CN104902894A - 具有电压门控性钠通道选择性活性的苯并噁唑啉酮化合物 - Google Patents

具有电压门控性钠通道选择性活性的苯并噁唑啉酮化合物 Download PDF

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CN104902894A CN201380068028.2A CN201380068028A CN104902894A CN 104902894 A CN104902894 A CN 104902894A CN 201380068028 A CN201380068028 A CN 201380068028A CN 104902894 A CN104902894 A CN 104902894A
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Abstract

本申请公开了式A化合物或其盐，其中“Het”、Ra和Rb如本申请中所定义，所述化合物具有阻断在外周和交感神经元中发现的Nav1.7离子通道的性质。本申请还描述了包含式A化合物或其盐的药物制剂和使用它们来治疗神经性疼痛障碍的方法。

Description

具有电压门控性钠通道选择性活性的苯并噁唑啉酮化合物
背景技术
电压门控性钠通道就在电可兴奋细胞中引发和传播动作电位而言发挥核心作用，参见例如Yu and Catterall,Genome Biology 4:207(2003)及其中参考文献。电压门控性钠通道为多聚体复合物，其特征在于围绕传导离子用水性孔即所述通道必要特征部位的α-亚基和至少一个对通道门控的动力学和电压依赖性进行调节的β-亚基。这些结构在中枢和外周神经系统中是普遍存在的且据信就在神经系统中引发和传播电信号而言发挥核心作用。
已经在神经性疼痛的人类患者及动物模型中证实对初级传入感觉神经元的损害可引起神经瘤形成和自发性活动及在应答正常无害刺激时的诱发性活动[Carter,G.T.and Galer,B.S.,Advances in the Management ofNeuropathic Pain,Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of NorthAmerica,2001,12(2):pp 447-459]。外周神经系统的损伤常常引起在初始损伤消退后持续很长时间的神经性疼痛。神经性疼痛的实例包括例如疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神经病、慢性下腰痛、幻肢痛、由于癌症和化疗而引起的疼痛、慢性骨盆痛、复杂性区域疼痛综合征及相关神经痛。据信正常静默的感觉神经元的异位活性促成神经性疼痛的产生和维持，这通常被假设为与受损神经中钠通道活性的提高相关[Baker,M.D.and Wood,J.N.,Involvement of Na Channels in Pain Pathways,TRENDS in PharmacologicalSciences,2001,22(1):pp27-31]。
已经在哺乳动物电压门控性钠通道中鉴定和表征了9种不同的α-亚基。这些结构根据当前接受的命名实践而被称为Nav1.X钠通道(X＝1至9)，其表明了它们的离子选择性(Na)、生理学调节对象(‘v’,电位即电压)和对它们进行编码的基因亚家族(1.X)，其中数字标识X(1至9)就存在于结构中的α-亚基来指定(参见Aoldin等人,Neuron,28:365-368(2000))。Nav1.7电压门控性钠离子通道(本申请在一些情况下出于方便原因将其称为“Nav1.7通道”)主要在感觉和交感神经元中表达。据信它们在伤害感受中发挥作用且具体在炎性疼痛感受中具有核心作用(参见Wood等人,J.Neurobiol.61:pp55-71(2004)和Nassar等人,Proc.Nat.Acad.Sci.101(34):pp12706-12711(2004))。因此，据信对相互作用以阻断Nav1.7电压门控性钠离子通道的物质进行的鉴定和给药代表了合理的措施以为由于Nav1.7电压门控性钠离子通道的功能异常而引起的伤害感受障碍提供处置或治疗(参见Clare等人,Drug Discovery Today,5:pp506-520(2000))。
由于电压门控性钠离子通道在中枢和外周神经系统中是普遍存在的且电压门控性钠离子通道特征所在的各种α-亚基的结构保守性暗示了当使用以阻断电压门控性钠离子通道为目的的治疗剂时可能产生严重的副作用，因此适用于处理伤害感受障碍的治疗剂需要它们的作用是特异性的，例如就阻断Nav1.5钠离子通道(据信所述通道在调节心脏功能中是重要的)而言具有低活性同时就阻断Nav1.7钠离子通道(据信所述通道在为炎性伤害感受和由于功能异常的Nav1.7钠离子通道而引起的障碍提供疗法中是核心性的)而言显示出强效活性。应该认识到的是，选择性地以Nav1.7钠离子通道为靶标同时不显著地影响其它Nav1.X通道的活性在开发针对上述障碍的治疗剂中通常会是有利的。
国际申请公开文本WO09/012242(’242公开文本)描述了具有式PA结构的化合物：
其中R*为质子、烷基或杂烷基、芳基或杂芳基，Y为芳基或5或6元环杂芳基，L不存在或为含有氮或取代有氮的环状结构，B为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基部分，且Z为5或6元环杂芳基部分，且R*、N和Y任选形成可以是杂芳基部分的环状结构，例如式PB化合物：
其中R1、Y和Z如就式PA化合物所定义，且其中X1各自独立为N或任选取代有氢、卤素、CN、OH、烷基或取代的烷基的不饱和碳。据说这些化合物具有作为Nav1.7通道和Nav1.3通道阻断剂的活性，但是没有被证实具有作为特异性Nav1.7通道阻断剂的选择性。
在国际申请公开文本WO2010/079443(’443公开文本)和相关的WO2012/004706、WO2012/004714、WO2012/064984、WO2013/064983和WO2013/064984中描述的具有Nav1.7活性的化合物具有式PC结构：
其中X1为N或C-R3(R3为包括卤素在内的很多种取代基)，R1为环烷基、芳基或杂芳基部分，且R2为杂芳基部分。
这些化合物的实例包括式PD化合物：
其中RAH为芳基或杂芳基部分，且RFa为很多种取代基中的一个或多个，例如具有式PE和式PF的经杂部分取代的芳基化合物：
其中RHB为杂二环部分。
这些化合物的其它实例为具有式PG的经杂环烷基取代的化合物：
其中X1F和X2F中的至少一个为杂原子且另一个为取代的碳或CH，RAH为芳基或杂芳基部分，且RFa为很多种取代基中的一个或多个。据说上述这些化合物对Nav1.7钠通道具有亲和力且对Nav1.5钠通道具有适度或低度亲和力，但是没有提供很大程度的结构多样性。
最近在国际申请公开文本WO2013/025883、WO2013/086229和WO2013/134518中描述的化合物具有式PH结构：
其中R2a或R2b中的一个为芳基或杂芳基部分且另一个为-H或烷基，X3至X5为＝N-或＝CR5-(其中R5为很多种相容的取代基)，X1a-1d为＝N-、-NR4-(其中R4为H、烷基或很多种与N相容的其它取代基)或＝CR3-(R3为包括H、烷基、芳基和杂芳基在内的很多种取代基)，且其中在X1b为CH的情况下，X1c可不存在。这些化合物声称对Nav1.7钠离子通道具有活性且具有相对于Nav1.5通道的选择性。
仍然需要额外的以下化合物，其对Nav1.7钠通道具有高效力和选择性、具有可接受的生物利用度性质且提供多种核心以有助于合理地开发用作选择性Nav1.7钠离子通道阻断剂的治疗剂。
发明内容
在一个方面，本申请提供具有Nav1.7钠离子通道阻断剂选择性活性的化合物或其盐，所述化合物具有式A结构：
其中
Ra为-H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN或卤素，且当被选择为卤素时优选为-F；
“Het”为在本申请中定义的杂芳基部分，优选为6元杂芳基部分，其包含至多3个选自N、S和O的杂原子，所述杂芳基部分通过所述部分中可用于键合的任何环原子键合，且所述杂芳基部分任选取代有一个或多个“环系取代基”；且
Rb为：(i)C1-8-直链烷基部分；(ii)C1-8-支链烷基部分；(iii)C3-8-环状烷基部分；(iv)C6-10-芳基部分；(v)C5-12-多环烷基部分；(vi)C8-12-多环-芳基-烷基部分；(viii)杂环烷基-芳基-具有至多10个碳原子和至多3个选自N、O或S的杂原子的单环或多环部分；或(vii)杂芳基-烷基具有至多10个碳原子和至多3个选自N、O或S的杂原子的单环或多环部分，其中所述Rb部分中的任何一个任选取代有以下基团中的一个或多个：(1)单环或多环C4-9杂芳基-部分；(2)单环或多环C3-10-烷基-部分；或(3)单环或多环C6-10-芳基部分，其中所述单环或多环部分任选取代有一个或多个在本申请中定义的“环系”取代基。
在一些实施方案中，其中Rb被选择为取代有芳基部分的直链烷基，所述芳基部分任选包含一个或多个“环系取代基”，且当存在时，所述“环系取代基”优选为包含至多3个杂原子的C4-10-杂环烷基部分。
在一些实施方案中，“Het”优选为吡啶-2-基部分，其任选在环上具有一个或多个处于碳4、5或6位的氢，所述环取代有卤素，且当如此取代时，所述卤素优选为-F或-Cl。
在一些实施方案中，Rb优选为-(C(Rbd)2)1-3-Rbe-，其中Rbd在每次出现时独立为：-H或C1-6-烷基；且Rbe为芳基部分，所述芳基部分任选具有一个或多个在本申请中定义的环系取代基。在一些实施方案中，当Rbd为任何具有一个或多个环系取代基的芳基部分时，环系取代基在每次出现时独立优选为：(i)杂环烯基；(ii)杂环基；(iii)杂吡嗪基；或(iv)氨基烷基。
在一些实施方案中，其中Rbe为取代有杂环烯基部分的芳基，Rb优选为具有式R b1 的部分：
其中“m”为整数1-4；Rb1a和Rb1b在每次出现时独立为：-H或C1-4-烷基；“x”和“y”独立为1或2且“z”为0、1、2或3。
在一些实施方案中，其中Rbe为取代有杂环基或杂吡嗪基部分的芳基，Rb优选为具有式R b2 的部分：
其中“m”为整数1-4；Rb2a在每次出现时独立为：-H或C1-4-烷基；“x2”和“y2”独立为整数1-3；“z2”为整数0-4；且“A”为：(i)-(CH2)-；(ii)-(NRb2g)-，其中“Rb2g”为-H或-C1-6-烷基；或(iii)-O-。
在一些实施方案中，Rb优选为具有式R b3 的部分：
其中“m3”为整数1-4；“n3”为1、2或3；Rb3a在每次出现时独立为：-H或C1-4-烷基；且Rb3f在每次出现时独立为：(i)卤素；或(ii)-C1-6-烷基，所述-C1-6-烷基任选取代有：(i)-(N(Rb3g)2)，其中“Rb3g”独立为-H或C1-6-烷基，或两个“Rb3g”与它们所连接的氮一起形成具有至多6个碳原子的环状胺；或(ii)具有式Rb3h的部分：
其中R3h为-H或C1-6-烷基且y3和z3独立为整数0-5，其中y3+z3的总和为2-5。
在一些实施方案中，Rb优选为具有式R b4 的部分：
其中“m4”为整数1-4；Rb4a在每次出现时独立为-H或C1-4-烷基；且“p”为整数1-3。
在一些实施方案中，Rb优选为：
(i)具有式AI的部分：
其中
RG5在每次出现时独立为-H或直链或支链C1-5-烷基部分；“n”为整数0-2；
“X”与它所连接的桥碳(bridging carbon)一起形成芳环或包含一个或多个独立为N、O或S的杂原子的C5-8-杂芳环，其中所述芳环或杂芳环上的一个或多个氢任选被以下部分代替，所述部分在每次出现时独立为：
(a)-N(R*)2，其中R*为-H或C1-4-烷基；(b)-C1-6-烷基，其任选在其任何碳上取代有一个或多个-F；(c)-OH；(d)-O-C1-6-烷基，其任选在其任何碳上取代有一个或多个-F；(e)CN；(f)卤素；或(g)杂芳基；且
“Y”与它所连接的桥碳原子一起形成具有至多8个碳原子的环烷基部分或具有至多8个碳原子和一个或多个独立为N、O或S的杂原子的杂环烷基部分，其任选被以下基团取代：
(a)-N(R*)2，其中R*为-H或C1-4-烷基；(b)-C1-6-烷基，其任选在其任何碳上取代有一个或多个-F；(c)-OH；(d)-O-C1-6-烷基，其任选在其任何碳上取代有一个或多个-F；(e)CN；(f)卤素；或(g)杂芳基；
(ii)具有式AII的部分：
其中
RG5在每次出现时独立为-H或直链或支链C1-5-烷基部分；“n”为整数0-2；
“X”与它所连接的桥碳原子一起形成任选取代的具有至多8个碳原子的环烷基部分或具有至多8个碳原子和一个或多个独立为N、O或S的杂原子的杂环烷基部分，其任选被以下基团取代：
(a)-N(R*)2，其中R*为-H或C1-4-烷基；(b)-C1-6-烷基，其任选在其任何碳上取代有一个或多个-F；(c)-OH；(d)-O-C1-6-烷基，其任选在其任何碳上取代有一个或多个-F；(e)CN；(f)卤素；或(g)杂芳基；且
“Y”与它所连接的桥碳一起形成芳环或包含一个或多个独立为N、O或S的杂原子的C5-8-杂芳环，其中所述芳环或杂芳环上的一个或多个氢任选被以下部分代替，所述部分在每次出现时独立为：
(a)-N(R*)2，其中R*为-H或C1-4-烷基；(b)-C1-6-烷基，其任选在其任何碳上取代有一个或多个-F；(c)-OH；(d)-O-C1-6-烷基，其任选在其任何碳上取代有一个或多个-F；(e)CN；(f)卤素；或(g)杂芳基；或
(iii)具有式AIII的部分：
其中
R1和R2独立为：(i)-H；(ii)C1-8烷基，优选为甲基、乙基、丙基或环丙基，更优选为甲基或环丙基；(iii)C1-4烯基，优选为-CH2-CH＝CH2；或(iv)C5-8-芳基或包含一个或多个独立为氮、硫或氧的杂原子的5-8元杂芳基部分，且当是5元杂芳基部分时优选为任选取代的噁唑基；
R4、R5和R6独立为：
(i)-H；
(ii)卤素；
(iii)在本申请中定义的C1-8-烷基、C2-8烯基或C2-6炔基，所述取代基可任选被一个或多个以下部分取代，所述部分为：
(a)卤素，优选为氟；
(b)羟基；
(c)(Raa)2N-(J)-，其中(1)Raa在每次出现时独立为：-H；-SO2C1-8-烷基；-SO2-芳基；-(O＝C)C1-8-烷基；C1-6-直链烷基；或C3-6-环烷基，且当Raa被选择为烷基部分时，其可任选取代有一个或多个氟取代基；或(2)两个Raa与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环烷基部分，且其中“J”为具有以下结构的部分：其中“p”为整数1-4且“q”为整数0-5；
(d)-N(Rab)2，其中(1)Rab在每次出现时独立为：-H；-SO2C1-8-烷基；-SO2-芳基；-(O＝C)C1-8-烷基；C1-6-直链烷基；或C3-6-环烷基，且任选通过-S(O)2-或-C(O)-部分与所述环键合；或(2)两个Raa与它们所连接的氮原子一起形成4-8元杂环烷基部分或杂环烯基部分，其任选在一个或多个碳原子上独立被-OH或卤素取代；
(e)C1-6-烷氧基；
(iv)具有下式的部分：
其中
Rac为：C1-6-烷基；Rae-SO2-，其中Rae为-芳基、杂芳基或-烷基；Raf-CO-，其中Raf为-芳基、杂芳基或-烷基；或-H；
Rad为：C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；-OH；-CN；-F；或-H；
“P”和“Q”独立为：
(a)直接键；
(b)C1-4烷基或C1-4烯基，且当被选择为烷基或烯基时可任选被一个或多个独立的以下部分取代：(1)卤素，优选为氟；(2)-OH；(3)C1-6-烷氧基；(4)-CN；或(5)具有式-(CH2)1-4-的部分，其键合在所述杂环的“P”部分中的碳原子和所述杂环的“Q”部分中的碳原子之间，由此形成二环结构；且
R7和R8独立为：-H；C1-4-烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷基-SO2-；或卤素，且当被选择为卤素时，所述卤素优选为氯。
在一个方面，本申请提供药物组合物，其包含至少一种式A化合物和至少一种药用赋形剂，所述药用赋形剂适于经由口服、静脉内、皮下、经皮、肌内、皮内、经粘膜或粘膜内给药途径向患者给药。
在一个方面，本申请提供药物组合物，其包含药物载体、有效量的至少一种式A化合物或其盐和有效量的至少一种其它药物活性成分，所述其它药物活性成分为：(i)阿片制剂激动剂或拮抗剂；(ii)钙通道拮抗剂；(iii)NMDA受体激动剂或拮抗剂；(iv)COX-2选择性抑制剂；或(v)NSAID(非甾体抗炎药)。
在一个方面，本申请提供对可通过特异性阻断Nav1.7通道活性来治疗、控制、缓解或改善的状态或病症进行治疗、控制、缓解或改善的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药包含以下量的至少一种式A化合物的组合物，所述量所提供的至少一种所述化合物的血清水平足以实现对所述状态或病症的所述治疗、控制、缓解或改善。待治疗、控制、缓解或改善的状态优选为慢性疼痛障碍。
具体实施方式
如上所述，本申请提供具有Nav1.7钠离子通道阻断剂选择性活性的化合物或其盐，所述化合物具有式A结构：
其中Ra、Rb和“Het”在本申请中定义。
在本申请中定义的包含式A核心结构的本申请化合物当使用本申请较详细描述的测定技术来评价时就阻断Nav1.7通道而言令人惊讶地具有强效活性及高度特异性且据信在体内提供有利的PK性质。因此，据信本申请化合物和包含所述化合物的本申请制剂可用于提供对以下状态或病症的治疗、控制、缓解或改善，所述状态或病症可通过在哺乳动物中特异性阻断Nav1.7通道活性来治疗、控制、缓解或改善。可使用上述疗法而被施加所需影响的病症的实例包括但不限于慢性、内脏性、炎性或神经性疼痛。
在一些实施方案中，本申请化合物具有式AIV结构或为其盐：
其中Ra和Rb如上定义，RG1至RG3中的一个为-F或-Cl且其它两个为-H。
就式AIV而言，在其中RG1至RG3中的一个为-F或-Cl且其它两个为-H的一些实施方案中：Ra优选为-H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN或卤素，且当被选择为卤素时优选为-F；且
Rb为(i)C1-8烷基或芳基烷基-，其各自任选取代有卤素或氨基部分；(ii)苄基部分，其任选取代有在本申请中定义的“环系取代基”，且其中所述苄基部分中的亚甲基碳可任选如本申请就烷基取代基所定义的那样被取代；(iii)杂芳基-烷基-部分，其任选取代有在本申请中定义的“环系取代基”；或(iv)杂烷基芳基-部分，其任选如本申请所述那样被取代。
