BRPI0614902A2 - inibidores de proliferação de célula de cáncer, célula t e ceratinócito e uso dos referidos inibidores - Google Patents

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Martin Kralik
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Abstract

INIBIDORES DE PROLIFERAçãO DE CéLULA DE CáNCER, CéLULA T E CERATINóCITO E USO DOS REFERIDOS INIBIDORES. A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral (I) e sais e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos, nos quais Y é -NR<sym>aR<sym>b, -NR<sym>cC=SNR<sym>aR<sym>b, -NR<sym>cC=SNR<sym>aR<sym>b, -NR<sym>cC=NR<sym>dN<sym>aR<sym>b, heterociclo, -C=ONR<sym>aR<sym>b, heterociclo, ou arila; n é O a 8; m é O, ou 1; r é O a 3; t é O a 3; X é O ou N; Z é CH~2~, C=O, C=S ou uma ligação simples; Z^1^ é CO-R^2^, CS-R^2^, (CH~2~)t-R^2^ ou a cadeia lateral de um aminoácido de ocorrência natural; Z^2^é CO-R^2^, CS-R^2^ ou (CH~2~)t-R^3^ ou a cadeia lateral de um aminoácido de ocorrência natural; Z^3^ é CO-R^2^, CS-R^2^ ou (CH~2~)t-R^4^ ou a cadeia lateral de um aminoácido de ocorrência natural; Z^4^ é H, alquila, alcóxi, ou cicloalquila; R^1^, R^2^, R^3^, e R^4^ são independentemente um do outro H, OH, SH, NH~2~, CN, NO~2~, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, haloalquila, alquiltio, haloalquilóxi, hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino, alquilarila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquiltioalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfonilalquila, alcoxialquila, alcóxi, arilóxi, heteroarila, arila, ou halogênio.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESDE PROLIFERAÇÃO DE CÉLULA DE CÂNCER, CÉLULA T E CERATI-NÓCITO E USO DOS REFERIDOS INIBIDORES".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral(I) e/ou (VI), ou um sal ou um derivado fisiologicamente funcional ou um es-tereoisômero do mesmo, para uso como um medicamento. Os compostos dainvenção são úteis para o tratamento de doenças associadas à proliferaçãoanormal e à hiperproliferação de células em um mamífero, especialmenteseres humanos. Em particular, eles são úteis para o tratamento de câncer ede doenças caracterizadas pela hiperproliferação de células. Além disso,as substâncias da invenção são particularmente úteis para o tratamento dedoenças nas quais a inibição do proteassoma, de catepsinas, especialmentecatepsina S, ou de outras proteases resulta em um efeito benéfico, porexemplo, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e outros danos dereperfusão, artrite, osteoporose, psoríase e outras doenças inflamatórias eautoimunes, neurodermite, psoríase etc.. Além disso, um processo de prepa-ração dos referidos compostos é descrito.
Antecedentes da Invenção
O proteassoma desempenha um papel importante na regulaçãode funções celulares sendo a atividade enzimática central na trilha de degra-dação dependente de ubiquitina para proteínas celulares. A degradação deproteínas responsáveis por processos como divisão e crescimento celular,diferenciação celular, morte celular, pela super- e sub-regulação de trilhas desinalização (por exemplo, trilha NF-κΒ) e muitas outras atividades celulares éprimordial para o funcionamento fisiológico de células. O proteassoma hu-mana é uma protease multifuncional consistindo em três atividades catalíti-cas diferentes, tríptica, quimotríptica e pós-glutamila, alojadas dentro de umcomplexo de 28 subunidades diferentes (proteassoma de 20S) que são ain-da parte de um complexo proteolítico maior (proteassoma de 26S) que tam-bém inclui todas as espécies de proteínas associadas. D. H. Lee, A. L. Gold-berg; Trends in Cell Biology, 8, 1998, 397-403. Groll M, Ditzel I, Lowe J,Stock D, Bochter Μ, Huber R; 1997, Nature, 386, 463-471. Adams, J.; Palo-bella, V. J.; Elloitt, P. J. Invest. New Drugs 2000, 18, 109. Allmond, J. B.; Co-hen, G. M. Leukemia 2002, 16. 433. Weichhold FF, Bryant JL1 Pati S, Bara-bitskaya, Gallo RC, e Reitz Jr., MS; J. of Human Virology, 2,5, 1999, 261-269. Spaltenstein A.; Leban, J. J.; Huang, J. J.; Reinhardt, K. R.; Viveros, O.H.; Sigafoos, J.; Crouch, R. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 1343. O proteasso-ma desempenha também um papel importante na resposta imune por pro-cessamento de proteínas de organismos invasores para exibição por com-plexos MHC sobre a superfície de células do sistema imune. Atividade pro-teolítica do proteassoma imune é diferente daquela do proteassoma celularconstitutivo devido à expressão de subunidades cataliticamente ativas alter-nativas.
Têm havido muitos projetos de descoberta de fármaco na indús-tria farmacêutica com o objetivo de identificar moduladores de atividade deproteassoma, entretanto, até hoje somente uma substância (Velcade/Borte-zomib) no campo de tumores alcançou o mercado e é aprovada para o tra-tamento de mieloma múltiplo. Outras substâncias estão atualmente em vá-rias fases de desenvolvimento clínico, entretanto, a maioria dos mesmoscompostos refere-se a, como Velcade, agentes que covalentemente modifi-cam o proteassoma e esta pode ser a razão para muitos dos efeitos colate-rais dos mesmos agentes.
Em WO 96/13266, compostos de ácido e éster borônico sãodescritos os quais podem ser usados para reduzir a atividade proteolítica emcélulas animais.
Compostos similares são descritos por Adams e outros (Bioor-ganic & Medicinal Chemistry Letters1 1998 (8), 333-338. "Potent and selecti-ve inhibitors of the proteasome: dipeptidyl boronic acids").
Em W02004/014882, compostos peptídicos são descritos comoinibidores de proteassoma.
Sandrine Aubin, Bénédicte Martin, Jean-Guy Delcros, YannickArlot-Bonnemains, e
Michèle Baudy-Floc'h, Journal of medicinical chemistry, vol. 48,n0 1, 330-334 descrevem uma série de azapeptoides de hidrazina designa-dos como peptidomiméticos inibidores de proteassoma tendo propriedadesantiproliferativas.
Em W02005/016859, uma série de compostos de ácido borôni-co, ácidos borônicos e composições dos mesmos que podem modular a a-poptose tal como por inibição da atividade de proteassoma é descrita.
Kalliopi Dodou1 Rosaleen J. Anderson1 W. John Lough1 DavidA.P. Small1 Michael D. Shelley e Paul W. Groundwater Bioorganic & Medici-nal Chemistry1 vol. 13, n° 13, 4228-4237 descrevem uma série de bases bise meio de Schiff e gossipol e testes mostrando sua atividade antiproliferativa.
Cisteína proteases humanas da família de papaína foram reco-nhecidas como fármaco potencial alvos para o tratamento de várias doen-ças, por exemplo, doenças musculoesqueléticas, várias doenças inflamató-rias, incluindo artrite reumatoide, osteoporose, arteroesclerose e doençasautoimunes (Y. Yasuda1 J. Kaleta, D. Bromme; Adv Drug Deliv Rev., 57,2005, 973-93). Catepsina S1 juntamente com outras proteases lisossômicas,desempenha um papel importante na apresentação de antígeno restrito àclasse Il do complexo de histocompatibilidade maior, especialmente na de-gradação da cadeia invariante, um peptídeo acompanhante ligado ao com-plexo de classe II. (W. Liu, D.M. Spero; Drugs News Perspect, 17, 2004,357-63). Além disso, o papel de Catepsina S na propagação de câncer estásob discussão, isto é foi demonstrado que ela é facilitante da invasão de cé-lula de tumor em astrocitomas (T. Flannery e outros; American Journal ofPathology1 163, 2003, 175-82).
O problema a ser solucionado pela invenção à mão é fornecerinibidores alternativos do proteassoma, catepsina S e outras proteases.
Exceto quanto a sua atividade no tratamento de câncer, com-postos da presente invenção podem ser usados para a prevenção ou trata-mento de numerosas doenças, especialmente danos de reperfusão (por e-xemplo, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral etc.) e doenças as-sociadas à hiperproliferação de células T e/ou ceratinócitos, e também do-enças causadas pelo crescimento não inibido de organismos invasores co-mo bactérias e parasitas.
Atualmente, apenas terapias insatisfatórias para o tratamentodas mesmas doenças existem, as quais são freqüentemente apenas parci-almente eficazes ou apenas eficazes em subpopulações de paciente. Alémdisso, terapias existentes são freqüentemente acompanhadas por efeitosadversos severos. Existe, portanto, uma necessidade para novos medica-mentos preferivelmente sem efeitos adversos para a terapia das mesmasdoenças.
O objetivo da presente invenção é solucionado pela matéria ob-jeto das reivindicações independentes. Outras características, aspectos edetalhes vantajosos da invenção tornam-se evidentes a partir das reivindica-ções dependentes, da descrição, das figuras, e dos exemplos do presentepedido.
A presente invenção refere-se aos compostos das Fórmulas ge-rais (I) e/ou (VI) ou um sal ou um estereoisômero do mesmo,
<formula>formula see original document page 5</formula>
na qual
Y é -NRaRb1 -NRcC=ONRaRb, -NRcC=SNRaRb, -NRcC=NRdNaRb,-C=ONRaRb, heterociclo, ou arila;
Ra, Rb, Rc, Rd independentemente representam H, -CN1 -OH, al-cóxi, -SH, alquila, alquenil- ou alquiniltio, -CO2R4', -C(O)R4', -SO2NR4', -SO2-alquila, -alquenila ou -alquinila, -SO2R4', SO3R4' , -NO2, -NR4,R5', alquil-, al-quenil- ou alquinil-amino, -N=CR4lR5', -NR4C(O)R4", -NR4'-CO-haloalquila,-alquenila ou -alquinila, -NR4'-S02-haloalquila, - alquenila ou -alquinila,-NR4-S02-alquila, -alquenila ou -alquinila, -NR4'-CO-alquila, -alquenila ou-alquinila, -NR4'(CH2)nheterociclo, -C(NR4")NR4'benzimidazolila, -C(NR4")NR4'benzotiazolila, -C(NR4")NR4'benzoxazolila, alquila, alquenila ou alquinila, ci-cloalquila, -alquenila ou -alquinila, -0(CH2)n[0(CH2)n]r0CH3, hidroxialquil (al-quenil, alquinil)amino, hidroxicicloalquila, -alquenila ou -alquinila, hidroxial-quila, -alquenil ou -alquinil-amino, halogênio, haloalquila, -alquenila ou-alquinila, haloalquila, -alquenil ou -alquinilóxi, arila, arilalquila, -alquenila ou-alquinila ou um heterociclo;
R4', R4", R5' independentemente são H, halogênio, alquila, alque-nila ou alquinila, -C(NR7)NR7R8, - (CH2)narila, -(CH2)nNR7R81 -C(O)NR7R81-N=CR7R81 -NR7C(O)R81 cicloalquila, -alquenila ou -alquinila, heterocicloal-quila, -alquenila ou -alquinila, haloalquila, -alquenila ou - alquinila, hidroxial-quila, -alquenila ou -alquinila, hidroxialquila, -alquenil ou -alquinil-aminoalquila, -alquenila ou -alquinila, heteroarila, alquil-, alquenil- ou alquini-larila, ou arila;
R7, R7', R8 independentemente são H1 halogênio, alquila,-alquenila ou -alquinila, cicloalquila, -alquenila ou -alquinila, heterocicloalqui-la, -alquenila ou -alquinila, haloalquila, -alquenila ou -alquinila, hidroxialquila,-alquenila ou -alquinila, -alquenil- ou -alquinil-amino, alquil-, alquenil- ou al-quinilamino, heteroarila, alquilarila, ou arila;
η é O a 8;
m é O, ou 1;
ré O a 3;té O a 3;Xé O ou N;
Z é CH2, C=O1 C=S ou uma ligação simples;
Z11 Z21 Z3 são independentemente um do outro CO-R , CS-R ,(CH2)t-R2 ou uma cadeia lateral dos aminoácidos de ocorrência natural, quesão alanina, arginina, asparagina, ácido asparático, cisteína, glutamina, áci-do glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, Ieucina1 lisina, metionina, fenilala-nina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, ou valina, e no caso deprolina, Z11 Z2 ou Z3 respectivamente, o átomo de carbono ao qual ele é liga-do, e o grupo -NH que é ligado ao referido átomo de carbono são parte dosistema de anel da cadeia lateral de prolina;Z4 é Η, alquila, alquenila ou alquinila, alcóxi, ou cicloalquila-alquenila ou -alquinila;
R11 R2, R31 R4 são independentemente um do outro H, OH, SH,NH2, CN1 NO2, alquila, alquenila ou alquinila, cicloalquila, -alquenila ou-alquinila, heterocicloalquila, -alquenila ou -alquinila, haloalquila, -alquenilaou -alquinila, alquil-, alquenil- ou alquiniltio, haloalquil (alquenil, alquinil)óxi,hidroxialquila, -alquenila ou -alquinila, hidroxialquil (alquenil, alquinil)amino,alquil-, alquenil- ou alquinil-amino, alquil-, alquenil- ou alquinilarila, alquil-,alquenil- ou alquinilsulfinila, alquil-, alquenil- ou alquinilsulfonila, alquil-, al-quenil- ou alquinil-tioalquil (alquenila, alquinila), alquil-, alquenil- ou alquinil-sulfinilalquil (alquenila, alquinila), alquil-, alquenil- ou alquinil-sulfonilalquil(alquenila, alquinila), alcoxialquil (alquenila, alquinila), alcóxi, arilóxi, heteroa-rila, arila, halogênio ou resíduos das seguintes fórmulas
