augen-, Ohr-, Nebenhöhlen-, rhinogenen, dermischen Schleimhäute usw. angewendet werden. Das erfindungsgemäße Gemisch kann in jeder Form dargereicht werden, die an diese Verabreichung angepasst ist, und vorzugsweise in einer halbflüssigen Form, vorzugsweise als Gel, aufgrund der Zugabe einer oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Substanzen, wie Cellulose oder auch Aminosäuren, Peptide und/oder Proteine.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch an die klinischen Zustände und/oder die erkrankten Schleimhäute angepasst werden. Dies Anpassung erfolgt durch Modifizieren der Konzentrationen der Wirkstoffe der therapeutischen Lösungen.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird eine Zugabe von Antioxidantien empfohlen, die spezifisch NaOH abfangen.
Das erfindungsgemäße Gemisch eignet sich zur lokalen Behandlung von Erkrankungen oder chronischen und/oder progressiven und/oder akuten Entzündungsvor gängen. Es ist auch zum vor- und/oder per- und/oder postchirurgischen Spülen innerer und/oder äußerer Schleimhäute und offener Wunden angezeigt. Die Erfindung betrifft ganz besonders ein Verfahren zur Behandlung der vorstehend beschriebenen Läsionen und Leiden, bestehend aus dem Zusammenbringen der zu behandelnden Schleimhaut mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, beispielsweise (ENL) für eine Dauer von etwa 20 bis 60 Sekunden mit einer Posologie von 2 bis 3 Anwendungen pro Tag, auf die keine Spülung folgt. Die eingesetzte Menge der Zusammensetzung muss ausreichend sein, dass die therapeutischen Wirkstoffe nicht sämtlich auf die eine oder andere Weise neutralisiert werden. Das Zusammenbringen sollte nicht statisch bleiben. Die Konzentrationen der Lösung müssen bis zur Heilung der Erkrankung an den Verlauf der klinischen Situation angepasst werden.
Somit betrifft die Erfindung ganz besonders die lokale Behandlung von Läsionen und Infektionen in Verbindung mit chronischen und/oder akuten Parodontiten. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist also dadurch bemerkenswert, dass sie zum Spülen des Bodens parodontaler Taschen verwendet wird mit dem Ziel, aufgrund ihrer antiseptischen, entzündungshemmenden, immuno-modulatorischen und die Narbenbildung an den parodontalen Geweben (Os alveolare, Ligamentum alveolodentalis und Gingiva) stimulierenden Wirkungen diese parodontalen Taschen zu beseitigen.
Chronische Parodontitis ist eine Erkrankung, die hauptsächlich auf die pathogene Wirkung anaerober Bakterien und ganz besonders auf Actinobacillus actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Bacteroides forsythus und Prevotella intermedia, zurückzuführen ist. Diese Bakterien rufen einen chronischen Entzündungsvorgang hervor, der eine progressive Zerstörung des Parodontes (Stützgewebe der Zähne) zur Folge hat. Am Ende dieser Erkrankung steht der Verlust des Zahns (odous) nach dem Verschwinden des knöchernen Stützgewebes.
Ungeachtet der Behandlungsphase der chronischen Parodontitis muss das Spülen der parodontalen Taschen in Gegenwart von starkem Absaugen erfolgen, damit die therapeutische Lösung vom Patienten nicht geschluckt oder inhaliert wird. Im Zweifelsfall sollte gründlich gespült werden.
i) Angriffsbehandlung: Zwei bis drei Wochen bis zum Verschwinden der Blutung beim Sondieren der parodontalen Taschen (Vergleichsbeispiel):

– T1: Nach schneller Untersuchung der klinischen Situation wird eine Spülung aller Spalten (ob es parodontale Taschen gibt oder nicht) der Zähne der Mundhöhle durchgeführt. Eine Mundwäsche auf Basis eines Gemischs von Chlorhexidin (Vergleichsverbindung) (0,1% des therapeutischen Volumens) und Wasserstoffperoxid (0,3%) wird verschrieben. Die Posologie ist eine Mundwäsche zweimal pro Tag (im Abstand vom Putzen der Zähne) für zehn Tage, dann einmal alle zwei bis drei Tage ad vitam aeternam (im Fall von Halitose sollte die anfängliche Angriffsbehandlung wiederholt werden). Es sollten 2 bis 3 Vorstellung pro Woche vereinbart werden.
– Bei den weiteren Sitzungen wird in folgender Reihenfolge vorgegangen: Belehrung, Überprüfung und Motivation zur parodontalen Hygiene; gründliche Spülung (mindestens 1 ml der Lösung pro Tasche); gründliche Belagentfernung – Glätten der Zahnwurzeln.
– Wenn alle Wurzeloberflächen sauber und glatt sind sollte eine Sitzung nach der Spülung der Sondierung der parodontalen Taschen gewidmet werden, um den Grad der Erkrankung zu untersuchen, und gegebenenfalls können weitere, zum Beispiel biologische, Untersuchungen durchgeführt werden.

ii) Primäre Heilungsbehandlung (vier Wochen).