在一些实施方案中，本申请化合物优选具有式B结构或为其盐：
其中
R1和R2中的一个为-H且另一个为：
(i)-H；
(ii)-C1-8烷基，优选为甲基、乙基、丙基或环丙基，更优选为甲基或环丙基，其中所述烷基部分任选取代有优选为环丙基的C3-6环烷基部分；
(iii)-C1-4烯基，优选为-CH2-CH＝CH2；
(iv)-芳基；或
(v)5-8元杂芳基部分，其包含一个或多个独立为氮、硫或氧的杂原子，且当是5元杂芳基部分时优选为任选取代的噁唑基；
Ra为-H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN或卤素，且当被选择为卤素时优选为-F；
RG1和RG3中的一个为-H且另一个为-H或卤素，且当是卤素时优选为-F或-Cl；且
R4、R5和R6独立为：
(i)-H；
(ii)卤素，且当是卤素时优选为-Br；
(iii)在本申请中定义的直链C1-8-烷基、C3-8-支链烷基、C3-8-环烷基、C2-8烯基或C2-6炔基，所述取代基可任选被一个或多个以下部分取代，所述部分为：
(a)卤素，优选为氟；
(b)羟基；
(c)C3-6-环烷基，其取代有氨基-部分；
(d)杂芳基烷基；
(e)(Raa)2N-(J)-，其中Raa为：
(1)在每次出现时独立为-H或为C1-6-直链烷基或C3-6-环烷基；或
(2)两个Raa与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基部分，且其中“J”为具有以下结构的部分：其中“p”为整数1-4且“q”为整数0-5；
(f)-N(Rab)2，其中(1)Rab在每次出现时独立为-H或为C1-6-直链烷基或为C3-6-环烷基，其任选通过-S(O)2-或-C(O)-部分与所述环键合；或(2)两个Raa与它们所连接的氮原子一起形成4-8元杂环烷基部分或杂环烯基部分，其任选在一个或多个碳原子上独立被-OH或卤素取代；
(iv)具有下式的部分：
其中
Rac为：C1-6-烷基；Rae-SO2-，其中Rae为-芳基、杂芳基或-烷基；Raf-CO-，其中Raf为-芳基、杂芳基或-烷基；或-H；
Rad为：C1-6-烷基-；-OH；C1-6-烷基-O-；-F；-CN；或-H；
“P”和“Q”独立为：
(a)直接键；
(b)C1-4烷基或C2-4烯基，且当被选择为烷基或烯基时可任选被一个或多个独立的以下部分取代：(1)卤素，优选为氟；(2)-OH；(3)C1-6-烷氧基；(4)-CN；或(5)具有式-(CH2)1-4-的部分，其键合在所述杂环的“P”部分中的碳原子和所述杂环的“Q”部分中的碳原子之间，由此形成二环结构。
在一些实施方案中，本申请化合物优选具有式C结构或为其盐：
其中
“n”为整数1-2；
Ra为-H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN或卤素，且当被选择为卤素时优选为-F；
RG1和RG3中的一个为-H且另一个为-H或卤素，且当是卤素时优选为-F或-Cl；
RG5在每次出现时独立为-H或直链或支链C1-5-烷基部分；
“X”与它所连接的桥碳一起形成芳环或C5-8杂芳环，所述C5-8杂芳环还包含一个或多个独立为N、O或S的杂原子，其中所述芳环或杂芳环中的碳原子上的一个或多个氢原子任选被以下部分代替，所述部分在每次出现时独立为：
(a)-N(R*)2，其中R*为-H或C1-4-烷基；(b)卤素；(c)C3-10-杂芳基；(d)C1-6-烷基-，其任选在任何碳上取代有一个或多个-F取代基；(e)C1-6-烷基-O-，其任选在任何碳上取代有一个或多个-F取代基；或(f)-CN；且
“Y”与它所连接的桥碳原子一起形成具有至多8个碳原子的环烷基部分或具有至多8个碳原子和一个或多个独立为N、O或S的杂原子的杂环烷基部分，其任选被以下基团取代：
(a)-N(R*)2，其中R*为-H或C1-4-烷基；(b)卤素；(c)C3-10-杂芳基；(d)C1-6-烷基-，其任选在任何碳上取代有一个或多个-F取代基；(e)C1-6-烷基-O-，其任选在任何碳上取代有一个或多个-F取代基；或(f)-CN。
在一些实施方案中，本申请化合物优选具有式D结构或为其盐：
其中
“n”为整数0-2；
R3为-H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN或卤素，且当被选择为卤素时优选为-F；
RG1和RG3中的一个为-H且另一个为-H或卤素，且当是卤素时优选为-F或-Cl；
RG5在每次出现时独立为-H或直链或支链C1-5-烷基部分；
“X”与它所连接的桥碳原子一起形成具有至多8个碳原子的环烷基部分或具有至多8个碳原子和一个或多个独立为N、O或S的杂原子的杂环烷基部分，其任选被以下基团取代：
(a)-N(R*)2，其中R*为-H或C1-4-烷基；(b)卤素；(c)C3-10-杂芳基；(d)C1-6-烷基-，其任选在任何碳上取代有一个或多个-F取代基；(e)C1-6-烷基-O-，其任选在任何碳上取代有一个或多个-F取代基；或(f)-CN；且
“Y”与它所连接的桥碳一起形成芳环或C5-8杂芳环，所述C5-8杂芳环还包含一个或多个独立为N、O或S的杂原子，其中所述芳环或杂芳环中的碳原子上的一个或多个氢原子任选被以下部分代替，所述部分在每次出现时独立为：
(a)-N(R*)2，其中R*为-H或C1-4-烷基；(b)卤素；(c)C3-10-杂芳基；(d)C1-6-烷基-，其任选在任何碳上取代有一个或多个-F取代基；(e)C1-6-烷基-O-，其任选在任何碳上取代有一个或多个-F取代基；或(f)-CN。
在一些实施方案中，本申请化合物优选为：
N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(7-氨基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-(7-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-[(4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-[(4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(S)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-[(4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-{(1R)-1-[2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(4-氨基环己-1-烯-1-基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-{(1R)-1-[2-(2,5,6,7-四氢-1H-氮杂-4-基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{2-[(1S,5R)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基]苯基}乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-{(1R)-1-[2-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(3-氨基丙-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-(1-(2-(3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)苯基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(2-{[(1R,2R)-2-氨基环己基]乙炔基}苯基)乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(3-氨基-4-羟基丁-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(2-{[(1R,2S)-2-氨基环己基]乙炔基}苯基)乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{2-[(1-氨基环己基)乙炔基]苯基}乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(4-氨基-4-甲基戊-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-[(1R)-1-{2-[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(氨基甲基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-{(1R)-1-[2-(哌啶-1-基甲基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)苯基)乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-[(1R)-1-{2-[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]苯基}乙基]-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-{(1R)-1-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)苯基]乙基}-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-{(1R)-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯基]乙基}-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基]-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(2-溴-3-甲基苯基)乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)苯基)乙基]-5-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
N-(4-氯吡啶-2-基)-5-氟-2-氧代-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基]-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基]-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(氨基甲基)苯基]乙基}-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-3-{(1R)-1-[2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；或
N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-3-[(1R)-1-(2-(哌啶-4-基)苯基)乙基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺，
或其盐。
在一些实施方案中，本申请化合物优选为：
3-[(1R)-1-(2-溴苯基)乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(3-溴-2-甲基苯基)乙基]-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(2-溴-3-甲基苯基)乙基]-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(2-溴苯基)乙基]-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(3-溴-2-甲基苯基)乙基]-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-氟-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(氨基甲基)-3-甲基苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(氨基甲基)-3-甲基苯基]乙基}-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(氨基甲基)苯基]乙基}-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[3-(氨基甲基)-2-甲基苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[3-(氨基甲基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-{(1R)-1-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙基}-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-[(1R)-1-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}乙基]-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-[(1R)-1-{3-[(3-氟吡咯烷-1-基)甲基]苯基}乙基]-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{3-[(叔丁基氨基)甲基]苯基}乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[3-(2-氨基乙基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[3-(2-氨基乙基)-2-甲基苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-{(1R)-1-[2-(吡咯烷-2-基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-{(1R)-1-[3-甲基-2-(吡咯烷-2-基)苯基]乙基}-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-{(1R)-1-[3-(吡咯烷-2-基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[3-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-[(1R)-1-{3-[3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{3-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{3-[(1-氨基环己基)乙炔基]苯基}乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[3-(3-氨基丁-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{3-[3-(环己基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-[(1R)-1-{3-[3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-[(1R)-1-{3-[3-(吗啉-4-基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-{(1R)-1-[3-(哌啶-2-基乙炔基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-{(1R)-1-[3-(吡咯烷-2-基乙炔基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-[(1R)-1-{3-[3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{3-[(1-氨基环丙基)乙炔基]苯基}乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{3-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-[(1R)-1-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{3-[3-(二乙基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-[(1R)-1-{3-[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(3-{[(1S,2S)-2-氨基环己基]乙炔基}苯基)乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{3-[(2-氨基环戊基)乙炔基]苯基}乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-[(1R)-1-{3-[4-(哌嗪-1-基)丁-1-炔-1-基]苯基}乙基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{3-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[3-(3-氨基丙-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[3-(3-氨基丙-1-炔-1-基)-2-甲基苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[3-(3-氨基丙-1-炔-1-基)苯基]乙基}-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[3-(3-氨基丙-1-炔-1-基)-2-甲基苯基]乙基}-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(2-{[(1S,2S)-2-氨基环己基]乙炔基}-3-甲基苯基)乙基]-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(2-{[(1R,2R)-2-氨基环己基]乙炔基}-3-甲基苯基)乙基]-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(2-{[(1S,2S)-2-氨基环己基]乙炔基}-3-甲基苯基)乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[3-(3-氨基丙基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[3-(3-氨基-丙基)苯基]乙基}-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[3-(3-氨基-丙基)-2-甲基苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{3-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基]苯基}乙基]-5-氟-N-(6-氟-吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(2-氨基乙基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；或
