JP5029970B2 - スルホンアミド化合物又はその塩 - Google Patents

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Description

本発明は、下部尿路症状の治療薬として有用なEP1受容体拮抗剤に関する。また、本発明は、EP1受容体拮抗剤として有用なスルホンアミド化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
下部尿路症状をきたす疾患の一つである過活動膀胱は、失禁の有無にかかわらず尿意切迫感を訴える病態であり、通常、頻尿および夜間頻尿を伴う（非特許文献１）。現在その治療には主に抗コリン薬が使用され、一定の治療成績を示している。しかし、一方で口渇、便秘、かすみ目といった副作用の発現も知られているほか、尿閉の危険性もあるため、前立腺肥大症患者や高齢者には使いづらいことが報告されている。また、抗コリン薬治療で有効性を示さない患者の存在も知られている。以上のことから、過活動膀胱に対する新規機序の薬剤への期待は大きい。
プロスタグランジンE2（PGE2）はアラキドン酸を前駆物質とする生体内活性物質であり、G蛋白共役型受容体であるEP1、EP2、EP3およびEP4の4種類のサブタイプを介して生体の機能調節に関与することが知られている。
PGE2の膀胱内注入がヒトで強い尿意切迫感と膀胱容量減少をきたすこと（非特許文献２）、PGE2の膀胱内注入がラットの膀胱容量を減少させることが知られており（非特許文献３）、PGE2が下部尿路機能に影響する可能性が示唆されている。近年、脊髄損傷モデルラットに対するEP1受容体拮抗剤の投与が排尿機能改善に有用であるとの報告がなされていること（非特許文献４）、尿道狭窄モデルマウスの排尿機能異常がEP1受容体ノックアウトにより消失すること及びPGE2の膀胱内注入により排尿機能異常が亢進することが示されていることから（特許文献１）、EP1受容体拮抗剤は下部尿路症状の治療薬として有用であると考えられる。
加えて、EP1受容体拮抗剤はその作用機序から、抗コリン薬に特有の副作用の回避が期待できるほか、抗コリン薬治療で有効性を示さない患者に対しても効果が期待できる。また、本剤は知覚神経に作用してより強い自覚症状の改善効果が期待できる。更に脊髄損傷ラットの排尿効率を低下させることなく病態改善効果を示すことが報告されており（非特許文献５）、前立腺肥大症患者や高齢者にも安全に投与できることが期待できる。
また、PGE2は炎症や組織障害に伴い局所で産生され、炎症反応を増強すると共に発痛・発熱にも関与することが広く知られている。近年EP1受容体拮抗剤が、炎症性疼痛（非特許文献６）、術後疼痛（非特許文献７）、神経因性疼痛（非特許文献８）といった各種疼痛モデル動物において有効性を示すことが知られ、また塩酸誘発内臓痛に対するEP1受容体拮抗剤投与の臨床効果についても報告されている（非特許文献９）。以上から、EP1受容体拮抗剤は、各種疼痛の治療薬としても有用であると考えられる。
更に、EP1受容体拮抗剤は大腸粘膜異常腺窩および腸内ポリープ形成の抑制作用を有することが知られており（特許文献２）、EP1受容体拮抗剤は、大腸癌、膀胱癌、前立腺癌等の治療薬としても有用であると考えられる。
EP1受容体拮抗活性を有するスルホンアミド化合物としては、例えば、特許文献３及び４に示される化合物が報告されている。
特許文献３には式（Ａ）で示される化合物が開示されている。
Figure 0005029970
 （式中、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、Ｃ５〜１５の炭素環または５〜７員の複素環を、Ｚ3は単結合またはＣ１〜４アルキレンを、Ｚ4はＳＯ2またはＣＯを、Ｒ2はアミド結合、-Ｏ-Ｃ１〜４アルキレン等を、Ｒ4は（１）水素、（２）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、（３）１個または２個のＣＯＯＺ8、ＣＯＮＺ9Ｚ10、ＯＺ8、Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選ばれる基によって置換されたＣ１〜６アルキル、（４）Ｃ３〜７シクロアルキル、（５）フェニルまたはＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルを示し、またＺ8、Ｚ9、Ｚ10はそれぞれ独立して水素またはＣ１〜４アルキルを示す。他の記号は当該公報参照。）
しかしながら、本発明の有効成分である式(I)で示される化合物の具体的開示はない。
また、特許文献４には式（Ｂ）で示される化合物が開示されている。
Figure 0005029970
 （式中、Ｒ5はイソプロピル、イソブチル、２−メチル−２−プロペニル、シクロプロピルメチル、メチル、エチル、プロピル、２−プロペニルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルを示す。他の記号は当該公報参照。）
しかしながら、Ｒ5にアミド構造を有さない点で、本発明の有効成分である式(I)で示される化合物とは基本構造が異なる。
また、スルホンアミド化合物としては、例えば、特許文献５〜８に示される化合物が報告されている。
特許文献５には、広範な化合物を包含する式（Ｃ）で示される化合物がアミロイドβタンパク質の産生阻害作用を有し、アルツハイマー病等の治療又は予防に有用であることが開示されている。
Figure 0005029970
 （式中の記号は当該公報参照。）
しかしながら、当該化合物のEP1受容体拮抗作用に関する記載はなく、本発明化合物(II)の具体的開示もない。
また、特許文献６には、広範な化合物を包含する式（Ｄ）で示される化合物がファルネソイドＸ受容体(FXR)拮抗作用を有し、コレステロールの異常に基づく疾患、肥満、糖尿病等の治療に有用であることが開示されている。
Figure 0005029970
 （式中の記号は当該公報参照。）
しかしながら、当該化合物のEP1受容体拮抗作用に関する記載はなく、本発明化合物(II)の具体的開示もない。
また、特許文献７には式（Ｅ）で示される化合物がオレキシン受容体拮抗作用を有し、睡眠障害、ストレス関連障害等の治療に有用であることが開示されている。
Figure 0005029970
 （式中の記号は当該公報参照。）
しかしながら、当該化合物のEP1受容体拮抗作用に関する記載はなく、本発明化合物(II)の具体的開示もない。
更に、特許文献８には式（Ｆ）で示される化合物がジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGAT)阻害作用を有し、肥満、高脂血症、糖尿病等の治療又は予防に有用であることが開示されている。
Figure 0005029970
 （式中の記号は当該公報参照。）
しかしながら、当該化合物のEP1受容体拮抗作用に関する記載はなく、本発明化合物(II)の具体的開示もない。
また、4-({[N-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-(2-メトキシフェニル)グリシル]アミノ}メチル)安息香酸メチル（Registry Number：851172-09-3；例えば、カタログ名：Aurora Screening Library、オーダー番号:kend-0100022）、アミロイドβタンパク質の産生阻害作用を有するN2-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N2-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-[4-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)ベンジル]-D-アラニンアミド（特許文献５ 実施例６３５）が知られている。
しかしながら、これらの化合物のEP1受容体拮抗作用については全く報告されていない。
「ニューロウロロジー・アンド・ウロダイナミクス（Neurourology and Urodynamics）」、（英国）、2002年、第21巻、p.167-78 「ウロロジカル・リサーチ（Urological Research）」、（米国）、1990年、第18巻、第5号、p.349-52 「ザ・ジャーナル・オブ・ウロロジー(The Journal of Urology）」、（米国）、1995年6月、第153巻、第6号、p.2034-8 「日本泌尿器科学会雑誌」、2001年2月、第92巻、第2号、p.304 「第８９回日本泌尿器科学会総会予稿集」、神戸、2001年、MP-305 「アネシージオロジー（Anesthesiology）」、（米国）、2002年11月、第97巻、第5号、p.1254-62 「アネシージア・アンド・アナルジージア(Anesthesia and Analgesia）」、（米国）、2002年12月、第95巻、第6号、p.1708-12 「アネシージア・アンド・アナルジージア(Anesthesia and Analgesia）」、（米国）、2001年10月、第93巻、第4号、p.1012-7 「ガストロエンテロロジー（Gastroenterology）」、2003年1月、第124巻、第1号、p.18-25 米国特許出願公開第２００５／００２０６４６号明細書 国際公開第００／０６９４６５号パンフレット 国際公開第９８／０２７０５３号パンフレット 国際公開第０２／０７２５６４号パンフレット 国際公開第００／０５０３９１号パンフレット 国際公開第０２／０２０４６３号パンフレット 国際公開第０４／０３３４１８号パンフレット 特開２００５−２０６４９２号公報
上述のように既存の下部尿路症状の治療薬は、有効性、安全性等の点で満足できるものではなく、有効性、安全性に優れた下部尿路症状の治療薬の提供が切望されている。
上述のように、EP1受容体拮抗剤は、口渇、尿閉等の副作用が少なく、安全性の高い下部尿路症状の治療薬となることが期待できる。そこで本発明者等は下部尿路症状等の治療に有用な化合物を提供することを目的として、EP1受容体拮抗活性を有する化合物につき鋭意研究した。その結果、本発明の有効成分である式(I)で示される化合物が強力なEP1受容体拮抗作用を有することを知見し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、以下に関する。
[1] 式(I)で示されるスルホンアミド化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するEP1受容体拮抗剤。
Figure 0005029970
 ［式中の記号は以下の意味を示す。
Ａ環：ベンゼン環、シクロアルカン環、又は芳香族ヘテロ環、
Ｌ1：単結合、又は低級アルキレン、
Ｌ2：低級アルキレン、
Ｒ1〜Ｒ4：同一又は異なって、Ｒ0、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、−ＯＲ0、-Ｏ-ハロゲノ低級アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｎ−低級アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、含窒素ヘテロ環基、シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ00)2、−ＮＨ−ＣＯ−含窒素ヘテロ環基、−ＣＯ2Ｒ0、−ＣＯＮ(Ｒ0)2、−ＣＯ−低級アルキル、−低級アルキレン−ＯＲ0、−低級アルキレン−ＣＯ2Ｒ0、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｏ−置換されていてもよいアリール、−Ｏ−ベンジル、又は−Ｏ−置換されていてもよいヘテロアリール、
或いは、Ｒ1とＲ2、及びＲ3とＲ4は、それぞれお互いがベンゼン環、及びＡ環の隣接する炭素原子上にある場合、それらが結合している環原子と一体となって、５〜７員シクロアルケン環、ベンゼン環、又は下記Ｇ1群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環を形成してもよく、
Ｇ1群：低級アルキル、オキソ、−ＯＲ0、−低級アルキレン−ＯＲ0、及び−ＣＯ−低級アルキル、
Ｒ0：同一又は異なって、Ｈ、又は低級アルキル、
Ｒ00：Ｈ、又は−ＯＲ0で置換されていてもよい低級アルキル、
ｎ：０、１、又は２、
ＲA：Ｒ0、
ＲB：Ｒ0、−低級アルキレン−置換されていてもよいアリール、−低級アルキレン−置換されていてもよいヘテロアリール、−低級アルキレン−Ｏ−置換されていてもよいアリール、又は−低級アルキレン−Ｏ−置換されていてもよいヘテロアリール、
或いは、ＲAとＲBは、それらが結合している窒素原子と一体となって、含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。以下同様。］
[2] ＲAがＨであって、ＲBが−低級アルキレン−置換されていてもよいアリール、−低級アルキレン−置換されていてもよいヘテロアリール、−低級アルキレン−Ｏ−置換されていてもよいアリール、又は−低級アルキレン−Ｏ−置換されていてもよいヘテロアリールである[1]記載のEP1受容体拮抗剤。
[3] 式(II)で示されるスルホンアミド化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Figure 0005029970
 ［式中の記号は以下の意味を示す。
Ａ環：ベンゼン環、シクロアルカン環、又は芳香族ヘテロ環、
Ｌ1：単結合、又は低級アルキレン、
Ｌ2：低級アルキレン、
Ｒ1〜Ｒ4：同一又は異なって、Ｒ0、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、−ＯＲ0、-Ｏ-ハロゲノ低級アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｎ−低級アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、含窒素ヘテロ環基、シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ00)2、−ＮＨ−ＣＯ−含窒素ヘテロ環基、−ＣＯ2Ｒ0、−ＣＯＮ(Ｒ0)2、−ＣＯ−低級アルキル、−低級アルキレン−ＯＲ0、−低級アルキレン−ＣＯ2Ｒ0、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｏ−置換されていてもよいアリール、−Ｏ−ベンジル、又は−Ｏ−置換されていてもよいヘテロアリール、
