MX2009001512A - Compuesto de sulfonamida o sal de el. - Google Patents

Compuesto de sulfonamida o sal de el.

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MX2009001512A
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MX
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methyl
lower alkyl
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sulfonyl
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MX2009001512A
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Issei Tsukamoto
Hideki Kubota
Susumu Toda
Yuta Fukuda
Ryutaro Wakayama
Kazuki Ono
Toru Watanabe
Hidenori Azami
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Astellas Pharma Inc
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Abstract

Se describe un compuesto de sulfonamida que tiene una estructura química caracterizada porque el compuesto tiene una estructura de amida en la que un átomo de carbono en la amida se une a un átomo de nitrógeno en una sulfonamida mediante un alquileno inferior, o una sal del compuesto. El compuesto o la sal tiene una potente actividad antagonista del receptor EP1, y por lo tanto es útil como un agente para tratar una enfermedad asociada con un receptor EP1, en particular, un síntoma del tracto urinario inferior.

Description

COMPUESTO DE SULFONAMIDA O SAL DE ÉL Campo técnico La presente invención se refiere a un antagonista del receptor EP1 útil como agente terapéutico para un síntoma del tracto urinario inferior. Adicionalmente, la presente invención se refiere a un compuesto sulfonamida o una sal de él aceptable farmacéuticamente útil como un antagonista del receptor ??1. Técnica anterior La vejiga hiperactiva, que es una de las enfermedades que conduce a un síntoma del tracto urinario inferior se refiere a una condición clínica que muestra una urgencia urinaria sin importar la presencia o la ausencia de incontinencia, lo que usualmente está acompañado por una frecuencia urinaria y frecuencia urinaria nocturna (Documento no patente 1). Para un tratamiento de la enfermedad, en la actualidad se usa principalmente un agente anticolinérgico, y se dan resultados de tratamiento constantes. Sin embargo, también se ha informado que el agente anticolinérgico es difícil de utilizar en pacientes con hipertrofia prostática o pacientes de mayor edad porque se sabe que producen efectos secundarios tales como boca seca, constipación y visión borrosa, así como también un riesgo de retención urinaria. Además, hay pacientes que no muestran ninguna mejora con el agente anticolinérgico. A partir de los hechos anteriores, hay una gran expectativa acerca de un fármaco con un nuevo mecanismo de acción para vejiga hiperactiva.
La prostaglandina E2 (PGE2) es una sustancia bioactiva, un precursor de la cual es el ácido araquidónico, y se sabe que participa en la regulación de las funciones del cuerpo a través de 4 subtipos de receptores acoplados a proteína of G, es decir, EP1, EP2, EP3 y EP4. Se sabe que la Instilación intravesical de PGE2 produce una fuerte urgencia urinaria y reducción en la capacidad de la vejiga en los seres humanos (Documento no patente 2), y que éste da como resultado la reducción en la capacidad de la vejiga de una rata (Documento no patente 3). De acuerdo con esto, se ha sugerido que hay una posibilidad de que la PGE2 influye en la función del tracto urinario inferior. Recientemente, se ha informado que la administración de un antagonista del receptor EP1 a un modelo de daño en la médula espinal en rata es útil para mejorar la función urinaria (Documento no patente 4), y sugiere que la función urinaria anormal de un modelo con restricción uretral en ratón se pierde en los ratones con el receptor EP1 inactivado genéticamente, y que la instilación intravesical de PGE2 muestra hiperactividad de la función urinaria anormal (Documento patente 1). De estos, se cree que el antagonista del receptor EP1 es útil como un remedio para un síntoma del tracto urinario inferior. Adicionalmente, el antagonista del receptor EP1 tiene un mecanismo tal que se espera que se eviten los efectos secundarios particulares producidos por un agente anticolinérgico, y también se espera un efecto en los pacientes que no mostraron ninguna mejora con el agente anticolinérgico. Además, se espera que este agente mejore algunos síntomas adicionalmente mediante actuación sobre los nervios sensores. Adicionalmente,- se ha informado que este agente presenta un efecto de mejorar la condición clínica sin disminuir la eficiencia urinaria en un modelo de daño a la médula espinal en rata (Documento no patente 5), y por ello se espera que se pueda administrar de manera segura a los pacientes con hipertrofia prostática o en patentes ancianos. Además, es ampliamente conocido que la PGE2 se produce localmente debido a inflamación o daño tisular, y mejora la reacción de inflamación, así como también participa en la producción de dolor o de fiebre. Recientemente, se ha conocido que un antagonista del receptor EP1 muestra eficacia en los modelos animales con dolores de diversos tipos, tales como dolor inflamatorio (Documento no patente 6), dolor posoperatorio (Documento no patente 7) y dolor neuropático (Documento no patente 8). También hay un informe sobre el efecto clínico de administrar un antagonista del receptor EP1 en el dolor visceral producido por ácido clorhídrico (Documento no patente 9). De estos, se cree que el antagonista del receptor EP1 también es útil como un remedio para diversos dolores.
Adicionalmente, se ha conocido que el antagonista del receptor EP1 tiene un efecto inhibidor sobre los focos de cripta aberrantes de la mucosa colónica y en la formación de pólipos intestinales (Documento patente 2), por lo que se cree que son útiles como remedio para un cáncer de colon, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, o similares. Como un compuesto sulfonamida que tiene una actividad antagonista del receptor EP1 , se ha informado, por ejemplo, de los compuestos mencionados en los Documentos patente 3 y 4. El documento patente 3 describe un compuesto representado por la fórmula (A): en donde A y B representan cada uno independientemente un anillo de carbono de 5 a 1 5 átomos de carbono o un heterociclo de 5 a 7 miembros, Z3 representa un enlace simple o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, Z4 representa S02 o CO, R2 representa un enlace amida, -O-Alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, o similares, R4 representa ( 1 ) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, (3) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en COOZ8, CONZ9Z10, OZ8, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (4) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o (5) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sustituido con fenilo o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, y adicionalmente, Z8, Z9, y Z representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Para los otros símbolos, se puede hacer referencia a la publicación . Sin embargo, no hay descripción específica del ingrediente activo representado por la fórmula (l) que es un ingrediente activo de la presente invención. Adicionalmente, el Documento patente 4 describe un compuesto representado por la fórmula (B). en donde R5 representa isopropilo, isobutilo, 2-metil-2-propenilo, ciclopropil metilo, metilo, etilo, propilo, 2-propenilo, o 2-hidroxi-2-metil propilo. Como los otros símbolos, se puede hacer referencia a la publicación. Sin embargo, éste tiene una estructura básica diferente de la del ingrediente activo representado por la fórmula (I ) que es un ingrediente activo de la presente invención , dado que R5 no tiene estructura amida. Además, como el compuesto de sulfonamida, por ejemplo, los compuestos mencionados en ios documentos patente 5 hasta 8 han sido reportados. El documento patente 5 divulga que un compuesto representado por la fórmula (C) incluyendo una amplia variedad de compuestos, tiene una actividad inhibidora contra la producción de una proteína ß amiloide, y es útil para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer, o similares. (para ver el significado de los símbolos en la fórmula, ver la publicación) Sin embargo, no hay descripción acerca de una actividad antagonista del receptor EP1 del compuesto, y tampoco una descripción específica del compuesto (I I) de la presente invención. Adicionalmente, el documento patente 6 describe que un compuesto representado por la fórmula (D) incluyendo una amplia variedad de compuestos tiene actividad antagonista para el receptor farnesoide X (FXR), y es útil para tratar enfermedades relacionadas con anormalidad en colesterol , obesidad , diabetes, o similares.
B1— L^A^-L^B2 (D) (para ver el significado de los símbolos en la fórmula, ver la publicación) Sin embargo, no hay ninguna descripción con respecto a una actividad antagonista del receptor EP 1 del compuesto, y tampoco hay una descripción específica del compuesto (I I) de la presente invención. Adicionalmente, el documento patente 7 describe que un compuesto representado por la fórmula (E) tiene actividad antagonista del receptor de orexina, y es útil para tratar trastornos del sueño , trastornos relacionados con tensión, o similares. (para ver el significado de los símbolos en la fórmula, ver la publicación) Sin embargo, no hay ninguna descripción con respecto a una actividad antagonista del receptor EP1 del compuesto, y tampoco hay una descripción específica del compuesto (I I ) de la presente invención. Adicionalmente, el documento patente 8 describe que un compuesto representado por la fórmula (F) tiene actividad inhibidora de diacilglicerol acil transferasa (DGAT), y es útil para tratar o prevenir obesidad, hiperlipidemia, diabetes, o similares. (para ver el significado de los símbolos en la fórmula, ver la publicación) Sin embargo, no hay ninguna descripción con respecto a una actividad antagonista del receptor EP1 del compuesto, y tampoco hay una descripción específica del compuesto (I I) de la presente invención. Además, se ha sabido que el 4-({[N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-(2-metoxifenil)glicil]amino}metil)benzoato de metilo (Número de registro: 851 1 72-09-3; por ejemplo, Nombre en el catálogo: Biblioteca de Búsqueda Aurora, N° de orden kend-01 00022), y la N2-[(4-clorofenil)sulfonil]-N2-(2,5-difIuorofenil)-N-[4-(1 ,2,3-tiadiazol-4-¡l)bencil]-D-alaninamida (Documento patente 5, Ejemplo 635) tienen actividad inhibidora de producción de proteína ß amiloide. Sin embargo, no hay informes acerca de la actividad antagonista del receptor EP1 de estos compuestos. [Documento no patente 1 ] "Neurourology and Urodynamics", (I nglaterra), 2002, Vol. 21 , p. 167-78 [Documento no patente 2] "U-rological Research", (USA), 1990, Vol . 1 8, No . 5, p. 349-52 [Documento no patente 3] "The Journal of Urology", (USA), June 1 995, Vol . 1 53, No. 6, p. 2034-8 [Documento no patente 4] "Journal of The Japanese Urológica! Association", Febrero 2001 , Vol. 92, No. 2 , p. 304 [Documento no patente 5] "The 89th Annual Meeting of The Japanese Urological Association", Kobe, 2001 , M P-305 [Documento no patente 6] "Anesthesiology", (USA), Noviembre 2002, Vol . 97 , No. 5, p. 1 254-62 [Documento no patente 7] "Anesthesia and Analgesia", (USA), Diciembre 2002, Vol. 95, No. 6, p. 1 708-1 2 [Documento no patente 8] "Anesthesia and Analgesia", (USA), Octubre 2001 , Vol . 93, No. 4, p. 1 012-7 [Documento no patente 9] "Gastroenterology", Enero 2003, Vol . 124, No. 1 , p. 1 8-25 [Documento patente 1 ] US2005/0020646 [Documento patente 2] WO00/069465 [Documento patente 3] WO98/027053 [Documento patente 4] WO02/072564 [Documento patente 5] WO 00/050391 [Documento patente 6] WO 02/020463 [Documento patente 7] WO 04/03341 8 [Documento patente 8] Publicación de solicitud de patente japonesa No. 2005-206492 Descri pción de la invención Problemas q ue va a solucionar la invención Como se describió anteriormente, los remedios convencionales para un síntoma del tracto urinario inferior no son satisfactorios en los puntos de eficacia, seguridad o similares, y por ello hay una fuerte necesidad de un remedio verdaderamente efectivo y seguro para un síntoma del tracto urinario inferior. Medios para resolver los problemas Como se describió anteriormente, se espera que un antagonista del receptor EP1 sea un remedio muy seguro para un síntoma del tracto urinario inferior con pocos efectos secundarios, tales como boca seca y retención urinaria. Por lo tanto, los inventores de la presente han estudiado extensamente acerca de un compuesto que tiene una actividad antagonista del receptor EP1 , dirigido a proporcionar un compuesto que es útil para el tratamiento de un síntoma del tracto urinario inferior, o similares. Como resultado, ellos han encontrado que un compuesto representado por la fórmula (I) como ingrediente activo de la presente invención tiene una potente actividad antagonista del receptor EP1 , realizando así la presente invención. Así, la presente invención se refiere a lo siguiente: [1 ] Un antagonista del receptor EP1 que contiene, como ingrediente activo, un compuesto sulfonamida representado por la fórmula (I) o una sal de él aceptable farmacéuticamente. en donde los símbolos tienen los siguientes significados: Anillo A: un anillo benceno, un anillo cicloalcano, o un hetero aromático, L1: un enlace simple o alquileno inferior, L2: alquileno inferior, R1 a R4: ¡guales o diferentes uno de otro, cada uno representa R°, halógeno, halógeno-alquilo inferior, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, -S(0)n-alquilo inferior, -CN, -N02, grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, cicloalquilo, -NH-CO-alquilo inferior, -NH-CO-N(R00)2, -NH-CO-grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, -C02R°, -CON(R°)2, -CO-alquilo inferior, -alquileno inferior-OR°, -alquileno inferior-CO2R0, arilo que puede estar sustituido, heteroariio que puede estar sustituido, -O-arilo que puede estar sustituido, -O-bencilo, u -O-heteroarilo que puede estar sustituido, o cuando R1 y R2, y R3 y R4 están colocados cada uno en los átomos de carbono adyacentes de un anillo benceno o un anillo A, ellos pueden tomarse junto con un átomo del anillo al cual están unidos para formar un anillo cicloalqueno de 5 a 7 miembros, un anillo benceno, o un anillo hetero que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del siguiente grupo G , Grupo G1: alquilo inferior, oxo, -OR°, -alquileno inferior-OR° y -CO-alquilo inferior, R°: iguales o diferentes uno de otro, cada uno representa H o alquilo inferior, R00: H o alquilo inferior que puede estar sustituido con -OR°, n: 0, 1 o 2, RA: R°, RB: R°, -alquileno inferior-arilo que puede estar sustituido, -alquileno inferior-heteroarilo que puede estar sustituido, -alquileno inferior-O-arilo que puede estar sustituido, o -alquileno inferior-O-heteroarilo que puede estar sustituido, o RA y RB se pueden tomar junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo hetero que contiene nitrógeno. Lo mismo se aplicará de aquí en adelante. [2] El antagonista del receptor EP1 según se describe en [1], en donde RA es H, y RB es -alquileno inferior-arilo que puede estar sustituido, -alquileno inferior-heteroarilo que puede estar sustituido, -alquileno inferior-O-arilo que puede estar sustituido, o -alquileno inferior-O-heteroarilo que puede estar sustituido. [3] Un compuesto sulfonamida representado por la fórmula (II) o una sal de él aceptable farmacéuticamente. en donde los símbolos tienen los siguientes significados: Anillo A: un anillo benceno, un anillo cicloalcano, o un anillo hetero aromático, L1 : un enlace simple o alquileno inferior, L2: alquileno inferior, R a R4: iguales o diferentes uno de otro, cada uno representa R°, halógeno, halógeno-alquilo inferior, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, -S(0)n-alquilo inferior, -CN , -N02, grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, cicloalquilo , -N H-CO-alquilo inferior, -N H-CO-N(R00 )2 , -N H-CO-grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, -CO2R0, -CON(R°)2, -CO-alquilo inferior, -alquileno inferior-OR°, -alquileno inferior-CO2R0, arilo que puede estar sustituido, heteroarilo que puede estar sustituido, -O-arilo que puede estar sustituido , -O-bencilo, u -O-heteroarilo que puede estar sustituido, o cuando R1 y R2, y R3 y R4 están colocados cada uno en los átomos