ES2467097T3 - Compuesto de sulfonamida o sal del mismo - Google Patents

Compuesto de sulfonamida o sal del mismo Download PDF

Info

Publication number
ES2467097T3
ES2467097T3 ES07792264.9T ES07792264T ES2467097T3 ES 2467097 T3 ES2467097 T3 ES 2467097T3 ES 07792264 T ES07792264 T ES 07792264T ES 2467097 T3 ES2467097 T3 ES 2467097T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methylphenyl
methyl
sulfonyl
chloro
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES07792264.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Hideki Kubota
Susumu Toda
Issei Tsukamoto
Yuta Fukuda
Ryutaro Wakayama
Kazuki Ono
Toru Watanabe
Hidenori Azami
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2467097T3 publication Critical patent/ES2467097T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/14—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Un compuesto de sulfonamida representado por la fórmula (II-A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: donde los símbolos tienen los siguientes significados: R10 a R12: iguales o diferentes entre sí, representando cada uno halógeno, alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, -OR0, -O-halogeno-alquilo C1-6 o -CN, R13: R0, halógeno, halogeno-alquilo C1-6, -OR0, -O-halogeno-alquilo C1-6 o -CN, Anillo B: un anillo de benceno o un anillo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, R14: R0, halógeno o -OR0, R0: iguales o diferentes entre sí, representando cada uno H o alquilo C1-6, Y1: un enlace sencillo, alquileno C1-6, alquenileno C2-6 o -O-alquilen C1-6-, y Z1: ácido carboxílico, -CO-NH-SO2-R, -SO2-NH-CO-R, tetrazol o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol, y R: alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -OH, - O-alquilo C1-6 y -O-CO-alquilo C1-6.

Description

Compuesto de sulfonamida o sal del mismo
5 La presente invención se refiere a un antagonista del receptor EP1 útil como agente terapéutico para un síntoma del tracto urinario inferior. En particular, la presente invención se refiere a un compuesto sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo definido en la reivindicación 1, que es útil como antagonista del receptor EP1.
10 Técnica antecedente
La vejiga hiperactiva que es una de las enfermedades que dan lugar a un síntoma de tracto urinario inferior, se refiere a una afección clínica que muestra urgencia urinaria independientemente de la presencia o ausencia de incontinencia, que normalmente se acompaña de frecuencia urinaria y frecuencia urinaria nocturna (Documento no 15 patente 1). Para el tratamiento de la enfermedad, actualmente se utiliza principalmente un agente anticolinérgico, y resulta que se da como un tratamiento constante. Sin embargo, se ha informado de que es difícil utilizar el agente anticolinérgico en pacientes con hiperplasia prostática o pacientes ancianos debido a que se sabe que produce efectos secundarios tales como sequedad de la boca, estreñimiento y visión borrosa, así como un riesgo de retención urinaria. Además, hay pacientes que no muestran mejoría con el agente anticolinérgico. De los hechos
20 anteriores se desprende que hay una gran expectación por un fármaco con un nuevo mecanismo de acción para tratar la vejiga hiperactiva.
La Prostaglandina E2 (PGE2) es una sustancia bioactiva, que tiene como precursor el ácido araquidónico, y se sabe que participa en la regulación de funciones del cuerpo por medio de 4 subtipos de receptores acoplados a
25 receptores de proteína G, es decir, EP1, EP2, EP3, y EP4.
Se ha sabido que la instilación intravesical de PGE2 da como resultado una fuerte urgencia urinaria y reducción de la capacidad de la vejiga en seres humanos (Documento no Patente 2), y que da como resultado la reducción de la capacidad de la vejiga en la rata (Documento no Patente 3). En consecuencia, se ha sugerido que hay una 30 posibilidad de que la PGE2 tenga una influencia en la función del tracto urinario inferior. Recientemente, se ha informado de que la administración de un antagonista del receptor EP1 a un modelo de rata con una lesión en la médula espinal es útil para mejorar la función urinaria (Documento no Patente 4), y se ha sugerido que la función urinaria anormal en un modelo de ratón con estrechez uretral se pierde en el receptor EP1 de ratones knock-out, y que la instilación intravesical de PGE2 muestra hiperactividad de la función urinaria anormal (Documento Patente 1).
35 En base a esto, se cree que el antagonista del receptor EP1 es útil como remedio para un síntoma del tracto urinario inferior.
Además, el antagonista del receptor EP1 tiene un mecanismo de acción tal que se espera que se eviten los efectos secundarios particulares causados por un agente anticolinérgico, y que haga efecto sobre los pacientes que no
40 muestran mejoría con el agente anticolinérgico. Además, se espera que este agente mejore ciertos síntomas más, actuando sobre los nervios sensitivos. Además, se ha informado de que este agente mejora el cuadro clínico sin disminuir la eficacia urinaria en un modelo de rata con lesión de la médula espinal (Documento no Patente 5), y por tanto se espera que se administre con seguridad en pacientes con hipertrofia prostática o paciente ancianos.
45 Además, se conoce ampliamente que la PGE2 se produce localmente debido a la inflamación o daño tisular, y potencia la reacción inflamatoria así como participa en producir fiebre y dolor. Recientemente, se ha sabido que un antagonista del receptor EP1 muestra una eficacia en modelos animales con dolores de varios tipos tales como dolor inflamatorio (Documento no Patente 6), dolor postoperatorio (Documento no Patente 7), y dolor neuropático (Documento de Patente 8). También hay un informe sobre el efecto clínico de la administración del antagonista del
50 receptor EP1 sobre el dolor visceral producido por el ácido clorhídrico (Documento no Patente 9). A partir de estos, se cree que el antagonista del receptor EP1 también es útil como remedio de varios dolores.
Además, se ha descubierto que el antagonista del receptor EP1 tiene un efecto inhibidor sobre los focos de criptas aberrantes de la mucosa del colon y la formación de pólipos intestinales (Documento Patente 2), por lo tanto se cree
55 que es útil como un remedio para el cáncer de colon, el cáncer de vejiga, el cáncer de próstata, o similares.
Como un compuesto de sulfonamida que tiene una actividad antagonista del receptor EP1, por ejemplo, se han indicado compuestos mencionados en los Documentos de Patente 3 y 4.
60 El Documento de Patente 3 desvela un compuesto representado por la fórmula (A): (donde cada uno de A y B representa independientemente un anillo de carbono C5 a 15 o un heterociclo de 5 a 7 miembros, Z3 representa un enlace sencillo o alquileno C1 a 4, Z4 representa SO2 o CO, R2 representa un enlace amida, -O-alquileno C1 a 4, o similar, R4 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo C1 a 8, alquenilo C2 a 8 o alquinilo C2
5 a 8, (3) alquilo C1 a 6 sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en COOZ8, CONZ9Z10, OZ8 y alcoxi C1 a 4, (4) cicloalquilo C3 a 7, o (5) alquilo C1 a 4, alquenilo C2 a 4 o alquinilo C2 a 4, cada uno de los cuales sustituido con fenilo o cicloalquilo C3 a 7, y adicionalmente, cada uno de Z8, Z9 y Z10 representa independientemente hidrógeno o alquilo C1 a 4. Para los demás símbolos, puede hacerse referencia a la publicación).
10 Sin embargo, no hay una divulgación específica del ingrediente activo representado por la fórmula (II-A) que es un ingrediente activo de la presente invención.
Además, el Documento de Patente 4 desvela un compuesto representado por la fórmula (B).
15 (donde R5 representa isopropilo, isobutilo, 2-metil-2-propenilo, ciclopropil metilo, metilo, etilo, propilo, 2-propenilo, o 2-hidroxi-2-metil propilo. Como los demás símbolos, puede hacerse referencia a la publicación).
Sin embargo, tiene una estructura básica diferente de la del ingrediente activo representado por la fórmula (II-A) que 20 es un ingrediente activo de la presente invención, ya que R5 no tiene estructura amida.
Además, como el compuesto de sulfonamida, por ejemplo, se han indicado compuestos mencionados en los Documentos de Patente 5 a 8.
25 El Documento Patente 5 desvela que un compuesto representado por la fórmula (C) que incluye una amplia variedad de compuestos tiene una actividad inhibidora contra la producción de una proteína ! amiloide, y es útil para el
30 (para los símbolos de la fórmula, véase la publicación)
Sin embargo, no hay una descripción sobre una actividad antagonista del compuesto sobre el receptor EP1, ni tampoco una divulgación específica del compuesto (II-A) de la presente invención.
35 Además, el Documento Patente 6 desvela que un compuesto representado por la fórmula (D) incluye una amplia variedad de compuestos que tienen actividad antagonista del receptor farnesoide-X (FXR), y es útil para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la anormalidad del colesterol, obesidad, diabetes, o similares.
(para los símbolos de la fórmula, véase la publicación)
5 Sin embargo, no hay descripción de la actividad antagonista del compuesto sobre el receptor EP1, ni tampoco una divulgación específica del compuesto (II-A) de la presente invención.
Además, el Documento Patente 7 desvela que un compuesto representado por la fórmula (E) tiene actividad antagonista del receptor de la orexina, y es útil para el tratamiento de trastornos del sueño, trastornos relacionados 10 con el estrés, o similares.
(para los símbolos de la fórmula, véase la publicación)
15 Sin embargo, no hay ninguna descripción de una actividad antagonista del compuesto sobre el receptor EP1, ni tampoco divulgación específica del compuesto (II-A) de la presente invención.
Además, el Documento Patente 8 desvela que un compuesto por la fórmula (F) tiene una actividad inhibidora de la 20 diacilglicerol acil transferasa (DGAT), y es útil para el tratamiento o prevención de la obesidad, hiperlipidemia, diabetes, o similares.
25 (para los símbolos de la fórmula, véase la publicación)
Sin embargo, no hay ninguna descripción de actividad antagonista del compuesto sobre el receptor EP1, ni tampoco divulgación específica del compuesto (II-A) de la presente invención.
30 Además se conocen, el metil 4-({[N-[(4-fluorofenil) sulfonil]-N-(2-metoxifenil) glucil] amino} metil) benzoato (Número de Registro: 851172-09-3; por ejemplo, nombre del Catálogo: Aurora Screening Library, Pedido Nº kend-0100022), y N2-[(4-chlorofenil) sulfonil]-N2-(2, 5-difluorofenil)-N-[4-(1,2,3-tiadiazol-4-il) bencil]-D-alaninamida (Documento Patente 5, Ejemplo 635) que tienen actividad inhibidora de la producción de la proteína ! amiloide.
35 Sin embargo, no hay informes de la actividad antagonista de estos compuestos sobre el receptor EP1.
[Documento no Patente 1] "Neurourology and Urodynamics", (Inglaterra), 2002, Vol. 21, p. 167-78 [Documento no Patente 2] "Urological Research", (EE. UU.), 1990, Vol. 18, Nº 5, p. 349-52 [Documento no Patente 3] "The Journal of Urology", (EE. UU.), junio 1995, Vol. 153, Nº 6, p. 2034-8
40 [Documento no Patente 4] "Journal of The Japanese Urological Association", febrero 2001, Vol. 92, Nº 2, p. 304 [Documento no Patente 5] "The 89th Annual Meeting of The Japanese Urological Association", Kobe, 2001, MP305 [Documento no Patente 6] "Anesthesiology", (EE. UU.), noviembre 2002, Vol. 97, Nº 5, p. 1254-62 [Documento no Patente 7] "Anesthesia and Analgesia", (EE. UU.), diciembre 2002, Vol. 95, Nº 6, p. 1708-12
45 [Documento no Patente 8] "Anesthesia and Analgesia", (EE. UU.), octubre 2001, Vol. 93, Nº 4, p. 1012-7 [Documento no Patente 9] "Gastroenterology", enero 2003, Vol. 124, Nº I, p. 18-25 [Documento Patente 1] US 2005/0020646 [Documento Patente 2] WO 00/069465 [Documento Patente 3] WO 98/027053
50 [Documento Patente 4] WO 02/07256 [Documento Patente 5] WO 00/050391
[Documento Patente 6] WO 02/020463 [Documento Patente 7] WO 04/033418 [Documento Patente 8] Publicación de Solicitud de Patente Japonesa Nº 2005-206492
5 El documento EP-1 642 594 A1 desvela antagonistas de EP1 y EP3 que son útiles en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades del tracto urinario cuando se utilizan en combinación. Los antagonistas de EP1 son diferentes, en su estructura, del compuesto (II-A) de la invención.
