CN108136027A - 用于活性成分的基于凡士林的递送系统 - Google Patents

Abstract

本公开在广义上涉及基于凡士林的组合物，其作为活性成分的悬浮基质。本公开还涉及用于形成活性成分于凡士林中的稳定乳液的方法。

Description

用于活性成分的基于凡士林的递送系统

相关申请的交叉引用

本申请要求以下项的优先权：2015年6月19日提交的美国临时申请第62/182,034号、2016年4月7日提交的美国临时申请第62/319,449号、2016年4月22日提交的美国临时申请第62/326,150号和2016年5月19日提交的美国临时申请第62/338,995号，所述文献各自都以全文引用方式并入本文中。

领域

本公开在广义上涉及基于凡士林的组合物，其作为活性成分的悬浮基质。本公开还涉及用于形成活性成分于凡士林中的稳定乳液的方法。

背景

凡士林为长链(高于C＝20)烃的半固体混合物。凡士林为一种已知的皮肤保护剂且已被广泛用于化妆品和皮肤病应用中。尽管已知凡士林在施加到皮肤时具有有利保护性质，但其疏水性性质先前已使其成为用于配制活性成分的较差候选物。先前认为，将必需乳化剂来将活性成分分散于整个凡士林中。还认为，凡士林不能递送活性成分，因为活性成分将会包埋于凡士林内且由此将不能到达所需递送部位处。

申请人已发现，可在凡士林中配制活性成分。本文所描述的基于凡士林的组合物含有分散于凡士林中的活性成分的纳米液滴。所述纳米液滴将活性成分连续释放到施加部位。另外，本文所描述的基于凡士林的组合物较为温和。它们不会刺激皮肤且对哺乳动物细胞无细胞毒性。申请人已进一步发现产生用于各种成分的稳定递送系统的方法方法。

附图简述

本申请文件含有至少一张彩色照片。在提出请求并支付必要费用之后专利局将提供具有彩色照片的本专利申请公布的副本。

图1显示在使用本文所公开的混合方法将活性成分以纳米液滴形式永久性囊封到凡士林中时的制剂结构的图像。

图2显示兔子皮肤刺激研究中的测试部位和对照部位的排列的示意图。

图3显示展示在悬浮时间-杀灭程序中于制剂1存在下的MRSA减少的图。

图4显示展示在悬浮时间-杀灭程序中于制剂1存在下的红色毛癣菌(T.rubrum)减少的图。

详述

本公开提供活性成分的基于凡士林的组合物、制备活性成分的基于凡士林的组合物的方法和本文所描述的基于凡士林的组合物的应用和用途。本公开活性成分以含有凡士林的纳米液滴形式分散于整个凡士林中。凡士林用作活性成分的悬浮基质。重要的是，本公开的基于凡士林的组合物不含乳化剂。如由发明者所发现，通常无需乳化剂来将活性成分纳米液滴分散于凡士林中。令人吃惊地，即使在非理想条件下，本公开组合物也可在延长时间段内稳定储放。另外，所述组合物展现活性成分的优越化学稳定性，且能够经延长时间段将活性成分递送到所需部位。

I.组合物

本公开提供基于凡士林的组合物。基于凡士林的组合物主要是由凡士林组成。基于凡士林的组合物的特性不同于仅含少量凡士林的组合物。在一些实施方案中，基于凡士林的组合物具有高于约80％的凡士林。在其他实施方案中，基于凡士林的组合物具有高于约81％的凡士林、高于约82％的凡士林、高于约83％的凡士林、高于约84％的凡士林、高于约85％的凡士林、高于约86％的凡士林、高于约87％的凡士林、高于约88％的凡士林、高于约89％的凡士林、高于约90％的凡士林、高于约91％的凡士林、高于约92％的凡士林、高于约93％的凡士林、高于约94％的凡士林、高于约95％的凡士林、高于约96％的凡士林、高于约97％的凡士林、高于约98％的凡士林或高于约99％的凡士林。凡士林优选地为医学级凡士林。

所述组合物还含有一种或多种分散于整个凡士林中的活性成分。组合物中的活性成分总量通常占总组合物的小于约1重量％。在优选实施方案中，活性成分占总组合物的约0.1％至约0.5重量％或更优选地约0.1％至约0.3重量％。

组合物的剩余重量(通常占基于凡士林的组合物的约0.1％至约6重量％)为水或另一溶剂。在一优选实施方案中，组合物含有约5％的水。

重要的是，活性成分不与凡士林反应。而是，活性成分以纳米液滴形式分散于凡士林中，且凡士林用作活性成分的悬浮基质。本文所用的“纳米液滴”为活性成分于凡士林基质中的分子聚集物。除活性成分外，纳米液滴通常还含有少量溶剂。本发明纳米液滴展示于图1中。所述纳米液滴可具有可变大小，但通常纳米液滴的最长尺寸为约10nm至约10,000nm。在各个实施方案中，纳米液滴的大小范围为约10nm至约100nm、约100nm至约1000nm、约1000nm至约2000nm、约2000nm至约3000nm、约3000nm至约4000nm、约4000nm至约5000nm、约5000nm至约6000nm、约6000nm至约7000nm、约7000nm至约8000nm、约8000nm至约9000nm、约9000nm至约10,000nm。纳米液滴均匀分散于凡士林中。

在一个实施方案中，组合物不含乳化剂。本文所用的乳化剂为额外制剂成分，所述乳化剂用于减小亲水性成分与疏水性表面成分之间的张力，由此促进亲水性成分和疏水性成分的混合。在使用乳化剂的实施方案中，乳化剂的HLB通常约为10。

本文所描述的组合物较为稳定。在一方面中，稳定性涉及组合物的整体完整性，且尤其涉及纳米液滴在凡士林中的稳定性。在环境条件下，凡士林和活性成分在两年以上的时间内不会分离，这意味着组合物可在至少两年内稳定储放。即使在加速条件(例如减压)下，凡士林和活性成分也不会分离。除组合物的稳定性外，组合物还展示活性成分的优越化学稳定性。化学稳定性主要是源于下述低温制造方法。在制造组合物时不存在过热条件可改进活性成分的化学稳定性(抗降解性)。

在一些实施方案中，本文所描述的基于凡士林的组合物基本上是由凡士林、活性成分和水组成。在其他实施方案中，本文所描述的基于凡士林的组合物是由凡士林、活性成分和水组成。

活性成分可为维生素或补充剂、药物、生物制剂或化妆品成分。活性成分可为可溶性成分。如本文中所使用，“可溶性成分”涉及在室温(20-25℃)下于水或极性溶剂中的溶解度大于约1mg/ml的成分(呈其游离碱、游离酸或盐形式)。在某些实施方案中，可溶性成分在室温下具有约或高于5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200或250mg/mL的水溶解度。活性成分还可不溶于水中，如下文更详细所描述。

