JP2002526517A - プロスタグランジン受容体リガンド - Google Patents

プロスタグランジン受容体リガンド

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JP2002526517A JP2000574490A JP2000574490A JP2002526517A JP 2002526517 A JP2002526517 A JP 2002526517A JP 2000574490 A JP2000574490 A JP 2000574490A JP 2000574490 A JP2000574490 A JP 2000574490A JP 2002526517 A JP2002526517 A JP 2002526517A
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ベレー，ミシエル
ラシヤンス，ニコラ
ラベル，マルク
ガラン，ミシエル
シヨレ，ナタリー
リー，チユン
トランブル，レール・アー
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メルク フロスト カナダ アンド カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 プロスタグランジン媒介病の治療のための化合物及び方法、及びこれらのいくつかの医薬組成物が開示されている。これらの化合物は、式（ＩＩ）：Ａｒ１−Ｗ−Ａｒ２−Ｘ−Ｑによって表わされる。本発明の化合物は、ＮＳＡＩＤ及びオピエートとは構造的に異なっており、Ｅ型プロスタグランジンの疼痛及び炎症作用のアンタゴニストである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 本発明は、プロスタグランジン媒介病の治療のための化合物及び方法、及びこ
れらのいくつかの医薬組成物に関する。より詳しくはこの発明の化合物は、ＮＳ
ＡＩＤ及びオピエートとは構造的に異なっており、Ｅ型プロスタグランジンの疼
痛及び炎症作用のアンタゴニストである。
【０００２】 次の２つの評論記事は、プロスタノイド受容体の特徴決定及び治療的関連性、
並びに最も普通に用いられている選択的アゴニスト及びアンタゴニストについて
記載している：すなわち、Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ：Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆ
ｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，ａｎｄ Ｖｅｌｏ ｅｄｓ
，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６，ｃｈａｐ．１４，
１３７−１５４、及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ
ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６，１４，８３−８７であ
る。Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９
９４，１１２，７３５−７４０）の論文は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２ ）が、マウスの脊髄において、ＥＰ１受容体サブタイプを通じてアロジニアを、
ＥＰ２及びＥＰ３を通じて痛覚過敏の作用を及ぼすことを示唆している。
【０００３】 従って、どのプロスタグランジンＥ受容体サブタイプが考慮されているかに依
って、選択的プロスタグランジンリガンド、アゴニスト、又はアンタゴニストは
、通常の非ステロイド抗炎症剤と同様な抗炎症、抗発熱性、及び鎮痛特性を有し
、さらにはホルモン誘発子宮収縮を阻害し、抗ガン作用を有する。これらの化合
物は、無差別のシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるＮＳＡＩＤのメカニズムに基
づく副作用のいくつかを誘発する能力が減少している。特にこれらの化合物は、
胃腸毒性の可能性の減少、腎副作用の可能性の減少、出血時への作用の減少、及
びアスピリン感受性喘息被験者において喘息発作を誘発する能力が減少している
。
【０００４】 ＰＣＴ出願番号第ＷＯ９６／０６８２２号（１９９６年３月７日）、第ＷＯ９
６／１１９０２号（１９９６年４月２５日）、第ＷＯ９７／００８６３号（１９
９７年１月９日）、第ＷＯ９７／００８６４号（１９９７年１月９日）、第ＷＯ
９６／０３３８０号（１９９６年２月８日）、及び第ＥＰ７５２４２１−Ａ１号
（１９９７年１月８日）は、プロスタグランジン媒介病の治療に有用なものとし
て、式Ｉによって表わされる化合物を開示している。
【０００５】
【化４】
【０００６】 ここにおいて、 Ａは、フェニル、ナフチル、５又は６員へテロアリールであり； Ｂは、フェニル、５又は６員へテロアリール、又はもう１つの規定されている
ケトジヒドロ環であり； Ｄは、フェニル、５又は６員へテロアリールであり； Ｒ１は、ＣＯＯＨ、カルボキシアルキル、テトラゾリル（アルキル）であり； Ｒ３は、Ｈ又はアルキルであり、かつ Ｚは、０〜１窒素原子を含むアルキレン架橋であるか、あるいはもう１つの規
定されている不飽和架橋である。
【０００７】 化合物１ａは、特に特許請求されている化合物の１つである。
【０００８】 （発明の概要） 本発明は、式ＩＩ：
【０００９】
【化５】 によって表わされる化合物、並びに医薬的に許容しうるこれらの塩及び水和物で
あり、ここにおいて、 Ａｒ１は、場合によってはＲ１又はＲ３で置換された、アリール又はヘテロア
リール基であり； Ｒ１は、Ｙｍ−Ｒ２、Ｙｍ−Ａｒ３、ハロゲン、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ２ 、Ｃ（Ｒ６）３、ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、又はＯＨであり； Ｙは、０〜４個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された１個より多くな
いヘテロ原子とを含む、Ｒ２又はＡｒ３とＡｒ１との間のリンカーであり、前記
リンカーは場合によっては、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、−Ｃ＝Ｃ−、又はアセチレン基
を含んでおり、前記リンカーは、場合によってはＲ２によって置換されており； ｍは０又は１であり； ｎは０、１、又は２であり； Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、低級アルキル、又はヒドロキシＣ１〜６ アルキルを表わすか、あるいは２つのＲ２基は、互いに結合し６員までの炭素環
式環を表わしてもよく、前記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された１個より多く
ないヘテロ原子を含んでおり； Ａｒ３は、場合によってはＲ３で置換された、アリール又はヘテロアリール基
を表わし； Ｒ３は、Ｒ４、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ ２ 、Ｃ（Ｒ６）３、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＯＲ４、ＳＲ４、又はＳ（Ｏ）ｎＲ７で
あり； Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２、又
はＣＦ３であり； Ｒ５は、Ｒ４、Ｐｈ、又はＢｎであるか、あるいは２つのＲ５基は、これらが
結合している原子と組合わされて、炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された
２個までのヘテロ原子とを含む６員までの環を表わし； Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又は低級アルキルであるか、あるいは２つのＲ６基
は、結合されて、炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された０〜２個のヘテロ
原子とを含む６員までの環を表わしていてもよく； Ｒ７は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２、ＣＦ３ 、Ｎ（Ｒ５）２、Ｐｈ（Ｒ８）２、又はＣＨ２Ｐｈ（Ｒ８）２であり； Ｒ８は、Ｒ４、ＯＲ４、ＳＲ４、又はハロゲンであり； Ｗは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された０〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員結
合基を表わし、前記結合基は場合によってはＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ＝Ｃ、又はア
セチレン基を含んでおり、かつ場合によってはＲ９で置換されており； Ｒ９は、Ｒ２、低級アルケニル、低級アルキニル、ＯＲ４、又はＳＲ４であり
； Ａｒ２は、場合によってはＲ３で置換された、アリール又はヘテロアリール基
を表わし； Ｒ１０は、Ｒ４、ハロゲン、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｒ６）３、Ｏ
Ｒ４、ＳＲ４、又はＳ（Ｏ）ｎＲ７であり； Ｘは、Ｗの結合部位に対してＡｒ２のオルトに結合したリンカーを表わし、前
記リンカーは、０〜４個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された１個より
多くないヘテロ原子とを含んでおり、前記リンカーはさらに場合によってはＣＯ
、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ＝Ｃ、又はアセチレン基を含んでおり、前記リンカーは場合に
よってはＲ１１で置換されており； Ｒ１１はＲ９であり； Ｑは、ＣＯ２Ｈ、テトラゾール、ＳＯ３Ｈ、ヒドロキサミン酸、ＣＯＮＨＳＯ ２ Ｒ１２、及びＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２から成る群から選ばれる一員を表わし； Ｒ１２は、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、及びＺ
Ａｒ４（ここにおいてＺは、場合によってはＲ１３で置換されている、０〜４個
の炭素原子を含む任意リンカーである）から成る群から選ばれる一員を表わし； Ｒ１３はＲ９であり； Ａｒ４は、場合によってはＲ１４で置換されている、アリール又はヘテロアリ
ール基であり； Ｒ１４は、Ｒ１０又はＮＨＣＯＭｅである。
【００１０】 医薬組成物及び治療方法も含まれる。
【００１１】 （発明の詳細な説明） 本発明は、式ＩＩ：
【００１２】
【化６】 によって表わされる化合物、並びに医薬的に許容しうるこれらの塩及び水和物で
あり、ここにおいて、 Ａｒ１は、場合によってはＲ１又はＲ３で置換された、アリール又はヘテロア
リール基であり； Ｒ１は、Ｙｍ−Ｒ２、Ｙｍ−Ａｒ３、ハロゲン、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ２ 、Ｃ（Ｒ６）３、ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、又はＯＨであり； Ｙは、０〜４個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された１個より多くな
いヘテロ原子とを含む、Ｒ２又はＡｒ３とＡｒ１との間のリンカーであり、前記
リンカーは場合によってはＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、−Ｃ＝Ｃ−、又はアセチレン基を
含んでおり、前記リンカーは、場合によってはＲ２によって置換されており； ｍは０又は１であり； ｎは０、１、又は２であり； Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、低級アルキル、又はヒドロキシＣ１〜６ アルキルを表わすか、あるいは２つのＲ２基は、互いに結合されて、６員までの
炭素環式環を表わしていてもよく、前記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された１
個より多くないヘテロ原子を含んでおり； Ａｒ３は、場合によってはＲ３で置換された、アリール又はヘテロアリール基
を表わし； Ｒ３は、Ｒ４、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ ２ 、Ｃ（Ｒ６）３、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＯＲ４、ＳＲ４、又はＳ（Ｏ）ｎＲ７で
あり； Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２、又
はＣＦ３であり； Ｒ５は、Ｒ４、Ｐｈ、又はＢｎであるか、あるいは２つのＲ５基は、これらが
結合している原子と組合わされて、炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された
２個までのヘテロ原子とを含む６員までの環を表わし； Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又は低級アルキルであるか、あるいは２つのＲ６基
は、結合されて、炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された０〜２個のヘテロ
原子とを含む６員までの環を表わしていてもよく； Ｒ７は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２、ＣＦ３ 、Ｎ（Ｒ５）２、Ｐｈ（Ｒ８）２、又はＣＨ２Ｐｈ（Ｒ８）２であり； Ｒ８は、Ｒ４、ＯＲ４、ＳＲ４、又はハロゲンであり； Ｗは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された０〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員結
合基を表わし、前記結合基は場合によってはＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ＝Ｃ、又はア
セチレン基を含んでおり、場合によってはＲ９で置換されており； Ｒ９は、Ｒ２、低級アルケニル、低級アルキニル、ＯＲ４、又はＳＲ４であり
； Ａｒ２は、場合によってはＲ３で置換されたアリール又はヘテロアリール基を
表わし； Ｒ１０は、Ｒ４、ハロゲン、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｒ６）３、Ｏ
Ｒ４、ＳＲ４、又はＳ（Ｏ）ｎＲ７であり； Ｘは、Ｗの結合部位に対してＡｒ２のオルトに結合したリンカーを表わし、前
記リンカーは、０〜４個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された１個より
多くないヘテロ原子とを含んでおり、前記リンカーはさらに場合によってはＣＯ
、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ＝Ｃ、又はアセチレン基を含んでおり、前記リンカーは場合に
よってはＲ１１で置換されており； Ｒ１１はＲ９であり； Ｑは、ＣＯ２Ｈ、テトラゾール、ＳＯ３Ｈ、ヒドロキサミン酸、ＣＯＮＨＳＯ ２ Ｒ１２、及びＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２から成る群から選ばれる一員であり； Ｒ１２は、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、及びＺ
Ａｒ４（ここにおいてＺは、場合によってはＲ１３で置換されている、０〜４個
の炭素原子を含む任意リンカーである）から成る、群から選ばれる一員を表わし
； Ｒ１３はＲ９であり； Ａｒ４は、場合によってはＲ１４で置換されている、アリール又はヘテロアリ
ール基であり； Ｒ１４は、Ｒ１０又はＮＨＣＯＭｅである。
【００１３】 ほかの指摘がなければ、ここで用いられている次の用語及び定義があてはまる
。
【００１４】 次の略語は、指摘されている意味を有する： Ａｃ＝アセチル ＡＩＢＮ＝２，２’−アゾビスイソブチロニトリル Ｂｎ＝ベンジル ＤＨＰ＝２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン ＤＩＢＡＬ＝ジイソブチルアルミニウム水素化物 ＤＩＰＨＯＳ＝１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩 Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン Ｆｕｒ＝フランジイル ＨＢＢＳ＝ハンクス平衡塩類溶液 ＨＥＰＥＳ＝Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタ
ンスルホン酸］ ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザン ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド ＬＰＳ＝リポ多糖類 ＭＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸 ＭＥＳ＝２−［Ｎ−モルホリノ］エタンスルホン酸 Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル ＭｓＯ＝メタンスルホネート＝メシレート ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド抗炎症薬 ＰＣＣ＝ピリジニウムクロロクロメート ＰＤＣ＝ピリジニウムジクロメート Ｐｈ＝フェニル Ｐｈｅ＝ベンゼンジイル ＰＰＴＳ＝ピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート ｐＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸 Ｐｙｅ＝ピリジンジイル ｒ．ｔ．＝室温 ｒａｃ．＝ラセミ Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホニル＝トリフリル ＴｆＯ＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフレート Ｔｈ＝２−又は３−チエニル ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン Ｔｈｉ＝チオフェンジイル ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン−２−イル Ｔｈｚ＝チアゾール−２−イル ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル＝トシル ＴｓＯ＝ｐ−トルエンスルホネート＝トシレート Ｔｚ＝１Ｈ（又は２Ｈ）−テトラゾール−５−イル Ｃ３Ｈ５＝アリル アルキル基の略語 Ｍｅ＝メチル Ｅｔ＝エチル ｎ−Ｐｒ＝正プロピル ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル ｎ−Ｂｕ＝正ブチル ｉ−Ｂｕ＝イソブチル ｓ−Ｂｕ＝第二ブチル ｔ−Ｂｕ＝第三ブチル ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、線状、枝分かれ、及び環式構造、
及びこれらの組合わせを意味する。
【００１５】 「アルキル」、及びアルコキシ、アリールアルキル、アルキルアリール等のア
ルキル部分は、「シクロアルキル」及び「低級アルキル」を含んでおり、広く２
０個までの炭素原子を有する炭素断片をもカバーする。アルキル基の例には、オ
クチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデ
シル、エイコシル、３，７−ジエチル−２，２−ジメチル−４−プロピルノニル
等が含まれる。
【００１６】 「低級アルキル」は、「低級シクロアルキル」を含んでおり、１〜７個の炭素
原子のアルキル基を意味する。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプ
チル等が含まれる。
【００１７】 「シクロアルキル」は、「低級シクロアルキル」を含んでおり、３〜１２個の
炭素原子の１つ又はそれ以上の環を含む炭化水素を意味しており、この炭化水素
は、全部で２０個までの炭素原子を有する。シクロアルキル基の例は、シクロプ
ロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチ
ル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシル等である。
【００１８】 「低級シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子の１つ又はそれ以上の環を含
む炭化水素を意味しており、この炭化水素は、全部で７個までの炭素原子を有す
る。低級シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シ
クロブチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．
１］ヘプト−２−イル等である。
【００１９】 「アルケニル」という用語は、「シクロアルケニル」及び「低級アルケニル」
を含んでおり、２〜２０個の炭素原子のアルケニル基を意味する。アルケニル基
の例には、アリル、５−デセン−１−イル、２−ドデセン−１−イル等が含まれ
る。「低級アルケニル」は「低級シクロアルケニル」を含んでおり、２〜７個の
炭素原子のアルケニル基を意味する。低級アルケニル基の例には、ビニル、アリ
ル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、
２−ブテニル、２−メチルー２−ブテニル等が含まれる。
【００２０】 「シクロアルケニル」は、「低級シクロアルケニル」を含んでおり、３〜２０
個の炭素原子のアルケニル基を意味しており、これは３〜１２個の炭素原子の環
を含んでおり、ここにおいてアルケニル二重結合は、この構造のどこに位置して
いてもよい。シクロアルケニル基の例は、シクロプロペン−１−イル、シクロヘ
キセン−３−イル、２−ビニルアダマント−１−イル、５−メチレン−ドデシ−
１−イル等である。
【００２１】 「低級シクロアルケニル」は、３〜７個の炭素原子のアルケニル基を意味して
おり、これは、３〜７個の炭素原子の環を含んでおり、ここにおいて二重結合は
、この構造のどこに位置していてもよい。低級シクロアルケニル基の例は、シク
ロプロペン−１−イル、シクロヘキセン−３−イル、２−シクロペンチルエテン
−１−イル等である。
【００２２】 「アルキニル」という用語は、「シクロアルキニル」及び「低級アルキニル」
を含んでおり、２〜２０個の炭素原子のアルキニル基を意味する。アルキニル基
の例は、エチニル、２−ペンタデシン−１−イル、１−エイコシン−１−イル等
である。
【００２３】 「低級アルキニル」は、「低級シクロアルキニル」を含んでおり、これは２〜
７個の炭素原子のアルキニル基を意味する。低級アルキニル基の例は、エチニル
、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等を含んでいる
。
【００２４】 「シクロアルキニル」は、「低級シクロアルキニル」を含んでおり、これは５
〜２０個の炭素原子のアルキニル基を意味しており、これは３〜２０個の炭素原
子の環を含んでいる。アルキニル三重結合は、この基のどこに位置していてもよ
いが、但しもしもこれが１つの環の中にあるならば、このような環は、１０員又
はそれ以上のものでなければならないという条件がある。シクロアルキニルの例
は、シクロドデシン−３−イル、３−シクロヘキシル−１−プロピン−１−イル
等である。
【００２５】 「低級シクロアルキニル」は、５〜７個の炭素原子のアルキニル基を意味して
おり、これは３〜５個の炭素原子の環を含んでいる。低級シクロアルキニルの例
は、シクロプロピルエチニル、３−（シクロブチル）−１−プロピニル等である
。
【００２６】 ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含んでいる。１つの基が「ハロゲン化
」されている時、これは、置換に利用できる最大数の位置まで１つ又はそれ以上
のハロゲン原子で置換されている。すなわち、これは「過ハロゲン化」されてい
る。
【００２７】 特定の分子におけるいずれかの置換基（例えばＲ６、Ｒ１０等）の定義は、そ
