JPS63104986A

JPS63104986A - セラミド関連化合物

Info

Publication number: JPS63104986A
Application number: JP61248981A
Authority: JP
Inventors: Tomoya Ogawa; 智也小川; Masaaki Numata; 昌明沼田; Mamoru Sugimoto; 守杉本; Masayoshi Ito; 伊藤　正善; Yoshiyasu Shidori; 志鳥　善保
Original assignee: Mect Corp; RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Current assignee: Mect Corp; RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Priority date: 1986-10-20
Filing date: 1986-10-20
Publication date: 1988-05-10

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、セラミド関連化合物に関する。より詳細には
、ガングリオシドを合成するための中間体であるセラミ
ド関連化合物に関する。

〔発明の背景〕

哺乳動物細胞の糖脂質（グリコリピド）は、スフィンゴ
シンという長鎖アミノアルコールに脂肪酸がアミド結合
したセラミドという脂質構造に、グルコース、ガラクト
ース、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルガラク
トサミン、フコース、シアル酸などの糖が種々の組み合
せでグリコシド結合したもので、いわゆるスフィンゴ糖
脂質といわれる範鴫に属するものである。これらのうち
、シアル酸を有するものを特にガングリオシドと呼称す
る。

これらの化合物は、一般にその大部分が細胞膜２分子層
の外側分子層に局在し、最近の研究によれば細胞におけ
る識別や情報の受容と応答、レセプター機能、分化、細
胞の増殖・悪性変化・行動などにおいて重要な役割を果
たしているものを考えられている。

しかしながら、シアル酸を含むオリゴ糖鎖を生物体から
単離精製することは極めて困難である。

したがって、このようなシアル酸含有オリゴ糖鎖の精密
合成は、これらの糖鎖の正確な生物情報と分子構造との
相関を解明するうえで必要不可欠なことであった。

〔従来技術〕

このような糖脂質のセラミド部分について、本発明者ら
は、先に立体選択的かつ収率よく合成する方法を開発し
た（特開昭６０−１９０７４５号公報参照）。

上記セラミド（１）については、従来、糖鎖部分との結
合反応（グリコシレージョン）を行う場合、次のように
ベンゾイル体（ＩＶ）に変換した後に行っていた。

すなわち、化合物（Ｉ）をピリジン中、トリチルクロラ
イドで処理してトリチル体（Ｉ［）としたのち、塩化ペ
ンゾイノベジメチルアミノピリジンで処理してトリチル
−ベンゾイル体（ＩＩＩ）を得、これをパラトルエンス
ルホン酸で処理してトリチル基を脱離し、セラミドのベ
ンゾイル体（ＴＶ）を得る。化合物（Ｉ［）、（Ｉ）を
単離することなく反応を行うこともできる。

しかしながら、上記ベンゾイル体（ＴＶ）を用いて、グ
リコシレージョンを行う場合、次のような欠点があった
。すなわち、塩化メチレン、ベンゼン、ニトロメタン等
のグリコシレージョンに通常用いる溶媒に対し、溶解性
が悪く、低濃度においてしか反応が行えないこと、グリ
コシレージョンによって得られる生成物の収率が不充分
（約３０〜３５％）であること等の問題があった。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、上記の問題点を解決するため、鋭意研究
を行った結果、意外にも、上記化合物（ｒＶ）において
、ベンゾイル基に代えて、各種シリル基を導入すること
により、上記グリコシレージョンを行う条件下において
、溶媒に対する溶解度が極めて高くなり、その結果、高
濃度において反応が行えること、生成物の収率が飛躍的
に高くなること（約５０％以上）等の顕著な効果を奏す
ることを見出し、本発明を完成した。

〔発明の目的〕

本発明の目的は、ガングリオシドの合成中間体となる新
規なセラミド関連化合物を提供することにある。

〔発明の構成〕

本発明は、一般式：〔ただし、ＲはＨｌ又はトリチル基、Ｒ１、Ｒ２は、メ
チル基又はフェニル基、Ｒ３は、三級ブチル基又はジメ
チルフェニルメチル基を示す。〕で示されるセラミド関
連化合物に関するものである。

