JPH07157482A - 新規なインドール類またはその塩 - Google Patents
新規なインドール類またはその塩Info
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- JPH07157482A JPH07157482A JP5339062A JP33906293A JPH07157482A JP H07157482 A JPH07157482 A JP H07157482A JP 5339062 A JP5339062 A JP 5339062A JP 33906293 A JP33906293 A JP 33906293A JP H07157482 A JPH07157482 A JP H07157482A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】 RNAウイルス、とりわけ、ピコルナウイル
スに対して抗ウイルス活性を有する医薬として有用な新
規化合物を提供する。 【構成】 一般式〔1〕で表わされるインドール類また
はその塩。 【化1】 「式中、R1は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、
シアノ基または置換されていてもよい低級アルキル、低
級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルカルボ
ニルもしくは低級アルコキシカルボニル基から選ばれる
1つ以上の基を;R2は、水素原子、ハロゲン原子また
は置換されていてもよい低級アルキルもしくは低級アル
コキシ基を;R4は、1つ以上の水素原子または置換さ
れていてもよい低級アルキル基を;Aは、酸素原子、硫
黄原子または−NR5(R5は、水素原子または低級アル
キル基を示す)を示す。」
スに対して抗ウイルス活性を有する医薬として有用な新
規化合物を提供する。 【構成】 一般式〔1〕で表わされるインドール類また
はその塩。 【化1】 「式中、R1は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、
シアノ基または置換されていてもよい低級アルキル、低
級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルカルボ
ニルもしくは低級アルコキシカルボニル基から選ばれる
1つ以上の基を;R2は、水素原子、ハロゲン原子また
は置換されていてもよい低級アルキルもしくは低級アル
コキシ基を;R4は、1つ以上の水素原子または置換さ
れていてもよい低級アルキル基を;Aは、酸素原子、硫
黄原子または−NR5(R5は、水素原子または低級アル
キル基を示す)を示す。」
Description
【0001】
【産業上の利用分野】この出願発明は、一般式
【化5】 「式中、R1は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、
シアノ基または置換されていてもよい低級アルキル、低
級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルカルボ
ニルもしくは低級アルコキシカルボニル基から選ばれる
1つ以上の基を;R2は、水素原子、ハロゲン原子また
は置換されていてもよい低級アルキルもしくは低級アル
コキシ基を;R3は、一般式
シアノ基または置換されていてもよい低級アルキル、低
級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルカルボ
ニルもしくは低級アルコキシカルボニル基から選ばれる
1つ以上の基を;R2は、水素原子、ハロゲン原子また
は置換されていてもよい低級アルキルもしくは低級アル
コキシ基を;R3は、一般式
【化6】
【化7】 または
【化8】 (式中、R4は、1つ以上の水素原子または置換されて
いてもよい低級アルキル基を示す)を;Aは、酸素原
子、硫黄原子または−NR5(R5は、水素原子または低
級アルキル基を示す)を示す。」で表わされる新規なイ
ンド−ル類またはその塩に関する。
いてもよい低級アルキル基を示す)を;Aは、酸素原
子、硫黄原子または−NR5(R5は、水素原子または低
級アルキル基を示す)を示す。」で表わされる新規なイ
ンド−ル類またはその塩に関する。
【0002】
【従来の技術】現在、ウイルス感染症に効果のある薬剤
は、非常に少ない。これまでに化学的に合成された抗ウ
イルス剤は、DNAウイルス、たとえば、ヘルペスウイ
ルスに対して有効なものであり、RNAウイルスに対し
て有効な薬剤、とりわけ、風邪の原因となるウイルスで
あるピコルナウイルスに有効な薬剤はいまだ見いだされ
ていない。
は、非常に少ない。これまでに化学的に合成された抗ウ
イルス剤は、DNAウイルス、たとえば、ヘルペスウイ
ルスに対して有効なものであり、RNAウイルスに対し
て有効な薬剤、とりわけ、風邪の原因となるウイルスで
あるピコルナウイルスに有効な薬剤はいまだ見いだされ
ていない。
【0003】
【発明が解決しようとする問題点】したがって、RNA
ウイルス、とりわけ、ピコルナウイルスにも有効である
抗ウイルス剤の開発が望まれている。
ウイルス、とりわけ、ピコルナウイルスにも有効である
抗ウイルス剤の開発が望まれている。
【0004】
【課題を解決するための手段】かかる状況下において、
この出願の発明者らは鋭意研究を行なった結果、一般式
[1]で表わされる新規なインド−ル類が、RNAウイ
ルス、とりわけ、ピコルナウイルスに有効な化合物であ
ることを見いだし、この出願発明を完成した。
この出願の発明者らは鋭意研究を行なった結果、一般式
[1]で表わされる新規なインド−ル類が、RNAウイ
ルス、とりわけ、ピコルナウイルスに有効な化合物であ
ることを見いだし、この出願発明を完成した。
【0005】以下、この出願発明について詳述する。本
明細書において、特にことわらないかぎり、各用語は、
つぎの意味を有する。
明細書において、特にことわらないかぎり、各用語は、
つぎの意味を有する。
【0006】ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子およびヨウ素原子などを;低級アルキル基
とは、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、イソ
プロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルおよ
びペンチルなどのC1-5アルキル基を;低級アルコキシ
基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキ
シ、n−ブトキシおよびペンチルオキシなどのC1-5ア
ルコキシ基を;低級アルキルチオ基とは、メチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオおよびブチルチオなどのC1-
5アルキルチオ基を;低級アルキルカルボニル基とは、
たとえば、メチルカルボニル、エチルカルボニルおよび
プロピルカルボニルなどのC1-5アルキルカルボニル基
を;低級アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプロポキシ
カルボニルなどのC1-5アルコキシカルボニル基を;ア
リール基とは、フェニルおよびナフチルなどの基を示
す。
子、臭素原子およびヨウ素原子などを;低級アルキル基
とは、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、イソ
プロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルおよ
びペンチルなどのC1-5アルキル基を;低級アルコキシ
基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキ
シ、n−ブトキシおよびペンチルオキシなどのC1-5ア
ルコキシ基を;低級アルキルチオ基とは、メチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオおよびブチルチオなどのC1-
5アルキルチオ基を;低級アルキルカルボニル基とは、
たとえば、メチルカルボニル、エチルカルボニルおよび
プロピルカルボニルなどのC1-5アルキルカルボニル基
を;低級アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプロポキシ
カルボニルなどのC1-5アルコキシカルボニル基を;ア
リール基とは、フェニルおよびナフチルなどの基を示
す。
【0007】また、R1、R2およびR4の置換されてい
てもよい低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル
チオ、低級アルキルカルボニルもしくは低級アルコキシ
カルボニル基の置換基としては、たとえば、ハロゲン原
子、保護されていてもよいヒドロキシル基、低級アルコ
キシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シ
アノ基および保護されていてもよいアミノ基などが挙げ
られる。R1、R2およびR4の各基は、それぞれ、上述
した置換基の一種または二種以上で置換されていてもよ
い。
てもよい低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル
チオ、低級アルキルカルボニルもしくは低級アルコキシ
カルボニル基の置換基としては、たとえば、ハロゲン原
子、保護されていてもよいヒドロキシル基、低級アルコ
キシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シ
アノ基および保護されていてもよいアミノ基などが挙げ
られる。R1、R2およびR4の各基は、それぞれ、上述
した置換基の一種または二種以上で置換されていてもよ
い。
【0008】R1,R2およびR4の置換基における保護
されていてもよいヒドロキシル基の保護基および保護さ
れていてもよいアミノ基の保護基としては、プロテクテ
ィブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス
[Protective Groups in Organic Synthesis セオドラ
・ダブリュー・グリーン(Theodora. W. Greene)著、(19
89年)ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社 (John Wile
y & Sons, Inc.)]に記載されている各保護基が挙げら
れる。
されていてもよいヒドロキシル基の保護基および保護さ
れていてもよいアミノ基の保護基としては、プロテクテ
ィブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス
[Protective Groups in Organic Synthesis セオドラ
・ダブリュー・グリーン(Theodora. W. Greene)著、(19
89年)ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社 (John Wile
y & Sons, Inc.)]に記載されている各保護基が挙げら
れる。
【0009】一般式[1]のインドール誘導体の塩とし
ては、医薬として許容される塩であればよく、たとえ
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの鉱酸と
の塩;ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、
リンゴ酸および酒石酸などのカルボン酸との塩;アスパ
ラギン酸およびグルタミン酸などの酸性アミノ酸との
塩;並びにメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ヒ
ドロキシベンゼンスルホン酸およびナフタレンスルホン
酸などのスルホン酸との塩などの無機酸および有機酸と
の塩が挙げられる。
ては、医薬として許容される塩であればよく、たとえ
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの鉱酸と
の塩;ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、
リンゴ酸および酒石酸などのカルボン酸との塩;アスパ
ラギン酸およびグルタミン酸などの酸性アミノ酸との
塩;並びにメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ヒ
ドロキシベンゼンスルホン酸およびナフタレンスルホン
酸などのスルホン酸との塩などの無機酸および有機酸と
の塩が挙げられる。
【0010】一般式[1]のインドール誘導体におい
て、異性体(たとえば、光学異性体、幾何異性体および
互変異性体など)が存在する場合、この出願発明の化合
物は、それらの異性体を包含し、また水和物、溶媒和物
および種々の結晶形を包含するものである。
て、異性体(たとえば、光学異性体、幾何異性体および
互変異性体など)が存在する場合、この出願発明の化合
物は、それらの異性体を包含し、また水和物、溶媒和物
および種々の結晶形を包含するものである。
【0011】この出願発明化合物中の代表的化合物とし
ては、以下の化合物が挙げられる。・1−メチル−2−
(4,5−ジヒドロ−2−オキサゾリル)インドール ・1−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−
2−オキサゾリル)インドール ・1−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−5−メチル−
2−オキサゾリル)インドール ・5−フルオロ−1−メチル−2−(4,5−ジヒドロ
−2−オキサゾリル)インドール ・1,3−ジメチル−2−(4,5−ジヒドロ−2−オ
キサゾリル)インドール ・1−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−4,4−ジメ
チル−2−オキサゾリル)インドール ・4−クロロ−1−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−
2−オキサゾリル)インドール ・5−クロロ−1−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−
2−オキサゾリル)インドール ・6−クロロ−1−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−
2−オキサゾリル)インドール ・7−クロロ−1−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−
2−オキサゾリル)インドール
ては、以下の化合物が挙げられる。・1−メチル−2−
(4,5−ジヒドロ−2−オキサゾリル)インドール ・1−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−
2−オキサゾリル)インドール ・1−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−5−メチル−
2−オキサゾリル)インドール ・5−フルオロ−1−メチル−2−(4,5−ジヒドロ
−2−オキサゾリル)インドール ・1,3−ジメチル−2−(4,5−ジヒドロ−2−オ
キサゾリル)インドール ・1−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−4,4−ジメ
チル−2−オキサゾリル)インドール ・4−クロロ−1−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−
2−オキサゾリル)インドール ・5−クロロ−1−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−
2−オキサゾリル)インドール ・6−クロロ−1−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−
2−オキサゾリル)インドール ・7−クロロ−1−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−
2−オキサゾリル)インドール
【0012】・1−メチル−5−ニトロ−2−(4,5
−ジヒドロ−2−オキサゾリル)インドール ・5,7−ジフルオロ−1−メチル−2−(4,5−ジ
ヒドロ−2−オキサゾリル)インドール ・5−フルオロ−1−メチル−2−(4,5−ジヒドロ
−4−メチル−2−オキサゾリル)インドール ・5−フルオロ−1,3−ジメチル−2−(4,5−ジ
ヒドロ−2−オキサゾリル)インドール ・5−アセチル−1−メチル−2−(4,5−ジヒドロ
−2−オキサゾリル)インドール ・1−メチル−5−メチルチオ−2−(4,5−ジヒド
ロ−2−オキサゾリル)インドール ・1,5−ジメチル−2−(4,5−ジヒドロ−2−オ
キサゾリル)インドール ・3−ブロモ−2−(4,5−ジヒドロ−2−オキサゾ
リル)ベンゾチオフェン ・1−エチル−5−フルオロ−3−メチル−2−(4,
5−ジヒドロ−2−オキサゾリル)インドール ・1,3−ジメチル−6−フルオロ−2−(4,5−ジ
ヒドロ−2−オキサゾリル)インドール
−ジヒドロ−2−オキサゾリル)インドール ・5,7−ジフルオロ−1−メチル−2−(4,5−ジ
ヒドロ−2−オキサゾリル)インドール ・5−フルオロ−1−メチル−2−(4,5−ジヒドロ
−4−メチル−2−オキサゾリル)インドール ・5−フルオロ−1,3−ジメチル−2−(4,5−ジ
ヒドロ−2−オキサゾリル)インドール ・5−アセチル−1−メチル−2−(4,5−ジヒドロ
−2−オキサゾリル)インドール ・1−メチル−5−メチルチオ−2−(4,5−ジヒド
ロ−2−オキサゾリル)インドール ・1,5−ジメチル−2−(4,5−ジヒドロ−2−オ
キサゾリル)インドール ・3−ブロモ−2−(4,5−ジヒドロ−2−オキサゾ
リル)ベンゾチオフェン ・1−エチル−5−フルオロ−3−メチル−2−(4,
5−ジヒドロ−2−オキサゾリル)インドール ・1,3−ジメチル−6−フルオロ−2−(4,5−ジ
ヒドロ−2−オキサゾリル)インドール
【0013】・3−エチル−5−フルオロ−1−メチル
−2−(4,5−ジヒドロ−2−オキサゾリル)インド
ール ・1,3−ジメチル−5−フルオロ−7−メトキシ−2
−(4,5−ジヒドロ−2−オキサゾリル)インドール ・5−シアノ−1,3−ジメチル−2−(4,5−ジヒ
ドロ−2−オキサゾリル)インドール ・5−フルオロ−3−メチル−2−(4,5−ジヒドロ
−2−オキサゾリル)−1H−インドール ・2−(4,5−ジヒドロ−2−オキサゾリル)−1H
−インドール ・3−エチル−5−フルオロ−2−(4,5−ジヒドロ
−2−オキサゾリル)−1H−インドール ・5−フルオロ−7−メトキシ−3−メチル−2−
(4,5−ジヒドロ−2−オキサゾリル)−1H−イン
ドール ・5−メトキシ−1−メチル−2−(4,5−ジヒドロ
−2−オキサゾリル)インドール ・5−フルオロ−1−メチル−2−(3−メチル−1,
2,4−オキサジアゾール−5−イル)インドール ・1−メチル−2−(3−メチル−1,2,4−オキサ
ジアゾール−5−イル)インドール
−2−(4,5−ジヒドロ−2−オキサゾリル)インド
ール ・1,3−ジメチル−5−フルオロ−7−メトキシ−2
−(4,5−ジヒドロ−2−オキサゾリル)インドール ・5−シアノ−1,3−ジメチル−2−(4,5−ジヒ
ドロ−2−オキサゾリル)インドール ・5−フルオロ−3−メチル−2−(4,5−ジヒドロ
−2−オキサゾリル)−1H−インドール ・2−(4,5−ジヒドロ−2−オキサゾリル)−1H
−インドール ・3−エチル−5−フルオロ−2−(4,5−ジヒドロ
−2−オキサゾリル)−1H−インドール ・5−フルオロ−7−メトキシ−3−メチル−2−
(4,5−ジヒドロ−2−オキサゾリル)−1H−イン
ドール ・5−メトキシ−1−メチル−2−(4,5−ジヒドロ