de carbono adyacentes de un anillo benceno o un anillo A, ellos pueden tomarse junto con un átomo* del anillo al cual están unidos para formar un anillo cicloalqueno de 5 a 7 miembros, un anillo benceno, o un anillo hetero que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del siguiente G1 grupo, Grupo G1 : alquilo inferior, oxo, -OR°, -alquileno inferior-OR° y -CO-alquilo inferior, R°: iguales o diferentes uno de otro, cada uno representa H o alquilo inferior, R00: H o alquilo inferior que puede estar sustituido con -OR°, n: 0, 1 o 2, L3: alquileno inferior, X: un enlace simple u -O-, Anillo B: un anillo benceno o un anillo helero aromático , R5 y R6: ¡guales o diferentes uno de otro, cada uno representa R°, halógeno, halógeno-alquilo inferior, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, -CN , o -N02, Y: un enlace simple, alquil eno inferior, alquenileno inferior, u -O-alquileno inferior-, Z: -C02H o un equivalente biológico, -CON R7R8, o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo G1 , R7 y Rs: iguales o diferentes uno de otro, cada uno representa H o alquilo inferior que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del siguiente grupo G2 y Grupo G2: -OR°, -N(R°)2, -CO2R0, y un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, siempre que 4-({[N-[(4-fluorofeniI)suIfoniI]-N-(2-metoxifenil )glicil]amino}metil)benzoato de metilo y N2-[(4-clorofenil)sulfonil]-N2-(2,5-difluorofenil)-N-[4-(1 ,2,3-tiadiazol-4-il)bencil]-D-alaninamida estén excluidos. Lo mismo se aplicará de aquí en adelante. [4] El compuesto o una sal de él aceptable farmacéuticamente según se describe en [3], en donde L es un enlace simple. [5] El compuesto o una sal de él aceptable farmacéuticamente según se describe en [4], en donde el anillo A es un anillo benceno. [6] El compuesto o una sal de él aceptable farmacéuticamente según se describe en [5], en donde X es un enlace simple. [7] El compuesto o una sal de él aceptable farmacéuticamente según se describe en [6], en donde L2 y L3 son ambos metileno. [8] El compuesto o una sal de él aceptable farmacéuticamente según se describe en [7], en donde Z es -C02H o un equivalente biológico. [9] U n compuesto sulfonamida representado por la fórmula (I I-A) o una sal de él aceptable farmacéuticamente. en donde los símbolos tienen los siguientes significados: R1 0 a R12: iguales o diferentes uno de otro, cada uno representa halógeno, alquilo inferior, halógeno-aiquilo inferior, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, o -CN, R 3: R°, halógeno , halógeno-aiquilo inferior, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, o -CN , Anillo B: un anillo benceno o un anillo hetero aromático, R 4: R°, halógeno, o -OR°, R°: iguales o diferentes uno de otro, cada uno representa H o alquilo inferior, Y1 : un enlace simple, alquileno inferior, alquenileno inferior, u - O-alquileno inferior- y Z1 : -C02H o un equivalente biológico . Lo mismo se aplicará de aqu í en adelante. [1 0] El compuesto o una sal de él aceptable farmacéuticamente según se describe en [3], el cual se selecciona del grupo que consiste en ácido 4-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metiIfenil)sulfonil]glicil} amino)meti!]benzoico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)suIfonil]glicil} am i no )metil] benzoico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-clorofenil)sulfonil]glicil} am i no)metil] benzoico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil} am i no )metil]fenoxi acético, 4-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino) metil]-N-(metilsulfonil)benzamida, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-cianofenil)sulfon¡l]glicil} amino)metil]benzo¡co, ácido 3-{[(N-(3-cloro-2-metiifenil)-N-{[4-(trifluorometil)fenil] sulfonil}glicil)amino]metil}benzoico, 4-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil> amino)metil]-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida, ácido 3-[({N-(2,3-diclorofenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil] glicil}amino)metil]benzoico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metoxifenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil] gIicil}amino)metü]benzoico, ácido 3-[({N-(3-bromo-2-metilfenil)-N-[(4-met¡]fen¡l)sulfonil] gl icil}amino)metii]benzoico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfeni!)-N-[(4-etilfenil)su!fonil] glicil}amino)metil]benzoico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-etilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]gIicil} amino)metil]benzoico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenii)-N-[(4-metilfeniI)sulforiiI]gliciI} amino)metil]cinámico, ácido 3-{3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil] glicii}amino)metii]feniI}propiónico, ácido 5-[({N-(3-cloro-2-metilfeniI)-N-[(4-metilfeniI)suIfoni!]glic¡I} amino)metil]tiofen-3-carboxílico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-etilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil} amino)metil]cinámico, ácido 3-{[(N-(3-cloro-2-metiifenil)-N-{[4-(trifluorometil)feniI] sulfonil}glicii)am¡no]metil}cinámico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metiIfenii)-N-[(4-clorofenil)suIfonil] glici!}amino)metil]cinámico, ácido 3-(3-{[(N-(3-cloro-2-metilfenii)-N-{[4-(trifluorometil)fenil] sulfonil}glicil)amino]metil}fenil)propiónico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(2-fluoro-4-metilfenil) sulfoniI]glicil}amino)metil]benzo¡co, ácido 2-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfoniI] gl icil}amino)metil]-1 ,3-oxazol-4-carbox[lico, ácido 4-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil] glicil}amino)metil]tiofen-2-carboxílico, ácido (2S)-2-{3-[({N-(3-cloro-2-metilfeniI)-N-[(4-metiIfenil) sulfonil]glicil}amino)metil]fenoxi}propión¡co y ácido (2R)-2-{3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil) sulfonil]glicil}amino)metil]fenoxi}propiónico. [1 1 ] Una composición farmacéutica que contiene el compuesto o una sal de él aceptable farmacéuticamente que se describe en [3] como ingrediente activo. [12] La composición farmacéutica según se describe en [1 1 ], que es un antagonista del receptor EP 1 . [1 3] La composición farmacéutica según se describe en [1 1 ], que es un agente terapéutico para un síntoma del tracto urinario inferior. [14] La composición farmacéutica según se describe en [1 3], en donde la enfermedad que conduce a un síntoma del tracto urinario inferior es vejiga hiperactiva, hiperplasia prostética benigna, contractura del cuello de la vejiga, cistitis, o prostatitis. [1 5] Un uso del compuesto o una sal de él aceptable farmacéuticamente según se describe en [3], para la fabricación de un agente para tratar un síntoma del tracto urinario inferior. [16] El uso según se describe en [1 5], en donde la enfermedad que conduce a un síntoma del tracto urinario inferior es vejiga hi peractiva, hiperplasia prostática benigna, contractura del cuello de la vejiga, cistitis, o prostatitis. [1 7] Un método para tratar un síntoma del tracto urinario inferior, que comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente del compuesto o una sal de él aceptable farmacéuticamente según se describe en [3] a un paciente. [18] El método según se describe en [17], en donde la enfermedad que conduce a un síntoma del tracto urinario inferior es vejiga hiperactiva, hiperplasia prostática benigna, contractura del cuello de la vejiga, cistitis, o prostatitis. La presente invención se refiere además a lo siguiente: [19] Un antagonista del receptor EP 1 que contiene, como ingrediente activo, un derivado de suifonamida o una sal de él aceptable farmacéuticamente, representado por la fórmula (I-A). en donde los símbolos tienen los siguientes significados: Anillo A: un anillo benceno, un anillo cicloalcano, o un anillo etero aromático, L1 : un enlace simple o alquileno inferior, L2: alquileno inferior, R1 a R4: iguales o diferentes uno de otro , cada uno representa H , halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -OR°, -O- halógeno-alquilo inferior, -CN , -N 02, -CÓ2R°, -CO-alquilo inferior, -alquileno inferior-OR°, -alquileno inferior-CO2R0, arilo que puede estar sustituido, heteroarilo que puede estar sustituido, -O-arilo que puede estar sustituido, -O-bencilo, u -O-heteroarilo que puede estar sustituido, o si R1 y R2, y R3 y R4 están colocados cada uno de manera adyacente en un anillo benceno o un anillo A, pueden tomarse junto con un átomo de carbono en el anillo al cual están unidos, de manera de formar un anillo cicloalqueno de 5 a 7 miembros o un anillo hetero que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del siguiente grupo G1 , Grupo G1 : alquilo inferior y oxo, R°: H o alquilo inferior, RA: H o alquilo inferior, RB: H , alquilo inferior, -alquileno inferior-arilo que puede estar sustituido, -alquileno inferior-heteroarilo que puede estar sustituido, -alquileno inferior-O-arilo que puede estar sustituido, o -alquileno inferior-O-heteroarilo que puede estar sustituido, o RA y RB se pueden tomar junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo hetero que contiene nitrógeno. Lo mismo se aplicará de aquí, en adelante. [20] Un derivado de sulfonamida representado por la fórmula (l l-B) o una sal de él aceptable farmacéuticamente. en donde los símbolos tienen los siguientes significados: Anillo A: un anillo benceno, un anillo cicloalcano, o un anillo hetero aromático, L1 : un enlace simple o alquileno inferior, L2: alquileno inferior, R a R4: iguales o diferentes uno de otro, cada uno representa H, halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -OR° , -O-halógeno-alquilo inferior, -CN , -N02, -CO2R0, -CO-alquilo inferior, -alquileno ¡nferior-OR°, -alquileno inferior- CO2R0, arilo que puede estar sustituido, heteroarilo que puede estar sustituido, -O-arilo que puede estar sustituido, -O-bencilo, u -O-heteroarilo que puede estar sustituido, o si R1 y R2, y R3 y R4 están colocados cada uno de manera adyacente en un anillo benceno o un anillo A, pueden tomarse junto con un átomo de carbono en el anillo al cual están unidos, de manera de formar un anillo cicloalqueno de 5 a 7 miembros o un anillo hetero que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del siguiente G grupo, Grupo G : alquilo inferior y oxo, R°: H o alquilo inferior, L3: alquileno inferior, X: un enlace simple u -O-, B : un anillo benceno o un anillo hetero aromático , R5 y R6: iguales o diferentes uno de otro, cada uno representa H , halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, -CN , o -N02, Y: un enlace simple, alquileno inferior, alquenileno inferior, u -O-alquileno inferior-, Z: -C02R°, -CONR7R8, -CO NH-S02-R9, o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo G1 , R7 y R8: iguales o diferentes uno de otro, cada uno representa H o alquilo inferior que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del siguiente grupo G2, Grupo G2: -OR° , -N(R°)2, y un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno y R9: alquilo inferior que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de -OR° y -O-CO-alquilo inferior, siempre que 4-({[N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-(2-metoxifenil)glicil]amino}metil)benzoato de metilo y N2-[(4-clorofenil)sulfonil]-N2-(2,5-difluorofenil)-N-[4-(1 ,2,3-tiadiazol-4-il)bencil]-D-aIaninamida estén excluidos. Lo mismo se aplicará de aquí en adelante.
Efecto de la invención El compuesto representado por la fórmula (I) que es un ingrediente activo de la presente invención o una sal de él aceptable farmacéuticamente tiene una potente actividad antagonista del receptor EP1 y de acuerdo con esto, es útil como un remedio para enfermedades asociadas con un receptor EP1, en particular, un síntoma del tracto urinario inferior. Mejor modo de llevar a cabo la invención En esta memoria descriptiva, en lo sucesivo, la presente invención se describirá con mayor detalle. Dado que los compuestos representados por la fórmula (II), la fórmula (ll-A), la fórmula (l-A) y la fórmula (ll-B) están incluidas en el compuesto representado por la fórmula (I) que es un ingrediente activo de la presente invención, estos compuestos pueden ser denominados colectivamente como el "compuesto de la presente invención". En la memoria descriptiva, el término "inferior" significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (en lo sucesivo se hará referencia a ella como C1-6), a menos que se especifique otra cosa específicamente. El "alquilo inferior" significa alquilo Ci_6. Específicamente, los ejemplos de él incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Éste preferiblemente es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y más preferiblemente metilo, etilo, o isopropilo.
El "alquileno inferior" significa un grupo divalente en el cual un hidrógeno en cualquier posición del alquilo C -6 se elimina. Específicamente, los ejemplos de él incluyen metileno, etileno, metilmetileno, dimetilmetileno y trimetileno. Se prefiere al metileno, etileno, o trimetileno y se prefiere más al metileno o etileno. El "alquenileno inferior" significa C2-6 alquileno inferior que tiene enlaces dobles en cualquier posición. Específicamente, los ejemplos de él incluyen vinileno, propenileno, 1 -butenileno y 2-butenileno. Se prefiere al vinileno. El "anillo cicloalcano" significa un anillo hidrocarburo saturado C3.1 0 , o puede formar un anillo puenteado. Específicamente, los ejemplos de él incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, adamantano y norbornano. Se prefiere al ciclopentano o al ciclohexano. El "cicloalquilo" significa un grupo anillo constituido por el anillo cicloalcano. El "anillo cicloalqueno de 5 a 7 miembros" significa un anillo hidrocarburo C5-7 que tiene un enlace doble. Específicamente, los ejemplos de él incluyen ciclopenteno, ciciohexeno y ciclohepteno. Se prefiere al ciclopenteno o al ciciohexeno y se prefiere más al ciclopenteno. El "halógeno" significa F, Cl , Br y I . Se prefiere al F, Cl, o Br. El "halógeno-alquilo inferior" significa el "alquilo inferior" según se define anteriormente en el cual uno cualquiera o más átomos de hidrógeno está sustituido con el mismo o diferentes del uno o más "halógeno" según se definé anteriormente. Específicamente, los ejemplos de él incluyen fluorometilo, difiuorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo. Se prefiere al trifluorometilo. El "arilo" es un grupo anillo hidrocarburo aromático mono-, bi- y tricíclico Ce-1 4 y los ejemplos de él incluyen un grupo anillo que está condensado con un grupo anillo cicloalqueno C5.7. Sin embargo, si el anillo cicloalqueno C5-7 está condensado, un brazo de unión está colocado en el anillo aromático. Específicamente, los ejemplos de él incluyen fenilo, naftilo, indanilo , tetrahidronaftilo y fluorenilo. Se prefiere al fenilo. El "anillo hetero" es un anillo mono o bicíclico saturado o insaturado de 4 a 12 miembros, que contiene de 1 a 4 hetero átomos seleccionados de O, S y N . Los ejemplos del anillo insaturado incluyen un anillo hetero aromático. Adicionalmente, el átomo del anillo, S o N , puede ser oxidado para formar un óxido o un dióxido. Específicamente, ejemplos del anillo monocíclico incluyen acetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, azepano, diazepano , oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, ,3-dioxol , 2,3-dihidro-1 ,4-dioxina, pirazolidina, furano, tiofeno, pirrol , imidazol , pirazol , tiazol , oxazol , isotiazol , isoxazol , triazol, tetrazol , tiadiazol , oxadiazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina y 2,3-dihid ro-1 ,3-oxazol y los ejemplos del anillo bicíclico incluyen 1 ,3-benzodioxol , 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxina, indol , benzofurano, benzotiofeno , benzoxazol , benzisoxazol, benzotiazol , benzisotiazol , bencimidazol , indazol , benzotriazol , quinolina, isoquinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, quinoxalina, quinazoliná y ftalazina. Se prefiere a un anillo hetero monocíclico. El "grupo heterocíclico" significa un grupo anillo constituido por el anillo hetero mencionado anteriormente. El "anillo hetero aromático" significa, entre los "anillos hetero" mencionados anteriormente, un anillo seleccionado de i) un anillo hetero monocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 hetero átomos seleccionados de O, S and N, ii) un anillo hetero bicíclico en el cual el anillo hetero aromático