KR20110027648A - 술폰아미드 화합물 또는 이의 염 - Google Patents

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히데키 구보타
잇세이 츠카모토
가즈노리 가미조
고지 가토
유타 후쿠다
히데노리 아자미
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아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 EP1 수용체 길항제로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명자들은, EP1 수용체 길항제에 관해 검토하여, 술폰아미드 구조를 가지며, 상기 술폰아미드 구조의 질소 원자가 2-플루오로프로필기, 3-플루오로-2-메틸프로필기 등으로 치환된 화합물이 강력한 EP1 수용체 길항 작용을 갖는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 술폰아미드 화합물은 강력한 EP1 수용체 길항 작용을 가지며, 하부 요로 증상 등의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.

Description

술폰아미드 화합물 또는 이의 염{SULFONAMIDE COMPOUND OR SALT THEREOF}
본 발명은 의약 조성물, 특히 하부 요로 증상 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 술폰아미드 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
하부 요로 증상을 초래하는 질환의 하나인 과활동 방광은, 실금의 유무에 관계없이 요의 절박감을 호소하는 병태이며, 통상 빈뇨 및 야간 빈뇨를 수반한다(Neurourology and Urodynamics, 21, 167-178 (2002)). 현재 그 치료에는 주로 항콜린약이 사용되며, 일정한 치료 성적을 나타내고 있다. 그러나, 한편으로 구갈, 변비, 눈의 침침함과 같은 부작용의 발현도 알려져 있을 뿐만 아니라, 요폐의 위험성도 있기 때문에, 전립선 비대증 환자나 고령자에게는 사용하기 어려운 것이 보고되어 있다. 또, 항콜린약 치료에서 유효성을 나타내지 않는 환자의 존재도 알려져 있다. 이상의 사항에서, 과활동 방광에 대한 신규 기서의 약제에 대한 기대는 크다.
프로스타글란딘 E2(PGE2)는 아라키돈산을 전구 물질로 하는 생체내 활성 물질이며, G 단백 공역형 수용체인 EP1, EP2, EP3 및 EP4의 4종류의 서브 타입을 통해 생체의 기능 조절에 관여하는 것이 알려져 있다.
PGE2의 방광내 주입이 인간에게 강한 요의 절박감과 방광 용량 감소를 초래하는 것(Urological Research, 18(5), 349-352 (1990)), PGE2의 방광내 주입이 래트의 방광 용량을 감소시키는 것이 알려져 있어(The Journal of Urology, 153(6), 2034-2038 (1995)), PGE2가 하부 요로 기능에 영향을 미칠 가능성이 시사되어 있다. 최근, 척수 손상 모델 래트에 대한 EP1 수용체 길항제의 투여가 배뇨 기능 개선에 유용하다고 보고되어 있는 것(일본 비뇨기과학회 잡지, 2001년 2월, 제92권, 제2호, 304페이지), 요도 협착 모델 마우스의 배뇨 기능 이상이 EP1 수용체 녹아웃에 의해 소실되는 것 및 PGE2의 방광내 주입에 의해 배뇨 기능 이상이 항진되는 것이 시사되어 있는 것에서(특허문헌 1), EP1 수용체 길항제는 하부 요로 증상의 치료약으로서 유용하다고 생각된다.
또한, EP1 수용체 길항제는 그 작용 기서에서, 항콜린약에 특유의 부작용의 회피를 기대할 수 있을 뿐만 아니라, 항콜린약 치료에서 유효성을 나타내지 않는 환자에 대해서도 효과를 기대할 수 있다. 또, 본 제는 지각 신경에 작용하여 보다 강한 자각 증상의 개선 효과를 기대할 수 있다. 또한 척수 손상 래트의 배뇨 효율을 저하시키지 않고 병태 개선 효과를 나타내는 것이 보고되어 있어(제89회 일본 비뇨기과학회 총회(고베, 2001년) 예고집, MP-305), 전립선 비대증 환자나 고령자에게도 안전하게 투여할 수 있는 것을 기대할 수 있다.
또, PGE2는 염증이나 조직 장해에 따라 국소에서 생성되어, 염증 반응을 증강시키고 발통ㆍ발열에도 관여하는 것이 널리 알려져 있다. 최근 EP1 수용체 길항제가, 염증성 동통(Anesthesiology, 97(5), 1254-1262 (2002)), 수술후 동통(Anesthesia and Analgesia, 95(6), 1708-1712 (2002)), 신경인성 동통(Anesthesia and Analgesia, 93(4), 1012-1017 (2001))과 같은 각종 동통 모델 동물에서 유효성을 나타내는 것이 알려져 있고, 또 염산 유발 내장통에 대한 EP1 수용체 길항제 투여의 임상 효과에 관해서도 보고되어 있다(Gastroenterology, 124(1), 18-25 (2003)). 이상에서, EP1 수용체 길항제는 각종 동통의 치료약으로서도 유용하다고 생각된다.
또한, EP1 수용체 길항제는 대장 점막 이상 선와 및 장내 폴립 형성의 억제 작용을 갖는 것이 알려져 있어(특허문헌 2), EP1 수용체 길항제는 대장암, 방광암, 전립선암 등의 치료약으로서도 유용하다고 생각된다.
EP1 수용체 길항 작용을 갖는 술폰아미드 화합물로는, 예를 들어, 식 (A), (B), (C), (D)로 표시되는 화합물이 보고되어 있다(각각 특허문헌 3, 4, 5, 6).
Figure pct00001
(상기 식 중, R4는 (1) 수소, (2) C1 ∼8 알킬, C2 ∼8 알케닐, C2 ∼8 알키닐, (3) 1개 또는 2개의 COOZ8, CONZ9Z10, OZ8기, C1 ∼4 알콕시-C1 ∼4 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 기에 의해 치환된 C1 ∼6 알킬, (4) C3 ∼7 시클로알킬, (5) 페닐 또는 C3 ∼7 시클로알킬로 치환된 C1 ∼4 알킬, C2 ∼4 알케닐 또는 C2 ∼4 알키닐을, Z4는 SO2 또는 CO를 각각 나타낸다. 그 밖의 기호의 의미는 상기 공보 참조.)
Figure pct00002
(상기 식 중, R5는 이소프로필, 이소부틸, 2-메틸-2-프로페닐, 시클로프로필메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로페닐 또는 2-히드록시-2-메틸프로필을 나타낸다. 그 밖의 기호의 의미는 상기 공보 참조.)
Figure pct00003
(상기 식 중, A환은 치환되어 있어도 좋은 5∼8원 헤테로환을 나타낸다. 그 밖의 기호의 의미는 상기 공보 참조.)
Figure pct00004
(상기 식 중, A는 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기를, Z는 저급 알킬렌을 각각 나타낸다. 그 밖의 기호의 의미는 상기 공보 참조.)
[특허문헌]
특허문헌 1: 미국 특허 출원 공개 제2005/0020646호 명세서
특허문헌 2: 국제 공개 제00/069465호 팜플렛
특허문헌 3: 국제 공개 제98/027053호 팜플렛
특허문헌 4: 국제 공개 제02/072564호 팜플렛
특허문헌 5: 국제 공개 제06/121097호 팜플렛
특허문헌 6: 국제 공개 제07/072782호 팜플렛
의약 조성물, 특히 하부 요로 증상 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명자들은, EP1 수용체 길항제에 관해 예의 검토한 결과, 하기 식 (I)의 화합물 또는 이의 염이 강력한 EP1 수용체 길항 작용을 가지며, 빈뇨 상태를 양호하게 개선하는 것을 지견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 하기 식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및 식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
Figure pct00005
(식 중,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, H, 할로겐, R0, 할로게노 저급 알킬, -OH 또는 -O-R0이거나, 또는 R1 및 R2가 각각 결합하고 있는 인접하는 2개의 탄소 원자와 일체가 되어 5∼8원 시클로알켄환을 형성해도 좋고,
R3은 2-플루오로프로필, 2-플루오로부틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 3-플루오로-2-메틸프로필이고,
L은 저급 알킬렌이고,
A는 치환되어 있어도 좋은 페닐 또는 치환되어 있어도 좋은 단환식 헤테로아릴이고,
B는 치환되어 있어도 좋은 페닐렌 또는 치환되어 있어도 좋은 단환식 헤테로아릴렌이고,
X는 -CO2R0, -CO2H 또는 -CO-NH-SO2-R0이고,
R0은 저급 알킬이다.)
또한, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 중의 어떤 화학식 중의 기호가 다른 화학식에서도 이용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
또, 본 발명은, 식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 하부 요로 증상 치료용 의약 조성물, 즉, 식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 하부 요로 증상 치료제에 관한 것이다.