在一个实施方案中，活性成分为维生素。水溶性维生素包含(但不限于)维生素C(抗坏血酸)、维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(尼亚新(niacin)、烟碱酸)、维生素B5(泛酸)、维生素B6(吡多辛(pyridoxine))、维生素B7(生物素)、维生素B9(叶酸(folicacid)、叶酸盐、叶酸(folacin))和维生素B12(钴胺)。在另一个实施方案中，活性成分为补充剂。补充剂可选自丙酮酸盐、肌酸、异黄酮(Isoflavone)、甜菜碱盐酸盐、蚤草(psyllium)、泛酸、氯化锌、葡萄糖酸锌、硫酸锌、植物雌激素、碧萝芷(pycnogenol)、原花色素(proanthocyanidin)、茶氨酸(suntheanine)、甲基磺酰基-甲烷、L-谷氨酰胺、初乳、生物素、乙酰基-L-肉碱、肌醇、L-酪氨酸、s-腺苷甲硫氨酸、菠萝蛋白酶(bromelain)、2-二甲基氨基乙醇、吡啶甲酸铬和其组合。在另一个实施方案中，活性成分为药物。水可溶性药物的非限制性实例包含维拉帕米(verapamil)盐酸盐、氯化钾、头孢地尼(cefdinir)、普罗帕酮(propafenone)盐酸盐、羟基脲、重酒石酸二氢羟可酮(hydrocodone bitartrate)、甲磺酸地拉韦定(delavirdine mesylate)、甲磺酸奈芬纳韦(nelfinavir mesylate)、木聚硫钠(pentosan polysulfate sodium)、妥卡尼(tocainide)盐酸盐、富马酸喹硫平(quetiapinefumarate)、非索非那定(fexofenadine)盐酸盐、硫糖铝(carafate)、利福平(rifampin)、莫西沙星(moxifloxacin)盐酸盐、吡喹酮(praziquantel)、环丙沙星(ciprofloxacin)、磷酸钠钾、孟德立胺(methenamine mandelate)、索他洛尔(sotalol)盐酸盐、头孢丙烯(cefprozil)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、二甲双胍(metformin)盐酸盐、厄贝沙坦(irbesartan)、奈法唑酮(nefazodone)盐酸盐、加替沙星(gatifloxacin)、去羟肌苷(didanosine)、莫达非尼(modafinil)、依法韦仑(efavirenz)、美他沙酮(metaxalone)、金刚烷胺(amantadine)盐酸盐、硫酸吗啡、甲芬那酸(mefenamic acid)、地尔硫(diltiazem)盐酸盐、司维拉姆(sevelamer)盐酸盐、阿苯达唑(albendazole)、阿莫西林(amoxicilline)、克拉维酸钾(clavulanate potassium)、碳酸锂、拉米夫定(lamivudine)、琥珀酸舒马曲坦(sumatriptan succinate)、萘丁美酮(nabumetone)、齐多夫定(zidovudine)、西咪替丁(cimetidine)、氯丙嗪(chlorpromazine)盐酸盐、伐昔洛韦(valacyclovir)盐酸盐、安非他酮(buproion)盐酸盐、雷尼替丁(ranitidine)、硫酸阿巴卡韦(abacavir sulphate)、阿昔洛韦(acyclovir)、氨基苯甲酸钾、溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)、氯化钾、异山梨醇单硝酸盐(isosorbide mononitrate)、尼可因(nicin)、地美环素(demeclocycline)盐酸盐、头孢克肟(cefixime)、萘普生钠(naproxensodium)、四环素(tetratcycline)盐酸盐、头孢呋辛酯(cefuroxime axetil)、萘磺酸丙氧酚(propoxyphene napsylate)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、乙酸氟卡胺(flecainideacetate)、西甲硅油(simethicone)、甲苯达唑(mebendazole)、美多帕(methdopa)、氯苯并噻嗪(chlorathiazide)、英地纲韦(indinavir)、青霉胺(penicillamine)、甲酪氨酸(meyyrosine)、氯沙坦钾(losartan potassium)、硫苯哒唑(thiobendazole)、诺氟沙星(norfloxacin)、羟基脲、普鲁卡因胺(procainamide)、恩他卡朋(entacapone)、缬沙坦(valsartan)、特比萘芬(terbinafine)盐酸盐、酒石酸美托洛尔(metaprolol tartrate)、氧氟沙星(ofloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、托美丁钠(tolmetin sodium)、曲马朵(tramadol)盐酸盐、苄普地尔(bepridil)盐酸盐、苯妥英钠(phenyloin sodium)、阿托伐他汀钙(atorvastatin calcium)、加巴喷丁(gabapentine)、塞来考昔(celecoxib)、氟康唑(fluconazole)、多虑平(doxepine)盐酸盐、甲磺酸曲伐沙星(trovafloxacin mesylate)、阿奇霉素(azithromycin)、舍曲林(sertraline)盐酸盐、利福布丁(rifabutin)、头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、美沙拉明(mesalamine)、羟乙磷酸二钠(etidronate disodium)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、三水杨酸胆碱镁(cholinemagnesium trisalicylate)、茶碱(theophylline)、尼扎替丁(nizatidine)、胰酶(pancreatin)、硫酸奎尼丁(quinidine sulphate)、美索巴莫(methocarbamol)、麦考酚酯(mycophenolate mefetil)、更昔洛韦(ganciclovir)、甲磺酸沙奎那韦(saquinavirmesylate)、托卡朋(tolcapne)、噻氯匹定(ticlopidine)盐酸盐、缬更昔洛韦(valganciclovir)盐酸盐、卡培他滨(capecitabine)、奥利司他(orlistat)、考来维仑(colsevelam)盐酸盐、厄贝沙坦(irbesartan)、二巯琥珀酸(succimer)、哌替啶(meperidine)盐酸盐、硫酸羟基氯喹、愈创甘油醚(guaifenesine)、甲磺酸依普罗沙坦(eprosartan mesylate)、氨碘酮(aminodarone)盐酸盐、非尔氨酯(felbamate)、硫酸伪麻黄碱(pseudoephedrine sulfate)、卡立普多(carisoprodol)、文拉法辛(venlafaxine)、萘氧丙醇安(propanolol)盐酸盐、依托度酸(etodolac)、醋丁洛尔(acebutolol)和软骨素(chondrotin)。在又一个实施方案中，活性成分为生物制剂(例如1、2和/或3型胶原)和/或用于生物目的(例如用以增加对过敏原的免疫性)的植物学成分。在再一个实施方案中，活性成分为化妆品成分。化妆品成分的非限制性实例包含1,2-己二醇、10-羟基癸酸、澳洲金合欢(Acacia farnesiana)提取物、塞内加尔金合欢(Acacia Senegal)、巴西莓(acai)、异维甲酸(Accutane)、金虎尾(acerola)果提取物、乙酸、丙酮、乙酰基肉碱盐酸盐、乙酰基葡萄糖胺、蓖麻油酸乙酰基酯甘油基酯、乙酰基六肽-8、乙酰基八肽-3、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰基酪氨酸、乙酰化蓖麻油、乙酰化氢化棉籽甘油酯、乙酰化羊毛脂、乙酰化羊毛脂醇、乙酰化棕榈仁甘油酯、乙酰基水杨酸、千叶蓍(Achillea millefolium)、酸、抗痘洗面皂、丙烯酸酯、丙烯酸酯共聚物、丙烯酸酯/丙烯酸C 10-30烷基酯交联聚合物、丙烯酸酯/聚二甲基硅氧烷共聚物、丙烯酸酯/硬脂醇聚醚-20甲基丙烯酸酯共聚物、美类叶升麻(Actaearacemosa)、活性成分、阿达帕林(adapalene)、腺嘌呤、腺苷、三磷酸腺苷、己二酸/新戊二醇/偏苯三甲酸酐共聚物、高级糖化终产物、岩牡丹紫檀(Aerocarpus santalinus)、欧洲七叶树(Aesculus hippocastanum)、琼脂、双孢蘑菇(Agaricus bisporus)提取物、AGE、仙鹤草(Agrimonia eupatoria)叶提取物、AHA、美丽伊谷草(Ahnfeltia concinna)提取物、伊谷草(ahnfeltia)提取物、新疆筋骨草(Ajuga turkestanica)提取物、丙氨酸、翅菜(Alariaesculenta)、白蛋白、羽衣草(Alchemilla vulgaris)、铝克洛沙(alcloxa)、醇、石粟(Aleurites moluccana)籽油、紫花苜蓿(alfalfa)提取物、海藻、海藻提取物、藻胶、脂肪族烃、碱、烷基酰胺、全反视黄酸、尿囊素(allantoin)、甲基丙烯酸烯丙基酯交联聚合物、杏仁油、库拉索芦荟(Aloe barbadensis)、库拉索芦荟叶汁提取物、库拉索芦荟叶汁粉末、芦荟提取物、芦荟汁、真芦荟(aloe vera)、α没药醇、α葡聚糖寡糖、α羟基酸、α异甲基紫罗兰酮、α硫辛酸、α-生育酚、交替单胞菌(Alteromonas)发酵提取物、蜀葵(Althaea rosea)、药蜀葵(Althea officinalis)、氧化铝、铝、水合氯化铝、氢氧化铝、硅酸铝镁、铝粉、硅酸铝、淀粉辛烯基琥珀酸铝、硬脂酸铝、硫酸铝、氨基酸、氨基丁酸、氨基甲基丙二醇、氨基甲基丙醇、氨茶碱、丙烯酰基二甲基牛磺酸铵/VP共聚物、氯化铵、乙醇酸铵、氢氧化铵、月桂醇聚氧乙烯醚硫酸铵、月桂基硫酸铵、羊膜提取物或流体、氨基聚二甲基硅氧烷、杏仁酸、肉桂酸戊酯、水杨酸戊酯、香树油、南欧派利吞草(Anacyclus pyrethrum)、组囊藻(Anacystisnidulans)提取物、菠萝(Ananas sativus)果提取物、酸渣树(andiroba)油、刺鼻大茴香(Anethum graveolens)、圆当归(Angelica archangelica)根油、当归(Angelicapolymorpha sinensis)根提取物、茴香醛、大茴香、胭脂树红(annato)提取物、白花春黄菊(Anthemis nobilis)花提取物、花色素苷(anthocyanin)、抗发炎剂、抗刺激剂、抗细菌剂、抗氧化剂、苹果提取物、苦杏仁(apricot kernel)、苦杏仁油(apricot kernel oil)、水通道蛋白(aquaporin)、花生酸、花生四烯酸、花生醇、花生醇葡萄糖苷、花生醇丙酸酯、落花生(Arachis hypogaea)提取物、熊果苷(arbutin)、牛蒡(Arctium lappa)、熊果(Arctostaphylos uva ursi)叶、坚果油(argan oil)、摩洛哥坚果(Argania 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urea)、邻苯二甲酸二丁基酯、碳酸二辛酰基酯、磷酸二鲸蜡基酯、二乙醇胺、碳酸二乙基己基酯、苹果酸二乙基己基酯、亚丁香基丙二酸二乙基己基酯、达芙文(Differin)、二氢胆固醇聚醚-30、二羟基丙酮、己二酸二异丙基酯、二聚亚油酸二异丙基酯、二异硬脂酰基三羟甲基丙烷硅烷氧基硅酸酯、二聚亚油酸二异硬脂酰基酯、苹果酸二异硬脂酰基酯、莳萝提取物、二聚亚油醇二聚亚油酸酯、聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚二甲基硅氧烷交联聚合物、聚二甲基硅氧烷/PEG-10/15交联聚合物、聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物、聚二甲基硅氧烷醇、二甲基癸酰胺、二甲醚、异山梨醇二甲醚、二甲基MEA、二甲基氨基乙醇(DMAE)、长柔毛薯蓣(Dioscorea villosa)提取物、二季戊四醇六辛酸酯/六癸酸酯、甘草次酸二钾(dipotassium glycyrrhizate)、甘草酸二钾、二丙二醇、椰油酰两性基二乙酸二钠、椰油酰基谷氨酸二钠、二甘油磷酸酯二钠、EDTA二钠、甘油磷酸酯二钠、月桂氨基丙酸二钠、月桂亚氨基二丙酸二钠、生育酚磷酸酯、芸香亭基硫酸二钠、二硬脂二甲铵水辉石、DMAE、DMDM乙内酰脲、DNA、二十二碳六烯酸、犬蔷薇(dog rose)、山茱萸(dogwood)、当归(dong quai)、鸸鹋(Dromiceius)油、红皮藻(dulse)、榴莲、南极公牛藻(Durvillaeaantarctica)提取物、依莰舒(ecamsule)、车前叶蓝蓟(Echium plantagineum)籽油、依克多因(ectoin)、EDTA、蛋黄、二十碳五烯酸、油棕(Elaeis guineensis)、弹性蛋白、接骨木、土木香(elecampane)、鞣花酸、润肤剂、鸸鹋油(emu oil)、乳化剂、英国常春藤(English ivy)提取物、恩索利唑(ensulizole)、扁浒苔(Enteromorpha compressa)提取物、酶、表皮生长因子(EGF)、表没食子儿茶素没食子酸酯、柳兰(Epilobium angustifolium)提取物、问荆(Equisetum arvense)、麦角钙化醇(ergocalciferol)、麦角硫因(ergothioneine)、枇杷(Eriobotrya 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acerosa)提取物、染料木素(genistein)、黄龙胆(Gentiana lutea)(龙胆属(Gentian))根提取物、香叶醇、天竺葵(geranium)提取物、天竺葵油、草原老鹤草(Geranium pretense)、杰马II(GermabenII)、姜提取物、姜油、银杏(Ginkgo biloba)叶提取物、人参(ginseng)、GLA、光甘草定(glabridin)、葡萄糖酸内酯、葡萄糖胺HCL、葡萄糖、葡萄糖氧化酶、酪氨酸葡萄糖、葡萄糖基橙皮苷、谷氨酸、谷酰氨酸、谷胱甘肽、面筋成分、甘油聚醚-26、甘油聚醚-26磷酸酯、甘油聚醚-6月桂酸酯、甘油(glycerin、glycerine、glycerol)、甘油单硬脂酸酯、甘油三乙酸酯、甘油三油酸酯、山嵛酸甘油基酯、椰油酸甘油基酯、二山嵛酸甘油基酯、二棕榈酸甘油基酯、二硬脂酸甘油基酯、甘油基酯、异棕榈酸甘油基酯、异硬脂酸甘油基酯、肉豆蔻酸甘油基酯、油酸甘油基酯、棕榈酸甘油基酯、聚甲基丙烯酸甘油基酯、硬脂酸甘油基酯、硬脂酸甘油基酯SE、甘氨酸、野生大豆(Glycine soja)油、野生大豆籽提取物、野生大豆固醇、糖原、乙二醇硬脂酸酯、乙醇酸、糖脂、糖蛋白、糖胺聚糖(glycosaminoglycan)、鞘糖脂、甘草次酸、光果甘草(Glycyrrhiza glabra)、乌拉尔甘草(Glycyrrhiza uralensis)根提取物、枸杞(goji)果提取物、金、金印草(goldenseal)、草棉(Gossypium herbacuem)籽油、积雪草(gotu kola)、葡萄籽提取物、葡萄籽油、葡萄柚油、葡萄柚皮提取物、葡萄柚籽提取物、绿茶、紫草(gromwell)、愈创木(guaiac