CN1324212A

CN1324212A - 治疗或预防病毒感染及有关疾病的方法

Info

Publication number: CN1324212A
Application number: CN99812565A
Authority: CN
Inventors: D·C·杨; T·R·拜利
Original assignee: Viropharma Inc
Current assignee: Viropharma Biologics LLC
Priority date: 1998-09-25
Filing date: 1999-09-24
Publication date: 2001-11-28
Also published as: AU751457B2; EP1115286A4; WO2000018231A1; US6316492B1; BR9913935A; AU6161999A; KR20010079907A; JP2002525295A; EP1115286A1; CA2345347A1

Abstract

本发明提供了治疗和预防病毒感染和与该感染有关的疾病的方法。

Description

治疗或预防病毒感染及有关疾病的方法

发明的领域

本发明涉及预防和治疗病毒感染及有关疾病，特别是由黄病毒科的病毒造成的病毒感染有有关疾病的方法。

发明背景

黄病毒科包括三个属和目前尚未指定为具体属的几种病毒。肝病毒属包括丙型肝炎病毒(HCV)。诸如A型和类A型GB病毒、D型GB病毒和C型GB病毒或G型肝炎病毒等病毒，虽然目前没有正式列入肝病毒属，但它们与HCV密切相关，代表了黄病毒科中的未指定成员。属于黄病毒科的还有瘟病毒属，其中包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、边界病病毒和经典的猪瘟病毒，以及黄病毒属，其中包括登革热病毒、黄热病病毒、乙型脑炎病毒和蜱传脑炎病毒等。

这一科的病毒会在人和动物群体中造成严重的疾病。HCV是全球性人类肝炎的主要原因。世界卫生组织估计全世界目前有一亿七千万人被该病毒感染。大多数感染变成为持久感染，约60％的患者发展成慢性肝病。慢性丙型肝炎病毒感染会发展成肝硬变、肝细胞癌和肝功能衰竭。

在美国，使用干扰素和干扰素与病毒唑组合治疗HCV引起的肝炎。这些治疗与某些患者中血清酶响应的改进有关。其余的患者则对治疗无响应。对于响应者，仅在很少比例的患者中观察到持续的临床改进；大多数患者在停止治疗后复发。因此，对慢性丙型肝炎的治疗效果是变化无常的，治愈率低。另外，这种疗法常有相当大的有害作用。

家畜的瘟病毒感染造成了世界范围的重大经济损失。瘟病毒引起各式各样的临床表现，包括流产、畸胎形成、呼吸问题、慢性消耗病、免疫系统机能障碍和容易发生后继的病毒与细菌感染。某些BVDV系造成急性的致命疾病；BVDV还会产生持久感染(PI)的动物，它们终生保持病毒血，起着持续的病毒贮器的作用。PI动物常死于致命的粘膜病。

黄病毒是人的重要的病原体，而且在全世界范围流行。至少有38种黄病毒与人类疾病有关，包括登革热病毒、黄热病病毒和乙型脑炎病毒。黄病毒引起许多种急性热性病和脑炎及出血性病。

目前，还没有预防或治疗瘟病毒或黄病毒的抗病毒药物。

在考虑诊断、控制、预防和治疗由病毒引起的感染及有关疾病的方法时，常常希望鉴定出在这些方法中可以被利用的病毒特异性功能。特别是，病毒编码的多肽的酶促活性是相当有用的。这些病毒特异性成分对于病毒的复制常常是必不可少的，可能是抗病毒药物发现策略的合适靶物。

一种在很多RNA病毒的生命周期中起关键作用的这类靶物是病毒编码的依赖于RNA的RNA聚合酶(RdRp)蛋白质。就黄病毒科的病毒而言，此蛋白质在肝病毒和瘟病毒的情形被称作NS 5B，在黄病毒的情形称作NS 5(统称为NS 5)。RdRp蛋白质是病毒复制酶复合体的关键成分，使病毒能复制其基因组并产生后代病毒。RNA病毒的RdRp是开发抗病毒药物的诱人的目标。

