TW201010976A - Sulfonamide compounds or salts thereof - Google Patents

Sulfonamide compounds or salts thereof Download PDF

Info

Publication number
TW201010976A
TW201010976A TW098120850A TW98120850A TW201010976A TW 201010976 A TW201010976 A TW 201010976A TW 098120850 A TW098120850 A TW 098120850A TW 98120850 A TW98120850 A TW 98120850A TW 201010976 A TW201010976 A TW 201010976A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
methyl
compound
amino
fluoropropyl
Prior art date
Application number
TW098120850A
Other languages
English (en)
Inventor
Hideki Kubota
Issei Tsukamoto
Kazunori Kamijo
Koji Kato
Yuta Fukuda
Hidenori Azami
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of TW201010976A publication Critical patent/TW201010976A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

201010976 六、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於醫藥組成物、特別爲作爲使 道症狀治療之醫藥組成物的有效成分爲有用之 物或其鹽。 【先前技術】 @ 引起下泌尿道症狀的疾病之一的膀胱過動 失禁無關，而有的急迫尿意感之病態，一般爲 及夜間頻尿（Neurourology and Urodynamics， ( 2002 ))。現在該治療主要使用抗膽鹸藥， 治療成績。然而，另一方面會有口渴、便秘、 作用表現亦爲已知，除此以外，亦有尿閉之危 用於攝護腺肥大症患者或高齡者已被指出。又 著對抗膽鹸藥治療未顯示有效性之患者。由以 φ 於膀胱過動症之新穎機制的藥劑的期待日益增 前列腺素E2 ( PGE2 )爲將花生浸烯酸作 的活體內活性物質，已知與介著G蛋白共 EP1、EP2、EP3及EP4等4種類亞型的活體 上有關。 已知PGE2的膀胱內注入會引起人類強烈 與膀胱容量減少（Urological Research, 18 ( 5 ( 1 990 ) ) ，PGE2的膀胱內注入會減少老鼠 (The Journal of Urology, 153 ( 6 ) 用於下泌尿 磺醯胺化合 症係與有無 會伴隨頻尿 21, 167-178 其顯示一定 眼睛癢之副 險性，難使 ，已知存在 上得知，對 大。 爲前驅物質 軛型受體之 之功能調節 尿意急迫感 ),349-352 之膀胱容量 ,2034-2038 201010976 ( 1 995 ) ) ，PGE2對於下部泌尿道功能之影響可能性已 被指出。近年來，對於脊髓損傷模型老鼠的EP1受體拮抗 劑之投與於排尿功能改善上爲有用已被指出（日本泌尿器 科學會雜誌，2001年2月，第92卷’第2號’ 304 頁）、由顯示尿道狹窄模型大鼠之排尿功能異常藉由EP1 受體剔除（knockout)而消失、及藉由PGE2之膀腕內注 入而顯示排尿功能異常亢進（專利文獻1)可推知EP1受 體拮抗劑可作爲下泌尿道症狀之治療藥爲有用。 另外，除EP1受體拮抗劑可由該作用機制，對抗膽鹼 藥之特有副作用的回避受到期待以外，對於抗膽鹼藥治療 未顯示有效性之患者亦可期待其。又，可期待本劑對知覺 神經起作用而顯示更強自覺症狀之改善效果。且，不會降 低脊髓損傷老鼠之排尿效率下，顯示病態改善效果已被指 出（第89次日本泌尿器科學會總會（神戸，200 1年）預 備稿集、MP-305 )，亦可期待對於攝護腺肥大症患者或 高齡者可安全地投與。 又，pge2爲發炎或組織障礙所引起的局部性症狀， 與增強發炎反應之同時，廣泛已知亦與疼痛.發燒有關。 近年來，已知 EP1受體拮抗劑顯示對發炎性疼痛 (Anesthesiology, 97(5)，1 254- 1262 ( 2002 ))、術 後疼痛（Anesthesia and Analgesia, 95 ( 6)，1708-1712 ( 2002))、神經因性疼痛（Anesthesia and Analgesia, 93(4)，1 012-1 017 ( 2001))之各種疼痛模型動物的 有效性，又對於鹽酸誘發之內臓疼痛的EP1受體捨抗劑投 201010976 與之臨床效果上亦有報告（Gastroenterology，124 ( 1 )， 1 8-25 ( 2003 ))。由以上得知，EP1受體拮抗劑可作爲 各種疼痛之治療藥使用。 且，已知EP1受體拮抗劑具有大腸黏膜異常腺窩及腸 內息肉形成之抑制作用（專利文獻2 )，EP 1受體拮抗劑 亦可作爲大腸癌、膀胱癌、攝護腺癌等治療藥使用。 作爲具有EP1受體拮抗作用之磺醯胺化合物，例如已 有指出式（A) 、( B ) 、( C ) 、（D)所示化合物（各 爲專利文獻3、4、5、6 )。 【化1】
R2-(aT
(A Z^-N-Z^-Z5 R4 (上述式中，R4表示（1)氫、（2) C1〜8烷基'C2〜8 φ 烯基、C2〜8炔基、（3)由1個或2個選自COOZ8、 CONZ9Z1()、OZ8基、C1〜4烷氧基-C1〜4烷氧基所成群 之基所取代的C1〜6烷基、（4) C3〜7環烷基、（5)由 苯基或C3〜7環烷基所取代之C1〜4烷基、C2〜4烯基或 C2〜4炔基，Z4表示各S02或CO。其他符號意思參照該 公報。） 201010976
(上述式中，R5表示異丙基、異丁基、2 -甲基-2-丙烯 基、環丙基甲基、甲基、乙基、丙基、2-丙烯基或2-羥 基-2-甲基丙基。其他符號意思參照公報。）
(上述式中，A環表示可被取代之5〜8員雜環。其他符 號意思參照公報。）
(上述式中，A表示可被取代之雜環基，Z表示低級伸烷 基。其他符號意思參照公報。） -8 - 201010976 [專利文獻] [專利文獻1]美國專利出願公開第2005/0020646號說 [專利文獻2]國際公開第00/069465號說明書 [專利文獻3]國際公開第98/027053號說明書 [專利文獻4]國際公開第02/072564號說明書 [專利文獻5]國際公開第06/121097號說明書 @ [專利文獻6]國際公開第07/072782號說明書 【發明內容】 本發明提供一種醫藥組成物，特別爲作爲使用於下泌 尿道症狀治療的醫藥組成物之有效成分上有用的化合物。 本發明者們，對於EP1受體拮抗劑進行詳細檢討結 果’發現式（I)的化合物或其鹽具有強力EP1受體拮抗 作用，可良好地改善頻尿狀態而完成本發明。 Ο 即’本發明係關於式（I)的化合物或其鹽、以及式 (I)之化合物或其鹽、及含有賦形劑之醫藥組成物。
(式中， R及R2爲相同或相異表示Η、鹵素、rq、鹵化低級 -9 - 201010976 烷基、-OH或-〇-RQ、或R1及R2與各所結合之鄰接2個 碳原子成爲一體而可形成5〜8員環鏈稀環， R3爲2-氟丙基、2-氟丁基、2,2-二氟乙基或3_氟·2_ 甲基丙基， L爲低級伸烷基， A爲可被取代之苯基或可被取代之單環式雜芳基， B爲可被取代之伸苯基或可被取代之單環式雜伸芳 基， X 爲-co2r°、-co2h 或-CO-NH-SO2-R0、 R°爲低級烷基。） 且，若無特別記載，本說明書中的化學式中之記號使 用於其他化學式時，相同記號表示相同意思。 又’本發明係關於含有式（I)的化合物或其鹽之下 泌尿道症狀治療用醫藥組成物，即有關含有式（I)的化 合物或其鹽之下泌尿道症狀治療劑。 又，本發明係關於使用於下泌尿道症狀治療用醫藥組 成物的製造上，式（I)的化合物或其鹽之使用、以及將 式（η的化合物或其鹽之有效量投與於患者所成之下泌 尿道症狀治療方法。 式（I)的化合物或其鹽具有強力ΕΡ1受體拮抗作 用，可作爲下泌尿道症狀等預防及/或治療劑使用。 實施發明之最佳形態 以下詳細說明本發明。 -10- 201010976 本說明書中，所謂「低級烷基」爲直鏈或分支狀碳數 爲1至6(以後簡稱爲（^-6)的烷基，例如爲甲基、乙 基、η-丙基、異丙基、η-丁基 '異丁基、sec-丁基、tert-丁基、η-戊基、n_己基等。作爲另一形態，其爲Ci.4烷 基，作爲再另一形態其爲烷基。 所謂「低級伸烷基」爲直鏈或分支狀（^_6的伸烷 基，例如伸甲基、伸乙基、三伸甲基、四伸甲基、五伸甲 _ 基、六伸甲基、伸丙基、甲基伸甲基、乙基伸乙基、丨，2_ 二甲基伸乙基、1，1，2,2 -四甲基伸乙基等。作爲另—形 態，其爲C^4伸烷基’作爲再另一形態，其爲Cl_2伸烷 基。 「鹵素」表示F、Cl、Br、I» 所謂「鹵化低級烷基」爲，由1個以上鹵素所取代之 Ci-e院基。作爲另一形態’其爲由1〜5個鹵素所取代之 低級烷基’作爲再另一形態，其爲由i〜5個鹵素所取代 φ 之Cl·2烷基’作爲又再另一形態，其爲三氟甲基。 所謂「5〜8員環鏈稀環」爲具有1個雙鍵的碳數$〜 8個烴環’具體爲環戊烯、環己烯、環庚烯或環辛烯。作 爲另一形態’其爲環庚烯或環己烯，作爲再另一形態，其 爲環戊烯。 所謂「R1及R2與各所結合之鄰接2個碳原子成爲— 體而可形成5〜8員環鏈稀環」爲，…及r2與苯環上鄰 接之2個碳原子結合，與彼等碳原子成爲一體而可形成$ 〜8員環鏈稀環之意思。具體表示…及R2與所結合之苯 -11 - 201010976 環成爲一體表示茚、四氫萘等之意思。作爲另一形態’其 爲R1及R2與所結合之苯環成爲一體表示茚。 所謂「單環式雜芳基」爲，含有選自氧、硫及氮的雜 原子1〜4個的單環式5或6員芳香環所構成之一價基’ 環原子之硫或氮可經氧化而形成氧化物或二氧化物。例如 爲吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、三嗪、呋喃、噻吩、吡咯、 噁唑、異噁唑、噁二唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、咪唑、 吡唑、三唑、四唑等。作爲另一形態，其爲呋喃、噻唑或 口比陡。 所謂「單環式雜伸芳基」爲，將上述「單環式雜芳 基」的環原子上之任意氫原子除去1個的二價基，例如爲 吡啶二基、嘧啶二基、噠嗪二基、吡嗪二基、三嗪二基、 呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、噁唑二基、異噁唑二 基、噁二唑二基、噻哇二基、異噻嗖二基、噻二唑二基、 咪唑二基、吡唑二基、三唑二基、四唑二基等。作爲另— 形態，其爲吡啶二基、嘧啶二基、噠嗪二基、吡嚷二基、 噻吩二基或噻唑二基。 所謂「伸苯基」爲，將苯基之任意氫原子除去所成的 一價基，具體爲1，2_伸本基、1，3-伸苯基或1，4 -伸苯基。 作爲另一形態，其爲1，4 -伸苯基。 本說明書中所謂「可被取代」表示無取代、或取代基 爲1〜5個，作爲其他形態，可具有丨〜3個。且，具有複 數個取代基時，彼等取代基可爲相同，或亦可爲彼此相 異。 -12- 201010976 作爲A之「可被取代之苯基」或「可被取代之單環 式雜芳基」'及B之「可被取代之伸苯基」或「可被取代 之單環式雜伸芳基」中的取代基，例如可舉出選自鹵素、 低級烷基、鹵化低級烷基、-Ο Η及· Ο -低級烷基所成群之 基，作爲其他形態可舉出選自鹵素、低級烷基及-〇-低級 烷基所成群之基。 式（Ο之化合物的形態如以下所示。 φ (l)R1及R2爲相同或相異之鹵素、rq、鹵化低級 烷基或-0-R*5、或R1及R2與各結合之鄰接2個碳原子成 爲一體而形成環戊烯環或環己烯環之化合物。作爲另一形 態，其爲R1及R2爲相同或相異之鹵素或rg、或Ri及R2 與各結合之鄰接2個碳原子成爲一體而形成環戊烯環之化 合物。作爲再另一形態，其爲R1及R2爲相同或相異之鹵 素或RG之化合物。作爲又再另一形態，其爲R1及R2與 各結合之鄰接2個碳原子成爲一體而形成環戊烯環之化合 物。 (2) R3爲2-氟丙基、2-氟丁基或3-氟-2-甲基丙基之 化合物。作爲另一形態，其爲R3爲2-氟丙基之化合物。 作爲再另一形態，其爲R3爲2-氟丁基之化合物。作爲又 再另一形態，其爲R3爲3-氟-2-甲基丙基之化合物。 (3) L爲伸甲基之化合物。 (4) A爲由鹵素所取代之苯基、由甲基所取代之呋 喃基、由甲基所取代之噻唑基、2-吡啶基或3-吡啶基之化 合物。作爲另一形態，其爲 A爲由甲基所取代之噻唑 -13- 201010976 基、2-吡啶基或3-吡啶基之化合物。作爲再另一形態，其 爲A爲由甲基所取代之噻唑之化合物。作爲又再另一形 態，其爲A爲2-吡啶或3-吡啶之化合物。 (5) B爲可由選自噻吩二基、吡啶二基、嘧啶二 基、或甲基、F及甲氧基所成群之1個基所取代之伸苯基 的化合物。作爲另一形態，其爲B爲可由選自噻吩二基、 或甲基、F及甲氧基所成群之1個基所取代之伸苯基的化 合物。作爲再另一形態，其爲B爲伸苯基之化合物。 (6 ) X爲-C02H或-C0-NH-S02-Re之化合物。作爲 另一形態，其爲X爲-co2h之化合物。 (7) 上述（1)〜（6)所記載之基中之二個以上組 合的化合物。 具體可舉出以下組合。 (8) L爲伸甲基之式（I)的化合物。 (9) A爲由鹵素取代之苯基、由甲基取代之呋喃、 由甲基取代之噻唑、2-吡啶或3-吡啶的（8)之化合物。 (10) X 爲-C02H 或-CO-NH-S02-R〇 的（9)之化合 物。 (11) R3爲2-氟丙基、2-氟丁基或3-氟-2-甲基丙基 的（1 〇 )之化合物。 (12) B爲可由選自噻吩二基、吡啶二基、嘧啶二 基、或甲基、F及甲氧基所成群之1個基所取代之伸苯基 的（1 1 )之化合物。 作爲本發明所包含之化合物的具體例子，可舉出以下 -14- 201010976 (1 3 )所記載之化合物或其鹽。 (13)4-〔 （2-{ 〔 （2S)-2-氟丙基〕（吡啶-2-基 磺醯）胺基丨-4,5-二甲基苯氧基）甲基〕安息香酸、 4-〔 （ 2- { 〔 （ 2R ) -2-氟丙基〕（吡啶-2-基磺醯） 胺基} -4,5-二甲基苯氧基）甲基〕安息香酸、 4-{ 〔 （6-{ 〔 （2R) -2 -氣丙基〕（啦陡-2 -基擴 醯）胺基} -2,3-二氫-1H-茚-5-基）氧基〕甲基}安息香
