KR20100016091A - 콘택트 렌즈 관리 및 약제학적 조성물의 보존용 인지질 조성물 - Google Patents

콘택트 렌즈 관리 및 약제학적 조성물의 보존용 인지질 조성물 Download PDF

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Abstract

약제학적 조성물을 미생물 오염으로부터 보존하기 위한 특정한 합성 인지질의 용도가 기재되어 있다. 합성 인지질은 포스페이트기가 치환된 프로페닐기를 통해 사차 암모늄 작용기에 결합되어 있고, 사차 암모늄 작용기가 또한 적어도 하나의 긴 탄화수소 쇄에 결합되어 있는 독특한 분자 배열을 갖는다. 이러한 분자 배열은 화학식 (I)의 인지질이 고 수용성을 갖게 하는 것으로, 예를 들면 탄화수소 쇄의 길이는 본 명세서에 기재된 용도에 대한 분자의 용해도 및 유효성을 유지하는데 도움이 된다. 본 명세서에 기재된 합성 인지질은 눈, 귀 및 코용 약제학적 조성물, 특히 눈용 조성물의 항균성 보존제로서 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물은 또한 콘택트 렌즈를 소독하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 부분적으로 합성 인지질의 항균 활성이 화합물이 함유되어 있는 조성물의 이온 강도에 의해 영향을 받는다는 사실에 기초를 두고 있다. 따라서, 이온 강도가 제한된 화합물을 제공하는 것이 바람직하다.

Description

콘택트 렌즈 관리 및 약제학적 조성물의 보존용 인지질 조성물 {PHOSPHOLIPID COMPOSITIONS FOR CONTACT LENS CARE AND PRESERVATION OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
본 발명은 항균 활성을 갖는 약제학적 조성물, 항균 활성을 갖는 콘택트 렌즈 처리용 용액, 및 이러한 조성물 및 용액에 있어서의 인지질의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 각종 약제학적 조성물, 특히 눈, 귀 및 코용 약제학적 조성물을 미생물 오염으로부터 보존하는데 있어서의 화학식 (I)의 인지질 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 콘택트 렌즈를 소독하는 방법에 관한 것이다.
다수의 약제학적 조성물은 무균 상태이어야 하는데, 즉, 박테리아, 진균류 및 다른 병원 미생물이 없어야 한다. 이러한 조성물의 예로는 인간 또는 다른 포유동물의 신체에 주입되는 용액 및 현탁액; 크림, 로션, 용액 또는 창상, 찰과상, 화상, 발진, 외과적 절개, 또는 피부가 손상된 기타 증상에 국부적으로 사용되는 기타 제제; 및 안구에 직접 사용되거나 (예를 들면, 인공 누액, 세정 용액, 및 제제), 안구와 접촉하는 디바이스 (예를 들면, 콘택트 렌즈)에 사용되는 각종 조성물을 들 수 있다.
상술한 종류의 조성물은 당업자들에게 공지된 절차를 통해 무균 상태하에 제 조될 수 있다. 그러나, 일단 제품 포장이 개방되면, 그 안에 함유된 조성물은 대기 및 다른 가능한 미생물 오염원 (예를 들면, 인간 환자의 손)에 노출되어, 제품의 무균성이 손상될 수 있다. 이러한 제품은 통상 환자에 의해 다회 사용되므로, 종종 "다중 용량" 타입으로서 언급된다.
약제학적 조성물을 미생물 오염으로부터 보존하는 개선된 수단이 필요하다. 이러한 요구는 특히 눈, 귀 및 코용 조성물 분야에 두드러지며, 조성물을 보존하는데 사용되는 항균제가 눈, 귀 및 코 조직에 비독성을 나타내는 농도로 조성물의 미생물 오염을 방지하는데 효과적이어야 한다.
종래의 다중 용량 안과용 조성물은 일반적으로 박테리아, 진균류 및 다른 미생물의 증식을 방지하기 위해 하나 이상의 항균성 보존제를 함유해왔다. 이러한 조성물은 각막과 직접적으로 또는 간접적으로 접촉할 수 있다. 각막은 외인성 화학물질에 특히 민감하다. 따라서, 각막에 대한 해로운 영향의 가능성을 최소화하기 위해, 각막에 대하여 비교적 비독성인 항균성 보존제를 사용하고, 이러한 보존제를 최소 가능한 농도, 즉, 이들의 항균 기능을 행하기 위해 필요한 최소량으로 사용하는 것이 바람직하다.
항균성 보존제의 항미생물 효과와 잠재적 독성 효과의 균형을 달성하는 것은 종종 어렵다. 특히, 안과용 제제를 미생물 오염으로부터 보존하는데 필요한 항균제의 농도는 각막 및/또는 다른 안구 조직에 대한 독성 효과의 가능성을 창출할 수 있다. 저농도의 항균제를 사용하면, 통상 이러한 독성 효과의 가능성을 감소시키는데 도움이 되지만, 저농도는 필요한 레벨의 살균 효력, 즉, 항균 보존성을 달성 하기에 불충분할 수 있다.
불충분한 레벨의 항균 보존성의 이용으로, 조성물의 미생물 오염 가능성을 초래할 수 있으며, 이러한 오염으로 인해 안구 감염증을 일으킬 수 있다. 이것은 또한 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) 또는 다른 악성 미생물이 시각 기능 상실 또는 심지어는 실명을 유도할 수 있기 때문에, 심각한 문제이다.
따라서, 독성 효과 가능성을 증가시키거나 환자가 허용할 수 없는 미생물 오염 위험 상태에 처하지 않게 하거나, 안구 감염증을 유발하지 않고서, 매우 낮은 농도의 항균제가 사용될 수 있도록 항균제의 활성을 향상시키는 수단이 필요하다.
