JP2002526517A - プロスタグランジン受容体リガンド - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
プロスタグランジン媒介病の治療のための化合物及び方法、及びこれらのいくつかの医薬組成物が開示されている。これらの化合物は、式(II):Ar1−W−Ar2−X−Qによって表わされる。本発明の化合物は、NSAID及びオピエートとは構造的に異なっており、E型プロスタグランジンの疼痛及び炎症作用のアンタゴニストである。
Description
【0001】 (発明の背景) 本発明は、プロスタグランジン媒介病の治療のための化合物及び方法、及びこ
れらのいくつかの医薬組成物に関する。より詳しくはこの発明の化合物は、NS
AID及びオピエートとは構造的に異なっており、E型プロスタグランジンの疼
痛及び炎症作用のアンタゴニストである。
れらのいくつかの医薬組成物に関する。より詳しくはこの発明の化合物は、NS
AID及びオピエートとは構造的に異なっており、E型プロスタグランジンの疼
痛及び炎症作用のアンタゴニストである。
【0002】 次の2つの評論記事は、プロスタノイド受容体の特徴決定及び治療的関連性、
並びに最も普通に用いられている選択的アゴニスト及びアンタゴニストについて
記載している:すなわち、Eicosanoids:From Biotech
nology to Therapeutic Applications,F
olco,Samuelsson,Maclouf,and Velo eds
,Plenum Press,New York,1996,chap.14,
137−154、及びJournal of Lipid Mediators
and Cell Signalling,1996,14,83−87であ
る。British Journal of Pharmacology(19
94,112,735−740)の論文は、プロスタグランジンE2(PGE2 )が、マウスの脊髄において、EP1受容体サブタイプを通じてアロジニアを、
EP2及びEP3を通じて痛覚過敏の作用を及ぼすことを示唆している。
並びに最も普通に用いられている選択的アゴニスト及びアンタゴニストについて
記載している:すなわち、Eicosanoids:From Biotech
nology to Therapeutic Applications,F
olco,Samuelsson,Maclouf,and Velo eds
,Plenum Press,New York,1996,chap.14,
137−154、及びJournal of Lipid Mediators
and Cell Signalling,1996,14,83−87であ
る。British Journal of Pharmacology(19
94,112,735−740)の論文は、プロスタグランジンE2(PGE2 )が、マウスの脊髄において、EP1受容体サブタイプを通じてアロジニアを、
EP2及びEP3を通じて痛覚過敏の作用を及ぼすことを示唆している。
【0003】 従って、どのプロスタグランジンE受容体サブタイプが考慮されているかに依
って、選択的プロスタグランジンリガンド、アゴニスト、又はアンタゴニストは
、通常の非ステロイド抗炎症剤と同様な抗炎症、抗発熱性、及び鎮痛特性を有し
、さらにはホルモン誘発子宮収縮を阻害し、抗ガン作用を有する。これらの化合
物は、無差別のシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるNSAIDのメカニズムに基
づく副作用のいくつかを誘発する能力が減少している。特にこれらの化合物は、
胃腸毒性の可能性の減少、腎副作用の可能性の減少、出血時への作用の減少、及
びアスピリン感受性喘息被験者において喘息発作を誘発する能力が減少している
。
って、選択的プロスタグランジンリガンド、アゴニスト、又はアンタゴニストは
、通常の非ステロイド抗炎症剤と同様な抗炎症、抗発熱性、及び鎮痛特性を有し
、さらにはホルモン誘発子宮収縮を阻害し、抗ガン作用を有する。これらの化合
物は、無差別のシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるNSAIDのメカニズムに基
づく副作用のいくつかを誘発する能力が減少している。特にこれらの化合物は、
胃腸毒性の可能性の減少、腎副作用の可能性の減少、出血時への作用の減少、及
びアスピリン感受性喘息被験者において喘息発作を誘発する能力が減少している
。
【0004】 PCT出願番号第WO96/06822号(1996年3月7日)、第WO9
6/11902号(1996年4月25日)、第WO97/00863号(19
97年1月9日)、第WO97/00864号(1997年1月9日)、第WO
96/03380号(1996年2月8日)、及び第EP752421−A1号
(1997年1月8日)は、プロスタグランジン媒介病の治療に有用なものとし
て、式Iによって表わされる化合物を開示している。
6/11902号(1996年4月25日)、第WO97/00863号(19
97年1月9日)、第WO97/00864号(1997年1月9日)、第WO
96/03380号(1996年2月8日)、及び第EP752421−A1号
(1997年1月8日)は、プロスタグランジン媒介病の治療に有用なものとし
て、式Iによって表わされる化合物を開示している。
【0005】
【化4】
【0006】 ここにおいて、 Aは、フェニル、ナフチル、5又は6員へテロアリールであり; Bは、フェニル、5又は6員へテロアリール、又はもう1つの規定されている
ケトジヒドロ環であり; Dは、フェニル、5又は6員へテロアリールであり; R1は、COOH、カルボキシアルキル、テトラゾリル(アルキル)であり; R3は、H又はアルキルであり、かつ Zは、0〜1窒素原子を含むアルキレン架橋であるか、あるいはもう1つの規
定されている不飽和架橋である。
ケトジヒドロ環であり; Dは、フェニル、5又は6員へテロアリールであり; R1は、COOH、カルボキシアルキル、テトラゾリル(アルキル)であり; R3は、H又はアルキルであり、かつ Zは、0〜1窒素原子を含むアルキレン架橋であるか、あるいはもう1つの規
定されている不飽和架橋である。
【0007】 化合物1aは、特に特許請求されている化合物の1つである。
【0008】 (発明の概要) 本発明は、式II:
【0009】
【化5】 によって表わされる化合物、並びに医薬的に許容しうるこれらの塩及び水和物で
あり、ここにおいて、 Ar1は、場合によってはR1又はR3で置換された、アリール又はヘテロア
リール基であり; R1は、Ym−R2、Ym−Ar3、ハロゲン、N(R5)2、CN、NO2 、C(R6)3、CON(R5)2、S(O)nR7、又はOHであり; Yは、0〜4個の炭素原子と、O、N、及びSから選択された1個より多くな
いヘテロ原子とを含む、R2又はAr3とAr1との間のリンカーであり、前記
リンカーは場合によっては、CO、S(O)n、−C=C−、又はアセチレン基
を含んでおり、前記リンカーは、場合によってはR2によって置換されており; mは0又は1であり; nは0、1、又は2であり; R2は、H、F、CHF2、CF3、低級アルキル、又はヒドロキシC1〜6 アルキルを表わすか、あるいは2つのR2基は、互いに結合し6員までの炭素環
式環を表わしてもよく、前記環は、O、N、及びSから選択された1個より多く
ないヘテロ原子を含んでおり; Ar3は、場合によってはR3で置換された、アリール又はヘテロアリール基
を表わし; R3は、R4、ハロゲン、ハロC1〜6アルキル、N(R5)2、CN、NO 2 、C(R6)3、CON(R5)2、OR4、SR4、又はS(O)nR7で
あり; R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、又
はCF3であり; R5は、R4、Ph、又はBnであるか、あるいは2つのR5基は、これらが
結合している原子と組合わされて、炭素原子と、O、N、及びSから選択された
2個までのヘテロ原子とを含む6員までの環を表わし; R6は、H、F、CF3、又は低級アルキルであるか、あるいは2つのR6基
は、結合されて、炭素原子と、O、N、及びSから選択された0〜2個のヘテロ
原子とを含む6員までの環を表わしていてもよく; R7は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、CF3 、N(R5)2、Ph(R8)2、又はCH2Ph(R8)2であり; R8は、R4、OR4、SR4、又はハロゲンであり; Wは、O、N、及びSから選択された0〜2個のヘテロ原子を含む3〜6員結
合基を表わし、前記結合基は場合によってはCO、S(O)n、C=C、又はア
セチレン基を含んでおり、かつ場合によってはR9で置換されており; R9は、R2、低級アルケニル、低級アルキニル、OR4、又はSR4であり
; Ar2は、場合によってはR3で置換された、アリール又はヘテロアリール基
を表わし; R10は、R4、ハロゲン、N(R5)2、CN、NO2、C(R6)3、O
R4、SR4、又はS(O)nR7であり; Xは、Wの結合部位に対してAr2のオルトに結合したリンカーを表わし、前
記リンカーは、0〜4個の炭素原子と、O、N、及びSから選択された1個より
多くないヘテロ原子とを含んでおり、前記リンカーはさらに場合によってはCO
、S(O)n、C=C、又はアセチレン基を含んでおり、前記リンカーは場合に
よってはR11で置換されており; R11はR9であり; Qは、CO2H、テトラゾール、SO3H、ヒドロキサミン酸、CONHSO 2 R12、及びSO2NHCOR12から成る群から選ばれる一員を表わし; R12は、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、及びZ
Ar4(ここにおいてZは、場合によってはR13で置換されている、0〜4個
の炭素原子を含む任意リンカーである)から成る群から選ばれる一員を表わし; R13はR9であり; Ar4は、場合によってはR14で置換されている、アリール又はヘテロアリ
ール基であり; R14は、R10又はNHCOMeである。
あり、ここにおいて、 Ar1は、場合によってはR1又はR3で置換された、アリール又はヘテロア
リール基であり; R1は、Ym−R2、Ym−Ar3、ハロゲン、N(R5)2、CN、NO2 、C(R6)3、CON(R5)2、S(O)nR7、又はOHであり; Yは、0〜4個の炭素原子と、O、N、及びSから選択された1個より多くな
いヘテロ原子とを含む、R2又はAr3とAr1との間のリンカーであり、前記
リンカーは場合によっては、CO、S(O)n、−C=C−、又はアセチレン基
を含んでおり、前記リンカーは、場合によってはR2によって置換されており; mは0又は1であり; nは0、1、又は2であり; R2は、H、F、CHF2、CF3、低級アルキル、又はヒドロキシC1〜6 アルキルを表わすか、あるいは2つのR2基は、互いに結合し6員までの炭素環
式環を表わしてもよく、前記環は、O、N、及びSから選択された1個より多く
ないヘテロ原子を含んでおり; Ar3は、場合によってはR3で置換された、アリール又はヘテロアリール基
を表わし; R3は、R4、ハロゲン、ハロC1〜6アルキル、N(R5)2、CN、NO 2 、C(R6)3、CON(R5)2、OR4、SR4、又はS(O)nR7で
あり; R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、又
はCF3であり; R5は、R4、Ph、又はBnであるか、あるいは2つのR5基は、これらが
結合している原子と組合わされて、炭素原子と、O、N、及びSから選択された
2個までのヘテロ原子とを含む6員までの環を表わし; R6は、H、F、CF3、又は低級アルキルであるか、あるいは2つのR6基
は、結合されて、炭素原子と、O、N、及びSから選択された0〜2個のヘテロ
原子とを含む6員までの環を表わしていてもよく; R7は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、CF3 、N(R5)2、Ph(R8)2、又はCH2Ph(R8)2であり; R8は、R4、OR4、SR4、又はハロゲンであり; Wは、O、N、及びSから選択された0〜2個のヘテロ原子を含む3〜6員結
合基を表わし、前記結合基は場合によってはCO、S(O)n、C=C、又はア
セチレン基を含んでおり、かつ場合によってはR9で置換されており; R9は、R2、低級アルケニル、低級アルキニル、OR4、又はSR4であり
; Ar2は、場合によってはR3で置換された、アリール又はヘテロアリール基
を表わし; R10は、R4、ハロゲン、N(R5)2、CN、NO2、C(R6)3、O
R4、SR4、又はS(O)nR7であり; Xは、Wの結合部位に対してAr2のオルトに結合したリンカーを表わし、前
記リンカーは、0〜4個の炭素原子と、O、N、及びSから選択された1個より
多くないヘテロ原子とを含んでおり、前記リンカーはさらに場合によってはCO
、S(O)n、C=C、又はアセチレン基を含んでおり、前記リンカーは場合に
よってはR11で置換されており; R11はR9であり; Qは、CO2H、テトラゾール、SO3H、ヒドロキサミン酸、CONHSO 2 R12、及びSO2NHCOR12から成る群から選ばれる一員を表わし; R12は、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、及びZ
Ar4(ここにおいてZは、場合によってはR13で置換されている、0〜4個
の炭素原子を含む任意リンカーである)から成る群から選ばれる一員を表わし; R13はR9であり; Ar4は、場合によってはR14で置換されている、アリール又はヘテロアリ
ール基であり; R14は、R10又はNHCOMeである。
【0010】 医薬組成物及び治療方法も含まれる。
【0011】 (発明の詳細な説明) 本発明は、式II:
【0012】
【化6】 によって表わされる化合物、並びに医薬的に許容しうるこれらの塩及び水和物で
あり、ここにおいて、 Ar1は、場合によってはR1又はR3で置換された、アリール又はヘテロア
リール基であり; R1は、Ym−R2、Ym−Ar3、ハロゲン、N(R5)2、CN、NO2 、C(R6)3、CON(R5)2、S(O)nR7、又はOHであり; Yは、0〜4個の炭素原子と、O、N、及びSから選択された1個より多くな
いヘテロ原子とを含む、R2又はAr3とAr1との間のリンカーであり、前記
リンカーは場合によってはCO、S(O)n、−C=C−、又はアセチレン基を
含んでおり、前記リンカーは、場合によってはR2によって置換されており; mは0又は1であり; nは0、1、又は2であり; R2は、H、F、CHF2、CF3、低級アルキル、又はヒドロキシC1〜6 アルキルを表わすか、あるいは2つのR2基は、互いに結合されて、6員までの
炭素環式環を表わしていてもよく、前記環は、O、N、及びSから選択された1
個より多くないヘテロ原子を含んでおり; Ar3は、場合によってはR3で置換された、アリール又はヘテロアリール基
を表わし; R3は、R4、ハロゲン、ハロC1〜6アルキル、N(R5)2、CN、NO 2 、C(R6)3、CON(R5)2、OR4、SR4、又はS(O)nR7で
あり; R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、又
はCF3であり; R5は、R4、Ph、又はBnであるか、あるいは2つのR5基は、これらが
結合している原子と組合わされて、炭素原子と、O、N、及びSから選択された
2個までのヘテロ原子とを含む6員までの環を表わし; R6は、H、F、CF3、又は低級アルキルであるか、あるいは2つのR6基
は、結合されて、炭素原子と、O、N、及びSから選択された0〜2個のヘテロ
原子とを含む6員までの環を表わしていてもよく; R7は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、CF3 、N(R5)2、Ph(R8)2、又はCH2Ph(R8)2であり; R8は、R4、OR4、SR4、又はハロゲンであり; Wは、O、N、及びSから選択された0〜2個のヘテロ原子を含む3〜6員結
合基を表わし、前記結合基は場合によってはCO、S(O)n、C=C、又はア
セチレン基を含んでおり、場合によってはR9で置換されており; R9は、R2、低級アルケニル、低級アルキニル、OR4、又はSR4であり
; Ar2は、場合によってはR3で置換されたアリール又はヘテロアリール基を
表わし; R10は、R4、ハロゲン、N(R5)2、CN、NO2、C(R6)3、O
R4、SR4、又はS(O)nR7であり; Xは、Wの結合部位に対してAr2のオルトに結合したリンカーを表わし、前
記リンカーは、0〜4個の炭素原子と、O、N、及びSから選択された1個より
多くないヘテロ原子とを含んでおり、前記リンカーはさらに場合によってはCO
、S(O)n、C=C、又はアセチレン基を含んでおり、前記リンカーは場合に
よってはR11で置換されており; R11はR9であり; Qは、CO2H、テトラゾール、SO3H、ヒドロキサミン酸、CONHSO 2 R12、及びSO2NHCOR12から成る群から選ばれる一員であり; R12は、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、及びZ
Ar4(ここにおいてZは、場合によってはR13で置換されている、0〜4個
の炭素原子を含む任意リンカーである)から成る、群から選ばれる一員を表わし
; R13はR9であり; Ar4は、場合によってはR14で置換されている、アリール又はヘテロアリ
ール基であり; R14は、R10又はNHCOMeである。
あり、ここにおいて、 Ar1は、場合によってはR1又はR3で置換された、アリール又はヘテロア
リール基であり; R1は、Ym−R2、Ym−Ar3、ハロゲン、N(R5)2、CN、NO2 、C(R6)3、CON(R5)2、S(O)nR7、又はOHであり; Yは、0〜4個の炭素原子と、O、N、及びSから選択された1個より多くな
いヘテロ原子とを含む、R2又はAr3とAr1との間のリンカーであり、前記
リンカーは場合によってはCO、S(O)n、−C=C−、又はアセチレン基を
含んでおり、前記リンカーは、場合によってはR2によって置換されており; mは0又は1であり; nは0、1、又は2であり; R2は、H、F、CHF2、CF3、低級アルキル、又はヒドロキシC1〜6 アルキルを表わすか、あるいは2つのR2基は、互いに結合されて、6員までの
炭素環式環を表わしていてもよく、前記環は、O、N、及びSから選択された1
個より多くないヘテロ原子を含んでおり; Ar3は、場合によってはR3で置換された、アリール又はヘテロアリール基
を表わし; R3は、R4、ハロゲン、ハロC1〜6アルキル、N(R5)2、CN、NO 2 、C(R6)3、CON(R5)2、OR4、SR4、又はS(O)nR7で
あり; R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、又
はCF3であり; R5は、R4、Ph、又はBnであるか、あるいは2つのR5基は、これらが
結合している原子と組合わされて、炭素原子と、O、N、及びSから選択された
2個までのヘテロ原子とを含む6員までの環を表わし; R6は、H、F、CF3、又は低級アルキルであるか、あるいは2つのR6基
は、結合されて、炭素原子と、O、N、及びSから選択された0〜2個のヘテロ
原子とを含む6員までの環を表わしていてもよく; R7は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、CF3 、N(R5)2、Ph(R8)2、又はCH2Ph(R8)2であり; R8は、R4、OR4、SR4、又はハロゲンであり; Wは、O、N、及びSから選択された0〜2個のヘテロ原子を含む3〜6員結
合基を表わし、前記結合基は場合によってはCO、S(O)n、C=C、又はア
セチレン基を含んでおり、場合によってはR9で置換されており; R9は、R2、低級アルケニル、低級アルキニル、OR4、又はSR4であり
; Ar2は、場合によってはR3で置換されたアリール又はヘテロアリール基を
表わし; R10は、R4、ハロゲン、N(R5)2、CN、NO2、C(R6)3、O
R4、SR4、又はS(O)nR7であり; Xは、Wの結合部位に対してAr2のオルトに結合したリンカーを表わし、前
記リンカーは、0〜4個の炭素原子と、O、N、及びSから選択された1個より
多くないヘテロ原子とを含んでおり、前記リンカーはさらに場合によってはCO
、S(O)n、C=C、又はアセチレン基を含んでおり、前記リンカーは場合に
よってはR11で置換されており; R11はR9であり; Qは、CO2H、テトラゾール、SO3H、ヒドロキサミン酸、CONHSO 2 R12、及びSO2NHCOR12から成る群から選ばれる一員であり; R12は、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、及びZ
Ar4(ここにおいてZは、場合によってはR13で置換されている、0〜4個
の炭素原子を含む任意リンカーである)から成る、群から選ばれる一員を表わし
; R13はR9であり; Ar4は、場合によってはR14で置換されている、アリール又はヘテロアリ
ール基であり; R14は、R10又はNHCOMeである。
【0013】 ほかの指摘がなければ、ここで用いられている次の用語及び定義があてはまる
。
。
【0014】 次の略語は、指摘されている意味を有する: Ac=アセチル AIBN=2,2’−アゾビスイソブチロニトリル Bn=ベンジル DHP=2,3−ジヒドロ−4H−ピラン DIBAL=ジイソブチルアルミニウム水素化物 DIPHOS=1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン DMAP=4−(ジメチルアミノ)ピリジン DMF=N,N−ジメチルホルムアミド DMSO=ジメチルスルホキシド EDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩 Et3N=トリエチルアミン Fur=フランジイル HBBS=ハンクス平衡塩類溶液 HEPES=N−[2−ヒドロキシエチル]ピペラジン−N’−[2−エタ
ンスルホン酸] KHMDS=カリウムヘキサメチルジシラザン LDA=リチウムジイソプロピルアミド LPS=リポ多糖類 MCPBA=メタクロロ過安息香酸 MES=2−[N−モルホリノ]エタンスルホン酸 Ms=メタンスルホニル=メシル MsO=メタンスルホネート=メシレート NBS=N−ブロモスクシンイミド NCS=N−クロロスクシンイミド NSAID=非ステロイド抗炎症薬 PCC=ピリジニウムクロロクロメート PDC=ピリジニウムジクロメート Ph=フェニル Phe=ベンゼンジイル PPTS=ピリジニウム p−トルエンスルホネート pTSA=p−トルエンスルホン酸 Pye=ピリジンジイル r.t.=室温 rac.=ラセミ Tf=トリフルオロメタンスルホニル=トリフリル TfO=トリフルオロメタンスルホネート=トリフレート Th=2−又は3−チエニル THF=テトラヒドロフラン Thi=チオフェンジイル THP=テトラヒドロピラン−2−イル Thz=チアゾール−2−イル TLC=薄層クロマトグラフィー Ts=p−トルエンスルホニル=トシル TsO=p−トルエンスルホネート=トシレート Tz=1H(又は2H)−テトラゾール−5−イル C3H5=アリル アルキル基の略語 Me=メチル Et=エチル n−Pr=正プロピル i−Pr=イソプロピル n−Bu=正ブチル i−Bu=イソブチル s−Bu=第二ブチル t−Bu=第三ブチル c−Pr=シクロプロピル c−Bu=シクロブチル c−Pen=シクロペンチル c−Hex=シクロヘキシル アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、線状、枝分かれ、及び環式構造、
及びこれらの組合わせを意味する。
ド塩酸塩 Et3N=トリエチルアミン Fur=フランジイル HBBS=ハンクス平衡塩類溶液 HEPES=N−[2−ヒドロキシエチル]ピペラジン−N’−[2−エタ
ンスルホン酸] KHMDS=カリウムヘキサメチルジシラザン LDA=リチウムジイソプロピルアミド LPS=リポ多糖類 MCPBA=メタクロロ過安息香酸 MES=2−[N−モルホリノ]エタンスルホン酸 Ms=メタンスルホニル=メシル MsO=メタンスルホネート=メシレート NBS=N−ブロモスクシンイミド NCS=N−クロロスクシンイミド NSAID=非ステロイド抗炎症薬 PCC=ピリジニウムクロロクロメート PDC=ピリジニウムジクロメート Ph=フェニル Phe=ベンゼンジイル PPTS=ピリジニウム p−トルエンスルホネート pTSA=p−トルエンスルホン酸 Pye=ピリジンジイル r.t.=室温 rac.=ラセミ Tf=トリフルオロメタンスルホニル=トリフリル TfO=トリフルオロメタンスルホネート=トリフレート Th=2−又は3−チエニル THF=テトラヒドロフラン Thi=チオフェンジイル THP=テトラヒドロピラン−2−イル Thz=チアゾール−2−イル TLC=薄層クロマトグラフィー Ts=p−トルエンスルホニル=トシル TsO=p−トルエンスルホネート=トシレート Tz=1H(又は2H)−テトラゾール−5−イル C3H5=アリル アルキル基の略語 Me=メチル Et=エチル n−Pr=正プロピル i−Pr=イソプロピル n−Bu=正ブチル i−Bu=イソブチル s−Bu=第二ブチル t−Bu=第三ブチル c−Pr=シクロプロピル c−Bu=シクロブチル c−Pen=シクロペンチル c−Hex=シクロヘキシル アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、線状、枝分かれ、及び環式構造、
及びこれらの組合わせを意味する。
【0015】 「アルキル」、及びアルコキシ、アリールアルキル、アルキルアリール等のア
ルキル部分は、「シクロアルキル」及び「低級アルキル」を含んでおり、広く2
0個までの炭素原子を有する炭素断片をもカバーする。アルキル基の例には、オ
クチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデ
シル、エイコシル、3,7−ジエチル−2,2−ジメチル−4−プロピルノニル
等が含まれる。
ルキル部分は、「シクロアルキル」及び「低級アルキル」を含んでおり、広く2
0個までの炭素原子を有する炭素断片をもカバーする。アルキル基の例には、オ
クチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデ
シル、エイコシル、3,7−ジエチル−2,2−ジメチル−4−プロピルノニル
等が含まれる。
【0016】 「低級アルキル」は、「低級シクロアルキル」を含んでおり、1〜7個の炭素
原子のアルキル基を意味する。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、s−及びt−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプ
チル等が含まれる。
原子のアルキル基を意味する。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、s−及びt−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプ
チル等が含まれる。
【0017】 「シクロアルキル」は、「低級シクロアルキル」を含んでおり、3〜12個の
炭素原子の1つ又はそれ以上の環を含む炭化水素を意味しており、この炭化水素
は、全部で20個までの炭素原子を有する。シクロアルキル基の例は、シクロプ
ロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチ
ル、2−エチル−1−ビシクロ[4.4.0]デシル等である。
炭素原子の1つ又はそれ以上の環を含む炭化水素を意味しており、この炭化水素
は、全部で20個までの炭素原子を有する。シクロアルキル基の例は、シクロプ
ロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチ
ル、2−エチル−1−ビシクロ[4.4.0]デシル等である。
【0018】 「低級シクロアルキル」は、3〜7個の炭素原子の1つ又はそれ以上の環を含
む炭化水素を意味しており、この炭化水素は、全部で7個までの炭素原子を有す
る。低級シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シ
クロブチル、2−シクロペンチルエチル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.
1]ヘプト−2−イル等である。
む炭化水素を意味しており、この炭化水素は、全部で7個までの炭素原子を有す
る。低級シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シ
クロブチル、2−シクロペンチルエチル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.
