WO2006052013A1 - チエノピロール化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用 - Google Patents

チエノピロール化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用 Download PDF

Info

Publication number
WO2006052013A1
WO2006052013A1 PCT/JP2005/021169 JP2005021169W WO2006052013A1 WO 2006052013 A1 WO2006052013 A1 WO 2006052013A1 JP 2005021169 W JP2005021169 W JP 2005021169W WO 2006052013 A1 WO2006052013 A1 WO 2006052013A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituents selected
substituted
hydrogen atom
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/021169
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ryo Mizojiri
Takahiro Oka
Kenta Aoki
Satoru Noji
Yoko Matsumoto
Toshihiro Sato
Izuru Ando
Yasushi Niwa
Original Assignee
Japan Tobacco Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc. filed Critical Japan Tobacco Inc.
Priority to JP2006545146A priority Critical patent/JP4914724B2/ja
Publication of WO2006052013A1 publication Critical patent/WO2006052013A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a cenopyrrole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof which exhibits an anti-HCV action by an anti-hepatitis C virus (HCV) action, particularly an RNA-dependent RNA polymerase inhibitor activity.
  • HCV anti-hepatitis C virus
  • the present invention also relates to a hepatitis C virus polymerase inhibitor, an anti-hepatitis C virus agent, and a therapeutic agent for type C moon dry disease containing the Chenobellonoley compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • hepatitis C virus a major causative virus for non-A non-B hepatitis after blood transfusion was discovered and named hepatitis C virus (HCV).
  • HCV hepatitis C virus
  • HCV-infected patients account for several percent of the world's population, and the infection is characterized by long-term chronicity.
  • HCV is an enveloped RNA virus whose genome is single-stranded plus-strand RNA and is classified into the genus Hepacivirus of the Flaviviridae family (from The International Committee on Taxonomy of Viruses of the International Union of Microbiological Societies).
  • HBV hepatitis B virus
  • HCV often shifts to persistent infection even when infected with an adult with a well-developed immune system, because it evades the host's immune system for reasons that are not yet clear.
  • HCV infection is involved in skin diseases such as chronic measles, squamous lichen, and cryoglopurinic purpura (Nisshinkai Tsume, Vol.11, Vol.11, No.7, 1075-1081) Page, 2001).
  • interferon treatment is known as the only effective treatment for HCV exclusion.
  • the number of people who can eliminate viruses with interferon is about 1 to 3 of all patients, and the rest are known to have no effect or only temporary effects. Yes.
  • polyethylene glycolated interferon has also been put into practical use, and although the effect is increased and the side effects are reduced, the efficiency is still low, so the anti-HCV drug used in place of or in combination with interferon is not expected. large.
  • Ribavirin (1-j3-D-ribofuranosyl-1 H-1, 2, 4, 1-triazole-1-3 force lpoxamide) has been marketed as a treatment for hepatitis C in combination with interferon.
  • interferon the effectiveness rate is still low, and further novel hepatitis C therapeutic agents are desired.
  • the HCV gene itself encodes proteins such as serine protease, RNA helicase, and RNA-dependent RNA polymerase, and these proteins function as specific proteins essential for HCV growth.
  • RNA-dependent RNA polymerase (hereinafter also simply referred to as HC V polymerase) is an enzyme essential for virus growth.
  • HCV gene replication with a positive-strand RN ⁇ ⁇ gene involves first converting the positive-strand RNA into a saddle, then synthesizing a complementary negative-strand RNA, and then amplifying the positive-strand RNA with the negative-strand RNA as a saddle. It is thought to be according to the procedure.
  • a site called NS 5 B in the protein precursor encoded by HCV has been shown to exhibit RNA-dependent RNA polymerase activity (EMBO J., 15-15, 12-22, 1996). It is thought to play a central role in HCV gene replication.
  • inhibitors of HCV polymerase can be targets for the development of anti-HCV drugs, and the development is highly expected.
  • effective HCV polymerase inhibitors have not yet been developed, and drugs that can treat hepatitis C are still insufficient.
  • anti-HCV agents which are thieno [3,2-b] pyrrole derivatives
  • the following compounds e and the like are known (WO 2005Z2381 9, page 71, Table 1, Compound No. 1 1 3).
  • the compound of the present invention is not disclosed, and it is suggested that the compound of the present invention has an anti-HCV action. There is no description.
  • the following compounds b and the like are known as 4-ring condensed heterocyclic compounds known for pharmaceutical use.
  • a method for synthesizing the compound used as a therapeutic agent for the central nervous system is known (Bollettino Chimico Farmaceutico, 20 No. 2, pp. 102-107, 1998).
  • compounds with anti-HCV activity are effective in the prevention and treatment of hepatitis C, and in particular, anti-HCV agents with HCV's RNA-dependent RNA polymerase inhibitory activity are effective. It has become clear that it can be used as a preventive and therapeutic agent for hepatitis C and as a preventive and therapeutic agent for diseases caused by hepatitis C.
  • an object of the present invention is to provide a compound having an anti-HCV action, particularly a compound having an RNA-dependent RNA polymerase inhibitory action.
  • Ring A is a benzene ring
  • the heterocyclic group includes 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • (6 ′) a C 3-10 cycloalkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the following group E;
  • R 131 , R 132 , R 133 and R 134 are each independently a hydrogen atom or a group selected from the following group F):
  • R 135 , R i36 , R 138 and R 139 are each independently
  • R 142 is a hydrogen atom or a group selected from the following group F:
  • R 143 and R 144 are each independently a hydrogen atom or a group selected from the following drape F.
  • (6 ′,) a C2-6 alkylene group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the following group A;
  • (7 '') may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group B below
  • the heterocyclic group includes 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • (9 ',) may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group B below A C 3-10 cycloalkyl group,
  • R 135 and R 136 , or R 138 and R 139 are bonded together and together with the carbon atom to which they are bonded.
  • the heterocyclic group includes 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • heterocyclic group includes 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • (7 '') may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group ⁇ ⁇ A C3-10 cycloalkyl group,
  • R 14Q and R 141 are each independently
  • L lfll and L 1Q2 are each independently
  • L 104 is C 1-6 alkylene
  • Ring D 3 , Ring D 4 and Ring D 5 are each independently
  • R 1 () 3 ′ means a group selected from the following group C or a glucuronic acid residue
  • Ring D 6 is a heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from Group E below.
  • heterocyclic group includes 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • Ring D 7 is a C 6-14 aryl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group E below.
  • R L11 and R ′′ 2 each independently represent a hydrogen atom or a group selected from the following group C, and R ′′ 3 represents a group selected from the following group C.
  • R L2 , R L2 'and R L3 are each independently
  • Ring D 1 and Ring D 2 are each independently
  • the heterocyclic group includes 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms.).
  • R 1D1 means a hydrogen atom or a group selected from the following group C.
  • R 1 ⁇ ) 2 and R 119 each independently represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkanoyl group, or a C 1-6 alkylsulfonyl group.
  • R 103 means a group selected from the following group C or a glucuronic acid residue.
  • R 1Q4 and R 1G5 are each independently substituted with a hydrogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C 1-6 alkoxy group, or 1 to 3 substituents selected from group A below) Means a good C ⁇ 6 alkyl group.
  • R 1 ⁇ means a hydroxyl group, an amino group, a C1-6 alkyl group, or a C-6 alkylamino group.
  • R 107 represents an amino group or a Cl to 6 alkylamino group.
  • Rie8 means a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a hydroxyl group, or a C1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group A below.
  • R W9 independently represents a hydrogen atom or a group selected from the following group C:
  • R 1W , R 111 and R 112 each independently represents a hydrogen atom or a group selected from the following group C):
  • R 113 represents a group selected from the following group C.
  • R 115 means a group selected from the following group C.
  • heterocyclic group includes 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • R 5 and R 6 are each independently
  • R 12Q means a hydrogen atom or a group selected from the following group C.
  • R 121 and R 122 each independently represent a hydrogen atom, a C1-6 alkanoyl group, or a group selected from the following group C):
  • heterocyclic group includes 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • Each Z is independently
  • heterocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from group D below (Wherein the heterocyclic group includes 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.), Or
  • heterocyclic C1-6 alkyl group is C1-substituted with a “heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group D” as defined above. 6 means an alkyl group.
  • w is an integer from 1 to 3
  • n are each independently 0 or an integer from 1 to 6,
  • R yl1 and R yl2 each independently represents a hydrogen atom or a group selected from the following group C, and R yl3 represents a group selected from the following group C).
  • R y2 and R y3 are each independently
  • R yl1 and R yl3 are as defined above
  • R y4 and R y5 are each independently
  • R yl4 means a group selected from the following group C
  • R yl5 means a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkanol group, or a C6-14 aryl C1-6 alkyloxycarbo. Means a dil group. ) ) ⁇ .
  • R al and R a2 each independently represents a hydrogen atom or a C1-6 pullulyl group
  • R a3 represents a C1-6 alkyl group
  • R a4 represents C1-6 Means an alkyl group
  • R bl , R b2 and R b4 each independently represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group
  • R b3 represents a C1-6 alkyl group
  • R b5 represents Tero ring group
  • r is 0 or an integer from 1 to 6
  • a hetero ring C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group B.
  • each t independently represents 0 or an integer from 1 to 6
  • q 0, 1, 2 or 3;
  • R d3 and R d4 are each independently
  • R d6 and R d7 are independently
  • R d8 is a group selected from the following group F:
  • R dl3 and R dl4 are independently
  • R dl5 and R dl6 are independently
  • R dl8 is a group selected from the following group F,
  • R dl9 and R d2Q are each independently
  • R d21 , R d22 and R d23 are each independently
  • p is 0 or an integer from 1 to 6,
  • the heterocyclic group includes 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.).
  • q 0, 1, 2 or 3;
  • R e3 and R e4 are each independently
  • R e6 and R e7 are each independently '
  • Re8 is a group selected from the following group F,
  • R el2 (1) a hydrogen atom, or
  • R el3 and R el4 are each independently
  • R el5 and R el6 are independently
  • Rel8 is a group selected from the following group F, (q) —NR e19 —COOR e20 ,
  • R EL9 ⁇ Pi R e are each independently,
  • R e21, R e22 and R e23 are each independently
  • R e25 and R e26 are independently (1) hydrogen atom
  • the heterocyclic group includes 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • the heterocyclic ylidene group includes 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • group E is a substituent on a C6-14 aryl group, a C 3-10 cycloalkyl group, or a heterocyclic group
  • the heterocyclic group includes 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • heterocyclic C1-6 alkyl group is C1-6 substituted with “heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B” as defined above) It means an alkyl group.
  • Q is one CH 2 —O— # or one CH 2 — N (R 2 ) one # (wherein R 2 is as described in [1].) Or a chenovirol compound according to [1] or A pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Q is — CH 2 — N (R 2 ) 1 # (wherein R 2 is as described in [1].) Or a chenovirol compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described in [2] .
  • R 1 force -CONHR 12 (wherein R 12 is as described in [1].)
  • R 12 is as described in [1].
  • R 12 force hydrogen atom
  • R 3 force A chenovirol compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1], which is a hydrogen atom.
  • R 5 is one NR 121 R 122 (wherein R 121 and R 122 are each independently a hetero ring optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B) A ring C1-6 alkyl group, wherein R 6 is a hydrogen atom, or a chemobilol compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1].
  • X force hydrogen atom, halogen atom, C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from group A, or one OR dl (where R dl is [1] As described.
  • R dl is [1] As described.
  • Y is — (CH 2 ) m — 0— (CH 2 ) n — (wherein each symbol is as described in [1].) Its salt to be.
  • the ring B is a C6-14 aryl group, or a heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • a pharmaceutical composition comprising the chenovirol compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [22], and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a hepatitis C virus polymerase inhibitor comprising as an active ingredient the chenovirol compound according to any one of [1] to [22] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • An anti-hepatitis C virus agent comprising as an active ingredient the chenovirol compound according to any one of [1] to [22] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic agent for hepatitis C comprising the cenopyrrole compound according to any one of [1] to [22] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for hepatitis C comprising a combination of the chenovirol compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [22] and (b) interferon.
  • An anti-hepatitis C virus agent comprising a combination of the chenovirol compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [22] and (b) interferon.
  • a pharmaceutical composition comprising at least one drug selected from the group.
  • a method for treating hepatitis C comprising administering an effective amount of the chenovirol compound according to any one of [1] to [22] or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal.
  • the method according to [35] further comprising administering to the mammal an effective amount of at least one agent selected from the group consisting of other antiviral agents, anti-inflammatory agents, and immune enhancing agents. .
  • a method for inhibiting hepatitis C virus polymerase comprising administering an effective amount of the chenovirol compound according to any one of [1] to [22] or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal.
  • halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
  • the rci-6 alkyl group j represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a tert-pentyl group, and a hexyl group. It is done.
  • the “C2-6 alkenyl group” is a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, a bur group, a allyl group, a 1-propenyl group, an isopropenyl group, 1 —Butul group, 2-Butenyl group, 1,3-Butagenyl group, 2-Isopentenyl group Group, 3-isohexenyl group, 4-methyl-3-pentyl group and the like.
  • C2-6 alkynyl group is a linear or branched alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specifically includes an ethur group, a 1-probyl group, a 2-propynyl group, and a 3-butynyl group. Etc.
  • halogenated C 1-6 alkyl group is a group in which the “C 1-6 alkyl group” defined above is substituted with the “halogen atom” defined above, and preferably the alkyl moiety has 1 to 1 carbon atoms.
  • 4 is a halogenated alkyl group which is a linear or branched alkyl group. Specifically, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, promomethyl group, chloromethyl group, 1,2-dichloroethyl group, 2,2-dichloroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl Groups and the like.
  • C 6 alkylene represents straight-chain alkylene having 1 to 6 carbon atoms, and includes methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like.
  • C2-6 alkene refers to a straight chain alkkenylene having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include vinylene, propenylene, 1-ptenylene, 1,3-butagenylene and the like.
  • the “C ⁇ 6 alkoxy group” is an alkyloxy group whose alkyl moiety is the “C 1-6 alkyl group” defined above, and preferably the alkyl moiety is a straight chain having 1 to 4 carbon atoms or An alkoxy group which is a branched alkyl group. Specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and an isopropyl. Examples thereof include a ruoxy group, a butoxy group, an isobutyloxy group, a tert-butyloxy group, a pentyloxy group, and a hexyloxy group.
  • the “C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy group” is a group in which the above-defined “C 1-6 alkanoloxy group J” is substituted with the “C-6 alkoxy group” defined above, and preferably
  • the alkyl moiety is an alkyloxy-alkyloxy group which is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include a methoxymethoxy group, an ethoxymethoxy group, 1- (methoxy) ethoxy group, 2- (methoxy) ethoxy group, methoxypropoxy group, and isopropyloxyethoxy group.
  • the “C 1-6 alkanoyl group” is an alkyl monocarbonyl group whose alkyl moiety is the “C 1-6 alkyl group” defined above, and preferably the alkyl moiety is carbon. It is an alkyl-strength sulfonyl group which is a linear or branched alkyl group of 1 to 4. Specific examples include a acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, and ballol group.
  • the “C 1-6 alkoxycarbonyl group” is an alkyloxycarbonyl group whose alkoxy moiety is the “C 1-6 alkoxy group” defined above, and preferably the alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms.
  • An alkyloxy-carbonyl group which is a linear or branched alkyl group.
  • Specific examples include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropyloxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutyloxycarbonyl group, a tert-butyloxycarbonyl group, Examples thereof include a pentyloxycarbonyl group and a hexyloxycarbonyl group.
  • C 1-6 alkylamino group means an alkylamino group or dialkylamino group whose alkyl moiety is the above-defined “C 1-6 alkyl group”, and preferably the alkyl moiety is carbon. It is an alkylamino group or a dialkylamino group which is a linear or branched alkyl group of 1 to 4.
  • the “C 1-6 alkanoylamino group” is an alkyl monocyclic amino group whose alkanoyl moiety is the “C 1-6 alkanoyl group” defined above, and preferably the alkyl moiety has 1 carbon atom.
  • An alkyl-carboruluamino group which is a linear or branched alkyl group of 1 to 4; Specific examples include an acetylamino group, a propio-amino group, a propyllylamino group, an isoptyrylamino group, and a piperylamino group. .
  • C 1-6 alkylsulfonyl group is an alkylsulfonyl group in which the alkyl moiety is the “C 1-6 alkyl group” defined above, and preferably the alkyl moiety is a straight chain having 1 to 4 carbon atoms. Or, it is an alkyl-sulfonyl group which is a branched alkyl group.
  • a methanesulfol group an ethylsulfol group, a propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, a butylsulfol group, an isoptylsulfonyl group, and tert-butylsulfol group, pentylsulfonyl group, hexylsulfonyl group and the like.
  • C 6-14 aryl group is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, specifically phenyl, naphthyl, anthryl, indul, azulenyl, fluorenyl, phenanthryl. Group etc. are mentioned, Preferably it is a phenyl group.
  • the “C 3-10 cycloalkyl group” is a saturated alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms, more preferably 5 to 7 carbon atoms, and includes monocyclic and condensed rings. Examples include cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, adamantyl group and the like.
  • the “C 3-10 cycloalkenyl group” is a cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms, more preferably 5 to 7 carbon atoms, and at least one, preferably 1 or 2 Includes double bonds.
  • a cycloheptenyl group, a cyclootatul group, etc. and does not include an aryl group such as a phenyl group or a fully saturated cycloalkyl group.
  • C 6-14 aryl C 1-6 alkyloxycarbonyl group means that the alkyl moiety is “C 1-6 alkyl group” as defined above, and the aryl moiety is “C 6-14 aryl group as defined above”. An aryl, an alkyl, an oxy, and a carbonyl group.
  • the alkyl moiety is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • the aryl moiety is a phenyl-alkyloxy-carbonyl group having a phenyl group, specifically, Benzyloxycarbonyl group, phenethyloxycarbonyl group, 3-phenylpropyloxycarbonyl group, 2-phenylpropyloxycarbonyl group, 4-phenylbutyloxycarbonyl group, etc.
  • Benzyloxycarbonyl group phenethyloxycarbonyl group
  • 3-phenylpropyloxycarbonyl group 2-phenylpropyloxycarbonyl group
  • 4-phenylbutyloxycarbonyl group etc.
  • Coupled means a direct connection. For example, in one O—I ⁇ —P h, L 1 force S “coupled” means one O—P h.
  • the “darc carboxylic acid residue” is a group remaining after removing any hydroxyl group of daruc carboxylic acid, and is preferably a group substituted at the 1-position of J3-D-darc carboxylic acid.
  • heterocyclic group 1 to 4 selected from “heterocyclic group” and “oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom”
  • heterocyclic group comprising heteroatoms means that, in addition to carbon atoms, the atoms constituting the ring have 1 to 4 hetero * atoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • the number of atoms constituting the ring is 3 to 14 and includes a saturated ring, an unsaturated ring, a single ring and a condensed ring, and may be a spiro ring.
  • heterocyclic group that is monocyclic examples include pyridyl, pyradyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, and triazolyl groups (1, 2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group), tetrazolyl group, chenyl group, furyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, oxadiazolyl group (1, 2, 4-oxadiazolyl group, 1 , 3, 4 monooxadiazolyl group, 1, 2, 5—oxadiazolyl group), thiadiazolyl group (1, 2, 4-thiadiazolyl group, 1, 3, 4-thiadiazolyl group, 1, 2, 5-thiadiazolyl group), pyrrolinyl Groups (1-pi-linyl group, 2-pyrrol,
  • E 1 is an oxygen atom, a sulfur atom or NH
  • E 2 is an oxygen atom, CH 2 or NH
  • E 3 is an oxygen atom or a sulfur atom
  • f is an integer of 1 to 3
  • heterocyclic group that is a condensed ring examples include quinolyl group, isoquinolyl group, quinazolinyl group, quinoxalyl group, phthalazinyl group, cinnolinyl group, naphthyridinyl group, 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl group.
  • hetero ring group that is a spiro ring
  • Group A refers to the following groups of substituents (1) to (4).
  • R al and R a2 each independently represent a hydrogen atom or a “Cl-6 alkyl group” as defined above, and R a3 represents a “C1-6 alkyl group” as defined above.
  • (6) -NR al R a2 for example, amino group, methylamino group, ethylamino group, isopropyl. Pyramino group, dimethylamino group, jetylamino group, diisopropylamino group, di-tert-ptylamino group, N-ethyl-1-N-methylamino group etc) ,
  • -COOR al for example, carboxyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, isopropyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group etc
  • -CONR al R a2 e.g., Karupamoiru group, methylcarbamoyl group, Chiruka Rubamoiru group, an isopropyl force Rubamoiru group, dimethylcarbamoyl group, Jechiru force Rubamoiru group, diisopropyl Scarpa moil group, di - tert Puchirukarupamo I group, N-ethyl-N-methylcarbamoyl group, etc.
  • (10)-S 0 2 NR al R a2 e.g., sulfamoyl group, methylsulfamoyl group, e group, jetylsulfamoyl group, diisopropylsulfamoyl group, ditert-peptylsulfamoyl group, N— Ethyl N-methinolesulfamoyl group, etc.
  • One COR al for example, formyl group, acetyl group, propionyl group, isoptyryl group, piperal group, etc.
  • Group B refers to the following groups of substituents (1) to (22).
  • R bl , R b2 and R b4 each independently represent a hydrogen atom or a “C1-6 alkyl group” as defined above, and R b3 represents a “C1-6 alkyl group as defined above”.
  • R bS means “heterocyclic group” as defined above, and r is 0 or an integer of 1 to 6.
  • C2-6 alkenyl group as defined above which may be substituted with a carboxyl group (for example, bier group, allyl group, 1-propenyl group, isopropenyl group, 1-butyr group, (2-Butyl group, 1,3-Butagel group, 2-Isopentyl group, 3-Isohexyl group, 4-Methyl-3 monopentyl group, 2-Strength noreboxetenyl group, etc.) *,
  • (11)-(CH 2 ) r -CONR bl R b2 e.g., force rubamoyl group, methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, isopropyl force rubamoyl group, dimethylcarbamoyl group, jetylcarbamoyl group, diisopropylcarbamoyl group, diisopropyl Tert-butylcarbamoyl group, N-ethyl-N-methylcarbamoyl group, carpamoylmethyl group, dimethylcarbamoylmethyl group, 2- (methylcarbamoyl) ethyl group, etc.),
  • (21) -0- (CH 2 ) r -COOR bl e.g., carboxymethoxy group, 2-carboxyl Shetoxy group, 3-carboxypropoxy group, 4-carboxybutoxy group, 5-force ruboxypentyloxy group, methoxycarbomethoxy group, 2-ethoxycarbonyl oxy group, etc.
  • C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from group A refers to “C 1-6 alkyl group” defined above and “Group A” defined above. It may be substituted with 1 to 3 selected substituents and includes an unsubstituted alkyl group.
  • C 2-6 alkenyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from group A means “C 2-6 alkenyl group” defined above, “group A” group defined above. Which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of unsubstituted alkenyl groups.
  • C2-6 alkynyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from group A means “C2-6 alkynyl group” defined above force selected from “Dulp AJ” defined above It may be substituted with 1 to 3 substituents and includes an unsubstituted alkyl group.
  • Specific examples include an ethur group, a 1-propynyl group, a 2-propynyl group, and a 3-butynyl group.
  • C 6-14 aryl group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from group B means “C 6-14 aryl group” as defined above 1 “Group BJ as defined above” It may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group including an unsubstituted aryl group.
  • 4-chloro-phenyl group 2, 4-dichloro-phenyl group, 3,5-dichlorophenyl group, pentaf / leo-phenyl group, 4-tolyl group, 4-tert-butylphenyl group, 2 —Trifluoromethylphenyl group, 4 monotrifluoromethyl phenyl group, 4 12 trifluorophenyl group, 4-cyanophenenyl group, 4-acetinolephenyl group, 4-carboxyphenyl group, 4-canoleva Moinorefenyl group, 4-Aminophenyl group, 4-Dimethylaminophenyl group, 4-Acetylaminophenyl group, 4- (Methylsulfonylamino) phenyl group, 4-Methoxyphenyl group Di-, 3-, 4-, 5-trimethoxyphenyl, 4-methylthiophenyl, 4-methylsulfophenyl, 4-aminosulfophenyl, 3-
  • C3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B means that “C 3-10 cycloalkyl group” as defined above is defined as “Group B as defined above”. It may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of an unsubstituted alkyl group.
  • a cyclopropinole group a cycloptyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a 1-adamantyl group, a 4-fluorocyclohexylene group, a 2-methylcyclopentyl group, a 3-methylcyclohexyl group, 4 -Methylsiku Oral hexyl group, 4,4-dimethylcyclohexyl group, 3,5-dimethyl / recyclohexyl group, 4-tert-butylcyclohexyl group, 4-hydroxycyclohexyl group, 4-methoxycyclohexylene group, 2, 3, 4, 5, 6-pentafluororeoxycyclohexyl group.
  • C 3-10 cycloalkenyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B means “C3-10 cycloalkenyl group” defined above 1 “Group force, et al. It may be substituted with 1 to 5 substituents selected and includes an unsubstituted alkenyl group.
  • Heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B means “heterocyclic group” as defined above and “group B” as defined above from 1 to 5 Which may be substituted with one substituent and includes an unsubstituted heterocyclic group.
  • ring Cy is “group: a heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from B”:
  • E 4 is an oxygen atom, a sulfur atom, CH 2 or N (—R Cyl ), where R w is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, and e and e are respectively Independently represents an integer of 1 to 3.
  • C 6-14 aryl C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B means “C 1-6 alkyl group” defined above It is substituted with the definition “C 6-14 aryl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B”.
  • benzyl group 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, phenethyl group, 3-phenylpropyl group, 2-phenylpropyl group, 3-fluorobenzil group, 4-fluorobenzyl group, 3 --Clorobenzyl group, 4-Chronobendyl group, 2,4-Dichlorobendinoreno group, 3,5-Dichlorobendinoreno group, Pentafunolebenzil group, 4 Monomethylbenzyl group, 4 tert-Butylbenzyl group, 2-Trifluoromethylbenzyl group, 4-Trifluoromethylbenzyl group, 4-T-Benzobenzyl group, 4-Cyanobenzyl group, 4-Acetylbenzyl group, 4-Carboxybenzyl group 4-carpamoylbenzyl group, 4-aminoaminobenzyl group, 4-dimethylaminobenzyl group, 4-acet
  • 1-6 alkyl group means “C 1-6 alkyl group” as defined above, and “heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B” as defined above. It has been replaced. .
  • 2-Oxazolylmethyl group 5-Isothiazolylmethyl group, 2-Methyloxazol-4-ylmethyl group, 2-Thiazolylmethyl group, 4-Thiazolylmethyl group, 5-Thiazolylmethyl group, 2-Methylthiazole-41-F 2-methylthiazole 5-ylmethyl group, 2,5_dimethylthiazole-4-ylmethyl group, 4-methylthiazole-2-ylmethyl group, 2,4-dimethinorethiazonole 5-ylmethyl group , 2-Isothiazolylmethyl group, 2-Pyrrolylmethyl group, Piperidinylmethyl group, Piperidylmethyl group, 4-Piperidylmethyl group, 1-Methylpiperidine-4-1-Nolemethyl group, 4-Hydroxypi Peridinomethyl group, 3-Hydroxypyrrolyl dimethyl group, 2- (4-Hydroxypiperidino) ethyl group, 1 (tert-butoxycar Nyl)
  • C 3-10 cycloalkyl C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group B” means “C 1-6 alkyl group” defined above. Which is substituted with the meaning “C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B”.
  • C 3-10 cycloalkylidene group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group ⁇ ” means that C 3-10 cycloalkylidene group is derived from “group 38” force defined above. It may be substituted with 1 to 5 selected substituents and includes an unsubstituted cycloalkylidene group.
  • cyclopropylidene group cyclobutylidene group, cyclopentylidene group, cyclohexylidene group, cycloheptylidene group, 4-fluorocyclohexylidene group, 2-methylcyclopentylidene group, 3-methylcyclohexene Xylidene group, 4-methylcyclohexylidene group, 4-ethylcyclohexylidene group, 4,4-dimethylcyclohexylidene group, 3,5-dimethylcyclohexylidene group, 4-tert-butylcyclohexylidene group, 4-hydroxycyclohexylidene group Group, 4-methoxycyclohexylidene group, 4-methoxycarbonylcyclohexylidene group, 2,3,4,5,6-pentafluorocyclohexylidene group and the like.
  • a cyclopentylidene group or a cyclohexylidene group may be combined with a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a nitro group, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an acetyl group, or a trifluoro group.
  • Examples include those substituted with a chloromethyl group, a hydroxymethyl group, a methoxymethyl group, a 2-carboxyethyl group, a methoxy group, a strong rubamoyl group, a methylthio group, a dimethylaminocarbonyl group, a methylsulfonyl group or an acetylylamino group. .
  • Heterocyclylidene group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from Group B means that 1 to 5 heterocyclic ylidene groups are selected from “Group B” as defined above And an unsubstituted heterocyclic ylidene group.
  • Heterocyclic ylidene groups include, in addition to carbon atoms, oxygen atoms It has 1 to 4 heteroatoms selected from atoms, nitrogen atoms and sulfur atoms, and the number of atoms constituting the ring is 3 to 14, saturated and unsaturated rings, monocyclic and condensed rings including.
  • heterocyclic ylidene group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from group B include dihydrofuran-1-ylidene group, pyrrolidine-1-ylidene group, tetrahydropyran group.
  • R 2 preferably 1-methylbiperidine-4-ylidene group, 1-ethylbiperidine-1-4-ylidene group, 1-acetylbiperidine-4-ylidene group, 1-methanesulfoylpipere Lysine—one 4-ylidene group, one-methoxypiperidine one-four ylidene group, and one-methoxycarbonylbiperidine-one four-ylidene group.
  • C 1-6 alkylidene group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from group A means a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, Preferably, the branched alkylidene group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from “Group A” defined above, and includes an unsubstituted alkylidene group.
  • Specific examples include a methylidene group, an ethylidene group, a propylidene group, an isopropylidene group, a butylidene group, a pentylidene group, a dimethylaminomethylidene group, a methoxymethylidene group, a 2-methoxyidylidene group, and a diaminomethylidene group.
  • group E of R 2 it is preferably an isopropylidene group.
  • Group C refers to the following substituent group (1) to (5).
  • Group F refers to the following groups of substituents (1) to (7).
  • Group D refers to the following groups of substituents (a) to (u).
  • t is independently 0 or an integer of 1 to 6.
  • q 0, 1, 2 or 3.
  • R d3 and R d4 are each independently
  • R d6 and R d7 are each independently
  • R d8 is a “group selected from group F” as defined above,
  • R dl3 and R dl4 are independently
  • R dl5 and R dl6 are each independently
  • R dl8 is a “group selected from group F” as defined above,
  • R dl9 and R d2Q are independently
  • R d21 , R d22 and R d23 are each independently
  • p means 0 or an integer from 1 to 6;
  • Group E refers to the following groups of substituents (a) to (jj).
  • q 0, 1, 2 or 3.
  • R e3 and R e4 are each independently
  • R e5 is (1) a hydrogen atom, or
  • R e6 and R e7 are each independently
  • carbamoyl group methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, isopropylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, decylcarbamoyl group, diisopropyl carbamoyl group, di-tert-ptylcarbamoyl group, N-ethyl-1-N-methyl Carbamoinole group, hydroxycarpamoyl group, methoxy carbamoyl group, phenyl carbamoyl group, benzyl carbamoyl group, 2-morpholinoethyl carbamoyl group, 2- (dimethylamino) ethyl carbamoyl group, methoxymethyl carbamoyl group, etc.)
  • R e8 is a “group selected from group F” as defined above,
  • sulfamoyl group methylsulfamoyl group, ethylsulfamoyl group, isopropylsulfamoyl group, dimethylsulfamoyl group, jetylsulfamoyl group, diisopropylsulfamoyl group, di-tert-butylsnorefamoy Nore group, trifluoromethylsulfamoyl group, 2- (dimethylamino) ethylsulfamoyl group, phenylsulfamoyl group, benzylsulfamoyl group, 2-morpholinoethylsulfamoyl group, etc.)
  • R el5 and 1 ⁇ 16 are independently
  • R el8 is the “group selected from group F” defined above
  • acetyl sulfamoyl group propionyl sulfamoyl group, isobutyryl sulfamoyl group, pivaloyl sulfamoyl group, N-acetyl-N-methyl sulfamoyl group, trifluoroacetylsulfamoyl group, 2 — (Dimethylamino) ethylsulfamoyl group, benzoylsulfamoyl group, phenylacetylsulfamoyl group, 3-morpholinopropionylsulfamoyl group, N-acetylyl-N-benzylsulfamoyl group, etc.
  • R el9 and R e2e are independently
  • R e21 , R e22 and 1 ⁇ 23 are each independently
  • ureido group 3-methylureido group, 3-ethylureido group, 3 ⁇ sopropylureido group, 3,3-dimethylureido group, 3,3-jetylureido group, 3,3-diisopropylureido group, 3 , 3-di-tert-butylureido group, 3-ethyl-1-ethylureido group, 1,3-dimethylureido group, trimethylureido group, etc.
  • R e25 and R e26 are independently
  • group E is a substituent on a C6-14 aryl group, a C3-10 cycloalkyl group, or a heterocyclic group
  • C 6-14 aryl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group D means “C 6-14 aryl group” as defined above. It may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of force and includes an unsubstituted aryl group.
  • C i3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group D means “C 3-10 cycloalkyl group” as defined above. It may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of an unsubstituted alkyl group.
  • a cyclopentyl group or a cyclohexyl group is bonded to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a nitro group, a methyl group, a tert-butyl group, a carboxyl group, a trifluoromethyl group, a hydroxymethyl group, a methoxymethyl group, a 2-carboxyl group.
  • Examples include those substituted with a til group, a methoxy group, a carbamoyl group, a methylthio group, a dimethylaminocarbonyl group, a methylsulfonyl group, or an acetylamino group.
  • Heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group D means “heterocyclic group” as defined above and “group D” as defined above. Which may be substituted with one substituent and includes an unsubstituted heterocyclic group.
  • T-ptoxycarbonyl) piperidin 4-yl group of N-acetylpiperidine, 4-yl group of N-methylsulfonylpiperidine Group, piperazinyl group, 4-ethylpiperazine-1-yl group, 4-monomethanesulfo-rubiperazine-1-yl group, 4-dimethylcarbamoylmethylbiperazine-11-l group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, tetrahydrobiranyl group, Quinolyl group, isoquinolyl group, quinazolinyl group, quinoxalyl group, phthalazinyl group, cinnolinyl group, naphthyridinyl group, 5,6,7,8-tetrahydroquinolyl group, indolyl group, benzoimidazolyl group, indolinyl group, benzofuranyl group, benzocenyl group Group, benzoxazoly
  • C 6-14 aryl C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from group D means I ”C 1-6 alkyl group” defined above It is substituted with “C 6-14 aryl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group D” in the above definition.
  • benzyl group 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, phenethylinole group, 3-phenylpropyl group, 2-phenolepropinole group, 3-phenoleobenzene group, 4-funoleo mouth Benzyl group, 3-chloro-benzyl group, 4-chloro-benzyl group, 2,4-dichlorobenzil group, 3,5-dichlorobenzoyl group, 4-bromobenzyl group, 4-nitrobenzene Benzyl group, pentafluoro benzyl group, 4 1-methylbenzyl group, 4 1 tert-butylbenzyl group, 2 -trifluoromethylbenzyl group, 4 1 trifluoromethylbenzyl group, 4 1 (hydroxymethyl) benzyl group , 4— (methoxymethyl) benzenore group, 4— (2—force nerboxetyl) benzinore group, 3—car
  • 1-6 alkyl group means that “C 1-6 alkyl group” as defined above is “heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group D” as defined above. It is replaced with.
  • 2-pyridylmethyl group 3-pyridylmethyl group, 2-clopyridin-4-ylmethyl group, 4-pyridylmethyl group, pyrrolylmethyl group, imidazolylmethyl group, 2-chelylmethyl group, 3-chenylmethyl group Group, 2-furylmethyl group,
  • C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from group E means “C 1-6 alkyl group” force as defined above from “Group E” as defined above It may be substituted with 1 to 3 selected substituents and includes an unsubstituted alkyl group.
  • Trifluoromethyl group hydroxymethyl group, 2-hydroxychetyl group Group, 3-hydroxyxyl pill group, 4-hydroxybutyl group, 1-hydroxyl-1-methylethyl group, 1-hydroxypropane-2-yl group, 1,3-dihydroxypropane-2- Group, 1-hydroxy-2-methylpropane-2-yl group, 1,1-dimethyl-
  • 2-hydroxychetyl group carboxymethyl group, ethoxycarboromethyl group, 2 carboxyethyl group, methoxymethyl group, methoxychetyl group, methoxyethoxyethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, 2-ethoxycarbonylethyl Group, 2-dimethylaminoethyl group, strong rubamoylmethyl group, methylcarbamoylmethyl group, sulfomethinole group, sulfoylmoylmethyl group, 2-sulfamoylethyl group, methylsulfamoylmethyl group and the like.
  • C 2-6 alkenyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from group E “C2-6 alkenyl group” force as defined above “Group E” force as defined above ⁇ It may be substituted with 1 to 3 selected substituents and includes an unsubstituted alkenyl group.
  • Examples include a 3-isohexel group, a 4-methyl-1-pentale group, and the like.
  • C 6-14 aryl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group E means “C 6-14 aryl group” as defined above. It may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of force and includes an unsubstituted aryl group.
  • Specific examples include a phenol group, a naphthyl group, an anthryl group, an indur group, an azulenyl group, a fluorenyl group, a phenanthryl group, a 3-fluorophenyl group, a 4-fluorine phenol group, and a 3-chloromouth phenol.
  • C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group E means “C 3-10 cycloalkyl group” as defined above.
  • a cyclopentyl group or a cyclohexyl group is bonded to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a nitro group, a methyl group, a tert-butynole group, a carboxyl group, a trifluoromethyl group, a hydroxymethyl group, a methoxymethyl group, or a 2-carboxyl group.
  • Examples thereof include those substituted with a til group, a methoxy group, a strong rubamoyl group, a methylthio group, a dimethylaminocarbonyl group, a methylsulfonyl group, or an acetylamino group.
  • Heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group E means “heterocyclic group” force as defined above and “group E” force as defined above. It may be substituted with 5 substituents and includes an unsubstituted heterocyclic group.
  • 3, 4, 5 or 6 position of 2-pyridyl group, 2, 4, 5 or 6 position of 3-pyridyl group, 2, 3, 5 or 6 position of 4-pyridyl group, 3 position of 2-chenyl group , 4 or 5 position, 3-, 2-, or 5-position of the chayl group is fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, nitro group, methyl group, tert-butyl group, strong lpoxyl group, trifluoromethyl group Hydroxymethinole group, Methoxymethyl group, 2-Carboxycetyl group, Methoxy group, Forced rubamoyl group, Methylthio group, Dimethylaminocarbonyl group, Methylsulfonyl group, A Examples thereof include those in which a mino group or an acetylamino group is substituted.
  • Carboxylic acid equivalent means a biological equivalent here, and may be any substituent having a polar effect similar to that of carboxylic acid.
  • carboxylic acid equivalent means a biological equivalent here, and may be any substituent having a polar effect similar to that of carboxylic acid.
  • R 1 () 5 means a hydroxyl group, a cyano group, a C1′-6 alkoxy group, or a C6-14 aryloxy group.
  • R lt 7 ′ means an amino group or a C ⁇ 6 alkylamino group.
  • R 1Q9 represents a hydrogen atom or a substituent selected from the group C).
  • R 111 and R 112 each independently represents a hydrogen atom or a substituent selected from the group C).
  • R 113 represents a substituent selected from the group C.
  • R represents a substituent selected from the group C.
  • R 115 represents a substituent selected from the above group C.
  • a chain-like substituent such as
  • E hl represents an oxygen atom, a sulfur atom or N (—R hl ), R hl represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group, and E h3 represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R h2 represents a C1-6 alkyl group
  • R h3 represents a halogen atom, a cyano group, a C1-6 alkyl group, a trifluoromethyl group, a formyl group, a chlorocarbonyl group, a nitro group, an acetyl group, an ethoxycarbonyl group, An electron-withdrawing group such as a ruberamoyl group, etc.
  • Me represents a methyl group
  • Et represents an ethyl group
  • Pr represents a propyl group
  • t-Bu represents a tert-ptyl group
  • Ph represents a phenyl group
  • Bn represents a benzyl group
  • the carboxylic acid equivalent is preferably one CONHO t— Bu, —CONHOB n, — S0 3 H, one CONHS0 2 Me, one CONHSO. P r, 1 CONHS0 2 Ph, 1 SO 2 NHCOMe, 1 SO 2 NHCOPh ', It is.
  • ring A may be a 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 3 nitrogen atoms.
  • examples of the “6-membered aromatic heterocycle containing 1 to 3 nitrogen atoms” include pyridine and pyrimidine.
  • Q is preferably 1 CH 2 —O— # or 1 CH 2 —N (R 2 ) 1 #, and particularly preferably 1 CH 2 —N (R 2 ) 1 #.
  • R 1 is preferably a carboxyl group, -CONR n R 12 , one COOR 103 ,
  • R 11 is preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, more preferably a hydrogen atom.
  • R 12 is preferably a hydrogen atom, “C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from group E”, “substituted with 1 to 5 substituents selected from group E C6- 14 aryl group that may be substituted "," heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group E ", and 1 to 5 substituents selected from group E C3-10 cycloalkyl group optionally substituted with a group ”, NR 131 R 132 , NHCOOR 133 , — NHCOR 134 , — CR 135 R 136 — L 101 — R 137 ,
  • R 103 is preferably 1 "a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group A" or "1 to 5 substituents selected from group B. Or a “C 6-14 aryl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group B”.
  • a “heterocyclic group” of “heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group E” in ring D 6 preferably pyrrolidinyl group, piperidyl group, piperadil group, 2,6-Dioxopiperazyl group, or 2,3,4,9-tetrahydro-1H-] 3-carboyl group.
  • the “C6-14 aryl group” in the “C 6-14 aryl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group E” in ring D 7 is preferably a phenyl group.
  • the group E in the ring D 6 and the ring D 7 is preferably a hydroxyl group, a carboxyl group, or a C 2-6 alkenyl group which may be substituted with a carboxyl group.
  • R 131 , R 132 , R 133 and R 134 are preferably each independently a hydrogen atom, “C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from Group A” Group "," C 6-14 aryl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B “, or” substituted with 1 to 5 substituents selected from group B " A good C6-14 aryl C 1-6 alkyl group ”.
  • R 131 and R 132 are a C 1-6 alkyl group
  • R 133 is a C 6-14 aryl C 1-6 alkyl group
  • R 134 may be substituted with a carboxyl group.
  • Good C 6-14 arele group.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

