KR20190039735A - 주사비의 치료 또는 예방을 위한 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체, 적어도 하나의 아버멕틴 계열 화합물, 및 적어도 하나의 비-스테로이드성 항염증 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 주사비의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 이러한 조성물을 제공한다.

Description

주사비의 치료 또는 예방을 위한 조성물 및 이의 용도

본 발명은 피부과적 분야에 관련된 것이며 주사비의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.

주사비 (rosacea) 는 혈관확장과 관련된 흔한 만성 및 진행성 염증 피부병이다. 주사비는 얼굴의 중심 부분에 주요하게 영향을 주며 안면 홍조, 안면 홍반, 구진, 농포, 모세혈관확장증 및 때때로 안구 병변 및 딸기코종을 특징으로 한다. 더욱이 이들 1차 특질은 2차 신경인성 성분, 보다 구체적으로는 얼굴 및 목 피부의 피부 과민반응과 관련되고, 피부 발적의 발현, 소양증, 가려움, 화끈거림, 찌르는 느낌, 및 거친, 각질성 피부 감각을 특징으로 한다.

주사비는 1차 특질의 정도, 예컨대 혈관운동성 홍조, 지속적 홍반, 구진 및 농포, 모세혈관확장증, 비류성 변화 (phymatous change) 및 안구 관여에 따라 4 개의 하위유형으로 분류된다.

홍반-모세혈관확장성 주사비 (ETR) 는 혈관운동성 홍조 및 지속적 안면 중심 홍반 (발적) 을 주로 특징으로 한다. 모세혈관확장증 (가시적인 혈관) 이 흔히 관찰되지만 이러한 하위유형의 진단에 필수적인 것은 아니다. 안면 중심 부종, 화끈거리거나 찌르는 감각 및 거친, 각질성 피부가 또한 때때로 보고된 바 있는 증상이다. 유일한 증상으로서의 홍조의 이력은 홍반-모세혈관확장성 주사비를 갖는 사람에서 흔히 발견된다. 안면 홍조는 얼굴 세동맥의 갑작스러운 팽창으로 인한 것이며 (이것이 붉은 외관임) 감정적 스트레스, 뜨거운 음료, 알코올, 매운 음식 또는 온도 변화에 의해 유발될 수 있다.

구진농포성 주사비 (PPR) 는 얼굴 중심에서의 구진 및/또는 농포의 일시적 염증성 발생물 및 지속적 안면 중심 홍반을 특징으로 한다. 그러나, 구진 및 농포는 또한 구주위 (periorificial) 영역, 즉 입, 코 및 눈 주변에서 발생할 수 있다. 구진농포성 하위유형은 심상성 여드름과 유사하나 면포 (여드름에 특이적임) 가 주사비에 없다. 주사비 및 여드름은 동일한 환자에서 공존할 수 있는데, 이 경우에 면포가 또한 주사비를 시사하는 구진 및 농포와 함께 존재할 수 있다. 구진농포성 주사비를 갖는 사람은 때때로 화끈거리거나 찌르는 감각을 호소한다. 또한, PPR 은 중성구 침윤 및 IL8 의 증가된 유전자 발현을 포함하는 고조된 면역 반응과 함께 피부발적 (flare) 을 동반하는 염증성 침윤물의 존재를 특징으로 한다. 이러한 하위유형은 종종 ETR (모세혈관확장증의 존재 포함) 이후에 또는 이와 동시에 관찰된다.

비류성 주사비는 피부의 비후화, 불규칙한 표면 결절성 및 팽윤을 특징으로 한다. 이러한 하위유형을 갖는 환자는 때때로 환부에서 두드러진, 확장된 소낭 뿐만 아니라 모세혈관확장증을 나타낸다. 코가 가장 흔히 영향을 받지만 ("딸기코종") 비류성 주사비는 또한 턱, 이마, 뺨 및 귀와 같은 다른 부위를 포함할 수 있다. 이러한 하위유형은 본질적으로 남성에게 영향을 주며 종종 ETR 또는 PPR 이후에 또는 이와 동시에 발생한다.

안구 주사비 (또는 안과 주사비) 는 눈꺼풀염, 결막염 및 각막염을 갖는 눈 부위에 제한된 증상을 나타낸다. 이는 물기가 많거나 충혈된 눈 (안검사이 결막 충혈), 이물감, 화끈거리거나 찌르는 느낌, 건조하거나 가려운 눈, 빛에 대한 민감성, 시력 저하, 결막 모세혈관확장증 또는 눈꺼풀 주변부 모세혈관확장증 또는 눈꺼풀 및 눈주위 부분의 홍반을 특징으로 한다. 이들은 안면 주사비의 존재 하 또는 부재 하에 발생할 수 있다. 개시는 피부 병변의 개시 전, 도중 또는 이후에 발생할 수 있다.

