KR20090048401A - 술폰아미드 화합물 또는 그의 염 - Google Patents

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스스무 도다
잇세이 츠카모토
유타 후쿠다
류타로 와카야마
가즈키 오노
도루 와타나베
히데노리 아자미
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아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 EP1 수용체가 관여하는 질환, 특히 하부 요로 증상의 치료약에 이용할 수 있는 화합물의 제공을 과제로 한다.
아미드 구조를 가지며, 또한, 상기 아미드의 탄소 원자가 저급 알킬렌을 통해 술폰아미드의 N 원자와 결합하고 있는 것을 화학 구조상의 특징으로 하는 술폰아미드 화합물 또는 그의 염이 강력한 EP1 수용체 길항 작용을 갖는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 술폰아미드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 강력한 EP1 수용체 길항 작용을 갖는 점에서, EP1 수용체가 관여하는 질환, 특히 하부 요로 증상의 치료약으로서 유용하다.

Description

술폰아미드 화합물 또는 그의 염{SULFONAMIDE COMPOUND OR SALT THEREOF}
본 발명은, 하부 요로 증상의 치료약으로서 유용한 EP1 수용체 길항제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, EP1 수용체 길항제로서 유용한 술폰아미드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
하부 요로 증상을 초래하는 질환 중 하나인 과활동 방광은, 실금의 유무에 관계없이 요의(尿意) 절박감을 호소하는 병태이며, 통상, 빈뇨 또는 야간 빈뇨를 동반한다(비특허 문헌 1). 현재 그 치료에는 주로 항콜린약이 사용되며, 일정한 치료 성적을 나타내고 있다. 그러나, 한편으로 목 마름, 변비, 침침한 눈과 같은 부작용의 발현도 알려져 있는 것 외에, 요폐의 위험성도 있기 때문에, 전립선 비대증 환자나 고령자에게는 사용하기 어려운 것이 보고되어 있다. 또한, 항콜린약 치료로 유효성을 나타내지 않는 환자의 존재도 알려져 있다. 이상의 점에서, 과활동 방광에 대한 신규 기서(機序; mechanism)의 약제에의 기대는 크다.
프로스타글란딘 E2(PGE2)는 아라키돈산을 전구 물질로 하는 생체 내 활성 물질이며, G 단백 공역형 수용체인 EP1, EP2, EP3 및 EP4의 4종류의 서브 타입을 통해 생체의 기능 조절에 관여하는 것이 알려져 있다.
PGE2의 방광 내 주입이 인간에게서 강한 요의 절박감과 방광 용량 감소를 초래하는 것(비특허 문헌 2), PGE2의 방광 내 주입이 래트의 방광 용량을 감소시키는 것이 알려져 있어(비특허 문헌 3), PGE2가 하부 요로 기능에 영향을 미칠 가능성이 시사되어 있다. 최근, 척수 손상 모델 래트에 대한 EP1 수용체 길항제의 투여가 배뇨 기능 개선에 유용하다고 하는 보고가 이루어져 있는 것(비특허 문헌 4), 요도 협착 모델 마우스의 배뇨 기능 이상이 EP1 수용체 녹아웃에 의해 소실되는 것 및 PGE2의 방광 내 주입에 의해 배뇨 기능 이상이 항진하는 것이 나타나 있는 점에서(특허 문헌 1), EP1 수용체 길항제는 하부 요로 증상의 치료약으로서 유용하다고 생각된다.
덧붙여, EP1 수용체 길항제는 그 작용 기서로부터, 항콜린약에 특유의 부작용의 회피를 기대할 수 있는 것 외에, 항콜린약 치료로 유효성을 나타내지 않는 환자에 대해서도 효과를 기대할 수 있다. 또한, 본제는 지각 신경에 작용하여 보다 강한 자각 증상의 개선 효과를 기대할 수 있다. 또한 척수 손상 래트의 배뇨 효율을 저하시키지 않고 병태 개선 효과를 나타내는 것이 보고되어 있어(비특허 문헌 5), 전립선 비대증 환자나 고령자에게도 안전하게 투여할 수 있는 것을 기대할 수 있다.
또한, PGE2는 염증이나 조직 장애에 따라 국소적으로 생성되어, 염증 반응을 증강함과 아울러 발통(發痛)·발열에도 관여하는 것이 널리 알려져 있다. 최근 EP1 수용체 길항제가, 염증성 동통(疼痛)(비특허 문헌 6), 수술 후 동통(비특허 문헌 7), 신경 인성 동통(비특허 문헌 8)과 같은 각종 동통 모델 동물에 있어서 유효성을 나타내는 것이 알려졌고, 또한 염산 유발 내장통에 대한 EP1 수용체 길항제 투여의 임상 효과에 대해서도 보고되어 있다(비특허 문헌 9). 이상으로부터, EP1 수용체 길항제는, 각종 동통의 치료약으로서도 유용하다고 생각된다.
또한, EP1 수용체 길항제는 대장 점막 이상 선와(腺窩) 및 장내 폴립(polyp) 형성의 억제 작용을 갖는 것이 알려져 있어(특허 문헌 2), EP1 수용체 길항제는, 대장암, 방광암, 전립선암 등의 치료약으로서도 유용하다고 생각된다.
EP1 수용체 길항 활성을 갖는 술폰아미드 화합물로서는, 예컨대, 특허 문헌 3 및 4에 나타나는 화합물이 보고되어 있다.
특허 문헌 3에는 하기 화학식 A로 표시되는 화합물이 개시되어 있다.
화학식 A
Figure 112008088705976-PCT00001
(상기 화학식에서, A 및 B는, 각각 독립적으로, C5∼15의 탄소환 또는 5∼7원의 복소환을, Z3은 단결합 또는 C1∼4 알킬렌을, Z4는 SO2 또는 CO를, R2는 아미드 결합, -O-C1∼4 알킬렌 등을, R4는 (1) 수소, (2) C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐, C2∼8 알키닐, (3) 1개 또는 2개의 COOZ8, CONZ9Z10, OZ8, C1∼4 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환된 C1∼6 알킬, (4) C3∼7 시클로알킬, (5) 페닐 또는 C3∼7 시클로알킬로 치환된 C1∼4 알킬, C2∼4 알케닐, C2∼4 알키닐을 나타내고, 또한 Z8, Z9, Z10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1∼4 알킬을 나타낸다. 다른 기호는 해당 공보 참조.)
그러나, 본 발명의 유효 성분인 화학식 I로 표시되는 화합물의 구체적 개시는 없다.
또한, 특허 문헌 4에는 하기 화학식 B로 표시되는 화합물이 개시되어 있다.
화학식 B
Figure 112008088705976-PCT00002
(상기 화학식에서, R5는 이소프로필, 이소부틸, 2-메틸-2-프로페닐, 시클로프로필메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로페닐 또는 2-히드록시-2-메틸프로필을 나타낸다. 다른 기호는 해당 공보 참조.)
그러나, R5에 아미드 구조를 갖지 않는 점에서, 본 발명의 유효 성분인 화학식 I로 표시되는 화합물과는 기본 구조가 다르다.
또한, 술폰아미드 화합물로서는, 예컨대, 특허 문헌 5∼8에 나타나는 화합물 이 보고되어 있다.
특허 문헌 5에는, 광범위한 화합물을 포함하는 하기 화학식 C로 표시되는 화합물이 아밀로이드 β 단백질의 생성 저해 작용을 가지며, 알츠하이머병 등의 치료 또는 예방에 유용한 것이 개시되어 있다.
화학식 C
Figure 112008088705976-PCT00003
(식 중의 기호는 해당 공보 참조.)
그러나, 상기 화합물의 EP1 수용체 길항 작용에 관한 기재는 없고, 본 발명 화합물 (II)의 구체적 개시도 없다.
또한, 특허 문헌 6에는, 광범위한 화합물을 포함하는 하기 화학식 D로 표시되는 화합물이 파네소이드(farnesoid) X 수용체(FXR) 길항 작용을 가지며, 콜레스테롤의 이상에 기초하는 질환, 비만, 당뇨병 등의 치료에 유용한 것이 개시되어 있다.
화학식 D
Figure 112008088705976-PCT00004
(식 중의 기호는 해당 공보 참조.)
그러나, 상기 화합물의 EP1 수용체 길항 작용에 관한 기재는 없고, 본 발명 화합물 (II)의 구체적 개시도 없다.
또한, 특허 문헌 7에는 하기 화학식 E로 표시되는 화합물이 오렉신(orexin) 수용체 길항 작용을 가지며, 수면 장애, 스트레스 관련 장애 등의 치료에 유용한 것이 개시되어 있다.
화학식 E
Figure 112008088705976-PCT00005
(식 중의 기호는 해당 공보 참조.)
그러나, 상기 화합물의 EP1 수용체 길항 작용에 관한 기재는 없고, 본 발명 화합물 (II)의 구체적 개시도 없다.
또한, 특허 문헌 8에는 하기 화학식 F로 표시되는 화합물이 디아실글리세롤아실 트랜스퍼라제(DGAT) 저해 작용을 가지며, 비만, 고지혈증, 당뇨병 등의 치료 또는 예방에 유용한 것이 개시되어 있다.
화학식 F
Figure 112008088705976-PCT00006
(식 중의 기호는 해당 공보 참조.)
그러나, 상기 화합물의 EP1 수용체 길항 작용에 관한 기재는 없고, 본 발명 화합물 (II)의 구체적 개시도 없다.
또한, 4-({[N-[(4-플루오로페닐)술포닐]-N-(2-메톡시페닐)글리실]아미노}메 틸)벤조산메틸(Registry Number: 851172-09-3; 예컨대, 카탈로그명: Aurora Screening Library, 오더 번호: kend-0100022), 아밀로이드 β 단백질의 생성 저해 작용을 갖는 N2-[(4-클로로페닐)술포닐]-N2-(2,5-디플루오로페닐)-N-[4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)벤질]-D-알라닌아미드(특허 문헌 5 실시예 635)가 알려져 있다.
그러나, 이들 화합물의 EP1 수용체 길항 작용에 대해서는 전혀 보고되어 있지 않다.
비특허 문헌 1: 「Neurourology and Urodynamics」, (영국), 2002년, 제21권, p.167-78
비특허 문헌 2: 「Urological Research」, (미국), 1990년, 제18권, 제5호, p.349-52
비특허 문헌 3: 「The Journal of Urology」, (미국), 1995년 6월, 제153권, 제6호, p.2034-8
비특허 문헌 4: 「일본 비뇨기과 학회 잡지」, 2001년 2월, 제92권, 제2호, p.304
비특허 문헌 5: 「제89회 일본 비뇨기과 학회 총회 예고집」, 고베, 2001년, MP-305
비특허 문헌 6: 「Anesthesiology」, (미국), 2002년 11월, 제97권, 제5호, p.1254-62
비특허 문헌 7: 「Anesthesia and Analgesia」, (미국), 2002년 12월, 제95 권, 제6호, p.1708-12
비특허 문헌 8: 「Anesthesia and Analgesia」, (미국), 2001년 10월, 제93권, 제4호, p.1012-7
비특허 문헌 9: 「Gastroenterology」, 2003년 1월, 제124권, 제1호, p.18-25
특허 문헌 1: 미국 특허 출원 공개 제2005/0020646호 명세서
특허 문헌 2: 국제 공개 제00/069465호 팜플렛
특허 문헌 3: 국제 공개 제98/027053호 팜플렛
특허 문헌 4: 국제 공개 제02/072564호 팜플렛
특허 문헌 5: 국제 공개 제00/050391호 팜플렛
특허 문헌 6: 국제 공개 제02/020463호 팜플렛
특허 문헌 7: 국제 공개 제04/033418호 팜플렛
특허 문헌 8: 일본 특허 공개 제2005-206492호 공보
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
상술한 바와 같이 기존의 하부 요로 증상의 치료약은, 유효성, 안전성 등의 점
에서 만족할 수 있는 것이 아니며, 유효성, 안전성이 우수한 하부 요로 증상의 치료약의 제공이 갈망되고 있다.