descrito anteriormente en el punto i) está condensado (siempre que los dos anillos hetero aromáticos que se van a condensar puedan ser iguales o diferentes uno de otro) y iii) un anillo hetero bicíclico en el cual el anillo hetero aromático descrito anteriormente en el punto i) y un anillo benceno o cicloalcano de 5 a 7 miembros está fusionado. Específicamente, los ejemplos de él incluyen i) piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol y tiadiazol, ¡i) naftilidina, imidazopiridina, pirrolopirimidina, tienopiridina y tienopirrolina y iii) bencimidazol, benzofurano, benzotiofeno, benzotiadiazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzoxazol, benzisoxazol, quinolina, isoquinolina, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina, quinazoliná, quinoxalina, ftalazina, indol, isoindol, tetrahidrobencimidazol, cromano e indazol. Se prefiere a los anteriormente mencionados i) o ¡ii) y se prefiere más al i) anillo hetero aromático monocíclico de 5 o 6 miembros. El "heteroarilo" significa un grupo anillo constituido por el anillo hetero aromático mencionado anteriormente. El "anillo hetero que contiene nitrógeno" significa un anillo hetero que contiene al menos un N como un elemento constituyente del anillo en el "anillo hetero". Específicamente, los ejemplos de él incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, azepano, diazepano, 1 ,2 ,3,4-tetrahidroquinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina, pirrol , imidazol , pirazol , triazol , tetrazol , oxazol, isoxazol , oxadiazol, tiazol , isotiazol , tiadiazol , bencimidazol, benzotiadiazol , benzotiazol , benzisotiazol, benzoxazol, benzisoxazol, quinolina, isoquinolina, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, indol, isoindol , tetrahidrobencimidazol e indazol. El "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno" significa un grupo anillo constituido por el anillo hetero que contiene nitrógeno mencionado anteriormente. El "-C02H o un equivalente biológico" es un ácido carboxíiico, o el átomo o porción que tiene una configuración equivalente desde el punto de vista eléctrico o estérico y que tiene una propiedad biológica común a él . Estos incluyen el denominado bioisóstero de ácido carboxíiico que usualmente es utilizado por una persona hábil en la técnica, un grupo carboxilo protegido y un profármaco de un ácido carboxíiico, incluyendo, por ejemplo, a ácido carboxíiico , un éster de ácido carboxíiico, ácido hidroxámico (-CO-N H-OH), acilcinamida (-CO-N H-CN), acilsulfonamida (-CO-NH-S02-R o -S02- N H-CO-R), o tetrazol, 5-oxo-1 ,2,4-oxadiazol, 3-hidroxiisoxazol, 5- oxo-1 ,2 ,4-tiad¡azol , 3-hidroxi-1 ,2,5-tiadiazol y 3-hidroxi-y-pirona. Se prefiere al ácido carboxílico, acil sulfonamida, tetrazol , o 5-oxo-1 ,2 ,4-oxadiazol y se prefiere más al ácido carboxílico o acil sulfonamida. Además, los ejemplos de R en acil sulfonamida (-CO-NH-S02-R o -S02-NH-CO-R) incluyen alquilo inferior que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH, -O-alquilo inferior y -O-CO-alquilo inferior. La expresión "puede estar sustituido" significa que "no está sustituido", o "está sustituido con los mismos o diferentes 1 a 5 sustituyentes, preferiblemente 1 a 2 sustituyentes". Adicionalmente, en un caso en donde existe una pluralidad de los grupos como en R° en -N(R°)2, o similares, cada grupo (R° en este caso) pueden ser iguales o diferentes uno de otro. Ejemplos del sustituyente que es aceptable para el "arilo" y el "heteroarilo" en el "arilo que puede estar sustituido", el "heteroarilo que puede estar sustituido", el "-O-arilo que puede estar sustituido" y el "-O-heteroarilo que puede estar sustituido" de R1 a R4 incluyen un grupo seleccionado del siguiente Grupo G3. Grupo G3: halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, - OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, -N02 y -CN . Ejemplos del sustituyente que es aceptable para el "arilo" y el "heteroarilo" en el "-alquileno inferior-arilo que puede estar sustituido", el "-alquileno inferior-heteroarilo que puede estar sustituido" , el "-alquileno inferior-O-arilo que puede estar sustituido" y el "-alquileno inferior-O-heteroarilo que puede estar sustituido" de RB incluyen un grupo seleccionado del Grupo G3, -O-bencilo, -N(R°)2, -N(R°)-CO-alquilo inferior, -N(R°)-S02-alquilo inferior, -S(0)n-alquiIo inferior, -SO2-N(R0)2, fenilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del Grupo G3, -alquileno inferior-OR°, o -Y-Z. Las modalidades preferidas en el ingrediente activo (I) de la presente invención son las siguientes. (1-a) L preferiblemente es un enlace simple. (2-a) L2 preferiblemente es metileno. (3-a) Anillo A preferiblemente es un anillo benceno. (4-a) R1 y R2 preferiblemente son iguales o diferentes uno de otro y cada uno es halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, -CN, o -N02, más preferiblemente, halógeno, alquilo inferior, o -OR° y aún más preferiblemente, Cl, Br, metilo, etilo, o metoxi. Adicionalmente, una posición que se va a sustituir en un anillo benceno de R y R2, preferiblemente, una posición 2 o 3, con relación a una posición en la cual está unido L , está sustituido con el mismo grupo o grupos diferentes como se describió anteriormente. (5-a) R3 y R4 preferiblemente son iguales o son diferentes uno del otro, y cada uno es R°, halógeno, -CN, halógeno-alquilo inferior, - CO-alquilo inferior, o -alquileno inferior-OR°, más preferiblemente, es R°, halógeno, -CN, o halógeno-alquilo inferior y todavía más preferiblemente, es H, metilo, etilo, Br, Cl, F, -CN, o trifluorometilo. Aún más preferiblemente, cualquiera de R3 y R4 es H o F y el otro es el grupo que se describió anteriormente, que es distinto de H y F. (6-a) RA preferiblemente es H. (7-a) RB preferiblemente es -alquileno inferior-arilo que puede estar sustituido, o -alquileno inferior-heteroarilo que puede estar sustituido y más preferiblemente, -metileno-arilo que puede estar sustituido, o -metileno-heteroarilo que puede estar sustituido. Aquí, el arilo preferiblemente es fenilo y el heteroarilo preferiblemente es tienilo, furilo, piridilo, o pirimidinilo. Adicionalmente, el arilo que puede estar sustituido and el heteroarilo que puede estar sustituido preferiblemente es arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales no está sustituidos, o arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con un grupo seleccionado del grupo constituido por halógeno, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, -CN, -alquileno inferior-OR°, -N(R°)-CO-alquiIo inferior y -Y-Z y más preferiblemente, arilo y heteroarilo cada uno de los cuales no está sustituido, o arilo y heteroarilo cada uno de los cuales está sustituido con un grupo seleccionado del grupo constituido por -OR° y -Y-Z. Una modalidad particularmente preferida del ingrediente activo (I) de la presente invención es un compuesto obtenido mediante la combinación de cada grupo preferible según se describe en (1-a) hasta (7-a) como anteriormente. Otra modalidad preferida es el compuesto representado por la fórmula (II). Las modalidades preferidas en el compuesto (II) de la presente invención son las siguientes. (1 -b) L1 preferiblemente es un enlace simple. (2-b) L2 preferiblemente es metileno. (3-b) Anillo A preferiblemente es un anillo benceno. (4-b) R1 y R2 preferiblemente son iguales o diferentes uno de otro y cada uno es halógeno , alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, o -CN , más preferiblemente, halógeno, alquilo inferior, o -OR° y aún más preferiblemente, Cl , Br, metilo, etilo, o metoxi . Adicionalmente, una posición que se va a sustituir en un anillo benceno de R1 y R2, preferiblemente, una posición 2 o 3, con relación a una posición en la cual L1 está unido, está sustituido con el mismo grupo o con diferentes grupos, como se describió anteriormente. (5-b) R3 y R4 preferiblemente son iguales o diferentes uno de otro y cada uno es R°, halógeno, halógeno-alquilo inferior, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, o -CN , más preferiblemente, R°, halógeno, halógeno-alquilo inferior, o -CN y aún más preferiblemente, H, metilo , etilo, Br, Cl , F, -CN , o trifluorometilo. Aún más preferiblemente, cualquiera de R3 y R4 es H o F y el otro es el grupo que se describió anteriormente, que es distinto de H y F. (6-b) L3 preferiblemente es metileno o etileno y más preferiblemente, metileno . (7-b) X preferiblemente es un enlace simple. (8-b) el anillo B preferiblemente es un anillo benceno, un anillo tiofeno, un anillo furano, un anillo oxazol , un anillo piridina, o un anillo plrimidina y más preferiblemente, un anillo benceno, un anillo tiofeno, o un anillo oxazoi. (9-b) R5 y R6 preferiblemente son ¡guales o diferentes uno de otro y cada uno es R°, halógeno , o -OR°, más preferiblemente H o halógeno y aún más preferiblemente, tanto R5 como R6 son H, o cualquiera de R5 y R6 es H y el otro es F. (1 0-b) Y preferiblemente es i) un enlace simple, etileno, vinileno, propenileno, -O-metileno, u -O-metilmetileno en un caso en donde Z es -C02H o un equivalente biológico, o -CON R7R8; o ii) un enlace simple en un caso en donde Z es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo G1. (1 -b) Z preferiblemente es -C02H o un equivalente biológico, más preferiblemente, -C02H , acil sulfonamida, tetrazol, o 5-oxo-1 ,2,4-oxadiazol y aún más preferiblemente, -C02H o -CONH-S02Me.
Una modalidad particularmente preferida del ingrediente activo (I I ) de la presente invención es un compuesto obtenido mediante la combinación de cada grupo preferible según se describe en (1 -b) a (1 1 -b) anteriores. Adicionalmente, las modalidades preferidas en el compuesto (l l-B ) de la presente invención son las siguientes. (1 ) L1 preferiblemente es un enlace simple. (2) L2 preferiblemente es metileno. (3) el anillo A preferiblemente es un anillo benceno . (4) R1 y R2 preferiblemente son ¡guales o diferentes uno de otro y cada uno es halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, -CN , o -N02 y más preferiblemente, halógeno, alquilo inferior, o -OR°. Adicionalmente, una posición que se va a sustitui r en un anillo benceno de R1 y R2, preferiblemente, en una posición orto o meta, con relación a una posición en la cual L está unido , está sustituido con el mismo grupo o con grupos diferentes como se describió anteriormente. (5) R3 y R4 preferiblemente son iguales o diferentes uno de otro y cada uno es H, alquilo inferior, halógeno, -CN , halógeno-alquilo inferior, -CO-alquilo inferior, o -alquileno inferior-OR° y más preferiblemente, metilo, etilo, Br, Cl , -CN , trifluorometilo, acetilo, o hidroximetilo. Aún más preferiblemente, cualquiera de R3 y R4 es H y el otro es el grupo que se describió anteriormente, que es distinto de H . (6) L3 preferiblemente es metileno o etileno y más preferiblemente metileno. (7) X preferiblemente es un enlace simple. (8) el anillo B preferiblemente es un anillo benceno, un anillo tiofeno, o un anillo piridina y más preferiblemente, un anillo benceno. (9) R5 y R6 preferiblemente son iguales o diferentes uno de otro y cada uno es H u -O-alquilo inferior y más preferiblemente, tanto R5 como R6 son H , o cualquiera de R5 y R6 es H y el otro es -O-alquilo inferior. (1 0) Y preferiblemente es i) un enlace simple, etileno, vinileno u -O-metileno en un caso en donde Z es -C02R°, -CON R7R8, o -CON H-S02-R9; o ¡i) un enlace simple en un caso en donde Z es un. grupo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo G . (1 1 ) Z preferiblemente es C02H , -CONH-(CH2)2OH , -CONH- (CH2)2NMe2, -CON H-S02Me, o -CON H-S02-(CH2)3OH . U na modalidad particularmente preferida del ingrediente activo (I I ) de la presente invención es un compuesto obtenido mediante la combinación de cada grupo preferible según se describe en ( 1 ) hasta (1 1 ) anteriores. El compuesto de la presente invención algunas veces puede existir en forma de un isómero geométrico o un tautómero, dependiendo del tipo de sustituyentes. La presente invención incluye una forma aislada y una mezcla de estos isómeros. El compuesto de la presente invención puede tener carbonos asimétricos, y de manera correspondiente, puede existir en forma de isómeros ópticos tales como una forma (R) y una forma (S). El compuesto de la presente invención incluye tanto una mezcla como una forma aislada de los isómeros ópticos. Adicionaimente, el compuesto de la presente invención incluye un "profármaco aceptable farmacéuticamente". El "profármaco aceptable farmacéuticamente" es un compuesto que tiene un grupo que se convierte en NH2, OH , C02H, o similares de la presente invención mediante solvólisis o bajo una condición fisiológica. Los ejemplos del grupo capaz de formar un profármaco incluyen los grupos descritos en "Progress in Medicine", Life Science Medical, vol. 5, 2157-2161 (1985) y en "lyakuhin no Kaihatsu (Desarrollo de Fármacos) (Hirokawa Shoten, vol. 7), Bunshi Sekkei (Diseño Molecular)", 163-198 (1990). El compuesto de la presente invención puede formar una sal con un ácido o con una base, dependiendo del tipo de sustituyentes. Estas sales son las sales aceptables farmacéuticamente los ejemplos específicos de ellas incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido aspártico y ácido glutámico; con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio; y con bases orgánicas tales como metilamina, etilamina, etanolamina, Usina y ornitina, y sales de amonio. Además, la presente invención también incluye diversos hidratos, solvatos y sustancias polimórficas del compuesto o una sal de él de la presente invención. Procesos de producción El compuesto de la presente invención y una sal de él aceptable farmacéuticamente se pueden preparar aplicando diversos métodos de síntesis conocidos, mediante el uso de las características basadas en sus esqueletos básicos o en el tipo de los sustituyentes. Además, dependiendo del tipo de grupos funcionales, algunas veces es efectivo desde el punto de vista de las técnicas de preparación, proteger el grupo funcional con un grupo protector apropiado, o reemplazarlo por un grupo que pueda ser convertido fácilmente en el grupo funcional, durante los pasos desde los materiales iniciales hasta los productos intermedios. Los ejemplos de este grupo funcional incluyen un grupo amino, un grupo hidroxilo y un grupo carboxilo, y los ejemplos de este tipo de grupo protector incluyen los que se describen en "Protective Groups in Organic Synthesis", editado por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, (USA), 3a. edición, John Wiley & Sons, 1999, los cuales pueden ser seleccionados opcionalmente y se pueden utilizar en respuesta a las condiciones dé la reacción. Mediante este método, se puede obtener un compuesto deseado introduciendo el grupo protector para llevar a cabo la reacción, y luego, si se desea, eliminando el grupo protector o convirtiéndolo en un grupo deseado. Además, se puede preparar un profármaco del compuesto de la presente invención introduciendo un grupo específico durante los pasos desde los materiales iniciales hasta los productos intermedios, en una forma similar a la de los grupos protectores mencionados anteriormente, o llevando a cabo la reacción con el compuesto obtenido de la presente invención. La reacción se puede llevar a cabo empleando un método que es familiar para una persona hábil en la técnica, tal como esterificación común, amidación y deshidratación. En lo que sigue, en esta memoria descriptiva, se describen los procesos de producción representativos de los compuestos de la presente invención. Además, los procesos de producción de la presente invención no están limitados a los ejemplos que se muestran a continuación. Proceso de producción 1 (III) Este paso es un proceso para preparar el compuesto (I ) de la presente invención haciendo reaccionar un compuesto (IV) con un compuesto (I I I ) o un derivado reactivo de él. Los ejemplos del derivado reactivo incluyen un haluro ácido (cloruro ácido, bromuro ácido o similares), un anhídrido ácido (anh ídridos ácidos mezclados obtenidos mediante la reacción con clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de bencilo, clorocarbonato de fenilo, ácido p-toluenosulfónico, ácido isovalérico o similares, o anhídridos de ácido simétricos), un éster activo (un éster que puede prepararse usando un fenol que puede estar sustituido con un grupo retirador de electrones (por ejemplo, un grupo nitro, un átomo de flúor o similares), 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida (HONSu) o similares), un éster de alquilo inferior y una azida de ácido. Estos derivados reactivos se pueden producir por métodos convencionales. La reacción se puede llevar a cabo usando equimolar del compuesto de ácido carboxílico (II I ) o un derivado reactivo de él y el compuesto (IV), o uno de ellos en cantidad en exceso, en condiciones que pueden variar desde enfriamiento hasta calentamiento en un solvente inerte para la reacción tal como hidrocarbu ros aromáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, N ,N-dimetilformamida (DM F), ? , ?-dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP), acetato de etilo, y acetonitrilo. Dependiendo del tipo de derivados reactivos, algunas veces es ventajoso avanzar la reacción suavemente para llevar a cabo la reacción en presencia de una base (preferiblemente, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N ,N-dimetilamino)piridina, o similares). La piridina también puede servir como solvente. Cuando se usa un ácido carboxílico libre, es deseable usar un agente de condensación (? , ?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (WSC), 1 , 1 '- carbonildiimidazol (CDI), carbonato de ? ,?'-disuccinimidiIo, un rectivo Bop (fabricado por Aldrich , USA), tetrafluoroborato de 2-( 1 H- benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de 2-( 1 H-benzotriazol-1 -il)-1 l 1 ,3,3-tetrametiluronio (HBTU ), azida de ácido difenilfosfórico (DPPA), oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, trifenilfosfina/N-bromosuccinimída o similares), y si se desea , un también se puede usar un aditivo (por ejemplo, HONSu y HOBt). Proceso de producción 2 en donde Lv2 representa un grupo desprendióle. Lo mismo se aplicará de aquí en adelante. Este paso es un proceso para preparar el compuesto (I ) de la presente invención alquilando un compuesto (VI ) en un compuesto (V) con un grupo desprendióle. El grupo desprendible representado por Lv2 puede ser cualquier grupo desprendible que generalmente se usa en la reacción de sustitución nucleofílica y para esto , se puede usar de manera apropiada un halógeno, tal como cloro y bromo; un sulfoniloxi , tal como metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi y trifluorometanosulfoniloxi ; un sulfonilo, tal como alquilsulfonilo inferior y arilsulfonilo inferior; y similares. Como la reacción de alquilación de este paso , se puede usar la alquilación utilizada generalmente por las personas hábiles en la técnica. Por ejemplo, esta se puede llevar a cabo desde una temperatura ambiente hasta calentada a reflujo sin solvente o en un solvente inerte a la reacción tal como los hidrocarburos aromáticos ya mencionados, como benceno, tolueno y xileno, ésteres tales como acetato de etilo, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF) y dioxano, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano y cloroformo, DMF, DMA, N M P, sulfóxido de dimetilo (DMSO), y acetonitrilo, o en un solvente tal como alcoholes o similares. Dependiendo de los compuestos, algunas veces es ventajoso avanzar suavemente la reacción para llevar a cabo la reacción en presencia de una base orgánica (se usan apropiadamente trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N ,N-dimetilamino)piridina o similares), o una base de sal metálica (se usan de manera apropiada carbonato de potasio , carbonato de cesio, hidróxido de sodio , hidróxido de potasio, hidruro de sodio, tert-butóxido de potasio o similares). Proceso de producción 3 en donde Lv1 representa un grupo desprendible. Lo mismo se aplicará de aquí en adelante) Este paso es un proceso para preparar el compuesto (I ) de la presente invención sulfonilando el compuesto (VI I ) por un compuesto (VI I I ). Como el grupo desprendible de Lv1 , se usa apropiadamente un halógeno, tal como cloro y bromo. La reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, empleando la condición de sulfonilación descrita en el ya mencionado "Protective Groups in Organic Synthesis". Específicamente, la reacción se puede llevar a cabo sin un solvente, o en un solvente tal como THF, cloruro de metileno, y acetonitrilo, en presencia de una base tal como trietilamina y piridina si es necesario, en condiciones que pueden variar desde enfriamiento hasta calentamiento a reflujo Proceso de prod ucción 4 en donde ALK representa alquilo inferior. Lo mismo se aplicará de aquí en adelante. Este paso es un proceso para preparar el compuesto (l l-b) de la presente invención en el cual Z es carboxilo, por hidrólisis del compuesto ( l l-a) de la presente invención en el cual Z es un éster. La reacción de hidrólisis de este paso se puede llevar a cabo, por ejemplo, de acuerdo con la reacción de desprotección descrita en el ya mencionado "Protective Groups in Organic Synthesis". Además, algunos compuestos representado por las fórmulas (I) y (I I ) se pueden preparar a partir de los compuestos de la presente invención obtenidos por los métodos mencionados anteriormente y variaciones de ellos, o mediante cualquier combinación de procesos ampliamente conocidos que pueden ser empleados usualmente por una persona hábil en la técnica, tales como alquilación , acilación, reacción de sustitución , oxidación , reducción, hidrólisis, y desprotección. Los compuestos de material inicial utilizados en la preparación de los compuestos de la presente invención se pueden preparar, por ejemplo, usando los métodos descritos más adelante, métodos ampliamente conocidos, o variaciones de ellos. Síntesis de material i nicial 1 (III) Primer paso Este paso es un proceso para preparar un compuesto (VI) sulfonilando el compuesto (IX) por un compuesto (VI I I ). La sulfonilacion de este paso se puede llevar a cabo de la misma forma que la sulfonilacion en el proceso de producción 3. Segundo paso Este paso es un proceso para preparar un compuesto (XI) alquilando el compuesto (VI ) por un compuesto (X) que contiene un grupo desprendible. La alquilación de este paso se puede llevar a cabo de la misma forma que la alquilación en el proceso de producción 2. Tercer paso Este paso es un proceso para preparar un compuesto (111 ) a partir de un compuesto (XI ) por hidrólisis. La reacción de hidrólisis de este paso se puede llevar a cabo de la misma forma que la reacción de hidrólisis en el proceso de producción 4. Síntesis de material i nicial 2 (IV) (V) en donde Lv3 representa un grupo desprendible. Lo mismo se aplicará de aquí en adelante. Este paso es un proceso para preparar un compuesto (V) acilando el compuesto (IV) por un compuesto (XI I) que contiene un grupo desprendible. Como el g rupo desprendible de Lv3, se usa apropiadamente un halógeno, tal como cloro y bromo. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo empleando la condición de acilación descrita en el ya mencionado "Protective Groups in Organic Synthesis". Específicamente, ésta se puede llevar a cabo sin un solvente, o en un solvente tal como TH F, cloruro de metileno, y acetonitrilo , en presencia de una base tal como trietilamina y piridina si es necesario, en condiciones que pueden variar desde enfriamiento hasta calentamiento a reflujo Síntesis de material inicial 3 Este paso es un proceso para preparar un compuesto (VI I ) alquilando el compuesto (IX) por el compuesto (V) que contiene un grupo desprendible. La alquilación de este paso se puede llevar a cabo de la misma forma que la alquilación en el proceso de producción 2. Los productos de la reacción obtenidos mediante cada uno de ios procesos de producción se pueden aislar y purificar como sus compuestos libres, o sales o diversos solvatos de ellos, por ejemplo hidratos. Las sales se pueden preparar después de llevar a cabo un tratamiento convencional para formación de sal . El aislamiento y la purificación se pueden llevar a cabo empleando operaciones químicas comunes, tales como extracción, concentración , eliminación por destilación , cristalización , filtración, recristalización , y diversas técnicas cromatográficas. Es posible aislar diversos isómeros mediante métodos convencionales haciendo uso de las diferencias en las propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos se pueden separar por resoluciones ópticas generales, por ejemplo, mediante cristalización fraccional, cromatografía, o similares. Además, los isómeros ópticos también se pueden preparar a partir de compuestos de materiales iniciales apropiados que son activos ópticamente. Los efectos de los compuestos de la presente invención se confirmaron mediante las siguientes pruebas: 1. Experimento para medir la actividad antagonista del receptor usando células que expresan un receptor EP1 Se dispensaron células HEK293 (American Type Culture Collection) que expresaban establemente receptores EP1 de rata, en una pl aca de 96 receptáculos recubierta con poli-D-lisina (Nombre del producto: Biocoat, PDL96W black/clear, Nippon Becton Dickinson) en una cantidad de 2 x 1 04 células/receptáculo el d ía antes del experimento y se incubaron durante la noche a 37°C bajo 5% de dióxido de carbono (C02) en un medio de cultivo que contenía 1 0% de suero fetal bovino (FBS) (Nombre del producto: D EM , I nvitrogen Corporation). Se reemplazó el medio de cultivo por un amortiguador de carga (una solución de lavado que contenía un indicador fluorescente 4 µ? (Nombre del producto: Fluo3-AM , Tong Ren Tang Technologies Co. Ltd .):una solución salina equilibrada de Hank)(HBSS), ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinil]etanosulfónico (HEPES) 20 mM-hidróxido de sodio (NaOH), Probenecid 2.5 mM, 0.1 % de albúmina de suero bovino (BSA)) y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 3 horas, y las células se lavaron usando un lavador de placa en el cual se había preparado una solución de lavado(Nombre del producto: ELx405, BIO-TEK instrument Corporation). Se le añadió el compuesto que había sido disuelto preliminarmente y diluido en una solución de lavado, y se colocó en un sistema para medi r la concentración de calcio (Ca) en una célula (Nombre del producto: FLI PR, Molecular Devices Corporation). Después de 5 minutos, se le añadió PGE2 hasta una concentración final de 1 00 nM y se midieron los cambios en las concentraciones de Ca en las células. Se determinó la diferencia entre un valor máximo y un valor mínimo en las concentraciones de Ca en las células y se conservaron como datos de medición. Con una respuesta a la adición de PGE2 1 00 nM fijado a 0% y una respuesta a la adición de un amortiguador fijado en 1 00% , se determinó la concentración que produjo 50% de inhibición como un valor I C50.
Los resultados se presentan en la Tabla 1 siguiente. En la Tabla, Pre representa Ejemplo Preparativo No. según se describe más adelante y Ej representa Ejemplo No. según se describe más adelante. Tabla 1 (2) Prueba de fijación al receptor usando células que expresan el receptor EP1 Se introd ujo un péptido de señal (MKTI IALSYI FCLVFA: Secuencia 1 ) y una secuencia FLAG (DYKDDDDK: Secuencia 2) en el término N de un receptor EP1 de rata, seguido "por subclonacion en un vector de expresión (Nombre del producto: pCEP4, Invitrogen Corporation). Se transfectó una célula HEK293EB NA (American Type Culture Collection) con el vector de expresión EP1 de rata usando un reactivo para transfección (Nombre del producto: Fugene-6, Roche-Diagnostics, K.K) y posteriormente, se cultivó durante 2 días en un medio que contenía 10% FBS (Nombre del producto: DMEM, Invitrogen Corporation) a 37°C bajo 5% de C02. Después de cultivarlas, las células fueron recuperadas, luego se trataron con un lisado de células (amortiguador Tris(hidroximetil)aminometano (Tris) 20mM, pH7.5, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 5mM) y se ultracentrifugaron (23,000 revoluciones, 25 minutos ? 2) para obtener una preparación sin purificar de una muestra de membrana. Se incubó una solución de reacción que contenía la muestra de membrana preparada (15µ9) y 3H-PGE2 (150 µ?, composición: ácido 2-(N-morfoIino)etanosulfónico (MES) 10mM/hidróxido de potasio(KOH) pH6.0, EDTA 1 mM, cloruro de magnesio 10 mM (MgCI2), propanosulfonato de 3-[(3-Colamidopropil)dimetilamonio] (CHAPS) al 0.02%)a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió con un amortiguador enfriado en hielo y se filtró por succión bajo presión reducida para atrapar el 3H-PGE2 adherido a un filtro de fibra de vidrio (Nombre del producto: UNIFlLTER-96, GF/B, PerkinElmer Japan Co., Ltd.), de tal forma que fuera posible medir la radiactividad de la unión con un contador de destellos de microplaca (Nombre del producto: TopCount, Packard) usando Microscinti (Nombre del producto: Microscinti 20, PerkElmer Japan Co., Ltd.). Se determinaron la constante de disociación (Kd) y la unión máxima (Bmax) usando el gráfico Scatchard (Annals of the New York Academy of Science, US, volumen 51 , página 660, 1 949). Se determinaron las uniones no específicas como uniones en presencia de una cantidad excesiva (2.5 µ? ) de PGE2 sin etiqueta. La evaluación del efecto inhibidor en la unión a 3H-PGE2 por el compuesto se llevó a cabo añadiendo 3H-PGE2 2.5 nM y el compuesto. La constante de inhibición Ki(nM ) para cada compuesto se obtuvo usando la siguiente fórmula: Ki = lC50/(1 +([C]/Kd)) en donde [C] representa la concentración de 3H-PGE2 empleado en un sistema de reacción. Los resultados se presentan en la Tabla 2. Tabla 2 (3) Efectos en ratas con frecuencia urinaria inducida por ácido acético Se evaluó la acción anti-polaquiuria del compuesto usando un modelo patológico. Se ha informado que la aplicación de ácido acético a la vejiga urinaria de la rata daña la mucosa de la vejiga, activando de esta forma el estímulo aferente de transmitancia nociceptiva (The Journal of Neuroscience, US, 12 (12): p.4878-89). Dado que la frecuencia urinaria se induce por tratamiento intra-vejiga con ácido acético, es posible evaluar los efectos remedíales del compuesto contra los síntomas. Para el experimento, se utilizaron ratas Wistar macho (Charles River Laboratories) con un peso de entre 200 y 450 g. Se exteriorizó la vejiga urinaria mediante incisión abdominal media bajo anestesia con pentobarbital (50mg/kg, i.p.) y se eliminó la orina residual en la vejiga urinaria con una jeringa equipada con una aguja de calibre 27. Posteriormente, se inyectó de 0.5 a 0.7 mL de una solución de ácido acético al 1% en la vejiga y se cerró la herida. 