明細書
チエノピロール化合物及びその HCVポリメラーゼ阻害剤としての利甩
技術分野
本発明は、 抗 C型肝炎ウィルス （HCV) 作用、 特に RNA依存性 RNAポリメ ラーゼ阻害活性により抗 H C V作用を示すチェノピロール化合物又は製薬上許容さ れるその塩に関する。 また本発明は、 当該チェノビローノレィ匕合物又は製薬上許容さ れるその塩を含有する C型肝炎ウィルスポリメラーゼ阻害剤、 抗 C型肝炎ウィルス 剤及び C型月干炎治療剤に関する。
背景技術
1989年、 輸血後の非 A非 B型肝炎の主要な原因ウィルスが発見され C型肝炎 ウィルス （HCV) と名づけられた。 現在では、 A型、 B型、 C型の他、 数種の肝 炎ウィルスが発具されており、 HCVにより引き起こされる肝炎が C型肝炎と呼ば れている。
HCV感染患者は全世界人口の数％にも及ぶと推定されており、 その感染は長期 慢性化する特徴を有する。
HCVは、 エンベロープを有する RNAウィルスであり、 ゲノムは一本鎖プラス 鎖 RNAで、 フラビウィルス科の Hepacivirus 属に分類される（International Union of Microbiological Societies の The International Committee on Taxonomy of Viruses より） 。 例えば同じ肝炎ウィルスであっても、 DNAウィル スである B型肝炎ウィルス （HBV) は、 免疫能の未熟な新生児、 乳幼児期以外で は、 たとえ感染しても免疫機構により排除され急性感染で終わる。 それと比較し、 HCVは、 未だ明らかではない原因により宿主の免疫機構を回避するため、 免疫機 構の発達した大人に感染した場合でも持続感染に移行することが多い。
HCVの持続感染に伴い慢性肝炎が引き起こされると、 その後、 高率に肝硬変、 肝癌へと進行し、 手術で癌を摘出しても、 非癌部で引き続き起こる炎症のため肝癌. が再発する患者も多いことが知られている。 また、 HCV感染が慢性尊麻疹、 偏平 苔癬、 クリオグロプリン血症性紫斑等の皮膚疾患に関与するとの報告も見られる (日皮会詰， 第 1 1 1巻， 第 7号， 1075—1081頁， 2001年） 。
よって、 C型肝炎の有効な治療方法の確立が望まれており、 その中でも、 抗炎症 剤により炎症を抑える対症療法とは別に、 炎症が引き起こされない程度に HCVを 減らす或いは HCVを根絶させる薬剤の開発が強く望まれている。 i
現在、 HCV排除の唯一有効な治療法としてインターフェロン治療が知られてい る。 し力、し、 インターフェロンによりウィルスを排除できる人は、 全患者の 1ノ 3 程度であり、 残りの人には全く効かなレ、、 若しくは一時的な効果しか見られないこ とが知られている。 近年、 ポリエチレングリコール化したインターフェロンも実用 化され、 効果の増強、 副作用の低下が見られるものの、 依然著効率は低く、 従って、 インターフェロンに代わり用いられる若しくはそれと併用される抗 HCV薬への期 待は大きい。
また近年、 リバビリン （R i b a V i r i n： 1— j3— D—リボフラノシルー 1 H— 1 , 2, 4一トリァゾール一 3—力ルポキサミ ド） がインターフェロンとの併 用による C型肝炎治療剤として市販されているが、 インターフェロンの有効性を高 めはするものの、 依然有効率は低く、 更なる新規な C型肝炎治療剤が望まれている。 また、 インターフェロンァゴニスト、 インターロイキン一 12ァゴニズト等、 患 者自身の免疫力を増強させウィルスを排除する手段も試みられているが、 未だ有効 とされる薬剤は見出されていない。
また近年、 HCV特異的なタンパク質をターゲットとした HCV増殖阻害にも注 目が集まっている。
HCV自身の遺伝子にはセリンプロテアーゼ、 RNAヘリカーゼ、 RNA依存性 RNAポリメラーゼ等のタンパク質がコードされており、 それらタンパク質は HC Vの増殖に必須の特異的タンパク質として機能する。
特異的タンパク質の一つである RNA依存性 RNAポリメラーゼ （以後単に HC Vポリメラーゼとも言う。 ） は、 ウィルス増殖に必須の酵素である。 プラス鎖 RN Α遺伝子を持つ HCVの遺伝子複製は、 まずプラス鎖 RNAを錶型にして、 相補的 なマイナス鎖 RNAを合成し、 さらにそのマイナス鎖 RNAを铸型にしてプラス鎖 RNAを増幅するという手順によると考えられている。 HCVのコードするタンパ ク質前駆体の N S 5 Bと呼ばれる部位が、 R NA依存性 R N Aポリメラーゼ活性を 示すことが示されており （EMBO J . , 第 15卷， 12— 22頁， 1996 年） 、 HCV遺伝子複製の中心的役割を果たすと考えられている。 よって、 HCVポリメラーゼの阻害剤は、 抗 HCV薬開発のターゲットとなり得、 その開発への期待は高い。 し力 し、 その他の作用機序による抗 HCV薬の開発と同 様、 未だ有効な HCVポリメラーゼ阻害剤の開発には至っておらず、 未だ C型肝炎 を治療できる薬剤は不十分である。
次に本発明に比較的類似の既知化合物について述べる。
チエノ [3， 2— b] ピロール誘導体である抗 HCV剤としては、 下記の化合物 e等が公知である （WO 2005Z2381 9号、 71頁、 表 1、 化合物番号 1 1 3) 。
当該文献中には、 当該化合物等が、 HCVポリメラーゼ阻害活性を有することが 記載されているものの、 本発明化合物は開示されておらず、 また、 本発明化合物が 抗 HCV作用を有することを示唆する記載も見られない。
Figure imgf000005_0001
化合物 e
(Compoundff 113)
また、 チエノ [3， 2-b] ピロール誘導体としては、 下記の化合物 a等も公知 である (Ch em i s t r y o i He t e r o c y c l i c C omp o un d s， 11 33— 1 136頁， 1976年， 化合物 l i e (1 1 34頁、 表 1) ) 。 当該文献中、 チエノ [3， 2-b] ピロール誘導体の合成法に関する記載がある ものの、 本発明化合物は開示されておらず、 医薬品への利用に関する記載も見られ ない。 また、 それを示唆する記載も見ちれない。
Figure imgf000005_0002
化合物 a
(Compound# 11 c)
医薬用途が知られる 4環縮合複素環化合物としては、 下記化合物 b等が公知であ り、 中枢神経治療剤として用いられる当該化合物の合成法が知られている （B o l l e t t i n o Ch i m i c o F a rma c e u t i c o, 20 第 2 号， 1 02 - 107頁， 1 981年） 。
Figure imgf000006_0001
し力 し、 当該文献には、 本発明化合物が開示されていないばかり力、 当該文献中 の化合物の抗ウィルス剤用途についても述べられておらず、 それを示唆する記載も 見られない。
また、 医薬用途以外の 4環縮合複素環化合物としては、 下記化合物 c等が公知で あり、 その合成法が知られている （J. O r g. Ch em. , 第 66卷， 第 2号， 412— 420頁， 2001年， 表 3の番号 1 9 ( 41 5頁） ） 。
Figure imgf000006_0002
その他文献には、 下記化合物 d等が開示されており、 その合成法が記載されてい る （O r g a n i c L e t t e r s, 第 4巻， 第 8号， 1 355— 1358頁， 2002年， 表 1の番号 1 7 (1357頁） ， スキーム 4 ( 1 356頁） ） 。
Figure imgf000007_0001
発明の開示
これまでの研究で得られた知見により抗 HCV作用を有する化合物は、 C型肝炎 の予防及ぴ治療に有効であり、 特に HCVの有する RNA依存性 RNAポリメラー ゼ阻害作用を有する抗 H C V剤は有効な C型肝炎の予防及び治療剤、 また C型肝炎 に起因する疾患の予防及び治療剤に成り得ることが明らかになった。
'従って、 本発明は、 抗 HCV作用を有する化合物、 特に RNA依存性 RNAポリ メラーゼ阻害作用を有する化合物を提供することを課題とする。 '
本発明者らは、 抗 HCV作用、 特に RNA依存性 RNAポリメラーゼ阻害作用を 有する化合物を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、 本発明を完成するに至った。 より詳しくは下記 [1] 乃至 [40] に示す通りである。
[1] 下記一般式 [I] で表されるチェノビロールイヒ合物又は製薬上許容される その塩。
Figure imgf000007_0002
[式中、
Qは、
(1)一 CH2— O— #、
(2)— CH2— N (R2) 一 #、 又は、
(3)— CO— N (R2) 一 # (ここで #は、 環 Aと結合する側を示す。 ） であり、
環 Aは、 ベンゼン環であり、
R1は、
(1)カルボキシル基、
(2)カルボン酸等価体、
(3)— CONRuR12
(ここで、 R11及び R12は、 それぞれ独立して、
( )水素原子、
(2' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基、
(3' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2-6アルケニル基、
(4' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至.5個の置換基で置換されてもよい C 6-14ァリール基、
(5' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4 個のへテロ原子を含む。 ） 、
(6' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3-10シク口アルキル基、
(7，）一 NR131R132、
(8，）一 NHCOOR133、
(9')-NHCOR134
(ここで R131、 R132、 R133及び R134は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記 グループ Fから選ばれる基である。 ） 、
(10，）一 CR135R136— L101— R137、
(11，）— C R135R 136— L 101— C O N R140— R 137、
(12，）
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
(ここで R135、 Ri36、 R 138及ぴ R 139は、 それぞれ独立して、
(1'')水素原子、
(2' ' )シァノ基、
(3，，）一 COOR142
(ここで R142は、 水素原子、 又は、 下記グループ Fから選ばれる基であ る。 ) 、
(4")-CONR143R144
(ここで R143及び R144は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記ダル ープ Fから選ばれる基である。 ） 、
(5' ' )下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1-6アルキノレ基、
(6'， )下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2-6ァルケ-ル基、
(7' ')下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい
C 6- 14ァリール基、
(8' ' )下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい ヘテロ環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4 個のへテロ原子を含む。 ） 、
(9'， )下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3-10シクロアルキル基、
(10' ' )下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ い C6- 14ァリール C 1-6アルキル基、
(11' ' )下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ いへテロ環 C 1-6アルキル基、 又は、
(12'， )下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ い C 3- 10シクロアルキル C 1-6アルキル基であり、 或いは
R 135と R 136、 又は、 R 138と R139は、 互いに結合して、 それらが結合する炭素 原子と共に
(1，'）下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい
C 3-10シクロアルキル基、 又は、
(2' ' )下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい ヘテロ環基を形成してもよく
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及ぴ硫黄原子から選ばれる 1乃至 4 個のへテロ原子を含む。 ） 、
R137は、
( ' )水素原子、
(2' ' )カルボキシル基、
(3'， )下記グループ Εから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい Cト 6アルキル基、
(4'， )下記グループ Εから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2-6アルケニル基、
(5，， )下記グループ Εから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-1 ァリール基、
(6' ' )下記グループ Εから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい ヘテロ環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4 個のへテロ原子を含む。 ） 、 又は、
(7' ' )下記グループ Εから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3-10シクロアルキル基であり、
R14Q及び R141は、 それぞれ独立して、
(1'')水素原子、 又は、
(2，，） C 1-6アルキル基であり、
Llfll及び L1Q2は、 それぞれ独立して、
(1'，）結合、
(2'')— CO—、
(3， ' )水酸基で置換されてもよい C 1-6アルキレン、 又は、
(4， ') C2-6アルケニレンであり、
L1D3は、
(1'')結合、 又は、
(2" ) C 1-6アルキレンであり、
L104は、 C 1-6アルキレンであり、
L105は、
(1'')結合、 又は、
(2" ) C 1-6ァノレキレンであり、
L106は、
( ')結合、
(2" ) C 1-6ァノレキレン、
(3，'）— ΝΗ—、
(4'')— ΝΗ— CH2—、 又は、
(5，，）一 CH2— CONH—であり、
環 D3、 環 D4及び環 D5は、 それぞれ独立して、
(1，'）下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14ァリール基、
(2'')下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3-10シク口アルキル基、 又は、
(3'， )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい ヘテロ環基 (ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及ぴ硫黄原子から選ばれる 1乃至 4 個のへテロ原子を含む。 ） である。 ） である。 ） 、
(4)一 C O O R 103
(ここで R 1()3'は、 下記グループ Cから選ばれる基、 又は、 グルクロン酸残基を意 味する。 ；)、
Figure imgf000012_0001
又は、
(6)
Figure imgf000012_0002
(ここで環 D6は、 下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されて もよいへテロ環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及ぴ硫黄原子から選ばれる 1乃至 4 個のへテロ原子を含む。 ） であり、
環 D7は、 下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6- 14ァリール基である。 ） であり、
R2は、
(1)水素原子、
(2)下記グループ Eから選ばれる基、
(3)下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6 ァ ルキル基、
(4)下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2 - 6 ァ ルケ-ル基、
(5)
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0003
{式中、 u及び vは、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の整数を意味し、 1^及ぴし2は、 それぞれ独立して、
( )結合、
(2') C1-6ァノレキレン、
(3' ) C2-6ァルケ-レン、
(4')— (CH2)ul— O— (CH2)vl -、
(5，）—（CH2)ul—S— (CH2)vl—、
(6')— (CH2)ul— NRL1— (CH2) vl―、
(7')— (CH2)ul—CO— (CH2)vl—、
(8，）—（CH2)ul—CONRL2— (CH2)vl -、
(9，）—（CH2)ul— NRL2C02—(CH2)vl—、
(10，）—（CH2)ul— NRL2CONRL3— (CH2)vl -、
(11，）一（CH2)ul— NRL2CO—（CH2)vl—、
(12, )一 (CH2) ul - NRL2S 02— (CH2) vl -、
(13')— (CH2)ul— S02— (CH2)V1―、
(14，）一（CH2)ul— S02NRL2— (CH2)vl—、 又は、
(15， )一（CH2)ul— N+RL2RL2'一 (CH2) vl—
(ここで、 11 1及び 1は、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の整数を意味し、 RL1は、
(1'')水素原子、 (2")下記グループ Cから選ばれる基、
(3'，）— CORL11、
(4'，）— CONRLURL12、
(5'') COORLU、 又は、
(6，，）— S O2RL13
(ここで RL11及び R"2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ C から選ばれる基を意味し、 R"3は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味す る。 ） であり、
RL2、 RL2'及ぴ RL3は、 それぞれ独立して、
(1'')水素原子、
(2' ' )下記グループ Cから選ばれる基、
(3'')— CORL11、 又は、
(4" ) - S O2RL13
(ここで RLU及び RL13は、 前記の通りである。 ） である。 ） であり、
L3は、
(1，）一 CHRL14—、 又は、
Figure imgf000014_0001
(ここで RL14は、 下記グループ Fから選ばれる基を意味する。 ） であり、 環 D1及ぴ環 D2は、 それぞれ独立して、
(1')下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C
6-14ァリール基、
(2' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3 - 10シクロアルキル基、 又は、
(3' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4 個のへテロ原子を含む。 ） である。 } であり、
R3は、
(1)水素原子、 (2)ハロゲン原子、
(3) Cl-6アルカノィル基、
(4)カルボキシル基、
(5)シァノ基、 - (6)ニトロ基、
(7)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1-6 ァ ルキル基、
(8)— OR101
(ここで R1D1は、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味す る。 ） 、
(9)一 NR102R119
(ここで R1<)2及び R119は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C1-6アルカノィル基、 又は、 C 1-6アルキルスルホ二ル基を意味する.。 ) 、
(10)— COOR103
(ここで R103は、 下記グループ Cから選ばれる基、 又は、 グルクロン酸残基を意 味する。 ） 、
(11)— CONR104R105
(ここで R1Q4及び R1G5は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 シァノ基、 C 1-6 アルコキシ基、 又は、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換 されてもよい C卜 6アルキル基を意味する。 ） 、
(12) -SO2R106 ·
(ここで R1<)6は、 水酸基、 アミノ基、 C1- 6アルキル基、 又は、 C卜 6アルキルァ ミノ基を意味する。 ） 、 .
(13)— NHCOR107
(ここで R107は、 アミノ基、 又は、 Cl〜6アルキルアミノ基を意味する。 ） 、
(14)一 C ( = NR108) -NH2
(ここで Rie8は、 水素原子、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で 置換されてもよい C1- 6 アルキル基、 水酸基、 又は、 C1- 6アルコキシ基を意味す る。 ） 、 (15) - P(=O)(OR109)2
(ここで RW9は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ば れる基を意味する。 ） 、
(16)— P(=O) (OR110)NRmRu2
(ここで R1W、 R111及び R112は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グルー プ Cから選ばれる基を意味する。 ) 、
(17)— CONHCO— R113
(ここで R113は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） 、
(18) -CONHS02-R114
(ここで R1"は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ) 、
(19) -S 02NHCO-R115
(ここで R115は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） 、 又は、
(20)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個.の置換基で置換されてもよいへテロ 環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4 個のへテロ原子を含む。 ） であり、
R5及び R6は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1-6 ァ ルキル基、
(4) -OR120
(ここで R12Qは、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味す る。 ） 、 又は、
(5)-NR121R122
(ここで R121及ぴ R122は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C1 - 6アルカノィル基、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） であり、
環 Cyは、
(1)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3 - 10 シ ク口アルキノレ基、
(2)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3- 10 シ クロアルケ-ル基、 又は、
(3)下記ダル一プ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4 個のへテロ原子を含む。 ） であり、
Xは、
(1)下記グループ Dから選ばれる基、
(2)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2- 6 ァ ルケニル基、 又は、
(3)
— Y-( Β ト (Z)w
{式中、 環 Bは、
(1，） C 6- 14ァリール基、
(2' ) C 3- 10シクロアルキル基、 又は、
(3' )酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子 を含んでなるヘテロ環基であり、
Zは、 それぞれ独立して、
(1' )下記グループ Dから選ばれる基、
(2' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14ァリール基、
(3' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3 - 10シクロアルキル基、
(4' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C
6-1 ァリール C卜 6アルキル基、
(5' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基 (ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4 個のへテロ原子を含む。 ） 、 又は、
(6' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環 C 1-6アルキル基
(ここで当該へテロ環 C1- 6 アルキル基は、'上記定義の通りの 「グループ Dから選 ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 で置換された C1-6 ァ ルキル基を意味する。 ） であり、
wは、 1乃至 3の整数であり、
Yは、
(a) C 1-6アルキレン、
(b) C2-6アルケニレン、 又は、
(c) -Y1-(CH2)m-Y2-(CH2)n -
(ここで、 m及ぴ nは、 それぞれ独立して、 0.又は 1乃至 6の整数であり、
1及ぴ丫2は、 それぞれ独立して、
( )結合、
(2，）一 O -、
(3，）—NRyl—、
(4，）一 S -、
(5，）一 CO—、
(6')— SO—、
(7，）一 S02 -、
(8，）一 C02—、
(9，）— OCO—、
(10')— CONRy2—、
(ll，）—NRy2CO—、
(12，）一 SO2NRy2—、
(13，）一 NRy2S02—、
(14，）一 NRy2C02—、
(15，）一 OCONRy2—、 (16，）一 NRy2CONRy3—、
(17')— CRy4Ry5—、 又は、
(18')-CH = CH-
(ここで、 は、
( ')水素原子、
(2")下記グループ Cから選ばれる基、
(3，，）一 C〇ORyll、
(4，，）— CONRyllRyl2、
(5，，）一 CORyll、 又は、
(6")-S02Ry13
(ここで Ryl1及び Ryl2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ C から選ばれる基を意味し、 Ryl3は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味す る。 ） であり、
Ry2及び Ry3は、 それぞれ独立して、
(1，'）水素原子、
(2' ')下記グループ Cから選ばれる基、
(3，'）一 CORyll、 又は、
(4")-SO2Ry13 (ここで Ryl1及び Ryl3は、 前記の通りである。 ） であり、 Ry4及ぴ Ry5は、 それぞれ独立して、
(1'')水素廐子、
(2' ')カルボキシル基、
(3' ' )グループ Fから選ばれる基、
(4")-ORyl\ 又は、 '
(5")-NHRy15
(ここで Ryl4は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味し、 Ryl5は、 水素原子、. C1- 6アルキル基、 C1- 6アルカノィル基、 又は、 C6- 14ァリール C 1-6アルキル ォキシカルボ二ル基を意味する。 ） である。 ） である。 ） である。 } である。
グループ A：
(1)ハロゲン原子、 (2) CI- 6アルコキシ CI- 6アルコキシ基、
(3)シァノ基、
(4)一 ORal、
(5)— SRal、 - (6)— NRalRa2、
(7)— COORal、
(8)— CONRalRa2、
(9)一 SO3H、
(10)— SO2NRalRa2、
(11)— NHCORal、
(12)— NHS02Ra3、
(13)— NHCO2Ra4、 及び、
(14)一 CORal
(ここで Ral及ぴ Ra2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 C1- 6 プルキル基 を意味し、 Ra3は、 C1- 6 アルキル基を意味し、 Ra4は、 C1- 6 アルキル基を意味 する。 ） 。
グループ B ：
(1)ハロゲン原子、
(2)シァノ基、
(3)ニトロ基、
(4) C1-6アルキル基、
(5)カルボキシル基で置換されてもよい C2- 6アルケニル基、
(6)ハロゲン化 C 1-6アルキル基、
(7)— (CH2) r— ORbl、
(8)—（CH2)r— SRbl、
(9)一（CH2) r— NRblRb2、
(10)— (CH2)r— COORbl、
(11)— (CH2) r— CONRblRb2、
(12)— (CH2) r— CORbl、 (13)— (CH2) r— NRbl— CORb2、
(14)一（CH2) r— NRbl— SO2Rb3、
(15)— (CH2)r— S02Rb3、
(16)— (CH2) t— S 02NRblRb2、
(17)— (CH2) r— CONRbl— S02Rb3、
(18)— (CH2) r— S 02NRbl— CORb2、
(19)— (CH2) r— NRbl - COORb3、
(20)—（ C H2) r— N Rbl— C O N Rb2Rb4、
(21)— O—（CH2) r— COORbl、 及び、
(22)-CO-(CH2) r-Rbs
(ここで Rbl、 Rb2及び Rb4は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 C1 - 6アルキ ル基を意味し、 Rb3は、 C1- 6 アルキル基を意味し、 Rb5はへテロ環基を意味し、 rは 0又は 1乃至 6の整数である。 ） 。
グループ C ：
(1)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1- 6 ァ ルキル基、
(2)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14 了 リール基、
(3)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6- 14 ァ リール C1- 6アルキル基、
(4)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 基、 及び、
(5)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 C 1-6アルキル基。
グループ D ：
(a)水素原子、
(b)ハロゲン原子、
(c)シァノ基、
(d)ニトロ基、 (e)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい CI - 6 ァ ノレキル基、
(f)— (CH2) t— ORdl、
ここで Rdlは、
(1)水素原子、
(2)下記グループ Fから選ばれる基、
(3)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2- 6アルケニル基、 又は、
(4)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2 - 6アルキ-ル基であり、
以下、 tは、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の整数を意味し、
(g)— (CH2)t - S (0)q - Rd2、
ここで Rd2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
qは 0、 1、 2又は 3であり、
(h)— (CH2) t— NRd3Rd4、
ここで Rd3及び Rd4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(i)— (CH2) t— COORd5、
ここで Rd5は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(j)— (CH2) t - CONRd6Rd7、
ここで Rd6及ぴ Rd7は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)下記グループ Fから選ばれる基、 又は、 (4) C 1-6アルコキシ基であり、
(k)一（CH2) t— CORd8、
ここで R d8は、 下記グループ Fから選ばれる基であり、
(1)— (CH2) t— NRd9CO— Rdl0、
ここで Rd9は、
(1)水素原子、
(2)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - アルキル基、 又は、
(3) C 1-6アル力ノィル基であり、
Rdl()は、
(1)アミノ基、
(2) C 1-6アルキルアミノ基、 又は、
(3)下記グループ Fから選ばれる基であり、.
(m)— (CH2) t一 NRdllS02一 Rdl2、
ここで: Rdl1は、
(1)水素原子、
(2)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1- アルキル基、 又は、
(3) C 1-6アルカノィル基であり、
Rdl2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(n)-(CH2) t-S02-NRdl3Rdl\
ここで Rdl3及ぴ Rdl4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(o)-(CH2) t-CONRdl5-S02Rdl6
ここで Rdl5及ぴ Rdl6は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、 (2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(p)-(CH2) t-SO2NRdl7-C0 Rdl8、
ここで Rdl7は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
Rdl8は、 下記グループ Fから選ばれる基であり、
(q)-(CH2)t-NRdl9-CO O Rd20、
ここで Rdl9及び Rd2Qは、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(r)— (CH2)t— NRd21—CONRd22Rd23、
ここで Rd21、 Rd22及び Rd23は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(s)-(CH2)t-C ( = NRd2)NH2
ここで Rd24は、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6アルキル基、 又は、
(4) C 1-6アルコキシ基であり、
(t)_(CH2)t— 0— (CH2)p— CORd25、
ここで Rd25は、
(1)アミノ基、
(2) C 1-6アルキルアミノ基、 又は、
(3)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ 口環基であり、
pは、 0又は 1乃至 6の整数を意味し、
及ぴ、 (u)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 基
(ここで当該へテロ環基は、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む。 ） 。
グループ E ：
(a)ハロゲン原子、
(b)シァノ基、
(c) -トロ基、
(d)アジド基、
(e)-OP(=O) (OH)2
(f)— ORel、
ここで Relは、
(1)水素原子、
(2)下記グループ Fから選ばれる基、
(3)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2 -
6アルケニル基、 又は、
(4)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2- 6ァノレキニル基であり、
(g) -S (0)q-Re2
ここで Re2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
qは 0、 1、 2又は 3であり、
(h)— NRe3Re4、
ここで Re3及び Re4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)シァノ基、 又は、
(3)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(i)一 COORe5、 ここで Re5は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(j)一 CONR'e6Re7、
ここで Re6及び Re7は、 それぞれ独立して'、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)下記グループ Fから選ばれる基、 又は、
(4) C 1-6アルコキシ基であり、
(k)一 CORe8、
ここで R e8は、 下記グループ Fから選ばれる基であり、
(1)一 NRe9CO— Rel0、
ここで Re9は、
(1)水素原子、
(2) C 1-6アルキル基、 又は、
(3) C 1-6アル力ノィル基であり、
Rel°は、
(1)水素原子、
(2)アミノ基、
(3) C 1-6アルキルァミノ基、
(4)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2- アルケニル基、 又は、
(5)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(m)— NRellS02— Rel2、
ここで Rel1は、
(1)水素原子、
(2) C 1-6アルキル基、 又は、
(3) C 1-6アルカノィル基であり、
Rel2は、 (1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (n)— S02— NRel3Rel4、
ここで Rel3及び Rel4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(0)— CONRe15— SO2Rel6、
ここで Rel5及ぴ Rel6は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(p)― S 02NRel7- C O Rel8、
ここで Re は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 Rel8は、 下記グループ Fから選ばれる基であり、 (q)— NRe19— COORe20、
ここで Rel9及ぴ Re は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (r)-NRe21-CONRe22Re23
ここで Re21、 Re22及び Re23は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (s)-NHCO-COOR824
ここで Re24は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (t)-NHCO-CO NRe25Re26
ここで Re25及ぴ Re26は、 それぞれ独立して、 (1)水素原子、
(2)水酸基、 又は、
(3)下記グループ Fから選ばれる基であり
(u) 一 C O NH— C O O H、
(v)
Figure imgf000028_0001
(w)
Figure imgf000028_0002
(χ)
Figure imgf000028_0003
(y)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14 ァ リール基、
(z)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3-10 シ ク口アルキル基、
(aa)前記グループ Βから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ
(ここで当該へテロ環基は、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む。 ） 、
(bb)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3 - 10 シクロアルキリデン基、 及ぴ (cc)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもょ 、へテ口 環ィリデン基
(ここで当該へテロ環イリデン基は、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれ る 1乃至 4個のへテロ原子を含む。 ） 、
さらに、 グループ Eが C6 - 14ァリール基、 C 3-10 シクロアルキル基、 又は、 へテ 口環基上の置換基の場合には、
(dd)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1- 6ァ ノレキノレ基、
(ee)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2- 6ァ /レケ二ノレ基、
(ff)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2- 6ァ ノレキニル基、
(gg)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6ァ ルキリデン基、 '
(hh)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14 ァリール C 1-6アルキル基、
(ii)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3-10 シクロアルキル C 1- 6アルキル基、 又は、
(j j)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもょレヽへテ口 環 C 1 - 6アルキル基であってもよい。
グループ F ：
(1)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6 ァ ルキル基、
(2)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6- 14ァ リール基、
(3)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 基
(ここで当該へテロ環基は、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む。 ） 、 (4)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3 - 10 シ クロアルキル基、
(5)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14 ァ リーノレ C 1-6ァノレキル基、
(6)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 C1-6アルキル基
(ここで当該へテロ環 C1- 6 アルキル基は、 前記定義の通りの 「グループ Bから選 ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 で置換された C1 - 6 ァ ルキル基を意味する。 ） 、 及ぴ、
(7)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3- 10 シ クロアルキル C 1-6アルキル基。 ]
[2] Qが、 一 CH2— O— #又は一 CH2— N (R2) 一 # (式中、 R2は [1] 記載の通り。 ） である [1] 記載のチェノビロール化合物又は製薬上許容されるそ の塩。
[3] Qが、 一 CH2— 0— #である [2] 記載のチエノピロ ル化合物又は製 薬上許容されるその塩。
[4] Qが、 — CH2— N (R2) 一 # (式中、 R2は [1] 記載の通り。 ） であ る [2] 記載のチェノビロール化合物又は製薬上許容されるその塩。
[5] R1力 カルボキシル基である [1] 記載のチェノビロール化合物又は製 薬上許容されるその塩。
[6] R1力 -CONHR12 (式中、 R12は [1] 記載の通り。 ) である [1] 記載のチェノピロ一ルイヒ合物又は製薬上許容されるその塩。
[7] R12力 水素原子、 又は
Figure imgf000030_0001
(式中、 各記号は [1] 記載の通り。 ） である [6] 記載のチェノビロール化合物 又は製薬上許容されるその塩。
[8] が、
水素原子、 グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい CI - 6 アルキル基 及ぴ
Figure imgf000031_0001
(式中、 L1及び環 D1は [1] 記載の通り。' ) から選ばれる [4] 記載のチェノビ 口ール化合物又は製薬上許容されるその塩。
[9] R2力 グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1-6 アルキル基である [8] 記載のチェノビロール化合物又は製薬上許容される その塩。
[10] R2が、
Figure imgf000031_0002
(式中、 L1及ぴ環 D1は [1] 記載の通り。 ）.である [8] 記載のチェノビロール 化合物又は製薬上許容されるその塩。
[1 1] R3力 水素原子である [1] 記載のチェノビロール化合物又は製薬上 許容されるその塩。
[12] R5及び R6が、 水素原子である [1] 記載のチェノビロール化合物又は 製薬上許容されるその塩。
[13] R5が一 NR121R122 (式中、 R121及ぴ R122は、 それぞれ独立して、 グル ープ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 C1- 6 アルキ ル基である。 ） であり、 R6が水素原子である [1] 記載のチェノビロール化合物 又は製薬上許容されるその塩。
[14] 環 Cyが、 グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されても よい C3 - 10 シクロアルキル基である [1] 記載のチェノビロール化合物又は製薬 上許容されるその塩。 '
[15] Xが、 グループ Dから選ばれる基である [1] 記載のチェノビロール化 合物又は製薬上許容されるその塩。
[16] X力 水素原子、 ハロゲン原子、 グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の 置換基で置換されてもよい C 1-6 アルキル基、 又は、 一 ORdl (式中、 Rdlは [1] 記載の通り。 ） である [15] 記載のチェノビロール化合物又は製薬上許容 されるその塩。
[1 7] Xが、
Figure imgf000032_0001
(式中、 各記号は [1] 記載の通り。 ） である [1] 記載のチェノビロール化合物 又は製薬上許容されるその塩。
[1 8] Yがー（CH2)m— 0—（CH2)n— (式中、 各記号は [1] 記載の通 り。 ） である [17] 記載のチェノビロール化合物又は製薬上許容されるその塩。
[1 9] 環 Bが、 C6- 14 ァリール基、 又は、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子 から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含んでなるヘテロ環基である [1 7] 記載 のチエノピロール化合物又は製薬上許容されるその塩。
[20] Zが、
(1)水素原子、
(2)グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもょレヽへテ口環基、 (3)— (CH2)t—S(O)q— Rd2、 及ぴ
(4)-(CH2) t-COORd5
(式中、 各記号は [1] 記載の通り。 ） から選ばれる 1乃至 3個の置換基である [1 7] 記載のチェノビロールイ匕合物又は製薬上許容されるその塩。
[21] (1) 11ーシクロへキシル一8—ヒ ドロキシ一 4, 5—ジヒ ドロ一 6 —ォキサ一 1—チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2— 力ノレボン酸メチノレエステノレ、
(2) 1 1—シクロへキシルー 8— [5—メタンスルホ二ルー 2— (モルホリン一 4—ィル） ベンジルォキシ] 一 4， 5〜ジヒドロ一 6—ォキサ一 1一チア一 3 b— ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸メチルエステル、 . (3) 1 1—シクロへキシル一 8— [5—メタンスルホ二ルー 2— (モルホリン一 4—ィル） ベンジルォキシ] —4， 5〜ジヒドロー 6—ォキサ一 1—チア一 3 b— ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸、
(4) 1 1—シクロへキシノレ一 8— [5—メタンスノレホニノレ一 2— (モノレホリン一 4一ィル） ベンジルォキシ] 一 4， 5—ジヒドロ一 6—ォキサ一 1一チア一 3 b— ァザべンゾ [Θ] シク口ペンタ [a] ァズレン〜 2—カルボキサミ ド、 i
(5) 1 1ーシクロへキシル一 5—ォキソ一 5, 6—ジヒ ドロー 4H— 1—チア一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸メチ ノレエステノレ、 '
(6) 1 1ーシクロへキシル一 5—ォキソ一6— [2—ォキソ一 2— （ピペリジン 一 1ーィノレ） ェチノレ] — 5， 6—ジヒ ドロ一 4H— 1—チア一 3 b, 6—ジァザべ ンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸メチルエステル、
(7) 1 1ーシクロへキシル一 6— [2— （ピペリジン一 1一ィル） ェチル] 一 5 6—ジヒ ドロー 4 H— 1—チア一 3 b , 6—ジァザベンゾ 〔 e ] シクロペンタ
[a] ァズレン一 2—力ルボン酸メチルエステル、
(8) 1 1—シクロへキシル一 6— [2— (ピペリジン一 1一ィル） ェチル] 一 5 6—ジヒ ドロ一 4 H— 1一チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [ e ] シクロペンタ
[a] ァズレン一 2—力ルボン酸 二塩酸塩、
(9) 6 - [2 ~ (4一 t e r t—ブトキシカルボニルピペラジン— 1一ィル） 一 2—ォキソェチル] — 1 1ーシクロへキシル一 5—ォキソ一 5, 6—ジヒドロ〜 4 H— 1—チア一 3 b , 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2— カルボン酸メチノレエステル、
(1 0) 6— [2— （4一 t e r t—ブトキシカルボニルピペラジン一 1—ィル） ェチル ] — 1 1ーシクロへキシル一 5, 6—ジヒドロー 4H— 1—チア一 3 b， 6
—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸メチルエステ ル、
(1 1 ) 6 - [2 - (4一 t e r t—ブトキシカルボ二ルビペラジン一 1一ィル） ェチノレ] — 1 1ーシクロへキシノレ一 5, 6—ジヒ ドロー 4H— 1—チア一 3 b， 6 —ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 塩酸塩、 .
(1 2) 1 1—シクロへキシルー 5， 6—ジヒドロー 4H— 1一チア一 3 b, 6 - ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸メチルエステル.
(1 3) 1 1—シクロへキシルー 6— [2 - (4—ェチルビペラジン— 1—ィル） _ 2—ォキソェチル] 一 5, 6—ジヒ ドロ一 4H— 1—チア一 3 b， 6—ジァザべ ンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ノレボン酸メチノレエステノレ、
(1 4) 1 1—シクロへキシルー 6— [2— (4—ェチルビペラジン一 1 イル） 一 2—ォキソェチル] — 5, 6—ジヒドロー 4H— 1—チア一 3 b， 6—ジァザべ ンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 二塩酸塩、
(1 5) 1 1—シクロへキシルー 4, 5—ジヒ ドロー 6—ォキサ一 1—チア一 3 b ーァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸、
(1 6) 1 1ーシクロへキシル一 8— [2 - (モノレホリン一 4—ィル） 一 5— (2 一ォキソピロリジン一 1一^ ル） ペンジノレオキシ] 一 4, 5—ジヒドロ一 6—ォキ サ一 1一チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボ ン酸 塩酸塩、
(1 7) 1 1ーシク口へキシルー 8— (1—メ トキシカルボュルピペリジン一 3— ィルォキシ） 一 4, 5—ジヒ ドロ一 6—ォキサ一 1—チア一 3 b—ァザベンゾ
[e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸、
(1 8) 1 1—シクロへキシル一 8— [2— （4—メタンスルホ二ルビべラジン一 1一^ I レ） —5— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ペンジノレオキシ] -4, 5
—ジヒ ドロー 6—ォキサ一 1一チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸、
(1 9) 1 1ーシクロへキシル一 8—メチルー 6— [2— （ピペリジン一 1—ィ ル） ェチル] — 5, 6—ジヒ ドロー 4 H— 1—チア一 3 b , 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルポン酸 二塩酸塩、
(2 0) 8—クロロー 1 1—シク口へキシノレ一 6 - [2 - (ピペリジン一 1ーィ ル） ェチル] — 5 , 6—ジヒ ドロ— 4 H— 1一チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一.2—カルボン酸 二塩酸塩、
(2 1) 6— [2— (ァゾカン一 1一ィル） ェチル] — 1 1—シクロへキシルー 5, 6—ジヒ ドロー 4 H— 1一チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ 〔 e ] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 二塩酸塩、
(2 2) 1 1—シクロへキシル一6— [2— (3—メチルビペリジン一 1 Tル） ェチル] —5, 6—ジヒ ドロー 4H_ 1—チア一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シ クロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 二塩酸塩、 (23) (S) — 1 1ーシク口へキシルー 6— { 2 - [3— （2—メ トキシェチ ル） ピぺリジン一1—ィル] ェチル } -5, 6—ジヒ ドロ一 4H— 1—チア广 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 二塩酸塩、
(24) 1 1 シクロへキシルー 6— [2— (1 4ーォキサゼパン一 4—ィル） ェチル] —5 6—ジヒ ドロー 4H— 1—チアー3 b 6—ジァザべンゾ [e] シ クロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 二塩酸塩、
(25) 6— [2 - (ァゾカン一 1—ィル) ェチル] - 1 1—シク口へキシルー 8 ーメチルー 5 6—ジヒ ドロー 4H— 1—チア一 3 b 6—ジァザべンゾ [e] シ クロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 二塩酸塩、
(26) 1 1ーシクロへキシル一 8—メチル一 6— [2 - (3—メチノレビペリジン 一 1—ィル） ェチル ] — 5 , 6—ジヒ ドロー 4H— 1—チア— 3 b, 6—ジァザべ ンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 二塩酸塩、
(27) (S) -1 1—シクロへキシル一 6— { 2 - [3— （2—メ トキシェチ ル） ピぺリジン一 1—ィル] ェチル } 一 8—メチル一5 6—ジヒドロ一 4 H— 1 一チア一3 b 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルポ ン酸 二塩酸塩、
(28) 1 1—シクロへキシルー 8—メチル一 6— [2 - (1 4ーォキサゼパン —4 ル） ェチル] 一 5 6—ジヒドロ一 4H— 1一チア一 3 b, 6—ジァザべ ンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸 二塩酸塩、
(29) 6— [2— （ァゾカン一 1—ィル） ェチル] 一 8—クロ口一 1 1ーシクロ へキシルー 5, 6—ジヒ ドロー 4H_ 1—チア一 3 b 6—ジァザべンゾ [e] シ クロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 二塩酸塩、
(30) 8—クロ口一 1 1ーシクロへキシル一 6— [2 - (3—メチルピペリジン — 1一ィル） ェチル] 一 5, 6—ジヒドロ一 4H— 1一チア— 3 b, 6—ジァザべ ンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸 二塩酸塩、
(31) (S) — 8—クロロー 1 1—シクロへキシル一6— { 2 - [3— (2—メ トキシェチル） ピペリジン一 1一ィル] ェチル } 一 5 6—ジヒ ドロー 4H— 1— チア一 3 b 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ノレボン 酸 二塩酸塩、 (32) 8—クロ口一 11ーシク口へキシノレ一 6一 [2— (1， 4ーォキサゼパン —4—ィル） ェチル ] —5, 6—ジヒ ドロ一 4H— 1—チア一 3 b, 6— ¾ァザべ ンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸 二塩酸塩、
(33) 6 - [2- (4— t e r t—ブトキシカルボ二ルビペラジン一 1—ィル） ェチル] 一 1 1—シクロへキシルー 8—メチル一 5， 6—ジヒ ドロ— 4H— 1—チ ァ一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸 塩酸塩、
(34) 6— [2— (4— t e r t—ブトキシカルボニルピペラジン一 1—ィル） ェチル] — 8—クロ口一 1 1—シクロへキシノレ一 5, 6—ジヒドロー 4 H— 1—チ ァ一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カノレポン酸 塩酸塩、
(35) 1 1ーシクロへキシノレ一 6— [2— (4—ェチルピペラジン一 1—ィノレ） —2—ォキソェチノレ] —8—メチノレー 5， 6—ジヒドロ一 4H— 1—チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸 二塩酸塩、 及び
(36) 8—クロ口一 11—シクロへキシル一 6— [2- (4ーェチルピペラジン — 1一ィル） 一 2—ォキソェチル ] 一 5， 6—ジヒ ドロ一 4H— 1—チアー3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸 二塩酸塩 力 らなる群より選ばれる [1] 記載のチェノビロールイ匕合物又は製薬上許容される その塩。
[22] (37) (E) — 3— [4— （ { 1一 [ (1 1ーシクロへキシル一 8— メ トキシ一 4, 5—ジヒドロ一 6—ォキサ一 1 _チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シ クロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルポニル） ァミノ] シクロブタン力ルポ二ル} ァミノ） フエニル] アクリル酸、
(38) (E) — 3— [4— ( {1— [ (1 1—シクロへキシル一 6, 8—ジメチ ル一5， 6—ジヒ ドロ— 4H— 1—チア一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シクロべ ンタ [a] ァズレン一 2—力ルポニル） ァミノ] シクロブタン力ルポ二ル} アミ ノ） フヱニル] ァクリル酸、
(39) (E) — 3— [4— ( { 1 - [ (8—クロロー 1 1—シクロへキシルー 6 ーメチルー 5, 6—ジヒ ドロ一 4H— 1—チア一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シ クロペンタ [a] ァズレン一 2一カルボ-ル) ァミノ] シク口ブタンカルボ二ル} ァミノ） フヱニル] ァクリル酸、
(40) (Ε)· —3— [3— （ {1— [ (1 1ーシクロへキシルー 8—メ トキシー 4， 5—ジヒ ドロ一 6—ォキサ一 1—チア二 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボニル） ァミノ] シクロブタン力ルポ二ル} ァミノ） フ ヱニル] アクリル酸、
(41) 1 1—シクロへキシル— 8—エトキシー 4, 5—ジヒ ドロ一 6—ォキサ一 1—チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸、 (42) 7— {ビス [2— （ピペリジン一 1一^ fル） ェチル] アミノ} — 1 1〜シ ク口へキシルー 4, 5—ジヒ ドロー 6—ォキサー 1一チア一 3 bーァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 三塩酸塩、
(43) (E) — 3— [4— ( {1— [ (1 1.ーシクロへキシル一8—ェトキシ一 4， 5—ジヒドロー 6—ォキサ一 1一チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シグロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボニル） ァミノ] シクロブタンカルボ二ル} ァミノ） フ ェニル] ァクリル酸、
(44) 1 1—シクロへキシルー 8 _エトキシ一 6—メチルー 5， 6—ジヒドロー 4 H— 1一チア一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2 —カルボン酸、
(45) (E) — 3— [4— （ {1— [ (1 1—シクロへキシル _8—エトキシー 6—メチル一5， 6—ジヒ ドロ— 4H— 1—チア一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボニル） ァミノ] シクロブタンカルボ二 ル} ァミノ） フエ二ノレ] アクリル酸、 及び
(46) 7 - {ビス [2— （モルホリン一 4—ィル） ェチル] アミノ} — 11ーシ クロへキシル一4， 5—ジヒ ドロ一 6—ォキサ一 1一チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 三塩酸塩からなる群より選 ばれる [1] 記載のチェノビロール化合物又は製薬上許容されるその塩。
[23] [1] 乃至 [22] のいずれかに記載のチェノビロール化合物又は製薬 上許容されるその塩、 及び製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。 [24] [1] 乃至 [22] のいずれかに記載のチェノビロール化合物又は製薬 上許容されるその塩を有効成分として含有する C型肝炎ウィルスポリメラ ゼ阻害 剤。 一
[25] [1] 乃至 [22] のいずれかに記載のチェノビロール化合物又は製薬 上許容されるその塩を有効成分として含有する抗 C型肝炎ウィルス剤。
[26] [1] 乃至 [22] のいずれかに記載のチェノピロール化合物又は製薬 上許容されるその塩を有効成分として含有する C型肝炎治療剤。
[27] (a) [1] 乃至 [22] のいずれかに記載のチェノビロール化合物又 は製薬上許容されるその塩と、 （b) 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤 からなる群より選ばれる少なくとも 1つの薬剤とを組み合わせてなる c型肝炎治療 剤。
[28] (a) [1] 乃至 [22] のいずれかに記載のチェノビロール化合物又 は製薬上許容されるその塩と、 （b) インターフェロンとを組み合わせてなる C型 肝炎治療剤。
[29] (a) [1] 乃至 [22] のいずれかに記載のチェノビロールイヒ合物又 は製薬上許容されるその塩と、 （b) 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤 力、らなる群より選ばれる少なくとも 1つの薬剤とを組み合わせてなる抗 C型肝炎ゥ ィルス剤。
[30] (a) [1] 乃至 [22] のいずれかに記載のチェノビロール化合物又 は製薬上許容されるその塩と、 （b) インターフェロンとを組み合わせてなる抗 C 型肝炎ウィルス剤。
[31] (a) [1] 乃至 [22] のいずれかに記載のチェノビロール化合物又 は製薬上許容されるその塩、 及び （b) 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強 剤からなる群より選ばれる少なくとも 1つの薬剤を含有する医薬組成物。
[32] (a) [1] 乃至 [22] のいずれかに記載のチェノビロール化合物又 は製薬上許容されるその塩、 及び （b) インターフヱロンを含有する医薬組成物。
[33] C型肝炎治療用医薬を製造するための [1] 乃至 [22] のいずれかに 記載のチエノピロール化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
[34] C型肝炎ウィルスポリメラーゼ阻害剤を製造するための [1] 乃至 [2 2] のいずれかに記載のチェノビロール化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
[35] 有効量の [1] 乃至 [22] のいずれかに記載のチェノビロール化合物 又は製薬上許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む、 C型肝炎の治療方 法。 - [36] 有効量の、 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より 選ばれる少なくとも 1つの薬剤を該哺乳動物に投与することをさらに含む、 [3 5] 記載の方法。
[37] 有効量のィンターフェ口ンを該哺乳動物に投与することをさらに含む、 [35] 記載の方法。
[38] 有効量の [1] 乃至 [22] のいずれかに記載のチェノビロール化合物 又は製薬上許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む、 C型肝炎ウィルス ポリメラーゼの阻害方法。
[39] 有効量の、 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より 選ばれる少なくとも 1つの薬剤を該哺乳動物に投与することをさらに含む、 [3 8] 記載の方法。
[40] 有効量のインターフェロンを該哺乳動物に投与することをさらに含む、 [38] 記載の方法。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において使用する各置換基及び各部位の定義は、 次の通りである。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子であり、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子又は臭素原子である。
rci- 6アルキル基 j とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、 好ましくは炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖アルキル基である。 具体的にはメチル 基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソプチル基、 s e c— プチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 t e r t—ペンチ ル基、 へキシル基等が挙げられる。
「C2- 6アルケニル基」 とは、 炭素数 2乃至 6の直鎖又は分岐鎖アルケニル基で あり、 具体的には、 ビュル基、 ァリル基、 1一プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 1—ブテュル基、 2—ブテニル基、 1, 3—ブタジェニル基、 2—イソペンテニル 基、 3—イソへキセニル基、 4ーメチルー 3 _ペンテ-ル基等が挙げられる。
「C2- 6 アルキニル基」 とは、 炭素数 2乃至 6の直鎖又は分岐鎖アルキ ル基で あり、 具体的には、 ェチュル基、 1—プロビュル基、 2—プロピニル基、 3—ブチ ニル基等が挙げられる。
「ハロゲン化 C 1- 6 アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 1- 6 アルキル基」 が上記 定義の 「ハロゲン原子」 で置換されたものであり、 好ましくはそのアルキル部位が 炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるハロゲン化アルキル基である。 具体的には、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 プ ロモメチル基、 クロロメチル基、 1 , 2—ジクロロェチル基、 2， 2—ジクロロェ チル基、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル基等が挙げられる。
「C卜 6 アルキレン」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖アルキレンを表し、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン等が 挙げられる。
「C2- 6 ァルケ-レン」 と'は、 炭素数 2乃至 6の直鎖ァルケ二レンを表し、 ビニ レン、 プロぺニレン、 1—プテニレン、 1， 3—ブタジェニレン等が挙げられる。
「C卜 6 アルコキシ基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「C 1- 6 アルキル 基」 であるアルキル一ォキシ基であり、 好ましくはそのアルキル部位が炭素数 1乃 至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルコキシ基である。 具体的にはメ トキ シ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロヒ。ルォキシ基、 ブトキシ基、 イソプチ ルォキシ基、 t e r t—ブチルォキシ基、 ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基等 が挙げられる。
「C 1- 6 アルコキシ C 1-6 アルコキシ基」 とは、 上記定義の 「C 1- 6 ァノレコキシ 基 J が上記定義の 「C卜 6 アルコキシ基」 で置換されたものであり、 好ましくはそ のアルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルキル一 ォキシーアルキルーォキシ基である。 具体的にはメ トキシメトキシ基、 エトキシメ トキシ基、 1一 （メ トキシ） エトキシ基、 2— (メ トキシ） エトキシ基、 メ トキシ プロポキシ基、 ィソプロピルォキシエトキシ基等が挙げられる。
「C 1 - 6 アルカノィル基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「C l-6 アルキ ル基」 であるアルキル一カルボニル基であり、 好ましくはそのアルキル部位が炭素 数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のァルキル基であるアルキル一力ルポニル基である。 具体的にはァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 イソブチリル基、 バロイ ル基等が挙げられる。
「C l-6 アルコキシカルボニル基」 とは、 そのアルコキシ部位が上記定義の 「C 1-6 アルコキシ基」 であるアルキル一ォキシ一カルボエル基であり、 好ましくはそ のアルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルキル一 ォキシ一カルボニル基である。 具体的には、 メ トキシカルボ二ル基、 エトキシカル ポニル基、 プロポキシカルボ-ル基、 イソプロピルォキシカルボエル基、 ブトキシ カルボニル基、 イソブチルォキシカルボ-ル基、 t e r t—プチルォキシカルポ二 ル基、 ペンチルォキシカルボ-ル基、 へキシルォキシカルボ二ル基等が挙げられる。
「C 1 - 6 アルキルアミノ基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「C 1 - 6 アル キル基」 であるアルキルーァミノ基若しくはジアルキルーァミノ基であり、 好まし くはそのアルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアル キル一ァミノ基若しくはジアルキルーァミノ基である。 具体的にはメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 ブチルァミノ基、 ィ ソブチルァミノ基、 t e r t—ブチルァミノ基、 ペンチルァミノ基、 へキシルアミ ノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 N—ェチルー N—メチルァミノ基、 N—ィソブチルー N—ィソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「C l-6 アルカノィルァミノ基」 とは、 そのアルカノィル部位が上記定義の 「C 1-6 アルカノィル基」 であるアルキル一力ルポ二ルーアミノ基であり、 好ましくは そのアルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルキル —カルボ二ルーアミノ基である。 具体的にはァセチルァミノ基、 プロピオ-ルアミ ノ基、 プチリルアミノ基、 イソプチリルアミノ基、 ピパロィルァミノ基等が挙げら れる。 .
「C 1- 6 アルキルスルホニル基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「C 1 - 6 アルキル基」 であるアルキルースルホニル基であり、 好ましくはそのアルキル部位 が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルキル—スルホニル基で ある。 具体的には、 メタンスルホ-ル基、 ェチルスルホ -ル基、 プロピルスルホ二 ル基、 イソプロピルスルホニル基、 ブチルスルホ -ル基、 イソプチルスルホニル基、 t e r tーブチルスルホ -ル基、 ペンチルスルホニル基、 へキシルスルホニル基等 が挙げられる。 i
「C 6- 14 ァリール基」 とは、 炭素数 6乃至 1 4の芳香族炭化水素基であり、 具 体的にはフエニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 インデュル基、 ァズレニル基、 フルォレニル基、 フエナントリル基等が挙げられ、 好ましくはフエニル基である。
「C 3- 10 シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3乃至 1 0、 好ましくは 3乃至 8、 より好ましくは 5乃至 7の飽和シク口アルキル基であり、 単環及び縮合環を含み、 具体的にはシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシ ル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 ァダマンチル基等が挙げられる。
「C 3-10 シクロアルケニル基」 とは、 炭素数 3乃至 1 0、 好ましくは 3乃至 8、 より好ましくは 5乃至 7のシクロアルケニル基であり、 少なくとも 1個、 好ましく は 1又は 2個の二重結合を含む。 具体的にはシクロプロぺニル基、 シクロブテニル 基、 シクロペンテュル基、 シクロペンタジェ ノレ基、 シクロへキセニノレ基、 2， 4 —シクロへキサジェンー 1ーィノレ基、 2， 5—シクロへキサジェン一 1ーィノレ基、 シクロヘプテニル基、 シクロオタテュル基等が挙げられ、 フエニル基の様なァリー ル基及ぴ完全飽和のシクロアルキル基を含まない。
「C 6- 14 ァリール C 1-6 アルキルォキシカルボニル基」 とは、 そのアルキル部 位が上記定義の 「C 1- 6 アルキル基」 であり、 ァリール部位が上記定義の 「C6- 14 ァリール基」 である、 ァリール一アルキル一ォキシ一カルボニル基である。 好まし くはそのアルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、 ァ リール部位がフエニル基であるァリ一ルーアルキル一ォキシ一カルボニル基であり、 具体的には、 ベンジルォキシカルボ-ル基、 フエネチルォキシカルボニル基、 3— フエニルプロピルォキシカルボニル基、. 2—フエ-ルプロピルォキシカルボニル基、 4—フエ二ルブチルォキシカルポニル基等が挙げられる。
「結合」 とは、 直接的な接続を意味し、 例えば一 O—I^— P hにおいて、 L 1 力 S 「結合」 であるとき、 一 O— P hを意味する。
「ダルク口ン酸残基」 とは、 ダルク口ン酸の何れかの水酸基を除いた残りの基で あり、 好ましくは J3— D—ダルク口ン酸の 1位で置換する基である。
「ヘテロ環基」 及び 「酸素原子、 窒素原子及ぴ硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個 のへテロ原子を含んでなるヘテロ環基」 とは、 環を構成する原子として、 炭素原子 の他に、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ *原子を 有し、 環を構成する原子の数が 3乃至 1 4であり、 飽和環及び不飽和環、 単環及び 縮合環を含み、' スピロ環であってもよい。
単環であるへテロ環基として具体的には、 ピリジル基、 ピラジュル基、 ピリミジ ニル基、 ピリダジニル基、 1 , 3， 5—トリアジニル基、 ピロリル基、 ピラゾリル 基、 イミダゾリル基、 トリァゾリル基 （1， 2 , 3—トリァゾリル基、 1， 2， 4 ートリアゾリル基） 、 テトラゾリル基、 チェニル基、 フリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサジァゾリル基 （1 , 2 , 4—ォキサジァゾリル基、 1 , 3， 4一ォキサジァゾリル基、 1 , 2， 5—ォ キサジァゾリル基） 、 チアジアゾリル基 （1， 2 , 4—チアジアゾリル基、 1， 3 , 4ーチアジアゾリル基、 1 , 2 , 5—チアジアゾリル基） 、 ピロリニル基 （1—ピ 口リニル基、 2—ピロリニル基、 3—ピロリ -ル基） 、 ピロリジ-ル基、 4 , 5— ジヒ ドロ一 1 H—イミダゾリル基、 4， 5—ジヒ ドロー 1 H—ォキサゾリ'ル基、 4， 5—ジヒ ドロ一 1 H—チアゾリル基、 イミダゾリジ-ル基、 ァゼチジュル基、 ピぺ リジル基、 ピペラジ-ル基、 1， 2 , 3， 6—テトラヒ ドロピリジル基、 モルホリ ニル基、 チオモルホリニル基、 3， 6—ジヒドロー 2 H—ビラニル基、 テトラヒ ド ロビラニル基、 テトラヒドロフラ -ル基、 ァゼパニル基 （例えば、 ァゼパン一 1— ィル基） 、 ァゾカニル基 （例えば、 ァゾカン一 1ーィル基） 、 ァゾナニル基 （例え ば、 ァゾナン一 1—ィル基） 、 1， 4—ジァゼパニル基 （例えば、 1 , 4—ジァゼ パン一 1ーィル基） 、 1 , 4ーォキサゼパニル基 （例えば、 1 , 4—ォキサゼパン 一 4ーィル基） 等が挙げられる。
また、 当該へテロ環基には以下の式で表される基も含まれる。
Figure imgf000044_0001
(式中、 E1は酸素原子、 硫黄原子又は NHであり、 E2は酸素原子、 CH2又は N Hであり、 E3は酸素原子又は硫黄原子であり、 ここで f は 1乃至 3の整数であり、 若しくは異なって 1乃至 3の整数である。 ）
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
等が挙げられる。
また、 縮合環であるへテロ環基として具体的には、 キノリル基、 イソキノリル基、 キナゾリニル基、 キノキサリ-ル基、 フタラジニル基、 シンノリニル基、 ナフチリ ジニル基、 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロキノリル基、 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロキノリル基、 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリル基、 5， 6， 7, 8 —テトラヒ ドロイソキノリル基、 インドリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 2， 3— ジヒ ドロべンゾイミダゾリル基、 2， 3—ジヒ ドロー 2—ォキソベンゾイミダゾリ ル基、 インドリニル基、 イソインドリニル基、 ォクタヒ ドロインドリル基、 ォクタ ヒ ドロイソインドリル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾォキサゾ リル基、 ベンゾチアゾリル基、 3, 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4]ォキサ ジニル基、 3—ォキソ一3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1 , 4]ォキサジニル 基、 ォクタヒ ドロシクロペンタ [c] ピロリル基、 2—ォキソ一2H—クロメニル 基、 ベンゾ [1, 3] ジォキソラニル基、 4—ォキソ一 1H—キノリ-ル基、 2— ォキソへキサヒドロチェノ [3, 4— d] イミダゾリル基、
Figure imgf000047_0001
等が挙げられる。
また、 スピロ環であるへテロ環基として具体的には、
Figure imgf000047_0002
(式中、 h''は 1乃至 6の整数を表す。 ）
等が挙げられる。
「グループ A」 とは、 下記（1)乃至 4)の置換基群を示す。
(Ral及ぴ Ra2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 上記定義の 「Cl-6 アル キル基」 を意味し、 Ra3は、 上記定義の 「C1 - 6 アルキル基」 を意味し、 R"は、 上記定義の 「C1- 6アルキル基」 を意味する。 ）
(1)上記定義の 「ハロゲン原子」 、
(2)上記定義の 「 C 1-6アルコキシ C 1-6アルコキシ基」 、
(3)シァノ基、
(4) -ORaI (例えば、 水酸基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 イソプロピルォキシ基、 t e r t一プチルォキシ基等） 、
(5) -SRal (例えば、 メルカプト基、 メチルスルファニル基等） 、
(6) -NRalRa2 (例えば、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 イソプロ. ピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジイソプロピルアミノ基、 ジ— t e r t—プチルァミノ基、 N—ェチル一N—メチルァミノ基等） 、
(7)-COORal (例えば、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカ ルポニル基、 ィソプロピルォキシカルボ-ル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基 等） 、
(8) -CONRalRa2 (例えば、 カルパモイル基、 メチルカルバモイル基、 チルカ ルバモイル基、 イソプロピル力ルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基、 ジェチル 力ルバモイル基、 ジイソプロピルカルパモイル基、 ジ— t e r t—プチルカルパモ ィル基、 N—ェチル—N—メチルカルバモイル基等） 、
(9)— S03H、
(10) - S 02NRalRa2 (例えば、 スルファモイル基、 メチルスルファモイル基、 ェ 基、 ジェチルスルファモイル基、 ジイソプロピルスルファモイル基、 ジ一 t e r t 一プチルスルファモイル基、 N—ェチル一N—メチノレスルファモイル基等） 、
(11)— NHCORal (例えば、 ホルミルアミノ基、 ァセチルァミノ基、 プロピオュ ルァミノ基、 イソプチリルアミノ基、 ビバロイルァミノ基等） 、
(12) -NHSOaRa3 (例えば、 メタンスルホ ルァミノ基、 ェチルスルホニルアミ ノ基、 イソプロピルスルホニルァミノ基、 t e r t—プチルスルホニルアミノ基 等） 、
(13)— NHCO2Ra4 (例えば、 t e r t—ブトキシカルボニルァミノ基等） 、 及ぴ、
(14)一 CORal (例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 イソプチリ ル基、 ピパロィル基等） 。
「グループ B」 とは、 下記（1)乃至 (22)の置換基群を示す。
(下記 Rbl、 Rb2及ぴ Rb4は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 上記定義の 「C1- 6 アルキル基」 を意味し、 Rb3は、 上記定義の 「C1- 6 アルキル基」 を意味 し、 RbSは、 上記定義の 「ヘテロ環基」 を意味し、 rは 0又は 1乃至 6の整数であ る。 ）
(1)上記定義の 「ハロゲン原子」 、
(2)シァノ基、
(3)ニトロ基、
(4)上記定義の 「C 1-6アルキル基」 、
(5)カルボキシル基で置換されてもよい上記定義の 「C2- 6 アルケニル基」 （例え ば、 ビエル基、 ァリル基、 1一プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 1ーブテュル基、 2—ブテュル基、 1, 3—ブタジェ-ル基、 2—イソペンテ-ル基、 3—イソへキ セ-ル基、 4ーメチルー 3一ペンテ-ル基、 2—力ノレボキシェテニル基等） *、
(6)上記定義の 「ハロゲン化 C 1-6アルキル基」 、
(7)—（CH2) r.— ORbl (例えば、 水酸基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 イソプロピ ルォキシ基、 t e r t—ブチルォキシ基、 ヒドロキシメチノレ基、 メ トキシメチル基、
2— （メ トキシ） ェチル基等） 、
(8)—（CH2)r— SRbl (例えば、 メルカプト基、 メチルスルファニル基、 メルカ プトメチル基、 2— (メチルスルファニル） ェチル基等） 、
(9) -(CH2) r~NRblRb2 (例えば、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 イソプロピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジイソプロピルァ ミノ基、 ジー t e r t—プチルァミノ基、 N—ェチル一N—メチルァミノ基、 アミ ノメチル基、 2— （メチルァミノ） ェチル基等） 、
(10)—（CH2) r— COOR" (例えば、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 ィソプロピルォキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカ ルポ二ノレ基、 カルボキシメチル基、 2— （カルボキシ） ェチル基等） 、
(11) - (CH2) r-CONRblRb2 (例えば、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル 基、 ェチルカルバモイル基、 イソプロピル力ルバモイル基、 ジメチルカルバモイル 基、 ジェチルカルバモイル基、 ジイソプロピルカルパモイル基、 ジ一 t e r t—ブ チルカルバモイル基、 N—ェチルー N—メチルカルパモイル基、 カルパモイルメチ ル基、 ジメチルカルバモイルメチル基、 2— （メチルカルバモイル） ェチル基等） 、
(12) -(CH2)r-CORbl (例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 イソプチリル基、 ビバロイル基、 ァセチルメチル基、 2—ビバロイルェチル基等） 、
(13) -(CH2) r-NRbl-CORb2 (例えば、 ホルミルアミノ基、 ァセチルァミノ 基、 プロピオ-ルァミノ基、 イソプチリルアミノ基、 ビバロイルァミノ基、 N—ァ セチルー N—メチルァミノ基、 ァセチルァミノメチル基、 2— (イソプチリルアミ. ノ） ェチル基等） 、
(14) - (CH2) r -NRbl- S 02Rb3 (例えば、 メタンスルホニルァミノ基、 ェチル スルホニルァミノ基、 イソプロピルスルホニルァミノ基、 t e r t—プチルスルホ ニルァミノ基、 N—メチルー N— (メタンスルホニル） アミノ基、 メタンスルホ二 ルァミノメチル基、 2— （ t e r t—プチルスルホニルァミノ） ェチル基等） 、 (15)-(CH2) r-SOzRb3 (例えば、 メタンスルホニル基、 ェチルスルホ: ^ル基、 ィソプロピルスルホニル基、 t e r t—ブチルスルホ -ル基、 メタンスルホニルメ チル基、 2— · (ェチルスルホニル） ェチル基等） 、
(16)—（CH2) r— S02NRblRb2 (例えば、'スルファモイル基、 メチルスルファモ ィル基、 ェチルスルファモイル基、 イソプロピルスルファモイル基、 ジメチルスル
- t e r t—プチルスルファモイル基、 N—ェチル—N—メチルスルファモイル基、 スルファモイルメチル基、 2— （メチルスルファモイル） ェチル基等） 、
(17)-(CH2) r-CONRbl-S02Rb3 (例えば、 メタンスルホ二ルカルバモイノレ 基、 ェチルスルホニルカルバモイル基、 イソプロピルスルホ-ルカルバモイル基、 t e r tーブチルスルホニルカルバモイル基、 N—メチルー N— (メタンスルホ二 ル） 力ルバモイル基、 メタンスルホ二ルカルバモイルメチル基、 2— （ェチルスル ホ-ルカルバモイル） ェチル基等） 、
(18)— (CH2)r— S02NRbl— CORb2 (例えば、 ァセチルスルファモイル基、 プ 口ピオニルス/レファモイル基、 イソブチリルスルファモイル基、 ピバロイルスルフ ァモイル基、 N—ァセチルー N—メチルスルファモイル基、 ァセチルスルファモイ ルメチル基、 2— （ピパロイルスルファモイル） ェチル基等） 、
(19) -(CH2) r-NRbl-COORb3 (例えば、 メ トキシカルボニルァミノ基、 ェ トキシカルポニルァミノ基、 イソプロピルォキシカルボニルァミノ基、 t e r t— ブトキシカルボニルァミノ基、 メ トキシカルボニルァミノメチル基、 2— （t e r t一ブトキシカルボニルァミノ） ェチル基等） 、
(20) -(CH2) r-NRbl-CONRb2Rb4 (例えば、 ウレイ ド基、 3—メチルゥレイ ド基、 3—ェチルウレイド基、 3—イソプロピルウレイド基、 3, 3—ジメチルゥ レイド基、 3， 3—ジェチルウレイ ド基、 3, 3—ジイソプロピルウレイド基、 3， 3—ジー t e r t一プチルゥレイド基、 3—ェチル— 3—メチルゥレイド基、 1 , 3—ジメチルウレイ ド基、 トリメチルウレイ ド基、 ウレイ ドメチル基、 2— (3， 3—ジメチノレゥレイ ド） ェチル基等） 、
(21) -0-(CH2) r-COORbl (例えば、 カルボキシメ トキシ基、 2—カルボキ シェトキシ基、 3—カルボキシプロポキシ基、 4—カルポキシブトキシ基、 5—力 ルボキシペンチルォキシ基、 メ トキシカルボ-ルメ トキシ基、 2—エトキシカルボ ニルェトキシ基等） 、 及ぴ、
(22) - C O - ( C H2) r - Rb5 (例えば、 1—ォキソ一 5— （2—ォキソへキサヒ ド ロチエノ [ 3， 4 - d ] イミダゾールー 6—ィル） ペンチル基等） 。
「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1- 6 アルキ ル基」 とは、 上記定義の 「C 1- 6 アルキル基」 、 上記定義の 「グループ A」 から 選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のアルキル基 を含む。
具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 ィ ソプチル基、 s e c一プチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル 基、 t e r t—ペンチル基、 ネオペンチル基、 1一ェチルプロピル基、 へキシル基、 トリフルォロメチル基、 ヒ ドロキシメチル基、 . 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒ ド ロキシプロピル基、 4ーヒドロキシプチル基、 1—ヒドロキシ一 1—メ^ルェチル 基、 1ーヒ ドロキシプロパン一 2—ィル基、 1， 3—ジヒ ドロキシプロパン一 2— ィル基、 1—ヒ ドロキシ一 2—メチルプロパン一 2—^ fル基、 カルボキシメチル基、 エトキシカルボニルメチル基、 2—カルボキシェチル基、 メ トキシメチル基、 メ ト キシェチル基、 メ トキシェトキシェチル基、 エトキシカルボ-ルメチル基、 2—ェ トキシカルボニルェチル基、 2—ジメチルアミノエチル基、 カルパモイルメチル基、 メチルカルバモイルメチル基、 スルホメチル基、 スルファモイルメチル基、 2—ス ルファモイルェチル基、 メチルスルファモイルメチル基等が挙げられる。
「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2 - 6 ァルケ ニル基」 とは、 上記定義の 「C 2 - 6 アルケニル基」 力 上記定義の 「グループ A」 カ ら選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のァルケ 二ル基を含む。
具体的には、 ビュル基、 ァリル基、 1—プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 1一 ブテニル基、 2—プテュル基、 1， 3—プタジェニル基、 2—イソペンテュル基、 3—イソへキセ-ル基、 4ーメチルー 3—ペンテュル基、 2—カルボキシェテニル 基等が挙げられる。 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2- 6 アルキ ニル基」 とは、 上記定義の 「C2 - 6 アルキニル基」 力 上記定義の 「ダル プ AJ から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のアルキ 二ル基を含む。'
具体的には、 ェチュル基、 1—プロピニル基、 2—プロピニル基、 3—ブチニル 基等が挙げられる。
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14 ァリ ール基」 とは、 上記定義の 「C 6- 14 ァリール基」 1 上記定義の 「グループ B J から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のァリー ル基を含む。
具体的には、 フエニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 インデュル基、 ァズレニ ル基、 フルォレニル基、 フエナントリル基、 3—フルオロフェニル基、 4一フルォ 口フエ二ノレ基、 3—クロ口フエ二ル基、 4—クロ口フエ二ノレ基、 2 , 4—ジクロ口 フエ-ル基、 3， 5—ジクロロフェニル基、 ペンタフ/レオ口フエニル基、 · 4一トリ ル基、 4一 t e r t—プチルフヱニル基、 2—トリフルォロメチルフエニル基、 4 一トリフルォロメチルフエニル基、 4一二トロフエニル基、 4—シァノフエニル基、 4ーァセチノレフェニル基、 4—カルポキシフエニル基、 4—カノレバモイノレフエ二ノレ 基、 4ーァミノフエニル基、 4ージメチルァミノフエニル基、 4—ァセチルァミノ フエニル基、 4— (メチルスルホニルァミノ） フエニル基、 4ーメトキシフエ二ル 基、 3 , 4 , 5—トリメ トキシフエ二ル基、 4ーメチルチオフエニル基、 4ーメチ ルスルホエルフェ-ル基、 4一アミノスルホユルフェニル基、 3—ニトロ一 4ーメ トキシフエ二ル基、 4一二トロー 3—メ トキシフエニル基が挙げられる。
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3- 10 シク 口アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 3 - 10 シクロアルキル基」 が、 上記定義の 「グループ B」 から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、. 無置換のシク口アルキル基を含む。
具体的には、 シクロプロピノレ基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シクロへ キシル基、 シクロへプチル基、 1—ァダマンチル基、 4一フルォロシクロへキシノレ 基、 2—メチルシクロペンチル基、 3—メチルシクロへキシル基、 4ーメチルシク 口へキシル基、 4 , 4ージメチルシクロへキシル基、 3 , 5—ジメチ /レシクロへキ シル基、 4— t e r t—ブチルシク口へキシル基、 4—ヒドロキシシクロ キシル 基、 4ーメ トキシシクロへキシノレ基、 2， 3， 4 , 5 , 6—ペンタフノレォロシクロ へキシル基等が挙げられる。
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3- 10 シク ロアルケニル基」 とは、 上記定義の 「C3- 10 シクロアルケニル基」 1 上記定義 の 「グループ 力、ら選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のシク口アルケニル基を含む。
具体的にはシクロプロぺニル基、 シクロブテニル基、 シクロペンテニル基、 シク 口ペンタジェ-ル基、 シクロへキセ二/レ基 （シクロへキサ一 1ーェニノレ基、 シクロ へキサ一 2—ェニル基、 シクロへキサー 3—ェニル基） 、 5—メチルシクロへキサ —3—ェニル基、 5—メ トキシシクロへキサー 3—ェ-ル基、 5—ァセチルシクロ へキサ一 3—ェエル基、 2， 4ーシクロへキサジェンー 1—ィル基、 2， 5—シク 口へキサジェンー 1ーィル基、 シク口ヘプテュル基及ぴシクロォクテュル基等が挙 げられる。
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 とは、 上記定義の 「ヘテロ環基」 力 上記定義の 「グループ B」 から選ばれる 1乃 至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のへテ口環基を含む。
具体的には、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4—ピリジル基、 3—フルォロ ピリジン一 4ーィル基、 3—クロ口ピリジン一 4—ィル基、 4一クロ口ピリジン一 3—ィル基、 ピラジュル基、 ピリミジニル基、 ピリダジ -ル基、 1 , 3 , 5—トリ ァジニル基、 ピロリル基、 ビラゾリル基、 イミダゾリル基、 1 , 2 , 4—トリァゾ リル基、 テトラゾリル基、 2—チェニル基、 3—チェニル基、 フリル基、 ォキサゾ リル基、 2—メチルォキサゾール一 4—ィル基、 イソォキサゾリル基、 チアゾリル 基、 2—メチルチアゾールー 4ーィル基、 2 , 5—ジメチルチアゾール—4ーィル 基、 2， 4一ジメチルチアゾールー 5—^ fル基、 イソチアゾリル基、 チアジアゾリ ル基、 ピロリニル基、 ピロリジニル基、 3—ヒ ドロキシピロリジニル基、 イミダゾ リジニル基、 ァゼチジニル基、 ピペリジル基、 3—ヒドロキシピペリジノ基、 4一 ヒ ドロキシピペリジノ基、 3， 4—ジヒ ドロキシピペリジノ基、 4—メ トキシピぺ リジノ基、 4一カルボキシピペリジノ基、 4一 （ヒ ドロキシメチル） ピペリジノ基、 2 , 2 6 , 6—テトラメチルピペリジノ基、 2 2 6 , 6—テトラメ^ル一 4 ーヒ ドロキシピペリジノ基、 N—メチルビペリジン一 4ーィル基、 N— ( t e r t 一ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4ーィル基、 N—ァセチルビペリジン一 4— ィル基、 N—メチルスルホュルビペリジン 4—ィル基、 ピペラジニル基、 4ーメ チルピペラジニル基、 4—メチルスルホニルピペラジ-ル基、 モルホリニル基、 チ ォモノレホリニル基、 1ーォキソチオモルホリン一 4ーィル基、 1 1ージォキソチ オモルホリン一 4ーィル基、 テトラヒ ドロビラニル基、 テトラヒドロフラニル基、 ァゼパニル基、 ァゾ力-ル基、 ァゾナニル基、 1 4—ジァゼパニル基、 1 4— ォキサゼパエル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キナゾリニル基、 キノキサリニ ル基、 フタラジュル基、 シンノリニル基、 ナフチリジニル基、 1 2 3 , 4ーテ トラヒ ドロキノリル基、 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロキノリル基、 1 , 2 3 , 4ーテトラヒドロイソキノリル基、 5 6 , 7 , 8—テトラヒドロイソキノリル基、 インドリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 インドリニル基、 イソインドリ ル基、 ォ クタヒ ドロインドリル基、 ォクタヒ ドロイソインドリノレ基、 ベンゾフラニル基、 ベ ンゾチェニル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ォクタヒドロシク 口ペンタ [ c ] ピロリル基、
