EA011020B1

EA011020B1 - Антисептическое лекарственное средство

Info

Publication number: EA011020B1
Application number: EA200700913A
Authority: EA
Inventors: Андрей Алексеевич Красильников; Николай Федорович Сивец
Original assignee: Закрытое Акционерное Общество "Беласептика"
Priority date: 2007-04-06
Filing date: 2007-04-10
Publication date: 2008-12-30
Also published as: EA200700913A1; UA87651C2

Abstract

Изобретение относится к области медицины и предназначено для обработки кожи и слизистых покровов человека и животных. Технический результат: снижение местно раздражающего воздействия на слизистые ткани и повышение антисептических свойств препарата за счет введения в его состав активно действующего вещества - 20% водного раствора полигексаметиленбигуанид гидрохлорида, обладающего селективной избирательностью к нейтральным липидным мембранам клеток организма человека. Лекарственное средство включает водную основу, действующее активное вещество 2-(фенокси)этанол, вспомогательные вещества кокамидопропилбетаин и глицерин. Новизна изобретения: в качестве действующего активного вещества дополнительно содержит 20% водный раствор полигексаметиленбигуанид гидрохлорида и растворитель 1,2-пропиленгликоль при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Description

Изобретение относится к области медицины и предназначено для обработки кожи и слизистых покровов человека и животных.

Предшествующий уровень техники

Известен антисептик на основе перекиси водорода (1). Средство содержит в качестве активно действующего вещества феноксиэтанол, а Н₂О₂ выступает как стабилизирующее и дезинфицирующее вещество. Оптимальной комбинацией активных субстанций антисептика является Н₂О₂, феноксиэтанол и изопропанол в физиологически приемлемом водном растворе, который может содержать также небольшое количество 8-гидроксихинолина в качестве дополнительного стабилизирующего компонента.

Недостатком такого препарата-антисептика является невысокая противомикробная активность, в частности, внутрибольничных инфекций, некоторых микробактерий и ВИЧ.

Известен антисептический препарат на водной основе Лавасепт, содержащий в качестве действующего вещества раствор полигексаметиленбигуанида гидрохлорида (2, 3). Лавасепт в 1,0 мл содержит полигексанид - 200 мг; макрогол 4000 (ПЭГ) - 10 мг; вода для инъекций до 1,0 мл; рН 5,0-7,0. Препарат используют только для местного применения и только разведенным в концентрации 0,1 или 0,2% и готовят путем разведения концентрированного раствора. Для промывки ран используют 0,1% раствор Лавасепта. В случае инфицирования ран грамнегативной флорой используют 0,2% раствор. В педиатрической практике используют 0,1% раствор Лавасепта. Препарат не содержит веществ, обладающих раздражающим действием: галоген- и ртутьсодержащих антисептиков, йода, тяжелых металлов, поливинилпирролидона (ПВП) и альдегидов. ПЭГ, входящий в состав Лавасепта, уменьшает поверхностное натяжение, что способствует лучшей смачиваемости поверхности кожного покрова. Лавасепт обладает хорошей совместимостью, что обеспечивает быстрый и продолжительный эффект в очагах с некрозом тканей без раздражающего и аллергического действия. Препарат эффективен против стафилококковой инфекции (ΜΚ.8Ά), энтерококков, синегнойной палочки и кишечных бактерий (Е.сой).

Недостатком применения Лавасепта является отмеченные случаи приступа лихорадки с генерализованной кожной сыпью при малом исходном разведении концентрата, в некоторых случаях наступала тяжелая анафилаксия.

Известен состав антисептического препарата на водной основе (4). Препарат включает водный раствор октенидина (N,N'-(1,10 Песапб1у1б11[4Н]рупбту1-4-у11беп)Ы8-(1-ос!апатт)бШубгосЫопб) в количестве 0,005-0,5 мас.% и феноксиэтанол (РОЕ) и/или феноксипропанол (РОР) в соотношении РОЕ:РОР от 1:20 до 1:1 в количестве 5,0-0,5 мас.% соответственно.