또, 본 발명은, 하부 요로 증상 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 용도 및 식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 하부 요로 증상 치료 방법에 관한 것이다.
식 (I)의 화합물 또는 이의 염은, 강력한 EP1 수용체 길항 작용을 가지며, 하부 요로 증상 등의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에서, 「저급 알킬」이란, 직쇄 또는 분지형의 탄소수가 1 내지 6(이후, C1 -6으로 약기함)의 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이다. 다른 양태로서는 C1 -4 알킬이며, 또 다른 양태로서는 C1 -2 알킬이다.
「저급 알킬렌」이란, 직쇄 또는 분지형의 C1 -6의 알킬렌, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌 등이다. 다른 양태로서는 C1 -4 알킬렌이며, 또 다른 양태로서는 C1 -2 알킬렌이다.
「할로겐」은 F, Cl, Br, I를 의미한다.
「할로게노 저급 알킬」이란, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1 -6 알킬이다. 다른 양태로서는 1∼5개의 할로겐으로 치환된 저급 알킬이며, 또 다른 양태로서는 1∼5개의 할로겐으로 치환된 C1 -2 알킬이며, 또 다른 양태로서는 트리플루오로메틸이다.
「5∼8원 시클로알켄환」이란, 1개의 이중 결합을 갖는 탄소수 5∼8개의 탄화수소환, 구체적으로는, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐 또는 시클로옥텐이다. 다른 양태로서는 시클로헵텐 또는 시클로헥센이며, 또 다른 양태로서는 시클로펜텐이다.
「R1 및 R2가 각각 결합하고 있는 인접하는 2개의 탄소 원자와 일체가 되어 5∼8원 시클로알켄환을 형성해도 좋다」란, R1 및 R2가 벤젠환 상의 인접하는 2개의 탄소 원자와 결합하고, 이들 탄소 원자와 일체가 되어 5∼8원 시클로알켄환을 형성해도 좋은 것을 의미한다. 구체적으로는, R1 및 R2가 결합하고 있는 벤젠환과 일체가 되어 인단, 테트라히드로나프탈렌 등을 나타내어도 좋은 것을 의미한다. 다른 양태로서는, R1 및 R2가 결합하고 있는 벤젠환와 일체가 되어 인단을 나타낸다.
「단환식 헤테로아릴」이란, 산소, 황 및 질소에서 선택되는 헤테로원자를 1∼4개 함유하는 단환식의 5 또는 6원 방향족으로 구성되는 1가 기이며, 환 원자인 황 또는 질소가 산화되어 옥사이드나 디옥사이드를 형성해도 좋다. 예를 들어, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 등이다. 다른 양태로서는, 푸릴, 티아졸릴 또는 피리딜이다.
「단환식 헤테로아릴렌」이란, 상기 「단환식 헤테로아릴」의 환 원자 상의 임의의 수소 원자를 1개 제거하여 이루어진 2가 기이며, 예를 들어, 피리딘디일, 피리미딘디일, 피리다진디일, 피라진디일, 트리아진디일, 푸란디일, 티오펜디일, 피롤디일, 옥사졸디일, 이속사졸디일, 옥사디아졸디일, 티아졸디일, 이소티아졸디일, 티아디아졸디일, 이미다졸디일, 피라졸디일, 트리아졸디일, 테트라졸디일 등이다. 다른 양태로서는, 피리딘디일, 피리미딘디일, 피리다진디일, 피라진디일, 티오펜디일 또는 티아졸디일이다.
「페닐렌」이란, 페닐의 임의의 수소 원자를 제거하여 이루어진 2가 기이며, 구체적으로는, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌이다. 다른 양태로서는 1,4-페닐렌이다.
본 명세서에서, 「치환되어 있어도 좋은」이란, 무치환, 또는 치환기를 1∼5개, 다른 양태로서는 1∼3개 갖고 있는 것을 의미한다. 또한, 복수개의 치환기를 갖는 경우, 이들 치환기는 동일해도 좋고, 상이해도 좋다.
A의 「치환되어 있어도 좋은 페닐」 또는 「치환되어 있어도 좋은 단환식 헤테로아릴」 및 B의 「치환되어 있어도 좋은 페닐렌」 또는 「치환되어 있어도 좋은 단환식 헤테로아릴렌」에서의 치환기로서, 예를 들어 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OH 및 -O-저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 기를 들 수 있고, 다른 양태로서 할로겐, 저급 알킬 및 -O-저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 기를 들 수 있다.
식 (I)의 화합물의 양태를 이하에 나타낸다.
(1) R1 및 R2가 동일하거나 상이하고, 할로겐, R0, 할로게노 저급 알킬 또는 -O-R0이거나, 또는 R1 및 R2가 각각 결합하고 있는 인접하는 2개의 탄소 원자와 일체가 되어 시클로펜텐환 또는 시클로헥센환을 형성하고 있는 화합물. 다른 양태로서는, R1 및 R2가 동일하거나 상이하고, 할로겐 또는 R0이거나, 또는 R1 및 R2가 각각 결합하고 있는 인접하는 2개의 탄소 원자와 일체가 되어 시클로펜텐환을 형성하고 있는 화합물. 또 다른 양태로서는, R1 및 R2가 동일하거나 상이하고, 할로겐 또는 R0인 화합물. 또 다른 양태로서는, R1 및 R2가 각각 결합하고 있는 인접하는 2개의 탄소 원자와 일체가 되어 시클로펜텐환을 형성하고 있는 화합물.
(2) R3이 2-플루오로프로필, 2-플루오로부틸 또는 3-플루오로-2-메틸프로필인 화합물. 다른 양태로서는, R3이 2-플루오로프로필인 화합물. 또 다른 양태로서는, R3이 2-플루오로부틸인 화합물. 또 다른 양태로서는, R3이 3-플루오로-2-메틸프로필인 화합물.
(3) L이 메틸렌인 화합물.
(4) A가 할로겐으로 치환된 페닐, 메틸로 치환된 푸릴, 메틸로 치환된 티아졸릴, 2-피리딜 또는 3-피리딜인 화합물. 다른 양태로서는, A가 메틸로 치환된 티아졸릴, 2-피리딜 또는 3-피리딜인 화합물. 또 다른 양태로서는, A가 메틸로 치환된 티아졸릴인 화합물. 또 다른 양태로서는, A가 2-피리딜 또는 3-피리딜인 화합물.
(5) B가 티오펜디일, 피리딘디일, 피리미딘디일, 또는 메틸, F 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐렌인 화합물. 다른 양태로서는, B가 티오펜디일, 또는 메틸, F 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐렌인 화합물. 또 다른 양태로서는, B가 페닐렌인 화합물.
(6) X가 -CO2H 또는 -CO-NH-SO2-R0인 화합물. 다른 양태로서는, X가 -CO2H인 화합물.
(7) 상기 (1)∼(6)에 기재된 기 중 2 이상의 조합인 화합물.
구체적으로는 이하의 조합을 들 수 있다.
(8) L이 메틸렌인 식 (I)의 화합물.
(9) A가 할로겐으로 치환된 페닐, 메틸로 치환된 푸릴, 메틸로 치환된 티아졸릴, 2-피리딜 또는 3-피리딜인 (8)의 화합물.
(10) X가 -CO2H 또는 -CO-NH-SO2-R0인 (9)의 화합물.
(11) R3이 2-플루오로프로필, 2-플루오로부틸 또는 3-플루오로-2-메틸프로필인 (10)의 화합물.
