JP2000501107A - ベンズイミダゾリル神経ペプチドｙ受容体アンタゴニスト - Google Patents

ベンズイミダゾリル神経ペプチドｙ受容体アンタゴニスト

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ブリットン，トーマス・シー
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ハップ，アン・エム
ヒップスカインド，フィリップ・エイ
ハウバート，ジェイムズ・ジェイ
ロブ，カレン・エル
ニクソン，ジェイムズ・エイ
オルンスタイン，ポール・エル
スミス，エドワード・シー
ザリンメイエー，ハミデ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、神経ペプチドＹの過剰に伴う状態の処置または予防に有用な一連の置換ベンズイミダゾールを提供する。本発明はまた、これら置換ベンズイミダゾールを用いた方法並びにこれら化合物の１またはそれ以上を有効成分として含む医薬組成物をも提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンズイミダゾリル神経ペプチドＹ受容体アンタゴニスト 神経ペプチドＹは中枢および末梢神経系に存在するペプチドである。このペプ チドは多くのニューロンにノルアドレナリンとともに存在し、それ自体、または ノルアドレナリンとともに共同的に神経伝達物質として作用する。神経ペプチド Ｙを含有する線維は心臓動脈の周囲に多数存在するが、また気道、胃腸管および 尿生殖路の動脈の周囲にも認められる。神経ペプチドＹはまた大脳にも存在し、 血圧、摂食、および種々のホルモン放出に影響を及ぼす。神経ペプチドＹの中枢 濃度における変化が精神病疾患の病因に関係する。 神経ペプチドＹは、カルボキシ末端アミド化ペプチドを発見するための総合的 なスクリーニングプロトコールの一端としてブタの脳から１９８２年に発見、単 離および配列決定され、神経組織から単離されたことおよびアミノおよびカルボ キシの両末端にチロシンが存在するために神経ペプチドＹと名付けられた。神経 ペプチドＹは膵臓ファミリーペプチドの一員であり、膵臓ポリペプチドおよびペ プチドＹＹと有意な配列のホモロジーを有する。 神経ペプチドＹおよびそのペプチドファミリーの他のメンバーはすべて、Ｎ末 端ポリプロリンヘリックスおよび両親媒性α−ヘリックスがβ−ターンで連結さ れてヘアピン様ループを形成することからなる三次元構造を特徴とし、これはし ばしば膵臓ポリペプチド（ＰＰ）折り畳み（fold）と称される。これらヘリック スは疎水的な相互作用により保持される。アミド化Ｃ末端はヘアピンループから 突出している。 その発見後、神経ペプチドＹは中枢神経系において最も豊富なペプチドとして 同定されて皮質、脳幹、海馬、視床下部、扁桃体および視床を含む広範囲な分布 を示し、また末梢神経系では交感神経および副腎クロム親和細胞に存在している ことが同定された。 神経ペプチドＹは、神経伝達物質としての役割の主要な基準を満たしているよ うである。というのは、神経ペプチドＹはシナプス顆粒に蓄えられ、電気的神経 刺激により放出され、特異的な受容体にて作用するからである。神経ペプチドＹ はそれ自体、おそらくは脳（脳内において神経ペプチドＹはアデニル酸シクラー ゼの活性を強力に抑制し、カルシウムの細胞内レベルの増加を誘発する）におい て重要なメッセンジャーであることは明らかである。神経ペプチドＹの中枢への 注入は血圧の変化、摂食の増加、脂肪蓄積の増加、血糖およびインシュリンの上 昇、運動活性の減少、体温の低下およびカタレプシーを起こす。 神経ペプチドＹ（ならびにその化学的関連物）はＧタンパク質結合受容体とし て知られるグアニンヌクレオチドに依存する膜受容体に作用する。Ｇタンパク質 はグアノシン三リン酸と結合後のみ活性化される膜タンパク質ファミリーである 。活性化されたＧタンパク質は今度は膜の内側表面の増幅性酵素（amplifier en zyme）を活性化する；ついで該酵素は前駆体分子をセカンドメッセンジャーに変 換する。 神経ペプチドＹは密接に関連した受容体のファミリーと相互作用するようであ る。これら受容体は一般に、種々の組織および受容体が神経ペプチドＹの種々の 断片およびペプチドのＰＰファミリーの他の成員に結合する能力に基づいていく つかのサブタイプに分類される。Ｙ１受容体サブタイプは主要な脈管神経ペプチ ドＹ受容体であるようである。Ｙ２受容体サブタイプはまた、血管平滑筋の接合 後部に存在することができる。いまのところまだ単離されていないＹ３受容体サ ブタイプは神経ペプチドＹ特異的であって、ペプチドＹＹには結合しないようで ある。この受容体は、とりわけ副腎組織、骨髄、心臓および脳幹に存在している ようである。［神経ペプチドＹおよび神経ペプチドＹ受容体の概説については、 例えば、ウォールステット（Ｃ.Ｗahlestedt）およびレイズ（Ｄ.Ｒeis）、アニ ュアル・レビュー・オブ・ファーマコロジー・アンド・トキシコロジー（Ａnnua l Ｒeview of Ｐharmacology and Ｔoxicology ）、３３：３０９−３５２（１９ ９３）；ゲーラート（Ｄ.Ｇehlert）およびヒプスキンド（Ｐ.Ｈipskind）、カ レント・ファーマシューティカル・デザイン（Ｃurrent Ｐharmaceutical Ｄesi gn ）、１：２９５〜３０４（１９９５）参照］。 神経ペプチドＹの過剰に関連した臨床的疾患の多さからみて、神経ペプチドＹ 受容体アンタゴニストの開発はこれらの臨床的状態を制御するよう機能するであ ろう。このような受容体アンタゴニストの最も初期のものは、たとえば、特許協 力条約特許公開公報ＷＯ９１／０８２２３（１９９１年６月１３日公開）や特許 協力条約特許公開公報ＷＯ９４／００４８６（１９９４年１月６日公開）などの ように、ペプチド誘導体であった。これらのアンタゴニストは、その代謝不安定 性のため、その製薬学的な有用性は限られている。 本発明は強力な非ペプチド性の神経ペプチドＹ受容体アンタゴニストのクラス を提供する。本発明の化合物は非ペプチドという性質のため、代謝不安定性とい う観点での公知のペプチドベースの神経ペプチドＹ受容体アンタゴニストの欠点 を有しない。 本発明は神経ペプチドＹの過剰に伴う生理学的疾患の処置または予防の方法を 包含し、該方法は式Ｉ ［式中、Ｒ1は、フェニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニ ル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、 フェノキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−（ Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、ナフチル、ナフチル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、 ナフチル（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、ナフチルオキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）− 、またはナフチル（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−であり 、 上記フェニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェノキシ、ナフチルまたはナフチ ルオキシ残基は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アル ケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1 〜Ｃ6アルキルアミノ、ヘテロ環、不飽和ヘテロ環、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、 Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、フェニル、フェノキシ、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキ レニル）−、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、ベンゾイル、フェニル（Ｃ2〜 Ｃ7アルカノイル）およびフェニル（Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルオキシ）よりなる群 から選ばれた１またはそれ以上の基で置換されていてよい； Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、Ｃ2〜 Ｃ7アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）− 、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、不飽和ヘテロ環（Ｃ1 〜Ｃ6アルキレニル）−、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、不飽和ヘテロ環 （Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、 ナフチル、ナフチル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、フェノキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキ レニル）−、ナフチルオキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、ベンゾイル（Ｃ1〜 Ｃ6アルキレニル）−、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7カルバモイル、Ｃ2〜Ｃ7 アミド、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり、 上記Ｃ1〜Ｃ12アルキル、フェニル、ナフチル、フェノキシ、ナフチルオキシ 、ベンゾイル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、ヘテロ環 （Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、ヘテロ 環、または不飽和ヘテロ環残基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、フ ェニル、ナフチル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、ナフチル（Ｃ1〜Ｃ6 アルキレニル）−、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7 アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヘテロ環、不飽和ヘテロ環、ヘテロ環（Ｃ1 〜Ｃ6アルキレニル）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、ヘテロ 環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、Ｃ3 〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイル、Ｃ2 〜Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、 Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、アミノ、ニトロおよびヒドロキシよりなる群から選ばれ た１またはそれ以上の基で置換されていてよい； またはＲ2はまた−（ＣＨ2）n−ＮＲ7Ｒ8 （式中、ｎは０〜１０、 Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルカノ イル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、不飽和ヘテ ロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル ）−、ナフチル、ナフチル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、フェノキシ（Ｃ1〜Ｃ6 アルキレニル）−、ナフチルオキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、ベンゾイル（ Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、不飽和ヘテロ 環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ7アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、またはＣ3〜Ｃ8シクロアルキル であり、 上記フェニル、ナフチル、フェノキシ、ナフチルオキシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアル キル、ベンゾイル、ヘテロ環、不飽和ヘテロ環、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ ）−、または不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−残基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキ ル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8シ クロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、ヘテロ環、不飽和ヘテロ環、ヘテロ 環（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、 ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）− 、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイル、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミ ノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、Ｃ1〜 Ｃ6ハロアルキル、アミノ、ニトロおよびヒドロキシよりなる群から選ばれた１ またはそれ以上の基で置換されていてよい） であってもよい； Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6 アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイ ル、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル チオ、ベンゾイル、フェノキシ、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、Ｃ3〜 Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルコキ シ）−、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレンアミノ）−、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキ レンアミノ）−、フェニル（Ｃ2〜Ｃ7アルカノイル）、フェニル（Ｃ2〜Ｃ7アル カノイルオキシ）、ヘテロ環、不飽和ヘテロ環、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニ ル）−、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルキ レニル）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、アミノ、ニトロ、ヒド ロキシ、トリフルオロメチル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＲ7Ｒ8、または−（ＣＨ2 ）n−ＮＲ7Ｒ8である］ で示される化合物または薬理学的に許容し得るその塩またはその溶媒和物の有効 量を該処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む。 本発明はまた、他の態様において、式Ｉで示される新規化合物およびその塩お よびその溶媒和物並びに式Ｉで示される化合物または薬理学的に許容しうるその 塩または溶媒和物を１またはそれ以上の薬理学的に許容しうる担体、賦形剤また は希釈剤とともに含んでなる医薬組成物を包含する。 本発明は式Ｉで示されるものなどの置換ベンズイミダゾールの選択群が神経ペ プチドＹ受容体アンタゴニストとして有用であることの発見に関する。 本明細書の実施例に使用する術語および略語は、特に断らない限り通常の意味 を有する。たとえば、「Ｃ」は摂氏温度をさし、「Ｎ」は規定をさし、「mmol」 はミリモルをさし、「ｇ」はグラムをさし、「ｍｌ」はミリリットルをさし、「 Ｍ」はモルをさし、「ＭＳ」はマススペクトルをさし、「ＩＲ」は赤外分光法を さし、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法をさす。 本明細書において「Ｃ1〜Ｃ12アルキル」とは、１〜１２の炭素原子を有する 直鎖または分枝鎖の１価の飽和脂肪族鎖をいい、メチル、エチル、プロピル、イ ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよび ヘキシルが挙げられるが、これらに限られるものではない。「Ｃ1〜Ｃ12アルキ ル」なる語はその定義中に「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」および「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」な る語を包含する。 「Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルオキシ」は、酸素原子を介してカルボニル基に結合し た１〜６の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル鎖を表す。典型的なＣ2 〜Ｃ7アルカノイルオキシ基としては、アセトキシ、プロパノイルオキシ、イソ プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ｔ−ブタノイルオキシ、ペンタノイル オキシ、ヘキサノイルオキシ、３−メチルペンタノイルオキシなどが挙げられる 「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」は、３〜８の炭素原子を有する飽和炭化水素環構 造を表す。典型的なＣ3〜Ｃ8シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シク ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。 本明細書において「カルバモイル」とは、構造−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−で示される基 をいう。本明細書において「Ｃ2〜Ｃ7カルバモイル」とは、構造（Ｃ1〜Ｃ6アル キル）−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−で示される基をいう。 「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。 「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル」は、１またはそれ以上のハロ基で置換された、１〜 ６の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の１価の飽和脂肪族鎖を表す。 「Ｃ1〜Ｃ10アルキルチオ］は、硫黄原子に結合した１〜１０の炭素原子を有 する直鎖または分枝鎖アルキル鎖を表す。典型的なＣ1〜Ｃ10アルキルチオ基と しては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ オなどが挙げられる。「Ｃ1〜Ｃ10アルキルチオ」なる語はその定義中に「Ｃ1〜 Ｃ6アルキルチオ」および「Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ」なる語を包含する。 「Ｃ1〜Ｃ12アルキレニル」とは、１〜１２の炭素原子を有する直鎖または分 枝鎖の２価の飽和脂肪族鎖をいい、メチレニル、エチレニル、プロピレニル、イ ソプロピレニル、ブチレニル、イソブチレニル、ｔ−ブチレニル、ペンチレニル 、イソペンチレニル、ヘキシレニル、オクチレニル、３−メチルオクチレニル、 デシレニルが挙げられるが、これらに限られるものではない。「Ｃ1〜Ｃ6アルキ レニル」は「Ｃ1〜Ｃ12アルキレニル」なる語に包含される。 「Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノ」は式： −ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ10アルキル） （式中、１〜１０の炭素原子を有する鎖はアミノ基に結合している）で示される 基を表す。典型的なＣ1〜Ｃ4アルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチル アミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチル アミノなどが挙げられる。 本明細書において用いる「Ｃ2〜Ｃ10アルケニル」なる語は、２〜１０の炭素 原子を有する直鎖または分枝鎖の１価の不飽和脂肪族鎖を表す。典型的なＣ2〜 Ｃ10アルケニル基としては、エテニル（ビニルとしても知られる）、１−メチル エテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、１−ヘキセニル、２− メチル−２−プロペニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、２ −ペンテニルなどが挙げられる。 本明細書において用いる「Ｃ2〜Ｃ10アルキニル」なる語は、少なくとも一つ の三重結合を有し２〜１０の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の１価の不飽和 脂肪族鎖を表す。典型的なＣ2〜Ｃ10アルキニル基としては、エチニル、１−メ チル−エテニル、１−プロピニル、１−ブチニル、１−ヘキシニル、２−プロピ ニル、２−ブチニル、２−ペンチニルなどが挙げられる。 「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル」は、３〜８の炭素原子を含む炭化水素環構造で あって、該環内に少なくとも一つの二重結合を有するものを表し、不飽和である か、またはハロ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アル コキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1 〜Ｃ4アルキル）カルバモイル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜 Ｃ4アルキル）アミノまたは−（ＣＨ2）a−Ｒy（式中、ａは１、２、３または４ 、Ｒyはヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカ ルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノまたはジ（Ｃ1〜Ｃ4 アルキル）アミノである）から独立に選ばれる１、２または３の置換基で置換さ れていてよい。 「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ」は、アミノ基に結合した１〜６の炭素原子を有す る直鎖または分枝鎖のアルキルアミノ鎖を表す。典型的なＣ1〜Ｃ6アルキルアミ ノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルア ミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノなどが挙げられる。「Ｃ1〜Ｃ6アル キルアミノ」は、「Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ」を包含する。 「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」は、酸素原子に結合した１〜６の炭素原子を有する直 鎖または分枝鎖アルキル鎖を表す。典型的なＣ1〜Ｃ6アルコキシ基としては、メ トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペ ントキシなどが挙げられる。「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」なる語は、その定義中に「 Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ」なる語を包含する。 「Ｃ2〜Ｃ7アルカノイル」は、カルボニル残基に結合した１〜６の炭素原子を 有する直鎖または分枝鎖アルキル鎖を表す。典型的なＣ2〜Ｃ7アルカノイル基と しては、エタノイル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、ｔ−ブタ ノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、３−メチルペンタノイルなどが挙げられ る。 「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル」は、カルボニル残基に結合した１〜６の炭 素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ鎖を表す。典型的なＣ1〜Ｃ6アル コキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブト キシカルボニルなどが挙げられる。 「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」は、３〜８の炭素原子を含む飽和炭化水素環構造 を表す。典型的なＣ3〜Ｃ8シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロ ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。 ナフチル、ナフチルオキシ、ナフトイルなどの基を用いた置換において、ナフ チル残基は１位、２位または３位にて結合している。 「ヘテロ環」は、置換されていないかまたは置換された安定な５〜７員の単環 式または７〜１０員の２環式複素環であって、該環は飽和されており、炭素原子 と窒素、酸素または硫黄よりなる群から選ばれた１〜３のヘテロ原子からなり、 該窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてよく、該窒素ヘテロ原子は 任意に四級化されていてよいものを表し、上記複素環のいずれかがベンゼン環に 縮合した２環基も包含する。ヘテロ環は、安定な構造を与える限り、いずれのヘ テロ原子または炭素原子において結合してもよい。ヘテロ環は、置換されていな いか、またはハロ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ア ルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（ Ｃ1〜Ｃ4アルキル）カルバモイル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1 〜 Ｃ4アルキル）アミノまたは−（ＣＨ2）a−Ｒd（式中、ａは１、２、３または４ 、Ｒdはヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカ ルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノまたはジ（Ｃ1〜Ｃ4 ）アルキルアミノである）から独立に選ばれる１、２または３の置換基で置換さ れている。 「不飽和ヘテロ環」は、置換されていないかまたは置換された安定な５〜７員 の単環式または７〜１０員の２環式複素環であって、該環は１またはそれ以上の 二重結合を有しており、炭素原子と窒素、酸素または硫黄よりなる群から選ばれ た１〜３のヘテロ原子からなり、該窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化され ていてよく、該窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてよいものを表し、上記 複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した２環基も包含する。ヘテロ環は、安定 な構造を与える限り、いずれのヘテロ原子または炭素原子において結合してもよ い。不飽和ヘテロ環は、置換されていないか、またはハロ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキ ル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ カルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル、アミノ、 Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノまたは−（ＣＨ2）a− Ｒe（式中、ａは１、２、３または４、Ｒeはヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、 カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4 アルキルアミノまたはジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノである）から独立に選ばれ る１、２または３の置換基で置換されている。 かかるヘテロ環および不飽和ヘテロ環の例としては、ピペリジニル、ピペラジ ニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、 ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル 、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル 、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリ ジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、 キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピ ラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾアゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テ ト ラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホ リニル−スルホキシド、チアモルホリニルスルホン、オキサジアゾリル、トリア ゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、４,５−ジヒ ドロチアゾリル、３−メチルイミダゾリル、３−メトキシピリジル、４−クロロ キノリニル、４−アミノチアゾリル、８−メチルキノリニル、６−クロロキノキ サリニル、３−エチルピリジル、６−メトキシベンズイミダゾリル、４−ヒドロ キシフリル、４−メチルイソキノリニル、６,８−ジブロモキノリニル、４,８− ジメチルナフチル、２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、 Ｎ−メチルキノリン−２−イル、２−ｔ−ブトキシカルボニル−１,２,３,４− イソキノリン−７−イルなどが挙げられる。 本明細書において用いる「アミノ保護基」なる語は、該化合物上の他の官能基 が反応している間にアミノ官能基をブロックまたは保護するために普通に用いる アミノ基の置換基をいう。かかるアミノ保護基の例としては、ホルミル、トリチ ル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨ ードアセチル、およびウレタン型のブロック基、たとえば、ベンジルオキシカル ボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカ ルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキ シカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキ シカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２,４−ジクロロベンジ ルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジ ルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジ ルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、１,１−ジフェニルエト−１− イルオキシカルボニル、１,１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシカルボニル 、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）−プ ロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メ チルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、 １−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオ キ シカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）−エトキシカルボニル、２−（ メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）−エ トキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、２−（ トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリ メチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソキ サリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２,２, ２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル 、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカ ルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニルな ど；ベンゾイルメチルスルホニル基、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェ ニルホスフィンオキシドなどのアミノ保護基が挙げられる。使用するアミノ保護 基の種類は、通常、該誘導体化したアミノ基が該中間体分子の他の位置でのその 後の反応の条件に対して安定であり、他のアミノ保護基を含む該分子の残部を破 壊することなく適当な時点で選択的に除去することができる限り、重要ではない 。好ましいアミノ保護基は、トリチル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ア リルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルである。上記語により表 される基の他の例示は、ハスラム（Ｅ.Ｈaslam）の「有機化学における保護基（ Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry）」（マッコミー（ＭcＯmie）ら 編、１９７３）、第２章；およびグリーン（Ｔ.Ｗ.Ｇreene）およびワッツ（Ｐ. Ｇ.Ｍ.Ｗuts）のＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ Ｓ ＹＮＴＨＥＳＩＳ、（１９９１）、第７章に記載されている。 本明細書において用いる「カルボキシ保護基」なる語は、該化合物上の他の官 能基が反応している間にカルボキシ官能基をブロックまたは保護するために普通 に用いるカルボキシ基の置換基をいう。かかるカルボキシ保護基の例としては、 メチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３ ,４−ジメトキシベンジル、２,４−ジメトキシベンジル、２,４,６−トリメトキ シベンジル、２,４,６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３,４− メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４,４'−ジメトキシベンズヒドリ ル、２,２',４,４'−テトラメトキシベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル 、トリチル、４−メトキシトリチル、４,４'−ジメトキシトリチル、４,４',４" −トリメトキシトリチル、２−フェニルプロプ−２−イル、トリメチルシリル、 ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２,２,２−トリクロロエチル、２−（ ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４− ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリ ルメチル）プロプ−１−エン−３−イルなどの残基が挙げられる。好ましいカル ボキシ保護基は、アリル、ベンジルおよびｔ−ブチルである。これら基の他の例 示は、ハスラムの上記文献の第５章およびグリーンらの上記文献の第５章に記載 されている。 本明細書において用いる「ヒドロキシ保護基」なる語は、該化合物上の他の官 能基が反応している間にヒドロキシ官能基をブロックまたは保護するために普通 に用いるヒドロキシ基の置換基をいう。かかるヒドロキシ保護基の例としては、 メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル、２−（トリ メチルシリル）エトキシメチル、メチルチオメチル、２,２−ジクロロ−１,１− ジフルオロエチル、テトラヒドロピラニル、フェナシル、シクロプロピルメチル 、アリル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、２,６−ジメチルベンジル、ｏ−ニトロベンジル 、４−ピコリル、ジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、レブリン酸エス テル、ピバロン酸エステル、安息香酸エステル、ジメチルスルホン酸エステル、 ジメチルホスフィニル、イソ酪酸エステル、アダマントエートおよびテトラヒド ロピラニルが挙げられる。これら基の他の例示は、グリーンおよびワッツのＰＲ ＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ、（ １９９１）、第３章に記載されている。 本発明の化合物は、１またはそれ以上の不斉中心を有する。これらキラル中心 の結果として、本発明の化合物はラセミ体、エナンチオマーの混合物および個々 のエナンチオマー並びにジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物とし て存在する。すべての不斉形、個々の異性体およびそれらの組み合わせは本発明 の範囲に包含される。 「Ｒ」および「Ｓ」なる語は、有機化学においてキラル中心の特定の立体配置 を示すために一般に用いるのと同様に用いてある。「Ｒ」（rectus）なる語は、 最も優先順位の低い基に向かって結合に沿って見たときに基の優先順位（最も高 い優先順位から２番目の優先順位へ）が時計回りの関係にあるキラル中心の立体 配置をいう。「Ｓ」（sinister）なる語は、最も優先順位の低い基に向かって結 合に沿って見たときに基の優先順位（最も高い優先順位から２番目の優先順位へ ）が反時計回りの関係にあるキラル中心の立体配置をいう。基の優先順位は、そ の原子数に基づく（原子数の減少する順序に）。優先順序の一部のリストおよび 立体化学についでの検討は、ＮOMENCLATURE ＯF ＯRGANIC ＣOMPOUNDS：ＰRINCI PLES ＡND ＰRACTICE（フレッチャー（Ｊ.Ｈ.Ｆletcher）ら編、１９７４）の１ ０３〜１２０頁に記載されている。 上記(Ｒ)−(Ｓ)系に加えて、とりわけアミノ酸に関して絶対配置を示すために 古いＤ−Ｌ系をも本明細書において用いてよい。この系では、主鎖の第１番の炭 素原子が上端にくるようにフィッシャーの投影式を置く。接頭辞の「Ｄ」は、官 能（決定）基がキラル中心の炭素原子の右側にある絶対配置を示すのに用い、「 Ｌ」は左側にある絶対配置を示すのに用いる。 一方の光学異性体をそのエナンチオマーに対して優先的に調製するため、当業 者は２つの経路のうちの一つを行うことができる。当業者はまずエナンチオマー の混合物を調製し、ついでこれら２つのエナンチオマーを分離することができる 。ラセミ混合物（またはエナンチオマーの混合物）を個々のエナンチオマーに分 割するのに一般に用いる方法は、まず、これらエナンチオマーを光学活性な塩ま たは塩基と塩を形成させることによりジアステレオマーに変換することである。 ついで、これらジアステレオマーを差異溶解度、分別結晶、クロマトグラフィー などの方法を用いて分離することができる。エナンチオマー混合物の分割に関す る詳細は、ジャックス（Ｊ.Ｊacques）らのＥNANTIOMERS,ＲACEMATES,ＡND ＲES OLUTIONS（１９９１）に記載されている。 上記反応式に加え、本発明の実施者はまた、式Ｉの化合物の調製のためにエナ ンチオマー特異的なプロトコールを選択できる。そのようなプロトコールでは、 出発物質中に存在するキラル中心を所望の方向に保持した合成反応設計を採用す る。これら反応式では、通常、標記生成物の９５％以上が所望のエナンチオマー であるように化合物を生成する。 上記に指摘したように、本発明は式Ｉで示される化合物の薬理学的に許容しう る塩並びに式IIの化合物の塩を包含する。本発明の化合物は、充分に酸性の基、 充分に塩基性の基、または両方の官能性の基を有していてよく、それゆえ多くの 有機または無機塩基および無機および有機酸のいずれとも反応して薬理学的に許 容しうる塩を形成することができる。 本明細書において用いる「薬理学的に許容しうる塩」なる語は、生体にとって 実質的に無毒な上記式の化合物の塩をいう。典型的な薬理学的に許容しうる塩と しては、本発明の化合物を薬理学的に許容しうる無機または有機酸または有機ま たは無機塩基と反応させることにより調製した塩が挙げられる。かかる塩は酸付 加塩および塩基付加塩として知られている。 酸付加塩を生成するのに通常用いる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、 硫酸、リン酸などの無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュ ウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、 酢酸などの有機酸である。かかる薬理学的に許容しうる塩の例は、硫酸塩、ピロ 硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸 二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、 プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、 二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ 酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マ レイン酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、安息香酸塩、 クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香 酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオ ン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコ ール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン −１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などである 。 好ましい薬理学的に許容しうる酸付加塩は、塩酸塩や臭化水素酸塩などの無機酸 を用いて生成するもの、およびマレイン酸塩やメタンスルホン酸塩などの有機酸 を用いて生成するものである。 塩基付加塩としては、水酸化、炭酸、重炭酸アンモニウムまたはアルカリ金属 またはアルカリ土類金属などの無機塩基に由来するものが挙げられる。それゆえ 、本発明の塩を調製するのに有用な塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム 、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重 炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどを含む。カリウムおよび ナトリウム塩の形態のものが特に好ましい。 本発明の塩の一部を形成する特定の対イオンは、通常、該塩が全体として薬理 学的に許容しうるものであり、該対イオンが該塩に全体として所望でない性質に 貢献しない限り、特に重要な性質ではないことを認識すべきである。 本発明はさらに、式Ｉの化合物の薬理学的に許容しうる溶媒和物を使用する方 法を包含する。式Ｉの化合物の多くは、水、メタノール、エタノールおよびアセ トニトリルなどの溶媒と一緒になって対応する水和物、メタノレート、エタノレ ートおよびアセトニトリレートなどの薬理学的に許容しうる溶媒和物を生成しう る。 本発明はまた、式Ｉの化合物の薬理学的に許容しうるプロドラッグをも包含す る。プロドラッグとは、化学的に修飾され、その作用部位において生物学的に不 活性であるが、１またはそれ以上の酵素反応または他のインビボプロセスにより 分解または修飾されて生物学的に活性な親の形態を生成する薬物をいう。このプ ロドラッグは、親薬物とは異なる薬動力学的プロフィールを有していなければな らず、それによって粘膜上皮を通した吸収の容易化、一層良好な塩形成または溶 解度、または改善された全身的な安定性（たとえば、血漿半減期の増大）が得ら れるようにすべきである。 一般に、このような化学修飾としては、 （１）エステラーゼまたはリパーゼによって開裂しうるエステルまたはアミド誘 導体；（２）特異的または非特異的なプロテアーゼによって認識されうるペプチ ド；または（３）プロドラッグの形態または修飾されたプロドラッグの形態の膜 選択によって作用部位に蓄積する誘導体；または上記（１）〜（３）の組み合わ せが挙げられる。適当なプロドラッグ誘導体の選択および調製の常法は、たとえ ば、ブンドガール（Ｈ.Ｂundgaard）のＤesign of Ｐrodrugs（１９８５）に記 載されている。 本発明の化合物は、下記のようにＲing Ｉndex,Ｔhe Ａmerican Ｃhemical Ｓ ocietyに従って名付けられ番号付けされたベンズイミダゾールの誘導体である： 本発明の好ましい方法は、式Ｉにおいて： （ａ）Ｒ1がフェニル、ナフチル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、ナフ チル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、フェノキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、ナ フチルオキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、またはそれらの置換誘導体であり； （ｂ）Ｒ2がフェニル、ヘテロ環、不飽和ヘテロ環、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキ レニル）−、ナフチル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルコ キシ）−、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6ア ルキレニル）−、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜 Ｃ6アルコキシ）−、−（ＣＨ2）n−ＮＲ7Ｒ8、またはそれらの置換誘導体であ り； （ｃ）Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6がそれぞれ独立に水素、クロロ、フルオロ、ブ ロモ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ベンゾイ ル、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、フェニル（ Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、または−（ＣＨ2）n−ＮＲ7Ｒ8、またはそれらの置換 誘導体であり； （ｄ）Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6の少なくとも一つが水素でない ものである化合物を用いる。 本発明の好ましい化合物は、本発明の好ましい方法に用いる化合物である。 科学的文献においてベンズイミダゾール誘導体は、鎮痛および抗炎症作用（日 本公開公報７５,１２６,６８２号；米国特許第４,９２５,８５３号）、胃液抗分 泌作用（ヨーロッパ特許公開２４６,１２６号）、抗ヒスタミン作用（米国特許 第４,２００,６４１号および同第５,１８２,２８０号）、ドーパミン様およびア ドレナリン様作用（米国特許第４,９２５,８５４号）、気管支拡張作用、成長促 進（米国特許第４,９６０,７８３号）、タキキニン受容体アンタゴニスト（米国 特許出願第０８／２３５,４０１号（１９９４年４月２９日出願））、およびβ −アミロイドペプチド形成のインヒビター（米国特許出願第０８／２３５,４０ ０号（１９９４年４月２９日出願））等の種々の生物学的活性を有することがす でに知られている。 式Ｉの化合物は、文献公知の方法により製造できる。チーズマン（Ｇ.Ｗ.Ｈ． Ｃheeseman）およびクックサン（Ｒ.Ｆ．Ｃookson）、ＴHE ＣHEMISTRY OF ＨET EROCYCLIC ＣOMPOUNDS（ワイスバーガー（Ａ.Ｗeissberger）ら編、１９７９） を参照。 ベンズイミダゾール核の合成 Ｎ−１置換ベンズイミダゾールの合成 （反応式Ｉ） Ｎ−１置換ベンズイミダゾールの合成 （反応式II） 式Ｉの化合物を調製するための他の手段は、式IIに示すもののような適当に置 換されたｏ−フェニレンジアミンの溶媒または混合溶媒中での環化によるもので ある。溶媒または混合溶媒は、好ましくは該溶媒の沸点まで加熱するのが一般に好まし い。適当な溶媒としては、エタノール、イソプロパノール、氷酢酸、ベンゼン、 トルエン、クロルベンゼン、グリコール、エチレングリコール、ジメチルエーテ ル、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、酢酸エチルなど が挙げられる。オキシ塩化リン、塩化チエニル、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸 、硫酸、リン酸、ポリリン酸、五酸化リン、メタンスルホニルヒドロキシド、メ タンスルホニルクロライドなどの縮合剤を加えるのが一般に好ましい。環化反応 はまた、場合により、水酸化ナトリウム、ナトリウムメシラート、カリウムtert −ブチレートなどの塩基の存在下で行うことができる。 Ｒ2がフェニルである化合物では、環化反応の出発物質としてＮ−フェニル− ｏ−フェニレンジアミンの誘導体を用いた。下記実施例は、式ＩにおいてＲ3、 Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6がすべて水素である化合物の調製の充分な手引きを提供す る。 式ＩにおいてＲ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6の少なくとも一つが水素でない化合物 は、文献記載の方法により調製することができる。たとえば、ベンズイミダゾー ルのフェニル部分がＣ2〜Ｃ7アルカノイルで置換されている本発明の化合物は、 ベンズイミダゾール技術の分野で公知の方法、たとえば米国特許第４,４０１,８ １７号（１９８３年８月３０日発行；その全内容を参照のため本明細書中に引用 する）に記載の方法により、式： で示される適当なケトｏ−フェニレンジアミンから調製できる。この調製法は、 ４−ハロ−３−ニトロベンゾイルクロライドと適当な炭化水素とのフリーデル− クラフツ反応、またはハロベンゼンと適当な酸クロライドとのフリーデル−クラ フツ反応の後に芳香族のニトロ化を行うことにより調製した４−ハロ−３−ニト ロフェニルケトンのアンモノリシスおよび還元を含む。 別法として、ケトベンズイミダゾール反応物はＣ2〜Ｃ7アルカン酸の適当な誘 導体とのフリーデル−クラフツ反応によりアセトアニリドから調製できる。得ら れる４−ケトアセトアニリドをニトロ化して２−ニトロ−４−ケトアセトアニリ ドを得る。このアセトアニリドを加水分解して２−ニトロ−４−ケトアニリンと し、ついでこれを接触水素化して４−ケト−ｏ−フェニルジアミンを得、ついで これを閉環して５−または６−置換ベンズイミダゾールを得ることができる。 式IIIにおいてベンズイミダゾールのフェニル部分がアルキルまたはアルケニ ルで置換されている化合物は、塩化アルミニウム、臭化アルミニウムその他のル イス酸などの触媒の存在下、通常、アルキルハライドまたはオレフィンを用いる 標準法を用い、置換残基の適当な誘導体とのフリーデル−クラフツアルキル化に より調製できる。 式ＩにおいてＲ5がＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｒ7Ｒ8Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ） −、またはヘテロ環−（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、またはその置換誘導体である 化合物の調製のための他の方法は、まず塩基の存在下で３−ニトロ−４−アミノ フェノールをアシルハライドと反応させて、第一級アミンおよびヒドロキシ基を 置換させることを含み、エステル残基はその後の反応のヒドロキシ保護基として 働く。 この合成の次の工程において、ニトロ基をついで、通常、接触水素化によりアミ ノ基に還元する。 ついで、上記化合物の第一級アミンを、通常、ベンズアルデヒドまたはその置 換誘導体などのアルデヒドを用いて置換し、ついで必要なら水素化する。別の態 様において、式ＩにおいてＲ2がアルキルまたは置換アルキルである化合物は、 トリアルキルアミン、炭酸カリウム、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウン デス−７−エン（ＤＢＵ）などの適当な塩基の存在下、アルキルハライドやトシ レートで芳香族アミンをアルキル化することにより調製できる。 ついで、下記に記載するように、この置換フェニレンジアミンの環化を行い、 ついでベンズイミダゾールの６位でヒドロキシ基を保護しているエステル基を開 裂させる。適当な環化触媒としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル、五酸化リ ン、五塩化リンその他の強力な脱水剤が挙げられる。 このエステルを開裂する好ましい方法は、塩基性溶液、たとえば１Ｎ水酸化ナ トリウム、または弱塩基、たとえば炭酸カリウム中で中間体をインキュベートす ることによる。ついで、６位のヒドロキシ基をアルキルまたはアリールハライド を用いて置換して式Ｉの化合物とする。 当業者であれば、式Ｉにおいてベンズイミダゾールの５位が置換された化合物 は、出発物質として上記に示した３−ニトロ−４−アミノフェノールの代わりに ３−アミノ−４−ニトロフェノールを用いることにより上記と同様にして調製で きることが理解される。 式ＩにおいてＲ2がアルキルまたは置換アルキルである化合物はまた、別法と して１位の窒素が水素で置換されたベンズイミダゾールの直接アルキル化によっ ても調製できる。このタイプのアルキル化は、通常、水素化ナトリウムなどの強 塩基の存在下、ベンズイミダゾールをアルキルハライドと反応させることにより 行う。この反応は、通常、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの極性非プロト ン溶媒中で行う。 以下の実施例は本発明の化合物およびその合成法をさらに詳しく説明する。こ れら実施例は、いかなる意味においても本発明の範囲を限定することを意図する ものではなく、またそのように解してはならない。実験はすべて乾燥窒素または アルゴンの正の圧力下で行った。溶媒および試薬はすべて市販のものを購入し、 特に断らない限りそのまま用いた。乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、使用 前にナトリウムまたはナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留して得た。 プロトン核磁気共鳴（1Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、ＧＥ ＱＥ−３００分光計 で３００.１５ＭＨｚにて、ブルーカー（Ｂruker）ＡＭ−５００分光計で５００ ＭＨｚにて、またはブルーカーＡＣ−２００Ｐ分光計で２００ＭＨｚにて得た（ 特に断らない限り、本明細書において使用する「ＮＭＲ」はプロトン核磁気共鳴 をいう）。高速原子衝撃質量分析法（ＦＡＢ）はＶＧ ＺＡＢ−２ＳＥ装置で行 っ た。フィールドデソープション（field desorption）質量分析法（ＦＤＭＳ）は ＶＧ ７０ＳＥかまたはバリアン（Ｖarian）ＭＡＴ７３１装置のいずれかを用い て行った。 旋光度はパーキン−エルマー（Ｐerkin−Ｅlmer）２４１偏光計を用いて測定 した。ウォーターズプレプ（Ｗaters Ｐrep）５００ＬＣ上でのクロマトグラフ ィー分離は、一般に、特に断らない限りテキストに示された溶媒の一次勾配を用 いて行った。 反応の完了は、一般に薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いてモニターし た。薄層クロマトグラフィーは、イーメルクキーゼルゲル（Ｅ.Ｍerck Ｋieselg el）６０Ｆ254プレート、５ｃｍ×１０ｃｍ、厚さ０.２５ｍｍを用いて行った。 スポットの検出は、ＵＶと化学検出の組み合わせを用いて行った（プレートをセ リウムモリブデン酸アンモニウム溶液［５００ｍｌの１０％硫酸水溶液中の７５ ｇのモリブデン酸アンモニウムおよび４ｇの硫酸セリウム（ＩＶ）］中に浸漬し 、ついでホットプレート上で加熱した）。分取遠心薄層クロマトグラフィーは、 アナルテック（Ａnaltech）シリカゲルＧＦローターを用いたハリソンモデル（ Ｈarrison Ｍodel）７９２４Ａクロマトトロン（Ｃhromatotron）で行った。 陽イオン交換クロマトグラフィーは、ダウエックス（Ｄowex）R５０Ｘ８−１ ００イオン交換樹脂を用いて行った。陰イオン交換クロマトグラフィーは、バイ オ−ラド（Ｂio−Ｒad）ＡＧR１−Ｘ８陰イオン交換樹脂（アセテート形をヒド ロキシド形に変換）を用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーは、スチル （Ｓtill）らのＪournal of Ｏrganic Ｃhemistry、４３：２９２３（１９７８ ）の記載に従って行った。 旋光度はナトリウムＤ線（３５４ｎｍ）にて報告してある。炭素、水素および 窒素の元素分析は、コントロールエクイップメントコーポレーション（Ｃontrol Ｅquipment Ｃorporation）４４０元素分析器（Ｅlemental Ａnalyzer）で測定 した。融点の測定は、トーマスフーバー（Ｔhomas Ｈoover）毛管融点装置また はビュッキ（Ｂuchi）融点装置で開口ガラス毛管にて行い、補正はしなかった。ベンズイミダゾール合成の一般手順 メタノール中の任意に置換した１,２−ジアミノベンゼンの０.４Ｍ溶液に、無 水塩化水素ガスを飽和するまで泡立てた。溶液を室温まで冷却した。沈殿を回収 し、乾燥し、ついで次工程に用いた。 乾燥メタノール（０.３Ｍ）中の４−クロロフェノキシニトリル（１.０５当量 ）の溶液をナトリウムメトキシド（１.０５当量）で処理した。混合物を室温で 撹拌した。混合物を上記ジアミンの二塩酸塩（１.０当量）で処理し、室温で約 １時間撹拌した。ほとんどの場合、添加により沈殿が観察された。粗製の結晶を ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させた。 ジアミノトルエンを４−クロロフェノキシニトリルで処理した場合は、直ちに は沈殿が観察されなかった。反応混合物を真空下で縮合させた。粗製の褐色がか った固体を酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を水、ついで食塩水で洗浄し、 ついで硫酸ナトリウムで乾燥させた。ついで溶媒を真空除去して褐色の結晶を良 好な収率で得た。製造例１ ２−ベンジルベンズイミダゾールの製造 無水メタノール中のベンジルシアナイドの１Ｍ溶液を、０℃で約３０分間、塩 化水素ガスで処理した。混合物を２時間０℃で撹拌し、次にジアミノベンゼンの １Ｍ溶液を加え、生じた溶液を０℃で撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラ フィーでモニターした。次に反応混合物を水に注ぎ入れた。未反応のニトリルを 、酢酸エチルで抽出した。水層を１Ｎ水酸化ナトリウムで中和した。有機画分を 酢酸エチルで抽出し、濃縮した。所望の標記生成物をメタノール／水から再結晶 した。 製造例２ ２−（４−クロロフェニル）ベンズイミダゾールの製造 等モル量の４−クロロベンゾニトリルを、ベンジルシアナイドの代わりに用いた 外は、製造例１に記載したのと本質的に同様にして標記化合物を製造した。 製造例３ ２−（４−クロロベンジル）ベンズイミダゾールの製造 等モル量の４−クロロベジルシアナイドを、ベンジルシアナイドの代わりに用い た外は、製造例１に記載したのと本質的に同様にして標記化合物を製造した。 製造例４ ２−（ベンジルオキシメチル）−７−ヒドロキシベンズイミダゾールの製造 炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液４０ｍｌ中の、２，３−ジアミノフェノー ル（５ｇ、４０.３ミリモル、１当量）およびベンジルオキシ酢酸（５.６ｇ、４ ８.３ミリモル、１.２当量）の混合物を撹拌し、１４０℃で１時間還流した。そ の混合物を室温まで冷却した。有機画分を酢酸エチルで抽出し、水洗し、次に硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空化に除去した。粗成生物をフラッシュクロ マトグラフィーにより更に精製し、６.８７ｇ（収率６７％）の所望の標記精製 物を得た。 次の中間体を上記したの本質的に同様にして製造した。 製造例５ ６−メチル−２−（４−クロロフェノキシメチル）ベンズイミダゾールの製造 ＩＲおよびＮＭＲは所望の標記生成物と一致した。ＦＤＭＳ２７２（Ｍ+）。 製造例６ ２−（４−クロロフェノキシメチル）ベンズイミダゾールの製造 ＩＲおよびＮＭＲは所望の標記生成物と一致した。ＦＤＭＳ２５８（Ｍ+）。製造例７ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−７−ニトロベンズイミダゾールの製造 ＩＲおよびＮＭＲは所望の標記化合物と一致した。ＦＤＭＳ３０３（Ｍ+）。 製造例８ ２−(４−クロロフェノキシメチル)−６−メトキシベンズイミダゾールの製造 ＩＲおよびＮＭＲは所望の標記生成物と一致した。ＦＤＭＳ２８８（Ｍ+）。製造例９ ２−(４−クロロフェノキシメチル)−６，７−ジメチルベンズイミダゾールの 製造 ＮＭＲは所望の標記生成物と一致した。 製造例１０ ２−(４−クロロフェノキシメチル)−７−メチルベンズイミダゾールの製造 ＮＭＲは所望の標記生成物と一致した。 製造例１１ ２−(４−クロロフェノキシメチル)−６−メトキシカルボニルベンズイミダゾ ールの製造 １.９ｇ（収率５７％） 製造例１２ ２−(４−クロロフェノキシメチル)−７−ヒドロキシベンズイミダゾールの製 造 ＮＭＲは所望の標記生成物と一致した。収量５.３ｇ（９１％） 製造例１３ ２−ベンジルベンズイミダゾールの製造 ＮＭＲは所望の標記生成物と一致した。収量１.２６ｇ（１４％） 製造例１４ ２−(３−クロロフェノキシメチル)ベンズイミダゾールの製造 ＮＭＲは所望の標記生成物と一致した。収量１.５ｇ（＞９９％）。 製造例１５ ２−(２−クロロフェノキシメチル)ベンズイミダゾールの製造 ＮＭＲは所望の標記生成物と一致した。収量１.３６ｇ（収率９１％）。 製造例１６ ２−(４−クロロフェニル)ベンズイミダゾールの製造 製造例１７ ２−(４−クロロベンジル)ベンズイミダゾールの製造 ＮＭＲは所望の標記化合物と一致した。 製造例１８ ２−(フェノキシメチル)ベンズイミダゾールの製造 ＮＭＲは所望の標記化合物と一致した。収量１.０６ｇ（６５％）。 製造例１９ ２−(３,５−ジクロロフェノキシメチル)ベンズイミダゾールの製造 ＩＲおよびＮＭＲは所望の標記生成物と一致した。収量０.２８ｇ（＞９９％ ）。ＦＤＭＳ２９２（Ｍ+）。 Ｃ14Ｈ10Ｃｌ2Ｎ2Ｏについての元素分析： 理論値：Ｃ，５７．３６； Ｈ，３．４４； Ｎ，９．５６ 実測値：Ｃ，５７．４５； Ｈ，３．４８； Ｎ，９．４１ 製造例２０ ２−(３,５−ジクロロフェノキシメチル)−７−メチルベンズイミダゾールの 製造 ＩＲおよびＮＭＲは所望の標記生成物と一致した。収量０.４４８ｇ（７５％ ）。ＦＤＭＳ３０６（Ｍ+）。 Ｃ15Ｈ12Ｃｌ2Ｎ2Ｏに対する元素分析： 理論値：Ｃ，５８．６５； Ｈ，３．９４； Ｎ，９．１２ 実測値：Ｃ，５８．４５； Ｈ，３．９５； Ｎ，９．１８製造例２１ ２−(３,５−ジクロロフェノキシメチル)−７−ヒドロキシベンズイミダゾー ルの製造 ＩＲおよびＮＭＲは所望の標記生成物と一致した。収量０.４６ｇ（７８％） 。ＦＤＭＳ３０８（Ｍ+）。 Ｃ14Ｈ10Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2に対する元素分析： 理論値：Ｃ，５４．３９； Ｈ，３．２６； Ｎ，９．０６ 実測値：Ｃ，５４．２６； Ｈ，３．２２； Ｎ，８．９９ 製造例２２ ２−［４−（チアゾール−２−イル）フェノキシメチル］−ベンズイミダゾー ルの製造 ＮＭＲは所望の標記生成物と一致した。収量２.７ｇ（＞９９％）。 製造例２３ ２−［３−クロロフェノキシメチル］−７−メチルベンズイミダゾールの製造 ＮＭＲは所望の標記生成物と一致した。製造例２４ ２−［３−クロロフェノキシメチル］−７−ヒドロキシベンズイミダゾールの 製造 ＮＭＲは所望の標記生成物と一致した。収量１.５ｇ（＞９９％）。 製造例２５ ２−［１,６−ジクロロフェノキシメチル］ベンズイミダゾールの製造 ＩＲおよびＮＭＲは所望の標記生成物と一致した。収量０.２７ｇ（＞９９％ ）。ＦＤＭＳ２９２（Ｍ+）。 Ｃ14Ｈ10Ｃｌ2Ｎ2Ｏに対する元素分析値： 理論値：Ｃ，５７．３６； Ｈ，３．４４； Ｎ，９．５０ 実測値：Ｃ，５７．５０； Ｈ，３．４３； Ｎ，９．５４ 製造例２６ ２−［１,６−ジクロロフェノキシメチル］−７−メチルベンズイミダゾール の製造 ＩＲおよびＮＭＲは所望の標記生成物と一致した。収量０.５ｇ（９４％）。 ＦＤＭＳ３０６（Ｍ+）。 Ｃ15Ｈ12Ｃｌ2Ｎ2Ｏに対する元素分析： 理論値：Ｃ，５８．６５； Ｈ，３．９４； Ｎ，９．１２ 実測値：Ｃ，５８．３６； Ｈ，３．９２； Ｎ，９．３２ 製造例２７ ２−［１,６−ジクロロフェノキシメチル］−７−ヒドロキシベンズイミダゾ ールの製造 ＩＲおよびＮＭＲは所望の標記生成物と一致した。収量０.５２ｇ（８８％） ＦＤＭＳ ３０８（Ｍ+）。 Ｃ14Ｈ10Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2に対する元素分析； 理論値： Ｃ,５４.３９；Ｈ,３.２６；Ｎ,９.０６ 実測値： Ｃ,５４.５１；Ｈ,３.２２；Ｎ,９.２２ 製造例２８ ２−［３−トリフルオロメチルフェノキシメチル］−ベンズイミダゾールの製 造 ＮＭＲは所望の標記の生成物と一致した。収量０.６２ｇ（８９％）。 製造例２９ ２−［３−トリフルオロメチルフェノキシメチル］−７−メチルベンズイミダ ゾールの製造 ＮＭＲは所望の標記生成物と一致した。 製造例３０ ２−［４−クロロフェノキシメチル］−６−クロロベンズイミダゾールの製造 ＮＭＲおよびＩＲは所望の標記生成物と一致した。収量８.２０ｇ（＞９９％ ）。ＦＤＭＳ ２９２（Ｍ+）。製造例３１ ２−［４−クロロフェノキシメチル］−５,６−ジクロロベンズイミダゾール の製造 ＮＭＲおよびＩＲは所望の標記生成物と一致した。収量９.２０ｇ（＞９９％ ）。ＦＤＭＳ ３２８（Ｍ+）。 製造例３２ ２−［４−クロロフェノキシメチル］−５,６−ジメチルベンズイミダゾール の製造 ＮＭＲとＩＲは所望の標記の生成物と一致した。収量４.４ｇ（５２％）。Ｆ ＤＭＳ ２８６（Ｍ+）。 製造例３３ ２−［４−クロロフェノキシメチル］−４,５,６,７−テトラメチルベンズイ ミダゾールの製造 ＮＭＲは所望の標記の構造と一致した。収量０.５ｇ（３８％）。 製造例３３ ２−［４−クロロフェノキシメチル］−６−（ｔ−ブチル）ベンズイミダゾー ルの製造 ＮＭＲは所望の標記生成物と一致した。収量１.５ｇ（４０％）。 製造例３４ ２−［２,４−ジクロロフェノキシメチル］ベンズイミダゾールの製造 ＩＲおよびＮＭＲは所望の標記生成物と一致した。収量６.７ｇ（９６％）。 ＦＤＭＳ ２９２（Ｍ+）。 Ｃ14Ｈ10Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2に対する元素分析； 理論値： Ｃ,５７.３６；Ｈ,３.４４；Ｎ,９.５６ 実測値： Ｃ,５７.１１；Ｈ,３.５４；Ｎ,９.３１ 製造例３５ ２−［２,４−ジクロロフェノキシメチル］−５,６−ジクロロベンズイミダゾ ールの製造 ＮＭＲおよびＩＲは所望の標記の生成物と一致した。収量３.２ｇ（９１％） 。 製造例３６ （３'Ｒ）エチル２−（ピペリジン−３−イル）アセテートの製造 （３'Ｒ）エチル２−（ピペリジン−３−イル）アセテートの製造 エチル−３−ピリジルアセテート（１００ｇ、０.６０６モル）をエタノール （１.８リッター）に溶解し、アルミナ上の５％ロジウム（１００ｇ）で処理し 、６０℃および６０psi水素ガスで一晩水素化した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発 させて、褐色の液体（１０１.４ｇ、９８％）を得た。その褐色の液体を酢酸エ チル（６００ml）中に溶解し、温酢酸エチル（６００ml）中のＬ−（＋）−マン デル酸で処理した。冷蔵庫中で１時間冷却後、固体を集め、結晶化液体を下記の 他のエナンチオマーへの処理のため保存した。その固体を酢酸エチル（１.５５ −１.６リッター、常温で一晩）から再結晶し、所望の標記生成物を白色針状物 として得た。収量：８１.６、４１％。 Ｏ.Ｒ.（ＥtＯＨ）（５８９nmで）＝＋４４.９°,（３６５nmで）＝＋１７３. ７３°。融点１１８−１１９℃。 製造例３７ （３'Ｓ）エチル２−（ピペリジン−３−イル）アセテートの製造 上記製造例３６からの結晶化液体を蒸発させて、暗色の油（１００.３ｇ）を 得た。これを水（２５０ml）中の炭酸カリウム（５２ｇ、０.３７７モル）の冷 溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した（５×１５０ml）。抽出物を合わせ、硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空で除去し、暗色液体（４０.２５ｇ）を得 た。その暗色液体を、酢酸エチル（６５０ml）中のＤ−（−）−マンデル酸（３ ６ｇ）の温溶液で処理し、常温で一晩冷却した。その結晶を酢酸エチルからさら に２回（それぞれ１.２リッターおよび１.１リッター）再結晶して、所望の 標記生成物を白色針状物として得た。収量：４８.７ｇ、２４.９％。 Ｏ.Ｒ.（ＥtＯＨ）（５８９nmで）＝−４３.１４°、（３６５nmで）＝−１６ ４.３１°。融点１１５.５−１１７℃。キラル分析法 冷炭酸カリウム水溶液（１０mlの水中０.１５g）を、０.３ｇのマンデル酸塩 で処理し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×５ml）。一緒にした抽出物を硫 酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテル（ １０ml）に溶解し、Ｓ−（−）−α−メチルベンジルイソシアネート（０.１２m l）で処理した。２.５時間後、反応物を１Ｎ−塩酸（２ml）で処理した。エーテ ルを分離し、次に、ブライン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブライン で順次洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発により除去 した。残渣を、ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＪ（商標）高速液体クロマトグラフィーカ ラム（４.６×２５０mm）で分析し、ヘキサン中の５％エタノールで流速２.５ml ／分で溶出した。より遅い成分が１−（＋）−マンデル酸塩から来、より早い成 分がｄ−（−）−マンデル酸塩から来る。両エナンチオマーの最終結晶化生成物 のＨＰＬＣ分析は３％未満の逆のエナンチオマーを示す。 製造例３８ （３'Ｒ）エチル２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イ ル］アセテートの製造 製造例３６で製造した（３'Ｒ）−エチル−２−（ピペリジン−３−イル）ア セテート（１０.９ｇ、３４ミリモル）を、水溶液中の１２％炭酸ナトリウム５ ０mlに溶解し、生成した溶液をクロロホルムで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒 を蒸発により除去した。残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、濾過し、蒸発させ て、遊離塩基（５.３６ｇ）を得た。液体をエーテル（５０ml）に溶解し、エー テル（１０ml）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（７.９）で滴下処理した。 一晩攪拌後、その溶液を氷水浴で冷却し、飽和クエン酸溶液（２５ml）で滴下処 理した。その水画分をジエチルエーテルで抽出した。有機画分を一緒にし、水、 重炭酸ナトリウム飽和溶液、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し た。溶媒を真空で除去し、所望の標記生成物を透明な液体として得た。ＮＭＲは 標記構造と一致した。 製造例３９ （３'Ｓ）エチル２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イ ル］アセテートの製造 製造例３８で製造した（３'Ｓ）−エチル−２−（ピペリジン−３−イル）ア セテート（４８.６ｇ、１５０ミリモル）を水（２２０ml）中の炭酸カリウム（ ３０ｇ、０.２１７ミリモル）の溶液で処理し、生成した溶液をクロロホルムで 抽出した（３×１００ml）。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に 除去した。残渣をジエチルエーテル（２００ml）と混合し、濾過し、懸濁固体を 除いた。エーテルを蒸発させると、褐色の液体（２５ｇ、理論値＝２５.７ｇ） を得た。残渣をジエチルエーテル（２００ml）に溶解し、氷水冷で冷却し、エー テル（２５ml）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３１.８ｇ、０.１４６モル ）の溶液を攪拌しながら滴加した。冷却を取り除き、反応物を一晩攪拌した。溶 液を氷水で冷却し、クエン酸飽和水溶液（１００ml）を滴加した。有機層を、ブ ライン、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を真空下に除いて、所望の標記生成物を透明な液体として得た。 （３８.６ｇ、＞９９％）。ＮＭＲは所望の標記構造と一致した。 製造例４０ （ＲＳ）エチル３−［ピリド−３−イル］プロプ−２−エノエートの製造 乾燥テトラヒドロフラン（１２００ml）中のエチルホスフィノアセテート（９ ８.６ｇ、０.４４モル）の溶液を、６０％ソジウムハイドライド（１７.５ｇ、 ０.４４モル）で処理した。混合物を室温で２時間攪拌し、次に０℃まで冷却し た。この混合物に３−ピリジンカルボクスアルデヒド（３８.９ｇ、０.３６モル ）を加え、生じた反応混合物を室温に暖めながら１２時間攪拌した。反応の進行 を薄層クロマトグラフィーでモニターした。 水（１０００ml）を反応混合物に加えた。有機画分を酢酸エチルで抽出した（ ３×１０００ml）。有機画分を一緒にし、水（２×１０００ml）、ブライン（１ ×１０００ml）で洗浄し、硫酸ナトトリウムで乾燥した。溶媒を真空下に除去し 、所望の標記生成物６２.５ｇ（９７％）を得た。 製造例４１ （ＲＳ）エチル３−［ピペリジン−３−イル］プロピオノエートの製造 エタノール（６００ml）中の（ＲＳ）エチル−１−［ピリド−３−イル］プロ プ−１−エノエート（６０ｇ、０.３４モル）の溶液をアルミナパウダー（１７. ２ｇ）上の５％ロジウムで処理した。混合物を水素雰囲気（５５psi）下に、５ 時間６０℃置いた。水素を取り除くことによって反応を中止させ、反応混合物を セライト（商標）の層を通して濾過した。残渣を熱エタノールで洗浄した。濾液 を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３９.６ｇ（６３％） の所望の標記生成物を得た。 ＩＲ、ＮＭＲは提案された標記構造に一致した。 製造例４２ （３'Ｓ）エチル−３−［ピペリジン−３−イル］プロピオノエートマンデル 酸塩の製造 熱酢酸エチル（３００ml）中の（ＲＳ）エチル３−［ピペリジン−３−イル］ プロピオノエート（５２.０ｇ、２８１ミリモル）の溶液を、Ｒ−（−）マンデ ル酸（４２.７ｇ、２８１ミリモル）の熱溶液に加えた。生じた混合物を次に濾 過し、その透明な溶液を室温で一晩放置した。該塩の新しく生成した白色結晶を 溶液から濾過した。これらの結晶を熱酢酸エチル（３００ml）へ溶解し、室温へ 冷却することにより２回再結晶した。最終の純粋な結晶を乾燥して、３３.１ｇ （７０％）を得た。 ＮＭＲおよびＩＲは所望の標記生成物と一致した。キラル中心周辺のコンフォ メーションを、Ｘ線結晶学により確認した。 製造例４３ （３'Ｒ）エチル３−［ピペリジン−３−イル］プロピオノエートマンデル酸 塩の製造 Ｓ−（＋）マンデル酸を、Ｒ−（−）マンデル酸の代りに用いた外は、上記製 造例４２に記載したのと本質的には同様にして製造した。 ＮＭＲおよびＩＲは、所望の標記生成物と一致した。 製造例４４ （３'Ｓ）エチル３−［ピペリジン−３−イル］プロピオノエートの製造 酢酸エチル（５００ml）中の（３'Ｓ）エチル−３−［ピペリジン−３−イル ］プロピオノエートマンデル酸塩（３３.１ｇ、９８ミリモル）の懸濁液を、炭 酸カリウムの３０％水溶液で、すべての有機層が透明になるまで処理した。その 混合物を分液ロートに注ぎ入れ、有機画分を酢酸エチル（３×３００ml）で抽出 した。一緒にした有機画分を、水（２×３００ml）、次にブライン（１×３００ ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで次に乾燥した。溶媒を真空下に除去し、油状の 生成物をほぼ１００％の収率で得た。 ＮＭＲおよびＩＲは、所望の標記生成物と一致した。 製造例４５ （３'Ｒ）エチル３−［ピペリジン−３−イル］プロピオノエートの製造 （３'Ｒ）エチル３−［ピペリジン−３−イル］プロピオノエートマンデル酸塩 を、（３'Ｓ）エチル３−［ピペリジン−３−イル］プロピオノエートマンデル 酸塩の代りに用いた外は、上記製造例４４に記載したのと本質的には同じ方法で 、標記化合物を製造した。 ＮＭＲおよびＩＲは、所望の標記生成物と一致した。 製造例４６ （３'Ｓ）エチル３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イ ル］プロピオノエートの製造 テトラヒドロフラン：水（２：１、３３５：１６８ml）中の（３'Ｓ）エチル ３−［ピペリジン−３−イル］プロピオノエート（１２.５ｇ、６７.５ミリモル ）の溶液を、炭酸カリウム（１４ｇ、１０１ミリモル）およびジ−tert−ブチル ジカーボネート（１７.７ｇ、８１ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で ５時間攪拌した。その混合物を次に水（２００ml）に注ぎ入れた。有機画分を酢 酸エチル（３×２００ml）で抽出した。その有機画分を一緒にし、水（２×２０ ０ml）および次にブライン（１×２００ml）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒真空下に除去し、フラッシュクロマトグラフィーにより標記生成物 をさらに精製した。収量：１９.１ｇ（９９.２％）。 ＮＭＲおよびＩＲは、所望の標記生成物と一致した。 製造例４７ （３'Ｒ）エチル３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イ ル］プロピオノエートの製造 標記生成物を、（３'Ｒ）エチル３−［ピペリジン−３−イル］プロピオノエ ートの等モル量を、（３'Ｓ）エチル３−［ピペリジン−３−イル］プロピオノ エートの代りに用いた外は、上記製造例４６に記載したのと実質的には同じ方法 で、製造した。 製造例４８ （３'Ｓ）−３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］ プロパノールの製造 乾燥ジエチルアセテート（６００ml）中の（３'Ｓ）エチル３−［１−（ｔ− ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］プロピオノエート（１７.１ｇ、 ６０ミリモル）の溶液を、０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウムの粉末 （２.５ｇ、６５ミリモル）を、混合物に徐々に加えた。生成した混合物を、０ ℃で攪拌し、２時間以内に室温までゆっくりと暖めた。水（２００ml）および１ ５％の水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）をゆっくり加えることにより、反応を 中止させた。有機層をジエチルエーテルで抽出した（３×３００ml）。一緒にし た層を、水（２×２００ml）、次にブライン（１×２００ml）で洗浄し、次に硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下に除去して、１３.２ｇ（収率９０％） の標記生成物を得た。 ＮＭＲおよびＩＲは、所望の標記生成物と一致した。 製造例４９ （３'Ｓ）３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］プ ロパノールの製造 （３'Ｓ）エチル３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イ ル］プロピオノエートの等モル量を、（３'Ｒ）エチル３−［１−（ｔ−ブトキ シカルボニル）ピペリジン−３−イル］プロピオノエートの代りに用いた外は、 上記製造例４８に記載したのと実質的に同じ方法で、標記生成物を製造した。 製造例５０ （３'Ｓ）３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］プ ロパンブロマイドの製造 無水メチレンクロライド（１１０ml）中のトリフェニルホスフィン（１９.９ ５ｇ、７６ミリモル）の冷（０℃）溶液に、溶液が淡い黄色に変化するまで、臭 素を滴加した。トリフェニルホスフィンの二三の結晶を混合物に加えて、色を白 に戻した。この混合物に、乾燥メチレンクロライド（１１０ml）中の（３'Ｓ） ３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］プロパノール（ １３.２ｇ、５４.４ミリモル）およびピリジン（８.０ｇ、７６ミリモル）の懸 濁液を加えた。生成した混合物を、室温まで暖めながら、５時間攪拌した。 水（２００ml）を加えることにより、反応を中止させた。有機の画分をメチレ ンクロライドで抽出した（３×２００ml）。一緒にした有機層を、水（２×２０ ０ml）、次にブライン（１×１００ml）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を真空下に除去し、明るい褐色の粗生成物を得、それをフラッシュクロ マトグラフィーによりさらに精製し、１１.６ｇ（７０％）の所望の標記生成物 を得た。 ＮＭＲおよびＩＲは、標記の生成物と一致した。 製造例５１ （３'Ｒ）３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］プ ロパンブロマイドの製造 （３'Ｒ）３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］プ ロパノールの等モル量を、（３'Ｓ）３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピ ペリジン−３−イル］プロパノールの代りに用いた外は、上記製造例５０に記載 したのと実質的に同じ方法で、標記生成物を製造した。式の化合物を製造する一般的な方法 無水のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中のベンズイミダゾール（１. ０ｇ、３.９ミリモル、１.０当量）の溶液を、ソジウムハイドライド（０.１６ ３ｇ、４.１ミリモル、１.０５当量）の６０％懸濁液で処理した。その反応混合 物を、室温で約３０分攪拌した。ブロモプロパノール（０.６ｇ、４.３ミリモル 、１.１当量）を混合物に加え、生成した混合物を７０℃で５時間攪拌した。反 応の進行を薄層クロマトグラフィーでモニターした。 反応混合物を水（２０ｍｌ）中に注ぎ入れた。有機画分をジエチルエーテルで 抽出した（３×５０ml）。有機画分を一緒にし、水（２×２０ml）および次にブ ライン（１×２０ml）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下 に除去し、白色固体を粗生成物として得た。この生成物については更なる精製は 行わなかった。 下記実施例は基本的に上記一般的方法にしたがって行った。 実施例１ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−１−（３−ヒドロキシプロピル）ベンツ イミダゾールの製造 NMRは目的の標記構造と一致した。 実施例２ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５− クロロベンツイミダゾールの製造 NMRは目的の標記構造と一致した。 実施例３ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５, ６−ジクロロベンツイミダゾールの製造 NMRは目的の標記構造と一致した。 実施例４ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５, ６−ジメチルベンツイミダゾールの製造 NMRは目的の標記構造と一致した。 実施例５ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−１−（３−ヒドロキシプロピル）−４− メチルベンツイミダゾールの製造 NMRは目的の標記構造と一致した。 下記式の化合物の一般的製法 トリフェニルフォスフィン（1.52g、5.8mmol、1.5Eq）の乾燥ジクロロメタン 溶液(10ml)に０℃で臭素溶液を淡黄色になるまで加えた。その混合液に追加のト リフェニルフォスフィンを溶液が白色になるまで加えた。その混合液にヒドロキ シアルキル置換ーベンツイミダゾール(1.2g、3.9mmol、1.5eq)およびピリジン(0 .5ml、5.8mmol、1.5eq)の乾燥ジクロロメタン溶液を加えた。その溶液を０℃で 攪拌し、室温まで温め、その温度にて６時間保持した。反応の進行を薄層クロマ トグラフィにてモニターした。 白色の沈殿を濾取し、ジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥して粗製の生成物を 得た。 下記の化合物を基本的に上記の方法にて製造した。 実施例６ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−１−（３−ブロモプロピル）ベンツイミ ダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記構造と一致した。FDMS３８０(M+) 実施例７ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−１−（３−ブロモプロピル）−５−クロ ロベンツイミダゾールの製造 NMRは目的の標記構造と一致した。 実施例８ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−１−（３−ブロモプロピル）−５,６− ジクロロベンツイミダゾールの製造 NMRは目的の標記構造と一致した。 実施例９ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−１−（３−ブロモプロピル）−５,６− ジメチルベンツイミダゾールの製造 NMRは目的の標記構造と一致した。 実施例１０ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−１−（３−ブロモプロピル）−４−メチ ルベンツイミダゾールの製造 NMRは目的の標記構造と一致した。FDMS３９３(M+) 下記式の化合物の一般的製法 ベンツイミダゾール（100mg、0.26mol、1.0Eq）の無水N,N-ジメチルホルムア ミド溶液(２ml)を炭酸カリウム(90mg、0.65mmol、2.5eq)およびピペリジン塩酸 塩(35mg、0.29mmol、1.1eq)で処理した。その混合液を７０℃で５時間攪拌した 。得られた混合液を水(５ｍｌ)に注ぎ、その有機層をジエチルエーテル(3x10ml) で抽出した。合わせたエーテル層を水《３x５ｍｌ）および食塩水で洗い、硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去して粗製の生成物を得た。標記生成物 はさらにフラッシュクロマトグラフィにて精製した。 下記の化合物を基本的に上記の方法にて製造した。 実施例１１ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−１−[３−（ピペリジン−１−イル）プ ロピル]ベンツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記生成物と一致した。FDMS384(M+) Ａnalysis for Ｃ22Ｈ26ＣlＮ3Ｏ: Ｔheory: Ｃ,68.83;Ｈ,6.83;Ｎ,10.94. Ｆound: Ｃ,68.21;Ｈ,6.90;Ｎ,10.98. 実施例１２ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−１−[３−（ピペリジン−１−イル）プ ロピル]ベンツイミダゾールの製造IRおよびNMRは目的の標記生成物と一致した。FDMS384(M+) Ａnalysis for Ｃ22Ｈ26ＣlＮ3Ｏ: Ｔheory: Ｃ,68.83;Ｈ,6.83;Ｎ,10.94. Ｆound: Ｃ,68.21;Ｈ,6.90;Ｎ,10.98. 実施例１３ ５−クロロ−２−[４−クロロフェノキシメチル]−１−[３−（ピペリジン− １−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記生成物と一致した。FDMS418(M+) 実施例１４ 5,6−ジクロロ−２−[４−クロロフェノキシメチル]−１−[３−（ピペリジン −１−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４５２(M+) 実施例１５ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−5,6−ジメチル−１−[３−（ピペリジン −１−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 実施例１６ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−４−メチル−１−[３−（ピペリジン− １−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記生成物と一致した。FDMS３９７(M+) 実施例１７ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−5,6−ジクロロ−１−[３−（モルホリン −１−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４５３、４５４(M+) 実施例１８ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−５−クロロ−１−[３−（モルホリン− １−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４１９，４２０(M+) 実施例１９ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−１−[３−（モルホリン−１−イル）プ ロピル]ベンツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記生成物と一致した。FDMS３８５、３８６(M+) 実施例２０ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−１−[３−（ピペラジン−１−イル）プ ロピル]ベンツイミダゾールの製造実施例２１ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−４−メチル−１−[３−（ピペラジン− １−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記生成物と一致した。FDMS５１２(M+) 実施例２２ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−４−メチル−１−[３−[４−(ピリミジ ン−２−イル)ピペラジン−１−イル]プロピル]ベンツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記生成物と一致した。FDMS476.2(M+) 実施例22 ２−[４−クロロフェノキシメチル]−４−メチル−１−[３−[４−（ピリド− ２−イル）ピペラジン−１−イル]プロピル]ベンツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記生成物と一致した。FDMS475.2(M+) 実施例２３ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−１−[３−[４−（N,N−ジメチルアミノ ）ピペリジン−１−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 実施例２４ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−5,6−ジクロロ−１−[３−[４−（N,N− ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４９５.２(M+) 実施例２５ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−５−クロロ−１−[３−[４−（N,N−ジ メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記生成物と一致した。FDMS495.2(M+) 実施例２６ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−5,6−ジメチル−１−[３−[４−（N,N− ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記生成物と一致した。FDMS455.4(M+) 実施例２７ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−４−メチル−１−[３−[４−（N,N−ジ メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４４１(M+) 実施例２７ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−４−メチル−１−[３−[４−（ピペリジ ン−１−イル）ピペリジン−１−イル]プロピル]ベンツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４８１(M+) 下記式の化合物の一般的製法式中、ｎは０，１または２、APGはアミノ保護基である。 １−非置換ベンツイミダゾール（0.77mmol、1.0eq）の無水N,N-ジメチルホル ムアミド溶液(３ml)を水素化ナトリウム(３３mg,０.８０mmol,1.05eq)の６０％ 分散液で処理した。その混合液を窒素気流下に室温で３０分間攪拌した。この混 合液に[１-(t-ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル]プロピルブロマイド (260mg、0.85mmol、1.1eq)を加え、その混合物を８０℃で約３時間攪拌した。反 応の進行を薄層クロマトグラフィでモニターした。 その反応混合液を水（１０ｍｌ）に注ぎ、有機層をジエチルエーテル（３ｘ１ ５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２ｘ１０ｍｌ）および食塩水（１ｘ １０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶媒を真空で除去し、得 られた淡褐色の粗生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィにて精製して、白 色結晶の標記生成物を収率７０−１００％にて得た。 実施例２８ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−[３−[１−（ｔ−ブトキシカルボ ニル）ピペリジン−２−イル]プロピル]ベンツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４８３，４８４(M+) Ａnalysis for Ｃ27Ｈ34ＣlＮ3Ｏ3: Ｔheory: Ｃ,67.00;Ｈ,7.08;Ｎ,8.60. Ｆound: Ｃ,66.93;Ｈ,7.09;Ｎ,8.43. 実施例２９ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−５−メトキシ−１−[３−[１−（ｔ−ブ トキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）プロピル]ベンツイミダゾールおよ び２−[４−クロロフェノキシメチル]−６−メトキシ−１−[３−[１−（ｔ−ブ トキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製 造 IRおよびNMRは目的の標記生成物と一致した。FDMS５１３，５１４(M+) Ａnalysis for Ｃ28Ｈ30ＣlＮ3Ｏ4: Ｔheory: Ｃ,65.42;Ｈ,7.06;Ｎ,8.17. Ｆound: Ｃ,65.12;Ｈ,6.96;Ｎ,8.29. 実施例３０ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−4,5−ジメチル−１−[３−[１−（ｔ− ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）プロピル]ベンツイミダゾールお よび２−[４−クロロフェノキシメチル]−6,7−ジメチル−１−[３−[１−（ｔ −ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）プロピル]ベンツイミダゾール の製造 IRおよびNMRは目的の標記生成物と一致した。FDMS５１１，５１２(M+) Ａnalysis for Ｃ29Ｈ38ＣlＮ3Ｏ3: Ｔheory: Ｃ,68.02;Ｈ,7.48;Ｎ,8.20. Ｆound: Ｃ,68.32;Ｈ,7.54;Ｎ,8.36. 実施例３１ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−５−メチル−１−[３−[１−（ｔ−ブト キシカルボニル）ピペリジン−２−イル）プロピル]ベンツイミダゾールおよび ２−[４−クロロフェノキシメチル]−６−メチル−１−[３−[１−（ｔ−ブトキ シカルボニル）ピペリジン−２−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４９７，４９８(M+) ５−メチル異性体と６−メチル異性体の３：２混合物。 Ａnalysis for Ｃ28Ｈ36ＣlＮ3Ｏ3: Ｔheory: Ｃ,67.52;Ｈ,7.28;Ｎ,8.44. Ｆound: Ｃ,68.37;Ｈ,7.40;Ｎ,8.60. 実施例３１ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−４−メチル−１−[３−[１−（ｔ−ブト キシカルボニル）ピペリジン−２−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４９７、４９８(M+) Ａnalysis for Ｃ28Ｈ36ＣlＮ3Ｏ3: Ｔheory: Ｃ,67.52;Ｈ,7.29;Ｎ,8.44. Ｆound: Ｃ,67.14;Ｈ,7.65;Ｎ,8.85. 実施例３２ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−5−ベンゾイル−１−[３−[１−（ｔ −ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）プロピル]ベンツイミダゾール の製造 IRおよびNMRは目的の標記生成物と一致した。FDMS５８７、５８８(M+) 実施例３３ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−5,6−ジクロロ−１−[３−[１−（ｔ −ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）プロピル]ベンツイミダゾール の製造 IRおよびNMRは目的の標記生成物と一致した。FDMS５８７，５８８(M+) 実施例３４ ２−（2,4−ジクロロフェノキシメチル）−１−[３−[１−（ｔ−プトキシカ ルボニル）ピペリジン−２−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 NMRは目的の標記生成物と一致した。 実施例３５ ２−（2,4−ジクロロフェノキシメチル）−5,6−ジクロロ−１−[３−[１−（ ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）プロピル]ベンツイミダゾー ルの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS５８７(M+) Ａnalysis for Ｃ27Ｈ31Ｃl4Ｎ3Ｏ3: Ｔheory: Ｃ,55.21;Ｈ,5.32;Ｎ,7.15. Ｆound: Ｃ,56.19;Ｈ,5.69;Ｎ,7.44. 実施例３６ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−５−メチル−１−[３−[１−（ｔ−ブト キシカルボニル）ピペリジン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾールおよび ２−[４−クロロフェノキシメチル]−６−メチル−１−[３−[１−（ｔ−ブトキ シカルボニル）ピペリジン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４９７，４９８(M+) Ａnalysis for Ｃ28Ｈ36ＣlＮ3Ｏ3: Ｔheory: Ｃ,67.52;Ｈ,7.28;Ｎ,8.44. Ｆound: Ｃ,67.58;Ｈ,7.42;Ｎ,8.52. 実施例３７ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−５−メトキシ−１−[３−[１−（ｔ−ブ トキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾールおよ び２−[４−クロロフェノキシメチル]−６−メトキシ−１−[３−[１−（ｔ−ブ トキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製 造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS５１３，５１４(M+) Ａnalysis for Ｃ28Ｈ36ＣlＮ3Ｏ4: Ｔheory: Ｃ,65.42;Ｈ,7.06;Ｎ,8.17. Ｆound: Ｃ,65.18;Ｈ,7.22;Ｎ,7.94. 実施例３８ ２−（4−クロロフェノキシメチル）−４,５−ジメチル−１−[３−[１−（ｔ −ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾール の製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS５１１，５１２(M+) 実施例３９ ２−（4−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[１−（ｔ−ブ トキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製 造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４９７，４９８(M+) 実施例３９ａ ２−（4−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[５−[１−（ｔ−ブ トキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）ペンチル]ベンツイミダゾールの製 造 NMRは目的の標記生成物と一致した。 実施例４０ ２−（4−クロロフェノキシメチル）−５−ベンゾイル−１−[３−[１−（ｔ −ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾール の製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４９７，４９８(M+) 実施例４１ ２−（4−クロロフェノキシメチル）−５,６−ジクロロ−１−[３−[１−（ｔ −ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾール の製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS５５２.５，554.5(M+) 実施例４２ ２−（4−クロロフェノキシメチル）−５−クロロ−１−[３−[１−（ｔ−ブ トキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製 造 NMＲおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS５１８(M+) 実施例４３ ２−（4−クロロフェノキシメチル）−５,６−ジメチル−１−[３−[１−（ｔ −ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾール の製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS５１２.４(M+) 実施例４４ ２−（2,4−ジクロロフェノキシメチル）−１−［３−[１−（ｔ−ブトキシカ ルボニル）ピペリジン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS５１７，５１８(M+) Ａnalysis for Ｃ27Ｈ33Ｃl2Ｎ3Ｏ3: Ｔheory: Ｃ,62.58;Ｈ,6.41;Ｎ,8.10. Ｆound: Ｃ,62.54;Ｈ,6.39;Ｎ,8.20. 実施例４５ ２−（2,4−ジクロロフェノキシメチル）−５,６−ジクロロ−１−[３−[１− （ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾ ールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS５８７(M+) 実施例４６ ２−（4−クロロフェノキシメチル）−4,5−ジメチル−１−[３−[１−（ｔ− ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの 製造実施例４７ ２−（4−クロロフェノキシメチル）−１−[３−[１−（ｔ−ブトキシカルボ ニル）ピペリジン−４−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４８４(M+) 実施例４８ ２−（4−クロロフェノキシメチル）−4,5,6,7-テトラメチル−１−[３−[１ −（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）プロピル]ベンツイミダ ゾールの製造実施例４９ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−５−メトキシカルボニル−１−[３−[１ −（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）プロピル]ベンツイミダ ゾールおよび２−[４−クロロフェノキシメチル]−６−メトキシカルボニル−１ −[３−[１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）プロピル]ベ ンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS５４１(M+) Ａnalysis for Ｃ29Ｈ36ＣlＮ3Ｏ5: Ｔheory: Ｃ,64.26;Ｈ,6.69;Ｎ,7.75. Ｆound: Ｃ,64.07;Ｈ,6.63;Ｎ,7.95. 実施例５０ ２−（4−クロロフェノキシメチル）−4−メチル−１−[３−[１−（ｔ−プト キシカルボニル）ピペリジン−４−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４９７，４９８(M+) 実施例５０ａ ２−（4−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[5−[１−（ｔ−ブト キシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ペンチル]ベンツイミダゾールの製造 NMRは目的の標記生成物と一致した。 実施例５１ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−４−（ｔ−ブチル）−１−[３−[１−（ ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）プロピル]ベンツイミダゾー ルおよび２−[４−クロロフェノキシメチル]−７−（ｔ−ブチル）−１−[３−[ １−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）プロピル]ベンツイミ ダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS５３９、５４０(M+) 実施例５２ ２−（4−クロロフェノキシメチル）−4−メチル−１−[４−[１−（ｔ−ブト キシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ブチル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS５１１(M+) 実施例５３ ２−（4−クロロフェノキシメチル）−5,6−ジメチル−１−[４−[１−（ｔ− ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ブチル]ベンツイミダゾールの製 造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS526(M+) 実施例５４ ２−[４−クロロフェノキシメチル]−4,5−ジメチル−１−[４−[１−（ｔ− ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ブチル]ベンツイミダゾールおよ び２−[４−クロロフェノキシメチル]−6,7−ジメチル−１−[４−[１−（ｔ− ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ブチル]ベンツイミダゾールの製 造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。 実施例５５ ２−ベンジル−１−[３−[１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３− イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４３３(M+) 実施例５６ ２−（4−クロロフェニル）−１−[３−[１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピ ペリジン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS453(M+) Ａnalysis for Ｃ26Ｈ32ＣlＮ3Ｏ2: Ｔheory: Ｃ,68.78;Ｈ,7.10;Ｎ,9.25. Ｆound: Ｃ,68.56;Ｈ,7.03;Ｎ,9.54. 実施例５７ ２−（２−クロロフェノキシメチル）−１−[３−[１−（ｔ−ブトキシカルボ ニル）ピペリジン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４８３(M+) Ａnalysis for Ｃ27Ｈ34ＣlＮ3Ｏ3: Ｔheory: Ｃ,67.00;Ｈ,7.08;Ｎ,8.08. Ｆound: Ｃ,67.25;Ｈ,7.27;Ｎ,8.81. 実施例５８ ２−（３−クロロフェノキシメチル）−１−[３−[１−（ｔ−ブトキシカルボ ニル）ピペリジン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４８３(M+) 実施例５９ ２−（4−クロロベンジル）−１−[３−[１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピ ペリジン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４６７(M+) Ａnalysis for Ｃ27Ｈ34ＣlＮ3Ｏ2: Ｔheory: Ｃ,69.30;Ｈ,7.32;Ｎ,9.98. Ｆound: Ｃ,69.54;Ｈ,7.49;Ｎ,9.08. 