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
等が挙げられる。
環 C yにおいて好ましい 「グループ: Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換さ れてもよいへテロ環基」 は、
Figure imgf000056_0001
(式中、 E 4は酸素原子、 硫黄原子、 C H 2又は N (— RCyl)であり、 ここで Rwは、 水素原子又は C 1- 6 アルキル基であり、 e及び e， は、 それぞれ独立して、 1乃至 3の整数を表す。 ） である。
具体的には、 ピロリジ-ル基、 ィミダゾリジニル基、 ピペリジル基、 ピぺラジュ ル基、 モルホリニノレ基、 チオモルホリエル基、 テトラヒ ドロビラニル基、 テトラヒ ドロチォビラ-ル基、 1—ォキソテトラヒ ドロチォピラニル基、 1， 1—ジォキソ テトラヒドロチォピラニル基等が挙げられる。
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14 ァリ ール C 1-6 アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 1 - 6 アルキル基」 力 上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14 ァリー ル基」 で置換されたものである。
具体的にはべンジル基、 1一ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル基、 フエネ チル基、 3—フエニルプロピル基、 2—フエニルプロピル基、 3—フルォロベンジ ル基、 4一フルォロベンジル基、 3—クロ口べンジル基、 4—クロ口べンジル基、 2 , 4—ジクロ口べンジノレ基、 3， 5—ジクロ口べンジノレ基、 ペンタフノレォロベン ジル基、 4一メチルベンジル基、 4一 t e r t一ブチルベンジル基、 2—トリフル ォロメチルベンジル基、 4—トリフルォロメチルベンジル基、 4— -ト口べンジル 基、 4一シァノベンジル基、 4—ァセチルベンジル基、 4—カルボキシベンジル基、 4—カルパモイルベンジル基、 4—ァミノべンジル基、 4—ジメチルァミノべンジ ル基、 4ーァセチルァミノべンジル基、 4— (メチルスルホニルァミノ） ベンジル 基、 4ーメ トキシベンジル基、 3 , 4， 5—トリメ トキシベンジル基、 4一メチル チォベンジル基、 4—メチルスルホニルベンジル基、 4—ァミノスルホニルベンジ ル基、 3—-トロー 4ーメ トキシベンジル基、 4—ニトロ一 3—メ トキシベンジル 基等が挙げられる。 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 C
1- 6 アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 1 - 6 アルキル基」 力 上記定義の 【グルー プ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 で置換され たものである。.
具体的には、 2—ピリジルメチル基、 3 ピリジルメチル基、 2—クロ口ピリジ ン一 4ーィルメチル基、 4一ピリジルメチル基、 ピ口リルメチル基、 ィミダゾリル メチル基、 2—チェニルメチル基、 3—チェニルメチル基、 2—フリルメチル基、
2—ォキサゾリルメチル基、 5—イソチアゾリルメチル基、 2—メチルォキサゾー ル一 4ーィルメチル基、 2—チアゾリルメチル基、 4一チアゾリルメチル基、 5— チアゾリルメチル基、 2—メチルチアゾールー 4一^ fルメチル基、 2—メチルチア ゾール一 5—ィルメチル基、 2， 5 _ジメチルチアゾールー 4—ィルメチル基、 4 —メチルチアゾール一 2—ィルメチル基、 2， 4—ジメチノレチアゾーノレー 5—ィル メチル基、 2—イソチアゾリルメチル基、 2—ピロリ -ルメチル基、 ピ口リジニル メチル基、 ピぺリジルメチル基、 4—ピペリジルメチル基、 1—メチルピぺリジン - 4一^ ノレメチル基、 4ーヒ ドロキシピペリジノメチル基、 3—ヒ ドロキシピロリ ジ-ルメチル基、 2— ( 4—ヒドロキシピペリジノ） ェチル基、 1一 （t e r t— ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4—ィルメチル基、 1一ァセチルビペリジン一 4—ィルメチル基、 1ーメチルスルホ-ルビペリジン一 4ーィルメチル基、 ピペラ ジニルメチル基、 モルホリノメチル基、 チオモルホリニルメチル基、 2—テトラヒ ドロビラニルメチル基、 2—キノリルメチル基、 1 _イソキノリルメチル基等が挙 げられる。
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3- 10 シク 口アルキル C 1 - 6 アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 1 - 6 アルキル基」 力 上記定 義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3- 10 シ クロアルキル基」 で置換されたものである。
具体的には、 シクロプロピルメチル基、 シクロプチルメチル基、 シクロペンチル メチル基、 シクロへキシルメチル基、 2— (シクロペンチル） ェチル基、 2— （シ クロへキシル） ェチル基、 シクロへプチルメチル基、 4—フルォロシクロへキシル メチノレ基、 2—メチルシクロペンチルメチル基、 3—メチノレシクロへキシルメチル 基、 4—メチルシクロへキシルメチル基、 4 , 4ージメチルシクロへキシルメチル 基、 3， 5—ジメチルシクロへキシルメチル基、 4一 t e r t—ブチノレシク ΐ口へキ シルメチル基、 4ーヒ ドロキシシクロへキシルメチル基、 4ーメ トキシシクロへキ シルメチル基、. 2 , 3， 4 , 5 , 6—ペンタフルォロシクロへキシルメチル基、 1 —ァダマンチルメチル基等が挙げられる。 ·
「グループ Βから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3-10 シク 口アルキリデン基」 とは、 C 3- 10 シクロアルキリデン基が、 上記定義の 「グルー プ38」 力 ら選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の シクロアルキリデン基を含む。
具体的には、 シクロプロピリデン基、 シクロブチリデン基、 シクロペンチリデン 基、 シクロへキシリデン基、 シクロへプチリデン基、 4一フルォロシクロへキシリ デン基、 2—メチルシクロペンチリデン基、 3—メチルシクロへキシリデン基、 4 ーメチルシクロへキシリデン基、 4ーェチルシクロへキシリデン基、 4 , 4—ジメ チルシクロへキシリデン基、 3 , 5—ジメチルシクロへキシリデン基、 4— t e r t—ブチルシクロへキシリデン基、 4ーヒ ドロキシシクロへキシリデン基、 4ーメ トキシシクロへキシリデン基、 4—メ トキシカルボニルシクロへキシリデン基、 2 , 3， 4， 5 , 6—ペンタフルォロシクロへキシリデン基等が挙げられる。
また、 シクロペンチリデン基又はシクロへキシリデン基にフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ニトロ基、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 t e r t—プチル基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 ァセチル基、 トリフルォロメチル基、 ヒ ドロキシメチル基、 メ トキシメチル基、 2—カルボキシェチル基、 メ トキシ基、 力 ルバモイル基、 メチルチオ基、 ジメチルァミノカルボニル基、 メチルスルホニル基 又はァセチルァミノ基が置換したものが挙げられる。
R 2のグループ Eにおいて好ましくは、 シクロへキシリデン基である。
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環ィリ デン基」 とは、 ヘテロ環イリデン基が、 上記定義の 「グループ B」 から選ばれる 1 乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のへテロ環イリデン基を 含む。
ヘテロ環イリデン基としては、 環を構成する原子として、 炭素原子の他に、 酸素 原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有し、 環を構 成する原子の数が 3乃至 1 4であり、 飽和環及び不飽和環、 単環及び縮合環を含む。
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環ィリ デン基」 として具体的には、 ジヒ ドロフラン一 3—イリデン基、 ピロリジン一 3— イリデン基、 テトラヒドロピラン一4—イリデン基、 ピぺリジン— 3—イリデン基、 ピぺリジン一 4一イリデン基、 1ーメチルビペリジン一 4一イリデン基、 1ーェチ ルビペリジン一 4—ィリデン基、 1—ィソプロピルピペリジン一 4ーィリデン基、 1 - t e r t—プチルビペリジン一 4一イリデン基、 1一ァセチルビペリジン一 4 一イリデン基、 1—メタンスルホ -ルピペリジン一 4一イリデン基、 1ーメ トキシ カルボ-ルビペリジン一 4—イリデン基、 テトラヒ ドロチォピラン一 4ーィリデン 基、 ピラン一 4一イリデン基、 1 H—ピリジン一 4—イリデン基、 2， 3—ジヒ ド 口一 1 H—キノリン一 4ーィリデン基、 4ーォキソシクロへキシリデン基等が挙げ られる。
R 2のグループ Eにおいて好ましくは、 1—メチルビペリジン一 4一イリデン基、 1ーェチルビペリジン一 4—イリデン基、 1一ァセチルビペリジン— 4—イリデン 基、 1一メタンスルホエルピぺリジン— 4一イリデン基、 1ーメ トキシピペリジン 一 4一イリデン基、 及ぴ、 1ーメ トキシカルボ二ルビペリジン一 4—イリデン基で め <ο。
「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6 アルキ リデン基」 とは、 炭素数 1乃至 6、 好ましくは炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖、 好ましくは分岐鎖アルキリデン基が、 上記定義の 「グループ A」 から選ばれる 1乃 至 3個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のアルキリデン基を含む。 具体的には、 メチリデン基、 ェチリデン基、 プロピリデン基、 イソプロピリデン 基、 ブチリデン基、 ペンチリデン基、 ジメチルアミノメチリデン基、 メ トキシカル ポニルメチリデン基、 2—メ トキシェチリデン基、 ジアミノメチリデン基等が挙げ られる。
R 2のグループ Eにおいて好ましくは、 ィソプロピリデン基である。
「グループ C」 とは、 下記 (1)乃至 (5)の置換基群を示す。
(1)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C I- 6アルキル基」 、
(2)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されでもよい C 6- 14ァリール基」 、
(3)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14ァリール C 1-6アルキル基」 、 ·
(4)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい ヘテロ環基」 、 及ぴ、
(5)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい ヘテロ環 C 1-6アルキル基」 。
「グループ F」 とは、 下記（1)乃至（7)の置換基群を示す。
(1)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基」 、
(2)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14ァリール基」 、
(3)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい ヘテロ環基」 、
(4)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3 - 10シクロアルキル基」 、
(5)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14ァリール C 1-6アルキル基」 、
(6)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい ヘテロ環 C 1-6アルキル基」 、 及ぴ、
(7)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3- 10シクロアルキル C 1-6アルキル基」 。
「グループ D」 とは、 下記 (a)乃至（u)の置換基群を示す。
(以下、 tは、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の整数を意味する。 ）
(a)水素原子、
(b)上記定義の 「ハロゲン原子」 、
(c)シァノ基、 (d)ニトロ基、
(e)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されでもよい C 1-6アルキル基」 、
(f) -(CH2) t— ORdl、
ここで Rdlは、
(1)水素原子、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 、
(3)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されても よい C2- 6アルケニル基」 、 又は、
(4)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されても よい C2- 6アルキニル基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2) r— ORbl」 で挙げられた置換基、 トリフルォ ロメチルォキシ基、 メ トキシメ トキシ基、 フエノキシ基、 ベンジルォキシ基、 4— ピリジルメ トキシ基、 4一力ルポキシベンジルォキシ基、 ビュルォキシ ¾、 ェチニ ルォキシ基等）
(g)—（CH2)t— S(O)q— Rd2、
ここで Rd2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
qは 0、 1、 2又は 3である。
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2)r— SRbl」 及び 「一（CH2)r—S02Rb3」 で 挙げられた置換基、 メチルスルフィエル基、 スルホ基、 トリフリオロメタンスルホ ニル基、 2— （メチルァミノ） ェチルスルホ -ル基、 2— （ジメチルァミノ） ェチ ルスルホニル基、 3— （ジメチルァミノ） プロピルスルホニル基、 フエニルスルホ ニル基、 4—トリルスルホ-ル基、 ベンジルスルホニル基等）
(h)—（CH2) t— NRd3Rd4、
ここで Rd3及び Rd4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、 (例えば、 グループ Bの 「一（CH2) r— NRblRb2」 で挙げられた置換基、 フエ二 ルァミノ基、 ベンジルォキシァミノ基、 メ トキシメチルァミノ基、 N—ェチルー N 一 （カルパモイルメチル） アミノ基、 N—ェチルー N— [2- (ァセチルァミノ） ェチル] アミノ基、 N— [2—アミノー 2— （ジメチルカルバモイル） ェチル] 一 N—ェチルァミノ基、 N, N—ビス （アミンメチル） アミノ基等）
(i)— (CH2) t— COORd5、
ここで Rd5は、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2) r— COORM」 で挙げられた置換基、 トリフ ルォロメチルォキシカルボニル基、 フエノキシカルボニル基、 ベンジルォキシカル ボニル基、 2—モルホリノエトキシカルボニル基、 2— （ジメチルァミノ） ェトキ シカルボニル基等）
(j)-(CH2) t— CONRd6Rd7、
ここで Rd6及び Rd7は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 、 又は、
(4)上記定義の 「C 1-6アルコキシ基」 .であり、
(例えば、 グループ Bの 「―（CH2) r— CONRblRb2」 で挙げられた置換基、 ヒ ドロキシカルバモイル基、 メ トキシカルバモイル基、 フヱニルカルパモイル基、 ベ ンジルカルバモイル基、 2—モルホリノェチルカルバモイル基、 2— （ジメチ/レア ミノ） ェチルカルバモイル基、 メ トキシメチルカルバモイル基等）
00— (CH2) t— CORd8、
ここで Rd8は、 上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2) r— CORbl」 で挙げられた置換基、 トリフル ォロアセチル基、 メ トキシァセチル基、 カルボキシァセチル基、 ベンゾィル基、 フ ェニルァセチル基、 3— （ジメチルァミノ） プロピオニル基、 3—モルホリノプロ ピオニル基等） (1)— (CH2) t— NRd9CO_Rdl0、
ここで Rd9は、
(1)水素原子、
(2)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されても よい C卜 6アルキル基」 、 又は、
(3)上記定義の 「C1 - 6アルカノィル基」 であり、
Rdl°は、
(1)アミノ基、
(2)上記定義の 「C 1-6アルキルアミノ基」 、 又は、
(3)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「―（CH2) r— NRbl— CORb2」 で挙げられた置換基、 ウレイド基、 3—メチルウレイド基、 3—ェチルウレイド基、 3—イソプロピルゥ レイド基、 3， 3—ジメチルウレイド基、 3, .3—ジェチルウレイド基、 3, 3 - ジイソプロピルウレイド基、 3, 3—ジー t e r t—ブチルウレイド基、 · 3—ェチ ルー 3—メチルゥレイド基、 1 , 3—ジメチルゥレイド基、 トリメチルゥレイド基、 ウレイドメチル基、 2— (3， 3—ジメチルウレイド） ェチル基、 ベンゾィルアミ ノ基、 フエ二ルァセチルァミノ基、 トリフルォロアセチルァミノ基、 メチルァミノ ァセチルァミノ基、 N—ァセチルー N—メチルァミノ基、 N—イソプロピル一 N— ピパロィルァミノ基、 ジメチルアミノアセチ^/アミノ基、 N— (ジメチルアミノア セチル） 一N—メチルァミノ基、 モルホリノァセチルァミノ基、 N—メチルー N— (モルホリノァセチル）ァミノ基等）
(m)— (CH2) t— NRdllS02— Rdl2、
ここで Rdllは、
(1)水素原子、
(2)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されても よい C1- 6アルキル基」 、 又は、
(3)上記定義の 「C 1-6アルカノィル基」 であり、
Rdl2は、
(1)水素原子、 又は、 (2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2) r— NRbl— S02Rb3」 で挙げられた釁換基、 トリフノレオ口メチノレスルホニノレアミノ基、 フエニルスルホニノレアミノ基、 ベンジノレ スルホニルァミノ基、 2— （ジメチルァミノ） ェチルスルホ -ルァミノ基、 2—モ ルホリノェチルスルホ -ルァミノ基、 N—ァセチルー N—メタンスルホ -ルァミノ 基、 N—ベンジル一 N—メタンスルホニルァミノ基等）
(n)— (CH2) t— S02— NRdl3Rdl4、
ここで Rdl3及び Rdl4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2) r— S02NRblRb2」 で挙げられた置換基、 ト リフルォロメチルスルファモイル基、 2― (ジメチノレアミノ） ェチルスルファモイ ル基、 フエニルスルファモイル基、 ベンジルスルファモイル基、 2—モルホリノエ チルス/レファモイノレ基等）
(o)— (CH2) t— CONRd15— S〇2Rdl6、
ここで Rdl5及び Rdl6は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2)r— CONRbl—SO2Rb3」 で挙げられた置換 基、 トリフルォロメチルスルホニルカルバモイル基、 2— （ジメチルァミノ） ェチ ルスノレホニノレカノレパモイノレ基、 フエニルスルホニノレカルパモイル基、 ペンジノレスル ホニルカルバモイル基、 2—モルホリノエチルスルホニルカルバモイル基、 N—ベ ンジルー N— （メタンスルホ -ル） カルパモイル基等）
(p)-(CH2) t-S02NRdl7-CORdl8
ここで Rdl7は、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
Rdl8は、 上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2) r— SO2NRbl— CORb2」 で挙げられた置換 基、 トリフルォロアセチルスルファモイル基、 2— (ジメチルァミノ) ェチルカル ポニルスルファモイル基、 ベンゾィルスルファモイル基、 フエニルァセチルスルフ ァモイル基、 3—モルホリノプロピオエルスルファモイル基、 N—ァセチルー N— ベンジルスルファモイル基等）
(q)—（CH2) t— NRd19— COORd2。、 .
ここで Rdl9及ぴ Rd2Qは、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2)r— NRbl— COORb3」 で挙げられた置換基、 トリフルォロメチルォキシカルボ-ルァミノ基、 2_ (ジメチルァミノ） エトキシ カルボニルァミノ基、 フエノキシカルボニルァミノ基、 ベンジルォキシカルボニル アミノ基、 2—モルホリノエトキシカルポニルァミノ基、 N—エトキシカルボニル 一 N—ベンジルァミノ基等）
(r)一（CH2) t— NRd21— C ONRd22Rd23、
ここで Rd21、 Rd22及ぴ Rd23は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2)r—NRbl— CONRb2Rb4」 で挙げられた置換 基等）
(s)— (CH2) t— C (=NRd24)NH2、
ここで Rd24は、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されても よい C卜 6アルキル基」 、 又は、
(4)上記定義の 「C 1-6アルコキシ基」 であり、
(例えば、 カルバムイミ ドイル基、 N—ヒ ドロキシカルバムイミ ドイル基、 N—メ チルカルパムイミ ドイル基、 N—メ トキシカルバムイミ ドイル基、 N— (2—メ ト キシェチル） カルバムイミドイル基等） (t)— (C H2) t— O—（C H2) P— C O Rd25、
ここで Rd25は、
(1)アミノ基、
(2)上記定義の 「C 1-6アルキルアミノ基」 、 又は、
(3)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されても よいへテロ環基」 であり、
pは、 0又は 1乃至 6の整数を意味する。
(例えば、 カルパモイルメ トキシ基、 メチルカルバモイルメ トキシ基、 2— （ジメ チルカルバモイル) エトキシ基、 2—ォキソ一2— (ピリジン一 2—ィル） ェトキ シ基、 2—ォキソ一 2— (ピペリジン一 1一ィル） ェトキシ基、 2—ォキソ一 2— (ピペラジン一 1—ィル) ェトキシ基、 2—ォキソ一 2— (ピロリジン一 1ーィ ル） エトキシ基、 2— (モルホリン一 4一ィル） 一 2—ォキソエトキシ基等） 及ぴ、 -
(u)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい ヘテロ環基」 。
「グループ E」 とは、 下記 (a)乃至（jj)の置換基群を示す。
(a)上記定義の 「ハロゲン原子」 、
(b)シァノ基、
(c)二トロ基、
(d)アジド基、
(e) - O P (= O) (O H) 2、
(f)—O Rel、
ここで Relは、
(1)水素原子、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 、
(3)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されても よい C 2- 6ァルケ-ル基」 、 又は、
(4)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されても よい C 2- 6アルキニル基」 であり、 (例えば、 水酸基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 イソプロピルォキシ基、 t e r t— ブチルォキシ基、 トリフルォロメチルォキシ基、 メ トキシメ トキシ基、 フ ノキシ 基、 ベンジルォキシ基、 4一ピリジルメ トキシ基、 4一カルボキシベンジルォキシ 基、 ビニルォキシ基、 ェチュルォキシ基等）
(g)— S (0) q— Re2、
ここで Re2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
qは 0、 1、 2又は 3である。
(例えば、 メルカプト基、 メチルスルファニル基、 メタンスルホニル基、 ェチルス ルホ-ル基、 イソプロピルスルホニル基、 t e r t—ブチルスルホニル基、 メチル スルブイ二ノレ基、 スルホ基、 トリフルォロメタンスルホニル基、 2— (メチルアミ ノ） ェチルスルホニル基、 2— （ジメチルァミノ） ェチルスルホニル基、 3— （ジ メチルァミノ） プロピルスルホニル基、 フエ-ルスルホニル基、 4—トリ'ルスノレホ ニル基、 ベンジルスルホニル基等）
(h)— N Re3Re4、
ここで Re3及び Re4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)シァノ基、 又は、
(3)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 イソプロピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジイソプロピルアミノ基、 ジー t e r t— プチルァミノ基、 N—ェチルー N—メチルァミノ基、 フエ-ルァミノ基、 ベンジル ォキシァミノ基、 メ トキシメチルァミノ基、 N—ェチルー N— (カルパモイルメチ ル） アミノ基、 N—ェチルー N— [ 2— （ァセチルァミノ） ェチル] アミノ基、 N - [ 2—アミノー 2— (ジメチルカルバモイル） ェチル] —N—ェチルァミノ基、 N, N—ビス （アミノメチル） アミノ基等）
(i)一 C O O Re5、
ここで Re5は、 (1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボ-ル基、 イソ プロピルォキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基、 トリフルォロメ チルォキシカルボ二ノレ基、 フエノキシカルボ二/レ基、 ベンジルォキシカノレボニル基 2—モルホリノエトキシカルボニル基、 2― (ジメチルァミノ） ェトキシカルボ二 ル基等）
(j)— C O NRe6Re7、
ここで Re6及ぴ Re7は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 、 又は、
(4)上記定義の 「C 1-6アルコキシ基」 であり、
(例えば、 カルパモイル基、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 イソ プロピルカルパモイル基、 ジメチルカルバモイル基、 ジェチルカルバモイル基、 ジ イソプロピル力ルバモイル基、 ジー t e r t—プチルカルバモイル基、 N—ェチル 一 N—メチルカルバモイノレ基、 ヒドロキシカルパモイル基、 メ トキシカノレバモイル 基、 フエ二ルカルバモイル基、 ベンジルカルバモイル基、 2—モルホリノェチルカ ルバモイル基、 2— （ジメチルァミノ） ェチルカルバモイル基、 メ トキシメチルカ ノレバモイノレ基等）
(k)一 C O Re8、
ここで Re8は、 上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 イソプチリル基、 ビバロイ ル基、 トリフルォロアセチル基、 メ トキシァセチル基、 カルボキシァセチル基、 ベ ンゾィル基、 フエニルァセチル基、 3— (ジメチルァミノ） プロピオ-ル基、 3— モルホリノプロピオニル基等）
(1)一 N Re9C O— Rel0、
ここで Regは、
(1)水素原子、 (2)上記定義の 「C l-6アルキル基」 、 又は、
(3)上記定義の 「C 1-6アルカノィル基」 であり、
Rel0は、
(1)水素原子、
(2)アミノ基、
(3)上記定義の 「C 1-6アルキルアミノ基」 、
(4)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されても よい C2-6アルケニル基」 、 又は、
(5)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 ホルミルアミノ基、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 イソブ チリルァミノ基、 ピパロィルァミノ基、 N—ァセチルー N—メチルァミノ基、 ウレ イ ド基、 3—メチルウレイド基、 3—ェチルウレイド基、 3—イソプロピルウレィ ド基、 3 , 3—ジメチルウレイド基、 3， 3 ジェチルウレイド基、 3， 3—ジィ ソプロピルゥレイド基、 3， 3—ジー t e r t—プチルゥレイド基、 3—ェチルー 3—メチルゥレイド基、 1 , 3—ジメチルゥレイ ド基、 トリメチルゥレイ ド基、 ベ ンゾィルァミノ基、 フエ二ルァセチルァミノ基、 トリフルォロアセチルァミノ基、 メチルアミノアセチルァミノ基、 N—ァセチルー N—メチルァミノ基、 N—イソプ 口ピル一 N—ビバロイルァミノ基、 3—カルボキシ一 3—ブテノィルァミノ基等） (m)— N Rell S 02— Rel2、
ここで Rel1は、
(1)水素原子、
(2)上記定義の 「C 1-6アルキル基」 、 又は、
(3)上記定義の 「C 1 - 6アルカノィル基」 であり、
Rel2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 メタンス /レホニルァミノ基、 ェチルスルホニルァミノ基、 イソプロピル スルホニルァミノ基、 t e r t—プチルスノレホニルァミノ基、 N—メチルー N— (メタンスルホニル） アミノ基、 トリフルォロメチルスルホニルァミノ基、 フエ二 ルスルホ -ルァミノ基、 ベンジルスルホニルァミノ基、 2― (ジメチルァミノ） ェ チルスルホ -ルァミノ基、 2—モルホリノェチルスルホ-ルァミノ基、 ァセチ ル一N—メタンスノレホニノレアミノ基、 N—べンジノレ一 N—メタンスルホ二ノレアミノ 基等）
(n) - S 02- N Rel3Rel4
ここで Rel3及ぴ Re"は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 スルファモイル基、 メチルスルファモイル基、 ェチルスルファモイル基 イソプロピルスルファモイル基、 ジメチルスルファモイル基、 ジェチルスルファモ ィル基、 ジイソプロピルスルファモイル基、 ジー t e r t—ブチルスノレファモイノレ 基、 トリフルォロメチルスルファモイル基、 2— （ジメチルァミノ） ェチルスルフ ァモイル基、 フエニルスルファモイル基、 ベンジルスルファモイル基、 2—モルホ リノェチルスルファモイル基等）
(o)一 C O N Re 一 S 02Rel6、
ここで Rel5及ぴ1^16は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 メタンスルホ二ルカルバモイル基、 ェチルスルホニルカルバモイル基、 イソプロピルスルホ二ルカルバモイル基、 t e r t—プチルスルホュルカルバモイ ル基、 N—メチルー N— (メタンスルホニル） カルパモイル基、 トリフルォロメチ ルスルホ-ルカルバモイル基、 2— (ジメチルァミノ） ェチルスルホニルカ/レバモ イノレ基、 フエ-ルスルホニノレカルパモイル基、 ベンジルスルホニルカノレパモイル基 2—モルホリノエチルスルホニルカルバモイル基、 N—べンジルー N— (メタンス ルホニル） カルパモイル基等）
(p)— S 02N Rel7— C O Rel8、
ここで R enは、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、 Rel8は、 上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 ァセチルスルファモイル基、 プロピオニルスルファモイル基、 ィソブチ リルスルファモイル基、 ピバロイルスルファモイル基、 N—ァセチル— N—メチル スルファモイル基、 トリフルォロアセチルスルファモイル基、 2— （ジメチルアミ ノ） ェチルスルファモイル基、 ベンゾィルスルファモイル基、 フエニルァセチルス ルファモイル基、 3—モルホリノプロピオニルスルファモイル基、 N—ァセチルー N—ベンジルスルファモイル基等）
(q)—N Rel9—C O O Re20、
ここで Rel9及び Re2eは、 それぞれ独立して、
ひ）水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 メ トキシカルボ-ルァミノ基、 エトキシカルボニルァミノ基、 イソプロ ピルォキシカルボエルァミノ基、 t e r t—ブトキシカルボニルァミノ基、 トリフ ルォロメチルォキシカルボニルァミノ基、 2— (ジメチルァミノ） ェチルォキシ力 ルボニルァミノ基、 フエノキシカルボニルァミノ基、 ベンジルォキシカルボニルァ ミノ基、 2—モルホリノエトキシカルポ-ルァミノ基、 N—エトキシカルボ二ルー N—ベンジルァミノ基等）
(r)— N Re21_ C O N Re22Re23
ここで Re21、 Re22及ぴ1^23は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 ゥレイド基、 3—メチルゥレイド基、 3—ェチルゥレイド基、 3— ^ Tソ プロピルウレイド基、 3 , 3—ジメチルウレイド基、 3， 3—ジェチルウレイ ド基. 3 , 3—ジイソプロピルウレイド基、 3， 3—ジ一 t e r t—プチルゥレイド基、 3—ェチル一 3—メチルウレイド基、 1， 3—ジメチルウレイ ド基、 トリメチルゥ レイド基等）
(s)— NH C O— C O O Re24
ここで Re24は、
(1)水素原子、 又は、 (2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 —NHCO— COOH等)
(t)-NHCO-CONRe25R
ここで Re25及ぴ Re26は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、 又は、
(3)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 一 NHCO— CONH2、 — NHCO— CONHCH3、 —NHCO— C ONHOH等）
(u)— CONH— COOH、
(v)
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
(X)
Figure imgf000072_0003
(y)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14ァリール基 J 、
(z)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3 - 10シクロアルキル基」 、 2005/021169
(aa)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ いへテロ環基」 、
(bb)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ い C 3- 10シク '口アルキリデン基」 、 及び
(cc)上記定義の 「グループ Bから選ばれる' 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ いへテロ環ィリデン基」 、
さらに、 グループ Eが C6- 14 ァリール基、 C 3- 10 シクロアルキル基、 又は、 へテ 口環基上の置換基の場合には、
(dd)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよ い C 1-6アルキル基」 、
(ee)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよ い C 2- 6アルケニル基」 、
(ff)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよ い C 2 - 6アルキニル基」 、
(gg)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよ い C 1-6アルキリデン基」 、
(hh)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ い C 6 - 14ァリール C 1-6アルキル基」 、
(ii)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ い C 3- 10シクロアルキル C卜 6アルキル基」 、 又は、
(jj)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ いへテロ環 C 1-6アルキル基」 であってもよい。
「グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14 ァリ ール基」 とは、 上記定義の 「C 6 - 14 ァリール基」 力 上記定義の 「グループ D」 力 ら選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のァリー ル基を含む。
具体的には、 フエニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 インデュル基、 ァズレニ ル基、 フルォレ -ル基、 フエナントリル基、 3—フルオロフェニル基、 4—フルォ 口フエ二ノレ基、 3—クロ口フエ二ノレ基、 4一クロ口フエ二ノレ基、 2， 4ージクロ口 フエ二ノレ基、 3， 5—ジクロロフエ二ノレ基、 4一ブロモフエ-ノレ基、 4一-トロフ ェ-ル基、 ペンタフノレオロフェニル基、 4—メチルフエニル基、 4— t e E t—ブ チルフヱニル基、 2—トリフルォロメチルフエニル基、 4 _トリフルォロメチルフ ェ-ル基、 4 .— (ヒドロキシメチル） フエニル基、 4— (メ トキシメチル） フエ- ル基、 4一 （2—カルボキシェチル） フエニル基、 3—カルボキシフエ-ル基、 4 一力ルポキシフエエル基、 4ーメトキシフエニル基、 3 , 4， 5—トリメ トキシフ ェ-ル基、 4一力ルバモイルフエニル基、 4ーメチルチオフエニル基、 4一 （ジメ チルァミノカルボニル） フエ-ル基、 4—メチルス/レホニルフエ二ル基、 4—ァセ チルァミノフエニル基、 4一シァノフエニル基、 4ーァセチルフエニル基、 4ーァ ミノフエニル基、 4ージメチルァミノフエエル基、 4一 (メチルスルホニルァミ ノ） フエニル基、 4—メチノレスルフィニノレフェニル基、 4一アミノスノレホニルフエ ニル基、 3—二トロ一 4—メ トキシフエニル基、 4一-トロー 3—メ トキシフエ二 ル基、 4— (テトラゾールー 5—ィル） フェ ル基等が挙げられる。
「グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C i3-10 シク 口アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 3 - 10 シクロアルキル基」 力 上記定義の 「グループ D」 から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のシク口アルキル基を含む。
具体的には、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シクロへ キシル基、 シクロへプチル基、 4一フルォロシクロへキシル基、 2—メチルシクロ ペンチル基、 3—メチルシクロへキシル基、 4ーメチルシクロへキシル基、 4 , 4 ージメチルシクロへキシル基、 3 , 5—ジメチルシクロへキシル基、 4一 t e r t ーブチルシクロへキシル基、 4—ヒ ドロキシシクロへキシル基、 4—メ トキシシク 口へキシル基、 2 , 3， 4 , 5 , 6—ペンタフルォロシクロへキシル基、 1—ァダ マンチルメチル基等が挙げられる。
また、 シクロペンチル基又はシクロへキシル基にフッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 ニトロ基、 メチル基、 t e r t—ブチル基、 カルボキシル基、 トリフルォロメ チル基、 ヒ ドロキシメチル基、 メ トキシメチル基、 2—カルボキシェチル基、 メ ト キシ基、 カルパモイル基、 メチルチオ基、 ジメチルァミノカルボ二ル基、 メチルス ルホニル基又はァセチルァミノ基が置換したものが挙げられる。 「グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 とは、 上記定義の 「ヘテロ環基」 、 上記定義の 「グループ D」 から選ばれる 1乃 至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のへテ口環基を含む。 具体的には、. 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基、 3—フルォ口 ピリジン一 4ーィル基、 3—クロ口ピリジン一 4 fル基、 4一クロ口ピリジン一 3—ィル基、 ビラジニル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 1 , 3 , 5—トリ ァジニル基、 ピロリル基、 ピラゾリル基、 ィミダゾリル基、 1， 2， 4一トリァゾ リル基、 テトラゾリル基、 2—チェニル基、 3—チェニル基、 フリル基、 ォキサゾ リル基、 2—メチルォキサゾールー 4—ィル基、 イソォキサゾリル基、 チアゾリル 基、 2—メチルチアゾールー 4ーィル基、 2 , 5—ジメチルチアゾールー 4—ィル 基、 2， 4—ジメチルチアゾール一 5—ィル基、 ィソチアゾリル基、 チアジアゾリ ル基、 ピロリニル基、 ピロリジニル基、 ィミダゾリジニル基、 ピペリジル基、 N— メチルピペリジン一 4—ィル基、 N— （t e r . t—プトキシカルボニル） ピベリジ ン一 4—ィル基、 N—ァセチルピペリジン— 4—ィル基、 N—メチルスルホニルピ ペリジン一 4 fル基、 ピペラジニル基、 4—ェチルピペラジン一 1ーィル基、 4 一メタンスルホ二ルビペラジン一 1ーィル基、 4—ジメチルカルバモイルメチルビ ペラジン一 1一^ ル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 テトラヒ ドロビラ ニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キナゾリニル基、 キノキサリエル基、 フタ ラジニル基、 シンノリニル基、 ナフチリジニル基、 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロ キノリル基、 インドリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 インドリニル基、 ベンゾフラ ニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
等が挙げられる。
また、 2—ピリジル基の 3 , 4， 5又は 6位、 3—ピリジル基の 2， 4， 5又は 6位、 4—ピリジル基の 2， 3 , 5又は 6位、 2—チェニル基の 3 , 4又は 5位、 3—チェニル基の 2， 4又は 5位にフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ニトロ基、 メチル基、 t e r t—ブチル基、 カルボキシル基、 トリフルォロメチル基、 ヒ ドロ キシメチル基、 メ トキシメチル基、 2—カルボキシェチル基、 メ トキシ基、 力ルバ モイル基、 メチルチオ基、 ジメチルァミノカルボ-ル基、 メチルスルホ -ル基、 ァ ミノ基又はァセチルァミノ基が置換したものが挙げられる。
「グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14 ァリ ール C 1-6 アルキル基」 とは、 上記定義の I" C 1 - 6 アルキル基」 力 上記定義の 「グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14 ァリー ル基」 で置換されたものである。
具体的にはべンジル基、 1一ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル基、 フエネ チノレ基、 3—フエニルプロピル基、 2—フエ-ノレプロピノレ基、 3—フノレオ口べンジ ノレ基、 4ーフノレオ口べンジル基、 3—クロ口べンジル基、 4—クロ口べンジル基、 2 , 4—ジクロロべンジル基、 3 , 5—ジクロ口べンジル基、 4一ブロモベンジル 基、 4一二トロべンジル基、 ペンタフルォ口べンジル基、 4一メチルベンジル基、 4一 t e r t—ブチルベンジル基、 2—トリフルォロメチルベンジル基、 4一トリ フルォロメチルベンジル基、 4一 （ヒ ドロキシメチル） ベンジル基、 4— (メ トキ シメチル） ベンジノレ基、 4— ( 2—力ノレボキシェチル） ベンジノレ基、 3—カルボキ シベンジル基、 4—カノレポキシベンジノレ基、 4—メトキシベンジノレ基、 3， 4 , 5 ートリメトキシべンジル基、 4一力ルバモイルべンジル基、 4—メチルチオべンジ ル基、 4— (ジメチルァミノカルボニル） ベンジル基、 4ーメチルスルホニルベン ジル基、 4— (ァセチルァミノ） ベンジル基、 4一シァノベンジル基、 4一ァセチ ルベンジル基、 4—ァミノべンジル基、 4—ジメチルァミノべンジル基、 4一 （メ チルスノレホニルァミノ） ベンジル基、 4—メチノレスノレフィニルベンジル基、 Λ - Ύ ミノスルホエルベンジノレ基、 （3—二トロー 4ーメ トキシフエ二ノレ） メチル基及ぴ ( 4一二トロ 3—メ トキシフエニル） メチル基等が挙げられる。
「グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の藿換基で置換されてもよいへテロ環 C
1- 6 アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 1- 6 アルキル基」 が、 上記定義の 「グルー プ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 で置換され たものである。
具体的には、 2—ピリジルメチル基、 3—ピリジルメチル基、 2—クロ口ピリジ ン— 4—ィルメチル基、 4一ピリジルメチル基、 ピロリルメチル基、 イミダゾリル メチル基、 2—チェエルメチル基、 3—チェニルメチル基、 2—フリルメチル基、
2—ォキサゾリルメチル基、 5—イソチアゾリルメチル基、 2—メチルォキサゾー ルー 4ーィルメチル基、 2—チアゾリルメチル基、 4一チアゾリルメチル基、 5— チアゾリルメチル基、 2—メチルチアゾール一4—ィルメチル基、 2—メチルチア ゾールー 5—ィルメチル基、 2， 5—ジメチルチアゾールー 4ーィルメチル基、 4 ーメチルチアゾール一 2—ィルメチル基、 2 , 4—ジメチルチアゾール一 5—ィル メチル基、 2—イソチアゾリルメチル基、 2—ピロリニルメチル基、 ピロリジニル メチル基、 ピぺリジルメチル基、 4—ピペリジルメチル基、 ίーメチルピぺリジン 一 4—ィルメチル基、 4ーヒ ドロキシピペリジノメチル基、 2— （4—ヒ ドロキシ ピぺリジノ） ェチノレ基、 1一 （t e r t—ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4— ィルメチル基、 1一ァセチルビペリジン一 4ーィルメチル基、 1ーメチルスルホニ ルビペリジン一 4一ィルメチル基、 ピペラジニルメチル基、 モルホリノメチル基、 チオモルホリニルメチル基、 1ーテトラヒ ドロビラニルメチル基、 2—キノリルメ チル基、 1一イソキノリルメチル基等が挙げられる。
「グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6 アルキ ル基」 とは、 上記定義の 「C 1 - 6 アルキル基」 力 上記定義の 「グループ E」 から 選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のアルキル基 を含む。
具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 ィ ソブチル基、 s e c一プチル基、 t e r t一ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル 基、 t e r t —^ ンチル基、 ネオペンチル基、 1一ェチルプロピル基、 へキシル基. トリフルォ口メチル基、 ヒ ドロキシメチル基、 2—ヒ ドロキシェチル基、 3—ヒ ド 口キシプ口ピル基、 4ーヒドロキシブチル基、 1ーヒ ドロキシー 1ーメチルェチル 基、 1—ヒ ドロキシプロパン一 2—ィル基、 1， 3—ジヒ ドロキシプロパン一 2— ィル基、 1—ヒドロキシー 2—メチルプロパン一 2—ィル基、 1 , 1—ジメチルー
2—ヒ ドロキシェチル基、 カルボキシメチル基、 エトキシカルボ-ルメチル基、 2 一カルボキシェチル基、 メ トキシメチル基、 メ トキシェチル基、 メ トキシエトキシ ェチル基、 ェトキシカルポニルメチル基、 2—ェトキシカルボニルェチル基、 2— ジメチルアミノエチル基、 力ルバモイルメチル基、 メチルカルバモイルメチル基、 スルホメチノレ基、 スルフ了モイルメチル基、 2—スルファモイルェチル基、 メチル スルファモイルメチル基等が挙げられる。
「グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2- 6 ァルケ ニル基」 とほ、 上記定義の 「C2 - 6 アルケニル基」 力 上記定義の 「グループ E」 力^選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のァルケ 二ル基を含む。
具体的には、 ビュル基、 ァリル基、 1—プロべ-ル基、 イソプロべエル基、 1一 ブテュル基、 2—ブテュル基、 1 ， 3—ブタジェニル基、 2—イソペンテュル基、
3—ィソへキセエル基、 4—メチル一 3—ペンテ-ル基等が挙げられる。
「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14 ァリ ール基」 とは、 上記定義の 「C 6 - 14 ァリール基」 力 上記定義の 「グループ E」 力 ら選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のァリー ル基を含む。
具体的には、 フエ-ル基、 ナフチル基、 アントリル基、 インデュル基、 ァズレニ ル基、 フルォレニル基、 フエナントリル基、 3—フルオロフェニル基、 4—フルォ 口フエ二ノレ基、 3—クロ口フエ二ノレ基、 4一クロ口フエ二ノレ基、 2 , 4—ジクロロ フエ二ノレ基、 3， 5—ジクロロフェュノレ基、 4—プロモフエ二ノレ基、 4—ニトロフ ェ-ノレ基、 ペンタフルオロフェニノレ基、 4—メチノレフエ二ノレ基、 4— t e r t—ブ チルフエ二ル基、 2—トリフルォロメチルフエニル基、 4—トリフルォロメチルフ ェ-ル基、 4一 （ヒ ドロキシメチル） フエ-ル基、 4一 （メ トキシメチル） フエ二 ル基、 4一 （2—力ルポキシェチル） フエ-ル基、 3—力ルポキシフエニル基、 4 一カルボキシフエ-ル基、 4—メ トキシフエニル基、 3 , 4， 5—トリメトキシフ ェニル基、 4·一力ルパモイルフエ二ル基、 4—メチルチオフエニル基、 4 _ (ジメ チルァミノカルボニル） フエ二ル基、 4ーメチルスルホユルフェニル基、 4—ァセ チルァミノフエニル基、 4一シァノフエニル基、 4—ァセチルフエニル基、 4ーァ ミノフエニル基、 4—ジメチルァミノフエニル基、 4— (メチルスルホニルアミ ノ） フエニル基、 4ーメチルスルフィニノレフェニル基、 4一アミノスノレホニノレフエ ニル基、 3—ニトロ一 4ーメトキシフエ二ル基、 4 トロー 3—メ トキシフエ二 ル基、 4— (テトラゾールー 5—ィル） フヱニル基等が挙げられる。
「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3- 10 シク 口アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 3 - 10 シクロアルキル基」 力 S、 上記定義の
「グループ E」 から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のシク口アルキル基を含む。 ·
具体的には、 シクロプロピル基、 シクロプチノレ基、 シクロペンチノレ基、 シクロへ キシル基、 シクロへプチル基、 1—ァダマンチル基、 4一フルォロシクロへキシル 基、 2—メチルシクロペンチル基、 3—メチルシクロへキシル基、 4—メチルシク 口へキシル基、 4， 4ージメチルシクロへキシル基、 3， 5—ジメチルシクロへキ シル基、 4 - t e r t—ブチルシクロへキシノレ基、 4ーヒ ドロキシシクロへキシノレ 基、 4ーメ トキシシクロへキシノレ基、 2， 3， 4， 5 , 6—ペンタフ/レオロシクロ へキシル基等が挙げられる。
また、 シクロペンチル基又はシクロへキシル基にフッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 ニトロ基、 メチル基、 t e r t—ブチノレ基、 カルボキシル基、 トリフルォロメ チル基、 ヒドロキシメチル基、 メ トキシメチル基、 2—カルボキシェチル基、 メ ト キシ基、 力ルバモイル基、 メチルチオ基、 ジメチルァミノカルボニル基、 メチルス ルホニル基又はァセチルァミノ基が置換したものが挙げられる。
「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 とは、 上記定義の 「ヘテロ環基」 力 上記定義の 「グループ E」 力 ら選ばれる 1乃 至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のへテ口環基を含む。 具体的には、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基、 3—フルォロ ピリジン一 4—ィル基、 3—クロ口ピリジン一 4 —イノレ基、 4一クロ口ピリジン一 3一^ fル基、 ピラジュル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 1 ， 3， 5—トリ ァジニノレ基、 ピロリル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 2—メチルイミダゾー ルー 1 Tル基、 1 ， 2， 4—トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 2—チェニル基、 3—チェニル基、 フリル基、 ォキサゾリル基、 2—メチルォキサゾールー 4ーィル 基、 イソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 2—メチルチアゾールー 4一^ fル基、 2， 5—ジメチルチアゾールー 4ーィル基、 2， 4一ジメチルチアゾールー 5—ィル基、 2 - (ジメチルァミノ） チアゾールー 4ーィル基、 イソチアゾリル基、 チアジアゾ リル基、 ピロリエル基、 ピロリジ -ル基、 1一メチルピロリジン一 3—ィル基、 1 —ァセチノレピロリジン一 3—ィノレ基、 1ーメタンスルホニルピロリジン一 3ーィル 基、 1ーメ トキシカルボニルピロリジン一 3—ィル基、 ィミダゾリジニル基、 ピぺ リジル基、 4—メチルビペリジン一 1ーィル基、 2—メチルビペリジン一 1ーィル 基、 3—メチルビペリジン一 1ーィル基、 4ーェチルビペリジン一 1ーィル基、 4 一プロピノレビペリジン一 1ーィル基、 4一イソプロピルピぺリジン一 1一^ fル基、 4 , 4一ジメチルビペリジン一 1—ィル基、 2， 2 , 6 , 6—テトラメチルピペリ ジン一 1ーィル基、 4一トリフルォロメチノレピペリジン一 1—ィル基、 4—ヒ ドロ キシピペリジン一 1—ィル基、 3—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル基、 4—メ ト キシピペリジン一 1—ィル基、 3—メ トキシピペリジン一 1ーィル基、 4一 （ジメ チルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル基、 4ーメチレンピぺリジン一 1ーィル基、 4 —ェチリデンビペリジン一 1 ル基、 4ーィソプロピリデンビペリジン一 1ーィ ル基、 1ーメチルビペリジン一 4—ィル基、 1ーェチルビペリジン一 4一^ ル基、 1ーメ トキシピペリジン一 4 fル基、 1ーメ トキシカルボ二ルビペリジン一 4一 ィル基、 1一 （t e r t—ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4—ィル基、 1—ァ セチルピペリジン一 4ーィル基、 1—メタンスルホ二ルビペリジン一 4—ィル基、
1—メチルビペリジン一 3—ィル基、 1ーェチルビペリジン一 3—ィル基、 1—ァ セチルビペリジン— 3—ィル基、 1—メタンスルホ二ルビペリジン一 3—ィル基、 1ーメ トキシピペリジン一 3—ィル基、 1—メ トキシカルボ二ルビペリジン一 3一 ィル基、 1ーメチルビペリジン一 2—ィル基、 1—ェチルビペリジン一 2—^ fル基、 1ーァセチルピペリジン一 2—ィル基、 1—メタンスルホ二ルビペリジン一 2—ィ ル基、 1—メ トキシピペリジン一 2—ィル基、 1ーメ トキシカルボ二ルビペリジン 一 2—ィノレ基、 ピペラジニノレ基、 4—メチルビペラジン一 1ーィル基、 4ーェチノレ ピぺラジン一·1ーィル基、 4 _イソプロピルピぺラジン一 1—ィル基、 4ーメ トキ シピペラジン一 1ーィル基、 4一フエ二ルビペラジン一 1ーィル基、 4—ベンジル ピぺラジン一 1—ィル基、 4—メ トキシカルボニルピペラジン一 1ーィル基、 4一 エトキシカルボ二ルビペラジン一 1ーィル基、 4一 ( t e r t一ブトキシカルボ二 ノレ） ピぺラジン一 1ーィル基、 4ーシクロペンチルォキシカルボ二ルビペラジン一 1—ィル基、 4 _ァセチルビペラジン一 1ーィル基、 4—イソプチリルピぺラジン 一 1—ィル基、 4一べンゾィルビペラジン一 1ーィル基、 4― ( 2—メ トキシァセ チル） ピぺラジン一 1ーィル基、 4ーメチルカルパモイルピペラジン _ 1一ィル基 4—ジメチルカルバモイルピペラジン一 Ϊ—ィル基、 4一メタンスルホ二ルビペラ ジン一 1ーィノレ基、 1， 2， 3 , 6—テトラヒドロピリジル基、 モルホリ -ル基、 チオモルホリニル基、 テトラヒ ドロビラ二ル基、 テトラヒ ドロフラニル基、 ァゼパ ニル基、 ァゾ力-ル基、 ァゾナ-ル基、 1 , 4一ジァゼパニル基、 4—メチル一 1 : 4—ジァゼパン一 4ーィル基、 4一ェチル— 1， 4一ジァゼパン— 4ーィル基、 1 : 4—ォキサゼパニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キナゾリニル基、 キノキサ リニル基、 フタラジュル基、 シンノリニル基、 ナフチリジエル基、 1， 2 , 3， 4 —テトラヒドロキノリル基、 5， 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロキノリル基、 1， 2， 3 , 4—テトラヒドロイソキノリル基、 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロイソキノリ ル基、 インドリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 インドリニル基、 イソインドリニル 基、 ォクタヒ ドロインドリル基、 ォクタヒドロイソインドリル基、 ベンゾフラ二ノレ 基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ォクタヒ ド ロシクロペンタ [ c ] ピロリル基、
Figure imgf000082_0001
等が挙げられる。
また、 2—ピリジル基の 3， 4, 5又は 6位、 3—ピリジル基の 2, 4, 5又は 6位、 4—ピリジル基の 2, 3, 5又は 6位、 2—チェニル基の 3, 4又は 5位、. 3—チェ-ル基の 2, 4又は 5位にフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ニトロ基、 メチル基、 t e r t—プチル基、 力ルポキシル基、 トリフルォロメチル基、 ヒ ドロ キシメチノレ基、 メ トキシメチル基、 2〜カルポキシェチル基、 メ トキシ基、 力ルバ モイル基、 メチルチオ基、 ジメチルァミノカルボ二ル基、 メチルスルホニル基、 ァ ミノ基又はァセチルァミノ基が置換したものが挙げられる。
「カルボン酸等価体」 とは、 ここでは生物学的等価体を意味し、 カルボ^酸と同 様な極性効果をもつ置換基であればよい。 具体的には、
-CONHR105'
(ここで R1()5， は、 水酸基、 シァノ基、 C1'- 6アルコキシ基、 又は、 C6- 14ァリー ルォキシ基を意味する。 ） 、
— SO2R106，
(ここで R1G6' は、 水酸基、 アミノ基、 又は、 C1 - 6 アルキルアミノ基を意味す る。 ） 、 —NHCOR10"
(ここで Rlt)7' は、 アミノ基、 又は、 C卜 6アルキルアミノ基を意味する。 ） 、 -P ( = 0) (OH) (OR109)
(ここで R1Q9は、 水素原子、 又は、 上記グループ Cから選ばれる置換基を意味す る。 ） 、
-P (=0) (OH)NRluR112
(ここで R111及ぴ R112は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 上記グループ C から選ばれる置換基を意味する。 ） 、
-CONHCO-R113
(ここで R113は、 上記グループ Cから選ばれる置換基を意味する。 ） 、
一 CONHS02— R114、
(ここで R は、 上記グループ Cから選ばれる置換基を意味する。 ） 、
一 S 02NHCO— R115
(ここで R115は、 上記グループ Cから選ばれる置換基を意味する。 ） 等の鎖状の 置換基、 或いは、
Figure imgf000084_0001
(ここで、 Ehlは、 酸素原子、 硫黄原子又は N (— Rhl) を示し、 Rhlは、 水素原 子又は C1- 6 アルキル基を示し、 Eh3は、 酸素原子又は硫黄原子を示し、 Rh2は、 C1-6 アルキル基を示し、 Rh3は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 C1- 6 アルキル基、 ト リフルォロメチル基、 ホルミル基、 クロロカルポニル基、 ニトロ基、 ァセチル基、 エトキシカルボニル基、 ルバモイル基等の電子吸引基を示す。 ） 等の水素原子供 給源を有するヘテロ環基、 及び、 当該へテロ環基に電子吸引基の置換したもの等の 環状の置換基が挙げられる。
更に具体的には、
-CONHCN, 一 CONHOH、 一 CONHOMe、 一 CONHO t— Bu、 一 CONHOBn、
一 S03H、 一 S02NH2、 一 S02NHMe、
一 NHCONH2、 一 NHCON(Me)2、
一 P(=0)(OH)2、 —P (=0) (OH) (OE t)、
一 P (=0) (OH)NH2、 一 P (=O) (OH)NHMe、
-CONHCOMe , — CONHCOBn、
一 CONHS02Me、 一 CONHS02P r、 -CONHS02P h,
Figure imgf000085_0001
一 SO2NHCOMe、 - S O2NHCOP h
(式中、 M eはメチル基、 E tはェチル基、 P rはプロピル基、 t— Buは t e r t—プチル基、 Phはフエニル基、 B nはベンジル基を意味する） 、 或いは、
Figure imgf000085_0002
Figure imgf000086_0001
等が挙げられる。
カルボン酸等価体として好ましくは、 一 CONHO t— Bu、 —CONHOB n、 — S03H、 一 CONHS02Me、 一 CONHSO。P r、 一 CONHS02Ph、
Figure imgf000087_0001
一 SO2NHCOMe、 一 SO2NHCOPh'、
Figure imgf000087_0002
である。
一般式 [I] において、 環 Aは、 1乃至 3個の窒素原子を含む 6員芳香族へテロ 環であってもよい。 「1乃至 3個の窒素原子を含む 6員芳香族へテロ環」 としては、 ピリジン、 ピリミジン等が挙げられる。
Qとして好ましくは、 一 CH2— O— #、 又は、 一 CH2— N (R2) 一 #であり、 特に好ましくは一 CH2— N (R2) 一 #である。 '
R1として好ましくは、 カルボキシル基、 -CONRnR12, 一 COOR103、
Figure imgf000087_0003
又は、
Figure imgf000087_0004
である。
R11として好ましくは水素原子、 又は、 C1 - 6 アルキル基であり、 より好ましく は水素原子である。
R12として好ましくは水素原子、 「グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基 で置換されてもよい C 1-6 アルキル基」 、 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の 置換基で置換されてもよい C6- 14 ァリール基」 、 「グループ Eから選ばれる 1乃 至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 、 「グループ Eから選ばれる 1乃 至 5個の置換基で置換されてもよい C3- 10 シクロアルキル基」 、 一 NR131R132、 一 NHCOOR133、 — NHCOR134、 — C R135R136— L101— R137、
Figure imgf000088_0001
又は、
Figure imgf000088_0002
であり、 より好ましくは、 水素原子、 又は、
Figure imgf000088_0003
であり、 更に好ましくは、
Figure imgf000088_0004
である。
R 103として好ましくは、 1"グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換 されてもよい C 1- 6 アルキル基」 、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基 で置換されてもよい C 6 - 14 ァリール基」 、 又は、 「グループ Bから選ばれる 1乃 至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14ァリール C 1-6アルキル基」 である。 環 D6における 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ いへテロ環基」 の 「ヘテロ環基」 として好ましくは、 ピロリジニル基、 ピペリジル 基、 ピぺラジュル基、 2， 6—ジォキソピペラジ-ル基、 又は、 2， 3， 4， 9一 テトラヒドロ一 1 H— ]3—カルボリ-ル基である。
環 D7における 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ い C 6 - 14ァリール基」 の 「C6 - 14 ァリール基」 として好ましくは、 フエニル基で ある。
環 D6及び環 D7におけるグループ Eとして好ましくは、 水酸基、 カルボキシル基、 又は、 カルボキシル基で置換されてもよい C 2- 6アルケニル基である。
R 131、 R 132、 R133及び R 134として好ましくは、 それぞれ独立して、 水素原子、 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1- 6 アルキル 基」 、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14 ァリール基」 、 又は、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されて もよい C6- 14ァリール C 1-6アルキル基」 である。
更に好ましくは、 R 131及び R132は、 C 1- 6 アルキル基であり、 R133は、 C 6-14 ァリール C 1-6アルキル基であり、 R134は、'カルボキシル基で置換されてもよい C 6 - 14ァリール基である。
R135及ぴ R136として好ましくは、 それぞれ独立して、 水素原子、 — C O O R142、 一 C O N R143R144、 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されても よい C卜 6 アルキル基」 、 又は、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で 置換されてもよいへテロ環基」 であり、 或いは、 R 135及ぴ R 136力 互いに結合し て、 それらが結合する炭素原子と共に 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換 基で置換されてもよい C 3-10シクロアルキル基」 を形成してもよい。
R"2として好ましくは、 水素原子、 又は、 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3 個の置換基で置換されてもよい C 1-6 アルキル基」 である。 更に好ましくは、 R142 は、 水素原子、 又は、 C 1- 6アルキル基である。
R"3及ぴ R 144として好ましくは、 それぞれ独立して、 水素原子、 「グループ A 力、ら選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6 アルキル基」 、 「グル ープ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 、 又は、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ 、へテ口環 C 1 - 6 アルキル基」 である。 更に好ましくは、 R 143は、 水素原子であり、 R 144は、 水素 原子、 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1- 6 ァ ルキル基」 、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基」 、 又は、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されても よいへテロ環 C 1 - 6アルキル基」 である。 R144が示す 「グループ Aから選ばれる 1 乃至 3個の置換基で置換されてもよい C卜 6 アルキル基」 として好ましくは、 水酸 基及び一 N RalRa2 (ここで Ral及び Ra2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 C 1-6 アルキル基である。 ） 力 ら選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基である。 R144が示す 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換 基で置換されてもよいへテロ環基」 の 「ヘテロ環基」 として好ましくは、 ピリジル 基である。 R 144が示す 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換され てもよいへテロ環 C 1-6 アルキル基」 の 「ヘテロ環」 部分として好ましくは、 モル ホリニル基、 ピロリジニル基、 又は、 ピリジル基である。
R 135及び R'136が示す 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換され てもよいへテロ環基」 の 「ヘテロ環基」 として好ましくは、 チアゾリル基、 又は、 ピリジル基である。
R 135及び R 136力 互いに結合して、 それらが結合する炭素原子と共に形成する 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3- 10 シクロ アルキル基」 の 「C 3-10 シクロアルキル基」 として好ましくは、 「C 3- 7 シクロ アルキル基」 であり、 更に好ましくは、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シク 口ペンチル基、 又は、 シクロへキシル基である。
L 101として好ましくは、 結合、 又は、 メチレンである。
R137として好ましくは、 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換 されてもよい C 6-14 ァリール基」 、 又は、 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個 の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 である。
R137が示す 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14 ァリール基」 の 「C6_14 ァリール基」 として好ましくは、 フエニル基であ る。
R 137が示す 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい ヘテロ環基」 の 「ヘテロ環基」 として好ましくは、 インドリル基、 2—ォキソ一 2 H—クロメ-ル基、 ベンゾ [ 1， 3 ] ジォキソラ-ル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリミ ジ-ノレ基、 ピラゾリル基、 4—ォキソ一 1 H—キノリニル基、 フリル基、 チェニル 基、 ォキサゾリノレ基、 又は、 チアゾリル基であり、 更に好ましくは、 インドリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾフラニル基、 又は、 ベンゾチェニル基であり、 特に 好ましくは、 インドリル基である。
R 138及び R 139として好ましくは、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 「ダル ープ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6 アルキル基」 で あり、 或いは、 R 138及ぴ R139力 互いに結合して、 それらが結合する炭素原子と 共に 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3 - 10 シ クロアルキル基」 、 又は、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換さ れてもよいへテロ環基」 を形成してもよレ、。
R 138及び R'139が、 互いに結合して、 それらが結合する炭素原子と共に形成する 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3-10 シクロ アルキル基」 の 「C 3 - 10 シクロアルキル基」 として好ましくは、 「C 3- 7 シクロ アルキル基」 であり、 更に好ましくは、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シク 口ペンチル基、 又は、 シクロへキシル基である。
R 138及び R 139が、 互いに結合して、 それらが結合する炭素原子と共に形成する 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 の 「ヘテロ環基」 として好ましくは、 「酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれ る 1乃至 3個のへテロ原子を含む 4， 5又は 6員へテロ環基」 であり、 更に好まし くは、 ピペリジル基、 ピロリジニル基、 テトラヒドロビラニル基、 又は、 テトラヒ ドロチォピラニル基である。
特に好ましくは、 R 138及び R 139力 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 C 1-6 アルキル基であり、 或いは、 R 138及び R139力 互いに結合して、 それらが結合す る炭素原子と共にシクロブチル基、 又は、 シクロペンチル基を形成する。
R"°及び R141として好ましくは、 水素原子である。
L 102として好ましくは、 結合、 又は、 ビニレンであり、 より好ましくは、 結合 である。
L 1Mとして好ましくは、 結合である。
L 104として好ましくは、 プロピレンである。
環 D3として好ましくは、 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換 されてもよい C6- 14 ァリール基」 、 又は、 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個 の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 であり、 より好ましくは、 「グループ E から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14 ァリール基」 である。 環 D3が示す 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14 ァリール基」 の 「C6- 14 ァリール基」 として好ましくは、 フエニル基であ る。 環 D3が示す 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい ヘテロ環基」 の 「ヘテロ環基」 として好ましくは、 インドリル基、 2—ォキソ一 2 H—クロメ-ル基、 ベンゾ [1, 3] ジォキソラニル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾブラ-ル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリミ ジニル基、 ピラゾリル基、 4一ォキソ一1H—キノリニル基、 フリル基、 チェニル 基、 ォキサゾリル基、 又は、 チアゾリル基であり、 更に好ましくは、 インドリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾフラニル基、 又は、 ベンゾチェニル基であり、 特に 好ましくは、 インドリル基である。
環 D4として好ましくは、 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換 されてもよい C3-10 シクロアルキル基」 、 又は、 「グループ Eから選ばれる 1乃 至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 である。
環 D5として好ましくは、 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換 されてもよい C6 - 14ァリール基」 である。
環 D4及ぴ環 D5が示す 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換され てもよい C3- 10 シクロアルキル基」 の 「C3-10 シクロアルキル基」 として好まし くは、 シク口へキシル基である。
環 D4及ぴ環 D5が示す 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換され てもよいへテロ環基」 の 「ヘテロ環基」 として好ましくは、 ピペリジル基、 又は、 ピロリジニル基である。
環 D4及び環 D5が示す 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換され てもよい C6- 14 ァリール基」 の 「C6 - 14 ァリール基」 として好ましくは、 フエ二 ル基である。
R137、 環 D3、 環 D4及び環 Dsにおけるグループ Eとして好ましくは、 ハロゲン 原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アジド基、 一 OP (=0) (OH)2、 一 ORel、 - S (O)q一 Re2、 一 NRe3Re4、 — COORe5、 一 CONRe6Re7、 一 CORe8、 — NRe9 CO一 Rel0、 — NRellS 02— Rel2、 一 NRe21一 CONRe22Re23、 一 NHCO一 CO ORe24、 一 NHCO— CONRe25Re26、 -CONH-COOH,
Figure imgf000093_0001
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6-14 ァリー ル基」 、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3 - 10 シクロアルキル基」 、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換さ れてもよいへテロ環基」 、 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換さ れてもよい C 1-6 アルキル基」 、 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で 置換されてもよい C2-6 アルケニル基」 、 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の 置換基で置換されてもよい C2 - 6 アルキニル基」 、 又は、 「グループ Bから選ばれ る 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6- 14 ァリール C 1-6 アルキル基」 で あり、 更に好ましくは、 カルボキシル基、 一 ORel (ここで Relは、 水素原子、 又 は、 カルボキシル基で置換された C 1-6 アルキル基である。 ） 、 カルボキシル基で 置換された C1 - 6 アルキル基、 又は、 カルボキシル基で置換された C 2-6 アルケニ ル基であり、 特に好ましくは、 カルボキシル基、 水酸基、 一 OCH2COOH、 - CH=CH— COOH、 又は、 一 CH2CH2COOHである。
好ましくは、 R12は、
Figure imgf000094_0001
である。
ここで好ましくは、 R12aは、 水素原子、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選 ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む 5乃至 10員へテロ環基 （ここで当該へテロ 環基は、 —CH3、 一CF3、 -OH, 一 CH2COOH、 _COOH、 — NHCH (CH3) 2、 — NHCOCH3、 — NH2、 _NHCH3、 及び、 —N (CH3) 2 からなる群より選ばれる 1乃至 4個の置換基で置換されてもよい。 ） 、 —COOH、 -COO (CI— 6 アルキル） 、 一 CONH2、 一 COCH3、 一 (CH2) plCOO H (ここで p 1は 1乃至 4の整数である。 ） 、.ベンジルォキシ、 一 CH2— (C6- 14 ァリール） 一 COOH、 ピリジルカルバモイル、 ピリジルメチルカルパモイル、 及ぴ、 一 CONH— (C2- 4アルキル） 一 N (CH3) 2から選ばれる。
より好ましくは、 R12aは—COOR1 、 一 CONHR12f、 又は、
Figure imgf000094_0002
である。
ここで好ましくは、 R12eは水素原子、 C 1-6アルキル基、 アミノ基、 一 NH (C1- 6アルキル） 、 — N (C1- 6アルキル） 2、 又は、 — NHCO (C 1-6アルキル） で める 0 '
好ましくは、 R12fは、 水素原子、 ヘテロ環 C1- 6アルキル基 （ここで当該へテロ 環は、 モルホリニル、 ピロリジニル、 及ぴ、 N—メチルピロリジ -ルから選ばれ る。 ） 、 一 （C1- 6アルキル） 一 N (CH3) 2、 一 (C1-6アルキル） 一 OH、 一 CH (CH2OH) 2、 又は、 一CH2CH (OH) CH2〇Hである。 より好まし くは、 R12fは水素原子である。
好ましくは、 R12gは、 水素原子、 又は、 C1- 6アルキル基である。 より好ましく は、 R12gは、 水素原子、 又は、 — CH3である。
好ましくは、 R12bは、 水素原子、 水酸基、 アミノ基、 酸素原子、 窒素原 s子及び 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む5乃至 1 0員へテロ環基 （こ こで当該へテロ環基は水酸基で置換されてもよい。 ) 、 一 COOH、 一 CH3、 ― CF3、 一 CH2COOH、 — O (C 1-6アルキル） 一 COOH、 — NHCOCOO H、 一 NHSO2CH3、 一 NHSO2CF3、
Figure imgf000095_0001
から選ばれる。 より好ましくは、 R12bは、 一 OCH2COOH、 又は、 水酸基であ る。
好ましくは、 R12cは、 水素原子、 C1- 6 アルキル基、 及ぴ、 ― （CH2) plCO OH (ここで p 1は 1乃至 4の整数である。 ） から選ばれる。 より好ましくは、 R12cは、 水素原子、 一 CH3、 又は、 一 CH2COOHである。
好ましくは、 R12dは、 水素原子、 又は、 C1- 6アルキル基である。 より好ましく は、 R12dは、 水素原子、 又は、 —CH3である。 更に好ましくは、 R12dは、 水素原 子である。
また、 好ましくは、 R12は
Figure imgf000095_0002
である。
ここで、 R12aは前記定義の通りである。
好ましくは、 R12jは、 C 1-6アルコキシ基、 水酸基、 — O (C1- 6アルキル） 一 COOH、 C1-6 アルキル基、 ハロゲン原子、 一 （C2- 6 アルケニル） — COOH、 一 （C1- 6アルキル） 一 OH、 — COOH、 又は、 アジド基である。 好ましくは、 R12kは、 水酸基、 一 （CH2) p lCOOH (ここで p iは 1乃至 4 の整数である。 ） 、 アミノ基、 C卜 6 アルコキシ基、 一 NHCOCOOH — NH (C1-6 アルキル） — COOH、 -0 (C1-6 アルキル） 一COOH、 一COOH 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む 5又 は 6員へテロ環基 （当該 5又は 6員へテロ'環基は、 一 CH3、 一 CF3、 一 OH、 一 CH2COOH、 及び、 一COOHからなる群より選ばれる 1乃至 4個の置換基 で置換されてもよい。 ） 、 一 O (C 1-6アルキル） — COOH、
Figure imgf000096_0001
一 NHCONH2、 一 NHCN、 一 NHCHO、 一 NHSO2CF3、 -NHCOC H3、 一NHSO2CH3、 一 CONH2、 一 （C3— 10 シクロアルキル） 一 COOH、 一 (C2-6 ァルケニル） 一 COOH、 又は、 一NHCOCH2CH (OH) COO Hである。
好ましくは、 R12iは一 O (C1- 6アルキル） 一 COOH、 C 1-6アルキル基、 又 は、 ハロゲン原子である。
好ましくは、 mlは 0又は 1乃至 4の整数である。 より好ましくは、 ∞1は1で ある。
また、 好ましくは、 R12は、
Figure imgf000096_0002
である。 ここで、 R12kは前記定義の通りである。
好ましくは、 R12raは、 水素原子、 又は、 水酸基である。
好ましくは、 R12pは、 水素原子、 ハロゲン原子、 又は、 C1-6アルキル基である。 好ましくは、 R121は、 水素原子、 ハロゲン原子、 又は、 C1- 6アルキル基である。 また、 好ましくは、
Figure imgf000097_0001
である。 ここで好ましくは、 R12°は、 水酸基、 又は、 一 O (C 1-6アルキル） 一 C OOHである。
また、 好ましくは、 R12は、
Figure imgf000097_0002
である。 ここで、 R12aは前記定義の通りである。
好ましくは、 Jは、 S、 又は、 N(C1- 6アルキノレ）である。 更に好ましくは、 は、 S、 又は、 N (CH3) である。
好ましくは、 R12nは、 水素原子、 又は、 アミノ基である。
また、 更に好ましくは、 R12は、
Figure imgf000097_0003
で R12bは、 前記定義の通りである ) である。
また、 更に好ましくは、 R12は、
Figure imgf000098_0001
(ここで R12b及ぴ R12cは、 前記定義の通りである。 ） である。
また、 更に好ましくは、 R12は、
Figure imgf000098_0002
(ここで R12j及ぴ R12kは、 前記定義の通りである。 ） である。
また好ましくは、 R12は、
Figure imgf000098_0003
であ "3。
ここで R 138及び R 139は、 それぞれ独立して、 水素原子、 「グループ Aから選ばれ る 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基」 、 「グループ Bから 選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3- 10 シクロアルキル基」 、
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14 ァリー ル基」 、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ 環基」 、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14ァリール C 1-6 アルキル基」 、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基 で置換されてもよいへテロ環 C 1-6アルキル基」 、 又は、
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3- 10 シク口 アルキル C 1-6アルキル基」 であり ；或いは、 R138及ぴ R139は、 互いに結合して、 それらが結合する炭素原子と共に、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基 で置換されてもよい C3 - 10 シクロアルキル基」 、 又は、 「グループ Bから選ばれ る 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 を形成する。
ここでグループ Aから選ばれる置換基として好ましくは、 ハロゲン原子、 一 ORal、 一 NRalRa2、 ·一 COORal、 _CONRalRa2、 及ぴ、 一 CORal (ここで Ral及ぴ Ra2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 C1-6 アルキル基である。 ） から選 ばれる 1乃至 3個の置換基であり、
グループ Bから選ばれる置換基として好ましくは、 ハロゲン原子、 C1-6 アルキル 基、 C2- 6 アルケニル基、 —ORbl、 一 NRblRb2、 — COORbl、 一 CONRblRb2、 _CORbl、 及ぴ、 一 S02Rb3 (ここで Rbl及ぴ Rb2は、 それぞれ独立して、 水素 原子、 又は、 C1- 6 アルキル基であり、 Rb3は、 C1- 6 アルキル基である。 ） から 選ばれる 1乃至 5個の置換基である。
好ましくは、 R14°は、 水素原子である。
好ましくは、 環 D3は、 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換さ れてもよい C6 - 14 ァリール基」 、 又は、 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の 置換基で置換されてもよいへテロ環基」 である。
ここでグループ Eから選ばれる置換基として好ましくは、
ハロゲン原子、
シァノ基、
ニトロ基、
アジド基、
— ORel
(ここで Relは、 水素原子、 又は、 カルボキシル基で置換されてもよい C1- 6 アル キル基である。 ） 、
一 S (0) q-Re2
(ここで Re2は、 水素原子、 又は、 カルボキシル基で置換されてもよい C1- 6 アル キル基であり、 qは 0、 1、 2又は 3である。 ） 、
-NRe3Re4
(ここで Re3及び Re4は、 独立して、 水素原子、 C卜 6 アルキル基、 又は、 グルー プ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基である。 ） 、 -COORe5
(ここで Re5は、 水素原子、 又は、 C1- 6アルキル基である。 ） 、
-CONRe6Re7
(ここで Re6及び Re7は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 カルボキシル基で 置換されてもよい C1- 6アルキル基である。 ：） 、
-NRe9CO-Re10
(ここで Re9は、 水素原子、 又は、 C1- 6 アルキル基であり、 Rel°は、 水素原子、 アミノ基、 C 1-6アルキルアミノ基、 又は、 C 1-6アルキル基である。 ) 、
-S02-NRel Re
(ここで Rel3及び Rel4は、 水素原子、 又は、 C1-6アルキル基である。 ) 、
Figure imgf000100_0001
(ここで Re21、 Re22及び Re23は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 C 1-6アル キル基である。 ） 、
一 NHCO— COORe24
(ここで Re24は、 水素原子、 又は、 C1- 6アルキル基である。 ） 、
-NHCO-CON R e25 R 626
(ここで Re25及び Re26は、 それぞれ独立して、 氷素原子、 水酸基、 又は、 C1 - 6ァ ルキル基である。 ） 、
グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14 ァリール 基、
グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3-10 シクロア ノレキル基、
グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基、 グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1- 6 アルキル基、 グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2- 6 アルケニル. 基、
グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2- 6 アルキニル 基、
グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6- 14 ァリール CI- 6アルキル基、
グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3-10 シクロア ルキル C1- 6アルキル基、 及び、
グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 C1 - 6 ァ ルキル基から選ばれる 1乃至 5個の置換基である。
ここでグループ Aから選ばれる置換基として好ましくは、 ハロゲン原子、 シァノ基、 — ORal、 一 NRalRa2、 一 COORal、 一 CONRalRa2、 一 SO2NRalRa2、 及ぴ、 — NHCORal (ここで Ral及ぴ Ra2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 C 1 - 6アルキル基である。 ） から選ばれる 1乃至 3個の置換基であり、
グループ Bから選ばれる置換基として好ましくは、 ハロゲン原子、 C1- 6 アルキル 基、 ハロゲン化 C1 - 6アルキル基、 一（CH2)r— ORbl、 一（CH2)r— NRblRb2、 - (CH2)r_COORbl、 —（CH2)r_CONRblRb2、 一（C H2)r— S O 2 N RblRb2、 及び、 一（CH2)r—NRbl— CORb2 (ここで Rbl及び Rb2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 C 1-6 アルキル基であり、 rは 0又は 1乃至 6の整数である。 ） から選ばれる 1乃至 5個の置換基である。
R1として、 より好ましくは、 カルボキシル基、 一 CONR"R12、 又は、 一CO ORlfl3であり、 更に好ましくは、 カルボキシル基、 又は、 一CONR"R12である。
R11として、 好ましくは、 水素原子である。
R12として、 好ましくは、 水素原子、 又は、
Figure imgf000101_0001
であり、 更に好ましくは、
Figure imgf000101_0002
である。
R138及び R139は、 好ましくは、 互いに結合して、 それらが結合する炭素原子と 共にグループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3 - 10 シク 口アルキル基を形成する。 「C3- 10 シクロアルキル基」 として、 好ましくは、 「C3- 7シクロアルキル基」 であり、 より好ましくは、 シクロプチル基である。 L 102及び L 1Mとして、 好ましくは、 結合である。
R14Qとして、 好ましくは、 水素原子である。
環 D3として、 好ましくは、 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置 換されてもよい C6 - 14ァリール基」 である。 「C 6- 14 ァリール基」 として、 好ま しくは、 フエニル基である。 グループ Eから選ばれる置換基として、 好ましくは、 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2 - 6 ァルケ- ル基」 であり、 より好ましくは、 一 C O O Hで置換された C 2- 6 アルケニル基 （好 ましくはビュル基） である。
R 1として、 具体的には、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカ ルボニル基、 フエノキシカルボニル基、 ベンジルォキシカ /レボニル基、 力ルバモイ ル基、 メチルカルバモイル基、 ( 2—ヒ ドロキシェチル) 力ルバモイル基、 ( 1 , 1ージメチノレー 2 _ヒドロキシェチノレ) 力ルバモイル基、 カルボキシメチルカルバ モイル基、 N—力ルポキシメチル一 N—メチルカルバモイル基、 （1一カルボキシ 一 3—メチルプチル） 力ルバモイル基、 （1—カルボキシ一 2—メトキシェチル） 力ルバモイル基、 ( 1—力ルポキシー 2—メチルチオェチル） 力ルバモイル基、 ( 1一カルボキシー 2—ジメチルアミノエチル） 力ルバモイル基、 5—カルボキシ ペンチルカルバモイル基、 （1—カルボキシ一 1 , 3—ジメチルブチル） カルバモ ィル基、 （1—カルボキシ一 2—メチルー 2—メチルチオプロピル） 力ルバモイル 基、 （1一カルボキシー 2， 2—ジメチルプロピル） 力ルバモイル基であり、 特に 好ましくは力ルポキシル基である。
R 1は、 カルボキシル基と生物学的に等価な置換基である 「カルボン酸等価体」 であってもよく、 具体的な 「カルボン酸等価体」 としては、 前述の置換基等が挙げ られる。
更に、 R 1の例としては、
Figure imgf000102_0001
で表される基であって、 R12が以下の式から選ばれるものが挙げられる。
Figure imgf000103_0001
i/:ϋ O 69n002Tl£ εϊοίAV
Figure imgf000104_0001
εοτ
Figure imgf000105_0001
llZO/SOOZdf/X3d CT0ZS0/900Z OAV i/ϋ O 69n002Tl>d εϊοίM
Figure imgf000106_0001
90T
Figure imgf000107_0001
llZ0/S00Zdf/X3d CT0ZS0/900Z OAV 901
Figure imgf000108_0001
llZ0/S00Zdf/X3d CT0ZS0/900Z OAV
Figure imgf000109_0001
107 80ΐ
Figure imgf000110_0001
i/:ϋ O 69n002Tl£ εϊοίAV
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000111_0002
οττ
Figure imgf000112_0001
llZ0/S00Zdr/lDd Πΐ
Figure imgf000113_0001
llZ0/S00Zdf/X3d CT0ZS0/900Z OAV
Figure imgf000114_0001
llZ0/S00Zdf/X3d επ
Figure imgf000115_0001
llZ0/S00Zdf/X3d π
Figure imgf000116_0001
llZ0/S00Zdf/X3d
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000117_0002
115 9Π
Figure imgf000118_0001
llZ0/S00Zdf/X3d εϊθ 900 OAV
Figure imgf000119_0001
117 δττ
Figure imgf000120_0001
llZ0/S00Zdf/X3d CT0ZS0/900Z OAV 6TT
Figure imgf000121_0001
llZ0/S00Zdf/X3d CT0ZS0/900Z OAV
Figure imgf000122_0001
llZ0/S00Zdf/X3d i/:ϋ O 69n002Tl£ εϊοίAV
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
i/:ϋ O 69n002Tl£ εϊοίAV
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000127_0002
Figure imgf000127_0003
llZ0/S00Zdf/X3d CT0ZS0/900Z OAV 9ZI
Figure imgf000128_0001
llZ0/S00Zdf/X3d CT0ZS0/900Z OAV LZl
Figure imgf000129_0001
llZ0/S00Zdf/X3d
Figure imgf000130_0001

