KR20130041803A - 안과 조성물을 위한 보존제의 조합 - Google Patents

안과 조성물을 위한 보존제의 조합 Download PDF

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KR20130041803A
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리차드 에스. 그레이엄
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알러간, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 벤즈알코늄 이온 및 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB)의 조합을 포함하는, 세균 공격으로부터 안과 용액을 보호하기 위한 보존제 조성물을 제공하고, 여기서 상기 조성물이 안과 용액에 부가되는 경우 상기 조성물 내에서 벤즈알코늄 이온 및 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB)의 조합된 농도는 단독으로, 동일한 농도의 벤즈알코늄 이온 및 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB)를 가지는 안과 용액에 비해 세균 공격에 대하여 보호를 제공하기에 충분하다.

Description

안과 조성물을 위한 보존제의 조합{COMBINATIONS OF PRESERVATIVES FOR OPHTHALMIC COMPOSITIONS}
상호 참조
본 발명은 2010년 4월 7일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 제61/321,701호의 이익을 주장하며, 상기 문헌은 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.
발명의 배경
본 발명은 안과 용액, 특히, 환경과의 접촉에 의해 부패하기 쉬운 수성 안과 용액을 위한 보존제의 분야에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 보존되는 것이 유익한, 눈에 약물 전달을 위해 유용한 것, 및 안구 건조증의 치료 및 눈을 위한 다른 케어에 대한 것, 콘텍트 렌즈 케어 조성물 등을 포함하는 안과 조성물에 관한 것이다.
안과 조성물은 조성물의 유형에 따라, 적어도 하나의 보존제를 종종 사용한다. 그러한 조성물에 포함되는 특정한 치료제는 종종 눈에 자극을 가한다. 이런 부작용은 상기 보존제가 감소된 농도로 존재하는 일부 경우에서 최소화되거나 제거될 수 있다. 또한, 보존제의 그러한 감소된 농도는 특정한 보존제에 의해 유발될 수 있는 다른 부작용을 예방하는데 유리할 수 있다. 그러나, 어떤 경우에서 감소된 보존제 농도는 미국 약전 APET 기준 및 유럽 약전 EP-A 및/또는 EP-B 보존제 효능 기준과 같은 특정한 표준을 통과하지 못하는 조성물을 생성할 수 있다.
용액, 에멀젼 및 현탁액 등과 같은 다양한 안과 조성물이 치료제 또는 치료적 성분을 눈에 또는 눈을 통해 투여하는 것과 관련하여 사용된다. 예를 들면, 눈에 투여되어야 하는 치료적 성분을 위한 담체로서 수중 유적형 에멀젼이 사용될 수 있다. 그러한 조성물은 종종 예를 들면, 상기 조성물에게 또는 상기 조성물이 투여되는 사람 또는 동물에게 상당한 해로운 효과를 유발하지 않는 보존제 및/또는 보존제의 농도를 사용하여 효과적으로 보존되는 것이 유익하다.
안과 조성물에 부가되는 경우, 조성물 내에 향상된 효과를 제공하여, 이를 통해 그러한 조성물을 세균 공격에 대하여 안정화시키나, 눈 자극과 같은 해로운 효과를 유발하지 않는 감소된 농도의 보존제의 사용을 허용하는 보존제에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 벤즈알코늄 이온 및 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB)의 조합을 포함하는 세균 공격으로부터 안과 용액을 보호하기 위한 보존제 조성물을 제공하며, 여기서 상기 조성물 내의 벤즈알코늄 이온 및 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB)의 조합된 농도는, 상기 조성물이 안과 용액에 부가되는 경우, 동일한 농도의 벤즈알코늄 이온 또는 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB), 단독을 가지는 상기 안과 용액에 비해 세균 공격에 대한 보호를 제공하기에 충분하다.
본 보존제 조성물은 세균 공격에 대한 보호를 제공하는데 충분한, 벤즈알코늄 이온 및 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB)의 조합을 포함하는 안과 용액을 제공하는데 사용될 수 있고, 여기서 동량의 벤즈알코늄 이온 및 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB), 단독은, 세균 공격으로부터 상기 안과 용액을 보호하는데에 불충분하다.
본 발명은 또한 상기 세균 공격에 대한 보호를 제공하는데 불충분한 첫번째 보존제의 농도의 결과로서 세균 공격을 받기 쉬운 안과 용액에 두번째 보존제를 단독으로는 상기 세균 공격에 대한 보호를 제공하는데 불충분한 농도로 제공함으로써 세균 공격을 받지 않는 안과 용액을 제공하며, 여기서 상기 첫번째 보존제는 벤즈알코늄 이온을 포함하고 상기 두번째 보존제는 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB)를 포함한다.
마지막으로, 상기 발명은 세균 공격으로부터 안과 용액을 보호하기 위해 요구되는 보존제의 농도를 낮추는 방법을 제공하고, 상기 방법은 보존제의 조합을 각각 세균 공격으로부터 상기 안과 용액을 보호하는데 불충분한 양으로 제공하여 세균 공격을 받지 않는 안과 용액을 얻는 단계를 포함하고, 여기서 상기 보존제의 조합은 벤즈알코늄 이온 및 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB)를 포함한다.
상기 농도는 경험적으로 결정될 수 있다. 즉, 숙련가는 주어진 안과 용액 또는 조성물에서 PHMB의 농도가 세균 공격에 대하여 보호를 제공하는데 비효과적인지 실험에 의해 결정할 수 있다. 마찬가지로, 숙련가는 주어진 상기 안과 용액 또는 조성물에서 벤즈알코늄 이온의 농도가 세균 공격에 대하여 보호를 제공하는데 비효과적인지 실험에 의해 결정할 수 있다. 마지막으로, 숙련가는 동일한 안과 용액 또는 조성물에서 PHMB 및 벤즈알코늄 이온 모두의 조합이 PHMB 및 벤즈알코늄 이온 단독으로는 세균 공격에 대한 보호를 제공하는데 비효과적인 농도로 세균 공격에 대한 보호를 제공함을 결정할 수 있다.