<formula>formula see original document page 7</formula>
nas quais
W é N, CR e;Re é Η, halogênio, alquila, -alquenila ou -alquinila, cicloalquila,-alquenila ou -alquinila, heterocicloalquila, -alquenila ou -alquinila, haloalqui-la, -alquenila ou -alquinila, hidroxialquila, -alquenila ou -alquinila, -alquenil-ou -alquinil-amino, alquil-, alquenil- ou alquinilamino, heteroarila, alquilarila,ou arila;
R6, R6' são independentemente H, OH, SO3H, CO2H, N(CH3)2,OPO3H;
um grupo alquila, se não estabelecido de outra maneira, denotauma C1-C6-alquila linear ou ramificada, preferivelmente uma cadeia linear ouramificada de um a seis átomos de carbono, alquenila denota uma C2-C6-alquenila linear ou ramificada, preferivelmente uma cadeia linear ou ramifi-cada de um a seis átomos de carbono, e alquinila denota um grupo C2-C6-alquinila linear ou ramificado, preferivelmente uma cadeia linear ou ramifica-da de um a seis átomos de carbono, que pode ser substituída por um oumais substituintes R9; R9 sendo definido como acima;
R9 independentemente representa H, -CN, -OH, alcóxi, -SH, al-quila, alquenil- ou alquiniltio, - CO2R4', -C(O)R4', -SO2NR4', -S02-alquila,-alquenila ou -alquinila, -SO2R4', SO3R4', -NO2, -NR4R5', alquil-, alquenil- oualquinil-amino, -N=CR4R5', -NR4C(O)R4", -NR4-CO- haloalquila, -alquenila ou-alquinila, -NR4'-S02-haloalquila, -alquenila ou -alquinila, -NR4-SO2- alquila,-alquenila ou -alquinila, -NR4'-CO-alquila, -alquenila ou -alquinila,-NR4'(CH2)nheterociclo, -C(NR4")NR4'benzimidazolila, -C(NR4")NR4'benzoti-azolila, -C(NR4")NR4'benzoxazolila, alquila, alquenila ou alquinila, cicloalquila,-alquenila ou -alquinila, -0(CH2)n[0(CH2)n]r0CH3, hidroxialquil (alquenil, al-quinil)amino, hidroxicicloalquila, -alquenila ou -alquinila, hidroxialquila,-alquenil- ou -alquinil-amino, halogênio, haloalquila, -alquenila ou -alquinila,haloalquila, -alquenil- ou -alquinilóxi, arila, arilalquila, -alquenila ou -alquinilaou um heterociclo;
o resíduo de Ci-C6-alquila, C2-C6-alquenila e C2-C6-alquinila po-de ser selecionado do grupo compreendendo -CH3, -C2H5, -CH=CH2,-C=CH, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3,-C=C-CH3, -CH2-CECH, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3,-C5H11, -C6H13, -C(R9)3, -C2(R9)5, -CH2-C(R9)3, -C3(R9)7l -C2H4-C(R9)3, -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH=C(CH3)2l -CH2-CH=CH-CH3l -CH=CH-CH=CH2l -C2H4-CECH1 -CeC-C2H5, -CH2-CEC-CH3i -CEC-CH=CH2,-CH=CH-CECH1 -CeC-CECH1 -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C3H7i -CH2-CH(CH3)-C2H5l -CH(CH3)-CH(CH3)2l -C(CH3)2-C2H5l -CH2-C(CH3)3l -C3H6-CH=CH2, -CH=CH-C3H7, - C2H4-CH=CH-CH3l -CH2-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-CH=CH2l -CH=CH-CH=CH-CH3l -CH=CH-CH2-CH=CH2l-C(CH3)=CH-CH=CH2l -CH=C(CH3)-CH=CH2l -CH=CH-C(CH3)=CH2l -CH2-CH=C(CH3)2l C(CH3)=C(CH3)2l -C3H6-CECH1 -CEC-C3H7i -C2H4-CEC-CH3i-CH2-CEC-C2H5, -CH2-C=C-CH=CH2, -CH2-CH=CH-C=CH1 -CH2-CEC-CECH1 -C=C-CH=CH-CH3l -CH=CH-CeC-CH3i -CEC-CEC-CH3i -CEC-CH2-CH=CH2l -CH=CH-CH2-CeCH1 -CEC-CH2-CECH1 -C(CH3)=CH-CH=CH2l-CH=C(CH3)-CH=CH2l -CH=CH-C(CH3)=CH2l -C(CH3)=CH-CeCH,-CH=C(CH3)-CeCH1 -CEC-C(CH3)=CH2i -C3H6-CH(CH3)2l -C2H4-CH(CH3)-C2H5l -CH(CH3)-C4H9l -CH2-CH(CH3)-C3H7l -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2l-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5l -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2l -CH2-C(CH3)2-C2H5l-C(CH3)2-C3H7l -C(CH3)2-CH(CH3)2l -C2H4-C(CH3)3l -CH(CH3)-C(CH3)3l-C4H8-CH=CH2l -CH=CH-C4H9l -C3H6-CH=CH-CH3l -CH2-CH=CH-C3H7l-C2H4-CH=CH-C2H5l -CH2-C(CH3)=C(CH3)2l -C2H4-CH=C(CH3)2l -C4H8-C=CH1 -CeC-C4H9i - C3H6-CEC-CH3i -CH2-C=C-C3H7l -C2H4-C=C-C2H5;
um grupo cicloalquila denota um sistema de anel não-aromáticocontendo três a oito átomos de carbono, preferivelmente quatro a oito áto-mos de carbono, no qual um ou mais dos átomos de carbono no anel podeser substituído por um grupo R9 sendo como definido acima; o resíduo deC3-C8-Cicloalquila pode ser selecionado do grupo compreendendo -ciclo-C3H5l -CiClo-C4H7l -CiClo-C5H9l -CiClo-C6H11l -ciclo-C7H13l -ciclo-C8H15, morfo-lina-4-ila, piperazinila, 1-alquilpiperazina-4-ila;
as seguintes definições são fornecidas no exemplo de alquilaporém também inclui alquenila e alquinila para serem colocadas na posiçãode alquila;
um grupo heterocicloalquila denota um sistema de anel não-aromático contendo 2 a 10 átomos de carbono e pelo menos um heteroáto-mo similar a O1 N, ou S1 no qual um ou mais dos átomos de carbono no anelpode ser substituído por R9; grupos heterocicloalquila preferidos são aminacíclica, morfolina, uréia cíclica, tioureia cíclica, guanidina cíclica, dicetopipe-razina, Iactama e imidazolidina-2,4-diona;
um grupo alcóxi denota um grupo O-alquil (alquenila, alquinila),o grupo alquila sendo como definido acima; o grupo alcóxi é preferivelmenteum grupo metóxi, etóxi, isopropóxi, t-butóxi ou pentóxi;
um grupo alquiltio denota um grupo S-alquila, o grupo alquilasendo como definido acima;
um grupo alquilsulfinila denota um grupo -S(O)Rf1 onde Rf é al-quila como definido acima, por exemplo, metilsulfinila, etilsulfinila, propilsulfi-nila, butilsulfinila (incluindo todas as formas isoméricas), e similares.
um grupo alquilsulfonila denota um grupo -S(O)2Rf, onde Rf é al-quila como definido acima, por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila, propilsul-fonila, butilsulfonila (incluindo todas as formas isoméricas), e similares.
um grupo alquiltioalquila denota um grupo -(alquileno)-SRf, ondeRf é alquila como definido acima, por exemplo, metiltioetila, etiltiopropila (in-cluindo todas as formas isoméricas), e similares.
um grupo alquilsulfinilalquila denota um grupo -(alquileno)-S(O)Rf, onde Rf é alquila como definido acima, por exemplo, metilsulfiniletila,etilsulfínilpropila (incluindo todas as formas isoméricas), e similares.
um grupo alquilsulfonilalquila denota um grupo -(alquileno)-S(O)2Rf1 onde Rf é alquila como definido acima, por exemplo, metilsulfonileti-la, etilsulfonilpropila (incluindo todas as formas isoméricas), e similares.
um grupo alcoxialquila denota um grupo hidrocarboneto mono-valente linear de um a seis átomos de carbono ou um grupo hidrocarbonetomonovalente ramificado de três a seis carbonos substituídos com pelo me-nos um grupo alcóxi, preferivelmente um ou dois grupos alcóxi;
um grupo haloalquila denota um grupo alquila que é substituídopor um a cinco átomos de halogênio, o grupo alquila sendo como definidoacima; o grupo haloalquila é preferivelmente um -C(R1)3, -CR1(Rn)2,-CR1(Rm)R'", -C2(R1)5, -CH2-C(R1)3l -CH2-CR1(R11)2, -CH2-CR1(R11)Ri", -C3(R1)7,ou -C2H4-C(R1)3, no qual R', R", Rm representam F1 Cl, Br ou I, preferivelmen-teF;
um grupo hidroxialquila denota um grupo HO-alquila, o grupo al-quila sendo como definido acima;
um grupo haloalquilóxi denota um grupo alcóxi que é substituídopor um a cinco átomos de halogênio, o grupo alquila sendo como definidoacima; o grupo haloalquilóxi é preferivelmente um -OC(R1)3, -OCR1(R11)2l-OCR1(R11)R'". -OC2(R1)5l -OCH2-C(R1)3l -OCH2-CR1(R11)2i -OCH2-CR1(R11)R'",-OC3(R1)7, ou -OC2H4-C(R1)3, no qual R11 R111 R1" representam F1 Cl, Br ou I1preferivelmente F;
um grupo hidroxialquilamino denota um grupo (HO-alquil)2-N- ougrupo HO-alquil-NH-, o grupo alquila sendo como definido acima;
um grupo alquilamino denota um grupo HN-alquila ou N-dial-quila, o grupo alquila sendo como definido acima;
um grupo halogênio é flúor, cloro, bromo, ou iodo;
um grupo arila denota um grupo aromático tendo cinco a quinzeátomos de carbono, que pode ser substituído por um ou mais substituintesR91 no qual R9 sendo como definido acima, preferivelmente fenila, 1-naftila,2-naftila, bifenila, 1-antracenila, ou 2-antracenila;
um grupo heteroarila denota um grupo heterocíclico de 5 a 10membros que contém pelo menos um heteroátomo similar a O1 N, S. Estegrupo heterocíclico pode ser fundido a outro anel. Por exemplo, este grupopode ser selecionado de um grupo tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, isotia-zol-3-ila, isotiazol-4-ila, isotiazol-5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3-ila, 1,2,4-oxadiazol-5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3-ila, 1,2,4-tiadiazol-5-ila, 1,2,5-oxadiazol-3-ila, 1,2,5-oxadiazol-4-ila, 1,2,5-tiadiazol-3-ila, 1-imidazolila, 2-imidazolila, 1,2,5-tiadia-zol-4-ila, 4-imidazolila, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 2-furanila, 3-furanila,2-tienila, 3-tienila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-piranila, 3-piranila, 4-pira-nila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 3-piridazinila, 4-piridazinila, 2-pirazinila, 1-pirazolila, 3-pirazolila, 4- pirazolila, 1H-tetrazol-2-ila, 1H-tetrazol-3-ila, tetrazolila, 2-indolila, 3-indolila, 2-indolinila, 3-indolinila, benzo[b]fura-nila, benzo[b]tiofenila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, quina-zolinila, quinoxazolinila, 9H-tioxanteno-10,10-dióxido, quinolinila, tetra-hidroquinolinila, isoquinolinila, ou tetra-hidroisoquinolinila. Este grupo hetero-cíclico pode ser substituído por um ou mais substituintes R91 no qual R9 sen-do como definido acima;
um heterociclo denota um grupo heterocicloalquila ou um grupoheteroarila;
um grupo alquilarila ou arilalquila denota um grupo alquila (vejadef. 'alquila'), que é ligado a um fragmento de arila (veja def. 'arila') por meiode uma ligação simples. A ligação à porção central deve ocorrer por meio daparte alquila ou da parte arila, preferivelmente benzila;
um grupo arilóxi denota um grupo arila (veja def. 'arila'), que é li-gado à porção central por meio de um átomo de oxigênio, preferivelmentefenóxi.
Compostos da presente invenção podem existir como isômerosóticos diferentes, a natureza dos quais dependerá de se cada resíduo deaminoácido modificado está presente em sua forma quiral "S" ou "R". A pre-sente invenção inclui em seu escopo cada isômero possível. Compostos pre-feridos da presente invenção incluem aqueles nos quais todos os centrosquirais estão presentes em sua forma quiral "S".
A invenção também fornece uma composição farmacêuticacompreendendo um composto das Fórmulas (I) e/ou (VI) em forma livre ouna forma de sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados fisiologicamentefuncionais, juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente acei-tável do mesmo.
O termo "derivado fisiologicamente funcional" como empregaoaqui refere-se aos compostos que não são farmaceuticamente ativos por sipróprios porém que são transformados em sua forma farmacêutica ativa invivo, isto é no indivíduo ao qual o composto é administrado. Exemplos dederivados fisiologicamente funcionais são pró-fármacos.
Além disso, a presente invenção fornece métodos para prepara-ção dos compostos da invenção tais como compostos das Fórmulas (I) e/ou (VI).Os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos por meio de vá-rios métodos, por exemplo, compostos de fórmula (I) podem ser preparadospartindo de aminoácidos protegidos comercialmente disponíveis. Tais com-postos podem ser convertidos em seus derivados de Ν,Ο-dimetil-hidroxil-amida respectivos por reagentes de acoplamento de peptídeo padrão (NahmS., Weinreb S., Tet. Lett. 22, 3815-3818, 1981). Os aldeídos de aminoácidoprotegido podem ser obtidos por redução com hidreto de alumínio de lítio(Fehrentz J.A., CastroB. Synthesis, 676-678, 1983). Os aldeídos de aminoá-cido protegido podem ser convertidos por condições padrão tais como aque-cimento em água de etanol na presença de acetato de sódio e da amina a-propriada, semicarbazida de hidrazida, tiosemicarbazida, semicarbazidascíclicas ou aminoguanidinas para produzir a imina de aminoácido protegidoapropriada. Estes compostos podem ser convertidos por reações de aco-plamento e desproteção de peptídeo padrão com aminoácidos comercial-mente obteníveis em compostos da fórmula (I).
