JPS6314791A

JPS6314791A - ＮｅｕＡｃα２→９ＮｅｕＡｃα２→６Ｇａｌβ１→４Ｇｌｃβ１→Ｃｅｒａｍｉｄｅ

Info

Publication number: JPS6314791A
Application number: JP15764786A
Authority: JP
Inventors: Tomoya Ogawa; 智也小川; Mamoru Sugimoto; 守杉本; Masaaki Numata; 昌明沼田; Shoji Yoshimura; 吉村　昌治; Masayoshi Ito; 伊藤　正善; Yoshiyasu Shidori; 志鳥　善保
Original assignee: Mect Corp; RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Current assignee: Mect Corp; RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Priority date: 1986-07-04
Filing date: 1986-07-04
Publication date: 1988-01-21
Anticipated expiration: 2010-11-15
Also published as: JPH07107075B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔技術分野〕本発明はシアル酸誘導体に関する。更に詳細には、ガン
グリオシドおよびガングリオシドを合成するための中間
体に関する。

〔発明の背景〕

哺乳動物細胞の糖脂質（グリコリピド）は、スフィンゴ
シンという長鎖アミノアルコールに脂肪酸がアミド結合
したセラミドという脂質構造に、グルコース、ガラクト
ース、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルガラク
トサミン、フコース、シアル酸などの糖が種々の組み合
せでグリコシド結合したもので、いわゆるスフィンゴ糖
脂質といわれる範ちゅうに属するものである。これらの
うち、シアル酸を有するものを特にガングリオシドと称
する。

これらの化合物は、一般に、その大部分が細胞膜２分子
層の外側分子層に局在し最近の研究によれば、細胞にお
ける識別や、情報の受容と応答、レセプター機能分化、
細胞の増殖、悪性変化、行動などにおいて重要な役割を
果たしているものと考えられている。

しかしながら、シアル酸を含むオリゴ糖鎖を生物体から
単離精製することは極めて困難である。

したがって、このようなシアル酸含有オリゴ糖鎖の精密
合成は、これらの糖類の正確な生物情報と、分子構造と
の相関を解明するうえで、必要不可欠なことである。

〔発明の目的〕

本発明の目的は、ガングリオシドおよびその合成中間体
となる新規なシアル酸誘導体、また、それらの製造方法
を提供することにある。

〔発明の構成〕

本発明は、下記の一般式（１）で表わされるシアル酸誘
導体に関する。

式中Ｒ１は水素原子またはアセチル基を示し、Ｒ２は、
水素原子、ナトリウム原子またはメチル基を示し、Ｒ３
およびＲ４の一方は、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は水素原子、
ナトリウム原子、またはメチル基を示す。）を示し、他
方は水酸基、−〇ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２基、塩素原子、ま
たは〔式中、Ｒ６は水素原子またはアセチル基を示し、Ｒ７
は水素原子、アセチル基、ベンジル基を示し、Ｒ８は水
素原子、アセチル基、ベンジル基、また（式中、Ｒ９は
水素原子、ベンゾイル基を示す。）を示す。〕を示す。

本発明に於て、一般式（Ｉ）で示されるシアル酸誘導体
は、次の製造工程ダイアグラム１に示すようにして製造
される。

坩　（ロ）場　二〇　〇王Ｉまず化合物（１）を脱アリル化して、化合物（２）を得
る。次にこれをクロル化して化合物（３）を得る。これ
にベンジルラクトース誘導体を作用させて化合物（４）
と（５）とを得る。次いでこれらの水酸基をアセチル化
して（４）から化合物（６）を（５）から化合物（７）
を得る。

化合物（６）は次に脱ベンジル化して化合物（８）を得
る。更にこれをアセチル化して化合物（９）を得る。

次いでこれを水酸化して化合物Ｑ［）を得る。得られた
化合物にトリクロロアセトニトリルを作用させて化合物
０１）を得、これにベンゾイルセラミドを作用させて化
合物Ｑ２１を得、さらにこれを加水分解し化合物０■で
表わされるガングリオシドイツＧＤ３を得た。

以下、本発明を実施例により具体的に示す。

尚、本発明で使用する化合物（１）は、製造ダイアグラ
ム２に示すようにして製造した。（その詳細は本件発明
と同日出願の、特願６１年号参照のこと）まず、化合物（１）をエタノール；水：酢酸−２０：５
：１の混合溶媒に溶かし、１０％Ｐｄ−Ｃを加え、室温
〜８０℃で５時間〜４日間攪拌した。反応液をセライト
ろ過しヨウ素を加え、室温で１５〜６０分攪拌した。反
応液を水で希釈しクロロホルムを加え、水洗後、硫酸水
素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し留去し、化合物（２）を得た。