1]ヘプト−2−イル等である。
【0019】 「アルケニル」という用語は、「シクロアルケニル」及び「低級アルケニル」
を含んでおり、2〜20個の炭素原子のアルケニル基を意味する。アルケニル基
の例には、アリル、5−デセン−1−イル、2−ドデセン−1−イル等が含まれ
る。「低級アルケニル」は「低級シクロアルケニル」を含んでおり、2〜7個の
炭素原子のアルケニル基を意味する。低級アルケニル基の例には、ビニル、アリ
ル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、1−プロペニル、
2−ブテニル、2−メチルー2−ブテニル等が含まれる。
を含んでおり、2〜20個の炭素原子のアルケニル基を意味する。アルケニル基
の例には、アリル、5−デセン−1−イル、2−ドデセン−1−イル等が含まれ
る。「低級アルケニル」は「低級シクロアルケニル」を含んでおり、2〜7個の
炭素原子のアルケニル基を意味する。低級アルケニル基の例には、ビニル、アリ
ル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、1−プロペニル、
2−ブテニル、2−メチルー2−ブテニル等が含まれる。
【0020】 「シクロアルケニル」は、「低級シクロアルケニル」を含んでおり、3〜20
個の炭素原子のアルケニル基を意味しており、これは3〜12個の炭素原子の環
を含んでおり、ここにおいてアルケニル二重結合は、この構造のどこに位置して
いてもよい。シクロアルケニル基の例は、シクロプロペン−1−イル、シクロヘ
キセン−3−イル、2−ビニルアダマント−1−イル、5−メチレン−ドデシ−
1−イル等である。
個の炭素原子のアルケニル基を意味しており、これは3〜12個の炭素原子の環
を含んでおり、ここにおいてアルケニル二重結合は、この構造のどこに位置して
いてもよい。シクロアルケニル基の例は、シクロプロペン−1−イル、シクロヘ
キセン−3−イル、2−ビニルアダマント−1−イル、5−メチレン−ドデシ−
1−イル等である。
【0021】 「低級シクロアルケニル」は、3〜7個の炭素原子のアルケニル基を意味して
おり、これは、3〜7個の炭素原子の環を含んでおり、ここにおいて二重結合は
、この構造のどこに位置していてもよい。低級シクロアルケニル基の例は、シク
ロプロペン−1−イル、シクロヘキセン−3−イル、2−シクロペンチルエテン
−1−イル等である。
おり、これは、3〜7個の炭素原子の環を含んでおり、ここにおいて二重結合は
、この構造のどこに位置していてもよい。低級シクロアルケニル基の例は、シク
ロプロペン−1−イル、シクロヘキセン−3−イル、2−シクロペンチルエテン
−1−イル等である。
【0022】 「アルキニル」という用語は、「シクロアルキニル」及び「低級アルキニル」
を含んでおり、2〜20個の炭素原子のアルキニル基を意味する。アルキニル基
の例は、エチニル、2−ペンタデシン−1−イル、1−エイコシン−1−イル等
である。
を含んでおり、2〜20個の炭素原子のアルキニル基を意味する。アルキニル基
の例は、エチニル、2−ペンタデシン−1−イル、1−エイコシン−1−イル等
である。
【0023】 「低級アルキニル」は、「低級シクロアルキニル」を含んでおり、これは2〜
7個の炭素原子のアルキニル基を意味する。低級アルキニル基の例は、エチニル
、プロパルギル、3−メチル−1−ペンチニル、2−ヘプチニル等を含んでいる
。
7個の炭素原子のアルキニル基を意味する。低級アルキニル基の例は、エチニル
、プロパルギル、3−メチル−1−ペンチニル、2−ヘプチニル等を含んでいる
。
【0024】 「シクロアルキニル」は、「低級シクロアルキニル」を含んでおり、これは5
〜20個の炭素原子のアルキニル基を意味しており、これは3〜20個の炭素原
子の環を含んでいる。アルキニル三重結合は、この基のどこに位置していてもよ
いが、但しもしもこれが1つの環の中にあるならば、このような環は、10員又
はそれ以上のものでなければならないという条件がある。シクロアルキニルの例
は、シクロドデシン−3−イル、3−シクロヘキシル−1−プロピン−1−イル
等である。
〜20個の炭素原子のアルキニル基を意味しており、これは3〜20個の炭素原
子の環を含んでいる。アルキニル三重結合は、この基のどこに位置していてもよ
いが、但しもしもこれが1つの環の中にあるならば、このような環は、10員又
はそれ以上のものでなければならないという条件がある。シクロアルキニルの例
は、シクロドデシン−3−イル、3−シクロヘキシル−1−プロピン−1−イル
等である。
【0025】 「低級シクロアルキニル」は、5〜7個の炭素原子のアルキニル基を意味して
おり、これは3〜5個の炭素原子の環を含んでいる。低級シクロアルキニルの例
は、シクロプロピルエチニル、3−(シクロブチル)−1−プロピニル等である
。
おり、これは3〜5個の炭素原子の環を含んでいる。低級シクロアルキニルの例
は、シクロプロピルエチニル、3−(シクロブチル)−1−プロピニル等である
。
【0026】 ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIを含んでいる。1つの基が「ハロゲン化
」されている時、これは、置換に利用できる最大数の位置まで1つ又はそれ以上
のハロゲン原子で置換されている。すなわち、これは「過ハロゲン化」されてい
る。
」されている時、これは、置換に利用できる最大数の位置まで1つ又はそれ以上
のハロゲン原子で置換されている。すなわち、これは「過ハロゲン化」されてい
る。
【0027】 特定の分子におけるいずれかの置換基(例えばR6、R10等)の定義は、そ
の分子の他のところの定義とは独立している。従って−N(R5)2は、−NH
H、−NHCH3、−NHC6H5等を表わす。
の分子の他のところの定義とは独立している。従って−N(R5)2は、−NH
H、−NHCH3、−NHC6H5等を表わす。
【0028】 2つのR2基が結合する時に形成される環の例には、シクロプロパン、シクロ
ブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、オキセタン、テト
ラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロ
チオピラン、ピロリジン、及びピペリジンが含まれる。
ブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、オキセタン、テト
ラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロ
チオピラン、ピロリジン、及びピペリジンが含まれる。
【0029】 2つのR5基がNを通じて結合する時に形成されるヘテロ環には、ピロリジン
、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジン、及びN−メチルピペ
ラジンが含まれる。
、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジン、及びN−メチルピペ
ラジンが含まれる。
【0030】 アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ等のアリール及びア
リール部分は、芳香族、並びに一部芳香族6〜12員環系のことを言う。これら
の例には、ベンゼン、ナフタレン、ビフェニル、及びテトラヒドロナフタレンが
含まれる。
リール部分は、芳香族、並びに一部芳香族6〜12員環系のことを言う。これら
の例には、ベンゼン、ナフタレン、ビフェニル、及びテトラヒドロナフタレンが
含まれる。
【0031】 ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、
ヘテロアリールオキシ等のヘテロアリール部分は、O、S、及びNから選ばれる
1〜4個のヘテロ原子を含む5〜15員芳香族及び一部芳香族環系のことを言う
。これらの例には、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フラン、ベンゾフラン
、チオフェン、ベンゾチオフェン、オキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾー
ル、1,3,4−チアジアゾール、チエノピリジン、インドール、テトラゾール
、イミダゾール、ベンゾキサゾール、ピロール、及びメチレンジオキシフェニル
が含まれる。
ヘテロアリールオキシ等のヘテロアリール部分は、O、S、及びNから選ばれる
1〜4個のヘテロ原子を含む5〜15員芳香族及び一部芳香族環系のことを言う
。これらの例には、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フラン、ベンゾフラン
、チオフェン、ベンゾチオフェン、オキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾー
ル、1,3,4−チアジアゾール、チエノピリジン、インドール、テトラゾール
、イミダゾール、ベンゾキサゾール、ピロール、及びメチレンジオキシフェニル
が含まれる。
【0032】 ハロアリール及びハロヘテロアリールとは、前記のように過ハロゲン化に至る
まで、それぞれ少なくとも1つのハロ原子が結合しているアリール及びヘテロア
リール基のことを言う。ハロアルキルとは、置換されうる最大数の位置までを含
む、1つ又はそれ以上のハロゲン原子が結合しているアルキル基、すなわち過ハ
ロゲン化アルキル基のことを言う。ハロアルキルアリールアルコキシにおいて、
末端アルキル部分はハロゲン化されている。ハロアリールアルコキシにおいて、
アリール部分はハロゲン化されており、ハロヘテロアリールアルコキシにおいて
、ヘテロアリール部分はハロゲン化されている。
まで、それぞれ少なくとも1つのハロ原子が結合しているアリール及びヘテロア
リール基のことを言う。ハロアルキルとは、置換されうる最大数の位置までを含
む、1つ又はそれ以上のハロゲン原子が結合しているアルキル基、すなわち過ハ
ロゲン化アルキル基のことを言う。ハロアルキルアリールアルコキシにおいて、
末端アルキル部分はハロゲン化されている。ハロアリールアルコキシにおいて、
アリール部分はハロゲン化されており、ハロヘテロアリールアルコキシにおいて
、ヘテロアリール部分はハロゲン化されている。
【0033】 アリール、ヘテロアリール、及びその他の基は、ここに記載されているように
、場合により置換されたものである。部分が場合によって置換されている時、こ
れは、この部分が非置換であるか、あるいは置換に用いうる可能性に関して許さ
れる置換基の1〜5個で置換されているという意味である。特にこれはAr1に
当てはまり、これは場合によっては1〜5個のR1基及び/又はR3基で置換さ
れている。Yは、場合によっては1〜5個のR2基で置換されている。Ar3は
、場合によっては1〜5個のR3基で置換されている。Wは、場合によっては1
〜5個のR9基で置換されている。Ar2は、場合によっては1〜5個のR3基
で置換されている。Xは、場合によっては1〜5個のR11基で置換されている
。Zは、場合によっては1〜5個のR13基で置換されており、Ar4は、場合
によっては1〜5個R14基で置換されている。
、場合により置換されたものである。部分が場合によって置換されている時、こ
れは、この部分が非置換であるか、あるいは置換に用いうる可能性に関して許さ
れる置換基の1〜5個で置換されているという意味である。特にこれはAr1に
当てはまり、これは場合によっては1〜5個のR1基及び/又はR3基で置換さ
れている。Yは、場合によっては1〜5個のR2基で置換されている。Ar3は
、場合によっては1〜5個のR3基で置換されている。Wは、場合によっては1
〜5個のR9基で置換されている。Ar2は、場合によっては1〜5個のR3基
で置換されている。Xは、場合によっては1〜5個のR11基で置換されている
。Zは、場合によっては1〜5個のR13基で置換されており、Ar4は、場合
によっては1〜5個R14基で置換されている。
【0034】 Yは、Ar1とR2又はR3との間の任意結合基を表わす。mが0である時、
Yは存在せず、mが1である時、Yは存在する。結合基は、0〜4個の炭素原子
と、O、S、及びNから選ばれる0〜1個のヘテロ原子とを含んでおり、さらに
場合によってはR2で置換されている。適切な結合基の例には、O、S、NR2 、OCH2、CH=CH、SO2CH2、NHCHMeCH2、O、CH2、C
H2CH=CH等が含まれる。
Yは存在せず、mが1である時、Yは存在する。結合基は、0〜4個の炭素原子
と、O、S、及びNから選ばれる0〜1個のヘテロ原子とを含んでおり、さらに
場合によってはR2で置換されている。適切な結合基の例には、O、S、NR2 、OCH2、CH=CH、SO2CH2、NHCHMeCH2、O、CH2、C
H2CH=CH等が含まれる。
【0035】 Wは、O、N、及びSから選択された0〜2個のヘテロ原子を含む3〜6員結
合基を表わし、前記結合基は場合によっては、CO、S(O)n、C=C、又は
アセチレン基を含んでおり、場合によってはR9で置換されている。これらの例
には、OCH2CH2、CH=CHCH2、CH2SO2CH2、NHCHMe
CH2、(CH2)5、CH2CH=CHCH2、O(CH2)3O、CH2N
HCO、CH2C+C、CH2OCH2、CH2CH=CH、1,2−c−Pr
−CH2、及びCH2−1,2−c−Pr等が含まれる。
合基を表わし、前記結合基は場合によっては、CO、S(O)n、C=C、又は
アセチレン基を含んでおり、場合によってはR9で置換されている。これらの例
には、OCH2CH2、CH=CHCH2、CH2SO2CH2、NHCHMe
CH2、(CH2)5、CH2CH=CHCH2、O(CH2)3O、CH2N
HCO、CH2C+C、CH2OCH2、CH2CH=CH、1,2−c−Pr
−CH2、及びCH2−1,2−c−Pr等が含まれる。
【0036】 Xは、Wの結合部位に対してAr2のオルトに結合したリンカーを表わす。こ
のリンカーは、0〜4個の炭素原子と、O、N、及びSから選択された1個より
多くないヘテロ原子とを含んでいる。リンカーXはさらに場合によっては、CO
、S(O)n、C=C、又はアセチレン基を含んでおり、前記リンカーは場合に
よってはR11で置換されている。Xの例には、OCH2、CH=CH、SO2 CH2、NHCHMeCH2、O、CH2、CH2CH=CH、1,2−c−P
r、(CH2)2O、C+C等が含まれる。
のリンカーは、0〜4個の炭素原子と、O、N、及びSから選択された1個より
多くないヘテロ原子とを含んでいる。リンカーXはさらに場合によっては、CO
、S(O)n、C=C、又はアセチレン基を含んでおり、前記リンカーは場合に
よってはR11で置換されている。Xの例には、OCH2、CH=CH、SO2 CH2、NHCHMeCH2、O、CH2、CH2CH=CH、1,2−c−P
r、(CH2)2O、C+C等が含まれる。
【0037】 ZAr4において、Zは、0〜4個の炭素原子を有する任意リンカーを表わし
ており、場合によってはR13で置換されている。このようなリンカーの例には
、1つの結合、CH2CH2、CH=CH、CHMeCH2、CH2、CH2C
H=CH、1,2−c−Pr等が含まれる。
ており、場合によってはR13で置換されている。このようなリンカーの例には
、1つの結合、CH2CH2、CH=CH、CHMeCH2、CH2、CH2C
H=CH、1,2−c−Pr等が含まれる。
【0038】 特に有利な本発明の1つの態様は、R1がOH、OCH2Ar3、SCH2A
r3、OAr3、SAr3、又はNR2CH2Ar3である式IIの化合物に関
する。このサブセットの中のその他のすべての変数は、当初定義されたものと同
じである。
r3、OAr3、SAr3、又はNR2CH2Ar3である式IIの化合物に関
する。このサブセットの中のその他のすべての変数は、当初定義されたものと同
じである。
【0039】 特に有利な本発明のもう1つの態様は、Ar3が、ベンゼン、ピリジン、チオ
フェン、フラン、オキサゾール、及びチアゾールから成る群から選ばれるアリー
ル又はヘテロアリール基であり、前記基は、場合によってはR3で置換されてい
る式IIの化合物に関する。このサブセットの中のその他のすべての変数は、当
初定義されたものと同じである。
フェン、フラン、オキサゾール、及びチアゾールから成る群から選ばれるアリー
ル又はヘテロアリール基であり、前記基は、場合によってはR3で置換されてい
る式IIの化合物に関する。このサブセットの中のその他のすべての変数は、当
初定義されたものと同じである。
【0040】 特に有利な本発明のもう1つの態様は、Ar2が、ベンゼン、ピリジン、チオ
フェン、フラン、オキサゾール、及びチアゾールから成る群から選ばれるアリー
ル又はヘテロアリール基であり、前記基は、場合によってはR4、OR4、SR 4 、及びハロゲンから選ばれる1〜5個の基で置換されている式IIの化合物に
関する。
フェン、フラン、オキサゾール、及びチアゾールから成る群から選ばれるアリー
ル又はヘテロアリール基であり、前記基は、場合によってはR4、OR4、SR 4 、及びハロゲンから選ばれる1〜5個の基で置換されている式IIの化合物に
関する。
【0041】 特に有利な本発明のもう1つの態様は、WがCH2OCH2、(CH2)3、
CH2CH=CH、CH=CHCH2、CH(OH)CH=CH、CH=CHC
H(OH)、CH2C+C、C+CCH2、1,2−c−Pr−CH2、及び−
1,2−c−Pr−CH2−から成る群から選ばれる式IIの化合物に関する。
このサブセットの中のその他のすべての変数は、当初定義されたものと同じであ
る。
CH2CH=CH、CH=CHCH2、CH(OH)CH=CH、CH=CHC
H(OH)、CH2C+C、C+CCH2、1,2−c−Pr−CH2、及び−
1,2−c−Pr−CH2−から成る群から選ばれる式IIの化合物に関する。
このサブセットの中のその他のすべての変数は、当初定義されたものと同じであ
る。
【0042】 特に有利な本発明のもう1つの態様は、Xが(CH2)2、CH=CH、C+
C、及び1,2−c−Prから成る群から選ばれる式IIの化合物に関する。こ
のサブセットの中のその他のすべての変数は、当初定義されたものと同じである
。
C、及び1,2−c−Prから成る群から選ばれる式IIの化合物に関する。こ
のサブセットの中のその他のすべての変数は、当初定義されたものと同じである
。
【0043】 特に有利な本発明のもう1つの態様は、QがCO2H又はテトラゾールである
式IIの化合物に関する。このサブセットの中のその他のすべての変数は、当初
定義されたものと同じである。
式IIの化合物に関する。このサブセットの中のその他のすべての変数は、当初
定義されたものと同じである。
【0044】 特に有利な本発明のもう1つの態様は、Zが非置換の0〜2個の炭素原子リン
カーを表わす式IIの化合物に関する。このサブセットの中のその他のすべての
変数は、当初定義されたものと同じである。
カーを表わす式IIの化合物に関する。このサブセットの中のその他のすべての
変数は、当初定義されたものと同じである。
【0045】 特に有利な本発明のもう1つの態様は、Ar4がベンゼン、ピリジン、チオフ
ェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、1,3,4−チアジアゾール、及び
ナフタレンから成る群から選ばれるアリール又はヘテロアリール基を表わし、前
記基は、場合によってはR3で置換されている式IIの化合物に関する。このサ
ブセットの中のその他のすべての変数は、当初定義されたものと同じである。
ェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、1,3,4−チアジアゾール、及び
ナフタレンから成る群から選ばれるアリール又はヘテロアリール基を表わし、前
記基は、場合によってはR3で置換されている式IIの化合物に関する。このサ
ブセットの中のその他のすべての変数は、当初定義されたものと同じである。
【0046】 本発明の好ましい態様は、式IIによって表わされ、 Ar1が、R1及びR3によって置換された、アリール又はヘテロアリール基
であり; R1がOH、OCH2Ar3、SCH2Ar3、OAr3、SAr3、又はN
R2CH2Ar3であり; Ar3がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、及びチア
ゾールから成る群から選ばれ、前記基は、場合によってはR3で置換されており
; Ar2がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、及びチア
ゾールから成る群から選ばれる一員であり、前記基は、場合によってはR4、O
R4、SR4、及びハロゲンから成る群から選ばれる1〜4員で置換されており
; WがCH2OCH2、(CH2)3、CH2CH=CH、CH=CHCH2、
CH(OH)CH=CH、CH=CHCH(OH)、CH2C+C、C+CCH 2 、1,2−c−Pr−CH2−、及び−CH2−1,2−c−Pr−から成る
群から選ばれ; Xが(CH2)2、CH=CH、C+C、及び1,2−c−Prから成る群か
ら選ばれ; QがCO2H又はテトラゾールである、化合物である。このサブセットの中の
その他のすべての変数は、当初定義されたものと同じである。
であり; R1がOH、OCH2Ar3、SCH2Ar3、OAr3、SAr3、又はN
R2CH2Ar3であり; Ar3がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、及びチア
ゾールから成る群から選ばれ、前記基は、場合によってはR3で置換されており
; Ar2がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、及びチア
ゾールから成る群から選ばれる一員であり、前記基は、場合によってはR4、O
R4、SR4、及びハロゲンから成る群から選ばれる1〜4員で置換されており
; WがCH2OCH2、(CH2)3、CH2CH=CH、CH=CHCH2、
CH(OH)CH=CH、CH=CHCH(OH)、CH2C+C、C+CCH 2 、1,2−c−Pr−CH2−、及び−CH2−1,2−c−Pr−から成る
群から選ばれ; Xが(CH2)2、CH=CH、C+C、及び1,2−c−Prから成る群か
ら選ばれ; QがCO2H又はテトラゾールである、化合物である。このサブセットの中の
その他のすべての変数は、当初定義されたものと同じである。
【0047】 本発明のもう1つの好ましい態様は、式IIによって表わされ、 Ar1が場合によってはR1及びR3で置換された、アリール又はヘテロアリ
ール基であり; R1がOH、OCH2Ar3、SCH2Ar3、OAr3、SAr3、又はN
R2CH2Ar3であり; Ar3がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、又はチア
ゾールから成る群から選ばれる一員を表わし、前記基は、場合によってはR3で
置換されており; WがCH2OCH2、(CH2)3、CH2CH=CH、CH=CHCH2、
CH(OH)CH=CH、CH=CHCH(OH)、CH2C+C、又はC+C
CH2から成る群から選ばれ; Ar2がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、又はチア
ゾールから成る群から選ばれる一員であり、前記基は、場合によってはR8で置
換されており; Xが(CH2)2、CH=CH、C+C、及び1,2−c−Prから成る群か
ら選ばれ; QがCONHSO2ZAr4であり; Zが0〜2個の炭素リンカーであり、かつ非置換であり; Ar4がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾー
ル、1,3,4−チアジアゾール、及びナフタレンから成る群から選ばれ、かつ
場合によってはR3で置換されている、化合物である。このサブセットの中のそ
の他のすべての変数は、当初定義されたものと同じである。
ール基であり; R1がOH、OCH2Ar3、SCH2Ar3、OAr3、SAr3、又はN
R2CH2Ar3であり; Ar3がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、又はチア
ゾールから成る群から選ばれる一員を表わし、前記基は、場合によってはR3で
置換されており; WがCH2OCH2、(CH2)3、CH2CH=CH、CH=CHCH2、
CH(OH)CH=CH、CH=CHCH(OH)、CH2C+C、又はC+C
CH2から成る群から選ばれ; Ar2がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、又はチア
ゾールから成る群から選ばれる一員であり、前記基は、場合によってはR8で置
換されており; Xが(CH2)2、CH=CH、C+C、及び1,2−c−Prから成る群か
ら選ばれ; QがCONHSO2ZAr4であり; Zが0〜2個の炭素リンカーであり、かつ非置換であり; Ar4がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾー
ル、1,3,4−チアジアゾール、及びナフタレンから成る群から選ばれ、かつ
場合によってはR3で置換されている、化合物である。このサブセットの中のそ
の他のすべての変数は、当初定義されたものと同じである。
【0048】 本発明のより好ましい態様は、式IIによって表わされ、 Ar1がWの結合部位に対して2位及び/又は4位において、OH、OCH2 Ar3、SCH2Ar3、OAr3、SAr3、及びNR2CH2Ar3から成
る群から選ばれる一員で置換された、ベンゼン又はチオフェンであり、かつ場合
によっては3位においてOMe、OCHF2、及び低級アルキルから成る群から
選ばれる一員で置換されており; Ar3が場合によってはR8で置換されている、ベンゼン又はチオフェンであ
り; WがCH2OCH2、(CH2)3、CH2CH=CH、CH=CHCH2、
CH(OH)CH=CH、及びCH=CHCH(OH)から成る群から選ばれ; Ar2が場合によってはR4、OR4、SR4、及びハロゲンから選ばれる1
〜4員で置換されている、ベンゼン又はチオフェンであり; Xが(CH2)2、CH=CH、及び1,2−c−Prから成る群から選ばれ
る一員を表わし; QがCO2Hである、化合物である。
る群から選ばれる一員で置換された、ベンゼン又はチオフェンであり、かつ場合
によっては3位においてOMe、OCHF2、及び低級アルキルから成る群から
選ばれる一員で置換されており; Ar3が場合によってはR8で置換されている、ベンゼン又はチオフェンであ
り; WがCH2OCH2、(CH2)3、CH2CH=CH、CH=CHCH2、
CH(OH)CH=CH、及びCH=CHCH(OH)から成る群から選ばれ; Ar2が場合によってはR4、OR4、SR4、及びハロゲンから選ばれる1
〜4員で置換されている、ベンゼン又はチオフェンであり; Xが(CH2)2、CH=CH、及び1,2−c−Prから成る群から選ばれ
る一員を表わし; QがCO2Hである、化合物である。
【0049】 このサブセットの中のその他のすべての変数は、当初定義されたものと同じで
ある。
ある。
【0050】 本発明のもう1つのより好ましい態様は、式IIによって表わされ、 Ar1が非置換であるか、又はWの結合点に対して2位及び/又は4位におい
て、OH、OCH2Ar3、SCH2Ar3、OAr3、SAr3、及びNR2 CH2Ar3から成る群から選ばれる一員で置換された、ベンゼン又はチオフェ
ンであり、かつ場合によっては3位においてOMe、OCHF2、及び低級アル
キルから成る群から選ばれる一員で置換されており; Ar3が場合によってはR8で置換されている、ベンゼン又はチオフェンであ
り; WがCH2OCH2、(CH2)3、CH2CH=CH、CH=CHCH2、
CH(OH)CH=CH、及びCH=CHCH(OH)から成る群から選ばれ; Ar2が場合によってはR4、OR4、SR4、又はハロで置換されている、
ベンゼン又はチオフェンであり; Xが(CH2)2、CH=CH、及び1,2−c−Prから成る群から選ばれ
; QがCONHSO2ZAr4であり; Zが1つの結合又はCH2であり; Ar4がベンゼン、チオフェン、1,3,4−チアジアゾール、及びナフタレ
ンから成る群から選ばれ、かつR3で置換されている、化合物である。このサブ
セットの中のその他のすべての変数は、当初定義されたものと同じである。
て、OH、OCH2Ar3、SCH2Ar3、OAr3、SAr3、及びNR2 CH2Ar3から成る群から選ばれる一員で置換された、ベンゼン又はチオフェ
ンであり、かつ場合によっては3位においてOMe、OCHF2、及び低級アル
キルから成る群から選ばれる一員で置換されており; Ar3が場合によってはR8で置換されている、ベンゼン又はチオフェンであ
り; WがCH2OCH2、(CH2)3、CH2CH=CH、CH=CHCH2、
CH(OH)CH=CH、及びCH=CHCH(OH)から成る群から選ばれ; Ar2が場合によってはR4、OR4、SR4、又はハロで置換されている、
ベンゼン又はチオフェンであり; Xが(CH2)2、CH=CH、及び1,2−c−Prから成る群から選ばれ
; QがCONHSO2ZAr4であり; Zが1つの結合又はCH2であり; Ar4がベンゼン、チオフェン、1,3,4−チアジアゾール、及びナフタレ
ンから成る群から選ばれ、かつR3で置換されている、化合物である。このサブ
セットの中のその他のすべての変数は、当初定義されたものと同じである。
【0051】 本発明の有利な特に好ましい態様は、式II’:
【0052】
【化7】 によって表わされる化合物、並びに医薬的に許容しうるこれらの塩及び水和物に
関する。ここにおいて、 Ar1は、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、又はメチレンジオキシフェ
ニルを表わし; R1は、H、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1 〜6 アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ハロアリール
、ハロヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、アルキルアリール、ハロアル
キルアリールアルコキシ、ハロアリールアルコキシ、及びハロヘテロアリールア
ルコキシを表わし; R3は、R4、ハロゲン、OR4、又はSR4を表わし; R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、又
はCF3を表わし; Xは、−(CH2)1−2−、1,2−c−Pr、−CH=CH−、−CH2 O−、−C+CCH2−、−C+C−、及び−CH2−C+C−から成る群から
選ばれる一員を表わし; Wは、−(CH2)3−6−、−CH2CH=CH−、−CH=CHCH2−
、−CH(OH)CH=CH−、−CH=CHCH(OH)−、−CH2−1,
2−c−Pr−、−1,2−c−Pr−CH2−、−CH2−O−CH2−、−
O−(CH2)1−3−O−、−CH2−NHC(O)−、−CF2CH=CH
−、−CH=CHCF2−、−CH2CH2−S−、−S−CH2CH2−、−
CH2CH2−SO2−、−SO2−CH2CH2−、−O−(CH2)1−3 −、−(CH2)1−3−O−、及び−CH=CHCH2CH2−から成る群か
ら選ばれる一員を表わし、かつその他のすべての変数は、当初定義されたものと
同じである。
関する。ここにおいて、 Ar1は、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、又はメチレンジオキシフェ
ニルを表わし; R1は、H、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1 〜6 アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ハロアリール
、ハロヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、アルキルアリール、ハロアル
キルアリールアルコキシ、ハロアリールアルコキシ、及びハロヘテロアリールア
ルコキシを表わし; R3は、R4、ハロゲン、OR4、又はSR4を表わし; R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、又
はCF3を表わし; Xは、−(CH2)1−2−、1,2−c−Pr、−CH=CH−、−CH2 O−、−C+CCH2−、−C+C−、及び−CH2−C+C−から成る群から
選ばれる一員を表わし; Wは、−(CH2)3−6−、−CH2CH=CH−、−CH=CHCH2−
、−CH(OH)CH=CH−、−CH=CHCH(OH)−、−CH2−1,
2−c−Pr−、−1,2−c−Pr−CH2−、−CH2−O−CH2−、−
O−(CH2)1−3−O−、−CH2−NHC(O)−、−CF2CH=CH
−、−CH=CHCF2−、−CH2CH2−S−、−S−CH2CH2−、−
CH2CH2−SO2−、−SO2−CH2CH2−、−O−(CH2)1−3 −、−(CH2)1−3−O−、及び−CH=CHCH2CH2−から成る群か
ら選ばれる一員を表わし、かつその他のすべての変数は、当初定義されたものと
同じである。
【0053】 本発明のもう1つの特に好ましい態様は、式II”:
【0054】
【化8】 によって表わされる化合物、並びに医薬的に許容しうるこれらの塩及び水和物に
関する。ここにおいて、 Ar1は、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、又はメチレンジオキシフェ
ニルを表わし; R1は、H、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1 〜6 アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ハロアリール
、ハロヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、アルキルアリール、ハロアル
キルアリールアルコキシ、ハロアリールアルコキシ、及びハロヘテロアリールア
ルコキシを表わし; R3は、R4、ハロゲン、OR4、又はSR4を表わし; R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、又
はCF3を表わし; Xは、−(CH2)1−2−、−1,2−c−Pr−、−CH=CH−、−C
H2O−、−C+CCH2−、−C+C−、及び−CH2−C+C−から成る群
から選ばれる一員を表わし; Wは、−(CH2)3−6−、−CH2CH=CH−、−CH=CHCH2−
、−CH(OH)CH=CH−、−CH=CHCH(OH)−、−CH2−1,
2−c−Pr−、−1,2−c−Pr−CH2−、−CH2−O−CH2−、−
O−(CH2)1−3−O−、−CH2−NHC(O)−、−CF2CH=CH
−、−CH=CHCF2−、−CH2CH2−S−、−S−CH2CH2−、−
CH2CH2−SO2−、−SO2−CH2CH2−、−O−(CH2)1−3 −、−(CH2)1−3−O−、及び−CH=CHCH2CH2−から成る群か
ら選ばれる一員を表わし、かつ R12は、C1〜6アルキル、チエニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、
キノリニル、チアジアゾリル、テトラゾリル、−CH=CH−フェニルから成る
群から選ばれ、前記チエニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、
チアジアゾリル、テトラゾリル、及び−CH=CH−フェニル基は、場合によっ
てはR3で置換されている。
関する。ここにおいて、 Ar1は、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、又はメチレンジオキシフェ
ニルを表わし; R1は、H、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1 〜6 アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ハロアリール
、ハロヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、アルキルアリール、ハロアル
キルアリールアルコキシ、ハロアリールアルコキシ、及びハロヘテロアリールア
ルコキシを表わし; R3は、R4、ハロゲン、OR4、又はSR4を表わし; R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、又
はCF3を表わし; Xは、−(CH2)1−2−、−1,2−c−Pr−、−CH=CH−、−C
H2O−、−C+CCH2−、−C+C−、及び−CH2−C+C−から成る群
