WO2012123383A2 - Composition de soin et/ou d'hygiene bucco-dentaire - Google Patents

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WO2012123383A2
WO2012123383A2 PCT/EP2012/054176 EP2012054176W WO2012123383A2 WO 2012123383 A2 WO2012123383 A2 WO 2012123383A2 EP 2012054176 W EP2012054176 W EP 2012054176W WO 2012123383 A2 WO2012123383 A2 WO 2012123383A2
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composition
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alcohol
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Jean-François CORDOLIANI
Jacques Dubois
Anne-Sophie Saurel
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Pierre Fabre Medicament
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    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics

Definitions

  • the invention relates to the field of oral hygiene compositions and / or care of the oral cavity.
  • Mouthwashes are a local treatment that consists of leaving a liquid solution in contact with the mouth and gums, which must then be spat out. Mouthwashes are generally used to treat oral diseases, but also for oral hygiene.
  • Chlorhexidine is a chlorinated bisbiguanide, a cationic substance, 1, 6 dichlorophenyl diguanidohexane, which has the formula C22H3 0 C] 2 Ni 0 . It is a crystalline substance, strongly basic, practically insoluble in water. It is its salts of which the aqueous solubility is better which are used, in particular the digluconate which is the most soluble, the diacetate and the dihydrochloride are less soluble; the other salts of still poorer soluble organic acids are not used.
  • Chlorhexidine is a topical antiseptic with a broad spectrum of action. It is more active on Gram positive than on Gram negative germs. It works by altering the proteins of the bacterial membranes. It has bacteriostatic or bactericidal effects depending on factors such as pH or concentration. It is bactericidal at very low concentration (about 0.01%) and has a residual and cumulative effect. Its effectiveness is diminished in the presence of organic matter such as blood and / or serum. It is used for these properties, mainly as cutaneous, ophthalmic and oral antiseptic. There are many proprietary medicinal products based on chlorhexidine alone or in combination with other antiseptics.
  • His many indications other than in the oral field include: cleaning and antisepsis of wounds and balneotherapy burns, antisepsis surgical wounds and traumatic shallow, hand washing: hygienic, antiseptic, surgical preparation of the operative field.
  • Chlorhexidine and its salts are highly antibacterial and have the advantage of acting long on the teeth and the oral mucosa, without penetrating the body. They showed immediate bactericidal action and prolonged bacteriostatic action due to adsorption on the surface of enamel and other oral tissues.
  • chlorhexidine is used more particularly in the treatment of moderate to severe gingivitis. This disorder is caused by
  • FIREPLACE OF REM PLACEM ENT (RULE 26) bacteria; it is characterized by inflammation of the gums that become very sensitive and likely to bleed easily. It is also indicated for post-operative care in stomatology. It is also used in mouthwashes to reduce plaque and bad breath.
  • chlorhexidine is generally used in the form of digluconate, which has the advantage of being the most soluble chlorhexidine salt.
  • concentration of chlorhexidine gluconate varies between 0.01 and 0.2%.
  • the usual dose of mouthwash ranges from 10 to 20 mL of solution, used pure or diluted in water, for a 60 second mouthwash performed twice daily. The mouthwash is done after washing the teeth.
  • Chlorhexidine is a cation and is therefore neutralized by all anionic substances including anionic soaps and detergents, especially the anionic surfactants generally used as detergents in toothpastes and mouthwashes. For this reason, chlorhexidine mouth rinses should be used at least 30 minutes after other dental products, at the risk of loss of the antimicrobial activity of chlorhexidine.
  • Sodium docusate sodium dioctylsulfosuccinate, DOSS is a surfactant widely used in pharmaceutical formulations, at concentrations ranging from
  • chlorhexidine digluconate / sodium docusate molar ratio equal to 1 ⁇ 2, ie stoichiometric amounts
  • a hydroalcoholic vehicle comprising from 30 to 60%, advantageously from 40 to 50%, of alcohol (v / v) relative to the total volume of the composition
  • the molar ratio of chlorhexidine digluconate / sodium docusate equal to 1 ⁇ 2 also has the advantage of prolonging the antimicrobial activity of chlorhexidine after use (improvement of remanence) and especially of reducing the phenomenon of blackening (dyschromic effect) at the level of of the oral cavity including the tongue, teeth and / or gums, a well-known side effect of chlorhexidine.
  • the subject of the invention relates to a composition
  • a composition comprising chlorhexidine or a soluble salt thereof and sodium docusate (DOSS) in a molar ratio of chlorhexidine or a soluble salt thereof / sodium docusate of 1 ⁇ 2, in a hydroalcoholic vehicle comprising from 30 to 60%, advantageously from 40 to 50%, of alcohol (v / v) relative to the total volume of the composition.
  • DOSS sodium docusate
  • this composition is an antiseptic pharmaceutical or cosmetic composition, advantageously a topical antiseptic.
  • It may be in any galenic form known to those skilled in the art for topical antiseptics in dermatology and stomatology, in particular in the form of cream, paste, ointment, gel, milk, lotion, solution, suspension, spray, lozenge, tablet .
  • composition according to the invention is a care of oral hygiene and / or the oral cavity.
  • composition according to the invention further comprises pharmaceutically acceptable excipients compatible with these formulations.
  • the term "pharmaceutically acceptable” refers to molecular entities and compositions that produce no adverse, allergic or other adverse reactions when administered to a human.
  • the chlorhexidine of the composition according to the invention is in the form of chlorhexidine or a soluble salt thereof, in particular gluconate, digluconate, chloride or acetate.
  • chlorhexidine digluconate is used.
  • the composition comprises chlorhexidine or one of its soluble salts and sodium docusate in a molar ratio equal to 1 ⁇ 2, in a hydroalcoholic vehicle comprising from 30 to 60%, advantageously from 40 to 50 %, alcohol (v / v) relative to the total volume of the composition.
