WO2018202687A1 - Composition antiseptique d'une association de chlorhexidine et d'iode - Google Patents

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WO2018202687A1
WO2018202687A1 PCT/EP2018/061164 EP2018061164W WO2018202687A1 WO 2018202687 A1 WO2018202687 A1 WO 2018202687A1 EP 2018061164 W EP2018061164 W EP 2018061164W WO 2018202687 A1 WO2018202687 A1 WO 2018202687A1
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chlorhexidine
iodine
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ethanol
pvpi
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PCT/EP2018/061164
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Edmond BENQUÉ
Christine ROQUES
Jean-Claude Vezin
Sylvain LEVET
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Pierre Fabre Medicament
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    • A61Q17/005—Antimicrobial preparations

Definitions

  • the present invention relates to a novel composition
  • a novel composition comprising the combination of chlorhexidine, iodine and at least one physiologically acceptable carrier, for its use in the treatment and / or prevention of periodontal and implant pathologies, in particular peri-implantitis.
  • Periodontal diseases refers to diseases affecting the supporting tissues of the teeth. All of these tissues are called periodontium. There are four of them: the gingiva, the alveolar bone, the alveolo-dental ligament and the cementum. When periodontal disease is limited to the gum, it is called gingivitis, when it affects the entire periodontium, it is called periodontitis. The bone loss that results is an alveolysis, covered by the gum thereby forming a septic pocket.
  • Ulcero-necrotic gingivitis in this particular case, there is tissue destruction by necrosis, without pocket formation. It is usually triggered by very high stress, or serious illness; related to immunosuppression.
  • gingivitis The visible signs of gingivitis are a red, oedematous, smooth fibro-mucosa. It bleeds easily on contact, sometimes even spontaneously. Gingivitis is reversible, treated and healed. In more advanced stages, there are periodontitis.
  • the pathognomonic sign is an attack of the alveolar bone with formation of pockets.
  • Periodontitis There are also several categories of periodontitis Adult periodontitis, random site disease. Chronic periodontitis, which is more complex, has peaks of exacerbations and periods of remission. The occlusal factor can be aggravating resulting in mobilities and versions at advanced stages.
  • Aggressive periodontitis or fast progression reaches the young adult, the attack can be localized or generalized with formation of deep pockets.
  • Peri-implant disease is a condition that affects the tissues around dental implants. This disease ranges from reversible mucositis to irreversible peri-implantitis when the loss of alveolar bone is significantly proportional to the destruction of the crown / root ratios.
  • peri-implant mucositis an inflammatory lesion of the peri-implant mucosa with bleeding sounding and / or suppuration but without bone loss, so reversible and curable.
  • peri-implantitis means an inflammatory lesion with progressive bone loss.
  • the microbial factor is recognized, the surface condition of the implant is exposed.
  • Gingivitis and mucositis such as periodontitis and peri-implantitis are related to the evolution of dental plaque, consisting of a changing microbial community that includes bacteria, viruses, protozoa and yeasts. By eliminating dental plaque by strict oral hygiene one can prevent periodontal and implant diseases without genetic factors.
  • peri-implant treatment follows a similar approach to the treatment of periodontitis and comprises 3 phases.
  • the sanitation phase with the implementation of hygiene the goal of this phase is to achieve plaque control, thus giving the patient precise instructions to manage oral hygiene in the peri-implant area. It is imperative to reduce the pathogenic flora to prevent the progression of the disease and lower the gradients of inflammation.
  • the etiological phase is divided into two stages, with the implementation of non-surgical debridement, supported by the use of topical antiseptics. If this phase does not lead to the healing of the lesions, the surgical approach is considered.
  • the maintenance phase involves a personalized maintenance and care program.
  • Maintenance treatment includes strengthening of oral hygiene and biofilm removal on a regular basis. Program subject to a regular consultation plan.
  • Chlorhexidine is an antiseptic with a broad spectrum of action. It is more active on gram-positive germs than on gram-negative germs. It acts initially by altering the proteins of the bacterial membranes, thus favoring its penetration and the setting up of intracellular alterations. It has bacteriostatic or bactericidal effects according to factors such as pH, concentration, excipient formulation. It is bactericidal at very low concentration (0.05%) and has a residual and cumulative effect. On the other hand, like most antiseptic agents, its activity can be diminished in the presence of organic matter such as blood or pus. It is widely used as an oral or skin antiseptic. There are many pharmaceutical specialties based on chlorhexidine.
  • chlorhexidine is found in toothpaste formulations, oral sprays, dental gels. It is mainly used in mouthwash. Under these conditions, chlorhexidine is generally used in the form of digluconate. The latter has the advantage of being the most water-soluble chlorhexidine salt.
  • concentration of chlorhexidine digluconate is between 0.05 and 0.2%.
  • a recognized side effect is a variable staining of the tongue and enamel of the teeth according to its concentration (0.2%).
  • patent application WO9732479 discloses an antiseptic pharmaceutical composition based on a combination of chlorhexidine and chlorobutanol, but also application WO2012 / 123383 which describes a composition comprising chlorhexidine and sodium docusate in a ratio Precise molar to prolong the antimicrobial activity of chlorhexidine and reduce the staining phenomenon in the oral cavity.
  • Iodine is a chemical element belonging to the group of halogenated, it is found essentially in diatomic form.
  • the diiod can be dissolved in ethanol, in an aqueous or aqueous-alcoholic solution. It is used in pharmacy and hospital environment as a powerful antiseptic. It leaves characteristic yellowish marks on the skin.
  • organic compounds where iodine is bound to modulate free iodine release.
  • polyvidone iodine is a water-soluble chemical complex composed of iodine and polyvinylpyrrolidone, widely used in the pharmacopoeia as a topical and antifungal antiseptic.
  • Betadine and isobetadine may be mentioned as commercial names. Polyvidone iodine has been rarely associated with adverse effects during normal use.
  • the object of the invention relates to the use of a composition comprising chlorhexidine or a soluble salt thereof, associated with iodine or a derivative thereof and at least one physiologically acceptable vehicle for the treatment and / or the prevention of periodontal and / or implant pathologies.
  • the invention relates to a composition
  • a composition comprising chlorhexidine or a soluble salt thereof, iodine in the form of iodinated polyvinylpyrrolidone and at least one physiologically acceptable carrier.
  • the iodine of the composition according to the invention can be in various forms.
  • Iodine derivatives are used in the form of an aqueous, alcoholic or aqueous-alcoholic solution of iodine or iodide, but also iodophors with iodinated polyvidone.
  • the chlorhexidine of the composition according to the invention is in the form of chlorhexidine or a soluble salt thereof, in particular gluconate, digluconate, chloride or acetate.
  • the soluble salt of chlorhexidine in the composition according to the invention is digluconate.
  • Said physiologically acceptable vehicle of the composition according to the invention is advantageously compatible with these formulations.
  • physiologically acceptable carrier By physiologically acceptable carrier, the inventors wish to designate the group consisting of flavoring agents, texture agents, solubilizers, preservatives and dyes and mixtures thereof.
  • the vehicle present in the composition according to the invention is a hydroalcoholic vehicle comprising from 0.1 to 30% alcohol (v / v) relative to the total volume of the composition, and preferably comprising from 0, 1 to 15% alcohol (v / v) relative to the total volume of the composition.