Divulgación de la invención Problemas a resolver por la invención
Como se ha descrito anteriormente, los remedios convencionales para un síntoma del tracto urinario inferior no son satisfactorios desde el punto de vista de su eficacia, seguridad y similares, y por tanto existe una fuerte necesidad de 15 un remedio muy eficaz y seguro para un síntoma del tracto urinario inferior.
Medios para resolver los problemas
Como se ha descrito anteriormente, se espera que un antagonista del receptor EP1 sea un remedio muy seguro
20 para un síntoma del tracto urinario inferior con pocos efectos secundarios tales como sequedad de boca y retención urinaria. Por lo tanto, los presentes inventores han estudiado extensamente un compuesto que tiene una actividad antagonista del receptor EP1, esperando proporcionar un compuesto que sea útil para el tratamiento de un síntoma del tracto urinario inferior, o similar. Como resultado, han descubierto que un compuesto representado por la fórmula
(I) como principio activo de la presente invención tiene una potente actividad antagonista del receptor EP1, y de esta 25 manera se completa la presente invención.
Es decir, la presente invención se refiere a los siguientes.
[1] Un compuesto de sulfonamida representado por la fórmula (II-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del 30 mismo.
donde los símbolos tienen los siguientes significados:
R10 a R12: iguales o diferentes entre sí, representando cada uno halógeno,
35 alquilo C1-6, halógeno-alquilo C1-6, -OR0, -O-halógeno-alquilo C1-6 o -CN, R13: R0, halógeno, halógeno-alquilo C1-6, -OR0, -O-halógeno-alquilo C1-6 o -CN, Anillo B: un anillo de benceno o un anillo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, R14: R0, halógeno o -OR0, R0: iguales o diferentes entre sí, representando cada uno H o alquilo C1-6,
40 Y1: un enlace sencillo, alquileno C1-6, alquenileno C2-6 o -O-alquilen C1-6-, y Z1: ácido carboxílico, -CO-NH-SO2-R, -SO2-NH-CO-R, tetrazol o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol, y
R: alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -OH, -O-alquilo C1-6 y -O-CO-alquilo C1-6. Los mismos se aplicarán en lo sucesivo en este documento.
45 [2] El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha descrito en [1], que se selecciona entre el grupo que consiste en ácido 4-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]benzoico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]benzoico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-clorofenil)sulfonil]glicil}amino)metil]benzoico,
50 ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]fenoxiacético, 4-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]-N-(metilsulfonil)benzamida, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-cianofenil)sulfonil)glicil}amino)metil]benzoico, ácido 3-{[(N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}glicil)amino]metil}benzoico, 4-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida,
55 ácido 3-[({N-(2,3-diclorofenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]benzoico,
ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metoxifenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]benzoico, ácido 3-[({N-(3-bromo-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]benzoico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-etilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]benzoico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-etilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]benzoico,
5 ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]cinnámico, ácido 3-{3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]fenil}propiónico, ácido 5-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]tiofeno-3-carboxílico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-etilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]cinnámico, ácido 3-{[(N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}glicil)amino]metil}cinnámico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-clorofenil)sulfonil]glicil}amino)metil]cinnámico, ácido 3-(3-{[(N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}glicil)amino]metil}fenil)propiónico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(2-fluoro-4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]benzoico, ácido 2-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]-1,3-oxazol-4-carboxílico, ácido 4-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]tiofeno-2-carboxílico,
15 ácido (2S)-2-{3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]fenoxi}propiónico, y ácido (2R)-2-{3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]fenoxi}propiónico.
[3] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se ha descrito en [1] como un ingrediente activo. Se definen compuestos de la invención y usos médicos preferidos adicionales en las reivindicaciones 3 a 9 y 13 a 16.
[4] La composición farmacéutica como se describe en [3] que es un agente terapéutico para un síntoma del tracto urinario inferior.
[5] La composición farmacéutica como se describe en [4], en donde la enfermedad que da lugar a un síntoma del
tracto urinario inferior es vejiga hiperactiva, hiperplasia prostática benigna, contractura del cuello de la vejiga, 25 cistitis, o prostatitis.
[6] Un uso del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable el mismo como se describe en [1], para la fabricación de un agente para el tratamiento de un síntoma de tracto urinario inferior.
[7] El uso como se describe en [6], en donde la enfermedad que da lugar a un síntoma del tracto urinario inferior es vejiga hiperactiva, hiperplasia prostática benigna, contractura del cuello vesical, cistitis, o prostatitis.
Efecto de la invención
El compuesto representado por la fórmula (II-A) que es un ingrediente activo de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una potente actividad antagonista del receptor EP1, y en 35 consecuencia, es útil como remedio para enfermedades asociadas con un receptor EP1, en particular, un síntoma del tracto urinario inferior.
Mejor modo de realizar la invención
En lo sucesivo en este documento, la presente invención se describirá en más detalle.
En la memoria descriptiva, el término "C1-6" significa una cadena hidrocarburo lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (en lo sucesivo en este documento se denomina simplemente C1-6), a menos que se mencione específicamente otra cosa.
45 El "alquilo C1-6" se refiere a alquilo C1-6. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Es preferiblemente alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, y más preferiblemente metilo, etilo o isopropilo.
El "alquileno C1-6" se refiere a un grupo divalente en el que se retira un hidrógeno en cualquier posición de alquilo C1
6. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen metileno, etileno, metilmetileno, dimetilmetileno y trimetileno. Se prefiere metileno, etileno o trimetileno, y es más preferido metileno o etileno.
El "alquenileno C2-6" se refiere a alquileno inferior C2-6 que tiene dobles enlaces en cualquier posición. 55 Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen vinileno, propenileno, 1-butenileno y 2-butenileno. Se prefiere vinileno.
El "halógeno" se refiere a F, Cl, Br y I. Se prefiere F, Cl o Br.
El "halógeno-alquilo C1-6" se refiere al "alquilo C1-6", como se ha definido anteriormente, en el que uno cualquiera o más átomos de hidrógeno se sustituyen con el mismo o diferente uno o más "halógeno" como se ha definido anteriormente. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2trifluoroetilo y pentafluoroetilo. Se prefiere trifluorometilo.
65 El "anillo heteroaromático" monocíclico de 5 ó 6 miembros se refiere a un anillo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol y tiadiazol.
El "-CO2H" es un ácido carboxílico.
5 Ejemplos de R en acil sulfonamida (-CO-NH-SO2-R o -SO2-NH-CO-R) son alquilo C1-6 que pueden sustituirse con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -OH, -O-alquilo C1-6 y -O-CO-alquilo C1-6.
La expresión "puede sustituirse" significa que "no está sustituido", o "está sustituido con los mismos o diferentes de 1 10 a 5 sustituyentes, preferiblemente de 1 a 2 sustituyentes".
Además, en el caso en el que existe una pluralidad del grupo como en R0 en -N(R0)2, o similar, cada grupo (R0 en este caso) puede ser igual o diferente entre sí.
15 El compuesto de la presente invención puede existir a veces en forma de un isómero geométrico o un tautómero, dependiendo del tipo de los sustituyentes. La presente invención incluye una forma aislada y una mezcla de estos isómeros.
El compuesto de la presente invención puede tener carbonos asimétricos, y correspondientemente, existen en forma 20 de isómeros ópticos, tal como una forma (R) y una forma (S). El compuesto de la presente invención incluye tanto una mezcla como una forma aislada de estos isómeros ópticos.
El compuesto de la presente invención puede formar usa sal con un ácido o una base, dependiendo del tipo de los sustituyentes. Estas sales son las sales farmacéuticamente aceptables, y los ejemplos específicos de las mismas 25 incluyen sales de adición de ácidos con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; con ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido aspártico y ácido glutámico; con bases inorgánicas, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio; y con bases
30 orgánicas, tales como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina y ornitina, y sales de amonio.
Además, la presente invención también incluye diversos hidratos, solvatos y sustancias polimórficas del compuesto
o una sal de los mismos de la presente invención.
35 (Procesos de Producción)
El compuesto de la presente invención, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden prepararse aplicando diversos métodos sintéticos conocidos, por el uso de las características basadas en sus estructuras básicas o el tipo de los sustituyentes. Además, dependiendo del tipo de los grupos funcionales, a veces es eficaz 40 desde el punto de vista de las técnicas de preparación proteger el grupo funcional con un grupo protector adecuado,
o reemplazarlo por un grupo que puede convertirse fácilmente en el grupo funcional, durante las etapas desde los materiales de partida a los intermedios. Ejemplos de un grupo funcional de este tipo incluyen un grupo amino, un grupo hidroxilo y un grupo carboxilo, y ejemplos de un grupo protector de este tipo incluyen los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis", editado por T.W. Greene y P.GM. Wuts, (Estados Unidos), 3ª edición,
45 John Wiley & Sons, 1999, que pueden seleccionarse opcionalmente y usarse en respuesta a las condiciones de reacción. Mediante un método de este tipo, puede obtenerse un compuesto deseado introduciendo el grupo protector para realizar la reacción y, después, si se desea, eliminando el grupo protector o convirtiéndolo en un grupo deseado.
50 Además, puede prepararse un profármaco del compuesto de la presente invención introduciendo un grupo específico durante las etapas desde los materiales de partida a los intermedios, de un modo similar a los grupos protectores que se han mencionado anteriormente, o realizando la reacción con el compuesto obtenido de la presente invención. La reacción puede realizarse empleando un método conocido para un experto en la técnica, tal como esterificación común, amidación y deshidratación.
55 A continuación en este documento, se describen los procesos de producción representativos de los compuestos de la presente invención. Además, los procesos de producción de la presente invención no se limitan a los ejemplos que se muestran a continuación.
60 (Proceso de Producción 1)
Esta etapa es un proceso para preparar el compuesto (I) haciendo reaccionar un compuesto (IV) con un compuesto
5 (III) o un derivado reactivo del mismo. Ejemplos del derivado reactivo incluyen un haluro de ácido (cloruro de ácido, bromuro de ácido o similares), un anhídrido de ácido (anhídridos de ácido mixtos obtenidos por la reacción con clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de bencilo, clorocarbonato de fenilo, ácido p-toluenosulfónico, ácido isovalérico o similares, o anhídridos de ácido simétricos), un éster activo (un éster que puede prepararse usando un fenol que puede estar sustituido con un grupo aceptor de electrones (por ejemplo, un grupo nitro, un átomo de flúor o
10 similar), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida (HONSu) o similar), un éster de alquil C1-6, y una azida de ácido. Estos derivados reactivos pueden producirse mediante métodos convencionales. La reacción puede realizarse usando equimolares del compuesto de ácido carboxílico (III) o un derivado reactivo del mismo y el compuesto (IV), o uno de ellos en una cantidad en exceso, de refrigeración a calentamiento en un disolvente inerte de reacción, tal como hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, N,N-dimetilformamida (DMF),
15 N,N-dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP), acetato de etilo y acetonitrilo. Dependiendo del tipo de los derivados reactivos, a veces es ventajoso al promover la reacción suavemente realizar la reacción en presencia de una base (preferiblemente, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina o similares). La piridina también puede servir como un disolvente.
