MX2008001900A - Inhibidores de proliferacion de celulas cancerosas, celulas t y queratinocitos. - Google Patents

Inhibidores de proliferacion de celulas cancerosas, celulas t y queratinocitos.

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Johann Leban
Martin Kralik
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Abstract

La invencion se relaciona con compuestos de la formula general (I) y sales y derivados fisiologicamente funcionales de los mimos, donde Y es NRaRb, -NRcC=ONRaRb'-NRcC=SNRaRb, -NRcC=NRdNaRb, heterociclo, -C=ONRaRb, heterociclo, o arilo; n es de 0 a 8; m es 0, o 1; r es de 0 a 3; t es de 0 a 3; X es 0 o N; Z es CH2, C=O, C=S o un enlace sencillo; Z1 es CO-R2, CS-R2, (CH2)t-R2 o la cadena lateral de un aminoacido natural, Z2 es CO-R2, CS-R2 o (CH2)t-R3 o la cadena lateral de un aminoacido natural; Z3 es CO-R2, CS-R2 o (CH2)t-R4 o la cadena lateral de un aminoacido natural; Z4 es H, alquilo, alcoxi, o cicloalquilo; R1, R2, R3, y R4 son independientemente entre si H, OH, SH, NH2, CN, NO2, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiloxi, hidroxialquilo, hidroxialquil-amino, alquilamino, alquilarilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alcoxialquilo, alcoxi, ariloxi, heteroarilo, arilo, o halogeno. (ver formula I).

Description

INHIBIDORES DE PROLIFERACIÓN DE CÉLULAS CANCEROSAS, CÉLULAS T Y QUERATINOCITOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (I) y/o (VI), o una sal o derivado fisiológicamente funcional o un estereoisómero de los mismos, para usarse como un medicamento. Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con la proliferación anormal e hiperproliferación de células en un mamífero, especialmente humanos. En particular, son útiles para el tratamiento de cáncer y de enfermedades caracterizada por hiperproliferación de células. Además, las sustancias de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades en las cuales la inhibición de proteasoma, de catepsinas, especialmente la catepsina S, o de otras proteasas da como resultado un efecto benéfico, por ejemplo infarto al miocardio, apoplejía y otros daños de reperfusión, artritis, osteoporosis, psoriasis y otras enfermedades inflamatorias o autoinmunes, neurodermitis, psoriasis etc. Además, se describe el proceso para preparar los compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El proteasoma juega un papel importante en la regulación de las funciones celulares que son la actividad enzimática central en la via de degradación dependiente de la ubiquitina para proteinas celulares. La degradación de proteinas responsable de procesos como el crecimiento y división celular, diferenciación celular, muerte celular, sobre y desregulación de las vias de señalización (por ejemplo, la via de NF-?B) y muchas otras actividades celulares es el pivote para el funcionamiento fisiológico de las células. El proteasoma humano es una proteasa multifuncional que consiste de tres actividades catalíticas diferentes, triptica, quimiotriptica y posglutamilo, alojadas dentro de un complejo de 28 subunidades diferentes (proteasoma de 20S) las cuales son aún parte de un complejo proteolitico más grande (proteasoma de 26S) el cual también incluye todos los tipos de proteinas asociadas. D. H. Lee, A. L. Goldberg; Trends in Cell Biology, 8, 1998, 397-403. Groll , Ditzel 1, Lowe J, Stock D, Bochter M, Huber R; 1997, Nature, 386, 463-471. Adams, J. ; Palobella, V. J. ; Elloitt, P. J. Invest. New Drugs 2000, 18, 109. Allmond, J. B.; Cohén, G. M. Leukemia 2002, 16. 433. Weichhold FF, Bryant JL, Pati S, Barabitskaya, Gallo RC, and Reitz Jr., MS; J. of Human Virology, 2, 5, 1999,261-269. Spaltenstein A.; Leban, J. J."; Huang, J. J. ; Reinhardt, K. R. ; Viveros, O. H.; Sigafoos, J. ; Crouch, R. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 1343. El proteasoma juega un papel importante en la respuesta inmune en proteinas de procesamiento en organismos invasores para el despliegue por complejos de MHC sobre la superficie de células del sistema inmune. La actividad proteolitica del proteasoma inmune es diferente a la del proteasoma celular constitutivo debido a la expresión de subunidades catalíticamente activas alternativas . Han existido muchos proyectos de descubrimiento de fármacos en la industria farmacéutica con la meta de identificar modulares de la actividad del proteasoma, sin embargo, hasta hoy únicamente una sustancia (Velcade/Bortezomib) en el campo de los tumores ha alcanzado el mercado y se aprobó para el tratamiento del mieloma múltiple. Otras sustancias están actualmente en varias fases de desarrollo químico, sin embargo, la mayoría de esos compuestos son, como el Velcade, agentes que modifican covalentemente el proteasoma y esta puede ser la razón de muchos de los efectos laterales de esos agentes. En la WO 96/13266, se describen compuestos de éster y ácido borónico, los cuales pueden ser usados para reducir la actividad proteolitica en células de animales. Compuestos similares son descritos por Adams et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Létters, 1998 (8), 333-338. "Potent and selective inhibitors of the proteasome: dipeptidyl boronic acids").
En la WO2004/014882, se describen compuestos peptidicos como inhibidores de proteasoma. Sandrine Aubin, Benedicte Martin, Jean-Guy Delcros, Yannick Arlot-Bonnemains, y Michele Baudy-Floc ' h, Journal of medicinal chemistry, vol. 48, no. 1, 330-334 describen una serie de hidracin-azapeptoides diseñados como peptidomiméticos inhibidores de proteasoma que tienen propiedades antiproliferativas . En la WO2005/016859 se describe una serie de compuestos de ácido borónico, ácidos borónicos y composiciones de los mismos que pueden modular la apoptosis como por inhibición de proteasoma. Kalliopi Dodou, Rosaleen J. Anderson, W. John Lough, David A.P. Small, Michael D. Shelley and Paul W. Groundwater Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 13, no. 13, 4228-4237 describen una serie de bases de bis y semi Schiff y gossypol y pruebas que muestran su actividad antiproliferativa . Las cisteina proteasas humanas de la familia de la papaina han sido reconocidas como blancos de fármacos potenciales para el tratamiento de un número de enfermedades, por ejemplo, enfermedades musculoesqueléticas, varias enfermedades inflamatorias, incluyendo la artritis reumatoide, osteoporosis, arterosclerosis y enfermedades autoinmunes (Y. Yasuda, J.
Kaleta, D. Bromme; Adv Drug Deliv Rev., 57, 2005, 973-93). La catepsina S, junto con otras proteasas lisosomales, juegan un papel importante en la presentación de antigeno restringida por el complejo de histocompatibilidad mayor de la clase II, especialmente en la degradación de la cadena no variable, un péptido chaperón unido a un complejo de la clase II (W. Liu, D.M. Spero; Drugs News Perspect, 17, 2004, 357-63.) Además, el papel de la catepsina S en la propagación del cáncer esta bajo discusión, es decir que se ha demostrado que esta facilita la invasión de células tumorales en astrocitomas (T. Flannery et al.; American Journal of Pathology, 163, 2003, 175-82) . El problema a ser resuelto por la invención a la mano es proporcionar inhibidores alternativos de proteasoma, catepsina S y otras proteasas. Excepto por su actividad en el tratamiento del cáncer, los compuestos de la presente invención pueden ser usados para la prevención y el tratamiento de numerosas enfermedades, especialmente daños por reperfusión (por ejemplo, infarto al miocardio, apoplejía, etc.) y enfermedades asociadas con la hiperproliferación de células T y/o queratinocitos, y también enfermedades causadas por el crecimiento no inhibido de organismos invasores como bacterias y parásitos. Actualmente, solo existen terapias no satisfactorias para el tratamiento de esas enfermedades, las cuales son con frecuencia solo parcialmente efectivas o únicamente efectivas en subpoblaciones de pacientes. Además, existen terapias frecuentemente acompañadas por efectos adversos severos. Existe por lo tanto, la necesidad de nuevos medicamentos preferiblemente sin efectos adversos para la terapia de esas enfermedades. El objetivo de la presente invención es resuelto por la materia objeto de las reivindicaciones independientes. Las características ventajosas, aspectos y detalles adicionales de la invención son evidentes a partir de las reivindicaciones dependientes, la descripción, las Figuras y los ejemplos de la presente solicitud. La presente invención se relaciona con compuestos de las fórmulas generales (I) y/o (VI) o una sal o un estereoisómero de los mismos, donde Y es -NRaRb, -NRcC=ONRaRb ' -NRcC=SNRaRb, NRcC=NRdNaRb, -C=ONRaRb, heterociclo , o ari lo ; Ra, Rb, Rc, Rd representan independientemente H, -CN, -OH, alcoxi, -SH, alquilo, alquenilo- o alquiniltio, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -S02-alquilo, -alquenilo o -alquinilo, -S02R4 ' , S03R44', -N02, -NR>R5' alquil-, alquenil- o alquinil amino, -N=CR4'R5', -NR4C(0)4", -NR '-C0-haloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, -NR '-S02-haloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, -NR4'-S02-alquilo, -alquenilo o alquinilo, -NR4'-CO-alquilo, -alquenilo o -alquinilo, NR4' (CH2)nheterociclo, -C (NR4") NR4'bencimidazolilo, C(NR4")NR4' benzotiazolilo, -C (NR4 ) NR4'-benzoxazolilo, alquilo, alquenilo o alquinilo, cicloalquilo, -alquenilo o alquinilo, -O (CH2) n [O (CH2) n] r0CH3, hidroxialquil (alquenil, alquinil) amino, hidroxicicloalquilo, -alquenilo o alquinilo, hidroxialquilo, -alquenilo o -alquinil amino, halógeno, haloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, haloalquilo, -alquenil o -alquinil oxi, arilo, arilalquilo, -alquenilo o -alquinilo o un heterociclo; R4', R4", R5' son independientemente H, halógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo, -C (NR7) NR7'R8, - (CH2)narilo, -CH2)nNRR8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, heterocicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, haloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, hidroxialquilo, -alquenilo o -alquinilo, hidroxialquilo, alquenilo o -alquinil aminoalquilo, -alquenilo o -alquinilo, heteroarilo, alquil-, alquenil- o alquinilarilo, o arilo; R7, R7, R8 son independientemente H, halógeno, alquilo, -alquenilo o -alquinilo, cicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, heterocicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, haloalquilo, -alquenilo o -alquinil, hidroxialquilo, alquenilo o -alquinilo, -alquenilo o -alquinil amino, alquil-, alquenil- o alquinilamino, heteroarilo, alquilarilo, o arilo; n es de 0 a 8; m es 0, o 1 ; r es de 0 a 3; t es de 0 a 3; X es O o N; Z es CH2, C=0, C=S o un enlace sencillo; Z1 , !2 , Z3 son independientemente entre si CO-R2, CS-R2, (CH2) -R2 o una cadena lateral de aminoácidos naturales, los cuales son alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteina, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, o valina, y en el caso de la prolina, Z1, Z2 o Z3 respectivamente, el átomo de carbono al cual está unido^ y el grupo -NH el cual está unido al átomo de carbono son parte del sistema anular de la cadena lateral de prolina.
