KR100906947B1 - 글루탐산 화합물 및 이의 제조 중간체의 제조방법 및 이를 위한 신규 중간체 - Google Patents

글루탐산 화합물 및 이의 제조 중간체의 제조방법 및 이를 위한 신규 중간체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 감미료 또는 의약품 등의 제조 중간체로서 유용한, 모나틴으로 대표되는 글루탐산 화합물을 공업적으로 효율적으로 제조하는 방법, 이를 위해 사용하는 제조 중간체의 제조방법이나 이들 중에 포함되는 신규 중간체 및 광학 활성 모나틴의 제조방법, 이를 위해 사용하는 제조 중간체의 제조방법 및 이들 중에 포함되는 신규 중간체 등의 제공에 관한 것이다.
특정 피루브산 화합물과 옥살로아세트산 또는 피루브산을 교차 알돌 반응에 의해 축합시키고, 필요에 따라, 탈탄산 반응을 실시하는 것으로 목적하는 글루탐산 화합물의 전구체인 케토글루타르산 화합물을 제조하며, 또한 수득되는 케토글루타르산 화합물의 카보닐기를 아미노기로 변환시킴으로써 모나틴으로 대표되는 글루탐산 화합물(이들의 염 형태 포함)을 제조하는 방법을 제공한다.
글루탐산 화합물, 모나틴, 피루브산 화합물, 교차 알돌 반응, 탈탄산 반응, 중간체, 옥살로아세트산

Description

글루탐산 화합물 및 이의 제조 중간체의 제조방법 및 이를 위한 신규 중간체{Processes for the preparation of glutamic acid compounds and intermediates thereof and novel intermediates used in the processes}
본 발명은 감미료 또는 의약품 등의 제조 중간체로서 유용한, 모나틴으로 대표되는 글루탐산 화합물 및 이들의 제조 중간체의 제조방법 및 이들 중에 포함되는 중요한 신규 중간체에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 글루탐산 화합물을 공업적으로 효율적으로 제조하는 방법, 이를 위해 사용하는 제조 중간체의 제조방법이나 이들 중에 포함되는 신규 중간체 및 광학 활성 모나틴의 제조방법, 이를 위해 사용하는 제조 중간체의 제조방법 및 이들 중에 포함되는 신규 중간체 등에 관한 것이다.
모나틴으로 대표되는 글루탐산 화합물은 감미료 또는 의약품 등의 제조 중간체로서의 용도가 기대되는 화합물이다. 예를 들면, 하기 화학식 7'의 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-아미노글루타르산(3-(1-아미노-1,3-디카복시-3-하이드록시부탄-4-일)인돌)[이하, 「모나틴(Monatin)」이라고 칭하는 경우가 있다]은 이의 (2S,4S)체가 식물 슈렐로치톤 일리시폴리우스(Schlerochiton ilicifolius)의 뿌리에 함유되며, 슈크로즈의 수백배의 감미를 갖고 있는 것이 공지되어 있다[참조: 일본 공개특허공보 제(소)64-25757호(미국 특허 제4,975,298호)].
[화학식 7']
Figure 112007085241584-pct00001
또한, 본건 명세서 중에서 용어 「모나틴」은 천연으로 존재하는 (2S,4S)체에 한정되지 않으며, (2S,4S)체, (2S,4R)체, (2R,4S)체 및 (2R,4R)체의 각 이성체를 포함하는 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-아미노글루타르산(3-(1-아미노-1,3-디카복시-3-하이드록시부탄-4-일)인돌)의 총칭으로서 사용된다.
모나틴[하기 예(2) 내지 (5)] 및 모나틴의 보호체[하기 예(1)]의 제조방법에 관해서는 하기의 보고가 이루어지고 있다.
(1) 문헌[참조: Tetrahedron Letters, 2001, Vol. 42, No. 39, pp. 6793-6796]에 기재된 방법;
Figure 112004027620498-pct00002
(2) 문헌[참조: Organic Letters, 2000, Vol. 2, No. 19, pp. 2967-2970]에 기재된 방법;
Figure 112004027620498-pct00003
(3) 미국 특허 제5,994,559호에 기재된 방법;
Figure 112004027620498-pct00004
(4) 문헌[참조: Synthetic Communications, 1994, Vol. 24, No. 22, pp. 3197-3211]에 기재된 방법;
Figure 112004027620498-pct00005
및
(5) 문헌[참조: Synthetic Communications, 1993, Vol. 23, No. 18, pp. 2511-2526페이지] 및 미국 특허 제4,975,298호 및 제5,128,164호에 기재된 방법.
Figure 112004027620498-pct00006
그러나, 어떤 방법도 다단계 공정을 필요로 하는 점으로부터 공업적인 실시가 어려운 것이 현실이다. 또한, 상기에 기재된 문헌의 몇가지 또는 기타 문헌[참 조: T. Kitahara 등의 일본농예화학회(Japanese Agrochemical Association), 2000년도 대회, 강연요지집(Abstracts of Proceedings), 3B128β(221페이지)]에서 광학 활성인 모나틴의 제조방법에 대해서도 검토되고 있지만, 다단계 공정을 필요로 하는 것에 추가하여, 공업적으로 실시하는 데에는 곤란한 공정이 많다는 문제가 있었다. 따라서, 모나틴으로 대표되는 글루탐산 화합물의 효율적인 공업적 제조방법, 특히 광학 활성인 모나틴의 효율적인 공업적 제조방법이 요구되고 있다.
발명의 개시
(발명의 과제)
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 모나틴으로 대표되는 글루탐산 화합물 및 이들의 제조 중간체(이들의 염 형태 포함)의 공업적이면서 또한 효율적인 제조방법 및 이를 위한 중요한 중간체를 제공하는 것에 있다. 보다 상세하게는, 당해 글루탐산 화합물을 공업적으로 효율적으로 제조하는 방법, 이를 위해 사용하는 제조 중간체의 제조방법이나 이들 중에 포함되는 중요한 신규 중간체 및 광학 활성 모나틴의 제조방법, 이를 위해 사용하는 제조 중간체의 제조방법 및 이들 중에 포함되는 중요한 신규 중간체 등을 제공하는 것에 있다.
(과제를 해결하기 위한 수단)
본 발명자 등은 상기 과제를 해결하고자 예의 검토한 결과, 특정 피루브산 화합물과 옥살로아세트산 또는 피루브산을 교차 알돌 반응에 의해 축합시키는 것으로 목적하는 글루탐산 화합물의 전구체인 케토글루타르산 화합물을 제조한 다음, 수득된 케토글루타르산 화합물의 카보닐기를 아미노기로 변환시킴으로써 모나틴으로 대표되는 글루탐산 화합물(이들의 염 형태 포함)을 효율적으로 제조할 수 있음을 밝혀냈다.
일반적으로, 본 발명과 같이 상이한 종류의 카보닐 화합물을 사용하여 알돌 반응을 실시하는 경우, 동종 화합물끼리 자기 알돌 반응 및 이종 화합물끼리 교차 알돌 반응에 의해 4종류의 생성물이 혼합물로서 생긴다. 따라서, 예를 들면, 종래, 옥살로아세트산[참조: Journal of Organic Chemistry, 1973, Vol. 38, No. 20, pp. 3582-3585] 또는 피루브산[참조: Journal of American Chemical Society, 1964, Vol. 86, pp. 2805-2810; Analytical Chemistry, 1986, Vol. 58, No. 12, pp. 2504-2510]의 자기 알돌 축합반응 또는 글리옥실산과 옥살로아세트산과 같이 한쪽의 카보닐 화합물의 자신간에 축합이 불가능하여 단일 생성물이 비교적 용이하게 수득되는 시스템에서의 교차 알돌 반응[참조: Tetrahedron Letters, 1987, Vol. 28, pp. 1277-1280]에 관해서는 공지되어 있지만, 옥살로아세트산 또는 피루브산과 피루브산 화합물 간에 단일의 교차 알돌 반응 생성물을 선택적으로 수득한 예는 전혀 보고되어 있지 않다.
또한, 본 발명자 등은 하기 화학식 9의 글루타르산 화합물을 특정한 광학 활성 아민과 반응시켜 디아스테레오머 염을 형성시킨 다음, 결정 석출에 의해 당해 디아스테레오머 염을 분리할 수 있으며, 또한 당해 디아스테레오머 염을 분해하거나 다른 염과의 교환에 의해 수득되는 광학 활성 글루타르산 화합물의 알콕시이미노기(또는 하이드록시이미노기)를 아미노기로 변환시키고, 수득되는 하기 화학식 13의 모나틴(2위치 라세미체)을 물과 유기 용매의 혼합 용매로 결정 석출함으로써 광학 활성 모나틴이 수득되는 것을 밝혀냈다.
이상의 다수의 발견에 근거하여, 본 발명이 완성되기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이의 각종 형태로서 하기의 제조방법 [1] 내지 [23] 및 신규물질[24]에 관한 발명을 포함한다.
[1] 하기 화학식 1의 피루브산 화합물과 하기 화학식 2의 옥살로아세트산을 교차 알돌 반응 및 탈탄산 반응으로 처리하거나 당해 피루브산 화합물(피루브산을 제외한다)과 하기 화학식 2'의 피루브산을 교차 알돌 반응으로 처리하여 하기 화학식 4의 케토글루타르산 화합물 또는 이의 염을 수득한 다음, 당해 케토글루타르산 화합물 또는 이의 염의 카보닐기를 아미노기로 변환시키고, 피루브산 화합물, 옥살로아세트산 및 피루브산이 각각 염의 형태일 수 있음을 특징으로 하는, 하기 화학식 7의 글루탐산 화합물 또는 이의 염의 제조방법.
Figure 112004027620498-pct00007
Figure 112004027620498-pct00008
[화학식 2']
Figure 112007085241584-pct00009
Figure 112004027620498-pct00010
Figure 112004027620498-pct00011
상기 화학식 1, 4 및 7에서
R1은 알킬기, 아릴기, 아르알킬기 및 헤테로사이클릭 환 함유 탄화수소기로부터 선택되는 기이다.
R1은 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 알콕시기 및 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
[2] 화학식 4의 케토글루타르산 화합물 또는 이의 염의 카보닐기의 아미노기로의 변환이, 당해 케토글루타르산 화합물 또는 이의 염에 하기 화학식 5의 아민 화합물 또는 이의 염을 작용시켜 하기 화학식 6의 글루타르산 화합물 또는 이의 염 을 수득한 다음, 이것을 환원반응으로 처리함으로써 실시되는 상기 [1]에 기재된 제조방법.
NH2OR2
Figure 112004027620498-pct00012
상기 화학식 5 및 6에서
R1은 알킬기, 아릴기, 아르알킬기 및 헤테로사이클릭 환 함유 탄화수소기에서 선택되는 기이며,
R2는 수소원자, 또는 알킬기, 아릴기 및 아르알킬기로부터 선택되는 기이다.
R1은 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 알콕시기 및 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
[3] 화학식 4의 케토글루타르산 화합물 또는 이의 염의 카보닐기의 아미노기로의 변환이, 당해 케토글루타르산 화합물 또는 이의 염을 환원적 아미노화 반응으로 처리함으로써 실시되는 상기 [1]에 기재된 제조방법.
[4] 교차 알돌 반응이 pH 10 내지 14의 범위하에 실시되는 상기 [1] 내지 [3] 중의 어느 하나에 기재된 제조방법.
[5] 하기 화학식 1의 피루브산 화합물과 하기 화학식 2의 옥살로아세트산을 교차 알돌 반응 및 탈탄산 반응으로 처리하거나 당해 피루브산 화합물(피루브산을 제외한다)과 하기 화학식 2'의 피루브산을 교차 알돌 반응으로 처리하고, 피루브산 화합물, 옥살로아세트산 및 피루브산이 각각 염의 형태일 수 있음을 특징으로 하는, 하기 화학식 4의 케토글루타르산 화합물 또는 이의 염의 제조방법.
화학식 1
Figure 112004027620498-pct00013
화학식 2
Figure 112004027620498-pct00014
화학식 2'
Figure 112004027620498-pct00015
화학식 4
Figure 112004027620498-pct00016
상기 화학식 1 및 4에서
R1은 알킬기, 아릴기, 아르알킬기 및 헤테로사이클릭 환 함유 탄화수소기로부터 선택되는 기이다.