Figure imgf000131_0001
llZ0/S00Zdf/X3d CT0ZS0/900Z OAV
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000132_0002
llZ0/S00Zdf/X3d CT0ZS0/900Z OAV
Figure imgf000133_0001
llZ0/S00Zdf/X3d CT0ZS0/900Z OAV i/:ϋ O 69n002Tl£ εϊοίAV
Figure imgf000134_0001
εετ
Figure imgf000135_0001
llZ0/S00Zdf/X3d CT0ZS0/900Z OAV ετ
Figure imgf000136_0001
llZ0/S00Zdf/X3d
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000138_0002
R1の好ましい例としては、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 カルバモ ィル基、
Figure imgf000138_0003
等が挙げられる。
R 2として好ましくは、 水素原子、 「グループ Eから選ばれる基」 、 「ダル Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1- 6アルキル基」 、 、 又は、
Figure imgf000139_0001
であり、 更に好ましくは、 水素原子、 「グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換 基で置換されてもよい C 1-6アルキル基」 、 又は、
Figure imgf000139_0002
であり、 特に好ましくは、
Figure imgf000139_0003
である。
L1及ぴ L 2として好ましくは、 それぞれ独立して、 結合、 C 1-6アルキレン、 ― (CH2)ul— NRL1— (CH2)vl—、 一（CH2)ul— CO— (CH2)vl—、 又は、 一（CH 2)ul— CONRL2—（CH2)vl—であり、 更に好ましくは C1 - 6 アルキレン、 又は、 — (CH2)ul— CO—(CH2)vl—であり、 特に好ましくは C卜 6 アルキレンである。 u l、 及び、 v lとして好ましくは、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 3の整数 であり、 更に好ましくは 0又は 1であり、 特に好ましくは u 1が 1であり、 v lが 0である。
RL1として好ましくは、 水素原子であり、
環 D1及び環 D 2として好ましくは、 それぞれ独立して、 「グループ Eから選ば れる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6- 14 ァリール基」 、 又は、 「ダル ープ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 である。 環 D1及び環 D2における 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換 されてもよい C6 - 14ァリール基」 の 「C6 - 14ァリール基」 として好ましくは、 フ ェ-ル基である。
環 D1及ぴ環 D 2における 「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換 されてもよいへテロ環基」 の 「ヘテロ環基」 として好ましくは、 ピロリジ -ル基、 2—ォキソピロリジニル基、 ピリジル基、 ピペリジル基、 ピペラジ-ル基、 モルホ リニル基、 チオモルホリニル基、 1 , 1—ジォキソモルホリニル基、 ァゼパニル基 1 , 4一ジァゼパニル基、 1 , 4ーォキサゼパ-ル基、 又は、 ァゾカニル基であり より好ましくは、 ピペリジル基、 ピぺラジェル基、 1， 4—ォキサゼパエル基、 又 は、 ァゾカニル基である。
R 2におけるグループ Eとして好ましくは、 「一 C O O Re5J であり、 グループ Eが環 D 1及び環 D 2上の置換基である場合には、 「グループ Aから選ばれる 1乃 至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基」 であってよレ、。
R 2におけるグループ Eにおいて、
Re5として好ましくは、 水素原子、 又は、 C 1- 6アルキル基であり、
グループ Eが環 D 1及ぴ環 D 2上の置換基である場合の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6 アルキル基」 として好ましくは、 「一 O R el」 で置換されてもよい C 1- 6 アルキル基であり、 より好ましくは C 1- 6 アルコキシ基で置換されてもよい C 1-6アルキル基である。
R2として具体的には、 水素原子、 フエニルスルホニル基、 ベンジルォキシカル ボニル基、 ジメチルカルバモイル基、 ァセチル基、 ァリル基、 メチル基、 ェチル基. イソプロピル基、 シクロへキシル基、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル基、 シァノ メチル基、 ニトロメチル基、 2— ( 2—メ トキシェトキシ） ェチル基、 ビバロイル メチル基、 エトキシカルボニルメチル基、 3— （3—メチルウレイ ド） プロピル基. 2— (メチルカルパモイルォキシ） ェチル基、 2— (メチルスルファニル） ェチル 基、 2— (メタンスルホニル） ェチル基、 2— (メチルスルファモイル） ェチル基,
2—ヒ ドロキシー 2—メチルプロピル基、 メタンスルホニルカルバモイルメチル基,
3 - (ジメチルァミノ） 一 2—ヒ ドロキシプロピル基、 力ルバモイルメチル基、 メ チルカルバモイルメチル基、 イソプロピルカルパモイルメチル基、 ジメチルカルパ モイルメチル基、 2— （ジメチルカルバモイル） ェチル基、 3— （ジメチルカルパ モイル） プロピル基、 イソブチルカルバモイルメチル基、 （1一ェチルプロピル） カルパモイルメチル基、 t e r t—プチルカルパモイルメチル基、 （2 , 2—ジメ チルプロピル） 力ルバモイルメチル基、 （3 , 3—ジメチルプチル） 力ルバモイル メチル基、 （2 , 2， 2—トリフルォロェチル） 力ルバモイルメチル基、 メ トキシ 力ルバモイルメチル基、 2—メ トキシェチルカルバモイルメチル基、 3—メ トキシ プロピルカルパモイルメチル基、 2— (メチルスルファニル） ェチルカルバモイル メチル基、 カルボキシメチルカルバモイルメチル基、 2一カルボキシェチルカルノく モイルメチル基、 3一カルボキシプロピル力ルバモイルメチル基、 力ルバモイルメ チルカルバモイルメチル基、 2— (ジメチルアミノ） ェチルカルパモイルメチル基、 N— [ 2— （ジメチルァミノ） ェチル] —N—メチルカルバモイルメチル基、 N— ( 2—メ トキシェチル） 一N—メチルカルバモイルメチル基、 3— (ジメチルアミ ノ） プロピル力ルバモイルメチル基、 2 - (ァセチルァミノ） ェチルカルバモイル メチル基、 2—ヒ ドロキシェチル基、 3—ヒ ドロキシプロピル基、 2—メ トキシェ チル基、 2— (ジメチルァミノ） ェチル基、 カルボキシメチル基、 2— (ァセチル ァミノ） ェチル基、 3— （ァセチルァミノ） プロピル基、 2— (メタンスルホ-ル ァミノ） ェチル基、 3— （メタンスルホ -ルァミノ） プロピル基、 2— [N - (メ タンスノレホニル） 一 N—メチルァミノ] ェチノレ基、 3 - (ァセチルスノレファモイ ル） プロピル基、 2— ( 3—メチル— 2—ブテュルォキシ） ェチル基、 2— ( 2— メ トキシエトキシ） ェチルカルバモイルメチル基、 2— (テトラヒドロピラン一 2 —ィルォキシ） ェチル基、 2— （4—メチルフエノキシ） ェチル基、 3— （4ーク ロロフエニルァミノ） プロピル基、 2— （4ーメチルチアゾール一 2—ィルアミ ノ） ェチル基、 シクロプロピル力ルバモイルメチノレ基、 シクロプチルカノレバモイル メチル基、 シクロペンチルカルバモイルメチル基、 シクロへキシルカルパモイルメ チル基、 フエ二ルカルバモイルメチル基、 ベンジルカルバモイルメチル基、 フエネ チルカルバモイルメチル基、 N—ベンジル— N—メチルカルバモイルメチル基、 3 —フエニルプロピル力ルバモイルメチル基、 4一フエニルプチルカルバモイルメチ ル基、 2— （3—クロ口ベンジルォキシ） ェチル基、 3— （4—メチルベンジルス ルファニル） プロピル基、 2 _ (フエ二ルァセチルァミノ） ェチル基、 2—ピリジ ルメチルカルバモイルメチル基、 3—ピリジルメチルカルバモイルメチル基、 4一 ピリジルメチルカルバモイルメチル基、 2— （ピリジン一 2—ィル） ェチルカルバ モイルメチル基、 2— (ピリジン一 3—ィル） ェチルカルバモイルメチル基、 2— (ピリジン— 4—ィル） ェチルカルバモイルメチル基、 N—メチル一 N— (ピリジ ンー 2—ィルメチル） 力ルバモイルメチル基、 N—メチル一 N— [ 2— （ピリジン 一 2—ィル） ェチル] 力ルバモイルメチル基、 3— （イミダゾールー 1—ィル） プ 口ピル力ルバモイルメチル基、 ベンゾィルメチル基、 2― (2, 4一ジメチルチア ゾーノレ一 5—ィノレ） 一 2—ォキソェチル基、 2 - (3—メチノレイソォキサゾール一 4一ィル） 一2—ォキソェチル基、 2—ォキソ一 2— (ピロリジン一 1 _ィル） ェ チル基、 2— ' (3—メ トキシピロリジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル基、 2— (2—カルボキシピロリジン一 1—ィル） 一 2—ォキソェチル基、 2— （2—カル バモイルピロリジン一 1一ィル） —2—ォキソェチル基、 2—ォキソ一 2—ピペリ ジノエチル基、 2—モルホリノー 2—ォキソェチル基、 2― (4—メチルビベリジ ン一 1—ィル） 一2—ォキソェチル基、 2— (4—ェチルビペリジン一 1—ィル） —2—ォキソェチノレ基、 2— (3—メ トキシピペリジン一 1一ィル） 一 2_ォキソ ェチル基、 2— （4—ヒ ドロキシピペリジン一 1—ィル） 一2—ォキソェチル基、 2 - (4ーメ トキシピペリジン一 1—ィル） 一 2—ォキソェチル基、 2― [4 - ( t e r t—プトキシ力/レポニルァミノ） ピペリジン一 1ーィノレ] —2—ォキソェ チル基、 2_ [4— (ジメチルァミノ） ピぺリジン— 1—ィル] 一 2—ォキソェチ ル基、 2—ォキソ一 2— （4—ォキソピペリジン一 1一ィル） ェチル基、' 2- (4 ーメチルビペラジン一 1ーィノレ） 一 2—ォキソェチル基、 2— (4—ェチルビペラ ジン一 1—ィル） 一 2—ォキソェチル基、 2— （4一イソプロピルピぺラジン一 1 —ィル） 一2—ォキソェチル基、 2— （4—フエ二ルビペラジン一 1—ィル） 一2 —ォキソェチル基、 2— (4—ァセチルビペラジン一 1—ィル） 一 2—ォキソェチ ル基、 2— (4—カルボキシピペラジン一 1—ィル） —2—ォキソェチル基、 2— (4一エトキシカルボ二ルビペラジン一 1—ィル） —2—ォキソェチル基、 2— [4— ( t e r t—ブトキシカルボニル） ピぺラジンー1ーィノレ] 一 2—ォキソェ チル基、 2— （4—メタンスルホ二ルビペラジン一 1—ィル） 一2— キソェチル 基、 2—ォキソ一2— (チオモルホリン一 4—ィル） ェチル基、 2—ォキソ一2— (1—ォキソチオモルホリン一 4—ィル） ェチル基、 2— (1, 1—ジォキソチォ モルホリン一 4—ィル） _ 2—ォキソェチル基、 2— （ァゼパン一 1一ィル） 一 2 一ォキソェチル基、 2— (1, 4—ォキサゼパン一 4—ィル） 一2—ォキソェチル 基、 2— （4ーメチルー 1, 4—ジァゼパン一 1一ィル） 一2—ォキソェチル基、 4一モルホリノ一 4—ォキソブチル基、 4— (4—ェチルビペラジン一 1一ィル） 一 4—ォキソプチノレ基、 2— (チォフェン一 2—ィルカルボニノレアミノ） ェチル基、 2—ピペリジノエチルカルバモイルメチル基、 2一モルホリノエチルカルバモイル メチル基、 2— ( 1—メチルピロリジン一 2—ィル） ェチルカルバモイルメ;チル基、 3― ( 2 _ォキソピロリジン一 1一^ fル) プロピル力ルバモイルメチル基、 2― ( 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） ェチルカルバモイルメチル基が挙げられる。 また、 R2の具体例として、 ベンジル基、 'フエネチル基、 3—フエニルプロピル 基、 2—メ トキシベンジル基、 2— （ジメチルァミノ） ベンジル基、 3—メ トキシ ベンジル基、 3― (ジメチルァミノ） ベンジル基、 3—フエノキシベンジル基、 4 —フルォ口べンジル基、 4—クロ口べンジル基、 4一メチルベンジル基、 4—ヒ ド ロキシベンジル基、 4ーメ トキシベンジル基、 4 _シァノベンジル基、 4一 (ジメ チルァミノ） ベンジル基、 4一 （メチルカルバモイル） ベンジル基、 4—メタンス ルホニルべンジル基、 2—ピリジルメチル基、 3—ピリジルメチル基、 4—ピリジ ルメチル基、 6—アミノビリジン一 3—ィルメチル基、 6—ァセチルァミノピリジ ン一 3—ィルメチル基、 2— （ピロリジン一 1.一ィル） ェチル基、 2— （2—ォキ ソピロリジン一 1 _ィル） ェチル基、 2―ピぺリジノエチル基、 2 - (ピ'ペラジン — 1 fル） ェチル基、 2 - ( 4ーメチルピペリジン一 1—ィル） ェチル基、 2— ( 4ーェチルビペリジン一 1一^ fル） ェチル基、 2— （ 1ーェチルビペリジン一 4 —ィル） ェチル基、 2— （4ーヒドロキシピペリジン一 1—ィル） ェチル基、 2— ( 4ーメ トキシピペリジン一 1一ィル） ェチル基、 2— （4ーフエノキシピベリジ ン一 1一ィル） ェチル基、 2— [ 4— (ジメチルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル] ェチル基、 2— ( 1一ァセチルビペリジン一 4一ィル） ェチル基、 2— [ 1— ( t e r t—ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4一ィル] ェチル基、 2— （1一メタ ンスルホニルピペリジン一 4—ィル） ェチル基、 2— ( 4—メチルビペラジン一 1 —ィル） ェチル基、 2— （4—ェチルビペラジン— 1一ィル） ェチル基、 2— （4 —イソプロピルピぺラジン一 1—ィル） ェチル基、 2— ( 4—フエ二ルビペラジン — 1一ィル） ェチル基、 2— [ 4— （ t e r t—ブトキシカルボニル） ピぺラジン — 1—ィル] ェチル基、 2 _ ( 4—べンゾィルビペラジン一 1一^ fル） ェチル基、 2— （4—ジメチルカルバモイルビペラジン一 1—ィル） ェチル基、 2— ( 4—メ タンスルホ二ルビペラジン一 1—ィル） ェチル基、 2—モルホリノェチル基、 2— (チオモルホリン一 4一ィル） ェチノレ基、 2— (ァゼパン一 1一ィル） ェチル基、 2 - (1， 4ーォキサゼパン一 4一ィル) ェチル基、 2 - (4一メチル一 1， 4― ジァゼパン一 1—ィル） ェチル基、 3—モルホリノプロピル基、 4—モルホリノブ チル基、 1ーメチノレイミダゾーノレ一 2—イノレメチル基、 4 - t e r t一プチノレチア ゾールー 2—ィルメチル基、 2—メチルチアゾール一4ーィルメチル基、 3, 5 - ジメチルイソォキサゾールー 4ーィルメチル基、 5—メチルイソォキサゾールー 3 —ィルメチル基、 [1， 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィルメチル基、 4， 4一 ジメチルー 4， 5—ジヒ ドロォキサゾールー 2—ィルメチル基、 4—メチルー 4H 一 [1， 2, 4] トリァゾール一 3—ィルメチル基、 1ーメチルー 1 H—テトラゾ 一ルー 5—ィルメチル基、 2—メチルピリミジン一 5—ィルメチル基、 5—メチル チォフェン一 2一^ fルメチル基、 2, 5―ジメチルォキサゾ一ルー 4一イノレメチノレ 基、 5—メチル一4—メチルカルバモイルォキサゾール一 2—ィルメチル基、 2— メトキシメチルー 5—メチルォキサゾールー 4—ィルメチル基、 2_ (2—ジメチ ノレアミノチアゾーノレ一 4—ィノレ） ェチノレ基、 2—フエニノレー 4—メチルチアゾーノレ 一 5 Tルメチル基、 5_ (ジメチルアミノメチル） 一 [1, 2, 4] ォキサジァ ゾールー 3—ィルメチル基、 5— (ァセチルアミノメチル） ― [1， 2， 4] ォキ サジァゾールー 3—ィルメチル基、 2— (ジメチルカルバモイルメチル） 一 2H— テトラゾール一 5—ィルメチル基、 1—メチルインドール一 3—ィルメチル基、 フ ェエルピリジンー2—^ fルメチル基、 ベンズヒドリルカルパモイルメチル基、 4一 スチリルべンジル基、 2— (2—モルホリノ— 2—ォキソエトキシ） ェチル基、 2 —ォキソ一 2— [4- (ピベリジノアセチノレ） ピペラジノ] ェチル基、 2—ォキソ -2- [4— (ピロリジン— 1—ィル） ピぺリジン一 1一ィル] ェチル基、 2— (2—フエノキシェチルァミノ） ェチル基、 4一 （モルホリノカルボニル） ベンジ ル基、 3— ( 3—モルホリノフエニル） プロピル基、 3—ェチュルォキシベンジル 基、 2— {N- [3— (ジメチノレアミノァセチルァミノ） ベンジル] — N—メチ /レ アミノ} ェチル基、 2— （ジベンジルァミノ） ェチルカルバモイルメチル基、 4— ( 2―ジベンジルァミノメチル） シクロへキシルメチル基、 2 - (モルホリノァセ チルァミノ） エトキシカルボニルメチル基、 3— { 1 - [2— （2—メ トキシエト キシ） フエ-ルァセチル] ピぺリジン一 4ーィルメチルカルバモイル} ベンジル基、 2— （2—モルホリノエトキシ） 一 5— {N—メチルー N— [4— (4一- トロフ ェニルスルホニル) ベンゾィル] アミノ} ベンジル基、 2— [N- (2—ピリジル メチル) ァミノ] ェチル基、 2 - [N— (2—メ トキシェチル) 一 N—メチルアミ ノ] ェチノレ基が挙げられる。
また、 R2の ·具体例として、
3—ォキソ一 3—ピペリジノプロピル基、 '
3—モルホリノー 3—ォキソプロピル基、
3— （4—メチルビペラジン一 1 _ィル） 一 3—ォキソプロピル基、
3- (4—ェチルビペラジン一 1一ィル） —3—ォキソプロピル基、
3— (4—ァセチルピペラジン一 1—ィノレ） 一3—ォキソプロピル基、
3- (4一メタンスルホ二ルビペラジン一 1 _ィル） 一 3—ォキソプロピル基、 3- (4—メ トキシピぺラジン一 1—ィル） —3—ォキソプロピル基、
3— （4—メ トキシカルボ二ルビペラジン— 1一ィル） ー3—ォキソプロピル基、 3—ピペリジノプロピル基、 .
3— （4ーメチルビペラジン一 1一ィル） プロピル基、
3— (4—ェチルビペラジン一 1 _ィル） プロピル基、
3- (4—ァセチルビペラジン一 1—ィル） プロピル基、
3- (4一メタンスルホニルピペラジン一 1—ィル） プロピル基、
3— （4ーメ トキシピペラジン一 1 fル） プロピル基、
3— （4ーメ トキシカルボ二ルビペラジン— 1一ィル） プロピル基、
(テトラヒ ドロピラン一 4—ィル） メチル基、
2- (テトラヒ ドロピラン一 4—ィル） ェチル基、
(1ーメチルビペリジン— 4—ィル） メチル基、
(1ーェチルビペリジン一 4一ィル） メチル基、
(1一ァセチルビペリジン一 4—ィル） メチル基、
(1—メタンスルホ二ルビペリジン一4—ィル） メチル基、
(1—メ トキシピぺリジン一 4—ィル） メチル基、
(1—メ トキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィル） メチル基、
2- (テトラヒ ドロピラン一 3—ィル） ェチル基、
2— （1ーメチルビペリジン一 3—ィル） ェチル基、 2― ( 1ーェチルビペリジン一 3—ィル) ェチル基、
2— ( 1—ァセチルビペリジン一 3—ィル） ェチノレ基、
2 - ( 1一メタンスルホ二ルビペリジン一 3—ィル） ェチル基、 2— （1ーメ 'トキシピペリジン一 3—ィル） ェチル基、
2— ( 1—メ トキシカルボエルピぺリジン— 3—ィル） ェチル基 (テトラヒ ドロピラン一 3—ィル） メチル基、
( 1ーメチルビペリジン一 3—ィル） メチル基、
( 1—ェチルビペリジン一 3—ィル） メチル基、
( 1—ァセチルビペリジン一 3—ィル） メチル基、
( 1一メタンスルホ二ルビペリジン一 3—ィル） メチル基、 ( 1ーメ トキシピペリジン一 3—ィル） メチル基、
( 1ーメ トキシカルボ二ルビペリジン一 3—ィル） メチル基、 2— (テトラヒドロピラン一 2—ィル） ェチル基、
2— （1ーメチルビペリジン一 2—ィル） ェチル基、
2— （ 1ーェチルビペリジン一 2—ィル） ェチル基、
2— （ 1—ァセチルビペリジン一 2—ィル） ェチノレ基、
2— （1一メタンスルホニルピペリジン一 2—ィル) ェチル基、 2— ( 1—メ トキシピペリジン一 2—ィル） ェチル基、
2 - ( 1ーメ トキシカルボ二ルビペリジン一 2—ィル） ェチル基 (テトラヒ ドロピラン一 2—ィル） メチル基、
( 1—メチルビペリジン一 2—ィル） メチル基、
( 1—ェチルビペリジン一 2—ィル） メチル基、
( 1—ァセチルビペリジン一 2—ィル） メチル基、
( 1—メタンスルホ二ルビペリジン一 2—ィル） メチル基、 ( 1ーメ トキシピペリジン一 2—ィル） メチル基、
( 1ーメ トキシカルボニルピペリジン一 2—ィル） メチル基、 2— ( 2—ォキソピペリジン一 1—ィル） ェチル基、
2— ( 3—ォキソモルホリン一 4—ィル） ェチル基、
2 - ( 4—メチルー 2—ォキソピペラジン— 1一ィル） ェチル基. 2 - ( 4一ェチル一2—ォキソピペラジン一 1—ィル） ェチル基、
2― ( 4一ァセチルー 2—ォキソピペラジン一 1一^ fル） ェチル基、
2 - ( 4一メタンスルホニノレー 2—ォキソピペラジン一 1—ィル) ェチノレ基、 2 - ( 4—メ 'トキシ一 2—ォキソピペラジン一 1一ィル) ェチル基、
3— （4—メ トキシカルボニル一 2—ォキソピペラジン一 1 _ィル） ェチル基 2 - ( 4—ェチリデンビペリジン一 1一ィル） ェチル基、
2 - ( 4—メチレンピぺリジン一 1 _ィル） ェチル基、
2 - ( 4—イソプロピリデンビペリジン一 1一ィル） ェチル基、
2— （ 1ーメチルビペリジン一 4—イリデン） ェチル基、
2 - ( 1ーェチルピぺリジン一 4一イリデン) ェチル基、
2 - ( 1—ァセチルビペリジン一 4一イリデン） ェチル基、
2— （1—メタンスルホ二ルビペリジン一 4—イリデン） ェチル基、
2— ( 1—メ トキシピペリジン一 4一イリデン） ェチル基、
2— ( 1—メ トキシカルボ二ルビペリジン一 4一イリデン） ェチル基、 ' 2—シクロへキシルォキシェチル基、
2— （テトラヒ ドロピラン一 4—ィルォキシ） ェチル基、
2 - ( 1ーメチルビペリジン一 4一ィルォキシ） ェチル基、
2— ( 1—ェチルビペリジン一 4一ィルォキシ） ェチル基、
2— （1—ァセチルビペリジン一 4—ィルォキシ） ェチル基、
2— ( 1—メタンスルホ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） ェチル基、 2— （1—メ トキシピぺリジン一 4—ィルォキシ） ェチル基、
2 - ( 1ーメ トキシカルボ-ルビペリジン一 4一ィルォキシ） ェチル基、 2—ィソプロポキシェチル基、
2— （2—チアゾリル） ェチル基、
2— ( 2—メチルイミダゾールー 1一ィル） ェチル基、
2— （2—ピリジル） ェチル基、
2 - ( 3—ピリジル） ェチル基、
2— （4一ピリジル） ェチル基、
2— （2—ジメチルァミノチアゾール—4一ィル） ェチル基、 (2—チアゾリル） メチル基、
(2—メチルイミダゾールー 1 _ィル） メチル基、
( 2 _ピリジル） メチル基、
( 3—ピリジル） メチル基、
(4—ピリジル） メチル基、
( 2—ジメチルァミノチアゾールー 4一ィル） メチル基、
2— (4—ェチル— 1, 4—ジァゼパン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル基、 2— (3—ヒドロキシピペリジン一 1一ィル） 一2—ォキソェチル基、
2— （3—メ トキシピペリジン一 1—ィル） 一2—ォキソェチル基、
2一 (3—メチルビペリジン一 1—ィル) 一 2—ォキソェチル基、
2— （ァゾカン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル基、
2— (ァゾナン一 1—ィル） 一2—ォキソェチル基、
2—ォキソ _2— （1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロキノリン一 1—ィル） ェチル基 2—ォキソ一2— (1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリンー2—ィル） ェチ ル基、
2— （ォクタヒ ドロシクロペンタ [c] ピロ一ルー 2—ィル） 一 2_ォキソェチル 基、 ——
2—ォキソ一2— (4—トリフルォロメチルピペリジン一 1一ィル） ェチル基、 2—ォキソ一2— （4一プロピルピぺリジン一 1一ィル） ェチル基、
2 - (4—イソプロピルピぺリジン— 1一ィル） 一 2—ォキソェチル基、
2 - (4， 4—ジメチルビペリジン— 1—ィル） 一2—ォキソェチル基、
2—ォキソ一2— （2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン— 1 _ィル） ェチル 基、
2—ォキソ一 2— （1, 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一ィル） ェチル基 2— (イソインドリン一 2—ィル） 一 2—ォキソェチル基、
2 - (ォクタヒ ドロイソインドール一 2—ィル） 一 2—ォキソェチル基、
1ーァダマンチルカルバモイノレメチル基、
2— (2—メチルビペリジン一 1—ィル） 一2—ォキソェチル基、 ジィソプロピル力ルバモイルメチル基、
2一 (4—ェチル— 1， 4一ジァゼパン一 1ーィノレ） ェチル基、
2 - (3—ヒ ドロキシピペリジン一 1一ィル) ェチル基、
2— (3—メ 'トキシピペリジン一 1一ィル） ェチル基、
2— (3—メチルビペリジン一 1—ィル） チル基、
2— [3— (2—メ トキシェチル） ピぺリジン一 1—ィル] ェチル基、
2一 (ァゾカン一 1—ィル) ェチル基、
2— （ァゾナン一 1—ィル） ェチル基、
2— （1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロキノリン一 1一ィル） ェチル基、
2— （1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—ィル） ェチル基、
2 - (ォクタヒ ドロシク口ペンタ [c] ピロール一 2—ィル） ェチル基、
2一 (4—トリフルォロメチルピペリジン一 1—ィル） ェチル基、
2- (4一プロピルピぺリジン一 1—ィル） ェチル基、
2— (4—イソプロピルピぺリジン一 1—ィル） ェチル基、
2— (4， 4—ジメチルビペリジン一 1—ィル） ェチル基、
2— （2， 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン一 1一ィル） ェチル基、
2— (1, 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一ィル） ェチル基、
2— （イソインドリン一 2 fル） ェチル基、
2 - (ォクタヒドロイソインドール一 2—ィル） ェチル基、
2— （1—ァダマンチルァミノ） ェチル基、
2— (2—メチルビペリジン一 1一ィル） ェチル基、
2— （ジェチルァミノ） ェチル基、
2 - (ジィソプロピルァミノ） ェチル基、
2— (4—メ トキシカルボ二ルビペラ.ジン一 1一ィル） 一2—ォキソェチル基、 2— (4—メチルカルパモイルビペラジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル基、
2— [4— （2—メ トキシァセチル） ピぺラジン一 1—ィル] —2—ォキソェチル 基、
2— （4ーシクロペンチノレォキシカノレポニルピペラジン一 1一ィル） 一 2—ォキソ ェチル基、 2― ( 4一ベンジルピペラジン— 1 _ィル） 一 2一ォキソェチル基、
2 - ( 4—イソブチリルビペラジン _ 1一ィル） 一 2—ォキソェチル基、
2— （4—メ トキシカノレポニルピぺラジン一 1一^ fル） ェチノレ基、
2— （4ーメチルカルバモイルビペラジン一 1一^ fル） ェチル基、
2— [4— ( 2—メ トキシァセチル） ピぺラジン一 1—ィル] ェチル基、
2— （4ーシクロペンチルォキシカルポニルピペラジン一 1—ィル） ェチル基、 2 - ( 4一ベンジルピペラジン一 1一ィル) ェチル基、
2— （4—イソプチリルピぺラジン一 1一ィル） ェチル基、
メチルカルパモイル基、
t e r tーブチノレカノレバモイル基、
N— t e r tーブチルー N—メチルカルバモイル基、
シク口へキシノレカノレバモイノレ基、
(テトラヒ ドロピラン一 4—ィル） 力ルバモイル基、
( 1—メチルピペリジン一 4 ル） 力ルバモイル基、
( 1—ァセチルピペリジンー4一^ ル） 力ルバモイル基、
( 1一メタンスルホ二ルビペリジン一 4一ィル） 力ルバモイル基、
( 1ーメ トキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィル） 力ルバモイル基、
シク口ペンチルカルパモイル基、
(テトラヒドロフラン一 3—ィル） 力ルバモイル基、
( 1 _メチルピロリジン一 3—ィル） 力ルバモイル基、
( 1—ァセチ^/ピロリジン一 3—ィル） 力ルバモイル基、
( 1—メタンスルホニルピロリジン一 3—ィル） 力ルバモイル基、
( 1ーメ トキシカルボニルピロリジン一 3—ィル） 力ルバモイル基、
N—シク口へキシルー N—メチルカルパモイル基、
N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） カルパモイル基、
N—メチルー N— （1ーメチルビペリジン一 4一ィル） カノレバモイル基、
N- ( 1一ァセチルビペリジン一 4一ィル） 一N—メチルカルバモイル基、 N— ( 1—メタンスルホ二ルビペリジン一 4—ィル） 一 N—メチルカルバモイル基 N— （1ーメ トキシカルボ二ルビペリジンー4一ィル） 一 N—メチルカルバモイル 基、
N—シク口ペンチノレ一 N—メチノレカルパモイル基、
N—メチルー N— （テトラヒ ドロフランー3—ィル） 力ルバモイル基、
N—メチル— N— ( 1一メチルピロリジン一 3—ィル) 力ルバモイル基
N— ( 1 -アセチルピロリジン一 3—ィル)' 一 N—メチルカルバモイル基、
N— ( 1 -メタンスルホニルピロリジン一 3—^ ル） —N—メチルカルパモイル基、
N— ( 1 -メ トキシカルボニルピロリジン一 3—ィル） 一 N—メチルカルバモイル 基、
2一 (N—アセチル一 N—メチルァミノ） ェチル基、
2— (N-メチルー N—プロピオニルァミノ） ェチル基、
2一 (N—シク口へキサンカルボ-ルー N—メチノレアミノ） ェチノレ基、
2— [N—メチル一 N— （テトラヒドロピラン一 4—力ルポニ^^) ァミノ] ェチル 基、
2— [N-メチル一 N— （1ーメチルビペリジン一 4一カルボニル） アミ'ノ] ェチ ル基、
2一 [N - ( 1ーァセチルピペリジン一 4—カルボニル） 一N—メチルァミノ] ェ チル基、
2 - [N— ( 1—メタンスルホ二ルビペリジン一 4—カルボニル） 一 N—メチルァ ミノ] ェチル基、
2 - [N- ( 1ーメ トキシカルボ二ルビペリジン一 4一力ルポニル） 一 N—メチル ァミノ] ェチル基、
2 - (N—シクロペンタンカルボニル一 N—メチルァミノ） ェチル基、
2— [N—メチルー N— （テトラヒドロフラン一 3—カルボニル） ァミノ] ェチル 基、
2— [N—メチル一 N— （1—メチルピロリジン一 3—カルボニル） ァミノ] ェチ ル基、
2 - [N- ( 1ーァセチルピロリジン一 3—カルボニル） 一N—メチルァミノ] ェ チル基、
2— [N - ( 1 _メタンスルホニルピロリジン一 3—カルボニル） 一N—メチルァ ミノ] ェチル基、
2 - [N- ( 1ーメ トキシカルボニルピロリジン一 3—カルボニル） 一 N ~メチル ァミノ] ェチル基、
2— （N—メタンスノレホニルー N—メチルァミノ） ェチル基、
2— （N—メトキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） ェチル基、
2 - (N—エトキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） ェチル基、
2― (N—シクロへキシルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） ェチル基、 2— [N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4一ィルォキシカルポニル） アミ ノ] ェチル基、
2― [N—メチルー N— ( 1—メチルビペリジン一 4ーィルォキシカルボ二ノレ) ァ ミノ] ェチル基、
2— [N— ( 1—ァセチルビペリジン一 4—ィルォキシカルボニル） 一 N—メチル ァミノ] ェチル基、 .
2— [N— （1一メタンス^/ホニルビペリジン一 4ーィルォキシカルボ二 Λ^) - Ν ーメチルァミノ] ェチル基、
2 - [Ν - ( 1ーメ トキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシカルポニル） 一 Ν—メチルァミノ] ェチル基、
2— (Ν—シクロペンチルォキシカルボニル一 Ν—メチルァミノ） ェチル基、 2— [Ν—メチルー Ν— （テトラヒドロフラン一 3—ィルォキシカルボニル） アミ ノ] ェチル基、
2— [Ν—メチルー Ν— （1一メチルピロリジン一 3—ィルォキシカルボニル） ァ ミノ] ェチル基、
2 - [Ν— ( 1—ァセチルピロリジン一 3—ィルォキシカルボニル） 一Ν—メチル ァミノ] ェチル基、
2— [Ν— ( 1—メタンスルホニルピロリジン一 3—ィルォキシカルボニル） 一 Ν ーメチルァミノ] ェチル基、
2— [Ν— ( 1—メ トキシカルボニルピロリジン一 3—ィルォキシ力ルポ-ル） 一 Ν—メチルァミノ] ェチル基が挙げられる。
R2 として好ましくは、 水素原子、 2—ォキソー2—ピベリジノエチル基、 2— ピペリジノエチル基、 2 - [ 4一 ( t e r t一ブトキシカルボニル) ピぺラジン一 1—ィル] 一 2一ォキソェチル基、 2— [ 4 - ( t e r t—ブトキシカルボニル) ピぺラジン一 1一ィル] ェチル基、 2一 ( 4—ェチルビペラジン一 1一ィル) - 2 —ォキソェチル基、 2— （ァゾカン一 1一ィル） ェチル基、 2— （3—メチルピぺ リジン一 1—ィル） ェチル基、 2— [ 3— ' ( 2—メ トキシェチル） ピぺリジン一 1 一ィル] ェチル基、 2— ( 1， 4ーォキサゼパン一 4一ィル） ェチル基等が挙げら れる。
R 3として好ましくは、 水素原子、 ハロゲン原子、 「グループ Aから選ばれる 1 乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6 アルキル基」 、 又は、 _ O R 1()1 (ここ で R lfllは、 水素原子、 又は、 グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） であり、 具体的には、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 メチル基、 メ トキシ基等が挙げら れ、 特に好ましくは水素原子である。
R5及ぴ R6として好ましくは、 それぞれ独立して、 水素原子、 「ハロゲン原子」 、 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6'アルキル 基」 、 又は、 「一 O R 12°」 であり、 具体的には水素原子、 フッ素原子、 メチル基、 ェチル基、 又は、 トリフルォロメチル基であり、 さらに好ましくは水素原子である。
R5及ぴ R6の別の好ましい態様として、 R5が一 N R121R122であり、 R6が水素原 子である組み合わせが挙げられる。 R121及び R 122 として、 好ましくは、 それぞれ 独立して、 グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ 環 C 1 - 6 アルキル基である。 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換 されてもよいへテロ環 C 1- 6 アルキル基」 における 「ヘテロ環」 部位として、 好ま しくは、 ピリジル基、 ピロリジニル基、 ピぺリジ^/基、 ピペラジニル基、 モルホリ ニル基、 チオモルホリニル基、 ァゼパエル基、 ァゾカニル基、 ァゾナニル基、 テト ラヒ ドロビラニル基、 1， 4ーォキサゼパニル基、 8—ァザスピロ [ 4 . 5 ] デカ ニル基、 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノリル基等が挙げられ、 より好まし くは、 ピペリジル基、 又は、 モルホリニル基である。 「グループ Bから選ばれる 1 乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 C 1-6 アルキル基」 における 「C 1- 6 アルキル」 部位として、 好ましくはェチル基である。 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 C 1-6 アルキル基」 におけるダル ープ Bとして、 好ましくは、 ハロゲン原子、 C1- 6 アルキル基、 ノヽロゲン化 C 1-6 ァノレキル基、 及ぴ、 一（CH2)r— ORbl (式中、 各記号は前記の通り。 ） である。 環 Cyとして好ましくは、 C3- 10 シクロアルキル基、 又は、 C3- 10 シクロアル ケニル基であり、 より好ましくは、 シクロへキシル基、 又は、 シクロへキセニル基 であり、 特に好ましくは、 シクロへキシル基である。
Xとして好ましくは、 グループ Dから選ばれる基、 又は、
— Y- Bト (Z)w
(式中、 各記号は前記の通り。 ） である。
Xが、 グループ Dから選ばれる基であるとき、 好ましくは、 水素原子、 ハロゲン 原子、 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1- 6 ァ ルキル基」 、 又は、 「一（CH2) t— ORdl」 であり、 より好ましくは、 水素原子、 ハロゲン原子、 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1-6 アルキル基」 、 又は、 「一 ORdl」 であり、 更に好ましくは、 水素原子、 ハ ロゲン原子、 C1 - 6 ァ キル基、 又は、 「一 ORdl」 である。 ここで Rdlとして、 好ましくは、 水素原子、 又は、 グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換 されてもよい C 1-6 アルキル基であり、 より好ましくは、 水素原子、 又は、 C1 - 6 ァノレキル基である。
Yとして好ましくは、 一（CH2)m— O— (CH2)n— （ここで各記号は、 前記の通 り。 ） であり、 より好ましくは、 一 0— CH2—、 又は、 一 O—であり、 更に好ま しくは、 一 O— CH2—である。
環 Bとして好ましくは、 C6-14 ァリール基、 又は、 「酸素原子、 窒素原子及び 硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含んでなるヘテロ環基」 であり、 より好ましくはフエ二ル基、 又は、 ピペリジル基であり、 更に好ましくはフエニル 基である。
Zとして好ましくは、
(1)水素原子、
(2)グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもょレヽへテ口環基、
(3)— (CH2)t— S (0)q— Rd2、 及び (4)-(CH2)t~COORd5
(ここで各記号は、 前記の通り。 ） から選ばれる 1乃至 3個の置換基である b Zにおける 「グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基」 の .「ヘテロ環基」 として好ましくは、 ピロリジニル基、 2—ォキソピロ リジニル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 又は、 モルホリニル基であり、 より 好ましくは、 2—ォキソピロリジニル基、 ピペラジニル基、 又は、 モルホリニル基 である。
Zが 「グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもょレヽへテ口環 基」 である場合のグループ Dとして、 好ましくは、 水素原子、 及び、 「一（CH2)t -S (0)q-Rd2j である。
Zにおけるグループ Dにおいて、
Rd2として好ましくは、 水素原子、 又は、 C 1-6アルキル基であり、
Rd5として好ましくは、 水素原子、 又は、 C1 - 6アルキル基である。
wとして好ましくは 1又は 2であり、 r及ぴ tとして好ましくは 0、 又は 2で あり、 特に好ましくは 0又は 1であり、 更に好ましくは 0であり、 pとして好まし くは 1であり、 qとして好ましくは 0又は 2であり、 特に好ましくは 2である。
Xとして、 具体的には、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 t e r t—プチル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 トリフルォロメチル基、 水酸 基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 メチルスルファニル基等が挙げられる。
更に、 Xとして、 具体的には
f2l
Figure imgf000156_0001
llZ0/S00Zdf/X3d CT0ZS0/900Z OAV 99T
Figure imgf000157_0001
llZ0/S00Zdf/X3d CT0ZS0/900Z OAV 99ΐ
Figure imgf000158_0001
llZ0/S00Zdf/X3d CT0ZS0/900Z OAV O.
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000160_0002
69ΐ
Figure imgf000161_0001
llZ0/S00Zdf/X3d CT0ZS0/900Z OAV
Figure imgf000162_0001
I9T
Figure imgf000163_0001
llZ0/S00Zdf/X3d CT0ZS0/900Z OAV
Figure imgf000164_0001
ı62
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
i/ϋ O 69n002Tl>d εϊοίM
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000168_0001
Ζ9ΐ
Figure imgf000169_0001
llZ0/S00Zdf/X3d CT0ZS0/900Z OAV
Figure imgf000170_0001
691
Figure imgf000171_0001
llZ0/S00Zdf/X3d CT0ZS0/900Z OAV ΟΖΐ
Figure imgf000172_0001
Ill
Figure imgf000173_0001
llZ0/S00Zdf/X3d CT0ZS0/900Z OAV
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0001
ı77
Figure imgf000180_0001
i/ϋ O 69n002Tl>d εϊοίM
Figure imgf000181_0001