Z es H, alquilo, alquenilo o alquinilo, alcoxi, o cicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo; R1, R2, R3, R4 son independientemente entre si H, OH, SH, NH2, CN, N02, alquilo, alquenilo o alquinilo, cicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, heterocicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, haloalquilo, -alquenilo o alquinilo, alquil-, alquenilo- o alquinil tio, haloalquil (alquenil, alquinil) oxi, hidroxialquilo, -alquenilo o alquinilo, hidroxialquil (alquenil, alquinil) amino, alquil-, alquenil- o alquinil amino, alquil-, alquenilo- o alquinilarilo, alquil-, alquenilo- o alquinilsulfinilo, alquil-, alquenilo- o alquinilsulfonilo, alquil-, alquenilo- o alquinil tioalquil (alquenil, alquinil), alquil-, alquenil- o alquinil sulfinilalquil (alquenil, alquinil) , alquil-, alquenilo- o alquinil sulfonilalquil (alquenil, alquinil), alcoxialquil (alquenil, alquinil), alcoxi, ariloxi, heteroarilo, arilo, halógeno o residuos de las siguientes fórmulas donde W es N, CRe; Re es H, halógeno, alquilo, -alquenilo o alquinilo, cicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, heterocicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, haloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, hidroxialquilo, -alquenilo o alquinilo, -alquenilo o -alquinil amino, alquil-, alquenilo- o alquinilamino, heteroarilo, alquilarilo, o arilo; R6, R6' es independientemente H, S03H, C02H, N(CH3)2, OP03H; Un grupo alquilo, si no se establece otra cosa, denota un alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, preferiblemente una cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, alquenilo denota el alquenilo C2-Ce lineal o ramificado, preferiblemente una cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, y alquinilo denota un grupo alquinilo de C2-C6 lineal o ramificado, preferiblemente una cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, la cual puede estar sustituida por uno o más sustituyentes R9; siendo R9 como se definió anteriormente; R9 representa independientemente H, -CN, -OH, alcoxi, -SH, alquilo, alquenilo- o alquiniltio, - C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -S02-alquilo, -alquenilo o -alquinilo, -S02R4', S03R4', -N02, -NR4 R5', alquil-, alquenil- o alquinil amino, -N=CR4R5', -NR4C(0)R4", -NR4'-C0- haloalquilo, alquenilo o -alquinilo, -NR4'-S02-haloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, -NR4'-S02- alquilo, -alquenilo o -alquinilo, -NR4 -CO-alquilo, -alquenilo o -alquinilo, -NR4 (CH2)nheterociclo, -C (NR4") NR 'bencimidazolilo, -C(NR4")NR4' benzotiazolilo, -C (NR4") NR4'benzoxazolilo, alquilo, alquenilo o alquinilo, cicloalquilo, -alquenilo o alquinilo, -O (CH2) n [O (CH2) n] rOCH3, hidroxialquil (alquenil, alquinil) amino, hidroxicicloalquilo, -alquenilo o alquinilo, hidroxialquilo, -alquenilo o -alquinil amino, halógeno, haloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, haloalquilo, -alquenilo o -alquinil oxi, arilo, arilalquilo, -alquenilo o -alquinilo o un heterociclo; El residuo de alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6 puede ser seleccionado del grupo que comprende -CH3, -C2H5, -CH=CH2, -C=CH, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2-CH=CH2, — C ( CH3 ) =CH , — CH=CH— CH3, — C=C— CH3, — CH2— C=CH, — C Hg, — CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5HU, -C6H13, -C(R9)3, -C2(R9)5, -CH2-C(R9)3, -C3(R9)7, - C2H4-C(R9)3, -C2H4-CH=CH2, - CH=CH-C2H5, -CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-CH3, - CH=CH-CH=CH2, -C2H4-C=CH, -C=C-C2H5, -CH2-C=C-CH3, -C=C-CH=CH2, -CH=CH-C=CH, -C=C-C=CH, -C2H4-CH(CH3)2, -CH (CH3) -C3H7, -CH2-CH (CH3) -C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C (CH3) 2-C2H5, -CH2-C (CH3) 3, -C3H6-CH=CH2, -CH=CH-C3H7, - C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH2- CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CHC (CH3) =CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, C(CH3)=C(CH3)2, -C3H6-C=CH, -C=C-C3H7, -C2H4- C=C-CH3, -CH2-C=C-C2H5, -CH2-C=C-CH=CH2, -CH2-CH=CH-C=CH, -CH2-C=C- C=CH, -C=C-CH=CH-CH3, -CH=CH-C=C-CH3, -C=C-C=C-CH3, - C=C-CH2-CH=CH2, - CH=CH-CH2-C=CH, -C=C-CH2-C=CH, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C (CH3) =CH2, -C(CH3)=CH-C=CH, -CH=C(CH3) -C=CH, -C=C-C (CH3) =CH2, - C3H6-CH (CH3) 2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH (CH3) -C3H7, - CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH (CH3) -CH (CH3) 2, - CH2- C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C (CH3) 2-CH (CH3) 2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3) -C(CH3)3, -C4H8-CH=CH2, -CH=CH-C4H9, -C3H6-CH=CH-CH3, ' -CH2-CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2- C(CH3)=C(CH3)2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C4H8-C=CH, -C=C-C4H9, C3H6-C=C-CH3, -CH2-C=C-C3H7, -C2H4-C=C-C2H5; Un grupo cicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, preferiblemente de cuatro a ocho átomos de carbono, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos por un grupo R9 siendo como se definió anteriormente; el residuo de cicloalquilo de C3-C8 puede ser seleccionado del grupo que comprende -ciclo-C3H5, -ciclo-C4H , -CÍCI0-C5H9, -ciclo-C6H??, -ciclo-C7H?3, -ciclo-CgHis, morfolin-4-ilo, piperacinilo, l-alquilpiperacina-4-ilo; Las siguientes definiciones se dan como ejemplo de alquilo pero también abarcan el alquenilo y alquinilo a ser colocado en la posición del alquilo; Un grupo heterocicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un heteroátomo como O, N, o S, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos por R9; los grupos heterocicloalquilo preferidos son amina cíclica, morfolina, urea cíclica, tiourea cíclica, guanidina cíclica, dicetopiperacina, lactama e imidazolidin-2, 4-diona; Un grupo alcoxi denota un grupo O-alquilo (alquenilo, alquinilo) , siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo alcoxi es preferiblemente el grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, t-butoxi o pentoxi; Un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; Un grupo alquilsulfinilo denota un grupo -S(0)Rf, donde Rf es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo (incluyendo todas las formas isoméricas), y similares . Un grupo alquilsulfonilo denota un grupo -S(0)2Rf, donde Rf es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo metilsulfonilo, etiisulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo (incluyendo todas las formas isoméricas), y similares . un grupo alquiltioalquilo denota un grupo (alquilen) -SRf, donde Rf es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo metiltioetilo, etiltiopropilo (incluyendo todas las formas isoméricas), y similares. un grupo alquilsulfinilalquilo denota un grupo (alquilen) -S (O) Rf, donde Rf es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo metilsulfiniletilo, etilsulfinilpropilo (incluyendo todas las formas isoméricas), y similares. un grupo alquilsulfonilalquilo denota un grupo - (alquilen) -S (O) 2Rf, donde Rf es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo metilsulfoniletilo, etilsulfonilpropilo (incluyendo todas las formas isoméricas), y similares. un grupo alcoxialquilo denota un grupo hidrocarbúrico monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un grupo hidrocarbúrico monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono sustituido con al menos un grupo alcoxi, preferiblemente uno o dos grupos alcoxi; un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo el cual esta sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo haloalquilo es preferiblemente un -C(R')3, -CR'(R")2, -CR'(R")R"', -C2(R')5, -CH2-C(R')3, -CH2-CR ' (R" ) 2, -CH2-CR'(R")R'" -C3(R')?, o -C2H4-C(R' )3, donde R', R", R" ' representan F, Cl, Br o I, preferiblemente F; un grupo hidroxialquilo denota un grupo H0-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi el cual esta sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo haloalquiloxi es preferiblemente un -OC(R')3, -OCR'(R")2, -OCR' (R")R"\ -OC2(R')s, -OCH2-C (R ' ) 3, -OCH2-CR' (R")2, -OCH2-CR' (R")R'" -OC3(R')? o -OC2H4-C (R ' ) 3 donde R', R", R'" representan F, Cl, Br o I, preferiblemente F; un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (HO-alquil)2-N- o un grupo HO-alquil-NH-, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquilamino denota un grupo HN-alquilo o N-dialquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo halógeno es flúor, cloro, bromo, o yodo; un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene de cinco a quince átomos de carbono, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes R9 , donde R9 es como se definió anteriormente, preferiblemente fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo, 1-antracenilo, o 2-antracenilo; un grupo heteroarilo denota un grupo heterociclico de 5 a 10 miembros el cual contiene al menos un heteroátomo como O, N, S. Este grupo heterociclico puede ser fusionado a otro anillo. Por ejemplo, este grupo puede ser seleccionado de un grupo tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-5-ilo, 1, 2, 5-oxadiazol-3-ilo, 1, 2, 5-oxadiazol-4-ilo, 1, 2, 5-tiadiazol-3-ilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 1, 2, 5-tiadiazol-4-ilo, 4-imidazolilo, 1- pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piranilo, 3-piranilo, 4-piranilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5- pirimidinilo, 3-piridacinilo, 4-piridacinilo, 2-piracinilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, lH-tetrazol-2-ilo, lH-tetrazol-3-ilo, tetrazolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-indolinilo, 3-indolinilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, 9H-tioxanten-10, 10-dióxido, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, o tetrahidroisoquinolinilo. Este grupo heterociclico puede ser sustituido por uno o más sustituyentes R9, donde R9 es como se definió anteriormente; un heterociclo denota un grupo heterocicloalquilo o un grupo heteroarilo; un grupo alquilarilo o arilalquilo denota un grupo alquilo (véase la definición de 'alquilo'), el cual se encuentra unido a cualquier fragmento de arilo (véase la definición de 'arilo') via un enlace sencillo. El enlace con la porción central puede ocurrir via la parte del alquilo o la parte del arilo, preferiblemente bencilo; un grupo ariloxi denota un grupo arilo (véase la definición de 'arilo'), el cual está unido a la porción central via un átomo de oxigeno, preferiblemente fenoxi. Los compuestos de la presente invención pueden existir como diferentes isómeros ópticos, la naturaleza de los cuales dependerá de si cada aminoácido residual modificado está presente en su forma quiral "S" o "R". La presente invención incluye dentro de su alcance para cada isómero posible. Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen aquéllos donde los centros quirales están presentes en su forma quiral "S". La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmulas (I) y/o (VI) en forma libre o en forma de sales farmacéuticamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales, junto con un diluente o soporte farmacéuticamente aceptable de los mismos. El término "derivado fisiológicamente funcional" como se usa aqui se refiere a compuestos los cuales no son farmacéuticamente activos en si pero que son transformados en su forma farmacéutica activa in vi vo, es decir en el sujeto al cual el compuesto se administró. Los ejemplos de derivados fisiológicamente funcionales son profármacos. Además, la presente invención proporciona métodos para preparar los compuestos de la invención o los compuestos de Fórmulas (I) y/o (VI). Los compuestos de fórmula (I) pueden ser obtenidos via varios métodos, por ejemplo los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados partiendo de aminoácidos protegidos comercialmente disponibles. Esos compuestos pueden ser convertidos a sus derivados de N,0-dimetilhidroxilamida respectivos por reactivos de acoplamiento peptidico estándar (Nahrn S., Weinreb S.7 Tet.
