WO2008018544A1 - Composé de sulfonamide ou son sel - Google Patents

Composé de sulfonamide ou son sel Download PDF

Info

Publication number
WO2008018544A1
WO2008018544A1 PCT/JP2007/065613 JP2007065613W WO2008018544A1 WO 2008018544 A1 WO2008018544 A1 WO 2008018544A1 JP 2007065613 W JP2007065613 W JP 2007065613W WO 2008018544 A1 WO2008018544 A1 WO 2008018544A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
methylphenyl
lower alkyl
amino
glycyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2007/065613
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hideki Kubota
Susumu Toda
Issei Tsukamoto
Yuta Fukuda
Ryutaro Wakayama
Kazuki Ono
Toru Watanabe
Hidenori Azami
Original Assignee
Astellas Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to AU2007282465A priority Critical patent/AU2007282465C1/en
Priority to KR1020087031380A priority patent/KR101352217B1/ko
Priority to US12/297,445 priority patent/US7973078B2/en
Priority to BRPI0716491-2A2A priority patent/BRPI0716491A2/pt
Priority to PL07792264T priority patent/PL2050446T3/pl
Priority to CA2660424A priority patent/CA2660424C/en
Priority to JP2008528874A priority patent/JP5029970B2/ja
Priority to ES07792264.9T priority patent/ES2467097T3/es
Application filed by Astellas Pharma Inc. filed Critical Astellas Pharma Inc.
Priority to EP07792264.9A priority patent/EP2050446B1/en
Priority to CN2007800297302A priority patent/CN101500554B/zh
Priority to MX2009001512A priority patent/MX2009001512A/es
Publication of WO2008018544A1 publication Critical patent/WO2008018544A1/ja
Priority to IL196656A priority patent/IL196656A/en
Priority to NO20091058A priority patent/NO20091058L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/14—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the present invention relates to an EP1 receptor antagonist useful as a therapeutic agent for lower urinary tract symptoms.
  • the present invention also relates to a sulfonamide compound useful as an EP1 receptor antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Overactive bladder which is one of the diseases that cause lower urinary tract symptoms, is a condition that urges urinary urgency regardless of incontinence, and usually involves frequent urination and nocturia (Non-patent Document 1) ).
  • Non-patent Document 1 Non-patent Document 1
  • anticholinergic drugs are mainly used for the treatment, and some treatment results are shown.
  • side effects such as rheumatoid arthritis, constipation, and blurred vision are also known, and there is a risk of urinary retention. It has been done.
  • Prostaglandin E is a bioactive substance with arachidonic acid as a precursor, and functions in the body through four subtypes of EP1, EP2, EP3, and EP4, which are G protein-coupled receptors. It is known to be involved in regulation.
  • Non-Patent Document 2 It is known that intravesical injection of PGE causes a strong sense of urgency and decreased bladder capacity in humans (Non-Patent Document 2), and that intra-vesical injection of PGE decreases bladder capacity in rats (Non-Patent Document 3). ), PGE may affect the lower urinary tract function.
  • administration of EP1 receptor antagonists to spinal cord injury model rats is useful for improving urinary function (non-patent document 4), abnormal urinary function in urethral stricture model mice EP1 receptor antagonists are used to treat lower urinary tract symptoms, because it has been shown that EP1 receptor knocks out and PGE intravesical injection increases urination dysfunction (Patent Document 1). It is considered useful as a medicine.
  • EP1 receptor antagonists can be expected to avoid side effects peculiar to anticholinergic drugs from their mechanism of action, and are also effective for patients who do not show efficacy with anticholinergic drug treatment. Period I can wait. In addition, this drug acts on sensory nerves and can be expected to have a stronger effect of improving subjective symptoms. Furthermore, it has been reported that it has an effect of improving the pathological condition without lowering the urination efficiency of rats with spinal cord injury (Non-patent Document 5), and it can be safely administered to patients with benign prostatic hyperplasia and the elderly.
  • EP1 receptor antagonists have been shown to be effective in various pain model animals such as inflammatory pain (Non-patent document 6), postoperative pain (Non-patent document 7), and neuropathic pain (Non-patent document 8).
  • Non-patent Document 9 the clinical effect of administration of an EP1 receptor antagonist on hydrochloric acid-induced visceral pain has been reported. Based on the above, EP1 receptor antagonists are considered to be useful as therapeutic agents for various pains.
  • EP1 receptor antagonists have an action of suppressing abnormal formation of colonic mucosa abnormal crypts and intestinal polyps (Patent Document 2).
  • EP1 receptor antagonists are used for colon cancer, bladder cancer
  • Patent Document 3 discloses a compound represented by the formula (A).
  • a and B each independently, C5 ⁇ ; 15 heterocyclic carbon ring or 5- to 7-membered, Z 3 is a single bond or C;!
  • a ⁇ 4 alkylene, Z 4 is SO or CO, R 2 is an amide bond, —OC;! To 4 alkylene, etc., R 4 is (1) hydrogen, (2) C;! To 8 alkyl, C 2 to 8 alkenokenole, C 2 to 8 alkynyl, (3) 1 or 2 COOZ 8 , CONZ 9 Z 10 , OZ 8 , C;! To 4 alkyl substituted by a group selected from the group consisting of 4 to alkoxy;!
  • Patent Document 4 discloses a compound represented by the formula (B).
  • R represents isopropyl, isobutyl, 2-methyl-2-propenyl, cyclopropylmethylol, methyl, ethyl, propynole, 2-propenyl, or 2-hydroxy-2-methylpropyl. (See the official gazette.)
  • the basic structure is different from the compound represented by the formula (I) which is an active ingredient of the present invention in that R 5 does not have an amide structure.
  • Patent Document 5 discloses that compounds represented by formula (C) including a wide range of compounds have amyloid (protein production inhibitory action and are useful for the treatment or prevention of Alzheimer's disease and the like. .
  • Patent Document 6 discloses that compounds represented by the formula (D) including a wide range of compounds have a phannesoid X receptor (FXR) antagonistic action, and are based on disorders of cholesterol, obesity, diabetes mellitus. It is disclosed that it is useful for the treatment of the above.
  • FXR phannesoid X receptor
  • Patent Document 7 discloses that the compound represented by the formula (E) has an olexin receptor antagonistic activity and is useful for the treatment of sleep disorders, stress-related disorders, and the like.
  • the compound represented by the formula (F) has a diacylglycerol acyltransferase (DGAT) inhibitory action and is useful for the treatment or prevention of obesity, hyperlipidemia, diabetes and the like. It is disclosed.
  • DGAT diacylglycerol acyltransferase
  • Non-Patent Document 1 “Neurourology and Urody namics J, (UK), 2002, Vol. 21, ⁇ ⁇ 167-78
  • Non-Patent Document 2 "Urological Research” (USA), 1990, Vol. 18, No. 5, .349-52
  • Non-Patent Document 3 "The Journal of Urology J,” (USA), June 1995, Vol.153, No.6, .2034-8
  • Non-Patent Document 4 “The Journal of the Japanese Urological Association”, February 2001, Vol. 92, No. 2, p. 304
  • Non-Patent Document 5 “Proceedings of the 89th Annual Meeting of the Japanese Urological Association”, Kobe, 2001 , MP-305
  • Non-Patent Document 6 “Anesthesiology” (USA), November 2002, Vol. 97, No. 5, .1254-62
  • Non-Patent Document 7 “Anesthesia and Analgesia” (USA), December 2002, Vol. 95, No. 6, .1708-12
  • Non-Patent Document 8 “Anesthesia and Analgesia”, ( USA), October 2001, Vol. 93, No. 4, p. 1012-7
  • Non-Patent Document 9 “Gastroenterology”, January 2003, Vol. 124, No. 1, .18-25
  • Patent Document 1 US Patent Application Publication No. 2005/0020646
  • Patent Document 2 International Publication No. 00/069465 Pamphlet
  • Patent Document 3 Pamphlet of International Publication No. 98/027053
  • Patent Document 4 International Publication No. 02/072564 Pamphlet
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 00/050391
  • Patent Document 6 International Publication No. 02/020463 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. 04/033418 Pamphlet
  • Patent Document 8 JP 2005-206492 A
  • an EP1 receptor antagonist can be expected to be a highly safe therapeutic agent for lower urinary tract symptoms with few side effects such as phlegm and urinary retention. Accordingly, the present inventors have intensively studied compounds having EP1 receptor antagonistic activity for the purpose of providing compounds useful for the treatment of lower urinary tract symptoms and the like. As a result, it was found that the compound represented by the formula 0), which is an active ingredient of the present invention, has a strong EP1 receptor antagonistic action, thereby completing the present invention.
  • the present invention relates to the following.
  • An EP1 receptor antagonist comprising a sulfonamide compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Ring A benzene ring, cycloalkane ring, or aromatic heterocycle
  • L 1 single bond or lower alkylene
  • R′—R 4 the same or different, R °, halogen, halogeno lower alkyl, —OR ° -0-halogeno lower alkyl, S ( ⁇ ) n lower alkyl, CN NO, nitrogen-containing heterocyclic group, cyclo Alkyl, —NH—CO lower alkyl, NH—CO—N (R.) — NH—CO nitrogen-containing heterocyclic group, CO R ° —CON (R °) CO lower alkyl, lower alkylene, OR °, 1 lower alkylene 1 COR °, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, —O optionally substituted aryl, —O benzyl, or —O optionally substituted Good heteroaryl,
  • R 1 and R 2 , and R 3 and R 4 when they are on the adjacent carbon atom of the benzene ring and the A ring, respectively, are united with the ring atom to which they are bonded, 5
  • a 7-membered cycloalkene ring, a benzene ring, or a heterocyclic ring optionally substituted with a group selected from the following group G 1 may be formed.
  • G 1 group lower alkyl, oxo, -OR 0 , lower alkylene OR °, and CO-lower alkyl,
  • R ° same or different, H or lower alkyl
  • R 00 substituted with H or OR °! /, May! /, Lower alkyl
  • n 0 1 or 2
  • R B R °, —lower alkylene—optionally substituted aryl, —lower alkylene—position ! /, Mayo! /, Heteroaryl, lower alkylene mono-O substituted! /, Mayo! / ⁇ aryl, or lower alkylene O substituted! /, Mayo! /, Heteroaryl,
  • R A may be combined with the nitrogen atom to which they are bonded to form a nitrogen-containing heterocycle. The same applies hereinafter. ]
  • R A is H
  • R B is —lower alkylene—optionally substituted aryl, —lower alkylene substituted! /, May! /, Heteroaryl, lower alkylene O substituted
  • a sulfonamide compound represented by the formula ( ⁇ ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is represented by the formula ( ⁇ ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ring A benzene ring, cycloalkane ring, or aromatic heterocycle
  • L 1 single bond or lower alkylene
  • R'—R 4 the same or different, R °, halogen, halogeno lower alkyl, OR °, -0-halogeno lower alkyl, S ( ⁇ ) n lower alkyl, CN NO, nitrogen-containing heterocyclic group, cyclo Alkyl, —NH—CO lower alkyl, NH—CO—N (R.), One NH—CO nitrogen-containing heterocyclic group, —CO R °, —CON (R °), —CO—lower alkyl, lower Alkylene 1 OR °, 1 lower alkylene 1 COR °, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, —O optionally substituted aryl, —O benzyl, or — O optionally substituted heteroaryl,
  • R 1 and R 2 , and R 3 and R 4 are adjacent to each other on the benzene ring and the A ring. May be substituted with a 5- to 7-membered cycloalkene ring, a benzene ring, or a group selected from the following group G 1 together with the ring atom to which they are attached. Heterocycles may be formed
  • G 1 group lower alkyl, oxo, -OR 0 , lower alkylene OR °, and CO-lower alkyl,
  • R ° same or different, H or lower alkyl
  • R 00 substituted with H or OR °! /, May! /, Lower alkyl
  • n 0, 1, or 2
  • Ring B benzene ring or aromatic heterocycle
  • R 5 and R 6 the same or different, R °, halogen, halogeno lower alkyl, OR °, -0-halogeno lower alkyl, —CN, or NO,
  • Y a single bond, lower ananolene, lower anolekenylene, or O lower ananolylene
  • Z —CO 2 H or its biological equivalent, —CONR 7 R 8 , or a group selected from the group G 1 above. Les, may! /, Nitrogen-containing heterocyclic group
  • R 7 and R 8 the same or different, H, or lower alkyl optionally substituted with a group selected from the following G 2 group,
  • G group 2 —OR °, —N (R °), —CO R °, and nitrogen-containing heterocyclic group,
  • a sulfonamide compound represented by the formula ( ⁇ - ⁇ ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is represented by the formula ( ⁇ - ⁇ ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1Q R 12 the same or different, halogen, lower alkyl, halogeno lower alkyl, —OR ° — 0-halogeno lower alkyl, or CN
  • R 13 R °, halogen, halogeno lower alkyl, —OR ° -0-halogeno lower alkyl, or CN
  • Ring B benzene ring or aromatic heterocycle
  • R 14 R °, halogen, or —OR.
  • R ° same or different, H or lower alkyl
  • Y 1 single bond, lower alkylene, lower alkenylene, or O lower alkylene
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to [3] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • [17] A method for treating lower urinary tract symptoms, comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of the compound according to [3] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to the following.
  • An EP1 receptor antagonist comprising a sulfonamide derivative represented by the formula (I-A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Ring A benzene ring, cycloalkane ring, or aromatic heterocycle
  • L 1 single bond or lower alkylene
  • R′-R 4 the same or different, H, halogen, lower alkyl, halogeno lower alkyl,
  • R 1 and R 2 and R 3 and R 4 are united with the carbon atom on the ring to which they are attached when they are adjacent to each other on the benzene ring and the A ring.
  • G group 1 lower alkyl and oxo
  • R ° H or lower alkyl
  • R A H or lower alkyl
  • R B H, lower alkyl, lower alkylene optionally substituted aryl, lower Alkylene substituted! /, May! /, Heteroaryl, lower alkylene O substituted! /, May! / Aroyl, or lower alkylene mono-O substituted! /, May! / , Hetero reel,
  • R A may be combined with the nitrogen atom to which they are bonded to form a nitrogen-containing heterocycle. The same applies hereinafter. ]
  • Ring A benzene ring, cycloalkane ring, or aromatic heterocycle
  • L 1 single bond or lower alkylene
  • R′-R 4 the same or different, H, halogen, lower alkyl, halogeno lower alkyl,
  • R 1 and R 2 and R 3 and R 4 are united with the carbon atom on the ring to which they are attached when they are adjacent to each other on the benzene ring and the A ring.
  • G group 1 lower alkyl and oxo
  • R ° H or lower alkyl
  • L 3 lower alkylene
  • R 5 and R 6 the same or different, H, halogen, lower alkyl, halogeno lower alkyl, -OR 0 , -O-halogeno lower alkyl, CN, or -NO,
  • R 7 and R 8 are the same or different and are substituted with H or a group selected from the following group G 2
  • G group 2 —OR °, —N (R °), and nitrogen-containing heterocyclic group,
  • R 9 -OR 0 , and O—CO lower alkyl optionally substituted with a group selected from lower alkyl,
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is an active ingredient of the present invention has a strong EP1 receptor antagonistic action, a disease involving the EP1 receptor, It is particularly useful as a treatment for lower urinary tract symptoms.
  • the compounds represented by formula (11), formula ( ⁇ - ⁇ ), formula ( ⁇ - ⁇ ), and formula ( ⁇ - ⁇ ) are compounds represented by formula (I) that are active ingredients of the present invention. In the following, these compounds may be collectively referred to as “the compound of the present invention”.
  • lower means 1 to 6 carbon atoms (hereinafter abbreviated as C) unless otherwise specified. Or a straight or branched hydrocarbon chain.
  • “Lower alkyl” means an alkyl of C 1. Specifically, methyl, ethyl,
  • “Lower alkylene” is one formed by removing one hydrogen at any position of the alkyl of C 2
  • Means a valent group include methylene, ethylene, methylmethylene, dimethylmethylene, trimethylene and the like. Preferred is methylene, ethylene or trimethylene, and more preferred is methylene or ethylene.
  • “Lower alkenylene” refers to C lower alkylene having a double bond at an arbitrary position.
  • vinylene means. Specific examples include vinylene, propenylene, 1 butenylene, and 2-butenylene. Vinylene is preferred.
  • cycloalkane ring means a C saturated hydrocarbon ring, and forms a bridged ring.
  • Cycloalkyl means a cyclic group composed of the above-mentioned cycloalkane ring.
  • “5- to 7-membered cycloalkene ring” means a C hydrocarbon ring having one double bond
  • cyclopentene cyclohexene
  • cycloheptene Preferred is cyclopentene or cyclohexene, and more preferred is cyclopentene.
  • Halogen means F, Cl, Br, or I. F, Cl, or Br is preferable.
  • halogeno lower alkyl means one or more arbitrary hydrogen atoms 1S of the above “lower alkyl” which are the same or different and substituted with the above “halogen”.
  • Specific examples include fluorelomethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl and the like. Preferably, it is trifluoromethyl.
  • Aryl means a monocyclic, bicyclic, or tricyclic aromatic hydrocarbon ring group of C
  • a cyclic group fused with a C cycloalkene ring is condensed.
  • the bond is on the aromatic ring.
  • Specific examples include phenyl, naphthyl, indanyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like.
  • Preferable is phenyl.
  • Heterocycle means a 4- to 12-membered monocyclic or bicyclic saturated or unsaturated ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from 0, S and N It is. Unsaturated rings include aromatic heterocycles. Further, the ring atom S or N may be oxidized to form an oxydoxide.
  • monocyclics include azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, monoreforin, thiomonoreforin, azepane, diazepan, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,3-dioxol, 2,3- Dihydro-1,4-dioxin, virazolidine, furan, thiophene, pyromonore, imidazonole, pyrazonole, thiazonole, oxazonole, isothiazonole, isoxazonole, triazonore, tetrazole, thiadiazonole, oxadiazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridine , Triazine, 2,3-dihydro-1,3-oxazole, etc., but the bicyclic includes 1,3-benzodio
  • Aromatic heterocycle is a monocyclic 5- or 6-membered aroma containing 1 to 4 heteroatoms selected from i, 0, S and N among the above “heterocycles”
  • the “nitrogen-containing heterocycle” means a heterocycle that necessarily contains at least one or more N as a ring constituent element among the above “heterocycle”.
  • —CO 2 H or a biological equivalent thereof is a carboxylic acid or other atom or atomic group having an electronic or steric configuration equivalent to that of a carboxylic acid and having a common biological property. Means. These are so-called carboxylic acid bioisosteres commonly used by those skilled in the art, protected carboxyl groups, or prodrugs of carboxylic acids, such as carboxylic acids, carboxylic esters, hydroxamic acids (_CO-NH-OH).
  • R in the acyl sulfonamide (—CO—NH—SO_R or —SO_NH_CO_R) is, for example, selected from the group consisting of —OH, —0-lower alkyl, and —0-CO-lower alkyl. And may be substituted with groups such as! /, Lower alkyl.
  • each group in this case R ° may be the same or different! / ! /
  • Group G 3 Nono androgenic, lower alkyl, halogeno-lower alkyl, -OR °, -0- halogeno-lower ⁇ alkyl, -NO and CN.
  • R B "mono-lower alkylene monosubstituted! /, May! / Aryl", “lower alkylene mono-substituted, may! /, Heteroaryl", “lower alkylene O substituted! / Substituents that are allowed in “aryl” and “heteroaryl” in ‘mayole! / ⁇ aryl’ and ‘monoalkylene O substituted! /, Mayo! /, Heteroaryl’ include the group G 3 above.
  • _O_benzyl _N (R °), _N (R °) -CO -lower alkyl, _N (R °) -SO -lower alkyl, -S (0) n-lower alkyl,- SO 2 —N (R °), phenyl optionally substituted with a group selected from Group G 3 above, -lower alkylene-OR °, or -YZ.
  • (1-a) L 1 is preferably a single bond.
  • (2-a) L 2 is preferably methylene.
  • the A ring is preferably a benzene ring.
  • R 1 and R 2 are preferably the same or different and are each halogen, lower alkyl, halo Geno lower alkyl, -OR 0 , -0-halogeno lower alkyl, -CN, or NO, more preferably halogen, lower alkyl, or OR °, more preferably Cl, Br, methyl, ethyl, Or methoxy.
  • the 2-position and the 3-position are preferably the same or different from the position to which L 1 is bonded. ! /.
  • R 3 and R 4 are preferably the same or different and are R °, halogen, _CN, halogeno lower alkyl, -CO-lower alkyl, or -lower alkylene-OR °, more preferably R °, halogen, —CN, or halogeno lower alkyl, and more preferably H, methylol, ethyl, Br, Cl, F, —CN, or trifluoromethyl.
  • one of R 3 and R 4 is H or F, and the other is the group described above, and is a group other than H and F.
  • R A is preferably H.
  • R B is preferably monoaryl which may be mono-substituted by lower alkylene, or heteroaryl which may be substituted by lower alkylene, more preferably -methylene-substituted thio, May be! /, Aryl, or -methylene-substituted! /, May! /, Heteroaryl.
  • the aryl is preferably phenyl
  • the heteroaryl is preferably cenyl, furyl, pyridyl, or pyrimidinyl. Also, as substituted! /, May! /, Aryl and substituted! /, May!
  • heteroaryl each of unsubstituted aryl and heteroaryl, or halogen, —OR ° , -0-halogeno lower alkyl, -CN, -lower alkylene-OR °, _N (R °) -CO-lower alkyl, and -YZ substituted with aryl and heteroaryl respectively substituted with a group selected from the group consisting of More preferably, they are each unsubstituted aryl and heteroaryl, or aryl and heteroaryl each substituted with a group selected from the group consisting of OR ° and -YZ.
  • a particularly preferred embodiment of the active ingredient (I) of the present invention is a compound comprising a combination of each preferred group described in the above (l_a) to (7-a). Another preferred embodiment is a compound represented by formula (II).
  • L 1 is preferably a single bond.
  • (2-b) L 2 is preferably methylene.
  • the A ring is preferably a benzene ring.
  • R 1 and R 2 are preferably the same or different and are preferably halogen, lower alkyl, halogeno lower alkyl, -OR 0 , -0-halogeno lower alkyl, or -CN, and more preferably Is halogen, lower alkyl, or OR °, more preferably Cl, Br, methyl, ethyl, or methoxy.
  • substitution positions on the benzene ring of R 1 and R 2 the 2-position and 3-position are both the same or different with respect to the position to which L 1 is bonded. This is the case.
  • R 3 and R 4 are preferably the same or different and are R °, halogen, halogeno lower alkyl, —OR °, —0-halogeno lower alkyl, or —CN, more preferably R °, halogen, halogeno lower alkyl, or —CN, and more preferably H, methyl, ethynole, Br, Cl, F, —CN, or trifluoromethyl.
  • one of R 3 and R 4 is H or F, and the other is the group described above, and is a group other than H and F.
  • (6-b) L 3 is preferably methylene or ethylene, more preferably methylene.
  • (7-b) X is preferably a single bond.
  • the B ring is preferably a benzene ring, a thiophene ring, a furan ring, an oxazole ring, a pyridine ring, or a pyrimidine ring, and more preferably a benzene ring, a thiophene ring, or an oxazole ring.
  • R 5 and R 6 are preferably the same or different and are R °, halogen, or OR °, more preferably H or halogen, and still more preferably R 5 and R 6 are both A force that is H, or when one is H and the other is F.
  • Y is preferably i) When Z is —CO 2 H or a biological equivalent thereof, or CON R 7 R 8 , a single bond, ethylene, vinylene, propenylene, -0-methylene- Or -0) -methylmethylene-, and ii) when Z is substituted with a group selected from Group G 1 ! /, May! /, A nitrogen-containing heterocyclic group, a single bond is there.
  • a _C_ ⁇ 2 H or a biological equivalent more preferably, -CO H, ⁇ sill sulfonamide, tetrazole, or 5-Okiso 1,2,4 Oxadiazole, more preferably —CO 2 H or —CONH—SO Me.
  • a particularly preferred embodiment of the compound ( ⁇ ) of the present invention is a compound comprising a combination of each preferred LV and group described in the above (l-b) to (l l_b).
  • L 1 is preferably a single bond.
  • L 2 is preferably methylene.
  • the A ring is preferably a benzene ring.
  • R 1 and R 2 are preferably the same or different and are halogen, lower alkyl, halogeno lower alkyl, —OR ° -0-halogeno lower alkyl, —CN, or —NO, more preferably , Halogen, lower alkyl, or —OR °.
  • the substitution positions on the benzene ring of R 1 and R 2 are preferably substituted with the above-described groups in which the ortho and meta positions are the same or different from the position to which L 1 is bonded. Is the case.
  • R 3 and R 4 are preferably the same or different and are H, lower alkyl, halogen, -CN, halogeno lower alkyl, -CO-lower alkyl, or -lower alkylene-OR °, more preferably , Methylol, ethyl, Br 2 Cl — CN, trifunoleolomethylinole, acetyl, or hydroxymethyl. More preferably, one of R 3 and R 4 is H, and the other is a group described above and a group other than H.