以下、本発明を製造スキーム（１）に従って詳細に説明
する。

本発明の出発物質は、前記（ｎ）で示される化合物であ
り、以下の工程により本発明化合物を得ることができる
。

（１）次式：（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｏは前記に同じ）で示される
化合物（１）の製造：以下の反応条件により、化合物（ＩＩ）から化合物（１
）を得る。この反応に使用する反応試剤としては、Ｐｈ
２ｔＢｕＳｉＣｆ！、Ｐ　ｈ２（ＣＭｅ２Ｐｈ）　Ｓａ
ｃ　ＩＩ　。

Ｍｅ２（ＣＭｅ２Ｐｈ）　Ｓａｃ　Ｒを用いる。この際
イミダゾール等の塩素を存在させながら行うのが好まし
い。

また、溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、クロロホルム、ピリ
ジン、コリジン、などが使用でき、好ましくはＤＭＦで
ある。

さらに、反応温度は約り℃〜約１００℃の範囲で行うこ
とができ、好ましくは、室温〜４０℃である。

反応時間は約１時間〜２晩の攪拌反応で行うことができ
、好ましくは１〜２晩の攪拌反応である。

かくして得られた反応生成物をカラムクロマトグラフィ
ーなどの常法により精製する。

（２）次式：（ただし、Ｒ３、Ｒ２、Ｒ３は前記に同じ）で示される
化合物（２）の製造：この反応に使用する触媒としては、トルエンスルホン酸
（以下、ＴｓＯｆｌと略す。）　、ＣＦ、ＣＤＤＨｌＣ
）Ｉ３ＣＯＯＨ（以下＾ｃＯＨと略す。）　、ＨＣＯＤ
Ｈ，ＨＣｌなどを使用でき、好ましくはＴｓＯＨである
。

また溶媒としては、ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｆ２、ＭｅＯＨ
−Ｃ２Ｈ，ＣＡ２、ＣＨＣｊ２３Ｍｅ叶、ＡｃＯＨ−１
４ｅ叶、Ｔ）ＩＰ−Ｍｅ叶、ジオキサン−ＭｅＯＨＳＡ
ｃ叶水溶液、ＴＩＩＦ水溶液、ジオキサン水溶液などを
使用でき、好ましくはＭｅＤｌｌ　−ＣＨ２Ｃ（１２で
ある。

さらに反応温度は、約り℃〜約８０℃の範囲で行うこと
ができ、好ましくは室温である。

反応時間は、約３０分〜１晩、好ましくは１〜６時間の
攪拌反応である。かくして得られる反応生成物をカラム
クロマトグラフィーなどの常法により精製する。

本発明の化合物の具体例を挙げれば次の如くである。

（ｌａ）　　　Ｒ＝Ｔｒ、　　　Ｒ，＝Ｒ２＝Ｐｈ、　
　　Ｒ３＝’Ｂｕ（ｌｂ）　　　Ｒ＝Ｔｒ、　　　Ｒ，
＝Ｒ，＝Ｍｅ、　　　Ｒ，＝ＣＭｅ２Ｐｈ（ｌｃ）　　
　Ｒ＝Ｔｒ、　　　Ｒ＋＝Ｒ２＝Ｐｈ、　　　Ｒ＝＝Ｃ
Ｍｅ２Ｐｈ（２ａ）　　Ｒ＝叶、Ｒ＋＝Ｒ２”Ｐｈ、　
　　Ｒ，：Ｌ８０（２ｂ）　　　Ｒ＝ＯＨ，Ｒ，＝Ｒ，
＝Ｍｅ、　　　Ｒ，＝ＣＭｅ２Ｐｈ（２ｃ）　　Ｒ＝叶
、　　　Ｒ，＝Ｒ２＝Ｐｈ、　　　Ｒ，＝ＣＭｅ２Ｐｈ
（発明の有用性）本発明のセラミド関連化合物は、腫瘍マーカーとして有
用とされる糖脂質及びガングリオシド合成の際のセラミ
ド部分の合成に極めて有利に用いろる。

以下、本発明について参考例及び実施例により詳述する
。

参考例１（化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）の製造）セ
ラミド（１）　１．３６０ｇ　（２，０９＋＋＋＋ｎｏ
ｊ’）をピリジン３０−に溶かし、ＴｒＣｌ　７２２．
８　ｍｇ（２，７７ｍｍｏβ）を加え５０℃で１晩攪拌
した。