  • molar ratio equal to 1 ⁇ 2 is meant for this invention a molar ratio equal to 1 ⁇ 2 ⁇ a variation of up to 10%.
  • the composition according to the invention is a composition for oral hygiene and / or care of the oral cavity, in particular a mouthwash.
  • the composition according to the invention comprises 0.1% of chlorhexidine digluconate and from 0.09 to 0.1% of DOSS by weight relative to the total volume of the composition.
  • the composition according to the invention comprises 0.1% of chlorhexidine digluconate and 0.1% of DOSS by weight relative to the total volume of the composition.
  • % (w / v) or “% by weight based on volume” means “g / 100 mL”.
  • the alcohol of the composition according to the invention is preferably ethanol.
  • Another subject of the invention relates to a composition according to the invention as a medicament.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Another object of the invention is the use of a composition according to the invention for the preparation of a medicament.
  • composition according to the invention as an antiseptic, in particular an antiseptic intended for oral hygiene and / or care of the oral cavity.
  • Another object of the invention relates to the use of a composition according to the invention for the preparation of an antiseptic, in particular a topical antiseptic intended in particular for the fields of dermatology or stomatology.
  • this antiseptic is intended for oral hygiene care and / or the oral cavity.
  • Another subject of the invention relates to a method of using a composition according to the invention, diluted in water at a rate of 10 to 20 ml for a final volume of 45 ml.
  • Another subject of the invention relates to the use of the DO SS in an antiseptic pharmaceutical composition based on chlorhexidine or a soluble salt thereof in a molar ratio of chlorhexidine or a soluble salt thereof / sodium docusate of 1 ⁇ 2, in a hydroalcoholic vehicle comprising from 30 to 60%, advantageously from 40 to 50%, of alcohol (v / v) relative to the total volume of the composition.
  • Another object of the invention is the use of a molar ratio of chlorhexidine or a soluble salt thereof / sodium docusate of 1 ⁇ 2 to prolong the antimicrobial activity of chlorhexidine after use.
  • Another subject of the invention relates to the use of a molar ratio of chlorhexidine or a soluble salt thereof / sodium docusate 1 ⁇ 2 to reduce the phenomenon of darkening with chlorhexidine in the oral cavity whose tongue, teeth and / or gums.
  • Figure 1 Cycles of coloring.
  • Figure 2 Progression of staining during 7 cycles of treatment
  • Figure 6 Turbidimetric profile of the composition according to the invention at room temperature and detail over 24 hours.
  • Figure 7 Turbidimetric profile of the composition X at room temperature and detail over 24 hours.
  • FIG. 1 represents the protocol of this experiment. Preparation of 3 types of solutions:
  • Solution F Water (control solution).
  • Composition X chlorhexidine / chlorobutanol EG 0.5 mL (0.1 g) / 0.5 g per 100 mL.
  • Composition C For 100 mL of solution C:
  • red dye cochineal El 24 0.003 g
  • acesulfame potassium 0, 120 g
  • Chlorhexidine digluconate solution 20% (w / v): 1.065 g - Lutrol F 127 (Poloxamer 407 origin BASF): 2,500 g
  • red dye cochineal El 24 0.003 g
  • acesulfame potassium 0, 120 g
  • the plates After having removed their protective layer, the plates are rinsed with distilled water, dried in the open air and then introduced into the spectrophotometer (Cecil 8000 series, Cecil Instruments Ltd., Milton Technical Center, Cambridge, UK) to record the Baseline. For each test solution, six plates are used and constitute a treatment group.
  • Plaque colorless dental resin (polymethylmetacrylate).
  • the measurement of the coloration is carried out, initially then after each coloring cycle, at the wavelength of 395 nm.
  • the coloring cycle consists in introducing the plates successively into:
  • test solution (10 mL solution A, B, C, D, E or F) for 2 minutes, T solution (10 mL) for 1 hour.
  • FIGs 2 and 3 clearly show that the highest degree of staining is achieved with solution D and this, from the second cycle of treatment.
  • Solutions C and E which have a comparable staining potential, have a relatively high degree of coloration. The intensity of the coloration is lower with solution B and even lower for solution A (composition according to the invention).
  • the objective of this experiment is to verify the hypothesis according to which: the metastable state of the suspension of the chlorhexidine complexes is very favorable to a fast and persistent deposit on all the surfaces of the oral cavity and in particular at the level of the plate dental and show that this effect is even more important that the complex is insoluble, as in the case of chlorhexidine didocusate formed in the composition according to the present invention.
  • Hydroxyapatite lozenges are packaged with human saliva and then with a mouthwash, they are then subjected to a simulation of oral cavity
  • the antibacterial activity of the compositions tested is evaluated immediately after treatment of the pellets (T0), and at different simulation times (T30 min, T60 min, T120 min, T180 min, T240 min and T360 min). At the end of each simulation time the pellets are sterilely removed from the supports. For each analysis time, the effluents (artificial saliva having been in contact with the pellets) are also collected and recovered sterilely.
  • the antibacterial activity is evaluated by depositing the pellets recovered after each simulation time on Schaedler agar pre-inoculated with S. mutons. After 24 to 48 hours of incubation at 37 ⁇ 2 ° C, the diameters (mm) of growth inhibition of bacterial colonies are measured, (an area is formed where bacterial multiplication no longer occurs).
  • the tests are carried out in parallel on a solution of 0.1% chlorhexidine digluconate and its dilutions in order to define the percentage of residual activity reduced to the activity of chlorhexidine.
  • the results are reduced to a theoretical amount of chlorhexidine, relative to the standard ranges produced.
  • the values of the inhibition diameters make it possible to establish, for each series of tests, each standard range, an experimental curve from which a correspondence formula is obtained.
  • the experimental values obtained allow us to establish a theoretical curve of the amount of chlorhexidine.
  • the amounts of chlorhexidine digluconate released from the hydroxyapatite pellets are then calculated by applying the formula from each diameter measured in the test series.