发明概要

根据本发明，提供了一种用于治疗受到感染的活宿主中的病毒感染及有关疾病的方法，其作法是向该宿主施用治疗有效量的下式化合物或其前体，以及化合物的异构体和可药用盐：

其中W代表O、S或N(R_a),R_a是氢或是1-5个碳原子的烷基；X、Y和Z可以相同或不同，各代表氢或选自以下基团的取代基：卤素、硝基、羧基、羟基、1-5个碳原子的烷基、三氟甲基、烷氧基、酰氧基、氰基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、磺酰氨基、甲酰胺基、烷氧羰基、硫基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基；

R₁代表选自以下基团的一个基团：未取代的或取代的杂环基，未取代的或取代的二环基，未取代的或取代的苯基(C₆H₅)，未取代的或取代的联苯(C₆H₅-C₅H₄)基；未取代的或取代的ω-苯基链烯基(C₆H₅(CH=CH)_n),n为1-5的整数，例如如苯基乙烯基；未取代的或取代的ω-苯基炔基(C₆H₅(C≡C)_p),p为1-5的整数；或是未取代的或取代的1-5个碳原子的烷基，它可以是直链或支链，所述杂环基选自呋喃、噻吩、噁唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、吡唑、三唑、哒嗪、1,3-氧硫杂环戊烷、噻唑、噻二唑、咪唑、吡咯、四唑和三嗪基团，该二环基团是选自苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、苯并噁唑、苯并吡咯(吲哚)、异吲哚、苯并吡唑、喹啉、异喹啉、1,2-苯并二嗪、1,3-苯并二嗪、1,2,3-苯并三唑、苯并噻唑、苯并咪唑、1,2,3-苯并三嗪和1,2,4-苯并三嗪，该杂环基和二环基的取代基是选自1-5个碳原子的烷基、卤素、烷氧基、羟基、硝基，或者未取代或取代的苯基；

苯基取代基、联苯基取代基、ω-苯基链烯基取代基和ω-苯基炔基取代基至少是一个选自以下基团：卤素、硝基、羧基、羟基、1-5个碳原子的烷基、三氟甲基、烷氧基、酰氧基、氰基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、磺酰氨基、甲酰胺基、烷氧羰基、硫基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基；烷基取代基至少是一个选自以下基团的基团：羧基、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、硫基或烷硫基。

在以上式Ⅰ化合物中，杂环基、二环基、苯基、联苯基等的取代基，也可以是全卤烷基、二卤代烷基、一卤代烷基、而且杂环基和二环基也可以被羧基、烷氧羰基、磺基、磺化(即，磺酸酯)、硫基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基取代基取代。

以上化合物还可以通过向宿主施用预防有效量的上述化合物或其前体，用于预防易受影响的宿主的病毒感染及有关疾病。发明详述

本发明方法中使用的化合物可以按照以下例示说明的一般合成方案以常规方式合成：下面举例说明可用于实施本发明的具体的抗肝病毒化合物的制备。

在进行以上的一般合成方案时，使适当取代的2-巯基苯甲酸或者O-硫羰酸或亚氨酸类似物(按已知的文献方法制备，其中X、Y和Z的定义同前)与乙酰乙酸乙酯及催化量的浓硫酸在45-50℃下反应，得到取代的苯并噻吩酮。例如参见，Craik和Macbeth，英国化学会志(J.Chem.Soc.),127:1638(1925)；Smiles和McClelland，英国化学会志(J.Chem.Soc.),119:1813(1921)；和Hutchison及Smiles，英国化学会志(J.Chem.Soc.),101:573(1912)。或者是，这种硫羰苯并噻吩类似物可以通过合适的苯并噻吩与碘在氧化汞存在下以苯作为反应介质进行反应来制备，得到3-碘代苯并噻吩，它再与镁和硫在碘存在下反应。例见参见Ghaisas和Tilak，科学与工业研究杂志(J.Sci.Ind.Res.),16B:345-56(1957)。亚氨基苯并噻吩可以由同样的3-碘代苯并噻吩通过用氨水处理来制备。所述的后两种中间体可以以互变异构形式存在。这些中间体与其中R₁如前面定义的各种醛的任何一种在作为碱的哌啶存在下反应，得到所要的产物。