인지질은 주로 지방산 쇄, 포스페이트기 및 질소 염기로 구성되는 인 함유 지질이다. 대부분의 세포막에 존재하는 지질 중, 막 구조 성분을 제공하는 인지질이 있다. 인지질 분자는 양친매성 및 양쪽성 이온성을 나타내며, 이러한 분자의 소수성은 긴 탄화수소 쇄의 존재에 기인하며, 분자의 친수성은 포스페이트기 및 아미노기가 갖는 전하로 유래된다. 전형적인 인지질에 있어서, 분자의 용해 특성은 탄화수소 쇄(들) 및 이온성 작용기의 길이에 의존한다.
인지질은 각종 생물 과학 분야, 예컨대 화장품 업계, 제약 업계 및 다른 시판품의 제조시에 광범위하게 사용된다. 특히, 인지질 (합성 또는 천연)은 리포좀계 제제를 제조하는 제약 업계에 사용된다. 현재, 7개 이상의 리포좀 제품이 각종 분야에서 시판가능하며, 다수가 개발 중에 있다. 모든 경우에 있어서, 활성 약물은 리포좀 소포에 캡슐화되어, 멸균 단위 제형으로 이용가능하며, 추가의 보존제 성분은 사용되지 않는다.
의료 및 제약 분야에 있어서의 인지질에 대한 추가의 용도는 본 명세서에 기재된 합성 인지질을 함유하는 조성물의 살바이러스 유효량으로 기질을 처리함으로써, 감염성 바이러스 미생물에 의해 접촉되어 있는 기질을 보호하는 방법을 개시하는 미국 특허 제5,286,719호 (Fost 등), 및 퍼스널 관리 제품 및 가정용품의 보존제 및/또는 살균제로서의 용도에 적합한 광범위한 항균 활성 및 항진균 활성을 나타내는 항균성 인지질을 개시하는 미국 특허 제5,650,402호 (Fost 등) 및 제5,648,348호 (Fost 등)에 기재되어 있다. 그러나, 이들 참조문헌에는 통상적인 보존제 성분, 예컨대 염화벤잘코늄을 필요로 하지 않고 약제학적 조성물을 보존하는 인지질 단독 용도에 관해서는 개시되어 있지 않다.
미국 특허 제6,120,758호 (Siddiqui 등)는 소르브산, 소르브산염, 벤조산, 벤조산염 및 특정 인지질로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 인핸서 (enhancer)와 배합된, 벤질알콜, 에틸렌디아민테트라아세트산이나트륨, 및 파라-하이드록시벤조산 중 하나 이상을 항균 유효량으로 포함하는 국소적으로 사용되는 화장품, 스킨 케어, 및 의약품 (예를 들면, 피부용, 귀용 및 안과용 제제)용 보존계를 개시하고 있다. 그러나, 여기에는 인지질 단독이 통상적인 보존제 성분, 예컨대 염화벤잘코늄을 필요로 하지 않고 약제 조성물을 보존하는데 사용될 수 있음을 개시하고 있지도 않고, 콘택트 렌즈 관리용 인지질 조성물의 용도도 개시되어 있지 않다.
콘택트 렌즈는 통상적인 마모시에 광범위한 미생물에 노출되어, 비교적 빠르게 오손된다. 따라서, 렌즈의 정기 세정 및 소독이 필요하다. 세정 및 소독의 빈 도는 상이한 종류의 렌즈 및 렌즈 관리 계획 (care regimen)에 따라 약간 변화할 수 있지만, 1일 1회 세정 및 소독이 통상적으로 요구된다. 렌즈를 적절히 세정 및 소독하지 않으면, 렌즈가 닳아진 경우에 단순 불쾌감에서부터 심각한 안구 감염증에 이르기까지 많은 문제를 일으킬 수 있다. 특히 악성 미생물, 예컨대 녹농균으로 인한 안구 감염증은 치료되지 않고 방치되거나 치료가 개시되기 전에 진행기에 이른 경우, 감염된 안구(들)의 실명을 유도할 수 있다. 따라서, 검안사 또는 안과 의사에 의해 처방된 요법에 따라, 환자가 콘택트 렌즈를 소독하는 것이 매우 중요하다.
불행히도, 환자는 종종 처방된 요법을 따르지 않는다. 많은 환자들은 요법이 이해하기가 어렵고/거나 복잡하다는 것을 알고, 그 결과 하나 이상의 요법 양상에 따르지 않는다. 기타 환자는 요법의 좋지 않은 경험, 예컨대 살균제에 기인하는 안구의 불쾌감을 갖게 될 수 있고, 그 결과 이들의 렌즈를 정기적으로 소독하지 않거나, 아니면 규정된 요법을 벗어난다. 어느 경우에나, 안구 감염증의 위험성이 심화된다.
각종 콘택트 렌즈 소독계, 예컨대 열, 과산화수소, 및 다른 화학약품의 유용성에도 불구하고, 1) 사용이 간단하고, 2) 강력한 항균 활성을 지니며, 3) 비독성 (즉, 소독계가 렌즈 물질에 결합되는 경우에도 안구 자극을 일으키지 않음)인 개선된 소독계가 계속해서 요구된다. 또한 염 (예를 들면, 염화나트륨) 및 콘택트 렌즈를 처리하는데 사용되는 조성물의 다른 성분의 존재하에, 항균 활성을 보유하는 화학 살균제가 필요하다.
본 발명은 상술한 요구를 만족시키는 것에 관한 것이다.