상기 벤즈알코늄 이온은 벤즈알코늄 클로라이드에 의해 제공될 수 있다.
상기 보존제 조성물은 다용량 제시로서 안과 용액을 제조하는데에 특히 유용하고, 예를 들면, 상기 용액은 3 ppm의 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB) 및 10 ppm 벤즈알코늄 클로라이드를 포함할 수 있다. 용액이 상기 보존제 조성물과 함께 제형화되는 경우 상기 용액은 Ph Eur-B 및 A 기준을 모두 만족한다.
폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB)는 다음 구조를 가지고:
Figure pct00001
여기서 n은 7.5 내지 13, 바람직하게 7.5 내지 11.5의 정수이다.
폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB)는 피부 상의 살균을 위해 그리고 콘텍트 렌즈를 위한 세정 용액에 사용되는 살균제 및 보존제다. 이것은 비구아니드 관능기가 헥실 탄화수소 사슬에 의해 연결된, 다양한 사슬 길이를 갖는 중합체 또는 올리고머이다. PHMB는 특히 매우 낮은 농도 (10 mg/l)에서 살균성이며 또한 살진균성이다. 이것은 상기 중합체 가닥이 세균의 세포 벽으로 들어가, 막을 분열시키고 막의 투과성을 감소시켜, 세균에 치사 효과를 가진다는 점에서 독특한 작용 방법을 가진다. 이것은 또한 세균 DNA에 결합하여, 이의 전사를 변경시켜, 치명적인 DNA 손상을 유발시키는 것으로 알려졌다. 이것은 사람 세포와 같이, 더욱 복잡하고 보호적인 막을 갖는 고등 생물에게는 매우 낮은 독성을 가진다. PHMB는 다양한 크기의 분자의 혼합물이고; 상이한-크기의 분자들은 상승 효과를 가진다.
본 발명의 일 양태에 있어서 상기 용액은 인공 눈물 용액이고 상기 용액은 각막염(keratitis sicca)을 치료하기 위해 유용하다. 본 발명의 또다른 양태에 있어서 상기 용액은 상승된 안내압을 치료하기 위해 유용하다.
놀랍게도 각각 준-유효(sub-effective)한 농도인 벤즈알코늄 클로라이드 (BAK) 및 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB)의 조합의 사용이, 세균 오염에 대한 효과적인 보호를 제공하고, 항균 보존제 유효성 시험 (APET) 규제 기준을 만족하며 단일 보존제의 더 높은 농도의 사용으로부터 유발될 수 있는 임의의 안구 독성을 최소화함이 발견되었다. 본 발명은 각막 및 안구 독성이 제품의 상업적 성공을 방해할 수 있는 안과 제품에 대해 특히 중요하다.
놀랍게도 3 ppm 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB) 단독은, 진균에 대한 낮은 항균 효능으로 인해 Ph Eur-B 및 A 기준을 모두 만족하는 것이 어렵다고 밝혀졌다. 그러나, 10 ppm의 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB)와 10 또는 20 ppm BAK의 조합은 Ph Eur-B 및 A 기준을 통과했다. 또한 20 ppm의 BAK은 Ph Eur-B 및 A 기준 모두를 만족하지 못하는 조성물을 초래하였음이 밝혀졌다. 그러나, 20 ppm BAK과 3 ppm의 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB)의 조합은 Ph Eur-B 및 A 기준을 통과하였다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB)는 안과 조성물 내에서 안과 조성물을 보존하는 것을 보조하기 위한 유효량 미만으로, 예를 들면, 상기 조성물의 하나 이상의 성분을 보존하기에 비효과적인 양으로 존재한다. 바람직하게, 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB)는 상기 조성물 내 다른 성분들, 가령 예를 들면, 상기 조성물에 포함된 치료적 성분, 예컨대, 퀴녹살린 성분의 기능성에 실질적으로 또는 유의하게 해로운 영향을 미치지 않도록 그러한 농도로 제공된다.
일 구체예에 있어서, 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB)는 약 0.01 ppm 이상의 농도로 사용된다. 예를 들면, 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB)는 약 0.1 ppm 내지 약 10 ppm, 0.1 - 5 ppm, 0.1 - 4.0 ppm, 0.1 - 3.0 ppm, 0.1 - 2.0 ppm, 또는 0.1 - 1.0 ppm의 범위의 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게, 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB)는 1.0 ppm 내지 약 3.0 ppm의 범위의 양으로 존재한다.
본 조성물 내의 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB)의 매우 효과적인 농도는 약 1 ppm 초과이다. 그러한 농도는 단독으로는 상기 조성물을 보존하는데에는 비효과적이고, 상기 조성물의 다른 성분에 해로운 영향을 미치거나 상기 조성물이 투여되는 사람 또는 동물에게 상당한 해로운 효과를 유발하지 않도록 선택된다. 본 명세서의 다른 곳에서 기술된 바와 같이, 벤즈알코늄 이온과 함께, 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB)의 그러한 농도는, 보존제 효능 및 허용가능하게 긴 유통 기한을 제공한다. 본 발명을 구성하는 보존제의 조합의 다른 구성원은 벤즈알코늄 이온이고, 이 또한 준-유효 농도로 제공된다.
바람직하게, 상기 벤즈알코늄 이온은 상기 조성물 내의 다른 성분, 가령 예를 들면, 상기 조성물 내에 포함되는 치료적 성분, 예컨대, 퀴녹살린 성분의 기능성에 실질적으로 또는 유의하게 해로운 영향을 미치지 않도록 그러한 농도로 제공된다. 상기 벤즈알코늄 이온은 염, 예컨대 할라이드로서 제공되고, 가장 바람직하게 클로라이드, 즉. 벤즈알코늄클로라이드로서 제공된다.