  • % (w / v) or “% by weight based on volume” means “g / 100mL”.
  • the alcohol of the composition according to the invention is preferably ethanol or isopropanol and their mixtures, advantageously ethanol.
  • the vehicle present in the composition according to the invention does not contain alcohol.
  • composition according to the invention is intended for human use.
  • this composition according to the invention is an antiseptic pharmaceutical composition, advantageously topical antiseptic, for the detoxification of the peri-implant and / or periodontal pockets.
  • detoxification is understood to mean the neutralization by the body of the toxicity of substances secreted by pathogens under the action of antimicrobial agents.
  • this composition according to the invention is an antiseptic pharmaceutical composition, advantageously antiseptic topical, for the detoxification of lesions of the oral cavity.
  • the combination of chlorhexidine, or a salt thereof, with iodine, or one of its derivatives and optionally ethanol represents the sole antiseptic agent, especially antibacterial, of the composition.
  • composition according to the invention does not contain an antibiotic. In an equally advantageous manner, the composition according to the invention does not contain an anti-inflammatory agent.
  • does not contain antibiotic with reference to the composition according to the invention, it will be understood that the composition does not contain an effective amount to ensure its antibiotic action as known and described.
  • compositions not contain anti-inflammatory with reference to the composition according to the invention, it will be understood that the composition does not contain in an amount effective to ensure its anti-inflammatory action as it is known and described.
  • the present invention provides a composition
  • a composition comprising a combination consisting of a chlorhexidine salt, preferably chlorhexidine digluconate and iodine or a derivative thereof, more particularly polyvinylpyrrolidone iodinated in at least one physiologically acceptable vehicle for treatment and / or prevention of periodontal and / or implant pathologies.
  • the physiologically acceptable carrier may comprise, or consist of, ethanol.
  • antibiotic refers to a natural or synthetic substance that destroys or blocks the growth of bacteria.
  • bactericidal antibiotic we speak of bactericidal antibiotic and in the second case of bacteriostatic antibiotic.
  • An antibiotic can be both bacteriostatic and bactericidal, depending on its dose.
  • antibiotics are made of natural molecules made by microorganisms: fungi or other bacteria. These produce them to eliminate the competing bacteria with which they compete in their biotope.
  • Antibiotics act specifically on bacteria, blocking an essential stage of their development: the synthesis of their wall, their DNA or RNA, proteins, by modifying the permeability of their membrane, by inhibiting certain metabolic pathways or the production energy, etc. This blockage occurs when the antibiotic attaches to its target, a molecule of the bacterium that participates in one of these essential metabolic processes. This interaction between the antibiotic and its target is very selective, specific bacteria and these compounds are generally active on fungi or viruses. Compared to antiseptics and disinfectants, which generally act on all types of microorganisms, antibiotics only act on bacteria, with more or less specificity. This is because they interfere with essential metabolic pathways in bacteria, but absent or weakly active in eukaryotic cells, particularly human cells. In the context of the present invention there will clearly be distinguished antibiotics, which are molecules with a systemic action as explained supra, antiseptics are not antibiotics.
  • Antiseptics are products intended to inhibit growth or kill microorganisms and / or to inactivate viruses in living tissues (healthy skin, mucous membranes, wounds). They are therefore substances with antibacterial, antifungal and / or antiviral activity. Their conditions of use are intended not to alter the tissues on which they are placed. Antiseptics are similar to disinfectants that also aim to limit growth or kill microorganisms. But unlike antiseptics that are applied to living tissue, disinfectants are used on inert materials (soil, furniture, medical equipment ...)
  • Antiseptics and disinfectants are capable of inhibiting the development of microorganisms (bacteriostasis, fungistasis, virustase) or of having a lethal action (bactericide, fungicidia, virucidia, sporicidia) according to different mechanisms of action: coagulation of intracellular organelles, membrane alteration ...
  • antiseptics The function of antiseptics is to kill a maximum of germs (bacteria, fungi, viruses), their mode of action is not specific, they are used only locally in external application and poorly employed (too concentrated for example) they can cause cell damage and / or delay healing. In this case chlorhexidine, iodine or alcohol are in no way antibiotics but antiseptics.
  • An anti-inflammatory is a molecule intended to treat an inflammatory reaction and the resulting diseases such as rheumatic manifestations, fractures, stomatitis, genital and urinary lesions, etc.
  • All anti-inflammatory drugs including non-steroids, inhibit the synthesis of prostaglandins. In addition to their anti-inflammatory activities, they possess analgesic and antipyretic effects.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs are distinguished from corticosteroids by inhibiting the action of cyclooxygenase (COX), an enzyme mediating the formation of prostaglandins from arachidonic acid.
  • acetylsalicylic acid and its derivatives examples include acetylsalicylic acid and its derivatives, propionic acids (ibuprofen, ketoprofen, naproxen), indole derivatives (indomethacin), oxicams such as piroxicam, etc.
  • steroidal anti-inflammatory drugs such as glucocorticoids whose structure is based on the pregnane nucleus, on which are added functions essential for biological activity and functions modulating this activity.
  • glucocorticoids whose structure is based on the pregnane nucleus, on which are added functions essential for biological activity and functions modulating this activity.
  • cortisone hydrocortisone, prednisone, dexamethasone, betamethasone, for example.
  • composition according to the invention may be in any galenical form known to those skilled in the art for topical antiseptics in odontology, in particular in the form of a solution, a gel, a spray, a cream, an ointment or a tablet.
  • composition according to the invention is a care of oral hygiene and / or the oral cavity.
  • composition according to the invention is in the form of mouthwash.
  • the composition according to the invention is in the form of a solution, gel or dentifrice with chlorhexidine and iodine together or separated.
  • composition according to the invention is in the form of a solution ready to be injected into the periodontal or implant pocket.
  • periodontal pocket the infected space that is created between the tooth or the implant and the gingiva during periodontal disease or peri-implantitis.
  • composition according to the invention further comprises pharmaceutically acceptable excipients compatible with these formulations.
  • composition according to the invention may further comprise other ingredients of common use in a concentration not detrimental to the beneficial effects of the present invention.
  • other ingredients that can be added to the compositions according to the invention include fats and oils, waxes, higher fatty acids, lower alcohols, higher alcohols, sterols, esters, and the like.
  • fatty acids moisturizers, surfactants, polymers, inorganic pigments, dyes, antioxidants, ultraviolet absorbers, vitamins, astringents, whiteners, plant and animal extracts, chelating agents , purified water, and the like.
  • the composition according to the invention comprises 0.0001 to 0.25% of chlorhexidine (or of a chlorhexidine salt, in particular and preferably chlorhexidine digluconate) and 0.001 to 0.2% of chlorhexidine.
  • chlorhexidine or of a chlorhexidine salt, in particular and preferably chlorhexidine digluconate
  • polyvinylpyrrolidone iodinated by weight relative to the total volume of the composition.
  • the invention relates to a composition in which the chlorhexidine: iodine mass ratio is between 1: 10 and 10: 1, preferably between 1: 5 and 5: 1.
  • Another subject of the invention relates to a composition according to the invention for its use as a medicament.
  • the invention relates to a composition according to the invention for its use in the treatment and / or prevention of periodontal and implant pathologies, in particular gingivitis, periodontitis, slime or peri-implantitis.