  • L 3 is preferably methylene or ethylene, more preferably methylene.
  • X is preferably a single bond.
  • the B ring is preferably a benzene ring, a thiophene ring or a pyridine ring, more preferably a benzene ring.
  • R 5 and R 6 are preferably the same or different and are each H or -0-lower alkyl, more preferably both H, or one is H and the other Is the case of -0-lower alkyl.
  • Z is one CO R CONR 7 R 8 , or one CONH—SO—R 9 , it is a single bond, ethylene, vinylene or ⁇ 0-methylene-, and ii) Z is Selected from G 1 group In the case of a nitrogen-containing heterocyclic group, it may be a single bond.
  • Z is preferably -CO H, -CONH— (CH) OH, —CONH— (CH) NMe, _C
  • Another particularly preferred embodiment of the compound ( ⁇ ) of the present invention is a compound comprising a combination of each preferred LV and group described in (1) to (11) above.
  • the compound of the present invention may have geometric isomers and tautomers depending on the type of substituent, but the present invention includes a separated or mixture of these isomers.
  • the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom, and optical isomers such as (R) isomer and (S) isomer based on this may exist.
  • the compound of the present invention includes all of these optical isomers and isolated ones.
  • the compounds of the present invention include pharmacologically acceptable prodrugs.
  • a pharmacologically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to NH, OH, COH or the like of the present invention by solvolysis or under physiological conditions.
  • Prodrug-forming groups include “Progress in Medicine”, Life Science “Medi-Rikisha”, 1985, Volume 5, p.2157-2161 and “Development of Drugs (Volume 7). ) Molecular design ”, Yodogawa Shoten, 1990, ⁇ ⁇ 1633-198.
  • the compound of the present invention may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the kind of the substituent.
  • pharmaceutically acceptable salt pharmaceutically acceptable salt
  • pharmaceutically acceptable salt specifically, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, Acid addition with organic acids such as propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citrate, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid
  • inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium and aluminum
  • salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine and ornithine, and ammonium salts.
  • the present invention also includes various hydrates and solvates of the compounds of the present invention or salts thereof, and polymorphic substances.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods using characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent. In that case, depending on the type of functional group, it is effective to protect the functional group with a suitable protective group at the raw material or intermediate stage, or to replace it with a group that can be easily converted into the functional group. There are cases. Examples of such functional groups include amino groups, hydroxyl groups, and carboxyl groups, and examples of protective groups for these functional groups include, for example, “Protective”, “Group”, “In”, and “Organic” synthons by TW Greene and PGM Wuts.
  • a prodrug of the compound of the present invention can be produced by introducing a specific group at the raw material or intermediate stage, or by performing a reaction using the obtained compound of the present invention.
  • the reaction can be carried out by applying a known method such as normal esterification, amidation, dehydration, etc. by those skilled in the art.
  • This step is a step for producing the compound (I) of the present invention by reacting the compound (IV) with the compound (III) or a reactive derivative thereof.
  • reactive derivatives include acid halides (acid chloride, acid bromide, etc.), and acid anhydrides (ethyl chloride, carbonic acid benzyl, carbonic acid charcoal). Substituted with an electron-withdrawing group such as nitro group or fluorine atom, mixed acid anhydride or symmetric acid anhydride obtained by reaction with acid phenyl, p-toluenesulfonic acid, isovaleric acid, etc.
  • esters that can be prepared using 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide (HONSu), etc., lower alkyl esters, acid azides, and the like. These reactive derivatives can be produced by conventional methods.
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • HONSu N-hydroxysuccinimide
  • lower alkyl esters lower alkyl esters, acid azides, and the like.
  • the reaction is carried out using an equimolar amount or an excess of one of the carboxylic acid compound (III) or a reactive derivative thereof and compound (IV), and aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, N, N -In a solvent inert to the reaction, such as dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP), ethyl acetate or acetonitrile, under cooling to heating.
  • DMF dimethylformamide
  • DMA N-dimethylacetamide
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • ethyl acetate or acetonitrile under cooling to heating.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a base (preferably triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, etc.). It may be advantageous for the reaction S to proceed smoothly. Pyridine can also serve as a solvent.
  • a condensing agent ⁇ , ⁇ '-dicyclohexyl carpositimide (DCC), 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethyl carpositimide (WSC), 1,1 , -Carbonyldiimidazole (CDI), N, N, -Disuccinimidyl carbonate, Bop reagent (Aldrich, USA), 2- (1 ⁇ -benzotriazol-1-yl) -1, 1, 3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), 2- (1 ⁇ -benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), diphenyl phosphate azide (DPPA), phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, triphenylphosphine / N-bromosuccinimide, etc.),
  • DCC ⁇ '-dicy
  • This step is a step for producing the compound (I) of the present invention by alkylating the compound (VI) with a compound (V) having a leaving group.
  • the leaving group represented by Lv 2 can be any leaving group commonly used in nucleophilic substitution reactions, such as halogens such as black mouth and bromo, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoro.
  • Sulphonyloxy such as lomethanesulfonyloxy, sulfonyl such as lower alkylsulfonyl, arylsulfonyl and the like are preferably used.
  • alkylation which can be usually used by those skilled in the art can be adopted.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, esters such as ethyl acetate, ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, dichloromethane, 1,2-
  • a solvent inert to the reaction such as halogenated hydrocarbons such as dichloroethane and chloroform, DMF, DMA, NMP, dimethyl sulfoxide (DMSO), and acetonitrile, or in a solvent such as alcohols, at room temperature or under reflux.
  • organic bases triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, etc. are preferably used), or metal salt bases (potassium carbonate, In the presence of cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium tert-butoxy, etc.), it may be advantageous for the reaction to proceed smoothly (Production method 3 )
  • This step is a step for producing the compound (I) of the present invention by sulfonylating the compound (VII) with the compound (VIII).
  • Black ports as leaving group lv 1, halogen bromo and the like are suitably used.
  • the conditions for snorhoninolization described in “Protective Groups in Organic Synthesis” can be applied. Specifically, the reaction can be carried out in the absence of a solvent or in a solvent such as THF, methylene chloride, and acetonitrile, in the presence of a base such as triethylamine and pyridine, if necessary, under cooling or under heating reflux.
  • ALK represents lower alkyl. The same shall apply hereinafter.
  • This step is a step for producing the present compound ( ⁇ -b) in which Z is carboxyl from the present compound ( ⁇ -a) in which Z is an ester by hydrolysis.
  • the hydrolysis reaction in this step is, for example, the above-mentioned “Protective Groups” in “Organic” synthesis (Protecti ve Groups in Organic Synthesis) ”.
  • some of the compounds represented by the formulas (I) and (II) can be produced from the present invention compound produced as described above from the production examples described later, the methods described in the examples, and modifications thereof. It can also be produced by any combination of methods that can be generally employed by those skilled in the art, such as a method or known alkylation, acylation, substitution reaction, oxidation, reduction, hydrolysis, deprotection and the like.
  • Examples of the raw material compound used for the production of the compound of the present invention include the following methods and known methods.
  • This step is a step for producing compound (VI) by sulfonylating compound (IX) with compound (VIII).
  • the sulfonylation in this step is performed with the same force S as the sulfonylation in production method 3.
  • This step is a step for producing compound (XI) by alkylating compound (VI) with compound (X) having a leaving group.
  • the alkylation in this step can be performed in the same way as the alkylation in production method 2.
  • This step is a step of producing compound (III) from compound (XI) by hydrolysis.
  • the hydrolysis reaction in this step can be performed in the same manner as the hydrolysis reaction in production method 4.
  • compound (V) is produced by subjecting compound (IV) to asylation with compound (XII) having a leaving group. Leaving as a group black port lv 3, halogen bromo and the like are suitably used.
  • the reaction conditions described in “Protective Groups in Organic Synthesis” can be applied to the reaction. Specifically, the reaction can be carried out in the absence of a solvent or in a solvent such as THF, methylene chloride, and acetonitrile, in the presence of a base such as triethylamine and pyridine, if necessary, under cooling or under heating reflux.
  • This step is a step for producing compound (VII) by alkylating compound (IX) with compound (V) having a leaving group.
  • the alkylation in this step can be performed in the same way as the alkylation in production method 2.
  • reaction product obtained by each of the above production methods can be isolated and purified as various solvates such as a free compound, a salt thereof or a hydrate. Salt should be subjected to normal salt formation treatment. And can be manufactured.
  • Isolation and purification can be performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various chromatography.
  • optical isomers can be isolated by conventional methods utilizing physicochemical differences between isomers.
  • optical isomers can be separated by a general optical resolution method such as fractional crystallization or chromatography.
  • Optical isomers can be produced from appropriate optically active raw material compounds.
  • HEK293 cells stably expressing the rat EP1 receptor (American 'Type' Culture 'Collection Company (American Type Culture Collection)) were 96 wells so that the concentration was 2X10 4 cells / well the day before the experiment. Dispensed into poly-D-lysine-coated plate (Brand name: Biocoat P DL96W Black / Clear 1, Japan Betaton Dickinson), 10% under 37 ° C, 5% carbon dioxide (CO) Incubate overnight in medium containing fetal bovine serum (FBS) (trade name: DMEM, Invitrogen).
  • FBS fetal bovine serum
  • a loading buffer Fluorescent labeling reagent (trade name: Fluo3_AM, Dojindo), 4, 1 M wash solution: Hanks balanced salt solution (HBSS), 2 OmM 2- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperajunore] ethanesulfonic acid (HEPES) -sodium hydroxide (NaOH), 2.5 mM probenecid, 0.1% ushi serum albumin (BSA)), and left at room temperature for 3 hours, The cells were washed with the set plate washer (trade name: ELx405, Bio-Tech (BIO-TEK) Instruments).
  • a compound dissolved and diluted in advance with a washing solution was added and set in an intracellular calcium (Ca) concentration measurement system (trade name: FLIPR, Molecular Devices). After 5 minutes, PGE was added so that the final concentration was ⁇ ⁇ ⁇ , and the change in intracellular Ca concentration was measured. The difference between the maximum and minimum values of intracellular Ca concentration change was calculated and stored as measurement data. The concentration that inhibits 50% was calculated as the IC value when the PGE addition of ⁇ was 0% and the response when the buffer was added was 100%.
  • Ca intracellular calcium
  • the rat EP1 receptor was subcloned into an expression vector (trade name: pCEP4, Invitrogen) after introducing a signal peptide (MKTIIALSYIFCLVFA: SEQ ID NO: 1) and a FLAG sequence (DYKDDDDK: SEQ ID NO: 2) at the N-terminus.
  • This rat EP1 expression vector was transferred to HEK293EBNA cells (American Type 'American Type Culture Collection) using Transfusion reagent (trade name: Fugene_6, Roche Diagnostics). After the excision, the cells were cultured in a medium containing 10% FB S (trade name: DMEM, Invitrogen) at 37 ° C and 5% CO for 2 days.
  • the cultured cells are collected, treated with a cell lysate (20 mM Tris (hydroxymethyl) aminomethane (Tris) buffer pH 7.5, 5 mM ethylenediamine tetraacetic acid (EDTA)), and ultracentrifuged (23,000 rpm, 25 The membrane preparation was coarsely adjusted by min x2).
  • Tris hydroxymethyl aminomethane
  • EDTA ethylenediamine tetraacetic acid
  • Reaction solution containing 150 ⁇ g of prepared membrane preparation and 3 H-PGE (150 ⁇ 1, composition: 10 mM 2- (N-morpholino) ethanesulfonic acid (MES) / potassium hydroxide ( ⁇ ) ⁇ 6 ⁇ 0 ImM EDTA, 10 mM magnesium chloride (MgCl 2), 0.02% 3-[(3-colamidopropyl) dimethylammonio] propane sulfonic acid (CHAPS) 3) was incubated at room temperature for 1 hour. The reaction is stopped with an ice-cold buffer, and 3 H-PGE bound by suction filtration under reduced pressure is trapped on a glass filter (trade name: Unifilter-96, GF / B, Perkin Elma) and bound radiation.
  • MES N-morpholino) ethanesulfonic acid
  • ⁇ 10 mM magnesium chloride
  • CHAPS propane sulfonic acid
  • the activity was measured with a microplate scintillation counter (trade name: Topcount, Packard) using a microinch (trade name: Microcinch 20, Perkin Elma).
  • the dissociation constant (Kd) and maximum binding (Bmax) values were determined from the Scatchyard plot ("Annals of the New York Academy”). of Science)], (USA), 1949, Vol. 51, [rho ⁇ 660). non-specific binding was determined as binding in the presence of unlabeled PGE excess amount (2.5 ⁇ ). 3 with compound H -PGE binding inhibitory activity was measured by adding 2.5 nM of 3 H-PGE and a compound.
  • [C] represents the 3 H-PGE concentration used in the reaction system.
  • Wistar male rats (Charles River Inc.) weighing 200 to 450 g were used for the experiment. Under anesthesia with pentobarbital (50 mg / kg, ip), a midline incision was made in the abdomen to expose the bladder, and residual urine in the bladder was removed with a syringe equipped with a 27G needle. Thereafter, 0.5% to 0.7 mL of 1% acetic acid solution was injected into the bladder and closed. The experiment was conducted two days later. Rats were placed in metabolic cages and acclimated for 1 hour, then the test drug was administered, and changes in urine weight were measured continuously for 6 hours immediately after that. Calculate effective bladder capacity by dividing total urination volume by total urination frequency did.
  • the effective bladder capacity decreased in the acetic acid intravesical treatment group as compared with the sham operation group, and a frequent urination state was observed.
  • the compound of the present invention improved the frequent urination state well. From the results of the above tests (1) to (3), it was confirmed that the compound of the present invention has a strong EP1 receptor antagonistic action and satisfactorily improves the frequent urination state.
  • the compound of the present invention is useful as a therapeutic agent for diseases involving the EP1 receptor, particularly lower urinary tract symptoms.
  • Diseases causing "lower urinary tract symptoms" in the present invention include overactive bladder, prostatic hypertrophy, bladder neck sclerosis, cystitis, prostatitis and the like.
  • the ⁇ lower urinary tract symptom '' in the present invention refers to urinary symptoms such as daytime frequent urination, night frequent urination, urinary urgency, urgency urinary incontinence, urinary decline, urinary lineage disruption, and urination delay. Also includes post-urination symptoms such as feeling of residual urine, genital or lower abdominal pain such as bladder pain, urethral pain, vulva pain, scrotal pain, pelvic pain. Furthermore, urinary storage symptoms, micturition symptoms and post-urination symptoms include urine storage symptoms, urination symptoms and post-urination symptoms associated with prostatic hypertrophy. Urinary storage symptoms also include urinary storage symptoms associated with overactive bladder, cystitis and prostatitis.
  • a preparation containing one or more of the compounds of the present invention or a salt thereof as an active ingredient is prepared by using carriers, excipients, and other additives that are usually used for formulation.
  • Administration is oral by tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or parenteral by injections such as intravenous and intramuscular injections, suppositories, transdermal, nasal or inhalants. Either form may be sufficient.
  • the dosage is appropriately determined according to the individual case, taking into account the symptoms, age of the subject, sex, etc., but in the case of oral administration, it is usually about 0.001 mg / kg to 100 mg / kg per day for an adult. This should be administered once or in 2 to 4 divided doses. When administered intravenously, it is usually administered once or multiple times per day in the range of 0.0001 mg / kg to 10 mg / kg per adult.
  • nasal administration it is usually administered once or multiple times in a range of 0.0001 mg / kg to 10 mg / kg per adult.
  • inhalation it is usually administered once or multiple times in a range of 0.0001 mg / kg to 1 mg / kg per adult.
  • Tablets, powders, granules and the like are used as the solid composition for oral administration according to the present invention.
  • one or more active substances are less potent. It is mixed with at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polybulurpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate and the like.
  • the composition may contain an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrating agent such as sodium carboxymethyl starch, and a solubilizing agent according to a conventional method. Tablets or pills may be coated with sugar coating or gastric or enteric coatings if necessary! /.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and are generally used inert solvents such as purified water, ethanol. including.
  • the composition may contain solubilizers, wetting agents, suspending agents and other auxiliary agents, sweeteners, corrigents, fragrances and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous solvent include distilled water for injection and physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate 80 (Pharmacopeia name), and the like.
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. In addition, these are prepared by preparing a sterile solid composition and dissolving and suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like.
  • ointment bases include commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
  • ointment or lotion bases include polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, white beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearyl alcohol, cetyl alcohol, lauromacrogol, sorbitan sesquioleate, etc. Can be mentioned.
  • Transmucosal agents such as inhalants and nasal agents are used in solid, liquid or semi-solid form and can be produced according to conventionally known methods.
  • excipients such as ratatoose starch
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer
  • the compound is administered as a solution or suspension alone or as a powder in a formulated mixture, or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier be able to.
  • the dry powder inhaler or the like can use a dry powder or a capsule containing a powder, which may be for single or multiple administrations. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable propellant, for example, a suitable gas such as black mouth fluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • a suitable propellant for example, a suitable gas such as black mouth fluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • Rf Reference example number
  • Ex Example number
  • Str Structural formula
  • Syn Production method
  • Numerical values are the same as in Example compounds having that number as the example number.
  • R is attached before the number, it is manufactured using the corresponding raw material in the same manner as the reference example compound having that number as a reference example number.
  • P is preceded by a number, it indicates that the product was produced using the corresponding raw material in the same manner as in the production example compound having the number as the production example number.
  • Pl * l this means that the corresponding raw materials were used to carry out the reactions in order from the left or the top).
  • Dat Physicochemical data (EI: EI-MS ([M] + ); EP: ESI-MS (Pos) ([M + H] + if not stated); EN: ES I-MS (Neg) ([MH] —); API: API-MS (Pos) (if not specified, [M + H] + ); FP: FAB-MS (Pos) (if not specified) Is [M + H] + ); FN: FAB-MS (Neg) ([MH] — if not specified); NMR l: ⁇ (ppm) of peak in 1 H-NMR in DMSO-d) ; Me: methyl, Et: ethyl, nPr:
  • N- (3-Chloro-2-methylphenyl) -4-methylbenzenesulfonamide (34.5 g) was dissolved in DMF (232 mU). To this was added 21.4 g of bromoacetate and 19.3 g of potassium carbonate. Stir for hours. The reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • 3-Chloro-2-methylaniline l.OOg is dissolved in 10 mL of hexamethylphosphoramide, and 1.80 g of sodium bicarbonate is added thereto, followed by 1.19 g of methyl 3-bromopropionate, and 4 hours at room temperature. Stir. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with diisopropyl ether. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Methyl N- (3-chloro-2-methylphenyl) - ⁇ -alanine (0.92 g) was dissolved in 5 mL of pyridine, and 1.19 g of P-toluenesulfuryl chloride was added thereto under ice cooling, followed by stirring at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with diisopropyl ether. The organic layer was washed with 1M hydrochloric acid, brine, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Methyl 4-cyanopyridine-2-carboxylate (830 mg) was dissolved in ethanol (20.0 mL) and aqueous ammonia (20 OmL), and Raney nickel (160 mg) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 4 hours in a hydrogen atmosphere.
  • N 2 - (3- black port 2-methylphenyl) -N- (4- methoxybenzyl) glycinamide 200mg was dissolved in pyridinium Jin 2.0 mL, this 4-hydroxybenzenesulfonamide 200mg of dichloroethane port ethanone down solution ( 2.0 mL) and stirred at 80 ° C. overnight.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with 1M hydrochloric acid and water, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • reaction mixture was ice-cooled, acidified with 2.60 mL of 1M hydrochloric acid, extracted with a mixed solvent of chloroform / methanol (5/1), and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • reaction solution was acidified with 2.50 mL of 1M hydrochloric acid, extracted with a mixed solvent of chloroform / methanol (5/1), and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the obtained residue was dissolved in 5.00 mL of DMF, and to this was added 88 mg of pyridine and 167 mg of 2-ethylhexyl chloroformate under ice cooling, and the mixture was stirred at 5 ° C for 1 hour.
  • the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in 8.54 mL of xylene and heated to reflux for 13 hours. To the residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure, chloroform and hexane were added, and the deposited precipitate was collected by filtration.
  • N 2 - (3- black port - 2-methylphenyl)-N-(3- Shianobenjiru) -N 2 - [(4-methylphenyl) S Ruhoniru] glycinamide 300mg was dissolved in DMF 5.00 mL, sodium azide to 125 mg and 103 mg of ammonium chloride were added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 6 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with black mouth form. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the sulfonamide compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a strong EP1 receptor antagonistic action, it is useful as a therapeutic agent for diseases involving the EP1 receptor, particularly lower urinary tract symptoms.
  • the numerical heading ⁇ 223> in the sequence listing below describes “Artificial Sequence. Specifically, the amino acid sequence represented by the sequence of SEQ ID NO: 1 in the sequence listing was artificially synthesized. It is a signal peptide sequence, and the amino acid binding IJ represented by the sequence of SEQ ID NO: 2 in the sequence listing is an artificially synthesized FLAG sequence.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