或いは、Ｒ1とＲ2、及びＲ3とＲ4は、それぞれお互いがベンゼン環、及びＡ環の隣接する炭素原子上にある場合、それらが結合している環原子と一体となって、５〜７員シクロアルケン環、ベンゼン環、又は下記Ｇ1群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環を形成してもよく、
Ｇ1群：低級アルキル、オキソ、−ＯＲ0、−低級アルキレン−ＯＲ0、及び−ＣＯ−低級アルキル、
Ｒ0：同一又は異なって、Ｈ、又は低級アルキル、
Ｒ00：Ｈ、又は−ＯＲ0で置換されていてもよい低級アルキル、
ｎ：０、１、又は２、
Ｌ3：低級アルキレン、
Ｘ：単結合、又は−Ｏ−、
Ｂ環：ベンゼン環、又は芳香族ヘテロ環、
Ｒ5及びＲ6：同一又は異なって、Ｒ0、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、−ＯＲ0、-Ｏ-ハロゲノ低級アルキル、−ＣＮ、又は−ＮＯ2、
Ｙ：単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、又は−Ｏ−低級アルキレン−、
Ｚ：−ＣＯ2Ｈ若しくはその生物学的等価体、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、又は上記Ｇ1群から選択される基で置換されていてもよい含窒素ヘテロ環基、
Ｒ7及びＲ8：同一又は異なって、Ｈ、又は下記Ｇ2群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
Ｇ2群：−ＯＲ0、−Ｎ(Ｒ0)2、−ＣＯ2Ｒ0、及び含窒素ヘテロ環基、
但し、4-({[N-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-(2-メトキシフェニル)グリシル]アミノ}メチル)安息香酸メチル、及びN2-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N2-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-[4-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)ベンジル]-D-アラニンアミドを除く。以下同様。］
[4] Ｌ1が単結合である[3]記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[5] Ａ環がベンゼン環である[4]記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[6] Ｘが単結合である[5]記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[7] Ｌ2及びＬ3がともにメチレンである[6]記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[8] Ｚが−ＣＯ2Ｈ若しくはその生物学的等価体である[7]記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[9] 式(II-A)で示されるスルホンアミド化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Figure 0005029970
 ［式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ10〜Ｒ12：同一又は異なって、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−ＯＲ0、-Ｏ-ハロゲノ低級アルキル、又は−ＣＮ、
Ｒ13：Ｒ0、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、−ＯＲ0、-Ｏ-ハロゲノ低級アルキル、又は−ＣＮ、
Ｂ環：ベンゼン環、又は芳香族ヘテロ環、
Ｒ14：Ｒ0、ハロゲン、又は−ＯＲ0、
Ｒ0：同一又は異なって、Ｈ、又は低級アルキル、
Ｙ1：単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、又は−Ｏ−低級アルキレン−、
Ｚ1：−ＣＯ2Ｈ若しくはその生物学的等価体。以下同様。］
[10] 4-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]安息香酸、
3-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]安息香酸、
3-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-クロロフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]安息香酸、
3-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]フェノキシ酢酸、
4-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド、
3-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-シアノフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]安息香酸、
3-{[(N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}グリシル)アミノ]メチル}安息香酸、
4-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]-2-メトキシ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド、
3-[({N-(2,3-ジクロロフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]安息香酸、
3-[({N-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]安息香酸、
3-[({N-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]安息香酸、
3-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-エチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]安息香酸、
3-[({N-(3-クロロ-2-エチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]安息香酸、
3-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]桂皮酸、
3-{3-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]フェニル}プロピオン酸、
5-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]チオフェン-3-カルボン酸、
3-[({N-(3-クロロ-2-エチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]桂皮酸、
3-{[(N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}グリシル)アミノ]メチル}桂皮酸、
3-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-クロロフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]桂皮酸、
3-(3-{[(N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}グリシル)アミノ]メチル}フェニル)プロピオン酸、
3-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(2-フルオロ-4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]安息香酸、
2-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸、
4-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]チオフェン-2-カルボン酸、
(2S)-2-{3-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]フェノキシ}プロピオン酸、及び
(2R)-2-{3-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]フェノキシ}プロピオン酸
からなる群から選択される[3]記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[11] [3]記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
[12] EP1受容体拮抗剤である、[11]記載の医薬組成物。
[13] 下部尿路症状の治療剤である、[11]記載の医薬組成物。
[14] 下部尿路症状をきたす疾患が過活動膀胱、前立腺肥大症、膀胱頸部硬化症、膀胱炎、又は前立腺炎である、[13]記載の医薬組成物。
[15] 下部尿路症状の治療剤の製造のための、[3]記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
[16] 下部尿路症状をきたす疾患が過活動膀胱、前立腺肥大症、膀胱頸部硬化症、膀胱炎、又は前立腺炎である、[15]記載の使用。
[17] [3]記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、下部尿路症状の治療方法。
[18] 下部尿路症状をきたす疾患が過活動膀胱、前立腺肥大症、膀胱頸部硬化症、膀胱炎、又は前立腺炎である、[17]記載の治療方法。
また、本発明は、以下にも関する。
[19] 式(I-A)で示されるスルホンアミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するEP1受容体拮抗剤。
Figure 0005029970
 ［式中の記号は以下の意味を示す。
Ａ環：ベンゼン環、シクロアルカン環、又は芳香族ヘテロ環、
Ｌ1：単結合、又は低級アルキレン、
Ｌ2：低級アルキレン、
Ｒ1〜Ｒ4：同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−ＯＲ0、-Ｏ-ハロゲノ低級アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ0、−ＣＯ−低級アルキル、−低級アルキレン−ＯＲ0、−低級アルキレン−ＣＯ2Ｒ0、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｏ−置換されていてもよいアリール、−Ｏ−ベンジル、又は−Ｏ−置換されていてもよいヘテロアリール、
或いは、Ｒ1とＲ2及びＲ3とＲ4は、それぞれお互いがベンゼン環上、及びＡ環上の隣接する位置にある場合、それらが結合している環上の炭素原子と一体となって、５〜７員シクロアルケン環、又は下記Ｇ1群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環を形成してもよく、
Ｇ1群：低級アルキル、及びオキソ、
Ｒ0：Ｈ、又は低級アルキル、
ＲA：Ｈ、又は低級アルキル、
ＲB：Ｈ、低級アルキル、−低級アルキレン−置換されていてもよいアリール、−低級アルキレン−置換されていてもよいヘテロアリール、−低級アルキレン−Ｏ−置換されていてもよいアリール、又は−低級アルキレン−Ｏ−置換されていてもよいヘテロアリール、
或いは、ＲAとＲBは、それらが結合している窒素原子と一体となって、含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。以下同様。］
[20] 式(II-B)で示されるスルホンアミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
Figure 0005029970
 ［式中の記号は以下の意味を示す。
Ａ環：ベンゼン環、シクロアルカン環、又は芳香族ヘテロ環、
Ｌ1：単結合、又は低級アルキレン、
Ｌ2：低級アルキレン、
Ｒ1〜Ｒ4：同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−ＯＲ0、-Ｏ-ハロゲノ低級アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ0、−ＣＯ−低級アルキル、−低級アルキレン−ＯＲ0、−低級アルキレン−ＣＯ2Ｒ0、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｏ−置換されていてもよいアリール、−Ｏ−ベンジル、又は−Ｏ−置換されていてもよいヘテロアリール、
或いは、Ｒ1とＲ2及びＲ3とＲ4は、それぞれお互いがベンゼン環上、及びＡ環上の隣接する位置にある場合、それらが結合している環上の炭素原子と一体となって、５〜７員シクロアルケン環、又は下記Ｇ1群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環を形成してもよく、
Ｇ1群：低級アルキル、及びオキソ、
Ｒ0：Ｈ、又は低級アルキル、
Ｌ3：低級アルキレン、
Ｘ：単結合、又は−Ｏ−、
Ｂ：ベンゼン環、又は芳香族ヘテロ環、
Ｒ5及びＲ6：同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−ＯＲ0、-Ｏ-ハロゲノ低級アルキル、−ＣＮ、又は−ＮＯ2、
Ｙ：単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、又は−Ｏ−低級アルキレン−、
Ｚ：−ＣＯ2Ｒ0、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ＣＯＮＨ−ＳＯ2−Ｒ9、又は上記Ｇ1群から選択
される基で置換されていてもよい含窒素ヘテロ環基、
Ｒ7及びＲ8：同一又は異なって、Ｈ、又は下記Ｇ2群から選択される基で置換されていて
もよい低級アルキル、
Ｇ2群：−ＯＲ0、−Ｎ(Ｒ0)2、及び含窒素ヘテロ環基、
Ｒ9：−ＯＲ0、及び−Ｏ−ＣＯ−低級アルキルから選択される基で置換されていてもよ