  • the invention relates to a composition as described above for its use for the irrigation of subgingival pouches.
  • the invention is directed to a composition as described above for its use for the irrigation of subgingival pouches for the treatment of pericoronitis and / or peri-implantites.
  • irrigation within the meaning of the present invention means the filling until overflow of the subgingival pouch.
  • treatment is meant the inhibition of the evolution, more particularly the regression, preferentially the disappearance of the periodontal pathology via the reduction or destruction of the flora with “pathogenic" potential.
  • prevention is meant to prevent or delay the onset of periodontal disease.
  • the invention relates to a composition according to the invention for its use in the treatment and / or prevention of peri-implantitis.
  • Another subject of the invention relates to an antiseptic disinfectant comprising a composition according to the invention.
  • the invention relates to an antiseptic disinfectant comprising a composition according to the invention for its use in the treatment and / or prevention of periodontal diseases, including gingivitis and / or periodontitis.
  • the invention relates to an antiseptic disinfectant comprising a composition according to the invention for use in the treatment and / or prevention of peri-implantitis.
  • Another subject of the invention relates to the use of a composition according to the invention for the preparation of a medicament.
  • composition according to the invention as an antiseptic disinfectant, in particular a topical disinfectant antiseptic intended in particular in the fields of odontology.
  • Another subject of the invention relates to the use of a composition according to the invention for the preparation of an antiseptic disinfectant, in particular a topical antiseptic disinfectant intended in particular for the fields of odontology.
  • this antiseptic disinfectant is intended for the detoxification care of the peri-implant or periodontal pockets.
  • Another subject of the invention relates to the use of a composition according to the invention for the preparation of an antiseptic drug.
  • Another subject of the invention relates to the use of a composition according to the invention for the preparation of an antiseptic medical device, preferentially detoxifying care of the peri-implant or periodontal pockets.
  • the composition according to the invention is placed extemporaneously or not, in a syringe-type delivery device.
  • the composition according to the invention is placed in a double syringe system, it is called automix syringe, to separate chlorhexidine (or its salt such as digluconate) and iodine (or its derivative such as iodinated PVP) to avoid possible problems related to interactions.
  • automix syringe to separate chlorhexidine (or its salt such as digluconate) and iodine (or its derivative such as iodinated PVP) to avoid possible problems related to interactions.
  • alcohol preferably ethanol, it will be placed with chlorhexidine.
  • This delivery system is particularly interesting with the composition of the invention because it can allow to administer by a foam nozzle the composition directly into the bag with or without a possible flushing effect depending on the release pressure of the mixture extemporaneous in the lesion.
  • the skilled person will be able to use this system of administration well.
  • the aim of this study is to evaluate the bactericidal activity and the interactions between chlorhexidine, iodine and ethanol, according to the methodology of the European standard NF EN 13727.
  • the test temperature 37 ° C ⁇ 1 ° C
  • CHX chlorhexidine
  • PVPI iodinated polyvinylpyrrolidone
  • lg R log reduction.
  • the minimum bactericidal concentrations of products alone are 0.05% for chlorhexidine, as for iodine, whereas there is a lack of bactericidal activity of ethanol 12.5% vis-à-vis Porphyromonas gingivalis CIP 103683.
  • the combination of chlorhexidine and iodine induces an increase of the bactericidal activity, there is an additivity of the effects.
  • the combination of chlorhexidine and ethanol causes a synergy in the bactericidal response with a reduction of the active chlorhexidine concentration by a factor of 4. This synergy is preserved when the ethanol is combined 12.5%. with chlorhexidine and iodine.
  • the purpose of this study is to evaluate the bactericidal activity and the interactions between ethanol, chlorhexidine and iodine.
  • the test temperature 37 ° C ⁇ 1 ° C
  • PVPI (conc) 0, 05% 0, 025% 0, 0125%
  • CHX chlorhexidine
  • PVPI iodinated polyvinylpyrrolidone
  • lg R log reduction.
  • the minimum bactericidal concentrations of products alone are 0.10% for chlorhexidine, and 0.05% for iodine, whereas there is a lack of bactericidal activity of ethanol at 12.5% to Parvimonas micra CIP 105294T.
  • the combination of chlorhexidine and iodine has therefore been tested with a chlorhexidine / iodine ratio of 2/1, the combination induces an increase in bactericidal activity, there is an additivity of the effects.
  • the results are comparable or slightly lower with a chlorhexidine / iodine ratio of 1/1.
  • the combination of chlorhexidine and ethanol causes a synergy in the bactericidal response with a reduction of the active chlorhexidine concentration by a factor of 8. This synergy is preserved when the ethanol is combined 12.5%. with chlorhexidine and iodine with a chlorhexidine / iodine ratio of 2/1 or 1/1.
  • Example 3 Pharmacological test on Candida albicans DSM 1386 The purpose of this study is to evaluate the yeast activity and the interactions between ethanol, chlorhexidine and iodine according to the methodology of European Standard NF EN 13624.
  • Chlorhexidine in the form of digluconate (20% solution) Polyvinylpyrrolidone iodine
  • Candida albicans DSM 1386 yeast implicated in certain oral diseases (lily of the valley, %)
  • the test temperature 37 ° C ⁇ 1 ° C
  • PVPI (conc) 0.20% 0.10% 0, 05% 0, 03%
  • CHX chlorhexidine
  • PVPI iodinated polyvinylpyrrolidone
  • lg R log reduction.
  • the minimum levuricidal concentrations of the products alone are 0.006% for chlorhexidine, and only 0.20% for iodine, whereas there is no evidence of a levicidal activity of ethanol at 12.5%. % vis-à-vis Candida albicans DSM 1386.
  • the combination of chlorhexidine and iodine was tested with a chlorhexidine / iodine ratio of 1/1 and 2/1. This combination, with the chlorhexidine / iodine ratio of 2/1, leads to a synergy in the levuricidal response with a reduction of the active chlorhexidine concentration by a factor of 2. This synergy is found when the chlorhexidine / iodine ratio is 1/1. .

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Abstract

La présente invention concerne une nouvelle composition comprenant de la chlorhexidine, de l'iode et au moins un véhicule physiologiquement acceptable, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des pathologies parodontales, et/ou implantaires.

Description

COMPOSITION ANTISEPTIQUE D'UNE ASSOCIATION DE CHLORHEXIDINE ET
D' IODE
La présente invention concerne une nouvelle composition comprenant l'association de la chlorhexidine, de l'iode et au moins un véhicule physiologiquement acceptable, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des pathologies parodontales et implantaires, notamment la péri- implantite .
On regroupe sous le terme de maladies parodontales les maladies touchant les tissus de soutien des dents. L'ensemble de ces tissus est appelé parodonte. Ils sont au nombre de quatre : la gencive, l'os alvéolaire, le ligament alvéolo-dentaire et le cément. Lorsque la maladie parodontale se limite à la gencive, on parle de gingivite, lorsqu'elle touche l'ensemble du parodonte, on parle de parodontite. La perte osseuse qui en résulte est une alvéolyse, couverte par la gencive constituant ainsi une poche septique .
