KR20030010718A - 항피코르나바이러스성 화합물 및 조성물, 이들의 약학용도, 및 이들의 합성을 위한 물질 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 피코르나바이러스 3C 프로테아제의 생물학적 활성을 유리하게 억제하거나 차단하는 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 물론 이를 포함하는 약학 조성물은 하나 이상의 피코르나바이러스, 예를 들어 RVP로 감염된 환자 또는 숙주를 치료하는데 유용하다. 또한, 중간체 및 이들 화합물을 제조하는 합성 방법이 개시된다.
화학식 I
상기 식에서,
치환기들은 상기 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

항피코르나바이러스성 화합물 및 조성물, 이들의 약학 용도, 및 이들의 합성을 위한 물질{ANTIPICORNAVIRAL COMPOUNDS AND COMPOSITIONS, THEIR PHARMACEUTICAL USES, AND MATERIALS FOR THEIR SYNTHESIS}
피코르나바이러스는 인간 및 기타 동물을 감염시키며, 외피가 없고 작은 양성-스트랜드화 RNA 함유 바이러스의 종이다. 이러한 바이러스는 인간 리노바이러스, 인간 폴리오바이러스, 인간 콕사키에바이러스, 인간 에코바이러스, 인간 및 소의 에테로바이러스, 뇌심근염 바이러스, 뇌막염 바이러스, 발 및 구강 바이러스, 간염 A 바이러스 등을 들 수 있다. 인간 리노바이러스는 보통 감기의 주요 원인이다. 지금까지, 통상적으로 감기를 치료하는 효과적인 치료법이 존재하지 않으며, 단지 증상을 경감시키는 치료법만이 존재한다.
피코르나바이러스 감염은 단백 분해의 3C 효소를 억제함으로써 치료될 수 있다. 이러한 효소는 피코르나바이러스의 천연 성숙에 필요하다. 이들은 유전자의 거대 다단백질(polyprotein)을 본질적인 바이러스 단백질로 자가촉매 절단하는데 기여한다. 3C 프로테아제 부류의 구성원은 시스테인 프로테아제를 들 수 있고, 이때 설피드릴기는 종종 글루타민-글리신 아미드 결합을 절단해야만 한다. 3C 프로테아제를 억제할 경우 폴리프로테인의 단백분해 절단을 차단하여 바이러스 입자의 생산을 억제함으로써 바이러스의 성숙 및 복제를 지연할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 특이적으로 인식하는 선택성 분자에 의한 시스테인 프로테아제의 과정 통제는 이러한 특성의 바이러스 감염, 특히 일반 감기를 치료 및 치유하기 위한 중요하고 유용한 접근법이 될 것이다.
피코르나바이러스 3C 프로테아제의 효소 활성의 일부 억제제(즉, 항피코르나바이러스성 화합물)가 최근에 발견되었다(예를 들어, 미국 특허 제 5,856,530 호, 미국 특허 제 5,962,487 호, 드라고비흐(Dragovich) 등에 의해 1997년 12월 16일자로 출원된 미국 특허출원 제 08/991,282 호, 및 드라고비흐 등에 의해 1999년 4월 29일자로 출원된 미국 특허출원 제 09/301,977 호 참조). 또한, 드라고비흐 등의 문헌["Structure-Based Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Irreversible Human Rhinovirus 3C Protease Inhibitors...",J. Med. Chem., Vol.42, No. 7, 1203-1212, 1213-1224, 1999] 및 드라고비흐 등의 문헌["Solid-phaseSynthesis of Irreversible Human Rhinovirus 3C Protease Inhibitors...",Bioorg. & Med. Chem., Vol.7, 589-598, 1999]을 참조한다. 그러나, 특히 효능 있는 항피코르나바이러스제인 화합물을 발견하는 것이 여전히 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
Ra는 치환되지 않거나 하나 이상의 적당한 치환기로 치환된, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 아미노, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기로 구성된 군에서 선택될 수 있으나, 단 Ra는 피롤리디닐이 아니고;
Rc는 하기 화학식 A의 치환기:
[상기 식에서,
Rf및 Rg는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고; m은 0 또는 1이고;
p는 0 내지 5의 정수이고;
A1은 CH 또는 N이고;
p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우, A2는 C(Rh)(Ri), N(Rj), S, S(O), S(O)2또는 O이고, p가 0인 경우, A2는 C(Rh)(Ri)(Rj), N(Ri)(Rj), S(Ri), S(O)(Ri), S(O)2(Ri) 또는 O(Ri)이고, 이때 Rh, Ri, 및 Rj는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
존재하는 A3은 각각 독립적으로 C(Rh)(Ri), N(Rj), S, S(O), S(O)2또는 O이고, 이때 Rh, Ri, 및 Rj는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우, A4는 N(Rk), C(Rh)(Ri) 또는 O이고, p가 0인 경우(즉, A3이 존재하지 않는 경우), A4는 N(Rk)(Rl), C(Rh)(Ri)(Rj) 및 O(Rl)이고, 이때Rh, Ri, 및 Rj는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고, Rk는 각각 H, 알킬, 아릴, 또는 아실이고, R1은 각각 H, 알킬, 또는 아릴이고;
단, 2개 이하의 헤테로원자가 A1, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O에 의해 형성된 상기 고리에서 연속적으로 존재하며, 이때 고리내의 점선은 A2가 존재하는 경우(즉, m이 1인 경우)는 단일 결합이고, A2가 부재하는 경우(즉, m이 0인 경우)는 수소 원자이다]이고;
Rd는 H, 할로겐, 하이드록실 또는 알킬, 알콕시 또는 알킬티오기이고, 이때 알킬, 알콕시 또는 알킬티오기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적당한 치환기로 치환되고;
Rb는 H 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 적당한 치환기로 치환된 알킬기이고;
Z 및 Z1은 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기(이때, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적당한 치환기로 치환된다);
-C(O)Rn, -CO2Rn, -CN, -C(O)NRnRo, -C(O)NRnORo, -C(S)Rn, -C(S)ORn, -C(S)NRnRo, -C(=NRn)Ro, -C(=NRn)ORo, -NO2, -SORo, -SO2Rn, -SO2NRnRo, -SO2(NRn)(ORo), -SONRn, -SO3Rn, -PO(ORn)2, -PO(ORn)(ORo), -PO(NRnRo)(ORp), -PO(NRnRo)(NRpRq), -C(O)NRnNRoRp, -C(S)NRnNRoRp이거나(이때, Rn, Ro, Rp및 Rq는 각각 독립적으로 H 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기이며, 이들중 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적당한 치환기로 치환되거나, 또는 Rn, Ro, Rp및 Rq중 임의의 2개는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 헤테로사이클로알킬기를 형성한다);
Z 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나(이때, Z 및 Rd는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 없는 잔기를 제외하고는 상기 정의된 바와 같다);
Z 및 Z1는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성한다(이때, Z 및 Z1은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 없는 잔기를 제외하고는 상기 정의된 바와 같다):
상기 화학식 I의 바람직한 실시양태로, A1는 CH 또는 N이고; A2는 C(Rh)(Ri), N(Nj), S, S(O), S(O)2또는 O이고, 이때 각각의 Rh, Ri및 Rj는 각각 독립적으로 H또는 저급 알킬이고; 존재하는 A3은 각각 독립적으로 C(Rh)(Ri), N(Rj), S, S(O), S(O)2또는 O이고, 이때 Rh, Ri및 Rj는 각각 H 또는 저급 알킬이고; p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우, A4는 N(Rk), C(Rh)(Ri) 또는 O이고; p가 0인 경우(즉, A3이 존재하지 않는 경우), A4는 N(Rk)(Rl), C(Rh)(Ri)(Rj) 및 O(Rl)이고, 이때 Rh, Ri, 및 Rj는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고, Rk는 각각 H, 알킬, 아릴, 또는 아실이고; R1은 각각 H, 알킬, 또는 아릴이고; 2개 이하의 헤테로원자가 A1, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O에 의해 형성된 상기 고리에서 연속적으로 존재하며, 이때 고리내의 점선은 A2가 존재하는 경우(즉, m이 1인 경우)는 단일 결합이고, A2가 부재하는 경우(즉, m이 0인 경우)는 수소 원자이고; Z 및 Z1은 각각 독립적으로 H, F, 치환되거나 치환되지 않은 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기, -C(O)Rn, -CO2Rn, -CN, -C(O)NRnRo, -C(O)NRnORo, -C(S)Rn, -C(S)NRnRo, -NO2, -SORo, -SO2Rn, -SO2NRnRo, -SO2(NRn)(ORo), -SONRn, -SO3Rn, -PO(ORn)2, -PO(ORn)(ORo), -PO(NRnRo)(ORp), -PO(NRnRo)(NRpRq), -C(O)NRnNRoRP, -C(S)NRnNRoRp(이때, Rn, Ro, Rp및 Rq는 각각 독립적으로 H 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실또는 티오아실기이며, 이들중 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적당한 치환기로 치환되거나, 또는 Rn, Ro, Rp및 Rq중 임의의 2개는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 헤테로사이클로알킬기를 형성한다)이고; 단 Z 및 Z1은 둘다 H가 아니거나; Z 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나(이때 Z 및 Rd는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 있는 잔기를 제외하고는 상기 정의된 바와 같다); Z 및 Z1는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성한다(이때, Z 및 Z1은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 있는 잔기를 제외하고는 상기 정의된 바와 같다).
본 발명의 하나의 실시양태는 피코르나바이러스 3C 프로테아제의 활성을 억제하는데 유용한 하기 화학식 II의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
Ra1은 치환되지 않거나 하나 이상의 적당한 치환기로 치환된, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 단 Ra1은 치환된 피롤리디닐이 아니고;
Rb, Rc, Rd, Z 및 Z1은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태는 피코르나바이러스 3C 프로테아제의 활성을 억제하는 하기 화학식 III의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
Ra2는 치환되지 않거나 하나 이상의 적당한 치환기로 치환된, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
Rb, Rc, Rd, Z 및 Z1은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태는 피코르나바이러스 3C 프로테아제의 활성을 억제하는데 유용한 하기 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
Ra3은 치환되지 않거나 하나 이상의 적당한 치환기로 치환된, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴아미노카보닐기이고;
Re는 H, 할로겐, 하이드록실 또는 알킬, 알콕시 또는 알킬티오기이고, 이때 알킬, 알콕시 또는 알킬티오기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적당한 치환기로 치환되고;
Rb, Rc, Rd, Z 및 Z1은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 피코르나바이러스 3C 프로테아제의 활성을 억제하는데 유용한 하기 화학식 V의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
Ra4는 치환되지 않거나 하나 이상의 적당한 치환기로 치환된, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬옥시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로아릴기이고;
Rb, Rc, Rd, Re, Z 및 Z1은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I 내지 화학식 V의 화합물뿐만 아니라 본 발명의 항피코르나바이러스제는 전구약물, 약학적으로 활성인 대사물질, 및 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매 화합물을 포함한다.
본 발명은 피코르나바이러스 3C 프로테아제, 구체적으로는 리노바이러스 3C 프로테아제(RVP)의 효소 활성을 유리하게 억제하고 세포 배양액중에서 바이러스의 성장을 지연시키는 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 리노바이러스 감염에 대한 약학 조성물 및 치료에 있어서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 이들 화합물의 합성 방법 및 이러한 합성에서 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.
당해 분야에 사용되는 관례에 따라는 본원의 화학식에서 주쇄 구조에 부착되는 치환기의 지점인 결합을 지칭하는데 사용되고 있다. 키랄 탄소가 화학 구조내에 포함되는 경우, 특정 배향성이 지적되지 않는 한, 입체이성체 형태 모두를 포함하는 것으로 한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"이란 하기 기술되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 탄소수 1 내지 10개의 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 또는 불포화 탄화수소를 나타낸다. 알킬 치환기의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 에티닐, 부티닐, 프로피닐, 펜티닐, 헥시닐 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 용어 "저급 알킬"이란 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"이란 하기 기술되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 포화 또는 부분 불포화된 모노- 또는 폴리-탄소환 고리일 수 있으며, 바람직하게는 5 내지 14개의 고리 탄소원자를 갖는, 탄소수 3 내지 14개의 비방향족 일환, 이환 또는 삼환 탄화수소를 나타낸다. 사이클로알킬의 예로는 완전 포화 또는 부분 불포화될 수 있는 탄소수 3 내지 7개, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6개의 일환 고리, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 포함된다. 사이클로알킬기의 예는 하기를 포함한다:
"헤테로사이클로알킬"이란 하기 기술되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 포화 또는 부분 불포화될 수 있는 3 내지 18개의 고리 탄소원자를 갖는 비방향족 1가 일환, 이환 또는 삼환 라디칼을 포함하는 기를 나타내며, 이는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하며, 하나 이상의 사이클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기와 융합될 수 있다. 헤테로사이클로알킬의 예로는 아제티디닐, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 모폴리닐, 크로메닐, 테트라하이드로-2H-1,4-티아지닐, 테트라하이드로푸릴, 디하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티올라닐, 1,3-옥사티아닐, 1,3-디티아닐, 아자비실로[3.2.1]옥틸, 아자비실로[3.3.1]노닐, 아자비실로[4.3.0]노닐, 옥사비실로[2.2.1]헵틸, 1,5,9-트리아자사이클로도데실 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 헤테로사이클로알킬기의 예는 하기 잔기를 포함한다:
상기 식에서,
R은 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록실이거나, 또는 본 발명의 화합물의 화학식을 나타낸다.
