KR20040023616A - Ｈｉｖ 프로테아제 억제제, 이를 함유하는 조성물, 그의약학적 용도 및 그의 합성을 위한 물질 - Google Patents

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마크 바비안
개리 볼톤
프레드릭 이. 보어
벤자민 제이. 버크
토드 홀러
타냐 엠. 제윌
바라 프라새드 조슐라
데이비드 제이. 쿠세라
제프 마첵
레나르트 제이. 미첼
씬 티. 머피
지그프리드 에이치. 라이크
도날드 제이. 스칼리츠키
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아고론 파마슈티칼즈, 인크.
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Abstract

HIV 프로테아제의 생물 활성을 유리하게 억제 또는 차단시키는 화학식 I의 화합물(화학식 변수들은 본 원에 정의된 바와 같다)이 개시되어 있다. 상기 화합물뿐만 아니라 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물은 HIV 바이러스에 감염된 환자 또는 숙주를 치료하는데 유용하다. 상기와 같은 화합물의 중간체 및 그의 합성적 제조 방법이 또한 개시되어 있다.

Description

ＨＩＶ 프로테아제 억제제, 이를 함유하는 조성물, 그의 약학적 용도 및 그의 합성을 위한 물질{HIV PROTEASE INHIBITORS, COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME, THEIR PHARMACEUTICAL USES AND MATERIALS FOR THE SYNTHESIS}
후천성 면역 결핍증(AIDS)은 신체 면역 체계의 점진적인 파괴뿐만 아니라 중추 및 말초 신경계의 점진적인 퇴화를 일으킨다. AIDS는 1980년대 초 처음 인식된 이래로 급속히 확산되고 있으며 현재 비교적 제한된 집단 내에서는 전염성 비율에 달하고 있다. 집중적인 연구로 원인 인자인 인간 T-림프구 친화성 레트로바이러스 III(HTLV-III)(보다 더 통상적으로는 인간 면역결핍 바이러스 또는 HIV라 지칭됨)를 발견하게 되었다.
HIV는 레트로바이러스로서 알려진 바이러스 군의 일원이다. 상기 레트로바이러스 게놈은 RNA로 구성되는데, 이는 역 전사에 의해 DNA로 전환된다. 이어서 상기 레트로바이러스 DNA는 숙주 세포의 염색체 내로 안정하게 통합되며, 상기 숙주 세포의 증식 과정을 이용하여 새로운 레트로바이러스 입자들을 생산하고 다른 세포들에 대한 감염을 촉진시킨다. HIV는 신체의 면역계에서 절대적인 역할을 하는 인간 T-4 림프구 세포에 대해 특별한 친화성을 갖는 것으로 보인다. 이들 백혈구의 HIV 감염은 상기 백혈구 집단을 고갈시킨다. 결국, 상기 면역계는 다양한 기회주의적인 질병들, 예를 들어 특히 주폐포자층 폐렴, 카포시 육종 및 림프계의 암에 대해 작용 불능으로 되고 무력해진다.
HIV 바이러스의 형성과 작용에 대한 정확한 기전은 이해되고 있지 않지만, 상기 바이러스의 동정으로 상기 질병의 억제에 약간의 진보가 이루어졌다. 예를 들어, 아지도티미딘(AZT) 약물이 상기 HIV 바이러스의 레트로바이러스 게놈의 역전사를 억제하는데 유효한 것으로 밝혀졌으며, 따라서 AIDS에 걸린 환자들에게, 치유는 아니지만, 억제 수단을 제공하게 되었다. 치명적인 HIV 바이러스를 치유하거나 또는 적어도 상기 바이러스의 개선된 억제 수단을 제공할 수 있는 약물에 대한 탐구가 계속되고 있다.
레트로바이러스 복제는 통상적으로 다단백질의 후 번역 과정을 특징으로 한다. 상기 과정은 바이러스에 의해 암호화된 HIV 프로테아제 효소에 의해 수행된다. 이에 의해 성숙한 폴리펩티드가 생성되고 이는 후속적으로 감염성 바이러스의 형성과 기능을 돕게될 것이다. 이러한 분자 과정이 억제되면, HIV의 정상적인 생산이 종료된다. 따라서, HIV 프로테아제의 억제제는 항-HIV 바이러스 약제로서작용할 수 있다.
HIV 프로테아제는 HIV 구조 단백질인 pol 유전자로부터 번역된 산물들 중 하나이다. 상기 레트로바이러스성 프로테아제는 떨어진 부위에서 다른 구조 폴리펩티드를 특이적으로 절단하여 이들 새롭게 활성화된 구조 단백질과 효소를 방출시킴으로써 상기 비리온을 복제-적격으로 만든다. 그 자체로서, 효능있는 화합물에 의한 HIV 프로테아제의 억제는 HIV-1 생활사의 초기 단계동안 감염된 T-림프구의 프로바이러스 통합을 방지할 뿐만 아니라 그의 후기 단계 동안 바이러스의 단백질분해 과정을 억제할 수 있다. 또한, 상기 프로테아제 억제제는 보다 쉽게 입수할 수 있고, 바이러스에서 보다 오래 살 수 있으며, 추정 상 상기 레트로바이러스 프로테아제에 대한 특이성으로 인해 현재 이용할 수 있는 약물보다 덜 독성이라는 이점들을 가질 수 있다.
HIV 프로테아제의 관련 억제제들이 예를 들어 미국 특허 제 5,962,640 호, 제 5,932,550 호, 호주 특허 제 705193 호, 캐나다 특허 출원 제 2,179,935 호, 유럽 특허 출원 제 0 751 145 호, 및 일본 특허 출원 제 100867489 호에 개시되었다. 다른 관련된 HIV 프로테아제 억제제들이 문헌[K. Yoshimura, et al., Proct. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 8675-8680(1999); 및 T. Mimoto, et al., J. Med. Chem., 42, 1789-1802(1999)]에 개시되어 있다.
HIV 프로테아제를 억제하는 화합물로 HIV-감염된 개체의 치료를 진행하면 이들 화합물의 억제 효과에 내성인 프로테아제들을 갖는 돌연변이 바이러스가 나타나게 된다. 따라서, 효과적이기 위해서는, 새로운 HIV 프로테아제 억제제는 HIV의야생형 균주에 대해서뿐만 아니라 상업적으로 입수할 수 있는 프로테아제 억제제에 내성인 새로 생겨난 돌연변이 균주에 대해서도 효능을 나타내어야 한다. 따라서, HIV의 야생형 및 돌연변이 균주 모두의 HIV 프로테아제를 표적화하는 새로운 억제제가 계속 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 HIV-프로테아제의 활성을 억제하는데 유용한 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 5- 또는 6-원의 모노사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹이고, 이때 상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹은 포화, 부분 불포화 또는 완전히 불포화되며, 비 치환되거나 하나 이상의 적합한 치환체에 의해 치환되고;
R2는 치환된 알킬 그룹, 치환 또는 비 치환된 알케닐 그룹, 치환 또는 비 치환된 알키닐 그룹, 치환된 페닐 그룹, 치환된 페닐알킬 그룹, 치환 또는 비 치환된 페닐알케닐 그룹 또는 치환 또는 비 치환된 페닐알키닐 그룹이고,
R2'는 H 또는 치환 또는 비 치환된 C1-C4알킬 그룹이고;
X는이고, 이때 Rx는 H 또는 하나 이상의 적합한 치환체이고;
Z는 S, O, SO, SO2, CH2또는 CFH이고;
R3는 H 또는 치환 또는 비 치환된 C1-C4알킬 그룹이고;
R4, R5, R6및 R7은 독립적으로 H 및 C1-C6알킬 그룹 중에서 선택되고;
R8및 R8'는 독립적으로, H, 할로, C1-C4지방족 그룹 및 C1-C4할로 치환된 지방족 그룹 중에서 선택되고;
상기 임의의 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹은 하나 이상의 적합한 치환체에 의해 치환되나, 단
상기 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴 그룹은 R2가 치환된 페닐 그룹, 치환된 페닐알킬 그룹, 치환 또는 비 치환된 페닐알케닐 그룹 또는 치환 또는 비 치환된 페닐알키닐 그룹인 경우 2 개 이상의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
상기 치환된 페닐알킬, 페닐알케닐 또는 페닐알키닐 그룹의 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기는 할로 및 케토 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나; 또는
상기 치환된 페닐알킬, 페닐알케닐 또는 페닐알키닐 그룹의 상기 치환된 페닐 그룹 또는 페닐 잔기는 할로 또는 메틸 이외의 하나 이상의 적합한 치환체에 의해 치환된다.
본 발명은 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 유형 1(HIV-1) 또는 유형 2(HIV-2)뿐만 아니라 이들의 돌연변이 균주에 의해 암호화된 프로테아제를 억제하는 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 전구약물, 약학적으로 유효한 대사산물, 및 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다. 이들 화합물은 HIV에 의한 감염의 치료 및 후천성 면역 결핍증(AIDS)의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학 조성물을 단독으로 또는 다른 항바이러스제, 면역조절제, 항생제 또는 백신과 함께 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 또한 통상적인 기법에 따라 유도체화에 의해 전구약물로 전환시킬 수 있다. AIDS의 치료 방법, HIV 감염의 치료 방법 및 HIV 프로테아제의 억제 방법들이 개시되어 있다.
본 발명은 HIV 프로테아제 억제제로서 유용한 신규의 화합물 및 HIV 감염된 개체의 치료를 위한 항바이러스제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조 방법 및 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다.
당해 분야에 사용되는 규약에 따라, 본 원의 화학식에 사용되는는 핵심 또는 주쇄 구조에 대한 잔기 또는 치환체의 부착 지점인 결합을 나타낸다.
본 원에 사용된 "지방족"이란 용어는 하기 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 치환되거나 비 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 포화 또는 불포화된, 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소를 나타낸다. "지방족"이란 용어는 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 포함하고자 한다.
본 원에 사용된 "알킬"이란 용어는 하기 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 치환되거나 비 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소를 나타낸다. 전형적인 알킬 치환체로는 비 제한적으로 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 등이 있다. "저급 알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 지칭한다.
"알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며 하기 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 치환되거나 비 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소를 나타낸다. 전형적인 알케닐 치환체로는 비 제한적으로 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 알릴, 펜테닐 등이 있다.
"알키닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며 하기 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 치환되거나 비 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소를 나타낸다. 알키닐 잔기는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 또한 함유할 수 있다. 전형적인 알키닐 치환체로는 비 제한적으로 에티닐, 부티닐, 프로피닐(프로파길), 이소프로피닐, 펜티닐, 헥시닐 등이 있다.
"카보사이클릭"이라는 용어는 하기 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 치환되거나 비 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 14의 포화, 부분 포화 또는 완전히 불포화된(방향족) 환상 탄화수소 그룹을 나타낸다. "카보사이클릭"이란 용어는 일-, 이- 및 삼-환상의 포화, 부분 포화 또는 완전히 불포화된 탄화수소 그룹; 예를 들어 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴 그룹을 포함한다. "카보사이클릭"이란 용어는 또한 포화, 부분 포화 또는 완전히 불포화된(방향족) 임의의 고리 잔기들의 조합을 함유하는 이- 및 삼-환상 탄화수소 그룹을 포함한다. 부분 포화된 카보사이클로는 예를 들어 디하이드로-아렌(예: 인다닐) 또는 테트라하이드로-아렌(예: 테트라하이드로나프탈렌)이 있고, 이때 임의의 하나 이상의 포화 점들이 상기 카보사이클의 임의의 고리 잔기 중에 나타날 수 있다. 또한, 임의의 이- 또는 삼-환상 카보사이클릭 그룹과 임의의 다른 치환체 또는 가변 그룹간의 결합이 상기 카보사이클의 임의의 적합한 위치에서 이루어질 수 있음은 물론이다. "카보사이클릭-지방족" 그룹이란 용어는 카보사이클릭 치환체(예: 페닐메틸-(벤질), 페닐에틸-, 사이클로프로필메틸- 등)를 갖는 지방족 그룹을 포함하며, 이때 상기 카보사이클릭 잔기 및 그의 지방족 잔기는 하나 이상의 적합한 치환체에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 하기 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 치환되거나 비 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 14의 비 방향족 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소를 포함하는 그룹을 나타낸다. 전형적인 사이클로알킬로는 탄소수 3 내지 8의 모노사이클릭 고리, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸,사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 있다. 사이클로알킬 그룹의 예시적인 예에는 하기의 잔기들이 포함된다:
"사이클로알케닐"은 하기 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 치환되거나 비 치환될 수도 있고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 탄소수 3 내지 14의 비 방향족 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소를 포함하는 그룹을 나타낸다. 전형적인 모노사이클릭 사이클로알케닐로는 탄소수 4 내지 8, 바람직하게는 5 내지 6의 그룹, 예를 들어 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등이 있다. 사이클로알케닐 그룹의 예시적인 예에는 하기의 잔기들이 포함된다:
"아릴"은 하기 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 치환되거나 비 치환될 수도 있는 탄소수 6 내지 18의 방향족, 1 가 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼을 포함하는 그룹을 나타낸다. 아릴 그룹의 예시적인 예에는 하기의 잔기들이 포함된다:
"카보사이클릭"이라는 용어는 또한 하기 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 치환되거나 비 치환될 수도 있는, 혼합된 이- 및 삼-환상 사이클로알킬/사이클로알케닐/아릴 그룹을 포함한다. 상기와 같은 혼합된 이- 및 삼-환상 그룹의 예시적인 예에는 하기의 잔기들이 포함된다:
본 원에 개시된 임의의 이-환상 또는 삼-환상 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹의 결합 또는 치환이 임의의 고리 상의 임의의 적합한 위치에서 있을 수 있음은 물론이다.
혼합된 이- 및 삼-환상 카보사이클릭 그룹에서 상기와 같은 결합의 예시적인예에는 하기의 잔기들이 포함된다:
(상기에서, R'는 임의의 적합한 치환체이다).
"헤테로사이클릭"이라는 용어는 3 내지 18 개의 고리 원자를 함유하고 하기 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 치환되거나 비 치환될 수도 있는, 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 5 개의 헤테로원자를 포함하는, 포화, 부분 포화 또는 완전히 불포화된(방향족) 환상 그룹을 나타낸다. "헤테로사이클릭"이라는 용어는 일-, 이- 및 삼-환상의 포화, 부분 포화 또는 완전히 불포화된 헤테로원자 함유 사이클릭 그룹; 예를 들어 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴 그룹을 포함한다. "헤테로사이클릭"이란 용어는 또한 포화, 부분 포화 또는 완전히 불포화된(방향족) 임의의 고리 잔기들의 조합을 함유하는 이- 및 삼-환상 그룹을 포함한다. 부분 포화된 헤테로사이클로는 예를 들어 디하이드로헤테로아렌(예: 디하이드로인돌) 또는 테트라하이드로-헤테로아렌(예: 테트라하이드로퀴놀린)이 있고, 이때 임의의 하나 이상의 포화 점들이 상기 헤테로사이클의 임의의 고리 잔기 중에 나타날 수 있다. 또한, 임의의 이- 또는 삼-환상 헤테로사이클릭 그룹과 임의의 다른 치환체 또는 가변 그룹간의 결합이 상기 헤테로사이클의 임의의 적합한 위치에서 이루어질 수 있음은 물론이다(즉 치환체 또는 가변 그룹이 이- 또는 삼-환상 헤테로사이클릭 그룹의 헤테로원자 함유 잔기에 결합해야한다는 제한은 없다). "헤테로사이클릭-지방족" 그룹이란 용어는 헤테로사이클릭 치환체(예: 피리딜메틸-, 티아졸릴메틸-, 테트라하이드로푸라닐메틸- 등)를 갖는 지방족 그룹을 포함하며, 이때 상기 헤테로사이클릭 잔기 및 그의 지방족 잔기는 하나 이상의 적합한 치환체에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클로알킬"은 3 내지 18 개의 고리 원자를 함유하고 하기 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 치환되거나 비 치환될 수도 있는, 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 5 개의 헤테로원자를 포함하는, 포화된 1 가의 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼을 나타낸다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 예시적인 예에는 비 제한적으로 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로-2H-1,4-티아지닐, 테트라하이드로푸릴, 디하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티오라닐, 1,3-옥사티아닐, 1,3-디티아닐, 아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 아자비사이클로[3.3.1]노닐, 아자비사이클로[4.3.0]노닐, 옥사비사이클로[2.2.1]헵틸, 1,5,9-트리아자사이클로도데실 등이 포함된다.헤테로사이클로알킬 그룹의 예시적인 예에는 하기의 잔기들이 포함된다:
상기에서, R은 H, 알킬, 하이드록실이거나, 또는 화학식 I에 따른 화합물을 나타내고, ""로 나타낸 결합은 이-환상 잔기 중 어느 한 면에 대한 결합(즉 엔도 또는 엑소)을 나타낸다.
본 발명에 사용된 "헤테로사이클로알케닐"이란 용어는 4 내지 18 개의 고리 원자를 함유하고 하기 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 치환되거나 비 치환될 수도 있으며, 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 5 개의 헤테로원자를 포함하고, 하나 이상의 탄소-탄소 또는 탄소-헤테로원자 이중 결합을 함유하는, 비-방향족 1 가의 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼을 나타낸다. 전형적인 모노사이클릭 헤테로사이클로알케닐은 4 내지 8 개, 바람직하게는 5 내지 6 개의 고리 원자를 갖는 그룹을 포함한다. 헤테로사이클로알케닐 그룹의 예시적인 예에는 비 제한적으로 디하이드로푸릴, 디하이드로피라닐, 이속사졸리닐, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜 등이 포함된다. 헤테로사이클로알케닐 그룹의 예시적인 예로 하기의 잔기들이 있다:
상기에서,
R은 H, 알킬, 하이드록실이거나, 또는 화학식 I에 따른 화합물을 나타낸다.