実施例６０ ２−（フェノキシメチル）−１−[３−[１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペ リジン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４９９(M+) Ａnalysis for Ｃ27Ｈ35Ｎ3Ｏ3: Ｔheory: Ｃ,72.13;Ｈ,7.85;Ｎ,9.35. Ｆound: Ｃ,71.85;Ｈ,7.81;Ｎ,9.25. 実施例６１ ２−（3,5−ジクロロフェノキシメチル）−１−[３−[１−（ｔ−ブトキシカ ルボニル）ピペリジン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS５１７(M+) Ａnalysis for Ｃ27Ｈ33Ｃl2Ｎ3Ｏ3: Ｔheory: Ｃ,62.55;Ｈ,6.41;Ｎ,8.10. Ｆound: Ｃ,62.33;Ｈ,6.35;Ｎ,8.12. 実施例６２ ２−[４−（4,5−ジヒドロチアゾール−２−イル）フェノキシメチル]−１−[ ３−[１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）プロピル]ベンツ イミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS５３４(M+) Ａnalysis for Ｃ30Ｈ38Ｎ4Ｏ3Ｓ: Ｔheory: Ｃ,67.38;Ｈ,7.16;Ｎ,10.48. Ｆound: Ｃ,66.78;Ｈ,7.09;Ｎ,10.00. 実施例６３ ２−（２,６−ジクロロフェノキシメチル）−１−[３−[１−（ｔ−ブトキシ カルボニル）ピペリジン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS５１７(M+) Ａnalysis for Ｃ27Ｈ33Ｃl2Ｎ3Ｏ3: Ｔheory: Ｃ,62.55;Ｈ,6.41;Ｎ,8.10. Ｆound: Ｃ,62.76;Ｈ,6.44;Ｎ,8.33. 実施例６４ ２−（3−トリフルオロメチルフェノキシメチル）−１−[３−[１−（ｔ−ブ トキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製 造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS５１７(M+) Ａnalysis for Ｃ28Ｈ34Ｆ3Ｎ3Ｏ3: Ｔheory: Ｃ,64.98;Ｈ,6.42;Ｎ,8.12. Ｆound: Ｃ,64.89;Ｈ,6.48;Ｎ,8.31. 実施例６５ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−（３−フェニルプロ ピル）ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS３９０(M+) Ａnalysis for Ｃ24Ｈ23ＣlＮ2Ｏ: Ｔheory: Ｃ,73.74;Ｈ,5.93;Ｎ,7.17. Ｆound: Ｃ,73.87;Ｈ,5.99;Ｎ,7.27. 実施例６６ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−（３−シクロヘキシ ルプロピル）ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS３９０(M+) 実施例６７ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−（ピリド−３ −イル）プロピル]ベンツイミダゾールおよび２−（４−クロロフェノキシメチ ル）−７−メチル−１−[３−（ピリド−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾー ルの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。 Ａnalysis for Ｃ23Ｈ22ＣlＮ3Ｏ: Ｔheory: Ｃ,70.49;Ｈ,5.66;Ｎ,10.72. Ｆound: Ｃ,70.20;Ｈ,5.76;Ｎ,10.50. ｔ−ブトキシカルボニル保護基の脱離の一般的方法 アミノ保護したベンツイミダゾールにトリフルオロ酢酸のジクロロメタンの１ ：１混合物を加えた。その混合液を室温で約１時間攪拌した。反応の進行を薄層 クロマトグラフィでモニターした。その溶媒を真空で除去し、残査をジエチルエ ーテル（３ｘ１０ｍｌ）でトリチュレートし、真空乾燥して白色結晶性で透明な 固体を得た。 実施例６８ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−[３−（ピペリジン−３−イル） プロピル]ベンツイミダゾール トリフルオロ酢酸塩の製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS３８３，３８４(M+) 実施例６９ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−５−メトキシ−１−[３−（ピペリジ ン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾール トリフルオロ酢酸塩の製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS413,414(M+) Ａnalysis for Ｃ23Ｈ28ＣlＮ3Ｏ3: Ｔheory: Ｃ,56.87;Ｈ,5.54;Ｎ,7.96. Ｆound: Ｃ,55.93;Ｈ,5.31;Ｎ,8.01. 実施例７０ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−4,5-ジメチル−１−[３−（ピペリジ ン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾール トリフルオロ酢酸塩の製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４１１，４１２(M+) 実施例７１ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−５−メチル−１−[３−（ピペリジン −３−イル）プロピル]ベンツイミダゾール トリフルオロ酢酸塩および２−（ ４−クロロフェノキシメチル）−６−メチル−１−[３−（ピペリジン−３−イ ル）プロピル]ベンツイミダゾール トリフルオロ酢酸塩の製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS397(M+) Ａnalysis for Ｃ23Ｈ28ＣlＮ3Ｏ: Ｔheory: Ｃ,58.65;Ｈ,5.54;Ｎ,7.96. Ｆound: Ｃ,58.26;Ｈ,5.56;Ｎ,9.17. 実施例７２ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−（ピペリジン −２−イル）プロピル]ベンツイミダゾール トリフルオロ酢酸塩の製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS３９７，３９８(M+) 実施例７２ａ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[５−（ピペリジン −３−イル）ペンチル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４２７(M+) Ａnalysis for Ｃ25Ｈ32ＣlＮ3Ｏ: Ｔheory: Ｃ,60.05;Ｈ,6.16;Ｎ,7.78. Ｆound: Ｃ,59.75;Ｈ,6.11;Ｎ,7.78. 実施例７３ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−５−ベンゾイル−１−[３−（ピペリ ジン−２−イル）プロピル]ベンツイミダゾール トリフルオロ酢酸塩の製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４８７，４８８(M+) 実施例７４ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−5,6−ジクロロ−１−[３−（ピペリジ ン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾール トリフルオロ酢酸塩の製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４５１，４５２(M+) 実施例７５ ２−（2,4−ジクロロフェノキシメチル）−5,6−ジクロロ−１−[３−（ピペ リジン−２−イル）プロピル]ベンツイミダゾール トリフルオロ酢酸塩の製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４８７(M+) 実施例７６ ２−（2,4−ジクロロフェノキシメチル）−１−[３−（ピペリジン−２−イル ）プロピル]ベンツイミダゾール トリフルオロ酢酸塩の製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４１８(M+) 実施例７８ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−５−メトキシ−１−[３−（ピペリジ ン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４１３(M+) 実施例７９ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−６−メトキシ−１−[３−（ピペリジ ン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４１３(M+) 実施例８０ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４,５−ジメチル−１−[３−（ピペリ ジン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４１１，４１２(M+) 実施例８１ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−（ピペリジン −３−イル）プロピル]ベンツイミダゾールおよび２−（４−クロロフェノキシ メチル）−７−メチル−１−[３−（ピペリジン−３−イル）プロピル]ベンツイ ミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS３９７，３９８(M+) 実施例８２ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−５−ベンゾイル−１−[３−（ピペリ ジン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４８７，４８８(M+) 実施例８３ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−5,6−ジクロロ−１−[３−（ピペリジ ン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４５２.２(M+) 実施例８４ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−５−クロロ−１−[３−（ピペリジン −３−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４１８.２(M+) 実施例８５ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−5,6−ジメチル−１−[３−（ピペリジ ン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４１８.２(M+) 実施例８６ ２−（2,4−ジクロロフェノキシメチル）−１−[３−（ピペリジン−３−イ ル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４１７，４１８(M+) Ａnalysis for Ｃ22Ｈ25Ｃl2Ｎ3Ｏ: Ｔheory: Ｃ,53.14;Ｈ,4.92;Ｎ,7.89. Ｆound: Ｃ,53.02;Ｈ,4.74;Ｎ,7.59. 実施例８７ ２−（2,4−ジクロロフェノキシメチル）−5,6-ジクロロ−１−[３−（ピペリ ジン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４８７(M+) 実施例８８ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−4,5−ジメチル−１−[３−（ピペリジ ン−４−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４１１(M+) 実施例８９ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−[３−（ピペリジン−４−イル） プロピル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS３８３(M+) Ａnalysis for Ｃ22Ｈ26ＣlＮ3Ｏ: Ｔheory: Ｃ,57.89;Ｈ,5.46;Ｎ,8.44. Ｆound: Ｃ,57.06;Ｈ,5.44;Ｎ,8.31. 実施例９０ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−4,5,6,7−テトラメチル−１−[３−（ ピペリジン−４−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。 実施例９１ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−５−メトキシカルボニル−１−[３− （ピペリジン−４−イル）プロピル]ベンツイミダゾールおよび２−（４−クロ ロフェノキシメチル）−６−メトキシカルボニル−１−[３−（ピペリジン−４ −イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS５４１(M+) Ａnalysis for Ｃ24Ｈ28ＣlＮ3Ｏ: Ｔheory: Ｃ,56.17;Ｈ,5.26;Ｎ,7.50. Ｆound: Ｃ,55.91;Ｈ,5.32;Ｎ,7.58. 実施例９２ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−（ピペリジン −４−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS３９７(M+) 実施例９２ａ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[５−（ピペリジン −４−イル）ペンチル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４２６(M+) Ａnalysis for Ｃ25Ｈ32ＣlＮ3Ｏ: Ｔheory: Ｃ,60.05;Ｈ,6.16;Ｎ,7.78. Ｆound: Ｃ,60.30;Ｈ,6.19;Ｎ,7.65. 実施例９３ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−（ｔ−ブチル）−１−[３−（ピ ペリジン−４−イル）プロピル]ベンツイミダゾールおよび２−（４−クロロフ ェノキシメチル）−7−（ｔ−ブチル）−１−[３−（ピペリジン−４−イル）プ ロピル]ベンツイミダゾールの製造 NMRおよびIRは目的の標記生成物と一致した。FDMS４３９(M+) 実施例９４ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[４−（ピペリジン −４−イル）ブチル]ベンツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記構造と一致した。FDMS４１１(M+) 実施例９５ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−5,6−ジメチル−１−[４−（ピペリジ ン−４−イル）ブチル]ベンツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記構造と一致した。FDMS４２５(M+) 実施例９６ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−4,5−ジメチル−１−[４−（ピペリジ ン−４−イル）ブチル]ベンツイミダゾールおよび２−（４−クロロフェノキシ メチル）−６,７−ジメチル−１−[４−（ピペリジン−４−イル）ブチル]ベン ツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記構造と一致した。FDMS４２５(M+) 実施例９７ ２−ベンジル−１−[３−（ピペリジン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾ ールの製造 IRおよびNMRは目的の標記構造と一致した。FDMS３４４(M+) 実施例９８ ２−（４−クロロフェニル）−１−[３−（ピペリジン−３−イル）プロピル] ベンツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記構造と一致した。FDMS３５４(M+) 実施例９９ ２−（２−クロロフェノキシメチル）−１−[３−（ピペリジン−３−イル） プロピル]ベンツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記構造と一致した。FDMS３８４(M+) 実施例１００ ２−（３−クロロフェノキシメチル）−１−[３−（ピペリジン−３−イル） プロピル]ベンツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記構造と一致した。FDMS３８４(M+) 実施例１０１ ２−（４−クロロベンジル）−１−[３−（ピペリジン−３−イル）プロピル] ベンツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記構造と一致した。FDMS３６８(M+) 実施例１０２ ２−（フェノキシメチル）−１−[３−（ピペリジン−３−イル）プロピル]ベ ンツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記構造と一致した。FDMS３４９(M+) Ａnalysis for Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ: Ｔheory: Ｃ,62.19;Ｈ,6.09;Ｎ,9.07. Ｆound: Ｃ,61.08;Ｈ,6.01;Ｎ,9.01. 実施例１０３ ２−（3,5−ジクロロフェノキシメチル）−１−[３−（ピペリジン−３−イル ）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記構造と一致した。FDMS４１７(M+) Ａnalysis for Ｃ22Ｈ25Ｃl2Ｎ3Ｏ: Ｔheory: Ｃ,54.14;Ｈ,4.92;Ｎ,7.89. Ｆound: Ｃ,54.05;Ｈ,4.87;Ｎ,7.82. 実施例１０４ ２−[４−（４,５−ジヒドロチアゾールー２−イル）フェノキシメチル）−１ −[３−（ピペリジン−３−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記構造と一致した。FDMS４３５(M+) 実施例１０５ ２−（２,６−ジクロロフェノキシメチル）−１−[３−（ピペリジン−３−イ ル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記構造と一致した。FDMS４２０(M+) 実施例１０６ ２−（３−トリフルオロメチルフェノキシメチル）−１−[３−（ピペリジン −３−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 IRおよびNMRは目的の標記構造と一致した。FDMS４１８(M+) Ａnalysis for Ｃ23Ｈ26Ｆ3Ｎ3Ｏ: Ｔheory: Ｃ,56.50;Ｈ,5.12;Ｎ,7.91. Ｆound: Ｃ,55.49;Ｈ,5.03;Ｎ,7.64. 実施例１０７ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[４−[３−（ピペリ ジン−１−イル）プロピルアミノ]−３−メチルブチル]ベンツイミダゾールの製 造実施例１０８ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[４−アミノ−３− メチルブチル]ベンツイミダゾールの製造 実施例１０９ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[４−ジメチルアミ ノ−３−メチルブチル]ベンツイミダゾールの製造 実施例１１０ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[４−（1,2,3,4−テ トラヒドロイソキノリン−２−イル）−３−メチルブチル]ベンツイミダゾール の製造実施例１１１ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[２−[２−（ ピペリジン−１−イル）エチル]ピペリジン−１−イル]カルボニル]ブチル]ベン ツイミダゾールの製造 実施例１１２ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−｛４−[２−[２−（ ピペリジン−１−イル）エチル]ピペリジン−１−イル]−３−メチルブチル｝ベ ンツイミダゾールの製造実施例１１３ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−｛４−[(1,2,3,4ー テトラヒドロナフト−１−イル）アミノ]−３−メチルブチル｝ベンツイミダゾ ールの製造 実施例１１４ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−｛３−[３−[（２− メチルピペリジン−１−イル）プロピルアミノ]カルボニル]−３−メチルプロピ ル｝ベンツイミダゾールの製造実施例１１５ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−｛４−[３−[（２− メチルピペリジン−１−イル）プロピルアミノ]−３−メチルブチル｝ベンツイ ミダゾールの製造 実施例１１６ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−｛３−[１−（３− エトキシカルボニルブチル）ピペリジン−３−イル）プロピル｝ベンツイミダゾ ールの製造実施例１１７ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−｛３−[１−（３− エトキシカルボニル−４−フェニルブチル）ピペリジン−３−イル）プロピル｝ ベンツイミダゾールの製造 実施例１１８ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−｛３−[1−（２−エ トキシカルボニル−４−フェニルブチル）ピペリジン−３−イル）プロピル｝ベ ンツイミダゾールの製造実施例１１９ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−｛３−[１−（３− カルボキシブチル）ピペリジン−３−イル）プロピル｝ベンツイミダゾールの製 造 実施例１２０ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[４−[２−[２−（ ピペリジン−１−イル）エチル]ピペリジン−１−イル]−３−メチル]プチル]ベ ンツイミダゾールの製造実施例１２１ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[１−（３−フ ェニル−３−カルボキシプロピル）ピペリジン−３−イル]プロピル]ベンツイミ ダゾールの製造 実施例１２２ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[１−（４−フ ェニル−３−カルボキシブチル）ピペリジン−３−イル]プロピル]ベンツイミダ ゾールの製造実施例１２３ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[１−（３−ベ ンゾイルブチル）ピペリジン−３−イル]プロピル]ベンツイミダゾールの製造 実施例１２４ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[１−（３−ベ ンゾイル−３−フェニルプロピル）ピペリジン−３−イル]プロピル]ベンツイミ ダゾールの製造実施例１２５ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[１−（３−ベ ンゾイル−３−フェニルプロピル）ピペリジン−３−イル]プロピル]ベンツイ ミダゾールの製造 実施例１２６ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[１−（３−ベ ンゾイル−３−ベンジルプロピル）ピペリジン−３−イル]プロピル]ベンツイミ ダゾールの製造実施例１２７ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[１−[４− （ピペリジン−１−イル）−３−メチルブチル）ピペリジン−３−イル]プロピ ル]ベンツイミダゾールの製造 実施例１２８ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[１−[４−（ ピペリジン−１−イル）−３−フェニルブチル]ピペリジン−３−イル]プロピル ]ベンツイミダゾールの製造実施例１３０ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[１−[４− （ピペリジン−１−イル）−３−ベンジルブチル]ピペリジン−３−イル]プロピ ル]ベンツイミダゾールの製造 実施例１３１ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[１−（３−エ トキシカルボニル−４−フェニルブチル）ピペリジン−３−イル]プロピル］ベ ンツイミダゾールの製造実施例１３２ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[１−（３−カ ルボキシー４−フェニルブチル）ピペリジン−４−イル]プロピル]ベンツイミダ ゾールの製造 実施例１３３ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[１−[３−（ ピペリジン−１−イルカルボニル）−４−フェニルブチル]ピペリジン−４−イ ル]プロピル]ベンツイミダゾールの製造実施例１３４ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[１−[３−（ ピペリジン−１−イルメチル）−４−フェニルブチル]ピペリジン−４−イル]プ ロピル]ベンツイミダゾールの製造 実施例１３５ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[１−[３−（ エトキシカルボニル）ブチル]ピペリジン−４−イル]プロピル]ベンツイミダゾ ールの製造実施例１３６ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[１−[３−（ エトキシカルボニル）プロピル]ピペリジン−４−イル]プロピル]ベンツイミダ ゾールの製造 実施例１３７ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[１−[３−（ カルボキシ）ブチル]ピペリジン−４−イル]プロピル]ベンツイミダゾールの製 造実施例１３８ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[１−[３− （カルボキシプロピル）ピペリジン−４−イル]プロピル]ベンツイミダゾールの 製造 実施例１３９ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[１−[３−（ ピペリジン−１−イルカルボニル）ブチル]ピペリジン−４−イル]プロピル]ベ ンツイミダゾールの製造実施例１４０ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[１−[３−（ ピペリジン−１−イルカルボニル）プロピル]ピペリジン−４−イル]プロピル] ベンツイミダゾールの製造 実施例１４１ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[１−[３−メ チル−４−（ピペリジン−１−イル）ブチル]ピペリジン−４−イル]プロピル] ベンツイミダゾールの製造実施例１４２ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[１−[４−（ ピペリジン−１−イル）ブチル]ピペリジン−４−イル]プロピル]ベンツイミダ ゾールの製造 実施例１４３ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[１−（エトキ シカルボニル）ピペリジン−４−イル]プロピル]ベンツイミダゾールの製造実施例１４４ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[１−[３−（ アミノカルボニル）プロピル]ピペリジン−４−イル]プロピル]ベンツイミダゾ ールの製造 実施例１４５ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[４−[３−（ ベンジルアミノ）プロピル]ピペリジン−１−イル]プロピル]ベンツイミダゾー ルの製造実施例１４６ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[４−[２−[（ ベンジルアミノ）カルボニル]エチル]ピペリジン−１−イル]プロピル]ベンツイ ミダゾールの製造 実施例１４７ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[４−[２−[（ ４−メトキシベンジルアミノ）カルボニル]エチル]ピペリジン−１−イル]プロ ピル]ベンツイミダゾールの製造実施例１４７ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[４−[２−（ ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル]ピペリジン−１−イル]プロピル]ベ ンツイミダゾールの製造 実施例１４８ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[４−（４−フェニ ルピペリジン−１−イル]ブチル]ベンツイミダゾールの製造実施例１４９ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−メチル−４−[ ４−フェニル−４−（アセタミドメチル）ピペリジン−１−イル]ブチル]ベンツ イミダゾールの製造 実施例１５０ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[４−（プロピ ルアミノカルボニルエチル）ピペリジン−１−イル]プロピル]ベンツイミダゾー ルの製造実施例１５１ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[３−（ピペリ ジン−１−イル）プロピルアミノ]プロピル]ベンツイミダゾールの製造 実施例１５２ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−（４−フェニ ルピペリジン−１−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 実施例１５３ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[４−フェニル−４ −（４−フェニル−４−メチルアミノカルボニルピペリジン−１−イル]ブチル] ベンツイミダゾールの製造実施例１５４ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−[３−（ピペリ ジン−１−イル）プロピルアミノ]プロピル]ベンツイミダゾールの製造 実施例１５５ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−[３−（４−ベンジ ルピペリジン−１−イル）プロピル]ベンツイミダゾールの製造 実施例１５６ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−｛３−[N−ベンゾイ ル−N-[３−（ピペリジン−１−イル）プロピル]アミノ]プロピル｝ベンツイミ ダゾールの製造実施例１５７ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−｛３−[４−（エト キシカルボニルエチル）ピペリジン−１−イル]プロピル]ベンツイミダゾールの 製造 実施例１５８ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−｛３−[４−ヒドロ キシ−４−ベンジルピペリジン−１−イル]プロピル｝ベンツイミダゾールの製 造 実施例１５９ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−｛４−（1,2,3,4− テトラヒドロイソキノリン−１−イル）ブチル｝ベンツイミダゾールの製造 実施例１６０ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−｛４−（４−プロポ キシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）ペンチル｝ベンツイミダゾールの製 造 実施例１６１ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−｛３−［Ｎ−ベンジル −Ｎ−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］プロピル｝ベンゾイミダ ゾールの製造 実施例１６２ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−｛３−［Ｎ−（ベンジ ルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミ ノ］プロピル｝ベンゾイミダゾールの製造 実施例１６３ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−｛３−メチル−４−［ ４−フェニル−４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝ベ ンゾイミダゾールの製造 実施例１６４ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−｛３−［（１，２，３ ，４−テトラヒドロナフタ−１−イル）アミノ］プロピル｝ベンゾイミダゾール の製造 実施例１６５ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−（ベンジルアミ ノ）プロピル］ベンゾイミダゾールの製造 実施例１６６ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［４−（ピペリ ジン−１−イルカルボニルエチル）ピペリジン−１−イル］プロピル］ベンゾイ ミダゾールの製造 実施例１６７ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−（ピペリジン− １−イル）プロピル］ベンゾイミダゾールの製造 実施例１６８ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−（４−フェニル −１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロピル］ベンゾイミダ ゾールの製造 実施例１６９ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−（４−フェニル −４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）プロピル］ベンゾイミダゾー ルの製造 実施例１７０ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−［２−（４−ジメチルアミノピペリ ジン−１−イル）エチル］ベンゾイミダゾールの製造 実施例１７１ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−（３−ヒドロキシプロ ピル）ベンゾイミダゾールの製造 実施例１７２ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−（３−シアノプロピル ）ベンゾイミダゾールの製造 融点１１２℃。ＮＭＲ、ＩＲおよびＵＶは目的とする標題の構造と一致していた 。 ＦＤＭＳ ３３９（Ｍ＋）。 元素分析（Ｃ19Ｈ18ＣｌＮ3Ｏとして） 理論値：Ｃ，６７．１６；Ｈ，５．３４；Ｎ，１２．３７ 実測値：Ｃ，６６．９５；Ｈ，５．２６；Ｎ，１２．１６実施例１７３ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−（３−アジドプロピル ）ベンゾイミダゾールの製造 融点６８℃。ＮＭＲ、ＩＲおよびＵＶは目的とする標題の構造と一致していた。 ＦＤＭＳ ３５５（Ｍ＋）。 元素分析（Ｃ18Ｈ18Ｎ5Ｏ3として） 理論値：Ｃ，６０．７６；Ｈ，５．１０；Ｎ，１９．６８ 実測値：Ｃ，６１．００；Ｈ，５．１３；Ｎ，１９．７０ 実施例１７４ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［Ｎ−メチル− Ｎ−（７−ジメチルアミノヘプチル）アミノ］プロピル］ベンゾイミダゾールの 製造 実施例１７５ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［４−（２−フ ェニルエチル）ピペラジン−１−イル］プロピル］ベンゾイミダゾールの製造 実施例１７６ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［（４−シクロ ヘキシルピペラジン−１−イル］アセトキシ］プロピル］ベンゾイミダゾールの 製造 ＮＭＲは目的とする標題の構造と一致していた。 ＦＡＢ正確質量分析（Ｃ30Ｈ40ＣｌＮ4Ｏ3として） 理論値：５３９．２８０３ 実測値：５３９．２７８９ 実施例１７７ （ＲＳ）２−（４−クロロフェノキシエチル）−４−メチル−１−［３−（ピロ リジン−３−イルオキシ）プロピル］ベンゾイミダゾールの製造ＮＭＲは目的とする標題の構造と一致していた。ＦＤＭＳ ３９９（Ｍ＋）。 ＦＡＢ正確質量分析（Ｃ22Ｈ27ＣｌＮ3Ｏ2として） 理論値：４００．１７９２ 実測値：４００．１８０５ 実施例１７８ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［１−［３−（ １−ベンゾイル）プロピル］ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンゾイミダゾ ールの製造 ＮＭＲ、ＩＲおよびＵＶは目的とする標題の構造と一致していた。 ＦＤＭＳ ５４４（Ｍ＋）。 元素分析（Ｃ33Ｈ38ＣｌＮ3Ｏ2として） 理論値：Ｃ，７２．８４；Ｈ，７．０４；Ｎ，７．７２ 実測値：Ｃ，７２．５８；Ｈ，７．２２；Ｎ，７．７２ 実施例１７９ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［［４−２−フ ェニルエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］ブチル］ベンゾイミダゾー ルの製造 実施例１８０ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−メチル−４−［ ４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］ブチル］ベンゾイミダゾー ルの製造 実施例１８１ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−（１−ベンジル ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンゾイミダゾールの製造 実施例１８２ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［１−（２−フ ェニルエチル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンゾイミダゾールの製造 実施例１８３ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［１−（３−フ ェニルプロピル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンゾイミダゾールの製造融点５９℃。ＮＭＲは目的とする標題の構造と一致していた。 ＦＤＭＳ ５１５（Ｍ＋）。 元素分析（Ｃ32Ｈ38ＣｌＮ3Ｏとして） 理論値：Ｃ，７４．４７；Ｈ，７．４２；Ｎ，８．１４ 実測値：Ｃ，７４．２０；Ｈ，７．２３；Ｎ，８．１７ 実施例１８４ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［１−（ベンゾ イルメチル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンゾイミダゾールの製造 ＮＭＲおよびＩＲは目的とする標題の構造と一致していた。 元素分析（Ｃ31Ｈ34ＣｌＮ3Ｏ2として） 理論値：Ｃ，７２．１５；Ｈ，６．６４；Ｎ，８．１４ 実測値：Ｃ，７２．３５；Ｈ，６．６１；Ｎ，８．３４実施例１８５ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［１−（２−ベ ンゾイルエチル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンゾイミダゾールの製造 ＮＭＲは目的とする標題の構造と一致していた。 ＦＡＢ正確質量分析（Ｃ32Ｈ37ＣｌＮ3Ｏ2として） 理論値：５３０．２５７４ 実測値：５３０．２５８４ 実施例１８６ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［１−（３−ヒ ドロキシ−３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンゾイ ミダゾールの製造 ＮＭＲは目的とする標題の構造と一致していた。 ＦＡＢ正確質量分析（Ｃ32Ｈ39ＣｌＮ3Ｏ2として） 理論値：５３２．２７３１ 実測値：５３２．２７３８ 実施例１８７ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［２−ホルミルエチル ］ベンゾイミダゾールの製造 実施例１８８ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−（プロパ−１−エン− ３−イル）ベンゾイミダゾールの製造 実施例１８９ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−７−メチル−１−（プロパ−１−エン− ３−イル）ベンゾイミダゾールの製造 実施例１９０ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［４−フェニル −４−アセトアミドメチル）ピペリジン−１−イル］プロピル］ベンゾイミダゾ ールの製造 実施例１９１ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−（４−アミノブチル） ベンゾイミダゾールの製造 実施例１９２ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−（ピペリジン− １−イル）プロピル）ベンゾイミダゾールの製造 実施例１９３ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［［２−（フェ ニルエチルカルバモイル）エチル］ピペリジン−１−イル］プロピル］ベンゾイ ミダゾールの製造 実施例１９４ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［［Ｎ−［３− （ピペリジン−１−イル）プロピル］−Ｎ−２−フェニルエチル］アミノ］プロ ピル］ベンゾイミダゾールの製造 実施例１９５ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［Ｎ−［３−（ ピペリジン−１−イル）プロピル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］プロ ピル］ベンゾイミダゾールの製造 実施例１９６ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［Ｎ−［２−フ ェニルエチル）アミノ］プロピル］ベンゾイミダゾールの製造 実施例１９７ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−（１，２，３， ４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）プロピル］ベンゾイミダゾールの製 造 実施例１９８ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−（４−フェニル ピペラジン−１−イル）プロピル］ベンゾイミダゾールの製造 実施例１９９ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［Ｎ−［３−（ ピペリジン−１−イル）プロピル］−Ｎ−（ビフェニルアセチル）アミノ］プロ ピル］ベンゾイミダゾールの製造 実施例２００ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［Ｎ−［３−（ ピペリジン−１−イル）プロピル］−Ｎ−（ビフェニルアセチル）アミノ］プロ ピル］ベンゾイミダゾールの製造 実施例２０１ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−（４−エトキシ カルボニルピペリジン−１−イル）プロピル］ベンゾイミダゾールの製造 実施例２０２ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−（３−アミノプロピル ）ベンゾイミダゾールの製造 実施例２０３ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−（４−ヒドロキシブチ ル）ベンゾイミダゾールの製造 実施例２０４ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−５−［２−（ピペリジン−１−イル）エ チルカルバモイル］−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロピル］ベンゾイ ミダゾールの製造 実施例２０５ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−（３−ブロモプロピル ）ベンゾイミダゾールの製造 実施例２０６ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−（エトキシカル ボニル）プロピル］ベンゾイミダゾールの製造 実施例２０７ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−（３−ヒドロキシプロ ピル）ベンゾイミダゾールの製造 実施例２０８ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−｛３−［Ｎ−エチル− Ｎ−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］プロピル｝ベンゾイミダゾ ールの製造 実施例２０９ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−｛３−［Ｎ−アセチル −Ｎ−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］プロピル｝ベンゾイミダ ゾールの製造 実施例２１０ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−｛３−［Ｎ−（ベンゾ イルメチル）−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］プロピル｝ ベンゾイミダゾールの製造 実施例２１１ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−｛３−［Ｎ−（ベンジ ルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミ ノ］プロピル｝ベンゾイミダゾールの製造 実施例２１２ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−｛３−［４−ベンゾイ ルピペリジン−１−イル］プロピル｝ベンゾイミダゾールの製造 実施例２１２Ａ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−｛３−［２−（ピペリ ジン−１−イルエチル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝ベンゾイミダゾール の製造 実施例２１３ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−｛３−［４−（プロピ ルカルバモイルエチル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝ベンゾイミダゾール の製造 実施例２１４ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−｛３−［４−［２−（ フェニルエチルカルバモイル）エチル］ピペリジン−１−イル］プロピル｝ベン ゾイミダゾールの製造 実施例２１５ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−（４−メチルアミノ− ３−メチルブチル）ベンゾイミダゾールの製造 実施例２１６ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−（４−メチルアミノ− ３−ベンジルブチル）ベンゾイミダゾールの製造 実施例２１７ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［４−（ピペリジン− １−イル）−３−メチルブチル）ベンゾイミダゾールの製造 実施例２１８ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［４−（ピペリジン− １−イル）−３−ベンジルブチル）ベンゾイミダゾールの製造 実施例２１９ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［３−［（ピペ リジン−１−イル）アミノ］カルボニル］−３−メチルプロピル］ベンゾイミダ ゾールの製造 実施例２２０ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［３−［（ピペ リジン−１−イル）アミノ］カルボニル］−３−ベンジルプロピル］ベンゾイミ ダゾールの製造 実施例２２１ ２−（４−ニトロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［１−（ｔ−ブ トキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］プロピル］ベンゾイミダゾールの製 造 ＮＭＲおよびＩＲは目的とする標題の構造と一致していた。 ＦＤＭＳ ５０８（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ28Ｈ36Ｎ4Ｏ5として） 理論値：Ｃ，６６．１２；Ｈ，７．１３；Ｎ，１１．０１ 実測値：Ｃ，６５．８６；Ｈ，７．０９；Ｎ，１０．９８ 実施例２２２ ２−（４−アミノフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［１−（ｔ−ブ トキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］プロピル］ベンゾイミダゾールの製 造 ２−（４−ニトロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［１−（ｔ− プトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］プロピル］ベンゾイミダゾール（ ３９５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−活性炭（４００ｍｇ ）のエタノール１０ｍｌ中混合物を室温にて窒素雰囲気下に攪拌した。２時間後 、この反応混合物をＣＥＬＩＴＥTMケーキで濾過した。濾液を回転エバポレータ ーで濃縮し、目的の標題生成物３１０ｍｇ（８３％）を得た。 ＮＭＲおよびＩＲは目的とする標題生成物と一致していた。 ＦＤＭＳ ４７８（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ28Ｈ38Ｎ4Ｏ3として） 理論値：Ｃ，７０．２６；Ｈ，８．００；Ｎ，１１．７０ 実測値：Ｃ，７０．００；Ｈ，７．９７；Ｎ，１１．６０ 実施例２２３ ２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシメチル］−４−メチル −１−［３−［１−（ｔ−プトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］プロピ ル］ベンゾイミダゾールの製造 ２−（４−アミノフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［１−（ｔ− ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］プロピル］ベンゾイミダゾール（ １６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水テトラヒドロフランおよ び水の混液（総量２ｍｌ）中溶液を炭酸カリウム（５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、 １．２当量）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ 、１．２当量）で処理した。この混合物を室温にて２時間攪拌した。この混合物 に水（１０ｍｌ）を加えた。有機画分を酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した 。有機画分をまとめ、水（１０ｍｌ）、塩水（１ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、次いで 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラ フィーによって標題生成物をさらに精製した。収量：１９０ｍｇ（＞９９％）。 製造例５２ α−ベンジル−γ−ブチロラクトン（３−ベンジル−３，４−ジヒドロフラン− ２−オン）の製造 ジイソプロピルアミン（１５．１８ｇ、０．１５ｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロ フラン（２００ｍｌ）溶液に、−７８℃、窒素雰囲気下にｎ−ブチルリチウム（ ヘキサン中、１．６Ｍ、９４ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）を滴加した。−７８℃にて ２０分攪拌した後、反応温度を−７０℃以下に維持しつつγ−ブチロラクトン（ １２．９１ｇ、０．１５ｍｏｌ）を滴加した。−７８℃にて２０分攪拌した後、 この反応混合物にベンジルプロミド（２５．６５ｇ、０．１５ｍｏｌ）およびヘ キサメチルホスホルアミド（２６．８５ｇ、０．１５ｍｏｌ）の混合物を滴加し た。次いで、反応混合物を−３０℃にまで暖め、この温度で２時間攪拌した。 反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（５００ｍｌ）およびジエチルエーテ ル（５００ｍｌ）に分配した。有機画分を炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を減圧下 に除去し、目的の中間体３６．１３ｇを暗黄色油状物として得た。 この粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１９：１ヘキサン ／酢酸エチルによる溶出から始め、３：１ヘキサン／酢酸エチルによって溶出） によってさらに精製した。目的の生成物を含有する画分をまとめ、減圧下に濃縮 し、淡黄色油状物２０．１ｇ（７６％）を得た。 ＩＲおよびＮＭＲは指定した標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ １７７（Ｍ＋１） 元素分析（Ｃ11Ｈ12Ｏ2として） 理論値：Ｃ，７４．９８；Ｈ，６．８６ 実測値：Ｃ，７４．７６；Ｈ，６．７３ 製造例５３ エチル ２−ベンジル−４−ブロモブタノエートの製造 無水エタノール（７８ｍｌ）にα−ベンジル−γ−ブチロラクトン（１４ｇ、 ８０ｍｍｏｌ）を加え、次いで温度を５０℃以下に維持しつつ臭化水素ガスで３ ０分間飽和させた。次に、反応物を４５℃に加熱し、同温度で１６時間攪拌した 。減圧下に溶液を濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル（５００ｍｌ）中に取り 、１回水洗し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、黄 褐色の油状物１５．１３ｇを得た。 