JP3831445B2

JP3831445B2 - 新規な三環式誘導体、それらの製造法、光学活性又はラセミ形のコルヒチン及びチオコルヒチン並びにそれらの類似体又は誘導体の製造への使用並びに中間体

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Publication number: JP3831445B2
Application number: JP06893096A
Authority: JP
Inventors: フランシス・ブリオン; ベルナデット・シャペール; クリスティアン・ディオレ; クリスティアン・マリー; アラン・マジュリ; ミシェル・ミダンドール; ディディエ・プロニーヌ; エドモン・トロマノフ
Original assignee: アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1995-03-03
Filing date: 1996-03-01
Publication date: 2006-10-11
Anticipated expiration: 2016-03-01
Also published as: CN1067044C; EP0729933A1; AU4585096A; EA000093B1; CN1143622A; EP0729933B1; US5959146A; CA2170806C; KR960034153A; HUP9600517A2; DE69606337D1; US6268520B1; KR100415038B1; ES2141445T3; PT729933E; FR2731217B1; EA199600007A3; DE69606337T2; EA199600007A2; US5705704A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、コルヒチン及びそれらの関連誘導体の製造に有用な新規な三環式誘導体並びにそれらの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
コルヒオチンは、イヌサフランをエタノール抽出することによって得られるアルカロイドの一種である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の主題は、新規な三環式誘導体、それらの製造法、光学活性又はラセミ形のコルヒチン及びチオコルヒチン並びにそれらの類似体又は誘導体の製造への使用並びに中間体に関する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
発明の概要
従って、本発明の主題は、次式（Ｉ）
【化７２】

〔ここで、
（ａ）Ｒ₁ 及びＲ₂ は両方ともアルキル基を表わし且つＲ₃ は水素原子又はＡ−ＳＯ₂ −基を表わし、或いは
（ｂ）Ｒ₂ 及びＲ₃ は両方とも水素原子又は両方ともアルキル基を表わし且つＲ₁ はＡ−ＳＯ₂ −基を表わし、或いは
（ｃ）Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ の三つ全部は水素原子を表わすか又は三つ全部はアルキル基を表わし、或いは
（ｄ）Ｒ₁ はＡ−ＳＯ₂ −基又は水素原子を表わし、Ｒ₂ 及びＲ₃ はそれらが結合している酸素原子と一緒になって式−Ｏ−Ｘ−Ｏ−｛ここで、Ｘは式−Ｂ（ＯＲ₄ ）−（ここで、Ｒ₄ は水素原子又はアルキル基を表わす）の基、−Ｃ（Ｏ）−基、又は式−ＣＲ₅ Ｒ₆ −（ここで、Ｒ₅ 及びＲ₆ は水素原子、アルキル若しくはフェニル基（アルキル、ヒドロキシ及びアルキルオキシ基から選択される１〜３個の基によって置換されていてもよい）を表わすか又はＲ₅ 及びＲ₆ はそれらが結合している炭素原子と一緒になって５若しくは６員の炭素環式基を表わす）の基を表わす｝の基を形成するか、或いは
（ｅ）Ｒ₃ はＡ−ＳＯ₂ −基を表わし且つＲ₁ 及びＲ₂ はそれらが結合している酸素原子と一生になって上記のような−Ｏ−Ｘ−Ｏ−基を形成するか、或いは（ｆ）Ｒ₁ は水素原子を表わし且つＲ₂ 及びＲ₃ は両方ともアルキル基を表わすか又はそれらが結合している酸素原子と一緒になって上記のような−Ｏ−Ｘ−Ｏ−基を形成し、
Ａはアルキル基、非置換の若しくは１〜３個のアルキル基により置換されたフェニル基又は非置換の若しくは１〜５個のアルキル基により置換されたナフチル基を表わし、
前記のアルキル又はアルキルオキシ基は１〜６個の炭素原子を含有し、直鎖状又は分岐鎖状であってよい〕
の化合物にある。
【０００５】
発明の具体的な説明
前記の式（Ｉ）において並びに以下の説明において、「アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状の基、即ちメチル、エチル、直鎖状又は分岐鎖状のプロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル基を意味する。Ｒ₁ 及び（又は）Ｒ₂ 及び（又は）Ｒ₃ がアルキル基を表わすときは、それらは同一であっても異なっていてもよい。同じことがＲ₅ 及びＲ₆ について言える。
「アルキルオキシ」とは、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状の基、即ち、前記のアルキル基から誘導される基を意味する。
【０００６】
特に、本発明の主題は、
・Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ の三つ全部が水素原子を表わすか又は三つ全部がアルキル基を表わすことを特徴とする式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ の三つ全部がメチル基を表わすか又は三つ全部が水素原子を表わすことを特徴とする化合物；
・Ｒ₁ が前記のようなＡ−ＳＯ₂ −基を表わし且つＲ₂ 及びＲ₃ が両方ともアルキル基を表わすか又は両方とも水素原子を表わすことを特徴とする式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ₁ がトシル基を表わし且つＲ₂ 及びＲ₃ が両方ともメチル基を表わすか又は両方とも水素原子を表わすことを特徴とする化合物；
・Ｒ₃ が前記のようなＡ−ＳＯ₂ −基を表わし且つＲ₁ 及びＲ₂ が両方ともアルキル基を表わすことを特徴とする式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ₃ がトシル基を表わし且つＲ₁ 及びＲ₂ が両方ともメチル基を表わすことを特徴とする化合物；
・Ｒ₁ 及びＲ₂ が両方ともアルキル基を表わしかつＲ₃ が水素原子を表わすことを特徴とする式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ₁ 及びＲ₂ が両方ともメチル基を表わすことを特徴とする化合物；
・Ｒ₁ が水素原子を表わし且つＲ₂ 及びＲ₃ が両方ともメチル基を表わすことを特徴とする式（Ｉ）の化合物にある。
【０００７】
また、本発明の主題は、前記の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、これは
（ｉ）次式（ａ）
【化７３】

（ここで、Ｒ'₁、Ｒ'₂及びＲ'₃はそれぞれ前記のようなＲ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ 基と同じ意味（ただし、水素原子は除く。また、Ｒ'₃についていえばＡ−ＳＯ₂ −基を除く）を有する）
の化合物にハロゲン化剤を作用させて相当するハロゲン化アシルを得、
（ii）この化合物に次式（ｂ）
【化７４】

（ここで、Ｒａ及びＲｂは同一であっても異なっていてもよく、アルキル基を表わすか又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５若しくは６員の複素環（これはＯ及びＮから選択される別の複素原子を含有していてもよい）を表わす）
の反応剤を作用させて次式（ｃ）
【化７５】

の化合物を得、
（iii)この化合物にハロゲン化剤を作用させて次式（ｄ）
【化７６】

（ここで、Ｈａｌ₁ はハロゲン原子を表わす）
の化合物を得、
（iv）この化合物にルイス酸を作用させて次式（ｅ）
【化７７】

の化合物｛この化合物は、Ｒ₃ がＡ−ＳＯ₃ −基を表わす前記のような式（Ｉ）（ａ）の化合物に、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ の三つ全部がアルキル基を表わす前記のような式（Ｉ）（ｃ）の化合物に並びに前記のような式（Ｉ）（ｅ）の化合物に相当する｝を得、場合によっては
（ｖ）式（ｅ）の化合物に、Ｒ'₁がＡ−ＳＯ₂ −基を表わし且つＲ'₂及びＲ'₃が−Ｘ−基を表わさない場合には、加水分解剤を作用させて次式（ｆ）
【化７８】

（ここで、Ｒ"₂及びＲ"₃は両方ともアルキル基を表わす）
の化合物｛この化合物は、Ｒ₃ が水素原子を表わす前記のような式（Ｉ）（ａ）の化合物に相当する｝を得、
（vi）場合によっては、この化合物にアルキル化剤を作用させて次式（ｇ）
【化７９】

の化合物｛この化合物は、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ がアルキル基を表わす前記のような式（Ｉ）（ｃ）の化合物に相当する｝を得、
（vii)場合によっては、この化合物を全てのアルキルオキシ基の加水分解反応に付して次式（ｈ）
【化８０】

の化合物｛この化合物は、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ が水素原子を表わす前記のような式（Ｉ）（ｃ）の化合物に相当する｝を得、或いは
（viii）Ｒ'₁、Ｒ'₂及びＲ'₃の三つ全部がアルキル基を表わす式（ｅ）の化合物を全てのアルキルオキシ基の加水分解反応に付して前記の式（ｈ）の化合物を得、
（ix）場合によっては、この化合物を次式：Ｂ（ＯＲ₄ ）₃ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ₅ Ｒ₆ 、Ｃ（Ｏ）Ｙ₂ 及びＣＲ₅ Ｒ₆ （Ｙ）₂ ｛ここで、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 及びＲ₆ は前記の通りであり、Ｙはハロゲン原子又は式Ａｒ−Ｏ−（ここで、Ａｒはアルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びニトロ基から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニル基を表わす）の基を表わす｝の化合物から選択されるジオール保護剤により又は式Ｐ（Ｈａｌ）₅ （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の反応剤の存在下に式ＣＨ₂ （Ｙ）₂ （ここで、Ｙは前記の通りである）の反応剤により処理し、次いで加水分解して次式（ｉ）
【化８１】

の化合物｛この化合物は、Ｒ₁ が水素原子を表わす前記のような式（Ｉ）（ｄ）の化合物に相当する｝を得、この化合物を式Ａ−ＳＯ₂ Ｙ（ここで、Ａは前記のような通りであり、Ｙは前記の通りである）の反応剤で処理して次式（ｊ）
【化８２】

の化合物｛この化合物は、Ｒ₁ がＡ−ＳＯ₂ −基を表わす前記のような式（Ｉ）（ｄ）の化合物に相当する｝を得、
（ｘ）場合によっては、この化合物にジオールの脱保護剤を作用させて次式（ｋ）
【化８３】

の化合物｛この化合物は、Ｒ₂ 及びＲ₃ が水素原子を表わす前記のような式（Ｉ）（ｂ）の化合物に相当する｝を得、
（xi）場合によっては、この化合物にアルキル化剤を作用させて次式（ｌ）
【化８４】

の化合物｛この化合物は、Ｒ₂ 及びＲ₃ がアルキル基を表わす前記のような式（Ｉ）（ｂ）の化合物に相当する｝を得、或いは
（xii)場合によっては、式（ｊ）又は式（ｌ）の化合物にＡ−ＳＯ₂ −Ｏ基の加水分解剤を作用させて次式（ｉ）
【化８５】

又は次式（ｌ')
【化８６】

の化合物｛それぞれ前記のような式（Ｉ）（ｆ）の化合物に相当する｝を得ることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法にある。
【０００８】
【発明の実施の形態】
式（ａ）の化合物に反応させるハロゲン化剤は、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、又はハロゲン化アシルを調製するために当業者に知られた任意のその他の反応剤である。
式（ｂ）の反応剤は、シクロペンタノンと第二アミン、例えばジエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン又は好ましくはモルホリンとから製造される。操作は、酸触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下に行われる。
酸ハロゲン化物に対する式（ｂ）のエナミンの作用は、好ましくはトリエチルアミン又はピリジンのような第三アミンの存在下に行われる。
式（ｃ）の化合物に反応させるハロゲン化剤は、例えば塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐又は好ましくは塩化オキサリルであってよい。
【０００９】
式（ｄ）の化合物の環化のために使用されるルイス酸は、例えば塩化アルミニウム、四塩化チタン、又は好ましくは塩化第二鉄若しくは四塩化錫である。反応は、前記の場合と同じように、例えば、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロルエタンのようなハロゲン化溶媒の存在下に行うことができる。
式（ｆ）（ｉ）又は（ｌ')の化合物を導く加水分解は、水性アルコールの存在下に苛性ソーダ、苛性カリ又は炭酸ナトリウム若しくはカリウムの作用によって行うことができる。
式（ｈ）の化合物を導く加水分解は、三臭化硼素、塩化アルミニウム、塩酸のような脱アルキル剤又はチオフェノールのようなメルカプタンの作用によって行うことができる。
【００１０】
式（ｆ）及び（ｋ）の化合物に反応させるアルキル化剤は、フェノールのアルキル化のために当業者に知られた任意の標準的な反応剤であってよい。例えば、沃化メチル若しくはエチルのようなハロゲン化アルキル、硫酸メチル若しくはエチルのような硫酸アルキル、或いはまたジアゾメタンが挙げられる。場合によっては、操作は、例えばハロゲン化溶媒のような有機溶媒中で水酸化アルカリ又は炭酸アルカリのような塩基の存在下に、場合によっては、相転移剤、例えば臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのような第四アンモニウム化合物の存在下に行うことができる。
【００１１】
式（ｈ）の化合物に反応させるジオール保護剤は、硼酸、硼酸トリアルキル、例えば硼酸トリメチル若しくはトリエチル又は硼砂のような硼素誘導体であってよい。
また、それは、ホルマリン又はケトン、例えばアセトン若しくはメチルエチルケトンであってよい。その場合に、操作は無水の強酸媒体中で行われる。また、保護剤は、例えば、トリエチルアミン又はピリジンの存在下に無水アルカリ媒体中で使用されるホスゲンであってよい。また、それは次式
【化８７】

のタイプのものであってよく、その場合には操作は無水の強酸媒体中で、例えばスルホン酸の存在下に行われる。また、それは次式
【化８８】

のタイプのものであってよく、その場合には操作は無水の塩基性媒体中で、例えば第三アミンの存在下に行われる。
【００１２】
式（ｉ）の化合物に反応させる式Ａ−ＳＯ₂ Ｙの反応剤は、特に、式ＡＳＯ₃ Ｈ（ここで、Ａは例えばメチル若しくはエチルのようなアルキル基、１〜３個のアルキルにより置換されていてもよいフェニル基、例えばトリル、キシリル若しくは２，４，６−トリイソプロピルフェニル、或いはまたナフチルを表わす）である。
【００１３】
ジオールの脱保護は、酸加水分解剤、例えば塩酸、硫酸若しくはＡＰＴＳのような強酸によって、或いは酸化剤、例えば、硼素誘導体による保護の場合の過酸化水素によって行われる。アセトニド又は炭酸エステルによる保護の場合には、脱保護は、水性強酸媒体中で、例えば硫酸、塩酸又はＡＰＴＳによって行われる。
【００１４】
また、本発明の主題は、前記の式（Ｉ）の化合物を次式（II）
【化８９】

〔ここで、Ｒ"'₁ 、Ｒ"'₂ 及びＲ"'₃ は前記のようなＲ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ 基と同じ意味（ただし、水素は除く。また、Ｒ₂ −Ｒ₃ についていえば−ＣＲ₅ Ｒ₆ −以外のＸ基を、さらにＲ₁ −Ｒ₂ についていえば−ＣＲ₅ Ｒ₆ −以外のＸ基を除く）を有し、Ｒ₁₁はアルキル基を表わし、波線は、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁基がα若しくはβ位置にあること又は化合物がα異性体とβ異性体との混合物の形態にあることを示し、Ｋはアルキル基、ベンジル基（フェニル基上に１〜３個のアルキル基が置換していてもよい）又は−ＳＯ₂ −Ａ' 基（ここで、Ａ' は前記のＡの基から独立して選択される）を表わす〕
の化合物の合成に使用するにあたり、
（ｉ）Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ 基が水素原子を表わさない前記のような式（Ｉ）の化合物にラセミ又は光学活性形の次式（ｍ）
【化９０】

（ここで、Ｒｃ及びＲｄは同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はヒドロキシ基を表わし、ｎは０又は１の数を表わす）
の反応剤を作用させ、次いでそのようにして得られたイミノ中間体を還元剤により処理して次式（ｎ）
【化９１】

（ここで、Ｒｃ及びＲｄは前記の意味を有し、ＮＨを環に連結する波線は、式（ｍ）のラセミ又は光学活性の反応剤を使用したかどうかによって、異性体の混合物又は一方若しくは他方の異性体のそれぞれを示す）
の化合物を得、この式（ｎ）の化合物をアルキルアミノ基の水添分解反応に付して次式（ｏ）
【化９２】

（ここで、波線は前記の通りである）
の化合物を得、この化合物のアミノ基を２価の保護基によって保護して次式（ｐ）
【化９３】

（ここで、Ｐは２価の保護基の残基を表わし、波線は前記の通りである）
の化合物を得るか、或いは
前記の式（ｎ）の化合物にＲ"'₁ Ｏ基の加水分解剤を作用させて次式（ｎ' ）
【化９４】

（ここで、Ｒ"'₂ 、Ｒ"'₃ 、Ｒｃ、Ｒｄ、ｎ及び波線は前記の意味を有する）
の化合物を得、この化合物をアルキルアミノ基の水添分解反応に付して次式（ｏ' ）
【化９５】

（ここで、波線は前記の通りである）
の化合物を得、この化合物のアミノ基を２価の保護基によって保護して次式（ｐ' ）
【化９６】

（ここで、Ｐ及び波線は前記の意味を有する）
の化合物を得、この化合物にヒドロキシ基の保護剤を作用させて前記のような式（ｐ）の化合物を得るか、或いは
（ii）前記のような式（Ｉ）（ｆ）の化合物に前記のような式（ｍ）の反応剤を作用させ、そのようにして得られたイミノ中間体を還元剤により処理して前記のような式（ｎ')の化合物を得、次いで合成を前記のように継続するか、或いは（iii)前記のような式（Ｉ）の化合物に式Ｒ₈ Ｏ−ＮＨ₂ （ここで、Ｒ₈ は水素原子又はアルキル基を表わす）の反応剤又はこの化合物の塩を作用させて次式（ｑ）
【化９７】

（ここで、波線は、この化合物がｓｙｎ異性体とａｎｔｉ異性体との混合物からなることを示す）
の化合物を得るか、或いは
（iv）前記のような式（Ｉ）の化合物にキラルな還元剤か又は非キラルな還元剤を作用させて次式（ｒ）
【化９８】

（ここで、窒素原子と７員環との間の波線は、この化合物が使用した還元剤によって、α又はβ異性体か又はα＋β異性体の混合物のいずれかよりなることを示す）
の相当する化合物を得、場合によってはこの混合物を分割し、次いでこのアルコールに式ＨＮ＝Ｐ（ここで、Ｐは前記の意味を有する）の反応剤を作用させて次式（ｐ）
【化９９】

（ここで、窒素原子と７員環との間の波線は、この化合物がα又はβ−異性体か又は異性体のラセミ混合物からなることを示す）
の化合物を得るか、或いは上記のアルコールに式Ａ−ＳＯ₂ Ｈａｌ（ここで、Ａは前記の通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の反応剤を作用させて次式（ｒ₁ ）
【化１００】

（ここで、波線及びＡは前記の意味を有する）
の化合物を得、この化合物をアンモニアと反応させて前記の式（ｏ）の化合物を得、この化合物のアミノ基を２価の保護基により保護して前記のような式（ｐ）の化合物を得、次いで
（ｖ）式（ｐ）又は（ｑ）の化合物に式Ｒ₇ ＯＨ（ここで、Ｒ₇ は水素原子又はアルキル基を表わす）の化合物の存在下に臭素化剤を作用させて次式（ｓ）
【化１０１】

（ここで、波線は、結合がα若しくはβ位置にあり得ること又はこの化合物が異性体の混合物からなり得ることを示し、＝Ｚ基は前記の式（ｐ）及び（ｑ）におけるような次式
【化１０２】