の分子の他のところの定義とは独立している。従って−Ｎ（Ｒ５）２は、−ＮＨ
Ｈ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ６Ｈ５等を表わす。
【００２８】 ２つのＲ２基が結合する時に形成される環の例には、シクロプロパン、シクロ
ブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、オキセタン、テト
ラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロ
チオピラン、ピロリジン、及びピペリジンが含まれる。
【００２９】 ２つのＲ５基がＮを通じて結合する時に形成されるヘテロ環には、ピロリジン
、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジン、及びＮ−メチルピペ
ラジンが含まれる。
【００３０】 アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ等のアリール及びア
リール部分は、芳香族、並びに一部芳香族６〜１２員環系のことを言う。これら
の例には、ベンゼン、ナフタレン、ビフェニル、及びテトラヒドロナフタレンが
含まれる。
【００３１】 ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、
ヘテロアリールオキシ等のヘテロアリール部分は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選ばれる
１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１５員芳香族及び一部芳香族環系のことを言う
。これらの例には、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フラン、ベンゾフラン
、チオフェン、ベンゾチオフェン、オキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾー
ル、１，３，４−チアジアゾール、チエノピリジン、インドール、テトラゾール
、イミダゾール、ベンゾキサゾール、ピロール、及びメチレンジオキシフェニル
が含まれる。
【００３２】 ハロアリール及びハロヘテロアリールとは、前記のように過ハロゲン化に至る
まで、それぞれ少なくとも１つのハロ原子が結合しているアリール及びヘテロア
リール基のことを言う。ハロアルキルとは、置換されうる最大数の位置までを含
む、１つ又はそれ以上のハロゲン原子が結合しているアルキル基、すなわち過ハ
ロゲン化アルキル基のことを言う。ハロアルキルアリールアルコキシにおいて、
末端アルキル部分はハロゲン化されている。ハロアリールアルコキシにおいて、
アリール部分はハロゲン化されており、ハロヘテロアリールアルコキシにおいて
、ヘテロアリール部分はハロゲン化されている。
【００３３】 アリール、ヘテロアリール、及びその他の基は、ここに記載されているように
、場合により置換されたものである。部分が場合によって置換されている時、こ
れは、この部分が非置換であるか、あるいは置換に用いうる可能性に関して許さ
れる置換基の１〜５個で置換されているという意味である。特にこれはＡｒ１に
当てはまり、これは場合によっては１〜５個のＲ１基及び／又はＲ３基で置換さ
れている。Ｙは、場合によっては１〜５個のＲ２基で置換されている。Ａｒ３は
、場合によっては１〜５個のＲ３基で置換されている。Ｗは、場合によっては１
〜５個のＲ９基で置換されている。Ａｒ２は、場合によっては１〜５個のＲ３基
で置換されている。Ｘは、場合によっては１〜５個のＲ１１基で置換されている
。Ｚは、場合によっては１〜５個のＲ１３基で置換されており、Ａｒ４は、場合
によっては１〜５個Ｒ１４基で置換されている。
【００３４】 Ｙは、Ａｒ１とＲ２又はＲ３との間の任意結合基を表わす。ｍが０である時、
Ｙは存在せず、ｍが１である時、Ｙは存在する。結合基は、０〜４個の炭素原子
と、Ｏ、Ｓ、及びＮから選ばれる０〜１個のヘテロ原子とを含んでおり、さらに
場合によってはＲ２で置換されている。適切な結合基の例には、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２ 、ＯＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＳＯ２ＣＨ２、ＮＨＣＨＭｅＣＨ２、Ｏ、ＣＨ２、Ｃ
Ｈ２ＣＨ＝ＣＨ等が含まれる。
【００３５】 Ｗは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された０〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員結
合基を表わし、前記結合基は場合によっては、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ＝Ｃ、又は
アセチレン基を含んでおり、場合によってはＲ９で置換されている。これらの例
には、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２、ＮＨＣＨＭｅ
ＣＨ２、（ＣＨ２）５、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ、ＣＨ２Ｎ
ＨＣＯ、ＣＨ２Ｃ＋Ｃ、ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、１，２−ｃ−Ｐｒ
−ＣＨ２、及びＣＨ２−１，２−ｃ−Ｐｒ等が含まれる。
【００３６】 Ｘは、Ｗの結合部位に対してＡｒ２のオルトに結合したリンカーを表わす。こ
のリンカーは、０〜４個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された１個より
多くないヘテロ原子とを含んでいる。リンカーＸはさらに場合によっては、ＣＯ
、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ＝Ｃ、又はアセチレン基を含んでおり、前記リンカーは場合に
よってはＲ１１で置換されている。Ｘの例には、ＯＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＳＯ２ ＣＨ２、ＮＨＣＨＭｅＣＨ２、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、１，２−ｃ−Ｐ
ｒ、（ＣＨ２）２Ｏ、Ｃ＋Ｃ等が含まれる。
【００３７】 ＺＡｒ４において、Ｚは、０〜４個の炭素原子を有する任意リンカーを表わし
ており、場合によってはＲ１３で置換されている。このようなリンカーの例には
、１つの結合、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨＭｅＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ
Ｈ＝ＣＨ、１，２−ｃ−Ｐｒ等が含まれる。
【００３８】 特に有利な本発明の１つの態様は、Ｒ１がＯＨ、ＯＣＨ２Ａｒ３、ＳＣＨ２Ａ
ｒ３、ＯＡｒ３、ＳＡｒ３、又はＮＲ２ＣＨ２Ａｒ３である式ＩＩの化合物に関
する。このサブセットの中のその他のすべての変数は、当初定義されたものと同
じである。
【００３９】 特に有利な本発明のもう１つの態様は、Ａｒ３が、ベンゼン、ピリジン、チオ
フェン、フラン、オキサゾール、及びチアゾールから成る群から選ばれるアリー
ル又はヘテロアリール基であり、前記基は、場合によってはＲ３で置換されてい
る式ＩＩの化合物に関する。このサブセットの中のその他のすべての変数は、当
初定義されたものと同じである。
【００４０】 特に有利な本発明のもう１つの態様は、Ａｒ２が、ベンゼン、ピリジン、チオ
フェン、フラン、オキサゾール、及びチアゾールから成る群から選ばれるアリー
ル又はヘテロアリール基であり、前記基は、場合によってはＲ４、ＯＲ４、ＳＲ ４ 、及びハロゲンから選ばれる１〜５個の基で置換されている式ＩＩの化合物に
関する。
【００４１】 特に有利な本発明のもう１つの態様は、ＷがＣＨ２ＯＣＨ２、（ＣＨ２）３、
ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣ
Ｈ（ＯＨ）、ＣＨ２Ｃ＋Ｃ、Ｃ＋ＣＣＨ２、１，２−ｃ−Ｐｒ−ＣＨ２、及び−
１，２−ｃ−Ｐｒ−ＣＨ２−から成る群から選ばれる式ＩＩの化合物に関する。
このサブセットの中のその他のすべての変数は、当初定義されたものと同じであ
る。
【００４２】 特に有利な本発明のもう１つの態様は、Ｘが（ＣＨ２）２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ＋
Ｃ、及び１，２−ｃ−Ｐｒから成る群から選ばれる式ＩＩの化合物に関する。こ
のサブセットの中のその他のすべての変数は、当初定義されたものと同じである
。
【００４３】 特に有利な本発明のもう１つの態様は、ＱがＣＯ２Ｈ又はテトラゾールである
式ＩＩの化合物に関する。このサブセットの中のその他のすべての変数は、当初
定義されたものと同じである。
【００４４】 特に有利な本発明のもう１つの態様は、Ｚが非置換の０〜２個の炭素原子リン
カーを表わす式ＩＩの化合物に関する。このサブセットの中のその他のすべての
変数は、当初定義されたものと同じである。
【００４５】 特に有利な本発明のもう１つの態様は、Ａｒ４がベンゼン、ピリジン、チオフ
ェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、及び
ナフタレンから成る群から選ばれるアリール又はヘテロアリール基を表わし、前
記基は、場合によってはＲ３で置換されている式ＩＩの化合物に関する。このサ
ブセットの中のその他のすべての変数は、当初定義されたものと同じである。
【００４６】 本発明の好ましい態様は、式ＩＩによって表わされ、 Ａｒ１が、Ｒ１及びＲ３によって置換された、アリール又はヘテロアリール基
であり； Ｒ１がＯＨ、ＯＣＨ２Ａｒ３、ＳＣＨ２Ａｒ３、ＯＡｒ３、ＳＡｒ３、又はＮ
Ｒ２ＣＨ２Ａｒ３であり； Ａｒ３がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、及びチア
ゾールから成る群から選ばれ、前記基は、場合によってはＲ３で置換されており
； Ａｒ２がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、及びチア
ゾールから成る群から選ばれる一員であり、前記基は、場合によってはＲ４、Ｏ
Ｒ４、ＳＲ４、及びハロゲンから成る群から選ばれる１〜４員で置換されており
； ＷがＣＨ２ＯＣＨ２、（ＣＨ２）３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ２Ｃ＋Ｃ、Ｃ＋ＣＣＨ ２ 、１，２−ｃ−Ｐｒ−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２−１，２−ｃ−Ｐｒ−から成る
群から選ばれ； Ｘが（ＣＨ２）２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ＋Ｃ、及び１，２−ｃ−Ｐｒから成る群か
ら選ばれ； ＱがＣＯ２Ｈ又はテトラゾールである、化合物である。このサブセットの中の
その他のすべての変数は、当初定義されたものと同じである。
【００４７】 本発明のもう１つの好ましい態様は、式ＩＩによって表わされ、 Ａｒ１が場合によってはＲ１及びＲ３で置換された、アリール又はヘテロアリ
ール基であり； Ｒ１がＯＨ、ＯＣＨ２Ａｒ３、ＳＣＨ２Ａｒ３、ＯＡｒ３、ＳＡｒ３、又はＮ
Ｒ２ＣＨ２Ａｒ３であり； Ａｒ３がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、又はチア
ゾールから成る群から選ばれる一員を表わし、前記基は、場合によってはＲ３で
置換されており； ＷがＣＨ２ＯＣＨ２、（ＣＨ２）３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ２Ｃ＋Ｃ、又はＣ＋Ｃ
ＣＨ２から成る群から選ばれ； Ａｒ２がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、又はチア
ゾールから成る群から選ばれる一員であり、前記基は、場合によってはＲ８で置
換されており； Ｘが（ＣＨ２）２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ＋Ｃ、及び１，２−ｃ−Ｐｒから成る群か
ら選ばれ； ＱがＣＯＮＨＳＯ２ＺＡｒ４であり； Ｚが０〜２個の炭素リンカーであり、かつ非置換であり； Ａｒ４がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾー
ル、１，３，４−チアジアゾール、及びナフタレンから成る群から選ばれ、かつ
場合によってはＲ３で置換されている、化合物である。このサブセットの中のそ
の他のすべての変数は、当初定義されたものと同じである。
【００４８】 本発明のより好ましい態様は、式ＩＩによって表わされ、 Ａｒ１がＷの結合部位に対して２位及び／又は４位において、ＯＨ、ＯＣＨ２ Ａｒ３、ＳＣＨ２Ａｒ３、ＯＡｒ３、ＳＡｒ３、及びＮＲ２ＣＨ２Ａｒ３から成
る群から選ばれる一員で置換された、ベンゼン又はチオフェンであり、かつ場合
によっては３位においてＯＭｅ、ＯＣＨＦ２、及び低級アルキルから成る群から
選ばれる一員で置換されており； Ａｒ３が場合によってはＲ８で置換されている、ベンゼン又はチオフェンであ
り； ＷがＣＨ２ＯＣＨ２、（ＣＨ２）３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ、及びＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ）から成る群から選ばれ； Ａｒ２が場合によってはＲ４、ＯＲ４、ＳＲ４、及びハロゲンから選ばれる１
〜４員で置換されている、ベンゼン又はチオフェンであり； Ｘが（ＣＨ２）２、ＣＨ＝ＣＨ、及び１，２−ｃ−Ｐｒから成る群から選ばれ
る一員を表わし； ＱがＣＯ２Ｈである、化合物である。
【００４９】 このサブセットの中のその他のすべての変数は、当初定義されたものと同じで
ある。
【００５０】 本発明のもう１つのより好ましい態様は、式ＩＩによって表わされ、 Ａｒ１が非置換であるか、又はＷの結合点に対して２位及び／又は４位におい
て、ＯＨ、ＯＣＨ２Ａｒ３、ＳＣＨ２Ａｒ３、ＯＡｒ３、ＳＡｒ３、及びＮＲ２ ＣＨ２Ａｒ３から成る群から選ばれる一員で置換された、ベンゼン又はチオフェ
ンであり、かつ場合によっては３位においてＯＭｅ、ＯＣＨＦ２、及び低級アル
キルから成る群から選ばれる一員で置換されており； Ａｒ３が場合によってはＲ８で置換されている、ベンゼン又はチオフェンであ
り； ＷがＣＨ２ＯＣＨ２、（ＣＨ２）３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ、及びＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ）から成る群から選ばれ； Ａｒ２が場合によってはＲ４、ＯＲ４、ＳＲ４、又はハロで置換されている、
ベンゼン又はチオフェンであり； Ｘが（ＣＨ２）２、ＣＨ＝ＣＨ、及び１，２−ｃ−Ｐｒから成る群から選ばれ
； ＱがＣＯＮＨＳＯ２ＺＡｒ４であり； Ｚが１つの結合又はＣＨ２であり； Ａｒ４がベンゼン、チオフェン、１，３，４−チアジアゾール、及びナフタレ
ンから成る群から選ばれ、かつＲ３で置換されている、化合物である。このサブ
セットの中のその他のすべての変数は、当初定義されたものと同じである。
【００５１】 本発明の有利な特に好ましい態様は、式ＩＩ’：
【００５２】
【化７】 によって表わされる化合物、並びに医薬的に許容しうるこれらの塩及び水和物に
関する。ここにおいて、 Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、又はメチレンジオキシフェ
ニルを表わし； Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１ 〜６ アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ハロアリール
、ハロヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、アルキルアリール、ハロアル
キルアリールアルコキシ、ハロアリールアルコキシ、及びハロヘテロアリールア
ルコキシを表わし； Ｒ３は、Ｒ４、ハロゲン、ＯＲ４、又はＳＲ４を表わし； Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２、又
はＣＦ３を表わし； Ｘは、−（ＣＨ２）１−２−、１，２−ｃ−Ｐｒ、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ Ｏ−、−Ｃ＋ＣＣＨ２−、−Ｃ＋Ｃ−、及び−ＣＨ２−Ｃ＋Ｃ−から成る群から
選ばれる一員を表わし； Ｗは、−（ＣＨ２）３−６−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−
、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−１，
２−ｃ−Ｐｒ−、−１，２−ｃ−Ｐｒ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−
Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＦ２ＣＨ＝ＣＨ
−、−ＣＨ＝ＣＨＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−、−
ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）１−３ −、−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−、及び−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−から成る群か
ら選ばれる一員を表わし、かつその他のすべての変数は、当初定義されたものと
同じである。
【００５３】 本発明のもう１つの特に好ましい態様は、式ＩＩ”：
【００５４】
【化８】 によって表わされる化合物、並びに医薬的に許容しうるこれらの塩及び水和物に
関する。ここにおいて、 Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、又はメチレンジオキシフェ
ニルを表わし； Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１ 〜６ アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ハロアリール
、ハロヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、アルキルアリール、ハロアル
キルアリールアルコキシ、ハロアリールアルコキシ、及びハロヘテロアリールア
ルコキシを表わし； Ｒ３は、Ｒ４、ハロゲン、ＯＲ４、又はＳＲ４を表わし； Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２、又
はＣＦ３を表わし； Ｘは、−（ＣＨ２）１−２−、−１，２−ｃ−Ｐｒ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
Ｈ２Ｏ−、−Ｃ＋ＣＣＨ２−、−Ｃ＋Ｃ−、及び−ＣＨ２−Ｃ＋Ｃ−から成る群
から選ばれる一員を表わし； Ｗは、−（ＣＨ２）３−６−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−
、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−１，
２−ｃ−Ｐｒ−、−１，２−ｃ−Ｐｒ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−
Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＦ２ＣＨ＝ＣＨ
−、−ＣＨ＝ＣＨＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−、−
ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）１−３ −、−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−、及び−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−から成る群か
ら選ばれる一員を表わし、かつ Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキル、チエニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、
キノリニル、チアジアゾリル、テトラゾリル、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニルから成る
群から選ばれ、前記チエニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、
チアジアゾリル、テトラゾリル、及び−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル基は、場合によっ
てはＲ３で置換されている。
【００５５】 本出願の範囲内にある化合物の例は、次のとおりである：
【００５６】
【表２】
【００５７】 光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体 ここに記載されている化合物のいくつかは、１つ又はそれ以上の非対称中心を
含んでおり、従ってジアステレオマー及び光学異性体を生じさせることがある。
本発明は、このような可能性のあるジアステレオマー並びにこれらのラセミ及び
分解形態、鏡像体的に純粋な形態、及び医薬的に許容しうるこれらの塩を含むも
のとする。
【００５８】 ここに記載されている化合物のいくつかは、オレフィン二重結合、及びほかに
特定されていなければ、Ｅ及びＺの両方の幾何異性体をも含むものとする。
【００５９】 塩類 「医薬的に許容しうる塩」という用語は、無機塩基及び有機塩基を含む医薬的
に許容しうる非毒性塩基から調製される塩のことを言う。無機塩基に由来する塩
には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄（ｆｅｒｒｉｃ）
、第一鉄（ｆｅｒｒｏｕｓ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）（
ｍａｎｇａｎｉｃ）、マンガン（ＩＩ）（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナ
トリウム、亜鉛塩等が含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウ
ム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩である。医薬的に許容しうる有
機非毒性塩基に由来する塩には、第一、第二、及び第三アミン、置換アミンの塩
が含まれ、これには、自然発生の置換アミン、環式アミン、及び塩基性イオン交
換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベン
ジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−
ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル
−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン
、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン
、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミ
ン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン
等が含まれる。
【００６０】 本発明の化合物が塩基性である時、塩は、無機酸及び有機酸を含む、医薬的に
許容しうる非毒性酸から調製することができる。このような酸には、酢酸、ベン
ゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン
酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、
乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸
、パモイン酸（ｐａｍｏｉｃ）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。特に好ましい酸は、クエン酸、臭化