20 Cuando se usa un ácido carboxílico libre, es deseable usar un agente de condensación (N,N'diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (WSC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI], carbonato de N,N'-disuccinimidilo, un reactivo Bop (fabricado por Aldrich, Estados Unidos), tetrafluoroborato de 2(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluronio (HBTU), acida del ácido difenilfosfórico (DPPA), oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo,
25 trifenilfosfina/N-bromosuccinimida o similares), y si se desea, un aditivo (por ejemplo, HONSu y HOBt).
(Proceso de Producción 2)
(donde Lv2 representa un grupo saliente. Lo mismo se aplicará en lo sucesivo en este documento).
30 Esta etapa es un proceso para preparar el compuesto (I) alquilando un compuesto (VI) a un compuesto (V) con un grupo saliente. El grupo saliente representado por Lv2 puede ser cualquier grupo saliente que se usa generalmente en la reacción de sustitución nucleófila, y, a este respecto, puede usarse adecuadamente halógeno, tal como cloro y bromo; sulfoniloxi, tal como metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi y trifluorometanosulfoniloxi; sulfonilo, tal como
35 alquilsulfonilo y arilsulfonilo inferior; y similares. Como la reacción de alquilación de esta etapa, puede emplearse la alquilación usada generalmente por los expertos en la técnica. Por ejemplo, puede realizarse de la temperatura ambiente a calentamiento a reflujo sin disolvente o en un disolvente inerte de reacción, tal como los hidrocarburos aromáticos que se han mencionado anteriormente, tal como benceno, tolueno y xileno, ésteres, tales como acetato de etilo, éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF) y dioxano, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano y cloroformo, DMF, DMA, NMP, dimetilsulfóxido (DMSO), y acetonitrilo, o en un disolvente tal como alcoholes o similares. Dependiendo de los compuestos, a veces es ventajoso para promover suavemente la reacción realizar la reacción en presencia de la reacción en presencia de una base orgánica (se usa adecuadamente trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina o similares),
5 o una base de sal metálica (se usa adecuadamente carbonato potásico, carbonato de cesio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidruro sódico, terc-butóxido potásico o similares).
(Proceso de Producción 3)
10 (donde Lv1 representa un grupo saliente. Lo mismo se aplicará en lo sucesivo en este documento).
Esta etapa es un proceso para preparar el compuesto (I) mediante la sulfonilación del compuesto (VII) por un compuesto (VIII). Como el grupo saliente de Lv1, se usa adecuadamente halógeno, tal como cloro y bromo. La reacción puede realizarse, por ejemplo, empleando la condición de sulfonilación descrita en "Protective Groups in
15 Organic Synthesis" que se ha descrito anteriormente. Específicamente, la reacción puede realizarse sin un disolvente, o en un disolvente tal como THF, cloruro de metileno y acetonitrilo, en presencia de una base tal como trietilamina y piridina, si es necesario, de refrigeración a calentamiento a reflujo.
(donde ALK representa alquilo C1-6. Lo mismo se aplicará en lo sucesivo en este documento).
Esta etapa es un proceso para preparar el compuesto (II-b) en el que Z es carboxilo, por hidrólisis del compuesto (IIa) de la presente invención en el que Z es un éster. La reacción de hidrólisis de esta etapa puede realizarse, por 25 ejemplo, de acuerdo con la reacción de desprotección descrita en "Protective Groups in Organic Synthesis" que se ha mencionado anteriormente.
Además, pueden prepararse algunos compuestos representados por las fórmulas (I) y (II) a partir de los compuestos de la presente invención obtenidos por los métodos que se han mencionado anteriormente y variaciones de los
30 mismos, o mediante cualquier combinación de procesos ya conocidos que pueden emplearse normalmente por un experto en la técnica, tal como alquilación, acilación, reacción de sustitución, oxidación, reducción, hidrólisis y desprotección.
Los compuestos del material de partida usados en la preparación de los compuestos de la presente invención 35 pueden prepararse, por ejemplo, usando los métodos que se describen a continuación, métodos ya conocidos o
variaciones de los mismos. (Síntesis del Material de Partida 1)
5 Primera etapa
Esta etapa es un proceso para preparar un compuesto (VI) mediante sulfonilación del compuesto (IX) por un compuesto (VIII). La sulfonilación de esta etapa puede realizarse de la misma manera que la sulfonilación en el Proceso de Producción 3,
10 Segunda etapa
Esta etapa es un proceso para preparar un compuesto (XI) mediante alquilación del compuesto (VI) por un compuesto (X) que contiene un grupo saliente. La alquilación de esta etapa puede realizarse de la misma manera
15 que la alquilación en el Proceso de Producción 2.
Tercera etapa
Esta etapa es un proceso para preparar un compuesto (III) a partir de un compuesto (XI) por hidrólisis. La reacción
20 de hidrólisis de esta etapa puede realizarse de la misma manera que la reacción de hidrólisis en el Proceso de Producción 4.
(Síntesis del Material de Partida 2)
25 (donde Lv3 representa un grupo saliente. Lo mismo se aplicará en lo sucesivo en este documento).
Esta etapa es un proceso para preparar un compuesto (V) acilando el compuesto (IV) por un compuesto (XII) que contiene un grupo saliente. Como el grupo saliente de Lv3, se usa adecuadamente halógeno, tal como cloro y bromo. Por ejemplo, la reacción puede realizarse empleando la condición de acilación descrita en "Protective Groups in
30 Organic Synthesis" que se ha mencionado anteriormente. Específicamente, puede realizarse sin un disolvente, o en un disolvente, tal como THF, cloruro de metileno y acetonitrilo, en presencia de una base tal como trietilamina y piridina, si es necesario, desde refrigeración a calentamiento a reflujo.
(Síntesis del Material de Partida 3)
Esta etapa es un proceso para preparar un compuesto (VII) alquilando el compuesto (IX) por el compuesto (V) que contiene un grupo saliente. La alquilación de esta etapa puede realizarse de la misma manera que la alquilación en 5 el Proceso de Producción 2.
Los productos de reacción obtenidos por cada uno de los Procesos de Producción pueden aislarse y purificarse como sus compuestos libres, o sales o diversos solvatos de los mismos, tales como hidratos. Las sales pueden prepararse después de realizar un tratamiento de formación de sal convencional.
10 El aislamiento y la purificación puede realizarse empleando operaciones químicas comunes, tales como extracción, concentración, eliminación por destilación, cristalización, filtración, recristalización y diversas técnicas de cromatografía.
15 Pueden aislarse diversos isómeros mediante un método convencional haciendo uso de las diferencias en las propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos pueden separarse por resoluciones ópticas generales, por ejemplo, por cristalización fraccional, cromatografía, o similares. Además, los isómeros ópticos también pueden prepararse a partir de compuestos de materiales de partida apropiados que son ópticamente activos.
20 Los efectos de los compuestos de la presente invención se confirmaron por los siguientes ensayos.
1. Experimento para medir la actividad antagonista del receptor utilizando células que expresan un receptor EP1
25 Se dispusieron células HEK293 (Colección Americana de Cultivos Tipo) que expresaban establemente receptores EP1 de rata, en placas de 96 pocillos revestidas de poli-D-lisina (Nombre de Producto: Biocoat, PDL96W negra/transparente, Nippon Becton Dickinson) a 2x104 células/ pocillo el día anterior al experimento, y se incubaron una noche a 37 ºC bajo un 5% de dióxido de carbono (CO2) en un medio de cultivo que contenía un 10% de suero fetal bovino (FBS) (Nombre de Producto: DMEM, Invitrogen Corporation). El medio de cultivo se remplazó con un
30 tampón de carga (una solución de lavado que contenía 4 ∀M de un indicador fluorescente (Nombre de Producto: Fluo3-AM, Tong Ren Tang Technologies Co. Ltd.): una solución equilibrada de Hank) (HBSS), 20 mM 2-[4-(2hidroxietil)-1-piperazinil] ácido etansulfónico (HEPES)-hidróxido sódico (NaOH), 2.5 mM Probenecid, 0.1% albúmina sérica bovina (BSA)), y se dejó estar a temperatura ambiente durante 3 horas, y las células se lavaron utilizando un lava placas en las que se había puesto una solución de lavado (Nombre de Producto: ELx405, BIO-TEK instrument
35 Corporation). El compuesto que había sido disuelto preliminarmente y diluido en solución de lavado, se añadió a las mismas, y se montó en un sistema para medir la concentración de calcio (Ca) en una célula (Nombre de Producto: FLIPR, Molecular Devices Corporation). Después de 5 minutos, se añadió PGE2 a una concentración final de 100 nM, y se midió el cambio en las concentraciones de calcio. Se determinó una diferencia entre un valor máximo y un valor mínimo en las concentraciones de Ca en las células, y se mantuvo como datos de medición. Con una
40 respuesta a la adición de 100 nM de PGE2 se fijó el 0%, y con una respuesta a la adición de un tampón se fijó el 100%, la concentración que produjo el 50% de inhibición se determinó como el valor de la CI50.
Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 1. En la tabla, Pre representa el Ejemplo Preparativo Nº como se describe posteriormente, y Ex representa el Ejemplo Nº como se describe posteriormente. 45 [Tabla 1]
Compuesto
CI50 (nM)
Pre1
16
Pre15
12
Ex7
1,6
Ex16
2,4
Ex20
1,4
Ex24*
1,0
Compuesto
CI50 (nM)
Ex26*
2,5
Ex38
1,5
Ex40
0,72
Ex74
1,0
* No de acuerdo con la invención
(2) Ensayo de unión al receptor utilizando células que expresan el receptor EP1
Un péptido de señal (MKTIIALSYIFCLVFA: Secuencia 1) y una secuencia FLAG (DYKDDDDK: Secuencia 2) se
5 introdujeron en el extremo N de un receptor EP1 de rata, subclonándolo a continuación en un vector de expresión (Nombre de Producto: pCEP4, Invitrogen Corporation). Una célula HEK293EBNA (Colección Americana de Cultivos Tipo) se transfectó con el vector de expresión EP1 de rata utilizando un reactivo de transfección (Nombre de Producto: Fugene-6, Roche-Diagnostics, K.K), y luego se cultivaron durante dos días en un medio que contenía un 10% de FBS (Nombre de Producto: DMEM, Invitrogen Corporation) a 37 ºC bajo un 5% de CO2. Después del cultivo,
10 se recuperaron las células, se trataron con un destructor celular (tampón Tris (hidroximetil) aminometano (Tris) pH 5,7, ácido etilén aminotetraacético (EDTA)), y se ultracentrifugaron (23.000 revoluciones, 25 minutos x 2) para preparar una muestra de membrana de partida.
Se incubó una solución de reacción que contenía la muestra de membrana preparada (15 ∀g) y 3H-PGE2 (150 ∀g,
15 composición: 10 mM 2-(N-morfolin) ácido etansulfónico (MES)/ hidróxido potásico (KOH) pH 6,0, EDTA 1 mM, cloruro magnésico (MgCl2) 10 mM, un 0,02% de 3-[(3-Colamidopropil) dimetilamonio] propansulfonato (CHAPS)) a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se paró con un tampón enfriado en hielo, y se filtró por succión bajo presión reducida para atrapar la unión 3H-PGE2 en un filtro de fibra de vidrio ((Nombre de Producto: UNIFILTER-96, PerkinElmer Japan Co., Ltd.), para así medir la radioactividad de la unión con un contador de
20 centelleo de microplaca (Nombre de Producto: TopCount, Packard) utilizando un Microscinti (Nombre de Producto: Microscinti 20, PerkElmer Japan Co., Ltd.).
La constante de disociación (Kd) y la unión máxima (Bmax) se determinaron utilizando el gráfico Scatchard (Annals of the New York Academy of Science, EEUU, volumen 51, página 660, 1949). Las uniones no específicas se
25 determinaron como las uniones en presencia de una cantidad excesiva (2,5 ∀M) de PGE2 libre marcada. La evaluación del efecto inhibidor sobre la unión 3H-PGE2 del compuesto se llevó a cabo añadiendo 2,5 nM de 3H-PGE2 y el compuesto.