3-{(1R)-1-[2-(2-氨基乙基)-3-甲基苯基]-乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺，
或其盐。
在一些实施方案中，本申请化合物优选为：
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-{(1R)-1-[3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-{(1R)-1-[3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-{(1R)-1-[3-(1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-{(1R)-1-[2-(哌嗪-1-基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；或
N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-3-{(1R)-1-[2-(哌嗪-1-基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺。
在一些实施方案中，本申请化合物为3-[(4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺。
除非另有说明，本申请使用的术语“Nav1.7(等同于Nav1.7)阻断剂”是指当根据本申请描述的测定来测定时所显示的效力(IC50)小于约2μM的本申请化合物。当使用本申请描述的测定系统来比较对每种通道的功能性效力时，优选的化合物显示出与Nav1.5钠通道相比对Nav1.7钠通道的至少10倍选择性，更优选与Nav1.5钠通道相比对Nav1.7钠通道的至少100倍选择性。在本申请使用术语“Nav1.7活性”的情况下，其是指化合物阻断Nav1.7钠离子通道活性的能力。
除非另有说明，当在本申请中描述时，化合物在治疗中的用途是指一定量的所述化合物(通常以包含其它赋形剂的制剂中的组分形式来提供)以所述量的等分品且以多个时间间隔来给药，其在给药之间的时间间隔内至少提供和维持所述化合物的至少一种药物活性形式的治疗性血清水平。
绝对立体化学通过使用虚线和实线楔形键来表示。如在Illus-I和Illus-II中所示。因此，Illus-I中的甲基浮于纸面上，而Illus-II中的乙基沉于纸面下，其中环己烯环保持在纸平面内。所假设的是，Illus-I中位于与甲基所处碳相同的碳上的氢沉于纸面下，而Illus-II中位于与乙基所处碳相同的碳上的氢浮于纸面上。在虚线和实线矩形如在Illus-III中那样与同一个碳接附的情况下，规则是相同的，甲基浮于纸平面上，而乙基沉于纸平面下，其中环己烯在纸平面内。
常规地，当有所存在的可能异构体的混合物(包括可能异构体的外消旋混合物)时，使用普通的“棒状”键或“波浪形”键。
除非另有说明，当在本申请中使用时，以下术语具有以下含义：
就组合物所包含的组分数目而使用的短语“至少一种”例如“至少一种药物赋形剂”是指在所述组合物中存在所指定的组群中的一个成员且可额外地存在多于一个成员。组合物中的组分典型地为所分离的加到所述组合物中的纯物质的等分品，其中所分离的加到所述组合物中的物质的纯度水平为通常所接受的适于药用的物质纯度水平。
就化合物上的取代基或与化合物的核心结构接附的部分而使用的“至少一个”是指存在所指定的取代基组群中的一个取代基且多于一个取代基可与所述核心中化学上可接受的键合点键合。
无论是就化合物上的取代基还是就药物组合物中的组分而使用时，短语“一个或多个/一种或多种”的含义与“至少一个/至少一种”相同。
“并行地”和“同时地”在其含义中都包括：(1)在时间上并举地(例如在相同的时间)；和(2)在不同的时间，但是都在共同的治疗安排时段内。
“连续地”是指一个接着另一个。
“依序地”是指多种治疗剂的一系列给药，其在每种附加的治疗剂之间等待一段时间以使有效性得以发挥；也就是说，在给药一种组分后，下一种组分在第一种组分后的有效时段后给药；有效时段是为了受益于第一种组分的给药而给定的时间量。
“有效量”或“治疗有效量”旨在描述提供一定量的本申请化合物或包含本申请化合物的组合物，所述量可有效治疗或抑制本申请描述的疾病或病症且由此产生所需要的治疗、改善、抑制或预防作用。例如，在用本申请描述的一种或多种化合物对神经性疼痛进行治疗或控制的方法中，其是指一定量的式A化合物，所述量引起神经性疼痛病症(“病症”)的治疗性应答(包括适于控制、缓解、改善或治疗所述病症或缓解、改善、减轻或消除所述病症促成的一种或多种症状的应答)和/或使所述病症得以长期稳定，这例如可通过对药效学标志物进行分析或对遭受所述病症的患者进行临床评价来确定。
“患者”和“受试者”是指动物例如哺乳动物(例如人类)且优选为人类。
“前药”是指以下化合物，所述化合物在体内例如通过在血液中水解而快速转化成母体化合物，例如将式A的前药转化成式A化合物或转化成其盐；充分的论述请参见T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series和Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association andPergamon Press,1987，将这两篇文献引入到本申请中作为参考；本申请范围包括本申请新颖化合物的前药。
“溶剂化物”是指本申请化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合；该物理缔合涉及各种程度的离子键和共价键，其包括氢键；在某些情况下，例如当将一个或多个溶剂分子引入到结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离；“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物；合适的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等；“水合物”为其中溶剂分子为水的溶剂化物。
术语“取代”是指所列取代基中的一个或多个(或在没有具体给出取代基列表的情况下，针对具体类型的含有可变取代基的母体的缺省取代基在该“定义”章节中被指定)可占据母体上典型地被“-H”占据的键合位置中的一个或多个，条件是上述取代不违反关于母体中所存在的原子在键合构型方面的正常化合价规则，且所述取代最终得到稳定的化合物，例如相互具有反应性的取代基彼此不存在于孪位或邻位，且其中上述化合物是足够稳固的以经受得住由反应混合物分离至有用的纯度；当文本表明某个部分的取代情况是任选的(例如“任选取代”)时，所述术语是指“若存在，则根据本申请提供的关于“取代”的定义，所列取代基(或针对给定母体的缺省取代基)中的一个或多个可在母体上存在于通常被氢原子占据的键合位置”。
除非另有说明，当在本申请中使用时，无论是关于本申请化合物的结构表达式中的可变部分的完整定义，还是关于本申请化合物中的基团的结构表达式中的可变部分所接附的取代基的定义，用于描述部分的以下术语具有以下含义，且除非另有说明，关于每个术语(即部分或取代基)的定义适用于该术语单独使用或作为另一个术语中的一部分来使用的情况(例如关于芳基的定义对于芳基和对于芳基烷基、烷基芳基、芳基炔基等中的芳基部分是相同的)；本申请通过结构、字符表达式或化学术语学对部分进行等同的描述而非旨在表明在含义上的任何不同，例如以下定义的化学术语“酰基”在本申请中通过所述术语本身或通过字符表达式“R’-(C＝O)-”或“R’-C(O)-”或通过结构表达式来等同地描述。
“酰基”是指R’-C(O)-，其中R’为直链、支链或环状烷基部分、直链、支链或环状烯基部分或直链、支链或环状炔基部分，所述部分各自可以是取代的；其中酰基取代基通过羰基碳与母体键合且是所述母体的取代基；合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和环己酰基。
“烯基”是指以下脂族烃部分，其不是芳族的但是在其结构中包含结构为-(R’C＝CR’2)或-(R’C＝CR’)-的至少一个组成部分，其中R’为所定义的取代基例如-H或-烷基；烯基部分可被引入到线性烃链中或引入到环状烃链(称为“环烯基”)中且基于所述链的碳原子而可包含进一步的直链、支链或环状取代基，所述链优选包含约2至约15个碳原子，更优选约2至约12个碳原子；且更优选地，所述链包含约2至约6个碳原子。
除非通过记载对所述术语进行定义的特定取代基而另有说明，术语“取代的烯基”是指烯基被一个或多个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立为芳基和C1-10-烷基，所述芳基和C1-10-烷基如在本申请中定义的那样是任选取代的。
“烷氧基”是指结构为烷基-O-的部分(即与母体部分的键合是经由醚基氧)，其中所述部分中的烷基部分如以下就烷基所定义；合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
“烷氧基羰基”是指结构为烷基-O-C(O)-的部分，其可被等同地表达为[烷基-O-(C＝O)-]及R-O(C＝O)-，其中“R”为所定义的烷基部分(即与母体部分的键合是经由羰基碳)，其中所述部分中的烷氧基部分如上定义；合适的烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。
“烷基”(包括其它部分例如三氟甲基-烷基-和烷氧基-中的烷基部分)是指脂族烃链，其包含约1至约20个碳原子(即“C1-20烷基”)，优选1至约10个碳原子(在本申请中称为“C1-10烷基”)，除非所述术语的修饰方式表明所关注的是较短的链例如具有至多8个碳原子的烷基部分(在本申请中称为“C1-8-烷基”)；除非通过另一个术语例如“直链”、“支链”或“环状”来具体限定，术语“烷基”包括以下烷基部分，其为直链(烃链不具有与其接附的脂族烃“分支”)、支链(主烃链包含至多最大所述碳原子数且具有与构成所述主烃链但非所述主烃链末端的一个或多个碳原子接附的低级烷基链)和环状(主烃链形成具有3个碳原子(形成环状部分所需要的最小数目)直至最大所述碳原子数的环状脂族部分)，因此当未被修饰时，术语“C1-X烷基”是指直链、支链或环状烷基，且标识“C1-X”是指：就环状部分而言，环包含最少3个碳原子直至“X”个碳原子；就支链部分而言，主链包含至少3个碳原子直至“X”个碳原子且具有至少一个与不是所述链末端的碳原子键合的直链或支链烷基部分；且就直链烷基而言，其包含一个碳原子(即甲基)直至“X”个碳原子；当术语“烷基”通过“取代”或“任选取代”来修饰时，其是指烷基具有根据下述相关定义的取代基；在使用术语“取代”或“任选取代”来修饰“烷基”且没有具体列出取代基部分的情况下，与烷基母体键合的取代基在每次出现时独立为(根据本申请所述定义)C1-20烷基、卤素、烷氧基-、-OH、-CN、烷基硫基-、氨基、-NH(直链或支链烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、-(C＝O)-OH、-C(O)O-烷基、-S(烷基)、-S(O)2-烷基或-芳基；环烷基部分可选择地或可另外地取代有一个或多个“环系取代基”(该术语在本申请中被定义)。
“低级烷基”是指在链中包含约1至约6个碳原子的基团(即C1-6)；合适的烷基的非限制性实例包括甲基(在结构中也缩写为“Me-”)、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、新戊基、环戊基、正己基、环己基、氟甲基、三氟甲基、环丙基甲基等。
在术语“烷基”被标以两个连字符(即“-烷基-”)的情况下，其表明所述烷基部分的键合方式是所述烷基部分将母体与另一个部分连接，例如“-烷基-OH”表明烷基部分将羟基部分连接至母体。
“烷基芳基”(或烷芳基)是指烷基-芳基-(即与母体部分的键合是经由所述芳基)，其中所述烷基如以上定义的那样是未取代或取代的，且所述芳基如以下定义的那样是未取代或取代的；优选的烷基芳基部分包含低级烷基；合适的烷基芳基的非限制性实例包括邻甲苯基、对甲苯基和二甲苯基。
通常，如通过以上定义的术语“烷基-芳基”来示例的那样，通过将用于定义两个其它取代基片段的术语组合起来而称呼的取代基表明所使用的最后一个术语所称呼的取代基与母体键合，而由右至左地，所称呼的在前术语依次与在它后的取代基片段键合，从而理解各个片段与母体键合的顺序。
“烷基亚磺酰基”是指烷基-S(O)-部分(即所述部分经由亚磺酰基部分中的硫原子与母体键合)；“烷基硫基”是指烷基-S-基团(即所述部分经由所述部分中的硫原子与母体键合)；“烷基磺酰基”是指烷基-S(O)2-基团(即所述部分经由磺酰基部分中的硫原子与母体键合)；合适的烷基可如以上定义的那样是未取代或取代的；优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些基团。
“炔基”是指以下脂族烃基(链)，其包含结构为或结构为的至少一个部分，其中R’为所定义的取代基；炔基部分可被引入到直链或支链烃链中或引入到环状烃链(非芳族的,称为“环炔基”)中；优选地，炔基部分的烃链包含约2至约15个碳原子；更优选地，炔基在链中包含约2至约12个碳原子且更优选在链中包含约2至约4个碳原子。
“氨基”是指-NR2基团，其中R在每次出现时独立选自-H或烷基；烷基氨基是指-NR’2，其中一个R’为-烷基且另一个为在每次出现时独立选择的-H或-烷基；烷基氨基部分的非限制性实例为-NH-CH3(甲基氨基-)和-N(CH3)2(二甲基氨基)。
“铵根离子”是指-N+R3，其中R独立为-H、烷基、取代的烷基或能够由胺形成铵根离子的解离酸的阳离子部分；当在本申请表达式中没有明确示出时，铵根离子的存在推定了电荷平衡用阴离子与铵根离子部分是配合的，所述阴离子衍生自用于形成所述铵根离子的酸的阴离子部分；应该认识到的是，可将存在于本申请化合物中的多个氮原子转化成铵根离子，由此形成母体化合物的盐，所述盐在本申请范围内。
“芳基”(有时缩写为“ar”)是指芳族单环或多环环系，其包含约6至约14个碳原子(在本申请中也称为“C6-14-芳基”)，优选约6至约10个碳原子(“C6-10-芳基”)；芳基可任选取代有一个或多个独立选择的“环系取代基”(以下定义)。合适的芳基的非限制性实例包括(苯基)和(萘基)，其中可经由芳环中的任何碳来键合，且其中不参与与母体键合的任何环碳原子可键合有与其连接的非-H取代基，所述非-H取代基在每种情况下独立选自在本申请中定义的“环系取代基”列表或如在所述术语与所列取代基列表一起使用的每种情况下所定义的那样。
“芳基氧基”是指芳基-O-(即所述部分经由醚基氧与母体键合)，其中所述芳基如以上定义的那样是未取代或取代的；合适的芳基氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。
“芳基氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-(即与母体的键合是经由羰基碳)，其中所述芳基如以上定义的那样是未取代或取代的；合适的芳基氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。
术语“亚磺酰基”是指(-SO-)，术语“磺酰基”是指(-S(O)2-)，且术语“硫基”是指(-S-)，且当与任何其它取代基术语一起使用时具有相同的含义，因此例如：“芳基亚磺酰基”是指芳基-S(O)-；“芳基磺酰基”是指芳基-S(O)2-；且“芳基硫基”是指芳基-S-(即首先出现的取代基与母体的键合在每种情况下都是经由硫原子的)，其中芳基如以上定义的那样是未取代或取代的。
“羧酸”部分是指具有式“-C(O)-OH”的取代基，其中所述部分经由羰基碳与母体键合。
“环烷基”(其以上也在“烷基”定义中被定义)是指非芳族单环或多环环系，除非另有说明，其包含3至约20个碳原子且可任选取代有一个或多个在本申请中定义的“环系取代基”；环烷基包括多环环烷基例如1-萘烷基、降冰片烷基、金刚烷基等。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘；优选的卤素为氟、氯和溴；作为取代基的卤素原子是指-F、-Cl、-Br或-I，且“卤代”是指与所定义的部分键合的氟代、氯代、溴代或碘代取代基，例如“卤代烷基”是指以上定义的烷基，其中所述烷基部分上典型地被氢原子占据的一个或多个键合位置被卤素基团所代替性占据，全卤代烷基是指不参与使所述烷基取代基与母体键合的所有键合位置都被卤素占据，例如其中烷基为甲基的全氟代烷基是指-CF3。