水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸である。
【００６１】 次の治療方法の考察において、式ＩＩの化合物への言及は、医薬的に許容しる
うる塩及び水和物をも含むと理解されるものとする。
【００６２】 投薬量範囲 式ＩＩの化合物の予防的又は治療的用量の規模は、当然ながら、治療される状
態の種類及び重症度によって、及び式ＩＩの特定の化合物及びその投与経路によ
って様々であろう。これはまた、年齢、体重、一般的健康、性、食餌療法、投与
時間、排泄率、薬剤の組合わせ、及び個々の患者の応答等を含む多様な要因によ
って様々であろう。一般に、一日の用量は、哺乳類体重１ｋｇあたり約０．００
１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇであ
る。他方で、いくつかの場合、これらの限度外の投薬量を用いることが必要なこ
ともある。
【００６３】 単一投薬形態を生じるために、キャリヤ材料と組合わせることができる活性成
分は、治療されるホスト及び特別な投与方法に依って様々であろう。例えばヒト
への経口投与のための配合は、総組成物の約５〜約９５パーセントの様々であっ
てもよいキャリヤ材料の適切かつ便利な量と組合わされて、わずか約０．５ｍｇ
の少量さから約５ｇもの多量さまでの活性剤を含んでいてもよい。投薬単位は一
般に、活性成分約１ｍｇ〜約２ｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ
、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ
、又は１０００ｍｇを含むであろう。
【００６４】 医薬組成物 本発明の医薬組成物は、活性成分として式ＩＩの化合物又は医薬的に許容しう
るこれの塩又は水和物を含んでおり、同様に医薬的に許容しうるキャリヤ及び場
合によってはその他の治療成分を含んでいてもよい。
【００６５】 プロスタノイド媒介病のどれかの治療のために、化合物ＩＩは、経口的、局所
的、非経口的、吸入スプレー、あるいは直腸に、通常の非毒性の医薬的に許容し
うるキャリヤ、アジュバント、及びビヒクルを含む投薬単位配合物として投与さ
れてもよい。ここで用いられている非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋
肉内、胸骨内注射、又は注入技術を含んでいる。温血動物、例えばマウス、ラッ
ト、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒ
トの治療においても効果的である。
【００６６】 活性成分を含む医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えばタブレット、ト
ローチ、錠剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、水性又は油性懸濁液、分散性粉末、又はグ
ラニュール、エマルジョン、ハード又はソフトカプセル、又はシロップ又はエリ
キシルであってもよい。経口使用のための組成物は、医薬組成物の製造のために
この技術で知られているあらゆる方法に従って調製することができ、このような
組成物は、医薬的に優雅で口あたりのよい調製物を提供するために、甘味料、風
味料、着色料、及び保存料から成る群から選ばれる１つ又はそれ以上の薬剤を含
んでいてもよい。タブレットは、タブレットの製造に適した、非毒性の医薬的に
許容しうる賦形剤と混合して活性成分を含んでいる。これらの賦形剤は例えば、
不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カ
ルシウム、又はリン酸ナトリウム；グラニュール化剤及び分解剤、例えばコーン
スターチ、又はアルギニン酸；結合剤、例えばスターチ、ゼラチン、又はアラビ
アゴム（ａｃａｃｉａ）、及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸、又はタルクであってもよい。タブレットは被覆されていなくてもよく
、あるいはこれらは、胃腸管の中で分解及び吸収を遅らせ、これによってより長
時間にわたって持続作用を与えるために、既知の技術によって被覆されていても
よい。例えば時間遅延物質、例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリル
ジステアレートを用いてもよい。これらはまた、制御された放出のための浸透性
治療用タブレットを形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，
１６６，４５２号；及び第４，２６５，８７４号に記載されている技術によって
被覆されていてもよい。
【００６７】 経口使用のための配合物はまた、ハードゼラチンカプセル（ここにおいて活性
成分は、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、または
カオリンと混合されている）として、又はソフトゼラチンカプセル（ここにおい
て活性成分は、水混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、ＰＥＧ、及びエタ
ノール、又は油媒質、例えばピーナッツオイル、液体パラフィン、又はオリーブ
油と混合されている）として提供されても良い。
【００６８】 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して、活性物質を含ん
でいる。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセル
ロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸
ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアラビアゴムであ
る；分散剤又は湿潤剤は、自然発生のホスファチド、例えばレシチン、又は酸化
アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、
又は酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエ
チレンオキシセタノール、又は酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトールに由来
する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノ
オレエート、又は酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部
分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであ
ってもよい。水性懸濁液はまた、１つ又はそれ以上の保存料、例えばエチル、又
はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ又はそれ以上の着色料、１
つ又はそれ以上の風味料、及び１つ又はそれ以上の甘味料、例えばスクロース、
サッカリン、又はアスパルテームを含んでいてもよい。
【００６９】 油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、
又はヤシ油、又は鉱油、例えば液体パラフィン中に懸濁させて配合することがで
きる。これらの油性懸濁液は、濃縮剤、例えば蜜ろう、ハードパラフィン、又は
セチルアルコールを含んでいてもよい。甘味料、例えば前記のもの、及び風味料
を添加して、口あたりのよい経口調製物を供給することもできる。これらの組成
物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の添加によって保存することができる
。
【００７０】 水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及びグラニュールは、分
散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１つ又はそれ以上の保存料と混合された活性成分
を供給する。適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤の例は、既に前記されている
ものである。追加の賦形剤、例えば甘味料、風味料、及び着色料も含まれていて
もよい。
【００７１】 本発明の医薬組成物はまた、水中油エマルジョンの形態であってもよい。油相
は、植物油、例えばオリーブ油又は落花生油、又は鉱油、例えば液体パラフィン
、又はこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、自然発生のホスファチ
ド、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエス
テル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステ
ルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオ
レエートであってもよい。これらのエマルジョンはまた、甘味料及び風味料を含
んでいてもよい。
【００７２】 シロップ及びエリキシルは、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコ
ール、ソルビトール、又はスクロースと共に配合されていてもよい。このような
配合物はまた、抗乳化剤、保存料、及び風味料及び着色料を含んでいてもよい。
医薬組成物は、注射可能な水性又は油性滅菌懸濁液の形態であってもよい。この
懸濁液は、これらの適切な分散剤又は湿潤剤、及び前記されている懸濁液を用い
て、既知の技術に従って配合されてもよい。注射可能滅菌調製物はまた、非毒性
非経口の許容しうる希釈剤又は溶媒中の注射可能滅菌溶液又は懸濁液、例えば１
，３−ブタンジオール中溶液であってもよい。用いることができる許容しうるビ
ヒクル及び溶媒として、水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある
。補助溶媒、例えばエタノール、プロピレングリコール、又はポリエチレングリ
コールも用いることができる。さらには、通常、溶媒又は懸濁媒質として、滅菌
固定油が用いられる。この目的のために、合成モノ−又はジ−グリセリドを含む
あらゆるマイルドな固定油を用いることができる。さらには脂肪酸、例えばオレ
イン酸を、注射可能物質の調製に用いることができる。
【００７３】 化合物ＩＩはまた、この薬剤の直腸投与用座薬形態で投与されてもよい。これ
らの組成物は、周囲温度で固体であるが、直腸温度で液体であり、従って直腸内
で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤とこの薬剤とを混合することに
よって調製することができる。このような材料は、カカオバター及びポリエチレ
ングリコールである。
【００７４】 局所使用のためには、式ＩＩの化合物を含むクリーム、軟膏、ゲル、溶液、又
は懸濁液等が用いられる。（この出願の目的のためには、局所使用にはマウスウ
オッシュ及びうがい薬が含まれるものとする。）局所配合物には一般に、医薬キ
ャリヤ、補助溶媒、乳化剤、浸透エンハンサー、保存系、及びエモリエントが含
まれていてもよい。
【００７５】 本発明の組成物はまた、追加の治療薬を含んでいてもよい。例えば通常の鎮痛
薬、例えばアスピリン又はアセトアミノフェンを、この組成物に組込んでもよい
。含まれていてもよい追加の治療薬のその他の例は、ＮＳＡＩＤ、例えばイブプ
ロフェン、又はナプロキセン、ＣＯＸ−２選択的化合物、例えば次の特許及び公
開出願：第ＷＯ９６／２５４０５号、米国特許第５，６３３，２７２号、第ＷＯ
９７／３８９８６号、米国特許第５，４６６，８２３号、第ＷＯ９８／０３４８
４号、第ＷＯ９７／１４６９１号、及び第ＷＯ９５／００５０１号に記載されて
いる化合物、及びその他の化合物である。
【００７６】 有用性 式ＩＩの化合物がプロスタグランジン受容体と相互作用しうることによって、
これらの化合物は、哺乳類、特にヒト被験者におけるプロスタグランジンによっ
て引起された望ましくない症状を予防又は逆転させるのに有用なものになる。プ
ロスタグランジンの作用のこのような模倣又はアンタゴニズムは、これらの化合
物及びこれらの医薬組成物が、哺乳類、特にヒトにおいて、次のものを治療、予
防、又は改良するのに有用であることを示している。すなわち、リウマチ熱を含
む多様な状態の疼痛、発熱、及び炎症、インフルエンザ又はその他のウイルス感
染に関連した症状、普通の風邪、腰及び首の痛み、骨格痛、分娩後の痛み、月経
困難症、頭痛、偏頭痛、歯痛、捻挫及び運動過多、筋肉炎、神経痛、滑膜炎、リ
ウマチ性関節炎を含む関節炎、変性関節病（変形性関節症）、痛風及び強直性脊
椎炎、滑液のう炎、放射線火傷及び腐食性化学外傷を含む火傷、日焼け、外科及
び歯科処置後の痛み、並びに免疫及び自己免疫病である。さらにはこのような化
合物は、細胞の腫瘍転換、及び転移腫瘍成長を阻害することができ、従ってガン
の治療に用いることができる。式ＩＩの化合物はまた、例えば糖尿病網膜症及び
腫瘍血管形成において生じることがあるような、プロスタグランジン媒介増殖障
害の治療及び／又は予防においても有用である。
【００７７】 式ＩＩの化合物は、収縮性プロスタノイドをアンタゴナイズして、又は緩和性
プロスタノイドを模倣することによって、プロスタノイド誘発平滑筋収縮を阻害
し、従って月経困難症、早期分娩、喘息、エオシン好性白血球関連障害の治療に
用いることができる。これはまた、アルツハイマー病の治療、緑内障の治療、骨
損失の予防（骨粗しょう症の治療）、及び骨形成の促進（骨折治療）、及びその
他の骨の病気、例えばパジェット病にも有用であろう。
【００７８】 そのプロスタノイド又はプロスタノイドアンタゴニスト活性によって、化合物
ＩＩは、通常の非ステロイド抗炎症性薬剤（ＮＳＡＩＤ）に代わるものとして有
用である。特にこのような非ステロイド抗炎症性薬剤が、次のような患者におい
て禁忌であるような場合である。例えば消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性
大腸炎、憩室炎の患者、又は胃腸障害の再発病歴を有する患者；ＧＩ出血、貧血
を含む凝固障害、例えば低プロトロンビン血症、血友病（ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉ
ａ）、又はその他の出血性の問題のある患者；腎臓病；血栓症、閉塞性血管病；
外科手術又は抗凝固剤を飲む前の患者である。化合物ＩＩはまた、化学療法を受
けている患者のための細胞保護薬としても有用であろう。
【００７９】 従って、本発明の１つの態様は、プロスタグランジン媒介病の、これを必要と
している哺乳類患者における治療又は予防方法であって、前記プロスタグランジ
ン媒介病を治療又は予防するのに効果的な量で、式ＩＩによる化合物を前記患者
に投与することを含む方法を取り扱っている。
【００８０】 本発明のもう１つの態様において、さらに、有効量のＣＯＸ−２選択阻害化合
物を前記患者に投与することが含まれる、プロスタグランジン媒介病の治療又は
予防方法が記載されている。
【００８１】 より詳しくは、プロスタグランジン媒介病が次の群から選ばれる、プロスタグ
ランジン媒介病の治療又は予防方法に関する：すなわち、 疼痛、発熱、炎症、リウマチ熱、インフルエンザ又はその他のウイルス感染に
関連した症状、普通の風邪、腰及び首の痛み、骨格痛、分娩後の痛み、月経困難
症、頭痛、偏頭痛、歯痛、捻挫、運動過多、筋肉炎、神経痛、滑膜炎、リウマチ
性関節炎を含む関節炎、変性関節病（変形性関節症）、痛風、強直性脊椎炎、滑
液のう炎、放射線火傷及び腐食性化学外傷を含む火傷、日焼け、外科及び歯科処
置後の痛み、免疫及び自己免疫病、細胞の腫瘍転換、転移腫瘍成長、例えば糖尿
病網膜症及び腫瘍血管形成のようなプロスタグランジン媒介増殖障害、月経困難
症、早期分娩、喘息、エオシン好性白血球関連障害、アルツハイマー病、緑内障
、骨損失（骨粗しょう症）、骨形成の促進（骨折治療）、及びその他の骨の病気
、例えばパジェット病である。
【００８２】 さらには、哺乳類患者におけるＥ型プロスタグランジン媒介病を治療又は予防
する方法であって、前記Ｅ型プロスタグランジン媒介病を治療又は予防するのに
効果的な量の、Ｅ型プロスタグランジンリガンドを前記患者に投与することを含
む方法も、ここに記載されている。
【００８３】 より詳しくは、Ｅ型プロスタグランジン媒介病に関して記載された方法はさら
に、ＣＯＸ−２選択阻害剤を投与することをも含む。
【００８４】 ＣＯＸ−２選択的化合物の例は、例えば次の特許及び公開出願に記載されてい
るものである：すなわち、第ＷＯ９６／２５４０５号、米国特許第５，６３３，
２７２号、第ＷＯ９７／３８９８６号、米国特許第５，４６６，８２３号、第Ｗ
Ｏ９８／０３４８４号、第ＷＯ９７／１４６９１号、及び第ＷＯ９５／００５０
１号である。
【００８５】 合成方法 本発明の化合物は、次の方法に従って調製することができる。方法Ａ、Ｉ、及
びＪは、Ａｒ１とＡｒ２との間にリンカーＷを形成する方法を示しており、方法
Ｂ及びＥ〜Ｈは、リンカーＸについて集中して示し、方法Ｃはスルホンアミドの
製造方法を説明しており、方法ＤはＡｒ１の置換方法を例証している。式ＩＩの
化合物を得るのに、特定の方法は通常他の方法と共に用いられる。下記試薬は、
化学の例証のためにすぎず、この特許を限定すべきものではない。その他の試薬
も、記載されている各々の反応にとって効果的あるいはより良いものであろう。
【００８６】 方法Ａ アリールアルケンＩを、触媒例えばＰｄ（ＯＡｃ）２の存在下にアリールブロ
マイド、ヨーダイド、又はトリフレートとカップリングして、２つの異性体ＩＩ
Ｉ及びＩＶを生じうる。Ｐｄ／Ｃ又は（Ｐｈ３Ｐ）３ＲｈＣｌを用いた二重結合
の接触水素化は、化合物ＶＩを生じる。あるいはＶＩは、Ｉから、９−ボラビシ
クロ［３．３．１］ノナンでのボロネートＶの形成、及び触媒例えばＰｄＣｌ２ （ｄｐｐｆ）の存在下にＩＩとカップリングして調製することができる。アルケ
ンＩＩＩ及びＩＶのシクロプロパン化は、例えばＣＨ２Ｎ２／ＰｄＯＡｃ２のよ
うな条件を用いて実施して、ＶＩＩ及びＶＩＩＩを生じうる。ついで化合物ＩＩ
Ｉ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、及びＶＩＩＩにおける基Ｘ−Ｑを、別の基Ｘ−Ｑに転
換して、ＩＩの別のサブ構造を生じうる。
【００８７】
【化９】
【００８８】 方法Ｂ 酸又はエステルＩＸは、試薬、例えばジイソブチルアルミニウム水素化物又は
水素化ホウ素ナトリウムを用いて、アルコールＸに還元することができる。アル
デヒドＸＩへの酸化は、Ｍｎ２Ｏ又はピリジニウムクロロクロメートを用いて実
施することができる。ＸＩへのウイッティヒ反応によって、プロペノエートＸＩ
Ｉを生じ、これは、ＸＩＩにシクロプロパン化（ＣＨ２Ｎ２／ＰｄＯＡｃ２）又
はＸＩＶに還元（Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ）することができる。Ｒ＝Ｈである場合、化合
物ＩＸ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、及びＸＩＶは、ＩＩのサブ構造である。
【００８９】
【化１０】
【００９０】 方法Ｃ ＩＩのサブ構造である酸ＸＶは、カップリング試薬、例えば１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下におけるスルホンアミ
ンでの処理によって、ＩＩのもう１つのサブ構造であるスルホンアミドＸＶＩに
転換することができる。ＸＶＩのもう１つの調製方法は、酸塩化物又は混合無水
物ＸＶＩＩの形成、及び塩基例えばＥｔ３Ｎの存在下におけるスルホンアミンと
の反応を含んでいる。
【００９１】
【化１１】
【００９２】 方法Ｄ 化合物ＩＩ又はその先駆物質が、ＸＶＩＩＩにおいてのようにヒドロキシル基
によって置換されている場合、これは塩基、例えばＮａＨ又はＤＢＵの存在下に
脱離基ＸＩＸを含む試薬によってアルキル化され、エーテルＸＸを生じうる。あ
るいはまた、ＸＩＸのアルコール誘導体とのミツノブ反応も、ＸＸを生じる。つ
いでＸＸにおけるＸ−Ｑ基を、別のＸ−Ｑ基に転換して、ＩＩの別の例を生じう
る。
【００９３】
【化１２】
【００９４】 方法Ｅ アリールブロマイド、ヨーダイド、又はトリフレートＸＸＩを、触媒、例えば
（ＰｄＯＡｃ）２の存在下にアルキン又はアルケンＸＸＩＩＩとカップリングし
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９，４０７８）、それぞれ生成物ＸＸＩＩ又は
ＸＸＩＶを生じうる。Ｌｉｎｄｌａｒの触媒上のアルキンＸＸＩＩの接触水素化
によって、シスアルケンＸＸＶを生じうる。Ｒ＝Ｈである時、化合物ＸＸＩＩ、
ＸＸＩＶ、及びＸＸＶは、ＩＩのサブ構造であり、これらは方法Ｂにおいてのよ
うに処理して、ＩＩの他の例を生じうる。
【００９５】
【化１３】
【００９６】 方法Ｆ アリールチオール、アルコール、又はアミンＸＸＶＩは、塩基で、ついで試薬
ＸＸＶＩＩで処理し、誘導体ＸＸＶＩＩＩを生じうる。ここに記載されているそ
の他の方法を用いて、Ｅ’−Ｆ−Ｑ基を別のＥ’−Ｆ−Ｑ基に転換し、リンカー
ＸにおいてＡｒ２に接着されたヘテロ原子を有するＩＩのいくつかの例を生じう
る。
【００９７】
【化１４】
【００９８】 方法Ｇ ＸＸＸのＸ基としてシクロプロパン単位を有する化合物ＩＩは、触媒例えばロ
ジウムアセテートダイマーのような触媒の存在下において、アルケンＸＸＩＸと
ジアゾアセテートとの反応によって合成することができる。
【００９９】
【化１５】
【０１００】 方法Ｈ リンカーＸの一部として二重結合を有する化合物ＩＩは、次の図式に例が示さ
れているようなウイッティヒ反応によって合成することができる。ホスホニウム
塩ＸＸＸＩＩ及びＸＸＸＩＶは、Ｐｈ３Ｐとの反応によって、対応するＡｒ−Ｃ
ＨＲ９−ＬＧから得ることができる。
【０１０１】
【化１６】
【０１０２】 方法Ｉ ＸＬにおいてのようにリンカーＷの一部として２つのヘテロ原子を有する化合
物ＩＩは、次の図式に記載されているように、２つの脱離基ＸＸＸＶＩＩを含む
試薬、及びアルコール、アミン、又はチオール官能基Ｅを含む２つの芳香族化合
物から合成することができる。
【０１０３】
【化１７】
【０１０４】 方法Ｊ ＸＬＶにおいてのようにリンカーＷの一部として１つのヘテロ原子を有する化
合物ＩＩは、次の２つの等式に記載されているように、１つの脱離基ＸＬＩＩ又
はＸＬＩＩＩを含む試薬、及びアルコール、アミン、又はチオール官能基Ｅ（Ｘ
ＬＩ又はＸＬＩＶ）を含む芳香族化合物から合成することができる。
【０１０５】
【化１８】
【０１０６】 生物活性の決定のための検定法 式ＩＩの化合物は、試験管内及び生体内におけるこれらのプロスタノイドアン
タゴニスト又はアゴニスト活性、及びこれらの選択性を決定するために、次の検
定法を用いてテストすることができる。調査されたプロスタグランジン受容体は
、ＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰ、及びＴＰであった。
【０１０７】 ヒトの胚の腎臓（ＨＥＫ）２９３（ｅｂｎａ）細胞系におけるプロスタノイド
受容体の安定的発現 完全長コーディング配列に対応するプロスタノイド受容体ｃＤＮＡを、哺乳類
発現ベクターの適切な部位にサブクローンして、ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞
中に移入した。個々のｃＤＮＡを発現するＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を、選
択下に成長させ、個々のコロニーを、２〜３週間の成長後にクローニング環方法
を用いて単離し、ついでクローン細胞系に膨張させた。
【０１０８】 プロスタノイド受容体結合検定 ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を培養中に維持し、取り出し、受容体結合検定
法に用いるために、膜を分画遠心分離、ついでプロテアーゼ阻害剤の存在下にお
ける細胞の溶解によって調製する。プロスタノイド受容体結合検定は、１ｍＭ
ＥＤＴＡ、１０ｍＭ二価カチオン、及び適切なラジオリガンドを含む、１０ｍＭ
ＭＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ６．０）（ＥＰ、ＦＰ、及びＴＰ）又は１０ｍＭ ＨＥ
ＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）（ＤＰ及びＩＰ）中で実施する。この反応は、膜
タンパク質の添加によって開始される。リガンドは、すべてのインキュベーショ
ンにおいて１％（ｖ／ｖ）に一定に維持されているジメチルスルホキシド中に添