문제를 해결하기 위한 수단
상술한 바와 같이, EP1 수용체 길항제는, 입 마름, 요폐 등의 부작용이 적고, 안전성이 높은 하부 요로 증상의 치료약이 되는 것을 기대할 수 있다. 그래서 본 발명자들은 하부 요로 증상 등의 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 하여, EP1 수용체 길항 활성을 갖는 화합물에 대해서 예의 연구하였다. 그 결과, 본 발명의 유효 성분인 화학식 I로 표시되는 화합물이 강력한 EP1 수용체 길항 작용을 갖는 것을 지견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 이하에 관한 것이다.
[1] 하기 화학식 I로 표시되는 술폰아미드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 EP1 수용체 길항제.
화학식 I
Figure 112008088705976-PCT00007
[식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
A환: 벤젠환, 시클로알칸환 또는 방향족 헤테로환,
L1: 단결합 또는 저급 알킬렌,
L2: 저급 알킬렌,
R1∼R4: 동일 또는 상이하며, R0, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -S(O)n-저급 알킬, -CN, -NO2, 질소 함유 헤테로환기, 시클로알킬, -NH-CO-저급 알킬, -NH-CO-N(R00)2, -NH-CO-질소 함유 헤테로환기, -CO2R0, -CON(R0)2, -CO-저급 알킬, -저급 알킬렌-OR0, -저급 알킬렌-CO2R0, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴, -O-치환되어 있어도 좋은 아릴, -O-벤질 또는 -O-치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴,
또는, R1과 R2 및 R3과 R4는, 각각 서로가 벤젠환 및 A환의 인접하는 탄소 원자 상에 있는 경우, 이들이 결합하고 있는 환 원자와 일체가 되어, 5∼7원 시클로알켄환, 벤젠환 또는 하기 G1군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환을 형성해도 좋고,
G1군: 저급 알킬, 옥소, -OR0, -저급 알킬렌-OR0 및 -CO-저급 알킬,
R0: 동일 또는 상이하며, H 또는 저급 알킬,
R00: H 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
n: 0, 1 또는 2,
RA: R0,
RB: R0, -저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴, -저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴, -저급 알킬렌-O-치환되어 있어도 좋은 아릴 또는 -저급 알킬렌-O-치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴,
또는 RA와 RB는, 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 일체가 되어, 질소 함유 헤테로환을 형성하고 있어도 좋다. 이하 동일.]
[2] RA가 H이고, RB가 -저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴, -저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴, -저급 알킬렌-O-치환되어 있어도 좋은 아릴 또는 -저급 알킬렌-O-치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴인 [1]에 기재된 EP1 수용체 길항제.
[3] 하기 화학식 II로 표시되는 술폰아미드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
화학식 II
Figure 112008088705976-PCT00008
[식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
A환: 벤젠환, 시클로알칸환 또는 방향족 헤테로환,
L1: 단결합 또는 저급 알킬렌,
L2: 저급 알킬렌,
R1∼R4: 동일 또는 상이하며, R0, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -S(O)n-저급 알킬, -CN, -NO2, 질소 함유 헤테로환기, 시클로알킬, -NH-CO-저급 알킬, -NH-CO-N(R00)2, -NH-CO-질소 함유 헤테로환기, -CO2R0, -CON(R0)2, -CO-저급 알킬, -저급 알킬렌-OR0, -저급 알킬렌-CO2R0, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴, -O-치환되어 있어도 좋은 아릴, -O-벤질 또는 -O-치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴,
또는, R1과 R2 및 R3과 R4는, 각각 서로가 벤젠환 및 A환의 인접하는 탄소 원자 상에 있는 경우, 이들이 결합하고 있는 환 원자와 일체가 되어, 5∼7원 시클로알켄환, 벤젠환 또는 하기 G1군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환을 형성해도 좋고,
G1군: 저급 알킬, 옥소, -OR0, -저급 알킬렌-OR0 및 -CO-저급 알킬,
R0: 동일 또는 상이하며, H 또는 저급 알킬,
R00: H 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
n: 0, 1 또는 2,
L3: 저급 알킬렌,
X: 단결합 또는 -O-,
B환: 벤젠환 또는 방향족 헤테로환,
R5 및 R6: 동일 또는 상이하며, R0, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -CN 또는 -NO2,
Y: 단결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 -O-저급 알킬렌-,
Z: -CO2H 또는 그의 생물학적 등가체, -CONR7R8 또는 상기 G1군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 질소 함유 헤테로환기,
R7 및 R8: 동일 또는 상이하며, H 또는 하기 G2군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
G2군: -OR0, -N(R0)2, -CO2R0 및 질소 함유 헤테로환기,
단, 4-({[N-[(4-플루오로페닐)술포닐]-N-(2-메톡시페닐)글리실]아미노}메틸)벤조산메틸 및 N2-[(4-클로로페닐)술포닐]-N2-(2,5-디플루오로페닐)-N-[4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)벤질]-D-알라닌아미드를 제외한다. 이하 동일.]
[4] L1이 단결합인 [3]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[5] A환이 벤젠환인 [4]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[6] X가 단결합인 [5]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[7] L2 및 L3이 모두 메틸렌인 [6]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[8] Z가 -CO2H 또는 그의 생물학적 등가체인 [7]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[9] 하기 화학식 II-A로 표시되는 술폰아미드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
화학식 II-A
Figure 112008088705976-PCT00009
[식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
R10∼R12: 동일 또는 상이하며, 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬 또는 -CN,
R13: R0, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬 또는 -CN,
B환: 벤젠환 또는 방향족 헤테로환,
R14: R0, 할로겐 또는 -OR0,
R0: 동일 또는 상이하며, H 또는 저급 알킬,
Y1: 단결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 -O-저급 알킬렌-,
Z1: -CO2H 또는 그의 생물학적 등가체. 이하 동일.]
[10] 4-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]벤조산,
3-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]벤조산,
3-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-클로로페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]벤조산,
3-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]페녹시아세트산,
4-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]-N-(메틸술포닐)벤즈아미드,
3-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-시아노페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]벤조산,
3-{[(N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}글리실)아미노]메틸}벤조산,
4-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]-2-메톡시-N-(메틸술포닐)벤즈아미드,
3-[({N-(2,3-디클로로페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]벤조산,
3-[({N-(3-클로로-2-메톡시페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]벤조산,
3-[({N-(3-브로모-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]벤조산,
3-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-에틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]벤조산,
3-[({N-(3-클로로-2-에틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]벤조산,
3-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]신남산,
3-{3-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]페닐}프로피온산,
5-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]티오펜-3-카르복실산,
3-[({N-(3-클로로-2-에틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]신남산,
3-{[(N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}글리실)아미노]메틸}신남산,
3-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-클로로페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]신남산,
3-(3-{[(N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}글리실)아미노]메틸}페닐)프로피온산,
3-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(2-플루오로-4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]벤조산,
2-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복실산,
4-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]티오펜-2-카르복실산,
(2S)-2-{3-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]페녹시}프로피온산 및
(2R)-2-{3-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]페녹시}프로피온산
으로 이루어지는 군에서 선택되는 [3]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[11] [3]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
[12] EP1 수용체 길항제인 [11]에 기재된 의약 조성물.
[13] 하부 요로 증상의 치료제인 [11]에 기재된 의약 조성물.
[14] 하부 요로 증상을 초래하는 질환이 과활동 방광, 전립선 비대증, 방광 경부 경화증, 방광염 또는 전립선염인 [13]에 기재된 의약 조성물.
[15] 하부 요로 증상의 치료제의 제조를 위한 [3]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
[16] 하부 요로 증상을 초래하는 질환이 과활동 방광, 전립선 비대증, 방광 경부 경화증, 방광염 또는 전립선염인 [15]에 기재된 용도.
[17] [3]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 하부 요로 증상의 치료 방법.
[18] 하부 요로 증상을 초래하는 질환이 과활동 방광, 전립선 비대증, 방광 경부 경화증, 방광염 또는 전립선염인 [17]에 기재된 치료 방법.
또한, 본 발명은, 이하에도 관한 것이다.
[19] 하기 화학식 I-A로 표시되는 술폰아미드 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 EP1 수용체 길항제.
화학식 I-A
Figure 112008088705976-PCT00010
[식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
A환: 벤젠환, 시클로알칸환 또는 방향족 헤테로환,
L1: 단결합 또는 저급 알킬렌,
L2: 저급 알킬렌,
R1∼R4: 동일 또는 상이하며, H, 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -CN, -NO2, -CO2R0, -CO-저급 알킬, -저급 알킬렌-OR0, -저급 알킬렌-CO2R0, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴, -O-치환되어 있어도 좋은 아릴, -O-벤질 또는 -O-치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴,
또는, R1과 R2 및 R3과 R4는, 각각 서로가 벤젠환 상 및 A환 상의 인접하는 위치에 있는 경우, 이들이 결합하고 있는 환 상의 탄소 원자와 일체가 되어, 5∼7원 시클로알켄환 또는 하기 G1군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환을 형성해도 좋고,
G1군: 저급 알킬 및 옥소,
R0: H 또는 저급 알킬,
RA: H 또는 저급 알킬,
RB: H, 저급 알킬, -저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴, -저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴, -저급 알킬렌-O-치환되어 있어도 좋은 아릴 또는 -저급 알킬렌-O-치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴,
또는, RA와 RB는, 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 일체가 되어, 질소 함유 헤테로환을 형성하고 있어도 좋다. 이하 동일.]
[20] 하기 화학식 II-B로 표시되는 술폰아미드 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
화학식 II-B
Figure 112008088705976-PCT00011
[식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
A환: 벤젠환, 시클로알칸환 또는 방향족 헤테로환,
L1: 단결합 또는 저급 알킬렌,
L2: 저급 알킬렌,
R1∼R4: 동일 또는 상이하며, H, 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -CN, -NO2, -CO2R0, -CO-저급 알킬, -저급 알킬렌-OR0, -저급 알킬렌-CO2R0, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴, -O-치환되어 있어도 좋은 아릴, -O-벤질 또는 -O-치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴,
또는, R1과 R2 및 R3과 R4는, 각각 서로가 벤젠환 상 및 A환 상의 인접하는 위치에 있는 경우, 이들이 결합하고 있는 환 상의 탄소 원자와 일체가 되어, 5∼7원 시클로알켄환 또는 하기 G1군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환을 형성해도 좋고,
G1군: 저급 알킬 및 옥소,
R0: H 또는 저급 알킬,
L3: 저급 알킬렌,
X: 단결합 또는 -O-,
B: 벤젠환 또는 방향족 헤테로환,
R5 및 R6: 동일 또는 상이하며, H, 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -CN 또는 -NO2,
Y: 단결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 -O-저급 알킬렌-,
Z: -CO2R0, -CONR7R8, -CONH-SO2-R9 또는 상기 G1군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 질소 함유 헤테로환기,
R7 및 R8: 동일 또는 상이하며, H 또는 하기 G2군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
G2군: -OR0, -N(R0)2 및 질소 함유 헤테로환기,
R9: -OR0 및 -O-CO-저급 알킬에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
단, 4-({[N-[(4-플루오로페닐)술포닐]-N-(2-메톡시페닐)글리실]아미노}메틸)벤조산메틸 및 N2-[(4-클로로페닐)술포닐]-N2-(2,5-디플루오로페닐)-N-[4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)벤질]-D-알라닌아미드를 제외한다. 이하 동일.]