Figure imgf000182_0001
Τ8ΐ
Figure imgf000183_0001
llZ0/S00Zdf/X3d CT0ZS0/900Z OAV
Figure imgf000184_0001
等が挙げられる。
また、 一般式 [I] において、 下記一般式 [I— a] 、 [I一 b] 、 [I一 c] 又は、 [I— d] で表される化合物が特に好ましい。
Figure imgf000185_0001
(式中、 X' は、 水素原子、 ハロゲン原子、 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個 の置換基で置換されてもよい C 1-6 アルキル基」 、 又は、 「一 ORdl」 であり、 そ の他各記号は前記の通り。 ）
Figure imgf000185_0002
(式中、 各記号は前記の通り。 ）
Figure imgf000185_0003
(式中、
Q' は、 一 CH2— O— #、 又は、 一 CH2— N (R2，，） 一 # (ここで #は、 環 Aと 結合する側を示す。 ） であり、
R2'，は、 水素原子、 又は、 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換 されてもよい C 1-6アルキル基」 であり、
X' は、 水素原子、 ハロゲン原子、 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基 で置換されてもよい C 1-6アルキル基」 、 又は、 「― ORdl」 であり、
R12'は、
Figure imgf000186_0001
であり、
その他各記号は前記の通り。 ）
Figure imgf000186_0002
(式中、
R121'及ぴ R122'は、 それぞれ独立して、 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置 換基で置換されてもよいへテロ環 C 1-6アルキル基」 であり、
X ' は、 水素原子、 ハロゲン原子、 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基 で置換されてもよい C 1-6アルキル基」 、 又は、 「― O Rdl」 であり、
その他各記号は前記の通り。 ）
「カルボン酸保護基」 としては、 反応条件に璃し、 保護 '脱保護可能な保護基で あればよく、 例えば、 メチル基；メ トキシメチル基、 メチルチオメチル基、 2—テ トラヒドロビラ-ル基、 メ トキシエトキシメチル基、 ベンジルォキシメチル基、 フ ェナシル基、 ジァシルメチル基、 フタルイミ ドメチル基等の置換メチル基；ェチル 基； 2 , 2 , 2—トリクロロェチノレ基、 2—クロロェチノレ基、 2 - (トリメチノレシ リル） ェチル基、 2—メチルチオェチル基、 2— ( p—トルエンスルホニル） ェチ ノレ基、 t一プチル基等の置換ェチル基；ベンジル基；ジフヱ-ルメチル基、 トリフ ェニルメチル基、 p—ニトロべンジル基、 4一ピコリル基、 p—メ トキシベンジル 基、 2— ( 9 , 1 0—ジォキソ） アンスリルメチル基等の置換べンジル基； トリメ チルシリル基、 t一ブチルジメチルシリル基、 フェ -ルジメチルシリル基等のシリ ル基等が挙げられる。
また、 「製薬上許容されるその塩」 とは、 上記一般式 [ I ] で示される化合物と 無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、 例えば塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸等の無機酸；又はシユウ酸、 マロン酸、 クェン酸、 フマル酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 コノヽク酸、 酒石酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 ダルコン酸、 ァスコルビン 酸、 メチルスルホン酸、 ベンジルスルホン酸、 メグルミン酸等の有機酸；又は水酸 化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化マグネシウム、 水酸化 アンモニゥム等の無機塩基；又はメチルァミン、 ジェチルァミン、 トリェチルアミ ン、 トリエタノールァミン、 エチレンジァミン、 トリス （ヒ ドロキシメチル） メチ ルァミン、 グァニジン、 コリン、 シンコニン等の有機塩基；又はリジン、 アルギニ ン、 ァラニン等のアミノ酸と反応させることにより得ることができる。 なお、 本発 明においては各化合物の含水物或いは水和物及び溶媒和物も包含される。
また、 上記一般式 [ I ] で示される化合物においては、 種々の異性体が存在する。 例えば、 幾何異性体として E体及び Z体が存在し、 また、 不斉炭素原子が存在する 場合は、 これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及ぴジァステレオマーが存 在する。 また、 軸不斉が存在する場合は、 これらに基づく立体異性体が存在する。 場合によっては互変異性体が存在し得る。 従って、 本発明の範囲にはこれらすベて の異性体及びそれらの混合物が包含される。
なお、 本発明においては各化合物のプロドラッグ及ぴ代簡 ί物も包含される。
「プロドラッグ」 とは、 化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、 生体に投与さ れた後、 元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、 共 有結合によらない複合体及び塩を含む。
プロドラッグは、 例えば、 経口投与における吸収改善のため、 或いは、 標的部位 へのターゲテイングのために利用される。
修飾部位としては本発明化合物中の水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 チォー ル基などの反応性の高い官能基が挙げられる。
本発明化合物の好ましい態様として、 薬理活性の良い化合物 （例えば、 ポリメラ ーゼ阻害活性の強い化合物、 ポリメラーゼを含む酵素複合体への阻害活性が強い化 合物、 H C Vのレブリコンに対し阻害活"生が強い化合物、 H C V感染細胞において 抗 H C V活性が高い化合物等。 ） 、 パイォアベイラビリティの良い化合物 （例えば、 経口吸収性の高い化合物、 細胞膜透過性の高い化合物、 代謝酵素に対し安定である 化合物、 蛋白質との結合性が低い化合物等。 ） 、 安全性の高い化合物 （例えば、 免 疫原性を持たない或いはァレルギ一反応が低い化合物、 ピリルビン値の上昇を示さ ない或いは上昇が低い化合物、 P 450 (CYP) への阻害活性が低い化合物 等。 ） 等が挙げられる。 s 本発明化合物を医薬製剤として用いる場合、 通常それ自体公知の製薬上許容され る担体、 賦形剤、 希釈剤、 増量剤、 崩壊剤、 安定剤、 保存剤、 緩衝剤、 乳化剤、 芳 香剤、 着色剤、 甘味剤、 粘稠剤、 矯味剤、 溶解捕助剤、 その他添加剤、 具体的には 水、 植物油、 エタノール又はべンジルアルコール等のアルコール、 ポリエチレング リコール、 グリセロールトリアセテート、 ゼラチン、 ラクトース、 デンプン等の炭 水化物、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ラノリン、 ワセリン等と混合して、 常法により錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒、 坐剤、 注射剤、 点眼剤、 液剤、 カプセル剤、 トローチ剤、 エアゾール剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤等の形態と なすことにより、 全身的或いは局所的に、 経口若しくは非経口で投与することがで ぎる。
投与量は年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法等により異なるが、 通常、 成人 ひとり当たり、 1回に 0.0 lmg乃至 3 gの範囲で、 1日 1回乃至数回が投与さ れる。
「C型 ff炎の予防」 とは、 例えば検查等により. HCVが検出された人であって C 型肝炎の症状が現われていない人に対し薬剤を投与すること、 或いは C型肝炎の治 療後、 肝炎の症状が改善された人であって HCVが根絶されておらず肝炎の再発が 懸念される人に対し薬剤を投与することが挙げられる。
また、 本発明の化合物は、 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤、 免疫増強剤との併用に よって、 相乗効果を期待する事ができる。
相乗効果の期待できる薬剤としては、 例えば、 インターフェロン一 α、 インター フエロン一 j3、 インターフェロン一 γ、 インタ^"ロイキン一 2、 インターロイキン ー8、 インターロイキン一 10、 インターロイキン一 12、 TNFa又はそれらの 組換体、 修 ji体、 ァゴニスト、 或いは、 抗体、 ワクチン、 リボザィム、 アンチセン スヌクレオチド等が挙げられる。
抗 H I V剤の併用療法 （カクテル療法とも呼ばれる。 ） に見られるように、 遺伝 子の変異が多いウィルスに対し各種抗ウィルス剤を併用する事は、 薬剤耐性ウィル スの出現 ·増加を抑えるためにも効果が期待できる。 HCV— I RES阻害剤、 H CV— NS 3プロテアーゼ阻害剤、 HCV— NS 2 NS 3プロテアーゼ阻害剤、 H CV-NS 5 A阻害剤、 H C Vポリメラーゼ阻害剤との 2剤或いは 3剤以上の併用 が挙げられ、 例えば、 リバビリン (R) 、 インターフェロン一ひ （I FN—ひ、 R o f e r o n -(R) 、 I n t r o n A (R) 、 S um i f e r o n (R) 、 Mu l t i F e r o n (R) 、 I n f e r g e n (R) 、 Om n i f e r o n (R) 、 P e g a s y s (R) 、 PEG— I n t r o n A (R) ) 、 ィンターフェロン一 β (F r o n e (R) 、 R e b i f (R) 、 A v o n e X (R) 、 I FN )8MOC H I DA (R) ) 、 インターフェロン一 ω、 1— 一 L—リボフラノシルー 1 H— 1， 2, 4—トリァゾーノレ一 3—カルボキサミ ド、 16 CK—プロモー 3 一ヒ ドロ キシー 5ひ一アンドロスタン一 1 7—オン、 1 H—イミダゾールー 4—エタナミド ジヒ ドロクロライド、 HCVリボザィム He p t a z yme (R) 、 ポリクローナ ル抗体 C i v a c i r (R) 、 ラタトフエリン GPX— 400、 （I S, 2 R, 8 R, 8 a R) - 1, 2， 8—トリヒドロキシォクタヒドロインドリジジニゥム ク 口リ ド、 HCVワクチン （MTH— 68/B I nn i v a x C (R) '、 En g e r i x B (R) ) 、 アンチセンスオリゴヌクレオチド I S I S_14803、 HCV— RNA転写酵素阻害剤 VP— 50406、 テトラクロロデカオキシド （高 濃度 Ox o f e r i n (R) ) 、 (S) — N— 3— [3 - (3—メトキシ一 4一ォ キサゾール一 5—ィルフエ-ル） ウレイド] ベンジルカルパミン酸 テトラヒ ドロ フラン一 3—ィルエステル、 4ーァミノ一 2—エトキシメチルー α， α—ジメチル 一 1H—イミダゾ 〔4, 5— c] キノリン一 1—エタノール、 インターロイキン一 2 (P r ο 1 e u k i n (R) ) 、 サイモシン a 1等との併用が挙げられる。 (R) は商品名であることを示す。
HCV- I RES阻害剤として、 特開平 8— 268890号、 特開平 10— 10 1 591号、 特開平 7— 69899号、 WO 99/61613号、 HCVプロテア —ゼ阻害剤として、 WO 98Z22496号、 WO 99/7733号、 WO 99/ 7734号、 WO 00/9543号、 WO00 "9558号、 WO 01/5992 9号、 WO 98ノ 1 7679号、 EP9326 1 7号、 WO 99 50230号、 WO 00774768号、 WO 97/433 1 0号、 US 5990276号、 WO 01Z58929号、 WO 01Z771 13号、 WO 02/8198号、 WO 02 / 8 1 87号、 WO 02Z8244号、 WO 02/8256号、 WO 01/740
7号、 WO 01/40262号、 WO01Z64678号、 WO 98/46630 号、 特開平 1 1一 292840号、 特開平 10— 2981 51号、 特開平 1 1— 1
27861号、' 特開 2001— 103993号、 WO 98/46597号、 WO 9 9Z64442号、 WO 00/31 129号、 WO 01/32961号、 WO 93 /1 5730号、 US 7832236号、 WO 00/200400号、 WO 02/
8251号、 WO 01/1 6379号、 WO02/7761号、 HCVヘリカーゼ 阻害剤として、 WO 97 36554号、 US 5830905号、 WO 97/36
866号、 US 5633388号、 WO 01/7027号、 WO 00/24725 号、 HCVポリメラーゼ阻害剤として、 WO 00/10573号、 WO 00/13
708号、 WO 00ノ18231号、 WO 00 6529号、 WO 02/6246 号、 WO 01/32153号、 WO01Z603 15号、 WO 01/77091号、 WO 02/4425号、 WO 02/20497号、 WO 00 4141号、 インタ 一フエロンァゴニス ト或いは増強剤として、 WO 01 58877号、 特開平 1 1 — 1 80981号、 WO 01/12214号等の公報に記載される化合物等との併 用も挙げられる。
併用投与の場合、 本発明化合物を、 併用する薬剤 （以下、 併用薬という。 ） と同 時に投与しても、 時間間隔をおいて投与してもよい。 本発明化合物と併用薬とを含 有する医薬組成物として投与してもよく、 又は本発明化合物を含有する医薬組成物 と、 併用薬を含有する医薬組成物を別々に投与してもよい。 本発明化合物と併用薬 の投与経路は同一であっても異なっていてもよい。
併用投与の場合、 本発明化合物を、 1回に 0. Img乃至 1 gの範囲の投与量で、 1日 1回乃至数回投与することができる。 又は、 より少ない投与量で投与してもよ い。 併用薬は、 C型肝炎の予防又は治療に使用される場合の通常の投与量、 例えば 1回に 0. 2111§乃至0. 8 mgの範囲の投与量で投与することができる。 又は、 より少ない投与量で投与してもよい。
HCVは遺伝子の変異が多いウィルスとして知られるため、 多くの遺伝子型に効 果がある化合物は、 好ましい態様の一つである。 また、 薬剤として HCV感染動物 に投与されたとき、 動物内で高い血中濃度を確保し、 それが維持できることは好ま しい態様の一つである。 これらの点において、 HCVl a型、 l b型の両方に高い 阻害活性を示し、 かつ高い血中濃度を示す化合物は、 特に好ましい態様の一つであ る。
次に、 本発明を実施するために用いる化合物の製造方法の一例を説明する。 しか しながら、 本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
本製法に記載はなくとも、 必要に応じて官能基に保護基を導入し後工程で脱保護 を行う、 各製法及び工程の順序を入れ替えるなどの工夫により効率よく製造を行え ばよい。
また、 各工程において、 反応後の処理は通常行われる方法で行えばよく、 単離精 製、 結晶化、 再結晶化、 シリカゲルクロマトグラフィー、 分取 H PLC等の慣用さ れる方法を適宜選択し、 また組み合わせて行えばょレ、。
参考例 1
Figure imgf000191_0001
[1] [2]
(式中、 Q1Gは、 O又は NHであり、 R"は、 臭素原子、 ヨウ素原子、 — OT f (トリフルォロメチルスルホニルォキシ基） 等の脱離基であり、 一 B (ORc2) (0 Rc3)は、 一 B(OH)2、 又は、 4， 4， 5, 5—テトラメチルー 1， 3， 2—ジォ キサボロラン一 2—ィル基であり、 その他各記号は前述の通りである。 ）
市販の若しくは常法により得られる化合物 [1] を触媒及び塩基の存在下、 ホウ 酸エステルと反応させることにより化合物 [2] を得ることができる。
ホウ酸エステルとしては、 ピナコールボラン、 ビス （ピナコラト） ジボロン等が 挙げられる。
触媒としては、 P d (PPh3)4、 P d (d p p b)C l 2、 P d C 1 2 ( d p p f ) CH2C 12、 P d C 12(PPh3)2、 P d (OAc)2、 P d C 12、 パラジウムブ ラック、 パラジウム炭素等のパラジウム触媒が挙げられる。 配位子として、 トリフ ェニ < /レホスフィン、 トリ （2—トリノレ） ホスフィン、 （2—ビフエ二ノレ） ジシクロ へキシルホスフィン等を加えてもよい。 塩基としては、 通常、 エチレンジァミン、 炭酸ナトリウム、 水酸化バリウム、 リ ン酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリウム、 ナトリウム t e r t ブトキ シド、 カリウム t e r t—ブトキシド、 トリェチルァミン、 酢酸力リゥム等の強塩 基が好ましい。 - また、 n—ブチルリチウムの存在下、 化合物 [1] とボロン酸トリイソプロピル、 ボロン酸トリメチル等のホウ酸エステルを反応させてもよい。 必要に応じて一 Q10
Hに保護基を導入して、 反応に供してもよい。
溶媒としては、 1 , 4一ジォキサン、 T H F (テトラヒ ドロフラン） 、 トルエン、
DME ( 1， 2—ジメ トキシェタン） 、 水等が挙げられる。
参考例 2
Figure imgf000192_0001
(式中、 R は、 水素原子、 又は、 t e r t—プチルジメチルシリル基、 ァセチル 基、 ベンジノレ基、 メ トキシメチル基、 メ トキシェトキシメチル基、 2—テトラヒ ド ロビラニル基等の水酸基の保護基であり、 Re5は、 塩素原子、 臭素原子等のハロゲ ン原子、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基等のスルホネート等の脱離基であり、 そ の他各記号は前述の通りである。 ）
工程 1
市販の若しくは常法により得られる化合物 [3] を、 室温又は冷却下、 硝酸、 発 煙硝酸、 濃硝酸と濃硫酸の混酸等のニトロ化剤でニトロ化することにより化合物 [4] を得ることができる。 工程 2
化合物 [4] を、 メタノール、 エタノール、 DMF (N, N—ジメチルホ ίノレムァ ミ ド） 、 DMSO (ジメチルスルホキシド） 、 THF、 1, 4一ジォキサン、 トル ェン等の溶媒中、 ピロリジン、 ジェチルァミン、 炭酸カリウム、 水素化ナトリウム、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリゥムェトキシド、 カリウム t e r t—ブトキシド等 の塩基の存在下、 室温又は加熱条件下で、 アルデヒ ド化合物 [5] と反応させるこ とにより化合物 [6] を得ることができる。
工程 3
化合物 [6] を、 エタノール、 メタノール、 トルエン、 DMF、 DMSO, ピリ ジン、 ナフタレン、 クロ口ホルム、 酢酸、 メシチレン等の溶媒中又は無溶媒で、 亜 リン酸トリェチル等の亜リン酸エステルの存在下、 加熱し環化反応させることによ り化合物 [7] を得ることができる。
工程 4
化合物 [7] を、 DMF、 DMSO, 1， 4一ジォキサン、 ァセトニドリル、 ェ タノール、 THF等の溶媒中、 水素化ナトリウム、 水酸ィヒナトリウム、 水酸^^カリ ゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸セシウム、 ナトリゥムェトキシド、 カリウム t e r t— ブトキシド等の塩基の存在下、 氷冷乃至加熱条件下で、 化合物 [8] と反応させる ことにより化合物 [9] を得ることができる。
参考例 3
Figure imgf000193_0001
[12]
(式中、 Rc6及び Re7は、 メチル基、 ェチル基等の C 1-6 アルキル基であり、 その 他各記号は前述の通りである。 ） 工程 1
化合物 [3] を、 参考例 2の工程 1と同様の方法でニトロ化することにより、 化 合物 [4] を得ることができる。
工程 2 - 化合物 [4] を、 メタノール、 エタノール、 DMF、 DM S O、 T H F、 1， 4 —ジォキサン、 トルエン等の溶媒中又は無溶媒で、 室温又は加熱条件下、 アルデヒ ド化合物 [10] 又はそのァセタール体と反応させることにより化合物 [11] を得 ることができる。
工程 3
化合物 [11] を、 メタノール、 エタノール、 T H F、 酢酸ェチル、 酢酸、 水等 の溶媒中、 若しくはそれらの混合溶媒中、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム、 酸 化白金、 ラネーニッケル等の触媒の存在下、 室温又は加熱条件下で環化させること により、 化合物 [12] を得ることができる。 .
Figure imgf000194_0001
[13] [15] [16]
(式中、 Re8は、 水素原子、 又は、 メチル基、 ェチル基、 t e r t一プチル基、 ベ ンジル基等のカルボン酸保護基であり、 化合物 [14] は、 例えば、 シクロペンタ ノン、 シクロへキサノン等の炭素数 3乃至 1 0のシクロアルキル基がォキソ基によ つて置換された化合物を意味する。 ）
工程 1
市販の若しくは常法により得られる化合物 [13] を、 塩基の存在下、 或いはァ ルドール反応の条件下、 化合物 [14] と反応させることにより化合物 [15] を得 ることができる。
塩基として好ましくは、 ナトリゥムメ トキシド、 ナトリゥムェトキシド、 リチウ ムジイソプロピルアミ ド、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 水素化ナトリウム 等が挙げられる。
溶媒としては、 メタノール、 エタノール等のアルコール溶媒、 T H F、 , 4一 ジォキサン、 DMF、 DM S O、 DMA (ジメチルァセトアミ ド） 、 水、 若しくは それらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度としては、 一 2 0 °Cから 1 2 0 °Cが好ましい。
また、 酸条件下での反応として、 酢酸とリン酸の混合溶媒中、 1 5 °Cから 1 2 0 °cの反応温度で処理してもよい。
工程 2
化合物 [15] を、 メタノール、 エタノール、 T H F、 酢酸ェチル、 酢酸、 ギ酸、 水等の溶媒中、 若しくはそれらの混合溶媒中、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム、 水酸化パラジウム炭素、 酸化白金、 ラネーニッケル等の触媒の存在下、 室温又は加 熱条件下で水素化することにより化合物 [16] を得ることができる。
参考例 5
Figure imgf000195_0001
[17] [18] [19]
(式中、 Re9は、 メチル基、 ェチル基、 t e r t—ブチル基、 ベンジル基等のカル ボン酸保護基であり、 H a I 1は、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子であり、 その他各記号は前述の通りである。 ）
工程 1
常法若しくは参考例 4と同様にして得られる化合物 [17] のカルボキシル基に 保護基を導入することにより、 化合物 [18] を得ることができる。
ここで、 必要に応じ、 チェノビロールの窒素原子にも保護基を導入してもよい。. 工程 2
ハロゲン化剤を用いて化合物 [18] をハロゲン化することにより化合物 [19] を得ることができる。
ノヽロゲン化剤としては、 臭素、 N—ブロモスクシンイミド、 ピリジントリプロミ ド、 ジブロモヒダントイン、 ピリジニゥムヒドロブロミドペルブロミド、 それらの ヨウ素体等が挙げられる。 s 溶媒としては、 ハロゲン化炭化水素系溶媒 (ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四 塩化炭素等） 、'炭化水素系溶媒 （トルエン等） 、 エーテル系溶媒 （1 , 4一ジォキ サン、 DME、 T H F等） 、 酢酸、 酢酸ェチル、 イソプロピルアルコール、 若しく はそれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度としては、 一 4 0 °Cから 1 0 0 °Cが好ましい。
製法 1一 1
Figure imgf000196_0001
[20] [22]
(式中、 化合物 [21] は金属化合物を意味し、 金属部分 Mには、 ホウ素、 亜鉛、 スズ、 マグネシウム、 リチウム等が含まれ、 例えば、 フエ二ルポロン酸誘導体であ り、 各記号は前述の通りである。 ）
常法若しくは参考例 5と同様にして得られる化合物 [20] と常法若しくは参考 例 1と同様にして得られる化合物 [21] を、 スズキ反応を用いて反応させること により、 化合物 [22] を得ることができる。
例えば、 DMF、 ァセトニトリル、 アルコール系溶媒 （メタノール、 エタノール 等） 、 DME、 T H F、 トルエン、 水、 若しくはそれらの混合溶媒等の溶媒中、 テ トラキストリフエ二ノレホスフィンパラジウム、 ビス トリフエ二ノレホスフィンパラジ ゥム（Π)ジクロリ ド、 酢酸パラジウム一トリフエニルホスフィン等のパラジウム 触媒、 又は、 塩化ニッケル、 塩化 3—ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパン ニッケル （II) 等のニッケル触媒、 及び、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸 水素カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 リン酸カリウム、 トリェチルァミン、 フッ化 カリウム、 フッ化セシウム、 リン酸水素ナトリウム、 炭酸セシウム等の塩基の存在 下、 室温又は加熱条件下で反応させることにより化合物 [22] を得ることができ る。
塩ィ匕リチウム等を加えることで、 反応性を上げてもよい。
また、 上記化合物 [20] 、 [21] に換えて、 以下の化合物を用いてもよい。
Figure imgf000197_0001
(式中、 Rel°は、 塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子、 又は、 水酸基であり、 その他各記号は前述の通りである。 ）
工程 1 化合物 [23] を化合物 [24] と反応させることにより化合物 [25] を得ること ができる。
Rcl°が水酸基であるとき、 化合物 [23] を、 DM F、 ァセトニトリル、 T H F、 クロ口ホルム、'酢酸ェチル、 塩化メチレン、 トルエン等の溶媒中、 ジシクロへキシ ルカルボジィミ ド、 1ーェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィ ミ ド ·塩酸塩、 ジフエニルホスホリルアジド、 ベンゾトリアゾール一 1—ィルォキ シトリピロリジノホスホ-ゥムへキサフルォ口ホスフェート等の縮合剤及び必要に 応じて N—ヒ ドロキシスクシンイミ ド、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール等を加 えて、 カルボン酸化合物 [24] と縮合することによりアミ ド化合物 [25] を得る ことができる。 縮合反応は、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピ リジン等の塩基の存在下で行ってもよい。 また、 カルボン酸化合物 [24] を塩化 チォニル、 塩ィヒォキサリル等で誘導される酸ハライドとする （このとき触媒量の D MFを加えてもよい。 ） 、 或いは、 クロ口炭酸ェチル等により誘導される混合酸無 水物とする等の方法により化合物 [24] の活性化エステルとし、 次いで、 トリエ チルァミン、 炭酸カリウム、 ピリジン等の塩基の存在下、 或いはピリジン等のアミ ン溶媒中で化合物 [23〕 と反応させることによりアミ ド化合物 [25] を得ること もできる。 活性化エステルと化合物 [23] との反応に際し、 ジメチルァミノピリ ジンを加えてもよい。
Rcl が、 塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子であるとき、 化合物 [24] を、 トリェチルァミン、 炭酸カリウム、 ピリジン等の塩基の存在下、 若しくは非存在下、 或いはピリジン等のアミン溶媒中で化合物 [23] と反応させることによりアミ ド 化合物 [25] を得ることができる。
ァミノ基への反応の選択性を高めるため、 酢酸及び酢酸ナトリゥムを当量比で加 えてもよレヽ。
工程 2
化合物 [25] を、 エタノール、 DM F、 DMA, D M S O、 アセトン、 ァセト -トリル、 1， 4—ジォキサン、 T H F、 トルエン、 水等の溶媒中、 水酸化力リウ ム、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t e r t—ブトキシド等の塩基の存在下、 或いは非存在下、 冷却乃至加熱 条件下で縮合環化させることにより、 化合物 [1-1] を得ることができる。
工程 3 » 化合物 [1-1] を、 常法で還元することにより、 化合物 [1-2] を得ることがで きる。 - 例えば、 還元剤として、 水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム等の水素化ホウ素塩、 ボラン一 T H F錯体等を用いて還元すればよい。 この時、 酢酸、 塩酸等の酸を加えてもよい。
好ましい溶媒としては、 エーテル系溶媒 （1 , 4—ジォキサン、 T H F等） 、 ァ ルコール系溶媒 （メタノール、 エタノール等） 、 極性溶媒 （DMF、 DM S O、 ァ セトニトリル等） 、 ハ口ゲン化炭化水素系溶媒 (ジクロロメタン、 クロ口ホルム 等） 、 炭化水素系溶媒 （ベンゼン、 トルエン等） 、 エステル系溶媒 （酢酸ェチル、 酢酸ブチル等） 、 水、 若しくはそれらの混合溶媒等が挙げられる。
製法 2 ■
Figure imgf000199_0001
(式中、 Rel1及ぴ IT12は、 それぞれ同一又は異なって、 水酸基の保護基であり、 Re23は、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基等のスルホネート等の脱離基であり、 その他各記号は前述の通りで ある。 ） 工程 1
製法 1一 2の工程 2と同様にして、 化合物 [26] と化合物 [27] を反応させる ことにより、 化合物 [28] を得ることができる。
工程 2 ·
常法により化合物 [28] の水酸基の保護基を脱保護することにより、 化合物 [29] を得ることができる。
水酸基の保護基としては、 t e r t一プチルジメチルシリル基、 ァセチル基、 ベ ンジル基、 メ トキシメチル基、 メ トキシエトキシメチル基、 2—テトラヒ ドロビラ ニル基等が挙げられる。
例えば、 Rcl1及び Rcl2が、 メ トキシェトキシメチル基又は 2—テトラヒ ドロピ ラニル基である場合、 室温下、 テトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒中、 塩 酸で処理をする等の方法を用レ、脱保護すればょレ、。
また、 Rel1及び Rcl2が、 ベンジル基である場合、 室温下、 テトラヒドロフラン とメタノールの混合溶媒中、 水素雰囲気下、 パラジウム触媒で処理をする、 臭化水 素 Z酢酸等の酸性条件下で処理する、 又は酢酸溶媒中、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸等 の酸と反応させる等の方法を用い脱保護すればよい。
工程 3
化合物 [29] を、 DM F、 ァセトニトリル、 T H F等の溶媒中、 トリフエ-ル ホスフィン一ァゾジカルボン酸ジェチル、 トリフエ-ルホスフィン—ァゾジカルボ ン酸ジイソプロピル等を用いて光延反応をさせることにより、 化合物 [1-3] を得 ることができる。
また、 化合物 [29] の水酸基を、 メシル化、 トシル化、 トリフルォロメチルス ルホニルイ匕した後、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等の強塩基の存在下、 反応 させることにより化合物 [1-3] を得ることもできる。 製法 3
Figure imgf000201_0001
[1-2] [1-4]
工程 2 Hal— (CH2)U— CO— 0Rc13 [31]
Figure imgf000201_0002
(式中、 R2' はグループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6 アルキル基等であり、 H a 1 2は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロ ゲン原子であり、 Rel3はカルボン酸保護基であり、 環 D 1' は、 ピぺリジン、 ピぺ ラジン、 ピロリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ァゼパン等の環の構成成分と して N Hを含む環 D1であり、 u l， は 1乃至 6の整数であり、 その他各記号は前 述の通りである。 ）
工程 1
上記製法により得られる化合物 [1-2] を、 DM F、 DM S O、 ァセトニトリル、 エタノール、 T H F等の溶媒中、 若しくはそれらの混合溶媒中、 水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 ナトリウムエトキシド、 カリ. ゥム t e r t —ブトキシド等の塩基の存在下、 氷冷乃至加熱条件下で、 化合物 [30] と反応させることにより化合物 [1-4] を得ることができる。 また、 ヨウ化 カリウム、 ヨウ化テトラプチルアンモニゥムを用いて、 反応性を上げてもよい。 本製法において、 R2' は縮合環の窒素原子に炭素原子を介して結合する基であ ればよく、 グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい CI - 6 アルキル基の他に、 例えば、 一 L2—環 D2— L1—環 D1 若しくは、 一！^— CH 2— L1—環 D1における L2、 又は、 一 L1— (CH2)U— L3— (CH2)V—環 D1 若 しくは、 一 L'1一環 D1における L1が、 C1-6 ァノレキレン、 C2- 6 ァノレケニレン、 — (CH2)u l,— O— (CH2)v l—、 —（CH2)ul,— S— (CH2)v l -、 —（CH2)U — NRL1—（CH2) vl―、 一（CH2)ul， 一 CO—（CH2) vl―、 —（CH2)ul,— C ONRL2—（CH2) v l―、 —（CH2)ul '— NRL2C02—（CH2) vl—、 —（CH2)ul, — NRL2CONRL3— (CH2) vl―、 -(CH2)u l. -NRL2CO- (CH2) v l -, - (CH2)ul,— NRL2S 02— (CH2)vl―、 —（CH2)ul ' - S02— (CH2)v l -、 ― (CH2)ul. — S02NRL2— (CH2)vl—、 又は、 一（C H2) ul— N+RL2RL2' —（C H 2)vl— （式中、 各記号は前記の通り。 ) であっても良い。
また、 Ha 12— R2， が、 Ha l 2—環 D1 Ha 12―環 D 2― L 1―環 D 1であ つてもよい。 .
工程 2
前工程 1と同様にして、 化合物 [1-2] と化合物 [31] を反応させることにより、 化合物 [32] を得ることができる。
工程 3
化合物 [32] のカルボン酸保護基 Rel3を常法で脱保護し、 次いで製法 1一 2の 工程 1と同様にして、 化合物 [33] と反応させることにより、 化合物 [1-5] を得 ることができる。
例えば、 Rcl3が t e r t一プチル基であるとき、 塩化メチレン、 クロ口ホルム 等の溶媒中、 トリフルォロ酢酸で処理することにより脱保護できる。
工程 4
製法 1—2の工程 3と同様にして、 化合物 [1-5] を還元することにより、 化合 物 [1-6] を得ることができる。
Figure imgf000203_0001
Figure imgf000203_0002
[HO]
(式中、 各記号は前述の通りである。 ）
工程 1
上記製法により得られる化合物 [1-7] のカルボン酸保護基 Rel3を、 常法により 脱保護することにより、 化合物 [1-8] を得ることができる。
ここで、 Re9が脱保護されない条件下での反応が好ましく、 例えば、 Rc9がメチ ル基、 ェチル基であり、 Rcl3が t e r t—プチル基であるとき、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等の溶媒中、 トリフルォロ酢酸で処理することにより脱保護できる。 工程 2
製法 1一 2の工程 1と同様にして、 化合物 [1-8] と化合物 [34〕 、 又は、 [33] を反応させることにより、 それぞれ、 化合物 [1-9] 、 又は、 [1-10] を得 ることができる。 製法 5
Figure imgf000204_0001
[1-15]
(式中、 環 D6'は、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ピロリジン等の環の構成成分として NHを含む環 D6であり、 各記号は前述の通りである。 )
工程 1
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-11] を、 メタノール、 エタノール、 T H F、 1， 4—ジォキサン、 水等の溶媒中、 若しくはそれらの混合溶媒中、 水酸 化ナトリウム、 水酸ィヒカリウム、 炭酸カリウム、 水酸化リチウム等の塩基性条件下、 或いは、 塩酸、 硫酸等の酸性条件下で加水分解することにより化合物 [1-12] を 得ることができる。
工程 2
製法 1—2の工程 1と同様にして、 化合物 [1-12] を、 化合物 [35] 、 [36] 、 又は [37] と反応させることにより、 それぞれ、 化合物 [I - 13] 、 [1-14] 、 又 は [1-15] を得ることができる。
化合物 [35] 、 [36] 、 又は [37] としては、 市販の若しくは常法によ (り得ら れる化合物、 又は WOO 2Z04425号、 WOO 3ノ 007945号、 WOO 3 /010141号、 WO 2005/080399号に記載の方法に準じて得られる 化合物を使用することができる。
製法 6
本製法では、 縮合環上の置換基 R1の変換方法を示す。 本製法は R2又は R3の変 換にも用いることができる。
製法 6— 1
シァノ基を置換アミジノ基へ変換する方法。
Figure imgf000205_0001
[1-16] [1-17]
(式中、 各記号は前述の通りである。 ）
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-16] を、 水、 メタノール、 エタノー ル、 THF、 DMF等の溶媒中、 ヒドロキシルァミンと反応させることにより化合 物 [1-17] を得ることができる。 ヒドロキシルァミンの塩酸塩等の塩を用いる場 合は、 炭酸水素ナトリウム、 水酸ィ匕ナトリウム、 トリェチルァミン等の塩基の存在 下で反応を行えばよい。
製法 6— 2
スルホン酸エステル部位をスルホン酸へ変換する方法。
Figure imgf000205_0002
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-18] を、 DM F、 DM S O、 ァセト 二トリル、 メタノール、 エタノール、 水等の溶媒中、 ヨウィ匕ナトリウム、 ョゥ化リ チウム等のヨウ化物塩、 臭ィ匕ナトリウム、 テトラプチルアンモ -ゥムプロミド等の 臭化物塩、 ピリジン、 トリメチルァミン、 トリアゾール等のァミン、 トリフエニル ホスフィン等のホスフィンと加熱下、 反応させることにより [1-19] を得ること ができる。
製法 7
本製法は、 環 A上の置換基 Xを変換する方法である。
製法 7— 1
水酸基をエーテルに変換する方法。
Figure imgf000206_0001
R°16-R°17
[39]
(式中、 Rel5はァセチル基、 ベンジル基等の水酸基の保護基を示し、 Rcl6は塩素 原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子、 水酸基、 又は、 メシルォキシ基、. トシルォキシ基等のスルホネート等の脱離基を示し、 Rcl7は Rdlに対応するグルー プ Fから選ばれる基、 グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されても よい C2- 6 アルケニル基、 又は、 グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置 換されてもよい C 2- 6アルキニル基であり、 J 1は結合、 C 1-6 アルキレン、 C 2- 6 アルケニレン、 又は、 *— ( C H2) m— Y 2— ( C H2) n—を示し、 ここで *は Rcl6に 結合する側を示す。 ただし、 ここでは mは 1乃至 6の整数であり、 その他备記号は 前述の通りである。 ）
工程 1 - 上記製法と同様にして得られる化合物 [1-20] を、 常法にしたがって脱保護す ることにより、 化合物 [1-21] を得ることができる。
例えば、 Rcl5がァセチル基である場合、 化合物 [1-20] を、 メタノール、 エタ ノール、 T H F、 1 , 4一ジォキサン等の溶媒中、 それらの混合溶媒中、 若しくは それら溶媒と水との混合溶媒中、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸力リウ ム、 水酸化リチウム、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド等の塩基性条 件下、 或いは、 塩酸、 硫酸等の酸性条件下で加水分解することにより化合物 [I - 21] を得ることができる。
Rcl5がべンジル基である場合、 化合物 [ 20] を、 メタノール、 エタノール、 TH F、 酢酸ェチル、 酢酸、 水等の溶媒中、 パラジウム炭素の存在下で接触還元す ることにより、 または酢酸溶媒中、 臭化水素酸等の酸と反応させることにより、 化 合物 [1-21] を得ることができる。
工程 2
化合物 [38] において Rel6がハロゲン原子、 メシルォキシ基、 又は、 トシルォ キシ基である場合、 化合物 [1-21] を、 DMF、 DM S O、 ァセトニトリル、 ェ タノール、 T H F等の溶媒中、 水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリ ゥム、 炭酸カリゥム、 ナトリゥムェトキシド、 カリウム t e r t—ブトキシド等の 塩基の存在下、 室温又は加熱条件下で、 化合物 [38] と反応させることにより化 合物 [1-22] を得ることができる。 ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化カリウム、 又は、 ョゥ化テトラブチルアンモニゥムを加えて反応を促進させてもよい。
また、 化合物 [38] において Rel6が水酸基である場合、 化合物 [38] の水酸基 を、 塩化チォニル、 三塩ィ匕リン、 三臭化リン、 四臭化炭素一トリフエニルホスフィ ン、 N—プロモスクシンイミ ド等でハロゲン原子に変えた後、 前述の方法で化合物 [1-21] と反応させることにより化合物 [1-22] を得ることができる。 また、 こ の場合、 化合物 [1-21] を、 DM F、 ァセトニトリル、 T H F等の溶媒中、 トリ フエ-ルホスフィン一ァゾジカルボン酸ジェチル等により化合物 [38] と光延反 応をさせることにより化合物 [1-22] を得ることもできる。
同様にして化合物 [1-21] 及び化合物 [39] より化合物 [1-23] を得ることが できる。
製法 7— 2
二ト口基を置換ァミノ基に変換する方法。
Figure imgf000208_0001
(式中、 Ha 1は塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子であり、 Rel8は C1- 6アル キル基を示し、 J2は一（CH2)n―、 又は、 *— (CH2)m— Y2— (CH2)n—を示し、 ここでは mは 1乃至 6の整数を示し、 *は R"6に結合する側を示し、 J3は *一 C 0-(CH2)m-Y2-(CH2)n -, *一 CO2— (CH2)m— Y2 -（CH2)n―、 *— CONRy3—(CH2)ra—Y2—(CH2)n—、 *— S02—(CH2)m— Y2—（CH2)n―、 *— CO— (CH2)n—、 *一 C02—（CH2)n—、 *— CONRy3— (CH2)n—、 又 は、 *一 S 02—（CH2)n—を示し、 ここで *は Ha 1に結合する側を示し、 その 他各記号は前述の通りである。 ）
工程 1 上記製法と同様にして得られる化合物 [1-24] をメタノール、 エタノール、 T HF、 酢酸ェチル、 酢酸、 水等の溶媒中、 パラジウム炭素、 水酸ィ匕パラジウム、 酸 化白金、 ラネーニッケル等の触媒の存在下、 室温又は加熱条件下で水素化すること により化合物 '[1-25] を得ることができる。 また、 化合物 [1-24] を亜鉛、 鉄、 塩化第一スズ、 亜硫酸ナトリウム等の還元剤で還元する、 或いは塩化第二鉄の存在 下、 ヒ ドラジンと反応させることにより化合物 [1-25] を得ることもできる。 ま た、 化合物 [1-24] をアルカリ性条件下でハイドロサルフアイ トナトリゥムと反 応させることにより化合物 [1-25] を得ることもできる。
工程 2
化合物 [1-25] を、 製法 7— 1の工程 2と同様の方法により化合物 [40] でァ ルキル化することにより化合物 [1-26] を得ることができる。
工程 3
化合物 [41] において J3が *— CO— (CH2)m— Y2— (CH2)n―、 *一 CO2 — (CH2)m— Y2—(CH2)n―、 *一 CONRy3— (CH2)m— Y2 -（CH2)n -、 * ― CO—（CH2)n―、 *—C02—（CH2)n―、 又は、 *一 CONRy3— (CH2)n— の場合、 化合物 [1-25] を、 DMF、 ァセトニトリル、 THF、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 トルエン等の溶媒中、 トリェチルァミン、 炭酸力リゥ ム、 ピリジン等の塩基の存在下、 或いはピリジン等のアミン溶媒中で、 当量比の酢 酸及び酢酸ナトリウムの存在下、 化合物 [41] と反応させることにより化合物 [1-27] を得ることができる。
また、 化合物 [41] において J3が *— S02— (CH2)m_Y2— (CH2)n—、 又 は、 *一 S02—（CH2)n—の場合、 同様にして化合物 [1-25] を化合物 [41] で スルホニル化することにより、 化合物 〔1-27] を得ることができる。
同様にして化合物 [1-25] を、 化合物 [42] でァシル化することにより化合物 [1-28] を得ることができる。
' また、 同様にして本製法を用いることにより化合物 [1-26] 、 化合物 [1-27] 及び化合物 [1-28] のジ置換体 （三級ァミン） を得ることができる。
製法 7― 3
カルボン酸部位をアミドに変換する方法。
Figure imgf000210_0001
剛
Figure imgf000210_0002
[44]
(式中、 J4は一（CH2)n―、 又は、 #— (CH2)m— Y2— (CH2)n—を示し、 ここ で #は反応するァミンに結合する側を示し、 その他各記号は前述の通りである。 ） 上記製法と同様にして得られるカルボン酸化合物 [1-29] を、 DMF、 ァセト 二トリル、 THF、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 トルエン等の溶媒 中、 ジシクロへキシルカルボジイミ ド、 1—ェチル一 3— (3—ジメチルアミノプ 口ピル） カルポジィミ ド ·塩酸塩、 ジフエニルホスホリルアジド等の縮合剤及ぴ必 要に応じて N—ヒ ドロキシスクシンイミ ド、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール等 を加えて、 ァミン化合物 [43] と縮合することによりアミ ド化合物 [1-30] を得 ることができる。 また、 カルボン酸化合物 [1-29] を塩化チォニル、 塩化ォキサ リル等で誘導される酸ハライ ドとする （このとき触媒量の DMFを加えてもよ い。 ) 、 或いは、 クロ口炭酸ェチル等により誘導される混合酸無水物とする等の方 法によりカルボン酸化合物 [1-29] の活性化エステルとし、 次いで、 トリェチル ァミン、 炭酸カリウム、 ピリジン等の塩基の存在下、 ァミン化合物 [43] と反応 させることによりアミ ド化合物 [1-30] を得ることもできる。 活性化エステルと 化合物 [43] との反応に際し、 ジメチルァミノピリジンを加えてもよい。
また同様にしてカルボン酸化合物 [1-29] 及ぴァミン化合物 [44] よりアミ ド 化合物 [1-31] を得ることができる。
製法 8
本製法は、 環 Bに対し、 更に置換基を導入する方法である。
製法 8 - 1
環 Bに更に環 Z''を直結させる方法。
Figure imgf000211_0001
[1-32] [1-33]
(式中、 環 Ζ ' '—Mはァリール金属化合物を示し、 環 Z "部位は置換基 Zに対応 する置換されてもよい C 6- 14 ァリール基、 又は、 置換されてもよいへテロ環基で あり、 金属部位にはホウ素、 亜鉛、 スズ、 マグネシウム等が含まれ、 例えばフエ二 ルボロン酸、 4一クロ口フエ二ルポロン酸であり、 w，'は 0、 1又は 2であり、 その他各記号は前述の通りである。 ）
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-32] を、 D M F、 ァセトニトリル、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 T H F、 トルエン、 水等の溶媒中、 テトラキストリフ ェニルホスフィンノ ラジウム、 ビス トリフエ.ニルホスフィンノ ラジウム（Π)ジク ロリ ド、 酢酸パラジウム一トリフエニルホスフィン等のパラジウム触媒、 又は、 塩 化ニッケル、 塩化 1， 3—ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパンニッケル (II) 等のニッケル触媒、 及び炭酸カリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素ナト リウム、 リン酸カリウム、 トリェチルァミン、 フッ化カリウム、 リン酸水素ナトリ ゥム、 炭酸セシウム等の塩基の存在下、 室温又は加熱条件下で、 ァリール金属化合 物 [45] と反応させることにより化合物 [1-33] を得ることができる。
製法 8— 2
水酸基をエーテルに変換する方法。
Figure imgf000211_0002
[1-34] [1-35] (式中、 Rel9は置換基 Zに対応する— Rdl又は—（C H2) p— C O Rd25を示し、 その 他各記号は前述の通りである。 ） 上記製法と同様にして得られる化合物 [1-34] から、 製法 7— 1の工程 2と同 様にして化合物 [46] と反応させることにより、 化合物 [1-35] を得る とがで きる。
製法 8— 3 ·
製法 7—1における化合物 [38] の様な環 Bパーツを、 予め合成する方法。
Figure imgf000212_0001
(式中、 Rc2°は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 トリフルォロメタンスルホ二 ルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基、 メタンスルホ -ルォキシ基等の脱 離基であり、 Rc21はホルミル基、 カルボキシル基或いはメ トキシカルボニル基、 エトキシカルポニル基、 t e r t—プトキシカルボニル基等のカルボン酸エステル を示し、 その他各記号は前述の通りである。 ）
工程 1
市販の若しくは常法により得られる化合物 [47] を、 製法 8— 1と同様の方法 でァリール金属化合物 [45] と反応させることにより、 化合物 [48] を得ること ができる。
工程 2
上記製法と同様にして得られる化合物 [48] を、 常法により還元することによ り、 化合物 [49] を得ることができる。 例えば、 化合物 [48] を、 メタノール、 エタノール、 T H F等の溶媒中、 水素 化アルミニウムリチウム、 水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、 冷却乃至 加熱条件下で反応させることにより化合物 [49] を得ることができる。
工程 3 - 上記製法と同様にして得られる化合物 [49] を、 1 , 4一ジォキサン、 ジェチ ルエーテル、 T H F、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 トルエン等の溶媒中、 五塩化 リン、 三臭化リン等のハロゲン化リン又は塩ィ匕チォニル等のハロゲン化剤と反応さ せることにより、 化合物 [50] を得ることができる。 反応を促進させるために、 トリェチルァミン、 DMF、 ピリジン等の三級ァミンの存在下若しくは加熱下で反 応させてもよレ、。
工程 4
上記製法と同様にして得られる化合物 [49] 又は [50] を、 製法 7— 1の工程 2と同様の方法で化合物 [1-21] と反応させることにより、 化合物 [1-36] を得 ることができる。
製法 8— 4
Figure imgf000213_0001
(式中、 M' はマグネシウム、 リチウム、 亜鉛等の金属であり、 その他各記号は前 述の通りである。 ）
工程 1
市販の若しくは常法により得られる化合物 [51] を、 常法によりァリール金属 試薬とすることにより、 化合物 [52] を得ることができる。
例えば、 M， がマグネシウムの場合、 マグネシウムを T H F、 ジェチルエーテル、 ベンゼン、 トルエン等の溶媒中、 好ましくは T H F溶媒中、 冷却乃至加熱条件下、 好ましくは一 100°C乃至 100°Cで化合物 [51] と反応させることにより、 化 合物 [52] を得ることができる。
工程 2
上記製法と同様にして得られる化合物 [52] を化合物 [53] と反応させること により、 化合物 [54] を得ることができる。'
化合物 [52] を、 ジェチルエーテル、 ベンゼン、 トルエン、 THF等の溶媒中 好ましくは TH F溶媒中、 冷却乃至室温条件下、 好ましくは— 100 °C乃至 30 °C で化合物 [53] と反応させることにより、 化合物 [54] を得ることができる。
工程 3
上記製法と同様にして得られる化合物 [54] を、 製法 8— 3の工程 3と同様の 方法でハロゲン化することにより、 化合物 [55] を得ることができる。
化合物 [54] を、 好ましくはトルエン溶媒中、 塩化チォニル及びピリジンで反 応させることにより化合物 [55] を得ることができる。
化合物 [55] が対称形の場合、 すなわち、 環 B—（Z)w部分と環 Β'— (Z')w' 部分が同一の場合、 化合物 [52] を、 ジェチルエーテル、 ベンゼン、 トルエン、 THF等の溶媒中、 好ましくは THF溶媒中、 ぎ酸メチル、 ぎ酸ェチル等のぎ酸ェ ステル、 好ましくはぎ酸ェチルと、 冷却乃至室温条件下、 好ましくは一 100°C乃 至 30°Cで反応させることにより、 化合物 [55] を得ることができる。
製法 8— 5
官能基への保護基を導入する工程を含んだ方法。
Figure imgf000215_0001
[1-42]
(式中、 Re22は t e r t—プチル基等のカルボン酸保護基であり、 その他各記号 は前述の通りである。 ）
工程 1
市販の若しくは既知の方法により得られる化合物 [56] に常法により保護基を 導入することにより、 化合物 [57] を得ることができる。
例えば、 R e22が t e r t—プチル基の場合、 化合物 [56] を、 T H F、 クロ口 ホルム、 塩化メチレン、 トルエン等の溶媒中、 塩化チォニル、 塩化ォキサリル等で 誘導される酸ハライドとし、 カリウム t e r t一ブトキシドと反応させることによ り化合物 [57] を得ることができる。
工程 2
上記製法と同様にして得られる化合物 [57] のメチル基を N—プロモこはく酸 イミ ド及び N'， N，一ァゾビスイソブチロニトリルでプロモメチル基に変換した後, 製法 7— 1の工程 2と同様の方法で化合物 [1-37] と反応させることにより、 化 合物 [1-38] を得ることができる。
工程 3
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-38] を、 製法 8— 1と同様の方法で ァリール金属化合物 [45] と反応させることにより、 化合物 [1-39] を得ること ができる。
工程 4
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-39] の R 2を、 常法により脱離させ ることにより、 化合物 [1-40] を得ることができる。
カルボン酸保護基の脱離は、 保護基に応じた通常の脱保護法を用いればよいが、 本工程では Rc9が反応しない条件が望ましい。 例えば、 IT22が t e r t—ブチル基 の場合、 化合物 [1-39] を、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等の溶媒中、 トリフル ォロ酢酸で処理することにより化合物 [1-40] を得ることができる。 また、 化合 物 [1-39] を、 酢酸ェチル、 1 , 4一ジォキサン、 アルコール等の溶媒中、 塩化 水素或いは塩酸で処理することにより化合物 [1-40] を得ることもできる。
工程 5
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-40] を、 製法 7— 3と同様の方法で 化合物 [58] とアミ ド縮合させることにより、 化合物 [1-41] を得ることができ る。
工程 6
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-41] を、 製法 5の工程 1と同様の方 法で脱保護することにより、 化合物 [I - 42] を得ることができる。
ここで、 Re9は工程 1乃至 5によって反応を示さず、 本工程によって脱離される 保護基が望ましい。
例えば、 Rc9がメチル基のとき、 化合物 [1-41] をメタノール、 エタノール、 n 一プロパノール、 イソプロパノール等のアルコール溶媒中、 若しくはアルコール溶 媒と水との混合溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化リチウム、冰酸ィ匕 ナトリゥム、 水酸化力リゥム等の塩基の存在下、 冷却乃至加熱下で反応させ脱保護 した後、 溶液を酸性にすることにより化合物 [I - 42] を得ることができる。
製法 8— 6 '
Figure imgf000217_0001
(式中、 gは 1乃至 5の整数であり、 その他各記号は前記の通りである。 ） 工程 1
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-37] を、 製法 8— 5の工程 2と同様 の方法でトルエン誘導体 [59] と反応させることにより、 化合物 [I - 43] を得る ことができる。
工程 2 上記製法と同様にして得られる化合物 [1-43] を、 製法 8 — 1と同様の方法で ァリール金属化合物 [45] と反応させることにより、 化合物 [1-44] を得ること ができる。
工程 3 '
上記製法と同様にして得られる化合物 [Γ- 44] を、 製法 7— 2の工程 1と同様の 方法で還元することにより、 化合物 [1-45] を得ることができる。
工程 4
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-45] を、 製法 7— 3と同様の方法で 化合物 [60]とアミ ド縮合させた後、 DM F、 ァセトニトリル、 T H F、 トルエン 等の溶媒中、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 カリウム t e r t —ブトキシド等 の塩基の存在下、 或いは非存在下、 室温又は加熱条件下で環化させることにより、 化合物 [1-46] を得ることができる。
工程 5
上記製法と同様にして得られる化合物 [I - 46] を、 製法 5の工程 1と'同様の方 法で脱保護することにより、 化合物 [1-47] を得ることができる。
製法 8— 7
Figure imgf000219_0001
[1-47〗
(式中、 各記号は前記の通りである。 ）
工程 1
市販の若しくは常法により得られる化合物 [61] を、 製法 8— 1と同様の方法 で化合物 [45] と反応させることにより、 化合物 [62] を得ることができる。 工程 2
上記製法と同様にして得られる化合物 [62] を、 製法 7— 2の工程 1と伺様の 方法で還元することにより、 化合物 [63] を得ることができる。
工程 3
上記製法と同様にして得られる化合物 [63] を、 製法 8— 3の工程 2と同様の 方法で還元することにより、 化合物 [64] を得ることができる。
工程 4
上記製法と同様にして得られる化合物 [64] を、 DM F、 ァセトニトリル、 T
H F、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 トルエン等の溶媒中、 化合物 [60] と反応させることにより化合物 [65] を得ることができる。 ァミノ基への 反応の選択性を高めるため、 酢酸及び酢酸ナトリゥムを当量比で加えてもよい。 工程 5 .
上記製法と同様にして得られる化合物 [65] を、 エタノール、 DMF、 ァセト
-トリル、 T H F、 トルエン、 水等の溶媒中、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 ト リェチルァミン、 カリウム t e r t —ブトキシド等の塩基の存在下、 或いは非存在 下、 室温又は加熱条件下で環化させることにより、 化合物 [66] を得ることがで さる。
工程 6
上記製法と同様にして得られる化合物 [66] を、 製法 8— 3の工程 3と同様の 方法でハロゲン化することにより、 化合物 [67] を得ることができる。
工程 7
上記製法と同様にして得られる化合物 [67] を、 製法 7—1の工程 2と同様の 方法で、 上記製法と同様にして得られる化合物 [1-37] と反応させることにより、 化合物 [1-46] を得ることができる。
工程 8
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-46] を、 製法 5の工程 1と同様の方 法で脱保護することにより、 化合物 [I - 47] を得ることができる。 製法 8— 8
Figure imgf000221_0001
[1-49] [69] [1-50]
Figure imgf000221_0002
(式中、 RN 1及び RN 2は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子又はグループ F から選ばれる基である力、 若しくは、 RN 1と RN 2が一緒になつて、 ピペリジノ基、 1—ピぺラジュル基、 モルホリノ基等の NHを含む複素環を形成し、 Rdl°， は、 グ ループ Fから選ばれる基であり、 Rd9' は、 グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の 置換基で置換されてもよい C 1-6 アルキル基であり、 その他記号は前記の通りであ る。 )
工程 1
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-43] を、 DM S O、 DM F、 ァセト 二トリル、 TH F、 トルエン等の溶媒中、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 カリ ゥム t e r t —ブトキシド等の塩基の存在下、 或いは非存在下、 室温又は加熱条件 下で、 ァミン化合物 [68] と反応させることにより、 化合物 [1-48] を得ること ができる。 工程 2
化合物 [1-48] を、 製法 7— 2の工程 1と同様の方法で還元することにはり、 化合物 [1-49] を得ることができる。
工程 3 - 化合物 [1-49] を、 製法 7— 3と同様の方法でカルボン酸化合物 [69] と反応 させることにより、 化合物 [1-50] を得ることができる。
工程 4
化合物 [1-50] を、 製法 7— 1の工程 2と同様の方法により化合物 [70] でァ ルキル化することにより、 化合物 [1-51] を得ることができる。
工程 5
化合物 [1-51] を、 製法 5の工程 1と同様の方法で脱保護することにより、 化 合物 [1-52] を得ることができる。
Figure imgf000223_0001
Figure imgf000223_0002
Figure imgf000223_0003
[1-37]
Figure imgf000223_0004
(式中、 各記号は前記の通りである。 ）
工程 1
市販の若しくは常法により得られる化合物 [61] を、 製法 8— 8の工程 1と同 様の方法で、 ァミン化合物 [68] と反応させることにより、 化合物 [71] を得る ことができる。
工程 2
化合物 [713 を、 製法 7— 2の工程 1と同様の方法で還元することにより、 化 合物 [72] を得ることができる。
工程 3
化合物 [72] を、 製法 8— 3の工程 2と同様の方法で還元することにより、 化 合物 [73] を得ることができる。
工程 4
化合物 [73] の水酸基を、 常法にしたがって保護することにより、 化合物 [74] を得ることができる。
例えば、 Rcl5がァセチル基である場合、 ピリジン又は三級ァミンの存在下、 室 温乃至加温下、 無水酢酸と反応させる、 Rcl5がべンジル基である場合、 ベンゼン 中、 水酸化カリウム等の塩基の存在下、 ベンジルクロライ ドと加熱還流する、 Rcl5 が t e r t—プチルジフエ-ルシリル基である場合、 室温下、 DMF中で t e r t 一プチルジフエニルシリルクロライドとイミダゾールで処理をする等の方法を用い 保護すればよい。
また、 本工程を経ることなく、 次の工程 5で所望の RdlG， 一C O基を水酸基の保 護基として導入してもよい。
工程 5
化合物 [74] を、 製法 7— 3と同様の方法でカルボン酸化合物 [69] と反応さ せることにより、 化合物 [75] を得ることができる。
工程 6
化合物 [75] を、 製法 7— 1の工程 2と同様の方法により化合物 [70] でアル キル化することにより、 化合物 [76] を得ることができる。
工程 7
化合物 [76] を、 製法 7— 1の工程 1と同様の方法で脱保護することにより、 化合物 [77] を得ることができる。
工程 8 化合物 [77] を、 製法 8— 3の工程 3と同様の方法でハロゲン化することによ り、 化合物 [78] を得ることができる。
工程 9
化合物 [78] を、 製法 7— 1の工程 2と同様の方法で、 上記製法と同様にして 得られる化合物 [1-37] と反応させるこどにより、 化合物 [1-51] を得ること力 S できる。
工程 1 0
化合物 [1-51] を、 製法 5の工程 1と同様の方法で脱保護することにより、 化 合物 [1-52] を得ることができる。
製法 9
Figure imgf000225_0001
(式中、 各記号は前述の通りである。 ）
工程 1
化合物 [ 1 0 1 ] を、 製法 7 _ 1の工程 2と同様にして、 化合物 [ 2 7 ] と反応 させることにより、 化合物 [102] を得ることができる。
工程 2
化合物 [102] を、 製法 1—1と同様にして、 化合物 [19， ] と反応させる ことにより、 化合物 [103] を得ることができる。
工程 3
常法により、 化合物 [103] の水酸基の保護基を脱保護することにより、 化合 物 [104] を得ることができる。
工程 4
常法により、 化合物 [104] の水酸基を、 ハロゲン置換、 メシル化、 又は、 ト シル化する等で脱離基に換え、 次いで、 製法 1—2の工程 2と同様にして、 縮合環 化させることにより、 化合物 [105] を得ることができる。
更に、 常法により、 化合物 [105] のカルボン酸保護基を脱保護して、 カルボ ン酸体を得ることもできる。
製法 9一 1
Figure imgf000226_0001
Figure imgf000227_0001
(式中、 R121' は、 CI- 6 アルカノィル基、 又は、 グループ Cから選ばれる基で あり、 aは、 0又は 1乃至 5の整数であり、 その他各記号は |ΐί述の通りである。 置 換基
Figure imgf000227_0002
は、 一般式 [I] において R 122で表される 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個 の置換基で置換されてもよい C6- 14 ァリール C1-6 アルキル基」 、 又は、 「ダル ープ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 C 1-6 アルキ ル基」 に相当し、 環 Eは、 グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換され てもよい C6- 14 ァリール基、 又は、 グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基 で置換されてもよいへテロ環基である。 ）
工程 1
化合物 [106] を、 製法 1—1と同様にして、 化合物 [19' ] と反応させる ことにより化合物 [107] を得ることができる。
工程 2
常法により、 化合物 [107] の水酸基の保護基を脱保護し、 次いで、 水酸基を、 ハロゲン置換、 メシル化、 又は、 トシル化する等で脱離基に換え、 次いで、 製法 1 _2の工程 2と同様にして、 縮合環化させることにより化合物 [108] を得るこ とができる。
工程 3
常法により、 化合物 [108] のニトロ基を、 還元することにより化合物 [10 9] を得ることができる。
工程 4
化合物 [109] を、 製法 7— 1の工程 2と同様にして、 化合物 [1 1' 0] と反 応させることにより化合物 [11 1] を得ることができる。
この時、 ァミノ基に化合物 [110] がジ置換された化合物も得られる場合があ る。 その際には、 単離した化合物 [111] を次工程に用いればよい。
工程 5
化合物 [111] を、 製法 7—1の工程 2と同様にして、 化合物 [1 12] と反 応させることにより化合物 [113] を得ることができる。
ここで、 化合物 [1 12] に換えてアルデヒ ド化合物、 又は、 ケトン化合物を用 いて、 還元剤の存在下、 化合物 [111] と反応させることにより、 対応する置換 基を導入することもできる。
還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム、 水素 ィ匕トリァセトキシホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素塩が挙げられる。
溶媒としては、 THF、 1, 4—ジォキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 メタノール、 エタノール、 トルエン、 酢酸等が挙げられる。 酢酸を加えてもよい。 工程 6
常法により、 化合物 [113] のカルボニルを還元することにより、 化合物 [1 14] を得ることができる。
工程 7
化合物 [1 14] を、 製法 5の工程 1と同様にして、 加水分解することにより化 合物 [115】 を得ることができる。
製法 9一 2
Figure imgf000229_0001
(式中、 各記号は前述の通りである。 ）
工程 1
化合物 [109] を、 製法 7—1の工程 2と同様にして、 化合物 [1 10] と反 応させることにより化合物 [116] を得ることができる。
工程 2 常法により、 化合物 [116] のカノレポ-ルを還元することにより、 化合物 [1 17] を得ることができる。
工程 3
化合物 [1.1 7] を、 製法 5の工程 1と同様にして、 加水分解することにより化 合物 [118] を得ることができる。
製法 10
Figure imgf000230_0001
Figure imgf000230_0002
(式中、 Rc 3°は、 Ha l 2、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基等の脱離基であり、 各記号は前述の通りである。 ただし、 @の位置には置換基 R5及び R6は置換しな い。 )
工程 1 一
化合物 [1 9] を、 製法 7— 1の工程 2と同様にして、 化合物 [119] と反応 させることにより、 化合物 [120] を得ることができる。
工程 2
DME、 DMF、 DMA, 1, 4—ジォキサン等の溶媒中、 炭酸ナトリウム、 酢 酸カリウム、 酢酸ナトリウム等の塩基、 及び、 テトラキストリフエエルホスフィン パラジウム、 ビス トリフエニルホスフィンパラジウム（II)ジクロリ ド、 酢酸パラ ジゥム一トリフエニルホスフィン等のパラジウム触媒の存在下、 化合物 [120] を、 室温又は加熱条件下で反応させることにより、 化合物 [121] を得ること力 S できる。 製法 1 0— 1
Figure imgf000231_0001
Figure imgf000231_0002
Figure imgf000232_0001
Figure imgf000232_0002
(式中、 各記号は前述の通りである。 ただし、 @の位置には置換基 R 6は置換しな い。 )
工程 1
化合物 [122] を、 製法 7—1の工程 2と同様にして、 化合物 [27] と反応 させることにより化合物 [1 23] を得ることができる。
工程 2
常法により、 化合物 [1 23] の水酸基の保護基を脱保護することにより、 化合 物 [1 24] を得ることができる。
ここで、 Re l2に影響を与えず、 Re 11を脱保護する条件が好ましく、 Rc l1と して好ましくは、 テトラヒ ドロピラン一 2—ィル基、 t e r t—プチル基、 ァセチ ル基等が挙げられ、 Re 12として好ましくは、 ベンジル基、 メチル基等が挙げられ る。
工程 3
常法により、 化合物 [124] の水酸基を、 ハロゲン置換、 メシル化、 又は、 ト シルイヒする等で脱離基に換えることにより、 化合物 [125] を得ることができる。 工程 4
化合物 [125] を、 製法 7— 1の工程 2と同様にして、 化合物 [1 と反応 させることにより、 化合物 [126] を得ることができる。
工程 5 '
化合物 [126] を、 製法 10の工程 2と同様にして、 環化反応させることによ り、 化合物 [127] を得ることができる。
工程 6
常法により、 化合物 [127] の水酸基の保護基を脱保護することにより、 化合 物 [128] を得ることができる。
工程 7
化合物 [128] を、 製法 7— 1の工程 2と同様にして、 化合物 [1 10] と反 応させることにより、 化合物 [129] を得ることができる。
工程 8 ' .
常法により、 化合物 [129] のカルボエルを還元することにより、 イ 合物 [1 30] を得ることができる。
工程 9
化合物 [130] を、 製法 5の工程 1と同様にして、 加水分解することにより化 合物 [131] を得ることができる。
製法 1 1
Figure imgf000234_0001
Figure imgf000235_0001
Figure imgf000235_0002
(式中、 各記号は前述の通りである。 ）
工程 1
常法により、 化合物 [132] の水酸基に保護基を導入することにより、 化合物 [133] を得ることができる。
工程 2
常法により、 化合物 [133] のニトロ基を還元することにより、 化合物 [13 4] を得ることができる。
工程 3
参考例 1と同様にして、 化合物 [134] とホウ酸エステルを反応させることに より、 化合物 [135] を得ることができる。
工程 4
化合物 [135] を、 製法 1—1と同様にして、 化合物 [19] と反応させるこ とにより、 化合物 [136] を得ることができる。 工程 5
化合物 [136] を、 製法 1—2の工程 1と同様にして、 化合物 [24 と反応 させることにより、 化合物 [137] を得ることができる。
工程 6 - 化合物 [137] を、 製法 1一 2の工程 2と同様にして、 縮合環化させることに より化合物 [138] を得ることができる。
工程 7
化合物 [138] を、 製法 3の工程 1と同様にして、 化合物 [1 39] と反応さ せることにより化合物 [140] を得ることができる。 ここで、 化合物 [139] に代えて、 化合物 [30] (Ha 12— R2' ) 、 又は、 化合物 [3 1] (Ha l 2 一 (CH2) ul. -CO-ORc 13) を用いることにより、 他の置換基を導入する こともできる。
工程 8
常法により、 化合物 [140] の水酸基の保護基を脱保護することにより、 化合 物 [ 141 ] を得ることができる
工程 9 .
化合物 [141] を、 製法 7— 1の工程 2と同様にして、 化合物 [38] と反応 させることにより化合物 [142] を得ることができる。
工程 10
常法により、 化合物 [142] のカルボエルを還元することにより、 化合物 [1 43] を得ることができる。
工程 1 1
化合物 [143] を、 製法 5の工程.1と同様にして、 加水分解することにより化 合物 [144] を得ることができる。
Figure imgf000237_0001
Figure imgf000237_0002
(式中、 各記号は前述の通りである。 ）
工程 1
化合物 [145] を、 製法 1一 2の工程 1と同様にして、 化合物 [146] と反 応させることにより化合物 [147] を得ることができる。
通常、 ァミノ基に保護基を導入した化合物 [146] を用い、 工程 1の反応後、 ァミノ基の保護基を脱保護して得られる化合物 [147] を次工程に用いればよい。 工程 2
化合物 [I一 1 1] を、 製法 1一 2の工程 1と同様にして、 化合物 [147] と 反応させることにより化合物 [149] を得ることができる。
化合物 [1— 11] のカルボン酸保護基を、 製法 5の工程 1と同様にして、 加水 分解により除去した後、 本工程に用いることもできる。
工程 3
化合物 [1— 1 1] を、 製法 1—2の工程 1と同様にして、 化合物 [146] と 反応させることにより化合物 [148] を得ることができる。
化合物 [1— 1 1] のカルボン酸保護基を、 製法 5の工程 1と同様にして、 加水 分解により除去した後、 本工程に用いることもできる。 通常、 カルボン酸に保護基を導入した化合物 [146] を用い、 工程 3の反応後、 カルボン酸保護基を脱保護して得られる化合物 [148] を次工程に用いればよい。 工程 4
化合物 [148] を、 製法 1一 2の工程 1と同様にして、 化合物 [145] と反 応させることにより化合物 [149] を得ることができる。
Figure imgf000238_0001
(式中、 各記号は前述の通りである。 ）
.化合物 [145] に換えて化合物 [150] を用いることにより、 製法 12—1 と同様にして、 化合物 [151] 、 [152] を得ることができる。
製法 12— 3
Figure imgf000239_0001
[157]
(式中、 各記号は前述の通りである。 ）
工程 1
製法 12— 1又は製法 12— 2と同様にして得られる化合物 [153] を、 アル コール系溶媒 （メタノール、 エタノール等） 、 トルエン、 キシレン、 ジクロロエタ ン、 クロロホノレム等の溶媒中、 p—トノレエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 リン 酸、 硫酸等の酸触媒の存在下、 又は、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 ポリリン酸、 硫酸 等の酸性溶媒中、 室温又は加熱条件下で縮合環化させることにより化合物 [15 . 4] を得ることができる。
工程 2
化合物 [154] を、 製法 5の工程 1と同様にして、 加水分解することにより化 合物 [155] を得ることができる。 工程 3
化合物 [155] を、 製法 1—2の工程 1と同様にして、 化合物 [156] と反 応させることにより化合物 [157] を得ることができる。
製法 10— 2·
Figure imgf000240_0001
工程 5
Figure imgf000241_0001
Figure imgf000241_0002
Figure imgf000241_0003
化合物 [158] と化合物 [159] 、 又は、 化合物 [160] と化合物 [16 1] を、 溶媒中、 塩基の存在下、 冷却乃至加熱条件で反応させることにより化合物 [162] を得ることができる。
溶媒としては、 エタノール、 DMF、 DMA, DMSO、 アセトン、 ァセトニト リル、 1, 4—ジォキサン、 THF、 トルエン、 水等が挙げられる。
塩基としては、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 炭酸力リウム、 炭酸ナトリ ゥム、 水酸化リチウム、 水素化ナトリウム、 トリェチルァミン、 ナトリウムェトキ シド、 カリウム t e r t—ブトキシド等が挙げられる。
ヨウ化ナトリウム、 又は、 ヨウ化カリウムを加えて反応を促進させてもよい。 工程 2
化合物 [162] の水酸基の保護基を、 常法で除去することにより、 化合物 [1 63] を得ることができる。
工程 3 .
化合物 [163] の水酸基を、 常法で脱離基に変換することにより、 化合物 [1 64] を得ることができる。
例えば、 Rc 3。がメシルォキシ基の場合、 テトラヒ ドロフラン、 クロ口ホルム等 の溶媒中、 アルゴン雰囲気下、 トリェチルァミン、 ピリジン、 N—メチルモルホリ ン等の塩基の存在下でメシルクロリ ドと処理する等の方法を用いればよい。 ここで、 ジメチルァミノピリジンを加えてもよい。
工程 4
化合物 [164] を、 製法 10— 2の工程 1と同様にして、 化合物 [19] と反 応させることにより、 化合物 [165] を得ることができる。
工程 5
化合物 [165] のニトロ基を、 常法で還元することにより、 化合物 [166] を得ることができる。
例えば、 化合物 [165] を、 亜鉛、 鉄、 塩化第一スズ、 亜硫酸ナトリゥム等の 還元剤で還元すればよい。 具体的には、 塩化第二鉄の存在下、 ヒドラジンと反応さ せる、 或いは、 鉄の存在下、 塩ィヒアンモ-ゥムと反応させることにより化合物 [1 66] を得ることができる。 また、 化合物 [165] をアルカリ性条件下でハイド 口サルフアイトナトリゥムと反応させることにより化合物 [166] を得ることも できる。
工程 6
化合物 [166] を、 製法 10— 2の工程 1と同様にして、 化合物 [110] と 反応させることにより、 化合物 [167] を得ることができる。
工程 7
DME、 DMF、 DMA, 1, 4 _ジォキサン等の溶媒中、 炭酸ナトリウム、 酢 酸カリウム、 酢酸ナトリウム等の塩基、 及ぴ、 テトラキストリフエ二ノレホスフィン パラジウム、 ビストリフエニルホスフィンパラジウム（II)ジクロリ ド、 酢酸パラ ジゥム一トリフエニルホスフィン等のパラジウム触媒の存在下、 化合物 [167] を、 室温又は加熱条件下で反応させることにより、 化合物 [168] を得ることが できる。
工程 8
化合物 [168] のカルボニルを、 常法で還元することにより、 化合物 [16 9] を得ることができる ό
例えば、 還元剤として、 水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリゥム等の水素化ホウ素塩、 ポラン一 THF錯体等を用いて還元すればよい。 ここで、 酢酸、 塩酸等の酸を加えてもよい。
好ましい溶媒としては、 エーテル系溶媒 （1， 4一ジォキサン、 THF等） 、 ァ ルコール系溶媒 （メタノール、 エタノール等） 、 極性溶媒 （DMF、 DMSO、 ァ セトニトリル等） 、 ハロゲン系溶媒 （ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 、 炭化水 素系溶媒 （ベンゼン、 トルエン等） 、 エステル系溶媒 （酢酸ヱチル、 酢酸ブチル 等） 、 水、 若しくはそれらの混合溶媒等が挙げられる。
工程 9
.化合物 [169] のカルボン酸保護基を、 常法で除去することにより、 化合物 [170] を得ることができる。
ここで、 Re9は工程 1乃至 8によって反応を示さず、 本工程によって脱離され る保護基が望ましい。
例えば、 Rc 9がメチル基のとき、 化合物 [169] をメタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパノール等のアルコール溶媒、 若しくは、 アルコール 溶媒と水、 アルコール溶媒と TH F等の混合溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸^トリウ ム、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の塩基の存在下、 冷却 乃至加熱下で反応させ脱保護した後、 溶液を酸性にすることにより化合物 [ 1 7 0 ] を得ることができる。
製法 1 0—3
Figure imgf000244_0001
Figure imgf000245_0001
[177] [178]
工程 7
Figure imgf000245_0002
(式中、 a， は 0又は 1 乃至 5の整数であり、 Re29は、 t e r t—ブチル基等の カルボン酸保護基であり、 その他各記号は前述の通りである。
また、 置換基
(CH 、91)'
Figure imgf000245_0003
は、 一般式 [I] において R 121又は R 122で表される 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 C 1-6 アルキル基」 に相当し、 環 E' は、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ピロリジン、 モ^^ホリン、 チオモルホリン、 ァ ゼパン、 ァゾナン等の環の構成成分として NHを含むヘテロ環である。 ）
工程 1
化合物 [166] を、 製法 10— 2の工程 1と同様にして、 化合物 [171] と 反応させることにより、 化合物 [172] を得ることができる。
工程 2
化合物 [172] を、 製法 10— 2の工程 1と同様にして、 化合物 [1 10] と 反応させることにより、 化合物 [173] を得ることができる。
工程 3
化合物 [173] を、 製法 10— 2の工程 7と同様にして、 環化反応させること により、 化合物 [174] を得ることができる。
工程 4
化合物 [174] のカルボン酸保護基 （Re29) を、 常法で除去することにより、 化合物 [175] を得ることができる。 .
例えば、 Rc29が t e r t一プチル基の場合、 化合物 [174] を、 塩化メチレ ン、 クロ口ホルム等の溶媒中、 トリフルォロ酢酸で処理することにより化合物 [1 75] を得ることができる。 また、 化合物 [174] を、 酢酸ェチル、 1, 4—ジ ォキサン、 アルコール等の溶媒中、 塩ィヒ水素或いは塩酸で処理することにより化合 物 [175] を得ることもできる。
工程 5
化合物 [176] を、 DMF、 ァセト-トリル、 THF、 クロ口ホルム、 酢酸ェ チル、 塩化メチレン、 トルエン等の溶媒中、 ジシクロへキシルカルボジイミド、 1 —ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミド ·塩酸塩、 ジフエ ニルホスホリルアジド等の縮合剤及び必要に応じて N—ヒドロキシスクシンィミド、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール等を加えて、 カ^/ボン酸化合物 [175] と縮 合させることによりアミ ド化合物 [177] を得ることができる。 ここで、 トリエ チルァミンを加えてもよい。
また、 カルボン酸化合物 [175] を塩化チォニ ^、 塩化ォキサリル等で誘導さ れる酸ハライドとする （このとき触媒量の DMFを加えてもよい。 ) 、 或いは、 ク 口口炭酸ェチル等により誘導される混合酸無水物とする等の方法により、 化合物 [175] の活性化エステルとし、 次いで、 トリェチルァミン、 炭酸カリウム、 ピ リジン等の塩基の存在下、 或いはピリジン等のアミン溶媒中で化合物 [17i6] と 反応させることにより、 アミ ド化合物 [1 77] を得ることもできる。 活性化エス テルと化合物. [176] との反応に際し、 ジメチルァミノピリジンを加えてもよい。 ここで、 化合物 [166] に、 工程 1及び 2と同様にして、 化合物 [110] 及 ぴ式
Figure imgf000247_0001
の化合物と反応させ、 次いで工程 3と同様にして環化反応させることにより、 化合 物 [177] を得ることもできる。
工程 6
化合物 [177] を、 常法で還元することにより、 化合物 [178] を得ること ができる。
工程 7
化合物 [178] のカルボン酸保護基を、 常法で除去することにより、 化合物 [179] を得ることができる。
製法 10— 4
Figure imgf000247_0002
[180] [181]
Figure imgf000247_0003
Figure imgf000248_0001
(式中、 各記号は前述の通りである。 ）
工程 1
化合物 [180] の水酸基を、 常法により脱離基に変換することにより、 化合物 [181] を得ることができる。
工程 2
化合物 [181] を、 製法 10— 2の工程 1-と同様にして、 化合物 [19] と反 応させることにより、 化合物 [182] を得ることができる。
工程 3
化合物 [182] を、 製法 10— 2の工程 7と同様にして、 環化反応させること により、 化合物 [183] を得ることができる。
工程 4
化合物 [183] を、 還元剤の存在下、 化合物 [176] と反応させることによ り、 化合物 [184] を得ることができる。
還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム、 水素 ィ匕トリァセトキシホウ素ナトリウム等の水素化ホゥ素塩が挙げられる。 溶媒としては、 THF、 1， 4一ジォキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 メタノール、 エタノール、 トルエン、 酢酸等が挙げられる。 ここで、 酢酸を加えて あよい。
工程 5 - 化合物 [1 84] のカルボン酸保護基を、 常法で除去することにより、 化合物 [185] を得ることができる。
製法 11— 1
Figure imgf000249_0001
Figure imgf000250_0001
[191]
(式中、 各記号は前述の通りである。 ）
工程 1
製法 11と同様にして得られる化合物 [138] を、 製法 3の工程 1と同様にし て、 化合物 [30] と反応させることにより、 化合物 [186] を得ることができ る.。
工程 2
常法により、 化合物 [186] の水酸基の保護基を脱保護することにより、 化合 物 [187] を得ることができる 工程 3
化合物 [187] を、 製法 7— 1の工程 2と同様にして、 化合物 [39]iと反応 させることにより化合物 [188] を得ることができる。
工程 4 .
常法により、 化合物 [188] のカルボニルを還元することにより、 化合物 [1 89] を得ることができる。
工程 5
化合物 [189] を、 製法 5の工程 1と同様にして、 加水分解することにより化 合物 [190] を得ることができる。
工程 6
化合物 [190] を、 製法 12— 2の工程 2と同様にして、 化合物 [151] と 反応させることにより化合物 [191] を得ることができる。
上記製法において、 Qがー CH2— N (R2) — #であるとき、 反応に支障がな い限り、 R 2は水素原子以外の置換基であってもよい。 ·
一般式 [I] で表される化合物において、 公知文献に開示の方法と同様な方法に より所望のへテロ環基 （カルボン酸等価体を含む） を形成することができる。 以下 に具体的なヘテロ環基の例及びその参考文献を記載する。
5—ォキソ一 Δ2— 1， 2, 4—ォキサジァゾリン一3—ィル基 （すなわち 2，
5—ジヒドロー 5—ォキソ一 4H—1, 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル基） 、 5—ォキソ一 Δ2— 1， 2， 4—チアジアゾリン一 3—ィル基 （すなわち 2， 5— ジヒドロ— 5—ォキソ一 4H— 1， 2, 4—チアジアゾール一 3—ィル基） 、 2— ォキソ _Δ3— 1， 2, 3， 5—ォキサチアジアゾリン一 4—ィル基 （すなわち 2
—ォキソ— Δ'3— 1 , 2, 3， 5 _ォキサチアジアゾールー 4ーィル基） ：
Journal of Medicinal Chemistry, 39(26), 5228-35, 1996。 化合物 [1-17] をも とに、 例えば、 5—ォキソ一 Δ2— 1, 2， 4一ォキサジァゾリン一 3—ィル基、
5—チォキソー Δ 2— 1, 2, 4—ォキサジァゾリン一 3—ィル基を形成すること ができる。
5—ォキソ一 Δ 2— 1 , 2， 4— ト リァゾリ ン一 3—ィル基： J Org Chem, 61(24)， 8397-8401, 1996、 1一ォキソ一 Δ 3— 1, 2， 3, 5—チアトリァゾリン一 4ーィル基： Liebigs Ann Chem, 1376, 1980、
3—ォキソ一 Δ 4— 1， 2， 4一ォキサジァゾリン一 5—ィル基：欧州特許 Ε Ρ 145095号、
5—ォキソ一 Δ 2— 1， 3， 4—ォキサジァゾリン一 2—ィル基： J Org Chem, 20， 412, 1955、
5—ォキソー厶 3— 1， 2， 4—ジォキサゾリン一 3—ィル基： J Prakt Chem, 314, 145, 1972、
3—ォキソ一 Δ4— 1， 2, 4—チアジアゾリン一 5—^ ル基：特開昭 61—2 75271号、
5—ォキソ一厶 3— 1 , 2, 4—ジチアゾリンー 3—ィル基： J Org Chem, 61(19)， 6639-6645, 1996、
2—ォキソ一 Δ 4— 1, 3， 4—ジォキサゾリン一 5—ィル基： J Org Chem, 39， 2472, 1974、
2—ォキソ一 Δ 4— 1， 3, 4—ォキサチアゾリン _ 5—ィル基： J Med Chem, 35(20)， 3691-98, 1992、
5—ォキソ一 Δ 2— 1， 3, 4—チアジアゾリン一 2—ィル基： J Prakt Chem, 332(1), 55， 1990、
5—ォキソ一 Δ2— 1， 4, 2—ォキサチアゾリンー 3—ィル基： J Org Chem, 31， 2417, 1966、
2—ォキソ一 Δ 4— 1， 3, 4—ジチアゾリン— 5—ィル基： Tetrahedron Lett, 23, 5453, 1982、
2—ォキソ一 Δ 4— 1， 3, 2， 4—ジォキサチアゾリンー 5—ィル基： Tetrahedron Lett, 319， 1968、
3， 5—ジォキソイソォキサゾリジン一 4—ィル基： Helv Chim Acta, 1973, 48, 1965、
2, 5—ジォキソイミダゾリジン一 4—ィル基： Heterocycles，43(l)， 49-52, 1996、
5—ォキソー 2—チォキソィミダゾリジン一 4—ィル基： J Chem Soc, 4533, 2, 4—ジォキソォキサゾリジン一 5—ィル基： J Am Chem Soc， 73, j 4752 1951、
4—ォキソ^" 2—チォキソォキサゾリジン一 5—ィル基： Chem Ber， 91， 2537 1958、 '
2, 4—ジォキソチアゾリジン一 5—ィル基：特開昭 57- 123175号、 4—ォキソ一 2—チォキソチアゾリジン— 5—ィル基： Chem Pharm Bull, 30: 3563， 1982。
実施例
次に、 本発明に係る一般式 [I ]で示されるチェノビロール化合物及びその製造 方法を実施例によって具体的に説明する。 しかしながら、 本発明はこれら実施例に よって限定されるものではない。 Meはメチル基、 Acはァセチル基、 Bnはベン ジル基、 THPは 2—テトラヒドロビラ二ル基、 Msはメタンスルホ二ル基を示す, 製造例 1 '
2- (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2—ジォキサボロラン一 2—ィ ル） フエ-^/ァミンの製造
Figure imgf000253_0001
2 _プロモア二リン（1.0 g， 5.81 蘭 ol)の 1, 4一ジォキサン（15 ml)溶液に、 室温下、 トリェチルァミン（3.24 ml， 23.2 瞧 ol)及び [1， 1一ビス （ジフエ二 ルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム （Π) ジクロロメタン錯体 （P d C 12 (d p p f ) CH2C 12) (243 mg， 0.30 讓 ol)を加えた。 反応液にピナ コ ルポラン（2.53 ml, 17.4 raraol)を滴下した後、 反応液を 100°Cに加熱し、 3時 間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル = 5:1) で精製し、 2— (4， 4, 5, 5—テトラ メチルー 1， 3， 2—ジォキサボロラン一 2—ィル） フエ-ルァミン（810 mg, 収 率 63. 6%)を得た。
!H-NMR (400MHz, § pprn, CDC13) 7. 59 (1H, dd, J=7. 2， 1. 6Hz) , 7. 20 (1H, ddd, J=15. 2, 7. 2, · 2. 0Hz) , 6. 66 (1H, t， J=7. 4Hz) , 6. 58 (1H, d, J=8. 0Hz) , 4. 72 (2H, brs) , 1. 33 (12H, s) .
実施例 1
1 1ーシク口へキシル一 8—ヒ ドロキシー 4， 5ージヒ ドロー 6—ォキサ一 1—チ ァ一 3 b—ァザべンゾ [ e ] シクロペンタ [ a ] ァズレン一 2 _カルボン酸メチノレ エステノレの製造
工程 1 ： 5—メチルチオフェン一 2—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000254_0001
5—メチノレチォフェン一 2—力ルボン酸（40. 3 g， 282 mmol)の N， N—ジメチ ルホルムアミ ド（500 ml)溶液に炭酸カリゥム（43 g, 310 mmol)及ぴヨウ'化メチル (19. 3 ml, 310讓 ol)を加えた。 室温で 4時間攪拌後、 ジェチルエーテル（1. 0 L) を加え、 有機層を水（500 ml X 3)、 飽和食塩水（200 ml)で順次洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 濾過、 濃縮後、 5—メチルチオフェン一 2—力ルボン酸メチ ルエステル（40. 8 g， 収率 93%)を得た。
¾-NMR (300MHz, δ ppra, CDC13) 7. 61 (1H, d, J=3. 6Hz) , 6. 76 (1H, d， J=3. 6Hz) , 3. 85 (3H, s)， 2. 52 (3H, s) .
工程 2 ： 4—ニトロ一 5—メチルチオフェン一 2—力ルボン酸メチルエステルの製
Figure imgf000254_0002
5—メチルチオフェン一 2—力ルボン酸メチルエステル（40. 8 g, 260 mmol)の 濃硫酸 (400 ml)溶液に、 氷冷下で発煙硝酸（16. 5 ml, 391 mmol)の濃硫酸（100 ml) 溶液を、 内温が 5°Cを超えないように滴下した。 滴下終了後、 氷冷下で 30分攪拌 し、 氷（1 kg)の中にゆつく り注いだ。 析出した固体を水（500 ml X 6)で洗浄し、 減圧下乾燥後、 4—二トロ一 5—メチルチオフェン一 2—カルボン酸メチルエステ ル (35.1 g, 収率 67%)を得た。
'H-NMR (300MHz, 6 ppm, CDC13) 8.20 (1H, s)， 3.91 (3H, s)， 2.84 (3H, s).
工程 3 ： 2, 4，ビスべンジルォキシベンズアルデヒ ドの製造
Figure imgf000255_0001
2， 4ージヒ ドロキシベンズアルデヒ ド（5.00 g， 36.2 mmol)の N， N—ジメチ ルホルムアミ ド（30 ml)溶液に炭酸カリゥム（12.0 g， 86.9 讓 ol)及び臭化べンジ ル（9.48 ml, 79.6讓 ol)を加えた。 室温で 3時間 30分攪拌後、 水（100 ml)及びへ キサン（50 ml)を加え、 析出した固体を濾取した。 その固体を水（3 ml x 3)及びへ キサン（5 ml)で洗浄し、 減圧下乾燥後、 2， 4—ビスべンジルォキシベンズアル デヒド（9.67 g, ,収率 84%)を得た。 '
!H- MR (400MHz, Sppm， D S0-d6) 10.23 (1H, s)， 7.68 (1H, d, J=8. Hz), 7.50- 7.32(10H, m)， 6.92(1H, d， J=2. OHz) , 6.75 (1H, dd, J=8.8, 2. OHz) , 5.27 (2H, s)， 5.21 (2H, s).
工程 4 ： (E) — 5— [2— (2, 4—ビスべンジルォキシフエニル） ビニル] ― 4一二トロチォフェン一 2—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000255_0002
4一二トロ一 5—メチルチオフェン一 2—カルボン酸メチルエステル（1.50 g„ 7.46 mmol)のエタノール（7.5 ml)溶液に、 2， 4—ビスべンジルォキシベンズァ ルデヒ ド（2.49 g， 7.83 mmol)及ぴピロリジン（0.65 ml, 7.83 mmol)を加えた。 加 熱還流下、 1 時間攪拌後、 室温まで放冷した。 析出した固体を濾取した。 その固体 をエタノール（3 ml X 3)で洗浄し、 減圧下乾燥後、 （E) -5- [2- (2, 4 —ビスべンジルォキシフエ二ノレ） ビ-/レ] —4—ニトロチォフェン一 2—力ルボン 酸メチルエステル（3.08 g, 収率 82%)を得た。
—雇 R(400MHz， δ ρηι, DMS0-d6) 8.08 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=16.0Hz) , 7.64(1H: d, J=8.8Hz),- 7.60(1H, d, J=16.0Hz)， 7.50 - 7.32 (10H, ra), 6.87 (1H, d，
J=2.0Hz) , 6.73 (1H, dd， J=8.8, 2.4Hz) , 5.26 (2H, s)， 5.17 (2H, s)， 3.86(3H， s).
工程 5 ： 5 - (2， 4 _ビスべンジルォキシフエニル） —4H—チエノ [3， 2 - b] ピロール— 2—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000256_0001
(E) -5- [2- (2, 4—ビスべンジルォキシフエ-ル） ビュル] —4—二 トロチォフェン一 2—力ノレボン酸メチノレエステル' (3.08 g, 6.13 匪 ol)のメシチレ ン（15 ml)溶液に亜リン酸トリェチル（3.15 ml, 18.4 ramol)を加え、 160°Cで 43時 間攪拌した。 反応液を室温まで放冷後、 酢酸ェチル (50 ml)を加え、 有機層を 1N 塩酸（30 ml), 水（30 ml X 2)、 飽和食塩水（20 ml)で順次洗浄し、 硫酸ナトリゥム で乾燥した。 濾過、 濃縮後、 得られた残渣にイソプロピルアルコール（20 ml)を加 え、 析出した固体を濾取した。 その固体をイソプロピルアルコール（10 ml 3)で 洗浄し、 5— (2， 4—ビスべンジルォキシフエニル） — 4H—チエノ [3, 2— b] ピロ一ルー 2—カルボン酸メチルエステル（1.36 g， 収率 47%)を得た。
¾一雇 R (400MHz, δρριη, DMS0— d6) 11.58 (1H, s)， 7.62 (1H, d， J=8.4Hz) , 7.62 (1H, d， J=0.4Hz) , 7.48-7.29(10H, m), 6.84 (1H, s)， 6.83(1H, d, J=2.4Hz) ,
6.72 (1H, dd， J=8.4, 2.4Hz) , 5.31(2H， s), 5.12 (2H, s)， 3.80 (3H, s).
工程 6 ： 5 - (2, 4—ビスべンジルォキシフエニル） 一 6— （シクロへキサ一 2 —ェニル） 一 4 H—チエノ [3, 2 - b] ピロ一ルー 2 _カルボン酸メチルエステ ルの製造
Figure imgf000257_0001
ロール— 2—カルボン酸メチルエステル（1.36 g， 2.90匪 ol)の N， N—ジメチル ホルムアミ ド（15 ml)溶液に、 氷冷下で水素化ナトリウム（60%油状， 127 mg, 3.19 mmol)を加え 20分攪拌した後、 3—ブロモシクロへキセン（0.34 ml, 2.95舰 ol) を加え、 氷冷下 50 分攪拌した。 反応液に酢酸ェチル (20 ml)を加え、 有機層を水 (20 ml X 3)、 飽和食塩水（10 ral)で順次洗浄し、 硫酸ナトリゥムを加え乾燥した。 濾過、 濃縮後、 へキサン：酢酸ェチル （10:1) 混合溶媒（10 ml)を加えた。 析出し た固体を濾取した。 その固体をへキサン：酢酸ェチル （10:1) 混合溶媒（5 ml X 3)で洗浄し、 減圧下乾燥後、 5— （2, 4—ビスベンジルォキシフヱ-ル） 一 6 一 （シクロへキサ一 2—ェニル） 一 4 H—チエノ [3， 2— b] ピロール一 2—力 ルボン酸メチルエステル（1.35 g， 収率 85%)を得た。
¾-NMR (400MHz, δ ppra, DMSO— d6) 11.35 (1H, s), 7.56(1H, s), 7.47-7.26(11H, m), 7.23 (1H, d, J=8.4Hz) , 6.85 (1H, d, J=2.0Hz) , 6.72 (1H, dd, J=2.4,
8.4Hz) , 5.85-5.79 (1H, m), 5.54— 5, 49 (1H, m), 5.14 (2H, s)， 5.13 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.37-3.32 (1H, m), 2.08-1.99 (2H, m), 1.74-1.41 (4H, m).
工程 7 ： 5- (2, 4—ビスべンジルォキシフエ-ル） 一6—シクロへキシルー 4 H—チエノ [3, 2— b] ピロ一ルー 2—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000257_0002
5— (2， 4一ビスべンジルォキシフエニル） 一6— (シクロへキサー 2—ェニ ル） 一 4H—チエノ [3， 2— b] ピロール一 2—力ルボン酸メチルエステルのメ タノール (6 ml)及ぴテトラヒドロフラン（16 ml)混合溶液に 20%水酸化パラジウム Z炭素（400 rag, 0.74 mmol)を加えた。 3.4気圧水素雰囲気下、 室温で 13時間攪拌 後、 セライトを用いて濾過し、 濾液を濃縮した。 析出した固体を濾取した。 その固 体をジイソプロピルエーテル（5 ml X 3)で洗浄し、 減圧下乾燥後、 5— (2， 4 一ビスペンジノレオキシフエ-ノレ） 一 6—シク口へキシノレ一 H—チェノ [3, 2 - b] ピロール 2—力ルボン酸メチルエステル（1.12 g, 収率 82%)を得た。
!H-NMR (400MHz, δ ppm, DMS0—d6) 11.26(1H'， s)， 7.57 (1H, s)， 7.47-7.25(11H, ra), 7.19 (1H, d, J=8.4Hz), 6.84 (1H, d, J=2.4Hz) , 6.72 (1H, dd, J=8.4,
2.4Hz) , 5.14 (2H, s), 5.12 (2H, s)， 3.79(3H， s)， 2.52— 2.47 (1H, ra), 1.71- 1.61(5H, m)， 1.56-1.45 (2H, m)， 1.23 - 1.15 (3H， m).
工程 8 ： 4— (2—ベンジルォキシェチル） —5— （2， 4一ビスべンジルォキシ フエ二/レ） 一 6—シクロへキシルー 4 H—チエノ [3, 2 - b] ピロール一 2—力 ルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000258_0001
5- (2, 4—ビスペンジノレオキシフエニル） 一 6—シクロへキシノレ一 4 H—チ エノ [3， 2 - b ] ピロール一 2—力ルボン酸メチルエステル（1.12 g， 2.03 顏 ol)の N, N—ジメチルホルムアミ ド (10 ml)溶液に、 氷冷下で水素化ナトリウ ム（60¾油状， 97 mg， 2.43 mmol)を加え 10分攪拌後、 （2—プロモェトキシメチ ル） ベンゼン（0.53 ml, 3.24 mmol)を加え、 室温で 4 時間攪拌した。 反応液に酢 酸ェチル (25 ral)を加え、 有機層を水（20 ral X 3)、 飽和食塩水（10 ml)で順次洗浄 し、 硫酸ナトリウムを加え乾燥した。 濾過、 濃縮後、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =5:1〜2:1) で精製し、 4— (2一^ ンジノレォキシェチノレ） 一5— (2， 4—ビスペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 6—シクロへキシルー 4 H—チエノ [3， 2-b] ピロール一 2—カルボン酸メチ ルエステル（1.21 , 収率 87%)を得た。
^-NMR (400MHz, δ ppm, DMS0-d6) 7.86(1H, s), 7.49-7.33 (5H, m), 7.28-7.19 (8H, m)， 7.08 (1H, d, J=8.4Hz) , 7.06-7.04 (2H, m)， 6.85 (1H, d, 1=2.4Hz) , 6.70 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz) , 5.13 (1H, d, J=11.2Hz), 5.12 (1H, d, J=12.4Hz) , 5.10 (1H, d， J=ll.2Hz), 5.08 (1H, d, J=12.4Hz), 4.26 (2H, s), 4.14 - 3.93 (2H, m), ι 3.79 (3H， s), 3.54-3.40 (2H, ra), 2.33-2.22 (1H, ra) , 1.76-1.45 (7H, m), 1.21- 1.10 (3H, m). .
工程 9 ： 4— (2—ァセトキシェチル） 一 6—シクロへキシル一 5— （2, 4—ジ ヒドロキシフエニル） — 4H—チエノ [3， 2 - b] ピロール一 2—力ノレボン酸メ チルエステルの製造
Figure imgf000259_0001
4— (2—ベンジルォキシェチル） 一5— (2, 4—ビスべンジルォキシフエ- ル） 一 6—シクロへキシル一4 H—チエノ [3， 2 -b] ピロール一 2—カルボン 酸メチルエステル（1.21 g， 1.77 ramol)の酢酸（3 ml)溶液に 25%臭化水素一酢酸溶 液 (3 ml)を加え、 室温で 15 時間攪拌した。 減圧下濃縮後、 残渣をトルエンで共沸 (5 ml X 2)した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =4:1〜0:1) で精製し、 4— (2—ァセトキシェチル） 一 6—シ クロへキシノレ一 5— (2, 4ージヒドロキシフエニル） 一4H—チエノ [3， 2— b ] ピロ一ルー 2—カルボン酸メチルエステル (762 mg, 収率 94%)を得た。
'H-NMR (400MHz, δ ppm, DMSO— d6) 9.54 (2H, brs), 7.88 (1H, s), 6.91 (1H, d, J=8.4Hz) , 6.4K1H, d, J=2.4Hz) , 6.32 (1H, dd, J=8.4, 2.4Hz) , 4.15-4.04 (4H, m), 3.81 (3H, s)， 2.33- 2.25 (1H, m), 1.86(3H, s), 1.79-1. 1 (7H, m), 1.26- 1.10 (3H, ra).
工程 1 0 ： 6—シクロへキシルー 5— (2 , 4—ジヒ ドロキシフエニル） ー4一 (2—ヒ ドロキシェチル） 一4H—チエノ [3, 2 - b] ピロ一ルー 2—カルボン 酸メチルエステルの製造
Figure imgf000260_0001
4— (2—ァセトキシェチル) 一 6—シクロへキシルー 5— (2， 4—ジヒ ドロ キシフエニル） 一 4H—チエノ [3, 2 - b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸メチルェ ステル（505 rag, 1.11 ramol)のメタノール（5 ml)溶液に炭酸カリ ゥム（476 mg, 3.44 mmol)を加え、 室温で 25分攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に酢酸ェチ ル（5 ml)を加え、 有機層を 1 N塩酸 (4 ml), 飽和食塩水（5 ml x 2)で順次洗浄し、 硫酸ナトリウムを加え乾燥した。 濾過、 濃縮後、 6—シクロへキシルー 5 _ (2, 4ージヒドロキシフエニル） 一 4_ (2—ヒ ドロキシェチル） 一 4H—チエノ [3， 2— b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸メチルエステルを粗生成物として得た。 得られ 'た化合物はさらに精製することなく工程 1 1に用いた。 '
^-NMR (400MHz, δ ppm, DMS0-d6) 9.53(2H, brs) , 7.82 (1H, s), 6.89 (1H, d, J=8.4Hz) , 6.40 (1H, d， J=2.4Hz) , 6.31 (1H, dd, J=8.4, 2.4Hz) , 3.91-3.81 (2H, ra), 3.80 (3H, s)， 3.52 - 3.35 (2H, ra), 2.33-2.23 (1H, m), 1.76— 1.60 (5H， m)， 1.54-1. 1 (2H, ra), 1.21-1.11 (3H, ra).
工程 1 1 : 1 1ーシクロへキシルー 8—ヒ ドロキシー 4， 5—ジヒドロ一 6—ォキ サ一 1一チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボ ン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000260_0002
6—シクロへキシル一5— （2, 4—ジヒ ドロキシフエニル） 一4— (2—ヒ ド 口キシェチル） 一 4H—チエノ [3， 2 - b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸メチル工 ステル（469 mg, 1.11 ramol)のテトラヒドロフラン（5 ml)溶液を水浴で冷却し、 攪 拌下、 トリフエエルホスフィン（582 mg， 2.22讓 ol)及ぴジィソプロピルァゾジ力 ルポキシレート（0.44 ml， 2.22 mraol)を加え、 2時間攪拌した。 反応液を濃縮した 後、 析出した固体を濾取した。 その固体をジイソプロピルエーテル（3 ml X 3)で 洗浄し、 減圧下乾燥後、 11ーシクロへキシル—8—ヒ ドロキシ _4， 5—ジヒ ド 口一 6—ォキサ一 1一チア一 3 b—ァザベンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン ― 2—力ルボン酸メチルエステル (469 mg)を粗生成物として得た。 得られた粗生 成物はさらに精製することなく実施例 2、 工程 5に用いた。
—丽 R(400MHz， Sppm, DMSO— d6) 9.99 (1H, brs), 7.97 (1H, s)， 7.19(1H, d, J=8.4Hz) , 6.71(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 6.59 (1H, d, J=2.4Hz) , 4.41-4.38 (2H, m), 4.28-4.25 (2H， m)， 3.81 (3H, s)， 2.76—2.66 (1H, m), 1.81-1.58 (7H, m), 1.38-1.22 (3H, m).
実施例 2
1 1ーシクロへキシノレ一 8— [5 _メタンスルホ二ルー 2— （モルホリン一 4—ィ ル） ベンジルォキシ] —4, 5—ジヒ ドロ一 6—ォキサ一 1—チア一 3 b'—ァザべ ンゾ [e] シクロペンク [a] ァズレン一 2—力ルボン酸メチルエステルの製造 工程 1 ： 2—クロロー 5—メチルスルファ-ル安息香酸メチルエステルめ製造
Figure imgf000261_0001
2—クロロ ー 5—メチルスルファニル安息香酸（20.2 g， 100 mmol)の N, N— ジメチルホルムアミ ド（200 ml)溶液に炭酸力リゥム（15.2 g， 110 瞧 ol)及びョゥ ィ匕メチル（6.8 ml, 110 腿 ol)を加えた。 室温で 3時間攪拌後、 ジェチルエーテル (300 ml)を加え、 有機層を水（200 ml x 3)、 飽和食塩水（200 ml)で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。 濾過、 濃縮後、 2—クロロー 5—メチルスル ファ -ル安息香酸メチルエステル（18.5 g， 収率 86%)を得た。
¾-NMR (400MHz, δ ppra, CDC13) 7.65 (1H, d, J=2.6Hz) , 7.33 (1H, d, J=8.6Hz) , 7.26(1H, dd, J=8.6, 2.6Hz) , 3.92(3H, s), 2.49 (3H, s).
工程 2 :.2—クロロー 5—メタンスルホニル安息香酸メチルエステルの製造
Figure imgf000262_0001
2—クロ口 一 5—メチルスルファニル安息香酸メチルエステル（18. 5 g， 86 mmol)のク口口ホルム（200 ml)溶液に、 氷冷下で 3—クロ口過安息香酸（46. 6 g, 189 mmol)を少量ずつ加えた。 室温で一晩攪拌後、 反応液を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液（200 ml X 2)で洗浄し、 硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。 濾過、 濃 縮後、 2—クロロー 5—メタンスルホニル安息香酸メチルエステル（23. 4 g， 収率 100%)を得た。