wood)、药用愈创木(Guaiacum officinale)、瓜尔胶(guar gum)、瓜尔羟丙基三甲基氯化铵、瓜拉那(guarana)、树胶、雨生红球藻(Haematococcus pluvialis)提取物、北美金缕梅(Hamamelis virginiana)、金缕梅单宁(hamamelitannin)、硅藻(Haslea ostrearia)提取物、山楂提取物、红花草提取物、榛果油、重水、常春藤(Hedera helix)、二氢茉莉酮酸甲酯(hedione)、向日葵(Helianthus 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sylvestris)提取物、胡椒(Piper nigrum)、开心果(pistachio)籽油、阿月浑子(Pistacia vera)籽油、豌豆(Pisum sativum)、浮游生物提取物、增塑剂、毛喉鞘蕊花(Plectranthus barbatus)提取物、李子提取物、李子籽油、广藿香(Pogostemon cablin)、泊洛沙姆(poloxamer)184、泊洛沙姆407、泊洛沙姆、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯-17、聚氨基丙基双胍、聚丁烯、聚己酸内酯、聚乙烯、聚乙二醇、聚葡萄糖醛酸、聚甘油单硬脂酸酯、聚甘油基2三异硬脂酸酯、聚甲基丙烯酸甘油基酯、聚甘油基-3蜂蜡、聚甘油基-3甲基葡萄糖二硬脂酸酯、聚甘油基-4异硬脂酸酯、聚甘油基-6异硬脂酸酯、虎杖(Polygonum cuspidatum)根提取物、聚羟基酸、聚羟基硬脂酸、聚异丁烯、聚合物、聚甲基丙烯酸甲基酯、聚甲基硅倍半氧烷、聚丙二醇、聚季铵盐-10、聚季铵盐、多糖、聚硅氧烷-11、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、石榴提取物、茯苓(Poria cocos)提取物、紫球藻(Porphyridium cruentum)提取物、马齿苋(Portulaca oleracea)提取物、钾、磷酸抗坏血酸酯生育酚酯钾、磷酸鲸蜡基酯钾、氢氧化钾、肉豆蔻酸钾、磷酸钾、山梨酸钾、PPG-12丁醇聚醚-16、PPG-12/SMDI共聚物、PPG-14丁基醚、PPG-2肉豆蔻醚丙酸酯、PPG-2-癸醇聚醚-30、PPG-20甲基葡萄糖醚、PPG-26-丁醇聚醚-26、PPG-3苄醚肉豆蔻酸酯、孕烯醇酮乙酸酯、防腐剂、助孕酮USP、脯氨酸、丙二醇、蜂胶、碳酸丙烯酯、丙二醇、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇硬脂酸酯、对羟基苯甲酸丙基酯、前列腺素类似物、蛋白酶、蛋白质、夏枯草(Prunella vulgaris)、美洲李(Prunus americana)、甜扁桃(Prunus amygdalus dulcis)、杏(Prunus armeniaca)、欧洲李(Prunus domestica)籽提取物、欧洲李籽油、扁桃(Prunus dulcis)、柳珊瑚(Pseudopterogorgia elisabethae)、葛根(Pueraria lobata)、普鲁兰多糖(pullulan)、南瓜、南瓜籽提取物、石榴(Punicagranatum)提取物、纯化水、PVM/MA癸二烯交联聚合物、PVP、PVP共聚物、PVP/甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯、碧萝芷、盐酸吡多辛(HCL)、榅桲(Pyrus cydonia)、苹果(Pyrus malus)、季铵盐化合物、季铵盐-15、季铵盐-18水辉石、槲皮素、栎(quercus)、栎树(Quercusinfectoria)提取物、皂树(quillaja)提取物、榅桲(quince)籽、藜麦油、榕叶毛茛(Ranunculus ficaria)提取物、油菜籽油、覆盆子籽提取物、覆盆子籽油、红色27色淀、红色33、红色6色淀、红藻、红花苜蓿、红覆盆子提取物、紫檀、还原剂、雷诺瓦(Renova)、间苯二酚、白藜芦醇、蕾婷A(Retin-A)、类视色素、视黄醇、抗坏血酸视黄基酯、棕榈酸视黄基酯、视黄酸视黄基酯、核黄素、米糠油、米油、米淀粉、蓖麻醇酸酯、蓖麻(Ricinus communis)、RNA、洋槐(Robinia pseudacacia)提取物、狗牙蔷薇(Rosa canina)、洋蔷薇(Rosacentifolia)、洋蔷薇花、突厥蔷薇(Rosa damascena)油、香叶蔷薇(Rosa eglanteria)、法国蔷薇(Rosa gallica)花提取物、玫瑰果(Rosa mosqueta)、刺梨(Rosa roxburghii)提取物、锈红蔷薇(Rosa rubiginosa)、玫瑰花、玫瑰花油、玫瑰果、玫瑰果油、玫瑰油、迷迭香提取物、迷迭香油、蔷薇木油、迷迭香(Rosmarinus officinalis)提取物、蜂王浆(royaljelly)、覆盆子(Rubus idaeus)、喜阴悬钩子(Rubus occidentalis)、黑树莓(Rubusursinus)、博伊森莓(Rubus ursinus x idaeus)、绒毛覆盆子(Rubus villoscus)、螺可吉宁(ruscogenine)、假叶树(Ruscus aculeatus)、芦丁(rutin)、异构寡糖(saccharideisomerate)、糖、酵母菌(Saccharomyces)钙发酵产物、酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)、酵母菌铜发酵产物、酵母菌铁发酵产物、酵母菌裂解物、酵母菌镁发酵产物、酵母菌锰发酵产物、酵母菌甘蔗发酵产物、酵母菌钾发酵产物、酵母菌硒发酵产物、酵母菌硅发酵产物、酵母菌锌发酵产物、红花籽油、鼠尾草提取物、水杨苷、水杨酸、白柳(Salixalba)提取物、黑柳(Salix nigra)(柳树)树皮提取物、鼠尾草(Salvia officinalis)、美洲接骨木(Sambucus canadensis)、蓝色接骨木(Sambucus cerulea)、欧洲接骨木(Sambucusnigra)、檀香油、檀香(Santalum album)籽提取物、无患子(Sapindus mukurossi)皮提取物、肥皂草(Saponaria officinalis)提取物、皂素、马尾藻(Sargassum filipendula)提取物、木香(saussurea)油、塞润榈(saw palmetto)提取物、虎耳草(Saxifraga sarmentosa)提取物、香紫苏内酯(sclareolide)、伯尔硬胡桃(Sclerocarya birrea)、小核菌胶(sclerotium gum)、黄芩(Scutellaria baicalensis)提取物、SD醇、SD醇40-2、沙棘(seabuckthorn)、海盐、海鞭提取物、海藻灵(Seamollient)、海草、癸二酸、硒、夏枯草(self-heal)、锯叶棕(Serenoa serrulata)提取物、丝胶、丝氨酸、芝麻油、芝麻(Sesamumindicum)、倍半油酸酯、芍药(Shao-yao)、乳油木果脂、豨莶草(Siegesbeckiaorientalis)、二氧化硅、二甲基甲硅烷基化硅石(silica dimethyl silylate)、硅酸酯、聚硅氧、蚕丝、蚕丝粉末、蚕丝蛋白、硅氧烷、淤泥、银、氯化银、磺胺嘧啶银、白毫银针茶(silver tip white tea)叶提取物、水飞蓟(Silybum marianum)提取物、二甲基硅油(simethicone)、霍霍巴(Simmondsia chinensis)、去乙酰化酶(sirtuin)、皮肤呼吸因子、皮肤相同成分、皮肤修复成分、黄芩(skullcap)提取物、滑爽剂、滑榆树皮、肥皂、无患子(soapberry)提取物、肥皂草、乙酸钠、丙烯酸钠/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物、抗坏血酸钠、抗坏血酸磷酸酯钠、苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、硼酸钠、C14-16烯烃磺酸钠、卡波姆钠、碳酸钠、羧甲基β-葡聚糖钠、鲸蜡硬脂醇硫酸酯钠、氯化钠、硫酸软骨素钠、柠檬酸钠、椰油酰两性基乙酸钠、椰油酸钠、椰油酰基氨基酸钠、椰油酰基谷氨酸钠、椰油酰基羟乙基磺酸钠、脱氢乙酸钠、二月桂酰胺谷氨酰胺赖氨酸钠、六偏磷酸钠、透明质酸钠、氢氧化钠、羟甲基甘氨酸钠、乳酸钠、乳糖醛酸钠、月桂醇聚醚硫酸酯钠、月桂醇聚醚-13羧酸钠、月桂酰两性基乙酸钠、月桂酰基乳酰乳酸钠、月桂酰基肌氨酸钠、月桂基葡萄糖羧酸钠、月桂基硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠、甲基牛磺酸钠、肉豆蔻醇聚醚硫酸钠、棕榈仁油酸钠、棕榈油酸钠、PCA钠、PEG-7橄榄油羧酸钠、植酸钠、聚丙烯酸钠、水杨酸钠、硅酸钠、亚硫酸钠、牛脂酸钠、巯基乙酸钠、十三烷醇聚醚硫酸钠、番茄(Solanum lycopersicum)提取物、马铃薯(Solanum tuberosum)提取物、可溶性鱼胶原、溶剂、索诺胶(Sonojell)、山梨酸、去水山梨醇油酸酯、去水山梨醇倍半油酸酯、去水山梨醇硬脂酸酯、山梨醇、大豆提取物、大豆异黄酮、大豆油、大豆蛋白、大豆固醇、绿薄荷(spearmint)油、SPF、鞘脂类、甘松(spikenard)、榆绣线菊(Spiraea ulmaria)、螺旋藻(spirulina)、角鲨烷、角鲨烯、圣约翰草(St.John'swort)、八角茴香(star anise)、司吡氯铵(steapyrium chloride)、司拉氯铵(stearalkonium chloride)、司拉氯铵水辉石(stearalkonium hectorite)、硬脂酸盐、硬脂醇聚醚-20、硬脂酸、硬脂醇、硬脂基聚二甲基硅氧烷、甘草亭酸硬脂基酯、硬脂基聚甲基硅氧烷、干细胞、草莓虎耳草(strawberry begonia)、安息香(styrax benzoin)、苯乙烯/丙烯酸酯共聚物、枯草杆菌蛋白酶(subtilisin)、蔗糖、甘蔗提取物、硫酸酯、硫、防晒因子、向日葵籽油、遮光剂、超氧化物歧化酶、表面活性剂、甜杏仁、甜杏仁油、聚合草(Symphytumofficinale)提取物、花椒(Szechuan peppercorn)、滑石、牛脂、琼崖海棠(tamanu)油、酸豆(Tamarindus indica)籽提取物、小白菊(Tanacetum parthenium)、红桔油、单宁酸、单宁、缅甸大风子(Taraktogenos kurzii)、西洋蒲公英(Taraxacum officinale)、酒石酸、他扎罗汀(Tazorac)、TEA、茶树油、月桂基硫酸TEA、替普瑞酮(teprenone)、对苯二亚甲基二樟脑磺酸、榄仁树(Terminalia catappa)、绢毛榄仁(Terminalia sericea)、绢毛榄仁提取物、四-二丁基羟基氢化肉桂酸季戊四醇基酯、抗坏血酸四己基癸基酯、四氢双脱甲氧基姜黄素、四氢双脱甲氧基二阿魏酰甲烷、四氢脱甲氧基姜黄素、四氢脱甲氧基二阿魏酰甲烷、四氢二阿魏酰甲烷、四氢甲氧基姜黄素、四羟丙基乙二胺、EDTA四钠、羟乙磷酸四钠、可可(Theobroma cacao)籽脂、硫胺素HCL、增稠剂、硫辛酸、硫代二丙酸、巯基乙酸盐、硫代牛磺酸(thiotaurine)、苏氨酸、百里香提取物、百里香油、百里香水解产物、欧百里香(Thymusserpillum)提取物、银斑百里香(Thymus vulgaris)、银斑百里香油、欧洲椴(Tiliacordata)、天来施(Tinosorb)M、天来施S、组织呼吸因子(TRF)、二氧化钛、生育酚、生育酚乙酸酯、乙酸生育酚基酯、亚油酸生育酚基酯、生育三烯酚、番茄提取物、直立委陵菜(tormentil)提取物、电气石、黄蓍胶(tragacanth)、传明酸(tranexamic acid)、转变生长因子(TGF)、海藻糖、维甲酸、三山嵛精(tribehenin)、三山嵛精PEG-20酯、三辛精(tricaprylin)、三氯生(triclosan)、水杨酸十三烷基酯、硬脂酸十三烷基酯、偏苯三酸十三烷基酯、三乙醇胺、三乙氧基辛酰基硅烷、三乙氧基辛酰基硅烷交联聚合物、三乙氧基硅基乙基聚二甲基硅氧基乙基己基聚二甲基硅氧烷、红车轴草(Trifolium pratense)、甘油三酯、葫芦巴(trigonella foenum-graecum)籽提取物、三羟基硬脂精、柠檬酸三异鲸蜡基酯、三月桂精(trilaurin)、三甲基硅氧基硅酸酯、三辛酸绵羊油酯(trioclanolin)、三辛酸甘油酯(trioctanoin)、柠檬酸三辛基十二烷基酯、三肽-32、EDTA三钠、小麦(Triticumvulgare)(小麦)胚芽提取物、小麦油、曲克芦丁(troxerutin)、色氨酸、姜黄(turmeric)、款冬(Tussilago farfara)、酪氨酸酶、酪氨酸、泛醌、糙枝榆(Ulmus fulva)树皮提取物、群青、石莼(Ulva lactuca)提取物、绒毛钩藤(Uncaria tomentosa)提取物、裙带菜(Undariapinnatifida)、脲、大荨麻(Urtica dioica)、UVA、熊果(Uva ursi)提取物、UVB、VA/巴豆酸酯、VA/巴豆酸酯共聚物、大果越桔(Vaccinium macrocarpon)果提取物、欧洲越桔(Vaccinium myrtillus)、缬氨酸、扁叶香果兰(Vanilla planifolia)果提取物、血管内皮生长因子(VEGF)、马鞭草(verbena)提取物、香根草油或香根草提取物、乙烯基聚二甲基硅氧烷/聚甲基硅氧烷倍半硅氧烷交联聚合物、三色堇(Viola tricolor)提取物、芦荟维斯内加(Visnaga vera)提取物、维生素A、维生素B1、维生素B12、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素C、维生素D、维生素E、维生素F、维生素H、维生素K、葡萄(Vitisvinifera)、透明颤菌(Vitreoscilla)发酵产物、挥发性油、VP/二十烯共聚物、VP/十六烯共聚物、核桃提取物、核桃油、核桃壳粉、水、西洋菜提取物、西瓜果提取物、小麦氨基酸、小麦胚芽甘油酯、小麦胚芽油、小麦蛋白、乳清、乳清蛋白、白野麻花(white nettle)、白栎树皮提取物、白茶叶提取物、白柳、野生姜、野生山药提取物、柳皮、柳草、冬青(wintergreen)油、金缕梅(witch hazel)、黄原胶、叶黄素、细辛(Xi xin)、海檀木(Ximenia americana)油、木糖醇、木糖、西门木炔酸(xymenynic acid)、蓍草提取物、酵母、酵母提取物、黄色5、黄色6色淀、马黛茶(yerba mate)提取物、依兰(ylang ylang)、酸乳、丝兰(yucca)提取物、西地格丝兰(Yucca schidigera)、秦椒(Zanthoxylum piperitum)、沸石、锌、碳酸锌、葡萄糖酸锌、氧化锌、PCA锌、苯酚磺酸锌、硬脂酸锌、硫酸锌、生姜(Zingiber officinale roscoe)、红球姜(Zingiber zerumbet)、姜(Zingiberaceae)和枣(Zizyphus jujuba)提取物。在再一个实施方案中，所述成分可为杀菌剂，例如次氯酸钠、四级铵化合物、醇、必妥碘(betadine)碘等等。在另一个实施方案中，所述成分可为防腐剂，例如金、银、PHMB或次氯酸钠。对于不溶于水的成分来说，本领域技术人员应了解，适当使用溶剂使得可在本发明中使用非水可溶性成分。