−2−オキサゾリル)インドール ・5−フルオロ−1−メチル−2−(3−メチル−1,
2,4−オキサジアゾール−5−イル)インドール ・1−メチル−2−(3−メチル−1,2,4−オキサ
ジアゾール−5−イル)インドール
【0014】・1−メチル−2−(5−メチル−1,
2,4−オキサジアゾール−3−イル)インドール ・3−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−2−オキサゾ
リル)ベンゾフラン ・3−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−
2−オキサゾリル)ベンゾフラン ・5−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−2−オキサゾ
リル)ベンゾフラン ・3,5−ジメチル−2−(4,5−ジヒドロ−2−オ
キサゾリル)ベンゾフラン ・3,5−ジメチル−2−(4,5−ジヒドロ−4−メ
チル−2−オキサゾリル)ベンゾフラン ・5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−2−オキサゾ
リル)ベンゾフラン ・5−クロロ−3−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−
2−オキサゾリル)ベンゾフラン ・5−クロロ−3−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−
4−メチル−2−オキサゾリル)ベンゾフラン ・2−(4,5−ジヒドロ−2−オキサゾリル)ベンゾ
チオフェン
2,4−オキサジアゾール−3−イル)インドール ・3−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−2−オキサゾ
リル)ベンゾフラン ・3−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−
2−オキサゾリル)ベンゾフラン ・5−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−2−オキサゾ
リル)ベンゾフラン ・3,5−ジメチル−2−(4,5−ジヒドロ−2−オ
キサゾリル)ベンゾフラン ・3,5−ジメチル−2−(4,5−ジヒドロ−4−メ
チル−2−オキサゾリル)ベンゾフラン ・5−クロロ−2−(4,5−ジヒドロ−2−オキサゾ
リル)ベンゾフラン ・5−クロロ−3−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−
2−オキサゾリル)ベンゾフラン ・5−クロロ−3−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−
4−メチル−2−オキサゾリル)ベンゾフラン ・2−(4,5−ジヒドロ−2−オキサゾリル)ベンゾ
チオフェン
【0015】・3−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−
2−オキサゾリル)ベンゾチオフェン ・3−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−
2−オキサゾリル)ベンゾチオフェン ・5−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−2−オキサゾ
リル)ベンゾチオフェン ・3,5−ジメチル−2−(4,5−ジヒドロ−2−オ
キサゾリル)ベンゾチオフェン ・3,5−ジメチル−2−(4,5−ジヒドロ−4−メ
チル−2−オキサゾリル)ベンゾチオフェン ・5−フルオロ−2−(4,5−ジヒドロ−2−オキサ
ゾリル)ベンゾチオフェン ・5−フルオロ−3−メチル−2−(4,5−ジヒドロ
−2−オキサゾリル)ベンゾチオフェン ・5−フルオロ−3−メチル−2−(4,5−ジヒドロ
−4−メチル−2−オキサゾリル)ベンゾチオフェン ・5−メトキシカルボニル−1−メチル−2−(4,5
−ジヒドロ−2−オキサゾリル)インドール
2−オキサゾリル)ベンゾチオフェン ・3−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−
2−オキサゾリル)ベンゾチオフェン ・5−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−2−オキサゾ
リル)ベンゾチオフェン ・3,5−ジメチル−2−(4,5−ジヒドロ−2−オ
キサゾリル)ベンゾチオフェン ・3,5−ジメチル−2−(4,5−ジヒドロ−4−メ
チル−2−オキサゾリル)ベンゾチオフェン ・5−フルオロ−2−(4,5−ジヒドロ−2−オキサ
ゾリル)ベンゾチオフェン ・5−フルオロ−3−メチル−2−(4,5−ジヒドロ
−2−オキサゾリル)ベンゾチオフェン ・5−フルオロ−3−メチル−2−(4,5−ジヒドロ
−4−メチル−2−オキサゾリル)ベンゾチオフェン ・5−メトキシカルボニル−1−メチル−2−(4,5
−ジヒドロ−2−オキサゾリル)インドール
【0016】つぎに一般式[1]のインドール誘導体ま
たはその塩の製法について説明する。
たはその塩の製法について説明する。
【0017】一般式[1]のインドール誘導体またはそ
の塩は、たとえば、つぎに示す製法1−3によって製造
することができる。
の塩は、たとえば、つぎに示す製法1−3によって製造
することができる。
【0018】
【化9】 「式中、R1、R2、R4およびAは、それぞれ、前記し
たと同様の意味を有する。」
たと同様の意味を有する。」
【0019】一般式[1a]、[1b]、[1c]およ
び[4]の化合物並びにヒドロキシルアミンの塩として
は、医薬として許容される塩であればよく、たとえば、
塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの鉱酸との
塩;ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸および酒石酸などのカルボン酸との塩;アスパラ
ギン酸およびグルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩;
並びにメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ヒドロ
キシベンゼンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸な
どのスルホン酸との塩などの無機酸および有機酸との塩
が挙げられる。
び[4]の化合物並びにヒドロキシルアミンの塩として
は、医薬として許容される塩であればよく、たとえば、
塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの鉱酸との
塩;ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸および酒石酸などのカルボン酸との塩;アスパラ
ギン酸およびグルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩;
並びにメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ヒドロ
キシベンゼンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸な
どのスルホン酸との塩などの無機酸および有機酸との塩
が挙げられる。
【0020】つぎに、一般式[1]のインドール誘導体
またはその塩の製造法を、前記の製法1−3にしたがっ
て、さらに詳細に説明する。
またはその塩の製造法を、前記の製法1−3にしたがっ
て、さらに詳細に説明する。
【0021】[製法1]一般式[1a]の化合物または
その塩は、一般式[2]の化合物の分子内脱水反応によ
り得ることができる。用いられる脱水剤としては、特に
限定されないが、好ましくは、チオニルクロライドまた
はミツノブ(光延)試薬(アゾジカルボン酸ジエチルお
よびトリフェニルホスフィン)が挙げられる。また、一
般式[2]の化合物において、Aが−NHである化合物
の場合、トリエチルアミンまたはピリジンなどの有機塩
基の存在下においてチオニルクロライドと反応させるこ
とによって目的物を得ることができる。チオニルクロラ
イドを用いる場合、その使用量は一般式[2]の化合物
に対して、1−5倍モルであればよく、有機塩基の使用
量は、チオニルクロライドと等モル程度である。この反
応は、通常、0−50℃、好ましくは、10−25℃で、0.1
−5時間実施すればよい。この反応で使用される溶媒と
しては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、
たとえば、テトラヒドロフランおよび1,4−ジオキサ
ンなどのエーテル類;塩化メチレンおよびクロロホルム
などのハロゲン化炭化水素;並びに酢酸エチルおよび酢
酸イソプロピルなどのエステル類などが挙げられ、これ
らの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよ
い。
その塩は、一般式[2]の化合物の分子内脱水反応によ
り得ることができる。用いられる脱水剤としては、特に
限定されないが、好ましくは、チオニルクロライドまた
はミツノブ(光延)試薬(アゾジカルボン酸ジエチルお
よびトリフェニルホスフィン)が挙げられる。また、一
般式[2]の化合物において、Aが−NHである化合物
の場合、トリエチルアミンまたはピリジンなどの有機塩
基の存在下においてチオニルクロライドと反応させるこ
とによって目的物を得ることができる。チオニルクロラ
イドを用いる場合、その使用量は一般式[2]の化合物
に対して、1−5倍モルであればよく、有機塩基の使用
量は、チオニルクロライドと等モル程度である。この反
応は、通常、0−50℃、好ましくは、10−25℃で、0.1
−5時間実施すればよい。この反応で使用される溶媒と
しては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、