용어 "아릴"이란 하기 기술되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 6 내지 18개의 고리 탄소원자를 함유하는 방향족 1가 일환, 이환 또는 삼환 라디칼을 포함하는 기를 나타낸다. 아릴기의 예는 하기 잔기를 포함한다:
"헤테로아릴"이란 하기 기술되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 질소, 산소 밀 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하고, 5 내지 18개의 고리 원자를 갖는 방향족 1가 일환, 이환 또는 삼환 라디칼을 포함하는 기를 나타낸다. 또한, 본원에 사용된 "헤테로아릴"이란 본원에서 기술된 질소-함유 헤테로아릴기의 N-옥사이드 유도체 (또는, 헤테로아릴기가 하나 이상의 N-옥사이드 유도체를 형성하도록 하나 이상의 질소를 함유하는 경우, N-옥사이드 유도체)를 포함한다. 헤테로아릴기의 예로는 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이소티아졸릴, 푸라자닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 크산테닐, 페녹사티에닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹시알리닐, 퀸졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 베타-카보리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 펜안트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐 및 페녹사지닐이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴기의 N-옥사이드 유도체의 예로는 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 피리미디닐 N-옥사이드, 피리다지닐 N-옥사이드, 트리아지닐 N-옥사이드, 이소퀴놀릴 N-옥사이드 및 퀴놀릴 N-옥사이드가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴기의 추가 예는 하기 잔기를 포함한다:
상기 식에서,
R은 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록실이거나, 또는 본 발명의 화합물의 화학식을 나타낸다.
본원에 나타낸 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴기는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 용어 "치환되거나 치환되지 않은"이란 특정 기가 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않음을 명백히 지적하고자 하는 것이다. 다양한 기가 지적된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다(즉, 이들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다). 용어 "치환기" 또는 "적합한 치환기"란 당해 분야의 숙련자에 의해, 예를 들어 통상적인 시험을 통해 인식 또는 선택될 수 있는 임의의 적합한 치환기를 의미한다.
용어 "적합한 치환기"란 본원에서 기술되는 상기 임의의 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 기상에 선택적으로 존재하는 치환기를 나타내고, 알킬(알킬에 대해서는 제외됨), 할로알킬, 할로아릴, 할로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 니트로, 아미노, 하이드록사미노, 시아노, 할로, 하이드록실, 알콕시, 알킬렌디옥시, 아릴옥시, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐, 아릴카보닐옥시, 아릴옥시카보닐, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐옥시, 사이클로알킬옥시카보닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐옥시, 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클로알킬카보닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시카보닐, 카복실,카바모일, 포르밀, 케토(옥소), 티오케토, 설포, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노카보닐, 사이클로알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로사이클로알킬아미노티오카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬아미노티오카보닐, 사이클로알킬아미노티오카보닐, 아릴아미노티오카보닐, 헤테로사이클로알킬아미노티오카보닐, 헤테로아릴아미노티오카보닐, 디알킬아미노티오카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬설페닐, 아릴설페닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로사이클로알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 알킬티오카보닐아미노, 사이클로알킬티오카보닐아미노, 아릴티오카보닐아미노, 헤테로사이클로알킬티오카보닐아미노, 헤테로아릴티오카보닐아미노, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오 및 헤테로아릴티오로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 치환기상에 존재하는 임의의 알킬, 알킬렌, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 잔기는, 니트로, 아미노, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알킬, 할로아릴, 하이드록실, 케토, 하이드록사미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 머캅토, 및 치환되지 않은 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오 또는 아릴티오로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있고, 상기 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 알킬렌디옥시로 치환될 수 있다. 바람직한 "적합한 치환기"란 할로, 니트로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(O)Rr, -C(O)ORr, -OC(O)Rr, -ORr, -SRr, -C)O)NRsRt및 -NRsRt를 포함하고, 이때 Rr, Rs및 Rt는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 이때 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 치환기는 각각 치환되지 않은 저급 알킬, 치환되지 않은 저급 알콕시, 니트로, 할로, 하이드록시 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다(이때, 페닐기는 알킬, 할로알킬, 알킬렌디옥시, 니트로, 아미노, 하이드록사미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오 및 아릴티오로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다).
치환기 자체가 본 발명의 합성 방법과 상용되지 않는다면, 상기 치환기는 이들 방법에 사용되는 반응 조건에 안정한 적합한 보호기로 보호될 수 있다. 보호기는 상기 방법의 반응 순서의 적합한 지점에서 제거되어 목적하는 중간 또는 표적 화합물을 수득하게 된다. 이러한 적합한 보호기를 사용하여 상이한 치환기를 보호 및 탈보호시키는 방법 및 적합한 보호기는 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있으며, 그 예는 본원 전체에 참조로 인용되고 있는 그린(T. Greene) 및 우츠(P. Wuts)의 문헌[Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rded.), John Wiley & Sons, NY, 1999]에서 찾을 수 있다. 몇몇의 경우, 치환기는 본 발명의 방법에 사용된 반응 조건하에서 반응하도록 특별히 선택될 수 있다. 이들 분위기하에서, 반응 조건은 선택 치환기를 본 발명의 방법에 중간 화합물에 유용하거나 표적 화합물내의 목적하는 치환기인 다른 치환기로 전환시킨다.
용어 "할로겐" 및 "할로"란 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도 치환기를 나타낸다. "헤테로사이클"이란 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 기를 의미한다. "아실"이란 -C(O)R 라디칼(이때, R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기이다)을 의미한다. "아실옥시"란 -OC(O)-R 라디칼(이때, R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기이다)을 의미한다. "티오아실"이란 -C(S)-R 라디칼(이때, R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기이다)을 의미한다. "설포닐"이란 -SO2- 비라디칼(biradical)을 의미한다. "설페닐"이란 -SO- 비라디칼을 의미한다. "설포"란 -SO2H- 라디칼을 의미한다. "설폭사이드"란 -SO3- 라디칼을 의미한다. "하이드록시"란 -OH- 라디칼을 의미한다. "아민" 또는 "아미노"란 -NH2- 라디칼을 의미한다.
"알킬아미노"란 -NHRa- 라디칼(이때, Ra는 알킬기이다)을 의미한다. "디알킬아미노"란 -NRaRb- 라디칼(이때, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 알킬기이고, 헤테로사이클로알킬기를 포함하며, Ra및 Rb는 함께 아민 질소를 포함하는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다)을 의미한다. "하이드록사미노"란 -N-OH 라디칼을 의미한다. "알콕시"란 -ORa- 라디칼(이때, Ra는 알킬기이다)을 의미한다. 알콕시기의 예로는메톡시, 에톡시, 프로폭시 등이 포함된다. "저급 알콕시" 기란 탄소수 1 내지 4개의 알킬 잔기를 갖는다. "알킬렌디옥시"란 아릴 또는 헤테로아릴 잔기상의 인접한 원자(예를 들어, 페닐 또는 나프틸 고리상에 인접한 원자)에 결합된 2가 -ORaO- 라디칼(이때, Ra는 알킬기이다)를 의미한다. "알콕시카보닐"이란 -C(O)ORa- 라디칼(이때, Ra는 알킬기이다)을 의미한다. "알킬설포닐"이란 -SO2Ra라디칼(이때, Ra는 알킬기이다)을 의미한다. "알킬아미노카보닐"이란 -C(O)NHRa- 라디칼(이때, Ra는 알킬기이다)을 의미한다. "디알킬아미노카보닐"이란 -C(O)NRaRb- 라디칼(이때, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 알킬기이다)을 의미한다. "머캅토"란 -SH 라디칼을 의미한다. "알킬티오"란 -SRa라디칼(이때, Ra는 알킬기이다)을 의미한다. "카복실"이란 -C(O)OH 라디칼을 의미한다. "케토" 또는 "옥소"란 =O 라디칼을 의미한다. "티오케토"란 =S 라디칼을 의미한다. "카바모일"이란 -C(O)NH2라디칼을 의미한다. "사이클로알킬알킬"이란 -알킬-사이클로알킬 라디칼(이때, 알킬 및 사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같다)을 의미하며, 그 예로는 -CH2-사이클로헥산 또는 -CH2-사이클로헥센 기내에 존재하는 결합 배치가 있다. "아릴알킬"이란 -알킬아릴 라디칼(이때, 알킬 및 아릴은 상기 정의된 바와 같다)을 의미하며, 그 예로는 벤질기내에 존재하는 결합 배치가 있다. "아미노카보닐알킬"이란 -알킬C(O)NH2라디칼을 의미하며, 그 예로는 -CH2CH2C(O)NH2기내에 존재하는 결합 배치가 있다. "알킬아미노카보닐알킬"이란 -알킬C(O)NHRa라디칼(이때, Ra는 알킬기이다)를 의미하며, 그 예로는 -CH2CH2C(O)NHCH3기내에 존재하는 결합 배치가 있다. "알킬카보닐아미노알킬"이란 -알킬NHC(O)-알킬 라디칼을 의미하며, 그 예로는 -CH2NHC(O)CH3기내에 존재하는 결합 배치가 있다. "디알킬아미노카보닐알킬"이란 -알킬C(O)NRaRb- 라디칼(이때, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 알킬기이다)을 의미한다. "아릴옥시"란 -ORc라디칼(이때, Rc는 아릴기이다)을 의미한다. "헤테로아릴옥시"란 -ORd라디칼(이때, Rd는 헤테로아릴기이다)을 의미한다. "아릴티오"란 -SRc라디칼(이때, Rc는 아릴기이다)을 의미한다. "헤테로아릴티오"란 -SRd라디칼(이때, Rd는 헤테로아릴기이다)을 의미한다. 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 기, 및 치환기를 함유하는 이들 기는 하나 이상의 다른 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 용어 "치환되거나 치환되지 않은"이란 특정 기가 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않음을 명백히 지적하고자 하는 것이다. 다양한 기가 지적된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다(즉, 이들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다).
본 발명의 화합물이 염기일 경우 원하는 염은 유리 염기를 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 처리하거나, 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산과 같은 유기산, 글루쿠론산 또는 갈락투론산과 같은 피라노시딜산, 시트르산 또는 타르타르산과 같은 알파-하이드록시산, 아스파르트산 또는 글루탐산과 같은 아미노산, 벤조산 또는 신남산과 방향족 산, p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산과 같은 설폰산 등으로 처리하는 방법을 비롯한 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산일 경우 원하는 염은 자유 산을 아민(1급, 2급 또는 3급); 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 등과 같은 무기 또는 유기 염기 등으로 처리하는 방법을 비롯한, 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염의 실례로는 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산; 암모니아; 1급, 2급 및 3급 아민; 및 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진과 같은 사이클릭 아민으로부터 유도된 유기염뿐만 아니라 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기염을 들 수 있다.
본 발명의 모든 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유하고, 하나의 입체 이성질체(예를 들어, 하나의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체), 입체 이성질체의 임의 혼합물(예를 들어, 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체의 임의 혼합물) 또는 이들의 라세미체 혼합물로서 존재할 수도 있다. 이러한 하나의 입체 이성질체, 혼합물 및 라세미체는 모두 본 발명의 넓은 범주내에 포함되는 것으로 의도된다. 본원에 예시된 화학적 구조식에 존재하는 키랄 탄소의 입체화학이 특정되지 않으면, 화학적 구조식은 각각의 키랄 탄소의 입체 이성질체를 함유한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 특정 화합물을 기술하는데 사용된 용어 "광학적으로 순수한"이란 본원에서 화합물이 실질적으로 거울상 이성질체적으로 또는 부분입체 이성질체적으로 순수함을 나타내는데 사용된다. 실질적으로 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물은 하나의 이성질체를 90% 이상 함유하고, 바람직하게는 하나의 이성질체를 95% 이상 함유한다. 실질적으로 부분 입체 이성질체적으로 순수한 화합물은 부분 입체 이성질체에 존재하는 각각의 키랄 탄소 중심을 갖는 하나의 이성질체를 90% 이상 함유하고, 바람직하게는 각각의 키랄 탄소를 갖는 하나의 이성질체를 95% 이상 함유한다. 더욱 바람직하게는, 광학적으로 활성인 화합물이 요구되는 경우, 하나의 이성질체를 97.5% 이상 함유하고, 가장 바람직하게는 하나의 이성질체를 99% 이상 함유한다. 본원에서 하나의 입체 이성질체로서 확인된 화합물은 하나의 이성질체를 90% 이상 함유하는 형태로 존재하는 화합물을 의미한다. 용어 "라세미체" 및 "라세미체 혼합물"이란 거울상 이성질체 혼합물 및 부분 입체 이성질체 혼합물을 포함하는, 동일량의 거울상 이성질체 화합물의 혼합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 입체화학적으로(예를 들어, 거울상 이성질체적으로 또는 부분 입체 이성질체적으로) 순수한 형태 또는 실질적으로 입체화학적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 이러한 화합물은 광학적으로 순수하거나 실질적으로 광학적으로 순수한 물질을 사용하여 본원에 기술된 방법에 따라 합성에 의해 수득될 수도 있다. 다르게는, 이들 화합물은 통상적인 방법을 사용하여 라세미체 혼합물을 비롯한 입체 이성질체 혼합물의 분할/분리에 의해 수득될 수도 있다. 입체 이성질체 혼합물의 분할/분리를 위해 유용한 전형적인 방법으로는 크로마토그래피 및 결정법/재결정법을 포함한다. 다른 유용한 방법은 개시내용이 본원에 참고로 인용된문헌["Enantiomers, Racemates, and Resolutions", J. Jacques et al., John Wiley and Sons, New York, NY, 1981]에서 발견할 수 있다. 본 발명의 화합물의 바람직한 입체 이성질체는 본원에 기술되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 토토머 현상을 나타낼 수도 있다. 본원의 구조식은 가능한 토토머 형태 중 하나를 나타낼 수도 있지만, 그러나 본 발명은 화합물의 모든 토토머 형태를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
또한, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV 및 V의 화합물의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 및 약학적으로 허용가능한 용매 화합물에 관한 것이다.