可用于实施本发明的其它化合物可以用合适的替代起始物，在以上反应方案中以类似的方式制备。

体外试验已显示出本发明化合物作为抗病毒剂的适用性。抗病毒活性是通过化合物在RNA合成的酶学试验中对病毒RdRp的抑制活性来测定的。

以上式Ⅰ化合物的所有可能的异构体均在本发明的范围内。这些异构体的典型实例包括但不限于顺式和反式异构体。

这里所用的术语“烷基”是指链长为1-5个碳原子的脂族烃基。类似地，以组合形式使用的例如烷氧基、烷氨基等取代基的“烷基”或其任何变型，也指链长为1-5个碳原子的脂族烃基。

这里所用的术语“甲酰胺基”是指化学式为-C(=O)-NR″R的基团或取代基，其中R″和R代表氢或烷基。

术语“磺酰氨基”是指化学式为-SO₂NR″R或-NR″-SO₂R的基团或取代基，其中R″和R同以前的定义。

特别适用于实施本发明的是式(Ⅱ)化合物，包括其异构体形式，以及其可药用的盐：其中W、X、Y和Z的定义同前，W＇代表-O-、-S-或N(R_b)、R_b是氢或1-5个碳原子的烷基，R₂代表H或者未取代或取代的苯基，苯基取代基是至少一个选自下述基团的基团：卤素、硝基、羧基、羟基、1-5个碳原子的烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、酰氧基、烷氧基、氰基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、磺酰氨基、烷氧羰基、硫基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或甲酰胺基。式Ⅱ中的R₂也可以是磺基取代基。

以上的式Ⅰ和式Ⅱ化合物及其可药用盐显示出抗病毒活性。本发明的方法对于黄病毒科的病毒特别有效，适用于治疗和/或预防活宿主内上述病毒的感染及有关疾病。

本发明化合物或其前体(例如药物前体)及其可药用盐还适用于和补充的活性药物，包括但不限于干扰素、病毒唑、蛋白酶抑制剂、免疫球蛋白、免疫调制剂、肝保护剂、消炎药、抗生素、抗病毒剂、抗感染剂等，一起用于治疗和预防活宿主内的病毒感染及疾病。

这里所述的化合物也适用于防止或消除细胞组织或器官培养物中的病毒感染及其它体外应用。例如，在细胞或组织生长培养基中及细胞或组织培养基组分中含有本发明化合物作为补加物，能防止先前未被病毒感染的培养基免受病毒感染或沾污。上述化合物还可用于将被病毒感染或沾污的培养基或其它生物材料(例如血液)，在有经验的技术人员确定的任何适合的处理条件下，经过一段合适的处理时间，消除其中的病毒。

本发明方法中使用的一些化合物，例如含有碱性取代基的化合物，可以与各种无机和有机酸，包括但不限于盐酸或乙酸，形成适用的盐；而那些含酸官能基的化合物可以与无机和有机碱，包括但不限于碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、哌啶、氢氧化铵、三乙胺等，形成盐。

式Ⅰ和式Ⅱ化合物的可药用盐是按照本领域技术人员熟悉的步骤制备的。

本发明方法中使用的抗病毒药物组合物含有作为活性成分的上述一种或多种式Ⅰ或式Ⅱ化合物，并且任选地含至少一种补充的活性药物，以及一种可药用的载体介质或辅剂。

本组合物可制备成用于给药的各种形式，包括片剂、胶囊药片、丸剂或糖衣药丸，或者可以被装入合适的容器如胶囊中，或者在悬浮液的情形，被装入小瓶中。这里所说的“可药用的载体介质”包括适合于所需要的特定剂型的任何一种溶剂、稀释剂或其它液体载体、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington药物科学(Remington’sPharmaceutical Sciences)第15版，E.W.Martin(Mack PublishingCo.,Easton,PA,1975)，公开了在配制药物组合物中使用的各种载体和其制备技术。除了常规的载体介质与实施本发明时使用的抗病毒化合物不相容的情况，例如产生不良的生物作用或者与药物组合物中任何其它组分以不利的方式相互作用，其它载体的应用都被考虑在本发明的范围之内。