La constante de inhibición Ki (nM) para cada compuesto se obtuvo utilizando la siguiente fórmula: 30
en donde [C] representa la concentración de 3H-PGE2 empleada en un sistema de reacción. 35 Los resultados se muestran en la Tabla 2. [Tabla 2]
Compuesto
Ki (nM)
Pre1
0,68
Ex7
0,57
Ex16
1,00
Ex20
0,74
Ex38
0,48
Ex40
0,33
Ex74
0,35
(3) Efectos sobre ratas con frecuencia urinaria inducida con ácido acético
40 La acción anti-polaquiuria del compuesto se evaluó utilizando un modelo patológico. Se ha informado de que la aplicación de ácido acético en la vejiga urinaria de ratas produce un daño en la mucosa de la vejiga, activando de esta manera el estímulo nociceptivo de transmisión aferente (The Journal of Neuroscience, EE. UU., 12 (12): p.487889). Como se induce la frecuencia urinaria con el tratamiento intravesical con ácido acético, es posible evaluar los efectos del compuesto que remedian los síntomas.
45 Para el experimento, se utilizaron ratas Wistar macho (Charles River Laboratories) que pesaban entre 200 y 450 g. Se exteriorizó la vejiga urinaria por incisión abdominal media bajo anestesia con pentobarbital (50 mg/kg, i.p), y se eliminó la orina residual con una jeringa equipada con una aguja 27G. A continuación se le inyectó una solución del 1% de ácido acético en la vejiga urinaria y se cerró la herida. 2 días después, se continuó con el experimento. Las ratas se colocaron en jaulas metabólicas durante 1 hora para que se aclimataran, y luego se les inyectó el fármaco de ensayo. Inmediatamente después, se midió el cambio en la cantidad de orina producida secuencialmente durante
5 6 horas. La producción total de orina se dividió entre el total de incidencia de micción para calcular la capacidad efectiva de la vejiga. Como resultado, se notó que la capacidad efectiva de la vejiga del grupo cuya vejiga se había tratado con ácido acético había descendido con respecto al grupo que se operó falsamente, y por tanto mostraba síntomas de frecuencia urinaria. Por otro lado, el compuesto de la invención mejoró mucho el síntoma de frecuencia urinaria.
A partir de los resultados de los ensayos (1) a (3), se confirmó que el compuesto de la presente invención tiene una potente actividad antagonista del receptor EP1, y que mejora mucho el síntoma de frecuencia urinaria.
Por lo tanto, el compuesto de la presente invención es eficaz como un remedio para las enfermedades relacionadas 15 con el receptor EP1, especialmente para un síntoma del tracto urinario inferior.
Ejemplos de enfermedades que causan ‘un síntoma del tracto urinario inferior’ en la presente invención incluyen la vejiga hiperactiva, BPH (hiperplasia prostática benigna), contractura del cuello de la vejiga, cistitis, prostatitis y similares.
El ‘síntoma del tracto urinario inferior’ en la presente invención incluye síntomas de almacenamiento urinario tales como frecuencia urinaria diurna, frecuencia urinaria nocturna, urgencia urinaria, e incontinencia urinaria de urgencia, síntomas de vaciado tales como micción débil, flujo urinario interrumpido, y micción retardada; síntomas postmicción tales como sensación de orina residual y dolor abdominal bajo/genital, tal como el dolor de vejiga, dolor uretral, dolor
25 perineal, dolor escrotal, y dolor pélvico. Además, un síntoma de almacenamiento urinario, síntomas de vaciado, y síntomas de post-micción incluyen síntomas de almacenamiento urinario, síntomas de vaciado y síntomas de postmicción asociados con hiperplasia prostática benigna. Además, los síntomas de almacenamiento urinario incluyen síntomas de almacenamiento urinario asociados con vejiga hiperactiva, cistitis y prostatitis.
La composición farmacéutica que contiene al menos una o más clases del compuesto o una sal del mismo de la presente invención, como principio activo se prepara utilizando vehículos, excipientes, otros aditivos farmacéuticos y similares, que se utilizan normalmente en el campo de acuerdo con un método habitual.
La administración terapéutica se puede hacer de cualquier forma tanto por administración por vía oral, por medio de
35 comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, líquidos, etc., o por administración parenteral por medio de inyecciones por inyección intravenosa o inyección intramuscular, supositorios, preparaciones transdérmicas, preparaciones transnasales, inhaladores, o similares. La dosis se decide apropiadamente en respuesta a cada caso individual teniendo en cuenta el síntoma, la edad y el sexo del sujeto, y similares, pero normalmente es desde aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg por día en un adulto, una vez al día o dos o más veces al día. En el caso de administración transnasal, se administra normalmente en el intervalo de 0,0001 mg/kg a 10 mg/kg por día en un adulto, una vez al día o dos o más veces al día. Además, en el caso de un inhalador, se administra normalmente en el intervalo de 0,0001 mg/kg a 1 mg/kg por adulto, una vez al día o varias veces al día.
Con respecto a la composición sólida de acuerdo con la presente invención para la administración por vía oral se
45 utilizan comprimidos, polvos, gránulos, o similares. En tal composición sólida, se mezclan una o más sustancias activas con al menos un excipiente inactivo tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, y aluminometasilicato magnésico. En un método convencional, la composición puede contener aditivos inactivos tales como lubricantes tales como estearato magnésico, agentes desintegrantes tales como carboximetilalmidón sódico, y agentes auxiliares de solubilización. Según demande la ocasión, los comprimidos o píldoras se pueden recubrir con azúcar, o con un agente de revestimiento gástrico o entérico, si fuera necesario.
La composición líquida para la administración vía oral incluye emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires, y similares, y contienen disolventes inertes que se usan habitualmente
55 tales como agua purificada o etanol. Además del disolvente inerte, esta composición puede contener agentes auxiliares tales como agentes auxiliares de solubilización, agentes humectantes, y agentes suspensores, edulcorantes, correctores, aromatizantes y antisépticos.
Las inyecciones para administración vía parenteral incluyen las soluciones acuosas o no acuosas asépticas, suspensiones y emulsiones. Como disolvente acuoso, por ejemplo, se incluyen agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. Ejemplos de disolventes no acuosos incluyen el propilenglicol, polietilen glicol, aceites vegetales tales como el aceite de oliva, alcoholes tales como etanol y polisorbato 80 (Farmacopea). Tal composición puede además contener agentes de tonicidad, antisépticos, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, agentes estabilizantes, y agentes auxiliares de solubilización. Estos se esterilizan, por ejemplo, por 65 filtración a través de un filtro que retiene las bacterias, mezcla de germicidas o radiación. Además, también pueden utilizarse para producir una composición sólida estéril, y disolverla o suspenderla en agua estéril o en un disolvente
estéril para inyección antes de su uso.
El fármaco para uso externo puede incluir ungüentos, emplastos, cremas, geles, parches, aerosoles, lociones, gotas oftálmicas, ungüentos oftálmicos, y similares. Ejemplos de las bases para ungüentos y bases para lociones incluyen
5 el polietilenglicol, propilenglicol, vaselina blanca, cera de abeja blanqueada, aceite de ricino polioxietilado e hidrogenado, monoestearato de glicerilo, alcohol estearílico, alcohol cetílico, lauromacrogol, y sesquioleato de sorbitán.
Con respecto a los agentes transmucosos tales como inhaladores y agentes transnasales, se utilizan en forma de sólido, líquido o en estado semisólido, y pueden producirse de acuerdo con un método conocido convencionalmente. Por ejemplo, se le pueden añadir excipientes tales como la lactosa y almidón, y también agentes para ajustar el pH, antisépticos, tensioactivos, lubricantes, estabilizadores, espesantes, y similares, si fuera necesario. Para su administración se pueden utilizar dispositivos adecuados para la inhalación o la insuflación. Por ejemplo, un compuesto se puede administrar solo o como un polvo de una mezcla formulada, o como soluciones o suspensiones
15 combinándolo con vehículos farmacéuticamente aceptables, utilizando dispositivos o aerosoles conocidos convencionalmente, tales como inhaladores con dosis medida. Los inhaladores de polvo seco, o similares pueden ser para su uso en administración única o múltiple, y se pueden utilizar polvos secos o cápsulas que contienen el polvo. De manera alternativa, pueden estar en forma tal como un aerosol de alta presión o similar, que utiliza un propelente adecuado, por ejemplo, un gas adecuado tal como clorofluoroalcano, y dióxido de carbono.
Ejemplos Preparativos y Ejemplos
A continuación en este documento, los métodos para preparar el compuesto de la presente invención se describirán en más detalle con referencia a los Ejemplos Preparativos y los Ejemplos del compuesto de la presente invención,
25 pero la presente invención no se limita a estos Ejemplos Preparativos y Ejemplos. Además, los métodos para preparar los compuestos del material de partida para el compuesto de la presente invención se describirán en los Ejemplos de Referencia.
A este respecto, los símbolos en los Ejemplos de Referencia, Ejemplos Preparativos y Ejemplos tienen los siguientes significados (los mismos se aplicarán en lo sucesivo en este documento).
Ref.: Ejemplo de Referencia Nº, Prep.: Ejemplo Preparativo Nº, Ej.: Ejemplo Nº, Estr.: Fórmula estructural, Sín.: Proceso de producción (el número muestra que se produjo usando un material de partida correspondiente, similar al caso de un compuesto de un Ejemplo que tiene su número en el Ejemplo Nº. En el caso en el que R se pone antes 35 del número, el número muestra que se produjo usando un material de partida correspondiente, similar al caso de un compuesto de Ejemplo de Referencia que tiene su número en el Ejemplo de Referencia Nº, y en un caso en el que P se pone antes del número, el número muestra que se produjo usando un material de partida correspondiente, similar al caso de un compuesto de Ejemplo Preparativo que tiene su número en el Ejemplo Preparativo Nº. Un caso en el que se describe una pluralidad de procesos de producción, por ejemplo, usando * como en P 1*1, indica que se produjo realizando las reacciones en ese orden partiendo de la izquierda o la superior, usando un material de partida correspondiente), Dat: Datos fisicoquímicos (EI: EI-MS([M]+); EP: ESI-MS (Pos) (en caso de que no haya descripción, [M+H]+); EN: ESI-MS(Neg)([M-H]-); API: API-MS (Pos) (en caso de que no haya descripción, [M+H]+); FP: FAB-MS (Pos) (en caso de que no haya descripción, [M+H]+); FN: FAB-MS (Neg) (en caso de que no haya descripción, [M-H]-); RMN1: # (ppm) de los picos en 1H RMN usando DMSO-d6; Me: metilo, Et: etilo, nPr: n-propilo,
45 iPr: isopropilo, Bn: bencilo, Ac: acetilo, Ms: metanosulfonilo.
Ejemplo de Referencia 1
Se disolvieron 18,7 g de 3-cloro-2-metilanilina en 120 ml de piridina, y a la misma se le añadieron en porciones 22,9 g de cloruro de p-tolueno sulfonilo durante 30 minutos seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. El líquido de reacción se concentró a presión reducida, y al residuo obtenido se le añadió agua seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 M, salmuera saturada, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 34,6 g de N-(3-cloro-2-metilfenil)-4
55 metilbencenosulfonamida.
Ejemplo de Referencia 2
Se disolvieron 34,5 g de N-(3-cloro-2-metilfenil)-4-metilbencenosulfonamida en 232 ml de DMF, y a la misma se le añadieron 21,4 g de bromoacetato de etilo y 19,3 g de carbonato potásico seguido de agitación a 100 ºC durante 1 hora. El líquido de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió agua seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20) para obtener 34,6 g de etil N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4
65 metilfenil)sulfonil]glicina.