발명의 효과
본 발명의 유효 성분인 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 강력한 EP1 수용체 길항 작용을 갖는 점에서, EP1 수용체가 관여하는 질환, 특히 하부 요로 증상의 치료약으로서 유용하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
또한, 화학식 II, 화학식 II-A, 화학식 I-A 및 화학식 II-B로 표시되는 화합물은, 본 발명의 유효 성분인 화학식 I로 표시되는 화합물에 포함되기 때문에, 이하 이들 화합물을 총칭하여 「본 발명 화합물」이라고 기재하는 경우가 있다.
본 명세서 중, 「저급」이란 단어는, 특별히 언급하지 않는 한 탄소수 1∼6개(이하, C1-6이라고 약기함)의 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소쇄를 의미한다.
「저급 알킬」이란, C1-6의 알킬을 의미한다. 구체적으로는, 메틸, 에틸, 노르말프로필, 이소프로필, 노르말부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 노르말펜틸, 노르말헥실 등을 들 수 있다. 바람직하게는 탄소수 1∼3의 것이고, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
「저급 알킬렌」이란, C1-6의 알킬의 임의의 위치의 수소를 1개 제거하여 이루어지는 2가기를 의미한다. 구체적으로는 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 디메틸메틸렌, 트리메틸렌 등을 들 수 있다. 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌 또는 트리메틸렌이고, 보다 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌이다.
「저급 알케닐렌」이란, 임의의 위치에 이중 결합을 갖는 C2-6의 저급 알킬렌을 의미한다. 구체적으로는 비닐렌, 프로페닐렌, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌 등을 들 수 있다. 바람직하게는 비닐렌이다.
「시클로알칸환」이란, C3-10의 포화 탄화수소환을 의미하며, 또한, 가교환을 형성하고 있어도 좋다. 구체적으로는, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 아다만탄, 노르보르난 등을 들 수 있다. 바람직하게는 시클로펜탄 또는 시클로헥산이다. 「시클로알킬」이란, 상기한 시클로알칸환으로 구성되는 환기를 의미한다.
「5∼7원 시클로알켄환」이란, 1개의 이중 결합을 갖는 C5-7의 탄화수소환을 의미한다. 구체적으로는, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐을 들 수 있다. 바람직하게는 시클로펜텐 또는 시클로헥센이고, 보다 바람직하게는 시클로펜텐이다.
「할로겐」이란, F, Cl, Br, I를 의미한다. 바람직하게는 F, Cl 또는 Br이다.
「할로게노 저급 알킬」이란, 상기 「저급 알킬」의 1개 이상의 임의의 수소 원자가, 동일 또는 상이하게 상기 「할로겐」으로 치환된 기를 의미한다. 구체적으로는, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸 등을 들 수 있다. 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
「아릴」이란, C6-14의 단환식, 이환식 또는 삼환식 방향족 탄화수소환기를 의미하며, C5-7 시클로알켄환과 축합한 환기를 포함한다. 단, C5-7 시클로알켄환이 축환(縮環)하고 있는 경우, 결합수(結合手)는 방향환 상에 있다. 구체적으로는, 페닐, 나프틸, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 플루오레닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 페닐이다.
「헤테로환」이란, O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자를 1∼4개 함유하는 4∼12원의, 단환식 또는 2환식의 포화 또는 불포화환이다. 불포화환에는 방향족 헤테로환이 포함된다. 또한, 환 원자인 S 또는 N이 산화되어, 옥시드나 디옥시드를 형성하고 있어도 좋다. 구체적으로는, 단환식으로서는, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제판, 디아제판, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 1,3-디옥솔, 2,3-디히드로-1,4-디옥신, 피라졸리딘, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 2,3-디히드로-1,3-옥사졸 등이, 이환식으로서는, 1,3-벤조디옥솔, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조옥사졸, 벤조이소옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤조이미다졸, 인다졸, 벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진 등을 들 수 있다. 바람직하게는 단환식의 헤테로환이다. 「헤테로환기」란, 상기한 헤테로환으로 구성되는 환기를 의미한다.
「방향족 헤테로환」이란, 상기 「헤테로환」 중, i) O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자를 1∼4개 함유하는 단환식 5 또는 6원 방향족 헤테로환, ii) 상기 i)의 방향족 헤테로환이 축환한 2환식 헤테로환(단, 축합하는 2개의 방향족 헤테로환은 서로 동일해도 좋고 상이해도 좋음) 및 iii) 상기 i)의 방향족 헤테로환과 벤젠환 또는 5∼7원 시클로알칸이 축합한 2환식 헤테로환에서 선택되는 환을 의미한다. 구체적으로는, i) 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, ii) 나프티리딘, 이미다조피리딘, 피롤로피리미딘, 티에노피리딘, 티에노피롤린, iii) 벤조이미다졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조티아디아졸, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤조옥사졸, 벤조이소옥사졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 인돌, 이소인돌, 테트라히드로벤조이미다졸, 크로만, 인다졸 등을 들 수 있다. 바람직하게는 상기 i) 또는 iii)이며, 보다 바람직하게는 상기한 i) 단환식 5 또는 6원 방향족 헤테로환이다. 「헤테로아릴」이란, 상기한 방향족 헤테로환으로 구성되는 환기를 의미한다.
「질소 함유 헤테로환」이란, 상기 「헤테로환」 중, 환의 구성 원소로서 적어도 하나 이상의 N을 반드시 함유하는 헤테로환을 의미한다. 구체적으로는, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제판, 디아제판, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 벤조이미다졸, 벤조티아디아졸, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤조옥사졸, 벤조이소옥사졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 인돌, 이소인돌, 테트라히드로벤조이미다졸, 인다졸 등을 들 수 있다. 「질소 함유 헤테로환기」란, 상기한 질소 함유 헤테로환으로 구성되는 환기를 의미한다.
「-CO2H 또는 그의 생물학적 등가체」는, 카르복실산 또는 카르복실산과 동등한 전자적 또는 입체적 배치를 가지며, 공통의 생물학적 성질을 갖는 다른 원자나 원자단을 의미한다. 이들은, 당업자가 통상 이용하는 소위 카르복실산 바이오아이소스터(bioisostere), 보호된 카르복실기 또는 카르복실산의 프로드럭 등이며, 예컨대, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 히드록삼산(-CO-NH-OH), 아실시안아미드(-CO-NH-CN), 아실술폰아미드(-CO-NH-SO2-R 또는 -SO2-NH-CO-R) 또는, 테트라졸, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸, 3-히드록시이소퀴사졸, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸, 3-히드록시-1,2,5-티아디아졸, 3-히드록시-γ-피론 등을 들 수 있다. 바람직하게는 카르복실산, 아실술폰아미드, 테트라졸 또는 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸이고, 보다 바람직하게는 카르복실산 또는 아실술폰아미드이다.
또한, 아실술폰아미드(-CO-NH-SO2-R 또는 -SO2-NH-CO-R)에 있어서의 R로서는, 예컨대, -OH, -O-저급 알킬 및 -O-CO-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 좋다」고 하는 것은, 「치환되어 있지 않다」거나 또는 「동일 또는 다른 1∼5개의, 바람직하게는 1∼2개의 치환기로 치환된」 것을 의미한다.
또한, -N(R0)2에 있어서의 R0 등과 같이 복수 개의 기가 존재하는 경우, 각각의 기(이 경우는 R0)는 서로 동일해도 좋고 상이해도 좋다.
R1∼R4의 「치환되어 있어도 좋은 아릴」, 「치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴」, 「-O-치환되어 있어도 좋은 아릴」 및 「-O-치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴」에 있어서의 「아릴」 및 「헤테로아릴」에 있어서 허용되는 치환기로서는, 하기 G3군에서 선택되는 기를 들 수 있다.
G3군: 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -NO2 및 -CN.
RB의 「-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴」, 「-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴」, 「-저급 알킬렌-O-치환되어 있어도 좋은 아릴」 및 「-저급 알킬렌-O-치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴」에 있어서의 「아릴」 및 「헤테로아릴」에 있어서 허용되는 치환기로서는, 상기 G3군에서 선택되는 기, -O-벤질, -N(R0)2, -N(R0)-CO-저급 알킬, -N(R0)-SO2-저급 알킬, -S(O)n-저급 알킬, -SO2-N(R0)2, 상기 G3군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐, -저급 알킬렌-OR0 또는 -Y-Z를 들 수 있다.
본 발명의 유효 성분 (I)에 있어서의 바람직한 양태를 이하에 나타낸다.
(1-a) L1로서 바람직하게는 단결합이다.
(2-a) L2로서 바람직하게는 메틸렌이다.
(3-a) A환으로서 바람직하게는 벤젠환이다.
(4-a) R1 및 R2로서 바람직하게는 동일 또는 상이하며, 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -CN 또는 -NO2이고, 보다 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬 또는 -OR0이며, 더욱 바람직하게는 Cl, Br, 메틸, 에틸 또는 메톡시이다. 또한, R1 및 R2의 벤젠환 상의 치환 위치로서 바람직하게는 L1이 결합하고 있는 위치에 대하여 2 위치 및 3 위치가 모두 동일 또는 상이한 상기에 기재된 기로 치환되어 있는 경우이다.
(5-a) R3 및 R4로서 바람직하게는 동일 또는 상이하며, R0, 할로겐, -CN, 할로게노 저급 알킬, -CO-저급 알킬 또는 -저급 알킬렌-OR0이고, 보다 바람직하게는 R0, 할로겐, -CN 또는 할로게노 저급 알킬이며, 더욱 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, Br, Cl, F, -CN 또는 트리플루오로메틸이다.
보다 더욱 바람직하게는 R3 및 R4 중 한 쪽이 H 또는 F이고, 다른 쪽이 상기에 기재된 기이며, 또한, H 및 F 이외의 기인 경우이다.
(6-a) RA로서 바람직하게는 H이다.
(7-a) RB로서 바람직하게는 -저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴 또는 -저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴이고, 보다 바람직하게는 -메틸렌-치환되어 있어도 좋은 아릴 또는 -메틸렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴이다. 여기에 있어서, 아릴로서 바람직하게는 페닐이고, 헤테로아릴로서 바람직하게는 티에닐, 푸릴, 피리딜 또는 피리미디닐이다. 또한, 치환되어 있어도 좋은 아릴 및 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴로서 바람직하게는 각각 치환되어 있지 않은 아릴 및 헤테로아릴 또는 할로겐, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -CN, -저급 알킬렌-OR0, -N(R0)-CO-저급 알킬 및 -Y-Z로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 각각 치환된 아릴 및 헤테로아릴이며, 보다 바람직하게는 각각 치환되어 있지 않은 아릴 및 헤테로아릴 또는 -OR0 및 -Y-Z로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 각각 치환된 아릴 및 헤테로아릴이다.
본 발명의 유효 성분 (I)의 특히 바람직한 양태로서는, 상기 (1-a)∼(7-a)에 기재된 각 바람직한 기의 조합으로 이루어지는 화합물이다. 다른 바람직한 양태로서는, 화학식 II로 표시되는 화합물이다.