活性成分还可为一种或多种阳离子杀生物剂。阳离子杀生物剂包含四级铵化合物、双联胍和聚合双胍。用于本发明中的具体阳离子杀生物剂包含(但不限于)苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵(cetrimide)、氯己定(chlorhexidine)、聚己缩胍双胍(聚己缩胍、聚六亚甲基双胍、聚六亚甲基胍、聚(亚氨基亚酰胺基羰基-亚氨基亚酰胺基羰基-亚氨基六亚甲基)、聚(六亚甲基双胍)、聚氨基丙基双胍)和盐或其组合。

在其他实施方案中，本文所描述的基于凡士林的组合物可包括刺激愈合的活性成分。更具体来说，本文所描述的基于凡士林的组合物可包括单独或与上文所描述用于手术中应用和慢性伤口护理应用中的活性成分一起刺激愈合的化合物。刺激愈合的非限制性实例化合物包含聚已酸内酯-磷酸三钙(PCL-TCP)、胶原、聚葡萄胺糖、纤维素、凝血酶、硫酸软骨素(CS)、硫酸软骨素-琥珀酸琥珀酰亚氨基酯(CS-NHS)和生长因子(例如TGF-α、TGF-β(TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3)、血小板源生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(还称为角质细胞生长因子；FGF1、FGF2、FGF4、FGF7)、血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、结缔组织生长因子(CTGF)、活化素、白细胞介素-1(ILlα、IL1β)、TNFα、GM-CSF或自体手术中生物制剂(例如富血小板血浆(PRP)和骨髓(BM)))。

在其他实施方案中，本文所描述的基于凡士林的组合物可进一步包括皮肤病可接受的载体。本文所用的“皮肤病可接受的载体”为一种或多种适于与人类角质组织接触而无过度毒性、不相容性、不稳定性、过敏性响应等等的组分。在采用时，载体在不会钝化活性成分的意义上和在不会对所施加皮肤区域产生任何不良反应的意义上是惰性的。在一些实施方案中也可以设想采用常用皮肤病学添加剂。在某些实施方案中，皮肤病学添加剂为增白剂和/或止血剂。

本文所描述的组合物为广泛用于活性成分的递送系统。可将组合物施加到所需部位以用于递送活性成分。通常，局部施加到皮肤，但还可在手术中使用组合物。另外，可将组合物以预定治疗有效量纳入诸如以下等一次性用品中：擦拭物、纱布、贴片、包裹物、绷带、粘着带、海绵、棉签、手套、衬垫、腕带、织物、纤维、缝线、药剂垫、内衣、薄纸、疼痛缓解凝胶包或床垫等等。举例来说，可将组合物施加到一次性用品表面上或浸渍到一次性用品中。

II.制备方法

本公开还提供制备部分(I)中所描述的组合物的方法。更具体来说，通过包括以下的方法来制备包括活性成分的递送系统：(a)将活性成分溶于溶剂中以得到活性成分溶液；(b)将凡士林加热到足以得到熔化凡士林的温度，且将活性成分溶液加热到高于凡士林温度的温度以得到经加热的活性成分溶液；(c)混合熔化凡士林和经加热的活性成分溶液以得到熔化混合物；和(d)冷却熔化混合物以得到基于凡士林的组合物。连续实施步骤(a)-(d)。

首先将下文更详细描述的活性成分溶于溶剂中以得到活性成分溶液。用于活性成分溶液的可接受溶剂包含水或其他极性溶剂。活性成分通常以介于约0.05％至约5％之间的浓度溶于溶剂中。通常，所用溶剂量为凡士林量的约1:10至约1:30且更优选地约为凡士林量的1:20(以体积计)。活性成分的量可由本领域技术人员计算以提供用于最终组合物的所需重量百分比。在一个实施方案中，无需其他溶剂，例如醇。在一些应用中，可使用少量有机溶剂来增强活性成分的溶解性。

加热活性成分溶液和凡士林。可同时或依序加热这两种成分，只要熔化凡士林和经加热的活性成分溶液在混合步骤期间处于适当温度下即可。凡士林为在大约37℃下熔化的固体。因此，可将凡士林加热到任一处于或高于37℃的温度。举例来说，可将凡士林加热到以下范围内的温度：约37℃至约45℃、约40℃至约50℃、约45℃至约55℃、约50℃至约60℃、约55℃至约65℃、约60℃至约70℃、约65℃至约75℃、约70℃至约80℃、约75℃至约85℃、约80℃至约90℃、约85℃至约95℃或约90℃至约100℃或更高。还可设想采用更高温度。优选地，将凡士林加热到介于约37℃至约55℃之间的温度、更优选地介于约40℃至约50℃之间的温度。可通过任一业内已知方法来加热凡士林，但水浴或低温热板为优选的。

将活性成分溶液加热到高于熔化凡士林温度的温度。可在本公开方法中使用任一高于熔化凡士林温度的温度，条件为所述加热并不过度降解活性成分或过度蒸发活性成分或极性溶剂。举例来说，可将活性成分溶液加热到高于熔化凡士林温度约1℃至约10℃、约5℃至约15℃、约10℃至约20℃、约15℃至约25℃、约20℃至约30℃、约25℃至约35℃、约30℃至约40℃、约35℃至约45℃、约40℃至约50℃、约45℃至约55℃、约50℃至约60℃或约65℃或约75℃的温度。还可设想采用更高温度。优选地，将活性成分溶液加热到高于熔化凡士林温度约1℃至约10℃的温度。在另一个实施方案中，将活性成分溶液加热到高于熔化凡士林约1℃至约5℃的温度。在其他实施方案中，将活性成分溶液加热到高于熔化凡士林温度约1℃、2℃、3℃、4℃或5℃的温度。同样，可通过任一业内已知方式来提供加热，但优选地通过水浴或低温热板来提供加热。

在如上所述加热凡士林和活性成分溶液后，立即混合熔化凡士林和活性成分溶液以得到含有凡士林和经加热的活性成分溶液的熔化混合物。可通过各种方法(包含均质化、声混合和高RPM混合)来实现混合。根据批次大小、混合器大小和混合类型，可实施混合数分钟或更长时间。在根据上文所公开参数混合时，熔化凡士林和经加热的活性成分溶液熔合于熔化混合物中。

在熔化凡士林和经加热的活性成分溶液已熔合之后，将所述熔合物冷却且固化成更全面描述于部分(I)中的组合物(“最终组合物”)。可通过减小提供熔化混合物的热量来实现冷却，或可在不加热的条件下来被动实现冷却。在一些实施方案中，控制冷却，从而熔融混合物的温度逐渐降到环境温度。优选地在高于固化点数度下包装产品，从而可通过倾倒熔化混合物来填充包装。组合物优选地在包装中固化成最终组合物。在所述固化之后密封包装。