い低級アルキル、
但し、4-({[N-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-(2-メトキシフェニル)グリシル]アミノ}メチル)安息香酸メチル、及びN2-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N2-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-[4-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)ベンジル]-D-アラニンアミドを除く。以下同様。］
本発明の有効成分である式(I)で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、強力なEP1受容体拮抗作用を有することから、EP1受容体が関与する疾患、特に下部尿路症状、の治療薬として有用である。
以下、本発明を詳細に説明する。
なお、式(II)、式(II-A)、式(I-A)、及び式(II-B)で示される化合物は、本発明の有効成分である式(I)で示される化合物に含まれるため、以下これらの化合物を総称して「本発明化合物」と記載する場合がある。
本明細書中、「低級」なる語は、特に断らない限り炭素数1〜6個（以下、C1-6と略す）の直鎖または分枝状の炭化水素鎖を意味する。
「低級アルキル」とは、C1-6のアルキルを意味する。具体的には、メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ノルマルペンチル、ノルマルヘキシル等が挙げられる。好ましくは炭素数１〜３のものであり、より好ましくはメチル、エチル、又はイソプロピルである。
「低級アルキレン」とは、C1-6のアルキルの任意の位置の水素を１個除去してなる２価基を意味する。具体的にはメチレン、エチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、トリメチレン等が挙げられる。好ましくはメチレン、エチレン、又はトリメチレンであり、より好ましくはメチレン、又はエチレンである。
「低級アルケニレン」とは、任意の位置に二重結合を有するC2-6の低級アルキレンを意味する。具体的にはビニレン、プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン等が挙げられる。好ましくはビニレンである。
「シクロアルカン環」とは、C3-10の飽和炭化水素環を意味し、また、架橋環を形成していてもよい。具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、アダマンタン、ノルボルナン等が挙げられる。好ましくは、シクロペンタン、又はシクロヘキサンである。「シクロアルキル」とは、上記のシクロアルカン環で構成される環基を意味する。
「５〜７員シクロアルケン環」とは、１個の二重結合を有するC5-7の炭化水素環を意味する。具体的には、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロへプテンが挙げられる。好ましくは、シクロペンテン、又はシクロヘキセンであり、より好ましくは、シクロペンテンである。
「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを意味する。好ましくはＦ、Ｃｌ、又はＢｒである。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、前記「低級アルキル」の１個以上の任意の水素原子が、同一又は異なって前記「ハロゲン」で置換された基を意味する。具体的には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチルである。
「アリール」とは、C6-14の単環式、二環式、又は三環式芳香族炭化水素環基を意味し、C5-7シクロアルケン環と縮合した環基を包含する。但し、C5-7シクロアルケン環が縮環している場合、結合手は芳香環上にある。具体的には、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。好ましくは、フェニルである。
「ヘテロ環」とは、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜１２員の、単環式、又は２環式の飽和又は不飽和環である。不飽和環には芳香族ヘテロ環を含む。また、環原子であるS又はNが酸化されて、オキシドやジオキシドを形成していてもよい。具体的には、単環式としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,3-ジオキソール、2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシン、ピラゾリジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール等が、二環式としては、1,3-ベンゾジオキソール、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン等が挙げられる。好ましくは単環式のヘテロ環である。「ヘテロ環基」とは、上記のヘテロ環で構成される環基を意味する。
「芳香族ヘテロ環」とは、上記「へテロ環」のうち、i) O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する単環式５又は６員芳香族ヘテロ環、ii) 上記i)の芳香族ヘテロ環が縮環した２環式へテロ環（但し、縮合する２つの芳香族ヘテロ環は互いに同一でも異なっていてもよい）、及びiii) 上記i)の芳香族ヘテロ環とベンゼン環又は５〜７員シクロアルカンが縮合した２環式へテロ環、から選択される環を意味する。具体的には、i) ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ii) ナフチリジン、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、チエノピリジン、チエノピロリン、iii) ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、インドール、イソインドール、テトラヒドロベンゾイミダゾール、クロマン、インダゾール等が挙げられる。好ましくは、上記i)又はiii)であり、より好ましくは、上記のi) 単環式５又は６員芳香族ヘテロ環である。「ヘテロアリール」とは、上記の芳香族ヘテロ環で構成される環基を意味する。
「含窒素へテロ環」とは、上記「へテロ環」のうち、環の構成元素として少なくとも１つ以上のNを必ず含有するヘテロ環を意味する。具体的には、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、インドール、イソインドール、テトラヒドロベンゾイミダゾール、インダゾール等が挙げられる。「含窒素へテロ環基」とは、上記の含窒素ヘテロ環で構成される環基を意味する
「-CO2H若しくはその生物学的等価体」は、カルボン酸、若しくはカルボン酸と同等の電子的又は立体的配置を有し、共通の生物学的性質を有する他の原子や原子団を意味する。これらは、当業者が通常用いるいわゆるカルボン酸バイオアイソスター、保護されたカルボキシル基、又はカルボン酸のプロドラッグ等であり、例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、ヒドロキサム酸(-CO-NH-OH)、アシルシアナミド(-CO-NH-CN)、アシルスルホンアミド(-CO-NH-SO2-R、又は-SO2-NH-CO-R)、或いは、テトラゾール、5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール、3-ヒドロキシイソキサゾール、5-オキソ-1,2,4-チアジアゾール、3-ヒドロキシ-1,2,5-チアジアゾール、3-ヒドロキシ-γ-ピロン等が挙げられる。好ましくは、カルボン酸、アシルスルホンアミド、テトラゾール、又は5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾールであり、より好ましくは、カルボン酸、又はアシルスルホンアミドである。
なお、アシルスルホンアミド(-CO-NH-SO2-R、又は-SO2-NH-CO-R)におけるRとしては、例えば、-OH、-O-低級アルキル、及び-O-CO-低級アルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキルが挙げられる。
「置換されていてもよい」とは、「置換されていない」、又は「同一又は異なる１〜５個の、好ましくは１〜２個の置換基で置換された」ことを意味する。
また、-Ｎ(Ｒ0)2におけるＲ0等のように複数個の基が存在する場合、それぞれの基（この場合はＲ0）は互いに同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ1〜Ｒ4の「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「-Ｏ-置換されていてもよいアリール」及び「-Ｏ-置換されていてもよいヘテロアリール」における「アリール」及び「ヘテロアリール」において許容される置換基としては、下記Ｇ3群から選択される基が挙げられる。
Ｇ3群：ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−ＯＲ0、-Ｏ-ハロゲノ低級アルキル、−ＮＯ2及び−ＣＮ。
ＲBの「−低級アルキレン−置換されていてもよいアリール」、「−低級アルキレン−置換されていてもよいヘテロアリール」、「−低級アルキレン−Ｏ−置換されていてもよいアリール」及び「−低級アルキレン−Ｏ−置換されていてもよいヘテロアリール」における「アリール」及び「ヘテロアリール」において許容される置換基としては、上記Ｇ3群から選択される基、-Ｏ-ベンジル、-Ｎ(Ｒ0)2、-Ｎ(Ｒ0)-ＣＯ-低級アルキル、-Ｎ(Ｒ0)-ＳＯ2-低級アルキル、-Ｓ(Ｏ)ｎ-低級アルキル、-ＳＯ2-Ｎ(Ｒ0)2、上記Ｇ3群から選択される基で置換されていてもよいフェニル、-低級アルキレン-ＯＲ0、又は-Ｙ-Ｚが挙げられる。
本発明の有効成分(I)における好ましい態様を以下に示す。
(1-a) Ｌ1として好ましくは、単結合である。
(2-a) Ｌ2として好ましくは、メチレンである。
(3-a) Ａ環として好ましくは、ベンゼン環である。
(4-a) Ｒ1及びＲ2として好ましくは、同一又は異なって、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−ＯＲ0、-Ｏ-ハロゲノ低級アルキル、−ＣＮ、又は−ＮＯ2であり、より好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、又は−ＯＲ0であり、更に好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、又はメトキシである。また、Ｒ1及びＲ2のベンゼン環上の置換位置として好ましくは、Ｌ1が結合している位置に対して2位及び3位がともに同一又は異なる上記に記載の基で置換されている場合である。
(5-a) Ｒ3及びＲ4として好ましくは、同一又は異なって、Ｒ0、ハロゲン、-ＣＮ、ハロゲノ低級アルキル、-ＣＯ-低級アルキル、又は-低級アルキレン-ＯＲ0であり、より好ましくは、Ｒ0、ハロゲン、-ＣＮ、又はハロゲノ低級アルキルであり、更に好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、-ＣＮ、又はトリフルオロメチルである。
より更に好ましくは、Ｒ3及びＲ4の一方がＨ又はＦであり、他方が上記に記載の基で、かつ、Ｈ及びＦ以外の基である場合である。
(6-a) ＲAとして好ましくは、Ｈである。
(7-a) ＲBとして好ましくは、−低級アルキレン−置換されていてもよいアリール、又は−低級アルキレン−置換されていてもよいヘテロアリールであり、より好ましくは、-メチレン-置換されていてもよいアリール、又は-メチレン-置換されていてもよいヘテロアリールである。ここにおいて、アリールとして好ましくは、フェニルであり、ヘテロアリールとして好ましくは、チエニル、フリル、ピリジル、又はピリミジニルである。また、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールとして好ましくは、それぞれ置換されていないアリール及びヘテロアリール、又はハロゲン、−ＯＲ0、-Ｏ-ハロゲノ低級アルキル、−ＣＮ、-低級アルキレン-ＯＲ0、-Ｎ(Ｒ0)-ＣＯ-低級アルキル、及び-Ｙ-Ｚからなる群より選択される基でそれぞれ置換されたアリール及びヘテロアリールであり、より好ましくは、それぞれ置換されていないアリール及びヘテロアリール、又は−ＯＲ0、及び-Ｙ-Ｚからなる群より選択される基でそれぞれ置換されたアリール及びヘテロアリールである。
本発明の有効成分(I)の特に好ましい態様としては、上記(1-a)〜(7-a)に記載の各好ましい基の組合わせからなる化合物である。別の好ましい態様としては、式(II)で示される化合物である。
本発明化合物(II)における好ましい態様を以下に示す。
(1-b) Ｌ1として好ましくは、単結合である。
(2-b) Ｌ2として好ましくは、メチレンである。
(3-b) Ａ環として好ましくは、ベンゼン環である。
(4-b) Ｒ1及びＲ2として好ましくは、同一又は異なって、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−ＯＲ0、-Ｏ-ハロゲノ低級アルキル、又は−ＣＮであり、より好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、又は−ＯＲ0であり、更に好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、又はメトキシである。また、Ｒ1及びＲ2のベンゼン環上の置換位置として好ましくは、Ｌ1が結合している位置に対して2位及び3位がともに同一又は異なる上記に記載の基で置換されている場合である。
(5-b) Ｒ3及びＲ4として好ましくは、同一又は異なって、Ｒ0、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、−ＯＲ0、-Ｏ-ハロゲノ低級アルキル、又は−ＣＮであり、より好ましくは、Ｒ0、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、又は-ＣＮであり、更に好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、-ＣＮ、又はトリフルオロメチルである。