得られた粗製の混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン から１：１ヘキサン／塩化メチレン混液へのグラジエント溶媒により溶出）によ ってさらに精製した。目的の中間体を含有する画分をまとめ、減圧下に濃縮し、 生成物１３．４７ｇ（６７％）を得た。 ＩＲおよびＮＭＲは指定した標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ ２８６．１（Ｍ＋１） 元素分析（Ｃ13Ｈ17Ｏ2Ｂｒとして） 理論値：Ｃ，５４．７５；Ｈ，６．０１ 実測値：Ｃ，５４．９９；Ｈ，６．０２ 製造例５４ エチル ２−メチル−４−ブロモブタノエートの製造 無水エタノール（７８ｍｌ）にα−メチル−γ−ブチロラクトン（８ｇ、８ｍ ｍｏｌ）を加え、次いで温度を５０℃以下に維持しつつ臭化水素ガスで３０分間 飽和させた。次に、反応物を４５℃に加熱し、同温度で１６時間攪拌した。減圧 下に溶液を濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル（５００ｍｌ）中に取り、１回 水洗し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去した。 得られた粗製の混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン から１：１ヘキサン／塩化メチレン混液へのグラジエント溶媒により溶出）によ ってさらに精製した。目的の中間体を含有する画分をまとめ、減圧下に濃縮し、 ７．１ｇ（４４％）を得た。 ＩＲおよびＮＭＲは指定した標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ ２０８，２０９，２１０ 元素分析（Ｃ7Ｈ13Ｏ2Ｂｒとして） 理論値：Ｃ，４０．２１；Ｈ，６．２７ 実測値：Ｃ，３９．２４；Ｈ，６．１９ 製造例５５ （ＲＳ）エチル ２−フェニル−４−クロロブタノエートの製造 ジイソプロピルアミン（２３ｍｌ、０．１６ｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラ ン（１００ｍｌ）溶液に、−７８℃、窒素雰囲気下にｎ−ブチルリチウム（１． ６Ｍ溶液１００ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）を滴加した。−７８℃にて３０分攪拌し た後、乾燥テトラヒドロフラン（１７２ｍｌ）中フェニル酢酸エチル（２５ｇ、 ０．１５ｍｏｌ）をこの反応混合物に滴加した。得られた混合物を−３０℃にま で暖めた。−３０℃にて１５分攪拌した後、乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ ）中Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（１８ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）を滴加し 、得られた混合物を１０分間攪拌した。 ジエチルエーテル（２００ｍｌ）中、１−ブロモ−２−クロロエタン（６３ｍ ｌ、０．７５ｍｏｌ）を含有するフラスコに−１５℃にて窒素雰囲気下、カニュ ーレを介してこの反応混合物を加えた。次いで、得られた反応混合物を−１５℃ にて３時間攪拌した。この反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（５００ ｍｌ）およびジエチルエーテル（１Ｌ）に分配した。有機画分を炭酸カリウムで 乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、油状物４１．３７ｇを得た。 この粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンから１： １ヘキサン／塩化メチレンへのグラジエント溶媒により溶出）によってさらに精 製した。目的の標題生成物を含有する画分をまとめ、減圧下に濃縮し、清澄油状 物１５．０ｇ（４４％）を得た。 ＮＭＲは指定した標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ ２２６．１（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ12Ｈ15Ｏ2Ｃｌとして） 理論値：Ｃ，６３．５８；Ｈ，６．６７ 実測値：Ｃ，６３．２９；Ｈ，６．８０製造例５６ ４−（シクロヘキシル）ピペリジンおよび４−フェニルピペリジンの製造 ３−フェニルピリジン（２５ｇ、０．１６ｍｏｌ）をロジウム（アルミナ上５ ％、５．０ｇ）とともにエタノール（４７０ｍｌ）中に入れ、６０ｐｓｉにて４ 時間、室温にて水素付加反応に供した。次いで、得られた溶液を濾過し、油状物 を酢酸エチル（５００ｍｌ）中に取り、水洗し、炭酸カリウムで乾燥した。溶媒 を減圧下に除去し、黄褐色油状物２４．４１ｇを得た。この化合物混合物をフラ ッシュクロマトグラフィー（メタノールにより溶出）によってさらに精製した。 目的の標題中間体を含有する画分をまとめ、減圧下に濃縮し、清澄な油状物２２ ．４１ｇ（８６％）を得た。 ＮＭＲおよびＦＤＭＳは指定した標題の構造に一致していた。 製造例５７ ４−（シクロヘキシルメチル）ピペリジンおよび４−ベンジルピペリジンの製造 ３−ベンジルピリジン（５ｇ、０．０２９ｍｏｌ）をロジウム（アルミナ上５ ％、０．１２５ｇ）とともにエタノール（１４５ｍｌ）中に入れ、６０ｐｓｉに て４時間、室温にて水素付加反応に供した。次いで、得られた溶液を濾過し、油 状物を酢酸エチル（５００ｍｌ）中に取り、水洗し、次いで炭酸カリウムで乾燥 した。溶媒を減圧下に除去し、黄褐色油状物４．７１ｇを得た。この化合物混合 物をフラッシュクロマトグラフィー（メタノールにより溶出）によってさらに精 製した。目的の標題中間体を含有する画分をまとめ、減圧下に濃縮し、清澄な油 状物３．６４ｇ（７１％）を得た。 ＮＭＲおよびＦＤＭＳは指定した標題の構造に一致していた。 実施例２２４ １−［３−（エトキシカルボニル）ブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ） メチル］−４−メチルベンゾイミダゾールの製造 水素化ナトリウム溶液（油中、６０％，８１０ｍｇ、２０．３ｍｍｏｌ）をヘ キサン（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ ０ｍｌ）で希釈した。次いで、室温にて窒素雰囲気下に、２−［（４−クロロフ ェノキシ）メチル］−４−メチルベンゾイミダゾール（５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ ）を一度に加えた。次に、得られた混合物を室温にて３０分攪拌し、Ｎ，Ｎ−ジ メチルホルムアミド（１０ｍｌ）中、３−（エトキシカルボニル）ブチルブロミ ド（４．２５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加終了後、反応混合物を約 ６時間、７０−８０℃の温度にて攪拌した。次いで、この反応混合物を室温にま で冷却し、水（５００ｍｌ）中に注加し、次いで酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽 出した。有機画分を水（５００ｍｌ）で１回洗浄し、次いで炭酸カリウムで乾燥 した。溶媒を減圧下に除去し、暗色の油状物８．０１ｇを得た。得られた粗製物 質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレンから３：１塩化メ チレン：酢酸エチルへのグラジエント溶媒により溶出）によってさらに精製した 。目的の標題生成物を含有する画分をまとめ、減圧下に濃縮し、粘着性の黄色油 状物７．２１ｇ（９８％）を得た。 ＮＭＲおよびＩＲは指定した標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ ４０１（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ22Ｈ25Ｎ2Ｏ3Ｃｌとして） 理論値：Ｃ，６５．９１；Ｈ，６．２９；Ｎ，６．９９ 実測値：Ｃ，６６．１３；Ｈ，６．５０；Ｎ，７．１１ 実施例２２５ １−［３−（エトキシカルボニル）−４−フェニルブチル］−２−［（４−クロ ロフェノキシ）メチル］−４−メチルベンゾイミダゾールの製造 水素化ナトリウム溶液（油中、６０％，８１０ｍｇ、２０．３ｍｍｏｌ）をヘ キサン（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ ０ｍｌ）で希釈した。次いで、室温にて窒素雰囲気下に、２−［（４−クロロフ ェノキシ）メチル］−４−メチルベンゾイミダゾール（５．０ｇ、１８．３ｍｍ ｏｌ）を一度に加えた。次に、得られた混合物を室温にて３０分攪拌し、Ｎ，Ｎ −ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中、３−（エトキシカルボニル）−４−フ ェニルブチルブロミド（５．７９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加終了 後、反応混合物を約６時間、７０−８０℃の温度にて攪拌した。次いで、この反 応混合物を室温にまで冷却し、水（５００ｍｌ）中に注加し、次いで酢酸エチル （５００ｍｌ）で抽出した。有機画分を水（５００ｍｌ）で１回洗浄し、次いで 炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、暗色の油状物１０．２８ｇを 得た。得られた粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチ レンから９：１塩化メチレン：酢酸エチルへのグラジエント溶媒により溶出）に よってさらに精製した。目的の標題生成物を含有する画分をまとめ、減圧下に濃 縮し、粘着性の黄色油状物８．０８ｇ（９３％）を得た。 ＮＭＲおよびＩＲは指定した標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ ４７６、４７７（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ28Ｈ29Ｎ2Ｏ3Ｃｌとして） 理論値：Ｃ，７０．５０；Ｈ，６．１３；Ｎ，５．８７ 実測値：Ｃ，６７．５６；Ｈ，６．２２；Ｎ，６．３７ 実施例２２６ １−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−２−［（４−クロロフェノキシ ）メチル］−４−メチルベンゾイミダゾールの製造 水素化ナトリウム溶液（油中、６０％，３２５ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）をヘキ サン（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ ｍｌ）で希釈した。次いで、室温にて窒素雰囲気下に、２−［（４−クロロフェ ノキシ）メチル］−４−メチルベンゾイミダゾール（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ ）を一度に加えた。次に、得られた混合物を室温にて３０分攪拌し、Ｎ，Ｎ−ジ メチルホルムアミド（１０ｍｌ）中、３−（エトキシカルボニル）プロピルブ ロミド（１．５８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加終了後、反応混合物を 約６時間、７０−８０℃の温度にて攪拌した。次いで、この反応混合物を室温に まで冷却し、水（５００ｍｌ）中に注加し、次いで酢酸エチル（５００ｍｌ）で 抽出した。有機画分を水（５００ｍｌ）で１回洗浄し、次いで炭酸カリウムで乾 燥した。溶媒を減圧下に除去し、半固形物３．１６ｇを得た。得られた粗製物質 をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレンから１：１塩化メチ レン：酢酸エチルへのグラジエント溶媒により溶出）によってさらに精製した。 目的の標題生成物を含有する画分をまとめ、減圧下に濃縮し、粘着性の黄色油状 物２．２１ｇ（７８％）を得た。 融点：７８．５−８０℃ ＮＭＲは指定した標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ ３８６（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ21Ｈ23Ｎ2Ｏ3Ｃｌとして） 理論値：Ｃ，６５．２０；Ｈ，５．９９；Ｎ，７．２４ 実測値：Ｃ，６４．９７；Ｈ，６．０５；Ｎ，７．２３ 実施例２２７ １−（３−カルボキシブチル）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４ −メチルベンゾイミダゾールの製造 テトラヒドロフラン（４２ｍｌ）、メタノール（１４ｍｌ）および水（１４ｍ ｌ）の混合物に１−［３−（エトキシカルボニル）プチル］−２−［（４−クロ ロフェノキシ）メチル］−４−メチルベンゾイミダゾール（１．３ｇ、３．２ｍ ｍｏｌ）および水酸化リチウム（４０３ｍｇ、３当量）を加えた。得られた混合 物を室温にて一晩攪拌し、次いで減圧下に濃縮して白色固形物を得た。この残留 物を３：１ブタノール：トルエン溶液２５０ｍｌ中に取った。有機画分を水２０ ０ｍｌで一回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、黄 褐色固形物１．２２ｇを得、これをフラッシュクロマトグラフィー（１９：１酢 酸エチル：メタノールから９：１酢酸エチル：メタノールへのグラジエント溶媒 により溶出）によってさらに精製した。目的の標題生成物を含有する画分をまと め、減圧下に濃縮し、目的の標題生成物１．１２ｇ（９４％）を白色固形物とし て得た。 融点：１４９−１５１℃ ＮＭＲおよびＩＲは指定した標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ ３７３（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ20Ｈ21Ｎ2Ｏ3Ｃｌとして） 理論値：Ｃ，６４．４３；Ｈ，５．６８；Ｎ，７．５１ 実測値：Ｃ，６４．６２；Ｈ，５．９１；Ｎ，７．２６ 実施例２２８ １−（４−フェニル−３−カルボキシブチル）−２−［（４−クロロフェノキシ ）メチル］−４−メチルベンゾイミダゾールの製造 テトラヒドロフラン（８４ｍｌ）、メタノール（２８ｍｌ）および水（２８ｍ ｌ）の混合物に１−［３−（エトキシカルボニル）−４−フェニルブチル］−２ −［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベンゾイミダゾール（３． ０５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（７８８ｍｇ、３当量）を加え た。得られた混合物を室温にて一晩攪拌し、次いで減圧下に濃縮して白色固形物 を得た。この残留物を３：１ブタノール：トルエン溶液２５０ｍｌ中に取った。 有機画分を水２００ｍｌで一回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減 圧下に除去し、黄褐色固形物４．１７ｇを得、これをフラッシュクロマトグラフ ィー（１９：１酢酸エチル：メタノールから９：１酢酸エチル：メタノールへの グラジエント溶媒により溶出）によってさらに精製した。目的の物質を含有する 画分をまとめ、減圧下に濃縮し、目的の標題生成物２．７１ｇ（９４％）を白色 固形物として得た。 融点：１９０−１９１．５℃ ＮＭＲおよびＩＲは指定した標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ ４４８（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ26Ｈ25Ｎ2Ｏ3Ｃｌとして） 理論値：Ｃ，６９．５６；Ｈ，５．６１；Ｎ，６．２４ 実測値：Ｃ，６９．７７；Ｈ，５．６８；Ｎ，６．４６ 実施例２２９ １−（３−カルボキシプロピル）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］− ４−メチルベンゾイミダゾールの製造 テトラヒドロフラン（７２ｍｌ）、メタノール（２４ｍｌ）および水（２４ｍ ｌ）の混合物に１−［３−（エトキシカルポニル）プロピル］−２−［（４−ク ロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベンゾイミダゾール（２．０ｇ、５．２ ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（６４２ｍｇ、３当量）を加えた。得られた混 合物を室温にて一晩攪拌し、次いで減圧下に濃縮して白色固形物を得た。この残 留物を３：１ブタノール：トルエン溶液２５０ｍｌ中に取った。有機画分を水２ ００ｍｌで一回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、 黄褐色固形物１．５６ｇを得、これをフラッシュクロマトグラフィー（１９：１ 酢酸エチル：メタノールから９：１酢酸エチル：メタノールへのグラジエント溶 媒により溶出）によってさらに精製した。目的の物質を含有する画分をまとめ、 減圧下に濃縮し、目的の標題生成物１．３１ｇ（７０％）を白色固形物として得 た。 ＮＭＲは指定した標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ ３５９（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ19Ｈ19Ｎ2Ｏ3Ｃｌとして） 理論値：Ｃ，６３．６０；Ｈ，５．３４；Ｎ，７．８１ 実測値：Ｃ，６３．３２；Ｈ，５．２６；Ｎ，７．８２ 実施例２３０ １−［３−（Ｎ−メチルカルバモイル）ブチル］−２−［（４−クロロフェノキ シ）メチル］−４−メチルベンゾイミダゾールの製造 メチルアミン（水中、４０％、２０ｍｌ）中に１−［３−（エトキシカルボニ ル）ブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベンゾイ ミダゾール（１．５０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物にメタノール １０ｍｌを加え、溶解性を上げた。得られた混合物を室温にて約６４時間攪拌し 、次いで反応混合物を減圧下に濃縮した。この残留物を塩化メチレン２００ｍｌ 中に取った。有機画分を水２００ｍｌで一回洗浄した。有機画分を炭酸カリウム で乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、暗色油状物１．６１ｇを得た。得られた粗製 物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレンから１：１塩化 メチレン：酢酸エチル混液へのグラジエント溶媒により溶出）によってさらに精 製した。目的の物質を含有する画分をまとめ、減圧下に濃縮し、目的の標題生成 物５１０ｍｇ（３６％）を白色固形物として得た。 融点：１６７．５−１６８．５℃ ＮＭＲおよびＩＲは指定した標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ ３８６（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ21Ｈ24Ｎ3Ｏ2Ｃｌとして） 理論値：Ｃ，６５．３６；Ｈ，６．２７；Ｎ，１０.８９ 実測値：Ｃ，６５．１０；Ｈ，６．４６；Ｎ，１０.９６ 実施例２３１ １−［３−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−フェニルブチル］−２−［（４− クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベンゾイミダゾールの製造 メチルアミン（水中、４０％、２０ｍｌ）中に１−［３−（エトキシカルボニ ル）−４−フェニルブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４− メチルベンゾイミダゾール（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物 にメタノール１０ｍｌを加え、溶解性を上げた。得られた混合物を室温にて約６ ４時間攪拌し、次いで反応混合物を減圧下に濃縮した。この残留物を塩化メチレ ン２００ｍｌ中に取った。有機画分を水２００ｍｌで一回洗浄した。有機画分を 炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、粘着性の油状物０．９６７ｇを 得た。得られた粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチ レンから１：１塩化メチレン：酢酸エチル混液へのグラジエント溶媒により溶出 ）によってさらに精製した。目的の物質を含有する画分をまとめ、減圧下に濃縮 し、目的の標題生成物３０５ｍｇ（２６％）を結晶性物質として得た。 融点：１６９−１７０．５℃ ＮＭＲおよびＩＲは指定した標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ ４６１、４６２（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ27Ｈ28Ｎ3Ｏ2Ｃｌとして） 理論値：Ｃ，７０．２０；Ｈ，６．１１；Ｎ，９．０９ 実測値：Ｃ，６９．９１；Ｈ，５．８５；Ｎ，９．０９ 実施例２３２ １−［３−（クロロカルボニル）ブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メ チル］−４−メチルベンゾイミダゾールの製造 窒素雰囲気下、室温にて１−［３−（カルボキシ）ブチル］−２−［（４−ク ロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベンゾイミダゾール（１．２ｇ、３．２ ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１５０ｍｌ）中塩化オキサリル（５ｍｌ）に一度 に加えた。この物質が溶解した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加え、 反応を開始させた。溶液があわ立ち始め、それが約１５分間観察された。得られ た反応混合物を室温にて２時間攪拌した。次いで、この反応混合物を減圧下に濃 縮すると、白色固形物が生成した。得られた固形物をヘキサン１００ｍｌ中にト リチュレートし、濾過し、減圧オーブン内にて５０℃で１時間乾燥し、標題生成 物（１．３ｇ、９１％）を白色固形物として得た。 融点：１４０−１４２℃ ＮＭＲは指定した標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ ３９０、３９１（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ2Ｃｌとして） 理論値：Ｃ，６１．３９；Ｈ，５．１５；Ｎ，７．１６ 実測値：Ｃ，５６．１１；Ｈ，５．００；Ｎ，６．６１ 実施例２３３ １−［３−（カルバモイル）ブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル ］−４−メチルベンゾイミダゾールの製造 水酸化アンモニウム溶液（２８％１０ｍｌ）に１−［３−（クロロカルボニル ）ブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベンゾイミ ダゾール（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物にメタノール１ ０ｍｌを加え、溶解性を向上させ、得られた混合物を室温にて約６４時間攪拌し た。次いで、反応混合物を減圧下に濃縮し、黄褐色の泡状物を得た。この粗製物 質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１９：１酢酸エチル：メタノー ルから９：１酢酸エチル：メタノールへのグラジエント溶媒により溶出）によっ てさらに精製した。目的の物質を含有する画分をまとめ、減圧下に濃縮し、目的 の標題化合物３００ｍｇ（７３％）を白色泡状物として得た。 ＮＭＲは指定した標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ ３７１．３（Ｍ＋） 実施例２３４ １−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ブチル］−２−［（４−クロロフ ェノキシ）メチル］−４−メチルベンゾイミダゾールの製造 ジメチルアミン（水中４０％、１０ｍｌ）に１−［３−（クロロカルボニル） ブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベンゾイミダ ゾール（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物にメタノール１０ ｍｌを加え、溶解性を向上させ、得られた混合物を室温にて約６４時間攪拌した 。次いで、反応混合物を減圧下に濃縮し、黄褐色の泡状物６００ｍｇを得た。こ の粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１９：１酢酸エチル： メタノールから９：１酢酸エチル：メタノールへのグラジエント溶媒により溶出 ）によってさらに精製した。目的の物質を含有する画分をまとめ、減圧下に濃縮 し、目的の標題化合物３７５ｍｇ（６３％）を白色泡状物として得た。 ＮＭＲは指定した標題の構造に一致していた。 実施例２３５ １−［４−（メチルアミノ）−３−メチルブチル］−２−［（４−クロロフェノ キシ）メチル］−４−メチルベンゾイミダゾール二塩酸塩一水和物の製造 窒素雰囲気下、室温にて、１−［３−［（メチルアミノ）カルボニル］ブチル ］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベンゾイミダゾール （1００ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）をスパーテルによりＲＥＤ−ＡＬTM（２ｍｌ） の乾燥トルエン１０ｍｌ溶液に加えた。次いで、この反応混合物を１５分間５５ ℃にまで加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、水１００ｍｌに注加し、次 いで酢酸エチル２００ｍｌで抽出した。有機画分を１回水洗し、炭酸カリウムで 乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、粘性の油状物１０７ｍｇを得た。この 粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール中、２％エチルアミンに より溶出）によってさらに精製した。目的の物質を含有する画分をまとめ、減圧 下に濃縮し、粘性油状物３０ｍｇを得た（収率３１％）。 得られた遊離塩基を酢酸エチル１０ｍｌ中に入れ、溶液がコンゴーレッドのリ トマスを若干青に変えるまで塩酸のジエチルエーテル中飽和溶液を加えることで 、目的の標題生成物を二塩酸塩に変換した。減圧下に溶媒を除去し、得られた白 色残留物をジエチルエーテル中にてトリチュレートした。６０℃で１時間乾燥し 、二塩酸塩３２ｍｇを白色固形物として得た。 融点：７９−８１℃ ＦＤＭＳ ３７１（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ21Ｈ28Ｎ3ＯＣｌ・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして） 理論値：Ｃ，５４．４９；Ｈ，６．５３；Ｎ，９．０８ 実測値：Ｃ，５４．５５；Ｈ，６．２３；Ｎ，８．９７実施例２３６ １−［４−（メチルアミノ）−３−ベンジルブチル］−２−［（４−クロロフェ ノキシ）メチル］−４−メチルベンゾイミダゾール二塩酸塩の製造 窒素雰囲気下、室温にて、１−［３−［（メチルアミノ）カルボニル］−４− フェニルブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベン ゾイミダゾール（４７０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をスパーテルによりＲＥＤ− ＡＬTM（３ｍｌ）の乾燥トルエン１０ｍｌ溶液に加えた。次いで、この反応混合 物を１５分間５５℃にまで加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、水１００ ｍｌに注加し、次いで酢酸エチル２００ｍｌで抽出した。有機画分を１回水洗し 、炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、粘性の油状物１６１ｍｇを 得た。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール中、２％エチ ルアミンにより溶出）によってさらに精製した。目的の物質を含有する画分をま とめ、減圧下に濃縮し、粘性油状物１１７ｍｇを得た（収率３０％）。 得られた遊離塩基を酢酸エチル１０ｍｌ中に入れ、溶液がコンゴーレッドのリ トマスを若干青に変えるまで塩酸のジエチルエーテル中飽和溶液を加えることで 、目的の標題生成物を二塩酸塩に変換した。減圧下に溶媒を除去し、得られた白 色残留物をジエチルエーテル中にてトリチュレートした。６０℃で１時間乾燥し 、二塩酸塩１０４ｍｇを白色固形物として得た。 融点：１０６−１０９℃ ＮＭＲは指定の標題構造と一致していた。 ＦＤＭＳ ４４８（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ27Ｈ32Ｎ3ＯＣｌ・２ＨＣｌとして） 理論値：Ｃ，６２．２５；Ｈ，６．１９；Ｎ，８．０７ 実測値：Ｃ，６３．７７；Ｈ，６．３３；Ｎ，８．３０ 実施例２３７ １−［４−（ピペリジン−１−イル）−３−メチルブチル］−２−［（４−クロ ロフェノキシ）メチル］−４−メチルベンゾイミダゾール二塩酸塩の製造 窒素雰囲気下、室温にて、１−［３−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル ］ブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベンゾイミ ダゾール（８００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をスパーテルによりＲＥＤ−ＡＬTM （５ｍｌ）の乾燥トルエン１０ｍｌ溶液に加えた。次いで、この反応混合物を１ ５分間５５℃にまで加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、水１００ｍｌに 注加し、次いで酢酸エチル２００ｍｌで抽出した。有機画分を１回水洗し、炭酸 カリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、粘性の油状物７００ｍｇを得た。 この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール中、２％エチルアミ ンにより溶出）によってさらに精製した。目的の物質を含有する画分をまとめ、 減圧下に濃縮し、淡黄色油状物２００ｍｇを得た（収率２７％）。 得られた遊離塩基を酢酸エチル１０ｍｌ中に入れ、溶液がコンゴーレッドのリ トマスを若干青に変えるまで塩酸のジエチルエーテル中飽和溶液を加えることで 、目的の標題生成物を二塩酸塩に変換した。減圧下に溶媒を除去し、得られた白 色残留物をジエチルエーテル中にてトリチュレートした。６０℃で１時間乾燥し 、二塩酸塩を白色固形物として得た。 融点：９８−１０２℃ ＮＭＲは指定の標題構造と一致していた。 ＦＤＭＳ ４２５、４２６（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ25Ｈ34Ｎ3ＯＣｌ・２ＨＣｌとして） 理論値：Ｃ，６０.１９；Ｈ，６．８７；Ｎ，８．４２ 実測値：Ｃ，６０.３３；Ｈ，６．８８；Ｎ，８．６９ 実施例２３８ １−［３−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−４−フェニルブチル］− ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベンゾイミダゾールの製 造 １−［３−カルボニル−４−フェニルブチル］−２−［（４−クロロフェノキ シ）メチル］−４−メチルベンゾイミダゾール（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）溶液を攪拌し、それにピペリジン（ ２０６ｍｇ、１．１当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２７ｍｇ、 １．１当量）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（５００ｍｇ、１．１当量 ）を連続して加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下に室温にて６４時間攪拌し た。次いで、この反応混合物を濾過し、得られた濾液を減圧下に濃縮した。この 残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に取り、水２００ｍｌで一回洗浄し、炭酸 カリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、黄褐色の油状物１．８４ｇを得た 。 この粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（９：１ヘキサン： 酢酸エチルから１：１ヘキサン：酢酸エチルへのグラジエント溶媒により溶出） によってさらに精製した。目的の物質を含有する画分をまとめ、減圧下に濃縮し 、目的の標題化合物８８０ｍｇ（７７％）を粘性油状物として得た。ゆっくりと 結晶化する油状物を１０：ヘキサン：酢酸エチルから再結晶し、白色固形物７１ ０ｍｇを得た。 融点：９３．５−９５℃ ＮＭＲおよびＩＲは指定した標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ ５１５、５１６（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ31Ｈ34Ｎ3Ｏ2Ｃｌとして） 理論値：Ｃ，７２．１５；Ｈ，６．６４；Ｎ，８．１４ 実測値：Ｃ，７１．８８；Ｈ，６．７３；Ｎ，７．９８ 実施例２３９ １−［３−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］ブチル］−２−［（４−ク ロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベンゾイミダゾールの製造 １−［３−カルボキシブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］− ４−メチルベンゾイミダゾール（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチ ルホルムアミド（７５ｍｌ）溶液を攪拌し、それにピペリジン（２９９ｍｇ、１ ．１当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４７５ｍｇ、１．１当量）お よびジシクロヘキシルカルボジイミド（７２６ｍｇ、１．１当量）を連続して加 えた。得られた混合物を窒素雰囲気下に室温にて６４時間攪拌した。次いで、こ の反応混合物を濾過し、得られた濾液を減圧下に濃縮した。この残留物を酢酸エ チル（２００ｍｌ）中に取り、水２００ｍｌで一回洗浄し、炭酸カリウムで乾燥 した。溶媒を減圧下に除去し、黄褐色の泡状物１．７８ｇを得た。 この粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ヘキサン： 酢酸エチルから酢酸エチルへのグラジエント溶媒により溶出）によってさらに精 製した。目的の物質を含有する画分をまとめ、減圧下に濃縮し、目的の標題化合 物９１０ｍｇ（６５％）を白色泡状物として得た。 ＮＭＲは指定した標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ ４３９．３（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ25Ｈ30Ｎ3Ｏ2Ｃｌとして） 理論値：Ｃ，６８．２５；Ｈ，６．８７；Ｎ，９．５５ 実測値：Ｃ，６８．５４；Ｈ，６．９７；Ｎ，９．５２ 実施例２４０ １−［３−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピルカルバモイル］ブチル］− ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベンゾイミダゾールの製 造 １−［３−カルボキシブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］− ４−メチルベンゾイミダゾール（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチ ルホルムアミド（７５ｍｌ）溶液を攪拌し、それに１−アミノ−３−（ピペリジ ン−１−イル）プロパン（５００ｍｇ、１．１当量）、１−ヒドロキシベンゾト リアゾール（４７５ｍｇ、１．１当量）およびジシクロヘキシルカルボジイミド （７２６ｍｇ、１．１当量）を連続して加えた。次いで、得られた混合物を窒素 雰囲気下に室温にて６４時間攪拌した。次ぎに、この反応混合物を濾過し、得ら れた濾液を減圧下に濃縮した。この残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に取り 、水２００ｍｌで一回洗浄し、炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し 、半固形物２．００ｇを得た。 この粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（９：１ヘキサン： 酢酸エチルから１：１ヘキサン：酢酸エチルへのグラジエント溶媒により溶出） によってさらに精製した。目的の物質を含有する画分をまとめ、減圧下に濃縮し 、目的の標題化合物１．０４ｇ（６５％）を白色泡状物として得た。９：１ヘキ サン：酢酸エチル混液から標題化合物を再結晶し、結晶８００ｍｇを得た。 融点：１０２−１０３℃ ＮＭＲおよびＩＲは指定した標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ ４９６、４９７（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ28Ｈ37Ｎ4Ｏ2Ｃｌとして） 理論値：Ｃ，６７．６６；Ｈ，７．５０；Ｎ，１１．２７ 実測値：Ｃ，６７．４１；Ｈ，７．７９；Ｎ，１１．２２ 実施例２４１ １−［３−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピルカルバモイル］−４−フェ ニルブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベンゾイ ミダゾールの製造 １−［３−カルボキシ−４−フェニルブチル］−２−［（４−クロロフェノキ シ）メチル］−４−メチルベンゾイミダゾール（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）溶液を攪拌し、それに１−アミノ− ３−（ピペリジン−１−イル）プロパン（３４５ｍｇ、１．１当量）、１−ヒド ロキシベンゾトリアゾール（３２７ｍｇ、１．１当量）およびジシクロヘキシル カルボジイミド（５００ｍｇ、１．１当量）を連続して加えた。次いで、得られ た混合物を窒素雰囲気下に室温にて６４時間攪拌した。次ぎに、この反応混合物 を濾過し、得られた濾液を減圧下に濃縮した。この残留物を酢酸エチル（２００ ｍｌ）中に取り、水２００ｍｌで一回洗浄し、炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を 減圧下に除去し、オレンジ色の泡状物１．３５ｇを得た。 この粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１９：１酢酸エチ ル：メタノールから酢酸エチル：メタノールへのグラジエント溶媒により溶出） によってさらに精製した。目的の物質を含有する画分をまとめ、減圧下に濃縮し 、目的の標題化合物９５０ｍｇ（７５％）を、ゆっくりと結晶化する油状物とし て得た。１９：１ヘキサン：酢酸エチル混液から標題化合物を再結晶し、結晶８ ００ｍｇを得た。 融点：９１−９３℃ ＮＭＲおよびＩＲは指定した標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ ５７２−５７３（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ34Ｈ41Ｎ4Ｏ2Ｃｌとして） 理論値：Ｃ，７１．２５；Ｈ，７．２１；Ｎ，９．７８ 実測値：Ｃ，７１．１５；Ｈ，７．３９；Ｎ，９．６７ 実施例２４２ １−［３−［（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）カルボ ニル］ブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベンゾ イミダゾールの製造 １−［３−カルボキシブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］− ４−メチルベンゾイミダゾール（０．８００ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジ メチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を攪拌し、それに１，２，３，４−テトラ ヒドロイソキノリン（３２２ｍｇ、１．１当量）、１−ヒドロキシベンゾトリア ゾール（３２７ｍｇ、１．１当量）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（５ ００ｍｇ、１．１当量）を連続して加えた。次いで、得られた混合物を窒素雰囲 気下に室温にて６４時間攪拌した。次ぎに、この反応混合物を濾過し、得られた 濾液を減圧下に濃縮した。この残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に取り、水 ２００ｍｌで一回洗浄し、炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、暗 色の油状物１．２４ｇを得た。 この粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ヘキサン： 酢酸エチルから酢酸エチルへのグラジエント溶媒により溶出）によってさらに精 製した。目的の物質を含有する画分をまとめ、減圧下に濃縮し、目的の標題生成 物１．０４ｇを白色泡状物として得た。９：１ヘキサン：酢酸エチル混液から標 題化合物を再結晶し、白色泡状物７３４ｍｇ（６９％）を得た。 ＮＭＲは指定した標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ ４８７、４８８（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ29Ｈ30Ｎ3Ｏ2Ｃｌとして） 理論値：Ｃ，７１．３７；Ｈ，６．２０；Ｎ，８．６１ 実測値：Ｃ，７０．９７；Ｈ，６．２０；Ｎ，８．５２ 実施例２４３ １−［３−［（１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イルアミノ）カルボ ニル］ブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベンゾ イミダゾールの製造 １−［３−カルボキシブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］− ４−メチルベンゾイミダゾール（０．８００ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジ メチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を攪拌し、それに１，２，３，４−テトラ ヒドロナフタレン（３５６ｍｇ、１．１当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ ール（３２７ｍｇ、１．１当量）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（５０ ０ｍｇ、１．１当量）を連続して加えた。次いで、得られた混合物を窒素雰囲気 下に室温にて６４時間攪拌した。次ぎに、この反応混合物を濾過し、得られた濾 液を減圧下に濃縮した。この残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に取り、水２ ００ｍｌで一回洗浄し、炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、半固 形物１．３ｇを得た。この粗製物質を９：１酢酸エチル：エタノール混液から再 結晶し、白色固形物７４１ｍｇ（６７％）を得た。 融点：１９２−１９４℃ ＮＭＲは指定した標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ ５０１、５０２（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ30Ｈ32Ｎ3Ｏ2Ｃｌとして） 理論値：Ｃ，７１．７７；Ｈ，６．４３；Ｎ，８．３７ 実測値：Ｃ，７１．４３；Ｈ，６．５２；Ｎ，８．２２ 実施例２４４および２４５ （Ｒ）１−［３−［［２−［（２−ピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン −１−イル］カルボニル］ブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ −４−メチルベンゾイミダゾール二塩酸塩一水和物［Ａ］および（Ｓ）１−［３ −［［２−［（２−ピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−イル］カ ルボニル］ブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベ ンゾイミダゾール二塩酸塩［Ｂ］の製造 １−［３−カルボキシブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］− ４−メチルベンゾイミダゾール（０．８００ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジ メチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を攪拌し、それに（ＲＳ）２−［（ピペリ ジン−１−イル）エチル］ピペリジン（４７５ｍｇ、１．１当量）、１−ヒドロ キシベンゾトリアゾール（３２７ｍｇ、１．１当量）およびジシクロヘキシルカ ルボジイミド（５００ｍｇ、１．１当量）を連続して加えた。次いで、得られた 混合物を窒素雰囲気下に室温にて６４時間攪拌した。次ぎに、この反応混合物を 濾過し、得られた濾液を減圧下に濃縮した。この残留物を酢酸エチル（２００ｍ ｌ）中に取り、水２００ｍｌで一回洗浄し、炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を減 圧下に除去し、ラセミ体１．３ｇを黄色泡状物として得た。 フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（９：１酢酸エチル：メタノールか ら１：１酢酸エチル：メタノールへのグラジエント溶媒により溶出）によって、 各異性体を分離、精製した。次いで、各異性体を含有する画分を減圧下に濃縮し 、二塩酸塩に変換し、白色固形物を得た。 収量：（Ｒ）異性体−３３５ｍｇ； （Ｓ）異性体１６４ｍｇ ［Ａ］ 融点：１０６−１０９℃ ＮＭＲは指定した標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ ５５０、５５１（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ32Ｈ43Ｎ4Ｏ2Ｃｌ・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして） 理論値：Ｃ，５９．８５；Ｈ，７．３８；Ｎ，８．７３ 実測値：Ｃ，５９．８９；Ｈ，７．３２；Ｎ，９．１１ ［Ｂ］ 融点：＞１４６℃ ＮＭＲは指定した標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ ５５１（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ32Ｈ43Ｎ4Ｏ2Ｃｌ・２ＨＣｌとして） 理論値：Ｃ，６１．５９；Ｈ，７．２７；Ｎ，８．９８ 実測値：Ｃ，６１．３９；Ｈ，７．０５；Ｎ，８．７８実施例２４６ （ＲＳ）１−［３−［［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピルアミ ノ］カルボニル］ブチル］−２−[（４−クロロフェノキシ）メチル]−４−メチ ルベンズイミダゾール 二塩酸塩 一水和物の製造 １−［３−カルボキシブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］− ４−メチルベンズイミダゾール（１.００ｇ、２.７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチ ルホルムアミド（６０ｍｌ）中撹拌溶液に、（ＲＳ）３−（２−メチルピペリジ ン−１−イル）プロピルアミン（４６４ｍｇ、１.１ｅｑ（当量））、１−ヒド ロキシベンゾトリアゾール（４０２ｍｇ、１.１ｅｑ）及びジシクロヘキシルカ ルボジイミド（６１５ｍｇ，１．１ｅｑ）を逐次加えた。次いで、得られた混合 物を窒素雰囲気下、室温で６４時間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、得 られたろ液を減圧濃縮した。この残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）にとり、水（ ２００ｍｌ）で一度洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し 、ラセミ混合物（１.１７ｇ）を得た。 さらに物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル： メタノール（１：１）からメタノールへのグラディエント溶媒で溶離して精製し た。次いで所望の標題の生成物を含有するフラクションを減圧濃縮し白色固形物 としての二塩酸塩に変換した。 収率：遊離の塩基として５００ｍｇ（３６％） ｍｐ８５−８７.５℃ ＮＭＲは提示の標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ 510,511(Ｍ+) 元素分析 Ｃ32Ｈ43Ｎ4Ｏ2Ｃl・2ＨＣl・Ｈ2Ｏ: Ｔheory: Ｃ,57.85;Ｈ,7.20;Ｎ,9.31. Ｆound: Ｃ,58.01;Ｈ,7.15;Ｎ,9.02. 実施例２４７ １−［３−［４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ブチル］−２− ［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベンズイミダゾール 半水和 物の製造 １−［３−カルボキシブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］− ４−メチルベンズイミダゾール（０.８００ｇ、２.２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメ チルホルムアミド（５０ｍｌ）中撹拌溶液に、４−フェニルピペリジン（３９０ ｍｇ、１.１ｅｑ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２７ｍｇ、１.１ｅ ｑ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（５００ｍｇ，１．１ｅｑ）を逐次加 えた。次いで、得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で６４時間撹拌した。次い で、反応混合物をろ過し、得られたろ液を減圧濃縮した。この残渣を酢酸エチル （２００ｍｌ）にとり、水（２００ｍｌ）で一度洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥 した。溶媒を真空下に除去し、標題の生成物（１．０４ｇ）をオレンジ色の泡状 物質として得た。 さらに物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル： メタノール（９：１）から酢酸エチル：メタノール（１：１）へのグラディエン ト溶媒で溶離して精製した。次いで所望の標題の生成物を含有するフラクション を減圧濃縮した。 収率：６４１ｍｇ（５６％） ＮＭＲは提示の標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ 515,516(Ｍ+) 元素分析 Ｃ31Ｈ34Ｎ3Ｏ2Ｃl・1/2Ｈ2Ｏ: Ｔheory: Ｃ,70.90;Ｈ,6.70;Ｎ,8.00. Ｆound: Ｃ,70.43;Ｈ,6.96;Ｎ,7.75. 実施例２４８ １−［３−［［３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ］カルボニル］プ ロピル］−２−[（４−クロロフェノキシ）メチル]−４−メチルベンズイミダゾ ール 二塩酸塩の製造 １−［３−カルボキシプロピル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ −４−メチルベンズイミダゾール（０.５４０ｇ、１.５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジ メチルホルムアミド（６０ｍｌ）中撹拌溶液に、３−（ピペリジン−１−イル） プロピルアミン（２３５ｍｇ、１.１ｅｑ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー ル（２２３ｍｇ、１.１ｅｑ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（３４０ｍ ｇ，１.１ｅｑ）を逐次加えた。次いで、得られた混合物を窒素雰囲気下、室温 で６４時間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、得られたろ液を減圧濃縮し た。この残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）にとり、水（２００ｍｌ）で一度洗浄 し、炭酸カリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、標題の化合物をオレン ジ色の固形物として（０.７３１ｇ）得た。 さらに物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに供し、メタノール溶 離して精製した。次いで所望の標題の生成物を含有するフラクションを減圧濃縮 しゆっくりと結晶化する油状物質を得た。 収率：４７１ｍｇ（６５％） ｍｐ９２−９４℃ ＮＭＲは提示の標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ 482,483(Ｍ+) 元素分析 Ｃ27Ｈ35Ｎ4Ｏ2Ｃl: Ｔheory: Ｃ,67.14;Ｈ,7.30;Ｎ,11.60. Ｆound: Ｃ,66.94:Ｈ,7.23;Ｎ,11.37. 実施例２４９及び２５０ （ＲＳ）１−［３−［［３−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル］ブチ ル］−２−[（４−クロロフェノキシ）メチル]−４−メチルベンズイミダゾール 及び（ＲＳ）１−［３−［［３−シクロヘキシルピペリジン−１−イル］カルボ ニル］ブチル］−２−[（４−クロロフェノキシ）メチル]−４−メチルベンズイ ミダゾールの製造 １−［３−カルボキシブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］− ４−メチルベンズイミダゾール（１.００ｇ、２.７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチ ルホルムアミド（５０ｍｌ）中撹拌溶液に、３−フェニルピペリジン及び３−シ クロヘキシルピペリジンの５０：５０混合物（合計４９６ｍｇ、１.１ｅｑ）、 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０２ｍｇ、１.１ｅｑ）及びジシクロヘ キシルカルボジイミド（６１５ｍｇ，１．１ｅｑ）を逐次加えた。次いで、得ら れた混合物を窒素雰囲気下、室温で６４時間撹拌した。次いで、反応混合物をろ 過し、得られたろ液を減圧濃縮した。この残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）にと り、水（２００ｍｌ）で一度洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥した。溶媒を真空下 に除去し、約５０：５０の標題の生成物の混合物（１.４３ｇ）を得た。 この混合物を４０００ミクロンのローターを有するクロマトトロンを用い、ヘ キサンから酢酸エチル：ヘキサン１：１へのグラディエント溶媒で溶離して分離 、精製した。次いで、３−シクロヘキシル誘導体：３−フェニル誘導体の８０： ２０混合物を含有する初期のフラクションを減圧濃縮し、６４１mgを得た。実質 上純粋な３−フェニル誘導体を含有する後期のフラクションを合し、減圧濃縮し て白色泡状物質として２００mgを得た。 ＮＭＲは提示の標題の構造に一致していた。 実施例２５１及び２５２ （ＲＳ）１−［３−［［４−ベンジルピペリジン−１−イル］カルボニル］ブチ ル］−２−[（４−クロロフェノキシ）メチル]−４−メチルベンズイミダゾール 及び（ＲＳ）１−［３−［［４−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−１−イ ル］カルボニル］ブチル］−２−[（４−クロロフェノキシ）メチル]−４−メチ ルベンズイミダゾールの製造 １−［３−カルボキシブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］− ４−メチルベンズイミダゾール（１．