Lett. 22; 3815-3818, 1981). El aldehido de aminoácido protegido puede ser obtenido por reducción con hidruro de litio y aluminio (Fehrentz J.A., CastroB. Synthesis, 676-678, 1983). Los aldehidos de aminoácido protegidos pueden ser convertidos por condiciones estándar como calentando en etanol en agua en presencia de acetato de sodio y la amina, hidracida semicarbacida, tiosemicarbacida, semicarbacidas cíclicas o aminoguanidinas apropiadas para producir la imina de aminoácido protegido apropiada. Esos compuestos pueden ser convertidos por reacciones de desprotección y acoplamiento peptidico estándar con aminoácidos comercialmente disponibles a los compuestos de fórmula (I). En una modalidad preferida de la invención, Y es un grupo de fórmula (II) . donde s es de 1 a 3; R12, R13 son independientemente H, o alquilo; R14 es H, alquilo, S03H, o R1; E es CH2, CO, o CS; Z es CO; X es O; t=l, r=l, m=l, n=l, Z1 es (CH2)t-R2; Z2 es (CH2)t-R3; Z3 es (CH2)t-R4; Z4 es H, o metilo; R2, R3, R4 son independientemente entre si H, Fenilo, Bencilo, 3-Benzotienilo, 2-Tienilo, 2-Tiazolilo, 4-Piridilo, 3-Piridilo, 2-Piridilo, 2-Quinolilo, 2-Indolilo, 3-Indolilo, Etilbenceno, 2-Naftilo, 1-Naftilo, p-Aminobencilo, p-Azidobencilo, p-Bromobencilo, p-Hidroxi, p-tButilo-bencilo, p-Carboxibencilo, p-Cloro-bencilo, p-Cianobencilo, 3, 4-Diclorobencilo, p-Fluorobencilo, p-Yodobencilo, p-Nitrobencilo, Pentafluorobencilo, p-Fenilbencilo, m-Fluorobencilo, p-Metil-bencilo, ácido Triptolin-3-carboxilico, 5-Metil-triptófano, 4-Metil-triptófano, 3-Metil-IH-indolilo, 2-Metil-lH-indolilo, 2-Amino-4-etil-fenol, 2, 6-Dibromo-4-etil-fenol, 4-Etil-2,6-diyodo-fenol, l-Etoxi-4-etil-benceno, l-Etil-4-metoxi-benceno, 4-Etil-2-yodo-fenol, (4-Etil-fenil) -fenil-metanona, l-Tiofen-2-il-etanol, ácido 1, 2, 3, 4-Tetrahidro-isoquinolin- 3-carboxilico, ácido 7-Hidroxi-l,2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-3 carboxilico, mono- (4-etil-fenil) éster de ácido sulfúrico, mono- (4-etil-fenil) éster de ácido fosfórico, 4-Etil-2-nitro-fenol, l-ter-Butoxi-4-etil-benceno y 4- (4-Etil-fenoxi) -fenol; R1 es fenilo, 4-piridilo, 3-piridilo, 2-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridacinilo, 4-piridacinilo, 2-piracinilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-tetrahidro-tieno [3, 4-d] imidazol-2-on-ilo, 4-fenoxi-benc-1-ilo, los cuales están opcionalmente sustituidos por halógeno, alcoxi, haloalquilo, o haloalcoxi. En otra modalidad de la invención, Y es un grupo de fórmula (II) , Z es CO, t=l, r=l, m=0, n=4, Z1 es (CH2)t-R2; Z2 es (CH2)t-R3; Z3 es (CH2)t.R4; Z4 es H, o metilo; R2, R3, R4 son como se definieron anteriormente para la fórmula (II), y R1 es como se definió anteriormente para la fórmula ( II ) . En una modalidad más preferida de la invención, Y es un grupo de fórmula (II), s es 1; R14 es H, o metilo; E es CH2; R12, R13 son independientemente H, o metilo; Z es CO, X es O, t=l, r=l, m=l, n=l, Z1 es (CH2)t-R2; Z2 es (CH2)t-R3; Z3 es (CH2)t-R4; Z4 es H, o metilo; R2, R3, R4 son como se definieron anteriormente para la fórmula (II); y R1 es como se definió anteriormente para la fórmula (II). En una modalidad más preferida de la invención, Y es un grupo de fórmula (II), s es 1; R14 es H, ó metilo; E es CH2; R12, R13 son independientemente H, o metilo; Z es CO, t=l, r=l, m=0, n=4, Z1 es (CH2)t-R2; Z2 es (CH2)t_R3; Z3 es (CH2) t-R4; Z4 es H, o metilo; R2, R3, R4 son como se definieron anteriormente para la fórmula (II); y R1 es como se definió anteriormente para la fórmula (II). En otra modalidad de la invención, Y es un residuo de hidantoina, de acuerdo a lo ejemplificado en la fórmula (III) Z es CO, X es 0, t=l, r=l, m=l, n=l, Z1 es (CH2)t-R2; Z2 es (CH2) t-R3/ Z3 es (CH2) t-R4; Z4 es H, o metilo; R2, R3, R4 son como se definieron anteriormente para la fórmula (II); y R1 es como se definió anteriormente para la fórmula (II) . En otra modalidad de la invención, Y es un grupo de fórmula (III), Z es CO, t=l, r=l, m=0, n=4, Z1 es (CH2)t-R2; Z2 es (CH2)t-R3; Z3 es (CH2)t-R4; Z4 es H, o metilo; R2, R3, R4 son como se definieron anteriormente para la fórmula (II); y R1 es como se definió anteriormente para la fórmula (II ) . En otra modalidad de la invención, Y es un grupo de fórmula (III) , Z es CO, t=l, r=l, m=0, n=4, Z1 es (CH2)t-R2; Z2 es (CH2)t-R3; Z3 es (CH2)t-R4; Z4 es H, o metilo; R2, R3, R4 son independientemente entre si H, bencilo, o indolilo opcionalmente sustituido por halógeno; y R1 es como se definió anteriormente para la fórmula (II). En otra modalidad de la invención, Y es un grupo de fórmula (III) , Z es CO, X es O, t=l, r=l, m=l, n=l, Z1 es (CH2)t-R2; Z2 es (CH2)t-R3; Z3 es (CH2)t-R4; Z4 es H, o metilo; R2, R3, R4 son independientemente entre si H, bencilo, o indolilo opcionalmente sustituido por halógeno; y R1 es como se definió anteriormente para la fórmula (II). En otra modalidad preferida de la invención, Y es un grupo de fórmula (IV) . donde R10, R11, son independientemente H, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi; A es 0, S, o NR4'; Z es CO, X es O, t=l, r=l, m=l, n=l, Z1 es (CH2)t-R2; Z2 es (CH2)t-R3; Z3 es (CH2) t-RX Z4 es H, o metilo; R2, R3, R4 son como se definieron anteriormente para la fórmula (II); y R1 es como se definió anteriormente para la fórmula ( II ) . En otra modalidad de la invención, Y es un grupo de fórmula (IV) , Z es CO, t=l, r=l, m=0, n=4, Z1 es (CH2)t-R2; Z2 es (CH2)t-R3; Z3 es (CH2)t-R4; Z4 es H, o metilo; R2, R3, R4 son independientemente entre si H, bencilo, o indolilo opcionalmente sustituido por halógeno; y R1 es como se definió anteriormente para la fórmula (II) .
En otra modalidad de la invención, Y es un grupo de fórmula (IV) , Z es CO, X es 0, t=l, r=l, m=l, n=l, Z1 es (CH2)t-R2; Z2 es (CH2)t-R3; Z3 es (CH2) t~R4; Z4 es H, o metilo; R2, R3, R4 son independientemente entre si H, bencilo, o indolilo opcionalmente sustituido por halógeno; y R1 es como se definió anteriormente para la fórmula (II). En otra modalidad preferida de la invención, Y es un grupo de fórmula (IV), R10, R11 son independientemente H, metilo, 0CH3, OC2H5, F, o CF3; A es 0, Z es CO, X es 0, t=l, r=l, m=l, n=l, Z1 es (CH2)t-R2; Z2 es (CH2)t-R3; Z3 es (CH2)t-R4; Z4 es H, o metilo; R2, R3, R4 son independientemente entre si H, bencilo, o indolilo opcionalmente sustituido por halógeno; y R1 es como se definió anteriormente para la fórmula (II). En otra modalidad de la invención, Y es un grupo de fórmula (IV) , R10, R11 son independientemente H, metilo, 0CH3, OC2H5, F, o CF3, A es 0, Z és C0, t=l, r=l, m=0, n=4, Z1 es (CH2)t-R2; Z2 es (CH2)t-R3; Z3 es (CH2)t-R4; Z4 es H, o metilo; R2, R3, R4 son independientemente entre si H, bencilo, o indolilo opcionalmente sustituido por halógeno; y R1 es como se definió anteriormente para la fórmula (II) . En otra modalidad de la invención, Y es un grupo de fórmula (IV) , R10, R11 son independientemente H, metilo, OCH3, OC2H5, F, o CF3; A es 0, Z es CO, X es 0, t=l, r=l, m=l, n=l, Z1 es (CH2)t-R2; Z2 es (CH2)t-R3; Z3 es (CH2)t-R4; Z4 es H, o metilo; R2, R3, R4 son independientemente entre si H, bencilo, o indolilo opcionalmente sustituido por halógeno; y R1 es como se definió anteriormente para la fórmula (II). En otra modalidad de la invención, Y es un grupo de fórmula (IV), R10, R11 son independientemente H, metilo, 0CH3, OC2H5, F, o CF3; A es 0, Z es CO, t=l, r=l, m=0, n=4, Z1 es (CH2)t-R2; Z2 es (CH2)t-R3; Z3 es (CH2)t-R4; Z4 es H, o metilo; R2, R3, R4 son independientemente entre si H, bencilo, o indolilo opcionalmente sustituido por halógeno; y R1 es como se definió anteriormente para la fórmula (II) . Otra modalidad preferida de la invención, son compuestos de acuerdo a la fórmula general V: donde Ra, Rb/ Rc/ Rd y Re son independientemente entre si seleccionados como se definió anteriormente. La invención se relaciona además con compuestos de acuerdo a la fórmula (VI) o una sal o un estereoisómero de los mismos, donde es -NRaR , -NRcC=0NRaRc -NR^SNFV aRnb", NRcC=NR ,da?N,aanRb , -C=0NR ,aarR,b , heterociclo , o arilo ; Ra, Rb, Rc, Rd representan independientemente H, -CN, -OH, alcoxi, -SH, alquiltio, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N02, -NR4 R5', alquilamino, -N=CR4R5', -NR4'C(0)R4', -NR4'-CO-haloalquilo, -NR4'-S02-haloalquilo, -NR '-S02-alquilo, -NR4'-CO-alquilo, -NR4'(CH2)n heterociclo, -C (NR4") NR4'bencimidazolilo, -C(NR4")NR4' benzotiazolilo, -C (NR4 ') NR4'benzoxazolilo, alquilo, ciclo-alquilo, -0 (CH2) n [0 (CH2) n] r0CH3, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilalquilo o un heterociclo; R4', R4", R5' son independientemente H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C (NR7) NR7'R8, - (CH2) narilo, -CH2)nNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, heterocicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, haloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, hidroxialquilo, -alquenilo o -alquinilo, hidroxialquilo (alquenil o -alquinil) amino, alquil-, alquenil- o alquinilamino, heteroarilo- alquilo-, alquenil- o alquinilarilo, o arilo; R7, R7' , R8 son independientemente H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, heterocicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, haloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, hidroxialquilo, -alquenilo o -alquinilo, hidroxialquilo (-alquenil o alquinil) amino, alquil-, alquenil- o alquinilamino, heteroarilo, alquil-, alquenil- o alquinilarilo, o arilo; n es de 0 a 8; m es 0, ó 1; X es O o N; Z es H, CH2, C=0, C=S o un enlace sencillo; Z3 es CO-R2, CS-R2, (CH2)t-R2 o una cadena lateral de aminoácidos naturales, los cuales son alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteina, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, o valina, y en el caso de la prolina, Z1 , Z2 o Z3 respectivamente, el átomo de carbono el cual están unidos, y el grupo -NH el cual está unido al átomo de carbono son parte de un sistema anular de la cadena lateral de prolina; Z es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o cicloalquilo; R1 y R1 son independientemente H, OH, SH, NH2, CN, N02, alquilo, alquenilo o alquinilo, cicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, heterocicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo , haloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, alquil-, alquenilo- o alquiniltio, haloalquil (alquenil, alquinil) bxi, hidroxialquilo, -alquenilo o -alquinilo, hidroxialquil (alquenil, alquinil) amino, alquil-, alquenil- o alquinilamino, alquil-, alquenil- o alquinilarilo, alquil-, alquenil- o alquinilsulfinilo, alquil-, alquenil- o alquinilsulfonilo, alquil-, alquenil- o alquiniltioalquil (alquenilo, alquinilo) , alquil-, alquenil- o alquinil sulfinilalquil (alquenilo, alquinilo), alquil-, alquenilo- o alquinilsulfonilalquil (alquenilo, alquinilo) , alcoxialquil (alquenilo, alquinilo) , alcoxi, ariloxi, heteroarilo, arilo, halógeno o un residuo de la siguiente fórmula donde W es N, CRe; Re es H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, alquilarilo, o arilo; R6, R6' es independientemente H, OH, S03H3 C02H, N(CH3)2, OP03H; Los compuestos de Fórmulas (I) y/o (VI) a ser usados de acuerdo a la invención pueden formar sales con ácidos o base inorgánicas u orgánicas. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables comprenden sin limitación sales inorgánicas u orgánicas no tóxicas como acetato derivado de ácido acético, acetato derivado de ácido aconitico, ascorbato derivado de ácido ascórbico, benzoato derivado de ácido benzoico, cinamato derivado de ácido cinámico, citrato derivado de ácido cítrico, embonado derivado de ácido embónico, enantato derivado de ácido hetanoico, formiato derivado de ácido fórmico, fumarato derivado de ácido fumárico, glutamato derivado de ácido glutámico, glicolato derivado de ácido glicólico, cloruro derivado de ácido clorhídrico, bromuro derivado de ácido bromhidrico, lactato derivado de ácido láctico, maleato derivado de ácido maleico, malonato derivado de ácido malónico, mandelato derivado de ácido mandélico, metansulfonato derivado ácido metansulfónico, naftalin-1-sulfonato derivado de ácido naftalin-2-sulfónico, nitrato derivado de ácido nítrico, perclorato derivado de ácido perclórico, fosfato derivado de ácido fosfórico", ftalato derivado de ácido ftálico, salicilato derivado de ácido salicilico, sorbato derivado de ácido sórbico, estearato derivado de ácido esteárico, succinato derivado de ácido succinico, sulfato derivado de ácido sulfúrico, tartrato derivado de ácido tartárico, toluen-p-sulfato derivado de ácido p-toluen-sulfónico y otros. Esas sales pueden ser producidas por métodos conocidos por algunos expertos en la técnica y descritas en la técnica anterior. Otras sales como el oxalato derivado de ácido oxálico, los cuales no se consideran como farmacéuticamente aceptables pueden ser apropiadas como intermediarios para la producción de compuestos de Fórmulas (I) y/o (VI) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o estereoisómeros de los mismos. De este modo, en una modalidad, la invención se relaciona con el uso de los compuestos de Fórmulas (I) y/o (VI) o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de los mismos si se desea con adyuvantes y aditivos apropiados para la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de tumores y cáncer. En una modalidad preferida, las enfermedades y condiciones para las cuales los compuestos de la presente invención pueden ser usados incluyen pero no se limitan a cáncer como hematológicos (por ejemplo