본 발명은 약제학적 조성물의 항균 활성을 향상시키고, 약제학적 조성물을 미생물에 의한 오염으로부터 보존하기 위한 화학식 (I)의 합성 인지질 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히 이러한 종류의 눈, 귀 및 코용 조성물에 관한 것이나, 다른 각종 약제학적 조성물에도 적용가능하다. 본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 (I)의 합성 인지질을 함유하는 콘택트 렌즈 관리 용액 및 콘택트 렌즈를 이러한 용액으로 소독하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 사용되는 합성 인지질은 포스페이트기가 치환된 프로페닐기를 통해 사차 암모늄 작용기에 결합되어 있고, 사차 암모늄 작용기가 또한 적어도 하나의 긴 탄화수소 쇄에 결합되어 있는 독특한 분자 배열을 갖는다. 이러한 분자 배열은 화학식 (I)의 인지질이 고 수용성을 갖게 한다. 특히, 탄화수소 쇄의 길이 및 이온성 작용기는 본 명세서에 기재된 용도에 대한 분자의 용해도 및 유효성을 유지하기 위해 고려되는 중요한 인자이다.
사차 암모늄 작용기의 존재는 공지된 항균성 보존제, 예컨대 염화벤잘코늄 및 폴리쿼터늄-1의 특징이다. 이들 작용기는 양전하를 가지며, 그 결과 용액 중의 음전하를 띤 분자 또는 이온과 상호작용하는 경향이 있다. 이러한 상호작용은 미생물의 세포벽의 음전하를 띤 부위와 상호작용하는 사차 암모늄 화합물의 능력에 악영향을 미침으로써, 화합물의 항균 활성을 손상시킬 수 있다.
본 발명은 부분적으로는 화학식 (I)의 합성 인지질이 강력한 항균제이며, 약제학적 조성물을 통상적인 항균제, 예컨대 염화벤잘코늄 또는 폴리쿼터늄-1을 사용하지 않고서 미생물 오염으로부터 보존할 수 있으나, 특히 음전하 및 양전하를 띤 분자 또는 이온, 예를 들면, 염화나트륨의 나트륨 및 염화물의 존재하에 불활성화되기 쉽다는 조사 결과에 기초를 두고 있다. 염화나트륨의 양전하를 띤 나트륨 이온은 미생물의 음성 부위에 결합하도록 보존제의 양전하와 경쟁하며, 추가의 음전하를 띤 염화물 이온의 존재는 보존제의 양전하를 띤 부위와의 상호작용 가능성을 증가시킨다.
본 발명자들은 안구의 누액, 즉, 눈물액에 발견되는 음이온이 화학식 (I)의 화합물과 상호작용하여, 화합물을 중화시키기 때문에, 이러한 화학식 (I)의 합성 인지질의 특성이 이들 화합물을 안과용 약제학적 조성물의 항균성 보존제로서 특히 유용하게 한다는 것을 알아냈다. 이러한 중화는 종종 통상적인 사차 암모늄 항균성 보존제, 특히 염화벤잘코늄의 사용과 관련되어 있는 안구 자극을 효과적으로 감소시키거나 방지한다. 따라서, 화학식 (I)의 합성 인지질은 보관시에 약제학적 조성물을 미생물 오염으로부터 보존하는데 매우 유용한 것으로 밝혀졌으며, 상술한 중화 효과로 인해 인간 안구에 사용되는 경우에 매우 순하다는 추가의 이점을 갖는다.
화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 공지된 통상적인 항균제, 예를 들면 염화벤잘코늄 대신에, 본 발명의 조성물에 대한 항균성 보존제로서 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 약제학적 조성물은 통상적인 항균성 보존제, 예컨대 염화벤잘코늄, 브롬화벤잘코늄, 폴리쿼터늄-1, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 염화세틸피리디늄, 파라벤, 티메로살, 이산화염소 및 N,N-디클로로타우린을 필요로 하지 않고서 보존될 수 있다. 그러나, 화학식 (I)의 화합물은 또한 본 발명의 조성물의 항균 활성 또는 보존 효과를 더욱 증가시키기 위해 통상적인 보존제 성분과 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 (I)의 합성 인지질을 함유하는 조성물에 관한 것이다:
Figure 112009066726314-PCT00001
상기식에서,
R1 및 R3는 (C1-C6)-알킬이고;
R2는 수소, 및 NHC(=0)-(CH2)10CH3 또는 NHC(=O)-(CH2)12CH3로 임의로 치환되는 (C1-C16)-알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;
R4는 수소 및 CH2CH(Y)CH2N+R1R2R3X-로 구성되는 그룹 중에서 선택되고, 여기서, R1, R2 및 R3는 상술한 바와 같으며;
X는 할로이고;
Y는 OH, 0-(C1-C10)-알킬 및 0-(C1-C10)-알케닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;
M은 나트륨 및 칼륨으로 구성되는 그룹 중에서 선택된다.
R1, R2, R3, R4, X, Y 및 M 치환기의 상술한 정의에 있어서, 이를 통해 달리 지시하지 않는 한, 하기 용어는 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다:
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소-이중 결합을 갖는 탄소 원자수가 1 내지 30인 직쇄상 또는 분기상 탄화수소기를 포함하며, 쇄는 하나 이상의 헤테로원자에 의해 임의로 차단된다. 쇄 수소는 다른 기, 예컨대 할로, -CF3, -NO2, -NH2, -CN, -OCH3, -C6H5, -O-C6H5O-알킬, -O-C6H5O-알케닐, p-NHC(=O)-C6H5-NHC(=O)-CH3, -CH=NH, -NHC(=O)-Ph 및 -SH로 치환될 수 있다. 바람직한 직쇄상 또는 분기상 알케닐기로는 알릴, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 운데세닐, 도데세닐, 트리데세닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐 또는 헥사데세닐을 포함한다.