(12) B가 티오펜디일, 피리딘디일, 피리미딘디일, 또는 메틸, F 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐렌인 (11)의 화합물.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서, 이하의 (13)에 기재된 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
(13) 4-[(2-{[(2S)-2-플루오로프로필](피리딘-2-일술포닐)아미노}-4,5-디메틸페녹시)메틸]벤조산,
4-[(2-{[(2R)-2-플루오로프로필](피리딘-2-일술포닐)아미노}-4,5-디메틸페녹시)메틸]벤조산,
4-{[(6-{[(2R)-2-플루오로프로필](피리딘-2-일술포닐)아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시]메틸}벤조산,
4-[(5-클로로-2-{[(2S)-2-플루오로프로필](피리딘-2-일술포닐)아미노}-4-메틸페녹시)메틸]벤조산,
4-[(5-클로로-2-{[(2R)-2-플루오로프로필](피리딘-2-일술포닐)아미노}-4-메틸페녹시)메틸]벤조산,
4-[(2-{[(2R)-3-플루오로-2-메틸프로필](피리딘-2-일술포닐)아미노}-4,5-디메틸페녹시)메틸]벤조산,
4-[(2-{[(2S)-3-플루오로-2-메틸프로필](피리딘-2-일술포닐)아미노}-4,5-디메틸페녹시)메틸]벤조산,
4-{[(6-{[(2R)-2-플루오로부틸](피리딘-2-일술포닐)아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시]메틸}벤조산,
4-{[(6-{[(2S)-2-플루오로부틸](피리딘-2-일술포닐)아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시]메틸}벤조산,
4-[(5-클로로-2-{[(2R)-2-플루오로프로필](피리딘-3-일술포닐)아미노}-4-메틸페녹시)메틸]벤조산,
4-[(5-클로로-2-{[(2S)-2-플루오로프로필](피리딘-3-일술포닐)아미노}-4-메틸페녹시)메틸]벤조산,
4-[(2-{[(2S)-2-플루오로프로필](피리딘-3-일술포닐)아미노}-4,5-디메틸페녹시)메틸]벤조산,
4-[(2-{[(2R)-2-플루오로프로필](피리딘-3-일술포닐)아미노}-4,5-디메틸페녹시)메틸]벤조산,
4-{[(6-{[(2S)-2-플루오로프로필](피리딘-3-일술포닐)아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시]메틸}벤조산,
4-{[(6-{[(2R)-2-플루오로프로필](피리딘-3-일술포닐)아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시]메틸}벤조산.
식 (I)의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라, 호변이성체나 기하이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 식 (I)의 화합물이 이성체의 일 형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은 그 이외의 이성체도 포함하며, 이성체가 분리된 것 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또, 식 (I)의 화합물에는, 비대칭 탄소 원자나 축비대칭을 갖는 경우가 있고, 이것에 기초하는 광학이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은, 식 (I)의 화합물의 광학이성체가 분리된 것 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은, 식 (I)로 표시되는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로는, 예를 들어, 문헌[Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)]이나, 「의약품의 개발」(히로가와쇼텐, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198에 기재된 기를 들 수 있다.
또, 식 (I)의 화합물의 염이란, 식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이며, 치환기의 종류에 따라, 산부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기염기와의 염, 아세틸루신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은, 식 (I)의 화합물 및 이의 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정 다형의 물질도 포함한다. 또, 본 발명은, 여러가지 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물도 포함한다.
(제조법)
식 (I)의 화합물 및 이의 염은, 그 기본 구조 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하여, 여러가지 공지의 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 관능기의 종류에 따라서는, 상기 관능기를 원료에서 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기(용이하게 상기 관능기로 전화 가능한 기)로 치환해 두는 것이 제조기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로는, 예를 들어, 우츠(P. G. M. Wuts) 및 그린(T. W. Greene) 저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)」에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들 반응 조건에 따라서 적절하게 선택하여 이용하면 된다. 이러한 방법에서는, 상기 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또, 식 (I)의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 마찬가지로, 원료에서 중간체에 이르는 단계에서 특정한 기를 도입, 또는 얻어진 식 (I)의 화합물을 이용하여 반응을 더 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에게 공지된 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 식 (I)의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은, 상기 설명에 이용한 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에 한정되지는 않는다.
(제1 제법)
Figure pct00006
(식 중, Lv는 이탈기 또는 -OH를 나타낸다.)
본 발명 화합물(I)은, 화합물(1)과 이탈기를 갖는 화합물(2)의 반응에 의해 얻을 수 있다. 여기서, 이탈기의 예에는, 할로겐, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시기 등이 포함된다.
이 반응에서는, 화합물(1)과 이탈기를 갖는 화합물(2)를 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여, 이들 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중 또는 무용매하에, 냉각하 내지 가열 환류하에, 바람직하게는 0℃∼80℃에서, 통상 0.1시간∼5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로는, 특별히 한정되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭시드(DMSO), 아세트산에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, tert-부톡시칼륨 등의 유기 염기 또는 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기의 존재하에 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
[문헌]
S. R. Sandler 및 W. Karo저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년
일본 화학회편 「실험 화학 강좌(제5판)」 14권 (2005년) (마루젠)
또, 본 발명 화합물(I)은, 화합물(1)과 Lv가 -OH인 화합물(2)의 광연 반응에 의해서도 얻을 수 있다. 이 반응은, THF, 디옥산, 디에틸에테르 등의 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 톨루엔, 벤젠 등의 방향족 탄화수소류, DMF 등의 반응에 불활성인 용매 중에서, 트리페닐포스핀, 트리-n-부틸포스핀, 트리스(디메틸아미노)포스핀, 트리페닐포스파이트, 디페녹시페닐포스핀, 디페닐(2-피리딜)포스핀, (4-디메틸아미노)디페닐포스핀 등의 포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트, 디메틸아조디카르복실레이트 등의 아조디카르복실레이트의 존재하에, 냉각하 내지 실온, 바람직하게는 빙냉하 내지 실온에서 행할 수 있다.
(제2 제법)
Figure pct00007
(식 중, R3A는 2-히드록시프로필, 2-히드록시부틸 또는 3-히드록시-2-메틸프로필을, R3B는 2-플루오로프로필, 2-플루오로부틸 또는 3-플루오로-2-메틸프로필을 각각 나타낸다.)
식 (I)에서, R3이 2-플루오로프로필, 2-플루오로부틸 또는 3-플루오로-2-메틸프로필인 화합물(I-a)은 화합물(3)의 수산기를 불소화함으로써도 얻을 수 있다. 이 반응은, 할로겐화탄화수소류, 헥산, 벤젠 등의 반응에 불활성인 용매 중에서, 삼불화디에틸아미노황, 삼불화모르폴리노황, 2,2-디플루오로-1,3-디메틸이미다졸리딘 등의 불소화제를 이용하여, 냉각하 내지 실온, 바람직하게는 -78℃ 내지 빙냉하에서 행할 수 있다.
[문헌]
M. hudlicky저, 「Organic Reactions」, 제35권, 513-633항, John Wiley & Sons., 1988년
일본화학회편 「실험 화학 강좌(제5판)」 13권 (2005년) (마루젠)
(제3 제법) 그 밖의 제법
또한, 식 (I)로 표시되는 몇 개의 화합물은, 이상과 같이 하여 얻어진 본 발명 화합물로부터, 가수분해, 축합 등, 당업자가 통상 채용할 수 있는 공정을 임의로 조합하는 것에 의해 제조할 수도 있다. 예를 들어, 이하의 반응, 후술하는 실시예에 기재된 방법, 당업자에게 자명한 방법 또는 이들의 변법을 적용함으로써 제조할 수 있다.
3-1: 가수분해 반응
식 (I)에서, X가 -CO2H인 화합물은, 제1 제법에서 얻어진 X가 -CO2R0인 화합물의 가수분해에 의해 얻을 수 있다. 여기서, 가수분해 반응은, 상기 우츠(P. G. M. Wuts) 및 그린(T. W. Greene)저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)」을 참조하여 행할 수 있다.
3-2: 축합
식 (I)에서, X가 -CO-NH-SO2-R0인 화합물은, X가 -CO2H인 화합물과 술폰아미드의 축합에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에서는, 카르복실산과 술폰아미드를 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여, 이들의 혼합물을, 축합제의 존재하에, 반응에 불활성인 용매 중에서, 냉각하 내지 가열하에, 바람직하게는 -20℃∼60℃에서, 통상 0.1시간∼5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로는, 특별히 한정되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, DMF, DMSO, 아세트산에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제의 예로는, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 디페닐인산아지드, 옥시염화인을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 첨가제(예를 들어 4-디메틸아미노피리딘, 4-피롤리디노피리딘 등)를 이용하는 것이 반응에 바람직한 경우가 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데카-7-엔 등의 유기 염기 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기의 존재하에 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
또, 카르복실산을 반응성 유도체로 변환한 후에 술폰아미드와 반응시키는 방법도 이용할 수 있다. 카르복실산의 반응성 유도체의 예로는, 옥시염화인, 염화티오닐 등의 할로겐화제와 반응하여 얻어지는 산할로겐화물, 클로로포름산이소부틸등과 반응하여 얻어지는 혼합 산무수물 등을 들 수 있다. 이들 반응성 유도체와 술폰아미드의 반응은, 할로겐화탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중에서, 냉각하 내지 가열하에, 바람직하게는 -20℃∼60℃에서 행할 수 있다.