R1은 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 알콕시기 및 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
[6] 교차 알돌 반응이 pH 10 내지 14의 범위하에 실시되는 상기 [5]에 기재된 제조방법.
[7] 하기 화학식 4의 케토글루타르산 화합물 또는 이의 염에 하기 화학식 5의 아민 화합물 또는 이의 염을 작용시켜 하기 화학식 6의 글루타르산 화합물 또는 이의 염을 수득한 다음, 이것을 환원반응으로 처리함을 특징으로 하는, 하기 화학식 7의 글루탐산 화합물 또는 이의 염의 제조방법.
화학식 4
Figure 112004027620498-pct00017
화학식 5
NH2OR2
화학식 6
Figure 112004027620498-pct00018
화학식 7
Figure 112004027620498-pct00019
상기 화학식 4 내지 7에서
R1은 알킬기, 아릴기, 아르알킬기 및 헤테로사이클릭 환 함유 탄화수소기로부터 선택되는 기이며,
R2는 수소원자, 또는 알킬기, 아릴기 및 아르알킬기로부터 선택되는 기이다.
R1은 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 알콕시기 및 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
[8] 하기 화학식 4의 케토글루타르산 화합물 또는 이의 염을 환원적 아미노화 반응으로 처리함을 특징으로 하는, 하기 화학식 7의 글루탐산 화합물 또는 이의 염의 제조방법.
화학식 4
Figure 112004027620498-pct00020
화학식 7
Figure 112004027620498-pct00021
상기 화학식 4 및 7에서
R1은 알킬기, 아릴기, 아르알킬기 및 헤테로사이클릭 환 함유 탄화수소기로부터 선택되는 기이다.
R1은 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 알콕시기 및 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
[9] 하기 화학식 1'의 인돌-3-피루브산과 하기 화학식 2의 옥살로아세트산을 알돌 반응 및 탈탄산 반응으로 처리하거나 하기 화학식 2'의 피루브산을 교차 알돌 반응으로 처리하여 하기 화학식 4'의 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산 또는 이의 염을 수득한 다음, 당해 케토글루타르산 또는 이의 염의 카보닐기를 아미노기로 변환시키고, 인돌-3-피루브산, 옥살로아세트산 및 피루브산이 각각 염의 형태일 수 있음을 특징으로 하는, 하기 화학식 7'의 모나틴 또는 이의 염의 제조방법.
[화학식 1']
Figure 112007085241584-pct00022
화학식 2
Figure 112004027620498-pct00023
화학식 2'
Figure 112004027620498-pct00024
[화학식 4']
Figure 112007085241584-pct00025
화학식 7'
Figure 112004027620498-pct00026
[10] 화학식 4'의 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산 또는 이의 염의 카보닐기의 아미노기로의 변환이, 당해 케토글루타르산 또는 이의 염에 하기 화학식 5의 아민 화합물 또는 이의 염을 작용시켜 하기 화학식 6'의 글루타르산 화합물 또는 이의 염을 수득한 다음, 이것을 환원반응으로 처리함으로써 실시되는 상기 [9]에 기재된 제조방법.
화학식 5
NH2OR2
[화학식 6']
Figure 112007085241584-pct00027
상기 화학식 5 및 6'에서
R2는 수소원자, 또는 알킬기, 아릴기 및 아르알킬기로부터 선택되는 치환기이다.
[11] 화학식 4'의 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산 또는 이의 염의 카보닐기의 아미노기로의 변환이, 당해 케토글루타르산 화합물 또는 이의 염을 환원적 아미노화 반응으로 처리함으로써 실시되는 상기 [9]에 기재된 제조방법.
[12] 교차 알돌 반응이 pH 10 내지 l4의 범위하에 실시되는 상기 [9] 내지 [11] 중의 어느 하나에 기재된 제조방법.
[13] 하기 화학식 1'의 인돌-3-피루브산과 하기 화학식 2의 옥살로아세트산을 교차 알돌 반응 및 탈탄산 반응으로 처리하거나 하기 화학식 2'의 피루브산을 알돌 반응으로 처리하고, 인돌-3-피루브산, 옥살로아세트산 및 피루브산이 각각 염의 형태일 수 있음을 특징으로 하는, 하기 화학식 4'의 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산 또는 이의 염의 제조방법.
화학식 1'
Figure 112004027620498-pct00028
화학식 2
Figure 112004027620498-pct00029
화학식 2'
Figure 112004027620498-pct00030
화학식 4'
Figure 112004027620498-pct00031
[14] 교차 알돌 반응이 pH 10 내지 14의 범위하에 실시되는 상기 [13]에 기재된 제조방법.
[15] 하기 화학식 4'의 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산 또는 이의 염에 하기 화학식 5의 아민 화합물 또는 이의 염을 작용시켜 하기 화학식 6'의 글루타르산 화합물 또는 이의 염을 수득한 다음, 이것을 환원반응으로 처리함을 특징으로 하는, 하기 화학식 7'의 모나틴 또는 이의 염의 제조방법.
화학식 4'
Figure 112004027620498-pct00032
화학식 5
NH2OR2
화학식 6'
Figure 112004027620498-pct00033
화학식 7'
Figure 112004027620498-pct00034
상기 화학식 5 및 6에서
R2는 수소원자, 및 알킬기, 아릴기 및 아르알킬기로부터 선택되는 치환기이다.
[16] 하기 화학식 4'의 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산 또는 이의 염을 환원적 아미노화 반응으로 처리함을 특징으로 하는, 하기 화학식 7'의 모나틴 또는 이의 염의 제조방법.
화학식 4'
Figure 112004027620498-pct00035
화학식 7'
Figure 112004027620498-pct00036
[17] 하기 공정 a 내지 c를 포함함을 특징으로 하는, 하기 화학식 8의 광학 활성 모나틴 또는 이의 염의 제조방법.
Figure 112004027620498-pct00037
상기 화학식 8에서
*은 비대칭 중심이며, 독립적으로 R- 또는 S- 배치를 나타낸다.
공정 a: 하기 화학식 9의 글루타르산 화합물을 하기 화학식 10의 광학 활성 아민과 반응시켜 디아스테레오머 염을 형성시키고, 결정 석출에 의해 당해 디아스테레오머 염을 분리하여, 하기 화학식 11의 광학 활성 글루타르산 화합물 염을 수득하는 공정:
Figure 112004027620498-pct00038
Figure 112004027620498-pct00039
Figure 112004027620498-pct00040
상기 화학식 9 내지 11에서
R2는 수소원자, 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기이고,
파선 결합은 R- 배치 및 S- 배치를 모두 포함함을 나타내고,
R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고,
*는 비대칭 중심이고, 독립적으로 R- 또는 S- 배치를 나타낸다.
공정 b: 상기 화학식 11의 광학 활성 글루타르산 화합물 염을 필요에 따라 분해 또는 다른 염과의 교환에 의해 하기 화학식 12의 광학 활성 글루타르산 화합물 또는 이의 염(상기 화학식 11의 광학 활성 글루타르산 화합물 염을 제외한다)으로 한 다음, 이의 알콕시이미노기 또는 하이드록시이미노기를 아미노기로 변환시켜, 하기 화학식 13의 모나틴 또는 이의 염을 생성시키는 공정:
Figure 112004027620498-pct00041
Figure 112004027620498-pct00042
상기 화학식 12 및 13에서,
R2는 수소원자, 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기이고,
*은 비대칭 중심이며, R- 또는 S- 배치를 나타내고,
파선 결합은 R- 배치 및 S- 배치를 모두 포함함을 나타낸다.
공정 c: 상기 화학식 13의 모나틴 또는 이의 염을 물과 알코올의 혼합 용매를 사용하여 결정 석출하여, 상기 화학식 8의 광학 활성 모나틴 또는 이의 염을 수득하는 공정.
[18] 하기 공정 b 및 c를 포함함을 특징으로 하는, 하기 화학식 8의 광학 활성 모나틴 또는 이의 염의 제조방법.
화학식 8
Figure 112004027620498-pct00043
상기 화학식 8에서,
*은 비대칭 중심이며, 독립적으로 R- 또는 S- 배치를 나타낸다.
공정 b: 하기 화학식 11의 광학 활성 글루타르산 화합물 염을 필요에 따라 분해 또는 다른 염과의 교환에 의해 하기 화학식 12의 광학 활성 글루타르산 화합물 또는 이의 염[하기 화학식 11의 광학 활성 글루타르산 화합물 염을 제외한다]으로 한 다음, 이의 알콕시이미노기 또는 하이드록시이미노기를 아미노기로 변환시키는 반응으로 처리하여 하기 화학식 13의 모나틴 또는 이의 염을 생성시키는 공정:
화학식 11
Figure 112004027620498-pct00044
화학식 12
Figure 112004027620498-pct00045
화학식 13
Figure 112004027620498-pct00046
상기 화학식 11 내지 13에서,
R2는 수소원자, 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기이고,
R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고,
*는 비대칭 중심이며, 독립적으로 R- 또는 S- 배치를 나타내고,
파선 결합은 R- 배치 및 S- 배치를 모두 포함함을 나타낸다.
공정 c: 상기 화학식 13의 모나틴 또는 이의 염을 물과 알코올의 혼합 용매를 사용하여 결정 석출하여, 상기 화학식 8의 광학 활성 모나틴 또는 이의 염을 수득하는 공정.
[19] 하기 화학식 13의 모나틴의 염을 물과 알코올의 혼합 용매를 사용하여 결정 석출시킴을 특징으로 하는, 하기 화학식 8의 광학 활성 모나틴 또는 이의 염의 제조방법.
화학식 8
Figure 112004027620498-pct00047
화학식 13
Figure 112004027620498-pct00048
상기 화학식 8 및 13에서,
*은 비대칭 중심이며, 독립적으로 R- 또는 S- 배치를 나타내고,
파선 결합은 R- 배치 및 S- 배치를 모두 포함함을 나타낸다.
[20] 하기 화학식 9의 글루타르산 화합물을 하기 화학식 10의 광학 활성 아민과 반응시켜 디아스테레오머 염을 형성시키고 결정 석출에 의해 당해 디아스테레오머 염을 분리함을 특징으로 하는, 하기 화학식 11의 광학 활성 글루타르산 화합물 염의 제조방법.
화학식 9
Figure 112004027620498-pct00049
화학식 10
Figure 112004027620498-pct00050
화학식 11
Figure 112004027620498-pct00051
상기 화학식 9 내지 11에서,
R2는 수소원자, 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기이고,
파선 결합은 R- 배치 및 S- 배치를 모두 포함함을 나타내고,
R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고,
*는 비대칭 중심이며, 독립적으로 R- 또는 S- 배치를 나타낸다.
[21] 하기 화학식 11의 광학 활성 글루타르산 화합물 염을 분해 또는 다른 염과 교환시킴을 특징으로 하는, 하기 화학식 12의 광학 활성 글루타르산 화합물 또는 이의 염(하기 화학식 11의 광학 활성 글루타르산 화합물 염 제외)의 제조방법.
화학식 11
Figure 112004027620498-pct00052
화학식 12
Figure 112004027620498-pct00053
상기 화학식 11 및 12에서,
R2는 수소원자, 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기이고,
R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고,
*는 비대칭 중심이며, R- 또는 S- 배치를 나타낸다.
[22] 하기 화학식 11의 광학 활성 글루타르산 화합물 염을 필요에 따라 분해 또는 다른 염과의 교환에 의해 하기 화학식 12의 광학 활성 글루타르산 화합물 또는 이의 염[하기 화학식 11의 광학 활성 글루타르산 화합물 염 제외]으로 한 다음, 이의 알콕시이미노기 또는 하이드록시이미노기를 아미노기로 변환시키는 반응으로 처리함을 특징으로 하는, 하기 화학식 13의 모나틴 또는 이의 염의 제조방법.
화학식 11
Figure 112004027620498-pct00054
화학식 12
Figure 112004027620498-pct00055
화학식 13
Figure 112004027620498-pct00056
상기 화학식 11 내지 13에서,
R2는 수소원자, 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기이고,
R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고,
*는 비대칭 중심이며, R- 또는 S- 배치를 나타내고,
파선 결합은 R- 배치 및 S- 배치를 모두 포함함을 나타낸다.