본 발명 화합물 (II)에 있어서의 바람직한 양태를 이하에 나타낸다.
(1-b) L1로서 바람직하게는 단결합이다.
(2-b) L2로서 바람직하게는 메틸렌이다.
(3-b) A환으로서 바람직하게는 벤젠환이다.
(4-b) R1 및 R2로서 바람직하게는 동일 또는 상이하며, 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬 또는 -CN이고, 보다 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬 또는 -OR0이며, 더욱 바람직하게는 Cl, Br, 메틸, 에틸 또는 메톡시이다. 또한, R1 및 R2의 벤젠환 상의 치환 위치로서 바람직하게는 L1이 결합하고 있는 위치에 대하여 2 위치 및 3 위치가 모두 동일 또는 상이한 상기에 기재된 기로 치환되어 있는 경우이다.
(5-b) R3 및 R4로서 바람직하게는 동일 또는 상이하며, R0, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬 또는 -CN이고, 보다 바람직하게는 R0, 할로겐, 할로게노 저급 알킬 또는 -CN이며, 더욱 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, Br, Cl, F, -CN 또는 트리플루오로메틸이다.
보다 더욱 바람직하게는 R3 및 R4 중 한 쪽이 H 또는 F이고, 다른 쪽이 상기에 기재된 기이며, 또한, H 및 F 이외의 기인 경우이다.
(6-b) L3으로서 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌이고, 보다 바람직하게는 메틸렌이다.
(7-b) X로서 바람직하게는 단결합이다.
(8-b) B환으로서 바람직하게는 벤젠환, 티오펜환, 푸란환, 옥사졸환, 피리딘환 또는 피리미딘환이고, 보다 바람직하게는 벤젠환, 티오펜환 또는 옥사졸환이다.
(9-b) R5 및 R6으로서 바람직하게는 동일 또는 상이하며, R0, 할로겐 또는 -OR0이고, 보다 바람직하게는 H 또는 할로겐이며, 더욱 바람직하게는 R5 및 R6이 모두 H이거나, 또는 한 쪽이 H이고, 또한, 다른 쪽이 F인 경우이다.
(10-b) Y로서 바람직하게는 i) Z가 -CO2H 또는 그의 생물학적 등가체 또는 -CONR7R8의 경우, 단결합, 에틸렌, 비닐렌, 프로페닐렌, -O-메틸렌- 또는 -O-메틸메틸렌-이고, ii) Z가 상기 G1군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 질소 함유 헤테로환기인 경우, 단결합이다.
(11-b) Z로서 바람직하게는 -CO2H 또는 그의 생물학적 등가체이고, 보다 바람직하게는 -CO2H, 아실술폰아미드, 테트라졸 또는 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸이며, 더욱 바람직하게는 -CO2H 또는 -CONH-SO2Me이다.
본 발명 화합물 (II)의 특히 바람직한 양태로서는, 상기 (1-b)∼(11-b)에 기재된 각 바람직한 기의 조합으로 이루어지는 화합물이다.
또한, 본 발명 화합물 (II-B)에 있어서의 바람직한 양태를 이하에 나타낸다.
(1) L1로서 바람직하게는 단결합이다.
(2) L2로서 바람직하게는 메틸렌이다.
(3) A환으로서 바람직하게는 벤젠환이다.
(4) R1 및 R2로서 바람직하게는 동일 또는 상이하며, 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -CN 또는 -NO2이고, 보다 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬 또는 -OR0이다. 또한, R1 및 R2의 벤젠환 상의 치환 위치로서 바람직하게는 L1이 결합하고 있는 위치에 대하여 오르토 및 메타 위치가 모두 동일 또는 상이한 상기에 기재된 기로 치환되어 있는 경우이다.
(5) R3 및 R4로서 바람직하게는 동일 또는 상이하며, H, 저급 알킬, 할로겐, -CN, 할로게노 저급 알킬, -CO-저급 알킬 또는 -저급 알킬렌-OR0이고, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, Br, Cl, -CN, 트리플루오로메틸, 아세틸 또는 히드록시메틸이다. 더욱 바람직하게는 R3 및 R4 중 한 쪽이 H이고, 다른 쪽이 상기에 기재된 기이며, 또한, H 이외의 기인 경우이다.
(6) L3으로서 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌이고, 보다 바람직하게는 메틸렌이다.
(7) X로서 바람직하게는 단결합이다.
(8) B환으로서 바람직하게는 벤젠환, 티오펜환 또는 피리딘환이고, 보다 바람직하게는 벤젠환이다.
(9) R5 및 R6으로서 바람직하게는 동일 또는 상이하며, H 또는 -O-저급 알킬인 경우이고, 보다 바람직하게는 모두 H이거나, 또는 한 쪽이 H이고, 또한, 다른 쪽이 -O-저급 알킬인 경우이다.
(10) Y로서 바람직하게는 i) Z가 -CO2R0, -CONR7R8 또는 -CONH-SO2-R9인 경우, 단결합, 에틸렌, 비닐렌 또는 -O-메틸렌-이고, ii) Z가 상기 G1군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 질소 함유 헤테로환기인 경우, 단결합이다.
(11) Z로서 바람직하게는 -CO2H, -CONH-(CH2)2OH, -CONH-(CH2)2NMe2, -CONH-SO2Me 또는 -CONH-SO2-(CH2)3OH이다.
본 발명 화합물 (II)의 다른 특히 바람직한 양태로서는, 상기 (1)∼(11)에 기재된 각 바람직한 기의 조합으로 이루어지는 화합물이다.
본 발명 화합물은 치환기의 종류에 따라서는 기하 이성체나 호변 이성체가 존재하는 경우가 있으나, 본 발명에는 이들 이성체가 분리된 것 또는 혼합물이 포함된다.
또한, 본 발명 화합물은 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우가 있으며, 이것에 기초하는 (R)체, (S)체 등의 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명 화합물은 이들 광학 이성체의 혼합물이나 단리된 것을 모두 포함한다.
또한, 본 발명 화합물에는, 약리학적으로 허용되는 프로드럭도 포함된다. 약리학적으로 허용되는 프로드럭이란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서 본 발명의 NH2, OH, CO2H 등으로 변환할 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드럭을 형성하는 기로서는, 「Progress in Medicine」, 라이프 사이언스 메디카사, 1985년, 5권, p.2157-2161이나 「의약품의 개발(제7권) 분자 설계」, 히로카와 서점, 1990년, p.163-198에 기재된 기를 들 수 있다.
본 발명 화합물은, 치환기의 종류에 따라서는, 산 부가 염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우도 있다. 이러한 염으로서는, 제약학적으로 허용되는 염이며, 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 호박산, 푸마르산, 말레인산, 젖산, 사과산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 유기산과의 산 부가 염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은, 본 발명 화합물 또는 이들의 염의 각종의 수화물이나 용매화물 및 결정 다형의 물질도 포함한다.
(제조법)
본 발명 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 그 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하여, 여러 가지 공지의 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 작용기의 종류에 따라서는, 해당 작용기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기로 보호 또는 상기 작용기에 용이하게 전화(轉化) 가능한 기로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 작용기로서는 예컨대 아미노기, 수산기, 카르복실기 등이고, 이들의 보호기로서는 예컨대 T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts 지음, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, (미국), 제3판, John Wiley & Sons사, 1999년에 기재된 보호기를 들 수 있으며, 이들을 반응 조건에 따라서 적절하게 선택하여 이용하면 된다. 이러한 방법에서는, 해당 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라서 보호기를 제거 또는 원하는 기로 전화함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명 화합물의 프로드럭은 상기 보호기와 마찬가지로, 원료 내지 중간체의 단계에서 특정한 기를 도입하거나 또는 얻어진 본 발명 화합물을 이용하여 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에 의해 공지의 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하에 본 발명 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에는 한정되지 않는다.
(제법 1)
Figure 112008088705976-PCT00012
본 공정은 화합물 (IV)를 화합물 (III) 또는 그 반응성 유도체와 반응시킴으로써, 본 발명 화합물 (I)을 제조하는 공정이다. 반응성 유도체로서는 산 할로겐화물(산 클로라이드, 산 브로마이드 등), 산 무수물(클로로탄산에틸, 클로로탄산벤질, 클로로탄산페닐, p-톨루엔술폰산, 이소발레르산 등과의 반응에서 얻어지는 혼합 산 무수물 또는 대칭 산 무수물), 활성 에스테르(니트로기 또는 불소 원자 등의 전자 흡인기로 치환되어 있어도 좋은 페놀, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), N-히드록시숙신이미드(HONSu) 등을 이용하여 조제할 수 있는 에스테르), 저급 알킬에스테르, 산 아지드 등을 들 수 있다. 이들의 반응성 유도체는 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 반응은 카르복실산 화합물 (III) 또는 그의 반응성 유도체와 화합물 (IV)를 등몰 또는 한 쪽을 과잉량 이용하여, 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP), 아세트산에틸 또는 아세토니트릴 등의 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하∼가열하에서 행할 수 있다. 반응성 유도체의 종류에 따라서는, 염기(바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 등)의 존재하에 반응시키는 것이, 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다. 피리딘은 용매를 겸할 수도 있다.
유리 카르복실산을 이용하는 경우에는, 축합제(N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드(WSC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), N,N'-디숙신이미딜카르보네이트, Bop 시약(Aldrich사, 미국), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트(TBTU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU), 디페닐인산아지드(DPPA), 옥시염화인, 삼염화인, 트리페닐포스핀/N-브로모숙신이미드 등), 경우에 따라서는, 첨가제(예컨대, HONSu, HOBt 등)를 더 이용하는 것이 바람직하다.
(제법 2)
Figure 112008088705976-PCT00013
(상기 식 중, Lv2는 이탈기를 나타낸다. 이하 동일.)
본 공정은 화합물 (VI)을 이탈기를 갖는 화합물 (V)로 알킬화함으로써, 본 발명 화합물 (I)을 제조하는 공정이다. Lv2로 표시되는 이탈기는, 구핵(求核) 치환 반응에 있어서 상용되는 이탈기이면 어떠한 것이어도 좋고, 클로로, 브로모 등의 할로겐, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등의 술포닐옥시, 저급 알킬술포닐, 아릴술포닐 등의 술포닐 등이 적합하게 이용된다. 본 공정의 알킬화 반응은 당업자가 통상 이용할 수 있는 알킬화를 채용할 수 있다. 예컨대, 무용매하 또는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 아세트산에틸 등의 에스테르류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, DMF, DMA, NMP, 디메틸술폭시드(DMSO), 아세토니트릴 등의 반응에 불활성인 용매 또는 알코올류 등의 용매 중, 실온 내지 가열 환류하에 행할 수 있다. 화합물에 따라서는, 유기 염기(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 등이 적합하게 이용됨) 또는 금속염 염기(탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, tert-부톡시칼륨 등이 적합하게 이용됨)의 존재하에 행하는 것이, 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
(제법 3)
Figure 112008088705976-PCT00014
(상기 식 중, Lv1은 이탈기를 나타낸다. 이하 동일.)
본 공정은 화합물 (VII)을 화합물 (VIII)로 술포닐화함으로써, 본 발명 화합물 (I)을 제조하는 공정이다. Lv1의 이탈기로서는 클로로, 브로모 등의 할로겐이 적합하게 이용된다. 반응은 예컨대, 상기한 「Protective Groups in Organic Synthesis」에 기재된 술포닐화의 조건을 적용할 수 있다. 구체적으로는, 무용매하 또는 THF, 염화메틸렌, 아세토니트릴 등의 용매 중, 필요에 따라 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기의 존재하, 냉각하 내지 가열 환류하에서 행할 수 있다.