  • Chlorhexidine is also measured at the effluent level by HPLC (High Performance Liquid Chromatography) chromatography. Results
  • FIG. 4 composition according to the invention
  • FIG. 5 composition X
  • chlorhexidine is detected in the effluents only during the interval T0-T15min.
  • composition according to the invention has undeniable advantages over other compositions and in particular the composition X in terms of dyschromic effect and residual antibacterial activity.
  • the aim of this study is to understand this difference in results by a physicochemical study of the compositions.
  • composition according to the invention and the composition X are diluted by addition of water, the resulting turbidity of the solutions is different, we speak of different turbidimetric profile between these two compositions.
  • the turbidity well known to those skilled in the art is an optical characteristic of a liquid, which designates the content of this liquid in matters which disturb it.
  • compositions according to the invention and compositions X are placed in a three-necked flask hermetically sealed and equipped with a phototrode (photoelectric detection).
  • the evolution of the turbidity is monitored over time with a measurement at room temperature every hour over a period of 72 hours.
  • Figures 6 and 7 show the inverse of the photoelectric signal (directly proportional to the turbidity) as a function of time.
  • FIG. 6 shows the turbidimetric profile over 72 h of the composition according to the invention at ambient temperature and detailed over 24 h.
  • the turbidity reaches its maximum (0, 103 mV "1 ) as soon as water is added and it is maintained on a plateau for several hours.
  • the enlargement in Figure 6 shows that turbidity varies very little over the first 24 hours. It is then observed a very slow decrease in turbidity, corresponding to the progressive sedimentation of the suspension.
  • composition X (FIG. 7) is very different, especially during the first hours following the addition of water. It can be seen in the enlargement of Figure 7 that the haze appears very slowly and that the maximum turbidity (0.073 mV- 1 ) is only reached after 5 hours, after which we observe a corresponding decay. sedimentation, much faster than for the composition according to the invention The behavior of the composition X seems to indicate that the formation of the aggregates responsible for the disorder is in this case much slower, and could be related to the presence of aggregates of different nature.
  • Comparative granulometric analysis between the two compositions before and after addition of water was carried out.
  • the objects observed in the 2 compositions are of similar diameters, and could correspond to micellar type aggregates.
  • the measurements reveal a significant difference in mean diameter between the aggregates present in the two compositions. With tap water, this diameter varies more than just double (composition according to the invention: 1089 nm and 433 nm for composition X). This difference is also found with deionized water, but it is found that only the aggregates present in the composition according to the invention seem to be affected by the effects of salts (composition according to the invention: 854 nm and 442 nm for composition X) .
  • the average polydispersity indices measured in tap water indicate a much larger size distribution in the case of the composition according to the invention (0.7) than in that of the composition X (0.2 ).
  • chlorhexidine digluconate can exchange one or two gluconate counterions with sodium docusate, to lead to the formation of sodium gluconate.
  • These complex pairs of surfactant ions will be present in different proportions, depending on the molar ratio of chlorhexidine digluconate / sodium docusate existing at the start. In the case of the composition according to the invention, this ratio is 1 ⁇ 2 and can therefore lead to chlorhexidine didocusate (insoluble in water).
  • composition X its behavior could be in agreement with the formation of the monosubstituted species (poorly soluble in water), corresponding to chlorhexidine monogluconate docusate, this species being favored if we are in default of docusate compared to chlorhexidine.
  • the mass spectrometry analysis confirmed the existence of these different associations between docusate and chlorhexidine.
  • the two compositions behave very differently in terms of turbidity after addition of the volume of water.
  • the solution is cloudy instantly, with a higher turbidity than for the composition X, and destabilizes only very slowly. It is important to note that this turbidity, obtained with the composition according to the invention is stable at least 3 days.
  • composition X begins to cloud very slowly with a lower maximum turbidity which decreases much more rapidly.
  • the particle size analysis confirms a significant difference in the diameter of aggregates formed as well as at the level of size distributions.
  • the molar ratio chlorhexidine digluconate / sodium docusate of the composition according to the invention allows to vary the intensity of the disorder.
  • the disorder increases in intensity to 100 mg of sodium docusate / 100 ml and then decreases.
  • the insoluble complex of chlorhexidine didocusate exhibits greater stability in the composition according to the invention than in composition X.

Abstract

L'invention concerne une composition comprenant de la chlorhexidine ou un de ses sels solubles et du docusate de sodium (DOS S) dans un rapport molaire chlorhexidine ou un de ses sels solubles / docusate de sodium égal à ½, dans un véhicule hydro alcoolique comprenant de 30 à 60% d'alcool (v/v) par rapport au volume total de la composition. Les compositions selon l'invention ont l'avantage de prolonger l'activité antimicrobienne de la chlorhexidine après utilisation (amélioration de la rémanence) et de réduire le phénomène de noircissement au niveau de la cavité buccale.

Description

Composition de soin et/ou d'hygiène bucco-dentaire
L'invention concerne le domaine des compositions d'hygiène bucco-dentaire et/ou de soin de la cavité buccale.
Les bains de bouche sont un mode de traitement local qui consiste à laisser au contact de la bouche et des gencives une solution liquide qui doit être par la suite recrachée. Les bains de bouche sont généralement utilisés pour traiter des affections buccales, mais aussi pour l'hygiène bucco-dentaire.
La chlorhexidine est un bisbiguanide chloré, substance cationique, le 1 ,6 dichlorophényl diguanidohexane qui répond à la formule C22H30C]2Ni0. C'est une substance cristalline, fortement basique, pratiquement insoluble dans l'eau. Ce sont ses sels dont la solubilité aqueuse est meilleure qui sont utilisés, en particulier le digluconate qui est le plus soluble, le diacétate et le dichlorhydrate sont moins solubles ; les autres sels d'acides organiques encore moins solubles ne sont pas utilisés.