“杂芳基”是指包括单环或多环在内的芳族取代基，其具有5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子，其中所述环原子中的一个或多个单独或组合为非碳元素例如氮、氧或硫；优选的杂芳基部分包含5个环原子，例如噻唑基、噻二唑基、咪唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基或吡唑基；“杂芳基”可在就化学而言可用的环原子处任选被一个或多个独立选择的“环系取代基”(以下定义)取代；杂芳基词根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在，且在一些实施方案中，2或更多个杂原子存在于环中，例如吡唑或噻唑部分；杂芳基中的氮原子可任选被氧化成相应的N-氧化物；杂芳基部分的非限制性实例包括四氢喹啉基-即吡啶基-即噻吩基-即呋喃基-即吡嗪基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基、呋喃并吡啶基例如等(除非另有说明，与母体的键合是经由实现稳定键合排列的任何可用原子)。
“杂环基”(或杂环烷基)是指非芳族饱和单环或多环环系，其包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子，其中所述环系中的一个或多个原子单独或组合为非碳元素例如氮、氧或硫，条件是在所述环系中不存在相邻的氧和/或硫原子，且在一些实施方案中，杂环基部分优选含有约5至约6个环原子。
杂环基词根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。
杂环基部分可任选被一个或多个在每次出现时独立选择的“环系取代基”(以下定义)取代。
杂环基中的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。
合适的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基；吡咯烷基；哌嗪基；吗啉基(其中除非另有说明，所述部分经由环碳原子C2、C3、C5或C6中的任何一个与母体键合)，碳编号如下所示：硫吗啉基；二氧代硫吗啉基；噻唑烷基；1,3-二氧杂环戊烷基；1,4-二氧杂环己烷基；四氢呋喃基；四氢噻吩基；四氢噻喃基等。
“环系取代基”是指与芳族基团或非芳族基团的环部分或杂环部分中的碳原子连接的取代基，其例如代替环系上通常被氢原子占据的键合位置。除非以排除或添加的方式进行修饰，术语“环系取代基”是指一个或多个独立选自以下的部分：烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基(当作为取代基部分单独出现时也称为“羟基”)、羟基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、R60R65N-、R60R65N-烷基-、R60R65NC(O)-和R60R65NSO2-，其中R60和R65各自独立为氢、烷基、芳基和芳烷基(在本申请中定义)。
“四氢吡喃基”部分是指具有下式的6元环醚：
其中在结构中心具有开放端且在另一端以波浪线结束的键合线表明所述取代基经由碳原子1-5中的任何一个与它所接附的母体键合，且其中碳1-5上任何一个通常被氢原子占据的键合位置即碳原子1-5上没有被与母体连接的键占据的键合位置可任选被所指定的或任选的取代基占据。
“哌啶基”是指：
其中在一端以波浪线结束的开放键合线表明所述部分经由哪个环原子与母体键合即碳原子2-6中的任何一个(左侧结构)或环氮原子(右侧结构)，所述部分还在所述环的氮原子或碳原子2-6上不参与与母体键合的任何键合位置任选取代有“环系取代基”或所指定的或任选的取代基，且其中R’当存在时为-H或另一种所指定的取代基。
“吡啶基”是指：
其中以波浪线结束的键表明所述吡啶基部分在碳原子2-6中的任何一个处与母体键合，且其中碳2-6上任何一个通常被氢原子占据的键合位置即碳2-6上没有与母体键合的任何位置可任选被所指定的取代基占据。
“喹啉基”是指：
其中以波浪线结束的键表明所述部分经由碳原子2-8中的任何一个与母体键合，且其中碳原子2-8上任何一个通常被氢原子占据的键合位置即碳原子2-8上没有与母体键合的任何键合位置可任选被所列取代基列表中的一个占据。
对于上述任何环系部分，所述部分经由特定环碳原子(或杂原子)的键合有时出于方便原因而被描述成“经由C-X至C-Y碳原子键合”，其中“X”和“Y”为指代碳原子的整数，例如如在以上实例中编号的那样。
“羟基部分”和“羟基”是指HO-基团，“羟基烷基”是指具有下式的取代基：“HO-烷基-”，其中所述烷基与母体键合且可如以上定义的那样是取代或未取代的；优选的羟基烷基部分包含低级烷基；合适的羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。
当基团以文字表示时，键合顺序通过连字符来表明，例如“-烷基”表明在母体和烷基部分之间为单键，“-烷基-X”表明烷基使“X”取代基与母体连接，且在结构表达式中，键合顺序通过使键表达式以波浪线结束来表明，例如表明所述甲基苯基部分经由处于甲基取代基邻位的碳原子与母体键合，而以波浪线结束且被引入到结构中而没有具体指明它与哪个原子连接的键表达式表明所述部分可经由所述部分中可用于键合的任何原子与母体键合，例如表明所述萘部分可经由碳1-8中的任何一个与母体键合。
在本申请文字、方案、实施例、结构式和任何表格中化合价未被满足的任何碳或杂原子被视为具有足够数目的氢原子以满足所述化合价。
一种或多种本申请化合物也可按溶剂化物形式存在或任选被转化成溶剂化物。溶剂化物的制备是公知的。例如，M.Caira等人,J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601-611(2004)描述了在乙酸乙酯中及从水中制备抗真菌剂氟康唑的溶剂化物。溶剂化物和半溶剂化物[包括水合物(其中溶剂为水或水基的)等]的类似制备参见E.C.van Tonder等人,AAPS PharmSciTech.,5(1),article12(2004)和A.L.Bingham等人,Chem.Commun.,603-604(2001)。典型的非限制性的方法包括在温度高于环境温度的情况下将本申请化合物溶解在所需量的所需溶剂(例如有机溶剂、水性溶剂、水或它们中两种或更多种的混合物)中且在存在或不存在抗溶剂的情况下以足以形成晶体的速率使溶液冷却，然后通过标准方法对所述晶体进行分离。分析技术例如I.R.波谱表明溶剂(包括水)存在于呈溶剂化物形式(或当水被引入到晶型中时呈水合物形式)的晶体中。
本申请使用的术语“药物组合物”既包括批料组合物也包括单独剂量单位，其由多于一种(例如两种)药物活性剂例如本申请化合物和本申请描述的另一种药物及任何无药物活性的赋形剂构成。如本领域技术人员所能认识到的那样，赋形剂为使组合物适于具体给药途径或有助于将组合物加工成剂型而本身不发挥活性药物作用的任何组分。批料组合物和每个单独剂量单位可含有固定量的上述“多于一种药物活性剂”。术语“批料组合物”为尚未被制成单独剂量单位的药物组合物。
本申请还包括呈分离和纯化形式的本申请化合物。式A化合物及式A化合物的盐、溶剂化物和前药的多晶型物被视为包括在本申请中。某些本申请化合物可按不同的异构形式(例如对映异构体、非对映异构体、阻转异构体)存在。本申请包括呈纯形式和呈混合物(包括外消旋混合物)形式的所有这些异构体。烯醇形式也包括在本申请中。
本申请化合物(包括本申请化合物的前药及本申请化合物和其前药的盐和溶剂化物)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)[例如由于本申请化合物具有不对称碳而可存在的那些立体异构体且包括对映异构形式(其甚至在没有不对称碳的情况下也可存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式]被视为在本申请范围内。可将本申请化合物的各个立体异构体分离成纯形式(例如基本不含有其它异构体)或分离成两种或更多种立体异构体的混合物或分离成外消旋体。本申请化合物中的手性中心可具有IUPAC 1974Recommendations所定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“前药”等的使用旨在等同地适用于本申请化合物的经分离的对映异构体、立体异构体对或群、旋转异构体、互变异构体或外消旋体的盐、溶剂化物和前药。
非对映异构体混合物可基于其理化差异通过本领域技术人员公知的方法例如通过手性色谱和/或分级结晶而被分离成其单独的非对映异构体。所已知的是，对映异构体也可如下分离：通过与合适的光学活性化合物(例如手性助剂例如手性醇或莫希尔(Mosher’s)酰氯)反应将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，对非对映异构体进行分离，且将所单独分离的非对映异构体转化(例如水解)成相应的对映异构体。
在本申请化合物通过已知常规方法而形成盐的情况下，这些盐也在本申请范围内。除非另有说明，本申请对本申请化合物的提及被理解为包括对其盐的提及。本申请使用的术语“盐”是指用无机和/或有机酸形成的酸加成盐及用无机和/或有机碱形成的碱加成盐。另外，当本申请化合物既含有碱性部分(例如但不限于氮原子例如胺、吡啶或咪唑)又含有酸性部分(例如但不限于羧酸)时，两性离子(“内盐”)可形成且包括在本申请使用的术语“盐”中。药用盐(即无毒的生理学上可接受的盐)是优选的。本申请化合物的盐可例如如下形成：在所述盐能够析出的介质中或当产物通过冷冻干燥来得到时在水性介质中使本申请化合物与一定量例如等量的酸或碱反应。通常被认为适于由碱性(或酸性)药物化合物形成药用盐的酸(和碱)参见例如S.Berge等人,Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人,The Practice of MedicinalChemistry(1996),Academic Press,New York；The Orange Book(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.,在其网站上)；和P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(Eds.),Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,andUse,(2002)Int’l.Union of Pure and Applied Chemistry,pp.330-331。将所公开的这些内容引入到本申请中作为参考。
示例性酸加成盐包括但不限于乙酸盐(包括三氟乙酸盐)、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、枸橼酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘-2-磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如在本申请中提及的那些磺酸盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)、十一烷酸盐等。在一些实施方案中，盐酸盐是优选的。
示例性碱加成盐包括但不限于铵盐、碱金属盐例如钠、锂和钾盐、碱土金属盐例如钙和镁盐、铝盐、锌盐、与有机碱(例如有机胺)的盐(所述有机碱为例如苄星(benzathine)、二乙基胺、二环己基胺、哈胺(hydrabamine)(用N,N-二(脱氢松香基)亚乙基二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺、哌嗪、苯基环己基-胺、胆碱、硝基甲胺(nitromethamine))和与氨基酸的盐(所述氨基酸为例如精氨酸、赖氨酸等)。含有碱性氮的基团可被转化成铵根离子或用试剂进行季胺化，所述试剂为例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲基酯、二乙基酯、二丁基酯和二戊基酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基溴和苯乙基溴)等。
所有这些酸加成盐和碱加成盐都被视为是在本申请范围内的药用盐且所有酸加成盐和碱加成盐都出于本申请目的而被认为等同于相应化合物的游离形式。
本申请化合物、其盐、溶剂化物和前药可按不同的互变异构形式存在。所有这些形式都涵盖和包括在本申请范围内，例如酮/烯醇互变异构形式、亚胺-烯胺互变异构形式和例如杂芳族形式例如以下部分：
在本申请某些实施方案中被认为是等同的。
用于化合物的术语“纯化的”、“呈纯化形式”或“呈分离和纯化形式”是指所述化合物在从合成方法或天然来源或其组合中分离后的物理状态。因此，用于化合物的术语“纯化的”、“呈纯化形式”或“呈分离和纯化形式”是指所述化合物在从本申请描述或本领域技术人员公知的纯化方法或其它方法中得到后的物理状态，所述方法所提供的所述化合物具有足以使其通过本申请描述或本领域技术人员公知的标准分析技术来表征的纯度。
化合物中以“经保护的”描述的官能团是指所述基团呈经修饰的形式以当所述化合物经历反应时在经保护的位点不会发生不需要的副反应。合适的保护基是本领域技术人员所能认识到的及参见标准教科书例如T.W.Greene等人,Protective Groups in organic Synthesis(1991),Wiley,New York。
当变量(例如芳基、杂环、R3等)在本申请任何基团或任何化合物中出现不止一次时，对定义该变量的基团进行的选择在每次出现时独立于其在每次其它出现时的定义，除非在变量定义中另有说明。
本申请使用的术语“组合物”旨在包括以所指定的量包含所指定的成分的产品和通过以所指定的量将所指定的成分组合起来而直接或间接得到的任何产品。
本申请还包括经同位素标记的本申请化合物，其在结构上与本申请记载的那些化合物相同，所不同的是该形式的化合物中统计学上显著百分比的一个或多个原子被以下原子代替，所述原子所具有的原子质量或质量数不同于在自然界中通常存在的丰度最大的同位素所具有的原子质量或质量数，由此改变该同位素在本申请化合物中的天然存在丰度。可优先引入到本申请化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，其分别为例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl及在本申请中公开的其它同位素。
某些经同位素标记的本申请化合物(例如标记有3H和14C的那些本申请化合物)可用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化同位素(即3H)和碳-14(即14C)由于其易于制备和检测而是特别优选的。另外，用较重的同位素例如氘(即2H)进行的代替可由于较大的代谢稳定性而提供某些治疗益处(例如增加的体内半衰期或减小的剂量需求)且因此在一些情况下可以是优选的。经同位素标记的本申请化合物通常可由使用与在本申请以下方案和/或实施例中公开的那些步骤类似的步骤而制备的前体化合物通过用合适的经同位素标记的试剂代替未经同位素标记的试剂或通过使用用于制备标记化合物的公知方案来制备。所能认识到的是，在本申请中公开的其它同位素也可用于上述目的。
在一个方面，如上所述，本申请提供适用于选择性阻断在感觉和交感神经元中发现的Nav1.7钠通道的药物制剂(药物组合物)，其包含至少一种式A化合物或其盐和至少一种药用载体(如下所述)：
其中Ra、Rb和“Het”在本申请中定义。
所能认识到的是，本申请药物制剂可包含多于一种式A化合物例如两种或三种式A化合物的组合，所述化合物各自通过向所述制剂中加入所需量的呈药用纯形式的所述化合物而存在。所能认识到的是，本申请组合物除一种或多种式A化合物外还可包含一种或多种也具有药理活性的其它化合物，所述其它化合物为例如但不限于：(i)阿片制剂激动剂或拮抗剂；(ii)钙通道拮抗剂；(iii)NMDA受体激动剂或拮抗剂；(iv)COX-2选择性抑制剂；或(v)NSAID(非甾体抗炎药)。
尽管本申请制剂可按批料形式使用，但是所能认识到的是，在一些应用中，本申请制剂可被引入到适于给药于患者的剂量形式中，每种剂量形式包含一定量的所选制剂，所述制剂含有有效量的所述一种或多种式A化合物。合适的剂量形式的实例包括但不限于：(i)适于口服给药的剂量形式，例如液体、凝胶、粉末、固体或半固体药物组合物，其被装到胶囊中或压制成片剂且还可包含一层或多层调节其释放性质的包衣例如实现延迟释放的包衣或具有延长释放性质的配方；(ii)适于肌内给药(IM)的剂量形式，例如注射用溶液剂或混悬剂，其可适于形成具有延长释放性质的贮库；(iii)适于静脉内给药(IV)的剂量形式，例如溶液剂或混悬剂，例如IV溶液剂或待被注入到盐水IV袋中的浓缩剂；(iv)适于经由口腔组织给药的剂量形式，例如适于实施粘膜内给药的快速溶解片剂、锭剂、溶液剂、凝胶剂、小囊剂或针阵列；(v)适于经由鼻或上呼吸道粘膜给药的剂量形式，例如用于在鼻或气道中分散的溶液剂、混悬剂或乳剂；(vi)适于经皮给药的剂量形式，例如贴剂、乳膏剂或凝胶剂；(vii)适于皮内给药的剂量形式，例如微针阵列；和(viii)适于经由直肠或阴道粘膜递送的剂量形式，例如栓剂。
为了由本申请描述的化合物制备药物组合物，通常将药物活性化合物与一种或多种无药物活性的赋形剂组合。这些无药物活性的赋形剂使所述组合物具有使其较易于处理或加工的性质(例如在有待制片的粉末化药物中的润滑剂或助压剂)或使所述制剂适于所需要的给药途径(例如使制剂用于口服给药(例如经由从胃肠道中吸收)、经皮或经粘膜给药(例如经由粘性皮肤“贴剂”)、含服给药或注射(例如肌内或静脉内)给药途径的赋形剂)。这些赋形剂在本申请中统称为“载体”。
药物组合物可以是固体、半固体或液体。固体制剂可适于多种给药模式且包括粉末剂、可分散的颗粒剂、小片剂、珠粒剂等，其例如用于制片、包囊或直接给药。典型地，制剂可包含高达约95％的活性成分，尽管可制备具有更高量的制剂。
液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。液体药物形式的实例包括但不限于水或水/表面活性剂混合物(例如水-丙二醇溶液，其可用于制备旨在例如用于胃肠外注射的制剂)，其例如作为溶剂或当药物包含不溶于水或水/表面活性剂混合物中的组分时作为用于制备混悬剂和乳剂的混悬介质。液体制剂还可包括用于鼻内给药的溶液剂，其还可包含例如粘度调节剂以使所述制剂适于靶向施用于在鼻内给药时所涉及的特定粘膜组织。
例如适于经由吸入或经由鼻粘膜给药的气雾剂可包括溶液剂和呈粉末形式的固体，其可组合有药用推进剂例如惰性压缩气体例如氮气。本申请还包括以下固体制剂，其旨在在使用前即时转化成混悬液或溶液以供例如口服或胃肠外给药。这些固体剂型的实例包括冻干制剂和吸收到固体吸收介质中的液体制剂。