leucemia, linfoma, mieloma y otros) o tumores sólidos (por ejemplo de mama, próstata, higado, vejiga, pulmón, esofágico, estómago, colorrectal, genitourinario, gastrointestinal, piel, pancreático, cerebro, uterino, colon, cabeza y cuello, cervical y de ovario, melanoma, astrocitoma, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, glioma, carcinoma de células básales y escamosas, sarcomas, sarcoma de Kaposi, osteosarcoma y otros). En otra modalidad, la invención se relaciona con el uso de los compuestos de las Fórmulas (I) y/o (VI) o una sal o estereoisómero de los mismos farmacéuticamente aceptables si se desea con adyuvantes y aditivos apropiados para la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad caracterizada por hiperproliferación de queratinocitos y/o Células T. Además, la invención se relaciona con un método de tratamiento o prevención de enfermedades el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de compuestos de las Fórmulas (I) y/o (VI) o una sal o estereoisómero de los mismos farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad preferida, la invención se relaciona con el uso de compuestos de las Fórmulas (I) y/o (VI) o una sal o estereoisómero de los mismos farmacéuticamente aceptables si se desea con adyuvantes y aditivos apropiados para la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades de la piel en el cual la hiperproliferación de los queratinocitos juega un papel, de manera especialmente preferible las enfermedades de la piel son seleccionadas del grupo que consiste de psoriasis, dematitis atópica, queratosis actinica, hiperqueratosis como la hiperqueratosis epidermolitica, hiperqueratosis Lenticulares Perstans, Queratosis pilaris e Ictiosis. "Tratamiento" de acuerdo a la presente invención pretende significar la sanación completa o parcial de una enfermedad, o alivio de una enfermedad o interrupción del progreso de una enfermedad dada. Además, la invención se relaciona con un método de tratamiento o prevención de enfermedades que comprenden la administración de una cantidad efectiva de compuestos de fórmula (I) o una sal o estereoisómero de los mismos farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, las enfermedades se caracterizan por hiperproliferación de los queratinocitos y/o Células T, especialmente trastornos inflamatorios y trastornos inmunes, seleccionados preferiblemente del grupo que consiste de la enfermedad de Addison, alopecia areata, espondilitis Anquilosante, anemia hemolitica, (anemia hemolitica) , anemia perniciosa (anemia perniciosa) , aftae, estomatitis aftosa, artritis, trastornos arterioscleróticos, osteoartritis, artritis reumatoide, aspermiogénésis, asma bronquial, asma autoinmune, hemolisis autoinmune, enfermedad de Bechet, enfermedad de Boeck, enfermedad del intestino inflamatorio linfoma de Burkitt, enfermedad de Crohn, corioiditis, colitis ulcerosa, enfermedad celiaca, crioglobulinemia, dermatitis herpetiforme, dermatomiositis, diabetes insulina dependiente tipo I, diabetes juvenil, diabetes idiopática insípida, diabetes mellitus insulina dependiente, enfermedades desmielinizantes autoinmunes, contractura de Dupuytren, encefalomielitis, encefalomielitis alérgica, endoftania facoanafiloáctica, enteritis alérgica, síndrome de enteropatia autoinmune, eritema nodoso leproso, parálisis facial idiopática, síndrome de fatiga crónica, fiebre reumática, glomérulonefritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, enfermedad de Harnman-Rich, enfermedad de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, pérdida súbita del oido, pérdida del oido sensoneural, hepatitis crónica, enfermedad de Hodgkin, haemoglobinuria paroxismática, hipogonadismo, ileitis regional, iritis, leucopenia, leucemia, lupus eritematoso diseminado, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso cutáneo, limfogranuloma maligno, mononucleosis infecciosa, miastenia gravis, mielitis transversal, mixedema idiopático primario, nefrosis, oftalmia simpática, orquitis granulomatosa, pancreatitis, pénfigo, pénfigo común, poliarteritis nodosa, poliartritis crónica primaria, poli'miositis, poliradiculitis aguda, psoriasis, púrpura, pioderma gangrenoso, tireoiditis de Quervain, síndrome de Reiter, sarcoidosis, esclerosis atáxica, esclerosis sistémica progresiva, escleritis, esclerodermia, esclerosis múltiple, esclerosis diseminada, atrofia espénica adquirida, infertilidad debida a anticuerpos antiespermatozuarios, trombocitopenia, púrpura trombocitopénica idiopática, timoma, uveitis anterior aguda, vitíligo, SIDA, VIH, SCID y virus de Epstein Barr asociado con enfermedades como el síndrome de Sjorgren, linfoma de células B asociado con virus (SIDA o EBV) , enfermedades parasitarias como la Leishmania, y estados de enfermedad inmunosuprimidos como infecciones virales después de trasplantes de aloinjertos, SIDA, cáncer, diabetes por hepatitis activa crónica, síndrome de choque tóxico y envenenamiento con alimentos. En una modalidad más preferida, las enfermedades son enfermedades en la piel en las cuales las Células T juegan un papel, preferiblemente las enfermedades son seleccionadas del grupo que consiste de psoriasis, dermatitis atópica, alopecia areata, alopecia total, alopecia subtotal, alopecia universal, alopecia difusa, lupus eritematoso de la piel, liquen plano, dermatomiosis de la piel, eczema atópico, morfea, esclerodermia, psoriasis común, psoriasis capitis, psoriasis gutata, psoriasis inversa, alopecia areata tipo ofiasis, alopecia androgenética, eczema por contacto alérgico, eczema por contacto irritante, eczema por contacto, pénfigo común, pénfigo foliáceo, pénfigo vegetans, penfigoide mucoso cicatrizante, penfigoide buloso, penfigoide mucoso, dermatitis, dermatitis herpetiforme, urticaria, necrobiosis lipoidica, eritema nodoso, liquen vidal, prurigo simple, prurigo nodular, prurigo agudo, dematosis de IgA lineal, dermatosis ligera polimórfica, eritema Solar, liquen escleroso y atrófico, exantema de la piel, exantema por fármacos, purpura crónica progresiva, eczema dihidrótico, eczema, exantema por fármacos fijo, reacción fotoalérgica de la piel, liquen simple erioral, dermatitis y "Enfermedad de Injerto contra Anfitrión", acné, rosácea, cicatrización, queloides y vitíligo. En una modalidad aún mas preferida, la enfermedad es una enfermedad de la piel en la cual una hiperproliferación de los queratinocitos juega un papel. Las enfermedades especialmente preferidas son la Psoriasis, dermatitis atópica, queratosis actinica, hiperqueratos s como la hiperqueratosis epidermolitica, Hiperqueratosis Lenticular Perstans, Queratosis pilar e Ictiosis. Los compuestos de acuerdo a la invención y los medicamentos preparados con éstos son generalmente útiles para el tratamiento de trastornos de proliferación celular, pa'ra el tratamiento o profilaxis o enfermedades y condiciones inmunológicas (como por ejemplo enfermedades inflamatorias, enfermedades neurommunológicas, enfermedades autoinmunes u otras). Los compuestos de la presente invención pueden ser usados además para enfermedades que sean causadas por infestaciones con protozoarios en humanos y animales. Esos protozoarios patógenos veterinarios y humanos son preferiblemente parásitos activos intracelularmente del phyl um Apicomplexa o Sarcomastigophora , especialmente Trypanosoma , Plasmodia , Leishmania , Babesia y Theileria , Cryptosporidia , Sacrocystida , Amoebia , Coccidia y Trichomonadia . Esas sustancias activas o fármacos correspondientes son especialmente adecuados para el tratamiento de la Malaria tropical, causada por Plasmodi um falciparum, Malaria terciana causada por Plasmodi um vivax o Plasmodi um ovale y para el tratamiento de la Malaria cuartana, causada por Plasmodi um malariae . Ellos también son adecuados para el tratamiento de Toxoplasmosis, causada por Toxoplasma gondii, Coccidiosis, causada por ejemplo por Isospora belli , Sarcosporidiosis intestinal, causada por Sarcocys tis suihominis, disenteria causada por Entamoeba histolytica , Criptosporidiosis, causada por Cryptosporidium parvum, enfermedad de Chagas, causada por Trypanosoma cruzi , enfermedad del sueño, causada por Trypanosoma brucei rhodesiense o gambiense, las formas cutánea y visceral asi como otras de la Leishmaniosis . También son adecuadas para el tratamiento de animales infectados por protozoarios patógenos veterinarios como Theileria parva , el patógeno causante de la fiebre bovina de la costa Este, Trypanosoma congolense congolense o Trypanosoma vivax vivax, Trypanosoma brucei brucei , patógenos que causan la enfermedad del ganado de Nagana en África, Trypanosoma brucei evansi causante de la Surra, Babesia bigemina , el patógeno causante de la fiebre de Texas en el ganado y búfalos, Babesia bovis, el patógeno causante de la Babesiosis bovina Europea asi como la Babesiosis en perros, gatos y ovejas, Sarcocystis ovicanis y ovifelis patógenos causantes de la Sarcocystiosis en ovejas, ganado y cerdos, Cryptosporidia , patógenos causantes de la Criptosporidiosis en el ganado, y aves, especies de Eimeria e Isospora, patógenos causantes de la Coccidiosis en conejos, ganado, ovejas, cabras, cerdos y aves, especialmente en pollos y pavos. El uso de los compuestos de la presente invención se prefiere particular para el tratamiento de la Coccidiosis o infecciones Malariales, o para la preparación de un fármaco o producto alimenticio para el tratamiento de esas enfermedades. Este tratamiento puede ser profiláctico o curativo. En el tratamiento de la malaria, los compuestos de la presente invención pueden ser combinados con otros agentes antimalaria. Los compuestos de la presente invención pueden ser usados además para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades infecciosas causadas entre otras por bacterias y virus, incluyendo infecciones oportunistas en un mamífero, incluyendo un humano. El método comprende administrar al mamífero una cantidad de al menos un compuestos de las fórmulas generales (I) y/o (VI) y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, efectiva para prevenir y/o tratar la enfermedad infecciosa y/o infección oportunista . Los compuestos de fórmulas (I) y/o (VI) y sus sales farmacológicamente aceptables pueden ser administrados a animales, preferiblemente a mamíferos, y en particular a humanos, como agentes terapéuticos per se, como mezclas con otros en forma de preparaciones farmacéuticas que permitan el uso enteral o parenteral y que como constituyente activo contengan una dosis efectiva de al menos un compuesto de las fórmulas (I) y/o (VI) o una sal de los mimos, además de los excipientes y aditivos farmacéuticamente inocuos de costumbre. Los compuestos de fórmulas (I) y/o (VI) también pueden ser administrados en forma de sus sales, las cuales son obtenidas por la reacción de los compuestos respectivos con ácidos y bases fisiológicamente aceptables. La producción de medicamentos que contienen los compuestos de fórmulas (I) y/o (VI) de acuerdo a la invención y su aplicación puede efectuarse de acuerdo a métodos farmacéuticos bien conocidos. Aunque los compuestos de fórmulas (I) y/o (VI) de acuerdo a la invención para usarse en terapia pueden ser administrados en forma de un compuesto químico crudo, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en forma de una sal fisiológicamente aceptable en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, soportes, amortiguadores, diluentes, y/u otros auxiliares farmacéuticos de costumbre. Las sales de los compuestos pueden ser anhidras o solvatadas. En otra modalidad preferida, la invención proporciona medicamentos que comprenden compuestos de Fórmulas (I) y/o (VI) de acuerdo a la invención, o una sal o estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más soportes farmacéuticamente aceptables de los mismos, y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. Los soportes pueden ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los • otros ingredientes de la formulación y no peligrosos al receptor de los mismos. Un medicamento de la invención puede ser aquél adecuado para la administración oral, rectal, bronquial, nasal, tópica, bucal, sublingual, transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo la inyección cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intracerebral, intraocular o infusión) , o aquéllos en forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación, incluyendo la administración de polvos y aerosol liquido, o por sistemas de liberación sostenida. Los ejemplos adecuados de sistema de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el compuesto de la invención, matrices las cuales pueden estar en forma de artículos formados, por ejemplo peliculas o microcápsulas. Los compuestos de acuerdo a la invención, junto con un adyuvante, soporte o diluente convencional, pueden de este modo ser colocados en forma de un medicamento y dosis unitarias del mismo. Esas formas incluyen sólidos, y en particular tabletas, cápsulas llenas, formas de polvo y granulos, y líquidos, y en particular soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones, elixires y cápsulas llenas con los mismos, todas para uso oral, supositorios para la administración rectal y soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Ese medicamento y dosis unitarias de los mismos pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y esas formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo conmensurable con el intervalo de dosis diaria pretendido a ser empleado.