주사비의 발병은 복잡하며 아직 완전히 이해되지 않았다. 그의 병인은 다인성이다. 외인성 인자 (UV 광, 온도 변화, 알코올, 호르몬 또는 감정적 인자를 포함) 에 추가로, 이는 주사비 환자에서 더 높은 밀도의 데모덱스 폴리쿨로룸 (Demodex folliculorum) 진드기로 인한 것일 수 있다. 이러한 인자는 신경혈관 및/또는 면역 반응, 및 결과적으로 염증성 캐스케이드를 활성화시킨다. 간헐적 피부발적은, 이들이 지속된 혈관확장, 말초혈관 염증, 부종, 및 사이토카인 및 세포 침윤물에 대한 노출과 관련되므로, 주사비의 만성에 기여할 수 있다. 또한, 주사비를 갖는 많은 사람은 질환의 가족력을 가져, 유전적 인자의 가능한 역할을 제시한다.

주사비의 전형적인 치료는 항생제 예컨대 테트라사이클린, 에리트로마이신, 클린다마이신 뿐만 아니라 메트로니다졸 (항균제), 중증 형태에서 저용량의 이소트레티노인 또는 항-감염원 예컨대 아젤라산의 경구 또는 국소 투여를 포함한다. 그러나, 이들 치료는 주사비 특히 염증성 병변이 효율적으로 치료되게끔 하지 않으며 주사비의 구진농포성 병변을 개선시키는데 수 주가 걸린다. 더욱이, 국소적 이소트레티노인과 같은 이들 중 일부로는 여러 부작용이 보고된 바 있다.

환자의 피부에 존재하는 데모덱스 폴리쿨로룸 기생충을 표적으로 하는 이버멕틴으로의 주사비 치료가 또한 공지되어 있다 (미국 특허 번호 5,952,372). 활성 성분으로서 디클로페낙을 포함하는 조성물로의 주사비 치료가 이미 US2011281947 에 개시된 바 있다.

매우 신속한 작용 및 적은 부작용으로 주사비와 관련된 증상을 효과적으로 치료 및/또는 예방할 수 있는 현존하는 치료는 존재하지 않는다.

모든 이러한 다양한 요소를 고려하여, 선행기술에서 관찰된 부작용을 갖지 않는 주사비에 대한 보다 효과적인 치료를 만드는 것이 필요하다. 활성 성분의 더 큰 내성, 및 작용의 더 신속한 개시를 갖는 증가된 효능을 부여하는 조성물을 제조하는 것이 특히 필요하다.

발명의 개요

본 발명은 작용의 신속한 개시를 갖는 주사비의 효과적인 국소 치료를 제공한다.

출원인은 놀랍게도, 적어도 하나의 아버멕틴 계열 화합물, 및 적어도 하나의 비-스테로이드성 항염증 화합물 (NSAID) 을 포함하는 조성물이, 이 조성물 적용의 지속기간에 관계없이 더 적은 부작용으로 주사비의 더 효과적인 치료를 허용한다는 것을 입증하였다. 특히, 이러한 조성물은 시간 지속가능한 효과 및 적은 부작용으로 주사비 증상의 더 신속하고 더 큰 감소를 수득할 수 있게 한다. 보다 정확하게, 이러한 조성물은 작용의 매우 신속한 개시로 구진 및 농포와 같은 유형 II 주사비의 염증성 병변이 효과적으로 치료 및/또는 예방되게 한다.

본 발명은 따라서 약학적으로 허용가능한 담체, 적어도 하나의 아버멕틴 계열 화합물, 및 적어도 하나의 비-스테로이드성 항염증 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

바람직한 구현예에서, 아버멕틴 계열 화합물은 이버멕틴, 인버멕틴, 아버멕틴, 아바멕틴, 도라멕틴, 에프리노멕틴 및 셀라멕틴, 아버섹틴 B, AB 또는 C, 에마멕틴 B1 a, 에마멕틴 B1 b, 라티덱틴 및 그의 유도체로 이루어지는 군에서 선택된다. 바람직하게는, 아버멕틴 계열 화합물은 이버멕틴이다.