加される。非特異的結合は、対応する非放射性プロスタノイド１μＭの存在下に
測定される。インキュベーションは、室温又は３０℃で６０分間実施され、急速
濾過によって終了する。特異的結合は、総結合から非特異的結合を差引いて計算
される。各リガンド濃縮における特異的残留結合は、リガンド親和性の決定のた
めに、Ｓ字状濃縮−応答曲線を構成するために、リガンド濃度の関数として計算
及び表示される。
【０１０９】 プロスタノイド受容体アゴニスト及びアンタゴニスト検定 細胞内ｃＡＭＰ蓄積の刺激（ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞におけるＥＰ２、
ＥＰ４、ＤＰ、及びＩＰ）又は阻害（ヒト赤白血病（ＨＥＬ）細胞におけるＥＰ ３ ）又は細胞内カルシウムの動態化（アポ−エクオリンで安定的に移入されたＨ
ＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞におけるＥＰ１、ＦＰ、及びＴＰ）を測定する全細
胞二次メッセンジャー検定を実施して、受容体リガンドがアゴニストであるかア
ンタゴニストであるか決定する。ｃＡＭＰ検定のために細胞を取出し、２５ｍＭ
ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４を含むＨＢＳＳ中に再懸濁させる。インキュベーショ
ンは、ｃＡＭＰ生産を刺激するために、１００μＭ ＲＯ−２０１７４（Ｂｉｏ
ｍｏｌ社から入手しうるホスホジエステラーゼＩＶ型阻害剤）を含んでおり、Ｅ
Ｐ３阻害検定の場合にのみ、１５μＭフォルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）を
含んでいる。サンプルを３７℃で１０分間インキュベートし、反応を終了させ、
ついでｃＡＭＰレベルを測定する。カルシウム動態化検定の場合、補助因子減少
グルタチオン及びコエレンテラジンを細胞に装入し、細胞を取り出し、Ｈａｍの
Ｆ１２媒質中に再懸濁させる。カルシウム動態化を、細胞内発光タンパク質エク
オリンへのカルシウム結合によって引起されたルミネセンスをモニターすること
によって測定する。すべてのインキュベーションにおいて、１％（ｖ／ｖ）に一
定に維持されたジメチルスルホキシドにリガンドを添加する。アゴニストの場合
、二次メッセンジャー応答は、リガンド濃度の関数として表示され、プロスタノ
イド標準と比べたＥＣ５０値と最大応答との両方を計算する。アンタゴニストの
場合、リガンドがアゴニスト応答を阻害する能力は、Ｓｃｈｉｌｄ分析によって
決定され、ＫＢと傾斜値との両方を計算する。
【０１１０】 ラットの足の浮腫の検定 この方法は、Ｃｈａｎら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７
４：１５３１−１５３７，（１９９５））に記載されているものと同じである。
【０１１１】 意識のあるラットにおけるＬＰＳ誘発された発熱 この方法は、Ｃｈａｎら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７
４：１５３１−１５３７，（１９９５））に記載されているものと同じである。
【０１１２】 意識のあるリスザルにおけるＬＰＳ誘発された発熱 この方法は、Ｃｈａｎら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２７：２２１
−２２５，（１９９７））に記載されているものと同じである。
【０１１３】 ラットにおけるカラゲーナンによって誘発された急性炎症性痛覚過敏 この方法は、Ｂｏｙｃｅら（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３３：１
６０９−１６１１，（１９９４））に記載されているものと同じである。
【０１１４】 ラットにおけるアジュバント誘発された関節炎 メスのルイスラット（体重約１４６〜７０ｇ）の重さを測り、イアマークを付
け、体重が各グループ内で等しくなるようにグループ分けした（関節炎が誘発さ
れなかった１つの負の対照グループ、１つのビヒクル対照グループ、１ｍｇ／ｋ
ｇの総一日用量でインドメタシンが投与された１つの正の対照グループ、及び０
．１０〜３．０ｍｇ／ｋｇの総一日用量でテスト化合物が投与された４つのグル
ープ）。各々１０匹ずつのラットの６つのグループの後足に、軽質鉱油０．１ｍ
Ｌ中のＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ０．５ｍｇ（アジュバ
ント）を注射したが、１０匹のラットの負の対照グループには、アジュバントが
注射されなかった。体重、反対側の足の体積（水銀置換プレチスモグラフィーに
よって測定された）及び態様ラジオグラフ（Ｋｅｔａｍｉｎｅ及びＸｙｌａｚｉ
ｎｅ麻酔下に得られた）を、アジュバント注射前（−１日目）及び注射後２１日
目に測定し、第一足の体積を、アジュバント注射前（−１日目）及び注射後４日
目及び２１日目に測定した。ラジオグラフ及びアジュバントの注射のために、Ｋ
ｅｔａｍｉｎｅ（８７ｍｇ／ｋｇ）とＸｙｌａｚｉｎｅ（１３ｍｇ／ｋｇ）との
組合わせ０．０３〜０．１ｍＬの筋肉内注射でこれらのラットを麻酔した。Ｆａ
ｘｉｔｒｏｎ（４５ｋＶｐ、３０秒）及びＫｏｄａｋ Ｘ−ＯＭＡＴ ＴＬフィ
ルムを用いて、０日目及び２１日目に両方の後足のラジオグラフを行ない、自動
処理装置で現像した。実験的処理について知らされていない研究者によって、軟
組織及び硬組織における変化について調べるために、ラジオグラフが評価された
。次のラジオグラフ変化は、重症度に従って数字的に段階付けした。すなわち、
軟組織の体積の増加（０〜４）、関節空間の狭窄化又は拡張（０〜５）、軟骨下
びらん（０〜３）、骨膜反応（０〜４）、骨溶解（０〜４）、不全脱臼（０〜３
）、及び変性関節変化（０〜３）である。各々のラジオグラフ変化について重症
度の数字的段階を確立するために、特別な基準を用いた。１つの足あたり最大可
能評点は２６であった。総一日用量０．１、０．３、１、及び３ｍｇ／ｋｇ／日
におけるテスト化合物、総一日用量１ｍｇ／ｋｇ／日におけるインドメタシン、
又はビヒクル（滅菌水中０．５％メタノール）を、アジュバント注入後に開始し
て、２１日間続行し、１日２回経口投与した。これらの化合物は毎週調製され、
使用するまで暗冷蔵され、投与の直前に渦巻き混合された。
【０１１５】 実施例 本発明は、次の非限定的な実施例においてさらに例証される。これらの実施例
において他の記載がなければ、 収率は、例証のためにのみ示されており、必ずしも達成可能な最大値ではない
； 式ＩＩの最終生成物はすべて、ＮＭＲ、ＴＬＣ、及びマススペクトロメトリー
によって分析され； 中間体はすべて、ＮＭＲ及びＴＬＣによって分析され； 大部分の化合物は、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー、再結晶化、
及び／又は例えばエーテル：ヘキサン１：１のような溶媒でのスウイッシュ（溶
媒中懸濁ついで固体の濾過）によって精製され； 反応の進行の後に、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行なうが、反応時間
は、例証のためにのみ示されており； 温度は℃である。
【０１１６】 実施例１ ３−（２−（３−（２−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）プロピル
）フェニル）プロパン酸 実施例２８及び２９の生成物の混合物を、２ｍｌ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ １
：１中に、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）塩化物（２ｍｇ）
と共に溶解し、この混合物を６０ｐｓｉのＨ２下に水素化した。この反応の後に
マススペクトロスコピーを行ない、完了したら溶媒を蒸発させて、この生成物を
、１％ＡｃＯＨを含むＥｔＯＡｃ：トルエンでのフラッシュクロマトグラフィー
によって精製した。
【０１１７】 ＭＳ（ＡＰＣｌ、ｎｅｇ．）３８７．２（Ｍ−１），２７９．２。
【０１１８】 実施例２及び３ Ｎ２−（（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−３−
メチルフェニル）−１−プロペニル）フェニル）−２−プロペノイル）−２−チ
オフェンスルホンアミド 及び Ｎ２−（（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−３−
メチルフェニル）−２−プロペニル）フェニル）−２−プロペノイル）−２−チ
オフェンスルホンアミド これらのアシルスルホンアミドは、実施例２８及び２９のケイ皮酸から、実施
例４４及び４５の手順に従って調製された。
【０１１９】 ＭＳ（ＡＰＣｌ、ｎｅｇ．）５２８．２（Ｍ−１）。
【０１２０】 実施例６及び７ ナトリウム（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（２−（ベンジルオキシ）フェ
ニル）−１−プロペニル）フェニル）−２−プロペノエート 及び ナトリウム（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（２−（ベンジルオキシ）フェ
ニル）−２−プロペニル）フェニル）−２−プロペノエート 工程１ １−アリル−２−（ベンジルオキシ）ベンゼン 油中ナトリウム水素化物８０％（８００ｍｇ、１．２当量）を、０℃でＤＭＦ
（４０ｍｌ）中２−アリルフェノール溶液（２．９９８ｇ、２２ミリモル）に添
加し、混合物を０℃で１５分間、室温で１時間攪拌した。ついでベンジルブロマ
イド（２．９ｍｌ、１．１当量）を添加し、攪拌を１時間続行した。飽和ＮＨ４ Ｃｌでの加水分解後、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、
濃縮すると、油５．０１ｇが生じた（収率１００％）。
【０１２１】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ３．４０（２Ｈ、ｄ）、４．９５−５．０
８（２Ｈ、ｍ）、５．１３（２Ｈ、ｓ）、６．００（１Ｈ、ｍ）、６．９０（１
Ｈ、ｄｄ）、７．０３（１Ｈ、ｄ）、７．１８（２Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、
ｍ）、７．４０（２Ｈ、ｄｄ）、７．５０（２Ｈ、ｄ）。
【０１２２】 工程２ （Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（２−（ベンジルオキシ）フェニ
ル）−１−プロペニル）フェニル）−２−プロペン酸及び（Ｅ）−３−（２−（
（Ｅ）−３−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−プロペニル）フェニル
）−２−プロペン酸 ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−ブロモケイ皮酸（２５０ｍｇ、１．１０ミリモル）、
工程１の生成物（２７１ｍｇ、１．１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ、０．
０３当量）、ＬｉＣｌ（４７ｍｇ、１当量）、ＬｉＯＡｃ（２８０ｍｇ、２．５
当量）、及びＢｕ４ＮＣｌ（６１１ｍｇ、２当量）を含む混合物を、脱ガスし、
一晩（ｏ．ｎ．）１００℃まで加熱し、ついで０．５ＮのＨＣｌを添加し、生成
物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、０．５Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し
、濃縮して乾燥させた。エーテル：ヘキサンからの再結晶化によって、掲題の生
成物が白色固体として生じた。収率：２５１ｍｇ、６２％。
【０１２３】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ３．６８及び３．７４（２Ｈ、２ｄ）、５
．１０及び５．２０（２Ｈ、２ｓ）、６．３０−６．５３（２Ｈ、ｍ）、６．７
０−６．９３（２Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、２ｄ）、７．１８（１Ｈ、ｍ）、
７．２５−７．４３（７Ｈ、ｍ）、７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．６８及び７．７
７（１Ｈ、２ｄ）、８．０３（１Ｈ、２ｄ）。
【０１２４】 工程３ 工程２の酸を、ＥｔＯＨ中に溶解し、１．０当量のＮａＯＨ １．０Ｎを添加
した。溶媒を蒸発させ、油を水中に溶解し、これらの生成物を凍結乾燥すると、
白色固体を生じた。
【０１２５】 ＭＳ（ＡＰＣｌ、ｎｅｇ．）３６９．０（Ｍ−１）。
【０１２６】 次の実施例の生成物を、実施例６及び７と同様な方法で調製したが、これらは
各々２つの化合物の混合物である。
【０１２７】
【表３】
【０１２８】 ａ）一晩１２０℃でのＰｄカップリング（工程２） ｂ）これら２つの生成物を、ＮｏｖａＰａｋＣ１８カラム上のＨＰＬＣによっ
て分離した。 ｃ）Ｍ−１ ｄ）ナトリウム塩は調製されなかった。
【０１２９】 実施例２０ ２−（２−（３−（４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）プロピ
ル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸 工程１ （Ｅ）−２−（２−（３−（４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ
フェニル）プロピル）フェニル）−２−プロペン酸 ＴＨＦ（３．８ｍｌ、１．５当量）中９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
０．５Ｍの溶液を、４−アリル−１−ベンジルオキシ−２−メトキシベンゼン（
２５７ｍｇ、１．２１ミリモル、実施例６及び７、工程１のように調製されたも
の）にゆっくりと添加し、この混合物を、室温で３０分間攪拌した。Ｋ３ＰＯ４ （３８４ｍｇ）、２−ブロモケイ皮酸（２２２ｍｇ、９７８ミリモル）、（１，
１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）
（３１ｍｇ）及びＤＭＦ（４ｍｌ）を添加し、この混合物を脱ガスし、一晩５０
℃で攪拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、この溶液をＡｃＯＨで酸性化し
、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ＥｔＯＡｃ：トルエ
ン：ＡｃＯＨ５：９５：１でのフラッシュクロマトグラフィーによって一部精製
した。
【０１３０】 工程２ メチル２−（２−（３−（４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフ
ェニル）プロピル）フェニル）シクロプロパン−カルボキシレート 工程１の酸を、還流下、エーテル中のジアゾメタンで処理した。溶媒を除去し
、エステルを、ＥｔＯＡｃ：トルエン２．５：９７．５でのフラッシュクロマト
グラフィーにより精製した。
【０１３１】 工程３ 工程２のエステルを、実施例６１、工程３のようにＮａＯＨで加水分解した。
最終生成物を、μＰｏｒａｓｉｌカラム上ＥｔＯＡｃ：トルエン：ＡｃＯＨ２．
５：９７．５：１でのＨＰＬＣによって精製すると、掲題のシクロプロパン酢酸
を生じた。
【０１３２】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１．４３（２Ｈ、ｍ）、１．７６（１Ｈ、
ｍ）、１．９３（２Ｈ、ｍ）、２．５５（１Ｈ、ｍ）、２．６５（２Ｈ、ｔ）、
２．８２（２Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、５．０７（２Ｈ、ｓ）、６．７
２（１Ｈ、ｄ）、６．８７（１Ｈ、ｓ）、６．９１（１Ｈ、ｄ）、７．０３（１
Ｈ、ｄ）、７．０８−７．２２（３Ｈ、ｍ）、７．２８−７．４１（３Ｈ、ｍ）
、７．４７（２Ｈ、ｄ）。ＭＳ（ＡＰＣｌ、ｎｅｇ．）、４１５．１（Ｍ−１）
、３２４．３。
【０１３３】 実施例２７ （Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（２−ヒドロキシー３−メチルフェニル）
−２−プロペニル）フェニル）−２−プロペン酸 この生成物は、実施例６及び７、工程２におけるように２−ブロモケイ皮酸と
２−アルキル−６−メチルフェノールとの間のパラジウムカップリングによって
、もう一方の異性体（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（２−ヒドロキシ−３−
メチルフェニル）−１−プロペニル）フェニル）−２−プロペン酸との混合物と
して得られた。掲題の酸を、エーテル：ヘキサン１：１からの再結晶によっても
う一方の異性体から分離した。純粋生成物の収率：４８％。
【０１３４】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ２．２０（３Ｈ、ｓ）、３．７４（２Ｈ、
ｄ）、６．３４（１Ｈ、ｍ）、６．４４（１Ｈ、ｄ）、６．７０（１Ｈ、ｔ）、
６．８０（１Ｈ、ｄ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）、７．２２（１Ｈ、ｄ）、７．３
０（１Ｈ、ｔ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｄ）、８．１０（１
Ｈ、ｄ）。
【０１３５】 実施例３０及び３１ （Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（２−（（７−クロロ−２−キノリニル）
メトキシ）−３−メチルフェニル）−１−プロペニル）フェニル）−２−プロペ
ン酸及び（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（２−（（７−クロロ−２−キノリ
ニル）メトキシ）−３−メチルフェニル）−２−プロペニル）フェニル）−２−
プロペン酸 工程１ メチル（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（２−ヒドロキシ−３−メ
チルフェニル）−２−プロペニル）フェニル）−１−プロペニル）フェニル）−
２−プロペノエート及びメチル（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（２−ヒドロ
キシ−３−メチルフェニル）−２−プロペニル）フェニル）−２−プロペニル）
フェニル）−２−プロペノエート これら２つの生成物は、実施例６１、工程１の手順を用いて、実施例２７にお
ける２つの酸のエステル化によって混合物として調製された。
【０１３６】 工程２ ７−クロロ−２−（ブロモメチル）キノリン（Ｎ−ブロモスクシンイミドでの
７−クロロキナルジンでの臭素化によって得られたもの）での工程１の２つのエ
ステルの処理、及びこれらのエステルの加水分解は、実施例６１、工程２及び３
においてのように実施された。
【０１３７】 ＭＳ（ＡＰＣｌ、ｎｅｇ．）４７０．０、４６８．０（Ｍ−１）。
【０１３８】 実施例３２ ２−（３−（２−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル）プロピル）安息香酸 ３−アリル−２−（ベンジルオキシ）トルエン（実施例６及び７、工程１のよ
うに調製されたもの）を、９−ＢＢＮで処理し、ついで実施例２０、工程１のよ
うにエチル２−ブロモベンゾエートで処理すると、掲題化合物のエステルが生じ
た。このエステルを、実施例６１、工程３のように加水分解した。
【０１３９】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．３０（３Ｈ、
ｓ）、２．７５（２Ｈ、ｍ）、３．０８（２Ｈ、ｄｄ）、４．７０（２Ｈ、ｓ）
、６．９２−７．１２（３Ｈ、ｍ）、７．２４−７．５３（８Ｈ、ｍ）、７．９
３（１Ｈ、ｄ）。
【０１４０】 実施例３３及び３４ ナトリウム２−（３−（２−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル）−１−プ
ロペニル）ベンゾエート及びナトリウム２−（３−（２−ベンジルオキシ−３−
メチルフェニル）−２−プロペニル）ベンゾエート ３−アリル−２−（ベンジルオキシ）トルエン（実施例６及び７、工程１のよ
うに調製されたもの）を、実施例６及び７、工程２のようにエチル２−ブロモベ
ンゾエートとカップリングした。結果として生じたエステルを、実施例６１、工
程３のように加水分解した。
【０１４１】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ２．２５及び２．３２（３Ｈ、２ｓ）、３
．６４及び３．９７（２Ｈ、２ｄ）、４．７６及び４．９３（２Ｈ、２ｓ）、６
．３３及び６．５０（１Ｈ、２ｔｄ）、６．６８−７．６４（１２Ｈ、ｍ）、７
．９０及び７．９８（１Ｈ、２ｄ）。
【０１４２】 ナトリウム塩を、実施例６及び７、工程３のように調製した。
【０１４３】 実施例３５ ナトリウム（Ｅ）−３−（２−（３−（２−ベンジルオキシ−３−メチルフェ
ニル）プロピル）フェニル）−２−プロペノエート 工程１ （２−（３−（２−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル）プロピル
）ベンズアルデヒド ３−アリル−２−（ベンジルオキシ）トルエンを、９−ＢＢＮで処理し、つい
で実施例２０、工程１のように２−ブロモベンズアルデヒドで処理すると、掲題
のアルデヒドを生じた。収率５８％。
【０１４４】 工程２ エチル（Ｅ）−３−（２−（３−（２−ベンジルオキシ−３−メチル
フェニル）プロピル）フェニル）−２−プロペノエート 工程１のアルデヒド（８５０ｍｇ、２．４７ミリモル）に、（メトキシカルボ
ニルメチレン）トリフェニルホスホラン（１．２４ｇ、１．５当量）を添加し、
この混合物を、トルエン２５ｍｌ中で１０時間８０℃まで加熱した。
【０１４５】 ＮＨ４Ｃｌを添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥し、生成物を、ＥｔＯＡｃ：トルエン２．５：９７．５でのフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製した。収率：７７０ｍｇ、７８％。
【０１４６】 工程３ エステルの加水分解を、実施例６１、工程３のように実施した。
【０１４７】 ＭＳ（ＡＰＣｌ、ｎｅｇ．）３８５．１（Ｍ−１）。
【０１４８】 ナトリウム塩を、実施例６及び７、工程３のように調製した。次の表の生成物
を、実施例３４と同様な方法で調製した。
【０１４９】
【表４】
【０１５０】 実施例４２ ナトリウム（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−（３−（２−（ベンジルオキシ）フ
ェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル）フェニル）−２−プロペノエート 工程１ １−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−プロペン−１−オー
ル ２−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（５ｇ、２３．６ミリモル）を、０
℃でＴＨＦ（９０ｍｌ）中ビニルマグネシウムブロマイドと反応させた。この反
応を２Ｎ ＨＣｌで急冷し、生成物をｉ−ＰｒＯＡｃ中に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥し、ＥｔＯＡｃ：トルエン２．５：９７．５でのフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製した。
【０１５１】 工程２ 工程１のアリルアルコール（２９８ｍｇ、１．２４ミリモル）、２−ブロモケ
イ皮酸（２９９ｍｇ、１．０６当量）、Ｂｕ４ＮＯＡｃ（３８０ｍｇ、１当量）
、Ｅｔ３Ｎ（１．２ｍｌ）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（２６ｍｇ、０．０３当
量）、及びＤＭＦ（５ｍｌ）を含む混合物を脱ガスし、２時間１００℃まで加熱
した。ＮＨ４Ｃｌの添加、及びＡｃＯＨでの酸性化後、生成物を、ＥｔＯＡｃ中
に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ＥｔＯＡｃ：トルエン：ＡｃＯＨ１０：９０
：５でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収率：２３９ｍｇ、５０％
。
【０１５２】 ＭＳ（ＡＰＣｌ、ｎｅｇ．）３８５．１（Ｍ−１）、２３５．０。
【０１５３】 ナトリウム塩を、実施例６及び７、工程３のように調製した。