本申请化合物也可例如由液体、栓剂、乳膏剂、泡沫剂、凝胶剂或快速溶解固体形式经皮或经粘膜递送。所能认识到的是，经皮组合物也可呈乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式且可被提供在单位剂量形式中，所述单位剂量形式包括本领域已知的任何经皮贴剂例如引入有包含药物活性化合物的基质或引入有包含固体或液体形式药物活性化合物的贮库的贴剂。
药用载体的实例和制备上述各种组合物的方法可参见A.Gennaro(ed.),Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,(2000),Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore,MD。
优选地，药物制剂呈单位剂量形式。在这种形式中，将制剂细分成具有合适大小的单位剂量，其含有合适量例如有效量的活性成分以实现所预期的目的。
所使用的实际剂量可随患者的需要和所治疗的病症的严重度而变化。针对具体的状态确定合适的剂量方案，这在本领域技术范围内。出于方便目的，可将总每日剂量分份且在一天内按需逐份给药。
在另一个实施方案中，本申请提供对可通过特异性阻断Nav1.7通道活性来治疗、控制、预防、缓解或改善的状态或病症进行的治疗、控制、预防、缓解或改善。其实例包括阻断神经性疼痛，所述神经性疼痛为例如疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神经病、慢性下腰痛、幻肢痛、慢性骨盆痛、外阴痛、复杂性区域疼痛综合征及相关神经痛、与癌症和化疗相关的疼痛、与HIV相关的疼痛和HIV治疗所引起的神经病、神经损伤、神经根撕脱、疼痛性外伤性单神经病、疼痛性多神经病、红斑性肢痛病(erythromyelalgia)、阵发性极度疼痛障碍、细纤维神经病、灼口综合征、中枢性疼痛综合症(实际上可能由于任何水平的神经系统所发生的任何损害而引起)、术后疼痛综合征(例如乳房切除术后综合征、开胸术后综合征、残肢痛)、骨和关节痛(骨关节炎)、反复性运动性疼痛、牙痛、肌筋膜痛(肌肉损伤、纤维肌痛)、围手术期疼痛(普通手术、妇产科手术)、慢性疼痛、痛经、与咽峡炎(angina)相关的疼痛、各种起因的炎性疼痛(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿性疾病、腱鞘炎和痛风)、肩部腱炎或滑囊炎、痛风性关节炎、风湿性多肌痛、原发性痛觉过敏、继发性痛觉过敏、原发性异常性疼痛、继发性异常性疼痛或其它由于中枢致敏而引起的疼痛、复杂性区域疼痛综合征、慢性关节炎性疼痛及相关神经痛、急性疼痛、偏头痛、偏头痛性头痛、头痛、丛集性头痛、非血管性头痛、外伤性神经损伤、神经压迫或挤压和神经瘤性疼痛。
根据本申请，对顺应于阻断Nav1.7通道活性的病症例如神经性疼痛状态进行的治疗、缓解、改善或控制包括向有此需要的患者给药有效量的一种或多种本申请定义的式A化合物或一种或多种本申请定义的式A化合物的药用盐。在一些实施方案中，优选的是通过向有此需要的患者给药在此定义的本申请至少一种化合物来影响神经性疼痛病症。
如上所述，本申请式A化合物的给药可如下进行：将所述化合物引入到药物制剂中，所述药物制剂被引入到剂量形式例如上述剂量形式之一中，所述剂量形式包含例如有效量的至少一种式A化合物(例如1、2或3种或1或2种或1种且通常1种式A化合物)或其药用盐。确定具有药物活性的化合物例如式A化合物的安全和有效给药的方法是本领域技术人员已知的，例如参见标准文献，例如参见“Physicians’Desk Reference”(PDR),例如1996年版(Medical Economics Company,Montvale,NJ 07645-1742,USA)、Physician’sDesk Reference,第56版,2002(Medical Economics Company,Inc.Montvale,NJ 07645-1742)或Physician’s Desk Reference,第57版,2003(Thompson PDR,Montvale,NJ 07645-1742)；将这些文献所公开的内容引入到本申请中作为参考。本申请化合物和/或其药用盐的给药量和给药频率将根据对患者的年龄、状态和高矮胖瘦及所治疗的症状的严重度等因素进行考虑的主治临床医生所做出的判断来调整。本申请化合物可按至多1,000mg总每日剂量来给药，所述总每日剂量可每天给药一次或可分成每天给药两次至四次。
通常，无论以什么形式来给药，所给药的剂量形式将含有一定量的至少一种式A化合物或其盐，其将在至少2小时、优选至少4小时且优选更长的时段内提供治疗有效血清水平的呈某种形式的所述化合物。通常，如本领域已知的那样，提供治疗有效血清水平的本申请化合物例如式A化合物的药物组合物的给药可在时间上间隔开来以在实施治疗的整个时段内使血清水平连续地满足或超过最小治疗有效血清水平。所能认识到的是，所给药的剂量形式还可呈使药物活性化合物的释放时段得以延长的形式，其将在较长的时段内提供治疗性血清水平，这使较不频繁的给药间隔成为必然。如上所述，本申请组合物可引入有其它药物活性成分或可与在实施治疗的过程中可额外需要的其它药物活性组合物同时、并行或依序给药。上述其它治疗剂可包括例如i)阿片制剂激动剂或拮抗剂、ii)钙通道拮抗剂、iii)NMDA受体激动剂或拮抗剂、iv)COX-2选择性抑制剂和v)非甾体抗炎药(“NSAID”)。
本领域技术人员将认识到的是，使用至少一种式A化合物的治疗方案可随患者的需要而变化。因此，在本申请方法中使用的式A化合物可按上述方案的变化形式来给药。例如，本申请化合物在治疗周期内的给药可以是间断而非连续的。
提供以下实施例以进行进一步说明而非限制本申请。
实施例
通常，如方案制备A所示，本申请化合物可通过使“醇前体”与“核心”前体偶联来制备，所述“醇前体”提供所述化合物的“左侧”所需要的取代基或提供具有合适反应性取代基的部分，所述合适反应性取代基随后可被改造以提供所述化合物中所需要的“左侧”部分，所述“核心”前体提供所述化合物中的“右侧”或含有合适反应性取代基，所述合适反应性取代基随后可被改造以提供所述化合物中所需要的“右侧”：
在方案制备A中，“Rbp”为所需要的取代基“Rb”的醇形式或为含有反应性取代基的前体，所述反应性取代基可在后续反应中被改造以提供所需要的取代基。所能理解的是，“-Rcp”为经保护的磺酰胺取代基或另一种取代基，所述另一种取代基可提供所述化合物中所需要的“-SO2NH-Het”部分，然后进行偶联操作，这例如参见以下方案2(Rcp为经保护的磺酰胺)或方案16(Rcp为经保护的硫化物)。这些方案如下对方案制备A进行了说明：分别使取代有经保护的磺酰胺基团的“核心”前体或取代有硫醇基团的“核心”前体与“醇前体”在偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)所介导的Mitsunobu反应条件下进行偶联。因此，如以下方案2所示，可使经合适取代和保护的“核心”前体(例如就方案2而言的化合物2-3)与合适的“醇前体”(例如就方案2而言的化合物1-5)在与聚苯乙烯连接的三苯基膦(PS-PPh3)和DEAD存在下进行偶联，在对偶联产物进行脱保护后得到本申请化合物(方案2,化合物2-5)。以下方案16如下对上述方案的变动进行了说明：使用三丁基膦和DEAD使硫化物“核心”-前体化合物(方案16,化合物16-5)与经合适保护的“醇前体”(方案16,化合物1-5)偶联，然后进行一系列反应步骤以将硫化物部分转化成磺酰氯部分(方案16,化合物16-7)，然后使其与2-氨基-4-氯吡啶反应以得到本申请化合物(方案16,化合物16-8)。在以下对各种本申请化合物的制备进行说明的实施例中提供了各种前体的制备及其它偶联和衍生反应。
实施例1：制备(R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-(1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8- 基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺盐酸盐(2-5)
方案1显示了由商购的原料制备合适的“醇前体”即8-[(1S)-1-羟基乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(化合物1-5)。
方案1
制备8-[甲氧基(甲基)-氨甲酰基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(1-2)
参照方案1，将12.5g 1-1(45.1mmol,由商购的异喹啉-8-羧酸通过文献方法来制备)和18.8g三乙胺(135mmol)溶解在150mL THF中。该溶液用N,O-二甲基羟胺盐酸盐(5.72g,58.6mmol)处理，然后用1.73g N-羟基苯并三唑(HOBT,11.3mmol)和8.73g乙基-(N’,N’-二甲基氨基)丙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC,45.5mmol)处理。将反应混合物在RT搅拌过夜。减压除去大部分溶剂后，将剩余物混悬在EtOAc(250mL)中且用1N HCl(2×50mL)洗涤。有机层先后用饱和碳酸氢钠(2×50mL)和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过正相色谱(0-50％EtOAc/己烷)来纯化，得到1-2(8-[甲氧基(甲基)-氨甲酰基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯)，其为澄清浅黄色油状物。
制备8-乙酰基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(1-3)
将先前制备的化合物1-2(1.26g,3.93mmol)溶解在39.3mL THF中且将溶液冷却至0℃，然后用甲基溴化镁(9.18mL,27.5mmol)的THF溶液处理。将该反应混合物在0℃搅拌4小时，然后用饱和氯化铵(50mL)淬灭且温热至RT。分离各层，水层用EtOAc(3×75mL)反萃取且将有机层合并，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。浓缩物通过正相色谱(0-50％EtOAc/己烷)来纯化，得到式1-3化合物(8-乙酰基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯)，其为无色油状物且不经进一步纯化即用于下一步。
制备8-[(1S)-1-羟基乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(1-5)
向经烘箱干燥的含有224微升无水THF(RT)的1打兰小瓶中加入24.7mg式1-3化合物(先前制备的,0.090mmol)和17.94μl(3aR)-1-甲基-3,3-二苯基四氢-3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊烯(1-4,0.018mmol)。历时20min向由此得到的反应混合物中滴加(经由500μL气密注射器)90μLBH3-THF(0.090mmol)/224μL无水THF，然后用50μL无水THF淋洗。再过30min后，LCMS分析表明原料完全耗尽。反应混合物用2M HCl(3mL)小心淬灭且用EtOAc(5mL)稀释。分离各层且水层用EtOAc(3×3mL)反萃取。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到白色固体。进行手性分离(ChiralPak AD-H)，得到式1-5化合物(8-[(1S)-1-羟基乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯)。
方案2显示了首先制备合适的“核心”前体(化合物2-3)且将其转化成化合物2-5即本申请化合物。
方案2
N-(2,4-二甲氧基亚苄基)-6-氟吡啶-2-胺(2-1)
向含有商购的2-氨基-6-氟吡啶(10.2g,91mmol)和商购的2,4-二甲氧基苯甲醛(15.4g,93mmol)的烧瓶中先后加入无水甲苯(300mL)和TFA(1ml,12.98mmol)。然后将反应混合物在通风橱中加热至135℃同时搅拌，其中水冷回流冷凝器与迪安-斯托克分水器连接。然后进行LC/MS。加热过夜，然后冷却至室温，然后浓缩，得到粗N-(2,4-二甲氧基亚苄基)-6-氟吡啶-2-胺(2-1)。
N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟吡啶-2-胺(2-2)
将含有粗N-(2,4-二甲氧基亚苄基)-6-氟吡啶-2-胺(2-1)(20.5g,79mmol)/无水THF(120mL)的烧瓶冷却至0℃(冰水浴)，然后一次性加入呈固体形式的NaBH4(8.94g,236mmol)。在0℃搅拌(盖好但不在N2下)。然后进行LC/MS。2.5小时后，将反应混合物开盖且通过在0℃加入(缓慢)饱和NaHCO3来淬灭(产生大量气泡/放出气体)，然后将反应混合物混悬在EtOAc中，用饱和NaHCO3洗涤，然后过滤除去析出物，然后分离滤液，然后有机物先后用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤；有机物用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱(0-40％EtOAc/Hex；330g ISCO)来纯化；浓缩所需级份，得到N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟吡啶-2-胺(2-2)。HRMS[M+H]:计算值263.1190,实测值263.1184。
N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑 -6-磺酰胺(2-3)
向烧瓶中先后加入N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟吡啶-2-胺(2-2)(1.29g,4.92mmol)和无水THF(10mL)。在N2下搅拌反应混合物且冷却至-78℃(干冰/丙酮)。然后滴加LHMDS在THF中的1M溶液(9mL,9.00mmol)且在-78℃搅拌10min。然后将反应混合物温热至室温且搅拌30min，然后冷却回至-78℃。在-78℃向该溶液中加入商购的2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰氯(773mg,3.31mmol)，将反应混合物在-78℃(在N2下)搅拌10分钟，然后温热至室温。然后进行LC/MS。在室温保持～30min后，反应混合物先后用饱和NaHCO3和水淬灭，然后用EtOAc稀释，分离有机物，然后先后用水和盐水洗涤；用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将所得剩余物溶解在DCM中且通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/Hex；120g ISCO)来纯化；浓缩所需级份，得到N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺(2-3)。HRMS[M+H]:计算值460.0973,实测值460.0959。
(R)-8-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰基)-2-氧代 苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(2-4)
向含有N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺(2-3)(282mg,0.614mmol)和与树脂(PS)结合的三苯基膦(661mg,1.42mmol)的小瓶中先后加入无水THF(5mL)和DEAD(0.225mL,1.418mmol)。然后将反应混合物冷却至0℃(冰水浴)(盖好但不在N2下)，然后一次性加入呈固体形式的(S)-8-(1-羟基乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(1-5)(304mg,1.10mmol)。然后将反应混合物(澄清黄褐色和固体树脂)在0℃(绝不温热至室温)继续搅拌。然后进行LC/MS。在0℃保持2小时(仍然剩余一些R1/R2；似乎停滞)后，过滤反应混合物(除去树脂)，然后浓缩。将该物质溶解在DMSO/MeOH中，然后通过反相色谱(10-100％MeCN/水；0.1％TFA/AQ；20min梯度；Waters 30×150mm Sunfire 5μm C18柱)来纯化；所需级份不含有碱(混悬在EtOAc中，先后用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤)；有机物用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到(R)-8-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(2-4)。HRMS[M+H]:计算值719.2545,实测值719.2517。
(R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-(1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基)-2,3- 二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺盐酸盐(2-5)