추가 바람직한 구현예에서, 비-스테로이드성 항염증 화합물은 살리실레이트, 프로피온산 유도체, 아세트산 유도체, 에놀산 유도체, 페남산 유도체, 선택적 COX-2 억제제 및 술폰아닐리드로 이루어지는 군에서 선택된다. 보다 바람직한 구현예에서, 비-스테로이드성 항염증 화합물은 아세트산 유도체 예컨대 디클로페낙, 인도메타신, 술린닥, 엘로닥, 케토롤락 및 나부메톤이다. 바람직하게는, 비-스테로이드성 항염증 화합물은 디클로페낙 및 그의 염이다.

특정 구현예에서, 아버멕틴 계열 화합물은 조성물의 총 중량에 대해 0.001 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 5 중량%, 보다 바람직하게는 1 중량% 의 농도로 존재한다.

추가 특정 구현예에서, 비-스테로이드성 항염증 화합물은 조성물의 총 중량에 대해 0.001 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 5 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 3 중량%, 특히 1 중량% 또는 3 중량% 의 농도로 존재한다.

바람직하게는, 본 발명의 조성물은 국소 적용을 위한 것이다.

바람직한 구현예에서, 조성물은 고약, 에멀션, 크림, 밀크, 연고, 함침 패드, 신데트 (syndet), 용액, 겔, 스프레이 또는 에어로졸, 폼 (foam), 현탁액, 로션 또는 스틱의 형태이다. 보다 바람직한 구현예에서, 조성물은 에멀션의 형태이다.

본 발명의 또 다른 목적은, 주사비의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 적어도 하나의 아버멕틴 계열 화합물, 및 적어도 하나의 비-스테로이드성 항염증 화합물을 포함하는 본원에서 개시된 바와 같은 조성물이다.

본 발명은 또한, 주사비의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에서 개시된 바와 같은 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 주사비를 앓고 있는 대상에서 본원에 개시된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 주사비의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.

바람직한 구현예에서, 주사비는 유형 I 홍반성 주사비, 유형 II 구진농포성 주사비 및 안구 주사비로 이루어지는 군에서 선택된다. 보다 바람직한 구현예에서, 주사비는 유형 II 구진농포성 주사비이다.

발명의 상세한 설명

출원인은, 적어도 하나의 아버멕틴 계열 화합물, 및 적어도 하나의 비-스테로이드성 항염증 화합물을 포함하는 조성물이 바람직하게는 국소 적용에 의해 주사비, 예컨대 유형 I, 유형 II 및 안구 주사비를 치료 및/또는 예방하는데 효과적이라는 것을 발견하였다. 보다 더 구체적으로 출원인은, 이버멕틴 및 디클로페낙을 포함하는 조성물이 주사비, 특히 유형 I, 유형 II 및 안구 주사비, 바람직하게는 유형 II 주사비를 국소적으로 치료 및/또는 예방하는데 효과적이라는 것을 입증하였다. 보다 더 구체적으로 출원인은 놀랍게도, 이버멕틴 및 디클로페낙을 포함하는 조성물이, 작용의 신속한 개시로 유형 II 구진농포성 주사비의 염증성 병변을 효과적으로 치료 및/또는 예방되게 한다는 것을 발견하였다.

본 발명의 실험 섹션에서 사실상 입증한 바와 같이, 1% 의 이버멕틴 및 1% 의 디클로페낙을 포함하는 조성물의 국소 적용은 BALB/c 마우스 모델에서의 아라키돈산-유도 귀 부종이 상당히 감소되게 한다. 이러한 항염증 효과는 이버멕틴 및 디클로페낙 단독으로 관찰된 효과보다 상당히 더 크다. 더욱이, 지속된 항염증 효과는 국소 적용 후 4 시간까지 관찰된다.

주사비가 일시적 및/또는 지속적 안면 중심 홍반 및 일시적 염증성 병변 예컨대 얼굴 중심에서의 구진 및/또는 농포를 특징으로 함이 공지되므로, 국소 적용을 위한 본원에 개시된 바와 같은 조성물이 주사비를 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.

보다 구체적으로, 이버멕틴 및 디클로페낙을 포함하는 조성물의 국소 적용으로 입증된 이러한 개선된 효과는 염증성 병변 예컨대 구진 및 농포의 수를 감소시킴으로써 유형 II 구진농포성 주사비를 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.

본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체, 적어도 하나의 아버멕틴 계열 화합물, 및 적어도 하나의 비-스테로이드성 항염증 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

한 구현예에 따르면, 아버멕틴 계열 화합물은 유리하게는 이버멕틴, 인버멕틴, 아버멕틴, 아바멕틴, 도라멕틴, 에프리노멕틴 및 셀라멕틴, 아버섹틴 B, AB 또는 C, 에마멕틴 B1 a, 에마멕틴 B1 b, 라티덱틴 및 그의 유도체에서 선택된다. 본 발명에 따른 아버멕틴 유도체는, 분자의 반응성 중심을 이용하여 일반적으로 수득된, 아버멕틴 유도체화에 의해 생성된 화합물을 나타내는데, 이들 기가 아버멕틴 화합물의 구충 활성 뿐만 아니라 안정성 프로파일에 전적으로 책임이 있기 때문이다.