"헤테로아릴"은 하기 개시되는 치환체들 중 하나 이상에 의해 치환되거나 또는 비 치환될 수도 있는, 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 5 개의 헤테로원자를 포함한 5 내지 18 개의 고리 원자를 함유하는 방향족 1 가 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼을 포함하는 그룹을 나타낸다. 본 발명에 사용된 "헤테로아릴"이란 용어는 또한 본 원에 개시된 질소 함유 헤테로아릴 그룹의 N-옥사이드 유도체(또는 상기 헤테로아릴 그룹이 하나 이상의 N-옥사이드 유도체를 형성할 수 있도록 하나 이상의 질소를 함유하는 경우 N-옥사이드 유도체들)를 포함한다. 헤테로아릴 그룹의 예시적인 예로는 비 제한적으로 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이소티아졸릴, 푸라자닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 벤조[b]티에틸, 나프토[2,3-b]티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티에닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹시알리닐, 퀸졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 베타-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트로리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐 및 페녹사지닐이 있다. 헤테로아릴 그룹의 N-옥사이드 유도체의 예시적인 예로는 비 제한적으로 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 피리미디닐 N-옥사이드, 피리다지닐 N-옥사이드, 티아지닐 N-옥사이드, 이소퀴놀릴 N-옥사이드 및 퀴놀릴 N-옥사이드가 있다. 헤테로아릴 그룹의 추가의 예에는 하기의 잔기들이 포함된다:
상기에서,
R은 H, 알킬, 하이드록실이거나 또는 화학식 I에 따른 화합물을 나타낸다.
"헤테로사이클릭"이라는 용어는 또한 하기 개시된 치환체들 중 하나 이상에 의해 치환되거나 비 치환될 수도 있는, 혼합된 이- 및 삼-환상 헤테로사이클로알킬/헤테로사이클로알케닐/헤테로아릴 그룹을 포함한다. 상기와 같은 혼합된 이- 및 삼-환상 헤테로사이클릭 그룹의 예시적인 예에는 하기의 잔기들이 포함된다:
혼합된 이- 및 삼-환상 헤테로사이클릭 그룹에서 상기와 같은 결합의 예시적인 예로는 하기의 것들이 포함된다:
상기에서,
R'는 임의의 적합한 치환체이다.
본 발명의 화합물들에서, 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 페닐, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 사이클로알케닐알킬옥시, 헤테로사이클로알콕시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알케닐알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬카보닐, 알케닐카보닐, 알키닐카보닐, 알킬옥시카보닐, 알케닐옥시카보닐, 알키닐옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알케닐카보닐옥시, 알키닐카보닐옥시, 아릴카보닐, 아릴카보닐옥시, 아릴옥시카보닐, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐옥시, 사이클로알킬옥시카보닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐옥시, 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클로알킬카보닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시카보닐, 카복실, 카바모일, 포르밀, 케토(옥소), 티오케토, 설포, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 사이클로알케닐아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알케닐아미노, 헤테로아릴아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노카보닐, 알케닐아미노카보닐, 알케닐아미노카보닐, 알키닐아미노카보닐, 사이클로알킬아미노카보닐, 사이클로알케닐아미노, 아릴아미노카보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐, 헤테로사이클로알케닐카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬아미노티오카보닐, 사이클로알킬아미노티오카보닐, 아릴아미노티오카보닐, 헤테로사이클로알킬아미노티오카보닐, 헤테로아릴아미노티오카보닐, 디알킬아미노티오카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬설페닐, 아릴설페닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로사이클로알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 알킬티오카보닐아미노,사이클로알킬티오카보닐아미노, 아릴티오카보닐아미노, 헤테로사이클로알킬티오카보닐아미노, 헤테로아릴티오카보닐아미노, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 머캅토, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오 및 헤테로아릴티오 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체들에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 치환체들 중에 존재하는 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴 잔기들은 추가로 치환될 수도 있다. 상기 치환체들 중 임의의 치환체의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 알킬(알킬 제외), 할로알킬, 아릴, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 할로알킬티오 또는 아릴티오 그룹들 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수도 있다.
본 발명의 화합물에서, 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬렌디옥시, 아릴옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 사이클로알케닐알킬옥시, 헤테로사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알케닐알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐, 아릴카보닐옥시, 아릴옥시카보닐, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐옥시, 사이클로알킬옥시카보닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐옥시, 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클로알킬카보닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시카보닐, 카복실, 카바모일, 포르밀, 케토(옥소), 티오케토, 설포, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노카보닐, 사이클로알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬아미노티오카보닐, 사이클로알킬아미노티오카보닐, 아릴아미노티오카보닐, 헤테로사이클로알킬아미노티오카보닐, 헤테로아릴아미노티오카보닐, 디알킬아미노티오카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬설페닐, 아릴설페닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로사이클로알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 알킬티오카보닐아미노, 사이클로알킬티오카보닐아미노, 아릴티오카보닐아미노, 헤테로사이클로알킬티오카보닐아미노, 헤테로아릴티오카보닐아미노, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 머캅토, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오 및 헤테로아릴티오 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체들에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 치환체들 중에 존재하는 임의의 알킬, 알킬렌, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 잔기들은 추가로 치환될 수도 있다. 바람직한 "적합한 치환체"들로는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 알킬렌디옥시, 아릴옥시, 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 알킬티오, 할로알킬티오및 카복실이 있다. 임의의 상기 치환체들 중 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 알킬, 할로알킬, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 머캅토, 알킬티오, 할로알킬티오 또는 아릴티오 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물에서, R2의 치환된 페닐 또는 페닐 잔기는 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알콕시알킬, 알킬카보닐알킬, 할로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 알킬티오알킬, 할로알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 시아노알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬렌디옥시, 아릴옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 사이클로알케닐알킬옥시, 헤테로사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알케닐알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐, 아릴카보닐옥시, 아릴옥시카보닐, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐옥시, 사이클로알킬옥시카보닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐옥시, 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클로알킬카보닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시카보닐, 카복실, 카바모일, 포르밀, 케토(옥소), 티오케토, 설포, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노카보닐, 사이클로알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬아미노티오카보닐, 사이클로알킬아미노티오카보닐, 아릴아미노티오카보닐, 헤테로사이클로알킬아미노티오카보닐, 헤테로아릴아미노티오카보닐, 디알킬아미노티오카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬설페닐, 아릴설페닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로사이클로알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 알킬티오카보닐아미노, 사이클로알킬티오카보닐아미노, 아릴티오카보닐아미노, 헤테로사이클로알킬티오카보닐아미노, 헤테로아릴티오카보닐아미노, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 머캅토, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오 및 헤테로아릴티오 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체(할로 또는 메틸 이외의 것)를 포함할 수 있고, 상기 치환체들 중에 존재하는 임의의 알킬, 알킬렌, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 잔기들은 추가로 치환될 수도 있다. 바람직한 "적합한 치환체"들로는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 알킬렌디옥시, 아릴옥시, 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 알킬티오, 할로알킬티오 및 카복실이 있다. 임의의 상기 치환체들 중 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 알킬, 할로알킬, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 머캅토, 알킬티오, 할로알킬티오 또는 아릴티오 그룹 중에서독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다.
치환체 자체가 본 발명의 합성 방법에 적합하지 않은 경우, 상기 치환체를 상기 방법에 사용되는 반응 조건에 대해 안정한 적합한 보호 그룹으로 보호할 수도 있다. 상기 보호 그룹을 상기 방법의 반응 순서 중 적합한 시점에서 제거하여 목적하는 중간체 또는 표적 화합물을 제공할 수도 있다. 상기와 같은 적합한 보호 그룹을 사용하여 상이한 치환체를 보호 및 탈 보호시키기에 적합한 보호 그룹 및 방법들이 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있으며; 예를 들어, 본 발명에 참고로 인용된 문헌[T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis(3rd ed.), John Wiley & Sons, NY(1999)]을 참조하시오. 몇몇 예에서, 치환체를 본 발명의 방법에 사용되는 반응 조건 하에서 반응성인 것으로 특정하게 선택할 수도 있다. 이러한 상황 하에서, 상기 반응 조건은 상기 선택된 치환체를 본 발명의 방법에 유용한 중간체 화합물 또는 표적 화합물 중의 목적하는 치환체인 또 다른 치환체로 전환시킨다.
본 발명의 화합물에서, R2및 R2'는 독립적으로 또는 함께 적합한 질소 보호 그룹일 수 있다. 상기 나타낸 바와 같이, 질소 보호 그룹은 당해 분야에 널리 공지되어 있으며 본 발명 화합물의 제조 방법에 유용하거나 또는 본 발명의 HIV 프로테아제 억제 화합물에 유용할 수 있는 임의의 질소 보호 그룹을 사용할 수 있다. 예시적인 질소 보호 그룹으로는 알킬, 치환된 알킬, 카바메이트, 우레아, 아미드, 이미드, 엔아민, 설페닐, 설포닐, 니트로, 니트로소, 옥사이드, 포스피닐, 포스포릴, 실릴, 유기금속, 붕산 및 붕산 그룹이 있다. 이들 각 그룹의 예, 상기 그룹을 사용하는 질소 잔기의 보호 방법 및 질소 잔기로부터 상기 그룹을 제거하는 방법이 상기 그린과 워츠(T. Greene and P. Wuts)의 문헌에 개시되어 있다. 바람직하게는, R2및/또는 R2'가 독립적으로 적합한 질소 보호 그룹인 경우, 적합한 R2및 R2'치환체에는 비 제한적으로 카바메이트 보호 그룹, 예를 들어 알킬옥시카보닐(예, Boc: t-부틸옥시카보닐) 및 아릴옥시카보닐(예, Cbz: 벤질옥시카보닐 또는 FMOC: 플루오렌-9-메틸옥시카보닐), 알킬옥시카보닐(예, 메틸옥시카보닐), 알킬 또는 아릴카보닐, 치환된 알킬, 특히 아릴알킬(예, 트리틸(트리페닐메틸), 벤질 및 치환된 벤질) 등이 있다. R2및 R2'가 함께 적합한 질소 보호 그룹인 경우, 적합한 R2/R2'치환체는 프탈이미도 및 스타베이스(1,2-비스(디알킬실릴)에틸렌)를 포함한다.
"할로겐" 및 "할로"란 용어는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도 치환체를 나타낸다. "헤테로사이클"은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 의미한다. "아실"은 -C(O)-R(이때 R은 치환되거나 비 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹이다) 라디칼을 의미한다. "아실옥시"는 -OC(O)R(이때 R은 치환되거나 비 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹이다) 라디칼을 의미한다. "티오아실"은 -C(S)-R(이때 R은 치환되거나 비 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹이다) 라디칼을 의미한다. "설포닐"은 -SO2- 2 라디칼을 의미한다. "설페닐"은 -SO- 2 라디칼을 의미한다. "설포"는 -SO2H 라디칼을 의미한다. "하이드록시"는 -OH 라디칼을 의미한다. "아민" 또는 "아미노"는 -NH2라디칼을 의미한다. "알킬아미노"는 -NHRa(이때 Ra는 알킬 그룹이다) 라디칼을 의미한다. "디알킬아미노"는 -NRaRb(이때 Ra및 Rb는 각각 독립적으로 알킬 그룹이다) 라디칼을 의미하며, 헤테로사이클로알킬 그룹(이때 Ra및 Rb는 함께 아민 질소를 포함하는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다)을 포함하고자 한다. "알콕시"는 -ORa(이때 Ra는 알킬 그룹이다) 라디칼을 의미한다. 예시적인 알콕시 그룹으로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등이 있다. "저급 알콕시" 그룹은 탄소수 1 내지 4의 알킬 잔기를 갖는다. "알콕시카보닐"은 -C(O)ORa(이때 Ra는 알킬 그룹이다) 라디칼을 의미한다. "알킬설포닐"은 -SO2Ra(이때 Ra는 알킬 그룹이다) 라디칼을 의미한다. "알킬렌디옥시"는 인접한 원자(예를 들어 페닐 또는 나프틸 고리 상의 인접 원자)에 결합된 2 가의 -ORaO-(이때 Ra는 저급 알킬 그룹이다) 라디칼을 의미한다. "알킬아미노카보닐"은 -C(O)NHRa(이때 Ra는 알킬 그룹이다) 라디칼을 의미한다. "디알킬아미노카보닐"은 -C(O)NRaRb(이때 Ra및 Rb는 각각 독립적으로 알킬 그룹이다) 라디칼을 의미한다. "머캅토"는 -SH 라디칼을 의미한다. "알킬티오"는 -SRa(이때 Ra는 알킬 그룹이다) 라디칼을 의미한다. "카복시"는 -C(O)OH 라디칼을 의미한다. "케토" 또는 "옥소"는 2 라디칼 =O를 의미한다. "티오케토"는 2 라디칼 =S를 의미한다. "카바모일"은 -C(O)NH2라디칼을 의미한다. "사이클로알킬알킬"은 -알킬-사이클로알킬(이때 알킬 및 사이클로알킬은 상기 정의한 바와 같다) 라디칼을 의미하며 -CH2-사이클로헥산 또는 -CH2-사이클로헥센 그룹 중에 존재하는 결합 배열로 나타낸다. "아릴알킬"은 -알킬아릴(이때 알킬 및 아릴은 상기 정의한 바와 같다) 라디칼을 의미하며 벤질 그룹 중에 존재하는 결합 배열로 나타낸다. "아미노카보닐알킬"은 -알킬C(O)NH2라디칼을 의미하며 -CH2CH2C(O)NH2그룹 중에 존재하는 결합 배열로 나타낸다. "알킬아미노카보닐알킬"은 -알킬C(O)NHRa(이때 Ra는 알킬 그룹이다) 라디칼을 의미하며 -CH2CH2C(O)NHCH3그룹 중에 존재하는 결합 배열로 나타낸다. "알킬카보닐아미노알킬"은 -알킬NHC(O)-알킬 라디칼을 의미하며 -CH2NHC(O)CH3그룹 중에 존재하는 결합 배열로 나타낸다. "디알킬아미노카보닐알킬"은 -알킬C(O)NRaRb(이때 Ra및 Rb는 각각 독립적으로 알킬 그룹이다) 라디칼을 의미한다. "아릴옥시 그룹"은 -ORc(이때 Rc는 아릴 그룹이다) 라디칼을 의미한다. "헤테로아릴옥시 그룹"은 -ORd(이때 Rd는 헤테로아릴 그룹이다) 라디칼을 의미한다. "아릴티오 그룹"은 -SRc(이때 Rc는 아릴 그룹이다) 라디칼을 의미한다. "헤테로아릴티오 그룹"은 -SRd(이때 Rd는 헤테로아릴 그룹이다) 라디칼을 의미한다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적하는 염을 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 유리 염기를 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로 처리하거나 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예를 들어 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예를 들어 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예를 들어 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예를 들어 p-톨루엔설손산 또는 에탄설폰산 등으로 처리하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 목적하는 염을 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예를 들어 아민(1 급, 2 급 또는 3 급); 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 처리하여 제조할 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예로는 아미노산, 예를 들어 글리신 및 아르기닌; 암모니아; 1급, 2급 및 3급 아민; 및 환상 아민, 예를 들어 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유도된 염; 뿐만 아니라 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염이 있다.