在本发明的药物组合物中，活性成分可以占包括载体和/或辅助活性药物(如果有的话)在内的组合物总重量的至少0.5％，一般不超过90％。活性成分的比例优选为组合物重量的2-50％。

适合经肠或非肠道给药的药用有机或无机的固体或液体载体可以用来制备组合物。明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、植物及动物脂肪和油、树胶、聚亚烷基二醇或其它已知的药物载体或赋形剂全适合用为载体介质或赋形剂。

上述化合物可以以对于减弱病毒传染性有效的任何数量和任何给药途径服药。这里所说的“对减弱病毒传染性有效的数量”，是指无毒性但足以对病毒感染提供所要求的治疗的抗病毒剂数量。准确的需要是将随施用对象而变，这取决于个别患者的物种、年龄和一般状况，感染的严重程度，具体的抗病毒剂及其给药方式等。

抗病毒化合物优选配制成剂量单位形式以易于给药和剂量均一性。“剂量单位形式”是指适合患者治疗的形体上分离的抗病毒剂单位。各剂量中应含有按照计算能产生所希望的治疗效果的一定量的活性物质，它们或是活性物本身，或是与选定的药物载体相组合。通常，抗病毒化合物以组合物重量中含约0.1-500mg抗病毒剂的剂量给药，优选为1-100mg。

本发明的抗病毒化合物可以以本身形式，或者以可以衍生出活性物的前体(如药物前体)的形式给药。药物前体是所述化合物的衍生物，其药理作用产生于在体内经化学或代谢过程转化成活性化合物。药物前体包括但不限于上述具有羧基或羟基官能基的式Ⅰ或式Ⅱ化合物的酯。这些酯可以由简单的或官能化的脂族醇或羧酸制备。这类药物前体可以按照医药化学和药物配制科学领域中熟知的步骤制备。

抗病毒化合物可以经口、经直肠、非肠道(例如肌内注射、皮下注射、静脉内输注等)、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如利用粉剂、膏剂、滴剂等)或利用吸入方式如气溶胶等给药，这取决于所治疗的感染的本质和严重程度。根据给药途径，本发明化合物可以按照每天第kg体重约0.001-120mg的剂量、优选每天第kg体重约0.01-30mg的剂量给药，每天给药一次或多次，以达到所希望的治疗效果。

举例来说，口服给药的合适剂量为每天每kg体重30mg左右，而静脉内给药的典型剂量为每天每kg体重10mg左右。

这些抗病毒化合物通常每天给药1-4次，以便释放出上述的日剂量。但所述化合物和组合物的准确给药方案必定取决于个别宿主的需要、用药治疗的类型和主治医师的判断。这里所说的“宿主“是包括人和动物。

鉴于本发明方法中使用的化合物对病毒RNA合成产生的抑制作用，预料它们不仅适用于病毒感染的治疗，而且也适用于病毒感染的预防。无论是治疗或是预防病毒感染，剂量可以大体上相同。

提供以下实施例以便更详细地说明本发明。这些实施例陈述了目前考虑用于实施本发明的优选方式，它们是用来示例说明而不是限制本发明。

下面的实施例说明了本发明方法中使用的化合物的化学合成。

实施例14-(5-(3-氧代-3H-苯并[b]噻吩-2-亚基甲基)呋喃-2-基)苯甲酸的制

备

a)苯并-2,4-二氢噻吩-3-酮

将646mg(4.19mol)硫代水杨酸、680mg(5.24mol)乙酰乙酸乙酯和催化量的硫酸的混合物在45-50℃加热4小时。将混合物倒在水上，分离出粉色固体。收集该固体，用水和己烷洗。然后用乙酸乙酯洗该固体，使混合物流过漏斗。滤液浓缩后得到557 mg粉红色固体。