向含有(R)-8-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰基)-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(2-4)(135mg,0.188mmol)/DCM(5mL)的烧瓶中加入TFA(0.5mL,6.49mmol)。然后在敞开至空气的情况下将反应混合物在室温搅拌。然后进行LC/MS。20分钟后，反应混合物用DMSO稀释/淬灭，然后过滤(注射器式滤器)，然后浓缩(除去DCM)，然后用MeOH/DMSO稀释且再次过滤(注射器式滤器)，然后滤液(无后处理)通过反相色谱(5-70％MeCN/水；0.1％TFA/AQ；20min梯度；Waters 30×150mm Sunfire 5μm C18柱)来纯化；浓缩所需级份，然后溶解在MeOH/DCM中且加入HCl在EtOAc中的饱和溶液(～4N)且浓缩，得到(R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-(1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺盐酸盐(2-5)。HRMS[M+H]:计算值469.1340,实测值469.1329。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(d,J＝1.8Hz,1H)；7.78(d,J＝8.2Hz,1H)；7.76-7.70(m,2H)；7.50-7.44(m,1H)；7.31(d,J＝7.7Hz,1H)；7.06(d,J＝8.4Hz,1H)；6.97(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H)；6.58(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H)；5.75-5.66(m,1H)；4.47(d,J＝15.7Hz,1H)；4.12(d,J＝15.7Hz,1H)；3.49-3.40(m,1H)；3.37-3.31(m,1H)；3.21-3.03(m,2H)；1.90(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例2：制备(R)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-(1-(1,2,3,4-四氢异 喹啉-8-基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺盐酸盐(3-5)
方案3显示了首先制备合适的经氟取代的“核心”前体(化合物3-3)且将其转化成化合物3-5即本申请化合物。
方案3
制备5-氟-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰氯(3-2)
在RT向商购的5-氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(3-1,1.02g,6.66mmol)在DCM(66.6mL)中的混合物中加入氯磺酸(4.46mL,66.6mmol)。混悬液逐渐变成溶液且在RT搅拌18h。在此之后，LCMS显示原料完全耗尽。将溶液冷却至0℃且用冰屑小心淬灭，然后在水(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。分离各层且水层用3×20mL DCM和2×20mL EtOAc反萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥且过滤。真空浓缩，得到3-2(5-氟-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰氯)，其不经纯化即使用。
化合物3-2在与方案2就制备化合物2-3所用相同的条件下用经二甲氧基苯保护的2-氨基-6-氟吡啶(化合物2-2)处理，得到N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺(化合物3-3)即方案2以相同方式所制备的化合物2-3的5-氟类似物。
制备(R)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-(1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基) 乙基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺盐酸盐(3-5)
向含有(R)-8-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(3-4)(221mg,0.300mmol)(其由化合物3-3和化合物1-5使用与方案2所述顺序类似的顺序来制备)/DCM(5mL)的烧瓶中加入TFA(0.8mL,10.4mmol)。然后在敞开至空气的情况下将反应混合物在室温搅拌。然后进行LC/MS。20分钟后，反应混合物用DMSO稀释/淬灭，然后过滤(注射器式滤器)，然后浓缩(除去DCM)，然后用MeOH/DMSO稀释且再次过滤(注射器式滤器)，然后滤液(无后处理)通过反相色谱(5-75％MeCN/水；0.1％TFA/AQ；20min梯度；Waters 30×150mm Sunfire 5μm C18柱)来纯化；浓缩所需级份，然后溶解在MeOH/DCM中且加入HCl在EtOAc中的饱和溶液(～4N)且浓缩，得到(R)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-(1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺盐酸盐(3-5)。HRMS[M+H]:计算值487.1246,实测值487.1239。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.85(d,J＝5.7Hz,1H)；7.76-7.66(m,2H)；7.43(t,J＝7.8Hz,1H)；7.28(d,J＝7.8Hz,1H)；6.88(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H)；6.82(d,J＝9.8Hz,1H)；6.55(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H)；5.65(q,J＝7.0Hz,1H)；4.44(d,J＝15.7Hz,1H)；4.11(d,J＝15.7Hz,1H)；3.46-3.37(m,1H)；3.35-3.30(m,1H)；3.14-2.99(m,2H)；1.85(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例3：制备3-(7-氨基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2- 氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺(化合物4-4)
方案4显示了首先制备经合适官能化的“醇前体”(化合物4-2)且通过与实施例1和2所示反应顺序类似的反应顺序将其用于制备化合物4-4。
方案4
制备(8-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4-1)
向7-氨基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(500mg,3.10mmol)在Me-THF(15mL)中的溶液中加入一缩二碳酸二叔丁酯(812mg,3.72mmol)且温热至60℃保持16小时。将反应混合物真空浓缩且所得剩余物通过正相色谱(10-30％EtOAc/己烷)来纯化，得到式4-1化合物，其为固体。
制备(8-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4-2)
向式4-1化合物(740mg,2.83mmol)在THF(5mL)/MeOH(5mL)中的溶液中加入硼氢化钠(107mg,2.83mmol)同时在0℃冷却。将溶液搅拌1小时且真空浓缩至1/4体积。剩余物用EtOAc(40mL)稀释且用饱和碳酸氢钠(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到式4-2化合物，其为固体。
制备3-(7-氨基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3- 二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺(4-4)
磺酰胺4-4由醇4-2和苯并噁唑啉酮3-3通过与方案3所示顺序类似的顺序来制备。HRMS[M+H]:计算值473.1,实测值473.0。
表1所示化合物由苯并噁唑啉酮3-3和合适的醇根据方案4所述合成顺序来制备：
表1
实施例4：制备5-氟-3-((4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基)-N-(6-氟吡 啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺盐酸盐(化合物5-9)
方案5显示了首先制备经合适官能化的“醇前体”(化合物5-7)且使用与实施例1和2所示反应顺序类似的反应顺序通过与化合物3-3(以上在实施例2中制备)反应将其用于制备本申请化合物。
方案5
制备8-溴-4-氧代-3,4-二氢异喹啉-2,3(1H)-二羧酸2-叔丁基酯·3-甲基酯 (5-1)
向含有2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸甲酯(4.18g,22.09mmol)/无水DMF(50mL)的烧瓶中加入KOtBu(3.99g,35.6mmol)，然后在室温保持1min后一次性加入呈固体形式的3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(4.97g,16.14mmol)。然后将反应混合物盖好(不在N2下)且在室温搅拌3小时。然后进行LC/MS。反应混合物用饱和NaHCO3淬灭/稀释，然后混悬在EtOAc中，先后用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤；有机物用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱(0-20％EtOAc/Hex；220g ISCO)来纯化；浓缩所需级份，得到8-溴-4-氧代-3,4-二氢异喹啉-2,3(1H)-二羧酸2-叔丁基酯·3-甲基酯(5-1)。
制备8-溴-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮盐酸盐(5-2)
向含有8-溴-4-氧代-3,4-二氢异喹啉-2,3(1H)-二羧酸2-叔丁基酯·3-甲基酯(5-1)(3.44g,8.95mmol)(与杂质混合)的烧瓶中先后加入二氧杂环己烷(20mL)和5N HCl/水(20mL,100mmol)。然后将反应混合物在通风橱中加热至90℃过夜。然后进行LC/MS。第二天上午再加入20mL 5N HCl且将反应混合物加热至110℃保持3小时，然后浓缩。将所得剩余物与DCM一起研磨(热的且然后冷却至室温)且过滤，得到8-溴-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮盐酸盐(5-2)。HRMS[M+H]:计算值225.9862,实测值225.9860。
制备8-溴-4-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(5-3)
向含有8-溴-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮盐酸盐(5-2)(1.29g,4.92mmol)的烧瓶中先后加入乙醇(20mL)、Boc2O和DIPEA(2mL,11.5mmol)。然后将反应混合物盖好(不在N2下)且在室温搅拌。然后进行LC/MS。45分钟后，将反应混合物混悬在EtOAc中，先后用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤；有机物用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱(0-20％且然后当第一个峰洗脱出来时在10％恒溶剂；EtOAc/Hex；120g ISCO)来纯化；浓缩所需级份，得到8-溴-4-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(5-3)。
制备8-溴-4-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(5-4)
向含有8-溴-4-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(5-3)(644mg,1.974mmol)的烧瓶中先后加入无水THF(5mL)和NaBH4(399mg,10.55mmol)。然后将反应混合物盖好(不在N2下)且在室温搅拌。然后进行LC/MS。10分钟后，反应混合物用饱和NaHCO3淬灭，然后混悬在EtOAc中，先后用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤；有机物用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/Hex；40g ISCO)来纯化；浓缩所需级份，得到8-溴-4-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(5-4)。HRMS[M+H]:计算值328.0543,实测值328.0537。
制备8-溴-4-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(5-5)
向含有8-溴-4-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(5-4)(622mg,1.89mmol)的烧瓶中加入无水DCM(10mL)。然后将反应混合物盖好且冷却至-78℃(干冰/丙酮浴)同时在N2下搅拌。然后在-78℃加入DAST(1.4mL,10.6mmol)。然后将反应混合物在-78℃搅拌。然后进行LC/MS。在-78℃保持5分钟后，反应混合物通过在-78℃滴加NaHCO3在水中的饱和溶液(用孔针)来淬灭，然后温热至室温，然后将反应混合物混悬在EtOAc中，先后用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤；有机物用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱(0-15％EtOAc/Hex；40g ISCO)来纯化；浓缩所需级份，得到8-溴-4-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(5-5)。
制备4-氟-3,4-二氢异喹啉-2,8(1H)-二羧酸2-叔丁基酯·8-甲基酯(5-6)
向含有8-溴-4-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(5-5)(316mg,0.957mmol)的烧瓶中加入三乙胺(0.6mL,4.30mmol)，然后加入经脱气的无水MeOH(6mL)和DMSO(3mL)。然后该混合物通过用孔针鼓泡N2来脱气同时搅拌～5分钟。然后一次性加入呈固体形式的PdOAc2(57mg,0.254mmol)和DPPP(83mg,0.201mmol)。然后连接含有一氧化碳(536mg,19.14mmol)的气囊且将反应混合物净化3次(真空/CO)，然后在通风橱中在热油浴中在CO气氛下将反应混合物(澄清黄褐色且在加热下变得较深)加热至80℃同时搅拌。然后进行LC/MS。22小时后，将反应混合物混悬在EtOAc中，先后用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤；有机物用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱(0-40％EtOAc/Hex；40g ISCO)来纯化；浓缩所需级份，得到4-氟-3,4-二氢异喹啉-2,8(1H)-二羧酸2-叔丁基酯·8-甲基酯(5-6)。HRMS[M+H]:计算值310.1449,实测值310.1439。
制备4-氟-8-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(化合物5-7)
向含有4-氟-3,4-二氢异喹啉-2,8(1H)-二羧酸2-叔丁基酯·8-甲基酯(5-6)(214mg,0.692mmol)的烧瓶中加入无水THF(3.5mL)，然后冷却至-78℃(干冰/丙酮浴)同时在N2气氛下搅拌。然后滴加DIBAL-H(2.4mL,2.400mmol)。然后将反应混合物在-78℃搅拌～20分钟，然后温热至室温。然后进行LC/MS。在室温保持10分钟后，通过滴加罗谢尔盐(Rochelle’s Salt)(酒石酸钠/钾)在水中的饱和溶液来淬灭，然后混悬在EtOAc中，先后用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤；有机物用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱(0-40％；恒溶剂在30％EtOAc/Hex；24g ISCO)来纯化；浓缩所需级份，得到4-氟-8-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(5-7)。HRMS[M+H]:计算值282.1500,实测值282.1491。
制备8-((6-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰基)-5-氟-2- 氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)甲基)-4-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯 (5-8)
向含有N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺(3-3)(130mg,0.272mmol)、与树脂(PS树脂)结合的三苯基膦(247mg,0.543mmol)、4-氟-8-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(5-7)(85mg,0.302mmol)和偶氮二羧酸二叔丁酯(137mg,0.595mmol)的烧瓶中加入THF(3mL)。然后将反应混合物盖好(不在N2下)且在室温搅拌。然后进行LC/MS。10分钟后，过滤反应混合物(除去树脂)，然后浓缩滤液。通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/Hex；40g ISCO)来纯化；浓缩所需级份，得到8-((6-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)甲基)-4-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(5-8)。