Il existe plusieurs sortes de gingivites,
La gingivite banale, la plus fréquente. Il s'agit d'une inflammation de la gencive en réponse à des dépôts de plaque dentaire ;
La gingivite hypertrophique localisée ou généralisée, est favorisée par certains médicaments, notamment les antiépileptiques et certains bêta-bloquants ;
La gingivite hypertrophique localisée avec les épulis qui sont des tumeurs bénignes de la muqueuse buccale sans gravité. Cette gingivite est favorisée par les œstrogènes, classique dans les états gravidiques et aussi par les contraceptifs hormonaux.
La gingivite ulcéro-nécrotique, dans ce cas particulier, il y a une destruction tissulaire par nécrose, sans formation de poche. Elle est généralement déclenchée par un stress très important, ou une maladie grave ; en rapport avec une immunodépression .
Les signes visibles des gingivites sont une fibro-muqueuse rouge, œdématiée, lisse. Elle saigne facilement au contact, parfois même spontanément. Les gingivites sont réversibles, traitées elles guérissent. Dans les stades plus avancés, on trouve les parodontites . Le signe pathognomonique est une atteinte de l'os alvéolaire avec formation de poches.
Il existe également plusieurs catégories de parodontites La parodontite de l'adulte, maladie de sites aléatoires. La parodontite chronique, plus complexe, présente des pics d' exacerbations et des périodes de rémission. Le facteur occlusal peut être aggravant entraînant des mobilités et des versions à des stades avancés.
La parodontite agressive ou à progression rapide, atteint le jeune adulte, l'atteinte peut être localisée ou généralisée avec formation de poches profondes.
Les signes visibles de la parodontite sont l'inflammation gingivale avec œdème et saignements spontanés ou provoqués. L'os de soutien de la dent perd de la hauteur, la dent apparaît plus longue, une mobilité dentaire anormale peut être présente. Enfin une hypersensibilité dentinaire aux collets des dents, à la suite de l'exposition de la racine est possible. Dans tous ces cas, l'implication de microorganismes à potentiel « pathogène » est reconnue. Il est noté une prolifération des microorganismes notamment microaérophiles et surtout anaérobies stricts, sous forme de biofilm, caractérisé par une perte de sensibilité aux agents antimicrobiens.
La maladie péri-implantaire est une pathologie qui affecte les tissus autour des implants dentaires. Cette maladie va de la mucosité réversible à la péri-implantite irréversible lorsque la perte de l'os alvéolaire est significativement proportionnelle à la destruction des rapports couronne/racine.
Au sens de la présente invention, on entend par mucosité péri- implantaire, une lésion inflammatoire de la muqueuse péri- implantaire avec saignement au sondage et/ou suppuration mais sans perte osseuse, donc réversible et guérissable.
Par péri-implantite, on entend au sens de la présente invention, une lésion inflammatoire avec perte osseuse progressive. Dans ce cas également, le facteur microbien est reconnu, l'état de surface de l'implant est exposé.
A ce jour il existe peu d'études épidémiologiques spécifiquement conçues pour calculer la prévalence de la péri- implantite. Néanmoins un article récent (Lang, J Clin Périodont, vol 38, Supl 11, 178-181, 2011) révèle que la prévalence de la péri-implantite à 5-10 ans serait de 10% des implants et de 20% des patients. La mucosité péri-implantaire semble toucher environ 50% des sites implantaires et 80% des patients.
La gingivite et la mucosité comme la parodontite et la péri- implantite sont liées à l'évolution de la plaque dentaire, constituée d'une communauté microbienne changeante qui comprend les bactéries, les virus, les protozoaires et les levures. En éliminant la plaque dentaire par une hygiène bucco-dentaire stricte on peut prévenir les maladies parodontales et implantaires sans facteur génétique.
Parmi les facteurs de risque qui expliquent l'apparition des péri-implantites , il faut distinguer les facteurs de risques généraux qui influencent la réponse de l'hôte. La susceptibilité des patients à l'infection est variable. Les facteurs de risques locaux influencent la charge bactérienne et la pathogénicité de la flore autour des implants. Si à l'interrogatoire on retrouve l'existence d'une parodontite ce risque est multiplié. En effet, la principale cause d'extraction chez l'adulte est l'évolution d'une maladie parodontale dans son passé.
Le principe du traitement péri-implantaire suit une approche analogue à celle du traitement des parodontites et comprend 3 phases .
1- La phase d'assainissement avec la mise en œuvre de l'hygiène, le but de cette phase est de parvenir au contrôle de plaque, donc de donner au patient des instructions précises pour gérer son hygiène buccale dans la région péri- implantaire. Il est impératif de réduire la flore pathogène pour empêcher l'évolution de la maladie et de baisser les gradients de l'inflammation.
2- La phase étiologique se décompose en deux temps, avec la mise en œuvre d'un débridement non chirurgical, soutenu par l'utilisation d'antiseptiques topiques. Si cette phase n'aboutit pas à la cicatrisation des lésions, l'approche chirurgicale est envisagée.
3- Enfin la phase de maintenance implique un programme d'entretien et de soin personnalisé. Le traitement d'entretien inclue un renforcement de l'hygiène buccale et l'élimination du biofilm de manière régulière. Programme soumis à un plan de consultation régulier.
Il apparaît donc que des antiseptiques à haute efficacité vont jouer un rôle déterminant dans la détoxification des états de surface condition imparable de la cicatrisation des tissus péri- implantaires comme c'est aussi la règle pour les gingivites et les parodontites.
La chlorhexidine est un antiseptique à large spectre d'action. Elle est plus active sur les germes à Gram positif que sur les germes à Gram négatif. Elle agit initialement en altérant les protéines des membranes bactériennes, favorisant ainsi sa pénétration et la mise en place d'altérations intracellulaires. Elle possède des effets bactériostatiques ou bactéricides selon des facteurs tels que le pH, la concentration, la formulation excipiendaire . Elle est bactéricide à très faible concentration (0,05%) et possède un effet rémanent et cumulatif. En revanche, comme la plupart des agents antiseptiques, son activité peut être diminuée en présence de matières organiques tels que le sang ou le pus. Elle est largement utilisée en tant qu'antiseptique buccal ou cutané. Il existe de nombreuses spécialités pharmaceutiques à base de chlorhexidine . Elle a l'avantage de présenter une certaine rémanence sur les dents et la muqueuse buccale, sans pénétrer dans le corps. On retrouve ainsi la chlorhexidine dans les formulations des pâtes dentifrices, des sprays buccaux, des gels dentaires. Elle est surtout utilisée en bain de bouche. Dans ces conditions, la chlorhexidine est généralement utilisée sous forme de digluconate. Ce dernier présente l'avantage d'être le sel de chlorhexidine le plus soluble dans l'eau. La concentration usuelle en digluconate de chlorhexidine se situe entre 0,05 et 0,2%. Un effet secondaire reconnu est une coloration variable de la langue et de l'émail des dents en fonction de sa concentration (0,2%) . On peut citer ainsi la demande de brevet W09732479 qui divulgue une composition pharmaceutique antiseptique à base d'une association de chlorhexidine et de chlorobutanol , mais aussi la demande WO2012/123383 qui décrit une composition comprenant de la chlorhexidine et du docusate de sodium dans un rapport molaire précis afin de prolonger l'activité antimicrobienne de la chlorhexidine et de réduire le phénomène de coloration au niveau de la cavité buccale.