보다 바람직한 구현예에서, 아버멕틴 계열 화합물은 이버멕틴 및 그의 광학 이성질체이다.

한 구현예에 따르면, 비-스테로이드성 항염증 화합물은 살리실레이트, 프로피온산 유도체, 아세트산 유도체, 에놀산 유도체, 페남산 유도체, 선택적 COX-2 억제제 및 술폰아닐리드로 이루어지는 군에서 선택된다. 바람직한 구현예에서, 비-스테로이드성 항염증 화합물은 바람직하게는 아세트산 유도체의 군에서 선태되고, 바람직하게는 디클로페낙 및 그의 염이다.

바람직한 구현예에서, 아버멕틴 계열 화합물은 이버멕틴이고 비-스테로이드성 항염증 화합물은 디클로페낙이다.

보다 바람직한 구현예에서, 본원에서 개시된 바와 같은 화합물은 적어도 하나의 아버멕틴 계열 화합물, 바람직하게는 이버멕틴, 및 적어도 하나의 항염증 화합물, 바람직하게는 디클로페낙 및 그의 염을 유일한 활성 성분으로서 포함한다. 이 구현예에 따르면, 조성물은 추가의 활성 성분은 포함하지 않는다.

본 발명은 또한, 주사비의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 담체, 적어도 하나의 아버멕틴 계열 화합물, 및 적어도 하나의 비-스테로이드성 항염증 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

특히, 본 발명의 조성물은 조성물의 총 중량에 대해 0.001 내지 10 중량% 의 아버멕틴 계열 화합물, 보다 바람직하게는 0.01 내지 5 중량% 의 아버멕틴 계열 화합물, 특히 0.75 중량%, 1 중량%, 1.5 중량% 또는 2 중량% 의 아버멕틴 계열 화합물을 포함한다. 바람직하게는 조성물은 조성물의 총 중량에 대해 1 중량% 의 아버멕틴 계열 화합물을 포함한다. 특히, 본 발명의 조성물은 조성물의 총 중량에 대해 0.001 내지 10 중량% 의 비-스테로이드성 항염증 화합물, 조성물의 총 중량에 대해 0.001 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 3 중량%, 보다 바람직하게는 1 중량% 또는 3 중량% 의 비-스테로이드성 항염증 화합물을 포함한다.

주사비 치료를 위한 아버멕틴 계열 화합물 및 비-스테로이드성 항염증 화합물의 농도 선택은 질환의 유형 및 중증도, 및 환부의 위치에 따라 이루어질 수 있다. 당업자는 이들 상이한 매개변수를 결정할 수 있을 것이다.

본 발명은 또한, 그를 필요로 하는 대상에서 적어도 하나의 아버멕틴 계열 화합물, 및 적어도 하나의 비-스테로이드성 항염증 화합물 (NSAID) 을 포함하는 조성물의 국소 투여를 포함하는, 주사비의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.

바람직하게는, 아버멕틴 계열 화합물은 이버멕틴, 아버멕틴, 아바멕틴, 도라멕틴, 에프리노멕틴 및 셀라멕틴, 아버섹틴 B, AB 또는 C, 에마멕틴 B1a, 에마멕틴 B1b, 라티덱틴 및 그의 유도체로 이루어지는 군에서 선택된다. 보다 바람직하게는, 아버멕틴 계열 화합물은 이버멕틴이다.

이버멕틴은 아버멕틴 부류에 속하는 2 종의 화합물, 5-O-데메틸-22,23-디히드로아버멕틴 A1a 및 5-O-데메틸-22,23-디히드로아버멕틴 A1b 의 혼합물이다. 이들은 22,23-디히드로아버멕틴 B1a 및 22,23-디히드로아버멕틴 B1b 로도 공지된다. 이버멕틴은 적어도 80% 의 22,23-디히드로아버멕틴 B1a 및 20% 미만의 22,23-디히드로아버멕틴 B1b 를 함유한다. 이러한 활성제는 아버멕틴 부류의 일부, 박테리아 스트렙토마이세스 아버미틸리스 (Streptomyces avermitilis) 에 의해 생산된 마크로시클릭 락톤의 군이다.

1980 년대 중반에, 이버멕틴은 수의적 용도를 위한 넓은 스펙트럼의 항기생충 의약품으로서 제시되었다 (Campbell et al.: Science, 1983, 221, 823-828).