4-〔 （5 -氯-2-{ 〔 （2S) -2 -氣丙基〕（卩比陡-2-基擴 醯）胺基} -4-甲基苯氧基）甲基〕安息香酸、 4-〔 （5 -氯-2-{ 〔 （2R) -2 -氣丙基〕（卩比陡-2-基擴 醯）胺基} -4-甲基苯氧基）甲基〕安息香酸、 4-〔 （ 2- { 〔 （ 2R ) -3-氟-2-甲基丙基〕（吡啶-2-基 磺醯）胺基} -4,5-二甲基苯氧基）甲基〕安息香酸、 4-〔 （2-{ 〔 （2S) -3 -氣-2-甲基丙基〕（D比陡-2-基 φ 磺醯）胺基} -4,5-二甲基苯氧基）甲基〕安息香酸、 4-{ 〔 （6-{ 〔 （2R) -2 -氣 丁基〕（啦陡-2 -基擴 醯）胺基} -2,3-二氫-1H-茚-5-基）氧基〕甲基}安息香 酸、 4- { 〔 （ 6- { 〔 （ 2S ) -2-氟 丁基〕（吡啶-2-基磺 醯）胺基} -2,3-二氫-1H-茚-5-基）氧基〕甲基}安息香 酸、 4-〔 （5-氯-2-{ 〔 （2R) -2-氟丙基〕（吡啶-3-基磺 醯）胺基} _4-甲基苯氧基）甲基〕安息香酸、 -15- 201010976 4-〔 （5 -氯-2-{ 〔 （2S) -2 -氟丙基〕（卩比陡-3-基磺 醯）胺基} -4-甲基苯氧基）甲基〕安息香酸、 4-〔 （2-{ 〔 （2S) -2 -氟丙基〕（耻陡-3 -基磺酿） 胺基} -4,5-二甲基苯氧基）甲基〕安息香酸、 4-〔 （ 2- { 〔 （ 2R ) -2-氟丙基〕（吡啶-3-基磺醯） 胺基} -4,5-二甲基苯氧基）甲基〕安息香酸、 4-{ 〔 （6-{ 〔 （2S) -2 -氟丙基〕（吡陡-3 -基磺 醯）胺基} -2,3-二氫-1H-茚-5-基）氧基〕甲基}安息香 酸、 4-{ 〔 （6-{ 〔 （2R) -2-氟丙基〕（吡啶-3-基磺 醯）胺基} -2,3-二氫-1H-茚-5-基）氧基〕甲基}安息香 酸。 式（I)的化合物中，依取代基之種類，存在互變異 構物或幾何異構物。本說明書中，雖有時僅記載式（I) 的化合物之一種異構物形態，但本發明亦包含此以外之異 構物、異構物之經分離者、或彼等混合物。 又，式（I)的化合物中有時具有不對稱碳原子或軸 不對稱之情況，基於此存在光學異構物。本發明亦包含式 (I)的化合物之光學異構物經分離者、或彼等混合物。 且，本發明亦包含式（I)所示化合物的製藥學上被 許可之前驅藥。所謂製藥學上可被許可之前驅藥爲，具有 藉由加溶劑分解或生理學的條件下轉換爲胺基、羥基、羧 基等之基的化合物。作爲形成前驅藥之基，例如可舉出 Prog. Med.，5，2157-2161 ( 1985)、或「醫藥品之開發」 -16- 201010976 (廣川書店，1990年）第7卷分子設計163-198所記載 之基。 又，所謂式（I)之化合物的鹽爲式（I)的化合物之 製藥學上被許可之鹽，依取代基之種類，有時會形成酸加 成鹽或與鹼之鹽。具體可舉出鹽酸、溴化氫酸、碘化氫 酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸、或與甲酸、乙酸、丙 酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋 φ 果酸、苦杏仁酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯酒 石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺 酸、天冬胺酸、麩胺酸等有機酸之酸加成鹽、鈉、鉀、 鎂、鈣、鋁等無機鹼、與甲基胺、乙胺、乙醇胺、離胺 酸、鳥胺酸等有機鹼之鹽、乙醯亮胺酸等各種胺基酸及與 胺基酸衍生物之鹽或銨鹽等。 且，本發明亦包含式（I)的化合物及其鹽之各種水 合物或溶媒合物、及結晶多形之物質。又，本發明亦包含 ® 以種種放射性或非放射性同位素進行標示的化合物》 (製造法） 式（I)之化合物及其鹽爲利用以該基本結構或取代 基種類爲準的特徵，可適用種種公知合成法而製造。此 時，藉由官能基之種類將該官能基自原料至中間體的段階 取代爲適當保護基（可容易轉化爲該官能基之基）係爲製 造技術上之效果。作爲如此保護基，例如可舉出烏茲（P. G. M. Wuts)及格林（T. W. Greene)著、「Greene’s -17- 201010976
Protective Groups in Organic Synthesis (第 4 版、2 0 0 6 年）」所記載之保護基等，對應這些反應條件可適宜選擇 使用即可。如此方法中，導入該保護基進行反應後，視必 要除去保護基而可得到所望化合物。 又，式（I)之化合物的前驅藥與上述保護基同樣 地，於自原料至中間體的段階導入特定基、或使用所得之 式（I)的化合物進一步進行反應而可製造。反應可使用 一般的酯化、醯胺化、脫水等斯業者公知方法而進行。 以下對於式（I)的化合物之代表性製造法做說明。 各製法可參考該說明所附之參考文獻進行。且，本發明之 製造法並未限定於以下所示之例子。 (第1製法）
(式中，Lv表示脫離基或-0H。） 本發明化合物（I)可藉由化合物（1)與具有脫離基 之化合物（2 )的反應而得到。其中，脫離基之例子中， 含有鹵素、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基等。 該反應中，使用化合物（1)與具有脫離基之化合物 (2)的等量或其中一方爲過剩量，將這些混合物於反應 -18- 201010976 中爲惰性的溶劑中、或無溶劑下自冷卻下至加熱迴流下， 較佳爲〇°C〜80 °C，一般攪拌0.1小時〜5天。作爲其中所 使用的溶劑例子，雖無特別限定，可舉出苯、甲苯、伸二 甲苯基等芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃（THF )、二 噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、 氯仿等鹵化烴類、N，N-二甲基甲醯胺（DMF )、二甲基亞 硒（DMSO)、乙酸乙酯、乙腈及這些混合物。三乙胺、 _ N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲基 胺基）吡啶、tert-丁氧基鉀等有機鹼、或於碳酸鉀、碳酸 絶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉等無機鹼的存在下進行 反應，於可順利地進行反應上爲有利之情況。 〔文獻〕 S. R. Sandler 及 W. Karo 著、「Organic Functional Group Preparations」、第 2 版，第 1 卷，Academic Press Inc. 、 1991 年 φ 日本化學會編「實驗化學講座（第5版）」14卷 (2005年）（九善） 又，本發明化合物（I)可藉由化合物（1)與Lv爲-OH之化合物（2 )的光延反應而得到。該反應係於THF、 二噁烷、二乙基醚等醚類、二氯甲烷、氯仿等鹵化烴類、 甲苯、苯等芳香族烴類、DMF等於反應中爲惰性之溶劑 中，三苯基膦、三-η-丁基膦、參（二甲基胺基）膦、三 苯基亞磷酸酯、二苯氧基苯基膦、二苯基（2-吡啶）膦、 (4-二甲基胺基）二苯基膦等膦、及二乙基偶氮二羧酸 -19- 201010976 酯、二異丙基偶氮二羧酸酯、二甲基偶氮二羧酸酯等偶氮 二羧酸酯的存在下，自冷卻下至室溫，較佳爲自冰冷下至 室溫下進行。 (第2製法）
(式中，R3A表示2-羥基丙基、2-羥基丁基、或3-羥基-2-甲基丙基，R3B表示2-氟丙基、2-氟丁基、或3-氟-2-甲基 丙基。） 式（I)中，R3爲2-氟丙基、2-氟丁基、或3-氟-2-甲 基丙基之化合物（I-a)可藉由將化合物（3)的羥基經氟 化而得到。該反應係於鹵化烴類、己烷、苯等於反應爲惰 ® 性之溶劑中，使用三氟化二乙基胺基硫、三氟化嗎啉代 硫、2,2-二氟-1，3-二甲基咪唑啶等氟化劑，於自冷卻下至 室溫，較佳爲-78 °C至冰冷下進行。 〔文獻〕 M. hudlicky 著，「Organic Reactions」，第 35 卷， 5 1 3-63 3 項，John Wiley & Sons. ' 1 98 8 年 曰本化學會編「實驗化學講座（第5版）」13卷 (2005年）（九善） -20- 201010976 (第3製法）其他製法 且’式（I)所示幾樣化合物爲，由如以上所得之本 發明化合物藉由任意組合水解、縮合等斯業者一般採用的 步驟而製造。例如可使用以下反應、後述實施例所記載之 方法、對於斯業者而言爲容易獲知的方法、或彼等變法而 製造。 0 3 -1 :水解反應 式（I)中，X爲-C02H之化合物，可藉由第1製法 所得之X爲-co2rq的化合物之水解而得到。其中，水解 反應可參照前述烏茲（P. G. M. Wuts)及格林（T. W. Greene )者、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (第4版、2006年）」進行。 3-2 :縮合 式（Ϊ)中’ X爲-CO-NH-SOz-RO之化合物可藉由X ❿ 爲_C〇2H之化合物與磺醯胺之縮合而得到。 該反應中’使用羧酸與磺醯胺之等量或其中一方爲過 剩量，將這些混合物於縮合劑之存在下，於反應中爲惰性 的溶劑中’自冷卻下至加熱下，較佳爲_2(TC〜6〇t下，一 般爲攪拌0.1小時〜5天。作爲其中所使用的溶劑例子， 雖無特別限定，可舉出苯、甲苯、伸二甲苯基等芳香族烴 類、二氯甲烷、1，2 -二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類、二乙基 醚、THF '二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、dmF、 DMSO、乙酸乙酯、乙腈、及這些混合物。作爲縮合劑之 -21 - 201010976 例子，可舉出1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞 胺、二環己基碳化二亞胺、1，1’_羰基二咪唑、二苯基碟酸 疊氮、氧基氯化磷，但並未限定於彼等。使用添加劑（例j 如4-二甲基胺基吡啶、4_吡咯烷基吡啶等）對於反應有時 較佳。於三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、18_ 二氧雜雙環〔5,4,0〕十一碳-7-烯等有機鹼、或碳酸鉀、 碳酸鈉、氫氧化鉀、氫化鈉等無機鹼之存在下進行反應 時，有時可使反應順利地進行。 又，將羧酸轉換爲反應性衍生物後，與磺醯胺進行反 應之方法亦可使用。作爲羧酸之反應性衍生物的例子，可 舉出與氧氯化磷、氯化亞砸等鹵化劑進行反應所得之酸鹵 化物、與氯甲酸異丁基等進行反應所得之混合酸酐等。這 些反應性衍生物與磺醯胺之反應於鹵化烴類、芳香族烴 類、醚類等於反應中爲惰性的溶劑中，可於冷卻下至加熱 下，較佳爲-20°C〜60°C下進行。 (原料合成） 上述製造法中所使用的原料化合物，例如可藉由適用 前述專利文獻3、4、及6所記載之方法、後述製造例所 記載之方法、對於斯業者而言容易得知之方法、或彼等變 法而製造。 式（I)的化合物可分離爲游離化合物、其鹽、水合 物、溶媒合物、或結晶多形物質，並經純化。式（I)的 化合物之鹽可藉由常法造鹽反應而製造。 201010976 可使用分離、純化係以萃取、分別結晶化、各種劃分 色層法等一般化學操作而進行。 各種異構物可藉由選擇適當原料化合物而製造，利用 或異構物間的物理化學性質之差異進行分離。例如，光學 異構物可藉由使用外旋體之一般光學分割法（例如，於與 光學活性鹼或酸之非對映異構物鹽中導入後進行分離結晶 化、或使用鏡像異構物層析管柱（chiral column) 等進 行色層法等）而得到，又可由適當光學活性原料化合物而 製造。 式（I )的化合物之藥理活性可藉由以下試驗確認。 使用試驗例1 EP1受體表現細胞的受體拮抗活性之測 定實驗 將安定地表現老鼠 EP1受體之 HEK293細胞 (American Type Culture Collection))於實驗前曰分注 於 96 格（well ) poly-D-lysine-coat plate (商品名： BioCoat PDL96W black/clear ，日本 Becton Dickinson 公司），成爲2xl04細胞/格，於37°C中5%二氧化碳 (C02 )下，於含有10%牛胚胎血清（FBS )之培養基 (商品名：DMEM，Invitrogen公司）中進行一晚培養。 將培養基由含有Loading Buffer (營光標識試藥（商品 名：Flu〇3-AM，同仁堂公司）4μΜ之洗淨溶液：HANKS 平衡鹽溶液（HBSS) 、2 0mM 2-〔 4- ( 2-羥基乙基）-1-哌 嗪〕乙烷磺酸（HEPES)-氫氧化鈉（NaOH) 、2.5mM丙 磺舒（probenecid )、0.1 %牛血清白蛋白（BSA))取 -23- 201010976 代後，室溫下靜置3小時後，於調製成洗淨溶液之Plate Washer (商品名：ELx405、BIO-TEK Instruments 公 司）將細胞進行洗淨。添加以洗淨溶液預先溶解、稀釋之 化合物，設定細胞內鈣（Ca )濃度測定系統（商品名： FLIPR ' Molecular Devices 公司）。5 分鐘後添加 PGE2 至最終濃度1〇〇ηΜ，測定細胞內Ca濃度變化。算出細胞 內Ca濃度變化之最大値與最小値的差，作爲測定數據保 存。將ΙΟΟηΜ之PGE2添加時作爲0%，緩衝液添加時之 應答作爲100%時，算出50%阻礙之濃度作爲105()値。幾 項式（I)的化合物之試驗結果如表1所示。且，表中， Ex表示後述實施例號碼。 表1]