La chlorhexidine est un antiseptique topique à large spectre d'action. Elle est plus active sur les germes Gram positif que sur les Gram négatif. Elle agit en altérant les protéines des membranes bactériennes. Elle possède des effets bactériostatiques ou bactéricides selon des facteurs tels que le pH ou la concentration. Elle est bactéricide à très faible concentration (environ 0,01 %) et possède un effet rémanent et cumulatif. Son efficacité est diminuée en présence de matières organiques tels que le sang et/ou le sérum. Elle est utilisée pour ces propriétés, essentiellement en tant qu'antiseptique cutané, ophtalmique et buccal. Il existe de nombreuses spécialités pharmaceutiques à base de chlorhexidine seule ou associée à d'autres antiseptiques. Ses nombreuses indications autres que dans le domaine bucco-dentaire, sont notamment : nettoyage et antisepsie des plaies et balnéothérapie des brûlés, antisepsie des plaies chirurgicales et traumatiques peu profondes, lavage des mains : hygiénique, antiseptique, chirurgical, préparation du champ opératoire.
La chlorhexidine et ses sels sont fortement antibactériens et ont l'avantage d'agir longtemps sur les dents et la muqueuse buccale, sans pénétrer dans le corps. Ils ont montré une action bactéricide immédiate et une action bactériostatique prolongée due à une adsorption à la surface de l'émail et autres tissus buccaux.
Dans le domaine bucco-dentaire, la chlorhexidine est utilisée plus particulièrement dans le traitement de gingivites modérées à graves. Ce trouble est causé par des
FEU I LLE DE REM PLACEM ENT (RÈGLE 26) bactéries ; il se caractérise par une inflammation des gencives qui deviennent très sensibles et susceptibles de saigner facilement. Elle est aussi indiquée dans les soins postopératoires en stomatologie. Elle est également utilisée dans les bains de bouche destinés à réduire la plaque dentaire et la mauvaise haleine.
Sous forme de bain de bouche, la chlorhexidine est généralement utilisée sous forme de digluconate qui a l'avantage d'être le sel de chlorhexidine le plus soluble. La concentration usuelle de gluconate de chlorhexidine varie entre 0,01 et 0,2%. La dose usuelle de bain de bouche varie entre 10 et 20 mL de solution, utilisée pure ou diluée dans de l'eau, pour un bain de bouche de 60 secondes effectué 2 fois par jour. Le bain de bouche se fait après le lavage des dents.
La chlorhexidine est un cation et est donc neutralisée par toutes les substances anioniques y compris les savons et détergents anioniques, en particulier les agents tensioactifs anioniques utilisés généralement comme détergents en pâtes dentifrices et collutoires. Pour cette raison, les rinçages de bouche de chlorhexidine doivent être employés au moins 30 minutes après d'autres produits dentaires, au risque d'une perte de l'activité antimicrobienne de la chlorhexidine.
L'usage répété de produits contenant de la chlorhexidine pendant de longues périodes peut conduire à une coloration anormale (appelée dyschromie) de la langue et à une apparition de taches sur les dents particulièrement sur les restaurations dentaires à base de silicates ou de résines. Ces colorations anormales de la substance dure des dents et des prothèses dentaires peuvent être retirées par le dentiste dans la majorité des cas mais une prophylaxie professionnelle peut être nécessaire dans certains cas. L'usage prolongé peut aussi altérer le goût (ce dernier symptôme disparaît avec l'arrêt de la chlorhexidine).
C'est ce problème de coloration, anormale et inesthétique, que se propose de résoudre notre invention.
Le docusate de sodium (sodium dioctylsulfosuccinate, DOSS) est un surfactant largement utilisé dans les formulations pharmaceutiques, à des concentrations allant de
0,01 à 1,0% (p/v) [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6e éd, p.244]. Il est introduit dans les compositions d'hygiène bucco-dentaire et/ou de soin de la cavité buccale en première intention en tant qu'agent moussant, nettoyant (la quantité de mousse étant proportionnelle à la dose de DOSS introduite).
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Comme le DOSS est un tensioactif anionique, il doit donc interférer avec la chlorhexidine.
De façon surprenante et inattendue, les inventeurs ont montré que dans les conditions spécifiques suivantes :
- rapport molaire digluconate de chlorhexidine / docusate de sodium égal à ½, soit des quantités stcechiométriques,
- dans un véhicule hydro-alcoolique comprenant de 30 à 60 %, avantageusement de 40 à 50 %, d'alcool (v/v) par rapport au volume total de la composition,
il se forme une suspension stable pendant plusieurs heures du complexe insoluble de didocusate de chlorhexidine après dilution avec de l'eau (10 à 20 mL qs 45 mL).
Le rapport molaire digluconate de chlorhexidine / docusate de sodium égal à ½ a de plus l'avantage de prolonger l'activité antimicrobienne de la chlorhexidine après utilisation (amélioration de la rémanence) et surtout de réduire le phénomène de noircissement (effet dyschromiant) au niveau de la cavité buccale dont la langue, les dents et/ou les gencives, effet secondaire bien connu de la chlorhexidine.
Par conséquent, l'objet de l'invention concerne une composition comprenant de la chlorhexidine ou un de ses sels solubles et du docusate de sodium (DOSS) dans un rapport molaire chlorhexidine ou un de ses sels solubles / docusate de sodium égal à ½, dans un véhicule hydro alcoolique comprenant de 30 à 60 %, avantageusement de 40 à 50 %, d'alcool (v/v) par rapport au volume total de la composition.
Préférentiellement, cette composition est une composition pharmaceutique ou cosmétique antiseptique, avantageusement antiseptique topique.
Elle peut se présenter sous toute forme galénique connue de l'homme du métier pour les antiseptiques topiques en dermatologie et stomatologie, en particulier sous forme de crème, pâte, pommade, gel, lait, lotion, solution, suspension, spray, pastille, tablette.
Avantageusement, la composition selon l'invention est un soin d'hygiène bucco- dentaire et/ou de la cavité buccale.