００ｇ、２.７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメ チルホルムアミド（５０ｍｌ）中撹拌溶液に、４−ベンジルピペリジン及び４− （シクロヘキシルメチル）ピペリジンの５０：５０混合物（合計５２０ｍｇ、１ .１ｅｑ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０２ｍｇ、１.１ｅｑ）及び ジシクロヘキシルカルボジイミド（６１５ｍｇ，１．１ｅｑ）を逐次加えた。次 いで、得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で６４時間撹拌した。次いで、反応 混合物をろ過し、得られたろ液を減圧濃縮した。この残渣を酢酸エチル（２００ ｍｌ）にとり、水（２００ｍｌ）で一度洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥した。溶 媒を真空下に除去し、約５０：５０の標題の生成物の混合物（１.５１ｇ）を得 た。 この混合物を４０００ミクロンのローターを有するクロマトトロンを用い、ヘ キサンから酢酸エチル：ヘキサン（２：１）へのグラディエント溶媒で溶離して 分離、精製した。次いで、実質上純粋な４−ベンジル誘導体を含有する初期のフ ラクションを減圧濃縮し、４８１mgを白色泡状物質として得た。実質上純粋な４ −シクロヘキシルメチル誘導体を含有する後期のフラクションを合し、減圧濃縮 して白色泡状物質として３５６mgを得た。 ＮＭＲは提示の標題の構造に一致していた。 実施例２５３ （ＲＳ）１−［３−［２−フェニルエチルアミノ］カルボニル］ブチル］−２− [（４−クロロフェノキシ）メチル]−４−メチルベンズイミダゾールの製造 （ＲＳ）１−［３−カルボキシブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メ チル］−４−メチルベンズイミダゾール（０.５００ｇ、１.４ｍｍｏｌ）のＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中撹拌溶液に、２−フェニルエチルアミ ン（１８７ｍｇ、１.１ｅｑ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０８ｍ ｇ、１.１ｅｑ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（３１７ｍｇ，１.１ｅｑ ）を逐次加えた。次いで、得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で６４時間撹拌 した。次いで、反応混合物をろ過し、得られたろ液を減圧濃縮した。この残渣を 酢酸エチル（２００ｍｌ）にとり、水（２００ｍｌ）で一度洗浄し、炭酸カリウ ム上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、標題の生成物（０.７３１ｇ）を白色 泡状物質として得た。 さらに物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル： ヘキサン（１：１）から酢酸エチルへのグラディエント溶媒で溶離して精製した 。次いで所望の標題の生成物を含有するフラクションを減圧濃縮し白色固形物質 ５８１mg（８０％）を得た。 実施例２５４ （ＲＳ）１−［３−［［ベンジルアミノアミノ］カルボニル］ブチル］−２−[ （４−クロロフェノキシ）メチル]−４−メチルベンズイミダゾールの製造 （ＲＳ）１−［３−カルボキシブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メ チル］−４−メチルベンズイミダゾール（０.５００ｇ、１.４ｍｍｏｌ）のＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中撹拌溶液に、ベンジルアミン（１６５ ｍｇ、１.１ｅｑ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０８ｍｇ、１.１ｅ ｑ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（３１７ｍｇ，１．１ｅｑ）を逐次加 えた。次いで、得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で６４時間撹拌した。次い で、反応混合物をろ過し、得られたろ液を減圧濃縮した。この残渣を酢酸エチル （２００ｍｌ）にとり、水（２００ｍｌ）で一度洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥 した。溶媒を真空下に除去し、標題の生成物（０.７４１ｇ）を白色泡状物質と して得た。 さらに物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサンから 酢酸エチル：ヘキサン（１：１）へのグラディエント溶媒で溶離して精製した。 次いで所望の標題の生成物を含有するフラクションを減圧濃縮し白色固形物質４ ３７mg（６８％）を得た。 ｍｐ１４５−１４６℃ ＮＭＲは提示の標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ 461,462(Ｍ+) 元素分析 Ｃ27Ｈ28Ｎ3Ｏ2Ｃl: Ｔheory: Ｃ,70.20;Ｈ,6.11;Ｎ,9.10. Ｆound: Ｃ,70.44;Ｈ,6.33;Ｎ,8.7881 実施例２５５ （ＲＳ）１−［３−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］ブチル］−２−[ （４−クロロフェノキシ）メチル]−４−メチルベンズイミダゾールの製造 （ＲＳ）１−［３−カルボキシブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メ チル］−４−メチルベンズイミダゾール（０.７００ｇ、１.９ｍｍｏｌ）のＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中撹拌溶液に、ピロリジン（１５５ｍｇ 、１.１ｅｑ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８２ｍｇ、１.１ｅｑ） 及びジシクロヘキシルカルボジイミド（４３１ｍｇ，１．１ｅｑ）を逐次加えた 。次いで、得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で６４時間撹拌した。次いで、 反応混合物をろ過し、得られたろ液を減圧濃縮した。この残渣を酢酸エチル（２ ００ｍｌ）にとり、水（２００ｍｌ）で一度洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥した 。溶媒を真空下に除去し、標題の生成物（０.８３５ｇ）を白色泡状物質として 得た。 さらに物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル： ヘキサン（１：１）から酢酸エチルへのグラディエント溶媒で溶離して精製した 。次いで所望の標題の生成物を含有するフラクションを減圧濃縮し白色固形物質 ５６０mg（６９％）を得た。 ｍｐ１４０−１４２℃ ＮＭＲは提示の標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ 425(Ｍ+) 元素分析 Ｃ24Ｈ28Ｎ3Ｏ2Ｃl: Ｔheory: Ｃ,67.67;Ｈ,6.63;Ｎ,9.87. Ｆound: Ｃ,67.76;Ｈ,6.73;Ｎ,9.84. 実施例２５６ （ＲＳ）１−［３−（メチル）−４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル アミン］ブチル］−２−[（４−クロロフェノキシ）メチル]−４−メチルベンズ イミダゾール 三塩酸塩 一水和物の製造 １−［３−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピルカルバモイル］ブチル］ −２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベンズイミダゾール（ ３ ００mg、０.６ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中の溶液を窒素雰 囲気下、室温で撹拌した。この溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（テ トラヒドロフラン中１Ｍ溶液３.８ml、６ｅｑ）を注射器で２分間かけて滴下し た。次いで、溶液を室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物に注射器を用いて テトラヒドロフランとメタノール（１：１）溶液をゆっくりと加えた。次いで、 発泡が鎮まってから、５Ｎ水酸化ナトリウム（２ml）を注射器で加え、得られた 混合物を窒素雰囲気下、５０−６０℃で約１６時間撹拌した。反応混合物を室温 まで冷却した後、塩化メチレン（１０ml）で希釈した。 有機性フラクションを分離し、減圧濃縮して半固形物を得た。この残渣を酢酸 エチル（５０ｍｌ）にとり、水で一度洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥した。溶媒 を真空下に除去し粘性油状物質（２００mg）を得た。さらにこの油状物質を２０ ００ミクロンのローターを有するクロマトトロンを用い、酢酸エチル：メタノー ル（９：１）（１％水酸化アンモニウム含有）から酢酸エチル：メタノール（１ ：１）（１％水酸化アンモニウム含有）へのグラディエント溶媒で溶離して精製 した。所望の標題の生成物（１７０mg、５９％）を含有するフラクションを集め 、化合物を三塩酸塩に変換し白色固形物を得た。 ｍｐ９８−１００.５℃ ＮＭＲは提示の標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ 483(Ｍ+) 元素分析 Ｃ28Ｈ39Ｎ4ＯＣl・3ＨＣl・Ｈ2Ｏ: Ｔheory: Ｃ,55.09;Ｈ,7.26;Ｎ,9.18. Ｆound: Ｃ,55.47;Ｈ,7.12;Ｎ,9.33. 実施例２５７ （ＲＳ）１−［３−（ベンジル）−４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピ ルアミン］ブチル］−２−[（４−クロロフェノキシ）メチル]−４−メチルベン ズイミダゾール 三塩酸塩 一水和物の製造 １−［４−フェニル−３−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピルカルバモ イル］ブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベンズ イミダゾール（４５０mg、０.７８ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ml ）中の溶液を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。この溶液に、ボラン−テトラヒド ロフラン複合体（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液４.７ml、６ｅｑ）を注射器で ２分間かけて滴下した。次いで、溶液を室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合 物に注射器を用いてテトラヒドロフランとメタノール（１：１）溶液をゆっくり と加えた。次いで、発泡が鎮まってから、５Ｎ水酸化ナトリウム（２ml）を注射 器で加え、得られた混合物を窒素雰囲気下、５０−６０℃で約１６時間撹拌した 。反応混合物を室温まで冷却した後、塩化メチレン（１０ml）で希釈した。 有機性フラクションを分離し、減圧濃縮して半固形物を得た。この残渣を酢酸 エチル（５０ｍｌ）にとり、水で一度洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥した。溶媒 を真空下に除去し粘性油状物質（２００mg）を得た。さらにこの油状物質を２０ ００ミクロンのローターを有するクロマトトロンを用い、酢酸エチル：メタノー ル（９：１）（１％水酸化アンモニウム含有）で溶離して精製した。所望の標題 の生成物（１８５mg、４２％）を含有するフラクションを集め、化合物を三塩酸 塩に変換し白色固形物を得た。 ｍｐ９６−９８℃ ＮＭＲは提示の標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ 559.1(Ｍ+) 元素分析 Ｃ34Ｈ43Ｎ4ＯＣl・3ＨＣl・Ｈ2Ｏ: Ｔheory: Ｃ,59.47;Ｈ,7.04;Ｎ,8.16. Ｆound: Ｃ,59.39;Ｈ,6.87;Ｎ,8.12. 実施例２５８ （ＲＳ）１−［３−ベンジル−４−（ピペリジン−１−イル）ブチル］−２−[ （４−クロロフェノキシ）メチル]−４−メチルベンズイミダゾール 三塩酸塩 の製造 １−［４−フェニル−３−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］ブチル］ −２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベンズイミダゾール（ ４００mg、０.７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中の溶液を窒素 雰囲気下、室温で撹拌した。この溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（ テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液４.５ml、６ｅｑ）を注射器で２分間かけて滴下 した。次いで、溶液を室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物に注射器を用い てテトラヒドロフランとメタノール（１：１）溶液をゆっくりと加えた。次いで 、発泡が鎮まってから、５Ｎ水酸化ナトリウム（２ml）を注射器で加え、得られ た 混合物を窒素雰囲気下、５０−６０℃で約１６時間撹拌した。反応混合物を室温 まで冷却した後、塩化メチレン（１０ml）で希釈した。 有機性フラクションを分離し、減圧濃縮して半固形物を得た。この残渣を酢酸 エチル（５０ｍｌ）にとり、水で一度洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥した。溶媒 を真空下に除去し粘性油状物質（３５０mg）を得た。さらにこの油状物質を２０ ００ミクロンのローターを有するクロマトトロンを用い、酢酸エチル：メタノー ル（９：１）（１％水酸化アンモニウム含有）から酢酸エチル：メタノール（１ ：１）（１％水酸化アンモニウム含有）のグラディエント溶媒で溶離して精製し た。所望の標題の生成物（１９５mg、５６％）を含有するフラクションを集め、 化合物を二塩酸塩に変換し白色固形物を得た。 ｍｐ１２０−１２３℃ ＮＭＲは提示の標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ 501,502(Ｍ+) 元素分析 Ｃ31Ｈ36Ｎ3ＯＣl・2ＨＣl: Ｔheory: Ｃ,64.75;Ｈ,6.66;Ｎ,7.31. Ｆound: Ｃ,64.50;Ｈ,6.36;Ｎ,7.31. 実施例２５９ （ＲＳ）１−［３−（メチル）−４−アミノブチル］−２−[（４−クロロフェ ノキシ）メチル]−４−メチルベンズイミダゾール 二塩酸塩 一水和物の製造 １−［３−カルバモイルメチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ −４−メチルベンズイミダゾール（３５０mg、０.９４ｍｍｏｌ）の乾燥テトラ ヒドロフラン（５ml）中の溶液を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。この溶液に、 ボラン−テトラヒドロフラン複合体（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液５.７ml、 ６ｅｑ）を注射器で２分間かけて滴下した。次いで、溶液を室温で一夜撹拌した 。次いで、反応混合物に注射器を用いてテトラヒドロフランとメタノール（１： １）溶液をゆっくりと加えた。次いで、発泡が鎮まってから、５Ｎ水酸化ナトリ ウム（２ml）を注射器で加え、得られた混合物を窒素雰囲気下、５０−６０℃で 約１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩化メチレン（１０ml ）で希釈した。 有機性フラクションを分離し、減圧濃縮して半固形物を得た。この残渣を酢酸 エチル（５０ｍｌ）にとり、水で一度洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥した。溶媒 を真空下に除去し粘性油状物質（２６０mg）を得た。さらにこの油状物質を２０ ００ミクロンのローターを有するクロマトトロンを用い、酢酸エチル：メタノー ル（１：１）からメタノールのグラディエント溶媒で溶離して精製した。所望の 標題の生成物（６９mg、２１％）を含有するフラクションを集め、化合物を二塩 酸塩に変換し白色固形物を得た。 ｍｐ＞１５０℃ ＮＭＲは提示の標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ 357.2(Ｍ+) 元素分析 Ｃ20Ｈ24Ｎ3ＯＣl・2ＨＣl・Ｈ2Ｏ: Ｔheory: Ｃ,53.51;Ｈ,6.29;Ｎ,9.36. Ｆound: Ｃ,53.22;Ｈ,6.10;Ｎ,9.28. 実施例２６０ （ＲＳ）１−［３−（メチル）−４−ジメチルアミノブチル］−２−[（４−ク ロロフェノキシ）メチル]−４−メチルベンズイミダゾールの製造 １−［３−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）カルボニル］ブチル］−２−［（４ −クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベンズイミダゾール（３５０mg、０ .８８ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中の溶液を窒素雰囲気下、 室温で撹拌した。この溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（テトラヒド ロフラン中１Ｍ溶液５.３ml、６ｅｑ）を注射器で２分間かけて滴下した。次い で、溶液を室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物に注射器を用いてテトラヒ ドロフランとメタノール（１：１）溶液をゆっくりと加えた。次いで、発泡が鎮 まってから、５Ｎ水酸化ナトリウム（２ml）を注射器で加え、得られた混合物を 窒素雰囲気下、５０−６０℃で約１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却 した後、塩化メチレン（１０ml）で希釈した。 有機性フラクションを分離し、減圧濃縮して半固形物を得た。この残渣を酢酸 エチル（５０ｍｌ）にとり、水で一度洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥した。溶媒 を真空下に除去し粘性油状物質（２９５mg）を得た。さらにこの油状物質を２０ ００ミクロンのローターを有するクロマトトロンを用い、酢酸エチル：メタノー ル（１９：１）から酢酸エチル：メタノール（１：１）のグラディエント溶媒で 溶離して精製した。所望の標題の生成物（２００mg、２１％）を含有するフラク ションを集めた。 ｍｐ８０−８２℃ ＮＭＲは提示の標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ 385.2(Ｍ+) 元素分析 Ｃ22Ｈ28Ｎ3ＯＣl: Ｔheory: Ｃ,68.47;Ｈ,7.31;Ｎ,10.89. Ｆound: Ｃ,68.51;Ｈ,7.45;Ｎ,11.07. 実施例２６１ （Ｒ）１−［４−［２−［（２−ピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン− １−イル］−３−メチルブチル］−２−[（４−クロロフェノキシ）メチル]−４ −メチルベンズイミダゾール 三塩酸塩 半水和物の製造 （Ｒ）１−［４−［［２−［（２−ピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジ ン−１−イル］カルボニル］ブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル ］−４−メチルベンズイミダゾール 二塩酸塩 一水和物（１３５mg、０.２５ ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中の溶液を窒素雰囲気下、室温で 撹拌した。この溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（テトラヒドロフラ ン中１Ｍ溶液１.８ml、６ｅｑ）を注射器で２分間かけて滴下した。次いで、溶 液を室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物に注射器を用いてテトラヒドロフ ランとメタノール（１：１）溶液をゆっくりと加えた。発泡が鎮まってから、５ Ｎ 水酸化ナトリウム（２ml）を注射器で加え、得られた混合物を窒素雰囲気下、５ ０−６０℃で約１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩化メチ レン（１０ml）で希釈した。 有機性フラクションを分離し、減圧濃縮して半固形物を得た。この残渣を酢酸 エチル（５０ｍｌ）にとり、水で一度洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥した。溶媒 を真空下に除去し粘性油状物質（１０５mg）を得た。さらにこの油状物質を２０ ００ミクロンのローターを有するクロマトトロンを用い、メタノールで溶離して 精製した。所望の標題の生成物（７３mg、５５％）を含有するフラクションを集 め、三塩酸塩に変換し、白色固形物を得た。 ｍｐ１０３−１０６℃ ＮＭＲは提示の標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ 537(Ｍ+) 元素分析 Ｃ32Ｈ45Ｎ4ＯＣl・３ＨＣl・1/2 Ｈ2Ｏ: Ｔheory: Ｃ,58.62;Ｈ,7.53;Ｎ,8.55. Ｆound: Ｃ,58.32;Ｈ,7.22;Ｎ,7.93. 元素分析 Ｃ32Ｈ45Ｎ4ＯＣl: Ｔheory: Ｃ,71.55;Ｈ,8.44;Ｎ,10.43. Ｆound: Ｃ,71.25;Ｈ,8.49;Ｎ,10.19. 実施例２６２ （Ｓ）１−［４−［２−［（２−ピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン− １−イル］−３−メチルブチル］−２−[（４−クロロフェノキシ）メチル]−４ −メチルベンズイミダゾール 三塩酸塩 半水和物の製造 標題の化合物は、（Ｓ）１−［４−［［２−［（２−ピペリジン−１−イル） エチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ブチル］−２−[（４−クロロフ ェノキシ）メチル]−４−メチルベンズイミダゾール 二塩酸塩 一水和物を用 いる外は、実質上、Ｒ異性体に関して記載したようにして調製した。 実施例２６３ （ＲＳ）１−［３−（メチル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リン−１−イル）ブチル］−２−[（４−クロロフェノキシ）メチル]−４−メチ ルベンズイミダゾールの製造 １−［３−［（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）カル ボニル］ブチル］−２−[（４−クロロフェノキシ）メチル]−４−メチルベンズ イミダゾール（３７５mg、０.７６ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ml ）中の溶液を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。この溶液に、ボラン−テトラヒド ロフラン複合体（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液４.５ml、６ｅｑ）を注射器で ２分間かけて滴下した。次いで、溶液を室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合 物に注射器を用いてテトラヒドロフランとメタノール（１：１）溶液をゆっく りと加えた。次いで、発泡が鎮まってから、５Ｎ水酸化ナトリウム（２ml）を注 射器で加え、得られた混合物を窒素雰囲気下、５０−６０℃で約１６時間撹拌し た。反応混合物を室温まで冷却した後、塩化メチレン（１０ｍl）で希釈した。 有機性フラクションを分離し、減圧濃縮して半固形物を得た。この残渣を酢酸 エチル（５０ｍｌ）にとり、水で一度洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥した。溶媒 を真空下に除去しゆっくり結晶化する粘性油状物質（３４０mg）を得た。さらに この油状物質を酢酸エチルから再結晶して生成し、所望の標題の生成物（１８３ mg、５２％）を白色結晶として得た。 ｍｐ１１４.５−１１６℃ ＮＭＲは提示の標題の構造に一致していた。 ＦＤＭＳ 474(Ｍ+) 元素分析 Ｃ29Ｈ32Ｎ3ＯＣl: Ｔheory: Ｃ,73.48;Ｈ,6.80;Ｎ,8.86. Ｆound: Ｃ,73.18;Ｈ,6.82;Ｎ,8.67. 実施例２６４ （ＲＳ）１−［３−（メチル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタ− １−イル）ブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベ ンズイミダゾール二塩酸塩の製造 乾燥テトラヒドロフラン（５ｍl）中の１−［３−［（１，２，３，４−テト ラヒドロナフタ−１−イル）カルボニル］ブチル］−２−［（４−クロロフェノ キシ）メチル］−４−メチルベンズイミダゾール（５２５ｍｇ、１．０５ミリモ ル）溶液を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。この溶液にボラン−テトラヒドロフ ラン錯体（１Ｍテトラフラン溶液６．３ml、６当量）を２分間かけて滴下注入し た。次いでこの溶液を室温で一晩撹拌した。次いでこの反応混合物にテトラヒド ロフランおよびメタノール１：１溶液をシリンジでゆっくりと加えた。発泡がお さまった後、５Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍl）をシリンジ（syrine）で加え、得 られた混合物を窒素雰囲気下、５０〜６０℃で約１６時間撹拌した。この反応混 合物を室温にまで冷却し、次いでメチレンクロライド（１０ｍl）で希釈した。 有機層を分離し、減圧下で濃縮し、半固形物を得た。この残留物を酢酸エチル （５０ｍl）中に取り、水で１回洗浄し、次いで炭酸カリウムで乾燥した。溶媒 を減圧下で取り除き、粘性のある油状物４８７ｍｇを得た。この油状物をさらに ４０００ミクロンローターを用いた、酢酸エチルで溶出するクロマトトロン（ch romatotron）によって精製し、透明な粘性のある油状物として所望の標題生成物 （３２５ｍｇ、６４％）を得た。次いでこの標題生成物を二塩酸塩に変換し、白 色固形物を得た。 ｍｐ １１６−１１８．５℃ ＮＭＲは提唱される標題構造と一致した。 ＦＤＭＳ 487,488(Ｍ+) Ａnalysis for Ｃ30Ｈ34Ｎ3ＯＣl・２ＨＣl: Ｔheory: Ｃ,64.23;Ｈ,6.47;Ｎ,7.49. Ｆound: Ｃ,64.04;Ｈ,6.35;Ｎ,7.35. 実施例２６５ （ＲＳ）１−［３−（メチル）−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ブ チル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベンズイミダゾ ール二塩酸塩の製造 乾燥テトラヒドロフラン（５ｍl）中の１−［３−［（４−フェニルピペリジ ン−１−イル）カルボニル］ブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル ］−４−メチルベンズイミダゾール（５５０ｍｇ、１．０７ミリモル）溶液を窒 素雰囲気下、室温で撹拌した。この溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体（１ Ｍテトラフラン溶液６．７ml、６当量）を２分間かけて滴下注入した。次いでこ の溶液を室温で一晩撹拌した。次いでこの反応混合物にテトラヒドロフランおよ びメタノール１：１溶液をシリンジでゆっくりと加えた。発泡がおさまった後、 ５Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍl）をシリンジで加え、得られた混合物を窒素雰囲 気下、５０〜６０℃で約１６時間撹拌した。この反応混合物を室温にまで冷却し 、次いでメチレンクロライド（１０ｍl）で希釈した。 有機層を分離し、減圧下で濃縮し、半固形物を得た。この残留物を酢酸エチル （５０ｍl）中に取り、水で１回洗浄し、次いで炭酸カリウムで乾燥した。溶媒 を減圧下で取り除き、白色固形物５３１ｍｇを得た。この物質をさらに５：１ヘ キサン：酢酸エチルから再結晶することによって精製し、白色固形物（３８５ｍ ｇ、７２％）を得た。 ｍｐ １２４−１２５℃ ＮＭＲは提唱される標題構造と一致した。 ＦＤＭＳ 501,502(Ｍ+) Ａnalysis for Ｃ31Ｈ36Ｎ3ＯＣl: Ｔheory: Ｃ,74.16;Ｈ,7.23;Ｎ,8.37. Ｆound: Ｃ,74.42;Ｈ,7.35;Ｎ,8.41. 実施例２６６ （ＲＳ）１−［３−（メチル）−４−（３−フェニルピペリジン−１−イル）ブ チル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベンズイミダゾ ール二塩酸塩の製造 乾燥テトラヒドロフラン（５ｍl）中の１−［３−［（３−フェニルピペリジ ン−１−イル）カルボニル］ブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル ］−４−メチルベンズイミダゾール（２００ｍｇ、０．３８０ミリモル）溶液を 窒素雰囲気下、室温で撹拌した。この溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体（ １Ｍテトラフラン溶液６．３ml、６当量）を２分間かけて滴下注入した。次いで この溶液を室温で一晩撹拌した。次いでこの反応混合物にテトラヒドロフランお よびメタノール１：１溶液をシリンジでゆっくりと加えた。発泡がおさまった後 、５Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍl）をシリンジで加え、得られた混合物を窒素雰 囲気下、５０〜６０℃で約１６時間撹拌した。この反応混合物を室温にまで冷却 し、次いでメチレンクロライド（１０ｍl）で希釈した。 有機層を分離し、減圧下で濃縮し、半固形物を得た。この残留物を酢酸エチル （５０ｍl）中に取り、水で１回洗浄し、次いで炭酸カリウムで乾燥した。溶媒 を減圧下で取り除き、黄色油状物１７６ｍｇを得た。この油状物をさらに２００ ０ミクロンローターを用いた、酢酸エチルで溶出するクロマトトロンによって精 製し、透明な粘性のある油状物として所望の標題生成物（１１３ｍｇ、５９％） を得た。次いでこの標題生成物を二塩酸塩に変換し、白色固形物を得た。 ｍｐ ８４−８６．５℃ ＮＭＲは提唱される標題構造と一致した。 ＦＤＭＳ 501,502(Ｍ+) Ａnalysis for Ｃ31Ｈ36Ｎ3ＯＣl・２ＨＣl・１1/2 Ｈ2Ｏ: Ｔheory: Ｃ,61.83;Ｈ,6.86;Ｎ,6.98. Ｆound: Ｃ,61.98;Ｈ,6.46;Ｎ,6.81. 実施例２６７ （ＲＳ）１−［３−（メチル）−４−（２−フェニルエチルアミノ）ブチル］− ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベンズイミダゾール二塩 酸塩の製造 乾燥テトラヒドロフラン（５ｍl）中の１−［３−［（２−フェニルエチルア ミノ）カルボニル］ブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４− メチルベンズイミダゾール（５２５ｍｇ、１．０５ミリモル）溶液を窒素雰囲気 下、室温で撹拌した。この溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍテトラ フラン溶液６．３ml、６当量）を２分間かけて滴下注入した。次いでこの溶液を 室温で一晩撹拌した。次いでこの反応混合物にテトラヒドロフランおよびメタノ ール１：１溶液をシリンジでゆっくりと加えた。発泡がおさまった後、５Ｎ水 酸化ナトリウム（２ｍl）をシリンジで加え、得られた混合物を窒素雰囲気下、 ５０〜６０℃で約１６時間撹拌した。この反応混合物を室温にまで冷却し、次い でメチレンクロライド（１０ｍl）で希釈した。 有機層を分離し、減圧下で濃縮し、半固形物を得た。この残留物を酢酸エチル （５０ｍl）中に取り、水で１回洗浄し、次いで炭酸カリウムで乾燥した。溶媒 を減圧下で取り除き、粘性のある油状物３７０ｍｇを得た。この油状物をさらに ２０００ミクロンローターを用いた、酢酸エチルで溶出するクロマトトロンによ って精製し、透明な粘性のある油状物として所望の標題生成物（１５０ｍｇ、３ １％）を得た。次いでこの標題生成物を二塩酸塩に変換し、白色固形物を得た。 ｍｐ ８４−８７．５℃ ＮＭＲは提唱される標題構造と一致した。 ＦＤＭＳ 462(Ｍ+) Ａnalysis for Ｃ28Ｈ32Ｎ3ＯＣl・２ＨＣl・1/2 Ｈ2Ｏ: Ｔheory: Ｃ,61.81;Ｈ,6.49;Ｎ,7.72. Ｆound: Ｃ,61.98;Ｈ,6.35;Ｎ,7.79. 実施例２６８ （ＲＳ）１−［３−（メチル）−４−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル アミノ）ブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベン ズイミダゾール三塩酸塩の製造 乾燥テトラヒドロフラン（５ｍl）中の１−［３−［（３−（ピペリジン−１ −イル）プロピルアミノ）カルボニル］ブチル］−２−［（４−クロロフェノキ シ）メチル］−４−メチルベンズイミダゾール（４００ｍｇ、０．８５ミリモル ）溶液を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。この溶液にボラン−テトラヒドロフラ ン錯体（１Ｍテトラフラン溶液６．３ml、６当量）を２分間かけて滴下注入した 。次いでこの溶液を室温で一晩撹拌した。次いでこの反応混合物にテトラヒドロ フランおよびメタノール１：１溶液をシリンジでゆっくりと加えた。発泡がおさ まった後、５Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍl）をシリンジで加え、得られた混合物 を窒素雰囲気下、５０〜６０℃で約１６時間撹拌した。この反応混合物を室温に まで冷却し、次いでメチレンクロライド（１０ｍl）で希釈した。 有機層を分離し、減圧下で濃縮し、半固形物を得た。この残留物を酢酸エチル （５０ｍl）中に取り、水で１回洗浄し、次いで炭酸カリウムで乾燥した。溶媒 を減圧下で取り除き、粘性のある油状物３８０ｍｇを得た。この油状物をさらに ２０００ミクロンローターを用いた、酢酸エチルの１：１酢酸エチル：メタノー ル（１％水酸化アンモニウムを含む）までのグラジエントで溶出するクロマトト ロンによって精製し、透明な粘性のある油状物として所望の標題生成物（１１３ ｍｇ、２８％）を得た。次いでこの標題生成物を三塩酸塩に変換し、白色固形物 を得た。 ＮＭＲは提唱される標題構造と一致した。 ＦＤＭＳ 469(Ｍ+) Ａnalysis for Ｃ27Ｈ37Ｎ4ＯＣl・３ＨＣl・1/2 Ｈ2Ｏ: Ｔheory: Ｃ,67.82;Ｈ,8.01;Ｎ,11.72. Ｆound: Ｃ,67.73;Ｈ,8.20;Ｎ,11.59. 実施例２６９ （ＲＳ）１−［３−（メチル）−４−（ベンジルアミノ）ブチル］−２−［（４ −クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベンズイミダゾールの製造 乾燥テトラヒドロフラン（５ｍl）中の１−［３−［（ベンジルアミノ）カル ボニル］ブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベン ズイミダゾール（５００ｍｇ、１．０５ミリモル）溶液を窒素雰囲気下、室温で 撹拌した。この溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍテトラフラン溶液 ６．０ｍｌ、６当量）を２分間かけて滴下注入した。次いでこの溶液を室温で一 晩撹拌した。次いでこの反応混合物にテトラヒドロフランおよびメタノール１： １溶液をシリンジでゆっくりと加えた。発泡がおさまった後、５Ｎ水酸化ナトリ ウム（２ｍl）をシリンジで加え、得られた混合物を窒素雰囲気下、５０〜６０ ℃で約１６時間撹拌した。この反応混合物を室温にまで冷却し、次いでメチレン クロライド（１０ｍl）で希釈した。 有機層を分離し、減圧下で濃縮し、半固形物を得た。この残留物を酢酸エチル （５０ｍl）中に取り、水で１回洗浄し、次いで炭酸カリウムで乾燥した。溶媒 を減圧下で取り除き、半固形物３１５ｍｇを得た。この油状物をさらに２０００ ミクロンローターを用いた、酢酸エチルで溶出するクロマトトロンによって精製 し、ゆっくりと結晶する油状物として所望の標題生成物（１９０ｍｇ、４０％） を得た。 ｍｐ ８４．５−８７℃ ＮＭＲは提唱される標題構造と一致した。 ＦＤＭＳ 447,448(Ｍ+) Ａnalysis for Ｃ27Ｈ30Ｎ3ＯＣl: Ｔheory: Ｃ,72.37;Ｈ,6.75;Ｎ,9.38. Ｆound: Ｃ,72.67;Ｈ,6.75;Ｎ,9.25. 実施例２７０ （ＲＳ）１−［３−（メチル）−４−（ピロリジン−１−イル）ブチル］−２− ［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベンズイミダゾールの製造 乾燥テトラヒドロフラン（５ｍl）中の１−［３−［（ピロリジン−１−イル ）カルボニル］ブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチ ルベンズイミダゾール（５００ｍｇ、１．１７ミリモル）溶液を窒素雰囲気下、 室温で撹拌した。この溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍテトラフラ ン溶液６．２ml、６当量）を２分間かけて滴下注入した。次いでこの溶液を室温 で一晩撹拌した。次いでこの反応混合物にテトラヒドロフランおよびメタノール １：１溶液をシリンジでゆっくりと加えた。発泡がおさまった後、５Ｎ水酸化ナ トリウム（２ｍl）をシリンジで加え、得られた混合物を窒素雰囲気下、５０〜 ６０℃で約１６時間撹拌した。この反応混合物を室温にまで冷却し、次いでメチ レンクロライド（１０ｍl）で希釈した。 有機層を分離し、減圧下で濃縮し、半固形物を得た。この残留物を酢酸エチル （５０ｍl）中に取り、水で１回洗浄し、次いで炭酸カリウムで乾燥した。溶媒 を減圧下で取り除き、半固形物３２６ｍｇを得た。この油状物をさらに２０００ ミクロンローターを用いた、酢酸エチルの１：１酢酸エチル：メタノールまでの グラジエントで溶出するクロマトトロンによって精製し、白色固形物として所望 の標題生成物（２２５ｍｇ、４７％）を得た。 ｍｐ ８５−８７℃ ＮＭＲは提唱される標題構造と一致した。 ＦＤＭＳ 411(Ｍ+) Ａnalysis for Ｃ24Ｈ30Ｎ3ＯＣl: Ｔheory: Ｃ,69.97;Ｈ,7.34;Ｎ,10.20. Ｆound: Ｃ,69.78;Ｈ,7.29;Ｎ,10.31. 実施例２７１ （ＲＳ）１−［３−（メチル）−４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブ チル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベンズイミダゾ ール二塩酸塩の製造 乾燥テトラヒドロフラン（５ｍl）中の１−［３−［（３−ベンジルピペリジ ン−１−イル）カルボニル］ブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル ］−４−メチルベンズイミダゾール（３６０ｍｇ、０．６８ミリモル）溶液を窒 素雰囲気下、室温で撹拌した。この溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体（１ Ｍテトラフラン溶液４．１ml、６当量）を２分間かけて滴下注入した。次いでこ の溶液を室温で一晩撹拌した。次いでこの反応混合物にテトラヒドロフランおよ びメタノール１：１溶液をシリンジでゆっくりと加えた。発泡がおさまった後、 ５Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍl）をシリンジで加え、得られた混合物を窒素雰囲 気下、５０〜６０℃で約１６時間撹拌した。この反応混合物を室温にまで冷却し 、次いでメチレンクロライド（１０ｍl）で希釈した。 有機層を分離し、減圧下で濃縮し、半固形物を得た。この残留物を酢酸エチル （５０ｍl）中に取り、水で１回洗浄し、次いで炭酸カリウムで乾燥した。溶媒 を減圧下で取り除き、粘性のある油状物３３０ｍｇを得た。この油状物をさらに ２０００ミクロンローターを用いた、酢酸エチルで溶出するクロマトトロンによ って精製し、ゆっくりと結晶する油状物として所望の標題生成物（２５０ｍｇ、 ７１％）を得た。 ｍｐ ９５−９７℃ ＮＭＲは提唱される標題構造と一致した。 ＦＤＭＳ 515,516(Ｍ+) Ａnalysis for Ｃ32Ｈ38Ｎ3ＯＣl: Ｔheory: Ｃ,74.46;Ｈ,7.42;Ｎ,8.14. Ｆound: Ｃ,74.74;Ｈ,7.62;Ｎ,8.03. 実施例２７２ （ＲＳ）１−［３−（メチル）−４−（３−シクロヘキシルメチルピペリジン− １−イル）ブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルベ ンズイミダゾール二塩酸塩三水和物の製造 乾燥テトラヒドロフラン（５ｍl）中の１−［３−［（３−シクロヘキシルメ チルピペリジン−１−イル）カルボニル］ブチル］−２−［（４−クロロフェノ キシ）メチル］−４−メチルベンズイミダゾール（３５０ｍｇ、０．６７ミリモ ル）溶液を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。この溶液にボラン−テトラヒドロフ ラン錯体（１Ｍテトラフラン溶液４．０ｍl、６当量）を２分間かけて滴下注入 した。次いでこの溶液を室温で一晩撹拌した。次いでこの反応混合物にテトラヒ ドロフランおよびメタノール１：１溶液をシリンジでゆっくりと加えた。発泡が おさまった後、５Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍl）をシリンジで加え、得られた混 合物を窒素雰囲気下、５０〜６０℃で約１６時間撹拌した。この反応混合物を室 温にまで冷却し、次いでメチレンクロライド（１０ｍl）で希釈した。 有機層を分離し、減圧下で濃縮し、半固形物を得た。この残留物を酢酸エチル （５０ｍl）中に取り、水で１回洗浄し、次いで炭酸カリウムで乾燥した。溶媒 を減圧下で取り除き、粘性のある油状物２３２ｍｇを得た。この油状物をさらに ２０００ミクロンローターを用いた、酢酸エチルで溶出するクロマトトロンによ って精製し、透明な粘性のある油状物として所望の標題生成物（１６０ｍｇ、４ ６％）を得た。次いでこの標題生成物を二塩酸塩に変換し、白色固形物を得た。 ｍｐ ５２−５６℃ ＮＭＲは提唱される標題構造と一致した。 ＦＤＭＳ 521,522(Ｍ+) Ａnalysis for Ｃ32Ｈ44Ｎ3ＯＣl・２ＨＣl・３Ｈ2Ｏ: Ｔheory: Ｃ,59.20;Ｈ,8.08;Ｎ,6.47. Ｆound: Ｃ,59.43;Ｈ,7.50;Ｎ,6.37. Ａnalysis for Ｃ32Ｈ44Ｎ3ＯＣl・1/2 Ｈ2Ｏ: Ｔheory: Ｃ,72.35;Ｈ,8.54;Ｎ,7.91. Ｆound: Ｃ,72.75;Ｈ,8.57;Ｎ,7.86. 実施例２７３ （ＲＳ）１−［３−（メチル）−４−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル ）プロピルアミノ］ブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４− メチルベンズイミダゾール三塩酸塩一水和物の製造 乾燥テトラヒドロフラン（５ｍl）中の１−［３−［３−（２−メチルピペリ ジン−１−イル）プロピルアミノ］ブチル］−２−［（４−クロロフェノキシ） メチル］−４−メチルベンズイミダゾール（３５０ｍｇ、０．６９ミリモル）溶 液を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。この溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯 体（１Ｍテトラフラン溶液４．３ｍl、６当量）を２分間かけて滴下注入した。 次いでこの溶液を室温で一晩撹拌した。次いでこの反応混合物にテトラヒドロフ ランおよびメタノール１：１溶液をシリンジでゆっくりと加えた。発泡がおさま った後、５Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍl）をシリンジで加え、得られた混合物を 窒素雰囲気下、５０〜６０℃で約１６時間撹拌した。この反応混合物を室温にま で冷却し、次いでメチレンクロライド（１０ｍl）で希釈した。 有機層を分離し、減圧下で濃縮し、半固形物を得た。この残留物を酢酸エチル （５０ｍl）中に取り、水で１回洗浄し、次いで炭酸カリウムで乾燥した。溶媒 を減圧下で取り除き、粘性のある油状物３２０ｍｇを得た。この油状物をさらに ２０００ミクロンローターを用いた、１：１酢酸エチル：メタノール（１％水酸 化アンモニウムを含む）で溶出するクロマトトロンによって精製し、透明な粘性 のある油状物として所望の標題生成物（１５１ｍｇ、４４％）を得た。次いでこ の標題生成物を三塩酸塩に変換し、白色固形物を得た。 ＮＭＲは提唱される標題構造と一致した。 ＦＤＭＳ 497(Ｍ+) Ａnalysis for Ｃ29Ｈ44Ｎ4ＯＣl・３ＨＣl・Ｈ2Ｏ: Ｔheory: Ｃ,55.76;Ｈ,7.42;Ｎ,8.97. Ｆound: Ｃ,55.70;Ｈ,7.21;Ｎ,9.04. 実施例２７４ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボ ニル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ］−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシ カルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダゾールの製造 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍl）中の４−ヒドロキシ−２−（４ −クロロフェノキシメチル）ベンズイミダゾール（５００ｍｇ、１．８２ミリモ ル）溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１６２ｍｇ、４．０ミリモル、２ ．２当量）で処理した。得られた混合物を窒素気流下、室温で約１時間撹拌した 。この反応混合物に３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イ ル）プロピルブロミド（４．０ミリモル、２．２当量）を加え、得られた混合物 を７０℃で３時間撹拌した。水１０ｍlを加えて反応を停止した。水層を酢酸エ チルで抽出した（３×１０ｍl）。有機層をまとめ、水（２×１０ｍl）、次いで ブライン（１×１０ｍl）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒 を減圧下で取り除き、明茶色がかった粗製物質を得た。所望の標題生成物をさら にフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ベンズイミダゾールの４置 換化合物が主な異性体であるが、７位の置換化合物もある程度存在する。 ＮＭＲは提唱される標題構造と一致した。 ＦＤＭＳ(Ｍ+)725. 実施例２７５ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−［３−（ピペリジン−４−イル）プ ロポキシ］−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロピル］ベンズイミダゾー ルの製造 トリフルオロ酢酸を用いる標準的な脱保護法により、２−（４−クロロフェノ キシメチル）−４−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４− イル］プロポキシ］−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン −４−イル］プロピル］ベンズイミダゾールから標題の化合物を製造する。 ＮＭＲおよびＩＲは目的の標題の構造と一致した。 ＦＤＭＳ（Ｍ＋）５２５ 元素分析（Ｃ30Ｈ41ＣlＮ4Ｏ2）： 計算値：Ｃ，５４.２２；Ｈ，５.７５；Ｎ，７.４４ 実測値：Ｃ，５３.９７；Ｈ，５.４８；Ｎ，７.２６ 実施例２７６ （ＲＳ）２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−［３−［１−（ｔ−ブトキ シカルボニル）ピペリジン−３−イル］プロポキシ］−１−［３−［１−（ｔ− ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］プロポキシ］ベンズイミダゾール の製造 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍL）中の４−ヒドロキシ−２−（４− クロロフェノキシメチル）ベンズイミダゾール（５００ｍg，１.８２mmol）の溶 液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％，１６２ｍg，４.０mmol，２.２当量）で 処理した。得られた混合物を窒素気流下で室温にて約１時間撹拌した。この反応 混合物に（ＲＳ）３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル ）プロピルブロミド（４.０mmol，２.２当量）を加えて、得られた混合物を７０ ℃にて３時間撹拌した。水１０ｍLを加えることにより反応をクエンチした。水 性の画分を酢酸エチル（３×１０ｍL）で抽出した。有機の画分を集め、水（２ ×１０ｍL）、次いでブライン（１×１０ｍL）で洗浄した後、硫酸マグネシウム により乾燥した。溶媒を真空留去して淡く褐色がかった粗製物を得た。所望の標 題の生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。 ＮＭＲおよびＩＲは目的の標題の構造と一致した。 ＦＤＭＳ（Ｍ＋）７２４ 元素分析（Ｃ40Ｈ57ＣlＮ4Ｏ6）： 計算値：Ｃ，６６.２３；Ｈ，７.９２；Ｎ，７.７２ 実測値：Ｃ，６６.４９；Ｈ，８.０４；Ｎ，７.７９ 実施例２７７ （ＲＳ）２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−［３−（ピペリジン−３− イル）プロポキシ］−１−［３−（ピペリジン−３−イル）プロピル］ベンズイ ミダゾールの製造 トリフルオロ酢酸を用いる標準的な脱保護法により、（ＲＳ）２−（４−クロ ロフェノキシメチル）−４−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジ ン−３−イル］プロポキシ］−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピ ペリジン−３−イル］プロピル］ベンズイミダゾールから標題の化合物を製造す る。 ＮＭＲおよびＩＲは目的の標題の構造と一致した。 ＦＤＭＳ（Ｍ＋）５２５ 元素分析（Ｃ30Ｈ41ＣlＮ4Ｏ2）： 計算値：Ｃ，５４.２２；Ｈ，５.７５；Ｎ，７.４４ 実測値：Ｃ，５３.９７；Ｈ，５.４８；Ｎ，７.２６ 実施例２７８ （Ｒ）２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−［３−［１−（ｔ−ブトキシ カルボニル）ピペリジン−３−イル］プロポキシ−１−［３−［１−（ｔ−ブト キシカルボニル）ピペリジン−３−イル］プロピル］ベンズイミダゾールの製造 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍL）中の４−ヒドロキシ−２−（４− クロロフェノキシメチル）ベンズイミダゾール（５００ｍg，１.８２mmol）の溶 液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％，１６２ｍg，４．０mmol，２.２当量）で 処理した。得られた混合物を窒素気流下で室温にて約１時間撹拌した。この反応 混合物に（Ｒ）３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル） プロピルブロミド（４.０mmol，２.２当量）を加えて、得られた混合物を７０℃ にて３時間撹拌した。水１０ｍLを加えることにより反応をクエンチした。水性 の画分を酢酸エチル（３×１０ｍL）で抽出した。有機の画分を集め、水（２× １０ｍL）、次いでブライン（１×１０ｍL）で洗浄した後、硫酸マグネシウムに より乾燥した。溶媒を真空留去して淡く褐色がかった粗製物を得た。所望の標題 の生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。 ＮＭＲおよびＩＲは目的の標題の構造と一致した。 ＦＤＭＳ（Ｍ＋）７２４ 元素分析（Ｃ40Ｈ57ＣlＮ4Ｏ6）： 計算値：Ｃ，６６.２３；Ｈ，７.９２；Ｎ，７.７２ 実測値：Ｃ，６６.２３；Ｈ，７.８６；Ｎ，７.６９ 実施例２７９ （Ｒ）２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−［３−（ピペリジン−３−イ ル）プロポキシ］−１−［３−（ピペリジン−３−イル）プロピル］ベンズイミ ダゾールの製造 トリフルオロ酢酸を用いる標準的な脱保護法により、（Ｒ）２−（４−クロロ フェノキシメチル）−４−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン −３−イル］プロポキシ−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリ ジン−３−イル］プロピル］ベンズイミダゾールから標題の化合物を製造する。 ＮＭＲおよびＩＲは目的の標題の構造と一致した。 ＦＤＭＳ（Ｍ＋）５２５ 元素分析（Ｃ30Ｈ41ＣlＮ4Ｏ2）： 計算値：Ｃ，５４.２２；Ｈ，５.７５；Ｎ，７.４４ 実測値：Ｃ，５４.１２；Ｈ，５.８６；Ｎ，７.４７ 実施例２８０ （Ｓ）２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−［３−［１−（ｔ−ブトキシ カルボニル）ピペリジン−３−イル］プロポキシ−１−［３−［１−（ｔ−ブト キシカルボニル）ピペリジン−３−イル］プロピル］ベンズイミダゾールの製造 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍL）中の４−ヒドロキシ−２−（４− クロロフェノキシメチル）ベンズイミダゾール（５００ｍg，１.８２mmol）の溶 液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％，１６２ｍg，４．０mmol，２.２当量）で 処理した。得られた混合物を窒素気流下で室温にて約１時間撹拌した。この反応 混合物に（Ｓ）３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル） プロピルブロミド（４.０mmol，２.２当量）を加えて、得られた混合物を７０℃ にて３時間撹拌した。水１０ｍLを加えることにより反応をクエンチした。水性 の画分を酢酸エチル（３×１０ｍL）で抽出した。有機の画分を集め、水（２× １０ｍL）、次いでブライン（１×１０ｍL）で洗浄した後、硫酸マグネシウムに より乾燥した。溶媒を真空留去して淡く褐色がかった粗製物を得た。所望の標題 の生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。 ＮＭＲおよびＩＲは目的の標題の構造と一致した。 ＦＤＭＳ（Ｍ＋）７２４ 元素分析（Ｃ40Ｈ57ＣlＮ4Ｏ6）： 計算値：Ｃ，６６.２３；Ｈ，７.９２；Ｎ，７.７２ 実測値：Ｃ，６５.５１；Ｈ，７.９４；Ｎ，７.８０ 実施例２８１ （Ｓ）２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−［３−（ピペリジン−３−イ ル）プロポキシ］−１−［３−（ピペリジン−３−イル）プロピル］ベンズイミ ダゾールの製造 トリフルオロ酢酸を用いる標準的な脱保護法により、（Ｓ）２−（４−クロロ フェノキシメチル）−４−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン −３−イル］プロポキシ］−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペ リジン−３−イル］プロピル］ベンズイミダゾールから標題の化合物を製造する 。 ＮＭＲおよびＩＲは目的の標題の構造と一致した。 ＦＤＭＳ（Ｍ＋）５２５ 元素分析（Ｃ30Ｈ41ＣlＮ4Ｏ2）： 計算値：Ｃ，５４.２２；Ｈ，５.７５；Ｎ，７.４４ 実測値：Ｃ，５３.９６；Ｈ，５.７４；Ｎ，７.４０ 実施例２８２ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−［５−［１−（ｔ−ブトキシカルボ ニル）ピペリジン−４−イル］ペントキシ］−１−［５−［１−（ｔ−ブトキシ カルボニル）ピペリジン−４−イル］ペンチル］ベンズイミダゾールの製造 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍL）中の４−ヒドロキシ−２−（４− クロロフェノキシメチル）ベンズイミダゾール（５００ｍg，１.