De façon surprenante, les inventeurs ont découvert une très forte synergie avec l'association chlorhexidine et iode, cette synergie d'action est maintenue en présence d'alcool. Elle est détaillée dans les exemples ci-après.
L'iode est un élément chimique appartenant au groupe des halogénés, on le trouve essentiellement sous forme diatomique. Le diiode peut être dissous dans l'éthanol, dans une solution aqueuse ou hydro-alcoolique. Il est utilisé en pharmacie et en milieu hospitalier comme antiseptique puissant. Il laisse des traces jaunâtres caractéristiques sur la peau. Il existe également des composés organiques où l'iode est lié, permettant de moduler le relargage en iode libre. Ainsi, la polyvidone iodée est un complexe chimique soluble dans l'eau, composé d'iode et de polyvinylpyrrolidone, largement employée dans la pharmacopée comme antiseptique topique et antifongique, on peut citer comme nom commerciaux la bétadine et 1 ' isobétadine . La polyvidone iodée a été rarement associée à des effets nocifs lors d'une utilisation normale.
A ce jour, il n'est pas courant d'associer la chlorhexidine et l'iode, une seule étude divulgue une telle combinaison sur Staphylococcus aureus, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa et Escherichia coli (Anderson et al., Am. J. Infect . Control 2010, 38 : 826-31) . Les auteurs en utilisant un modèle de muqueuse vaginale de porc concluent que l'association de chlorhexidine gluconate et de povidone iodée en solution aqueuse n'a pas d'impact négatif sur l'efficacité contre les germes cutanés étudiés et présente un bénéfice potentiel.
Dans le domaine des pathologies parodontales et/ou implantaire, une telle combinaison n'est en revanche pas connue sauf dans le cas de combinaison avec des antibiotiques et/ou des anti-inflammatoires. Cependant, l'utilisation d'antibiotiques n'est pas souhaitable et ce afin de réduire tout risque d'induction d'une résistance des germes. En outre l'utilisation d' anti-inflammatoires est aussi à proscrire dans le cas de pathologies parodontales et implantaires, notamment la péri- implantite susceptibles de surinfections et sujettes à abcès.. Par ailleurs, il est usuel d'utiliser l'un ou l'autre de ces désinfectants mais pas de les combiner. En effet une étude récente de la Pharmacie des Hôpitaux universitaires de Genève sur les antiseptiques admis pour les soins aux patients mentionne même une incompatibilité avec une inactivation partielle des deux antiseptiques. Cette étude met en garde contre une association Betadine® (PVP iodée) avec de la Chlorhexidine au motif d'incompatibilité de ces deux antiseptiques. Il est ainsi indiqué que la combinaison des deux mène à une inactivation partielle des deux antiseptiques par iodisation de la Chlorhexidine et consommation d'une partie du iode disponible (voir : http : / /pharmacie . hug- ge . ch/infomedic/utilismedic/tab antiseptiques.pdf) .
Par conséquent, l'objet de l'invention concerne l'utilisation d'une composition comprenant de la chlorhexidine ou un de ses sels solubles, associé à de l'iode ou un de ses dérivés et au moins un véhicule physiologiquement acceptable pour le traitement et/ou la prévention des pathologies parodontales et/ou implantaires .
De façon préférée, l'invention concerne une composition comprenant de la chlorhexidine ou un de ses sels solubles, de l'iode sous forme de polyvinylpyrrolidone iodée et au moins un véhicule physiologiquement acceptable.
L'iode de la composition selon l'invention, peut se présenter sous différentes formes. On parle de dérivés d'iode, sous forme de solution aqueuse, alcoolique ou hydro-alcoolique d'iode ou d'iodure, mais également d'iodophores avec la polyvidone iodée.
La chlorhexidine de la composition selon l'invention se présente sous forme de chlorhexidine ou d'un de ses sels solubles, en particulier le gluconate, le digluconate, le chlorure ou l'acétate.
De façon avantageuse, le sel soluble de la chlorhexidine dans la composition selon l'invention est le digluconate. Ledit véhicule physiologiquement acceptable de la composition selon l'invention est avantageusement compatible avec ces formulations .
Par véhicule physiologiquement acceptable, les inventeurs souhaitent désigner le groupe constitué par les agents de saveur, les agents de texture, les solubilisants, les conservateurs et les colorants et leurs mélanges.
Préférentiellement , le véhicule présent dans la composition selon l'invention est un véhicule hydro alcoolique comprenant de 0,1 à 30% d'alcool (v/v) par rapport au volume total de la composition, et de façon préférée comprenant de 0,1 à 15% d'alcool (v/v) par rapport au volume total de la composition.
Selon la présente invention, « % (p/v) » ou « % en poids par rapport au volume » signifie « g/lOOmL ».
L'alcool de la composition selon l'invention est préférentiellement l'éthanol ou 1 ' isopropanol et leurs mélanges, avantageusement l'éthanol.
D'une autre façon préférée, le véhicule présent dans la composition selon l'invention ne contient pas d'alcool.
Avantageusement la composition selon l'invention est destinée à une utilisation humaine.
Préférentiellement, cette composition selon l'invention est une composition pharmaceutique antiseptique, avantageusement antiseptique topique, pour la détoxification des poches péri- implantaires et/ou parodontales.
Par détoxification on entend au sens de la présente invention la neutralisation par l'organisme de la toxicité de substances sécrétées par des pathogènes, sous l'action d'agents antimicrobiens .
D'une autre façon préférée, cette composition selon l'invention est une composition pharmaceutique antiseptique, avantageusement antiseptique topique, pour la détoxification des lésions de la cavité buccale.
Selon un mode de réalisation particulier de la composition selon l'invention, l'association de la chlorhexidine, ou un de ses sels, avec l'iode, ou un de ses dérivés et optionnellement de l'éthanol, représente le seul agent antiseptique, en particulier antibactérien, de la composition.
De manière particulièrement avantageuse, la composition selon l'invention ne contient pas d'antibiotique. De manière tout aussi avantageuse la composition selon l'invention ne contient pas d' anti-inflammatoire .
Par l'expression « ne contient pas d'antibiotique » en référence à la composition selon l'invention, on comprendra que la composition n'en contient pas en une quantité efficace pour assurer son action antibiotique telle qu'elle est connue et décrite .
Par l'expression « ne contient pas d' antiinflammatoire » en référence à la composition selon l'invention, on comprendra que la composition n'en contient pas en une quantité efficace pour assurer son action antiinflammatoire telle qu'elle est connue et décrite .
Il est ainsi constaté une synergie avantageuse et surprenante de la combinaison des deux principes actifs que sont le sel de chlorhexidine, en particulier le digluconate de chlorehexidine , avec le dérivé iodé, en particulier polyvinylpyrrolidone iodée, sur l'effet antiseptique, en particulier antibactérien, et ce malgré l'absence d'antibiotique.
Ainsi dans une forme de réalisation particulièrement préférée, la présente invention vise une composition comprenant une association consistant en un sel de chlorhexidine, préférentiellement le digluconate de chlorhexidine et de l'iode ou un de ses dérivés, plus particulièrement la polyvinylpyrrolidone iodée dans au moins un véhicule physiologiquement acceptable pour le traitement et/ou la prévention des pathologies parodontales et/ou implantaires. Le véhicule physiologiquement acceptable peut comprendre, ou consister en, de l'éthanol.