(제법 4)
Figure 112008088705976-PCT00015
(상기 식 중, ALK는 저급 알킬을 나타낸다. 이하 동일.)
본 공정은, Z가 에스테르인 본 발명 화합물 (II-a)로부터 가수분해에 의해, Z가 카르복실인 본 발명 화합물 (II-b)를 제조하는 공정이다. 본 공정의 가수분해 반응은, 예컨대 상기한 「Protective Groups in Organic Synthesis」에 기재된 탈보호 반응에 준하여 행할 수 있다.
또한, 화학식 I 및 화학식 II로 표시되는 몇 개의 화합물은, 이상과 같이 제조된 본 발명 화합물로부터, 후술하는 제조예, 실시예에 기재한 방법 및 이들의 변법 또는 공지의 알킬화, 아실화, 치환 반응, 산화, 환원, 가수분해, 탈보호 등, 당업자가 통상 채용할 수 있는 공정을 임의로 조합함으로써 제조할 수도 있다.
본 발명 화합물의 제조에 사용하는 원료 화합물은, 예컨대 하기의 방법, 공지의 방법 또는 그 변법을 이용하여 용이하게 제조할 수 있다.
(원료 합성 1)
Figure 112008088705976-PCT00016
제1 공정
본 공정은 화합물 (IX)를 화합물 (VIII)로 술포닐화함으로써, 화합물 (VI)을 제조하는 공정이다. 본 공정의 술포닐화는 제법 3의 술포닐화와 동일하게 하여 행할 수 있다.
제2 공정
본 공정은 화합물 (VI)을 이탈기를 갖는 화합물 (X)으로 알킬화함으로써 화합물 (XI)을 제조하는 공정이다. 본 공정의 알킬화는 제법 2의 알킬화와 동일하게 하여 행할 수 있다.
제3 공정
본 공정은, 가수분해에 의해, 화합물 (XI)로부터 화합물 (III)을 제조하는 공정이다. 본 공정의 가수분해 반응은, 제법 4의 가수분해 반응과 동일하게 하여 행할 수 있다.
(원료 합성 2)
Figure 112008088705976-PCT00017
(상기 식 중, Lv3은 이탈기를 나타낸다. 이하 동일.)
본 공정은 화합물 (IV)를 이탈기를 갖는 화합물 (XII)로 아실화함으로써, 화합물 (V)를 제조하는 공정이다. Lv3의 이탈기로서는 클로로, 브로모 등의 할로겐이 적합하게 이용된다. 반응은 예컨대, 상기한 「Protective Groups in Organic Synthesis」에 기재된 아실화의 조건을 적용할 수 있다. 구체적으로는, 무용매하 또는 THF, 염화메틸렌, 아세토니트릴 등의 용매 중, 필요에 따라 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기의 존재하, 냉각하 내지 가열 환류하에서 행할 수 있다.
(원료 합성 3)
Figure 112008088705976-PCT00018
본 공정은 화합물 (IX)를 이탈기를 갖는 화합물 (V)로 알킬화함으로써, 화합물 (VII)을 제조하는 공정이다. 본 공정의 알킬화는 제법 2의 알킬화와 동일하게 하여 행할 수 있다.
상기 각 제법에 의해 얻어진 반응 생성물은, 유리(遊離) 화합물, 그의 염 또는 수화물 등 각종의 용매화물로서 단리, 정제할 수 있다. 염은 통상의 제염 처리를 행함으로써 제조할 수 있다.
단리, 정제는, 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등 통상의 화학 조작을 적용하여 행할 수 있다.
각종 이성체는 이성체 간의 물리화학적인 차를 이용하여 통상적인 방법에 의해 단리할 수 있다. 예컨대, 광학 이성체는 일반적인 광학 분할법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다. 또한, 광학 이성체는, 적당한 광학 활성의 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
본 발명 화합물의 유용성은 이하의 시험에 의해 확인하였다.
(1) EP1 수용체 발현 세포를 이용한 수용체 길항 활성의 측정 실험
래트 EP1 수용체를 안정적으로 발현시킨 HEK293세포(American Type Culture Collection사)를, 실험 전날에 2×104 세포/웰이 되도록, 96웰 폴리-D-리신-코트 플레이트(상품명: 바이오코트 PDL 96W 블랙/클리어, 닛폰 벡톤 디킨슨사)에 분주(分注)하고, 37℃, 5% 이산화탄소(CO2)하에서, 10% 우태아 혈청(FBS)을 포함하는 배지(상품명: DMEM, 인비트로젠사) 중에서, 하룻밤 배양한다. 배지를 로딩 버퍼(형광 표식 시약(상품명: Fluo3-AM, 도진도사) 4 μM을 포함하는 세정 용액: 행크스 밸런스 염 용액(HBSS), 20 mM 2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산(HEPES)-수산화나트륨(NaOH), 2.5 mM 프로베네시드, 0.1% 소 혈청 알부민(BSA))로 치환하고, 실온에서 3시간 정치(靜置)한 후, 세정 용액을 세트한 플레이트 워셔(상품명: ELx405, 바이오-텍(BIO-TEK) 인스트루먼트사)로 세포를 세정하였다. 세정 용액으로 미리 용해, 희석한 화합물을 첨가하고, 세포 내 칼슘(Ca) 농도 측정 시스템(상품명: FLIPR, 몰레큘러 디바이스사)에 세트하였다. 5분 후에 최종 농도 100 nM이 되도록 PGE2를 첨가하고, 세포 내 Ca 농도 변화를 측정하였다. 세포 내 Ca 농도 변화의 최대값과 최소값의 차를 산출하여, 측정 데이터로서 보존하였다. 100 nM의 PGE2 첨가시를 0%, 버퍼 첨가시의 응답을 100%라고 했을 때에, 50% 저해하는 농도를 IC50값으로서 산출하였다.
결과를 하기 표 1에 나타낸다. 또한, 표 중, Pre는 후기 제조예 번호를, Ex는 후기 실시예 번호를 나타낸다.
Figure 112008088705976-PCT00019
(2) EP1 수용체 발현 세포를 이용한 수용체 결합 실험
래트 EP1 수용체는, N 말단에 시그널 펩티드(MKTIIALSYIFCLVFA: 서열 번호 1) 및 FLAG 서열(DYKDDDDK: 서열 번호 2)을 도입한 후, 발현 벡터(상품명: pCEP4, 인비트로젠사)에 서브클로닝하였다. 이 래트 EP1 발현 벡터를, 트랜스펙션 시약(상품명: Fugene-6, 로슈 다이어그노스틱스사)을 이용하여 HEK293EBNA 세포(American Type Culture Collection사)에 트랜스펙션한 후, 37℃, 5% CO2하에서, 10% FBS를 포함하는 배지(상품명: DMEM, 인비트로젠사) 중에서, 2일간 배양하였다. 배양 후의 세포를 회수하고, 세포 용해액(20 mM 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(Tris) 완충액 pH 7.5, 5 mM 에틸렌디아민사아세트산(EDTA))로 세포를 처치하며, 초원심(23000 회전, 25분×2회)에 의해 막 표본을 대략 조정하였다.
조정한 막 표본(15 ㎍)과 3H-PGE2를 포함하는 반응액(150 ㎕, 조성: 10 mM 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산(MES)/수산화칼륨(KOH) pH 6.0, 1 mM EDTA, 10 mM 염화마그네슘(MgCl2), 0.02% 3-[(3-코라미드프로필)디메틸암모니오]프로판술폰산(CHAPS))을, 실온에서 1시간 인큐베이트하였다. 반응을 빙냉 버퍼로 정지시키고, 감압하, 흡인 여과하여 결합한 3H-PGE2를 유리 필터(상품명: 유니필터-96, GF/B, 퍼킨엘머사)에 트랩하며, 결합 방사 활성을 마이크로신트(상품명: 마이크로신트 20, 퍼킨엘머사)를 이용하여 마이크로 플레이트 신틸레이션 카운터(상품명: 톱 카운트, 팩커드사)로 측정하였다.
해리 상수(Kd) 값과 최대 결합량(Bmax) 값은, 스캐차드 플롯(scatchard plot)으로부터 구하였다(「Annals of the New York Academy of Science」, (미국), 1949년, 제51권, p.660). 비특이적 결합은 과잉량(2.5 μM)의 비표식 PGE2의 존재하에서의 결합으로서 구하였다. 화합물에 의한 3H-PGE2 결합 저해 작용의 측정은, 3H-PGE2를 2.5 nM 및 화합물을 첨가하여 행하였다.
각 화합물의 저해 상수 Ki(nM)는 다음 식에 의해 구하였다:
Ki=IC50/(1+([C]/Kd))
상기 식 중, [C]는 반응계에 이용한 3H-PGE2 농도를 나타낸다.
결과를 하기 표 2에 나타낸다.
Figure 112008088705976-PCT00020
(3) 아세트산 유발 빈뇨 래트에 대한 작용
화합물의 항 빈뇨 작용을 병태(病態) 모델을 이용하여 검토하였다. 아세트산의 래트 방광 내 처치에 의해 방광 점막이 장애되어, 침해 자극 전달 구심성 신경이 활성화되는 것이 알려져 있다(「The Journal of Neuroscience」, (미국), 1992년 12월, 제12권, 제12호, p.4878-89). 아세트산의 방광 내 처치에 의해 빈뇨 상태가 유발되기 때문에, 이들 증상에 대한 약효 평가가 가능하다.
실험에는 체중 200∼450 g의 Wistar계 웅성 래트(찰스리버사)를 이용하였다. 펜토바르비탈(50 ㎎/㎏, i.p.) 마취하에 복부를 정중앙 절개하여 방광을 노출시키고, 27G의 주사 바늘을 장착한 시린지로 방광 내의 잔뇨(殘尿)를 제거하였다. 그 후 1% 아세트산 용액 0.5∼0.7 ㎖를 방광 내에 주사하고, 상처를 막았다. 그 2일 후에 실험을 행하였다. 래트를 대사 케이지(cage)에 넣고, 1시간 순화(馴化)시킨 후에, 피검약을 투여하고, 그 직후부터 6시간 배뇨 중량 변화를 연속적으로 측정하였다. 총 배뇨량을 총 배뇨 횟수로 나눔으로써, 유효 방광 용량을 산출하였다. 그 결과, 아세트산 방광 내 처치군에 있어서는 모조 수술군(sham operation group)에 비해 유효 방광 용량이 감소하여, 빈뇨 상태를 나타냈다. 한편, 본 발명 화합물은 빈뇨 상태를 양호하게 개선하였다.
이상의 시험 (1)∼(3)의 결과로부터, 본 발명 화합물은 강력한 EP1 수용체 길항 작용을 갖는 것 및 빈뇨 상태를 양호하게 개선하는 것을 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명 화합물은, EP1 수용체가 관여하는 질환, 특히 하부 요로 증상의 치료약으로서 유용하다.