상기 화학식 I 내지 V의 각각의 화합물에서, Rc는 m이 1이고 p가 1 내지 5이거나(즉, A2및 A3이 둘다 존재하거나), m이 0이고 p가 0이거나(즉, A2및 A3이 둘다 부재하거나), m이 0이고 p가 1 내지 5이거나(즉, A2가 부재하고 A3이 존재하거나), m이 1이고 p가 0인(즉, A2가 존재하고 A3이 부재하는) 구조를 제공하는 것으로 정의된다. 따라서, 당해 분야의 숙련자는 A2및 A3이 둘다 존재하는 경우(m이 1이고 p가 1 내지 5인 경우) A1및 A2사이의 점선은 결합을 나타내고 A2및 A3사이의 점선은 결합을 나타내고, A2및 A3이 둘다 부재하는 경우(m이 0이고 p가 0인 경우) A2와 A3및 이들 사이의 점선은 존재하지 않고, A1및 A2사이의 구조에 존재하는 점선은수소를 나타낸다(예를 들어, A1는 CH2또는 NH임). 본 발명의 실시양태에서 A2가 부재하고 A3이 존재하는 경우(m이 0이고 p가 1 내지 5인 경우), A1및 A2사이의 점선은 수소를 나타내고, A2및 A3사이의 점선은 수소를 나타내고(예를 들어, A1은 CH2또는 NH이고 A3은 CH(Rh)(Ri), NH(Rj), SH, S(O)H, S(O)2H 또는 OH임); A2가 존재하고 A3이 부재하는 경우(m이 1이고 p가 0인 경우), A1및 A2사이의 점선은 결합을 나타내고 A2는 C(Rh)(Ri)(Rj), N(Ri)(Rj), S(Ri), S(O)(Ri), S(O)2(Ri) 또는 O(Ri)이거나, A2및 A3사이의 점선은 수소를 나타내고 A2는 CH(Rh)(Ri), NH(Rj), SH, S(O)H, S(O)2H 또는 OH이다. 상기 화학식 각각의 화합물의 바람직한 실시양태에서, m은 1이고 p는 1 또는 2이거나, m은 0이고 p는 0이거나, m은 1이고 p는 0이다. 더욱 바람직하게는 m이 1이고 p가 1 또는 2인 경우 A2및 A3은 둘다 C(Rh)(Ri)이다. 더욱 바람직하게는 m은 1이고 p는 1이다.
화학식 I 내지 V의 특히 바람직한 실시양태에서, Rc는 -CH2CH2C(O)NH2; -CH2CH2C(O)NH-알킬; -CH2NHC(O)CH3; 및(이때, n은 1 또는 2임) 중에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, Rc는 -CH2CH2C(O)NH2또는이다. 본 발명의 특히 바람직한 실시양태는 Rc가또는인 화합물이다.
화학식 I 내지 V의 화합물에서, Rd및 각각의 Rb는 바람직하게는 H이다. 화학식 IV 및 V의 화합물에서, Re는 바람직하게는 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
화학식 I 내지 V 각각에서, Z 및 Z1은 각각 독립적으로 H, 알킬(이때, 알킬은 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 치환되지 않음), -CO2Rn(이때, Rn은 상기 정의한 바와 같음)이거나, Z 및 Z1은 이들에 결합된 원자와 함께 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 헤테로사이클로알킬기를 형성한다. 본 발명의 화합물의 한 유용한 실시양태에서, Z 및/또는 Z1은 -C(S)ORn(이때, Rn은 상기 정의한 바와 같음)일 수 있다. 이러한 화합물은 문헌[K. Hartke et al., Leibigs Ann. Chem., 321-330, 1989] 및 [K. Hartke et al., Synthesis, 960-961, 1985]에 기술된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 헤테로사이클로알킬기는 O, N, S 및/또는 P를 임의로 함유할 수도 있고, 하나 이상의 옥소(케토) 또는 티오케토로 치환될 수도 있다. 본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, Z 및 Z1은 각각 독립적으로 H, 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, -CO2H, -CO2-알킬 및 -CO2-사이클로알킬 중에서 선택되거나, 이들에 결합된 원자와 함께 하나 이상의 케토 또는 티오케토로 임의로 치환되는 헤테로사이클로알킬기를 형성한다. 본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, Z 및 Z1은 둘다 H가 아니다. 가장 바람직하게는, Z1은 H 또는 저급 알킬이고 Z는 -CO2H, -CO2-알킬, -CO2-알킬아릴, -CO2-알킬헤테로아릴, -CO2-사이클로알킬기이거나(이때, 상기 저급 알킬, -알킬, -사이클로알킬, -알킬아릴 및 -알킬헤테로아릴 잔기는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 치환되지 않음), 또는 Z 및 Z1은 이들에 결합된 원자와 함께 임의로 치환될 수도 있는 헤테로사이클로알킬기를 형성한다. 화학식 I 내지 V에서, 전형적인 Z 기는 에톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐 및 (2,2-디메틸프로필)-옥시카보닐과 같은 직쇄 알킬기 및 분지쇄 알킬기(이때, 상기 에톡시, t-부톡시, 이소프로폭시 및 (2,2-디메틸프로필)-옥시 잔기는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 치환되지 않음); 벤질옥시카보닐 및 피리딜메틸렌옥시카보닐과 같은 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 및 분지쇄 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬기(이때, 상기 벤질 및 피리딜메틸렌 잔기는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 치환되지 않음); 및 사이클로부틸옥시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐 및 사이클로헵틸옥시카보닐기와 같은 치환되거나 치환되지 않은 -CO2-사이클로알킬기(이때, 상기 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 잔기는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)를 포함하는, 치환되거나 치환되지 않은 -CO2-알킬기를 포함하지만 이에 한정되지 않거나, 또는 Z1및 Z는 이들에 결합된 원자와 함께를 형성한다.
본 발명의 다른 실시양태에서, Z1은 H이고 Z는 -CO2CH2CH3, -CO2(CH(CH3)2), -CO2(C(CH3)3), -CO2CH2(C(CH3)3), -CO2(사이클로-C5H9)이거나, Z1및 Z는 이들에 결합된 원자와 함께를 형성한다. 본 발명의 다른 실시양태에서, Z1은 H이고 Z는 -CO2CH2CH3이다.
본 발명의 특정 실시양태는 Ra1이 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기(이때, 상기 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 (C1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 아릴, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 할로, 하이드록실, 니트로, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디-(C1-C4)알킬아미노, 아릴(C1-C4)알콕시, 아릴옥시(C1-C4)알킬, 알킬렌디옥시(아릴 또는 헤테로아릴인 경우의 치환기), 아릴옥시, (C3-C8)사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, 하이드록스아미노, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C4)알킬카보닐아미노, (C1-C4)알킬카보닐, 머캅토, 알킬티오 및 아릴티오로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 이때 상기 (C1-C4)알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬 잔기는 (C1-C4)알킬(알킬인 경우에는 제외됨), 할로, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시 및 헤테로사이클로알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 알킬, 할로알킬, 알킬렌디옥시, 니트로, 아미노, 하이드로스아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오 또는 아릴티오 기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이고; 바람직하게는 Ra1이 피라졸릴, 인돌릴, 크로메닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 퀴놀릴, 티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 페닐 또는 나프틸 기(이때, 상기 피라졸릴, 인돌릴, 크로메닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 퀴놀릴, 티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 페닐 또는 나프틸 기는 (C1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 아릴, 할로, 하이드록실, 니트로, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알콕시, 아릴(C1-C4)알콕시, 아릴옥시(C1-C4)알킬, 메틸렌디옥시, 아릴옥시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C4)알킬카보닐아미노 또는 (C1-C4)알킬카보닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 이때 상기 (C1-C4)알킬 잔기는 할로, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)할로알콕시 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 상기 아릴 잔기는 알킬, 할로알킬, 알킬렌디옥시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시 또는 아릴옥시 기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나 치환되지 않음)이고; 더욱 바람직하게는 Ra1이 피라졸릴, 인돌릴, N-메틸인돌릴, 크로메닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, N-메틸벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 퀴놀릴, 티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 페닐 또는 나프틸 기(이때, 상기 피라졸릴, 인돌릴, 크로메닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 퀴놀릴, 티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 페닐 또는 나프틸 기는 메틸, 에틸, 벤질, 펜에틸, 페닐, 나프틸, 할로, 하이드록실, 니트로, 아미노, 메틸아미노, 디-메틸아미노, 메톡시, 벤질옥시, 메틸렌디옥시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 메톡시카보닐, 메틸카보닐아미노, 벤조일옥시메틸렌(페닐카보닐옥시메틸-) 또는 메틸카보닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이고;Rd및 각각의 Rb가 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고; 바람직하게는 Rd및 각각의 Rb가 H인 화학식 II의 화합물, 상기 화합물의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사물질 또는 약학적으로 허용가능한 용매 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 구체적인 실시양태는 화학식 III의 화합물, 또는 상기 화합물의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 활성 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매 화합물을 포함하며, 이때 Ra2는 (C1-C4) 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이이고, 이때 (C1-C4) 알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 기는 하나 이상의 적당한 치환기로 치환되고; 바람직하게는, Ra2는 (C1-C4) 알킬, 페닐 또는 나프틸 기이이고, 이때 (C1-C4) 알킬기는 치환되지 않거나 할로, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 및 C1-C4알콕시카보닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 페닐 또는 나프틸 기는 치환되지 않거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, 메틸렌디옥시 및 페녹시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 구체적 실시양태에서, Ra2는 나프틸, 페녹시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,5-디메틸페닐 또는 에톡시카보닐-치환된 분지형 (C1-C6) 알킬 잔기(발린의 에틸 에스테르로부터 유도됨)이고;
Rd및 각각의 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고; 바람직하게는 Rd및 각각의 Rb는 H이다.
본 발명의 추가의 구체적인 실시양태는 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 활성 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매 화합물을 포함하며, 이때 Ra3은 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴아미노카보닐 기이고, 이때 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴아미노카보닐 기는 치환되지 않거나 (C1-C4) 알킬, 아릴, 할로, 하이드록실, 니트로, 아미노, 디-(C1-C4) 알킬아미노 (C1-C4) 알콕시, 알킬렌디옥시(아릴 또는 헤테로아릴에 대한 치환기로서), 아릴옥시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 그의 (C1-C4) 알킬 또는 아릴 잔기는 치환되지 않거나 (C1-C4) 알킬(알킬의 경우 제외), 할로, (C1-C4) 할로알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알콕시 및 알킬렌디옥시 기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상으로 임의적으로 치환되고; 구체적 실시양태에서, Ra3은 페닐 또는 페닐아미노카보닐 기이고, 이때 페닐 기 또는 페닐아미노카보닐 기의 페닐 잔기는 치환되지 않거나 (C1-C4) 알킬,할로, 하이드록실, 니트로, (C1-C4) 알콕시 및 알킬렌디옥시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 더욱 구체적인 실시양태에서, Ra3은 페닐 또는 페닐아미노카보닐 기이고, 이때 페닐 기 또는 페닐아미노카보닐 기의 페닐 잔기는 치환되지 않거나 메틸, 할로, 하이드록실, 니트로, 메톡시 및 알킬렌디옥시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; Rd, Re및 각각의 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고; 바람직하게는 Rd및 각각의 Rb는 H이다.