Dans le cadre de la présente invention le terme « antibiotique » se réfère à une substance naturelle ou synthétique qui détruit ou bloque la croissance des bactéries. Dans le premier cas, on parle d'antibiotique bactéricide et dans le second cas d'antibiotique bactériostatique . Un antibiotique peut être à la fois bactériostatique et bactéricide, tout dépendant de sa dose.
Un grand nombre des antibiotiques existants sont constitués de molécules naturelles, fabriquées par des micro-organismes : des champignons ou d'autres bactéries. Ces dernières les produisent pour éliminer les bactéries concurrentes avec lesquelles elles sont en compétition dans leur biotope.
Les antibiotiques agissent de manière spécifique sur les bactéries, en bloquant une étape essentielle de leur développement : la synthèse de leur paroi, de leur ADN ou ARN, des protéines, en modifiant la perméabilité de leur membrane, en inhibant certaines voies métabolique ou la production d'énergie, etc. Ce blocage se produit lorsque l'antibiotique se fixe sur sa cible, une molécule de la bactérie qui participe à l'un de ces processus métaboliques essentiels. Cette interaction entre l'antibiotique et sa cible est très sélective, spécifique des bactéries et ces composés ne sont en général actifs ni sur les champignons ni sur les virus. Par rapport aux antiseptiques et aux désinfectants, qui agissent généralement sur tous types de micro-organismes, les antibiotiques n'agissent que sur les bactéries, avec une spécificité plus ou moins importante. Cela vient du fait qu'ils interfèrent avec des voies métaboliques essentielles chez les bactéries, mais absentes ou peu actives chez les cellules eucaryotes, en particulier les cellules humaines . Dans le cadre de la présente invention on distinguera clairement les antibiotiques, qui sont des molécules à action systémique tel qu'explicité supra, des antiseptiques ne sont pas des antibiotiques.
Les antiseptiques sont des produits destinés à inhiber la croissance ou à tuer les micro-organismes et/ou à inactiver les virus au niveau de tissus vivants (peau saine, muqueuses, plaies) . Ce sont donc des substances ayant une activité antibactérienne, antifongique et/ou antivirale. Leurs conditions d'utilisation sont prévues pour ne pas altérer les tissus sur lesquels elles sont placées. Les antiseptiques sont à rapprocher des désinfectants qui ont également pour but de limiter la croissance ou de tuer les micro-organismes. Mais contrairement aux antiseptiques qui sont appliqués sur des tissus vivants, les désinfectants sont utilisés sur des matériaux inertes (sol, meubles, matériel médical...)
Les antiseptiques et désinfectants sont capables d'inhiber le développement des micro-organismes (bactériostase, fongistase, virustase) ou d'avoir une action létale (bactéricidie , fongicidie, virucidie, sporicidie) selon différents mécanismes d'action : coagulation des organites intracellulaires, altération des membranes...
La fonction des antiseptiques est de tuer un maximum de germes (bactéries, champignons, virus), leur mode d'action n'est pas spécifique, ils ne s'utilisent que localement en application externe et mal employés (trop concentrés par exemple) ils peuvent provoquer des lésions cellulaires et/ou retarder la cicatrisation. En l'espèce la Chlorhexidine, l'iode ou encore l'alcool ne sont en aucun cas des antibiotiques mais des antiseptiques .
Un anti-inflammatoire est une molécule destinée traiter une réaction inflammatoire et les maladies qui en résultent telles que les manifestations rhumatismales, les fractures, les stomatites, les lésions génitales et urinaires, etc. Tous les anti-inflammatoires, y compris les non stéroïdiens, inhibent la synthèse des prostaglandines , Ils possèdent, en plus de leurs activités anti-inflammatoires, des effets analgésiques et antipyrétiques. Les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) se distinguent des corticoïdes agissent en inhibant l'action de la cyclo-oxygénase (COX) , une enzyme médiant la formation de prostaglandines à partir de l'acide arachidonique . Parmi les AINS, on peut citer l'acide acétylsalicylique et ses dérivés, les acides propioniques (ibuprofène, kétoprofène, naproxène) , les dérivés indoliques (indométacine) , les oxicams comme le piroxicam, etc.
On peut citer aussi les anti-inflammatoire stéroïdiens tels que les glucocorticoïdes dont la structure est basée sur le noyau prégnane, sur lequel s'ajoutent des fonctions indispensables à l'activité biologique et des fonctions modulant cette activité. Parmi ceux-ci, on distingue la cortisone, l' hydrocortisone, la prednisone, la dexaméthasone, la bétaméthasone, par exemple.
La composition selon l'invention peut se présenter sous toute forme galénique connue de l'homme du métier pour les antiseptiques topiques en odontologie, en particulier sous forme de solution, gel, spray, crème, pommade, pastille, tablette.
Avantageusement, la composition selon l'invention est un soin d'hygiène bucco-dentaire et/ou de la cavité buccale.
Elle peut alors se présenter sous toute forme galénique connue de l'homme du métier pour les soins d'hygiène bucco-dentaire et/ou de la cavité buccale, comme les sprays buccaux, les gels, les pâtes, les bains de bouche, les dentifrices, les solutions dentaires avant ou après brossage, les solutions de nettoyage d'appareils dentaires, les solutions de blanchiment dentaire.
De préférence, la composition selon l'invention se présente sous forme de bain de bouche.
De façon également préférée, la composition selon l'invention se présente sous forme de solution, gel ou dentifrice avec la chlorhexidine et l'iode ensemble ou séparés.
D'une façon avantageuse, la composition selon l'invention se présente sous forme de solution prête à injecter dans la poche parodontale ou implantaire.
On entend par poche parodontale selon la présente invention, l'espace infecté qui se crée entre la dent ou l'implant et la gencive lors de la maladie parodontale ou la péri-implantite .
La composition selon l'invention comprend en outre des excipients pharmaceutiquement acceptables compatibles avec ces formulations .
La composition selon l'invention peut comprendre en outre d'autres ingrédients d'usage courant en une concentration ne nuisant pas aux effets bénéfiques de la présente invention. Des exemples des autres ingrédients qu'il est possible d'ajouter aux compositions selon l'invention, comprennent les graisses et les huiles, les cires, les acides gras supérieurs, les alcools inférieurs, les alcools supérieurs, les stérols, les esters d'acides gras, les agents hydratants, les tensioactifs, les polymères, les pigments inorganiques, les teintures, les antioxydants, les absorbants d'ultraviolet, les vitamines, les astringents, les blanchissants, les extraits de plantes et d'animaux, les agents chélatants, l'eau purifiée, et analogues.
Selon un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention comprend 0,0001 à 0,25% de chlorhexidine (ou d'un sel de chlorhexidine, en particulier et préférentiellement le digluconate de chlorhexidine) et 0,001 à 0,2% de polyvinylpyrrolidone iodée en poids par rapport au volume total de la composition.
L'invention concerne une composition dans laquelle le ratio massique chlorhexidine : iode est compris entre 1 : 10 et 10 : 1, préférentiellement entre 1 : 5 et 5 : 1. Un autre objet de l'invention concerne une composition selon l'invention pour son utilisation en tant que médicament.