(원료 합성)
상기 제조법에서 사용하는 원료 화합물은, 예를 들어, 상기 특허문헌 3, 4 및 6에 기재된 방법, 후술하는 제조예에 기재된 방법, 당업자에게 자명한 방법, 또는 이들의 변법을 적용함으로써 제조할 수 있다.
식 (I)의 화합물은, 유리 화합물, 이의 염, 수화물, 용매화물, 또는 결정 다형의 물질로서 단리되고 정제된다. 식 (I)의 화합물의 염은, 통상의 조염 반응을 행함으로써 제조할 수도 있다.
단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는, 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있고, 또는 이성체 간의 물리 화학적 성질의 차이를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들어, 광학이성체는, 라세미체의 일반적인 광학 분할법(예를 들어, 광학 활성의 염기 또는 산과의 부분입체이성체염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 컬럼 등을 이용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지고, 또 적당한 광학 활성의 원료 화합물로 제조할 수도 있다.
식 (I)의 화합물의 약리 활성은, 이하의 시험에 의해 확인하였다.
시험예 1 EP1 수용체 발현 세포를 이용한 수용체 길항 활성의 측정 실험
래트 EP1 수용체를 안정적으로 발현시킨 HEK293 세포(아메리칸ㆍ타입ㆍ컬쳐ㆍ컬렉션(American Type Culture Collection))를, 실험 전날에 2×104 세포/웰이 되도록, 96웰 폴리-D-리신 코트 플레이트(상품명: 바이오코트 PDL96W 블랙/클리어, 일본 벡톤디킨슨사)에 분주하고, 37℃, 5% 이산화탄소(CO2)하에, 10% 소태아 혈청(FBS)을 포함하는 배지(상품명: DMEM, 인비트로젠사) 중에서 하룻밤 배양한다. 배지를 로딩 버퍼(형광 표지 시약(상품명: Fluo3-AM, 도진도사) 4 μM을 포함하는 세정 용액: 행크스 밸런스염 용액(HBSS), 20 mM 2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산(HEPES)-수산화나트륨(NaOH), 2.5 mM 프로베네시드, 0.1% 소혈청 알부민(BSA))로 대체하여, 실온에서 3시간 정치한 후, 세정 용액을 셋팅한 플레이트 워셔(상품명: ELx405, 바이오텍(BIO-TEK) 인스트러먼트사)로 세포를 세정하였다. 세정 용액으로 미리 용해, 희석한 화합물을 첨가하고, 세포 내 칼슘(Ca) 농도 측정 시스템(상품명: FLIPR, 몰레큘러 디바이스사)에 셋팅하였다. 5분 후에 최종 농도 100 nM이 되도록 PGE2를 첨가하여, 세포 내 Ca 농도 변화를 측정하였다. 세포 내 Ca 농도 변화의 최대값과 최소값의 차이를 산출하여, 측정 데이터로서 보존하였다. 100 nM의 PGE2 첨가시를 0%, 버퍼 첨가시의 응답을 100%로 했을 때, 50% 저해하는 농도를 IC50값으로서 산출하였다. 몇 개의 식 (I)의 화합물의 시험 결과를 표 1에 나타낸다. 또한, 표 중 Ex는 후기 실시예 번호를 나타낸다.
Figure pct00008
시험예 2 EP1 수용체 발현 세포를 이용한 수용체 결합 실험
래트 EP1 수용체는, N 말단에 시그널 펩티드(MKTIIALSYIFCLVFA: 서열 번호 1) 및 FLAG 서열(DYKDDDDK: 서열 번호 2)을 도입한 다음, 발현 벡터(상품명: pCEP4, 인비트로젠사)에 서브 클로닝하였다. 이 래트 EP1 발현 벡터를, 트랜스펙션 시약(상품명: Fugene-6, 로슈ㆍ다이어그노스틱스사)을 이용하여 HEK293EBNA 세포(아메리칸ㆍ타입ㆍ컬쳐ㆍ컬렉션(American Type Culture Collection))에 트랜스펙션한 후, 37℃, 5% CO2하에서, 10% FBS를 포함하는 배지(상품명: DMEM, 인비트로젠사) 중 2일간 배양하였다. 배양 후의 세포를 회수하고, 세포 용해액(20 mM 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(Tris) 완충액 pH 7.5, 5 mM 에틸렌디아민사아세트산(EDTA))으로 세포를 처치하고, 초원심(23000회전, 25분×2회)에 의해 막표품을 조조정하였다.
조정한 막표품(15 ㎍)과 3H-PGE2를 포함하는 반응액(150 ㎕, 조성: 10 mM 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산(MES)/수산화칼륨(KOH) pH 6.0, 1 mM EDTA, 10 mM 염화마그네슘(MgCl2), 0.02% 3-[(3-코라미드프로필)디메틸암모니오]프로판술폰산(CHAPS))을, 실온에서 1시간 인큐베이트하였다. 반응을 수냉 버퍼로 정지하고, 감압하에 흡인 여과하여, 결합한 3H-PGE2를 유리 필터(상품명: 유니 필터-96, GF/B, 퍼킨엘머사)에 트랩하고, 결합 방사 활성을 마이크로신티(상품명: 마이크로신티 20, 퍼킨엘머사)를 이용하여 마이크로 플레이트 신틸레이션 카운터(상품명: 톱카운트, 팩커드사)로 측정하였다.
해리 정수(Kd)값과 최대 결합량(Bmax)값은, 스캐쳐드 플롯으로부터 구하였다(「애널스ㆍ오브ㆍ더ㆍ뉴욕ㆍ아카데미ㆍ오브ㆍ사이언스(Annals of the New York Academy of Science)」, (미국), 1949년, 제51권, p. 660). 비특이적 결합은 과잉량(2.5 μM)의 비표지 PGE2의 존재하에서의 결합으로서 구하였다. 화합물에 의한 3H-PGE2 결합 저해 작용의 측정은, 3H-PGE2를 2.5 nM 및 화합물을 첨가하여 행하였다.
각 화합물의 저해 정수 Ki(nM)는 다음 식에 의해 구하였다:
Ki=IC50/(1+([C]/Kd))
식 중, [C]는 반응계에 이용한 3H-PGE2 농도를 나타낸다.
그 결과, 예를 들어, 실시예 71의 화합물은 0.47 M이라는 Ki값을 나타내었다.
시험예 3 아세트산 유발 빈뇨 래트에 대한 작용
화합물의 항빈뇨 작용을 병태 모델을 이용하여 검토하였다. 아세트산의 래트 방광내 처치에 의해 방광 점막이 장해되어, 침해 자극 전달 구심성 신경이 활성화되는 것이 알려져 있다(「더ㆍ저널ㆍ오브ㆍ뉴로사이언스(The Journal of Neuroscience)」, (미국), 1992년 12월, 제12권, 제12호, p. 4878-89). 아세트산의 방광내 처치에 의해 빈뇨 상태가 유발되기 때문에, 이들 증상에 대한 약효 평가가 가능하다.
실험에는 체중 200∼450 g의 Wistar계 웅성 래트(찰스리버사)를 이용하였다. 펜토바비탈(50 mg/kg, i.p.) 마취하에 복부 정중앙을 절개하여 방광을 노출시켜, 27G의 주사 바늘을 장착한 시린지로 방광 내의 잔뇨를 제거하였다. 그 후 1% 아세트산 용액 0.5∼0.7 mL를 방광내에 주사하고 절개 부위를 다시 닫았다. 그 2일 후에 실험을 행하였다. 래트를 대사 케이지에 넣고, 1시간 순화한 후에, 피검약을 경구 투여하고, 그 직후부터 6시간 배뇨 중량 변화를 연속적으로 측정하였다. 총 배뇨량을 총 배뇨 횟수로 나눔으로써, 유효 방광 용량을 산출하였다. 그 결과, 아세트산 방광내 처치군에서는 위(僞) 수술군에 비해 유효 방광 용량이 감소하여, 빈뇨 상태를 나타내었다. 한편, 식 (I)의 화합물 중에는 3 mg/kg의 최소 유효 용량(MED)으로 빈뇨 상태를 양호하게 개선하는 화합물이 있는 것을 확인하였다.
시험예 4 사이토크롬 P450 ( CYP ) 3A4 효소 저해 시험( 약물간 상호 작용 평가)
(1) 저해 시험 I(저해 활성 I의 산출)
96웰 플레이트를 이용하여, 기질(미다졸람), 시험 화합물 및 인간 간 마이크로솜(0.1 mg 단백질/ml)을 0.1 mM EDTA, 1 mM NADPH를 포함하는 100 mM 인산 완충액 중에서 20분간 37℃에서 인큐베이션하였다. 그 후 아세토니트릴 80% 함유 수용액을 첨가하고 반응을 정지하였다. 그 후 샘플을 LC/MS로 분석하고, 다음 식을 이용하여 저해 활성 I을 산출하였다.