明 細 書
スルホンアミド化合物又はその塩
技術分野
[0001] 本発明は、下部尿路症状の治療薬として有用な EP1受容体拮抗剤に関する。また 、本発明は、 EP1受容体拮抗剤として有用なスルホンアミド化合物又はその製薬学的 に許容される塩に関する。
背景技術
[0002] 下部尿路症状をきたす疾患の一つである過活動膀胱は、失禁の有無にかかわらず 尿意切迫感を訴える病態であり、通常、頻尿および夜間頻尿を伴う（非特許文献 1)。 現在その治療には主に抗コリン薬が使用され、一定の治療成績を示している。しかし 、一方でロ渴、便秘、かすみ目といった副作用の発現も知られているほか、尿閉の危 険性もあるため、前立腺肥大症患者や高齢者には使レ、づらレ、ことが報告されてレ、る 。また、抗コリン薬治療で有効性を示さない患者の存在も知られている。以上のことか ら、過活動膀胱に対する新規機序の薬剤への期待は大きい。
プロスタグランジン E (PGE )はァラキドン酸を前駆物質とする生体内活性物質であ り、 G蛋白共役型受容体である EP1、 EP2、 EP3および EP4の 4種類のサブタイプを介し て生体の機能調節に関与することが知られている。
PGEの膀胱内注入がヒトで強い尿意切迫感と膀胱容量減少をきたすこと（非特許 文献 2)、 PGEの膀胱内注入がラットの膀胱容量を減少させることが知られており（非 特許文献 3)、 PGEが下部尿路機能に影響する可能性が示唆されている。近年、脊 髄損傷モデルラットに対する EP1受容体拮抗剤の投与が排尿機能改善に有用である との報告がなされて!/、ること（非特許文献 4)、尿道狭窄モデルマウスの排尿機能異 常が EP1受容体ノックアウトにより消失すること及び PGEの膀胱内注入により排尿機 能異常が亢進することが示されていることから（特許文献 1)、 EP1受容体拮抗剤は下 部尿路症状の治療薬として有用であると考えられる。
[0003] 加えて、 EP1受容体拮抗剤はその作用機序から、抗コリン薬に特有の副作用の回 避が期待できるほか、抗コリン薬治療で有効性を示さない患者に対しても効果が期 待できる。また、本剤は知覚神経に作用してより強い自覚症状の改善効果が期待で きる。更に脊髄損傷ラットの排尿効率を低下させることなく病態改善効果を示すことが 報告されており（非特許文献 5)、前立腺肥大症患者や高齢者にも安全に投与できる こと力 S期待できる。
また、 PGEは炎症や組織障害に伴い局所で産生され、炎症反応を増強すると共に 発痛 ·発熱にも関与することが広く知られている。近年 EP1受容体拮抗剤が、炎症性 疼痛 (非特許文献 6)、術後疼痛 (非特許文献 7)、神経因性疼痛 (非特許文献 8)とレ、 つた各種疼痛モデル動物において有効性を示すことが知られ、また塩酸誘発内臓痛 に対する EP1受容体拮抗剤投与の臨床効果についても報告されている（非特許文献 9)。以上から、 EP1受容体拮抗剤は、各種疼痛の治療薬としても有用であると考えら れる。
[0004] 更に、 EP1受容体拮抗剤は大腸粘膜異常腺窩および腸内ポリープ形成の抑制作 用を有することが知られており（特許文献 2)、 EP1受容体拮抗剤は、大腸癌、膀胱癌
、前立腺癌等の治療薬としても有用であると考えられる。
[0005] EP1受容体拮抗活性を有するスルホンアミド化合物としては、例えば、特許文献 3及 び 4に示される化合物が報告されて!/、る。
特許文献 3には式 (A)で示される化合物が開示されている。
[化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、 Aおよび Bは、それぞれ独立して、 C5〜； 15の炭素環または 5〜7員の複素環 を、 Z3は単結合または C；!〜 4アルキレンを、 Z4は SOまたは COを、 R2はアミド結合、 -O-C；!〜 4アルキレン等を、 R4は（1)水素、（2) C；!〜 8アルキル、 C2〜8ァノレケニノレ 、 C2〜8アルキニル、（3) 1個または 2個の COOZ8、 CONZ9Z10, OZ8、 C；!〜 4アルコ キシからなる群から選ばれる基によって置換された C；!〜 6アルキル、（4) C3〜7シク 口アルキル、 （5)フエニルまたは C3〜7シクロアルキルで置換された C；!〜 4アルキル 、 C2〜4ァノレケニノレ、 C2〜4ァノレキニノレを示し、また Z8、 Z9、 Z10 (まそれぞれ独立して 水素または Cl〜4アルキルを示す。他の記号は当該公報参照。 )
しかしながら、本発明の有効成分である式 (I)で示される化合物の具体的開示はな い。
また、特許文献 4には式 (B)で示される化合物が開示されている。
[化 2]
Figure imgf000005_0001
(式中、 Rはイソプロピル、イソブチル、 2—メチルー 2—プロぺニル、シクロプロピルメ チノレ、メチル、ェチル、プロピノレ、 2—プロぺニルまたは 2—ヒドロキシー2—メチルプ 口ピルを示す。他の記号は当該公報参照。 )
しかしながら、 R5にアミド構造を有さない点で、本発明の有効成分である式 (I)で示さ れる化合物とは基本構造が異なる。
また、スルホンアミド化合物としては、例えば、特許文献 5〜8に示される化合物が 報告されている。
特許文献 5には、広範な化合物を包含する式 (C)で示される化合物がアミロイド ( タンパク質の産生阻害作用を有し、アルツハイマー病等の治療又は予防に有用であ ることが開示されている。
[化 3]
Figure imgf000005_0002
(式中の記号は当該公報参照。 )
しかしな力 Sら、当該化合物の EP1受容体拮抗作用に関する記載はなぐ本発明化 合物 (Π)の具体的開示もない。
[0008] また、特許 献 6には、広範な化合物を包含する式 (D)で示される化合物がフアル ネソイド X受容体 (FXR)拮抗作用を有し、コレステロールの異常に基づく疾患、肥満、 糖尿病等の治療に有用であることが開示されている。
[化 4コ
B1— L-A— L-B2 (D)
(式中の記号は当該公報参照。 )
しかしな力 Sら、当該化合物の EP1受容体拮抗作用に関する記載はなぐ本発明化 合物 (Π)の具体的開示もない。
[0009] また、特許文献 7には式 (E)で示される化合物がォレキシン受容体拮抗作用を有し 、睡眠障害、ストレス関連障害等の治療に有用であることが開示されている。
[化 5]
Figure imgf000006_0001
(式中の記号は当該公報参照。 )
しかしな力 Sら、当該化合物の EP1受容体拮抗作用に関する記載はなぐ本発明化 合物 (Π)の具体的開示もない。
更に、特許文献 8には式 (F)で示される化合物がジァシルグリセロールァシルトラン スフエラーゼ (DGAT)阻害作用を有し、肥満、高脂血症、糖尿病等の治療又は予防 に有用であることが開示されている。 へ3 (F)
人2
(式中の記号は当該公報参照。 )
しかしな力 Sら、当該化合物の EP1受容体拮抗作用に関する記載はなぐ本発明化 合物 (Π)の具体的開示もない。
[0011] また、 4-({[N-[(4-フルオロフェニノレ)スルホニル] -N-(2-メトキシフエ二ノレ)グリシノレ]ァ ミノ }メチル)安息香酸メチル（Registry Number : 851172-09_3 ;例えば、カタログ名： Aur ora Screening Library,オーダー番号: kend-0100022)、アミロイド βタンパク質の産生 阻害作用を有する Ν2-[(4-クロ口フエニル)スルホニル] -Ν2-(2，5-ジフルオロフェニル) - N-[4-(l，2，3-チアジアゾール -4-ィル)ベンジル] -D-ァラニンアミド（特許文献 5 実施 例 635)が知られている。
しかしながら、これらの化合物の EP1受容体拮抗作用につ!/、ては全く報告されて!/、 ない。
[0012] 非特許文献 1：「ニューロウロロジー ·アンド 'ゥロダイナミクス（Neurourology and Urody namics) J、 (英国)、 2002年、第 21巻、 ρ· 167-78
非特許文献 2 :「ゥロロジカル 'リサーチ（Urological Research)」、（米国）、 1990年、第 1 8巻、第 5号、 .349-52
非特許文献 3 :「ザ'ジャーナル'ォブ 'ゥロロジー (The Journal of Urology) J , (米国）、 1995年 6月、第 153巻、第 6号、 .2034-8
非特許文献 4 :「日本泌尿器科学会雑誌」、 2001年 2月、第 92巻、第 2号、 p.304 非特許文献 5：「第 89回日本泌尿器科学会総会予稿集」、神戸、 2001年、 MP-305 非特許文献 6：「ァネシージオロジー（Anesthesiology)」、（米国）、 2002年 11月、第 97 巻、第 5号、 .1254-62
非特許文献 7：「ァネシージァ ·アンド ·アナルジージァ (Anesthesia and Analgesia)」、（ 米国）、 2002年 12月、第 95巻、第 6号、 .1708-12
非特許文献 8：「ァネシージァ ·アンド ·アナルジージァ (Anesthesia and Analgesia)」、（ 米国）、 2001年 10月、第 93巻、第 4号、 p.1012-7
非特許文献 9 :「ガストロェンテロロジー（Gastroenterology)」、 2003年 1月、第 124巻、 第 1号、 .18-25
特許文献 1：米国特許出願公開第 2005/0020646号明細書
特許文献 2：国際公開第 00/069465号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 98/027053号パンフレット
特許文献 4：国際公開第 02/072564号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 00/050391号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 02/020463号パンフレット
特許文献 7：国際公開第 04/033418号パンフレット
特許文献 8：特開 2005— 206492号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0013] 上述のように既存の下部尿路症状の治療薬は、有効性、安全性等の点で満足でき るものではなぐ有効性、安全性に優れた下部尿路症状の治療薬の提供が切望され ている。
課題を解決するための手段
[0014] 上述のように、 EP1受容体拮抗剤は、ロ渴、尿閉等の副作用が少なぐ安全性の高 い下部尿路症状の治療薬となることが期待できる。そこで本発明者等は下部尿路症 状等の治療に有用な化合物を提供することを目的として、 EP1受容体拮抗活性を有 する化合物につき鋭意研究した。その結果、本発明の有効成分である式 0)で示され る化合物が強力な EP1受容体拮抗作用を有することを知見し、本発明を完成した。
[0015] 即ち、本発明は、以下に関する。
[1]式 (I)で示されるスルホンアミド化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成 分として含有する EP1受容体拮抗剤。
Figure imgf000009_0001
[式中の記号は以下の意味を示す。
A環:ベンゼン環、シクロアルカン環、又は芳香族へテロ環、
L1 :単結合、又は低級アルキレン、
L2 :低級ァノレキレン、
R'—R4:同一又は異なって、 R°、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、—OR° -0-ハロ ゲノ低級アルキル、 S(〇)n 低級アルキル、 CN NO、含窒素へテロ環基、 シクロアルキル、—NH— CO 低級アルキル、 NH— CO— N(R。。） ― NH— CO 含窒素へテロ環基、 CO R° -CON(R°) CO 低級アルキル、 低級アル キレン一 OR°、一低級アルキレン一 CO R°、置換されていてもよいァリール、置換さ れていてもよいへテロアリール、—O 置換されていてもよいァリール、—O べンジ ル、又は—O 置換されていてもよいへテロアリール、
或いは、 R1と R2、及び R3と R4は、それぞれお互いがベンゼン環、及び A環の隣接す る炭素原子上にある場合、それらが結合している環原子と一体となって、 5 7員シク ロアルケン環、ベンゼン環、又は下記 G1群から選択される基で置換されていてもよい ヘテロ環を形成してもよぐ
G1群：低級アルキル、ォキソ、 -OR0, 低級アルキレン OR°、及び CO—低級 アルキル、
R° :同一又は異なって、 H、又は低級アルキル、
R00： H、又は OR°で置換されて!/、てもよ!/、低級アルキル、
n : 0 1、又は 2
RA: R。、
RB : R°、—低級アルキレン—置換されていてもよいァリール、—低級アルキレン—置 換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリール、 低級アルキレン一 O 置換されて!/、てもよ!/ヽ ァリール、又は 低級アルキレン O 置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリール、 或いは、 RAと は、それらが結合している窒素原子と一体となって、含窒素へテロ環 を形成していてもよい。以下同様。 ]
[2] RAが Hであって、 RBが—低級アルキレン—置換されていてもよいァリール、—低 級アルキレン 置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリール、 低級アルキレン O 置換 されて!/、てもよ!/ヽァリール、又は一低級アルキレン一 O 置換されて!/、てもよ!/ヽへテ ロアリールである [1]記載の EP1受容体拮抗剤。
[3]式 (Π)で示されるスルホンアミド化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[化 8]
Figure imgf000010_0001
[式中の記号は以下の意味を示す。
A環:ベンゼン環、シクロアルカン環、又は芳香族へテロ環、
L1 :単結合、又は低級アルキレン、
L2 :低級ァノレキレン、
R'—R4:同一又は異なって、 R°、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、 OR°、 -0-ハロ ゲノ低級アルキル、 S(〇)n 低級アルキル、 CN NO、含窒素へテロ環基、 シクロアルキル、—NH— CO 低級アルキル、 NH— CO— N(R。。）、一 NH— CO 含窒素へテロ環基、 -CO R°、 -CON(R°)、—CO—低級アルキル、 低級アル キレン一 OR°、一低級アルキレン一 CO R°、置換されていてもよいァリール、置換さ れていてもよいへテロアリール、—O 置換されていてもよいァリール、—O べンジ ル、又は—O 置換されていてもよいへテロアリール、
或いは、 R1と R2、及び R3と R4は、それぞれお互いがベンゼン環、及び A環の隣接す る炭素原子上にある場合、それらが結合している環原子と一体となって、 5〜7員シク ロアルケン環、ベンゼン環、又は下記 G1群から選択される基で置換されていてもよい ヘテロ環を形成してもよぐ
G1群：低級アルキル、ォキソ、 -OR0, 低級アルキレン OR°、及び CO—低級 アルキル、
R° :同一又は異なって、 H、又は低級アルキル、
R00： H、又は OR°で置換されて!/、てもよ!/、低級アルキル、
n : 0、 1、又は 2、
L3 :低級アルキレン、
X：単結合、又は O—、
B環:ベンゼン環、又は芳香族へテロ環、
R5及び R6 :同一又は異なって、 R°、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、 OR°、 -0-ハ ロゲノ低級アルキル、—CN、又は NO 、
Y :単結合、低級ァノレキレン、低級ァノレケニレン、又は O 低級ァノレキレン一、 Z :— CO H若しくはその生物学的等価体、—CONR7R8、又は上記 G1群から選択さ れる基で置換されてレ、てもよ!/、含窒素へテロ環基、
R7及び R8 :同一又は異なって、 H、又は下記 G2群から選択される基で置換されてい てもよい低級アルキル、
G2群：— OR°、— N(R°) 、 -CO R°、及び含窒素へテロ環基、
但し、 4-({[N-[(4-フルオロフェニル)スルホニル] -N-(2-メトキシフエ二ル)グリシル]アミ ノ}メチル)安息香酸メチル、及び N2-[(4-クロロフヱニル)スルホニル] -N2-(2，5-ジフル オロフェニル) -N-[4-(l，2，3-チアジアゾール -4-ィル)ベンジル] -D-ァラニンアミドを除 く。以下同様。 ]
[4] L1が単結合である [3]記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[5] A環がベンゼン環である [4]記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[6] Xが単結合である [5]記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[7] L2及び L3がともにメチレンである [6]記載の化合物又はその製薬学的に許容され る塩。 [8] Zが— CO 若しくはその生物学的等価体である [7]記載の化合物又はその製薬 学的に許容される塩。
[9]式 (Π-Α)で示されるスルホンアミド化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[化 9]
Figure imgf000012_0001
[式中の記号は以下の意味を示す。
R1Q R12 :同一又は異なって、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、—O R° _0 -ハロゲノ低級アルキル、又は CN
R13 : R°、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、—OR° -0-ハロゲノ低級アルキル、又は CN
B環:ベンゼン環、又は芳香族へテロ環、
R14 : R°、ハロゲン、又は— OR。、
R° :同一又は異なって、 H、又は低級アルキル、
Y1 :単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、又は O 低級アルキレン
Z1 :— CO H若しくはその生物学的等価体。以下同様。 ]
[10] 4-[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-[(4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル} ァミノ)メチル]安息香酸、
3-[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}アミ ノ)メチル]安息香酸、
3-[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-クロ口フエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}ァミノ )メチル]安息香酸、
3-[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}アミ ノ)メチル]フエノキシ酢酸、 4-[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-[(4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}アミ ノ)メチル] -N- (メチルスルホニル)ベンズアミド、
3-[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-シァノフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}アミ ノ)メチル]安息香酸、
3- {[(N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-{[4- (トリフルォロメチル)フエニル]スルホ二ノレ } グリシル)ァミノ]メチル }安息香酸、
4- [({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}アミ ノ)メチル ]-2-メトキシ -N- (メチルスルホニル)ベンズアミド、
3-[({N-(2，3-ジクロロフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}ァミノ)メチ ル]安息香酸、
3-[({N-(3-クロ口- 2-メトキシフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}アミ ノ)メチル]安息香酸、
3-[({N-(3-ブロモ -2-メチルフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}アミ ノ)メチル]安息香酸、
3-[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-ェチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}アミ ノ)メチル]安息香酸、
3-[({N-(3-クロ口- 2-ェチルフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}アミ ノ)メチル]安息香酸、
3-[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}アミ ノ)メチル]桂皮酸、
3-{3-[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル} ァミノ)メチル]フエ二ル}プロピオン酸、
5- [({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}アミ ノ)メチル]チォフェン- 3-カルボン酸、
3-[({N-(3-クロ口- 2-ェチルフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}アミ ノ)メチル]桂皮酸、
3-{[(N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-{[4- (トリフルォロメチル)フエニル]スルホ二ノレ } グリシル)ァミノ]メチル }桂皮酸、 3-[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-[(4-クロ口フエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}ァミノ )メチル]桂皮酸、
3-(3-{[(N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-{[4- (トリフルォロメチル)フエニル]スルホ二 ル}グリシル)ァミノ]メチル }フエ二ル)プロピオン酸、
3- [({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K2-フルォ口- 4-メチルフエニル)スルホニル] グリシル}ァミノ)メチル]安息香酸、
2-[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}アミ ノ)メチル ]-1，3-ォキサゾール -4-カルボン酸、
4- [({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}アミ ノ)メチル]チォフェン- 2-カルボン酸、
(2S)-2-{3_[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-[(4-メチルフエニル)スルホニル]グリ シル }ァミノ)メチル]フエノキシ }プロピオン酸、及び
(2R)-2-{3-[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-[(4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリ シル }ァミノ)メチル]フエノキシ }プロピオン酸
からなる群から選択される [3]記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[11] [3]記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する 医薬組成物。
[12] EP1受容体拮抗剤である、 [11]記載の医薬組成物。
[13]下部尿路症状の治療剤である、 [11]記載の医薬組成物。
[14]下部尿路症状をきたす疾患が過活動膀胱、前立腺肥大症、膀胱頸部硬化症、 膀胱炎、又は前立腺炎である、 [13]記載の医薬組成物。
[15]下部尿路症状の治療剤の製造のための、 [3]記載の化合物又はその製薬学的 に許容される塩の使用。
[16]下部尿路症状をきたす疾患が過活動膀胱、前立腺肥大症、膀胱頸部硬化症、 膀胱炎、又は前立腺炎である、 [15]記載の使用。
[17] [3]記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投 与することを含む、下部尿路症状の治療方法。
[18]下部尿路症状をきたす疾患が過活動膀胱、前立腺肥大症、膀胱頸部硬化症、 膀胱炎、又は前立腺炎である、 [17]記載の治療方法。
また、本発明は、以下にも関する。
[19]式 (I-A)で示されるスルホンアミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有 効成分として含有する EP1受容体拮抗剤。
[化 10]
Figure imgf000015_0001
[式中の記号は以下の意味を示す。
A環:ベンゼン環、シクロアルカン環、又は芳香族へテロ環、
L1 :単結合、又は低級アルキレン、
L2 :低級ァノレキレン、
R'-R4:同一又は異なって、 H、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、
OR。、 -O-ハロゲノ低級アルキル、 CN -NO -CO R。、—CO 低級アルキル 低級アルキレン OR° 低級アルキレン CO R°、置換されていてもよいァリ ール、置換されていてもよいへテロアリール、 O 置換されていてもよいァリール、
-0-ベンジル、又は一 O 置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリール、
或いは、 R1と R2及び R3と R4は、それぞれお互いがベンゼン環上、及び A環上の隣接 する位置にある場合、それらが結合している環上の炭素原子と一体となって、 5 7 員シクロアルケン環、又は下記 G1群から選択される基で置換されて!/、てもよ!/、ヘテロ 環を形成してもよぐ
G1群：低級アルキル、及びォキソ、
R° : H、又は低級アルキル、
RA: H、又は低級アルキル、
RB : H、低級アルキル、 低級アルキレン 置換されていてもよいァリール、 低級 アルキレン 置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリール、 低級アルキレン O 置換さ れて!/、てもよ!/ヽァリール、又は一低級アルキレン一 O 置換されて!/、てもよ!/、ヘテロ ァリール、
或いは、 RAと は、それらが結合している窒素原子と一体となって、含窒素へテロ環 を形成していてもよい。以下同様。 ]
[20]式 (Π-Β)で示されるスルホンアミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
[化 11]
Figure imgf000016_0001
[式中の記号は以下の意味を示す。
A環:ベンゼン環、シクロアルカン環、又は芳香族へテロ環、
L1 :単結合、又は低級アルキレン、
L2 :低級ァノレキレン、
R'-R4:同一又は異なって、 H、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、
OR° -0-ハロゲノ低級アルキル、—CN -NO -CO R° —CO—低級アルキル 低級アルキレン OR° 低級アルキレン CO R°、置換されていてもよいァリ ール、置換されていてもよいへテロアリール、 O 置換されていてもよいァリール、
-0-ベンジル、又は一 O 置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリール、