の基を表わす）
の化合物を得、
（vi）この化合物を無水酸媒体中で脱水又は脱アルコキシ反応に付して次式（ｔ）
【化１０３】

の化合物を得、
（vii)この化合物に塩基又は金属還元剤の存在下に次式
【化１０４】

（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｙは前記の通りである）
の反応剤を作用させて次式（ｕ）
【化１０５】

（ここで、波線は、水素原子が両方ともα位置にあるか又は両方ともβ位置にあることを示す）
の化合物を得、
（viii) この化合物に水性媒体中で塩基の存在下にカルボン酸を作用させて次式（ｖ）
【化１０６】

の化合物（これはその互変異性体（ｖ')と平衡状態で存在する）を得、この化合物を、
（ix）＝Ｚ基が前記のような次式
【化１０７】

の基を表わす場合には、アミノ基の脱保護反応に付して次式（ｗ）
【化１０８】

（ここで、波線は、ＮＨ₂ 基がα若しくはβ位置にあるか又はその化合物が異性体の混合物からなることを示す）
の化合物（これはその互変異性体（ｗ')と平衡状態で存在する）を得、この化合物に式Ｒ₁₁Ｃ（Ｏ）Ｙ又は（Ｒ₁₁ＣＯ）₂ Ｏ（ここで、Ｒ₁₁基はアルキル基を表わし、Ｙは前記の通りである）の反応剤を作用させて次式（ｘ）／（ｘ')
【化１０９】

（ここで、波線は前記の意味を有する）
の化合物を得るか、或いはアミノ基の脱保護反応に付し及びＲ"'₁ 基が前記のＡ−ＳＯ₂ −基を表わす場合にはこの基の加水分解剤を作用させて次式（ｗ₁ ）／（ｗ'₁)
【化１１０】

の化合物を得、この化合物に前記のような式Ｒ₁₁Ｃ（Ｏ）Ｙ又は（Ｒ₁₁ＣＯ）₂ Ｏの化合物を作用させて次式（ｘ₁ ）／（ｘ'₁）
【化１１１】

の化合物を得、この化合物のＯＨ官能基を前記のような式Ａ−ＳＯ₂ Ｙの反応剤の作用により保護して前記のような式（ｘ）／（ｘ')の相当する化合物を得、或いは
（ｘ）＝Ｚ基が式＝Ｎ〜ＯＲ₈ の基を表わす場合には、式Ｂ（Ｈａｌ）₃ 又はＢ（ＯＲ₄ ）₃ （ここで、Ｒ₄ 及びＨａｌは前記の通りである）の反応剤を作用させ、次いで還元剤を作用させて次式（ｙ）／（ｙ')
【化１１２】

（ここで、波線はこの化合物が異性体の混合物からなることを示し、Ｘ₁ は式−Ｂ（ＯＲ₄ ）₂ −又は−Ｂ（ｈａｌ）₂ −の基を表わす）
の化合物を得、この化合物に前記のような式Ｒ₁₁Ｃ（Ｏ）Ｙ又は（Ｒ₁₁ＣＯ）₂ Ｏの化合物を作用させ、次いでα−ヒドロキシケトン基の脱保護剤を作用させて式（ｘ" ）／（ｘ"₁）の化合物｛これは、波線が化合物が異性体の混合物からなることを示す前記の式（ｘ）／（ｘ')の化合物に相当する｝を得、
（xi）式（ｘ）又は（ｘ')の化合物に前記のＫ基の導入剤を作用させて次式（II）
【化１１３】

の化合物｛これは次式（II')
【化１１４】

（上記の式（II）及び式（II')において、波線は基がα若しくはβ位置にあるか又はその化合物が異性体の混合物からなることを示し、基Ｒ"'₁ 、Ｒ"'₂ 、Ｒ"'₃ 、Ｒ₁₁、Ｋ及びアルキル基が前記の意味を有する）
のレジオ異性体との混合物として存在する｝を得、次いで後者の混合物の成分を分離する、
ことを特徴とする前記の式（Ｉ）の化合物を式（II）の化合物の製造に使用する方法にある。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物に反応剤（ｍ）を作用させることによるイミンの形成は、特に四塩化チタンと塩基、特に第三アミンの存在下に、又は酸触媒、特にシリカ又はＡＰＴＳのようなスルホン酸の存在下に行われる。
好ましい反応剤（ｍ）はα−メチルベンジルアミンであるが、ノルエフェドリン又はノルプソイドエフェドリンも使用することができる。
イミン中間体に反応させる還元剤は、例えば、水素化硼素ナトリウム若しくは水素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物である。パラジウム又は白金のような触媒の存在下での水素も使用することができる。
アルキルアミノ基の水添分解は、パラジウム又は白金のような触媒の存在下で水素を使用して行われる。
【００１６】
アミンの２価の保護基はフタルイミド基であって、特に、トルエンのような溶媒中で塩基、例えばトリエチルアミンのような窒素塩基の存在下に式（ｏ）又は（ｏ')の化合物に無水フタル酸或いは次式
【化１１５】

型のオルトフタル酸誘導体を作用させることによって得られる。
また、保護基は、マレイミド型であってよく、特にジフェニルマレイミド基である。
【００１７】
Ｒ"'₁ Ｏ基の加水分解は、Ｒ"'₁ がＡ−ＳＯ₂ −基を表わすときは水性アルカノールの存在下に苛性ソーダ、苛性カリ又は炭酸ナトリウム若しくはカリウムの作用によって、またＲ"'₁ がアルキル基を表わすときは三臭化硼素、塩化アルミニウム、塩酸又はチオフェノールのようなメルカプタンの如き脱アルキル剤の作用によって行うことができる。
式（ｐ')の化合物に反応させる保護剤は、前記したようなものから選択されるフェノールのアルキル化のために知られた標準的なアルキル化剤又は前記のような式Ａ−ＳＯ₂ Ｙの反応剤であってよい。
式Ｒ₈ Ｏ−ＮＨ₂ の反応剤はヒドロキシルアミン又はそのアルキル化誘導体、例えばメチルヒドロキシルアミンであり、好ましくは塩、特に塩酸塩の形で使用される。
【００１８】
アルコール（ｒ）の製造を可能にさせる還元剤は、特に、前記したような水素化物である。その場合には、アルコールが異性体の混合物の形で得られる。いわゆるコーレイ法に従って、キラルなオキサアザボロリジンの作用によってキラルな還元を行うことができる。
アルコールの分割は、当業者に知られた標準的な方法によって行うことができる。例えば、操作は、有機溶媒、例えばｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル中で酢酸ビニルの存在下にリパーゼを使用して酵素的経路で行うことができる。
【００１９】
式ＮＨ＝Ｐの反応剤は、特にフタルイミド又はジフェニルマレイミドのようなマレイミドである。操作は、トリフェニルホスフィン及び式Ｒ₈ Ｏ₂ Ｃ−Ｎ＝Ｎ−ＣＯ₂ −Ｒ₁₀（ここで、Ｒ₈ 及びＲ₁₀は同一又は異なったアルキル基を表わす）のアゾジカルボン酸アルキルの存在下に行われる。
式（ｒ）のアルコールと反応させる式Ａ−ＳＯ₂ Ｈａｌの反応剤は、好ましくは塩化メタンスルホニル又はｐ−トルエンスルホニルである。
式（ｏ）及び（ｐ）の化合物は、式（ｒ）の出発アルコールの配置と反転した配置で得られる。
臭素化剤は、特にピリジニウムペルブロミド、臭素、Ｎ−ブロムスクシンイミド又はジブロムジメチルヒダントインである。
【００２０】
式Ｒ₇ −ＯＨの化合物は水又は好ましくは低級アルカノール、例えばメタノール若しくはエタノールである。
式（ｔ）の化合物は、式（ｓ）の化合物に塩酸、硫酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸のような強酸又は無水条件下でのスルホン酸樹脂を作用させることによて得られる。
式Ｈａｌ₃ Ｃ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ又はＨａｌ₂ ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｙの反応剤は、好ましくは塩化トリクロル若しくはジクロル若しくはジブロムアセチル又は臭化トリクロル若しくはジクロル若しくはジブロムアセチルである。操作は、Ｈａｌ₂ ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｙの場合には、無水条件下に塩基、特にトリエチルアミン又はピリジンのような第三塩基の存在下に行われる。
Ｈａｌ₃ Ｃ−Ｃ（Ｏ）−Ｙの場合には、操作は、亜鉛のような金属還元剤の存在下に行われる。
ジアステレオマーの混合物が得られる。
【００２１】
トロポロンへの転移は、水とアセトン、ジオキサン又はテトラヒドロフランのような水混和性の溶媒との存在下に塩基（これはアミン塩基、例えばトリエチルアミン又は水酸化アルカリであってよい）の存在下にカルボン酸を作用させることによって行われる。
生成物は、２個の互変異性体の間の平衡体として得られる。
【００２２】
アミンの脱保護は、水和物として好ましくは使用されるヒドラジンの作用によって行われる。
式Ｒ₁₁Ｃ（Ｏ）Ｙ又は（Ｒ₁₁ＣＯ）₂ Ｏの反応剤は、好ましくは酢酸の誘導体、例えば塩化アセチル、臭化アセチル又は無水酢酸である。
Ｒ"'₁ 基の選択的加水分解は、好ましくは、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような溶媒中でナトリウムチオメチラートのようなアルカリチオアルコラートの作用によって行われる。苛性ソーダ若しくは苛性カリ又は炭酸ナトリウム若しくはカリウムをメタノール又はエタノールのようなアルコールに溶解したものも使用することができる。
【００２３】
式Ａ−ＳＯ₂ Ｙの反応剤は、好ましくは、塩化メシル若しくはトシル、臭化メシル若しくはトシルのようなハロゲン化物、又はベンジルメシレート若しくはトシレートのようなベンジル誘導体である。
式（ｘ₁)／（ｘ'₁) の化合物のヒドロキシ及びケトンの保護基の形成剤は、三弗化硼素、三塩化硼素若しくは三臭化硼素又は硼酸トリメチル若しくはトリエチルである。
中間体オキシムに反応させる還元剤は、メタンスルホン酸又は酢酸のようなスルホン酸又はカルボン酸の存在下での亜鉛のような金属である。
ヒドロキシ及びケトン官能基の脱保護は、酸若しくは塩基加水分解によって、又はメタノール若しくはエタノールのようなアルコール中で水の存在下に酢酸ナトリウム若しくはカリウム、炭酸ナトリウム若しくはカリウム又は重炭酸ナトリウム若しくはカリウムのような塩類によって行われる。
【００２４】
Ｋ基の導入剤は、例えば、沃化メチル若しくはエチルのようなハロゲン化アルキル、硫酸メチル若しくはエチルのような硫酸アルキル、ジアゾメタン、塩化ベンジル若しくは臭化ベンジルのようなハロゲン化ベンジル、ベンジルメシレート若しくはトシレート、又は前記のような式Ａ−ＳＯ₂ Ｙの反応剤である。
式（II）及び（II')の化合物の混合物の成分の分離は、当業者に周知の方法、特にクロマトグラフィーによって行われる。
【００２５】
また、本発明の主題は、前記の使用方法において、Ｚが次式
【化１１６】

の基を表わす式（ｖ）／（ｖ')の化合物に前記のようなＫ基の導入剤を作用させて次式(III)
【化１１７】

の化合物｛これは次式（III')
【化１１８】

（上記の式（III)及び式（III') において、波線は基がα若しくはβ位置にあるか又はその化合物が異性体の混合物からなることを示し、基Ｒ"'₁ 、Ｒ"'₂ 、Ｒ"'₃ 、Ｒ₁₁、Ｋ及びアルキル基は前記の意味を有する）
のレジオ異性体との混合物として存在する｝を得、次いで場合によっては後者の混合物の成分を分離し、次いで混合物又は分離された成分をアミノ官能基の脱保護反応に付して次式（IV）
【化１１９】

の化合物を次式（IV')
【化１２０】

のそのレジオ異性体との混合物として得、場合によってはこの混合物をその成分即ちこれらのレジオ異性体の一方若しくは他方に分離し、次いで混合物又は分離された成分に前記のようなＲ₁₁Ｃ（Ｏ）Ｙ又は（Ｒ₁₁ＣＯ）₂ Ｏの化合物を作用させて前記の式（II）の化合物を式（II')のレジオ異性体との混合物として得、場合によってはこの混合物をその成分に即ちこれらのレジオ異性体の一方若しくは他方に分離することを特徴とする前記の使用方法にある。
【００２６】
前記の使用方法において、Ｋ基の導入剤、アミノ官能基の脱保護剤及び式Ｒ₁₁Ｃ（Ｏ）Ｙ又は（Ｒ₁₁ＣＯ）₂ Ｏの化合物は、前記したものと同じである。種々のレジオ異性体は、当業者に周知の方法、特にクロマトグラフィーによって行うことができる。
【００２７】
また、本発明の主題は、前記の使用方法において、Ｚが＝Ｎ−ＯＲ₈ 基を表わす式（ｖ）／（ｖ')の化合物にＫ基の導入剤を作用させて次式（Ｖ）
【化１２１】

の化合物｛これは次式（Ｖ')
【化１２２】

（上記の式（Ｖ）及び式（Ｖ')において、波線、Ｒ₈ 並びにＲ"'₁ 、Ｒ"'₂ 、Ｒ"'₃ 、Ｋ及びアルキル基は前記の意味を有する）
のレジオ異性体との混合物として存在する｝を得、この混合物の成分を場合によっては分離し、次いで混合物又は分離された成分に還元剤を作用させて次式（IV₁)
【化１２３】

の化合物｛これは、次式（IV'₁）
【化１２４】

（上記の式（IV₁)及び（IV'₁）において、波線は異性体の混合物を示す）
のレジオ異性体との混合物として存在する｝を得、場合によってはこの混合物を成分に、即ちこれらのレジオ異性体の一方若しくは他方に分離し、次いで式（IV) 及び（IV')の化合物について合成を前記のように継続することを特徴とする前記の方法にある。
【００２８】
上記の方法において、Ｋ基の導入剤及びオキシムの還元剤は、前記したものと同じである。種々のレジオ異性体は、当業者に周知の方法、特にクロマトグラフィーによって行うことができる。
Ｒ"'₁ 、Ｒ"'₂ 及びＲ"'₃ がメチル基を表わし、Ｋがメチル基を表わし、Ｒ₁₁がメチル基を表わし且つ波線が一方若しくは他方の異性体又は異性体の混合物を示す式（II）の化合物は、光学活性コルヒチン又はラセミ形のコルヒチンにそれぞれ相当する。
【００２９】
また、本発明の主題は、前記の使用方法において、さらに、次式（II₁)
【化１２５】

（ここで、Ｋは前記の通りであり、Ｒ_a は前記のようなＡ−ＳＯ₂ −基を表わし、波線は一方若しくは他方の異性体又は異性体の混合物を示す）
の化合物に式ＣＨ₃ Ｓ^- Ｎａ⁺ の反応剤を作用させて次式（VI）
【化１２６】

（ここで、Ｒ_a 及び波線は前記の意味を有する）
の化合物を得、この化合物にヒドロキシ基の脱保護剤を作用させて次式(VII)
【化１２７】

の光学活性又はラセミ形の化合物を得ることを特徴とする前記の方法にある。
【００３０】
メチルメルカプタンのナトリウム塩との反応は、好ましくはジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で行われる。
また、ヒドロキシ基の脱保護反応は好ましくはメチルメルカプタンのナトリウム塩であり、使用される条件は過剰の反応剤の使用に相当する。
式(VII) の化合物は、「チオサブスタンスＣ」又は「デメチルチオコルヒチン」の名で知られた化合物である。
【００３１】
また、本発明の主題は、前記の使用方法において、さらに、次式（II₂)
【化１２８】

（ここで、Ｒ_a は前記の通りであり、Ｋ₁ はメチル基を表わし、波線は一方若しくは他方の異性体又は異性体の混合物を示す）
の化合物にヒドロキシ基の脱保護剤を作用させて次式(VIII)
【化１２９】

の光学活性又はラセミ形の化合物を得ることを特徴とする前記の方法にある。
【００３２】
ヒドロキシ基の脱保護剤は、式（ｆ）の化合物を得るという目的の範囲内で前記したものの一つである。
式(VIII)の化合物は、「サブスタンスＣ」又は「デメチルコルヒチン」の名で知られた化合物である。
【００３３】
また、本発明の主題は、前記の使用方法において、さらに、次式（II₃)
【化１３０】

（ここで、Ｋ₂ はフェニル基上に１〜３個のアルキル基が置換していてもよいベンジル基又は前記のような−ＳＯ₂ Ａ' 基を表わし、波線は一方若しくは他方の異性体又は異性体の混合物を示す）
の化合物に式ＣＨ₃ Ｓ^- Ｎａ⁺ の反応剤を作用させて次式（IX）
【化１３１】

の光学活性又はラセミ形の化合物を得ることを特徴とする前記の方法にある。
【００３４】
反応条件は、前記したものと同等である。
式（IX）の化合物は、チオコルヒオチンの名で知られた化合物である（例えば、仏国特許第１０９９１３８号を参照）。
【００３５】
また、本発明の主題は、前記の使用方法において、さらに、次式（II₄)
【化１３２】

（ここで、Ｒ_a 及びＫは前記の通りであり、Ｒ_b 及びＲ_c は一緒になって前記のようなＣＲ₅ Ｒ₆ 基を形成し、波線は一方若しくは他方の異性体又は異性体の混合物を示す）
の化合物にジオールの脱保護剤を作用させて次式（Ｘ）
【化１３３】

（ここで、Ｒ_a 、Ｋ及び波線は前記の意味を有する）
の化合物を得、この化合物をメチル化剤により処理して前記のような式（II₁)の化合物を得、次いでこの式（II₁)の化合物から出発して合成を前記のように継続することを特徴とする前記の方法にある。
【００３６】
ジオールの脱保護剤は、式（ｋ）の化合物を得るという目的の範囲内で前記したものの一つであってよい。
【００３７】
また、本発明の主題は、前記の使用方法において、さらに、次式（II₅)
【化１３４】

（ここで、Ｒ_a 、Ｒ_b 、Ｒ_c 、Ｋ及び波線は前記のような式（II₄)について定義した通りである）
の化合物にジオールの脱保護剤を作用させて次式（XI）
【化１３５】

（ここで、Ｒ_a 、Ｋ及び波線は前記の意味を有する）
の化合物を得、この化合物に加水分解剤を作用させて次式(XII)
【化１３６】

の化合物を得、この化合物にメチル化剤を作用させて光学活性又はラセミ形のコルヒチンを得ることを特徴とする前記の方法にある。
【００３８】
さらに、本発明の主題は、前記した製造法及び使用方法の実施中に得られた新規な工業用化合物にある。これらの化合物は次の通りである。
１）次式（Ｆ₁ )
【化１３７】

（ここで、Ｑはオキソ基を表わし、又は環内の点線は第二の結合を表わし且つＱは水素原子を表わし、Ｒ'₁、Ｒ'₂及びＲ'₃は前記のような意味を有する）
の化合物。
【００３９】
２）次式（Ｆ₂ )
【化１３８】