から選ばれる一員を表わし; Wは、−(CH2)3−6−、−CH2CH=CH−、−CH=CHCH2−
、−CH(OH)CH=CH−、−CH=CHCH(OH)−、−CH2−1,
2−c−Pr−、−1,2−c−Pr−CH2−、−CH2−O−CH2−、−
O−(CH2)1−3−O−、−CH2−NHC(O)−、−CF2CH=CH
−、−CH=CHCF2−、−CH2CH2−S−、−S−CH2CH2−、−
CH2CH2−SO2−、−SO2−CH2CH2−、−O−(CH2)1−3 −、−(CH2)1−3−O−、及び−CH=CHCH2CH2−から成る群か
ら選ばれる一員を表わし、かつ R12は、C1〜6アルキル、チエニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、
キノリニル、チアジアゾリル、テトラゾリル、−CH=CH−フェニルから成る
群から選ばれ、前記チエニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、
チアジアゾリル、テトラゾリル、及び−CH=CH−フェニル基は、場合によっ
てはR3で置換されている。
【0055】 本出願の範囲内にある化合物の例は、次のとおりである:
【0056】
【表2】
【0057】 光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体 ここに記載されている化合物のいくつかは、1つ又はそれ以上の非対称中心を
含んでおり、従ってジアステレオマー及び光学異性体を生じさせることがある。
本発明は、このような可能性のあるジアステレオマー並びにこれらのラセミ及び
分解形態、鏡像体的に純粋な形態、及び医薬的に許容しうるこれらの塩を含むも
のとする。
含んでおり、従ってジアステレオマー及び光学異性体を生じさせることがある。
本発明は、このような可能性のあるジアステレオマー並びにこれらのラセミ及び
分解形態、鏡像体的に純粋な形態、及び医薬的に許容しうるこれらの塩を含むも
のとする。
【0058】 ここに記載されている化合物のいくつかは、オレフィン二重結合、及びほかに
特定されていなければ、E及びZの両方の幾何異性体をも含むものとする。
特定されていなければ、E及びZの両方の幾何異性体をも含むものとする。
【0059】 塩類 「医薬的に許容しうる塩」という用語は、無機塩基及び有機塩基を含む医薬的
に許容しうる非毒性塩基から調製される塩のことを言う。無機塩基に由来する塩
には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄(ferric)
、第一鉄(ferrous)、リチウム、マグネシウム、マンガン(III)(
manganic)、マンガン(II)(manganous)、カリウム、ナ
トリウム、亜鉛塩等が含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウ
ム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩である。医薬的に許容しうる有
機非毒性塩基に由来する塩には、第一、第二、及び第三アミン、置換アミンの塩
が含まれ、これには、自然発生の置換アミン、環式アミン、及び塩基性イオン交
換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベン
ジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−
ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル
−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン
、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン
、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミ
ン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン
等が含まれる。
に許容しうる非毒性塩基から調製される塩のことを言う。無機塩基に由来する塩
には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄(ferric)
、第一鉄(ferrous)、リチウム、マグネシウム、マンガン(III)(
manganic)、マンガン(II)(manganous)、カリウム、ナ
トリウム、亜鉛塩等が含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウ
ム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩である。医薬的に許容しうる有
機非毒性塩基に由来する塩には、第一、第二、及び第三アミン、置換アミンの塩
が含まれ、これには、自然発生の置換アミン、環式アミン、及び塩基性イオン交
換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベン
ジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−
ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル
−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン
、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン
、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミ
ン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン
等が含まれる。
【0060】 本発明の化合物が塩基性である時、塩は、無機酸及び有機酸を含む、医薬的に
許容しうる非毒性酸から調製することができる。このような酸には、酢酸、ベン
ゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン
酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、
乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸
、パモイン酸(pamoic)、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石
酸、p−トルエンスルホン酸等が含まれる。特に好ましい酸は、クエン酸、臭化
水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸である。
許容しうる非毒性酸から調製することができる。このような酸には、酢酸、ベン
ゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン
酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、
乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸
、パモイン酸(pamoic)、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石
酸、p−トルエンスルホン酸等が含まれる。特に好ましい酸は、クエン酸、臭化
水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸である。
【0061】 次の治療方法の考察において、式IIの化合物への言及は、医薬的に許容しる
うる塩及び水和物をも含むと理解されるものとする。
うる塩及び水和物をも含むと理解されるものとする。
【0062】 投薬量範囲 式IIの化合物の予防的又は治療的用量の規模は、当然ながら、治療される状
態の種類及び重症度によって、及び式IIの特定の化合物及びその投与経路によ
って様々であろう。これはまた、年齢、体重、一般的健康、性、食餌療法、投与
時間、排泄率、薬剤の組合わせ、及び個々の患者の応答等を含む多様な要因によ
って様々であろう。一般に、一日の用量は、哺乳類体重1kgあたり約0.00
1mg〜約100mg、好ましくは1kgあたり0.01mg〜約10mgであ
る。他方で、いくつかの場合、これらの限度外の投薬量を用いることが必要なこ
ともある。
態の種類及び重症度によって、及び式IIの特定の化合物及びその投与経路によ
って様々であろう。これはまた、年齢、体重、一般的健康、性、食餌療法、投与
時間、排泄率、薬剤の組合わせ、及び個々の患者の応答等を含む多様な要因によ
って様々であろう。一般に、一日の用量は、哺乳類体重1kgあたり約0.00
1mg〜約100mg、好ましくは1kgあたり0.01mg〜約10mgであ
る。他方で、いくつかの場合、これらの限度外の投薬量を用いることが必要なこ
ともある。
【0063】 単一投薬形態を生じるために、キャリヤ材料と組合わせることができる活性成
分は、治療されるホスト及び特別な投与方法に依って様々であろう。例えばヒト
への経口投与のための配合は、総組成物の約5〜約95パーセントの様々であっ
てもよいキャリヤ材料の適切かつ便利な量と組合わされて、わずか約0.5mg
の少量さから約5gもの多量さまでの活性剤を含んでいてもよい。投薬単位は一
般に、活性成分約1mg〜約2g、典型的には25mg、50mg、100mg
、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg
、又は1000mgを含むであろう。
分は、治療されるホスト及び特別な投与方法に依って様々であろう。例えばヒト
への経口投与のための配合は、総組成物の約5〜約95パーセントの様々であっ
てもよいキャリヤ材料の適切かつ便利な量と組合わされて、わずか約0.5mg
の少量さから約5gもの多量さまでの活性剤を含んでいてもよい。投薬単位は一
般に、活性成分約1mg〜約2g、典型的には25mg、50mg、100mg
、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg
、又は1000mgを含むであろう。
【0064】 医薬組成物 本発明の医薬組成物は、活性成分として式IIの化合物又は医薬的に許容しう
るこれの塩又は水和物を含んでおり、同様に医薬的に許容しうるキャリヤ及び場
合によってはその他の治療成分を含んでいてもよい。
るこれの塩又は水和物を含んでおり、同様に医薬的に許容しうるキャリヤ及び場
合によってはその他の治療成分を含んでいてもよい。
【0065】 プロスタノイド媒介病のどれかの治療のために、化合物IIは、経口的、局所
的、非経口的、吸入スプレー、あるいは直腸に、通常の非毒性の医薬的に許容し
うるキャリヤ、アジュバント、及びビヒクルを含む投薬単位配合物として投与さ
れてもよい。ここで用いられている非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋
肉内、胸骨内注射、又は注入技術を含んでいる。温血動物、例えばマウス、ラッ
ト、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒ
トの治療においても効果的である。
的、非経口的、吸入スプレー、あるいは直腸に、通常の非毒性の医薬的に許容し
うるキャリヤ、アジュバント、及びビヒクルを含む投薬単位配合物として投与さ
れてもよい。ここで用いられている非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋
肉内、胸骨内注射、又は注入技術を含んでいる。温血動物、例えばマウス、ラッ
ト、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒ
トの治療においても効果的である。
【0066】 活性成分を含む医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えばタブレット、ト
ローチ、錠剤(lozenges)、水性又は油性懸濁液、分散性粉末、又はグ
ラニュール、エマルジョン、ハード又はソフトカプセル、又はシロップ又はエリ
キシルであってもよい。経口使用のための組成物は、医薬組成物の製造のために
この技術で知られているあらゆる方法に従って調製することができ、このような
組成物は、医薬的に優雅で口あたりのよい調製物を提供するために、甘味料、風
味料、着色料、及び保存料から成る群から選ばれる1つ又はそれ以上の薬剤を含
んでいてもよい。タブレットは、タブレットの製造に適した、非毒性の医薬的に
許容しうる賦形剤と混合して活性成分を含んでいる。これらの賦形剤は例えば、
不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カ
ルシウム、又はリン酸ナトリウム;グラニュール化剤及び分解剤、例えばコーン
スターチ、又はアルギニン酸;結合剤、例えばスターチ、ゼラチン、又はアラビ
アゴム(acacia)、及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸、又はタルクであってもよい。タブレットは被覆されていなくてもよく
、あるいはこれらは、胃腸管の中で分解及び吸収を遅らせ、これによってより長
時間にわたって持続作用を与えるために、既知の技術によって被覆されていても
よい。例えば時間遅延物質、例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリル
ジステアレートを用いてもよい。これらはまた、制御された放出のための浸透性
治療用タブレットを形成するために、米国特許第4,256,108号;第4,
166,452号;及び第4,265,874号に記載されている技術によって
被覆されていてもよい。
ローチ、錠剤(lozenges)、水性又は油性懸濁液、分散性粉末、又はグ
ラニュール、エマルジョン、ハード又はソフトカプセル、又はシロップ又はエリ
キシルであってもよい。経口使用のための組成物は、医薬組成物の製造のために
この技術で知られているあらゆる方法に従って調製することができ、このような
組成物は、医薬的に優雅で口あたりのよい調製物を提供するために、甘味料、風
味料、着色料、及び保存料から成る群から選ばれる1つ又はそれ以上の薬剤を含
んでいてもよい。タブレットは、タブレットの製造に適した、非毒性の医薬的に
許容しうる賦形剤と混合して活性成分を含んでいる。これらの賦形剤は例えば、
不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カ
ルシウム、又はリン酸ナトリウム;グラニュール化剤及び分解剤、例えばコーン
スターチ、又はアルギニン酸;結合剤、例えばスターチ、ゼラチン、又はアラビ
アゴム(acacia)、及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸、又はタルクであってもよい。タブレットは被覆されていなくてもよく
、あるいはこれらは、胃腸管の中で分解及び吸収を遅らせ、これによってより長
時間にわたって持続作用を与えるために、既知の技術によって被覆されていても
よい。例えば時間遅延物質、例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリル
ジステアレートを用いてもよい。これらはまた、制御された放出のための浸透性
治療用タブレットを形成するために、米国特許第4,256,108号;第4,
166,452号;及び第4,265,874号に記載されている技術によって
被覆されていてもよい。
【0067】 経口使用のための配合物はまた、ハードゼラチンカプセル(ここにおいて活性
成分は、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、または
カオリンと混合されている)として、又はソフトゼラチンカプセル(ここにおい
て活性成分は、水混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、PEG、及びエタ
ノール、又は油媒質、例えばピーナッツオイル、液体パラフィン、又はオリーブ
油と混合されている)として提供されても良い。
成分は、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、または
カオリンと混合されている)として、又はソフトゼラチンカプセル(ここにおい
て活性成分は、水混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、PEG、及びエタ
ノール、又は油媒質、例えばピーナッツオイル、液体パラフィン、又はオリーブ
油と混合されている)として提供されても良い。
【0068】 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して、活性物質を含ん
でいる。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセル
ロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸
ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアラビアゴムであ
る;分散剤又は湿潤剤は、自然発生のホスファチド、例えばレシチン、又は酸化
アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、
又は酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエ
チレンオキシセタノール、又は酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトールに由来
する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノ
オレエート、又は酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部
分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであ
ってもよい。水性懸濁液はまた、1つ又はそれ以上の保存料、例えばエチル、又
はn−プロピル、p−ヒドロキシベンゾエート、1つ又はそれ以上の着色料、1
つ又はそれ以上の風味料、及び1つ又はそれ以上の甘味料、例えばスクロース、
サッカリン、又はアスパルテームを含んでいてもよい。
でいる。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセル
ロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸
ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアラビアゴムであ
る;分散剤又は湿潤剤は、自然発生のホスファチド、例えばレシチン、又は酸化
アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、
又は酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエ
チレンオキシセタノール、又は酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトールに由来
する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノ
オレエート、又は酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部
分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであ
ってもよい。水性懸濁液はまた、1つ又はそれ以上の保存料、例えばエチル、又
はn−プロピル、p−ヒドロキシベンゾエート、1つ又はそれ以上の着色料、1
つ又はそれ以上の風味料、及び1つ又はそれ以上の甘味料、例えばスクロース、
サッカリン、又はアスパルテームを含んでいてもよい。
【0069】 油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、
又はヤシ油、又は鉱油、例えば液体パラフィン中に懸濁させて配合することがで
きる。これらの油性懸濁液は、濃縮剤、例えば蜜ろう、ハードパラフィン、又は
セチルアルコールを含んでいてもよい。甘味料、例えば前記のもの、及び風味料
を添加して、口あたりのよい経口調製物を供給することもできる。これらの組成
物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の添加によって保存することができる
。
又はヤシ油、又は鉱油、例えば液体パラフィン中に懸濁させて配合することがで
きる。これらの油性懸濁液は、濃縮剤、例えば蜜ろう、ハードパラフィン、又は
セチルアルコールを含んでいてもよい。甘味料、例えば前記のもの、及び風味料
を添加して、口あたりのよい経口調製物を供給することもできる。これらの組成
物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の添加によって保存することができる
。
【0070】 水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及びグラニュールは、分
散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び1つ又はそれ以上の保存料と混合された活性成分
を供給する。適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤の例は、既に前記されている
ものである。追加の賦形剤、例えば甘味料、風味料、及び着色料も含まれていて
もよい。
散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び1つ又はそれ以上の保存料と混合された活性成分
を供給する。適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤の例は、既に前記されている
ものである。追加の賦形剤、例えば甘味料、風味料、及び着色料も含まれていて
もよい。
【0071】 本発明の医薬組成物はまた、水中油エマルジョンの形態であってもよい。油相
は、植物油、例えばオリーブ油又は落花生油、又は鉱油、例えば液体パラフィン
、又はこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、自然発生のホスファチ
ド、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエス
テル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステ
ルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオ
レエートであってもよい。これらのエマルジョンはまた、甘味料及び風味料を含
んでいてもよい。
は、植物油、例えばオリーブ油又は落花生油、又は鉱油、例えば液体パラフィン
、又はこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、自然発生のホスファチ
ド、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエス
テル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステ
ルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオ
レエートであってもよい。これらのエマルジョンはまた、甘味料及び風味料を含
んでいてもよい。
【0072】 シロップ及びエリキシルは、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコ
ール、ソルビトール、又はスクロースと共に配合されていてもよい。このような
配合物はまた、抗乳化剤、保存料、及び風味料及び着色料を含んでいてもよい。
医薬組成物は、注射可能な水性又は油性滅菌懸濁液の形態であってもよい。この
懸濁液は、これらの適切な分散剤又は湿潤剤、及び前記されている懸濁液を用い
て、既知の技術に従って配合されてもよい。注射可能滅菌調製物はまた、非毒性
非経口の許容しうる希釈剤又は溶媒中の注射可能滅菌溶液又は懸濁液、例えば1
,3−ブタンジオール中溶液であってもよい。用いることができる許容しうるビ
ヒクル及び溶媒として、水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある
。補助溶媒、例えばエタノール、プロピレングリコール、又はポリエチレングリ
コールも用いることができる。さらには、通常、溶媒又は懸濁媒質として、滅菌
固定油が用いられる。この目的のために、合成モノ−又はジ−グリセリドを含む
あらゆるマイルドな固定油を用いることができる。さらには脂肪酸、例えばオレ
イン酸を、注射可能物質の調製に用いることができる。
ール、ソルビトール、又はスクロースと共に配合されていてもよい。このような
配合物はまた、抗乳化剤、保存料、及び風味料及び着色料を含んでいてもよい。
医薬組成物は、注射可能な水性又は油性滅菌懸濁液の形態であってもよい。この
懸濁液は、これらの適切な分散剤又は湿潤剤、及び前記されている懸濁液を用い
て、既知の技術に従って配合されてもよい。注射可能滅菌調製物はまた、非毒性
非経口の許容しうる希釈剤又は溶媒中の注射可能滅菌溶液又は懸濁液、例えば1
,3−ブタンジオール中溶液であってもよい。用いることができる許容しうるビ
ヒクル及び溶媒として、水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある
。補助溶媒、例えばエタノール、プロピレングリコール、又はポリエチレングリ
コールも用いることができる。さらには、通常、溶媒又は懸濁媒質として、滅菌
固定油が用いられる。この目的のために、合成モノ−又はジ−グリセリドを含む
あらゆるマイルドな固定油を用いることができる。さらには脂肪酸、例えばオレ
イン酸を、注射可能物質の調製に用いることができる。
【0073】 化合物IIはまた、この薬剤の直腸投与用座薬形態で投与されてもよい。これ
らの組成物は、周囲温度で固体であるが、直腸温度で液体であり、従って直腸内
で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤とこの薬剤とを混合することに
よって調製することができる。このような材料は、カカオバター及びポリエチレ
ングリコールである。
らの組成物は、周囲温度で固体であるが、直腸温度で液体であり、従って直腸内
で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤とこの薬剤とを混合することに
よって調製することができる。このような材料は、カカオバター及びポリエチレ
ングリコールである。
【0074】 局所使用のためには、式IIの化合物を含むクリーム、軟膏、ゲル、溶液、又
は懸濁液等が用いられる。(この出願の目的のためには、局所使用にはマウスウ
オッシュ及びうがい薬が含まれるものとする。)局所配合物には一般に、医薬キ
ャリヤ、補助溶媒、乳化剤、浸透エンハンサー、保存系、及びエモリエントが含
まれていてもよい。
は懸濁液等が用いられる。(この出願の目的のためには、局所使用にはマウスウ
オッシュ及びうがい薬が含まれるものとする。)局所配合物には一般に、医薬キ
ャリヤ、補助溶媒、乳化剤、浸透エンハンサー、保存系、及びエモリエントが含
まれていてもよい。
【0075】 本発明の組成物はまた、追加の治療薬を含んでいてもよい。例えば通常の鎮痛
薬、例えばアスピリン又はアセトアミノフェンを、この組成物に組込んでもよい
。含まれていてもよい追加の治療薬のその他の例は、NSAID、例えばイブプ
ロフェン、又はナプロキセン、COX−2選択的化合物、例えば次の特許及び公
開出願:第WO96/25405号、米国特許第5,633,272号、第WO
97/38986号、米国特許第5,466,823号、第WO98/0348
4号、第WO97/14691号、及び第WO95/00501号に記載されて
いる化合物、及びその他の化合物である。
薬、例えばアスピリン又はアセトアミノフェンを、この組成物に組込んでもよい
。含まれていてもよい追加の治療薬のその他の例は、NSAID、例えばイブプ
ロフェン、又はナプロキセン、COX−2選択的化合物、例えば次の特許及び公
開出願:第WO96/25405号、米国特許第5,633,272号、第WO
97/38986号、米国特許第5,466,823号、第WO98/0348
4号、第WO97/14691号、及び第WO95/00501号に記載されて
いる化合物、及びその他の化合物である。
【0076】 有用性 式IIの化合物がプロスタグランジン受容体と相互作用しうることによって、
これらの化合物は、哺乳類、特にヒト被験者におけるプロスタグランジンによっ
て引起された望ましくない症状を予防又は逆転させるのに有用なものになる。プ
ロスタグランジンの作用のこのような模倣又はアンタゴニズムは、これらの化合
物及びこれらの医薬組成物が、哺乳類、特にヒトにおいて、次のものを治療、予
防、又は改良するのに有用であることを示している。すなわち、リウマチ熱を含
む多様な状態の疼痛、発熱、及び炎症、インフルエンザ又はその他のウイルス感
染に関連した症状、普通の風邪、腰及び首の痛み、骨格痛、分娩後の痛み、月経
困難症、頭痛、偏頭痛、歯痛、捻挫及び運動過多、筋肉炎、神経痛、滑膜炎、リ
ウマチ性関節炎を含む関節炎、変性関節病(変形性関節症)、痛風及び強直性脊
椎炎、滑液のう炎、放射線火傷及び腐食性化学外傷を含む火傷、日焼け、外科及
び歯科処置後の痛み、並びに免疫及び自己免疫病である。さらにはこのような化
合物は、細胞の腫瘍転換、及び転移腫瘍成長を阻害することができ、従ってガン
の治療に用いることができる。式IIの化合物はまた、例えば糖尿病網膜症及び
腫瘍血管形成において生じることがあるような、プロスタグランジン媒介増殖障
害の治療及び/又は予防においても有用である。
これらの化合物は、哺乳類、特にヒト被験者におけるプロスタグランジンによっ
て引起された望ましくない症状を予防又は逆転させるのに有用なものになる。プ
ロスタグランジンの作用のこのような模倣又はアンタゴニズムは、これらの化合
物及びこれらの医薬組成物が、哺乳類、特にヒトにおいて、次のものを治療、予
防、又は改良するのに有用であることを示している。すなわち、リウマチ熱を含
む多様な状態の疼痛、発熱、及び炎症、インフルエンザ又はその他のウイルス感
染に関連した症状、普通の風邪、腰及び首の痛み、骨格痛、分娩後の痛み、月経
困難症、頭痛、偏頭痛、歯痛、捻挫及び運動過多、筋肉炎、神経痛、滑膜炎、リ
ウマチ性関節炎を含む関節炎、変性関節病(変形性関節症)、痛風及び強直性脊
椎炎、滑液のう炎、放射線火傷及び腐食性化学外傷を含む火傷、日焼け、外科及
び歯科処置後の痛み、並びに免疫及び自己免疫病である。さらにはこのような化
合物は、細胞の腫瘍転換、及び転移腫瘍成長を阻害することができ、従ってガン
の治療に用いることができる。式IIの化合物はまた、例えば糖尿病網膜症及び
腫瘍血管形成において生じることがあるような、プロスタグランジン媒介増殖障
害の治療及び/又は予防においても有用である。
【0077】 式IIの化合物は、収縮性プロスタノイドをアンタゴナイズして、又は緩和性
プロスタノイドを模倣することによって、プロスタノイド誘発平滑筋収縮を阻害
し、従って月経困難症、早期分娩、喘息、エオシン好性白血球関連障害の治療に
用いることができる。これはまた、アルツハイマー病の治療、緑内障の治療、骨
損失の予防(骨粗しょう症の治療)、及び骨形成の促進(骨折治療)、及びその
他の骨の病気、例えばパジェット病にも有用であろう。
プロスタノイドを模倣することによって、プロスタノイド誘発平滑筋収縮を阻害
し、従って月経困難症、早期分娩、喘息、エオシン好性白血球関連障害の治療に
用いることができる。これはまた、アルツハイマー病の治療、緑内障の治療、骨
損失の予防(骨粗しょう症の治療)、及び骨形成の促進(骨折治療)、及びその
他の骨の病気、例えばパジェット病にも有用であろう。
【0078】 そのプロスタノイド又はプロスタノイドアンタゴニスト活性によって、化合物
IIは、通常の非ステロイド抗炎症性薬剤(NSAID)に代わるものとして有
用である。特にこのような非ステロイド抗炎症性薬剤が、次のような患者におい
て禁忌であるような場合である。例えば消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性
大腸炎、憩室炎の患者、又は胃腸障害の再発病歴を有する患者;GI出血、貧血
を含む凝固障害、例えば低プロトロンビン血症、血友病(haemophili
a)、又はその他の出血性の問題のある患者;腎臓病;血栓症、閉塞性血管病;
外科手術又は抗凝固剤を飲む前の患者である。化合物IIはまた、化学療法を受
けている患者のための細胞保護薬としても有用であろう。
IIは、通常の非ステロイド抗炎症性薬剤(NSAID)に代わるものとして有
用である。特にこのような非ステロイド抗炎症性薬剤が、次のような患者におい
て禁忌であるような場合である。例えば消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性
大腸炎、憩室炎の患者、又は胃腸障害の再発病歴を有する患者;GI出血、貧血
を含む凝固障害、例えば低プロトロンビン血症、血友病(haemophili
a)、又はその他の出血性の問題のある患者;腎臓病;血栓症、閉塞性血管病;
外科手術又は抗凝固剤を飲む前の患者である。化合物IIはまた、化学療法を受
けている患者のための細胞保護薬としても有用であろう。
【0079】 従って、本発明の1つの態様は、プロスタグランジン媒介病の、これを必要と
している哺乳類患者における治療又は予防方法であって、前記プロスタグランジ
ン媒介病を治療又は予防するのに効果的な量で、式IIによる化合物を前記患者
に投与することを含む方法を取り扱っている。
している哺乳類患者における治療又は予防方法であって、前記プロスタグランジ
ン媒介病を治療又は予防するのに効果的な量で、式IIによる化合物を前記患者
に投与することを含む方法を取り扱っている。
【0080】 本発明のもう1つの態様において、さらに、有効量のCOX−2選択阻害化合
物を前記患者に投与することが含まれる、プロスタグランジン媒介病の治療又は
予防方法が記載されている。
物を前記患者に投与することが含まれる、プロスタグランジン媒介病の治療又は
予防方法が記載されている。
【0081】 より詳しくは、プロスタグランジン媒介病が次の群から選ばれる、プロスタグ
ランジン媒介病の治療又は予防方法に関する:すなわち、 疼痛、発熱、炎症、リウマチ熱、インフルエンザ又はその他のウイルス感染に
関連した症状、普通の風邪、腰及び首の痛み、骨格痛、分娩後の痛み、月経困難
症、頭痛、偏頭痛、歯痛、捻挫、運動過多、筋肉炎、神経痛、滑膜炎、リウマチ
性関節炎を含む関節炎、変性関節病(変形性関節症)、痛風、強直性脊椎炎、滑
液のう炎、放射線火傷及び腐食性化学外傷を含む火傷、日焼け、外科及び歯科処
置後の痛み、免疫及び自己免疫病、細胞の腫瘍転換、転移腫瘍成長、例えば糖尿
病網膜症及び腫瘍血管形成のようなプロスタグランジン媒介増殖障害、月経困難
症、早期分娩、喘息、エオシン好性白血球関連障害、アルツハイマー病、緑内障
、骨損失(骨粗しょう症)、骨形成の促進(骨折治療)、及びその他の骨の病気
、例えばパジェット病である。
ランジン媒介病の治療又は予防方法に関する:すなわち、 疼痛、発熱、炎症、リウマチ熱、インフルエンザ又はその他のウイルス感染に
関連した症状、普通の風邪、腰及び首の痛み、骨格痛、分娩後の痛み、月経困難
症、頭痛、偏頭痛、歯痛、捻挫、運動過多、筋肉炎、神経痛、滑膜炎、リウマチ
性関節炎を含む関節炎、変性関節病(変形性関節症)、痛風、強直性脊椎炎、滑
液のう炎、放射線火傷及び腐食性化学外傷を含む火傷、日焼け、外科及び歯科処
置後の痛み、免疫及び自己免疫病、細胞の腫瘍転換、転移腫瘍成長、例えば糖尿
病網膜症及び腫瘍血管形成のようなプロスタグランジン媒介増殖障害、月経困難
症、早期分娩、喘息、エオシン好性白血球関連障害、アルツハイマー病、緑内障
、骨損失(骨粗しょう症)、骨形成の促進(骨折治療)、及びその他の骨の病気
、例えばパジェット病である。
【0082】 さらには、哺乳類患者におけるE型プロスタグランジン媒介病を治療又は予防
する方法であって、前記E型プロスタグランジン媒介病を治療又は予防するのに
効果的な量の、E型プロスタグランジンリガンドを前記患者に投与することを含
む方法も、ここに記載されている。
する方法であって、前記E型プロスタグランジン媒介病を治療又は予防するのに