Ex IC5〇 (nM ) Ex ic5〇 (nM ) 63 0.3 102 1.8 66 0.53 103 0.4 7 1 0.32 113 0.9 80 0.85 117 1.9
試驗例2使用 EP1受體表現細胞的受體結合實驗 老鼠EP1受體爲N末端上插入訊號序列（signal peptide ) ( MKTIIALSYIFCLVFA :序列號碼 1 )、及 FLAG序列（DYKDDDDK :序列號碼2 )後，進行表現載 體（商品名：PCEP4、Invitrogen公司）之次選殖。將該 老鼠EP1表現載體使用轉染試藥（商品名：Fugene-6、 -24- 201010976
Roche-diagnostics 公司），於 HEK293 EBNA 細胞 (American Type Culture Collection )進行轉染後，於 3 7 °C，5 % C 02下，在含有1 0 % F B S的培養基（商品名： DMEM，Invitrogen公司）中進行2天培養。回收培養後 的細胞，於細胞溶解液（20mM參（羥基甲基）胺基甲烷 (Tris ) 緩衝液 PH7.5 、 5mM 伸乙二胺四乙酸 (EDTA ))中處理細胞，以超離心（23000轉動，25分 @ 鐘X2次）粗調整出膜標品。 將經調整的膜標品（1 5pg )與含有3H-PGE2之反應液 (150μ1，組成：10mM 2- ( N-嗎啉代）乙烷磺酸（MES ) /氫氧化鉀（KOH ) pH6.0、 ImM EDTA，10mM 氯化鎂 (MgCl2 ) ，0.02% 3-〔 （ 3-colamid 丙基）二甲基銨基〕 丙烷磺酸（CHAP S ))於室溫下進行1小時恆溫培養。將 反應以冰冷緩衝液停止，減壓下經吸引過濾後將結合之 3H-PGE2於玻璃過濾器（商品名：UNIFILTER-96， 〇 GF/B，PerkinE1mer公司）捕捉，將結合放射活性使用 Micro scinti (商品名：Micro scinti20，PerkinElmer 公 司）以微量板閃爍計量器（商品名·· Top -count > Packard 公司）進行測定。 解離定數（Kd)値與最大結合量（Bmax)値由史考 特法（Scatchard plot)求得（「Annals of the New York Academy of Science」' (美國）、1949 年，第 51 卷， p_660)。非特異性結合作爲過剩量（2·5μΜ)非標識 PGEZ之存在下的結合而求得。藉由化合物之3h_PGE2結 -25- 201010976 合阻礙作用的測定係添加2.5nM的3H-PGE2、及化合物而 進行。 各化合物之阻礙定數Ki ( nM )係由下述式而求得：
Ki = IC5〇/ (1+(〔 C〕/Kd )) 式中，〔C〕表示使用於反應系之3H-PGE2濃度。 其結果，例如實施例71的化合物表示如0.47M之Ki 試驗例3對於乙酸誘發頻尿之老鼠的作用 將化合物的抗頻尿作用使用於病態模型上進行檢討。 已知藉由乙酸的老鼠膀胱內處置，膀胱黏膜被障礙，侵害 刺激傳達求心性神經被活化（「The Journal 〇f Neuroscience」、（美國）、1 992 年 12 月，第 12 卷，第 12號，p.4878-89)。藉由乙酸之膀胱內處置而使頻尿狀 態被誘發，故可進行對於此等症狀的藥效評估。 實驗中，使用體重200〜450g之Wistar系雄性老鼠 (Charles River 公司）。於戊巴比妥（50mg/kg、i_p.) 麻醉下正中切開腹部使膀胱露出，以裝有27G的注射針 將膀胱內之殘尿除去。其後注射1%乙酸溶液〇.5〜0.7mL 於膀胱內並封閉傷口。經2天後進行實驗。將老鼠放入代 謝籠子中，經1小時馴化後，經口投與被檢藥，其後馬上 至6小時連續測定其排尿重量變化。將總排尿量除以總排 尿次數，可算出有效膀胱容量。其結果，對於乙酸膀胱內 處置群與假手術群相比，其有效膀胱容量減少，呈現頻尿 -26- 201010976 狀態。另一方面，式（Ο的化合物中爲3 mg/kg的最小有 效用量（MED )而確認出可良好改善頻尿狀態之化合物。 試驗例4細胞色素P450 (CYP) 3A4酵素阻礙試驗 (藥物間相互作用評估） (1 )阻礙試驗I (阻礙活性I之算出） 使用96格盤，將基質（咪達唑侖，Midazolam)、試 0 驗化合物及人類肝微粒體（O.lmg蛋白質/ml)於含有 O.lmM EDTA、ImM NADPH之100mM 磷酸緩衝液中進行 2 〇分鐘3 7 °C之恆溫培養。其後加入含有乙腈8 0 %之水溶 液並使反應停止。其後，將樣品以LC/MS進行分析，使 用以下式子算出阻礙活性I。 阻礙活性 I ( %) = 100-ν ij/VojxlOO Vij :於阻礙試驗I中於既知濃度的試驗化合物存在 下所得之基質的代謝速度 參 V〇,i:於阻礙試驗I中於試驗化合物非存在下所得之 基質的代謝速度 (2 )阻礙試驗II (阻礙活性II之算出） 使用96格盤，將試驗化合物及人類肝微粒體（0.1 mg 蛋白質 /ml )於含有 O.lmM EDTA、ImM NADPH 之 lOOmM磷酸緩衝液（pH=7.4)的總量145μ1中，進行 30分鐘37°C之恆溫培養。其後，添加基質之咪達唑侖， 進行20分鐘37°C之恆溫培養。恆溫培養後加入含有乙腈 8 0%之水溶液使反應停止。其後將樣品以LC/MS進行分 -27- 201010976 析，使用以下式子算出阻礙活性Π。 阻礙活性 II ( %) = l〇〇-Vi,„ /V〇，„ / ( 100-阻礙活性 I ( % ) ) X 1 0 0 X 1 0 0 ν“"：於阻礙試驗II中於既知濃度的試驗化合物存在 下所得之基質的代謝速度 ν〇,Π:於阻礙試II中於試驗化合物非存在下所得之 基質的代謝速度 幾樣式（I)的化合物之試驗結果如表2所示。 9 [表2]
Ex 阻礙活性I (%) 阻礙活性II (% ) 102 1 0 103 12 7 117 3 5 藉由上述，確認式（I)的化合物之CYP 3 A4阻礙作 用爲較弱，考慮爲CYP 3 A4與代謝相關藥劑之間產生藥物 相互作用之顧慮較爲少。 試驗例5於人類肝微粒體中之代謝安定性試驗 於玻璃試驗管中，將試驗化合物、人類肝微粒體 (0.2mg 蛋白質/ml )於含有 0· ImM EDTA、ImM NADPH 之100mM磷酸緩衝液中（ρΗ7·4)進行15分鐘37°C之恆 溫培養。其後，加入含有乙腈80%之水溶液使反應停止。 其後，將樣品以 HPLC 進行分析藉由整合點圖 -28- 201010976 (integration plot)算出 in vitro 空隙（clearnace， CLint )。幾樣式（I )的化合物之試驗結果如表3所示。 [表3]
Ex CLint ( ml/min/kg) 71 153 80 2 12 1 02 244 103 228 117 58
由以上可推測，式（I)的化合物對於人類肝臓中之 代謝爲安定性高，且較難受到肝初次通過效果。 上述各試驗之結果確認出式（I)的化合物具有強力 EP1受體拮抗作用，可良好地改善頻尿狀態，且較少藥物 相互作用所引起之顧慮，確認其可作爲代謝安定性優良等 醫藥品而具有較佳性質。因此，可使用於下泌尿道症狀等 β 治療等。且，確認幾樣式（I)的化合物爲體內動態良好 者，以及對於 ΕΡ1/ΕΡ3 受體動態藥之噻普酮 (Sulprostone)的誘發尿道內壓上昇及膀胱內壓上昇具有 抑制作用。 作爲本發明中之「下泌尿道症狀」之疾病，可舉出膀 胱過動症、攝護腺肥大症、膀胱頸部硬化症、膀胱炎、攝 護腺炎等。 所謂本發明中之「下泌尿道症狀」爲包含日間頻尿、 夜間頻尿、尿意急迫感、急迫性尿失禁等積尿症狀、尿勢 -29- 201010976 降低、尿線中斷、排尿延遲等排尿症狀及殘尿感等之排尿 後症狀、膀胱痛、尿道痛、外陰部痛、陰嚢痛、骨盤痛等 性器官或下腹部痛。且，積尿症狀、排尿症狀及排尿後症 狀包含攝護腺肥大症所引起的積尿症狀、排尿症狀及排尿 後症狀。又，積尿症狀包含膀胱過動症、膀胱炎及攝護腺 炎所引起的積尿症狀。 含有式（I)的化合物或其鹽的1種或2種以上作爲 有效成分之醫藥組成物，可藉由使用該領域中一般所使用 的賦形劑，即藥劑用賦形劑或藥劑用載體等以一般所使用 之方法進行調製。 投與可藉由錠劑、九劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液 劑等以經口投與、或關節內、靜脈內、肌肉內等注射劑、 塞劑、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼 附劑、經黏膜液劑、經黏膜貼附劑、吸入劑等非經口投與 中任一形態皆可。 作爲使用於經口投與之固體組成物，可使用錠劑、散 劑、顆粒劑等。如此固體組成物中，可將1種或2種以上 的有效成分與至少1種的惰性賦形劑，例如乳糖、甘露糖 醇、葡萄糖、羥基丙基纖維素、微結晶纖維素、澱粉、聚 乙烯基吡咯烷酮、及/或偏矽酸鋁酸鎂等進行混合。組成 物依據常法，可含有惰性添加劑，例如如硬脂酸鎂之滑澤 劑或如羧基甲基澱粉鈉等之崩壞劑、安定化劑、溶解補助 劑。錠劑或九劑視所需可由糖衣或胃溶性或腸溶性物質的 薄膜進行包膜。 -30- 201010976 使用於經口投與之液體組成物含有藥劑上被許可之乳 濁劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑或酏劑等，含有一般所使 用的惰性稀釋劑，例如純水或乙醇。該液體組成物除惰性 稀釋劑以外，亦可含有如可溶化劑、濕潤劑、懸濁劑之補 助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。 使用於非經口投與之注射劑，含有無菌水性或非水性 溶液劑、懸濁劑或乳濁劑。作爲水性溶劑，例如含有注射 @ 用蒸餾水或生理食鹽液。作爲非水性溶劑，例如爲如丙二 醇、聚乙二醇或橄欖油之植物油、如乙醇之醇類、或 Polysorbate 80(局方名）等。如此組成物可進一步含有 等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化 劑、或溶解補助劑。這些可例如通過細菌保留過濾器進行 過濾、殺菌劑之添加或藉由照射使其無菌化。又，製造這 些無菌固體組成物，可於使用前溶解或懸浮於無菌水或無 菌之注射用溶劑後再使用。 〇 作爲外用劑，包含軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑、凝膠 劑、貼合劑、噴霧劑、乳液劑、點眼劑、眼軟青等。含有 —般所使用的軟膏基劑、乳液基劑、水性或非水性液劑、 懸濁劑、乳劑等。例如作爲軟膏或乳液基劑，可舉出聚乙 二醇、丙二醇、白色石蠟、白蜂蠟、聚環氧乙烷硬化蓖麻 油、單硬脂酸甘油、硬脂醯基醇、鯨蠟醇、聚桂醇、半倍 油酸山梨糖醇酐等。 吸入劑或經鼻劑等經黏膜劑可使用固體、液體或半固 體狀者’可依據過去公知方法而製造。例如公知之賦形 -31 - 201010976 劑、或可進一步添加適宜的pH調整劑、防腐劑、界面活 性劑、滑澤劑、安定劑或增黏劑等。投與可使用適當吸入 或吹送的裝置。例如使用計量投與吸入裝置等公知裝置或 噴霧器，將化合物以單獨方式或經處方後以混合物粉末的 方式、或與醫藥上被許可之載體組合的溶液或懸濁液方式 進行投與。乾燥粉末吸入器等可使用單次或多數次投與 者，可利用乾燥粉末或含有粉末之膠囊。或可爲使用適當 驅出劑，例如亦可爲氯氟鏈烷、氫氟鏈烷或二氧化碳等較 義 K· 佳氣體的加壓氣膠噴霧等形態。 通常經口投與的情況中，1天投與量於每體重下約 0.001 〜100 mg/kg，較佳爲 0.1 〜30 mg/kg，更佳爲 0.1 〜 1 0 mg/kg爲適當，將這些可分爲1次或2次〜4次進行投 與。進行靜脈內投與時，1天之投與量爲每體重下約 0.0001〜10 mg/kg爲適當，分爲1天1次〜複數次進行投 與。又，作爲經黏膜劑，每體重下約0.001〜100 mg/kg 分爲1天1次〜複數次進行投與。投與量可考慮到症狀、 · 年齡、性別等並配合各個情況作適宜決定。 式（I)的化合物可併用被認爲具有前述式（I)的化 合物所顯示之有效性的疾病之種種治療劑或預防劑。該倂 用可同時投與、或個別連續、或所望時間間隔下進行投 與。同時投與製劑可爲調配劑、或個別製劑化者。 式 方 施 [實施例 -32- 201010976 以下依據實施例，進一步詳細說明式（I)的化合物 之製造法。且，本發明並未受限於下述實施例所記載之化 合物。又，舉出原料化合物製法之各製造例。又，式 (I)的化合物之製造法並未僅限定於以下所示具體實施 例的製造法，式（I)的化合物可藉由這些製造法之組 合、或斯業者可容易推想的方法而製造。 又，實施例、製造例及後述表中，有時使用以下之簡 0 稱符號。