（ここで、Ｇ₁ は水素原子又は前記のようなＲ"'₁ 基を表わし、Ｒｃ及びＲｄ並びにＲ"'₂ 及びＲ"'₃ は前記のような意味を有し、点線は二重結合か又は単結合を示し、この場合には窒素は水素原子を有し、化合物は（Ｒ，Ｓ）異性体の混合物又は（Ｒ）又は（Ｓ）異性体の形態にある）
の化合物。
【００４０】
３）次式（Ｆ₃ )
【化１３９】

〔ここで、Ｒ"'₂ 及びＲ"'₃ は前記のような意味を有し、
Ｇ₁ は前記のようなＲ"'₁ 基を表わし且つ
・Ｑ₁ は（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置のＮＨ₂ 基を表わし、Ｔは水素原子を表わすか、或いは
・Ｑ₁ は（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置のＮ＝Ｐ基（ここで、Ｐは前記の通りである）を表わし、Ｔは水素原子又は（Ｒ）、（Ｓ）若しくは（Ｒ，Ｓ）配置のヒドロキシ基若しくは１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わし、又は点線は第二の結合を表わすか、或いは
・Ｑ₁ は＝Ｎ〜Ｒ₈ 基（ここで、Ｒ₈ は前記の意味を有し、波線は結合がｓｙｎ若しくはａｎｔｉであり得ること又は化合物がｓｙｎ及びａｎｔｉ異性体の混合物からなり得ることを示し、Ｔは水素原子又は（Ｒ）、（Ｓ）若しくは（Ｒ，Ｓ）配置のヒドロキシ基若しくは１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わし、又は点線は第二の結合を表わすか、或いは
・Ｑ₁ は（Ｒ）、（Ｓ）若しくは（Ｒ，Ｓ）配置のＯＨ又はＯＳＯ₂ −Ａ基（ここで、Ａは前記の通りである）を表わし、Ｔは水素原子を表わすか、或いは
Ｇ₁ は水素原子を表わし且つ
・Ｑ₁ は（Ｒ）、（Ｓ）若しくは（Ｒ，Ｓ）配置のＮＨ₂ 基か又は（Ｒ）、（Ｓ）若しくは（Ｒ，Ｓ）配置のＮ＝Ｐ基（ここで、Ｐは前記の通りである）を表わし、Ｔは水素原子を表わし、点線は二重結合を表わさない〕
の化合物。
【００４１】
４）次式（ｕ）
【化１４０】

（ここで、Ｒ"'₁ 、Ｒ"'₂ 、Ｒ"'₃ 、Ｈａｌ及びＺは前記の通りである）
の化合物。
【００４２】
５）次式（Ｆ₄ ）
【化１４１】

の化合物並びに次式（Ｆ'₄）
【化１４２】

のそれらの互変異性体、即ちレジオ異性体〔式（Ｆ₄ ）及び式（Ｆ'₄）において、Ｒ"'₁ 、Ｒ"'₂ 及びＲ"'₃ は前記の意味を有し、
〜Ｑ₂ は
・前記のような＝Ｎ〜ＯＲ₈ 基を表わし且つＬはヒドロキシ基を表わすか、或いは
・〜Ｎ＝Ｐ基（ここで、Ｐは前記の意味を有する）を表わし、波線はこの化合物が（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置で存在することを示し且つＬは前記のようなヒドロキシ又は−ＯＫ基を表わす（ただし、Ｒ"'₁ 、Ｒ"'₂ 及びＲ"'₃ がアルキル基を表わし、Ｌがヒドロキシ又はアルコキシ基を表わし、Ｐが＝Ｃ−フェニル又はＣＨ₃ −Ｃ−ＯＣ₂ Ｈ₅ 基を表わす化合物は除く）か、或いは
・ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₁₁基（ここで、Ｒ₁₁は前記の意味を有する）を表わし、波線はこの化合物が（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置で存在することを示し且つＬは前記のようなヒドロキシ又は−ＯＫ基を表わす（ただし、Ｒ"'₁ 、Ｒ"'₂ 及びＲ"'₃ がアルキル基を表わし、Ｌがヒドロキシ、アルコキシ又は−ＳＯ₂ −Ａ' 基を表わす化合物は除く）か、或いは
・（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置の〜ＮＨ₂ 基を表わし且つＬはヒドロキシ基を表わす（ただし、Ｒ"'₁ 、Ｒ"'₂ 及びＲ"'₃ がアルキル基を表わす化合物は除く）か、或いは
・（Ｒ，Ｓ）配置の〜ＮＨ₂ 基を表わし且つＬは９位のケトンの酸素と一緒になって前記のようなＯ−Ｘ₁ −Ｏ⁺ 基を形成するか、或いは
・（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置の〜ＮＨ₂ 基を表わし且つＬは前記のようなＯＫ基を表わす（ただし、Ｒ"'₁ 、Ｒ"'₂ 及びＲ"'₃ がアルキル基を表わし、Ｋがアルキル基を表わす化合物は除く）か、或いは
・前記のような＝Ｎ〜ＯＲ₈ 基を表わし且つＬは前記のようなＯＫ基を表わす〕。
【００４３】
６）次式（Ｆ₅ ）
【化１４３】

の化合物並びに次式
【化１４４】

のそれらの互変異性体〔上記の式において、Ｒ"'₂ 及びＲ"'₃ は前記の意味（ただし、アルキル基は除く）を有し、
〜Ｑ'₂は
・〜ＮＨ−ＣＯ−Ｒ₁₁基（ここで、Ｒ₁₁は前記の意味を有する）か又は
・（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置の〜ＮＨ₂ 基
を表わす〕。
【００４４】
７）次式（Ｆ₆ ）
【化１４５】