[23] 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 기재된 방법을 경유함을 특징으로 하는, 하기 화학식 7'의 모나틴(이의 염 형태 포함)의 제조방법.
화학식 7'
[24] 하기 화학식 4', 6', 7", 11, 12, 14, 15, 16 또는 17의 화합물(이의 염 형태 포함).
화학식 4'
Figure 112004027620498-pct00058
화학식 6'
Figure 112004027620498-pct00059
[화학식 7']
Figure 112004027620498-pct00060
화학식 11
Figure 112004027620498-pct00061
화학식 12
Figure 112004027620498-pct00062
Figure 112004027620498-pct00063
Figure 112004027620498-pct00064
Figure 112004027620498-pct00065
Figure 112004027620498-pct00066
상기 화학식 6', 11, 12, 16 및 17에서,
R2는 수소원자, 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기이고,
R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이며,
*는 비대칭 중심이며, R- 또는 S- 배치를 나타낸다.
본 발명에서 화합물이 임의의 염의 형태로 사용되거나 제조되는 경우, 이의 염의 형태에는 특별한 제한은 없다. 이러한 염의 형태로서는, 예를 들면, 나트륨 염, 칼륨염, 리튬염, 마그네슘염, 칼슘염, 암모늄염, 디사이클로헥실암모늄염 등을 들 수 있다. 종래부터 관용되고 있는 염 형성 공정, 탈염 공정, 염 교환 공정 등에 의해 목적하는 염을 제조할 수 있다.
발명의 실시 형태
이하, 본 발명의 실시 형태에 관해서 상세하게 설명한다.
(피루브산 화합물과 옥살로아세트산의 교차 알돌 반응 및 탈탄산 반응에 의한 케토글루타르산 화합물의 제조 및 글루탐산 화합물로의 유도)
하기 화학식 1의 피루브산 화합물과 하기 화학식 2의 옥살로아세트산을 교차 알돌 반응 및 탈탄산 반응으로 처리하거나 당해 피루브산 화합물(피루브산을 제외한다)과 하기 화학식 2'의 피루브산을 알돌 반응으로 처리하여 하기 화학식 4의 케토글루타르산 화합물 또는 이의 염을 수득한 다음, 당해 케토글루타르산 화합물 또는 이의 염의 카보닐기를 아미노기로 변환시킴으로써 하기 화학식 7의 글루탐산 화합물 또는 이의 염을 제조할 수 있다. 이러한 경우, 피루브산 화합물, 옥살로아세트산 및 피루브산은 각각 염의 형태일 수도 있다.
화학식 1
Figure 112004027620498-pct00067
화학식 2
Figure 112004027620498-pct00068
화학식 2'
Figure 112004027620498-pct00069
화학식 4
Figure 112004027620498-pct00070
화학식 7
Figure 112004027620498-pct00071
상기 화학식 1, 4 및 7에서,
R1은 알킬기, 아릴기, 아르알킬기 및 헤테로사이클릭 환 함유 탄화수소기로부터 선택되는 기이다.
이러한 기는 할로겐 원자(요오드 원자, 브롬원자, 염소원자, 불소원자 등), 수산기, 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 알콕시기 및 아미노기로부 터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
R1로서는 탄소수 1 내지 11(치환기를 갖는 경우에는 치환기의 탄소수를 포함시키지 않는다)의 알킬기, 아릴기, 아르알킬기 및 헤테로사이클릭 환 함유 탄화수소기가 바람직하다. 예를 들면, 이소프로필기, 이소부틸기, 1-메틸프로필기 등의 알킬기, 페닐기, 3-인돌릴기 등의 아릴기, 벤질기, 2-페닐에틸기, 2-나프틸메틸기 등의 아르알킬기, 3-인돌릴메틸기, 3-(6-메틸인돌릴)메틸기 등의 헤테로사이클릭 환 함유 탄화수소기를 들 수 있다.
또한, 화학식 1의 피루브산 화합물과 화학식 2'의 피루브산의 알돌 반응에서는 화학식 1의 피루브산 화합물이 피루브산인 경우, 즉 R1이 메틸기(탄소수 1의 알킬기)인 경우는 포함되지 않는다.
치환기를 갖는 경우의 R1의 예로서, R1이 방향족 환 또는 헤테로사이클릭 환을 가질 때, 당해 방향족 환 또는 헤테로사이클릭 환이 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 알콕시기 및 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖는 경우를 들 수 있다. 구체적으로는 예를 들면, 상기식에서 R1로서 벤질기, 3-인돌릴메틸기를 채용하는 경우, 당해 기에 포함되는 벤젠환, 인돌환은 할로겐 원자(요오드원자, 브롬원자, 염소원자, 불소원자 등), 수산기, 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 알콕시기 및 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
또한, R1이 3-인돌릴메틸기인 경우, 즉 피루브산 화합물로서 인돌-3-피루브산(화학식 1')을 사용하는 경우에는 모나틴 제조시 중요 중간체인 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산(화학식 4') 또는 이의 염을 수득하고, 당해 케토글루타르산 또는 이의 염의 카보닐기를 아미노기로 변환시키는 것으로 모나틴(화학식 7') 또는 이의 염을 제조할 수 있다.
(교차 알돌 반응)
본 발명에서 교차 알돌 반응은 알칼리 조건하에 실시하는 것이 바람직하며, 적당한 용매 중에 피루브산 화합물 및 옥살로아세트산 또는 피루브산 화합물(피루브산을 제외한다) 및 피루브산을 존재시켜 반응을 실시할 수 있다.
반응 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등의 극성 용매 또는 이들의 혼합 용매가 바람직하며, 특히 물 및 물과 극성 용매의 혼합 용매(함수 유기 용매)가 바람직하다.
용매의 pH 값은 바람직하게는 10 내지 14의 범위이며, 보다 바람직하게는 10.5 내지 14의 범위, 보다 바람직하게는 11 내지 13의 범위이다.
pH가 너무 높으면 수율이 저하되는 경향이 있으며, 또한 너무 낮으면 교차 알돌 반응에서 부반응이 진행되는 경향이 있다.
이러한 알칼리 조건하에서의 pH 값으로 하기 위해서는 염기를 사용하면 양호하며, 예를 들면 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 등의 알칼리 금속염, 알칼리 토금속의 수산화물 또는 탄산화물 등의 알칼 리 토금속염 등의 무기 염기, 트리에틸아민 등의 유기 염기를 들 수 있다.
피루브산 화합물에 대한 옥살로아세트산 또는 피루브산의 사용량에 관해서는 특별한 제한은 없으며, 피루브산을 과잉량 사용하면 반응 수율이 향상되는 경향이 있지만, 통상적으로 피루브산 화합물 1당량에 대하여 1 내지 10당량으로 사용하면 양호하며, 바람직하게는 3 내지 6당량의 범위에서 사용할 수 있다.
반응 온도는 바람직하게는 -10 내지 70℃의 범위, 보다 바람직하게는 10 내지 50℃의 범위에서 실시할 수 있다. 반응 온도가 너무 낮으면 목적하는 반응이 느려 부반응이 진행되는 경향이 있으며, 또한 고온에서는 목적물인 케토글루타르산 화합물(또는 이의 염)이 분해되는 경향이 있다.
반응 시간은 특별히 한정되지 않으며, 통상적으로 1 내지 72시간, 바람직하게는 3 내지 24시간으로 실시할 수 있다.
(탈탄산 반응)
옥살로아세트산과의 반응은 다음에 탈탄산 반응을 경유하여 목적하는 케토글루타르산 화합물(또는 이의 염)을 수득할 수 있다. 옥살로아세트산과 피루브산 화합물의 알돌 반응 축합물을 탈탄산시키는 반응은 자발적인 탈탄산 반응에 의해서도 달성되지만, 반응 용액에 산 또는 금속 이온 또는 이들 둘 다를 첨가하는 것으로 탈탄산 반응을 보다 효과적으로 실시할 수 있다. 그 경우에 사용하는 산으로서는, 염산, 황산, 인산, 아세트산, 파라톨루엔설폰산, 이온교환 수지 등의 고체산 등을 들 수 있으며, 또한 금속 이온으로서는, 니켈 이온, 구리 이온, 철 이온 등의 전이 금속 이온 등을 들 수 있다. 반응 온도로서 바람직하게는 -10 내지 100℃ 정도, 보다 바람직하게는 0 내지 60℃ 정도를 선택할 수 있다.
교차 알돌 반응후, 또는 교차 알돌 반응 및 탈탄산 반응후의 반응 용액은 그대로 다음 공정의 반응에 사용할 수 있으며, 당해 반응 용액으로부터 화학식 4의 케토글루타르산 화합물(또는 이의 염)을 단리 정제하여 다음 공정의 반응에 사용할 수 있다. 계속해서 하기 아미노화 공정을 실시하는 경우, 통상적으로 케토글루타르산 화합물(또는 이의 염)을 단리시킬 필요는 없으며, 반응 종료후, 필요에 따라 반응 용액을 농축 또는 증류 제거하여 아미노화 공정을 실시할 수 있다. 또한, 아미노화 공정에 사용하는 용매를 교차 알돌 반응 공정에서 사용하는 반응 용매와 통일하는 것으로 반응 용매의 증류 제거나 용매치환 등을 실시하지 않고 다음 공정을 실시할 수 있다. 화학식 4의 케토글루타르산 화합물이 염으로서 수득되는 경우, 당업자에 공지된 방법에 따라 유리체로 하여 아미노화 공정에 사용할 수 있지만, 통상적으로는 필요하지 않으며 염의 형태 그대로 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에서 교차 알돌 반응(및 필요에 따라 탈탄산 반응)에 있어서 R1이 3-인돌릴메틸기인 경우, 즉 피루브산 화합물로서 인돌-3-피루브산(화학식 1')을 사용하는 경우에는 모나틴 제조의 중요 중간체인 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산(화학식 4') 또는 이의 염을 제조할 수 있다.
(카보닐기의 아미노기로의 변환)
교차 알돌 반응을 실시한 후(필요에 따라 다음에 탈탄산 반응을 실시한 후), 화학식 4의 케토글루타르산 화합물 또는 이의 염의 카보닐기를 아미노기로 변환시킴으로써 화학식 7의 글루탐산 화합물을 제조할 수 있다. 카보닐기를 아미노기로 변환시키는 반응으로서는 특별한 제한은 없으며 예를 들면, 하기에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다.
(카보닐기의 아미노기로의 변환예 1)
교차 알돌 반응을 실시한 후(필요에 따라 다음에 탈탄산 반응을 실시한 후), 화학식 4의 케토글루타르산 화합물 또는 이의 염에 하기 화학식 5의 아민 화합물(염의 형태일 수 있다)을 작용시켜 하기 화학식 6의 글루타르산 화합물 또는 이의 염을 제조한 다음, 이것을 환원반응으로 처리하여 화학식 7의 글루탐산 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 5
NH2OR2
화학식 6
Figure 112004027620498-pct00072
상기 화학식 5 및 6에서,
R1은 상기 정의된 바와 같다.
또한, R1이 3-인돌릴메틸기인 경우, 즉 화학식 4의 케토글루타르산 화합물 또는 이의 염으로서 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산(화학식 4')을 사용하는 경우, 화학식 6'의 글루타르산 화합물 또는 이의 염을 제조한 다음, 이것을 환원반응으로 처리하여 화학식 7'의 모나틴 또는 이의 염을 제조할 수 있다.
상기식에서, R2는 수소원자, 또는 알킬기, 아릴기 및 아르알킬기 등 중에서 선택되는 기이다. R2로서는, 수소원자, 및 탄소수 7 이하의 알킬기 및 아르알킬기 중에서 선택하는 것이 바람직하다.
이중에서도, R2는 수소원자, 메틸기 또는 벤질기인 것이 바람직하며, 특히 수소원자인 것이 바람직하다. 즉, 화학식 5의 아민 화합물의 바람직한 구체적인 예로서는, 하이드록실아민, 메톡시아민, 벤질옥시아민을 들 수 있으며, 특히 하이드록실아민이 바람직하다.
화학식 5의 아민 화합물의 염으로서는, 당해 아민 화합물의 유기산 또는 무기산과의 염의 형태를 들 수 있으며, 구체적으로는 하이드록실아민 염산염, 하이드록실아민 황산염, 메톡시아민 염산염 등을 들 수 있다.