効果的な量の、E型プロスタグランジンリガンドを前記患者に投与することを含
む方法も、ここに記載されている。
【0083】 より詳しくは、E型プロスタグランジン媒介病に関して記載された方法はさら
に、COX−2選択阻害剤を投与することをも含む。
に、COX−2選択阻害剤を投与することをも含む。
【0084】 COX−2選択的化合物の例は、例えば次の特許及び公開出願に記載されてい
るものである:すなわち、第WO96/25405号、米国特許第5,633,
272号、第WO97/38986号、米国特許第5,466,823号、第W
O98/03484号、第WO97/14691号、及び第WO95/0050
1号である。
るものである:すなわち、第WO96/25405号、米国特許第5,633,
272号、第WO97/38986号、米国特許第5,466,823号、第W
O98/03484号、第WO97/14691号、及び第WO95/0050
1号である。
【0085】 合成方法 本発明の化合物は、次の方法に従って調製することができる。方法A、I、及
びJは、Ar1とAr2との間にリンカーWを形成する方法を示しており、方法
B及びE〜Hは、リンカーXについて集中して示し、方法Cはスルホンアミドの
製造方法を説明しており、方法DはAr1の置換方法を例証している。式IIの
化合物を得るのに、特定の方法は通常他の方法と共に用いられる。下記試薬は、
化学の例証のためにすぎず、この特許を限定すべきものではない。その他の試薬
も、記載されている各々の反応にとって効果的あるいはより良いものであろう。
びJは、Ar1とAr2との間にリンカーWを形成する方法を示しており、方法
B及びE〜Hは、リンカーXについて集中して示し、方法Cはスルホンアミドの
製造方法を説明しており、方法DはAr1の置換方法を例証している。式IIの
化合物を得るのに、特定の方法は通常他の方法と共に用いられる。下記試薬は、
化学の例証のためにすぎず、この特許を限定すべきものではない。その他の試薬
も、記載されている各々の反応にとって効果的あるいはより良いものであろう。
【0086】 方法A アリールアルケンIを、触媒例えばPd(OAc)2の存在下にアリールブロ
マイド、ヨーダイド、又はトリフレートとカップリングして、2つの異性体II
I及びIVを生じうる。Pd/C又は(Ph3P)3RhClを用いた二重結合
の接触水素化は、化合物VIを生じる。あるいはVIは、Iから、9−ボラビシ
クロ[3.3.1]ノナンでのボロネートVの形成、及び触媒例えばPdCl2 (dppf)の存在下にIIとカップリングして調製することができる。アルケ
ンIII及びIVのシクロプロパン化は、例えばCH2N2/PdOAc2のよ
うな条件を用いて実施して、VII及びVIIIを生じうる。ついで化合物II
I、IV、VI、VII、及びVIIIにおける基X−Qを、別の基X−Qに転
換して、IIの別のサブ構造を生じうる。
マイド、ヨーダイド、又はトリフレートとカップリングして、2つの異性体II
I及びIVを生じうる。Pd/C又は(Ph3P)3RhClを用いた二重結合
の接触水素化は、化合物VIを生じる。あるいはVIは、Iから、9−ボラビシ
クロ[3.3.1]ノナンでのボロネートVの形成、及び触媒例えばPdCl2 (dppf)の存在下にIIとカップリングして調製することができる。アルケ
ンIII及びIVのシクロプロパン化は、例えばCH2N2/PdOAc2のよ
うな条件を用いて実施して、VII及びVIIIを生じうる。ついで化合物II
I、IV、VI、VII、及びVIIIにおける基X−Qを、別の基X−Qに転
換して、IIの別のサブ構造を生じうる。
【0087】
【化9】
【0088】 方法B 酸又はエステルIXは、試薬、例えばジイソブチルアルミニウム水素化物又は
水素化ホウ素ナトリウムを用いて、アルコールXに還元することができる。アル
デヒドXIへの酸化は、Mn2O又はピリジニウムクロロクロメートを用いて実
施することができる。XIへのウイッティヒ反応によって、プロペノエートXI
Iを生じ、これは、XIIにシクロプロパン化(CH2N2/PdOAc2)又
はXIVに還元(H2/Pd/C)することができる。R=Hである場合、化合
物IX、XII、XIII、及びXIVは、IIのサブ構造である。
水素化ホウ素ナトリウムを用いて、アルコールXに還元することができる。アル
デヒドXIへの酸化は、Mn2O又はピリジニウムクロロクロメートを用いて実
施することができる。XIへのウイッティヒ反応によって、プロペノエートXI
Iを生じ、これは、XIIにシクロプロパン化(CH2N2/PdOAc2)又
はXIVに還元(H2/Pd/C)することができる。R=Hである場合、化合
物IX、XII、XIII、及びXIVは、IIのサブ構造である。
【0089】
【化10】
【0090】 方法C IIのサブ構造である酸XVは、カップリング試薬、例えば1−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドの存在下におけるスルホンアミ
ンでの処理によって、IIのもう1つのサブ構造であるスルホンアミドXVIに
転換することができる。XVIのもう1つの調製方法は、酸塩化物又は混合無水
物XVIIの形成、及び塩基例えばEt3Nの存在下におけるスルホンアミンと
の反応を含んでいる。
ルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドの存在下におけるスルホンアミ
ンでの処理によって、IIのもう1つのサブ構造であるスルホンアミドXVIに
転換することができる。XVIのもう1つの調製方法は、酸塩化物又は混合無水
物XVIIの形成、及び塩基例えばEt3Nの存在下におけるスルホンアミンと
の反応を含んでいる。
【0091】
【化11】
【0092】 方法D 化合物II又はその先駆物質が、XVIIIにおいてのようにヒドロキシル基
によって置換されている場合、これは塩基、例えばNaH又はDBUの存在下に
脱離基XIXを含む試薬によってアルキル化され、エーテルXXを生じうる。あ
るいはまた、XIXのアルコール誘導体とのミツノブ反応も、XXを生じる。つ
いでXXにおけるX−Q基を、別のX−Q基に転換して、IIの別の例を生じう
る。
によって置換されている場合、これは塩基、例えばNaH又はDBUの存在下に
脱離基XIXを含む試薬によってアルキル化され、エーテルXXを生じうる。あ
るいはまた、XIXのアルコール誘導体とのミツノブ反応も、XXを生じる。つ
いでXXにおけるX−Q基を、別のX−Q基に転換して、IIの別の例を生じう
る。
【0093】
【化12】
【0094】 方法E アリールブロマイド、ヨーダイド、又はトリフレートXXIを、触媒、例えば
(PdOAc)2の存在下にアルキン又はアルケンXXIIIとカップリングし
(J.Org.Chem.1979,4078)、それぞれ生成物XXII又は
XXIVを生じうる。Lindlarの触媒上のアルキンXXIIの接触水素化
によって、シスアルケンXXVを生じうる。R=Hである時、化合物XXII、
XXIV、及びXXVは、IIのサブ構造であり、これらは方法Bにおいてのよ
うに処理して、IIの他の例を生じうる。
(PdOAc)2の存在下にアルキン又はアルケンXXIIIとカップリングし
(J.Org.Chem.1979,4078)、それぞれ生成物XXII又は
XXIVを生じうる。Lindlarの触媒上のアルキンXXIIの接触水素化
によって、シスアルケンXXVを生じうる。R=Hである時、化合物XXII、
XXIV、及びXXVは、IIのサブ構造であり、これらは方法Bにおいてのよ
うに処理して、IIの他の例を生じうる。
【0095】
【化13】
【0096】 方法F アリールチオール、アルコール、又はアミンXXVIは、塩基で、ついで試薬
XXVIIで処理し、誘導体XXVIIIを生じうる。ここに記載されているそ
の他の方法を用いて、E’−F−Q基を別のE’−F−Q基に転換し、リンカー
XにおいてAr2に接着されたヘテロ原子を有するIIのいくつかの例を生じう
る。
XXVIIで処理し、誘導体XXVIIIを生じうる。ここに記載されているそ
の他の方法を用いて、E’−F−Q基を別のE’−F−Q基に転換し、リンカー
XにおいてAr2に接着されたヘテロ原子を有するIIのいくつかの例を生じう
る。
【0097】
【化14】
【0098】 方法G XXXのX基としてシクロプロパン単位を有する化合物IIは、触媒例えばロ
ジウムアセテートダイマーのような触媒の存在下において、アルケンXXIXと
ジアゾアセテートとの反応によって合成することができる。
ジウムアセテートダイマーのような触媒の存在下において、アルケンXXIXと
ジアゾアセテートとの反応によって合成することができる。
【0099】
【化15】
【0100】 方法H リンカーXの一部として二重結合を有する化合物IIは、次の図式に例が示さ
れているようなウイッティヒ反応によって合成することができる。ホスホニウム
塩XXXII及びXXXIVは、Ph3Pとの反応によって、対応するAr−C
HR9−LGから得ることができる。
れているようなウイッティヒ反応によって合成することができる。ホスホニウム
塩XXXII及びXXXIVは、Ph3Pとの反応によって、対応するAr−C
HR9−LGから得ることができる。
【0101】
【化16】
【0102】 方法I XLにおいてのようにリンカーWの一部として2つのヘテロ原子を有する化合
物IIは、次の図式に記載されているように、2つの脱離基XXXVIIを含む
試薬、及びアルコール、アミン、又はチオール官能基Eを含む2つの芳香族化合
物から合成することができる。
物IIは、次の図式に記載されているように、2つの脱離基XXXVIIを含む
試薬、及びアルコール、アミン、又はチオール官能基Eを含む2つの芳香族化合
物から合成することができる。
【0103】
【化17】
【0104】 方法J XLVにおいてのようにリンカーWの一部として1つのヘテロ原子を有する化
合物IIは、次の2つの等式に記載されているように、1つの脱離基XLII又
はXLIIIを含む試薬、及びアルコール、アミン、又はチオール官能基E(X
LI又はXLIV)を含む芳香族化合物から合成することができる。
合物IIは、次の2つの等式に記載されているように、1つの脱離基XLII又
はXLIIIを含む試薬、及びアルコール、アミン、又はチオール官能基E(X
LI又はXLIV)を含む芳香族化合物から合成することができる。
【0105】
【化18】
【0106】 生物活性の決定のための検定法 式IIの化合物は、試験管内及び生体内におけるこれらのプロスタノイドアン
タゴニスト又はアゴニスト活性、及びこれらの選択性を決定するために、次の検
定法を用いてテストすることができる。調査されたプロスタグランジン受容体は
、DP、EP1、EP2、EP3、EP4、FP、IP、及びTPであった。
タゴニスト又はアゴニスト活性、及びこれらの選択性を決定するために、次の検
定法を用いてテストすることができる。調査されたプロスタグランジン受容体は
、DP、EP1、EP2、EP3、EP4、FP、IP、及びTPであった。
【0107】 ヒトの胚の腎臓(HEK)293(ebna)細胞系におけるプロスタノイド
受容体の安定的発現 完全長コーディング配列に対応するプロスタノイド受容体cDNAを、哺乳類
発現ベクターの適切な部位にサブクローンして、HEK293(ebna)細胞
中に移入した。個々のcDNAを発現するHEK293(ebna)細胞を、選
択下に成長させ、個々のコロニーを、2〜3週間の成長後にクローニング環方法
を用いて単離し、ついでクローン細胞系に膨張させた。
受容体の安定的発現 完全長コーディング配列に対応するプロスタノイド受容体cDNAを、哺乳類
発現ベクターの適切な部位にサブクローンして、HEK293(ebna)細胞
中に移入した。個々のcDNAを発現するHEK293(ebna)細胞を、選
択下に成長させ、個々のコロニーを、2〜3週間の成長後にクローニング環方法
を用いて単離し、ついでクローン細胞系に膨張させた。
【0108】 プロスタノイド受容体結合検定 HEK293(ebna)細胞を培養中に維持し、取り出し、受容体結合検定
法に用いるために、膜を分画遠心分離、ついでプロテアーゼ阻害剤の存在下にお
ける細胞の溶解によって調製する。プロスタノイド受容体結合検定は、1mM
EDTA、10mM二価カチオン、及び適切なラジオリガンドを含む、10mM
MES/KOH(pH6.0)(EP、FP、及びTP)又は10mM HE
PES/KOH(pH7.4)(DP及びIP)中で実施する。この反応は、膜
タンパク質の添加によって開始される。リガンドは、すべてのインキュベーショ
ンにおいて1%(v/v)に一定に維持されているジメチルスルホキシド中に添
加される。非特異的結合は、対応する非放射性プロスタノイド1μMの存在下に
測定される。インキュベーションは、室温又は30℃で60分間実施され、急速
濾過によって終了する。特異的結合は、総結合から非特異的結合を差引いて計算
される。各リガンド濃縮における特異的残留結合は、リガンド親和性の決定のた
めに、S字状濃縮−応答曲線を構成するために、リガンド濃度の関数として計算
及び表示される。
法に用いるために、膜を分画遠心分離、ついでプロテアーゼ阻害剤の存在下にお
ける細胞の溶解によって調製する。プロスタノイド受容体結合検定は、1mM
EDTA、10mM二価カチオン、及び適切なラジオリガンドを含む、10mM
MES/KOH(pH6.0)(EP、FP、及びTP)又は10mM HE
PES/KOH(pH7.4)(DP及びIP)中で実施する。この反応は、膜
タンパク質の添加によって開始される。リガンドは、すべてのインキュベーショ
ンにおいて1%(v/v)に一定に維持されているジメチルスルホキシド中に添
加される。非特異的結合は、対応する非放射性プロスタノイド1μMの存在下に
測定される。インキュベーションは、室温又は30℃で60分間実施され、急速
濾過によって終了する。特異的結合は、総結合から非特異的結合を差引いて計算
される。各リガンド濃縮における特異的残留結合は、リガンド親和性の決定のた
めに、S字状濃縮−応答曲線を構成するために、リガンド濃度の関数として計算
及び表示される。
【0109】 プロスタノイド受容体アゴニスト及びアンタゴニスト検定 細胞内cAMP蓄積の刺激(HEK293(ebna)細胞におけるEP2、
EP4、DP、及びIP)又は阻害(ヒト赤白血病(HEL)細胞におけるEP 3 )又は細胞内カルシウムの動態化(アポ−エクオリンで安定的に移入されたH
EK293(ebna)細胞におけるEP1、FP、及びTP)を測定する全細
胞二次メッセンジャー検定を実施して、受容体リガンドがアゴニストであるかア
ンタゴニストであるか決定する。cAMP検定のために細胞を取出し、25mM
HEPES、pH7.4を含むHBSS中に再懸濁させる。インキュベーショ
ンは、cAMP生産を刺激するために、100μM RO−20174(Bio
mol社から入手しうるホスホジエステラーゼIV型阻害剤)を含んでおり、E
P3阻害検定の場合にのみ、15μMフォルスコリン(forskolin)を
含んでいる。サンプルを37℃で10分間インキュベートし、反応を終了させ、
ついでcAMPレベルを測定する。カルシウム動態化検定の場合、補助因子減少
グルタチオン及びコエレンテラジンを細胞に装入し、細胞を取り出し、Hamの
F12媒質中に再懸濁させる。カルシウム動態化を、細胞内発光タンパク質エク
オリンへのカルシウム結合によって引起されたルミネセンスをモニターすること
によって測定する。すべてのインキュベーションにおいて、1%(v/v)に一
定に維持されたジメチルスルホキシドにリガンドを添加する。アゴニストの場合
、二次メッセンジャー応答は、リガンド濃度の関数として表示され、プロスタノ
イド標準と比べたEC50値と最大応答との両方を計算する。アンタゴニストの
場合、リガンドがアゴニスト応答を阻害する能力は、Schild分析によって
決定され、KBと傾斜値との両方を計算する。
EP4、DP、及びIP)又は阻害(ヒト赤白血病(HEL)細胞におけるEP 3 )又は細胞内カルシウムの動態化(アポ−エクオリンで安定的に移入されたH
EK293(ebna)細胞におけるEP1、FP、及びTP)を測定する全細
胞二次メッセンジャー検定を実施して、受容体リガンドがアゴニストであるかア
ンタゴニストであるか決定する。cAMP検定のために細胞を取出し、25mM
HEPES、pH7.4を含むHBSS中に再懸濁させる。インキュベーショ
ンは、cAMP生産を刺激するために、100μM RO−20174(Bio
mol社から入手しうるホスホジエステラーゼIV型阻害剤)を含んでおり、E
P3阻害検定の場合にのみ、15μMフォルスコリン(forskolin)を
含んでいる。サンプルを37℃で10分間インキュベートし、反応を終了させ、
ついでcAMPレベルを測定する。カルシウム動態化検定の場合、補助因子減少
グルタチオン及びコエレンテラジンを細胞に装入し、細胞を取り出し、Hamの
F12媒質中に再懸濁させる。カルシウム動態化を、細胞内発光タンパク質エク
オリンへのカルシウム結合によって引起されたルミネセンスをモニターすること
によって測定する。すべてのインキュベーションにおいて、1%(v/v)に一
定に維持されたジメチルスルホキシドにリガンドを添加する。アゴニストの場合
、二次メッセンジャー応答は、リガンド濃度の関数として表示され、プロスタノ
イド標準と比べたEC50値と最大応答との両方を計算する。アンタゴニストの
場合、リガンドがアゴニスト応答を阻害する能力は、Schild分析によって
決定され、KBと傾斜値との両方を計算する。
【0110】 ラットの足の浮腫の検定 この方法は、Chanら(J.Pharmacol.Exp.Ther.27
4:1531−1537,(1995))に記載されているものと同じである。
4:1531−1537,(1995))に記載されているものと同じである。
【0111】 意識のあるラットにおけるLPS誘発された発熱 この方法は、Chanら(J.Pharmacol.Exp.Ther.27
4:1531−1537,(1995))に記載されているものと同じである。
4:1531−1537,(1995))に記載されているものと同じである。
【0112】 意識のあるリスザルにおけるLPS誘発された発熱 この方法は、Chanら(Eur.J.Pharmacol.327:221
−225,(1997))に記載されているものと同じである。
−225,(1997))に記載されているものと同じである。
【0113】 ラットにおけるカラゲーナンによって誘発された急性炎症性痛覚過敏 この方法は、Boyceら(Neuropharmacology 33:1
609−1611,(1994))に記載されているものと同じである。
609−1611,(1994))に記載されているものと同じである。
【0114】 ラットにおけるアジュバント誘発された関節炎 メスのルイスラット(体重約146〜70g)の重さを測り、イアマークを付
け、体重が各グループ内で等しくなるようにグループ分けした(関節炎が誘発さ
れなかった1つの負の対照グループ、1つのビヒクル対照グループ、1mg/k
gの総一日用量でインドメタシンが投与された1つの正の対照グループ、及び0
.10〜3.0mg/kgの総一日用量でテスト化合物が投与された4つのグル
ープ)。各々10匹ずつのラットの6つのグループの後足に、軽質鉱油0.1m
L中のMycobacterium butyricum0.5mg(アジュバ
ント)を注射したが、10匹のラットの負の対照グループには、アジュバントが
注射されなかった。体重、反対側の足の体積(水銀置換プレチスモグラフィーに
よって測定された)及び態様ラジオグラフ(Ketamine及びXylazi
ne麻酔下に得られた)を、アジュバント注射前(−1日目)及び注射後21日
目に測定し、第一足の体積を、アジュバント注射前(−1日目)及び注射後4日
目及び21日目に測定した。ラジオグラフ及びアジュバントの注射のために、K
etamine(87mg/kg)とXylazine(13mg/kg)との
組合わせ0.03〜0.1mLの筋肉内注射でこれらのラットを麻酔した。Fa
xitron(45kVp、30秒)及びKodak X−OMAT TLフィ
ルムを用いて、0日目及び21日目に両方の後足のラジオグラフを行ない、自動
処理装置で現像した。実験的処理について知らされていない研究者によって、軟
組織及び硬組織における変化について調べるために、ラジオグラフが評価された
。次のラジオグラフ変化は、重症度に従って数字的に段階付けした。すなわち、
軟組織の体積の増加(0〜4)、関節空間の狭窄化又は拡張(0〜5)、軟骨下
びらん(0〜3)、骨膜反応(0〜4)、骨溶解(0〜4)、不全脱臼(0〜3
)、及び変性関節変化(0〜3)である。各々のラジオグラフ変化について重症
度の数字的段階を確立するために、特別な基準を用いた。1つの足あたり最大可
能評点は26であった。総一日用量0.1、0.3、1、及び3mg/kg/日
におけるテスト化合物、総一日用量1mg/kg/日におけるインドメタシン、
又はビヒクル(滅菌水中0.5%メタノール)を、アジュバント注入後に開始し
て、21日間続行し、1日2回経口投与した。これらの化合物は毎週調製され、
使用するまで暗冷蔵され、投与の直前に渦巻き混合された。
け、体重が各グループ内で等しくなるようにグループ分けした(関節炎が誘発さ
れなかった1つの負の対照グループ、1つのビヒクル対照グループ、1mg/k
gの総一日用量でインドメタシンが投与された1つの正の対照グループ、及び0
.10〜3.0mg/kgの総一日用量でテスト化合物が投与された4つのグル
ープ)。各々10匹ずつのラットの6つのグループの後足に、軽質鉱油0.1m
L中のMycobacterium butyricum0.5mg(アジュバ
ント)を注射したが、10匹のラットの負の対照グループには、アジュバントが
注射されなかった。体重、反対側の足の体積(水銀置換プレチスモグラフィーに
よって測定された)及び態様ラジオグラフ(Ketamine及びXylazi
ne麻酔下に得られた)を、アジュバント注射前(−1日目)及び注射後21日
目に測定し、第一足の体積を、アジュバント注射前(−1日目)及び注射後4日
目及び21日目に測定した。ラジオグラフ及びアジュバントの注射のために、K
etamine(87mg/kg)とXylazine(13mg/kg)との
組合わせ0.03〜0.1mLの筋肉内注射でこれらのラットを麻酔した。Fa
xitron(45kVp、30秒)及びKodak X−OMAT TLフィ
ルムを用いて、0日目及び21日目に両方の後足のラジオグラフを行ない、自動
処理装置で現像した。実験的処理について知らされていない研究者によって、軟
組織及び硬組織における変化について調べるために、ラジオグラフが評価された
。次のラジオグラフ変化は、重症度に従って数字的に段階付けした。すなわち、
軟組織の体積の増加(0〜4)、関節空間の狭窄化又は拡張(0〜5)、軟骨下
びらん(0〜3)、骨膜反応(0〜4)、骨溶解(0〜4)、不全脱臼(0〜3
)、及び変性関節変化(0〜3)である。各々のラジオグラフ変化について重症
度の数字的段階を確立するために、特別な基準を用いた。1つの足あたり最大可
能評点は26であった。総一日用量0.1、0.3、1、及び3mg/kg/日
におけるテスト化合物、総一日用量1mg/kg/日におけるインドメタシン、
又はビヒクル(滅菌水中0.5%メタノール)を、アジュバント注入後に開始し
て、21日間続行し、1日2回経口投与した。これらの化合物は毎週調製され、
使用するまで暗冷蔵され、投与の直前に渦巻き混合された。
【0115】 実施例 本発明は、次の非限定的な実施例においてさらに例証される。これらの実施例
において他の記載がなければ、 収率は、例証のためにのみ示されており、必ずしも達成可能な最大値ではない
; 式IIの最終生成物はすべて、NMR、TLC、及びマススペクトロメトリー
によって分析され; 中間体はすべて、NMR及びTLCによって分析され; 大部分の化合物は、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー、再結晶化、
及び/又は例えばエーテル:ヘキサン1:1のような溶媒でのスウイッシュ(溶
媒中懸濁ついで固体の濾過)によって精製され; 反応の進行の後に、薄層クロマトグラフィー(TLC)を行なうが、反応時間
は、例証のためにのみ示されており; 温度は℃である。
において他の記載がなければ、 収率は、例証のためにのみ示されており、必ずしも達成可能な最大値ではない
; 式IIの最終生成物はすべて、NMR、TLC、及びマススペクトロメトリー
によって分析され; 中間体はすべて、NMR及びTLCによって分析され; 大部分の化合物は、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー、再結晶化、
及び/又は例えばエーテル:ヘキサン1:1のような溶媒でのスウイッシュ(溶
媒中懸濁ついで固体の濾過)によって精製され; 反応の進行の後に、薄層クロマトグラフィー(TLC)を行なうが、反応時間
は、例証のためにのみ示されており; 温度は℃である。
【0116】 実施例1 3−(2−(3−(2−(ベンジルオキシ)−3−メチルフェニル)プロピル
)フェニル)プロパン酸 実施例28及び29の生成物の混合物を、2ml MeOH:EtOAc 1
:1中に、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)塩化物(2mg)
と共に溶解し、この混合物を60psiのH2下に水素化した。この反応の後に
マススペクトロスコピーを行ない、完了したら溶媒を蒸発させて、この生成物を
、1%AcOHを含むEtOAc:トルエンでのフラッシュクロマトグラフィー
によって精製した。
)フェニル)プロパン酸 実施例28及び29の生成物の混合物を、2ml MeOH:EtOAc 1
:1中に、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)塩化物(2mg)
と共に溶解し、この混合物を60psiのH2下に水素化した。この反応の後に
マススペクトロスコピーを行ない、完了したら溶媒を蒸発させて、この生成物を
、1%AcOHを含むEtOAc:トルエンでのフラッシュクロマトグラフィー
によって精製した。
【0117】 MS(APCl、neg.)387.2(M−1),279.2。
【0118】 実施例2及び3 N2−((E)−3−(2−((E)−3−(2−(ベンジルオキシ)−3−
メチルフェニル)−1−プロペニル)フェニル)−2−プロペノイル)−2−チ
オフェンスルホンアミド 及び N2−((E)−3−(2−((E)−3−(2−(ベンジルオキシ)−3−
メチルフェニル)−2−プロペニル)フェニル)−2−プロペノイル)−2−チ
オフェンスルホンアミド これらのアシルスルホンアミドは、実施例28及び29のケイ皮酸から、実施
例44及び45の手順に従って調製された。
メチルフェニル)−1−プロペニル)フェニル)−2−プロペノイル)−2−チ
オフェンスルホンアミド 及び N2−((E)−3−(2−((E)−3−(2−(ベンジルオキシ)−3−
メチルフェニル)−2−プロペニル)フェニル)−2−プロペノイル)−2−チ
オフェンスルホンアミド これらのアシルスルホンアミドは、実施例28及び29のケイ皮酸から、実施
例44及び45の手順に従って調製された。
【0119】 MS(APCl、neg.)528.2(M−1)。
【0120】 実施例6及び7 ナトリウム(E)−3−(2−((E)−3−(2−(ベンジルオキシ)フェ
ニル)−1−プロペニル)フェニル)−2−プロペノエート 及び ナトリウム(E)−3−(2−((E)−3−(2−(ベンジルオキシ)フェ
ニル)−2−プロペニル)フェニル)−2−プロペノエート 工程1 1−アリル−2−(ベンジルオキシ)ベンゼン 油中ナトリウム水素化物80%(800mg、1.2当量)を、0℃でDMF
(40ml)中2−アリルフェノール溶液(2.998g、22ミリモル)に添
加し、混合物を0℃で15分間、室温で1時間攪拌した。ついでベンジルブロマ
イド(2.9ml、1.1当量)を添加し、攪拌を1時間続行した。飽和NH4 Clでの加水分解後、生成物をEtOAc中に抽出し、Na2SO4で乾燥し、
濃縮すると、油5.01gが生じた(収率100%)。
ニル)−1−プロペニル)フェニル)−2−プロペノエート 及び ナトリウム(E)−3−(2−((E)−3−(2−(ベンジルオキシ)フェ
ニル)−2−プロペニル)フェニル)−2−プロペノエート 工程1 1−アリル−2−(ベンジルオキシ)ベンゼン 油中ナトリウム水素化物80%(800mg、1.2当量)を、0℃でDMF
(40ml)中2−アリルフェノール溶液(2.998g、22ミリモル)に添
加し、混合物を0℃で15分間、室温で1時間攪拌した。ついでベンジルブロマ
イド(2.9ml、1.1当量)を添加し、攪拌を1時間続行した。飽和NH4 Clでの加水分解後、生成物をEtOAc中に抽出し、Na2SO4で乾燥し、
濃縮すると、油5.01gが生じた(収率100%)。
【0121】 1H NMR(アセトン−d6)δ3.40(2H、d)、4.95−5.0
8(2H、m)、5.13(2H、s)、6.00(1H、m)、6.90(1
H、dd)、7.03(1H、d)、7.18(2H、m)、7.32(1H、
m)、7.40(2H、dd)、7.50(2H、d)。
8(2H、m)、5.13(2H、s)、6.00(1H、m)、6.90(1
H、dd)、7.03(1H、d)、7.18(2H、m)、7.32(1H、
m)、7.40(2H、dd)、7.50(2H、d)。
【0122】 工程2 (E)−3−(2−((E)−3−(2−(ベンジルオキシ)フェニ
ル)−1−プロペニル)フェニル)−2−プロペン酸及び(E)−3−(2−(
(E)−3−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−プロペニル)フェニル
)−2−プロペン酸 DMF(2ml)中2−ブロモケイ皮酸(250mg、1.10ミリモル)、
工程1の生成物(271mg、1.1当量)、Pd(OAc)2(8mg、0.
03当量)、LiCl(47mg、1当量)、LiOAc(280mg、2.5
当量)、及びBu4NCl(611mg、2当量)を含む混合物を、脱ガスし、
一晩(o.n.)100℃まで加熱し、ついで0.5NのHClを添加し、生成
物をEtOAc中に抽出し、0.5N HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し
、濃縮して乾燥させた。エーテル:ヘキサンからの再結晶化によって、掲題の生
成物が白色固体として生じた。収率:251mg、62%。
ル)−1−プロペニル)フェニル)−2−プロペン酸及び(E)−3−(2−(
(E)−3−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−プロペニル)フェニル
)−2−プロペン酸 DMF(2ml)中2−ブロモケイ皮酸(250mg、1.10ミリモル)、
工程1の生成物(271mg、1.1当量)、Pd(OAc)2(8mg、0.
03当量)、LiCl(47mg、1当量)、LiOAc(280mg、2.5
当量)、及びBu4NCl(611mg、2当量)を含む混合物を、脱ガスし、
一晩(o.n.)100℃まで加熱し、ついで0.5NのHClを添加し、生成
物をEtOAc中に抽出し、0.5N HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し
、濃縮して乾燥させた。エーテル:ヘキサンからの再結晶化によって、掲題の生
成物が白色固体として生じた。収率:251mg、62%。
【0123】 1H NMR(アセトン−d6)δ3.68及び3.74(2H、2d)、5
.10及び5.20(2H、2s)、6.30−6.53(2H、m)、6.7
0−6.93(2H、m)、7.03(1H、2d)、7.18(1H、m)、
7.25−7.43(7H、m)、7.50(2H、m)、7.68及び7.7
7(1H、2d)、8.03(1H、2d)。
.10及び5.20(2H、2s)、6.30−6.53(2H、m)、6.7
0−6.93(2H、m)、7.03(1H、2d)、7.18(1H、m)、
7.25−7.43(7H、m)、7.50(2H、m)、7.68及び7.7
7(1H、2d)、8.03(1H、2d)。
【0124】 工程3 工程2の酸を、EtOH中に溶解し、1.0当量のNaOH 1.0Nを添加
した。溶媒を蒸発させ、油を水中に溶解し、これらの生成物を凍結乾燥すると、
白色固体を生じた。
した。溶媒を蒸発させ、油を水中に溶解し、これらの生成物を凍結乾燥すると、
白色固体を生じた。
【0125】 MS(APCl、neg.)369.0(M−1)。
【0126】 次の実施例の生成物を、実施例6及び7と同様な方法で調製したが、これらは
各々2つの化合物の混合物である。
各々2つの化合物の混合物である。
【0127】
【表3】
【0128】 a)一晩120℃でのPdカップリング(工程2) b)これら2つの生成物を、NovaPakC18カラム上のHPLCによっ
て分離した。 c)M−1 d)ナトリウム塩は調製されなかった。
て分離した。 c)M−1 d)ナトリウム塩は調製されなかった。
【0129】 実施例20 2−(2−(3−(4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシフェニル)プロピ
ル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸 工程1 (E)−2−(2−(3−(4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ
フェニル)プロピル)フェニル)−2−プロペン酸 THF(3.8ml、1.5当量)中9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
0.5Mの溶液を、4−アリル−1−ベンジルオキシ−2−メトキシベンゼン(
257mg、1.21ミリモル、実施例6及び7、工程1のように調製されたも
の)にゆっくりと添加し、この混合物を、室温で30分間攪拌した。K3PO4 (384mg)、2−ブロモケイ皮酸(222mg、978ミリモル)、(1,
1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)
(31mg)及びDMF(4ml)を添加し、この混合物を脱ガスし、一晩50
℃で攪拌した。NH4Clの飽和溶液を添加し、この溶液をAcOHで酸性化し
、生成物をEtOAc中に抽出し、Na2SO4で乾燥し、EtOAc:トルエ
ン:AcOH5:95:1でのフラッシュクロマトグラフィーによって一部精製
した。
ル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸 工程1 (E)−2−(2−(3−(4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ
フェニル)プロピル)フェニル)−2−プロペン酸 THF(3.8ml、1.5当量)中9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
0.5Mの溶液を、4−アリル−1−ベンジルオキシ−2−メトキシベンゼン(
257mg、1.21ミリモル、実施例6及び7、工程1のように調製されたも
の)にゆっくりと添加し、この混合物を、室温で30分間攪拌した。K3PO4 (384mg)、2−ブロモケイ皮酸(222mg、978ミリモル)、(1,
1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)
(31mg)及びDMF(4ml)を添加し、この混合物を脱ガスし、一晩50
℃で攪拌した。NH4Clの飽和溶液を添加し、この溶液をAcOHで酸性化し
、生成物をEtOAc中に抽出し、Na2SO4で乾燥し、EtOAc:トルエ
ン:AcOH5:95:1でのフラッシュクロマトグラフィーによって一部精製
した。
【0130】 工程2 メチル2−(2−(3−(4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシフ
ェニル)プロピル)フェニル)シクロプロパン−カルボキシレート 工程1の酸を、還流下、エーテル中のジアゾメタンで処理した。溶媒を除去し
、エステルを、EtOAc:トルエン2.5:97.5でのフラッシュクロマト
グラフィーにより精製した。
ェニル)プロピル)フェニル)シクロプロパン−カルボキシレート 工程1の酸を、還流下、エーテル中のジアゾメタンで処理した。溶媒を除去し
、エステルを、EtOAc:トルエン2.5:97.5でのフラッシュクロマト
グラフィーにより精製した。
【0131】 工程3 工程2のエステルを、実施例61、工程3のようにNaOHで加水分解した。
最終生成物を、μPorasilカラム上EtOAc:トルエン:AcOH2.
5:97.5:1でのHPLCによって精製すると、掲題のシクロプロパン酢酸
を生じた。
最終生成物を、μPorasilカラム上EtOAc:トルエン:AcOH2.