化合物（２）をテトラヒドロフランに溶かし、トルエン
、ビルスマイヤー試薬（Ｊ、Ｃ，Ｓ、、　Ｐｅｒｋｉｎ
　Ｉ。

７５４−７５Ｔ　（１９Ｔ６）参照〕を加え、室温で２
時間〜１日間攪拌し、反応液より化合物（３）を得る。

モレキュラシーブに、ベンジルラクトース誘導体のテト
ラヒドロフラン溶液、化合物（３）のテトラヒドロフラ
ン溶液を加え、室温で１５〜６０分攪拌した後、氷−メ
タノール冷却下でシルバー）　ＩＪフレートのテトラヒ
ドロフラン溶液と、塩化スズのテトラヒドロフラン溶液
を加えて、３０分〜２時間後、化合物（３）のテトラヒ
ドロフラン溶液を加えてそのまま３時間〜２日間攪拌し
、化合物（４）及び（５）を得た。

化合物（４）、（５）をそれぞれピリジン、無水酢酸に
溶かし、ジメチルアミノピリジンを加え、室温で、約２
〜２４時間攪拌し、化合物（６）及び（７）を得た。

次に化合物（６）をメタノールに溶かし、１０％Ｐｄ−
Ｃを用いて室温で２時間〜２日間接触還元し、化合物（
８）を得た。

化合物（８）をピリジン無水酢酸で溶かし、ジメチルア
ミノピリジンを加え、約３〜２４時間攪拌し、化合物（
９）を得た。

さらに化合物（９）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに
溶かし、ヒドラジニウムアセテートを加え、室温〜８０
℃で、５〜４０分間攪拌し、化合物００を得た。

化合物αＣは塩化メチレンに溶かし、水冷下でトリクロ
ロアセトニトリル、１，８−ジアザビシクロＣ５，４，
Ｏ〕−７−ウンデセンを加えそのまま１〜２時間攪拌し
化合物０１）を得た。

モレキュラシーブに化合物ＯＩ）、ベンゾイルセラミド
のクロロホルム溶液を加え、１０〜３０分攪拌後、氷−
メタノール冷却下で三フッ化ホウ素−エーテルコンプレ
ックスを加え、約３時間〜１日間攪拌し、化合物側を得
た。

化合物側をメタノール、テトラヒドロフランに溶かし、
Ｎナトリウムメトキシドを加え、室温で２時間〜１日間
攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣にメタノール、テ
トラヒドロフラン、水を加えて、室温で２時間〜１日間
攪拌し、反応液をｒＲｃ−５０で中和し、化合物０■を
得た。

〔本発明の有用性〕

本発明の上記新規化合物は、腫瘍マーカー、分化誘導能
をもつ細胞の分化マーカーとして、あるいはこれらの合
成中間体として有用である。

以下、特定の実施例により、本発明の詳細な説明する。

しかしながら、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。

実施例１化合物（１）　５００ｍｇ　（０，５２ミリモル）とエ
タノール；水：酢酸−２０：５：１の混合溶媒２０ｍｆ
！１乙に溶かし、１０％ｐｄ−Ｃ２５０ｍｇを加え、６０℃で
２日間攪拌した。反応液をセライトろ過し、母液を減圧
留去した。残渣に８０％テトラヒドロフラン（２０％水
）４０ｍｌを加えて溶かし、ヨウ素４２９ｍｇ（１，８
ミリモル）を加え室温で３０分攪拌した。反応液を水で
希釈し、クロロホルムを加え、水洗後、硫酸水素す）　
ＩＪウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルカラム（
ワコーゲル和光純薬＠：Ｃ−３００，５０ｇ、クロロホ
ルム：メタノール−１０＋０．５）で精製し、化合物（
２）４００ｍｇ（８３，５％）を得た。

Ｒｆ＝０．２３（クロロホルム；メタノール−１０：　
０．５　）元素分析　　Ｃ３８８５４Ｎ２０２４＋２１（２０計算
値：　Ｃ，４７，６０；　Ｈ，６，０９；　Ｎ、２．９
１実測値：　Ｃ，４７，８２；　Ｈ，５，６９；　Ｎ、
２．８９実施例２化合物（２）　３８０ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍ
ｆに溶かし、トルエン４ｍｐ、ビルスマイヤー試薬９６
０ｍｇ（７，５ミリモル）を加え、室温で１５時間攪拌
した。反応液を、シリカゲルカラム（フコ−ゲルＣ−３
００，２０ノール−１０＋０．５）で精製し化合物（３）３６１ｍ
ｇ（　９　４．　５％）を得た。