Ή-NMR (400MHz, δ ppm, CDC13) 8. 39 (1H, d， J=2. 3Hz) , 7. 96 (1H, dd, J=8. 3, 2. 3Hz) , 7. 66 (1H, d, J二 8. 3Hz)， 3. 97 (3H, s) , 3. 07 (3H, s) .
工程 3 ： 5 —メタンスルホニル一 2 — (モルホリンー 4一ィル) 安息香酸メチルェ ステルの製造
Figure imgf000262_0002
2 _クロロ ー 5—メタンスルホニル安息香酸メチルエステル（23. 4 g, 9 脑 ol) のトルエン（250 ml)溶液に、 モルホリン（9. 8 ml, 113 mmol) , 炭酸セシウム（40 g， 122 mmol) , 酢酸パラジウム（380 mg， 1. 4 讓 ol)及び 2 ， 2， 一ビス （ジフヱ-ル ホスフイノ） 一 1 ， 1， 一ビナフチル（1. 06 g， 1. 7 mmol)を加えた。 加熱還流下、 終夜攪拌後、 酢酸ェチル (250 ml)を加え、 有機層を水（200 ml x 2)、 飽和食塩水 (200 ml)で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムを加え乾燥した。 濾過、 濃縮後、 5— メタンスルホニル一 2— (モルホリン一 4一ィル） 安息香酸メチルエステルを粗生 成物として得た。 得られた化合物はさらに精製することなく工程 4に用いた。
¾-NMR (400MHz, δ ppm, CDC13) 8. 29 (1H, d, J=2. 3Hz) , 7. 90 (1H, dd, J=8. 6, 2. 3Hz) , 7. 05 (1H, d, J=8. 6Hz) , 3. 90 (3H, s) , 3. 88— 3. 83 (4H， m) , 3. 21-3. 16 (4H, m), 3.03 (3H, s).
工程 4 : 5—メタンスルホ二ルー 2— （モルホリン一 4—ィル） ベンジル T レコー ルの製造
Figure imgf000263_0001
工程 3で得られた 5—メタンスルホ二ルー 2— (モルホリン一 4 レ） 安息香 酸メチルエステルのテトラヒ ドロフラン（300 ml)溶液に、 氷冷下で水素化リチウ ムアルミニウム（3.6 g, 94 脑 ol)を少量ずつ加えた。 水冷下で 1時間攪拌後、 1 N塩酸（200 ml)をゆつく り加え、 室温で 1時間攪拌した。 酢酸ェチル（500 ml)で 抽出後、 有機層を飽和食塩水（200 ml X 3)で洗浄し、 硫酸マグネシウムを加え乾 燥した。 濾過、 濃縮後、 得られてきた固体を濾取した。 その固体をへキサン一酢酸 ェチル (4:1)混合溶媒（100 ml)で洗浄し、 5—メタンスルホ二ルー 2— (モルホリ ン一 4一ィル） ベンジルアルコール（8.6 g， 収率 34%)を得た。
¾-NMR (400MHz, δ ppm, CDC13) 7.94 (1H, d, J=2.3Hz) , 7.84 (1H, dd， J=8.3， 2.3Hz) , 7.22 (1H, d， J=8.3Hz) , 4.81(2H, s), 3.90-3.85 (4H, m), 3.27 (1H, brs)， 3.05-3.00 (4H, m), 3.04 (1H, s).
工程 5 ： 1 1ーシクロへキシル一8— [5—メタンスルホニル一 2— (モルホリン —4—ィル） ベンジルォキシ] —4， 5—ジヒ ドロ一 6—ォキサ一 1一チア一 3 b —ァザベンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸メチルエステル の製造
Figure imgf000264_0001
1 1—シク口へキシル一 8—ヒドロキシー 4, 5ージヒドロー 6—ォキサ一 1一 チア一 3 b—ァザべンゾ [Θ] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸メチ ルエステル（100 mg)のテトラヒ ドロフラン（3 ml)溶液を水浴で冷却し、 攪拌下、
5—メタンスルホ二ノレ一 2— (モルホリ ン一 4ーィノレ) ペンジノレアノレコール（82 mg, 0.30 mmol)、 トリフエ二ルホ フィン（99 mg, 0.38 匪 ol)及びジイソプロピ ルァゾジカルボキシレート（0.07 ml, 0.38 mmol)を加え、 16 時間攪拌した。 反応 液を濃縮した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ノレム ：酢酸ェチル =5: 1〜1： 10) で精製し、 1 1ーシクロへキシル一 8— [5—メ タンスルホ二ルー 2— (モルホリン— 4一ィル） ベンジルォキシ] —4, 5—ジヒ ドロ一 6—ォキサ一 1 _チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレ ン一 2 _カルボン酸メチルエステル（251 mg)を粗生成物として得た。 得られた粗 生成物はさらに精製することなく実施例 3に用いた。
実施例 3
1 1—シクロへキシルー 8— [5—メタンスルホニル一 2— (モルホリン一 4—ィ ル） ベンジルォキシ] —4, 5—ジヒドロー 6—ォキサ一 1—チア一 3 b—ァザべ ンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2 カルボン酸の製造
Figure imgf000264_0002
実施例 2で得られた 1 1ーシクロへキシルー 8 - [5—メタンスルホニル一 2— (モルホリン一 4—ィル） ベンジルォキシ] 一 4， 5—ジヒ ドロー 6—ォキサー 1 —チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸メ チルエステル <251 mg)のメタノール（1 ml)及びテトラヒ ドロフラン（1 ml)混合溶 液に、 4 N水酸化ナトリゥム水溶液 (0.5 ml)を加えた。 室温で 64時間攪拌後、 反 応液を濃縮した。 得られた残渣に 1 N塩酸（2.5 ml)を加えて酸性にした。 酢酸ェ チル（5 ml)で抽出した後、 有機層を水（4 ml)、 飽和食塩水（1 ml)で順次洗浄し、 硫酸ナトリウムを加え乾燥した。 濾過、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （酢酸ェチル： メタノール =1:0〜5:1) で精製し、 1 1—シクロへキシルー 8— [5—メタンスルホ二ルー 2— (モルホリン一 4一ィル) ベンジルォキシ] 一 4， 5—ジヒドロ一 6—ォキサ一 1一チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シク口ペンタ [ a ] ァズレン一 2—力ルボン酸（39 mg, 実施例 1、 工程 1 1から 3工程の収率 24%)を得た。 .
一匪 R (400MHz, 0 pm, DMSO- d6) 8.02(1H, d， J=2.4Hz), 7.88— 7, 85 (2Η， ' m) , 7.36 (1H, d, J=8.4Hz) , 7.32(1H, d, J=8.4Hz) , 7.02 (1H, dd, J=8.4, 2.4Hz) ,
6.96 (1H, d, J=2.他）， 5.22(2H, s)， 4.46— 4.42 (2H， m), 4.30—4.26 (2H， m),
3.80-3.78 (4H, m)， 3.19 (3H, s), 3.03— 3.00 (4H， m),i 2.76-2.66 (1H, m)， 1.83-
1.75(4H, m), 1.73-1.59 (3H, m), 1.38-1.23 (3H, m).
MS 637 (M+l).
実施例 4
1 1ーシクロへキシルー 8— [5—メタンスルホニル一 2— （モルホリン一 4ーィ ル） ベンジルォキシ] 一 4， 5—ジヒ ドロー 6—オ^サ— 1一チア一 3 b—ァザべ ンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボキサミ ドの製造
Figure imgf000265_0001
ーシクロへキシル一8— [5—メタンスルホニル一 2— （モルホリン一 4 ィル) ベンジルォキシ] —4， 5—ジヒ ドロ一 6—ォキサ一 1—チア— 3 b—ァザ ベンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力/レポン酸（217 mg， 0.34 mmol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド（2 ml)溶液に、 ベンゾトリァゾールー 1ーィノレ ォキシトリピロリジノホスホニゥムへキサフルォロホスフエ一ト（266 mg， 0.51 mmol), 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾール水和物（78 mg, 0.51 讓 ol)、 ジィソプ 口ピルェチルァミン（0.24 ml, 1.36 匪 ol)及び塩化アンモ-ゥム（36 rag, 0.68 匪 ol)を加えた。 室温で 2 時間攪拌後、 反応液に水（3 ml)を加え、 酢酸ェチル（5 ml)で抽出した。 有機層を水（3 ml X 2)、 飽和食塩水（2 ml)で順次洗浄し、 硫酸ナ トリウムを加え乾燥した。 濾過、 濃縮後、 得られた残渣にクロ口ホルム：メタノー ル (40:1)混合溶媒（5 ml)を加え、 析出した固体を濾取した。 その固体をクロロホ ルム：メタノール（40:1)混合溶媒（3 ml X 3)で洗浄し、 1 1ーシクロへキシル一 8― [5—メタンスルホ二ルー 2— (モルホリン一 4—ィル） ベンジルォキシ] 一 4, 5—ジヒドロー 6—ォキサ一 1—チア一 3 b—ァザベンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボキサミ ド（112 rag, 収率 52%)を得た。
一蘭 R (400MHz, δ ppm, DMS0—d6) 8.02 (1H, d, J=2.4Hz) , 7.87 (1H, dd， J=2.4, 8.8Hz),, 7.78(1H, s)， 7.36(1H, d， J=8.4Hz), 7.31(1H, d, J=8.4Hz) , 7.01(1H, dd, J=2.8, 8.4Hz) , 6.95 (1H, d, J=2.8Hz), 5.22 (2H, s), 4.45 (2H, t,
J=5.6Hz) , 4.17 (2H, t, J=5.6Hz) , 3.80-3.78 (4H, m), 3.19 (3H, s), 3.03— 3.01(4H, m)， 2.76-2.68 (1H, m) , 1.82-1.75 (3H, m)， 1.74-1.61 (4H, m), 1.38- 1.23 (3H, m).
MS 636 (M+l).
実施例 5
1 1—シクロへキシル一 5—ォキソ一.5， 6—ジヒドロ _4H— 1—チア一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸メチルエス テルの製造
工程 1 ： 5—メチルチオフェン一 2—力ルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000266_0001
5—メチルチオフェン一 2—力ルボン酸（100 g, 703 mmol)のメタノール（1.0 L)溶液に濃硫酸（10 ml)を加え、 二日間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却して 減圧濃縮し、 残渣にジェチルエーテル（1. 0 L)を加えた。 水（500 ml X 4)、 i飽和食 塩水（500 ml)で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過、 減圧濃縮する ことによって； 5—メチルチオフェン一 2—カルボン酸メチルエステル（109 g， 収率 100%)を得た。 -
!H-NMR (400MHz, δ ppra, CDC13) 7. 61 (1H ， d， J=3. 6Hz, ) , 6. 76 (1H, d, J=3. 6Hz) , 3. 85 (3H, s)， 2. 52 (3H, s) .
工程 2 ： 4 一二トロー 5—メチルチオフェン一 2—力ルボン酸メチルエステルの製 造
Figure imgf000267_0001
5—メチルチオフェン一 2—力ルボン酸メチルエステル（109 g， 700 難 ol)の濃 硫酸 (850 ml)溶液に、 氷冷下で発煙硝酸（31 ml, 738 mmol)の濃硫酸（150' ml)溶液 を、 内温が 5°Cを超えないように滴下した。 滴下終了後、 氷冷下で 30分攪拌し、 氷（2 kg)の中にゆつくり注いだ。 析出した固体を濾取し、 水（500 ml X 6)で洗浄 後、 減圧下乾燥することによって、 4 一二トロ一 5—メチルチオフェン一 2—カル ボン酸メチルエステル（62 g, 収率 44%)を得た。
^- MR (400MHz, δ ppm, CDC13) 8. 20 (1H, s) , 3. 91 (3H, s) , 2. 84(3H, s) .
工程 3 ： (E) 一 5— ( 2—ジメチルアミノビニル） 一 4—ニトロチォフェン一 2 一力ルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000267_0002
4 一二トロー 5—メチルチオフェン一 2—カルボン酸メチルエステル（23 g，. 114 讓 ol)の N， N—ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール（115 ral)溶液を 110°Cで 1 時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却して約半量まで減圧濃縮し、 水 (500 ml)に注いだ。 析出した固体を濾取し、 水（500 ml x 2)で洗浄後、 減圧下乾 燥することによって、 （E ) — 5— （2—ジメチルァミノビュル） 一4—ニトロチ ォフェン一 2—力ルボン酸メチルエステル（28 g， 収率 96%)を得た。
XH-NMR (400MHz, δ ppm, CDC13) 8.10 (1H, s)， 7.31 (1H, d, J=13Hz), 6.55 (HH, d,
J=13Hz)， 3.86 (3H, s), 3.07 (6H, brs).
工程 4 ： 4 H チエノ [3， 2-b] ピロール一 2—力ルボン酸メチルエステルの 製造
Figure imgf000268_0001
(E) - 5 - (2—ジメチルァミノビュル） _ 4一二トロチォフェン一 2—カル ボン酸メチルエステル（20 g, 78 画 ol)、 5%パラジウム/炭素（2 g)及び酢酸（20 ml)のテトラヒドロフラン（300 ml)溶液を 3.5気圧水素雰囲気下、 室温で 16時間 攪拌した。 反応液をセライトを用いて濾過し、 減圧濃縮後、 残渣にジェチルエーテ ル（300 ml)を加えた。 1 N塩酸（100 ml x 2)、 水（100 ml)、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液（100 ml X 2)、 飽和食塩水（100 ml)で順次洗浄し、 硫酸マグネシウム で乾燥した。 濾過、 減圧濃縮することによって、 4H—チエノ [3， 2-b] ピロ 一ルー 2—力ルボン酸メチルエステル（12 g, 収率 87%)を得た。
¾-NMR (400MHz, δ ppm, CDC13) 8.41 (1H, brs), 7.71 (1H, s)， 7.19 (1H, t, J=1.2Hz), 6.49 (1H, t, J=l.2Hz) , 3.89(3H, s).
工程 5 ： 6 - (シクロへキサー 1ーェエル） 一 4 H—チエノ [3， 2-b] ピロ一 ル一 2—力ルボン酸の製造
Figure imgf000268_0002
4H—チエノ [3， 2 - b] ピロール一 2—カルボン酸メチルエステル（12 68 ramol)及ぴシクロへキサノン（21 ml, 204 mmol)のメタノール（300 ml)溶液に 28%ナトリウムメトキシド メタノール溶液 (100 ml)を加え、 加熱還流下で二日間 攪拌した。 反応液を室温まで冷却して減圧濃縮し、 6 N塩酸（100 ml)を加えた。 析出した固体を濾取し、 水（300 ml X 5)、 n—へキサン（300 ml x 3)で順次洗浄 後、 減圧下乾燥することによって、 6— （シクロへキサ一 1ーェニル） 一 4H—チ エノ [3, 2— b] ピロール一 2—力ルボン酸（17 g, 収率 100%)を得た。
!H-NMR (400MHz, δ pm, DMS0 - d6) 12.73 (1H, brs), 11.44 (1H, brs), 7.63 (1H, s)， 7.35 (1H, s),- 5.81(1H, brs), 2.42 - 2.36 (2H， m)， 2.34-2.18 (2H, m)， 1.76- 1.62(4H, m). '
工程 6 : 6—シクロへキシル一4H—チエノ [3， 2-b] ピロ一ルー 2—力ルポ ン酸の製造
Figure imgf000269_0001
6— （シクロへキサー 1ーェニル） 一 4 H—チエノ [3, 2-b] ピロ一ルー 2 一力ルボン酸（17 g, 68 mmol)及ぴ 20%水酸ィ匕パラジウム 炭素（3.4 g)のメタノー ル（100 ml)及びテトラヒ ドロフラン（200 ral)溶液を 3.5 気圧水素雰囲気下、 室温 で 18 時間攪拌した。 反応液をセライトを用いて濾過し、 減圧濃縮することによつ て、 6—シクロへキシル一4 H—チエノ [3, 2-b] ピロ一ノレ一 2—力ルボン酸 の粗生成物（17 g， 収率 100%)を得た。 得られた化合物は精製することなく工程 7 に用いた。
¾-NMR (400MHz, δ ppm, DMSO— d6) 12.59 (1H, brs), 11.1 (1H, brs), 7.57 (1H, s), 7.08(1H, s), 2.62-2.52 (1H, m), 2.02-1.90 (2H, m), 1.84-1.66(3H, m)， 1.50- 1.18 (5H, m).
工程 7 : 6—シクロへキシル一4H—チエノ [3， 2-b] ピロール一 2—カルボ ン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000269_0002
工程 6で得られた 6—シクロへキシルー 4H—チエノ [3， 2-b] ピローノ 2—力ルボン酸、 ヨウ化メチル（4.2 ml, 68 mmol)及ぴ炭酸カリゥム（9.4 g, 蘭 ol)の N, N—ジメチルホルムアミド（200 ml)溶液を室温で 4時間攪拌した。 反 応液にジェチルエーテル（500 ml)を加え、 水（200 ml x 3)、 飽和食塩水（200 ml) で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過、 減圧濃縮することによって、 6—シクロへキシルー 4 H—チエノ [3, 2 -b] ピロール一 2—カルボン酸メチ ルエステルの粗生成物（18 g, 収率 100%)を得た。 得られた化合物は精製すること' なく工程 8に用いた。
^-NMR (400MHz, δ ppm, CDC13) 8.20 (1H, brs), 7.67(1H, s)， 6.95(1H, s),
3.84 (3H, s), 2.70-2.60 (1H, m), 2.12-2.02 (2H, m)， 1.88— 1.72 (3H， m), 1.58-
1.20 (5H, m).
工程 8 ： 5—プロモ一 6—シクロへキシノレ一 4 H—チエノ [3, 2— b] ピロール ― 2—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000270_0001
工程 7で得られた 6—シクロへキシル一4 H—チエノ [3, 2— b] ピロ一ル一 2—力ルポン酸メチルエステルのクロ口ホルム（90 ml)及ぴテトラヒ ドロフラン (90 ml)溶液に、 氷冷下、 ピリジニゥムヒ ドロプロミ ドペルブロミ ド（21.7 g, 68 讓 ol)を加えた。 氷冷下で 2時間攪拌し、 室温で減圧濃縮した。 残渣に酢酸ェチル (300 ml)を加え、 1M亜硫酸水素ナトリゥム水溶液（100 ml x 3)、 水（100 ml)、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（100 ml X 2)、 飽和食塩水（100 ml)で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過、 減圧濃縮し、 得られた固体を n—へキサン： 酢酸ェチル (25:1)混合溶媒（100 ml)で洗浄した。 固体を濾取し、 減圧下乾燥する ことによって、 5—プロモ一 6—シクロへキシルー 4 H—チエノ [3， 2— b] ピ ロール一 2—カルポン酸メチルエステル（17 g， 収率 73%) を得た。
^-NMR (400MHz, δ ppm, CDC13) 8.56 (1H, brs), 7.60 (1H, s)， 3.88 (3H, s)， 2.72-2.60 (1H, m), 1.92-1.81 (3H, m), 1.80 - 1.74 (1H, ra), 1.72-1.56 (3H, ra), 1.48-1.22 (3H, m).
工程 9 ： 5 - (2—ァミノフエニル） 一 6—シクロへキシル一4 H—チエノ [3， 2— b ] ピロール一 2—力ルボン酸メチルエステ/レの製造
Figure imgf000271_0001
5—プロモー 6—シクロへキシル一4 H—チエノ [ 3， 2— b ] ピロ一ノレ一 2— カルボン酸メチルエステル（7 g， 20 匪 ol)、 2— ( 4， 4 , 5 , 5—テトラメチ ルー 1 ， 3 ， 2—ジォキサボロラン一 2—ィル） フエ-ルァミン（4. 8 g， 22 醒 ol)、 炭酸水素ナトリウム（6. 7 g， 80 mmol)及ぴテトラキストリフエニルホスフ インパラジウム（230 mg， 0. 2 mmol)の水（20 ml)及びエチレングリコールジメチル エーテル（50 ml)溶液を、 加熱還流下で 4時間攪拌した.。 反応液を室温まで冷却し て酢酸ェチル（200 ml)を加え、 水（100 ml)、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（100 ml)、 飽和食塩水（100 ml)で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 璩過、 減 圧濃縮することによって、 5— （2—ァミノフエニル） 一 6—シクロへギシル一4 H—チエノ [ 3， 2— b ] ピロール一 2—力ルボン酸メチルエステルの粗生成物を 得た。 得られた化合物は精製することなく工程 1 0に用いた。
工程 1 0 ： 5— [ 2— （2—クロロアセチルァミノ） フエニル] 一 6—シクロへキ シルー 4 H—チエノ [ 3， 2— b ] ピロール— 2—カルボン酸メチルエステルの製 造
Figure imgf000271_0002
工程 9で得られた 5— ( 2—ァミノフエニル） 一 6—シクロへキシル一4 H—チ エノ [ 3， 2— b ] ピロ一ルー 2—カルボン酸メチルエステル、 酢酸ナトリウム (2. 4 g, 29 譲 ol)及び酢酸（1. 7 ml, 29 腿 ol)のテトラヒ ドロフラン（70 ml)溶液 に氷冷下でクロロアセチルクロリ ド（2, 3 ml, 29 mmol)を加えた。 室温で 2 時間攪 拌後、 反応液を減圧濃縮した。 得られた固体に水（100 ml)を加え、 濾取した。 ジ ェチルエーテル（20 ml x 2)で洗浄し、 減圧下乾燥することによって、 5— [2— ( 2—クロロアセチノレアミノ） フエニル] 一 6—シク口へキシルー 4 H一チェノ [3, 2 - b] ピロ一ルー 2—力ルボン酸メチルエステル（5 g, 工程 9から 2ェ 程の収率 58%)、を得た。
¾-NMR (300MHz, δ ppm, DMSO— d6) 11.51(1H," s)， 9.46 (1H, s)， 7.85(1H, d, J=8.1Hz), 7.63(1H, s), 7.43 (1H, t， J=8, lHz)， 7.38-7.24 (2H, m), 4.22 (2H, s), 3.81 (3H, s)， 2.45-2.26 (1H, in), 1.85— 1.45 (7H， m), 1.35 - 1.04(3H， ra). 工程 1 1 : 1 1—シクロへキシル一 5—ォキソ一 5, 6—ジヒドロ 4H— 1—チ ァ一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力 ボン酸 メチルエステルの製造
Figure imgf000272_0001
5 - [2 - (2—クロロアセチノレアミノ） フエ二ノレ」 一 6—シクロへキシノレ一 4 H—チエノ [3, 2 - b ] ピロール— 2—力ノレボン酸メチルエステル（5 g， 12 mmol)及ぴ炭酸カリゥム（2.4 g, 17 醜 ol)の N， N—ジメチルホルムアミ ド（50 ml)溶液を 90°Cで 1時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却して水（200 ml)を加え、 析出した固体を濾取した。 n—へキサン： ジイソプロピルエーテル (4:1)混合溶媒 (50 ml X 2)で洗浄し、 減圧下乾燥することによって、 1 1—シクロへキシル一5 一ォキソ一5, 6—ジヒ ドロー 4H— 1—チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e〕 シ クロペンタ [a] ァズレン _ 2—力ルボン酸メチルエステル（4 g, 収率 86%)を 得た。
¾-NMR (300MHz, δ ppm, DMSO— ） 10.31(1H, s), 8.16 (1H, s)， 7.58-7.45 (2H, m), 7.40- 7.32 (IH, m), 7.30-7.22 (1H, m), 5.15-4.46 (2H, m), 3.83(3H， s)， 2.82- 2.66 (1H, m), 2.15-1· 05 (丽， m).
実施例 6
1 1—シクロへキシル一5—ォキソ一6— [2—ォキソ一 2— （ピペリジン一 1一 ィル） ェチル ] — 5， 6—ジヒドロー 4 H— 1一チア一 3 b , 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000273_0001
1 1—シクロへキシルー 5—ォキソ一 5 , 6—ジヒドロ一 4H— 1—チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸メチルエス テノレ（1.7 g, 4.4 囊 ol)、 2—クロロー 1一 （ピペリジン一 1—ィル） エタノン (0.86 g, 5.3 ramol)、 炭酸カリウム（0.86 g， 6.2 mmol)及びヨウ化カリウム (0.073 g, 0.44 mmol)の N， N—ジメチルホルムアミ ド（17 ml)溶液を 90°Cで 2時 間攪拌した。 反応液を室温まで冷却して酢酸ェチル（100 ml)を加え、 水（50 ml x 2)、 飽和食塩水（50 ml)で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 瀘過、 減圧 濃縮することによって、 1 1—シクロへキシル一5—ォキソ一 6— [2—ォキソ一 2— （ピペリジン一 1—ィル） ェチル] —5， 6—ジヒ ドロー 4 H— 1一チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a]'ァズレン一 2—力ルボン酸メチル エステルの粗生成物を得た。 得られた化合物は精製することなく実施例 7に用いた。 実施例 7 ,
1 1—シクロへキシル一 6— [2— （ピペリジン一 1一ィル） ェチノレ] -5, 6 - ジヒ ドロ一 4H— 1—チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァ ズレン一 2—力ルポン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000273_0002
実施例 6で得られた 1 1ーシクロへキシルー 5—ォキソ一6— [2—ォキソ一 2 (ピペリジン一 1一ィル） ェチル] 一 5, 6—ジヒ ドロ一 4 H— 1一チア一 3 b 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ノレボン酸メチゾレエス テルのテトラヒ ドロフラン（20 ml)溶液に氷冷下で 1 Mボラン ·テトラヒ Ifロフラ ン錯体 テトラヒドロフラン溶液（17 ml, 17 職 ol)を加えた。 室温で 14時間攪拌 後、 2 N塩酸 (20 ml)を加え、 70°Cで 2時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却して、 4 N水酸化ナトリウム水溶液（10 ml)を加え塩基性にした。 クロ口ホルム（40 ml x 4)で抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過、 減圧濃縮し、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =10:1)で精製 することによって、 1 1ーシクロへキシルー 6— [2— （ピペリジン一 1—ィル） ェチル] 一 5， 6—ジヒドロー 4 H— 1一チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シ クロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸メチルエステル（1.1 g， 実施例 6か ら 2工程の収率 99%)を得た。
実施例 8
1 1—シクロへキシルー 6— [2— (ピペリジン一 1一ィル） ェチル] —5, 6— ジヒ ドロー 4H— 1—チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァ ズレン一 2—カルボン酸 二塩酸塩の製造
Figure imgf000274_0001
1 1ーシクロへキシノレ一 6— [2— (ピペリジン一 1ーィノレ） ェチノレ] —5, 6 —ジヒドロー 4H— 1—チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸メチルエステル（1.1 g， 2.2 匪 ol)のメタノール（10 ml)及ぴテトラヒドロフラン（10 ml)溶液に 4 N水酸化ナトリゥム水溶液（10 ml)を 加え、 70°Cで 1 時間攪拌した。 さらに室温で 14時間攪拌後、 2 N塩酸 (20 ml)を 加え中和した。 クロ口ホルム（20 ml X 4)で抽出し、 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 濾過、 減圧濃縮し、 得られた残渣をクロ口ホルム（10 ml)に溶解した。 4N HC 1一酢酸ェチル溶液（4 ml)を加えた後、 ジェチルエーテル（10 ml)を加えて、 得ら れてきた固体を濾取した。 ジェチルエーテル（10 ml)で洗浄し、 減圧下乾燥するこ とによって、 1 1ーシクロへキシルー 6— [2— (ピペリジン一 1一ィル） ェチ ル ] ー5， 6—ジヒ ドロー 4H— 1—チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] rンクロ ペンタ [a] ァズレン一 2 _カルボン酸 二塩酸塩（1.3 g, 収率 98%)を得た。 1H-NMR(400MHz> δ ppm, DMS0-d6) 12.66 (1H, brs), 9.60 (1H, brs), 7.89(1H, s)， 7.45— 7,38 (IH, ra), 7.33-7.25 (2H, m), 7.28— 7.24 (1H, ra), 4.23-4.04 (2H, ra), 3.57-3.46 (2H, m), 3.42-3.28 (2H, ra), 3.15-3.07 (2H, m), 3.06-3.00 (2H, m), 2.73-2.52 (3H, m)， 1.82-1.17(16H, m).
MS 478.2(M+1).
実施例 9
6- [2- (4一 t e r t—プトキシカノレポ二ルビペラジン一 1一ィル） 一 2—ォ キソェチル] — 1 1—シクロへキシル一 5—ォキソ一 5 , 6—ジヒ ドロ一4H— 1 —チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [ e ] シクロペンタ [a ] ァズレン一 2—カノレポ' ン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000275_0001
1 1ーシク口へキシルー 5一ォキソ一 5， 6—ジヒドロ一 4H— 1一チア一 3 b 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸メチルエス テル（200 mg， 0.5 mmol) , 4一 （2—クロロアセチル） ピぺラジン一 1一カルボ ン酸 t e r t一ブチルエステル（158 mg, 0.6 mmol) 炭酸カリゥム（83 mg, 0.6 mmol)及ぴヨウ化カリウム（17 mg, 0.1 mmol)の N, N—ジメチルホルムアミ ド（5 ml)溶液を 90°Cで 14時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却して水（30 ml)を加え、 析出した固体を濾取した。 減圧下乾燥することによって、 6— [2- (4- t e r tープトキシカルボ二ルビペラジン一 1一ィル） 一2—ォキソェチル] —1 1ーシ クロへキシルー 5—ォキソ一 5, 6—ジヒ ドロー 4 H— 1 _チア一 3 b, 6—ジァ ザべンゾ [ e ] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸メチルエステノレ (310 mg, 収率 100%)を得た。
実施例 10
6— [2 - (·4一 t e r t—ブトキシカルボニルピペラジン一 1一ィル） ェチル] — 1 1ーシクロへキシルー 5， 6—ジヒ ド 2— 4H— 1—チア— 3 b, 6—ジァザ ベンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000276_0001
6— [2— （4一 t e r t—ブトキシカルポニルピペラジン— 1一^ ル） 一2— ォキソェチノレ] 一 11ーシクロへキシルー 5—ォキソ一5， 6—ジヒ ドロ一 4 — 1一チア一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ノレ ボン酸メチルエステル（310 rag, 0.5 贿 ol)のテトラヒドロフラン（10 ml)溶液に氷 冷下で 1Mボラン 'テトラヒ ドロフラン錯体 テトラヒ ドロフラン溶液（3 ml， 3 讓 ol)を加えた。 室温で 14時間攪拌後、 2N塩酸 (5 ml)を加え、 70°Cで 2 時間攪 拌した。 反応液を室温まで冷却して、， 4N水酸化ナトリゥム水溶液（5 ml)を加え 塩基性にした。 二炭酸ジ一 t e r t—ブチルエステル（218 mg, 1 讓 ol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液をクロ口ホルム（20 ml X 4)で抽出し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 濾過、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム ： メタノール =10:1)で精製することによって、 6— [2— (4 - t e r tープトキシカルボ二ルビペラジン一 1—ィル） ェチル] 一 1 1ーシクロへキシル—5， 6—ジヒ ドロー 4H— 1—チア一 3 b, 6—ジァザベン ゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸メチルエステル（296 mg, 収率 100%)を得た。
実施例 1 1
6— [2- (4— t e r t—ブトキシカルボニルピペラジン一 1一ィル） ェチル] 一 1 1—シクロへキシゾレー 5， 6—ジヒドロー 4H— 1—チア一 3 b， 6—ジァザ ベンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸 塩酸塩の製造
Figure imgf000277_0001
6 - L 2 - (4— t e r t—ブトキシカルポ二ルビペラジン一 1一ィル） ェチ ル] 一 1 1ーシクロへキシル一 5， 6—ジヒドロー 4 H— 1—チア一 3 b, 6—ジ ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸メチノレエステル (296 mg, 0.5脆 ol)のメタノール（5 ml)及ぴテトラヒ ドロフラン（5 ml)溶液に 4 N水酸化ナトリウム水溶液（2 ml)を加え、 70°Cで 1 時間攪拌した。 さらに室温で 14時間攪拌後、 2N塩酸（5 ml)を加え溶液を酸性にした。 クロ口ホルム（20 ml x 4)で抽出し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過、 減圧濃縮し、 得られた残渣をク ロロホルム（5 ml)に溶解し、 ジェチルエーテル（5 ml)を加えて得られてきた固体 を濾取した。 ジェチルエーテル（5 ml)で洗浄し、 減圧下乾燥することによって、 6— [2— （4一 t e r t—ブトキシカルポ二ルビペラジン一 1—ィル） ェチル] 一 1 1ーシクロへキシル一5, 6—ジヒドロ一 4 H— 1—チア一 3 b, 6—ジァザ ベンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 塩酸塩（131 mg, 収 率 43%)を得た。
—雇 R (400MHz, δ ρηι, DMSO— d6) 12.64 (1H, brs)， 10.51 (1H, brs), 7.89 (1H, s), 7.45-7.38 (1H, m), 7.34-7.18 (3H, m), 4.26-4.03 (2H, m), 3.68-3.36 (6H, m)， 3.18-2.97 (4H, m), 2.94-2.83 (2H, m), 2.73-2.59 (3H, m), 1.80-1.53 (7H, m), 1.39-1.17 (3H, ra), 1.32 (9H, s).
MS 579.3 (M+l) .
実施例 12
1 1—シクロへキシル一 5， 6—ジヒドロー 4H— 1—チア一 3 b, 6—ジァザべ ンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン— 2—力ルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000278_0001
1 1—シクロへキシノレ一 5—ォキソ一 5, 6—ジヒドロー 4H— 1—チア一 3 b 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン— 2—力ルボン酸メチルエス テル（200 mg, 0.5 醒 ol)のテトラヒ ドロフラン（10 ml)溶液に氷冷下で 1 Mボラ ン ·テトラヒ ドロフラン錯体 テトラヒ ドロフラン溶液（3 ml, 3 膽 ol)を加えた, 室温で 14時間攪拌後、 2 N塩酸（10 ml)を加え、 70°Cで 2 時間攪拌した。 反応液 を室温まで冷却して、 4 N水酸化ナトリゥム水溶液（5 ml)を加え塩基性にした。 クロ口ホルム（40 ml X 4)で抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過、 減圧濃 縮し、 1 1—シクロへキシル一 5， 6—ジヒドロ一 4H— 1—チア _ 3 b， 6—ジ ァザベンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ノレボン酸メチノレエステルの 粗生成物（190 mg， 収率 100%)を得た。 得られた化合物は精製することなく実施例 1 3に用いた。
実施例 1 3
1 1ーシクロへキシルー 6— [2— （4ーェチルピペラジン一 1一ィル） 一2—ォ キソェチル] 一 5， 6—ジヒ ドロー 4 H— 1—チア— 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [ a] ァズレン一 2—力ルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000278_0002
実施例 1 2で得られた 1 1ーシクロへキシルー 5， 6—ジヒ ドロ一 4 H— 1—チ ァ一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 メチノレエステノレ、 2—クロロー 1— (4ーェチノレピペラジン一 1ーィノレ） エタノン 塩酸塩（136 rag, 0.6 讓 ol)、 炭酸カリウム（166 rag, 1.2 匪 ol)及ぴヨウ化カリゥ ム（17 mg， 0.1 mmol)のァセトニトリル（5 ml)溶液を 90°Cで 14 時間攪拌し!た。 反 応液を室温まで冷却して酢酸ェチル（50 ral)を加え、 水（20 ml X 2)、 飽和食塩水 (20 ml)で順次'洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過、 減圧濃縮し、 得られ た残渣をシリカゲノレカラムク口マトグラフィー（クロロホノレム ： メタノ一ノレ = 10:1)で精製することによって、 1 1ーシクロへキシルー 6— [2— (4—ェチル ピぺラジン一 1—ィノレ） 一 2—ォキソェチノレ] -5, 6—ジヒ ドロ一 4H— 1—チ ァ一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸 メチルエステル（132 rag， 実施例 1 2から 2工程の収率 49%) を得た。
実施例 14
1 1—シクロへキシノレ一 6— [2— （4ーェチルビペラジン一 1一ィル） 一 2—ォ キソェチル] — 5, 6—ジヒ ドロ一 4 H— 1一チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 二塩酸塩の製造
Figure imgf000279_0001
11—シクロへキシルー 6— [2 - (4ーェチルビペラジン一 1—ィル） 一2— ォキソェチル ] —5, 6—ジヒ ドロ一 4H— 1 _チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [ e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸メチルエステル（132 mg, 0.25 mmol)のメタノール（5 ml)及ぴテトラヒ ドロフラン（5 ml)溶液に 4 N水酸化 ナトリゥム水溶液 (2 ml)を加え、 70°Cで 1時間攪拌した。 さらに室温で 14時間攪 拌後、 2N塩酸（4 ral)を加え中和した。 クロ口ホルム（20 ml x 4)で抽出し、 硫酸 ナトリウムで乾燥した。 濾過、 減圧濃縮し、 得られた残渣をクロ口ホルム（5 ml) に溶解した。 4N HC 1—酢酸ェチル溶液（2 ml)を加えた後、 ジェチルエーテ ル (5 ml)を加えて得られてきた固体を濾取した。 ジェチルエーテル（10 ml)で洗浄 し、 減圧下乾燥することによって 1 1ーシクロへキシル一6— [2— （4一ェチル ピぺラジン一 1—ィル） 一2—ォキソェチル] ー5， 6—ジヒ ドロ一 4H— 1ーチ ァ一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2 _カルボン酸 二塩酸塩 (85 mg， 収率 57%)を得た。 i ¾- MR (400MHz, δ ppm, DMS0 - d6) 12.61 (1H, brs), 10.71 (1H, brs), 7.88 (1H, s), 7.32 (1H, t， J=7.4Hz) , 7.26 (1H, d， J=7.4Hz) , 7.13 (1H, t， J=7.4Hz)， 7.08 (1H, d, J=7.4Hz) , 4.40-4.25 (2H, m)， 4.12-3.70 (4H, ra), 3.62-3.51 (1H, m), 3.40- 3.10 (5H, m), 2.97-2.58 (5H, m), 1.92-1.52(7H, m)， 1.34— 1.14(3H, m),
1.02(3H, t， J=7.2Hz) .
MS 521.3(M+1).
実施例 37
(E) 一 3— [4一 ( { 1 - [ (1 1ーシクロへキシル一 8—メ トキシー 4, 5— ジヒ ドロ一 6—ォキサ一 1—チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シク口ペンタ [a] ァ ズレン一 2—カルボニル） ァミノ] シクロブタン力ルポエル） ァミノ） フエニル] アクリル酸の製造
工程 1 ： 1 1ーシクロへキシル一 8—メ トキシ一 4， 5—ジヒ ドロ一 6—ォキサ一 1 _チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ノレボン酸 メチルエステルの製造
Figure imgf000280_0001
1 1ーシク口へキシルー 8—ヒ ドロキシ一 4， 5ージヒ ドロ _ 6—ォキサ一 1― チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2 _カルボン酸メチ ルエステル (200 mg， 0.486 mmol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （200 ml) 溶液に炭酸カリウム （134 mg， 0,972 mmol) 及ぴヨウ化メチル （45.4μ1， 0.729 mmol) を加えた。 室温で終夜攪拌後、 更に 60°Cで 1 時間攪拌した。 放冷後、 反応 液に水を加え、 析出した固体を濾取した。 固体を水洗後、 減圧乾燥し、 粗生成物と して 1 1—シクロへキシル一 8—メ トキシ一 4, 5—ジヒ ドロ一 6—ォキサ一 1一 チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸メチ ルエステル （204 mg) を得た。 得られた化合物はさらに精製することなく工程 2 に用いた。
工程 2 ： 1 1ーシクロへキシルー 8—メ トキシー 4， 5—ジヒ ドロー 6— キサ一 1一チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ノレボン酸 の製造
Figure imgf000281_0001
工程 1で得られた 11—シクロへキシル一8—メ トキシ一 4, 5—ジヒ ドロ一 6 —ォキサ一 1一チア— 3 b—ァザべンゾ [e ] シクロペンタ [a] ァズレン一 2— カルポン酸メチルエステル (204 mg) のメタノール (2 ml) 及ぴテトラヒ ドロフ ラン （3 ml) 混合溶液に、 4 N水酸化ナトリウム水溶液 (1 ml) を加え、 60°Cで 1 時間攪拌した。 放冷後、 反応液に 1N塩酸 (5 ml) と水 （30 ml) を加え、 室温で 攪拌すると固体が析出した。 析出した固体を濾取し、 水洗後、 減圧乾燥 L、 1 1— シクロへキシル一8—メ トキシ一 4， 5—ジヒ ドロ一 6—ォキサ一 1一チア一 3 b —ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸 （189 mg, 収 率 2工程 98%) を得た。
'H-NMR (400MHz, 6 pm, DMS0 - d6) 12.67 (1H, brs), 7.89 (1H, s)， 7.31 (1H， d， J = 8.6 Hz) , 6.91 (1H, dd, J = 8.6, 2.8 Hz), 6.80 (1H， d, J = 2.8 Hz), 4.44 (2H, brt, J = 5.6 Hz), 4.28 (2H, brt, J = 5.6' Hz), 3.81 (3H， s)， 2.78-2.68 (1H, ra), 1.84-1.74 (4H， m)， 1.74—1.68 (3H, m), 1.39-1.22 (3H, m).
MS 398.1 (M+l) .
工程 3 ： (E) -3- [4- ( { 1- [ (11ーシクロへキシル一 8—メ トキシ一 4， 5—ジヒドロ _ 6—ォキサ一 1—チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボエル） ァミノ] シクロブタンカルボ二ル} ァミノ） フ ヱ二ノレ] アクリル酸ェチルエステルの製造
Figure imgf000282_0001
ァ一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カノレポン酸 （50 mg, 0.13 mraol) 及ぴ W02005/080399 に記載の方法で製造した （E) — 3— {4— [ (1 _アミノシクロブタンカルボニル） ァミノ] フエエル） アクリル酸ェチルェ ステル 塩酸塩 （45 mg, 0.14 mmol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （2 ml) 溶液に、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物 （21 mg, 0.14 mmol) 、 1 ーェチルー 3— (3 ' ージメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド 塩酸塩 （29 mg, 0.15 mmol) 及びトリェチルァミン （19 -μ 1, 0.14 mmol) を加え、 室温で終 夜攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 析出した园体を濾取 した。 固体を水洗後、 減圧乾燥し、 粗生成物として （E) — 3— [4— ( { 1一 [ (1 1—シクロへキシノレ一 8—メ トキシー 4， 5ージヒドロー 6—ォキサ一 1― チア一 3 b—ァザベンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カノレポ-ル） ァ ミノ] シクロブタンカルボ-ル} ァミノ） フエニル] アクリル酸ェチルエステル (80 mg) を得た。 得られた化合物はさらに精製することなく工程 4に用いた。
工程 4 ： (E) — 3— [4— ( 一 [ ( 1 1ーシクロへキシル一8—メ トキシ一 4, 5—ジヒドロー 6—ォキサ一 1—チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボニル） ァミノ] シクロブタンカルボ二ル} ァミノ） フ ヱニル] アクリル酸の製造
Figure imgf000282_0002
工程 3で得られた （E) —3— [4— ( { 1— [ (1 1ーシクロへキシルー 8— メ トキシ一 4， 5—ジヒ ドロー 6—ォキサ一 1一チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シ クロペンタ [a] ァズレン一 2—力ノレボニノレ) ァミノ] シクロブタンカルボ二ノレ } ァミノ） フエニル] アクリル酸ェチルエステル （80 mg) のメタノール （2 1) 及 ぴテトラヒドロフラン （4 ml) 混合溶液に、 4 N水酸化ナトリウム水溶液 （1 ml) を加え、 室温で 2 時間攪拌した。 反応液に 1N塩酸 （5 ml) と水 （15 ml) をカロえ、 析出した固体を濾取した。 固体を水洗後、 減圧乾燥し、 （E) -3- [4- ( { 1 - [ (11ーシクロへキシルー 8—メ トキシ一 4， 5—ジヒ ドロー 6—ォキサ一 1 一チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボニル） ァミノ] シクロブタンカルボ二ル} ァミノ） フエ-ル」 アクリル酸 （70 mg， 収率 2工程 86%) を得た。
3H-NMR (400MHz, δ ppra, DMSO- d6) 12.23 (1H, brs), 9.65 (1H, s)， 8.70 (1H， s)， 7.98 (1H, s)， 7.66 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.62 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.51 (1H， d, J = 16.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.91 (1H， dd， J = 8.6, 2.6 Hz), 6.81 (1H， d, J = 2.6 Hz), 6.41 (1H， d, J = 16.0 Hz), 4.47 (2H, brt, J = 5.6 Hz), 4.21 (2H, brt, J = 5.6 Hz), 3.82 (3H， s), 2.77-2.65 (3H, m), 2.35-2.25 (2H, m), 2.04-1.92 (1H, in), 1.92-1.82 (1H， in), 1.82-1.67 (7H， m), 1.39-1.20 (3H， ra).
MS 640.3 (M+l) .
実施例 42
7- {ビス [2— (ピペリジン一 1一ィル） ェチル] アミノ} 一 1 1ーシクロへキ シル _4， 5—ジヒ ドロー 6—ォキサ一 1一チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロ ペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 三塩酸塩の製造
工程 1 ： 6—シクロへキシル一5— （4, 4， 5, 5—テトラメチル一 1， 3， 2 一ジォキサボロラン一 2—ィル） 一 4H—チエノ [3, 2 - b] ピロ ル一 2—力 ルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000283_0001
5 _ブロモ一 6—シクロへキシノレ一 4 H—チエノ [3， 2 - hi ピロ一ノレ一 2— カルボン酸メチルエステル (2.00 g, 5.84 mmol) の 1， 4一ジォキサン （20 ml) 溶液に、 トリェチルァミン （3.20 ml, 22.9 raraol) を加え、 アルゴン気流 δ下、 4， 4, 5 , 5—テ トラメチルー 1 , 3 , 2—ジォキサボ口ラン (2.50 ml, 17.2 mmol) を滴下し、 室温で 30分攪拌した。 その混合物にアルゴン気流下、 2— （ジ シクロへキシルホスフイノ） ビフエニル （245 mg， 0.699 mmol) 及ぴ酢酸パラジ ゥム（II) (39.0 mg, 0.173 mmol) を加え、 100°Cで 2 時間攪拌した。 反応液を室 温まで放冷後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒 を減圧留去した。 得られた残渣にへキサン—酢酸ェチル （10:1) の混合溶媒を加 え、 析出した固体を濾取した。 得られた固体を減圧乾燥し、 6—シクロへキシル一 5— （4, 4, 5， 5—テトラメチル一 1, 3, 2—ジォキサボロラン一 2—ィ ル） 一 4 H—チエノ [3， 2— b] ピロール一 2—力ルボン酸メチルエステル (1.66 g， 収率 74%) を得た。
^-NMR (300MHz, δ ppra, CDC13) 8.60—8.44 (1H， brs), 7.62 (1H, s), 3. '90 (3H， s)， 3.16 (1H， tt， J = 12.1, 3.4 Hz), 1.95—1.70 (3H, m), 1.69-1.59 (2H, m), 1.52 - 1.35 (2H， m), 1.35-1.28 (2H， m), 1.34 (12H, s) .
工程 2： 6—シクロへキシルー 5 _ {3_ニトロ一 2— [2— (テトラヒ ドロビラ ン一 2—ィルォキシ） エトキシ] フエ二ル} — 4H—チエノ [3， 2— b] ピロ一 ルー 2—力ノレボン酸メチノレエステノレの製造
Figure imgf000284_0001
2— [2— （2—プロモ一 6—二トロフエノキシ） ェトキシ] テトラヒ ドロビラ ン （1.29 g, 3.72 mmol) の水 （10 ml) 及ぴエチレングリコールジメチルエーテ ル （20 ml) 溶液に、 炭酸水素ナトリゥム （1.23 g, 14.8 mmol) 及びテトラキス トリフエニルホスフィンパラジウム （430 mg， 0.372 mmol) を加えた。 90°Cで加 熱攪拌下、 工程 1で得られた 6—シクロへキシルー 5— （4, 4， 5， 5—テトラ メチルー 1， 3, 2—ジォキサボロラン一 2—ィル） 一 4H—チエノ [3, 2— b] ピロール— 2—カルボン酸メチルエステル （1.60 g, 4.10應 ol) を四分割し て 30分毎に加え、 加え終わってから、 さらに 90°Cで 4時間攪拌した。 反応液を室 温まで放冷後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水の順で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル == 6:1 〜 3:1) で精 製し、 6—シクロへキシルー 5— { 3—-トロー 2— [2— （テトラヒ ドロピラン —2—ィルォキシ） エトキシ] フエ二ル} 一 4 H—チエノ [3， 2-b] ピロール —2—力^/ボン酸メチレエステル （863 mg, 収率 44%) を得た。
一匿 R (300MHz, δρριη, CDC13) 9. 9 (1H, brs), 7.78 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.69 (1H, s)， 7.60 (1H， dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.57-4.52 (1H， m)， 4.01-3.95 (2H， m).， 3.92 (3H， s)， 3.82—3.75 (2H， m), 3.68-3.61 (2H, m), 3.51-3.44 (2H, ra), 2.80-2.70 (1H, m)， 1.91-1.65 (7H, ra), 1.60-1.50 (4H, ra), 1.40—1.30 (3H, m).
工程 3 ： 6—シクロへキシルー 5— [2 - (2—ヒドロキシェチルォキシ） 一3— ニトロフエニル] — 4H—チエノ [3, 2-b] ピロール一 2—カノレポン酸メチル エステルの製造
Figure imgf000285_0001
6—シクロへキシルー 5— { 3—二トロ一 2— [2— （テトラヒ ドロピラン一 2 —ィルォキシ） エトキシ] フエ二ル} 一 4 H—チエノ [3， 2-b] ピロ一ルー 2 —カルボン酸メチルエステル (863 mg, 1.63 ramol) のテトラヒ ドロフラン （4.0 ml) 及ぴメタノール （4.0 ml) 溶液に 6 N塩酸 （4.0 ml) を加え、 室温で 2 時間 攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 4：1 〜 1:1) で精製し 6—シクロへキシノレ一 5一 [2— (2—ヒ ドロキシェチノレ才キシ) —3—二トロフ ェニル] 一 4 H—チエノ [3, 2— b] ピロール— 2—カルボン酸メチルエステル (628 rag, 収率 86%) を得た。 ·
¾-NMR (300MHz, δ ppm, CDC13) 9.17 (1H， brs), 7.79 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.69 (1H, s), 7.60 (1H， dd, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.32 (1H， t, J = 7.9 Hz), 3.90 (3H, s), 3.87-3.83 (2H， m), 3.78-3.74 (2H， m), 2.80-2.65 (1H， m), 1.90 - 1.70 (7H， m), 1.42—1.24 (3H, m).
工程 4 ： 6ーシク口へキシル一 5— [2— (2—メタンスノレホニルォキシェトキ シ） —3—二トロフエニル] — 4H—チエノ [3， 2 - b] ピロ一ルー 2—カルボ ン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000286_0001
6—シクロへキシノレ一 5— [2 - (2—ヒ ドロキシェチノレオキシ） 一 3—-トロ フエニル] 一 4H—チエノ [3， 2— b] ピロール— 2—力ノレボン酸メチルエステ ル （628 mg, 1.41 mmol) のクロ口ホルム （10 ml) 溶液に、 氷冷下、 トリェチル ァミン （0.230 ml, 1.65 mmol), メタンスルホユルクロリ ド （0.120 ml， 1.55 mraol) の順で加え、 室温で 1 時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで 抽出した。 有機層を 1 N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 得られた 6—シクロへキシル一5— [2— (2—メタンスルホニルォキシエトキシ） 一3— ニトロフエェノレ] — 4H—チエノ [3， 2— b] ピロ一ルー 2—カルボン酸メチル エステルはさらに精製することなく工程 5に用いた。
工程 5 ： 1 1ーシク口へキシルー 7—二トロ一 4， 5—ジヒ ドロ一 6—ォキサ一 1 —チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸メ チルエステルの製造
Figure imgf000287_0001
工程 4で粗生成物として得られた 6—シクロへキシル一5— [2— (2—メタン スルホニノレオキシエトキシ） 一 3—ニトロフエ二ノレ] — 4H—チエノ [3， 2— b] ピロ一ノレ一 2—力ルボン酸メチルエステルの N, N—ジメチルホルムアミ ド (20 ml) 溶液に、 炭酸カリゥム （389 mg, 2.81 mmol) を加え、 80°Cで 4時間加熱 攪拌した。 反応液を室温まで放冷後、 水を加えた。 析出した固体を濾取し、 水で洗 浄した。 得られた固体を減圧乾燥し、 1 1—シクロへキシルー 7—ニト — 4， 5 —ジヒ ドロー 6—ォキサ一 1一チア一 3 b—ァザベンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸メチルエステノレ (535 mg, 収率 89%) を得た。
¾-NMR (300MHz, δ ppm, CDC13) 7.82 (1H, dd, J = 8.1， 1.6 Hz), 7.71 (1H, s)， 7.61 (1H， dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.38 (1H, t， J = 7.9 Hz), 4.76 (2H, t， J = 5.7 Hz), 4.30 (2H, t， J = 5.7 Hz), 3.93 (3H, s), 2.81-2.71 (1H， m), 1.92-1.75 (7H, m)， 1.41-1.30 (3H， m).
工程 6 ： 7—ァミノ一 11—シク口へキシル一4, 5ージヒ ドロ一 6—ォキサ一 1 一チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸メ チルエステノレの製造
Figure imgf000287_0002
ーシクロへキシノレ一 7—-トロー 4， 5ージヒ ドロー 6—ォキサ一 1—チア 一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸メチノレエ ステル （535 mg， 1.25 ramol) のテトラヒドロフラン （2.5 ml)、 エタノーノ (5.0 ml) 及ぴ水 (1.2 ml) 溶液に還元鉄 （350 mg, 6.26 mraol) 及ぴ塩化アンモニゥム (334 mg, 6.24 ramol) を加え、 90°Cで 3 時間加熱攪拌した。 反応液を室温まで放 冷後、 セライトを用いて濾過した。 濾液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣にへキサン一酢酸ェチル （5:1) の混合 溶媒を加え、 析出した固体を濾取した。 得られた固体を減圧乾燥し、.7—アミノー 1 1—シク口へキシル _ 4， 5—ジヒドロー 6—ォキサ一 1一チア一 3 bーァザべ ンゾ [ e ] シクロペンタ [a ] ァズレン一 2—力ノレボン酸メチルエステノレ (314 mg, 収率 63%) を得た。 ' 1 - NMR (300MHz, δ ppm, CDC13) 7.68 (1H, s)， 7.05 (1H， t， J = 7.8 Hz), 6.82 (1H, dd， J = 7.9, 1.4 Hz), 6.79 (1H, dd， J = 7.7， 1.4 Hz), 4.53 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.19 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.91 (3H， s)， 2.92—2.82 (1H, m)， 1.93-1.70 (7H, m), 1.42-1.25 (3H, m).
工程 7 ： 7 - {ビス [ 2—ォキソ一 2 _ (ピペリジン一 1 Tル） ェチル] アミ ノ} 一 1 1ーシクロへキシノレ一 4， 5—ジヒ ドロ一 6—ォキサ一 1—チア一 3 b— ァザベンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ノレボン酸メチ/レエステノレの 製造
Figure imgf000288_0001
1— (2—プロモアセチル） ピぺリジン （130 mg， 0.630 mmol) の N, N—ジ メチルホルムアミ ド （2.0 ml) 溶液に、 7—アミノー 1 1—シクロへキシルー 4 5ージヒ ドロ一 6—ォキサー 1一チア一 3 b—ァザべンゾ [ e ] シク口ペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸メチルエステル （100 mg, 0.251 mmol) 、 炭酸 カリウム （172 mg， 1.24 mmol) 及びヨウ化カリウム （42.0 mg， 0.253 mmol) を 加え、 90°Cで 15 時間加熱攪拌した。 反応液を室温まで放冷後、 水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル = 1:1 〜クロ口ホルム： メタノール = 40:1) で精製 し、 7— {ビス [2—ォキソ一 2— （ピペリジン一 1—ィル） ェチル] ァミノ） 一 1 1—シク口へキシルー 4， 5—ジヒ ドロ一 6—ォキサ一 1—チア一 3 bーァザべ ンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸メチルエステル （144 mg, 収率 89%) を得た。
¾一腿 R (300MHz, 6ppm, CDC13) 7.67 (1H， s)， 7.09 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 7.5， 1.5 Hz), 6.81 (1H， dd, J = 8.1, 1.4 Hz), 4.41 (2H， t, J = 5.9 Hz), 4.30 (4H, s), 4.08 (2H, t， J = 5.9 Hz), 3.91 (3H, s)， 3.58 (4H, t, J = 5.3 Hz), 3.37 (4H, t, J = 5.2 Hz), 2.89—2.75 (1H, m), 1.90—1.70 (6H， m), 1.69-1.49 (10H, m), 1.40-1.25 (6H, m).
工程 8 ： 7— {ビス [2— （ピペリジン一 1一ィル） ェチル] アミノ} 一 1 1ーシ ク口へキシルー 4， 5—ジヒ ドロー 6—ォキサ一 1—チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000289_0001
7 - {ビス [2—ォキソ一 2— (ピペリジン一 1—ィル） ェチル] ァミノ） 一 1 1ーシクロへキシル一4， 5—ジヒドロー 6—ォキサ一 1—チア一 3 b—ァザベン ゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸メチルエステル （144 mg， 0.222 mmol) のテトラヒ ドロフラン （1.0 ml) 溶液に 1 M BH3 ' THF錯体 テトラヒドロフラン溶液 （2.0 ml) を氷冷下加え、 室温で 4 時間攪拌した。 反応 液に 2 N塩酸を加え、 70°Cで 2 時間加熱攪拌した。 反応液に氷冷下、 4N水酸化 ナトリゥム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 アルカリ性にし、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー · (クロ口ホルム ： メタノール- 20:1 〜 5:1) で精製し、 7— {ビス [2— （ピ ペリジン一 1ーィノレ) ェチル] アミノ } 一 1 1ーシクロへキシノレ一 4， 5—ジヒド 口一6—ォキサ一 1一チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン — 2—カルポン酸メチルエステル （72 mg， 収率 52%) を得た。
JH-NMR (300MHz, δ pm, CDC13) 7.68 (1H， s)， 7.14 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.09 (1H， dd， J = 8.1, 1.9 Hz), 6.95 (1H, dd， J = 7.4， 1.9 Hz), 4. 8 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.12 (2H， t， J = 5.9 Hz), 3.91 (3H， s), 3.37 (4H, t, J = 7.3 Hz), 2.90-2.80 (1H, ra), 2.51 (4H， t, J = .6.8 Hz)， 2.41 (8H， brs), 1.92— 1.71 (6H, m)， 1.69—1.52 (10H, m), 1. 7-1.30 (6H， m).
工程 9 ： 7 - {ビス [2— （ピペリジン一 1一ィル） ェチル] アミノ} —1 1—シ ク口へキシノレ一 4 , 5—ジヒ ドロー 6—ォキサ一 1一チア一 3 bーァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 三塩酸塩の製造
Figure imgf000290_0001
7 - {ビス [2— （ピペリジン一 1一ィル） ェチル] アミノ} 一 1 1ーシクロへ キシル一4， 5—ジヒドロ— 6—ォキサ一 1一チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シク 口ペンタ [a ] ァズレン _ 2—力ルボン酸メチルエステル (72.0 rag, 0.116 mmol) のテトラヒ ドロフラン （1.0 ml) 及ぴメタノール （1.0 ml) 溶液に 4 N水 酸化ナトリゥム水溶液 （1.0 ml) を加え、 70DCで 3 時間加熱攪拌した。 反応液に 2N塩酸を加え、 pH 7 とし、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 7— {ビス [2— （ピペリ ¾ン一 1 ーィル） ェチル] アミノ} 一 1 1ーシクロへキシル一4， 5—ジヒ ドロ一 6—ォキ サ一 1—チア τ 3 b—ァザベンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力 ^/ボ ン酸を得た。 得られた、 7— （ビス [2— · (ピぺリジン一 1一ィル） ェチル] アミ ノ} — 1 1ーシク口へキシルー 4, 5ージヒドロー 6—ォキサ一 1一チア一 3 b— ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ノレボン酸のクロロホゾレム (2 ml)溶液に 4 N HC 1—酢酸ェチル溶液 （2.0 ral) を加えた。 反応液を減圧 濃縮し、 酢酸ェチルを加えた。 析出した固体を濾取した。 得られた固体を減圧乾燥 し、 7— （ビス [2— (ピペリジン一 1—ィル） ェチル] アミノ} —1 1ーシクロ へキシル _ 4， 5—ジヒ ドロー 6—ォキサ _ 1一チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シ クロペンタ [a] ァズレン一 2_カルボン酸 三塩酸塩 （26.0 mg， 収率 31%) を 得た。 .
-腿 R (400MHz, δρριη, DMSO— d6) 10.36 (2H， brs), 7.96 (1H, s), 7.36' (1H， d， J = 6.7 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.12 (1H， d， J = 6.3 Hz), 4.52 (2H, t， J = 5.6 Hz), 4.34 (2H， t, J = 5.6 Hz), 3.57 (4H， t， J = 7.1 Hz), 3.51- 3.41 (4H， m)， 3.24 (4H, q, J = 8.0 Hz), 2.91 (4H, q, J = 11.1 Hz), 2.74 (1H, t, J = 10.0 Hz), 1.90-1.61 (12H, ra), 1.42-1.22 (10H, m).
MS 605.3 (M+l) .
実施例 45
(E) —3— [4— ( { 1 - [ (1 1ーシクロへキシル一8—エトキシ一 6—メチ ノレ一 5， 6—ジヒ ドロ一 4H— 1一チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロべ ンタ [a] ァズレン一 2—カルボニル） ァミノ] シクロブタンカルボ二ル} アミ ノ） フヱニル] アクリル酸の製造 .
工程 1 ： 5— (2—ァミノ一 4—ベンジルォキシフエニル） 一6—シクロへキシル — 4 H—チエノ [3， 2— b]ピロ一ルー 2—力ルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000292_0001
5—プロモー 6—シクロへキシル一 4 H—チエノ [ 3， 2— b]ピロール一 2— カルボン酸メチルエステル （4.73 g， 13.8 mmol) と W02005/080399 に記載の方法 で製造した 5—ベンジルォキシ _ 2— （4, 4， 5, 5—テトラメチル一1, 3, 2—ジォキサボロラン一 2—ィル） フエニルァミン （5.84 g， 17.9 mmol) の 1， 2—ジメ トキシェタン （50 ml) 及び水 （50 ml) 懸濁液に、 炭酸水素ナトリゥム (1.72 g, 20.7 mmol) とテトラキス （トリフエュルホスフィン） パラジウム (799 mg, 0.691 mmol) を加え、 110°Cで終夜加熱攪拌した。 室温まで放冷後、 反 応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製し、' 5— (2 一アミノー 4—ベンジルォキシフエニル） 一 6—シク口へキシル一 4 H—チエノ [3, 2— b]ピロ一ルー 2—力ルボン酸メチルエステル（5.93 g, 収率 93%)を得 た。 '
¾-NMR (400MHz, δ ppm, CDC13) 8.17 (1H, brs), 7.67 (1H, s), 7.47-7.34 (5H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.48 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 6.42 (1H, d, J = 2.5 Hz)， 5.08 (2H, s)， 3.91 (3H, s) , 3.82 (2H, brs)， 2.60-2.56 (1H, m), 1.78-1.74 (7H， m), 1.33-1.27 (3H, m).
工程 2 ： 5 - [4—ベンジルォキシ一 2— （2—クロロアセチルァミノ） フエ二 ル] — 6—シクロへキシルー 4H—チエノ [3, 2— b]ピロール一 2—カルボン 酸メチルエステルの製造
Figure imgf000292_0002
5— （2—アミノー 4—ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 6—シク口へキシノレ一 4 H —チエノ [3， 2 _b]ピロール一 2—カルボン酸メチルエステル （6.30 g， 13.8 mmol) 、 酢酸ナトリゥム （1.36 g, 16.6 mmol) 及び酢酸 （0.95 ml, 16.6 mmol) のテトラヒ ド,口フラン （100 ml) 懸濁液にクロ口ァセチルクロリ ド （1.32 ml, 16:6 mmol) を滴下し、 室温で 2 時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物 5 - [4一ベンジルォキシ一 2— （2—クロロアセチルァミノ） フエ二ノレ] 一 6— シクロへキシルー 4 H—チエノ [3， 2 - b ]ピロ一ルー 2—カルボン酸メチルェ ステル （8.22 g) はさらに精製することなく工程 6に用いた。
'H-NMR (400MHz, δ pm, CDC13) 8.46 (1H, brs), 8.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.16 (1H， brs), 7.69 (1H， s)， 7.46—7.39 (5H， ra), 7.25 (1H， d, J = 8.3 Hz) , 6.86 (1H， dd, J = 8.3, 2.6 Hz) , 5.15 (2H, . s), 4.04 (2H， s)， 3.91 (3H， s)， 2.44-2.39 (1H， m), 1.78-1.68 (7H， m), 1.28-1.26 (3H, m).
工程 3 : 8 _ベンジルォキシ一 1 1—シクロへキシルー 5—ォキソ一 5 , 6—ジヒ ドロー 4H— 1—チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレ ンー 2—力ルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000293_0001
5— [4—ベンジルォキシー 2— (2—クロロアセチルァミノ） フエニル] - 6 ーシクロへキシルー 4 H—チエノ [3， 2— b ]ピロール一 2—カルボン酸メチル エステル （8.22 g， 13.8 mmol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （100 ml) 溶液 に、 炭酸カリゥム （2.00 g, 14.5應 ol)を加えた。 60°Cで 3 時間攪拌し、 放冷後、 反応液に水を加え、 析出した固体を濾取した。 固体を水洗し、 へキサン一酢酸ェチ ルの混合溶媒 （3： 1) で洗浄後、 減圧乾燥し、 8—ベンジルォキシー 1 1—シク 口へキシノレ一 5—ォキソ一 5, 6—ジヒドロ一 4H— 1—チア一 3 b， 6—ジァザ ベンゾ [ e ] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ノレボン酸メチノレエステノレ (6.11 g, 収率 88%) を得た。
!H-NMR (400MHz, δ pm, CDC13) 7.76 (1H, s), 7.55 (1H， brs), 7.46-7.39 (6H， m)， 7.00 (1H，. dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 6.71 (1H， d， J = 2.6 Hz), 5.15 (2H， s), 4.63 (2H， s), 3.91 (3H， s), 2.76 (1Ή, m)， 1.86-1.80 (7H, brm)， 1.36- 1.33 (3H， brm) .
工程 4 ： 8—ベンジルォキシ一 1 1—シクロへキシルー 6—メチル一 5—ォキソ一 5, 6—ジヒ ドロー 4H— 1—チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000294_0001
8—ベンジノレオキシ一 1 1ーシクロへキシノレ一 5—ォキソ一 5, 6—ジヒ ドロ一 411—1ーチァー313, 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2 —カルボン酸メチルエステル （3.00 g， 5.99 mmol) の N, N—ジメチルホルムァ ミド （30 ml) 溶液に炭酸カリゥム （1.08 g, 7.79 譲 ol)及ぴヨウ化メチル （0.41 ml, 6.6 mmol) を加えた。 80°Cで 3 時間攪拌し、 反応液を放冷後、 水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をへキサン一酢酸 ェチルの混合溶媒 （1 : 1) で洗浄後、 濾取し、 減圧乾燥し、 8—べンジルォキシ -1 1—シク口へキシノレ一 6ーメチノレー 5一ォキソ一 5 , 6ージヒドロー 4 H— 1 —チア一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボ ン酸メチルエステル (2.70 g， 収率 88%) を得た。
—證（400ΜΗζ， δρρπι, CDC13) 7.77 (1H， s), 7.50-7.37 (6H, m), 7.01 (1H， dd J = 8.6, 2.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.16 (2H， s)， 4.74 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.43 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.91 (3H, s)， 3.31 (3H, s), 2.82- 2.77 (1H， m), 2.03-2.01 (1H, ra), 1.94—1.66 (6H, m), 1.42-1.31 (3H, m). 工程 5 ： 1 1ーシクロへキシノレ一 8—ヒ ドロキシ一 6—メチル—5—ォキソ一5, 6—ジヒ ドロー 4H— 1 _チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [ e ] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000295_0001
8—ペンジノレオキシ一 1 1ーシク口へキシル— 6—メチルー 5一ォキソ _ 5 , 6 —ジヒ ドロ一 4H— 1—チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ノレボン酸メチノレエステノレ (2.60 g, 5.05 mmol) のクロロホノレム (5 ml) 及び酢酸 （5 ml) 溶液に、 25 %臭素酸—酢酸溶液 （15 ml) を室温で加 え、 終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 濾過後、，溶媒を減圧留去し、 得られた粗生成物をへキサン—酢酸ェチルの 混合溶媒 （1 : 1) で洗浄後、 濾取し、 減圧乾燥して、 1 1ーシクロへキシルー 8 —ヒドロキシー 6—メチル一 5—ォキソ一 5, 6—ジヒ ドロ一 4H— 1—チア一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸メチノレ エステル （1.24 g, 収率 58%) を得た。
^-NMR (400MHz, δ ppm, DMSO— d6) 10.14 (1H, brs), 8.13 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 6.92 (1H， d, J = 2.4 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 5.04 (1H， d, J = 14.4 Hz), 4. 5 (1H, d, J = 14. Hz), 3.83 (3H, s)， 3.20 (3H, s)， 2.77-2.75 (1H， m), 2.05-2.02 (1H, m)， 1.88—1.85 (1H， m), 1.73— 1.59 (5H, ra), 1.42-1.40 (1H, ra), 1.28-1.26 (2H, m).
工程 6 : 1 1—シクロへキシルー 8—エトキシー6—メチルー 5—ォキソ一5, 6 —ジヒドロー 4 H— 1—チア一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000295_0002
1 1—シク口へキシノレ一 8—ヒドロキシ一 6—メチノレー 5一ォキソ一 5， 6—ジ ヒ ドロ一 4H— 1—チア一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シク口ペンタ [ai] ァズ レン一 2—カルボン酸メチノレエステノレ (700 rag, 1.46 mraol) の N， N—ジメチ /レ ホルムアミド.（3 ml) 溶液に炭酸カリゥム （456 mg, 3.30 mmol) 及びヨウ化工チ ル （0.20 ml, 2.5 mmol) を室温で加えた。 '反応液を 80°Cで終夜攪拌した。 反応液' を放冷後、 水を加え、 析出した固体を濾取した。 得られた固体を水洗後、 減圧乾燥 し、 粗生成物として 1 1—シクロへキシル一8—ェトキシ一 6—メチルー 5—ォキ ソ一 5, 6—ジヒ ドロー 4H— 1—チア一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シクロぺ ンタ [a] ァズレン一 2 _カルボン酸メチルエステル（755 mg) を得た。 得られた 化合物はさらに精製することなく工程 7に用いた。
'H-NMR (400MHz, δ ppm, DMSO - d6) 8.14 (1H， s)， 7.43 (1H， d, J = 8.7 Hz), 7.12 (1H， d, J = 2.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 5,07 (1H, d， J = 14.6 Hz), 4.46 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4..16 (2H， q, J = 7.0 Hz), 3.84 (3H, s)， 3.25 (3H， s), 2.80-2.77 (1H， m), 2.07-2.04 (1H, brm), 1.89 - 1. '85 (1H， brm), 1.73-1.59 (5H, brm), 1.39 (3H, t， J = 7.0 Hz) , 1.35-1.21 (3H, ra). 工程 7 : 11—シクロへキシル一8—エトキシ一 6—メチルー 5, 6—ジヒドロー 411ー1—チァ一313， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2 —カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000296_0001
11ーシクロへキシル一 8—エトキシ一 6—メチルー 5—ォキソ一 5， 6—ジヒ ドロ一 4H— 1—チア一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレ ンー 2—カルボン酸メチルエステル （746 mg, 1. 6 mmol) のテトラヒ ドロフラン (4 ml) 溶液に、 1. OM BH3 · THF錯体 テトラヒ ドロフラン溶液 （7.5 ml) を氷冷下加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液に、 6N塩酸 （10 ml) を加え、 80°Cで 6 時間攪拌した。 室温まで放冷後、 反応液に 4 N水酸化ナトリゥム水溶液 を加えて中和し、 飽和炭酸水素ナトリウムを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留 去した。 得られた粗生成物をへキサン一酢酸ェチルの混合溶媒 （1 ： 1) で洗浄し 濾取し、 減圧乾燥して、 11ーシクロへキシル _ 8—エトキシ一 6—メチルー 5, 6—ジヒ ドロ.一 4 H— 1—チア一 3 b , 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ. [a] ァズレン一 2—力ルボン酸メチルエステル （469 rag, 収率 63%) を得た。 !H-NMR (400MHz, δ ppra, DMS0_d6) 8.00 (1H， s), 7.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.71 (1H, dd， J = 8.4， 2.5 Hz), 6.64 (1H， d, J = 2.5 Hz), 4.20 (4H, brs), 4.10 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.82 (3H, s)， 2.72 (3H， s)， 2.66-2.63 (1H, m), 1.75-1.65 (7H, brm), 1.37 (3H， t, J = 7.0 Hz), 1.31—1.27 (3H, brm).
工程 8 ： 1 1ーシクロへキシル一8—ェトキシ一 6—メチルー 5， 6—ジヒ ドロ一 411ー1—チァ一313， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2 一力ルボン酸の製造
Figure imgf000297_0001
1 1—シクロへキシノレ一 8—ェトキシ一 6—メチル一5, 6—ジヒドロー 4H— 1一チア _3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カル ボン酸メチルエステル （469 mg， 1.07 mmol) のテトラヒ ドロフラン （5 ml) 及ぴ メタノール （5 ml) 溶液に 4 N水酸化ナトリウム水溶液 （10 ml) を加え、 60°Cで 2時間攪拌した。 反応液に 2 N塩酸を加え pH 7 とした。 析出した固体を濾取し、 水洗後、 減圧乾燥して、 11ーシクロへキシルー 8—エトキシ一6—メチル一5, 6—ジヒ ドロー 4 H— 1—チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [ e ] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 (465 rag, 収率 98%) を得た。
—匪 R (400MHz, δρριη, DMS0 - ） 12.61 (1H， brs), 7.88 (1H， s)， 7.17 (1H， d， J = 8.4 Hz), 6.70 (1H， dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.64 (1H, d， J = 2.4 Hz), 4.20-4.17 (4H, brm), 4.10 (2H, q, J = 7.0 Hz)， 2.72 (3H， s)， 2.68-2.61 (1H, m), 1.73-1.66 (7H, brm), 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.30-1.27 (3H, brm) . MS 425.2 (M+l) .
工程 9 ： (E) — 3— [4— ( { 1— [ (1 1ーシクロへキシルー 8—ェ hキシー 6—メチノレー 5， 6—ジヒ ドロー 4H— 1—チア一 3 b, 6ージァザべンゾ [e] シクロペンタ . [a] ァズレン _ 2—カルボニル） ァミノ] シクロブタンカノレポ二 ノレ } ァミノ） フヱニル] アクリル酸ェチルエステルの製造
Figure imgf000298_0001
1 1ーシク口へキシノレ一 8ーェトキシ一 6—メチノレー 5， 6—ジヒ ドロー 4H— 1一チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カル ボン酸 （100 mg, 0.236 mmol) 及ぴ W02005/080399 に記載の方法で製造した (E) -3- {4- [ (1一アミノシクロブタンカルボニル） ァミノ] フエ二ル} アクリル酸ェチルエステル 塩酸塩 （84 mg, 0.26 mmol) の N, N—ジメチルホ ルムアミ ド （2 ml) 溶液に、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール 一水和物 （52 mg, 0.34 mmol) 、 1—ェチルー 3— （3， —ジメチルァミノプロピル） カルポジ イミ ド 塩酸塩 (64 mg, 0.34 mmol) 及ぴトリェチルァミン （0.13 ml, 0.94 mmol) を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =2 : 1) で精製して （E) -3- [4一 ( { 1 - [ (11ーシクロへキシ ルー 8—エトキシ一 6—メチノレー 5， 6—ジヒ ドロ一 4H— 1—チア一 3 b， 6— ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボニル） ァミノ] シク ロプタン力ルポ二ル} ァミノ） フエ-ル] アクリル酸ェチルエステル（85 mg, 収 率 56%) を得た。
¾-NMR (400MHz, δ ppm, DMSO— d6) 9.69 (1H， brs), 8.67 (1H， brs), 7.98 (1H， s)， 7.68-7.67 (4H, m), 7.58 (1H, d， J = 16.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 6.65 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.52 (1H, d, J = 16.0 Hz), 4.18 (2H， q, J = 7.1 Hz), 4.11-4.09 (6H, m), 2.74 j(3H, s)， 2.71-2.68 (2H, in), 2.65-2.63 (1H， m), 2.34-2.29 (2H, m)， 1.96-1.89 (2H， brm), 1,76-1.63 (7H, ra), 1.37 (3H, t， J = 7.0 Hz) , 1.30—1.21 (3H， m). 工程 1 0 : (E) — 3— [4— （ { 1— [ '( 1 1—シクロへキシル一8—エトキシ — 6—メチル一5 , 6—ジヒ ドロー 4 H— 1—チア _ 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボニル） ァミノ] シクロブタンカル ポ-ル } ァミノ） フエニル] アクリル酸の製造
Figure imgf000299_0001
(E) — 3— [4 - ( { 1 - [ (1 1ーシクロへキシル一 8—ェトキシ一 6—メ チル一 5 , 6—ジヒ ドロー 4 H— 1 _チアー3 b , 6—ジァザべンゾ [e] シクロ ペンタ [a] ァズレン一 2—カルボニル） ァミノ] シクロブタンカルボ: =^レ} アミ ノ） フエニル] アクリル酸ェチルエステル （85 mg, 0.122 mmol) のメタノール (4 ml) 及びテトラ,ヒ ドロフラン （4 ml) 混合溶液に、 4N水酸化ナトリウム水溶 液 （3 ml) を加え、 室温で 7 時間攪拌した。 反応液に 2 N塩酸 （6 ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （クロロホノレム ： メタノール = 1 5 : 1 ) で精製して、 （E) — 3— [4 一 （ { 1— [ (1 1—シク口へキシル一 8—ェトキシ一 6—メチルー 5, 6ージヒ ドロ一 4H— 1—チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e〕 シクロペンタ [a] ァズ ン一 2—カルボニル） ァミノ] シクロブタンカルボ二ル} ァミノ） フエエル] ァク リル酸 （62 rag, 収率 76%) を得た。
¾-NMR (400MHz, δ ppm, DMS0-d6) 12.24 (1H， brs), 9.70 (1H， s)， 8.72 (1H, s) . 7.99 (1H， s), 7.68-7.61 (4H, m)， 7.51 (1H, d, J = 16.0 Hz) , 7.17 (1H, d， J = 8.4 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.65 (1H, d， J = 2.4 Hz), 6.42 (1H, d, J = 16.0 Hz), 4.11-4.09 (6H, ra), 3.45-3.41 (3H, brs), |2.71- 2.69 (2H, m), 2.65-2.62 (1H， m), 2.36-2.28 (2H, m), 2.01-1.84 (3H， ra), 1.82-1.60 (5H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.29-1.23 (3H， ra).
MS 667.2 (M+l) . '
実施例 1乃至 14、 37、 42、 45と同様な方法により、 また必要に応じその 他常法を用いることにより、 以下の実施例 1 5乃至 36、 38乃至 41、 43、 4 4及ぴ 46の化合物を製造した。
1 1ーシク口へキシルー 4, 5—ジヒ ドロ一 6—ォキサ一 1—チア一 3 b—ァザべ ンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 （実施例 15 ) 、
1 1—シクロへキシル一 8— [2— (モルホリン一 4—ィル） 一5— (2—ォキソ ピロリジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] 一 4, 5—ジヒ ドロー 6—ォキサ一 1— チア一 3 b—ァザベンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸 塩 酸塩 （実施例 16) 、
1 1ーシクロへキシルー 8— （1—メ トキシカルボニルピペリジン一 3—ィルォキ シ） 一4， 5—ジヒ ドロ一 6—ォキサ一 1一チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロ ペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 （実施例 17) 、
1 1—シクロへキシノレ一 8— [2— (4—メタンスルホニノレピペラジン _ 1ーィ ル） 一 5— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] —4， 5—ジヒ ドロ一 6—ォキサ一 1—チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレ ン一 2—カルボン酸 （実施例 18) 、
1 1—シクロへキシル一 8—メチルー 6— [2— (ピペリジン一 1一ィル） ェチ ル] —5, 6—ジヒ ドロ一 4H— 1 _チア一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シクロ ペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 1 9) 、
8—クロ口一 1 1ーシク口へキシルー 6— [2— （ピペリジン一 1—ィル） ェチ ル] 一 5, 6—ジヒ ドロ一 4H— 1—チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロ ペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 20) 、
6 - [2— （ァゾカン一1—ィル） ェチル] 一 1 1ーシクロへキシル一 5, 6—ジ ヒ ドロー 4H— 1—チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズ レン一 2 _カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 21) 、
11ーシクロへキシルー 6— [2— （3—メチルピペリジン一 1—ィル） iチル] —5， 6—ジヒ ドロ一 4H— 1—チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペン タ [a] ァズレン一 2—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 22) 、
(S) — 1 1ーシクロへキシル一 6— {2— [3— （2—メ トキシェチル） ピペリ ジン一 1一ィル] ェチル } — 5， 6—ジヒ ドロー 4H— 1—チア一 3 b, 6—ジァ ザべンゾ [e] シクロペンタ 〔a] ァズレン一 2—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 23) 、
11—シクロへキシル一 6— [2— （1, 4—ォキサゼパン一 4一ィル） ェチノレ] —5， 6—ジヒ ドロー 4H— 1—チア一 3 b, 6—ジァザべンゾ [ e ] シクロペン タ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 24) 、
6- [2- (ァゾカン一 1 fル） ェチル] 一 1 1—シクロへキシルー 8—メチル 一 5 , 6—ジヒ ドロ 4H— 1一チア一 3 b, .6—ジァザべンゾ [e] シク口ペン タ [a] ァズレン一 2—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 25) 、
11—シクロへキシルー 8—メチル一6— [2 - (3—メチノレビペリジン一 1—ィ ル） ェチル] — 5, 6—ジヒ ドロー 4 H— 1—チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 26) 、 (S) 一 1 1—シクロへキシルー 6— { 2 - [3 - (2—メ トキシェチル） ピペリ ジン一 1—ィル] ェチル } —8—メチル一5, '6—ジヒ ドロ一 4 H— 1一チア一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸 二塩 酸塩 （実施例 27) 、
1 1ーシクロへキシル一 8—メチルー 6— [2— （1, 4ーォキサゼパン一 4ーィ ル） ェチノレ] 一 5, 6—ジヒ ドロ一 4 H— 1—チア一 3 b , 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 28) 、 6— [2 - (ァゾカン一 1—ィル） ェチル] —8—クロロー 1 1ーシクロへキシノレ —5, 6—ジヒ ドロ一 4H— 1—チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペン タ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 29) 、
8—クロ口一 1 1ーシクロへキシルー 6— [2— （3—メチルビペリジン一 1ーィ ル） ェチノレ] 一 5， 6—ジヒ ドロー 4 H— 1一チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 30) 、
(S) 一 8—クロ口一 1 1ーシクロへキシルー 6— {2— [3— （2—メ hキシェ チル) ピぺリジン一 1ーィノレ] ェチノレ } - 5 , 6ージヒ ドロ一 4 H- 1一チア一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 二塩 酸塩 （実施例 31) 、 ·
8—クロロー 1 1—シクロへキシ 7レ一 6— [2— (1, 4—ォキサゼパン一4—ィ ノレ） ェチノレ] — 5, 6—ジヒ ドロー 4 H— 1—チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ
[e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 32) 、 6— [2— （4— t e r t—ブトキシカルボ二ルビペラジン一 1一^ ル） ェチル] 一 1 1—シクロへキシル _ 8—メチル一5， 6—ジヒ ドロ一 4H— 1—チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸 塩酸塩
(実施例 33) 、
6— [2— (4— t e r t—プトキシカルポ^ルビペラジン一 1—ィル） ェチル] —8—クロロー 11ーシク口へキシノレ一 5， 6—ジヒドロー 4H_ 1一チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸 塩酸塩 (実施例 34) 、
1 1—シクロへキシル一 6— [2— （4—ェチノレビペラジン一 1—ィノレ） 一2—ォ キソェチル] 一 8—メチルー 5, 6—ジヒドロ一 4H— 1—チア一 3 b， 6—ジァ ザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 35) 、
8—クロ口一 1 1—シクロへキシノレ一 6— [2— (4—ェチノレビペラジン一 1ーィ ノレ） 一 2—ォキソェチル] 一 5， 6—ジヒドロ一 4H— 1—チア一 3 b， 6—ジァ ザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 36) 、
(E) — 3— [4— ( { 1— 〔 （1 1—シクロへキシル一 8—メ トキシー 4， 5 - ジヒ ドロ一 6—ォキサ一 1一チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シク口ペンタ [a] ァ ズレン一 2—カルボニル） ァミノ] シクロブタン力ルポ二ル} ァミノ） フエ-ル] アクリル酸 （実施例 37) 、
(E) 一 3— [4— （ { 1一 [ (1 1ーシクロへキシル一6, 8—ジメチルー 5， 6—ジヒ ドロー 4 H— 1—チア一 3 b， 6ージァザべンゾ [ e ] シク口ペンタ [a] ァズレン— 2—カルボニル) ァミノ] シクロブタンカルボ二ル} ァ ¾ノ) フ ェニル] アクリル酸 （実施例 3 8) 、
(E) —3— .[4— ( { 1 - [ (8—クロロー 1 1—シクロへキシルー 6—メチル — 5, 6—ジヒドロ一 4H— 1—チア一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シクロペン タ [a] ァズレン一 2—カルボ-ル） ァミノ] シクロブタンカルボ二ル} ァミノ） フ -ル] アクリル酸 （実施例 39) 、
(E) — 3— [3— ( { 1— [ (1 1—シクロへキシルー 8—メ トキシー 4， 5- ジヒ ドロ一6—ォキサ一 1—チアー3 b—ァザべンゾ 〔e] シクロペンタ [a] ァ ズレン一 2—カルボュル) ァミノ] シクロブタンカルボ二ル} ァミノ） フエニル] アクリル酸 （実施例 40) 、
1 1—シク口へキシノレ一 8ーェトキシ一 4， 5—ジヒドロー 6—ォキサ一 1—チア 一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a].ァズレン一 2—カルボン酸 （実施例 4 1) 、
7— {ビス [2— （ピペリジン一 1一^ Tル） ェチル] アミノ} 一 1 1—シクロへキ シルー 4， 5—ジヒ ドロ一 6—ォキサ一 1一チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロ ペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 三塩酸塩 （実施例 42) 、
(E) — 3— [4— ( { 1— [ (1 1—シクロへキシル _ 8—ェトキシー 4， 5 - ジヒ ドロ _6—ォキサ一 1一チアー3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァ ズレン一 2—カルボニル） ァミノ] シクロブタン力ルポ二ル} ァミノ） フエニル] ァクリル酸 （実施例 43) 、
1 1ーシクロへキシノレ一 8—ェトキシー 6—メチノレー 5, 6—ジヒドロー 4H— 1 一チア一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e〕 シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボ ン酸 （実施例 44) 、
(E) — 3— [4— ( { 1— [ (1 1ーシクロへキシル一8—エトキシ一 6—メチ ルー 5， 6—ジヒドロー 4 H— 1一チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロべ ンタ [a] ァズレン一 2—カルボニル） ァミノ] シクロブダンカルボ二ル} アミ ノ） フエニル] アクリル酸 （実施例 45) 、
7 - {ビス [2— （モルホリン一 4一^ fル） ェチル] アミノ} 一 1 1ーシクロへキ シルー 4, 5—ジヒ ドロー 6—ォキサ一 1一チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロ ペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸 三塩酸塩 （実施例 46) 。
実施例化合物の構造式及び物性データを表 1乃至 1 6に示す。
Figure imgf000305_0001
Figure imgf000306_0001
304
Figure imgf000307_0001
305
Figure imgf000308_0001
306
Figure imgf000309_0001
iϋ O 69n002T εϊοίAV
Figure imgf000310_0001
Figure imgf000311_0001
Figure imgf000312_0001
//〕 69oi2Tl
Figure imgf000313_0001
Figure imgf000314_0001
Figure imgf000315_0001
Figure imgf000316_0001
Figure imgf000317_0001
/ 69nssooifcv:l£ £S/ OZS090SAV
Figure imgf000318_0001
//:ϋ O 69oi2Tl£ εϊοίAV
Figure imgf000319_0001
/ 69nssov:ozfcl£/ είο¾ο O900ζAV
Figure imgf000320_0001
次に、 本発明化合物の HCVポリメラーゼ阻害活性の評価方法について説明する。 当該ポリメラーゼは、 HCVのゲノム RNA上の NS 5 Bと呼ばれる非構造タンパ ク領域にコードされる酵素である （EMBO J.， 15:12- 22， 1996) 。
試験例 [I] .
i) 酵素 （HCVポリメラーゼ） の調製法 ·
C型肝炎の患者血液より採取した HCV BK株の全長ゲノム RN Aに対応する c DNAクローンを铸型として、 NS 5B (J Virol 1991 Mar, 65(3), 1105—13、 C末端 47アミノ酸を欠失させた 544アミノ酸） をコードする領域を PCR法に より増幅した。 この 3， 末端に 6H i sタグ {連続する 6つのヒスチジン （H i s) をコードする塩基対 } を付加して得た目的遺伝子を、 大腸菌に形質転換した。 目的蛋白質産生大腸菌を培養した後、 菌体を緩衝液中で懸濁し、 マイクロフルイダ ィザ一にて破碎した。 次に遠心した上清を、 金属キレートクロマトグラフィーを含 む各種カラムクロマトグラフィー {モノ- S、 ?フアクリル S- 200 (フアルマシア社 製） · } で処理することにより酵素標品を得た。
ii) 基質 RNAの合成
HCVゲノムの 3'非翻訳領域配列をもとに設計した合成プライマーを用いて、 p o 1 y U及び 3' X配列を含む DNA断片 （148bp) を全合成し、 プラスミ ド pBluescript SK II(+) (Stratagene 社製） にクローニングした。 前記 i ) で調製 した N S 5 B全長をコードする c DNAを制限酵素 K p n Iで消化し、 該制限酵素 切断部位から終止コドンまでの塩基配列からなる c DNA断片を得た。 この cDN A断片を pBluescript SK II (+)の 3，非翻訳領域 D N Aの上流に挿入、 接続した。 この様にして挿入されたあわせて約 450bp の DNA配列を基質 RNA調製の铸型 とした。 該プラスミドを 3， X配列の直後で切断し、 線状化した後、 フエノール · クロ口ホルム処理、 エタノール沈殿法により精製し、 DN Aを回収した。
該精製した DNAを錡型として、 pBluescript SK Π(+)のプロモーターを利用 し、 MEGA s c r i p t RNA合成キット （Amb i o n社製） 及び T 7 R ΝΑポリメラ一ゼを用いて r un— ο f f法により、 RNA合成を行った （37° (：、 3時間） 。 ついで、 DNa s e Iを加えてさらに 1時間インキュベートした後、 錄型 DN Aを分解除去することにより RN A粗生成物を得た。 該粗生成物をフエノ ール ·クロ口ホルム処理、 エタノール沈殿法によって精製することにより目的の基 質 RNAを得た。
該 RNAは、 ホルムアルデヒド変性ァガロースゲル電気泳動で品質を確認した後、 —8 0°Cで保存した。
iii) 酵素 （HCVポリメラーゼ） 阻害活性の測定
被験物質 （本発明の化合物） 及び下記組成の反応液 （3 1) を、 2 5°Cで 9 0分間反応させた。
次いで、 該反応液に 4°Cの 1 0 %トリクロ口酢酸及ぴ 1 %ピロリン酸ナトリウム 溶液 （1 5 0 1 ) を加えて反応を停止させた後、 氷中で 1 5分間放置して RNA を不溶化させた。 次いで該 RNAを吸引濾過によりガラスフィルター （Wh a t m a n社製GF/ C等） にトラップした。 該フィルターを 1 %トリクロ口酢酸及ぴ 0. 1 %ピロリン酸ナトリウム力 らなる溶液で洗浄し、 次いで 9 0 %ェタノールで洗浄 後、 乾燥させた。 液体シンチレーシヨンカクテル （P a c k a r d社） を加え、 酵 素反応により合成された RNAの放射活性を液体シンチレーションカウンターで測 定した。
本発明化合物の HCVポリメラーゼ阻害活性 （I C5。） は、 被験物質を加えた 場合の酵素反応における放射活性の値と被験物質を加えない場合の酵素反応におけ る放射活性の値から算出した。
結果を表 1 7及び 1 8に示す。 各記号は、 I C5。が以下の範囲であることを示 す。
A： 0. 1 μΜ≤ I C5。く 1 μΜ
Β ： 0. 0 1 I C5。< 0. Ι μΜ
C : I C50< 0. 0 1 μΜ
反応液： i ) で得られた HCVポリメラーゼ （0. 5 / g/m l ) 、 ii) で得 られた基質 RNA (5 μ g/m 1 ) 、 ATP ( 50 ^ M) 、 GTP (5 0 μΜ) 、. CTP ( 5 0 M) 、 UTP ( 2 μ M) 、 [5， 6 -3H] UTP (4 6 C i /m mo 1 (Am e r s h a m社製） ， 1 C i ) 20 mM T r i s—HC 1 (p H 7. 5) 、 EDTA (1 mM) 、 Mg C 1 2 (5 mM) 、 N a C 1 (5 0 mM) 、 DTT (1 mM) 、 B S A (0. 0 1%) 表 1 7
Figure imgf000323_0001
表 18
Figure imgf000323_0002
試験例 [I I]
被験化合物を DMS0 (ジメチルスルホキシド；終濃度 0.5%) に溶解し、 培地で終 濃度の 10倍濃度に調製した。 培地にレプリコン細胞 （Huh- 5- 2： ReBLikon GmbH製） を 5X 103/90/x 1/well で
96穴プレートに播種した。
翌日に該培地を 4%HSA (ヒト血清アルブミン） 含有培地 90 1に交換し、 各濃度 の該調製物 1ひ^ 1を添カ卩した。
48時間後に Steady- Glo (PR0MEGA社製)' を用いてルシフェラーゼ活性を測定し た。 コントロール群 （0.5°/。DMS0添加群） に対する阻害。/。を算出し、 50%をはさむ 2 点のデータから化合物の濃度を対数にとった比例計算により EC5。値を算出した。 培地の組成成分： ダノレべッコ変法ィーグノレ培地（Dulbecco' s modified Eagle's medium, DMEM) , 10% ゥシ胎仔血清（fetal bovine serum, FBS), 2mM L-グルタミ ン（Glutamine), 0. ImM MEM Non-Essential Amino Acid, lOOU/ml ぺニシリ ン
((PPeenniicciilllliinn;;,, 00.. llmmgg//mmll スス
Figure imgf000324_0001
本本試試験験ののよよううにに蛋蛋白白質質のの存存在在下下ににおおいいてて、、 高高いい複複製製阻阻害害、、 或或いいはは HHCCVVポポリリメメララ ーーゼゼ阻阻害害活活性性をを示示すすももののはは好好ままししいい態態様様のの一一つつででああるる。。
上上記記結結果果かからら明明ららかかななよよううにに、、 本本発発明明のの化化合合物物はは HH CC VVポポリリメメララーーゼゼにに対対しし高高いい 1155 阻阻害害活活性性をを示示すす。。
よよっってて、、 ここれれらら化化合合物物はは、、 HHCCVVポポリリメメララーーゼゼ阻阻害害活活性性にによよりり抗抗 HHCCVV作作用用をを示示 すす CC型型肝肝炎炎のの予予防防若若ししくくはは治治療療にに有有効効なな薬薬剤剤ととななりり得得るる。。 ままたた、、 イインンタターーフフェェロロンン 等等のの他他のの抗抗 HHCCVV剤剤及及ぴぴ ZZ又又はは他他のの抗抗炎炎症症剤剤等等ととのの併併用用にによよりり CC型型肝肝炎炎のの予予防防若若しし くくはは治治療療にによよりり有有効効なな薬薬剤剤ととななりり得得るる。。 ままたた、、 HHCC VVポポリリメメララーーゼゼにに特特異異的的なな高高いい 2200 阻阻害害活活性性をを有有すするるここととはは、、 人人体体にに対対しし安安全全なな、、 副副作作用用のの少少なないい薬薬剤剤ととななりり得得るるこことと をを示示すす。。
以以下下にに製製剤剤例例をを挙挙げげるるがが、、 ここれれにに限限定定さされれるるももののででははなないい。。
製製剤剤例例
(( aa )) 実実施施例例 33のの化化合合物物 11 00 gg
2255 ((bb)) 乳乳糖糖 5500 gg
((cc)) トトウウモモロロココシシデデンンププンン 11 55 gg
((dd)) カカルルボボキキシシメメチチルルセセルルロローーススナナトトリリウウムム 4444 gg
((ee)) スステテアアリリンン酸酸ママググネネシシウウムム ll gg
((aa)) 、、 ((bb)) 、、 ((cc)) のの全全量量及及びび （（dd)) のの 3300 ggをを水水でで練練合合しし、、 真真空空乾乾燥燥後後、、 製粒を行う。 この製粒末に 14 gの （d) 及び l gの （e) を混合し、 打錠機で錠 剤とすることにより、 1錠あたり 10m gの （a) を含有する錠剤 100 Os個を製 造する。
本出願は、 日本で出願された特願 2004— 329780を基礎としており、 そ の內容は本明細書に包含されるものである。'