– Gründliche Spülung der parodontalen Taschen alle zehn Tage.
– Bei der letzten Sitzung der primären Heilungsbehandlung folgt auf das Spülen eine Sondierung und dann Glätten der Wurzeloberflächen.

iii) Sekundäre Heilungsbehandlung (bis zum klinischen Verschwinden der parodontalen Taschen).

– Gründliche Spülung der parodontalen Taschen alle zehn Tage.
– Alle drei Sitzungen der primären Heilungsbehandlung folgt auf das Spülen eine Sondierung und dann Glätten der Wurzeloberflächen.

iv) Pflegebehandlung.
Auch wenn eine klinische Heilung diagnostiziert worden ist, muss die Behandlung erhalten bleiben, aber der Abstand zwischen zwei Vorstellungen reicht von zwei bis drei Wochen, wobei die anderen Merkmale des Durchführungsprotokolls der sekundären Heilungsbehandlung berücksichtigt werden.
Wenn man nach zwei Monaten kein Rezidiv feststellt, sondern vielmehr einer Konsolidierung der Narbenbildung, geht man zur letzten Phase über, der Überwachung.
Falls Rezidive vorliegen wird in Abhängigkeit von den klinischen zuständen die Behandlung entweder bei der Angriffsbehandlung oder bei der primären oder sekundären Heilungsbehandlung wieder aufgenommen.
v) Überwachung.
Es wird ein Termin alle sechs Wochen ausgemacht. Es wird eine gründliche Sondierung mit der Suche nach eventuellen Rezidiven durchgeführt.

– In Abwesenheit eines Rezidivs wird eine Spülung alles Spalten durchgeführt, gefolgt von sorgfältigem Glätten der Wurzeloberflächen.
– Bei Vorliegen von Rezidiven wird in Abhängigkeit von den klinischen Zuständen die Behandlung entweder bei der Angriffsbehandlung oder bei der Heilungsbehandlung wieder aufgenommen.

Bei dieser besonderen Anwendung sieht die Erfindung zudem chirurgische parodontale Behandlungen mit Knochenauffüllung vor, bei denen das oder die verwendete(n) Auffüllungsbiomaterial(ien) mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und/oder einem ihrer Bestandteile zusammengebracht wird/werden.
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Claims

Anwendung der Mischung wenigstens eines alkalischen Metall Hypochlorits und wenigstens eines N-haloamin Taurins zur Vorbereitung eines Artzneimittels bestimmt, beim Menschen und beim Tier, zur Behandlung und/oder zur Vorbeugung von viralen und/oder bakteriellen und/oder parasitären und/oder pilzartigen und/oder durch nicht konventionelle übertragbare Erreger (ATNC) hervorgerufene Infektionen, besagtes Artzneimittel nicht ausübend eine Stimulierung der Aktivität der Myeloperoxydase.
Anwendung der Mischung wenigstens eines alkalischen Metall Hypochlorits und wenigstens eines N-haloamin Taurins zur Vorbereitung eines Artzneimittels bestimmt, beim Menschen und beim Tier, zur Behandlung von chronischen Entzündungen, progressiven oder akuten, besagtes Artzneimittel nicht ausübend eine Stimulierung der Aktivität der Myeloperoxydase.
Anwendung der Mischung wenigstens eines alkalischen Metall Hypochlorits und wenigstens eines N-haloamin Taurins zur Vorbereitung eines Artzneimittels bestimmt, beim Menschen und beim Tier, zu einer immuno-modulierenden Behandlung, besagtes Artzneimittel nicht ausübend eine Stimulierung der Aktivität der Myeloperoxydase.
Anwendung der Mischung wenigstens eines alkalischen Metall Hypochlorits und wenigstens eines N-haloamin Taurins zur Vorbereitung eines Artzneimittels bestimmt, beim Menschen und beim Tier, zu einer Stimulierung der Gewebevernarbung, besagtes Artzneimittel nicht ausübend eine Stimulierung der Aktivität der Myeloperoxydase.
Anwendung der Mischung wenigstens eines alkalischen Metall Hypochlorits und wenigstens eines N-haloamin Taurins zur Vorbereitung eines Artzneimittels bestimmt, beim Menschen und beim Tier, zur vor und/oder per und/oder post chirurgischen Spülung, besagtes Artzneimittel nicht ausübend eine Stimulierung der Aktivität der Myeloperoxydase.
Anwendung entsprechend einem der Ansprüche 1 bis 5, charakterisiert dadurch dass das Artzneimittel nützlich ist für die lokale Behandlung der Wunden und Infektionen verbunden mit chronischen und/oder akuten paradontiten.
Anwendung entsprechend einem der Ansprüche 1 bis 6, charakterisiert dadurch dass das Artzneimittel nützlich ist für die lokale Behandlung der Wunden und Infektionen verbunden mit Viren der Familie der Herpesviridiae.
Anwendung entsprechend einem der Ansprüche 1 bis 7, charakterisiert dadurch dass das alkalische Metall Hypochlorit Natrium hypochlorit ist und dadurch dass das N-haloamin Taurin N-chloramin Taurin ist.