본 발명의 또 다른 구체적인 실시양태는 화학식 V의 화합물, 또는 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 활성 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매 화합물을 포함하며, 이때 Ra4는 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (C1-C4) 알콕시, (C3-C8) 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, (C3-C8) 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 (C1-C4) 알콕시카보닐 기이고, 이때 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (C1-C4) 알콕시, (C3-C8) 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, (C3-C8) 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 (C1-C4) 알콕시카보닐 기는 치환되지 않거나 (C1-C4) 알킬, 아릴, (C3-C8) 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 할로, 하이드록실, (C1-C4) 알콕시, 알킬렌디옥시(아릴 또는 헤테로아릴에 대한 치환기로서), 아릴옥시, (C3-C8) 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시 및 (C1-C4) 알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 그의 (C1-C4) 알킬, 아릴, (C3-C8) 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 잔기는 임의적으로 (C1-C4) 알킬(알킬의 경우 제외), 할로, (C1-C4) 할로알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알콕시, 알킬렌디옥시, 아릴 또는 헤테로아릴중 하나 이상으로 치환되고, 이때 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나 알킬, 할로알킬, 알킬렌디옥시, 니트로, 아미노, 하이드록사미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오 및 아릴티오 기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 구체적인 실시양태에서, Ra4는 페녹시 또는 (C1-C4) 알콕시카보닐 기이고, 이때 페녹시 기의 페닐 잔기는 치환되지 않거나 할로 및 (C1-C4) 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
Rd및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고; 바람직하게는 Rd및 각각의 Rb는 H이고;
Re는 H 또는 C1-C6알킬이고; 구체적인 실시양태에서 Re는 H 또는 이소부틸이다.
본 발명의 전술된 실시양태 각각에서, Rc는 -CH2CH2C(O)NH2; -CH2CH2C(O)NH-알킬; -CH2NHC(O)CH3; 및(이때, n은 1 또는 2임)로부터 선택되고; 바람직하게는, Rc는 -CH2CH2C(O)NH2또는(이때, n은 1임)이고; 더욱 바람직하게는, Rc는 -CH2CH2C(O)NH2또는이고; 더욱 더 바람직하게는, Rc는또는이고;
Z1은 H 또는 C1-C4알킬이고 Z는 -C02-알킬, -C02-사이클로알킬, -C02-알킬아릴 또는 -C02-알킬헤테로사이클로아릴이거나, 또는 Z1및 Z는 이들이 부착되는 원자와 함께을 형성하고;
바람직하게는, Z1은 H이고 Z는 -C02CH2CH3, -C02(CH(CH3)2), -CO2(C(CH3)3), -C02CH2(C(CH3)3), -C02(사이클로-C5H9)이거나, 또는 Z1및 Z는 이들이 부착되는 원자와 함께을 형성하고;
더욱 바람직하게는, Z1은 H이고 Z는 -C02CH2CH3이거나, 또는 Z1및 Z는 이들이 부착되는 원자와 함께을 형성하고;
더욱 더 바람직하게는, Z1은 H이고 Z는 -C02CH2CH3이다.
상기 화합물은 인간 리노바이러스, 인간 폴리오바이러스, 인간 콕사키에바이러스, 인간 에코바이러스, 인간 및 소의 에테로바이러스, 뇌심근염 바이러스, 뇌막염 바이러스, 발 및 구강 바이러스, 간염 A 바이러스 등과 같은 피코르나바이러스에 대한 항바이러스 활성을 갖는다. 바람직하게는, 상기 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 활성 대사산물 및 용매 화합물은 H1-HeLa 세포 배양물 어세이에서 100 μM 이하의 EC50에 상응하고, 더욱 바람직하게는 H1-HeLa 세포 배양물 어세이에서 10 μM 이하의 EC50에 상응하는 항피코르나바이러스 활성, 더욱 바람직하게는 항리노바이러스 활성을 갖는다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 하기 화학식 I-a로 표시되는 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
Ra및 Rb는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 하기 화학식 II-a로 표시되는 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
Ra1및 Rc는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 하기 화학식 III-a로 표시되는 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
Ra2및 Rc는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 하기 화학식 IV-a로 표시되는 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
Ra3및 Rc는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 실시양태에서, Ra는(이때, Ru및 Rv는 H, F, CH3및 C2H5로부터 선택되고; Rw, Rx및 Ry는 H 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 할로, 니트로 및 하이드록시로부터 선택된 치환기이다)로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 하기 화학식 V-a로 표시되는 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
Ra4는 일치환된 알킬 또는 알콕시로부터 선택되며, 이때 치환기는 아릴 또는 알킬이고, 특히 바람직하게는 Ra4가 -O-아릴 또는 -아릴이고, 이때 아릴이 치환되지 않거나 하나 이상의 적당한 치환기로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 예는 다음을 포함한다:
및
또한, 본 발명은 피코르나바이러스 3C 프로테아제를 효과량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 약학적 활성 대사산물 또는용매 화합물과 접촉시킴을 포함하는 피코르나바이러스 3C 프로테아제 활성의 억제 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 피코르나바이러스 3C 프로테아제 활성은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 약학적 활성 대사산물 또는 용매 화합물을 투여함으로써 포유류 조직 내에서 억제될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 본 방법은 리노바이러스 프로테아제 활성을 억제하는 것에 관한 것이다.
"전구약물"이란 생리학적인 조건하에 또는 가용매 분해에 의해 또는 대사적으로 약학적으로 활성인 특정한 물질로 전환되는 물질을 의미하도록 의도된 것이다. 전구약물은 생리학적인 조건하에서 또는 가용매 분해에 의해 분해될 수 있는, 예를 들어 -CO2R, -PO(OR)2또는 -C=NR과 같은 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물중 하나의 유도체일 수 있다. 약학적으로 허용가능한 가용매 분해 또는 분해 생성물을 제공하는 임의의 적당한 R 치환기를 사용할 수 있다. 상기 잔기를 함유하는 전구약물은 통상적인 절차에 따라 예를 들어 아미도, 카복실산 또는 하이드록실 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물을 적당한 시약으로 처리함에 의해 제조될 수 있다. "약학적 활성 대사산물"이란 특정 화합물의 신체내 대사를 통해 생성된 약학적 활성 화합물을 의미하도록 의도된 것이다. 본 발명의 전술된 화학식의 화합물의 전구약물 및 활성 대사산물은 당해 분야에 공지된 기술, 예를 들어 대사 연구를 통해 측정될 수 있다. 예를 들어, 문헌["Design of Prodrug," (Bundgaard, ed.), Elsevier Publishers B.V., Amsterdam, The Netherlands, 1985]을 참조한다. "약학적으로 허용가능한 염"이란 특정 화합물의 유리 산 및 염기의 생물학적 효과를유지하면서 생물학적으로나 달리 바람직하지 않지 않은 염을 의미하도록 의도된 것이다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-설포네이트(메실레이트), 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 만델레이트를 포함한다. "용매 화합물"이란 특정 화합물의 생물학적 효과를 유지하는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 용매 화합물 형태를 의미하도록 의도된 것이다. 용매 화합물의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산, 또는 에탄올아민과 조합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 고체인 화합물, 염 또는 용매 화합물의 경우에, 당해 분야의 숙련자는 본 발명의 화합물, 염 및 용매 화합물이 상이한 결정 형태로 존재할 수 있으며, 이들 모두는 본 발명 및 특정 화학식의 범위내에 있도록 의도된다는 것을 이해한다.
피코르나바이러스 3C 프로테아제 활성의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 활성은 생체내 및 생체외 분석을 포함하는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 임의의 적당한 방법으로 측정될 수 있다. 활성 측정을 위한 적당한 분석의 예는 본원에 기술되는 항바이러스 H1-HeLa 세포 배양물 분석이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 전구약물, 염, 활성 대사산물 및 용매 화합물의 투여는 당해 분야의 숙련자에게 입수가능한 투여의 허용되는 임의의 방식에 따라 수행될 수 있다. 적당한 투여 양식의 예시적인 예는 입, 코, 장관외, 국소, 혈관내 및 직장을 포함한다. 경구 및 비강내 전달이 특히 바람직하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 활성 대사산물 또는 용매 화합물은 숙련된 당해 분야의 숙련자에게 적합한 것으로 인정되는 임의의 조제 형태로 약학 조성물로서 투여될 수 있다. 적합한 조제 형태는 고체, 반고체, 액체 또는 친액성화된 제형, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 좌약, 현탁액, 리포솜 및 에어로졸을 포함한다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 적당한 부형제, 희석제, 비클 및 담체뿐만 아니라 의도된 용도에 따라 다른 약학적 활성제를 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 현탁액의 형태로 비강내로 전달된다.
화합물(활성 성분)은 하기 활성 성분(이에 한정되지 않음)을 함유하는 고체 경구 투여 형태로 제형화될 수 있다: 희석제(예를 들어, 락토스, 옥수수 전분, 미세결정질 셀룰로즈), 결합제(예를 들어, 포비돈(povidone), 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈), 붕해제(예를 들어, 크로스포비돈(crospovidone), 크로스카르멜로즈(croscarmellose) 나트륨), 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산), 착색제(FD & C 레이크(lake) 또는 염료). 다르게는, 상기 화합물은 액체, 현탁액, 유화액 또는 연질 젤라틴 캡슐을 포함하는 다른 경구 투여 형태로 제형화될 수 있으며, 각 투여 형태는 나름의 성분 세트를 갖는다.
약학 조성물의 적합한 약학 형태를 제조하기 위한 허용가능한 방법은 공지되어 있거나 당해 분야의 숙련자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 약학적 제조는 정제 형태를 필요로 할 경우에 혼합하고 과립화하고 압축하는 단계 또는 성분을 적절히 혼합하고 충전하고 용해시키는 단계와 관련하여 약학적 화학자의 통상적인 기법에 따라 제조되어 경구, 비경구, 국부, 질내, 비강내, 기관지내, 안내, 귀내, 및/또는 직장 투여를 위해 목적하는 생성물을 얻을 수 있다.
고체 또는 액체의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제는 약학 조성물로 사용될 수 있다. 고체 담체의 예로는 전분, 락토스, 칼슘 설페이트 디하이드레이트, 백토, 수크로스, 탈크, 겔, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체의 예로는 시럽, 피넛 오일, 올리브유, 염류용액 및 물을 포함한다. 담체 또는 희석제로는 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 디스테아레이트와 같은 적합한 서방성 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다. 액체 담체를 사용할 경우, 상기 제조는 시럽, 엘릭세르, 유제, 소프트 겔 캡슐, 멸균 주사액(예를 들어, 용액), 또는 비수성 또는 수성 액체 현탁액의 형태일 수 있다.
약학 조성물의 투여량은 활성 화합물(즉, 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 활성 대사산물, 또는 이들의 용매 화합물)의 최소의 치료 효과량을 포함하고, 하나 이상의 약학적 투여 단위로 이루어지는 것이 바람직하다. 선택된 투여량은, 예를 들어 연고 또는 크림제로서 국부 투여, 구강 투여, 예를 들어 좌제로서 직장 투여, 주사에 의한 비구강 투여, 또는 질내, 비강내, 기관지내, 귀내 또는 안내 주입에 의한 연속 투여를 비롯한 임의의 공지되거나 적합한 투여 방법에 의해 피르코나바이러스의 3C 프로테이나제의 억제에 의해 이루어지는 치료를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어 환자에게 투여될 수 있다. "치료 효과량"이란 이를 필요로 하는 포유동물에 투여될 경우에 인간 리노바이러스, 인간 폴리오바이러스, 인간 콕사키에바이러스, 뇌심근염 바이러스, 뇌막염 바이러스 및 간염 A 바이러스와 같은 하나 이상의 피르코나바이러스의 3C 프로테이나제의 활성을 억제함으로써 완화되는 질병을 치료하는데 효과를 나타내기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 상기 화합물의 치료 효과량은 특정의 화합물, 질병 및 이들 질병의 중증도, 이를 필요로 하는 포유동물의 동일성과 같은 인자에 따라 변경될 수 있는데, 이는 당해 분야의 숙련자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
합성
화학식 I의 많은 바람직한 화합물의 실시예는 하기에 개시되어 있다. 하기 실시예의 화합물의 구조는 양성자 자기 공명 분광법, 적외선 분광법, 원소 미량분석, 질량 분석법, 박막 크로마토르래피, 융점 결정 및 비점 결정의 하나 이상에 의해 결정되었다.