【０１５４】 実施例４３ Ｎ２−（（Ｅ）−３−（２−（３−（２−（ベンジルオキシ）−３−メチルフ
ェニル）プロピル）フェニル）−２−プロパノイル）−２−チオフェンスルホン
アミド、ナトリウム塩 実施例２及び３の２つのアシルスルホンアミドの混合物を、大気圧で３日間Ｅ
ｔＯＡｃ中１０％Ｐｄ／Ｃを用いて、接触水素化によって還元した。セライトを
通す濾過、及びフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、掲題のスル
ホンアミドを生じた。
【０１５５】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１．８５（２Ｈ、ｍ）、２．３０（３Ｈ、
ｓ）、２．６０（４Ｈ、ｍ）、２．７１（２Ｈ、ｔ）、２．８５（２Ｈ、ｔ）、
４．７０（２Ｈ、ｓ）、６．９２−７．１３（７Ｈ、ｍ）、７．２０（１Ｈ、ｄ
ｄ）、７．３０−７．５０（５Ｈ、ｍ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１
Ｈ、ｄ）。ＭＳ（ＡＰＣｌ、ｎｅｇ．）５３１．９（Ｍ−１）。
【０１５６】 ナトリウム塩を、実施例６及び７、工程３のように調製した。
【０１５７】 実施例４４及び４５ Ｎ２−（（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−３−
メトキシフェニル）−１−プロペニル）フェニル）−２−プロペノイル）−２−
チオフェンスルホンアミド及びＮ２−（（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（４
−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）−２−プロペニル）フェニル）
−２−プロペノイル）−２−チオフェンスルホンアミド、ナトリウム塩 実施例１４及び１５の生成物（２５４ｍｇ、６３４μモル）を、６ｍｌＣＨ２ Ｃｌ２中に溶解した。ついでＤＭＦ（１０μｌ）及び塩化オキサリル（７６ｍｌ
、１．４当量）を、０℃で添加し、この溶液を室温で１．５時間攪拌した。溶媒
を蒸発させ、結果として生じた酸塩化物を、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）中に再溶解
した。０℃において、２−チオフェンスルホンアミド（１２４ｍｇ、１．２当量
）及びＥｔ３Ｎ（１７７μｌ、２当量）を添加し、混合物を０℃で１時間攪拌し
た。ついで０．５Ｎ ＨＣｌを添加し、生成物をｉ−ＰｒＯＡｃ中に抽出し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、ＥｔＯＡｃ：トルエン：ＡｃＯＨ２０：８０：１を用いて
、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収率：２０１ｍ
ｇ、５８％。
【０１５８】 ＭＳ（ＡＰＣｌ、ｎｅｇ．）５４４．２（Ｍ−１）。
【０１５９】 ナトリウム塩を、実施例６及び７、工程３のように調製した。
【０１６０】 実施例４６及び４７ ナトリウム（Ｅ）−３−（２−（（２−（２−（ベンジルオキシ）−３−メチ
ルフェニル）シクロプロピル）メチル）フェニル）−２−プロペノエート及びナ
トリウム（Ｅ）−３−（２−（２−（（２−（ベンジルオキシ）−３−メチルフ
ェニル）メチル）シクロプロピル）フェニル）−２−プロペノエート 工程１ エチル２−（（２−（２−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル
）シクロプロピル）メチル）ベンゾエート及びエチル２−（２−（（２−（ベン
ジルオキシ）−３−メチルフェニル）メチル）シクロプロピル）ベンゾエート 反応が完了するまで、実施例３３の中間体エステルを、０℃でエーテル中ＣＨ ２ Ｎ２溶液のポーションあるいはＰｄ（ＯＡｃ）２で処理した。ＡｃＯＨを添加
して、混合物をエーテルと共にシリカを通して濾過し、濃縮した。この生成物を
、そのまま次の工程で用いた。
【０１６１】 工程２ ２−（（２−（２−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）シク
ロプロピル）メチル）ベンズアルデヒド及び２−（２−（（２−（ベンジルオキ
シ）−３−メチルフェニル）メチル）シクロプロピル）ベンズアルデヒド ＴＨＦ（２０ｍｌ）中工程１のエステルの溶液（３．６８ミリモル）に、−７
２℃でトルエン（１６ｍｌ、４．４当量）中ジイソブチルアルミニウム水素化物
１．０Ｍを添加し、この混合物を−４０℃で１０分間攪拌した。反応を、ナトリ
ウムカリウム酒石酸塩１．０Ｍで急冷し、室温で１．５時間攪拌した。これをＡ
ｃＯＨで中和し、ｉ−ＰｒＯＡｃ中に抽出した。生成物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し
、濃縮した。
【０１６２】 このベンジルアルコールを、室温で一晩ＥｔＯＡｃ中に活性化ＭｎＯ２（２０
当量）で酸化した。ついで混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、アルデヒ
ドを、トルエンでのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収率：工程１及
び２について８３％。
【０１６３】 工程３ 工程２のアルデヒドを、実施例３４、工程２及び３のように処理すると、２つ
の掲題の生成物を生じた。ナトリウム塩を、実施例６及び７、工程３のように調
製した。
【０１６４】 ＭＳ（ＡＰＣｌ、ｎｅｇ．）３９７．１（Ｍ−１）。
【０１６５】 実施例４８ ナトリウム（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（２−ベンジルオキシ−３−メ
チルフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル）フェニル）−２−プロペノ
エート 工程１ メチル（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（２−ベンジルオキシ−３
−メチルフェニル）−３−アセトキシ−１−プロペニル）フェニル）−２−プロ
ペノエート及びメチル（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（２−ベンジルオキシ
−３−メチルフェニル）−１−アセトキシ−２−プロペニル）フェニル）−２−
プロペノエート 実施例２８及び２９の２つの生成物を、実施例６１、工程１のようにＮａＨ及
びＭｅｌでエステル化した。これらのエステル（９２８ｍｇ、２．３３ミリモル
）を、ＡｃＯＨ（１５ｍｌ）中でＳｅＯ２（３１０ｍｇ、１．２当量）で１５分
間還流に至るまで加熱した。ＮａＨＣＯ３での中和後、これらの生成物を、Ｅｔ
ＯＡｃ中に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ＥｔＯＡｃ：トルエン５：９５での
フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１６６】 工程２ メチル（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（２−ベンジルオキシ−３
−メチルフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル）フェニル）−２−プロ
ペノエート 工程１の生成物（２．３ミリモル）を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中１．８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（３滴）で２時間処理した。蒸発
後、掲題の生成物を、ＥｔＯＡｃ：トルエン２．５：９７．５及び５：９５での
フラッシュクロマトグラフィーによって、あまり極性でない環化異性体（メチル
２−（３−（（Ｅ）−２−（２−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−
１−エチニル）−１，３−ジヒドロ−１−イソベンゾフラニル）アセテート）か
ら分離した。
【０１６７】 工程３ 加水分解を、実施例６１、工程３のように実施した。ナトリウム塩を、実施例
６及び７、工程３のように調製した。
【０１６８】 ＭＳ（ＡＰＣｌ、ｎｅｇ．）３９９．１（Ｍ−１）、２４９．０。
【０１６９】 実施例５０及び５１ （Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（２−（２，６−ジクロロベンジルオキシ
）−３−メチルフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル）フェニル）−２
−プロペン酸及び（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（２−（２，６−ジクロロ
ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−１−ヒドロキシ−２−プロペニル）
フェニル）−２−プロペン酸 工程１ （Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（２−（２，６−ジクロロベンジ
ルオキシ）−３−メチルフェニル）−３−アセトキシ−１−プロペニル）フェニ
ル）−２−プロペン酸及び（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（２−（２，６−
ジクロロベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−１−アセトキシ−２−プロ
ペニル）フェニル）−２−プロペン酸 実施例６１の生成物を、実施例４８、工程１のようにＡｃＯＨ中ＳｅＯ２で処
理すると、２つの掲題の酢酸塩が生じた。収率：９２％。
【０１７０】 工程２ 工程１の２つの酢酸塩（１５３ｍｇ、２８２μモル）を、ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ
１：１（１４ｍｌ）中で１０５℃で４５分間加熱した。ＮＨ４Ｃｌの添加後、生
成物を、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ＥｔＯＡｃ：トルエン
：ＡｃＯＨ１０：９０：１でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した
。ＭｅＯＨ：（１：１ＡｃＯＨ：ＡｃＯＮａ２ｇ／Ｌ）７：３及び２８０ｍｍに
おけるＵＶ検出を用いて、これら２つの生成物を、ＮｏｖａＰａｋＣ１８カート
リッジ上のＨＰＬＣで分離した。
【０１７１】 極性が高い方の生成物は、（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（２−（２，６
−ジクロロベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−１−ヒドロキシ−２−プ
ロペニル）フェニル）−２−プロペン酸であった。収率：２８ｍｇ。
【０１７２】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ２．１０（３Ｈ、ｓ）、５．２０（２Ｈ、
ｓ）、５．７３（１Ｈ、ｄ）、６．２０（１Ｈ、ｄ）、６．４７（１Ｈ、ｄｄ）
、６．９７（１Ｈ、ｔ）、７．０４（１Ｈ、ｄ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）、７．
３７−７．４８（６Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄ）、
８．３５（１Ｈ、ｄ）。ＭＳ（ＡＰＣｌ、ｎｅｇ．）分解。
【０１７３】 極性が低い方の異性体は、（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（２−（２，６
−ジクロロベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プ
ロペニル）フェニル）−２−プロペン酸であった。
【０１７４】 収率：１７ｍｇ ＭＳ（ＡＰＣｌ、ｎｅｇ．）４６７．０（Ｍ−１）、２９１．０。
【０１７５】 実施例５８及び５９ （Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（２−（２，６−ジクロロベンジルオキシ
）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−プロペニル）フェニル）−２−
プロペン酸及び（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（２−（２，６−ジクロロベ
ンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−プロペニル）フェ
ニル）−２−プロペン酸 工程１ ３−アリル−２−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベンズアルデ
ヒド ２−（アリルオキシ）ベンズアルデヒド（２．００ｇ、１２．３３ミリモル）
を、還流下一晩ｏ−ジクロロベンゼン（２０ｍｌ）中で加熱した。混合物を、フ
ラッシュクロマトグラフィーカラムの上に注ぎ、トルエン：ヘキサン１：１で溶
離した。
【０１７６】 収率：１．３４６ｇ、６７％。
【０１７７】 工程２ 工程１のフェノールを、ＮａＨ及び２．６−ジクロロベンジルブロマイドで、
実施例６及び７、工程１のように処理して、ベンジルエーテルを生じた。ついで
アルデヒドを、ＴＨＦ中ジイソブチルアルミニウム水素化物で−１０℃で１５分
間還元した。（実施例４６及び４７、工程２参照）。最後に２−ブロモケイ皮酸
とのパラジウムカップリングを、実施例６及び７、工程２のように実施すると、
２つの掲題異性体が生じた。
【０１７８】 全体の収率：６５％。
【０１７９】 ＭＳ（ＡＰＣｌ、ｎｅｇ．）４６７．１（Ｍ−１）、２９１．１。
【０１８０】 実施例６１ ナトリウム（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（２−（２，６−ジクロロベン
ジルオキシ）−３−メチルフェニル）−２−プロペニル）フェニル）−２−プロ
ペノエート 工程１ メチル（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（２−ヒドロキシ−３−メ
チルフェニル）−２−プロペニル）フェニル）−２−プロペノエート 実施例２７の生成物（２．００１ｇ、６．８０ミリモル）を、ＤＭＦ（１４ｍ
ｌ）中に溶解し、油（２４４ｍｇ、１．２当量）中ＮａＨ８０％を、０℃で添加
した。混合物を１時間０℃で攪拌し、ついでＭｅｌ（６３５μｌ、１．５当量）
を添加し、攪拌を２時間続けた。０．５Ｎ ＨＣｌでの加水分解後、生成物をＥ
ｔＯＡｃ中に抽出し、ＥｔＯＡｃ：トルエン２．５：９７．５及び５：９５での
シリカ上フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収率：１．７０ｇ、
８１％。
【０１８１】 工程２ メチル（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（２−（２，６−ジクロロ
ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−２−プロペニル）フェニル）−２−
プロペノエート 工程１の生成物を、実施例６及び７、工程１のように、ＮａＨ及び２，６−ジ
クロロベンジルブロマイドで処理すると、ジクロロベンジルエーテルが生じた。
【０１８２】 工程３ エステル（１．０１ｇ、２．１８ミリモル）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ
４：２：１（２８ｍｌ）中ＮａＯＨ １０Ｎ（９３０μｌ）で室温で一晩加水分
解した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、酢酸で酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ
中に抽出し、濃縮し、２０ｍｌエーテル：ヘキサン１：１中で再結晶化した。収
率：７４６ｍｇ、７５％。
【０１８３】 ナトリウム塩を、実施例６及び７、工程３のように調製した。
【０１８４】 ＭＳ（ＡＰＣｌ、ｎｅｇ．）４５２．０、４５１．０（Ｍ−１）、２７５．２
。
【０１８５】 次の化合物を、実施例６１のように調製した。
【０１８６】
【表５】
【０１８７】 実施例７０ ナトリウム（Ｅ）−３−（２−（３−フェノキシベンジルオキシメチル）フェ
ニル）−２−プロペノエート 工程１ エチル（Ｅ）−３−［２−（ブロモメチル）フェニル］−２−プロペ
ノエート 還流ＣＣｌ４中のエチル（Ｅ）−３−（２−メチルフェニル）−２−プロペノ
エート（２０．０ｇ；１０５ミリモル）及びＮＢＳ（１９．６４ｇ；１１０．３
ミリモル）の懸濁液に、過酸化ベンゾイル（１．２７ｇ）を添加し、混合物を１
２時間攪拌した。この溶液を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ：
ヘキサン５：９５でのフラッシュクロマトグラフィーによって掲題の化合物を生
じた（１４．１８ｇ、５０％）。
【０１８８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３０（３Ｈ、ｔ）、４．２５（２Ｈ、ｑ）
、４．６０（２Ｈ、ｓ）、６．４５（１Ｈ、ｄ）、７．３０（３Ｈ、ｍ）、７．
５７（１Ｈ、ｍ）、及び８．０５（１Ｈ、ｄ）。
【０１８９】 工程２ エチル（Ｅ）−３−（２−（（３−フェノキシ）ベンジルオキシ）フ
ェニル）−２−プロペノエート ＤＭＦ（５ｍｌ）中３−フェノキシベンジルアルコール（５４５ｍｇ；２．７
２ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（９２ｍｇ；３．１ミリモル；油中８０％分散液
）及びエチル（Ｅ）−３−（２−（ブロモメチル）フェニル）−２−プロペノエ
ート（８１０ｍｇ；３．０ミリモル）を添加した。室温で６時間後、２０ｍｇの
余分のＮａＨを添加した。最終混合物を室温で１０時間攪拌し、ついで０．３ｍ
ｌのＡｃＯＨを用いて急冷した。この混合物をＥｔ２Ｏ（２５ｍｌ）で希釈し、
水（３×２０ｍｌ）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。Ｅ
ｔＯＡｃ：トルエン５：９５でのフラッシュクロマトグラフィーによって所望の
物質を生じた。
【０１９０】 収率：８２２ｍｇ、７８％。
【０１９１】 工程３ 工程２のエステルを、実施例６１、工程３のように加水分解すると、掲題の酸
が生じた。ナトリウム塩を、実施例６及び７、工程３のように調製した。
【０１９２】 ＭＳ（ＡＰＣｌ、ｎｅｇ．）３５９．０（Ｍ−１）。
【０１９３】 実施例７１ ナトリウム（Ｅ）−３−（２−（２−フェノキシベンジルオキシメチル）フェ
ニル）−２−プロペノエート この生成物を、２−フェノキシベンジルアルコールから実施例７０のように調
製した。
【０１９４】 ＭＳ（ＡＰＣｌ、ｎｅｇ．）３５９．０（Ｍ−１）。
【０１９５】 実施例７４ ナトリウム（Ｅ）３−（２−（３−（２−ベンジルオキシフェノキシ）プロポ
キシ）フェニル）−２−プロペノエート 工程１ メチル（Ｅ）−３−（２−（３−ブロモプロポキシ）フェニル）−２
−プロペノエート ５０ｍｌアセトン中メチル２−ヒドロキシシンナメート（１．３１ｇ；７．３
３ミリモル）の溶液に、１，３−ジブロモプロパン（１．５０ｍｌ；１４．８ミ
リモル）及びＫ２ＣＯ３（４．３６ｇ；１３．４ミリモル）を添加した。この混
合物を１２時間還流に至るまで加熱し、室温まで冷却し、ヘキサン（５０ｍｌ）
で希釈し、濾過し、最後に濃縮すると、掲題の生成物（１．９６ｇ；５０％純粋
）を生じた。これはこのまま次の工程で用いられた。
【０１９６】 工程２ ２−ベンジルオキシフェノール（カテコール、ＮａＨ、及びベンジルブロマイ
ドから、実施例６及び７、工程１のように得られたもの）を、実施例６及び７、
工程１のように、ＮａＨ及び工程１の生成物で処理すると、掲題生成物のエステ
ルが生じる。このエステルを、実施例６１、工程３のように加水分解すると酸が
生じた。ナトリウム塩を、実施例６及び７、工程３のように調製した。
【０１９７】 ＭＳ（ＡＰＣｌ、ｎｅｇ．）４０３．１（Ｍ−１）、２３３．１、２０７．１
。
【０１９８】 実施例７５ ナトリウム（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（２−（１−フェニルエトキシ
）−３−メチルフェニル）−２−プロペニル）フェニル）−２−プロペノエート １−フェニルエタノールが、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ中ＮａＢＨ４でのアセトフェノ
ンの還元によって得られた。ついでこれを、ミツノブ反応（ＤＩＡＤ、Ｐｈ３Ｐ
、ＴＨＦ：ＣＨ２Ｃｌ２、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，２４，１０４
９）によって、実施例６１、工程１のエステルと反応させると、掲題化合物のエ
ステルが生じた。このエステルを、実施例６１、工程３のように加水分解すると
、掲題の酸が生じた。
【０１９９】 ナトリウム塩を、実施例６及び７、工程３のように調製した。
【０２００】 ＭＳ（ＡＰＣｌ、ｎｅｇ．）３９７．１（Ｍ−１）、２９３．０、２７５．３
、２３３．２。
【０２０１】 実施例７７及び７８ ナトリウム（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（３−フェノキシフェニル）−
１−プロペニル）フェニル）−２−プロペノエート及びナトリウム（Ｅ）−３−
（２−（（Ｅ）−３−（３−フェノキシフェニル）−２−プロペニル）フェニル
）−２−プロペノエート 工程１ １−ブロモ−３−フェノキシベンゼン ０℃で３０ｍｌ乾燥ＤＭＦ中のフェノール（５．０８ｇ；５４ミリモル）の溶
液に、ＮａＨ（１．９８ｇ；６６ミリモル；油中８０％分散液）を一ポーション
ずつ添加した。混合物を、３０分間室温で攪拌し、ついで１，３−ジブロモベン
ゼン（３３ｍｌ；２７３ミリモル）及びＣｕ２Ｏ（３．９５ｇ；２８ミリモル）
を添加した。最終混合物を、４時間還流に至るまで加熱し、室温まで冷却し、Ｅ
ｔ２Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、水（３×２００ｍｌ）、ＮａＯＨ（１．０Ｍ；
２×１００ｍｌ）、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ヘ
キサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって、所望の物質が生じた。
【０２０２】 収率：７．６２ｇ、５７％。
【０２０３】 工程２ １−アリル−３−フェノキシベンゼン １０ｍｌＤＭＦ中１−ブロモ−３−フェノキシベンゼン（２．０１ｇ；８．０
８ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２９６ｍｇ；０．４２ミリモル）、
アリルトリブチル錫（３．１３ｇ；９．４６ミリモル）、トリフェニルホスフィ
ン（４５５ｍｇ；１．７３ミリモル）、及びＬｉＣｌ（１．３９ｇ；３３ミリモ
ル）の懸濁液を、１００℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥ
ｔ２Ｏ（７５ｍｌ）で希釈し、水（３×５０ｍｌ）及びブラインで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによっ
て、所望の物質が生じた。
【０２０４】 収率：１．３９ｇ、８１％。
【０２０５】 工程３ 実施例６及び７、工程２及び３の手順を用いて、工程２の生成物を掲題化合物
に転換した。
【０２０６】 ＭＳ（ＡＰＣｌ、ｎｅｇ．）３５５．１（Ｍ−１）、３１１．２。
【０２０７】 実施例７９及び８０ ナトリウム（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（３−フェニルベンゾ［Ｂ］フ
ラン−７−イル）−１−プロペニル）フェニル）−２−プロペノエート及びナト
リウム（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（３−フェニルベンゾ［Ｂ］フラン−
７−イル）−２−プロペニル）フェニル）−２−プロペノエート 工程１ ２−（２−ブロモフェノキシ）−１−フェニル−１−エタノン ５０ｍｌアセトン中２−ブロモフェノール（８．７１ｇ；５０．３ミリモル）
及びブロモアセトフェノン（１０．１ｇ；５０．５ミリモル）の溶液に、Ｋ２Ｃ
Ｏ３（７．０２ｇ；５０．８ミリモル）を添加した。この混合物を１０時間還流
に至るまで加熱し、室温まで冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈
し、ＨＣｌ（１．０Ｍ、２×１００ｍｌ）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、濃縮した。残留固体を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから再結晶させると、所
望の物質を生じた。
【０２０８】 収率：１１．６ｇ、７９％。
【０２０９】 工程２ ３−フェニルベンゾ［ｂ］フラン−７−イル−ブロマイド ２−（２−ブロモフェノキシ）−１−フェニル−１−エタノン（６．３１ｇ）
とポリリン酸（２８５ｇ）との混合物を、９５℃で６時間攪拌した。結果として
生じた溶液を、５０℃まで冷却し、水（２Ｌ）中に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏ（２×１
Ｌ）で抽出した。組合わされた有機抽出物を水（４×５００ｍｌ）及びブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。Ｅｔ２Ｏを用いて、残留固体をシリ
カゲルのプラグで濾過した。熱いヘキサン中での再結晶化によって、掲題化合物
が生じた（４．６３ｇ；７８％）。
【０２１０】 工程３ 実施例７７及び７８、工程２及び３の手順を用いて、工程２のブロマイドを掲
題の酸に転換した。ナトリウム塩を、実施例６及び７、工程３のように調製した
。
【０２１１】 ＭＳ（ＡＰＣｌ、ｎｅｇ．）３７９．４（Ｍ−１）、３３５．１。
【０２１２】 実施例８１及び８２ Ｎ２−（（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−フェニル−１−プロペニル）フェ
ニル）−２−プロペノイル）−２−チオフェンスルホンアミド及びＮ２−（（Ｅ
）−３−（２−（（Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル）フェニル）−２−プ
ロペノイル）−２−チオフェンスルホンアミド これらのアシルスルホンアミドを、Ｓｙｎｌｅｔｔ１９５５，１１４１の手順
に従って、実施例２５及び２６のケイ皮酸から調製した。
【０２１３】 ＭＳ（ＡＰＣｌ、ｎｅｇ．）４０８．２（Ｍ−１）。
【０２１４】 実施例８３及び８４ Ｎ２−（（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−
プロペニル）フェニル）−２−プロペノイル）−２−チオフェンスルホンアミド
及びＮ２−（（Ｅ）−３−（２−（（Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）−２
−プロペニル）フェニル）−２−プロペノイル）−２−チオフェンスルホンアミ
ド これらのアシルスルホンアミドを、Ｓｙｎｌｅｔｔ１９５５，１１４１の手順
に従って、実施例３８及び３９のケイ皮酸から調製した。
【０２１５】 ＭＳ（ＡＰＣｌ、ｎｅｇ．）４３８．１（Ｍ−１）、２３３．２。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１０月３日（２０００．１０．３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 によって表わされる化合物、又は医薬的に許容しうるこれの塩又は水和物であっ
て、ここにおいて、 Ａｒ１は、場合によってはＲ１及びＲ３で置換された、アリール又はヘテロア
リール基であり； Ａｒ１がアリールである時、Ａｒ２は、場合によってはＲ３で置換されたヘテ
ロアリール基であり； Ａｒ１がヘテロアリールである時、Ａｒ２は、場合によってはＲ３で置換され
た、アリール又はヘテロアリール基を表わし； Ｒ１は、Ｙｍ−Ｒ２、Ｙｍ−Ａｒ３、ハロゲン、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ２ 、Ｃ（Ｒ６）３、ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、又はＯＨであり； Ｙは、０〜４個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された１個より多くな
いヘテロ原子とを含む、Ｒ２又はＡｒ３とＡｒ１との間のリンカーを表わし、前
記リンカーは場合によってはＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、―Ｃ＝Ｃ−、又はアセチレン基
を含んでおり、前記リンカーは、場合によってはＲ２によって置換されており； ｍは０又は１であり； ｎは０、１、又は２であり； Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、低級アルキル、又はヒドロキシＣ１〜６ アルキルを表わすか、あるいは２つのＲ２基は、互いに結合して６員までの炭素
環式環を表わしてもよく、前記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された１個より多
くないヘテロ原子を含んでおり； Ａｒ３は、場合によってはＲ３で置換された、アリール又はヘテロアリール基
であり； Ｒ３は、Ｒ４、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ ２ 、Ｃ（Ｒ６）３、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＯＲ４、ＳＲ４、又はＳ（Ｏ）ｎＲ７で
あり； Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２、又
はＣＦ３であり； Ｒ５は、Ｒ４、Ｐｈ、又はＢｎであるか、あるいは２つのＲ５基は、これらが
結合している原子と組み合わされて、炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択され
た２個までのヘテロ原子とを含む６員までの環を表わし； Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又は低級アルキルであるか、あるいは２つのＲ６基
は、結合されており、かつ炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された０〜２個
のヘテロ原子とを含む６員までの環を表わしていてもよく； Ｒ７は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２、ＣＦ３ 、Ｎ（Ｒ５）２、Ｐｈ（Ｒ８）２、又はＣＨ２Ｐｈ（Ｒ８）２であり； Ｒ８は、Ｒ４、ＯＲ４、ＳＲ４、又はハロゲンであり； Ｗは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された０〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員結
合基を表わし、前記結合基は場合によってはＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ＝Ｃ、又はア
セチレン基を含んでおり、場合によってはＲ９で置換されており； Ｒ９は、Ｒ２、低級アルケニル、低級アルキニル、ＯＲ４、又はＳＲ４であり
； Ｒ１０は、Ｒ４、ハロゲン、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｒ６）３、Ｏ
Ｒ４、ＳＲ４、又はＳ（Ｏ）ｎＲ７であり； Ｘは、Ｗの結合部位に対してＡｒ２のオルトに結合したリンカーを表わし、前
記リンカーは、０〜４個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された１個より
多くないヘテロ原子とを含んでおり、前記リンカーはさらに場合によってはＣＯ
、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ＝Ｃ、又はアセチレン基を含んでおり、前記リンカーは場合に
よってはＲ１１で置換されており； Ｒ１１はＲ９であり； Ｑは、ＣＯ２Ｈ、テトラゾール、ＳＯ３Ｈ、ヒドロキサミン酸、ＣＯＮＨＳＯ ２ Ｒ１２及びＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２から成る群から選ばれる一員であり； Ｒ１２は、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、及びＺ
Ａｒ４（ここにおいてＺは、場合によってはＲ１３で置換されている、０〜４個
の炭素原子を含む任意リンカーである）から成る群から選ばれる一員を表わし； Ｒ１３はＲ９であり； Ａｒ４は、場合によってはＲ１４で置換されている、アリール又はヘテロアリ
ール基であり；及び Ｒ１４は、Ｒ１０又はＮＨＣＯＭｅである、 化合物。
【化２】 によって表わされる化合物、又は医薬的に許容しうるこれの塩又は水和物であっ
て、ここにおいて、 Ａｒ１は、Ｒ１及びＲ３によって置換されたアリール又はヘテロアリール基で
あり； Ｒ１は、ＯＨ、ＯＣＨ２Ａｒ３、ＳＣＨ２Ａｒ３、ＯＡｒ３、ＳＡｒ３、又は
ＮＲ２ＣＨ２Ａｒ３であり； Ｒ３は、Ｒ４、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ ２ 、Ｃ（Ｒ６）３、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＯＲ４、ＳＲ４、又はＳ（Ｏ）ｎＲ７で
あり； Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２、又
はＣＦ３であり； Ｒ５は、Ｒ４、Ｐｈ、又はＢｎであるか、あるいは２つのＲ５基は、これらが
結合している原子と組み合わされて、炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択され
た２個までのヘテロ原子とを含む６員までの環を表わし； Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又は低級アルキルであるか、あるいは２つのＲ６基
は、結合されており、かつ炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された０〜２個
のヘテロ原子とを含む６員までの環を表わしていてもよく； Ｒ７は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２、ＣＦ３ 、Ｎ（Ｒ５）２、Ｐｈ（Ｒ８）２、又はＣＨ２Ｐｈ（Ｒ８）２であり； Ｒ８は、Ｒ４、ＯＲ４、ＳＲ４、又はハロゲンであり； Ａｒ３は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、及びチ
アゾールから成る群から選ばれ、前記基は、場合によってはＲ３で置換されてお
り； Ａｒ２は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、及びチ
アゾールから成る群から選ばれる一員を表わし、前記基は場合によっては、Ｒ４ 、ＯＲ４、ＳＲ４、及びハロゲンから成る群から選ばれる１〜４員で置換されて
おり； Ｗは、ＣＨ２ＯＣＨ２、（ＣＨ２）３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ 、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ２Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡ＣＣ
Ｈ２、１，２−ｃ−Ｐｒ−ＣＨ２―、及び―ＣＨ２―１，２−ｃ−Ｐｒ―から成
る群から選ばれ； Ｘは、Ｗの結合部位に対してＡｒ２のオルトに結合したリンカーを表わし、か
つ（ＣＨ２）２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、及び１，２−ｃ−Ｐｒから成る群から選
ばれ； Ｑは、ＣＯ２Ｈ又はテトラゾールである、 化合物。
【化３】 によって表わされる化合物、又は医薬的に許容しうるこれの塩又は水和物であっ
て、ここにおいて、 Ａｒ１は、場合によってはＲ１及びＲ３で置換された、アリール又はヘテロア
リール基であり； Ｒ１は、ＯＨ、ＯＣＨ２Ａｒ３、ＳＣＨ２Ａｒ３、ＯＡｒ３、ＳＡｒ３、又は
ＮＲ２ＣＨ２Ａｒ３であり； Ｒ３は、Ｒ４、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ２ 、Ｃ（Ｒ６）３、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＯＲ４、ＳＲ４、又はＳ（Ｏ）ｎＲ７であ
り； Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２、又
はＣＦ３であり； Ｒ５は、Ｒ４、Ｐｈ、又はＢｎであるか、あるいは２つのＲ５基は、これらが
結合している原子と組み合わされて、炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択され
た２個までのヘテロ原子とを含む６員までの環を表わし； Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又は低級アルキルであるか、あるいは２つのＲ６基
は、結合されており、かつ炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された０〜２個
のヘテロ原子とを含む６員までの環を表わしていてもよく； Ｒ７は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２、ＣＦ３ 、Ｎ（Ｒ５）２、Ｐｈ（Ｒ８）２、又はＣＨ２Ｐｈ（Ｒ８）２であり； Ｒ８は、Ｒ４、ＯＲ４、ＳＲ４、又はハロゲンであり； Ａｒ３は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、又はチ
アゾールから成る群から選ばれ、前記基は、場合によってはＲ３で置換されてお
り； Ｗは、ＣＨ２ＯＣＨ２、（ＣＨ２）３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ 、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ２Ｃ≡Ｃ、又はＣ≡
ＣＣＨ２であり； Ａｒ２は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、又はチ
アゾールから成る群から選ばれる一員を表わし、前記基は、場合によってはＲ８ で置換されており； Ｘは、Ｗの結合部位に対してＡｒ２のオルトに結合したリンカーを表わし、か
つ（ＣＨ２）２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、及び１，２−ｃ−Ｐｒから成る群から選
ばれ； Ｑは、ＣＯＮＨＳＯ２ＺＡｒ４であり； Ｚは、０〜２炭素リンカーであり、非置換であり； Ａｒ４は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾ
ール、１，３，４−チアジアゾール、及びナフタレンから成る群から選ばれ、場
合によってはＲ３で置換されている、 化合物。
【化４】 によって表わされる化合物、又は医薬的に許容しうるこれの塩又は水和物であっ
て、ここにおいて、 Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、又はメチレンジオキシフェ
ニルを表わし； Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１ 〜６ アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ハロアリール
、ハロヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、アルキルアリール、ハロアル
キルアリールアルコキシ、ハロアリールアルコキシ、及びハロヘテロアリールア
ルコキシを表わし； Ｒ３は、Ｒ４、ハロゲン、ＯＲ４、又はＳＲ４を表わし； Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２、又
はＣＦ３を表わし； Ｘは、−（ＣＨ２）１−２−、１，２−ｃ−Ｐｒ、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ Ｏ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、及び−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−から成る群から
選ばれる一員を表わし； Ｗは、−（ＣＨ２）３−６−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−
、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−１，
２−ｃ−Ｐｒ−、−１，２−ｃ−Ｐｒ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−
Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＦ２ＣＨ＝ＣＨ
−、−ＣＨ＝ＣＨＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−、−
ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）１−３ −、−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−、及び−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−から成る群か
ら選ばれる一員を表わす、請求項１に記載の化合物。
【化５】 によって表わされる化合物、又は医薬的に許容しうるこれの塩又は水和物であっ
て、ここにおいて、 Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、又はメチレンジオキシフェ
ニルを表わし； Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１ 〜６ アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ハロアリール
、ハロヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、アルキルアリール、ハロアル
キルアリールアルコキシ、ハロアリールアルコキシ、及びハロヘテロアリールア
ルコキシを表わし； Ｒ３は、Ｒ４、ハロゲン、ＯＲ４、又はＳＲ４を表わし； Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２、又
はＣＦ３を表わし； Ｘは、−（ＣＨ２）１−２−、−１，２−ｃ−Ｐｒ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
Ｈ２Ｏ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、及び−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−から成る群
から選ばれる一員を表わし； Ｗは、−（ＣＨ２）３−６−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−
、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−１，
２−ｃ−Ｐｒ−、−１，２−ｃ−Ｐｒ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−
Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＦ２ＣＨ＝ＣＨ
−、−ＣＨ＝ＣＨＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−、−
ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）１−３ −、−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−、及び−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−から成る群か
ら選ばれる一員を表わし、かつ Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキル、チエニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、
キノリニル、チアジアゾリル、テトラゾリル、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニルから成る
群から選ばれ、前記チエニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、
チアジアゾリル、テトラゾリル、及び−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル基は、場合によっ
てはＲ３で置換されている、 請求項１に記載の化合物。
【表１】 （ここにおいて、Ｘ＋はカチオンを表わす） の中に含まれる、化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００９】
【化６】 によって表わされる化合物、並びに医薬的に許容しうるこれらの塩及び水和物に
関しており、ここにおいて、 Ａｒ１は、場合によってはＲ１及びＲ３で置換された、アリール又はヘテロア
リール基であり； Ａｒ１がアリールである時、Ａｒ２は、場合によってはＲ３で置換されたヘテ
ロアリール基であり；Ａｒ１がヘテロアリールである時、Ａｒ２は、場合によっ
てはＲ３で置換された、アリール又はヘテロアリール基を表わし； Ｒ１は、Ｙｍ−Ｒ２、Ｙｍ−Ａｒ３、ハロゲン、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ２ 、Ｃ（Ｒ６）３、ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、又はＯＨであり； Ｙは、０〜４個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された１個より多くな
いヘテロ原子とを含む、Ｒ２又はＡｒ３とＡｒ１との間のリンカーであり、前記
リンカーは場合によっては、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、―Ｃ＝Ｃ−、又はアセチレン基
を含んでおり、前記リンカーは、場合によってはＲ２によって置換されており； ｍは０又は１であり； ｎは０、１、又は２であり； Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、低級アルキル、又はヒドロキシＣ１〜６ アルキルを表わすか、あるいは２つのＲ２基は、互いに結合して６員までの炭素
環式環を表わしてもよく、前記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された１個より多
くないヘテロ原子を含んでおり； Ａｒ３は、場合によってはＲ３で置換された、アリール又はヘテロアリール基
を表わし； Ｒ３は、Ｒ４、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ ２ 、Ｃ（Ｒ６）３、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＯＲ４、ＳＲ４、又はＳ（Ｏ）ｎＲ７で
あり； Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２、又
はＣＦ３であり； Ｒ５は、Ｒ４、Ｐｈ、又はＢｎであるか、あるいは２つのＲ５基は、これらが
結合している原子と組合わされて、炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された
２個までのヘテロ原子とを含む６員までの環を表わし； Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又は低級アルキルであるか、あるいは２つのＲ６基
は、結合されて、炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された０〜２個のヘテロ
原子とを含む６員までの環を表わしていてもよく； Ｒ７は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２、ＣＦ３ 、Ｎ（Ｒ５）２、Ｐｈ（Ｒ８）２、又はＣＨ２Ｐｈ（Ｒ８）２であり； Ｒ８は、Ｒ４、ＯＲ４、ＳＲ４、又はハロゲンであり； Ｗは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された０〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員結