たとえば、テトラヒドロフランおよび1,4−ジオキサ
ンなどのエーテル類;塩化メチレンおよびクロロホルム
などのハロゲン化炭化水素;並びに酢酸エチルおよび酢
酸イソプロピルなどのエステル類などが挙げられ、これ
らの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよ
い。
【0022】また、光延試薬の使用量は、一般式[2]
の化合物に対して、それぞれ、1−3倍モルであればよ
い。この反応は、通常、-10−50℃、好ましくは、10−2
5℃で、15分−5時間実施すればよい。この反応で使用
される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないもので
あればよく、たとえば、テトラヒドロフランおよび1,
4−ジオキサンなどのエーテル類;並びにベンゼンおよ
びトルエンなどの芳香族炭化水素類が挙げられ、これら
の溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
の化合物に対して、それぞれ、1−3倍モルであればよ
い。この反応は、通常、-10−50℃、好ましくは、10−2
5℃で、15分−5時間実施すればよい。この反応で使用
される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないもので
あればよく、たとえば、テトラヒドロフランおよび1,
4−ジオキサンなどのエーテル類;並びにベンゼンおよ
びトルエンなどの芳香族炭化水素類が挙げられ、これら
の溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
【0023】[製法2]一般式[1b]の化合物または
その塩は、一般式[3]の化合物および一般式[4]の
化合物またはその塩を塩基の存在下で反応させた後、要
すれば、得られた生成物を単離し、トルエンまたはキシ
レンなどの芳香族炭化水素を溶媒に用い、1−3時間共
沸脱水することにより得ることができる。この反応で用
いられる塩基としては、たとえば、トリエチルアミンお
よびピリジンなどの有機塩基が挙げられ、有機塩基の使
用量は一般式[3]の化合物に対して1−2倍モルであ
ればよい。一般式[4]の化合物またはその塩の使用量
は、一般式[3]の化合物に対して1−2倍モルであれ
ばよい。この反応は、通常、-10−50℃、好ましくは、
0−25℃で、15分−10時間実施すればよい。この反応で
使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないも
のであればよく、たとえば、塩化メチレンおよびクロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
その塩は、一般式[3]の化合物および一般式[4]の
化合物またはその塩を塩基の存在下で反応させた後、要
すれば、得られた生成物を単離し、トルエンまたはキシ
レンなどの芳香族炭化水素を溶媒に用い、1−3時間共
沸脱水することにより得ることができる。この反応で用
いられる塩基としては、たとえば、トリエチルアミンお
よびピリジンなどの有機塩基が挙げられ、有機塩基の使
用量は一般式[3]の化合物に対して1−2倍モルであ
ればよい。一般式[4]の化合物またはその塩の使用量
は、一般式[3]の化合物に対して1−2倍モルであれ
ばよい。この反応は、通常、-10−50℃、好ましくは、
0−25℃で、15分−10時間実施すればよい。この反応で
使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないも
のであればよく、たとえば、塩化メチレンおよびクロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
【0024】[製法3]一般式[5]の化合物を、溶媒
の存在下または不存在下に、ヒドロキシルアミンまたは
その塩と反応させた後、得られた生成物を一般式[6]
の酸無水物と反応させることによって、一般式[1c]
の化合物またはその塩を得ることができる。この反応で
使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないも
のであればよく、たとえば、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランおよび1,2−ジメトキシエタンなどのエ
ーテル類;メタノールおよびエタノールなどのアルコー
ル類;N,N−ジメチルホルムアミドのようなアミド
類;並びにジメチルスルホキシドなどが挙げられ、これ
らの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよ
い。さらに、好ましい溶媒としては、メタノールおよび
エタノールなどのアルコール類が挙げられる。ヒドロキ
シルアミンまたはその塩の使用量は、一般式[5]の化
合物に対して、1−2倍モルであればよく、この反応
は、50−100℃で、0.5−10時間実施すればよい。一般式
[6]の化合物の使用量は、得られた生成物に対して、
10−30倍モルであればよく、この反応は、100−160℃
で、0.5−10時間実施すればよい。
の存在下または不存在下に、ヒドロキシルアミンまたは
その塩と反応させた後、得られた生成物を一般式[6]
の酸無水物と反応させることによって、一般式[1c]
の化合物またはその塩を得ることができる。この反応で
使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないも
のであればよく、たとえば、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランおよび1,2−ジメトキシエタンなどのエ
ーテル類;メタノールおよびエタノールなどのアルコー
ル類;N,N−ジメチルホルムアミドのようなアミド
類;並びにジメチルスルホキシドなどが挙げられ、これ
らの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよ
い。さらに、好ましい溶媒としては、メタノールおよび
エタノールなどのアルコール類が挙げられる。ヒドロキ
シルアミンまたはその塩の使用量は、一般式[5]の化
合物に対して、1−2倍モルであればよく、この反応
は、50−100℃で、0.5−10時間実施すればよい。一般式
[6]の化合物の使用量は、得られた生成物に対して、
10−30倍モルであればよく、この反応は、100−160℃
で、0.5−10時間実施すればよい。
【0025】得られた一般式[1]の化合物またはその
塩は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフィ
ーなどの常法にて単離精製することができる。また、一
般式[1]の化合物またはその塩を、たとえば、アルキ
ル化反応、アシル化反応、環化反応、置換反応、加水分
解反応、酸化反応、還元反応および脱保護などの自体公
知の方法を適宜組み合わせることによって、目的とする
他の一般式[1]の化合物またはその塩に誘導すること
ができる。さらに、上述したこの出願発明化合物の製造
法において一般式[2]−[6]の化合物またはそれら
の塩において、異性体、たとえば、光学異性体、幾何異
性体および互変異性体などが存在する場合、それらの異
性体を用いることもできる。
塩は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフィ
ーなどの常法にて単離精製することができる。また、一
般式[1]の化合物またはその塩を、たとえば、アルキ
ル化反応、アシル化反応、環化反応、置換反応、加水分
解反応、酸化反応、還元反応および脱保護などの自体公
知の方法を適宜組み合わせることによって、目的とする
他の一般式[1]の化合物またはその塩に誘導すること
ができる。さらに、上述したこの出願発明化合物の製造
法において一般式[2]−[6]の化合物またはそれら
の塩において、異性体、たとえば、光学異性体、幾何異
性体および互変異性体などが存在する場合、それらの異
性体を用いることもできる。
【0026】この出願発明で使用される一般式[2]、
[3]および[5]の化合物は、つぎに示す製造法Aに
よって製造することができる。
[3]および[5]の化合物は、つぎに示す製造法Aに
よって製造することができる。
【0027】
【化10】 「式中、R6は低級アルキル基を;R1、R2、R4および
Aは、それぞれ、前記したと同様の意味を有する。」
Aは、それぞれ、前記したと同様の意味を有する。」
【0028】以下に、一般式[2]、[3]および
[5]の化合物の製法について、製造法Aにしたがっ
て、さらに詳細に説明する。
[5]の化合物の製法について、製造法Aにしたがっ
て、さらに詳細に説明する。
【0029】一般式[2]の化合物は、一般式[7]の
化合物を溶媒の存在下または不存在下に、一般式[8]
の化合物と反応させることによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさないものであればよく、たとえば、キシレンのよう
な芳香族炭化水素類が挙げられる。一般式[8]の化合
物の使用量は、一般式[7]の化合物に対して、3−10
倍モルであればよい。また、この反応は、0−180℃
で、0.5−10時間実施すればよい。
化合物を溶媒の存在下または不存在下に、一般式[8]
の化合物と反応させることによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさないものであればよく、たとえば、キシレンのよう
な芳香族炭化水素類が挙げられる。一般式[8]の化合
物の使用量は、一般式[7]の化合物に対して、3−10
倍モルであればよい。また、この反応は、0−180℃
で、0.5−10時間実施すればよい。
【0030】一般式[2]の化合物は、一般式[3]の
化合物を塩基の存在下に、一般式[8]の化合物と反応
させることによって得ることもできる。この反応で使用
される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないもので
あればよく、たとえば、塩化メチレンのようなハロゲン
化炭化水素類が挙げられる。一般式[8]の化合物の使
用量は、一般式[3]の化合物に対して1−2倍モルで
あればよい。塩基としては、トリエチルアミンおよびピ
リジンなどの有機塩基が挙げられ、有機塩基の使用量は
一般式[3]の化合物に対して1−2倍モルであればよ
い。この反応は、-30−30℃で、0.5−2時間実施すれば
よい。
化合物を塩基の存在下に、一般式[8]の化合物と反応
させることによって得ることもできる。この反応で使用
される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないもので
あればよく、たとえば、塩化メチレンのようなハロゲン
化炭化水素類が挙げられる。一般式[8]の化合物の使
用量は、一般式[3]の化合物に対して1−2倍モルで
あればよい。塩基としては、トリエチルアミンおよびピ
リジンなどの有機塩基が挙げられ、有機塩基の使用量は
一般式[3]の化合物に対して1−2倍モルであればよ
い。この反応は、-30−30℃で、0.5−2時間実施すれば
よい。
【0031】一般式[3]の化合物は、一般式[9]の
化合物をハロゲン化、例えば、触媒量のN,N−ジメチ
ルホルムアミドの存在下、チオニルクロライドおよびオ
キサリルクロライドなどのハロゲン化剤と反応させるこ
とにより得ることができる。ハロゲン化剤の使用量は、
一般式[9]の化合物に対して1−3倍モルであればよ
い。この反応は、通常-10−50℃、好ましくは、0−30
℃で、20分−5時間実施すればよい。この反応で使用さ
れる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであ
ればよく、たとえば、塩化メチレンおよびクロロホルム
などのハロゲン化炭化水素類;並びにベンゼンおよびト
ルエンなどの芳香族炭化水素類などが挙げられ、これら
の溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
化合物をハロゲン化、例えば、触媒量のN,N−ジメチ
ルホルムアミドの存在下、チオニルクロライドおよびオ
キサリルクロライドなどのハロゲン化剤と反応させるこ
とにより得ることができる。ハロゲン化剤の使用量は、
一般式[9]の化合物に対して1−3倍モルであればよ
い。この反応は、通常-10−50℃、好ましくは、0−30
℃で、20分−5時間実施すればよい。この反応で使用さ
れる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであ
ればよく、たとえば、塩化メチレンおよびクロロホルム
などのハロゲン化炭化水素類;並びにベンゼンおよびト
ルエンなどの芳香族炭化水素類などが挙げられ、これら
の溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
【0032】一般式[10]の化合物は、一般式[9]
の化合物をアミノ化、例えば、新実験化学講座第14巻第
1147−1150頁などに記載の常法により反応させることに
より得ることができる。
の化合物をアミノ化、例えば、新実験化学講座第14巻第
1147−1150頁などに記載の常法により反応させることに
より得ることができる。
【0033】また、一般式[10]の化合物は、一般式
[7]の化合物をアミノ化、例えば、新実験化学講座第
14巻第1136−1147頁などに記載の常法により反応させる
ことによっても得ることができる。
[7]の化合物をアミノ化、例えば、新実験化学講座第
14巻第1136−1147頁などに記載の常法により反応させる
ことによっても得ることができる。
【0034】また、一般式[9]の化合物は、一般式
[7]の化合物を通常の加水分解、たとえば、酸あるい
はアルカリの存在下に加水分解させることによって得る
ことができる。
[7]の化合物を通常の加水分解、たとえば、酸あるい
はアルカリの存在下に加水分解させることによって得る
ことができる。
【0035】一般式[5]の化合物は、一般式[10]
の化合物を脱水反応、例えば、新実験化学講座第14巻14
70−1474頁などに記載の常法、すなわち、三塩化ホスホ
リル、チオニルクロライド、五塩化リンおよび五酸化二
リンなどの脱水剤と溶媒の存在下または不存在下に反応
させることにより得ることができる。この反応で使用さ
れる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであ
ればよく、たとえば、塩化メチレンおよびクロロホルム
などのハロゲン化炭化水素類;並びにベンゼンおよびト
ルエンなどの芳香族炭化水素類などが挙げられ、これら
の溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
たとえば、三塩化ホスホリルを使用する場合、その使用
量は、3−20倍モル、好ましくは、5−10倍モルであれ
ばよい。この反応は、通常80℃−還流温度で、20分−5
時間実施すればよい。
の化合物を脱水反応、例えば、新実験化学講座第14巻14
70−1474頁などに記載の常法、すなわち、三塩化ホスホ
リル、チオニルクロライド、五塩化リンおよび五酸化二
リンなどの脱水剤と溶媒の存在下または不存在下に反応
させることにより得ることができる。この反応で使用さ
れる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであ
ればよく、たとえば、塩化メチレンおよびクロロホルム
などのハロゲン化炭化水素類;並びにベンゼンおよびト
ルエンなどの芳香族炭化水素類などが挙げられ、これら
の溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
たとえば、三塩化ホスホリルを使用する場合、その使用
量は、3−20倍モル、好ましくは、5−10倍モルであれ
ばよい。この反応は、通常80℃−還流温度で、20分−5
時間実施すればよい。
【0036】一般式[10]の化合物は、一般式[3]
の化合物をアミノ化、例えば、濃アンモニア水を反応さ
せることにより得ることができる。この反応において、
使用される濃アンモニア水の量は、一般式[3]の化合
物に対して大過剰であればよい。この反応で使用される
溶媒としては、塩化メチレンおよびクロロホルムなどの
ハロゲン化炭化水素類;並びにベンゼンおよびトルエン
などの芳香族炭化水素類などが挙げられ、これらの溶媒
を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反
応は、通常、-30−50℃、好ましくは、-20−30℃で、20
分−5時間実施すればよい。
の化合物をアミノ化、例えば、濃アンモニア水を反応さ
せることにより得ることができる。この反応において、
使用される濃アンモニア水の量は、一般式[3]の化合
物に対して大過剰であればよい。この反応で使用される
溶媒としては、塩化メチレンおよびクロロホルムなどの
ハロゲン化炭化水素類;並びにベンゼンおよびトルエン
などの芳香族炭化水素類などが挙げられ、これらの溶媒
を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反
応は、通常、-30−50℃、好ましくは、-20−30℃で、20
分−5時間実施すればよい。
【0037】一般式[7]または[9]の化合物は、た
とえば、オーガニック・シンセシイズ(Organic Synthe
ses) 第5巻、第567-571頁(1973年)、ケミカル・アン
ド・ファーマセティカル・ブレチン(Chem.Pharm.Bul
l.) 第24(5)巻,第1076-1082頁(1976年)、オーガニック
・シンセシイズ(Organic Syntheses) 第4巻,第590-5
93頁(1963年)、ケミッシェ・ベリヒテ(Chemische Beri
chte) 第88巻,第34-38頁(1955年)に記載の方法または
それに準じた方法により得ることができる。カルボン酸
体として得られるものについては、通常のエステル化の
方法によって一般式[7]の化合物に誘導される。ま
た、Aが、N−アルキルである化合物は、Aが、NHで
ある化合物を常法によって反応させることにより得るこ
とができる。
とえば、オーガニック・シンセシイズ(Organic Synthe
ses) 第5巻、第567-571頁(1973年)、ケミカル・アン
ド・ファーマセティカル・ブレチン(Chem.Pharm.Bul
l.) 第24(5)巻,第1076-1082頁(1976年)、オーガニック
・シンセシイズ(Organic Syntheses) 第4巻,第590-5
93頁(1963年)、ケミッシェ・ベリヒテ(Chemische Beri
chte) 第88巻,第34-38頁(1955年)に記載の方法または
それに準じた方法により得ることができる。カルボン酸
体として得られるものについては、通常のエステル化の
方法によって一般式[7]の化合物に誘導される。ま
た、Aが、N−アルキルである化合物は、Aが、NHで
ある化合物を常法によって反応させることにより得るこ
とができる。
【0038】この出願発明の化合物を医薬として用いる
場合、医薬上使用し得る賦形剤、担体および希釈剤など
の添加剤を適宜混合してもよく、これらは、注射剤、錠
剤、カプセル剤、点鼻剤、坐剤または粉末などの形態で
経口または非経口投与できる。投与量は、経口または非
経口投与で、通常、成人1日当たり1-1000mg程度を、1
回または数回に分けて投与されるが、患者の年齢、体重
および症状に応じて適宜選択することができる。
場合、医薬上使用し得る賦形剤、担体および希釈剤など
の添加剤を適宜混合してもよく、これらは、注射剤、錠
剤、カプセル剤、点鼻剤、坐剤または粉末などの形態で
経口または非経口投与できる。投与量は、経口または非
経口投与で、通常、成人1日当たり1-1000mg程度を、1
回または数回に分けて投与されるが、患者の年齢、体重
および症状に応じて適宜選択することができる。
【0039】つぎに、この出願発明の代表的化合物の薬
理作用について述べる。なお、表1中の被験化合物No.