예를 들면, 화학식 4'의 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산에 대하여 염산하이드록실아민을 작용시킨 경우, 대응하는 4-하이드록시-4-(3-인돌릴 메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산[화학식 6' 중에서, R2가 수소원자인 화합물]이 양호한 수율로써 수득된다.
화학식 4의 케토글루타르산 화합물 또는 이의 염과 화학식 5의 아민 화합물 또는 이의 염과의 반응에서, 반응 온도는 바람직하게는 -10 내지 100℃ 정도, 보다 바람직하게는 0 내지 60℃ 정도로 할 수 있으며, 또한 반응 시간은 바람직하게는 1 내지 100시간 정도, 보다 바람직하게는 1 내지 24시간 정도로 할 수 있다.
아민 화합물 또는 이의 염의 반응에서 반응 용액의 pH 값은 너무 낮으면 반응의 진행이 느려지는 점으로부터 2 이상이 바람직하다. 보다 바람직하게는, pH 값 2 내지 13 정도이며, 보다 바람직하게는 4 내지 12 정도에서 반응을 실시할 수 있다.
아민 화합물 또는 이의 염의 사용 비율에 관해서는 특별한 제한은 없지만, 화학식 4의 케토글루타르산 화합물(또는 이의 염) 1mol당 아민 화합물(또는 이의 염)을 바람직하게는 1 내지 7mol 정도, 보다 바람직하게는 1 내지 2mol 정도 사용할 수 있다.
반응 용매로서는, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등의 극성 용매 또는 이들의 혼합 용매가 바람직하며, 특히 물 및 물과 극성 용매의 혼합 용매(함수 유기 용매)가 바람직하다.
이와 같이 수득된 화학식 6의 글루타르산 화합물(또는 이의 염)은 반응 용액을 그대로 다음 공정에 사용할 수 있으며, 단리 정제하여 다음 공정에 사용할 수도 있다.
단리 정제하는 경우에는 추출, 결정 석출 등의 당업자에 공지된 방법을 적절하게 사용하면 양호하다. 예를 들면, 화학식 6'의 글루타르산 화합물을 예로써 들면, 예를 들어 반응 용액의 pH 값을 염산 등의 산으로 산성으로 하여, 아세트산에틸 등의 유기 용매로 추출한 다음, 유기층을 농축시켜 잔류물을, 예를 들면 암모니아수와 알코올의 혼합 용매에 의해 결정 석출하여 화학식 6'의 글루타르산 화합물의 2암모늄염을 결정으로서 수득할 수 있다. 또한, 이온교환 수지, 흡착 수지 등을 사용하여 반응 용액으로부터 이러한 당해 화합물의 유리체를 단리시킬 수 있다. 또한, 이와 같이 수득된 화학식 6'의 글루타르산 화합물 또는 이의 염은 통상적으로 라세미체로 되지만, 후에 설명하는 방법에 따라 이의 광학 활성체를 수득할 수 있다.
다음에, 화학식 6의 글루타르산 화합물(또는 이의 염)을 환원반응으로 처리하여 하기 화학식 7의 글루탐산 화합물을 제조한다. 이러한 반응에서 화학식 6의 글루타르산 화합물의 2위치의 알콕시이미노기(또는 하이드록시이미노기)가 아미노기로 변환된다.
화학식 6
Figure 112004027620498-pct00073
화학식 7
Figure 112004027620498-pct00074
상기 화학식 6 및 7에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
알콕시이미노기(또는 하이드록시이미노기)의 아미노기로의 환원은 접촉 수소 첨가 촉매를 사용하는 수소 첨가반응에 의해 적절하게 실시할 수 있다.
접촉 수소 첨가 촉매로서는, 팔라듐계 촉매(팔라듐탄소 등), 백금계 촉매(백금탄소 등), 로듐계 촉매(로듐탄소 등), 루테늄계 촉매(루테늄탄소 등), 니켈계 촉매(라니 니켈 등) 등을 사용할 수 있다.
이들 촉매는 기질에 대해 바람직하게는 0.1 내지 20mol%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 5mol%의 범위에서 사용할 수 있다.
반응 용매로서는, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등의 극성 용매 또는 이들의 혼합 용매가 바람직하며, 특히 물 및 물과 극성 용매의 혼합 용매(함수 유기 용매)가 바람직하다.
본 공정에서의 반응은 알칼리 조건하에 실시하는 것이 바람직하며, 통상적으로 pH 값 7 내지 14의 범위, 바람직하게는 pH 값 8 내지 12에서 실시할 수 있다. 또한, 특히 로듐계 촉매(로듐탄소 등)를 사용하는 경우, 통상적으로 pH 7.5 내지 11의 범위, 바람직하게는 pH 값 8 내지 10의 범위에서 실시할 수 있다. 단, 니켈계 촉매(라니 니켈 등)를 사용하는 경우, 반응은 중성 조건하에 적절하게 진행되며, 통상적으로 pH 값 5 내지 9의 범위, 바람직하게는 6.5 내지 7.5의 범위에서 실시할 수 있다. 본 공정에서의 반응에서 pH 값이 너무 높으면 부산물이 증가하는 경향이 있으며 pH 값이 너무 낮으면 반응의 진행이 느려지는 경향이 있다. 또한, 반응을 알칼리 조건하에 실시하는 경우, pH의 조정에 사용하는 알칼리의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 로듐계 촉매, 팔라듐계 촉매를 사용하여 환원반응을 실시하는 경우에는 암모니아수를 사용하여 반응을 실시하는 것이 수율이 향상되며 부산물이 적은 경향이 있어 특히 바람직하다.
수소 첨가반응에서는 수소 분위기 하에 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 수소압으로서는, 바람직하게는 0.5 내지 100기압, 보다 바람직하게는 3 내지 70기압의 범위에서 적절하게 반응을 실시할 수 있다.
반응 온도는 바람직하게는 -20 내지 100℃, 보다 바람직하게는 0 내지 70℃의 범위로 할 수 있다. 반응 시간은 6 내지 24시간으로 할 수 있다.
(카보닐기의 아미노기로의 변환예 2)
하기 화학식 4의 케토글루타르산 화합물(또는 이의 염)은 암모니아, 벤질아민, 1-페닐에틸아민 등의 아민을 사용하는 환원적 아미노화 반응에 의해 2위치의 카보닐기를 아미노기로 변환시키는 것으로 하기 화학식 7의 글루탐산 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 4
Figure 112004027620498-pct00075
화학식 7
Figure 112004027620498-pct00076
상기 화학식 4 및 7에서,
R1은 상기 정의된 바와 같다.
또한, R1이 3-인돌릴메틸기인 경우, 즉 화학식 4의 케토글루타르산 화합물 또는 이의 염으로서, 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산(화학식 4')을 사용하는 경우, 화학식 7'의 모나틴 또는 이의 염을 제조할 수 있다.
아민은 케토글루타르산 화합물(또는 이의 염)에 대하여, 바람직하게는 1 내지 10당량의 범위에서 사용할 수 있다. 또한, 아민으로서 암모니아를 사용하는 경우에는 대과잉량으로 사용하는 것이 바람직하다.
환원 촉매로서는 상기한 수소 첨가 촉매 이외에 NaBH4 등의 하이드라이드 촉매를 사용할 수 있다. 하이드라이드 촉매의 경우의 촉매량은 통상적으로 0.5 내지 2당량의 범위에서 사용할 수 있다. 수소 첨가 촉매의 경우에는 상기한 화학식 6의 글루타르산 화합물의 접촉 수소 첨가반응에 사용되는 것과 동일한 촉매량을 적용할 수 있다. 반응 온도는 바람직하게는 0 내지 50℃, 보다 바람직하게는 20 내지 35℃의 범위에서 적절하게 반응을 실시할 수 있다. 반응 시간은 바람직하게는 1 내지 72시간의 범위로 할 수 있다. 수소 첨가 촉매를 사용하는 경우, 수소압은 1 내지 15기압의 범위에서 반응을 실시할 수 있다.
반응 용매로서는, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등의 극성 용매 또는 이들의 혼합 용매가 바람직하며, 특히 물 및 물과 극성 용매의 혼합 용매(함수 유기 용매)가 바람직하다.
상기 2가지 예의 제조방법에 따라 수득된 화학식 7의 글루타르산 화합물(또는 이의 염)은 추출, 결정 석출 등의 당업자에 공지된 방법을 적절하게 사용하여 단리 정제할 수 있다. 또한, R1이 3-인돌릴메틸기인 경우, 즉 화학식 4의 케토글루타르산 화합물 또는 이의 염으로서, 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산(화학식 4')을 사용하는 경우, 화학식 7'의 모나틴 또는 이의 염을 제조할 수 있지만, 화학식 7'의 모나틴 또는 이의 염은 후에 설명하는 광학 활성 모나틴의 제조방법에 따라 단리 정제하는 것으로 이의 광학 활성체를 수득할 수 있다.
(광학 활성 모나틴의 제조)
모나틴은 2위치와 4위치에 비대칭 탄소원자를 가지며, 하기 4종의 광학 이성체가 존재한다.
Figure 112004027620498-pct00077
Figure 112004027620498-pct00078
Figure 112004027620498-pct00079
Figure 112004027620498-pct00080
또한, 상기한 바와 같이, 화학식 4의 케토글루타르산 화합물 또는 이의 염으로서 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산(화학식 4')을 사용하는 경우, 화학식 5의 아민 화합물 또는 이러한 화합물을 발생시키거나 발생시킬 수 있는 시약을 작용시킴으로써 화학식 6'의 글루타르산 화합물 또는 이의 염이 수득되지만, 통상적으로 라세미체로 된다.
당해 라세미체 또는 R체와 S체가 임의의 비율로 포함되는 당해 글루타르산 화합물[이들은 화학식 9의 글루타르산 화합물에 포함된다]은 하기의 공정 a 내지 c를 실시함으로써 모나틴 또는 이의 염의 광학 활성체를 수득할 수 있다.
공정 a: 하기 화학식 9의 글루타르산 화합물을 하기 화학식 10의 광학 활성 아민과 반응시켜 디아스테레오머 염을 형성시키고, 결정 석출에 의해 당해 디아스테레오머 염을 분리하여, 하기 화학식 11의 광학 활성 글루타르산 화합물 염을 수득하는 공정.
화학식 9
Figure 112004027620498-pct00081
화학식 10
Figure 112004027620498-pct00082
화학식 11
Figure 112004027620498-pct00083
상기 화학식 9 내지 11에서,
R2는 수소원자, 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기이고,
파선 결합은 R- 배치와 S- 배치를 모두 포함함을 나타내고,
R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고,
*는 비대칭 중심이며, 독립적으로 R- 또는 S- 배치를 나타낸다.
공정 b: 상기 화학식 11의 광학 활성 글루타르산 화합물 염을 필요에 따라 분해 또는 다른 염과의 교환에 의해 하기 화학식 12의 광학 활성 글루타르산 화합물 또는 이의 염[상기 화학식 11의 광학 활성 글루타르산 화합물 염 제외]으로 한 다음, 이의 알콕시이미노기 또는 하이드록시이미노기를 아미노기로 변환시켜 하기 화학식 13의 모나틴 또는 이의 염을 생성시키는 공정.
화학식 12
Figure 112004027620498-pct00084
화학식 13
Figure 112004027620498-pct00085
상기 화학식 12 및 13에서,
R2는 수소원자, 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기이고,
*는 비대칭 중심이며, R- 또는 S- 배치를 나타내고,
파선 결합은 R- 배치와 S- 배치를 모두 포함함을 나타낸다.
공정 c: 상기 화학식 13의 모나틴 또는 이의 염을 물과 유기 용매의 혼합 용매를 사용하여 결정 석출시켜, 상기 화학식 8의 광학 활성 모나틴 또는 이의 염을 수득하는 공정.
공정 a에 관해서 설명한다.