본 발명에 있어서의 「하부 요로 증상」을 초래하는 질환으로서는, 과활동 방광, 전립선 비대증, 방광 경부 경화증, 방광염, 전립선염 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「하부 요로 증상」이란, 주간 빈뇨, 야간 빈뇨, 요의 절박감, 절박성 요실금 등의 축뇨 증상, 소변의 힘의 저하, 소변 줄기의 끊어짐, 배뇨 지연 등의 배뇨 증상 및 잔뇨감 등의 배뇨 후 증상, 방광통, 요도통, 외음부통, 음낭통, 골반통 등의 성기 또는 하복부통을 포함한다. 또한, 축뇨 증상, 배뇨 증상 및 배뇨 후 증상은, 전립선 비대증에 따르는 축뇨 증상, 배뇨 증상 및 배뇨 후 증상을 포함한다. 또한, 축뇨 증상은, 과활동 방광, 방광염 및 전립선염에 따르는 축뇨 증상을 포함한다.
본 발명 화합물 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 제제는 통상 제제화에 이용되는 담체나 부형제, 그 외의 첨가제를 이용하여 조제된다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여 또는 정맥 주사, 근육 주사 등의 주사제, 좌제, 경피제, 경비제(經鼻劑) 혹은 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어떠한 형태여도 좋다. 투여량은 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절하게 결정되지만, 통상, 경구 투여의 경우, 성인 1일당 0.001 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏ 정도이며, 이것을 1회로 또는 2∼4회로 나눠서 투여한다. 또한, 정맥 투여되는 경우에는, 통상, 성인 1회당 0.0001 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏의 범위에서 1일에 1회 내지 복수 회 투여된다. 또한, 경비 투여의 경우, 통상, 성인 1회당 0.0001 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏의 범위에서 1일에 1회 내지 복수 회 투여된다. 또한, 흡입의 경우에는, 통상, 성인 1회당 0.0001 ㎎/㎏ 내지 1 ㎎/㎏의 범위에서 1일에 1회 내지 복수 회 투여된다.
본 발명에 따른 경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이, 적어도 하나의 불활성 부형제, 예컨대 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필 셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은, 통상적인 방법에 따라서, 불활성 첨가제, 예컨대 스테아린산마그네슘 등의 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등의 붕괴제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 코팅제로 피복해도 좋다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유제, 액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함하며, 일반적으로 이용되는 불활성 용제, 예컨대 정제수, 에탄올을 포함한다. 이 조성물은 불활성 용제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁화제와 같은 보조제, 감미제, 교미제(矯味劑), 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는, 무균의 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제를 포함한다. 수성의 용제로서는, 예컨대 주사용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 폴리솔베이트 80(일본 약국방명) 등이 있다. 이러한 조성물은, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제를 더 포함해도 좋다. 이들은 예컨대 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해, 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로서는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 이용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예컨대, 연고 또는 로션 기제로서는, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색 바셀린, 사란 밀랍, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아린산글리세린, 스테아릴알코올, 세틸알코올, 라우로마크로골(lauromacrogol), 세스퀴올레인산소르비탄 등을 들 수 있다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체, 반고체 상태의 것이 사용되며, 종래 공지의 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예컨대, 락토오스나 전분과 같은 부형제나, pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 더 첨가되어 있어도 좋다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송(吹送)을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예컨대, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지의 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 혹은 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 단회 또는 다수 회 투여용의 것이어도 좋고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는, 적당한 구출제(驅出劑), 예컨대, 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적합한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태여도 좋다.
제조예 및 실시예
이하, 본 발명 화합물의 제조예 및 실시예에 기초하여, 본 발명 화합물의 제조 방법을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 제조예 및 실시예에 의해 조금도 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명 화합물의 원료 화합물의 제조 방법을 참고예로서 설명한다.
또한, 참고예, 제조예 및 실시예 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다(이하 동일).
Rf: 참고예 번호, Pre: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, Str: 구조식, Syn: 제조 방법(숫자는, 그 번호를 실시예 번호로서 갖는 실시예 화합물과 마찬가지로, 대응하는 원료를 이용하여 제조한 것을 나타낸다. 숫자 앞에 R이 붙어 있는 경우는 그 번호를 참고예 번호로서 갖는 참고예 화합물과 마찬가지로, 대응하는 원료를 이용하여 제조한 것을, 또한, 숫자 앞에 P가 붙어 있는 경우는 그 번호를 제조예 번호로서 갖는 제조예 화합물과 마찬가지로, 대응하는 원료를 이용하여 제조한 것을 나타낸다. 또한, 예컨대 P1*1과 같이, *를 개재하여 복수의 제조 방법을 기재하고 있는 경우는, 대응하는 원료를 이용하여, 이들의 반응을 왼쪽 또는 위에서부터 순서대로 행하여 제조한 것을 나타낸다.), Dat: 물리화학적 데이터(EI:EI-MS([M]+); EP:ESI-MS(Pos)(무기재인 경우는 [M+H]+); EN:ESI-MS(Neg)([M-H]-); API:API-MS(Pos)(무기재인 경우는 [M+H]+); FP:FAB-MS(Pos)(무기재인 경우는 [M+H]+); FN:FAB-MS(Neg)(무기재인 경우는 [M-H]-); NMR1:DMSO-d6 중의 1H-NMR에 있어서의 피크의 δ(ppm)); Me: 메틸, Et: 에틸, nPr: 노르말프로필, iPr: 이소프로필, Bn: 벤질, Ac: 아세틸, Ms: 메탄술포닐.
참고예 1
3-클로로-2-메틸아닐린 18.7 g을 피리딘 120 ㎖에 용해하고, 이것에 p-톨루 엔술포닐클로라이드 22.9 g을 소량씩 30분에 걸쳐서 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1 M 염산, 포화 식염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, N-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-메틸벤젠술폰아미드 34.6 g을 얻었다.
참고예 2
N-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-메틸벤젠술폰아미드 34.5 g을 DMF 232 ㎖에 용해하고, 이것에 브로모아세트산에틸 21.4 g, 탄산칼륨 19.3 g을 첨가하여, 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=80:20)에 의해 정제를 행하여, 에틸 N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리신 34.6 g을 얻었다.
참고예 3
에틸 N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리신 35.8 g을 에탄올 157 ㎖와 1,4-디옥산 157 ㎖에 용해하고, 이것에 1 M 수산화나트륨 수용액 157 ㎖를 첨가하여, 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 물에 용해하고, 1 M 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페 닐)술포닐]글리신 29.3 g을 얻었다.
참고예 4
4-메톡시벤질아민 7.42 g을 염화메틸렌 70 ㎖에 용해하고, 이것에 -10℃에서 브로모아세틸브로마이드 23.2 g의 염화메틸렌 용액(10 ㎖)을 적하하였다. 반응액에 0℃에서, 트리에틸아민 8.0 ㎖의 염화메틸렌 용액(10 ㎖)을 적하한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 빙냉하, 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10-0:100)에 의해 정제를 행하고, 얻어진 조제물(粗製物)을 아세트산에틸로부터 재결정화하여, 2-브로모-N-(4-메톡시벤질)아세트아미드 6.11 g을 얻었다.
참고예 5
3-클로로-2-메틸아닐린 3.93 g을 DMF 10 ㎖에 용해하고, 이것에 탄산칼륨 2.00 g을 첨가한 후, 2-브로모-N-(4-메톡시벤질)아세트아미드 3.55 g을 소량씩 1시간에 걸쳐서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 빙수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=70:30-30:70)에 의해 정제를 행하여, N2-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-(4-메톡시벤질)글리신아미드 2.89 g을 얻었다.
참고예 6
3-클로로-2-메틸아닐린 1.00 g을 헥사메틸포스포라미드 10 ㎖에 용해하고, 이것에 탄산수소나트륨 1.80 g을 첨가한 후, 3-브로모프로피온산메틸 1.19 g을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디이소프로필에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5-85:25)에 의해 정제를 행하여, 메틸 N-(3-클로로-2-메틸페닐)-β-알라닌 0.92 g을 얻었다.
참고예 7
메틸 N-(3-클로로-2-메틸페닐)-β-알라닌 0.92 g을 피리딘 5 ㎖에 용해하고, 이것에 빙냉하, p-톨루엔술포닐클로라이드 1.19 g을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디이소프로필에테르로 추출하였다. 유기층을 1 M 염산, 식염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10-70:30)에 의해 정제를 행하여, 메틸 N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]-β-알라닌 0.92 g을 얻었다.
참고예 8
4-{[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]술포닐}벤조산 652 ㎎을 THF 10.0 ㎖에 용해하고, 이것에 아르곤 분위기하, 1 M 보란-THF 착체 6.00 ㎖를 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물-아세트산 혼합액(1:1) 1.00 ㎖를 첨가한 후, 물 을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, N-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드 467 ㎎을 얻었다.
참고예 9
4-시아노피리딘-2-카르복실산메틸 830 ㎎을 에탄올 20.0 ㎖와 암모니아수 20.0 ㎖에 용해하고, 이것에 레이니 니켈 160 ㎎을 첨가하여, 수소 분위기하, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제를 행하여, 4-(아미노메틸)피리딘-2-카르복사미드 410 ㎎을 얻었다.
참고예 10
(3-시아노페녹시)아세트산에틸 20.0 g을 에탄올 100 ㎖에 용해하고, 이것에 아세트산 5.58 ㎖와 10% Pd-C(Kawaken, AD type, 54% 함수) 4.00 g을 첨가하여, 수소 분위기하, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제를 행하였다. 얻어진 조제물을 아세트산에틸에 용해하고, 이것에 4 M 염화수소/아세트산에틸 용액 10.0 ㎖를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과 채취하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 감압 건조하여, [3-(아미노메틸)페녹시]아세트산에틸·염산염 6.49 g을 얻었다.
참고예 11
요오드화구리 41 ㎎, 인산삼칼륨 1.82 g, N,N'-디메틸에틸렌디아민 38 ㎎, 1-(4-요오드페닐)메틸아민 1.00 g, 2-피페리돈 510 ㎎의 혼합물에 톨루엔 4.29 ㎖를 첨가하여, 아르곤 분위기하, 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제를 행하여, 1-[4-(아미노메틸)페닐]피페리딘-2-온 552 ㎎을 얻었다.
참고예 12
4-플루오로-3-메틸벤조산 5.00 g을 에탄올 100 ㎖에 용해하고, 이것에 농황산 2.59 ㎖를 첨가한 후, 하룻밤 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 빙냉하, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 염기성(pH=8)으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 4-플루오로-3-메틸벤조산에틸 5.86 g을 얻었다.
참고예 13
4-플루오로-3-메틸벤조산에틸 3.00 g을 사염화탄소 50.0 ㎖에 용해하고, 이것에 N-브로모숙신이미드 4.40 g과 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 1.35 g을 첨가하여, 4시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=7:3)에 의해 정제하여, 3-(브로모메틸)-4-플루오로벤조산에틸 1.73 g을 얻었다.
참고예 14
이미노디카르복실산 디-tert-부틸 1.56 g을 DMF 20.0 ㎖에 용해하고, 이것에 빙냉하 tert-부톡시칼륨 804 ㎎을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 3-(브로모메틸)-4-플루오로벤조산에틸 1.70 g의 DMF(10.0 ㎖) 용액을 적하하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 3-{[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-플루오로벤조산 2.59 g을 얻었다.
참고예 15
3-{[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-플루오로벤조산 2.59 g을 아세트산에틸 10.0 ㎖에 용해하고, 이것에 4 M 염화수소/아세트산에틸 용액 10.0 ㎖를 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸과 헥산을 첨가해서 결정화를 행하여, 3-(아미노메틸)-4-플루오로벤조산에틸·염산염 2.59 g을 얻었다.