화학식 I의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물에 대한 특정 실시태양들을 또한 개시할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은
R1이 5- 또는 6-원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴 그룹이고, 이때 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴 그룹은 알킬, 할로알킬, 아미노, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 알킬렌디옥시, 디-할로알킬렌디옥시, 아릴옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알케닐옥시, 사이클로알케닐알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬알콕시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알케닐알콕시, 헤테로아릴옥시, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 헤테로아릴카보닐옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 케토, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬카보닐아미노, 알킬티오, 할로알킬티오 및 아릴티오 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비 치환되고, 상기 치환체들 중에 존재하는 임의의 알킬, 알킬렌, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 잔기들은 알킬, 할로알킬, 아릴, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 할로알킬티오 및 아릴 티오 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 추가로 치환될 수도 있으며;
R2가 치환된 알킬 그룹, 치환되거나 비 치환된 알케닐 그룹, 또는 치환되거나 비 치환된 알키닐 그룹이고, 이때 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이 직쇄 또는 분지쇄 그룹이며;
상기 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이 아미노, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시,사이클로알케닐옥시, 사이클로알케닐알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬알콕시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알케닐알콕시, 헤테로아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬설페닐, 아릴설페닐, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오 및 헤테로아릴티오 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 상기 치환체들 중에 존재하는 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴 잔기들은 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오 및 할로알킬티오 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 추가로 치환될 수도 있으며;
R2'가 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이고, 이때 상기 메틸, 에틸 또는 프로필은 비 치환되거나 할로 또는 하이드록실에 의해 치환되며;
X가이고, 여기에서 Rx는 H, 또는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록실, 알킬렌디옥시, 디할로알킬렌디옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오 및 할로알킬티오 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
Z가 S, O, SO, SO2, CH2또는 CFH이고;
R3는 H이고;
R4, R5, R6및 R7이 독립적으로 H 및 메틸 중에서 선택되고;
R8및 R8'가 독립적으로 H, 할로겐, 메틸, 모노할로-메틸, 디할로-메틸 및 트리-할로메틸 중에서 선택되는,
HIV-프로테아제 활성을 억제하는데 유용한 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물, 약학적으로 유효한 대사산물 또는 약학적으로 유효한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
보다 특정한 실시태양에서, 본 발명은
R1이 페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 티에닐 또는 테트라하이드로피리다지닐이고, 이때 상기 페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 티에닐 또는 테트라하이드로피리다지닐이 알킬, 할로알킬, 할로겐 및 하이드록실 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비 치환되며;
R2가 치환된 알킬 그룹, 치환되거나 비 치환된 C1-C6알케닐 그룹, 또는 치환되거나 비 치환된 C1-C6알키닐 그룹이고, 이때 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이 직쇄 또는 분지쇄 그룹이고,
상기 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹은 시아노, 할로겐 및 알킬아미노 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며;
R2'가 H, 메틸 또는 에틸이고;
X가이고, 여기에서 Rx는 H, 할로겐 또는 알콕시이고;
Z가 S, O, CH2또는 CFH이고;
R3, R4, R5, R8및 R8'가 각각 H이고;
R6및 R7이 독립적으로 H, 할로겐, 메틸, 모노할로-메틸, 디할로-메틸 및 트리-할로메틸 중에서 선택되는, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물, 약학적으로 유효한 대사산물 또는 약학적으로 유효한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
보다 특정한 실시태양에서, 본 발명은
R1이 페닐이고, 이때 상기 페닐이 알킬, 할로겐 및 하이드록실 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
R2가 C1-C6알케닐 그룹 또는 C1-C6알키닐 그룹이고, 이때 상기 알케닐 또는 알키닐 그룹이 직쇄 또는 분지쇄 그룹이고,
상기 알케닐 또는 알키닐 그룹이 비 치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 치환체들로 치환되며;
R2'가 H이고;
X가이고, 이때 Rx가 H이고;
Z가 S이고;
R3, R4, R5, R8및 R8'가 각각 H이고;
R6및 R7이 각각 메틸인, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물, 약학적으로 유효한 대사산물 또는 약학적으로 유효한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은
R1이 5- 또는 6-원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴 그룹이고, 이때 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴 그룹은 알킬, 할로알킬, 아미노, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 알킬렌디옥시, 디-할로알킬렌디옥시, 아릴옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알케닐옥시, 사이클로알케닐알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬알콕시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알케닐알콕시, 헤테로아릴옥시, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 헤테로아릴카보닐옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 케토, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬카보닐아미노, 알킬티오, 할로알킬티오 및 아릴티오 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비 치환되고, 상기 치환체들 중에 존재하는 임의의 알킬, 알킬렌, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 잔기들은 알킬, 할로알킬, 아릴, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 할로알킬티오 및 아릴 티오 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 추가로 치환되며;
R2가 치환된 페닐 그룹, 치환된 페닐알킬 그룹, 치환되거나 비 치환된 페닐알케닐 그룹, 또는 치환되거나 비 치환된 페닐알키닐 그룹이고, 이때 상기 페닐알킬, 페닐알케닐 또는 페닐알키닐 그룹의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기가 직쇄 또는 분지쇄 잔기이며;
R2'가 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이고, 이때 상기 메틸, 에틸 또는 프로필은 비 치환되거나 할로 또는 하이드록실에 의해 치환되며;
X가이고, 여기에서 Rx는 H, 또는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록실, 알킬렌디옥시, 디할로알킬렌디옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오 및 할로알킬티오 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
Z가 S, O, SO, SO2, CH2또는 CFH이고;
R3는 H이고;
R4, R5, R6및 R7이 독립적으로 H 및 메틸 중에서 선택되고;
R8및 R8'가 독립적으로 H, 할로겐, 메틸, 모노할로-메틸, 디할로-메틸 및 트리-할로메틸 중에서 선택되나, 단
상기 5- 또는 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴 그룹이 2 개 이상의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
상기 치환된 페닐알킬, 페닐알케닐 또는 페닐알키닐 그룹의 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기가 할로 및 케토 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나; 또는
상기 치환된 페닐알킬, 페닐알케닐 또는 페닐알키닐 그룹의 상기 치환된 페닐 그룹 또는 페닐 잔기가 할로 및 메틸 이외의 하나 이상의 치환체로 치환되고, 이때 상기 하나 이상의 치환체는 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알콕시알킬, 알킬카보닐알킬, 할로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 알킬티오알킬, 할로알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 시아노알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴, 니트로, 아미노, 시아노, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬렌디옥시, 아릴옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 사이클로알케닐알킬옥시, 헤테로사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알케닐알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐, 아릴카보닐옥시, 아릴옥시카보닐, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐옥시, 사이클로알킬옥시카보닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐옥시, 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클로알킬카보닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시카보닐, 카복실, 카바모일, 포르밀, 케토, 티오케토, 설포, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노카보닐, 사이클로알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬아미노티오카보닐, 사이클로알킬아미노티오카보닐, 아릴아미노티오카보닐, 헤테로사이클로알킬아미노티오카보닐, 헤테로아릴아미노티오카보닐, 디알킬아미노티오카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬설페닐, 아릴설페닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로사이클로알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 알킬티오카보닐아미노, 사이클로알킬티오카보닐아미노, 아릴티오카보닐아미노, 헤테로사이클로알킬티오카보닐아미노, 헤테로아릴티오카보닐아미노, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 머캅토, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오 및 헤테로아릴티오 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 상기 치환체들 중에 존재하는 임의의 알킬, 알킬렌, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴 잔기들은 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오 및 할로알킬티오 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되거나 비 치환되는,
HIV-프로테아제 활성을 억제하는데 유용한 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물, 약학적으로 유효한 대사산물 또는 약학적으로 유효한 염 또는 용매화물에 관한 것이다. R2의 페닐 그룹 또는 페닐 잔기가 하나 이상의 치환체를 함유하는 경우, 상기 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있으며 상술한 치환체들 중에서 독립적으로 선택될 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은
R1이 페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 티에닐 또는 테트라하이드로피리다지닐이고, 이때 상기 페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 티에닐 또는 테트라하이드로피리다지닐이 알킬, 할로알킬, 할로겐 및 하이드록실 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비 치환되며,
R2가 치환된 페닐알킬 그룹이고, 이때 상기 치환된 페닐알킬 그룹의 상기 알킬 잔기는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기이고;
R2'가 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이고, 이때 상기 메틸, 에틸 또는 프로필이 비 치환되거나 하이드록실로 치환되며;
X가이고, 여기에서 Rx는 H, 할로겐 또는 알콕시이고;
Z가 S, O, CH2또는 CFH이고;
R3, R4, R5, R8및 R8'가 각각 H이고;
R6및 R7'이 독립적으로 H 및 메틸 중에서 선택되나, 단
R1이 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴 및 테트라하이드로피리다지닐 중에서 선택되고, 이때 상기 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴 또는 테트라하이드로피리다지닐은 R2가 치환되거나 비 치환된 페닐알킬 그룹인 경우 알킬, 할로알킬, 할로겐 및 하이드록실 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되거나; 또는
R2가 치환된 페닐알킬 그룹이고 상기 치환된 페닐알킬 그룹의 페닐 잔기가 할로 또는 메틸 이외의 하나 이상의 치환체를 포함하는 경우 R1이 페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 티에닐 및 테트라하이드로피리다지닐 중에서 선택되고, 이때 상기 하나 이상의 치환체가 할로알킬, 아미노, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 알킬렌디옥시, 디할로알킬렌디옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 디알킬아미노, 알킬설포닐 및 알킬티오 중에서 독립적으로 선택되는,
HIV-프로테아제의 활성을 억제하는데 유용한 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물, 약학적으로 유효한 대사산물 또는 약학적으로 유효한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
바람직한 실시태양들에서, 본 발명은
R1이 페닐이고, 이때 상기 페닐이 메틸, 할로겐 및 하이드록실 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
R2가 치환된 페닐알킬 그룹이고, 이때 상기 치환된 페닐알킬 그룹의 알킬 잔기가 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기이며;
이때 상기 치환된 페닐알킬 그룹의 상기 페닐 잔기가 할로 또는 메틸 이외의 하나 이상의 치환체를 포함하고, 이때 상기 하나 이상의 치환체가 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, C1-C4알콕시, 알킬렌디옥시, 디플루오로알킬렌디옥시, 사이클로프로필메톡시, 디메틸아미노, 메탄설포닐 및 메틸티오 중에서 독립적으로 선택되며;
R2'가 H, 메틸 또는 에틸이고;
X가이고, 여기에서 Rx는 H이고;
Z가 S 또는 O이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R8'가 각각 H인,
상기 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 유효한 대사산물 또는 약학적으로 유효한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 모든 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하며 단일 입체이성체(예를 들어 단일 에난티오머 또는 단일 디아스테레오머), 입체이성체들의 혼합물(예를 들어 에난티오머 또는 디아스테레오머의 임의의 혼합물) 또는 이들의 라세미 혼합물로서 존재할 수 있다. 상기와 같은 모든 단일 입체이성체들, 혼합물 및 라세메이트들을 본 발명의 넓은 범위에 포함시키고자 한다. 본 발명에서 단일 입체이성체로서 나타내는 화합물은 상기 화합물 중에 존재하는 각 키랄 중심의 단일 입체이성체를 90% 이상 함유하는 형태로 존재한다. 본 발명에 예시되는 화학 구조 중에 존재하는 키랄 탄소의 입체 화학을 명시하지 않는 경우, 상기 화학 구조는 상기 화합물 중에 존재하는 각 키랄 중심의 어느 한 입체이성체를 함유하는 화합물을 포함시키고자 한다. 그러나, 바람직하게는 본 발명의 화합물을 광학적으로 순수하게 사용한다, 즉 입체이성체적으로 순수한 형태 또는 실질적으로 광학적으로 순수한(실질적으로 입체이성체적으로 순수한) 형태로 사용한다. 본 발명에 사용된 "입체이성체성" 순도(또는 "광학" 순도)란 용어는 화합물의 "에난티오머적" 순도 및/또는 "디아스테레오머적" 순도를 지칭한다. 실질적으로 에난티오머적으로 순수한 화합물은 에난티오머 중에 존재하는 각 키랄 중심의 단일 이성체를 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상 함유한다. 실질적으로 디아스테레오머적으로 순수한 화합물은 디아스테레오머 중에 존재하는 각 키랄 중심의 단일 이성체를 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상 함유한다. 보다 바람직하게는, 본 발명에서 실질적으로 에난티오머적으로 및 디아스테레오머적으로 순수한 화합물은 상기 화합물 중의 각 키랄 중심의 단일 이성체를 97.5% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상 함유한다. "라세미" 또는 "라세미 혼합물"이란 용어는 에난티오머들의 혼합물 및 에난티오머성 디아스테레오머들의 혼합물을 포함하여, 동량의 에난티오머 화합물들의 혼합물을 지칭한다. 본 발명의 화합물을 입체이성체적으로 순수한(즉 에난티오머적으로 및/또는 디아스테레오머적으로 순수한) 또는 실질적으로 입체이성체적으로 순수한(즉, 실질적으로 에난티오머적으로 및/또는 디아스테레오머적으로 순수한) 형태로 수득할 수 있다. 이러한 화합물을 광학적으로 순수하거나 또는 실질적으로 광학적으로 순수한 물질을 사용하여 본 발명에 개시된 과정에 따라 합성적으로 수득할 수 있다. 한편으로, 상기 화합물을 라세미 혼합물을 포함한 입체이성체들의 혼합물을 통상적인 과정을 사용하여 분해/분리시켜 수득할 수도 있다. 상기 입체이성체 혼합물들의 분리/분해에 유용할 수 있는 예시적인 방법들로는 크로마토그래피 및 결정화/재결정이 있다. 다른 유용한 방법들을 본 발명에 참고로 인용한 문헌["Enantiomers, Racemates, and Resolutions", J. Jacques et al., 1981, John Wiley and Sons, New York, NY]에서 찾을 수 있다. 본 발명 화합물의 바람직한 입체이성체들을 본 원에 개시한다.
본 발명의 특히 바람직한 실시태양들은 입체발생(stereogenic) 중심(키랄 탄소)이 하기와 같이 나타낸 입체화학을 갖는 화합물을 포함한다:
보다 바람직하게는, 상기 입체발생 중심들 중 2 개 이상이 하기와 같이 나타낸 입체 화학을 갖는다:
훨씬 더 바람직하게는, 상기 입체발생 중심들 중 3 개 이상이 하기와 같이 나타낸 입체화학을 갖는다:
본 발명의 예시적인 화합물은 하기 그룹 및 그의 전구약물, 약학적으로 유효한 대사산물, 및 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 포함한다:
본 발명은 또한 화학식 I의 특정 화합물들의 합성에 유용한 화학식 II의 중간체에 관한 것이다:
본 발명의 HIV 프로테아제 억제제 화합물은 그의 전구약물, 약학적으로 유효한 대사산물, 및 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 유효한 대사산물, 및 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물은 100 nM 이상의 Ki, 10 mM 이상의EC50또는 10 mM 이상의 IC50에 상응하는 HIV-프로테아제 억제 활성을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 10 nM 이상의 Ki, 1 mM 이상의 EC50또는 1 mM 이상의 IC50에 상응하는 HIV-프로테아제 억제 활성을 나타낸다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 100 nM 이상의 Ki, 10 mM 이상의 EC50또는 10 mM 이상의 IC50에 상응하는, HIV의 돌연변이 균주에 대한 HIV-프로테아제 억제 활성을 나타낸다. 훨씬 더 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 10 nM 이상의 Ki, 1 mM 이상의 EC50또는 1 mM 이상의 IC50에 상응하는, 돌연변이 균주에 대한 프로테아제 억제 활성을 나타낸다.
"전구약물"이란 생리적 조건 하에서 또는 가 용매 분해 또는 대사적으로 약학적으로 활성인 지정된 화합물로 전환되는 화합물을 의미한다. 전구약물은 생리적 조건 하에서 또는 가 용매분해에 의해 절단될 수 있는 잔기, 예를 들어 -CO2R, -PO(OR)2또는 -C=NR을 함유하는 본 발명 화합물들 중 하나의 유도체일 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 가 용매 분해 또는 절단 생성물을 제공하는 임의의 적합한 R 치환체를 사용할 수 있다. 상기와 같은 잔기를 함유하는 전구약물을 예를 들어 아미도, 카복실산 또는 하이드록실 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물을 적합한 시약으로 처리함으로써 통상적인 과정에 따라 제조할 수 있다. "약학적으로 유효한 대사산물"이란 체내에서의 지정된 화합물의 대사를 통해 생성되는 약리학적으로 활성인 화합물을 의미한다. 상술한 화학식들의 본 발명 화합물의 전구약물 및 유효대사산물을 당해 분야에 공지된 기법을 사용하여, 예를 들어 대사적 연구를 통해 측정할 수 있다. 예를 들어 문헌["Design of Prodrugs,"(Bundgaard, ed.), 1985, Elsevier Publishers B.V., Amsterdam, The Netherlands]을 참조하시오. 하기는 생리적 조건 하에서 가용매분해에 의해 또는 대사적으로 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있는 전구약물의 예이다:
"약학적으로 허용가능한 염"은 지정된 화합물의 유리 산 및 염기의 생물학적 유효성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 일수소포스페이트, 이수소포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-설포네이트(메실레이트), 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델레이트가 있다. "용매화물"이란 지정된 화합물의 생물학적 유효성을 보유하는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 용매화물 형태를 의미한다. 용매화물의 예에는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민과 배합된 본 발명의 화합물이 포함된다. 고형인 화합물, 염 또는 용매화물의 경우에, 본 발명의 화합물, 염 및 용매화물이 상이한 결정 형태로 존재할 수 있으며, 이들은 모두 본 발명의 범위 및 명시된 화학식에 포함시키고자 함을 당해분야의 숙련가들은 이해할 것이다.
본 발명은 또한 HIV 프로테아제를 유효량의 화학식 I 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 약학적으로 유효한 대사산물 또는 용매화물과 접촉시킴을 포함하는, 상기 프로테아제 활성의 억제 방법에 관한 것이다. 예를 들어, HIV 프로테아제 활성은 포유동물 조직에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 약학적으로 유효한 대사산물 또는 용매화물을 투여함으로써 억제될 수 있다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 방법은 HIV-프로테아제 활성의 억제에 관한 것이다. "치료"는 적어도, HIV 프로테아제 활성의 억제에 의해 경감되는, 포유동물, 예를 들어 인간의 질병 증상의 완화를 의미한다. 상기 질병 증상의 완화를 위한 치료 방법은 임의의 통상적으로 허용 가능한 방식, 예를 들어 예방학적인 상기 화합물의 용도를 포함한다. HIV-프로테아제 활성의 억제제로서의 본 발명 화합물의 활성을 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 임의의 적합한 방법들, 예를 들어 생체 내 및 생체 외 분석에 의해 측정할 수 있다. 활성 측정에 적합한 분석의 예는 본 원에 개시되어 있다. 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 전구약물, 염, 활성 대사산물 및 용매화물의 투여를 당해 분야의 숙련가들이 이용할 수 있는 일반적으로 승인된 투여 방식에 따라 수행할 수 있다. 적합한 투여 방식에 대한 예시적인 예로는 경구, 코, 비 경구, 국소, 경피 및 직장 투여가 있다.