Em uma modalidade preferida da invenção, Y é um grupo defórmula (II).
s é 1 a 3;
R12, R13 são independentemente H, ou alquila;
R14 é H, alquila, SO3H5 ou R1;
E é CH2, CO, ou CS;
Z é CO; XéO;t=1,r=1,m = 1,n = 1,
Z1 é (CH2)t-R2; Z2 é (CH2)t-R3; Z3 é (CH2)t-R4; Z4 é H, ou metila;
R2, R3, R4 são independentemente um do outro H, Fenila, Benzi-la, 3-Benzotienila, 2-Tienila, 2-Tiazolila, 4-Piridila, 3-Piridila, 2-Piridila, 2-Qui-na qualnolila, 2-lndolila, 3-lndolila, Etilbenzeno, 2-Naftila, 1-Naftila, p-Aminobenzila,p-Azidobenzila, p-Bromobenzila, p-Hidróxi, p-tButil-benzila, p-Carboxibenzila,p-Cloro-benzila, p-Cianobenzila, 3,4-Diclorobenzila, p-Fluorobenzila, p-lodo-benzila, p-Nitrobenzila, Pentafluorobenzila, p-Fenilbenzila, m-Fluorobenzila,p-Metil-benzila, ácido Triptolina-3-carboxílico, 5-Metil-triptofano, 4-Metil-triptofano, 3-Metil-1 H-indolila, 2-Metil-1 H-indolila, 2-Amino-4-etil-fenol, 2,6-Dibromo-4-etil-fenol, 4-Etil-2,6-diiodo-fenol, 1-Etóxi-4-etil-benzeno, 1-Etil-4-metóxi-benzeno, 4-Etil-2-iodo-fenol, (4-Etil-fenil)-fenii-metanona, 1-Tiofen-2-il-etanol, ácido 1,2,3,4-Tetra-hidro-isoquinolina-3-carboxílico, ácido 7-Hidróxi-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-3-carboxílico, éster de mono-(4-etil-fenila) deácido sulfúrico, éster de mono-(4-etil-fenila) de ácido fosfórico, 4-Etil-2-nitro-fenol, 1-terc-Butóxi-4-etil-benzeno e 4-(4-Etil-fenóxi)-fenol;
R1 é fenila, 4-piridila, 3-piridila, 2-piridila, 2-pirimidinila, 4-pirimi-dinila, 5-pirimidinila, 3-piridazinila, 4-piridazinila, 2-pirazinila, 1-pirazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila, 2-indolila, 3-indolila, 1-imidazolila, 2-imidazolila, 4-tetra-hidro-tieno[3,4-cdimidazol-2-ona-ila, 4-fenóxi-benz-1-ila, que são opcio-nalmente substituídos por halogênio, alcóxi, haloalquila, ou haloalcóxi.
Em outra modalidade da invenção, Y é um grupo de fórmula (II),Z é CO1 t=1,r=1,m = 0, n = 4,
Z1 é (CH2)rR2; Z2 é (CH2)rR3; Z3 é (CH2)rR4; Z4 é H, ou metila;
R2, R3, R4 são como definidos acima para a fórmula (II),e R1 é como definido acima para a fórmula (II).
Em uma modalidade mais preferida da invenção, Y é um grupode fórmula (II),
s é 1; R14 é H, ou metila; E é CH2; R12, R13 são independente-mente H, ou metila;
Zé CO, XéO, t=1,r=1,m = 1,n = 1,
Z1 é (CH2)rR2; Z2 é (CH2)rR3; Z3 é (CH2)rR4; Z4 é H, ou metila;
R2, R3, R4 são como definidos acima para a fórmula (II);
e R1 é como definido acima para a fórmula (II).
Em uma modalidade mais preferida da invenção, Y é um grupode fórmula (II),s é 1; R14 é Η, ou metila; E é CH2; R121 R13 são independente-mente H, ou metila;
Zé CO, t= 1, r = 1, m = O, η = 4,
Z1 é (CH2)t-R2; Z2 é (CH2)t-R3; Z3 é (CH2)t-R4; Z4 é H, ou metila;R2, R31 R4 são como definidos acima para a fórmula (II);e R1 é como definido acima para a fórmula (II).
Em outra modalidade da invenção, Y é um resíduo de hidantoí-Z é CO, XéO, t=1,r=1,m=1,n = 1,
Z1 é (CH2)t-R2; Z2 é (CH2)t-R3; Z3 é (CH2)t-R4; Z4 é H, ou metila;
R2, R31 R4 são como definidos acima para a fórmula (II);
e R1 é como definido acima para a fórmula (II).
Em outra modalidade da invenção, Y é um grupo de fórmula (III),Zé CO, t=1,r=1,m = 0, n = 4,
Z1 é (CH2)t-R2; Z2 é (CH2)t-R3; Z3 é (CH2)t-R4; Z4 é H, ou metila;R2, R3, R4 são como definidos acima para a fórmula (II);e R1 é como definido acima para a fórmula (II).
Em outra modalidade da invenção, Y é um grupo de fórmula (III),Z é CO, t = 1, r = 1, m = O, η = 4,
Z1 é (CH2)rR2; Z2 é (CH2)t-R3; Z3 é (CH2)t-R4; Z4 é H, ou metila;R2, R31 R4 são independentemente um do outro H, benzila, ouindolila opcionalmente substituída por halogênio; e R1 é como definido acimapara a fórmula (II).
Em outra modalidade da invenção, Y é um grupo de fórmula (III),Zé CO, XéO, t=1,r=1,m=1,n = 1,Z1 é (CH2)t-R2; Z2 é (CH2)t-R3; Z3 é (CH2)t-R4; Z4 é H, ou metila;
R2, R3, R4 são independentemente um do outro H, benzila, ouna, como exemplificado na fórmula (III)
<formula>formula see original document page 15</formula>indolila opcionalmente substituída por halogênio; e R1 é como definido acimapara a fórmula (II).
Em outra modalidade preferida da invenção, Y é um grupo defórmula (IV).
<formula>formula see original document page 16</formula>
na qual
R10, R11 são independentemente H, alquila, alcóxi, halogênio,haloalquila, haloalcóxi;
A é O, S, ou NR4';
Z é CO, X é O, t = 1, r = 1, m = 1, η =1,
Z1 é (CH2)rR2; Z2 é (CH2)rR3; Z3 é (CH2)rR4; Z4 é H, ou metila;
R21 R3, R4 são como definidos acima para a fórmula (II);e R1 é como definido acima para a fórmula (II).
Em outra modalidade da invenção, Y é um grupo de fórmula
<formula>formula see original document page 16</formula>
Z é CO, t=1,r=1,m = 0, n = 4,
Z1 é (CH2)rR2; Z2 é (CH2)rR3; Z3 é (CH2)rR4; Z4 é H, ou metila;R2, R3, R4 são independentemente um do outro H, benzila, ouindolila opcionalmente substituída por halogênio; e R1 é como definido acimapara a fórmula (II).
Em outra modalidade da invenção, Y é um grupo de fórmula
(IV),
Zé CO, XéO, t=1,r=1,m = 1,n = 1,
Z1 é (CH2)rR2; Z2 é (CH2)rR3; Z3 é (CH2)t-R4; Z4 é H, ou metila;
R2, R3, R4 são independentemente um do outro H, benzila, ouindolila opcionalmente substituída por halogênio; e R1 é como definido acimapara a fórmula (II).
Em outra modalidade preferida da invenção, Y é um grupo defórmula (IV),
R10, R11 são independentemente H, metila, OCH3, OC2H5, F, ouCF3; A é O,
Z é CO, XéO,t=1,r=1,m = 1,n = 1,Z1 é (CH2)rR2; Z2 é (CH2)rR3; Z3 é (CH2)rR4; Z4 é H, ou metila;R21 R3, R4 são independentemente um do outro H1 benzila, ouindolila opcionalmente substituída por halogênio; e R1 é como definido acimapara a fórmula (II).
Em outra modalidade preferida da invenção, Y é um grupo defórmula (IV),
R101 R11 são independentemente H, metila, OCH3, OC2H5, F, ouCF3, A é O,
Zé CO, t=1,r=1,m = 0,n = 4,
Z1 é (CH2)rR2; Z2 é (CH2)rR3; Z3 é (CH2)rR4; Z4 é H, ou metila;R2, R3, R4 são independentemente um do outro H, benzila, ouindolila opcionalmente substituída por halogênio; e R1 é como definido acimapara a fórmula (II).
Em outra modalidade preferida da invenção, Y é um grupo defórmula (IV),
R10, R11 são independentemente H, metila, OCH3, OC2H5, F1 ouCF3; A é O,
Zé CO, XéO, t=1,r=1,m = 1,n = 1,
Z1 é (CH2)rR2; Z2 é (CH2)rR3; Z3 é (CH2)rR4; Z4 é H, ou metila;
R2, R3, R4 são independentemente um do outro H, benzila, ouindolila opcionalmente substituída por halogênio; e R1 é como definido acimapara a fórmula (II).
Em outra modalidade preferida da invenção, Y é um grupo defórmula (IV),
R10, R11 são independentemente H, metila, OCH3, OC2H5, F1 ouCF3; A é O,Zé CO11 = 1, r= 1, m = 0, η = 4,
Z1 é (CH2)t-R2; Z2 é (CH2)t-R3; Z3 é (CH2)t-R4; Z4 é H, ou metila;R21 R31 R4 são independentemente um do outro H1 benzila, ouindolila opcionalmente substituída por halogênio; e R1 é como definido acimapara a fórmula (II).
Outra modalidade preferida da invenção são compostos de a-cordo com a fórmula geral V:
<formula>formula see original document page 18</formula>
na qual Ra, Rb, Rc, Rd e Re são independentes um do outro selecionadoscomo definido acima.
A invenção refere-se também aos compostos de acordo com afórmula (VI) ou um sal ou um estereoisômero do mesmo,
<formula>formula see original document page 18</formula>
na qualY é -NRaRb1 -NRcC=ONRaRb, -NRcC=SNRaRb, -NRcC=NRdNaRb,-C=ONRaRb, heterociclo, ou arila;
Ra, Rb, Rc, Rd independentemente representam H1 -CN, -OH, al-cóxi, -SH1 alquiltio, -CO2R4', -C(O)R4', -SO2NR4', -S02-alquila, -SO2R4',SO3R4', -NO2, -NR4R5', alquilamino, -N=CR4R5', -NR4C(O)R4", -NR4-CO-haloalquila, -NR4'-S02-haloalquila, -NR4-SO2- alquila, -NR4-CO-alquila,-NR4(CH2)nheterociclo, -C(NR4")NR4'benzimidazolila, -C(NR4")NR4'benzotia-zolila, -C (N R4) N R4 benzoxazolila, alquila, cicloalquila,-0(CH2)n[0(CH2)n]r0CH3, hidroxialquila, hidroxicicloalquila, hidroxialquilami-no, halogênio, haloalquila, haloalquilóxi, arila, arilalquila ou um heterociclo;
R4', R4", R5' independentemente são H, halogênio, alquila, alque-nila, alquinila, -C(NR7)NR7R81 - (CH2)nahla, -(CH2)nNR7R81 -C(O)NR7R81-N=CR7R81 -NR7C(O)R8, cicloalquila, - alquenila ou -alquinila, heterocicloal-quila, -alquenila ou -alquinila, haloalquila, -alquenila ou - alquinila, hidroxial-quila, -alquenila ou -alquinila, hidroxialquil (alquenil ou -alquinil)amino, alquil-,alquenil- ou alquinil-amino, heteroarila, alquil-, alquenil- ou alquinilarila, ouarila;
R71 R7', R8 independentemente são H1 halogênio, alquila, alque-nila, alquinila, cicloalquila, -alquenila ou - alquinila, heterocicloalquila, -alque-nila ou -alquinila, haloalquila, -alquenila ou -alquinila, hidroxialquila, -alque-nila ou -alquinila, hidroxialquil (-alquenil ou -alquinil)amino, alquil-, alquenil-ou alquinil-amino, heteroarila, alquil-, alquenil- ou alquinilarila, ou arila;
η é O a 8;
m é O1 ou 1;
X é O ou N;
Z é H1 CH2l C=O1 C=S ou uma ligação simples;
Z3 é CO-R21 CS-R21 (CH2)rR2 ou uma cadeia lateral dos amino-ácidos de ocorrência natural, que são alanina, arginina, asparagina, ácidoasparático, cisteína, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina,leucina, Iisina1 metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano,tirosina, ou valina, e no caso de prolina, Z1, Z2 ou Z3 respectivamente, o á-tomo de carbono ao qual ele é ligado, e o grupo -NH que é ligado ao referidoátomo de carbono são parte do sistema de anel da cadeia lateral de prolina;
quila, alquenila ou alquinila, cicloalquila, -alquenila ou -alquinila, heterociclo-alquila, -alquenila ou -alquinila, haloalquila, -alquenila ou -alquinila, alquil-,alquenil- ou alquiniltio, haloalquil (alquenil, alquinil)óxi, hidroxialquila,-alquenila ou -alquinila, hidroxialquil (alquenil, alquinil)amino, alquil-, alquenil-ou alquinil-amino, alquil-, alquenil- ou alquinilarila, alquil-, alquenil- ou alqui-nilsulfinila, alquil-, alquenil- ou alquinilsulfonila, alquil-, alquenil- ou alquinilti-oalquil (-alquenila, -alquinila), alquil-, alquenil- ou alquinilsulfinilalquil (alque-nila, alquinila), alquil-, alquenil- ou alquinilsulfonilalquil (alquenila, alquinila),alcoxialquil (alquenila, alquinila), alcóxi, arilóxi, heteroarila, arila, halogênioou um resíduo das seguintes fórmulas
<formula>formula see original document page 20</formula>
Z4 é H, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, ou cicloalquila;
R1 e R1 independentemente são H, OH, SH1 NH2, CN, NO2, al-nas quais
W é N1CRe;
Re é H, halogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, haloal-quila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarila, alquilarila,ou arila;
R6, R6' são independentemente H, OH, SO3H, CO2H, N(CH3)2,OPO3H;
Os compostos das Fórmulas (I) e/ou (VI) a serem usados deacordo com a invenção podem formar sais com bases ou ácidos orgânicosou inorgânicos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis compreen-dem sem limitação sais orgânicos ou inorgânicos não-tóxicos tais como ace-tato derivado de ácido acético, aconitato derivado de ácido aconítico, ascor-bato derivado de ácido ascórbico, benzoato derivado de ácido benzoico, ci-namato derivado de ácido cinâmico, citrato derivado de ácido cítrico, embo-nato derivado de ácido embônico, enantato derivado de ácido heptanoico,formiato derivado de ácido fórmico, fumarato derivado de ácido fumárico,glutamato derivado de ácido glutâmico, glicolato derivado de ácido glicólico,cloreto derivado de ácido clorídrico, brometo derivado de ácido bromídrico,lactato derivado de ácido lático, maleato derivado de ácido maléico, malona-to derivado de ácido malônico, mandelato derivado de ácido mandélico, me-tanossulfonato derivado de ácido metanossulfônico, naftalina-2-sulfonatoderivado de ácido naftalina-2-sulfônico, nitrato derivado de ácido nítrico, per-clorato derivado de ácido perclórico, fosfato derivado de ácido fosfórico, fta-lato derivado de ácido ftálico, salicilato derivado de ácido salicílico, sorbatoderivado de ácido sórbico, estearato derivado de ácido esteárico, succinatoderivado de ácido succínico, sulfato derivado de ácido sulfúrico, tartaratoderivado de ácido tartárico, tolueno-p-sulfato derivado de ácido p-tolueno-sulfônico e outros. Tais sais podem ser produzidos por métodos conhecidospor alguém versado na técnica e descritos na técnica anterior.