상기 화학식 9의 글루타르산 화합물을 상기 화학식 10의 광학 활성 아민과 디아스테레오머 염을 형성시키는 데는, 예를 들면 이들 화합물 또는 이의 염을 용매 중에 용해시켜 반응시키면 양호하다. 또한, 글루타르산 화합물이 염의 형태로 있는 경우에는 필요에 따라 산으로 중화시킨 다음, 유기 용매 중에서 추출하는 등으로 유리체로 변환시키고, 이를 광학 활성 아민과 반응시켜 염을 형성시킬 수 있다. 또한, 글루타르산 화합물 염을 용해시킨 용매 중에 산을 가하여 중화시키며, 여기에 광학 활성 아민을 첨가하여 반응시켜 디아스테레오머 염을 형성시킬 수 있다. 또한, 염의 형태라도, 용매속에서 상기 화학식 10의 광학 활성 아민과 염의 교환반응에 의해 상기 화학식 11의 글루타르산 화합물 염이 형성되는 경우에는 염의 형태 그대로 화학식 10의 광학 활성 아민과 반응시킬 수 있다. 이 경우, 화학식 1O의 광학 활성 아민은 염산염, 황산염 등의 염의 형태의 것을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 화학식 10의 광학 활성 아민의 특히 바람직한 예로서는, 당해 식에서, R3, R4, R5, R6 및 R7이 수소원자인 (R)-(+)-1-페닐에틸아민 및 (S)-(-)-1-페닐에틸아민을 들 수 있다.
글루타르산 화합물에 대한 광학 활성 아민의 사용량은, mol 기준으로, 바람직하게는 O.1 내지 1배 정도, 보다 바람직하게는 0.3 내지 0.6배 정도이다.
반응 온도에 관해서는, 바람직하게는 -20 내지 100℃ 정도, 보다 바람직하게는 0 내지 60℃ 정도의 범위로 설정하면 양호하다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 단시간에 빠르게 염을 형성시킨다.
반응 용매로서는, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 톨루엔, 아세트산에틸 등에서 선택하는 단독 용매 및 이들 2종 이상의 임의의 혼합 용매를 들 수 있다. 특히, 물 또는 물과 혼화하는 유기 용매(예: 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 등의 극성 용매)와 물의 혼합 용매가 바람직하게 사용되며, 이중에서도 물 단독 용매가 보다 바람직하다.
반응 종료후, 예를 들면, 반응 용액을, 필요에 따라, 농축시키며 물을 가하여 당해 디아스테레오머 염을 결정 석출할 수 있다. 반응 용액은 필요에 따라 냉각시킬 수 있다. 물은 생성되는 디아스테레오머 염의 빈(貧)용매로 되므로, 물 또는 물과 혼화하는 유기 용매와 물의 혼합 용매를 디아스테레오머 염 형성의 반응 용매로서 사용함으로써 반응(염 형성)의 진행과 동시에 결정을 석출시켜 결정 석출할 수 있다. 결정 석출에 의해 수득된 결정을 여과 등에 의해 반응 용액으로부터 분리함으로써 상기 화학식 11의 디아스테레오머 염이 수득된다. 또한, 물을 빈 용매로서 사용하는 경우에 결정으로서 수득되는 디아스테레오머 염은 사용되는 광학 활성 아민의 입체 배치에 따라 상이하며, 예를 들면 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산[상기 화학식 9에서, R2가 수소원자인 화합물)에 대해, 상기 화학식 10의 광학 활성 아민으로서, (R)-(+)-1-페닐에틸아민을 사용하는 경우 하기 화학식 14의 디아스테레오머 염이 수득되며, (S)-(-)-1-페닐에틸아민을 사용하는 경우에는 하기 화학식 15의 디아스테레오머 염이 수득된다.
화학식 14
Figure 112004027620498-pct00086
화학식 15
Figure 112004027620498-pct00087
즉, (R)-(+)-1-페닐에틸아민을 사용하는 경우에는 4위치의 입체 배치가 S의 글루타르산 화합물과 염을 형성한 디아스테레오머 염의 결정이 수득되며, (S)-(-)-1-페닐에틸아민을 사용하는 경우에는 4위치의 입체 배치가 R의 글루타르산 화합물과 염을 형성하는 디아스테레오머 염의 결정이 수득되는 것으로 된다. 당업자는 목적하는 화합물에 적합한 광학 활성 아민을 선택하며, 상기한 디아스테레오머 염 형성 및 결정 석출을 실시함으로써 원하는 입체 배치를 갖는 디아스테레오머 염을 수득할 수 있다.
또한, 이들 디아스테레오머 염을 결정으로서 분리한 후의 모액 중에는 결정으로서 분리된 글루타르산 화합물과는 반대의 입체 배치를 갖는 글루타르산 화합물이 주성분으로서 함유되는 것으로 된다. 따라서, 모액 중에 염을 형성시킨 광학 활성 아민이란 반대의 입체 배치를 갖는 광학 활성 아민을 첨가하여 상기와 동일하 게 디아스테레오머 염을 형성시키며 결정 석출하는 것으로 모액중에서 또 하나의 디아스테레오머 염 결정을 분리할 수 있다. 즉, 본 발명에서의 공정 a는 이와 같이 모액을 사용하는 결정 석출에 따라서 실시할 수 있다.
다음에, 공정 b에 관해서 설명한다.
공정 a에서 수득한 상기 화학식 11의 광학 활성 글루타르산 화합물 염은 필요에 따라 분해시켜 상기 화학식 12의 광학 활성 글루타르산 화합물로 할 수 있으며, 또한 필요에 따라 당해 염을 다른 염으로 치환(염 교환)할 수 있다.
분해나 다른 염으로의 치환(염 교환)을 실시하는 경우에는 당업자에 공지된 방법을 사용할 수 있다. 예를 들면, 분해 방법으로서는, 당해 염을 물, 알코올 또는 이들의 혼합 용매 등에 용해 또는 현탁시키며, 염산, 황산 등의 산으로 중화시켜 유기 용매 중에서 추출하는 방법 또는 당해 염을 물에 용해하여 이온교환 수지, 흡착 수지에 의해 당해 화학식 12의 유리체를 분리하는 방법 등을 들 수 있다. 유리체의 단리를 실시하는 경우에는 예를 들면, 유리체를 함유하는 수지 용출액, 추출액 등을 감압 증류 제거하는 등의 공지된 방법에 준하여 목적하는 단리를 용이하게 실시할 수 있다. 다른 염으로 치환하는 경우, 예를 들면, 상기 화학식 11의 광학 활성 글루타르산 화합물 염을 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수용액, 암모니아 수용액 등에 용해시켜, 유리된 광학 활성 아민을 유기 용매로 추출함으로써 염을 교환할 수 있다. 또한, 추출후의 수용액을 감압 증류 제거 또는 결정 석출 등의 공지된 방법을 사용하여, 당해 화학식 12의 광학 활성 글루타르산 화합물의 염[상기 화학식 11의 광학 활성 글루타르산 화합물 염 제외]을 단리시킬 수 있다.
이와 같이 수득되는 당해 화학식 12의 광학 활성 글루타르산 화합물 또는 이의 염은 알콕시이미노기(또는 하이드록시이미노기)를 당해 기를 아미노기로 변환시키는 반응으로 처리하여 아미노기로 변환시켜, 상기 화학식 13의 모나틴을 생성시킬 수 있다. 또한, 당해 화학식 11의 광학 활성 글루타르산 화합물 염의 알콕시이미노기(또는 하이드록시이미노기)를 동일하게 당해 기를 아미노기로 변환시키는 반응으로 처리하여 아미노기로 변환시켜 당해 화학식 13의 모나틴을 생성시킬 수 있다.
알콕시이미노기(또는 하이드록시이미노기)의 아미노기로의 변환은 상기한 바와 같이 접촉 수소 첨가 촉매를 사용하는 수소 첨가반응에 의해 실시할 수 있으며, 반응의 조건에 관해서도 상기한 바와 같다.
반응 종료후, 촉매를 여과 등에 의해 제거하여, 여액을 필요에 따라 농축시키고 당업자에 공지된 단리방법(예: 결정 석출, HPLC 등)에 의해 상기 화학식 13의 모나틴을 수득할 수 있다. 또한, 계속해서 다음 공정 c를 실시하는 경우, 통상적으로 당해 화학식 13의 모나틴을 단리시킬 필요는 없으며, 반응 종료후, 반응 용액으로부터 촉매를 여과 등에 의해 제거하며, 필요에 따라 반응 용액을 농축 또는 증류 제거하여 공정 c에 따라 결정 석출을 실시할 수 있다. 또한, 수소 첨가반응에 사용하는 용매를 공정 c에서 사용하는 결정 석출 용매와 동일하는 것으로 반응 용매의 증류 제거나 용매 치환 등을 실시하지 않고 다음 공정 c를 실시할 수 있다. 수소 첨가반응에서 염기를 사용하는 경우, 반응액 중의 모나틴은 염의 형태로 존재하는 것으로 된다. 예를 들면, 촉매를 제거한 후의 반응 용액을 이온교환 수지 등으로 처리함으로써 모나틴을 유리체 또는 다른 염으로의 변환(염 교환, 예를 들면, 암모니아염을 나트륨염, 칼륨염 등으로 변환)시킨 다음, 결정 석출을 실시할 수 있지만, 다음 공정 c를 실시하는 경우, 염의 형태 그대로 사용하는 것이 바람직하다.
다음에, 공정 c에 관해서 설명한다.
공정 b에서 수득되는 상기 화학식 13의 모나틴 또는 이의 염은 4위치의 광학 활성은 유지되지만, 2위치가 S체와 R체인 혼합물로서 수득된다. 당해 모나틴 또는 이의 염에 관해서는 다음에 설명하는 공정 c에 따라 결정 석출을 실시하는 것으로 광학 분할할 수 있으며, 2위치 및 4위치에서도 광학 활성인 광학 활성 모나틴 또는 이의 염을 수득할 수 있다.
당해 화학식 13의 모나틴 또는 이의 염을 물과 유기 용매의 혼합 용매를 사용하여 결정 석출공정으로 처리하여 상기 화학식 8의 광학 활성 모나틴(결정)을 수득할 수 있다.
또한, 이전 공정(b)의 수소 첨가반응에 염기를 사용하는 경우, 통상적으로 모나틴은 염의 형태로 수득되지만, 염의 형태 그대로 결정 석출공정으로 처리하는 것이 바람직하다. 이 경우, 물은 모나틴염에 대하여 양(良)용매로 된다. 결정 석출 방법은 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 냉각 결정 석출이나 농축 결정 석출 등의 당업자에 공지된 방법에 따르는 것일 수 있다. 또한, 모나틴염의 결정 석출에서, 예를 들면 모나틴염이 용해된 수용액 중에 산을 첨가하여 중화시킨 다음, 유기 용매를 첨가하는 등으로서 유리체의 모나틴 결정을 수득할 수 있지만, 산에 의 해 모나틴이 분해되는 경향이 있으므로 본 발명은 모나틴을 염의 형태로 취득하는 경우에 특히 바람직하게 사용할 수 있다.
유기 용매로서는 물과 혼화되는 유기 용매를 사용할 수 있지만, 특히 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 알코올이 바람직하다. 사용되는 유기 용매는 상이한 2종류 이상의 혼합 용매일 수 있다. 물과의 혼합 용매에서 유기 용매와 물의 비율에 관해서는, 바람직하게는 체적비로 유기 용매:물= 1:0.1 내지 1:1 정도, 보다 바람직하게는 1:0.3 내지 1:0.9 정도의 범위로 설정하면 양호하다. 결정 석출온도에 관해서는 바람직하게는 -20 내지 100℃ 정도, 보다 바람직하게는 0 내지 60℃ 정도의 범위에서 설정하면 양호하다.
또한, 공정 c에서 수득되는 모나틴 결정의 입체 배치에 관해서는 하기 반응식에 기재된 바와 같이 상기 화학식 13의 모나틴에서 4위치가 R체인 것을 사용하는 경우, (2R,4R) 모나틴 결정이, 또한 4위치가 S체인 것을 사용하는 경우, (2S,4S) 모나틴 결정이 각각 수득된다. 또한, 결정을 분리한 모액 중에는 각각 (2S,4R) 모나틴 및 (2R,4S) 모나틴이 주성분으로서 포함되는 것으로 되며, 예를 들면, 당해 모액을 흡착 수지 등으로 처리함으로써 (2S,4R) 모나틴 또는 (2R,4S) 모나틴을 단리시킬 수 있다.