或いは、 R1と R2及び R3と R4は、それぞれお互いがベンゼン環上、及び A環上の隣接 する位置にある場合、それらが結合している環上の炭素原子と一体となって、 5 7 員シクロアルケン環、又は下記 G1群から選択される基で置換されて!/、てもよ!/、ヘテロ 環を形成してもよぐ
G1群：低級アルキル、及びォキソ、
R° : H、又は低級アルキル、 L3 :低級アルキレン、
X：単結合、又は O—、
B :ベンゼン環、又は芳香族へテロ環、
R5及び R6 :同一又は異なって、 H、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、 -OR0, -O-ハロゲノ低級アルキル、 CN、又は— NO 、
Y :単結合、低級ァノレキレン、低級ァノレケニレン、又は o 低級ァノレキレン一、
Z :— CO R°、— CONR7R8、 -CONH- SO— R9、又は上記 G1群から選択 される基で置換されてレ、てもよ!/、含窒素へテロ環基、
R7及び R8 :同一又は異なって、 H、又は下記 G2群から選択される基で置換されてい て
もよい低級アルキル、
G2群：— OR°、— N(R°) 、及び含窒素へテロ環基、
R9 : -OR0,及び O— CO 低級アルキルから選択される基で置換されていてもよ い低級アルキル、
但し、 4-({[N-[(4-フルオロフェニル)スルホニル] -N-(2-メトキシフエ二ル)グリシル]アミ ノ}メチル)安息香酸メチル、及び N2-[(4-クロ口フエニル)スルホニル] -N2-(2，5-ジフル オロフェニル) -N-[4-(l，2，3-チアジアゾール -4-ィル)ベンジル] -D-ァラニンアミドを除 く。以下同様。 ]
発明の効果
[0016] 本発明の有効成分である式 (I)で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩 は、強力な EP1受容体拮抗作用を有することから、 EP1受容体が関与する疾患、特に 下部尿路症状、の治療薬として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0017] 以下、本発明を詳細に説明する。
なお、式 (11)、式 (Π-Α)、式 (Ι-Α)、及び式 (Π-Β)で示される化合物は、本発明の有効 成分である式 (I)で示される化合物に含まれるため、以下これらの化合物を総称して「 本発明化合物」と記載する場合がある。
本明細書中、「低級」なる語は、特に断らない限り炭素数 1〜6個（以下、 C と略す） の直鎖または分枝状の炭化水素鎖を意味する。
[0018] 「低級アルキル」とは、 C のアルキルを意味する。具体的には、メチル、ェチル、ノ
1-6
ノレマノレプロピノレ、イソプロピノレ、ノノレマノレブチノレ、イソブチノレ、 sec-ブチノレ、 tert-ブチ ル、ノルマルペンチル、ノルマルへキシル等が挙げられる。好ましくは炭素数 1〜3の ものであり、より好ましくはメチル、ェチル、又はイソプロピルである。
「低級アルキレン」とは、 C のアルキルの任意の位置の水素を 1個除去してなる 2
1-6
価基を意味する。具体的にはメチレン、エチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、 トリメチレン等が挙げられる。好ましくはメチレン、エチレン、又はトリメチレンであり、よ り好ましくはメチレン、又はエチレンである。
「低級アルケニレン」とは、任意の位置に二重結合を有する C の低級アルキレンを
2-6
意味する。具体的にはビニレン、プロぺニレン、 1 ブテニレン、 2—ブテニレン等が 挙げられる。好ましくはビニレンである。
[0019] 「シクロアルカン環」とは、 C の飽和炭化水素環を意味し、また、架橋環を形成し
3 - 10
ていてもよい。具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキ サン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ァダマンタン、ノルボルナン等が挙げられる。 好ましくは、シクロペンタン、又はシクロへキサンである。 「シクロアルキル」とは、上記 のシクロアルカン環で構成される環基を意味する。
「5〜7員シクロアルケン環」とは、 1個の二重結合を有する C の炭化水素環を意味
5-7
する。具体的には、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテンが挙げられる。好 ましくは、シクロペンテン、又はシクロへキセンであり、より好ましくは、シクロペンテン である。
[0020] 「ハロゲン」とは、 F、 Cl、 Br、 Iを意味する。好ましくは F、 Cl、又は Brである。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、前記「低級アルキル」の 1個以上の任意の水素原子 1S 同一又は異なって前記「ハロゲン」で置換された基を意味する。具体的には、フ ノレオロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2,2,2-トリフルォロェチル、ペン タフルォロェチル等が挙げられる。好ましくは、トリフルォロメチルである。
「ァリール」とは、 C の単環式、二環式、又は三環式芳香族炭化水素環基を意味
6-14
し、 C シクロアルケン環と縮合した環基を包含する。但し、 C シクロアルケン環が縮 環している場合、結合手は芳香環上にある。具体的には、フエニル、ナフチル、イン ダニル、テトラヒドロナフチル、フルォレニル等が挙げられる。好ましくは、フエニルで ある。
[0021] 「ヘテロ環」とは、 0、 S及び Nから選択されるへテロ原子を 1〜4個含有する 4〜； 12員 の、単環式、又は 2環式の飽和又は不飽和環である。不飽和環には芳香族へテロ環 を含む。また、環原子である S又は Nが酸化されて、ォキシドゃジォキシドを形成して いてもよい。具体的には、単環式としては、ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺ ラジン、モノレホリン、チォモノレホリン、ァゼパン、ジァゼパン、ォキセタン、テトラヒドロフ ラン、テトラヒドロピラン、 1,3-ジォキソール、 2,3-ジヒドロ- 1,4-ジォキシン、ビラゾリジン 、フラン、チォフェン、ピロ一ノレ、イミダゾーノレ、ピラゾーノレ、チアゾーノレ、ォキサゾー ノレ、イソチアゾーノレ、イソォキサゾーノレ、トリァゾーノレ、テトラゾール、チアジアゾーノレ、 ォキサジァゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、 2,3-ジヒドロ -1,3-ォキサゾール等が、二環式としては、 1,3-ベンゾジォキソール、 2,3-ジヒドロ- 1,4 -ベンゾジォキシン、インドーノレ、ベンゾフラン、ベンゾチォフェン、ベンゾ才キサゾー ノレ、ベンゾイソォキサゾ一ノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイソチアゾーノレ、ベンゾイミダ ゾール、インダゾール、ベンゾトリァゾール、キノリン、イソキノリン、 1，2，3，4-テトラヒドロ キノリン、 1，2，3，4-テトラヒドロイソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン等が挙 げられる。好ましくは単環式のへテロ環である。「ヘテロ環基」とは、上記のへテロ環で 構成される環基を意味する。
[0022] 「芳香族へテロ環」とは、上記「ヘテロ環」のうち、 i) 0、 S及び Nから選択されるへテロ 原子を 1〜4個含有する単環式 5又は 6員芳香族へテロ環、 ii)上記 i)の芳香族へテロ 環が縮環した 2環式へテロ環 (但し、縮合する 2つの芳香族へテロ環は互いに同一で も異なっていてもよい）、及び iii)上記 i)の芳香族へテロ環とベンゼン環又は 5〜7員シ クロアルカンが縮合した 2環式へテロ環、から選択される環を意味する。具体的には、 i)ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピロール、フラン、チォフェン 、イミダゾーノレ、ピラゾーノレ、トリァゾーノレ、テトラゾーノレ、ォキサゾーノレ、イソォキサゾ 一ノレ、才キサジァゾ一ノレ、チアゾーノレ、イソチアゾーノレ、チアジアゾーノレ、 ii)ナフチリ ジン、イミダゾピリジン、ピロ口ピリミジン、チェノビリジン、チエノピロリン、 iii)ベンゾイミ ノレ、ベンゾイソチアゾーノレ、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾイソォキサゾ一ノレ、キノリン、 イソキノリン、 5，6，7，8-テトラヒドロキノリン、 5，6，7，8-テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン、 キノキサリン、フタラジン、インドール、イソインドール、テトラヒドロべンゾイミダゾール、 クロマン、インダゾール等が挙げられる。好ましくは、上記 i)又は iii)であり、より好ましく は、上記の i)単環式 5又は 6員芳香族へテロ環である。「ヘテロァリール」とは、上記 の芳香族へテロ環で構成される環基を意味する。
[0023] 「含窒素へテロ環」とは、上記「ヘテロ環」のうち、環の構成元素として少なくとも 1つ 以上の Nを必ず含有するへテロ環を意味する。具体的には、ピロリジン、ピぺリジン、 ピぺラジン、モノレホリン、チォモノレホリン、ァゼパン、ジァゼパン、 1，2，3，4-テトラヒドロ キノリン、 1，2，3，4-テトラヒドロイソキノリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ト リアジン、ピロ一ノレ、イミダゾーノレ、ピラゾール、トリァゾーノレ、テトラゾーノレ、ォキサゾ 一ノレ、イソ才キサゾーノレ、才キサジァゾ一ノレ、チアゾーノレ、イソチアゾーノレ、チアジア ゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイソ チアゾーノレ、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾイソォキサゾ一ノレ、キノリン、イソキノリン、 5， 6,7,8-テトラヒドロキノリン、 5，6，7，8-テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、 フタラジン、インドーノレ、イソインドーノレ、テトラヒドロべンゾイミダゾーノレ、インダゾール 等が挙げられる。「含窒素へテロ環基」とは、上記の含窒素へテロ環で構成される環 基を意味する
[0024] 「- CO H若しくはその生物学的等価体」は、カルボン酸、若しくはカルボン酸と同等 の電子的又は立体的配置を有し、共通の生物学的性質を有する他の原子や原子団 を意味する。これらは、当業者が通常用いるいわゆるカルボン酸バイオアイソスター、 保護されたカルボキシル基、又はカルボン酸のプロドラッグ等であり、例えば、カルボ ン酸、カルボン酸エステル、ヒドロキサム酸 (_CO-NH-OH)、ァシルシアナミド (-CO-N H- CN)、ァシルスルホンアミド (-CO- NH-SO - R、又は- SO - NH- CO- R)、或いは、テ トラゾール、 5-ォキソ -1,2,4-ォキサジァゾール、 3-ヒドロキシイソキサゾール、 5-ォキ ソ -1,2,4-チアジアゾール、 3-ヒドロキシ -1,2,5-チアジアゾール、 3-ヒドロキシ -ピロ ン等が挙げられる。好ましくは、カルボン酸、ァシルスルホンアミド、テトラゾール、又 は 5-ォキソ -1,2,4-ォキサジァゾールであり、より好ましくは、カルボン酸、又はアシノレ スルホンアミドである。
なお、ァシルスルホンアミド (-CO-NH-SO _R、又は- SO _NH_CO_R)における Rとし ては、例えば、 -OH、 -0-低級アルキル、及び- 0-CO-低級アルキルからなる群より 選択される基で置換されてレ、てもよ!/、低級アルキルが挙げられる。
[0025] 「置換されていてもよい」とは、「置換されていない」、又は「同一又は異なる 1〜5個 の、好ましくは 1〜2個の置換基で置換された」ことを意味する。
また、 -N(R°)における R°等のように複数個の基が存在する場合、それぞれの基 (こ の場合は R°)は互いに同一であっても異なって!/、てもよ!/、。
[0026] 1〜!^4の「置換されて!/、てもよ!/、ァリール」、「置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリール」 、「-〇-置換されて!/、てもよ!/、ァリール」及び「-〇-置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリ一 ル」における「ァリール」及び「ヘテロァリール」において許容される置換基としては、 下記 G3群から選択される基が挙げられる。
G3群：ノヽロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、—OR°、 -0-ハロゲノ低級ァ ルキル、 -NO及び CN。
RBの「一低級アルキレン一置換されて!/、てもよ!/ヽァリール」、「 低級アルキレン一 置換されてレ、てもよ!/、ヘテロァリール」、「 低級アルキレン O 置換されて!/、ても よ!/ヽァリール」及び「一低級アルキレン O 置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリール」 における「ァリール」及び「ヘテロァリール」において許容される置換基としては、上記 G3群から選択される基、 _〇_ベンジル、 _N(R°)、 _N(R°)-CO -低級アルキル、 _N(R° )-SO -低級アルキル、 -S(0)n-低級アルキル、 -SO -N(R°)、上記 G3群から選択さ れる基で置換されていてもよいフエニル、 -低級アルキレン- OR°、又は- Y-Zが挙げ られる。
[0027] 本発明の有効成分 (I)における好ましい態様を以下に示す。
(1-a) L1として好ましくは、単結合である。
(2-a) L2として好ましくは、メチレンである。
(3-a) A環として好ましくは、ベンゼン環である。
(4-a) R1及び R2として好ましくは、同一又は異なって、ハロゲン、低級アルキル、ハロ ゲノ低級アルキル、 -OR0, -0-ハロゲノ低級アルキル、—CN、又は NOであり、 より好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、又は OR°であり、更に好ましくは、 Cl、 Br 、メチル、ェチル、又はメトキシである。また、 R1及び R2のベンゼン環上の置換位置と して好ましくは、 L1が結合している位置に対して 2位及び 3位がともに同一又は異なる 上記に記載の基で置換されて!/、る場合である。
(5-a) R3及び R4として好ましくは、同一又は異なって、 R°、ハロゲン、 _CN、ハロゲノ 低級アルキル、 -CO-低級アルキル、又は-低級アルキレン- OR°であり、より好ましく は、 R°、ハロゲン、 -CN、又はハロゲノ低級アルキルであり、更に好ましくは、 H、メチ ノレ、ェチル、 Br、 Cl、 F、 -CN、又はトリフルォロメチルである。
より更に好ましくは、 R3及び R4の一方が H又は Fであり、他方が上記に記載の基で、 かつ、 H及び F以外の基である場合である。
(6-a) RAとして好ましくは、 Hである。
(7-a) RBとして好ましくは、一低級アルキレン一置換されていてもよいァリール、又は 低級アルキレン 置換されていてもよいへテロアリールであり、より好ましくは、 -メ チレン-置換されてレ、てもよ!/、ァリール、又は-メチレン-置換されて!/、てもよ!/、ヘテロ ァリールである。ここにおいて、ァリールとして好ましくは、フエニルであり、ヘテロァリ 一ノレとして好ましくは、チェニル、フリル、ピリジル、又はピリミジニルである。また、置 換されて!/、てもよ!/、ァリール及び置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリールとして好ましく は、それぞれ置換されていないァリール及びへテロアリール、又はハロゲン、—OR°、 -0-ハロゲノ低級アルキル、—CN、 -低級アルキレン- OR°、 _N(R°)-CO-低級アル キル、及び- Y-Zからなる群より選択される基でそれぞれ置換されたァリール及びへ テロアリールであり、より好ましくは、それぞれ置換されていないァリール及びへテロア リール、又は OR°、及び- Y-Zからなる群より選択される基でそれぞれ置換されたァ リール及びへテロアリールである。
本発明の有効成分 (I)の特に好ましい態様としては、上記 (l_a)〜(7-a)に記載の各 好ましい基の組合わせからなる化合物である。別の好ましい態様としては、式 (II)で示 される化合物である。
本発明化合物 (Π)における好ましい態様を以下に示す。 (1-b) L1として好ましくは、単結合である。
(2-b) L2として好ましくは、メチレンである。
(3-b) A環として好ましくは、ベンゼン環である。
(4-b) R1及び R2として好ましくは、同一又は異なって、ハロゲン、低級アルキル、ハロ ゲノ低級アルキル、 -OR0, -0-ハロゲノ低級アルキル、又は—CNであり、より好まし くは、ハロゲン、低級アルキル、又は OR°であり、更に好ましくは、 Cl、 Br、メチル、 ェチル、又はメトキシである。また、 R1及び R2のベンゼン環上の置換位置として好まし くは、 L1が結合している位置に対して 2位及び 3位がともに同一又は異なる上記に記 載の基で置換されて!/、る場合である。
(5-b) R3及び R4として好ましくは、同一又は異なって、 R°、ハロゲン、ハロゲノ低級ァ ルキル、—OR°、 -0-ハロゲノ低級アルキル、又は—CNであり、より好ましくは、 R°、 ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、又は- CNであり、更に好ましくは、 H、メチル、ェチ ノレ、 Br、 Cl、 F、 -CN、又はトリフルォロメチルである。
より更に好ましくは、 R3及び R4の一方が H又は Fであり、他方が上記に記載の基で、 かつ、 H及び F以外の基である場合である。
(6-b) L3として好ましくは、メチレン又はエチレンであり、より好ましくは、メチレンである
〇
(7-b) Xとして好ましくは、単結合である。
(8-b) B環として好ましくは、ベンゼン環、チォフェン環、フラン環、ォキサゾール環、 ピリジン環、又はピリミジン環であり、より好ましくは、ベンゼン環、チォフェン環、又は ォキサゾール環である。
(9-b) R5及び R6として好ましくは、同一又は異なって R°、ハロゲン、又は OR°であり 、より好ましくは H、又はハロゲンであり、更に好ましくは、 R5及び R6がともに Hである 力、、又は、一方が Hで、かつ、他方が Fである場合である。
(10-b) Yとして好ましくは、 i)Zが- CO H若しくはその生物学的等価体、又は CON R7R8の場合、単結合、エチレン、ビニレン、プロぺニレン、 -0-メチレン-、又は- 0-メ チルメチレン-であり、 ii)Zが前記 G1群から選択される基で置換されて!/、てもよ!/、含窒 素へテロ環基の場合、単結合である。 (11-b) Zとして好ましくは、 _C〇2H若しくはその生物学的等価体であり、より好ましく は、 -CO H、ァシルスルホンアミド、テトラゾール、又は 5-ォキソ -1,2,4-ォキサジァゾ ールであり、更に好ましくは、 -CO H又は -CONH-SO Meである。
本発明化合物 (Π)の特に好ましい態様としては、上記 (l-b)〜(l l_b)に記載の各好ま LV、基の組合わせからなる化合物である。
更に、本発明化合物 (II-B)における好ましい態様を以下に示す。
(1) L1として好ましくは、単結合である。
(2) L2として好ましくは、メチレンである。
(3) A環として好ましくは、ベンゼン環である。
(4) R1及び R2として好ましくは、同一又は異なって、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲ ノ低級アルキル、—OR° -0-ハロゲノ低級アルキル、—CN、又は— NOであり、よ り好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、又は— OR°である。また、 R1及び R2のべンゼ ン環上の置換位置として好ましくは、 L1が結合している位置に対してオルト及びメタ 位がともに同一又は異なる上記に記載の基で置換されている場合である。
(5) R3及び R4として好ましくは、同一又は異なって、 H、低級アルキル、ハロゲン、 -C N、ハロゲノ低級アルキル、 -CO-低級アルキル、又は-低級アルキレン- OR°であり、 より好ましくは、メチノレ、ェチル、 Br Cl _CN、トリフノレオロメチノレ、ァセチル、又はヒ ドロキシメチルである。更に好ましくは、 R3及び R4の一方が Hであり、他方が上記に記 載の基で、かつ、 H以外の基である場合である。
(6) L3として好ましくは、メチレン又はエチレンであり、より好ましくは、メチレンである。
(7) Xとして好ましくは、単結合である。
(8) B環として好ましくは、ベンゼン環、チォフェン環又はピリジン環であり、より好まし くは、ベンゼン環である。
(9) R5及び R6として好ましくは、同一又は異なって H又は- 0-低級アルキルである場 合であり、より好ましくは、ともに Hであるか、又は、一方が Hで、かつ、他方が- 0-低 級アルキルである場合である。
(10) Yとして好ましくは、 i)Zが一 CO R CONR7R8、又は一 CONH— SO— R9の 場合、単結合、エチレン、ビニレン又は- 0-メチレン-であり、 ii)Zが前記 G1群から選 択される基で置換されてレ、てもよ!/、含窒素へテロ環基の場合、単結合である。
(11) Zとして好ましくは、 -CO H、 -CONH— (CH ) OH、—CONH— (CH ) NMe、 _C
ONH- S〇2Me又は- CONH- S〇2_(CH ) OHである。
本発明化合物 (Π)の別の特に好ましい態様としては、上記 (1)〜(11)に記載の各好ま LV、基の組合わせからなる化合物である。
[0030] 本発明化合物は置換基の種類によっては幾何異性体や互変異性体が存在する場 合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が包含され また、本発明化合物は不斉炭素原子を有する場合があり、これに基づく（R)体、（S) 体などの光学異性体が存在しうる。本発明化合物はこれらの光学異性体の混合物や 単離されたものを全て包含する。
[0031] 更に、本発明化合物には、薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。薬理学 的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により、または生理学的条件下で本発 明の NH、 OH、 CO H等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成 する基としては、「プログレス'イン'メディシン（Progress in Medicine)」、ライフサイエ ンス 'メディ力社、 1985年、 5巻、 p.2157-2161や「医薬品の開発（第 7巻）分子設計」、 廣川書店、 1990年、 ρ· 163-198に記載の基が挙げられる。
[0032] 本発明化合物は、置換基の種類によっては、酸付加塩または塩基との塩を形成す る場合もある。力、かる塩としては、製薬学的に許容される塩であり、具体的には、塩酸 、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオ ン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、 クェン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ァスパラギン酸、グルタミン酸等の有 機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の 無機塩基、メチルァミン、ェチルァミン、エタノールァミン、リジン、オル二チン等の有 機塩基との塩やアンモユウム塩等が挙げられる。
さらに、本発明は、本発明化合物又はそれらの塩の各種の水和物や溶媒和物、及 び結晶多形の物質をも包含する。
[0033] (製造法） 本発明化合物又はその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換 基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することがで きる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適 当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが 製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基 、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン (T. W. Greene) 及びウッツ（P. G. M. Wuts)著、「プロテクティブ'グループス'イン'オーガニック 'シン セシス (Protective Groups in Organic Synthesis)」、、米国)、 3版、ンヨン ·ウイレイ' アンド '·サンズ (John Wiley & Sons)社、 1999年に記載の保護基を挙げることができ、 これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保 護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に 転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、本発明化合物のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階 で特定の基を導入、あるいは得られた本発明化合物を用い反応を行うことで製造で きる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用 することにより fiうこと力 Sでさる。
以下に本発明化合物の代表的な製造法を説明する。なお、本発明の製造法は以 下に示した例には限定されない。
(製法 1)
[化 12]
Figure imgf000026_0001
(III) (1)
本工程は化合物 (IV)を化合物（III)またはその反応性誘導体と反応させることにより 、本発明化合物 (I)を製造する工程である。反応性誘導体としては酸ハロゲン化物（酸 クロリド、酸ブロミド等）、酸無水物（クロ口炭酸ェチル、クロ口炭酸ベンジル、クロ口炭 酸フエニル、 p-トルエンスルホン酸、イソ吉草酸等との反応で得られる混合酸無水物 、或いは対称酸無水物）、活性エステル (ニトロ基あるいはフッ素原子などの電子吸 引基で置換していてもよいフエノール、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt)、 N -ヒ ドロキシスクシンイミド（HONSu)等を用いて調製できるエステル）、低級アルキルエス テル、酸アジド等が挙げられる。これらの反応性誘導体は常法により製造することが できる。反応はカルボン酸化合物 (III)またはその反応性誘導体と化合物（IV)とを等 モルあるいは一方を過剰量用いて、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ェ 一テル類、 N，N -ジメチルホルムアミド（DMF)、 N，N -ジメチルァセトアミド（DMA)、 N -メ チルピロリドン (NMP)、酢酸ェチル又はァセトニトリル等の反応に不活性な溶媒中、 冷却下〜加熱下で行うことができる。反応性誘導体の種類によっては、塩基 (好まし くは、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、ピリジン、 4- (N，N-ジメチルァミノ)ピリジン等）の存在下に反応させるの力 S、反応を円滑に進行させ る上で有利な場合がある。ピリジンは溶媒を兼ねることもできる。