８２mmol）の溶 液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％，１６２ｍg，４.０mmol，２.２当量）で 処理した。得られた混合物を窒素気流下で室温にて約１時間撹拌した。この反応 混合物に５−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ペンチ ルブロミド（４.０mmol，２.２当量）を加えて、得られた混合物を７０℃にて３ 時間撹拌した。水１０ｍLを加えることにより反応をクエンチした。水性の画分 を酢酸エチル（３×１０ｍL）で抽出した。有機の画分を集め、水（２×１０ｍL ）、次いでブライン（１×１０ｍL）で洗浄した後、硫酸マグネシウムにより乾 燥した。溶媒を真空留去して淡く褐色がかった粗製物を得た。所望の標題の生成 物をさらにフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。４−置換体が主たる 異性体であるが、そのベンズイミダゾールの７−位の置換が幾らか存在する。 ＮＭＲおよびＩＲは目的の標題の構造と一致した。 ＦＤＭＳ（Ｍ＋）７８１ 実施例２８３ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−［５−（ピペリジン−４−イル）ペ ントキシ］−１−［５−（ピペリジン−４−イル）ペンチル］ベンズイミダゾー ルの製造 トリフルオロ酢酸を用いる標準的な脱保護法により、２−（４−クロロフェノ キシメチル）−４−［５−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４− イル］ペントキシ］−１−［５−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン −４−イル］ペンチル］ベンズイミダゾールから標題の化合物を製造する。 ＮＭＲおよびＩＲは目的の標題の構造と一致した。 ＦＤＭＳ（Ｍ＋）５８１ 元素分析（Ｃ34Ｈ49ＣlＮ4Ｏ2）： 計算値：Ｃ，５６.４０；Ｈ，６.３５；Ｎ，６.９２ 実測値：Ｃ，５６.２２；Ｈ，６.３７；Ｎ，６.９０製造例５８ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−ベンジルオキシ−ベンズイミダゾー ルの製造 乾燥テトラヒドロフラン（７２ｍL，０.１Ｍ）中の４−ヒドロキシベンズイミ ダゾール（７.２８mmol，１.０当量）およびトリフェニルホスフィン（２.３０ ｍg，８.７４mmol，１.２当量）の溶液をベンジルアルコール（０.９ｍL，８.７ ４mmol，１.２当量）およびアゾジカルボン酸ジエチル（１.４ｍL，８.７４mmol ，１.２当量）の溶液で処理した。得られた混合物を０℃で撹拌した後、室温に 加温した。５時間後、テトラヒドロフランを真空留去した。残留物をフラッシュ クロマトグラフィーを用いてさらに精製し、標題の中間体を５５〜７０％の収率 で得た。 ＮＭＲおよびＩＲは目的の標題の構造と一致した。 ＦＤＭＳ ３６４（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ21Ｈ16ＣlＮ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，６９.１４；Ｈ，４.７０；Ｎ，７.６８ 実測値：Ｃ，６９.３５；Ｈ，４.８９；Ｎ，７.７４ 実施例２８４ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−ベンジルオキシ−１−［３−［１− （ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］−ベンズイミダ ゾールの製造 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍL，０.２５Ｍ）中の２−（４−クロ ロフェノキシメチル）−４−ベンジルオキシ−ベンズイミダゾール（７２０ｍg ，１.９７mmol，１.０当量）の溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％，５７ｍ g，２.３０mmol，１.２当量）で処理した。得られた混合物を室温で３０分間撹 拌した後、３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロ ピルブロミド（７.２４ｍg，２.３６mmol，１.２当量）を反応混合物に加えた。 得られた混合物を７０℃にて３時間撹拌した。水（１×３０ｍL）を加えること によ り反応をクエンチした。水性の画分をジエチルエーテル（１×３０ｍL）で抽出 した。有機の画分を集め、水（１×３０ｍL）、次いでブライン（１×３０ｍL） で洗浄した後、硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を真空留去した。所望の標 題の生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して白色の泡状物 を３８％の収率で得た。 ＮＭＲおよびＩＲは目的の標題の構造と一致した。 ＦＤＭＳ５８９（Ｍ＋） 実施例２８５ （ＲＳ）２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−ベンジルオキシ−１−［３ −［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］プロピル］−ベン ズイミダゾールの製造 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍL，０.２５Ｍ）中の２−（４−クロ ロフェノキシメチル）−４−ベンジルオキシ−ベンズイミダゾール（７２０ｍg ，１.９７mmol，１.０当量）の溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％，５７ｍ g，２.３０mmol，１.２当量）で処理した。得られた混合物を室温で３０分間撹 拌した後、（ＲＳ）３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イ ル］ プロピルブロミド（７.２４ｍg，２.３６mmol，１.２当量）を反応混合物に加え た。得られた混合物を７０℃にて３時間撹拌した。水（１×３０ｍL）を加える ことにより反応をクエンチした。水性の画分をジエチルエーテル（１×３０ｍL ）で抽出した。有機の画分を集め、水（１×３０ｍL）、次いでブライン（１× ３０ｍL）で洗浄した後、硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を真空留去した 。所望の標題の生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して白 色の泡状物を３８％の収率で得た。 ＮＭＲおよびＩＲは目的の標題の構造と一致した。 ＦＤＭＳ５８９（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ34Ｈ40ＣlＮ3Ｏ4）： 計算値：Ｃ，６９.２０；Ｈ，６.８３；Ｎ，７.１２ 実測値：Ｃ，６９.２０；Ｈ，６.９０；Ｎ，７.２８ 実施例２８６ （Ｒ）２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−ベンジルオキシ−１−［３− ［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］プロピル］−ベンズ イミダゾールの製造 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍL，０.２５Ｍ）中の２−（４−クロ ロフェノキシメチル）−４−ベンジルオキシ−ベンズイミダゾール（７２０ｍg ，１.９７mmol，１.０当量）の溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％，５７ｍ g，２.３０mmol，１.２当量）で処理した。得られた混合物を室温で３０分間撹 拌した後、（Ｒ）３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル ］プロピルブロミド（７.２４ｍg，２.３６mmol，１.２当量）を反応混合物に加 えた。得られた混合物を７０℃にて３時間撹拌した。水（１×３０ｍL）を加え ることにより反応をクエンチした。水性の画分をジエチルエーテル（１×３０ｍ L）で抽出した。有機の画分を集め、水（１×３０ｍL）、次いでブライン（１× ３０ｍL）で洗浄した後、硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を真空留去した 。所望の標題の生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して白 色の泡状物を３８％の収率で得た。 ＩＲは目的の標題の構造と一致した。 ＦＤＭＳ５８９（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ34Ｈ40ＣlＮ3Ｏ4）： 計算値：Ｃ，６９.２０；Ｈ，６.８３；Ｎ，７.１２ 実測値：Ｃ，７０.１５；Ｈ，７.１７；Ｎ，７.０７ 実施例２８７ （Ｓ）２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−ベンジルオキシ−１−［３− ［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］プロピル］−ベンズ イミダゾールの製造 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍL，０.２５Ｍ）中の２−（４−クロ ロフェノキシメチル）−４−ベンジルオキシ−ベンズイミダゾール（７２０ｍg ，１.９７mmol，１.０当量）の溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％，５７ｍ g，２.３０mmol，１.２当量）で処理した。得られた混合物を室温で３０分間撹 拌した後、（Ｓ）３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル ］プロピルブロミド（７.２４ｍg，２.３６mmol，１.２当量）を反応混合物に加 えた。得られた混合物を７０℃にて３時間撹拌した。水（１×３０ｍL）を加え ることにより反応をクエンチした。水性の画分をジエチルエーテル（１×３０ｍ L）で抽出した。有機の画分を集め、水（１×３０ｍL）、次いでブライン（１× ３０ｍL）で洗浄した後、硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を真空留去した 。所望の標題の生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して白 色の泡状物を３８％の収率で得た。 ＩＲは目的の標題の構造と一致した。 ＦＤＭＳ５８９（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ34Ｈ40ＣlＮ3Ｏ4）： 計算値：Ｃ，６９.２０；Ｈ，６.８３；Ｎ，７.１２ 実測値：Ｃ，６８.２５；Ｈ，７.０１；Ｎ，７.２５ 実施例２８８ （Ｒ）２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−ベンジルオキシ−１−［２− ［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］エチル］−ベンズイ ミダゾールの製造 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍL，０.２５Ｍ）中の２−（４−クロ ロフェノキシメチル）−４−ベンジルオキシ−ベンズイミダゾール（７２０ｍg ，１.９７mmol，１.０当量）の溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％，５７ｍ g，２.３０mmol，１.２当量）で処理した。得られた混合物を室温で３０分間撹 拌した後、（Ｒ）２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル ］エチルブロミド（２.３６mmol，１.２当量）を反応混合物に加えた。得られた 混合物を７０℃にて３時間撹拌した。水（１×３０ｍL）を加えることにより反 応をクエンチした。水性の画分をジエチルエーテル（１×３０ｍL）で抽出した 。有機の画分を集め、水（１×３０ｍL）、次いでブライン（１×３０ｍL）で洗 浄した後、硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を真空留去した。所望の標題の 生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して白色の泡状物を４ ０〜５０％の収率で得た。 ＩＲおよびＮＭＲは目的の標題の構造と一致した。 ＦＤＭＳ５７５（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ33Ｈ38ＣlＮ3Ｏ4）： 計算値：Ｃ，６８.８０；Ｈ，６.６５；Ｎ，７.２９ 実測値：Ｃ，６８.３５；Ｈ，７.４７；Ｎ，８.０８実施例２８９ （Ｓ）２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−ベンジルオキシ−１−［２− ［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］エチル］−ベンズイ ミダゾールの製造 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍL，０.２５Ｍ）中の２−（４−クロ ロフェノキシメチル）−４−ベンジルオキシ−ベンズイミダゾール（７２０ｍg ，１.９７mmol，１.０当量）の溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％，５７ｍ g，，２.３０mmol，１.２当量）で処理した。得られた混合物を室温で３０分間 撹拌した後、（Ｓ）２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イ ル］エチルブロミド（２.３６mmol，１.２当量）を反応混合物に加えた。得られ た混合物を７０℃にて３時間撹拌した。水（１×３０ｍL）を加えることにより 反応をクエンチした。水性の画分をジエチルエーテル（１×３０ｍL）で抽出し た。有機の画分を集め、水（１×３０ｍL）、次いでブライン（１×３０ｍL）で 洗浄 した後、硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を真空留去した。所望の標題の生 成物をフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して白色の泡状物を４０ 〜５０％の収率で得た。 ＩＲおよびＮＭＲは目的の標題の構造と一致した。 ＦＤＭＳ５７５（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ33Ｈ38ＣlＮ3Ｏ4）： 計算値：Ｃ，６８.８０；Ｈ，６.６５；Ｎ，７.２９ 実測値：Ｃ，６８.０３；Ｈ，７.３９；Ｎ，７.８６ 実施例２９０ （ＲＳ）２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−ヒドロキシ−１−［３−［ １−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］プロピル］ベンズイミ ダゾールの製造 酢酸エチル（４.２ｍL）中の（ＲＳ）２−（４−クロロフェノキシメチル）− ４−ベンジルオキシ−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン −３−イル］プロピル］ベンズイミダゾール（２４５ｍg，０.４２mmol，１.０ 当量）の溶液を脱気した後、５％パラジウム炭素（２５０ｍg）で処理した。得 られた混合物を水素雰囲気下で撹拌した。次いで、反応混合物をセライト（登録 商標）ケーキ層で濾過した。触媒を酢酸エチルとエタノールにより十分に洗浄し た。濾液を回転式エバポレーターにより濃縮して所望の標題の生成物を７８％の 収率で得た。 ＮＭＲは目的の標題の構造と一致した。 ＦＤＭＳ５８９（Ｍ＋）実施例２９１ （ＲＳ）２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−［２−［１−（ｔ−ブトキ シカルボニル）ピペリジン−３−イル］エトキシ］−１−［３−［１−（ｔ−ブ トキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］プロピル］−ベンズイミダゾールの 製造 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.０ｍL）中の（ＲＳ）２−（４−クロ ロフェノキシメチル）−４−ヒドロキシ−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカル ボニル）ピペリジン−３−イル］プロピル］ベンズイミダゾール（７５ｍg，０. １５mmol，１.０当量）の溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％，７.５ｍg， ０.１８mmol，１.２０当量）で処理した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌 した後、２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］エチル ブロミド（０.１８mmol，１.２当量）を加えた。得られた混合物を７０℃にて３ 時間撹拌した。水（１０ｍL）を加えることにより反応をクエンチした。水性の 画分をジエチルエーテル（３×１０ｍL）で抽出した。有機の画分を集め、水（ ２×１０ｍL）、次いでブライン（１×１０ｍL）で洗浄した後、硫酸ナトリウム により乾燥した。溶媒を真空留去して粗製物を得た。標題の生成物をフラッシュ クロマトグラフィーによりさらに精製して結晶性の生成物を得た。収率９２％。 ＮＭＲは目的の標題の構造と一致した。 ＦＤＭＳ７１１（Ｍ＋） 実施例２９２ （ＲＳ）２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−［［１−（ｔ−ブトキシカ ルボニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ］−１−［３−［１−（ｔ−ブトキ シカルボニル）ピペリジン−３−イル］プロピル］−ベンズイミダゾールの製造 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.０ｍL）中の（ＲＳ）２−（４−クロ ロフェノキシメチル）−４−ヒドロキシ−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカル ボニル）ピペリジン−３−イル］プロピル］ベンズイミダゾール（７５ｍg，０. １５mmol，１.０当量）の溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％，７.５ｍg， ０.１８mmol，１.２０当量）で処理した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌 した後、１−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］メチル ブロミド（０.１８mmol，１.２当量）を加えた。得られた混合物を７０℃にて３ 時間撹拌した。水（１０ｍL）を加えることにより反応をクエンチした。水性の 画分をジエチルエーテル（３×１０ｍL）で抽出した。有機の画分を集め、水（ ２×１０ｍL）、次いでブライン（１×１０ｍL）で洗浄した後、硫酸ナトリウム により乾燥した。溶媒を真空留去して粗製物を得た。標題の生成物をフラッシュ クロマトグラフィーによりさらに精製して結晶性の生成物を得た。 ＮＭＲおよびＩＲは目的の標題の構造と一致した。 ＦＤＭＳ６９６（Ｍ＋） 実施例２９３ （ＲＳ）２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−［（ピペリジン−３−イル ）メトキシ］−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３− イル］プロピル］ベンズイミダゾールの製造 標準的なトリフルオロ酢酸脱保護プロトコルを用いて（ＲＳ）２−（４−クロ ロフェノキシメチル）−４−［［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン− ３−イル］メトキシ］−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジ ン−３−イル］プロピル］−ベンズイミダゾールから標題の生成物を製造する。 ＮＭＲおよびＩＲは目的の標題の構造と一致した。 ＦＤＭＳ４９７（Ｍ＋）実施例２９４ （ＲＳ）２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−［３−［１−（ｔ−ブトキ シカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ］−１−［３−［１−（ｔ− ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］プロピル］−ベンズイミダゾール の製造 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.０ｍL）中の（ＲＳ）２−（４−クロ ロフェノキシメチル）−４−ヒドロキシ−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカル ボニル）ピペリジン−３−イル］プロピル］ベンズイミダゾール（７５ｍg，０. １５mmol，１.０当量）の溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％，７.５ｍg， ０.１８mmol，１.２０当量）で処理した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌 した後、３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピ ルブロミド（０.１８mmol，１.２当量）を加えた。得られた混合物を７０℃にて ３時間撹拌した。水（１０ｍL）を加えることにより反応をクエンチした。水性 の画分をジエチルエーテル（３×１０ｍL）で抽出した。有機の画分を集め、水 （２×１０ｍL）、次いでブライン（１×１０ｍL）で洗浄した後、硫酸ナトリウ ムにより乾燥した。溶媒を真空留去して粗製物を得た。標題の生成物をフラッシ ュクロマトグラフィーによりさらに精製して結晶性の生成物を得た。 ＮＭＲおよびＩＲは目的の標題の構造と一致した。 ＦＤＭＳ７２４（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ40Ｈ57ＣlＮ4Ｏ6）： 計算値：Ｃ，６６.２３；Ｈ，７.９２；Ｎ，７.７２ 実測値：Ｃ，６６.５１；Ｈ，７.９９；Ｎ，７.５２ 実施例２９５ （ＲＳ）２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−［３−［１−［（ｔ−ブト キシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ］−１−［３−［１−（ｔ −ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］プロピル］ベンズイミダゾール の製造 標準的なトリフルオロ酢酸脱保護プロトコルを用いて（ＲＳ）２−（４−クロ ロフェノキシメチル）−４−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジ ン−４−イル］プロポキシ］−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピ ペリジン−３−イル］プロピル］−ベンズイミダゾールから標題の生成物を製造 する。 ＮＭＲおよびＩＲは目的の標題の構造と一致した。 ＦＤＭＳ５１１.４（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ29Ｈ39ＣlＮ4Ｏ2）： 計算値：Ｃ，５３.６２；Ｈ，５.５９；Ｎ，７.５８ 実測値：Ｃ，５３.３８；Ｈ，５.６４；Ｎ，７.６３ 実施例２９６ （ＲＳ）２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−［５−［１−（ｔ−ブトキ シカルボニル）ピペリジン−４−イル］ペントキシ］−１−［３−［１−（ｔ− ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］プロピル］−ベンズイミダゾール の製造 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.０ｍL）中の（ＲＳ）２−（４−クロ ロフェノキシメチル）−４−ヒドロキシ−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカル ボニル）ピペリジン−３−イル］プロピル］ベンズイミダゾール（７５ｍg，０. １５mmol，１.０当量）の溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％，７.５ｍg， ０.１８mmol，１.２０当量）で処理した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌 した後、５−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］ペンチ ルブロミド（０.１８mmol，１.２当量）を加えた。得られた混合物を７０℃にて ３時間撹拌した。水（１０ｍL）を加えることにより反応をクエンチした。水性 の画分をジエチルエーテル（３×１０ｍL）で抽出した。有機の画分を集め、水 （２×１０ｍL）、次いでブライン（１×１０ｍL）で洗浄した後、硫酸ナトリウ ムにより乾燥した。溶媒を真空留去して粗製物を得た。標題の生成物をフラッシ ュ クロマトグラフィーによりさらに精製して結晶性の生成物を得た。 ＮＭＲおよびＩＲは目的の標題の構造と一致した。 ＦＤＭＳ７５２（Ｍ＋） 実施例２９７ （ＲＳ）２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−［５−（ピペリジン−４− イル）ペントキシ］−１−［３−（ピペリジン−３−イル）プロピル］ベンズイ ミダゾールの製造 標準的なトリフルオロ酢酸脱保護プロトコルを用いて（ＲＳ）２−（４−クロ ロフェノキシメチル）−４−［５−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジ ン−４−イル］ペントキシ］−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピ ペリジン−３−イル］プロピル］−ベンズイミダゾールから標題の生成物を製造 する。 ＮＭＲおよびＩＲは目的の標題の構造と一致した。 ＦＤＭＳ５５５（Ｍ＋１） 実施例２９８ （ＲＳ）２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−［５−［１−（ｔ−ブトキ シカルボニル）ピペリジン−３−イル］ペントキシ］−１−［３−［１−（ｔ− ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］プロピル］−ベンズイミダゾール の製造 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.０ｍL）中の（ＲＳ）２−（４−クロ ロフェノキシメチル）−４−ヒドロキシ−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカル ボニル）ピペリジン−３−イル］プロピル］ベンズイミダゾール（７５ｍg，０. １５mmol，１.０当量）の溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％，７.５ｍg， ０.１８mmol，１.２０当量）で処理した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌 した後、５−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］ペンチ ルブロミド（０.１８mmol，１.２当量）を加えた。得られた混合物を７０℃にて ３時間撹拌した。水（１０ｍL）を加えることにより反応をクエンチした。水性 の画分をジエチルエーテル（３×１０ｍL）で抽出した。有機の画分を集め、水 （２×１０ｍL）、次いでブライン（１×１０ｍL）で洗浄した後、硫酸ナトリウ ムにより乾燥した。溶媒を真空留去して粗製物を得た。標題の生成物をフラッシ ュクロマトグラフィーによりさらに精製して結晶性の生成物を得た。 ＮＭＲおよびＩＲは目的の標題の構造と一致した。 ＦＤＭＳ７５３（Ｍ＋） 実施例２９９ （ＲＳ）２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−［５−（ピペリジン−３− イル）ペントキシ］−１−［３−（ピペリジン−３−イル）プロピル］ベンズイ ミダゾールの製造 標準的なトリフルオロ酢酸脱保護プロトコルを用いて（ＲＳ）２−（４−クロ ロフェノキシメチル）−４−［５−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジ ン−３−イル］ペントキシ］−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピ ペリジン−３−イル］プロピル］−ベンズイミダゾールから標題の生成物を製造 する。 ＮＭＲおよびＩＲは目的の標題の構造と一致した。 ＦＤＭＳ５５５（Ｍ＋１） 製造例５９ ２,３−ジアミノフェノール二塩酸塩の製造 ２５０ｍL容のシングルネックの丸底フラスコ中で、２,３−ジアミノフェノー ル（１０ｇ，８０.５５mmol）をエタノール（１００ｍL）に加えた。この混合物 を５０℃に加熱して溶解させた。得られた溶液を−５〜０℃に冷却し、過剰の無 水塩化水素ガスを添加して粘稠なスラリーを形成した。得られた混合物を約０℃ にて２時間撹拌した後、濾過し、冷却したメタノール（３０ｍL）でゆすいだ。 溶媒を真空留去し、残留物を一晩乾燥した。収率：１５.２９ｇ（９６.３％） 製造例６０ ４−ヒドロキシ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ベンズイミダゾール の製造 ５０ｍL容のシングルネックの丸底フラスコ中で、窒素雰囲気下、４−クロロ フェノキシアセトニトリル（０.４６ｇ，２.７９mmol）をメタノール（１１ｍL ） 中に混合した。この内容物を撹拌して溶解させた。この溶液にナトリウムメトキ シド（０.１６４ｇ，３.０mmol）を加えた。得られた混合物を約４０分間撹拌し た。この混合物に２,３−ジアミノフェノール二塩酸塩（０.５ｇ，２.５mmol） を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を 水６０ｍLに加えた。淡い褐色の沈殿が形成し、この沈殿を濾過により分け、水 ２０ｍLで洗浄した。この固体を真空オーブン中で一晩乾燥した。 ＮＭＲは目的の標題の構造と一致した。 収量：０.６０ｇ（８６.１％）。 製造例６１ ４−ヒドロキシ−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］ベンズイミダゾール の製造 ５０ｍL容のシングルネックの丸底フラスコ中で、窒素雰囲気下、４−メチル フェノキシアセトニトリル（２.７９mmol）をメタノール（１１ｍL）中に混合し た。この内容物を撹拌して溶解させた。この溶液にナトリウムメトキシド（０. １６４ｇ，３.０mmol）を加えた。得られた混合物を約４０分間撹拌した。この 混合物に２,３−ジアミノフェノール二塩酸塩（０.５ｇ，２.５mmol）を加え、 得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水６０ｍ Lに加えた。淡い褐色の沈殿が形成し、この沈殿を濾過により分け、水２０ｍLで 洗浄した。この固体を真空オーブン中で一晩乾燥した。 製造例６２ ４−ベンジルオキシ−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］ベンズイミダゾ ールの製造 ５００ｍL容のシングルネックの丸底フラスコ中で、窒素雰囲気下、４−ベン ジルオキシ−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］ベンズイミダゾール（７ .０ｇ，２７.５mmol）およびトリフェニルホスフィン（９.３１ｇ，３５.５mmol ）を混合した。これに無水テトラヒドロフラン（２７５ｍL）を加えた。得られ た混合物を５分間撹拌して暗赤色の溶液にした後、ベンジルアルコール（３.７ ９ｍL，３６.６mmol）およびアゾジカルボン酸ジエチル（５.９ｍL，３７.５mmo l）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル （５００ｍL）で抽出した。有機の画分を水（２×５００ｍL）で洗浄した。有機 の画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空留去した。次いで、残留物を塩化 メチレン（１１０ｍL）に再溶解し、クロマトグラフィーによりさらに精製した 。所望の画分を集め、標題の生成物を８０：２０のヘキサン：ジエチルエーテル から再結晶した。 ＮＭＲは目的の標題の構造と一致した。 実施例３００ ４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−［（４−クロロフェノキシ）メ チル］−１−トリフルオロメタンスルホニルベンズイミダゾールの製造 ５００ｍL容のフラスコ中で、窒素雰囲気下、４−ヒドロキシ−２−［（４− クロロフェノキシ）メチル］ベンズイミダゾール（９.１０ｇ，３３.１mmol）お よびピリジン（３００ｍL）を加えた。ついで、この内容物を０℃に冷却した後 、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２３.３６ｇ，８２.８mmol）をシリン ジによって加えた。得られた混合物を０℃にて２時間撹拌した後、室温で一晩撹 拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した。次いで、溶媒を 真空留去した。残留物を酢酸メチル（５００ｍL）に再溶解し、水（３×５００ ｍL）で洗浄した。有機の画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空留去した 。収量：１４.６４ｇ（８２.０％）。 ＩＲは目的の標題の構造と一致した。 ＦＤＭＳ５３７.９５（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ16Ｈ9ＣlＦ6Ｎ2Ｏ6Ｓ2）： 計算値：Ｃ，３５.７６；Ｈ，１.６８；Ｎ，５.２０ 実測値：Ｃ，３４.８３；Ｈ，１.５６；Ｎ，５.１５ 実施例３０１ ４−（プロパ−２−エニル）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１− トリフルオロメタンスルホニルベンズイミダゾールの製造 ２５０ｍL容のシングルネックの丸底フラスコ中で、窒素雰囲気下、４−トリ フルオロメタンスルホニルオキシ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］− １−トリフルオロメタンスルホニルベンズイミダゾール（４.９７ｇ，９.２２mm ol）、塩化リチウム（１.１７ｇ，２７.６５mmol）、アリルトリブチル錫（４. ２７ｇ，１２.９０mmol）、および無水テトラヒドロフラン（９９ｍL）中のビス （トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３０１.０３ｍg，０ .３６９mmol）を加えた。得られた混合物を還流温度で５時間撹拌した後、さら にパラジウム触媒０.１５ｍgを加えた。この内容物を一晩撹拌した。反応の進行 を薄層クロマトグラフィーにより監視した。所望の標題の生成物をフラッシュク ロマトグラフィーによりさらに精製した。 収量：３.９７ｇ（３５.８％）。 ＮＭＲは目的の標題の構造と一致した。 実施例３０２ ４−（エテニル）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−トリフルオ ロメタンスルホニルベンズイミダゾールの製造 ２５０ｍL容のシングルネックの丸底フラスコ中で、窒素雰囲気下、４−トリ フルオロメタンスルホニルオキシ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］− １−トリフルオロメタンスルホニルベンズイミダゾール（５.００ｇ，９.２８mm ol）、塩化リチウム（１.１８ｇ，２７.８４mmol）、ビニルトリブチル錫（４. １２ｇ，１２.９９mmol）、および無水テトラヒドロフラン（９９ｍL）中のビス （トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３０３ｍg，０.３７ １mmol）を加えた。得られた混合物を還流温度で５時間撹拌した後、さらにパラ ジウム触媒０.１５ｍgを加えた。この内容物を一晩撹拌した。反応の進行を薄層 クロマトグラフィーにより監視した。さらにパラジウム触媒０.１５ｍgおよびビ ニルトリブチル錫０.５ｍLを反応混合物に加え、これを５時間還流した。所望の 標題の生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製した。 収量：３.８７ｇ（３３.６％）。 実施例３０３ ４−（エテニル）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−トリフルオ ロメタンスルホニルベンズイミダゾールの製造 ２５０ｍL容の丸底フラスコに、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ− ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−トリフルオロメタンスルホニル ベンズイミダゾール（５.００ｇ，９.２８mmol）、パラジウムテトラキス（トリ フェニルホスフィン）（４２８ｍg，０.３７１mmol）、塩化リチウム（２.９５ ｇ，６９.６mmol）およびビニルトリブチル錫（２.９４ｇ，９.２８mmol）を無 水テトラヒドロフランに加えた。反応混合物を還流温度に加熱し、この温度を一 晩維持した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した。さらにパラ ジウム触媒４２８ｍgを加え、得られた混合物をさらに３時間還流した。この反 応混合物にヨウ化銅（Ｉ）（３５.３ｍg，０.０２当量）を加え、反応混合物を 一晩還流した。溶媒を真空留去した。残留物を酢酸エチル（５００ｍL）に再溶 解し、１：１の水：２８％水酸化アンモニウム水溶液で洗浄した（３回）。有機 の画分を硫酸ナトリウムで乾燥した。所望の標題の生成物をカラムクロマトグラ フィーによりさらに精製した。 収量：３.８７ｇ（４８.４％）。 ＩＲは目的の標題の構造と一致した。 ＦＤＭＳ４１６.０２（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ17Ｈ12ＣlＦ3Ｎ2Ｏ3Ｓ）： 計算値：Ｃ，４８.９９；Ｈ，２.９０；Ｎ，６.７２ 実測値：Ｃ，４９.２４；Ｈ，３.１８；Ｎ，６.４８ 製造例６３ ４−（エテニル）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ベンズイミダゾー ルの製造 １００ｍL容の丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で、４−（エテニル）−２−［ （４−クロロフェノキシ）メチル］−１−トリフルオロメタンスルホニルベンズ イミダゾール（１.４２ｇ，３.２９mmol）および無水メタノール（２０ｍL）を 加えた。この溶液を０℃に冷却し、炭酸カリウム（９１１ｍg，６.５９mmol）を 加えた。得られた混合物を０℃にて２時間撹拌し、室温まで昇温させ、約３日間 この温度で撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した。所 望の標題の生成物をラジアルクロマトグラフィーによりさらに精製した。 収量：０.７４ｇ（７５.１％）。 ＩＲおよびＦＤＭＳは目的の標題の構造と一致した。 元素分析（Ｃ16Ｈ13ＣlＮ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，６７.４９；Ｈ，４.６０；Ｎ，９.８４ 実測値：Ｃ，６７.４７；Ｈ，４.８６；Ｎ，９.７３ 実施例３０４ ４−（エテニル）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−［１ −（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダ ゾールの製造 １００ｍL容の丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で、４−（エテニル）−２−［ （４−クロロフェノキシ）メチル］ベンズイミダゾール（６７０ｍg，２.２４mm ol）および無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３４ｍL）を加えた。この溶液に 水素化ナトリウム（鉱油中６０％，９８.６７ｍg，２.４６mmol）を加えた。得 られた混合物を室温で４５分間撹拌した後、３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニ ル）ピペリジン−４−イル］プロピルブロミド（７５５ｍg，２.４７mmol）を加 えた。得られた混合物を１００℃に加熱し、この温度で約４時間撹拌した。反応 の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応混合物を酢酸エチルとブ ラインの間に分配した。水性の画分をブラインで２回抽出した。有機の画分を集 め、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空留去した。所望の標題の生成物をラ ジアルクロマトグラフィーによりさらに精製した。 収量：８００ｍg（６８.１％）。 ＩＲおよびＦＤＭＳは目的の標題の構造と一致した。 元素分析（Ｃ29Ｈ36ＣlＮ3Ｏ3）： 計算値：Ｃ，６８.２９；Ｈ，７.１１；Ｎ，８.２４ 実測値：Ｃ，６８.０１；Ｈ，７.０７；Ｎ，８.３０ 製造例６４ ４−（プロパ−２−エニル）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル）ベンズ イミダゾールの製造 １００ｍL容の丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で、４−（プロパ−２−エニル ）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−トリフルオロメタンスルホ ニルベンズイミダゾール（１.００ｇ，２.３２mmol）および無水メタノール（１ ８ｍL）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、炭酸カリウム（６４１ｍg，４.６ ４mmol）を加えた。得られた混合物を０℃にて２時間撹拌し、室温まで昇温させ 、約３日間この温度で撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監 視した。所望の標題の生成物をラジアルクロマトグラフィーによりさらに精製し た。 収量：０.９０ｇ（＞９９％）。 ＩＲおよびＦＤＭＳは目的の標題の構造と一致した。 元素分析（Ｃ17Ｈ15ＣlＮ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，６８.３４；Ｈ，５.０６；Ｎ，９.３８ 実測値：Ｃ，６８.４６；Ｈ，５.２４；Ｎ，９.３５ 実施例３０５ ４−（プロパ−２−エニル）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１− ［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベ ンズイミダゾールの製造 １００ｍL容の丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で、４−（プロパ−２−エニル ）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ベンズイミダゾール（５５０ｍg ，１.８４mmol）および無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５９ｍL）を加えた 。この溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％，８１.０４ｍg，２.０３mmol） を加えた。得られた混合物を室温で６０分間撹拌した後、３−［１−（ｔ−ブト キシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピルブロミド（６２０ｍg，２.０ ３mmol）を加えた。得られた混合物を１００℃に加熱し、この温度で約３時間撹 拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応混合物を酢 酸エチルとブラインの間に分配した。水性の画分をブラインで２回抽出した。有 機の画分を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空留去した。所望の標題 の生成物をラジアルクロマトグラフィーによりさらに精製した。 収量：６２２ｍg（６４.４％）。 ＩＲおよびＦＤＭＳは目的の標題の構造と一致した。 元素分析（Ｃ30Ｈ38ＣlＮ3Ｏ3）： 計算値：Ｃ，６８.７５；Ｈ，７.３１；Ｎ，８.０２ 実測値：Ｃ，６８.４７；Ｈ，７.３５；Ｎ，８.２２ 実施例３０６ ４−（プロパ−２−エニル）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１− ［３−（ピペリジン−４−イル）プロピル］ベンズイミダゾールトリフルオロ酢 酸塩の製造 １００ｍL容のシングルネックの丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で、４−（プ ロパ−２−エニル）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−［ １−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミ ダゾール（３００ｍg，０.５７２mmol）を無水塩化メチレン（２０ｍL）に加え た。これにトリフルオロ酢酸（０.４４ｍL，６５２ｍg，５.７２mmol）を加えた 。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー により監視した。溶媒を真空留去した。 収量：２２２ｍg（７２.３％）。 ＮＭＲは目的の標題の構造と一致した。 実施例３０７ ４−（プロピル）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−［１ −（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダ ゾールの製造 ５０ｍL容のシングルネックの丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で、４−（プロ パ−２−エニル）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−［１ −（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダ ゾール（１００ｍg，０.１９mmol）を酢酸エチル（４ｍL）に加えた。この溶液 に活性炭上の１０％パラジウム（１００ｍg）を加え、次いで水素を吹き込んだ 。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、セライト（登録商標）ベットで濾過し た。所望の標題の生成物をラジアルクロマトグラフィーによりさらに精製した。 収量：８６ｍg（８５.６％） ＩＲおよびＮＭＲは所望の標題の構造と一致した。 元素分析（Ｃ30Ｈ40ＣlＮ3Ｏ3）： 計算値：Ｃ，６８.４９；Ｈ，７.６６；Ｎ，７.９９ 実測値：Ｃ，６８.７６；Ｈ，７.７０；Ｎ，８.０３実施例３０８ ４−（プロパ−２−エニル）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１− ［３−［１−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル ］プロピル］ベンズイミダゾールの製造 ２５ｍL容の丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で、４−（プロパ−２−エニル） −２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−（ピペリジン−４−イ ル）プロピル］ベンズイミダゾール（６９.９ｍg，０.１３mmol）、炭酸カリウ ム（１６１.９ｍg，１.１７mmol）、ヨウ化カリウム（２１.６ｍg，０.１３mmol ）、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルクロリド（３３.５２ｍg，０.１７m mol）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍL）を加えた。得られた混合物 を１００℃に加熱し、この温度を維持した。反応の進行を薄層クロマトグラフィ ーにより監視した。水を加えることにより反応をクエンチした。水性の画分を酢 酸エチルで抽出した。有機の画分を集め、水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を真空留去した。所望の標題の生成物をラジアルクロマトグラフィ ーによりさらに精製した。 収量：４０ｍg（５５.９％） ＮＭＲは所望の標題の構造と一致した。 ＦＤＭＳ５４８.２２（Ｍ＋） 実施例３０９ ４−（プロパ−２−エニル）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１− ［３−［１−［３−（フェニル）プロピル］ピペリジン−４−イル］プロピル］ ベンズイミダゾールの製造 ５０ｍL容の丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で、４−（プロパ−２−エニル） −２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−（ピペリジン−４−イ ル）プロピル］ベンズイミダゾール（８９８ｍg，２.１２mmol）、炭酸カリウム （１.４６ｇ，１０.５８mmol）、３−（フェニル）プロピルクロリド（０.２ｍL ，５０６ｍg，２.５４mmol）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍL）を加 えた。得られた混合物を６０℃に加熱し、この温度を一晩維持した。反応の進行 を薄層クロマトグラフィーにより監視した。炭酸カリウム１当量および３−（フ ェニル）プロピルクロリド０.２ｍLをさらに加え、得られた内容物を６０℃でさ らに２時間撹拌した。水を加えることにより反応をクエンチした。水性の画分を 酢酸エチルで抽出した。有機の画分を集め、水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を真空留去した。所望の標題の生成物をラジアルクロマトグラフ ィーによりさらに精製した。 収量：９２０ｍg（８０.２％） ＮＭＲおよびＩＲは所望の標題の構造と一致した。 元素分析（Ｃ34Ｈ40ＣlＮ3Ｏ）： 計算値：Ｃ，７５.３２；Ｈ，７.４４；Ｎ，７.７５ 実測値：Ｃ，７２.８４；Ｈ，７.２２；Ｎ，７.６４実施例３１０ ４−（エテニル）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−［１ −［３−（フェニル）プロピル］ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミ ダゾールの製造 ５０ｍl丸底フラスコ中に、窒素雰囲気下、４−（プロパ−２−エニル）−２ −［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−（ピペリジン−４−イル） プロピル］ベンズイミダゾール（８９８ｍｇ、２．１２ミリモル）、炭酸カリウ ム（１．４６ｇ、１０．５８ミリモル）、３−（フェニル）プロピルクロライド （０．２ｍl、５０６ｍｇ、２．５４ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルム アミド（７ｍl）を加えた。得られた混合物を６０℃にまで加熱し、同温度で一 晩維持した。反応の進行は薄層クロマトグラフィーによってモニターした。水を 加えることによって反応を停止した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をま とめ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で２回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥 した。溶媒を減圧下で取り除いた。所望の標題生成物をさらに放射状クロマトグ ラフィーで精製した。 収量：８１０ｍｇ（７７．２％） ＮＭＲおよびＩＲは提唱される標題構造と一致した。 Ａnalysis for Ｃ33Ｈ38ＣlＮ3Ｏ: Ｔheory: Ｃ,75.05;Ｈ,7.25;Ｎ,7.96. Ｆound: Ｃ,74.81;Ｈ,7.05;Ｎ,8.15. 実施例３１１ ４−メトキシ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−［１−（ ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダゾー ルの製造 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍ）中の４−ヒドロキシ−２−［（４ −クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル） ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダゾール（３００ｍｇ、０．６ミ リモル、１当量）溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２６ｍｇ、０．６６ ミリモル、１．１当量）で処理した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した 。ヨウ化メチル（９４ｍｇ、０．６６ミリモル、１当量）を反応物に加え、得ら れた混合物を室温で２時間撹拌した。水（５ｍl）を加えて反応を停止した。水 層を酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍl）。有機層をまとめ、水（２×１０ｍl ）次いでブライン（１×１０ｍl）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した 。溶媒を減圧下で取り除いた。残留物をさらにフラッシュカラムクロマトグラフ ィ ーによって精製し、標題生成物を結晶生成物として５０％収率で得た。 ＮＭＲおよびＩＲは提唱される標題構造と一致した。 Ａnalysis for Ｃ28Ｈ36ＣlＮ3Ｏ4: Ｔheory: Ｃ,65.42;Ｈ,7.06;Ｎ,8.17. Ｆound: Ｃ,65.63;Ｈ,7.14;Ｎ,8.30. 実施例３１２ ４−メトキシ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−（ピペリ ジン−４−イル）プロピル］ベンズイミダゾールトリフルオロ酢酸塩の製造 この生成物を４−メトキシ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１− ［３−（ピペリジン−４−イル）プロピル］ベンズイミダゾールトリフルオロ酢 酸塩から標準的トリフルオロ酢酸脱保護手順を用いて製造した。 ＩＲおよびＮＭＲは提唱される標題構造と一致した。 ＦＤＭＳ 413(Ｍ+) Ａnalysis for Ｃ23Ｈ28ＣlＮ3Ｏ2・３Ｃ2ＨＦ3Ｏ2: Ｔheory: Ｃ,46.07;Ｈ,4.13;Ｎ,5.56. Ｆound: Ｃ,46.55;Ｈ,4.38;Ｎ,5.74.実施例３１３ ４−メトキシ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−［１−（ ３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダゾール の製造 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍl）中の４−メトキシ−２−［（４ −クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロピル ］ベンズイミダゾールトリフルオロ酢酸塩（１７７ｍｇ、０．２９ミリモル、１ 当量）の溶液を炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ミリモル、３当量）および ３−フェニルプロピルブロミド（８７ｍｇ、０．４３ミリモル、１．５当量）で 処理した。得られた混合物を８０℃で６時間撹拌した。水（５ｍl）を加えて反 応を停止した。水層を酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍl）。有機層をまとめ 、水（３×１０ｍl）およびブライン（１×１０ｍl）で洗浄し、次いで硫酸ナト リウムで乾燥した。