5:97.5:1でのHPLCによって精製すると、掲題のシクロプロパン酢酸
を生じた。
【0132】 1H NMR(アセトン−d6)δ1.43(2H、m)、1.76(1H、
m)、1.93(2H、m)、2.55(1H、m)、2.65(2H、t)、
2.82(2H、m)、3.80(3H、s)、5.07(2H、s)、6.7
2(1H、d)、6.87(1H、s)、6.91(1H、d)、7.03(1
H、d)、7.08−7.22(3H、m)、7.28−7.41(3H、m)
、7.47(2H、d)。MS(APCl、neg.)、415.1(M−1)
、324.3。
m)、1.93(2H、m)、2.55(1H、m)、2.65(2H、t)、
2.82(2H、m)、3.80(3H、s)、5.07(2H、s)、6.7
2(1H、d)、6.87(1H、s)、6.91(1H、d)、7.03(1
H、d)、7.08−7.22(3H、m)、7.28−7.41(3H、m)
、7.47(2H、d)。MS(APCl、neg.)、415.1(M−1)
、324.3。
【0133】 実施例27 (E)−3−(2−((E)−3−(2−ヒドロキシー3−メチルフェニル)
−2−プロペニル)フェニル)−2−プロペン酸 この生成物は、実施例6及び7、工程2におけるように2−ブロモケイ皮酸と
2−アルキル−6−メチルフェノールとの間のパラジウムカップリングによって
、もう一方の異性体(E)−3−(2−((E)−3−(2−ヒドロキシ−3−
メチルフェニル)−1−プロペニル)フェニル)−2−プロペン酸との混合物と
して得られた。掲題の酸を、エーテル:ヘキサン1:1からの再結晶によっても
う一方の異性体から分離した。純粋生成物の収率:48%。
−2−プロペニル)フェニル)−2−プロペン酸 この生成物は、実施例6及び7、工程2におけるように2−ブロモケイ皮酸と
2−アルキル−6−メチルフェノールとの間のパラジウムカップリングによって
、もう一方の異性体(E)−3−(2−((E)−3−(2−ヒドロキシ−3−
メチルフェニル)−1−プロペニル)フェニル)−2−プロペン酸との混合物と
して得られた。掲題の酸を、エーテル:ヘキサン1:1からの再結晶によっても
う一方の異性体から分離した。純粋生成物の収率:48%。
【0134】 1H NMR(アセトン−d6)δ2.20(3H、s)、3.74(2H、
d)、6.34(1H、m)、6.44(1H、d)、6.70(1H、t)、
6.80(1H、d)、6.95(1H、d)、7.22(1H、d)、7.3
0(1H、t)、7.35(2H、m)、7.74(1H、d)、8.10(1
H、d)。
d)、6.34(1H、m)、6.44(1H、d)、6.70(1H、t)、
6.80(1H、d)、6.95(1H、d)、7.22(1H、d)、7.3
0(1H、t)、7.35(2H、m)、7.74(1H、d)、8.10(1
H、d)。
【0135】 実施例30及び31 (E)−3−(2−((E)−3−(2−((7−クロロ−2−キノリニル)
メトキシ)−3−メチルフェニル)−1−プロペニル)フェニル)−2−プロペ
ン酸及び(E)−3−(2−((E)−3−(2−((7−クロロ−2−キノリ
ニル)メトキシ)−3−メチルフェニル)−2−プロペニル)フェニル)−2−
プロペン酸 工程1 メチル(E)−3−(2−((E)−3−(2−ヒドロキシ−3−メ
チルフェニル)−2−プロペニル)フェニル)−1−プロペニル)フェニル)−
2−プロペノエート及びメチル(E)−3−(2−((E)−3−(2−ヒドロ
キシ−3−メチルフェニル)−2−プロペニル)フェニル)−2−プロペニル)
フェニル)−2−プロペノエート これら2つの生成物は、実施例61、工程1の手順を用いて、実施例27にお
ける2つの酸のエステル化によって混合物として調製された。
メトキシ)−3−メチルフェニル)−1−プロペニル)フェニル)−2−プロペ
ン酸及び(E)−3−(2−((E)−3−(2−((7−クロロ−2−キノリ
ニル)メトキシ)−3−メチルフェニル)−2−プロペニル)フェニル)−2−
プロペン酸 工程1 メチル(E)−3−(2−((E)−3−(2−ヒドロキシ−3−メ
チルフェニル)−2−プロペニル)フェニル)−1−プロペニル)フェニル)−
2−プロペノエート及びメチル(E)−3−(2−((E)−3−(2−ヒドロ
キシ−3−メチルフェニル)−2−プロペニル)フェニル)−2−プロペニル)
フェニル)−2−プロペノエート これら2つの生成物は、実施例61、工程1の手順を用いて、実施例27にお
ける2つの酸のエステル化によって混合物として調製された。
【0136】 工程2 7−クロロ−2−(ブロモメチル)キノリン(N−ブロモスクシンイミドでの
7−クロロキナルジンでの臭素化によって得られたもの)での工程1の2つのエ
ステルの処理、及びこれらのエステルの加水分解は、実施例61、工程2及び3
においてのように実施された。
7−クロロキナルジンでの臭素化によって得られたもの)での工程1の2つのエ
ステルの処理、及びこれらのエステルの加水分解は、実施例61、工程2及び3
においてのように実施された。
【0137】 MS(APCl、neg.)470.0、468.0(M−1)。
【0138】 実施例32 2−(3−(2−ベンジルオキシ−3−メチルフェニル)プロピル)安息香酸 3−アリル−2−(ベンジルオキシ)トルエン(実施例6及び7、工程1のよ
うに調製されたもの)を、9−BBNで処理し、ついで実施例20、工程1のよ
うにエチル2−ブロモベンゾエートで処理すると、掲題化合物のエステルが生じ
た。このエステルを、実施例61、工程3のように加水分解した。
うに調製されたもの)を、9−BBNで処理し、ついで実施例20、工程1のよ
うにエチル2−ブロモベンゾエートで処理すると、掲題化合物のエステルが生じ
た。このエステルを、実施例61、工程3のように加水分解した。
【0139】 1H NMR(アセトン−d6)δ1.95(2H、m)、2.30(3H、
s)、2.75(2H、m)、3.08(2H、dd)、4.70(2H、s)
、6.92−7.12(3H、m)、7.24−7.53(8H、m)、7.9
3(1H、d)。
s)、2.75(2H、m)、3.08(2H、dd)、4.70(2H、s)
、6.92−7.12(3H、m)、7.24−7.53(8H、m)、7.9
3(1H、d)。
【0140】 実施例33及び34 ナトリウム2−(3−(2−ベンジルオキシ−3−メチルフェニル)−1−プ
ロペニル)ベンゾエート及びナトリウム2−(3−(2−ベンジルオキシ−3−
メチルフェニル)−2−プロペニル)ベンゾエート 3−アリル−2−(ベンジルオキシ)トルエン(実施例6及び7、工程1のよ
うに調製されたもの)を、実施例6及び7、工程2のようにエチル2−ブロモベ
ンゾエートとカップリングした。結果として生じたエステルを、実施例61、工
程3のように加水分解した。
ロペニル)ベンゾエート及びナトリウム2−(3−(2−ベンジルオキシ−3−
メチルフェニル)−2−プロペニル)ベンゾエート 3−アリル−2−(ベンジルオキシ)トルエン(実施例6及び7、工程1のよ
うに調製されたもの)を、実施例6及び7、工程2のようにエチル2−ブロモベ
ンゾエートとカップリングした。結果として生じたエステルを、実施例61、工
程3のように加水分解した。
【0141】 1H NMR(アセトン−d6)δ2.25及び2.32(3H、2s)、3
.64及び3.97(2H、2d)、4.76及び4.93(2H、2s)、6
.33及び6.50(1H、2td)、6.68−7.64(12H、m)、7
.90及び7.98(1H、2d)。
.64及び3.97(2H、2d)、4.76及び4.93(2H、2s)、6
.33及び6.50(1H、2td)、6.68−7.64(12H、m)、7
.90及び7.98(1H、2d)。
【0142】 ナトリウム塩を、実施例6及び7、工程3のように調製した。
【0143】 実施例35 ナトリウム(E)−3−(2−(3−(2−ベンジルオキシ−3−メチルフェ
ニル)プロピル)フェニル)−2−プロペノエート 工程1 (2−(3−(2−ベンジルオキシ−3−メチルフェニル)プロピル
)ベンズアルデヒド 3−アリル−2−(ベンジルオキシ)トルエンを、9−BBNで処理し、つい
で実施例20、工程1のように2−ブロモベンズアルデヒドで処理すると、掲題
のアルデヒドを生じた。収率58%。
ニル)プロピル)フェニル)−2−プロペノエート 工程1 (2−(3−(2−ベンジルオキシ−3−メチルフェニル)プロピル
)ベンズアルデヒド 3−アリル−2−(ベンジルオキシ)トルエンを、9−BBNで処理し、つい
で実施例20、工程1のように2−ブロモベンズアルデヒドで処理すると、掲題
のアルデヒドを生じた。収率58%。
【0144】 工程2 エチル(E)−3−(2−(3−(2−ベンジルオキシ−3−メチル
フェニル)プロピル)フェニル)−2−プロペノエート 工程1のアルデヒド(850mg、2.47ミリモル)に、(メトキシカルボ
ニルメチレン)トリフェニルホスホラン(1.24g、1.5当量)を添加し、
この混合物を、トルエン25ml中で10時間80℃まで加熱した。
フェニル)プロピル)フェニル)−2−プロペノエート 工程1のアルデヒド(850mg、2.47ミリモル)に、(メトキシカルボ
ニルメチレン)トリフェニルホスホラン(1.24g、1.5当量)を添加し、
この混合物を、トルエン25ml中で10時間80℃まで加熱した。
【0145】 NH4Clを添加し、この混合物をEtOAc中に抽出し、Na2SO4で乾
燥し、生成物を、EtOAc:トルエン2.5:97.5でのフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製した。収率:770mg、78%。
燥し、生成物を、EtOAc:トルエン2.5:97.5でのフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製した。収率:770mg、78%。
【0146】 工程3 エステルの加水分解を、実施例61、工程3のように実施した。
【0147】 MS(APCl、neg.)385.1(M−1)。
【0148】 ナトリウム塩を、実施例6及び7、工程3のように調製した。次の表の生成物
を、実施例34と同様な方法で調製した。
を、実施例34と同様な方法で調製した。
【0149】
【表4】
【0150】 実施例42 ナトリウム(E)−3−(2−((E)−(3−(2−(ベンジルオキシ)フ
ェニル)−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)フェニル)−2−プロペノエート 工程1 1−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−プロペン−1−オー
ル 2−(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(5g、23.6ミリモル)を、0
℃でTHF(90ml)中ビニルマグネシウムブロマイドと反応させた。この反
応を2N HClで急冷し、生成物をi−PrOAc中に抽出し、Na2SO4 で乾燥し、EtOAc:トルエン2.5:97.5でのフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製した。
ェニル)−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)フェニル)−2−プロペノエート 工程1 1−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−プロペン−1−オー
ル 2−(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(5g、23.6ミリモル)を、0
℃でTHF(90ml)中ビニルマグネシウムブロマイドと反応させた。この反
応を2N HClで急冷し、生成物をi−PrOAc中に抽出し、Na2SO4 で乾燥し、EtOAc:トルエン2.5:97.5でのフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製した。
【0151】 工程2 工程1のアリルアルコール(298mg、1.24ミリモル)、2−ブロモケ
イ皮酸(299mg、1.06当量)、Bu4NOAc(380mg、1当量)
、Et3N(1.2ml)、PdCl2(Ph3P)2(26mg、0.03当
量)、及びDMF(5ml)を含む混合物を脱ガスし、2時間100℃まで加熱
した。NH4Clの添加、及びAcOHでの酸性化後、生成物を、EtOAc中
に抽出し、Na2SO4で乾燥し、EtOAc:トルエン:AcOH10:90
:5でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収率:239mg、50%
。
イ皮酸(299mg、1.06当量)、Bu4NOAc(380mg、1当量)
、Et3N(1.2ml)、PdCl2(Ph3P)2(26mg、0.03当
量)、及びDMF(5ml)を含む混合物を脱ガスし、2時間100℃まで加熱
した。NH4Clの添加、及びAcOHでの酸性化後、生成物を、EtOAc中
に抽出し、Na2SO4で乾燥し、EtOAc:トルエン:AcOH10:90
:5でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収率:239mg、50%
。
【0152】 MS(APCl、neg.)385.1(M−1)、235.0。
【0153】 ナトリウム塩を、実施例6及び7、工程3のように調製した。
【0154】 実施例43 N2−((E)−3−(2−(3−(2−(ベンジルオキシ)−3−メチルフ
ェニル)プロピル)フェニル)−2−プロパノイル)−2−チオフェンスルホン
アミド、ナトリウム塩 実施例2及び3の2つのアシルスルホンアミドの混合物を、大気圧で3日間E
tOAc中10%Pd/Cを用いて、接触水素化によって還元した。セライトを
通す濾過、及びフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、掲題のスル
ホンアミドを生じた。
ェニル)プロピル)フェニル)−2−プロパノイル)−2−チオフェンスルホン
アミド、ナトリウム塩 実施例2及び3の2つのアシルスルホンアミドの混合物を、大気圧で3日間E
tOAc中10%Pd/Cを用いて、接触水素化によって還元した。セライトを
通す濾過、及びフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、掲題のスル
ホンアミドを生じた。
【0155】 1H NMR(アセトン−d6)δ1.85(2H、m)、2.30(3H、
s)、2.60(4H、m)、2.71(2H、t)、2.85(2H、t)、
4.70(2H、s)、6.92−7.13(7H、m)、7.20(1H、d
d)、7.30−7.50(5H、m)、7.80(1H、d)、7.95(1
H、d)。MS(APCl、neg.)531.9(M−1)。
s)、2.60(4H、m)、2.71(2H、t)、2.85(2H、t)、
4.70(2H、s)、6.92−7.13(7H、m)、7.20(1H、d
d)、7.30−7.50(5H、m)、7.80(1H、d)、7.95(1
H、d)。MS(APCl、neg.)531.9(M−1)。
【0156】 ナトリウム塩を、実施例6及び7、工程3のように調製した。
【0157】 実施例44及び45 N2−((E)−3−(2−((E)−3−(4−(ベンジルオキシ)−3−
メトキシフェニル)−1−プロペニル)フェニル)−2−プロペノイル)−2−
チオフェンスルホンアミド及びN2−((E)−3−(2−((E)−3−(4
−(ベンジルオキシ)−3−メトキシフェニル)−2−プロペニル)フェニル)
−2−プロペノイル)−2−チオフェンスルホンアミド、ナトリウム塩 実施例14及び15の生成物(254mg、634μモル)を、6mlCH2 Cl2中に溶解した。ついでDMF(10μl)及び塩化オキサリル(76ml
、1.4当量)を、0℃で添加し、この溶液を室温で1.5時間攪拌した。溶媒
を蒸発させ、結果として生じた酸塩化物を、CH2Cl2(6ml)中に再溶解
した。0℃において、2−チオフェンスルホンアミド(124mg、1.2当量
)及びEt3N(177μl、2当量)を添加し、混合物を0℃で1時間攪拌し
た。ついで0.5N HClを添加し、生成物をi−PrOAc中に抽出し、N
a2SO4で乾燥し、EtOAc:トルエン:AcOH20:80:1を用いて
、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収率:201m
g、58%。
メトキシフェニル)−1−プロペニル)フェニル)−2−プロペノイル)−2−
チオフェンスルホンアミド及びN2−((E)−3−(2−((E)−3−(4
−(ベンジルオキシ)−3−メトキシフェニル)−2−プロペニル)フェニル)
−2−プロペノイル)−2−チオフェンスルホンアミド、ナトリウム塩 実施例14及び15の生成物(254mg、634μモル)を、6mlCH2 Cl2中に溶解した。ついでDMF(10μl)及び塩化オキサリル(76ml
、1.4当量)を、0℃で添加し、この溶液を室温で1.5時間攪拌した。溶媒
を蒸発させ、結果として生じた酸塩化物を、CH2Cl2(6ml)中に再溶解
した。0℃において、2−チオフェンスルホンアミド(124mg、1.2当量
)及びEt3N(177μl、2当量)を添加し、混合物を0℃で1時間攪拌し
た。ついで0.5N HClを添加し、生成物をi−PrOAc中に抽出し、N
a2SO4で乾燥し、EtOAc:トルエン:AcOH20:80:1を用いて
、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収率:201m
g、58%。
【0158】 MS(APCl、neg.)544.2(M−1)。
【0159】 ナトリウム塩を、実施例6及び7、工程3のように調製した。
【0160】 実施例46及び47 ナトリウム(E)−3−(2−((2−(2−(ベンジルオキシ)−3−メチ
ルフェニル)シクロプロピル)メチル)フェニル)−2−プロペノエート及びナ
トリウム(E)−3−(2−(2−((2−(ベンジルオキシ)−3−メチルフ
ェニル)メチル)シクロプロピル)フェニル)−2−プロペノエート 工程1 エチル2−((2−(2−(ベンジルオキシ)−3−メチルフェニル
)シクロプロピル)メチル)ベンゾエート及びエチル2−(2−((2−(ベン
ジルオキシ)−3−メチルフェニル)メチル)シクロプロピル)ベンゾエート 反応が完了するまで、実施例33の中間体エステルを、0℃でエーテル中CH 2 N2溶液のポーションあるいはPd(OAc)2で処理した。AcOHを添加
して、混合物をエーテルと共にシリカを通して濾過し、濃縮した。この生成物を
、そのまま次の工程で用いた。
ルフェニル)シクロプロピル)メチル)フェニル)−2−プロペノエート及びナ
トリウム(E)−3−(2−(2−((2−(ベンジルオキシ)−3−メチルフ
ェニル)メチル)シクロプロピル)フェニル)−2−プロペノエート 工程1 エチル2−((2−(2−(ベンジルオキシ)−3−メチルフェニル
)シクロプロピル)メチル)ベンゾエート及びエチル2−(2−((2−(ベン
ジルオキシ)−3−メチルフェニル)メチル)シクロプロピル)ベンゾエート 反応が完了するまで、実施例33の中間体エステルを、0℃でエーテル中CH 2 N2溶液のポーションあるいはPd(OAc)2で処理した。AcOHを添加
して、混合物をエーテルと共にシリカを通して濾過し、濃縮した。この生成物を
、そのまま次の工程で用いた。
【0161】 工程2 2−((2−(2−(ベンジルオキシ)−3−メチルフェニル)シク
ロプロピル)メチル)ベンズアルデヒド及び2−(2−((2−(ベンジルオキ
シ)−3−メチルフェニル)メチル)シクロプロピル)ベンズアルデヒド THF(20ml)中工程1のエステルの溶液(3.68ミリモル)に、−7
2℃でトルエン(16ml、4.4当量)中ジイソブチルアルミニウム水素化物
1.0Mを添加し、この混合物を−40℃で10分間攪拌した。反応を、ナトリ
ウムカリウム酒石酸塩1.0Mで急冷し、室温で1.5時間攪拌した。これをA
cOHで中和し、i−PrOAc中に抽出した。生成物をNa2SO4で乾燥し
、濃縮した。
ロプロピル)メチル)ベンズアルデヒド及び2−(2−((2−(ベンジルオキ
シ)−3−メチルフェニル)メチル)シクロプロピル)ベンズアルデヒド THF(20ml)中工程1のエステルの溶液(3.68ミリモル)に、−7
2℃でトルエン(16ml、4.4当量)中ジイソブチルアルミニウム水素化物
1.0Mを添加し、この混合物を−40℃で10分間攪拌した。反応を、ナトリ
ウムカリウム酒石酸塩1.0Mで急冷し、室温で1.5時間攪拌した。これをA
cOHで中和し、i−PrOAc中に抽出した。生成物をNa2SO4で乾燥し
、濃縮した。
【0162】 このベンジルアルコールを、室温で一晩EtOAc中に活性化MnO2(20
当量)で酸化した。ついで混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、アルデヒ
ドを、トルエンでのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収率:工程1及
び2について83%。
当量)で酸化した。ついで混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、アルデヒ
ドを、トルエンでのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収率:工程1及
び2について83%。
【0163】 工程3 工程2のアルデヒドを、実施例34、工程2及び3のように処理すると、2つ
の掲題の生成物を生じた。ナトリウム塩を、実施例6及び7、工程3のように調
製した。
の掲題の生成物を生じた。ナトリウム塩を、実施例6及び7、工程3のように調
製した。
【0164】 MS(APCl、neg.)397.1(M−1)。
【0165】 実施例48 ナトリウム(E)−3−(2−((E)−3−(2−ベンジルオキシ−3−メ
チルフェニル)−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)フェニル)−2−プロペノ
エート 工程1 メチル(E)−3−(2−((E)−3−(2−ベンジルオキシ−3
−メチルフェニル)−3−アセトキシ−1−プロペニル)フェニル)−2−プロ
ペノエート及びメチル(E)−3−(2−((E)−3−(2−ベンジルオキシ
−3−メチルフェニル)−1−アセトキシ−2−プロペニル)フェニル)−2−
プロペノエート 実施例28及び29の2つの生成物を、実施例61、工程1のようにNaH及
びMelでエステル化した。これらのエステル(928mg、2.33ミリモル
)を、AcOH(15ml)中でSeO2(310mg、1.2当量)で15分
間還流に至るまで加熱した。NaHCO3での中和後、これらの生成物を、Et
OAc中に抽出し、Na2SO4で乾燥し、EtOAc:トルエン5:95での
フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
チルフェニル)−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)フェニル)−2−プロペノ
エート 工程1 メチル(E)−3−(2−((E)−3−(2−ベンジルオキシ−3
−メチルフェニル)−3−アセトキシ−1−プロペニル)フェニル)−2−プロ
ペノエート及びメチル(E)−3−(2−((E)−3−(2−ベンジルオキシ
−3−メチルフェニル)−1−アセトキシ−2−プロペニル)フェニル)−2−
プロペノエート 実施例28及び29の2つの生成物を、実施例61、工程1のようにNaH及
びMelでエステル化した。これらのエステル(928mg、2.33ミリモル
)を、AcOH(15ml)中でSeO2(310mg、1.2当量)で15分
間還流に至るまで加熱した。NaHCO3での中和後、これらの生成物を、Et
OAc中に抽出し、Na2SO4で乾燥し、EtOAc:トルエン5:95での
フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【0166】 工程2 メチル(E)−3−(2−((E)−3−(2−ベンジルオキシ−3
−メチルフェニル)−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)フェニル)−2−プロ
ペノエート 工程1の生成物(2.3ミリモル)を、MeOH(10ml)中1.8−ジア
ザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(3滴)で2時間処理した。蒸発
後、掲題の生成物を、EtOAc:トルエン2.5:97.5及び5:95での
フラッシュクロマトグラフィーによって、あまり極性でない環化異性体(メチル
2−(3−((E)−2−(2−(ベンジルオキシ)−3−メチルフェニル)−
1−エチニル)−1,3−ジヒドロ−1−イソベンゾフラニル)アセテート)か
ら分離した。
−メチルフェニル)−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)フェニル)−2−プロ
ペノエート 工程1の生成物(2.3ミリモル)を、MeOH(10ml)中1.8−ジア
ザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(3滴)で2時間処理した。蒸発
後、掲題の生成物を、EtOAc:トルエン2.5:97.5及び5:95での
フラッシュクロマトグラフィーによって、あまり極性でない環化異性体(メチル
2−(3−((E)−2−(2−(ベンジルオキシ)−3−メチルフェニル)−
1−エチニル)−1,3−ジヒドロ−1−イソベンゾフラニル)アセテート)か
ら分離した。
【0167】 工程3 加水分解を、実施例61、工程3のように実施した。ナトリウム塩を、実施例
6及び7、工程3のように調製した。
6及び7、工程3のように調製した。
【0168】 MS(APCl、neg.)399.1(M−1)、249.0。
【0169】 実施例50及び51 (E)−3−(2−((E)−3−(2−(2,6−ジクロロベンジルオキシ
)−3−メチルフェニル)−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)フェニル)−2
−プロペン酸及び(E)−3−(2−((E)−3−(2−(2,6−ジクロロ
ベンジルオキシ)−3−メチルフェニル)−1−ヒドロキシ−2−プロペニル)
フェニル)−2−プロペン酸 工程1 (E)−3−(2−((E)−3−(2−(2,6−ジクロロベンジ
ルオキシ)−3−メチルフェニル)−3−アセトキシ−1−プロペニル)フェニ
ル)−2−プロペン酸及び(E)−3−(2−((E)−3−(2−(2,6−
ジクロロベンジルオキシ)−3−メチルフェニル)−1−アセトキシ−2−プロ
ペニル)フェニル)−2−プロペン酸 実施例61の生成物を、実施例48、工程1のようにAcOH中SeO2で処
理すると、2つの掲題の酢酸塩が生じた。収率:92%。
)−3−メチルフェニル)−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)フェニル)−2
−プロペン酸及び(E)−3−(2−((E)−3−(2−(2,6−ジクロロ
ベンジルオキシ)−3−メチルフェニル)−1−ヒドロキシ−2−プロペニル)
フェニル)−2−プロペン酸 工程1 (E)−3−(2−((E)−3−(2−(2,6−ジクロロベンジ
ルオキシ)−3−メチルフェニル)−3−アセトキシ−1−プロペニル)フェニ
ル)−2−プロペン酸及び(E)−3−(2−((E)−3−(2−(2,6−
ジクロロベンジルオキシ)−3−メチルフェニル)−1−アセトキシ−2−プロ
ペニル)フェニル)−2−プロペン酸 実施例61の生成物を、実施例48、工程1のようにAcOH中SeO2で処
理すると、2つの掲題の酢酸塩が生じた。収率:92%。
【0170】 工程2 工程1の2つの酢酸塩(153mg、282μモル)を、AcOH:H2O
1:1(14ml)中で105℃で45分間加熱した。NH4Clの添加後、生
成物を、EtOAc中に抽出し、Na2SO4で乾燥し、EtOAc:トルエン
:AcOH10:90:1でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した
。MeOH:(1:1AcOH:AcONa2g/L)7:3及び280mmに
おけるUV検出を用いて、これら2つの生成物を、NovaPakC18カート
リッジ上のHPLCで分離した。
1:1(14ml)中で105℃で45分間加熱した。NH4Clの添加後、生
成物を、EtOAc中に抽出し、Na2SO4で乾燥し、EtOAc:トルエン
:AcOH10:90:1でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した
。MeOH:(1:1AcOH:AcONa2g/L)7:3及び280mmに
おけるUV検出を用いて、これら2つの生成物を、NovaPakC18カート
リッジ上のHPLCで分離した。
【0171】 極性が高い方の生成物は、(E)−3−(2−((E)−3−(2−(2,6
−ジクロロベンジルオキシ)−3−メチルフェニル)−1−ヒドロキシ−2−プ
ロペニル)フェニル)−2−プロペン酸であった。収率:28mg。
−ジクロロベンジルオキシ)−3−メチルフェニル)−1−ヒドロキシ−2−プ
ロペニル)フェニル)−2−プロペン酸であった。収率:28mg。
【0172】 1H NMR(アセトン−d6)δ2.10(3H、s)、5.20(2H、
s)、5.73(1H、d)、6.20(1H、d)、6.47(1H、dd)
、6.97(1H、t)、7.04(1H、d)、7.10(1H、d)、7.
37−7.48(6H、m)、7.63(1H、d)、7.72(1H、d)、
8.35(1H、d)。MS(APCl、neg.)分解。
s)、5.73(1H、d)、6.20(1H、d)、6.47(1H、dd)
、6.97(1H、t)、7.04(1H、d)、7.10(1H、d)、7.
37−7.48(6H、m)、7.63(1H、d)、7.72(1H、d)、
8.35(1H、d)。MS(APCl、neg.)分解。
【0173】 極性が低い方の異性体は、(E)−3−(2−((E)−3−(2−(2,6
−ジクロロベンジルオキシ)−3−メチルフェニル)−3−ヒドロキシ−1−プ
ロペニル)フェニル)−2−プロペン酸であった。
−ジクロロベンジルオキシ)−3−メチルフェニル)−3−ヒドロキシ−1−プ
ロペニル)フェニル)−2−プロペン酸であった。
【0174】 収率:17mg MS(APCl、neg.)467.0(M−1)、291.0。
【0175】 実施例58及び59 (E)−3−(2−((E)−3−(2−(2,6−ジクロロベンジルオキシ
)−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1−プロペニル)フェニル)−2−
プロペン酸及び(E)−3−(2−((E)−3−(2−(2,6−ジクロロベ
ンジルオキシ)−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−2−プロペニル)フェ
ニル)−2−プロペン酸 工程1 3−アリル−2−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)ベンズアルデ
ヒド 2−(アリルオキシ)ベンズアルデヒド(2.00g、12.33ミリモル)
を、還流下一晩o−ジクロロベンゼン(20ml)中で加熱した。混合物を、フ
ラッシュクロマトグラフィーカラムの上に注ぎ、トルエン:ヘキサン1:1で溶
離した。
)−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1−プロペニル)フェニル)−2−
プロペン酸及び(E)−3−(2−((E)−3−(2−(2,6−ジクロロベ
ンジルオキシ)−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−2−プロペニル)フェ
ニル)−2−プロペン酸 工程1 3−アリル−2−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)ベンズアルデ
ヒド 2−(アリルオキシ)ベンズアルデヒド(2.00g、12.33ミリモル)
を、還流下一晩o−ジクロロベンゼン(20ml)中で加熱した。混合物を、フ
ラッシュクロマトグラフィーカラムの上に注ぎ、トルエン:ヘキサン1:1で溶
離した。
【0176】 収率:1.346g、67%。
【0177】 工程2 工程1のフェノールを、NaH及び2.6−ジクロロベンジルブロマイドで、
実施例6及び7、工程1のように処理して、ベンジルエーテルを生じた。ついで
アルデヒドを、THF中ジイソブチルアルミニウム水素化物で−10℃で15分
間還元した。(実施例46及び47、工程2参照)。最後に2−ブロモケイ皮酸
とのパラジウムカップリングを、実施例6及び7、工程2のように実施すると、
2つの掲題異性体が生じた。
実施例6及び7、工程1のように処理して、ベンジルエーテルを生じた。ついで
アルデヒドを、THF中ジイソブチルアルミニウム水素化物で−10℃で15分
間還元した。(実施例46及び47、工程2参照)。最後に2−ブロモケイ皮酸
とのパラジウムカップリングを、実施例6及び7、工程2のように実施すると、
2つの掲題異性体が生じた。
【0178】 全体の収率:65%。
【0179】 MS(APCl、neg.)467.1(M−1)、291.1。
【0180】 実施例61 ナトリウム(E)−3−(2−((E)−3−(2−(2,6−ジクロロベン
ジルオキシ)−3−メチルフェニル)−2−プロペニル)フェニル)−2−プロ
ペノエート 工程1 メチル(E)−3−(2−((E)−3−(2−ヒドロキシ−3−メ
チルフェニル)−2−プロペニル)フェニル)−2−プロペノエート 実施例27の生成物(2.001g、6.80ミリモル)を、DMF(14m
l)中に溶解し、油(244mg、1.2当量)中NaH80%を、0℃で添加
した。混合物を1時間0℃で攪拌し、ついでMel(635μl、1.5当量)
を添加し、攪拌を2時間続けた。0.5N HClでの加水分解後、生成物をE
tOAc中に抽出し、EtOAc:トルエン2.5:97.5及び5:95での
シリカ上フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収率:1.70g、
81%。
ジルオキシ)−3−メチルフェニル)−2−プロペニル)フェニル)−2−プロ
ペノエート 工程1 メチル(E)−3−(2−((E)−3−(2−ヒドロキシ−3−メ
チルフェニル)−2−プロペニル)フェニル)−2−プロペノエート 実施例27の生成物(2.001g、6.80ミリモル)を、DMF(14m
l)中に溶解し、油(244mg、1.2当量)中NaH80%を、0℃で添加
した。混合物を1時間0℃で攪拌し、ついでMel(635μl、1.5当量)
を添加し、攪拌を2時間続けた。0.5N HClでの加水分解後、生成物をE
tOAc中に抽出し、EtOAc:トルエン2.5:97.5及び5:95での
シリカ上フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収率:1.70g、
81%。
【0181】 工程2 メチル(E)−3−(2−((E)−3−(2−(2,6−ジクロロ
ベンジルオキシ)−3−メチルフェニル)−2−プロペニル)フェニル)−2−
プロペノエート 工程1の生成物を、実施例6及び7、工程1のように、NaH及び2,6−ジ
クロロベンジルブロマイドで処理すると、ジクロロベンジルエーテルが生じた。
ベンジルオキシ)−3−メチルフェニル)−2−プロペニル)フェニル)−2−
プロペノエート 工程1の生成物を、実施例6及び7、工程1のように、NaH及び2,6−ジ
クロロベンジルブロマイドで処理すると、ジクロロベンジルエーテルが生じた。
【0182】 工程3 エステル(1.01g、2.18ミリモル)を、THF:MeOH:H2O
4:2:1(28ml)中NaOH 10N(930μl)で室温で一晩加水分
解した。反応を飽和NH4Clで急冷し、酢酸で酸性化し、生成物をEtOAc
中に抽出し、濃縮し、20mlエーテル:ヘキサン1:1中で再結晶化した。収
率:746mg、75%。
4:2:1(28ml)中NaOH 10N(930μl)で室温で一晩加水分
解した。反応を飽和NH4Clで急冷し、酢酸で酸性化し、生成物をEtOAc
中に抽出し、濃縮し、20mlエーテル:ヘキサン1:1中で再結晶化した。収
率:746mg、75%。
【0183】 ナトリウム塩を、実施例6及び7、工程3のように調製した。
【0184】 MS(APCl、neg.)452.0、451.0(M−1)、275.2
。
。
【0185】 次の化合物を、実施例61のように調製した。
【0186】
【表5】
【0187】 実施例70 ナトリウム(E)−3−(2−(3−フェノキシベンジルオキシメチル)フェ
ニル)−2−プロペノエート 工程1 エチル(E)−3−[2−(ブロモメチル)フェニル]−2−プロペ
ノエート 還流CCl4中のエチル(E)−3−(2−メチルフェニル)−2−プロペノ
エート(20.0g;105ミリモル)及びNBS(19.64g;110.3
ミリモル)の懸濁液に、過酸化ベンゾイル(1.27g)を添加し、混合物を1
2時間攪拌した。この溶液を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。EtOAc:
ヘキサン5:95でのフラッシュクロマトグラフィーによって掲題の化合物を生
じた(14.18g、50%)。
ニル)−2−プロペノエート 工程1 エチル(E)−3−[2−(ブロモメチル)フェニル]−2−プロペ
ノエート 還流CCl4中のエチル(E)−3−(2−メチルフェニル)−2−プロペノ
エート(20.0g;105ミリモル)及びNBS(19.64g;110.3
ミリモル)の懸濁液に、過酸化ベンゾイル(1.27g)を添加し、混合物を1
2時間攪拌した。この溶液を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。EtOAc:
ヘキサン5:95でのフラッシュクロマトグラフィーによって掲題の化合物を生
じた(14.18g、50%)。
【0188】 1H NMR(CDCl3)δ1.30(3H、t)、4.25(2H、q)
、4.60(2H、s)、6.45(1H、d)、7.30(3H、m)、7.