상기 벤즈알코늄 이온은 약 0.01 ppm 이상의 농도로 사용된다. 예를 들면, 상기 벤즈알코늄 이온은 약 0.1 ppm 내지 약 30 ppm의 범위의 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게, 상기 벤즈알코늄 이온은 약 1.0 ppm 내지 약 20 ppm의 범위의 양으로 존재한다.
본 발명의 일 양태에 있어서 본 조성물 내에 붕산염 성분의 포함이 제공된다. 참고로서 본 명세서에 포함되는 미국 공개 특허 출원 제20040191332호에 개시된 바와 같이, 붕산염 성분은 안과 조성물 내에서 PHMB의 효과를 향상시키기에 효과적인 것으로 나타났다. 예를 들면, 상기 붕산염 성분은 상기 안과 조성물 내에서 상기 보존제의 항균 및/또는 항진균 활성을 향상시킬 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 붕산염 성분은 붕산염 성분이 없는 실질적으로 동일한 조성물에 비해 조성물의 유통 기간을 연장시킨다. 현재 유용한 붕산염 성분은 제한 없이, 붕산, 붕산의 염, 등 및 이의 혼합물을 포함한다. 예는 제한 없이, 붕사, 사붕산 나트륨, 과붕산 나트륨, 오르토붕산, 메타붕산, 이의 혼합물 등을 포함한다. 본 발명은 임의의 적절한 붕소-함유 화합물, 예를 들면, 본 발명에 따른 조성물의 보존제 효능을 향상시키기에 효과적인 본 조성물에 안과적으로 허용가능한 붕소-함유 화합물의 용도를 고려한다.
조성물 내에서 붕산염 성분은 상기 조성물 내에서 벤즈알코늄 이온 및/또는 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB)의 효과를 향상시키기에 효과적일 수 있는 임의의 양으로 존재할 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 붕산염 성분은 조성물 내에서 약 0.001% (w/v) 이상의 농도로 사용된다. 예를 들면, 상기 붕산염 성분은 약 0.001% 내지 약 10% (w/v) 또는 약 20% (w/v)의 범위의 양으로 사용될 수 있다. 또다른 예에서, 상기 붕산염 성분은 약 0.005% 내지 약 5% (w/v) 또는 약 10% (w/v)의 범위의 양으로 사용될 수 있다. 또다른 예에서, 상기 붕산염 성분은 약 0.005% 또는 0.01% 내지 약 2% (w/v) 또는 약 4% (w/v)의 범위의 양으로 사용될 수 있다. 유리하게, 상기 붕산염 성분은 약 0.01% 내지 약 1% (w/v)의 범위의 양으로 존재한다.
본 발명의 또다른 양태에 있어서, 미국 공개 특허 출원 제20040191332호에 개시된 바와 같이, 글리세린 성분, 가령, 제한 없이, 글리세린 등 및 이의 혼합물, 또한 조성물 내에서 상기 보존제의 효과를 향상시킬 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물이 또한 붕산염 성분을 포함하는 경우 글리세린 성분은 조성물 내에서 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB)의 효과를 향상시킬 수 있다. 글리세린 성분은 조성물 내에서 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB)의 효과를 향상시키기에 효과적인 임의의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 상기 글리세린 성분은 조성물 내에서 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB)의 항균 및/또는 항진균 활성을 향상시킬 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 글리세린 성분은 글리세린 성분이 없는 실질적으로 동일한 조성물에 비해 조성물의 유통 기간을 연장시킨다. 글리세린 성분은 수성 성분 및 오일 성분을 갖는 에멀젼을 포함하는 안과 조성물의 보존제 효능을 향상시키기 위해 매우 유용하다.
일 구체예에 있어서, 상기 글리세린 성분은 조성물 내에서 약 0.001% (w/v) 이상의 농도로 사용된다. 예를 들면, 상기 글리세린 성분은 약 0.001% 내지 약 30% (w/v)의 범위의 양으로 사용될 수 있다. 상기 글리세린 성분은 약 0.005% 또는 약 0.01% 또는 약 0.1% 내지 약 10% (w/v) 또는 약 15% (w/v) 또는 약 20% (w/v) 또는 약 30% (w/v)의 범위의 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게, 상기 글리세린 성분은 약0.1% 내지 약 5% (w/v)의 범위의 양으로 존재한다.
본 발명의 추가적으로 중요한 양태에 있어서, 본 조성물은 특정 탄수화물 및/또는 알콜 또는 당-알콜 (즉, 폴리올)이 실질적으로 없다. 예를 들면, 조성물은 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 등 및 이의 혼합물이 실질적으로 없다. 일 구체예에 있어서, 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB)는 본 명세서의 다른 곳에서 기술된 바와 같이, 하나 이상의 특정 탄수화물, 알콜 및/또는 폴리올이 없는 조성물 내에 포함되고, 그러한 물질을 포함하는, 예를 들면, 1.5% (w/v)의 하나 이상의 그러한 탄수화물, 알콜 및/또는 폴리올을 포함하는 실질적으로 동일한 조성물에 비해, 하나 이상의 향상된 효과, 바람직하게 향상된 보존제 효능을 갖는다. 특히 유용한 구체예에 있어서, 조성물은 만니톨이 실질적으로 없다.
일 구체예에 있어서, 만니톨이 실질적으로 없는 본 조성물은 1.5% (w/v)의 만니톨을 포함하는 실질적으로 동일한 조성에 비해 향상된 보존제 효능을 갖는다. 일 구체예에 있어서, 만니톨이 실질적으로 없는 보존된 조성물은 1.5% (w/v)의 만니톨을 포함하는 실질적으로 동일한 조성물에 비해 유통 기간이 연장되었다.