Figure 112004027620498-pct00088
또한, 유리체로 수득되는 광학 활성 모나틴에 관해서는 원하는 바에 따라 염의 형태로 할 수 있다. 예를 들면, 당업자에 공지된 방법(염 형성 공정)에 따라 나트륨염, 칼륨염 등의 염의 형태로 변환시킬 수 있다. 또한, 염의 형태로 수득되는 광학 활성 모나틴에 대해서도 동일하게 원하는 바에 따라 유리체의 형태로 취득할 수 있으며, 또한 다른 염으로 변환시켜 취득할 수도 있다. 예를 들면, 당업자에 공지된 방법을 이용하여, 분해 등의 염으로부터 유리체로의 변환방법에 따라 당해 염을 유리체로 변환시키거나 수득되는 염을 염으로부터 별도의 염으로 치환(염 교환)하는 방법에 따라 목적하는 별도의 염으로 변환시킬 수 있다.
적합한 실시 형태
이하, 실시예에 따라 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 당해 실시예에 하등 한정되는 것이 아니다.
또한, 실시예 중에서 광학 순도 측정은 하기 조건으로 HPLC로 실시하였다.
<광학 이성체 분리용 칼럼>
(주)스미카분석센터(Sumika Chemical Analysis Service)제 스미키랄(SUMICHIRAL) 0A-7100;
<용출액>
20mM 인산 완충액(pH= 2.8):아세토니트릴= 7:3;
<칼럼 온도>
10℃; 및
<유속>
0.6ml/min.
<실시예 1>
4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산의 합성: 1번
물 27㎖에 수산화칼륨(순도 85%) 8.28g을 용해시킨 다음, 인돌-3-피루브산 3.0g(14.76mmol) 및 옥살로아세트산 5.85g(44.29mmol)을 가하여 실온에서 72시간 동안 반응을 실시하였다(반응 개시할 때의 pH 값 약 13). 반응액에 대하여 이온교환 수지[엠버라이트(Amberlite) IR 120B H AG]를 가하여 pH 값을 3.0으로 조절한 후에 0℃에서 200㎖의 아세트산에틸로 추출하였다. 수득된 아세트산에틸층에 대하여 포화 수성 탄산수소나트륨 100㎖를 가하여 아세트산에틸층의 아세트산에틸을 증류 제거한 후에 다시 이온교환 수지(오가노가부시키가이샤(Organo Corporation)제 IRA400 0H AG)를 사용하여 pH 값을 7.9로 조절하며, 그대로 동결 건조시켰다. 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산나트륨염을 조생성물로서 수득하였다. 또한, 수득되는 잔류물에 물 40㎖ 및 에탄올 200㎖를 가하여, 고형물을 여과한 다음, 모액을 농축 건조시켜 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산나트륨염 1.5g을 조생성물로서 수득하였다.
<실시예 2>
4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산의 합성: 2번
물 64.45㎖에 수산화칼륨 18.91g(286.5mmol, 함량 85중량%)을 용해시킨 다음, 인돌-3-피루브산 7.50g(35.8mmol, 함량 97.0중량%)과 옥살로아세트산 14.18g(107.4mmol)을 가하여 용해시켰다(반응 개시할 때의 pH 값 약 13). 이러한 혼합 용액을 35℃에서 24시간 동안 교반하였다. 또한, 3N-염산 40.0㎖를 가하여 중화(pH= 7.0)시키고 153.5g의 반응 중화액을 수득하였다. 이러한 반응 중화액에는 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산이 5.55g 함유되어 있으며, 수율은 53.3%(인돌-3-피루브산 기준)였다. 이러한 반응 중화액에 물을 가하여, 168㎖로 하며, 이 용액을 합성 흡착제[제조원: 미쓰비시가가쿠가부시키가이샤(Mitsubishi Chemical Corporation); 디아이온(DIAION)-SP 207] 840㎖로 충전된 수지탑(직경 4.8cm)에 통과시켰다. 또한, 유속 23.5㎖/min으로 순수(pure water)를 통과시키고, 1.73 내지 2.55(L/L-R)를 수집하여 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산 3.04g, 수율 54.7%(수지로의 투입량 기준)를 수용액으로서 수득하였다.
(NMR 측정)
Figure 112004027620498-pct00089
(분자량 측정)
C14H13NO6에 대한 ESI-MS 계산치: 291.07, 분석치: 290.02(MH-).
<실시예 3>
4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산의 합성: 3번
물 72.1㎖에 수산화칼륨 3.70g(56.0mmol, 함량 85중량%)을 용해시킨 다음, 인돌-3-피루브산 0.81g(4.0mmol)과 옥살로아세트산 3.17g(24.0mmol)을 가하여 용해시켰다(반응 개시할 때의 pH 값 약 13). 이러한 혼합 용액을 35℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액의 일부를 하이드록시아민으로 처리하여 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-하이드록시이미노글루탐산으로서 HPLC로 분석한 결과, 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산이 수율 76.6%(인돌-3-피루브산 기준)로 생성되었다.
<실시예 4>
4-벤질-4-하이드록시-2-케토글루타르산의 합성
물 48㎖에 수산화칼륨(순도 85%) 16.23g을 용해시킨 다음, 페닐피루브산 5.0g(30.5mmol) 및 옥살로아세트산 12.1g(91.4mmol)을 가하여 실온에서 72시간 동안 반응을 실시하였다(반응 개시할 때의 pH 값 약 13). 진한 염산을 사용하여 반응액의 pH 값을 2.2로 조절하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 아세트산에틸과 톨루엔으로부터 재결정화하여 4-벤질-4-하이드록시-2-케토글루타르산 2.8g(11.3mmol)을 결정으로서 수득하였다.
(NMR 측정)
Figure 112004027620498-pct00090
(분자량 측정)
C12H12O6에 대한 ESI-MS 계산치: 252.23, 분석치: 251.22(MH-).
<실시예 5>
4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산의 합성: 1번
물 50㎖에 수산화칼륨(순도 85%) 13.8g을 용해시킨 다음, 인돌-3-피루브산 5.0g(24.6mmol) 및 옥살로아세트산 9.8g(73.8mmol)을 가하여 실온에서 72시간 동안 반응을 실시하였다(반응 개시할 때의 pH 값 약 13). 반응액에 대하여 하이드록실아민 염산염 6.8g(98.4mmol)을 가하였다. 이때, 4N 수산화나트륨 수용액으로 반응액의 pH 값을 7.5로 조절하였다. 그대로 실온에서 24시간 동안 교반한 후에 6N 염산으로 반응액의 pH 값을 2.6으로 조절하였다. 아세트산에틸을 사용하여 추출한 후에 유기층을 포화 염수로서 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 수득되는 잔류물을 14% 암모니아수 10㎖에 용해시키며, 에탄올 70㎖를 서서히 적가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수득되는 슬러리를 여과하고, 취득된 결정을 건조시켜 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산 2.7g(7.9mmol)을 암모늄염으로서 수득하였다.
(NMR 측정)
Figure 112004027620498-pct00091
(분자량 측정)
C14H14N2O6에 대한 ESI-MS 계산치: 306.28, 분석치: 305.17(MH -).
<실시예 6>
4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-메톡시이미노글루타르산의 합성
물 23㎖에 수산화칼륨 9.12g(138.1mmol, 함량 85중량%)을 용해시킨 다음, 인돌-3-피루브산 2.55g(12.2mmol, 함량 97.0중량%)과 옥살로아세트산 7.46g(56.5mmol)을 가하여 교반, 용해시켰다(반응 개시할 때의 pH 값 약 13). 이러한 용액을 35℃에서 24시간 동안 교반하였다. 계속해서, 메톡시아민 염산염 5.76g(69mmol)을 25% 수산화나트륨 수용액으로 반응액의 pH가 10부근이 되도록 조정하면서, 서서히 첨가하였다. 그대로 14시간 동안 실온에서 반응시킨 다음, 6N 염산을 사용하여 pH를 2.23으로 조절하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 황산마그네슘을 여과 분리한 다음, 농축하여 잔류물 4.66g을 수득하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 조악하게 정제한 다음, 분취(分取) 박층 크로마토그래피(PTLC; 아세트산에틸/헥산/아세트산= 5/5/1)로 다시 정제하여 표제 화합물인 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-메톡시이미노글루타르산 0.93g(2.92mmol, 수율 24%)(인돌-3-피루브산 기준)을 수득하였다.
(NMR 측정)
Figure 112004027620498-pct00092

<실시예 7>
4-벤질-4-하이드록시-2-하이드록시이미노글루타르산의 합성
물 45㎖에 수산화칼륨(순도 85%) 16.23g을 용해시킨 다음, 페닐피루브산 5.0g(30.5mmol) 및 옥살로아세트산 12.1g(91.4mmol)을 가하여 실온에서 24시간 동안 반응을 실시하였다(반응 개시할 때의 pH 값 약 13). 반응액에 대해 하이드록실아민 염산염 8.5g(121.8mmol)을 가하며, 그대로 실온에서 72시간 동안 반응시켰다. 6N 염산으로 반응액 pH 값을 2.6으로 조절하며, 아세트산에틸을 사용하여 추출한 후에 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 아세트산에틸 20㎖ 및 톨루엔 80㎖로부터 재결정화하여 4-벤질-4-하이드록시-2-하이드록시이미노글루타르산 4.0g(15.1mmol)을 수득하였다.
(NMR 측정)
Figure 112004027620498-pct00093
(분자량 측정)
C12H13NO6에 대한 ESI-MS 계산치: 267.24, 분석치: 266.12(MH-).
<실시예 8>
4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-아미노글루타르산(모나틴)의 합성: 1번
4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산암모늄염 0.13g(0.38mmol)을 28% 암모니아수 5㎖에 용해시키고, 5% 로듐탄소 0.09g을 가하여 실온에서 7.5기압의 수소압으로 반응시켰다. 14시간 후에 촉매를 여과하고, 반응액을 농축 건조시켜 (2S,4S)/(2R,4R)-4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-아미노글루타르산(모나틴)의 암모늄염 0.075g(0.23mmol) 및 (2S,4R)/(2R,4S)-4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-아미노글루타르산(모나틴)의 암모늄염 0.036g(0.11mmol)을 혼합물로서 수득하였다.
(NMR 측정)
Figure 112004027620498-pct00094
(분자량 측정)
C14H16N2O5에 대한 ESI-MS 계산치: 292.29, 분석치: 291.28(MH -).
<실시예 9>
4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-아미노글루타르산(모나틴)의 합성: 2번
4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-메톡시이미노글루타르산 0.264g(0.824mmol)을 28% 암모니아수 10㎖에 용해시켯다. 5% 로듐탄소(건조품) 0.18g을 가하여 7.5기압의 수소압하에 18시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 분리하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 잔류물을 수득하였다. 수득되는 잔류물을 NMR에서 분석한 바, (2S,4S)/(2R,4R)-4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-아미노글루타르산(모나틴)을 0.115g(0.395mmol, 수율 48%) 및 (2S,4R)/(2R,4S)-4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-아미노글루타르산 0.065g(0.223mmol, 수율 27%)이 생성되었다.
<실시예 10>
4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-아미노글루타르산(모나틴)의 합성: 3번
4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산암모늄염 1.0g(2.94mmol)을 물 10㎖에 용해시킨 다음, 라니 니켈 촉매[제조원: 가와켄파인케미컬스가부시키가이샤(Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.); 전개 니켈 촉매 NDHT-90] 1㎖를 스포이드로 가하고, 20기압의 수소압하에 10시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 분리하며, 반응액을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 수득되는 잔류물을 NMR에서 분석한 바, (2S,4S)/(2R,4R)-4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-아미노글루타르산(모나틴)이 0.29g(0.89mmol, 수율 30%) 및 (2S,4R)/(2R,4S)-4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-아미노글루타르산이 0.29g(0.89mmol, 수율 30%) 생성되었다.