본 발명의 화학식 I 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 활성 대사산물 또는 용매화물을 당해 분야의 숙련가들에 의해 적합한 것으로 인정될 수 있는 임의의 약제 형태의 약학 조성물로서 투여할 수 있다. 적합한 약제 형태로는 고체, 반고체, 액체 또는 동결건조된 제형, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 좌약, 현탁액, 리포솜 및 에어로졸이 있다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 목적하는 용도 또는 투여 방식에 따라, 적합한 부형제, 희석제, 비히클 및 담체뿐만 아니라, 다른 약학적으로 활성인 약제를 포함할 수도 있다. 적합한 약제 형태의 상기 약학 조성물의 허용 가능한 제조 방법은 당해 분야의 숙련가들에 의해 통상적으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 약학 제제를 약제사의 통상적인 기법, 예를 들어 성분들을 적합한 대로 혼합, 과립화 및 압착(정제 형태가 필요한 경우), 또는 혼합, 충전 및 용해시켜 경구, 비 경구, 국소, 질 내, 비 내, 기관지 내, 안 내, 귀 내 및/또는 직장 투여에 목적하는 생성물을 제공하는 단계들을 포함하는 기법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, HIV 프로테아제의 억제에 유용한 약학 조성물을 포함한다. HIV에 의한감염의 치료, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료에 유용한 약학 조성물뿐만 아니라 HIV 프로테아제의 억제 방법, 및 HIV에 의한 감염의 치료 또는 AIDS 또는 ARC의 치료 방법이 또한 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 하기 중에서 선택된 치료 유효량의 HIV 감염/AIDS 치료제와 함께 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
1) HIV/AIDS 항바이러스제,
2) 감염억제제, 및
3) 면역조절제.
본 발명은 또한 (a) HIV 프로테아제의 억제, (b) HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 (c) AIDS 또는 ARC의 치료를 위한 약제의 제조에서 상술한 바와 같은 본 발명 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 (a) HIV 프로테아제의 억제, (b) HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 (c) AIDS 또는 ARC의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명의 임의의 HIV 프로테아제 억제 화합물과 HIV/AIDS 항바이러스제, 감염억제제 및 면역조절제 중에서 선택된 하나 이상의 HIV 감염/AIDS 치료제와의 용도를 포함하며, 이때 상기 약제는 유효량의 상기 HIV 프로테아제 억제제 화합물 및 유효량의 하나 이상의 치료제를 포함한다.
상기 약학 조성물에 고체 또는 액체의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제를 사용할 수 있다. 예시적인 고체 담체로는 전분, 락토오즈, 황산 칼슘 이수화물, 고령토, 슈크로즈, 활석, 젤라틴, 펙틴, 아라비아 고무, 스테아르산 마그네슘 및 스테아르산이 있다. 예시적인 액체 담체로는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 염수 용액 및 물이 있다. 상기 담체 또는 희석제는 적합한 연장 방출 물질, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수도 있다. 액체 담체가 사용되는 경우, 상기 제제는 시럽, 엘릭서, 유화액, 연질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사용 액체(예: 용액), 또는 비 수성 또는 수성 액체 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 약학 조성물의 1 회 용량은 적어도 치료 유효량의 활성 화합물(즉, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 활성 대사산물 또는 용매화물)을 함유하며, 바람직하게는 하나 이상의 약제 투여 단위로 구성된다. 소정의 용량을 HIV 프로테아제 활성의 억제에 의해 매개되는 치료가 필요한 포유동물, 예를 들어 인간 환자에게 임의의 공지되거나 적합한 상기 용량의 투여 방법에 의해, 예를 들어 국소적으로, 예를 들어 연고 또는 크림으로서; 경구로; 직장으로, 예를 들어 좌약으로서; 주입에 의해 비 경구적으로; 또는 질 내, 비 내, 기관지 내, 귀 내 또는 안 내 주입에 의해 연속적으로 투여할 수 있다. "치료 유효량"이란 치료가 필요한 포유동물에게 투여 시 하나 이상의 HIV 프로테아제의 변체의 활성 억제에 의해 완화되는 질병 증상들의 치료를 수행하기에 충분한 본 발명 약제의 양을 의미한다. 치료학적으로 유효한 주어진 본 발명 화합물의 양은 예를 들어 특정 화합물, 질병 증상 및 그의 중증도, 치료가 필요한 포유동물의 정체와 같은 인자들에 따라 변할 것이며, 상기 량은 숙련가에 의해 통상적으로 측정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 항바이러스 화합물의 제조 및 선별 방법의 실행에유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 보다 강력한 항바이러스 화합물에 대한 탁월한 선별 도구인 효소 돌연변이체를 단리시키는데 유용하다. 더욱 또한, 본 발명의 화합물은 예를 들어 경쟁적 억제에 의해 HIV 프로테아제에 대한 다른 항바이러스들의 결합 부위를 측정하거나 확립시키는데 유용하다. 따라서 본 발명의 화합물은 이러한 목적을 위해 판매되는 상업적인 제품이다.
일반적인 합성 방법
바람직하게는, 본 발명의 화합물을 하기 개시된 일반적인 방법을 포함하여, 본 발명의 방법에 의해 제조할 수 있다. 입체화학을 화학식에 명시하지 않는 경우, 어느 하나의 입체중심을 사용할 수 있다. 하기의 약어들이 또한 적용된다: Boc(3급-부톡시카보닐), Ac(아세틸), Cbz(벤질옥시카보닐), DMB(2,4-디메톡시벤질), TBS(3급-부틸디메틸실릴), TBDPS(3급-부틸디페닐실릴), Ms(메탄설포네이트), Ts(톨루엔설포네이트), Bn(벤질) 및 Tr(트리페닐메틸).
모든 반응들을 달리 나타내지 않는 한 약간의 아르곤 가압 하에서 격벽-밀봉된 플라스크에서 수행하였다. 모든 상업적은 시약들은 하기의 예외를 제외하고 각 공급처로부터 받은 대로 사용하였다: 테트라하이드로푸란(THF)을 사용 전에 나트륨-벤조페논 케틸로부터 증류시켰다. 디클로로메탄(CH2Cl2)을 사용 전에 수소화 칼슘으로부터 증류시켰다. 플래시 크로마토그래피를 실리카겔 60(Merck art.9385)을 사용하여 수행하였다.1H NMR 스펙트럼을 배리안(Varian) UNITY plus 300 분광계에서 기록하였다. 화학적 이동은 내부의 테트라메틸실란에 대해 다운필드로 ppm(δ)으로 기록하고 커플링 상수는 헤르츠로 나타낸다. 적외선 흡수 스펙트럼을 퍼킨-엘머 1600 시리즈 FTIR 분광계를 사용하여 기록하였다. 원소 분석은 아틀랜틱 마이크로랩 인코포레이티드(Atlantic Microlab, Inc., Norcross, GA)에 의해 수행되었다. 융점은 보정되지 않은 것이다.
하기 개시하는 일반적인 방법 A 내지 E에서 언급한 모든 P2' 아민 변체들은 구입되어 직접 사용된 것이거나 또는 하기와 같이 합성되었다.
방법 A: 케톤의 알콜로의 환원을 위한 전형적인 과정
6,7-디하이드로-4-(5H)-벤조푸라논(1)(1.00 g, 7.34 밀리몰)을 메탄올(55 ㎖)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 NaBH4(0.31 g, 8.08 밀리몰)를 나누어 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 이때 메탄올이 증발되었다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고 NaHCO3(포화된 수성)에 붓고 EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(10 ㎖)로 세척하고, 짧은 Na2SO4플러그에 통과시키고 진공 하에서 농축시켜 2(이성체들의 혼합물로서, 1.01 g, 99%)를 담황색의 농후 오일로서 수득하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계로 진행시키기에 충분한 양질의 것이었다. Rf(50% EtOAc/헥산): 0.53.
방법 B: 산의 알콜로의 환원을 위한 전형적인 과정
티글산(1)(20.0 g, 0.200 몰)을 에테르(80 ㎖)에 용해시키고 30 분에 걸쳐 0 ℃에서 에테르(80 ㎖) 중의 LiAlH4(15.0 g, 0.417 몰) 현탁액에 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 3 시간 후에 상기 혼합물을 0 ℃로 재 냉각시키고 H2O(15 ㎖), 15% NaOH(15 ㎖) 및 H2O(15 ㎖)를 가하여 서서히 억제시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 과립상 침전물을 회수하고 에테르로 철저히 세척하였다. 여액을 1N HCl, NaHCO3(포화된 수성) 및 염수로 연속 세척하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 (E)-2-메틸-부트-2-엔-1-올(2)을 등명한 오일(12.8 g, 74%)로서 수득하였다.
방법 C: 페놀 알콜의 알킬화를 위한 전형적인 과정
3-하이드록시벤질알콜(1)(0.500 g, 4.03 밀리몰)을 주변 온도에서 DMF(2 ㎖)에 용해시켰다. 에틸 브로마이드(0.900 ㎖, 12.1 밀리몰) 및 미분시킨 K2CO3(2.78 g, 20.1 밀리몰)를 가하고 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반하였다. 이어서 DMF를 진공 하에서 제거하고 잔사를 EtOAc와 H2O 사이에 분배시키고, EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 염수(10 ㎖)로 세척하고 짧은 Na2SO4플러그에 통과시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여 담황색의 농후 오일로서 알콜 2(0.55 g, 90%)를 수득하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계로 진행시키기에 충분한 양질의 것이었다. Rf(40% EtOAc/헥산): 0.69.
방법 D: 알콜의 아민으로의 전환에 대한 전형적인 과정
3-에톡시-페닐-메탄올(1)(1.23 g, 8.08 밀리몰)을 주변 온도에서 CH2Cl2(10 ㎖)에 용해시키고 디페닐포스포릴 아지드(2.67 g, 9.70 밀리몰) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(1.45 ㎖, 9.70 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 교반하고 이때 CH2Cl2를 진공 하에서 제거하고 조 잔사를 EtOAc와 H2O 사이에 분배시키고 EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(10 ㎖)로 세척하고, 짧은 Na2SO4플러그에 통과시키고 진공 하에서 농축시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 플래시 실리카겔 컬럼 상에 직접 걸고 10% EtOAc/헥산으로 신속히 용출시켰다. 용매들을 진공 하에서 제거하여 무색 오일로서 아지드 2(1.43 g, 84%)를 수득하였다. Rf(30% EtOAc/헥산): 0.79.
1-아지도메틸-3-에톡시-벤젠(2)(1.19 g, 6.71 밀리몰)를 MeOH(15 ㎖)에 용해시키고 습성의 활성탄 상 10% 팔라듐(20 중량%)을 가하였다. 반응물을 파르 수소화기에서 40 PSI에서 30 분간 수소화시켰다. 이어서 검은색 현탁액을 치밀한 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올 진공 하에서 제거하여 아민 3(0.88 g, 88%)을 담황색의 농후 오일로서 수득하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계로 진행시키기에 충분한 양질의 것이었다.
방법 E: 알콜의 브로마이드로의 전환에 대한 전형적인 과정
시스-2-펜텐-1-올(1)(1.00 g, 11.6 밀리몰) 및 사브롬화 탄소(3.85 g, 13.9 밀리몰)를 CH2Cl2(75 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 CH2Cl2(50 ㎖)에 용해시킨 트리페닐포스핀(3.65 ㎖, 13.9 밀리몰)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. CH2Cl2를 진공 하에서 제거하고 조 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 상에 직접 걸고 20% EtOAc/헥산으로 신속히 용출시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여 브로마이드 2(1.53 g, 88%)를 무색의 휘발성 오일로서 수득하였다. Rf(30% EtOAc/헥산): 0.89.
방법 F: 브로마이드의 아민으로의 전환에 대한 전형적인 과정
DMF(30 ㎖) 중의 브로마이드 1(3.00 g, 20.1 밀리몰), 디-3급-부틸-이미노디카복실레이트(4.8 g, 22 밀리몰) 및 K2CO3(3.10 g, 80.4 밀리몰)의 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N HCl과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 H2O와 염수로 세척하고, 이어서 NaSO4상에서 건조시켰다. 진공 하에서 농축시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이는 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 5% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제 시 보호된 아민 2를 등명한 오일(2.0 g, 35%)로서 수득하였다.
디BOC 아민 2(2.0 g, 7.0 밀리몰), 트리플루오로아세트산(2.7 ㎖, 35 밀리몰) 및 CH2Cl2(40 ㎖)의 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 (E)-2-메틸-부트-2-에닐아민(3)의 TFA 염을 수득하였다.
방법 G: 수소화에 의한 방향족 니트로 그룹의 환원에 대한 전형적인 과정
화합물 1(2.04 g, 5.79 밀리몰)을 EtOAc(20 ㎖)에 용해시키고 습성의 활성탄 상의 10% 팔라듐(20 중량%)을 가하였다. 반응물을 파르 수소화기에서 40 PSI에서 4 시간 동안 수소화시켰다. 이어서 검은색 현탁액을 치밀한 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올 진공 하에서 제거하여 아닐린 2(1.65 g, 88%)를 담황색의 농후 오일로서 수득하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계로 진행시키기에 충분한 양질의 것이었다.
방법 H: 아닐린의 아세틸화에 대한 전형적인 과정
아닐린 1(1.65 g, 5.12 밀리몰)을 주변 온도에서 CH2Cl2(25 ㎖)에 용해시켰다. 염화 아세틸(0.48 g, 6.14 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.79 g, 6.14 밀리몰)을 가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. CH2Cl2를 진공 하에서 제거하고 조 잔사를 EtOAc와 5% KHSO4사이에 분배시키고 EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaHCO3(포화된 수성, 10 ㎖), 염수(10 ㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여 오렌지 오일을 수득하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계로 진행시키기에 충분한 양질의 것이었다. Rf(50% EtOAc/헥산): 0.42.
방법 I: 알데히드의 아민으로의 환원에 대한 전형적인 과정
하이드록실 아민 하이드로클로라이드(758 ㎎, 10.7 밀리몰) 및 피리딘(2.16 ㎖)을 MeOH(10 ㎖) 중의 2,2-디플루오로-5-포르밀 벤조디옥솔(1)(2.00 g, 10.7 밀리몰) 용액에 가하였다. 18 시간 후에 MeOH를 진공 하에서 제거하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O, 10% w/v CuSO4및 염수로 연속 세척하고 이어서 MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 진공 하에서 농축시켰다. 하이드록시 이민을 20% EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체 1.37 g(64% 수율)을 수득하였다. 이어서 이민을 상술한 바와 같이 LAH 환원시켜 아민 3을 제공하였다.
하기의 아민들을 상응하는 실시예 번호들에 대해서 합성하였다:
실시예 A26
아민을 상기 방법 C에 개시된 바와 같이 에틸 브로마이드에 의해 3-하이드록시벤질 알콜을 알킬화시킨 다음 상기 알콜을 상기 방법 D에 개시된 바와 같이 아민으로 전환시켜 목적하는 아민을 수득함으로써 제조하였다.
실시예 A43
아민을 알킬화제로서 프로필브로마이드를 사용하여 실시예 A43에 대해 상술한 바와 같이 제조하였다.
실시예 A33
아민을 상기 방법 F에 개시된 바와 같이 3-니트로벤질브로마이드 중의 브로마이드를 디BOC 아민으로 치환시켜 제조하였다. 니트로 잔기를 아닐린으로 환원시킨 다음(상기 방법 G) 아세틸화시키고(상기 방법 H) BOC 제거하여(상기 방법 F) 목적하는 아민을 제공하였다.
실시예 A36, 실시예 A37 및 실시예 A40
아민을 상기 방법 E에 개시된 바와 같이 상응하는 1 차 아민의 전환으로부터 제조하였다. 브로마이드를 디 BOC 아민으로 치환시키고 TFA로 탈보호시켜(상기 방법 F) 목적하는 아민을 제공하였다.
실시예 A39
아민을 상기 방법 D에 개시된 바와 같이 3-디메틸아미노벤질 알콜로부터 제조하였다.
실시예 A34
아민을 상응하는 메틸 에스테르의 1 차 알콜로의 환원에 의해 제조하였다(Wipf, J. Org. Chem. 1994, 59, 4875-86). 브로마이드로 전환시킨 다음(상기 방법 E) 디 BOC 아민으로 치환시키고 탈보호시켜(상기 방법 F) 목적하는아민을 제공하였다.
실시예 A35
아민을 상응하는 카복실산으로부터 제조하였다. 상기 방법 B에 개시된 바와 같이 산을 환원시킨 다음 상기 방법 E에 개시된 바와 같이 브로마이드 치환을 수행하여 1 차 브로마이드를 수득하였다. 상기 브로마이드를 상기 방법 F에 개시된 과정에 따라 1 차 아민으로 전환시켰다.
실시예 A42
아민을 3-벤질옥시벤질 알콜로부터 제조하였다. 아지드로 전환시키고 상기 아지드와 벤질 보호 그룹 모두를 상술한 바와 같이 방법 D를 사용하여 보다 긴 수소화 시간으로 환원시켰다.
실시예 A44
아민을 2-시아노페놀의 LiAlH4환원에 의해 제조하였다(Ludeman, S.M. et al., J. Med. Chem. 1975, 18, 1252-3).
실시예 A50
아민을 o-톨루알데히드와 2-아미노에탄올을 축합시킨 다음 붕수소화 나트륨으로 환원시켜 제조하였다(Tetrahedron Assym. 1997, 8, 2367-74).