Ejemplo de Referencia 3
Se disolvieron 35,8 g de etil N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicina en 157 ml de etanol y 157 ml de 1,4-dioxano, y a la misma se le añadieron 157 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico seguido de
5 agitación a 60 ºC durante una noche. El líquido de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua, se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico 1 M y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 29,3 g de N-(3-cloro-2metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicina.
10 Ejemplo de Referencia 4
Se disolvieron 7,42 g de 4-metoxibencilamina en 70 ml de cloruro de metileno, y a la misma se le añadió una solución (10 ml) de 23,2 g de bromuro de bromoacetilo en cloruro de metileno a -10 ºC. Al líquido de reacción se le 15 añadió gota a gota una solución (10 ml) de 8,0 ml de trietilamina en cloruro de metileno a 0 ºC seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Al líquido de reacción se le añadió agua en refrigeración con hielo seguido de la extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato
20 de etilo = 90:10 a 0:100) para obtener un producto, que se recristalizó en acetato de etilo para obtener 6,11 g de 2bromo-N-(4-metoxibencil)acetamida.
Ejemplo de Referencia 5
25 Se disolvieron 3,93 g de 3-cloro-2-metilanilina en 10 ml de DMF, y a la misma se le añadieron 2,00 g de carbonato potásico seguido de la adición en porciones de 3,55 g de 2-bromo-N-(4-metoxibencil)acetamida durante 1 hora. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, y a la misma se le añadió hielo-agua seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna
30 sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 70:30 a 30:70) para obtener 2,89 g de N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N-(4metoxibencil)glicinamida.
Ejemplo de Referencia 6
35 Se disolvió 1,00 g de 3-cloro-2-metilanilina en 10 ml de hexametilfosforamida, y a la misma se le añadieron secuencialmente 1,80 g de hidrogenocarbonato sódico y 1,19 g de 3-bromopropionato de metilo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Al líquido de reacción se le añadió agua seguido de la extracción con éter diisopropílico. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía
40 en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 a 85:25) para obtener 0,92 g de metil N-(3-cloro-2metilfenil)-!-alanina.
Ejemplo de Referencia 7
45 Se disolvieron 0,92 g de metil N-(3-cloro-2-metilfenil)-!-alanina en 5 ml de piridina, y a la misma se le añadieron 1,19 g de cloruro de p-tolueno sulfonilo en refrigeración con hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. Al líquido de reacción se le añadió agua seguido de la extracción con éter diisopropílico. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 M y salmuera y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el
50 residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 a 70:30) para obtener 0,92 g de metil N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]-!-alanina.
Ejemplo de Referencia 8
55 Se disolvieron 652 mg de ácido 4-{[(3-cloro-2-metilfenil)amino]sulfonil}benzoico en 10,0 ml de THF, y al mismo se le añadieron 6,00 ml de un complejo de borano 1 M-THF en una atmósfera de argón seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Al líquido de reacción se le añadió 1,00 ml de una solución mixta de aguaácido acético (1:1) y se añadió agua seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada y después se secó sobre sulfato
60 sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 467 mg de N-(3-cloro-2-metilfenil)-4(hidroximetil)bencenosulfonamida.
Ejemplo de Referencia 9
Se disolvieron 830 mg de 4-cianopiridina-2-carboxilato de metilo en 20,0 ml de etanol y 20,0 ml de amoniaco acuoso, y al mismo se le añadieron 160 mg de níquel Raney seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas
5 en una atmósfera de hidrógeno. El líquido de reacción se filtró a través de Celite, el filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 10:1) para obtener 410 mg de 4-(aminometil)piridina-2-carboxamida.
Ejemplo de Referencia 10
10 Se disolvieron 20,0 g de (3-cianofenoxi)acetato de etilo en 100 ml de etanol, y al mismo se le añadieron 5,58 ml de ácido acético y 4,00 g de Pd al 10%-C (Kawaken, tipo AD, contenido en agua del 54%) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de hidrógeno. El líquido de reacción se filtró a través de Celite, el filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna
15 sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 10:1). El producto obtenido se disolvió en acetato de etilo, y al mismo se le añadieron 10,0 ml de una solución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El cristal precipitado se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó a presión reducida para obtener 6,49 g de clorhidrato de [3-(aminometil)fenoxi]acetato de etilo.
20 Ejemplo de Referencia 11
A una mezcla de 41 mg de yoduro de cobre, 1,82 g de fosfato tripotásico, 38 mg de N,N'-dimetiletilendiamina, 1,00 g de 1-(4-yodofenil)metil amina y 510 mg de 2-piperidona se le añadieron 4,29 ml de tolueno seguido de agitación a 80 ºC durante una noche en una atmósfera de argón. El líquido de reacción se filtró a través de Celite, después el
25 filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 10:1) para obtener 552 mg de 1-[4-(aminometil)fenil]piperidina-2-ona.
Ejemplo de Referencia 12
30 Se disolvieron 5,00 g de ácido 4-fluoro-3-metilbenzoico en 100 ml de etanol, y al mismo se le añadieron 2,59 ml de ácido sulfúrico concentrado seguido de calentamiento a reflujo durante una noche. El líquido de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se hizo alcalino (pH = 8) mediante la adición de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico en refrigeración con hielo seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre
35 sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 5,86 g de 4-fluoro-3-metilbenzoato de etilo.
Ejemplo de Referencia 13
40 Se disolvieron 3,00 g de 4-fluoro-3-metilbenzoato de etilo en 50,0 ml de tetracloruro de carbono, y al mismo se le añadieron 4,40 g de N-bromosuccinimida y 1,35 g de 2,2'-azobisisobutironitrilo seguido de calentamiento a reflujo durante 4 horas. El líquido de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3) para obtener 1,73 g de 3-(bromometil)-4-fluorobenzoato de etilo.
45 Ejemplo de Referencia 14
Se disolvieron 1,56 g de iminodicarboxilato de di-terc-butilo en 20,0 ml de DMF, y se añadieron 804 mg de tercbutóxido potásico en refrigeración con hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Al líquido
50 de reacción se le añadió gota a gota una solución (10,0 ml) de 1,70 g de 3-(bromometil)-4-fluorobenzoato de etilo en DMF, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. El líquido de reacción se vertió en agua seguido de la extracción con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 2,59 g de ácido 3-{[bis(tercbutoxicarbonil)amino]metil}-4-fluorobenzoico.
55 Ejemplo de Referencia 15
Se disolvieron 2,59 g de ácido 3-{[bis(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-4-fluorobenzoico .en 10,0 ml de acetato de etilo, y al mismo se le añadieron 10,0 ml de una solución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo seguido de
60 agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se cristalizó mediante la adición de acetato de etilo y hexano para obtener 2,59 g de clorhidrato de 3-(aminometil)-4-fluorobenzoato de etilo.
Ejemplo de Referencia 16
Se suspendieron 374 mg de hidruro sódico al 60% en 20,0 ml de dimetoxietano, y al mismo se le añadieron gota a gota 1,91 g de dietilfosfonoacetato de etilo a -5 ºC seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. 5 Al líquido de reacción se le añadió gota a gota una solución de (3-formilbencil)carbamato de terc-butilo en dimetoxietano (5,00 ml) seguido de agitación a 60 ºC durante 4 horas. El líquido de reacción se enfrió a temperatura ambiente seguido de la adición de agua y la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 3-{[(tercbutoxicarbonil)amino]metil}cinnamato de etilo. Se disolvió en 5,00 ml de acetato de etilo y al mismo se le añadieron
10 8,50 ml de una solución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo y después se secó a presión reducida para obtener 1,71 g de clorhidrato 3-(aminometil)cinnamato de etilo.
Ejemplo de Referencia 17
15 Se disolvieron 779 mg de 3-(aminometil)cinnamato de etilo en 5,00 ml de etanol y al mismo se le añadieron 80 mg de Pd al 10%-C (Kawaken, tipo AD) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas en una atmósfera de hidrógeno. El líquido de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 773 mg de 3-[3-(aminometil)fenil]propionato de etilo.
20 Ejemplo de Referencia 18
Se disolvieron 670 mg de 5-formil-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo en 10,0 ml de THF, y al mismo se le añadieron 303 mg de borohidruro sódico a -20 ºC seguido de agitación a -20 ºC durante 30 minutos, y después a 0
25 ºC durante 1 hora más. Al líquido de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 592 mg de 5-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo.
30 Ejemplo de Referencia 19
Se disolvieron 590 mg de 5-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo, 770 mg de ftalimida y 1,83 g de trifenilfosfina en 10,0 ml de THF, y a los mismos se les añadieron 2,75 ml de azodicarboxilato de dietilo en refrigeración con hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. El líquido de reacción se
35 concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1 a 1:1) para obtener 650 mg de 5-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]-1-metil1H-pirrol-2-carboxilato de metilo.
Ejemplo de Referencia 20
40 Se disolvieron 650 mg de 5-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindolo-2-il)metil]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo en 20,0 ml de metanol, y al mismo se le añadieron 109 mg de hidrazina monohidrato seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. El líquido de reacción se concentró a presión reducida, al residuo obtenido se le añadió cloroformo, y los productos insolubles se retiraron por filtración. Después, el filtrado se
45 concentró a presión reducida para obtener 294 mg de 5-(aminometil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo.
Ejemplo de Referencia 21
Se disolvieron 4,86 g de 5-(hidroximetil)tiofeno-3-carboxilato de metilo en 50,0 ml de diclorometano, y al mismo se le
50 añadieron 4,12 ml de cloruro de tionilo en refrigeración con hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida, y al residuo obtenido se le añadió acetato de etilo y después se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada. Se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se evaporó para obtener 4,90 g de 5(clorometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo.
55 Ejemplo de Referencia 22
Se disolvieron 3,57 g de 3-cianofenol en 60,0 ml de acetonitrilo, y al mismo se le añadieron 5,81 ml de 2-bromo-2metilpropionato de etilo y 14,6 g de carbonato de cesio seguido de calentamiento a reflujo durante una noche. El
60 líquido de reacción se enfrió a temperatura ambiente seguido de la adición de agua y la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada. Se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después el disolvente se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1) para obtener 6,75 g de 2-(3-cianofenoxi)-2-metil propionato de etilo.
65 Ejemplo de Referencia 96
Se disolvieron 2,50 g de 3-hidroxibenzaldehído, 2,77 g de L-(-)-lactato de metilo y 6,44 g de trifenilfosfina en 25,0 ml de THF, y a los mismos se les añadieron 22,2 ml de una solución 2,2 M de azodicarboxilato de dietilo/tolueno en
5 refrigeración con hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. Al líquido de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3 a 1:1) para obtener 1,67 g de (2R)-2-(3-formilfenoxi)propionato de metilo. El (2R)-2-(3-formilfenoxi)propionato de metilo obtenido se disolvió en 33,3 ml de metanol, y al mismo se le añadieron 394 mg de borohidruro sódico en refrigeración con hielo seguido de agitación durante 30 minutos. Al líquido de reacción se le añadieron acetato de etilo y agua seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 1,68 g de (2R)-2-[3-(hidroximetil)fenoxi]propionato de metilo.
15 Ejemplo de Referencia 97
Se disolvieron 300 mg de (2R)-2-[3-(hidroximetil)fenoxi]propionato de metilo, 465 mg de iminodicarboxilato de diterc-butilo y 543 mg de trifenilfosfina en 3,00 ml de tolueno, y a los mismos se les añadieron 445 mg de azodicarboxilato de diisopropilo en refrigeración con hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. El líquido de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 a 0:100) para obtener 584 mg de (2R)-2-(3-{[bis(tercbutoxicarbonil)amino]metil}fenoxi)propionato de metilo.
25 Los Compuestos de Ejemplos de Referencia 1 a 104 mostrados en las Tablas 3 a 10 más adelante se prepararon de la misma manera que los métodos de los Ejemplos de Referencia 1 a 22, 96 y 97, usando cada material de partida correspondiente. Además, las estructuras, los métodos sintéticos, y los datos fisicoquímicos de los compuestos de Ejemplos de Referencia se muestran en las Tablas 3 a 10.