이버멕틴은 가장 흔한 회충 (촌충 제외, 대부분 진드기 및 일부 이) 에 대해 효과적이다. 특히, 이는 무척추동물 신경 세포 및 근육 세포에 존재하는 글루타메이트 의존적 클로라이드 채널에 대한 상당한 친화성을 나타낸다. 이들 채널에 대한 그의 결합은 클로라이드 이온에 대한 막 투과성의 증가를 촉진시켜, 신경 또는 근육 세포의 과분극을 초래한다. 특정 기생충의 사멸을 일으킬 수 있는 신경근육 마비가 그로부터 유래된다. 이버멕틴은 또한, 신경매개인자 GABA (감마아미노부티르산) 를 포함하는 것들과 같은 다른 리간드 의존적 클로라이드 채널과 상호작용한다.

이버멕틴은 보다 특히, 회선사상충에 의해 야기된 사상충증, 위장 간충증 (strongyloidiasis) (분선충증 (anguillulosis)) (제품 Stromectol®), 및 인간 옴의 치료용으로 인간에서 사용된 구충제로서 개시된다 (Meinking et al., N. Engl. J. Med., 1995, 333, 26-30). Manetta 와 Watkins (WO 2004/093886) 는, 주사비 및 다른 피부과적 장애 치료용 국소 약학 조성물을 제조하기 위한 이버멕틴의 용도를 제안하였다.

특히, 본 발명의 조성물은 조성물의 총 중량에 대해 0.001 내지 10 중량% 의 아버멕틴 계열 화합물, 보다 바람직하게는 0.01 내지 5 중량% 의 아버멕틴 계열 화합물, 특히 0.75 중량%, 1 중량%, 1.5 중량% 또는 2 중량% 의 아버멕틴 계열 화합물을 포함한다. 바람직하게는 조성물은 조성물의 총 중량에 대해 1 중량% 의 아버멕틴 계열 화합물을 포함한다.

특정 구현예에 따르면, 본 발명에 유용한 아버멕틴 계열 화합물을 포함하는 조성물은 특허 US 7,550,440 B2 에 기재된 에멀션이다. 보다 구체적으로, 유용한 아버멕틴 조성물은 하기를 포함하는 에멀션이다: 디메티콘, 시클로메티콘, 이소프로필 팔미테이트 및/또는 이소프로필 미리스테이트를 포함하는 오일상 (상기 오일상은 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 팔미토스테아르산, 스테아르산 및 자가-에멀션화가능 왁스로 이루어지는 군에서 선택되는 지방 물질을 추가로 포함함); 글리세릴/PEG100 스테아레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 팔미테이트, 스테아레쓰-20, 스테아레쓰-2, 스테아레쓰-21 및 세테아레쓰-20 으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 계면활성제-에멀션화제; 아버멕틴 화합물 및 특히 이버멕틴; 프로필렌 글리콜, 올레일 알코올, 페녹시에탄올 및 글리세릴 트리아세테이트로 이루어지는 군에서 선택되는 용매 및/또는 전침투제 (propenetrating agent) 의 혼합물; 아크릴레이트 C10-C30 알킬 아크릴레이트 가교중합체 겔화제, 및 물.

특정 구현예에서 바람직한 아버멕틴 조성물은 1% 의 이버멕틴을 포함하며, 보다 구체적으로 이는 Soolantra® 이다.

본 발명에 따르면 "비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)" 은 진통 및 해열 효과를 가지며 더 높은 용량에서는 항염증 효과를 갖는 약물 군을 나타낸다. 이들은 통상, 통증 및 염증이 존재하는 급성 또는 만성 병태의 치료용으로 표시된다. NSAID 는　시클로옥시게나제-1 (COX-1) 및 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 둘 모두의 활성을 억제하며, 그로써　프로스타글란딘　및　트롬복산의 합성을 억제한다. COX-2 를 억제하는 것이 항염증, 진통 및 해열 효과를 이끌어내는 것으로 여겨진다. 바람직하게는, 비-스테로이드성 항염증 화합물은 살리실레이트, 프로피온산 유도체, 아세트산 유도체, 에놀산 유도체, 페남산 유도체, 선택적 COX-2 억제제 및 술폰아닐리드로 이루어지는 군 중에서 선택될 수 있다.