용어 "알킬"은 탄소 원자수가 1 내지 30인 포화 직쇄상 또는 분기상 지방족 탄화수소기를 포함한다. 알킬기는 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 산소, 질소, 또는 황에 의해 차단될 수 있으며, 다른 기, 예컨대, 할로, -CF3, -NO2, -NH2, -CN, -OCH3, -C6H5, -O-C6H5O-알킬, -0-C6H5O-알케닐, p-NHC(=O)-C6H5-NHC(=O)-CH3, -CH=NH, -NHC(=O)-Ph 및 -SH로 치환될 수 있다. 바람직한 직쇄상 또는 분기상 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실 또는 헥사데실을 들 수 있다.
용어 "할로"는 할로겐족 원소를 의미한다. 바람직한 할로 부분은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다.
합성 인지질의 독특한 분자 배열 (즉, 포스페이트기가 치환된 프로페닐기를 통해 사차 암모늄 작용기에 결합되며, 사차 암모늄 작용기가 또한 적어도 하나의 긴 탄화수소 쇄에 결합된다)은 이들이 고 수용성을 갖게 한다. 특히, 탄화수소 쇄의 길이 및 이온성 작용기는 본 명세서에 기재된 용도에 대한 분자의 용해도 및 유효성을 유지하기 위해 고려되는 중요한 인자이다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물은 R1 및 R3가 메틸이고; R2가 (CH2)11CH3, (CH2)3-NHC(=O)-(CH2)10CH3 및 (CH2)3-NHC(=O)-(CH2)12CH3로 구성되는 그룹 중에서 선택되며; R4가 CH2CH(Y)CH2N+R1R2R3X- (여기서, R1, R2 및 R3는 상술한 바와 같다)이고; X가 클로로이며; Y가 OH이고; M이 나트륨인 것들이다. 가장 바람직한 화합물은 하기 표에서 확인된다:
Figure 112009066726314-PCT00002
화합물 번호 1이 가장 바람직한 화학식 (I)의 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물은 공지된 절차에 따라 합성될 수 있고/있거나 (예를 들면, 미국 특허 제5,286,719호; 제5,648,348호 및 제5,650,402호 참조), 상업적 공급처, 예컨대 유니케마 (Uniquema (Cowick Hall, Snaith, Goole East Yorkshire, DN149AA))로부터 구입될 수 있다.
상술한 바와 같이, 화학식 (I)의 합성 인지질은 다른 인지질과 비교하여, 이들이 고 수용성을 갖게 하고 본 명세서에 기재된 용도에 특히 효과적이게 하는 독특한 분자 배열 및 물리적 성질을 갖는다. 이온 상호작용에 대한 화합물의 친화성은 이러한 하나의 특성이다.
본 발명의 조성물의 이온 강도는 화학식 (I)의 화합물을 사용하여 보존 또는 소독을 달성하기 위한 중요한 인자인 것으로 밝혀졌다. 특히, 조성물은 조성물 중의 음이온 물질의 농도가 증가되는 경우에는, 항균 활성이 손실된다. 따라서, 조성물을 미생물 오염으로부터 보존하고/하거나 콘택트 렌즈를 살균하는 화학식 (I)의 화합물의 능력에 악영향을 미치는 항균 활성 손실을 피하도록, 본 발명의 조성물에 존재하는 이온성 용질의 양을 제한하는 것이 중요하다. 이러한 원리는 또한 하기 실시예 2에 예시된다 (제제 I 내지 K 참조). 따라서, 이온성 용질, 예컨대 염화나트륨의 저 이온 강도, 즉, 저 농도를 갖는 용액을 사용하는 것이 바람직하다. 이온성 용질의 예로는 염화칼륨, 염화마그네슘 및 염화칼슘을 들 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "이온 강도"는 전해질 중의 이온 사이의 평균 정전 상호작용의 정도 (measure)를 의미하며; 각 이온의 몰랄농도에 이의 원자가 제곱을 곱해서 얻은 항 (terms)의 합계의 절반에 상당한다.
또한, 제제 중의 보존제 농도와 이온 강도 사이의 관계가 중요한 인자임을 알아냈다. 예를 들면, 0.01% w/v의 인지질을 함유하고 통상적인 보존제를 함유하지 않는 제제에 있어서, 제제의 이온 강도는 USP 보존 효과 요건을 충족시키도록 0.12 이하이어야 한다. 그러나, 인지질 농도가 증가함에 따라, USP 보존 효과 요건을 충족시키는 제제의 능력은 증가되므로, 제제의 이온 강도는 0.12 보다 클 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 조성물의 미생물 오염을 방지하도록, 보존제로서 각종 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물에 의해 보존될 수 있는 조성물의 종류로는 (a) 녹내장, 감염증, 각종 망막 질환, 알레르기 또는 염증의 치료에 사용되는 안과용 약제학적 조성물, 예컨대 국소용 조성물; (b) 귀의 세균성 감염증 또는 염증의 치료에 사용되는 귀용 약제학적 조성물, 예컨대 국소용 조성물; (c) 비염의 치료에 사용되는 코용 약제학적 조성물, 예컨대 국소용 조성물; (d) 콘택트 렌즈를 처리하기 위한 조성물, 예컨대 세정제 및 콘택트 렌즈를 착용한 환자의 눈 편안함을 향상시키기 위한 제품; (e) 다른 종류의 안과용 조성물, 예컨대 안구 윤활제, 인공 누액, 수렴제 등; (f) 피부용 조성물, 예컨대 항염증성 조성물, 및 샴푸 및 다른 화장품 조성물; 및 (g) 각종 다른 약제학적 조성물을 들 수 있다.
본 발명은 보존제로서 화학식 (I)의 화합물(들)을 함유하는 약제학적 조성물의 종류에 관해서는 제한되지 않으나, 화합물은 눈, 귀 및 코용 조성물을 미생물 오염으로부터 보존하는데 특히 유용하다. 화합물은 눈, 귀 및 코 조직에 악영향을 미지치 않고서, 매우 낮은 농도에서 보존 효과를 나타내는 화합물의 능력으로 인해, 이러한 종류의 조성물에 특히 유용하다. 특히, 화학식 (I)의 화합물(들)이 안구에 사용되는 경우에는, 이들은 누액, 즉, 눈물의 존재하에서의 이온 중화 및/또는 희석 효과로 인해 안구 조직에 상당히 덜 영향을 준다.