<실시예 11>
2-아미노-4-벤질-4-하이드록시글루타르산의 합성: 1번
4-벤질-4-하이드록시-2-하이드록시이미노글루타르산 0.25g(0.94mmol)을 50% 메탄올 수용액 10㎖에 용해시키고, 28% 암모니아수 0.5㎖를 첨가하였다. 5% 팔라듐탄소(50% 함수품) 1.0g을 가하여 실온에서 7.7기압의 수소압으로 반응시켰다. 72시간 후에 촉매를 여과하고, 반응액을 농축 건조시켜 (2S,4S)/(2R,4R)-2-아미노-4-벤질-4-하이드록시글루타르산의 암모늄염 0.10g(0.35mmol) 및 (2R,4S)/(2S,4R)-2-아미노-4-벤질-4-하이드록시글루타르산의 암모늄염 0.10g(0.35mmol)을 혼합물로서 수득하였다.
(NMR 측정)
Figure 112004027620498-pct00095
(분자량 측정)
C12H15NO5에 대한 ESI-MS 계산치: 253.26, 분석치: 252.23(MH-).
<실시예 12>
2-아미노-4-벤질-4-하이드록시글루타르산의 합성: 2번
4-벤질-4-하이드록시-2-케토글루타르산 0.13g(0.52mmol) 및 벤질아민 0.11㎖(1.0mmol)를 메탄올 5㎖에 용해시키고, 5% 팔라듐탄소 0.1g(50% 함수품)을 가하여 실온, 상압의 수소 분위기하에서 반응시켰다. 2일 후에 촉매를 여과하고, 반응액을 농축 건조시켜 (2S,4S)/(2R,4R)-2-아미노-4-벤질-4-하이드록시글루타르산 0.03g(0.12mmol) 및 (2R,4S)/(2S,4R)-2-아미노-4-벤질-4-하이드록시글루타르산 0.06g(0.24mmol)을 혼합물로서 수득하였다.
<실시예 13>
4-하이드록시-4-(4-하이드록시페닐메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산의 합성
수산화칼륨 3.18g을 용해시킨 물 10㎖에 대해 4-하이드록시페닐피루브산 1.0g(5.55mmol), 옥살로아세트산 2.2g(16.7mmol)을 가하여 실온에서 72시간 동안 반응시켰다(반응 개시할 때의 pH 값 약 13). 반응액에 대해 하이드록실아민 염산염 1.54g(22.2mmol)을 가하여, 그대로 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 6N 염산으로 반응액 pH 값을 2.6으로 조절하고, 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후에 농축 건조시켜 4-하이드록시-4-(4-하이드록시페닐메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산 0.7g(2.47mmol)을 조생성물로서 수득하였다. 또한, 메탄올 및 톨루엔으로부터 재결정화하여 4-하이드록시-4-(4-하이드록시페닐메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산 0.22g(0.78mmol)을 결정으로서 수득하였다.
(NMR 측정)
Figure 112004027620498-pct00096
(분자량 측정)
C12H13NO7에 대한 ESI-MS 계산치: 283.24, 분석치: 281.93(MH-).
<실시예 14>
4-하이드록시-4-(4-하이드록시페닐메틸)-2-아미노글루타르산의 합성
4-하이드록시-4-(4-하이드록시페닐메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산 0.06g(0.21mmol)을 28% 암모니아수 2.5㎖에 용해시키고, 5% 로듐탄소 0.04g을 가하여 실온에서 7.5기압의 수소압하에 반응시켰다. 14시간 후에 촉매를 여과하고, 반응액을 농축 건조시켜 (2S,4S)/(2R,4R)-4-하이드록시-4-(4-하이드록시페닐메틸)-2-아미노글루타르산 0.044g(0.145mmol) 및 (2S,4R)/(2R,4S)-4-하이드록시-4-(4-하이드록시페닐메틸)-2-아미노글루타르산 0.021g(0.069mmol)을 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112004027620498-pct00097

(분자량 측정)
C12H15NO6에 대한 ESI-MS 계산치: 269.26, 분석치: 268.11(MH-).
<실시예 15>
4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산의 합성: 4번
수산화나트륨 2.45g을 용해시킨 물 209㎖에 인돌피루브산 12.30g(58.7mmol, 순도 97.0중량%)을 가하여 용해시켰다. 이러한 용액에 대해 25중량% 수산화나트륨 수용액 47.61g 및 피루브산 25.85g(293.5mmol)과 물 25.85g의 혼합액을 반응계를 pH 11.0으로 유지하면서 35℃에서 질소 분위기 하에 2시간에 첨가한 다음, 14시간 동안 교반하였다. 이와 같이 하여 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산을 함유하는 반응액을 수율 44.1%(인돌피루브산 기준)로 수득하였다. 여기에, 1N-염산 3.60g을 가하여 중화(pH= 6.91)시켜, 275㎖의 반응 중화액을 수득하였다.
여기서 수득되는 반응 중화액 중의 168㎖를 합성 흡착제(제조원: 미쓰비시가가쿠가부시키가이샤; 디아이온-SP 207) 840㎖가 충전된 수지탑(직경 4.8cm)에 통과시키고, 유속 23.5㎖/min으로 순수를 통과시키고, 1.7 내지 2.9(L/L-R)를 수집하여 고순도의 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산을 수율 66.3%로 수득하였다.
(NMR 스펙트럼)
Figure 112004027620498-pct00098

(질량 분석)
C14H13NO6에 대한 ESI-MS 계산치: 291.07, 분석치: 290.02(MH-).
<실시예 16>
4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산의 합성: 2번
탄산나트륨 포화 수용액 10㎖에 대해 인돌-3-피루브산 1.0g(4.92mmol)을 가하여 용해시킨 후에 25% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 값을 12.55로 조절하였다. 피루브산 1.3g(14.8mmol)을 가한 후에 25% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 값을 12.6으로 조절하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켜 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산을 함유하는 반응액을 수득하였다. 여기에, 25% 수산화나트륨 수용액으로 pH 값을 중성 부근으로 유지하면서, 하이드록실아민 염산염 1.37g(19.7mmol)을 가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 진한 염산을 사용하여 반응액의 pH 값을 산성으로 하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 28% 암모니아수와 에탄올로부터 재결정화하여 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산 0.52g(1.5mmol: 수율 31%, 인돌-3-피루브산 기준)을 결정으로서 수득하였다.
(NMR 스펙트럼)
Figure 112004027620498-pct00099
(질량 분석)
C14H14N2O6에 대한 ESI-MS 계산치: 306.28, 분석치: 305.17(MH -).
<실시예 17>
4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산의 합성: 3번
탄산나트륨 포화 수용액 98㎖에 대해 인돌-3-피루브산 10.0g(49.2mmol)을 가하여 용해시킨 후에 25% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 값을 12.4로 조절하였다. 피루브산나트륨 16.3g(147.6mmol)을 가하여, 실온에서 2시간 동안 반응시켜 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산을 함유하는 반응액을 수득하였다. 여기에, 25% 수산화나트륨 수용액으로 pH 값을 중성 부근으로 유지하면서, 하이드록실아민 염산염 13.7g(197mmol)을 가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 진한 염산을 사용하여 반응액의 pH 값을 산성으로 하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 28% 암모니아수와 에탄올로부터 재결정화하여 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산 5.51g(16.2mmol: 수율 32%, 인돌-3-피루브산 기준)을 결정으로서 수득하였다.
<실시예 18>
실시예 16과 동일하게 탄산나트륨 포화 수용액 10㎖에 대해 인돌-3-피루브산 1.0g(4.92mmol)을 가하여 용해시킨 후에 25% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 값을 12.7로 조절하였다. 피루브산 1.3g(14.8mmol)을 가한 후에 25% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 값을 10.0으로 조절하고, 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 여기에, 25% 수산화나트륨 수용액으로 pH 값을 중성 부근으로 유지하면서, 하이드록실아민 염산염 1.37g(19.7mmol)을 가하여, 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 진한 염산을 사용하여 반응액의 pH 값을 산성으로 하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 HPLC로 분석한 바, 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산이 수율 약 14%로 생성되었다.
<실시예 19>
4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산의 합성: 4번
1.6중량% 수산화나트륨 수용액 917g에 인돌-3-피루브산 73.8g(352mmol)을 가하여 용해시켰다. 반응 용액을 35℃로 하고, 30% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 값을 11.1로 유지하면서, 50% 피루브산 수용액 310.2g(1761mmol)을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 다시 4.5시간 동안 반응시켜 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산을 함유하는 반응 용액을 수득하였다. 여기에, 30% 수산화나트륨 수용액으로 pH 값을 7로 유지하면서, 40% 하이드록실아민 염산염 수용액 367.2g(2114mmol)을 가하여 5℃에서 17.5시간 동안 교반하였다. 진한 염산을 사용하여 반응액의 pH 값을 2로 하고, 유기물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 28% 암모니아수 60ml와 2-프로판올 1350ml로부터 재결정화하여 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산의 2암모늄염 43.4g(l42mmol: 수율 40%, 인돌-3-피루브산 기준)을 결정으로서 수득하였다.
<실시예 20>
(4S)-4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산의 (R)-(+)-1-페닐에틸아민염의 제조
4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산의 암모늄염 44.7g(0.131mol)을 25℃에서 물 500ml에 용해시킨 다음, 36% 염산 25.5g으로 이 수용액의 pH를 2로 하였다. 산성 용액을 아세트산에틸 1300ml로 추출하고, 이러한 아세트산에틸 용액을 포화 식염수 200ml로 세정하였다. 수득된 아세트산에틸 용액에 탄산나트륨 수용액 500ml(탄산나트륨 13.9g, 0.131mol)를 가하여 교반하고, 알칼리 수용액과 아세트산에틸을 분리하였다. 수득된 알칼리 수용액에 36% 염산 23.1g을 첨가하여 용액의 pH를 2로 하였다. 이러한 산성 수용액에 (R)-(+)-1-페닐에틸아민 6.99g(57.6mmol)을 적가하여 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수득되는 결정을 여과하고, 감압 건조시켜 (4S)-4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산의 (R)-(+)-1-페닐에틸아민염 21.8g(47.8mmol)을 수득하였다. (수율 72.7%, 광학 순도 87.4.%)
Figure 112004027620498-pct00100

<실시예 21>
(4R)-4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산의 (S)-(-)-1-페닐에틸아민염의 제조
실시예 20에서 수득한 결정 여과액에 추가로 (S)-(-)-1-페닐에틸아민 7.12g(58.7mmol)을 적가하여 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수득된 결정을 여과하고, 감압 건조시켜 (4R)-4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산의 (S)-(-)-1-페닐에틸아민염 23.8g(53.3mol)을 수득하였다. (수율 81.1%, 광학 순도 92.1%)
<실시예 22>
(4S)-4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산의 암모늄염의 제조
25℃에서 (4S)-4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산의 (R)-(+)-1-페닐에틸아민염 21.8g(51.0mmol)에 물 200ml 및 28% 암모니아수 18.5g을 가하여 용해시킨 다음, 다시 톨루엔 200ml를 가하여 교반하였다. 층을 분리하여 수득한 수층을 60℃로 가온하고, 이러한 수용액에 2-프로판올 900ml를 2시간에 걸쳐 적가하였다. 이러한 2-프로판올 수용액을 10℃까지 5시간에 걸쳐 냉각한 다음, 10℃에서 10시간 동안 교반하였다. 수득되는 결정을 여과하고, 감압 건조시켜 (4S)-4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산의 암모늄염 14.75g을 수득하였다. (수율 85.1%, 광학 순도 99.0%)
융점; 205℃(분해).
비선광도 [α]20 D +13.4(c= 1.00, H2O).
<실시예 23>
(4R)-4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산의 암모늄염의 제조
상기 실시예와 동일하게 (4R)-4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산의 (S)-(-)-1-페닐에틸아민염 23.8g(53.3mmol)로부터 (4R)-4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산의 암모늄염 16.2g을 수득하였다. (수율 89.3%, 광학 순도 99.9%)
비선광도 [α]20 D -13.6(c= 1.00, H2O).
<실시예 24>
(2S,4S) 모나틴의 제조
(4S)-4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산의 암모늄염 4.5g(13.1mmol)을 28% 암모니아수 100ml에 용해시키고, 5% 로듐탄소(50% 함수품) 3.4g을 가하여 실온에서 10기압(1MPa)의 수소압하에서 반응을 실시하였다. 24시간 후에 촉매를 여과하고, 이의 여액을 농축시켰다. 농축물에 90% 에탄올수 40ml를 가하여 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 석출된 조결정을 여과한 다음, 조결정에 90% 에탄올수 40ml를 가하여 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 석출된 정제 결정을 여과하고, 감압 건조시켜 (2S,4S) 모나틴의 암모늄염 0.57g(1.84mmol)을 수득하였다. (수율 14.1%, 광학 순도 99.5%)
Figure 112004027620498-pct00101
C14H16N2O5에 대한 ESI-MS 계산치: 292.29, 분석치: 291.28(MH -).