〔ここで、波線は置換基が（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置で存在することを示し、
・Ｍ₁ 及びＭ₂ はヒドロキシ基を表わし、Ｍ₃ は前記のようなＲａ基を表わし且つＬはＯＫ基（ここで、Ｋは前記の通りである）を表わすか、或いは
・Ｍ₂ 及びＭ₃ はヒドロキシ基を表わし、Ｍ₁ は前記のようなＲａ基を表わし且つＬは前記のようなＯＫ基を表わすか、或いは
・Ｍ₁ は前記のようなＲａ基を表わし、Ｍ₂ 及びＭ₃ はメチル基を表わし且つＬはチオメチル基を表わす〕
の化合物。
【００４５】
【実施例】
下記の実施例は本発明を例示するものであって、本発明を何ら制限するものではない。
【００４６】
例１：２，３，５，６−テトラヒドロ−８，９，１０−トリヒドロキシベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン
工程Ａ：３，４，５−トリメトキシベンゼンプロパン酸
２１．４４ｇの３，４，５−トリメトキシフェニルプロペン酸と４５ｍｌの水との溶液に６．８ｇの炭酸カリウムを添加し、次いで全体を１０％のパラジウムを担持した１．８ｇの活性炭の存在下に１２００〜１３００ｍｂａｒの圧力下に１時間水素化する。この方法で２．１リットルの水素が吸収された。ろ過を行い、次いで水洗し、５０ｍｌの塩酸（２Ｎ）により酸性化する。生じた生成物を分離し、水洗し、周囲温度で減圧乾燥する。このようにして、１９．８ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１０２〜１０３℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）
カルボニル：１７１２ｃｍ^-1（ｍａｘ）；１７４０ｃｍ^-1（ｓｈ）
芳香族：１５９２ｃｍ^-1；１５１０ｃｍ^-1
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）
２．６９（ｔ）；２．９１（ｔ）：＝Ｃ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＯ
３．８３（ｓ）；３．８５（ｓ）：３個のＨ₃ ＣＯ−Ｃ（＝）−
６．４３（ｓ）芳香族２Ｈ
１０．５０（ｍ）易動性１Ｈ
【００４７】
工程Ｂ：塩化３，４，５−トリメトキシベンゼンプロパノイル
工程Ａで得た６ｇの化合物を２１ｍｌの塩化メチレンに溶解してなる溶液を１．５ｇの硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、反応媒体を５℃に冷却し、２．２ｍｌの塩化チオニルを添加し、次いで溶液を周囲温度で２０時間撹拌する。これをシクロヘキサンによる同伴を２回行うことにより減圧下に蒸発乾固させ、このようにして６．４６ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝６０℃。
【００４８】
工程Ｃ：２−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−オキソプロピル］シクロペンタノン
工程Ｂで得た４．２７ｇの化合物を１５ｍｌの塩化メチレンに溶解してなる溶液を、以下に記載のようにして得た２．４ｍｌの１−（Ｎ−モルホリニル）シクロペンテンと２．３１ｍｌのトリエチルアミン及び１５ｍｌの塩化メチレンとの５℃に冷却した溶液に＋５℃で１時間３０分にわたり添加する。全体を＋５℃で１時間撹拌し、次いで温度を上昇させながら１０ｍｌの２Ｎ塩酸を添加し、周囲温度で１時間撹拌し、次いでデカンテーションし、水洗し、次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液により洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させる。５ｇの所期化合物を得た。粗生成物を１０容の酢酸エチルに溶解し、１Ｎ苛性ソーダ溶液により抽出し、アルカリ相を酢酸エチルにより洗浄し、次いで濃塩酸によりｐＨ１まで酸性化し、塩化メチレンにより抽出し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固することにより精製する。２．７５ｇの精製化合物を集めた。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）
カルボニル：１７４２ｃｍ^-1；１７０９ｃｍ^-1
芳香族：１５９２ｃｍ^-1；１５０９ｃｍ^-1
カルボニル＋Ｃ＝Ｃ：１６５８ｃｍ^-1；〜１６１０ｃｍ^-1 キレート形のＯＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）
６．４１（ｓ）：芳香族２Ｈ（積算ベース）
３．８１（ｓ）；３．８２（ｓ）；３．８３（ｓ）；３．８５（ｓ）：全部で９Ｈ４タイプのＣＨ₃ Ｏ−Ｃ（−）＝
１．８６（ｍ）：ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ 〜１．５Ｈ
１．９５〜２．９５（ｍ）：全部で〜７．５Ｈそのうち数タイプの＝Ｃ−ＣＨ₂
３．２６（ｔ）（〜０．４Ｈ）：ＣＯ−ＣＨ（−ＣＯ）−ＣＨ₂
１１．２（ｗｍ）：易動性Ｈ
【００４９】
工程Ｃで使用した１−（Ｎ−モルホリニル）シクロペンテンの製造
１００ｍｌのシクロヘキサン、２０ｍｌのシクロペンタノン、５０ｍｌのモルホリン及び１００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸の溶液を４時間３０分撹拌還流すると共に生成する水を除去する。溶媒を減圧下に蒸発させた後、１２〜１３ｍｂａｒの圧力下に蒸留を行い、２７．４４ｇの所期化合物を集めた。Ｂｐ＝８３℃。
【００５０】
工程Ｄ：１−（２−クロル−１−シクロペンテン−１−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロパン−１−オン
工程Ｃで得た２３ｇの化合物と２３０ｍｌのクロロホルムの溶液に１３ｍｌの塩化オキサリルを周囲温度で添加する。全体を周囲温度で３時間撹拌し、シクロヘキサンによる同伴を２回行うことにより減圧下に濃縮する。２８ｇの粗生成物を得た。これを５０ｍｌのシクロヘキサンと５０ｍｌのジイソプロピルエーテルとの混合物から部分濃縮の後に再結晶する。分離を行い、次いでジイソプロピルエーテルにより洗浄し、減圧乾燥する。１６．２４ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝９３℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）
カルボニル：１６５９ｃｍ^-11
Ｃ＝Ｃ＋芳香族：１５９９ｃｍ^-1；１５８６ｃｍ^-1；１５０８ｃｍ^-1
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）
１．９３（ｍ）：中央のＣＨ₂
２．６９（ｍ）−２．８１（ｍ）：シクロペンテンのＣ−ＣＨ₂ −Ｃ＝
２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５）−３．０８（ｔ，Ｊ＝７．５）：その他の＝Ｃ−ＣＨ₂ −Ｃ
２．４４：ＣＨ₃ −Ｃ＝
３．６８−３．８１：ＯＣＨ₃
６．５９−６．６８（ｄ，Ｊ＝２）：対のｍ−芳香族ＣＨ＝
７．３１−７．８０（ｄ，Ｊ＝８）：芳香族
【００５１】
工程Ｅ：２，３，５，６−テトラヒドロ−８，９，１０−トリメトキシベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン
工程Ｄで得た９００ｍｇの化合物、９ｍｌの１，２−ジクロルエタン及び０．９ｍｌの塩化第二錫の混合物を周囲温度で２０時間撹拌する。次いで９ｍｌの水と氷を添加し、デカンテーションし、次いで水洗し、塩化メチレンで１回再抽出し、乾燥し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固して１ｇの所期（粗）生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、１０％の酢酸エチルを含むシクロヘキサン、次いで２５％の酢酸エチルを含むシクロヘキサンにより溶離して精製する。濃縮後、７００ｍｇの生成物を得た。これを５ｍｌのｎ−ヘキサンにより結晶化し、次いで０℃に冷却し、次いで分離し、最小量のｎ−ヘキサンで洗浄し、周囲温度で減圧乾燥して６３０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１０１〜１０２℃。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）
１．８６（ｍ）：中央のＣＨ₂
２．６５（ｄｄ）２Ｈ；２．７２（ｔ）２Ｈ；２．８４（ｄｄ）；３．０６２Ｈ：その他のＣＨ₂
３．８４；３．８６；３．９０：ＯＭｅ
６．５９（ｓ）：芳香族Ｈ
【００５２】
工程Ｆ：２，３，５，６−テトラヒドロ−８，９，１０−トリヒドロキシベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン
例２の工程Ｆ（ｃ）におけるように操作することにより、所期の脱メチル化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）３００ＭＨｚ
１．７５：中央のＣＨ₂
２．４５−２．５５−２．６５−３．０８：ＣＨ₂ −Ｃ＝
６．２８ｓ）：芳香族Ｈ
８．７３：ＯＨ
【００５３】
例２：２，３，５，６−テトラヒドロ−８，９，１０−トリヒドロキシベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オンの別途合成
工程Ａ：３，４−ジメトキシ−５−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］ベンゼンプロパン酸
２９．７６ｇの３，４−ジメトキシ−５−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］桂皮酸（この製造は以下に示す）、４３．５ｇの炭酸カリウム、６０ｍｌのメタノール及び１．４８ｇの１０％パラジウム担持活性炭を使用して例１の工程Ａにおけるように操作を行う。このようにして、２８．２３ｇの所期化合物を無色結晶として得た。Ｍｐ＝１４８〜１４９℃。
ＵＶスペクトル（ＥｔＯＨ）
Ｍ＝３８０．４について
ｍａｘ２２６ｎｍ ε＝２２１００
ｉｎｆｌ２６３ｎｍ ε＝２０００
ｉｎｆｌ２６９ｎｍ ε＝２４００
ｍａｘ２７４ｎｍ ε＝２８００
ｉｎｆｌ２７９ｎｍ ε＝２５００
ｉｎｆｌ３０７ｎｍ ε＝４５０
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）
２．４５（ｓ）：ＣＨ₃ −
２．６１（ｍ）；２．８６（ｍ）：＝Ｃ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｃ＝
３．６８（ｓ）；３．８１（ｓ）：２個のＣＨ₃ Ｏ−Ｃ＝
６．６１（ｄ，Ｊ＝２）；６．６５（ｄ，Ｊ＝２）：Ｈ₄ Ｈ₆
７．３２（ｗｄ）：Ｈ₃ Ｈ₅
７．８０（ｗｄ）：Ｈ₂ Ｈ₆
【００５４】
工程Ｂ：塩化３，４−ジメトキシ−５−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］ベンゼンプロパノイル
工程Ａで得た１．９ｇの化合物、９．５ｍｌの塩化メチレン及び０．７ｍｌの塩化チオニルを使用して例１の工程Ｂにおけるように操作を行う。２．２４ｇの所期化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。
【００５５】
工程Ｃ：２−［３−［３，４−ジメトキシ−５−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］フェニル］−１−オキソプロピル］シクロペンタノン
工程Ｂで得た２．２４ｇの酸クロリドから出発し、７７０ｍｇの１−（Ｎ−モルホリニル）シクロペンテン（例１の工程Ｃにおいて製造）、６ｍｌの塩化メチレン及び０．７７ｍｌのトリエチルアミンを使用して、例１の工程Ｃにおけるように操作を行う。ジイソプロピルエーテルから再結晶した後、１．２７ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝８４℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）
カルボニル：１７４２ｃｍ^-1；１７０９ｃｍ^-1；１６５８ｃｍ^-1
Ｏ−ＳＯ₂ ：１３７４ｃｍ^-1；１１７８ｃｍ^-1
Ｃ＝Ｃ＋芳香族：１６０８ｃｍ^-1；１５９９ｃｍ^-1；１５８６ｃｍ^-1；１５０８ｃｍ^-1
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）
２．４４（ｓ）：ＣＨ₃ −Ｏ
３．６７（ｓ）；３．７９（ｓ）；３．８１（ｓ）：２個のＯＣＨ₃
６．５９〜６．６５ｍ）：Ｏのｏ−位の芳香族２Ｈ
７．３２（ｗｄ）：Ｈ₃ Ｈ₅
７．８９（ｗｄ）：Ｈ₂ Ｈ₆
１３．５８（ｗｍ）：エノール形のＯＨ
１．８〜３．４（ｍ）：１０〜１１Ｈその他のプロトン
ＵＶスペクトル
１．ＥｔＯＨ（＋ジオキサン）、Ｍ＝４４６．５２について
ｍａｘ２２５ｎｍ ε＝２３０００
ｍａｘ２８２ｎｍ ε＝７９００
ｉｎｆｌ２７０；２７７；２９０；３００；３１３ｎｍ
２．ＥｔＯＨ（ＮａＯＨ０．１Ｎ）
ｍａｘ３１０ｎｍ ε＝２１６００
ｉｎｆｌ２６８；２７２；２７６ｎｍ
【００５６】
工程Ｄ：１−（２−クロル−１−シクロペンテン−１−イル）−３−［３，４−ジメトキシ−５−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］フェニル］プロパン−１−オン
工程Ｃで得た８．７ｇの化合物、７０ｍｌのクロロホルム及び３．５ｍｌの塩化オキサリルを使用して、例１の工程Ｄにおけるように操作を行う。ジイソプロピルエーテルから結晶化した後、７．７５ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝７３℃。この生成物はそのまま次の工程に使用する。
なお、２．５容の塩化メチレン及び５容のジイソプロピルエーテルから再結晶し、次いで３容まで濃縮し、分離し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、周囲温度で減圧乾燥しすることによって分析用試料を得た。Ｍｐ＝７７〜７８℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）
カルボニル：１６５９ｃｍ^-1
芳香族Ｃ＝Ｃ：１５９９ｃｍ^-1；１５８６ｃｍ^-1；１５０８ｃｍ^-1
ＵＶスペクトル（ＥｔＯＨ）
ｍａｘ２２７ｎｍ ε＝２６１００
ｉｎｆｌ２４８ｎｍ ε＝１２８００
ｉｎｆｌ２７２ｎｍ ε＝５３００
ｉｎｆｌ２８０ｎｍ ε＝３２００
ｉｎｆｌ３２０ｎｍ
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）
１．９３（ｍ）：中央の−Ｃ−ＣＨ₂ −Ｃ−
２．６９（ｍ）；２．８１（ｍ）：Ｃ−ＣＨ₂ −Ｃ＝
２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５）；３．０８（ｔ，Ｊ＝７．５）：その他の＝Ｃ−ＣＨ₂ −Ｃ
２．４４：ＣＨ₃ −Ｃ＝
３．６８；３．８１：ＯＣＨ₃
６．５９（ｄ，Ｊ＝２）：芳香族ＣＨ
６．６８（ｄ，Ｊ＝２）：対のｍ−
７．３１（ｄ，Ｊ＝８）；７．８０（ｄ，Ｊ＝８）
【００５７】
工程Ｅ：８，９−ジメトキシ−１０−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン
工程Ｃで得た２．３２ｇの化合物を５０ｍｌの１，２−ジクロルエタンに溶解してなる溶液に１．６５ｇの９８％塩化第二鉄を周囲温度で添加する。混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、次いで水と氷の混合物中に注ぎ入れ、１５分間激しく撹拌し、次いで塩化メチレンで抽出し、水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄する。乾燥し、蒸発乾固した後、２．１５ｇの粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーし、５０％の酢酸エチルを含むシクロヘキサンにより溶離し、１．８ｇの生成物を集めた。これを再度クロマトグラフィーし、クロロホルム／ジイソプロピルエーテル混合物から再結晶して７２０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１３８℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）
カルボニル：１６５０ｃｍ^-1；１５９９ｃｍ^-1
Ｃ＝Ｃ＋芳香族：１５５６ｃｍ^-1；１５１２ｃｍ^-1；１４９８ｃｍ^-1
ＵＶスペクトル（ＥｔＯＨ）
ｍａｘ２３０ｎｍ ε＝２５３００
ｉｎｆｌ２５４ｎｍ ε＝９４００
ｍａｘ３２３ｎｍ ε＝１０３００
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）
〜１．６１（ｍ）（２Ｈ）：中央のＣＨ₂
〜２．４１：Ｐｈ−ＣＨ₃
〜２．５０〜２．８０：ＣＨ₂ −Ｃ（−）＝
３．８８（ｓ）；３．９０（ｓ）：ＯＣＨ₃
６．７４：Ｈ₄
７．２１（ｄ）；７．６４（ｄ）：Ｃ−Ｐｈ−ＳＯ₂
【００５８】
工程Ｆ（ａ）：８．９−ジメトキシ−１０−ヒドロキシ−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン
工程Ｅにおけるようにして得た３５０ｇの化合物、１７５０ｍｌのメタノール、３５０ｍｌの脱塩水及び３５０ｍｌの純苛性ソーダ液（濃厚）の混合物を２時間加熱還流する。反応媒体を２℃±２℃に冷却し、温度を２℃±２℃に保持しながら４６７ｍｌの濃塩酸を４５分間で導入する。次いで、温度を２℃±２℃に保持しながら１６４５ｍｌの脱塩水を１０分間で添加し、次いで反応媒体をやはり２℃±２℃で３０分間撹拌する。生成した結晶を分離し、７００ｍｌの脱塩水により５回、毎回２０℃で、注意しながら洗浄し、次いで４０℃で減圧乾燥して１９９．１ｇの所期化合物を得た。
【００５９】
工程Ｆ（ｂ）：２，３，５，６−テトラヒドロ−８，９，１０−トリメトキシベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン
上記の（ａ）で得た６０ｇの化合物、６００ｍｌの１，２−ジクロルエタン、３４２ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ液、１．２ｇの臭化テトラブチルアンモニウム及び３３ｍｌの硫酸ジメチルを２０℃で２時間３０分撹拌する。次いで３９ｍｌのトリエチルアミンを導入して過剰の硫酸ジメチルを分解し、２０℃±２℃で１時間撹拌する。３４２ｍｌの脱塩水を添加し、２０℃±２℃で１５分間撹拌し、次いでデカンテーションし、水性相を毎回１２０ｍｌの１，２−ジクロルエタンにより２回再抽出する。１，２−ジクロルエタン相を一緒にし、２４０ｍｌの脱塩水で４回、次いで３００ｍｌの１Ｎ塩酸により１回、さらに２４０ｍｌの脱塩水により３回洗浄する（中性になるまで）。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、８３℃で常圧で４８０ｍｌの残留容積となるまで濃縮する。
【００６０】
工程Ｆ（ｃ）：２，３，５，６−テトラヒドロ−８，９，１０−トリヒドロキシベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン
上記の（ｂ）で得た４８０ｍｌの溶液を１０２．３ｇの無水塩化アルミニウムと共に１時間加熱還流する。媒体を０℃±２℃に冷却し、次いで、予め約０℃に冷却しておいた６００ｍｌの脱塩水と１９２ｍｌの純硫酸（濃厚）との混合物を反応媒体の温度を２０℃以下に保持しながら２時間で添加する。３００ｍｌの脱塩水を２０℃±２℃の温度で５分間で添加し、全体を２０℃±２℃の温度で１６時間撹拌し、次いで分離し、毎回６０ｍｌの１，２−ジクロルエタンで２回洗浄し、次いで脱塩水で洗浄し、減圧乾燥し、例１の化合物と同一である５２．２ｇの所期化合物を得た。
【００６１】
例２の開始時に使用した３，４−ジメトキシ−５−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］桂皮酸の製造
工程Ａ：３，４−ジメトキシ−５−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］安息香酸メチル
２００ｇの没食子酸メチルと２リットルの塩化メチレンとの混合物に３０３ｍｌのトリエチルアミンを周囲温度で１０分間で添加する。溶解させた後、反応媒体を０〜５℃に冷却し、次いで１３０ｍｌのジクロルジメチルシランをこの温度で１時間にわたり添加し、この温度で３０分間撹拌し続ける。温度を０〜５℃に保持しながら、３０３．２ｍｌのトリエチルアミンを２５分間で、次いで２２７．６ｇの塩化トシルを１５分間で添加する。０〜５℃で１時間撹拌し続け、２００ｍｌの酢酸、次いで５００ｍｌの脱塩水を撹拌しながら且つ温度を２０〜２２℃い上昇させながら１０分間で添加し、２０℃で１５分間撹拌する。塩化メチレンを脱塩水で置換しながら減圧下に一定容量（３．３リットル）を蒸留し、２０℃で２時間撹拌し、次いで分離し、脱塩水で洗浄して５２３ｇ（湿潤重量）の３，４−ジヒドロキシ−５−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］安息香酸メチル（３−トシル没食子酸メチル）を得た。得られた湿った化合物を２．１７リットルの苛性ソーダ液（２Ｎ）及び２．１７リットルの塩化メチレンで溶解する。溶解するまで２０℃で撹拌し、次いで１８ｇの臭化テトラブチルアンモニウムを２０℃で添加し、次いで２０℃で２３７ｍｌの硫酸ジメチルを１５分間で添加する。反応媒体を２０〜２２℃で１時間３０分撹拌する。７８ｍｌのトリエチルアミンを２０〜２２℃で添加し、全体を２０〜２２℃で終夜撹拌し、次いでデカンテーションし、４００ｍｌの脱塩水で洗浄し、有機相に２０ｍｌの純酢酸を添加し、全体を１５分間撹拌し、４００ｍｌの脱塩水を添加し、次いでデカンテーションを行う。一緒にした有機相をまず大気圧下に、次いで４０ｍｍＨｇの減圧下に６０℃の外部温度で濃縮乾固する。４００ｍｌのメタノールで同伴を行い、次いで得られた乾燥抽出物を６００ｍｌのメタノールで溶解し、生成物の完全な溶解が達成されるまで加熱還流し、次いで０〜５℃に冷却し、この温度で１時間撹拌する。分離し、−１０℃で２００ｍｌのメタノールで２回洗浄し、４０℃で減圧乾燥した後、３３０．４ｇの３，４−ジメトキシ−５−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］安息香酸メチルを集めた。粗生成物を３３０ｍｌのトルエンから再結晶して精製する。−１０℃で２時間撹拌した後、分離を行い、次いで−１５℃に冷却した８２ｍｌのトルエンで２回洗浄し、４０℃で減圧乾燥して２３０．３ｇの所期の精製化合物を得た。
【００６２】
工程Ｂ：３，４−ジメトキシ−５−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］桂皮酸
（ａ）６００ｍｌのトルエンを０℃に冷却し、２０２ｍｌの７０％ビトライド（Ｖｉｔｒｉｄｅ）（登録商標）トルエン溶液を０℃で添加し、６７．６ｍｌのモルホリンを０〜２℃で１時間で添加し、温度を１８℃に上昇させる。得られた溶液を直ちに次の工程に使用する。
（ｂ）工程Ａで得た２００ｇの３，４−ジメトキシ−５−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］安息香酸メチルと１４００ｍｌのトルエンを２０〜２２℃で１０分間完全に溶解するまで撹拌する。上で得た反応剤の溶液を１０℃で１時間で添加する。温度を１８℃に上昇させながら１時間撹拌する。
２００ｍｌの濃硫酸と１０００ｍｌの脱塩水との１０℃に冷却した溶液を１０℃で１時間にわたり導入する。２０℃で１６時間撹拌し、次いで有機相をデカンテーションし、２００ｍｌの脱塩水で５回洗浄し、乾燥し、ろ過し、１０ｍｌの塩化メチレンで３回洗浄する。このようにして得られた中間体アルデヒド溶液をそのまま次の工程に使用する。
（ｃ）上で得た中間体アルデヒド溶液、２００ｍｌの２−ピコリン、１２０ｇのマロン酸及び２０ｍｌのピペリジンを７０℃±２℃で１６時間加熱する（塩化メチレンを常圧で除去しながら）。
反応媒体を２０〜２２℃に冷却し、この温度を保持しながら、２００ｍｌの濃塩酸と４００ｍｌの脱塩水との溶液を１５分間で添加する。得られた混合物を２０〜２２℃で２時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、生じた結晶を分離し、脱塩水で洗浄し、４０℃で減圧乾燥して１７１．７ｇの所期の３，４−ジメトキシ−５−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］桂皮酸を得た。
【００６３】
例３：９，１０−ジメトキシ−８−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］オキシ］−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン
（ａ）９，１０−ジヒドロキシ−８−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］オキシ］−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン
例１又は２に従って得た３０ｇの２，３，５，６−テトラヒドロ−８，９，１０−トリヒドロキシベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン、３００ｍｌのテトラヒドロフラン、６０ｍｌのトリエチルアミン及び１２．９ｍｌの硼酸トリメチルを２０℃±２℃で１時間３０分撹拌する。３０ｇの塩化トシルを添加し、２０℃±２℃で１６時間撹拌し続け、次いで反応媒体を９００ｍｌの脱塩水と１５０ｍｌの濃塩酸との撹拌した混合物中に２０℃±２℃で注ぎ入れ、次いで９０ｍｌのテトラヒドロフランと６０ｍｌの塩化メチレンを添加する。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌し、次いで１５０ｍｌの塩化メチレンを添加し、１５分間撹拌し、次いでデカンテーションし、７５ｍｌの塩化メチレンで２回抽出する。一緒にした有機相を１５０ｍｌの脱塩水で４回洗浄し、７５ｍｌの塩化メチレンで再抽出する。蒸留がもはや５０℃で起こらなくなるまで２０ｍｂａｒの減圧下に濃縮した後、４７．６ｇの所期化合物を得た。
【００６４】
（ｂ）９，１０−ジメトキシ−８−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］オキシ］−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン
上記の（ａ）で得た４７．６ｇの化合物、３００ｍｌの塩化メチレン、３００ｍｌの苛性ソーダ（２Ｎ）、０．６ｇの臭化テトラブチルアンモニウム及び３０ｍｌの硫酸ジメチルの混合物を２０℃で１６時間撹拌する。次いで３０ｍｌのトリエチルアミンを添加して過剰の硫酸ジメチルを分解し、反応媒体を２０℃±２℃でさらに１時間撹拌し、次いで１５０ｍｌの脱塩水を添加し、１５分間撹拌し続け、次いでデカンテーションする。水性相を７５ｍｌの塩化メチレンで２回再抽出し、一緒にした有機相を１２０ｍｌの脱塩水で３回、次いで１２０ｍｌの１Ｎ塩酸で、１２０ｍｌの脱塩水で３回洗浄し、有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで１２０ｇのシリカゲル（６０メッシュ）を撹拌しながら２０℃±２℃で１時間で添加し、２０℃で１時間撹拌し、次いでろ過し、塩化メチレンで洗浄し、５０℃で減圧下で濃縮乾固して４７．４ｇの所期化合物を得た。粗生成物を３９０ｍｌのエタノールに溶解し、９０ｍｌのエタノールを蒸留し、０℃±２℃で３時間撹拌した後、再結晶し、分離した後、０℃の３０ｍｌのメタノールで洗浄し、次いで４０℃で減圧乾燥して精製し、４１．１ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１２９℃。
【００６５】
例４〜７：「チオサブスタンスＣ」の不斉合成
例４：（Ｓ）２−［９，１０−ジメトキシ−８−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【００６６】
工程Ａ：Ｓ（Ｒ^* ，Ｒ^* ）９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−［（１−フェニル）アミノ］ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オールの４−メチルベンゼンスルホネートエタンジオエート
６．８ｍｌのＳ（−）−α−メチルベンジルアミンを４５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に１Ｍ塩化チタンの１，２−ジクロルエタン溶液２６．２５ｍｌを５〜９℃で３０分間にわたり添加し、全体を５分間撹拌し、次いで９ｇの例３の化合物を４５ｍｌの１，２−ジクロルエタンと１４．７ｍｌのトリエチルアミンに溶解してなる溶液を１時間で導入し、約１０℃で３０分間、次いで温度を上昇させながら３０分間撹拌する。反応媒体を１０℃に冷却し、９ｍｌのメタノールを３分間で添加し、次いで２．５２ｇの水素化硼素ナトリウムを４０分間で添加し、１０℃で１時間、次いで周囲温度で１６時間撹拌する。８４０ｍｇの水素化硼素ナトリウムを添加し、反応媒体をさらに４５分間撹拌し、３℃に冷却し、８４ｍｌの苛性ソーダ液を添加して加水分解し、１０℃で１０分後に、ろ過し、次いで９０ｍｌの塩化メチレンで洗浄し、デカンテーションし、４００ｍｌの水で洗浄し、４０ｍｌの塩化メチレンで再抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固して１８．３ｇの粗生成物を得た。
第一の精製
粗生成物を３３ｍｌのメタノールと１１０ｍｌのジイソプロピルエーテル、次いで２２５ｍｌの１Ｎ燐酸に溶解し、５分間撹拌し、次いでデカンテーションし、８４ｍｌの１Ｎ燐酸と１６ｍｌのメタノールとの混合物、次いで３０ｍｌの水により再抽出し、９０ｍｌのジイソプロピルエーテルにより洗浄する。酸性水性相を一緒にし、１００ｍｌの存在下に２２．５ｇの重炭酸ナトリウムを使用してアルカリ性にし、次いで水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固して９．２４ｇの樹脂状生成物を得た。
［α］_D ＝−１２４°（メタノール中０．６３％）。
４位のＳ：Ｒのジアステレオマー比（Ｓが所期の異性体である）は、ＮＭＲスペクトルの６．６３及び６．７２ｐｐｍでのピーク（Ｈ₄ プロトンに相当する）の面積の比のに従って８５／１５と概算された。
第二の精製
上で得た７．１５ｇの生成物を１．６９ｇの蓚酸（２Ｈ₂ Ｏ）と６．７５ｍｌのメタノールとの溶液に撹拌しながら２０分間で添加する。３０分間撹拌し続け、次いで分離し、５％のメタノールを含むエーテルで洗浄し、周囲温度で減圧乾燥いて６．１２ｇの所期化合物の蓚酸塩を得た。
Ｍｐ＝１７２℃。
［α］_D ＝−１７０°（メタノール中０．４４％）。
【００６７】