실시예 A48
아민을 상기 방법 I에 개시된 환원적 아민화 과정에 의해 상응하는 알데히드로부터 제조하였다.
실시예 A7
아민을 상응하는 알데히드를 사용한 환원적 아민화에 의해 제조하였다(Arch. Pharm. 1987, 320, 647-54).
실시예 A49
아민을 하기와 같이 티아졸리딘 코어 상에서 제조하였다:
디페닐클로로포스페이트(1.0 ㎖, 4.2 밀리몰)에 이어서 트리에틸아민(0.59 ㎖, 4.2 밀리몰)을 EtOAc(10 ㎖) 중의 BOC-DMTA 1(1.0 g, 3.8 밀리몰)의 냉각된 0 ℃ 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 이 때 트리에틸아민(0.59 ㎖, 4.2 밀리몰)과 에탄올아민(0.25 ㎖, 4.2 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 주변 온도에서 밤새 정치시키고 이어서 1N HCl과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 NaHCO3(포화된 수성)와 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 하에서 담황색 오일 2로 농축시켰다. 상기 오일을 실온에서 염화 티오닐(2 ㎖)과 함께 45 분간 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 잔류 오일을 1N NaOH와 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 1N HCl(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 수성 층들을 1N NaOH로 염기성으로 만들고 이어서 EtOAc(3 x 60 ㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 (R)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산(2-클로로-에틸)-아미드 3을 등명한 오일(0.39 g, 55%)로서 수득하였다.
하기의 아민들을 개시된 바와 같이 제조하였다:
실시예 A31
실시예 A32
실시예 A38
상기 아민들을 문헌[Carlsen, H.J., Heterocycle Chem. 1997, 34, 797-806]에 따라 제조하였다.
실시예 A41
상기 아민을 문헌[O'Brien, P.M., J. Med. Chem. 1994, 37, 1810-1822]에 따라 제조하였다.
실시예 A7
상기 아민을 문헌[Weinheim, G. Arch. Pharm. 1987, 320, 647-654]에 따라 제조하였다.
일반적인 방법 A
화학식 5의 화합물에 대한 합성은 하기와 같다. boc-보호된 티아졸리딘 카복실산 1을 2 단계 공정을 사용하여 필수 아민 2에 커플링시켜 아미노 아미드 3을 수득한다. 상기 공정은 1을 디페닐클로로포스페이트 또는 HATU 존재 하에서 2로 처리한 다음, 메탄 설폰산에 노출시킴을 포함한다. 최종 화합물 5를 3과 4의 DCC-매개된 커플링에 이어서 P2 페놀의 탈보호에 의해 수득한다. 최종 화합물을플래시 크로마토그래피 또는 예비 HPLC에 의해 정제하였다.
화학식 5에 대한 또 다른 접근방법은 하기와 같다. 티아졸리딘 에스테르 6을 카보디이미드 반응 조건 하에서 산 7에 커플링시켜 생성물 8을 수득하고, 이를 온화한 염기 가수분해에 의해 산 9로 전환시킨다. 산 9를 디페닐포스포릴 아지드를 사용하여 다양한 아민들과 결합시킨 다음 P2 아세테이트의 절단에 의해 최종 화합물 5를 수득한다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 또는 예비 HPLC에 의해 정제하였다.
특별한 방법 A
실시예 A1: 3-[2-하이드록시-3-(3-하이드록시-2-메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티릴]-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미드
표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다. (R)-5,5-디메틸-티아졸리딘-3,4-디카복실산 3-3급-부틸 에스테르 1(0.3 g, 1.15 밀리몰)을 EtOAc(3 ㎖)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 디페닐 클로로포스페이트(0.26 ㎖, 1.26 밀리몰)를 가한 다음 TEA(0.18 ㎖, 1.26 밀리몰)를 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, (S)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸아민(0.19 g, 1.26 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 1N HCl(5 ㎖)과 EtOAc(10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화된 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 담황색 오일로 농축시켰다. 생성된 조 오일을 EtOAc(5㎖)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 메탄설폰산(0.36 ㎖, 5.32 밀리몰)을 가하고 용액을 0 ℃에서 15 분, 이어서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 재 냉각시키고 5% Na2CO3(5 ㎖)로 급냉시키고 이어서 EtOAc(10 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 3a를 황색 오일로서 수득하였다. 황색 오일 3a(0.34 g, 1.15 밀리몰)를 EtOAc(12 ㎖)에 용해시켰다. AMB-AHPBA 4(0.40 g, 1.09 밀리몰)를 가한 다음 HOBt(0.15 g, 1.09 밀리몰)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하고, 이어서 0 ℃로 냉각시켰다. DCC(0.24 g, 1.15 밀리몰)를 EtOAc(6 ㎖) 중의 용액으로서 서서히 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 1N HCl(10 ㎖), 포화된 NaHCO3(10 ㎖), 염수(10 ㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 조 백색 고체(DCU로 오염됨)를 수득하였다. DCU를 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 30% 내지 50% EtOAc)시켜 백색 고체를 제공하고, 이를 MeOH(2 ㎖)에 용해시키고 1,4-디옥산(0.26 ㎖, 1.1 밀리몰) 중의 4N HCl로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 1N HCl(10 ㎖)과 EtOAc(10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화된 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 잔사로 농축시키며, 이를 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 60%EtOAc)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다:
실시예 A2: (R)-3-((2S,3R)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 3-메톡시-벤질아미드
하기의 실시예들을 필수 아민 2를 사용하여 상기 개략된 특별한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 A3: (R)-3-(2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 2-메톡시-벤질아미드
실시예A4: 3-(2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 3-트리플루오로메틸-벤질아미드
실시예A5: 3-(2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 플루오로 트리플루오로메틸 벤질아미드
실시예 A6: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 A7: 3-[2-하이드록시-3-(3-하이드록시-2-메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티릴]-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 메틸-(2-메틸-벤질)-아미드
실시예 A8: 3-[2-하이드록시-3-(3-하이드록시-2-메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티릴]-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 메틸-(3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미드
실시예 A9: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 4-트리플루오로메틸-벤질아미드
실시예 A10: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산(2-옥소-2-페닐-에틸)-아미드
실시예 A11: 3-(2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일-아미노]-4-페닐-부타노일-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미드
실시예 A12: 3-(2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일-아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 2-트리플루오로메틸-4-플루오로-벤질아미드
실시예 A13: 3-(2-하이드록시-3-(3-하이드록시-2-메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티릴]-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 4-메탄설포닐-벤즈아미드
실시예 A14: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 알릴아미드
실시예 A15: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 4-디메틸아미노-벤질아미드
실시예 A16: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 4-아미노-벤질아미드
실시예 A17: 3-(2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 프로프-2-이닐아미드
실시예A18: 3-(2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일아미노}-4-페닐-부타노일)]-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산(2-메틸설파닐페닐)-아미드
실시예 A19: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 펜에틸-아미드
실시예 A20: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 ((S)-1-페닐-에틸)-아미드
실시예 A21: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 ((R)-1-페닐-에틸)-아미드
실시예 A22: 3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미드
실시예 A23: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 알릴-메틸-아미드
실시예 A24: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 플루오로-트리플루오로메틸-벤질아미드
실시예 A25: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 3-트리플루오로메틸-벤질아미드
실시예 A26: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 3-에톡시-벤질아미드
실시예 A27: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 메틸-프로프-2-이닐-아미드
실시예 A28: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 (2-메틸-알릴)-아미드
실시예 A29: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 3-아미노-벤질아미드
실시예 A30: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 시아노메틸아미드
실시예 A31: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 (Z)-부트-2-에닐아미드
실시예 A32: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 (3-메틸-부트-2-에닐)-아미드
실시예 A33: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산3-아세틸아미노-벤질아미드
실시예 A34: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 ((Z)-2-메틸-부트-2-에닐)-아미드
실시예 A35: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 ((E)-2-메틸-부트-2-에닐)-아미드
실시예 A36: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 (E)-펜트-2-에닐아미드
실시예 A37: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 (Z)-펜트-2-에닐아미드
실시예 A38: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 (E)-부트-2-에닐아미드
실시예 A39: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산3-디메틸아미노-벤질아미드
실시예 A40: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 ((E)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에닐)아미드
실시예 A41: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 (1-시아노-1,1-디메틸-메틸)-아미드
실시예 A42: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 3-하이드록시-벤질아미드
실시예 A43: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 3-프로폭시-벤질아미드
실시예 A44: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 2-하이드록시-벤질아미드
실시예 A45: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 (3,3,3-트리플루오로-프로필)-아미드
실시예 A46: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 메틸-프로필-아미드
실시예 A47: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 4-트리플루오로메톡시-벤질아미드
실시예 A48: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 (2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미드
실시예A49: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-(3-하이드록시-2-메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티릴]-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 (2-클로로-에틸)-아미드
실시예 A50: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]-아미노}-4-페닐-부타노일]-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-(2-메틸-벤질)-아미드
실시예 A51: 3-[2-하이드록시-3-(3-하이드록시-2-메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티릴]-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 메틸-(2-에틸-벤질)-아미드
실시예 A52: 3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]-아미노}-4-페닐-부타노일]-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 (2-메틸아미노-에틸)-아미드
일반적인 방법 B
화학식 3의 아미드(방법 A 섹션에서와 동일한 방식으로 합성됨)를 boc-보호된 산 15에 커플링시키고 메탄 설폰산에 노출시켜 아민 16을 수득한다. 아민 16에 개시된 반응 조건을 가하여 일련의 아미드 17과 우레아 19를 수득하였다.
일반형 16의 아민의 합성
표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다. (R)-5,5-디메틸-티아졸리딘-3,4-디카복실산 3-3급-부틸 에스테르 1(1.95 g, 7.47 밀리몰)을 EtOAc(25 ㎖)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 디페닐 클로로포스페이트(1.71 ㎖, 8.23 밀리몰)를 가한다음 TEA(1.14 ㎖, 8.23 밀리몰)를 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 (S)-사이클로헥스-2-에닐아민(0.8 g, 8.23 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 1N HCl(25 ㎖)과 EtOAc(30 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화된 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 황색 오일로 농축시켰다. 생성된 오일(2.54 g, 7.47 밀리몰)을 EtOAc(30 ㎖)에 용해시키고 이어서 0 ℃로 냉각시켰다. 메탄설폰산(2.27 ㎖, 33.62 밀리몰)을 가하고 용액을 0 ℃에서 15 분간 교반하고, 이어서 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 다시 냉각시키고 10% Na2CO3(30 ㎖)로 급냉시키고 EtOAc(30 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 황색 오일 3을 수득하였다. 생성된 황색 오일(1.86 g, 7.74 밀리몰)을 EtOAc(77 ㎖)에 용해시켰다. BOC-AHPBA 4(2.29 g, 7.74 밀리몰)를 가한 다음 HOBt(1.05 g, 7.74 밀리몰)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하고 이어서 0 ℃로 냉각시켰다. DCC(1.60 g, 7.74 밀리몰)를 EtOAc(30 ㎖) 중의 용액으로서 서서히 가하였다. 혼합물을 실온으로 점진적으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 1N HCl(40 ㎖), 포화된 NaHCO3(40 ㎖), 염수(40 ㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 조 백색 고체(DCU로 오염된 것)를 수득하였다. DCU를 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 30%에서 50% EtOAc)에 의해 제거하여 백색 고체(4 g, 7.73 밀리몰)를 수득하고, 이를 EtOAc(30 ㎖)에 용해시키고 이어서 0 ℃로 냉각시켰다. 메탄설폰산(2.35 ㎖, 34.76 밀리몰)을 가하고 용액을 0 ℃에서 15 분간 교반하고, 이어서 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 재 냉각시키고 10% Na2CO3(35 ㎖)로 급냉시키고 이어서 EtOAc(30 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 물질을 수득하고 이를 헥산 중의 60% EtOAc로부터 재결정시켜 표제 화합물(2.41 g, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 아민 a 내지 h를 필수 아민을 사용하여 상기 개략된 특별한 방법에 의해 제조하였다.
16a 내지 h로부터 일반형 17의 최종 생성물의 합성, 일반적인 방법:
아미드 형성-CH2Cl2중의 산, 아민 16 및 HOBT 용액에 EDC를 가하고, 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 진공 하에서 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트와 소량의 물에 용해시켰다. 상기 용액을 포화된 NH4Cl 또는 0.5N HCl(2x), 포화된 NaHCO3(2x), 염수(1x)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 또는 예비 HPLC시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
우레아 형성 #1-상응하는 아민 및 이소시아네이트(1.1 내지 1.2 당량)를 디클로로메탄에 용해시키고 질소 하에서 실온에서 교반하였다(1.5 시간 내지 밤새). 이어서 용매를 진공 하에서 제거하고 생성된 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 또는 예비 HPLC시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
우레아 형성 #2-상응하는 아민을 CH2Cl2에 용해시키고 -78 ℃에서 디이소프로필에틸아민(1.5 당량) 및 포스겐(1 당량, 톨루엔 중의 20% 용액)으로 처리하였다. 생성 용액을 실온으로 가온하고 화학식 16의 아민으로 처리하였다. 생성된 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 또는 예비 HPLC시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
특별한 우레아 합성
실시예 B1: 3-(2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메타노일]-아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산-2-메틸-벤질아미드
(R)-피롤리딘-3-올(0.21 g, 2.40 밀리몰)을 무수 CH2Cl2(15 ㎖)에 용해시키고 아르곤 하에서 자기 교반하면서 -78 ℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 디이소프로필에틸아민(0.63 ㎖, 3.63 밀리몰)을 가한다음 톨루엔 중의 20% 용액으로서 포스겐(1.2 ㎖, 2.40 밀리몰)을 가하였다. 생성된 황색 용액을 -78 ℃에서 20 분간 교반하고 이어서 실온으로 가온시켰다. 상기 용액을 농축시키고 무수 CH2Cl2(5 ㎖) 및 THF(5 ㎖)에 재 용해시켰다. 여기에 디이소프로필에틸아민(0.31 ㎖, 1.81 밀리몰)을 가한다음 16c를 가하였다. 결과물을 23 ℃에서 16 시간 동안 교반하고 이어서 EtOAc(50 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 10% 시트르산(1 x 50 ㎖), 포화된 NaHCO3(1 x 50 ㎖), H2O(1 x 50 ㎖)로 연속적으로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 중의 5% MeOH)에 의해 정제시켜 표제 화합물(0.12 g, 18%)을백색 포움으로서 수득하였다.