본 발명의 조성물은 수용액 또는 비수용액으로서 제형화될 수 있으나, 바람직하게는 수용액일 것이다. 게다가, 조성물은 현탁액, 겔, 에멀젼 및 당업자에게 공지된 다른 제형으로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 눈, 귀 및 코용 조성물은 조성물로 처리되는 눈, 귀, 코 및/또는 콘택트 렌즈에 적합하게 되도록 제형화될 것이다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 눈에 직접 사용하기 위한 안과용 조성물은 눈에 적합한 pH 및 장성 (tonicity), 즉, 오스몰 농도를 갖도록 제형화될 것이다. 이것은 통상 조성물의 pH를 생리적 또는 생리적으로 가까운 pH (즉, 7.4)로 유지하도록 완충제를 필요로 할 것이며, 조성물의 오스몰 농도를 인간 눈물에 비해, 약간 저장성 내지 등장성의 범위인 레벨이 되도록 삼투압 조절제 (tonicity adjusting agent; 예를 들면, NaCl)를 필요로 할 수 있다.
본 발명의 안과용 조성물은 보존 유효량의 하나 이상의 화학식 (I)의 합성 인지질 및 안과적으로 허용가능한 비히클을 함유할 것이다. 본 명세서에 사용되는 용어 "안과적으로 허용가능한 비히클"은 눈 조직에 생리적으로 적합한 물리적 성질 (예를 들면, pH 및/또는 오스몰 농도)을 갖는 약제학적 조성물을 의미한다.
본 발명의 안과용 조성물에 대한 바람직한 오스몰 농도 범위는 킬로그램당 150 내지 350 밀리오스몰 (mOsm/kg)이다. 200 내지 300 mOsm/kg의 범위가 특히 바람직하며, 약 275 mOsm/kg의 오스몰 농도가 가장 바람직하다. 본 발명의 안과용 조성물의 pH는 약 4.5 내지 약 9.0의 범위이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 본 발명에 사용되는 용어 "활성 성분"은 치료 목적을 위해 생리적 효과를 일으키는 화합물, 예를 들면 녹내장의 치료에 있어서 안압을 저하시키거나 제어하는 화합물을 의미하므로, 약물로서 작용한다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 화학식 (I)의 합성 인지질을 함유할 것이다. 조성물 중의 화합물의 농도는 사용 목적, 예를 들면 약제학적 조성물의 보존, 및 기타 항균제의 비함유 또는 함유에 따라 다를 것이다. 상술한 목적에 필요하도록 결정된 농도는 후술하는 "보존하기에 효과적인 양" 또는 이의 변화량으로서 기능적으로 기재될 수 있다. 용어 "보존하기에 효과적인"은 본 명세서에 기재된 조성물을 미생물 오염으로부터 원하는 보존 효과를 얻는데 효과적인 항균제의 양, 바람직하게는 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 항균제와 병용하여, 적어도 문헌 [참조: United States Pharmacopoeia ("USP"), 29th Revision, The National Formulary, United States Pharmacopoeial Convention, Inc., Rockville, MD 2256-2259]의 보존 효과 요건을 충족시키기에 충분한 양을 의미한다. 사용된 농도는 통상적으로 약 0.001 내지 약 2 중량/체적 퍼센트 (w/v %)의 범위일 것이다. 약제학적 조성물의 보존을 위해 사용된 농도는 통상적으로 약 0.001 내지 약 1 (w/v %), 바람직하게는 0.005 내지 0.5 (w/v %)의 범위일 것이다. 화합물이 통상적인 눈, 귀 또는 코용 항균성 보존제를 포함하지 않고, 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물을 보존하는데 사용되는 경우에는, 화합물의 농도는 바람직하게는 약 0.005 내지 약 1 (w/v%)일 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 통상적인 항균제, 예컨대 상술한 것을 사용하지 않고, 하나 이상의 화학식 (I)의 합성 인지질을 함유함으로써, 효과적으로 보존될 수도 있지만, 화학식 (I)의 화합물은 또한 통상적인 살균제 또는 보존제와 병용하여 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 예를 들면, 그 전체 내용이 참조로 본 명세서에 포함되어 있는 미국 특허 제4,407,791호 (Stark)에 기재된 폴리머 사차 암모늄 화합물과 병용하여 사용될 수 있다. 미국 특허 제4,407,791호에 기재된 바와 같이, 이러한 폴리머 사차 암모늄 화합물은 콘택트 렌즈를 소독하고, 안과용 조성물을 보존하는데 유용하다. 바람직한 폴리머 사차 암모늄 화합물은 폴리쿼터늄-1이다. 이러한 폴리머 사차 암모늄 화합물은 통상 약 0.00001 내지 0.01 w/v %의 의 양으로 사용된다. 약제 폴리쿼터늄-1에 관해서는, 0.001 w/v %의 농도가 바람직하다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 활성 성분 또는 성분들로는 국소적으로 사용될 수 있는 눈, 귀 또는 코용 약제를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 예를 들면, 이러한 눈용 약제로는 항녹내장약, 예컨대 베타 차단제 (예를 들면, 베탁솔롤 및 티몰롤), 무스카린제 (예를 들면, 필로카르핀), 프로스타글란딘, 탄산 탈수효소 저해제 (예를 들면, 아세타졸아미드, 메타졸아미드 및 에톡스졸아미드), 도파민 작용제 및 길항제, 및 알파 아드레날린 수용체 작용제, 예컨대 파라-아미노 클로니딘 (아프라클로니딘으로도 공지됨) 및 브리모니딘; 항감염제, 예컨대 시프로플록사신; 비스테로이드성 및 스테로이드성 항염증제, 예컨대 수프로펜, 케토롤락, 덱사메타손, 리멕솔론 및 테트라하이드로코르티솔; 단백질; 성장 인자, 예컨대 EGF; 및 항알레르기제, 예컨대 크로몰린 나트륨, 에메다스틴 및 올로파타딘을 들 수 있다 (그러나, 이들에 한정되지 않는다). 사용될 수 있는 치료제의 다른 비한정적인 예로는 항콜린제, 교감신경흥분제, 혈관신생 저해제, 혈관 침투성 억제제 (anti vascular permeability agent), 마취제, 진통제, 프로테아제 저해제, 세포 수송/이동 임펜딩 에이전트 (cell transport/mobility impending agent), 항사이토메갈로바이러스제, 면역반응 조절제, 항종양제를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 조성물은 또한 활성 성분의 배합물을 포함할 수 있다. 국소적으로 투여가능한 안과용 조성물이 가장 바람직하다.