工程Ｂ：（Ｓ）４−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−８−オールの４−メチルベンゼンスルホネート
工程Ａで得た８００ｍｇの化合物、３２ｍｌのメタノール−酢酸混合物（２−１）及び２４０ｍｇの２０％水酸化パラジウム担持湿潤活性炭（５０％の水）を水素雰囲気（４００ｍｂａｒ）下で周囲温度で５時間撹拌する。反応媒体をろ過し、メタノールで洗浄し、次いで４０℃で減圧下に濃縮乾固させる。得られた油状物を１５ｍｌの酢酸エチル及び１５ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で溶解し、デカンテーションし、洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させて５９０ｍｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、１０％のメタノールを含むＣＨ₂ Ｃｌ₂ により溶離する。３３０ｍｇの所期化合物を集めた。
［α］_D ＝−１３３°（メタノール中０．４５％）。
ＵＶスペクトル（ＥｔＯＨ）
ｍａｘ２２３ｎｍ ε＝３０５００
ｍａｘ２６３ｎｍ ε＝１２４００
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）
２．４５（ｓ）：ＣＨ₃ Ｐｈ
〜３．４８（ｍ）：Ｈ₇
３．６９（ｓ）；３．７０（ｓ）：２個のＣＨ₃ Ｏ−Ｃ＝
１．６１〜２．０５（ｍ）（６Ｈ）；２．３０〜２．７５（ｍ）（６Ｈ）；３．０５（ｍ）（１Ｈ）：ＣＨ₂ 及びＣＨ
６．７５（ｓ）：Ｈ₄
７．３２及び７．８１（ＡＡ' ＢＢ' ）芳香族
【００６８】
工程Ｃ：（Ｓ）２−［９，１０−ジメトキシ−８−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
工程Ｂで得た４．３ｇの生成物を４３ｍｌのトルエンに溶解してなる溶液に２．６３ｇの無水フタル酸及び１．４ｍｌのトリエチルアミンを添加し、次いで混合物を８時間加熱還流すると共に生成水を除去する。これを１０℃に冷却し、２５ｍｌの水及び７ｍｌの塩酸（２Ｎ）を添加し、次いでデカンテーションし、酢酸エチルにより一度再抽出し、１０ｍｌの苛性ソーダ液（１Ｎ）、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させて６．４ｇの粗生成物を得た。これを６．５ｍｌの塩化メチレンに溶解し、次いで６．４ｇの酸化アルミニウムを１５分間で導入し、５分間撹拌した後、ろ過を行い、次いで塩化メチレンで洗浄し、減圧下に濃縮乾固し、メタノールで連行し、蒸発乾固させる。残留物を２５ｍｌのメタノールから再結晶し、結晶を分離し、４ｍｌのメタノールで２回洗洗浄し、４０℃で減圧乾燥して４．４２ｇの所期化合物を得た。
Ｍｐ＝〜１３９℃。
［α］_D ＝−６６°（ＣＨＣｌ₃ 中でｃ＝０６％）。収率＝７９％。
【００６９】
例５：（Ｓ）２−［１，２−ジメトキシ−１０−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−９−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ "ｎｏｒｍａｌ" 形）と
（Ｓ）２−［１，２−ジメトキシ−９−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１０−オキソ−５，６，７，１０−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ "ｉｓｏ" 形）との互変異性混合物
【００７０】
工程Ａ：（４Ｓ）２−［１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１，９，１０−トリメトキシベンゾ［ｅ］アズレン−４−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン：異性体（１Ｒ）及び（１Ｓ）
例４で得た７．７ｇの化合物を７７ｍｌの塩化メチレン及び７７ｍｌのメタノールに溶解して５℃に冷却した溶液に４．４５ｍｌのピリジンを添加し、次いで５．２８ｇのピリジニウムペルブロミド臭化水素酸塩を一度に添加し、反応媒体を５℃で３時間撹拌する。これを氷冷水中に注ぎ入れ、５５ｍｌの１Ｎ塩酸を使用して酸性化し、塩化メチレンで抽出し、抽出物を少量のチオ硫酸ナトリウム（過剰の酸化剤を除去するため）を含有する水で洗浄し、次いで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固して８．６ｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、５％の酢酸エチルを含む塩化メチレンで溶離し、このようにして、塩化メチレン／ジイソプロピルエーテルから結晶化した後、４．３８ｇのジアステレオマーＡ（［α］_D ＝−７６°（ＣＨＣｌ₃ 中０．５％））及び６６６ｍｇのジアステレオマーＡ（Ｍｐ＝１６８℃、［α］_D ＝−３７°（ＣＨＣｌ₃ 中０．７％））を集めた。
【００７１】
ジアステレオマーＡ（主要生成物）
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）
１．９３（ｍ）；２．１６（ｍ）；〜２．２０（ｍ）：９位のＣＨ₂
２．２１（ｍ）：６位の１Ｈ
２．５０（ｍ）：５位の１Ｈ
２．８１（ｍ）（１Ｈ）；２．９３（ｍ）（１Ｈ）；３．１８（ｍ）（１Ｈ９：８位のＣＨ₂ 並びに５及び６位のその他のＨ
２．４５（ｓ）：ＣＨ₃ −Ｐｈ
３．２０（ｓ）：１０位のＯＣＨ₃
３．７３（ｓ）：１位のＯＣＨ₃
３．７５（ｓ）：２位のＯＣＨ₃
４．８４（ｍ）：Ｈ₇
５．１０（ｍ）：Ｈ₁₀
６．８４（ｓ）：Ｈ₄
７．３３及び７．８１（ＡＡ' ＢＢ' ）：−ｐＰｈ−ＳＯ₂
７．７２及び７．８３（ｍ）：４Ｈフタルイミド
【００７２】
ジアステレオマーＢ（副生成物）
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）
１．８１（ｍ）；２．２２（ｍ）：９位のＣＨ₂
２．１２（ｍ）；２．１９（ｍ）：６位のＣＨ₂
２．２４（ｍ）；２．４５（ｍ）：８位のＣＨ₂
２．４４（ｓ）：ＣＨ₃ −Ｐｈ
２．６１（ｄｄ，Ｊ＝７及び１４）：５位のＣＨ₂
２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０及び１４）
３．１６（ｓ）：１０位のＯＣＨ₃
３．７４（ｓ）：２位のＯＣＨ₃
３．７７（ｓ）：１位のＯＣＨ₃
５．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５及び１１．５）：Ｈ₇
５．２４（ｍ）：Ｈ₁₀
６．７２（ｍ）：Ｈ₄
７．３０及び７．７９（ＡＡ' ＢＢ' ）：−ｐＰｈ−ＳＯ₂
７．６９及び７．７８（ｍ）：４Ｈフタルイミド
【００７３】
工程Ｂ：（Ｓ）２−［９，１０−ジメトキシ−８−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４−イル］−１Ｈ−イソインドール−１、３（２Ｈ）−ジオン
上記の工程Ａで得た４．１ｇの生成物（ジアステレオマーＡ）、８２ｍｌの塩化メチレン及び２０５ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を周囲温度で３時間撹拌する。混合物を氷冷水中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固して４ｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル２−１）。３．３４ｇの所期化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）
カルボニル：１７７５ｃｍ^-1；１７１３ｃｍ^-1
Ｃ＝Ｃ芳香族：１６１２ｃｍ^-1；１５９９ｃｍ^-1；１５７３ｃｍ^-1
ＵＶスペクトル（ＥｔＯＨ）
ｍａｘ２２１ｎｍ ε＝７１０００
ｍａｘ２８８ｎｍ ε＝９９００
ｉｎｆｌ２３３；２４０；２７０；２７７ｎｍ
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）
２．３１（ｍ）（１Ｈ）；〜２．６７（ｍ）（２Ｈ）；２．７１〜３．３５（＜１／２Ｈ）：＝Ｃ−ＣＨ₂
２．４６（ｓ）（３Ｈ）：調整ベースＭｅ−Ｐｈ
３．６５（ｓ）；３．６８（ｓ）；３．６９（ｓ）：Ｐｈ−ＯＭｅ
３．７４（ｓ）；３．７６（ｓ）（全部６Ｈ）
５．０８（ｔ９（〜１／５Ｈ）；〜５．３０（ｄｔ）（〜１／２Ｈ）：Ｈ₇
６．３３（ｄｄ）：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂ 、その他の＝ＣＨ又は
６．４６（ｄ）（１／５Ｈ）；６．６０（ｓ）：Ｐｈ−ＣＨ−Ｃ＝
６．７９（ｓ）（全て１Ｈ）；６．８２：Ｈ₄
７．３５（ｄ）（２Ｈ）；〜７．８３：ｐ−フェニル
〜７．７３（ｍ）（２Ｈ）及び７．８４（２Ｈ）：フタリル
【００７４】
工程Ｃ：（７Ｓ）２−［１０，１０−ジクロル−１，２−ジメトキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−５，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−９−オキソベンゾ［ｈ］シクロブタ［ａ］アズレン−７−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンとそのジアステレオマー（シクロブタ［ａ］アズレン縮合のレベルでの）との混合物（ジアステレオマーＡ及びＢ）
上記の工程Ｂで得た２．２７ｇの化合物を３６ｍｌの塩化メチレンと１８ｍｌのｎ−ヘプタンとの混合物に溶解してなる溶液に２．３２ｍｌの塩化ジクロルアセチルを５℃で迅速に添加し、次いで３．４ｍｌのトリエチルアミンを５分間で添加する。反応媒体を２３０℃で３時間撹拌し、次いでこれを水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させて４．７ｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、シクロヘキサン／酢酸エチル（２−１）で溶離する。このようにして、２．３ｇの２個のジアステレオマー混合物を集めた。これを再度シリカでクロマトグラフィーし、シクロヘキサン／酢酸エチル（７５−２５）で溶離する。このようにして、５００ｍｇの異性体Ａ、９４２ｍｇの異性体Ｂ及び４１６ｍｇの２種の異性体の混合物を得た。
ジアステレオマーＡ
［α］_D ＝−７５°（ＣＨＣｌ₃ 中０．５％）
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）
カルボニル：１８０８ｃｍ^-1；１７７５ｃｍ^-1；１７１４ｃｍ^-1（Ｆ）
芳香族＋共役系：１６１４ｃｍ^-1；１６００ｃｍ^-1；１５７０ｃｍ^-1
ジアステレオマーＢ
［α］_D ＝−８６°（ＣＨＣｌ₃ 中０．５％）
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）
カルボニル：１８０８ｃｍ^-1；１７７４ｃｍ^-1；１７１４ｃｍ^-1（Ｆ）
芳香族＋共役系：１６１４ｃｍ^-1；１６００ｃｍ^-1；１５７５ｃｍ^-1
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）
２．０５〜２．２６（２Ｈ）；２．６０〜２．５０（４Ｈ）：ＣＨ₂
２．４３（ｓ）：Ｐｈ−Ｍｅ
３．７２（ｓ）；３．８３（ｓ）：Ｐｈ−ＯＭｅ
４．１５（ｍ）：ＣＯ−ＣＨ（−）−ＣＨ₂
５．１１（ｄｄ）：Ｈ₇
５．２１（ｄ）
６．８４（ｓ）：Ｈ₄
７．７０〜７．８３（６Ｈ）；７．２９（ｄ）（２Ｈ）：Ｐｈ−ＳＯ₂
【００７５】
工程Ｄ：（Ｓ）２−［１，２−ジメトキシ−１０−ヒドロキシ［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ "ｎ" 形）と
（Ｓ）２−［１，２−ジメトキシ−９−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１０−オキソ−５，６，７，１０−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ "ｉｓｏ" 形）との互変異性混合物
上記の工程Ｃで得た２６０ｍｇのジアステレオマーＡ、２０％の水を含む１３ｍｌのアセトン、０．７５ｍｌの氷酢酸及び１．８ｍｌのトリエチルアミンを周囲温度で７２時間撹拌する。反応混合物を水と氷との混合物に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固させて２４４ｍｇの所期化合物を得た。
【００７６】
例６：（Ｓ）Ｎ−［１，２−ジメトキシ−３，１０−ビス［［（４−メチルシフェニル）スルホニル］オキシ］−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミド（ "ｎ" 形）及び
（Ｓ）Ｎ−［１，２−ジメトキシ−３，９−ビス［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１０−オキソ−５，６，７，１０−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミド（ "ｉｓｏ" 形）
【００７７】
工程Ａ：（Ｓ）７−アミノ−１，２−ジメトキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１０−ヒドロキシ−５，６，７，９−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−９−オン（ "ｎ" 形）＋ "ｉｓｏ" 互変異性体
例５の工程Ｄで得た６１４ｍｇの化合物を１０ｍｌのクロロホルム、１０ｍｌのメタノール及び５５μｌのヒドラジン水和物の混合物に溶解してなる溶液を５時間還流撹拌する。反応媒体をほぼ蒸発乾固させ、残留物を塩化メチレンで溶解し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮乾固する。６００ｍｇの所期化合物を得た。
【００７８】
工程Ｂ：（Ｓ）Ｎ−［１，２−ジメトキシ−１０−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミド（ "ｎ" 形）＋ "ｉｓｏ" 互変異性体
上記の工程Ａで得た６００ｍｇの化合物を２．４ｍｌの無水酢酸と３．４ｍｌのピリジンとの混合物に溶解し、次いで反応媒体を２０℃で１６時間撹拌する。水を添加し、１５分間撹拌し続け、次いで反応媒体を１Ｎ塩酸に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固して６００ｍｇの所期化合物を得た。
【００７９】
工程Ｃ：（Ｓ）Ｎ−［１，２−ジメトキシ−３，１０−ビス［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミド（ "ｎ" 形）及び
（Ｓ）Ｎ−［１，２−ジメトキシ−３，９−ビス［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１０−オキソ−５，６，７，１０−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミド（ "ｉｓｏ" 形）
上記の工程Ｂで得た１．５ｇの化合物、５７０ｍｇの塩化トシル、４５５ｍｇの重炭酸ナトリウム、１５ｍｌの塩化メチレン、１５ｍｌの水及び７５ｍｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムの混合物を２時間３０分撹拌する。混合物をデカンテーションし、水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固させて２．０１ｇのトシル化生成物を得た。この互変異性体形（ "ｎ" 形及び "ｉｓｏ" 形）はこのアシル化により固定される。この生成物は２種のトシル化異性体の混合物からなっていて、これを６ｍｌの酢酸エチルに溶解し、６ｍｌのジイソプロピルエーテルの添加により結晶化し、次いで分離し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合物（１／１）で洗浄し、次いで周囲温度で減圧乾燥して精製し、１．７６ｇの所期化合物を得た（異性体混合物、 "ｎ" 形／ "ｉｓｏ" 形の比：６８／３２）。
【００８０】
クロマトグラフィーによる異性体の分離
上記の工程で得た１．７５ｇの２種の異性体混合物をシリカでクロマトグラフィーし、１５％のアセトンを含む塩化メチレンで溶離する。 "ｉｓｏ" 異性体を含有する画分を濃縮乾固して５１５ｍｇの生成物を得た。これを６ｍｌのジイソプロピルエーテル／酢酸エチル混合物（２：１）に懸濁させ、分離を行い、次いでジイソプロピルエーテルで洗浄し、周囲温度で減圧乾燥して４９９ｍｇの "ｉｓｏ" 生成物を無色結晶として得た。
Ｍｐ＝〜２０５（分解）。
［α］_D ＝−１７１°（ＣＨＣｌ₃ 中０．２８％）。
"ｎ" 形異性体を含有する画分を濃縮乾固させて１．１１ｇの生成物を得た。これを１２ｍｌのジイソプロピルエーテル／酢酸エチル混合物（２：１）から結晶化し、分離し、次いでジイソプロピルエーテルで洗浄し、周囲温度で減圧乾燥して１．０７ｇの "ｎ" 形化合物を得た。
Ｍｐ＝１９７℃（分解）。
［α］_D ＝−１４７°（ＣＨＣｌ₃ 中０．３９％）
【００８１】
アルカリ処理による "ｎ" 形異性体の単離
所期の "ｎ" 形異性体は、２種の "ｎ" 形／ "ｉｓｏ" 形トシル化互変異性体の混合物をアルカリ処理によって得ることができる。このアルカリ処理は、所望しない "ｉｓｏ" 形生成物の特異的な分解をもたらす。
上記の工程Ｃで得た３ｇの２種のトシル化異性体混合物を１５ｍｌのメタノールと４．４ｍｌの２Ｎ水酸化リチウムに懸濁させて１時間３０分撹拌する。分離を行い、７．５ｍｌの水で２回、次いで５ｍｌの水で１回洗浄し、周囲温度で減圧乾燥して１．９４ｇの "ｎ" 形異性体を得た。
［α］_D ＝−１４５°（ＣＨＣｌ₃ 中０．４６％）
クロマトグラフィー分離によって得た "ｎ" 形異性体の検査
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）
〜３４４０ｃｍ^-1：＝Ｃ−ＮＨ
１６８４ｃｍ^-1：カルボニル
１６２６ｃｍ^-1：その他のカルボニル
１５９９ｃｍ^-1：芳香族Ｃ＝Ｃ
１５８５ｃｍ^-1；１５１４ｃｍ^-1；１４９６ｃｍ^-1：アミドII
【００８２】
例７：（Ｓ）Ｎ−［１，２−ジメトキシ−３−ヒドロキシ−１０−メチルチオ−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミド（チオサブスタンスＣ）
ナトリウムメルカプチドの製造
８ｇのナトリウム、３６０ｍｌのテトラヒドロフラン及び１９．５ｍｌ（２１６ミリモル）のジメチルジスルフィドを３５〜４０℃で４７時間撹拌する。次いでこの懸濁液を穏やかに撹拌しながらサイホン処理して過剰のナトリウムを除去し、溶媒を４０℃で減圧下に蒸発させ、２７．２ｇの生成物を得た。これをジイソプロピルエーテルから結晶化し、減圧乾燥した後、２０．３６ｇのナトリウムメルカプチドを得た。５２０ｍｇのナトリウムメルカプチドと５ｍｌのジメチルホルムアミドとの混合物に例６の工程で得た１ｇの化合物（ "ｎ" 形異性体）を２０℃で３分間で添加し、全体を周囲温度で１時間撹拌する。次いで、６ｍｌの水、４ｍｌの０℃の２Ｎ塩酸の混合物、次いで１０ｍｌの酢酸エチルを添加し、次いでデカンテーションし、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧乾燥する。酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル（２：１）から結晶化した後、４００ｍｇの所期化合物を集めた。
［α］_D ＝−３３４°（ＥｔＯｈ中０．２６％）。
吸熱法融点＝３０９℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）
３５２５ｃｍ^-1：−ＯＨ
３４４０ｃｍ^-1：＝Ｃ−ＮＨ
１６７４ｃｍ^-1：カルボニル
１６１４ｃｍ^-1；１５８６ｃｍ^-1；１５５０ｃｍ^-1：Ｃ＝Ｏ＋芳香族Ｃ＝Ｃ
１５２１ｃｍ^-1；１４９８ｃｍ^-1：アミドII
ＮＭＲスペクトル
２．００（ｓ）：ＮＡｃ
２．４４（ｓ）：ＳＭｅ
１．８３（ｍ）（１Ｈ）；２．１５〜２．５５（３Ｈ）：５及び６位のＣＨ₂
３．６５（ｓ）；４．０１（ｓ）：ＯＭｅ
４．６５（ｍ）：Ｈ₇
５．９４（ｗｓ）：ＯＨ
６．５９（ｓ）：Ｈ₄
６．９３（ｄ）：ＮＨ−Ｃ＝Ｏ
７．０７（ｄ，Ｊ＝１０．５）；７．２８（ｄ，Ｊ＝１０．５）：Ｈ₁₁及びＨ₁₂
７．３２（ｓ）：Ｈ₈
【００８３】
例８〜１２：ラセミ合成
例８：９，１０−ジメトキシ−８−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オンのＯ−メチルオキシム
例３の工程Ｂで得た３．５ｇの化合物を１７．５ｍｌの塩化メチレン及び３５ｍｌのメタノールに溶解してなる溶液に１．０５ｇの９８％メトキシアミン塩酸塩及び１．３ｇのピリジンを２０℃で添加し、反応媒体を２０℃で１６時間撹拌する。これを水、氷及び過剰の０．１Ｎ塩酸中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させて５ｇの所期化合物（オキシムのｓｙｎ及びａｎｔｉ異性体の混合物）を得た。粗生成物をシリカでクロマトグラフィーし、５％のジイソプロピルエーテルを含む塩化メチレンで溶離する。精製された生成物を濃縮乾固し、ジイソプロピルエーテル−塩化メチレン混合物中で濃縮して結晶化させて、１．４ｇの純粋な主要異性体（Ｍｐ＝１１０℃）及びＯ−メチルオキシム基のレベルでのｓｙｎ及びａｎｔｉ異性体の混合物１．２ｇを得た。
主要異性体のＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）
カルボニルの不存在
１５９９ｃｍ^-1；１５７４ｃｍ^-1：Ｃ＝Ｃ
１４９４^-1；１４８１ｃｍ^-1：Ｃ＝Ｎ＋芳香族
１３７５ｃｍ^-1；１１７８：−ＯＳＯ₂
主要異性体のＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）
１．９０（ｍ）：中央のＣＨ₂
２．４５（ｓ）：ＣＨ₃ −Ｐｈ
２．６０〜３．０５：その他のＣＨ₂
３．６６及び３．６９：１及び２の−ＯＣＨ₃
３．８８（ｓ）：＝Ｎ−ＯＭｅ
６．７４（ｓ）：Ｈ₄
〜７．３２；〜７．８０：−ｐＰＨ−ＳＯ₂
【００８４】
例９：１，２−ジメトキシ−１０−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−５，６−ジヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７，９−ジオンの７−Ｏ−メチルオキシム（ "ｎ" 形）と
１，２−ジメトキシ−９−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−５，６−ジヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７，１０−ジオンの７−Ｏ−メチルオキシム（ "ｉｓｏ" 形）との互変異性混合物
【００８５】
工程Ａ：８−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，９，１０−トリメトキシベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オンのＯ−メチルオキシム（１位でラセミ化）
例８で得た１．１４ｇの主要異性体を１２．５ｍｌの塩化メチレン及び１２．５ｍｌのメタノールに溶解してなる溶液に０．８ｍｌのピリジン及び１ｇのピリジニウムペルブロミド臭化水素酸塩を周囲温度で添加する。２０℃で２４時間撹拌した後、反応媒体を水、氷及び過剰の１Ｎ塩酸の混合物に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を少量のチオ硫酸ナトリウムを含有する水で洗浄し、次いで純水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させて１．２ｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、５％のジイソプロピルエーテルを含む塩化メチレンにより溶離し、所期化合物の２種の異性体（１位での）の混合物のみを含有する画分を蒸発乾固させる。得られた生成物をジイソプロピルエーテル／ｎ−ペンタン混合物から結晶化して３７７ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１１７℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）
１５９９ｃｍ^-1；１５７５ｃｍ^-1：共役系及び芳香族
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）
１．７９（ｍ）；２．３８（ｍ）：中央のＣＨ₂
２．４５：−ｐＰｈ−Ｍｅ
３．２２（ｓ）：−Ｃ−ＯＭｅ
３．７１（ｓ）（６Ｈ）：＝Ｃ−Ｍｅ
３．８９（ｓ）（３Ｈ）：＝Ｎ−ＯＭｅ
〜２．５０〜３．１５：＝Ｃ−ＣＨ₂
５．２２（ｔ）：＝Ｃ−ＣＨ（−ＣＨ₂ ）−ＯＲ
６．７２（ｓ）：Ｈ₄
７．３１（ｄ）；７．７８（ｄ）：−ｐＰｈ−
【００８６】
工程Ｂ：５，６−ジヒドロ−９，１０−ジメトキシ−８−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］ベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オンのＯ−メチルオキシム
上記の工程Ｂで得た２３０ｍｇの化合物、６．２５ｍｌの塩化メチレン、２３ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を周囲温度で２時間撹拌する。反応媒体を水、氷及び２ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液の混合物中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させる。得られた生成物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレンで溶離し、次いで得られた生成物はそのまま次の工程に使用する。
【００８７】
工程Ｃ：１０，１０−ジクロル−１，２−ジメトキシ−５，６，８，８ａ，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］ベンゾ［ｈ］シクロブタ［ａ］アズレン−７，９−ジオンの７−Ｏ−メチルオキシムとそのジアステレオマー（シクロブタ［ａ］アズレン縮合のレベルでの）とのラセミ混合物
工程Ｂで得た化合物を４ｍｌの塩化メチレンと１ｍｌのｎ−ペンタンに溶解し、次いで０．４ｍｌの塩化ジクロルアセチル、０．６ｍｌのトリエチルアミン及び４ｍｌのｎ−ペンタンの溶液を５分間で添加する。反応媒体を周囲温度で２時間撹拌し、水と氷の混合物に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で処理し、ろ過し、次いで減圧下に蒸発乾固させて７００ｍｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレンで溶離する。シクロ付加物の混合物のみを含有する画分を濃縮乾固させ、得られた生成物を少量のジイソプロピルエーテルを含有するメタノールから結晶化する。このようにして得られた結晶を分離し、最低量のメタノールで洗浄し、周囲温度で減圧乾燥して８９ｍｇの所期化合物を得た。
Ｍｐ＝１７０℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）
１８０７ｃｍ^-1：カルボニル
１５９９ｃｍ^-1；１５７５ｃｍ^-1：芳香族＋Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）
２．４４（ｓ）：−ｐＰｈ−Ｍｅ
２．３６（ｍ）（１Ｈ）；２．５３〜２．７１（２Ｈ）；３．０４〜３．２８（３Ｈ）：ＣＨ₂ −Ｃ＝
４．２９（ｍ）（１Ｈ）：＝Ｃ−ＣＨ（−Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ−Ｃ＝
５．１６（１Ｈ）
６．８２（ｓ）：Ｈ₄
７．３０（ｄ）；７．７４（ｄ）：−ｐＰｈ−
３．７１（ｓ）：＝Ｃ−ＯＭｅ
３．７８（ｓ）；３．８８（ｓ）：＝Ｎ−ＯＭｅ
【００８８】
工程Ｄ：１，２−ジメトキシ−１０−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−５，６−ジヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７，９−ジオンの７−Ｏ−メチルオキシム（ "ｎ" 形）と
１，２−ジメトキシ−９−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−５，６−ジヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７，１０−ジオンの７−Ｏ−メチルオキシム（ "ｉｓｏ" 形）との互変異性混合物
工程Ｃで得た１６６ｍｇの化合物を２０％の水を含む８ｍｌのアセトンに溶解してなる溶液に０．４６ｍｌの酢酸及び１．１２ｍｌのトリエチルアミンを２０℃で添加する。反応媒体を周囲温度で５日間撹拌し、次いで水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で処理し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固させて１７０ｍｇの所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）３００ＭＨｚ
２．４６（ｓ）：ＣＨ₃ −Ｐｈ
２．５０〜３．１５及び３．３２（ｍ）：Ｐｈ−ＣＨ₂ −ＣＨ−Ｃ＝
３．４３〜３．４８：２位のＣＯＭｅ
３．６６〜３．８８：３位のＣＯＭｅ及びＮ−ＯＭｅ
６．８２（ｓ）及び６．９０：Ｈ₄
７．１２（ｓ）−７．１８−７．３０〜７．５５−７．８２：Ｈ₈ 、Ｈ₁₁、Ｈ₁₂及びトシルの芳香族Ｈ
【００８９】
例１０：Ｎ−［１，２−ジメトキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−１０−［［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］オキシ］ベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミド（ "ｎ" 形）（ベンゾ［ａ］ヘプタレン核の７位のレベルでラセミ形）と
Ｎ−［１，２−ジメトキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１０−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−９−［［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］オキシ］ベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミド（ "ｉｓｏ" 形）（ベンゾ［ａ］ヘプタレン核の７位のレベルでラセミ形）との互変異性混合物
【００９０】