Ｒｆ＝０、２５（クロロホルム：メタノール−１０：　
０．　５　）実施例３モレキュラシーブ１．５ｇに、４　、　　６　−ｆｒｅ
ｅ−ベンジルラクトース８　４　５ｍｇ　（０．９　６
ミリモル）のテトラヒドロフラン４ｍｌ、化合物（３）
　１　８　０ｍｇ（０、１９ミリモル）のテトラヒドロ
フラン１ｍｅ溶液を加え、室温で３０分攪拌した後、氷
−メタノール冷却下で、シルバートリフレート８００ｍ
ｇ（３．１ミリモル）のテトラヒドロフラン１−溶液と
塩化スズ２　０　０ｍｇ　（１．０　５ミリモル）のテ
トラヒドロフラン１ｍｅ溶液を加えて、２時間後、化合
物（３）　１　８　１ｍｇ　（０．　１　９ミリモル）
のテトラヒドロフランの１ｍｌ溶液を加えて、そのまま
、１５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、飽和炭
酸水素す）　ＩＪウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後留去した。残渣をシリカゲ
ルカラム（ワコーゲルＣ−３００、１００ｇ。

酢酸エチル、クロロホルム：メタノール−１０：０、５
）で精製し、化合物（４）７　４．　１ｍｇ　（　１　
０．　４％）、（５）　１　１．　７ｍｇ　（　１．　
６％）を得た。

化合物（４）の物性Ｒｆ＝０．２６（クロロホルム；メクノールー１０：０
．５）〔α）　ｎ　　１１．　７４　（ｃ＝０．　８５５、ク
ロロホルム）元素分析　Ｃ９２Ｈ１＋。０　３　４　Ｎ
　２計算値：　Ｃ，６１．７５；　Ｈ，６．２０；　Ｎ
，１．５７実測値：　Ｃ，６２．１１；　Ｈ，６．１２
；　Ｎ，１．５５化合物（５）の物性Ｒｆ＝０．２９（クロロホルム：メクノールー１０：０
．５）Ｃα’ｌ　Ｄ−９．６７　（ｃ＝０．３３５、クロロホ
ルム）実施例４化合物（５）　１　３ｍｇ　（０．　０　０　７ミリモ
ル）をピリジン３ｍｅ無水酢酸３ｍｅに溶かし、ジメチ
ルアミノビ　Ｊリジン８ｍｇを加え、室温で１５時間攪拌した。反応液
を減圧留去しシリカゲルカラム（ワコーゲルＣ−３００
、１０ｇ１クロロホルム：メタノール＝ＩＯ：Ｑ、５）
で精製し、化合物（７）　１　１．　２ｍｇ　（８４％
）を得た。

Ｒｆ＝０．３９（クロロホルム：メタノール＝１０：０
．５）元素分析　Ｃ９４　Ｈ　ｌ　＋２　０ｓｓ　Ｎ２　＋８
２　０計算値：　Ｃ，６０．５１；　Ｈ，６．２６；　
Ｎ，１．５０実測値：　Ｃ，６０．３１；　１１．５．
７９；　Ｎ，１．８３実施例５化合物（４）　９　３．　８ｍｇ　（０．　０　５　２
ミリモル）をピリジン４ｍｌ，無水酢酸４ｍｌに溶がし
、ジメチルアミノピリジン１６ｍｇを加え、室温で１５
時間攪拌した。反応液を減圧留去し、シリカゲルカラム
（ワコーゲルＣ−３００、２０ｇ１クロロホルム：メタ
ノール−１０：０．５）で精製し、化合物（６）７８．
５ｍｇ（８２％）を得た。

■ｂＲｆ＝０．２７（クロロホルム；メタノール−１０：０
．５）〔α’］　、　　−７．２０　（Ｃ＝０．５０、クロロ
ホルム）元素分析　Ｃ　９４　Ｈ　＋　＋　２　０　３
　５　Ｎ　２計算値：　Ｃ，６１．６９；　ＩＩ，６．
１７；　Ｎ，１．５７実測値：　Ｃ．６１．２６；　Ｈ
，６．４１；Ｎ，１．７３実施例６化合物（６）７　４ｍｇ　（０．　０　４ミリモル）を
メタノール１０ｍ１に溶かし、１０％ｐｄ−　Ｃ　５　
０ｍｇを用いて、室温で１５時間接接触光した。反応液
をセライトろ過し母液を減圧留去して化合物（８）５　
１ｍｇ　（９　８％）を得た。