요약하면, 탄수화물 및/또는 알콜 또는 당-알콜 (즉, 폴리올)에 대하여, 논의된 상기 조성물은 세균 공격으로부터 상기 안과 용액을 보호하는데 충분한, 벤즈알코늄 이온 및 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB)의 조합을 포함하는 안과 용액으로 필수적으로 이루어지고, 여기서 동량의 벤즈알코늄 이온 및 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB) 단독은, 세균 공격으로부터 상기 안과 용액을 보호하는데 불충분하며, 상기 용액은 상기에 논의된 붕산염 및/또는 글리세린 성분, 및/또는 이하에 논의되는 치료적 성분을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물 내에 치료적 성분이 포함될 수 있다. 유용한 치료적 성분의 예는 NMDA 길항제; 항균 물질 가령 베타-락탐계 항생제, 예를 들면, 세폭시틴, n-포름아미도일티에나마이신 및 기타 티에나마이신 유도체, 테트라시클린, 클로람페니콜, 네오마이신, 카르베니실린, 콜리스틴, 페니실린 G, 폴리믹신 B, 반코마이신, 세파졸린, 세팔로리딘, 키브로리파마이신, 그라미시딘, 바시트라신 및 술폰아미드; 아미노글리코시드계 항생제 가령 젠타마이신, 카나마이신, 아미카신, 시소미신 및 토브라마이신; 퀴놀론류 가령 노르플록사신, 오플록사신 등; 니트로퓨라존류 및 이의 유사체; 항히스타민제 및 충혈완화제 가령 피릴라민, 클로로페니라민, 테트라히드라졸린, 안타졸린 및 이의 유사체; 비만-세포 히스타민 방출 저해제 가령 크로몰린 등; 항-염증제 가령 코르티손, 히드로코르티손, 히드로코르티손 에스테르, 베타메타손, 덱사메타손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 메드리손, 플루오로메톨론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론, 인다인에타신, 술린닥, 및 이의 유사체; 축동제(miotics) 및 항콜린제 가령 에코티오페이트, 필로카르핀, 피소스티그민 살리실레이트, 디이소프로필플루오로포스페이트, 에피네프린, 디피발로일에피네프린, 네오스티그민 에코티오페이트 요오다이드, 데메카림 브로마이드, 카바모일 콜린 클로라이드, 메타콜린, 베타네콜 및 이의 유사체; 산동약 가령 아트로핀, 호마트로핀, 스코폴라민, 히드록시암페타민, 에페드린, 코카인, 트로피카미드, 페닐에프린, 시클로펜톨레이트, 옥시페노늄, 유카트로핀; 등 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
다른 치료적 성분은 제한 없이: 항녹내장 약물, 예를 들면, 티몰롤, 및 특히 이의 말레산염 및 R-티몰롤, 및 티몰롤, 티몰롤 말레산염 및/또는 R-티몰롤의 필로카르핀과의 조합; 아드레날린성 작용제 및/또는 길항제 가령 에피네프린 및 에피네프린 복합체, 및 전구약물 가령 산성 주석산염, 붕산염, 염산염 및 디피베프린 유도체; 탄산 탈수효소 저해제 가령 아세타졸아미드, 디클로르펜아미드, 2-(p-히드록시페닐)-티오티오펜-술폰아미드, 6-히드록시-2-벤조티아졸-술폰아미드, 및 6-피발로일옥시-2-벤조티아졸술폰아미드; 항기생충 화합물 및/또는 항-원충 화합물 가령 이베르멕틴, 피리메타민, 트리술파피디미딘, 클린다마이신 및 코르티코스테로이드 제제; 항바이러스 활성을 가진 화합물 가령 아시클로비어, 5-요오도-2'-데옥시우리딘 (IDU), 아데노신 아라비노시드 (Ara-A), 트리플루오로티미딘, 인터페론, 및 인터페론-유도제 가령 폴리 I:C; 항진균제 가령 암포테리신 B, 니스타틴, 플루시토신, 나타마이신 및 미코나졸; 마취제 가령 에티도카인 코카인, 베녹시네이트, 디부카인 염산염, 디클로닌 염산염, 나에파인, 페나카인 염산염, 피페로카인, 프로파라카인 염산염, 테트라카인 염산염, 헥실카인, 부피바카인, 리도카인, 메피바카인 및 프릴로카인; 안과 진단제, 가령: (a) 망막을 검사하기 위해 사용되는 것, 예를 들면, 나트륨 플루오레세인, (b) 결막, 각막 및 눈물 기관을 검사하기 위해 사용되는 것, 예를 들면, 플루오레세인 및 로즈 벵갈(rose Bengal) 및 (c) 비정상적인 동공 반응을 검사하기 위해 사용되는 것, 예를 들면, 메타콜린, 코카인, 아드레날린, 아트로핀, 히드록시암페타민 및 필로카르핀; 수술시 부가물로서 사용되는 안과제, 예를 들면, 알파-키모트립신 및 히알루로니다아제; 킬레이트화제, 예를 들면, 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 이의 염, 및 데페록사민; 면역억제제 및 항-대사물질, 예를 들면, 메토트렉세이트, 시클로포스파미드, 6-머캅토퓨린 및 아자티오프린; 및 상기 언급된 물질의 조합, 가령 항생제/항염증제 조합, 예를 들면, 네오마이신 술페이트과 덱사메타손 나트륨 포스페이트의 조합, 및 녹내장을 치료하기 위해 부수적으로 사용되는 조합, 예를 들면, 티몰롤 말레산염 및 아세클리딘의 조합; 등 및 이의 혼합물을 포함한다.