より更に好ましくは、Ｒ3及びＲ4の一方がＨ又はＦであり、他方が上記に記載の基で、かつ、Ｈ及びＦ以外の基である場合である。
(6-b) Ｌ3として好ましくは、メチレン又はエチレンであり、より好ましくは、メチレンである。
(7-b) Ｘとして好ましくは、単結合である。
(8-b) Ｂ環として好ましくは、ベンゼン環、チオフェン環、フラン環、オキサゾール環、ピリジン環、又はピリミジン環であり、より好ましくは、ベンゼン環、チオフェン環、又はオキサゾール環である。
(9-b) Ｒ5及びＲ6として好ましくは、同一又は異なってＲ0、ハロゲン、又は−ＯＲ0であり、より好ましくはＨ、又はハロゲンであり、更に好ましくは、Ｒ5及びＲ6がともにＨであるか、又は、一方がＨで、かつ、他方がＦである場合である。
(10-b) Ｙとして好ましくは、i)Ｚが-ＣＯ2Ｈ若しくはその生物学的等価体、又は−ＣＯＮＲ7Ｒ8の場合、単結合、エチレン、ビニレン、プロペニレン、-Ｏ-メチレン-、又は-Ｏ-メチルメチレン-であり、ii)Ｚが前記Ｇ1群から選択される基で置換されていてもよい含窒素ヘテロ環基の場合、単結合である。
(11-b) Ｚとして好ましくは、-ＣＯ2Ｈ若しくはその生物学的等価体であり、より好ましくは、-ＣＯ2Ｈ、アシルスルホンアミド、テトラゾール、又は5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾールであり、更に好ましくは、-ＣＯ2Ｈ又は-ＣＯＮＨ-ＳＯ2Ｍｅである。
本発明化合物(II)の特に好ましい態様としては、上記(1-b)〜(11-b)に記載の各好ましい基の組合わせからなる化合物である。
更に、本発明化合物(II-B)における好ましい態様を以下に示す。
(1) Ｌ1として好ましくは、単結合である。
(2) Ｌ2として好ましくは、メチレンである。
(3) Ａ環として好ましくは、ベンゼン環である。
(4) Ｒ1及びＲ2として好ましくは、同一又は異なって、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−ＯＲ0、-Ｏ-ハロゲノ低級アルキル、−ＣＮ、又は−ＮＯ2であり、より好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、又は−ＯＲ0である。また、Ｒ1及びＲ2のベンゼン環上の置換位置として好ましくは、Ｌ1が結合している位置に対してオルト及びメタ位がともに同一又は異なる上記に記載の基で置換されている場合である。
(5) Ｒ3及びＲ4として好ましくは、同一又は異なって、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、-ＣＮ、ハロゲノ低級アルキル、-ＣＯ-低級アルキル、又は-低級アルキレン-ＯＲ0であり、より好ましくは、メチル、エチル、Ｂｒ、Ｃｌ、-ＣＮ、トリフルオロメチル、アセチル、又はヒドロキシメチルである。更に好ましくは、Ｒ3及びＲ4の一方がＨであり、他方が上記に記載の基で、かつ、Ｈ以外の基である場合である。
(6) Ｌ3として好ましくは、メチレン又はエチレンであり、より好ましくは、メチレンである。
(7) Ｘとして好ましくは、単結合である。
(8) Ｂ環として好ましくは、ベンゼン環、チオフェン環又はピリジン環であり、より好ましくは、ベンゼン環である。
(9) Ｒ5及びＲ6として好ましくは、同一又は異なってＨ又は-Ｏ-低級アルキルである場合であり、より好ましくは、ともにＨであるか、又は、一方がＨで、かつ、他方が-Ｏ-低級アルキルである場合である。
(10) Ｙとして好ましくは、i)Ｚが−ＣＯ2Ｒ0、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、又は−ＣＯＮＨ−ＳＯ2−Ｒ9の場合、単結合、エチレン、ビニレン又は-Ｏ-メチレン-であり、ii)Ｚが前記Ｇ1群から選択される基で置換されていてもよい含窒素ヘテロ環基の場合、単結合である。
(11) Ｚとして好ましくは、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＯＮＨ-(ＣＨ2)2ＯＨ、-ＣＯＮＨ-(ＣＨ2)2ＮＭｅ2、-ＣＯＮＨ-ＳＯ2Ｍｅ又は-ＣＯＮＨ-ＳＯ2-(ＣＨ2)3ＯＨである。
本発明化合物(II)の別の特に好ましい態様としては、上記(1)〜(11)に記載の各好ましい基の組合わせからなる化合物である。
本発明化合物は置換基の種類によっては幾何異性体や互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が包含される。
また、本発明化合物は不斉炭素原子を有する場合があり、これに基づく（R）体、（S）体などの光学異性体が存在しうる。本発明化合物はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものを全て包含する。
更に、本発明化合物には、薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により、または生理学的条件下で本発明のNH2、OH、CO2H等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、「プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）」、ライフサイエンス・メディカ社、1985年、5巻、p.2157-2161や「医薬品の開発（第７巻）分子設計」、廣川書店、1990年、p.163-198に記載の基が挙げられる。
本発明化合物は、置換基の種類によっては、酸付加塩または塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、製薬学的に許容される塩であり、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに、本発明は、本発明化合物又はそれらの塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質をも包含する。
（製造法）
本発明化合物又はその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン（T. W. Greene）及びウッツ（P. G. M. Wuts）著、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）」、（米国）、第3版、ジョン・ウィレイ・アンド・サンズ（John Wiley & Sons）社、1999年に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、本発明化合物のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた本発明化合物を用い反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下に本発明化合物の代表的な製造法を説明する。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（製法１）
Figure 0005029970
 本工程は化合物(IV)を化合物（III）またはその反応性誘導体と反応させることにより、本発明化合物(I)を製造する工程である。反応性誘導体としては酸ハロゲン化物（酸クロリド、酸ブロミド等）、酸無水物（クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ベンジル、クロロ炭酸フェニル、p-トルエンスルホン酸、イソ吉草酸等との反応で得られる混合酸無水物、或いは対称酸無水物）、活性エステル（ニトロ基あるいはフッ素原子などの電子吸引基で置換していてもよいフェノール、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、N-ヒドロキシスクシンイミド（HONSu）等を用いて調製できるエステル）、低級アルキルエステル、酸アジド等が挙げられる。これらの反応性誘導体は常法により製造することができる。反応はカルボン酸化合物(III)またはその反応性誘導体と化合物（IV）とを等モルあるいは一方を過剰量用いて、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、N-メチルピロリドン（NMP）、酢酸エチル又はアセトニトリル等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下で行うことができる。反応性誘導体の種類によっては、塩基（好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等）の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ピリジンは溶媒を兼ねることもできる。
遊離カルボン酸を用いる場合には、縮合剤（N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド(WSC)、1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)、N,N’-ジスクシンイミジルカルボナート、Bop試薬(Aldrich社、米国)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(HBTU)、ジフェニルリン酸アジド(DPPA)、オキシ塩化リン、三塩化リン、トリフェニルホスフィン/N-ブロモスクシンイミド等）、場合によっては、更に添加剤（例えば、HONSu、HOBt等）を用いるのが好ましい。
（製法２）
Figure 0005029970
 （上記式中、Lv2は脱離基を示す。以下同様。）
本工程は化合物(VI)を脱離基を有する化合物（V）でアルキル化することにより、本発明化合物(I)を製造する工程である。Lv2で示される脱離基は、求核置換反応において常用される脱離基であればいずれでもよく、クロロ、ブロモ等のハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル等のスルホニル等が好適に用いられる。本工程のアルキル化反応は当業者が通常用いうるアルキル化を採用することができる。例えば、無溶媒下、若しくはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMA、NMP、ジメチルスルホキシド（DMSO）、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒、あるいはアルコール類等の溶媒中、室温乃至加熱還流下に行うことができる。化合物によっては、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等が好適に用いられる）、又は金属塩塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム等が好適に用いられる）の存在下に行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（製法３）
Figure 0005029970
 （上記式中、Lv1は脱離基を示す。以下同様。）
本工程は化合物(VII)を化合物（VIII）でスルホニル化することにより、本発明化合物(I)を製造する工程である。Lv1の脱離基としてはクロロ、ブロモ等のハロゲンが好適に用いられる。反応は例えば、前記の「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）」に記載のスルホニル化の条件が適用できる。具体的には、無溶媒下、又はTHF、塩化メチレン、アセトニトリル等の溶媒中、必要によりトリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、冷却下乃至加熱還流下にて行うことができる。
（製法４）
Figure 0005029970
 （上記式中、ALKは低級アルキルを示す。以下同様。）
本工程は、Ｚがエステルである本発明化合物（II-a）から加水分解により、Ｚがカルボキシルである本発明化合物（II-b）を製造する工程である。本工程の加水分解反応は、例えば前記の「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）」に記載の脱保護反応に準じて行うことができる。
さらに、式(I)及び(II)で示されるいくつかの化合物は、以上のように製造された本発明化合物から、後述の製造例、実施例に記載した方法及びそれらの変法、又は公知のアルキル化、アシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解、脱保護等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。
本発明化合物の製造に使用する原料化合物は、例えば下記の方法、公知の方法、あるいはその変法を用いて容易に製造することができる。
（原料合成１）
Figure 0005029970
第一工程
本工程は化合物(IX)を化合物（VIII）でスルホニル化することにより、化合物（VI）を製造する工程である。本工程のスルホニル化は製法３のスルホニル化と同様にして行うことができる。
第二工程
本工程は化合物（VI）を脱離基を有する化合物（X）でアルキル化することにより化合物（XI）を製造する工程である。本工程のアルキル化は製法２のアルキル化と同様にして行うことができる。
第三工程
本工程は、加水分解により、化合物（XI）から化合物（III）を製造する工程である。本工程の加水分解反応は、製法４の加水分解反応と同様にして行うことができる。
（原料合成２）
Figure 0005029970
 （上記式中、Lv3は脱離基を示す。以下同様。）
本工程は化合物(IV)を脱離基を有する化合物（XII）でアシル化することにより、化合物(V)を製造する工程である。Lv3の脱離基としてはクロロ、ブロモ等のハロゲンが好適に用いられる。反応は例えば、前記の「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）」に記載のアシル化の条件が適用できる。具体的には、無溶媒下、又はTHF、塩化メチレン、アセトニトリル等の溶媒中、必要によりトリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、冷却下乃至加熱還流下にて行うことができる。