工程Ａ：（Ｔ−４）−［７−メトキシイミノ−１，２−ジメトキシ−１０−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレナト］ジフルオル硼素と
（Ｔ−４）−［７−メトキシイミノ−１，２−ジメトキシ−９−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１０−オキソ−５，６，７，１０−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレナト］ジフルオル硼素との互変異性混合物
例９で得た１．０２３ｇの化合物を２ｍｌの塩化メチレン及び１０ｍｌのメタノールに溶解してなる溶液に０．５ｍｌの三弗化硼素ジエチルエーテラートを２０℃で添加し、周囲温度で３時間撹拌する。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を重炭酸ナトリウム不和水溶液で洗浄し、次いで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で処理し、ろ過し、３０℃以下で減圧下に蒸発乾固させて１．４ｇの所期の粗生成物を得た。この生成物をシリカでクロマトグラフィーし、５％のジイソプロピルエーテル及び０．１％のトリエチルアミンを含有する塩化メチレンにより溶離する。９１７ｍｇの所期化合物を集めた。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）
１６０８ｃｍ^-1；１５９９ｃｍ^-1：Ｃ＝Ｏ
１５８３ｃｍ^-1：Ｃ＝Ｎ
１５７０ｃｍ^-1（ｓｈ）；１５４５ｃｍ^-1（ｓｈ）；１４９５ｃｍ^-1；１４８４ｃｍ^-1：芳香族
１１５２ｃｍ^-1；１１７９ｃｍ^-1：ＳＯ₂
ＵＶスペクトル
１．ＥｔＯＨ中、Ｍ＝５５９．３５について
ｍａｘ２２７ｎｍ ε＝３８０００
ｍａｘ３３９ｎｍ ε＝１４５００
ｉｎｆｌ２５０；３８０ｎｍ
２．ＥｔＯＨ−０．１Ｎ塩酸中
ｍａｘ２２８ｎｍ ε＝４０７００
ｍａｘ３３９ｎｍ ε＝１６９００
ｍａｘ４５６ｎｍ ε＝９００
ｉｎｆｌ２５０；３８０ｎｍ
３．ＥｔＯＨ−０．１ＮＮａＯＨ中
ｍａｘ２５８ｎｍ ε＝２５１００
ｍａｘ３５６ｎｍ ε＝２３１００
ｍａｘ４１０ｎｍ ε＝１０６００
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）
２．４８（ｓ）：Ｍｅ−Ｐｈ
３．４３；３．７９；３．９３：−ＯＭｅ
３．３９；３．６７；３．８１（及び３．４６；３．７８）
６．８７：６．８８（及び６．９５）：Ｈ₄
７．３７；７．８４：−Ｐｈ−ＳＯ₂
７．６５（及び７．６７）
７．９２（ｓ）：Ｈ₈
〜７．８０
８．１１（ｄ，Ｊ＝１０．５）；８．１９（ｄ，Ｊ＝１１．５）（及び８．１８（ｄ，Ｊ＝１１．５）：Ｈ₁₁及びＨ₁₂
【００９１】
工程Ｂ：（Ｔ−４）−［７−アミノ−１，２−ジメトキシ−１０−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレナト］ジフルオル硼素（ "ｎ" 形）（７位でラセミ形）と
（Ｔ−４）−［７−アミノ−１，２−ジメトキシ−９−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１０−オキソ−５，６，７，１０−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレナト］ジフルオル硼素（ "ｉｓｏ" 形）（７位でラセミ形）との互変異性混合物
上記の工程Ａで得た２．８３ｇの化合物を５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に９２０ｍｇの電解法亜鉛（ビエイユ・モンターニュ社製）及び３．４ｍｌのメタンスルホン酸を添加し、周囲温度で７２時間撹拌する。反応混合物を水、氷、重炭酸ナトリウム及び塩化メチレンの混合物中に注ぎ入れ、次いでデカンテーションし、塩化メチレンでさらに２回再抽出を行い、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固して２．８ｇの所期の粗生成物を得た。この生成物をシリカでクロマトグラフィーし、１％のトリエチルアミンを含むシクロヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶離する。このようにして、１．６７ｇの所期化合物を集めた。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）
１．７７（ｍ）；２．１４（ｍ）；２．３８（ｍ）；２．４９（ｍ）：ＣＨ₂
２．４９（ｓ）：Ｍｅ−Ｐｈ
３．５８及び３．８０：ＯＭｅ
３．９４（ｄｄ）：Ｈ₇
６．８６（ｓ）：Ｈ₄
〜７．３３；〜７．８７：−ｐＰｈ−ＳＯ₂
７．７３（ｄ，Ｊ＝１１．５）；８．０５（ｄ，Ｊ＝１１．５：Ｈ₁₁及びＨ₁₂
８．８２（ｓ）：Ｈ₈
【００９２】
工程Ｃ：（Ｔ−４）−［７−アセチルアミノ−１，２−ジメトキシ−１０−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレナト］ジフルオル硼素（ "ｎ" 形）（７位でラセミ形）と
（Ｔ−４）−［７−アセチルアミノ−１，２−ジメトキシ−９−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１０−オキソ−５，６，７，１０−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレナト］ジフルオル硼素（ "ｉｓｏ" 形）（７位でラセミ形）との互変異性混合物
上記の工程Ｂで得た４７５ｍｇの化合物、３ｍｌのピリジン及び２ｍｌの無水酢酸を周囲温度で４８時間撹拌する。反応媒体を塩化メチレンの存在下に２０ｍｌの弱酸性の水に注ぎ入れ、全体を２０分間撹拌し、次いでデカンテーションし、塩化メチレンで２回再抽出し、抽出物を塩酸（２Ｎ）で洗浄し、次いで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発して５４０ｍｇの乾燥抽出物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、１％のトリエチルアミンを含む酢酸エチルにより溶離して２２６ｍｇの所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）
２．００〜２．６５：５及び６位のＣＨ₂
２．０６（ｗｓ）：Ｎ−Ａｃ
２．４８（ｓ）：ＣＨ₃ −Ｐｈ
３．５２及び３．８１：＝Ｃ−ＯＭｅ
４．６６（ｍ）：Ｈ₇
６．７７（ｄ）：ＮＨＣ＝Ｏ
６．９４（ｓ）：Ｈ₄
〜７．３８；〜７．８６：−ｐＰｈ−ＳＯ₂
７．７９（ｄ，Ｊ＝１１）；８．１８（ｄ，Ｊ＝１１）：Ｈ₁₁及びＨ₁₂
【００９３】
工程Ｄ：Ｎ−［１，２−ジメトキシ−１０−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミド（ "ｎ" 形）（ベンゾ［ａ］ヘプタレン核の７位のレベルでラセミ形）と
Ｎ−［１，２−ジメトキシ−９−ヒドロキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１０−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミド（ "ｉｓｏ" 形）（ベンゾ［ａ］ヘプタレン核の７位のレベルでラセミ形）との互変異性混合物
工程Ｃで得た２００ｍｇの化合物を４ｍｌのメタノール及び０．７ｍｌの２Ｍ酢酸ナトリウム水溶液中で周囲温度で１６時間撹拌する。反応媒体を水に注ぎ入れ、沈殿を分離し、水洗し、２０℃で減圧乾燥して１４６ｍｇの所期化合物を得た。
【００９４】
工程Ｅ：Ｎ−［１，２−ジメトキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−１０−［［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］オキシ］ベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミド（ "ｎ" 形）（ベンゾ［ａ］ヘプタレン核の７位のレベルでラセミ形）と
Ｎ−［１，２−ジメトキシ−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１０−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−９−［［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］オキシ］ベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］アセトアミド（ "ｉｓｏ" 形）（ベンゾ［ａ］ヘプタレン核の７位のレベルでラセミ形）との互変異性混合物
工程Ｄで得た７９ｍｇの化合物を１．５ｍｌの塩化メチレンに溶解してなる溶液に１．５ｍｌの水、２５ｍｇの重炭酸ナトリウム、９４ｍｇの塩化［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル及び８ｍｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムを添加し、２０℃で１６時間撹拌する。反応媒体を水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮乾固して１６４ｍｇの所期化合物（ "ｎ" 形）とそのレジオ異性体（ "ｉｓｏ" 形）との混合物を得た。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル（１：１））した後、３８ｍｇの "ｉｓｏ" 形異性体及び６７ｍｇの "ｎ" 形異性体の所期化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）
〜３４４０ｃｍ^-1：＝Ｃ−ＮＨ
１６７５ｃｍ^-1：カルボニル
１６２５ｃｍ^-1；１５９９ｃｍ^-1；１５８６ｃｍ^-1：Ｃ＝Ｃ＋芳香族
１５３７ｃｍ^-1；１５１４ｃｍ^-1；１４９６ｃｍ^-1：アミドII
【００９５】
例１１：２−［１０−ヒドロキシ−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，２，３−トリメトキシベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ベンゾ［ａ］ヘプタレン核の７位でのラセミ形）と
２−［９−ヒドロキシ−１０−オキソ−５，６，７，１０−テトラヒドロ−１，２，３−トリメトキシベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ベンゾ［ａ］ヘプタレン核の７位でのラセミ形）との互変異性混合物
【００９６】
工程Ａ：１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８，９，１０−トリメトキシベンゾ［ｅ］アズレン−４−オール（４位のレベルでのラセミ混合物）
例１の工程Ｅで得た５．７６６ｇの化合物を７５ｍｌのメタノール及び５ｍｌの塩化メチレンに溶解してなる溶液に７５７ｍｇの水素化硼素ナトリウムを一度に添加し、反応媒体を周囲温度で１６時間撹拌する。これを水に注ぎ入れ、塩化メチレンで２回抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固する。得られた生成物を塩化メチレンとジイソプロピルエーテルで溶解し、小容積に濃縮し、次いで分離し、ジイソプロピルエーテルにより洗浄して５．５５ｇの所期化合物を得た。
【００９７】
工程Ｂ：２−［１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８，９，１０−トリメトキシベンゾ［ｅ］アズレン−４−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ベンゾ［ｅ］アズレン核の４位でのラセミ混合物）
上記の工程Ａで得た５．５５ｇの化合物と３．３２７ｇのアゾジカルボン酸ジエチル及び１３．５ｍｌのテトラヒドロフランを、５ｇのトリフェニルホスフィン、２．８１１ｇのフタルイミド及び８０ｍｌのテトラヒドロフランの混合物に撹拌しながら添加し、反応媒体を周囲温度で１６時間撹拌する。その後、同量のトリフェニルホスフィン、フタルイミド及びアゾジカルボン酸ジエチルを再度添加し、１６時間撹拌し続け、次いで反応媒体を水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を２回水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮乾固し、３０ｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−酢酸エチル（２：１）で溶離し、このようにして６．１６ｇ緒所期化合物を集めた。
【００９８】
工程Ｃ：２−［１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，８，９，１０−テトラメトキシベンゾ［ｅ］アズレン−４−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ベンゾ［ｅ］アズレン核の４位でのラセミ混合物）（ベンゾ［ｅ］アズレン核の１位の立体化学は立証されなかった）
工程Ｂで得た６．１６ｇの化合物、６２ｍｌのメタノール及び４．７５ｍｌのピリジンの懸濁液を０℃に冷却し、次いで５．６４ｇのピリジニウムペルブロミド臭化水素酸塩を一度に添加し、温度を上昇させ、周囲温度で２時間撹拌し、次いで２５ｍｌのメタノールを添加し、１時間撹拌し、さらに０．９４ｇのピリジニウムペルブロミド臭化水素酸塩を添加し、１０時間撹拌する。次いで反応媒体を氷冷水に注ぎ入れて所期化合物を沈殿させ、塩化メチレン及び２９．４ｍｌの２Ｎ塩酸を添加し、塩化メチレンで２回抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して７．２ｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、５％のジイソプロピルエーテルを含む塩化メチレンで溶離して２．９ｇの所期化合物を得た。これを塩化メチレンに溶解し、ジイソプロピルエーテルを添加した後、溶液を小容積に濃縮し、氷冷し、分離して２．５４ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝２００℃。
【００９９】
工程Ｄ：２−［１０，１０−ジクロル−５，６，７，８，８ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−９−オキソ−１，２，３−トリメトキシベンゾ［ｈ］シクロブタ［ａ］アズレン−７−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ベンゾ［ｈ］シクロブタ［ａ］アズレン核の７位でのラセミ形）＋そのスクロブタ［ａ］アズレン縮合のジアステレオマー（ベンゾ［ｈ］シクロブタ［ａ］アズレン核の７位でのラセミ形）並びに２−［３，４，５，６−テトラヒドロ−８，９，１０−トリメトキシベンゾ［ｅ］アズレン−４−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ベンゾ［ｅ］アズレン核の４位でのラセミ混合物）（これは単離せず＝ジエン中間体）
ａ）工程Ｃで得た１ｇの化合物を４０ｍｌの塩化メチレンに溶解してなる溶液に５０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を５℃で添加し、周囲温度で３０分間撹拌する。
ｂ）反応媒体を５℃に冷却し、１０ｍｌの水及び１．６２ｍｌのトリエチルアミンを添加し、次いで１．１２ｍｌの塩化ジクロルアセチルを添加し、周囲温度で１時間撹拌する。０．５４ｍｌのトリエチルアミン及び０．３７ｍｌの塩化ジクロルアセチルを添加し、３０分間撹拌し続け、反応媒体を氷冷水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して２．５８ｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、５％のジイソプロピルエーテルを含む塩化メチレンで溶離し、所期化合物の２種の異性体の両者を含有する画分を濃縮乾固して６４０ｍｇの所期化合物を得た。この生成物を再度シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−酢酸エチル（２：１）で溶離し、このようにして５９ｍｇの異性体として純粋な副異性体、１２４ｍｇの異性体として純粋な主要異性体及び４１９ｍｇの２種の異性体の混合物を得た。
【０１００】
工程Ｅ：２−［１０−ヒドロキシ−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，２，３−トリメトキシベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ベンゾ［ａ］ヘプタレン核の７位でのラセミ形）と
２−［９−ヒドロキシ−１０−オキソ−５，６，７，１０−テトラヒドロ−１，２，３−トリメトキシベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ベンゾ［ａ］ヘプタレン核の７位でのラセミ形）との互変異性混合物
工程Ｄで得た４１９ｍｇの２種の異性体の混合物を、２０％の水を含む８．５ｍｌのアセトン、０．５５３ｍｌの酢酸及び１．３ｍｌのトリエチルアミンと共に周囲温度で３時間撹拌し、次いで反応媒体を氷冷水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を氷冷１Ｎ塩酸により洗浄し、次いで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して３６５ｍｇの所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）３００ＭＨｚ
２．１０〜２．６４：Ｐｈ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ
３．５〜４．０：Ｐｈ−ＯＭｅ
５．０：ＣＯ−ＣＨ−Ｃ（−）＝
６．５０〜６．５９及び７．２８〜７．８９：Ｈ₄ 、Ｈ₈ 、Ｈ₁₁、Ｈ₁₂及び報告族Ｈ
【０１０１】
例１２：２−［９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，２，３−トリメトキシ−１０−［［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］オキシ］ベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン（ "ｎ" 形）（ベンゾ［ａ］ヘプタレン核の７位でのラセミ形）
例１１の工程Ｅで得た３６５ｍｇの化合物を７ｍｌの塩化メチレン、７ｍｌの水、１２９ｍｇの重炭酸ナトリウム、３６．５ｍｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウム及び塩化［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］スルホニルと共に周囲温度で４８時間撹拌する。反応媒体を氷冷水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して９６５ｍｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、５％のジイソプロピルエーテルを含む塩化メチレンで溶離し、１５１ｍｇの所期生成物を得た。これを２度クロマトグラフィーし、５％のジイソプロピルエーテルを含む塩化メチレンで溶離し、７５ｍｇの所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）３００ＭＨｚ
２．１０（ｍ）−２．５７（ｍ）−２．７１（ｍ）−３．５０（ｍ）：Ｐｈ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ
２．９１（ｍ）−４．１４（ｍ）：Ｐｈ−ＣＨ＝
３．７３（ｓ）−３．９１（ｓ）−３．９５（ｓ）：Ｐｈ−ＯＭｅ
５．００（ｄｄ）：Ｈ₇
７．１９（ｓ）：Ｈ₈
６．５８（ｓ）：Ｈ₄
７．１０（ｄ，Ｊ＝１０．５）及び７．２９（ｄＪ＝１０．５）：Ｈ₄ 及びＨ₁₂
７．７４〜７．８０：芳香族Ｈ
【０１０２】
例１３：（Ｓ）４−アミノ−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−１０−オールの４−メチルベンゼンスルホネート
工程Ａ：（Ｒ）８，９−ジメトキシ−１０−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−β−オール
２００ｍｇの８，９−ジメトキシ−１０−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン（例２の工程Ｅで得た）を２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に、０．０４６ミリモルのオキサアザボロリジン錯体（その調製は以下に示す）を１００μｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を添加し、次いで０．５６ｍｌのボラン−テトラヒドロフラン錯体（０．８８Ｍ）を１５分間で添加すると共に温度を約３５℃に上昇させる。反応媒体を０℃に冷却し、１０℃を越えないようにして５ｍｌの氷冷水を添加し、全体を３０分間撹拌し、次いで塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。２２４ｍｇの生成物を集めた。これをシリカでクロマトグラフィーし、３％のアセトンを含むクロロホルムで溶離する。このようにして、１９７ｍｇの所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル３３０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃ ）
１．６〜２．８：ＣＨ₂
２．４５：ＣＨ₃ −φ
３．６４〜３．８９：Ｏ−ＣＨ₃
４．２７（ｗ）：ＣＨ₂ −ＣＨ−ＯＨ
６．７１：ＯＳＯ₂ −φのα位のＨ₄
７．３１〜７．７９：芳香族
【０１０３】
工程Ａで使用したオキサアザボロリン錯体の調製
２５０ｍｇの（Ｒ）−（＋）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジン−メタノールを２０ｍｌのトルエンに溶解してなる溶液に９０μｌのトリメチルボロキシンを周囲温度で滴下し、１５分間撹拌する。トルエン及び過剰の反応剤を減圧蒸留により除去して結晶化生成物を得た。これはそのまま使用する。
【０１０４】
工程Ｂ：（Ｓ）４−アミノ−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−１０−オールの４−メチルベンゼンスルホネート
上記の工程Ａで得た４０ｍｇの生成物を０．８ｍｌの塩化メチレンに溶解してなる溶液を−５５℃に冷却し、４４μｌのトリエチルアミンを滴下し、−５５℃で１０分間撹拌し、次いで２０μｌの塩化メタンスルホニルを５０μｌの塩化メチレンに溶解してなる溶液をゆっくりと導入する。−５５℃で１０分間撹拌し続け、−５０℃を越えないようにして０．５ｍｌの液体アンモニアを添加する。−５０℃で２時間撹拌し、次いで温度を上昇させて過剰のアンモニアを除去する。反応媒体を０±５℃に冷却し、次いで２ｍｌの氷冷水を導入し、この温度で２０分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固させて３８．３ｍｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、トルエン−メタノール−水酸化アンモニウム混合物（８０−２０−１）により溶離する。このようにして、２４．２ｍｇの所期化合物を集めた。
ＮＭＲスペクトル３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃ ）
１．６〜２．８：ＣＨ₂
２．４４：ＣＨ₃ −φ
３．７０〜３．８６：Ｏ−ＣＨ₃
３．７４：ＣＨ−ＮＨ₂
６．７１：ＯＳＯ₂ −φのα位のＨ₄
７．３５〜７．８３：芳香族
【０１０５】
例１４：（Ｓ）４−アセチルオキシ−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−１０−オールの４−メチルベンゼンスルホネート
工程Ａ：（Ｒ，Ｓ）８，９−ジメトキシ−１０−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オール
８，９−ジメトキシ−１０−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン（例２の工程Ｅで得た）から出発して、例１１の工程Ａにおけるように操作を行い、所期化合物を得た。
【０１０６】
工程Ｂ：（Ｓ）４−アセチルオキシ−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−１０−オールの４−メチルベンゼンスルホネート
工程Ａで得た１５０ｍｇの化合物と７．５ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテルとの混合物に０．８１ｍｌの酢酸ビニルと１５０ｍｇのリパーゼ（ＰＳアマノ）を添加する。懸濁液を周囲温度で２７時間撹拌する。膜によるろ過を行ってリパーゼを除去し、次いで減圧下に蒸発乾固して１３８ｍｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、５％のクロロホルムで溶離する。６５．２ｍｇの所期化合物と６６．４ｍｇの未転化の物質を集めた。
ＮＭＲスペクトル３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃ ）
１．６〜２．８：ＣＨ₂
２．４５：ＣＨ₃ −φ
３．６４〜３．８９：Ｏ−ＣＨ₃
４．２７（ｗ）：ＣＨ₂ −ＣＨ−ＯＨ
６．７１：ＯＳＯ₂ −φのα位のＨ₄
７．３０〜７．７９：芳香族
【０１０７】
例１５：（Ｓ）２−［９，１０−ジメトキシ−８−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
工程Ａ：（Ｓ）９，１０−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］ベンゾ［ｅ］アズレン
例４の工程Ａで得た１０ｇの化合物を５０ｍｌのメタノールに溶解してなる溶液に４．５ｇの苛性カリを転化し、全体を１時間加熱還流する。溶液を２０℃に冷却し、２０ｍｌの酢酸、次いで１５０ｍｌの水を添加し、ジクロルメタンで抽出する。シリカでクロマトグラフィーした後、６．４ｇの所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）ｐｐｍ
６．８２：易動性２Ｈ
６．４７：Ｈ₄
３．６４〜３．８４：２個のＣＨ₃ Ｏ
３．３（ｔ）：Ｈ₇
【０１０８】
工程Ｂ：（Ｓ）４−アミノ−８−ヒドロキシ−９，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］アズレン
工程Ａで得た５ｇの化合物、５０ｍｌのメタノール、２５ｍｌの酢酸及び１５０ｍｌの水を２ｇの２０％水酸化パラジウム担持湿潤活性炭（５０％の水）の存在下に水素雰囲気（４００ｍｂａｒ）下に周囲温度で３０時間撹拌する。ろ過し、次いでメタノールで洗浄し、次いで４０℃で減圧下に濃縮乾固する。酢酸エチルから結晶化した後、３ｇの所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）ｐｐｍ
６．５９（ｓ）：Ｈ₄
３．７９及び３．８９（２ｓ）：２個のＣＨ₃ Ｏ
３．４９（ｍ）：Ｈ₇
１．６（ｗｍ）：易動性Ｈ
【０１０９】
工程Ｃ：（Ｓ）２−（９，１０−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
工程Ｂにおけるようにして得た３ｇの化合物を３０ｍｌのトルエンに溶解してなる溶液に０．８ｇの無水フタル酸と２ｍｌのトリエチルアミンを添加し、全体を１６時間加熱還流する。反応媒体を２０℃に冷却し、２０ｍｌの１Ｎ塩酸により洗浄する。デカンテーションし、水洗し、乾燥した後、溶媒を蒸発させる。４．４２ｇの所期化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）ｐｐｍ
６．６０（ｓ）：Ｈ₄
５．７０：ＯＨ
５．０１（ｍ）：Ｈ₇
３．８２及び３．９５（２ｓ）：２個のＣＨ₃ Ｏ
７．７及び７．８２（２ｍ）：芳香族
【０１１０】
工程Ｄ：（Ｓ）２−［９，１０−ジメトキシ−８−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
工程Ｃで得た化合物を４５ｍｌのジクロルエタンに導入し、４ｍｌのトリエチルアミン及び２．５ｇの塩化トシルを添加し、次いで全体を２０℃で１６時間撹拌する。反応媒体を１Ｎ塩酸により洗浄し、次いで水洗し、乾燥し、メタノールから結晶化する。５．５０ｇの所期化合物を得た。これは例４で得たものと同一である。
【０１１１】
例１６：（Ｓ）９，１０−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］ベンゾ［ｅ］アズレン
工程Ａ：９，１０−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン
１０ｇの９，１０−ジメトキシ−８−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］オキシ］−２，３，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］アズレン−４（１Ｈ）−オン（例３の工程（ｂ）で得た）と１００ｍｌのメタノールを含有する懸濁液に４．５ｇの苛性カリ、次いで１０ｍｌのトリエチルアミンを添加する。反応媒体を１時間加熱還流し、２０ｍｌの酢酸を添加して酸性化し、次いで２０ｍｌの水を添加する。ジクロルメタンにより抽出し、抽出物を水洗し、溶媒を４０℃で減圧下に蒸発させ、５．７ｇの所期化合物を集めたこれはそのまま次の工程に使用する。
工程Ｂ：（Ｓ）９，１０−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−（（１−フェニルエチル）イミノ）ベンゾ［ｅ］アズレン−４−イル
工程Ａで得た５ｇの化合物を５０ｍｌのトルエンに溶解してなる溶液に５ｇのシリカ及び６ｍｌのＳ（−）−メチルベンジルアミンを添加する。１６時間加熱還流すると共に水を共沸により除去する。反応媒体をろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させ、６．９ｇの所期化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。
工程Ｃ：（Ｓ）９，１０−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］ベンゾ［ｅ］アズレン
工程Ｂで得た化合物を７００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、２ｇのパラジウム担持活性炭を添加し、２０時間水素化（１．２ｂａｒ）を行う。ろ過し、溶媒を蒸発させた後、６．９ｇの所期化合物を得た。これは例１５の工程Ａで得たものと同等であった。