양성자 자기 공명(1H NMR) 스펙트라는 300 MHz의 장의 세기에서 작동하는 브루커(Bruker) 또는 바리언 유니티 플러스(Varian UNITYplus) 300 분광계를 사용하여 측정되었다. 화학적 이동은 테트라메틸실란 내부 표준으로부터 다운필트로 ppm(δ)으로 기록된다. 다르게는,1H NMR 스펙트라는 잔여 양성자 용매 신호로 다음과 같이 인용된다: CHCl3= 7.26ppm; DMSO= 2.49ppm; C6HD5= 7.15ppm. 피크 다중도는 다음과 같이 나타낸다: s= 단일체; d= 이중체; dd= 이중체의 이중체; t= 삼중체; q= 사중체; br= 광범위한 공명; 및 m= 다중체. 커플링 상수는 헤르츠(Hertz)로 나타낸다. 적외선 흡광(IR) 스펙트라는 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 1600 시리즈 FTIR 분광계를 사용하여 측정되었다. 원소 미량분석은 아틀란틱 마이크로랩 인코포레이티드(Atlantic Micorlab Inc., 노크로스(norcross), GA)에 의해 수행되었고, 미량분석의 결과는 이론 값의 ±0.4% 이내로 나타낸다. 속성 칼럼 크로마토그래피는 실리카겔 60(메르크 아트(Merk Art) 9385)을 사용하여 수행되었다. 분석용 박막 크로마토그래피(TLC)는 실리카 60 F254(메르크 아트 5719)의 미리 피복된 시트를 사용하여 수행되었다. 융점(mp로서 약기됨)은 멜-템프(Mel-Temp) 기구상에서 측정되고 교정되지는 않았다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 반응은 아르곤의 경미한 양압하에서 격벽-밀봉된 플라스크에서 수행되었다. 모든 시판되는 시약은 개개의 제조사로부터 구입하여 사용하였다.
또한, 편의상 많은 약기가 사용된다. 용매는 CH3OH(메탄올), DME(에틸렌 글리콜 디메틸 에테르), DMF(N,N-디메틸포름아미드), DMSO(디메틸서폭사이드), Et2O(디에틸 에테르), EtOAc(에틸 아세테이트), EtOH(에탄올), 및 MTBE(t-부틸 메틸 에테르)로 표기된다. 특정의 치환기는 Ac(아세틸), Me(메틸), Ph(페닐), 및 Tr(트리페닐메틸)로서 지칭된다. 보호기는 Cbz(벤질옥시카보닐) 및 Boc(t-부톡시카보닐)로 표시된다.
사용된 많은 시약은 BINAP(2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸), DBU(1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔), DCC(디사이클로헥실카보디이미드), DDQ(2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논), DIBAH(디이소부틸 알루미늄 하이드라이드), DIEA(N,N-디이소프로필에틸아민), DMAP(4-디메틸아미노피리딘), EDC(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드), HATU(O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), HOBt(1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트), IBX(1,1-디하이드로-1,2-벤지오독솔-3(1H)-온), LiHMDS(리튬 비스(트리메틸실릴)아미드), Pd-C(카본상의 10% 팔라듐), PyBOP(벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트), TBAF(t-부틸 암모늄 플루오라이드), TBSCl(t-부틸 디메틸실릴 클로라이드) 및 TFA(트리플루오로아세트산)로 표시된다. 하기 calcd는 계산치를 의미한다.
실시예 1
4S-[(나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
1
DMF(1ml)중의 4S-아미노-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르(미국 특허출원 제 09/301,977 호에 개시되었는데 이는 본원에서 전체가 참고로 인용됨)(30mg, 0.13 mmol)를 디이소프로필에틸 아민(0.07ml, 0.40mmol), 2-나프토산(22mg, 0.13mmol), 및 HATU(49mg, 0.13mmol)으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 방치하였다. 용액을 염수(5ml)로 세척하였다. 증발시켜서 34mg의 조생성물을 수득하였다. 조제용 역상 크로마토그래피(CH3CN-H2O)로 정제하여 화학식 1의 생성물 20mg(41%)을 수득하였다.
실시예 2
4S-[(나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3-R-일)-펜트-2-엔산 에틸에스테르의 제조
2
출발 물질로서 4S-아미노-5-(2-옥소-피롤리딘-3R-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르 및 2-나프토산을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 의해 화학식 2의 화합물을 제조하였다.
실시예 3
4S-[3-(3-브로모-페닐)-아크릴로일아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
3
3-브로모신남산을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화학식 3의 화합물을 제조하였다.
실시예 4
4S-[3-에톡시카보닐-1S-(2-옥소-피롤리딘-3R-일메틸)-알리]-테레프탈람산 메틸 에스테르의 제조
4
테레프탈산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화학식 4의 화합물을 제조하였다.
실시예 5
4S-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로일아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-에오산 에틸 에스테르의 제조
5
3,4-디메톡시신남산을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화학식 5의 화합물을 제조하였다.
실시예 6
4S-[(5-브로모-피리딘-3-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
6
5-브로모니코틴산을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화학식 6의 화합물을 제조하였다.
실시예 7
4S-[(3-하이드록시퀴녹살린-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
7
3-하이드록시퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화학식 7의 화합물을 제조하였다.
실시예 8
4S-[(5-에틸-lH-인돌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
8
5-에틸-1H-인돌-2-카복실산을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화학식 8의화합물을 제조하였다.
실시예 9
4S-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-아크릴로일아미노)-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
9
3,4-메틸렌디옥시신남산을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화학식 9의 화합물을 제조하였다.
실시예 10
4-[(1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
10
1H-벤조이미다졸-2-카복실산을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화학식 10의 화합물을 제조하였다.
실시예 11
4S-[3-(4-클로로-페닐)-아크릴로일아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
11
4-클로로신남산을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화학식 11의 화합물을 제조하였다.
실시예 12
5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-4S-(3-p-톨릴-아크릴로일아미노)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
12
4-메틸신남산을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화학식 12의 화합물을 제조하였다.
실시예 13
4S-[(3-아세틸-2-페닐-티아졸리딘-4-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
13
3-아세틸-2-페닐티아졸리딘-4-카복실산을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라화학식 13의 화합물을 제조하였다.
실시예 14
4S-[(5-브로모-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
14
5-브로모벤조푸란-2-카복실산을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화학식 14의 화합물을 제조하였다.
실시예 15
4S-[3-(4-니트로-페닐)-아크릴로일아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
15
4-니트로신남산을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화학식 15의 화합물을 제조하였다.
실시예 16
4S-[3-(메톡시-페닐)-아크릴로일아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
16
4-메톡시신남산을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화학식 16의 화합물을 제조하였다.
실시예 17
4S-[3-(3-하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
17
출발 물질로서 3-히드록시신남산을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화학식 17의 화합물을 제조하였다.
실시예 18
4S-[(6,7-디메톡시-나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
18
6,7-디메톡시-2-나프토산을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화학식 18의화합물을 제조하였다.
실시예 19
4S-[(5,6-디메톡시-1-메틸-인돌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
19
5,6-디메톡시-2-인돌카복실산을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화학식 19의 화합물을 제조하였다.
실시예 20
4S-[(5-브로모-lH-인돌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산의 제조
20
5-브로모-2-인돌카복실산을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화학식 20의 화합물을 제조하였다.
실시예 21
4S-[(5-브로모-1-메틸-인돌-2-카보닐)아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
21
5-브로모-1-메틸-2-인돌카복실산을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화학식 21의 화합물을 제조하였다.
실시예 22
4S-[(3-아세틸아미노-나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
22
3-아세틸아미노-2-나프토산을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화학식 22의 화합물을 제조하였다.
실시예 23
4S-[3-(3-브로모-4-메틸-페닐)-아크릴로일아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
23
3-브로모-4-메틸신남산을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화학식 23의 화합물을 제조하였다.
실시예 24
4S-[3-(lS-에톡시카보닐-3-메틸-부틸)-우레이도]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
24
DMF(1ml)중의 4S-아미노-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르(미국 특허출원 제 09/301,977 호에 개시되었는데 이는 본원에서 전체가 참고로 인용됨)(17mg, 0.074 mmol)를 에틸-2-이소시아네이토-4-메틸 발러레이트(0.05ml, 0.15mmol)로 처리하고 실온에서 1시간 동안 방치하였다. 용액을 염수(5ml)로 세척하고, EtOAc로 추출하고, 건조시켰다(MgSO4). 증발시킨 후 조제용 역상 크로마토그래피(CH3CN-H2O)를 수행하여 화학식 24의 생성물 15mg(50%)을수득하였다.
실시예 25
6-카바모일-4S-[(나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-헥스-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
25
(a) 작용성화된 수지의 제조
FMOC-링크(Rink) 폴리스티렌 수지(2.40g, 1.58mmol) (문헌[Dragovich et al. J. Med. Chem. (1998) 41: 2819])을 DMF-피레피딘(25 ml)의 1:1 용액으로 처리하여 FMOC를 제거하였다. 슬러리를 15분 동안 교반한 후, DMF(3x10ml), MeOH(3x10ml) 및 CH2C12(3x10ml)로 순차적으로 세척하였다. 이어, 수지를 DMF(25ml)중의 FMOC-4-아미노-헵트-2-엔디오산-l-에틸 에스테르(1.5당량, 2.37mmol, 1.00g), DIEA(2당량, 4.74mmol, 0.82ml) 및 HATU(1당량, 2.37mmol, 0.90g)의 용액으로 처리하였다.
얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, DMF(3x10ml), MeOH(3x10ml) 및 CH2C12(3x10ml)로 순차적으로 세척하였다. 2% DBU-DMF 용액(25ml)으로 처리하여 FMOC를 제거하고 1시간 동안 교반하였다. 수지를 CH2C12(3x10ml)로 세척하였다.상기 수지를 후속적인 모든 화합물의 제조에 사용하였다.
(b) 화학식 25의 화합물의 전환
상기에서 제조된 작용성화된 수지(100mg, 0.059mmol)를 DMF(5ml) 및 DIEA(6당량, 0.35mmol, 0.07ml)의 용액에 현탁시키고 2-나프토산(3당량, 0.18mmol, 34mg) 및 HATU(3당량, 0.18mmol, 68mg)로 처리한 후, 2시간 동안 교반하였다. 수지를 CH2C12(3x10ml)로 세척한 후, 격렬하게 교반하면서 95:5 TFA-CH2C12용액(10ml)에서 1시간 동안 현탁시켰다. 여과에 의해 수지를 제거하고 여액을 증발시켰다. 얻어진 오일을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 25의 생성물 13mg (63%)을 수득하였다.
실시예 26
4S-[(벤조[b]티오펜-2-카보닐)-아미노]-6-카바모일-헥스-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
26
실시예 25(b)에 기술된 바와 같이, 벤조[b]티오펜-2-카복실산으로 처리하여실시예 25(a)에서 제조된 작용성화된 수지를 화학식 26의 생성물로 전환시켰다.
실시예 27
6-카바모일-4S-(4-디메틸아미노-벤질아미노)-헥스-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
27
실시예 25(b)에 기술된 바와 같이, 4-디메틸아미노벤조산으로 처리하여 실시예 25(a)에서 제조된 작용성화된 수지를 화학식 27의 생성물로 전환시켰다.
실시예 28
6-카바모일-4S-[(퀴녹살린-2-카복실)-아미노]-헥스-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
28
퀴녹살린-2-카복실산을 사용하여 실시예 25의 방법에 의해 화학식 28의 화합물을 제조하였다.
실시예 29
6-카바모일-4S-(3-페닐-아크릴로일아미노)-헥스-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
29
신남산을 사용하여 실시예 25의 방법에 의해 화학식 29의 화합물을 제조하였다.
실시예 30
4S-[3-(3-브로모페닐)-아크릴로일아미노]-6-카바모일-헥스-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
30
3-브로모신남산을 사용하여 실시예 25의 방법에 의해 화학식 30의 화합물을 제조하였다.
실시예 31
6-카바모일-4S-[(퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-헥스-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
31
퀴놀린-2-카복실산을 사용하여 실시예 25의 방법에 의해 화학식 31의 화합물을 제조하였다.
실시예 32
6-카바모일-4S-[(5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트리아졸-4-카보닐)-아미노]-헥스-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
32
화합물 32는 5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트리아졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 25의 방법에 의해 제조되었다.
실시예 33
4S-[(2-벤질-5-4급-부틸-2H-피라졸-3-카보닐)아미노]-6-카바모일-헥스-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
33
화합물 33은 2-벤질-5-4급-부틸-2H-피라졸-3-카복실산을 사용하여, 실시예 25의 방법에 의해 제조되었다.
실시예 34
4S-벤질아미노-6-카바모일-헥스-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
34
화합물 34는 벤조산을 사용하여, 실시예 25의 방법에 의해 제조되었다.
실시예 35
6-카바모일-4S-(3,4-디클로로-벤조일아미노)-헥스-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
35
화합물 35는 3,4-디클로로벤조산을 사용하여, 실시예 25의 방법에 의해 제조되었다.
실시예 36
벤조산-2-[1S-2-카바모일-에틸)-3-에톡시카보닐-알릴카바모일]-벤질 에스테르의 제조
36
화합물 36은 2-벤조일옥시메틸벤조산을 사용하여, 실시예 25의 방법에 의해 제조되었다.
실시예 37
6-카바모일-4S-(2-페네틸-벤조일아미노)-헥스-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
37
화합물 37은 2-페네틸벤조산을 사용하여, 실시예 25의 방법에 의해 제조되었다.
실시예 38
6-카바밀-4S-[(1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-헥스-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
38
화합물 38은 인돌-2-카복실산을 사용하여, 실시예 25의 방법에 의해 제조되었다.