Pre :製造例號碼、Ex :實施例號碼、Str ··結構式、 Syn:製造方法（數字表示，與該號碼作爲實施例號碼的 實施例化合物同樣地使用所對應之原料而製造。有，數字 前附有P時表示，與該號碼作爲製造例號碼的製造例化合 物同樣地，使用所對應之原料而製造。又，例如如1,6， 記載複數製造方法時表示，使用所對應之原料，將彼等反 應由左的順序進行而製造。）、Dat:物理化學的數據 參 (El ： EI-MS ( [ Μ ] + ) ； ΕΡ ： ESI-MS ( Pos )(無記載 時表示〔M + H〕+) ; ΕΝ: ESI-MS (Neg) ( [ M-H ) ' )；AP ： APCI-MS ( Pos )(無記載時表示〔M + H〕+)； FP ： FAB-MS ( Pos )(無記載時表示〔M + H〕+ ) ; FN : FAB-MS ( Neg )(無記載時表示〔M-H〕·）； NMR1 ： DMSO-(U 中之1H-NMR 中的波峰之 <5 (ppm) ； NMR2 ： CDC13中之 4-NMR中的波峰之<5 (ppm) ) ; Me:甲 基、Et :乙基、F3C :三氟甲基、Boc : tert-丁氧基羰基、 TBDPS : tert-丁基二苯基甲矽烷基。 -33- 201010976 製造例1 將5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯5.40g溶解於四氯化碳 54.0mL，於此加入1-溴琥珀酸亞胺5.78g與2,2’-偶氮雙 (異丁腈）267mg，進行3小時加熱迴流。將反應液冷卻 至室溫，再經減壓濃縮後將所得之殘渣懸浮於乙酸乙酯 lOOmL，過濾不溶物。濾液以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、 飽和食鹽水進行洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。餾去溶 劑後所得之殘渣以矽膠管柱色層法（己烷··乙酸乙酯= 4 : 1〜1 : 1 )進行純化，得到5-(溴甲基）吡嗪-2-羧酸 乙酯2.62g。 製造例2 將6-胺基茚-5-醇3.88g溶解於THF 80.0mL與水 80.OmL ’將此於冰冷下，加入氫氧化鈉5.2lg與二碳酸-二-tert-丁基22.8g後，室溫下整夜攪拌。將反應液經減 壓濃縮’於所得之溶液中加入0.1M鹽酸水溶液，使溶液 之pH爲5後’以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水、飽 和食鹽水進行洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將餾去溶 劑所得之殘渣以矽膠管柱色層法（己烷：乙酸乙酯=4: 1 )進行純化後，得到（6 -羥基-2,3 -二氫-1 Η -茚-5 -基）胺 基甲酸tert-丁基3.3 6g。 製造例3 -34- 201010976 將（6-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基）胺基甲酸tert-丁 基l.OOg溶解於DMF lO.OrnL，於此加入5-(溴甲基）吡 嗪-2-羧酸乙酯1.08g與碳酸鉀72 1mg，60°C下進行1小時 攪拌。將反應液溶解於5%w/v檸檬酸水溶液中，再以乙 酸乙酯進行萃取。將有機層以 5 %w/v檸檬酸水溶液、 水、飽和食鹽水進行洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將 溶劑經餾去所得之殘渣以矽膠管柱色層法（己烷：乙酸乙 ❹酯=9 : 1〜7 : 3 )進行純化後，得到5-〔（ { 6-〔（ tert-丁氧基羰基）胺基〕-2,3-二氫-1 Η-茚-5-基}氧基）甲 基〕吡嗪-2-羧酸乙酯690mg。 製造例4 將 5-〔 （ { 6-〔 （ tert-丁氧基羰基）胺基〕-2,3-二 氫-1H-茚-5-基}氧基）甲基〕吡嗪-2-羧酸乙酯69 0mg溶 解於乙酸乙酯7.〇〇mL，於此加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶 φ 液4.171^，於50它下進行3小時攪拌。將反應液進行減 壓濃縮，於所得之殘渣中加入異丙醇並固化，得到5 -{ 〔 （6-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基）氧基〕甲基}吡嗪- 2-羧酸乙酯三鹽酸鹽712mg。 製造例5 於5-{ 〔 （6-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基）氧基〕甲 基}吡嗪-2-羧酸乙酯三鹽酸鹽712mg加入吡啶35.6mL 與0.21M 4-甲基-1，3-噻唑-2-磺醯氯化物/tert-丁基甲基醚 -35- 201010976 溶液35. OmL ’室溫下進行整夜攪拌。將反應液進行減壓 濃縮，於所得之殘渣中加入5%w/v檸檬酸水溶液，以乙 酸乙酯進行萃取。將有機層以水與飽和食鹽水進行洗淨 後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶劑經餾去所得之殘渣以 矽膠管柱色層法（氯仿：甲醇=100: 1〜95: 5)進行純 化後，得到5- {〔 （6- {〔 （4-甲基-1，3-噻唑-2-基）磺 醯〕胺基} -2,3-二氫-1H-茚-5-基）氧基〕甲基}吡嗪-2-殘酸乙酯256mg。 製造例6 將（2-羥基-4,5-二甲基苯基）胺基甲酸tert-丁基 2.13g溶解於THF 44.9mL，於此加入6-(羥基甲基）煙 酸甲基 1.50g、三苯基膦 7.06g、偶氮二羧酸二乙基 11.7g，室溫下進行整夜攪拌。於反應液中加入飽和碳酸 氫鈉水溶液後，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食 鹽水進行洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。將溶劑餾去所 得之殘渣溶解於乙酸乙酯30.OmL，於此加入4M氯化氫/ 乙酸乙酯溶液60.OmL，進行1小時攪拌。過濾析出之沈 澱物，再以乙酸乙酯進行洗淨後，減壓乾燥後得到6-〔（2-胺基-4,5-二甲基苯氧基）甲基〕煙酸甲基鹽酸鹽 1.76g ° 製造例7 將4-( {4,5-二甲基-2-〔（吡啶-2-基磺醯）胺基〕 -36- 201010976 苯氧基}甲基）安息香酸甲基 680mg溶解於卩比陡 6.45mL，於此加入2 -甲基環氧乙烷1.13mL，封管後於 80 °C下進行整夜攪拌。將反應液進行減壓濃縮，將所得之 殘渣以矽膠管柱色層法（氯仿：甲醇=100: 1〜99: 1) 進行純化後，得到4- ( { 2-〔 （ 2-羥基丙基）（吡啶-2- 基磺醯）胺基〕-4,5-二甲基苯氧基}甲基）安息香酸甲基 466mg 〇 ❹ 製造例8 將2-氟-4-甲基安息香酸15.4g溶解於甲醇200mL， 於此加入濃硫酸10.OmL，進行整夜加熱迴流。將反應液 冷卻至室溫後，濃縮至約5 OmL，於此加入水並以乙酸乙 酯進行萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水 硫酸鎂進行乾燥。將溶劑經餾去所得之殘渣以矽膠管柱色 層法（己烷：乙酸乙酯= 95: 5〜90: 10)進行純化後， φ 得到2-氟-4-甲基安息香酸甲基15.2g。 製造例9 將6-硝基茚-5-醇7.17g溶解於DMF 80.0mL’於此加 入4-(溴甲基）-2-氟安息香酸甲基 l〇.9g與碳酸鉀 6.63g，於50°C下進行整夜攪拌。於反應液中加入水，再 以乙酸乙酯進行萃取，將有機層以飽和食鹽水進行洗淨 後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶劑經餾去所得之殘渣以 矽膠管柱色層法（己烷：乙酸乙酯=2: 1〜1: 1)進行純 -37- 201010976 化後，得到2 -氟-4- {〔 （6 -硝基-2,3 -二氫-1H -茚-5 -基） 氧基〕甲基}安息香酸甲基11.Ige 製造例10 將2-氟-4-{ 〔 （6-硝基-2,3-二氫-1H-茚-5-基）氧 基〕甲基}安息香酸甲基ll.Og溶解於乙酸120mL與水 12.0mL ’於此60°C中加入還原鐵8.8 9 g，於6 0。(：下進行 4.5小時攪拌。將反應液冷卻至室溫後以矽藻石進行過 濾’將濾液經減壓濃縮。將所得之殘渣懸浮於水與乙酸乙 酯中，加入碳酸氫鈉使其中和後，以矽藻石過濾。濾液再 以乙酸乙酯進行萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以 無水硫酸鎂進行乾燥。將溶劑經餾去所得之殘渣以矽膠管 柱色層法（甲苯：乙酸乙酯= 95: 5〜90: 10)進行純化 後，得到4- {〔 （6-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5·基）氧基〕 甲基} -2-氟安息香酸甲基6.06g。 製造例11 將55%氫化鈉/石蠟油l.〇4g懸浮於DMF 40.0mL，於 此5°C中將6-硝基茚-5-醇3.90g的DMF ( lO.OmL)溶液 經15分鐘滴下，於下進行30分鐘攪拌。於反應液中 將甲氧基甲基氯化物2.1 5mL經5分鐘滴下後，室溫中進 行1小時攪拌。於反應液中加入水後，以乙酸乙酯進行萃 取，將有機層以水、飽和食鹽水進行洗淨後，以無水硫酸 鎂進行乾燥。將溶劑經餾去所得之殘渣以矽膠管柱色層法 -38- 201010976 (己烷：乙酸乙酯=100: 0〜80: 20)進行純化後，得到 5-(甲氧基甲氧基）-6-硝基節4.20g。 製造例12 將5-(甲氧基甲氧基）-6-硝基茚4.20g溶解於甲醇 42.〇1111^，於此加入1〇%鈀碳50〇11^，氫氣環境下，室溫中 進行6小時攪拌。將觸媒過濾後，將濾液進行減壓濃縮， @ 將所得之殘渣以矽膠管柱色層法（己烷：乙酸乙酯=4 : 1 )進行純化後，得到 6-(甲氧基甲氧基）茚-5-胺 3 · 3 0 g ° 製造例13 將6-(甲氧基甲氧基）茚-5-胺3.3 Og溶解於吡啶 33.0mL，於此加入0.54M 4-甲基-1,3-噻唑-2-磺醯氯化物 /tert-丁基甲基醚溶液15 7mL，室溫下進行整夜攪拌。將 φ 反應液進行減壓濃縮後，於殘渣加入水與乙酸乙酯，過濾 不溶物。將濾液以乙酸乙酯萃取後，將有機層以水、飽和 食鹽水進行洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶劑經餾 去所得之殘渣以矽膠管柱色層法（己烷：乙酸乙酯= 73: 27〜60 : 40 )進行純化後，得到 N-〔 6-(甲氧基甲氧 基）-2,3-二氫-1H-茚-5-基〕-4-甲基-1，3-噻唑-2-磺醯胺 4.7 9 g ° 製造例1 4 -39- 201010976 將N-〔 6-(甲氧基甲氧基）-2,3-二氫-1H-茚-5-基〕-4-甲基-1,3-噻唑-2-磺醯胺8 96mg、三丁基膦 665mg及 (2S ) -2-氟丙烷-1-醇257mg溶解於THF 8.96mL，於此 加入 1，Γ-〔 （E)-二氮烯-1,2 -二基二羰基〕二哌啶 8 2 9mg，於室溫進行整夜攪拌。過濾不溶物後，將濾液進 行減壓濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱色層法（己烷：乙 酸乙酯=90 ·· 10〜50 : 50 )進行純化後，得到 N- 〔（2S) -2-氟丙基〕-N-〔6-(甲氧基甲氧基）-2j-二氫-1H -茚-5-基〕-4 -甲基-1，3 -噻唑-2-磺醯胺632mg。 製造例15 將N-〔 （ 2S ) -2-氟丙基〕-N-〔 6-(甲氧基甲氧 基）-2,3-二氫-1H-茚-5-基〕-4-甲基-1,3-噻唑-2-磺醯胺 630mg溶解於甲醇3.50mL，於此加入4M氯化氫/二噁烷 溶液1.5 OmL，並於室溫下進行6小時攪拌。將反應液進 行減壓濃縮，於所得之殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 後，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鈉進行乾燥後，餾去溶劑後得到N-〔（ 2 S )-2-氟丙基〕-N-(6-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基）-4-甲基-1，3-噻唑-2-磺醯胺5 8 6mg。 製造例16 將吡嗪-3,6-二羧酸乙酯1.15g溶解於乙醇34.5mL， 於此加入1M氫氧化鈉水溶液5.64mL，室溫下進行3.5小 -40- 201010976 時攪拌。將析出之鹽進行過濾，將此溶解於少量水後，將 此溶液以1M鹽酸水溶液使其成爲酸性（pH=2)後，以 乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨、無水硫 酸鈉進行乾燥後，餾去溶劑後得到6-(乙氧基羰基）噠 曉-3-錢酸43 5mg。 製造例1 7 @ 將6-(乙氧基羰基）噠嗪-3-羧酸43 5mg溶解於二甲 氧基乙烷1 1 .OmL，於此0°C中加入4-甲基嗎啉0.424mL 與氯甲酸異丁基0.5 31 mL。於0°C進行2小時攪拌後，於 反應液中加入氫化硼鈉294mg之水（2.50mL )懸濁液， 於0°C下再進行20分鐘攪拌。於反應液中加入水，再以乙 酸乙酯進行萃取，將有機層以飽和食鹽水進行洗淨後，以 無水硫酸鎂進行乾燥。將溶劑經餾去所得之殘渣以矽膠管 柱色層法（氯仿：甲醇= 97: 3〜90: 10)進行純化後， φ 得到6-(羥基甲基）噠嗪-3-羧酸乙酯18 4mg。 