Claims

次式（Ｉ）

〔ここで、
（ａ）Ｒ₁ 及びＲ₂ は両方ともアルキル基を表わし且つＲ₃ は水素原子又はＡ−ＳＯ₂ −基を表わし、或いは
（ｂ）Ｒ₂ 及びＲ₃ は両方とも水素原子又は両方ともアルキル基を表わし且つＲ₁ はＡ−ＳＯ₂ −基を表わし、或いは
（ｃ）Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ の三つ全部は水素原子を表わすか又は三つ全部はアルキル基を表わし、或いは
（ｄ）Ｒ₁ はＡ−ＳＯ₂ −基又は水素原子を表わし、Ｒ₂ 及びＲ₃ はそれらが結合している酸素原子と一緒になって式−Ｏ−Ｘ−Ｏ−｛ここで、Ｘは式−Ｂ（ＯＲ₄ ）−（ここで、Ｒ₄ は水素原子又はアルキル基を表わす）の基、−Ｃ（Ｏ）−基、又は式−ＣＲ₅ Ｒ₆ −（ここで、Ｒ₅ 及びＲ₆ は水素原子、アルキル若しくはフェニル基（アルキル、ヒドロキシ及びアルキルオキシ基から選択される１〜３個の基によって置換されていてもよい）を表わすか又はＲ₅ 及びＲ₆ はそれらが結合している炭素原子と一緒になって５若しくは６員の炭素環式基を表わす）の基を表わす｝の基を形成するか、或いは
（ｅ）Ｒ₃ はＡ−ＳＯ₂ −基を表わし且つＲ₁ 及びＲ₂ はそれらが結合している酸素原子と一生になって上記のような−Ｏ−Ｘ−Ｏ−基を形成するか、或いは（ｆ）Ｒ₁ は水素原子を表わし且つＲ₂ 及びＲ₃ は両方ともアルキル基を表わすか又はそれらが結合している酸素原子と一緒になって上記のような−Ｏ−Ｘ−Ｏ−基を形成し、
Ａはアルキル基、非置換の若しくは１〜３個のアルキル基により置換されたフェニル基又は非置換の若しくは１〜５個のアルキル基により置換されたナフチル基を表わし、
前記のアルキル又はアルキルオキシ基は１〜６個の炭素原子を含有し、直鎖状又は分岐鎖状であってよい〕
の化合物。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、
（ｉ）次式（ａ）

（ここで、Ｒ'₁、Ｒ'₂及びＲ'₃はそれぞれ請求項１に記載のＲ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ 基と同じ意味（ただし、水素原子は除く。また、Ｒ'₃についていえばＡ−ＳＯ₂ −基を除く）を有する）
の化合物にハロゲン化剤を作用させて相当するハロゲン化アシルを得、
（ii）この化合物に次式（ｂ）

（ここで、Ｒａ及びＲｂは同一であっても異なっていてもよく、アルキル基を表わすか又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５若しくは６員の複素環（これはＯ及びＮから選択される別の複素原子を含有していてもよい）を表わす）
の反応剤を作用させて次式（ｃ）

の化合物を得、
（iii)この化合物にハロゲン化剤を作用させて次式（ｄ）

（ここで、Ｈａｌ₁ はハロゲン原子を表わす）
の化合物を得、
（iv）この化合物にルイス酸を作用させて次式（ｅ）

の化合物｛この化合物は、Ｒ₃ がＡ−ＳＯ₃ −基を表わす請求項１に記載の式（Ｉ）（ａ）の化合物に、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ の三つ全部がアルキル基を表わす請求項１に記載の式（Ｉ）（ｃ）の化合物に並びに請求項１に記載の式（Ｉ）（ｅ）の化合物に相当する｝を得、場合によっては
（ｖ）式（ｅ）の化合物に、Ｒ'₁がＡ−ＳＯ₂ −基を表わし且つＲ'₂及びＲ'₃が−Ｘ−基を表わさない場合には、加水分解剤を作用させて次式（ｆ）

（ここで、Ｒ"₂及びＲ"₃は両方ともアルキル基を表わす）
の化合物｛この化合物は、Ｒ₃ が水素原子を表わす請求項１に記載の式（Ｉ）（ａ）の化合物に相当する｝を得、
（vi）場合によっては、この化合物にアルキル化剤を作用させて次式（ｇ）

の化合物｛この化合物は、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ がアルキル基を表わす請求項１に記載の式（Ｉ）（ｃ）の化合物に相当する｝を得、
（vii)場合によっては、この化合物を全てのアルキルオキシ基の加水分解反応に付して次式（ｈ）

の化合物｛この化合物は、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ が水素原子を表わす請求項１に記載の式（Ｉ）（ｃ）の化合物に相当する｝を得、或いは
（viii）Ｒ'₁、Ｒ'₂及びＲ'₃の三つ全部がアルキル基を表わす式（ｅ）の化合物を全てのアルキルオキシ基の加水分解反応に付して前記の式（ｈ）の化合物を得、
（ix）場合によっては、この化合物を次式：Ｂ（ＯＲ₄ ）₃ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ₅ Ｒ₆ 、Ｃ（Ｏ）Ｙ₂ 及びＣＲ₅ Ｒ₆ （Ｙ）₂ ｛ここで、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 及びＲ₆ は請求項１に記載の通りであり、Ｙはハロゲン原子又は式Ａｒ−Ｏ−（ここで、Ａｒはアルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びニトロ基から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニル基を表わす）の基を表わす｝の化合物から選択されるジオール保護剤により又は式Ｐ（Ｈａｌ）₅ （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の反応剤の存在下に式ＣＨ₂ （Ｙ）₂ （ここで、Ｙは前記の通りである）の反応剤により処理し、次いで加水分解して次式（ｉ）

の化合物｛この化合物は、Ｒ₁ が水素原子を表わす請求項１に記載の式（Ｉ）（ｄ）の化合物に相当する｝を得、この化合物を式Ａ−ＳＯ₂ Ｙ（ここで、Ａは請求項１に記載の通りであり、Ｙは前記の通りである）の反応剤で処理して次式（ｊ）

の化合物｛この化合物は、Ｒ₁ がＡ−ＳＯ₂ −基を表わす請求項１に記載の式（Ｉ）（ｄ）の化合物に相当する｝を得、
（ｘ）場合によっては、この化合物にジオールの脱保護剤を作用させて次式（ｋ）

の化合物｛この化合物は、Ｒ₂ 及びＲ₃ が水素原子を表わす請求項１に記載の式（Ｉ）（ｄ）の化合物に相当する｝を得、
（xi）場合によっては、この化合物にアルキル化剤を作用させて次式（ｌ）

の化合物｛この化合物は、アルキル基が請求項１に記載のものと同じ意味を有する請求項１に記載の式（Ｉ）（ｂ）の化合物に相当する｝を得、或いは
（xii)場合によっては、式（ｊ）又は式（ｌ）の化合物にＡ−ＳＯ₂ −Ｏ基の加水分解剤を作用させて次式（ｉ）

又は次式（ｌ')

の化合物｛それぞれ請求項１に記載の式（Ｉ）（ｆ）の化合物に相当する｝を得ることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を次式（II）

〔ここで、Ｒ"'₁ 、Ｒ"'₂ 及びＲ"'₃ は請求項１に記載のＲ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ 基と同じ意味（ただし、水素は除く。また、Ｒ₂ −Ｒ₃ についていえば−ＣＲ₅ Ｒ₆ −以外のＸ基を、さらにＲ₁ −Ｒ₂ についていえば−ＣＲ₅ Ｒ₆ −以外のＸ基を除く）を有し、Ｒ₁₁はアルキル基を表わし、波線は、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁がα若しくはβ位置にあること又は化合物がα異性体とβ異性体との混合物の形態にあることを示し、Ｋはアルキル基、ベンジル基（フェニル基上に１〜３個のアルキル基が置換していてもよい）又は−ＳＯ₂ −Ａ' 基（ここで、Ａ' は前記のＡの基から独立して選択される）を表わす〕
の化合物の合成に使用するにあたり、
（ｉ）Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ 基が水素原子を表わさない前記のような式（Ｉ）の化合物にラセミ又は光学活性形の次式（ｍ）

（ここで、Ｒｃ及びＲｄは同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はヒドロキシ基を表わし、ｎは０又は１の数を表わす）
の反応剤を作用させ、次いでそのようにして得られたイミノ中間体を還元剤により処理して次式（ｎ）