合基を表わし、前記結合基は場合によってはＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ＝Ｃ、又はア
セチレン基を含んでおり、かつ場合によってはＲ９で置換されており； Ｒ９は、Ｒ２、低級アルケニル、低級アルキニル、ＯＲ４、又はＳＲ４であり
； Ｒ１０は、Ｒ４、ハロゲン、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｒ６）３、Ｏ
Ｒ４、ＳＲ４、又はＳ（Ｏ）ｎＲ７であり； Ｘは、Ｗの結合部位に対してＡｒ２のオルトに結合したリンカーを表わし、前
記リンカーは、０〜４個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された１個より
多くないヘテロ原子とを含んでおり、前記リンカーはさらに場合によってはＣＯ
、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ＝Ｃ、又はアセチレン基を含んでおり、前記リンカーは場合に
よってはＲ１１で置換されており； Ｒ１１はＲ９であり； Ｑは、ＣＯ２Ｈ、テトラゾール、ＳＯ３Ｈ、ヒドロキサミン酸、ＣＯＮＨＳＯ ２ Ｒ１２、及びＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２から成る群から選ばれる一員を表わし； Ｒ１２は、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、及びＺ
Ａｒ４（ここにおいてＺは、場合によってはＲ１３で置換されている、０〜４個
の炭素原子を含む任意リンカーである）から成る群から選ばれる一員を表わし； Ｒ１３はＲ９であり； Ａｒ４は、場合によってはＲ１４で置換されている、アリール又はヘテロアリ
ール基であり； Ｒ１４は、Ｒ１０又はＮＨＣＯＭｅである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１２】
【化７】 によって表わされる化合物、並びに医薬的に許容しうるこれらの塩及び水和物に
関しており、ここにおいて、 Ａｒ１は、場合によってはＲ１及びＲ３で置換された、アリール又はヘテロア
リール基であり； Ａｒ１がアリールである時、Ａｒ２は、場合によってはＲ３で置換されたヘテロ
アリール基であり；Ａｒ１がヘテロアリールである時、Ａｒ２は、場合によって
はＲ３で置換されたアリール又はヘテロアリール基を表わし； Ｒ１は、Ｙｍ−Ｒ２、Ｙｍ−Ａｒ３、ハロゲン、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ２ 、Ｃ（Ｒ６）３、ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、又はＯＨであり； Ｙは、０〜４個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された１個より多くな
いヘテロ原子とを含む、Ｒ２又はＡｒ３とＡｒ１との間のリンカーであり、前記
リンカーは場合によってはＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、―Ｃ＝Ｃ−、又はアセチレン基を
含んでおり、前記リンカーは、場合によってはＲ２によって置換されており； ｍは０又は１であり； ｎは０、１、又は２であり； Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、低級アルキル、又はヒドロキシＣ１〜６ アルキルを表わすか、あるいは２つのＲ２基は、互いに結合されて、６員までの
炭素環式環を表わしていてもよく、前記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された１
個より多くないヘテロ原子を含んでおり； Ａｒ３は、場合によってはＲ３で置換された、アリール又はヘテロアリール基
を表わし； Ｒ３は、Ｒ４、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ ２ 、Ｃ（Ｒ６）３、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＯＲ４、ＳＲ４、又はＳ（Ｏ）ｎＲ７で
あり； Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２、又
はＣＦ３であり； Ｒ５は、Ｒ４、Ｐｈ、又はＢｎであるか、あるいは２つのＲ５基は、これらが
結合している原子と組合わされて、炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された
２個までのヘテロ原子とを含む６員までの環を表わし； Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又は低級アルキルであるか、あるいは２つのＲ６基
は、結合されて、炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された０〜２個のヘテロ
原子とを含む６員までの環を表わしていてもよく； Ｒ７は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２、ＣＦ３ 、Ｎ（Ｒ５）２、Ｐｈ（Ｒ８）２、又はＣＨ２Ｐｈ（Ｒ８）２であり； Ｒ８は、Ｒ４、ＯＲ４、ＳＲ４、又はハロゲンであり； Ｗは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された０〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員結
合基を表わし、前記結合基は場合によってはＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ＝Ｃ、又はア
セチレン基を含んでおり、場合によってはＲ９で置換されており； Ｒ９は、Ｒ２、低級アルケニル、低級アルキニル、ＯＲ４、又はＳＲ４であり
； Ｒ１０は、Ｒ４、ハロゲン、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｒ６）３、Ｏ
Ｒ４、ＳＲ４、又はＳ（Ｏ）ｎＲ７であり； Ｘは、Ｗの結合部位に対してＡｒ２のオルトに結合したリンカーを表わし、前
記リンカーは、０〜４個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された１個より
多くないヘテロ原子とを含んでおり、前記リンカーはさらに場合によってはＣＯ
、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ＝Ｃ、又はアセチレン基を含んでおり、前記リンカーは場合に
よってはＲ１１で置換されており； Ｒ１１はＲ９であり； Ｑは、ＣＯ２Ｈ、テトラゾール、ＳＯ３Ｈ、ヒドロキサミン酸、ＣＯＮＨＳＯ ２ Ｒ１２、及びＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２から成る群から選ばれる一員であり； Ｒ１２は、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、及びＺ
Ａｒ４（ここにおいてＺは、場合によってはＲ１３で置換されている、０〜４個
の炭素原子を含む任意リンカーである）から成る群から選ばれる一員を表わし； Ｒ１３はＲ９であり； Ａｒ４は、場合によってはＲ１４で置換されている、アリール又はヘテロアリ
ール基であり； Ｒ１４は、Ｒ１０又はＮＨＣＯＭｅである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３５】 Ｗは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された０〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員結
合基を表わし、前記結合基は場合によっては、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ＝Ｃ、又は
アセチレン基を含んでおり、場合によってはＲ９で置換されている。これらの例
には、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２、ＮＨＣＨＭｅ
ＣＨ２、（ＣＨ２）５、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ、ＣＨ２Ｎ
ＨＣＯ、ＣＨ２Ｃ≡Ｃ、ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、１，２−ｃ−Ｐｒ
−ＣＨ２、及びＣＨ２−１，２−ｃ−Ｐｒ等が含まれる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３６】 Ｘは、Ｗの結合部位に対してＡｒ２のオルトに結合したリンカーを表わす。こ
のリンカーは、０〜４個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された１個より
多くないヘテロ原子とを含んでいる。リンカーＸはさらに場合によっては、ＣＯ
、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ＝Ｃ、又はアセチレン基を含んでおり、前記リンカーは場合に
よってはＲ１１で置換されている。Ｘの例には、ＯＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＳＯ２ ＣＨ２、ＮＨＣＨＭｅＣＨ２、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、１，２−ｃ−Ｐ
ｒ、（ＣＨ２）２Ｏ、Ｃ≡Ｃ等が含まれる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４１】 特に有利な本発明のもう１つの態様は、ＷがＣＨ２ＯＣＨ２、（ＣＨ２）３、
ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣ
Ｈ（ＯＨ）、ＣＨ２Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡ＣＣＨ２、１，２−ｃ−Ｐｒ−ＣＨ２、及び−
１，２−ｃ−Ｐｒ−ＣＨ２−から成る群から選ばれる式ＩＩの化合物に関する。
このサブセットの中のその他のすべての変数は、当初定義されたものと同じであ
る。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４２】 特に有利な本発明のもう１つの態様は、Ｘが（ＣＨ２）２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡
Ｃ、及び１，２−ｃ−Ｐｒから成る群から選ばれる式ＩＩの化合物に関する。こ
のサブセットの中のその他のすべての変数は、当初定義されたものと同じである
。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４６】 本発明の好ましい態様は、式ＩＩによって表わされ、 Ａｒ１が、Ｒ１及びＲ３によって置換された、アリール又はヘテロアリール基
であり； Ｒ１がＯＨ、ＯＣＨ２Ａｒ３、ＳＣＨ２Ａｒ３、ＯＡｒ３、ＳＡｒ３、又はＮ
Ｒ２ＣＨ２Ａｒ３であり； Ａｒ３がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、及びチア
ゾールから成る群から選ばれ、前記基は、場合によってはＲ３で置換されており
； Ａｒ２がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、及びチア
ゾールから成る群から選ばれる一員であり、前記基は、場合によってはＲ４、Ｏ
Ｒ４、ＳＲ４、及びハロゲンから成る群から選ばれる１〜４員で置換されており
； ＷがＣＨ２ＯＣＨ２、（ＣＨ２）３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ２Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡ＣＣＨ ２ 、１，２−ｃ−Ｐｒ−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２−１，２−ｃ−Ｐｒ−から成る
群から選ばれ； Ｘが（ＣＨ２）２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、及び１，２−ｃ−Ｐｒから成る群か
ら選ばれ； ＱがＣＯ２Ｈ又はテトラゾールである、化合物である。このサブセットの中の
その他のすべての変数は、当初定義されたものと同じである。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４７】 本発明のもう１つの好ましい態様は、式ＩＩによって表わされ、 Ａｒ１が場合によってはＲ１及びＲ３で置換された、アリール又はヘテロアリ
ール基であり； Ｒ１がＯＨ、ＯＣＨ２Ａｒ３、ＳＣＨ２Ａｒ３、ＯＡｒ３、ＳＡｒ３、又はＮ
Ｒ２ＣＨ２Ａｒ３であり； Ａｒ３がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、又はチア
ゾールから成る群から選ばれる一員を表わし、前記基は、場合によってはＲ３で
置換されており； ＷがＣＨ２ＯＣＨ２、（ＣＨ２）３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ２Ｃ≡Ｃ、又はＣ≡Ｃ
ＣＨ２から成る群から選ばれ； Ａｒ２がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、又はチア
ゾールから成る群から選ばれる一員であり、前記基は、場合によってはＲ８で置
換されており； Ｘが（ＣＨ２）２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、及び１，２−ｃ−Ｐｒから成る群か
ら選ばれ； ＱがＣＯＮＨＳＯ２ＺＡｒ４であり； Ｚが０〜２個の炭素リンカーであり、かつ非置換であり； Ａｒ４がベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾー
ル、１，３，４−チアジアゾール、及びナフタレンから成る群から選ばれ、かつ
場合によってはＲ３で置換されている、化合物である。このサブセットの中のそ
の他のすべての変数は、当初定義されたものと同じである。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５２】
【化８】 によって表わされる化合物、並びに医薬的に許容しうるこれらの塩及び水和物に
関する。ここにおいて、 Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、又はメチレンジオキシフェ
ニルを表わし； Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１ 〜６ アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ハロアリール
、ハロヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、アルキルアリール、ハロアル
キルアリールアルコキシ、ハロアリールアルコキシ、及びハロヘテロアリールア
ルコキシを表わし； Ｒ３は、Ｒ４、ハロゲン、ＯＲ４、又はＳＲ４を表わし； Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２、又
はＣＦ３を表わし； Ｘは、−（ＣＨ２）１−２−、１，２−ｃ−Ｐｒ、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ Ｏ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、及び−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−から成る群から
選ばれる一員を表わし； Ｗは、−（ＣＨ２）３−６−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−
、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−１，
２−ｃ−Ｐｒ−、−１，２−ｃ−Ｐｒ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−
Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＦ２ＣＨ＝ＣＨ
−、−ＣＨ＝ＣＨＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−、−
ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）１−３ −、−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−、及び−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−から成る群か
ら選ばれる一員を表わし、かつその他のすべての変数は、当初定義されたものと
同じである。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５４】
【化９】 によって表わされる化合物、並びに医薬的に許容しうるこれらの塩及び水和物に
関する。ここにおいて、 Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、又はメチレンジオキシフェ
ニルを表わし； Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１ 〜６ アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ハロアリール
、ハロヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、アルキルアリール、ハロアル
キルアリールアルコキシ、ハロアリールアルコキシ、及びハロヘテロアリールア
ルコキシを表わし； Ｒ３は、Ｒ４、ハロゲン、ＯＲ４、又はＳＲ４を表わし； Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２、又
はＣＦ３を表わし； Ｘは、−（ＣＨ２）１−２−、−１，２−ｃ−Ｐｒ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
Ｈ２Ｏ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、及び−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−から成る群
から選ばれる一員を表わし； Ｗは、−（ＣＨ２）３−６−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−
、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−１，
２−ｃ−Ｐｒ−、−１，２−ｃ−Ｐｒ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−
Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＦ２ＣＨ＝ＣＨ
−、−ＣＨ＝ＣＨＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−、−
ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）１−３ −、−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−、及び−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−から成る群か
ら選ばれる一員を表わし、かつ Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキル、チエニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、
キノリニル、チアジアゾリル、テトラゾリル、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニルから成る
群から選ばれ、前記チエニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、
チアジアゾリル、テトラゾリル、及び−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル基は、場合によっ
てはＲ３で置換されている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/381 Ａ６１Ｋ 31/381 ４Ｃ２０６ 31/41 31/41 ４Ｈ００６ 31/433 31/433 31/4704 31/4704 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 11/06 11/06 15/06 15/06 17/02 17/02 19/02 19/02 19/04 19/04 19/06 19/06 25/28 25/28 27/06 27/06 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 37/00 37/00 43/00 １１２ 43/00 １１２ Ｃ０７Ｃ 59/52 Ｃ０７Ｃ 59/52 59/90 59/90 Ｃ０７Ｄ 215/18 Ｃ０７Ｄ 215/18 215/36 215/36 257/04 257/04 Ａ Ｂ 285/135 317/60 317/60 333/34 333/34 285/12 Ｆ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラシヤンス，ニコラ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ラベル，マルク カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ガラン，ミシエル カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 シヨレ，ナタリー カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 リー，チユン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 トランブル，レール・アー カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 Ｆターム(参考） 4C022 DA05 4C031 CA01 CA04 4C036 AD08 AD20 AD21 AD27 AD30 4C084 AA19 NA14 ZA07 ZA08 ZA16 ZA33 ZA59 ZA67 ZA81 ZA89 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZC12 ZC31 4C086 AA01 AA02 AA03 BA12 BB02 BC28 BC62 BC85 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA07 ZA08 ZA16 ZA33 ZA59 ZA67 ZA81 ZA89 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZC12 ZC31 4C206 AA01 AA02 AA03 DB20 JA06 JA13 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA07 ZA08 ZA16 ZA59 ZA81 ZA89 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZC12 ZC31 4H006 AA01 AB20 BJ50 BM10 BM30 BM71 BM72 BN30 BP30 BR30 BS10

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式ＩＩ： 【化１】 によって示される化合物、又は医薬的に許容しうるこれの塩又は水和物であって
    、ここにおいて、 Ａｒ１は、場合によってはＲ１又はＲ３で置換された、アリール又はヘテロア