Ejemplo Preparativo 1
Se disolvieron 707 mg de N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicina en 8,00 ml de DMF, y a la misma se le añadieron 302 mg de 4-metoxibencilamina, 324 mg de HOBt y 460 mg de WSC seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. Al líquido de reacción se le añadió agua seguido de la extracción con
35 acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener 881 mg de N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N-(4-metoxibencil)-N2[(4-metilfenil)sulfonil]glicinamida.
Ejemplo Preparativo 2
Se disolvieron 449 mg de N-(3-cloro-2-metilfenil)-4-fluorobencenosulfonamida en 3,00 ml de DMF, y a la misma se le añadieron 387 mg de 2-bromo-N-(4-metoxibencil)acetamida y 207 mg de carbonato potásico seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. Al líquido de reacción se le añadió una solución acuosa de
45 hidrogenocarbonato sódico seguido de la extracción con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo) para obtener un producto, que se cristalizó en hexano/acetato de etilo para obtener 466 mg de N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N-(4-metoxibencil)-N2-[(4fluorofenil)sulfonil]glicinamida.
Ejemplo Preparativo 3
Se disolvieron 200 mg de N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N-(4-metoxibencil)glicinamida en 2,0 ml de piridina, y a la misma se le añadió una solución (2,0 ml) de 200 mg de 4-hidroxibencenosulfonamida en dicloroetano seguido de agitación
55 a 80 ºC durante una noche. El líquido de reacción se concentró a presión reducida, al residuo se le añadió agua seguido de la extracción con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 M y agua, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 70:30 a 30:70), y se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 a 97:3), y el residuo obtenido se cristalizó en éter diisopropílico para obtener 68 mg de N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N2-[(4-hidroxifenil)sulfonil]N-(4-metoxibencil)glicinamida.
Ejemplo Preparativo 4
65 Se disolvieron 668 mg de N-[4-(benciloxi)bencil]-N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N2-[(4-metilfenil)sulfonil]glicinamida en 5,00 ml de metanol y 2,00 ml de THF, y a la misma se le añadieron 70 mg de Pd al 10%-C (Kawaken, tipo AD, contenido en agua del 54%) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 6,5 horas en una atmósfera de hidrógeno. El líquido de reacción se filtró a través de Celite, el filtrado se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 50:50 a 30:70) para obtener un producto, que se recristalizó en etanol/agua para obtener 373 mg de N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N-(4-hidroxibencil)-N2
5 [(4-metilfenil)sulfonil]glicinamida.
Ejemplo Preparativo 5
Se disolvieron 300 mg de ácido 4-[((3-cloro-2-metilfenil){2-[(4-metoxibencil)amino]-2-oxoetil}amino)sulfonil]benzoico
10 en 5,00 ml de THF, y al mismo se le añadieron 340 mg de cloroformiato de etilo y 326 mg de trietilamina seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Al líquido de reacción se le añadió gota a gota una solución acuosa (0,80 ml) de 360 mg de borohidruro sódico durante 30 minutos seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El líquido de reacción se acidificó con la adición de 8,0 ml de ácido clorhídrico 1 M y después se extrajo con un disolvente mixto de cloroformo/metanol (5/1), y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro.
15 El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 a 90:10) para obtener un producto, que se cristalizó en éter diisopropílico para obtener 118 mg de N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N2-{[4-(hidroximetil)fenil]sulfonil}-N-(4-metoxibencil)glicinamida.
Ejemplo Preparativo 6
20 Se disolvieron 330 mg de N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N2-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-(piridina-4-il metil)glicinamida en 5,0 ml de cloruro de metileno, y a la misma se le añadieron 166 mg de ácido m-cloroperbenzoico seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Al líquido de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y después se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se concentró a presión reducida,
25 el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 99:1), y el residuo obtenido se cristalizó en hexano/acetato de etilo para obtener 179 mg de N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N2-[(4metilfenil)sulfonil]-N-[(1-oxidopiridina-4-il)metil]glicinamida.
Ejemplo Preparativo 25
30 Se disolvieron 220 mg de 4-{[(3-cloro-2-metilfenil)amino]sulfonil}benzoato de metilo en 1,10 ml de DMF, y al mismo se le añadieron 168 mg de 2-bromo-N-(4-metoxibencil)acetamida y 100 mg de carbonato potásico seguido de agitación a temperatura ambiente durante 7 horas. Al líquido de reacción se le añadió agua seguido de la extracción con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El
35 disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3 a 4:6) para obtener 270 mg de 4-[((3-cloro-2-metilfenil)-{2-[(4metoxibencil)amino]-2-oxoetil}amino)sulfonil]benzoato de metilo. El 4-[((3-cloro-2-metilfenil)-{2-[(4metoxibencil)amino]-2-oxoetil}amino)sulfonil]benzoato de metilo obtenido se disolvió en 2,00 ml de metanol y 1,50 ml de THF, y al mismo se le añadieron 1,05 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico seguido de agitación a
40 temperatura ambiente durante 2 días. El líquido de reacción se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico 1 M y después se extrajo con un disolvente mixto de cloroformo/metanol (5/1), y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 a 90:10) para obtener 204 mg de ácido 4-[((3-cloro-2metilfenil){2-[(4-metoxibencil)amino]-2-oxoetil}amino)sulfonil]benzoico.
45 Ejemplo Preparativo 33
Se obtuvieron 100 mg de N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[3-(hidroximetil)bencil]-N2-[(4-metilfenil)sulfonil]glicinamida a partir de 240 mg de ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]benzoico de la misma
50 manera que en el Ejemplo Preparativo 5.
Ejemplo 1
Se disolvieron 308 mg de 4-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]benzoato de metilo en
55 5,00 ml de metanol y 2,00 ml de THF, y a los mismos se les añadieron 2,40 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. Después, al líquido de reacción se le añadieron 3,00 ml de THF seguido de agitación a 60 ºC durante 4 horas. El líquido de reacción se enfrió con hielo, se acidificó mediante la adición de 2,60 ml de ácido clorhídrico 1 M y después se extrajo con un disolvente mixto de cloroformo/metanol (5/1), y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó
60 a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 a 90:10) para obtener 601 mg de ácido 4-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]benzoico.
Ejemplo 2 (no según la invención)
Se disolvieron 185 mg de ácido 4-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]benzoico, 25 mg de cloruro de amonio y 62 mg de HOBt en 2,00 ml de DMF, ya los mismos se les añadieron 78 mg de WSC seguido
5 de agitación a temperatura ambiente durante una noche. Al líquido de reacción se le añadió agua seguido de la extracción con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y agua, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 20:80 a 0:100) para obtener un producto, que se recristalizó en etanol/agua (95:5) para obtener 89 mg de amida del ácido 4[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]benzoico.
Ejemplo 3 (intermedio sintético para el Ejemplo 5)
Se disolvieron 300 mg de N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N-(4-hidroxibencil)-N2-[(4-metilfenil)sulfonil]glicinamida en 2,00 ml
15 de DMF, y a la misma se le añadieron 110 mg de carbonato potásico y 133 mg de bromoacetato de etilo seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. Al líquido de reacción se le añadió agua seguido de la extracción con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 60:40 a 30:70) para obtener 370 mg de 4-[({N-(3-cloro-2metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]fenoxiacetato de etilo.
Ejemplo 4
Se disolvieron 182 mg de ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]benzoico en 0,50
25 ml de DMF, y al mismo se le añadieron 75 mg de 1,1'-carbonildiimidazol seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Al líquido de reacción se le añadieron 40 mg de metano sulfonamida y 66 mg de DBU seguido de agitación a 50 ºC durante 8 horas. El líquido de reacción se acidificó mediante la adición de 2,50 ml de ácido clorhídrico 1 M y después se extrajo con un disolvente mixto de cloroformo/metanol (5/1), y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 a 95:5) para obtener 207 mg de 3[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]-N-(metilsulfonil)benzamida.
Ejemplo 230
35 Se disolvieron 404 mg de N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N-(3-cianobencil)-N2-[(4-metilfenil)sulfonil]glicinamida en 8,08 ml de etanol, y a la misma se le añadieron 120 mg de clorhidrato de hidroxilamina y 0,241 ml de trietilamina seguido de calentamiento a reflujo durante 6 horas. El líquido de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en 5,00 ml de DMF, y al mismo se le añadieron 88 mg de piridina y 167 mg de cloroformiato de 2-etilhexilo en refrigeración con hielo seguido de agitación a 5 ºC durante 1 hora. El líquido de reacción se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se disolvió en 8,54 ml de xileno seguido de calentamiento a reflujo durante 13 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida, y al residuo obtenido se le añadieron cloroformo y hexano, y
45 el precipitado resultante se recogió por filtración. El producto obtenido se recristalizó en etanol/éter diisopropílico para obtener 298 mg de N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N2-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3il)bencil]glicinamida.
Ejemplo 231
Se disolvieron 300 mg de N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N-(3-cianobencil)-N2-[(4-metilfenil)sulfonil]glicinamida en 5,00 ml de DMF, y a la misma se le añadieron 125 mg de azida sódica y 103 mg de cloruro de amonio seguido de agitación a 100 ºC durante 6 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida, y al residuo obtenido se le añadió agua seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después se secó
55 sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (cloroformo:metanol = 80:20). El producto obtenido se recristalizó en etanol/éter diisopropílico para obtener 82,6 mg de N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N2-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-[3-(2H-tetrazol5-il)bencil] glicinamida.
Los Compuestos de Ejemplos Preparativos 1 a 122 mostrados en las Tablas 11 a 22, y los compuestos de Ejemplos 1 a 231 mostrados en Tablas 23 a 45 se prepararon de la misma manera que los métodos de los Ejemplos Preparativos 1 a 6, 25 y 33, y los Ejemplos 1 a 4, 230 y 231, usando cada material de partida correspondiente. Además, los procesos de producción y los datos fisicoquímicos de los compuestos de Ejemplos Preparativos se muestran en las Tablas 46 a 48, y los procesos de producción y los datos fisicoquímicos de los compuestos de
65 Ejemplos se muestran en las Tablas 49 a 56.
[Tabla 9]
Ref.
Sín. Estr. Dat Ref. Sín. Estr. Dat
85
R1 FP:366 86 R1 FP: 310
87
R2 FP: 402 88 R2 FP: 396
89
R3 EN: 366 90 R2 FP: 393
91
R3 EN: 363 92 R2 FP: 436
93
R3 EN: 406 94 R2 FP: 396
[Tabla 15]
Prep.
Estr. Prep . Estr.
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
[Tabla 18] [Tabla 19]
Prep.
Estr. Prep. Estr.
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
Prep.
Estr. Prep. Estr.
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
[Tabla 23] [Tabla 24]
Ej.
Estr. Ej. Estr.
1
2*
3*
4
5
6
7
8
9
10*
*no según la invención
Ej.
Estr. Ej. Estr.
11*
12
13*
14*
15*
16
17*
18
19*
20
*no según la invención
[Tabla 41]
Ej.
Estr. Ej. Estr.
181*
182*
183*
184*
185*
186*
187*
188*
189*
190*
*no según la invención
[Tabla 45] [Tabla 46]
Ej.
Estr. Ej. Estr.
221
222
223
224
225
226
227
228
229
230
231
Prep.