57(1H、m)、及び8.05(1H、d)。
、4.60(2H、s)、6.45(1H、d)、7.30(3H、m)、7.
57(1H、m)、及び8.05(1H、d)。
【0189】 工程2 エチル(E)−3−(2−((3−フェノキシ)ベンジルオキシ)フ
ェニル)−2−プロペノエート DMF(5ml)中3−フェノキシベンジルアルコール(545mg;2.7
2ミリモル)の溶液に、NaH(92mg;3.1ミリモル;油中80%分散液
)及びエチル(E)−3−(2−(ブロモメチル)フェニル)−2−プロペノエ
ート(810mg;3.0ミリモル)を添加した。室温で6時間後、20mgの
余分のNaHを添加した。最終混合物を室温で10時間攪拌し、ついで0.3m
lのAcOHを用いて急冷した。この混合物をEt2O(25ml)で希釈し、
水(3×20ml)及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。E
tOAc:トルエン5:95でのフラッシュクロマトグラフィーによって所望の
物質を生じた。
ェニル)−2−プロペノエート DMF(5ml)中3−フェノキシベンジルアルコール(545mg;2.7
2ミリモル)の溶液に、NaH(92mg;3.1ミリモル;油中80%分散液
)及びエチル(E)−3−(2−(ブロモメチル)フェニル)−2−プロペノエ
ート(810mg;3.0ミリモル)を添加した。室温で6時間後、20mgの
余分のNaHを添加した。最終混合物を室温で10時間攪拌し、ついで0.3m
lのAcOHを用いて急冷した。この混合物をEt2O(25ml)で希釈し、
水(3×20ml)及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。E
tOAc:トルエン5:95でのフラッシュクロマトグラフィーによって所望の
物質を生じた。
【0190】 収率:822mg、78%。
【0191】 工程3 工程2のエステルを、実施例61、工程3のように加水分解すると、掲題の酸
が生じた。ナトリウム塩を、実施例6及び7、工程3のように調製した。
が生じた。ナトリウム塩を、実施例6及び7、工程3のように調製した。
【0192】 MS(APCl、neg.)359.0(M−1)。
【0193】 実施例71 ナトリウム(E)−3−(2−(2−フェノキシベンジルオキシメチル)フェ
ニル)−2−プロペノエート この生成物を、2−フェノキシベンジルアルコールから実施例70のように調
製した。
ニル)−2−プロペノエート この生成物を、2−フェノキシベンジルアルコールから実施例70のように調
製した。
【0194】 MS(APCl、neg.)359.0(M−1)。
【0195】 実施例74 ナトリウム(E)3−(2−(3−(2−ベンジルオキシフェノキシ)プロポ
キシ)フェニル)−2−プロペノエート 工程1 メチル(E)−3−(2−(3−ブロモプロポキシ)フェニル)−2
−プロペノエート 50mlアセトン中メチル2−ヒドロキシシンナメート(1.31g;7.3
3ミリモル)の溶液に、1,3−ジブロモプロパン(1.50ml;14.8ミ
リモル)及びK2CO3(4.36g;13.4ミリモル)を添加した。この混
合物を12時間還流に至るまで加熱し、室温まで冷却し、ヘキサン(50ml)
で希釈し、濾過し、最後に濃縮すると、掲題の生成物(1.96g;50%純粋
)を生じた。これはこのまま次の工程で用いられた。
キシ)フェニル)−2−プロペノエート 工程1 メチル(E)−3−(2−(3−ブロモプロポキシ)フェニル)−2
−プロペノエート 50mlアセトン中メチル2−ヒドロキシシンナメート(1.31g;7.3
3ミリモル)の溶液に、1,3−ジブロモプロパン(1.50ml;14.8ミ
リモル)及びK2CO3(4.36g;13.4ミリモル)を添加した。この混
合物を12時間還流に至るまで加熱し、室温まで冷却し、ヘキサン(50ml)
で希釈し、濾過し、最後に濃縮すると、掲題の生成物(1.96g;50%純粋
)を生じた。これはこのまま次の工程で用いられた。
【0196】 工程2 2−ベンジルオキシフェノール(カテコール、NaH、及びベンジルブロマイ
ドから、実施例6及び7、工程1のように得られたもの)を、実施例6及び7、
工程1のように、NaH及び工程1の生成物で処理すると、掲題生成物のエステ
ルが生じる。このエステルを、実施例61、工程3のように加水分解すると酸が
生じた。ナトリウム塩を、実施例6及び7、工程3のように調製した。
ドから、実施例6及び7、工程1のように得られたもの)を、実施例6及び7、
工程1のように、NaH及び工程1の生成物で処理すると、掲題生成物のエステ
ルが生じる。このエステルを、実施例61、工程3のように加水分解すると酸が
生じた。ナトリウム塩を、実施例6及び7、工程3のように調製した。
【0197】 MS(APCl、neg.)403.1(M−1)、233.1、207.1
。
。
【0198】 実施例75 ナトリウム(E)−3−(2−((E)−3−(2−(1−フェニルエトキシ
)−3−メチルフェニル)−2−プロペニル)フェニル)−2−プロペノエート 1−フェニルエタノールが、THF:MeOH中NaBH4でのアセトフェノ
ンの還元によって得られた。ついでこれを、ミツノブ反応(DIAD、Ph3P
、THF:CH2Cl2、Synth.Commun.1994,24,104
9)によって、実施例61、工程1のエステルと反応させると、掲題化合物のエ
ステルが生じた。このエステルを、実施例61、工程3のように加水分解すると
、掲題の酸が生じた。
)−3−メチルフェニル)−2−プロペニル)フェニル)−2−プロペノエート 1−フェニルエタノールが、THF:MeOH中NaBH4でのアセトフェノ
ンの還元によって得られた。ついでこれを、ミツノブ反応(DIAD、Ph3P
、THF:CH2Cl2、Synth.Commun.1994,24,104
9)によって、実施例61、工程1のエステルと反応させると、掲題化合物のエ
ステルが生じた。このエステルを、実施例61、工程3のように加水分解すると
、掲題の酸が生じた。
【0199】 ナトリウム塩を、実施例6及び7、工程3のように調製した。
【0200】 MS(APCl、neg.)397.1(M−1)、293.0、275.3
、233.2。
、233.2。
【0201】 実施例77及び78 ナトリウム(E)−3−(2−((E)−3−(3−フェノキシフェニル)−
1−プロペニル)フェニル)−2−プロペノエート及びナトリウム(E)−3−
(2−((E)−3−(3−フェノキシフェニル)−2−プロペニル)フェニル
)−2−プロペノエート 工程1 1−ブロモ−3−フェノキシベンゼン 0℃で30ml乾燥DMF中のフェノール(5.08g;54ミリモル)の溶
液に、NaH(1.98g;66ミリモル;油中80%分散液)を一ポーション
ずつ添加した。混合物を、30分間室温で攪拌し、ついで1,3−ジブロモベン
ゼン(33ml;273ミリモル)及びCu2O(3.95g;28ミリモル)
を添加した。最終混合物を、4時間還流に至るまで加熱し、室温まで冷却し、E
t2O(200ml)で希釈し、水(3×200ml)、NaOH(1.0M;
2×100ml)、及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。ヘ
キサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって、所望の物質が生じた。
1−プロペニル)フェニル)−2−プロペノエート及びナトリウム(E)−3−
(2−((E)−3−(3−フェノキシフェニル)−2−プロペニル)フェニル
)−2−プロペノエート 工程1 1−ブロモ−3−フェノキシベンゼン 0℃で30ml乾燥DMF中のフェノール(5.08g;54ミリモル)の溶
液に、NaH(1.98g;66ミリモル;油中80%分散液)を一ポーション
ずつ添加した。混合物を、30分間室温で攪拌し、ついで1,3−ジブロモベン
ゼン(33ml;273ミリモル)及びCu2O(3.95g;28ミリモル)
を添加した。最終混合物を、4時間還流に至るまで加熱し、室温まで冷却し、E
t2O(200ml)で希釈し、水(3×200ml)、NaOH(1.0M;
2×100ml)、及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。ヘ
キサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって、所望の物質が生じた。
【0202】 収率:7.62g、57%。
【0203】 工程2 1−アリル−3−フェノキシベンゼン 10mlDMF中1−ブロモ−3−フェノキシベンゼン(2.01g;8.0
8ミリモル)、PdCl2(PPh3)2(296mg;0.42ミリモル)、
アリルトリブチル錫(3.13g;9.46ミリモル)、トリフェニルホスフィ
ン(455mg;1.73ミリモル)、及びLiCl(1.39g;33ミリモ
ル)の懸濁液を、100℃で3時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をE
t2O(75ml)で希釈し、水(3×50ml)及びブラインで洗浄し、Mg
SO4で乾燥し、濃縮した。ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによっ
て、所望の物質が生じた。
8ミリモル)、PdCl2(PPh3)2(296mg;0.42ミリモル)、
アリルトリブチル錫(3.13g;9.46ミリモル)、トリフェニルホスフィ
ン(455mg;1.73ミリモル)、及びLiCl(1.39g;33ミリモ
ル)の懸濁液を、100℃で3時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をE
t2O(75ml)で希釈し、水(3×50ml)及びブラインで洗浄し、Mg
SO4で乾燥し、濃縮した。ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによっ
て、所望の物質が生じた。
【0204】 収率:1.39g、81%。
【0205】 工程3 実施例6及び7、工程2及び3の手順を用いて、工程2の生成物を掲題化合物
に転換した。
に転換した。
【0206】 MS(APCl、neg.)355.1(M−1)、311.2。
【0207】 実施例79及び80 ナトリウム(E)−3−(2−((E)−3−(3−フェニルベンゾ[B]フ
ラン−7−イル)−1−プロペニル)フェニル)−2−プロペノエート及びナト
リウム(E)−3−(2−((E)−3−(3−フェニルベンゾ[B]フラン−
7−イル)−2−プロペニル)フェニル)−2−プロペノエート 工程1 2−(2−ブロモフェノキシ)−1−フェニル−1−エタノン 50mlアセトン中2−ブロモフェノール(8.71g;50.3ミリモル)
及びブロモアセトフェノン(10.1g;50.5ミリモル)の溶液に、K2C
O3(7.02g;50.8ミリモル)を添加した。この混合物を10時間還流
に至るまで加熱し、室温まで冷却し、濾過し、EtOAc(100ml)で希釈
し、HCl(1.0M、2×100ml)及びブラインで洗浄し、MgSO4で
乾燥し、濃縮した。残留固体を、EtOAc:ヘキサンから再結晶させると、所
望の物質を生じた。
ラン−7−イル)−1−プロペニル)フェニル)−2−プロペノエート及びナト
リウム(E)−3−(2−((E)−3−(3−フェニルベンゾ[B]フラン−
7−イル)−2−プロペニル)フェニル)−2−プロペノエート 工程1 2−(2−ブロモフェノキシ)−1−フェニル−1−エタノン 50mlアセトン中2−ブロモフェノール(8.71g;50.3ミリモル)
及びブロモアセトフェノン(10.1g;50.5ミリモル)の溶液に、K2C
O3(7.02g;50.8ミリモル)を添加した。この混合物を10時間還流
に至るまで加熱し、室温まで冷却し、濾過し、EtOAc(100ml)で希釈
し、HCl(1.0M、2×100ml)及びブラインで洗浄し、MgSO4で
乾燥し、濃縮した。残留固体を、EtOAc:ヘキサンから再結晶させると、所
望の物質を生じた。
【0208】 収率:11.6g、79%。
【0209】 工程2 3−フェニルベンゾ[b]フラン−7−イル−ブロマイド 2−(2−ブロモフェノキシ)−1−フェニル−1−エタノン(6.31g)
とポリリン酸(285g)との混合物を、95℃で6時間攪拌した。結果として
生じた溶液を、50℃まで冷却し、水(2L)中に注ぎ入れ、Et2O(2×1
L)で抽出した。組合わされた有機抽出物を水(4×500ml)及びブライン
で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。Et2Oを用いて、残留固体をシリ
カゲルのプラグで濾過した。熱いヘキサン中での再結晶化によって、掲題化合物
が生じた(4.63g;78%)。
とポリリン酸(285g)との混合物を、95℃で6時間攪拌した。結果として
生じた溶液を、50℃まで冷却し、水(2L)中に注ぎ入れ、Et2O(2×1
L)で抽出した。組合わされた有機抽出物を水(4×500ml)及びブライン
で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。Et2Oを用いて、残留固体をシリ
カゲルのプラグで濾過した。熱いヘキサン中での再結晶化によって、掲題化合物
が生じた(4.63g;78%)。
【0210】 工程3 実施例77及び78、工程2及び3の手順を用いて、工程2のブロマイドを掲
題の酸に転換した。ナトリウム塩を、実施例6及び7、工程3のように調製した
。
題の酸に転換した。ナトリウム塩を、実施例6及び7、工程3のように調製した
。
【0211】 MS(APCl、neg.)379.4(M−1)、335.1。
【0212】 実施例81及び82 N2−((E)−3−(2−((E)−3−フェニル−1−プロペニル)フェ
ニル)−2−プロペノイル)−2−チオフェンスルホンアミド及びN2−((E
)−3−(2−((E)−3−フェニル−2−プロペニル)フェニル)−2−プ
ロペノイル)−2−チオフェンスルホンアミド これらのアシルスルホンアミドを、Synlett1955,1141の手順
に従って、実施例25及び26のケイ皮酸から調製した。
ニル)−2−プロペノイル)−2−チオフェンスルホンアミド及びN2−((E
)−3−(2−((E)−3−フェニル−2−プロペニル)フェニル)−2−プ
ロペノイル)−2−チオフェンスルホンアミド これらのアシルスルホンアミドを、Synlett1955,1141の手順
に従って、実施例25及び26のケイ皮酸から調製した。
【0213】 MS(APCl、neg.)408.2(M−1)。
【0214】 実施例83及び84 N2−((E)−3−(2−((E)−3−(4−メトキシフェニル)−1−
プロペニル)フェニル)−2−プロペノイル)−2−チオフェンスルホンアミド
及びN2−((E)−3−(2−((E)−3−(4−メトキシフェニル)−2
−プロペニル)フェニル)−2−プロペノイル)−2−チオフェンスルホンアミ
ド これらのアシルスルホンアミドを、Synlett1955,1141の手順
に従って、実施例38及び39のケイ皮酸から調製した。
プロペニル)フェニル)−2−プロペノイル)−2−チオフェンスルホンアミド
及びN2−((E)−3−(2−((E)−3−(4−メトキシフェニル)−2
−プロペニル)フェニル)−2−プロペノイル)−2−チオフェンスルホンアミ
ド これらのアシルスルホンアミドを、Synlett1955,1141の手順
に従って、実施例38及び39のケイ皮酸から調製した。
【0215】 MS(APCl、neg.)438.1(M−1)、233.2。
【手続補正書】特許協力条約第34条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成12年10月3日(2000.10.3)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化1】 によって表わされる化合物、又は医薬的に許容しうるこれの塩又は水和物であっ
て、ここにおいて、 Ar1は、場合によってはR1及びR3で置換された、アリール又はヘテロア
リール基であり; Ar1がアリールである時、Ar2は、場合によってはR3で置換されたヘテ
ロアリール基であり; Ar1がヘテロアリールである時、Ar2は、場合によってはR3で置換され
た、アリール又はヘテロアリール基を表わし; R1は、Ym−R2、Ym−Ar3、ハロゲン、N(R5)2、CN、NO2 、C(R6)3、CON(R5)2、S(O)nR7、又はOHであり; Yは、0〜4個の炭素原子と、O、N、及びSから選択された1個より多くな
いヘテロ原子とを含む、R2又はAr3とAr1との間のリンカーを表わし、前
記リンカーは場合によってはCO、S(O)n、―C=C−、又はアセチレン基
を含んでおり、前記リンカーは、場合によってはR2によって置換されており; mは0又は1であり; nは0、1、又は2であり; R2は、H、F、CHF2、CF3、低級アルキル、又はヒドロキシC1〜6 アルキルを表わすか、あるいは2つのR2基は、互いに結合して6員までの炭素
環式環を表わしてもよく、前記環は、O、N、及びSから選択された1個より多
くないヘテロ原子を含んでおり; Ar3は、場合によってはR3で置換された、アリール又はヘテロアリール基
であり; R3は、R4、ハロゲン、ハロC1〜6アルキル、N(R5)2、CN、NO 2 、C(R6)3、CON(R5)2、OR4、SR4、又はS(O)nR7で
あり; R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、又
はCF3であり; R5は、R4、Ph、又はBnであるか、あるいは2つのR5基は、これらが
結合している原子と組み合わされて、炭素原子と、O、N、及びSから選択され
た2個までのヘテロ原子とを含む6員までの環を表わし; R6は、H、F、CF3、又は低級アルキルであるか、あるいは2つのR6基
は、結合されており、かつ炭素原子と、O、N、及びSから選択された0〜2個
のヘテロ原子とを含む6員までの環を表わしていてもよく; R7は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、CF3 、N(R5)2、Ph(R8)2、又はCH2Ph(R8)2であり; R8は、R4、OR4、SR4、又はハロゲンであり; Wは、O、N、及びSから選択された0〜2個のヘテロ原子を含む3〜6員結
合基を表わし、前記結合基は場合によってはCO、S(O)n、C=C、又はア
セチレン基を含んでおり、場合によってはR9で置換されており; R9は、R2、低級アルケニル、低級アルキニル、OR4、又はSR4であり
; R10は、R4、ハロゲン、N(R5)2、CN、NO2、C(R6)3、O
R4、SR4、又はS(O)nR7であり; Xは、Wの結合部位に対してAr2のオルトに結合したリンカーを表わし、前
記リンカーは、0〜4個の炭素原子と、O、N、及びSから選択された1個より
多くないヘテロ原子とを含んでおり、前記リンカーはさらに場合によってはCO
、S(O)n、C=C、又はアセチレン基を含んでおり、前記リンカーは場合に
よってはR11で置換されており; R11はR9であり; Qは、CO2H、テトラゾール、SO3H、ヒドロキサミン酸、CONHSO 2 R12及びSO2NHCOR12から成る群から選ばれる一員であり; R12は、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、及びZ
Ar4(ここにおいてZは、場合によってはR13で置換されている、0〜4個
の炭素原子を含む任意リンカーである)から成る群から選ばれる一員を表わし; R13はR9であり; Ar4は、場合によってはR14で置換されている、アリール又はヘテロアリ
ール基であり;及び R14は、R10又はNHCOMeである、 化合物。
て、ここにおいて、 Ar1は、場合によってはR1及びR3で置換された、アリール又はヘテロア
リール基であり; Ar1がアリールである時、Ar2は、場合によってはR3で置換されたヘテ
ロアリール基であり; Ar1がヘテロアリールである時、Ar2は、場合によってはR3で置換され
た、アリール又はヘテロアリール基を表わし; R1は、Ym−R2、Ym−Ar3、ハロゲン、N(R5)2、CN、NO2 、C(R6)3、CON(R5)2、S(O)nR7、又はOHであり; Yは、0〜4個の炭素原子と、O、N、及びSから選択された1個より多くな
いヘテロ原子とを含む、R2又はAr3とAr1との間のリンカーを表わし、前
記リンカーは場合によってはCO、S(O)n、―C=C−、又はアセチレン基
を含んでおり、前記リンカーは、場合によってはR2によって置換されており; mは0又は1であり; nは0、1、又は2であり; R2は、H、F、CHF2、CF3、低級アルキル、又はヒドロキシC1〜6 アルキルを表わすか、あるいは2つのR2基は、互いに結合して6員までの炭素
環式環を表わしてもよく、前記環は、O、N、及びSから選択された1個より多
くないヘテロ原子を含んでおり; Ar3は、場合によってはR3で置換された、アリール又はヘテロアリール基
であり; R3は、R4、ハロゲン、ハロC1〜6アルキル、N(R5)2、CN、NO 2 、C(R6)3、CON(R5)2、OR4、SR4、又はS(O)nR7で
あり; R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、又
はCF3であり; R5は、R4、Ph、又はBnであるか、あるいは2つのR5基は、これらが
結合している原子と組み合わされて、炭素原子と、O、N、及びSから選択され
た2個までのヘテロ原子とを含む6員までの環を表わし; R6は、H、F、CF3、又は低級アルキルであるか、あるいは2つのR6基
は、結合されており、かつ炭素原子と、O、N、及びSから選択された0〜2個
のヘテロ原子とを含む6員までの環を表わしていてもよく; R7は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、CF3 、N(R5)2、Ph(R8)2、又はCH2Ph(R8)2であり; R8は、R4、OR4、SR4、又はハロゲンであり; Wは、O、N、及びSから選択された0〜2個のヘテロ原子を含む3〜6員結
合基を表わし、前記結合基は場合によってはCO、S(O)n、C=C、又はア
セチレン基を含んでおり、場合によってはR9で置換されており; R9は、R2、低級アルケニル、低級アルキニル、OR4、又はSR4であり
; R10は、R4、ハロゲン、N(R5)2、CN、NO2、C(R6)3、O
R4、SR4、又はS(O)nR7であり; Xは、Wの結合部位に対してAr2のオルトに結合したリンカーを表わし、前
記リンカーは、0〜4個の炭素原子と、O、N、及びSから選択された1個より
多くないヘテロ原子とを含んでおり、前記リンカーはさらに場合によってはCO
、S(O)n、C=C、又はアセチレン基を含んでおり、前記リンカーは場合に
よってはR11で置換されており; R11はR9であり; Qは、CO2H、テトラゾール、SO3H、ヒドロキサミン酸、CONHSO 2 R12及びSO2NHCOR12から成る群から選ばれる一員であり; R12は、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、及びZ
Ar4(ここにおいてZは、場合によってはR13で置換されている、0〜4個
の炭素原子を含む任意リンカーである)から成る群から選ばれる一員を表わし; R13はR9であり; Ar4は、場合によってはR14で置換されている、アリール又はヘテロアリ
ール基であり;及び R14は、R10又はNHCOMeである、 化合物。
【化2】 によって表わされる化合物、又は医薬的に許容しうるこれの塩又は水和物であっ
て、ここにおいて、 Ar1は、R1及びR3によって置換されたアリール又はヘテロアリール基で
あり; R1は、OH、OCH2Ar3、SCH2Ar3、OAr3、SAr3、又は
NR2CH2Ar3であり; R3は、R4、ハロゲン、ハロC1〜6アルキル、N(R5)2、CN、NO 2 、C(R6)3、CON(R5)2、OR4、SR4、又はS(O)nR7で
あり; R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、又
はCF3であり; R5は、R4、Ph、又はBnであるか、あるいは2つのR5基は、これらが
結合している原子と組み合わされて、炭素原子と、O、N、及びSから選択され
た2個までのヘテロ原子とを含む6員までの環を表わし; R6は、H、F、CF3、又は低級アルキルであるか、あるいは2つのR6基
は、結合されており、かつ炭素原子と、O、N、及びSから選択された0〜2個
のヘテロ原子とを含む6員までの環を表わしていてもよく; R7は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、CF3 、N(R5)2、Ph(R8)2、又はCH2Ph(R8)2であり; R8は、R4、OR4、SR4、又はハロゲンであり; Ar3は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、及びチ
アゾールから成る群から選ばれ、前記基は、場合によってはR3で置換されてお
り; Ar2は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、及びチ
アゾールから成る群から選ばれる一員を表わし、前記基は場合によっては、R4 、OR4、SR4、及びハロゲンから成る群から選ばれる1〜4員で置換されて
おり; Wは、CH2OCH2、(CH2)3、CH2CH=CH、CH=CHCH2 、CH(OH)CH=CH、CH=CHCH(OH)、CH2C≡C、C≡CC
H2、1,2−c−Pr−CH2―、及び―CH2―1,2−c−Pr―から成
る群から選ばれ; Xは、Wの結合部位に対してAr2のオルトに結合したリンカーを表わし、か
つ(CH2)2、CH=CH、C≡C、及び1,2−c−Prから成る群から選
ばれ; Qは、CO2H又はテトラゾールである、 化合物。
て、ここにおいて、 Ar1は、R1及びR3によって置換されたアリール又はヘテロアリール基で
あり; R1は、OH、OCH2Ar3、SCH2Ar3、OAr3、SAr3、又は
NR2CH2Ar3であり; R3は、R4、ハロゲン、ハロC1〜6アルキル、N(R5)2、CN、NO 2 、C(R6)3、CON(R5)2、OR4、SR4、又はS(O)nR7で
あり; R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、又
はCF3であり; R5は、R4、Ph、又はBnであるか、あるいは2つのR5基は、これらが
結合している原子と組み合わされて、炭素原子と、O、N、及びSから選択され
た2個までのヘテロ原子とを含む6員までの環を表わし; R6は、H、F、CF3、又は低級アルキルであるか、あるいは2つのR6基
は、結合されており、かつ炭素原子と、O、N、及びSから選択された0〜2個
のヘテロ原子とを含む6員までの環を表わしていてもよく; R7は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、CF3 、N(R5)2、Ph(R8)2、又はCH2Ph(R8)2であり; R8は、R4、OR4、SR4、又はハロゲンであり; Ar3は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、及びチ
アゾールから成る群から選ばれ、前記基は、場合によってはR3で置換されてお
り; Ar2は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、及びチ
アゾールから成る群から選ばれる一員を表わし、前記基は場合によっては、R4 、OR4、SR4、及びハロゲンから成る群から選ばれる1〜4員で置換されて
おり; Wは、CH2OCH2、(CH2)3、CH2CH=CH、CH=CHCH2 、CH(OH)CH=CH、CH=CHCH(OH)、CH2C≡C、C≡CC
H2、1,2−c−Pr−CH2―、及び―CH2―1,2−c−Pr―から成
る群から選ばれ; Xは、Wの結合部位に対してAr2のオルトに結合したリンカーを表わし、か
つ(CH2)2、CH=CH、C≡C、及び1,2−c−Prから成る群から選
ばれ; Qは、CO2H又はテトラゾールである、 化合物。
【化3】 によって表わされる化合物、又は医薬的に許容しうるこれの塩又は水和物であっ
て、ここにおいて、 Ar1は、場合によってはR1及びR3で置換された、アリール又はヘテロア
リール基であり; R1は、OH、OCH2Ar3、SCH2Ar3、OAr3、SAr3、又は
NR2CH2Ar3であり; R3は、R4、ハロゲン、ハロC1〜6アルキル、N(R5)2、CN、NO2 、C(R6)3、CON(R5)2、OR4、SR4、又はS(O)nR7であ
り; R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、又
はCF3であり; R5は、R4、Ph、又はBnであるか、あるいは2つのR5基は、これらが
結合している原子と組み合わされて、炭素原子と、O、N、及びSから選択され
た2個までのヘテロ原子とを含む6員までの環を表わし; R6は、H、F、CF3、又は低級アルキルであるか、あるいは2つのR6基
は、結合されており、かつ炭素原子と、O、N、及びSから選択された0〜2個
のヘテロ原子とを含む6員までの環を表わしていてもよく; R7は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、CF3 、N(R5)2、Ph(R8)2、又はCH2Ph(R8)2であり; R8は、R4、OR4、SR4、又はハロゲンであり; Ar3は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、又はチ
アゾールから成る群から選ばれ、前記基は、場合によってはR3で置換されてお
り; Wは、CH2OCH2、(CH2)3、CH2CH=CH、CH=CHCH2 、CH(OH)CH=CH、CH=CHCH(OH)、CH2C≡C、又はC≡
CCH2であり; Ar2は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、又はチ
アゾールから成る群から選ばれる一員を表わし、前記基は、場合によってはR8 で置換されており; Xは、Wの結合部位に対してAr2のオルトに結合したリンカーを表わし、か
つ(CH2)2、CH=CH、C≡C、及び1,2−c−Prから成る群から選
ばれ; Qは、CONHSO2ZAr4であり; Zは、0〜2炭素リンカーであり、非置換であり; Ar4は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾ
ール、1,3,4−チアジアゾール、及びナフタレンから成る群から選ばれ、場
合によってはR3で置換されている、 化合物。
て、ここにおいて、 Ar1は、場合によってはR1及びR3で置換された、アリール又はヘテロア
リール基であり; R1は、OH、OCH2Ar3、SCH2Ar3、OAr3、SAr3、又は
NR2CH2Ar3であり; R3は、R4、ハロゲン、ハロC1〜6アルキル、N(R5)2、CN、NO2 、C(R6)3、CON(R5)2、OR4、SR4、又はS(O)nR7であ
り; R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、又
はCF3であり; R5は、R4、Ph、又はBnであるか、あるいは2つのR5基は、これらが
結合している原子と組み合わされて、炭素原子と、O、N、及びSから選択され
た2個までのヘテロ原子とを含む6員までの環を表わし; R6は、H、F、CF3、又は低級アルキルであるか、あるいは2つのR6基
は、結合されており、かつ炭素原子と、O、N、及びSから選択された0〜2個
のヘテロ原子とを含む6員までの環を表わしていてもよく; R7は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、CF3 、N(R5)2、Ph(R8)2、又はCH2Ph(R8)2であり; R8は、R4、OR4、SR4、又はハロゲンであり; Ar3は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、又はチ
アゾールから成る群から選ばれ、前記基は、場合によってはR3で置換されてお
り; Wは、CH2OCH2、(CH2)3、CH2CH=CH、CH=CHCH2 、CH(OH)CH=CH、CH=CHCH(OH)、CH2C≡C、又はC≡
CCH2であり; Ar2は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、又はチ
アゾールから成る群から選ばれる一員を表わし、前記基は、場合によってはR8 で置換されており; Xは、Wの結合部位に対してAr2のオルトに結合したリンカーを表わし、か
つ(CH2)2、CH=CH、C≡C、及び1,2−c−Prから成る群から選
ばれ; Qは、CONHSO2ZAr4であり; Zは、0〜2炭素リンカーであり、非置換であり; Ar4は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾ
ール、1,3,4−チアジアゾール、及びナフタレンから成る群から選ばれ、場
合によってはR3で置換されている、 化合物。
【化4】 によって表わされる化合物、又は医薬的に許容しうるこれの塩又は水和物であっ
て、ここにおいて、 Ar1は、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、又はメチレンジオキシフェ
ニルを表わし; R1は、H、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1 〜6 アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ハロアリール
、ハロヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、アルキルアリール、ハロアル
キルアリールアルコキシ、ハロアリールアルコキシ、及びハロヘテロアリールア
ルコキシを表わし; R3は、R4、ハロゲン、OR4、又はSR4を表わし; R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、又
はCF3を表わし; Xは、−(CH2)1−2−、1,2−c−Pr、−CH=CH−、−CH2 O−、−C≡CCH2−、−C≡C−、及び−CH2−C≡C−から成る群から
選ばれる一員を表わし; Wは、−(CH2)3−6−、−CH2CH=CH−、−CH=CHCH2−
、−CH(OH)CH=CH−、−CH=CHCH(OH)−、−CH2−1,
2−c−Pr−、−1,2−c−Pr−CH2−、−CH2−O−CH2−、−
O−(CH2)1−3−O−、−CH2−NHC(O)−、−CF2CH=CH
−、−CH=CHCF2−、−CH2CH2−S−、−S−CH2CH2−、−
CH2CH2−SO2−、−SO2−CH2CH2−、−O−(CH2)1−3 −、−(CH2)1−3−O−、及び−CH=CHCH2CH2−から成る群か
ら選ばれる一員を表わす、請求項1に記載の化合物。
て、ここにおいて、 Ar1は、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、又はメチレンジオキシフェ
ニルを表わし; R1は、H、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1 〜6 アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ハロアリール
、ハロヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、アルキルアリール、ハロアル
キルアリールアルコキシ、ハロアリールアルコキシ、及びハロヘテロアリールア
ルコキシを表わし; R3は、R4、ハロゲン、OR4、又はSR4を表わし; R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、又
はCF3を表わし; Xは、−(CH2)1−2−、1,2−c−Pr、−CH=CH−、−CH2 O−、−C≡CCH2−、−C≡C−、及び−CH2−C≡C−から成る群から
選ばれる一員を表わし; Wは、−(CH2)3−6−、−CH2CH=CH−、−CH=CHCH2−
、−CH(OH)CH=CH−、−CH=CHCH(OH)−、−CH2−1,
2−c−Pr−、−1,2−c−Pr−CH2−、−CH2−O−CH2−、−
O−(CH2)1−3−O−、−CH2−NHC(O)−、−CF2CH=CH
−、−CH=CHCF2−、−CH2CH2−S−、−S−CH2CH2−、−
CH2CH2−SO2−、−SO2−CH2CH2−、−O−(CH2)1−3 −、−(CH2)1−3−O−、及び−CH=CHCH2CH2−から成る群か
ら選ばれる一員を表わす、請求項1に記載の化合物。
【化5】 によって表わされる化合物、又は医薬的に許容しうるこれの塩又は水和物であっ
て、ここにおいて、 Ar1は、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、又はメチレンジオキシフェ
ニルを表わし; R1は、H、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1 〜6 アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ハロアリール
、ハロヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、アルキルアリール、ハロアル
キルアリールアルコキシ、ハロアリールアルコキシ、及びハロヘテロアリールア
ルコキシを表わし; R3は、R4、ハロゲン、OR4、又はSR4を表わし; R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、又
はCF3を表わし; Xは、−(CH2)1−2−、−1,2−c−Pr−、−CH=CH−、−C
H2O−、−C≡CCH2−、−C≡C−、及び−CH2−C≡C−から成る群
から選ばれる一員を表わし; Wは、−(CH2)3−6−、−CH2CH=CH−、−CH=CHCH2−
、−CH(OH)CH=CH−、−CH=CHCH(OH)−、−CH2−1,
2−c−Pr−、−1,2−c−Pr−CH2−、−CH2−O−CH2−、−
O−(CH2)1−3−O−、−CH2−NHC(O)−、−CF2CH=CH
−、−CH=CHCF2−、−CH2CH2−S−、−S−CH2CH2−、−
CH2CH2−SO2−、−SO2−CH2CH2−、−O−(CH2)1−3 −、−(CH2)1−3−O−、及び−CH=CHCH2CH2−から成る群か
ら選ばれる一員を表わし、かつ R12は、C1〜6アルキル、チエニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、
キノリニル、チアジアゾリル、テトラゾリル、−CH=CH−フェニルから成る
群から選ばれ、前記チエニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、
チアジアゾリル、テトラゾリル、及び−CH=CH−フェニル基は、場合によっ
てはR3で置換されている、 請求項1に記載の化合物。
て、ここにおいて、 Ar1は、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、又はメチレンジオキシフェ
ニルを表わし; R1は、H、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1 〜6 アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ハロアリール
、ハロヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、アルキルアリール、ハロアル
キルアリールアルコキシ、ハロアリールアルコキシ、及びハロヘテロアリールア
ルコキシを表わし; R3は、R4、ハロゲン、OR4、又はSR4を表わし; R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、又
はCF3を表わし; Xは、−(CH2)1−2−、−1,2−c−Pr−、−CH=CH−、−C
H2O−、−C≡CCH2−、−C≡C−、及び−CH2−C≡C−から成る群
から選ばれる一員を表わし; Wは、−(CH2)3−6−、−CH2CH=CH−、−CH=CHCH2−
、−CH(OH)CH=CH−、−CH=CHCH(OH)−、−CH2−1,
2−c−Pr−、−1,2−c−Pr−CH2−、−CH2−O−CH2−、−
O−(CH2)1−3−O−、−CH2−NHC(O)−、−CF2CH=CH
−、−CH=CHCF2−、−CH2CH2−S−、−S−CH2CH2−、−
CH2CH2−SO2−、−SO2−CH2CH2−、−O−(CH2)1−3 −、−(CH2)1−3−O−、及び−CH=CHCH2CH2−から成る群か
ら選ばれる一員を表わし、かつ R12は、C1〜6アルキル、チエニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、
キノリニル、チアジアゾリル、テトラゾリル、−CH=CH−フェニルから成る
群から選ばれ、前記チエニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、
チアジアゾリル、テトラゾリル、及び−CH=CH−フェニル基は、場合によっ
てはR3で置換されている、 請求項1に記載の化合物。
【表1】 (ここにおいて、X+はカチオンを表わす) の中に含まれる、化合物。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0009
【補正方法】変更
【補正内容】
【0009】
【化6】 によって表わされる化合物、並びに医薬的に許容しうるこれらの塩及び水和物に
関しており、ここにおいて、 Ar1は、場合によってはR1及びR3で置換された、アリール又はヘテロア
リール基であり; Ar1がアリールである時、Ar2は、場合によってはR3で置換されたヘテ
ロアリール基であり;Ar1がヘテロアリールである時、Ar2は、場合によっ
てはR3で置換された、アリール又はヘテロアリール基を表わし; R1は、Ym−R2、Ym−Ar3、ハロゲン、N(R5)2、CN、NO2 、C(R6)3、CON(R5)2、S(O)nR7、又はOHであり; Yは、0〜4個の炭素原子と、O、N、及びSから選択された1個より多くな
いヘテロ原子とを含む、R2又はAr3とAr1との間のリンカーであり、前記
リンカーは場合によっては、CO、S(O)n、―C=C−、又はアセチレン基
を含んでおり、前記リンカーは、場合によってはR2によって置換されており; mは0又は1であり; nは0、1、又は2であり; R2は、H、F、CHF2、CF3、低級アルキル、又はヒドロキシC1〜6 アルキルを表わすか、あるいは2つのR2基は、互いに結合して6員までの炭素
環式環を表わしてもよく、前記環は、O、N、及びSから選択された1個より多
くないヘテロ原子を含んでおり; Ar3は、場合によってはR3で置換された、アリール又はヘテロアリール基
を表わし; R3は、R4、ハロゲン、ハロC1〜6アルキル、N(R5)2、CN、NO 2 、C(R6)3、CON(R5)2、OR4、SR4、又はS(O)nR7で
あり; R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、又
はCF3であり; R5は、R4、Ph、又はBnであるか、あるいは2つのR5基は、これらが
結合している原子と組合わされて、炭素原子と、O、N、及びSから選択された
2個までのヘテロ原子とを含む6員までの環を表わし; R6は、H、F、CF3、又は低級アルキルであるか、あるいは2つのR6基
は、結合されて、炭素原子と、O、N、及びSから選択された0〜2個のヘテロ
原子とを含む6員までの環を表わしていてもよく; R7は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、CF3 、N(R5)2、Ph(R8)2、又はCH2Ph(R8)2であり; R8は、R4、OR4、SR4、又はハロゲンであり; Wは、O、N、及びSから選択された0〜2個のヘテロ原子を含む3〜6員結
合基を表わし、前記結合基は場合によってはCO、S(O)n、C=C、又はア
セチレン基を含んでおり、かつ場合によってはR9で置換されており; R9は、R2、低級アルケニル、低級アルキニル、OR4、又はSR4であり
; R10は、R4、ハロゲン、N(R5)2、CN、NO2、C(R6)3、O
R4、SR4、又はS(O)nR7であり; Xは、Wの結合部位に対してAr2のオルトに結合したリンカーを表わし、前
記リンカーは、0〜4個の炭素原子と、O、N、及びSから選択された1個より
多くないヘテロ原子とを含んでおり、前記リンカーはさらに場合によってはCO
、S(O)n、C=C、又はアセチレン基を含んでおり、前記リンカーは場合に
よってはR11で置換されており; R11はR9であり; Qは、CO2H、テトラゾール、SO3H、ヒドロキサミン酸、CONHSO 2 R12、及びSO2NHCOR12から成る群から選ばれる一員を表わし; R12は、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、及びZ
Ar4(ここにおいてZは、場合によってはR13で置換されている、0〜4個
の炭素原子を含む任意リンカーである)から成る群から選ばれる一員を表わし; R13はR9であり; Ar4は、場合によってはR14で置換されている、アリール又はヘテロアリ
ール基であり; R14は、R10又はNHCOMeである。
関しており、ここにおいて、 Ar1は、場合によってはR1及びR3で置換された、アリール又はヘテロア
リール基であり; Ar1がアリールである時、Ar2は、場合によってはR3で置換されたヘテ
ロアリール基であり;Ar1がヘテロアリールである時、Ar2は、場合によっ
てはR3で置換された、アリール又はヘテロアリール基を表わし; R1は、Ym−R2、Ym−Ar3、ハロゲン、N(R5)2、CN、NO2 、C(R6)3、CON(R5)2、S(O)nR7、又はOHであり; Yは、0〜4個の炭素原子と、O、N、及びSから選択された1個より多くな
いヘテロ原子とを含む、R2又はAr3とAr1との間のリンカーであり、前記
リンカーは場合によっては、CO、S(O)n、―C=C−、又はアセチレン基
を含んでおり、前記リンカーは、場合によってはR2によって置換されており; mは0又は1であり; nは0、1、又は2であり; R2は、H、F、CHF2、CF3、低級アルキル、又はヒドロキシC1〜6 アルキルを表わすか、あるいは2つのR2基は、互いに結合して6員までの炭素
環式環を表わしてもよく、前記環は、O、N、及びSから選択された1個より多
くないヘテロ原子を含んでおり; Ar3は、場合によってはR3で置換された、アリール又はヘテロアリール基
を表わし; R3は、R4、ハロゲン、ハロC1〜6アルキル、N(R5)2、CN、NO 2 、C(R6)3、CON(R5)2、OR4、SR4、又はS(O)nR7で
あり; R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、又
はCF3であり; R5は、R4、Ph、又はBnであるか、あるいは2つのR5基は、これらが
結合している原子と組合わされて、炭素原子と、O、N、及びSから選択された
2個までのヘテロ原子とを含む6員までの環を表わし; R6は、H、F、CF3、又は低級アルキルであるか、あるいは2つのR6基
は、結合されて、炭素原子と、O、N、及びSから選択された0〜2個のヘテロ
原子とを含む6員までの環を表わしていてもよく; R7は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、CF3 、N(R5)2、Ph(R8)2、又はCH2Ph(R8)2であり; R8は、R4、OR4、SR4、又はハロゲンであり; Wは、O、N、及びSから選択された0〜2個のヘテロ原子を含む3〜6員結
合基を表わし、前記結合基は場合によってはCO、S(O)n、C=C、又はア
セチレン基を含んでおり、かつ場合によってはR9で置換されており; R9は、R2、低級アルケニル、低級アルキニル、OR4、又はSR4であり
; R10は、R4、ハロゲン、N(R5)2、CN、NO2、C(R6)3、O
R4、SR4、又はS(O)nR7であり; Xは、Wの結合部位に対してAr2のオルトに結合したリンカーを表わし、前
記リンカーは、0〜4個の炭素原子と、O、N、及びSから選択された1個より
多くないヘテロ原子とを含んでおり、前記リンカーはさらに場合によってはCO
、S(O)n、C=C、又はアセチレン基を含んでおり、前記リンカーは場合に
よってはR11で置換されており; R11はR9であり; Qは、CO2H、テトラゾール、SO3H、ヒドロキサミン酸、CONHSO 2 R12、及びSO2NHCOR12から成る群から選ばれる一員を表わし; R12は、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、及びZ
Ar4(ここにおいてZは、場合によってはR13で置換されている、0〜4個
の炭素原子を含む任意リンカーである)から成る群から選ばれる一員を表わし; R13はR9であり; Ar4は、場合によってはR14で置換されている、アリール又はヘテロアリ
ール基であり; R14は、R10又はNHCOMeである。
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0012
【補正方法】変更
【補正内容】
【0012】
【化7】 によって表わされる化合物、並びに医薬的に許容しうるこれらの塩及び水和物に
関しており、ここにおいて、 Ar1は、場合によってはR1及びR3で置換された、アリール又はヘテロア
リール基であり; Ar1がアリールである時、Ar2は、場合によってはR3で置換されたヘテロ
アリール基であり;Ar1がヘテロアリールである時、Ar2は、場合によって
はR3で置換されたアリール又はヘテロアリール基を表わし; R1は、Ym−R2、Ym−Ar3、ハロゲン、N(R5)2、CN、NO2 、C(R6)3、CON(R5)2、S(O)nR7、又はOHであり; Yは、0〜4個の炭素原子と、O、N、及びSから選択された1個より多くな
いヘテロ原子とを含む、R2又はAr3とAr1との間のリンカーであり、前記
リンカーは場合によってはCO、S(O)n、―C=C−、又はアセチレン基を
含んでおり、前記リンカーは、場合によってはR2によって置換されており; mは0又は1であり; nは0、1、又は2であり; R2は、H、F、CHF2、CF3、低級アルキル、又はヒドロキシC1〜6 アルキルを表わすか、あるいは2つのR2基は、互いに結合されて、6員までの
炭素環式環を表わしていてもよく、前記環は、O、N、及びSから選択された1
個より多くないヘテロ原子を含んでおり; Ar3は、場合によってはR3で置換された、アリール又はヘテロアリール基
を表わし; R3は、R4、ハロゲン、ハロC1〜6アルキル、N(R5)2、CN、NO 2 、C(R6)3、CON(R5)2、OR4、SR4、又はS(O)nR7で
あり; R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、又
はCF3であり; R5は、R4、Ph、又はBnであるか、あるいは2つのR5基は、これらが
結合している原子と組合わされて、炭素原子と、O、N、及びSから選択された
2個までのヘテロ原子とを含む6員までの環を表わし; R6は、H、F、CF3、又は低級アルキルであるか、あるいは2つのR6基
は、結合されて、炭素原子と、O、N、及びSから選択された0〜2個のヘテロ
原子とを含む6員までの環を表わしていてもよく; R7は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、CF3 、N(R5)2、Ph(R8)2、又はCH2Ph(R8)2であり; R8は、R4、OR4、SR4、又はハロゲンであり; Wは、O、N、及びSから選択された0〜2個のヘテロ原子を含む3〜6員結
合基を表わし、前記結合基は場合によってはCO、S(O)n、C=C、又はア
セチレン基を含んでおり、場合によってはR9で置換されており; R9は、R2、低級アルケニル、低級アルキニル、OR4、又はSR4であり
; R10は、R4、ハロゲン、N(R5)2、CN、NO2、C(R6)3、O
R4、SR4、又はS(O)nR7であり; Xは、Wの結合部位に対してAr2のオルトに結合したリンカーを表わし、前
記リンカーは、0〜4個の炭素原子と、O、N、及びSから選択された1個より
多くないヘテロ原子とを含んでおり、前記リンカーはさらに場合によってはCO
、S(O)n、C=C、又はアセチレン基を含んでおり、前記リンカーは場合に
よってはR11で置換されており; R11はR9であり; Qは、CO2H、テトラゾール、SO3H、ヒドロキサミン酸、CONHSO 2 R12、及びSO2NHCOR12から成る群から選ばれる一員であり; R12は、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、及びZ
Ar4(ここにおいてZは、場合によってはR13で置換されている、0〜4個
の炭素原子を含む任意リンカーである)から成る群から選ばれる一員を表わし; R13はR9であり; Ar4は、場合によってはR14で置換されている、アリール又はヘテロアリ
ール基であり; R14は、R10又はNHCOMeである。
関しており、ここにおいて、 Ar1は、場合によってはR1及びR3で置換された、アリール又はヘテロア
リール基であり; Ar1がアリールである時、Ar2は、場合によってはR3で置換されたヘテロ
アリール基であり;Ar1がヘテロアリールである時、Ar2は、場合によって
はR3で置換されたアリール又はヘテロアリール基を表わし; R1は、Ym−R2、Ym−Ar3、ハロゲン、N(R5)2、CN、NO2 、C(R6)3、CON(R5)2、S(O)nR7、又はOHであり; Yは、0〜4個の炭素原子と、O、N、及びSから選択された1個より多くな
いヘテロ原子とを含む、R2又はAr3とAr1との間のリンカーであり、前記
リンカーは場合によってはCO、S(O)n、―C=C−、又はアセチレン基を
含んでおり、前記リンカーは、場合によってはR2によって置換されており; mは0又は1であり; nは0、1、又は2であり; R2は、H、F、CHF2、CF3、低級アルキル、又はヒドロキシC1〜6 アルキルを表わすか、あるいは2つのR2基は、互いに結合されて、6員までの
炭素環式環を表わしていてもよく、前記環は、O、N、及びSから選択された1
個より多くないヘテロ原子を含んでおり; Ar3は、場合によってはR3で置換された、アリール又はヘテロアリール基
を表わし; R3は、R4、ハロゲン、ハロC1〜6アルキル、N(R5)2、CN、NO 2 、C(R6)3、CON(R5)2、OR4、SR4、又はS(O)nR7で
あり; R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、又
はCF3であり; R5は、R4、Ph、又はBnであるか、あるいは2つのR5基は、これらが
結合している原子と組合わされて、炭素原子と、O、N、及びSから選択された
2個までのヘテロ原子とを含む6員までの環を表わし; R6は、H、F、CF3、又は低級アルキルであるか、あるいは2つのR6基
は、結合されて、炭素原子と、O、N、及びSから選択された0〜2個のヘテロ
原子とを含む6員までの環を表わしていてもよく; R7は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、CF3 、N(R5)2、Ph(R8)2、又はCH2Ph(R8)2であり; R8は、R4、OR4、SR4、又はハロゲンであり; Wは、O、N、及びSから選択された0〜2個のヘテロ原子を含む3〜6員結
合基を表わし、前記結合基は場合によってはCO、S(O)n、C=C、又はア
セチレン基を含んでおり、場合によってはR9で置換されており; R9は、R2、低級アルケニル、低級アルキニル、OR4、又はSR4であり
; R10は、R4、ハロゲン、N(R5)2、CN、NO2、C(R6)3、O
R4、SR4、又はS(O)nR7であり; Xは、Wの結合部位に対してAr2のオルトに結合したリンカーを表わし、前
記リンカーは、0〜4個の炭素原子と、O、N、及びSから選択された1個より
多くないヘテロ原子とを含んでおり、前記リンカーはさらに場合によってはCO
、S(O)n、C=C、又はアセチレン基を含んでおり、前記リンカーは場合に
よってはR11で置換されており; R11はR9であり; Qは、CO2H、テトラゾール、SO3H、ヒドロキサミン酸、CONHSO 2 R12、及びSO2NHCOR12から成る群から選ばれる一員であり; R12は、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、及びZ
Ar4(ここにおいてZは、場合によってはR13で置換されている、0〜4個
の炭素原子を含む任意リンカーである)から成る群から選ばれる一員を表わし; R13はR9であり; Ar4は、場合によってはR14で置換されている、アリール又はヘテロアリ
ール基であり; R14は、R10又はNHCOMeである。
【手続補正4】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0035
【補正方法】変更
【補正内容】
【0035】 Wは、O、N、及びSから選択された0〜2個のヘテロ原子を含む3〜6員結
合基を表わし、前記結合基は場合によっては、CO、S(O)n、C=C、又は
アセチレン基を含んでおり、場合によってはR9で置換されている。これらの例
には、OCH2CH2、CH=CHCH2、CH2SO2CH2、NHCHMe
CH2、(CH2)5、CH2CH=CHCH2、O(CH2)3O、CH2N
HCO、CH2C≡C、CH2OCH2、CH2CH=CH、1,2−c−Pr
−CH2、及びCH2−1,2−c−Pr等が含まれる。
合基を表わし、前記結合基は場合によっては、CO、S(O)n、C=C、又は
アセチレン基を含んでおり、場合によってはR9で置換されている。これらの例
には、OCH2CH2、CH=CHCH2、CH2SO2CH2、NHCHMe
CH2、(CH2)5、CH2CH=CHCH2、O(CH2)3O、CH2N
HCO、CH2C≡C、CH2OCH2、CH2CH=CH、1,2−c−Pr
−CH2、及びCH2−1,2−c−Pr等が含まれる。
【手続補正5】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0036
【補正方法】変更
【補正内容】
【0036】 Xは、Wの結合部位に対してAr2のオルトに結合したリンカーを表わす。こ
のリンカーは、0〜4個の炭素原子と、O、N、及びSから選択された1個より
多くないヘテロ原子とを含んでいる。リンカーXはさらに場合によっては、CO
、S(O)n、C=C、又はアセチレン基を含んでおり、前記リンカーは場合に
よってはR11で置換されている。Xの例には、OCH2、CH=CH、SO2 CH2、NHCHMeCH2、O、CH2、CH2CH=CH、1,2−c−P
r、(CH2)2O、C≡C等が含まれる。
のリンカーは、0〜4個の炭素原子と、O、N、及びSから選択された1個より
多くないヘテロ原子とを含んでいる。リンカーXはさらに場合によっては、CO
、S(O)n、C=C、又はアセチレン基を含んでおり、前記リンカーは場合に
よってはR11で置換されている。Xの例には、OCH2、CH=CH、SO2 CH2、NHCHMeCH2、O、CH2、CH2CH=CH、1,2−c−P
r、(CH2)2O、C≡C等が含まれる。
【手続補正6】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0041
【補正方法】変更
【補正内容】
【0041】 特に有利な本発明のもう1つの態様は、WがCH2OCH2、(CH2)3、
CH2CH=CH、CH=CHCH2、CH(OH)CH=CH、CH=CHC
H(OH)、CH2C≡C、C≡CCH2、1,2−c−Pr−CH2、及び−
1,2−c−Pr−CH2−から成る群から選ばれる式IIの化合物に関する。
このサブセットの中のその他のすべての変数は、当初定義されたものと同じであ
る。
CH2CH=CH、CH=CHCH2、CH(OH)CH=CH、CH=CHC
H(OH)、CH2C≡C、C≡CCH2、1,2−c−Pr−CH2、及び−
1,2−c−Pr−CH2−から成る群から選ばれる式IIの化合物に関する。
このサブセットの中のその他のすべての変数は、当初定義されたものと同じであ
る。
【手続補正7】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0042
【補正方法】変更
【補正内容】
【0042】 特に有利な本発明のもう1つの態様は、Xが(CH2)2、CH=CH、C≡
C、及び1,2−c−Prから成る群から選ばれる式IIの化合物に関する。こ
のサブセットの中のその他のすべての変数は、当初定義されたものと同じである
。
C、及び1,2−c−Prから成る群から選ばれる式IIの化合物に関する。こ
のサブセットの中のその他のすべての変数は、当初定義されたものと同じである
。
【手続補正8】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0046
【補正方法】変更
【補正内容】
【0046】 本発明の好ましい態様は、式IIによって表わされ、 Ar1が、R1及びR3によって置換された、アリール又はヘテロアリール基
であり; R1がOH、OCH2Ar3、SCH2Ar3、OAr3、SAr3、又はN
R2CH2Ar3であり; Ar3がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、及びチア
ゾールから成る群から選ばれ、前記基は、場合によってはR3で置換されており
; Ar2がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、及びチア
ゾールから成る群から選ばれる一員であり、前記基は、場合によってはR4、O
R4、SR4、及びハロゲンから成る群から選ばれる1〜4員で置換されており
; WがCH2OCH2、(CH2)3、CH2CH=CH、CH=CHCH2、
CH(OH)CH=CH、CH=CHCH(OH)、CH2C≡C、C≡CCH 2 、1,2−c−Pr−CH2−、及び−CH2−1,2−c−Pr−から成る
群から選ばれ; Xが(CH2)2、CH=CH、C≡C、及び1,2−c−Prから成る群か
ら選ばれ; QがCO2H又はテトラゾールである、化合物である。このサブセットの中の
その他のすべての変数は、当初定義されたものと同じである。
であり; R1がOH、OCH2Ar3、SCH2Ar3、OAr3、SAr3、又はN
R2CH2Ar3であり; Ar3がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、及びチア
ゾールから成る群から選ばれ、前記基は、場合によってはR3で置換されており
; Ar2がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、及びチア
ゾールから成る群から選ばれる一員であり、前記基は、場合によってはR4、O
R4、SR4、及びハロゲンから成る群から選ばれる1〜4員で置換されており
; WがCH2OCH2、(CH2)3、CH2CH=CH、CH=CHCH2、
CH(OH)CH=CH、CH=CHCH(OH)、CH2C≡C、C≡CCH 2 、1,2−c−Pr−CH2−、及び−CH2−1,2−c−Pr−から成る
群から選ばれ; Xが(CH2)2、CH=CH、C≡C、及び1,2−c−Prから成る群か
ら選ばれ; QがCO2H又はテトラゾールである、化合物である。このサブセットの中の
その他のすべての変数は、当初定義されたものと同じである。
【手続補正9】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0047
【補正方法】変更
【補正内容】
【0047】 本発明のもう1つの好ましい態様は、式IIによって表わされ、 Ar1が場合によってはR1及びR3で置換された、アリール又はヘテロアリ
ール基であり; R1がOH、OCH2Ar3、SCH2Ar3、OAr3、SAr3、又はN
R2CH2Ar3であり; Ar3がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、又はチア
ゾールから成る群から選ばれる一員を表わし、前記基は、場合によってはR3で
置換されており; WがCH2OCH2、(CH2)3、CH2CH=CH、CH=CHCH2、
CH(OH)CH=CH、CH=CHCH(OH)、CH2C≡C、又はC≡C
CH2から成る群から選ばれ; Ar2がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、又はチア
ゾールから成る群から選ばれる一員であり、前記基は、場合によってはR8で置
換されており; Xが(CH2)2、CH=CH、C≡C、及び1,2−c−Prから成る群か
ら選ばれ; QがCONHSO2ZAr4であり; Zが0〜2個の炭素リンカーであり、かつ非置換であり; Ar4がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾー
ル、1,3,4−チアジアゾール、及びナフタレンから成る群から選ばれ、かつ
場合によってはR3で置換されている、化合物である。このサブセットの中のそ
の他のすべての変数は、当初定義されたものと同じである。
ール基であり; R1がOH、OCH2Ar3、SCH2Ar3、OAr3、SAr3、又はN
R2CH2Ar3であり; Ar3がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、又はチア
ゾールから成る群から選ばれる一員を表わし、前記基は、場合によってはR3で
置換されており; WがCH2OCH2、(CH2)3、CH2CH=CH、CH=CHCH2、
CH(OH)CH=CH、CH=CHCH(OH)、CH2C≡C、又はC≡C
CH2から成る群から選ばれ; Ar2がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、又はチア
ゾールから成る群から選ばれる一員であり、前記基は、場合によってはR8で置
換されており; Xが(CH2)2、CH=CH、C≡C、及び1,2−c−Prから成る群か
ら選ばれ; QがCONHSO2ZAr4であり; Zが0〜2個の炭素リンカーであり、かつ非置換であり; Ar4がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾー
ル、1,3,4−チアジアゾール、及びナフタレンから成る群から選ばれ、かつ
場合によってはR3で置換されている、化合物である。このサブセットの中のそ
の他のすべての変数は、当初定義されたものと同じである。
【手続補正10】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0052
【補正方法】変更
【補正内容】
【0052】
【化8】 によって表わされる化合物、並びに医薬的に許容しうるこれらの塩及び水和物に
関する。ここにおいて、 Ar1は、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、又はメチレンジオキシフェ
ニルを表わし; R1は、H、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1 〜6 アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ハロアリール
、ハロヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、アルキルアリール、ハロアル
キルアリールアルコキシ、ハロアリールアルコキシ、及びハロヘテロアリールア
ルコキシを表わし; R3は、R4、ハロゲン、OR4、又はSR4を表わし; R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、又
はCF3を表わし; Xは、−(CH2)1−2−、1,2−c−Pr、−CH=CH−、−CH2 O−、−C≡CCH2−、−C≡C−、及び−CH2−C≡C−から成る群から
選ばれる一員を表わし; Wは、−(CH2)3−6−、−CH2CH=CH−、−CH=CHCH2−
、−CH(OH)CH=CH−、−CH=CHCH(OH)−、−CH2−1,
2−c−Pr−、−1,2−c−Pr−CH2−、−CH2−O−CH2−、−
O−(CH2)1−3−O−、−CH2−NHC(O)−、−CF2CH=CH
−、−CH=CHCF2−、−CH2CH2−S−、−S−CH2CH2−、−
CH2CH2−SO2−、−SO2−CH2CH2−、−O−(CH2)1−3 −、−(CH2)1−3−O−、及び−CH=CHCH2CH2−から成る群か
ら選ばれる一員を表わし、かつその他のすべての変数は、当初定義されたものと
同じである。
関する。ここにおいて、 Ar1は、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、又はメチレンジオキシフェ
ニルを表わし; R1は、H、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1 〜6 アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ハロアリール
、ハロヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、アルキルアリール、ハロアル
キルアリールアルコキシ、ハロアリールアルコキシ、及びハロヘテロアリールア
ルコキシを表わし; R3は、R4、ハロゲン、OR4、又はSR4を表わし; R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、又
はCF3を表わし; Xは、−(CH2)1−2−、1,2−c−Pr、−CH=CH−、−CH2 O−、−C≡CCH2−、−C≡C−、及び−CH2−C≡C−から成る群から
選ばれる一員を表わし; Wは、−(CH2)3−6−、−CH2CH=CH−、−CH=CHCH2−
、−CH(OH)CH=CH−、−CH=CHCH(OH)−、−CH2−1,
2−c−Pr−、−1,2−c−Pr−CH2−、−CH2−O−CH2−、−
O−(CH2)1−3−O−、−CH2−NHC(O)−、−CF2CH=CH
−、−CH=CHCF2−、−CH2CH2−S−、−S−CH2CH2−、−
CH2CH2−SO2−、−SO2−CH2CH2−、−O−(CH2)1−3 −、−(CH2)1−3−O−、及び−CH=CHCH2CH2−から成る群か
ら選ばれる一員を表わし、かつその他のすべての変数は、当初定義されたものと
同じである。
【手続補正11】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0054
【補正方法】変更
【補正内容】
【0054】
【化9】 によって表わされる化合物、並びに医薬的に許容しうるこれらの塩及び水和物に
関する。ここにおいて、 Ar1は、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、又はメチレンジオキシフェ
ニルを表わし; R1は、H、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1 〜6 アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ハロアリール
、ハロヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、アルキルアリール、ハロアル
キルアリールアルコキシ、ハロアリールアルコキシ、及びハロヘテロアリールア
ルコキシを表わし; R3は、R4、ハロゲン、OR4、又はSR4を表わし; R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、又
はCF3を表わし; Xは、−(CH2)1−2−、−1,2−c−Pr−、−CH=CH−、−C
H2O−、−C≡CCH2−、−C≡C−、及び−CH2−C≡C−から成る群
から選ばれる一員を表わし; Wは、−(CH2)3−6−、−CH2CH=CH−、−CH=CHCH2−
、−CH(OH)CH=CH−、−CH=CHCH(OH)−、−CH2−1,
2−c−Pr−、−1,2−c−Pr−CH2−、−CH2−O−CH2−、−
O−(CH2)1−3−O−、−CH2−NHC(O)−、−CF2CH=CH
−、−CH=CHCF2−、−CH2CH2−S−、−S−CH2CH2−、−
CH2CH2−SO2−、−SO2−CH2CH2−、−O−(CH2)1−3 −、−(CH2)1−3−O−、及び−CH=CHCH2CH2−から成る群か
ら選ばれる一員を表わし、かつ R12は、C1〜6アルキル、チエニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、
キノリニル、チアジアゾリル、テトラゾリル、−CH=CH−フェニルから成る
群から選ばれ、前記チエニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、
チアジアゾリル、テトラゾリル、及び−CH=CH−フェニル基は、場合によっ
てはR3で置換されている。
関する。ここにおいて、 Ar1は、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、又はメチレンジオキシフェ
ニルを表わし; R1は、H、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1 〜6 アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ハロアリール
、ハロヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、アルキルアリール、ハロアル
キルアリールアルコキシ、ハロアリールアルコキシ、及びハロヘテロアリールア
ルコキシを表わし; R3は、R4、ハロゲン、OR4、又はSR4を表わし; R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、又
はCF3を表わし; Xは、−(CH2)1−2−、−1,2−c−Pr−、−CH=CH−、−C
H2O−、−C≡CCH2−、−C≡C−、及び−CH2−C≡C−から成る群
から選ばれる一員を表わし; Wは、−(CH2)3−6−、−CH2CH=CH−、−CH=CHCH2−
、−CH(OH)CH=CH−、−CH=CHCH(OH)−、−CH2−1,
2−c−Pr−、−1,2−c−Pr−CH2−、−CH2−O−CH2−、−
O−(CH2)1−3−O−、−CH2−NHC(O)−、−CF2CH=CH
−、−CH=CHCF2−、−CH2CH2−S−、−S−CH2CH2−、−
CH2CH2−SO2−、−SO2−CH2CH2−、−O−(CH2)1−3 −、−(CH2)1−3−O−、及び−CH=CHCH2CH2−から成る群か
ら選ばれる一員を表わし、かつ R12は、C1〜6アルキル、チエニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、
キノリニル、チアジアゾリル、テトラゾリル、−CH=CH−フェニルから成る
群から選ばれ、前記チエニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、
チアジアゾリル、テトラゾリル、及び−CH=CH−フェニル基は、場合によっ
てはR3で置換されている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/381 A61K 31/381 4C206 31/41 31/41 4H006 31/433 31/433 31/4704 31/4704 45/00 45/00 A61P 1/02 A61P 1/02 11/06 11/06 15/06 15/06 17/02 17/02 19/02 19/02 19/04 19/04 19/06 19/06 25/28 25/28 27/06 27/06 29/00 29/00 101 101 35/00 35/00 37/00 37/00 43/00 112 43/00 112 C07C 59/52 C07C 59/52 59/90 59/90 C07D 215/18 C07D 215/18 215/36 215/36 257/04 257/04 A B 285/135 317/60 317/60 333/34 333/34 285/12 F (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZW ),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU, TJ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ, BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,C R,CU,CZ,DE,DK,DM,EE,ES,FI ,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID, IL,IN,IS,JP,KE,KG,KR,KZ,L C,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MD,MG ,MK,MN,MW,MX,NO,NZ,PL,PT, RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,T J,TM,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ ,VN,YU,ZA,ZW (72)発明者 ラシヤンス,ニコラ カナダ国、ケベツク・アシユ・9・アシ ユ・3・エル・1、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ラベル,マルク カナダ国、ケベツク・アシユ・9・アシ ユ・3・エル・1、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ガラン,ミシエル カナダ国、ケベツク・アシユ・9・アシ ユ・3・エル・1、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 シヨレ,ナタリー カナダ国、ケベツク・アシユ・9・アシ ユ・3・エル・1、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 リー,チユン カナダ国、ケベツク・アシユ・9・アシ ユ・3・エル・1、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 トランブル,レール・アー カナダ国、ケベツク・アシユ・9・アシ ユ・3・エル・1、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 Fターム(参考) 4C022 DA05 4C031 CA01 CA04 4C036 AD08 AD20 AD21 AD27 AD30 4C084 AA19 NA14 ZA07 ZA08 ZA16 ZA33 ZA59 ZA67 ZA81 ZA89 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZC12 ZC31 4C086 AA01 AA02 AA03 BA12 BB02 BC28 BC62 BC85 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA07 ZA08 ZA16 ZA33 ZA59 ZA67 ZA81 ZA89 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZC12 ZC31 4C206 AA01 AA02 AA03 DB20 JA06 JA13 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA07 ZA08 ZA16 ZA59 ZA81 ZA89 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZC12 ZC31 4H006 AA01 AB20 BJ50 BM10 BM30 BM71 BM72 BN30 BP30 BR30 BS10