b)5-溴-2-呋喃甲醛缩二甲醇

将5-溴-2-呋喃甲醛、4ml原甲酸三甲酯和10mg对甲苯磺酸吡啶鎓在20ml无水甲醇中的混合物在氩气下加热回流18小时。将溶液浓缩至于，使粗制的黄色由流过碱性氧化铝柱，用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到6.03g产物。

c)5-三正丁基甲锡烷基-2-呋喃甲醛缩二甲醇

在-78℃和氩气下，向上述步骤b中制得的6.03g(0.0276mol)5-溴-2-呋喃甲醛缩二甲醇在75ml无水THF中的溶液加入12ml(1.1当量)2.5M正丁基锂。10分钟后，用8.88g(1当量)氯化三锡使该黄色溶液停止反应，将反应物缓慢地温热至室温。用水萃取溶液后，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到11.3g产物，为浅红色油状物。

d)5-(4-乙氧羰基苯基)-2-呋喃甲醛缩二甲醇

将以上步骤c中得到的2.72g(5.7mol)产物、1.5g(5.7mmol)4-碘苯甲酸甲酯和204 mg(5mol％)二氯二(三苯基膦)合钯在5ml无水四氢呋喃中的悬浮液于氩气下加热回流24小时。冷却时，该深棕色溶液固化，用己烷洗该固体。将该固体溶于乙酸异丙酯中，经碱性氧化铝过滤，将溶液浓缩成橙色油状物，用己烷研制。收集形成的固体，用己烷洗，干燥，得到1.0g产物。

e)5-(4-羟苯基)-2-呋喃甲醛缩二甲醇

将865mg(3.1mmol)以上步骤d得到的酯衍生物和0.5g氢氧化钾在15ml甲醇和5ml水中的悬浮液于氮气下加热回流48小时。冷却后将该深绿色混合物浓缩至5ml，溶于乙酸乙酯中，加水。用1ml水乙酸将混合物酸化，经硅藻土过滤。有机相滤液用水洗几次，用硫酸钠干燥。过滤后将溶液浓缩至干，得到690mg橄榄绿色固体。

f)5-(4-羧苯基)-2-呋喃甲醛

将以上步骤e得到的690mg酸衍生物和10mg对甲苯磺酸吡啶鎓在100ml丙酮中的溶液于氩气下在室温搅拌48小时。将悬浮液浓缩至干，残余物悬浮在乙酸乙酯和己烷的混合物中，过滤后干燥，得到569mg棕黄色粉末。

g)4-(5-(3-氧代-3H-苯并[b]噻吩-2-亚基甲基)呋喃-2-基)苯甲酸

将上述步骤a中制备的295mg(196mmol)苯并-2,4-二氢噻吩-3-酮、119mg(0.55mmol)上述步骤f得到的呋喃甲醛、2滴哌啶和10ml乙醇的混合物在85℃于氩气下加热12小时。将混合物冷却至室温，加1N盐酸至pH1-2。加入10ml叔丁基甲醚，将该溶液倒入10ml水中。收集分离出的橙色固体，用水和己烷洗，干燥得到175mg产物。

实施例2

4-(3-氧代-3H-苯并[b]噻吩-2-亚基甲基)苯甲酸的制备

将73mg(0.48mmol)苯并2,4-二氢噻吩-3-酮、56 mg(0.37mmol)4-羧基苯甲醛和1滴哌啶在2ml无水乙醇中的悬浮液于80℃在氩气下加热18小时。冷却至室温后，用1N盐酸将反应混合物调节至pH2,加入叔丁基甲醚和水。过滤收集黄棕色沉淀物，空气干燥，得到73mg产物，为黄棕色固体。