Наиболее близко к предлагаемому изобретению дезинфицирующее средство «Октенисепт», которое и выбрано в качестве прототипа (5). «Октенисепт» представляет собой готовый к применению водный раствор в виде прозрачной бесцветной жидкости со слабым специфическим запахом, который содержит октенидиндигидрохлорида 0,09-0,11 мас.% и 2-феноксиэтанола 1,8-2,2 мас.% в качестве действующих веществ, а также функциональные добавки: кокамидопропилбетанин, глицерин и натрий глюконат. При 20°С «Октенисепт» представляет собой жидкость с плотностью 1,001-1,006 г/см³ и показателем преломления 1,337-1,341. «Октенисепт» обладает антимикробной активностью в отношении грамположительных/грамотрицательных бактерий, микробактерий туберкулеза, грибов рода Кандида, вирусов гепатита В и ВИЧ. Средство «Октенисепт» предназначено для обработки кожи операционного и инъекционного полей. По параметрам острой токсичности согласно ГОСТ 12.1.007-76 относится к классу малоопасных соединений. Местно-раздражающие, кожно-резорбтивные и сенсибилизирующие свойства в рекомендованных режимах для применения не выражены, используется только для наружного применения.

Недостатком известных средств, с действующим веществом октенидин дигидрохлорида, в частности, «Октенисепт» проявляет выраженное раздражающее действие на слизистые ткани, что увеличивает опасность применения препарата.

Целью изобретения является создание препарата свободного от указанного недостатка и повышение эффективности его антисептического воздействия.

Техническим результатом является снижение местно-раздражающего воздействия на слизистые ткани, что достигается исключением из состава предлагаемого средства октенидин дигидрохлорида, и повышение антисептических свойств препарата за счет введение в его состав активно действующего вещества с селективной избирательностью к нейтральным липидным мембранам клеток организма человека.

Сущность изобретения

Поставленная цель достигается тем, что антисептическое лекарственное средство, включающее водную основу, активное действующее вещество 2-(фенокси)этанол, вспомогательные вещества кокамидопропилбетаин и глицерин, согласно изобретению в качестве действующего активного вещества дополнительно содержит 20%-ный водный раствор полигексаметиленбигуанид гидрохлорида и растворитель 1,2-пропиленгликоль при следующем соотношении компонентов, мас.%:

- 1 011020

- 2-(фенокси)этанол	0,4-0,6
- полигексаметиленбигуанид гидрохлорид, р-р	0,1-0,3
- кокамидопропилбетаин	0,9-1,1
- глицерин	0,4-0,6
- пропиленгликоль	0,9-1,1
- вода очищенная	остальное

Исследованиями установлено, что антисептическое лекарственное средство высоко эффективно для обработки кожных покровов и слизистых тканей человека, в том числе для ран и поверхностных повреждений, и характеризуется широкой биоцидной активностью, быстродействием, реманентным эффектом в широком диапазоне рН;

эффективной токсикологией: незначительной токсичностью, ирритацией, сенсибилизацией; отсутствует системная токсичность, мутагенность, канцерогенные и тетратогенные свойства;

высокими потребительскими свойствами: стабильностью, хорошим орошением эпителия, позитивным восприятием пациентами, отсутствием окрашивания.

Лучший вариант осуществления изобретения

Антисептическое лекарственное средство с указанными свойствами в исследованном диапазоне предпочтительно приготавливать со следующим составом компонентов, мас.%:

- 2-(фенокси)этанол (НД фирмы «Агой ЦК ВюсМез Ыб» «Меток КСаА»)	0,5
- полигексаметиленбигуанид гидрохлорид, р-р (НД фирмы «Агсй ЦК Вюсзбез Ь(б»)	0,2
- кокамидопропилбетаин (НД фирмы КАО Согрогабоп 8.А.)	1,0
- глицерин (Бит. Рй. 4Λ Еб. 2002 г., стр. 1255)	0,5
- пропиленгликоль (Бит. Рй. 41й Еб. 2002 г. стр. 1828)	1,0
- вода очищенная (ФС РБ 0867-04)	остальное

Антисептическое лекарственное средство указанного состава не известно из уровня техники, и, следовательно, предлагаемое техническое решение обладает новизной.

Применение полигексаметиленбигуанид гидрохлорида в качестве субстанции для нанесения на живые объекты ранее не описано в медицинской литературе, а его использование в сочетании с 2(фенокси)этанолом как активно действующего вещества, не очевидно с точки зрения достижения заявленного результата - улучшение антисептических свойств препарата за счет его селективной избирательности к нейтральным липидным мембранам клеток организма человека и свидетельствует о наличии изобретательского уровня в предлагаемом техническом решении.