（原料合成３）
Figure 0005029970
 本工程は化合物(IX)を脱離基を有する化合物（V）でアルキル化することにより、化合物(VII)を製造する工程である。本工程のアルキル化は製法２のアルキル化と同様にして行うことができる。
上記各製法により得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩あるいは水和物など各種の溶媒和物として単離、精製することができる。塩は通常の造塩処理に付すことにより製造できる。
単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行うことができる。
各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
本発明化合物の有用性は以下の試験により確認した。
（１）EP1受容体発現細胞を用いた受容体拮抗活性の測定実験
ラットEP1受容体を安定的に発現させたHEK293細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション社（American Type Culture Collection））を、実験前日に2X104細胞／ウェルとなるように、96ウェル(well) ポリ-D-リジン-コートプレート（商品名：バイオコートPDL96Wブラック/クリアー、日本ベクトンディッキンソン社）に分注し、37℃、5% 二酸化炭素（CO2）下にて、10%ウシ胎児血清（FBS）を含む培地（商品名：DMEM、インビトロジェン社）中、一晩培養する。培地をローディングバッファー（蛍光標識試薬（商品名：Fluo3-AM、同仁堂社）、4μMを含む洗浄溶液：ハンクスバランス塩溶液（HBSS）、20mM 2-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル]エタンスルホン酸（HEPES）-水酸化ナトリウム（NaOH）、2.5mMプロベネシド、0.1%ウシ血清アルブミン（BSA））に置き換え、室温で3時間静置した後、洗浄溶液をセットしたプレートウォッシャー（商品名：ELx405、バイオ-テック（BIO-TEK）インスツルメント社）にて細胞を洗浄した。洗浄溶液であらかじめ溶解、希釈した化合物を添加し、細胞内カルシウム（Ca）濃度測定システム（商品名：FLIPR、モレキュラーデバイス社）にセットした。5分後に最終濃度100nMとなるようにPGE2を添加し、細胞内Ca濃度変化を測定した。細胞内Ca濃度変化の最大値と最小値の差を算出し、測定データとして保存した。100nMのPGE2添加時を0%、バッファー添加時の応答を100%としたときに、50%阻害する濃度をIC50値として算出した。
結果を下記表１に示す。なお、表中、Preは後記製造例番号を、Exは後記実施例番号を示す。
Figure 0005029970
（２）EP1受容体発現細胞を用いた受容体結合実験
ラットEP1受容体は、Ｎ末端にシグナルペプチド（MKTIIALSYIFCLVFA：配列番号１）、およびFLAG配列（DYKDDDDK：配列番号２）を導入したうえ、発現ベクター（商品名：pCEP4、インビトロジェン社）へサブクローニングした。このラットEP1発現ベクターを、トランスフェクション試薬（商品名：Fugene-6、ロシュ・ダイアグノスティックス社）を用いてHEK293EBNA細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション社（American Type Culture Collection））にトランスフェクションした後、37℃、5% CO2下にて、10% FBSを含む培地（商品名：DMEM、インビトロジェン社）中、2日間培養した。培養後の細胞を回収し、細胞溶解液（20mM トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Tris）緩衝液pH7.5、 5mM エチレンジアミン四酢酸（EDTA））にて細胞を処置し、超遠心（23000回転、 25分X2回）により膜標品を粗調整した。
調整した膜標品（15μg）と3H-PGE2を含む反応液（150μl、組成：10mM 2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)/水酸化カリウム（KOH）pH6.0、 1mM EDTA、10mM 塩化マグネシウム（MgCl2）、0.02% 3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]プロパンスルホン酸（CHAPS））を、室温で1時間インキュベートした。反応を氷冷バッファーで停止し、減圧下、吸引ろ過して結合した3H-PGE2をガラスフィルター（商品名：ユニフィルター-96、 GF/B、パーキンエルマー社）にトラップし、結合放射活性をマイクロシンチ（商品名：マイクロシンチ20、パーキンエルマー社）を用いてマイクロプレートシンチレーションカウンター（商品名：トップカウント、パッカード社）で測定した。
解離定数（Kd）値と最大結合量（Bmax）値は、スキャッチャードプロットから求めた（「アナルス・オブ・ザ・ニュー・ヨーク・アカデミー・オブ・サイエンス(Annals of the New York Academy of Science)」、（米国）、1949年、第51巻、p.660）。非特異的結合は過剰量（2.5μM）の非標識PGE2の存在下での結合として求めた。化合物による3H-PGE2結合阻害作用の測定は、3H-PGE2を2.5nM、および化合物を添加して行った。
各化合物の阻害定数Ki（nM）は次式により求めた：
Ki＝IC50／（1＋（［C］／Kd））
式中、［C］は反応系に用いた3H-PGE2濃度を表す。
結果を下記表２に示す。
Figure 0005029970
（３）酢酸誘発頻尿ラットに対する作用
化合物の抗頻尿作用を病態モデルを用いて検討した。酢酸のラット膀胱内処置により膀胱粘膜が障害され、侵害刺激伝達求心性神経が活性化されることが知られている（「ザ・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（The Journal of Neuroscience）」、（米国）、1992年12月、第12巻、第12号、p.4878-89）。酢酸の膀胱内処置により頻尿状態が誘発されるため、これら症状に対する薬効評価が可能である。
実験には体重200〜450gのWistar系雄性ラット（チャールズリバー社）を用いた。ペントバルビタール（50mg/kg、 i.p.）麻酔下に腹部を正中切開して膀胱を露出し、27Gの注射針を装着したシリンジで膀胱内の残尿を除去した。その後1%酢酸溶液0.5〜0.7mLを膀胱内に注射し、閉創した。その2日後に実験を行った。ラットを代謝ケージに入れ、1時間馴化した後に、被検薬を投与し、その直後から6時間排尿重量変化を連続的に測定した。総排尿量を総排尿回数で除することにより、有効膀胱容量を算出した。その結果、酢酸膀胱内処置群においては偽手術群に比べて有効膀胱容量が減少し、頻尿状態を呈した。一方、本発明化合物は頻尿状態を良好に改善した。
以上の試験（１）〜（３）の結果より、本発明化合物は強力なEP1受容体拮抗作用を有すること、及び、頻尿状態を良好に改善することが確認できた。
従って、本発明化合物は、EP1受容体が関与する疾患、特に下部尿路症状の治療薬として有用である。
本発明における「下部尿路症状」をきたす疾患としては、過活動膀胱、前立腺肥大症、膀胱頸部硬化症、膀胱炎、前立腺炎などが挙げられる。
本発明における「下部尿路症状」とは、昼間頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、切迫性尿失禁などの蓄尿症状、尿勢の低下、尿線の途絶、排尿遅延などの排尿症状および残尿感などの排尿後症状、膀胱痛、尿道痛、外陰部痛、陰嚢痛、骨盤痛などの性器又は下腹部痛を包含する。更に、蓄尿症状、排尿症状及び排尿後症状は、前立腺肥大症に伴う蓄尿症状、排尿症状および排尿後症状を包含する。また、蓄尿症状は、過活動膀胱、膀胱炎および前立腺炎に伴う、蓄尿症状を包含する。
本発明化合物又はその塩の１種または２種以上を有効成分として含有する製剤は通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤あるいは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人１日当たり0.001 mg/kg乃至100 mg/kg程度であり、これを１回で、あるいは２〜４回に分けて投与する。また、静脈投与される場合は、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。また、経鼻投与の場合、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。また、吸入の場合は、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至1 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により糖衣または胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば、ラクトースや澱粉のような賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入または吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独でまたは処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液または懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回または多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末または粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカンまたは二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
 製造例及び実施例
以下、本発明化合物の製造例及び実施例に基づき、本発明化合物の製造方法を具体的に説明するが、本発明はこれらの製造例及び実施例により何ら制限されるものではない。また、本発明化合物の原料化合物の製造方法を参考例として説明する。
なお、参考例、製造例及び実施例中の記号は以下の意味を示す（以下同様）。
Rf：参考例番号、Pre：製造例番号、Ex：実施例番号、Str：構造式、Syn：製造方法（数字は、その番号を実施例番号として有する実施例化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。数字の前にRが付いている場合はその番号を参考例番号として有する参考例化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを、また、数字の前にPが付いている場合はその番号を製造例番号として有する製造例化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。また、例えばP1*1のように、*を介して複数の製造方法を記載している場合は、対応する原料を用いて、それらの反応を左若しくは上から順に行って製造したことを示す。）、Dat：物理化学的データ（EI:EI-MS（[M]+）; EP：ESI-MS（Pos）(無記載である場合は[M+H]+); EN：ESI-MS（Neg）([M-H]-) ; API：API-MS（Pos）(無記載である場合は[M+H]+); FP：FAB-MS（Pos）(無記載である場合は[M+H]+)； FN：FAB-MS（Neg）(無記載である場合は[M-H]-)； NMR1：DMSO-d6中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)）； Me：メチル、Et：エチル、nPr：ノルマルプロピル、iPr：イソプロピル、Bn：ベンジル、Ac：アセチル、Ms：メタンスルホニル。
参考例１
3-クロロ-2-メチルアニリン18.7gをピリジン120mLに溶解し、これにp-トルエンスルホニルクロリド22.9gを少量ずつ30分かけて加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド34.6gを得た。
参考例２
N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド34.5gをDMF 232mLに溶解し、これにブロモ酢酸エチル21.4g、炭酸カリウム19.3gを加え、100℃にて1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80:20）により精製を行い、エチル N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシン34.6gを得た。
参考例３
エチル N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシン 35.8gをエタノール157mLと1,4-ジオキサン157mLに溶解し、これに1M水酸化ナトリウム水溶液157mLを加え、60℃にて終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、1M塩酸を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシン29.3gを得た。
参考例４
4-メトキシベンジルアミン7.42gを塩化メチレン70mLに溶解し、これに-10℃にてブロモアセチルブロミド23.2gの塩化メチレン溶液（10mL）を滴下した。反応液に0℃にて、トリエチルアミン8.0mLの塩化メチレン溶液（10mL）を滴下した後、室温にて30分間攪拌した。反応液に氷冷下、水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10-0:100）により精製を行い、得られた粗製物を酢酸エチルから再結晶し、2-ブロモ-N-(４-メトキシベンジル)アセトアミド6.11gを得た。
参考例５
3-クロロ-2-メチルアニリン3.93gをDMF 10mLに溶解し、これに炭酸カリウム2.00gを加えた後、2-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)アセトアミド3.55gを少量ずつ1時間かけて加えた。室温にて終夜攪拌した後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝70:30-30:70）により精製を行い、