실시예 39
4S-[(5-플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
39
화합물 39는 출발 물질로서 5-플루오로-2-인돌 카복실산을 사용하여, 실시예1의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 40
4S-[(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
40
화합물 40은 출발 물질로서 5-클로로-2-인돌 카복실산을 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 41
4S-[(5-메톡시-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
41
화합물 41은 출발 물질로서 5-메톡시-2-인돌 카복실산을 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 42
4S-[(7-니트로-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
42
화합물 42는 출발 물질로서 7-니트로-2-인돌 카복실산을 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 43
4-[(5-메틸-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
43
화합물 43은 출발 물질로서 5-메틸-2-인돌 카복실산을 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 44
4S-[(6-클로로-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
44
화합물 44는 출발 물질로서 6-클로로-2H-크로멘-3-카복실산을 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 45
4S-[(2-메틸-5-페닐-푸란-3-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
45
화합물 45는 출발 물질로서 2-메틸-5-페닐-푸란-3-카복실산을 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 46
4S-[(6-벤질옥시-5-메톡시-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
46
화합물 46은 출발 물질로서 6-벤질옥시-5-메톡시-2-인돌 카복실산을 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 47
4S-[(1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
47
화합물 47은 출발 물질로서 2-인돌 카복실산을 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 48
4S-[3-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-아크릴로일아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
48
화합물 48은 출발 물질로서 3-브로모-4-플루오로신남산을 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 49
4S-[3-(6-브로모-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아크릴로일아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
49
화합물 49는 출발 물질로서 2-브로모-3,4-메틸렌디옥시신남산을 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 50
5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-4S-[3-(2,4,6-트리메틸페닐카바모일)-아크릴로일아미노]-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
50
화합물 50은 출발 물질로서 2,4,6-트리메틸페닐 말레암산을 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 51
4S-[(6-메틸-나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
51
화합물 51은 출발 물질로서 6-메틸-2-나프토산을 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 52
4S-[(6-브로모-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
52
화합물 52는 출발 물질로서 6-브로모-2H-크로멘-3-카복실산을 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 53
4S-[(7-브로모-나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
53
화합물 53은 출발 물질로서 7-브로모-2-나프토산을 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 54
4S-[(7-하이드록시-나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
54
화합물 54는 출발 물질로서 7-하이드록시-2-나프토산을 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 55
5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-4S-[3-(2-페녹시-페닐)-우레이도]-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
55
화합물 55는 2-페녹시페닐 이소시아네이트를 사용하여, 실시예 24의 방법에따라 제조되었다.
실시예 56
4S-(3-나프탈렌-1-일)-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
56
화합물 56은 1-나프틸 이소시아네이트를 사용하여, 실시예 24의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 57
4S-[3-(3,5-디메톡시-페닐)우레이도]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
57
화합물 57은 3,5-디메톡시페닐 이소시아네이트를 사용하여, 실시예 24의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 58
4S-[3-(3,5-디메틸-페닐)-우레이도]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
58
화합물 58은 3,5-디메틸페닐 이소시아네이트를 사용하여, 실시예 24의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 59
6-카바모일-4S-[3-(1-에톡시카보닐-3-메틸부틸)-우레이도]-헥스-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
59
DMF(5 ㎖) 중의 실시예 25에서 제조된 기능화된 수지(a)(100 ㎎, 0.059 밀리몰)를 에틸-2-이소시아네이토-4-메틸 발레레이트(3 당량, 0.18 밀리몰, 33 ㎎)로 처리하고 2 시간 동안 교반하였다. 수지를 CH2Cl2(3×10 ㎖)로 세척한 후, 1 시간 동안 격렬하게 교반하며 95:5 TFA-CH2Cl2용액(10 ㎖) 중에 현탁시켰다. 수지를 여과하여 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 생성된 오일을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 16.1 ㎎(73%)의 생성물 59를 수득하였다.
실시예 60
4S-[2-(3-메톡시-페녹시)-아세틸아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
60
화합물 60은 3-메톡시페녹시아세트산을 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 61
4S-[2-(3-클로로-페녹시)-아세틸아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
61
화합물 61은 3-클로로페녹시아세트산을 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 62
4S-[2-(3,4-디클로로-페녹시)-아세틸아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
62
화합물 62는 3,4-디클로로페녹시아세트산을 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 63
4S-[2-(3-클로로-페닐)-아세틸아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
63
화합물 63은 3-클로로페닐아세트산을 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 64
4S-[3-(2,5-디브로모-페닐)-아크릴로일아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
64
화합물 64는 2,5-디브로모신남산을 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 65
4S-[(6-하이드록시-나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
65
화합물 65는 6-하이드록시-2-나프토산을 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 66
4S-[(6-브로모-7-메틸-2H-크로멘-3-카보닐)아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
66
화합물 66은 6-브로모-7-메틸-2H-크로멘-3-카복실산을 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 67
4S-[(2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
67
화합물 67은 2H-크로멘-3-카복실산을 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 68
4S-[(4-브로모-6-메틸나프탈렌-2-카보닐)아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
68
화합물 68은 4-브로모-6-메틸-2-나프토산을 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 69
4S-[(3-아미노-나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
69
화합물 69는 3-아미노-2-나프토산을 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다.
생화학적 및 생물학적 평가
본 발명의 다양한 화합물을 사용하여 실시한 생화학적 및 생물학적 시험의 결과를 하기에 기술하였다.
리노 바이러스 3C 프로테아제 작용 억제
다양한 화합물의 저장용액(50 밀리몰, DMSO 중)을 제조하였다; 같은 용매로 희석하였다. 항원형 14, 16, 및 2로부터 재조합 리노 바이러스 3C 프로테아제(비르흐(Birch) 등의 문헌 ["Purification of recombinant human rhinovirus 14 3C protease expressed in Escherichia coli",Protein Expr. Pur.1995, 6(5), 609-618]을 참조한다)를 하기의 표준 크로마토그래피 절차에 의해 제조하였다:(1) 파마시아(Pharmacia)로부터의 큐 세파로스 패스트 플로우(Q Sepharose Fast Flow)를 사용한 이온 교환; (2) 바이오래드(Biorad)로부터의 아피-겔 블루(Affi-Gel Blue)를 사용한 친화성 크로마토그래피; (3) 파마시아로부터의 세파덱스 G-100(Sephadex G-100)을 사용한 사이징(sizing). 각각의 검정 시료는 2% DMSO, pH 7.6의 트리스 50 밀리몰, EDTA 1 밀리몰, 지시농도에서의 시험 화합물, 기질 약 1 마이크로몰 , 및 프로테아제 50 내지 100 나노몰을 함유하였다. 기질보다는 효소를 첨가하여 개시되는 반응으로부터 kobs/I값을 구하였다. 형광공명에너지전이 검정으로 RVP 작용을 측정하였다. 기질은 (N-말단) DABCYL-(Gly-Arg-Ala-Val-Phe-Gln-Gly-Pro-Val-Gly)-EDANS이었다. 절단되지 않은 펩티드에서는 DABCYL에 근접한 기로 EDANS 형광을 감쇄하였다. 펩티드가 절단될 때, 감쇄를 완화하고, 형광신호가 증가함에 따라 작용을 측정하였다. 표준비선형적합프로그램(Enzfit)을 사용하여 데이터를 분석하였으며, 이를 하기 표에 제시하였다. 하기 표에서는 다른 지시가 없는 한, 모든 데이터는 (위스콘신주 매디슨 소재의 위스콘신대학의 분자바이러스학 연구소(Institute for Molecular Virology, University of Wisconsin, Madison,Wisconsin)의 로버트 루케르트(Dr. Robert Rueckert) 박사에 의해 제조된 감염성 cDNA 클론으로부터 생산된) HRV 항원형-14로부터의 리노 바이러스 3C 프로테아제에 관한 것이다. 효소 시작 실험에서의 진행곡선으로부터 Kobs/[I]열의 데이터를 측정하였다.
리노 항바이러스성 H1-HeLa 세포 배양 검정
이 세포 보호 검정에서, 화합물의 HRV 감염으로부터 세포를 보호하는 능력을 XTT 다이 감소법(XTT dye reduction method)으로 측정하였으며, 이는 바이슬로우(Weislow) 등의 문헌 [J. Natl. Cancer Inst., vol.81, 577-586, 1989]에 기술되어 있다.
H1-HeLa 세포를 0.13(바이러스입자/세포)의 다중감염(m.o.i)으로 HRV-1와 감염시키거나 또는 배지만으로 비감염(mock-infected)시켰다. 감염 또는 비감염된 세포를 8×105세포/㎖로 재현탁시켰으며, 시험할 화합물의 적당한 농도로 배양하였다. 2 일 경과 후, XTT/PMS를 시험판에 첨가하고 포마잔(formazan)의 생성량은 450/650 ㎚에서 입체영상측정으로 측량하였다. EC50값은, 화합물-처리의 바이러스 감염된 세포에서 생성된 포마잔의 퍼센트가 화합물-부재의, 비감염된 세포에서 생성된 포마잔 퍼센트의 50%로 증가된 화합물의 농도로서 계산되었다. 50% 세포독성투약(CC50)은 화합물-처리의 바이러스 감염된 세포에서 생성된 포마잔 퍼센트가 화합물-부재의 비감염된 세포에 의해 생성된 포마잔 퍼센트의 50%로 감소된 화합물의 농도로서 계산되었다.
상기 검정에서 사용된 인간 리노 바이러스(HRV)의 모든 균주는 (위스콘신주 매디슨 소재의 위스콘신대학의 분자바이러스학 연구소의 로버트 루케르트(Robert Rueckert) 박사에 의해 제조된 감염성 cDNA로부터 제조된) HRV 항원형-14를 제외하고는 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American type culture collection; ATCC)으로부터 구입하였다. HRV 원료를 증식시키고 H1-HeLa 세포(ATCC)에서 바이러스 검정을 수행하였다. 최소 필수 배지에서 라이프 테크놀로지(Life Technologies, 미국 메릴랜드주 게이더스버그 소재)로부터 입수가능한, 10%의 소의 태아에서 추출한 장액으로 세포를 배양하였다.
화합물을 대조 화합물 (스터링-윈스롭제약(Sterling-Winthrop Pharmaceuticals)으로부터 입수한) WIN 51711, WIN 52084, 및 WIN 54954, (얀센 파마슈티칼즈(Janssen Pharmaceuticals)로부터 입수한) 피로다비르(Pirodavir), 및 (다이아나(Diana) 등의 문헌 [J. Med. Chem, vol.38, 1355, 1995]에 기술된 방법에 따라 제조된) 플레콘아릴(Pleconaril)에 대해서 실험하였다. 시험 화합물에 관한 수득된 항바이러스성 데이터는 표에 제시되어 있으며, 이의 모든 데이터는 괄호안에 지적되지 않는 한, HRV 항원형-14에 관한 것이다. "ND" 표시란 해당 화합물에 대해 값이 측정되지 않았음을 나타낸다.
본 발명은 바람직한 실시양태 및 실시예의 관점에서 기술되었지만, 해당 분야의 숙련자는 일정한 실험을 통하여 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않고 범위내에서 다양한 변화와 개질이 이루어질 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 전술한 설명에 제한되지는 않으나, 첨부된 청구항 및 그의 동등물에 의해 정의됨을 이해해야 할 것이다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사물 또는 약학적으로 허용가능한 용매 화합물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    Ra1은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이며, 단 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클로아릴기가 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 경우 Ra1은 치환된 피롤리디닐이 아니고;
    Rc는 하기 화학식 A의 치환기:
    화학식 A
    [상기 식에서,
    Rf및 Rg는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
    m은 0 또는 1이고;
    p는 0 내지 5의 정수이고;
    A1은 CH 또는 N이고;
    A2는 p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 C(Rh)(Ri), N(Rj), S, S(O), S(O)2또는 O이고, p가 0인 경우 C(Rh)(Ri)(Rj), N(Ri)(Rj), S(Ri), S(O)(Ri), S(O)2(Ri) 또는 O(Ri)이며, 이때 Rh, Ri및 Rj는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
    존재하는 A3은 각각 독립적으로 C(Rh)(Ri), N(Rj), S, S(O), S(O)2또는 O이며, 이때 Rh, Ri및 Rj는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
    A4는 p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 N(Rk), C(Rh)(Ri) 또는 O이고, p가 0인 경우 N(Rk)(Rl), C(Rh)(Ri)(Rj) 또는 O(Rl)이며, 이때 Rh, Ri및 Rj는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고, Rk는 각각 H, 알킬, 아릴 또는 아실이고, Rl은 각각 H, 알킬 또는 아릴이고;
    단, 2개 이하의 헤테로원자가 A2, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O에 의해 형성되는 상기 고리에 동시에 존재하고, 이때 고리내의 각 점선은 A2가 존재하는 경우 단일결합을 나타내며 A2가 존재하지 않는 경우 수소원자를 나타낸다]이고;
    Rd는 H, 할로겐, 하이드록실, 또는 알킬, 알콕시 또는 알킬티오기이며, 이때 알킬, 알콕시 또는 알킬티오기는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
    Rb는 H, 또는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 알킬기이고;
    Z 및 Z1은 각각 독립적으로 H, F, 또는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기(이때, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 치환되지 않음), -C(O)Rn-C(O)2Rn-CN, -C(O)NRnRo, -C(O)NRnORo, -C(S)Rn, -C(S)ORn, -C(S)NRnRo, -C(=NRn)Ro, -C(=NRn)ORo, -NO2, -SORo, -SO2Rn, -SO2NRnRo, -SO2(NRn)(ORo), -SONRn, -SO3Rn, -PO(ORn)2, -PO(ORn)(ORo), -PO(NRnRo)(ORp), -PO(NRnRo)(NRpRq), -C(O)NRnNRoRp또는 -C(S)NRnNRoRp이며, 이때 Rn, Ro, Rp및 Rq는 각각 독립적으로 H, 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기(이때, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기는 하나 이상의 적합한치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나, Rn, Ro, Rp및 Rq중 임의의 2개는 이들이 결합되는 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나,
    Z 및 Rd는 이들이 결합되는 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나(이때, Z 및 Rd는 사이클로알킬 또는 사이클로알킬기를 형성할 수 없는 잔기를 제외하고는 상기 정의된 바와 같음),
    Z 및 Z1은 이들이 결합되는 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성한다(이때, Z 및 Z1은 사이클로알킬 또는 사이클로알킬기를 형성할 수 없는 잔기를 제외하고는 상기 정의된 바와 같음).