Промышленная применимость заявленного антисептического лекарственного средства иллюстрируется приведенными ниже результатами его использования и подтверждается фактом регистрации в Республике Беларусь в качестве лекарственного антисептического средства под коммерческим наименованием «Мукосанин» (Регистрационное удостоверение № 03/-1/1056).

Реализация изобретения

В табл. 1, 2 приведены результаты испытаний антимикробной активности антисептического средства Мукосанин при обработке слизистых покровов в качественном и количественном суспензионном тестах по отношению к типовым тест-культурам.

- 2 011020

Таблица 1

Тесткультура	Мукосанин	Экспозиция
20 секунд	3 минуты	5 минут
Е.соИ О8М 787x10’	антисептик	-	-	-
контроль	+	+	+
Р.аегидтоаа Ο8Μ 939x10’	антисептик	-	-	-
контроль	+	4-	+
Р.ггпгаЬП15 Ώ8Μ 700x10*	антисептик	-	-	-
контроль	+	+	+
З.аигеиа О8М 346x10*	антисептик	-	-	-
контроль	+	+	+
С.аИйсапз АТСС 10231x10’	антисептик	-	-	-
контроль	+	+	+

Таблица 2

		Экспозиция 20 сек	Экспозиция 3 мин.	Экспозиция 5 мин.
Тесткультура	Мукосанин	КОЕ/ мл	1θ£	КЕ	КОЕ/ мл	1од	КР	КОЕ/ мл	1о$	КР
Е.со!) Э8М 787x10’	ОПЫТ	0	0	7,3	0	0	7,3	0	0	7,6
контроль	2,0x10⁷	7,3	-	2,0х10⁷	7,3	-	4,0x10’	7,6	-
Р.аеги§що5а	опыт	1,0x10’	5,0	2,48	<20	1,3	6,65	<20	1,3	6,6
ϋδΜ 939x10*	контроль	3,0x10'	7,48	-	9,0x10*	7,95	-	8,0x10’	7,9	-
Р.тнаЫНя О8М 700x10*	опыт	2,0x10’	5,3	2,18	<20	1,3	6,65	<20	1,3	6,47
контроль	3,0х10⁷	7,48	-	’ 7 ДхТо⁷	7,85	-	6,0x10’	7,77	-
8.аигеиз О8М 346x10’	ОПЫТ	2,0x10’	5,3	2,18	<20	1,3	6,47	<20	1,3	6,55
контроль	ЗДхН)^г	7,48	-	6?0χΊ(Γ	7,77	-	7,0x10’	7,85	-
С.а1Ь1сап8 АТСС 10231x10*	опыт	~5ДхГ0^г	5,7	2,0	<20	1,3	6,67	<20	1,3	6,6
контроль	6,0x10’	7,7	-	6,0x10'	7,77	-	8,0x10’·	7,9	-

Как следует из табл. 1, 2 препарат Мукосанин обладает высоким уровнем антимикробной активности и соответствует требованиям СанПиН 21-112-99г. «Дезинфекционные средства и технологии. Нормативные показатели безопасности и эффективности дезинфекционных средств».

Установлено также, что однократные инсталляции 50 мкл препарата в наитивном виде в течение 5 дней в нижний конъюктивальный свод глаз кроликов не вызывают раздражения слизистых оболочек глаз животных спустя 24 ч после начала испытаний.

В табл. 3 приведены результаты испытаний дезинфицирующего средства Мукосанин при однократной аппликации в наитивном виде в 1% водном разведении на кожу спины белых крыс.

Таблица 3

№ пробы	Толщина кожной складки (фон), мм, ср.	Толщина кожной складки (24 часа), мм, ср.	Средний суммарный балл эритемы и стека (1 си!)
Опыт 1	2,35	2,39	0,0
Опыт 2	2,4	2,49	0,0
ОпытЗ	2,37	2,40	0,0
Контроль	2,31	2,35	0,0

Из табл. 3 видно, что предлагаемое дезинфицирующее средство не вызывает признаков интоксикации животных (см. средний балл эритермы и стека). При этом не наблюдалось явления дерматита в местах нанесения препаратов, а в течение всего периода наблюдения подопытные животные оставались активными, хорошо поедали корм (1сп1=0).