<실시예 25>
(2S,4S) 모나틴의 암모늄염의 제조
(4S)-4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-하이드록시이미노글루타르산의 암모늄염 14.0g(41.1mmol)을 28% 암모니아수 120ml에 용해시키고, 5% 로듐탄소(50% 함수품) 7.38g을 가하여 25℃에서 1MPa의 수소압하에서 반응을 실시하였다. 24시간 후에 촉매를 여과하여, 이의 여액을 농축시켰다. 농축물 17.68g에 88% 에탄올수 110ml를 가하여 25℃에서 19시간 동안 교반하였다. 석출된 조결정을 여과하고, 다시 수득된 조결정을 물 15ml에 용해시킨 다음, 에탄올 100ml를 가하였다. 25℃에서 1.5시간 교반한 다음, 석출된 정제 결정을 여과하고, 감압 건조시켜 (2S,4S) 모나틴의 암모늄염 4.94g(16.0mmol)을 수득하였다. (수율 39.2%, 광학 순도 99.9%)
<실시예 26>
(2S,4S) 모나틴 유리체의 제조
상기 실시예에 의해 수득된 (2S,4S) 모나틴의 암모늄염 2.22g(7.18mmol)을 물 4.5ml 및 아세트산 4.2ml(71.8mmol)의 혼합 용매에 용해시키고, 25℃에서 이의 용해액에 에탄올 50ml를 약 3시간에 걸쳐 적가하였다. 다시 0.5시간 동안 교반하여, 수득된 결정을 여과하고, 감압 건조시켜 (2S,4S) 모나틴 1.93g(6.62mmol)을 수득하였다. (수율 92.2%, 암모늄 함량 0.19중량%)
<비교예 1>
실시예 20에서 사용하는 광학 활성 아민 대신에 신코니딘을 사용하여 동일한 조작을 실시하였다. 수득된 결정의 광학 순도는 0%였다.
<비교예 2>
실시예 20에서 사용하는 광학 활성 아민 대신에 L-라이신을 사용하지만, 결정은 수득되지 않았다.
<비교예 3>
실시예 20에서 사용하는 광학 활성 아민 대신에 L-아르기닌을 사용하지만, 결정은 수득되지 않았다.
발명의 효과
본 발명에 따라, 감미료 또는 의약품 등의 제조 중간체로서 유용한, 모나틴으로 대표되는 글루탐산 화합물을 공업적으로 효율적으로 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 따르면 광학 활성 모나틴을 공업적으로 효율적으로 제조할 수 있다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 1의 피루브산 화합물과 하기 화학식 2의 옥살로아세트산을 교차 알돌 반응 및 탈탄산 반응으로 처리하거나 당해 피루브산 화합물(피루브산 제외)과 하기 화학식 2'의 피루브산을 교차 알돌 반응으로 처리하여 하기 화학식 4의 케토글루타르산 화합물 또는 이의 염을 수득한 다음, 당해 케토글루타르산 화합물 또는 이의 염의 카보닐기를 아미노기로 변환시키고, 피루브산 화합물, 옥살로아세트산 및 피루브산이 각각 염의 형태일 수 있음을 특징으로 하는, 하기 화학식 7의 글루탐산 화합물 또는 이의 염의 제조방법.
    화학식 1
    Figure 112007085241584-pct00102
    화학식 2
    Figure 112007085241584-pct00103
    화학식 2'
    Figure 112007085241584-pct00104
    화학식 4
    Figure 112007085241584-pct00105
    화학식 7
    Figure 112007085241584-pct00106
    상기 화학식 1, 4 및 7에서
    R1은 알킬기, 아릴기, 아르알킬기 및 헤테로사이클릭 환 함유 탄화수소기로부터 선택되는 기이고, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 알콕시기 및 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 4의 케토글루타르산 화합물 또는 이의 염의 카보닐기의 아미노기로의 변환이, 당해 케토글루타르산 화합물 또는 이의 염에 하기 화학식 5의 아민 화합물 또는 이의 염을 작용시켜 하기 화학식 6의 글루타르산 화합물 또는 이의 염을 수득한 다음, 이것을 환원반응으로 처리함으로써 실시되는 제조방법.
    화학식 5
    NH2OR2
    화학식 6
    Figure 112007085241584-pct00107
    상기 화학식 5 및 6에서,
    R1은 알킬기, 아릴기, 아르알킬기 및 헤테로사이클릭 환 함유 탄화수소기에서 선택되는 기이고, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 알콕시기 및 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있고,
    R2는 수소원자, 또는 알킬기, 아릴기 및 아르알킬기로부터 선택되는 기이다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 4의 케토글루타르산 화합물 또는 이의 염의 카보닐기의 아미노기로의 변환이, 당해 케토글루타르산 화합물 또는 이의 염을 환원적 아미노화 반응으로 처리함으로써 실시되는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 교차 알돌 반응이 pH 10 내지 14의 범위하에 실시되는 제조방법.
  5. 하기 화학식 1의 피루브산 화합물과 하기 화학식 2의 옥살로아세트산을 교차 알돌 반응 및 탈탄산 반응으로 처리하거나 당해 피루브산 화합물(피루브산 제외)과 하기 화학식 2'의 피루브산을 교차 알돌 반응으로 처리하고, 피루브산 화합물, 옥살로아세트산 및 피루브산이 각각 염의 형태일 수 있음을 특징으로 하는, 하기 화학식 4의 케토글루타르산 화합물 또는 이의 염의 제조방법.
    화학식 1
    Figure 112007085241584-pct00108
    화학식 2
    Figure 112007085241584-pct00109
    화학식 2'
    Figure 112007085241584-pct00110
    화학식 4
    Figure 112007085241584-pct00111
    상기 화학식 1 및 4에서
    R1은 알킬기, 아릴기, 아르알킬기 및 헤테로사이클릭 환 함유 탄화수소기로부터 선택되는 기이고, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 알콕시기 및 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
  6. 제5항에 있어서, 교차 알돌 반응이 pH 10 내지 14의 범위하에 실시되는 제조방법.
  7. 하기 화학식 4의 케토글루타르산 화합물 또는 이의 염에 하기 화학식 5의 아민 화합물 또는 이의 염을 작용시켜 하기 화학식 6의 글루타르산 화합물 또는 이의 염을 수득한 다음, 이것을 환원반응으로 처리함을 특징으로 하는, 하기 화학식 7의 글루탐산 화합물 또는 이의 염의 제조방법.
    화학식 4
    Figure 112007085241584-pct00112
    화학식 5
    NH2OR2
    화학식 6
    Figure 112007085241584-pct00113
    화학식 7
    Figure 112007085241584-pct00114
    상기 화학식 4 내지 7에서,
    R1은 알킬기, 아릴기, 아르알킬기 및 헤테로사이클릭 환 함유 탄화수소기로부터 선택되는 기이고, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 알콕시기 및 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있고,
    R2는 수소원자, 또는 알킬기, 아릴기 및 아르알킬기로부터 선택되는 기이다.
  8. 하기 화학식 4의 케토글루타르산 화합물 또는 이의 염을 환원적 아미노화 반응으로 처리함을 특징으로 하는, 하기 화학식 7의 글루탐산 화합물 또는 이의 염의 제조방법.
    화학식 4
    Figure 112004027620498-pct00115
    화학식 7
    Figure 112004027620498-pct00116
    상기 화학식 4 및 7에서,
    R1은 알킬기, 아릴기, 아르알킬기 및 헤테로사이클릭 환 함유 탄화수소기로부터 선택되는 기이고, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 알콕시기 및 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
  9. 하기 화학식 1'의 인돌-3-피루브산과 하기 화학식 2의 옥살로아세트산을 알돌 반응 및 탈탄산 반응으로 처리하거나 하기 화학식 1'의 인돌-3-피루브산과 하기 화학식 2'의 피루브산을 교차 알돌 반응으로 처리하여 하기 화학식 4'의 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산 또는 이의 염을 수득한 다음, 당해 케토글루타르산 또는 이의 염의 카보닐기를 아미노기로 변환시키고, 인돌-3-피루브산, 옥살로아세트산 및 피루브산이 각각 염의 형태일 수 있음을 특징으로 하는, 하기 화학식 7'의 모나틴 또는 이의 염의 제조방법.
    화학식 1'
    Figure 112009009098975-pct00117
    화학식 2
    Figure 112009009098975-pct00118
    화학식 2'
    Figure 112009009098975-pct00119
    화학식 4'
    Figure 112009009098975-pct00120
    화학식 7'
    Figure 112009009098975-pct00121
  10. 제9항에 있어서, 화학식 4'의 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산 또는 이의 염의 카보닐기의 아미노기로의 변환이, 당해 케토글루타르산 또는 이의 염에 하기 화학식 5의 아민 화합물 또는 이의 염을 작용시켜 하기 화학식 6'의 글루타르산 화합물 또는 이의 염을 수득한 다음, 이것을 환원반응으로 처리함으로써 실시되는 제조방법.
    화학식 5
    NH2OR2
    화학식 6'
    Figure 112007085241584-pct00122
    상기 화학식 5 및 6'에서,
    R2는 수소원자, 또는 알킬기, 아릴기 및 아르알킬기로부터 선택되는 치환기이다.
  11. 제9항에 있어서, 화학식 4'의 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산 또는 이의 염의 카보닐기의 아미노기로의 변환이, 당해 케토글루타르산 화합물 또는 이의 염을 환원적 아미노화 반응으로 처리함으로써 실시되는 제조방법.
  12. 제9항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 교차 알돌 반응이 pH 10 내지 l4의 범위하에 실시되는 제조방법.
  13. 하기 화학식 1'의 인돌-3-피루브산과 하기 화학식 2의 옥살로아세트산을 교차 알돌 반응 및 탈탄산 반응으로 처리하거나 하기 화학식 1'의 인돌-3-피루브산과 하기 화학식 2'의 피루브산을 알돌 반응으로 처리하고, 인돌-3-피루브산, 옥살로아세트산 및 피루브산이 각각 염의 형태일 수 있음을 특징으로 하는, 하기 화학식 4'의 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산 또는 이의 염의 제조방법.
    화학식 1'
    Figure 112009009098975-pct00123
    화학식 2
    Figure 112009009098975-pct00124
    화학식 2'
    Figure 112009009098975-pct00125
    화학식 4'
    Figure 112009009098975-pct00126
  14. 제13항에 있어서, 교차 알돌 반응이 pH 10 내지 14의 범위하에 실시되는 제조방법.
  15. 하기 화학식 4'의 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산 또는 이의 염에 하기 화학식 5의 아민 화합물 또는 이의 염을 작용시켜 하기 화학식 6'의 글루타르산 화합물 또는 이의 염을 수득한 다음, 이것을 환원반응으로 처리함을 특징으로 하는, 하기 화학식 7'의 모나틴 또는 이의 염의 제조방법.
    화학식 4'
    Figure 112007085241584-pct00127
    화학식 5
    NH2OR2
    화학식 6'
    Figure 112007085241584-pct00128
    화학식 7'
    Figure 112007085241584-pct00129
    상기 화학식 5 및 6'에서,
    R2는 수소원자, 또는 알킬기, 아릴기 및 아르알킬기로부터 선택되는 치환기이다.
  16. 하기 화학식 4'의 4-하이드록시-4-(3-인돌릴메틸)-2-케토글루타르산 또는 이의 염을 환원적 아미노화 반응으로 처리함을 특징으로 하는, 하기 화학식 7'의 모나틴 또는 이의 염의 제조방법.
    화학식 4'
    Figure 112004027620498-pct00130
    화학식 7'
    Figure 112004027620498-pct00131
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 하기 화학식 4' 또는 6'의 화합물 또는 이의염.
    화학식 4'
    Figure 112009009098975-pct00153
    화학식 6'
    Figure 112009009098975-pct00154
    상기 식에서,
    R2는 수소원자, 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기이다.
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