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사물 또는 약학적으로 허용가능한 용매 화합물:
    상기 식에서,
    Ra1은 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    Rc는또는이다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Ra1이 (C1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 아릴, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 할로, 하이드록실, 니트로, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디-(C1-C4)알킬아미노, 아릴(C1-C4)알콕시, 아릴옥시(C1-C4)알킬, 알킬렌디옥시, 아릴옥시, (C3-C8)사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, 하이드록사미노, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C4)알킬카보닐아미노, (C1-C4)알킬카보닐, 머캅토, 알킬티오 및 아릴티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기고, 이때 상기 치환기의 (C1-C4)알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬 잔기는 (C1-C4)알킬(알킬은 제외함), 할로, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시 및 헤테로사이클로알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 경우, 그의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 알킬, 할로알킬, 알킬렌디옥시, 니트로, 아미노, 하이드록사미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오 또는 아릴티오기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 화합물, 또는 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사물 또는 약학적으로 허용가능한 용매 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Ra1이 (C1-C4)알킬, 아릴(C1-C4)알킬, 아릴, 할로, 하이드록실, 니트로, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알콕시, 아릴(C1-C4)알콕시, 아릴옥시(C1-C4)알킬, 메틸렌디옥시, 아릴옥시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C4)알킬카보닐아미노 및 (C1-C4)알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 인돌릴, 크로메닐, 벤노푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 퀴놀릴, 티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 페닐 또는 나프틸기이고, 이때 상기 치환기의 (C1-C4)알킬 잔기는 할로, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)할로알콕시 중 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않고, 아릴 잔기는 알킬, 할로알킬, 알킬렌디옥시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시 또는 아릴옥시기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 화합물, 또는 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인대사물 또는 약학적으로 허용가능한 용매 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Ra1이 피라졸릴, 인돌릴, N-메틸인돌릴, 크로메닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, N-메틸벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 퀴놀릴, 티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 페닐 또는 나프틸기이고, 이때 피라졸릴, 인돌릴, 크로메닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 퀴놀릴, 티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 페닐 또는 나프틸기는 메틸, 에틸, 벤질, 페네틸, 페닐, 나프틸, 할로, 하이드록실, 니트로, 아미노, 메틸아미노, 디-메틸아미노, 메톡시, 벤질옥시, 메틸렌디옥시, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 메톡시카보닐, 메틸카보닐아미노, 벤조일옥시메틸렌 (페닐카보닐옥시메틸-) 또는 메틸카보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 화합물, 또는 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사물 또는 약학적으로 허용가능한 용매 화합물.
  6. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사물 또는 약학적으로 허용가능한 용매 화합물:
    상기 식에서,
    Ra2는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
    Rc는 하기 화학식 A의 치환기:
    화학식 A
    [상기 식에서,
    Rf및 Rg는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
    m은 0 또는 1이고;
    p는 0 내지 5의 정수이고;
    A1은 CH 또는 N이고;
    A2는 p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 C(Rh)(Ri), N(Rj), S, S(O), S(O)2또는 O이고, p가 0인 경우 C(Rh)(Ri)(Rj), N(Ri)(Rj), S(Ri), S(O)(Ri), S(O)2(Ri) 또는 O(Ri)이며, 이때 Rh, Ri및 Rj는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
    존재하는 A3은 각각 독립적으로 C(Rh)(Ri), N(Rj), S, S(O), S(O)2또는 O이며, 이때 Rh, Ri및 Rj는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
    A4는 p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 N(Rk), C(Rh)(Ri) 또는 O이고, p가 0인 경우 N(Rk)(Rl), C(Rh)(Ri)(Rj) 또는 O(Rl)이며, 이때 Rh, Ri및 Rj는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고, Rk는 각각 H, 알킬, 아릴 또는 아실이고, Rl은 각각 H, 알킬 또는 아릴이고;
    단, 2개 이하의 헤테로원자가 A2, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O에 의해 형성되는 상기 고리에 동시에 존재하고, 이때 고리내의 각 점선은 A2가 존재하는 경우 단일결합을 나타내며 A2가 존재하지 않는 경우 수소원자를 나타낸다]이고;
    Rd는 H, 할로겐, 하이드록실, 또는 알킬, 알콕시 또는 알킬티오기이며, 이때 알킬, 알콕시 또는 알킬티오기는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
    Rb는 H, 또는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 알킬기이고;
    Z 및 Z1은 각각 독립적으로 H, F, 또는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기(이때, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 치환되지 않음), -C(O)Rn-C(O)2Rn-CN, -C(O)NRnRo, -C(O)NRnORo, -C(S)Rn, -C(S)ORn, -C(S)NRnRo, -C(=NRn)Ro, -C(=NRn)ORo, -NO2, -SORo, -SO2Rn, -SO2NRnRo, -SO2(NRn)(ORo), -SONRn, -SO3Rn, -PO(ORn)2, -PO(ORn)(ORo), -PO(NRnRo)(ORp), -PO(NRnRo)(NRpRq), -C(O)NRnNRoRp또는 -C(S)NRnNRoRp이며, 이때 Rn, Ro, Rp및 Rq는 각각 독립적으로 H, 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기(이때, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이거나, Rn, Ro, Rp및 Rq중 임의의 2개는 이들이 결합되는 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나,
    Z 및 Rd는 이들이 결합되는 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나(이때, Z 및 Rd는 사이클로알킬 또는 사이클로알킬기를 형성할 수 없는 잔기를 제외하고는 상기 정의된 바와 같음),
    Z 및 Z1은 이들이 결합되는 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성한다(이때, Z 및 Z1은 사이클로알킬 또는 사이클로알킬기를 형성할 수 없는 잔기를 제외하고는 상기 정의된 바와 같음).
  7. 제 6 항에 있어서,
    하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사물 또는 약학적으로 허용가능한 용매 화합물:
    상기 식에서,
    Ra2및 Rc는 제 6 항에서 정의된 바와 같다.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
    Ra2가 (C1-C4)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 상기 (C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기가 치환되지 않거나 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되는, 화합물 또는 전구약물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매 화합물.
  9. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
    Ra2가 (C1-C4)알킬, 페닐 또는 나프틸기이고, 상기 (C1-C4)알킬기가 치환되지 않거나할로, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 및 C1-C4알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 페닐 또는 나프틸기가 치환되지 않거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, 메틸렌디옥시 및 페녹시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물 또는 전구약물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매 화합물.
  10. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
    Ra2가 나프틸, 페녹시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,5-디메틸페닐 또는 에톡시카보닐 치환된 분지된 (C1-C6)알킬 잔기인, 화합물 또는 전구약물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매 화합물.
  11. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 전구약물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매 화합물:
    화학식 IV
    상기 식에서,
    Ra3은 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴아미노카보닐기이고, 상기 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴아미노카보닐기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되고;
    Rc는 하기 화학식 A의 치환기:
    화학식 A
    [상기 식에서,
    Rf및 Rg는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고,
    m은 0 또는 1이고,
    p는 0 내지 5의 정수이고,
    A1은 CH 또는 N이고,
    A2는 p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 C(Rh)(Ri), N(Rj), S, S(O), S(O)2또는 O이고, p가 0인 경우 C(Rh)(Ri)(Rj), N(Ri)(Rj), S(Ri), S(O)(Ri), S(O)2(Ri) 또는 O(Ri)이며, 이때 Rh, Ri및 Rj는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고,
    A3은 각각 독립적으로 C(Rh)(Ri), N(Rj), S, S(O), S(O)2또는 O이며, 이때 Rh, Ri및 Rj는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고,
    A4는 p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 N(Rk), C(Rh)(Ri) 또는 O이고, p가 0인 경우 N(Rk)(Rl), C(Rh)(Ri)(Rj) 및 O(Rl)이며, 이때 Rh, Ri및 Rj는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고, Rk는 각각 H, 알킬, 아릴 또는 아실이고, Rl은 각각 H, 알킬 또는 아릴이며,
    단, 둘 이상의 헤테로원자는 A1, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O에 의해 형성된 상기 화학식의 고리내에서 연속적으로 존재하지 않으며, 고리내 점선은 각각 A2가 존재하는 경우 단일 결합을 의미하고, A2가 부재하는 경우 수소 원자를 의미한다]이고;
    Rd는 H, 할로겐, 하이드록실, 알킬기, 알콕시기 또는 알킬티오기이고, 상기 알킬, 알콕시 또는 알킬티오기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되고;
    Rb는 H 또는 알킬기로서, 치환되지 않거나 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되고;
    Re는 H, 할로겐, 하이드록실, 알킬기, 알콕시기 또는 알킬티오기이고, 상기 알킬, 알콕시 또는 알킬티오기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되고;
    Z 및 Z1은 각각 독립적으로 H, F, 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기[이때, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적합한 치환기로 치환된다], -C(O)Rn, -CO2Rn, -CN, -C(O)NRnRo, -C(O)NRnORo, -C(S)Rn, -C(S)ORn, -C(S)NRnRo, -C(=NRn)Ro, -C(=NRn)ORo, -NO2, -SORo, -SO2Rn, -SO2NRnRo, -SO2(NRn)(ORo), -SONRn, -SO3Rn, -PO(ORn)2, -PO(ORn)(ORo), -PO(NRnRo)(ORp), -PO(NRnRo)(NRpRq), -C(O)NRnNRoRp또는 -C(S)NRnNRoRp[이때, Rn, Ro, Rp및 Rq는 각각 독립적으로 H, 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로사이클로알킬기, 아실기 또는 티오아실기이고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나, 또는 Rn, Ro, Rp및 Rq중 임의의 두개는 이들이 결합하는 원자와 함께 헤테로사이클로알킬기를 형성하며, 이 헤테로사이클로알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다]이거나; 또는
    Z 및 Rd는 이들이 결합하는 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 이때 Z 및 Rd는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 없는 잔기를 제외하고는 상기 정의된 바와 동일하거나, 또는
    Z 및 Z1은 이들이 결합하는 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 이때 Z 및 Z1은 (사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 없는 잔기를 제외하고는) 상기 정의된 바와 동일하다.
  12. 제 11 항에 있어서,
    하기 화학식의 화합물 또는 전구약물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매 화합물:
    상기 식에서,
    Ra3및 Rc는 제 11 항에 정의된 바와 동일하다.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    Ra3이 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴아미노카보닐기이고, 상기 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴아미노카보닐기가 치환되지 않거나 (C1-C4)알킬, 아릴, 할로, 하이드록실, 니트로, 아미노, 디-(C1-C4)알킬아미노,(C1-C4)알콕시, 알킬렌디옥시 및 아릴옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 그의 아릴 잔기가 치환되지 않거나 선택적으로 (C1-C4)알킬 (알킬을 제외), 할로, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시 및 알킬렌디옥시기 하나 이상에 의해 치환되는, 화합물 또는 전구약물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매 화합물.
  14. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    Ra3이 페닐 또는 페닐아미노카보닐기이고, 상기 페닐기 또는 페닐아미노카보닐기의 페닐 잔기가 치환되지 않거나 (C1-C4)알킬, 할로, 하이드록실, 니트로, (C1-C4)알콕시 및 알킬렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물 또는 전구약물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매 화합물.
  15. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    Ra3이 페닐 또는 페닐아미노카보닐기이고, 상기 페닐기 또는 페닐아미노카보닐기의 페닐 잔기가 치환되지 않거나 메틸, 할로, 하이드록실, 니트로, 메톡시 및 알킬렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물 또는 전구약물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매 화합물.