    リール基であり； Ｒ１は、Ｙｍ−Ｒ２、Ｙｍ−Ａｒ３、ハロゲン、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ２ 、Ｃ（Ｒ６）３、ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、又はＯＨであり； Ｙは、０〜４個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された１個より多くな
    いヘテロ原子とを含む、Ｒ２又はＡｒ３とＡｒ１との間のリンカーを表わし、前
    記リンカーは場合によってはＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、−Ｃ＝Ｃ−、又はアセチレン基
    を含んでおり、前記リンカーは、場合によってはＲ２によって置換されており； ｍは０又は１であり； ｎは０、１、又は２であり； Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、低級アルキル、又はヒドロキシＣ１〜６ アルキルを表わすか、あるいは２つのＲ２基は、互いに結合して６員までの炭素
    環式環を表わしてもよく、前記環は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された１個より多
    くないヘテロ原子を含んでおり； Ａｒ３は、場合によってはＲ３で置換された、アリール又はヘテロアリール基
    であり； Ｒ３は、Ｒ４、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ ２ 、Ｃ（Ｒ６）３、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＯＲ４、ＳＲ４、又はＳ（Ｏ）ｎＲ７で
    あり； Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２、又
    はＣＦ３であり； Ｒ５は、Ｒ４、Ｐｈ、又はＢｎであるか、あるいは２つのＲ５基は、これらが
    結合している原子と組み合わされて、炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択され
    た２個までのヘテロ原子とを含む６員までの環を表わし； Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又は低級アルキルであるか、あるいは２つのＲ６基
    は、結合されており、かつ炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された０〜２個
    のヘテロ原子とを含む６員までの環を表わしていてもよく； Ｒ７は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２、ＣＦ３ 、Ｎ（Ｒ５）２、Ｐｈ（Ｒ８）２、又はＣＨ２Ｐｈ（Ｒ８）２であり； Ｒ８は、Ｒ４、ＯＲ４、ＳＲ４、又はハロゲンであり； Ｗは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された０〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員結
    合基を表わし、前記結合基は場合によってはＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ＝Ｃ、又はア
    セチレン基を含んでおり、場合によってはＲ９で置換されており； Ｒ９は、Ｒ２、低級アルケニル、低級アルキニル、ＯＲ４、又はＳＲ４であり
    ； Ａｒ２は、場合によってはＲ３で置換された、アリール又はヘテロアリール基
    を表わし； Ｒ１０は、Ｒ４、ハロゲン、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｒ６）３、Ｏ
    Ｒ４、ＳＲ４、又はＳ（Ｏ）ｎＲ７であり； Ｘは、Ｗの結合部位に対してＡｒ２のオルトに結合したリンカーを表わし、前
    記リンカーは、０〜４個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された１個より
    多くないヘテロ原子とを含んでおり、前記リンカーはさらに場合によってはＣＯ
    、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ＝Ｃ、又はアセチレン基を含んでおり、前記リンカーは場合に
    よってはＲ１１で置換されており； Ｒ１１はＲ９であり； Ｑは、ＣＯ２Ｈ、テトラゾール、ＳＯ３Ｈ、ヒドロキサミン酸、ＣＯＮＨＳＯ ２ Ｒ１２及びＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２から成る群から選ばれる一員であり； Ｒ１２は、ＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、及びＺ
    Ａｒ４（ここにおいてＺは、場合によってはＲ１３で置換されている、０〜４個
    の炭素原子を含む任意リンカーである）から成る群から選ばれる一員を表わし； Ｒ１３はＲ９であり； Ａｒ４は、場合によってはＲ１４で置換されている、アリール又はヘテロアリ
    ール基であり； Ｒ１４は、Ｒ１０又はＮＨＣＯＭｅである、 化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ１は、ＯＨ、ＯＣＨ２Ａｒ３、ＳＣＨ２Ａｒ３、ＯＡｒ３ 、ＳＡｒ３、又はＮＲ２ＣＨ２Ａｒ３である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａｒ３は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキ
    サゾール、及びチアゾールから成る群から選ばれるアリール又はヘテロアリール
    基であり、前記基は、場合によってはＲ３で置換されている、請求項１に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 Ａｒ２は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキ
    サゾール、及びチアゾールから成る群から選ばれるアリール又はヘテロアリール
    基であり、前記基は場合によっては、Ｒ４、ＯＲ４、ＳＲ４、及びハロゲンから
    選ばれる１〜５個の基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｗは、ＣＨ２ＯＣＨ２、（ＣＨ２）３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、
    ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ２ Ｃ＋Ｃ、Ｃ＋ＣＣＨ２、１，２−ｃ−Ｐｒ−ＣＨ２、及び−１，２−ｃ−Ｐｒ−
    ＣＨ２−から成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｘは、（ＣＨ２）２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ＋Ｃ、及び１，２−ｃ
    −Ｐｒから成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｑは、ＣＯ２Ｈ又はテトラゾールである、請求項１に記載の
    化合物。
  8. 【請求項８】 Ｚは、非置換の０〜２個の炭素原子リンカーを表わす、請求
    項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ａｒ４は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキ
    サゾール、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、及びナフタレンから成る
    群から選ばれるアリール又はヘテロアリール基を表わし、前記基は、場合によっ
    てはＲ３で置換されている、請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ａｒ１は、Ｒ１及びＲ３によって置換されたアリール又は
    ヘテロアリール基であり； Ｒ１は、ＯＨ、ＯＣＨ２Ａｒ３、ＳＣＨ２Ａｒ３、ＯＡｒ３、ＳＡｒ３、又は
    ＮＲ２ＣＨ２Ａｒ３であり； Ａｒ３は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、及びチ
    アゾールから成る群から選ばれ、前記基は、場合によってはＲ３で置換されてお
    り； Ａｒ２は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、及びチ
    アゾールから成る群から選ばれる一員を表わし、前記基は場合によっては、Ｒ４ 、ＯＲ４、ＳＲ４、及びハロゲンから成る群から選ばれる１〜４員で置換されて
    おり； Ｗは、ＣＨ２ＯＣＨ２、（ＣＨ２）３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ 、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ２Ｃ＋Ｃ、Ｃ＋ＣＣ
    Ｈ２、１，２−ｃ−Ｐｒ−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２−１，２−ｃ−Ｐｒ−から成
    る群から選ばれ； Ｘは、（ＣＨ２）２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ＋Ｃ、及び１，２−ｃ−Ｐｒから成る群
    から選ばれ； Ｑは、ＣＯ２Ｈ又はテトラゾールである、 請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ａｒ１は、場合によってはＲ１及びＲ３で置換された、ア
    リール又はヘテロアリール基であり； Ｒ１は、ＯＨ、ＯＣＨ２Ａｒ３、ＳＣＨ２Ａｒ３、ＯＡｒ３、ＳＡｒ３、又は
    ＮＲ２ＣＨ２Ａｒ３であり； Ａｒ３は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、又はチ
    アゾールから成る群から選ばれる一員を表わし、前記基は、場合によってはＲ３ で置換されており； Ｗは、ＣＨ２ＯＣＨ２、（ＣＨ２）３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ 、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ２Ｃ＋Ｃ、又はＣ＋
    ＣＣＨ２から成る群から選ばれ； Ａｒ２は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、又はチ
    アゾールから成る群から選ばれる一員を表わし、前記基は、場合によってはＲ８ で置換されており； Ｘは、（ＣＨ２）２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ＋Ｃ、及び１，２−ｃ−Ｐｒから成る群
    から選ばれ； Ｑは、ＣＯＮＨＳＯ２ＺＡｒ４であり； Ｚは、０〜２炭素リンカーであり、非置換であり； Ａｒ４は、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾー
    ル、１，３，４−チアジアゾール、及びナフタレンから成る群から選ばれ、場合
    によってはＲ３で置換されている、 請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ａｒ１は、Ｗの結合部位に対して２位及び／又は４位にお
    いて、ＯＨ、ＯＣＨ２Ａｒ３、ＳＣＨ２Ａｒ３、ＯＡｒ３、ＳＡｒ３、及びＮＲ ２ ＣＨ２Ａｒ３から成る群から選ばれる一員で置換されたベンゼン又はチオフェ
    ンであり、かつ場合によっては３位において、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２、及び低級ア
    ルキルから成る群から選ばれる一員で置換されており； Ａｒ３は、場合によってはＲ８で置換されている、ベンゼン又はチオフェンで
    あり； Ｗは、ＣＨ２ＯＣＨ２、（ＣＨ２）３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ 、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ、及びＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ）から成る群から選ばれ
    ； Ａｒ２は、場合によってはＲ４、ＯＲ４、ＳＲ４、及びハロゲンから選ばれる
    １〜４員で置換されている、ベンゼン又はチオフェンであり； Ｘは、（ＣＨ２）２、ＣＨ＝ＣＨ、及び１，２−ｃ−Ｐｒから成る群から選ば
    れる一員を表わし； Ｑは、ＣＯ２Ｈである、 請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ａｒ１は、非置換であるか、又はＷの結合部位に対して２
    位及び／又は４位において、ＯＨ、ＯＣＨ２Ａｒ３、ＳＣＨ２Ａｒ３、ＯＡｒ３ 、ＳＡｒ３、及びＮＲ２ＣＨ２Ａｒ３から成る群から選ばれる一員によって置換
    された、ベンゼン又はチオフェンであり；場合によっては３位において、ＯＭｅ
    、ＯＣＨＦ２、及び低級アルキルから成る群から選ばれる一員で置換されており
    ； Ａｒ３は、場合によってはＲ８で置換されている、ベンゼン又はチオフェンで
    あり； Ｗは、ＣＨ２ＯＣＨ２、（ＣＨ２）３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ 、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ、及びＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ）から成る群から選ばれ
    ； Ａｒ２は、場合によってはＲ４、ＯＲ４、ＳＲ４、又はハロで置換されている
    ベンゼン又はチオフェンであり； Ｘは、（ＣＨ２）２、ＣＨ＝ＣＨ、及び１，２−ｃ−Ｐｒから成る群から選ば
    れ； Ｑは、ＣＯＮＨＳＯ２ＺＡｒ４であり； Ｚは、１つの結合又はＣＨ２であり； Ａｒ４は、ベンゼン、チオフェン、１，３，４−チアジアゾール、及びナフタ
    レンから成る群から選ばれ、かつＲ８で置換されている、 請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 式ＩＩ’： 【化２】 によって表わされる化合物、又は医薬的に許容しうるこれの塩又は水和物であっ
    て、ここにおいて、 Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、又はメチレンジオキシフェ
    ニルを表わし； Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１ 〜６ アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ハロアリール
    、ハロヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、アルキルアリール、ハロアル
    キルアリールアルコキシ、ハロアリールアルコキシ、及びハロヘテロアリールア
    ルコキシを表わし； Ｒ３は、Ｒ４、ハロゲン、ＯＲ４、又はＳＲ４を表わし； Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２、又
    はＣＦ３を表わし； Ｘは、−（ＣＨ２）１−２−、１，２−ｃ−Ｐｒ、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ Ｏ−、−Ｃ＋ＣＣＨ２−、−Ｃ＋Ｃ−、及び−ＣＨ２−Ｃ＋Ｃ−から成る群から
    選ばれる一員を表わし； Ｗは、−（ＣＨ２）３−６−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−
    、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−１，
    ２−ｃ−Ｐｒ−、−１，２−ｃ−Ｐｒ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−
    Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＦ２ＣＨ＝ＣＨ
    −、−ＣＨ＝ＣＨＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−、−
    ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）１−３ −、−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−、及び−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−から成る群か
    ら選ばれる一員を表わし、かつ その他のすべての変数は、請求項１に規定されているものと同じである、 化合物。
  15. 【請求項１５】 式ＩＩ”： 【化３】 によって表わされる化合物、又は医薬的に許容しうるこれの塩又は水和物であっ
    て、ここにおいて、 Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、又はメチレンジオキシフェ
    ニルを表わし； Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１ 〜６ アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ハロアリール
    、ハロヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、アルキルアリール、ハロアル
    キルアリールアルコキシ、ハロアリールアルコキシ、及びハロヘテロアリールア
    ルコキシを表わし； Ｒ３は、Ｒ４、ハロゲン、ＯＲ４、又はＳＲ４を表わし； Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２、又
    はＣＦ３を表わし； Ｘは、−（ＣＨ２）１−２−、−１，２−ｃ−Ｐｒ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
    Ｈ２Ｏ−、−Ｃ＋ＣＣＨ２−、−Ｃ＋Ｃ−、及び−ＣＨ２−Ｃ＋Ｃ−から成る群
    から選ばれる一員を表わし； Ｗは、−（ＣＨ２）３−６−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−
    、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−１，
    ２−ｃ−Ｐｒ−、−１，２−ｃ−Ｐｒ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−
    Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＦ２ＣＨ＝ＣＨ
    −、−ＣＨ＝ＣＨＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−、−
    ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）１−３ −、−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−、及び−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−から成る群か
    ら選ばれる一員を表わし、かつ Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキル、チエニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、
    キノリニル、チアジアゾリル、テトラゾリル、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニルから成る
    群から選ばれ、前記チエニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、
    チアジアゾリル、テトラゾリル、及び−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル基は、場合によっ
    てはＲ３で置換されている、 化合物。
  16. 【請求項１６】 次の表： 【表１】 （ここにおいて、Ｘ＋はカチオンを表わす） の中に含まれる、請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｘ＋は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリ
    ウム、及びナトリウムから成る群から選ばれるカチオンを表わす、請求項１６に
    記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 医薬的に許容しうるキャリヤと組合わせた、請求項１〜１
    ７のうちの１項に記載の化合物から構成されている医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 さらにＣＯＸ−２選択阻害化合物を含む、請求項１８に記
    載の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 プロスタグランジン媒介病の、これを必要としている哺乳
    類患者における治療又は予防方法であって、請求項１に記載の化合物を、前記プ
    ロスタグランジン媒介病を治療又は予防するのに効果的な量で前記患者に投与す
    ることを含む方法。
  21. 【請求項２１】 さらに、ＣＯＸ−２選択阻害化合物の有効量を前記患者に
    投与することを含む、請求項２０に記載のプロスタグランジン媒介病の治療又は
    予防方法。
  22. 【請求項２２】 プロスタグランジン媒介病が、疼痛、発熱、炎症、リウマ
    チ熱、インフルエンザ又はその他のウイルス感染に関連した症状、普通の風邪、
    腰及び首の痛み、骨格痛、分娩後の痛み、月経困難症、頭痛、偏頭痛、歯痛、捻
    挫、運動過多、筋肉炎、神経痛、滑膜炎、リウマチ性関節炎を含む関節炎、変性
    関節病（変形性関節症）、痛風、強直性脊椎炎、滑液のう炎、放射線火傷及び腐
    食性化学外傷を含む火傷、日焼け、外科及び歯科処置後の痛み、免疫及び自己免
    疫病、細胞腫瘍転換（ｃｅｌｌｕｌａｒ ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｔｒａｎｓｆ
    ｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、転移腫瘍成長、プロスタグランジン媒介増殖障害、例え
    ば糖尿病網膜症及び腫瘍血管形成、月経困難症、早期分娩、喘息、エオシン好性
    白血球関連障害、アルツハイマー病、緑内障、骨損失（骨粗しょう症）、骨形成
    の促進（骨折治療）、及びその他の骨の病気、例えばパジェット病から成る群か
    ら選ばれる、請求項２０に記載のプロスタグランジン媒介病の治療又は予防方法
    。
  23. 【請求項２３】 哺乳類患者におけるＥ型プロスタグランジン媒介病の治療
    又は予防方法であって、前記Ｅ型プロスタグランジン媒介病を治療又は予防する
    のに効果的な量のＥ型プロスタグランジンリガンドを前記患者に投与することを
    含む方法。
  24. 【請求項２４】 さらに、ＣＯＸ−２選択阻害剤を投与することを含む、請
    求項２３に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 式ＩＩの化合物の許容しうるアンタゴナイズ量、又は請求
    項１〜１７のうちの１項に記載の医薬的に許容しうるこれの塩又は水和物を、医
    薬的に許容しうるキャリヤと組合わせて含む、Ｅ型プロスタグランジン医薬組成
    物の疼痛及び炎症作用のアンタゴニスト。
  26. 【請求項２６】 哺乳類患者におけるプロスタグランジン媒介病の予防又は
    治療に使用するための、請求項１〜１７の１項に記載の式ＩＩの化合物又は医薬
    的に許容しうるこれの塩又は水和物。
  27. 【請求項２７】 哺乳類患者におけるプロスタグランジン媒介病の治療又は
    予防用薬剤の製造における、請求項１〜１７の１項に記載の、式ＩＩの化合物又
    は医薬的に許容しうるこれの塩又は水和物の使用。
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