2 días después, se continuó el experimento. Se colocaron ratas en jaulas metabólicas para aclimatación durante 1 hora y luego se les inyectó el fármaco de prueba. De forma inmediatamente posterior, se midieron los cambios en la cantidad de orina producida secuencialmente durante 6 horas. La producción de orina total se dividió entre los incidentes de micción totales para calcular la capacidad efectiva de la vejiga. Como resultado, se notó que la capacidad efectiva de la vejiga del grupo con vejiga que había sido tratada con ácido acético disminuyó en comparación con la del grupo falso operado, y así mostró síntomas de frecuencia urinaria. Por otra parte, el compuesto de la invención mejoró en gran medida el síntoma de frecuencia urinaria. A partir de los resultados de la prueba (1 ) hasta (3), se confirmó que el compuesto de la presente invención tiene una potente actividad antagonista del receptor EP1 ' y que mejora en gran medida el síntoma de frecuencia urinaria. Así, el compuesto de la presente invención es efectivo como un remedio para enfermedades relacionadas con el receptor EP1 , especialmente para un síntoma del tracto urinario inferior. Los ejemplos de enfermedades que causan 'un síntoma del tracto urinario inferior' en la presente invención incluyen vejiga hiperactiva, BPH (hiperplasia prostática benigna), contractura del cuello de la vejiga, cistitis, prostatitis y similares. La expresión 'un síntoma del tracto urinario inferior' en la presente invención incluye síntomas de acumulación urinaria tales como frecuencia urinaria diurna, frecuencia urinaria nocturna, urgencia urinaria, e incontinencia urinaria de urgencia; síntomas de micción tales como micción débil , flujo de orina interrumpido y micción demorada; síntomas posteriores a la micción tales como sensación de orina residual, y dolor genital o en el abdomen inferior, tal como dolor de vejiga, dolor en la uretra, dolor perineal, dolor en el escroto, y dolor pélvico. Adicionalmente, los síntomas de acumulación urinaria, los síntomas de micción y los síntomas posteriores a la micción incluyen síntomas de acumulación urinaria, síntomas de micción y síntomas posteriores a la micción asociados con hiperplasia prostática benigna. Además, los síntomas de acumulación urinaria incluyen síntomas de acumulación urinaria • asociados con vejiga hiperactiva, cistitis y prostatitis. La composición farmacéutica que contiene al menos uno o más tipos del compuesto o una sal de él de la presente invención como ingrediente activo se prepara usando portadores farmacéuticos, excipientes, otros aditivos y similares, que se utilizan comúnmente en el campo de acuerdo con un método usual . La administración terapéutica se puede realizar en cualquier forma, ya sea por medio tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, líquidos, etc. , o por administración parenteral mediante inyecciones, por inyección intravenosa e inyección intramuscular, supositorios, preparaciones transdérmicas, preparaciones transnasales, inhaladores o similares. La dosis se decide de manera apropiada para un caso individual tomando los síntomas, la edad y el sexo del sujeto y otras condiciones en consideración, pero usualmente es desde aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 1 00 mg/kg por día por adulto en el caso de administración oral y éste se administra en una porción o se divide en 2 a 4 partes. Igualmente, en el caso de administración intravenosa, éste se administra usualmente dentro del intervalo desde 0.0001 mg/kg hasta 10 mg/kg por día por adulto , una vez al día o dos o más veces al d ía. En el caso de administración transnasal , éste se administra usualmente dentro del intervalo desde 0.0001 mg/kg hasta 1 0 mg/kg por d ía por adulto, una vez al día o dos o más veces al día. Además, en el caso del inhalador, éste se administra usualmente dentro del intervalo desde 0.0001 mg/kg hasta 1 mg/kg por adulto, una vez al día o varias veces al día. Con referencia a la composición sólida de acuerdo con la presente invención, para la administración oral se usan tabletas, polvos, gránulos, o similares. En este tipo de composición sólida, una o más sustancias activas se mezclan con al menos un excipiente inactivo tal como lactosa, manitol , glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón , polivinil pirrolidona y aluminometasilicato de magnesio. En un método convencional, la composición puede contener aditivos inactivos tales como lubricantes como estearato de magnesio, agentes desintegradores tales como carboximetilalmidón de sodio y agentes auxiliares de solubilización. Según lo requiera la ocasión, las tabletas o pildoras pueden ser recubiertas con azúcar, o con un agente de recubrimiento gástrico o entérico, si es necesario. La composición l íquida para administración oral incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elíxires y similares aceptables farmacéuticamente, y contiene solventes inertes que se utilizan comúnmente, tales como agua purificada o etanol. Además del solvente inerte, esta composición puede contener agentes auxiliares de solubilización , tales como agentes humectantes y agentes suspensores, edulcorantes, correctivos, aromáticos y antisépticos. Las inyecciones para administración parenteral incluyen soluciones asépticas acuosas o no acuosas, suspensiones y emulsiones. Como solventes acuosos están incluidos por ejemplo, agua destilada para inyección y salina fisiológica. Los ejemplos del solvente no acuoso incluyen propilen glicol, polietilen glicol, aceites vegetales tales como aceite de olivo, alcoholes tales como etanol y Polisorbato 80 (Farmacopea). Tal composición puede contener además agentes de tonicidad , antisépticos, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes dispersantes, agentes estabilizantes y agentes auxiliares de solubilización. Estos son esterilizados, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene las bacterias, mezcla con germicid as o irradiación. Además, estos también se pueden usar produciendo una composición sólida estéril , y disolviéndolos o suspendiéndolos en agua estéril o en un solvente estéril para inyección antes de su uso. El fármaco para uso externo puede incluir ungüentos, cataplasmas, cremas, jaleas, parches, atomizadores, lociones, gotas oftálmicas, ungüentos oftálmicos y similares. El fármaco contiene generalmente bases que se usan para ungüento, bases para loción, soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones y similares. Los ejemplos de bases para ungüento o de bases para loción incluyen polietilen glicol, propilen glicol , vaselina blanca, cera de abeja blanqueada, aceite d e ricino polioxietileno hidrogenado, monoestearato de glicerilo, al cohol estearílico, alcohol cetílico, lauromacrogol y sesquioleato de sorbitán. Con respecto a los agentes transmucosos tales como inhaladores y agentes transnasales, se usan aquellos que están en forma de sólido, líquido o en estado semisólido, y pueden producirse de acuerdo con un método conocido convencionalmente. Por ejemplo, se les puede añadir excipientes tales como lactosa y almidón y también agentes ajustadores de pH , antisépticos, agentes tensoactivos, lubricantes, estabilizantes, espesantes y similares opcionalmente, si es necesario. Para su administración , se puede usar dispositivos apropiados para inhalación o insuflación. Por ejemplo, se puede administrar un compuesto solo o como un polvo de mezcla formulada, o como soluciones o suspensiones combinándolo con portadores aceptables farmacéuticamente, usando dispositivos o rociadores conocidos convencionalmente, tales como inhaladores dosificadores. Los inhaladores de polvo seco o similares pueden ser de un solo uso o de administración múltiple, y se pueden usar polvos secos o cápsulas que contienen polvo. Alternativamente, éstas pueden estar en forma de atomizador de aerosol de alta presión o similar, el cual usa un propulsor apropiado, por ejemplo, un gas adecuado tal como clorofiuoroalcano, hidrofluoroalcano y dióxido de carbono. Ejemplos preparativos y Ejemplos En lo sucesivo, en esta memoria descriptiva, los métodos para preparar el compuesto de la presente invención se describirán con mayor detalle con referencia a Ejemplos preparativos y Ejemplos del compuesto de la presente invención, pero la presente invención no está limitada a estos Ejemplos preparativos y Ejemplos. Adicionalmente, los métodos para preparar los compuestos de material inicial para el compuesto de la presente invención se describirán en los ejemplos de referencia. Con respecto a esto, los símbolos en los ejemplos de referencia, Ejemplos preparativos y Ejemplos tienen los siguientes significados (los mismos se aplicarán de aquí en adelante). Rf: Ejemplo de referencia No., Pre: Ejemplo Preparativo No., Ej: Ejemplo No., Str: fórmula estructural, Syn: proceso de producción (el número muestra que éste se produjo usando un material inicial correspondiente, similar al caso de un compuesto de Ejemplo que tiene su número como Ejemplo No. En un caso en donde R está unido antes del número, el número muestra que éste se produjo usando un material inicial correspondiente, similar al caso de un compuesto de Ejemplo de referencia que tiene su número como el Ejemplo de referencia No. y en un caso en donde P está unido antes del número, el número muestra que éste se produjo usando un material inicial correspondiente, similar al caso de un compuesto de Ejemplo Preparativo que tiene su número como el Ejemplo Preparativo No. Un caso en donde se describe una pluralidad de procesos de producción, por ejemplo, usando * como en P1*1, indica que éste se produjo llevando a cabo las reacciones en ese orden, comenzando desde el de la izquierda o el superior, usando un material inicial correspondiente), Dat: Datos fisicoquímicos (El: El- MS([M]+); EP: ESI-MS (Pos) (en un caso sin descripción, [M + H]+); EN: ESI-MS.(Neg)([M-H]"); API: API-MS (Pos) (en un caso sin descripción, [M + H]+); FP: FAB-MS (Pos) (en un caso sin descripción, [M + H]+); FN: FAB-MS (Neg) (en un caso sin descripción, [M-H]"); NMR1: d (ppm) de los picos en H-NMR usando DMSO-d6; Me: metilo, Et: etilo, nPr: n-propilo, iPr: isopropilo, Bn: bencilo, Ac: acetilo, Ms: metanosulfonilo. Ejemplo de referencia 1 Se disolvieron 18.7 g de 3-cloro-2-metilanilina en 120 mL de piridina y se le añadió 22.9 g de cloruro de p-tolueno sulfonilo por porciones durante 30 minutos, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró el líquido de la reacción bajo presión reducida, y se le añadió agua al residuo obtenido, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico 1M, salmuera saturada, una solución acuosa saturada de carbonato de sodio hidrogenado y salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 34.6 g de N-(3-cloro-2-metilfenil)-4-metilbencenosulfonamida. Ejemplo de referencia 2 Se disolvieron 34.5 g de N-(3-cloro-2-metilfeniI)-4-metilbencenosulfonamida en 232 mL de DMF y se le añadió 21.4 g de bromoacetato de etilo y 19.3 g de carbonato de potasio , seguido por agitación a 100°C durante 1 hora. Se enfrió el líquido de la reacción a temperatura ambiente y luego se le añadió agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=80:20) para obtener 34.6 g de etil N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfeni l )sulfonil]glicina. Ejemplo de referencia 3 Se disolvieron 35.8 g de etil N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicina en 157 mL de etanol y 1 57 mL de 1 ,4-dioxano y se le añadió 1 57 mL de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, seguido por agitación a 60°C durante la noche. Se enfrió el l íquido de la reacción a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua, se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico 1 M , y luego se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 29.3 g de N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicina. Ejemplo de referencia 4 Se disolvieron 7.42 g de 4-metoxibencilamina en 70 mL de cloruro de metileno, y se le añadió una solución (1 0 mL) de 23.2 g de bromuro de bromoacetilo en cloruro de metileno a -1 0°C. Se le añadió al l íquido de la reacción por goteo una solución (1 0 mL) de 8.0 mL de trietilamina en cloruro de metileno a 0° C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se le añadió agua al líquido de la reacción bajo enfriamiento con hielo, seguido por extracción con cloruro de metileno. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio hidrogenado, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida , y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=90:1 0 a 0: 1 00) para obtener un producto, que se recristalizó a partir de acetato de etilo para obtener 6.1 1 g de 2-bromo-N-(4-metoxibencil)acetamida. Ejemplo de referencia 5 Se disolvieron 3.93 g de 3-cloro-2-metilanilina en 10 ml_ de DMF y se le añadió 2.00 g de carbonato de potasio, seguido por adición por porciones de 3.55 g de 2-bromo-N-(4-metoxibencil)acetamida durante 1 hora. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se le añadió agua con hielo, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=70:30 a 30:70) para obtener 2.89 g de N2-(3-cloro-2-metilfeniI)-N-(4-metoxibencil)g Mein amida. Ejemplo de referencia 6 Se disolvió 1 .00 g de 3-cloro-2-metilaniIina en 1 0 ml_ de hexametilfosforamida y se le añadió secuencialmente 1 .80 g de carbonato hid rogenado de sodio y 1 .1 9 g de 3-bromopropionato de metilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se le añadió agua al líquido de la reacción, seguido por extracción con éter diisopropílico. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=95:5 a 85:25) para obtener 0.92 g de metil N-(3-cloro-2-metilfenil)-p-alanina. Ejemplo de referencia 7 Se disolvió 0.92 g de metil N-(3-cloro-2-metilfenil)-p-alanina en 5 mL de piridina y se le añadió 1 .19 g de cloruro de p-toluenosulfonilo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se le añadió agua al líquido de la reacción, seguido por extracción con éter diisopropílico. Se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico 1 , salmuera y una solución acuosa saturada de carbonato de sodio hidrogenado, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=90: 1 0 a 70:30) para obtener 0.92 g de metil N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil )sulfonil]-p-alanina. Ejemplo de referencia 8 Se disolvieron 652 mg de ácido 4-{[(3-cIoro-2-metiIfenil)amino]sulfonil}benzoico en 10.0 mL de THF y se le añadió 6.00 mL de un complejo de borano 1 M-TH F bajo una atmósfera de argón, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se le añadió al líquido de la reacción 1 .00 mL de una solución mixta de agua y ácido acético ( 1 : 1 ) y se le añadió agua, seguida por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio hidrogenado and salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 467 mg de N-(3-cloro-2-metilfenil)-4-(hidroximetil) be ncenosulfon amida. Ejemplo de referencia 9 Se disolvieron 830 mg de 4-cianopiridina-2-carboxilato de metilo en 20.0 mL de etanoi y se le añadió 20.0 mL de amoniaco acuoso y 160 mg de níquel Raney, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas bajo atmósfera de nitrógeno. El líquido de la reacción se filtró a través de Celite, se concentró el filtrado bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 10:1 ) para obtener 410 mg de 4-(aminometil)piridina-2-carboxamida. Ejemplo de referencia 10 Se disolvieron 20.0 g de (3-cianofenoxi)acetato de etilo en 100 mL de etanoi y 5.58 mL de ácido acético y se le añadió 4.00 g de 10% Pd-C (Kawaken, tipo AD, contenido de agua 54%), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno. El líquido de la reacción se filtró a través de Celite, se concentró el filtrado bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 10:1). El producto obtenido se disolvió en acetato de etilo y se le añadió 10.0 mL de una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/acetato de etilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recolectó el cristal precipitado mediante filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó bajo presión reducida para obtener 6.49 g de clorhidrato de [3-(aminometil)fenoxi]acetato de etilo. Ejemplo de referencia 11 A una mezcla de 41 mg de yoduro de cobre, se le añadieron 1.82 g de fosfato de tripotasio, 38 mg de ?,?'-dimetiIetiIenodiamina, 1.00 g de 1-(4-yodofenil)metil amina y 510 mg de 2-piperidona se le añadió 4.29 mL de tolueno, seguido por agitación a 80°C durante la noche bajo atmósfera de argón. El líquido de la reacción se filtró a través de Celite, luego se concentró el filtrado bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=10:1 ) para obtener 552 mg de 1-[4-(aminometil)fenil]piperidin-2-ona. Ejemplo de referencia 12 Se disolvieron 5.00 g de ácido 4-fluoro-3-metilbenzoico en 100 mL de etanol y se le añadieron 2.59 mL de ácido sulfúrico concentrado, seguido por calentamiento bajo reflujo durante la noche. Se enfrió el líquido de la reacción a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se alcalificó (pH=8) mediante la adición de una solución acuosa saturada de carbonato de sodio hidrogenado bajo enfriamiento con hielo, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 5.86 g de 4-fluoro-3-metilbenzoato de etilo Ejemplo de referencia 13 Se disolvieron 3.00 g de 4-fluoro-3-metilbenzoato de etilo en 50.0 ml_ de tetracloruro de carbono se le añadieron 4.40 g de N-bromosuccinimida y 1 .35 g de 2,2'-azobisisobutironitrilo, seguido por calentamiento a reflujo durante 4 horas. Se enfrió el líquido de la reacción a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=7:3) para obtener 1 .73 g de 3-(bromometil)-4-fluorobenzoato de etilo. Ejemplo de referencia 14 Se disolvieron 1 .56 g de iminodicarboxilato de di-tert-butilo en 20.0 ml_ de DMF y se le añadieron 804 mg de tert-butóxido de potasio bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le añadió al líquido de la reacción por goteo una solución ( 1 0.0 ml_) de 1 .70 g de 3- (bromometil)-4-fluorobenzoato de etilo en DMF, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió el líquido de la reacción en agua, seguido por extracción con acetato de etilo, y se lavó la capa orgánica con salmuera, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 2.59 g de ácido 3-{[b¡s(tert-butoxicarbonil)amino]metii}-4- fluorobenzoico.