N2-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)グリシンアミド2.89gを得た。
参考例６
3-クロロ-2-メチルアニリン1.00gをヘキサメチルホスホラミド10mLに溶解し、これに炭酸水素ナトリウム1.80gを加えた後、3-ブロモプロピオン酸メチル1.19gを加え、室温にて4時間攪拌した。反応液に水を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5-85:25）により精製を行い、メチル N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-β-アラニン0.92gを得た。
参考例７
メチル N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-β-アラニン0.92gをピリジン 5mLに溶解し、これに氷冷下、p-トルエンスルホニルクロリド1.19gを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を1M塩酸、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90:10-70:30）により精製を行い、メチル N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-β-アラニン0.92gを得た。
参考例８
4-{[(3-クロロ-2-メチルフェニル)アミノ]スルホニル}安息香酸652mgをTHF10.0mLに溶解し、これにアルゴン雰囲気下、1M ボラン-THF錯体6.00mLを加え、室温にて4時間攪拌した。反応液に水-酢酸混合液(1:1)1.00mLを加えた後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド467mgを得た。
参考例９
4-シアノピリジン-2-カルボン酸メチル830mgをエタノール20.0mLとアンモニア水20.0mLに溶解し、これにラネーニッケル160mgを加え、水素雰囲気下、室温にて4時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10:１）により精製を行い、4-(アミノメチル)ピリジン-2-カルボキサミド410mgを得た。
参考例１０
(3-シアノフェノキシ)酢酸エチル20.0gをエタノール100mLに溶解し、これに酢酸5.58mLと10% Pd-C(Kawaken, AD type, 54%含水)4.00gを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10:１）により精製を行なった。得られた粗製物を酢酸エチルに溶解し、これに4M塩化水素/酢酸エチル溶液10.0mLを加え、室温にて1時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥し、[3-(アミノメチル)フェノキシ]酢酸エチル・塩酸塩6.49gを得た。
参考例１１
ヨウ化銅 41mg、リン酸三カリウム1.82g、N,N’-ジメチルエチレンジアミン38mg、1-(4-ヨードフェニル)メチルアミン1.00g、2-ピペリドン510mgの混合物にトルエン4.29mLを加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて終夜攪拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10:１）により精製を行い、1-[4-(アミノメチル)フェニル]ピペリジン-2-オン552mgを得た。
参考例１２
4-フルオロ-3-メチル安息香酸5.00gをエタノール100mLに溶解し、これに濃硫酸2.59mLを加えた後、終夜加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮し、得られた残渣に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩基性(pH=8)にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、4-フルオロ-3-メチル安息香酸エチル5.86gを得た。
参考例１３
4-フルオロ-3-メチル安息香酸エチル3.00gを四塩化炭素50.0mLに溶解し、これにN-ブロモスクシンイミド4.40gと2,2’-アゾビスイソブチロニトリル1.35gを加え、4時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝7:3）により精製し、3-(ブロモメチル)-4-フルオロ安息香酸エチル1.73gを得た。
参考例１４
イミノジカルボン酸 ジ-tert-ブチル1.56gをDMF20.0mLに溶解し、これに氷冷下tert-ブトキシカリウム804mgを加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に3-(ブロモメチル)-4-フルオロ安息香酸エチル1.70gのDMF(10.0mL)溶液を滴下し、室温にて終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、3-{[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4-フルオロ安息香酸2.59gを得た。
参考例１５
3-{[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4-フルオロ安息香酸2.59gを酢酸エチル10.0mLに溶解し、これに4M 塩化水素/酢酸エチル溶液10.0mLを加え、室温にて4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルとヘキサンを加え結晶化を行い、3-(アミノメチル)-4-フルオロ安息香酸エチル・塩酸塩 2.59gを得た。
参考例１６
60%水素化ナトリウム374mgをジメトキシエタン20.0mLに懸濁し、これに-5℃にてジエチルホスホノ酢酸エチル1.91gを滴下し、室温にて10分間攪拌した。反応液に氷冷下、(3-ホルミルベンジル)カルバミン酸tert-ブチルのジメトキシエタン(5.00mL)溶液を滴下し、60℃にて4時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、3-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}桂皮酸エチルを得た。これを酢酸エチル5.00mLに溶解し、4M塩化水素/酢酸エチル溶液8.50mLを加え、室温にて6時間攪拌した。析出した沈殿をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥し、3-(アミノメチル)桂皮酸エチル・塩酸塩1.71gを得た。
参考例１７
3-(アミノメチル)桂皮酸エチル779mgをエタノール5.00mLに溶解し、これに10% Pd-C(Kawaken, AD type)80mgを加え、水素雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、3-[3-(アミノメチル)フェニル]プロピオン酸エチル 773mgを得た。
参考例１８
5-ホルミル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル670mgをTHF10.0mLに溶解し、これに-20℃にて水素化ホウ素ナトリウム303mgを加え、-20℃にて30分間攪拌した後、0℃にてさらに1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル592mgを得た。
参考例１９
5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル590mg、フタルイミド770mg、トリフェニルホスフィン1.83gをTHF10.0mLに溶解し、これに氷冷下アゾカルボン酸ジエチル2.75mLを加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:1-1:1）により精製し、5-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル650mgを得た。
参考例２０
5-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル650mgをメタノール20.0mLに溶解し、これにヒドラジン・１水和物109mgを加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にクロロホルムを加え、不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮し、5-(アミノメチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル294mgを得た。
参考例２１
5-(ヒドロキシメチル)チオフェン-3-カルボン酸メチル4.86gをジクロロメタン50.0mLに溶解し、これに氷冷下、塩化チオニル4.12mLを加え、室温にて15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、5-(クロロメチル)チオフェン-3-カルボン酸メチル4.90gを得た。
参考例２２
3-シアノフェノール3.57gをアセトニトリル60.0mLに溶解し、これに2-ブロモ-2-メチルプロピオン酸エチル5.81mLと炭酸セシウム14.6gを加え、終夜加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）により精製し、2-(3-シアノフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸エチル6.75gを得た。
参考例９６
3-ヒドロキシベンズアルデヒド2.50g、L-(-)-乳酸メチル2.77g、トリフェニルホスフィン6.44gをTHF25.0mLに溶解し、これに氷冷下2.2Mアゾカルボン酸ジエチル/トルエン溶液22.2mLを加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝7:3-1:1）により精製し、(2R)-2-(3-ホルミルフェノキシ)プロピオン酸メチル1.67gを得た。得られた(2R)-2-(3-ホルミルフェノキシ)プロピオン酸メチルをメタノール33.3mLに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム394mgを加え、30分間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、(2R)-2-[3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]プロピオン酸メチル1.68gを得た。
参考例９７
(2R)-2-[3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]プロピオン酸メチル300mg、イミノジカルボン酸 ジ-tert-ブチル465mg、トリフェニルホスフィン543mgをトルエン3.00mLに溶解し、これに氷冷下アゾカルボン酸ジイソプロピル445mgを加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95:5-0:100）により精製し、(2R)-2-(3-{[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ)プロピオン酸メチル584mgを得た。
上記参考例1〜２２、９６、及び９７の方法と同様にして、後記表３〜１０に示す参考例化合物１〜１０４をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。表３〜１０に参考例化合物の構造、合成法及び物理化学的データを示す。
製造例１
N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシン 707mgをDMF 8.00mLに溶解し、これに4-メトキシベンジルアミン 302mg、HOBt 324mg、WSC 460mgを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）により精製を行い、
N2-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)-N2-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシンアミド 881mgを得た。
製造例２
N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド449mgをDMF 3.00mLに溶解し、2-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)アセトアミド387mg、炭酸カリウム207mgを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製を行い、得られた粗製物をヘキサン/酢酸エチルから結晶化し、N2-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)-N2-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]グリシンアミド466mgを得た。
製造例３
N2-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)グリシンアミド200mgをピリジン2.0mLに溶解し、これに4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド200mgのジクロロエタン溶液(2.0mL)を加え、80℃にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を1M塩酸と水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝70:30-30:70）により精製を行った後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0-97:3）により精製を行い、得られた残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化し、N2-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N2-[(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル]-N-(4-メトキシベンジル)グリシンアミド68mgを得た。