製造例18 將4- ({ 4,5-二甲基-2-〔（吡啶-2-基磺醯）胺基〕 苯氧基}甲基）安息香酸甲基 596mg溶解於 DMF 5.9 6mL，於此加入{ 〔 （2S) -3-溴-2-甲基丙基〕氧基} (tert-丁基）二苯基矽烷82 0mg與碳酸鉋1.37g，於80°C 中進行4小時攪拌。於反應液中加入水，再以乙酸乙酯進 行萃取。將有機層以水、飽和食鹽水進行洗淨後，以無水 -41 - 201010976 硫酸鈉進行乾燥。將溶劑經餾去所得之殘渣以矽膠管柱色 層法（己烷：乙酸乙酯=60 : 4〇 )進行純化後’得到4* ((2- { [ ( 2R ) -3- { 〔 tert-丁基（二苯基）甲矽烷 基〕氧基} -2-甲基丙基〕（吡啶-2-基磺醯）胺基} -4,5-二苯基苯氧基）甲基〕安息香酸甲基840mg。 製造例19 將 4-〔 （2-{ 〔 （2R)-3-{ 〔 tert-丁基（二苯基） 甲矽烷基〕氧基} -2-甲基丙基〕（吡啶-2-基磺醯）胺 基} -4,5-二苯基苯氧基）甲基〕安息香酸甲基840mg溶 解於THF 8.4〇mL，於此室溫中加入 1M氟化四丁基銨 /THF溶液0.5 5 4mL，室溫下進行2小時攪拌。於反應液 加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，以乙酸乙酯進行萃取。將有 機層以水、飽和食鹽水進行洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾 燥。將溶劑經餾去所得之殘渣以矽膠管柱色層法（己院： 乙酸乙酯=60 : 40〜0 : 100)進行純化後，得到4_〔（ 2· { 〔 （ 2R ) -3-羥基-2-甲基丙基〕（吡啶-2-基擴酸）胺 基}-4,5-二甲基苯氧基）甲基〕安息香酸甲基46811^。 與製造例1〜19的方法同樣地，將後述表所示製造例 20〜40的化合物使用各對應之原料而製造。製造例化合 物之結構、製造法及物理化學的數據如表4〜6所示。 實施例1 將4- { 〔 （ 6- { 〔 （ 4-甲基-1,3-噻唑-2-基）擴醯〕 -42- 201010976 胺基} -2,3-二氫-1H-茚-5-基）氧基〕甲基}安息香酸甲 基311mg、2-氟-1-丙醇63.6mg、三苯基膦3 56mg溶解於 THF 4.0mL，於此冰冷下加入偶氮二羧酸二乙基591mg， 室溫下進行20小時攪拌。將反應液進行減壓濃縮’將所 得之殘渣以矽膠管柱色層法（己烷：乙酸乙酯=1〇〇: 〇〜 60 : 40 )進行純化後，得到4- { 〔 （ 6- { ( 2-氟丙基） 〔（4-甲基-1，3-噻唑-2-基）磺醯〕胺基} -2,3-二氫-1H-茚-5-基）氧基〕甲基}安息香酸甲基3 64mg。 實施例2 將 N-〔 （2S) -2-氟丙基〕-N-(6-羥基-2,3·二氫-1H- 茚-5-基）-4-甲基-1,3-噻唑-2-磺醯胺133mg、三丁基膦 9 4.4mg及5-(羥基甲基）吡啶-2-羧酸乙酯71.5mg溶解 於 THF 1.33mL，於此加入 1，1，-〔 （E)-二氮烯-1，2-二基 二羰基〕二哌啶118mg，於室溫進行整夜攪拌。過濾不溶 φ 物後，將溶劑進行減壓濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱色 層法（己烷：乙酸乙酯= 80: 20)進行純化後’得到5_ { 〔 ( 6- { 〔 （2S) -2-氟丙基〕〔（4-甲基-1，3-噻唑-2- 基）磺醯〕胺基} -2,3-二氫-1H-茚-5-基）氧基〕甲基} 0比淀-2-殘酸乙酯116mg。 實施例3
將 N-〔（ 2S ) -2-氟丙基〕-N- ( 6-羥基-2,3-二氫 _1H_ 茚-5-基）-4-甲基-1,3-噻唑-2-磺醯胺137mg溶解於DMF -43- 201010976 1.05mL，於此加入2-(溴甲基）-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯 13 9mg與碳酸鉀l〇2mg，室溫下進行2小時攪拌。於反應 液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水、飽和 食鹽水進行洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。將溶劑進行 減壓濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱色層法（己烷：乙酸 乙酯=1 : 1 )進行純化後，得到2- { 〔 （ 6- { 〔 （ 2S )- 2-氟丙基〕〔（4-甲基-1,3-噻唑-2-基）磺醯〕胺基}-
2,3-二氫-1H-茚-5·基）氧基〕甲基} ·ι，3-噻唑-5-羧酸乙 酯 154mg ° 實施例4 將4- ( { 2·〔 （ 2-羥基丙基）（吡啶-2-基磺醯）胺 基〕_4’5_ 一甲基苯氧基}甲基）安息香酸甲基46 0mg溶 解於一氯甲烷4.0〇mL，於此冰冷下滴入三氟化二乙基胺 基硫161mg ’冰冷下進行30分鐘攪拌。於反應液中加入 水’再以乙酸乙醋進行萃取’將有機層以無水硫酸鎂進f? φ 乾燥。將溶劑進行減壓濃縮，將所得之殘澄以砂膠管柱色 層法（己院·乙酸乙醋=3 : 1〜1 : 1 )進行純化後，得到 4-( {2-[ (2、氟丙基）（耻陡_2_基磺胺基〕.Μ·二 甲基苯氧基}甲為：、 干基）安息香酸甲基109mg。 實施例5 將 4_ 丨〔（6- { 2_基）擴酿〕歧基1 (2-氟丙基）〔（4-甲基-1,3-噻唑--2,3-二氫-1H-茚-5-基）氧基〕甲 -44- 201010976 基}安息香酸甲基351mg溶解於THF 5.00mL與甲醇 5.00mL，於此加入1M氫氧化鈉水溶液2.03mL，並於 5 0°C下進行4小時攪拌。將反應液進行減壓濃縮，於所得 之殘渣中加入5% w/v檸檬酸水溶液與氯仿，將有機層使 用Isotute公司製Phase Separate-filter進行分離，以無水 硫酸鈉進行乾燥。餾去溶劑將所得之殘渣溶解於乙醇 5.00mL，於此加入氫氧化鈉水溶液0.765mL，減壓濃縮後 於所得之粗製物中加入異丙醇/乙醇並使其結晶化，過 濾、減壓乾燥後得到4- { 〔 （ 6- { ( 2-氟丙基）〔（4-甲 基-1，3-噻唑-2-基）磺醯〕胺基} -2,3-二氫-1H-茚-5-基） 氧基〕甲基}安息香酸鈉2 6 8mg。 實施例6 將6-〔 （ {6-〔 （2-氟丙基）（吡啶-3-基磺醯）胺 基〕-2,3 -二氫-1H-茚-5 -基}氧基）甲基〕煙酸甲基 〇 14 8mg溶解於THF 3.00mL與甲醇1.50mL，於此加入1M 氫氧化鈉水溶液1.50mL，並於室溫進行整夜攪拌。將反 應液進行減壓濃縮，於所得之殘渣中加入5% w/v檸檬酸 水溶液，以氯仿進行萃取。將有機層進行減壓濃縮，於所 得之粗製物加入異丙醇/二異丙基醚並結晶化、過濾、減 壓乾燥後得到6-〔 （ {6-〔 （2-氟丙基）（吡啶-3-基磺 醯）胺基〕-2,3-二氫-1H-茚-5-基}氧基）甲基〕煙酸 79mg 〇 -45- 201010976 實施例7 將4- { 〔 （ 6- { 〔 （ 2S ) -2-氟丙基〕（吡啶-3-基磺 酿）胺基} _2,3 -一氫-1H-0-5 -基）氧基〕甲基}安息香 酸312mg溶解於DMF 4.00mL’室溫下加入1，1’-羰基二 咪唑125mg。室溫下進行1小時攪拌後，加入甲烷磺醯胺 79.6mg 與 1,8-二氧雜雙環〔5,4,0〕十一碳-7-烯 127mg， 室溫下再進行1 8小時攪拌。於反應液中加入水，以1 μ 鹽酸水溶液使其成爲酸性（PH = 1 )後，以乙酸乙酯進行 萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂進行 乾燥。將溶劑經餾去所得之殘渣以矽膠管柱色層法（氯 仿··甲醇=97 : 3〜95 : 5 )進行純化後，於所得之殘渣中 加入乙酸乙酯/己烷使其固化、過濾、減壓乾燥後得到4-{ 〔 （ 6- { 〔 （ 2S ) -2-氟丙基〕（吡啶-3-基磺酿）胺 基} -2,3-二氫-1H-茆-5-基）氧基〕甲基} -N-(甲基磺 醯）苯甲醯胺278mg。 與實施例1〜7之方法同樣地，製造出後述表所示實 ⑩ 施例8〜1 2 1的化合物。實施例化合物之結構如表7〜1 9 所示，製造法及物理化學的數據各如表20〜24所示。 -46- 201010976
【表4】 Pre Syn Str Dat Pre Syn Str Dat 1 PI Brj〇r— EP: 247 2 P2 〇〇cOH ΕΡ: 272 [M+Na] + 3 P3 f C〇2Et ^-^NHBoc EP: 436 _] + 4 P4 CCC^ ΕΡ: 314 5 P5 γ C02Et ca秦 EP: 475 6 P6 ^Y〇02EX Me 丫、 Me 人人 H2 HCI ΕΡ: 287 7 P7 ^s^C02Me -¾¾ OH FP: 485 8 P8 -^^^C02M© Me^^F ΕΙ: 168 9 P9 ca:从 El: 345 10 P10 ^v^C02Me 〇X从 ΕΡ: 316 11 P11 c〇CT El: 223 12 P12 〇a：：OMe ΕΙ: 193 13 PI 3 ^υ^Ν^'γ^Μβ EN: 353 14 P14 〇〇C〇i°r ΕΡ: 415 15 PI 5 CCC>^Me EP: 371 16 PI 6 c ^5γ^〇〇2Εί ηο2ο^ν^ ΕΡ: 197 -47- 201010976 【表5】 Pre Syn Str Dat Pre Syn Str Dat 17 PI 7 ^^C02Et ho〇Ln^ EP: 183 18 PI 8 ^^γ〇02Μθ Mex^' Me、〆 TBDPSO^ EP: 737 19 P19 MeX^S^ Me^.J HO^s EP: 499 20 P5 ^χγΟΟζΜβ MeXlvNi EP: 428 21 P5 ^\^COzMe MeXl^n 他人々t>Me EP: 431 22 P5 Μβ^]0^ ,o、N F EP: 463 23 P6 ^Y〇02Et 〇α：ΛΗ〇. EP: 299 24 P5 ^>s^C02Me oo^nJ EP: 443 25 P5 ^s^CQ2hAe 〇Cc〇i^N， EP: 440 26 P7 ^s^COjMe a^^o^kj Me^^N：'SY^N .Mey U OH FP: 505 27 P7 ^\^C02Me Me 丫J U OH FP: 505 28 P7 ^^COjMe ci MeAJs^N Μβγ1 OH FP: 505
-48 - 201010976
【表6】 Pre Syn Str Dat Pre Syn Str Dat 29 P7 ^Ts^COjMe MeS:'sbN 0H FP: 505 30 P1 |j^YC02Me El： 245 31 P5 ^s^C02Me ca^i EP: 477 32 P9 ^^γ002Μβ c〇C°Me El: 357 33 P10 ^?x-C02Me 〇cC^Me FP: 328 34 P5 ^\.C〇2Me 〇〇|發 EP: 489 35 PI Brv^g^C〇2Et EP: 252 36 PI N^^^COjEt EP： 245 37 P18 ^v^COgMe -¾¾ TBDPSO^ EP: 737 38 P19 ^sN^COjMe -¾¾ HO^ AP： 499 39 P7 ^ji\^C02Me OH EP: 511 40 P7 ^s^COjMe OH EP： 511 -49- 201010976 【表7】 Ex Str Ex Str 1 ^v^C02Me Ca^Me 2 ^s^COjEt C〇d。;N MeyJ 3 4 ^?x^C02Me Me^J KJ 8 产、^C02Me 9 ^rs-C02Me ca劣F Mev^J 10 ^ss^C02Me 11 Me^^^s^COjMe OOC^St^.F Me^J \p 12 ^χ^〇02Μβ Me^J 13 Me^N^^sss^C02Me
-50- 201010976
【表8】
Ex Str Ex Str 14 Me^J \I 15 fs^C02Me Me\^5s^0v/^·^ Mex^Vi^N^S^fNy-Me Me>sSs^J 各」 16 Me Mev^ Ί 17 ^i\^C02Me coSsf Mey U 18 M〆^乂 N〉SWMe MeyJ \~^ 19 ^?v^C〇2Me ^y^o^KJ 20 ^^\^C〇2Me 21 X〇X^ Me^^rrsc>fNy-Me Me^^J S』 22 Me\T^5%i^0v»^V^ F-^^N^SVNVMe Μβγ» S-/ 23 ^\^C〇2Me F3C\^W°v^Sis/ Me\^J -51 - 201010976
【表9】
Ex Str Ex Str 24 Mei^?stb 25 ^s^COgMe Fv^o^AJ c,-^s^N^s^Nv^Me Mex^J S—丨 26 y>^C02Me Me^v^r^O'^"^55^ Me\^J S1 27 ^s^C02Me Me 义乂 N:S；YN^-Me Mev^J S—丨 28 coc设― Mev^J 'S J 29 .〆 丫 C02Et 30 ^s^COjMe ΜβΎΎ〇^Ν J Me^rx> 31 ^rs^C02Me 32 v^^COjMe Me^r ▽. 33 ^\.C02Me -52- 201010976
【表1 0】 Ex Str Ex Str 34 1 Me 广丫 C〇2Me 35 ^s^COjMe Fv-w〇vAJ Me Μβγ) k-T 36 ^s^C02Me ck^,〇^KJ XA^dVMe Me^J k-J 37 ^s^C〇2Me Mey U 38 ^rx^C02Me Me^^N'：SY^N Me\^J 39 ^s^〇〇2Me Mey U 40 ^^C02Me 41 ^TK^C02Me Us"0 Me γΙ i^} F 42 Us。0 Mey U 43 ^γ〇〇2Μβ Me^^N$SY^N f= -53- 201010976