하기의 실시예들을 필수 P2 단편을 사용하여 상기 개략된 상응하는 특별한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 B2: 이속사졸-5-카복실산 {(1S,2S)-1-벤질-3-[(R)-5,5-디메틸-4-(2-메틸-벤질카바모일)-티아졸리딘-3-일]-2-하이드록시-3-옥소-프로필}-아미드
실시예 B3: 이속사졸-3-카복실산 {(1S,2S)-1-벤질-3-[(R)-5,5-디메틸-4-(2-메틸-벤질카바모일)-티아졸리딘-3-일]-2-하이드록시-3-옥소-프로필}-아미드
실시예 B4: 5-클로로-이속사졸-3-카복실산 {(1S,2S)-1-벤질-3-[(R)-5,5-디메틸-4-(2-메틸-벤질카바모일)-티아졸리딘-3-일]-2-하이드록시-3-옥소-프로필}-아미드
실시예 B5: (R)-3-{(2S,3S)-2-하이드록시-4-페닐-3-[(1-티오펜-2-일-메타노일)-아미노]-부타노일}-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 2-메틸-벤질아미드
실시예 B6: (R)-3-{(2S,3S)-2-하이드록시-4-페닐-3-[(1-티오펜-3-일-메타노일)-아미노]-부타노일}-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 2-메틸-벤질아미드
실시예 B7: (R)-3-{(2S,3S)-2-하이드록시-4-페닐-3-[((S)-1-테트라하이드로-푸란-2-일-메타노일)-아미노]-부타노일}-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 2-메틸-벤질아미드
실시예 B8: 3-(2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-피롤리딘-일)-메타노일]-아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 2-메틸-벤질아미드
실시예 B9: (R)-3-{(2S,3S)-2-하이드록시-4-페닐-3-[((R)-1-테트라하이드로-푸란-2-일-메타노일)-아미노]-부타노일}-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 2-메틸-벤질아미드
실시예B10: 3,5-디메틸-이속사졸-4-카복실산 {(1S,2S)-1-벤질-3-[(R)-5,5-디메틸-4-(2-메틸-벤질카바모일)-티아졸리딘-3-일]-2-하이드록시-3-옥소-프로필}-아미드
실시예 B11: 2,4-디메틸-티아졸-5-카복실산 {1-벤질-3-[5,5-디메틸-4-(2-메틸-벤질카바모일)-티아졸리딘-3-일]-2-하이드록시-3-옥소-프로필}-아미드
실시예B12: (R)-3-{(2S,3S)-2-하이드록시-3-[(1-메틸-1H-피롤-2-카보닐)-아미노]-4-페닐-부티릴}-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 2-메틸-벤질아미드
실시예 B13: (R)-3-{(2S,3S)-3-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카보닐)-아미노]-2-하이드록시-4-페닐-부티릴}-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 2-메틸-벤질아미드
실시예 B14: 3-{(S)-3-[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카보닐)-아미노]-2-하이드록시-4-페닐부티릴}-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 2-메틸-벤질아미드
실시예 B15: 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-카복실산 {(S)-1-벤질-3-[5,5-디메틸-4-(2-메틸-벤질카바모일)-티아졸리딘-3-일]-2-하이드록시-3-옥소-프로필}-아미드
실시예B16:3-[2-하이드록시-3-(2-메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티릴]-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 2-메틸-벤질아미드
실시예 B17: 3-[3-(2,3-디메틸-벤조일아미노)-2-하이드록시-4-페닐-부티릴]-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 2-메틸-벤질아미드
실시예 B18: 6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리다진-3-카복실산 {1-벤질-3-[5,5-디메틸-4-(2-메틸-벤질카바모일)-티아졸리딘-3-일]-2-하이드록시-3-옥소-프로필}-아미드
실시예 B19: 2,4-디메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-이속사졸-3-카복실산 {1-벤조일-3-[5,5-디메틸-4-(2-메틸-벤질카바모일)-티아졸리딘-3-일}-2-하이드록시-3-옥소-프로필}-아미드
실시예B20: (R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2,4-디메틸-페닐)-메타노일]-아미노]-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 알릴아미드
실시예 B21: 3-(2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2,4-디메틸-페닐)-메타노일]-아미노}-4-페닐-부타노일}-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 프로프-2-이닐아미드
실시예 B22: 3-{2-하이드록시-3-[(1-메틸-1H-피롤-2-카보닐)-아미노]-4-페닐-부티릴}-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 2-클로로-벤질아미드
실시예 B23: 3,5-디메틸-이속사졸-4-카복실산 {1-벤질-3-[4-(2-클로로-벤질카바모일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-3-일]-2-하이드록시-3-옥소-프로필}-아미드
실시예 B24: 3-{2-하이드록시-3-[(1-메틸-1H-피롤-2-카보닐)-아미노]-4-페닐-부티릴}-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 2,6-디플루오로벤질아미드
실시예 B25: 3,5-디메틸-이속사졸-4-카복실산 {1-벤질-3-[4-(2,6-디플루오로-벤질카바모일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-3-일]-2-하이드록시-3-옥소}-아미드
실시예 B26: 3-{2-하이드록시-3-[(1-메틸-1H-피롤-2-카보닐)-아미노]-4-페닐-부티릴}-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 2-트리플루오로메틸-벤질아미드
실시예 B27: 3,5-디메틸-이속사졸-4-카복실산 {1-벤질-3-[5,5-디메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질카바모일)-티아졸리딘-3-일]-2-하이드록시-3-옥소-프로필}-아미드
실시예 B28: N-[(1S,2S)-3-(4-알킬카바모일-5,5-디메틸-티아졸리딘-3-일)-1-벤질-2-하이드록시-3-옥소-프로필]-니코틴아미드
실시예 B29: 3-[2-하이드록시-3-(4-메톡시-2-메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티릴]-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 2-메틸-벤질아미드
실시예 B30: (R)-3-{(2S,3S)-2-하이드록시-4-페닐-3-[(1-o-톨릴-메타노일)-아미노]-부타노일}-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 프로필아미드
실시예 B31: (R)-3-((2S,3S)-3-{[1-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-메타노일]-아미노}-2-하이드록시-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 프로필아미드
실시예 B32: (R)-3-((2S,3S)-3-{[1-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-메타노일]-아미노}-2-하이드록시-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 3-메톡시벤질아미드
실시예 B33: (R)-3-((2S,3S)-3-{[1-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-메타노일]-아미노}-2-하이드록시-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 알릴아미드
실시예B34: 3-[(2S,3S)-2-하이드록시-3-(3-하이드록시-2,5-디메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티릴]-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 알릴아미드
실시예 B35: 3-[(2S,3S)-3-(5-플루오로-3-하이드록시-2-메틸-벤조일아미노)-2-하이드록시-4-페닐-부티릴]-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 알릴아미드
실시예 B36: (R)-3-((2S,3S)-3-{[1-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-메타노일]-아미노}-2-하이드록시-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 2-메틸-벤질아미드
실시예 B37: (R)-3-((2S,3S)-3-{[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-메타노일]-아미노}-2-하이드록시-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 2-메틸-벤질아미드
실시예 B38: 니코틴산 3-[(1S,2S)-3-((R)-4-알릴카바모일-5,5-디메틸-티아졸리딘-3-일)-1-벤질-2-하이드록시-3-옥소-프로필카바모일}-2-메틸-페닐 에스테르
실시예B39: (R)-3-[(2S,3S)-2-하이드록시-3-(4-하이드록시-2-메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티릴]-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 2-메틸-벤질아미드
실시예 B40: 6-아미노-피리딘-2-카복실산 {(1S,2S)-1-벤질-3-[(R)-5,5-디메틸-4-(2-메틸-벤질카바모일)-티아졸리딘-3-일]-2-하이드록시-3-옥소-프로필}-아미드
실시예 B41: {(2S,3S)-1-벤질-3-[(R)-5,5-디메틸-4-(2-메틸-벤질카바모일)-티아졸리딘-3-일]-2-하이드록시-3-옥소-프로필}-2,3-디클로로-이소니코틴아미드
실시예 B42: {(1S,2S)-1-벤질-3-[(R)-5,5-디메틸-4-(2-메틸-벤질카바모일)-티아졸리딘-3-일]-2-하이드록시-3-옥소-프로필}-3-클로로-이소니코틴아미드
실시예 B43: (R)-3-[(2S,3S)-2-하이드록시-3-(3-하이드록시-2,5-디메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티릴]-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 2-메틸-벤질아미드
실시예 B44: N-{(1S,2S)-1-벤질-3-[5,5-디메틸-4-(2-메틸-벤질카바모일)-티아졸리딘-3-일]-2-하이드록시-3-옥소-프로필}-2-메틸-니코틴아미드
실시예 B45: 피리딘-2-카복실산{(1S,2S)-1-벤질-3-[5,5-디메틸-4-(2-메틸-벤질카바모일)-티아졸리딘-3-일]-2-하이드록시-3-옥소-프로필}-아미드
실시예 B46: 피리딘-2,5-하이드록시-카복실산{(1S,2S)-1-벤질-3-[5,5-디메틸-4-(2-메틸-벤질카바모일)-티아졸리딘-3-일]-2-하이드록시-3-옥소-프로필}-아미드
실시예 B47: N-{(1S,2S)-1-벤질-3-[5,5-디메틸-4-(2-메틸-벤질카바모일)-티아졸리딘-3-일]-2-하이드록시-3-옥소-프로필}-니코틴아미드
실시예 B48: N-{(1S,2S)-1-벤질-3-[5,5-디메틸-4-(2-메틸-벤질카바모일)-티아졸리딘-3-일]-2-하이드록시-3-옥소-프로필}-니코틴아미드
실시예 B49: N-[(1S,2S)-3-(4-알킬카바모일-5,5-디메틸-티아졸리딘-3-일)-1-벤질-2-하이드록시-3-옥소-프로필]-2-메틸-니코틴아미드
일반적인 방법 C
화학식 24 화합물의 합성은 하기와 같다. boc-보호된 카복실산 20 a 내지 f를 2 단계 공정을 사용하여 필수 아민 2에 커플링시켜 아미노 아미드 23을 수득한다.상기 공정은 20을 디페닐 클로로포스페이트 또는 EDCI의 존재 하에서 2로 처리한 다음 HCl 또는 메탄 설폰산에 노출시킴을 포함한다. 최종 화합물 24를 23과 4의 DCC-매개된 커플링에 이어서 P2 페놀의 탈보호에 의해 수득한다. 최종 화합물을 플래시 크로마토그래피 또는 예비 HPLC에 의해 정제하였다.
추가의 일반적인 방법 C
화학식 31의 화합물(이때 P2는 2-메틸-3-하이드록시 벤즈아미드가 아니다)의 합성은 하기와 같다. 화학식 23의 아미노 아미드를 DCC 커플링 조건을 사용하여 Boc-산 중간체 15에 커플링시켰다. 생성 중간체 29를 산성 조건 하에서 탈보호시켜 화학식 30의 아민을 수득하였다. 최종 화합물을 일반적인 방법 B에 개시된 방법에 의해 아민 30을 변경시켜 P2 아미드 및 우레아를 수득함으로써 수득하였다.
P1 변화를 갖는 화합물들의 합성에 사용되는 방법들
EDCI 커플링-CH2Cl2중의 산, 아민 및 HOBT 용액에 EDCI를 가하고, 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 진공 하에서 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트와 소량의 물에 용해시켰다. 상기 용액을 포화된 NH4Cl(2x), 포화된 NaHCO3(2x), 염수(1x)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 달리 나타내지 않는 한 추가의 정제 없이 사용하였다.
DCC 커플링-에틸 아세테이트 중의 산, 아민 및 HOBT 용액을 제조하였다. 이어서 상기 용액에 0 ℃에서 EtOAc 용액 중의 DCC를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트 중에 용해된 잔사를 포화된 NH4Cl(1x), 포화된 NaHCO3(1x), 염수(1x)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 달리 나타내지 않는 한 추가의 정제 없이 사용하였다.
4N HCl Boc 탈보호-디옥산 중의 Boc-아민 용액에 디옥산 중의 4N HCl 용액을 가하고 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 포화된 NaHCO3에 붓고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 달리 나타내지 않는 한 추가의 정제 없이 사용하였다.
MeSO3H Boc 탈보호-에틸 아세테이트 중의 Boc-아민 용액에 0 ℃에서 메탄설폰산을 가하고 상기 용액을 실온에서 3 내지 6 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각시키고 충분한 포화된 NaHCO3를 가하여 상기 산을 급냉시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 NaHCO3및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 달리 나타내지 않는 한 추가의 정제 없이 사용하였다.
KCN 페놀 아세테이트 탈보호-에탄올 중의 페놀 아세테이트 및 KCN 용액을 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2중의 0에서 5% 메탄올로 용출된 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
NaOMe/MeOH 페놀 아세테이트 탈보호-0.5N NaOCH3/MeOH 페놀 아세테이트 탈보호-EtOAc 및 메탄올 중의 페놀 아세테이트 용액을 빙욕에서 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서 0.5N NaOCH3/MeOH를 적가하고 이어서 첨가에 이어 0 ℃에서 1.5 내지 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 추가로 EtOAc를 가하고, 0.15N HCl(4.5 당량)을 적가하였다. 상들을 분리시키고 유기 상을 2.5% Na2CO3수용액, 이어서 0.1N HCl/염수(2:1)에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 생성 잔사를 달리 나타내지 않는 한 플래시 실리카겔 크로마토그래피시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
HCl/MeOH 페놀 아세테이트 탈보호-메탄올 중의 페놀 아세테이트 용액에 디옥산 중의 4N HCl을 가하고 용액을 실온에서 약 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 달리 나타내지 않는 한 CH2Cl2중의 0에서 5% 메탄올로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
화학식 20의 단편들
Boc-카복실산 20a 내지 f의 출처
Boc-산 20 a 및 20b를 문헌[Demange, L.; Menez, A.; Dugave, C. Tet. Lett. 1998, 39, 1169]의 과정에 따라 제조하였다.
Boc-산 20c, 20d, 20e 및 20f를 문헌[Karanewsky, D.; et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 1459]의 과정에 따라 제조하였다.
특별한 방법 C
실시예C1: (S)-4,4-디플루오로-1-[(2S,3S)-2-하이드록시-3-(3-하이드록시-2-메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티릴]-피롤리딘-2-카복실산 2-메틸-벤질아미드
표제 화합물을 상응하는 Boc-보호된 피롤리딘산(0.96 g, 3.8 밀리몰), o-메틸벤질 아민(0.57 ㎖, 4.6 밀리몰), HOBT(0.62 g, 4.6 밀리몰), EDCI(0.88 g, 4.6 밀리몰), CH2Cl2(50 ㎖)를 사용하여 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 조 Boc-아미드(MS-APCI(m/z+):355,255)(1.35 g, 3.8 밀리몰)를 수득하였다. Boc를 일반적인 4N HCl Boc 탈보호를 사용하여 제거하였다. 1,4-디옥산(5 ㎖) 중의 4N HCl, 1,4-디옥산(5 ㎖). 결과는 화학식 23의 아미노 아미드였다. 단리 수율:
아미노 아미드 23(100 ㎎, 0.34 밀리몰)을 상기 개략된 일반적인 DCC 커플링 방법을 사용하여 카복실산 4(140 ㎎, 0.38 밀리몰)에 커플링시켰다. HOBT(51 ㎎, 0.38 밀리몰), DCC(78 ㎎, 0.38 밀리몰), TEA(50 ㎕, 0.36 밀리몰), CH2Cl2(10 ㎖). 조 물질을 CH2Cl2중의 10% 아세톤으로 용출시키는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단리 수율: 0.13 g(63%). MS-APCI(m/z+): 608. 상기 물질에 일반적인 KCN페놀 아세테이트 탈보호 조건(130 ㎎, 0.21 밀리몰), KCN(1 ㎎, 15 μ몰), 에탄올(10 ㎖)을 가하였다. 조 물질을 -78 ℃에서 헥산과 함께 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로부터 침전시켰다. 단리된 수율:0.10 g(84 %)
실시예C2: (2S,4R)-4-플루오로-1-[(2S,3S)-2-하이드록시-3-(3-하이드록시-2-메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티릴]-피롤리딘-2-카복실산 2-메틸-벤질아미드
단리된 물질을 EtOAc/헥산(50/50)에 이어서 EtOAc/헥산(4:1)로 용출시키면서 플래시 실리카겔 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예C3: (2S,4R)-4-플루오로-1-[(2S,3S)-2-하이드록시-3-(3-하이드록시-2-메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티릴]-피롤리딘-2-카복실산 2-메틸-벤질아미드
단리된 물질을 EtOAc/헥산(50/50)에 이어서 EtOAc로 용출시키면서 플래시 실리카겔 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 C4: (S)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]-아미노}-4-페닐-부타노일)-옥사졸리딘-4-카복실산 2-메틸-벤질아미드
실시예 C5: (4S,5R)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-
메타노일]-아미노}--4-페닐-부타노일)-5-메틸-옥사졸리딘-4-카복실산 2-메틸-벤질아미드
실시예 C6: (S)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]-아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-카복실산 2-메틸-벤질아미드
실시예 C7: (S)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]-아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-카복실산 프로필아미드
실시예 C8: (4S,5S)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]-아미노}-4-페닐-부타노일)-5-메틸-옥사졸리딘-4-카복실산 2-메틸-벤질아미드
실시예 C9: (S)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]-아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-카복실산 5-플루오로-2-메틸-벤질아미드
실시예 C10: (S)-3-((2S,3S)-2-하이드록시-3-{[1-(3-하이드록시-2-메틸-페닐)-메타노일]-아미노}-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-카복실산 시아노메틸-아미드
실시예 C11: (S)-3-((2S,3S)-3-{[1-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-메타노일]-아미노}-2-하이드록시-4-페닐-부타노일)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-카복실산 2-메틸-벤질아미드
일반적인 방법 D
화학식 27의 화합물에 대한 합성은 하기와 같다. boc-보호된 티아졸리딘 카복실산 1을 염화 옥살릴의 존재 하에서 필수 그리냐르 시약 25를 사용하여 아미노-케톤 26으로 전환시켰다. 최종 화합물 27을 26과 4의 DCC-매개된 커플링에 이어서 P2 페놀의 탈보호에 의해 수득하였다. 최종 화합물을 플래시 크로마토그래피 또는 예비 HPLC에 의해 정제하였다.