Ejem pl o de referen cia 1 5 Se disolvieron 2.59 g de ácido 3-{[bis(tert-butoxicarbonil)amino]metil}-4-fluorobenzoico en 1 0.0 mL de acetato de etilo y se le añadieron 10.0 mL de una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/acetato de etilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentró el líquido de la reacción bajo presión reducida, y el residuo obtenido se recristalizó mediante la adición de acetato de etilo y hexano para obtener 2.59 g de clorhidrato de 3-(aminometil)-4-fl uorobenzoato de etilo. Ejem plo d e referen ci a 1 6 Se suspendieron 374 mg de 60% hidruro de sodio en 20.0 mL de dimetoxietano y se le añadió 1 .91 g de dietilfosfonoacetato de etilo por goteo a -5°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se le añadió al líquido de la reacción por goteo una solución de (3-formilbenc¡I)carbamato de tert-butilo en dimetoxietano (5.00 mL), seguido por agitación a 60°C durante 4 horas. Se enfrió el líquido de la reacción a temperatura ambiente, seguido por adición de agua y extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 3-{[(tert-butoxicarbonil)amino]metil}cinamato de etilo. Esto se disolvió en 5.00 mL de acetato de etilo y se le añadieron 8.50 mL de una solución de cloruro de hidrógeno 4 M/acetato de etilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Se recolectó el precipitado resultante mediante filtración, se lavó con acetato de etilo y luego se secó bajo presión reducida para obtener 1.71 g de clorhidrato de 3-(aminometil)cinamato de etilo. Ejemplo de referencia 17 Se disolvieron 779 mg de 3-(aminometil)cinamato de etilo en 5.00 ml_ de etanol y se le añadieron 80 mg de 10% Pd-C (Kawaken, tipo AD), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas bajo atmósfera de nitrógeno. El líquido de la reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 773 mg de 3-[3-(aminometil)fenil]propionato de etilo. Ejemplo de referencia 18 Se disolvieron 670 mg de 5-formil-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo en 10.0 ml_ de THF y se le añadieron 303 mg de borohidruro de sodio a -20°C, seguido por agitación a -20°C durante 30 minutos y luego a 0°C durante 1 hora adicional. Se le añadió al líquido de la reacción una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio hidrogenado y salmuera, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 592 mg de 5-(hidrox¡metil)-1-metiI-1 H-pirrol-2- carboxilato de metilo. Ejemplo de referencia 19 Se disolvieron 590 mg de 5-(hidroximetil)-1-metil-1 H-pirrol-2- carboxilato de metilo, 770 mg de ftalimida y 1.83 g de trifenilfosfina en 10.0 mL de THF y se le añadió 2.75 ml_ de azodicarboxilato de dietilo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró el líquido de la reacción bajo presión reducid a, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=3: 1 a 1 : 1 ) para obtener 650 mg de 5-[(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]-1 -metí 1-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo. Ejemplo de referencia 20 Se disolvieron 650 mg de 5-[(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindole-2-il)metil]-1 -metiI-1 H-pi rrol-2-carboxilato de metilo en 20.0 mL de metanol y se le añadieron 1 09 mg de monohidrato de hidrazina, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró el líquido de la reacción bajo presión reducida, al residuo obtenido se le añadió cloroformo y se filtraron los insolubles. Luego se concentró el filtrado bajo presión reducida para obtener 294 mg de 5-(aminometil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo. Ejemplo de referencia 21 Se disolvieron 4.86 g de 5-(hidroximetil)tiofen-3-carboxilato de metilo en 50.0 mL de diclorometano y se le añadieron 4.12 mL de cloruro de tionilo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 5 horas. Se concentró el líquido de la reacción bajo presión reducida y al residuo obtenido se le añadió acetato de etilo y luego se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio hidrogenado y salmuera saturada. Ésta se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se evaporó el solvente para obtener 4.90 g de 5-(clorometil )tiofen-3-carboxilato de metilo. Ejemplo de referencia 22 Se disolvieron 3.57 g de 3-cianofenol en 60.0 ml_ de acetonitrilo y 5.81 ml_ de 2-bromo-2-metilpropionato de etilo y se le añadieron 14.6 g de carbonato de cesio, seguido por calentamiento bajo reflujo durante la noche. Se enfrió el líquido de la reacción a temperatura ambiente, seguido por adición de agua y extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada. Ésta se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se evaporó el solvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=9: 1 ) para obtener 6.75 g de 2-(3-cianofenoxi)-2-metiI propionato de etilo. Ejemplo de referencia 96 Se disolvieron 2.50 g de 3-hidroxibenzaldehído, 2.77 g de L-(-)-lactato de metilo y 6.44 g de trifenilfosfina en 25.0 ml_ de THF y se le añadieron 22.2 ml_ de una solución de azodicarboxilato de dietilo 2.2 M/tolueno bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se le añadió al líquido de la reacción una solución acuosa saturada de carbonato de sodio hidrogenado, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=7:3 a 1 : 1 ) para obtener 1 .67 g de (2R)-2-(3-formilfenoxi)propionato de metilo. El (2R)-2-(3- formilfenoxi)propionato de metilo obtenido se disolvió en 33.3 mL de metanol y se le añadió 394 mg de borohidruro de sodio bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 30 minutos. Se le añadió al l íquido de la reacción acetato de etilo y agua, seguido por extracción con acetato de etilo . Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener 1 .68 g de (2R)-2-[3-(hidroximetil)fenoxi]propionato de metilo. Ejemplo de referencia 97 Se disolvieron 300 mg de (2R)-2-[3- (hidroximetil)fenoxi]propionato de metilo, 465 mg de iminodicarboxilato de di-tert-butilo y 543 mg de trifenilfosfina en 3.00 mL de tolueno y se le añadió 445 mg de azodicarboxilato de diisopropilo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró el líquido de la reacción bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en colurnna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=95:5 a 0: 1 00) para obtener 584 mg de (2R)-2-(3-{[bis(tert- butoxicarbonil)amino]metil}fenoxi)propionato de metilo. Los compuestos de ejemplos de referencia 1 hasta 1 04 que se muestran en las Tablas 3 hasta 1 0 se prepararon posteriormente de la misma forma que los métodos de los ejemplos de referencia 1 hasta 22, 96 y 97, usando cada material inicial correspondiente. Además, las estructuras, los métodos de síntesis, y los datos fisicoquímicos de los compuestos de los ejemplos de referencia se presentan en las Tablas 3 hasta 1 0. Ejemplo Preparativo 1 Se disolvieron 707 mg de N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicina en 8.00 ml_ de DMF y 302 mg de 4-metoxibencilamina, se le añadieron 324 mg de HOBt y 460 mg de WSC, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se le añadió agua al l íquido de la reacción , seguido por extracción con acetato de etilo, y se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano :acetato de etilo=4: 1 ) para obtener 881 mg de N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N-(4-metoxibencil)-N2-[(4-metilfenil)sulfonil]glicinamida. Ejemp lo Preparativo 2 Se disolvieron 449 mg de N-(3-cloro-2-metilfenil)-4-fluorobencenosulfonamida se disolvió en 3.00 mL de DM F y se le añadieron 387 mg de 2-bromo-N-(4-metoxibenciI)acetamida y 207 mg de carbonato de potasio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se le añadió al líquido de la reacción una solución acuosa de carbonato hidrogenado de sodio, seguido por extracción con cloroformo , y se lavó la capa orgánica con salmuera, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo) para obtener un producto, el cual se cristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para obtener 466 mg de N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N-(4-metoxibencil)-N2-[(4-fluorofenil)sulfonil]glicinamida. Ejemplo Preparativo 3 Se disolvieron 200 mg de N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N-(4-metoxibencil)glicinamida en 2.0 mL de piridina, y se le añadió una solución (2.0 mL) de 200 mg de 4-hidroxibencenosulfonamida en dicloroetano, seguido por agitación a 80°C durante la noche. Se concentró el líquido de la reacción bajo presión reducida, se le añadió agua al residuo, seguido por extracción con acetato de etilo, y se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico 1 M y agua, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=70:30 a 30:70), y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=1 00:0 a 97:3), y el residuo obtenido se cristalizó a partir de éter diisopropílico para obtener 68 mg de N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N2-[(4-hidroxifenil)sulfonil]-N-(4-metoxibencil)glicinamida. Ejemplo Preparativo 4 Se disolvieron 668 mg de N-[4-(benciloxi)bencil]-N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N2-[(4-metilfenil)sulfonil]glicinamida en 5.00 mL de metanol y 2.00 mL de THF y se le añadió 70 mg de 1 0% Pd-C (Kawaken, tipo AD , contenido de agua 54%), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 6.5 horas bajo atmósfera de nitrógeno. El l íquido de la reacción se filtró a través de Celite, se evaporó el filtrado bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=50:50 a 30:70) para obtener un producto, que se recristalizó a partir de etanol/agua para obtener 373 mg de N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N-(4-hidroxibencil)-N2-[(4-met¡lfenil)sulfonil]gIicinamida. Ejemplo Preparativo 5 Se disolvieron 300 mg de ácido 4-[((3-cloro-2-metilfenil){2-[(4-metoxibencil)amino]-2-oxoetil}amino)sulfonil]benzoico en 5.00 mL de TH F y 340 mg de cloroformato de etilo y se le añadió 326 mg de trietilamina, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le añadió al líquido de la reacción por goteo una solución acuosa (0.80 mL) de 360 mg de borohidruro de sodio durante 30 minutos, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se acidificó el líquido de la reacción con la adición de 8.0 mL de ácido clorhídrico 1 M , y luego se extrajo con un solvente mixto de cloroformo/metanol (5/1 ), y se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol= 1 00:0 a 90: 1 0) para obtener un producto, el cual se cristalizó a partir de éter diisopropílico para obtener 1 1 8 mg de N2-(3-cloro-2-metilfeniI)-N2-{[4- (hidroximetil )fenil]sulfonil}-N-(4-metoxibencil)gIicinamida. Ejemplo Preparativo 6 Se disolvieron 330 mg de N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N2-[(4- metilfenil)sulfonil]-N-(piridina-4-il metil)glicinamida en 5.0 mL de cloruro de metileno y se le añadieron 1 66 mg de ácido m-clorperbenzoico, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se le añadió al líquido de la reacción una solución acuosa saturada de carbonato de sodio hidrogenado, y luego se extrajo con cloroformo. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida , el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=99: 1 ), y el residuo obtenido se cristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para obtener 179 mg de N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N2-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-[(1 -oxidopiridina-4-il)metil]glicinamida. Ejemplo Preparativo 25 Se disolvieron 220 mg de 4-{[(3-cloro-2-metilfenil)amino]sulfonil}benzoato de metilo en 1 .1 0 mL de DMF y 168 mg de 2-bromo-N-(4-metoxibencil)acetamida y se le añadieron 100 mg de salmuera, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 7 horas. Se le añadió agua al líquido de la reacción, seguido por extracción con acetato de etilo, y se lavó la capa orgánica con salmuera, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=7:3 a 4:6) para obtener 270 mg de 4-[((3-cloro-2-metilfenil)-{2-[(4-metoxibencil)amino]-2-oxoet¡I}amino) sulfoniljbenzoato de metilo. El 4~[((3-cloro-2-metilfenil)-{2-[(4-metoxibencil )amino]-2-oxoetil}amino)sulfonil]benzoato de metilo obtenido se disolvió en 2.00 mL de metanol y se le añadió 1 .50 mL de THF y 1 .05 mL de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 días. El líquido de la reacción se acid ificó mediante la adición de ácido clorhídrico 1 M , y luego se extrajo con un solvente mixto de cloroformo/metanol (5/1 ), y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cloroformo:metanol= 1 00:0 a 90: 1 0) para obtener 204 mg de ácido 4-[((3-cloro-2-metilfenil){2-[(4-metoxibenciI)amino]-2-oxoetil}amino) sulfoniljbenzoico. Ejemplo Preparativo 33 Se obtuvieron 1 00 mg de N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[3-(hidroximetil)bencil]-N2-[(4-metilfenil)sulfonil]glicinamida a partir de 240 mg de ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]benzoico en la misma forma que en el Ejem plo Preparativo 5. Ejemp lo 1 Se disolvieron 308 mg de 4-[({N-(3-cloro-2-metiIfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]benzoato de metilo en 5.00 mL de metanol y se le añadió 2.00 mL de THF y 2.40 mL de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M , seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Luego se le añadió al líquido de la reacción 3.00 mL de TH F, seguido por agitación a 60°C durante 4 horas. El líquido de la reacción se enfrió en hielo, se acidificó mediante la adición de 2.60 mL de ácido clorhídrico 1 M , y luego se extrajo con un solvente mixto de cloroformo/metanol (5/1 ), y se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducid a, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 00:0 a 90: 1 0) para obtener 601 mg de ácido 4-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)suIfonil]glicil}amino) metil]benzoico. Ejemplo 2 Se disolvieron 1 85 mg de ácido 4-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino )metil]benzoico, 25 mg de cloruro de amonio y 62 mg de HOBt en 2.00 mL de D F y se le añadió 78 mg de WSC, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se le añadió agua al l íquido de la reacción, seguido por extracción con acetato de etilo, y se lavó la capa orgánica con agua, una solución acuosa de carbonato hid rogenado de sodio, y agua, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida , y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=20:80 a 0: 1 00) para obtener un producto, que se recristalizó a partir de etanol/agua (95:5) para obtener 89 mg de amida de ácido 4-[({N-(3-cloro-2-metiIfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil] benzoico . Ejemplo 3 Se disolvieron 300 mg de N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N-(4- hidroxibencil)-N2-[(4-metilfenil)sulfonil]glicinamida en 2.00 mL de DM F y se le añadió 1 1 0 mg de carbonato de potasio y 133 mg de bromoacetato de etilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se le añadió agua al líquido de la reacción, seguido por extracción con acetato de etilo, y se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=60:40 a 30:70) para obtener 370 mg de 4-[({N-(3-cloro-2-met¡lfenil)-N-[(4-met¡lfenil)sulfoniI]glicil} amino)metil]fenoxiacetato de etilo. Ejem plo 4 Se disolvieron 1 82 mg de ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfen¡I)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil}amino)metil]benzoico en 0.50 ml_ de DM F y se le añadió 75 mg de 1 , 1 '-carbonildiimidazol , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le añadió al l íquido de la reacción 40 mg de metano sulfonamida y 66 mg de DBU, seguido por agitación a 50°C durante 8 horas. El líquido de la reacción se acidificó mediante la adición de 2.50 ml_ de ácido clorhídrico 1 M , y luego se extrajo con un solvente mixto de cloroformo/metanol (5/1 ), y se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo :metanol = 1 00:0 a 95:5) para obtener 207 mg de 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfeniI)sulfonil]glicil}amino) metil]-N-(metilsulfonil)benzamida.
Ejem plo 230 Se disolvieron 404 mg de N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N-(3-cianobenc¡l)-N2-[(4-metilfenil)sulfonil]glicinamida en 8.08 ml_ de etanol y se le añadieron 1 20 mg de clorhidrato de hidroxilamina y 0.241 ml_ d e trietilamina, seguido por calentamiento a reflujo durante 6 horas. Se enfrió el líquido de ia reacción a temperatura ambiente, y l uego se extrajo con acetato de etilo, y se lavó la capa orgánica con ag ua y salmuera saturada y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en 5.00 ml_ de DM F y se le añadieron 88 mg de piridina y 1 67 mg de cloroformato de 2-etilhexilo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a 5°C durante 1 hora. Se d iluyó el líquido de la reacción con agua, y luego se extrajo con acetato de etilo , y se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y el residuo obtenido se disolvió en 8.54 ml_ de xileno, seguido por calentamiento a reflujo durante 13 horas. Se concentró el líquido de la reacción bajo presión reducida, y al residuo obtenido se le añadió cloroformo y hexano , y se recogió el precipitado resultante mediante filtración. El producto obtenido se recristalizó a partir de etanol/éter diisopropílico para obtener 298 mg de N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N2-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-[3-(5-oxo-4, 5-dihidro-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bencil] glicinamida. Ejemplo 231 Se disolvieron 300 mg de N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N-(3- cianobencil)-N2-[(4-metilfenil)sulfonil]glicinamida en 5.00 mL de DM F y se le añadieron 125 mg de azida de sodio y 103 mg de cloruro de amonio, seguido por agitación a 1 00°C durante 6 horas. Se concentró el líquido de la reacción bajo presión reducida, y se le añadió agua al residuo obtenido, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía preparativa de capa delgada (c!oroformo:metanol=80:20). El producto obtenido se recristalizó a partir de etanol/éter diisopropílico para obtener 82.6 mg de N2-(3-cloro-2-metilfenil)-N2-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-[3-(2H-tetrazoI-5-il)bencil]glicinamida. Los compuestos de los Ejemplos Preparativos 1 hasta 1 22 que se presentan en las Tablas 1 1 hasta 22 y los compuestos de los Ejemplos 1 hasta 231 que se presentan en las Tablas 23 hasta 45 se prepararon de la misma forma que los métodos de los Ejemplos preparativos 1 hasta 6, 25 y 33 y de los Ejemplos 1 hasta 4, 230 y 231 , usando cada material inicial correspondiente. Además, los procesos de producción y los datos fisicoquímicos de los compuestos de los Ejemplos Preparativos se presentan en las Tablas 46 hasta 48 y los procesos de producción y los datos fisicoquímicos de los compuestos de los Ejemplos se presentan en las Tablas 49 hasta 56.