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式 [ I ] で表されるチエノピロール化合物又は製薬上許容されるそ の塩。
Figure imgf000326_0001
[式中、
Qは、
(1)一 C H2— O— #、
(2) - C H2- N (R2) 一 #、 又は、
(3)— C O— N (R2) — #
(ここで #は、 環 Aと結合する側を示す。 ；） であり、 ' 環 Aは、 ベンゼン環であり、
R ま、
(1)カルボキシル基、
(2)カルボン酸等価体、
Figure imgf000326_0002
(ここで、 R11及び R12は、 それぞれ独立して、
(1' )水素原子、
(2' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C
1- 6アルキル基、
(3' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C
2 - 6アルケニル基、
(4，）下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-1 ァリール基、
(5' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基 (ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4 個のへテロ原子を含む。 ） 、
(6' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3-10シクロアルキル基、
(7，）一 NR131R132、
(8')—NHCOOR133、
(9')一 NHCOR134
(ここで R131、 R132、 R133及ぴ R134は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記 グループ Fから選ばれる基である。 ） 、
(10')-CR135R136-L101-R137,
(11，）一 C R135R136— L101— C O NR140— R137、
(12，)
Figure imgf000327_0001
(13，)
Figure imgf000327_0002
(ここで R135、 R136、 R138及ぴ R139は、 それぞれ独立して、
( ')水素原子、
(2'')シァノ基、
(3，，）一 COOR142
(ここで R142は、 水素原子、 又は、 下記グループ Fから選ばれる基であ る。 ） 、
(4，'）一 CONR143R144
(ここで R143及び R144は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記ダル ープ Fから選ばれる基である。 ） 、
(5'， )下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されでもよい C 1-6アルキル基、
(6'， )下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2-6アルケニル基、 ·
(7' ' )下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6-14ァリール基、
(8'， )下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい ヘテロ環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4 個のへテロ原子を含む。 ） 、
(9' ' )下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3- 10シクロアルキル基、
(10'， )下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換ざれてもよ い C 6-14ァリール C 1 - 6アルキル基、
(11'，）下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ いへテロ環 C 1-6アルキル基、 又は、
(12，，）下記グル プ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ い C 3- 10シクロアルキル C 1 - 6アルキル基であり、 或いは
R 135と R 136、 又は、 R 138と R 139は、 互いに結合して、 それらが結合する炭素 原子と共に
(1" )下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3- 10シクロアルキル基、 又は、
(2' ' )下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい ヘテロ環基を形成してもよく
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及ぴ硫黄原子から選ばれる 1乃至 4 個のへテロ原子を含む。 ） 、
R 137は、
(1' ' )水素原子、 (2' ')カルボキシル基、
(3， ' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されでもよい C 1-6アルキル基、
(4' ')下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2-6ァルケエル基、 '
(5' ' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14ァリール基、
(6' ' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい ヘテロ環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4 個のへテロ原子を含む。 ） 、 又は、
(7' ')下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3-10シクロアルキル基であり、
R14fl及ぴ R141は、 それぞれ独立して、
( ')水素原子、 又は、
(2" ) C 1-6アルキル基であり、
L1()1及び L1Q2は、 それぞれ独立して、
(1'')結合、
(2，'）一 CO—、
(3， 水酸基で置換されてもよい C 1-6アルキレン、 又は、
(4，，） C2 - 6ァルケ-レンであり、
L10は、
( ')結合、 又は、
(2" ) C 1-6アルキレンであり、
L104は、 C卜 6アルキレンであり、
L105は、
(1'')結合、 又は、
(2， '） C 1-6アルキレンであり、
L106は、 ) ロ ci、
) Cl-6アルキレン
)-NH
)— NH— CH2—、 又は、
)一 CH2— CONH—であり、
環 D3、 環 D4及ぴ環 D5は、 それぞれ独立して、
(1'')下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14ァリール基、
(2' ' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3 - 10シクロアルキル基、 又は、
(3' ')下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい ヘテロ環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4 個のへテロ原子を含む。 ） である。 ） である。 ） 、
(4)— COOR103
(ここで Rie3は、 下記グループ Cから選ばれる基、 又は、 グルクロン酸残基を意 味する。 ；)、
(5)
Figure imgf000330_0001
又は、
Figure imgf000330_0002
(ここで環 D6は、 下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されて もよいへテロ環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4 個のへテロ原子を含む。 ） であり、
環 D7は、 下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6- 14ァリール基である。 ） であり、
R2は、
(1)水素原子、
(2)下記グル^プ Eから選ばれる基、
(3)下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1-6 ァ ルキル基、
(4)下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2 - 6 ァ ルケニル基、
(5)
Figure imgf000331_0001
{式中、 u及ぴ Vは、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の整数を意味し、 ！^及び！^は、 それぞれ独立して、
(1')結合、
(2') C1-6アルキレン、
(3') C2-6アルケニレン、
(4，）—（CH2)ul— O—（CH2)vl -、
(5，）—（CH2)ul— S— (CH2)vl―、
(6')— (CH2)ul— NRL1— (CH2)vl -、 (7')— (CH2)ul—CO— (CH2)vl—、
(8，）一（CH2)ul— CONRL2— (CH2)vl—、
(9，）—（CH2)ul - NRL2C02—（CH2)vl -、
(10')— (GH2)ul— NRL2CONRL3—(CH2)vl—、
(11，）一（CH2)ul— NRL2CO— (CH2)vl—、
(12' )― (CH2) Ul-NRL2 S O2-(CH2) vl―、
(13' )一 (CH2) ul - S 02—（CH2) vl -、
(14，）一（CH2)ul—S02NRL2— (CH2)vl—、 又は、
(15， ) - (CH2) ul— N+Rし2 RL2'— (CH2) vl - (ここで、 11 1及び 1は、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の整数を意味し、 RL1は、
(1'')水素原子、
(2' ')下記グループ Cから選ばれる基、 .
(3，，）一 CORL11、
(4，，）— CONRL11RL12、
(5'')— COORm、 又は、
(6'，）— S02RL13
(ここで R 及び R"2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ C から選ばれる基を意味し、 R"3は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味す る。 ） であり、
RL2、 RL2'及び RL3は、 それぞれ独立して、
( ')水素原子、
(2' ' )下記グループ Cから選ばれる基、
(3'')— CORLU、 又は、
(4")-S02RL13
(ここで RL11及ぴ RL13は、 前記の通りである。 ） である。 ） であり、
L3は、
(1，）一 CHRL" -、 又は、
(2，）一 NRL14— (ここで R は、 下記グループ Fから選ばれる基を意味する。 ） であり、 環 D1及び環 D2は、 それぞれ独立して、
(1')下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14ァリール基、
(2，）下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C
3-10シクロアルキル基、 又は、
(3' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及ぴ硫黄原子から選ばれる 1乃至 4 個のへテロ原子を含む。 ） である。 } であり、
R3は、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3) C1-6アルカノィル基、
(4)カルボキシル基、
(5)シァノ基、
(6)ニトロ基、
(7)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1 - 6 ァ ルキル基、
(8) -OR101
(ここで R1G1は、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味す る。 ） 、
(9)一 NR102R119
(ここで R1G2及び R119は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C1- 6アルカノィル基、 又は、 じ卜6アルキルスルホ二ル基を意味する。 ） 、
(10) -COOR103
(ここで R1Q3は、 下記グループ Cから選ばれる基、 又は、 グルクロン酸残基を意 味する。 ） 、
(11)一 CONR104R105 (ここで R1Q4及び R1Q5は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 シァノ基、 C 1-6 アルコキシ基、 又は、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換 されてもよい C卜 6アルキル基を意味する。 ） 、
(12)— S 02R106
(ここで R106は、 水酸基、 アミノ基、 C 1-6アルキル基、 又は、 C 1-6アルキルァ ミノ基を意味する。 ） 、
(13)— NHCOR107
(ここで R1()7は、 アミノ基、 又は、 C 1-6アルキルアミノ基を意味する。 ） 、
(14)— C ( = NR108) 一 NH2
(ここで R1()8は、 水素原子、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で 置換されてもよい C1- 6 アルキル基、 水酸基、 又は、 C1- 6アルコキシ基を意味す る。 ） 、
(15) -P(=O)(OR109)2
(ここで R1Q9は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ば れる基を意味する。 ） 、
(16) -P(=O) (OR110)NRmR112
(ここで R1W、 R111及ぴ R"2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グルー プ Cから選ばれる基を意味する。 ） 、
(17)— CONHCO— R113
(ここで R113は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） 、
(18)— CONHS02—R114
(ここで R114は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） 、
(19)一 S02NHCO— R115
(ここで R115は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） 、 又は、
(20)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ口 環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及ぴ硫黄原子から選ばれる 1乃至 4 個のへテロ原子を含む。 ） であり、
R5及ぴ R6は、 それぞれ独立して、 (1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C卜 6 ァ ノレキノレ基、 .
(4) - O R120
(ここで R 12Qは、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味す る。 ） 、 又は、
(5)— N R121Rm
(ここで R121及ぴ R122は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C 1 - 6アルカノィル基、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） であり、
環 C yは、
(1)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3- 10 シ ク口アルキル基、 .
(2)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい' C3 - 10シ クロアルケニル基、 又は、
(3)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4 個のへテロ原子を含む。 ） であり、
Xは、
(1)下記グループ Dから選ばれる基、
(2)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2- 6 ァ ルケ-ル基、 又は、
(3)
Figure imgf000335_0001
{式中、 環 Bは、
(1，）C6_14ァリール基、
(2' ) C3- 10シクロアルキル基、 又は、 (3' )酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子 を含んでなるヘテロ環基であり、
Zは、 それぞれ独立して、
(1' )下記グループ Dから選ばれる基、
(2' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C
6-14ァリール基、
(3' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3 - 10シクロアルキル基、
(4' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14了リール C 1-6アルキル基、
(5' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4 個のへテロ原子を含む。 ） 、 又は、
(6' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環 C 1-6アルキル基
(ここで当該へテロ環 C 1- 6 アルキル基は、 上記定義の通りの 「グループ Dから選 ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 で置換された C 1-6 ァ ルキル基を意味する。 ） であり、
wは、 1乃至 3の整数であり、
Yは、
(a) C 1-6ァノレキレン、
(b) C2- 6アルケニレン、 又は、
(c)一 Y C H^ m— Y 2 -（C H2) n - (ここで、 m及ぴ nは、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の整数であり、 丫1及ぴ 2は、 それぞれ独立して、
( )結合、
(2，）一 O—、
(3，）一; Ryl—、 (4，）- - S—、
(5，）_ -CO—、
(6')- - so—、
(7')" - so2—、
(8')" - co2—、
(9')- - OCO—、
(10，）一 CONRy2—、
(11' ) — NRy2CO—、
(12，）一 S02NRy2—、
(13，）一 NRy2S02—、
(14' )一 NRy2CO2—、
(15，）一 OCONRy2—、
(16，） — NRy2CONRy3—、
(17，）一 CRy4Ry5—、 又は、
(18，）一 CH=CH—
(ここで、 Rylは、
(1， ')水素原子、
(2' ')下記グループ Cから選ばれる基、
(3，，）— COORyll、
(4， '）一 CONRyllRyl2、
(5，，）一 CORyll、 又は、
(6")-S02Ry13
(ここで Ryl1及び Ryl2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ C から選ばれる基を意味し、 Ryl3は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味す る。 ） であり、
Ry2及ぴ Ry3は、 それぞれ独立して、
(1'')水素原子、
(2' ' )下記グループ Cから選ばれる基、
(3，，）一 CORylI、 又は、 (4" ) - S 02Ry13 (ここで Ryl1及び Ryl3は、 前記の通りである。 ） であり、 Ry4及び Ry5は、 それぞれ独立して、
( ')水素原子、
(2' ')力ルポキシル基、
(3'，）グループ Fから選ばれる基、 ·
(4，，）—ORyl4、 又は、
(5")-NHRy15
(ここで Ryl4は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味し、 Ryl5は、 水素原子、 C1-6アルキル基、 C1- 6アルカノィル基、 又は、 C6- 14ァリール C 1-6アルキル ォキシカルボ二ル基を意味する。 ) である。 ） である。 ) である。 } である。
グループ A：
(1)ハロゲン原子、
(2) C1-6アルコキシ C 1-6アルコキシ基、
(3)シァノ基、
(4)— ORal、
(5)— S Ral、
(6)— NRalRa2、
(7)— COORal、
(8)— CONRalRa2、
(9)一 S03H、
(10)— S02NRalRa2、
(11)一 NHCORal、
(12)— NHSO2Ra3、
(13) -NHC02Ra\ 及び、
(14)一 CORal
(ここで Ral及び Ra2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 C1-6 アルキル基 を意味し、 Ra3は、 C1- 6 アルキル基を意味し、 Ra4は、 C1- 6 アルキル基を意味 する。 ） 。
グループ B ： (1)ハロゲン原子、
(2)シァノ基、
(3)ニトロ基、
(4) C 1-6アルキル基、
(5)カルボキシル基で置換されてもよい C2- 6アルケニル基、
(6)ハロゲン化 C 1-6アルキル基、
(7)— (CH2)r— ORbl、
(8)— (CH2)r— SRbl、
(9)— (CH2) r— NRblRb2、
(10)—（CH2)r— COORbl、
(11)— (CH2) r— CONRblRb2、
(12)—（CH2) r— CORbl、
(13) -(CH2)r-NRbl-CO Rb2、
(14)— (CH2) r— NRbl— S02Rb3、
(15)—（CH2)r - S02Rb3、
(16)一（CH2) r— S 02NRblRb2、
(17) -(CH2)r-CONRfaI-S 02Rb3、
(18)—（CH2)r_S02NRbl— CORb2、
(19)一（ C H2) r— N Rbl— C O O Rb3、
(20)— (CH2)r— NRbl— CONRb2Rb4、
(21)— O— (CH2)r— COORbl、 及ぴ、
(22)— CO—（CH2) r— Rb5
(ここで Rbl、 Rb2及び Rb4は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 C1- 6アルキ ル基を意味し、 Rb3は、 C1- 6 アルキル基を意味し、 Rb5はへテロ環基を意味し、 rは 0又は 1乃至 6の整数である。 ） 。
グループ C ：
(1)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1- 6 ァ ノレキノレ基、
(2)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14了 リール基、
(3)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C§-14 ァ リール C 1-6アルキル基、
(4)前記ダル プ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもょレ、へテ口環 基、 及ぴ、
(5)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ口環 C 1-6アルキル基。
グループ D：
(a)水素原子、
(b)ハロゲン原子、
(c)シァノ基、
(d)ニトロ基、
(e)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6 ァ ノレキル基、 '
(f)一（C H2) t— O Rdl、
ここで Rdlは、
(1)水素原子、
(2)下記グループ Fから選ばれる基、
(3)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2- 6ァルケ-ル基、 又は、
(4)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2 - 6アルキ-ル基であり、
以下、 tは、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の整数を意味し、
(g)— (C H2) t— S (O) q— Rd2、
ここで Rd2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
qは 0、 1、 2又は 3であり、
(h) - (C H2) t一 N Rd3Rd4、 ここで Rd3及ぴ Rd4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(i)— (CH2)广 COORd5、
ここで Rd5は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(j)— (CH2) t— CONRd6Rd7、
ここで Rd6及び Rd7は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)下記グループ Fから選ばれる基、 又は、
(4) C 1-6アルコキシ基であり、
(k)— (CH2) t— CORd8、
ここで Rd8は、 下記グループ Fから選ばれる基であり、
(1)— (CH2) t— NRd9CO_Rdl0、
ここで Rd9は、
(1)水素原子、
(2)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6アルキル基、 又は、
(3) C 1-6アルカノィル基であり、
Rdl0は、
(1)アミノ基、
(2) C 1-6アルキルアミノ基、 又は、
(3)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(m)一（CH2) t一 NRdllSO2—Rdl2、
ここで Rdllは、
(1)水素原子、
(2)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - アルキル基、 又は、
(3) C 1-6アルカノィル基であり、
Rdl2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であ'り、
(n)— (CH2) t— S02— NRdl3Rdl4、
ここで Rdl3及び Rdl4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (o)— (CH2) t— C0NRd】5—SO2Rdl6、
ここで Rdl5及ぴ Rdl6は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (p)-(CH2) t-S02N Rdl7— C O Rdl8、
ここで Rdl7は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 Rdl8は、 下記グループ Fから選ばれる基であり、
(q)-(CH2) t-NRdl9-COORd2°,
ここで Rdl9及び Rd2Qは、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (r )一（ C H 2) t— N R d21— C O N R d22 R d23、
ここで Rd21、 Rd22及ぴ Rd23は、 それぞれ独立して、 (1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (s)—（C H2) t— C (=NRd24) NH2、
ここで Rd24は、
(1)水素原子、 (2)水酸基、
(3)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C l- 6アルキル基、 又は、
(4) C 1-6 'アルコキシ基であり、
(t)— (C H2) t— O— (C H2) P— C O Rd25、 ■
ここで Rd25は、
(1)アミノ基、
(2) C I- 6ァノレキノレアミノ基、 又は、
(3)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ 口環基であり、
pは、 0又は 1乃至 6の整数を意味し、
及び、
(u)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもょレヽへテ口環 基 .
(ここで当該へテロ環基は、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む。 ） 。
グループ E ：
(a)パロゲン原子、
(b)シァノ基、
(c)ニトロ基、
(d)アジド基、
(e) - O P (= O) (OH)2、
(f)一 O Rel、
ここで Relは、
(1)水素原子、
(2)下記グループ Fから選ばれる基、
(3)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2 - 6アルケニル基、 又は、
(4)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2 - 6アルキュル基であり、
(g) -S(O)q~Re2
ここで Re2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であ'り、 qは 0、 1、 2又は 3であり、
(h)—NRe3Re4、
ここで Re3及ぴ Re4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)シァノ基、 又は、
(3)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(i)— COORe5、
ここで Re5は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(j)— CONRe6Re7、
ここで Re6及び Re7は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 '
(2)水酸基、
(3)下記グループ Fから選ばれる基、 又は、
(4) C 1-6アルコキシ基であり、
(k)一 CORe8、
ここで R e8は、 下記グループ Fから選ばれる基であり、 (1)一 NRe9CO— Rel0、
ここで Re9は、
(1)水素原子、
(2)〇卜6アルキル基、 又は、
(3) C 1-6アル力ノィル基であり、
Rel0は、 (1)水素原子、
(2)アミノ基、
(3) C 1-6アルキルァミノ基、
(4)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2 - 6アルケニル基、 又は、 '
(5)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(m)— NRellS02— Rel2、
ここで Rel1は、
(1)水素原子、
(2) C1- 6アルキル基、 又は、
(3) C 1-6アル力ノィル基であり、
Rel2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(n)— S02— NRel3Rel4、
ここで Rel3及び Rel4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(o)-CONRel5-S O2Rel6、
ここで Rel5及ぴ Rel6は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(p) - S 02NRel7— CORel8、
ここで Rel7は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
Rel8は、 下記グループ Fから選ばれる基であり、
(q) - NRe19— COORe20、
ここで Rel9及ぴ Re2eは、 それぞれ独立して、 (1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (r)-NRe21-CONRe2 Re23
ここで Re21、. Re22及び Re23は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、 '
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (s)-NHCO-COORe24
ここで Re24は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (t)-NHCO-CO NRe25Re26
ここで Re25及び Re26は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 .
(2)水酸基、 又は、
(3)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (u)— CONH— COOH、
Figure imgf000346_0001
Figure imgf000346_0002
Figure imgf000347_0001
(y)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14ァ リール基、
(z)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3- 10 シ クロアルキル基、
(aa)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ
(ここで当該へテロ環基は、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む。 ） 、
(bb)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3-10 シクロアルキリデン基、 及ぴ
(cc)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ 環イリデン基
(ここで当該へテロ環イリデン基は、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれ る 1乃至 4個のへテロ原子を含む。 ） 、
さらに、 グループ Eが C 6- 14 ァリール基、 C 3- 10 シクロアルキル基、 又は、 へテ 口環基上の置換基の場合には、
(dd)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6 ァ ノレキノレ基、
(ee)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2- 6ァ ルケニル基、
(ff)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2 - 6 ァ ルキニル基、
(gg)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6 ァ ルキリデン基、
(hh)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14 ァリール C 1-6アルキル基、
(ii)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3-10 シクロアルキル C 1-6アルキル基、 又は、
(jj)前記ダル一プ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ口 環 C 1-6アルキル基であってもよい。
グループ F ：
(1)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1- 6 ァ ルキノレ基、
(2)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14ァ リール基、
(3)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもょレヽへテ口環 基
(ここで当該へテロ環基は、 酸素原子、 窒素原子及ぴ硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む。 ） 、
(4)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3-10 シ クロアルキル基、
(5)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6-14ァ リール C 1-6アルキル基、
(6)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 C 1-6アルキル基
(ここで当該へテロ環 C 1- 6 アルキル基は、 前記定義の通りの 「グループ Bから選 ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 で置換された C 1 - 6 ァ ルキル基を意味する。 ） 、 及び、
(7)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3 - 10 シ クロアルキル C 1-6アルキル基。 ]
2 . Qが、 — C H2—〇ー#又は一C H2—N (R2) 一 # (式中、 R2は請求項 1 記載の通り。 ） である請求項 1記載のチヱノビロール化合物又は製薬上許容される その塩。
3 . Qが、 一 C H2— 0— #である請求項 2記載のチェノビロール化合物又は製 薬上許容されるその塩。
4. Qが、 一 CH2— N (R2) — # (式中、 R2は請求項 1記載の通り。 0 であ る請求項 2記載のチエノピロール化合物又は製薬上許容されるその塩。
5. R1が、.カルボキシル基である請求項 1記載のチェノピロール化合物又は製 薬上許容されるその塩。
6. R1力 -CONHR12 (式中、 R 12は請求項 1記載の通り。 ） である請求項 1記載のチェノピロール化合物又は製薬上許容されるその塩。
7. R12が、 水素原子、 又は.
Figure imgf000349_0001
(式中、 各記号は請求項 1記載の通り。 ） である請求項 6記載のチェノビロール化 合物又は製薬上許容されるその塩。
8. R2が、
水素原子、
グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1 -&アルキノレ基、 及び
Figure imgf000349_0002
(式中、 L1及び環 D1は請求項 1記載の通り。 ） から選ばれる請求項 4記載のチェ ノピロール化合物又は製薬上許容されるその塩。
9. R2力 グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6 アルキル基である請求項 8記載のチエノピロ一ルイ匕合物又は製薬上許容される その塩。
10. R2が、
Figure imgf000349_0003
(式中、 L1及び環 D1は請求項 1記載の通り。 ） である請求項 S記載のチエノピロ ール化合物又は製薬上許容されるその塩。
11. R3が、 水素原子である請求項 1記載のチエノピロール化合物又は製薬上 許容されるその塩。
12. R5及び R6が、 水素原子である請求項 1記載のチェノビロール化合物又は 製薬上許容されるその塩。
13. R5がー NR121R122 (式中、 R121及び R122は、 それぞれ独立して、 グルー プ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 C1 - 6 アルキル 基である。 ） であり、 R6が水素原子である請求項 1記載のチェノビロール化合物 又は製薬上許容されるその塩。
14. 環 Cyが、 グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ い C3- 10 シクロアルキル基である請求項 1記載のチェノピロール化合物又は製薬 上許容されるその塩。
15. Xが、 グループ Dから選ばれる基である請求項 1記載のチェノビロール化 合物又は製薬上許容されるその塩。
16. Xが、 水素原子、 ハロゲン原子、 グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置 換基で置換されてもよい C 1-6 アルキル基、 又は、 一 ORdl (式中、 Rdl'は請求項 1記載の通り。 ) である請求項 15記載のチェノビロール化合物又は製薬上許容さ れるその塩。
17. Xが、
Figure imgf000350_0001
(式中、 各記号は請求項 1記載の通り。 ） である請求項 1記載のチェノビロール化 合物又は製薬上許容されるその塩。
1 8. Yがー（CH2)m— 0—(CH2)n— （式中、 各記号は請求項 1記載の通 り。 ） である請求項 17記載のチェノビロールイヒ合物又は製薬上許容されるその塩。
19. 環 Bが、 C6- 14 ァリール基、 又は、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子か ら選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含んでなるヘテロ環基である請求項 17記載 のチエノピロール化合物又は製薬上許容されるその塩。
20. Z力
(1)水素原子、
(2)グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ！/、へテ口環基、 (3)—（CH2)t— S(0)q— Rd2、 及び
(4) -(CH2) t一 COORd5
(式中、 各記号は請求項 1記載の通り。 ) 力 ら選ばれる 1乃至 3個の置換基である 請求項 1 7記載のチエノピロ一ルイヒ合物又は製薬上許容されるその塩。
2 1. (1) 11—シクロへキシル一8—ヒ ドロキシー4， 5—ジヒ ドロー 6— ォキサ一 1一チア— 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力 ルボン酸メチルエステル、
(2) 1 1—シクロへキシル一 8— [5—メタンスルホエル— 2— (モルホリン一 4一ィル） ベンジルォキシ] —4, 5—ジヒドロー 6—ォキサ一 1一チア一 3 b— ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ノレボン酸メチノレエステノレ、
(3) 1 1—シク口へキシノレ一 8 - [ 5—メタンス/レホニノレ一 2一 (モノレホリンー 4—ィノレ） ベンジル才キシ] —4， 5—ジヒドロ一 6—ォキサ一 1一チア一 3 b— ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力 ^^ボン酸、
(4) 1 1—シクロへキシノレ一 8 _ [5—メタンスノレホ-ノレ一 2— （モノレホリン一 4—ィノレ） ベンジルォキシ] —4， 5—ジヒ ドロー 6—ォキサ一 1一チア一 3 b— ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力 ボキサミ ド、
(5) 1 1—シクロへキシル一5—ォキソ一5， 6—ジヒ ドロー 4 Η— 1—チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸メチ ルエステル、
(6) 1 1ーシクロへキシルー 5—ォキソ一6— [2—ォキソ一2— (ピペリジン — 1 ル） ェチル] 一 5, 6—ジヒ ドロ一 4H— 1—チア一 3 b， 6—ジァザべ ンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸メチルエステノレ、
(7) 1 1ーシクロへキシルー 6— [2 - (ピペリジン一 1—ィル） ェチル] —5, 6—ジヒ ドロ一 4H— 1—チア一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ノレポン酸メチルエステノレ、
(8) 1 1—シクロへキシルー 6— [2— （ピペリジン一 1—ィル） ェチル] —5， 6—ジヒ ドロー 4H— 1一チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e ] シク口ペンタ
[a] ァズレン— 2—力ルボン酸 二塩酸塩、
(9) 6— [2— （4一 t e r t—ブトキシカルボ-ルビペラジン一 1—ィル） - 2—ォキソェチノレ] 一 1 1—シクロへキシノレ一 5—ォキソ一 5 , 6—ジヒ ドロ一 4 H— 1一チア一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シク口ペンタ [a] ァズレン一 2— カノレポン酸メチルエステノレ、
(10) 6 - [2- (4— t e r t—ブトキシカルボ二ルビペラジン一 1—ィル） ェチル] 一 1 1—シクロへキシル一 5, 6ニジヒ ドロ一 4H— 1—チア一 3 b， 6 ージァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸メチルエステ ル、
(1 1) 6_ [2— （4— t e r t—ブトキシカルボ二ルビペラジン一 1一ィル） ェチノレ] 一 11—シクロへキシノレ一 5 , 6—ジヒ ドロー 4H— 1—チア一 3 b， 6 —ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 塩酸塩、
(12) 1 1—シクロへキシノレ一 5， 6—ジヒ ドロー 4H— 1—チア一 3 b, 6 - ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸メチルエステル、
(13) 1 1ーシクロへキシル一 6— [2 - (4ーェチルビペラジン一 1一ィル） —2—ォキソェチル] 一 5， 6—ジヒドロ一 4H— 1—チア _ 3 b， 6—ジァザべ ンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力/レポン酸メチノレエステノレ、
(14) 1 1ーシクロへキシル一 6— [2— （4ーェチルビペラジン一 1—ィル） —2—ォキソェチル ] 一 5， 6—ジヒドロー 4H— 1—チア一 3 b, 6—ジァザべ ンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 二塩酸塩、
(1 5) 1 1—シクロへキシノレ一 4， 5—ジヒ ドロー 6—ォキサ一 1—チア一 3 b ーァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸、
(16) 1 1—シクロへキシノレ一 8— [2— (モノレホリン一 4ーィノレ） 一5— (2 一ォキソピロリジン一 1ーィ/レ） ベンジルォキシ] 一 4, 5—ジヒ ドロ一 6—ォキ サー 1一チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力 ^/ボ ン酸 塩酸塩、
(17) 1 1—シクロへキシル _ 8— (1—メ トキシカルボ二ルビペリジン一 3— ィルォキシ） 一 4, 5—ジヒ ドロー 6—ォキサ一 1一チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸、
(18) 1 1ーシクロへキシノレ一 8— [2— （4一メタンスルホニルピペラジン一 1一ィル） 一5— （2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] —4, 5 —ジヒ ドロー 6—ォキサ一 1一チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ノレボン酸、 j
(1 9) 1 1ーシク口へキシル一 8—メチルー 6— [2— (ピペリジン一 1ーィ ル） ェチル ] .ー 5， 6—ジヒ ドロー 4 H— 1—チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 二塩酸塩、
(20) 8—クロロー 1 1—シクロへキシノレ一 6 - [2 - (ピペリジン一 1ーィ ル） ェチル] 一 5， 6—ジヒ ドロー 4 H— 1—チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ
[e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 二塩酸塩、
(21) 6- [2— （ァゾカン一 1一ィル） ェチル] — 1 1ーシクロへキシル— 5 6—ジヒ ドロー 4 H— 1—チア _ 3 b， 6—ジァザべンゾ [ e ] シクロペンタ
[a] ァズレン一 2—カルボン酸 二塩酸塩、
(22) 11—シクロへキシル一 6— [2— （3—メチルビペリジン一 1—ィル） ェチル] 一 5， 6—ジヒ ドロー 4 H— 1一チア一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シ クロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 二塩酸塩、 ·
(23) (S) — 1 1ーシクロへキシルー 6— { 2— [3— （2—メ トキシェチ ル） ピぺリジン一 1 fル] ェチル } 一 5, 6—ジヒドロ一 4 H— 1一チア一 3 b 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン— 2—力ルボン酸 二塩酸塩
(24) 11—シクロへキシル一 6— [2— (1， 4—ォキサゼパン一 4—ィル） ェチル ] — 5, 6—ジヒ ドロー 4H— 1—チア一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シ クロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸 二塩酸塩、
(25) 6— [2— (ァゾカン一1—ィル） ェチノレ] — 1 1ーシクロへキシルー 8 一メチル—5, 6—ジヒ ドロー 4H— 1—チア一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e〕 シ クロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸 二塩酸塩、
(26) 11—シクロへキシルー 8—メチル一6— [2— （3—メチルビペリジン — 1—ィル） ェチル] 一 5, 6—ジヒ ドロ一 4H— 1—チア一 3 b, 6—ジァザべ ンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸 二塩酸塩、
(2 7) (S) — 1 1—シク口へキシルー 6— { 2— [3— (2—メ トキシェチ ル） ピぺリジン一 1一ィル] ェチル } 一 8—メチル一 5, 6—ジヒドロ一 4H— 1 —チア一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボ ン酸 二塩酸塩、
(28) 1 1ーシク口へキシル一 8—メチノレー 6 - [2 - (1， 4ーォキサゼパン —4—ィノレ） ェチノレ] —5， 6—ジヒドロ一 4H— 1—チア一 3 b, 6—ジァザべ ンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 二塩酸塩、
(29) 6 - [2- (ァゾカン _ 1—ィル) · ェチル] 一 8—クロ口一 11—シクロ へキシルー 5， 6—ジヒドロー 4H— 1—チア一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シ クロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸 二塩酸塩、
(30) 8—クロ口一 1 1—シクロへキシノレ一 6— [2— (3—メチルビペリジン — 1—ィル） ェチル ] — 5， 6—ジヒドロー 4H— 1—チア一 3 b， 6—ジァザべ ンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 二塩酸塩、
(31) (S) 一 8—クロロー 1 1ーシクロへキシル一 6— { 2 - [3 - (2—メ トキシェチル） ピぺリジン— 1 _ィル] ェチル } — 5, 6—ジヒ ドロー 4H— 1— チア— 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン 酸 二塩酸塩、
(32) 8—クロ口一 1 1—シクロへキシノレ一 6— [2— (1， 4ーォキサゼパン 一 4_ィル） ェチル] _5， 6—ジヒドロ一 4 H— 1—チア一 3 b, 6—ジァザべ ンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 二塩酸塩、
(33) 6— [2- (4一 t e r t—プトキシカルボニノレビペラジン一 1—ィル） ェチル] 一 1 1ーシクロへキシル一8—メチル一5, 6—ジヒ ドロ一 4H— 1—チ ァ一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 塩酸塩、
(34) 6 - [2 - (4一 t e r t—ブトキシカルボニルピペラジン一 1 _ィル） ェチル] ― 8—クロロー 1 1ーシク口へキシノレ一 5， 6ージヒ ドロ一 4H— 1ーチ ァ一3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 塩酸塩、
(35) 1 1—シクロへキシル一 6— [2— (4—ェチルピペラジン一 1—ィル） 一 2—ォキソェチル] 一 8—メチル一5, 6—ジヒ ドロ一 4H— 1—チア一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸 二塩酸塩、 及び
(36) 8—クロロー 1 1ーシクロへキシノレ〜 6— [2— (4—ェチノレビペラジン — 1一^ ル） 一 2—ォキソェチル ] —5, 6—ジヒ ドロ一 4 H— 1一チア 13 b, 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ノレボン酸 二塩酸塩 からなる群より選ばれる請求項 1記載のチェノピロール化合物又は製薬上許容され るその塩。 ·
22.
(37) (E) — 3— [4一 （ { 1一 [ (1 1—シクロへキシルー 8—メ トキシ一 4, 5—ジヒドロ一 6—ォキサ一 1一チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シク 口ペンタ [a] ァズレン一 2—カルボニ^^ ァミノ] シクロブタンカノレポエル） ァ ミノ） フエニル] ァクリル酸、
(38) (E) —3— [4— ( { 1 - [ (1 1—シクロへキシルー 6, 8—ジメチ ルー 5， 6—ジヒ ドロー 4H— 1—チア一 3 b , 6—ジァザべンゾ [e] シクロべ ンタ [a] ァズレン一 2—カ^^ボ-ル） ァミノ] シクロブタンカルボニ^^ アミ ノ） フヱニル] ァクリル酸、
(39) (E) 一 3_ [4— ( {1— [ (8—クロ口一 1 1ーシクロへギシル _β ーメチルー 5, 6—ジヒ ドロ一 4Η— 1—チア一 3 b, 6—ジァザべンゾ [e] シ クロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボ-ル） ァミノ] シクロブタンカルボ二ル} ァミノ） フヱニル] アクリル酸、
(40) (E) — 3— [3— ( {1— [ (1 1—シクロへキシル一8—メ トキシー 4, 5—ジヒドロ一 6—ォキサ一 1—チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボニル） ァミノ] シクロブタンカルボ二ル} ァミノ） フ ェニル] アクリル酸、
(41) 1 1ーシクロへキシル一8—エトキシ一 4， 5—ジヒ ドロ一 6—ォキサ一 1—チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—力ルボン酸,
(42) 7 - {ビス [2— (ピペリジン一 1—ィル） ェチル] アミノ} 一 1 1—シ クロへキシル一4， 5—ジヒ ドロー 6—ォキサ _ 1—チア一 3 b—ァザべンゾ
[e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボン酸 三塩酸塩、
(43) (E) -3- [4- ( {1- [ (1 1—シクロへキシルー 8—ェトキシ一 4， 5—ジヒドロー 6—ォキサ一 1一チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ
[a] ァズレン一 2—カルボニル） ァミノ] シクロブタン力ルポ-ル} ァミノ） フ ヱニル] ァクリル酸、
(44) 1 1ーシクロへキシル一 8—エトキシ一 6—メチルー 5， 6—ジヒ ドロ一 4H- 1一チア— 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シク口ペンタ [a] ァズレン一 2 一力ルボン酸、'
(45) (E) —3— [4一 （ {1— [ (I 1ーシクロへキシルー 8—エトキシー 6—メチルー 5, 6—ジヒドロ一 4H—1—チア一 3 b， 6—ジァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン一 2—カルボ二ノレ) ァミノ] シクロブタンカルボ二 ル} ァミノ） フエニル] アクリル酸、 及ぴ
(46) 7— {ビス [2— (モルホリン一 4一ィル） ェチル] アミノ} 一 1 1—シ クロへキシノレ一 4, 5—ジヒ ドロー 6—ォキサ一 1一チア一 3 b—ァザべンゾ [e] シクロペンタ [a] ァズレン _ 2—力ルボン酸 三塩酸塩からなる群より選 ばれる請求項 1記載のチエノピロール化合物又は製薬上許容されるその塩。
23. 請求項 1乃至 22のいずれかに記載の.チエノピロール化合物又は製薬上許 容されるその塩、 及び製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。 ' 24. 請求 ¾1乃至 22のいずれかに記載のチェノビロールイヒ合物又は製薬上許 容されるその塩を有効成分として含有する C型肝炎ウィルスポリメラーゼ阻害剤。
25. 請求項 1乃至 22のいずれかに記載のチエノピロール化合物又は製薬上許 容されるその塩を有効成分として含有する抗 C型肝炎ウィルス剤。
26. 請求項 1乃至 22のいずれかに記載のチエノピロール化合物又は製薬上許 容されるその塩を有効成分として含有する C型肝炎治療剤。
27. (a) 請求項 1乃至 22のいずれかに記載のチェノビロール化合物又は製 薬上許容されるその塩と、 （b) 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫增強剤から なる群より選ばれる少なくとも 1つの薬剤とを組み合わせてなる C型肝炎治療剤。 28. (a) 請求項 1乃至 22のいずれかに記載^チェノビロール化合物又は製 薬上許容されるその塩と、 （b) インターフェロンとを組み合わせてなる C型肝炎 治療剤。
29. (a) 請求項 1乃至 22のいずれかに記載のチェノビロールイヒ合物又は製 薬上許容されるその塩と、 （b) 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤から なる群より選ばれる少なくとも 1つの薬剤とを組み合わせてなる抗 C型月干炎ウィル ス剤。
30. (a) 請求項 1乃至 22のいずれかに記載のチェノビロール化合物又は製 薬上許容されるその塩と、 （b) インターフェロンとを組み合わせてなる抗 C型肝 炎ウィルス剤 ό
31. (a) 請求項 1乃至 22のいずれかに記載のチェノビロール化合物又は製 薬上許容されるその塩、 及び （b) 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤か らなる群より選ばれる少なくとも 1つの薬剤を含有する医薬組成物。
32. (a) 請求項 1乃至 22のいずれかに記載のチェノビロール化合物又は製 薬上許容されるその塩、 及び （b) インターフェロンを含有する医薬組成物。 33. C型肝炎治療用医薬を製造するための請求項 1乃至 22のいずれかに記載 のチエノピロール化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
34. C型肝炎ウィルスポリメラーゼ阻害剤を製造するための請求項 1乃至 22 のいずれかに記載のチェノピロール化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。 35. 有効量の請求項 1乃至 22のいずれかに記載のチエノピロ一ルイ [^合物又は 製薬上許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む、 C型肝炎の治療方法。 36. 有効量の、 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及ぴ免疫増強剤からなる群より選 ばれる少なくとも 1つの薬剤を該哺乳動物に投与することをさらに含む、 請求項 3 5記載の方法。
37. 有効量のインターフヱロンを該哺乳動物に投与することをさらに含む、 請 求項 35記載の方法。
38. 有効量の請求項 1乃至 22のいずれかに記載のチエノピロール化合物又は 製薬上許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む、 C型肝炎ウィルスポリ メラーゼの阻害方法。
39. 有効量の、 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より選 ばれる少なくとも 1つの薬剤を該哺乳動物に投与することをさらに含む、 請求項 3
8記載の方法。
40. 有効量のインターフヱロンを該哺乳動物に投与することをさらに含む、 請 求項 38記載の方法。
PCT/JP2005/021169 2004-11-12 2005-11-11 チエノピロール化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用 WO2006052013A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006545146A JP4914724B2 (ja) 2004-11-12 2005-11-11 チエノピロール化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004-329780 2004-11-12
JP2004329780 2004-11-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006052013A1 true WO2006052013A1 (ja) 2006-05-18