특별한 방법 D
실시예 D1: N-[(1S,2S)-1-벤질-3-((R)-5,5-디메틸-4-펜트-4-에노일-티아졸리딘-3-일)-2-하이드록시-3-옥소-프로필]-3-하이드록시-2-메틸-벤즈아미드
표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다. (R)-5,5-디메틸-티아졸리딘-3,4-디카복실산 3-3급-부틸 에스테르 1(1.0 g, 3.80 밀리몰)을 벤젠(10 ㎖)에 용해시키고 자기 교반하면서 0 ℃로 냉각시켰다. 2 방울의 DMF를 가한 다음 염화 옥살릴(0.33 ㎖, 3.80 밀리몰)을 적가하였다. 기체 방출이 멈추면, 용액을 황색/적색 잔사로 농축시켰다. 상기 물질을 무수 THF(10 ㎖)에 용해시키고 자기 교반하면서 -78 ℃로 냉각시켰다. 그리냐르 시약, 3-부테닐마그네슘 브로마이드(7.7 ㎖, 3.80 밀리몰)를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 결과물을 -78 ℃에서 1 시간, 이어서 -55 ℃에서 30 분 교반하였다. 반응물을 -55 ℃에서 포화 NH4Cl 용액(3 ㎖)으로 급냉시키고 이어서 H2O(50 ㎖)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(1 x 100 ㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 결과물은 아미노 케톤 26이었으며, 이는 후속 단계에 사용하기에 충분히 순수하였다. 등명한 오일 26(0.24 g, 1.15 밀리몰)을 EtOAc(10 ㎖)에 용해시켰다. AMB-AHPBA 4(0.40 g, 1.09 밀리몰)를 가한다음 HOBt(0.15 g, 1.09 밀리몰)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하고, 이어서 0 ℃로 냉각시켰다. DCC(0.24 g, 1.15 밀리몰)를 EtOAc(6 ㎖) 중의 용액으로서 서서히 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 1N HCl(10 ㎖), 포화된 NaHCO3(10 ㎖), 염수(10 ㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 조 백색 고체(DCU로 오염됨)를 수득하였다. DCU를 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 30%에서 50% EtOAc)에 의해 제거하여 백색 고체를 수득하고, 이를 MeOH(2 ㎖)에 용해시키고 1,4-디옥산(0.26 ㎖, 1.1 밀리몰) 중의 4N HCl로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 1N HCl(10 ㎖)과 EtOAc(10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화된 NaHCO3(1 x 25 ㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 잔사로 농축시켜 이를 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 60% EtOAc)에 의해 정제시켜 백색 비 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다:
하기의 실시예들을 목적 화합물에 대해 적합한 그리냐르 시약을 사용하여 상기 개략된 특정한 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 D2: N-{1-벤질-3-[5,5-디메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-부타노일)-티아졸리딘-3-일]-2-하이드록시-3-옥소-프로필}-3-하이드록시-2-메틸-벤즈아미드
실시예 D3: N-{1-벤질-2-하이드록시-3-[4-(4-메톡시-부타노일)-5,5-디메틸-티아졸리딘-3-일]-3-옥소-프로필}-3-하이드록시-2-메틸-벤즈아미드
실시예 D4: (R)-3-[(2S,3S)-2-하이드록시-3-(3-하이드록시-2,5-디메틸-벤조일아미노)-4-페닐-부티릴)-5,5-디메틸-티아졸리딘-4-카복실산 알릴아미드
HIV 프로테아제 P2' 억제제에 대한 조합적인 화학적 접근방법
일반적인 방법 E
조합적인 구성 블록 8을 하기 방법을 사용하여 제조한다. boc-보호된 티아졸리딘 카복실산 1을 NaHCO3의 존재 하에서 알릴 브로마이드로 처리하여 boc-보호된 티아졸리딘 알릴 에스테르 2를 수득한다. boc-보호된 알릴 에스테르 2의 EtOAc 중의 HCl(g)에 의한 탈보호로 티아졸리딘 알릴 에스테르 아민 3의 HCl 염을 수득하고, 이를 TEA로 처리하고 HOBT 및 DCC의 존재 하에서 4에 커플링시켜 상기 구성 블록의 전구체 5를 수득한다. 상기 구성 블록 5를 4N HCl로 탈보호시켜 페놀 6을 수득한다. 상기 구성 블록 6을 활성화된 가교결합된 트리틸 클로라이드 폴리스티렌 비이드 7 상에 하기의 방식으로 장전을 수행하였다. 상기 폴리스티렌 가교결합된 트리틸 알콜을 실온에서 무수 CH2Cl2중의 20% 염화 아세틸로 처리하여 트리틸 클로라이드로 활성화시켰다. 상기 트리틸 클로라이드 비이드를 무수 CH2Cl2중의 허니그(Hunig) 염기의 존재 하에서 페놀 6과 결합시켜 장전된 폴리스티렌 비이드 8 기질을 수득하였다. 중간체를 플래시 크로마토그래피 또는 예비 HPLC에 의해 정제하였다.
HIV 프로테아제의 조합적인 라이브러리의 합성을 하기 방식으로 수행하였다. 알릴 에스테르를 무수 THF 중의 Pd[PPh3]4및 NMM으로 처리함으로써 제거하여 카복실레이트 9를 수득하고, 이를 DMF 중의 펜타플루오로페놀, 펜타플루오로페놀 트리플루오로메틸 아세테이트 및 피리딘으로 처리하여 펜타플루오로 에스테르 10을 수득하였다. 상기 펜타플루오로 에스테르 10을 다양한 1 차 아민을 사용하여 96-웰 플레이트 포맷으로 처리하여 아미드 12를 수득하였다. 최종 생성물을 TFA에 의해 폴리스티렌 정점으로부터 제거하여 생성물 13을 수득하였다. 각각의 생성물을 LCMS 및 HPLC에 의해 분석하였다. 하기의 표는 상기 조합적인 방법에 의해 합성된 화합물들을 예시한다.
프로테아제 억제제(AG 1776 동족체)의 고상 합성
HIV 프로테아제 억제제의 조합적인 고상 합성 방법을 IRORI 지시된 분류 기술을 사용하여 수행하였다. 상업적인 4-포르밀-3-메톡시페녹시메틸 폴리스티렌 수지 1a(PS-MB-CHO, Argonaut Technologies) 또는 4-포르밀-3,5-디메톡시페녹시메틸 폴리스티렌 수지 1b(PL-FDMP 수지, Polymer Laboratories)를 개별적인 미니칸(Minikans)에 장전하였다.
단계 A. P2' 아민에 의한 환원적 아민화
분류된 미니칸을 함유하는 별도의 플라스크에 DCM(3 ㎖/미니칸)을 가하였다. 적합한 1 차 P2' 아민(3 당량), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(5 당량) 및아세트산(3 당량)을 가하고 혼합물을 아르곤 하에 두고 실온에서 1 내지 2 시간 동안 주기적으로 배기시키면서 교반하고 밤새 반응시켰다. 수지 1a에 대해서, 여액을 붓고 미니칸을 DCM, MeOH(2x), DCM(2x), Et3N/DCM(1:3, 3x), DCM(2x), MeOH(3x) 및 DCM(4x)으로 세척하였다. 수지 1b에 대해서는, DCM, MeOH(2x), DCM(2x), Et3N/DCM(1:3, 3x), DCM(2x), DMF, 1M NaOH/DMF(1:5, 3x), DMF(3x), MeOH(3x) 및 DCM(3x)의 세척 순서를 사용하였다. 미니칸을 진공 하에서 건조시키고 단계 B에 사용하였다.
단계 B. P1' 아미노산과의 펩티드 커플링
분류된 미니칸을 함유하는 별도의 플라스크에 DMF(3 ㎖, 미니칸)를 가하였다. 적합한 FMOC-보호된 아미노산(2.5 당량)과 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT)(3 당량)을 가하고 용해될 때까지 혼합하고, 1,3-디이소프로필카보디이미드(DIC)(3 당량)를 가하였다. 상기 용기들을 아르곤 하에 두고 실온에서 밤새 교반하였다. 여액을 붓고 미니칸을 DMF(3x), MeOH(3x), DCM(2x) 및 DMF(2x)로 세척하였다. 미니칸을 단계 C에 직접 사용하였다.
단계 C. FMOC 탈보호
DMF 중의 미니칸 및 피페리딘(25%)의 용기를 3 ㎖/미니칸의 총 반응 부피로실온에서 45 분간 아르곤 하에 교반하였다. 여액을 제거하고, 반응 과정을 반복하였다. 미니칸을 여과하고 DMF(3x), MeOH(2x), DCM(3x) 및 DMF로 세척하고, 단계 D에 직접 사용하였다.
단계 D. FMOC-APNS와의 펩티드 커플링
FMOC-알로페닐노르스타틴(APNS)(3 당량)을 DMF 중의 미니칸(3 ㎖/미니칸)의 플라스크에 가하였다. 용해 후에, HOAT(3.5 당량) 및 DIC(3.5 당량)를 가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 두고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고 미니칸을 DMF(3x), MeOH(3x), DCM(3x) 및 DMF로 세척하였다. FMOC 탈보호를 단계 C에서와 같이 수행하고 미니칸을 DMF(3x), MeOH(2x), DCM(3x)로 세척하고, 진공 하에서 건조시키고, 단계 E 또는 F에 사용하였다.
단계 E. P2산과의 펩티드 커플링
DMF 중의 분류된 미니칸(3 ㎖/미니칸)을 함유하는 별도의 플라스크에 적합한 P2산(3 당량), HOBT 수화물(4 당량) 및 (3-(디메틸아미노)프로필)에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC)(3.5 당량)를 가하였다. 반응물을 실온에서 아르곤 하에 3 시간 동안 교반하였다. 여과 후에, 미니칸을 DMF(3x), MeOH(3x) 및 DCM(3x)으로 세척하고, 진공 하에서 건조시키고 단계 G에 사용하였다.
단계 F. HIV 동족체의 절단 및 처리
개별적인 미니칸을 절단 선반에 분류하고 DCM(3 ㎖/미니칸) 중의 25% TFA 용액을 가하였다. 상기 선반들을 1.5 시간 동안 교반하였다. 개별적인 여액과 DCM 세정액을 수거하고, 농축하고 HPLC에 의해 정제시켜 최종 화합물들을 수득하였다.
(계속)
(계속)
(계속)
[반응식 3]
HIV 프로테아제 억제제들의 고상 합성
반응식 3의 실험
HIV 프로테아제 억제제의 조합적인 고상 합성 방법을 IRORI 지시된 분류 기술을 사용하여 수행하였다. 상업적인 4-포르밀-3-메톡시페녹시메틸 폴리스티렌 수지 1a(PS-MB-CHO, Argonaut Technologies) 또는 4-포르밀-3,5-디메톡시페녹시메틸 폴리스티렌 수지 1b(PL-FDMP 수지, Polymer Laboratories)를 개별적인 미니칸(Minikans)에 장전하였다.
단계 A. P2' 아민에 의한 환원적 아민화
분류된 미니칸을 함유하는 별도의 플라스크에 DCM(3 ㎖/미니칸)을 가하였다. 적합한 1 차 P2' 아민(3 당량), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(5 당량) 및아세트산(3 당량)을 가하고 혼합물을 아르곤 하에 두고 실온에서 1 내지 2 시간 동안 주기적으로 배기시키면서 교반하고 밤새 반응시켰다. 수지 1a에 대해서, 여액을 붓고 미니칸을 DCM, MeOH(2x), DCM(2x), Et3N/DCM(1:3, 3x), DCM(2x), MeOH(3x) 및 DCM(4x)으로 세척하였다. 수지 1b에 대해서는, DCM, MeOH(2x), DCM(2x), Et3N/DCM(1:3, 3x), DCM(2x), DMF, 1M NaOH/DMF(1:5, 3x), DMF(3x), MeOH(3x) 및 DCM(3x)의 세척 순서를 사용하였다. 미니칸을 진공 하에서 건조시키고 단계 B에 사용하였다.
단계 B. P1' 아미노산과의 펩티드 커플링
분류된 미니칸을 함유하는 별도의 플라스크에 DMF(3 ㎖, 미니칸)를 가하였다. 적합한 FMOC-보호된 아미노산(2.5 당량)과 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT)(3 당량)을 가하고 용해될 때까지 혼합하고, 1,3-디이소프로필카보디이미드(DIC)(3 당량)를 가하였다. 상기 용기들을 아르곤 하에 두고 실온에서 밤새 교반하였다. 여액을 붓고 미니칸을 DMF(3x), MeOH(3x), DCM(2x) 및 DMF(2x)로 세척하였다. 미니칸을 단계 C에 직접 사용하였다.
단계 C. FMOC 탈보호
DMF 중의 미니칸 및 피페리딘(25%)의 용기를 3 ㎖/미니칸의 총 반응 부피로실온에서 45 분간 아르곤 하에 교반하였다. 여액을 제거하고, 반응 과정을 반복하였다. 미니칸을 여과하고 DMF(3x), MeOH(2x), DCM(3x) 및 DMF로 세척하고, 단계 D에 직접 사용하였다.
단계 D. FMOC-APNS와의 펩티드 커플링
FMOC-알로페닐노르스타틴(APNS)(3 당량)을 DMF 중의 미니칸(3 ㎖/미니칸)의 플라스크에 가하였다. 용해 후에, HOAT(3.5 당량) 및 DIC(3.5 당량)를 가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 두고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고 미니칸을 DMF(3x), MeOH(3x), DCM(3x) 및 DMF로 세척하였다. FMOC 탈보호를 단계 C에서와 같이 수행하고 미니칸을 DMF(3x), MeOH(2x), DCM(3x)로 세척하고, 진공 하에서 건조시키고 단계 E 또는 F에 사용하였다.
단계 E. P2산과의 펩티드 커플링
DMF 중의 분류된 미니칸(3 ㎖/미니칸)을 함유하는 별도의 플라스크에 적합한 P2산(3 당량), HOBT 수화물(4 당량) 및 (3-(디메틸아미노)프로필)에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC)(3.5 당량)를 가하였다. 반응물을 실온에서 아르곤 하에 3 시간 동안 교반하였다. 여과 후에, 미니칸을 DMF(3x), MeOH(3x) 및 DCM(3x)으로 세척하고, 진공 하에서 건조시키고, 단계 G에 사용하였다.
단계 F. HIV 동족체의 절단 및 처리
개별적인 미니칸을 절단 선반에 분류하고 DCM(3 ㎖/미니칸) 중의 25% TFA 용액을 가하였다. 상기 선반들을 1.5 시간 동안 교반하였다. 개별적인 여액과 DCM 세정액을 수거하고, 농축하고 HPLC에 의해 정제시켜 최종 화합물들을 수득하였다.
(계속)
(계속)
생물학적 평가
세포 및 바이러스
T-세포주, CEM-SS 및 MT-2, 및 바이러스 HIV-1 RF 및 HIV-1 NL4-3(pNL4-3)를 국립 보건원(the National Institutes of Health, AIDS 연구 및 비교 시약 프로그램, Bethesda, MD)으로부터 얻었다. HIV-1 NL4-3(I84V/L90M)을 역 전사효소-폴리머라제 쇄 반응 증폭 단편을 pNL4-3의 독특한 AgeI 및 Spe I 제한 부위에 클로닝시킴으로써 상기 프로테아제 억제제-내성 관련 치환 I84V 및 L90M을 나타내는 임상 단리물로부터 얻었다.
세포병원성 효과(CPE) 억제 분석
HIV 감염에 대해 세포를 보호하는 화합물의 능력을 필수적으로 개시된 MTT 염료 환원 방법에 의해 측정하였다(Pauwels, R. Balzarini, J. Baba, M. Snoeck, R. Schols, D. Herdewijn, P. Desmyter, J. and De Clercq, E. 1988, "항-HIV 화합물의 검출을 위한 신속하고 자동화된 테트라졸륨-기준 비색측정 분석", J Virol. Methods., 20:309-321; 및 Weislow, O.S. Kiser, R. Fine, D.L. Bader, J. Shoemaker, R.H. and Boyd, M.R. 1989. "HIV-1 세포병원성 효과에 대한 신규의 가용성 포르마잔 분석: AIDS-항바이러스 활성에 대한 합성 및 천연 산물의 고 유속 선별에 대한 적용", J. Natl. Cancer Inst. 81:577-586). 대상 세포를 0.025 내지 0.819의 moi에서 시험 바이러스로 감염시키거나 또는 단지 배지로만 감염된 모의물질로 감염시키고 1/2 로그 희석률의 시험 화합물을 함유하는 96 웰 플레이트에 웰 당 2 x 104세포로 가하였다. 6 일 후에, 50 ㎕의 XTT(XTT 테트라졸륨 1 ㎎/㎖, 0.02 nM의 페나진 메토설페이트)를 상기 웰에 가하고 플레이트를 4 시간 동안 재 배양하였다. 생성된 XTT 포르마잔의 양에 의해 측정 된 생육활성을 450 ㎚의 흡광도로 분광광도 측정에 의해 정량분석하였다. CPE 분석의 데이터를 감염되지 않은, 화합물 비 함유 세포의 웰에서 생성된 포르마잔과 비교된, 화합물 처리된 세포에서 생성된 포르마잔의 %로서 나타내었다. 50% 유효 농도(EC50)를, 감염된, 화합물 처리된 세포에서의 포르마잔 생성 %를 감염되지 않은 화합물 비 함유 세포에 의해 생성된 포르마잔 생성의 50%까지 증가시키는 화합물의 농도로서 계산하였다. 50% 세포독성 농도(CC50)를 감염되지 않은, 화합물 처리된 세포에서 생성된 포르마잔의 %를 감염되지 않은 화합물 비 함유 세포에 의해 생성된 포르마잔 생성의 50%까지 감소시키는 화합물의 농도로서 계산하였다. 치료 지수는 세포독성(CC50)을 항바이러스 활성(EC50)으로 나누어 계산하였다.
감수성 분석
화합물을 비롤로직 인코포레이티드(Virologic, Inc.)에서 표현형 감수성 분석(Petropoulos C.J., Parkin N.T., Limoli K.L., Lie Y.S., Wrin T., Huang W., Tian H., Smith D., Winslow G.A., Capon DJ, Whitcomb JM. 2000, "인간 면역결핍바이러스 유형 1에 대한 신규의 표현형 약물 감수성", Antimicrob Agents Chemother 44(4):920-928)으로, 또는 본 원에 개시된 분석을 사용하여 시험하였다. MT-2 세포를 HIV-1 NL4-3 또는 HIV-1 NL4-3(I84V/L90M)으로 감염시키고 일련의 0.5 로그 희석률의 시험 화합물의 존재 하에서 배양하였다. 3 일 후에, 배양 상등액을 수거하고, p24 ELISA에 의해 측정된 바이러스 생산을 분석하였다. 억제율을 감염되지 않은 화합물 비 함유 대조군에 비교된, 화합물 처리된 샘플의 p24 농도로서 계산하였다. 바이러스 복제의 억제를 벡크만-쿨터(Beckman-Coulter) p24 HIV-1 Ag EIA 키트를 사용하고 공급된 프로토콜에 따라 배양 상등액 중에 존재하는 HIV p24의 감소를 측정함으로써 측정한다. 흡광도는 MRX 미세플레이트 판독기(Dynex Technologies) 상에서 판독한다. EC50을, 감염된 화합물 처리된 세포에 의해 생성된 p24를 감염되지 않은 화합물 비 함유 세포에 의해 생성된 p24 생성의 50%까지 감소시키는 화합물의 농도로서 계산하였다.