예를 들어 살리실레이트는 아스피린, 디플루니살 및 살살레이트로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다. 프로피온산 유도체는 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 플루르바이프로펜, 록소프로펜 및 옥사프로진으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다. 아세트산 유도체는 디클로페낙, 인도메타신, 술린닥, 엘로돌락, 케토롤락 및 나부메톤으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다. 에놀산 (옥시캄) 유도체는 피록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄 및 이속시캄으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다. 페남산 유도체 (페나메이트) 는 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산 및 톨페남산으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다. 선택적 COX-2 억제제 (Coxibs) 는 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 루미라콕시브, 에토리콕시브 및 피로콕시브로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다. 술폰아닐리드는 니메술리드일 수 있다.

바람직한 구현예에서, 비-스테로이드성 항염증 화합물은 아세트산 유도체의 군 중에서 선택된다. 보다 바람직하게는, 바람직한 비-스테로이드성 항염증 화합물은 디클로페낙 및 그의 염이다.

2-(2-(2,6-디클로로페닐아미노)페닐)아세트산으로도 지칭되는 디클로페낙은 몇몇 상이한 국소 제형, 예컨대 1% 디클로페낙 나트륨 겔 (Voltaren® 겔), 디클로페낙 디에틸아민 겔 1.16% (Voltarol, Emulgel®), 3% 디클로페낙 나트륨 겔 (Solaraze®), 디클로페낙 스프레이 4% 겔 (MIKA　Pharma GmbH), 2% 디클로페낙 DMSO 로션 (PENNSAID®) 및 디클로페낙 에폴아민 (디클로페낙 히드록시에틸-피롤리딘) 패치 (Flector® 패치) 로 이용가능하다. 모든 상기 언급된 국소 조성물이 본 발명에 적합하다.

약학적으로 허용가능한 담체 중 적어도 하나의 비-스테로이드성 항염증 화합물을 포함하는 바람직한 약학 조성물은, 3% 디클로페낙 나트륨 겔인 Solaraze® 조성물이다.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 조성물의 총 중량에 대해 0.001 내지 10 중량% 의 비-스테로이드성 항염증 화합물, 바람직하게는 조성물의 총 중량에 대해 0.001 내지 5 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 3 중량%, 보다 더 바람직하게는 1 중량% 또는 3 중량% 의 비-스테로이드성 항염증 화합물을 포함한다.

본원에서 개시된 바와 같은 조성물은 특히 피부에 대한 국소 적용 및/또는 눈에 대한 안구 적용을 위한 것으로 의도된다.

본 발명에 따르면, 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 중 제형화된다. 담체는 제형의 다른 구성성분과 양립가능하고 그의 수령자에게 유해하지 않다는 면에서 "허용가능한" 것이어야 한다. 특히 본 발명의 문맥에서, 담체는 인간 피부와 양립가능하다.

조성물은 유리하게는 국소 적용에 의해 투여되며, 따라서 피부에 대한 국소 적용에 적합한 형태이다. 예를 들어, 이는 임의로는 겔화된, 유성 용액, 임의로는 로션 유형의 2-상 분산물, 수성상 중 지방상의 분산에 의해 수득된 에멀션 (O/W) 또는 그 반대에 의해 수득된 에멀션 (W/O) 또는 삼중 에멀션 (W/O/W 또는 O/W/O), 또는 이온성 및/또는 비-이온성 유형의 소포성 분산물의 형태일 수 있다. 이러한 국소 조성물은 무수 형태, 수성 형태 또는 에멀션의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적 방법에 따라 제조된다. 바람직하게는, 수성상 중 지방상의 분산에 의해 수득된 에멀션 (O/W) 의 형태인 조성물이 사용된다.

바람직하게는, 본 출원에서 정의된 바와 같은 조성물은 피부과적 조성물이다.

이러한 조성물은 거의 유체일 수 있으며 고약, 에멀션, 크림, 밀크, 연고, 함침 패드, 신데트, 용액, 겔, 스프레이 또는 에어로졸, 폼, 현탁액, 로션 또는 스틱의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용된 조성물은 에멀션, 크림, 로션 유형, 겔 또는 용액의 형태이며, 보다 바람직하게는 에멀션의 형태이다.