反応液を留去し、クロロホルムを加えて残渣を溶かで、
クロロホルム層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥後留去した。残渣をカラムクロマト（ワコゲ
ールＣ−３００，８５ｇ、）ルエン：酢酸エチル＝５　
：　Ｉ　Ｅｔ３Ｎ含）で精製した。９０９ｍｇ（４５％
）化合物（ｎ）の物理的性質Ｒｆ　＝０．４３５　　（）ルエン：酢酸エチル＝５：
１）［α］　　２３＋２．２　４　　（Ｃ＝０．７　５
　　、　［ｉｔ０八Ｃへ）実施例１（化合物（ＩＩ）か
ら化合物（Ｉａ）の製造）化合物（ＩＩ）　８００ｍｇ　（８９６，４μｍＯβ）
にＤＭＦ１５ｍｌｌ！、Ｐｈ２ｔＢｕＳｉＣｊ２３７０
　ｍｇ　（１，３６ｍｍｏｎ）イミダゾール１８３ｍｇ
　（２，６８８ｍｍｏＡ）を加え、室温で１晩攪拌した
。反応液にエーテルを加え、エーテル層を水、飽和食塩
水で洗い、無水Ｍｇ５Ｄ４で乾燥し留去した。残渣をカ
ラムクロマト（ワコゲール、Ｃ−３００，８０ｇ１ヘキ
サン：酢酸エチル＝１０　：　Ｉ　Ｅｔ、Ｎ含）で精製
した。

１．００６ｇ（９９％）化合物（Ｉａ）の物理的性質Ｒｆ＝０．５７（ヘキサン：酢酸エチル＝５＋１）［α
］　　２５＋８．３　８　　（Ｃ＝１．６　０　、Ｅｔ
ＯＡｃ　　）ＮＭＲ４００ＭＨｚ　　ＣＤＣＡ３．ｐｐ
ｍ、ＴＭＳＯ，８８０，６Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝５．８．　
−ＣＨ２五Ｘ２．　０．９４９゜９Ｈ，ｓ、　　ｔＢｕ
基、　　１．２５３．　６２Ｈ，Ｓ、　−ＣＨ２−、１
，４７２゜２Ｈ，ｍ、　　）Ｉ−３’、　　土？４９．
　２Ｈ，ｔ、　　ｄ、　　Ｊ＝４．７．　６．３゜Ｈ−
６，１，８８４，２）１．　ｔ、　Ｊ＝７．２．’　Ｈ
−２’、　３．１４６．１）１゜、ｄｄ、　Ｊ＝５．３
．９．２．　Ｉｔ−１，３，２９８，ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ
＝５．８゜９．２．　　Ｈ−１，４，２７０，ＩＨ，ｍ
、　　Ｈ−２，４，３８６，１）１．　　ｔ、　　Ｊ＝
４．８．　　Ｈ−３，５，２７８，ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝
１３．６．　−ＮＨ，７，１９２〜７．６０５．　２５
Ｈ，ｍ、ヘンゼア３゜実施例２（化合物（Ｉａ）から化
合物（２ａ）の製造）化合物（Ｉａ）１．０ｇ　（８８３，４μｍｏｆ）をジ
クロロエタン２０ｍｊ！、メタノール１ｍ１２に溶カシ
、ＴｓＯＨ６７ｍｇ　（３５２，２μｍｏＩ２）を加え
、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３を
加えて中和し、クロロホルムを加え、クロロホルム層を
水、飽和食塩水で洗い、無水Ｍｇ５Ｏ，乾燥後留去した
。残渣をカラムクロマト（ワコゲール、Ｃ−３００，２
５ｇ１ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製した。６
５０ｍｇ（８３％）化合物（２ａ）の物理的性質Ｒｆ　＝０．１１３　　（ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１）［αコ　”　　　１３．７９　　　（Ｃ＝０．４２
５　　、ＥｔＯＡｃ　）４００ＭＨｚ　ＮＭＲＣＤ（Ｊ
！、、ＴＭＳ、　　ｐｐｍ０．８７９．６Ｈ，ｔ、　Ｊ
＝６．５．　−ＣＨ，Ｃｌ−１３Ｘ２．１．０６６゜９
Ｈ，ｓ、　　ｔＢｕｔｙ　ｆ！基、　　１．２５２．６
２ｆ（、Ｓ、　　−ＣＨ２−、１，５７４゜２Ｈ，ｍ、
　　Ｈ−３’、　　１．８６９．　２Ｂ、　　ｍ、　　
Ｈ−６，１，９６２，２Ｈ。