Outros sais similares a oxalato derivado de ácido oxálico, quenão são considerados como farmaceuticamente aceitáveis podem ser apro-priados como intermediários para a produção de compostos das Fórmulas (I)e/ou (VI) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou estereoisô-mero do mesmo.
Desse modo, em uma modalidade, a invenção refere-se ao usodos compostos das Fórmulas (I) e/ou (VI) ou um sal farmaceuticamente acei-tável ou estereoisômero do mesmo se desejado com adjuvantes e aditivosapropriados para a produção de um medicamento para o tratamento ou aprevenção de tumores e câncer.
Em uma modalidade preferida, as doenças e as condições paraas quais os compostos da presente invenção podem ser usados incluemporém não são limitadas a câncer como hematológico (por exemplo, leuce-mia, linfoma, mieloma e outros) ou tumores sólidos (por exemplo, mama,próstata, fígado, bexiga, pulmão, esôfago, estômago, colorretal, genitouriná-rio, gastrointestinal, pele, pancreático, cérebro, uterino, cólon, cabeça e pes-coço, cervical, e ovário, melanoma, astrocitoma, câncer de pulmão de célulapequena, câncer de pulmão de célula não pequena, glioma, carcinoma decélula basal e escamosa, sarcomas como sarcoma de Kaposi, osteossarco-ma e outros).
Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos-tos das Fórmulas (I) e/ou (VI) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou es-tereoisômero do mesmo se desejado com adjuvantes e aditivos apropriadospara a produção de um medicamento para o tratamento ou prevenção deuma doença caracterizada por hiperproliferação de ceratinócitos e/ou células T.
Além disso, a invenção refere-se a um método de tratamento ouprevenção de doenças que compreende a administração de uma quantidadeeficaz de compostos das Fórmulas (I) e/ou (VI) ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou estereoisômero do mesmo.
Em outra modalidade preferida, a invenção refere-se ao uso decompostos das Fórmulas (I) e/ou (VI) ou um sal farmaceuticamente aceitávelou estereoisômero do mesmo se desejado com adjuvantes e aditivos apro-priados para a produção de um medicamento para o tratamento ou a pre-venção de doenças de pele nas quais uma hiperproliferação de ceratinócitosdesempenha um papel, especialmente preferivelmente as doenças de pelesão selecionadas do grupo consistindo em psoríase, dermatite atópica, cera-toses actínicas, hiperceratoses similares a hiperceratose epidermolítica, Hi-perceratose Lenticular Persistente, Ceratose pilosa e Ictioses.
"Tratamento" de acordo com a presente invenção é pretendidosignificar cura completa ou parcial de uma doença, ou alívio de uma doençaou interrupção da progressão de uma determinada doença.
Além disso, a invenção refere-se a um método de tratamento ouprevenção de doenças que compreende a administração de uma quantidadeeficaz de compostos da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitávelou estereoisômero do mesmo. Em uma modalidade preferida, as doençassão caracterizadas por hiperproliferação de ceratinócitos e/ou células T1 es-pecialmente distúrbios inflamatórios e distúrbios imunes, preferivelmenteselecionadas do grupo consistindo em doença de Addison, alopecia em á-reas, espondilite ancilosante, anemia hemolítica (anemia hemolítica), anemiaperniciosa (anemia perniciosa), afta, estomatite aftosa, artrite, distúrbios ar-terioscleróticos, osteoartrite, artrite reumatoide, aspermiogênese, asmabrônquica, asma autoimune, hemólise autoimune, doença de Bechet, doen-ça de Boeck, doença do intestino inflamatória, Linfoma de Burkitt, Doença deCrohn, corioidite, colite ulcerosa, doença celíaca, crioglobulinemia, dermatiteherpetiforme, dermatomiosite, diabetes tipo I dependente de insulina, diabe-tes juvenil, diabetes insípido idiopática, diabetes melito dependente de insu-lina, doenças desmielinizantes autoimunes, contratura de Dupuytren, encefa-lomielite, encefalomielite alérgica, endoftalmia facoanafilática, enterite alérgi-ca, síndrome de enteropatia autoimune, eritema nodoso da lepra, paralisiafacial idiopática, síndrome de fadiga crônica, febre reumática, glomerulonefri-te, Síndrome de Goodpasture, doença de Graves, doença de Harnman-Rich,Doença de Hashimoto, tireoidite de Hashimoto, perda de audição súbita,perda de audição sensoneural, hepatite crônica, doença de Hodgkin, hemo-globinúria paroxismática, hipogonadismo, ileíte regional, irite, leucopenia,leucemia, lúpus eritematoso disseminado, lúpus eritematoso sistêmico, lúpuseritematoso cutâneo, Iinfogranuloma maligno, mononucleose infecciosa, mi-astenia grave, mielite transversa, mixedema idiopático primário, nefrose, of-talmia simpática, orquite granulomatosa, pancreatite, pênfigo, pênfigo vulgar,poliarterite nodosa, poliartrite crônica primária, polimiosite, poliradiculite agu-da, psoríase, púrpura, piodermatite gangrenosa, tireoidite de Quervain1 Sin-drome de Reiter, sarcoidose, esclerose atáxica, esclerose sistêmica pro-gressiva, esclerite, esclerodermia, esclerose múltipla, esclerose dissemina-da, atrofia espênica adquirida, infertilidade devido a anticorpos antiesperma-tozoides, trombocitopenia, trombocitopenia púrpura idiopática, timoma, uveí-te anterior aguda, vitiligo, AIDS, HIV, SCID e doenças associadas a vírusEpstein Barr tais como síndrome de Sjorgren, Iinfoma de célula B associadoa vírus (AIDS ou EBV), doenças parasitárias tais como Leishmania, e esta-dos de doença imunossuprimida tais como infecções virais seguindo trans-plantes de aloenxerto, AIDS, câncer, diabetes por hepatite ativa crônica, sín-drome do choque tóxico e intoxicação alimentar.
Em uma modalidade mais preferida, as doenças são doenças depele nas quais as células T desempenham um papel, preferivelmente as do-enças são selecionadas do grupo consistindo em psoríase, dermatite atópi-ca, alopecia em áreas, alopecia total, alopecia subtotal, alopecia universal,alopecia difusa, lúpus eritematoso da pele, líquen plano, dermatomioste dapele, eczema atópico, morféia, esclerodermia, psoríase vulgar, psoríase dacabeça, psoríase em gota, psoríase inversa, alopecia em áreas tipo ofíase,alopecia androgenética, eczema de contato alérgico, eczema de contato irri-tante, eczema de contato, pênfigo vulgar, pênfigo foliáceo, pênfigo vegetan-te, penfigoide mucosal cicatrizante, penfigoide bolhosa, penfigoide mucosa,dermatite, dermatite herpetiforme de Duhring, urticária, necrobiose lipoídica,eritema nodoso, líquen vidal, prurigo simples, prurigo nodular, prurigo agudo,dermatose por IgA linear, dermatoses por luz polimórfica, eritema solar, Ii-quen escleroso e atrófico, exantema da pele, exantema por fármaco, púrpuracrônica progressiva, eczema di-hidrótico, Eczema, exantema por fármacofixo, reação da pele fotoalérgica, líquen simples eriorale, dermatite e "Doen-ça de Enxerto versus Hospedeiro", acne, rosácea, cicatrização, queloides evitiligo.
Em uma modalidade ainda mais preferida, a doença é uma do-ença de pele na qual uma hiperproliferação de ceratinócitos desempenha umpapel. Doenças especialmente preferidas são Psoríase, dermatite atópica,ceratoses actínicas, hiperceratoses similares à hiperceratose epidermolítica,Hiperceratose Lenticular Persistente, Ceratose pilosa e letioses.
Os compostos de acordo com a invenção e medicamentos pre-parados com eles são geralmente úteis para o tratamento de distúrbios deproliferação celular, para o tratamento ou profilaxia de doenças e condiçõesimunológicas (como por exemplo, doenças inflamatórias, doenças neuroi-munológicas, doenças autoimunes ou outras).
Os compostos da presente invenção podem também ser usadospara doenças que são causadas por infestações protozoárias em humanos eanimais. Tais protozoários patogênicos veterinários e humanos são preferi-velmente parasitas ativos intracelulares do philum Apicomplexa ou Sareo-mastigophora, especialmente Trypanosoma, Plasmodia, Leishmania, Babe-sia e Theiieria, Cryptosporidia, Sacrocystida, Amoebia, Coeeidia e Triehomo-nadia. Estas substâncias ativas ou fármacos correspondentes são especial-mente adequados para o tratamento de Malaria trópica, causada por Plas-modium faleiparum, Malária terçã, causada por Plasmodium vivax ou Plas-modium ovale e para o tratamento de Malária quartã, causada por Plasmo-dium malariae. Eles são também adequados para o tratamento de Toxo-plasmose, causada por Toxoplasma gondii, Coccidiose, causada por exem-pio, por Isospora belli, Sarcosporidiose intestinal, causada por Sarcoeystissuihominis, disenteria causada por Entamoeba histolytiea, Criptosporidiose,causada por Cryptosporidium parvum, doença de Chagas*, causada por Try-panosoma eruzi, doença do sono, causada por Trypanosoma brueei rhode-siense ou gambiense, as cutânea e visceral bem como outras formas de Lei-shmaniose. Eles são também adequados para o tratamento de animais in-fectados por protozoários patogênicos veterinários, tipo Theileria parva, opatógeno causando febre da Costa Oriental bovina, Trypanosoma eongolen-se eongolense ou Trypanosoma vivax vivax, Trypanosoma brueei brueei,patógenos causando Doença do gado vacum de Nagana na África, Trypano-soma brueei evansi causando Surra , Babesia bigemina, o patógeno cau-sando febre do Texas em gado vacum e búfalos, Babesia bovis, o patógenocausando Babesiose bovina Européia bem como Babesiose em cães, gatose carneiro, patógenos Sarcocystis ovicanis e ovifelis causando Sarcocistioseem carneiro, gado vacum e porcos, Cryptosporidia1 patógenos causandoCriptosporidioses em gado vacum e pássaros, espécies Eimeria e Isospora,patógenos causando Coccidiose em coelhos, gado vacum, carneiro, cabras,porcos e pássaros, especialmente em frangos e perus. O uso dos compos-tos da presente invenção é preferido em particular para o tratamento de in-fecções por Coccidiose ou Malária, ou para a preparação de um fármaco ouingrediente alimentar para o tratamento das mesmas doenças. Este trata-mento pode ser profilático ou curativo. No tratamento de Malária, os compos-tos da presente invenção podem ser combinados com outros agentes anti-malária.
Os compostos da presente invenção podem também ser usadospara a profilaxia e/ou tratamento de doenças infecciosas causadas entre ou-tros por bactérias e viroses, incluindo infecções oportunistas em um mamífe-ro, incluindo um ser humano. O referido método compreende administrar aomamífero uma quantidade de pelo menos um composto das Fórmulas gerais(I) e/ou (VI) e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, eficazes pa-ra prevenir e/ou tratar a referida doença infecciosa e/ou infecção oportunista.
Os compostos das Fórmulas (I) e/ou (VI) e seus sais farmacolo-gicamente aceitáveis podem ser administrados aos animais, preferivelmenteaos mamíferos, e em particular aos seres humanos, como produtos terapêu-ticos por si próprios, como misturas um ao outro ou na forma de preparaçõesfarmacêuticas as quais permitem uso enteral ou parenteral e que comocomponente ativo contêm uma dose eficaz de pelo menos um composto dasFórmulas (I) e/ou (VI) ou um sal do mesmo, além dos aditivos e excipientesfarmaceuticamente inócuos costumeiros. Os compostos das Fórmulas (I)e/ou (VI) podem também ser administrados em forma de seus sais, que sãoobteníveis por reação dos respectivos compostos com bases e ácidos fisio-logicamente aceitáveis.
A produção de medicamentos contendo os compostos das Fór-mulas (I) e/ou (VI) de acordo com a invenção e sua aplicação podem serrealizadas de acordo com métodos farmacêuticos bem conhecidos.Embora os compostos das Fórmulas (I) e/ou (VI) de acordo coma invenção para uso em terapia possam ser administrados na forma docomposto químico bruto, é preferido introduzir o ingrediente ativo, opcional-mente na forma de um sal fisiologicamente aceitável em uma composiçãofarmacêutica juntamente com um ou mais adjuvantes, excipientes, veículos,tampões, diluentes, e/ou outros auxiliares farmacêuticos costumeiros. Taissais dos compostos podem ser anidrosos ou solvatados.