다른 유용한 치료적 성분은 Woodward 등의 미국 특허 제5,688,819호에 개시된 바와 같은 안압강하제; Cairns, 등의 미국 특허 제4,474,787호에 개시된 바와 같은 피라노퀴놀리논 유도체; Chandraratna의 미국 특허 제5,089,509호에 개시된 바와 같은 레티노이드-유사 활성을 가진 화합물; Muchowski, 등의 미국 특허 제4,089,969호에 개시된 바와 같은 케토롤락/피롤-1-카복실산; Hayakawa, 등의 미국 특허 제4,382,892호에 개시된 바와 같은 오플록사신/벤즈옥사진 유도체 및 Lipton 등의 미국 특허 제5,922,773호에 개시된 바와 같은 메만틴을 포함한다. 미국 특허 제5,688,819호; 제4,474,787호; 제5,089,509호; 제4,089,969호; 제4,382,892호; 및 제5,922,773호 각각의 명세서는 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.
일 유용한 구체예에 있어서, 본 치료적 성분은 아드레날린성 작용제를 포함한다. 상기 아드레날린성 작용제는 약 7초과인, 예를 들면, 약 7 (또는 약 7 초과) 내지 약 9의 범위의 pKa를 가지는 아민-함유 화학적 독립체일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 유용한 치료적 성분은 알파-아드레날린성 작용제를 포함한다. 알파-아드레날린성 작용제의 예는 아드라피닐, 아드레놀론, 아미데프린, 아프라클로니딘, 부드랄라진, 퀴녹살린, 클로니딘, 시클로펜타민, 데토미딘, 디메토프린, 디피베프린, 에페드린, 에피네프린, 페녹사졸린, 구아나벤즈, 구안파신, 히드록시암페타민, 이보파민, 인다나졸린, 이소메테프텐, 메펜테르민, 메타라미놀, 메톡사민, 메틸헥산아민, 메티졸렌, 미도드린, 나파졸린, 노르에피네프린, 노르페네프린, 옥토드린, 옥토파민, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 페닐프로파놀아민, 페닐프로필메틸아민, 폴레드린, 프로필헥세드린, 슈도에페드린, 릴메니딘, 시네프린, 테트라히드로졸린, 티아메니딘, 트라마졸린, 투아미노헵탄, 티마졸린, 티라민, 자일로메타졸린, 등 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다른 치료제는 시클로스포린, 비마토프로스트 및 브리모니딘을 포함한다.
일 유용한 구체예에 있어서, 상기 치료적 성분은 알파-2-아드레날린성 작용제를 포함한다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "알파-2 아드레날린성 작용제" 는 예를 들면, 교감 절후 신경 종말 상의 시냅스전 알파-2 수용체 또는, 예를 들면, 평활근 세포 상의 시냅스후 알파-2 수용체에 결합함으로써 순 교감신경차단 반응을 생성하여, 증가된 순응(accommodation)을 유발할 수 있는 화학적 독립체, 가령 화합물, 이온, 복합체 등을 포함한다. 교감신경차단 반응은 교감 신경계에 의해 전달된 자극 효과의 저해, 축소, 또는 예방을 특징으로 한다. 본 발명의 알파-2 아드레날린성 작용제는 알파-2 아드레날린성 수용체 시냅스앞부분에 결합하여, 뉴런 노르에피네프린의 방출을 감소시키기 위한 역피드백(negative feedback)을 야기할 수 있다. 부가적으로, 이들은 또한 알파-2 아드레날린성 수용체 시냅스뒷부분 상에서 작용하여, 시클릭 AMP의 베타-아드레날린성 수용체-자극 형성을 억제하고, 이는 다른 세포내 경로 상에서의 시냅스후 알파-2 아드레날린성 수용체의 효과 이외에도 모양체근의 이완에 기여한다. 시냅스 전 또는 후 알파-2 아드레날린성 수용체에서의 활성은 감소된 아드레날린성 영향을 초래할 수 있다. 감소된 아드레날린성 영향은 콜린성 신경자극전달로부터 유발되는 증가된 수축을 유발한다. 알파-2 아드레날린성 작용제는 또한 신경보호 활성을 갖는 화합물을 포함한다. 예를 들면, 5-브로모-6-(2-이미다졸린-2-일아미노) 퀴녹살린은 미공지된 메커니즘을 통해 신경보호 활성을 가지는 알파-2-아드레날린성 작용제이다.
본 발명을 나열된 특정 기 및 화합물로 제한함 없이, 다음은 본 발명에서 유용한 대표적인 알파-2 아드레날린성 작용제의 목록이다: 클로니딘, 아프라클로니딘을 비롯한 이미노-이미다졸린; 나파졸린, 자이메타졸린, 테트라히드로졸린, 및 트라마졸린을 비롯한 이미다졸린; 데토미딘, 메데토미딘, 및 덱스메데토미딘을 비롯한 이미다졸; B-HT 920 (6-알릴-2-아미노-5,6,7,8 테트라히드로-4H-티아졸로[4,5-d]-아제핀 및 B-HT 933을 비롯한 아제핀; 자일라진을 비롯한 티아진; 릴메니딘을 비롯한 옥사졸린; 구아나벤즈 및 구안파신을 비롯한 구아니딘; 카테콜아민 등.