Selon un mode préféré, l'invention concerne une composition selon l'invention pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des pathologies parodontales et implantaires, notamment la gingivite, la parodontite, la mucosité ou la péri- implantite .
Selon un mode de réalisation de l'invention, l'invention vise une composition telle que décrite plus avant pour son utilisation pour l'irrigation des poches subgingivales.
Selon un mode de réalisation de l'invention, l'invention vise une composition telle que décrite plus avant pour son utilisation pour l'irrigation des poches subgingivales pour le traitement des pericoronarites et/ou des peri-implantites .
Par irrigation, au sens de la présente invention, on entend le remplissage jusqu'à débordement de la poche subgingivale.
Par « traitement » selon la présente invention, on entend l'inhibition de l'évolution, plus particulièrement la régression, préférentiellement la disparition de la pathologie parodontale via la réduction ou destruction de la flore à potentiel « pathogène ».
Par « prévention » selon la présente invention, on entend empêcher ou retarder l'apparition de la pathologie parodontale.
Selon un autre mode préféré, l'invention concerne une composition selon l'invention pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de la péri-implantite .
Un autre objet de l'invention concerne un désinfectant antiseptique comprenant une composition selon l'invention.
Selon un mode particulier, l'invention concerne un désinfectant antiseptique comprenant une composition selon l'invention pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des pathologies parodontales, notamment la gingivite et/ou la parodontite.
Selon un autre mode particulier, l'invention concerne un désinfectant antiseptique comprenant une composition selon l'invention pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de la péri-implantite .
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la préparation d'un médicament .
Un autre objet de l'invention concerne une composition selon l'invention en tant que désinfectant antiseptique, en particulier un désinfectant antiseptique topique destiné notamment aux domaines de l'odontologie.
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la préparation d'un désinfectant antiseptique, en particulier un désinfectant antiseptique topique destiné notamment aux domaines de 1 ' odontologie .
De préférence, ce désinfectant antiseptique est destiné aux soins de détoxification des poches péri-implantaires ou parodontales .
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la préparation d'un médicament antiseptique .
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la préparation d'un dispositif médical antiseptique, préférentiellement soins de détoxification des poches péri-implantaires ou parodontales.
Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, la composition selon l'invention est placée extemporanément ou non, dans un dispositif d'administration sous forme de seringue. D'une façon préférée, la composition selon l'invention est placée dans un système à double seringue, on parle de seringue automix, permettant de séparer la chlorhexidine (ou son sel tel que le digluconate) et l'iode (ou son dérivé tel que la PVP iodée) pour éviter les problèmes possibles liés aux interactions. Lorsque la composition selon l'invention contient de l'alcool, préférentiellement l'éthanol, celui-ci sera placé avec la chlorhexidine. Ce système d'administration est particulièrement intéressant avec la composition de l'invention car il peut permettre d'administrer par un embout-mousse la composition directement dans la poche avec ou non un effet de chasse possible en fonction de la pression de libération du mélange extemporané dans la lésion. L'homme du métier sera à même de bien utiliser ce système d'administration.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée .
Exemple 1 : test pharmacologique sur Porphyromonas gingivalis CIP 103683
Le but de cette étude est d'évaluer l'activité bactéricide et les interactions entre la chlorhexidine, l'iode et l'éthanol, selon la méthodologie de la norme européenne NF EN 13727.
Matériels et méthodes
Chlorhexidine sous forme de digluconate (solution à 20%)
Polyvinylpyrrolidone iodée
- Ethanol à 96%
La souche testée : Porphyromonas gingivalis CIP 130683, espèce à
Gram négatif anaérobie reconnue impliquée dans les parodontites , ainsi que dans les péri-implantites
La température d'essai 37°C ± 1°C
Temps de contact : 5 minutes ± 10 secondes.
Principe : Il y a mise en contact pendant un temps et une température donnés d'une suspension de Porphyromonas gingivalis CIP 103683 avec un produit désinfectant à différentes concentrations, puis arrêt de l'action du désinfectant par filtration sur membrane. Le dénombrement des microorganismes survivants est alors réalisé, ce qui permet d'apprécier une réduction logarithmique de la population testée.
Cette méthode pour mesurer l'effet bactéricide d'un désinfectant est bien connue par l'homme du métier. Dans les conditions d'essai, une activité bactéricide est reconnue lorsqu'une réduction logarithmique de la population bactérienne initiale ≥ 5 est observée.
Résultats
Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau 1 ci-dessous.
CHX, (conc) 0, 05% 0, 025% 0, 0125% 0,006%
CHX, lg R >5,62 4,86 <3, 55 <3, 55
PVPI, (conc) 0, 05% 0, 025%
PVPI, lg R >5,83 <3, 76
CHX/PVPI, ratio 1/1 0, 05% 0, 025% 0, 0125% 0,006%
CHX/PVPI, lg R >5,62 >5,62 <3, 55 <3, 55
Ethanol, (conc) 12,5% 6,25% 3, 125% 1,56%
Ethanol, lg R <3, 54 <3, 54 <3, 54 <3, 54
CHX/Ethanol 12,5% 0, 05% 0, 025% 0, 0125% 0,006%
CHX/Ethanol, lg R >5,64 >5,64
PVPI/Ethanol 12,5% 0, 05% 0, 025%
PVPI/Ethanol, lg R >5,83 <3, 76 CHX/PVPI, ratio 1/1 0, 0125% 0,006% /Ethanol 12,5%
CHX/PVPI/Ethanol, >5,64 >5,64 lg R
CHX : Chlorhexidine ; PVPI : polyvinylpyrrolidone iodée ; lg R : réduction logarithmique.
Conclusions
Les concentrations minimales bactéricides de produits seuls sont de 0,05% pour la chlorhexidine, comme pour l'iode, alors que l'on note une absence d'activité bactéricide de l'éthanol à 12,5% vis- à-vis de Porphyromonas gingivalis CIP 103683. L'association de chlorhexidine et d'iode induit une augmentation de l'activité bactéricide, il y a une additivité des effets. En revanche l'association de chlorhexidine et d'éthanol entraine une synergie dans la réponse bactéricide avec une réduction de la concentration active en chlorhexidine d'un facteur 4. Cette synergie est conservée lors de l'association de l'éthanol 12,5% avec la chlorhexidine et l'iode.
Exemple 2 : test pharmacologique sur Parvimonas micra CIP 105294T
Le but de cette étude est d'évaluer l'activité bactéricide et les interactions entre l'éthanol, la chlorhexidine et l'iode.
Matériels et méthodes
Chlorhexidine sous forme de digluconate (solution à 20%)
Polyvinylpyrrolidone iodée
- Ethanol à 96% La souche testée : Parvimonas micra CIP 105294T, espèce à Gram positif anaérobie reconnue impliquée dans les parodontites , ainsi que dans les péri-implantites
La température d'essai 37°C ± 1°C
Temps de contact : 5 minutes ± 10 secondes.
Principe : identique à celui décrit dans l'exemple 1.
Résultats
Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau 2 ci-dessous.