El compuesto útil de acuerdo a la invención puede ser administrado en una amplia variedad de formas de dosificación orales y parenterales. Será obvio a aquellos expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como el componente activo, ya sea un compuesto de fórmulas (I) y/o (VI) de acuerdo a la invención o una sal o estereoisómero de los mismos farmacéuticamente aceptable. Para preparar un medicamento a partir de los compuestos de fórmulas (I) y/o (VI), los soportes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos, supositorios y granulos dispersables. Un soporte sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, preservativos, agentes desintegrantes de tabletas o material encapsulante. En polvos, el soporte es un sólido finamente-dividido el cual está en mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo es mezclado con el soporte que tiene la capacidad de aglutinación necesaria en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados. Los soportes * adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con un material encapsulante como soporte proporcionando una cápsula en la cual el componente activo, con o sin soportes, es rodeado por un soporte, el cual está de este modo en asociación con este. De manera similar, se incluyen los trociscos o pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, trociscos y pastillas pueden usarse como formas sólidas adecuadas para administración oral. Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión, como una mezcla de glicérido de ácido graso o manteca de cacao, se funde primero y el componente activo es dispersado de manera homogénea en ella, por agitación. La mezcla homogénea fundida es entonces vertida en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar, y por lo tanto solidificar. Las composiciones adecuadas para administración vaginal pueden ser presentadas como pesarlos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o roclos que contengan además del ingrediente activo aquellos soportes conocidos en la" técnica como apropiados. Las preparaciones liquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo agua o soluciones de agua- propilen glicol. Por ejemplo, las preparaciones liquidas por inyección parenteral pueden ser formuladas como soluciones en solución acuosa de polietilen glicol. Los compuestos de fórmulas (I) y/o (VI) de acuerdo a la presente invención pueden de este modo ser formulados para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en una forma de dosis unitaria en ampolletas, jeringas prellenadas, y recipientes de infusión de volumen pequeño o multidosis con un preservativo adicional. Las composiciones pueden tomar formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación como agentes suspensores, estabilizantes y/o dispersantes. De manera alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de solución, para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo- agua estéril, libre de pirógenos, antes de su uso. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y agregando agentes colorantes, saborizantes, estabilizantes y espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden ser producidas dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, u otros agentes suspensores bien conocidos. También se incluyen preparaciones en forma sólida las cuales se pretende sean convertidas, brevemente antes de su uso, a preparaciones en forma liquida para administración oral. Esas formas liquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Esas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, o dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares. En una modalidad de la presente invención, el medicamento es aplicado tópica o sistémicamente o via una combinación de las dos rutas. En una modalidad especialmente preferida de la presente invención el medicamento es aplicado tipicamente. Esto reduce los posibles efectos laterales y limita el tratamiento necesario a aquellas áreas afectadas. En otra modalidad especialmente preferida de la presente invención el medicamento es aplicado sistémicamente . Preferiblemente el" medicamento es preparado en forma de un ungüento, un gel, un emplasto, una emulsión, una loción, una espuma, una crema o un sistema de emulsión de fase mezclada o anfifilica (fase mezclada de aciete/agua/agua/aceite) , un liposoma, un transfersoma, una pasta o polvo. Los ungüentos o cremas pueden, por ejemplo, ser formulados con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden ser formuladas con una grasa acuosa u oleosa y en generalmente también contendrán uno o más agentes emulsificantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes suspensores, agentes espesantes o agentes colorantes . Las composiciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen trociscos que comprenden el agente activo en una base saborizada, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo de una base inerte como gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en un soporte liquido adecuado . Las soluciones o suspensiones son aplicadas directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, un gotero, pipeta o roció. Las composiciones pueden ser proporcionadas en una forma de una sola o múltiples dosis. En el último caso, un gotero o pipeta, esto puede ser logrado por el paciente administrando un volumen apropiado, predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de un residuo, esto puede ser logrado por ejemplo, por medio de una bomba de roció atomizante dosificadora. La administración al tracto respiratorio también puede ser lograda por medio de una formulación en aerosol en la cual el ingrediente activo es proporcionado en un paquete presurizado con un propelente adecuado como clorofluorocarburo (CFC) por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado. El aerosol puede contener también de manera conveniente un tensoactivo como la lecitina. La dosis de fármaco puede ser controlada proporcionando una válvula de dosificación. De manera alternativa, los ingredientes activos pueden ser proporcionados en forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base en polvo adecuada como la lactosa, almidón, derivados de almidón como la hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . De manera conveniente el soporte en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición de polvo puede estar presente en una forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o paquetes de ampollas de los cuales el polvo puede ser administrado por medio de un inhalador.
En composiciones que se pretende sirvan para la administración al tracto respiratorio, incluyendo composiciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un tamaño de particula pequeño, por ejemplo del orden de 5 micrómetros o menos. Ese tamaño de particula puede ser obtenido por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, por micronización. Cuando se desee, pueden ser empleadas composiciones adaptadas para dar la liberación sostenida del ingrediente activo. Las preparaciones farmacéuticas están preferiblemente en formas de dosis unitaria. En esa forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación, como tabletas envasadas, cápsulas y polvos en frascos o ampolletas. También, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, tableta, saco, o trocisco en si, o puede ser un número apropiado de cualquiera de esas formas envasadas. Las tabletas o cápsulas para administración oral y líquidos para administración intravenosa e infusión continua son composiciones preferidas. Los detalles adicionales sobre las técnicas para la formulación y administración pueden encontrarse en la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co . Easton, Pa . ) . Las composiciones farmacéuticas también pueden contener dos o más compuestos de fórmulas (I) y/o (VI) o sus sales farmacológicamente aceptables y también otras sustancias terapéuticamente activas. De este modo, los compuestos de la presente invención pueden ser usados en forma de un compuesto solo o en combinación con otros compuestos activos - por ejemplo con medicamentos ya conocidos para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, por lo que en el último caso se nota un efecto aditivo favorable, o amplificante. Las cantidades adecuadas a ser administradas a humanos fluctúan de 0.5 a 500 mg . Para preparar las preparaciones farmacéuticas, pueden ser usados excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes. Para preparar pildoras, tabletas, tabletas recubiertas y cápsulas de gelatina dura, por ejemplo, puede usarse lactosa, almidón de maiz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales. Los excipientes para cápsulas de gelatina blanda y supositorios son, por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales y endurecidos, etc. Los excipientes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, sucrosa, azúcar invertido, glucosa, polioles, etc. Los excipientes adecuados para la producción de soluciones para inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, glicerol, polioles o aceites vegetales. En general, una dosis diaria de aproximadamente 0.1 mg a 500 mg, preferiblemente de 1 a 50 mg, por individuo humano es apropiado en el caso de la administración oral. En el caso de otras formas de administración también, la dosis diaria está en intervalos similares. Para la liberación tópica, dependiendo de la permeabilidad de la piel, el tipo y severidad de enfermedad y dependiendo del tipo de formulación y frecuencia de aplicación, diferentes concentraciones con los compuestos activos dentro del medicamento pueden ser suficientes para producir un efecto terapéutico por aplicación tópica. Preferiblemente la concentración de un compuesto activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo dentro de un medicamento de acuerdo a la invención, está en el intervalo de entre 1 µmol/1 y 100 mmol/l. Los siguientes ejemplos y Figuras se incluyen para demostrar las modalidades preferidas de la invención. Deberá ser apreciado por aquellos expertos en la técnica que las técnicas descritas en los ejemplos siguientes representan técnicas descubiertas por los inventores que funcionan bien en la práctica de la invención, y de este modo pueden considerarse los modos preferidos para su práctica.
Ejemplos Abreviaturas: min, minutos; h, horas; t.a., temperatura ambiente, Phe, Fenilalanina, Trp, Triptófano, TBTU, tetrafluoroborato de O-Benzotriazol-1-il-N, N, N ' , ' -tetrametiluronio, 2-Nal, L-2-Naftilalanina, Z, Benciloxicarbonilo. Espectros de RMN: Bruker Avance 300 MHz. Los espectros fueron registrados a 305 K y 300.13 MHz ( H-RMN) , respectivamente, usando el pico de solvente residual como un estándar interno (DMSO-J6, dH = 2.49; CD3OD, dH = 3.31; CDC13, dH = 7.26; CD3CN, dH = 1.93; (CD3)2CO, dH = 2.05). LC/ESI-MS analítica: Sistema de Liberación Multisolvente 2 x Waters 600. Ciclo de muestreo de 50 µl . Columna, Chromolith Speed ROD RP18e (Merck, Darmstadt) , 50 x 4.6 mm, con prefiltro de 2 µm (Merck) . Eluyente A, H20 + HC02H al 0.1%; eluyente B, MeCN. Gradiente, 5 % de B hasta 100 % de B dentro de 5 min; flujo, 3 ml/min. Espectrómetro de masas con un solo cuadruplo Waters LCZ con fuente de electrorrocio. Método de, MS8minPM-80-800-20V; exploración en modo de ion positivo/negativo, m/z 80 - 800 en 1 s; capilar, 3.5 kV; voltaje del cono, 20 V; voltaje del multiplicador, 400 V; temperatura de la sonda de solvatación 120°C y 350°C, respectivamente. Detector de absorbancia Waters 2487 Dual ?, calibrado a 254 nm. CLAP-MS preparativa: Sistema de liberación Multisolvente Waters 600 con cabezales de bomba preparativa. Ciclo de muestreo de 2000 µl o 5000 µl . Columna, Waters X-Terra RP18, 7 µm, 19 x 150 mm con cartucho de protección X-Terra RP 18 de 7 µm, 19 x 10 mm; usado a una velocidad de flujo de 20 ml/min o YMC ODS-A, 120 A, 40 x 150 mm con cartuchos de protección X-Terra RP18 de 7 µm, 19 x 10 mm; usado a una velocidad de flujo de 50 ml/min. Solvente composición: MeCN - H20 - HC02H 80: 20: 0.05 (v:v:v) . Eluyente A, H20 + 0.1% de HC02H; eluyente B, MeCN. Diferentes gradientes lineales de 5 - 100% de eluyente B, adaptados a la muestra. Volumen de inyección: 500 µl - 2000 µl dependiendo de la muestra. Espectrómetro de masas de un solo cuadruplo Waters ZQ con fuente de electrorrocio. Exploración en modo iónico positivo o negativo m/z 80 - 800 en 1 s; capilar, 3.5 kV o 3.0 kV; voltaje del cono, 20 V; voltaje del multiplicador, 400 V; temperatura de la sonda y gas de desolvatación, 120°C y 350°C, respectivamente. Recolector de la Fracción de Waters II con recolección de la fracción activada por masas. Detector de arreglo de fotodiodo Waters 996. Síntesis de Phe-Aminohidantoina Se disolvieron Boc-Phe-Aldehido (2 mmol), Aminohidantoina (2 mmol) y acetato de sodio (4 mmol) en 20 ml etanol/agua (1:1) . La mezcla fue sometida a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente el producto sólido (Boc-Phe-Aminohidantoina) fue filtrado y secado in va cuo . La Boc-Phe-Aminohidantoina (0,25 mmol) resultante fue disuelta en 5 ml de HCl 4M/Dioxano. La solución fue agitada durante 2 h a temperatura ambiente. Posteriormente el solvente fue removido y el residuo fue lavado con dietil éter. El producto sólido fue secado in va cuo . Síntesis alternativa de ter butil éster de ácido (1- [ (2, 4-Dioxo-imidazolidin-l-ilimino) -metil] 2-fenil-etil } -carbámico : Se disolvieron Boc-L-Phe-Aldehido (obtenido de Bachem AG, Hauptstrasse 144, 4416 Bubendorf- Suiza) (2 mmol, Aminohidantoina (2 mmol) en 50 ml de ortoformiato de trimetilo y 2 mmol de diisopropiletilamina. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente fue removido al vacio, se agrego agua al residuo oleoso. El residuo se volvió sólido después de reposar en frió. El producto sólido fue filtrado y secado in vacuo . 1- (2-Amino-3-fenil-pr?pilidenamino) -imidazolidin-2, 4-diona Se disolvió ter-butil éster de ácido {l-[(2,4-dioxo-imidazolidin-1-ilimino) -metil] -2-fenil-etil } -carbámico (0,25 mmol) en 5 ml de HCl 4M/Dioxano (otras concentraciones de HCl y diferentes tiempos de reacción pueden ser empleados para remover el grupo Boc. También, puede emplearse ácido trifluoroacético a varias concentraciones para remover el grupo BOC. La solución fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. Posteriormente, el solvente fue removido y el residuo fue lavado con dietil éter. El producto sólido fue secado in va cuo .