实施例32-(5-(2-氯-5-硝基苯基)噻吩-2-基亚甲基)苯并[b]噻吩-3-酮的制

备

a)5-三正丁基甲锡烷基噻吩-2-甲醛缩二甲醇

此化合物是由市售的5-溴噻吩甲醛出发，与以上实施例1步骤b和c中所述5-溴-2-噻吩甲醛缩二甲醇相似地制备，得到10.15g产物，为橙色油状物。

b)5-(2-氯-5-硝基苯基)噻吩-2-甲醛缩二甲醇

将2.0g(8.4mmol)3-溴-4-氯硝基苯、4.16g(9.2mmol)本实施例步骤a中制得的5-三正丁基甲锡烷基噻吩-2-甲醛缩二甲醇和0.297g二氯二(三苯基膦)合钯(5mol％)在20ml无水THF中的悬浮液于氩气下回流20小时。冷却至室温后，将反应物减压浓缩，得到红色油状物，先流过中性氧化铝短柱，得到的红色油状物经制备型HPLC处理(硅胶；20％乙酸乙酸/80％己烷作洗脱剂)，得到1.93g产物，为粘性黄色油。

c)5-(2-氯-5-硝基苯基)噻吩-2-甲醛

将1.93g本实施例b制备的5-(2-氯-5-硝基苯基)噻吩-2-甲醛缩二甲醇和10mg对甲苯磺酸吡啶鎓在100ml丙酮中的溶液于室温和氩气下搅拌20小时。将该黄色溶液减压浓缩，粗产物溶于乙酸乙酯中。有机相用水洗(2×100ml)，然后用无水硫酸钠干燥。浓缩后得到1.46g产物，为黄色粉末。

d)2-(5-(2-氯-5-硝基苯基)噻吩-2-基亚甲基)苯并[b]噻吩-3-酮

将73 mg(0.48mmol)苯并-2,4-二氢噻吩-3-酮、100mg(0.37mmol)本实施例步骤c制得的5-(2-氯-5-硝基苯基)噻吩-2-甲醛和1滴哌啶在2ml无水乙醇中的悬浮液于氩气下在80℃加热18小时。冷却后加入叔丁基甲醚，过滤收集橙色沉淀物。该固体依次用水和叔丁基甲醚洗，得到0.145g产物，为橙色固体，熔点215-216℃。

适用于实施本发明的其它化合物可以用2-巯基苯甲酸和醛反应物代替以上实施例1中所述的反应物，以类似的方式制备。

实施例4

病毒RNA复制的抑制

病毒聚合酶和有关蛋白质的抑制剂的发现通常需要对大量的化合物或化合物的混合物进行评价。因此，一种能进行大量筛选的聚合酶活性试验，换言之，高处理量试验，是很理想的。有经验的技术人员都很了解有许多种能对大量样品进行有效筛选的试验方法。例如参见，Cole,JL，酶学方法(Meth Enzymology)，275:310-328(1996)。这些试验中的任何一种都可能适合病毒RdRp活性的情形。

在黄病毒科病毒的情形，一种测定病毒RdRp活性的方法在体外RdRp试验中使用纯化过的重组NS 5蛋白。例如，Behrens等，欧洲分子生物学会会志(EMBO J),15:12-22(1996)和Lohmann等，病毒学杂志(J.Virol.)71,8416-8428(1997)描述了HCV NS 5B RdRp的杆状病毒表述、纯化和酶促活性。PCT/US 96、15571[WO 97/12033]和Yuan等[生物化学和生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Comm.),232:231-235(1997)]公开了HCV NS 5B RdRp蛋白质的细菌表达、纯化和酶促活性。在另一实例中，Collett的PCT/US99/07404(该专利与本申请为共同所有人)公开了含官能性HCV NS 5B序列的组合物及它们在鉴定可用于治疗肝病毒感染的化合物中的应用。如同上述HCV RdRp的实例一样，细菌表达的登革热黄病毒NS 5蛋白质已被纯化，并显示出具有RdRp活性[Tan等，病毒学(Virology),216:317-325(1996)]，与从重组的杆状病毒感染的细胞纯化得到的瘟病毒BVDV的NS 5B蛋白质情形相同[Zhong等，病毒学杂志(J.Virol.),72:9365-9369(1998)]。