Elle peut alors se présenter sous toute forme galénique connue de l'homme du métier pour les soins d'hygiène bucco-dentaire et/ou de la cavité buccale, comme les sprays buccaux, les gels, les bains de bouche, les dentifrices, les solutions dentaires
avant ou après brossage, les solutions de nettoyage d'appareils dentaires, les solutions de blanchiment dentaire.
FEU I LLE DE REM PLACEM ENT (RÈG LE 26) La composition selon l'invention comprend en outre des excipients pharmaceutiquement acceptables compatibles avec ces formulations.
Dans la présente invention, le terme « pharmaceutiquement acceptable » se réfère à des entités moléculaires et des compositions qui ne produisent aucun effet adverse, allergique ou autre réaction indésirable quand elles sont administrées à un humain.
La chlorhexidine de la composition selon l'invention se présente sous forme de chlorhexidine ou d'un de ses sels solubles, en particulier le gluconate, le digluconate, le chlorure ou l'acétate.
Avantageusement, on utilise le digluconate de chlorhexidine.
Selon un mode de réalisation, la composition comprend de la chlorhexidine ou d'un de ses sels solubles et du docusate de sodium dans un rapport molaire égal à ½, dans un véhicule hydro alcoolique comprenant de 30 à 60%, avantageusement de 40 à 50%, d'alcool (v/v) par rapport au volume total de la composition.
Par « rapport molaire égal à ½ », on entend pour cette présente invention un rapport molaire égal à ½ ± une variation allant jusqu'à 10%.
Selon un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention est une composition d'hygiène bucco-dentaire et/ou de soin de la cavité buccale, en particulier un bain de bouche.
Selon un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention comprend 0,1% de digluconate chlorhexidine et de 0,09 à 0,1 1% de DOSS en poids par rapport au volume total de la composition.
Selon un mode de réalisation encore préféré, la composition selon l'invention comprend 0,1% de digluconate chlorhexidine et 0,1% de DOSS en poids par rapport au volume total de la composition.
Selon la présente invention, « % (p/v) » ou « % en poids par rapport au volume » signifie « g/100 mL ».
L'alcool de la composition selon l'invention est préférentiellement l'éthanol.
Un autre objet de l'invention concerne une composition selon l'invention en tant que médicament.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Un autre obj et de l'invention concerne l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la préparation d'un médicament.
Un autre objet de l'invention concerne une composition selon l'invention en tant qu'antiseptique, en particulier un antiseptique destiné à l'hygiène bucco-dentaire et/ou au soin de la cavité buccale.
Un autre obj et de l'invention concerne l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la préparation d'un antiseptique, en particulier un antiseptique topique destiné notamment aux domaines de la dermatologie ou de la stomatologie.
De préférence, cet antiseptique est destiné aux soins d'hygiène bucco-dentaire et/ou de la cavité buccale.
Un autre objet de l'invention concerne un procédé d'utilisation d'une composition selon l'invention, diluée dans de l'eau à raison de 10 à 20 mL pour un volume final de 45 mL.
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation du DO S S dans une composition pharmaceutique antiseptique à base de chlorhexidine ou d'un de ses sels solubles dans un rapport molaire chlorhexidine ou un de ses sels solubles / docusate de sodium égal à ½, dans un véhicule hydro alcoolique comprenant de 30 à 60 %, avantageusement de 40 à 50 %, d' alcool (v/v) par rapport au volume total de la composition.
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'un rapport molaire chlorhexidine ou un de ses sels solubles / docusate de sodium de ½ pour prolonger l'activité antimicrobienne de la chlorhexidine après utilisation.
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'un rapport molaire chlorhexidine ou un de ses sels solubles/docusate de sodium de ½ pour réduire le phénomène de noircissement du à la chlorhexidine au niveau de la cavité buccale dont la langue, les dents et/ou les gencives.
Les exemples et expériences suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée et vont aider à mieux comprendre l'invention.
Description des figures :
Figure 1 : Cycles de coloration. Figure 2 : Progression de la coloration au cours des 7 cycles de traitement
Figure 3 : Absorbance moyenne à 395nm après 7 cycles de traitement
Figure 4 : Activité antimicrobienne exprimée en μg de CHX - Composition selon l'invention (Limite de Détection = 0,3 μg)
Figure 5 : Activité antimicrobienne exprimée en μg de CHX - Composition X (Limite de Détection = 0,3 μg)
Figure 6 : Profil turbidimétrique de la composition selon l'invention à T° ambiante et détail sur 24 heures.
Figure 7 : Profil turbidimétrique de la composition X à T° ambiante et détail sur 24 heures.
Exemple de composition selon l'invention (avec excipients)
Pour une solution de 100ml :
-solution de digluconate de chlorhexidine à 20% (p/v) : 0,5 ml
soit digluconate de chlorhexidine : 0, 10g
-docusate de sodium : 0, 10g
-excipients : alcool à 96%, chlorobutanol, glycérine, essence de menthe, menthol, rouge cochenille El 24
-eau purifié qsp 100ml
Les expériences suivantes ont été réalisées avec la composition décrite ci-dessus.
1/ Potentiel de coloration de Quatre bains de bouche expérimentaux
Une étude a été réalisée afin de déterminer le potentiel de coloration de quatre bains de bouche expérimentaux et de les comparer à un bain de bouche de référence le Corsodyl composé à 0,2% de chlorhexidine. Cette étude a été effectuée sur des plaques de résine dentaire incolore en mesurant leur absorbance après chaque cycle d'exposition successive à la salive humaine, puis la solution à tester puis une solution de thé (Figure 1). Mode opératoire
La Figure 1 représente le protocole de cette expérience. Préparation des 3 types de solutions :
- Solution S (salive), la salive est recueillie auprès de volontaires n'ayant ni mangé, ni bu (excepté de l'eau) pendant l'heure précédant le prélèvement. Pour chaque cycle de coloration environ 10 à 15 mL de salive sont nécessaires. - Solutions à tester (solutions A à D) et solutions de contrôle (solution E et F).