Compuesto 1 Se disolvieron Z-Trp-Trp-OH (0,1 mmol), 1-Hidroxibenzotriazol (0,1 mmol), y TBTU (0,1 mmol) en dimetilformamida seca y se agitó a t.a. Después de unos cuantos minutos se agregó Phe-Aminohidantoina (0,11 mmol) disuelto en dimetilformamida en porciones y la reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente fue removido y el residuo fue residuelto en acetato de etilo. La solución fue lavada con 1 mol/1 HCl, y con NaC03 al 10% y entonces se secó sobre MgS04. La reacción fue filtrada y el solvente fue removido in vacuo . El compuesto fue purificado por CLAP preparativa .
Síntesis Alternativa del compuesto 1 : ter-Butilo 1- (metoxi (metil) amino) -l-oxo-3-fenilpropan-2-ilcarbamato (a) Se disolvieron 10.00 g (37.69 mmol) de N-t-BOC-L-fenilalanina, 4.87 g (37.69 mmol) N, N-diisopropiletilamina y 3.68 g (37.69 mmol) de clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina en 50 ml de N, N-dimetilformamida . La solución es enfriada en un baño de hielo y se le agregan 7.23 g (37.69 mmol) de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil) -N-etilcarbodiimida en porciones mientras se agita. Se continúo agitando durante la noche. El solvente fue removido al vacio y el residuo disuelto en acetato de etilo. La fase orgánica es lavada con bicarbonato de sodio saturado, ácido cítrico al 5% y agua. La solución es secada con sulfato de magnesio, el solvente removido al vacio y el producto secado al alto vacio. Rendimiento de 10.00 g Clorhidrato de 2-Amino-N-metoxi-N-metil-3-fenilopropanamida (b) Se disuelven 10.00 g (32.43 mmol) en 100 ml 4M de HCl en dioxano y se agitan durante 1 hora. El solvente es removido al vacio y el residuo lavado con éter sobre un filtro, filtrado y secado al vacio. Rendimiento de 8.85 g de un sólido blanco.
Bencil éster del ácido (2- (lH-Indol-3-il) -l-{2-(lH-indol-3-il) -1- [1- (metoxi-metil-carbamoil) -2-fenil-etil-carbamoil] -etilcarbamoil} -etil) -carbámico (c) Se disuelven 8.85 g (36.16 mmol) de b, 18.97 g (36.16 mmol) de Z-Trp-Trp-OH, 4.89 g (36.16 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y 9.35 g (72.33 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 200 ml de N, N-dimetilformamida seca. La solución es enfriada en un baño de hielo y se le agregan 15.09 g (39.78 mmol) de hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-ilo-N, N, N ', N ' -tetrametiluronio en porciones mientras se agita. La solución es agitada durante la noche a temperatura ambiente. El solvente es removido al vacio, disuelto en acetato de etilo y lavado con bicarbonato de sodio saturado, ácido cítrico al 5%, secado con sulfato de magnesio y concentrado al vacio, para obtener 34.59 g del producto crudo. El producto crudo es purificado por cromatografía instantánea sobre silice usando (Eluyente: diclorometano:mentanol : amoniaco concentrado=90 : 10 : 1 como Eluyente. Rendimiento de 20 g Bencil éster de ácido [1- [1- (l-Formil-2-fenil-etilcarbamoil) -2- (lH-indol-3-il) -etilcarbamoil] -2- (lH-indol 3-il) -et'il] -carbámico (d) Se disuelve 1.00 g (1.40 mmol) (c) en 10 ml de THF seco y se enfria en un baño de isopropanol/hielo seco.
La solución se agrega en 2ml IM hidruro de litio y aluminio 1M en THF seco y la solución es agitada durante unas dos horas. La mezcla de reacción es calentada a temperatura ambiente y extinguida con agua. La fase acuosa extraída con acetato de etilo, la fase de acetato de etilo secada con sulfato de magnesio y concentrada al vacio. Después de secar al alto vacio se obtienen 1.03 g de espuma amarilla. El producto es usado en el siguiente paso sin purificación adicional .
Compuesto 1 Se disuelven 1.03 g (1.57 mmol) (d) en una mezcla de 5 ml de ortoformiato de trimetilo y 5 ml de DMF. A continuación, se agregan 0.24 g (1.57 mmol) de clorhidrato de l-ammohidantoma y 0.20 g (1.57 mmol) de N,N-diisopropiletilamma y la mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente fue removido al vacio y se agregó agua al residuo y se obtuvo y producto sólido. El producto sólido es filtrado y secado al vacio, para obtener 0.73 g del producto crudo.
La purificación por "cromatografía instantánea (Eluyente: d?clorometano:metanol=90 : 10) sobre gel de sílice produce 0,31 g del producto puro.
Compuesto 1 - D-Phe-L-Trp-L-Z-Trp Isómero L del Compuesto 1-L-Phe-L-Trp-L-Z-Trp Compuesto 2 y 3 "El compuesto 1 (0,13 mmol) es disuelto en 5 ml de metanol. Se agregan 10 mg de Pd/C y la mezcla de reacción se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas.
El catalizador fue filtrado y el solvente fu removido bajo vacio. El residuo y el ácido carboxilico apropiado (0,1 mmol) fueron disueltos en 1 ml de dimetilformamida seca. Se agregaron Hidroxibenzotriazol, TBTU y Dnsopropiletilamina (0,1 mmol) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente fue removido y el residuo fue disuelto en acetato de etilo. La solución fue lavada con lmol/1 de HCl, y con Na2C03 al 10% y entonces secada sobre MgS04. Después de la filtración el solvente fue removido m va ccuo . El compuesto fue purificado por CLAP preparativa.
Compuesto 4 El compuesto 1 (0,13 mmol) es disuelto en 5 ml de metanol. Se agregaron 10 mg de Pd/C y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El catalizador fue filtrado y el solvente fue removido bajo vacio. El residuo y 4-n?tro-fenilo éster p?r?d?n-3-?lomet?l éster de ácido carbónico con (0,1 mmol) fueron disueltos en lml de DMF seca y se le agregó Dnsopropiletilamina (0,1 mmol) a 0°C y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente fue removido y el residuo fue diluido con acetato de etilo. La solución fue lavada con lmol/1 de HCl, y con Na2C03 al 10%" y entonces secadas sobre MgS04. La reacción fue filtrada y el solvente fue removido m vaccuo. El compuesto fue purificado por CLAP preparativa.
Compuesto 5 Se disolvieron Z-pBromPhe-2-Nal-OH (0,1 mmol), hidrato de 1-Hidroxibenzotriazol (0,1 mmol), y TBTU (0,1 mmol) en dimetilformamida y se agitó a t.a. después de unos cuantos minutos, se agregó Phe-Aminohidantoina (0,11 mmol) disuelta en dimetilformamida y se agregó Diisopropiletilamina (0,1 mmol) en porciones y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente fue removido y el residuo fue diluido con acetato de etilo. La solución fue lavada con 1 mol/1 de HCl, y con Na2C03 al 10% y entonces secadas sobre MgS04. La reacción fue filtrada y el solvente fue removido in vaccuo . El compuesto fue purificado por CLAP preparativa.