참고예 16
60% 수소화나트륨 374 ㎎을 디메톡시에탄 20.0 ㎖에 현탁하고, 이것에 -5℃에서 디에틸포스포노아세트산에틸 1.91 g을 적하하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액에 빙냉하, (3-포르밀벤질)카르바민산 tert-부틸의 디메톡시에탄(5.00 ㎖) 용액을 적하하여, 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 3-{[(tert-부톡시카르보 닐)아미노]메틸}신남산에틸을 얻었다. 이것을 아세트산에틸 5.00 ㎖에 용해하고, 4 M 염화수소/아세트산에틸 용액 8.50 ㎖를 첨가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 석출한 침전을 여과 채취하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 감압 건조하여, 3-(아미노메틸)신남산에틸·염산염 1.71 g을 얻었다.
참고예 17
3-(아미노메틸)신남산에틸 779 ㎎을 에탄올 5.00 ㎖에 용해하고, 이것에 10% Pd-C(Kawaken, AD type) 80 ㎎을 첨가하여, 수소 분위기하, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 농축하여, 3-[3-(아미노메틸)페닐]프로피온산에틸 773 ㎎을 얻었다.
참고예 18
5-포르밀-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산메틸 670 ㎎을 THF 10.0 ㎖에 용해하고, 이것에 -20℃에서 수소화붕소나트륨 303 ㎎을 첨가하여, -20℃에서 30분간 교반한 후, 0℃에서 1시간 더 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산메틸 592 ㎎을 얻었다.
참고예 19
5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산메틸 590 ㎎, 프탈이미드 770 ㎎, 트리페닐포스핀 1.83 g을 THF 10.0 ㎖에 용해하고, 이것에 빙냉하 아조카르복실산디에틸 2.75 ㎖를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농 축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1-1:1)에 의해 정제하여, 5-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산메틸 650 ㎎을 얻었다.
참고예 20
5-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산메틸 650 ㎎을 메탄올 20.0 ㎖에 용해하고, 이것에 히드라진·1수화물 109 ㎎을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 클로로포름을 첨가하고, 불용물을 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축하여, 5-(아미노메틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산메틸 294 ㎎을 얻었다.
참고예 21
5-(히드록시메틸)티오펜-3-카르복실산메틸 4.86 g을 디클로로메탄 50.0 ㎖에 용해하고, 이것에 빙냉하, 염화티오닐 4.12 ㎖를 첨가하여, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여, 5-(클로로메틸)티오펜-3-카르복실산메틸 4.90 g을 얻었다.
참고예 22
3-시아노페놀 3.57 g을 아세토니트릴 60.0 ㎖에 용해하고, 이것에 2-브로모-2-메틸프로피온산에틸 5.81 ㎖와 탄산세슘 14.6 g을 첨가하여, 하룻밤 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1)에 의해 정제하여, 2-(3-시아노페녹시)-2-메틸프로피온산에틸 6.75 g을 얻었다.
참고예 96
3-히드록시벤즈알데히드 2.50 g, L-(-)-젖산메틸 2.77 g, 트리페닐포스핀 6.44 g을 THF 25.0 ㎖에 용해하고, 이것에 빙냉하 2.2 M 아조카르복실산디에틸/톨루엔 용액 22.2 ㎖를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=7:3-1:1)에 의해 정제하여, (2R)-2-(3-포르밀페녹시)프로피온산메틸 1.67 g을 얻었다. 얻어진 (2R)-2-(3-포르밀페녹시)프로피온산메틸을 메탄올 33.3 ㎖에 용해하고, 빙냉하 수소화붕소나트륨 394 ㎎을 첨가하여, 30분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, (2R)-2-[3-(히드록시메틸)페녹시]프로피온산메틸 1.68 g을 얻었다.
참고예 97
(2R)-2-[3-(히드록시메틸)페녹시]프로피온산메틸 300 ㎎, 이미노디카르복실산 디-tert-부틸 465 ㎎, 트리페닐포스핀 543 ㎎을 톨루엔 3.00 ㎖에 용해하고, 이것에 빙냉하 아조카르복실산디이소프로필 445 ㎎을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 교 반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5-0:100)에 의해 정제하여, (2R)-2-(3-{[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}페녹시)프로피온산메틸 584 ㎎을 얻었다.
상기 참고예 1∼22, 96 및 97의 방법과 동일하게 하여, 후기 표 3∼10에 나타내는 참고예 화합물 1∼104를 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 표 3∼10에 참고예 화합물의 구조, 합성법 및 물리화학적 데이터를 나타낸다.
제조예 1
N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리신 707 ㎎을 DMF 8.00 ㎖에 용해하고, 이것에 4-메톡시벤질아민 302 ㎎, HOBt 324 ㎎, WSC 460 ㎎을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)에 의해 정제를 행하여, N2-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-(4-메톡시벤질)-N2-[(4-메틸페닐)술포닐]글리신아미드 881 ㎎을 얻었다.
제조예 2
N-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-플루오로벤젠술폰아미드 449 ㎎을 DMF 3.00 ㎖에 용해하고, 2-브로모-N-(4-메톡시벤질)아세트아미드 387 ㎎, 탄산칼륨 207 ㎎을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)에 의해 정제를 행하고, 얻어진 조제물을 헥산/아세트산에틸로부터 결정화하여, N2-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-(4-메톡시벤질)-N2-[(4-플루오로페닐)술포닐]글리신아미드 466 ㎎을 얻었다.
제조예 3
N2-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-(4-메톡시벤질)글리신아미드 200 ㎎을 피리딘 2.0 ㎖에 용해하고, 이것에 4-히드록시벤젠술폰아미드 200 ㎎의 디클로로에탄 용액(2.0 ㎖)을 첨가하여, 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 1 M 염산과 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=70:30-30:70)에 의해 정제를 행한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0-97:3)에 의해 정제를 더 행하고, 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르로부터 결정화하여, N2-(3-클로로-2-메틸페닐)-N2-[(4-히드록시페닐)술포닐]-N-(4-메톡시벤질)글리신아미드 68 ㎎을 얻었다.
제조예 4
N-[4-(벤질옥시)벤질]-N2-(3-클로로-2-메틸페닐)-N2-[(4-메틸페닐)술포닐]글리신아미드 668 ㎎을 메탄올 5.00 ㎖와 THF 2.00 ㎖에 용해하고, 이것에 10% Pd- C(Kawaken, AD type, 54% 함수) 70 ㎎을 첨가하여, 수소 분위기하, 실온에서 6.5시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50-30:70)에 의해 정제를 행하고, 얻어진 조제물을 에탄올/물로부터 재결정화하여, N2-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-(4-히드록시벤질)-N2-[(4-메틸페닐)술포닐]글리신아미드 373 ㎎을 얻었다.
제조예 5
4-[((3-클로로-2-메틸페닐){2-[(4-메톡시벤질)아미노]-2-옥소에틸}아미노)술포닐]벤조산 300 ㎎을 THF 5.00 ㎖에 용해하고, 이것에 클로로포름산에틸 340 ㎎과 트리에틸아민 326 ㎎을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에, 수소화붕소나트륨 360 ㎎의 수용액(0.80 ㎖)을 30분에 걸쳐서 적하하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 1 M 염산 8.0 ㎖를 첨가하여 산성으로 한 후, 클로로포름/메탄올(5/1)의 혼합 용매로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0-90:10)에 의해 정제를 행하고, 얻어진 조제물을 디이소프로필에테르로부터 결정화하여, N2-(3-클로로-2-메틸페닐)-N2-{[4-(히드록시메틸)페닐]술포닐}-N-(4-메톡시벤질)글리신아미드 118 ㎎을 얻었다.
제조예 6
N2-(3-클로로-2-메틸페닐)-N2-[(4-메틸페닐)술포닐]-N-(피리딘-4-일메틸)글루신아미드 330 ㎎을 염화메틸렌 5.0 ㎖에 용해하고, 이것에 m-클로로과벤조산 166 ㎎을 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1)에 의해 정제를 행하고, 얻어진 잔류물을 헥산/아세트산에틸로부터 결정화하여, N2-(3-클로로-2-메틸페닐)-N2-[(4-메틸페닐)술포닐]-N-[(1-옥시드피리딘-4-일)메틸]글리신아미드 179 ㎎을 얻었다.
제조예 25
4-{[(3-클로로-2-메틸페닐)아미노]술포닐}벤조산메틸 220 ㎎을 DMF 1.10 ㎖에 용해하고, 2-브로모-N-(4-메톡시벤질)아세트아미드 168 ㎎, 탄산칼륨 100 ㎎을 첨가하여, 실온에서 7시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=7:3-4:6)에 의해 정제를 행하여, 4-[((3-클로로-2-메틸페닐)-{2-[(4-메톡시벤질)아미노]-2-옥소에틸}아미노)술포닐]벤조산메틸 270 ㎎을 얻었다. 얻어진 4-[((3-클로로-2-메틸페닐)-{2-[(4-메톡시벤질)아미노]-2-옥소에틸}아미노)술포닐]벤조산메틸을 메탄올 2.00 ㎖와 THF 1.50 ㎖에 용해하고, 이것에 1 M 수산화나트륨 수용액 1.05 ㎖를 첨가하여, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액에 1 M 염산을 첨 가하여 산성으로 한 후, 클로로포름/메탄올(5/1)의 혼합 용매로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0-90:10)에 의해 정제를 행하여, 4-[((3-클로로-2-메틸페닐){2-[(4-메톡시벤질)아미노]-2-옥소에틸}아미노)술포닐]벤조산 204 ㎎을 얻었다.
제조예 33
3-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]벤조산 240 ㎎으로부터, 제조예 5와 동일하게 하여 N2-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[3-(히드록시메틸)벤질]-N2-[(4-메틸페닐)술포닐]글리신아미드 100 ㎎을 얻었다.
실시예 1
4-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]벤조산메틸 308 ㎎을 메탄올 5.00 ㎖와 THF 2.00 ㎖에 용해하고, 이것에 1 M 수산화나트륨 수용액 2.40 ㎖를 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응액에 THF 3.00 ㎖를 첨가하여, 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 1 M 염산 2.60 ㎖를 첨가하여 산성으로 한 후, 클로로포름/메탄올(5/1)의 혼합 용매로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0-90:10)에 의해 정제를 행하여, 4-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]벤조산 601 ㎎을 얻었다.
실시예 2
4-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]벤조산 185 ㎎, 염화암모늄 25 ㎎, HOBt 62 ㎎을 DMF 2.00 ㎖에 용해하고, 이것에, WSC 78 ㎎을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 탄산수소나트륨 수용액, 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=20:80-0:100)에 의해 정제를 행하고, 얻어진 조제물을 에탄올/물(95:5)로부터 재결정화하여, 4-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]벤조산아미드 89 ㎎을 얻었다.
실시예 3
N2-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-(4-히드록시벤질)-N2-[(4-메틸페닐)술포닐]글리신아미드 300 ㎎을 DMF 2.00 ㎖에 용해하고, 이것에 탄산칼륨 110 ㎎, 브로모아세트산에틸 133 ㎎을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=60:40-30:70)에 의해 정제를 행하여, 4-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]페녹시아세트산에틸 370 ㎎을 얻었다.
실시예 4
3-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]벤조산 182 ㎎을 DMF 0.50 ㎖에 용해하고, 이것에 1,1'-카르보닐디이미다졸 75 ㎎을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 메탄술폰아미드 40 ㎎과 DBU 66 ㎎을 첨가하여, 50℃에서 8시간 교반하였다. 반응액에 1 M 염산 2.50 ㎖를 첨가하여 산성으로 한 후, 클로로포름/메탄올(5/1)의 혼합 용매로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0-95:5)에 의해 정제를 행하여, 3-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]-N-(메틸술포닐)벤즈아미드 207 ㎎을 얻었다.