可使用两种或两种以上活性成分来实施所述方法。所述活性成分可单独溶于溶剂中或可溶于相同溶剂中。其他活性成分并不改变上述方法步骤。

III.使用方法

在另一方面中，本发明涵盖将活性成分递送到所需部位的方法。

在一个实施方案中，可将组合物局部施加到有需要的受试者以将活性成分递送到皮肤。所述受试者优选地为人类，但所述组合物还可用于动物(例如家养动物、牲畜或其他类型动物)中。施加到皮肤包含在任一愈合阶段施加到伤口部位。举例来说，通常可将所述组合物施加到擦伤部位、脓肿部位、动脉溃疡部位、灼伤部位、清创术部位、糖尿病性溃疡部位、干血或凝血部位、上皮组织、坏疽温部位、病变、浸软部位、坏死部位、皮疹部位、手术切口和伤口。

或者，本文所描述的组合物可用于手术中，或在皮肤缝合时于手术后保留于内部。所述组合物还可在手术后用作局部敷料以将活性成分递送到清洁、闭合部位上。本文所描述的组合物还可用于负压伤口疗法、高压氧疗法中和作为生物皮肤替代物的敷料。在负压应用中，可使用所述组合物来润湿通常用于负压设备中的海绵和敷料。所述组合物还可用作个人润滑剂或用于诊断应用的润滑剂。这个列示旨在为示例性和非限制性的。

在再一方面中，本发明涵盖使用本文所描述的组合物治疗或预防皮肤病状的方法。可将本文所描述的组合物局部施加到有需要的受试者。具体来说，可将本文所描述的组合物局部施加到有需要的受试者的皮肤上。有需要的受试者可为那些患有皮肤病状的受试者。有需要的受试者还可为处于皮肤病状下风险的受试者。皮肤病状的非限制性实例包含痤疮、结瘢、老人斑、皮肤炎(接触性皮肤炎、光照性皮肤炎、脂溢性皮肤炎、钱币状皮肤炎、淤滞性皮肤炎、疱疹样皮肤炎、异位性皮肤炎、过敏性皮肤炎)、感冒疮、皮肤褪色、湿疹、酒渣鼻、牛皮癣、疣、大水疱、皮肤发炎、灼伤、皮疹、荨麻疹起皱、下垂、光损伤皮肤、敏感皮肤、干燥皮肤、粗糙皮肤、鳞状皮肤、红色皮肤、刺激性皮肤和瘙痒皮肤。这个列示旨在为示例性和非限制性的。

本文所描述方法中所施加的组合物量可且将根据所治疗病状和所述病状的严重程度而有所变化。通常，所用量足以使用组合物薄层覆盖受影响皮肤区域。将所述组合物直接施加到皮肤上。在一些实施方案中，所述组合物发生扩散，从而其在治疗区域上形成薄层。在其他实施方案中，所述组合物通过熔化作用进行扩散，所述熔化作用是随着患者皮肤的温暖熔化凡士林而发生。所述组合物可在施加之后经绷带覆盖。还可将所述组合物涂覆于敷料(例如绷带)上或浸渍于敷料中。

施加到皮肤时的组合物为非刺激性和非细胞毒性。这些性质容许将组合物用于敏感区域(例如已最新清创的伤口)上。这些特性还容许长时间(例如2周、4周、6周、8周或更长)递送活性成分且不刺激所治疗区域。然而，应认识到，所述组合物可视需要在较短时间段内使用。

所述组合物还能将活性成分延长释放到施加区域中。本文所用的“延长释放”意指，所述组合物在延长到大于12小时的时间段内将活性成分释放到施加部位。提供延长释放的时间可根据所施加组合物的量和伤口热度而有所变化，但一般来说，活性成分的释放延长到大于初始施加且已展示活性成分可释放最多1周。这种延长释放容许以较小频率施加组合物且改进患者与治疗的顺从性。

本发明组合物在施加到皮肤时还提供动力学释放。动力学释放意指，在治疗区域较热时，可更快速地将活性成分释放到治疗区域。动力学释放可尤其用于治疗抗微生物活性成分的感染。因较严重感染热于较不严重感染，所以动力学释放可将活性成分更快速地提供到最坏感染，由此促进感染的治疗。

在再一个实施方案中，本发明提供包含凡士林和活性成分的基于凡士林的组合物，其是通过包括以下的步骤来制备：a)将活性成分溶于溶剂中以得到活性成分溶液；b)将凡士林加热到足以使得凡士林熔化的温度以得到熔化凡士林且将活性成分溶液加热到高于熔化凡士林温度的温度以得到经加热的活性成分溶液；c)混合熔化凡士林和经加热的活性成分溶液以得到熔化混合物；和d)冷却熔化混合物以得到基于凡士林的组合物。

实施例

包含下列实施例以显示本公开的优选实施方案。本领域技术人员应了解，下列实施例中所公开的技术代表发明者发现在实践本公开中运行良好的技术，且由此可视为构成其实践的优选方式。然而，本领域技术人员借助于本公开应了解，可对所公开的具体实施方案作出多种改变且仍获得相同或类似结果，且不背离本公开的精神和范围。

实施例1.示例性配制方法

通过将2540.3磅白色凡士林添加到已根据SOP方案清洗并灭菌的罐中来制备“制剂1”(图l)。使用罐将凡士林加热到110℃-113℉以熔化凡士林。在单独的清洁且消毒的容器中，添加133.70磅水和所需量的BZK和PHMB且加热到122℉。在两个相都处于此温度下时，将溶液相在混合下缓慢添加到凡士林中。将热度缓慢降低到96-104℉。测试产品以实现质量控制且转移到聚丙烯桶中。所得组合物在外观上较为光亮且为白色到浅黄色。25℃下比重与0.830-0.910的规格相匹配。25℃TF和10rpm下的粘度与约225,000-300,000cp的规格相匹配。最终制剂含有下列成分(以重量百分比计)：95％凡士林、0.13％BZK、0.2％PHMB和4.67％水。

实施例2.皮肤敏化评估

对实施例1的制剂(在本文中称为“制剂1”)进行研究以评价皮肤敏化。将包含制剂1的贴片直接附着到代表18-63岁年龄范围和5种皮肤类型的53个人类研究参与者的皮肤上。表1呈现参与者的人口统计学数据。贴片在第一施加之后保留在原位48小时。指导参与者不能在其48小时计划访视之前去除贴片。然后，指导受试者去除贴片并保持24小时。重复这个程序直到每周三次进行9个连续24小时暴露的系列并连续实施三周为止。由经训练人员来评估测试部位。在10-14天休息期后，向先前未暴露测试部位施加一次再测试/攻击剂量。由经训练人员在施加之后48和96小时来评估测试部位。基于国际接触性皮肤炎研究组(International Contact Dermatitis Research Group)评分量表(Rietschel，Fowler编辑，Fisher’s Contact Dermatitis(第4版).Baltimore,Williams&Wilkins,1995)来对部位进行评分，如表2中所呈现。

在研究过程期间并未报告任一种类的不良反应。因此，制剂1并未产生原发性刺激或敏化(接触性过敏)的可鉴别体征或症状。

实施例3.抗微生物效率测试。

根据USP 51来实施抗微生物功效测试。测试5种微生物。以1×10⁶个菌落形成单位(CFU)/克细菌或1×10⁵CFU/克酵母和霉菌的接种物水平接种每一生物体。然后将接种样品存储于20-25℃下保持28天。通过板计数在第2、7、14、21和28天来测定每一微生物群体。以1:10初始稀释度使用改良Letheen培养液(Modified Letheen Broth)作为稀释剂执行板计数且涂铺于胰蛋白酶大豆和沙氏右旋糖(Sabouraud Dextrose)琼脂上。

对于所测试的所有微生物来说，制剂1的单一施加从第2天到第28天产生100％消除(表3)。鉴于100％消除，酵母/霉菌物质减少4个对数且细菌物质减少5个对数(表4)。表5为阳性对照，其指示所用方法在不存在制剂1下可恢复80-100％的微生物。因此，存在于测试样品中的微生物在测试条件下得以消除。所述结果阐释制剂1的广谱活性。

实施例4：细胞毒性评估。

进行该项研究以评价哺乳动物细胞(生长于培养物中)对制剂1的琼脂可扩散性成分的生物反应性。

待评估细胞毒性的样品包括包含制剂1的测试产品、Amber乳胶管(作为阳性对照)和HDPE薄片原料(作为阴性对照)。设定样品大小以具有不小于100mm²的接触表面且覆盖大约10％的测试皿。包含制剂1的测试产品的尺寸为1.1×1.1-1.2cm；阳性对照的尺寸为1.0×2.55-2.7cm；且阴性对照的尺寸为1.15×1.0-1.2cm。以无菌方式进行样品操作。

在暴露于样品之前，将L929小鼠成纤维细胞继代培养于含有10％胎牛血清(FBS)的极限必需培养基(Minimum Essential Medium)(MEM)中以在暴露时实现约80±10％的汇合。检查细胞的正常形态和不存在污染。一旦细胞符合验收使用标准，一式三份将各个皿编号以代表对照和包含制剂1的测试产品。

在测试之日，从每一测试皿小心去除继代培养基且更换为1:1上覆培养基(等部分的2×最小必需培养基(含有2％胎牛血清)和诺布尔琼脂(Agar Noble))的2mL等分试样。在使上覆培养基固化之后，将包含制剂1的单一测试产品或对照样品置于每一皿的中心(与琼脂表面接触)。制备每个包含制剂1的测试产品和阳性对照与阴性对照的三份等分试样培养物(每一皿一种样品)。在包含制剂1的测试产品或阳性/阴性对照仅具有一个面指定用于患者接触时，样品的此“侧”指向琼脂。然后将测试皿以及3个仅具有上覆培养基的皿(单层阴性对照)置于37℃/5％CO₂孵育器中以开始暴露间隔。

将所述皿孵育24小时且然后通过显微镜检查细胞响应的指标。在染色之前且在从琼脂层取出对照和包含制剂1的测试产品之前，进行细胞的初步显微镜检查。然后使用新鲜工作中性红溶液将细胞染色以促进响应分级。此时从所述皿取出包含制剂1的测试产品和对照样品。然后通过添加缓冲福尔马林(formalin)来固定染色细胞。在固定后，从每一皿去除所有琼脂。在染色后，然后通过显微镜且通过目视(通过检查抵靠白色表面的皿)来评估细胞响应且记录结果。

对于视为有效的对照样品来说，阴性对照可不高于等级0且阳性对照可不小于等级3。对于包含制剂1的测试产品来说，等级0、1(轻微)或2(轻度)指示包含制剂1的测试产品“符合”测定验收标准(assay acceptance criteria)且等级3(中度)或4(重度)指示包含制剂1的测试产品不符合测定验收标准。表6显示分级准则。

表7显示研究结果。测定对照符合有效测定的验收标准。所有阴性对照响应都不高于等级0且阳性对照响应都不小于等级3。根据当前USP准则来诠释针对包含制剂1的测试产品所观察的响应。来自包含制剂1的测试产品的等级1响应被视为“非细胞毒性”(即符合不大于等级2反应性的ISO测试验收需求)。因此，制剂1不损害哺乳动物细胞。