HIV-1 프로테아제 RET 분석
HIV-1 프로테아제의 억제제에 대한 Ki를 공명 에너지 전달(RET) 분석을 사용하여 측정하였다. 상기 효소의 변이 형태(Q7S)를 상기 분석에 사용했는데, 그 이유는 상기가 자가 단백질분해에 대해 야생형 단백질보다 더 안정하기 때문이다. 상기 효소를 먼저 세포 용해물로부터 봉입체로서 부분 정제시킨다. 이어서 상기를 8M 우레아에서 가용화시키고 추가의 정제를 위해 Q-세파로스 컬럼(Pharmacia)에통과시킨다. 상기 단백질을 리폴딩하기 위해서, Q7S를 함유하는 샘플을 50 mM 인산 나트륨(pH 7.0), 50 mM NaCl, 10 mM DTT 및 10% 글리세롤에 투석시켰다.
상업적으로 입수할 수 있는 펩티드 기질(Molecular Probes Cat. # H-2930) RE(EDANS)SQNYPIVQK(DABCYL)R을 사용하여 활성과 Ki를 평가한다. 상기 펩티드를 Tyr-Pro 결합에서 HIV-1 Pr에 의해 정량적으로 절단한다. EDANS 플루오로포어는 340 ㎚에서 흡수하고 490 ㎚에서 방출한다. 반응을 총 100 ㎕의 부피로 96 웰 플레이트에서 수행하고 정상 상태 조건 하에 37 ℃에서 12 분 동안 5 μM 기질 및 2 nM 활성 이량체 효소 농도로 실행한다. 상기 기질과 효소에 대한 문헌 값 Km은 103 ± 8 μM이다(Matayoshi, et al., "공명 에너지 전달에 의한 레트로바이러스 프로테아제의 분석을 위한 새로운 형광발생 기질", Science 247, 954(1990)). 상기 반응에 대한 완충액은 0.1M 아세트산 나트륨(pH 4.8), 1M NaCl, 1mM EDTA, 5 mM 디티오쓰레이톨, 10% 디메틸 설폭사이드 및 1 ㎎/㎖의 소 혈청 알부민이다. 억제곡선을 모리슨 엄격 결합식을 사용하여 맞춘다.
*IC50(mM) 데이터를 46I, 84V, 90M 바이러스에 대해 비롤로직 인코포레이티드에서 측정하였다.
하기의 화합물들을 본 원에 개시된 과정에 따라 제조하였으며 두드러지는 활성을 나타내었다:
하기의 화합물들을 본 원에 개시된 과정에 따라 제조하였으며 두드러지는 활성을 나타내었다:
본 발명을 바람직한 실시태양들 및 특정한 실시예들에 의해 개시하였지만, 당해 분야의 숙련가들은 다양한 변화 및 변경들이 본 발명의 진의 및 범위로부터 이탈됨 없이 통상적인 실험을 통해 이루어질 수 있음을 인식할 것이다. 따라서,본 발명이 상기 상세한 설명에 의해 제한되지 않고 첨부된 청구의 범위 및 이의 등가물에 의해서만 한정됨을 알아야 한다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 유효한 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 5- 또는 6-원의 모노사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹이고, 이때 상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹은 포화, 부분 불포화 또는 완전히 불포화되며, 비 치환되거나 하나 이상의 적합한 치환체에 의해 치환되고;
    R2는 치환된 알킬 그룹, 치환 또는 비 치환된 알케닐 그룹, 치환 또는 비 치환된 알키닐 그룹, 치환된 페닐 그룹, 치환된 페닐알킬 그룹, 치환 또는 비 치환된 페닐알케닐 그룹 또는 치환 또는 비 치환된 페닐알키닐 그룹이고,
    R2'는 H 또는 치환 또는 비 치환된 C1-C4알킬 그룹이고;
    X는이고, 이때 Rx는 H 또는 하나 이상의 적합한 치환체이고;
    Z는 S, O, SO, SO2, CH2또는 CFH이고;
    R3는 H 또는 치환 또는 비 치환된 C1-C4알킬 그룹이고;
    R4, R5, R6및 R7은 독립적으로 H 및 C1-C6알킬 그룹 중에서 선택되고;
    R8및 R8'는 독립적으로, H, 할로, C1-C4지방족 그룹 및 C1-C4할로 치환된 지방족 그룹 중에서 선택되고;
    상기 임의의 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹은 하나 이상의 적합한 치환체에 의해 치환되나, 단
    상기 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴 그룹은 R2가 치환된 페닐 그룹, 치환된 페닐알킬 그룹, 치환 또는 비 치환된 페닐알케닐 그룹 또는 치환 또는 비 치환된 페닐알키닐 그룹인 경우 2 개 이상의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
    상기 치환된 페닐알킬, 페닐알케닐 또는 페닐알키닐 그룹의 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기는 할로 및 케토 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나; 또는
    상기 치환된 페닐알킬, 페닐알케닐 또는 페닐알키닐 그룹의 상기 치환된 페닐 그룹또는 페닐 잔기는 할로 또는 메틸 이외의 하나 이상의 적합한 치환체에 의해 치환된다.
  2. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물, 약학적으로 유효한 대사산물 또는 약학적으로 유효한 염 또는 용매화물:
    상기 식에서,
    R1은 5- 또는 6-원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴 그룹이고, 이때 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴 그룹은 알킬, 할로알킬, 아미노, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 알킬렌디옥시, 디-할로알킬렌디옥시, 아릴옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알케닐옥시, 사이클로알케닐알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬알콕시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알케닐알콕시, 헤테로아릴옥시, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 헤테로아릴카보닐옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 케토, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬카보닐아미노, 알킬티오, 할로알킬티오 및 아릴티오 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비 치환되고, 상기 치환체들 중에 존재하는 임의의 알킬, 알킬렌, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 잔기들은 알킬, 할로알킬, 아릴, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 할로알킬티오 및 아릴 티오 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 추가로 치환되며;
    R2는 치환된 알킬 그룹, 치환되거나 비 치환된 알케닐 그룹, 또는 치환되거나 비 치환된 알키닐 그룹이고, 이때 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹은 직쇄 또는 분지쇄 그룹이며;
    상기 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹은 아미노, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알케닐옥시, 사이클로알케닐알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬알콕시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알케닐알콕시, 헤테로아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬설페닐, 아릴설페닐, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오 및 헤테로아릴티오 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 상기 치환체들 중에 존재하는 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴 잔기들은 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오 및 할로알킬티오 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 추가로 치환되며;
    R2'는 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이고, 이때 상기 메틸, 에틸 또는 프로필은 비 치환되거나 할로 또는 하이드록실에 의해 치환되며;
    X는이고, 여기에서 Rx는 H, 또는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록실, 알킬렌디옥시, 디할로알킬렌디옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오 및 할로알킬티오 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
    Z는 S, O, SO, SO2, CH2또는 CFH이고;
    R3는 H이고;
    R4, R5, R6및 R7은 독립적으로 H 및 메틸 중에서 선택되고;
    R8및 R8'은 독립적으로 H, 할로겐, 메틸, 모노할로-메틸, 디할로-메틸 및 트리-할로메틸 중에서 선택된다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 티에닐 또는 테트라하이드로피리다지닐이고, 이때 상기 페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 티에닐 또는 테트라하이드로피리다지닐이 알킬, 할로알킬, 할로겐 및 하이드록실 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비 치환되며;
    R2가 치환된 알킬 그룹, 치환되거나 비 치환된 C1-C6알케닐 그룹, 또는 치환되거나 비 치환된 C1-C6알키닐 그룹이고, 이때 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이 직쇄 또는 분지쇄 그룹이고,
    상기 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이 시아노, 할로겐 및 알킬아미노 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며;
    R2'가 H, 메틸 또는 에틸이고;
    X가이고, 여기에서 Rx는 H, 할로겐 또는 알콕시이고;
    Z가 S, O, CH2또는 CFH이고;
    R3, R4, R5, R8및 R8'가 각각 H이고;
    R6및 R7이 독립적으로 H 및 메틸 중에서 선택되는,
    화합물 또는 그의 전구약물, 약학적으로 유효한 대사산물 또는 약학적으로 유효한 염 또는 용매화물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    R1이 페닐이고, 이때 상기 페닐이 알킬, 할로겐 및 하이드록실 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    R2가 C1-C6알케닐 그룹 또는 C1-C6알키닐 그룹이고, 이때 상기 알케닐 또는 알키닐 그룹이 직쇄 또는 분지쇄 그룹이고,
    상기 알케닐 또는 알키닐 그룹이 비 치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 치환체들로 치환되며;
    R2'가 H이고;
    X가이고, 이때 Rx가 H이며;
    Z가 S이고;
    R3, R4, R5, R8및 R8'가 각각 H이고;
    R6및 R7이 각각 메틸인,
    화합물 또는 그의 전구약물, 약학적으로 유효한 대사산물 또는 약학적으로 유효한 염 또는 용매화물.
  5. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 전구약물, 약학적으로 유효한 대사산물 또는약학적으로 유효한 염 또는 용매화물:
    상기 식에서,
    R1은 5- 또는 6-원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴 그룹이고, 이때 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴 그룹은 알킬, 할로알킬, 아미노, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 알킬렌디옥시, 디할로알킬렌디옥시, 아릴옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알케닐옥시, 사이클로알케닐알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬알콕시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알케닐알콕시, 헤테로아릴옥시, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 헤테로아릴카보닐옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 케토, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬카보닐아미노, 알킬티오, 할로알킬티오 및 아릴티오 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비 치환되고, 상기 치환체들 중에 존재하는 임의의 알킬, 알킬렌, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 잔기들은 알킬, 할로알킬, 아릴, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐, 하이드록실, 알콕시,할로알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 할로알킬티오 및 아릴 티오 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환되며;
    R2는 치환된 페닐 그룹, 치환된 페닐알킬 그룹, 치환되거나 비 치환된 페닐알케닐 그룹, 또는 치환되거나 비 치환된 페닐알키닐 그룹이고, 이때 상기 페닐알킬, 페닐알케닐 또는 페닐알키닐 그룹의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기는 직쇄 또는 분지쇄 잔기이며;
    R2'는 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이고, 이때 상기 메틸, 에틸 또는 프로필은 비 치환되거나 할로 또는 하이드록실에 의해 치환되며;
    X는이고, 여기에서 Rx는 H, 또는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록실, 알킬렌디옥시, 디할로알킬렌디옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오 및 할로알킬티오 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이며;
    Z는 S, O, SO, SO2, CH2또는 CFH이고;
    R3는 H이고;
    R4, R5, R6및 R7은 독립적으로 H 및 메틸 중에서 선택되고;
    R8및 R8'은 독립적으로 H, 할로겐, 메틸, 모노할로-메틸, 디할로-메틸 및 트리-할로메틸 중에서 선택되나, 단
    상기 5- 또는 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴 그룹이 2 개 이상의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
    상기 치환된 페닐알킬, 페닐알케닐 또는 페닐알키닐 그룹의 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기가 할로 및 케토 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나; 또는
    상기 치환된 페닐알킬, 페닐알케닐 또는 페닐알키닐 그룹의 상기 치환된 페닐 그룹 또는 페닐 잔기가 할로 및 메틸 이외의 하나 이상의 치환체로 치환되고, 이때 상기 하나 이상의 치환체는 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알콕시알킬, 알킬카보닐알킬, 할로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 알킬티오알킬, 할로알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 시아노알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴, 니트로, 아미노, 시아노, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬렌디옥시, 아릴옥시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알케닐옥시, 사이클로알케닐알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬알콕시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알케닐알콕시, 헤테로아릴옥시, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐, 아릴카보닐옥시, 아릴옥시카보닐, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐옥시, 사이클로알콕시카보닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐옥시, 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클로알킬카보닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시카보닐, 카복실, 카바모일, 포르밀, 케토, 티오케토, 설포, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노카보닐, 사이클로알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬아미노티오카보닐, 사이클로알킬아미노티오카보닐, 아릴아미노티오카보닐, 헤테로사이클로알킬아미노티오카보닐, 헤테로아릴아미노티오카보닐, 디알킬아미노티오카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬설페닐, 아릴설페닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로사이클로알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 알킬티오카보닐아미노, 사이클로알킬티오카보닐아미노, 아릴티오카보닐아미노, 헤테로사이클로알킬티오카보닐아미노, 헤테로아릴티오카보닐아미노, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 머캅토, 알킬티오, 할로알킬티오, 아릴티오 및 헤테로아릴티오 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 상기 치환체들 중에 존재하는 임의의 알킬, 알킬렌, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴 잔기들은 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오 및 할로알킬티오 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되거나 비 치환된다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R1이 페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 티에닐 또는 테트라하이드로피리다지닐이고, 이때 상기 페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 티에닐 또는 테트라하이드로피리다지닐이 알킬, 할로알킬, 할로겐 및 하이드록실 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비 치환되며;
    R2가 치환된 페닐알킬 그룹이고, 이때 상기 치환된 페닐알킬 그룹의 상기 알킬 잔기는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기이고;
    R2'가 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이고, 이때 상기 메틸, 에틸 또는 프로필이 비 치환되거나 하이드록실로 치환되며;
    X가이고, 여기에서 Rx는 H, 할로겐 또는 알콕시이며;
    Z가 S, O, CH2또는 CFH이고;
    R3, R4, R5, R8및 R8'가 각각 H이고;
    R6및 R7'이 독립적으로 H 및 메틸 중에서 선택되나, 단
    R1이 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴 및 테트라하이드로피리다지닐 중에서 선택되고, 이때 상기 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴 또는 테트라하이드로피리다지닐이 R2가 치환되거나 비 치환된 페닐알킬 그룹인 경우 알킬, 할로알킬, 할로겐 및 하이드록실 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환되거나; 또는
    R2가 치환된 페닐알킬 그룹이고 상기 치환된 페닐알킬 그룹의 페닐 잔기가 할로 또는 메틸 이외의 하나 이상의 치환체를 포함하는 경우 R1이 페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 티에닐 및 테트라하이드로피리다지닐 중에서 선택되고, 이때 상기 하나 이상의 치환체가 할로알킬, 아미노, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 알킬렌디옥시, 디할로알킬렌디옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 디알킬아미노, 알킬설포닐 및 알킬티오 중에서 독립적으로 선택되는,
    화합물 또는 그의 전구약물, 약학적으로 유효한 대사산물 또는 약학적으로 유효한 염 또는 용매화물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    R1이 페닐이고, 이때 상기 페닐이 메틸, 할로겐 및 하이드록실 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    R2가 치환된 페닐알킬 그룹이고, 이때 상기 치환된 페닐알킬 그룹의 알킬 잔기가 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기이며;
    이때 상기 치환된 페닐알킬 그룹의 상기 페닐 잔기가 할로 또는 메틸 이외의 하나 이상의 치환체를 포함하고, 이때 상기 하나 이상의 치환체가 트리플루오로메틸, 아미노, 하이드록실, C1-C4알콕시, 알킬렌디옥시, 디플루오로알킬렌디옥시, 사이클로프로필메톡시, 디메틸아미노, 메탄설포닐 및 메틸티오 중에서 독립적으로 선택되며;
    R2'가 H, 메틸 또는 에틸이고;
    X가이고, 여기에서 Rx는 H이며;
    Z가 S 또는 O이고;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R8'가 각각 H인
    화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 유효한 대사산물 또는 약학적으로 유효한 염 또는 용매화물.
  8. 제 1 항, 제 2 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식을 갖는 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 유효한 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
  9. 제 1 항, 제 2 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식을 갖는 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 유효한 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
  10. 제 1 항, 제 2 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식을 갖는 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 유효한 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
  11. 제 1 항, 제 2 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 유효한 대사산물 및 약학적으로 허용 가능한 용매화물 중에서 선택된 치료 유효량의 하나 이상의 HIV제; 및
    약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제
    를 포함하는 약학 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    HIV/AIDS 항바이러스제, 면역조절제 및 감염억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치료 유효량의 하나 이상의 HIV 감염/AIDS 치료제를 또한 포함하는 약학 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    비-뉴클레오사이드 HIV 역 전사효소 억제제 및 뉴클레오사이드 HIV 역 전사효소 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치료 유효량의 하나 이상의 항바이러스제를 또한 포함하는 약학 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    치료 유효량의 하나 이상의 HIV 프로테아제 억제제를 또한 포함하는 약학 조성물.
  15. HIV 프로테아제 활성에 의해 매개되는 포유동물 질병 증상의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 제 1 항, 제 2 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 유효한 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 투여함을 포함하는, 상기 질병 증상의 치료 방법.
  16. HIV 프로테아제를 유효량의 제 1 항, 제 2 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화합물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 유효한 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물과 접촉시킴을 포함하는, HIV 프로테아제 활성의 억제가 필요한 대상자에서 상기 HIV 프로테아제의 활성을 억제시키는 방법.
  17. HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료가 필요한 대상자에게 치료 유효량의 제 1 항, 제 2 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 대상자에서 상기 감염을 예방 또는 치료하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    화합물을 HIV/AIDS 항바이러스제, 면역조절제 및 감염억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치료 유효량의 하나 이상의 HIV 감염/AIDS 치료제와 함께 투여하는 방법.
  19. 하기 그룹 중에서 선택된 화합물, 및 그의 전구약물, 약학적으로 유효한 대사산물, 및 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물:
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