저해 활성 I(%)=100-Vi ,I/V0 ,I×100
Vi ,I: 저해 시험 I에서 기지 농도의 시험 화합물 존재하에서의 기질의 대사 속도
V0 ,I: 저해 시험 I에서 시험 화합물 부재하에서의 기질의 대사 속도
(2) 저해 시험 II(저해 활성 II의 산출)
96웰 플레이트를 이용하여, 시험 화합물 및 인간 간 마이크로솜(0.1 mg 단백질/ml)을 0.1 mM EDTA, 1 mM NADPH를 포함하는 100 mM 인산 완충액(pH=7.4)의 총량 145 ㎕ 중에서, 30분간 37℃에서 인큐베이션하였다. 그 후, 기질인 미다졸람을 첨가하여 20분간 37℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 아세토니트릴 80% 함유 수용액을 첨가하고 반응을 정지하였다. 그 후 샘플을 LC/MS로 분석하고, 다음 식을 이용하여 저해 활성 II를 산출하였다.
저해 활성 II(%)=100-Vi , II/V0 , II/(100-저해 활성 I(%))×100×100
Vi , II: 저해 시험 II에서 기지 농도의 시험 화합물 존재하에서의 기질의 대사 속도
V0 , II: 저해 시험 II에서 시험 화합물 부재하에서의 기질의 대사 속도
몇 개의 식 (I)의 화합물의 시험 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure pct00009
이상에서, 식 (I)의 화합물의 CYP3A4 저해 작용은 약한 것이 확인되어, CYP3A4가 대사에 관여하는 약제와의 약물 상호 작용을 일으킬 우려가 적다고 생각된다.
시험예 5 인간 간 마이크로솜 에서의 대사 안정성 시험
유리 시험관에서, 시험 화합물, 인간 간 마이크로솜(0.2 mg 단백질/ml)을 0.1 mM EDTA, 1 mM NADPH를 포함하는 100 mM 인산 완충액 중(pH 7.4)에서 15분간 37℃에서 인큐베이션하였다. 그 후 아세토니트릴 80% 함유 수용액을 첨가하여 반응을 정지하였다. 그 후 샘플을 HPLC로 분석하여 적분 플롯(integration plot)에 의해 시험관내(in vitro) 클리어런스(CLint)를 산출하였다. 몇 개의 식 (I)의 화합물의 시험 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure pct00010
이상에서, 식 (I)의 화합물은 인간 간장에서의 대사에 대한 안정성이 높아, 간 초회 통과 효과를 받기 어렵다고 생각된다.
상기 각 시험의 결과, 식 (I)의 화합물은 강력한 EP1 수용체 길항 작용을 가지며, 빈뇨 상태를 양호하게 개선하는 것, 그리고 약물 상호 작용을 일으킬 우려가 적고, 대사 안정성이 우수한 등 의약품으로서 바람직한 성질을 갖는 것이 확인되었다. 따라서, 하부 요로 증상 등의 치료 등에 사용할 수 있다. 또한, 몇 개의 식 (I)의 화합물은, 체내 동태가 양호한 것, 그리고 EP1/EP3 수용체 작동약인 설프로스톤(Sulprostone) 유발 요도 내압 상승 및 방광 내압 상승에 대하여 억제 작용을 갖는 것이 확인되었다.
본 발명에서의 「하부 요로 증상」을 초래하는 질환으로는, 과활동 방광, 전립선 비대증, 방광 경부 경화증, 방광염, 전립선염 등을 들 수 있다.
본 발명에서의 「하부 요로 증상」이란, 주간 빈뇨, 야간 빈뇨, 요의 절박감, 절박성 요실금 등의 축뇨 증상, 요세의 저하, 요선의 두절, 배뇨 지연 등의 배뇨 증상 및 잔뇨감 등의 배뇨후 증상, 방광통, 요도통, 외음부통, 음낭통, 골반통 등의 성기 또는 하복부통을 포함한다. 또한, 축뇨 증상, 배뇨 증상 및 배뇨후 증상은, 전립선 비대증에 따른 축뇨 증상, 배뇨 증상 및 배뇨후 증상을 포함한다. 또, 축뇨 증상은, 과활동 방광, 방광염 및 전립선염에 따른 축뇨 증상을 포함한다.
식 (I)의 화합물 또는 이의 염 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 당분야에서 통상 이용되고 있는 부형제, 즉 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 이용하여, 통상 사용되고 있는 방법에 의해 조제할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어떤 형태여도 좋다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분이, 1종 이상의 불활성 부형제, 예를 들어 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은, 통상의 방법에 따라서, 불활성의 첨가제, 예를 들어 스테아르산마그네슘과 같은 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등과 같은 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막해도 좋다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭서제 등을 포함하며, 일반적으로 이용되는 불활성의 희석제, 예를 들어 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 상기 액체 조성물은 불활성의 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로는, 예를 들어 주사용 증류수 또는 생리식염액이 포함된다. 비수성의 용제로는, 예를 들어 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알콜류 또는 폴리솔베이트 80(약국방명) 등이 있다. 이러한 조성물은, 또한 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 용해 보조제를 포함해도 좋다. 이들은 예를 들어 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 퍼프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 이용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예를 들어, 연고 또는 로션 기제로는, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색 바셀린, 표백 밀랍, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 모노스테아르산글리세린, 스테아릴알콜, 세틸알콜, 라우로마크로골, 세스퀴올레산소르비탄 등을 들 수 있다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체형인 것이 이용되며, 종래 공지의 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들어 공지의 부형제나, 또한 pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 첨가되어 있어도 좋다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들어, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지의 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 1회 또는 다수회 투여용이어도 좋고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는, 적당한 구출제, 예를 들어, 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태여도 좋다.
통상 경구 투여의 경우, 1일 투여량은, 체중당 약 0.001∼100 mg/kg, 바람직하게는 0.1∼30 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1∼10 mg/kg이 적당하며, 이것을 1회 또는 2회∼4회로 나누어 투여한다. 정맥내 투여하는 경우는, 1일 투여량은, 체중당 약 0.0001∼10 mg/kg이 적당하고, 1일 1회∼복수회로 나누어 투여한다. 또, 경점막제로서는, 체중당 약 0.001∼100 mg/kg을 1일 1회∼복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절하게 결정된다.
식 (I)의 화합물은, 전술한 식 (I)의 화합물이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 여러가지 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 상기 병용은, 동시 투여, 또는 별도로 연속적으로, 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여해도 좋다. 동시 투여 제제는, 배합제여도 좋고, 별개로 제제화되어 있어도 좋다.
[실시예]
이하, 실시예에 기초하여, 식 (I)의 화합물의 제조법을 더욱 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은, 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되지 않는다. 또, 원료 화합물의 제법을 제조예에 각각 나타낸다. 또, 식 (I)의 화합물의 제조법은, 이하에 나타내는 구체적 실시예의 제조법에만 한정되지 않고, 식 (I)의 화합물은 이들 제조법의 조합, 또는 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
또, 실시예, 제조예 및 후기 표 중에서, 이하의 약호를 이용하는 경우가 있다.
Pre: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, Str: 구조식, Syn: 제조 방법(숫자는, 그 번호를 실시예 번호로서 갖는 실시예 화합물과 마찬가지로, 대응하는 원료를 이용하여 제조한 것을 나타낸다. 또, 숫자 앞에 P가 붙어 있는 경우는 그 번호를 제조예 번호로서 갖는 제조예 화합물과 마찬가지로, 대응하는 원료를 이용하여 제조한 것을 나타낸다. 또, 예를 들어, 1, 6과 같이 복수의 제조 방법을 기재하고 있는 경우는, 대응하는 원료를 이용하여, 이들 반응을 좌로부터 순서대로 행하여 제조한 것을 나타낸다.), Dat: 물리 화학적 데이터(EI: EI-MS([M]+); EP: ESI-MS(Pos)(기재가 없는 경우는 [M+H]+); EN: ESI-MS(Neg)([M-H]-); AP: APCI-MS(Pos)(기재가 없는 경우는 [M+H]+); FP: FAB-MS(Pos)(기재가 없는 경우는 [M+H]+); FN: FAB-MS(Neg)(기재가 없는 경우는 [M-H]-); NMR1: DMSO-d6 중의 1H-NMR에서의 피크의 δ(ppm); NMR2: CDCl3 중의 1H-NMR에서의 피크의 δ(ppm)); Me: 메틸, Et: 에틸, F3C: 트리플루오로메틸, Boc: tert-부톡시카르보닐, TBDPS: tert-부틸디페닐실릴.