溶媒を減圧下で取り除いた。残留物をさらにカラムクロマト グラフィーによって精製し、標題生成物を白色結晶固形物として得た。 収率：７２％ ＮＭＲおよびＩＲは提唱される標題構造と一致した。 ＦＤＭＳ 531.2,532(Ｍ+) Ａnalysis for Ｃ32Ｈ38ＣlＮ3Ｏ2: Ｔheory: Ｃ,72.23;Ｈ,7.20;Ｎ,7.90. Ｆound: Ｃ,72.14;Ｈ,7.35;Ｎ,7.82. 実施例３１４ ４−シクロペントキシ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３− ［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイ ミダゾールトリフルオロ酢酸塩の製造 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍ）中の４−ヒドロキシ−２−［（４ −クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル） ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダゾールトリフルオロ酢酸塩（３ ００ｍｇ、０．６ミリモル、１当量）の溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％ 、２６ｍｇ、０．６６ミリモル、１．１当量）で処理した。得られた混合物を室 温で３０分間撹拌した。シクロプロピルブロミド（０．６６ミリモル、１当量） を反応物に加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。水（５ｍl）を加え て 反応を停止した。水層を酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍl）。有機層をまと め、水（２×１０ｍl）次いでブライン（１×１０ｍl）で洗浄し、次いで硫酸ナ トリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で取り除いた。残留物をさらにフラッシュカ ラムクロマトグラフィーによって精製し、標題生成物を結晶生成物として５０％ 収率で得た。 ＮＭＲおよびＩＲは提唱される標題構造と一致した。 ＦＤＭＳ 567(Ｍ+) Ａnalysis for Ｃ32Ｈ42ＣlＮ3Ｏ4: Ｔheory: Ｃ,67.65;Ｈ,7.45;Ｎ,7.40. Ｆound: Ｃ,68.82;Ｈ,7.87;Ｎ,7.55. 実施例３１５ ４−シクロペントキシ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３− （ピペリジン−４−イル）プロピル］ベンズイミダゾールトリフルオロ酢酸塩の 製造 この生成物を４−シクロペントキシ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル ］−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロピル］ベンズイミダゾールトリフ ルオロ酢酸塩から標準的トリフルオロ酢酸脱保護手順を用いて製造した。 ＩＲおよびＮＭＲは提唱される標題構造と一致した。 ＦＤＭＳ 468(Ｍ+) Ａnalysis for Ｃ29Ｈ38ＣlＮ3Ｏ2・３Ｃ2ＨＦ3Ｏ2: Ｔheory: Ｃ,48.93;Ｈ,4.60;Ｎ,5.19. Ｆound: Ｃ,47.33;Ｈ,4.82;Ｎ,5.37.実施例３１６ ４−シクロペントキシ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３− ［１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミ ダゾールの製造 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍl）中の４−シクロペントキシ−２ −［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−（ピペリジン−４−イル） プロピル］ベンズイミダゾールトリフルオロ酢酸塩（０．２９ミリモル、１当量 ）溶液を炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ミリモル、３当量）および３−フ ェニルプロピルブロミド（８７ｍｇ、０．４３ミリモル、１．５当量）で処理し た。得られた混合物を８０℃で６時間撹拌した。水（５ｍl）を加えて反応を停 止した。水層を酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍl）。有機層をまとめ、水（ ３×１０ｍl）およびブライン（１×１０ｍl）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を減圧下で取り除いた。残留物をさらにカラムクロマトグラフ ィーによって精製し、標題生成物を白色結晶固形物として得た。 ＮＭＲおよびＩＲは提唱される標題構造と一致した。 ＦＤＭＳ 586(Ｍ+) Ａnalysis for Ｃ36Ｈ44ＣlＮ3Ｏ2: Ｔheory: Ｃ,73.76;Ｈ,7.56;Ｎ,7.17. Ｆound: Ｃ,75.08;Ｈ,7.85;Ｎ,7.30. 実施例３１７ ４−イソプロポキシ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−［ １−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミ ダゾールトリフルオロ酢酸塩の製造 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍ）中の４−ヒドロキシ−２−［（４ −クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル） ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダゾールトリフルオロ酢酸塩（３ ００ｍｇ、０．６ミリモル、１当量）の溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％ 、２６ｍｇ、０．６６ミリモル、１．１当量）で処理した。得られた混合物を室 温で３０分間撹拌した。イソプロピルブロミド（０．６６ミリモル、１当量）を 反応物に加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。水（５ｍl）を加えて 反応を停止した。水層を酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍl）。有機層をまと め、水（２×１０ｍl）次いでブライン（１×１０ｍl）で洗浄し、次いで硫酸ナ トリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で取り除いた。残留物をさらにフラッシュカ ラムクロマトグラフィーによって精製し、標題生成物を結晶生成物として得た。 ＮＭＲおよびＩＲは提唱される標題構造と一致した。 ＦＤＭＳ 541,542(Ｍ+) Ａnalysis for Ｃ28Ｈ36ＣlＮ3Ｏ4: Ｔheory: Ｃ,66.47;Ｈ,7.44;Ｎ,7.75. Ｆound: Ｃ,66.31;Ｈ,7.54;Ｎ,7.75. 実施例３１８ ４−イソプロポキシ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−（ ピペリジン−４−イル）プロピル］ベンズイミダゾールトリフルオロ酢酸塩の製 造 この生成物を４−イソプロポキシ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ −１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロピル］ベンズイミダゾールトリフル オロ酢酸塩から標準的トリフルオロ酢酸脱保護手順を用いて製造した。 ＩＲおよびＮＭＲは提唱される標題構造と一致した。 ＦＤＭＳ 413(Ｍ+) Ａnalysis for Ｃ25Ｈ32ＣlＮ3Ｏ2・３Ｃ2ＨＦ3Ｏ2: Ｔheory: Ｃ,47.49;Ｈ,4.50;Ｎ,5.36. Ｆound: Ｃ,48.46;Ｈ,5.03;Ｎ,5.86. 実施例３１９ ４−イソプロポキシ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−［ １−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダ ゾールの製造 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍl）中の４−イソプロポキシ−２− ［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プ ロピル］ベンズイミダゾールトリフルオロ酢酸塩（０．２９ミリモル、１当量） 溶液を炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ミリモル、３当量）および３−フェ ニルプロピルブロミド（８７ｍｇ、０．４３ミリモル、１．５当量）で処理した 。得られた混合物を８０℃で６時間撹拌した。水（５ｍl）を加えて反応を停止 した。水層を酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍl）。有機層をまとめ、水（３ ×１０ｍl）およびブライン（１×１０ｍl）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を減圧下で取り除いた。残留物をさらにカラムクロマトグラフィ ーによって精製し、標題生成物を白色結晶固形物として得た。 ＮＭＲおよびＩＲは提唱される標題構造と一致した。 ＦＤＭＳ 59.1,560(Ｍ+) Ａnalysis for Ｃ34Ｈ42ＣlＮ3Ｏ2: Ｔheory: Ｃ,72.09;Ｈ,7.56;Ｎ,7.50. Ｆound: Ｃ,73.09;Ｈ,7.47;Ｎ,7.52. 実施例３２０ ４−（シクロヘキシルメトキシ）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］− １−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル ］ベンズイミダゾールトリフルオロ酢酸塩の製造 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍ）中の４−ヒドロキシ−２−［（４ −クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル） ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダゾールトリフルオロ酢酸塩（３ ００ｍｇ、０．６ミリモル、１当量）の溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％ 、２６ｍｇ、０．６６ミリモル、１．１当量）で処理した。得られた混合物を室 温で３０分間撹拌した。シクロプロピルメチルブロミド（０．６６ミリモル、１ 当量）を反応物に加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。水（５ｍl） を加えて反応を停止した。水層を酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍl）。有機 層をまとめ、水（２×１０ｍl）次いでブライン（１×１０ｍl）で洗浄し、次い で硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で取り除いた。残留物をさらにフラ ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題生成物を結晶生成物とし て 得た。 ＮＭＲおよびＩＲは提唱される標題構造と一致した。 ＦＤＭＳ 595,596(Ｍ+) Ａnalysis for Ｃ34Ｈ46ＣlＮ3Ｏ4: Ｔheory: Ｃ,68.50;Ｈ,7.78;Ｎ,7.05. Ｆound: Ｃ,68.62;Ｈ,7.83;Ｎ,7.03. 実施例３２１ ４−（シクロヘキシルメトキシ）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］− １−［３−（ピペリジン−４−イル）プロピル］ベンズイミダゾールトリフルオ ロ酢酸塩の製造 この生成物を４−（シクロヘキシルメトキシ）−２−［（４−クロロフェノキ シ）メチル］−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロピル］ベンズイミダゾ ールトリフルオロ酢酸塩から標準的トリフルオロ酢酸脱保護手順を用いて製造し た。 ＩＲおよびＮＭＲは提唱される標題構造と一致した。 ＦＤＭＳ 496(Ｍ+) Ａnalysis for Ｃ31Ｈ42ＣlＮ3Ｏ2・３Ｃ2ＨＦ3Ｏ2: Ｔheory: Ｃ,50.15;Ｈ,4.93;Ｎ,5.01. Ｆound: Ｃ,50.01;Ｈ,5.04;Ｎ,4.96. 実施例３２２ ４−（シクロヘキシルメトキシ）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］− １−［３−［１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ ベンズイミダゾールの製造 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍl）中の４−（シクロヘキシルメト キシ）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−（ピペリジン− ４−イル）プロピル］ベンズイミダゾールトリフルオロ酢酸塩（０．２９ミリモ ル、１当量）溶液を炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ミリモル、３当量）お よび３−フェニルプロピルブロミド（８７ｍｇ、０．４３ミリモル、１．５当量 ） で処理した。得られた混合物を８０℃で６時間撹拌した。水（５ｍl）を加えて 反応を停止した。水層を酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍl）。有機層をまと め、水（３×１０ｍl）およびブライン（１×１０ｍl）で洗浄し、次いで硫酸ナ トリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で取り除いた。残留物をさらにカラムクロマ トグラフィーによって精製し、標題生成物を白色結晶固形物として得た。 ＮＭＲおよびＩＲは提唱される標題構造と一致した。 ＦＤＭＳ 614(Ｍ+) Ａnalysis for Ｃ38Ｈ48ＣlＮ3Ｏ2: Ｔheory: Ｃ,74.30;Ｈ,7.88;Ｎ,6.84. Ｆound: Ｃ,74.26;Ｈ,7.93;Ｎ,6.91. 実施例３２３ ４−（３−ブロモプロポキシ）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１ −［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ ベンズイミダゾールの製造 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍl）中の１，３−ジブロモプロパン （４１．３ｍｇ、０．３ミリモル、１．５当量）溶液を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミド（１ｍl）中の４−ヒドロキシ−２−［（４−クロロフェノキシ）メ チル］−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］ プロピル］ベンズイミダゾール（１００ｍｇ、０．２ミリモル、１当量）溶液で 処理した。得られた混合物を１２時間撹拌した。水（１０ｍl）を加えて反応を 停止した。水層をジエチルエーテルで抽出した（３×１０ｍl）。有機層をまと め、水（３×１０ｍl）およびブライン（１×１０ｍl）で洗浄し、次いで硫酸ナ トリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で取り除いた。残留物をカラムクロマトグラ フィーにかけ、所望の標題生成物を白色結晶生成物として得た。 収率：８０％ ＮＭＲおよびＩＲは提唱される標題構造と一致した。 ＦＤＭＳ 620,621(Ｍ+) 実施例３２４ ４−［３−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］プロ ポキシ］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−［１−（ｔ− ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダゾールの 製造 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍl）中の４−［３−ブロモプロポキ シ］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−［１−（ｔ−ブト キシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダゾール（７７ ｍｇ、０．１２４ミリモル、１当量）溶液を炭酸カリウム（５１．３ｍｇ、０． ３７ミリモル、２当量）および（Ｓ）−（＋）−２−（ピロリジン−１−イルメ チル）ピロリジン（２８．７ｍｇ、０．１９ミリモル、１．５当量）で処理した 。得られた混合物を８０℃で６時間撹拌した。水（１０ｍl）を加えて反応を停 止した。水層を酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍl）。有機層をまとめ、水（ ３×１０ｍl）、ブライン（１×１０ｍl）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を減圧下で取り除き、油状粗製生成物を得、これをフラッシュクロ マトグラフィーによって精製し、標題生成物を得た。 収率：７８％ ＮＭＲおよびＩＲは提唱される標題構造と一致した。 ＦＤＭＳ 694(Ｍ+) 実施例３２５ （ＲＳ）４−［３−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イ ル］プロポキシ］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−（ピ ペリジン−４−イル）プロピル］ベンズイミダゾールの製造 標題化合物を（ＲＳ）４−［３−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロ リジン−１−イル］プロポキシ］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］− １−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル ］ベンズイミダゾールから上記のトリフルオロ酢酸脱保護を用いて製造した。 ＩＲおよびＮＭＲは提唱される標題構造と一致した。 ＦＤＭＳ 594(Ｍ+) Ａnalysis for Ｃ34Ｈ51ＣlＮ5Ｏ2: Ｔheory: Ｃ,68.72;Ｈ,8.14;Ｎ,11.79. Ｆound: Ｃ,68.91;Ｈ,8.08;Ｎ,11.70. 実施例３２６ （ＲＳ）４−［３−［２−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン −１−イル］プロポキシ］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［ ３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベン ズイミダゾールの製造 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍl）中の４−［３−ブロモプロポキ シ］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−［１−（ｔ−ブト キシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダゾール（７７ ｍｇ、０．１２４ミリモル、１当量）溶液を炭酸カリウム（５１．３ｍｇ、０． ３７ミリモル、２当量）および２−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ピ ペリジン（０．１９ミリモル、１．５当量）で処理した。得られた混合物を８０ ℃で６時間撹拌した。水（１０ｍl）を加えて反応を停止した。水層を酢酸エチ ルで抽出した（３×１０ｍl）。有機層をまとめ、水（３×１０ｍl）、ブライン （１×１０ｍl）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で 取り除き、油状粗製生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって 精製し、標題生成物を得た。 ＮＭＲおよびＩＲは提唱される標題構造と一致した。 ＦＤＭＳ 736.4(Ｍ+) 実施例３２７ （ＲＳ）４−［３−［２−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン −１−イル］プロポキシ］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［ ３−（ピペリジン−４−イル）プロピル］ベンズイミダゾールの製造 標題化合物を（ＲＳ）４−［３−［２−［２−（ピペリジン−１−イル）エチ ル］ピペリジン−１−イル］プロポキシ］−２−［（４−クロロフェノキシ）メ チル］−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］ プロピル］ベンズイミダゾールから上記のトリフルオロ酢酸脱保護を用いて製造 した。 ＮＭＲおよびＩＲは提唱される標題構造と一致した。 ＦＤＭＳ 636(Ｍ+) Analysis for Ｃ37Ｈ54ＣlＮ5Ｏ2: Ｔheory: Ｃ,69.84;Ｈ,8.55;Ｎ,11.01. Ｆound: Ｃ,69.51;Ｈ,8.76;Ｎ,10.13. 実施例 ３２８ ４−［３−［４−（カルボキサミド）ピペリジン−１−イル］プロポキシ−２− ［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボ ニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダゾールの製造方法 ４−［３−ブロモプロポキシ］−２−［（４−クロロフェノキシ）メ チル］−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］ プロピル］ベンズイミダゾール（７７ｍｇ，０．１２４ｍｏｌ，１当量）／無水 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を炭酸カリウム（５１．３ｍｇ， ０．３７ｍｏｌ，２当量）と４−（カルボキサミド）ピペリジン（０．１９ｍｍ ｏｌ，１．５当量）で処理した。その反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。反 応液に水（１０ｍｌ）を加えて、反応を抑制した。その水溶性留分を酢酸エチル （３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。その有機留分を集め、水（３ｘ１０ｍｌ）及び食 塩水（１ｘ１０ｍ ｌ）で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除き、油状の粗製生物 を得、この物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製したところ、表題化 合物を得た。 ＮＭＲ及びＩＲは表題構造と一致した。ＦＤＭＳ ６６８（Ｍ＋） 実施例 ３２９ ４−［３−［４−（カルボキサミド）ピペリジン−１−イル］プロポキシ−２− ［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボ ニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダゾールの製造方法 表題化合物は上記に記載の通り、通常のトリフルオロ酢酸を用いた脱 保護の技法を用いて４−［３−［４−（カルボキサミド）ピペリジン−１−イル ］プロポキシ］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−［１− （ｔ− ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダゾールか ら製造した。 ＮＭＲ及びＩＲは表題構造と一致した。ＦＤＭＳ ５６８（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ31Ｈ43ＣｌＮ5Ｏ3として） 理論値： Ｃ,65.53;Ｈ,7.45;Ｎ,12.33. 実測値： Ｃ,65.26;Ｈ,7.48;Ｎ,12.11. 実施例 ３３０ ４−［３−［４−（メチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］−２−［（４ −クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル） ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダゾールの製造方法 ４−［３−ブロモプロポキシ］−２−［（４−クロロフェノキシ）メ チル］−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］ プロピル］ベンズイミダゾール（７７ｍｇ，０．１２４ｍｏｌ，１当量）／無水 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を炭酸カリウム（５１．３ｍｇ， ０．３７ｍｏｌ，２当量）と４−（メチル）ピペリジン（０．１９ｍｏｌ，１． ５当量）で処理した。その反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応液に水（ １０ｍｌ）を加えて、反応を抑制した。その水溶性留分を酢酸エチル（３ｘ１０ ｍｌ）で抽出した。その有機留分を集め、水（３ｘ１０ｍｌ）及び食塩水（１ｘ １０ｍｌ）で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除き、油状の粗 製生物を得、この物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製したところ、 表題化合物を得た。 ＮＭＲ及びＩＲは表題構造と一致した。 ＦＤＭＳ ６３９（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ36Ｈ51ＣｌＮ4Ｏ4として） 理論値： Ｃ,67.64;Ｈ,8.04;Ｎ,8.76. 実測値： Ｃ,67.89;Ｈ,8.05;Ｎ,8.84. 実施例 ３３１ ４−［３−［４−（メチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］−２−［（４ −クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロピル ］ベンズイミダゾールの製造方法 表題化合物は上記に記載の通り、通常のトリフルオロ酢酸脱保護によ り、４−［３−［４−（メチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］−２−［ （４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニ ル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダゾールから製造した。 ＮＭＲ及びＩＲは表題構造と一致した。 ＦＤＭＳ ５３９（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ31Ｈ43ＣｌＮ4Ｏ2として） 理論値： Ｃ,69.06;Ｈ,8.04;Ｎ,10.39. 実測値： Ｃ,69.15;Ｈ,8.02;Ｎ,10.13. 実施例 ３３２ （ＲＳ）４−［３−［３−（メチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］−２ −［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカル ボニ ル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダゾールの製造方法 ４−［３−ブロモプロポキシ］−２−［（４−クロロフェノキシ）メ チル］−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］ プロピル］ベンズイミダゾール（７７ｍｇ，０．１２４ｍｏｌ，１当量）／無水 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を炭酸カリウム（５１．３ｍｇ， ０．３７ｍｏｌ，２当量）と（ＲＳ）３−（メチル）ピペリジン（０．１９ｍｏ ｌ，１．５当量）で処理した。その反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応 液に水（１０ｍｌ）を加えて、反応を抑制した。その水溶性留分を酢酸エチル（ ３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。その有機留分を集め、水（３ｘ１０ｍｌ）及び食塩 水（１ｘ１０ｍｌ）で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除き、 油状の粗製生物を得、この物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した ところ、表題化合物を得た。 ＮＭＲ及びＩＲは表題構造と一致した。 ＦＤＭＳ ６３９（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ36Ｈ51ＣｌＮ4Ｏ4として） 理論値： Ｃ,67.64;Ｈ,8.04;Ｎ,8.76. 実測値： Ｃ,67.91;Ｈ,7.95;Ｎ,8.82. 実施例 ３３３ （ＲＳ）４−［３−［３−（メチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］−２ −［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−（ピペリジン−４−イル） プロピル］ベンズイミダゾールの製造方法 表題化合物は上記に記載の通り、通常のトリフルオロ酢酸脱保護によ り、（ＲＳ）４−［３−［３−（メチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］ −２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシ カルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダゾールから製造し た。 ＮＭＲ及びＩＲは表題構造と一致した。ＦＤＭＳ ５３９（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ31Ｈ43ＣｌＮ4Ｏ2として） 理論値： Ｃ,69.06;Ｈ,8.04;Ｎ,10.39. 実測値： Ｃ,69.29;Ｈ,8.19;Ｎ,10.24. 実施例 ３３４ （ＲＳ）４−［３−［２−（メチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］−２ −［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカル ボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダゾールの製造方法 ４−［３−ブロモプロポキシ］−２−［（４−クロロフェノキシ）メ チル］−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］ プロピル］ベンズイミダゾール（７７ｍｇ，０．１２４ｍｏｌ，１当量）／無水 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を炭酸カリウム（５１．３ｍｇ， ０．３７ｍｏｌ，２当量）と（ＲＳ）２−（メチル）ピペリジン（０．１９ｍｏ ｌ，１．５当量）で処理した。その反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応 液に水（１０ｍｌ）を加えて、反応を抑制した。その水溶性留分を酢酸エチル（ ３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。その有機留分を集め、水（３ｘ１０ｍｌ）及び食塩 水（１ｘ１０ｍｌ）で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除き、 油状の粗製生物を得、この物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した ところ、表題化合物を得た。 ＮＭＲ及びＩＲは表題構造と一致した。 ＦＤＭＳ ６３９（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ36Ｈ51ＣｌＮ4Ｏ4として） 理論値： Ｃ,67.64;Ｈ,8.04;Ｎ,8.76. 実測値： Ｃ,67.89;Ｈ,8.05;Ｎ,8.84. 実施例 ３３５ （ＲＳ）４−［３−［２−（メチル）ピペリジン−１−イル］プロポ キシ］−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−（ピペリジン− ４−イル）プロピル］ベンズイミダゾールの製造方法 表題化合物は上記に記載の通り、通常のトリフルオロ酢酸脱保護によ り、（ＲＳ）４−［３−［２−（メチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］ −２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１−［３−［１−（ｔ−ブトキシ カルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダゾールから製造し た。 ＮＭＲ及びＩＲは表題構造と一致した。 ＦＤＭＳ ５３９（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ31Ｈ43ＣｌＮ4Ｏ2として） 理論値： Ｃ,69.06;Ｈ,8.04;Ｎ,10.39. 実測値： Ｃ,70.89;Ｈ,8.65;Ｎ，9.05. 実施例 ３３６ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチル−１−［３−［１−［３ −（１，１−ジフェニル）プロピル］ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズ イミダゾール・三塩酸塩の製造方法 ＮＭＲは目的表題構造と一致した。 ＦＤＭＳ ５９１（Ｍ＋） 元素分析（Ｃ38Ｈ42ＣｌＮ3Ｏ・３ＨＣｌ・０.２５Ｈ2Ｏとして） 理論値： Ｃ,64.64;Ｈ,6.50;Ｎ,5.95. 実測値： Ｃ,64.61;Ｈ,6.36;Ｎ,5.99. 実施例 ３３７ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［１−（ベンズ イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミ ダゾールの製造方法ｍｐ ２１８−２０° ＮＭＲは目的表題構造と一致した。 ＦＤＭＳ ５２８（Ｍ＋）． ＦＡＢ精密マス分析（Ｃ31Ｈ35ＣｌＮ5Ｏとして）： 理論値： 528.2530 実測値： 528.2541 実施例 ３３８ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［１−［３−（ ２，４−ジメトキシベンゾイル］プロピル］ピペリジン−４−イル］プロピル］ ベンズイミダゾールの製造方法 ＮＭＲは目的表題構造と一致した。ＥＳＩ ＭＳ ６０４（Ｍ＋１） クロマトグラフィーによる精製により明らかなとおり、高純度の単一化合物であ る。 実施例 ３３９ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［１−［３−（ ４−メトキシベンゾイル）プロピル］ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズ イミダゾールの製造方法 ＮＭＲは目的表題構造と一致した。ＥＳＩ ＭＳ ５７４（Ｍ＋１） クロマトグラフィーによる精製により明らかなとおり、高純度の単一化合物であ る。 実施例 ３４０ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［１−［２−（ キナゾリン−４−イルオキシ）アセチル］ピペリジン−４−イル］プロピル］ベ ンズイミダゾールの製造方法ＮＭＲは目的表題構造と一致した。 ＦＡＢ精密マス分析（Ｃ33Ｈ35ＣｌＮ5Ｏ3として）： 理論値： 584.2420 実測値： 584.2428 実施例 ３４１ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［１−［２−（ キノリン−２−イルオキシ）アセチル］ピペリジン−４−イル］プロピル］ベン ズイミダゾールの製造方法 ＦＡＢ精密マス分析（Ｃ34Ｈ36ＣｌＮ4Ｏ3として）： 理論値： 583.2476 実測値： 583.2484 クロマトグラフィーによる精製方法により明らかなとおり、高純度の単一化合物 である。 実施例 ３４２ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［１−［３−（ インドール−３−イル）プロパン−１−オイル］ピペリジン−４−イル］プロピ ル］ベンズイミダゾールの製造方法 ｍｐ １５３℃ ＮＭＲ、ＩＲ及びＵＶは目的表題構造と一致した。 ＦＤＭＳ ５６８（Ｍ＋）． 元素分析（Ｃ34Ｈ37ＣｌＮ4Ｏ2として）： 理論値： Ｃ,71.75;Ｈ,6.55;Ｎ,9.84. 実測値： Ｃ,71.56;Ｈ,6.41;Ｎ,9.89. 実施例 ３４３ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［１−［４−（ インドール−３−イル）ブタン−１−オイル］ピペリジン−４−イル］プロピル ］ベンズイミダゾールの製造方法ｍｐ １５１℃ ＮＭＲ、ＩＲ及びＵＶは目的表題構造と一致した。 ＦＤＭＳ ５８２（Ｍ＋）． 元素分析（Ｃ35Ｈ39ＣｌＮ4Ｏ2として）： 理論値： Ｃ,72.09;Ｈ,6.74;Ｎ,9.61. 実測値： Ｃ,72.22;Ｈ,6.69;Ｎ,9.67. 実施例 ３４４ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［１−［１−（ ２−フェニルエチルアミノ）ブタン−４−オイル］ピペリジン−４−イル］プロ ピル］ベンズイミダゾールの製造方法ｍｐ １１２℃ ＮＭＲ、ＩＲ及びＵＶは目的表題構造と一致した。ＦＤＭＳ ５８７（Ｍ＋） クロマトグラフィーによる精製方法により明らかなとおり、高純度の単一化合物 である。 実施例 ３４５ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［１−［１−（ ３−フェニルプロピルアミノ）ブタン−４−オイル］ピペリジン−４−イル］プ ロピル］ベンズイミダゾールの製造方法 ｍｐ １１３℃ ＮＭＲ、ＩＲ及びＵＶは目的表題構造と一致した。 ＦＤＭＳ ６０１（Ｍ＋）． 元素分析（Ｃ36Ｈ45ＣｌＮ4Ｏ2として）： 理論値： Ｃ,71.92;Ｈ,7.54,Ｎ,9.32. 実測値： Ｃ,71.72;Ｈ,7.49;Ｎ,9.24. 実施例 ３４６ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［１−［４−（ １−インドール−３−イル）ブチル］ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズ イミダゾールの製造方法 ＮＭＲは目的表題構造と一致した。 ＥＳＩ ＭＳ ５６９（Ｍ＋１）． クロマトグラフィーによる精製方法により明らかなとおり、高純度の単一化合物 である。 実施例 ３４７ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［１−［３−（ １−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル］プロピル］ベン ズイミダゾールの製造方法ＮＭＲは目的表題構造と一致した。 ＥＳＩ ＭＳ ５５５（Ｍ＋１）． クロマトグラフィーによる精製方法により明らかなとおり、高純度の単一化合物 である。 実施例 ３４８ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［１−［３−（ ４−ヨードフェニル）プロピル］ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミ ダゾールの製造方法 ＮＭＲは目的表題構造と一致した。ＥＳＩ ＭＳ ６４２（Ｍ＋１）． クロマトグラフィーによる精製方法により明らかなとおり、高純度の単一化合物 である。 実施例 ３４９ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［１−［２−（ ４−ヨードフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダ ゾールの製造方法 ｍｐ １２１−１２２℃ ＮＭＲ及びＩＲは目的表題構造と一致した。 ＥＳＩ ＭＳ ６２８（Ｍ＋１）． 元素分析（Ｃ31Ｈ35ＣｌＮ3Ｏとして）： 理論値： Ｃ,59.29;Ｈ,5.62;Ｎ,6.69. 実測値： Ｃ,59.22;Ｈ,5.62;Ｎ,6.70. 実施例 ３５０ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［１−（３−ア セチルプロピル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダゾールの製造 方法ＮＭＲは目的表題構造と一致した。 ＥＳＩ ＭＳ ４８２（Ｍ＋１）． クロマトグラフィーによる精製方法により明らかなとおり、高純度の単一化合物 である。 実施例 ３５１ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［１，１−ジメ チルピペリジン−４−イウム］プロピル］ベンズイミダゾール ヨードの製造方 法 ｍｐ １９８−１９９℃ ＮＭＲ、ＩＲ及びＵＶは目的表題構造と一致した。 ＦＤＭＳ ４２６（Ｍ＋、Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏとして）： 元素分析（Ｃ25Ｈ33ＣｌＮ3Ｏ・０.５Ｈ2Ｏとして）： 理論値： Ｃ,53.34;Ｈ,6.09;Ｎ,7.49. 実測値： Ｃ,53.19;Ｈ,6.07;Ｎ,7.46. 実施例 ３５２ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［１−メチルピ ペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダゾールの製造方法 ＮＭＲは目的表題構造と一致した。 ＦＡＢ精密マス分析（Ｃ24Ｈ31ＣｌＮ3Ｏとして）： 理論値： 412.2156 実測値： 412.2146 クロマトグラフィーによる精製方法により明らかなとおり、高純度の単一化合物 である。 実施例 ３５３ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［１−［４−（ フェニル）ブチル］ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダゾールの製 造方法ＮＭＲは目的表題構造と一致した。 ＥＳＩ ＭＳ ５３０（Ｍ＋１）． クロマトグラフィーによる精製方法により明らかなとおり、高純度の単一化合物 である。 実施例 ３５４ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−メチル−１−［３−［１−［５−（ フェニル）ペンチル］ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダゾールの 製造方法 ＮＭＲは目的表題構造と一致した。 ＦＤＭＳ ５４３（Ｍ＋）． ＥＳＩ ＭＳ ５４４（Ｍ＋１）．： 元素分析（Ｃ34Ｈ42ＣｌＮ3Ｏとして）： 理論値： Ｃ,75.04;Ｈ,7.78;Ｎ,7.72. 実測値： Ｃ,74.84;Ｈ,7.78;Ｎ,7.89. 実施例 ３５４ ２−（４−メチルフェノキシメチル）−４−ベンジルオキシ−ベンズイミダゾー ルの製造方法 収率： ５３％ ＮＭＲは表題構造と一致した。 ｍｐ １５６−１５８℃ 元素分析（Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ2として）： 理論値： Ｃ,76.72;Ｈ,5.85;Ｎ,8.13. 実測値： Ｃ,77.00;Ｈ,5.84;Ｎ,8.11. 実施例 ３５５ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−ベンジルオキシ−１−［３−［１− （ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダゾ ールの製造方法 収量： ９．０ｇ ＮＭＲは表題構造と一致した。 ｍｐ １１６−１１８℃ 元素分析（Ｃ34Ｈ40Ｎ3Ｏ4Ｃｌとして）： 理論値： Ｃ,69.20;Ｈ,6.83;Ｎ,7.12. 実測値： Ｃ,69.43;Ｈ,6.69;Ｎ,7.17. 実施例 ３５６ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−７−ベンジルオキシ−１−［３−［１− （ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダゾ ールの製造方法 収量： ５．２７ｇ ＮＭＲは表題構造と一致した。 元素分析（Ｃ34Ｈ40Ｎ3Ｏ4Ｃｌとして）： 理論値： Ｃ,69.20;Ｈ,6.83;Ｎ,7.12. 実測値： Ｃ,69.75;Ｈ,7.23;Ｎ,7.26. 実施例 ３５７ ２−（４−メチルフェノキシメチル）−４−ベンジルオキシ−１−［３−［１− （ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダゾ ールの製造方法 収量： ７．５０ｇ ＮＭＲは表題構造と一致した。 ｍｐ １１６−１１８℃ 元素分析（Ｃ35Ｈ43Ｎ3Ｏ4として） 理論値： Ｃ,73.78;Ｈ,7.61;Ｎ,7.37. 実測値： Ｃ,73.85;Ｈ,7.72;Ｎ,7.50. 実施例 ３５８ ２−（４−メチルフェノキシメチル）−７−ベンジルオキシ−１−［３−［１− （ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダゾ ールの製造方法 収量： ４．５０ｇ ＮＭＲは表題構造と一致した。 ｍｐ １５３−１５４．５℃ 元素分析（Ｃ35Ｈ43Ｎ3Ｏ4として） 理論値： Ｃ,73.78;Ｈ,7.61;Ｎ,7.37. 実測値： Ｃ,73.62;Ｈ,7.66;Ｎ,7.34. 実施例 ３５９ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−ベンジルオキシ−１−［３−（ピペ リジン−４−イル）プロピル］ベンズイミダゾールの製造方法 収率： ５５％ ＮＭＲは表題構造と一致した。 ｍｐ １４０−１４１℃ 元素分析（Ｃ29Ｈ32Ｎ3Ｏ2Ｃｌとして） 理論値： Ｃ,71.08;Ｈ,6.58;Ｎ,8.58. 実測値： Ｃ,71.20;Ｈ,6.54;Ｎ,8.61. 実施例 ３６０ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−７−ベンジルオキシ−１−［３−（ピペ リジン−４−イル）プロピル］ベンズイミダゾールの製造方法 収率： ９８％ ＮＭＲは表題構造と一致した。 元素分析（Ｃ29Ｈ32Ｎ3Ｏ2Ｃｌとして） 理論値： Ｃ,71.08;Ｈ,6.58;Ｎ,8.58. 実測値： Ｃ,71.00;Ｈ,6.80;Ｎ,8.67. 実施例 ３６１ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−ベンジルオキシ−１−［３−［１− （エトキシカルボニルプロピル）ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミ ダゾールの製造方法 表題化合物は必ず上記の記載の通りに従い、実施例３６０の化合物と 炭酸水素ナトリウム及び３−（エトキシカルボニル）プロピル ブロミド／Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミドを反応させることにより、製造した。 収率： ７８％ ＮＭＲは表題構造と一致した。 ｍｐ ６３−６５℃ 元素分析（Ｃ35Ｈ42Ｎ3Ｏ2Ｃｌとして） 理論値： Ｃ,69.58;Ｈ,7.01;Ｎ,6.95. 実測値： Ｃ,69.77;Ｈ,7.21;Ｎ,6.70. 実施例 ３６２ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−ベンジルオキシ−１−［３−［１− ［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル］プロピル］ ベンズイミダゾールの製造方法 表題化合物は必ず上記の記載の通りに従い、実施例３６０の化合物と炭酸水素ナ トリウム、ヨウ化ナトリウム及び１−（３−クロロプロピル）ピペリジン 塩酸 塩／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを反応させることにより、製造した。 収率： ６４％ ＮＭＲは表題構造と一致した。 ｍｐ ５８−６０℃ 元素分析（Ｃ37Ｈ47Ｎ4Ｏ2Ｃｌとして） 理論値： Ｃ,72.23;Ｈ,7.70;Ｎ,9.11. 実測値： Ｃ,72.08;Ｈ,7.53;Ｎ,8.86. 実施例 ３６３ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−ベンジルオキシ−１−［３−［１− ［３−（カルボキシ）プロピル］ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミ ダゾールの製造方法 収率： ７４％ ＮＭＲは表題構造と一致した。 ｍｐ １０１−１０３℃ 元素分析（Ｃ33Ｈ38Ｎ3Ｏ4Ｃｌとして） 理論値： Ｃ,68.80;Ｈ,6.65;Ｎ,7.29. 実測値： Ｃ,68.60;Ｈ,6.89;Ｎ,7.52. 実施例 ３６４ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−ベンジルオキシ−１−［３−［１− ［３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）プロピル］ピペリジン−４−イル］ プロピル］ベンズイミダゾールの製造方法 収率： ４７％ ＮＭＲは表題構造と一致した。 ｍｐ １４５．５−１４７℃ 元素分析（Ｃ38Ｈ47Ｎ4Ｏ3Ｃｌとして） 理論値： Ｃ,70.95;Ｈ,7.37;Ｎ,8.71. 実測値： Ｃ,70.86;Ｈ,7.34;Ｎ,8.68. 実施例 ３６５ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−ベンジルオキシ−１−［３−［１− ［４−（ピペリジン−１−イル）ブチル］ピペリジン−４−イル］プロピル］ベ ンズイミダゾール 半水和物の製造方法 収率： ３４％ ＮＭＲは表題構造と一致した。 ｍｐ ９８−１００℃ 元素分析（Ｃ38Ｈ49Ｎ4Ｏ2Ｃｌとして） 理論値： Ｃ,71.49;Ｈ,7.90;Ｎ,8.78. 実測値： Ｃ,71.15;Ｈ,7.73;Ｎ,8.71. 実施例 ３６６ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−４−ベンジルオキシ−１−［３−［１− ［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル］プロピル］ ベンズイミダゾール 半水和物の製造方法 収率： ８６％ ＮＭＲは表題構造と一致した。 ｍｐ １０８−１１０℃ 元素分析（Ｃ37Ｈ47Ｎ4Ｏ2Ｃｌとして） 理論値： Ｃ,72.23;Ｈ,7.70;Ｎ,9.11. 実測値： Ｃ,72.48;Ｈ,7.85;Ｎ,9.05. 実施例 ３６７ ２−（４−クロロフェノキシメチル）−７−［３−［１−（ｔ−ブトキシカルボ ニル）ピペリジン−３−イル］プロポキシ］−１−［３−［１−［３−（ピペリ ジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル］プロピル］ベンズイミダゾ ール半水和物の製造方法 収率： ８６％ ＮＭＲは表題構造と一致した。 ｍｐ １０８−１１０℃ 元素分析（Ｃ37Ｈ47Ｎ4Ｏ2Ｃｌとして） 理論値： Ｃ,72.23;Ｈ,7.70;Ｎ,9.11. 実測値： Ｃ,72.48;Ｈ,7.85;Ｎ,9.05. 上記の手法に実質的に従って、当業者は式Ｉの他の化合物を調製することがで きる。 本発明の化合物は神経ペプチドＹならびに密接に関連した神経ペプチドに特異 的なレセプターに結合する［神経ペプチドＹレセプターの概説としては、ジェー ラート（Ｄ．Ｇehlert）、Ｌife Ｓciences、５５：５５１−５６２（１９９４ ）；ヒプスキンド（Ｐ．Ａ．Ｈipskind）およびジェーラート、Ａnnual Ｒeport s in Ｍedicinal Ｃhemistry 、３１：１（１９９６）参照］。神経ペプチドＹの レセプターとペプチドＹＹのレセプターとはかなり重複するが、膵臓ポリペプチ ドは独自のレセプターのセットを有しているようである。神経ペプチドＹのすべ てではないにしろ多くの効果は、ペプチドＹＹを用いて模写することができる。 神経ペプチドＹのレセプターの２つのサブタイプは最初、交感神経系の調製物 を用いて神経ペプチドＹの１３−３６断片のアフィニティーに基づき提案された 。これらが神経ペプチドＹの最も確立されたレセプターであるが、さらに別のレ セプターサブタイプが存在するという多数の証拠が存在する。最も確立されたも のはＹ−３レセプターであって、これは神経ペプチドＹには応答するがペプチド ＹＹには応答しない。別の、最近記載されたレセプターは、高アフィニティーで ペプチドＹＹに結合し、低アフィニティーで神経ペプチドＹに結合する。神経ペ プチドＹに対する摂食応答（feeding response）の薬理学が本来はＹ−１である ようであるが、別個の「摂食レセプター（feeding receptor）」が提案されてい る。いくつかのレセプターが現在までに首尾よくクローニングされている。次の 段落において公知の神経ペプチドＹレセプターサブタイプおよびその生理学的機 能においての可能な役割に関して利用できる情報を要約する。Ｙ−１レセプター Ｙ−１レセプターは神経ペプチドＹのレセプターのうちで最もよく特徴付けら れている。このレセプターは一般的にシナプス後であると考えられ、末梢におい て神経ペプチドＹの公知の作用の多くを媒介する。もとは、このレセプターは１ ３−３６断片のように神経ペプチドＹのＣ−末端に対して弱いアフィニティーを 有すると記載されたが、全長の神経ペプチドＹおよびペプチドＹＹと同じアフィ ニティーで相互作用する。ウォールステットら、Ｒegulatory Ｐeptides、１３ ：３０７−３１８（１９８６）；ウォールステットら、ＮＥＵＲＯＮＡＬ ＭＥ ＳＳＥＮＧＥＲＳ ＩＮ ＶＡＳＣＵＬＡＲ ＦＵＮＣＴＩＯＮ、２３１−２４ １（ノビン（Ｎobin）ら、編、１９８７）。３４位のアミノ酸をプロリン（Ｐro34 ）で置換するとＹ−１レセプターに特異的なタンパク質となる。ポター（Ｅ． Ｋ．Ｐotter）ら、Ｅuropean Ｊournal of Ｐharmacology、１９３：１５−１９ （１９９１）。この手段は多様な機能におけるＹ−１レセプターの役割を確立す るのに使用されている。該レセプターは大脳皮質、血管平滑筋細胞およびＳＫ− Ｎ−ＭＣ細胞において抑制的な仕方でアデニル酸シクラーゼと結合していると考 えられている。［概説として、マックダーモット（Ｂ．Ｊ．ＭcＤermott）ら、Ｃardiovascular Ｒesearch 、２７：８９３−９０５（１９９３）参照］。この 作用は百日咳毒素の適用によって妨げられ、Ｇタンパク質結合レセプターの役割 が確認される。Ｙ−１レセプターはブタ血管平滑筋細胞およびヒト赤白血病細胞 において細胞内カルシウムの動員を媒介する。 クローニングされたヒトＹ−１レセプターは、該レセプターが発現している細 胞のタイプに依存してホスファチジルイノシトール加水分解かまたはアデニル酸 シクラーゼの抑制と関連し得る。ヘルゾーク（Ｈ．Ｈerzog）ら、Ｐroceedings of the Ｎational Ａcademy of Ｓciences（ＵＳＡ） 、８９：５７９４−５７９ ８（１９９２）。該Ｙ−１レセプターは、該レセプターを天然に発現している組 織試料や細胞株を用いて実験した場合にいずれかのセカンドメッセンジャー系と 関連すると報告されている。ジェーラート、上記、５５３頁。それゆえ、Ｙ−１ レセプターは単一のセカンドメッセンジャーとの関連に基づいてのみ区別するこ とはできない。 Ｙ−１レセプター（典型的なＹ−１レセプターまたは典型的ではないＹ−１レ セプター）の調節は、肥満症または食欲障害、成人型糖尿病、過食症、褐色細胞 腫誘発性高血圧、クモ膜下出血、神経障害性血管肥厚、高血圧、不安および神経 性食欲不振症に限るものではないが、これらを含む多数の生理学的状態に影響を 及ぼすと信じられている。１９９６年６月６日に公開されたＰＣＴ特許公報ＷＯ ９６／１６５４２の１３５頁および本明細書に引用された参考文献。Ｙ−２レセプター Ｙ−１レセプターの場合と同様、このレセプターサブタイプは血管試料を用い て最初に記載された。薬理学的には、Ｙ−２レセプターは神経ペプチドＹのＣ− 末端断片にアフィニティーを示すことによってＹ−１レセプターと区別される。 該レセプターは最も頻繁に神経ペプチドＹ（１３−３６）の使用によって区別さ れるが、神経ペプチドＹ３−３６断片およびペプチドＹＹのは改良されたアフィ ニティーおよび選択性を提供する。デュモン（Ｙ．Ｄumont）ら、Ｓociety for Ｎeuroscience Ａbstracts 、１９：７２６（１９９３）。Ｙ−１レセプターのよ うに、このレセプターはアデニル酸シクラーゼの抑制と関連しているが、いくつ かの試料において、該レセプターは百日咳毒素に感受性がない。