Em uma modalidade preferida, a invenção fornece medicamen-tos compreendendo compostos de Fórmulas (I) e/ou (VI) de acordo com ainvenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero domesmo, juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveisdos mesmos, e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos e/ou profilá-ticos. Os portadore(s) devem ser "aceitáveis" no sentido de serem compatí-veis com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais ao recipien-te dos mesmos.
Um medicamento da invenção pode ser aquele adequado paraadministração oral, retal, brônquica, nasal, tópica, bucal, sublingual, trans-dérmica, vaginal ou parenteral (incluindo infusão ou injeção cutânea, subcu-tânea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intracerebral,intraocular), ou aquele em uma forma adequada para administração por ina-lação ou insuflação, incluindo administração de aerossol líquido e pós, oupor sistemas de liberação sustentada. Exemplos adequados de sistemas deliberação sustentada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidro-fóbicos sólidos contendo o composto da invenção, cujas matrizes podem serem forma de artigos moldados, por exemplo, películas ou microcápsulas.
Os compostos de acordo com a invenção, juntamente com umadjuvante, veículo, ou diluente convencional, podem desse modo ser em-pregados na forma de medicamento e dosagens unitárias do mesmo. Taisformas incluem sólidos, e em particular formas de comprimidos, cápsulascarregadas, pó e pélete, e líquidos, em particular soluções aquosas ou não-aquosas, suspensões, emulsões, elixires, e cápsulas carregadas com osmesmos, todos para uso oral, supositórios para administração retal, e solu-ções injetáveis estéreis para uso parenteral. Tal medicamento e formas dedosagem unitária do mesmo podem compreender ingredientes convencio-nais em proporções convencionais, com ou sem princípios ou compostosativos adicionais, e tais formas de dosagem unitária podem conter qualquerquantidade eficaz adequada do ingrediente ativo comensurada com a faixade dosagem diária pretendida a ser empregada.
O composto utilizável de acordo com a invenção pode ser admi-nistrado em uma ampla variedade de formas de dosagem oral e parenteral.Será óbvio para aqueles versados na técnica que as seguintes formas dedosagem podem compreender, como o componente ativo, um composto deFórmulas (I) e/ou (VI) de acordo com a invenção ou um sal farmaceutica-mente aceitável ou estereoisômero do mesmo.
Para preparação de um medicamento a partir de um compostode Fórmulas (I) e/ou (VI), veículos farmaceuticamente aceitáveis podem sersólidos ou líquidos. Preparações em forma sólida incluem pós, comprimidos,pílulas, cápsulas, cachets, supositórios, e grânulos dispersíveis. Um veículosólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também agir como di-luentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de sus-pensão, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimido,ou um material de encapsulação.
Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está emuma mistura com o componente ativo finamente dividido. Em comprimidos, ocomponente ativo está misturado com o veículo tendo a capacidade de liga-ção necessária em proporções adequadas e compactado na forma e tama-nho desejados. Veículos adequados são carbonato de magnésio, estearatode magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, traga-canto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de fusão baixa,manteiga de cacau, e similares. O termo "preparação" destina-se a incluir aformulação do composto ativo com material de encapsulação como veículofornecendo uma cápsula na qual o componente ativo, com ou sem-veículos,é circundado por um veículo, que está então em associação com ele. Simi-larmente, cachets e losangos são incluídos. Comprimidos, pós, cápsulas,pílulas, cachets, e losangos podem ser usados como formas sólidas ade-quadas para administração oral.
Para preparação de supositórios, uma cera de fusão baixa, talcomo uma mistura de glicerídeo de ácido graxo ou manteiga de cacau, éprimeiro fundida e o componente ativo é disperso homogeneamente nesta,como por agitação. A mistura homogênea fundida é em seguida despejadaem moldes de tamanho conveniente, deixada resfriar, e desse modo solidifi-car-se. Composições adequadas para administração vaginal podem ser a-presentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ousprays contendo além do ingrediente ativo tais veículos quando são conhe-cidos na técnica para serem apropriados. Preparações líquidas incluem so-luções, suspensões, e emulsões, por exemplo, soluções de água-propilenoglicol ou água. Por exemplo, preparações líquidas de injeção parenteral po-dem ser formuladas como soluções em solução de polietileno glicol aquosa.
Os compostos das Fórmulas (I) e/ou (VI) de acordo com a pre-sente invenção podem desse modo ser formulados para administração pa-renteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção em bolo ou infusãocontínua) e podem ser apresentados em forma de dose única em ampolas,seringas pré-carregadas, infusão de volume pequeno ou em recipientes demúltiplas doses com um conservante adicionado. As composições podemtomar tais formas como suspensões, soluções, ou emulsões em veículosoleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agen-tes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o in-grediente ativo pode ser em forma de pó, obtido por isolamento asséptico desólido estéril ou por liofilização da solução, para constituição com um veículoadequado, por exemplo, água livre de pirogênio, estéril, antes do uso. Solu-ções aquosas adequadas para uso oral podem ser preparadas dissolvendo-se o componente ativo em água e adicionando-se agentes colorantes, aro-matizantes, estabilizantes e espessantes adequados, como desejado. Sus-pensões aquosas adequadas para uso oral podem ser preparadas por dis-persão do componente ativo finamente dividido em água com material visco-so, tais como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboxi-metilcelulose de sódio, ou outros agentes de suspensão bem conhecidos.
Também incluídas são preparações de forma sólida que sãopretendidas ser convertidas, concisamente antes do uso, em preparações deforma líquida para administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções,suspensões, e emulsões. Estas preparações podem conter, além do compo-nente ativo, agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, a-doçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, solubilizantes, esimilares.
Em uma modalidade da presente invenção, o medicamento éaplicado topicamente ou sistemicamente ou por meio de uma combinaçãodas duas rotinas.
Em uma modalidade especialmente preferida da presente in-venção, o medicamento é aplicado topicamente. Isto reduz possíveis efeitoscolaterais e limita o tratamento necessário para aquelas áreas afetadas.
Em outra modalidade especialmente preferida da presente in-venção, o medicamento é aplicado sistemicamente.
Preferivelmente, o medicamento é preparado em forma de umunguento, um gel, um emplastro, uma emulsão, uma loção, uma espuma,um creme de um sistema de emulsão anfifílica ou de fase mista (fase mistade óleo/água-água/óleo), um lipossoma, um transfersoma, uma pasta ou um pó.
Unguentos e cremes podem, por exemplo, ser formulados comuma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou ge-lificantes adequados. Loções podem ser formuladas com uma base aquosaou oleosa e em geral também conterão um ou mais agentes emulsificantes,agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agen-tes espessantes, ou agentes de coloração.
Composições adequadas para administração tópica na bocaincluem losangos compreendendo o agente ativo em uma base aromatizada,usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo oingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou saca-rose e acácia; e anti-sépticos bucais compreendendo o ingrediente ativo emum veículo líquido adequado.
Soluções ou suspensões são aplicadas diretamente à cavidadenasal por métodos convencionais, por exemplo, com um contagotas, pipetaou spray. As composições podem ser fornecidas em forma de dose única oumúltiplas. No último caso de um contagotas ou pipeta, isto pode ser alcan-çado pelo paciente administrando um volume predeterminado, apropriado dasolução ou suspensão. No caso de um spray, isto pode ser alcançado, porexemplo, por meio de uma bomba de spray atomizante medidora.
Administração ao trato respiratório pode também ser alcançadapor meio de uma formulação de aerosol na qual o ingrediente ativo é forne-cido em um pacote pressurizado com um propelente adequado tal como umclorofluorocarbono (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluo-rometano, ou diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, ou outro gás ade-quado. O aerodsol pode convenientemente também conter um tensoativo talcomo lecitina. A dose de fármaco pode ser controlada por provisão de umaválvula medidora.
Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser fornecidosna forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura em pó do composto emuma base em pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido taiscomo hidroxipropilmetilcelulose e polivinilpirrolidona (PVP). Conveniente-mente o veículo em pó formará um gel na cavidade nasal. A composição empó pode ser apresentada em forma de dose única por exemplo, em cápsulasou cartuchos de, por exemplo, gelatina, ou pacotes de empola dos quais opó pode ser administrado por meio de um inalador.
Em composições destinadas à administração ao trato respirató-rio, incluindo composições intranasais, o composto geralmente terá um ta-manho de partícula pequeno, por exemplo, da ordem de 5 mícrons ou me-nos. Um tal tamanho de partícula pode ser obtido por métodos conhecidosna técnica, por exemplo, por micronização.
Quando desejado, composições adaptadas para fornecer libera-ção sustentada do ingrediente ativo podem ser empregadas.
As preparações farmacêuticas são preferivelmente em formasde dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em dosesúnicas contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma dedosagem unitária pode ser uma preparação empacotada, o pacote contendoquantidades discretas de preparação, tais como comprimidos empacotados,cápsulas, e pós em frasconetes ou ampolas. Da mesma forma, a forma dedosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, selo, ou losango pro-priamente dito, ou pode ser o número apropriado de qualquer um dos mes-mos em forma empacotada. Comprimidos ou cápsulas para administraçãooral e líquidos para administração intravenosa e infusão contínua são com-posições preferidas.
Outros detalhes sobre técnicas para a formulação e administra-ção podem ser encontrados na edição mais recente de Remington1S Phar-maceutical Sciences (Maack Publishing Co. Easton, Pa.).
Composições farmacêuticas podem também conter dois ou maiscompostos das Fórmulas (I) e/ou (VI) ou seus sais farmacologicamente acei-táveis e também outras substâncias terapeuticamente ativas.
Desse modo, os compostos da presente invenção podem serusados na forma de um composto sozinho ou em combinação com outroscomposto ativos - por exemplo, com medicamentos anteriormente conheci-dos para o tratamento das doenças anteriormente mencionadas, por meiodos quais no último caso um aditivo favorável, o efeito de amplificação é ob-servado. Quantidades adequadas a serem administradas aos seres huma-nos variam de 0,5 a 500 mg.
Para preparar as preparações farmacêuticas, excipientes orgâ-nicos ou inorgânicos farmaceuticamente inertes podem ser usados. Parapreparar pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos e cápsulas de gelati-na dura, por exemplo, lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos,talco, ácido esteárico ou seus sais etc, podem ser usados. Excipientes paracápsulas de gelatina macia e supositórios são, por exemplo, gorduras, ceras,poliois semissólidos e líquidos, óleos naturais ou endurecidos etc. Excipien-tes adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo,água, sacarose, açúcar invertido, glicose, poliois etc. Excipientes adequadospara a produção de soluções de injeção são, por exemplo, água, álcoois,glicerol, poliois ou óleos vegetais.
Em geral, uma dose diária de aproximadamente 0,1 mg a 500mg, preferivelmente 1 a 50 mg, por indivíduo humano é apropriada no casoda administração oral. No caso de outras formas de administração também,a dose diária está em faixas similares. Para liberação tópica, dependendo dapermeabilidade da pele, do tipo e da severidade da doença e dependente dotipo de formulação e freqüência de aplicação, diferentes concentrações doscompostos ativos dentro do medicamento podem ser suficientes para evocarum efeito terapêutico por aplicação tópica. Preferivelmente, a concentraçãode um composto ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ouum estereoisômero do mesmo dentro de um medicamento de acordo com ainvenção está na faixa entre 1 pmol/l e 100 mmols/l.
Os seguintes exemplos e figuras são incluídos para demonstrarmodalidades preferidas da invenção. Deve ser apreciado por aqueles versa-dos na técnica que as técnicas descritas nos exemplos que seguem repre-sentam técnicas descobertas pelos inventores para funcionarem bem na prá-tica da invenção, e desse modo podem ser consideradas métodos preferidospara sua prática.
Exemplos
Abreviações: min, minuto(s); h, hora(s); t.a., temperatura ambi-ente, Phe, Fenilalanina, Trp, Triptofano, TBTU, TetrafIuorobOrato de O-Benzotriazol-1-il-N,N,N,,N'-tetrametilurônio, 2-Nal, L-2-Naftilalanina, Z, Benzi-loxicarbonila.
Espectros RMN: Bruker Avance 300 MHz. Os espectros foramregistrados em 305 K e 300,1.3 MHz (1H-RMN), respectivamente, empregan-do-se o pico de solvente residual como um padrão interno (DMSO-J6, δΗ =2,49; CD3OD, δΗ = 3,31; CDCI3, δΗ = 7,26; CD3CN, δΗ = 1,93; (CD3)2CO, δΗ= 2,05).
LC/ESI-MS analítica: 2 χ Sistema de Liberação de Multissolven-te Waters 600. 50 μΙ de alça de amostra. Coluna, Chromolith Speed RODRP18e (Merck, Darmstadt), 50 χ 4,6 mm, com 2 pm de pré-filtro (Merck).Eluente A1 H2O + 0,1% de HCO2H; eluente B1 MeCN. Gradiente, 5% de B a100% de B dentro de 5 min; fluxo, 3 ml/min. Espectrômetro de massa quá-druplo simples Waters LCZ com fonte de eletrovaporização. Método MS, MS8min PM-80-800-20V; exame de modo de íon positivo/negativo, m/z 80 - 800em 1 s; capilar, 3,5 kV; voltagem do cartucho, 20 V; voltagem multiplicadora,400 V; temperatura de gás de dessolvação e sonda, 120°C e 350°C, respec-tivamente. Detector de AAbsorvência Dual Waters 2487, fixado em 254 nm.