实施例5：兔子皮肤刺激

进行该项研究以评价制剂1产生真皮刺激的刺激潜力。

在测试施加之前24小时到4小时内，将雌性白化新西兰白兔子(New ZealandWhite rabbit)的背部剪除毛发，从而暴露脊柱的每一侧上大小为大约15cm×15cm的2个测试区和2个对照区。两个测试部位位于背部区域的左颅部和右尾部。两个对照部位位于背部区域的左尾部和右颅部。图2描绘了测试和对照部位的排列。使用酒精擦拭所暴露皮肤并干燥。选择具有可验收皮肤质量的兔子且用于测试。

将经0.5mL(液体)或0.5g(粉末)制剂1饱和的25×25mm纱布贴片施加到所剪除测试部位。使用经0.5mL 0.9％NaCl饱和的25×25mm纱布贴片作为对照且施加到所剪除对照部位。使用低过敏原、防水性手术胶带将贴片固定于测试部位和对照部位上方。将动物躯干牢固地缠绕以维持贴片位置。保持施加贴片最少4小时。

在去除贴片之后，然后在去除贴片之后1、24、48和72小时对测试部位和对照部位的红斑和水肿进行评分。仅对24、48和72小时观察值进行评分且用于计算。评分标准呈现于表8中。如果无预期响应，则对于每一测试物品使用三只动物实施测试。如果预期有刺激，则首先测试一只动物。如果第一只动物在红斑或水肿方面得到2或更小的评分，则使用另外2只兔子结束测试。

对于每只动物和每一提取物来说，在适用时，对包含制剂1的测试物品每次在红斑和水肿方面的评分进行加和。将这个总和除以观察值的总和。对对照部位实施相同操作。从测试结果减去对照结果来得到每只动物的刺激指数。将每只动物的这些评分加和且除以动物总数来得到原发性刺激指数。原发性刺激指数描绘于表9中。在任一响应中，记录最大刺激响应、响应发作时间和最大响应时间。

所述结果指示，包含制剂1的测试物品和对照样品的皮肤响应并不显著。所述数据呈现于下表10中。因此，制剂1并无刺激性。

为以阳性方式验证测试，将于凡士林中的10％十二烷基硫酸钠(SDS)(其为已知真皮刺激剂)施加到2.5cm×2.5cm纱布贴片上。作为阴性对照，将0.5mL 0.9％NaCl施加到2.5cm×2.5cm纱布贴片上。中度到重度范围内的原发性刺激指数可视为阳性结果。所用测试系统和方法如上文所描述相同。表11呈现验证研究的结果。

实施例6.用于MRSA、红色毛癣菌和表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)的悬浮时间-杀灭程序。

进行该项研究以评估包含制剂1的抗微生物液体悬浮液中的MRSA群体的变化。抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)(MRSA)为革兰氏阳性(Gram-positive)球菌形需氧菌，其抗青霉素(penicillin)-衍生物抗生素甲氧西林(methicillin)。MRSA可引起棘手感染，且其快速繁殖和抗生素抗性使其更难以治疗。MRSA细菌抗干燥且可由此存活于表面和织物上持续长时间段，且由此使得这种细菌成为表面上抗微生物功效测试的优良代表。

为进行该项研究，在液体培养基(Letheen培养液)中制备MRSA。通过在缓冲盐水溶液中稀释到10⁶来标准化MRSA悬浮液。将制剂1和对照物质(PBS)以相同体积分配于无菌容器中。独立地，各自使用MRSA接种制剂1和对照物质，然后混合且孵育。立即收获对照物质且其代表在测试开始(即零时间)时存在的浓度。在接触时间结束时，收获一定体积的液体测试产品且以化学方式中和。使用适当生长培养基测定中和的测试溶液的稀释度以测定相应接触时间下的存活MRSA。通过比较初始微生物浓度与最终微生物浓度来计算MRSA减少。表12和图3呈现研究结果。

使用红色毛癣菌实施相同研究。红色毛癣菌为属于皮肤癣菌群的真菌。皮肤癣菌通常在动物和人类中引起皮肤病。红色毛癣菌为嗜人类的，这意味着相比于动物，其优先感染人类。这种寄生虫是指甲和足癣的真菌感染的最常见病因，这种特定菌株从人类脚趾甲所分离。在实验室中，可在大约4-5天之后观察到可见菌落且其外观为松散状和白色。红色毛癣菌是一种流行的用于杀真菌测试的测试微生物，尤其对于打算用于可发生皮肤感染且快速传播的环境(例如衣帽间和学校)中的产品来说。

为进行该项研究，在琼脂(马铃薯右旋糖琼脂)上制备红色毛癣菌。再悬浮红色毛癣菌且以约10⁶的稀释度接种到含有制剂1和对照物质(PBS)的容器中。立即收获对照物质且其代表在测试开始(即零时间)时存在的浓度。在接触时间(2或10分钟)结束时，收获一定体积的液体测试产品且以化学方式中和。使用适当生长培养基测定中和的测试溶液的稀释度以确定相应接触时间下存活的红色毛癣菌。通过比较初始微生物浓度与最终微生物浓度来计算红色毛癣菌减少。表13和图4呈现研究结果。

使用表皮葡萄球菌实施相同研究。革兰氏阳性生物体当前引起50-60％的医院菌血症事件。表皮葡萄球菌是从血液分离的最常见革兰氏阳性生物体(30％分离物)且引起大部分与血管内导管有关的感染，这是因为所述细菌能够在塑料表面上形成抗抗生素生物膜。

为进一步探究制剂1在预防导管相关和医院获得性感染中的预防性益处，针对这种通常所论述生物体开始如上文所描述的悬浮时间-杀灭测定。在24小时内观察到约7个对数杀灭，这代表静脉内导管敷料的典型变化间隔(表14)。

实施例7.制剂1在并发有患者不顺从性的缓慢愈合伤口中的用途：病例报告。

一名56岁黑人男性来诊所就诊且主诉为脚和第2和第3脚趾的右背面和跖面的静脉溃疡。他具有以下疾病的重大先前医学史：慢性淋巴水肿、DM、HTN、高脂血症、具有右侧剩余性偏瘫的CVA、坐轮椅、烟草依赖性、癫痫病症、抑郁和哮喘。他在过去已使用丁二烯纱布包裹物和依达索布(iodasorb)以及粘着物(kling)、布织和莫能菌素包裹物进行治疗且具有较小改进。每周两次递送伤口护理。

由于伤口状态在治疗的前7周内改进明显最小，因此患者接受克林达霉素(Clindamycin)(300TID×7天)。在抗生素过程之后注意到改进最小。

首次利用制剂1。将薄层施加到受影响肢体和溃疡处。使用纱布和莫能菌素以加压包裹物形式敷裹肢体且以这种方式每周更换敷料。21天后，观察到伤口外观得以显著改进且右脚背面上的伤口已完全消退。到4周时，整个背面已消退且伤口限于右脚第2和第3脚趾的跖面。到两个月时，右脚跖面上的伤口极其有限且并无任何浸软。到三个月时，伤口已变成基本上干燥的焦痂且所有组织完全形成上皮。

总体来说，治疗患者大面积伤口的所有先前努力都已失败，但将制剂1引入治疗中可在他的护理中产生重大转折点。即使在面对深度不顺从性和延长敷料更换间隔下，制剂1仍保持与伤口接触且继续管控环境。

实施例8.制剂1在具有延迟愈合史的患者中的用途：病例报告。

一名76岁白人女性在右胫骨持续1.0×5.0×0.1mm撕裂伤之后24小时来诊所就诊。据她叙述，在一些木材落下且割伤她时，她正站在木堆附近。放射照片为骨折阴性且超声波发现并无留置外来体的证据。伤口并不刺穿到骨。使她的破伤风状态到最新。使用无菌盐水清洗伤口，再近接边缘，且使用留置缝线和简单缝合缝线在局部ER中缝合。

患者医学史对于胰岛素依赖性2型糖尿病、CKD-4、ASCVD和CABG-4血管较为重要。值得注意的是，她叙述了来自右下肢的图片部位的伤口的较差且延迟的愈合史，她需要3个月以上方能愈合。她还患有周围神经病变HTN、高脂血症、肥胖症和PVD/PAD。

在诊所见到患者且她因延迟愈合史而表现忧虑。使用标准无水、无菌敷料施加制剂1。指导患者每周返回进行敷料更换。

在2周后去除简单缝线。伤口不展示开裂或感染的体征。充分近接边缘且环绕组织适用于温度和色彩。继续仅使用制剂1。

在一周后去除留置缝线。伤口展示进展性上皮形成且其大小显著降低。使用用于家庭应用的急救绷带和制剂1敷裹伤口直到完全愈合。

到第4周，患者已愈合。先前需要12周方从隐静脉图片获取部位愈合的患者并无伤口愈合或缝合问题。从移植开始，并未进行血管重建且并未改变任一其他健康因素。这可指示，使用制剂1可在这个伤口的缝合中发挥必要作用。

在关于这种撕裂伤的患者伤口护理中改变的唯一因素为引入局部制剂1。使用这种产品，患者并不展示延迟愈合体征。她的伤口形成肉芽且形成上皮，如针对并无多发性全身性疾病的人员所预计。制剂1似乎已促进非延迟愈合，同时保持伤口环境湿润而不浸软。另外，制剂1在一周内维持与伤口接触并有效且无需更换敷料，这有益于具有有限资源和运输困难的患者。

实施例9.使用制剂1手术后治疗B型链球菌(Streptococcus B)肛周脓肿：病例报告。

一名51岁女性住院以管控肛周脓肿。患者先前已具有6个月前肛周脓肿和碘过敏的历史。通过床边I&D和口服抗生素来治疗先前脓肿。在感染复发的情形下，担心存在肛瘘且使患者在SIRS标准下住院以用于评估和干预。

开始使用肠胃外抗生素，使她进入手术室进行最终治疗并置于MAC麻醉下。执行I&D且肛周空间的探究揭示由感染源所致的穿括约肌瘘。首先处理泄液线以描绘瘘。随后在排出脓肿并洗涤之后修复瘘。在手术后，留下3.3cm深软组织缺陷。

鉴于患者碘过敏，不能使用经标准必妥碘处理的填带治疗伤口。而是，使用经制剂1处理的普通填带填充伤口，敷裹纱布，且使用泰格德(Tegaderm)密封。使患者在说明下服用口服抗生素且每天更换敷料。

每天使用经制剂1处理的填带更换填带。到第10天，软组织缺陷已完全形成肉芽且中止填充。随后使用施加到伤口周围区域的制剂1薄层敷裹伤口，使用纱布和泰格德密封周边边缘。到第17天，已实现伤口缝合。

与使用必妥碘填带时的愈合速率相比，使用制剂1可显著改进肉芽形成速率。使用必妥碘条带的典型速率为在4-6周范围内愈合。肉芽形成速率的差异归因于两种产品的细胞毒性性质的差异。必妥碘尽管可杀细菌，但其还对延迟愈合的成纤维细胞具有细胞毒性。制剂1组合杀细菌性质与非细胞毒性以允许用于愈合的较理想环境。