본 발명에 따른 조성물이 추가적 활성 성분 또는 첨가제를 더 포함할 수 있다는 것이 또한 고려된다. 추가적 활성 성분은 바람직하게는 항생제, 항균제, 항바이러스제, 항기생충제, 항진균제, 마취제, 진통제, 항알레르기제, 레티노이드, 자유 라디칼 스캐빈저, 항소양제, 각질용해제, 항지루제, 항히스타민제, 술피드, 면역억제제 생성물 및 항증식제, 코르티코스테로이드, 정맥내 면역글로불린, 항-혈관신생제, 항염증제 및/또는 이의 혼합물 중에서 선택된다. 첨가제는 바람직하게는 금속이온봉쇄제, 킬레이트제, 산화방지제, 선스크린, 보존제, 충전제, 전해질, 습윤제, 염료, 종래의 산 또는 염기, 유기물 또는 무기물, 향료, 에센셜 오일, 미용 활성제, 보습제, 비타민, 필수 지방산, 스핑고지질, 셀프-태닝 (self-tanning) 화합물, 피부의 수딩 및 보호제, 침투제, 에멀션화제, 겔화제 및 이의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료" 또는 "치료하는" 은 본 발명의 맥락에서 질환 또는 장애, 바람직하게는 주사비, 또는 그로부터 식별될 수 있는 적어도 하나의 증상의 개선, 예방을 나타낸다. "치료" 또는 "치료하는" 은 또한 대상에서 반드시 식별가능하지는 않은, 질환 또는 장애, 바람직하게는 주사비와 관련된 적어도 하나의 측정가능한 물리적 매개변수의 개선, 예방을 의미한다. "치료" 또는 "치료하는" 은 또한 질환 또는 장애, 바람직하게는 주사비의 진행을 억제하거나 둔화시키는 것, 물리적으로, 예를 들어 식별할 수 있는 증상의 안정화, 생리적으로, 예를 들어 물리적 매개변수의 안정화, 또는 둘 모두를 나타낸다. "치료" 또는 "치료하는" 은 또한 질환 또는 장애, 바람직하게는 주사비의 개시를 지연시키는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 관심 화합물을 포함하는 조성물은 예방적 조치로서 투여된다. 이러한 문맥에서, "예방" 또는 "예방하는" 은 명시된 질환 또는 장애, 바람직하게는 주사비를 얻을 위험성의 감소를 나타낸다.

본 발명의 맥락에서, 용어 "약학 조성물" 은 바람직하게는, 국소적으로 적용될 수 있는 피부과적 조성물을 나타낸다. "국소 적용" 은 피부, 점막 및/또는 안구 부위를 나타낸다.

본 발명은 임의의 포유동물, 특히 인간, 남성 또는 여성에 관한 것이다.

바람직한 구현예에서, 주사비는 유형 I 홍반성 주사비, 유형 II 구진농포성 주사비, 안구 주사비, 바람직하게는 유형 II 구진농포성 주사비를 포함하는 군 중에서 선택된다.

한 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에서 개시된 바와 같은 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 주사비의 치료 및/또는 예방 방법을 나타낸다. 특정 구현예에서, 조성물은 단일 투여로 투여되거나 대안적으로는 여러 적용을 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 적어도 주 1 회 투여될 수 있다. 추가적 특정 구현예에서, 조성물은 주어진 치료를 위해 대략 주 당 1 회 내지 대략 1 일 1 회 또는 2 회 투여될 수 있다.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 1 일 1 회 투여된다.

당업자는 투여 빈도, 각각의 활성 성분에 대한 투약량 및 조성물 형태와 같은 치료 및/또는 예방 매개변수를 정의할 수 있을 것이다.

하기 실시예로 본 발명의 추가적 양태 및 이점을 설명하며 이는 사실상 제한하는 것이 아니다.

실시예

실시예 1: Balb/c 마우스에 대한 아라키돈산-유도 마우스 귀 부종 시험에서의 단일 국소 적용 후 이버멕틴 및 디클로페낙의 항염증 활성 평가

1) 재료 및 방법

아라키돈산을 4% 에서 THF/메탄올 혼합물에 용해한다.

시험된 화합물을 최종 농도에서 아라키돈산 용액에 용해하였다.

20 ㎕ 의 시험된 화합물을 아라키돈산 용액에 용해하고 우측 귀의 안쪽에 적용한다.

귀 두께를 T = 0 시간, T + 1 시간, T + 2 시간, T + 4 시간에서 측정한다.

THF/메탄올을 비히클 대조군으로서 사용한다.

인도메타신 5% 를 양성 대조군으로서 사용하고, THF/메탄올 중 4% 에서의 아라키돈산을 염증의 유도원으로서 사용한다.

2) 결과

1 시간 후 귀 두께 측정은, 5% 에서의 인도메타신으로의 양성 대조군이 아라키돈산에 의해 초래된 귀 부종을 95% 억제한다는 것을 입증하였다. 이버멕틴 1% 단독은 귀 부종을 56% 감소시킨다. 디클로페낙 1% 단독은 귀 부종을 68% 감소시킨다. 이버멕틴 1% 와 디클로페낙 1% 의 조합은 아라키돈산에 의해 초래된 귀 부종을 96.8% 억제한다.