특히 유용한 알파-2-아드레날린성 작용제는 퀴녹살린 성분을 포함한다. 일 구체예에 있어서, 상기 퀴녹살린 성분은 퀴녹살린, 이의 유도체 및 이의 혼합물을 포함한다. 퀴녹살린의 유도체는 제한 없이, (2-이미다졸린-2-일아미노) 퀴녹살린, 이의 염 및 이의 혼합물을 포함한다. 일 구체예에 있어서, 퀴녹살린의 유도체는 5-할라이드-6-(2-이미다졸린-2-일아미노) 퀴녹살린, 이의 염 및 이의 혼합물을 포함한다. 상기 5-할라이드-6-(2-이미다졸린-2-일아미노) 퀴녹살린의 "할라이드"는 불소, 염소, 요오드, 또는 바람직하게, 브리모니딘으로도 알려진 5-브로모-6-(2-이미다졸린-2-일아미노) 퀴녹살린 (브리모니딘)을 형성하기 위해 브롬일 수 있다.
다른 유용한 퀴녹살린 및 퀴녹살린 유도체가 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 유용한 퀴녹살린 및 퀴녹살린의 유도체는 미국 특허 제5,021,416호; 미국 특허 제5,703,077호; 및 미국 특허 제3,890,319호에 의해 개시되는 것을 포함한다. 이들 세 특허 각각의 명세서는 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.
상기 퀴녹살린 및 이의 유도체, 예를 들면, 브리모니딘은 아민을 함유하고 바람직하게 약 7 초과, 바람직하게 약 7.5 내지 약 9의 pKa를 가진다.
원하는 치료적 효과를 제공하기 위해 유사한 방식으로 기능하는 전술한 화학적 독립체의 유사체, 염, 예를 들면, 안과적으로 허용가능한 염 및 다른 유도체 또한 특정하게 본 조성물 내에서 치료적 성분으로서 사용되는 것으로 생각된다.
일 유용한 구체예에 있어서, 본 조성물 내에서 치료적 성분의 양은 약 0.01% 내지 약 30% (w/v)의 범위이다. 치료적 성분의 양은 약 0.1% (w/v) 내지 약 10% (w/v)의 범위일 수 있다. 예를 들면, 치료적 성분의 양은 약 0.1% (w/v) 내지 약 0.6% (w/v)의 범위일 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 치료적 성분은 아드레날린성 작용제이고 상기 조성물 내에서 약 0.1% (w/v) 내지 약 0.6% (w/v)의 범위, 예를 들면, 약 0.15% (w/v)로 존재한다.
본 조성물은 수성 액체 또는 비-수성 액체 내에서 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유적형 또는 유중수적형 액체 에멀젼으로서 알맞게 존재할 수 있다. 본 조성물은 동일한 일반 유형의 조성물 내에 통상적으로 사용되는 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다.
본 조성물은 미국 공개 특허 출원 제20040191332호에 개시된 바와 같은 수성 현탁액, 오일 현탁액 및 수중유적형 에멀젼의 형태일 수 있다.
본 조성물의 담체 성분은 안과적으로 허용가능하다. 담체 성분 또는 다른 물질은 이것이 안구 조직과 실질적으로 양립되는 경우 "안과적으로 허용가능하다". 즉, 이것은 안구 조직과 접촉하는 경우 상당하거나 과도하게 해로운 효과를 유발하지 않는다. 바람직하게, 상기 안과적으로 허용가능한 물질은 또한 실질적으로 본 조성물의 다른 성분과 양립된다. 상기 담체 성분은 그러한 안과 허용가능성을 제공하고 및/또는 그 외에 상기 조성물 및/또는 상기 조성물이 투여되는 눈 및/또는 눈이 치료되어야 하는 환자를 유익하게 하는 데에 효과적인 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다. 유리하게, 상기 담체 성분은 예를 들면, 대다수의 양, 즉 적어도 약 50 중량% 의 물을 포함하는 수-계이다.
본 담체 성분에 유용한 적절한 물질의 예는 물, 물과 저급 알칸올 또는 아랄칸올과 같은 수-혼화성 용매의 혼합물, 오일 성분, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜, 바셀린, 에틸 셀룰로오스, 에틸 올레이트, 폴리비닐피롤리돈, 이소프로필 미르스테이트, 다른 통상적으로 사용되는 안과적으로 허용가능한 물질 등 및 이의 혼합물을 포함한다.
상기 담체 성분은 또한 안과 조성물에 통상적으로 사용되는 그러한 물질을 포함하나 이에 제한되지 않는 보조 물질 가령 유화제, 습윤제, 보형제(bodying agents), 완충액 성분, 산 및/또는 염기, 등장성 조절제 성분, 계면활성제 성분, 증점제, 평활 성분, 보존제 성분, 안과 제형에 유용한 다른 물질 등을 포함할 수 있다.
임의로 유용한 보형제의 예는 다양한 폴리에틸렌 글리콜, 카보왁스, 바셀린 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
적절한 완충액은 무기 완충액 가령 포스페이트 완충액, 붕산염 완충액 등, 및 유기 완충액, 가령 아세테이트 완충액, 시트레이트 완충액, 트로메타민, 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 조성물에서 임의로 유용한 등장성 조절제는 덱스트로스, 염화 칼륨 및/또는 염화 나트륨 등, 바람직하게 염화 나트륨을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 조성물에서 임의로 유용한 산은 붕산, 염산, 아세트산, 사용되는 농도에서 안과적으로 허용가능한 다른 산, 등을 포함한다.
본 조성물에 포함될 수 있는 염기는 나트륨 및/또는 수산화 칼륨, 다른 알칼리 및/또는 알칼리 토금속 수산화물, 유기 염기, 사용되는 농도에서 안과적으로 허용가능한 다른 염기, 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 산/염기/완충액은 존재한다면 바람직하게 적어도 생리학적으로 허용가능한 범위, 더욱 바람직하게 약 4 내지 약 8.5, 더욱더 바람직하게 약 6 내지 약 8, 및 특히 약 6.8 내지 약 8의 범위의 pH에서 본 조성물을 제공 및/또는 유지하도록 포함된다.
본 발명의 조성물 내에서 임의로 유용한 계면활성제 성분은 상기 조성물과 눈(눈물) 유체 간의 표면 장력을 감소시키는 지질단백질 세제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게, 비이온성 계면활성제가 사용된다.