HPLC-MS Preparativa: Sistema de Liberação de MultissolventeWaters 600 com cabeças de bomba preparativas. 2000 μΙ ou 5000 μΙ de alçade amostra. Coluna, Waters X-Terra RP18, 7 μιη, 19 χ 150 mm com cartu-cho protetor de 7 pm X-Terra RP 18, 19x10 mm; usada em taxa de fluxo de20 ml/min ou YMC ODS-A, 120 A, 40 χ 150 mm com cartucho protetor de 7μιτι X-Terra RP18, 19x10 mm; usada em taxa de fluxo de 50 ml/min. Prepa-ração do solvente: MeCN - H2O - HCO2H 80 : 20 : 0,05 (v:v:v). Eluente A,H2O + 0,1% de HCO2H; eluente B, MeCN. Gradientes lineares diferentes de5 - 100% de eluente B, adaptados à amostra. Volume de injeção: 500 μΙ -2000 μΙ dependendo da amostra. Espectrômetro de massa quádruplo sim-ples Waters ZQ com fonte de eletrovaporização. Exame de modo de íon po-sitivo/negativo m/z 80 - 800 em 1 s; capilar, 3,5 kV ou 3,0 kV; voltagem docartucho, 20 V; voltagem multiplicadora, 400 V; temperatura de gás de des-solvação e sonda, 120°C e 350°C, respectivamente. Coletor Il de FraçãoWaters com coleção de fração disparada por massa. Detector de disposiçãode fotodiodo Waters 996.
Síntese de Phe-Amino-hidantoína
Boc-Phe-Aldeido (2 mmols), Amino-hidantoína (2 mmols) e Ace-tato de sódio (4 mmols) foram dissolvidos em 20 ml de etanol/água (1:1). Amistura foi refluxada durante 4 horas. Após resfriar para a temperatura am-biente o produto sólido (Boc-Phe-Amino-hidantoína) foi filtrado e secado emvácuo.
O Boc-Phe-Amino-hidantoína resultante (0,25 mmol) foi dissolvi-do em 5 ml de HCI/Dioxano a 4M. A solução foi agitada durante 2 horas emtemperatura ambiente. Posteriormente o solvente foi removido e o resíduofoi lavado com éter de dietila. O produto sólido foi secado em vácuo.Síntese alternativa de terc-butiléster de ácido (1-r(2.4-Dioxo-imidazolidin-1-ilimino)-metin-2-fenil-etil)-carbâmico:
Boc-L-Phe-Aldeido (foi obtido de Bachem AG1 Hauptstrasse144, 4416 Bubendorf-Switzerland) (2 mmols), Amino-hidantoína (2 mmols)foram dissolvidos em 50 ml de Trimetilortoformiato e 2 mmols de di-isopropil-etilamina. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas.O solvente foi removido no vácuo, e água adicionada ao resíduo oleoso. Oresíduo tornou-se sólido após ser submetido ao frio. O produto sólido foi fil-trado e secado em vácuo.
1-(2-Amino-3-fenil-propilidenoamino)-imidazolidina-2.4-diona
Éster de ferc-butila de ácido {1-[(2,4-dioxo-imidazolidin-1-ilimi-no)-metil]-2-fenil-etil}-carbâmico (0,25 mmol) foi dissolvido em 5 ml de HCI/Dioxano a 4M (outras concentrações de HCI e tempos de reação diferentespodem ser empregados para remover o grupo Boc). Da mesma forma, ácidotrifluoroacético em várias concentrações pode ser empregado para remover
0 grupo BOC. A solução foi agitada durante 2 horas em temperatura ambien-te. Posteriormente o solvente foi removido e o resíduo foi lavado com éter dedietila. O produto sólido foi secado em vácuo.
Composto 1
Z-Trp-Trp-OH (0,1 mmol), 1-Hidroxibenzotiazol-hidrato (0,1mmol), e TBTU (0,1 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida seca eagitados em temperatura ambiente. Após alguns minutos Phe-Amino-hidantoína (0,11 mmol) dissolvida em dimetilformamida foi adicionada emporções e a reação foi deixada alcançar a temperatura ambiente durante 18horas. O solvente foi removido e o resíduo foi redissolvido em acetato deetila. A solução foi lavada com 1 mol/l de HCI, e com 10% de Na2CO3 e emseguida secada sobre MgSO4. A reação foi filtrada e o solvente foi removidoem vácuo. O composto foi purificado por HPLC preparativa.
Síntese alternativa do composto 1:
1-(Metóxi(metil)amino)-1 -oxo-3-fenilpropan-2-ilcarbamato de terc-butila (a)10,00 g (37,69 mmols) de N-t-BOC-L-fenilalanina, 4,87 g (37,69mmols) de N,N-di-isopropiletilamina e 3,68 g (37,69 mmols) de cloridratode Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina foram dissolvidos em 50 ml de N,N-dimetil-formamida. A solução é resfriada em um banho gelado e 7,23 g (37,69mmols) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodi-imida são adi-cionados em porções ao mesmo tempo que agitando. A agitação é continu-ada durante a noite. O solvente é removido no vácuo e o resíduo dissolvidoem acetato de etila. A fase orgânica é lavada com bicarbonato de sódio satu-rado, ácido cítrico a 5% e água. A solução é secada com sulfato de magné-sio, o solvente removido no vácuo e o produto secado no vácuo elevado.Produziu 10,00 g.
Cloridrato de 2-amino-N-metóxi-N-metil-3-fenilpropanamida (b)
10,00 g (32,43 mmols) de a são dissolvidos em 100 ml de HCI a4M em dioxano e agitados durante 1 hora. O solvente é removido no vácuo eo resíduo lavado com éter em um filtro, filtrado e secado no vácuo. Produziu8,85 g de sólido branco.
Éster de benzila de ácido (2-(1H-indol-3-il)-1-(2-(1H-indol-3-il)-1-fl-(metóxi-metil-carbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil1-etilcarbamoilVetil)-carbâmico (c)
8,85 g (36,16 mmols) de b, 18,97 g (36,16 mmols) de Z-Trp-Trp-OH, 4,89 g (36,16 mmols) de 1-hidroxibenzotriazol e 9,35 g (72,33 mmols)de N,N-di-isopropiletilamina foram dissolvidos em 200 ml de N,N-dimetilfor-mamida seca. A solução é resfriada em um banho gelado e 15,09 g (39,78mmols) de hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N1N11N^tetrametiIuronioforam adicionados em porções ao mesmo tempo que agitando. A solução éagitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente é removido novácuo, dissolvido em acetato de etila e lavado com bicarbonato de sódio sa-turado, ácido cítrico a 5%, secado com sulfato de magnésio e concentradono vácuo, para obter 34,59 g do produto bruto. O produto bruto é purificadopor cromatografia instantânea sobre sílica-gel empregando-se dicloro-metano: metanokamônia concentrada = 90: 10: 1 como eluente. Produziu 20 g.Éster de benzila de ácido ri-íl-(l-formil-2-fenil-etilcarbamoil)-2-(1H-indol-3-il)-etilcarbamoil1-2-(1H-indol-3-il]etil]-carbâmico (d)
1,00 g (1,40 mmol) (c) é dissolvido em 10 ml de THF seco e res-friado em um banho gelado seco/isopropanol. À solução, 2 ml de hidreto delitioalumínio a 1M em THF seco são adicionados e a solução agitada durante1 a 2 horas. A mistura de reação é aquecida até a temperatura ambiente esaciada com água. A fase de água extraída com acetato de etila, a fase deacetato de etila secada com sulfato de magnésio e concentrada no vácuo.Após secagem no vácuo elevado 1,03 g de espuma amarela foi obtida. Oproduto é usado na próxima etapa sem outra purificação.
Composto 1
1,03 g (1,57 mmol) de (d) é dissolvido em uma mistura de 5 mlde trimetilortoformiato e 5 ml de DMF. Em seguida, 0,24 g (1,57 mmol) decloridrato de 1-amino-hidantoína e 0,20 g (1,57 mmol) de N,N-di-isopro-piletilamina são adicionados e a mistura de reação é agitada em temperaturaambiente durante 48 horas. O solvente foi removido no vácuo e água adicio-nada ao resíduo e um produto sólido é obtido. O produto sólido é filtrado esecado no vácuo, para obter 0,73 g de produto bruto.
Purificação por cromatografia instantânea (eluente: diclorometa-no: metanol = 90:10) sobre sílica-gel produz 0,31 g do produto puro.Composto 1 - D-Phe -L-Trp-L-Z-Trp
<formula>formula see original document page 38</formula>
<table>table see original document page 38</column></row><table>L-lsômero do Composto 1 - L-Phe-L-Trp-L-Z-Trp - (continuação)
<table>table see original document page 39</column></row><table>
Compostos 2 e 3
Composto 1 (0,13 mmol) é dissolvido em 5ml de metanol. 10 mgde Pd/C foram adicionados e a mistura de reação agitada sob atmosfera dehidrogênio durante 3 horas. O catalisador foi filtrado e o solvente foi removi-do sob vácuo. O resíduo e o ácido carboxílico apropriado (0,1 mmol) foramdissolvidos em 1 ml de dimetilformamida seca. Hidroxibenzotriazol, TBTU eDi-isopropiletilamina (0,1 mmol cada) foram adicionados a 0°C e agitadosem temperatura ambiente durante 12 horas. O solvente foi removido e o re-síduo foi redissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada com 1 mol/lde HCI1 e com 10% de Na2CO3 e em seguida secada sobre MgSO4- Apósfiltração, o solvente foi removido em vácuo. O composto foi purificado porHPLC preparativa.Composto 4
Composto 1 (0,13 mmol) é dissolvido em 5 ml de metanol. 10mg de Pd/C foram adicionados e a mistura agitada sob atmosfera de hidro-gênio durante 3 horas. O catalisador foi filtrado e o solvente foi removido sobvácuo. O resíduo e éster de piridin-3-ilmetila de éster de 4-nitro-fenila de áci-do carbônico (0,1 mmol) foram dissolvidos em 1 ml de DMF seco e Di-isopropiletilamina (0,1 mmol) foi adicionada a 0°C e a agitação continuadaem temperatura ambiente durante 12 horas. O solvente foi removido e o re-síduo foi diluído com acetato de etila. A solução foi lavada com 1 mol/l deHCI1 e com 10% de Na2CO3 e em seguida secada sobre MgSO4. A reaçãofoi filtrada e o solvente foi removido em vácuo. O composto foi purificado porHPLC preparativa.
Composto 5
Z-pBromPhe-2-Nal-OH (0,1 mmol), hidrato de 1-Hidroxibenzotri-azol (0,1 mmol), e TBTU (0,1 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamidae agitados em temperatura ambiente. Após alguns minutos, Phe-Amino-hi-dantoína (0,11 mmol) dissolvida em dimetilformamida e Di-isopropiletilamina(0,1 mmol) foi adicionada em porções e a reação foi agitada em temperaturaambiente durante 18 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi diluídocom acetato de etila. A solução foi lavada com 1 mol/l de HCI, e com 10% deNa2CO3 e em seguida secada sobre MgSO4. A reação foi filtrada e o solven-te foi removido em vácuo. O composto foi purificado por HPLC preparativa.
Composto 6
Composto 5 (0,13 mmol) é dissolvido em 5ml de metanol. IOmgde Pd/C foram adicionados e a mistura agitada sob atmosfera de hidrogêniodurante 3 horas. O catalisador foi filtrado e o solvente foi removido sob vá-cuo. O resíduo e éster de piridin-3-ilmetila de éster de 4-nitro-fenila de ácidoCarbônico (0,1 mmol) foram dissolvidos em 1 ml de Dimetilformamida seca eDi-isopropiletilamina (0,1 mmol) foi adicionada a 0°C e a agitação continuadaem temperatura ambiente durante 12 horas. O solvente foi removido e o re-síduo foi diluído com acetato de etila. A solução foi lavada com 1 mol/l deHCI, e com 10% de Na2CO3 e em seguida secada sobre MgSO4. A reaçãofoi filtrada e o solvente foi removido em vácuo. O composto foi purificado porHPLC preparativa.
Compostos exemplares de Fórmulas (I) e/ou (VI) (1-9) e de fór-mula (VI) (10-16) da presente invenção incluem, porém não são limitadosaos seguintes:
<table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table>A atividade quimotríptica do proteassoma de 20S (lmmatics, Tu-bingen) foi determinada empregando-se uma leitora de placa Tecan Ultra eSuc-LLVT-AMC como substrato (Bachem). Nas cavidades de uma placa depolipropileno de 96 cavidades preta, 2 μl do respectivo inibidor dissolvidosem DMSO foram misturados com 50 μΙ de solução de substrato (25 mM deHEPES, pH 7,5 a 20°C, 0,5 mM de EDTA e Suc-LLVT-AMC (na concentra-ção apropriada) e a reação foi iniciada adicionando-se 150 μΙ de solução deproteassoma (1,3 pg/ml de proteassoma de 20S em 25 mM de HEPES, pH7,5 a 20°C, 0,5 mM de EDTA, 0,033% (peso/volume) de SDS). Hidrólise desubstrato foi seguida por espectroscopia de fluorescência (comprimento deonda de excitação: 360 nm; comprimento de onda de emissão: 465 nm) du-rante 20 min a 30°C e as velocidades iniciais foram calculadas e expressascomo mudança em unidades de fluorescência relativas (RFU) por segundo.
A atividade de catepsina S (BiomoI) foi determinada empregan-do-se uma leitora de placa Tecan Ultra e Z-VaI-Arg-Arg-AMC como substrato(Bachem). Nas cavidades de uma placa de polipropileno de 96 cavidadespretas, 1 μΙ do respectivo inibidor dissolvido em DMSO foi misturado com90 μΙ de solução de enzima (0,09 nM de catepsina S em 25 mM de HEPES,pH 7,4, 100 mM de NaCI1 1 mM de DTT). A reação foi iniciada por adição de10 μΙ de substrato (400 μΜ em 25 mM de HEPES, pH 7,4, 100 mM de NaCI11 mM de DTT). Hidrólise de substrato foi seguida por espectroscopia de fluo-rescência (comprimento de onda de excitação: 360 nm; comprimento de on-da de emissão: 465 nm) durante 10 min em temperatura ambiente (22°C) eas velocidades iniciais foram calculadas e expressas como mudança em u-nidades de fluorescência relativas (RFU) por segundo. Compostos ativosmostraram uma inibição de 200 nM a 10 μΜ.