제조예 1
5-메틸피라진-2-카르복실산에틸 5.40 g을 사염화탄소 54.0 mL에 용해하고, 여기에 1-브로모숙신산이미드 5.78 g과 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) 267 mg을 첨가하여, 3시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 방냉시킨 후 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸 100 mL에 현탁하고, 불용물을 여과 분리하였다. 여과액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1∼1:1)로 정제하여, 5-(브로모메틸)피라진-2-카르복실산에틸 2.62 g을 얻었다.
제조예 2
6-아미노인단-5-올 3.88 g을 THF 80.0 mL와 물 80.0 mL에 용해하고, 여기에 빙냉하에 수산화나트륨 5.21 g과 이탄산-디-tert-부틸 22.8 g을 첨가한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 용액에 0.1 M 염산 수용액을 첨가하여 용액의 pH를 5로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여, (6-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)카르바미드산 tert-부틸 3.36 g을 얻었다.
제조예 3
(6-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)카르바미드산 tert-부틸 1.00 g을 DMF 10.0 mL에 용해하고, 여기에 5-(브로모메틸)피라진-2-카르복실산에틸 1.08 g과 탄산칼륨 721 mg을 첨가하여, 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 5% w/v 시트르산 수용액에 붓고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 5% w/v 시트르산 수용액, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1∼7:3)로 정제하여, 5-[({6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}옥시)메틸]피라진-2-카르복실산에틸 690 mg을 얻었다.
제조예 4
5-[({6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}옥시)메틸]피라진-2-카르복실산에틸 690 mg을 아세트산에틸 7.00 mL에 용해하고, 여기에 4 M 염화수소/아세트산에틸 용액 4.17 mL를 첨가하여, 50℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 이소프로판올을 첨가하고 고화하여, 5-{[(6-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시]메틸}피라진-2-카르복실산에틸 삼염산염 712 mg을 얻었다.
제조예 5
5-{[(6-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시]메틸}피라진-2-카르복실산에틸 삼염산염 712 mg에 피리딘 35.6 mL와 0.21 M 4-메틸-1,3-티아졸-2-술포닐클로라이드/tert-부틸메틸에테르 용액 35.0 mL를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 5% w/v 시트르산 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1∼95:5)로 정제하여, 5-{[(6-{[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시]메틸}피라진-2-카르복실산에틸 256 mg을 얻었다.
제조예 6
(2-히드록시-4,5-디메틸페닐)카르바미드산 tert-부틸 2.13 g을 THF 44.9 mL에 용해하고, 여기에 6-(히드록시메틸)니코틴산메틸 1.50 g, 트리페닐포스핀 7.06 g, 아조디카르복실산디에틸 11.7 g을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세트산에틸 30.0 mL에 용해하고, 여기에 4 M 염화수소/아세트산에틸 용액 60.0 mL를 첨가하여, 1시간 교반하였다. 석출된 침전물을 여과하고, 아세트산에틸로 세정한 후 감압 건조시켜, 6-[(2-아미노-4,5-디메틸페녹시)메틸]니코틴산메틸 염산염 1.76 g을 얻었다.
제조예 7
4-({4,5-디메틸-2-[(피리딘-2-일술포닐)아미노]페녹시}메틸)벤조산메틸 680 mg을 피리딘 6.45 mL에 용해하고, 여기에 2-메틸옥시란 1.13 mL를 첨가하여 밀봉관 중에서 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1∼99:1)로 정제하여, 4-({2-[(2-히드록시프로필)(피리딘-2-일술포닐)아미노]-4,5-디메틸페녹시}메틸)벤조산메틸 466 mg을 얻었다.
제조예 8
2-플루오로-4-메틸벤조산 15.4 g을 메탄올 200 mL에 용해하고, 여기에 진한 황산 10.0 mL를 첨가하여, 밤새 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 약 50 mL까지 농축하고, 여기에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5∼90:10)로 정제하여, 2-플루오로-4-메틸벤조산메틸 15.2 g을 얻었다.
제조예 9
6-니트로인단-5-올 7.17 g을 DMF 80.0 mL에 용해하고, 여기에 4-(브로모메틸)-2-플루오로벤조산메틸 10.9 g과 탄산칼륨 6.63 g을 첨가하여, 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1∼1:1)로 정제하여, 2-플루오로-4-{[(6-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시]메틸}벤조산메틸 11.1 g을 얻었다.
제조예 10
2-플루오로-4-{[(6-니트로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시]메틸}벤조산메틸 11.0 g을 아세트산 120 mL와 물 12.0 mL에 용해하고, 여기에 60℃에서 환원철 8.89 g을 첨가하여, 60℃에서 4.5시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 물과 아세트산에틸에 현탁하고, 탄산수소나트륨을 첨가하여 중화한 후, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(톨루엔:아세트산에틸=95:5∼90:10)로 정제하여, 4-{[(6-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시]메틸}-2-플루오로벤조산메틸 6.06 g을 얻었다.
제조예 11
55% 수소화나트륨/파라핀 오일 1.04 g을 DMF 40.0 mL에 현탁하고, 여기에 5℃에서 6-니트로인단-5-올 3.90 g의 DMF(10.0 mL) 용액을 15분간 적하하여, 5℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 메톡시메틸클로라이드 2.15 mL를 5분간 적하한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0∼80:20)로 정제하여, 5-(메톡시메톡시)-6-니트로인단 4.20 g을 얻었다.
제조예 12
5-(메톡시메톡시)-6-니트로인단 4.20 g을 메탄올 42.0 mL에 용해하고, 여기에 10% 팔라듐탄소 500 mg을 첨가하여, 수소 분위기하에 실온에서 6시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여, 6-(메톡시메톡시)인단-5-아민 3.30 g을 얻었다.
제조예 13
6-(메톡시메톡시)인단-5-아민 3.30 g을 피리딘 33.0 mL에 용해하고, 여기에 0.54 M 4-메틸-1,3-티아졸-2-술포닐클로라이드/tert-부틸메틸에테르 용액 157 mL를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔사에 물과 아세트산에틸을 첨가하고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=73:27∼60:40)로 정제하여, N-[6-(메톡시메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-2-술폰아미드 4.79 g을 얻었다.
제조예 14
N-[6-(메톡시메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-2-술폰아미드 896 mg, 트리부틸포스핀 665 mg 및 (2S)-2-플루오로프로판-1-올 257 mg을 THF 8.96 mL에 용해하고, 여기에 1,1'-[(E)-디아젠-1,2-디일디카르보닐]디피페리딘 829 mg을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10∼50:50)로 정제하여, N-[(2S)-2-플루오로프로필]-N-[6-(메톡시메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-2-술폰아미드 632 mg을 얻었다.
제조예 15
N-[(2S)-2-플루오로프로필]-N-[6-(메톡시메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]-4-메틸-1,3-티아졸-2-술폰아미드 630 mg을 메탄올 3.50 mL에 용해하고, 여기에 4 M 염화수소/디옥산 용액 1.50 mL를 첨가하여 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여, N-[(2S)-2-플루오로프로필]-N-(6-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-2-술폰아미드 586 mg을 얻었다.
제조예 16
피라진-3,6-디카르복실산에틸 1.15 g을 에탄올 34.5 mL에 용해하고, 여기에 1 M 수산화나트륨 수용액 5.64 mL를 첨가하여, 실온에서 3.5시간 교반하였다. 석출된 염을 여과하고, 이것을 소량의 물에 용해한 후, 이 용액을 1 M 염산 수용액으로 산성(pH=2)으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여, 6-(에톡시카르보닐)피리다진-3-카르복실산 435 mg을 얻었다.
제조예 17
6-(에톡시카르보닐)피리다진-3-카르복실산 435 mg을 디메톡시에탄 11.0 mL에 용해하고, 여기에 0℃에서 4-메틸모르폴린 0.424 mL와 클로로포름산이소부틸 0.531 mL를 첨가하였다. 0℃에서 2시간 교반한 후, 반응액에 수소화붕소나트륨 294 mg의 물(2.50 mL) 현탁액을 첨가하여, 0℃에서 20분간 더 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=97:3∼90:10)로 정제하여, 6-(히드록시메틸)피리다진-3-카르복실산에틸 184 mg을 얻었다.