Ｙ−２レセプタ ーはＮ−タイプカルシウムチャンネルの選択的な抑制によってシナプスにおける カルシウムの細胞内レベルを低下させることが見出されていた。Ｙ−１レセプタ ーのようにＹ−２レセプターはセカンドメッセンジャーに対する多様な関連を示 す。Ｙ−２レセプターは高血圧、てんかん発作および神経障害性血管肥厚の調節 に関与すると信じられている。１９９６年６月６日に公開されたＰＣＴ特許公報 ＷＯ９６／１６５４２の１３５頁および本明細書に引用された参考文献。 Ｙ−２レセプターは海馬、外側黒質、視床、視床下部および脳幹を含む種々の 脳領域において見出されている。末梢においては、Ｙ−２は交感神経、副交感神 経および知覚神経などの末梢神経系において見られる。これらの全ての組織にお いて、Ｙ−２レセプターは神経伝達物質の放出の減少を媒介する。Ｙ−２レセプ ターは発現クローニング技術を用いてクローニングされている。ローズ（Ｐ．Ｍ ．Ｒose）ら、Ｊournal of Ｂiological Ｃhemistry、２７０：２２６６１（１ ９９５）；ジェラルド（Ｃ．Ｇerald）ら、Ｊournal of Ｂiological Ｃhemistr y 、２７０：２６７５８（１９９５）；ジェーラートら、Ｍolecular Ｐharmacol ogy 、４９：２２４（１９９６）。Ｙ−３レセプター このレセプターは神経ペプチドＹに高いアフィニティーを有するが、ペプチド ＹＹには低いアフィニティーを有する。神経ペプチドＹはこのレセプター集団で 完全に有効なアゴニストであるが、ペプチドＹＹは弱い効果しか持たない。この 薬理学的特性はこのレセプターを定義するのに使用される。Ｙ−３レセプターと 同様の薬理学を有するレセプターが、電気生理学的技術を用いて海馬のＣＡ３領 域において同定された。このレセプターは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ ＮＭＤＡ）に対するこれらのニューロンの興奮的応答を可能にする。モネ（Ｆ． Ｐ．Ｍonnet）ら、Ｅuropean Ｊournal of Ｐharmacology、１８２：２０７−２ ０８（１９９０）。このレセプターは高血圧の調節に関与すると信じられている 。１９９６年６月６日に公開されたＰＣＴ特許公報ＷＯ９６／１６５４２の１３ ５頁および本明細書に引用された参考文献。 このレセプターの存在はラット脳幹、特に孤束核において非常によく確立され ている。この領域に対する神経ペプチドＹの適用は、血圧および心拍数における 用量依存性の低下を生み出す。脳のこの領域はまた、Ｙ−１およびＹ−２レセプ ターからの有意な貢献を有するかもしれない。神経ペプチドＹはまた、副腎髄質 からのアセチルコリン誘発のカテコールアミンの放出を、おそらくＹ−３レセプ ターにより抑制する。ウォールステットら、Ｌife Ｓciences、５０：ＰＬ７− ＰＬ１４（１９９２）。ペプチドＹＹを好むレセプター 第４のレセプターは、神経ペプチドＹよりもペプチドＹＹの方に若干優先して 結合すると記載されている。このレセプターは最初、ラット小腸において神経ペ プチドＹへよりペプチドＹＹへの５−１０倍の高アフィニティーを有するとして 記載された。ラバーズ（Ｙ．Ｍ．Ｌaburthe）ら、Ｅndocrinology、１１８：１ ９１０−１９１７（１９８６）。その後、このレセプターは脂肪細胞および腎臓 近位管細胞（kidney proximal tubull cell line）において見出された。このレ セプターは抑制的な仕方でアデニル酸シクラーゼと関連し、百日咳毒素に感受性 がある。 腸において、このレセプターは液体および電解質分泌の強力な抑制を生じる。 該レセプターは小腸の塩素イオン分泌が起こると信じられている陰窩細胞に局在 する。脂肪細胞におけるペプチドＹＹを好むレセプターはサイクリックアデノシ ン一リン酸（ｃＡＭＰ）−依存機構によって脂質分解の減少を媒介する。「摂食レセプター」 神経ペプチドＹの最も初期に発見された中枢効果の１つは、食物の取り込みに おける顕著な増加であり、これはラット視床下部への該ペプチドの投与後に観察 された。該応答は該ペプチドを視床下部の辺縁弓（perifornical）領域に染み込 ませた場合に最大となる。スタンリー（Ｂ．Ｇ．Ｓtanley）ら、Ｂrain Ｒesear ch 、６０４：３０４−３１７（１９９３）。この応答の薬理学はＹ−１レセプタ ーに類似しているが、神経ペプチドＹの２−３６断片は有意に神経ペプチドＹよ り有効であった。さらに、脳室内神経ペプチドＹ（２−３６）は完全に摂食を刺 激するが、全長の神経ペプチドＹのようには体温を低下させない。ジョリクール （Ｆ．Ｂ．Ｊolicoeur）ら、Ｂrain Ｒesearch Ｂulletin、２６：３０９−３１ １（１９９１）。２つの最近の特許公報は、「摂食レセプター」であると信じら れているＹ５レセプターのクローニングおよび発現を記載している。特許協力条 約公報ＷＯ９６／１６５４２、１９９６年６月６日公開；およびオーストラリア 特許公報ＡＵ９５６４６７Ａ０、１９９５年１１月３０日発行。 本発明の化合物の生物学的活性は、試験した化合物の公知の神経ペプチドＹレ セプター部位への結合を迅速かつ正確に測定する最初のスクリーニングアッセイ を採用して評価した。神経ペプチドＹレセプターアンタゴニストを評価するのに 有用なアッセイは当該技術分野で公知である。例えば、米国特許第５,２８４,８ ３９号、１９９４年２月８日発行（参照のため本明細書に引用する）を参照。ま た、ウォーカー（Ｍ．Ｗ．Ｗalker）ら、Ｊournal of Ｎeurosciences、８：２ ４３８−２４４６（１９８８）も参照。神経ペプチドＹ結合アッセイ 本発明の化合物の神経ペプチドＹへの結合能力を、本質的にウォーカーら、上 記 に記載されたプロトコールを用いて調べた。このアッセイにおいて、ＳＫ−Ｎ −ＭＣ細胞株を採用した。この細胞株をニューヨーク、スローン−ケッターリン グ・メモリアル・ホスピタル(Ｓloane-Ｋettering Ｍemorial Ｈospital)から拝 受した。これらの細胞をＴ−１５０フラスコ中で、５％ ウシ胎児血清を補った ダルベッコ最少必須培地(Ｄulbecco's Ｍinimal Ｅssential Ｍedia(ＤＭＥＭ)) を用いて培養した。該細胞をスクラッピングによってフラスコから手動で除去し 、ペレット化し、−７０℃で保存した。 該ペレットを２.５ｍＭ 塩化カルシウム、１ｍＭ 塩化マグネシウムおよび２ ｇ／Ｌバシトラシンを含む２５ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）バッファー中でガ ラス製ホモジナイザーを用いて再懸濁した。最終容量２００μl（０.１ｎＭ125 Ｉ−ペプチドＹＹ（２２００Ｃi／ミリモル）および０.２−０.４ｍｇ タンパク 質を含む）中で、室温で約２時間、インキュベーションを行った。 非特異的結合を１μＭ神経ペプチドＹの存在下でインキュベートした後に組織 に結合した残留放射能の量として定義した。いくつかの実験において、多様な濃 度の化合物がインキュベーション混合物に含まれた。 インキュベーションを９６ウェルハーベスター（harvester）を用いて０.３％ ポリエチレンイミンに前もって浸しておいたガラス線維フィルターを通して迅速 な濾過によって終えた。該フィルターを４℃で５０mＭ トリス（ｐＨ７.４）（ ５ｍｌ）で洗浄し、ついで６０℃で急速に乾燥させた。ついで該フィルターをメ ルトオン（melt-on）シンチレーションシートで処理し、該フィルターに残存す る放射能をカウントした。その結果を多様なソフトウェアパッケージを用いて分 析した。タンパク質濃度を、ウシ血清アルブミンを標準として使用して、標準ク マシータンパク質アッセイ試薬を用いて測定した。 上記で調製された多数の化合物は神経ペプチドＹレセプターアンタゴニスト( Ｋi＝１０μＭから０.１nＭ)としての重要な活性を示した。式Ｉの化合物が有効 な神経ペプチドＹレセプターアンタゴニストであるので、これらの化合物は神経 ペプチドＹの過剰によって特徴付けられる多様な臨床的状態の処置に価値がある 。従って、本発明は神経ペプチドＹの過剰に伴う生理学的な障害（disorder）の 処置または防止の方法を提供し、該方法は該処置の必要な哺乳動物に、式Ｉの化 合物または製薬学的に許容し得るその塩、溶媒和物またはプロドラッグの有効量 を投与することを含む。「神経ペプチドＹの過剰に伴う生理学的な障害」なる語 に は、神経ペプチドＹの存在する場所における実際量にかかわらず、神経ペプチド Ｙレセプターの不適当な刺激に伴う障害を含む。 これらの生理学的な障害には以下が含まれる： 血管痙攣、心不全、ショック、心臓肥大、血圧上昇、狭心症、心筋梗塞、突然心 臓死、鬱血性心麻痺、不整脈、末梢血管疾患、および体液流障害、物質輸送（ma sstransport）の異常または腎不全などの異常な腎状態などの心臓、血管または 腎臓系に関連する障害または疾患； 例えば、心臓冠状動脈外科手術および胃腸管の手術および外科の間または後に 、増加した交感神経活性に関連する状態； 脳梗塞、神経変性、てんかん、発作などの脳の疾患および中枢神経系に関連し た疾患、および発作、脳血管攣縮および出血、鬱病、不安、精神分裂病、痴呆、 発作およびてんかんに関連した状態； 痛みまたは痛覚に関連した状態； 多様な形態の腸閉塞症、尿失禁およびクローン病などの胃腸の運動および分泌 の異常に関連する疾患； 肥満症、食欲不振、過食症および代謝障害などの飲異常および摂食障害； 性機能障害および生殖障害； 炎症に関連した状態または障害； 喘息および喘息および気管支収縮に関連した状態などの呼吸器疾患；および 黄体形成ホルモン、成長ホルモン、インシュリンおよびプロラクチンなどのホ ルモン放出異常に関連する疾患。 式Ｉの化合物は通常、医薬組成物の形態で投与する。これらの化合物は経口、 直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内の多様な経路によって投与する ことができる。これらの化合物は注入可能な組成物および経口組成物の両者同様 に有効である。これらの組成物は製薬技術においてよく知られている方法にて調 製し、少なくとも１つの活性化合物を含む。 本発明はまた、活性成分として、製薬学的に許容し得る担体に関連した式Ｉの 化合物を含む医薬組成物を使用する方法をも含む。本発明の組成物の調製におい て、該活性成分は通常賦形剤と混合し、賦形剤により希釈するかまたはカプセル 、小包、包紙または他の容器の形態であってよい担体に封入する。賦形剤が希釈 剤として機能する場合、それはビヒクル、担体または活性成分の媒体として作用 する固体、半固体または液状物質であってよい。従って、その組成物は、錠剤、 丸剤、散剤、トローチ剤、小包、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤 、シロップ剤、エアゾール剤（固体または液体媒体中として）、例えば、活性成 分の重量の１０％までを含む軟膏、軟ゼラチンカプセル剤および硬ゼラチンカプ セル剤、坐剤、殺菌注射用液剤および無菌包装散剤の形態であってよい。 製剤の調製において、活性化合物を他の成分と合わせる前に適切な粒子の大き さを提供するよう製粉することが必要である。活性化合物が実質的に不溶性であ るときは、通常２００メッシュより小さな粒子の大きさに製粉する。もし活性化 合物が実質的に水溶性であれば、その粒子の大きさは通常、実質的に製剤に均一 に分布するように、例えば４０メッシュに製粉することによって調節する。 適切な賦形剤のいくつかの例には、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビト ール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸 塩、トラガカンタ、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微細結晶セルロース、ポリビ ニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースを含む。製 剤には、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラルオイルなどの滑沢剤 ；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；メチル安息香酸塩およびプロピルヒドロキシ 安息香酸塩などの保存剤；甘味剤および香料をさらに含んでよい。本発明の組成 物は当該技術分野で公知の手法を用いることによって患者に投与後、活性成分の 迅速な放出、持続放出または遅延放出を提供するよう製剤化されてよい。 その組成物は、約５〜約１００ｍｇ、より一般的には約１０〜約３０ｍｇの活 性成分を各用量に含む単位用量形態（unit dosage form）にて好ましくは製剤化 される。「単位用量形態」という語は、ヒトおよび他の哺乳動物のための単位用 量として適切な物理的に別個の単位であって、各単位には適切な製薬学的賦形剤 との関連において、望ましい治療効果を生み出すように前もって決められた活性 物質の量を含むものをいう。 活性化合物は広範囲な用量範囲にわたって有効である。例えば、１日当たりの 用量は通常、体重の約０.５〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲内にあたる。成人の処置に おいて、単一または分割用量においての約１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲が特 に好ましい。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、適切な環境（処置 されるべき状態、投与経路の選択、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢 、体重および応答および患者の症状の重篤度を含む）を考慮して、医師によって 決定され、それゆえ上記の用量の範囲はいずれにしても本発明の範囲を制限する ことを意図していない。いくつかの例においては、前述の範囲の下限の量より低 い用量レベルは、適切なもの以上でありうる。一方、他の場合においてはなお、 多量の用量は最初に一日中の投与のためのいくつかのより少ない用量に分割され るならば、いかなる有害な副作用をも引き起こさずに使用してよい。 錠剤などの固体組成物を調製するため、主要な活性成分を製薬学的賦形剤と混 合し、本発明の化合物の均質な混合物を含む固形の予備的製剤をつくる。これら の予備的製剤の組成物を均質という場合、活性成分はその組成物中に均等に分散 していて、その組成物が錠剤、丸剤およびカプセル剤などのような単位用量に容 易にサブ分割されることを意味している。ついで、この固形の予備的製剤は本発 明の活性成分の０.１〜約５００ｍｇを含む上記のタイプの単位用量形態にサブ 分割される。 本発明の錠剤または丸剤は、コーティングされるか、または活性を延長させる 利点を付与する投与形態を提供するように調製されてよい。例えば、錠剤または 丸剤は内側成分（dosage）と外側成分を含むことができ、後者は前者を覆うエン ベロープの形態である。この２つの成分は胃における分解に抵抗するために機能 し、内側成分を十二指腸にまで完全な状態で通過させるかまたは放出を遅延させ ることができる腸溶層（enteric layer）によって分離されている。多様な物質 がこのような腸溶層またはコーティングのために使用されてよく、このような物 質には、複数のポリマー酸およびシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セル ロースなどの物質とポリマー酸との混合物を含む。 本発明の新規な組成物が経口投与または注射によっての投与のために組み入れ られる液体製剤には、水溶液、適切に風味を付けられたシロップ、水性または油 性懸濁液および綿実油、ゴマ油、やし油、または落花生油などの食用油での風味 を付けられた乳剤ならびにエリキシル剤および同様の製薬学的ビヒクルが含まれ る。 吸入または通気のための組成物には製薬学的に許容し得る液体および懸濁液、 水性または有機溶媒またはその混合物および粉末を含む。その液体または固体の 組成物は上記のような適切な製薬学的に許容し得る賦形剤を含んでいてよい。好 ましい組成物は局所または全身効果のため、経口または鼻腔呼吸経路によって投 与される。好ましい製薬学的に許容し得る溶媒中の組成物は内部ガスの使用によ って噴霧されてよい。噴霧液は噴霧装置またはフェイスマスク、テントまたは間 欠陽圧呼吸機に接着されている噴霧装置から直接噴出されてよい。液体、懸濁液 または粉末組成物は適当な方法で製剤を送達する装置から、好ましくは経口投与 または鼻腔投与されてよい。 以下の例は本発明の医薬組成物を説明している。 製剤例１ 以下の成分を含有する硬ゼラチンカプセル剤を作製する： 成 分 量(ｍｇ／カプセル) 活性成分 ３０.０ デンプン ３０５.０ ステアリン酸マグネシウム ５.０ 上記成分を混合し、３４０ｍｇ量を硬ゼラチンカプセルに充填する。 製剤例２ 錠剤を、以下の成分を用いて作製する： 成 分 量(ｍｇ／錠剤) 活性成分 ２５.０ 微細結晶セルロース ２００.０ コロイド状二酸化ケイ素 １０.０ ステアリン酸 ５.０ 上記成分を練合し、各々の重さが２４０ｍｇの錠剤を圧縮して成形する。 製剤例３ 以下の成分を含有する乾燥粉末吸入剤を作製する： 成 分 重量％ 活性成分 ５ 乳糖 ９５ 活性混合物を、乳糖と混合し、乾燥粉末調製機に加え作製する。 製剤例４ 各々活性成分３０ｍｇを含有する錠剤を、以下のようにして作製する： 成 分 量(ｍｇ／錠剤) 活性成分 ３０.０ｍｇ デンプン ４５.０ｍｇ 微細結晶セルロース ３５.０ｍｇ ポリビニルピロリドン ４.０ｍｇ （１０％水溶液として） ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４.５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０.５ｍｇ タルク １.０ｍｇ 合計 １２０ ｍｇ 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮo.２０メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけて 、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、Ｎo. １６メッシュＵ.Ｓ.の篩にかける。そのように産生された粒状物を５０−６０℃ で乾燥させ、Ｎo.１６メッシュＵ.Ｓ.の篩にかける。ナトリウムカルボキシメチ ルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクをあらかじめＮo.３０メ ッシュＵ.Ｓ.の篩にかけ、その粒状物に加え混合後、打錠機で圧縮して、各々１ ２０ｍｇ重量の錠剤を作製する。 製剤例５ 各々４０ｍｇの薬剤を含むカプセルを、以下のように作製する： 成 分 量(ｍｇ／カプセル) 活性成分 ４０.０ｍｇ デンプン １０９.０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １.０ｍｇ 合計 １５０.０ｍｇ 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、 Ｎo.２０メッシュＵ.Ｓ.篩にかけ、そして１５０ｍｇ重量を硬ゼラチンカプセル に充填する。 製剤例６ 各々活性成分２５ｍｇを含有する坐剤を、以下のようにして作製する： 成 分 重 量 活性成分 ２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリドを加えて ２,０００ｍｇとする。 活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけ、前もって最小加熱装置を使用 して溶解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。ついでその混合物を２.０ｇ 容の坐剤鋳型に注ぎ、冷却する。 製剤例７ 各々５.０ｍｌ用量あたり５０ｍｇの薬剤を含有する懸濁液を、以下のように して作製する： 成 分 量 活性成分 ５０.０ｍｇ キサンタンガム ４.０ｍｇ カルボキシセルロースナトリウム（１１％） ５０.０ｍｇ 微細結晶セルロース(８９％) ショ糖 １.７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０.０ｍｇ 香料および着色料 適量 精製水を加えて ５.０ｍｌとする。 薬剤、ショ糖およびキサンタンガムを練合し、Ｎo.１０メッシュＵ.Ｓ.の篩に かけて、ついで前もって調製した水中微細結晶セルロースとカルボキシメチルセ ルロースナトリウムとの溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料および着色 料を水で希釈し、撹拌しながら加える。ついで十分量の水を加えて所望の量とす る。 製剤例８ 各々１５ｍｇの薬剤を含有するカプセルを、以下のように作製する： 成 分 量(ｍｇ／カプセル) 活性成分 １５.０ｍｇ デンプン ４０７.０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３.０ｍｇ 合計 ４２５.０ｍｇ 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを練合し、 Ｎo.２０メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけ、４２５ｍｇ量を硬ゼラチンカプセルに充填 する。 製剤例９ 静脈注射剤は、以下のようにして作製しうる： 成 分 量 活性成分 ２５０.０ｍｇ 等張液 １０００ｍｌ 製剤例１０ 局所投与剤は、以下のようにして作製しうる： 成 分 量 活性成分 １−１０ｇ 乳化ろう ３０ｇ パラフィン油 ２０ｇ 白色軟化パラフィンを加えて １００ｇとする。 白色軟化パラフィンを溶融状態まで熱する。パラフィン油および乳化ろうを混 合し、溶解するまで撹拌する。活性成分を加え、分散するまで撹拌する。ついで この混合物を固化するまで冷却する。 製剤例１１ 各々１０ｍｇの活性成分を含有する舌下錠またはバッカルは、以下のように作 製する。 成 分 量(１錠剤当り) 活性成分 １０.０ｍｇ グリセロール ２１０.５ｍｇ 水 １４３.０ｍｇ クエン酸ナトリウム ４.５ｍｇ ポリビニルアルコール ２６.５ｍｇ ポリビニルピロリドン １５.５ｍｇ 合計 ４１０.０ｍｇ グリセロール、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニルアルコールおよびポリビ ニルピロリドンを連続的な撹拌下、約９０℃に維持して混合する。そのポリマー が液体になったら、その溶液を約５０−５５℃に冷却し、薬剤をゆっくりと加え る。均質な混合物を不活性物質からできた形態に注ぎ、約２−４mmの厚さを有す る薬物含有拡散マトリクスを産生する。ついで、この拡散マトリクスを切断して 適当な大きさの個々の錠剤を作る。 本発明の使用において用いられるその他の好ましい製剤は、経皮送達装置（tr ansdermal deivery devices）（『パッチーズ』（patches））を使用する。この ような経皮パッチーズは、コントロールされた量での本発明の化合物の持続的ま たは非持続的な注入を提供するように使用されてよい。医薬製剤の送達のための 経皮パッチーズの構造と使用法は、当該技術分野においてよく知られている。例 えば、１９９１年６月１１日発行の米国特許第５,０２３,２５２号を参照（参照 のため本明細書に引用する）。このようなパッチーズは医薬製剤の持続的な、脈 打つ（pulsatile）または要求に応じた送達のために作られてよい。 医薬組成物を脳に直接または間接的に導入することが望ましいかまたは必要で ある場合がしばしばある。通常、直接技術は、血液脳関門を通過させるために宿 主の脳室系薬剤送達カテーテルの配置に関係する。身体の特定の解剖学的な領域 への生物学的な因子の輸送に使用される、このような埋め込み可能な送達系の１ つは、１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５,０１１,４７２号に記載 されており、参照のため本明細書に引用する。 間接的技術は、一般的に好まれ、通常は親水性の薬剤を脂溶性薬剤またはプロ ドラッグに変換することによって薬剤潜在（latentiation）を提供するための組 成物を製剤化することに関係する。潜在は一般には、薬剤を一層脂溶性にし、お よび血液脳関門を通って輸送させるために薬剤に存在しているヒドロキシ、カル ボニル、硫酸、一級アミノ基をブロックすることによって達成する。かわりに、 親水性薬剤の送達は、一次的に血液脳関門を開くことができる高張液の動脈内注 射によって増強されてよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 31/506 31/505 ６０１ 31/5377 31/535 ６０６ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３５ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３５ 401/12 ２３５ 401/12 ２３５ 401/14 ２０９ 401/14 ２０９ ２３５ ２３５ 403/12 ２０７ 403/12 ２０７ ２３５ ２３５ 417/14 ２１１ 417/14 ２１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ブランズ，ロバート・エフ・ジュニア アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、レイクショア・ドライブ・イースト 11415番 (72)発明者 キャントレル，バディ・イー アメリカ合衆国46130インディアナ州ファ ウンテンタウン、ウエスト・600・サウス 1206番 (72)発明者 ハップ，アン・エム アメリカ合衆国46220インディアナ州イン ディアナポリス、ブロードウェイ・ストリ ート5734番 (72)発明者 ヒップスカインド，フィリップ・エイ アメリカ合衆国46163インディアナ州ニュ ー・パレスタイン、サウス・ファームスト ーン・サークル 3660番 (72)発明者 ハウバート，ジェイムズ・ジェイ アメリカ合衆国98005ワシントン州ベルビ ュー、ノースイースト・サーティース・ス トリート12740番 (72)発明者 ロブ，カレン・エル アメリカ合衆国46219インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・ローウェル・ アベニュー5625番 (72)発明者 ニクソン，ジェイムズ・エイ アメリカ合衆国46219インディアナ州イン ディアナポリス、タオス・トレイル7375番 (72)発明者 オルンスタイン，ポール・エル アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、ボサーン・コート10441番 (72)発明者 スミス，エドワード・シー アメリカ合衆国46256インディアナ州イン ディアナポリス、ハディントン・ドライ ブ・ノース8838番 (72)発明者 ザリンメイエー，ハミデ アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、セイブル・ラン924番 (72)発明者 ジンマーマン，デニス・エム アメリカ合衆国46077インディアナ州ザイ オンズビル、オーク・リッジ・ドライブ 10343番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．神経ペプチドＹの過剰に伴う生理学的疾患の処置または予防方法であって 、式Ｉ ［式中、Ｒ1は、フェニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニ ル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、 フェノキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−（ Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、ナフチル、ナフチル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、 ナフチル（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、ナフチルオキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）− 、またはナフチル（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−であり 、 上記フェニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェノキシ、ナフチルまたはナフチ ルオキシ残基は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アル ケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1 〜Ｃ6アルキルアミノ、ヘテロ環、不飽和ヘテロ環、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、 Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、フェニル、フェノキシ、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキ レニル）−、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、ベンゾイル、フェニル（Ｃ2〜 Ｃ7アルカノイル）およびフェニル（Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルオキシ）よりなる群 から選ばれた１またはそれ以上の基で置換されていてよい； Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、Ｃ2〜 Ｃ7アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）− 、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、不飽和ヘテロ環（Ｃ1 〜Ｃ6アルキレニル）−、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、不飽和ヘテロ環 （Ｃ1 〜Ｃ6アルコキシ）−、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、ナフ チル、ナフチル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、フェノキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニ ル）−、ナフチルオキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、ベンゾイル（Ｃ1〜Ｃ6ア ルキレニル）−、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル−、Ｃ2〜Ｃ7カルバモイル、Ｃ2〜Ｃ7アミ ド、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり、 上記Ｃ1〜Ｃ12アルキル、フェニル、ナフチル、フェノキシ、ナフチルオキシ 、ベンゾイル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、ヘテロ環 （Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、ヘテロ 環、または不飽和ヘテロ環残基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、フ ェニル、ナフチル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、ナフチル（Ｃ1〜Ｃ6 アルキレニル）−、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7 アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヘテロ環、不飽和ヘテロ環、ヘテロ環（Ｃ1 〜Ｃ6アルキレニル）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、ヘテロ 環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、Ｃ3 〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイル、Ｃ2 〜Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、 Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、アミノ、ニトロおよびヒドロキシよりなる群から選ばれ た１またはそれ以上の基で置換されていてよい； またはＲ2はまた−（ＣＨ2）n−ＮＲ7Ｒ8 （式中、ｎは０〜１０、 Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルカノ イル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、不飽和ヘテ ロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル ）−、ナフチル、ナフチル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、フェノキシ（Ｃ1〜Ｃ6 アルキレニル）−、ナフチルオキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、ベンゾイル（ Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、不飽和ヘテロ 環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ7アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、またはＣ3〜Ｃ8シクロアルキル であり、 上記フェニル、ナフチル、フェノキシ、ナフチルオキシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアル キル、ベンゾイル、ヘテロ環、不飽和ヘテロ環、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ ）−、または不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−残基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキ ル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8シ クロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、ヘテロ環、不飽和ヘテロ環、ヘテロ 環（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、 ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）− 、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイル、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミ ノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、Ｃ1〜 Ｃ6ハロアルキル、アミノ、ニトロおよびヒドロキシよりなる群から選ばれた１ またはそれ以上の基で置換されていてよい） であってもよい； Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6 アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイ ル、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル チオ、ベンゾイル、フェノキシ、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、Ｃ3〜 Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルコキ シ）−、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレンアミノ）−、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキ レンアミノ）−、フェニル（Ｃ2〜Ｃ7アルカノイル）、フェニル（Ｃ2〜Ｃ7アル カノイルオキシ）、ヘテロ環、不飽和ヘテロ環、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニ ル）−、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルキ レニル）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、アミノ、ニトロ、ヒド ロキシ、トリフルオロメチル、または−（ＣＨ2）n−ＮＲ7Ｒ8である］ で示される化合物または薬理学的に許容し得るその塩またはその溶媒和物の有効 量を該処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。 ２．式［式中、Ｒ1は、フェニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニ ル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、 フェノキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−（ Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、ナフチル、ナフチル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、 ナフチル（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、ナフチルオキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）− 、またはナフチル（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−であり 、 上記フェニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェノキシ、ナフチルまたはナフチ ルオキシ残基は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アル ケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1 〜Ｃ6アルキルアミノ、ヘテロ環、不飽和ヘテロ環、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、 Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、フェニル、フェノキシ、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキ レニル）−、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、ベンゾイル、フェニル（Ｃ2〜 Ｃ7アルカノイル）およびフェニル（Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルオキシ）よりなる群 から選ばれた１またはそれ以上の基で置換されていてよい； Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、Ｃ2〜 Ｃ7アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）− 、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、不飽和ヘテロ環（Ｃ1 〜Ｃ6アルキレニル）−、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、不飽和ヘテロ環 （Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、 ナフチル、ナフチル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、フェノキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキ レニ ル）−、ナフチルオキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、ベンゾイル（Ｃ1〜Ｃ6ア ルキレニル）−、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル−、Ｃ2〜Ｃ7カルバモイル、Ｃ2〜Ｃ7アミ ド、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり、 上記Ｃ1〜Ｃ12アルキル、フェニル、ナフチル、フェノキシ、ナフチルオキシ 、ベンゾイル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、ヘテロ環 （Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、ヘテロ 環、または不飽和ヘテロ環残基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、フ ェニル、ナフチル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、ナフチル（Ｃ1〜Ｃ6 アルキレニル）−、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7 アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヘテロ環、不飽和ヘテロ環、ヘテロ環（Ｃ1 〜Ｃ6アルキレニル）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、ヘテロ 環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、Ｃ3 〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイル、Ｃ2 〜Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、 Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、アミノ、ニトロおよびヒドロキシよりなる群から選ばれ た１またはそれ以上の基で置換されていてよい； またはＲ2はまた−（ＣＨ2）n−ＮＲ7Ｒ8 （式中、ｎは０〜１０、 Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルカノ イル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、不飽和ヘテ ロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル ）−、ナフチル、ナフチル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、フェノキシ（Ｃ1〜Ｃ6 アルキレニル）−、ナフチルオキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、ベンゾイル（ Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、不飽和ヘテロ 環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ7アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、またはＣ3〜Ｃ8シクロアルキル であり、 上記フェニル、ナフチル、フェノキシ、ナフチルオキシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアル キル、ベンゾイル、ヘテロ環、不飽和ヘテロ環、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ ）−、または不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−残基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキ ル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8シ クロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、ヘテロ環、不飽和ヘテロ環、ヘテロ 環（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、 ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）− 、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイル、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミ ノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、Ｃ1〜 Ｃ6ハロアルキル、アミノ、ニトロおよびヒドロキシよりなる群から選ばれた１ またはそれ以上の基で置換されていてよい） であってもよい； Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6 アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイ ル、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル チオ、ベンゾイル、フェノキシ、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、Ｃ3〜 Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルコキ シ）−、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレンアミノ）−、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキ レンアミノ）−、フェニル（Ｃ2〜Ｃ7アルカノイル）、フェニル（Ｃ2〜Ｃ7アル カノイルオキシ）、ヘテロ環、不飽和ヘテロ環、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニ ル）−、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルキ レニル）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、アミノ、ニトロ、ヒド ロキシ、トリフルオロメチル、または−（ＣＨ2）n−ＮＲ7Ｒ8である］ で示される化合物またはその塩またはその溶媒和物。 ３．式 ［式中、Ｒ1は、フェニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニ ル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、 フェノキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−（ Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、ナフチル、ナフチル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、 ナフチル（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、ナフチルオキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）− 、またはナフチル（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−であり 、 上記フェニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェノキシ、ナフチルまたはナフチ ルオキシ残基は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アル ケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1 〜Ｃ6アルキルアミノ、ヘテロ環、不飽和ヘテロ環、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、 Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、フェニル、フェノキシ、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキ レニル）−、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、ベンゾイル、フェニル（Ｃ2〜 Ｃ7アルカノイル）およびフェニル（Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルオキシ）よりなる群 から選ばれた１またはそれ以上の基で置換されていてよい； Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、Ｃ2〜 Ｃ7アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）− 、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、不飽和ヘテロ環（Ｃ1 〜Ｃ6アルキレニル）−、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、不飽和ヘテロ環 （Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、 ナフチル、ナフチル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、フェノキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキ レニ ル）−、ナフチルオキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、ベンゾイル（Ｃ1〜Ｃ6ア ルキレニル）−、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル−、Ｃ2〜Ｃ7カルバモイル、Ｃ2〜Ｃ7アミ ド、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり、 上記Ｃ1〜Ｃ12アルキル、フェニル、ナフチル、フェノキシ、ナフチルオキシ 、ベンゾイル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、ヘテロ環 （Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、ヘテロ 環、または不飽和ヘテロ環残基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、フ ェニル、ナフチル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、ナフチル（Ｃ1〜Ｃ6 アルキレニル）−、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7 アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヘテロ環、不飽和ヘテロ環、ヘテロ環（Ｃ1 〜Ｃ6アルキレニル）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、ヘテロ 環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、Ｃ3 〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイル、Ｃ2 〜Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、 Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、アミノ、ニトロおよびヒドロキシよりなる群から選ばれ た１またはそれ以上の基で置換されていてよい； またはＲ2はまた−（ＣＨ2）n−ＮＲ7Ｒ8 （式中、ｎは０〜１０、 Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルカノ イル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、不飽和ヘテ ロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル ）−、ナフチル、ナフチル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、フェノキシ（Ｃ1〜Ｃ6 アルキレニル）−、ナフチルオキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、ベンゾイル（ Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、不飽和ヘテロ 環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ7アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、またはＣ3〜Ｃ8シクロアルキル であり、 上記フェニル、ナフチル、フェノキシ、ナフチルオキシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアル キル、ベンゾイル、ヘテロ環、不飽和ヘテロ環、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ ）−、または不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−残基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキ ル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8シ クロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、ヘテロ環、不飽和ヘテロ環、ヘテロ 環（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、 ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）− 、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイル、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミ ノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、Ｃ1〜 Ｃ6ハロアルキル、アミノ、ニトロおよびヒドロキシよりなる群から選ばれた１ またはそれ以上の基で置換されていてよい） であってもよい； Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6 アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイ ル、Ｃ2〜Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル チオ、ベンゾイル、フェノキシ、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）−、Ｃ3〜 Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルコキ シ）−、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキレンアミノ）−、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキ レンアミノ）−、フェニル（Ｃ2〜Ｃ7アルカノイル）、フェニル（Ｃ2〜Ｃ7アル カノイルオキシ）、ヘテロ環、不飽和ヘテロ環、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニ ル）−、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルキ レニル）−、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−、アミノ、ニトロ、ヒド ロキシ、トリフルオロメチル、または−（ＣＨ2）n−ＮＲ7Ｒ8である］ で示される化合物または薬理学的に許容し得るその塩またはその溶媒和物を１ま たはそれ以上の薬理学に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤とともに含んでな る、医薬組成物。
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