遊離カルボン酸を用いる場合には、縮合剤（Ν,Ν' -ジシクロへキシルカルポジイミド( DCC)、 1-[3- (ジメチルァミノ)プロピル] -3-ェチルカルポジイミド (WSC)、 1,1， -カルボ ニルジイミダゾール (CDI)、 N，N， -ジスクシンィミジルカルボナート、 Bop試薬 (Aldrich社 、米国)、 2-(1Η-ベンゾトリアゾール -1-ィル) -1, 1,3,3-テトラメチルゥロニゥムテトラフル ォロボラート (TBTU)、 2-(1Η-ベンゾトリアゾール -1-ィル) -1,1,3,3-テトラメチルゥロニ ゥムへキサフルオロフォスフェート (HBTU)、ジフエニルリン酸アジド (DPPA)、ォキシ塩 化リン、三塩化リン、トリフエニルホスフィン/ N-ブロモスクシンイミド等）、場合によって は、更に添加剤（例えば、 HONSu, HOBt等）を用いるのが好ましい。
(製法 2)
[化 13]
Figure imgf000028_0001
(上記式中、 Lv2は脱離基を示す。以下同様。 )
本工程は化合物 (VI)を脱離基を有する化合物 (V)でアルキル化することにより、本 発明化合物 (I)を製造する工程である。 Lv2で示される脱離基は、求核置換反応にお いて常用される脱離基であればいずれでもよぐクロ口、ブロモ等のハロゲン、メタンス ノレホニルォキシ、 p-トルエンスルホニルォキシ、トリフルォロメタンスルホニルォキシ等 のスルホニルォキシ、低級アルキルスルホニル、ァリールスルホニル等のスルホニル 等が好適に用いられる。本工程のアルキル化反応は当業者が通常用いうるアルキル 化を採用することができる。例えば、無溶媒下、若しくはベンゼン、トルエン、キシレン 等の芳香族炭化水素類、酢酸ェチル等のエステル類、ジェチルエーテル、テトラヒド 口フラン（THF)、ジォキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロェタン、クロ 口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 DMF、 DMA, NMP、ジメチルスルホキシド（DM SO)、ァセトニトリル等の反応に不活性な溶媒、あるいはアルコール類等の溶媒中、 室温乃至加熱還流下に行うことができる。化合物によっては、有機塩基（トリエチルァ ミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、ピリジン、 4-(N，N-ジメチルァ ミノ)ピリジン等が好適に用いられる）、又は金属塩塩基 (炭酸カリウム、炭酸セシウム、 水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、 tert-ブトキシカリウム等が好適 に用いられる）の存在下に行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合があ (製法 3)
[化 14]
Figure imgf000029_0001
(上記式中、 Lv1は脱離基を示す。以下同様。 )
本工程は化合物 (VII)を化合物 (VIII)でスルホニル化することにより、本発明化合物 (I)を製造する工程である。 Lv1の脱離基としてはクロ口、ブロモ等のハロゲンが好適に 用いられる。反応は例えば、前記の「プロテクティブ'グループス'イン'オーガニック' シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis)」に記載のスノレホニノレ化の条件 が適用できる。具体的には、無溶媒下、又は THF、塩化メチレン、ァセトニトリル等の 溶媒中、必要によりトリェチルァミン、ピリジン等の塩基の存在下、冷却下乃至加熱還 流下にて行うことができる。
(製法 4)
[化 15]
Figure imgf000029_0002
(上記式中、 ALKは低級アルキルを示す。以下同様。 )
本工程は、 Zがエステルである本発明化合物（Π-a)から加水分解により、 Zがカルボ キシルである本発明化合物（Π-b)を製造する工程である。本工程の加水分解反応は 、例えば前記の「プロテクティブ ·グループス'イン'オーガニック 'シンセシス（Protecti ve Groups in Organic Synthesis)」に記載の脱保護反応に準じて行うことができる。
[0038] さらに、式 (I)及び (II)で示されるいくつかの化合物は、以上のように製造された本発 明化合物から、後述の製造例、実施例に記載した方法及びそれらの変法、又は公知 のアルキル化、ァシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解、脱保護等、当業者が 通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。
[0039] 本発明化合物の製造に使用する原料化合物は、例えば下記の方法、公知の方法
、あるいはその変法を用いて容易に製造すること力 Sできる。
(原料合成 1)
[化 16]
Figure imgf000030_0001
(III)
[0040] 第一工程
本工程は化合物 (IX)を化合物 (VIII)でスルホニル化することにより、化合物 (VI)を 製造する工程である。本工程のスルホ二ル化は製法 3のスルホニル化と同様にして fiうこと力 Sでさる。
第二工程
本工程は化合物 (VI)を脱離基を有する化合物 (X)でアルキル化することにより化 合物（XI)を製造する工程である。本工程のアルキル化は製法 2のアルキル化と同様 にして fiうことカできる。
第三工程 本工程は、加水分解により、化合物 (XI)から化合物（III)を製造する工程である。本 工程の加水分解反応は、製法 4の加水分解反応と同様にして行うことができる。
[0041] (原料合成 2)
[化 17]
Figure imgf000031_0001
(V)
(上記式中、 Lv3は脱離基を示す。以下同様。 )
本工程は化合物 (IV)を脱離基を有する化合物 (XII)でァシル化することにより、化合 物 (V)を製造する工程である。 Lv3の脱離基としてはクロ口、ブロモ等のハロゲンが好適 に用いられる。反応は例えば、前記の「プロテクティブ'グループス'イン'オーガニッ ク'シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis)」に記載のアシノレ化の条件 が適用できる。具体的には、無溶媒下、又は THF、塩化メチレン、ァセトニトリル等の 溶媒中、必要によりトリェチルァミン、ピリジン等の塩基の存在下、冷却下乃至加熱還 流下にて行うことができる。
[0042] (原料合成 3)
[化 18]
Figure imgf000031_0002
(V) (VII)
本工程は化合物 (IX)を脱離基を有する化合物 (V)でアルキル化することにより、化 合物 (VII)を製造する工程である。本工程のアルキル化は製法 2のアルキル化と同様 にして fiうことカできる。
[0043] 上記各製法により得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩あるいは水和物な ど各種の溶媒和物として単離、精製すること力できる。塩は通常の造塩処理に付すこ とにより製造できる。
単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー 等通常の化学操作を適用して行うことができる。
各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。例え ば、光学異性体は一般的な光学分割法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィ 一等により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より製造 することあでさる。
本発明化合物の有用性は以下の試験により確認した。
(1) EP1受容体発現細胞を用いた受容体拮抗活性の測定実験
ラット EP1受容体を安定的に発現させた HEK293細胞（アメリカン'タイプ'カルチャー 'コレクション社（American Type Culture Collection) )を、実験前日に 2X104細胞/ゥ エルとなるように、 96ゥエル (well)ポリ- D-リジン-コートプレート（商品名：バイオコート P DL96Wブラック/クリア一、日本べタトンディッキンソン社）に分注し、 37°C、 5%二酸化 炭素（CO )下にて、 10%ゥシ胎児血清（FBS)を含む培地（商品名： DMEM、インビトロ ジェン社）中、一晩培養する。培地をローデイングバッファー (蛍光標識試薬 (商品名 ： Fluo3_AM、同仁堂社）、 4 ,1 Mを含む洗浄溶液：ハンクスバランス塩溶液（HBSS)、 2 OmM 2-[4-(2-ヒドロキシェチル) -1-ピぺラジュノレ]エタンスルホン酸（HEPES) -水酸化 ナトリウム（NaOH)、 2.5mMプロベネシド、 0.1%ゥシ血清アルブミン（BSA) )に置き換え 、室温で 3時間静置した後、洗浄溶液をセットしたプレートウォッシャー（商品名： ELx4 05、バイオ-テック（BIO-TEK)インスツルメント社）にて細胞を洗浄した。洗浄溶液で あらかじめ溶解、希釈した化合物を添加し、細胞内カルシウム（Ca)濃度測定システ ム（商品名： FLIPR、モレキュラーデバイス社）にセットした。 5分後に最終濃度 ΙΟΟηΜと なるように PGEを添加し、細胞内 Ca濃度変化を測定した。細胞内 Ca濃度変化の最大 値と最小値の差を算出し、測定データとして保存した。 ΙΟΟηΜの PGE添加時を 0%、バ ッファー添加時の応答を 100%としたときに、 50%阻害する濃度を IC 値として算出した
〇
結果を下記表 1に示す。なお、表中、 Preは後記製造例番号を、 Exは後記実施例番 号を示す。 [0045] [表 1]
Figure imgf000033_0001
[0046] (2) EP1受容体発現細胞を用いた受容体結合実験
ラット EP1受容体は、 N末端にシグナルペプチド（MKTIIALSYIFCLVFA :配列番号 1 )、および FLAG配列（DYKDDDDK :配列番号 2)を導入したうえ、発現ベクター（商品 名： pCEP4、インビトロジェン社）へサブクローニングした。このラット EP1発現ベクター を、トランスフエクシヨン試薬（商品名： Fugene_6、ロシュ ·ダイァグノスティックス社）を 用いて HEK293EBNA細胞（アメリカン ·タイプ 'カルチャー ·コレクション社（American T ype Culture Collection) )にトランスフエクシヨンした後、 37°C、 5% CO下にて、 10% FB Sを含む培地（商品名： DMEM、インビトロジェン社）中、 2日間培養した。培養後の細 胞を回収し、細胞溶解液（20mMトリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタン (Tris)緩衝液 pH 7.5、 5mMエチレンジァミン四酢酸（EDTA) )にて細胞を処置し、超遠心（23000回転 、 25分 X2回）により膜標品を粗調整した。
調整した膜標品（15 g)と3 H-PGEを含む反応液（150 μ 1、組成： 10mM 2-(N-モル ホリノ)エタンスルホン酸 (MES)/水酸化カリウム（ΚΟΗ) ρΗ6·0、 ImM EDTA, 10mM塩 化マグネシウム（MgCl )、 0.02% 3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニォ]プロパン スルホン酸（CHAPS) )を、室温で 1時間インキュベートした。反応を氷冷バッファーで 停止し、減圧下、吸引ろ過して結合した3 H-PGEをガラスフィルター（商品名：ュニフ ィルタ一- 96、 GF/B、パーキンエルマ一社）にトラップし、結合放射活性をマイクロシ ンチ（商品名：マイクロシンチ 20、パーキンエルマ一社）を用いてマイクロプレートシン チレーシヨンカウンター（商品名：トップカウント、パッカード社）で測定した。 解離定数 (Kd)値と最大結合量 (Bmax)値は、スキャッチヤードプロットから求めた（「 アナルス'ォブ 'ザ'ニュー.ヨーク'アカデミー'ォブ 'サイエンス (Annals of the New Y ork Academy of Science)]、（米国）、 1949年、第 51巻、 ρ·660)。非特異的結合は過剰 量（2.5 \ )の非標識 PGEの存在下での結合として求めた。化合物による3 H-PGE 結合阻害作用の測定は、 3H-PGEを 2.5nM、および化合物を添加して行った。
各化合物の阻害定数 Ki (nM)は次式により求めた：
i = IC / (1 + ( [C] / d) )
式中、 [C]は反応系に用いた3 H-PGE濃度を表す。
結果を下記表 2に示す。
[表 2]
Figure imgf000034_0001
(3)酢酸誘発頻尿ラットに対する作用
化合物の抗頻尿作用を病態モデルを用いて検討した。酢酸のラット膀胱内処置に より膀胱粘膜が障害され、侵害刺激伝達求心性神経が活性化されることが知られて いる（「ザ.ジャーナノレ.ォブ.ニューロサイエンス（The Journal of Neuroscience)」、 ( 米国）、 1992年 12月、第 12巻、第 12号、 p.4878_89)。酢酸の膀胱内処置により頻尿状 態が誘発されるため、これら症状に対する薬効評価が可能である。
実験には体重 200〜450gの Wistar系雄性ラット（チャールズリバ一社）を用いた。ぺ ントバルビタール（50mg/kg、 i.p.)麻酔下に腹部を正中切開して膀胱を露出し、 27G の注射針を装着したシリンジで膀胱内の残尿を除去した。その後 1%酢酸溶液 0.5〜0. 7mLを膀胱内に注射し、閉創した。その 2日後に実験を行った。ラットを代謝ケージに 入れ、 1時間馴化した後に、被検薬を投与し、その直後から 6時間排尿重量変化を連 続的に測定した。総排尿量を総排尿回数で除することにより、有効膀胱容量を算出 した。その結果、酢酸膀胱内処置群においては偽手術群に比べて有効膀胱容量が 減少し、頻尿状態を呈した。一方、本発明化合物は頻尿状態を良好に改善した。 以上の試験（1)〜（3)の結果より、本発明化合物は強力な EP1受容体拮抗作用を 有すること、及び、頻尿状態を良好に改善することが確認できた。
従って、本発明化合物は、 EP1受容体が関与する疾患、特に下部尿路症状の治療 薬として有用である。
[0049] 本発明における「下部尿路症状」をきたす疾患としては、過活動膀胱、前立腺肥大 症、膀胱頸部硬化症、膀胱炎、前立腺炎などが挙げられる。
本発明における「下部尿路症状」とは、昼間頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、切迫性 尿失禁などの蓄尿症状、尿勢の低下、尿線の途絶、排尿遅延などの排尿症状およ び残尿感などの排尿後症状、膀胱痛、尿道痛、外陰部痛、陰嚢痛、骨盤痛などの性 器又は下腹部痛を包含する。更に、蓄尿症状、排尿症状及び排尿後症状は、前立 腺肥大症に伴う蓄尿症状、排尿症状および排尿後症状を包含する。また、蓄尿症状 は、過活動膀胱、膀胱炎および前立腺炎に伴う、蓄尿症状を包含する。
[0050] 本発明化合物又はその塩の 1種または 2種以上を有効成分として含有する製剤は 通常製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは 静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤あるいは吸入剤等による非経口投与 のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮し て個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人 1日当たり 0. 001 mg/kg乃至 100 mg/kg程度であり、これを 1回で、あるいは 2〜4回に分けて投与 する。また、静脈投与される場合は、通常、成人 1回当たり 0.0001 mg/kg乃至 10 mg/ kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回投与される。また、経鼻投与の場合、通常、成人 1 回当たり 0.0001 mg/kg乃至 10 mg/kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回投与される。ま た、吸入の場合は、通常、成人 1回当たり 0.0001 mg/kg乃至 1 mg/kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回投与される。
[0051] 本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用 いられる。このような固体組成物においては、一つまたはそれ以上の活性物質力 少 なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロ ピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミ ン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例え ばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩 壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により糖衣または胃 溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよ!/、。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロッ プ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、ェ タノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤の ような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、 乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる 。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリ ーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート 80 (局方名） 等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、 安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを 通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固 体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使 用することあでさる。
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローシ ヨン剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤 、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション 基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミ ッロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアル コール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキォレイン酸ソルビタン等が挙 げられる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公 知の方法に従って製造することができる。例えば、ラタトースゃ澱粉のような賦形剤や 、更に、 pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加さ れていてもよい。投与は、適当な吸入または吹送のためのデバイスを使用することが できる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、 化合物を単独でまたは処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る 担体と組み合わせて溶液または懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入 器等は、単回または多数回の投与用のものであってもよぐ乾燥粉末または粉末含 有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロ口フルォ ロアルカン、ヒドロフルォロアルカンまたは二酸化炭素等の好適な気体を使用した加 圧エアゾールスプレー等の形態であってもよレ、。
製造例及び実施例
[0053] 以下、本発明化合物の製造例及び実施例に基づき、本発明化合物の製造方法を 具体的に説明する力 本発明はこれらの製造例及び実施例により何ら制限されるも のではない。また、本発明化合物の原料化合物の製造方法を参考例として説明する
[0054] なお、参考例、製造例及び実施例中の記号は以下の意味を示す（以下同様)。
Rf:参考例番号、 Pre :製造例番号、 Ex :実施例番号、 Str:構造式、 Syn :製造方法 (数 字は、その番号を実施例番号として有する実施例化合物と同様に、対応する原料を 用いて製造したことを示す。数字の前に Rが付レ、て!/、る場合はその番号を参考例番 号として有する参考例化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを、また 、数字の前に Pが付!、て!/、る場合はその番号を製造例番号として有する製造例化合 物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。また、例えば Pl*lのように、 *を介して複数の製造方法を記載している場合は、対応する原料を用いて、それらの 反応を左若しくは上から順に行って製造したことを示す。）、 Dat :物理化学的データ（ EI:EI-MS ([M]+)； EP： ESI-MS (Pos) (無記載である場合は [M+H]+); EN： ESI-MS (Neg) ([M-H]— )； API : API-MS (Pos) (無記載である場合は [M+H]+); FP： FAB-MS (Pos) (無 記載である場合は [M+H]+) ; FN : FAB-MS (Neg) (無記載である場合は [M-H]— ) ; NMR l : DMSO-d中の1 H- NMRにおけるピークの δ (ppm))； Me :メチル、 Et :ェチル、 nPr :
6
ノルマルプロピル、 iPr:イソプロピル、 Bn :ベンジル、 A ァセチル、 Ms :メタンスルホ二 ル。
[0055] 参考例 1
3-クロ口- 2-メチルァニリン 18.7gをピリジン 120mLに溶解し、これに p-トルエンスルホ ユルクロリド 22.9gを少量ずつ 30分かけて加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減 圧濃縮して得られた残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1M塩酸、飽 和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -4-メチルベンゼ ンスルホンアミド 34.6gを得た。
[0056] 参考例 2
N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -4-メチルベンゼンスルホンアミド 34.5gを DMF 232m Uこ溶解し、これにブロモ酢酸ェチル 21.4g、炭酸カリウム 19.3gを加え、 100°Cにて 1時 間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 80:20)により精製 を行い、ェチル N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-[(4-メチルフエ二ノレ)スルホニル] グリシン 34.6gを得た。
参考例 3
ェチル N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-[(4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシン 35.8gをエタノール 157mLと 1,4-ジォキサン 157mLに溶解し、これに 1M水酸化ナトリ ゥム水溶液 157mLを加え、 60°Cにて終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧 濃縮した。残渣を水に溶解し、 1M塩酸を加え酸性にした後、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し 、 N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシン 29.3gを 得た。
[0057] 参考例 4
4-メトキシベンジルァミン 7.42gを塩化メチレン 70mLに溶解し、これに- 10°Cにてブロ モアセチルブロミド 23.2gの塩化メチレン溶液（10mL)を滴下した。反応液に 0°Cにて、 トリェチルァミン 8.0mLの塩化メチレン溶液（10mL)を滴下した後、室温にて 30分間攪 拌した。反応液に氷冷下、水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 90: 10- 0: 100)により精製を行い、得られた粗製物を酢酸ェチルから再結晶し、 2-ブロモ -N-( 4-メトキシベンジル)ァセトアミド 6· 1 lgを得た。
参考例 5
3-クロ口- 2-メチルァニリン 3.93gを DMF 10mLに溶解し、これに炭酸カリウム 2.00gを 加えた後、 2-ブロモ -N-(4-メトキシベンジル)ァセトアミド 3.55gを少量ずつ 1時間かけ て加えた。室温にて終夜攪拌した後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 70:30-30:70)により 精製を行い、
N2-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-(4-メトキシベンジル)グリシンアミド 2.89gを得た。
[0058] 参考例 6
3-クロ口- 2-メチルァニリン l.OOgをへキサメチルホスホラミド 10mLに溶解し、これに 炭酸水素ナトリウム 1.80gを加えた後、 3-ブロモプロピオン酸メチル 1.19gを加え、室温 にて 4時間攪拌した。反応液に水を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 95:5-85: 25)により精製を行い、メチル N-(3-クロ口 -2-メチルフエニル) - β -ァラニン 0.92gを得 た。
[0059] 参考例 7
メチル N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) - β -ァラニン 0.92gをピリジン 5mLに溶解し、 これに氷冷下、 P-トルエンスルホユルクロリド 1.19gを加え、室温にて終夜攪拌した。 反応液に水を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を 1M塩酸、食塩水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチ ル = 90: 10-70:30)により精製を行い、メチル N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-[(4- メチルフエニル)スルホニル] - β -ァラニン 0.92gを得た。
参考例 8
4-{[(3_クロ口- 2-メチルフエニル)ァミノ]スルホ二ル}安息香酸 652mgを THFlO.OmLに 溶解し、これにアルゴン雰囲気下、 1Mボラン- THF錯体 6.00mLを加え、室温にて 4時 間攪拌した。反応液に水-酢酸混合液 (l: l)1.00mLを加えた後、水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -4- (ヒドロキシメチノレ)ベンゼンスルホンアミド 467mgを得た。
[0060] 参考例 9
4-シァノピリジン- 2-カルボン酸メチル 830mgをエタノール 20.0mLとアンモニア水 20. OmLに溶解し、これにラネーニッケル 160mgを加え、水素雰囲気下、室温にて 4時間 攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 10: 1)により精製を行い、 4- (アミノメ チル)ピリジン- 2-カルボキサミド 410mgを得た。