제조예 18
4-({4,5-디메틸-2-[(피리딘-2-일술포닐)아미노]페녹시}메틸)벤조산메틸 596 mg을 DMF 5.96 mL에 용해하고, 여기에 {[(2S)-3-브로모-2-메틸프로필]옥시}(tert-부틸)디페닐실란 820 mg과 탄산세슘 1.37 g을 첨가하여, 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=60:40)로 정제하여, 4-[(2-{[(2R)-3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-메틸프로필](피리딘-2-일술포닐)아미노}-4,5-디페닐페녹시)메틸]벤조산메틸 840 mg을 얻었다.
제조예 19
4-[(2-{[(2R)-3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-메틸프로필](피리딘-2-일술포닐)아미노}-4,5-디페닐페녹시)메틸]벤조산메틸 840 mg을 THF 8.40 mL에 용해하고, 여기에 실온에서 1 M 불화테트라부틸암모늄/THF 용액 0.554 mL를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=60:40∼0:100)로 정제하여, 4-[(2-{[(2R)-3-히드록시-2-메틸프로필](피리딘-2-일술포닐)아미노}-4,5-디메틸페녹시)메틸]벤조산메틸 468 mg을 얻었다.
제조예 1∼19의 방법과 동일하게 하여, 후기 표에 나타내는 제조예 20∼40의 화합물을 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 제조예 화합물의 구조, 제조법 및 물리 화학적 데이터를 표 4∼6에 나타낸다.
실시예 1
4-{[(6-{[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시]메틸}벤조산메틸 311 mg, 2-플루오로-1-프로판올 63.6 mg, 트리페닐포스핀 356 mg을 THF 4.0 mL에 용해하고, 여기에 빙냉하에 아조디카르복실산디에틸 591 mg을 첨가하여, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0∼60:40)로 정제하여, 4-{[(6-{(2-플루오로프로필)[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시]메틸}벤조산메틸 364 mg을 얻었다.
실시예 2
N-[(2S)-2-플루오로프로필]-N-(6-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-2-술폰아미드 133 mg, 트리부틸포스핀 94.4 mg 및 5-(히드록시메틸)피리딘-2-카르복실산에틸 71.5 mg을 THF 1.33 mL에 용해하고, 여기에 1,1'-[(E)-디아젠-1,2-디일디카르보닐]디피페리딘 118 mg을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=80:20)로 정제하여, 5-{[(6-{[(2S)-2-플루오로프로필][(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시]메틸}피리딘-2-카르복실산에틸 116 mg을 얻었다.
실시예 3
N-[(2S)-2-플루오로프로필]-N-(6-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-4-메틸-1,3-티아졸-2-술폰아미드 137 mg을 DMF 1.05 mL에 용해하고, 여기에 2-(브로모메틸)-1,3-티아졸-5-카르복실산에틸 139 mg과 탄산칼륨 102 mg을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여, 2-{[(6-{[(2S)-2-플루오로프로필][(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시]메틸}-1,3-티아졸-5-카르복실산에틸 154 mg을 얻었다.
실시예 4
4-({2-[(2-히드록시프로필)(피리딘-2-일술포닐)아미노]-4,5-디메틸페녹시}메틸)벤조산메틸 460 mg을 디클로로메탄 4.00 mL에 용해하고, 여기에 빙냉하에 삼불화디에틸아미노황 161 mg을 적하하여, 빙냉하에 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1∼1:1)로 정제하여, 4-({2-[(2-플루오로프로필)(피리딘-2-일술포닐)아미노]-4,5-디메틸페녹시}메틸)벤조산메틸 109 mg을 얻었다.
실시예 5
4-{[(6-{(2-플루오로프로필)[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시]메틸}벤조산메틸 351 mg을 THF 5.00 mL와 메탄올 5.00 mL에 용해하고, 여기에 1 M 수산화나트륨 수용액 2.03 mL를 첨가하여 50℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 5% w/v 시트르산 수용액과 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 Isotute사 제조 상 분리 필터(Phase Separate-filter)를 이용하여 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 에탄올 5.00 mL에 용해하고, 여기에 수산화나트륨 수용액 0.765 mL를 첨가하여 감압 농축하고, 얻어진 조제물에 이소프로판올/에탄올을 첨가하여 결정화하고, 여과하고, 감압 건조시켜, 4-{[(6-{(2-플루오로프로필)[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)술포닐]아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시]메틸}벤조산나트륨 268 mg을 얻었다.
실시예 6
6-[({6-[(2-플루오로프로필)(피리딘-3-일술포닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}옥시)메틸]니코틴산메틸 148 mg을 THF 3.00 mL와 메탄올 1.50 mL에 용해하고, 여기에 1 M 수산화나트륨 수용액 1.50 mL를 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 5% w/v 시트르산 수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압 농축하고, 얻어진 조제물에 이소프로판올/디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화하고, 여과하고, 감압 건조시켜, 6-[({6-[(2-플루오로프로필)(피리딘-3-일술포닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}옥시)메틸]니코틴산 79 mg을 얻었다.
실시예 7
4-{[(6-{[(2S)-2-플루오로프로필](피리딘-3-일술포닐)아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시]메틸}벤조산 312 mg을 DMF 4.00 mL에 용해하고, 실온에서 1,1'-카르보닐디이미다졸 125 mg을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 메탄술폰아미드 79.6 mg과 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데카-7-엔 127 mg을 첨가하여, 실온에서 18시간 더 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 1 M 염산 수용액으로 산성(pH=1)으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=97:3∼95:5)로 정제하고, 얻어진 잔사에 아세트산에틸/헥산을 첨가하여 고화하고, 여과하고, 감압 건조시켜, 4-{[(6-{[(2S)-2-플루오로프로필](피리딘-3-일술포닐)아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시]메틸}-N-(메틸술포닐)벤즈아미드 278 mg을 얻었다.
실시예 1∼7의 방법과 동일하게 하여, 후기 표에 나타내는 실시예 8∼121의 화합물을 제조하였다. 실시예 화합물의 구조를 표 7∼19에, 제조법 및 물리 화학적 데이터를 표 20∼24에 각각 나타낸다.
Figure pct00011
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Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
식 (I)의 화합물 또는 이의 염은, 강력한 EP1 수용체 길항 작용을 가지며, 하부 요로 증상 등의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.
[서열표 프리텍스트]
이하의 서열표의 숫자 색인 <223>에는, 「Artificial Sequence」의 설명을 기재한다. 구체적으로는, 서열표의 서열 번호 1의 서열로 표시되는 아미노산 서열은, 인공적으로 합성한 시그널 펩티드 서열이다. 또, 서열표의 서열 번호 2의 서열로 표시되는 아미노산 서열은, 인공적으로 합성한 FLAG 서열이다.
SEQUENCE LISTING <110> Astellas Pharma Inc. <120> Sulfonamide compounds or salts thereof <130> A09010 <160> 2 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 16 <212> PRT <213> Rattus rattus <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(16) <223> Inventor; Kubota, Hideki; Tsukamoto, Issei; Kamijo, Kazunori; Kato, Koji; Fukuda, Yuta; Azami, Hidenori <400> 1 Met Lys Thr Ile Ile Ala Leu Ser Tyr Ile Phe Cys Leu Val Phe Ala 1 5 10 15 <210> 2 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Discription of artficaial sequence:Flag sequence <400> 2 Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 1 5

Claims (15)

  1. 하기 식 (I)의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00032

    (식 중,
    R1 및 R2는, 동일하거나 상이하고, H, 할로겐, R0, 할로게노 저급 알킬, -OH 또는 -O-R0이거나, 또는 R1 및 R2가 각각 결합하고 있는 인접하는 2개의 탄소 원자와 일체가 되어 5∼8원 시클로알켄환을 형성해도 좋고,
    R3은 2-플루오로프로필, 2-플루오로부틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 3-플루오로-2-메틸프로필이고,
    L은 저급 알킬렌이고,
    A는 치환되어 있어도 좋은 페닐 또는 치환되어 있어도 좋은 단환식 헤테로아릴이고,
    B는 치환되어 있어도 좋은 페닐렌 또는 치환되어 있어도 좋은 단환식 헤테로아릴렌이고,
    X는 -CO2R0, -CO2H 또는 -CO-NH-SO2-R0이고,
    R0은 저급 알킬이다).
  2. 제1항에 있어서, L이 메틸렌인 화합물 또는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서, A가 할로겐으로 치환된 페닐, 메틸로 치환된 푸릴, 메틸로 치환된 티아졸릴, 2-피리딜 또는 3-피리딜인 화합물 또는 이의 염.