Solution A = Bain de bouche n°l - Composition selon l'invention - LOT - G00652 Solution B = Bain de bouche n°2 - Composition X- LOT - CC5E0210
Solution C = Bain de bouche n°3 DC071BB09C à 0.2% de CHX LOT - CAG0736 Solution D = Bain de bouche n°4 DC071BB08E à 0.2% de CHX LOT - G99002 Solution E = Corsodyl (solution de contrôle à 0.2% de CHX)
Solution F = Eau (solution de contrôle).
CHX : chlorhexidine.
Composition X : chlorhexidine/chlorobutanol EG 0,5 mL (0, 1 g)/0,5 g pour lOOmL. Pour 100 mL de solution C :
solution de digluconate de chlorhexidine à 20% (p/v) : 1,065 g
glycérol : 1,500 g
propylène glycol : 2,000 g
colorant rouge cochenille El 24 : 0,003 g
- hydroxystéarate de macrogolglycérol : 1,500 g
- arôme menthe 14L 132 : 0,300 g
alcool benzylique : 0,650 g
acésulfame de potassium : 0, 120 g
eau purifiée : qsp 100 mL
Pour 100 mL de solution D :
solution de digluconate de chlorhexidine à 20% (p/v) : 1,065 g - Lutrol F 127 (Poloxamer 407 origine BASF) : 2,500 g
glycérol : 1,500 g
propylène glycol : 2,000 g
colorant rouge cochenille El 24 : 0,003 g
- hydroxystéarate de macrogolglycérol : 1,800 g
- arôme menthe 14L132 : 0,350 g
alcool benzylique : 0,650 g
acésulfame de potassium : 0, 120 g
eau purifiée : qsp 100 mL
- Solution T (thé), 100 mL d'eau bouillante sont versés sur lg de feuilles de thé, après agitation, et infusion de 5 minutes ; la solution est filtrée sur une double épaisseur de gaze puis est laissée refroidir à température ambiante.
Préparation des échantillons et mesure :
Après avoir ôté leur couche protectrice, les plaques sont rincées à l'eau distillée, séchées à l'air libre puis introduites dans le spectrophotomètre (Cecil 8000 séries, Cecil Instruments Ltd, Milton Technical Centre, Cambridge, UK) afin d'enregistrer la ligne de base. Pour chaque solution à tester, six plaques sont utilisées et constituent un groupe de traitement.
Plaque = résine dentaire incolore (polyméthylmétacrylate).
Dimensions : 30x10x5 mm (taille de la cuve du spectromètre UV-visible).
La mesure de la coloration est réalisée, au départ puis après chaque cycle de coloration, à la longueur d'onde de 395 nm.
Le cycle de coloration consiste à introduire les plaques successivement dans :
- solution S (10-15 mL) pendant 2 minutes,
- solution à tester (10 mL solution A, B, C, D, E ou F) pendant 2 minutes, -solution T (10 mL) pendant 1 heure .
B : Les plaques sont rincées entre chaque trempage. Après l' exposition au thé, les plaques de chaque groupe de traitement sont rincées à l'eau distillée puis séchées à l'air libre avant la mesure de leur absorbance par le spectrophotomètre.
Les cycles de colorations sont répétés jusqu' à ce que l'absorbance soit supérieure ou égale à 2,0 à 395 nm. Chacune des trois solutions est remplacée après utilisation.
Résultats
Les valeurs moyennes des absorbances pour chaque groupe de traitement et après chaque cycle sont regroupées dans le tableau 1 et illustrées par la figure 2. Les données finales du traitement sont quant à elles illustrées par la figure 3.
Tableau 1 : Absorbances moyennes à 395nm pour chaque cycle de traitement
Figure imgf000010_0001
Les Figures 2 et 3 montrent clairement que le plus haut degré de coloration est atteint avec la solution D et ce, dès le deuxième cycle de traitement. Les solutions C et E (Corsodyl) qui ont un potentiel de coloration comparable, ont un degré de coloration relativement important. L'intensité de la coloration est plus faible avec la solution B et encore inférieure pour la solution A (composition selon l'invention).
Des analyses statistiques (test ANOVA + tests de comparaisons multiples) ont montré que les valeurs moyennes de l'absorbance après le dernier cycle de coloration étaient significativement différentes les unes des autres, excepté pour les solutions C et E pour lesquelles le potentiel de coloration est sensiblement le même. Il est intéressant de noter que la solution B provoque une coloration significativement supérieure à la solution A.
En conclusion, il est démontré dans ce test que le bain de bouche le plus intéressant en ce qui concerne l'effet dyschromiant (pouvoir de coloration, effet secondaire) est la solution A (composition selon l'invention).
2/ Evaluation de l'activité rémanente antibactérienne
Lorsque les solutions pour bain de bouche sont diluées avant utilisation, il apparaît un trouble, correspondant à la formation d'une suspension métastable d'agrégats de taille micrométrique pouvant diffuser la lumière.
L'objectif de cette expérience est de vérifier l'hypothèse selon laquelle : l'état métastable de la suspension des complexes de chlorhexidine est très favorable à un dépôt rapide et rémanent sur toutes les surfaces de la cavité buccale et notamment au niveau de la plaque dentaire et de montrer que cet effet est d'autant plus important que le complexe est insoluble, comme dans le cas du didocusate de chlorhexidine formé dans la composition selon la présente invention.
Mode opératoire
Des pastilles d'hydroxyapatite sont conditionnées avec de la salive humaine puis avec un bain de bouche, elles sont ensuite soumises à une simulation de cavité buccale
(modèle in vitro) pendant 6 heures.
L'activité antibactérienne des compositions testées est évaluée immédiatement après traitement des pastilles (T0), et à différents temps de simulation (T30 min, T60 min, T120 min, T180 min, T240 min et T360 min). A la fin de chaque temps de simulation les pastilles sont retirées stérilement des supports. Pour chaque temps d'analyse, les effluents (salive artificielle ayant été au contact des pastilles) sont eux aussi collectés et récupérés stérilement.