【表1 1】 Ex Str Ex Str 44 〇α〇φ： 45 ^\^C〇2Me Me\^J KJ P 46 ΜβΛΛ>6^ Me>^J 47 ^fsSs^C02Me Me^^NiSY^ Me\^ LiJ 48 c(x^k! Μβγϊ "0 49 ^Y>C02Me 0¾¾ Me^J U 50 ^sSs^C〇2Me 〇α^φ! Mey U 51 ^s^C02Me Me^J U P 52 Me^^N^^V-Me Mev^J 色』 53 i F
-54- 201010976 【表1 2】 Ex Str Ex Str 54 N^.C02Et Me\^J S—/ 55 ^v^COgEt ca落 Mey) 56 ^Y°°2Me .号b 57 产、^C02Me .58 ^v^COjMe 59 ^v-COzMe <XC°5v 60 -55- 201010976 【表1 3】 Ex Str Ex Str 5 ^yC02Na Mey \J 6 fYC0^ <Xc» Μβ^ U 7 F 61 ^^C02Na ccc私 MevJ · 62 coco^sr 63 Me^^Ts^COjNa 〇a^F Me\J L·^ 64 ^s^COgNa Mev^ 65 Me\^x^C02H <^s‘Me 66 Me''-y?'YC〇2Na CUC°'；s^rvMe Me^J S-/ 67 ^Yc〇2h Me 人·^I^SS^yMe Me\^J S丨
-56- 201010976 ❿
【表1 4】 Ex Str Ex Str 68 Me Μβγ) \-f 69 ^yC02Na 0¾¾ 蚤、 • Μβ-γΙ 70 ^τγΟ)2Ν3 Mev^J S』 71 ^yC〇2Na Me^^^N^WMe S」 72 ^^C02Na P3C/k^^N-S^.N Me Mev^J 名』 73 Me r^YC〇2Na 74 ^x^COjNa F-^s^''N:SS^N>^Me Μβγ) 75 ^yc〇2H F3C\t^St^〇>^WJ XAn^n Me S」 76 ^γ°°2^ Mei^bN 77 rrc〇2H Fv^Ov^J1 〇1Α^Α^3^Ν Me Me^J \-I -57- 201010976
【表1 5】
Ex Str Ex Str 78 ^yC02Na XA^VMe Me^J \JT 79 ^γΟ)2Ν3 Me 人乂 N^S^^Me Me>v^J S—' 80 〇QC设— Me^J \-f 81 >1 C02Na 82 fYc〇2H Me^Q^ ,o、N Me^T x> 83 ^-γ^Ρ2Η ΜβΧΪ^°〇 84 ^t^C02H Me^Cdo、N f Me^Ni7 85 c〇2H 86 x〇jac〇2h 87 ^yC〇2H *^°"sYVMe Me^J S』 -58- 201010976
【表1 6】 Ex Str Ex Str 88 ^yC〇2H Me Me^J S-T 89 ^Yc〇2h pl'xr^w〇's^ivJ Μβνγ^ 90 91 ^γεο2Ν3 Μβ^^Ν'：δγ^Ν Me\^J 92 fYC°^ c 丨' Μ8ΛΛ>6ν Μβνγ^ 93 ^?v^C02Na U^O , P 94 YYc〇2Na Me^^N'；SY^N Me>^J F 95 ^^.C02Na 96 k fY— Me^^N'；SY^N Μβ\^ 97 ^Υ〇ο2η 〇Cd、N -59- 201010976 [mi η
Ex Str Ex Str 98 ^γ〇〇2Η 99 jfYc〇2H ΜβΑίΝ^γ1% Μβγ1 KJ F 100 ^γ〇〇2Η 101 ^yC〇2H 〇a球 Mey U 102 nrc〇2H 103 fY00^ ca^N Mev^J 104 ^γ〇)2Η ca本 Me^J U 105 rr—' Me^J S 106 fYc〇zH cc$^r Mex^J S—1 107 ^γ〇〇2Η CI>y^〇^AJ Me人入N》VVMe Mev^ 201010976
【表1 8】
-61 - 201010976
-62- 201010976 【表2 0】 Ex Syn Dat 1 1 NMR2:1. 29-1. 46 (3H, m), 1. 96-2.17 (2H, m), 2.19-2. 38 (3H, m), 2. 72-2. 94 (4H, m), 3. 50-3. 85 (1H, m), 3. 85-4. 00 (3H, m), 4. 00-4. 26 (1H, m), 4. 53-5. 16 (3H, br), 6. 76 (1H, s), 6. 91 (1H, s), 7. 21 (1H, s), 7. 23-7. 36 (2H, m), 8. 0 3(2K d, J=9.0Hz) ; FP:519 2 2 NHR2:1. 36 (3H, dd, J=6. 3, 23. 6Hz), 1.47 (3H, t, J=7.1Hz), 2. 05-2.11 (2H, m), 2. 33 (3H, brs), 2. 83-2. 90 (4H, m), 3. 52-4. 20 (2H, m), 4. 51 (2H, q, J=7. 1Hz), 4. 57-5.18 {3H, m), 6. 80 (1H, s), 6. 95 (1H, brs), 7.16 (1H, s), 7. 70-7 .90 (1H, m), 8.16 (1H, d, J=8. 0Hz), 8. 64(1H, s) ;EP:534 3 3 NMR2:1. 36-1. 46 (6H, m), 2. 04-2.11 (2H, m), 2. 34 (3H, brs), 2. 82-2. 93 (4H ,m), 3. 58-3. 45 (2H, m), 4. 39 (2H, q, J=7.1Hz). 4. 58-5. 35 (3H, m), 6. 79 (1H ,s), 6. 99 (1H. s). 7. 24ΠΗ, s), 8. 34(1H, s) ; EP:540 ' 4 4 FP:487 5 5 NMR1:1. 20-1. 35 (3H. m), 1. 97-2. 08 (2H, m), 2. 20 (3H, s), 2. 72-2. 92 (4H, m), 3. 52-3. 79 (1H, br), 3. 79-4. 12 (1H, br), 4. 43-4. 77 (2H ,br), 4. 77-5. 03 (1H, br), 7. 00 (1H, s), 7. 05-7.14 (3H, m), 7. 51 (1H, s), 7. 84(2H,d, J=8. OHz) ;FP:505 6 6 NMR1:1. 29 (3H, dd, J=6. 2, 23. 8Hz), 1. 95-2. 05 (2H, m), 2. 8-2. 83 (4H, m), 3 .65-5. 03 (5H, m), 6,98 (1H, s), 7. 09-7. 25 (2H, m), 7. 35-7. 38 (1H, m), 7. 96 (1H, dt, J=1. 4, 2Hz), 8. 22 (1H, d, J=4.1Hz), 8. 57 (1H, brs), 8. 71 ΠΗ, s), 8 .99 (1H, d, J=1Hz), 13. 43 (1H, brs) ;FP:486 7 7 NMR1:1. 27 (3H, dd, J=6.1. 23. 8Hz). 1. 89-2.14 (ZH, m), 2. 72-2. 98 (4H, m), 3. 39 (3H, s), 3. 47-4.15 (2H, in). 4. 52-5.11 (3H, m), 6. 97 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7. 22 (2H, d, J=7. 7Hz), 7. 32-7. 45 (1H. m), 7. 89 (2H, d, J=a ZHz), 7. 94-7. 97 (1H, s). 8. 63 (1H, s), 8. 67 (1H. d. J=Z. 2Hz), 12.14 (1H, brs) ;EP:562 8 1 EP:500 9 1 FP:533[M1 + 10 1 EP:502 11 EP:548 12 1 API :499 13 1 FP:516 14 1 FP:533 15 1 FP:507 16 1 FP:527Dfl + 17 1 EP:499 18 1 FP:511 19 1 FP:527Dfl + 20 1 FP:547 -63- 201010976 【表2 1】 Ex Syn Dat 21 FP:507[M] + 22 1 FP:511 23 1 EP:547 24 FP:487 25 1 FP:531[M] + 26 1 FP:492[M] + 27 1 FP:493 28 1 EP:539[M] + 29 1 EP:535[M] + 30 j FP:488 31 1 FP:491 32 1 EP:523 33 1 FP：503 34 FP:493 35 1 FP:497 36 Ί EP:513[M] + 37 1 EP:493[M] + 38 4 FP:507 39 4 FP：507 40 4 FP：507 41 4 FP：507 42 1 FP:487 43 1 FP：487 44 1 EP:500 45 1 EP:500 46 1 FP：487 47 1 FP：487 48 1 EP：499 49 1 EP:499 50 1 EP:499 51 1 EP:499 52 1 EP:527 .53 1 EP:527 54 3 EP:535 55 2 FP:535 56 4 EP：501
-64- 201010976
【表2 2】
Ex , Syn Dat 57 4 EP:501 58 1 EP:503 59 4 EP:513 60 4 EP:513 61 5 NMR1:1.16-1. 34 (3H, m), 1. 91-2.12 (2H, m), 2· 74-2. 92 (4H, m), 3. 43-3. 68 (1H, brs), 3. 76-4.10 (1H, brs), 4. 33-5.10 (3H, brs), 6. 94-7. 05 (3H, m), 7. 09 (1H, s), 7.18-7. 29 (2H, m), 7. 32-7. 43 (1H, m), 7. 81 (2H, d, J=8. 0Hz) ;FP：520 62 5 NMR1:1. 25 (3H, dd, J=6. 2, 23. 8Hz), 1. 95-2. 07 (2H, m), 2. 48-2. 53 (3H, in), 2. 71-2. 91 (4H, m), 3. 49-4. 01 (ZH, br), 4. 60-5.14 (3H, br), 6.14 (1H, dd, J=0. 8, 3. 2Hz). 6. 82 (1H, d, J=3. 4Hz), 7. 00 (1H, s), 7. 04 (1H, s), 7.18 (2H, d, J =8. 1Hz), 7. 84 (1H, d. J=8. 0 Hz) ;EP:510W+Na] + 63 5 NMR1:1. 23 (3H, dd, J=6. 0, 23. 9Hz), 1. 98-2. 09 (2H ηι), Z. 18 (3H, s), 2. 76-2. 94 (4H, m). 3. 39-3. 63 (1H, br), 3. 72-4. 09 (1H, br), 4. 37-4. 99 (3H. br), 6. 86 (1H, d, J=7. 5Hz), 7. 09 (2H, s), 7. 20-7. 29 (2H, nO, 7. 32-7.42 (1H, m), 7. 61 (1H. d, J =7. 9Hz), 7. 66 (1H, s) ;FP:556[M+Na3 + 64 5 FP:485 65 6 FP:502 66 5 NMR1:1. 25 (3H, dd, J=4. 7,17. 9Hz). 1. 98-2. 09 (1H, m), 2.19 (3K s). 2. 21 { 3H, s). 2. 80 (2H, t, J=5. 4Hz), 2. 87 (2H, t, J=5. 6Hz), 3. 28-3. 48 (1H. m), 3. 50-4.10 (ZH, m), 4. 56-5. 01 (2H, m), 7. 02 (1H, d, J=6. OHz), 7. 08 (2H, s), 7. 52 (1H, d. J=0. 7Hz), 7. 66 (1H, d, J=6. OHz), 7. 68 (1H, s) ; EP：541 67 6 FP.493 68 5 FP:535 69 5 FP:485 70 5 FP:497 71 5 IIMR1 ： 1. 27 (3H. dd, J=6. Z, 23. 7Hz), 2.19 (3H, s), 2. 26 (3H, s), 3. 48-4. 20 (2H, m), 4. 42-5.15 (3H, m), 7. 08 (2H, d, J=7. 9Hz), 7. 23 (1H, s), 7. 28 (1H, s), 7. 53 (1H, s), 7. 83 (2H, d, J=7. 9 Hz) ;FP:513 72 5 FP:535 73 5 EP:493 74 5 FP:497 75 6 FP:535 76 5 EP:473 77 6 EP:517Bfl + 78 5 FP:479 79 5 FP:479 -65- 201010976 【表2 3】 Ex Syn Dat 80 5 NMR1:1. 27 (3H. d, J=6. 4Hz). 