실시예 230
N2-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-(3-시아노벤질)-N2-[(4-메틸페닐)술포닐]글리신아미드 404 ㎎을 에탄올 8.08 ㎖에 용해하고, 이것에 히드록실아민·염산염 120 ㎎과 트리에틸아민 0.241 ㎖를 첨가하여, 6시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물과 포화 식염수로 세정한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 DMF 5.00 ㎖에 용해하고, 이것에 빙냉하, 피리딘 88 ㎎과 클로로포름산 2-에틸헥실 167 ㎎을 첨가하여, 5℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물과 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 크실렌 8.54 ㎖에 용해하여, 13시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농 축하여 얻어진 잔류물에 클로로포름과 헥산을 첨가하고, 석출한 침전물을 여과 채취하였다. 얻어진 조제물을 에탄올/디이소프로필에테르로부터 재결정화하여, N2-(3-클로로-2-메틸페닐)-N2-[(4-메틸페닐)술포닐]-N-[3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]글리신아미드 298 ㎎을 얻었다.
실시예 231
N2-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-(3-시아노벤질)-N2-[(4-메틸페닐)술포닐]글리신아미드 300 ㎎을 DMF 5.00 ㎖에 용해하고, 이것에 아지드화나트륨 125 ㎎과 염화암모늄 103 ㎎을 첨가하여, 100℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=80:20)에 의해 정제를 행하고, 얻어진 조제물을 에탄올/디이소프로필에테르로부터 재결정화하여, N2-(3-클로로-2-메틸페닐)-N2-[(4-메틸페닐)술포닐]-N-[3-(2H-테트라졸-5-일)벤질]글리신아미드 82.6 ㎎을 얻었다.
상기 제조예 1∼6, 25 및 33 및 실시예 1∼4, 230 및 231의 방법과 동일하게 하여, 표 11∼22에 나타내는 제조예 화합물 1∼122 및 표 23∼45에 나타내는 실시예 화합물 1∼231을 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 또한, 표 46∼48에 제조예 화합물의 제조 방법 및 물리화학적 데이터를, 표 49∼56에 실시예 화합 물의 제조 방법 및 물리화학적 데이터를 나타낸다.
Figure 112008088705976-PCT00021
Figure 112008088705976-PCT00022
Figure 112008088705976-PCT00023
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본 발명의 술폰아미드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 강력한 EP1 수용체 길항 작용을 갖는 점에서, EP1 수용체가 관여하는 질환, 특히 하부 요로 증상의 치료약으로서 유용하다.
서열 목록 프리텍스트
이하의 서열 목록의 숫자 색인 <223>에는, 「Artificial Sequence」의 설명을 기재한다. 구체적으로는, 서열 목록의 서열 번호 1의 서열로 나타나는 아미노산 서열은, 인공적으로 합성한 시그널 펩티드 서열이다. 또한, 서열 목록의 서열 번호 2의 서열로 나타나는 아미노산 서열은, 인공적으로 합성한 FLAG 서열이다.
SEQUENCE LISTING <110> Astellas Pharm Inc. <120> Sulfonamide compound or a salt thereof <130> A07015 <150> JP2006-218923 <151> 2006-08-10 <160> 2 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 16 <212> PRT <213> Rattus rattus <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(16) <223> Inventor; Kubota, Hideki; Toda, Susumu; Tsukamoto, Issei; Fukuda, Yuta; Wakayama, Ryutaro; Ono, Kazuki; Watanabe, Toru; Azami, Hidenori <400> 1 Met Lys Thr Ile Ile Ala Leu Ser Tyr Ile Phe Cys Leu Val Phe Ala 1 5 10 15 <210> 2 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Discription of artficaial sequence:Flag sequence <400> 2 Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 1 5

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 술폰아미드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 EP1 수용체 길항제:
    화학식 I
    Figure 112008088705976-PCT00075
    상기 화학식에서,
    A환은 벤젠환, 시클로알칸환 또는 방향족 헤테로환이고,
    L1은 단결합 또는 저급 알킬렌이며,
    L2는 저급 알킬렌이고,
    R1∼R4는 동일 또는 상이하며, R0, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -S(O)n-저급 알킬, -CN, -NO2, 질소 함유 헤테로환기, 시클로알킬, -NH-CO-저급 알킬, -NH-CO-N(R00)2, -NH-CO-질소 함유 헤테로환기, -CO2R0, -CON(R0)2, -CO-저급 알킬, -저급 알킬렌-OR0, -저급 알킬렌-CO2R0, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴, -O-치환되어 있어도 좋은 아릴, -O-벤질 또는 -O-치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴이거나,
    또는, R1과 R2 및 R3과 R4는, 각각 서로가 벤젠환 및 A환의 인접하는 탄소 원자 상에 있는 경우, 이들이 결합하고 있는 환 원자와 일체가 되어, 5∼7원 시클로알켄환, 벤젠환 또는 하기 G1군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환을 형성해도 좋고,
    G1군은 저급 알킬, 옥소, -OR0, -저급 알킬렌-OR0 및 -CO-저급 알킬이고,
    R0는 동일 또는 상이하며, H 또는 저급 알킬이고,
    R00는 H 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬이고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    RA는 R0이며,
    RB는 R0, -저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴, -저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴, -저급 알킬렌-O-치환되어 있어도 좋은 아릴 또는 -저급 알킬렌-O-치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴이거나,
    또는, RA와 RB는, 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 일체가 되어, 질소 함유 헤테로환을 형성하고 있어도 좋다.
  2. 제1항에 있어서, RA가 H이고, RB가 -저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴, -저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴, -저급 알킬렌-O-치환되어 있어도 좋은 아릴 또는 -저급 알킬렌-O-치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴인 것인 EP1 수용체 길항제.
  3. 4-({[N-[(4-플루오로페닐)술포닐]-N-(2-메톡시페닐)글리실]아미노}메틸)벤조산메틸 및 N2-[(4-클로로페닐)술포닐]-N2-(2,5-디플루오로페닐)-N-[4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)벤질]-D-알라닌아미드를 제외한, 하기 화학식 II로 표시되는 술폰아미드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
    화학식 II
    Figure 112008088705976-PCT00076
    상기 화학식에서,
    A환은 벤젠환, 시클로알칸환 또는 방향족 헤테로환이고,
    L1은 단결합 또는 저급 알킬렌이며,
    L2는 저급 알킬렌이고,
    R1∼R4는 동일 또는 상이하며, R0, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -S(O)n-저급 알킬, -CN, -NO2, 질소 함유 헤테로환기, 시클로알킬, -NH-CO-저급 알킬, -NH-CO-N(R00)2, -NH-CO-질소 함유 헤테로환기, -CO2R0, -CON(R0)2, -CO-저급 알킬, -저급 알킬렌-OR0, -저급 알킬렌-CO2R0, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴, -O-치환되어 있어도 좋은 아릴, -O-벤질 또는 -O-치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴이거나,
    또는, R1과 R2 및 R3과 R4는, 각각 서로가 벤젠환 및 A환의 인접하는 탄소 원자 상에 있는 경우, 이들이 결합하고 있는 환 원자와 일체가 되어, 5∼7원 시클로알켄환, 벤젠환 또는 하기 G1군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환을 형성해도 좋고,
    G1군은 저급 알킬, 옥소, -OR0, -저급 알킬렌-OR0 및 -CO-저급 알킬이고,
    R0는 동일 또는 상이하며, H 또는 저급 알킬이고,
    R00는 H 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬이고,
    n은 0, 1 또는 2이며,
    L3은 저급 알킬렌이고,
    X는 단결합 또는 -O-이고,
    B환은 벤젠환 또는 방향족 헤테로환이고,
    R5 및 R6은 동일 또는 상이하며, R0, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -CN 또는 -NO2이고,
    Y는 단결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 -O-저급 알킬렌-이고,
    Z는 -CO2H 또는 그의 생물학적 등가체, -CONR7R8 또는 상기 G1군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 질소 함유 헤테로환기이며,
    R7 및 R8은 동일 또는 상이하며, H 또는 하기 G2군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬이고,
    G2군은 -OR0, -N(R0)2, -CO2R0 및 질소 함유 헤테로환기이다.
  4. 제3항에 있어서, L1이 단결합인 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, A환이 벤젠환인 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, X가 단결합인 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되 는 염.
  7. 제6항에 있어서, L2 및 L3이 모두 메틸렌인 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, Z가 -CO2H 또는 그의 생물학적 등가체인 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  9. 하기 화학식 II-A로 표시되는 술폰아미드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
    화학식 II-A
    Figure 112008088705976-PCT00077
    상기 화학식에서,
    R10∼R12는 동일 또는 상이하며, 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬 또는 -CN이고,
    R13은 R0, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬 또는 -CN이고,
    B환은 벤젠환 또는 방향족 헤테로환이며,
    R14는 R0, 할로겐 또는 -OR0이고,
    R0는 동일 또는 상이하며, H 또는 저급 알킬이고,
    Y1은 단결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 -O-저급 알킬렌-이고,
    Z1은 -CO2H 또는 그의 생물학적 등가체이다.
  10. 제3항에 있어서,
    4-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]벤조산,
    3-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]벤조산,
    3-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-클로로페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]벤조산,
    3-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]페녹시아세트산,
    4-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]- N-(메틸술포닐)벤즈아미드,
    3-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-시아노페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]벤조산,
    3-{[(N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}글리실)아미노]메틸}벤조산,
    4-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]-2-메톡시-N-(메틸술포닐)벤즈아미드,
    3-[({N-(2,3-디클로로페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]벤조산,
    3-[({N-(3-클로로-2-메톡시페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]벤조산,
    3-[({N-(3-브로모-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]벤조산,
    3-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-에틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]벤조산,
    3-[({N-(3-클로로-2-에틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]벤조산,
    3-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]신남산,
    3-{3-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메 틸]페닐}프로피온산,
    5-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]티오펜-3-카르복실산,
    3-[({N-(3-클로로-2-에틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]신남산,
    3-{[(N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}글리실)아미노]메틸}신남산,
    3-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-클로로페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]신남산,
    3-(3-{[(N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}글리실)아미노]메틸}페닐)프로피온산,
    3-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(2-플루오로-4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]벤조산,
    2-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복실산,
    4-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]티오펜-2-카르복실산,
    (2S)-2-{3-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미노)메틸]페녹시}프로피온산, 및
    (2R)-2-{3-[({N-(3-클로로-2-메틸페닐)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]글리실}아미 노)메틸]페녹시}프로피온산
    으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  11. 제3항의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, EP1 수용체 길항제인 것인 의약 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 하부 요로 증상의 치료제인 것인 의약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 하부 요로 증상을 초래하는 질환이 과활동 방광, 전립선 비대증, 방광 경부 경화증, 방광염 또는 전립선염인 것인 의약 조성물.
  15. 하부 요로 증상의 치료제의 제조를 위한, 제3항의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
  16. 제15항에 있어서, 하부 요로 증상을 초래하는 질환이 과활동 방광, 전립선 비대증, 방광 경부 경화증, 방광염 또는 전립선염인 것인 용도.
  17. 제3항의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 하부 요로 증상의 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서, 하부 요로 증상을 초래하는 질환이 과활동 방광, 전립선 비대증, 방광 경부 경화증, 방광염 또는 전립선염인 것인 치료 방법.
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