Tabla 3 Tabla 4 Tabla 5 Tabla 6 Tabla 7 Tabla 8 Tabla 9 Tabla 10 ?? ?? ?? ?? ?? Tabla 16 ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? Tabla 25 Tabla 26 Tabla 27 Tabla 28 Tabla 29 Tabla 30 Tabla 31 ?? ?? Tabla 34 Tabla 35 Tabla 36 Tabla 37 Tabla 38 Tabla 39 Tabla 40 Tabla 41 Tabla 43 Tabla 46 23 P1 FP:473 53 P1 FP:501 24 P2 FP:539[M+Na]+ 5 P1 FP:500 25 P25 EN:501 55 P2 FP:530 26 P2 FP:493[M]+ 56 P1 EP:468 27 P2 FP:484 57 P1 FP:509 28 P2 FP:527 58 P1 FP:527 29 R1*P2 FP:489 59 R1*P2 EP:459 30 P2 FP:487[M]+ 60 R1*P2 EP:465 Tabla 47 Pre Syn Dat Pre Syn Dat 61 R1*P2 EP:473 92 P1 EP:536 62 R1*P2 EP:473 93 P1 EP:522 63 R1*P2 EP:493 94 P1 EP:489 64 R1*P2 EP:499 95 P1 EP:445 65 R1*P2 EP:499 96 P1 EP:433 66 R1*P2 EP:504 97 P1 EP:434 67 R1*P2 EP:535 98 P1 EP:450 68 R1*P2 EP:551 99 P1 EP:449 69 R1*P2 EP:552 100 P1 EP:449 70 R1*P2 EP:565 101 P1 EP:447 71 R1*P2 EP:552 102 P1 EP:483 72 P1 EP:457 103 P1 EP:499 73 P1 EP:457 104 P1 EP:494 74 P1 EP:457 105 P1 EP:457 75 P1 EP:501 106 P1 EP:471 76 P1 EP:459 107 P1 EP:475 77 P1 EP:461 108 P1 EP:535 78 P1 EP:461 109 P1 EP:528 79 P1 EP:477 110 P1 EP:535 80 P1 EP:477 111 P1 EP:447 81 P1 EP:477 112 P1 EP:463 82 P1 EP:521 113 P1 EP:458 83 P1 EP:521 114 R1*P2 EP:489 84 P1 EP:458 115 R1*P2 EP:464 85 P1 EP:486 116 R1*P2 EP:439 86 P1 EP:488 117 P1 EP:423 87 P1 EP:488 118 P1 EP:446 88 P1 EP:488 119 P1 FP:522 89 P1 EP:519 120 P1 FP:566 90 P1 EP:521 121 P1 FP:593 91 P1 EP:521 122 P1 EP:468 Tabla 48 Pre Dat NMR1 :2.31(3H,s)l2.42(3H,s)I3.71(3Hls),4.05-4.32(4H,m))6.72(1H,dI 1 J=8.1 Hz),6.78(2H,d,J=8.2Hz),6.91 (2H,d,J=8.1 Hz),7.13(1 H,t,J=8.1 Hz),7.38- 7.48(3H,m)I7.54(2H,d,J=7.7Hz)I8.33(1 H,brs) NMR1 :2.31(3H,s),3.71(3H,s),4.1(2H,d,J=4.0Hz),4.17(1H,d,J=16Hz)I4.27(1H,dJ J=16Hz),6.76-6.8(3H,m),6.93(2H!d,J=8.0Hz)J7.15(1HIt,J=8.0Hz),7.43- 7.48(3H,m),7.72-7.76(2H,m))8.35(1 H!t>J=6.0Hz) N R1 :2.32(3H,s)J3.70(3H,s),4.02(1 H,dJJ=15.4Hz),4.07- 4.14(2H,m), 4.25(1 H,d, J=15.3Hz),6.72(1 H,d, J=7.9Hz),6.78(2H,d, J=8.6Hz),6.8 9- 6.92(4?,? ),7.13(1?,?^=8.0??),7.43(1?^,?=8.0??),7.47(2?^,?=8.7??),8.31( 1 H,U=5.8Hz),10.58(1 H,s) N R1 :2.28(3H>s)12.42(3H,s),4.02- 4.04(2?,G?),4.08(1?^, =15.5??),4.26(1?^,?=15.4??),6.61(2?^,?=8.5??),6. 72(1 ?^,?=7.1??),6.78(2?^,?=8.6??),7.13(1 H,U=8.0Hz),7.40- 7.42(3H,m),7.54(2H,d,J=8.3Hz),8.26(1HIt,J=5.8Hz)J9.25(1HIs) NMR1:2.31(3H,s),3.71(3H,s),4.08- 4.12(3H,m))4.28(1H,d,J=15.4Hz),4.62(2H,d,J=5.7Hz),5.47(1H,t,J=5.7Hz),6.72 (1HId,J=7.8Hz),6.78(2H,d)J=8.7Hz)I6.91(2H,d)J=8.5Hz),7.13(1H,t,J=8.0Hz)>7 .45(1HIdJJ=7.9Hz)l7.53(2Hld,J=8.4Hz),7.62(2H,dlJ=8.3Hz),8.34(1 HIt,J=5.8Hz ) NMR1 :2.29(3H,s),2.42(3H,s),4.1- 4.16(3HIm),4.32(1H,dJJ=8.0Hz)I6.74(1 H)d,J=4.0Hz),6.98(2H,d,J=3.5Hz),7.15 (1H,t,J=4.0Hz),7.41- 7.46(3H,m),7.54(2H,d,J=4.1Hz),8.06(2H,d,J=3.5Hz),8.54(1H,t,J=3Hz) NMR1 :2.29(3H,s),2.42(3H,s),4.19(1 H,d, J=15.7Hz),4.25- 4.27(2H,m),4.37(1 H,d, J=15.7Hz),6.76(1 H,d,J=7.6Hz),6.96(1 H,d, J=5.2Hz),7.1 5(1 H;t,J=8.1Hz),7.42(2HId,J=8.1Hz),7.46(1H,d,J=8.3Hz),7.56(2H,d)J=8.3Hz), 8.61-8.66(2H,m),9.04(1 H,d,J=1.4Hz) NMR1 :2.28(3H,s),2.41 (3H,s),3.7(2H,s),3.73(3H,s),4.01 (2H,d, J=5.7Hz),4.46(2 H,s),6.85(2HJd,J=8.7Hz)J7.03(2H)d,J=8.7Hz)J7.12- 19 7.14(1 H,m), 7.2(1 H,d,J=6.8Hz), 7.36- 7.37(3H,m),7.73(2H,d)J=8.2Hz),8.08(1 H,t,J=5.8Hz) Tabla 49 18 P1*1 EN:515 48 P1*1 EP:493 19 P1*1 FP:501 49 P1*1 EP:493 20 4 FP:564 50 P1*1 EP-.5 3 21 1 FP:497 51 P1*1 EN:513 22 1 EN:539 52 P1*1 EP:513 23 1 FP:515 53 P1*1 EN:513 24 P1 FP:501 54 4 EP:608 25 P1 EP:508 55 2 FP:530 26 P1 FP:509 56 2 EP:557 27 P1 EP:516 57 2 EP:530 28 4 FP:594 58 2 FP:557 29 P2 FP:512 59 P2*1 FP:494 30 P2 FP:555 60 P1 FP:487 Tabla 50 Ex Syn Dat Ex Syn Dat 61 P1*1 EP537 91 2 EP:560 62 ?1 EP:531 92 2 EP:560 63 P1*1 FP:521 93 P1*1 EP:505 64 P1*1 EP:528 94 P1*1 EP:505 65 P1*1 FP:571 95 P1*1 FP:547 66 P1*1 EP:488 96 P1*1 FP:513 67 P1*1 EP:494 97 P1 FP:542 68 P1 EP:540 98 P1 EP:553 69 P1 EP:555 99 P1 FP:542 70 P2*1 ??:501 [?]· 100 P1 FP:556 71 P2*1 FP:488 101 4 FP:578 72 P1*1 FP:505 02 4 FP:592 73 P1*1 FP:529 103 4 FP:608 74 P1*1 FP:527 104 P1 FN:552[M]- 75 P1*1 EN:529 105 P1*1*4 FP:575 76 P1*1 EN:488 106 P1*1*4 FP:578 77 P1 FP:527 107 P1*1*4 FP:584 78 P1*1 EP:567 108 P1*1*4 FP:618 79 P1*1 EN:531 109 P1 EP:538 80 2*1 EP:544 110 P1 FP:581 81 P1*1 EP:505 111 P1 FP:543 82 P1*1 EP:569 112 P1 EP:554 83 P1*1 EP:535 113 P1 FP:596 84 P1*1 FP:529 114 P1*1 EP:478 85 P2*1 FP:505 115 P1*1 EP:477 86 P1*1 EP:527 116 P1*1 EP:493 87 P2*1 FP:505 117 P1*1 EP:527 88 P1*1 EP:505 118 P1*1 EP:529 89 2 FP:560 119 3*1 EP:531 90 2 EP:560 120 3*1 EP:531 Tabla 51 144 R1*P2*1 EP:483 I 174 R1*P2*1 EP:482 145 R1*P2*1 EP:498 175 R1*P2*1 EP:496 146 R1*P2*1 EP:518 176 R1*P2*1 EP:496 147 R1*P2*1 EP:475 177 R1*P2*1 EP:482 148 R1*P2*1 EP:531 178 R1*P2*1 EP:481 149 R1*P2*1 EP:499 179 R1*P2*1 EP:522 150 R1*P2*1 EP:496 | 180 R1*P2*1 EP:524 Tabla 52 195 R1*P2*1 EP:517 221 ?1 EP:509 196 R1*P2*1 EP:523 222 P1*1 EP:539 197 R1*P2*1 EP:527 223 P1*1 EP:551 198 R1*P2*1 EP:529 224 P1*1 EP:585 199 R1*P2*1 EP:541 225 P1*1 EP:545 200 R1*P2*1 EP:544 226 P1*1 EP:549 201 R1*P2*1 EP:545 227 P1*1 EP:551 202 R1*P2*1 EP:545 228 P1*1 EP:547 203 R1*P2*1 EP:549 229 P1*1 EP:575 204 R1*P2*1 EP:551 230 230 EP:527 205 R1*P2*1 EP:555 231 231 EP:511 206 R1*P2*1 EP:559 Tabla 53 Ex Dat NMR :2.31(3H,s)I2.42(3H,s)l4.12(1 H,d,J=15.4Hz),4.18- 4.19(2HJm),4.33(1 H,dlJ=15.4Hz),6.73(1HJdlJ=7.8Hz),7.06(2H,d,J=8.2Hz),7.1 1 5(1 H,t,J=8.0Hz)>7.42(2H,dJJ=8.2Hz))7.45(1 H,d,J=8.2Hz),7.55(2H,d,J=8.3Hz), 7.79(2H,d,J=8.2Hz)l8.50(1H,U=6.0Hz),12.74(1 HJb r s) NMR1 :2.31(3H,s),2.42(3H,s),4.12- 4.15(4HJm),6.75(1 H,d,J=7.7Hz))7.05(2H,dIJ=8.2Hz)>7.14(1Hlt,J=8.0Hz),7.3(1 2 Hlbrs),7.41(2H,d!J=8.2Hz),7.46(1HId,J=7.8Hz),7.55(2H)dIJ=8.3Hz),7.73(2H,d , J=8.2Hz),7.9(1 H,brs),8.47(1 H,t, J=5.9Hz) NMR1 :2.30(3H,s)I2.42(3H,s),3.36(3H,s),4.13(1 H,clIJ=15.6Hz),4.23(2H,d,J=5. 9Hz),4.30(1 H,d, J=15.6Hz),6.74(1 H,d, J=8.0Hz),7.12(1 H,t,J=8.0Hz),7.2(1 H,d,J 4 =7.7Hz),7.36(1H,d,J=7.6Hz),7.39- 7.44(3?,G?),7.54(2?^,?=8.3??),7.72(1 H,s),7.77(1 H,d,J=7.8Hz),8.5(1 H,t,J=5. 9Hz),12.11(1H,brs) NMR1 :2.32(3H,s),2.41(3H,s),4.03- 4.04(4H,m),4.26(1 H,d, J=15.4Hz),4.37(1 H,d, J=3.8Hz),6.65(2H,d, J=8.7Hz),6.7 5 2(1H,d,J=7.8Hz)!6.83(2H,dIJ=8.5Hz),7. 2(1H,U=8.0Hz),7.40- 7.42(3H,m),7.54(2H,d,J=8.3Hz),8.36(1H,t,J=5.7Hz) NMR1 :2.30(3HJs),2.41(3Hls),4.13(1H,d,J=15.6Hz),4.23(2H,d>J=5.9Hz),4.29(1 7 35(1H,t,J=7.7Hz),7.39- 7.40(3H,m)!7.54(2H,d,J=8.4Hz)J7.75(1 H,s),7.78(1 H,d,J=7.8Hz),8.49(1 H,t, J=5 .9Hz),12.93(1H,brs) NMR1 :2.30(1 H,s),4.23- 4.31(4H,m),6.82(2H!d,J=7.8Hz),7.14(1 H,t!J=8.0Hz),7.22(1H,d,J=7.7Hz),7.36( 9 1 H,t,J=7.6Hz),7.44(1 H,d, J=7.8Hz),7.67(4H,brs),7.75(1 H,s),7.79(1 H,d, J=7.8H . NMR1 :2.31 (3H,s),2.42(3H,s),4.11 - 4.15(3H,m),4.29(1 H,d, J=15.6Hz),4.61 (2H,s),6.55(1 H,d, J=7.6Hz),6.68(1 H,s),6 16 .72-6.75(2H,m),7.11-7.15(2Hlm),7.4- 7.44(3H,m),7.55(2H,d!J=8.2Hz),8.4(1 Hlt,J=5.9Hz),12.97(1H,brs) Tabla 54 Dat NMR1 :2.30(3H,s)I2.42(3HJs),3.37(3H,s)l4.14(1 HId!J=15.6Hz)!4.25(2H,t,J=5.7 Hz)I4.32(1HId,J=15.6Hz),6.75(1H,dJJ=7.2Hz),7.11(2H,d,J=8.3Hz),7.16(1 H,d,J =8.1Hz)l7.42(2H,d,J=8.3Hz),7.46(1 H,dJJ=7.2Hz),7.55(2H,d,J=8.3Hz),7.81(2H ,d,J=8.3Hz),8.52(1H,t>J=6.0Hz),12.07(1H,brs) NMR1 :2.29(3H,s),4.24(2H,d,J=5.6Hz),4.30(2HldJJ=6.8Hz),6.83(1H,d>J=8.0Hz ),7.14(1H,t,J=8.0Hz),7.19- 7.29(1 H,m),7.37(1 H,t,J=8.0Hz),7.46(1 H,d,J=8.0Hz),7.70-7.90(4H,m),8.03-8.15(2H,m),8.46-8.58(1 H,m),12.94(1 H,brs) NMR1 :2.29(3H,s),4.23(2H!dJJ=5.6Hz)J4.30(2H,dlJ=4.0Hz),6.84(1H,dJJ=8.0Hz )l7.15(1H,t,J=8.0Hz),7.22(1 H,d,J=7.6Hz),7.36(1H,t,J=8.0Hz),7.46(1H,dJJ=8.0 Hz),7.71-7.82(2H,m),7.88(2Hld,J=8.4Hz)l7.98(2H,d,J=8.4Hz),8.47-8.58(1 H,m) NMRI ^.SOÍSH.sJ^^SH.s^S.SS SH.sJ^.Og- 4.35(4H,m),6.73(1 H,d, J=8.0Hz),7.1 (2H,d, J=8.0Hz),7.15(1 H,t, J=8.2Hz),7.41 -7.46(3H,m),7.55(2H,d,J=8.0Hz),7.81(2H,d,J=8.0Hz),8.53(1H,t,J=5.9Hz) MRI ^.SlíSH.sJ^^SH.s^.ll- 4.33(4H,m),6.53(1H,t,J=2.0Hz)I6.75(1 H,dJJ=7.8Hz),7.11(2H,dIJ=8.5Hz),7.16( 1 HId,J=8.0Hz),7.41-7.46(3Hlm),7.56(2H)d,J=8.2Hz),7.68-7.72(3H,m),8.44- 8.46(2H,m) NMR1 :2.30(3Hls),2.42(3H,s),3.33(3H,s),4.15(1HJd,J=15.8Hz),4.25(2H)d,J=5. 8Hz),4.32(1 H,d, J=15.7Hz),6.64(1 H,d, J=8.0Hz),6.76(1 H,d,J=8.0Hz),6.95(1 H,s ),7.14(1 H,t,J=8.0Hz),7.41- 7.47(4?,G?),7.55(2?^,?=8.2??),8.52(1 ?,?=6.0??),11.29(1?^G5) NMR1 :2.40(3HJs),4.14(1 H,brs),4.25(2HldJJ=6.0Hz)l4.50(1 H,brs),7.22- 37 7.43(6H,m),7.54-7.68(3H,m)I7.73-7.83(2H,m),8.48-8.58(1H,m),12.95(ÍHIbrs) NMR1 :2.39(3H,s),3.71 (3H,s),4.23(2H!d,J=6.0Hz),4.32(2H,s),7.05(1 H,t, J=8.0 Hz),7.11 (1 H.dd, J=8.0Hz,2.0Hz),7.26(1 H,d, J=7.6Hz),7.32- 38 7.41(3HJm))7.46(1HJdd!J=8.0Hz,2.0Hz),7.66(2Hld,J=8.4Hz),7.75(1Hlbrs)J7.79 (1 H,d,J=8.0Hz),8.45-8.58(1 H,m),12.93(1 H.brs) Tabla 55 Ex Dat NMR1 :2.33(3H,s),2.41 (3H,s),4.07- 4.35(4H,m),6.77(1 H,d, J=7.6Hz),7.04(1 H,t,J=8.0Hz),7.19(1 H,d, J=8.0Hz),7.35( 39 1 HItIJ=8.0Hz)>7.40(2HIdIJ=8.0Hz),7.53(2HIdlJ=8.0Hz)I7.58(1Hld>J=8.0Hz)>7. 74(1 H,brs),7.78(1 H,d,J=8.0Hz),8.41-8.56(1 H,m),12.93(1 H.brs) NMR1 :1.16(3H,t,J=8.0Hz)I2.41(3HJs),2.82(2H,dJJ=8.0Hz),4.14- 4.29(4H,m),6.76(1 H,dd, J=8.0Hz,0.8Hz),7.11 (1 H,t, J=8.0Hz),7.21 (1 H,d,J=8.0H 40 z),7.33-7.44(4HJm),7.56(2H,d,J=8.0Hz),7.72-7.82(2H,m),8.46- 8.55(1 H,m),12.93(1 H.brs) NMR1 :1.21(3H,tJJ=7.6Hz)J2.28(3H,s)I2.71(2H,q,J=7.6Hz),4.07- 4.35(4H,m),6.75(1 H,d, J=8.0Hz),7.11 (1 H,t, J=8.0Hz),7.19(1 H,d, J=8.0Hz),7.35( 42 1H,t,J=8.0Hz),7.39- 7.47(3HJm)I7.56(2H,d,J=8.0Hz),7.74(1 H,brs),7.78(1HIdlJ=8.0Hz)>8.44- 8.55(1 ?,??),12.93(1 ?^G5) NMR1 :2.30(3H,s),2.41(3H,s),4.11(1 H,d,J=15.9Hz),4.26(1HldIJ=15.9Hz),4.32( 2H,d,J=5.8Hz),6.75(1 H,d, J=7.1 Hz),7.10(1 H,t, J=7.9Hz),7.17(1 H,d,J=1.0Hz),7. 49 38- 7.42(3H:m),7.54(2H,d,J=8.3Hz)I8.05(1H,dlJ=1.4Hz)J8.57(1 H!t,J=5.8Hz),12.50 -12.70(1H,br) NMR1 :2.30(3H,s),2.42(3H,s),4.07- 4.37(4H!m)l6.47(1H>d,J=16.0Hz),6.75(1HJd,J=8.0Hz)>7.01(1 H,d,J=8.0Hz),7.1 50 3(1 H,t, J=8.0Hz),7.27(1 H,t,J=8.0Hz),7.34-7.59(8H,m),8.39- 8.49(1 H,m),12.42(1H,brs) NMR1 :2.31(3H,s)l2.41(3HIs)l2.47(2H,t,J=8.0Hz)J2.74(2H,t,J=8.0Hz),4.05- 4.34(4H,m)I6.74(1 H,d,J=8.0Hz),6.78(1 H,d, J=8.0Hz),6.92(1 H,s),7.05(1 H,d,J= 51 8.0Hz),7.13(2Hlt,J=8.0Hz),7.36-7.47(3H,m),7.55(2HId,J=8.0Hz)l8.33- 8.43(1 H,m),12.12(1H,s) NMR1 :1.16(3H,t,J=7.6Hz),2.41(3H,s),2.84(2H,q,J=7.6Hz),4.11- 4.31(4?,G?),6.47(1?^,?=16.0??),6.76(1?^,?=8.0??),7.02(1?^, =8.0??),7.1 74 2(1 H,t, J=8.0Hz),7.28(1 H,t!J=8.0Hz),7.36- 7.46(4H,m),7.51(1H,d,J=16.0Hz),7.52(1 H,d,J=8.0Hz)I7.57(2H,d)J=8.0Hz)J8.3 8-8.52(1 H,m),12.40(1 H,brs) Tablas 56 Ex Dat NMR1 :2.30(3H,s),4.21(2HIdJJ=5.6Hz),4.31(2H,s),6.46(1HJd,J=16.0Hz),6.84(1 H,d,J=8.0Hz),7.04(1H,d)J=8.0Hz),7.17(1 Hlt,J=8.0Hz),7.29(1H,t,J=8.0Hz))7.38 78 (1H,s),7.43-7.57(3H,m),7.89(2H,dJJ=8.4Hz),7.99(2H,d,J=8.4Hz)l8.44- 8.50(1 H,m) Aplicabi lidad industrial El compuesto de sulfonamida de la presente invención o una sal de él aceptable farmacéuticamente tiene una potente actividad antagonista del receptor EP 1 y por ello es útil como un remedio para enfermedades asociadas con un receptor EP1 , en particular para un síntoma del tracto urinario inferior. Texto l ibre de Lista de Secuencias Bajo el título número <223> en la siguiente lista de secuencias, se proporciona la descripción de la "Secuencia Artificial". Específicamente, la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 1 en la lista de secuencias es una secuencia péptida de señal sintetizada artificialmente. Adicionalmente , la secuencia de aminoácidos de SEQ I D NO. 2 en la lista de secuencias es una secuencia FLAG sintetizada artificialmente.