  16. 하기 화학식 V의 화합물 또는 전구약물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매 화합물:
    화학식 V
    상기 식에서,
    Ra4는 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬옥시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴기이고, 상기 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬옥시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되고;
    Rc는 하기 화학식 A의 치환기:
    화학식 A
    [상기 식에서,
    Rf및 Rg는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고,
    m은 0 또는 1이고,
    p는 0 내지 5의 정수이고,
    A1은 CH 또는 N이고,
    A2는 p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 C(Rh)(Ri), N(Rj), S, S(O), S(O)2또는 O이고, p가 0인 경우 C(Rh)(Ri)(Rj), N(Ri)(Rj), S(Ri), S(O)(Ri), S(O)2(Ri) 또는 O(Ri)이며, 이때 Rh, Ri및 Rj는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고,
    A3은 각각 독립적으로 C(Rh)(Ri), N(Rj), S, S(O), S(O)2또는 O이며, 이때 Rh, Ri및 Rj는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고,
    A4는 p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 N(Rk), C(Rh)(Ri) 또는 O이고, p가 0인 경우 N(Rk)(Rl), C(Rh)(Ri)(Rj) 및 O(Rl)이며, 이때 Rh, Ri및 Rj는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고, Rk는 각각 H, 알킬, 아릴 또는 아실이고, Rl은 각각 H, 알킬 또는 아릴이며,
    단, 둘 이상의 헤테로원자는 A1, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O에 의해 형성된 상기 화학식의 고리내에서 연속적으로 존재하지 않으며, 고리내 점선은 각각 A2가 존재하는 경우 단일 결합을 의미하고, A2가 부재하는 경우 수소 원자를 의미한다]이고;
    Rd는 H, 할로겐, 하이드록실, 알킬기, 알콕시기 또는 알킬티오기이고, 상기 알킬, 알콕시 또는 알킬티오기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되고;
    Rb는 H 또는 알킬기로서, 치환되지 않거나 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되고;
    Re는 H, 할로겐, 하이드록실, 알킬기, 알콕시기 또는 알킬티오기이고, 상기 알킬, 알콕시 또는 알킬티오기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되고;
    Z 및 Z1은 각각 독립적으로 H, F, 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기[이때, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적합한 치환기로 치환된다], -C(O)Rn, -CO2Rn, -CN, -C(O)NRnRo, -C(O)NRnORo, -C(S)Rn, -C(S)ORn, -C(S)NRnRo, -C(=NRn)Ro, -C(=NRn)ORo, -NO2, -SORo, -SO2Rn, -SO2NRnRo, -SO2(NRn)(ORo), -SONRn, -SO3Rn, -PO(ORn)2, -PO(ORn)(ORo), -PO(NRnRo)(ORp), -PO(NRnRo)(NRpRq), -C(O)NRnNRoRp또는 -C(S)NRnNRoRp[이때, Rn, Ro, Rp및 Rq는 각각 독립적으로 H, 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로사이클로알킬기, 아실기 또는 티오아실기이고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나, 또는 Rn, Ro, Rp및 Rq중 임의의 두개는 이들이 결합하는 원자와 함께 헤테로사이클로알킬기를 형성하며, 이 헤테로사이클로알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다]이거나; 또는
    Z 및 Rd는 이들이 결합하는 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 이때 Z 및 Rd는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 없는 잔기를 제외하고는 상기 정의된 바와 동일하거나, 또는
    Z 및 Z1은 이들이 결합하는 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 이때 Z 및 Z1은 (사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 없는 잔기를 제외하고는) 상기 정의된 바와 동일하다.
  17. 제 16 항에 있어서,
    Ra4가 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (C1-C4)알콕시, (C3-C8)사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로아릴 및 (C1-C4)알콕시카보닐로 구성된군에서 선택되고, 이때, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (C1-C4)알콕시, (C3-C8)사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 (C1-C4)알콕시카보닐 기가 (C1-C4)알킬, 아릴, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 할로, 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 알킬렌디옥시, 아릴옥시, (C3-C8)사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시 및 (C1-C4)알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 이때 이들의 상기 (C1-C4)알킬, 아릴, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 잔기가 (C1-C4)알킬(알킬을 제외함), 할로, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, 알킬렌디옥시, 아릴 또는 헤테로아릴중 하나 이상으로 임의적으로 치환되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 알킬, 할로알킬, 알킬렌디옥시, 니트로, 아미노, 하이드록스아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오 또는 아릴티오로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는,
    화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사물질, 또는 약학적으로 허용가능한 용매 화합물.
  18. 제 16 항에 있어서,
    Ra4가 페녹시이거나, (C1-C4)알콕시카보닐 기이고, 이때 상기 페녹시기의 페닐 잔기가 할로 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는,
    화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사물질, 또는 약학적으로 허용가능한 용매 화합물.
  19. 제 1 항, 제 6 항, 제 11 항 및 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    A1이 CH 또는 N이고;
    A2가 C(Rh)(Ri), N(Rj), S, S(O), S(O2) 또는 O이고, 이때 Rh, Ri및 Rj는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
    A3는 각각 독립적으로 C(Rh)(Ri), N(Rj), S, S(O), S(O2) 또는 O이고, 이때 Rh, Ri및 Rj는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
    p가 1 내지 5인 경우, A4는 N(Rk), C(Rh)(Ri), 또는 O이고; p가 0인 경우, A4는 N(Rk)(Rl), C(Rh)(Ri)(Rj) 및 O(Rl)이고, 이때 Rh, Ri및 Rj는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고, 각각의 Rk는 H, 알킬, 아릴 또는 아실이고, 각각의 Rl은 H, 알킬 또는 아릴이고, A1, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O에 의해 형성된 전술된 고리에서 2개 이하의 헤테로원자가 연속적으로 제공되며, 이때 A2가 존재하는 경우에는 상기 고리 그림에서의 각각의 점선이 단일 결합이고, A2가 부재하는 경우에는 수소 원자이고;
    Z 및 Z1은 독립적으로 H, F, 및 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기, -C(O)Rn, -CO2Rn, -CN, -C(O)NRnR0, -C(O)NRnORo, -C(S)Rn, -C(S)NRnRO, -NO2, -SOR0, -SO2Rn, -SO2NRnR0, -SO2(NRn)(OR0), -SONRn, -SO3Rn, -PO(ORn)2, -PO(ORn)(OR0), -PO(NRnR0)(ORp), -PO(NRnR0)(NRpRq), -C(O)NRnNR0Rp, -C(S)NRnNRoRp로 치환되거나 치환되지 않은 알킬기이고, 이때 Rn, Ro, Rn및 Rq는 각각 독립적으로 H 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실 기이거나(이때, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실 기는 하나 이상의 적당한 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다), Rn, Ro, Rn및 Rq중 임의의 2개(이들이 결합된 원자에 의해 함께 취해진다)는 임의적으로 치환될 수 있는 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고, 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고, 이때 Z 및 Z1는 둘 다 H가 아니며; 또는
    Z 및 Rd(이들이 결합된 원자와 함께)는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기를형성하고, 이때 Z 및 Rd는 상기 사이클로알킬 또는 헤테로알킬 기를 형성할 수 없는 잔기를 제외하고 위에서 정의한 바와 동일하며; 또는
    Z 및 Z1(이들이 결합된 원자와 함께)은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고, 이때 Z 및 Z1은 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 없는 잔기를 제외하고 위에서 정의한 바와 같은,
    화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 대사물질 또는 약학적으로 허용가능한 용매 화합물.
  20. 제 1 항, 제 6 항, 제 11 항 및 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    H1-HeLa 세포 배양 측정에서 100μM 이하의 EC50에 해당하는 항피코르나바이러스 활성을 갖는 화합물.
  21. 치료학적으로 효과량의, 제 1 항, 제 6 항, 제 11 항 및 제 16 항중 어느 한 항에서 정의된 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 활성 대사물질 및 약학적으로 허용가능한 용매 화합물로부터 선택된 하나 이상의 항피코르나바이러스제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석액, 운반체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  22. 제 1 항, 제 6 항, 제 11 항 및 제 16 항중 어느 한 항에서 정의된 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사물질, 또는 약학적으로 허용가능한 용매 화합물 중 하나 이상의 치료학적 효과량으로 필요에 따라 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 피코르나바이러스 프로테아제 활성을 매개로 하는 포유류 질병 형태의 치료방법.
  23. 제 1 항, 제 6 항, 제 11 항 및 제 16 항중 어느 한 항에서 정의된 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사물질 또는 약학적으로 허용가능한 용매 화합물 중 하나 이상의 효과량을, 피코르나바이러스 3C 프로테아제와 접촉시키는 것을 포함하는, 피코르나바이러스 3C 프로테아제 활성의 억제방법.
  24. 제 23 항에 있어서,
    피코르나바이러스 3C 프로테아제가 리노바이러스 프로테아제인 방법.
  25. 4S-[(나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[(나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3-R-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[3-(3-브로모-페닐)-아크릴로일아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    N-[3-에톡시카보닐-1S-(2-옥소-피롤리딘-3R-일메틸)-알릴]-테fp프탈람산 메틸 에스테르;
    4S-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로일아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[(5-브로모-피리딘-3-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[(3-하이드록시퀴녹살린-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[(5-에틸-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-아크릴로일아미노)-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4-[(1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[3-(4-클로로-페닐)-아크릴로일아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-4S-(3-p-톨릴-아크릴로일아미노)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[(3-아세틸-2-페닐-티아졸리딘-4-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[(5-브로모-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[3-(4-니트로-페닐)-아크릴로일아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[3-(메톡시-페닐)-아크릴로일아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[3-(3-하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[(6,7-디메톡시-나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[(5,6-디메톡시-1-메틸-인돌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[(5-브로모-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산;
    4S-[(5-브로모-1-메틸-인돌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[(3-아세틸아미노-나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[3-(3-브로모-4-메틸-페닐)-아크릴로일아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[3-(1S-에톡시카보닐-3-메틸-부틸)-우레이도]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    6-카바모일-4S-[(나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-헥스-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[(벤조[b]티오펜-2-카보닐)-아미노]-6-카바모일-헥스-2-엔산 에틸 에스테르;
    6-카바모일-4S-(4-디메틸아미노-벤질아미노)-헥스-2-엔산 에틸 에스테르;
    6-카바모일-4S-[(퀴녹살린-2-카복실)-아미노]-헥스-2-엔산 에틸 에스테르;
    6-카바모일-4S-(3-페닐-아크릴로일아미노)-헥스-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[3-(3-브로모페닐)-아크릴로일아미노]-6-카바모일-헥스-2-엔산 에틸 에스테르;
    6-카바모일-4S-[(퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-헥스-2-엔산 에틸 에스테르;
    6-카바모일-4S-[(5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트리아졸-4-카보닐)-아미노]-헥스-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[(2-벤질-5-t-부틸-2H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-6-카바모일-헥스-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-벤질아미노-6-카바모일-헥스-2-엔산 에틸 에스테르;
    6-카바모일-4S-(3,4-디클로로-벤조일아미노)-헥스-2-엔산 에틸 에스테르;
    벤조산-2-[1S-2-카바모일-에틸)-3-에톡시카보닐-알릴카바모일]-벤질 에스테르;
    6-카바모일-4S-(2-페네틸-벤조일아미노)-헥스-2-엔산 에틸 에스테르;
    6-카바밀-4S-[(1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-헥스-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[(5-플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[(5-메톡시-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[(7-니트로-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[(5-메틸-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[(6-클로로-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[(2-메틸-5-페닐-푸란-3-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[(6-벤질옥시-5-메톡시-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[(1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[3-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-아크릴로일아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[3-(6-브로모-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아크릴로일아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-4S-[3-(2,4,6-트리메틸-페닐카바모일)-아크릴로일아미노]-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[(6-메틸-나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[(6-브로모-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[(7-브로모-나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[(7-하이드록시-나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-4S-[3-(2-페녹시-페닐)-유레이도]-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-(3-나프탈렌-1-일)-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[3-(3,5-디메톡시-페닐)유레이도]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[3-(3,5-디메틸-페닐)-유레이도]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    6-카바모일-4S-[3-(1-에톡시카보닐-3-메틸부틸)-유레이도]-헥스-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[2-(3-메톡시-페녹시)-아세틸아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산에틸 에스테르;
    4S-[2-(3-클로로-페녹시)-아세틸아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[2-(3,4-디클로로-페녹시)-아세틸아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[2-(3-클로로-페닐)-아세틸아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[3-(2,5-디브로모-페닐)-아크릴로아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[(6-하이드록시-나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[(6-브로모-7-메틸-2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[(2H-크로멘-3-카보닐)-아미노]-5-2-옥소피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르;
    4S-[(4-브로모-6-메틸-나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르; 및
    4S-[(3-아미노-나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르로부터 선택되는 화합물, 및 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사물질, 또는 약학적으로 허용가능한 용매 화합물.
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