본 발명의 조성물 내에서 임의로 유용한 증점제는 셀룰로오스 유도체 가령 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 안과 제형 내에서 유용한 다른 점도 감소 물질, 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 본 조성물은 다음이온성(polyanionic) 성분을 포함한다. 유리하게, 상기 다음이온성 성분은 상기 조성물이 눈에 투여되는 경우 눈에 윤활을 제공하기 위한 유효량으로 존재한다. 상기 다음이온성 성분은 종종 적어도 약 0.1% w/v의 조성물의 양으로 존재한다. 예를 들면, 상기 다음이온성 성분은 약 0.1% 또는 약 0.2% 내지 약 1% (w/v) 또는 5% (w/v) 또는 약 10% (w/v)의 조성물의 범위의 양으로 존재할 수 있다. 또다른 예에서, 상기 다음이온성 성분은 약 0.6% 내지 약 1.8% (w/v)의 조성물의 범위의 양으로 존재한다. 상기 다음이온성 성분은 미국 공개 특허 출원 제20040191332호에 개시되어 있다.
또한 눈에 투여시 점도를 증가시키는 보존된 화합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 예를 들면, "겔화 다당류"는 미국 특허 제 5,212,162호에 개시되고, 상기 문헌은 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다. 또한 눈에 점적주입시 겔이 되는 부분적으로 겔화된 액체로서 투여되는 카라기닌 및 퍼셀라란스(furcellarans)를 함유하는 안과 제형이 본 특허에 개시된다. 부가적으로, 미국 특허 제4,136,173호, 제4,136,177호, 및 제4,136,178호는 액체 형태로 눈에 전달되고 점적주입시 겔이 되는 잔탄 검 및 로커스트 콩 검을 함유하는 치료적 조성물의 용도를 개시한다. 미국 특허 제4,861,760호는 비-겔화된 액체로서 눈에 투여되고 점적주입시 겔이 되는 젤란 검을 함유하는 안과학 조성물을 개시한다. 이들 네 특허 각각의 명세서는 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.
또한 본 발명의 범위 내에 보존된 오일, 연고, 겔 등이 있다. 본 조성물은 시클로덱스트린과 같이, 상기 조성물에 포함된 하나 이상의 다른 성분의 용해도를 향상시키기 위한 성분을 포함할 수 있다. 예를 들면, 소수성인 스테로이드는 종종 시클로덱스트린의 존재하에서 10배 이상의 수용해도의 증가를 나타낸다. 임의의 적절한 시클로덱스트린 성분이 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 상기 유용한 시클로덱스트린 성분은 난용성 활성 성분의 겉보기 용해도, 바람직하게 수용해도를 증가시키는 데에 효과적이고 및/또는 활성 성분의 안정도를 향상시키고 및/또는 활성 성분의 원치않는 부작용을 감소시키는 그런 물질을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 유용한 시클로덱스트린 성분의 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: .알파.-시클로덱스트린, .알파.-시클로덱스트린의 유도체, .베타.-시클로덱스트린, .베타.-시클로덱스트린의 유도체, .감마.-시클로덱스트린, .감마.-시클로덱스트린의 유도체, 카복시메틸-.베타.-시클로덱스트린, 카복시메틸-에틸-.베타.-시클로덱스트린, 디에틸-.베타.-시클로덱스트린, 디메틸-.베타.-시클로덱스트린, 메틸-.베타.-시클로덱스트린, 랜덤 메틸-.베타.-시클로덱스트린, 글루코실-.베타.-시클로덱스트린, 말토실-.베타.-시클로덱스트린, 히드록시에틸-.베타.-시클로덱스트린, 히드록시프로필-.베타.-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-.베타.-시클로덱스트린, 등. 본 명세서에서 사용되는, 용어 "유도체"는, 시클로덱스트린과 관련하여, 시클로덱스트린 성분으로서 충분히 기능하기 위해, 예를 들면, 본 명세서에서 기술된 바와 같이, 활성 성분의 안정도를 향상시키고 및/또는 활성 성분의 원치않는 부작용을 감소시키고 및/또는 활성 성분과 함께 포괄적인 복합체를 형성하기 위해, 시클로덱스트린의 특징적인 화학 구조를 가지는 임의의 치환되거나 달리 개질된 화합물을 의미한다.
하나 이상의 부가적인 성분은 상기 조성물이 제제화되기 위한 특정한 용도를 기반으로 본 조성물에 포함될 수 있다. 예를 들면, 본 조성물은 눈에 투여되어야 하는 치료적 성분을 포함하기 위해 제제화될 수 있다.
본 보존된 조성물은 눈에 투여될 수 있다. 적절하게 제제화된 이들 조성물은 종래 통상적인 조성물을 대신하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 눈에 치료적 성분을 투여하는 데에 사용될 수 있다. 일 구체예에 있어서, 항생제는 본 발명의 조성물 내에서 눈에 투여된다. 또다른 예에서, 본 발명의 조성물은 수술용 세척제(surgical irrigant)로서 사용될 수 있다.
본 조성물은 또한 콘텍트 렌즈의 케어, 예를 들면, 렌즈를 안전하고 편안하게 착용하도록 만들기 위해 사용될 수 있다. 적절하게 제제화된 본 조성물은, 종래 통상적인 조성물을 대신하여 본 조성물을 사용함으로써 통상적인 콘텍트 렌즈 케어 방법에 사용될 수 있다. 많은 경우에서, 이들 콘텍트 렌즈 케어 요법은 렌즈를 본 조성물과 유익한 또는 원하는 콘텍트 렌즈 케어 결과를 얻는 데에 효과적인 양 및 조건에서 접촉시키는 것을 포함한다.