参考例 10
(3-シァノフエノキシ)酢酸ェチル 20.0gをエタノール lOOmLに溶解し、これに酢酸 5.5 8mLと 10% Pd-C( awaken, AD type, 54%含水) 4.00gを加え、水素雰囲気下、室温に て終夜攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 10: 1)により精製を行なった。 得られた粗製物を酢酸ェチルに溶解し、これに 4M塩化水素/酢酸ェチル溶液 10.0m Lを加え、室温にて 1時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸ェチルで洗浄後、 減圧乾燥し、 [3- (アミノメチル)フエノキシ]酢酸ェチル ·塩酸塩 6.49gを得た。
[0061] 参考例 11
ヨウ化銅 41mg、リン酸三カリウム 1.82g、 N，N，-ジメチルエチレンジァミン 38mg、 1_(4 -ョードフエニル)メチルァミン 1.00g、 2-ピぺリドン 510mgの混合物にトルエン 4.29mLを 加え、アルゴン雰囲気下、 80°Cにて終夜攪拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ 液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メ タノール = 10: 1)により精製を行い、 1_[4- (アミノメチル)フエ二ノレ]ピぺリジン- 2-オン 55 2mgを得た。
[0062] 参考例 12
4-フルォ口- 3-メチル安息香酸 5.00gをエタノール lOOmLに溶解し、これに濃硫酸 2. 59mLを加えた後、終夜加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮し、 得られた残渣に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩基性 (pH=8)にし た後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を減圧留去し、 4-フルォ口- 3-メチル安息香酸ェチル 5.86gを得た。 参考例 13
4-フルォ口- 3-メチル安息香酸ェチル 3.00gを四塩化炭素 50.0mLに溶解し、これに N-ブロモスクシンイミド 4.40gと 2，2，-ァゾビスィソブチロニトリル1.358を加ぇ、 4時間加 熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 7:3)により精製し、 3- (ブロモメチル) -4-フルォロ安息香酸ェチル 1.73gを得た。
[0063] 参考例 14
イミノジカルボン酸ジ- tert-ブチル 1.56gを DMF20.0mLに溶解し、これに氷冷下 tert -ブトキシカリウム 804mgを加え、室温にて 1時間攪拌した。反応液に 3- (ブロモメチル） -4-フルォロ安息香酸ェチル 1.70gの DMF(lO.OmL)溶液を滴下し、室温にて終夜攪 拌した。反応液を水にあけ、酢酸ェチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 3_{[ビス (tert-ブトキシカルボニル)アミ ノ]メチル }-4-フルォロ安息香酸 2.59gを得た。
参考例 15
3_{[ビス (tert-ブトキシカルボニル)ァミノ]メチル }_4-フルォロ安息香酸 2.59gを酢酸 ェチル lO.OmLに溶解し、これに 4M塩化水素/酢酸ェチル溶液 lO.OmLを加え、室温 にて 4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸ェチルとへキサンを 加え結晶化を行い、 3- (アミノメチル) -4-フルォロ安息香酸ェチル ·塩酸塩 2.59gを得 た。
[0064] 参考例 16
60%水素化ナトリウム 374mgをジメトキシェタン 20.0mLに懸濁し、これに- 5°Cにてジェ チルホスホノ酢酸ェチル 1.91gを滴下し、室温にて 10分間攪拌した。反応液に氷冷下 、（3-ホルミルベンジル)力ルバミン酸 tert-ブチルのジメトキシェタン (5.00mL)溶液を滴 下し、 60°Cにて 4時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減 圧留去し、 3_{[(tert-ブトキシカルボニル)ァミノ]メチル }桂皮酸ェチルを得た。これを酢 酸ェチル 5.00mLに溶解し、 4M塩化水素/酢酸ェチル溶液 8.50mLを加え、室温にて 6 時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、酢酸ェチルで洗浄後、減圧乾燥し、 3- (ァミノ メチル)桂皮酸ェチル ·塩酸塩 1.71gを得た。
[0065] 参考例 17
3- (アミノメチル)桂皮酸ェチル 779mgをエタノール 5.00mLに溶解し、これに 10% Pd_ C( awaken, AD type)80mgを加え、水素雰囲気下、室温にて 3時間攪拌した。反応 液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、 3-[3_ (アミノメチル)フエニル]プロピオン酸ェ チル 773mgを得た。
参考例 18
5-ホルミル- 1-メチル -1H-ピロール- 2-カルボン酸メチル 670mgを THFlO.OmLに溶 解し、これに- 20°Cにて水素化ホウ素ナトリウム 303mgを加え、 _20°Cにて 30分間攪拌 した後、 0°Cにてさらに 1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加 え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 5- (ヒドロキシメチル) -1-メ チル -1H-ピロール- 2-カルボン酸メチル 592mgを得た。
参考例 19
5- (ヒドロキシメチル) -1-メチル -1H-ピロール- 2-カルボン酸メチル 590mg、フタルイミ ド 770mg、トリフエニルホスフィン 1.83gを THFlO.OmLに溶解し、これに氷冷下ァゾカル ボン酸ジェチル 2.75mLを加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3: 1-1： 1) により精製し、 5-[(1，3-ジォキソ -1,3-ジヒドロ- 2H-イソインドール- 2-ィル)メチル ]-1-メ チル -1H-ピロール- 2-カルボン酸メチル 650mgを得た。
[0066] 参考例 20 5-[(l，3-ジォキソ -1,3-ジヒドロ- 2H-イソインドール- 2-ィル)メチル ]-1-メチル -1H-ピ ロール- 2-カルボン酸メチル 650mgをメタノール 20.0mLに溶解し、これにヒドラジン · 1 水和物 109mgを加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた 残渣にクロ口ホルムを加え、不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮し、 5- (アミノメチノレ )-1-メチル -1H-ピロール- 2-カルボン酸メチル 294mgを得た。
参考例 21
5- (ヒドロキシメチル)チォフェン- 3-カルボン酸メチル 4.86gをジクロロメタン 50.0mLに 溶解し、これに氷冷下、塩化チォニル 4.12mLを加え、室温にて 15時間攪拌した。反 応液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸ェチルを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留 去し、 5- (クロロメチル)チォフェン- 3-カルボン酸メチル 4.90gを得た。
参考例 22
3-シァノフエノール 3.57gをァセトニトリル 60.0mLに溶解し、これに 2-ブロモ -2-メチ ルプロピオン酸ェチル 5.81mLと炭酸セシウム 14.6gを加え、終夜加熱還流した。反応 液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9: 1)により精製し、 2-(3_シァノフエ ノキシ )-2-メチルプロピオン酸ェチル 6.75gを得た。
参考例 96
3-ヒドロキシベンズアルデヒド 2.50g、 L- (-) -乳酸メチル 2.77g、トリフエニルホスフィン 6.44gを THF25.0mLに溶解し、これに氷冷下 2.2Mァゾカルボン酸ジェチル /トルエン 溶液 22.2mLを加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 7:3-1 : 1)により精製し、（2R)-2-(3_ホルミル フエノキシ)プロピオン酸メチル 1.67gを得た。得られた (2R)-2-(3_ホルミルフエノキシ） プロピオン酸メチルをメタノール 33.3mLに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 394 mgを加え、 30分間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加えた後、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 減圧留去し、（2R)-2-[3_ (ヒドロキシメチル)フエノキシ]プロピオン酸メチル 1.68gを得た
〇
[0068] 参考例 97
(2R)-2-[3_ (ヒドロキシメチノレ)フエノキシ]プロピオン酸メチル 300mg、イミノジカルボン 酸ジ- tert-ブチル 465mg、トリフエニルホスフィン 543mgをトルエン 3.00mLに溶解し、こ れに氷冷下ァゾカルボン酸ジイソプロピル 445mgを加えた後、室温にて終夜攪拌した 。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル = 95:5-0: 100)により精製し、（2R)-2-(3_{ [ビス (tert-ブトキシカルボニル） ァミノ]メチル }フエノキシ)プロピオン酸メチル 584mgを得た。
[0069] 上記参考例 1〜22、 96、及び 97の方法と同様にして、後記表 3〜； 10に示す参考 例化合物 1〜 104をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。表 3〜 10に参考例 化合物の構造、合成法及び物理化学的データを示す。
[0070] 製造例 1
N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-[(4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシン 707mg を DMF 8.00mLに溶解し、これに 4-メトキシベンジルァミン 302mg、 HOBt 324mg、 WS C 460mgを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4: 1)に より精製を行い、
N2-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-(4-メトキシベンジル) -N2-[(4-メチルフエニル)スル ホニル]グリシンアミド 881mgを得た。
[0071] 製造例 2
N-(3-クロ口 -2-メチルフエニル) -4-フルォロベンゼンスルホンアミド 449mgを DMF 3. OOmLに溶解し、 2-ブロモ - N-(4-メトキシベンジル)ァセトアミド 387mg、炭酸カリウム 20 7mgを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ク ロロホルムで抽出し、有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル）により精製を行い、得られた粗製物をへキサン/酢酸ェチルから結晶化し、 N' -(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-(4-メトキシベンジル) -N2-[(4-フルオロフェニル)スル ホニル]グリシンアミド 466mgを得た。
[0072] 製造例 3
N2-(3-クロ口 -2-メチルフエニル) -N-(4-メトキシベンジル)グリシンアミド 200mgをピリ ジン 2.0mLに溶解し、これに 4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド 200mgのジクロ口エタ ン溶液 (2.0mL)を加え、 80°Cにて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加 え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を 1M塩酸と水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン：酢酸ェチル = 70:30-30:70)により精製を行った後、さらにシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 100:0-97:3)により精製を行い、得られた残 渣をジイソプロピルエーテルから結晶化し、 N2-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N2-[(4- ヒドロキシフエニル)スルホニル] -N-(4-メトキシベンジル)グリシンアミド 68mgを得た。 製造例 4
N-[4- (ベンジルォキシ)ベンジル] -N2-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N2-[(4-メチルフ ェニノレ)スルホ二ノレ]グリシンアミド 668mgをメタノール 5.00mLと THF 2.00mLに溶解し、 これに 10% Pd-C( awaken, AD type, 54%含水） 70mgを加え、水素雰囲気下、室温に て 6.5時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、濾液を減圧留去して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 50:50-30:70)により精製を 行い、得られた粗製物をエタノール/水から再結晶し、 N2-(3-クロ口- 2-メチルフエニル )-N-(4-ヒドロキシベンジル) -N2-[(4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシンアミド 373mg を得た。
[0073] 製造例 5
4-[((3_クロ口- 2-メチルフエニル) {2-[(4-メトキシベンジル)ァミノ] -2-ォキソェチノレ }ァ ミノ)スルホニル]安息香酸 300mgを THF 5.00mLに溶解し、これにクロロギ酸ェチル 34 Omgとトリェチルァミン 326mgを加え、室温にて 1時間攪拌した。反応液に、水素化ホウ 素ナトリウム 360mgの水溶液 (0.80mL)を 30分かけて滴下し、室温にて 2時間攪拌した 。反応液に 1M塩酸 8.0mLを加え酸性にした後、クロ口ホルム/メタノール（5/1)の混 合溶媒で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 100:0-90: 1 0)により精製を行い、得られた粗製物をジイソプロピルエーテルから結晶化し、 N2-(3 -クロロ- 2-メチルフエニル) -N2-{[4- (ヒドロキシメチノレ)フエ二ノレ]スルホ二ル}-N-(4-メト キシベンジル)グリシンアミド 118mgを得た。
製造例 6
N2-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N2-[(4-メチルフエニル)スルホニル] -N- (ピリジン- 4 -ィルメチノレ)グルシンアミド 330mgを塩化メチレン 5.0mLに溶解し、これに m-クロ口過 安息香酸 166mgを加え、室温にて 4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 99: 1)により精製を行い、得 られた残渣をへキサン/酢酸ェチルから結晶化し、 N2-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N 2-[(4-メチルフエ二ノレ)スルホニル] -N-K1-ォキシドピリジン- 4-ィル)メチノレ]グリシンァ ミド 179mgを得た。
製造例 25
4-{[(3-クロ口- 2-メチルフエニル)ァミノ]スルホ二ル}安息香酸メチル 220mgを DMF 1.10 mLに溶解し、 2-ブロモ - N-(4-メトキシベンジル)ァセトアミド 168mg、炭酸カリウム 100m gを加え、室温にて 7時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機 層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 7:3-4:6)により精 製を行い、 4-[((3_クロ口 -2-メチルフエニル) -{2-[(4-メトキシベンジル)ァミノ] -2-ォキソ ェチル }ァミノ)スルホニル]安息香酸メチル 270mgを得た。得られた 4-[((3_クロ口- 2-メ チルフエニル) -{2-[(4-メトキシベンジル)ァミノ] -2-ォキソェチル }ァミノ)スルホニル]安 息香酸メチルをメタノール 2.00mLと THF1.50mLに溶解し、これに 1M水酸化ナトリウム 水溶液 1.05mLを加え、室温にて 2日間攪拌した。反応液に 1M塩酸を加え酸性にし た後、クロ口ホルム/メタノール（5/1)の混合溶媒で抽出し、有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ クロ口ホルム：メタノーノレ = 100:0-90: 10)により精製を行い、 4-[((3_クロ口 -2-メチルフエ ニル) {2-[(4-メトキシベンジル)ァミノ] -2-ォキソェチル }ァミノ)スルホニル]安息香酸 204 mgを得た。
[0075] 製造例 33
3-[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}アミ ノ)メチル]安息香酸 240mgから、製造例 5と同様にして N2-(3-クロ口- 2-メチルフエニル )-N-[3- (ヒドロキシメチノレ)ベンジル] -N2-[(4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシンアミド lOOmgを得た。
実施例 1
4-[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシノレ }ァ ミノ)メチル]安息香酸メチル 308mgをメタノール 5.00mLと THF 2.00mLに溶解し、これ に 1M水酸化ナトリウム水溶液 2.40mLを加え、室温にて終夜攪拌した後、反応液に T HF 3.00mLを加え、 60°Cにて 4時間攪拌した。反応液を氷冷し、 1M塩酸 2.60mLを加 え酸性にした後、クロ口ホルム/メタノール（5/1)の混合溶媒で抽出し、有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム：メタノーノレ = 100:0-90: 10)により精製を行い、 4-[({N-(3- クロ口- 2-メチルフエニル) -N-[(4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}ァミノ)メチル] 安息香酸 60 lmgを得た。
[0076] 実施例 2
4-[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシノレ }ァ ミノ)メチル]安息香酸 185mg、塩化アンモニゥム 25mg、 HOBt 62mgを DMF 2.00mLに 溶解し、これに、 WSC 78mgを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢 酸ェチルで抽出し、有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 20:80-0: 100)により精製を行い、得られた粗製物を エタノール/水 (95:5)から再結晶し、 4-[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-メチ ルフエニル)スルホニル]グリシル}ァミノ)メチル]安息香酸アミド 89mgを得た。
[0077] 実施例 3
N2-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-(4-ヒドロキシベンジル) -N2-[(4-メチルフエニル） スルホニル]グリシンアミド 300mgを DMF 2.00mLに溶解し、これに炭酸カリウム l lOmg 、ブロモ酢酸ェチル 133mgを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸 ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル = 60:40-
30:70)により精製を行い、 4-[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-メチルフエニル )スルホニル]グリシル}ァミノ)メチル]フエノキシ酢酸ェチル 370mgを得た。
実施例 4
3-[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシノレ }ァ ミノ)メチノレ]安息香酸 182mgを DMF 0.50mLに溶解し、これに 1， 1'-カルボニルジイミ ダゾール 75mgを加え、室温にて 1時間攪拌した。反応液にメタンスルホンアミド 40mgと DBU 66mgを加え、 50°Cにて 8時間攪拌した。反応液に 1M塩酸 2.50mLを加え酸性に した後、クロ口ホルム/メタノール（5/1)の混合溶媒で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（クロロホノレム：メタノーノレ = 100:0-95:5)により精製を行!/、、 3-[({N-(3-クロ口- 2-メ チルフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシノレ }ァミノ)メチル] -N- (メチルス ルホニル)ベンズアミド 207mgを得た。
実施例 230
N2-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-(3-シァノベンジル) -N2-[(4-メチルフエ二ノレ)ス ルホニル]グリシンアミド 404mgをエタノール 8.08mLに溶解し、これにヒドロキシルアミ ン'塩酸塩 120mgとトリェチルァミン 0.241mLを加え、 6時間加熱還流した。反応液を室 温まで冷却した後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、減圧 濃縮した。得られた残渣を DMF 5.00mLに溶解し、これに氷冷下、ピリジン 88mgとクロ ロギ酸 2-ェチルへキシル 167mgを加え、 5°Cにて 1時間攪拌した。反応液を水で希釈 した後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をキシレン 8.54mLに溶解し、 13 時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にクロ口ホルムとへキサンを 加え、析出した沈殿物をろ取した。得られた粗製物をエタノール/ジイソプロピルエー テルから再結晶し、 N2-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N2-[(4-メチルフエニル)スルホ二 ノレ] -N-[3-(5-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィノレ)ベンジル]グリシン アミド 298mgを得た。
実施例 231
N2-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-(3-シァノベンジル) -N2-[(4-メチルフエニル)ス ルホニル]グリシンアミド 300mgを DMF 5.00mLに溶解し、これにアジ化ナトリウム 125mg と塩化アンモニゥム 103mgを加え、 100°Cにて 6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を分取薄層ク 口マトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 80:20)により精製を行い、得られた粗製物 をエタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、 N2-(3-クロ口- 2-メチルフエ二ノレ） -N2-[(4-メチルフエニル)スルホニル] -N-[3-(2H-テトラゾール -5-ィル)ベンジル]グリ シンアミド 82.6mgを得た。
[0079] 上記製造例;!〜 6、 25、及び 33並びに実施例 1〜4、 230、及び 231の方法と同様 にして、表;！;!〜 22に示す製造例化合物 1〜122及び表 23〜45に示す実施例化合 物 1〜231をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。また、表 46〜48に製造例 化合物の製造方法及び物理化学的データを、表 49〜 56に実施例化合物の製造方 法及び物理化学的データを示す。
[0080] [表 3]
Figure imgf000050_0001
表 4]
Figure imgf000051_0001
5] [9挲] [£800]
Figure imgf000052_0001
Cl9S90/.00∑:df/X3d 09 難 OAV
Figure imgf000053_0001
7] [8挲] [9800]
Figure imgf000054_0001
CT9S90/.00Zdf/X3d 39
Figure imgf000055_0001
表 9]
Figure imgf000056_0001
10]
Figure imgf000057_0001
表 11]
Figure imgf000058_0001
[0089] [表 12]
m [0600]
Figure imgf000059_0001
CT9S90/.00Zdf/X3d Z9 難 00Z OAV m [ΐ6οο]
Figure imgf000060_0001
CT9S90//,00Zdf/X3d 89 難 00 OAV
Figure imgf000061_0001
15]
Figure imgf000062_0001
[0093] [表 16]
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0002
CT9S90/.00Zdf/X3d !■9 難 00Z OAV
Figure imgf000064_0001
18]
Figure imgf000065_0001
19]
Figure imgf000066_0001
[0097] [表 20]
Figure imgf000067_0001
21]
Figure imgf000068_0001
22]
Figure imgf000069_0001
23]
Figure imgf000070_0001
24]
Figure imgf000071_0001
25]
Figure imgf000072_0001
26]
Figure imgf000073_0001
27]
Figure imgf000074_0001
28]
Figure imgf000075_0001
29]
Figure imgf000076_0001
30]
Figure imgf000077_0001
[0108]
Figure imgf000078_0001
32]
Figure imgf000079_0001
33]
Figure imgf000080_0001
34]
Figure imgf000081_0001
35]
Figure imgf000082_0001
36]
Figure imgf000083_0001
37]
Figure imgf000084_0001
38] Ex Str Ex Str