ｍ、　Ｈ−２，３，６２１，ＩＨ，ｄ、ｄ、ｄ、　Ｊ＝
２．肌？、２．１１．０゜）１−１．　３．８３１．　
　ＬＨ，ｍ、　　Ｈ−２，３，８８７，ＬＨ，ｄ、ｄ、
ｄ、　　Ｊ＝２．６．　４．４．　１１．１．　　Ｈ−
１，４，３３５，ＩＨ，ｔ、　　Ｊ＝３．６．　　）Ｉ
−３゜５．３７０．　　ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１５．２
．　５．５．　　ｆｌ−４，５，４０６，ＩＨ。

ｄｔ、　　Ｊ＝１５．２．　５．６．　　Ｈ−５，７，
３４〜７．６６、　１ＯＨ，ｍ。

ベンゼン環。

実施例３（化合物（ｎ）から化合物（１ｂ）の製造）化合物（ＩＩ）　２８０ｍｇ　（３１３，７μｍｏｊ２
）にＤＭＦ　１０ｍ１ｌ！を加え、Ｍｅ２（ＣＭｅ２Ｐ
ｈ）ＳｉＣＲｇ　２．４　ｍｇ（３８７μｍｏＡ）　、
イミダゾール５４ｍｇを加え、室温で一夜攪拌した。反
応液にエーテル、水を加えてエーテル抽出し、エーテル
層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏ，で乾燥後
留去した。４８０ｇ化合物（１ｂ）の物理的性質Ｒｆ　＝０．５３２　　（ヘキサン：酢酸エチル−５：
１）実施例４（化合物（１ｂ）から化合物（２ｂ）の製
造）化合物（ｌｂ）４８０ｍｇをｃＨ２１ｚ　　１０ｍ１、
ＣＨ３０Ｈ１−で溶かし、ＴｓＯＨ６０ｍｇ加え、室温
で６時間攪拌した。反応液に重そうを加え、ＣＨＣｌ　
３で抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水ｔ１ｇｓｏ
。

で乾燥し留去した。残渣エーテルでデカンテーションし
、エーテル層を留去し、シリガゲル力ラム（Ｃ−３００
，２５ｇ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ　＝　５　：１）で精
製した。６１ｍｇ（２０，５％）化合物（２ｂ）の物理
的性質Ｒｆ＝０．０８（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）［α
コ”−４，３６７（Ｃ＝０．６０、　ＣＨＣ’　ｌ　３
）実施例５（化合物（ｎ）から化合物（１ｃ）の製造）化合物（ｎ）　２８０ｍｇ　（３１３，７μｍｏβ）を
ＤＭＦ　１０ｒａｌ！に溶かし、Ｐｈ、（ＣＭｅ２Ｐｈ
）ＳｉＣＲ１３０ｍｇ（３８７μｍＯβ）、イミダゾー
ル５４ｍｇを加え、室温で一夜攪拌し、４０℃で一夜攪
拌した。反応液をエーテル抽出し、エーテル層を水、飽
和食塩水で洗浄し、無水Ｍｇ５ｏ、乾燥し、留去した。

残渣をシリカゲルカラム（Ｃ−３００，２０ｇ、ヘキサ
ン／酢酸エチル＝５／１）で精製した。４１０ｍｇ化合
物（１ｃ）の物理的性質Ｒｆ　＝０．５３４　　（ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１）実施例６（化合物（ＩＣ）から化合物（２Ｃ）の製
造）［Ｉコ化合物（ｌｃ）４１０ｍｇをＣ１１２Ｃβ２１０
ｍ１、ＣＨ３０Ｈ１ｍｌ、に溶かし、ＴｓＯＨ３０ｍｇ
加え室温で１ｈｒ＋！拌した。反応液に重そうを加え、
Ｃ）ＩＣ１３で抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水
ＭｇＳＯ４で乾燥後留去した。残渣をエーテルでデカン
テーションし、エーテル層を留去し、シリカゲルカラム
（Ｃ−３００，２０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝５　：
　１）で精製した。１３０ｍｇ　（４３，６％、化合物
（Ｉｆ）より）化合物（２Ｃ）の物理的性質

Claims

【特許請求の範囲】一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ただし、ＲはＨ又はトリチル基（Ｔｒ）、Ｒ＿１、Ｒ
＿２は、メチル基又はフェニル基、Ｒ＿３は、三級ブチ
ル基又はジメチルフェニルメチル基を示す。〕で示されるセラミド関連化合物。