L'activité antibactérienne est évaluée par dépôt des pastilles récupérées après chaque temps de simulation sur gélose Schaedler pré-inoculée avec S. mutons. Après 24 à 48h d'incubation à 37 ± 2 °C, les diamètres (mm) d'inhibition de croissance des colonies bactériennes sont mesurés, (il se forme une zone où la multiplication bactérienne n'a plus lieu).
Les essais sont réalisés parallèlement sur une solution de digluconate de chlorhexidine à 0, 1% et ses dilutions afin de définir le pourcentage d'activité résiduelle ramenée à l'activité de la chlorhexidine.
Pour chaque type d'essai, les résultats sont ramenés à une quantité de chlorhexidine théorique, par rapport aux gammes étalons réalisées. Les valeurs des diamètres d'inhibition permettent d'établir, pour chaque série d'essais, chaque gamme étalon, une courbe expérimentale à partir de laquelle une formule de correspondance est obtenue. Les valeurs expérimentales obtenues nous permettent donc d' établir une courbe théorique de la quantité de chlorhexidine.
Seules ont été prises en compte les données pour lesquelles le coefficient de corrélation entre les données expérimentales et théoriques est > 0,95.
Les quantités en digluconate de chlorhexidine libérées à partir des pastilles d'hydroxyapatite sont alors calculées en appliquant la formule à partir de chaque diamètre mesuré dans la série d'essais.
La chlorhexidine est également dosée au niveau des effluents par chromatographie HPLC (Chromatographie en phase Liquide à Haute Performance). Résultats
- Evaluation de l'activité antibactérienne rémanente
Les valeurs moyennes (± écart-type) exprimées en μg de chlorhexidine (CHX) et extrapolées à partir des diamètres d'inhibition de croissance (ente parenthèses, nombre d'essais), sont présentées dans le tableau 2.
Tableau 2 : quantité de chlorhexidine en fonction des temps de simulation
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
< , μg = m te e tect on
La Figure 4 (composition selon l'invention) et la Figure 5 (composition X) présentent les cinétiques de détection d'activité antibactérienne exprimée en μg de chlorhexidine extrapolées à partir des diamètres d'inhibition de croissance pour les deux compositions
Dans le cas de la composition selon l'invention (Figure 4), il y a bien une persistance de la molécule au niveau du support d'hydroxyapatite. - Evaluation de la quantité de chlorhexidine présente dans les effluents par chromatographie en phase liquide à haute performance (FIPLC)
Les dosages réalisés par FIPLC sur les effluents, sont présentés dans le tableau 3 suivant : Tableau 3 : cinétique de la chlorhexidine (CHX)
Figure imgf000013_0002
ND : non détectable (limite de détection # 5ng/ml) Les résultats indiquent une libération massive de chlorhexidine dès les premières 15 minutes pour la composition X, qui se poursuit durant les deux intervalles suivants (T15min - T30min et T30min - T45min).
Dans le cas de la composition selon l'invention, la chlorhexidine n'est détectée dans les effluents que durant l'intervalle T0 - T15min.
En conclusion, la rémanence de la chlorhexidine dans le modèle de bouche artificielle observée p ar l ' effet anti mi crobi en persi stant sur l e s p astil l es d'hydroxyapatite apparaît donc significativement supérieure pour la composition selon l'invention comparée à la composition X.
3/ Etude physicochinnaue de la turbidité et granulométrie des agrégats
Les expériences précédentes ont montré que la composition selon l'invention présente des avantages indéniables par rapport aux autres compositions et notamment à la composition X en terme d'effet dyschromiant et d'activité antibactérienne rémanente. Le but de cette étude est d'appréhender cette différence de résultats par une étude physicochimique des compositions.
Lorsque la composition selon l'invention et la composition X sont diluées par ajout d'eau, le trouble des solutions qui s'en suit est différent, on parle de profil turbidimétrique différent entre ces deux compositions. La turbidité bien connue de l'homme de l'art est une caractéristique optique d'un liquide, qui désigne le teneur de ce liquide en matières qui le troublent.
Après ajout d'un volume d'eau du robinet correspondant à une dilution dans les proportions volumiques 1/3-2/3, les compositions selon l'invention et compositions X sont placées dans un ballon tricol hermétiquement clos et équipé d'une phototrode (détection photoélectrique). L'évolution de la turbidité est suivie au cours du temps avec une prise de mesure à température ambiante toutes les heures sur une période de 72 heures. Sur les Figures 6 et 7 sont portés l'inverse du signal photoélectrique (directement proportionnel à la turbidité) en fonction du temps.
La figure 6 montre le profil turbidimétrique sur 72 h de la composition selon l'invention à température ambiante et détaillée sur 24 h. On peut remarquer que le trouble atteint son maximum (0, 103 mV"1) dès l'addition d'eau et qu'il se maintient sur un palier pendant plusieurs heures. L'agrandissement sur la Figure 6 montre que la turbidité varie très peu sur les premières 24 heures. Il est observé ensuite une très lente décroissance de la turbidité, correspondant à la sédimentation progressive de la suspension.
Le profil turbidimétrique de la composition X (Figure 7) est très différent, surtout durant les premières heures qui suivent l'addition d'eau. On peut voir en effet dans l'agrandissement de la Figure 7, que le trouble apparaît très lentement et que le maximum de turbidité (0,073 mV"1) n' est atteint qu' au bout de 5 heures. Nous observons ensuite une décroissance correspondant à la sédimentation, beaucoup plus rapide que pour la composition selon l'invention. Le comportement de la composition X semble indiquer que la formation des agrégats responsables du trouble est dans ce cas bien plus lente, et pourrait être liée à la présence d'agrégats de nature différente.