151
153
155
157
159
Figure imgf000085_0001
39]
Figure imgf000086_0001
40]
Figure imgf000087_0001
41]
Figure imgf000088_0001
42]
Figure imgf000089_0001
43]
Figure imgf000090_0001
44]
Figure imgf000091_0001
45]
Figure imgf000092_0001
46] Pre Syn Dat Pre Syn Dat
1 P1 FP:473 31 P2 FP:501
2 P2 FP:477 32 R1*P2 FP:545[ ]+
3 P3 FP:475 33 P33 FP:473
4 P4 FP:459[M] 34 P1 FP:469
5 P5 FP:489 35 P1 EP:444[M]+
6 P6 EP:460 36 P1 EP:445
7 PI FP:444 37 P1 EP:445
& P1 FP:473 38 P2 EP:517
9 P1 FP:473 39 P25 FP:503
10 PI FP:487[M]+ 40 PI FP:549
11 PI FP:487[M]+ 41 R1*P2 FP:457
12 P1 EP:523[M+Na]+ 42 P2 FP:517, 519
13 P1 FP:480[M]+ 43 P2 FP:493
14 P1 FP:445 44 P2 FP:453
15 P1 FP:445 45 P2 FP:484
16 P1 EP:549[ ]+ 46 P2 FP:517, 519
17 P1 FP:353 47 R1*P2 FP:465
18 P1 EP:443 48 P5 FP:489
19 P2 FP:487[M]+ 49 P4 FP:459
20 P2 FP:453 50 P1 FP:501
21 P1 FP:487[M]+ 51 P1 FP:461
22 P1 FP:487[M]+ 52 P1 FP:433
23 P1 FP:473 53 P1 FP:501
24 P2 FP:539[M+Na]+ 54 P1 FP:500
25 P25 E :501 55 P2 FP:530
26 P2 FP:493[M]+ 56 P1 EP:468
27 P2 FP:484 57 P1 FP:509
28 P2 FP:527 58 P1 FP:527
29 R1*P2 FP:489 59 R1*P2 EP:459
30 P2 FP:487[ ]+ 60 R1*P2 EP:465 7] Pre Syn Dat Pre Syn Dat
61 ~~ ' R1*P2 EP:473 92 P1 EP:536
62 R1*P2 EP:473 93 P1 EP:522
63 R1*P2 EP:493 94 P1 EP:489
64 R1*P2 EP:499 95 P1 EP:445
6i) R1*P2 EP:499 96 P1 EP:433
66 R1*P2 EP:504 97 P1 EP:434
67 R1*P2 EP:535 98 PI EP:450
63 R1*P2 EP:551 99 P1 EP:449
69 R1*P2 EP:552 100 PI EP:449
70 R1*P2 EP:565 101 P1 EP:447
71 R1氺 P2 EP:552 102 P1 EP:483
72 P1 EP.457 103 PI EP:499
73 P1 EP:457 104 PI EP:494
74 P1 EP:457 105 P1 EP:457
75 P1 EP:501 106 P1 EP:471
75 P1 EP:459 107 PI EP:475
77 P1 EP:461 108 P1 EP:535
73 P1 EP:461 109 P1 EP:528
79 P1 EP:477 110 P1 EP:535
80 P1 EP:477 111 P1 EP:447
81 P1 EP:477 112 P1 EP:463
82 P1 EP:521 113 P1 EP:458
83 P1 EP:521 114 R1*P2 EP:489
84 P1 EP:458 115 R1*P2 EP:464
85 P1 EP.486 116 R1*P2 EP:439
86 P1 EP:488 117 PI EP:423
87 P1 EP:488 118 P1 EP:446
88 P1 EP:488 119 PI FP:522
89 P1 EP:519 120 P1 FP:566
90 P1 EP:521 121 P1 FP:593
91 P1 EP:521 122 PI EP:468 8] Pre Dat
NMR1： 2. 31 (3H, s) , 2. 42 (3H, s)， 3. 71 (3H， s) , 4. 05-4. 32 (4H, m)， 6. 72 (1 H, d,
1 J=8. 1 Hz) , 6. 78 (2H, d, J:8. 2Hz) , 6. 91 (2H， d. J=8. 1 Hz) , 7. 13 (1 H, t, J=8. 1 Hz ) , 7. 38-7. 48 (3H, m) , 7. 54 (2H, d, J=7. 7Hz) ' 8. 33 (1 H, brs)
NMR1： 2. 31 (3H, s)， 3. 71 (3H, s) , 4. 1 (2H, d, J二 4. OHz) , 4. 1 7 (1 H, d, J二 1 6Hz) , 4
2 . 27 (1 H, d, J=1 6Hz)， 6. 76-6. 8 (3H, m) , 6. 93 (2H, d, J二 8. OHz) , 7. 1 5 (1 H, t, J=8 . OHz) , 7. 43-7. 48 (3H, m) , 7. 72-7. 76 (2H, m)， 8. 35 (1 H, t, J=6. OHz)
NMRl： 2. 32 (3H, s) , 3. 70 (3H, s) , 4. 02 (1 H, d, J=1 5. 4Hz) , 4. 07-4. 14 (2H, m) ， 4. 25 (1 H, d, J=l 5. 3Hz) , 6. 72 (1 H, d, J二 7. 9Hz) , 6. 78 (2H, d, J二 8. 6Hz) , 6. 8
3
9 -6. 92 (4H, m)， 7. 13 (1 H, t, J=8. OHz) , 7. 43 (1 H, d， J二 8. OHz) , 7. 47 (2H， d， J =3. 7Hz) , 8. 31 (I H, t, J=5. 8Hz) , 10. 58 (1 H, s)
匿 1： 2. 28 (3H, s) , 2. 42 (3H, s) , 4. 02-4. 04 (2H, m) , 4. 08 (1 H， d, J二 15. 5Hz) ， 4. 26 (1 H, d, J=15. 4Hz) , 6. 61 (2H, d, J=8. 5Hz) , 6. 72 (1 H, d, J=7. 1 Hz) , 6. 7
4
8 (2H, d, J=8. 6Hz)， 7. 13 (1 H, t， J=8. OHz)， 7. 40-7. 42 (3H， m) , 7. 54 (2H， d, J =3. 3Hz) , 8. 26 (1 H, t, J=5. 8Hz) , 9. 25 (1 H, s)
圃： 2. 31 (3H, s) , 3. 71 (3H, s) , 4. 08-4. 1 2 (3H， m) , 4. 28 (I H, d, J=15. 4Hz) ， 4. 62 (2H, d, J=5. 7Hz) , 5. 47 (1 H, t, J=5. 7Hz) , 6. 72 (1 H, d, J=7. 8Hz) , 6. 78
5 ( H, d， J=8. 7Hz) , 6. 91 (2H, d, J=8. 5Hz) , 7. 1 3 (1 H, t, J=8. OHz) , 7. 45 (1 H, d , J=7. 9Hz) , 7. 53 (2H, d, J=8. 4Hz) , 1. 62 (2H， d， J=8. 3Hz)， 8. 34 (1 H, t, J=5. 8Hz)
NMR1： 2. 29 (3H, s) , 2. 42 (3H, s) , 4. 1 -4. 16 (3H, m) , 4. 32 (1 H, d, J=8. OHz)， 6 . 74 (1 H, d, J=4. OHz) , 6. 98 (2H, d, J二 3. 5Hz) , 7. 15 (1 H, t， J=4. OHz) , 7. 41 -7
6
. 46 (3H, m) , 7. 54 (2H, d, J=4. 1 Hz) , 8. 06 (2H, d, J=3. 5Hz) , 8. 54 (1 H, t, J=3H z)
■： 2. 29 (3H, s)， 2. 42 (3H, s) , 4. 1 9 (1 H, d， J=1 5. 7Hz)， 4. 25-4. 27 (2H, m) , . 37 (1 H, d, J=15. 7Hz) , 6. 76 (1 H, d, J=7. 6Hz) , 6. 96 (1 H, d, J=5. 2Hz) , 7. 1
15
5 (1 H, t, J=8. 1 Hz) ' 7. 42 (2H, d, J=8. 1 Hz) , 7. 46 (1 H, d, J二 8. 3Hz) , 7. 56 (2H, d J=8. 3Hz) , 8. 61 -8. 66 (2H, m) , 9. 04 (1 H, d, J=1 . 4Hz)
NMR1： 2. 28 (3H， s)， 2. 41 (3H, s) , 3. 7 (2H, s)， 3. 73 (3H, s)， 4. 01 (2H, d, J=5. 7Hz) , 4. 46 (2H, s)， 6. 85 (2H, d, J=8. 7Hz)， 7. 03 (2H, d, J=8. 7Hz) , 7. 1 2-7. 1
1 9
4 (1 H, m) , 7. 2 (1 H, d, J=6. 8Hz) , 7. 36-7. 37 (3H, m) , 7. 73 (2H, d， J=8. 2Hz) , 8 • 08 (1 H， t, J=5. 8Hz) 49] Ex Syn Dat Ex Syn Dat
1 1 EP:487 31 PI FP:529
2 2 EP:486 32 P1 EP:520
3 3 EP:567[M+Na]+ 33 P1 EP:510
4 4 FP:564 34 P1 EP:528
5 1 EP:539[M+Na]+ 35 P1 EP:526
6 1 EP:501 36 P1 EP:517
7 1 FP:487 37 P2*1 FP:506
8 P1*1 F :488 38 R1*P2*1 FP:503
9 P1*1 FN :504 39 P2*l FP:533
10 2 FP:486 40 P2*1 FP:501
11 P1*1 FP:501 41 P2*1 FP:487
12 P1*1 FP:501 42 P2*1 FP:501
13 P1*1 FP.501 43 R1*P2*1 FP.502
14 P1*1 FP:515 44 P2*1 EP:557
15 P2*1 EP:501 45 R1*P2*1 FP:513
16 3*1 EN:514 46 P2*1 EN :486
17 P1 EN :499 47 P1*1 EP:488
18 P1 1 EN:515 48 P1*1 EP:493
19 P1*1 FP:501 49 P1*1 EP:493
20 4 FP:564 50 P1*1 EP:513
21 1 FP:497 51 P1*1 EN:513
22 1 EN :539 52 P1*1 EP:513
23 1 FP:515 53 P1*1 EN:513
24 P1 FP:501 54 4 EP:608
25 P1 EP:508 55 2 FP:530
26 P1 FP:509 56 2 EP:557
27 P1 EP:516 57 2 EP:530
28 4 FP:594 58 2 FP:557
29 P2 FP:512 59 P2*1 FP:494
30 P2 FP:555 60 P1 FP:487 0] Ex Syn Dat Ex Syn Dat
61 P1*1 EP537 91 2 EP:560
62 P1*1 EP 531 92 2 EP:560
63 P1*1 FP 521 93 P1*1 EP:505
64 P1*1 EP 528 94 P1*1 EP.505
65 Pl*1 FP 571 95 P1*1 FP:547
66 P1*l EP 488 96 P1*1 FP:513
67 P1*1 EP 494 97 P1 FP:542
68 P1 EP 540 98 P1 EP:553
69 P1 EP 555 99 PI FP:542
70 P2*1 EN 501 [M] 100 P1 FP:556
71 P2*1 FP 488 101 4 FP:578
72 P1*1 FP 505 102 4 FP:592
73 P1*1 FP 529 103 4 FP:608
74 P1*1 FP 527 104 P1 FN :552 [M]-
75 P1*1 EN 529 105 P1氺 1氺 4 FP:575
76 P1*1 EN 488 106 P1*1*4 FP:578
77 P1 FP 527 107 P1*1*4 FP:584
78 P1*1 EP 567 108 P1*1*4 FP:618
79 P1*1 EN 531 109 P1 EP:538
80 2*1 EP 544 110 P1 FP:581
81 P1*1 EP 505 111 P1 FP:543
82 P1*1 EP 569 112 PI EP:554
83 P1*1 EP 535 113 P1 FP:596
84 P1*1 FP 529 114 P1*1 EP:478
85 P2*1 FP 505 115 P1*l EP:477
86 P1*1 EP 527 116 P1*1 EP:493
87 P2*1 FP 505 117 P1*1 EP:527
88 P1*1 EP 505 118 P1*1 EP:529
89 2 FP 560 119 3*1 EP:531
90 2 EP 560 120 3*1 EP:531 1] ¾¾〔〕50912
Figure imgf000098_0001
¾〕 D¾〔30501
Figure imgf000099_0001
Ex Dat
瞧 1： 2.31 (3H， s) , 2.42 (3H, s) , 4.12(1 H, d， J=15.4Hz) , 4.18-4.19 (2H, m) ， 4.33 (1 H, d, J=15.4Hz)， 6.73 (1 H, d, J=7.8Hz) , 7.06 (2H， d， J=8.2Hz) , 7.1
1 5 1 H, t, J二 8. OHz) , 7.42 (2H， d, J=8.2Hz)， 7.45 (1H, d, J二 8.2Hz) , 7.55 (2H, d, J=8.3Hz) , 7.79 (2H, d, J二 8.2Hz) , 8.50 (IH, t, J=6. OHz) ,12.74(1H, br s:
画 :2.31 (3H,s), 2.42 (3H， s) , 4.12-4.15 (4H， m) , 6.75(lH,d, J二 7.7Hz) ,
7.05 (2H, d, J=8.2Hz) , 7.14 (1H, t, J二 8. OHz)， 7.3 (1H, brs) , 7.41 (2H, d, J二
2
8.2Hz) , 1. 6 (1 H， d， J=7.8Hz)， 7.55 (2H, d, J=8.3Hz)， 7.73 (2H, d, J=8.2Hz ), 7.9(1H,brs),8.47 (IH, t, J=5.9Hz)
NMRl： 2.30 (3H, s)， 2.42 (3H， s) , 3.36 (3H, s) , 4.13(1 H, d, J=15.6Hz) , 4.23 H, d, J=5.9Hz) , 4.30 (1 H, d, J=15.6Hz) ' 6.74 (IH, d, J=8. OHz) ,7.12(1H.
4 t, J=8. OHz) , 7.2(1 H, d, J=7.7Hz) , 7.36 (1 H, d, J二 7.6Hz)， 7.39-7.44 (3H, m ),7.54 (2H, d， J=8.3Hz) , 7.72 (1 H, s)， 7.77 (IH, d, J=7.8Hz) ,8.5(1 H, t， J= 5.9Hz), 12.11 (1H, brs)
N R1： 2.32 (3H, s) , 2.41 (3H， s)， 4.03-4.04 (4H, m)， 4.26 (IH, d, J=15.4Hz) , .37 (IH, d, J=3.8Hz) , 6.65 (2H, d, J=8.7Hz) , 6.72 (1 H, d, J=7.8Hz) , 6.83
5
IH, d, J=8.5Hz) ,7.12(1H, t, J=8. OHz) ' 1.40-7.42 (3H， m) , 7.5 (2H, d, J: 8.3Hz),8.36(1H,t, J=5.7Hz)
N R1： 2.30 (3H, s)， 2.41 (3H， s) , 4.13(1 H, d, J=15.6Hz) , 4.23 (2H, d, J=5.9 H;i) , 4.29 (1 H, d, J=15.6Hz) , 6.74 (1 H, d, J=7.2Hz) , 7.11 (1H, t, J=8. OHz) ,
7 7.20 (IH, d, J=7.8Hz) , 7.35 (IH, t, J二 7.7Hz) , 7.39-7.40 (3H, m) , 7.54 (2H, d J=8.4Hz) , 7.75 (1 H, s) , 7.78 (1 H, d, J=7.8Hz) , 8.49 (1 H, t, J=5.9Hz)， 12 . 3(1H,brs)
面： 2.30(1 H， s) , 4.23-4.31 (4H, m) , 6.82 (2H, d, J=7.8Hz) ,7.14(1H,t, J =3. OHz) , 7.22 (1 H, d, J 7.7Hz)， 7.36 (1 H, t, J=7.6Hz) , 7.44 (1 H, d， J=l.8H
9
z) , 7.67 (4H, brs) , 7.75 (1H, s) , 7.79 (1H, d， J=7.8Hz) , 8.51 (1 H, t, J=5.9H z), 12.94(1H, brs)
NMRl :2.31 (3H, s) , 2.42 (3H, s), 4.11-4.15 (3H, m) , 4.29 (1H, d, J二 15.6Hz) , .61 (2H， s) , 6.55 (IH, d, J二 7.6Hz) , 6.68 (1 H, s) , 6.72-6.75 (2H, m) , 7.11
16
-7.15 (2H， m) ' 7.4-7.44 (3H, m) , 7.55 (2H, d， J=8.2Hz) , 8.4 (1 H, t, J=5.9Hz ), 12.97(1H, brs) 54] 〕 D¾〔35012
Figure imgf000101_0001
Ex Dat
國： 2.33 (3H， s) , 2.41 (3H, s) , 4.07-4.35 (4H, m)， 6.77 (1 H， d， J二 7.6Hz)， 7.04 (1 H, t， J=8. OHz)， 7.19 (1 H， d, J:8. OHz)， 7.35 (1 H, t, J=8. OHz) , 7.40 (
39
2H, d, J=8. OHz) , 7.53 (2H, d, J=8. OHz) ' 7.58 (1 H, d, J=8. OHz) , 7.74 (1 H， br s:， 7.78 (1H, d， J=8. OHz) , 8.41-8.56 (1H, m), 12.93 (1H, brs)
N R1 :1.16 (3H, t, J=8. OHz) , 2.41 (3H, s) , 2.82 (2H, d, J=8. OHz) , 4.14-4.2 9(4H, m) , 6.76 (1H, dd, J=8. OHz, 0.8Hz) ,7.11 (1H, t, J二 8. OHz) , 7.21 (1H, d
40
, ,J=8. OHz) , 7.33-7.44 (4H, m) , 7.56 (2H, d, J=8. OHz) , 7.72-7.82 (2H, m) , 8 . 6-8.55(1H,m), 12.93(1H,brs)
NMRl :1.21 (3H, t, J=7.6Hz) , 2.28 (3H， s) , 2.71 (2H, q, J=7.6Hz) , 4.07—4.3 5 (4H, m) , 6.75 (1 H, d, J=8. OHz) ' 7.11 (1 H, t, J二 8. OHz) ,7.19(1H, d, J=8. OH
42
z ,フ.35 (1H, t, J=8. OHz)， 7.39-7.47 (3H, m) ' 1.56 (2H, d, J二 8. OHz) , 7.74 ( 1 H， brs) , 7.78 (1 H, d, J=8. OHz) , 8.44-8.55 (1 H, m) , 12.93 (1 H, brs)
N R1:2.30(3H, s),2.41 (3H, s) , 4.11 (1H, d, J=15.9Hz), 4.26(1H, d, J=15. 9Hz) , 4.32 (2H， d, J=5.8Hz) , 6.75 (1H， d, J=7.1Hz) , 7.10 (1 H, t, J=7.9Hz) ,
49
7.17 (1 H, d, J=1. OHz) , 7.38—7.42 (3H, m) , 7.54 (2H, d, J=8.3Hz) , 8.05 (1 H， d. J=1.4Hz) , 8.57 (1 H, t, J=5.8Hz) , 12.50-12.70 (1 H, br)
匿 1： 2.30 (3H, s) , 2.42 (3H, s) , 4.07—4.37 (4H， m)， 6.47 (1 H， d， J=16. OHz)
50 ， .75 (1 H, d， J=8. OHz) , 7.01 (1H, d, J=8. OHz) , 7.13 (1 H, t, J=8. OHz) , 7.27 ( I H, t, J=8. OHz) , 7.34-7.59 (8H, m) , 8.39-8.49 (1 H, m) , 12.42 (1H, brs)
NMRl :2.31 (3H， s) , 2.41 (3H， s) , 2.47 (2H, t, J=8. OHz) , 2.74 (2H, t, J=8. OH z) , 4.05-4.34 (4H, m) , 6.74 (1 H, d, J二 8. OHz)， 6.78 (1 H, d, J=8. OHz) , 6.92(
51
1 H, s) , 7.05 (1 H, d, J=8. OHz) ,7.13 (2H, t, J=8. OHz) , 7.36-7.47 (3H, m) , 7. 5!5 (2H, d, J=8. OHz) , 8.33-8.43 (1H,m), 12.12 (1 H, s)
NMRl :1.16 (3H, t, J=7.6Hz) , 2.41 (3H, s)， 2.84 (2H. q, J=7.6Hz) .4.11-4.3 1 (4H， m)， 6.47 (1 H, d， J=16. OHz) ' 6.76 (1 H, d, J=8. OHz) ' 7.02 (1 H， d, J二 8.0
74 Hz)， 7.12 (1 H， t, J=8. OHz) , 7.28 (1 H, t, J=8. OHz)， 7.36-7.46 (4H, m) , 7.51 (IH,d, J=16. OHz) , 7.52 (1H, d, J=8. OHz) , 7.57 (2H， d, J=8. OHz) , 8.38-8.5 2(1H,m), 12.40(1H,brs) 56] Ex Dat
NMR1： 2.30 (3H, s)， 4.21 (2H, d, J=5.6Hz) , 4.31 (2H, s) , 6.46 (1 H, d, J二 16.0 Hz) , 6.84 (1 H, d, J=8. OHz) , 7.04(1H, d, J=8. OHz) , 7.17(1H, t, J=8. OHz) , 7 78
. 9 (1 H, t, J=8. OHz)， 7.38 (1 H， s) , 7.43-7.57 (3H, m) , 7.89 (2H, d, J=8.4Hz ),7.99 (2H， d， J:8.4Hz) , 8.44-8.50 (1 H, m)
瞧 :2.31 (3H, s),4.17-4.35 (4H, m) , 6.46 (1 H, d, J二 16. OHz) , 6.82 (1 H, d,
79 J==8. OHz) , 7.03 (1 H, d， J=8. OHz) ,7.16(1H, t, J=8. OHz) , 7.28 (1 H, t, J=8.0 Hz) , 7.38 (1 H, s) , 7.43-7.56 (3H, m) ' 7.68 (4H, s) , 8.41—8.51 (1 H, m) 隱 1： 2.32 (3H, s) , 2.47 (2H, t, J=8. OHz) , 2.74 (2H. t, J=8. OHz) ,4.15 (2H, d, J=5.6Hz) , 4.24-4.36 (2H, m) , 6.77-6.87 (2H, m) , 6.93 (1 H, s) , 7.06 (1 H,
82
d, J=8. OHz) , 7.11-7.21 (2H, m) , 1.47 (2H, d, J=8. OHz) , 7.90 (2H, d, J=8. OH z; , 1.99 (2H, d, J=8. OHz)， 8.36-8.45 (1H,m), 12.12 (1 H, s)
刚 R1： 2.25 (3H, s) , 2.40 (3H, s) , 4.1 -4.44 (4H, m) , 7.05 (1 H, d, J=8. OHz) , 7.11-7.18(2H,m),7.23(1H, d, J二 8. OHz) , 7.31 (1H， d. J二 12. OHz) , 7.36(1H
85
， t, J=8. OHz) , 7.42 (1H, d, J二 8. OHz) , 7.49 (1H, t, J=8. OHz) , 7.74(1H, brs) , 7.75 (1H, s)， 7.79 (1H， d, J=8. OHz)， 8.46-8.55 (1H, m), 12.93 (1H, brs)
NMR1： 2.29 (3H, s)， 2.41 (3H, s) , 4.16-4.34 (4H， m) , 6.77 (1 H, d, J=7.6Hz)，
114 7.12(1H, t, J=8. OHz) , 7.39-7.42 (3H, m)， 7.53 (2H, d, J=8.4Hz) , 8.63 (1 H, s),8.67(1H, t, J二 6. OHz)
隱 1： 2.29 (3H, s) , 2.45 (3H, s) , 4.09-4.29 (4H, m) , 6.11 (1H, d, J=8. OHz) ,
116 7.12(1H, t, J=7.6Hz) , 7.31 (1H, s) , 7.34-7.49 (3H, m) , 7.50(1 H, s) , 7.56( 2H，d, J二 7.6Hz),8.42(1H,t, J=6. OHz)
■1 :1.44 (3H, d, J=6.8Hz) , 2.31 (3H, s)， 2.42 (3H, s) , 4.10-4.30 (4H, m) , 4.65-4.67 (1H, m) , 6.51 (1H, d, J=7.6Hz) , 6.61—6.67 (2H, m) , 6.74 (1H, d, J
119
=8. OHz) , 7.08-7.15 (2H, m) , 7.39-7.44 (3H, m) , 7.55 (2H, d, J=8. OHz)， 8.3 8(1H,t, J=5.2Hz)
NMR1 :1.45 (3H, d, J=6.8Hz) , 2.31 (3H, s)， 2.42 (3H, s) , 4.11-4.30 (4H， m) , 4.66-4.68 (1H, m) , 6.52 (1H, d, J=7.2Hz) , 6.61-6.68 (2H， m) , 6.75 (1 H, d, J
120
=8. OHz) , 7.08-7.15 (2H， m) , 7.39—7.44 (3H， m)， 7.55 (1 H, d， J=8. OHz) , 8.3 8(1H,t, J=5.6Hz) 産業上の利用可能性
本発明のスルホンアミド化合物又はその製薬学的に許容される塩は、強力な EP1受 容体拮抗作用を有することから、 EP1受容体が関与する疾患、特に下部尿路症状の 治療薬として有用である。 配列表フリーテキスト
以下の配列表の数字見出し < 223〉には、「Artificial Sequence の説明を記載す る。具体的には、配列表の配列番号 1の配列で表されるアミノ酸配列は、人工的に合 成したシグナルペプチド配列である。また、配列表の配列番号 2の配列で表されるァ ミノ酸配歹 IJは、人工的に合成した FLAG配列である。