당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 본 발명의 조성물은 다양한 성분, 예컨대 등장화제 (예를 들면, 염화나트륨, 프로필렌글리콜, 만니톨), 계면활성제 (예를 들면, 폴리소르베이트, 크레모포어, 및 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 코폴리머), 점도조절제 (예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 다른 셀룰로스 유도체, 검 및 검 유도체), 완충제 (예를 들면, 보레이트, 시트레이트, 포스페이트, 카보네이트), 편안함 향상제 (예를 들면, 적절하거나 적용가능한 경우, 구아검, 크산탄검 및 폴리비닐 피롤리돈), 용해보조제, pH 조절제, 산화방지제, 보존제 보조 (adjunct) 성분 또는 착화제 (예를 들면, 에틸렌디아민테트라아세트산이나트륨으로도 명명되는 (에틸렌디니트릴로)-테트라아세트산 이나트륨염, 노닐 에틸렌디아민트리아세트산) 및 안정화제를 함유할 수 있다. 이러한 약제의 존재하에 이들의 항균 활성을 보유하는 화학식 (I)의 조성물의 능력은 본 발명의 중요한 이점이다.
콘택트 렌즈를 처리 (예를 들면, 소독 및/또는 세정)하기 위한 조성물의 제형화는 다른 종류의 안과용 조성물에 대하여 상술한 것과 유사한 고려 사항 및 렌즈에 의한 조성물의 성분의 결합 또는 흡수 가능성 및 콘택트 렌즈 재료에 대한 조성물의 물리적 효과에 관한 고려 사항을 포함할 것이다. 본 발명의 콘택트 렌즈 소독 조성물은 바람직하게는 수용액으로서 제형화되지만, 비수용액, 현탁액, 겔, 에멀젼 등으로서 제형화될 수도 있다. 조성물은 상술한 다양한 등장화제, 계면활성제, 점도조절제 및 완충제를 함유할 수 있다.
상술한 조성물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 콘택트 렌즈를 소독하는데 사용될 수 있다. 특히, 렌즈는 먼저 환자의 눈에서 제거된 다음에, 렌즈를 소독하기에 충분한 시간 동안 조성물 중에 침지될 것이다. 이러한 침지는 통상 수시간 내지 하룻밤 동안에 걸친 일정 기간, 즉, 4 내지 8 시간 동안 용액 중에 렌즈를 침지시킴으로써 달성될 것이다. 그 다음에, 렌즈는 린스되어, 눈에 놓여질 것이다. 소독 조성물에 침지하기 전에, 렌즈도 바람직하게는 세정되어 린스될 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법은 통상 "하드"로서 분류된 렌즈 및 통상 "소프트"로서 분류된 렌즈, 및 경질 및 연질 가스 투과성 렌즈를 포함하여, 각종 콘택트 렌즈와 관련하여 사용될 수 있다. 이러한 적절한 렌즈는 실리콘 및 불소 함유 렌즈, 및 하이드로젤 및 비하이드로젤 렌즈를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 컬러 콘택트 렌즈를 변색시키는 것으로는 예상되지 않는다. 본 발명의 조성물은 유효량의 화학식 (I)의 인지질 화합물(들)을 단독으로 또는 생리적으로 적절한 완충제 중에서의 다른 항균제와 함께 포함한다. 소독 용액, 콘택트 렌즈 사용자용 편안한 점안액 및 윤활 점안약의 예시적인 예는 하기 실시예 5 내지 9에 주어진다.
상술한 바와 같이, 사용된 각각의 화합물의 양은 사용 목적, 예를 들면 콘택트 렌즈의 소독, 및 기타 항균제의 비함유 또는 함유에 따라 다를 것이다. 상술한 목적에 필요하도록 결정된 농도는 후술하는 "소독하기에 효과적인 양" 또는 이의 변화량으로서 기능적으로 기재될 수 있다. 용어 "소독하기에 효과적인"은 렌즈에 존재하는 생존 미생물 수를 실질적으로 감소시킴으로써 원하는 콘택트 렌즈 소독 효과를 얻는데 효과적인 항균제의 양, 바람직하게는 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 항균제와 병용하여, 문헌 [참조: FDA Premarket Notification (510k) Guidance Document for Contact Lens Care Products (1997) and ISO/FDIS 14729: Ophthalmic optics-Contact Lens Care products-Microbiological requirements and test methods for products and regimens for hygienic management of Contact Lens (2001)]에 따른 소독 요건을 충족시키기에 충분한 양을 의미한다. 사용된 농도는 통상 약 0.001 내지 약 2 w/v %의 범위일 것이다.