Family

ID=36336671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/021169 WO2006052013A1 (ja) 2004-11-12 2005-11-11 チエノピロール化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用

Country Status (3)

Country Link
US (1) US7659263B2 (ja)
JP (1) JP4914724B2 (ja)
WO (1) WO2006052013A1 (ja)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1688420A1 (en) * 2003-11-19 2006-08-09 Japan Tobacco Inc. 5-5-membered fused heterocyclic compound and use thereof as hcv polymerase inhibitor
WO2008011521A2 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Genelabs Technologies, Inc. Polycyclic viral inhibitors
WO2009076747A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
WO2010080874A1 (en) 2009-01-07 2010-07-15 Scynexis, Inc. Cyclosporine derivative for use in the treatment of hcv and hiv infection
US7977331B1 (en) 2004-02-24 2011-07-12 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US7989438B2 (en) 2007-07-17 2011-08-02 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Therapeutic compounds
US8232390B2 (en) 2006-05-08 2012-07-31 Istituto Di Richerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Pentacyclic indole derivatives as antiviral agents
EP2494991A1 (en) 2007-05-04 2012-09-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination therapy for the treatment of HCV infection

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0509326D0 (en) * 2005-05-09 2005-06-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US7906619B2 (en) 2006-07-13 2011-03-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 4-amino-4-oxobutanoyl peptides as inhibitors of viral replication
WO2010068760A2 (en) * 2008-12-10 2010-06-17 Achillion Pharmaceuticals, Inc. New 4-amino-4-oxobutanoyl peptides as inhibitors of viral replication
EP2364310B1 (en) * 2008-12-10 2015-07-29 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogues, inhibitors of viral replication
US20120309796A1 (en) 2011-06-06 2012-12-06 Fariborz Firooznia Benzocycloheptene acetic acids
US9085607B2 (en) 2013-03-15 2015-07-21 Achillion Pharmaceuticals, Inc. ACH-0142684 sodium salt polymorph, composition including the same, and method of manufacture thereof
MX2015013020A (es) 2013-03-15 2016-06-10 Achillion Pharmaceuticals Inc Polimorfos de sovaprevir y metodos de fabricacion de los mismos.
WO2016128905A1 (en) * 2015-02-10 2016-08-18 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Thienopyrrole compounds as s-nitrosoglutathione reductase inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003212846A (ja) * 2001-06-26 2003-07-30 Japan Tobacco Inc 縮合環化合物及びｃ型肝炎治療剤
WO2005023819A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Thienopyrroles as antiviral agents
WO2005049622A1 (ja) * 2003-11-19 2005-06-02 Japan Tobacco Inc. ５－５員縮合複素環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての用途

Family Cites Families (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57123175A (en) 1981-01-26 1982-07-31 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of thiazolidine derivative
IL73611A0 (en) 1983-12-06 1985-02-28 Nippon Soda Co 1,2,4-oxa-and thiadiazolin-3-one derivatives,their preparation and their use as insecticides and fungicides
JPS61275271A (ja) 1985-05-30 1986-12-05 Nippon Soda Co Ltd １，２，４−オキサ（チア）ジアゾリン誘導体、その製造方法，殺虫剤及び農園芸用殺菌剤
EP0226508A1 (fr) 1985-12-02 1987-06-24 Sanofi Dérivés de l'indolo(3,2-c)quinoléine, leur procédé de préparation et leur activité antitumorale
JPH04329547A (ja) 1991-04-30 1992-11-18 Mitsubishi Paper Mills Ltd 電子写真感光体
AU3604093A (en) 1992-02-07 1993-09-03 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The Use of 5,5'-dithio-bis(2-nitrobenzoic acid) for inhibition of HIV protease
JPH0769899A (ja) 1993-09-02 1995-03-14 Mitsubishi Chem Corp 抗ウイルス剤
US5620973A (en) 1993-11-30 1997-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetracyclic condensed heterocyclic compounds and their use
JPH07309835A (ja) 1993-11-30 1995-11-28 Takeda Chem Ind Ltd 四環式縮合複素環誘導体、その製造法および用途
JP3786447B2 (ja) 1995-03-31 2006-06-14 エーザイ株式会社 Ｃ型肝炎の予防・治療剤
JP2000501107A (ja) 1996-01-09 2000-02-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンズイミダゾリル神経ペプチドｙ受容体アンタゴニスト
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
EP0907659A1 (en) 1996-05-10 1999-04-14 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
BR9709528A (pt) 1996-06-05 1999-08-10 Lilly Co Eli Compostos antivirais
US6387938B1 (en) 1996-07-05 2002-05-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
JP3927630B2 (ja) 1996-09-27 2007-06-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウイルス感染症の予防・治療剤
IL129407A0 (en) 1996-10-18 2000-02-17 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases particularly hepatitis C virus NS3 protease pharmaceutical compositions containing the same and the use thereof
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
AU7127298A (en) 1997-04-14 1998-11-11 Emory University Serine protease inhibitors
GB9707659D0 (en) 1997-04-16 1997-06-04 Peptide Therapeutics Ltd Hepatitis C NS3 Protease inhibitors
JPH10298151A (ja) 1997-04-30 1998-11-10 Japan Energy Corp Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害剤
NZ503263A (en) 1997-08-11 2002-10-25 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Hepatitis C NS3 protease inhibitor peptides and peptide analogues
ES2241157T3 (es) 1997-08-11 2005-10-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Peptidos inhibidores de la hepatitis c.
AR017256A1 (es) 1997-08-21 2001-09-05 American Home Prod Compuestos de indol sustituidos, metodo para la sintesis en fase solida de los mismos, conjuntos de combinacion para ser empleados en dicho metodo, uso delos compuestos para preparar un medicamento y composiciones farmaceuticas que los comprenden
US5932743A (en) 1997-08-21 1999-08-03 American Home Products Corporation Methods for the solid phase synthesis of substituted indole compounds
JPH11127861A (ja) 1997-10-29 1999-05-18 Japan Energy Corp Ｃ型肝炎ウイルス由来のセリンプロテアーゼに対する中和抗体部分ペプチド
JPH11180981A (ja) 1997-12-19 1999-07-06 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 複素環誘導体
AU3376699A (en) 1998-03-31 1999-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
WO1999051619A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 The Regents Of The University Of Michigan Arabinofuranosyl benzimidazoles as antiviral agents
JPH11292840A (ja) 1998-04-06 1999-10-26 Soyaku Gijutsu Kenkyusho:Kk ノルスタチン誘導体又はその塩
EP1088070A2 (en) 1998-05-22 2001-04-04 The Regents of the University of California Interference with viral ires-mediated translation by a small yeast rna reveals critical rna-protein interactions
GB9812523D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
CA2334161A1 (en) 1998-07-20 2000-01-27 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Use of nucleic acid molecules as antiviral agents
AU756627B2 (en) 1998-07-27 2003-01-16 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Diketoacid-derivatives as inhibitors of polymerases
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AU743411B2 (en) 1998-08-21 2002-01-24 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing viral infections and associated diseases
US6440985B1 (en) 1998-09-04 2002-08-27 Viropharma Incorporated Methods for treating viral infections
CN1324212A (zh) 1998-09-25 2001-11-28 维洛药品公司 治疗或预防病毒感染及有关疾病的方法
AU1099000A (en) 1998-10-05 2000-04-26 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions for treating hepatitis c infections
AU1324300A (en) 1998-10-26 2000-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pentacyclic compounds useful as inhibitors of hepatitis c virus ns3 helicase
GB9825946D0 (en) 1998-11-26 1999-01-20 Angeletti P Ist Richerche Bio Pharmaceutical compounds for the inhibition of hepatitis C virus NS3 protease
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
WO2001007027A2 (en) 1999-07-22 2001-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives for the treatment of viral diseases
CA2376961A1 (en) 1999-07-26 2001-02-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Lactam inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
CA2380653A1 (en) 1999-08-13 2001-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Mycophenolate mofetil in association with peg-ifn-.alpha.
WO2001016379A1 (en) 1999-08-30 2001-03-08 Merck & Co., Inc. Hepatitis c virus replication inhibitors
JP2001103993A (ja) 1999-10-05 2001-04-17 Japan Energy Corp 環状ペプチド及びセリンプロテアーゼ阻害剤
GB9925955D0 (en) 1999-11-02 1999-12-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Hcv n33 protease inhibitors
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
AU2055301A (en) 1999-12-03 2001-06-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
AU763356C (en) 1999-12-27 2004-08-26 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
JP2001247550A (ja) 1999-12-27 2001-09-11 Japan Tobacco Inc 縮合環化合物及びその医薬用途
US6770666B2 (en) 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
US6624290B2 (en) 2000-02-08 2003-09-23 Schering Corporation Azapeptides useful in the treatment of Hepatitis C
WO2001058877A1 (en) 2000-02-14 2001-08-16 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Interferon ω production potentiators
KR20030005197A (ko) 2000-02-18 2003-01-17 샤이어 바이오켐 인코포레이티드 뉴클레오시드유도체를 이용한 플라비바이러스 감염의 치료또는 예방 방법
JP2003525294A (ja) 2000-02-29 2003-08-26 ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの阻害剤
DE60111509T2 (de) 2000-04-03 2006-05-11 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Inhibitoren von Serin-Proteasen, insbesondere der Hepatitis-C-Virus NS23-Protease
PL359359A1 (en) 2000-04-05 2004-08-23 Schering Corporation Macrocyclic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus comprising n-cyclic p2 moieties
WO2001077091A2 (en) 2000-04-05 2001-10-18 Tularik Inc. Ns5b hcv polymerase inhibitors
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
GB0017676D0 (en) 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
EP1322325A4 (en) 2000-07-20 2004-09-15 Merck & Co Inc INHIBITION OF PROCESSING AND REPLICATION OF HEPATITIS C VIRUS
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
BR0112666A (pt) 2000-07-21 2003-06-10 Schering Corp Peptìdeos como inibidores de ns3-serina protease de vìrus da hepatite c
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
RU2355700C9 (ru) 2000-07-21 2010-03-20 Шеринг Корпорейшн Новые пептиды как ингибиторы ns3-серинпротеазы вируса гепатита с
EP1301527A2 (en) 2000-07-21 2003-04-16 Corvas International, Inc. Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
US6809101B2 (en) 2000-09-01 2004-10-26 Shionogi & Co., Ltd. Compounds having anti-hepatitis C virus effect
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
US6841566B2 (en) 2001-07-20 2005-01-11 Boehringer Ingelheim, Ltd. Viral polymerase inhibitors
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
GB0307891D0 (en) 2003-04-04 2003-05-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
DK1719773T3 (da) 2004-02-24 2009-06-29 Japan Tobacco Inc Kondenserede heterotetracykliske forbindelser og anvendelse deraf som HCV-polymeraseinhibitor
US20070049593A1 (en) 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
GB0416396D0 (en) 2004-07-22 2004-08-25 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US7348425B2 (en) 2004-08-09 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US7795247B2 (en) 2004-10-26 2010-09-14 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Tetracyclic indole derivatives as antiviral agents
BRPI0516972A (pt) 2004-10-26 2008-09-30 Angeletti P Ist Ricerche Bio composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, método para inibir a polimerase do vìrus da hepatite c e/ou de tratar ou prevenir uma doença devido ao vìrus da hepatite c, e, processo para preparar um composto
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
GB0509326D0 (en) 2005-05-09 2005-06-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0518390D0 (en) 2005-09-09 2005-10-19 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US7399758B2 (en) 2005-09-12 2008-07-15 Meanwell Nicholas A Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
US7473688B2 (en) 2005-09-13 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
GB0522881D0 (en) 2005-11-10 2005-12-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2007092000A1 (en) 2006-02-06 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hcv replication
US7456165B2 (en) 2006-02-08 2008-11-25 Bristol-Myers Squibb Company HCV NS5B inhibitors
GB0608928D0 (en) 2006-05-08 2006-06-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US7456166B2 (en) 2006-05-17 2008-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
US7521443B2 (en) 2006-05-17 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
US7521441B2 (en) 2006-05-22 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
ES2343914T3 (es) 2006-05-25 2010-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de ns5b de hcv de indolobenzazepina condensada con ciclopropilo.
US7521442B2 (en) 2006-05-25 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
US7452876B2 (en) 2006-06-08 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
WO2008008912A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Genelabs Technologies, Inc. Antiviral agents
EP2049536A2 (en) 2006-07-20 2009-04-22 Genelabs Technologies, Inc. Polycyclic viral inhibitors
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CN103224506A (zh) 2006-12-20 2013-07-31 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 抗病毒的吲哚
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US7541351B2 (en) 2007-01-11 2009-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US7541352B2 (en) 2007-02-02 2009-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US7998951B2 (en) 2007-03-05 2011-08-16 Bristol-Myers Squibb Company HCV NS5B inhibitors
CN101679437B (zh) 2007-03-13 2013-04-17 百时美施贵宝公司 环丙基稠合的吲哚并苯并氮杂*hcv ns5b抑制剂
US7541353B2 (en) 2007-03-14 2009-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US7538102B2 (en) 2007-03-14 2009-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of Hepatitis C
US7547690B2 (en) 2007-03-14 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of Hepatitis C
US7521444B2 (en) 2007-03-14 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US7538103B2 (en) 2007-03-15 2009-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US7652004B2 (en) 2007-08-09 2010-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US7642251B2 (en) 2007-08-09 2010-01-05 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003212846A (ja) * 2001-06-26 2003-07-30 Japan Tobacco Inc 縮合環化合物及びｃ型肝炎治療剤
WO2005023819A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Thienopyrroles as antiviral agents
WO2005049622A1 (ja) * 2003-11-19 2005-06-02 Japan Tobacco Inc. ５－５員縮合複素環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての用途

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1688420A1 (en) * 2003-11-19 2006-08-09 Japan Tobacco Inc. 5-5-membered fused heterocyclic compound and use thereof as hcv polymerase inhibitor
EP1688420A4 (en) * 2003-11-19 2008-10-22 Japan Tobacco Inc 5-5 LOW-CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUND AND THEIR USE AS HCV POLYMERASE INHIBITOR
US7977331B1 (en) 2004-02-24 2011-07-12 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US8232390B2 (en) 2006-05-08 2012-07-31 Istituto Di Richerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Pentacyclic indole derivatives as antiviral agents
WO2008011521A2 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Genelabs Technologies, Inc. Polycyclic viral inhibitors
WO2008011521A3 (en) * 2006-07-20 2008-06-26 Genelabs Tech Inc Polycyclic viral inhibitors
EP2494991A1 (en) 2007-05-04 2012-09-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination therapy for the treatment of HCV infection
US7989438B2 (en) 2007-07-17 2011-08-02 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Therapeutic compounds
WO2009076747A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
WO2010080874A1 (en) 2009-01-07 2010-07-15 Scynexis, Inc. Cyclosporine derivative for use in the treatment of hcv and hiv infection

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2006052013A1 (ja) 2008-05-29
US7659263B2 (en) 2010-02-09
US20060167246A1 (en) 2006-07-27
JP4914724B2 (ja) 2012-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2006052013A1 (ja) チエノピロール化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
US9867803B2 (en) IRE-1α inhibitors
AU2005288080B2 (en) Carbostyril compound
JP6775516B2 (ja) 新奇な３−インドール置換誘導体、医薬組成物、および使用方法
WO2005014543A1 (ja) 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
KR102286860B1 (ko) 피리다지논 화합물 및 이의 용도
WO2007055418A1 (ja) アザ置換スピロ誘導体
JP2000128842A (ja) ４級アンモニウム塩誘導体およびその用途
MX2011004680A (es) Moduladores de beta amiloide.
EP1270577A1 (en) Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof
MXPA02001565A (es) Inhibidores de cinasas c-jun n-terminal (jnk) y de otras cinasas proteicas.
TW201930315A (zh) 具抗b型肝炎病毒(hbv)活性之新穎高活性胺基-噻唑取代之吲哚-2-甲醯胺
KR20100060300A (ko) 티로신 키나아제 저해 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2005049622A1 (ja) ５－５員縮合複素環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての用途
AU2008250069B2 (en) Pyrazolone derivatives as PDE4 inhibitors
JPH11263764A (ja) アニリド誘導体、その製造法および用途
JPH06510027A (ja) 血小板活性化因子拮抗剤
TWI475021B (zh) 新穎（雜環－四氫吡啶）（哌基）－１－烷酮及（雜環－二氫吡咯啶）（哌基）－１－烷酮衍生物及其作為ｐ７５抑制劑之用途
JPH07157482A (ja) 新規なインドール類またはその塩
AU2013234404B2 (en) Pyrazolone Derivatives as PDE4 Inhibitors
CN117164582A (zh) 一种蛋白酶抑制剂及其药物组合物和用途
HU189679B (en) Process for producing condensed pyrrolinone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KN KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV LY MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006545146

Country of ref document: JP

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 05806775

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1