这个病例突出显示使用非细胞毒性、抗微生物填充物在治疗手术后伤口中的重要性。最终，较短愈合持续时间减小了机会性手术后感染的可能性，并且使用局部抗微生物作为辅助治疗且联合口服抗生素可提供用于发生愈合的较理想环境。

实施例10.制剂1在治疗重度擦伤中的用途：病例报告。

一名并无并发症的22岁健康男性入住急诊室，具有继发于衣帽间损伤的2级擦伤。解决患者的破伤风状态并清洗伤口，且使用三重抗生素软膏、无菌纱布及浸渍银网敷裹。指导患者和他父母在释放后继续这个敷裹过程(每天两次)。

在住院后5天，伤口状态并无可见减小。患者表达了因在部位处形成坏死而苦恼且5/10疼痛水平。此时使用无菌纱布和纸带进行制剂1的试验。

使用无菌盐水冲洗伤口，吸干，且将制剂1薄层局部施加到伤口床和周围组织。伤口敷料由无菌纱布、克尔里克(kerlix)和纸带组成。指导患者继续以所述方式每天两次更换敷料。

到使用制剂1治疗的第3天，伤口具有可见改进。焦痂已以自溶方式清除且伤口轮廓展示具有充分确定边界的粒状基部且形成皮肤岛。患者报告为疼痛减小到2/10。

在利用制剂1更换敷料10天之后，皮肤上皮层已在周边再生且在伤口基部的中心方位具有轻度中心焦痂。疼痛得以消除。患者能够在10天时恢复正常活动。

使用制剂1可实现快速愈合、减小疼痛且消除坏死组织而无需主动清创术。这种敷料更换方案在经济上显著更有效于先前浸渍敷料，同时提供用于使伤口床形成上皮的适当环境。

实施例11.制剂1在治疗小腿溃疡中的用途：病例报告。

一名具有长期吸烟史且患有DVT的70岁白人男性发展至PE。医院历程涉及抗凝血和IVF放置。在住院后，他发生双侧小腿静脉溃疡且诊断出低白蛋白水平。开始蛋白质补充且使用蜂蜜面膜、乌纳糊靴、莫能菌素和布织包裹物每周两次执行攻击性敷料更换并进展到每周一次。在急性期每月两次随访他的脚病学状况。将白蛋白水平标准化，继续更换敷料且缓慢改进，此时产生可接受愈合且使患者过渡到加压式长筒袜。

在不穿加压式长筒袜、不抬高其四肢且继续吸烟一个月之后，患者发生右小腿溃疡。考虑到他的缓慢愈合史，开始制剂1的试验。他的白蛋白继续保持正常。

将制剂1薄层施加到溃疡处和其周围。然后施加蜂蜜面膜，随后施加乌纳糊靴、莫能菌素和布织包裹物(用于加压)。每周更换这种敷料。在每次更换敷料时，使用盐水清洗他的腿部。

在经4周利用制剂1每周更换敷料之后，溃疡显著小于其先前缓慢愈合史。他快得多地变回加压式长筒袜。

相对于不对这位男性使用制剂1，通过包含制剂1观察到愈合时间显著减少。他的第一溃疡在仅使用蜂蜜方案(6-7个月)时愈合极为缓慢；然而，针对第二静脉溃疡使用相同敷裹技术添加制剂1可使得愈合时间显著减小。

实施例12.制剂1在治疗儿科多微生物感染中的用途：病例报告。

一名无显著医学史的9岁男孩来诊所就诊，左侧下颚具有感染病变。他父亲报告，这个男孩在空手道期间在跌落于垫子上时承受机械擦伤。他父母使用杆菌肽(bacitracin)局部治疗伤口7天且注意到红斑、水肿和局部温暖恶化到具有轻度排脓的区域。患者主诉可触诊到压痛。获取于办公室的培养物揭示1型单纯疱疹和抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。

使用制剂1局部治疗患者。指导患者父母使用水轻柔洗涤伤口区域且拍干。建议使用手套，这是因为感染性微生物具有高度传染性性质。每天两次(早上和就寝时)施加制剂1薄层，且使用急救绷带覆盖。严格指导患者禁止参加所有运动直到感染减弱为止。

到第2天，患者父母报告，他的排脓已停止。红斑和水肿正在消退中。到第3天，所有水肿和红斑都已完全消退。所述患者不再触诊到压痛。到第7天，感染已完全消退且剩余焦痂开始自新上皮松弛。

制剂1可安全且有效地用于患有多微生物皮肤感染的儿科患者。汽油基质(petrolbase)对于幼嫩皮肤较为温和且治疗复杂感染。使用便利性在吞咽药剂通常为看护者的难题的儿科群体中尤其重要。攻击性治疗这些高度传播性细菌菌株感染是这种产品的有吸引力特征。

实施例13.制剂1在治疗尿布皮肤炎中的用途：病例报告。

刺激性尿布皮肤炎为通常发现于婴儿和幼儿中的皮肤刺激的普遍形式。皮肤延长暴露于刺激会加重这些攻击。所述刺激包含较少更换尿布、腹泻和接触性过敏。局部皮肤pH的变化会导致表皮破裂，从而在大部分臀部突出区域产生疼痛红疹。

在急性刺激性尿布皮肤炎发作之后，4月龄患者由他父母带到儿科医师处。所述患者展现悲痛情感、哭泣和回避按压受影响区域。在体格检查后，在臀部的凸出区域上观察到光亮红斑凸起的贴片。皮肤褶得以保留。据父母报告，皮疹存在3天且正在恶化。增加尿布更换频率不能改进症状。在现已减退的发作之前，患者已最近经历腹泻。

评价所述患者且使用无菌水轻柔冲洗刺激部位。吸干所述区域且通过将制剂1局部施加到受影响区域和周围组织来进行治疗。施加干尿布且指导父母频繁更换尿布，并轻柔冲洗且在每次更换时施加制剂1。

在施加后，患者明显更加舒适；哭泣停止且患者开始对玩具展示兴趣，从而指示疼痛正减退。在初始治疗之后12小时，红斑已降低85％且父母报告儿童已恢复饮食、玩耍且不再易烦恼。在18小时之后，病状已完全消退。

角质层(皮肤的最表面层)由角质细胞组成并较薄，且在幼小儿科患者中尤其敏感。第三层(颗粒层)为脂质产生层，其向较小皮肤层提供疏水性屏障，由此提供关于刺激的保护屏障，且由此刺激主要含于前两个表皮层中。制剂1具有凡士林基质且为天然疏水性，由此模拟身体的天然防御机制且加速受影响区域的愈合。抗微生物性质支持免疫系统且保护其免受重度尿布皮疹有关的常见感染。

存在用于刺激性尿布皮肤炎的许多治疗剂，最常见者包含锌基乳霜、二氧化钛胶凝剂、抗真菌剂、抗酸剂和玉米淀粉。研究展示，在不施加汽油层下，乳霜、胶凝剂和抗酸剂仅具有最小有效性。如果刺激病因为天然真菌，则抗真菌剂可是有效的且通常需要7天时程实现消退。最后，认为玉米淀粉可预防皮肤发炎，这会使不适最小化，但并不提供快速症状缓解。制剂1当前是具有平衡皮肤pH的凡士林基质的唯一产品且能够治疗多微生物感染。

使用制剂1来实现快速愈合和疼痛消退。通过提供脂质双层，制剂1有助于身体的天然防御以保护皮肤免于发生含药、防水屏障的pH诱导的破裂，由此同时治疗和保护皮肤。

实施例14.使用制剂1治疗非愈合性擦伤：病例报告。

缺乏用于治疗放射性皮肤炎的基于证据的方案且这些病例的医院管控缺乏一致性的研究指示。2010年的文献综述断定，对于任何一种治疗选择并无支持的充分证据。另外，先前研究报导，在经受辐射疗法的患者中具有80-90％发病率的红斑反应和10-15％发病率的湿性脱皮，从而指示这种病状为辐射疗法的普遍副作用。因此，报告使用制剂1执行治疗的放射性皮肤炎的病例。

54岁女性具有已成功使用辐射疗法治疗的软组织肉瘤史，但由此使她右下肢的侧向部位遭受E3辐射诱导性皮肤反应评价量表(RISRAS)型放射性皮肤炎。

在52岁时，她经历增加的右远端腿疼痛且请教肿瘤学家，在这里发现她患有软组织肉瘤。在成功治疗肉瘤(包含辅助放射疗法)之后，她来医务室就诊，在远端右侧下肢患有15.4cm×8.8cm疼痛、单一、红斑斑块(与放射性皮肤炎一致)。

在一个研究中报告，经受放射疗法的患者的放射性皮肤炎发生率高达46％。这种治疗的副作用使得可增加局部皮肤病变的发生且可能患有溃疡、疼痛和感染风险。

患者报告先前已使用基于透明质酸酶的乳霜、硫糖铝乳霜、三乙醇胺乳霜和美皮贴进行治疗，但仍经历疼痛且不满于伤口的身体美感。将制剂1薄层施加到受影响区域和其周围。使用无菌泰尔法(telfa)覆盖所述区域，使用克尔里克和纸带包裹，注意避免粘着剂直接接触皮肤。每天两次改变这种敷料。在每次更换敷料时，使用无菌盐水清洗伤口。

可在施加一次之后看到红斑明显减少且在一周时斑块几乎完全消退，且仅保留轻度不完整斑点。据患者报告，她的疼痛已完全消退且她对结果感到满意。总体来说，发现制剂1可有效地快速治疗放射性皮肤炎且并无毒性或副作用。所述治疗还在经济上较为有效。将来，建立随机化对照试验以进一步在治疗辐射灼伤中观察制剂1。

实施例15.使用制剂1治疗瓦格纳(Wagner)2级溃疡：病例报告。

一名患有心血管疾病和控制良好糖尿病的72岁男性来诊所就诊，他已患有存在6个月的溃疡。溃疡测量为3.2cm×1.9cm×0.2cm且分级为瓦格纳2级。他已结婚且拥有3位成年子女，不吸烟，社交性饮酒，且具有各种内分泌病症的家族史。他否认先前溃疡且将他的溃疡归因为“虫咬”。对他伤口的过往治疗包含向伤口床施加必妥碘、磺胺嘧啶银(silvadene)和水凝胶。在介绍时，他利用干燥的无菌敷料每隔一天施加磺胺嘧啶银，但伤口测量指示愈合较差。他的药剂为二甲双胍、氯吡格雷(clopidogrel)、美托洛尔(metroprolol)、低剂量阿司匹林(aspirin)和辛伐他汀(simvastatin)，对ACE抑制剂、青霉素和磺胺类药物过敏。

所述患者提出评价他的糖尿病性溃疡，且发现在他小腿的外侧面上具有溃疡。伤口基部为40:60比率的纤维颗粒，具有从伤口床延伸6mm的红斑性边界。在与对侧相比时，周围的肉触感温暖。未探测到骨，无跟踪且渗出物适中。伤口培养物长出金黄色葡萄球菌且疼痛报告为6/10。

治疗以机械清创术开始。使伤口基部出血并将制剂1薄层施加到溃疡和周围组织。使用FiltreX绷带敷裹伤口并使这种敷料与伤口接触5天。当FiltreX在适当位置时，因为其提供湿度保护，从而允许患者沐浴。在第5天，家庭保健护士报告显著肉芽形成且伤口大小从3.2cm×1.9cm×0.2cm减小到2.1cm×0.9cm×0.05cm。