하기 실시예는 또한 본 발명의 조성물에 있어서의 화학식 (I)의 화합물의 용도를 예시하고, 화합물의 항균 활성을 입증하기 위해 주어진다.
실시예 1
하기 제제는 본 발명의 보존 안과용 제제의 일례를 나타낸다. 이러한 제제에 있어서, 화학식 (I)의 인지질 화합물은 보관시에 제제를 미생물 오염으로부터 보존하는 기능을 한다.
보존 안과용 제제의 조성
Figure 112009066726314-PCT00003
0.1% 보존 안과용 제제의 제조: 염산올로파타딘 (0.111 g) 및 붕산 (1.0 g)을 정제수 (∼75 mL)에서 혼합하여, 약 30 분간 교반하였다. 이것에, 프로필렌글리콜 (0.3 g)을 가한 다음에, 염화나트륨 (0.5 g)을 가하였다. 혼합물을 충분히 교반하여 용해시켰다. 혼합물에, 인지질 CDM (물에서 제조된 1% 원액 1.0 g)을 가하였다. 충분량의 정제수를 가해, 제제를 ∼95 g이 되게 하였다. 수산화나트륨 용액 (1 N)을 가해, pH를 ∼7.0으로 조절한 다음에, 정제수를 가해 최종 배취량을 100 g으로 조절하였다. 층류 후드 내의 0.22 마이크론 멤브레인 필터를 통해 여과함으로써, 제제를 살균하였다.
실시예 2
화합물 번호 1 (인지질 CDM), 화합물 번호 2 (인지질 PTC) 또는 화합물 번호 3 (인지질 PTM)로서 상술한 인지질 0.0001 내지 1 (w/v %)을 함유하는 하기 표 1에 나타낸 제제의 항균 활성을 표준 항균성 보존 효과 시험에 사용되는 5종의 미생물에 대하여 평가하였다. 용액이 시간 경과에 따라 약 106 cfu/mL 미생물의 초기 개체수를 감소시킨 정도를 측정하여 평가를 수행하였다. 약어 "cfu"는 콜로니 형성 단위를 의미한다. 제제에 대한 보존 효과 결과도 표 1 에 나타낸다. 제제 A 내지 V는 모두 상대 이온 강도가 상이하나, 약 275 mOsm/kg의 유사한 오스몰 농도를 갖는다는 것에 주목해야 한다.
표 1
PET 조사 연구에 관한 인지질 비히클의 조성
Figure 112009066726314-PCT00004
hours: 시간 days: 일
표 1 (계속)
Figure 112009066726314-PCT00005
hours: 시간 days: 일
표 1 (계속)
Figure 112009066726314-PCT00006
hours: 시간 days: 일
표 1 (계속)
Figure 112009066726314-PCT00007
hours: 시간 days: 일
상기 표 1의 결과로부터, 화학식 (I)의 합성 인지질의 강력한 항균 활성이 입증된다. 이 결과에 의해, 보존 효과가 부분적으로 존재하는 인지질의 농도 및 조성물의 이온 강도에 의존한다는 것도 입증된다. 제제 A 내지 E 모두, 제제 F 내지 H 모두 및 제제 Q 내지 V 모두가 각각 보존 효과가 농도 의존성을 나타내며, 즉, 인지질 (화합물 번호 1) 농도가 증가함에 따라, 보존 효과가 향상되는 것으로 입증된다. 제제 I 내지 K 모두가 인지질 (화합물 번호 1) 농도가 0.01로 고정되는 경우에, 염화나트륨 농도의 양 증가로 인해, 이온 강도가 증가함에 따라 보존 효과가 감소하는 (제제 A 내지 E 및 F 내지 H와 비교하여) 것으로 입증된다.
하기 제제 3 내지 9은 수성 등장액이다. 이들은 상기 실시예 1의 용액과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 3
안과용 용액 (염화벤잘코늄 및 인지질로 보존됨)
Figure 112009066726314-PCT00008
실시예 4
귀 또는 코용 제제
Figure 112009066726314-PCT00009
실시예 5
소독 용액
Figure 112009066726314-PCT00010
실시예 6
콘택트 렌즈용 편안한 점안액
Figure 112009066726314-PCT00011
실시예 7
윤활 점안약
Figure 112009066726314-PCT00012
실시예 8
윤활 점안약
Figure 112009066726314-PCT00013
실시예 9
윤활 점안약
Figure 112009066726314-PCT00014

Claims (27)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물의 보존 유효량 및 그의 약제학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 무균 약제학적 조성물:
    Figure 112009066726314-PCT00015
    상기식에서,
    R1 및 R3는 (C1-C6)-알킬이고;
    R2는 수소, 및 NHC(=0)-(CH2)10CH3 또는 NHC(=O)-(CH2)12CH3로 임의로 치환되는 (C1-C16)-알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;
    R4는 수소 및 CH2CH(Y)CH2N+R1R2R3X-로 구성되는 그룹 중에서 선택되고, 여기서, R1, R2 및 R3는 상술한 바와 같으며;
    X는 할로이고;
    Y는 OH, 0-(C1-C10)-알킬 및 0-(C1-C10)-알케닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;
    M은 나트륨 및 칼륨으로 구성되는 그룹 중에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1 및 R3는 메틸이고;
    R2는 (CH2)11CH3, (CH2)3-NHC(=O)-(CH2)10CH3 및 (CH2)3-NHC(=O)-(CH2)12CH3로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;
    R4는 CH2CH(Y)CH2N+R1R2R3X-이고, 여기서, R1, R2 및 R3는 상술한 바와 같으며;
    X는 클로로이고;
    Y는 OH이며;
    M은 나트륨인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 인지질 CDM, 인지질 PTC 및 인지질 PTM으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 조성물의 양은 이온 강도가 0.12 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 양이 약 0.001% 내지 약 2% (w/v)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 양이 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 염화벤잘코늄, 브롬화벤잘코늄, 폴리쿼터늄-1, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 염화세틸피리디늄, 파라벤, 티메로살, 이산화염소 및 N,N-디클로로타우린으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 보존제 성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 하기 화학식 (I)의 화합물의 보존 유효량을 약제학적 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 약제학적 조성물을 미생물 오염으로부터 보존하는 방법:
    Figure 112009066726314-PCT00016
    상기식에서,
    R1 및 R3는 (C1-C6)-알킬이고;
    R2는 수소, 및 NHC(=0)-(CH2)10CH3 또는 NHC(=O)-(CH2)12CH3로 임의로 치환되는 (C1-C16)-알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;
    R4는 수소 및 CH2CH(Y)CH2N+R1R2R3X-로 구성되는 그룹 중에서 선택되고, 여기서, R1, R2 및 R3는 상술한 바와 같으며;
    X는 할로이고;
    Y는 OH, 0-(C1-C10)-알킬 및 0-(C1-C10)-알케닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;
    M은 나트륨 및 칼륨으로 구성되는 그룹 중에서 선택된다.