は、後に記載する実施例のNo.と一致する。
理作用について述べる。なお、表1中の被験化合物No.
は、後に記載する実施例のNo.と一致する。
【0040】[抗ウイルス活性の測定]この出願発明化
合物の抗ウイルス活性は、アーカイブズ・オブ・バイロ
ロジー(Arch.Virol) 第117巻,第165-171頁(1991)[ケ
イ.シラキ等(K.Shiraki et al.)]に記載のインビト
ロプラーク減少法に準じて行なった。ポリオウイルス
(Polio-I)を使用し、以下の方法により測定した。す
なわち、ベロ(vero)細胞(アフリカミドリザル腎細胞
由来)を100pfu/200μlのポリオウイルス−I(Sabin
株)で感染させ、10μg/mlまたは1μg/mlの被験化合物
を添加し、37℃、3日間、シャーレ上で培養させる。効
果は、形成されるプラーク数をカウントし、コントロー
ルとの比により判定する。表1にこの出願発明化合物に
ついての試験結果を示す。
合物の抗ウイルス活性は、アーカイブズ・オブ・バイロ
ロジー(Arch.Virol) 第117巻,第165-171頁(1991)[ケ
イ.シラキ等(K.Shiraki et al.)]に記載のインビト
ロプラーク減少法に準じて行なった。ポリオウイルス
(Polio-I)を使用し、以下の方法により測定した。す
なわち、ベロ(vero)細胞(アフリカミドリザル腎細胞
由来)を100pfu/200μlのポリオウイルス−I(Sabin
株)で感染させ、10μg/mlまたは1μg/mlの被験化合物
を添加し、37℃、3日間、シャーレ上で培養させる。効
果は、形成されるプラーク数をカウントし、コントロー
ルとの比により判定する。表1にこの出願発明化合物に
ついての試験結果を示す。
【0041】
【表1】 * は、1μg/ml投与時の値** は、10μg/ml投与時の値
【0042】
【実施例】つぎに、この出願発明を実施例および参考例
を挙げて説明するが、この出願発明はこれらに限定され
るものではない。なお、混合溶媒および溶離液の混合比
は全て容量比である。また、カラムクロマトグラフィー
における担体は、シリカゲル60(メルク社製)を用い
た。
を挙げて説明するが、この出願発明はこれらに限定され
るものではない。なお、混合溶媒および溶離液の混合比
は全て容量比である。また、カラムクロマトグラフィー
における担体は、シリカゲル60(メルク社製)を用い
た。
【0043】参考例1 1−メチル−インドール−2−カルボン酸メチル5.0gを
エタノールアミン3.6mlに懸濁させ、160℃で1時間反応
させる。冷却後、得られた懸濁液に酢酸エチル50mlおよ
び水50mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を
水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を
ジイソプロピルエーテルで洗浄後、濾取すれば、融点13
7.0-139.0℃を示すN−(2−ヒドロキシエチル)−1
−メチル−インドール−2−カルボキサミド3.8gを得
る。
エタノールアミン3.6mlに懸濁させ、160℃で1時間反応
させる。冷却後、得られた懸濁液に酢酸エチル50mlおよ
び水50mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を
水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を
ジイソプロピルエーテルで洗浄後、濾取すれば、融点13
7.0-139.0℃を示すN−(2−ヒドロキシエチル)−1
−メチル−インドール−2−カルボキサミド3.8gを得
る。
【0044】参考例2 1−メチル−インドール−2−カルボン酸メチル3.0gを
メタノール15mlおよび1N水酸化ナトリウム水溶液30ml
に溶解させ、30分間還流する。冷却後、得られた溶液に
1N塩酸を加え、pH2に調整する。析出した結晶を濾取
し、乾燥すれば、融点212.0-213.0℃を示す1−メチル
−インドール−2−カルボン酸1.8gを得る。
メタノール15mlおよび1N水酸化ナトリウム水溶液30ml
に溶解させ、30分間還流する。冷却後、得られた溶液に
1N塩酸を加え、pH2に調整する。析出した結晶を濾取
し、乾燥すれば、融点212.0-213.0℃を示す1−メチル
−インドール−2−カルボン酸1.8gを得る。
【0045】参考例3 1−メチル−インドール−2−カルボン酸1.8gを塩化メ
チレン18mlに懸濁させ、N,N−ジメチルホルムアミド
0.1mlを加え、5℃に冷却する。得られた懸濁液にオキ
サリルクロライド1.6gを5分間を要して滴下する。滴下
後、室温で1時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、固形物の1−メチル−インドール−2−カルボン酸
クロライド1.9gを得る。
チレン18mlに懸濁させ、N,N−ジメチルホルムアミド
0.1mlを加え、5℃に冷却する。得られた懸濁液にオキ
サリルクロライド1.6gを5分間を要して滴下する。滴下
後、室温で1時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、固形物の1−メチル−インドール−2−カルボン酸
クロライド1.9gを得る。
【0046】参考例4 1−メチル−インド−ル−2−カルボン酸クロライド2.
0gを塩化メチレン20mlに懸濁させ、-30℃に冷却する。
得られた懸濁液にトリエチルアミン1.25gおよびエタノ
ールアミン0.76gを加え、30分間を要して、25℃まで昇
温し、同温度で1時間攪拌する。反応混合物に水20mlを
加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をジイソプロ
ピルエーテルで洗浄後、濾取すれば、融点137.0-139.0
℃を示すN−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−
インドール−2−カルボキサミド1.8gを得る。
0gを塩化メチレン20mlに懸濁させ、-30℃に冷却する。
得られた懸濁液にトリエチルアミン1.25gおよびエタノ
ールアミン0.76gを加え、30分間を要して、25℃まで昇
温し、同温度で1時間攪拌する。反応混合物に水20mlを
加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をジイソプロ
ピルエーテルで洗浄後、濾取すれば、融点137.0-139.0
℃を示すN−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−
インドール−2−カルボキサミド1.8gを得る。
【0047】参考例5 1−メチル−インドール−2−カルボン酸クロライド1.