十天的治疗揭示伤口床具有显著上皮形成。伤口测量为1.3cm×0.4cm。由于周围组织中已形成肉芽，因此深度不再可测量。患者未报告另外的疼痛，红斑已消退，且温度恢复到适当，从而指示刺激性感染的消退。使用制剂1和FiltreX再继续敷裹10天，这时发现伤口完全消退，其中伤口具有完全上皮形成且形成纤维组织。

制剂1为慢性糖尿病性溃疡的辅助疗法。凡士林基质为适当伤口愈合提供所必需的湿度，而不使伤口浸软。另外，非细胞毒性、抗微生物性质有助于快速愈合，这是由于所述性质允许发生不受阻碍的成纤维细胞活性，由此为身体对伤口愈合的自然响应创造理想环境。

就舒适性、可负担性和易用性来说，发现制剂1为理想治疗配方。使绷带和随后的制剂1与伤口接触长达7天。这种敷料耐力(一级和二级)是独特的，且使需要每天打断患者的生活来更换敷料降到最低。另外，绷带是疏水性的，这确保患者可沐浴而不用担心敷料或伤口破裂。由于能够进行淋浴从而使得治疗更具耐受性，因此这是一个独特优点。就患者依从性来说，这种敷料组合的舒适性和多功能性增加了患者将维持适当愈合环境的可能性，由此使得结果更成功。最终，制剂1和FiltreX的组合为这种难以愈合的糖尿病性溃疡的完全消退提供理想环境。

实施例16.使用制剂1治疗非愈合复杂皮肤撕裂：病例报告。

皮肤撕裂是由于人类皮肤的两个主要层(表皮和真皮)分离而引起的。所述疾病代表一种影响老年人的主要问题，流行率在14％与24％之间。一名具有阿兹海默氏病(Alzheimer’s)、低白蛋白、PVD、高血压和甲状腺功能减退史的88岁白人女性已经历4个月的不成功治疗以试图管控复杂皮肤撕裂。已尝试许多敷料技术(包含银和局部抗生素)，但进展极小。将配方I的薄层施加到伤口区和伤口区周围。然后施加非粘附的纱布片，随后施加布织包裹物(用于加压)。每周更换这种敷料。在每次更换敷料时，使用盐水清洗她的腿部。几周内，伤口已稳定，在两周内完全形成上皮。可看到显著的愈合并持续直到第11周。此外，尽管一直使用非粘附方案，但敷料更换对患者来说较为疼痛，这可通过对从伤口部位去除敷料材料的视觉和听觉响应来指示。在使用制剂1时，在敷料更换期间无不适/疼痛响应。制剂1增加了额外的非粘附保护层，在刺激愈合的同时降低不适，最终使得上皮再形成。在敷料更换方案期间使用制剂1刺激愈合，保护所述部位免受额外的物理损伤，并降低在敷料更换期间的疼痛。对于此类不能走动的患者来说，肢体缺损和感染的风险极高，且使此类难以处理的复杂伤口愈合即代表主要成功。

实施例17.使用制剂I治疗植物性日光性皮肤炎：病例报告。

一名无显著医学史的38岁女性呈现2天的具有局部化水肿和红斑的红斑性水疱大疱性斑块史。她否认瘙痒，但承认伴有烧灼感。在病变发作之前，她在家附近徒步旅行，期间她在所发现的树上摘下了橙子。经检查，患者具有测量为4.1cm×3.4cm的中心斑块，患者承认在家中排出散布的囊泡/大泡。有2种二级贴片：一种测量为0.9cm且另一种为4mm。病变位于左前胫骨上。所述病变为水肿和红斑性的，但与对侧相比无明显温度变化。

根据患者的介绍和近期暴露于柑橘类植物，她被诊断为患有植物性日光性皮肤炎，即一种由在直射阳光下与呋喃香豆素接触所引起的常见皮肤病病状。这种暴露的结果引起对局部区域的光毒性炎性响应。这个临床病状的常见定义特征在于患者不存在瘙痒而是抱怨有烧灼，这区别于接触性皮肤炎。已知有4种植物物种含有呋喃香豆素：伞形科(Apiaceae)、芸香科(Rutaceae)、桑科(Moraceae)和豆科(Leguminosae)。伞形科成员包括欧洲防风草、芹菜和香菜。芸香科包含柑橘类水果，且因此可能是本病例中的罪魁祸首。无花果属于桑科科且最后补骨脂(Psoralea corylifolia)属于豆科科。

这种病状的过程以急性期开始，在第3天达到峰值且可持续3-5天。从患者角度来看，对这种病状更为关心的方面在于所产生的通常持续数年的色素沉着过度。这种病状最常见影响暴露于环境的区域，例如手、胳膊和小腿，因此患者往往会因所产生的身体畸形而痛苦。

将制剂1薄层施加到斑块和周围组织。使用无菌泰尔法覆盖所述区域，使用克尔里克和纸带包裹，注意避免使粘着剂置于与皮肤直接接触。每天更换敷料。在每次更换敷料时，使用无菌盐水清洗伤口。

在施加3天之后，急性期消退且出现炎症后色素沉着过度。患者继续每天更换敷料且经过20天的治疗，色素沉着过度几乎完全消退，仅留下轻微的不完整斑点。

发现制剂1有效治疗植物性日光性皮肤炎的急性和炎症后色素沉着过度期，已知后者通常持续数年。将来，建议使用制剂1实施随机化对照试验来治疗色素沉着过度病变。

实施例18.稳定性。

使包装在管中的配方I经受加速稳定性研究。将配方I置于40℃±2℃/75％±5％相对湿度(RH)存储室中的边侧达不同间隔以得到三个月的时段。评价产品的物理和分析特性。当存储在40℃±2℃/75％±5％(RH)下时，苯扎氯铵稳定，如表15中所展示。

另外，在所有测试时间点，所述产品均满足关于外观、气味、比重、粘度和包装相容性的规格。

还测试了配方I在40℃±2℃/75％±5％下的微生物计数，如下文所展示。结果展示于表16中。

另外，当在标准条件下超过9个月时，在所有测试时间点所述产品均满足关于外观、气味、比重、粘度和包装相容性的规格。

实施例19.制剂1对活伤口中生物负载的作用

通过将薄层制剂1施加到伤口和周围组织来治疗8名患者的新鲜伤口。使用压力敷料敷裹伤口，并使这种敷料与伤口接触一周。在治疗之前擦拭伤口且然后在一周后将敷料去除时的治疗结束时再次擦拭。针对总微生物计数和葡萄球菌计数对拭子样品执行生物负载分析。

治疗后1周揭示总微生物计数和葡萄球菌计数的显著降低。这对于葡萄球菌计数来说尤其明显。在一些情况下，伤口在7天实验持续时间内愈合，且因此不经擦拭。

实施例20.其他实施例

使用不同活性成分重复实施例1，包括用于减轻疼痛的10％水杨酸三乙醇胺水相、用于减轻疼痛的4％利多卡因(lidocaine)水相、用于控制感染的0.125％次氯酸钠水相和4％葡萄糖酸氯己定水相。

实施例21.预示实施例

将重复实施例1中所公开的方法，但使用新霉素代替阳离子杀生物剂。结果将为分散于凡士林中的新霉素纳米液滴的稳定制剂。

将重复实施例1中所公开的方法，但使用多粘菌素B(polymyxinB)代替阳离子杀生物剂。结果将为分散于凡士林中的多粘菌素B纳米液滴的稳定制剂。

将使用莫匹罗星(mupirocin)代替阳离子杀生物剂重复实施例1中所公开的方法。结果将为分散于凡士林中的莫匹罗星纳米液滴的稳定制剂。

将使用杆菌肽代替阳离子杀生物剂重复实施例1中所公开的方法。结果将为分散于凡士林中的杆菌肽纳米液滴的稳定制剂。

将在除阳离子杀生物剂外或在阳离子杀生物剂不存在的情形下，使用1、2或3型胶原重复实施例1中所公开的方法。结果将为分散于凡士林中的1、2或3型胶原纳米液滴的稳定制剂。在使用时，阳离子杀生物剂可以稳定纳米液滴形式存在。

将使用选自布洛芬(ibuprofen)、阿司匹林、白柳树皮和双氯芬酸(diclofenac)的可溶性抗炎药剂重复实施例1中所公开的方法。结果将为分散于凡士林中的纳米液滴的布洛芬、阿司匹林、白柳树皮和双氯芬酸的稳定制剂。

Claims (15)

1.一种基于凡士林的组合物，其包含凡士林和活性成分，其中所述活性成分以纳米液滴形式分散于整个所述凡士林中。

2.如权利要求1所述的组合物，其中所述纳米液滴的尺寸在约10nm至约10,000nm范围内。

3.如权利要求1所述的组合物，其中将所述活性成分以相对于所述基于凡士林的组合物小于1重量％的量提供到所述组合物中。

4.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是大于90重量％凡士林。

5.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物不含乳化剂。

6.如权利要求1所述的组合物，其中所述活性成分均匀分散于整个所述组合物中。

7.如权利要求1所述的组合物，其中在所述组合物中进一步包含水。

8.如权利要求1所述的组合物，其中所述活性成分选自维生素或补充剂、药物、生物制剂或化妆品成分。

9.如权利要求8所述的组合物，其中所述组合物进一步包含一种或多种选自由以下组成的组的化合物：TGF-α、TGF-β(TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3)、血小板源生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、还称为角质细胞生长因子的成纤维细胞生长因子(FGF1、FGF2、FGF4、FGF7)、血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、结缔组织生长因子(CTGF)、活化素、白细胞介素-1(IL1α、IL1β)、TNFα和GM-CSF。

10.一种用于制备包含凡士林和活性成分的基于凡士林的组合物的方法，所述方法包括：

a)将所述活性成分溶于溶剂中以得到活性成分溶液；

b)将所述凡士林加热到足以使得所述凡士林熔化的温度以得到熔化凡士林且将所述活性成分溶液加热到高于所述熔化凡士林温度的温度以得到经加热的活性成分溶液；

c)混合所述熔化凡士林和所述经加热的活性成分溶液以得到熔化混合物；和

d)冷却所述熔化混合物以得到所述基于凡士林的组合物。

11.如权利要求10所述的方法，其中不使用乳化剂。

12.如权利要求10所述的方法，其中所述经加热的活性成分溶液的温度比所述熔化凡士林的温度高约1℃至约10℃。

13.如权利要求10所述的方法，其中所述经加热的活性成分溶液的温度比所述熔化凡士林的温度高约1℃至约5℃。

14.如权利要求10所述的方法，其中所述活性成分选自维生素或补充剂、药物、生物制剂或化妆品成分。

15.一种包含凡士林和活性成分的基于凡士林的组合物，其通过包括以下的步骤来制备：

a)将所述活性成分溶于溶剂中以得到活性成分溶液；

b)将所述凡士林加热到足以使得所述凡士林熔化的温度以得到熔化凡士林且将所述活性成分溶液加热到高于所述熔化凡士林温度的温度以得到经加热的活性成分溶液；

c)混合所述熔化凡士林和所述经加热的活性成分溶液以得到熔化混合物；和

d)冷却所述熔化混合物以得到所述基于凡士林的组合物。