2 시간 후 귀 두께 측정은, 5% 에서의 인도메타신으로의 양성 대조군이 아라키돈산에 의해 초래된 귀 부종을 94% 억제한다는 것을 입증하였다. 이버멕틴 1% 단독은 귀 부종을 47% 감소시킨다. 디클로페낙 1% 단독은 귀 부종을 75% 감소시킨다. 이버멕틴 1% 와 디클로페낙 1% 의 조합은 아라키돈산에 의해 초래된 귀 부종을 100% 억제한다.

4 시간 후 귀 두께 측정은, 5% 에서의 인도메타신으로의 양성 대조군이 아라키돈산에 의해 초래된 귀 부종을 92.5% 억제한다는 것을 입증하였다. 이버멕틴 1% 단독은 귀 부종을 54% 감소시킨다. 디클로페낙 1% 단독은 귀 부종을 78% 감소시킨다. 이버멕틴 1% 와 디클로페낙 1% 의 조합은 아라키돈산에 의해 초래된 귀 부종을 98.5% 억제한다.

이들 결과는, 이버멕틴 1% 및 디클로페낙 1% 를 포함하는 국소 적용된 조성물이 이버멕틴 1% 단독 및 디클로페낙 1% 단독과 비교하여 귀 부종의 상당히 더 큰 억제를 유도할 수 있다는 것을 분명히 입증하였다. 이버멕틴 1% 및 디클로페낙 1% 를 포함하는 조성물에 의해 유도된 귀 부종의 이러한 상당한 억제는 적어도 국소 처리 후 4 시간까지 지속된다. 이들 결과는, 아라키돈산-유도 귀 부종에 대한, 이버멕틴 1% 및 디클로페낙 1% 의 조합을 포함하는 조성물의 항염증 효과의 상당히 높은 효능을 입증한다.

표 1: 귀 부종 두께의 평균 측정을 나타냄. 비-처리군 (대조군) 으로 수득된 귀 두께 평균 측정을, 4% 아라키돈산, 1% 이버멕틴, 1% 디클로페낙 및 1% 이버멕틴과 1% 디클로페낙의 조합으로 처리 후 수득된 귀 두께 평균 측정과 비교한다.

Claims (14)

1. 약학적으로 허용가능한 담체, 적어도 하나의 아버멕틴 계열 화합물, 및 적어도 하나의 비-스테로이드성 항염증 화합물을 포함하는 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 아버멕틴 계열 화합물이 이버멕틴, 인버멕틴, 아버멕틴, 아바멕틴, 도라멕틴, 에프리노멕틴 및 셀라멕틴, 아버섹틴 B, AB 또는 C, 에마멕틴 B1 a, 에마멕틴 B1 b, 라티덱틴 및 그의 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 조성물.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아버멕틴 계열 화합물이 이버멕틴인 조성물.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 비-스테로이드성 항염증 화합물이 살리실레이트, 프로피온산 유도체, 아세트산 유도체, 에놀산 유도체, 페남산 유도체, 선택적 COX-2 억제제 및 술폰아닐리드로 이루어지는 군에서 선택되는 조성물.
5. 제 4 항에 있어서, 비-스테로이드성 항염증 화합물이 아세트산 유도체 예컨대 디클로페낙 및 디클로페낙의 염, 인도메타신, 술린닥, 엘로돌락, 케토롤락 및 나부메톤인 조성물.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 비-스테로이드성 항염증 화합물이 디클로페낙 및 그의 염인 조성물.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 아버멕틴 계열 화합물이 조성물의 총 중량에 대해 0.001 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 5 중량%, 보다 바람직하게는 1 중량% 의 농도로 존재하는 조성물.
8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 비-스테로이드성 항염증 화합물이 조성물의 총 중량에 대해 0.001 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 5 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 3 중량%, 특히 1 중량% 또는 3 중량% 의 농도로 존재하는 조성물.
9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 적용을 위한 것인 조성물.
10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 고약, 에멀션, 크림, 밀크, 연고, 함침 패드, 신데트 (syndet), 용액, 겔, 스프레이 또는 에어로졸, 폼 (foam), 현탁액, 로션 또는 스틱의 형태인 조성물.
11. 제 10 항에 있어서, 에멀션의 형태인 조성물.
12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 주사비 (rosacea) 의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 조성물.
13. 제 12 항에 있어서, 주사비가 유형 I 홍반성 주사비, 유형 II 구진농포성 주사비 및 안구 주사비로 이루어지는 군에서 선택되는 조성물.
14. 제 13 항에 있어서, 주사비가 유형 II 구진농포성 주사비인 조성물.