Une analyse granulométrique comparative entre les deux compositions avant et après ajout d'eau a été réalisée. Avant l' aj out d'eau, les obj ets observés dans les 2 compositions sont de diamètres similaires, et pourraient correspondre à des agrégats de type micellaire. Après addition du volume d'eau, les mesures mettent en évidence une importante différence de diamètre moyen entre les agrégats présents dans les 2 compositions. Avec l'eau du robinet, ce diamètre varie plus que du simple au double (composition selon l'invention : 1089 nm et 433 nm pour la composition X). Cette différence se retrouve aussi avec l' eau désionisée, mais on constate que seuls les agrégats présents dans la composition selon l'invention semblent affectés par les effets de sels (composition selon l'invention : 854 nm et 442 nm pour la composition X). En même temps, les indices moyens de polydispersité mesurés dans l' eau du robinet indiquent une répartition de taille beaucoup plus large dans le cas de la composition selon l'invention (0,7) que dans celui de la composition X (0,2).
Des formulations modifiées ont permis de démontrer que seule l'association chlorhexidine et docusate conduit au phénomène de trouble. Dans la solution glycéro- alcoolique de base (avant l'introduction de l'eau), le digluconate de chlorhexidine peut échanger un ou deux contres ions gluconates avec le docusate de sodium, pour conduire à la formation de gluconate de sodium. Ces complexes paires d'ions tensioactifs seront présent en proportions différentes, selon le rapport molaire digluconate de chlorhexidine / docusate de sodium existant au départ. Dans le cas de la composition selon l'invention, ce rapport est de ½ et peut conduire de ce fait au didocusate de chlorhexidine (insoluble dans l'eau). Pour ce qui est de la composition X, son comportement pourrait être en accord avec la formation de l'espèce monosubstituée (faiblement soluble dans l'eau), correspondant au monogluconate de chlorhexidine docusate, cette espèce étant favorisée si nous sommes en défaut de docusate par rapport à la chlorhexidine. L'analyse en spectrométrie de masses a confirmé l'existence de ces différentes associations entre le docusate et la chlorhexidine. En conclusion, il apparaît que les deux compositions se comportent très différemment en terme de turbidité après aj out du volume d'eau. Dans le cas de la composition selon l'invention, la solution se trouble instantanément, avec un maximum de turbidité plus élevé que pour la composition X, et ne se déstabilise que très lentement. Il est important de noter que cette turbidité, obtenue avec la composition selon l'invention est stable au moins 3 jours.
Dans les mêmes conditions de dilution, la composition X ne se trouble au départ que très lentement avec une turbidité maximale moins élevée qui décroît beaucoup plus rapidement. L'analyse granulométrique confirme une importante différence dans le diamètre des agrégats formés ainsi qu'au niveau des distributions de tailles.
Ainsi cette invention apporte des avantages :
- Au niveau de l'effet dyschromiant, on observe, une diminution de la coloration induite par la chlorhexidine dans le cas de l'utilisation de la composition selon l'invention par rapport à l'utilisation de la composition X.
- La rémanence de la chlorhexidine dans le modèle de bouche artificielle observée par l'effet antimicrobien persistant apparaît significativement supérieure pour la composition selon l'invention comparée à la composition X.
- Au niveau de la turbidité de la solution après addition d'eau, on observe que le rapport molaire digluconate de chlorhexidine / docusate de sodium de la composition selon l'invention permet de faire varier l'intensité du trouble. A concentration constante de 0.1% de digluconate de chlorhexidine, le trouble croît en intensité jusqu'à lOOmg de docusate de sodium /lOOmL puis diminue. De plus, il est observé que le complexe insoluble de didocusate de chlorhexidine montre une plus grande stabilité dans la composition selon l'invention que dans la composition X.

Claims

REVENDICATIONS
Composition comprenant de la chlorhexidine ou un de ses sels solubles et du docusate de sodium (DO S S) dans un rapport molaire chlorhexidine ou un de ses sels solubles / docusate de sodium égal à ½, dans un véhicule hydro alcoolique comprenant de 30 à 60% d'alcool (v/v) par rapport au volume total de la composition.
Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le véhicule hydro alcoolique comprend de 40 à 50% d'alcool (v/v) par rapport au volume total de la composition.
Composition selon la revendication 1 ou 2, d'hygiène bucco-dentaire et/ou de soin de la cavité buccale, en particulier un bain de bouche.
Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la chlorhexidine est présente sous forme de digluconate de chlorhexidine.
Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle comprend 0, 1%) de digluconate de chlorhexidine et de 0,09 à 0, 11%> de DOSS en poids par rapport au volume total de la composition.
Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle comprend 0, 1%) de DOSS en poids par rapport au volume total de la composition.
Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que l'alcool est l'éthanol.
Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, en tant que médicament.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, en tant qu'antiseptique.
10. Composition selon la revendication 9 en tant qu' antiseptique destiné à l'hygiène bucco-dentaire et/ou au soin de la cavité buccale.
11. Procédé d'utilisation d'une composition selon l 'une quelconque des revendications 1 à 7, comprenant sa dilution dans de l'eau à raison de 10 à 20 mL pour un volume final de 45 mL.
12. Utilisation du DOSS dans une composition pharmaceutique antiseptique à base de chlorhexidine ou un de ses sels solubles dans un rapport molaire chlorhexidine ou un de ses sels solubles / docusate de sodium égal à ½, dans un véhicule hydro alcoolique comprenant de 30 à 60% d'alcool (v/v) par rapport au volume total de la composition.
13. Utilisation selon la revendication 12, caractérisée en ce que le véhicule hydro alcool comprend de 40 à 50% d'alcool (v/v) par rapport au volume total de la composition.
14. Utilisation d'un rapport molaire chlorhexidine ou un de ses sels solubles / docusate de sodium de ½ pour prolonger l'activité antimicrobienne de la chlorhexidine après utilisation. 15. Utilisation d'un rapport molaire chlorhexidine ou un de ses sels solubles / docusate de sodium de ½ pour réduire le phénomène de noircissement dû à la chlorhexidine au niveau de la cavité buccale dont la langue, les dents et/ou les gencives.
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