В табл. 4, 5 приведены результаты испытаний на аллергенную, мутагенную и канцерогенную активность препарата.

- 3 011020

Таблица 4

Аллергические показатели	Статистические величины	Группы сравнения
Контроль	Опыт
ТОЛМ, Ι0'² мм	М±м ί Р	35,6±4,6	38,1±7,17 0,29 >0.05
ТОЛМ, балл	н* М±м 1 Р	9/10 3,1±0,46	10/10 3,3±0,82 0,21 >0.05

Таблица 5

Группы сравнений	Количество ревертантов	Степень мутагенности, балл
8а1топе11а ТА-100,	ТурЫтипит КОЕ/мл
Контроль (чистый)	0	0
Контроль(бензпирен)	720	3
Препарат «Мукосин»	0	0

Из табл. 4 видно, что разработанное антисептическое лекарственное средство Мукосанин не обладает сенсибилизирующей активностью и не представляет потенциальной аллергенной опасности для контактирующих лиц, о чем свидетельствуют величины ТОЛМ, незначительно превышает по абсолютному значению и в относительных единицах (баллах) контрольные результаты. При этом высокие абсолютные величины ТОЛМ в опытных и контрольных группах животных обусловлены неспецифическим раздражающим действием препарата на ткани при внутрикожном тестировании антисептиком.

Антисептическое лекарственное средство Мукосанин также не обладает потенциальной канцерогенной и мутагенной активностью (степень мутагенности - 0 баллов) в тесте Эйсма, что следует из данных табл. 5. Установлено также, что препарат Мукосин ускоряет процесс эпителизации и заживления мацерированнового участка кожи - среднее время образования «корки» 2-3 суток, полное заживление порядка 8-10 суток. В контроле длительность аналогичных процессов составляет соответственно 4-5 и 14-15 суток.

Проведена оценка местно-раздражающих и кожно-резорбативных свойств средства Мукосанин при повторном эпикутанном воздействии.

Установлено, что при 20-кратном (по 5 раз в неделю) его нативном нанесении («пробирочный» метод) на хвосты белых крыс (экспозиция - 4 ч) препарат не вызывает признаков раздражения кожных покровов, клинических симптомов интоксикации и гибели подопытных животных на всем протяжении эксперимента. Не отмечено также статистически значимых различий по физиологическим, гематологическим, биохимическим показателям относительно коэффициентов массы внутренних органов по отношению к параллельному контролю. В табл. 6 представлены данные по морфофункциональным показателям состояния организма белых крыс после повторного эпикутанного воздействия антисептика Мукосанин, (М + м), п₁ = п₂ = 6.

- 4 011020

Таблица 6

Показатели	Кол-во аппликаций	Группы животных
Контроль Опыт

Физиологические показатели:

Масса тепа, кг-³ 20 272,5 ±9,28 280,0 ±4,11

Гематологические показатели:

Гемоглобин, г /л	20	119,0± 4,46	123,0 ±4,36
Эритроциты, 10¹² /л	20	7,67 ± 0,19	7,99 ±0,30
Лейкоциты, 10’ /л	20	19,2 ±2,24	12,9 ±1,76*
Цветной показатель,
усл.ед.	20	0,46 ±0,01	0,46 ±0,01
Лейкоцитарная формула %
сегментоядерпые
нейтрофилы	20	43,00 ±2,24	39,67±138
эозинофилы	20	1,17± 0,17	1,17 ± 0,17
МОНОЦИТЫ	20	1,67 ± 0,21	1,17 ± 0,17
лимфоциты	20	54,17 ± 2,39	58,00 ± 1,39

Показатели функционального состояния почек:

Диурез, л~ /сут

20

2,21 ± 0,49

1,45 ±0,43

- 5 011020

Содержание белка: - концентрация, г/л - экскреция, г/сугки *	20 20	0,20 ± 0,02 0,47 ±0,13	031± 0,05 0,43 ± 0,11
Содержание мочевины: - концентрация, мМоль/л	20	535,0 ±23,06	583,3 ±24,72
- экскреция, мМоль/сут.	20	1,13±_0Д1	0,80 ±0,22
Содержание хлоридов: - концентрация, мМоль/л	20	78,00 ±4,82	87,00 ± 2,27
- экскреция, мМоль/сут.	20	0,16 ± 0,026	0,12 ±0,04