9gを-10℃に冷却した塩化メチレン19mlおよび濃アンモ
ニア水19mlの混合液に徐々に加える。反応混合物を30分
間を要して、室温まで昇温し、同温度で30分間攪拌す
る。析出する結晶を濾取すれば、融点166.0-168.0℃を
示す1−メチル−インドール−2−カルボキサミド1.6g
を得る。
9gを-10℃に冷却した塩化メチレン19mlおよび濃アンモ
ニア水19mlの混合液に徐々に加える。反応混合物を30分
間を要して、室温まで昇温し、同温度で30分間攪拌す
る。析出する結晶を濾取すれば、融点166.0-168.0℃を
示す1−メチル−インドール−2−カルボキサミド1.6g
を得る。
【0048】参考例6 1−メチル−インドール−2−カルボキサミド1.6gを三
塩化ホスホリル4.8mlに懸濁させ、100℃で30分間攪拌す
る。冷却後、得られた懸濁液を氷水中に注ぐ。酢酸エチ
ル50mlを加え、ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
pH7に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層
を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸
エチル=10:1]で精製すれば、融点70.0-71.0℃を示
す2−シアノ−1−メチル−インドール1.2gを得る。
塩化ホスホリル4.8mlに懸濁させ、100℃で30分間攪拌す
る。冷却後、得られた懸濁液を氷水中に注ぐ。酢酸エチ
ル50mlを加え、ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
pH7に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層
を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸
エチル=10:1]で精製すれば、融点70.0-71.0℃を示
す2−シアノ−1−メチル−インドール1.2gを得る。
【0049】実施例1 N−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−インドー
ル−2−カルボキサミド0.5gを酢酸イソプロピル8mlに
懸濁させ、20℃でチオニルクロライド0.54gを10分間を
要して滴下する。反応混合物を同温度で30分間攪拌す
る。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル10mlおよび飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液10mlの混合液に徐々に加え
る。有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をジイソプロピルエーテルで再結晶
すれば、融点101.5−102.5℃を示す1−メチル−2−
(4,5−ジヒドロ−2−オキサゾリル)インドール0.2
gを得る。 IR(KBr)cm-1:1651,1472,1224,1058
ル−2−カルボキサミド0.5gを酢酸イソプロピル8mlに
懸濁させ、20℃でチオニルクロライド0.54gを10分間を
要して滴下する。反応混合物を同温度で30分間攪拌す
る。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル10mlおよび飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液10mlの混合液に徐々に加え
る。有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をジイソプロピルエーテルで再結晶
すれば、融点101.5−102.5℃を示す1−メチル−2−
(4,5−ジヒドロ−2−オキサゾリル)インドール0.2
gを得る。 IR(KBr)cm-1:1651,1472,1224,1058
【0050】実施例2−23 実施例1と同様にして、表2の化合物を得る。なお、表
2におけるR1、R2、R4およびAは、それぞれ、つぎ
の式
2におけるR1、R2、R4およびAは、それぞれ、つぎ
の式
【0051】
【化11】 で表わされる化合物の置換基を示す。また、表中のR1
およびR4の各基に付された数値は、置換位置を示す。
およびR4の各基に付された数値は、置換位置を示す。
【0052】
【表2】
【0053】以下に、表2に示す化合物No.2−23の物
性を示す。
性を示す。
【0054】No.2:IR(KBr)cm-1:1650,1471,1282,1223 融点;69.0-70.0℃ No.3:IR(KBr)cm-1:1654,1220,1052,732 融点;46.5-47.0℃ No.4:IR(KBr)cm-1:1654,1475,1220,1189 融点;133.5-135.5℃ No.5:IR(KBr)cm-1:1640,1471,1357,1304,1082 融点;145.0-145.5℃ No.6:IR(KBr)cm-1:1654,1472,1268,1053 融点;79.0-80.5℃
【0055】No.7:IR(KBr)cm-1:1652,1611 融点;92.0-94.0℃ No.8:IR(KBr)cm-1:1649,1540,1470,1218 融点;99.0-102.5℃ No.9:IR(KBr)cm-1:1653,1611,1542,1218 融点;100.5-102.5℃ No.10:IR(KBr)cm-1:1656,1461,1402,1229 融点;124.5-127.0℃ No.11:IR(KBr)cm-1:1655,1508,1330,1311 融点;220.5-224.0℃
【0056】No.12:IR(KBr)cm-1:1654,1581,1474,1222 融点;140.5-142.5℃ No.13:IR(KBr)cm-1:1655,1516,1475,1412 融点;104.0-104.5℃ No.14:IR(KBr)cm-1:1641,1487,1245,1180 融点;142.5-143.0℃ No.15:IR(KBr)cm-1:1668,1654,1606,1359融点;143.0-14
4.0℃ No.16:IR(KBr)cm-1:1652,1509,1471,1212 融点;103.0-104.0℃
4.0℃ No.16:IR(KBr)cm-1:1652,1509,1471,1212 融点;103.0-104.0℃
【0057】No.17:IR(KBr)cm-1:1651,1522,1475,1409 融点;121.0-122.5℃ No.18:IR(KBr)cm-1:1634,1518,1357,1263 融点;105.0-106.0℃ No.19:IR(KBr)cm-1:1651,1487,1356,1307 融点;80.0-81.0℃ No.20:IR(KBr)cm-1:1642,1474,1230,1191 融点;128.0-129.0℃ No.21:IR(KBr)cm-1:1645,1488,1243,1177 融点:71.0-73.0℃
【0058】No.22:IR(KBr)cm-1:1646,1581,1457,1315 融点;128.0-129.0℃ No.23:IR(KBr)cm-1:2215,1646,1485,1380 融点;215.0-218.0℃
【0059】実施例24 5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−メ
チル−1H−インドール−2−カルボキサミド3.8gを塩
化メチレン70mlに懸濁させ、さらにトリエチルアミン1.
7gを加え、5℃に冷却する。得られた懸濁液にチオニル
クロライド2.1gを10分間を要して滴下する。滴下後、25
℃で30分間攪拌する。反応混合物をクロロホルム70mlお
よび1N水酸化ナトリウム水溶液70mlの混合液中に注
ぎ、10分間攪拌する。有機層を分取し、水および飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物を酢酸エチルから
再結晶すれば、融点185.5−186.0℃を示す5−フルオロ
−3−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−2−オキサゾ
リル)−1H−インドール3.3gを得る。 IR(KBr)cm-1:1645,1483,1458,1293
チル−1H−インドール−2−カルボキサミド3.8gを塩
化メチレン70mlに懸濁させ、さらにトリエチルアミン1.