（ここで、Ｒｃ及びＲｄは前記の意味を有し、ＮＨを環に連結する波線は、式（ｍ）のラセミ又は光学活性の反応剤を使用したかどうかによって、異性体の混合物又は一方若しくは他方の異性体のそれぞれを示す）
の化合物を得、この式（ｎ）の化合物をアルキルアミノ基の水添分解反応に付して次式（ｏ）

（ここで、波線は前記の通りである）
の化合物を得、この化合物のアミノ基を２価の保護基によって保護して次式（ｐ）

（ここで、Ｐは２価の保護基の残基を表わし、波線は前記の通りである）
の化合物を得るか、或いは
前記の式（ｎ）の化合物にＲ"'₁ Ｏ基の加水分解剤を作用させて次式（ｎ' ）

（ここで、Ｒ"'₂ 、Ｒ"'₃ 、Ｒｃ、Ｒｄ、ｎ及び波線は前記の意味を有する）
の化合物を得、この化合物をアルキルアミノ基の水添分解反応に付して次式（ｏ' ）

（ここで、波線は前記の通りである）
の化合物を得、この化合物のアミノ基を２価の保護基によって保護して次式（ｐ' ）

（ここで、Ｐ及び波線は前記の意味を有する）
の化合物を得、この化合物にヒドロキシ基の保護剤を作用させて前記のような式（ｐ）の化合物を得るか、或いは
（ii）前記のような式（Ｉ）（ｆ）の化合物に前記のような式（ｍ）の反応剤を作用させ、そのようにして得られたイミノ中間体を還元剤により処理して前記のような式（ｎ')の化合物を得、次いで合成を前記のように継続するか、或いは（iii)前記のような式（Ｉ）の化合物に式Ｒ₈ Ｏ−ＮＨ₂ （ここで、Ｒ₈ は水素原子又はアルキル基を表わす）の反応剤又はこの化合物の塩を作用させて次式（ｑ）

（ここで、波線は、この化合物がｓｙｎ異性体とａｎｔｉ異性体との混合物からなることを示す）
の化合物を得るか、或いは
（iv）前記のような式（Ｉ）の化合物にキラルな還元剤か又は非キラルな還元剤を作用させて次式（ｒ）

（ここで、窒素原子と７員環との間の波線は、この化合物が使用した還元剤によって、α又はβ異性体か又はα＋β異性体の混合物のいずれかよりなることを示す）
の相当する化合物を得、場合によってはこの混合物を分割し、次いでこのアルコールに式ＨＮ＝Ｐ（ここで、Ｐは前記の意味を有する）の反応剤を作用させて次式（ｐ）

（ここで、窒素原子と７員環との間の波線は、この化合物がα又はβ異性体か又は異性体のラセミ混合物からなることを示す）
の化合物を得るか、或いは上記のアルコールに式Ａ−ＳＯ₂ Ｈａｌ（ここで、Ａは前記の通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の反応剤を作用させて次式（ｒ₁ ）

（ここで、波線及びＡは前記の意味を有する）
の化合物を得、この化合物をアンモニアと反応させて前記の式（ｏ）の化合物を得、この化合物のアミノ基を２価の保護基により保護して前記のような式（ｐ）の化合物を得、次いで
（ｖ）式（ｐ）又は（ｑ）の化合物に式Ｒ₇ ＯＨ（ここで、Ｒ₇ は水素原子又はアルキル基を表わす）の化合物の存在下に臭素化剤を作用させて次式（ｓ）

（ここで、波線は、結合がα若しくはβ位置にあり得ること又はこの化合物が異性体の混合物からなり得ることを示し、＝Ｚ基は前記の式（ｐ）及び（ｑ）におけるような次式

の基を表わす）
の化合物を得、
（vi）この化合物を無水酸媒体中で脱水又は脱アルコキシ反応に付して次式（ｔ）

の化合物を得、
（vii)この化合物に塩基又は金属還元剤の存在下に次式

（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｙは前記の通りである）
の反応剤を作用させて次式（ｕ）

（ここで、波線は、水素原子が両方ともα位置にあるか又は両方ともβ位置にあることを示す）
の化合物を得、
（viii) この化合物に水性媒体中で塩基の存在下に酸を作用させて次式（ｖ）

の化合物（これはその互変異性体（ｖ')と平衡状態で存在する）を得、この化合物を、
（ix）＝Ｚ基が前記のような次式

の基を表わす場合には、アミノ基の脱保護反応に付して次式（ｗ）

（ここで、波線は、ＮＨ₂ 基がα若しくはβ位置にあるか又はその化合物が異性体の混合物からなることを示す）
の化合物（これはその互変異性体（ｗ')と平衡状態で存在する）を得、この化合物に式Ｒ₁₁Ｃ（Ｏ）Ｙ又は（Ｒ₁₁ＣＯ）₂ Ｏ（ここで、Ｒ₁₁基はアルキル基を表わし、Ｙは請求項２に記載の通りである）の反応剤を作用させて次式（ｘ）／（ｘ')

（ここで、波線は前記の意味を有する）
の化合物を得るか、或いはアミノ基の脱保護反応に付し及びＲ"'₁ 基が前記のＡ−ＳＯ₂ −基を表わす場合にはこの基の加水分解剤を作用させて次式（ｗ₁ ）／（ｗ'₁)

の化合物を得、この化合物に前記のような式Ｒ₁₁Ｃ（Ｏ）Ｙ又は（Ｒ₁₁ＣＯ）₂ Ｏの化合物を作用させて次式（ｘ₁ ）／（ｘ'₁）

の化合物を得、この化合物のＯＨ官能基を前記のような式Ａ−ＳＯ₂ Ｙの反応剤の作用により保護して前記のような式（ｘ）／（ｘ')の相当する化合物を得、或いは
（ｘ）＝Ｚ基が式＝Ｎ〜ＯＲ₈ の基を表わす場合には、式Ｂ（Ｈａｌ）₃ 又はＢ（ＯＲ₄ ）₃ （ここで、Ｒ₄ 及びＨａｌは前記の通りである）の反応剤を作用させ、次いで還元剤を作用させて次式（ｙ）／（ｙ')

（ここで、波線はこの化合物が異性体の混合物からなることを示し、Ｘ₁ は式−Ｂ（ＯＲ₄ ）₂ −又は−Ｂ（ｈａｌ）₂ −の基を表わす）
の化合物を得、この化合物に前記のような式Ｒ₁₁Ｃ（Ｏ）Ｙ又は（Ｒ₁₁ＣＯ）₂ Ｏの化合物を作用させ、次いでα−ヒドロキシケトン基の脱保護剤を作用させて式（ｘ" ）／（ｘ"₁）の化合物｛これは、波線が化合物が異性体の混合物からなることを示す前記の式（ｘ）／（ｘ')の化合物に相当する｝を得、
（xi）式（ｘ）又は（ｘ')の化合物に前記のＫ基の導入剤を作用させて次式（II）

の化合物｛これは次式（II')

（上記の式（II）及び式（II')において、波線は基がα若しくはβ位置にあるか又はその化合物が異性体の混合物からなることを示し、基Ｒ"'₁ 、Ｒ"'₂ 、Ｒ"'₃ 、Ｒ₁₁、Ｋ及びアルキル基が前記の意味を有する）
のレジオ異性体との混合物として存在する｝を得、次いで後者の混合物の成分を分離する、
ことを特徴とする前記の式（Ｉ）の化合物を式（II）の化合物の製造に使用する方法。
請求項３に記載の方法において、請求項３に記載のＺが次式

の基を表わす式（ｖ）／（ｖ')の化合物に請求項３に記載のようなＫ基の導入剤を作用させて次式(III)

の化合物｛これは次式（III')

（上記の式（III)及び式（III') において、波線は基がα若しくはβ位置にあるか又はその化合物が異性体の混合物からなることを示し、基Ｒ"'₁ 、Ｒ"'₂ 、Ｒ"'₃ 、Ｒ₁₁、Ｋ及びアルキル基が請求項３に記載の意味を有する）
のレジオ異性体との混合物として存在する｝を得、次いで場合によっては後者の混合物の成分を分離し、次いで混合物又は分離された成分をアミノ官能基の脱保護反応に付して次式（IV）

の化合物を次式（IV')

のそのレジオ異性体との混合物として得、場合によってはこの混合物をその成分即ちこれらのレジオ異性体の一方若しくは他方に分離し、次いで混合物又は分離された成分に請求項３に記載のようなＲ₁₁Ｃ（Ｏ）Ｙ又は（Ｒ₁₁ＣＯ）₂ Ｏの化合物を作用させて前記の式（II）の化合物を式（II')のレジオ異性体との混合物として得、場合によってはこの混合物をその成分に即ちこれらのレジオ異性体の一方若しくは他方に分離することを特徴とする前記の方法。
請求項３に記載の方法において、Ｚが＝Ｎ−ＯＲ₈ 基を表わす式（ｖ）／（ｖ')の化合物にＫ基の導入剤を作用させて次式（Ｖ）

の化合物｛これは次式（Ｖ')

（上記の式（Ｖ）及び式（Ｖ')において、波線、Ｒ₈ 並びにＲ"'₁ 、Ｒ"'₂ 、Ｒ"'₃ 、Ｋ及びアルキル基は請求項３に記載の意味を有する）
のレジオ異性体との混合物として存在する｝を得、この混合物の成分を場合によっては分離し、次いで混合物又は分離された成分に還元剤を作用させて次式（IV₁)

の化合物｛これは、次式（IV'₁）

（上記の式（IV₁)及び（IV'₁）において、波線は異性体の混合物を示す）
のレジオ異性体との混合物として存在する｝を得、場合によってはこの混合物を成分に、即ちこれらのレジオ異性体の一方若しくは他方に分離し、次いで式（IV) 及び（IV')の化合物について合成を請求項３に記載のように継続することを特徴とする前記の方法。
請求項３に記載の方法において、さらに、次式（II₁)

（ここで、Ｋは請求項３に記載の通りであり、Ｒ_a は請求項３に記載のようなＡ−ＳＯ₂ −基を表わし、波線は一方若しくは他方の異性体又は異性体の混合物を示す）
の化合物に式ＣＨ₃ Ｓ^- Ｎａ⁺ の反応剤を作用させて次式（VI）

（ここで、Ｒ_a 及び波線は前記の意味を有する）
の化合物を得、この化合物にヒドロキシ基の脱保護剤を作用させて次式(VII)

の光学活性又はラセミ形の化合物を得ることを特徴とする前記の方法。
請求項３に記載の方法において、さらに、次式（II₂)

（ここで、Ｒ_a は請求項３に記載の通りであり、Ｋ₁ はメチル基を表わし、波線は一方若しくは他方の異性体又は異性体の混合物を示す）
の化合物にヒドロキシ基の脱保護剤を作用させて次式(VIII)

の光学活性又はラセミ形の化合物を得ることを特徴とする前記の方法。
請求項３に記載の方法において、さらに、次式（II₃)

（ここで、Ｋ₂ はフェニル基上に１〜３個のアルキル基が置換していてもよいベンジル基又は前記のような−ＳＯ₂ Ａ' 基を表わし、波線は一方若しくは他方の異性体又は異性体の混合物を示す）
の化合物に式ＣＨ₃ Ｓ^- Ｎａ⁺ の反応剤を作用させて次式（IX）

の光学活性又はラセミ形の化合物を得ることを特徴とする前記の方法。
請求項３に記載の方法において、さらに、次式（II₄)

（ここで、Ｒ_a 及びＫは請求項１３に記載の通りであり、Ｒ_b 及びＲ_c は一緒になって請求項１に記載のようなＣＲ₅ Ｒ₆ 基を形成し、波線は一方若しくは他方の異性体又は異性体の混合物を示す）
の化合物にジオールの脱保護剤を作用させて次式（Ｘ）

（ここで、Ｒ_a 、Ｋ及び波線は前記の意味を有する）
の化合物を得、この化合物をメチル化剤により処理して請求項６に記載のような式（II₁)の化合物を得、次いでこの式（II₁)の化合物から出発して合成を請求項６に記載のように継続することを特徴とする前記の方法。
請求項３に記載の方法において、さらに、次式（II₅)

（ここで、Ｒ_a 、Ｒ_b 、Ｒ_c 、Ｋ及び波線は請求項１０に記載の式（II₄)について定義した通りである）
の化合物にジオールの脱保護剤を作用させて次式（XI）

（ここで、Ｒ_a 、Ｋ及び波線は前記の意味を有する）
の化合物を得、この化合物に加水分解剤を作用させて次式(XII)

の化合物を得、この化合物にメチル化剤を作用させて光学活性又はラセミ形のコルヒチンを得ることを特徴とする前記の方法。
新規な工業用化合物としての次式（Ｆ₁ )

（ここで、Ｑはオキソ基を表わし、又は環内の点線は第二の結合を表わし且つＱは水素原子を表わし、Ｒ'₁、Ｒ'₂及びＲ'₃は請求項２に記載の意味を有する）
の化合物。
新規な工業用化合物としての次式（Ｆ₂ )

（ここで、Ｇ₁ は水素原子又は前記のようなＲ"'₁ 基を表わし、Ｒｃ及びＲｄ並びにＲ"'₂ 及びＲ"'₃ は請求項２に記載のような意味を有し、点線は二重結合か又は単結合を示し、この場合には窒素は水素原子を有し、化合物は（Ｒ，Ｓ）異性体の混合物又は（Ｒ）又は（Ｓ）異性体の形態にある）
の化合物。
新規な工業用化合物としての次式（Ｆ₃ )

〔ここで、Ｒ"'₂ 及びＲ"'₃ は請求項３に記載のような意味を有し、
Ｇ₁ は前記のようなＲ"'₁ 基を表わし且つ
・Ｑ₁ は（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置のＮＨ₂ 基を表わし、Ｔは水素原子を表わすか、或いは
・Ｑ₁ は（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置のＮ＝Ｐ基（ここで、Ｐは請求項３に記載の通りである）を表わし、Ｔは水素原子又は（Ｒ）、（Ｓ）若しくは（Ｒ，Ｓ）配置のヒドロキシ基若しくは１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わし、又は点線は第二の結合を表わすか、或いは
・Ｑ₁ は＝Ｎ〜Ｒ₈ 基（ここで、Ｒ₈ は請求項３に記載の意味を有し、波線は結合がｓｙｎ若しくはａｎｔｉであり得ること又は化合物がｓｙｎ及びａｎｔｉ異性体の混合物からなり得ることを示し、Ｔは水素原子又は（Ｒ）、（Ｓ）若しくは（Ｒ，Ｓ）配置のヒドロキシ基若しくは１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わし、又は点線は第二の結合を表わすか、或いは
・Ｑ₁ は（Ｒ）、（Ｓ）若しくは（Ｒ，Ｓ）配置のＯＨ又はＯＳＯ₂ −Ａ基（ここで、Ａは前記の通りである）を表わし、Ｔは水素原子を表わすか、或いは
Ｇ₁ は水素原子を表わし且つ
・Ｑ₁ は（Ｒ）、（Ｓ）若しくは（Ｒ，Ｓ）配置のＮＨ₂ 基か又は（Ｒ）、（Ｓ）若しくは（Ｒ，Ｓ）配置のＮ＝Ｐ基（ここで、Ｐは請求項３に記載の通りであり、Ｔは水素原子を表わし、点線は二重結合を表わさない〕
の化合物。
新規な工業用化合物としての次式（ｕ）

（ここで、Ｒ"'₁ 、Ｒ"'₂ 、Ｒ"'₃ 、Ｈａｌ及びＺは請求項３に記載の通りである）
の化合物。
新規な工業用化合物としての次式（Ｆ₄ ）

の化合物並びに次式（Ｆ'₄）

のそれらの互変異性体、即ちレジオ異性体〔式（Ｆ₄ ）及び式（Ｆ'₄）において、Ｒ"'₁ 、Ｒ"'₂ 及びＲ"'₃ は請求項３に記載の意味を有し、
〜Ｑ₂ は
・前記のような＝Ｎ〜ＯＲ₈ 基を表わし且つＬはヒドロキシ基を表わすか、或いは
・〜Ｎ＝Ｐ基（ここで、Ｐは請求項３に記載の意味を有する）を表わし、波線はこの化合物が（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置で存在することを示し且つＬは請求項３に記載のようなヒドロキシ又は−ＯＫ基を表わす（ただし、Ｒ"'₁ 、Ｒ"'₂ 及びＲ"'₃ がアルキル基を表わし、Ｌがヒドロキシ又はアルコキシ基を表わし、Ｐが＝Ｃ−フェニル又はＣＨ₃ −Ｃ−ＯＣ₂ Ｈ₅ 基を表わす化合物は除く）か、或いは
・ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₁₁基（ここで、Ｒ₁₁は請求項３に記載の意味を有する）を表わし、波線はこの化合物が（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置で存在することを示し且つＬは請求項３に記載のようなヒドロキシ又は−ＯＫ基を表わす（ただし、Ｒ"'₁ 、Ｒ"'₂ 及びＲ"'₃ がアルキル基を表わし、Ｌがヒドロキシ、アルコキシ又は−ＳＯ₂ −Ａ' 基を表わす化合物は除く）か、或いは
・（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置の〜ＮＨ₂ 基を表わし且つＬはヒドロキシ基を表わす（ただし、Ｒ"'₁ 、Ｒ"'₂ 及びＲ"'₃ がアルキル基を表わす化合物は除く）か、或いは
・（Ｒ，Ｓ）配置の〜ＮＨ₂ 基を表わし且つＬは９位のケトンの酸素と一緒になって請求項３に記載のようなＯ−Ｘ₁ −Ｏ⁺ 基を形成するか、或いは
・（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置の〜ＮＨ₂ 基を表わし且つＬは請求項３に記載のようなＯＫ基を表わす（ただし、Ｒ"'₁ 、Ｒ"'₂ 及びＲ"'₃ がアルキル基を表わし、Ｋがアルキル基を表わす化合物は除く）か、或いは
・請求項３に記載のような＝Ｎ〜ＯＲ₈ 基を表わし且つＬは請求項３に記載のようなＯＫ基を表わす〕。
新規な工業用化合物としての次式（Ｆ₅ ）

の化合物並びに次式

のそれらの互変異性体〔上記の式において、Ｒ"'₂ 及びＲ"'₃ は請求項３に記載の意味（ただし、アルキル基は除く）を有し、
〜Ｑ'₂は
・〜ＮＨ−ＣＯ−Ｒ₁₁基（ここで、Ｒ₁₁は請求項３に記載の意味を有する）か又は
・（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置の〜ＮＨ₂ 基
を表わす〕。
新規な工業用化合物としての次式（Ｆ₆ ）

〔ここで、波線は置換基が（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置で存在することを示し、
・Ｍ₁ 及びＭ₂ はヒドロキシ基を表わし、Ｍ₃ は請求項６に記載のようなＲａ基を表わし且つＬはＯＫ基（ここで、Ｋは請求項３に記載の通りである）を表わすか、或いは
・Ｍ₂ 及びＭ₃ はヒドロキシ基を表わし、Ｍ₁ は前記のようなＲａ基を表わし且つＬは前記のようなＯＫ基を表わすか、或いは
・Ｍ₁ は前記のようなＲａ基を表わし、Ｍ₂ 及びＭ₃ はメチル基を表わし且つＬはチオメチル基を表わす〕
の化合物。