Compuesto 6 El compuesto 5 (0,13 mmol) es disuelto en 5ml de metanol. Se agregaron lOmg de Pd/C y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El catalizador fue filtrado y el solvente fue removido bajo vacio. El residuo y el 4-nit ro-fenil éster piridin-3-ilmetil éster de ácido carbónico (0,1 mmol) fueron disueltos en 1 ml de Dimetilformamida seca y se agregó Diisopropiletilamina (0,1 mmol) a 0°C y s continuó agitando a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente fue removido y el residuo fue diluido con acetato de etilo. La solución fue lavada con 1 mol/1 de HCl, y con Na2C03 al 10% y entonces secadas sobre MgS04. La reacción fue filtrada y el solvente fue removido in va ccuo . El compuesto fue purificado por CLAP preparativa . Los compuestos ejemplares de fórmulas (I) y/o (VI) (1-9) y de fórmula (VI) (10-16) de la presente invención incluyen, -pero no se limitan a, los siguientes: Actividad Biológica: Se determinó la actividad quimiotriptica del proteasoma 20S (Immatics, Tubingen) usando lectores de placas Tecan Ultra y como sustrato Suc-LLVT-AMC (Bachem) . En los pozos de una placa de polipropileno de 96 pozos, negra, se mezclaron 2 µl del inhibidor respectivo disueltos en DMSO con 50 µl de solución de sustrato (HEPES 25 mM pH 7.5 a 20 °C, EDTA 0.5 mM y Suc-LLVT-AMC (en la concentración apropiada la reacción fue iniciada agregando 150 µl de solución de proteasoma (1.3 µg/ml proteasoma 20S en HEPES 25 mM pH 7.5 a 20°C, EDTA 0.5 mM, SDS al 0.033% (p/v)). La hidrólisis del sustrato fue seguida por espectroscopia de fluorescencia (longitud de onda de excitación: 360 nm; longitud de onda de emisión: 465 nm) durante 20 min a 30°C y las velocidades iniciales fueron calculadas y expresadas como el cambio en unidades de fluorescencia relativa (RFU) por segundo. La actividad de la catepsina S (Biomol) fue determinada usando un lector de placas Tecan Ultra y Z-Val-Arg-Arg-AMC como sustrato (Bachem) . En los pozos de una placa de polipropileno de 96 pozos negra, se mezcló 1 µl del inhibidor respectivo disuelto en DMSO con 90 µl de solución de enzima (catepsina S 0,09 nM en HEPES 25 mM, pH 7.4, NaCl 100 mM, DTT 1 mM) . La reacción comenzó mediante la adición de 10 µl de sustrato (400 µM en HEPES 25 mM, pH 7.4, NaCl 100 mM, DTT 1 mM) . La hidrólisis del sustrato fue seguida por espectroscopia de fluorescencia (longitud de onda de excitación: 360 nm; longitud de onda de emisión: 465 nm) dur'ante 10 min a temperatura ambiente (22°C) y las velocidades iniciales fueron calculadas y expresadas como el cambio en unidades de fluorescencia relativa (RFU) por segundo. Los compuestos activos mostraron una inhibición de 200 nM a 10 µM. Influencia de los compuestos de acuerdo a la invención sobre la proliferación de los queratinocitos. Se inocularon pozos individuales de una placa microtituladora de cultivo tisular de 96 pozos (Greiner) con 100 µl de medio que contenia 14000 células. El medio fue MEM de Eagle + 10% de FCS (medio completo) . Las placas fueron incubadas durante 24 horas permitir la unión celular. Posteriormente, el medio fue removido y las células fueron realimentadas con 100 µl de medio de tratamiento que contenia diferentes concentraciones de los compuestos, extractos de control negativo (cultivo celular con medio de cultivo) (MEM de Earle con 10% de FCS) ) y positivo (3.13 - 250 µg/ml de SDS en MEM de Earle con 10% de FCS y 10% de agua desionizada) , y control con solvente (cultivo celular con medio de cultivo (MEM de Earle con 10% de FCS) y 1% (v/v) de DMSO para los compuestos o 10% (v/v) de agua desionizada para el SDS), respectivamente. Los compuestos de prueba fueron disueltos en DMSO y entonces divididos adicionales en medio de cultivo con una concentración final de 1% de DMSO. Todas las incubaciones se efectuaron a 37°C en una atmósfera humificada con 5% de C02. Después de un periodo de incubación de 24 horas, se agregaron 50 µl de la mezcla de marcación XTT a cada pozo. Esta mezcla consiste del reactivo de marcación XTT (5ml) y del reactivo de acoplamiento de electrones (100 µl) . Las células fueron incubadas durante aproximadamente 1 hora y 40 minutos y posteriormente transferidas a un lector de microplacas equipado con un filtro de 450 nm para leer la absorbancia. Los compuestos mostraron una inhibición de la proliferación de los queratinocitos a concentraciones inferiores a 50 µM. De este modo, los compuestos de fórmula I son adecuados para tratar enfermedades de la piel o enfermedades de la piel asociadas con proliferación celular anormal . Inhibición de monocitos de sangre periférica (PBMC) estimulados. Los PBMC fueron aislados de sangre de voluntarios sanos con la ayuda de tubos ACCUSPINMR System Histopaque® 1077, lavados y resuspendidos con 106 células/ml en medio de eagle modificado de Dulbecco, que contenia 10% de suero de carnero fetal y Glutamina 2 mM. Las células fueron estimuladas con 2 µg/ml de fitohemoaglutinina en presencia del compuesto de prueba o vehículo blanco durante 72 h. 4 h antes del final del periodo de incubación, se agregó 5-bromo-2 ' -desoxiuridina (BrdU) para marcar las células proliferantes. Después de la incubación, las células fueron separadas con centrifugación y el sobrenadante de cultivo removido. Se cuantificó la BrdU incorporada con la ayuda de un ensayo inmunosorbente ligado a enzima. Para la determinación de los valores de CI50 (concentración de inhibidor requerida para la inhibición del 50%) se aplicaron al menos cuatro concentraciones diferentes de inhibidor. Cada punto en los datos fue registrado por triplicado. Las curvas se ajustaron con un programa adecuado. Los compuestos mostraron una inhibición de la proliferación de PBMC a concentraciones inferiores a 50 µM. De este modo, los compuestos de Fórmulas (I) y/o (VI) son adecuados para tratar enfermedades inflamatorias o enfermedades asociadas con células T. Inhibición de la proliferación de células U266 (mieloma múltiple) Para la determinación de la actividad antiproliferación/citotóxica de los compuestos, se usaron células U 266 (mieloma múltiple humano) . Las células fueron cultivadas a aproximadamente 50 000-100 000 células/pozo en una multiplaca de fondo plano de 96 pozos estéril (Corning, Holanda) . La incubación a 37°C, 5% de C02, humedad relativa del 90% se hizo en presencia de diferentes concentraciones del compuesto. Todas las células fueron incubadas durante 72 horas sobre un intervalo de concentración de 0.05-100 µM usando uno de los compuestos (1-6) descritos anteriormente con un volumen final de 100 µl por pozo. Después de la incubación, se agregó ensayo MTS (10 µM CellTiter 96® AQuer?us One Solution (Promega E.U.A.) y se incubó durante 2 horas) y se usó para determinar un número de células viables. El medio de cultivo empleado fue RPMl 1640 el cual contenia 10% de suero bovino fetal inactivado, 100 unidades/ml de penicilina G y 100 µg/ml de sulfato de estreptamicina. El producto de la reacción fue cuantificado midiendo la absorbancia a la longitud de onda respectiva usando un lector de ELISA. Los valores de CE50 fueron determinados en una función de ajuste. Los compuestos inhibieron la proliferación a una concentración inferior a 20 micromolar. De este modo, los compuestos de fórmulas (I) y/o (VI) son adecuados para tratar el mieloma múltiple.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de la fórmula general (I), sales o una sal o un estereoisómero de los mismos, donde Y es -NRaRb, -NRcC=ONRaRb' -NRcC=SNRaRb, NRcC=NRdNaRb, -C=ONRaRb, heterociclo, o arilo; Ra, Rb, Rc, Rd representan independientemente H, -CN, -OH, alcoxi, -SH, alquilo, alquenilo- o alquiniltio, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -S02-alquilo, -alquenilo o -alquinilo, -S02R4 S03R4 -NO 2 r -NR" R- alquil-alquenil- o alquinil amino, -N=CR4'R5', -NR4C(0)4", -NR4'-CO-haloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, -NR '-S02-haloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, -NR4'-S02-alquilo, -alquenilo o alquinilo, -NR '-CO-alquilo, -alquenilo o -alquinilo, NR4' (CH2)nheterociclo, -C (NR4") NR4'bencimidazolilo, C(NR4")NR4' benzotiazolilo, -C (NR4") NR4'-benzoxazolilo, alquilo, alquenilo o alquinilo, cicloalquilo, -alquenilo o alquinilo, -O (CH2) n [O (CH2) n] rOCH3, hidroxialquil (alquenil, alquinil) amino, hidroxicicloalquilo, -alquenilo o alquinilo, hidroxialquilo, -alquenilo o -alquinil amino, halógeno, haloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, haloalquilo, -alquenil o -alquinil oxi, arilo, arilalquilo, -alquenilo o -alquinilo o un heterociclo; R4', R4", R5' son independientemente H, halógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo, -C (NR7) NR7'R8, - (CH2)narilo, -CH2)nNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, heterocicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, haloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, hidroxi-alquilo, -alquenilo o -alquinilo, hidroxialquilo, alquenilo o -alquinil aminoalquilo, -alquenilo o -alquinilo, heteroarilo, alquil-, alquenil- o alquinilarilo, o arilo; R7, R7, R8 son independientemente H, halógeno, alquilo, -alquenilo o -alquinilo, cicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, heterocicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, haloalquilo, -alquenilo o -alquinil, hidroxialquilo, alquenilo o -alquinilo, -alquenilo o -alquinil amino, alquil-, alquenil- o alquinilamino, heteroarilo, alquilarilo, o arilo; n es de 0 a 8; m es 0 , o 1 ; r es de 0 a 3; t es de 0 a 3; X es O o N; Z es CH2, C=0, C=S o un enlace sencillo; Z1, Z2 , Z3 son independientemente entre si CO-R2, CS-R2, (CH2)t-R2 o una cadena lateral de aminoácidos naturales, los cuales son alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteina, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, o valina, y en el caso de la prolina, Z1, Z2 o Z3 respectivamente, el átomo de carbono al cual está unido, y el grupo -NH el cual está unido al átomo de carbono son parte del sistema anular de la cadena lateral de prolina. Z4 es H, alquilo, alquenilo o alquinilo, alcoxi, o cicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo; R1, R2, R3, R4 son independientemente entre si H, OH, SH, NH2, CN, N02, alquilo, alquenilo o alquinilo, cicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, heterocicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, haloalquilo, -alquenilo o alquinilo, alquil-, alquenilo- o alquinil tio, haloalquil (alquenil, alquinil) oxi, hidroxialquilo, -alquenilo o alquinilo, hidroxialquil (alquenil, alquinil) amino, alquil-, alquenil- o alquinil amino, alquil-, alquenilo- o alquinilarilo, alquil-, alquenilo- o alquinilsulfinilo, alquil-, alquenilo- o alquinilsulfonilo, alquil-, alquenilo- o alquinil tioalquil (alquenil, alquinil), alquil-, alquenil- o alquinil sulfinilalquil (alquenil, alquinil) , alquil-, alquenilo- o alquinil sulfonilalquil (alquenil, alquinil), alcoxialquil (alquenil, alquinil), alcoxi, ariloxi, heteroarilo, arilo, halógeno o residuos de las siguientes fórmulas donde W es N, CRe; Re "es H, halógeno, alquilo, -alquenilo o alquinilo, cicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, heterocicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, haloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, hidroxialquilo, -alquenilo o alquinilo, -alquenilo o -alquinil amino, alquil-, alquenilo- o alquinilamino, heteroarilo, alquilarilo, o arilo; R6, R6' es independientemente H, OH, S03H, C02H, N(CH3)2, OP03H;
2. Compuesto según la reivindicación 1, donde Y es un grupo de fórmula (III) Z es CO, X es O, t=l, r=l, m=l, n=l; Z1 es (CH2)t-R2; Z2 es (CH2) t_R3; Z3 es (CH2) t_R4; Z4 es H, o metilo; R2, R3, R4 son independientemente cada uno H, bencilo, o indolilo opcionalmente sustituidos por halógeno; y R1 es fenilo, 4-piridilo, 3-piridilo, 2-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridacinilo, 4-piridacinilo, 2-piracinilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-tetrahidro-tieno [3, 4-d] imidazol-2-on-ilo, 4-fenoxi-benc-1-ilo, los cuales están opcionalmente sustituidos con halógeno, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi.
3. Compuesto según la reivindicación 1, donde Y es un grupo de fórmula (III)
Z es CO, t=l, r=l, m=l, n=l; Z1 es (CH2)t_R2; Z2 es (CH2) t-R3 Z3 es (CH2) t_R4; Z4 es H, o metilo; R2, R3, R4 son independientemente cada uno H, bencilo, o indolilo opcionalmente sustituidos por halógeno; y R1 es fenilo, 4-piridilo, 3-piridilo, 2-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridacinilo, 4-piridacinilo, 2-piracinilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-tetrahidro-tieno [3, -d] imidazol-2-on-ilo, 4-fenoxi-benc-l-ilo, los cuales están opcionalmente sustituidos con halógeno, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi. 4. Compuesto según la reivindicación 1, donde Y es un grupo de fórmula (IV) donde R10, R11, son independientemente H, metilo, OCH3,
OC2H5, F, o CF3; A es 0, Z es CO, X es O, t=l, r=l, m=l, n=l; Z1 es (CH2)t-R2; Z2 es (CH2)t-R3; Z3 es (CH2)t-R4; Z4 es H, o metilo; R2, R3, R4 son independientemente cada uno H, bencilo, o indolilo opcionalmente sustituidos por halógeno; y R1 es fenilo, 4-piridilo, 3-piridilo, 2-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridacinilo, 4-piridacinilo, 2-piracinilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-tetrahidro-tieno [3, 4-d] imidazol-2-on-ilo, 4-fenoxi-benc-1-ilo, los cuales están opcionalmente sustituidos con halógeno, alcoxi, haloalguilo o haloalcoxi. 5. Compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la configuración de los centros quirales es "S".
6. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, si se desea con adyuvantes y aditivos apropiados, para la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad caracterizada por hiperproliferación de las células.
7. Uso según la reivindicación 6, donde la enfermedad es seleccionada del grupo que consiste de psoriasis, dermatitis atópica, alopecia areata, alopecia total, alopecia subtotal, alopecia universal, alopecia difusa, lupus eritematoso de la piel, liquen plano, dermatomiosis de la piel, eczema atópico, morfea, esclerodermia, psoriasis común, psoriasis capitis, psoriasis gutata, psoriasis inversa, alopecia areata tipo ofiasis, alopecia androgenética, eczema por contacto alérgico, eczema por contacto irritante, eczema por contacto, pénfigo común, pénfigo foliáceo, pénfigo vegetans, penfigoide mucoso cicatrizante, penfigoide buloso, penfigoide mucoso, dermatitis, dermatitis herpetiforme, urticaria, necrobiosis lipoidica, eritema nodoso, liquen vidal, prurigo simple, prurigo nodular, prurigo agudo, dermatosis de IgA lineal, dermatosis ligera polimórfica, eritema Solar, liquen escleroso y atrófico, exantema de la piel, exantema por fármacos, púrpura crónica progresiva, eczema dihidrótico, eczema, exantema por fármacos fijo, reacción fotoalérgica de la piel, liquen simple erioral, dermatitis y "Enfermedad de Injerto contra Anfitrión", acné, rosácea, cicatrización, queloides y vitíligo.