制备(+/-)-5-氟-3-((4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基)-N-(6-氟吡啶-2- 基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺盐酸盐(5-9)
向含有8-((6-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)甲基)-4-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(5-8)(101mg,0.136mmol)/DCM(3mL)的烧瓶中加入TFA(0.5mL,6.49mmol)。然后在敞开至空气的情况下将反应混合物在室温搅拌。然后进行LC/MS。20分钟后，反应混合物先后用DMSO和MeOH稀释/淬灭，然后过滤(注射器式滤器)，然后浓缩滤液(除去DCM)，然后用MeOH/DMSO稀释且(无后处理)通过反相色谱(5-75％MeCN/水；0.1％TFA/AQ；20min梯度；Waters 30×150mmSunfire 5μm C18柱)来纯化；浓缩所需级份，然后溶解在MeOH/DCM中且加入HCl在EtOAc中的饱和溶液(～4N)且浓缩，得到5-氟-3-((4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺盐酸盐(5-9)。HRMS[M+H]:计算值491.0995,实测值491.0978。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.80(d,J＝5.5Hz,1H)；7.60(d,J＝7.5Hz,1H)；7.57-7.47(m,3H)；7.12(d,J＝4.6Hz,1H)；7.07(d,J＝9.2Hz,1H)；6.76(d,J＝4.6Hz,1H)；5.80(d,J＝48.5Hz,1H)；5.19-5.05(m,2H)；4.69(d,J＝16.1Hz,1H)；4.43(dd,J＝16.1,5.5Hz,1H)；4.02-3.91(m,1H)；3.71-3.57(m,1H)。
表2所示化合物由苯并噁唑啉酮3-3和合适的手性醇根据方案5所述合成顺序来制备：
表2
实施例5：制备3-((4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基)-5-氟-N-(6- 氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺盐酸盐(6-5)
方案6显示了首先制备经合适官能化的“醇前体”(化合物6-3)且通过以上实施例1和2所示反应方案将其与根据以上实施例2而制备的化合物3-3一起用于制备本申请化合物。
方案6
制备8-溴-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(6-1)
向含有8-溴-4-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(5-3)(1.3g,4.0mmol)的烧瓶中加入DCM(6mL)，然后冷却至0℃(冰水浴)同时在N2下搅拌。然后加入DAST(3mL,22.71mmol)。然后将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后温热至室温。然后进行LC/MS。在室温保持3天后，加入另一部分DAST(3mL,22.71mmol)，然后在室温再搅拌4天，然后将反应混合物冷却回至0℃(冰水浴)，然后开盖且通过加入饱和NaHCO3来缓慢淬灭，然后混悬在EtOAc中，先后用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤；有机物用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱(0-15％EtOAc/Hex；120g ISCO)来纯化，浓缩所需级份，得到8-溴-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(6-1)。
制备3-((4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2- 基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺盐酸盐(6-5)
向含有8-((6-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)甲基)-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(6-4)(55mg,0.072mmol,由合适的原料通过与方案5所示顺序类似的顺序来制备)/DCM(3mL)的烧瓶中加入TFA(500μl,6.49mmol)。然后在敞开至空气的情况下将反应混合物在室温搅拌。然后进行LC/MS。20分钟后，反应混合物先后用DMSO和MeOH稀释/淬灭，然后过滤(注射器式滤器)，然后浓缩滤液(除去DCM)，然后用MeOH/DMSO稀释且(无后处理)通过反相色谱(5-75％MeCN/水；0.1％TFA/AQ；20min梯度；Waters 30×150mm Sunfire 5μmC18柱)来纯化；浓缩所需级份(GENEVAC)，然后溶解在MeOH/DCM中且加入HCl在EtOAc中的饱和溶液(～4N)且浓缩，得到3-((4,4-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺盐酸盐(6-5)。HRMS[M+H]:计算值509.0901,实测值509.0895。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.93(d,J＝5.6Hz,1H)；7.81(d,J＝7.8Hz,1H)；7.75(q,J＝8.1Hz,1H)；7.66(d,J＝7.7Hz,1H)；7.59(t,J＝7.8Hz,1H)；7.14(d,J＝9.4Hz,1H)；6.94(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H)；6.59(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H)；5.12(br s,2H)；4.66(br s,2H)；4.00(t,J＝11.4Hz,2H)。
实施例6：制备取代有苯基的本申请化合物(R)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2- 基)-3-(1-(2-碘苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺(化合物7-3) 和(R)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙 基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺(化合物7-5)等
方案7显示了本申请化合物的制备，其中使用含有除醇部分外的反应性取代基的“醇前体”且由此得到化合物7-3，而化合物7-3适于制备其它本申请化合物(化合物7-5)及其类似物。
方案7
制备(S)-1-(2-碘苯基)乙醇(7-2)
(R)-CBS(20.32mL,20.32mmol)和商购的7-1(5g,20.32mmol)在THF(102mL)中的溶液用BH3·THF(20.32mL,20.32mmol,浓度为1M的THF溶液)处理，用经由注射器式泵以75mL/hr递送的额外50mL THF稀释。用2N HCl(50mL)淬灭，萃取到EtOAc(150mL)中且用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将物质吸收到二氯甲烷中且过滤。滤液通过正相色谱(0-30％EtOAc/己烷)来纯化。对所分离的物质进行手性分离(ChiralPak AD-H)，得到7-2，其为白色固体。
制备(R)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-(1-(2-碘苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢 苯并[d]噁唑-6-磺酰胺(7-3)
3-3(3.5g,7.33mmol)和三苯基膦(3.85g,14.66mmol)在THF(73.3mL)中的溶液用DEAD(2.321mL,14.66mmol)处理。在冰浴中冷却至0℃后，加入7-2(2.000g,8.06mmol)。在0℃搅拌1小时后，减压除去溶剂。通过正相色谱(0-60％EtOAc/己烷)来纯化。将所分离的物质溶解在50mL DCM中且用10mLTFA处理。在RT搅拌30分钟。通过反相色谱(30-100％MeCN/水(含有0.1％TFA),C18柱)来纯化，得到7-3，其为白色固体。
制备(R)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-(1-(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基) 苯基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺(7-5)
化合物7-3(50mg,0.09mmol)、商购的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(47mg,0.15mmol)、(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]二氯化钯(II)(6.6mg,9μmmol)和Cs2CO3(0.27mL,浓度为1M的水溶液,0.27mmol)在1,4-二氧杂环己烷(0.8mL)中的溶液用氮气脱气且在75℃加热过夜。通过反相色谱(5-70％MeCN/水(含有0.1％TFA),C18柱)来纯化，得到7-5，其为白色固体(TFA盐)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6):11.75(1H,s),8.86(2H,s),7.91-7.80(2H,m),7.75(1H,d,J＝7.76Hz),7.45-7.34(2H,m),7.06(1H,d,J＝7.43Hz),6.99(1H,d,J＝9.94Hz),6.89(1H,d,J＝7.90Hz),6.75-6.71(1H,m),5.72-5.65(1H,m),5.38(1H,s),3.29(2H,s),3.17(2H,s),2.60-2.49(1H,m),2.12-2.00(1H,m),1.82(3H,d,J＝7.08Hz)。HRMS C25H22F2N4O4S[M+H]计算值:513.1403,实测值:513.1391。
表3所示化合物由苯并噁唑啉酮7-3和合适的硼酸酯根据方案7所述合成顺序来制备：
表3
实施例7：制备(R)-3-(1-(2-(3-氨基丙-1-炔-1-基)苯基)乙基)-5-氟-N-(6-氟 吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺(化合物8-1)
方案8显示了如下制备本申请其它化合物：使用与实施例6所述那些反应类似的反应对在以上实施例6中制备的化合物7-3进行衍生。
方案8
因此，将根据实施例6制备的化合物7-3(100mg,0.179mmol)、商购的丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(33.4mg,0.215mmol)、碘化亚铜(I)(10.25mg,0.054mmol)、Tetrakis(20.73mg,0.018mmol)和三乙胺(1.25mL,8.97mmol)溶解在经脱气的MeCN(1.8mL)中且将溶液加热至60℃且保持1小时。冷却至RT后，将溶剂和TEA真空除去。将剩余物吸收到2mL二氯甲烷中且用0.3mLTFA处理。在RT搅拌1小时。通过反相色谱(5-70％MeCN/水(含有0.1％TFA),C18柱)来纯化，得到8-1，其为TFA盐。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6):11.76(1H,s),8.29(3H,s),7.92-7.87(1H,m),7.89-7.81(1H,m),7.75(1H,d,J＝7.92Hz),7.54(1H,t,J＝7.63Hz),7.47(1H,d,J＝7.51Hz),7.45-7.39(1H,m),7.06(1H,d,J＝9.85Hz),6.93-6.88(1H,m),6.76-6.72(1H,m),5.80-5.73(1H,m),3.99-3.84(2H,m),1.86(3H,d,J＝7.17Hz)。HRMS C23H18F2N4O4S[M+H]计算值:485.1090,实测值:485.1074。
以下化合物由7-3通过方案8所示合成顺序来制备：
表4
实施例8：制备(R)-3-(1-(2-(氨基甲基)苯基)乙基)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2- 基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺(化合物9-1)
方案9显示了通过对根据实施例6的操作而制备的化合物7-3进行衍生反应来制备本申请其它化合物。
方案9
因此，将化合物7-3(根据实施例6制备,52mg,0.093mmol)、商购的N-Boc-氨基-甲基三氟硼酸钾(22.12mg,0.093mmol)、Cs2CO3(91mg,0.280mmol)、二乙酸钯(II)(2.095mg,9.33μmol)和丁基二(金刚烷-1-基)膦(6.69mg,0.019mmol)溶解在经脱气的水(156μl)和1,4-二氧杂环己烷(778μl)中且加热至85℃过夜。倾出有机层且真空浓缩。将剩余物吸收到2mL DCM中且在0℃用0.2mL TFA处理，然后历时1小时温热至RT。通过反相色谱(5-75％MeCN/水(含有0.1％TFA),C18柱)来纯化，得到9-1，其为TFA盐。1HNMRδ(ppm)(DMSO-d6):11.76(1H,s),8.20(3H,s),7.93(1H,d,J＝7.23Hz),7.89-7.80(2H,m),7.48-7.45(3H,m),7.29(1H,d,J＝10.03Hz),6.93-6.88(1H,m),6.74-6.71(1H,m),5.82(1H,q,J＝7.00Hz),4.20-4.13(1H,m),4.09-4.02(1H,m),1.83(3H,d,J＝7.00Hz)。HRMS C21H18F2N4O4S[M+H]计算值:461.1090,实测值:461.1075。
以下化合物由7-3通过方案9所示合成顺序来制备：
表5
实施例9：制备(R)-3-(1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)苯基)乙基)-5-氟-N-(6-氟吡 啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺(化合物10-3)
方案10显示了首先制备经氮杂环丁烷合适官能化的“醇前体”(化合物10-2)且通过与在以上实施例2中制备的“核心”前体化合物3-3反应将其用于制备化合物10-3。
方案10
制备3-(2-乙酰基苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(10-1)
向含有金属锌(1.594g,24.39mmol)在10mL THF中的混悬液的烧瓶中加入1,2-二溴乙烷(0.210mL,2.439mmol)，然后在预热的油浴中加热至65℃。加热10分钟后，将反应混合物冷却至室温。然后加入TMS-Cl(0.312mL,2.439mmol)且将所得混合物在室温搅拌30分钟。然后加入3-碘氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(6.56g,23.17mmol)在6.5mL THF中的溶液且将反应混合物在室温搅拌45分钟。加入三(呋喃-2-基)膦(1.132g,4.88mmol)和Pd2dba3(1.117g,1.219mmol)在5mL THF中的溶液，然后加入7-1(3g,12.19mmol)在3mL THF中的溶液。将反应混合物加热至65℃且保持18小时。然后将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭且萃取到EtOAc(3×150mL)中。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后过滤且浓缩。所得剩余物通过硅胶色谱(0-40％EtOAc/己烷)来纯化，得到10-1。
制备(S)-3-(2-(1-羟基乙基)苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(10-2)
将10-1(1.7g,6.17mmol)在乙醇(61.7mL)中的溶液在冰浴中冷却至0℃。然后反应混合物用硼氢化钠(0.374g,9.88mmol)处理且使反应混合物缓慢达到室温。45分钟后，反应混合物在0℃用25mL浓NH4Cl水溶液淬灭。用EtOAc(3×75mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得剩余物通过硅胶色谱(0-60％EtOAc/己烷)来纯化。使用手性柱色谱(手性IC柱)对对映异构体进行分离。浓缩经手性分离的级份，得到10-2。
制备(R)-3-(1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)苯基)乙基)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2- 基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺(10-3)