Claims

請求の範囲
式 0)で示されるスルホンアミド化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分 として含有する EP1受容体拮抗剤。
[化 19]
Figure imgf000105_0001
[式中の記号は以下の意味を示す。
A環:ベンゼン環、シクロアルカン環、又は芳香族へテロ環、
L1 :単結合、又は低級アルキレン、
L2 :低級ァノレキレン、
R'—R4:同一又は異なって、 R°、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、—OR° -0-ハロ ゲノ低級アルキル、 S(〇)n 低級アルキル、 CN NO、含窒素へテロ環基、 シクロアルキル、—NH— CO 低級アルキル、 NH— CO— N(R。。） ― NH— CO 含窒素へテロ環基、 -CO R° -CON(R°) —CO—低級アルキル、 低級アル キレン一 OR°、一低級アルキレン一 CO R°、置換されていてもよいァリール、置換さ れていてもよいへテロアリール、—O 置換されていてもよいァリール、—O べンジ ル、又は—O 置換されていてもよいへテロアリール、
或いは、 R1と R2、及び R3と R4は、それぞれお互いがベンゼン環、及び A環の隣接す る炭素原子上にある場合、それらが結合している環原子と一体となって、 5 7員シク ロアルケン環、ベンゼン環、又は下記 G1群から選択される基で置換されていてもよい ヘテロ環を形成してもよぐ
G1群：低級アルキル、ォキソ、 -OR0, 低級アルキレン OR°、及び CO—低級 アルキル、
R° :同一又は異なって、 H、又は低級アルキル、 R°°： H、又は OR°で置換されて!/、てもよ!/、低級アルキル、
n : 0 1、又は 2
RA: R°
RB : R°、—低級アルキレン—置換されていてもよいァリール、—低級アルキレン—置 換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリール、 低級アルキレン一 O 置換されて!/、てもよ!/ヽ ァリール、又は 低級アルキレン O 置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリール、 或いは、 RAと は、それらが結合している窒素原子と一体となって、含窒素へテロ環 を形成していてもよい。 ]
[2] RAが Hであって、 RBが—低級アルキレン—置換されていてもよいァリール、—低級ァ ルキレン 置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリール、 低級アルキレン O 置換され て!/、てもよ!/ヽァリール、又は一低級アルキレン一 O 置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリ ールである請求の範囲 1記載の EP1受容体拮抗剤。
[3] 式 (Π)で示されるスルホンアミド化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[化 20]
Figure imgf000106_0001
[式中の記号は以下の意味を示す。
A環:ベンゼン環、シクロアルカン環、又は芳香族へテロ環、
L1 :単結合、又は低級アルキレン、
L2 :低級ァノレキレン、
R'—R4:同一又は異なって、 R°、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、—OR° -0-ハロ ゲノ低級アルキル、 S(〇)n 低級アルキル、 CN NO、含窒素へテロ環基、 シクロアルキル、—NH— CO 低級アルキル、 NH— CO— N(R。。） ― NH— CO 含窒素へテロ環基、 CO R° -CON(R°) CO 低級アルキル、 低級アル キレン一 OR°、一低級アルキレン一 C〇2R°、置換されていてもよいァリール、置換さ れていてもよいへテロアリール、—O 置換されていてもよいァリール、—O べンジ ル、又は—O 置換されていてもよいへテロアリール、
或いは、 R1と R2、及び R3と R4は、それぞれお互いがベンゼン環、及び A環の隣接す る炭素原子上にある場合、それらが結合している環原子と一体となって、 5〜7員シク ロアルケン環、ベンゼン環、又は下記 G1群から選択される基で置換されていてもよい ヘテロ環を形成してもよぐ
G1群：低級アルキル、ォキソ、 -OR0, 低級アルキレン OR°、及び CO—低級 アルキル、
R° :同一又は異なって、 H、又は低級アルキル、
R00： H、又は OR°で置換されて!/、てもよ!/、低級アルキル、
n : 0、 1、又は 2、
L3 :低級アルキレン、
X：単結合、又は O—、
B環:ベンゼン環、又は芳香族へテロ環、
R5及び R6 :同一又は異なって、 R°、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、 OR°、 -0-ハ ロゲノ低級アルキル、—CN、又は NO 、
Y :単結合、低級ァノレキレン、低級ァノレケニレン、又は O 低級ァノレキレン一、 Z :— CO H若しくはその生物学的等価体、—CONR7R8、又は上記 G1群から選択さ れる基で置換されてレ、てもよ!/、含窒素へテロ環基、
R7及び R8 :同一又は異なって、 H、又は下記 G2群から選択される基で置換されてい てもよい低級アルキル、
G2群：— OR°、— N(R°) 、 -CO R°、及び含窒素へテロ環基、
但し、 4-({[N-[(4-フルオロフェニル)スルホニル] -N-(2-メトキシフエ二ル)グリシル]アミ ノ}メチル)安息香酸メチル、及び N2-[(4-クロロフヱニル)スルホニル] -N2-(2，5-ジフル オロフェニル) -N-[4-(l，2，3-チアジアゾール -4-ィル)ベンジル] -D-ァラニンアミドを除 く。 ]
L1が単結合である請求の範囲 3記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 [5] A環がベンゼン環である請求の範囲 4記載の化合物又はその製薬学的に許容される
¾π.ο
[6] Xが単結合である請求の範囲 5記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[7] L2及び L3がともにメチレンである請求の範囲 6記載の化合物又はその製薬学的に許 容される塩。
[8] Ζがー CO H若しくはその生物学的等価体である請求の範囲 7記載の化合物又はそ の製薬学的に許容される塩。
[9] 式 (Π-Α)で示されるスルホンアミド化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[化 21]
Figure imgf000108_0001
[式中の記号は以下の意味を示す。
R1Q R12 :同一又は異なって、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、—O R° _0 -ハロゲノ低級アルキル、又は CN
R13 : R°、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、—OR° -0-ハロゲノ低級アルキル、又は CN
B環:ベンゼン環、又は芳香族へテロ環、
R14 : R°、ハロゲン、又は OR°
R° :同一又は異なって、 H、又は低級アルキル、
Y1 :単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、又は O 低級アルキレン Z1 :— CO H若しくはその生物学的等価体。 ]
[10] 4-[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-メチルフエ二
ノ)メチル]安息香酸、
3-[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-メチルフエ二 ノ)メチル]安息香酸、
3-[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-クロ口フエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}ァミノ )メチル]安息香酸、
3- [({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}アミ ノ)メチル]フエノキシ酢酸、
4- [({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}アミ ノ)メチル] -N- (メチルスルホニル)ベンズアミド、
3-[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-シァノフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}アミ ノ)メチル]安息香酸、
3- {[(N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-{[4- (トリフルォロメチル)フエニル]スルホ二ノレ } グリシル)ァミノ]メチル }安息香酸、
4- [({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}アミ ノ)メチル ]-2-メトキシ -N- (メチルスルホニル)ベンズアミド、
3-[({N-(2，3-ジクロロフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}ァミノ)メチ ル]安息香酸、
3-[({N-(3-クロ口- 2-メトキシフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}アミ ノ)メチル]安息香酸、
3-[({N-(3-ブロモ -2-メチルフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}アミ ノ)メチル]安息香酸、
3-[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-ェチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}アミ ノ)メチル]安息香酸、
3-[({N-(3-クロ口- 2-ェチルフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}アミ ノ)メチル]安息香酸、
3-[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}アミ ノ)メチル]桂皮酸、
3-{3-[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル} ァミノ)メチル]フエ二ル}プロピオン酸、
5- [({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}アミ ノ)メチル]チォフェン- 3-カルボン酸、
3-[({N-(3-クロ口- 2-ェチルフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}アミ ノ)メチル]桂皮酸、
3-{[(N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-{[4- (トリフルォロメチノレ)フエ二ノレ]スルホ二ノレ } グリシル)ァミノ]メチル }桂皮酸、
3-[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-クロ口フエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}ァミノ )メチル]桂皮酸、
3-(3-{[(N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-{[4- (トリフルォロメチル)フエニル]スルホ二 ル}グリシル)ァミノ]メチル }フエ二ル)プロピオン酸、
3- [({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K2-フルォ口- 4-メチルフエニル)スルホニル] グリシル}ァミノ)メチル]安息香酸、
2-[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}アミ ノ)メチル ]-1，3-ォキサゾール -4-カルボン酸、
4- [({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-K4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリシル}アミ ノ)メチル]チォフェン- 2-カルボン酸、
(2S)-2-{3_[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-[(4-メチルフエニル)スルホニル]グリ シル }ァミノ)メチル]フエノキシ }プロピオン酸、及び
(2R)-2-{3-[({N-(3-クロ口- 2-メチルフエニル) -N-[(4-メチルフエ二ノレ)スルホ二ノレ]グリ シル }ァミノ)メチル]フエノキシ }プロピオン酸
力、らなる群から選択される請求の範囲 3記載の化合物又はその製薬学的に許容され る塩。
[11] 請求の範囲 3記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含 有する医薬組成物。
[12] EP1受容体拮抗剤である、請求の範囲 11記載の医薬組成物。
[13] 下部尿路症状の治療剤である、請求の範囲 11記載の医薬組成物。
[14] 下部尿路症状をきたす疾患が過活動膀胱、前立腺肥大症、膀胱頸部硬化症、膀胱 炎、又は前立腺炎である、請求項 13記載の医薬組成物。
[15] 下部尿路症状の治療剤の製造のための、請求の範囲 3記載の化合物又はその製薬 学的に許容される塩の使用。
[16] 下部尿路症状をきたす疾患が過活動膀胱、前立腺肥大症、膀胱頸部硬化症、膀胱 炎、又は前立腺炎である、請求項 15記載の使用。
[17] 請求の範囲 3記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者 に投与することを含む、下部尿路症状の治療方法。
[18] 下部尿路症状をきたす疾患が過活動膀胱、前立腺肥大症、膀胱頸部硬化症、膀胱 炎、又は前立腺炎である、請求項 17記載の治療方法。
PCT/JP2007/065613 2006-08-10 2007-08-09 Composé de sulfonamide ou son sel WO2008018544A1 (fr)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008528874A JP5029970B2 (ja) 2006-08-10 2007-08-09 スルホンアミド化合物又はその塩
US12/297,445 US7973078B2 (en) 2006-08-10 2007-08-09 Sulfonamide compound or salt thereof
BRPI0716491-2A2A BRPI0716491A2 (pt) 2006-08-10 2007-08-09 Composto sulfonamida ou sal do mesmo 3/00 c07c 311/21 c07c 311/29 c07d 207/27 c07d 207/325 c07d 209/08 c07d 213/40 c07d 213/68 c07d 213/70 c07d 213/79 c07d 213/89 c07d 215/12 c07d 217/06 c07d 231/12 c07d 237/08 c07d 239/26 c07d 241/12 c07d 249/08 c07d 263/32 c07d 263/58 c07d 277/20 c07d 277/28 c07d 277/36 c07d 295/12 c07d 307/52 c07d 307/81 c07d 333/20 c07d 333/34 c07d 333/38 c07d 333/40 c07d 333/58 c07k 7/00
PL07792264T PL2050446T3 (pl) 2006-08-10 2007-08-09 Związek sulfonamidowy lub jego sól
CA2660424A CA2660424C (en) 2006-08-10 2007-08-09 Sulfonamide compound or salt thereof
AU2007282465A AU2007282465C1 (en) 2006-08-10 2007-08-09 Sulfonamide compound or salt thereof
ES07792264.9T ES2467097T3 (es) 2006-08-10 2007-08-09 Compuesto de sulfonamida o sal del mismo
KR1020087031380A KR101352217B1 (ko) 2006-08-10 2007-08-09 술폰아미드 화합물 또는 그의 염
EP07792264.9A EP2050446B1 (en) 2006-08-10 2007-08-09 Sulfonamide compound or salt thereof
CN2007800297302A CN101500554B (zh) 2006-08-10 2007-08-09 磺酰胺化合物或其盐
MX2009001512A MX2009001512A (es) 2006-08-10 2007-08-09 Compuesto de sulfonamida o sal de el.
IL196656A IL196656A (en) 2006-08-10 2009-01-22 A sulfonamide or salt compound, a pharmaceutical composition containing it and its use
NO20091058A NO20091058L (no) 2006-08-10 2009-03-09 Sulfonamidforbindelse eller salt derav

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006-218923 2006-08-10
JP2006218923 2006-08-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008018544A1 true WO2008018544A1 (fr) 2008-02-14

Family

ID=39033073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2007/065613 WO2008018544A1 (fr) 2006-08-10 2007-08-09 Composé de sulfonamide ou son sel

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7973078B2 (ja)
EP (1) EP2050446B1 (ja)
JP (1) JP5029970B2 (ja)
KR (1) KR101352217B1 (ja)
CN (1) CN101500554B (ja)
AU (1) AU2007282465C1 (ja)
BR (1) BRPI0716491A2 (ja)
CA (1) CA2660424C (ja)
ES (1) ES2467097T3 (ja)
IL (1) IL196656A (ja)
MX (1) MX2009001512A (ja)
NO (1) NO20091058L (ja)
PL (1) PL2050446T3 (ja)
PT (1) PT2050446E (ja)
RU (1) RU2425029C2 (ja)
TW (1) TW200817319A (ja)
WO (1) WO2008018544A1 (ja)
ZA (1) ZA200900549B (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008099907A1 (ja) * 2007-02-16 2008-08-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 尿排出障害治療剤
EP2280601A2 (en) * 2008-02-21 2011-02-09 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Amino acid inhibitors of cytochrome p450
JP2013525438A (ja) * 2010-04-29 2013-06-20 アメリカ合衆国 ヒトピルビン酸キナーゼ活性剤
WO2014049047A1 (en) * 2012-09-27 2014-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted sulfonamide compounds
JP2015517981A (ja) * 2012-02-29 2015-06-25 バルーク エス．ブルームバーグ インスティテュート Ｂ型肝炎ウイルス共有結合閉環状ｄｎａ形成の阻害剤およびそれらの使用方法
JP2016515101A (ja) * 2013-03-06 2016-05-26 アリオ ファルマ リミテッドＡｒｉｏ Ｐｈａｒｍａ Ｌｉｍｉｔｅｄ 新規スルホンアミドｔｒｐａ１受容体アンタゴニスト

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112015009216A2 (pt) 2012-10-26 2017-07-04 Merck Sharp & Dohme composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de uma composição farmacêutica
CN109843855B (zh) * 2016-11-08 2021-06-25 正大天晴药业集团股份有限公司 作为cccDNA抑制剂的磺酰胺类化合物
WO2020199683A1 (zh) * 2019-04-04 2020-10-08 上海海雁医药科技有限公司 氮杂环取代的磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
CN110698420B (zh) * 2019-10-25 2022-10-14 上海阿拉丁生化科技股份有限公司 一种2-噁唑甲胺杂环化合物的制备方法

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998027053A1 (fr) 1996-12-18 1998-06-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de sulfamide et de carboxamide, et medicaments contenant ces derives en tant que principe actif
WO2000050391A1 (en) 1999-02-26 2000-08-31 Merck & Co., Inc. Novel sulfonamide compounds and uses thereof
WO2000069465A1 (fr) 1999-05-12 2000-11-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Agents anticancereux contenant des antagonistes de ep1 en tant que principe actif
WO2002020463A2 (en) 2000-09-05 2002-03-14 Tularik Inc. Fxr modulators
JP2002526517A (ja) * 1998-10-07 2002-08-20 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー プロスタグランジン受容体リガンド
WO2002072564A1 (fr) 2001-03-12 2002-09-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compose de n-phenylarylsulfonamide, medicament contenant le compose en tant que principe actif, intermediaire pour le compose et ses procedes de production
WO2002072145A1 (fr) * 2001-03-14 2002-09-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes antidepresseurs contenant un antagoniste ep1 en tant que principe actif
WO2004033418A2 (en) 2002-10-11 2004-04-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Sulfonylamino-acetic derivatives and their use as orexin receptor antagonists
JP2004520433A (ja) * 2001-03-13 2004-07-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 処置方法
WO2005000356A1 (ja) * 2003-06-27 2005-01-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 尿路疾患治療剤
US20050020646A1 (en) 2003-06-25 2005-01-27 Pfizer Inc. Treatment of BPH
JP2005206492A (ja) 2004-01-21 2005-08-04 Sankyo Co Ltd スルホンアミド化合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997036583A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
ZA984040B (en) * 1997-05-15 1998-11-20 Ono Pharmaceutical Co Benzenesulfonamide compounds
EP1127054A4 (en) 1998-10-29 2006-11-02 Bristol Myers Squibb Co INHIBITORS OF IMPDH ENZYME
EP1196386A2 (en) 1999-07-06 2002-04-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-substituted glycine derivatives
IL148014A0 (en) 1999-08-13 2002-09-12 Biogen Inc Cell adhesion inhibitors
US7312358B2 (en) 2000-10-17 2007-12-25 Laboratoires Serono Sa Pharmaceutically active sulfanilide derivatives
AU2002354056A1 (en) 2001-11-19 2003-06-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for urinary frequency
US7504431B2 (en) * 2004-04-16 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl amide inhibitors of calcium channel function
DE102005013967A1 (de) * 2004-11-05 2006-10-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998027053A1 (fr) 1996-12-18 1998-06-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de sulfamide et de carboxamide, et medicaments contenant ces derives en tant que principe actif
JP2002526517A (ja) * 1998-10-07 2002-08-20 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー プロスタグランジン受容体リガンド
WO2000050391A1 (en) 1999-02-26 2000-08-31 Merck & Co., Inc. Novel sulfonamide compounds and uses thereof
WO2000069465A1 (fr) 1999-05-12 2000-11-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Agents anticancereux contenant des antagonistes de ep1 en tant que principe actif
WO2002020463A2 (en) 2000-09-05 2002-03-14 Tularik Inc. Fxr modulators
WO2002072564A1 (fr) 2001-03-12 2002-09-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compose de n-phenylarylsulfonamide, medicament contenant le compose en tant que principe actif, intermediaire pour le compose et ses procedes de production
JP2004520433A (ja) * 2001-03-13 2004-07-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 処置方法
WO2002072145A1 (fr) * 2001-03-14 2002-09-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes antidepresseurs contenant un antagoniste ep1 en tant que principe actif
WO2004033418A2 (en) 2002-10-11 2004-04-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Sulfonylamino-acetic derivatives and their use as orexin receptor antagonists
US20050020646A1 (en) 2003-06-25 2005-01-27 Pfizer Inc. Treatment of BPH
WO2005000356A1 (ja) * 2003-06-27 2005-01-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 尿路疾患治療剤
JP2005206492A (ja) 2004-01-21 2005-08-04 Sankyo Co Ltd スルホンアミド化合物

Non-Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"ANESTHESIA AND ANALGESIA", (USA), vol. 93, no. 4, October 2001 (2001-10-01), pages 1012 - 7
"ANESTHESIA AND ANALGESIA", (USA), vol. 95, no. 6, December 2002 (2002-12-01), pages 1708 - 12
"ANESTHESIOLOGY", (USA), vol. 97, no. 5, November 2002 (2002-11-01), pages 1254 - 62
"Annals of the New York Academy of Science", vol. 51, 1949, pages: 660
"lyakuhin no Kaihatsu", BUNSHI SEKKEI, vol. 7, 1990, pages 163 - 198
"Progress in Medicine"", LIFE SCIENCE MEDICAL, vol. 5, 1985, pages 2157 - 2161
"Protective Groups in Organic Synthesis", 1999, JOHN WILEY & SONS
"THE JOURNAL OF UROLOGY", (USA), vol. 153, no. 6, June 1995 (1995-06-01), pages 2034 - 8
"UROLOGICAL RESEARCH", (USA), vol. 18, no. 5, 1990, pages 349 - 52
GASTROENTEROLOGY, vol. 124, no. 1, January 2003 (2003-01-01), pages 18 - 25
JOURNAL OF THE JAPANESE UROLOGICAL ASSOCIATION, vol. 92, no. 2, February 2001 (2001-02-01), pages 304
KOBE, THE 89TH ANNUAL MEETING OF THE JAPANESE UROLOGICAL ASSOCIATION, 2001, pages MP-305
NEUROUROLOGY AND URODYNAMICS", (ENGLAND), vol. 21, 2002, pages 167 - 78
See also references of EP2050446A4
THE JOURNAL OF NEUROSCIENCE, US, vol. 12, no. 12, pages 4878 - 89

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008099907A1 (ja) * 2007-02-16 2008-08-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 尿排出障害治療剤
US9181187B2 (en) 2007-02-16 2015-11-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for urinary excretion disorder
EP2280601A2 (en) * 2008-02-21 2011-02-09 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Amino acid inhibitors of cytochrome p450
EP2280601A4 (en) * 2008-02-21 2012-08-29 Sequoia Pharmaceuticals Inc AMINO ACID HEMMER OF CYTOCHROM P450
US9403789B2 (en) 2008-02-21 2016-08-02 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Benzofuran-containing amino acid inhibitors of cytochrome P450
JP2013525438A (ja) * 2010-04-29 2013-06-20 アメリカ合衆国 ヒトピルビン酸キナーゼ活性剤
US9708267B2 (en) 2010-04-29 2017-07-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Activators of human pyruvate kinase
JP2015517981A (ja) * 2012-02-29 2015-06-25 バルーク エス．ブルームバーグ インスティテュート Ｂ型肝炎ウイルス共有結合閉環状ｄｎａ形成の阻害剤およびそれらの使用方法
WO2014049047A1 (en) * 2012-09-27 2014-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted sulfonamide compounds
CN104684899A (zh) * 2012-09-27 2015-06-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 取代的磺酰胺化合物
US9580411B2 (en) 2012-09-27 2017-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted sulfonamide compounds
JP2016515101A (ja) * 2013-03-06 2016-05-26 アリオ ファルマ リミテッドＡｒｉｏ Ｐｈａｒｍａ Ｌｉｍｉｔｅｄ 新規スルホンアミドｔｒｐａ１受容体アンタゴニスト

Also Published As

Publication number Publication date
US20090312328A1 (en) 2009-12-17
BRPI0716491A2 (pt) 2014-03-11
IL196656A0 (en) 2009-11-18
TW200817319A (en) 2008-04-16
JPWO2008018544A1 (ja) 2010-01-07
RU2425029C2 (ru) 2011-07-27
MX2009001512A (es) 2009-02-18
RU2009108275A (ru) 2010-09-20
PL2050446T3 (pl) 2014-10-31
KR101352217B1 (ko) 2014-01-15
EP2050446A1 (en) 2009-04-22
JP5029970B2 (ja) 2012-09-19
ES2467097T3 (es) 2014-06-11
NO20091058L (no) 2009-04-24
EP2050446A4 (en) 2011-02-16
CN101500554B (zh) 2012-06-27
ZA200900549B (en) 2010-03-31
CA2660424C (en) 2014-01-07
IL196656A (en) 2013-11-28
CN101500554A (zh) 2009-08-05
AU2007282465C1 (en) 2012-05-10
AU2007282465A1 (en) 2008-02-14
CA2660424A1 (en) 2008-02-14
KR20090048401A (ko) 2009-05-13
EP2050446B1 (en) 2014-05-07
AU2007282465B2 (en) 2011-12-01
PT2050446E (pt) 2014-07-18
US7973078B2 (en) 2011-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5029970B2 (ja) スルホンアミド化合物又はその塩
JP5304785B2 (ja) スルホンアミド化合物又はその塩
JP5408434B2 (ja) アミド化合物
WO2006121097A1 (ja) 二環式ヘテロ環誘導体又はその塩
CA2793856C (en) Tetrahydrobenzothiophene compound
JP2009057282A (ja) カルボン酸誘導体又はその塩
JP6048409B2 (ja) グアニジノ安息香酸化合物
JP2008031064A (ja) ジアシルピペラジン誘導体
JPWO2010064707A1 (ja) ２ｈ−クロメン化合物及びその誘導体
JPWO2008123207A1 (ja) オルニチン誘導体
JP6314129B2 (ja) グアニジノ安息香酸エステル化合物
JPWO2008133155A1 (ja) 二環式ヘテロ環化合物
JP5157893B2 (ja) ピロール誘導体またはその塩
WO2022068815A1 (zh) Fxr小分子激动剂及其制备方法和用途
WO2019082910A1 (ja) バソプレシン受容体拮抗剤

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200780029730.2

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07792264

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12297445

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008528874

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020087031380

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12009500148

Country of ref document: PH

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007282465

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007792264

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2660424

Country of ref document: CA

Ref document number: 749/CHENP/2009

Country of ref document: IN

Ref document number: MX/A/2009/001512

Country of ref document: MX

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2007282465

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20070809

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2009108275

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0716491

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20090209