Sín. Dat Prep. Sín. Dat
1
P1 FP:473 31 P2 FP:501
2
P2 FP:477 32 R1*P2 FP:545[M]+
3
P3 FP:475 33 P33 FP:473
4
P4 FP:459[M]+ 34 P1 FP:469
5
P5 FP:489 35 P1 EP:444[M]+
6
P6 EP:460 36 P1 EP:445
7
P1 FP:444 37 P1 EP:445
8
P1 FP:473 38 P2 EP:517
9
P1 FP:473 39 P25 FP:503
10
P1 FP:487[M]+ 40 P1 FP:549
11
P1 FP:487[M]+ 41 R1*P2 FP:457
12
P1 EP:523[M+Na]+ 42 P2 FP:517, 519
13
P1 FP:480[M]+ 43 P2 FP:493
14
P1 FP:445 44 P2 FP:453
15
P1 FP:445 45 P2 FP:484
16
P1 EP:549[M]+ 46 P2 FP:517, 519
17
P1 FP:353 47 R1*P2 FP:465
18
P1 EP:443 48 P5 FP:489
19
P2 FP:487[M]+ 49 P4 FP:459
20
P2 FP:453 50 P1 FP:501
21
P1 FP:487[M]+ 51 P1 FP:461
22
P1 FP:487[M]+ 52 P1 FP:433
23
P1 FP:473 53 P1 FP:501
24
P2 FP:539[M+Na]+ 54 P1 FP:500
25
P25 EN:501 55 P2 FP:530
26
P2 FP:493[M]+ 56 P1 EP:468
27
P2 FP:484 57 P1 FP:509
28
P2 FP:527 58 P1 FP:527
29
R1*P2 FP:489 59 R1*P2 EP:459
30
P2 FP:487[M]+ 60 R1*P2 EP:465
[Tabla 47]
Prep.
Sín. Dat Prep. Sín. Dat
61
R1*P2 EP:473 92 P1 EP:536
62
R1*P2 EP:473 93 P1 EP:522
63
R1*P2 EP:493 94 P1 EP:489
64
R1*P2 EP:499 95 P1 EP:445
65
R1*P2 EP:499 96 P1 EP:433
66
R1*P2 EP:504 97 P1 EP:434
67
R1*P2 EP:535 98 P1 EP:450
68
R1*P2 EP:551 99 P1 EP:449
69
R1*P2 EP:552 100 P1 EP:449
70
R1*P2 EP:565 101 P1 EP:447
71
R1*P2 EP:552 102 P1 EP:483
72
P1 EP:457 103 P1 EP:499
73
P1 EP:457 104 P1 EP:494
74
P1 EP:457 105 P1 EP:457
75
P1 EP:501 106 P1 EP:471
76
P1 EP:459 107 P1 EP:475
77
P1 EP:461 108 P1 EP:535
78
P1 EP:461 109 P1 EP:528
Prep.
Sín. Dat Prep. Sín. Dat
79
P1 EP:477 110 P1 EP:535
80
P1 EP:477 111 P1 EP:447
81
P1 EP:477 112 P1 EP:463
82
P1 EP:521 113 P1 EP:458
83
P1 EP:521 114 R1*P2 EP:489
84
P1 EP:458 115 R1*P2 EP:464
85
P1 EP:486 116 R1*P2 EP:439
86
P1 EP:488 117 P1 EP:423
87
P1 EP:488 118 P1 EP:446
88
P1 EP:488 119 P1 FP:522
89
P1 EP:519 120 P1 FP:566
90
P1 EP:521 121 P1 FP:593
91
P1 EP:521 122 P1 EP:468
[Tabla 49]
Ej.
Sín. Dat Ej. Sín. Dat
1
1
EP:487 31* P1 FP:529
2*
2 EP:486 32* P1 EP:520
3*
3 3 EP:567[M+Na]+ 33* P1 EP:510
4
4
FP:564 34* P1 EP:528
5
1 EP:539[M+Na]+ 35* P1 EP:526
6
1 EP:501 36* P1 EP:517
7
1 FP:487 37 P2*1 FP:506
8
P1*1 FN:488 38 R1*P2*1 FP:503
9
P1*1 FN:504 39 P2*1 FP:533
10*
2 FP:486 40 P2*1 FP:501
11*
P1*1 FP:501 41* P2*1 FP:487
12
P1*1 FP:501 42 P2*1 FP:501
13*
P1*1 FP:501 43 R1*P2* 1 FP:502
14*
P1*1 FP:515 44 P2*1 EP:557
15*
P2*1 EP:501 45* R1*P2*1 FP:513
16
3*1 EN:514 46* P2*1 EN:486
17*
P1 EN:499 47 P1*1 EP:488
18
P1*1 EN: 515 48 P1*1 EP:493
19*
P1*1 FP:501 49 P1*1 EP:493
20
4 FP:564 -50 P1*1 EP:513
21
1 FP:497 51 P1* 1 EN:513
22
1 EN:539 52 P1*1 EP:513
23*
1 FP:515 53 P1*1 EN:513
24*
P1 FP:501 54 4 EP:608
25*
P1 EP:508 55* 2 FP:530
26*
P1 FP:509 56* 2 EP:557
27*
P1 EP:516 57* 2 EP:530
28
4 FP:594 58* 2 FP:557
29*
P2 FP:512 59* P2*1 FP:494
30*
P2 FP:555 60* P1 FP:487
*no según la invención
[Tabla 50] [Tabla 51] [Tabla 52]
Ej.
Sín. Dat Ej. Sín. Dat
61
P1*1 EP537 91* 2 EP:560
62
P1*1 EP:531 92* 2 EP:560
63
P1*1 FP:521 93 P1*1 EP:505
64
P1*1 EP:528 94 P1*1 EP:505
65
P1*1 FP:571 95 P1*1 FP:547
66
P1*1 EP:488 96 P1*1 FP:513
67
P1*1 EP:494 97* P1 FP:542
68*
P1 EP:540 98* P1 EP:553
69*
P1 EP:555 99* P1 FP:542
70*
P2*1 EN:501[M] 100* P1 FP:556
71*
P2*1 FP:488 101 4 FP:578
72
P1*1 FP:505 102 4 FP:592
73
P1*1 FP:529 103 4 FP:608
74
P1*1 FP:527 104* P1 FN:552[M]+
75
P1*1 EN:529 105 P1*1*4 FP:575
76
P1*1 EN:488 106 P1*1*4 FP:578
77*
P1 FP:527 107 P1*1*4 FP:584
Ej.
Sín. Dat Ej. Sín. Dat
78
P1*1 EP:567 108 P1*1*4 FP:618
79
P1*1 EN:531 109* P1 EP:538
80*
2*1 EP:544 110* P1 FP:581
81
P1*1 EP:505 111* P1 FP:543
82
P1*1 EP:569 112* P1 EP:554
83
P1*1 EP:535 113* P1 FP:596
84
P1*1 FP:529 114 P1*1 EP:478
85
P2*1 FP:505 115 P1*1 EP:477
86
P1*1 EP:527 116 P1*1 EP:493
87
P2*1 FP:505 117 P1*1 EP:527
88
P1*1 EP:505 118 P1*1 EP:529
89*
2 FP:560 119 3*1 EP:531
90*
2 EP:560 120 3*1 EP:531
*no según la invención
Ej.
Sín. Dat Ej. Sín. Dat
121
P1*1 EP:489 151* R1*P2*1 EP:479
122
P1*1 EP:545 152* R1*P2*1 EP:493
123*
R1*P2*1 EP:439 153* R1*P2*1 EP:522
124
R1*P2*1 EP:471 154* R1*P2*1 EP:478
125*
R1*P2*1 EP:471 155* R1*P2*1 EP:478
126*
R1*P2*1 EP:471 156* R1*P2*1 EP:453
127*
R1*P2*1 EP:487 157* R1*P2*1 EP:467
128*
R1*P2*1 EP:487 158* R1*P2*1 EP:467
129*
R1*P2*1 EP:487 159* R1*P2*1 EP:457
130*
R1*P2*1 EP:487 160* R1*P2*1 EP:457
131*
R1*P2*1 EP:487 161* R1*P2*1 EP:473
132*
R1*P2*1 EP:531 162* R1*P2*1 EP:473
133*
R1*P2*1 EP:531 163* R1*P2*1 EP:517
134*
R1*P2*1 EP:531 164* R1*P2*1 EP:469
135
R1*P2*1 EP:491 165* R1*P2*1 EP:469
136*
R1*P2*1 EP:517 166* R1*P2*1 EP:455
137
R1*P2*1 EP:467 167* R1*P2*1 EP:483
138
R1*P2*1 EP:469 168* R1*P2*1 EP:469
139*
R1*P2*1, EP:483 169* R1*P2*1 EP:469
140 *
R1*P2*1 EP:483 170* R1*P2*1 EP:497
141*
R1*P2*1 EP:483 171* R1*P2*1 EP:464
142'
R1*P2*1 EP:521 172* R1*P2*1 EP:485
143*
R1*P2*1 EP:497 173* R1*P2*1 EP:485
144*
R1*P2*1 EP:483 174* R1*P2*1 EP:482
145*
R1*P2*1 EP:498 175* R1*P2*1 EP:496
146*
R1*P2*1 EP:518 176* R1*P2*1 EP:496
147
R1*P2*1 EP:475 177* R1*P2*1 EP:482
148
R1*P2*1 EP:531 178* R1*P2*1 EP:481
149
R1*P2*1 EP:499 179* R1*P2*1 EP:522
150*
R1*P2*1 EP:496 180* R1*P2*1 EP:524
*no según la invención
Ej.
Sín. Dat Ej. Sín. Dat
181*
R1*P2*1 EP:437 207* R1*P2*1 EP:559
182*
R1*P2*1 EP:465 208* R1*P2*1 EP:559
183*
R1*P2*1 EP;:473 209* R1*P2*1 EP:565
184*
R1*P2*1 EP:477 210* R1*P2*1 EP:565
185*
R1*P2*1 EP:479 211* R1*P2*1 EP:565
186*
R1*P2*1 EP:479 212* R1*P2*1 EP:579
187*
R1*P2*1 EP:479 213* R1*P2*1 EP:589
188*
R1*P2*1 EP:487 214* R1*P2*1 EP:601
189*
R1*P2*1 EP:493 215* R1*P2*1 EP:566
190*
R1*P2*1 EP:503 216 P1*1 EP:513
191*
R1*P2*1 EP:503 217 P1*1 EP:547
192*
R1*P2*1 EP:474 218 P1*1 EP:507
193*
R1*P2*1 EP:515 219 P1*1 EP:511
194*
R1*P2*1 EP:517 220 P1*1 EP:513
195*
R1*P2*1 EP:517 221 P1*1 EP:509
196*
R1*P2*1 EP:523 222 P1*1 EP:539
197*
R1*P2*1 EP:527 223 P1*1 EP:551
198*
R1*P2*1 EP:529 224 P1*1 EP:585
199*
R1*P2*1 EP:541 225 P1*1 EP:545
200*
R1*P2*1 EP:544 226 P1*1 EP:549
201*
R1*P2*1 EP:545 227 P1*1 EP:551
202*
R1*P2*1 EP:545 228 P1*1 EP:547
203*
R1*P2*1 EP:549 229 P1*1 EP:575
204*
R1*P2*1 EP:551 230 230 EP:527
205*
R1*P2*1 EP:555 231 231 EP:511
206*
R1*P2*1 EP:559
*no según la invención
Aplicabilidad industrial
El compuesto de sulfonamida de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una potente actividad antagonista del receptor EP1, y por tanto es útil para remediar enfermedades asociadas con el receptor EP1, en particular para un síntoma del tracto urinario inferior.
[Texto libre del listado de secuencias]
Bajo el título número <223> en el siguiente listado de secuencias, se da la descripción de “Secuencia Artificial”. Específicamente, la secuencia de aminoácidos SEC ID Nº 1 en el listado de secuencias es una secuencia de péptido de señal sintetizado artificialmente. Además, la secuencia de aminoácidos SEC ID Nº 2 en el listado de secuencias es una secuencia FLAG sintetizada artificialmente.
Listado de secuencias
<110> Astellas Pharma Inc.