  9. 제 8 항에 있어서, R1 및 R3는 메틸이고;
    R2는 (CH2)11CH3, (CH2)3-NHC(=O)-(CH2)10CH3 및 (CH2)3-NHC(=O)-(CH2)12CH3로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;
    R4는 CH2CH(Y)CH2N+R1R2R3X-이고, 여기서, R1, R2 및 R3는 상술한 바와 같으며;
    X는 클로로이고;
    Y는 OH이며;
    M은 나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 인지질 CDM, 인지질 PTC 및 인지질 PTM으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 8 항에 있어서, 조성물의 이온 강도가 0.12 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 8 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 양이 약 0.001% 내지 약 2% (w/v)인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 양이 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 8 항에 있어서, 조성물이 염화벤잘코늄, 브롬화벤잘코늄, 폴리쿼터늄-1, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 염화세틸피리디늄, 파라벤, 티메로살, 이산화염소 및 N,N-디클로로타우린으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 보존제 성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 하기 화학식 (I)의 화합물의 유효량 및 그의 안과적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 콘택트 렌즈 처리용 용액:
    Figure 112009066726314-PCT00017
    상기식에서,
    R1 및 R3는 (C1-C6)-알킬이고;
    R2는 수소, 및 NHC(=0)-(CH2)10CH3 또는 NHC(=O)-(CH2)12CH3로 임의로 치환되는 (C1-C16)-알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;
    R4는 수소 및 CH2CH(Y)CH2N+R1R2R3X-로 구성되는 그룹 중에서 선택되고, 여기서, R1, R2 및 R3는 상술한 바와 같으며;
    X는 할로이고;
    Y는 OH, 0-(C1-C10)-알킬 및 0-(C1-C10)-알케닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;
    M은 나트륨 및 칼륨으로 구성되는 그룹 중에서 선택된다.
  16. 제 15 항에 있어서, R1 및 R3는 메틸이고;
    R2는 (CH2)11CH3, (CH2)3-NHC(=O)-(CH2)10CH3 및 (CH2)3-NHC(=O)-(CH2)12CH3로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;
    R4는 CH2CH(Y)CH2N+R1R2R3X-이고, 여기서, R1, R2 및 R3는 상술한 바와 같으며;
    X는 클로로이고;
    Y는 OH이며;
    M은 나트륨인 것을 특징으로 하는 용액.
  17. 제 16 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 인지질 CDM, 인지질 PTC 및 인지 질 PTM으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용액.
  18. 제 15 항에 있어서, 이온 강도가 0.12 이하인 것을 특징으로 하는 용액.
  19. 제 15 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 양이 약 0.001% 내지 약 2% (w/v)인 것을 특징으로 하는 용액.
  20. 제 19 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 양이 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)인 것을 특징으로 하는 용액.
  21. 렌즈를 소독하기에 효과적인 양의 하기 화학식 (I)의 화합물 및 안과적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 용액과 렌즈를 접촉시키는 것을 포함하는, 콘택트 렌즈의 소독 방법:
    Figure 112009066726314-PCT00018
    상기식에서,
    R1 및 R3는 (C1-C6)-알킬이고;
    R2는 수소, 및 NHC(=0)-(CH2)10CH3 또는 NHC(=O)-(CH2)12CH3로 임의로 치환되는 (C1-C16)-알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;
    R4는 수소 및 CH2CH(Y)CH2N+R1R2R3X-로 구성되는 그룹 중에서 선택되고, 여기서, R1, R2 및 R3는 상술한 바와 같으며;
    X는 할로이고;
    Y는 OH, 0-(C1-C10)-알킬 및 0-(C1-C10)-알케닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;
    M은 나트륨 및 칼륨으로 구성되는 그룹 중에서 선택된다.
  22. 제 21 항에 있어서, R1 및 R3는 메틸이고;
    R2는 (CH2)11CH3, (CH2)3-NHC(=O)-(CH2)10CH3 및 (CH2)3-NHC(=O)-(CH2)12CH3로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;
    R4는 CH2CH(Y)CH2N+R1R2R3X-이고, 여기서, R1, R2 및 R3는 상술한 바와 같으며;
    X는 클로로이고;
    Y는 OH이며;
    M은 나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 인지질 CDM, 인지질 PTC 및 인지 질 PTM으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 21 항에 있어서, 조성물의 이온 강도가 0.12 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 21 항에 있어서, 소독하기에 효과적인 화학식 (I)의 화합물의 양이 약 0.001% 내지 약 2% (w/v)인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 소독하기에 효과적인 화학식 (I)의 화합물의 양이 약 0.001% 내지 약 1% (w/v)인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 1 항에 있어서, 눈, 귀 또는 코용인 조성물.
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