1. 33 (3H, d. J=6. 4Hz). 2. 03 (2H. m). 2.16 (3H, s). 2. 81 (2H, m). 2. 86 (2H, m). 3. 76 (1H, br), 4. 01 ΠΗ, br), 4. 76 (1H, br), 5. 01 (1H, br), 7. 05(1H, s), 7.11 (1H, br), 7. 44(1H, d, J=1. 0Hz), 8. 38(1H, s). 8. 95 (1H, d, J=1. OHz) ;EP:533[M+Na] + 81 5 NMR1:1. 23 (3H, d. J=6. 2Hz). 1. 29 (3H, d, J=6. 2Hz), 2. 02 (2H, m), 2. 28 (3H, s), 2. 80 (2H. m), 2. 85 (2H, m), 3. 64 (1H, br), 3. 98 (1H, br), 4. 68 (1H, br), 4. 98 (1H, br), 6. 78 (1H, d, J=3. 4Hz), 7. 03 (1H, s), 7. 04 (1H, d, J=3. 4Hz), 7. 08(1H, br), 7. 52 (1H, s) ;EP:529[M+Na] + 82 6 FP:474 83 6 FP:477 84 6 FP:509 85 6 FP:489 86 6 FP:479 87 6 FP:483 88 6 FP:499WQ + 89 6 EP:479 90 6 FP:473 91 5 FP:493 92 6 FP:493 93 5 FP:493 94 5 FP:493 95 5 EN:471 96 5 EP：473 97 6 EP：486 98 6 EP:486 99 6 FP:473 100 6 FP:473 101 6 EP:485 102 6 NMR1:1. 26 (3H, dd, J=6. 3, 23. 8Hz) ).1. 99-2. 02 (2H, m), 2. 77-2. 84 (¾ in) ,3. 54-4. 29 (2H, m), 4. 42-5. 22 (3H, m), 6. 93 (1H, s), 7. 05 (1H, s), 7. 27 (2H ,d, J=8.1Hz), 7.46 (1H, dd, J=4. 6, 7. 6Hz) ;EP:485 103 6 NMR1:1. 27 (3H. dd, J=6.1, 23. 8Hz), 1. 89-2.12 (2H, m), 2. 70-2. 94 (4H, m), 3. 43-4 11 (2H, m), 4. 37-5.15 (3H, m), 6. 99 (1H. s), 7.12 (1H, s), 7.18 (2H, d, J=7. 5Hz), 7. 36 (1H. s), 7. 89 (2H, d, J=8. 2Hz), 7. 94-7. 96 (1H, m), 8. 60 { 1H, s), 8. 68(1H, d, J=2.1Hz), 12. 96(1H, brs) ;EP:485 104 6 EP;485 105 1,6 FP:523 106 1,6 FP:535 -66- 201010976 【表2 4】
Ex Syn Dat 107 6 EP:513 108 6 ΈΡ.-513 109 6 EP:506 110 6 EP:512 111 6 FP:507 '、 112 6 FP:507 113 1,6 NMR1:1. 29 (3H, dd. J=6. 3, 23.9Hz)), 1. 98-2. 04 (2H, in), 2. 20 (3H, s), 2. 80 -2. 85 (4H, m), 3. 56-4.15 (2H, m), 4.44-5. 22 (3H, m), 7. 00 (1H, s), 7. 04-7. 23 (3H, m), 7. 51 (1H, s), 7. 85-7. 89 (1H, m), 13. 28 (1H, brs) ;FP：523 114 1,6 FP:523 115 1,6 EP:493 116 1,6 EP:493 117 6 NMR1:0. 90 (3H, d. J=6. 6Hz), 1. 69-1. 88 (1H, m), 2. 09 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2. 40-2. 60 (ZH, m), 3. 53-3. 67 (1H, m), 3. 70-3. 83 (1H, m), 4. 35 (2H, dd, J=5 ：0,47. 5Hz), 6. 90 (2H, d, J=10. 0Hz), 7. 30 (2H, d, J=8. 3Hz), 7. 46-7. 51 (1H ,m), 7. 65 (1H, d, J=8. 0Hz). 7. 87-7. 94 (3H, m), 8. 52 (1H, d. J=4. 3Hz); EP:487 118 6 EP:487 119 6 FP:489 120 6 EP:499 121 6 EP:499 產業上可利用性 式（I)的化合物或其鹽具有強力EP1受體拮抗作 φ 用，可作爲下泌尿道症狀等預防及/或治療劑使用。 [序列表之free-text] 以下序列表之數字出現<223>中，記載「Artificial Sequence」之說明。具體爲序列表之序列號碼1的序列所 示胺基酸序列係由人工合成之訊號序列（signal peptide )。又，序列表之序列號碼2之序列所示胺基酸 序列係爲人工合成之FLAG序列。 [序列表] -67- 201010976 774855 序列表 <110> Astellas Pharma Inc. <120〉确臃胺化合物或其鹽 <130> A09010 <160> 2 <170> Patentln version 3. 1
<210> 1 <211〉 16 <212〉 PRT <213〉 Rattus rattus <220〉 <221〉肽 <222〉（1)·· (16) <223> Inventor； Kubota, Hideki； Tsukamoto, Issei； Kamijo, Kazunori； Kato, Koji； Fukuda, Yuta； Azami, Hidenori 參 <400〉 1
Met Lys Thr He lie Ala Leu Ser Tyr He Phe Cys Leu Val Phe Ala 1 5 10 15 <210〉 2 <211> 8 <212〉 PRT <213〉AX序列 <220〉 <223> Discription of artficaial sequence：Flag sequence <400> 2
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 1 5

Claims (1)

  1. 201010976 七、申請專利範園 ι·~種式（I)的化合物或其鹽，其特徵爲 【化8】
    R及R2爲相同或相異的Η、鹵素、R0、鹵化低級烷 基、-ΟΗ或-O-rQ、或…及R2可與各結合之鄰接2個碳 原子成爲一體而形成5〜8員環鏈稀環， R3爲2-氟丙基、2-氟丁基、2,2-二氟乙基或3-氟-2- 甲基丙基， L爲低級伸烷基， A爲可被取代之苯基或可被取代之單環式雜芳基，
    B爲可被取代之伸苯基或可被取代之單環式雜伸芳 X 爲-C02R〇、-C02H 或-CO-NH-SO2-R0， w爲低級烷基）。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中L爲 伸甲基。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中a爲 由鹵素所取代之苯基、由甲基所取代之呋喃基、由甲基所 取代之噻唑基、2-吡啶基或3-吡啶基。 4·如申請專利範圍第3項之化合物或其鹽，其中χ 201010976 爲- co2h 或-co-nh-so2-r〇。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物或其鹽，其中R3 爲2-氟丙基、2-氟丁基或3-氟-2-甲基丙基。 6. 如申請專利範圍第5項之化合物或其鹽，其中B爲 可由選自噻吩二基、吡啶二基、嘧啶二基、或甲基、F及 甲氧基所成群之1個基所取代之伸苯基。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其爲選自 4-〔 （2-{ 〔 （2S) -2-氟丙基〕（吡啶-2-基磺醯）胺 基} -4,5-二甲基苯氧基）甲基〕安息香酸、 4-〔 （2-{ 〔 （2R) -2-氟丙基〕（吡啶-2-基磺醯） 胺基} -4,5-二甲基苯氧基）甲基〕安息香酸、 4-{ 〔 （6-{ 〔 （2R) -2-氟丙基〕（吡啶-2-基磺 醯）胺基} -2,3-二氫-1H-茚-5-基）氧基〕甲基}安息香 酸、 4-〔 （ 5-氯-2- { 〔 （ 2S ) -2-氟丙基〕（吡啶-2-基磺 醯）胺基} -4-甲基苯氧基）甲基〕安息香酸、 4-〔 （5-氯-2-{ 〔 （2R) -2-氟丙基〕（吡啶-2-基磺 醯）胺基} -4-甲基苯氧基）甲基〕安息香酸、 4-〔 （2-{ 〔 （2R) -3 -氣-2-甲基丙基〕（批陡-2 -基 磺醯）胺基} -4,5-二甲基苯氧基）甲基〕安息香酸、 4-〔 （ 2- { 〔 （ 2S ) -3-氟-2-甲基丙基〕（吡啶-2-基 磺醯）胺基} -4,5-二甲基苯氧基）甲基〕安息香酸、 4-{ 〔 （6-{ 〔 （2R) -2-氟 丁基〕（吡啶-2-基磺 醯）胺基} -2,3-二氫-1H-茚-5-基）氧基〕甲基}安息香 -2- 201010976 酸、 4- { 〔 （ 6- { 〔 （ 2S ) -2-氟 丁基〕（吡啶-2-基磺 醯）胺基} -2,3-二氫-1H-茚-5-基）氧基〕甲基}安息香 酸、 4-〔 （ 5-氯-2- { 〔 （ 2R ) -2-氟丙基〕（吡啶-3-基磺 醯）胺基} -4-甲基苯氧基）甲基〕安息香酸、 4-〔 （ 5-氯-2- { 〔 （ 2S ) -2-氟丙基〕（吡啶-3-基磺 φ 醯）胺基} -4-甲基苯氧基）甲基〕安息香酸、 4-〔 （2-{ 〔 （2S) -2-氟丙基〕（吡啶-3-基磺醯） 胺基} _4,5-二甲基苯氧基）甲基〕安息香酸、 4-〔 （2-{ 〔 （2R) -2-氟丙基〕（吡啶-3-基磺醯） 胺基} -4,5-二甲基苯氧基）甲基〕安息香酸、 4- { 〔 （ 6- { 〔 （ 2S ) -2-氟丙基〕（吡啶-3-基磺 醯）胺基} -2,3-二氫-1H-茚-5-基）氧基〕甲基}安息香 酸、及 ❿ 4-{ 〔 （6-{ 〔 （2R) -2 -氣丙基〕（啦11 定-3 -基擴 醯）胺基} -2,3-二氫-1H-茚-5-基）氧基〕甲基}安息香 酸所成群。 8 . —種醫藥組成物，其特徵爲含有如申請專利範圍第 1項之化合物或其鹽、及賦形劑。 9.如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其爲EP1受 體拮抗劑。 1 0.如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其爲下泌 尿道症狀治療劑。 -3- 201010976 1 1.如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中引起 下泌尿道症狀的疾病爲膀胱過動症、攝護腺肥大症、膀胱 頸部硬化症、膀胱炎、或攝護腺炎。 12. —種如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽的使 用，其特徵爲使用於下泌尿道症狀治療劑之製造上。 13. 如申請專利範圍第12項之使用，其中引起下泌尿 道症狀的疾病爲膀胱過動症、攝護腺肥大症、膀胱頸部硬 化症、膀胱炎、或攝護腺炎。 I4· 一種下泌尿道症狀治療方法’其特徵爲含有對患 者投與如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽的治療有效 量。 15.如申請專利範圍第14項之治療方法，其中引起下 泌尿道症狀之疾病爲膀腕過動症、攝護腺肥大症、膀 部硬化症、膀胱炎、或攝護腺炎。 -4- 201010976 四、指定代表圈： (一） 、本案指定代表圈為：無 (二） 、本代表圈之元件符號簡單說明：無
    201010976 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式（I)
    ⑴
TW098120850A 2008-06-23 2009-06-22 Sulfonamide compounds or salts thereof TW201010976A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008163739 2008-06-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201010976A true TW201010976A (en) 2010-03-16

Family

ID=41444465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098120850A TW201010976A (en) 2008-06-23 2009-06-22 Sulfonamide compounds or salts thereof

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8314240B2 (zh)