例如，可以利用按照Collett的PCT/US 99/07404的方法制备的NS 5蛋白质，在体外RdRp试验中测定候选的抗病毒化合物的抑制活性。将纯化的NS 5蛋白质在标准的RdRp反应混合物中培养。这种反应混合物通常包含缓冲剂、盐、阳离子、还原剂等，以及核苷三磷酸和RNA模板引物。为适应个另NS 5蛋白质的具体的反应优选性，反应混合物中的个别组分可能需要变动。这种变动是有经验的技术人员熟知的。用这一试验评价了示于实施例1-3和下面表1中的属于式Ⅰ的代表性化合物的抗病毒活性。所试验的化合物的抑制活性用IC₅₀值表示。IC₅₀值代表50％的RdRp活性被抑制时的化合物浓度。所试验化合物对于至少一种黄病毒科病毒的RdRp活性的抑制试验的结果表明，IC₅₀值的范围是从0.2μm至约30μm。

低浓度的试验化合物即能实现对HCV RdRp活性的50％抑制，表明本发明的方法对于抑制与黄病毒复制有关的由病毒RdRp酶进行的RNA合成是有效的。

虽然依照了一些优选的实施方案对本发明作了描述和示例说明，但其它实施方案对于本领域技术人员也是显而易见的。因此，本发明不限于所说明和示例的特定的实施方案，而是可以在不偏离本发明精神的情况下作出修改或变动，所附的权利要求划定了本发明的全范围。

表1R

R(续)

*邻氯，间氯，对氯和对溴

Claims

1．一种治疗在活宿主中由至少一种黄病毒科病毒造成的感染及有关疾病的方法，该方法包括对该宿主给药治疗有效量的式(Ⅰ)化合物或其前体及其异构体和可药用的盐：其中W代表O、S或N(R_a),R_a是氢或是1-5个碳原子的烷基；X、Y和Z可以相同或不同，各代表氢或选自以下基团的取代基：卤素、硝基、羧基、羟基、1-5个碳原子的烷基、三氟甲基、烷氧基、酰氧基、氰基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、磺酰氨基、甲酰胺基、烷氧羰基、硫基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基；

R₁代表选自以下基团的一个基团：未取代的或取代的杂环基，未取代的或取代的二环基，未取代的或取代的苯基(C₆H₅)，未取代的或取代的联苯(C₆H₅-C₅H₄)基；未取代的或取代的ω-苯基链烯基(C₆H₅(CH=CH)_n),n为1-5的整数，未取代的或取代的ω-苯基炔基(C₆H₅(C≡C)_p),p为1-5的整数；或是未取代的或取代的1-5个碳原子的烷基，它可以是直链或支链，所述杂环基选自呋喃、噻吩、噁唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、吡唑、三唑、哒嗪、1,3-氧硫杂环戊烷、噻唑、噻二唑、咪唑、吡咯、四唑和三嗪基团，该二环基团是选自苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、苯并噁唑、苯并吡咯、异吲哚、苯并吡唑、喹啉、异喹啉、1,2-苯并二嗪、1,3-苯并二嗪、1,2,3-苯并三唑、苯并噻唑、苯并咪唑、1,2,3-苯并三嗪和1,2,4-苯并三嗪，该杂环基和二环基和二环基的取代基是选自1-5个碳原子的烷基、卤素、烷氧基、羟基、硝基，全卤烷基、二卤代烷基、一卤代烷基、羧基、烷氧羰基、磺基、磺酸基、硫基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基，或者未取代或取代的苯基；

苯基取代基、联苯基取代基、ω-苯基链烯基取代基和ω-苯基炔基取代基至少是一个选自以下基团的基团：卤素、硝基、羧基、羟基、1-5个碳原子的烷基、全卤烷基、二卤代烷基、一卤代烷基、烷氧基、酰氧基、氰基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、磺酰氨基、甲酰胺基、烷氧羰基、硫基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基；烷基取代基至少是一个选自以下基团：羧基、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、硫基或烷硫基。