Биохимические показатели крови:

Содержание белка в сыворотке, г/л	20	93,50 ± 3,17	91,50 ± 2,20
Содержание глюкозы в крови, мМоль/л	20	4,47 ±0,16	4,28 ±0,26
Содержание хлоридов в сыворотке, мМоль/л	20	73,00 ±4,03	70,00 ±4,10
Содержание мочевины в крови, мМоль/л	20	5,21” ±0,10	5,17 ±0,05
Общие липиды, г/л	20	2,75 ±0,11	2,86 ±0,26
Глютатионредуктаза смолизата, мкМоль/	20	17,8± 1,25	21,4± 1,44
г. Нв*час
Супероксидисму-таза гемолизата, мкМоль/мл	20	34,7+2,63	33,7± 2,14
Малоновый диальдегид сыворотки, мМоль/мл	20	1,29 ± 0,06	1,63 ±0,11
Диеновые конъюгаты сыворотки,	20	9,95 ±0,19	10,00 ±0,25
мМоль/мл Триптофан сыворотки крови, усл.ед Общая флуорисненция белка сыво-	20	23,29 ±1,40	21,0±0, 81
ротки, усл.ед	20	28,90 ± 1,00	26,6 ±1,43
Битиразин сыворотки, усл.ед.	20	0,75 ± 0,06	0,69 ±0,04

Относительные коэффициенты массы внутренних органов, кгЛкг:

Печень	20	23,86± 1,08	22,64 ± 1,11
Почки	20	6,11 ±0,36	5,98 ± 0,23
Сердце	20	3,18± 0,11	3,45 ± 0,20
Селезенка	20	3,43±0,20	3,85 ± 0,23

Как следует из табл. 6, в условиях повторного эпикутанного воздействия антисептик Мукосанин не обладает местно-раздражающими свойствами, но способен в слабой степени проникать через неповрежденные кожные покровы и вызывать снижение содержания лейкоцитов периферической крови компенсаторно-приспособительного характера, что связано с бактерицидными свойствами препарата.

В табл. 7 приведены морфофункциональные показатели состояния белых крыс после 30-суточного внутрижелудочного введения антисептика в дозе 1500 мг/кг, М + м, (п₁=п₂=7).

- 6 011020

Таблица 7

Показатели	Сутки опыта	Группы сравнения
Контроль	ОПЫТ
Физиологические показатели: Масса тела, кг³	30	266,0 + 5,45	244,6 ±7,56
Гематологические показатели: Гемоглобин, г/л	30	137,0 ±2,65	125,0 ±3,10*
Эритроциты, 10¹²/л	30	8,41 ± 0,22	7,83 ±0,17*
Лейкоциты, 10’/л	30	18,10 ±2,18	15,40++ 1,95
Лейкограмма: -п/я нейтрофилы, % -с/я нейтрофилы, % - эозинофилы, % -моноциты, % -лимфоциты, %	30 30 30 30 30	1,60 ±0,25 31,14+2,34 1,43 ±0,20 2,86+ 0,34 63,57 ±2,64	2,00 ± 0,00 30.71 ±238 1,57 ±0,20 2.71 ±0,42 64,14 ± 2,41

Суточный диурез/ мл	30	2,11± 0,42	1,70 ±0,37
Общий белок: - концентрация, г/л - экскреция, г/сутки	30 30	0,19 ±0,02 0,36 ±0,05	026+0,03 0,43 ±0,11
Мочевина: - концентрация, мМоль/л; - экскреция, мМоль/сутки:.	30 30	552,86 ±45Д2 1,06 ± 0,17	554,00 ±40,34 0,89 ±0,20
Хлориды: - концентрация, мМоль/л - экскреция, мМоль/сутки	30 30	68,86 ±1,90 0,15 ±0,03	74,57 ±8,98 0,13 ±0,03

Биохимические показатели крови:

Глюкоза, ммоль/л	30	3,73 ±0,07	3,90 ±0,07
Мочевина, ммоль/л	30	6.13 ± 0,13	5,76 ±0,14
Хлориды, ммоль/л	30	72,14+4,31	73,43+ 3,34
Общий белок, г/л	30	64,14 ±2,68	61,14 ±1,57
Общие липиды, г/л	30	2,85 ±0,10	3,05 ±0,15
Глютатионредуктаза гемолизата, мкМоль/ г Нв*час	30	11,8 ±0,60	20,1 ±0,94**
Супероксидисмутаза гемолизата мкМоль/мл	30	352+228	438+ 134*
Малоновый диальдегид сыворотки, мМоль/мл	30	1,42+0,12	1,43+СЦО
Диеновые конъюгаты сыворотки, мМоль/мл	30	9,60+0,12	9Д8+023
Триптофан сыворотки крови, усл.ед	30	18,7± 0,85	195+0,45
Битиразин сыворотки, усл.ед.	30	0,75 ±0,06	0,73+0,07
Общая флуорисценция белка сыворотки, усл.ед	30	2125+034	2027±0,74

Относительные коэффициенты массы внутренних органов, кг'⁵/кг:

Печень	30	26,46 + 0,73	2321 + 0,73*
Сердце	30	3,39 + 0,13	3,43 ±028
Почки	30	5,73 + 0,15	5,77 + 0,21
Селезенка	30	3,47 + 0,24	3,39 + 028
Желудок	30	7,00+ 0,11	736 ± 028

- 7 011020

Как видно из данных табл. 7, по параметрам острой внутрижелудочной токсичности (ЛД₅₀ > 15000 мк/кг) антисептическое средство Мукосанин относится к малоопасным химическим композициям (4 класс опасности по ГОСТ 12.1.007-76) и при повторном внутрижелудочном воздействии в массивных дозах (объемах) не способен оказывать раздражающего действия на слизистые ЖКТ. Кумулятивные свойства антисептического средства (изучены по методу Ю.С. Кагана и В.В. Станкевича, 1984 г.) характеризуются коэффициентом К_кум > 5 и свидетельствуют о том, что при субхроническом внутрижелудочном воздействии в дозе 1500 мг/кг препарат не обладает кумулятивными свойствами на уровне проявления смертельных эффектов.

Разработанное антисептическое лекарственное средство прошло испытания в клинических условиях и хорошо себя зарекомендовало при гигиенической и хирургической обработке рук медицинского персонала, операционного поля перед хирургическим вмешательством и инъекциями, а также при обработке слизистых при медицинских манипуляциях.

Производство антисептического лекарственного средства под торговой маркой Мукосанин освоено предприятием заявителя и успешно реализуется на рынке.

Источники информации.

1. АО 93/12657 А1, МПК⁵ Α 01Ν 59/00, (22)11.12.92.

2. Препарат «Лавасепт» в профилактике и лечении хирургических инфекций./Н.А. Ефименко, А.Л. Сухоруков, В. А. Шафалинов и др.//Военно-медицинский журнал: ежемесячный научно-практический журнал Мин. обороны РФ, 2003, т. 324, № 8, с. 45-46.

3. ЛАВАСЕПТ (Ьауакер!). Общая информация. Инструкция по применению. Информация для врачей, 1Шр://\у\у\сТгс5Спш5-каЫ.ги 17.03.2007.

4. ЕР 0411315 А1, МПК⁵ А 61К 31/44, (22)27.06.90.

5. Методические указания по применению дезинфицирующего средства «Октенисепт» фирмы Шюльке и Майер ГмбХ (Германия), Москва, 2002 (прототип).

Claims

Антисептическое лекарственное средство, включающее водную основу, действующее активное вещество 2-(фенокси)этанол, вспомогательные вещества кокамидопропилбетаин и глицерин, отличающееся тем, что в качестве действующего активного вещества дополнительно содержит 20% водный раствор полигексаметиленбигуанид гидрохлорида и растворитель 1,2-пропиленгликоль при следующем соотношении компонентов, мас.%:
2-(фенокси)этанол 0,4-0,6 полигексаметиленбигуанид гидрохлорид, р-р 0,1-0,3 кокамидопропилбетаин 0,9-1,1 глицерин 0,4-0,6 пропиленгликоль 0,9- 1,1 вода очищенная остальное

О Евразийская патентная организация, ЕАПВ