<120> Compuesto de sulfonamida o una sal del mismo
<130> A07015
<150> JP2006-218923
<151>
<160> 2
<170> PatentIn version 3.1
<210> 1
<211> 16
<212> PRT
<213> Rattus rattus
<220>
<221> PÉPTIDO
<222> (1)..(16)
<223> Inventor; Kubota, Hideki; Toda, Susumu; Tsukamoto, Issei; Fukuda, Yuta; Wakayama, Ryutaro; Ono, Kazuki; Watanabe, Toru; Azami, Hidenori
<400> 1
<210> 2
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Descripción de la secuencia artificial: secuencia FLAG
<400> 2

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de sulfonamida representado por la fórmula (II-A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    5 donde los símbolos tienen los siguientes significados:
    R10 a R12: iguales o diferentes entre sí, representando cada uno halógeno, alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, -OR0, -O-halogeno-alquilo C1-6 o -CN,
    10 R13: R0, halógeno, halogeno-alquilo C1-6, -OR0, -O-halogeno-alquilo C1-6 o -CN, Anillo B: un anillo de benceno o un anillo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, R14: R0, halógeno o -OR0, R0: iguales o diferentes entre sí, representando cada uno H o alquilo C1-6, Y1: un enlace sencillo, alquileno C1-6, alquenileno C2-6 o -O-alquilen C1-6-, y
    15 Z1: ácido carboxílico, -CO-NH-SO2-R, -SO2-NH-CO-R, tetrazol o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol, y
    R: alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -OH, O-alquilo C1-6 y -O-CO-alquilo C1-6.
  2. 2. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, donde el 20 compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
    ácido 4-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]benzoico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]benzoico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-clorofenil)sulfonil]glicil}amino)metil]benzoico,
    25 ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]fenoxiacético, 4-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]-N-(metilsulfonil)benzamida, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-cianofenil)sulfonil]glicil}amino)metil]benzoico, ácido 3-{[((N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}glicil)amino]metil}benzoico, 4-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida,
    30 ácido 3-[({N-(2,3-diclorofenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]benzoico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metoxifenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]benzoico, ácido 3-[({N-(3-bromo-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]benzoico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-etilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]benzoico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-etilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil} amino)metil]benzoico,
    35 ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]cinnámico, ácido 3-{3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]fenil}propiónico, ácido 5-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]tiofeno-3-carboxílico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-etilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]cinnámico, ácido 3-{[((N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}glicil)amino]metil}cinnámico,
    40 ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-clorofenil)sulfonil]glicil}amino)metil]cinnámico, ácido 3-((3-{[(N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-{[4-(trifluorometil]fenil]sulfonil}glicil)amino]metil}fenil)propiónico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(2-fluoro-4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]benzoico, ácido 2-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]-1,3-oxazol-4-carboxílico, ácido 4-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]tiofeno-2-carboxílico,
    45 ácido (2S)-2-{3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]fenoxi}propiónico, y ácido (2R)-2-{3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]fenoxi}propiónico.
  3. 3. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido
    3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]-glicil}amino)metil]benzoico o una sal farmacéuticamente 50 aceptable del mismo.
  4. 4.
    El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]-glicil}amino)metil]fenoxiacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5.
    El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es 4[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]-glicil}amino)metil]-N-(metilsulfonil)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  6. 6.
    El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido 3-[({N-(3-cloro-2-etilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]-glicil}amino)metil]benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7.
    El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido 3-[({N-(3-cloro-2-etilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]-glicil}amino)metil]cinnámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8.
    El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido 4-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]-glicil}amino)metil]tiofeno-2-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9.
    El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido (2R)-2-{3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)-sulfonil]glicil}amino)metil]fenoxi}propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 como un ingrediente activo.
  11. 11.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, que es un agente terapéutico para un síntoma del tracto urinario inferior.
  12. 12.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la enfermedad que da lugar a un síntoma del tracto urinario inferior es vejiga hiperactiva, hiperplasia prostática benigna, contractura del cuello de la vejiga, cistitis o prostatitis.
  13. 13.
    Un uso del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un agente para el tratamiento de un síntoma del tracto urinario inferior.
  14. 14.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la enfermedad que da lugar a un síntoma del tracto urinario inferior es vejiga hiperactiva, hiperplasia prostática benigna, contractura del cuello de la vejiga, cistitis o prostatitis.
  15. 15.
    El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en un método de tratamiento de un síntoma del tracto urinario inferior.
  16. 16.
    El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso que se describe en la reivindicación 15, en donde la enfermedad que da lugar a un síntoma del tracto urinario inferior es vejiga hiperactiva, hiperplasia prostática benigna, contractura del cuello de la vejiga, cistitis, o prostatitis.
ES07792264.9T 2006-08-10 2007-08-09 Compuesto de sulfonamida o sal del mismo Active ES2467097T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006218923 2006-08-10
JP2006218923 2006-08-10
PCT/JP2007/065613 WO2008018544A1 (fr) 2006-08-10 2007-08-09 Composé de sulfonamide ou son sel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2467097T3 true ES2467097T3 (es) 2014-06-11

Family

ID=39033073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07792264.9T Active ES2467097T3 (es) 2006-08-10 2007-08-09 Compuesto de sulfonamida o sal del mismo

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7973078B2 (es)
EP (1) EP2050446B1 (es)
JP (1) JP5029970B2 (es)
KR (1) KR101352217B1 (es)
CN (1) CN101500554B (es)
AU (1) AU2007282465C1 (es)
BR (1) BRPI0716491A2 (es)
CA (1) CA2660424C (es)
ES (1) ES2467097T3 (es)
IL (1) IL196656A (es)
MX (1) MX2009001512A (es)
NO (1) NO20091058L (es)
PL (1) PL2050446T3 (es)
PT (1) PT2050446E (es)
RU (1) RU2425029C2 (es)
TW (1) TW200817319A (es)
WO (1) WO2008018544A1 (es)
ZA (1) ZA200900549B (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101492552B1 (ko) 2007-02-16 2015-02-12 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 요 배출 장애 치료제
WO2009105774A2 (en) * 2008-02-21 2009-08-27 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Amino acid inhibitors of cytochrome p450
EP2563761A1 (en) 2010-04-29 2013-03-06 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Activators of human pyruvate kinase
NZ631419A (en) * 2012-02-29 2017-03-31 Baruch S Blumberg Inst Inhibitors of hepatitis b virus covalently closed circular dna formation and their method of use
RU2015113746A (ru) 2012-09-27 2016-11-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные сульфонамиды
CN104902894A (zh) * 2012-10-26 2015-09-09 默沙东公司 具有电压门控性钠通道选择性活性的苯并噁唑啉酮化合物
EP2774919A1 (en) * 2013-03-06 2014-09-10 Pharmeste S.R.L. In Liquidazione Novel sulfonamide TRPA1 receptor antagonists
CN109843855B (zh) * 2016-11-08 2021-06-25 正大天晴药业集团股份有限公司 作为cccDNA抑制剂的磺酰胺类化合物
WO2020199683A1 (zh) * 2019-04-04 2020-10-08 上海海雁医药科技有限公司 氮杂环取代的磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
CN110698420B (zh) * 2019-10-25 2022-10-14 上海阿拉丁生化科技股份有限公司 一种2-噁唑甲胺杂环化合物的制备方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997036583A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
TW523506B (en) * 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
ZA984040B (en) * 1997-05-15 1998-11-20 Ono Pharmaceutical Co Benzenesulfonamide compounds
US6211197B1 (en) * 1998-10-07 2001-04-03 Merck Frosst Canada & Co. Prostaglandin receptor ligands
WO2000026197A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Novel inhibitors of impdh enzyme
MXPA01008606A (es) 1999-02-26 2003-05-05 Merck & Co Inc Compuestos de sulfonamida novedosos y uso de los mismos.
WO2000069465A1 (fr) 1999-05-12 2000-11-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Agents anticancereux contenant des antagonistes de ep1 en tant que principe actif
EP1196386A2 (en) 1999-07-06 2002-04-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-substituted glycine derivatives
KR100720907B1 (ko) 1999-08-13 2007-05-25 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 세포 유착 억제제
US6777446B2 (en) 2000-09-05 2004-08-17 Tularik, Inc. FXR modulators
CA2423933A1 (en) 2000-10-17 2002-04-25 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pharmaceutically active sulfanilide derivatives
KR100886854B1 (ko) * 2001-03-12 2009-03-05 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Ｎ-페닐아릴설폰아미드 화합물, 이 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제, 이 화합물의 합성 중간체 및이의 제조 방법
SE0100873D0 (sv) 2001-03-13 2001-03-13 Astrazeneca Ab Method of treatment
WO2002072145A1 (fr) 2001-03-14 2002-09-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes antidepresseurs contenant un antagoniste ep1 en tant que principe actif
US20060100195A1 (en) 2001-11-19 2006-05-11 Takayuki Maruyama Remedies for urinary frequency
KR20050043988A (ko) 2002-10-11 2005-05-11 액테리온 파마슈티칼 리미티드 설포닐아미노-아세트산 유도체 및 오렉신 수용체길항제로서 이들의 용도
US20050020646A1 (en) 2003-06-25 2005-01-27 Pfizer Inc. Treatment of BPH
JPWO2005000356A1 (ja) 2003-06-27 2006-08-03 小野薬品工業株式会社 尿路疾患治療剤
JP2005206492A (ja) 2004-01-21 2005-08-04 Sankyo Co Ltd スルホンアミド化合物
US7504431B2 (en) 2004-04-16 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl amide inhibitors of calcium channel function
DE102005013967A1 (de) 2004-11-05 2006-10-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
CA2660424C (en) 2014-01-07
US7973078B2 (en) 2011-07-05
IL196656A0 (en) 2009-11-18
TW200817319A (en) 2008-04-16
KR101352217B1 (ko) 2014-01-15
KR20090048401A (ko) 2009-05-13
AU2007282465C1 (en) 2012-05-10
US20090312328A1 (en) 2009-12-17
WO2008018544A1 (fr) 2008-02-14
NO20091058L (no) 2009-04-24
CA2660424A1 (en) 2008-02-14
RU2425029C2 (ru) 2011-07-27
EP2050446B1 (en) 2014-05-07
JP5029970B2 (ja) 2012-09-19
MX2009001512A (es) 2009-02-18
AU2007282465B2 (en) 2011-12-01
PL2050446T3 (pl) 2014-10-31
CN101500554B (zh) 2012-06-27
RU2009108275A (ru) 2010-09-20
JPWO2008018544A1 (ja) 2010-01-07
PT2050446E (pt) 2014-07-18
IL196656A (en) 2013-11-28
ZA200900549B (en) 2010-03-31
EP2050446A1 (en) 2009-04-22
AU2007282465A1 (en) 2008-02-14
CN101500554A (zh) 2009-08-05
BRPI0716491A2 (pt) 2014-03-11
EP2050446A4 (en) 2011-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2467097T3 (es) Compuesto de sulfonamida o sal del mismo
RU2481329C2 (ru) Сульфонамидные соединения или их соли
JP5837417B2 (ja) スフィンゴシンリン酸受容体の新規なモジュレーター
JP5408434B2 (ja) アミド化合物
JP5423675B2 (ja) アゾール化合物
KR101046039B1 (ko) 프로판-1,3-디온 유도체 또는 그의 염
WO2006121097A1 (ja) 二環式ヘテロ環誘導体又はその塩
CA2986521A1 (en) Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis
JPWO2008123207A1 (ja) オルニチン誘導体
JP2009057282A (ja) カルボン酸誘導体又はその塩
US20110212973A1 (en) Carbamate compound or salt thereof
DK2975023T3 (en) Guanidine benzoic acid ester compound
WO2012170561A1 (en) N-benzylindole modulators of pparg
CN108430969A (zh) 杂环取代的n-磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
JPH0920755A (ja) 両性型三環系化合物
WO2020052509A1 (zh) 作为钠通道阻滞剂的磺酰胺类化合物及其用途