2．权利要求1的方法，其中化合物是以含有每天每kg患者体重约0.001-120mg该化合物的单位剂型给药。

3．权利要求2的方法，其中该单位剂量中含有可药用的载体介质。

4．权利要求1的方法，其中以药物前体形式施用该化合物的前体。

5．权利要求1的方法，其中该化合物或其前体是与选自以下药物的至少一种补充的活性药剂一起给药：干扰素，病毒唑，蛋白酶抑制剂，免疫球蛋白，免疫调制剂，肝保护剂，消炎药，抗生素，抗病毒或抗感染剂。

6．权利要求5的一种方法，其中该化合物或其前体与所述的至少一种补充的活性药物是同时给药。

7．权利要求1的方法，其中的给药途径是选自口服、经直肠、肠道外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部或吸入方式给药。

8．一种在易受感染的活宿主内防止被至少一种黄病毒科的病毒感染及与该感染有关的疾病的方法，该方法包括对该宿主施用预防有效量的式(Ⅰ)化合物或其前体以及该化合物的异构体和可药用盐：其中W代表O、S或N(R_a),R_a是氢或是1-5个碳原子的烷基；X、Y和Z可以相同或不同，各代表氢或选自以下基团的取代基：卤素、硝基、羧基、羟基、1-5个碳原子的烷基、三氟甲基、烷氧基、酰氧基、氰基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、磺酰氨基、甲酰胺基、烷氧羰基、硫基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基；

R₁代表选自以下基团的一个基团：未取代的或取代的杂环基，未取代的或取代的二环基，未取代的或取代的苯基(C₆H₅)，未取代的或取代的联苯(C₆H₅-C₅H₄)基；未取代的或取代的ω-苯基链烯基(C₆H₅(CH=CH)_n),n为1-5的整数，未取代的或取代的ω-苯基炔基(C₆H₅(C≡C)_p),p为1-5的整数；或是未取代的或取代的1-5个碳原子的烷基，它可以是直链或支链，所述杂环基选自呋喃、噻吩、噁唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、吡唑、三唑、哒嗪、1,3-氧硫杂环戊烷、噻唑、噻二唑、咪唑、吡咯、四唑和三嗪基团，该二环基团是选自苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、苯并噁唑、苯并吡咯、异吲哚、苯并吡唑、喹啉、异喹啉、1,2-苯并二嗪、1,3-苯并二嗪、1,2,3-苯并三唑、苯并噻唑、苯并咪唑、1,2,3-苯并三嗪和1,2,4-苯并三嗪，该杂环基和二环基的取代基是选自1-5个碳原子的烷基、卤素、烷氧基、羟基、硝基，全卤烷基、二卤代烷基、一卤代烷基、羧基、烷氧羰基、磺基、磺酸基、硫基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基，或者未取代或取代的苯基；

苯基取代基、联苯基取代基、ω-苯基链烯基取代基和ω-苯基炔基取代基至少是一个选自以下基团的基团：卤素、硝基、羧基、羟基、1-5个碳原子的烷基、全卤烷基、二卤代烷基、一卤代烷基、烷氧基、酰氧基、氰基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、磺酰氨基、甲酰胺基、烷氧羰基、硫基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基；烷基取代基至少是一个选自以下的基团：羧基、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、硫基或烷硫基。

9．权利要求8的方法，其中该化合物是以含有每天每kg患者体重约0.001-120mg的单位剂量给药。

10．权利要求9的方法，其中该单位剂量中含有可药用的载体介质。

11．权利要求8的方法，其中以药物前体形式施用该化合物的前体。

12．权利要求8的方法，其中该化合物或其前体是与至少一种选自以下药物的补充的活性药剂一起服用：干扰素，病毒唑，蛋白酶抑制剂，免疫球蛋白，免疫调制剂，肝保护剂，消炎药，抗生素，抗病毒或抗感染剂。

13．权利要求12的方法，其中化合物或其前体是与所述的至少一种补充的活性药剂同时约药。

14．权利要求8的方法，其中的给药途径是选自口服、经直肠、肠道外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部或吸入方式给药。