7gを加え、5℃に冷却する。得られた懸濁液にチオニル
クロライド2.1gを10分間を要して滴下する。滴下後、25
℃で30分間攪拌する。反応混合物をクロロホルム70mlお
よび1N水酸化ナトリウム水溶液70mlの混合液中に注
ぎ、10分間攪拌する。有機層を分取し、水および飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物を酢酸エチルから
再結晶すれば、融点185.5−186.0℃を示す5−フルオロ
−3−メチル−2−(4,5−ジヒドロ−2−オキサゾ
リル)−1H−インドール3.3gを得る。 IR(KBr)cm-1:1645,1483,1458,1293
【0060】実施例25-27 実施例24と同様にして、以下の化合物を得る。 2−(4,5−ジヒドロ−2−オキサゾリル)−1H−
インドール IR(KBr)cm-1:1654,1343,1317,1188 融点:183.0-185.5℃ 3−エチル−5−フルオロ−2−(4,5−ジヒドロ−
2−オキサゾリル)−1H−インドール IR(KBr)cm-1:1639,1458,1250,1166 融点;157.0-158.0℃ 5−フルオロ−7−メトキシ−3−メチル−2−(4,
5−ジヒドロ−2−オキサゾリル)−1H−インドール IR(KBr)cm-1:1649,1585,1409,1318 融点:155.0-157.0℃
インドール IR(KBr)cm-1:1654,1343,1317,1188 融点:183.0-185.5℃ 3−エチル−5−フルオロ−2−(4,5−ジヒドロ−
2−オキサゾリル)−1H−インドール IR(KBr)cm-1:1639,1458,1250,1166 融点;157.0-158.0℃ 5−フルオロ−7−メトキシ−3−メチル−2−(4,
5−ジヒドロ−2−オキサゾリル)−1H−インドール IR(KBr)cm-1:1649,1585,1409,1318 融点:155.0-157.0℃
【0061】実施例28 N−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシ−1−メ
チル−インドール−2−カルボキサミド0.41gをテトラ
ヒドロフラン4.0mlに懸濁させ、25℃でトリフェニルホ
スフィン0.52gを加え、5℃に冷却する。得られた懸濁
液に、アゾジカルボン酸ジエチル0.35gのテトラヒドロ
フラン溶液2.0mlを5℃で10分間を要して滴下し、同温
度で30分間攪拌する。反応混合物を20℃まで昇温し、同
温度で4時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサ
ン:酢酸エチル=5:1]で精製すれば、融点109.0-11
1.5℃を示す5−メトキシ−1−メチル−2−(4,5−
ジヒドロ−2−オキサゾリル)インドール0.24gを得
る。 IR(KBr)cm-1:1651,1518,1473,1214
チル−インドール−2−カルボキサミド0.41gをテトラ
ヒドロフラン4.0mlに懸濁させ、25℃でトリフェニルホ
スフィン0.52gを加え、5℃に冷却する。得られた懸濁
液に、アゾジカルボン酸ジエチル0.35gのテトラヒドロ
フラン溶液2.0mlを5℃で10分間を要して滴下し、同温
度で30分間攪拌する。反応混合物を20℃まで昇温し、同
温度で4時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサ
ン:酢酸エチル=5:1]で精製すれば、融点109.0-11
1.5℃を示す5−メトキシ−1−メチル−2−(4,5−
ジヒドロ−2−オキサゾリル)インドール0.24gを得
る。 IR(KBr)cm-1:1651,1518,1473,1214
【0062】実施例29 5−フルオロ−1−メチル−インドール−2−カルボン
酸クロライド1.0gを塩化メチレン10mlに懸濁させ、つい
でアセトアミドキシム0.42gを加え、5℃に冷却する。
得られた懸濁液にトリエチルアミン0.8mlを5分間を要
して滴下する。滴下後、室温で30分間攪拌した後、水20
mlを加え、結晶を濾取する。得られた結晶をキシレン30
mlに懸濁させ、1時間共沸脱水し、ついで、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物をジイソプロピルエーテ
ルから再結晶すれば、融点141.0−142.0℃を示す5−フ
ルオロ−1−メチル−2−(3−メチル−1,2,4−オ
キサジアゾール−5−イル)インドール0.35gを得る。 IR(KBr)cm-1:1615,1578,1472,1326
酸クロライド1.0gを塩化メチレン10mlに懸濁させ、つい
でアセトアミドキシム0.42gを加え、5℃に冷却する。
得られた懸濁液にトリエチルアミン0.8mlを5分間を要
して滴下する。滴下後、室温で30分間攪拌した後、水20
mlを加え、結晶を濾取する。得られた結晶をキシレン30
mlに懸濁させ、1時間共沸脱水し、ついで、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物をジイソプロピルエーテ
ルから再結晶すれば、融点141.0−142.0℃を示す5−フ
ルオロ−1−メチル−2−(3−メチル−1,2,4−オ
キサジアゾール−5−イル)インドール0.35gを得る。 IR(KBr)cm-1:1615,1578,1472,1326
【0063】実施例30 実施例29と同様にして、融点120−121℃を示す1−メチ
ル−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−
5−イル)インドールを得る。 IR(KBr)cm-1:1608,1475,1430,1328
ル−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−
5−イル)インドールを得る。 IR(KBr)cm-1:1608,1475,1430,1328
【0064】実施例31 2−シアノ−1−メチル−インドール0.8g、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩0.4gおよび酢酸ナトリウム三水和物0.8g
をエタノール8mlに加え、7時間加熱還流する。冷却
後、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物を無水酢酸8mlで1時間加熱還流する。冷却
後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mlお
よび酢酸エチル30ml中へ注ぎ、10分間攪拌する。有機層
を分取し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサ
ン:酢酸エチル=10:1]で精製し、酢酸エチルおよび
ジイソプロピルエーテルの混合液から再結晶すれば、融
点124−125℃を示す1−メチル−2−(5−メチル−
1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)インドール0.
33gを得る。 IR(KBr)cm-1:1582,1473,1293
ルアミン塩酸塩0.4gおよび酢酸ナトリウム三水和物0.8g
をエタノール8mlに加え、7時間加熱還流する。冷却
後、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物を無水酢酸8mlで1時間加熱還流する。冷却
後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mlお
よび酢酸エチル30ml中へ注ぎ、10分間攪拌する。有機層
を分取し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサ
ン:酢酸エチル=10:1]で精製し、酢酸エチルおよび
ジイソプロピルエーテルの混合液から再結晶すれば、融
点124−125℃を示す1−メチル−2−(5−メチル−
1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)インドール0.
33gを得る。 IR(KBr)cm-1:1582,1473,1293
【0065】
【発明の効果】この出願発明の化合物は、RNAウイル
ス、とりわけ、ピコルナウイルスに対して抗ウイルス活
性を有する化合物であり、ウイルスによる感染の治療剤
として有用な化合物である。
ス、とりわけ、ピコルナウイルスに対して抗ウイルス活
性を有する化合物であり、ウイルスによる感染の治療剤
として有用な化合物である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 (C07D 413/04 209:10 263:10) (C07D 413/04 209:10 271:06) (C07D 413/04 263:10 307:79) (C07D 413/04 271:06 307:79) (C07D 413/04 263:10 333:54) (C07D 413/04 271:06 333:54) (72)発明者 成田 弘和 富山県富山市奥田本町6−40 (72)発明者 白木 公康 富山県富山市五福末広町2556−4
Claims (1)
- 【請求項1】 一般式 【化1】 「式中、R1は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、
シアノ基または置換されていてもよい低級アルキル、低
級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルカルボ
ニルもしくは低級アルコキシカルボニル基から選ばれる
1つ以上の基を;R2は、水素原子、ハロゲン原子また
は置換されていてもよい低級アルキルもしくは低級アル
コキシ基を;R3は、一般式 【化2】 【化3】 または 【化4】 (式中、R4は、1つ以上の水素原子または置換されて
いてもよい低級アルキル基を示す)を;Aは、酸素原
子、硫黄原子または−NR5(R5は、水素原子または低
級アルキル基を示す)を示す。」で表わされるインド−
ル類またはその塩。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP33906293A JP3354258B2 (ja) | 1993-12-03 | 1993-12-03 | 新規なインドール類またはその塩 |
PCT/JP1994/002024 WO1995015326A1 (fr) | 1993-12-03 | 1994-12-01 | Nouvel indole ou sel de celui-ci |
AU11205/95A AU1120595A (en) | 1993-12-03 | 1994-12-01 | Novel indole or salt thereof |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP33906293A JP3354258B2 (ja) | 1993-12-03 | 1993-12-03 | 新規なインドール類またはその塩 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07157482A true JPH07157482A (ja) | 1995-06-20 |
JP3354258B2 JP3354258B2 (ja) | 2002-12-09 |
Family
ID=18323906
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP33906293A Expired - Fee Related JP3354258B2 (ja) | 1993-12-03 | 1993-12-03 | 新規なインドール類またはその塩 |
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---|---|
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AU (1) | AU1120595A (ja) |
WO (1) | WO1995015326A1 (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8362774B2 (en) | 2007-11-22 | 2013-01-29 | Kabushiki Kaisha Toshiba | Cooling MRI components/electronic circuit elements/bed through gas flow paths formed between cylindrical RF coil unit base and cylindrical bore tube |
US8487618B2 (en) | 2008-11-28 | 2013-07-16 | Kabushiki Kaisha Toshiba | High frequency coil unit and magnetic resonance diagnostic apparatus having a self-contained cooling airflow chassis |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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EP1266897A3 (en) * | 1997-12-19 | 2003-12-03 | Eli Lilly And Company | Hypoglycemic imidazoline compounds |
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