Claims (27)
- 【請求項1】 式II: 【化1】 によって示される化合物、又は医薬的に許容しうるこれの塩又は水和物であって
、ここにおいて、 Ar1は、場合によってはR1又はR3で置換された、アリール又はヘテロア
リール基であり; R1は、Ym−R2、Ym−Ar3、ハロゲン、N(R5)2、CN、NO2 、C(R6)3、CON(R5)2、S(O)nR7、又はOHであり; Yは、0〜4個の炭素原子と、O、N、及びSから選択された1個より多くな
いヘテロ原子とを含む、R2又はAr3とAr1との間のリンカーを表わし、前
記リンカーは場合によってはCO、S(O)n、−C=C−、又はアセチレン基
を含んでおり、前記リンカーは、場合によってはR2によって置換されており; mは0又は1であり; nは0、1、又は2であり; R2は、H、F、CHF2、CF3、低級アルキル、又はヒドロキシC1〜6 アルキルを表わすか、あるいは2つのR2基は、互いに結合して6員までの炭素
環式環を表わしてもよく、前記環は、O、N、及びSから選択された1個より多
くないヘテロ原子を含んでおり; Ar3は、場合によってはR3で置換された、アリール又はヘテロアリール基
であり; R3は、R4、ハロゲン、ハロC1〜6アルキル、N(R5)2、CN、NO 2 、C(R6)3、CON(R5)2、OR4、SR4、又はS(O)nR7で
あり; R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、又
はCF3であり; R5は、R4、Ph、又はBnであるか、あるいは2つのR5基は、これらが
結合している原子と組み合わされて、炭素原子と、O、N、及びSから選択され
た2個までのヘテロ原子とを含む6員までの環を表わし; R6は、H、F、CF3、又は低級アルキルであるか、あるいは2つのR6基
は、結合されており、かつ炭素原子と、O、N、及びSから選択された0〜2個
のヘテロ原子とを含む6員までの環を表わしていてもよく; R7は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、CF3 、N(R5)2、Ph(R8)2、又はCH2Ph(R8)2であり; R8は、R4、OR4、SR4、又はハロゲンであり; Wは、O、N、及びSから選択された0〜2個のヘテロ原子を含む3〜6員結
合基を表わし、前記結合基は場合によってはCO、S(O)n、C=C、又はア
セチレン基を含んでおり、場合によってはR9で置換されており; R9は、R2、低級アルケニル、低級アルキニル、OR4、又はSR4であり
; Ar2は、場合によってはR3で置換された、アリール又はヘテロアリール基
を表わし; R10は、R4、ハロゲン、N(R5)2、CN、NO2、C(R6)3、O
R4、SR4、又はS(O)nR7であり; Xは、Wの結合部位に対してAr2のオルトに結合したリンカーを表わし、前
記リンカーは、0〜4個の炭素原子と、O、N、及びSから選択された1個より
多くないヘテロ原子とを含んでおり、前記リンカーはさらに場合によってはCO
、S(O)n、C=C、又はアセチレン基を含んでおり、前記リンカーは場合に
よってはR11で置換されており; R11はR9であり; Qは、CO2H、テトラゾール、SO3H、ヒドロキサミン酸、CONHSO 2 R12及びSO2NHCOR12から成る群から選ばれる一員であり; R12は、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、及びZ
Ar4(ここにおいてZは、場合によってはR13で置換されている、0〜4個
の炭素原子を含む任意リンカーである)から成る群から選ばれる一員を表わし; R13はR9であり; Ar4は、場合によってはR14で置換されている、アリール又はヘテロアリ
ール基であり; R14は、R10又はNHCOMeである、 化合物。 - 【請求項2】 R1は、OH、OCH2Ar3、SCH2Ar3、OAr3 、SAr3、又はNR2CH2Ar3である、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項3】 Ar3は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキ
サゾール、及びチアゾールから成る群から選ばれるアリール又はヘテロアリール
基であり、前記基は、場合によってはR3で置換されている、請求項1に記載の
化合物。 - 【請求項4】 Ar2は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキ
サゾール、及びチアゾールから成る群から選ばれるアリール又はヘテロアリール
基であり、前記基は場合によっては、R4、OR4、SR4、及びハロゲンから
選ばれる1〜5個の基で置換されている、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項5】 Wは、CH2OCH2、(CH2)3、CH2CH=CH、
CH=CHCH2、CH(OH)CH=CH、CH=CHCH(OH)、CH2 C+C、C+CCH2、1,2−c−Pr−CH2、及び−1,2−c−Pr−
CH2−から成る群から選ばれる、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項6】 Xは、(CH2)2、CH=CH、C+C、及び1,2−c
−Prから成る群から選ばれる、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項7】 Qは、CO2H又はテトラゾールである、請求項1に記載の
化合物。 - 【請求項8】 Zは、非置換の0〜2個の炭素原子リンカーを表わす、請求
項1に記載の化合物。 - 【請求項9】 Ar4は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキ
サゾール、チアゾール、1,3,4−チアジアゾール、及びナフタレンから成る
群から選ばれるアリール又はヘテロアリール基を表わし、前記基は、場合によっ
てはR3で置換されている、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項10】 Ar1は、R1及びR3によって置換されたアリール又は
ヘテロアリール基であり; R1は、OH、OCH2Ar3、SCH2Ar3、OAr3、SAr3、又は
NR2CH2Ar3であり; Ar3は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、及びチ
アゾールから成る群から選ばれ、前記基は、場合によってはR3で置換されてお
り; Ar2は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、及びチ
アゾールから成る群から選ばれる一員を表わし、前記基は場合によっては、R4 、OR4、SR4、及びハロゲンから成る群から選ばれる1〜4員で置換されて
おり; Wは、CH2OCH2、(CH2)3、CH2CH=CH、CH=CHCH2 、CH(OH)CH=CH、CH=CHCH(OH)、CH2C+C、C+CC
H2、1,2−c−Pr−CH2−、及び−CH2−1,2−c−Pr−から成
る群から選ばれ; Xは、(CH2)2、CH=CH、C+C、及び1,2−c−Prから成る群
から選ばれ; Qは、CO2H又はテトラゾールである、 請求項1に記載の化合物。 - 【請求項11】 Ar1は、場合によってはR1及びR3で置換された、ア
リール又はヘテロアリール基であり; R1は、OH、OCH2Ar3、SCH2Ar3、OAr3、SAr3、又は
NR2CH2Ar3であり; Ar3は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、又はチ
アゾールから成る群から選ばれる一員を表わし、前記基は、場合によってはR3 で置換されており; Wは、CH2OCH2、(CH2)3、CH2CH=CH、CH=CHCH2 、CH(OH)CH=CH、CH=CHCH(OH)、CH2C+C、又はC+
CCH2から成る群から選ばれ; Ar2は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、又はチ
アゾールから成る群から選ばれる一員を表わし、前記基は、場合によってはR8 で置換されており; Xは、(CH2)2、CH=CH、C+C、及び1,2−c−Prから成る群
から選ばれ; Qは、CONHSO2ZAr4であり; Zは、0〜2炭素リンカーであり、非置換であり; Ar4は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾー
ル、1,3,4−チアジアゾール、及びナフタレンから成る群から選ばれ、場合
によってはR3で置換されている、 請求項1に記載の化合物。 - 【請求項12】 Ar1は、Wの結合部位に対して2位及び/又は4位にお
いて、OH、OCH2Ar3、SCH2Ar3、OAr3、SAr3、及びNR 2 CH2Ar3から成る群から選ばれる一員で置換されたベンゼン又はチオフェ
ンであり、かつ場合によっては3位において、OMe、OCHF2、及び低級ア
ルキルから成る群から選ばれる一員で置換されており; Ar3は、場合によってはR8で置換されている、ベンゼン又はチオフェンで
あり; Wは、CH2OCH2、(CH2)3、CH2CH=CH、CH=CHCH2 、CH(OH)CH=CH、及びCH=CHCH(OH)から成る群から選ばれ
; Ar2は、場合によってはR4、OR4、SR4、及びハロゲンから選ばれる
1〜4員で置換されている、ベンゼン又はチオフェンであり; Xは、(CH2)2、CH=CH、及び1,2−c−Prから成る群から選ば
れる一員を表わし; Qは、CO2Hである、 請求項1に記載の化合物。 - 【請求項13】 Ar1は、非置換であるか、又はWの結合部位に対して2
位及び/又は4位において、OH、OCH2Ar3、SCH2Ar3、OAr3 、SAr3、及びNR2CH2Ar3から成る群から選ばれる一員によって置換
された、ベンゼン又はチオフェンであり;場合によっては3位において、OMe
、OCHF2、及び低級アルキルから成る群から選ばれる一員で置換されており
; Ar3は、場合によってはR8で置換されている、ベンゼン又はチオフェンで
あり; Wは、CH2OCH2、(CH2)3、CH2CH=CH、CH=CHCH2 、CH(OH)CH=CH、及びCH=CHCH(OH)から成る群から選ばれ
; Ar2は、場合によってはR4、OR4、SR4、又はハロで置換されている
ベンゼン又はチオフェンであり; Xは、(CH2)2、CH=CH、及び1,2−c−Prから成る群から選ば
れ; Qは、CONHSO2ZAr4であり; Zは、1つの結合又はCH2であり; Ar4は、ベンゼン、チオフェン、1,3,4−チアジアゾール、及びナフタ
レンから成る群から選ばれ、かつR8で置換されている、 請求項1に記載の化合物。 - 【請求項14】 式II’: 【化2】 によって表わされる化合物、又は医薬的に許容しうるこれの塩又は水和物であっ
て、ここにおいて、 Ar1は、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、又はメチレンジオキシフェ
ニルを表わし; R1は、H、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1 〜6 アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ハロアリール
、ハロヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、アルキルアリール、ハロアル
キルアリールアルコキシ、ハロアリールアルコキシ、及びハロヘテロアリールア
ルコキシを表わし; R3は、R4、ハロゲン、OR4、又はSR4を表わし; R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、又
はCF3を表わし; Xは、−(CH2)1−2−、1,2−c−Pr、−CH=CH−、−CH2 O−、−C+CCH2−、−C+C−、及び−CH2−C+C−から成る群から
選ばれる一員を表わし; Wは、−(CH2)3−6−、−CH2CH=CH−、−CH=CHCH2−
、−CH(OH)CH=CH−、−CH=CHCH(OH)−、−CH2−1,
2−c−Pr−、−1,2−c−Pr−CH2−、−CH2−O−CH2−、−
O−(CH2)1−3−O−、−CH2−NHC(O)−、−CF2CH=CH
−、−CH=CHCF2−、−CH2CH2−S−、−S−CH2CH2−、−
CH2CH2−SO2−、−SO2−CH2CH2−、−O−(CH2)1−3 −、−(CH2)1−3−O−、及び−CH=CHCH2CH2−から成る群か
ら選ばれる一員を表わし、かつ その他のすべての変数は、請求項1に規定されているものと同じである、 化合物。 - 【請求項15】 式II”: 【化3】 によって表わされる化合物、又は医薬的に許容しうるこれの塩又は水和物であっ
て、ここにおいて、 Ar1は、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、又はメチレンジオキシフェ
ニルを表わし; R1は、H、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1 〜6 アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ハロアリール
、ハロヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、アルキルアリール、ハロアル
キルアリールアルコキシ、ハロアリールアルコキシ、及びハロヘテロアリールア
ルコキシを表わし; R3は、R4、ハロゲン、OR4、又はSR4を表わし; R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、CHF2、又
はCF3を表わし; Xは、−(CH2)1−2−、−1,2−c−Pr−、−CH=CH−、−C
H2O−、−C+CCH2−、−C+C−、及び−CH2−C+C−から成る群
から選ばれる一員を表わし; Wは、−(CH2)3−6−、−CH2CH=CH−、−CH=CHCH2−
、−CH(OH)CH=CH−、−CH=CHCH(OH)−、−CH2−1,
2−c−Pr−、−1,2−c−Pr−CH2−、−CH2−O−CH2−、−
O−(CH2)1−3−O−、−CH2−NHC(O)−、−CF2CH=CH
−、−CH=CHCF2−、−CH2CH2−S−、−S−CH2CH2−、−
CH2CH2−SO2−、−SO2−CH2CH2−、−O−(CH2)1−3 −、−(CH2)1−3−O−、及び−CH=CHCH2CH2−から成る群か
ら選ばれる一員を表わし、かつ R12は、C1〜6アルキル、チエニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、
キノリニル、チアジアゾリル、テトラゾリル、−CH=CH−フェニルから成る
群から選ばれ、前記チエニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、
チアジアゾリル、テトラゾリル、及び−CH=CH−フェニル基は、場合によっ
てはR3で置換されている、 化合物。 - 【請求項16】 次の表: 【表1】 (ここにおいて、X+はカチオンを表わす) の中に含まれる、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項17】 X+は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリ
ウム、及びナトリウムから成る群から選ばれるカチオンを表わす、請求項16に
記載の化合物。 - 【請求項18】 医薬的に許容しうるキャリヤと組合わせた、請求項1〜1
7のうちの1項に記載の化合物から構成されている医薬組成物。 - 【請求項19】 さらにCOX−2選択阻害化合物を含む、請求項18に記
載の医薬組成物。 - 【請求項20】 プロスタグランジン媒介病の、これを必要としている哺乳
類患者における治療又は予防方法であって、請求項1に記載の化合物を、前記プ
ロスタグランジン媒介病を治療又は予防するのに効果的な量で前記患者に投与す
ることを含む方法。 - 【請求項21】 さらに、COX−2選択阻害化合物の有効量を前記患者に
投与することを含む、請求項20に記載のプロスタグランジン媒介病の治療又は
予防方法。 - 【請求項22】 プロスタグランジン媒介病が、疼痛、発熱、炎症、リウマ
チ熱、インフルエンザ又はその他のウイルス感染に関連した症状、普通の風邪、
腰及び首の痛み、骨格痛、分娩後の痛み、月経困難症、頭痛、偏頭痛、歯痛、捻
挫、運動過多、筋肉炎、神経痛、滑膜炎、リウマチ性関節炎を含む関節炎、変性
関節病(変形性関節症)、痛風、強直性脊椎炎、滑液のう炎、放射線火傷及び腐
食性化学外傷を含む火傷、日焼け、外科及び歯科処置後の痛み、免疫及び自己免
疫病、細胞腫瘍転換(cellular neoplastic transf
ormations)、転移腫瘍成長、プロスタグランジン媒介増殖障害、例え
ば糖尿病網膜症及び腫瘍血管形成、月経困難症、早期分娩、喘息、エオシン好性
白血球関連障害、アルツハイマー病、緑内障、骨損失(骨粗しょう症)、骨形成
の促進(骨折治療)、及びその他の骨の病気、例えばパジェット病から成る群か
ら選ばれる、請求項20に記載のプロスタグランジン媒介病の治療又は予防方法
。 - 【請求項23】 哺乳類患者におけるE型プロスタグランジン媒介病の治療
又は予防方法であって、前記E型プロスタグランジン媒介病を治療又は予防する
のに効果的な量のE型プロスタグランジンリガンドを前記患者に投与することを
含む方法。 - 【請求項24】 さらに、COX−2選択阻害剤を投与することを含む、請
求項23に記載の方法。 - 【請求項25】 式IIの化合物の許容しうるアンタゴナイズ量、又は請求
項1〜17のうちの1項に記載の医薬的に許容しうるこれの塩又は水和物を、医
薬的に許容しうるキャリヤと組合わせて含む、E型プロスタグランジン医薬組成
物の疼痛及び炎症作用のアンタゴニスト。 - 【請求項26】 哺乳類患者におけるプロスタグランジン媒介病の予防又は
治療に使用するための、請求項1〜17の1項に記載の式IIの化合物又は医薬
的に許容しうるこれの塩又は水和物。 - 【請求項27】 哺乳類患者におけるプロスタグランジン媒介病の治療又は
予防用薬剤の製造における、請求項1〜17の1項に記載の、式IIの化合物又
は医薬的に許容しうるこれの塩又は水和物の使用。
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006121097A1 (ja) * | 2005-05-12 | 2006-11-16 | Astellas Pharma Inc. | 二環式ヘテロ環誘導体又はその塩 |
WO2007072782A1 (ja) * | 2005-12-19 | 2007-06-28 | Astellas Pharma Inc. | カルボン酸誘導体又はその塩 |
WO2008018544A1 (fr) * | 2006-08-10 | 2008-02-14 | Astellas Pharma Inc. | Composé de sulfonamide ou son sel |
WO2016111347A1 (ja) * | 2015-01-09 | 2016-07-14 | 小野薬品工業株式会社 | 三環性スピロ化合物 |
JP2017537157A (ja) * | 2014-11-27 | 2017-12-14 | アクチュラム・リアル・エステート・アクチエボラーグ | ビス(スルホンアミド)誘導体およびmPGES阻害薬としてのその使用 |
JP2018021013A (ja) * | 2016-07-07 | 2018-02-08 | 小野薬品工業株式会社 | 医薬用途 |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI225398B (en) * | 1999-07-14 | 2004-12-21 | R Tech Ueno Ltd | Composition for treatment of external secretion disorders |
ES2213601T3 (es) | 1999-09-14 | 2004-09-01 | MERCK FROSST CANADA & CO. | Acidos carboxilicos y acilsulfonamidas, composiciones que contienen tales compuestos y procedimiento de tratamiento. |
JP2003531194A (ja) * | 2000-04-24 | 2003-10-21 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | プロスタグランジンe阻害薬としてフェニルおよびビアリール誘導体を用いる治療方法および該方法に有用な化合物 |
AU2001275794A1 (en) | 2000-07-28 | 2002-02-13 | Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. | Pyrrole derivatives |
AU2001278771A1 (en) * | 2000-08-22 | 2002-03-04 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Carboxylic acid derivatives, process for producing the same and drugs containingthe same as the active ingredient |
AU2001278772A1 (en) * | 2000-09-01 | 2002-03-22 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Benzoic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
WO2002072145A1 (fr) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedes antidepresseurs contenant un antagoniste ep1 en tant que principe actif |
RU2315746C2 (ru) | 2001-08-09 | 2008-01-27 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производные карбоновых кислот и фармацевтическое средство, содержащее их в качестве активного ингредиента |
JPWO2003024484A1 (ja) * | 2001-09-14 | 2004-12-24 | 小野薬品工業株式会社 | 掻痒症治療剤 |
CA2463102C (en) * | 2001-10-23 | 2011-05-10 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Pyrazolidinone compounds as ligands of the prostaglandin ep2 and/or ep4 receptors |
JP2005511562A (ja) * | 2001-10-31 | 2005-04-28 | メディカル リサーチ カウンシル | 月経困難症及び月経過多の治療のためのプロスタグランジンレセプターep2及び/又はep4のアンタゴニスト |
AU2002354056A1 (en) * | 2001-11-19 | 2003-06-10 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedies for urinary frequency |
JP4554931B2 (ja) | 2001-12-20 | 2010-09-29 | メルク セローノ ソシエテ アノニム | プロスタグランジン調節物質としてのピロリジン誘導体 |
CA2483555A1 (en) * | 2002-06-10 | 2003-12-18 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Gamma lactams as prostaglandin agonists and use thereof |
US20040058975A1 (en) * | 2002-06-26 | 2004-03-25 | Schering Ag | Method for fertility control |
GB0302094D0 (en) * | 2003-01-29 | 2003-02-26 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
WO2004073591A2 (en) * | 2003-02-24 | 2004-09-02 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with g-protein coupled receptor prostaglandin e2 ep2 (prostaglandin e2 ep2) |
BRPI0409227C1 (pt) * | 2003-04-07 | 2021-05-25 | Axys Pharm Inc | composto, composição farmacêutica, uso de um composto e processo para a preparação de um composto de fórmula (i) |
ATE353319T1 (de) | 2003-08-20 | 2007-02-15 | Axys Pharm Inc | Acetylenderivate als inhibitoren von histondeacetylase |
AU2004274328B2 (en) | 2003-09-17 | 2011-11-10 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Cinnamoyl compound and use of the same |
AU2004274326B2 (en) | 2003-09-17 | 2011-11-17 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Cinnamoyl derivatives and use thereof |
GB0324269D0 (en) * | 2003-10-16 | 2003-11-19 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
ES2327760T3 (es) * | 2004-05-04 | 2009-11-03 | Raqualia Pharma Inc | Compuestos de aril-heteroaril-amida ortosustituidos. |
MXPA06011555A (es) | 2004-05-04 | 2006-12-15 | Pfizer | Compuestos de metil-aril o heteroaril-amida sustituida. |
WO2005116010A1 (en) * | 2004-05-26 | 2005-12-08 | Merck Frosst Canada Ltd. | Ep4 receptor agonist, compositions and methods thereof |
EP1824819B1 (en) | 2004-12-06 | 2010-01-20 | Merck Serono SA | Pyrrolidin-2-one derivatives for use as dp1 receptor agonists |
CA2600287A1 (en) | 2005-03-02 | 2006-09-08 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Use of cinnamoyl compound |
EP1893583B1 (en) | 2005-05-31 | 2012-04-04 | Pfizer Inc. | Substituted aryloxy-n-bicyclomethyl acetamide compounds as vr1 antagonists |
WO2008058766A1 (en) | 2006-11-16 | 2008-05-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Ep2 and ep4 agonists as agents for the treatment of influenza a viral infection |
ES2529147T3 (es) * | 2006-12-26 | 2015-02-17 | Pharmacyclics, Inc. | Método para usar los inhibidores de la histona deacetilasa y monitorear biomarcadores en la terapia de combinación |
NZ579048A (en) * | 2007-01-30 | 2012-05-25 | Pharmacyclics Inc | Methods for determining cancer resistance to histone deacetylase inhibitors |
RU2452479C2 (ru) | 2007-02-16 | 2012-06-10 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Терапевтический агент при нарушении мочевыделения |
US8603521B2 (en) | 2009-04-17 | 2013-12-10 | Pharmacyclics, Inc. | Formulations of histone deacetylase inhibitor and uses thereof |
CN103097358B (zh) * | 2010-09-21 | 2015-04-08 | 卫材R&D管理有限公司 | 药物组合物 |
EP2649061B1 (en) | 2010-12-10 | 2015-05-13 | Rottapharm Biotech S.r.l. | Pyridine amide derivatives as ep4 receptor antagonists |
US9492423B2 (en) | 2011-09-13 | 2016-11-15 | Pharmacyclics Llc | Formulations of histone deacetylase inhibitor in combination with bendamustine and uses thereof |
US9421208B2 (en) | 2013-08-02 | 2016-08-23 | Pharmacyclics Llc | Methods for the treatment of solid tumors |
CN107531660A (zh) | 2015-03-13 | 2018-01-02 | 福马治疗股份有限公司 | 作为HDAC8抑制剂的α‑肉桂酰胺化合物和组合物 |
TWI805255B (zh) | 2016-07-07 | 2023-06-11 | 日商小野藥品工業股份有限公司 | 拮抗藥與免疫核查點阻礙藥而成之組合的用途 |
TW201900613A (zh) | 2017-05-22 | 2019-01-01 | 日商小野藥品工業股份有限公司 | Ep 拮抗劑 |
CA3209491A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Saul Yedgar | Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE407101C (de) | 1924-12-11 | Ernemann Werke A G | Kinotriebwerk | |
CH407101A (de) * | 1962-06-15 | 1966-02-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von 5,6,7,12-Tetrahydrodibenzo(a,d)cycloocten 12-on |
US3641133A (en) | 1968-09-30 | 1972-02-08 | Sandoz Ag | Intermediates in the preparation of 4-aminodibenzo(a d)-cycloalken-5-ones |
FR2138257B1 (ja) | 1971-05-21 | 1974-08-23 | Roussel Uclaf | |
EP0314725A1 (en) | 1987-05-19 | 1989-05-10 | FISONS plc | 2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamines, their preparation and use as pharmaceutical |
ATE173247T1 (de) * | 1991-10-04 | 1998-11-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Alkoxyphenylalkylaminderivat |
PH30449A (en) * | 1991-11-25 | 1997-05-28 | Lilly Co Eli | Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists |
GB9417532D0 (en) | 1994-08-31 | 1994-10-19 | Zeneca Ltd | Aromatic compounds |
-
1999
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-
2001
- 2001-02-12 US US09/781,385 patent/US20010031766A1/en not_active Abandoned
Cited By (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006121097A1 (ja) * | 2005-05-12 | 2006-11-16 | Astellas Pharma Inc. | 二環式ヘテロ環誘導体又はその塩 |
WO2007072782A1 (ja) * | 2005-12-19 | 2007-06-28 | Astellas Pharma Inc. | カルボン酸誘導体又はその塩 |
WO2008018544A1 (fr) * | 2006-08-10 | 2008-02-14 | Astellas Pharma Inc. | Composé de sulfonamide ou son sel |
US7973078B2 (en) | 2006-08-10 | 2011-07-05 | Astellas Pharma Inc. | Sulfonamide compound or salt thereof |
JP2017537157A (ja) * | 2014-11-27 | 2017-12-14 | アクチュラム・リアル・エステート・アクチエボラーグ | ビス(スルホンアミド)誘導体およびmPGES阻害薬としてのその使用 |
US10538502B2 (en) | 2015-01-09 | 2020-01-21 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Tricyclic spiro compound |
JPWO2016111347A1 (ja) * | 2015-01-09 | 2017-10-12 | 小野薬品工業株式会社 | 三環性スピロ化合物 |
KR20170102885A (ko) * | 2015-01-09 | 2017-09-12 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 삼환성 스피로 화합물 |
JP2018080173A (ja) * | 2015-01-09 | 2018-05-24 | 小野薬品工業株式会社 | 三環性スピロ化合物 |
US10077247B2 (en) | 2015-01-09 | 2018-09-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Tricyclic spiro compound |
WO2016111347A1 (ja) * | 2015-01-09 | 2016-07-14 | 小野薬品工業株式会社 | 三環性スピロ化合物 |
US11192876B2 (en) | 2015-01-09 | 2021-12-07 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Tricyclic spiro compound |
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JP2018021013A (ja) * | 2016-07-07 | 2018-02-08 | 小野薬品工業株式会社 | 医薬用途 |
JP2018087189A (ja) * | 2016-07-07 | 2018-06-07 | 小野薬品工業株式会社 | 医薬用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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