CHX, (conc) 0,10% 0, 05% 0, 025% 0, 0125%
CHX, lg R 5,24 4,10 <3, 00 <3, 00
PVPI, (conc) 0, 05% 0, 025% 0, 0125%
PVPI, lg R >5,94 <2, 57 <2, 57
CHX/PVPI, ratio 1/1 0, 05% 0, 025% 0, 0125% 0,006%
CHX/PVPI, lg R >5,31 4,07 <1, 94 <1, 94
CHX/PVPI, ratio 2/1 0,10%/ 0, 05%/ 0, 025%/
0, 05% 0, 025% 0, 0125%
CHX/PVPI, lg R >5,49 >5,49 2,42
Ethanol, (conc) 12,5% 6,25% 3, 125% 1,56%
Ethanol, lg R <3, 18 <3, 18 <3, 18 <3, 18
CHX/Ethanol 12,5% 0, 05% 0, 025% 0, 0125% 0,006%
CHX/Ethanol, lg R >5,62 >5,62 >5,49 4, 14
PVPI/Ethanol 12,5% 0, 05% 0, 025% 0, 0125%
PVPI/Ethanol, lg R >5,94 <2, 57 <2, 57
CHX/PVPI, ratio 1/1 0, 025% 0, 0125% 0,006% /Ethanol 12,5%
CHX/PVPI/Ethanol, >5,31 >5,31 4,22 lg R
CHX/PVPI, ratio 2/1 0, 05%/ 0, 025%/ 0, 0125%/ 0, 00625%/ /Ethanol 12,5% 0, 025% 0, 0125% 0, 00625% 0, 003125%
CHX/PVPI /Ethanol, >5,49 >5,49 5,38 3, 97 lg R
CHX : Chlorhexidine ; PVPI : polyvinylpyrrolidone iodée ; lg R : réduction logarithmique.
Conclusions
Les concentrations minimales bactéricides de produits seuls sont de 0,10% pour la chlorhexidine, et de 0,05% pour l'iode, alors que l'on note une absence d'activité bactéricide de l'éthanol à 12,5% vis-à-vis de Parvimonas micra CIP 105294T. L'association de chlorhexidine et d'iode a donc été testée avec un ratio chlorhexidine/iode de 2/1, l'association induit une augmentation de l'activité bactéricide, il y a une additivité des effets. Les résultats sont comparables ou légèrement inférieurs avec un ratio chlorhexidine/iode de 1/1. En revanche l'association de chlorhexidine et d' éthanol entraine une synergie dans la réponse bactéricide avec une réduction de la concentration active en chlorhexidine d'un facteur 8. Cette synergie est conservée lors de l'association de l'éthanol 12,5% avec la chlorhexidine et l'iode et ce avec un ratio chlorhexidine/iode de 2/1 ou de 1/1.
D'autres essais ont été menés avec une concentration de 6% en éthanol au lieu de 12,5%, la synergie avec la combinaison ternaire, chlorhexidine, iode, éthanol est maintenue. Exemple 3 : test pharmacologique sur Candida albicans DSM 1386 Le but de cette étude est d'évaluer l'activité levuricide et les interactions entre l'éthanol, la chlorhexidine et l'iode selon la méthodologie de la norme européenne NF EN 13624.
Matériels et méthodes
Chlorhexidine sous forme de digluconate (solution à 20%) Polyvinylpyrrolidone iodée
- Ethanol à 96%
La souche testée : Candida albicans DSM 1386, levure impliquée dans certaines affections bucco-dentaires (muguet,...)
La température d'essai 37°C ± 1°C
Temps de contact : 5 minutes ± 10 secondes.
Principe : identique à celui décrit dans l'exemple 1. Dans les conditions d'essai, une activité levuricide est reconnue lorsqu'une réduction logarithmique de la population bactérienne initiale ≥ 4 est observée.
Résultats
Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau 3 ci-dessous.
CHX, (conc) 0, 025% 0, 0125% 0,006% 0, 003%
CHX, lg R >4,30 >4,30 >4,20 2,18
PVPI, (conc) 0,20% 0,10% 0, 05% 0, 03%
PVPI, lg R >4,33 3,16 <0, 96 <0, 96
CHX/PVPI, ratio 1/1 0,006%% 0, 003% 0, 0015% 0, 00075%
CHX/PVPI, lg R >4,30 >4,14 1,10 <0, 92
CHX/PVPI, ratio 2/1 0, 0125%/ 0,006%/ 0, 003%/ 0,0015% /
0,006% 0, 003% 0, 0015% 0, 00075%
CHX/PVPI, lg R >4,30 >4,30 >4,30 1,41
Ethanol, (conc) 12,5%
Ethanol, lg R <0, 96 CHX/Ethanol 12,5% 0, 025% 0, 0125% 0, 006% 0, 0025%
CHX/Ethanol, lg R >4,30 >4,30 3,85 1,41
PVPI/Ethanol 12,5% 0,20% 0,10% 0, 05% 0, 025%
PVPI/Ethanol, lg R >4,30 >4,30 <0, 93 <0, 93
CHX/PVPI, ratio 2/1 0, 003%/ 0, 0015%/ 0, 00075%/
/Ethanol 12,5% 0, 0015% 0, 00075% 0, 000325%
CHX/PVPI/Ethanol, 1,76 <0, 91 <0, 91 lg R
CHX : Chlorhexidine ; PVPI : polyvinylpyrrolidone iodée ; lg R : réduction logarithmique.
Conclusions
Les concentrations minimales lévuricides des produits seuls sont de 0, 006% pour la chlorhexidine, et seulement de 0,20 ~o pour l'iode, alors que l'on note une absence d'activité lévuricide de l'éthanol à 12,5% vis-à-vis de Candida albicans DSM 1386. L'association de chlorhexidine et d'iode a été testée avec un ratio chlorhexidine/iode de 1/1 et de 2/1. Cette association, avec le ratio chlorhexidine/iode de 2/1 entraine une synergie dans la réponse lévuricide avec une réduction de la concentration active en chlorhexidine d'un facteur 2. Cette synergie est retrouvée lorsque le ratio chlorhexidine/iode est de 1/1. En revanche, aucune synergie avec l'association de chlorhexidine et d'éthanol n'a été mise évidence, et une légère augmentation de l'activité lévuricide a été démasquée avec l'association iode et éthanol. Il est à noter que l'ajout d'éthanol à l'association chlorhexidine et iode n'induit pas de plus forte synergie.
En conclusion, l'ensemble de ces résultats in vitro montre qu'il existe une très bonne compatibilité lors de l'association chlorhexidine, iode et éthanol. Lorsque les molécules sont combinées, une activité bactéricide et levuricide est obtenue pour des concentrations significativement inférieures à celles permettant ces mêmes activités lorsque les molécules sont utilisées seules.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition comprenant de la chlorhexidine ou un de ses sels solubles, de l'iode ou un de ses dérivés et au moins un véhicule physiologiquement acceptable, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des pathologies parodontales et/ou implantaires, caractérisée en ce que l'iode est sous forme de polyvinylpyrrolidone iodée.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le sel soluble de la chlorhexidine est le digluconate.
3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle ne contient aucun antibiotique.
4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le véhicule physiologiquement acceptable est l'éthanol.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de solution hydro alcoolique.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle est placée dans un dispositif d'administration sous forme de seringue, préférentiellement dans un système à double seringue.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de la gingivite et/ou de la parodontite.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de la péri-implantite .
9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour son utilisation dans la détoxification des poches péri- implantaires et/ou parodontales.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dentifrice .
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