Ｒｆ＝Ｏ１５４、０．６５（ブクノール：エタノール：
水−２　＋　１　：　１）元素分析　Ｃ　ｓ　ｏ　Ｈ　７４　０　３４　Ｎ　２計
算値：　Ｃ，４８．１５；　Ｉｔ，５．９８；　Ｎ，２
．２５実測値：Ｃ，４８、０４；　Ｈ，５．８８；　Ｎ
，２、８６実施例７化合物（８）４　６ｍｇ　（０．　０　３　７ミリモル
）をピリジン３ｒｄ、無水酢酸３Ｔｎｆ！で溶かし、ジ
メチルアミノピリジン２０ｍｇを加え、室温で１５時間
攪拌した。

反応液を減圧留去し、シリカゲルカラム（ワコーゲルＣ
−３００，１０ｇ、クロロホルム：メタノール−１０：
０．５）で精製し化合物（９）　５５．３　ｍｇ（９９
％）を得た。

Ｒｆ＝０．２７（クロロホルム：メタノール−１０：０
．５）元素分析　Ｃ６２Ｈ８７０４０Ｎ　２計算値：　Ｃ，４９，６４；　Ｈ，５，８５；　Ｎ、１
．８７実測値：Ｃ，５０゜００；　Ｈ，５，５５；　Ｎ
、２．４０実施例８化合物（９）４８．５ｍｇ　（０，０３２ミリモル）を
、ジメチルホルムアミドに溶かし、ヒドラジニウムアセ
テート３．６ｍｇ　（０，０３９ミリモル）を加え、６
０℃で１５分攪拌した。反応液に、クロロホルムを加え
、水洗、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム（ワコ
ーゲルＣ−３００，１０ｇ１アセトン：四塩化炭素−２
：１）で精製し、化合物Ｑ１４０ｍｇ　（８５％）を得
た。

Ｒｆ＝０．３６（アセトン：四塩化炭素−２二１）実施
例９化合物Ｑ（）３３ｍｇ　（０，０２３ミＩＪ　モル）　
ヲ塩化メチレン１ｍｆｆに溶かし、水冷下でトリクロロ
アセトニトリル０．１　’１ｍｅ　（１，７ミリモル）
、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０）−７−ウンデ
セン６μｉ０．０４３ミｌＪ間攪拌した。反応液を、シリカゲルカラム（Ｃ−　３　
０　０、１０ｇ１アセトン：四塩化炭素＝２；１）で精
製し、化合物Ｑｌ）３　５ｍｇ　（９　６％）を得た。

Ｒｆ＝０．４７（アセトン：四塩化炭素＝２　：　１）
ＮＭＲ　４００Ｍ１ｌｚ，　　ＣＤＣ　ｊｌ！　３，δ
，　ｐｐｍ，　ＴＭＳｌ、８７４．　１．９０２，　１
．９５１，　２．０２５，　２．０４０。

２、０６６、　　２．０Ｂ８．　　２．０９５，　　２
．１２９，　　２．１３３。

２、　１４１，２．　１５９．２．　１６４，　２．　
１８１，　ＣＯＣｌ１３ｘ　１５。

２、５５３，　２Ｈ，　ｍ，　ト３Ｃ，　Ｈ−３ｄ，　
３．８００，　３ｆｌ。

ｓ，　ＯＣＨ３，　３．　８０７，　３１１，　ｓ，　
、　ＯＣＨ３実施例１０モレキュラシーブ１ｇに、化合物Ｑｌ）３４ｍｇｎ（０．０２１ミリモル）、ベンゾイルセラミド５０ｍｇ
．（０．０６６ミリモル）のクロロホルム２ｍｅ溶ａを
加えて、１０分攪拌後、氷−メタノール冷却下で、三フ
ッ化ホウ素ージエチルエーテルコンプレックス１５μｌ
Ｏ．１２４ミリモル）を加え、１５時間攪拌した。反応
液をセライトろ過し減圧留去後、残渣をシリカゲルカラ
ム（ワコーゲルＣ−３００、２０ｇ１酢酸工チノペ次に
クロロホルム：メタノール−１　０　：０．５）、ＨＰ
ＴＬＣ　（アセトン：四塩化炭素−１＝１で展開）で精
製し化合物８２１３．　６ｍｇ　（７．　７％）を得た
。