Influência de compostos de acordo com a invenção sobre a pro-liferação de ceratinócito.
Cavidades individuais de uma placa de microtítulo de cultura detecido de 96 cavidades (Greiner) foram inoculadas com 100 μΙ de meio con-tendo 14000 células. O meio foi MEM de Earle + 10% de FCS (meio comple-to). As placas foram incubadas durante 24 horas para permitir ligação celu-lar. Posteriormente, o meio foi removido e as células foram re-alimentadascom 100 μΙ de meio de tratamento contendo concentrações diferentes doscompostos, extratos de controle negativo (cultura celular com meio de cultu-ra (MEM de Earle com 10% de FCS)) e positivo (3,13 - 250 pg/ml de SDSem MEM de Earle com 10% de FCS e 10% de água desionizada), e controlede solvente (cultura celular com meio de cultura (MEM de Earle com 10% deFCS) e 1% (v/v) de DMSO para compostos ou 10% (v/v) de água desioniza-da para SDS), respectivamente. Os compostos de teste foram dissolvidosem DMSO e em seguida também diluídos em meio de cultura com uma con-centração final de DMSO a 1%.
Todas as incubações foram feitas a 37°C em uma atmosferaumidificada com 5% de CO2. Após um período de incubação de 24 horas, 50μl da mistura de rotulação XTT foram adicionados a cada cavidade.
Esta mistura consiste no reagente de rotulação XTT (5ml) e noreagente de acoplamento de elétron (100 μl). As células foram incubadas poraproximadamente 1 hora e 40 minutos e subseqüentemente transferidaspara uma leitora de microplaca equipada com um filtro de 450 nm para ler aabsorvência. Compostos mostraram uma inibição de proliferação de cerati-nócito em concentrações abaixo de 50 μΜ.
Desse modo, os compostos de fórmula I são adequados paratratar doenças de pele ou doenças de pele associadas com proliferação ce-lular anormal.
Inibicão de monócitos de sangue periférico estimulados (PBMC).
PBMCs foram isolados do sangue de voluntários saudáveis coma ajuda de tubos Histopaque®-1077 de Sistema ACCUSPIN®, lavados e res-suspensos com 106 células/ml em meio eagle modificado de Dulbecco, con-tendo 10% de soro de bezerro fetal e 2 mM de Glutamina. As células foramestimuladas com 2 μg/ml de fitoemoaglutinina na presença do composto deteste ou veículo absoluto durante 72 h. 4 h antes do término do período deincubação, 5-bromo-2'-desoxiuridina (BrdLI) foi adicionado para rotular ascélulas de proliferação. Após a incubação, as células foram separadas porcentrifugação e o sobrenadante de cultura removido.
BrdU incorporado foi quantificado com a ajuda de um ensaio deimunossorvente ligado à enzima.
Para a determinação dos valores de IC5o (concentração do ini-bidor requerido para 50% de inibição) pelo menos quatro concentrações deinibidor diferentes foram aplicadas. Cada ponto dos dados foi registrado emtriplicatas. As curvas foram ajustadas com um programa adequado. Com-postos mostraram uma inibição de proliferação de PBMC em concentraçõesabaixo de 50 μΜ.Desse modo, os compostos das Fórmulas (I) e/ou (VI) são ade-quados para tratar doenças inflamatórias ou doenças associadas a células T.
Inibicão de proliferação de células U266 (mieloma múltiplo)
Para a determinação da atividade citotóxica/antiproliferação doscompostos, células U 266 (células de mieloma múltiplo humano) foram usadas.
As células foram colocadas em aproximadamente 50 000-100000 células/cavidade em uma Multiplaca de base plana de 96 cavidades es-téril (Corning, Netherlands). A Incubação a 37°C, 5% de CO2, 90% de umi-dade relativa foi realizada na presença de concentrações diferentes do com-posto. Todas as células foram incubadas durante 72 horas em uma faixa deconcentração de 0,05-100 μΜ empregando-se um dos compostos (1-6) des-critos anteriormente com um volume final de 100 μΙ por cavidade. Após incu-bação, um ensaio de MTS (10 μΜ de Uma Solução AQuerosa CeIITiter 96®(Promega U.S.A.) foram adicionados e incubados durante 2 h) foi usado pa-ra determinar o número de células viáveis. O meio de cultura empregado foiRPMI 1640 que continha 10% de soro bovino fetal inativado por calor, 100unidades/ml de penicilina G e 100pg/ml de sulfato de estreptamicina. O pro-duto de reação foi quantificado avaliando-se a absorvência no respectivocomprimento de onda empregando-se uma leitora ELISA. Os valores deEC50 foram determinados empregando-se uma função de ajuste. Os com-postos inibiram a proliferação em uma concentração abaixo de 20 micromo-lares.
Desse modo, os compostos das Fórmulas (I) e/ou (VI) são ade-quados para tratamento de mieloma múltiplo.

Claims (19)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmu-la geral (I), sais ou um sal ou um estereoisômero do mesmo,<formula>formula see original document page 49</formula>na qualY é -NRaRb1 -NRcC=ONRaRb1 -NRcC=SNRaRb1 -NRcC=NRdNaRb1-C=ONRaRb1 heterociclo, ou arila;Ra, Rb, R0, Rd independentemente representam H, -CN1 -OH1 al-cóxi, -SH1 alquila, alquenil- ou alquiniltio, -CO2R4', -C(O)R4', -SO2NR4', -SO2-alquila, -alquenila ou -alquinila, -SO2R4', SO3R4', -NO2, -NR4R5', alquil-, alquenil- ou alquinil-amino, -N=CR4R5', -NR4C(O)R4", -NR4'-CO-haloalquila, -alquenila ou-alquinila, -NR4'-S02-haloalquila, -alquenila ou -alquinila, -NR4'-S02-alquila,-alquenila ou -alquinila, -NR4'-CO-alquila, -alquenila ou -alquinila, -NR4(CH2)nheterociclo, -C(NR4")NR4'benzimidazolila, -C(NR4")NR4'benzotiazolila,-C(NR4')NR4'benzoxazolila, alquila, alquenila ou alquinila, cicloalquila,-alquenila ou -alquinila, -0(CH2)n[0(CH2)n]r0CH3, hidroxialquil(alquenil, al-quinil)amino, hidroxicicloalquila, -alquenila ou -alquinila, hidroxialquila,-alquenila ou -alquinil-amino, halogênio, haloalquila, -alquenila ou -alquinila,haloalquila, -alquenila ou -alquinilóxi, arila, arilalquila, -alquenila ou -alquinilaou um heterociclo;R4', R4", R5' independentemente são H, halogênio, alquila, alque-nila ou alquinila, -C(NR7)NR7R8, -(CH2)narila, -(CH2)nNR7R8, -C(O)NR7R8,-N=CR7R8, -NR7C(O)R8, cicloalquila, -alquenila ou -alquinila, heterocicloal-quila, -alquenila ou -alquinila, haloalquila, -alquenila ou -alquinila, hidroxial-quila, -alquenila ou -alquinila, hidroxialquila, -alquenila ou -alquinil-amino-alquila, -alquenila ou -alquinila, heteroarila, alquil-, alquenil- ou alquinilarila,ou arila;R71 R7', R8 independentemente são H, halogênio, alquila, -alque-nila ou -alquinila, cicloalquila, -alquenila ou -alquinila, heterocicloalquila, -al-quenila ou -alquinila, haloalquila, -alquenila ou -alquinila, hidroxialquila, -al-quenila ou -alquinila, -alquenila ou -alquinil-amino, alquil-, alquenil- ou alqui-nilamino, heteroarila, alquilarila, ou arila;η é O a 8;m é O, ou 1;r é O a 3;té O a 3;XéOouN;Z é CH2, C=O, C=S ou uma ligação simples;Z1 ,Z2 ,Z3 são independentemente um do outro CO-R2, CS-R2,(CH2)t-R2 ou uma cadeia lateral dos aminoácidos de ocorrência natural, quesão alanina, arginina, asparagina, ácido asparático, cisteína, glutamina, áci-do glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilala-nina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, ou valina, e no caso deprolina, Z1 ,Z2 ou Z3 respectivamente, o átomo de carbono ao qual ele é Iiga-do, e o grupo -NH que é ligado ao referido átomo de carbono são parte dosistema de anel da cadeia lateral de prolina;Z4 é H, alquila, alquenila ou alquinila, alcóxi, ou cicloalquila,-alquenila ou -alquinila ;R11 R2, R3, R4 são independentemente um do outro H, OH, SH,NH2, CN, NO2, alquila, alquenila ou alquinila, cicloalquila, -alquenila ou-alquinila, heterocicloalquila, -alquenila ou -alquinila, haloalquila, -alquenilaou -alquinila, alquil-, alquenil- ou alquiniltio, haloalquil (alquenil, alquinil)óxi,hidroxialquila, -alquenila ou -alquinila, hidroxialquil (alquenil, alquinil)amino,alquil-, alquenil- ou alquinil-amino, alquil-, alquenil- ou alquinilarila, alquil-,alquenil- ou alquinilsulfinila, alquil-, alquenil- ou alquinilsulfonila, alquil-, al-quenil- ou alquinil-tioalquil (alquenila, alquinila), alquil-, alquenil- ou alquinil-sulfonilalquil (alquenila, alquinila), alquil-, alquenil- ou alquinil-sulfonilalquil(alquenila, alquinila), alcoxialquil (alquenila, alquinila), alcóxi, arilóxi, heteroa-rila, arila, halogênio ou resíduos das seguintes fórmulas <formula>formula see original document page 51</formula> nas quaisW é N1 CRe;Re é H, halogênio, alquila, -alquenila ou -alquinila, cicloalquila,-alquenila ou -alquinila, heterocicloalquila, -alquenila ou -alquinila, haloalqui-la, -alquenila ou -alquinila, hidroxialquila, -alquenila ou -alquinila, -alquenil-ou -alquinil-amino, alquil-, alquenil- ou alquinilamino, heteroarila, alquilarila,ou arila;R61 R6' são independentemente H, OH, SO3H, CO2H, N(CH3)2,OPO3H;
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que Y é um grupo de fórmula (III)Z é CO; X é O; t = 1; r = 1; m = 1; η = 1; Z1 é (CH2)rR2; Z2 é(CH2)t-R3; Z3 é (CH2)t-R4; Z4 é H, ou metila; R21 R31 R4 são independente-mente um do outro H, benzila, ou indolila opcionalmente substituída por ha-logênio; eR1 é fenila, 4-piridila, 3-piridila, 2-piridila, 2-pirimidinila, 4-pirimidi-nila, 5-pirimidinila, 3-piridazinila, 4-piridazinila, 2-pirazinila, 1-pirazolila, 3-pi-razolila, 4-pirazolila, 2-indolila, 3-indolila, 1-imidazolila, 2-imidazolila, 4-tetra-hidro-tieno[3,4-d]imidazol-2-ona-ila, 4-fenóxi-benz-1-ila, que são opcional-mente substituídos com halogênio, alcóxi, haloalquila, ou haloalcóxi.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que Y é um grupo de fórmula (III) <formula>formula see original document page 51</formula> Z é CO; t = 1; r = 1; m = 0; η = 4; Z1 é (CH2)t-R2; Z2 é (CH2)t-R3;Z3 é (CH2)t-R4; Z4 é H, ou metila; R21 R31 R4 são independentemente um dooutro H, benzila, ou indolila opcionalmente substituída com halogênio; eR1 é fenila, 4-piridila, 3-piridila, 2-piridila, 2-pirimidinila, 4-pirimidi-nila, 5-pirimidinila, 3-piridazinila, 4-piridazinila, 2-pirazinila, 1-pirazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila, 2-indolila, 3-indolila, 1-imidazolila, 2-imidazolila, 4-tetra-hidro-tieno[3,4-d|imidazol-2-ona-ila, 4-fenóxi-benz-1-ila, que são opcio-nalmente substituídos com halogênio, alcóxi, haloalquila, ou haloalcóxi.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que Y é um grupo de fórmula (IV)<formula>formula see original document page 53</formula> R101 R11 independentemente representam Η, metila, OCH3,OC2H5, F1 ou CF3; A é O; Z é CO; X é O; t = 1; r = 1; m = 1; η = 1; Z1 é(CH2)rR2; Z2 é (CH2)rR3; Z3 é (CH2)rR4; Z4 é H1 ou metila; R21 R31 R4 sãoindependentemente um do outro H, benzila, ou indolila opcionalmente substi-tuída com halogênio; eR1 é fenila, 4-piridila, 3-piridila, 2-piridila, 2-pirimidinila, 4-pirimidi-nila, 5-pirimidinila, 3-piridazinila, 4-piridazinila, 2-pirazinila, 1-pirazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila, 2-indolila, 3-indolila, 1-imidazolila, 2-imidazolila, 4-tetra-hidro-tieno[3,4-d]imidazol-2-ona-ila, 4-fenóxi-benz-1-ila, que são opcio-nalmente substituídos por halogênio, alcóxi, haloalquila, ou haloalcóxi.
5. Composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a configuração doscentros quirais é "S".
6. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, se desejado com adjuvantes e aditivos apropriados,caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento parao tratamento ou a prevenção de uma doença caracterizada por hiperprolife-ração de células.
7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fatode que a doença é selecionada do grupo consistindo em psoríase, dermatiteatópica, alopecia em áreas, alopecia total, alopecia subtotal, alopecia univer-sal, alopecia difusa, lúpus eritematoso da pele, líquen plano, dermatomiosteda pele, eczema atópico, morféia, esclerodermia, psoríase vulgar, psoríaseda cabeça, psoríase em gota, psoríase inversa, alopecia em áreas tipo ofía-se, alopecia androgenética, eczema de contato alérgico, eczema de contatoirritante, eczema de contato, pênfigo vulgar, pênfigo foliáceo, pênfigo vege-tante, penfigoide mucosal cicatrizante, penfigoide bolhosa, penfigoide muco-sa, dermatite, dermatite herpetiforme de Duhring, urticária, necrobiose lipoí-dica, eritema nodoso, líquen vidal, prurigo simples, prurigo nodular, prurigoagudo, dermatose por IgA linear, dermatoses por luz polimórfica, eritemasolar, líquen escleroso e atrófico, exantema da pele, exantema por fármaco,púrpura crônica progressiva, eczema di-hidrótico, Eczema1 exantema porfármaco fixo, reação da pele fotoalérgica, líquen simples eriorale, dermatite e"Doença de Enxerto versus Hospedeiro", acne, rosácea, cicatrização, que-loides, e vitiligo.
8. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fatode que é para o tratamento de câncer, onde as categorias (carcinoma, Iinfo-ma, sarcoma) são selecionadas dos seguintes exemplos: adenocarcinoma,adenocarcinoma de célula acínica, carcinomas corticais adrenais, carcinomade célula alveolar, carcinoma anaplástico, carcinoma basaloide, carcinomade célula basal, carcinoma bronquiolar, carcinoma broncogênico, carcinomarenaladinol, carcinoma embrionário, carcinoma anometroide, carcinoma fi-brolamelar da célula hepática, carcinomas de células gigantes, carcinomasfoliculares, carcinoma hepatocelular, carcinoma intraepidérmico, carcinomaintraepitelial, carcinoma leptomeníngeo, carcinoma medular, carcinoma me-lanótico, carcinoma meníngeo, carcinoma mesometanéfrico, carcinoma decélulas em grão de aveia, carcinoma de células escamosas, carcinoma deglândula sudorípara, carcinoma de células de transição, carcinoma de célu-las tubulares, sarcoma ameloblástico, sarcoma imunoblástico, sarcoma an-giolítico, sarcoma botrioide, sarcoma do estroma endometrial, sarcoma deEwing, sarcoma fascicular, sarcoma de células gigantes, sarcoma granulocí-tico, sarcoma osteogênico justacortical, sarcoma Coppices, sarcoma leucocí-tico (leucemia), sarcoma linfático (linfossarcoma), sarcoma medular, sarco-ma mieloide (sarcoma granulocítico), sarcoma osteogênico, sarcoma periós-teo, sarcoma de células reticulares (linfoma histiocítico), sarcoma de célulasredondas, sarcoma sinovial, sarcoma osteogênico telangiectático, Doençade Hodgkin, Iinfomas linfocíticos, tais como Linfoma de Burkitt1 NPDL, NML,NH e Iinfomas difusos.
9. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fatode que a doença é selecionada do grupo consistindo em Psoríase, dermatiteatópica, ceratoses actínicas, hiperceratoses similares à hiperceratose epi-dermolítica, Hiperceratose Lenticular Persistente, Ceratose pilosa e Ictioses.
10. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, se desejado com adjuvantes e aditivos apropriados,caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento parao tratamento ou prevenção de uma doença caracterizada por hiperprolifera-ção de ceratinócitos.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula geral V: <formula>formula see original document page 55</formula> na qual Ra, Rb, Rc1 Rd e Re são selecionados, independentemente um dooutro como definido na reivindicação 1.
12. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór-mula geral (VI) e sais ou um estereoisômero do mesmo,<formula>formula see original document page 56</formula> na qualY é -NRaRb1 -NRcC=ONRaRb1 -NRcC=SNRaRb1 -NRcC=NRdNaRb1-C=ONRaRb1 heterociclo, ou arila;Ra1 Rb1 Rc1 Rd independentemente representam H1-CN1 -OH1 al-cóxi, -SH1 alquiltio, -CO2R4',-C(O)R4', -SO2NR4', -S02-alquila, -SO2R4', SO3R4', -NO2,-NR4'R5', alquilamino, -N=CR4R5', -NR4C(O)R4"-, -NR4'-CO-haloalquila,-NR4'-S02-haloalquila, -NR4'-S02- alquila, -NR4'-CO-alquila, -NR4l(CH2)n hete-rociclo, -C(NR4")NR4,benzimidazolila, -C(NR4")NR4benzotiazolila,-C(NR4 )NR4benzoxazolila, alquila, cicloalquila, -0(CH2)n[0(CH2)n]r0CH3lhidroxialquila, hidroxicicloalquila, hidroxialquilamino, halogênio, haloalquila,haloalquilóxi, arila, arilalquila ou um heterociclo;R4', R4", R5' independentemente são H1 halogênio, alquila, alque-nila, alquinila, -C(NR7)NR7R81 - (CH2)narila, -(CH2)nNR7R8, -C(O)NR7R8,-N=CR7R8, -NR7C(O)R81 cicloalquila, - alquenila ou -alquinila, heterocicloal-quila, -alquenila ou -alquinila, haloalquila, -alquenila ou - alquinila, hidroxial-quila, -alquenila ou -alquinila, hidroxialquil (alquenil ou -alquinil) amino, alquil-alquenil- ou alquinil-amino, heteroarila, alquil-, alquenil- ou alquinil- arila, òuarila;R7, R7', R8 independentemente são H, halogênio, alquila, alque-nila, alquinila, cicloalquila, -alquenila ou -alquinila, heterocicloalquila, -alque-nila ou -alquinila, haloalquila, -alquenila ou -alquinila, hidroxialquila, -alqueni-Ia ou -alquinila, hidroxialquil (-alquenil ou -alquinil) amino, alquil-, alquenil- oualquinil-amino, heteroarila, alquil-, alquenil- ou alquinil- arila, ou arila;η é O a 8;m é O, ou 1 ;X é O ou N;Z é H, CH2, C=O, C=S ou uma ligação simples;Z3 é CO-R21 CS-R21 (CH2)t-R2, uma cadeia lateral dos aminoáci-dos de ocorrência natural, que são alanina, arginina, asparagina, ácido aspa-rático, cisteína, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, Ieu-cina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosi-na, e valina, ou norleucina, e no caso de prolina, Z31 o átomo de carbono aoqual ele é ligado, e o grupo -NH que é ligado ao referido átomo de carbonosão parte do sistema de anel da cadeia lateral de prolina;Z4 é H, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, ou cicloalquila;R1 e R2 independentemente são H, OH, SH, NH2, CN, NO2, al-quila, alquenila ou alquinila, cicloalquila, -alquenila ou -alquinila, heterociclo-alquila, -alquenila ou -alquinila, haloalquila, -alquenila ou -alquinila, alquil-,alquenil- ou alquinil-tio, haloalquil (alquenil, alquinil)óxi, hidroxialquila, -al-quenila ou -alquinila, hidroxialquil (alquenil, alquinil) amino, alquil-, aiquenil-ou alquinil-amino, alquil-, alquenil- ou alquinilarila, alquil-, alquenil- ou alqui-nilsulfinila, alquil-, alquenil- ou alquinilsulfonila, alquil-, alquenil- ou alquinil-tioalquil (alquenila, alquinila), alquil-, alquenil- ou alquinil-sulfo-nilalquil (alquenila, alquinila), alquil-, alquenil- ou alquinil-sulfonilalquil (alque-nila, alquinila), alcoxialquil (alquenila, alquinila), alcóxi, arilóxi, heteroarila,arila, halogênio ou um resíduo das seguintes fórmulasnas quaisWé Ν, CRe;Re é H, halogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, haloal-quila, hidroxialquila, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarila, alquilarila,ou arila;R61 R6' são independentemente H, OH1 SO3H1 CO2H1 N(CH3)2,OPO3H.
13. Composto da fórmula geral (VI) de acordo com a reivindica-ção 12, caracterizado pelo fato de que a configuração dos centros quirais é "S".
14. Uso de um composto como definido na reivindicação 12 ou-13, se desejado com adjuvantes e aditivos apropriados, caracterizado pelofato de que é para a produção de um medicamento para o tratamento ouprevenção de uma doença caracterizada por hiperproliferação de células.
15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelofato de que a doença é selecionada do grupo consistindo em psoríase, der-matite atópica, alopecia em áreas, alopecia total, alopecia subtotal, alopeciauniversal, alopecia difusa, lúpus eritematoso da pele, líquen plano, derma-tomioste da pele, eczema atópico, morféia, esclerodermia, psoríase vulgar,psoríase da cabeça, psoríase em gota, psoríase inversa, alopecia em áreastipo ofíase, alopecia androgenética, eczema de contato alérgico, eczema decontato irritante, eczema de contato, pênfigo vulgar, pênfigo foliáceo, pênfigovegetante, penfigoide mucosal cicatrizante, penfigoide bolhosa, penfigoidemucosa, dermatite, dermatite herpetiforme de Duhring, urticária, necrobioselipoídica, eritema nodoso, líquen vidal, prurigo simples, prurigo nodular, pru-rigo agudo, dermatose por IgA linear, dermatoses por luz polimórfica, erite-ma solar, líquen escleroso e atrófico, exantema da pele, exantema por fár-maco, púrpura crônica progressiva, eczema di-hidrótico, Eczema, exantemapor fármaco fixo, reação da pele fotoalérgica, líquen simples eríorale, derma-tite e "Doença Enxerto versus Hospedeiro", acne, rosácea, cicatrização, que-loides, e vitiligo.
16. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelofato de que é para o tratamento de câncer, onde as categorias (carcinoma,linfoma, sarcoma) são selecionadas dos seguintes exemplos: adenocarci-noma, adenocarcinoma de célula acínica, carcinomas corticais adrenais,carcinoma de célula alveolar, carcinoma anaplástico, carcinoma basaloide,carcinoma de célula basal, carcinoma bronquiolar, carcinoma broncogênico,carcinoma renaladinol, carcinoma embrionário, carcinoma anometroide, car-cinoma fibrolamelar da célula hepática, carcinomas de células gigantes, car-cinomas foliculares, carcinoma hepatocelular, carcinoma intraepidérmico,carcinoma intraepitelial, carcinoma leptomeníngeo, carcinoma medular, car-cinoma melanótico, carcinoma meníngeo, carcinoma mesometanéfrico, car-cinoma de células em grão de aveia, carcinoma de células escamosas, car-cinoma de glândula sudorípara, carcinoma de células de transição, carcino-ma de células tubulares, sarcoma ameloblástico, sarcoma imunoblástico,sarcoma angiolítico, sarcoma botrioide, sarcoma do estroma endometrial,sarcoma de Ewing, sarcoma fascicular, sarcoma de células gigantes, sarco-ma granulocítico, sarcoma osteogênico justacortical, sarcoma Coppices, sar-coma leucocítico (leucemia), sarcoma linfático (linfossarcoma), sarcoma me-dular, sarcoma mieloide (sarcoma granulocítico), sarcoma osteogênico, sar-coma periósteo, sarcoma de células reticulares (linfoma histiocítico), sarco-ma de células redondas, sarcoma sinovial, sarcoma osteogênico telangiectá-tico, Doença de Hodgkin, Iinfomas linfocíticos, tais como Linfoma de Burkitt,NPDL, NML, NH e Iinfomas difusos.
17. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fa-to de que a doença é selecionada do grupo consistindo em Psoríase, dermati-te atópica, ceratoses actínicas, hiperceratoses similares à hiperceratose epi-dermolítica, Hiperceratose Lenticular Persistente, Ceratose pilosa e Ictioses.
18. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fa-to de que a doença é selecionada do grupo consistindo em doença de Addi-son, alopecia em áreas, Espondilite ancilosante, anemia hemolítica (anemiahemolítica), anemia perniciosa (anemia perniciosa), afta, estomatite aftosa,artrite, distúrbios arterioscleróticos, osteoartrite, artrite reumatoide, aspermio-gênese, asma brônquica, asma autoimune, hemólise autoimune, Doença deBechet, Doença de Boeck1 doença do intestino inflamatória, Linfoma de Bur-kitt, Doença de Crohn, corioidite, colite ulcerosa, Doença celíaca, crioglobuli-nemia, dermatite herpetiforme, dermatomiosite, diabetes tipo I dependente deinsulina, diabetes juvenil, diabetes insípido idiopática, diabetes melito depen-dente de insulina, doenças desmielinizantes autoimunes, Contratura de Du-puytren, encefalomielite, encefalomielite alérgica, endoftalmia facoanafilática,enterite alérgica, síndrome de enteropatia autoimune, eritema nodoso da le-pra, paralisia facial idiopática, síndrome de fadiga crônica, febre reumática,glomerulonefrite, Síndrome de Goodpasture, Doença de Graves, Doença deHarnman-Rich, Doença de Hashimoto, Tireoidite de Hashimoto, perda de au-dição súbita, perda de audição sensoneural, hepatite crônica, Doença deHodgkin, hemoglobinúria paroxismática, hipogonadismo, ileíte regional, irite,leucopenia, leucemia, lúpus eritematoso disseminado, lúpus eritematoso sis-têmico, lúpus eritematoso cutâneo, Iinfogranuloma maligno, mononucleoseinfecciosa, miastenia grave, mielite transversa, mixedema idiopático primário,nefrose, oftalmia simpática, orquite granulomatosa, pancreatite, pênfigo, pên-figo vulgar, poliarterite nodosa, poliartrite crônica primária, polimiosite, polira-diculite aguda, psoríase, púrpura, piodermatite gangrenosa, Tireoidite deQuervain, Síndrome de Reiter, sarcoidose, esclerose atáxica, esclerose sis-têmica progressiva, esclerite, esclerodermia, esclerose múltipla, esclerosedisseminada, atrofia espênica adquirida, infertilidade devido a anticorpos anti-espermatozoides, trombocitopenia, trombocitopenia púrpura idiopática, timo-ma, uveíte anterior aguda, vitiligo, AIDS, HIV, SCID e Doenças associadascom vírus Epstein Barr tais como Síndrome de Sjorgren, Iinfoma de célula Bassociado a vírus (AIDS ou EBV), doenças parasitárias tais como Leishmania,e estados de doença imunossuprimida tais como infecções virais seguindotransplantes de aloenxerto, AIDS, câncer, diabetes por hepatite ativa crônica,síndrome do choque tóxico e intoxicação alimentar.
19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelofato de que a doença é selecionada do grupo consistindo em poliartrite crô-nica primária, choque séptico, esclerose sistêmica progressiva, esclerite,esclerodermia, esclerose múltipla, esclerose disseminada.
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