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1 . U n antagonista del receptor EP1 que contiene un compuesto sulfonamida representado por la fórmula (I ) o una sal de él aceptable farmacéuticamente como ingrediente activo: en donde los símbolos tienen los siguientes significados: Anillo A: un anillo benceno, un anillo cicloalcano, o un anillo hetero aromático, L1 : un enlace simple o alquileno inferior, L2: alquileno inferior, R1 a R4: iguales o diferentes uno de otro, cada uno representa R°, halógeno, halógeno-alquilo inferior, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, -S(0)n-alquilo inferior, -CN, -N02, grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, cicloalquilo, -NH-CO-alquilo inferior, -NH-CO-N(R00)2, -N H-CO-grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, -C02R°, -CON(R°)2, -CO-alquilo inferior, -alquileno inferior-OR0, -alquileno inferior-CO2R0, arilo que puede estar sustituido, heteroarilo que puede estar sustituido, -O-arilo que puede estar sustituido, -O-bencilo, u -O-heteroarilo que puede estar sustituido, o cuando R1 y R2, y R3 y R4 están colocados cada uno en los átomos de carbono adyacentes de un anillo benceno o un anillo A, ellos pueden tomarse junto con un átomo del anillo al cual están unidos para formar un anillo cicloalqueno de 5 a 7 miembros, un anillo benceno, o un anillo hetero que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del siguiente grupo G1 , Grupo G1 : alquilo inferior, oxo, -OR°, -alquileno inferior-OR° y -CO-alquilo inferior, R°: iguales o diferentes uno de otro, cada uno representa H o alquilo inferior, R00: H o alquilo inferior que puede estar sustituido con -OR°, n: 0, 1 o 2, RA: R°, RB: R°, -alquileno inferior-arilo que puede estar sustituido, -alquileno inferior-heteroarilo que puede estar sustituido, -alquileno ¡nferior-O-arilo que puede estar sustituido, o -alquileno ¡nferior-O-heteroarilo que puede estar sustituido, o RA y RB se pueden tomar junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo hetero que contiene nitrógeno 2. El antagonista del receptor EP1 de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde RA es H, y RB es -alquileno inferior-arilo que puede estar sustituido, -alquileno inferior-heteroarilo que puede estar sustituido, -alquileno inferior-O-arilo que puede estar sustituido, o -alquileno inferior-O-heteroarilo que puede estar sustituido. 3. Un compuesto de sulfonamida representado por la fórmula (II ) o una sal de él aceptable farmacéuticamente: en donde los símbolos tienen los siguientes significados: Anillo A: un anillo benceno, un anillo cicloalcano, o un anillo hetero aromático, L1 : un enlace simple o alquileno inferior, L2: alquileno inferior, R1 a R4: iguales o diferentes uno de otro, cada uno representa R°, halógeno, halógeno-alquilo inferior, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, -S(0)n-alquilo inferior, -CN , -N02, grupo heterocíclico que contiene nitrógeno , cicloalquilo, -NH-CO-alquilo inferior, -N H-CO-N(R00)2, -NH-CO-grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, -C02R°, -CON(R°)2, -CO-alquilo inferior, -alquileno inferior-OR0, -alquileno inferior-CO2R0, arilo que puede estar sustituido, heteroarilo que puede estar sustituido, -O-arilo que puede estar sustituido, -O- bencilo, u -O-heteroarilo que puede estar sustituido, o cuando R1 y R2, y R3 y R4 están colocados cada uno en los átomos de carbono adyacentes de un anillo benceno o un anillo A, ellos pueden tomarse junto con un átomo del anillo al cual están unidos para formar un anillo cicloalqueno de 5 a 7 miembros, un anillo benceno, o un anillo hetero que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del siguiente grupo G1 , Grupo G1 : alquilo inferior, oxo, -OR°, -alquileno inferior-OR0 y -CO-alquilo inferior, R°: iguales o diferentes uno de otro, cada uno representa H o alquilo inferior, R00: H o alquilo inferior que puede estar sustituido con -OR°, n: 0, 1 o 2, L3: alquileno inferior, X: un enlace simple u -O-, Anillo B: un anillo benceno o un anillo hetero aromático, R5 y R6: iguales o diferentes uno de otro, cada uno representa R°, halógeno, halógeno-alquilo inferior, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, -CN , o -N02, Y: un enlace simple, alquileno inferior, alquenileno inferior, u - O-alquileno inferior-, Z: -C02H o un equivalente biológico, -CON R7R8, o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo G1 anterior, R7 y R8: ¡guales o diferentes uno de otro, cada uno representa H o alqui lo i nferior que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo G2 siguiente y Grupo G2: -O R° , -N(R°)2, -C02R°, y un grupo heterocíclico q ue contiene nitrógeno , siempre que 4-({[N-[(4-fluorofenil )sulfoniI]-N-(2-m etoxifenil) glicil]ami no}metil )benzoato de metilo y N2-[(4-clorofeniI)suIfonil]-N2-(2, 5-difluorofenil)-N-[4-( 1 ,2 ,3-tiadiazol-4-il)benciI]-D-aIaninamida estén excluidos. 4. El compuesto o una sal d e él aceptable farmacéuticamente de acuerdo con la reivindicación 3, en donde L1 es un enlace simple. 5. El compuesto o una sal de él aceptable farmacéuticamente d e acuerdo con la reivindicación 4, en donde el anillo A es un anillo benceno . 6. El compuesto o una sal de él aceptable farmacéuticamente de acuerdo con la reivindicación 5, en donde X es un enlace simple. 7. El compuesto o una sal de él aceptable farmacéuticamente de acuerdo con la reivindicación 6, en dond e L2 y L3 son ambos metileno . 8. El compuesto o una sal de él aceptable farmacéuticamente de acuerdo con la reivindicación 7 , en dond e Z es -C02H o un equivalente biológico . 9. U n compuesto sulfonamida representado por la fórmula (I I-A) o una sal de él aceptable farmacéuticamente: en donde los símbolos tienen los siguientes significados: R10 a R12: ¡guales o diferentes uno de otro, cada uno representa halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, o -CN , R1 3: R°, halógeno, halógeno-alquilo inferior, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, o -CN , Anillo B : un anillo benceno o un anillo hetero aromático, R14: R°, halógeno, o -OR°, R°: iguales o diferentes uno de otro, cada uno representa H o alquilo inferior, Y1 : un enlace simple, alquileno inferior, alquenileno inferior, u -O-alquileno inferior- y Z1 : -C02H o un equivalente biológico. 1 0. El compuesto o una sal de él aceptable farmacéuticamente de acuerdo con la reivindicación 3, el cual se selecciona del grupo que consiste en : ácido 4-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfoniI]gIiciI} amino)metil]benzoico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil} amino)meti!]benzoico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-clorofenil)sulfonil]glicil} amino)metil]benzoico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-meti!fenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil} amino)metil]fenoxi acético, 4-[({N-(3-c)oro-2-metiIfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]gIicil}amino) metil]-N-(metilsulfonil)benzamida, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-cianofenil)sulfonil]giicil} amino)metil]benzoico, ácido 3-{[(N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-{[4-(trifluorometil)fenil] sulfonil}glicil)amino]metil}benzoico, 4-[({N-(3-cloro-2-metilfeniI)-N-[(4-metiifenil)suIfonil]glicil}amino) metil]-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida, ácido 3-[({N-(2,3-diclorofenil)-N-[(4-metiIfeniI)suIfonil]glicil} amino)metil]benzoico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metoxifenil)-N-[(4-metiifenil)sulfonil] glicil}amino)metil]benzoico, ácido 3-[({N-(3-bromo-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)suIfonil] glicil}amino)metil]benzoico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-etilfenil )sulfonii]gIicil} am¡no)metil]benzoico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-eti)feni])-N-[(4-metilfeniI)sulfon¡I]glicil} amino)metil]benzoico, ácido 3-[({N-(3-cIoro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil} amino)metil]cinámico, ácido 3-{3-[({N-(3-cloro-2-metiifeniI)-N-[(4-metiIfenil)sulfonil] glicil}am¡no)metil]fenil}propiónico, ácido 5-[({N-(3-cIoro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil] glicil}am¡no)metil]tiofen-3-carboxílico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-etilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfoniI]glicil} amino)metiI]cinámico, ácido 3-{[(N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-{[4-(trifluorometil)fenil] sulfonil}glicil)amino]metil}cinámico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-clorofeniI)sulfonil]glicil} amino)metil]cinámico, ácido 3-(3-{[(N-(3-cIoro-2-metilfenil)-N-{[4-(trifluorometiI)fenil] sulfonil}glicil)amino]metiI}fenil)propiónico, ácido 3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(2-fluoro-4-metilfeniI) sulfonil]glicil}amino)metil]benzoico, ácido 2-[({N-(3-cloro-2-met¡lfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]gl¡cil} amino)metiI]-1 ,3-oxazol-4-carboxílico, ácido 4-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicil} amino)metii]t¡ofen-2-carboxíI¡co, ácido (2S)-2-{3-[({N-(3-cloro-2-metilfeniI)-N-[(4-metilfenil) sulfonil]glicil}amino)metil]fenoxi}propiónico y ácido (2R)-2-{3-[({N-(3-cloro-2-metilfenil)-N-[(4-metilfenil) suIfonil]glicil}amino)metil]fenoxi}propiónico. 1 1 . Una composición farmacéutica que contiene el compuesto o una sal de él aceptable farmacéuticamente de acuerdo con la reivindicación 3 como ingrediente activo. 1 2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 1 , que es un antagonista del receptor EP 1 . 1 3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 1 , que es un agente terapéutico para un síntoma del tracto urinario inferior. 14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 3, en donde la enfermedad que conduce a un síntoma del tracto urinario inferior es vejiga hiperactiva, hiperplasia prostática benigna, contractura del cuello de la vejiga, cistitis, o prostatitis. 1 5. Un uso del compuesto o una sal de él aceptable farmacéuticamente de acuerdo con la reivindicación 3, para la fabricación de un agente para tratar un síntoma del tracto urinario inferior. 1 6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 5, en donde la enfermedad que conduce a un síntoma del tracto urinario inferior es vejiga hiperactiva, hiperplasia prostática benigna, contractura del cuello de la vejiga, cistitis, o prostatitis. 17. Un método para tratar un síntoma del tracto urinario inferior, que comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente del compuesto o una sal de él aceptable farmacéuticamente de acuerdo con la reivindicación 3 a un paciente. 18. El método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la enfermedad que conduce a un síntoma del tracto urinario inferior es vejiga hiperactiva, hiperplasia prostática benigna, contractura del cuello de la vejiga, cistitis, o prostatitis.
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