Ｒｆ＝０．３０（クロロホルム：メタノール＝１０：０
．５）〔α）　Ｄ−７．　３３　（ｃ＝０．　１５　クロロホ
ルム）ＮＭＲ　４００ＭＩＩｚ，　　ＣＤＣ　４１！　
３　、δ，　ｐｐｍ，　ＴＭＳＯ．８７８．　６Ｎ，　
ｔ，　Ｊ＝６．１０，　−ＣＨ５Ｘ２．　１．２５２。

ｓ，　　ＣＨ２　ｘ　３２，　１．　８６９，１．　８
９９，１．　９４３。

１、９６４，　２．０１３．　２．０２２，　２．０２
５，　２．０６４。

２、０８７，　　２．１２５．　２．１３５．　２．１
４５，　２．１５８。

−ＣＯＣＨ３Ｘ１５，　２．５６．　２８，　ｍ，　Ｈ
　３Ｃ，　Ｈ　３ｄ。

３、７９４，　　６１１，　　ｓ，　　０．Ｃｌｌ３Ｘ
２，　　５．４５４，　　ＩＨ。

ｄｄ。

一〇Ｊ＝７．２６，１３．２２，−ＣＩＩＣｌｊ−＝ＣＨ−
、　　５．８５９，　　１ｌｌｄ，　　ｔ，　　Ｊ＝１
３．８８，　　６．９４．　　−ＣＨ＝ＣＩ：ＣＨ２−
。

？．４４３，　　２８，　　ｔ，　　Ｊ＝８．０６，　
　ａｒｏｍａｔｉｃｐｒｏｔｏｎ，　　？．５４８，　
　ＩＨ，　　ｔ，　　Ｊ＝７．５７。

ａｒｏｍａｔｉｃ　ｐｒｏｔｏｎ，’８．００６，　　
２Ｈ，　　ｄ。

Ｊ＝７．０８，　　ａｒｏｍａｔｉｃ　ｐｒｏｔｏｎ０
実施例１１化合物Ｑ２１３．　６ｍｇ　（０．　０　０　１　６ミ
リモル）をメタノール１顎、テトラヒドロフラン１　ｍ
ｅに溶かし、Ｎ−ナトリウムメトキシド５０μβを加え
、室温で１５時間攪拌した。

反応液をＩＲＣ−５０で中和後、ろ過し減圧留去した。

残渣をセファデックスＬＨＩＯ（クロロホルム：メタノ
ール：水＝６０：３０：４．６）で精製し、化合物Ｑ３
）２．　５ｍｇ　（　９　６％）を得た。

分解点　２６０〜２７５℃ Ｒｆ＝０．５０（ブタノール：エタノール：水−２：１
：１）ＮＭＲ４００ＭＨｚ　　ｄ−６０Ｍ５Ｏ１０２０，９８
’２　Ｖ／Ｖ　（６５°　）δ、　ｐｐｍ、　ＴＭＳＯ，８５４，６Ｎ、　ｔ、　Ｊ＝６．７２．　ＣＨ３Ｘ
２．　１．２４１゜ｓ、　ＣＨ２Ｘ３２．　１．８７４
．３Ｈ，ｓ、　　Ｎ）ｌｃＯｃＨａ。

１．８８２．３Ｈ，ｓ、　ＮｔｌＣＯＣｔ１３．４．１
８０．　１Ｎ、　ｄ。

Ｊ＝７．５６．　）ｌ−１ａ、　４．２３２．１８．　
ｄ、　Ｊ＝６．５９゜Ｉｔ−１ｂ、　５．３５７．　ｉ
ｌｌ、　ｄ。

ｄ、　Ｊ＝７．１４．１４．５１１ｚ、　−Ｃ）Ｉ−Ｃ
ＩＬ＝ＣＨ−。

１１１ｃ０５．５４８．　　ＬＨ，ｄ、　ｔ、　Ｊ＝７．１４．１
４．２７゜−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２

Claims

【特許請求の範囲】下記の一般式（ I ）で表わされるシアル酸誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔たゞし式中Ｒ＾１は水素原子またはアセチル基を示し
、Ｒ＾２は、水素原子、ナトリウム原子、または、メチ
ル基を示し、Ｒ＾３およびＲ＾４の（イ）一方は、−Ｃ
ＯＯＲ＾５（Ｒ＾５は水素原子、ナトリウム原子、また
はメチル基を示す。）を示し、（ロ）他方は水酸基、−ＯＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ＿２基、
塩素原子、または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾６は水素原子またはアセチル基を示し、Ｒ
＾７は水素原子、アセチル基、ベンジル基を示し、Ｒ＾
８は水素原子、アセチル基、ベンジル基または▲数式、
化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾９は水
素原子、ベンゾイル基を示す。）を示す。〕