뒤따르는 비-제한적인 실시예는 본 발명의 특정한 양태를 예시한다.
뒤따르는 실시예에서 언급된 각 제형은 통상적인 방식으로 나열된 성분들을 함께 혼합함으로써 제조되었다.
각각의 이들 제형을 시험 생물 황색포도상구균(S. aureus), 녹농균(P. aeruginosa), 칸디다균(c. albicans), 대장균(E. coli) 및/또는 흑국균(A. niger)을 이용하여 간략한 보존제 효능 실험을 수행함으로써 시험하였다. 상기 제형을 나타낸 바와 같이 미국 약전 보존제 효능 시험 (USP), 유럽 약전 효능 시험-A (EP-A) 및 유럽 약전 효능 시험-B (EP-B) 기준에 대하여 시험하였다. 십(10) ml의 각각의 제형을 대략 10.sup.5 cfu/ml의 시험 생물과 반응시켰다. 적절한 시간 간격에서, 생존한 세균 및 진균의 양을 중화제 매체로서 Dey Engley broth (DE)를 이용하여 분석하였다. DE는 여액과 함께 상기 조성물 내에서 항균제를 중화하는 데에 충분하다. 일 (1) ml의 각 시료를 구 (9) ml의 DE로 희석한다. 일 (1) ml의 1:10 희석액을 0.45 μm 필터를 통해 여과하고 100 ml의 염수/폴리소르베이트 80 용액으로 세척한다. 여액을 세척한 후에 100 ml의 염수/폴리소르베이트 80 용액으로 두번째 세척하고, 여액을 세균용은 TSA 플레이트 및 진균용은 SAB 위에 놓았다.
본 발명은 예시적인 구체에 의해 범위가 제한되어서는 안되고, 이는 오직 본 발명의 특성 양태의 예시로서 의도된다. 본 명세서에 개시된 것 이외에도 본 발명의 다양한 변형은 원래 출원된 청구항을 포함하는 명세서의 주의깊은 독해에 의해 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 모든 그러한 변형은 첨부된 청구항의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (21)

  1. 벤즈알코늄 이온 및 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB)의 조합을 포함하는 세균 공격으로부터 안과 용액을 보호하기 위한 보존제 조성물이되, 여기서 상기 조성물 내에서 벤즈알코늄 이온 및 PHMB의 조합된 농도는 상기 조성물이 안과 용액에 부가되는 경우, 단독으로, 동일한 농도의 벤즈알코늄 이온 또는 PHMB를 갖는 안과 용액에 비하여 세균 공격에 대한 보호를 제공하기에 충분한 보존제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 벤즈알코늄 이온은 벤즈알코늄 클로라이드에 의해 제공되는 용액.
  3. 제1항에 있어서, 상기 PHMB는 다음의 구조를 가지는 용액:
    Figure pct00002

    여기서 n은 7.5 내지 13의 정수임.
  4. 제1항에 있어서, 0.1 내지 10 ppm PHMB 및 0.1 내지 30 ppm 벤즈알코늄 이온을 포함하는 용액.
  5. 제3항에 있어서, 3 ppm PHMB 및 10 ppm 벤즈알코늄 이온을 포함하는 용액.
  6. 제1항에 있어서, 상기 용액은 다용량 제시(multidose presentation)인 용액.
  7. 제5항에 있어서, 상기 용액은 인공 눈물 용액인 용액.
  8. 세균 공격에 대한 보호를 제공하는데 충분한 벤즈알코늄 이온 및 PHMB의 조합을 포함하는 안과 용액이되, 여기서 동량의 벤즈알코늄 이온 및 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB) 단독은 세균 공격에 대한 보호를 제공하는데 불충분한 안과 용액.
  9. 제8항에 있어서, 상기 벤즈알코늄 이온은 벤즈알코늄 클로라이드에 의해 제공되는 용액.
  10. 제8항에 있어서, 상기 PHMB는 다음의 구조를 가지는 용액:
    Figure pct00003

    여기서 n은 7.5 내지 13의 정수임.
  11. 제8항에 있어서, 0.1 내지10 ppm PHMB 및 0.1 내지 30 ppm 벤즈알코늄 이온을 포함하는 용액.
  12. 제11항에 있어서, 3 ppm PHMB 및 10 ppm 벤즈알코늄 이온을 포함하는 용액.
  13. 제8항에 있어서, 상기 용액은 다용량 제시(multidose presentation)인 용액.
  14. 제8항에 있어서, 상기 용액은 인공 눈물 용액인 용액.
  15. 세균 공격으로부터 안과 용액을 보호하기 위해 요구되는 보존제의 농도를 낮추는 방법이되, 상기 방법은 각각 세균 공격으로부터 안과 용액의 보호를 제공하기에 불충분한 양으로의 보존제의 조합을 제공하여 세균 공격을 받지 않는 안과 용액을 얻는 단계를 포함하고, 여기서 상기 보존제의 조합은 벤즈알코늄 이온 및 PHMB를 포함하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 벤즈알코늄 이온은 벤즈알코늄 클로라이드에 의해 제공되는 용액.
  17. 제15항에 있어서, 상기 PHMB는 다음의 구조를 가지는 용액:
    Figure pct00004

    여기서 n은 7.5 내지 13의 정수임.
  18. 제16항에 있어서, 0.1 내지10 ppm PHMB 및 0.1 내지 30 ppm 벤즈알코늄 이온을 포함하는 용액.
  19. 제18항에 있어서, 3 ppm PHMB 및 10 ppm 벤즈알코늄 이온을 포함하는 용액.
  20. 제15항에 있어서, 상기 용액은 다용량 제시(multidose presentation)인 용액.
  21. 제17항에 있어서, 상기 용액은 인공 눈물 용액인 용액.
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