製造例４
N-[4-(ベンジルオキシ)ベンジル]-N2-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N2-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシンアミド668mgをメタノール 5.00mLとTHF 2.00mLに溶解し、これに10% Pd-C(Kawaken, AD type, 54%含水) 70mgを加え、水素雰囲気下、室温にて6.5時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、濾液を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝50:50-30:70）により精製を行い、得られた粗製物をエタノール/水から再結晶し、N2-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-(4-ヒドロキシベンジル)-N2-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシンアミド373mgを得た。
製造例５
4-[((3-クロロ-2-メチルフェニル){2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]-2-オキソエチル}アミノ)スルホニル]安息香酸300mgをTHF 5.00mLに溶解し、これにクロロギ酸エチル340mgとトリエチルアミン326mgを加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に、水素化ホウ素ナトリウム360mgの水溶液(0.80mL)を30分かけて滴下し、室温にて２時間攪拌した。反応液に1M塩酸 8.0mLを加え酸性にした後、クロロホルム/メタノール（5/1）の混合溶媒で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0-90:10）により精製を行い、得られた粗製物をジイソプロピルエーテルから結晶化し、N2-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N2-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}-N-(4-メトキシベンジル)グリシンアミド118mgを得た。
製造例６
N2-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N2-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-N-(ピリジン-4-イルメチル)グルシンアミド330mgを塩化メチレン5.0mLに溶解し、これにm-クロロ過安息香酸166mgを加え、室温にて4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝99:1）により精製を行い、得られた残渣をヘキサン/酢酸エチルから結晶化し、N2-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N2-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-N-[(1-オキシドピリジン-4-イル)メチル]グリシンアミド179mgを得た。
製造例２５
4-{[(3-クロロ-2-メチルフェニル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル220mgをDMF 1.10mLに溶解し、2-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)アセトアミド168mg、炭酸カリウム100mgを加え、室温にて7時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝7:3-4:6）により精製を行い、4-[((3-クロロ-2-メチルフェニル)-{2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]-2-オキソエチル}アミノ)スルホニル]安息香酸メチル270mgを得た。得られた4-[((3-クロロ-2-メチルフェニル)-{2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]-2-オキソエチル}アミノ)スルホニル]安息香酸メチルをメタノール2.00mLとTHF1.50mLに溶解し、これに１M水酸化ナトリウム水溶液1.05mLを加え、室温にて2日間攪拌した。反応液に１M塩酸を加え酸性にした後、クロロホルム/メタノール（5/1）の混合溶媒で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝100:0-90:10)により精製を行い、4-[((3-クロロ-2-メチルフェニル){2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]-2-オキソエチル}アミノ)スルホニル]安息香酸204mgを得た。
製造例３３
3-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]安息香酸240mgから、製造例５と同様にしてN2-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[3-(ヒドロキシメチル)ベンジル]-N2-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシンアミド100mgを得た。
実施例１
4-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]安息香酸メチル308mgをメタノール 5.00mLとTHF 2.00mLに溶解し、これに1M水酸化ナトリウム水溶液2.40mLを加え、室温にて終夜攪拌した後、反応液にTHF 3.00mLを加え、60℃にて４時間攪拌した。反応液を氷冷し、1M塩酸 2.60mLを加え酸性にした後、クロロホルム/メタノール（5/1）の混合溶媒で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0-90:10）により精製を行い、4-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]安息香酸601mgを得た。
実施例２
4-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]安息香酸185mg、塩化アンモニウム25mg、HOBt 62mgをDMF 2.00mLに溶解し、これに、WSC 78mgを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20:80-0:100）により精製を行い、得られた粗製物をエタノール/水(95:5)から再結晶し、4-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]安息香酸アミド89mgを得た。
実施例３
N2-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-(4-ヒドロキシベンジル)-N2-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシンアミド300mgをDMF 2.00mLに溶解し、これに炭酸カリウム 110mg、ブロモ酢酸エチル133mgを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝60:40-
30:70）により精製を行い、4-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]フェノキシ酢酸エチル370mgを得た。
実施例４
3-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]安息香酸182mgをDMF 0.50mLに溶解し、これに 1, 1'-カルボニルジイミダゾール75mgを加え、室温にて1時間攪拌した。反応液にメタンスルホンアミド40mgとDBU 66mgを加え、50℃にて8時間攪拌した。反応液に1M塩酸 2.50mLを加え酸性にした後、クロロホルム/メタノール（5/1）の混合溶媒で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0-95:5）により精製を行い、3-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド207mgを得た。
実施例２３０
N2-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-(3-シアノベンジル)-N2-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシンアミド404mgをエタノール 8.08mLに溶解し、これにヒドロキシルアミン・塩酸塩120mgとトリエチルアミン0.241mLを加え、6時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をDMF 5.00mLに溶解し、これに氷冷下、ピリジン88mgとクロロギ酸 2-エチルヘキシル167mgを加え、5℃にて1時間攪拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をキシレン8.54mLに溶解し、13時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にクロロホルムとヘキサンを加え、析出した沈殿物をろ取した。得られた粗製物をエタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、N2-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N2-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-N-[3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル]グリシンアミド298mgを得た。
実施例２３１
N2-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-(3-シアノベンジル)-N2-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシンアミド300mgをDMF 5.00mLに溶解し、これにアジ化ナトリウム125mgと塩化アンモニウム103mgを加え、100℃にて6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝80:20）により精製を行い、得られた粗製物をエタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、N2-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N2-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-N-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンジル]グリシンアミド82.6mgを得た。
上記製造例１〜６、２５、及び３３並びに実施例1〜４、２３０、及び２３１の方法と同様にして、表１１〜２２に示す製造例化合物１〜１２２及び表２３〜４５に示す実施例化合物１〜２３１をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。また、表４６〜４８に製造例化合物の製造方法及び物理化学的データを、表４９〜５６に実施例化合物の製造方法及び物理化学的データを示す。
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本発明のスルホンアミド化合物又はその製薬学的に許容される塩は、強力なEP1受容体拮抗作用を有することから、EP1受容体が関与する疾患、特に下部尿路症状の治療薬として有用である。
以下の配列表の数字見出し＜２２３＞には、「Artificial Sequence」の説明を記載する。具体的には、配列表の配列番号１の配列で表されるアミノ酸配列は、人工的に合成したシグナルペプチド配列である。また、配列表の配列番号２の配列で表されるアミノ酸配列は、人工的に合成したFLAG配列である。

Claims (16)

  1. 式(I)で示されるスルホンアミド化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するEP1受容体拮抗剤。
    Figure 0005029970
    ［式中の記号は以下の意味を示す。
    Ａ環：ベンゼン環、シクロアルカン環、又は芳香族ヘテロ環、
    Ｌ1：単結合、又は低級アルキレン、
    Ｌ2：低級アルキレン、
    Ｒ1〜Ｒ4：同一又は異なって、Ｒ0、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、−ＯＲ0、-Ｏ-ハロゲノ低級アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｎ−低級アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、含窒素ヘテロ環基、シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ00)2、−ＮＨ−ＣＯ−含窒素ヘテロ環基、−ＣＯ2Ｒ0、−ＣＯＮ(Ｒ0)2、−ＣＯ−低級アルキル、−低級アルキレン−ＯＲ0、−低級アルキレン−ＣＯ2Ｒ0、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｏ−置換されていてもよいアリール、−Ｏ−ベンジル、又は−Ｏ−置換されていてもよいヘテロアリール、