8. Uso según la reivindicación 6 para el tratamiento de cáncer, donde las categorías (carcinoma, linfoma, sarcoma) son seleccionadas de los siguientes ejemplos: adenocarcinoma, adenocarcinoma de células acinicas, carcinomas corticales adrenales, carcinomas de células de los alveolos, carcinoma anaplásico, carcinoma basaloide, carcinoma de células básales, carcinoma bronquiolar, carcinoma broncogénico, carcinoma renaladinol, carcinoma embrional, carcinoma anometroide, carcinoma de células hepáticas fibromolares, carcinoma de células gigantes, carcinomas foliculares, carcinoma hepatocelular, carcinoma intaepidérmico, carcinoma intraepitelial, carcinoma leptomanigio, carcinoma medular, carcinoma melanótico, carcinoma menigual, carcinoma mesometonéfrico, carcinoma de células en forma de avena, carcinoma de células escamosas, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de células de transición, carcinoma de células tubulares, sarcoma amelioblást ico, sarcoma inmunoblástico, sarcoma angiolitico, sarcoma botrioide, sarcoma del estoma endometrial, sarcoma de ewing, sarcoma fascicular, sarcoma de células gigantes, sarcoma granulocistico, sarcoma osteogénico juxaccordial, sarcoma coppices, sarcoma leucolitico (leucemia), sarcoma linfático ( linfosarcoma) , sarcoma medular, sarcoma mieloide, (sarcoma granulocitico) , sarcoma austiogénico, sarcoma periosteal, sarcoma de células reticulantes (linfoma histocitico) , sarcoma celular, sarcoma sinovial, sarcoma audiogénico telangiectactico, enfermedad de Hodgkin, linfomas linfociticos, como linfoma de Burkitt, NPDL, NML, NH y linfomas difusos.
9. Uso según la reivindicación 7, donde la enfermedad es seleccionada del grupo que consiste de Psoriasis, dermatitis atópica, queratosis actinica, hiperqueratosis como la hiperqueratosis epidermolitica, Hiperqueratosis Lenticular Perstans, Queratosis pilar e Ictiosis .
10. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, si se desea con adyuvantes y aditivos apropiados, para la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad caracterizada por la hiperproliferación de los queratinocitos .
11. El compuesto según la reivindicación 1 de fórmula general V: donde Ra, Rb, c, R& Y R son independientemente entre si seleccionados como se definió en la reivindicación 1.
12. Compuesto de fórmula general (VI) y sales o un estereoisómero del mismo, donde es -NRaR , -NRcC=ONR adnRbD , ' -NRl'C=SNR adnRbD, NRcC=NR ,daMNaapR,D, -C=ONR ,aanRbD, heterociclo, o arilo; Ra, Rb, Rc, R representan independientemente H, -CN, -OH, alcoxi, -SH, alquiltio, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N02, -NR4 R5', alquilamino, -N=CR4R5', -NR4'C(0)R4', -NR4'-CO-haloalquilo, -NR4'-S02-haloalquilo, -NR '-S02-alquilo, -NR '-CO-alquilo, -NR4'(CH2)n heterociclo, -C (NR4") NR4'bencimidazolilo, -C(NR4")NR4' benzotiazolilo, -C (NR4") NR4'benzoxazolilo, alquilo, ciclo-alquilo, -0(CH2)n[0(CH2)n] rOCH3, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilalquilo o un heterociclo; R4', R4", R5' son independientemente H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C (NR7) NR7>R8, - (CH2) narilo, -CH2)nNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, heterocicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, haloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, hidroxialquilo, -alquenilo o -alquinilo, hidroxialquilo (alquenil o -alquinil) amino, alquil-, alquenil- o alquinilamino, heteroarilo- alquilo-, alquenil- o alquinilarilo, o arilo; R7, R7', R8 son independientemente H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, heterocicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, haloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, hidroxialquilo, -alquenilo o -álquinilo, hidroxialquilo (-alquenil o alquinil) amino, alquil-, alquenil- o alquinilamino, heteroarilo, alquil-, alquenil- o alquinilarilo, o arilo; n es de O a 8; m es O, ó 1; X es O o N; Z es H, CH2, C=0, C=S o un enlace sencillo; Z3 es CO-R2, CS-R2, (CH2)t-R2 o una cadena lateral de aminoácidos naturales, los cuales son alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteina, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, y valina, o norleucina y en el caso de la prolina, Z3, el átomo de carbono el cual está unido, y el grupo -NH el cual está unido al átomo de carbono son parte de un sistema anular de la cadena lateral de prolina; Z4 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o cicloalquilo; R1 y R1 son independientemente H, OH, SH, NH2, CN, N02, alquilo, alquenilo o alquinilo, cicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, heterocicloalquilo, -alquenilo o -alquinilo , haloalquilo, -alquenilo o -alquinilo, alquil-, alquenilo- o alquiniltio, haloalquil (alquenil, alquinil) oxi, hidroxialquilo, -alquenilo o -alquinilo, hidroxialquil (alquenil, alquinil) amino, alquil-, alquenil- o alquinilamino, alquil-, alquenil- o alquinilarilo, alquil-, alquenil- o alquinilsulfinilo, alquil-, alquenil- o alquinilsulfonilo, alquil-, alquenil- o alquiniltioalquil (alquenilo, alquinilo) , alquil-, alquenil- o alquinil sulfinilalquil (alquenilo, alquinilo), alquil-, alquenilo- o alquinilsulfonilalquil (alquenilo, alquinilo), alcoxialquil (alquenilo, alquinilo) , alcoxi, ariloxi, heteroarilo, arilo, halógeno o un residuo de la siguiente fórmula donde W es N, CRe; Re es H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, alquilarilo, o arilo; R6, R6' es independientemente H, OH, S03H3 C02H, N(CH3)2, OP03H;
13. Compuesto de fórmula general (VI) según la reivindicación 12, donde la configuración de centro quiral
14. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 13, si se desea con adyuvantes y aditivos apropiados, para la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad caracterizado por la hiperproliferación de las células.
15. Uso según la reivindicación 14, donde la enfermedad es seleccionada del grupo que consiste de psoriasis, dermatitis atópica, alopecia areata, alopecia total, alopecia subtotal, alopecia universal, alopecia difusa, lupus eritematoso de la piel, liquen plano, dermatomiosis de la piel, eczema atópico, morfea, esclerodermia, psoriasis común, psoriasis capitis, psoriasis gutata, psoriasis inversa, alopecia areata tipo ofiasis, alopecia androgenética, eczema por contacto alérgico, eczema por contacto irritante, eczema por contacto, pénfigo común, pénfigo foliáceo, pénfigo vegetans, penfigoide mucoso cicatrizante, penfigoide buloso, penfigoide mucoso, dermatitis, dermatitis herpetiforme, urticaria, necrobiosis lipoidica, eritema nodoso, liquen vidal, prurigo simple, prurigo nodular, prurigo agudo, dematosis de IgA lineal, dermatosis ligera polimórfica, eritema Solar, liquen escleroso y atrófico, exantema de la piel, exantema por fármacos, púrpura crónica progresiva, eczema dihidrótico, eczema, exantema por fármacos fijo, reacción fotoalérgica de la piel, liquen simple erioral, dermatitis y "Enfermedad de Injerto contra Anfitrión", acné, rosácea, cicatrización, queloides y vitíligo.
16. Uso según la reivindicación 14 para el tratamiento de cáncer, donde lasa categorías (carcinoma, linfoma, sarcoma) son seleccionadas de los siguientes ejemplos: adenocarcinoma, adenocarcinoma de células acinicas, carcinomas corticales adrenales, carcinomas de células de los alveolos, carcinoma anaplásico, carcinoma basaloide, carcinoma de células básales, carcinoma bronquiolar, carcinoma broncogénico, carcinoma renaladinol, carcinoma embrional, carcinoma anometroide, carcinoma de células hepáticas fibromolares, carcinoma de células gigantes, carcinomas foliculares, carcinoma hepatocelular, carcinoma intaepidérmico, carcinoma intraepitelial, carcinoma leptomanigio, carcinoma medular, carcinoma melanótico, carcinoma menigual, carcinoma mesometonéfrico, carcinoma de células en forma de avena, carcinoma de células escamosas, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de células de transición, carcinoma de células tubulares, sarcoma amelioblástico, sarcoma de inmunoblástico, sarcoma angiolitico, sarcoma botrioide, sarcoma del estoma endometrial, sarcoma de ewing, sarcoma fascicular, sarcoma de células gigantes, sarcoma granulocistico, sarcoma osteogénico juxaccordial, sxarcoma coppices, sarcoma leucolitico (leucemia), sarcoma linfático (linfosarcoma) , sarcoma medular, sarcoma mieloide, (sarcoma granulocitico) , sarcoma austiogénico, sarcoma periosteal, sarcoma de células reticulantes (linfoma histocitico) , sarcoma celular, sarcoma sinovial, sarcoma audiogénico telangiectactico, enfermedad de Hodgkin, linfomas linfociticos, como linfoma de Burkitt, NPDL, NML, NH y linfomas difusos.
17. Uso según la reivindicación 14, donde la enfermedad es seleccionada del grupo que consiste de Psoriasis, dermatitis atópica, queratosis actinica, hiperqueratosis como la hiperqueratosis epidermolitica, Hiperqueratosis Lenticular Perstans, Queratosis pilar e Ictiosis .
18. Uso según la reivindicación 14, donde la enfermedad es seleccionada del grupo que consiste de la enfermedad de Addison, alopecia areata, espondilitis Anquilosante, anemia hemolitica, (anemia hemolitica) , anemia perniciosa (anemia perniciosa) , aftae, estomatitis aftosa, artritis, trastornos a terioscleróticos,' osteoartritis, artritis reumatoide, aspermiogénesis, asma bronquial, asma autoinmune, hemolisis autoinmune, enfermedad de Bechet, enfermedad de Boeck, enfermedad del intestino inflamatorio linfoma de Burkitt, enfermedad de Crohn, corioiditis, colitis ulcerosa, enfermedad celiaca, crioglobulinemia, dermatitis herpetiforme, dermatomiositis, diabetes insulina dependiente tipo I, diabetes juvenil, diabetes idiopática insípida, diabetes mellitus insulina dependiente, enfermedades desmielinizantes autoinmunes, contractura de Dupuytren, encefalomielitis, encefalomielitis alérgica, endoftania facoanafiloáctica, enteritis alérgica, síndrome de enteropatia autoinmune, eritema nodoso leproso, parálisis facial idiopática, síndrome de fatiga crónica, fiebre reumática, glomérulonefritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, enfermedad de Harnman-Rich, enfermedad de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, pérdida súbita del oido, pérdida del oido sensoneural, hepatitis crónica, enfermedad de Hodgkin, haemoglobinuria paroxismática, hipogonadismo, ileitis regional, iritis, leucopenia, leucemia, lupus eritematoso diseminado, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso cutáneo, limfogranuloma maligno, mononucleosis infecciosa, miastenia gravis, mielitis transversal, mixedema idiopático primario, nefrosis, oftalmia simpática, orquitis granulomatosa, pancreatitis, pénfigo, pénfigo común, poliarteritis nodosa, poliartritis crónica primaria, polimiositis, poliradiculitis aguda, psoriasis, púrpura, pioderma gangrenoso, tireoiditis de Quervain, síndrome de Reiter, sarcoidosis, esclerosis atáxica, esclerosis sistémica progresiva, escleritis, esclerodermia, esclerosis múltiple, esclerosis diseminada, atrofia espénica adquirida, infertilidad debida a anticuerpos antiespermatozuarios, trombocitopenia, púrpura trombocitopénica idiopática, timoma, uveitis anterior aguda, vitíligo, SIDA, VIH, SCID y virus de Epstein Barr asociado con enfermedades como el síndrome de Sjorgren, linfoma de células B asociado con virus (SIDA o EBV) , enfermedades parasitarias como la Leishmania, y estados de enfermedad inmunosuprimidos como infecciones virales después de trasplantes de aloinjertos, SIDA, cáncer, diabetes por hepatitis activa crónica, síndrome de choque tóxico y envenenamiento con alimentos.
19. Uso según la reivindicación 18, donde la enfermedad es seleccionada del grupo que consiste de poliatritis crónica primaria, choque séptico, esclerosis sistémica progresiva, escleritis, escleroderma, esclerosis múltiples y esclerosis diseminada.
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