EP (1) EP2305641A4 (zh)
JP (1) JP5304785B2 (zh)
KR (1) KR20110027648A (zh)
CN (1) CN102076660B (zh)
AU (1) AU2009263457B2 (zh)
CA (1) CA2728511A1 (zh)
IL (1) IL209980A0 (zh)
MX (1) MX2010014232A (zh)
RU (1) RU2481329C2 (zh)
TW (1) TW201010976A (zh)
WO (1) WO2009157399A1 (zh)
ZA (1) ZA201009079B (zh)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8933236B2 (en) 2012-05-22 2015-01-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
JP5830534B2 (ja) 2010-07-09 2015-12-09 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
EP2593431B1 (en) 2010-07-12 2014-11-19 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
CA2804716A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
ES2532357T3 (es) 2010-07-12 2015-03-26 Pfizer Limited Derivados de sulfonamida como inhibidores de Nav1.7 para el tratamiento del dolor
EP2593432B1 (en) 2010-07-12 2014-10-22 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors
US8772343B2 (en) 2010-07-12 2014-07-08 Pfizer Limited Chemical compounds
EP2773641B1 (en) 2011-10-31 2017-09-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents
BR112014010271A2 (pt) 2011-10-31 2017-04-18 Xenon Pharmaceuticals Inc compostos de benzenossulfonamida e seu uso como agentes terapêuticos
CA2878478A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
MY177422A (en) * 2012-10-15 2020-09-15 Dae Woong Pharma Sodium channel blockers, preparation method thereof and use thereof
US20140156334A1 (en) * 2012-12-04 2014-06-05 International Business Machines Corporation Setting constraints in project portfolio optimization
EP2968280A4 (en) 2013-03-14 2016-08-10 Genentech Inc SUBSTITUTED TRIAZOLOPYRIDINES AND METHOD OF USE THEREOF
RU2015143834A (ru) 2013-03-15 2017-04-24 Дженентек, Инк. Замещенные бензоксазолы и способы их применения
CA2931732A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
EP3166939B1 (en) 2014-07-07 2019-06-05 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
KR20180008761A (ko) 2015-05-22 2018-01-24 제넨테크, 인크. 치환된 벤즈아미드 및 이의 이용 방법
WO2017035271A1 (en) 2015-08-27 2017-03-02 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
SG10202007787RA (en) 2015-09-28 2020-09-29 Genentech Inc Therapeutic compounds and methods of use thereof
WO2017091592A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Genentech, Inc. Substituted benzamides useful as sodium channel blockers
EP3436432B1 (en) 2016-03-30 2021-01-27 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
MX2019004232A (es) 2016-10-17 2019-08-01 Genentech Inc Compuestos terapéuticos y métodos para utilizarlos.
CN110546148A (zh) 2017-03-24 2019-12-06 基因泰克公司 作为钠通道抑制剂的4-哌啶-n-(嘧啶-4-基)色满-7-磺酰胺衍生物
WO2019165290A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Genentech, Inc. Pyridine-sulfonamide compounds and their use against pain and related conditions
EP3774801A1 (en) 2018-03-30 2021-02-17 F. Hoffmann-La Roche AG Fused ring hydro-pyrido compounds as sodium channel inhibitors

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9103397D0 (sv) * 1991-11-18 1991-11-18 Kabi Pharmacia Ab Nya substituerade salicylsyror
SE9602646D0 (sv) * 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
TW523506B (en) * 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
AU4431400A (en) 1999-05-12 2000-12-05 Japan As Represented By President Of National Cancer Center Anticancer agents containing ep1 antagonists as the active ingredient
EP1369419B1 (en) * 2001-03-12 2007-05-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. N-phenylarylsulfonamide compound, drug containing the compound as active ingredient, intermediate for the compound, and processes for producing the same
EP1369129A4 (en) * 2001-03-14 2005-08-03 Ono Pharmaceutical Co ANTIDEPRESSOR REMEDIES CONTAINING AN EP1 ANTAGONIST AS ACTIVE INGREDIENT
EP1447096A1 (en) * 2001-11-19 2004-08-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for urinary frequency
JP2004099493A (ja) 2002-09-09 2004-04-02 Ono Pharmaceut Co Ltd ４−［６−［ｎ−イソブチル−ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］安息香酸の新規結晶、その製造方法およびそれを有効成分として含有する薬剤
WO2004099127A1 (en) 2003-05-07 2004-11-18 Novo Nordisk A/S Novel compounds as kinase inhibitors
US20050020646A1 (en) * 2003-06-25 2005-01-27 Pfizer Inc. Treatment of BPH
JP2008189549A (ja) 2005-05-12 2008-08-21 Astellas Pharma Inc カルボン酸誘導体またはその塩
JP2009057282A (ja) * 2005-12-19 2009-03-19 Astellas Pharma Inc カルボン酸誘導体又はその塩
JP2008214224A (ja) 2007-03-01 2008-09-18 Ono Pharmaceut Co Ltd チアゾリルスルホニルアミド化合物

Also Published As

Publication number Publication date
KR20110027648A (ko) 2011-03-16
ZA201009079B (en) 2012-04-25
IL209980A0 (en) 2011-02-28
JP5304785B2 (ja) 2013-10-02
AU2009263457B2 (en) 2013-05-16
RU2011102363A (ru) 2012-07-27
CN102076660B (zh) 2014-01-08
CA2728511A1 (en) 2009-12-30
WO2009157399A1 (ja) 2009-12-30
US8314240B2 (en) 2012-11-20
RU2481329C2 (ru) 2013-05-10
JPWO2009157399A1 (ja) 2011-12-15
US20110201616A1 (en) 2011-08-18
CN102076660A (zh) 2011-05-25
MX2010014232A (es) 2011-03-25
AU2009263457A1 (en) 2009-12-30
EP2305641A4 (en) 2012-08-22
EP2305641A1 (en) 2011-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201010976A (en) Sulfonamide compounds or salts thereof
JP5309991B2 (ja) オキサジアゾリジンジオン化合物
JP5029970B2 (ja) スルホンアミド化合物又はその塩
WO2006121097A1 (ja) 二環式ヘテロ環誘導体又はその塩
WO2007072782A1 (ja) カルボン酸誘導体又はその塩
JP5580834B2 (ja) 新規イソインドリン−１−オン誘導体
JPWO2006080533A1 (ja) ３−アミノ−１，２，４−トリアゾール誘導体
TWI317359B (en) N-phenyl-arylsulfonamide compound and the pharmaceuticals containing the same as active ingredient
WO2006106812A1 (ja) プロパン-1,3-ジオン誘導体又はその塩
TWI465439B (zh) 三氮唑衍生物或其鹽
TWI666196B (zh) 胍基苯甲酸酯化合物
TW201031652A (en) Carbamic acid ester compound or salt thereof
US6642264B1 (en) Thiazolobenzoimidazole derivatives
JP2003183254A (ja) ２−アシルアミノ−３，５−ジシアノピリジン誘導体又はその塩
US20110082133A1 (en) Pyridone compounds
WO2021004487A1 (zh) 噻唑烷二酮衍生物以及包含其的药物组合物
JPWO2009041475A1 (ja) ピラゾール−３−イル−ベンズアミド誘導体の製造方法
TW201221127A (en) Sulfamide derivatives having NPY Y5 receptor antagonistic activity