  4. 제3항에 있어서, X가 -CO2H 또는 -CO-NH-SO2-R0인 화합물 또는 이의 염.
  5. 제4항에 있어서, R3이 2-플루오로프로필, 2-플루오로부틸 또는 3-플루오로-2-메틸프로필인 화합물 또는 이의 염.
  6. 제5항에 있어서, B가 티오펜디일, 피리딘디일, 피리미딘디일, 또는 메틸, F 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐렌인 화합물 또는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    4-[(2-{[(2S)-2-플루오로프로필](피리딘-2-일술포닐)아미노}-4,5-디메틸페녹시)메틸]벤조산,
    4-[(2-{[(2R)-2-플루오로프로필](피리딘-2-일술포닐)아미노}-4,5-디메틸페녹시)메틸]벤조산,
    4-{[(6-{[(2R)-2-플루오로프로필](피리딘-2-일술포닐)아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시]메틸}벤조산,
    4-[(5-클로로-2-{[(2S)-2-플루오로프로필](피리딘-2-일술포닐)아미노}-4-메틸페녹시)메틸]벤조산,
    4-[(5-클로로-2-{[(2R)-2-플루오로프로필](피리딘-2-일술포닐)아미노}-4-메틸페녹시)메틸]벤조산,
    4-[(2-{[(2R)-3-플루오로-2-메틸프로필](피리딘-2-일술포닐)아미노}-4,5-디메틸페녹시)메틸]벤조산,
    4-[(2-{[(2S)-3-플루오로-2-메틸프로필](피리딘-2-일술포닐)아미노}-4,5-디메틸페녹시)메틸]벤조산,
    4-{[(6-{[(2R)-2-플루오로부틸](피리딘-2-일술포닐)아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시]메틸}벤조산,
    4-{[(6-{[(2S)-2-플루오로부틸](피리딘-2-일술포닐)아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시]메틸}벤조산,
    4-[(5-클로로-2-{[(2R)-2-플루오로프로필](피리딘-3-일술포닐)아미노}-4-메틸페녹시)메틸]벤조산,
    4-[(5-클로로-2-{[(2S)-2-플루오로프로필](피리딘-3-일술포닐)아미노}-4-메틸페녹시)메틸]벤조산,
    4-[(2-{[(2S)-2-플루오로프로필](피리딘-3-일술포닐)아미노}-4,5-디메틸페녹시)메틸]벤조산,
    4-[(2-{[(2R)-2-플루오로프로필](피리딘-3-일술포닐)아미노}-4,5-디메틸페녹시)메틸]벤조산,
    4-{[(6-{[(2S)-2-플루오로프로필](피리딘-3-일술포닐)아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시]메틸}벤조산, 및
    4-{[(6-{[(2R)-2-플루오로프로필](피리딘-3-일술포닐)아미노}-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시]메틸}벤조산
    으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 염.
  8. 제1항에 기재된 화합물 또는 이의 염 및 부형제를 함유하는 의약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, EP1 수용체 길항제인 의약 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 하부 요로 증상의 치료제인 의약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 하부 요로 증상을 초래하는 질환이 과활동 방광, 전립선 비대증, 방광 경부 경화증, 방광염 또는 전립선염인 의약 조성물.
  12. 하부 요로 증상 치료제의 제조를 위한 제1항에 기재된 화합물 또는 이의 염의 용도.
  13. 제12항에 있어서, 하부 요로 증상을 초래하는 질환이 과활동 방광, 전립선 비대증, 방광 경부 경화증, 방광염 또는 전립선염인 용도.
  14. 제1항에 기재된 화합물 또는 이의 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 하부 요로 증상의 치료 방법.
  15. 제14항에 있어서, 하부 요로 증상을 초래하는 질환이 과활동 방광, 전립선 비대증, 방광 경부 경화증, 방광염 또는 전립선염인 치료 방법.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2533065T3 (es) 2010-07-09 2015-04-07 Pfizer Limited Bencenosulfonamidas útiles como inhibidores de los canales de sodio
US9102621B2 (en) 2010-07-12 2015-08-11 Pfizer Limited Acyl sulfonamide compounds
CA2801032A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors
JP2013532185A (ja) 2010-07-12 2013-08-15 ファイザー・リミテッド 化合物
CA2804877A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as nav1.7 inhibitors for the treatment of pain
JP2013532186A (ja) 2010-07-12 2013-08-15 ファイザー・リミテッド 化合物
BR112014010368A2 (pt) 2011-10-31 2017-04-25 Xenon Pharmaceuticals Inc biaril éter sulfonamidas e seu uso como agentes terapêuticos
RU2014121984A (ru) 2011-10-31 2015-12-10 Ксенон Фармасьютикалз Инк. Бензолсульфонамидные соединения и их применение в качестве терапевтических средств
MX2014014234A (es) 2012-05-22 2015-05-07 Genentech Inc Benzamidas n-sustituidas y su uso en el tratamiento del dolor.
KR101663436B1 (ko) 2012-07-06 2016-10-06 제넨테크, 인크. N-치환된 벤즈아미드 및 이의 사용 방법
ES2828503T3 (es) * 2012-10-15 2021-05-26 Dae Woong Pharma Bloqueadores de los canales de sodio, método de preparación de los mismos y uso de los mismos
US20140156334A1 (en) * 2012-12-04 2014-06-05 International Business Machines Corporation Setting constraints in project portfolio optimization
RU2015143906A (ru) 2013-03-14 2017-04-18 Дженентек, Инк. Замещенные триазолопиридины и способы их применения
MX2015010775A (es) 2013-03-15 2016-04-25 Genentech Inc Benzoxazoles sustituidos y metodos para usarlos.
CA2931732A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
CN106715418A (zh) 2014-07-07 2017-05-24 基因泰克公司 治疗化合物及其使用方法
BR112017024853A2 (pt) 2015-05-22 2018-08-07 Genentech Inc composto, composição farmacêutica, método para tratar uma doença ou condição em um mamífero, para tratamento de prurido em um mamífero, para tratamento ou profilaxia e uso de um composto
EP3341353A1 (en) 2015-08-27 2018-07-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
JP6987746B2 (ja) 2015-09-28 2022-01-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物及びその使用方法
EP3380466A1 (en) 2015-11-25 2018-10-03 Genentech, Inc. Substituted benzamides useful as sodium channel blockers
EP3854782A1 (en) 2016-03-30 2021-07-28 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
CA3039853A1 (en) 2016-10-17 2018-04-26 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
EP3601273B1 (en) 2017-03-24 2021-12-01 Genentech, Inc. 4-piperidin-n-(pyrimidin-4-yl)chroman-7-sulfonamide derivatives as sodium channel inhibitors
AR114263A1 (es) 2018-02-26 2020-08-12 Genentech Inc Compuestos terapéuticos y métodos para utilizarlos
US10947251B2 (en) 2018-03-30 2021-03-16 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9103397D0 (sv) * 1991-11-18 1991-11-18 Kabi Pharmacia Ab Nya substituerade salicylsyror
SE9602646D0 (sv) * 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
AU4431400A (en) 1999-05-12 2000-12-05 Japan As Represented By President Of National Cancer Center Anticancer agents containing ep1 antagonists as the active ingredient
MXPA03008134A (es) * 2001-03-12 2004-03-10 Ono Pharmaceutical Co Compuesto de n-fenilarilsulfonamida, medicamento que contiene el compuesto como ingrediente activo, intermediario para el compuesto y procedimientos para su produccion.
KR20030081520A (ko) * 2001-03-14 2003-10-17 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Ｅｐ１ 안타고니스트를 유효 성분으로서 함유하는 울병의치료제
EP1447096A1 (en) * 2001-11-19 2004-08-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for urinary frequency
JP2004099493A (ja) * 2002-09-09 2004-04-02 Ono Pharmaceut Co Ltd ４−［６−［ｎ−イソブチル−ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］安息香酸の新規結晶、その製造方法およびそれを有効成分として含有する薬剤
WO2004099127A1 (en) 2003-05-07 2004-11-18 Novo Nordisk A/S Novel compounds as kinase inhibitors
US20050020646A1 (en) 2003-06-25 2005-01-27 Pfizer Inc. Treatment of BPH
JP2008189549A (ja) * 2005-05-12 2008-08-21 Astellas Pharma Inc カルボン酸誘導体またはその塩
JP2009057282A (ja) 2005-12-19 2009-03-19 Astellas Pharma Inc カルボン酸誘導体又はその塩
JP2008214224A (ja) 2007-03-01 2008-09-18 Ono Pharmaceut Co Ltd チアゾリルスルホニルアミド化合物

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