    或いは、Ｒ1とＲ2、及びＲ3とＲ4は、それぞれお互いがベンゼン環、及びＡ環の隣接する炭素原子上にある場合、それらが結合している環原子と一体となって、５〜７員シクロアルケン環、ベンゼン環、又は下記Ｇ1群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環を形成してもよく、
    Ｇ1群：低級アルキル、オキソ、−ＯＲ0、−低級アルキレン−ＯＲ0、及び−ＣＯ−低級アルキル、
    Ｒ0：同一又は異なって、Ｈ、又は低級アルキル、
    Ｒ00：Ｈ、又は−ＯＲ0で置換されていてもよい低級アルキル、
    ｎ：０、１、又は２、
    ＲA：Ｒ0、
    ＲB：Ｒ0、−低級アルキレン−置換されていてもよいアリール、−低級アルキレン−置換されていてもよいヘテロアリール、−低級アルキレン−Ｏ−置換されていてもよいアリール、又は−低級アルキレン−Ｏ−置換されていてもよいヘテロアリール、
    或いは、ＲAとＲBは、それらが結合している窒素原子と一体となって、含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。］
  2. ＲAがＨであって、ＲBが−低級アルキレン−置換されていてもよいアリール、−低級アルキレン−置換されていてもよいヘテロアリール、−低級アルキレン−Ｏ−置換されていてもよいアリール、又は−低級アルキレン−Ｏ−置換されていてもよいヘテロアリールである請求項１記載のEP1受容体拮抗剤。
  3. 式(II)で示されるスルホンアミド化合物又はその製薬学的に許容される塩。
    Figure 0005029970
    ［式中の記号は以下の意味を示す。
    Ａ環：ベンゼン環、シクロアルカン環、又は芳香族ヘテロ環、
    Ｌ1：単結合、又は低級アルキレン、
    Ｌ2：低級アルキレン、
    Ｒ1〜Ｒ4：同一又は異なって、Ｒ0、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、−ＯＲ0、-Ｏ-ハロゲノ低級アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｎ−低級アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、含窒素ヘテロ環基、シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ00)2、−ＮＨ−ＣＯ−含窒素ヘテロ環基、−ＣＯ2Ｒ0、−ＣＯＮ(Ｒ0)2、−ＣＯ−低級アルキル、−低級アルキレン−ＯＲ0、−低級アルキレン−ＣＯ2Ｒ0、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｏ−置換されていてもよいアリール、−Ｏ−ベンジル、又は−Ｏ−置換されていてもよいヘテロアリール、
    或いは、Ｒ1とＲ2、及びＲ3とＲ4は、それぞれお互いがベンゼン環、及びＡ環の隣接する炭素原子上にある場合、それらが結合している環原子と一体となって、５〜７員シクロアルケン環、ベンゼン環、又は下記Ｇ1群から選択される基で置換されていてもよいヘテロ環を形成してもよく、
    Ｇ1群：低級アルキル、オキソ、−ＯＲ0、−低級アルキレン−ＯＲ0、及び−ＣＯ−低級アルキル、
    Ｒ0：同一又は異なって、Ｈ、又は低級アルキル、
    Ｒ00：Ｈ、又は−ＯＲ0で置換されていてもよい低級アルキル、
    ｎ：０、１、又は２、
    Ｌ3：低級アルキレン、
    Ｘ：単結合、又は−Ｏ−、
    Ｂ環：ベンゼン環、又は芳香族ヘテロ環、
    Ｒ5及びＲ6：同一又は異なって、Ｒ0、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、−ＯＲ0、-Ｏ-ハロゲノ低級アルキル、−ＣＮ、又は−ＮＯ2、
    Ｙ：単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、又は−Ｏ−低級アルキレン−、
    Ｚ：−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ 2 −Ｒ、−ＳＯ 2 −ＮＨ−ＣＯ−Ｒ、テトラゾール、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、又は上記Ｇ1群から選択される基で置換されていてもよい含窒素ヘテロ環基、
    Ｒ：−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、及び−Ｏ−ＣＯ−低級アルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
    Ｒ7及びＲ8：同一又は異なって、Ｈ、又は下記Ｇ2群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、
    Ｇ2群：−ＯＲ0、−Ｎ(Ｒ0)2、−ＣＯ2Ｒ0、及び含窒素ヘテロ環基、
    但し、4-({[N-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-(2-メトキシフェニル)グリシル]アミノ}メチル)安息香酸メチル、及びN2-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-N2-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-[4-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)ベンジル]-D-アラニンアミドを除く。］
  4. Ｌ1が単結合である請求項３記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  5. Ａ環がベンゼン環である請求項４記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  6. Ｘが単結合である請求項５記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  7. Ｌ2及びＬ3がともにメチレンである請求項６記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  8. Ｚが−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ 2 −Ｒ、−ＳＯ 2 −ＮＨ−ＣＯ−Ｒ、テトラゾール、又は５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾールである請求項７記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  9. 式(II-A)で示されるスルホンアミド化合物又はその製薬学的に許容される塩。
    Figure 0005029970
    ［式中の記号は以下の意味を示す。
    Ｒ10〜Ｒ12：同一又は異なって、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−ＯＲ0、-Ｏ-ハロゲノ低級アルキル、又は−ＣＮ、
    Ｒ13：Ｒ0、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、−ＯＲ0、-Ｏ-ハロゲノ低級アルキル、又は−ＣＮ、
    Ｂ環：ベンゼン環、又は芳香族ヘテロ環、
    Ｒ14：Ｒ0、ハロゲン、又は−ＯＲ0、
    Ｒ0：同一又は異なって、Ｈ、又は低級アルキル、
    Ｙ1：単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、又は−Ｏ−低級アルキレン−、
    Ｚ1：−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ 2 −Ｒ、−ＳＯ 2 −ＮＨ−ＣＯ−Ｒ、テトラゾール、又は５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール、
    Ｒ：−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、及び−Ｏ−ＣＯ−低級アルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル。］
  10. 4-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]安息香酸、
    3-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]安息香酸、
    3-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-クロロフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]安息香酸、
    3-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]フェノキシ酢酸、
    4-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド、
    3-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-シアノフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]安息香酸、
    3-{[(N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}グリシル)アミノ]メチル}安息香酸、
    4-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]-2-メトキシ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド、
    3-[({N-(2,3-ジクロロフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]安息香酸、
    3-[({N-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]安息香酸、
    3-[({N-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]安息香酸、
    3-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-エチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]安息香酸、
    3-[({N-(3-クロロ-2-エチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]安息香酸、
    3-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]桂皮酸、
    3-{3-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]フェニル}プロピオン酸、
    5-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]チオフェン-3-カルボン酸、
    3-[({N-(3-クロロ-2-エチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]桂皮酸、
    3-{[(N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}グリシル)アミノ]メチル}桂皮酸、
    3-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-クロロフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]桂皮酸、
    3-(3-{[(N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}グリシル)アミノ]メチル}フェニル)プロピオン酸、
    3-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(2-フルオロ-4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]安息香酸、
    2-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸、
    4-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]チオフェン-2-カルボン酸、
    (2S)-2-{3-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]フェノキシ}プロピオン酸、及び
    (2R)-2-{3-[({N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシル}アミノ)メチル]フェノキシ}プロピオン酸
    からなる群から選択される請求項３記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  11. 請求項３記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  12. EP1受容体拮抗剤である、請求項１１記載の医薬組成物。
  13. 下部尿路症状の治療剤である、請求項１１記載の医薬組成物。
  14. 下部尿路症状をきたす疾患が過活動膀胱、前立腺肥大症、膀胱頸部硬化症、膀胱炎、又は前立腺炎である、請求項１３記載の医薬組成物。
  15. 下部尿路症状の治療剤の製造のための、請求項３記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
  16. 下部尿路症状をきたす疾患が過活動膀胱、前立腺肥大症、膀胱頸部硬化症、膀胱炎、又は前立腺炎である、請求項１５記載の使用。
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