3-3(100mg,0.209mmol)和DEAD(66.3μl,0.419mmol)在THF(2mL)中的溶液先后用三苯基膦(110mg,0.419mmol,PS承载树脂)和10-2(58mg,0.21mmol)处理。在RT搅拌过夜后，过滤反应混合物且真空浓缩。将剩余物溶解在1mLDCM中且用0.25mL TFA处理。在RT搅拌30分钟后，将溶剂和TFA真空除去。通过反相色谱(5-95％MeCN/水(含有0.1％TFA),C18柱)来纯化，得到10-3，其为TFA盐。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6):11.76(1H,s),8.88(1H,s),8.53(1H,s),7.89(1H,d,J＝5.73Hz),7.87-7.80(1H,m),7.75(1H,d,J＝7.76Hz),7.63(1H,d,J＝7.74Hz),7.53-7.47(1H,m),7.47-7.41(1H,m),7.04(1H,d,J＝10.03Hz),6.92-6.87(1H,m),6.75-6.71(1H,m),5.59-5.52(1H,m),4.33-4.26(2H,m),4.15-4.09(1H,m),4.00-3.87(2H,m),1.79(3H,d,J＝6.98Hz)。HRMS C23H20F2N4O4S[M+H]计算值:487.1246,实测值:487.1245。
实施例10：制备(R)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-(1-(2-(1-(甲基磺酰基)氮杂 环丁烷-3-基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺(化合物11-1)
方案11显示了首先由在以上实施例9中制备的化合物10-3制备进一步的衍生物。
方案11
10-3(28mg,0.023mmol)和TEA(9.75μl,0.07mmol)在THF(1mL)中的溶液用甲烷磺酰氯(0.023mmol,1.8μl)处理。将反应混合物在RT搅拌30分钟。通过反相色谱(10-85％MeCN/水(含有0.1％TFA),C18柱)来纯化，得到11-1，其为固体。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6):11.74(1H,s),7.89(1H,d,J＝5.71Hz),7.88-7.80(1H,m),7.71(1H,d,J＝7.78Hz),7.63(1H,d,J＝7.74Hz),7.46(1H,t,J＝7.52Hz),7.40(1H,t,J＝7.56Hz),7.02(1H,d,J＝10.00Hz),6.91-6.86(1H,m),6.74-6.70(1H,m),5.65-5.58(1H,m),4.28-4.21(1H,m),4.09-4.02(1H,m),4.02-3.95(1H,m),3.81(1H,t,J＝8.04Hz),3.72(1H,t,J＝7.43Hz),3.03(3H,s),1.80(3H,d,J＝7.00Hz)。HRMS C24H22F2N4O6S2[M+H]计算值:565.1022,实测值:565.1011。
实施例11：制备(R)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷 -3-基)苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺(12-4)和(R)-5-氟 -3-(1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯基)乙基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二 氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺(化合物12-6)
方案12显示了由相应的经碘苯基取代的中间体(化合物12-1)制备经苯基-氮杂环丁烷取代的本申请化合物(化合物12-4和12-6)。
方案12
制备(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-(1-(2-碘苯基) 乙基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺(12-1)
将N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺(3-3,2g,4.19mmol)加到THF(20.95mL)中，得到浅黄色溶液。加入三正丁基膦(2.07mL,8.38mmol)和DEAD(1.326mL,8.38mmol)且冷却至0℃。得到澄清橙色溶液。加入(S)-1-(2-碘苯基)乙醇(7-2,1.04g,4.19mmol)。在0℃保持6.5h后，真空浓缩且通过正相HPLC(80g ISCO柱,0-50％EtOAc:Hex)来纯化，得到12-1，其为白色固体。
制备(R)-3-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰 基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸 叔丁酯(12-3)
在经烘箱干燥的RB烧瓶中将(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-(1-(2-碘苯基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺(12-1,400mg,0.565mmol)加到THF(2120μl)中且冷却至-40℃。得到混悬液。滴加异丙基氯化镁-氯化锂复合物(1305μl,1.696mmol)，在-40℃搅拌20min，变成亮橙色溶液。在此之后，经由注射器滴加3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(12-2,290mg,1.696mmol)在THF(707μl)中的溶液。溶液由橙色变为浅黄色。在-40℃保持60min后，在10mL饱和NH4Cl和15mL EtOAc之间分配，分离各层。水层用2×10mL EtOAc反萃取。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到浅黄色油状物。溶解在2mL DMSO中，通过反相HPLC(C18柱,10-90％0.1％TFA/CH3CN:0.1％TFA/水)来纯化，得到12-3，其为浅黄色固体
制备(R)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)苯基) 乙基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺(12-4)
在1打兰小瓶中将(R)-3-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(12-3,3mg,3.99μmol)加到DCM(26.6μl)和TFA(13.28μl)中。10min后，UPLC显示原料完全耗尽成所需产物。真空浓缩，加入2mL MeOH，过滤通过硅藻土且用MeOH淋洗。真空浓缩滤液，溶解在2mL DMSO中且通过反相HPLC(C18柱,5-50％0.1％TFA/CH3CN:0.1％TFA/水)来纯化，得到12-4，其为白色固体。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6):9.44(1H,s),8.74(1H,s),7.89-7.81(2H,m),7.77(1H,d,J＝7.75Hz),7.44(2H,dt,J＝25.57,7.50Hz),7.33-7.28(2H,m),6.91(1H,d,J＝7.96Hz),6.75-6.71(1H,m),5.39(1H,q,J＝6.99Hz),4.63(2H,t,J＝8.22Hz),4.24(1H,s),4.02(1H,s),1.86(3H,d,J＝6.96Hz)。HRMS C23H21F2N4O5S[M+H]计算值:503.1195,实测值:503.1187。
制备(R)-3-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰 基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羧酸叔 丁酯(12-5)
在N2下在经烘箱干燥的2打兰小瓶中将(R)-3-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(12-3,185.8mg,0.247mmol)加到DCM(1234μl)中且冷却至-78℃。滴加DAST(65.2μl,0.494mmol)。在-78℃保持32min后，将浴移开且缓慢温热至RT。将浴移开后20分钟，LCMS显示原料耗尽成所需产物。将反应内容物冷却至0℃，用3mL水缓慢淬灭。用5mL DCM稀释，分离各层，水相用1×5mL DCM反萃取。合并的有机物用1×5mL水和1×5mL盐水洗涤。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到白色固体。粗产物直接用于下一步。
制备(R)-5-氟-3-(1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯基)乙基)-N-(6-氟吡啶-2- 基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺(12-6)
在1打兰小瓶中将粗(R)-3-(2-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(12-5)加到DCM(1776μl)和TFA(444μl)中。15min后，UPLC显示原料完全耗尽成所需产物。用3mL MeOH稀释，过滤通过硅藻土且通过反相HPLC(C18柱,5-60％0.1％TFA/CH3CN:0.1％TFA/水)来纯化，得到12-6，其为白色固体。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6):11.79(1H,s),9.80(1H,s),9.16(1H,s),7.94-7.78(3H,m),7.59(1H,d,J＝7.93Hz),7.53-7.48(2H,m),7.25(1H,d,J＝10.18Hz),6.92(1H,d,J＝7.96Hz),6.76-6.72(1H,m),5.37(1H,d,J＝7.61Hz),5.00(1H,dd,J＝26.07,12.13Hz),4.88(1H,dd,J＝25.92,12.17Hz),4.69-4.48(2H,m),1.86(3H,d,J＝6.96Hz)。HRMS C23H20F3N4O4S[M+H]计算值:505.1152,实测值:505.1132。
实施例12：制备(S或R)-3-((7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)-5-氟-N-(6- 氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺盐酸盐(化合物13-4)
方案13显示了首先制备经合适官能化的“醇前体”(化合物13-2)且使用与实施例2所示反应顺序类似的反应顺序通过与在实施例2方案3中制备的化合物3-3反应将其用于制备化合物13-4。
方案13
制备(8-(羟基甲基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(13-2)
向烧瓶中先后加入7-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-羧酸(1-1)(2.02g,6.93mmol)和无水THF(20mL)。将反应混合物冷却至0℃(冰水浴)同时在氮气气氛下搅拌。然后滴加硼烷-THF复合物的1M溶液(30mL,30.0mmol)同时搅拌。将反应混合物在0℃搅拌1.5小时。然后进行LC/MS。然后将反应混合物开盖(始终在0℃)，然后通过滴加饱和NH4Cl来淬灭(产生大量气泡/放出气体)。将反应混合物温热至室温，然后混悬在EtOAc中，分离，然后有机物先后用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤；用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。所得剩余物通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/Hex；80g ISCO)来纯化；浓缩所需级份，得到外消旋(8-(羟基甲基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(13-2)。然后该物质通过手性色谱来拆分，得到(8-(羟基甲基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯的相应(R)-和(S)-对映异构体。
制备(S或R)-3-((7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2- 基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺盐酸盐(13-4)
向含有(8-((6-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(13-3)(77mg,0.105mmol)(由3-3和13-2通过与方案3所示顺序类似的顺序来制备)/DCM(3mL)的烧瓶中加入TFA(500μl,6.49mmol)。然后在敞开至空气的情况下将反应混合物在室温搅拌。然后进行LC/MS。20分钟后，反应混合物用DMSO稀释/淬灭，然后过滤(注射器式滤器)，然后浓缩滤液(除去DCM)，然后用MeOH/DMSO稀释且(无后处理)通过反相色谱(5-75％MeCN/水；0.1％TFA/AQ；20min梯度；Waters 30×150mm Sunfire 5μm C18柱)来纯化；浓缩所需级份，然后溶解在MeOH/DCM中且加入HCl在EtOAc中的饱和溶液(～4N)且浓缩，得到3-((7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺盐酸盐(13-4)。HRMS[M+H]:计算值487.1246,实测值487.1239。1H NMR(499MHz,DMSO):δ11.77(s,1H)；8.30(br s,3H)；7.94(d,J＝5.5Hz,1H)；7.86(q,J＝8.1Hz,1H)；7.34(d,J＝9.7Hz,1H)；7.11(d,J＝5.8Hz,2H)；6.94(d,J＝8.5Hz,2H)；6.74(d,J＝8.1Hz,1H)；4.96(s,2H)；3.49(br s,1H)；3.16-3.12(m,1H)；2.88(s,2H)；2.75-2.66(m,1H)；2.16-2.09(m,1H)；1.80-1.70(m,1H)。
以下化合物与方案13所述合成顺序类似地由2-3或3-3和醇13-2(R-和S-对映异构体)制备：
表6
实施例13：制备3-[(1R)-1-(2-溴-3-甲基苯基)乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2- 基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺(化合物14-4)
方案14显示了首先制备经合适官能化的“醇前体”(化合物14-2)且通过与“核心”前体N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺(化合物3-3,根据实施例2方案3所示反应而制备)反应将其用于制备化合物14-4。
方案14
制备(S)-1-(2-溴-3-甲基苯基)乙醇(14-2)
(R)-CBS(7.6mL,7.6mmol,浓度为1M的甲苯溶液)和1-(2-溴-3-甲基苯基)乙酮(1.61g,7.56mmol)在THF(20mL)中的溶液经由注射器式泵用硼烷(浓度为1M的THF溶液,7.56mL,7.56mmol)/THF(30mL)以40mL/小时进行处理。加完后，将混合物在rt搅拌1小时且加入HCl(1N)以淬灭反应。混合物用EA萃取且有机物用水和盐水洗涤且用Na2SO4干燥。过滤且浓缩后，剩余物用柱(硅胶,EA/己烷0～30％)纯化，得到所需产物(S)-1-(2-溴-3-甲基苯基)乙醇(14-2)。
制备3-[(1R)-1-(2-溴-3-甲基苯基)乙基]-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-N-(6- 氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺(14-3)
向烧瓶中加入N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺(化合物3-3,477mg,1.0mmol)在THF(10mL)中的溶液且先后加入三苯基膦(524mg,2.0mmol)和DEAD(316μL,2.0mmol)。将混合物冷却至0℃且加入(S)-1-(2-溴-3-甲基苯基)乙醇(化合物14-2,236mg,1.1mmol)。将所得混合物缓慢温热至室温且搅拌过夜。浓缩除去溶剂且剩余物用柱(硅胶,EA/己烷0～30％)纯化，得到所需产物3-[(1R)-1-(2-溴-3-甲基苯基)乙基]-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺(14-3)。
制备3-[(1R)-1-(2-溴-3-甲基苯基)乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代 -2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺(14-4)
将3-[(1R)-1-(2-溴-3-甲基苯基)乙基]-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺(14-3,665mg)溶解在DCM(5mL)中且在室温用TFA(1mL)处理。在RT搅拌1小时后，将溶剂和TFA真空除去。通过反相色谱(30-90％MeCN/水(含有0.1％TFA),C18柱)来纯化，得到3-[(1R)-1-(2-溴-3-甲基苯基)乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺(14-4)，其为白色固体。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d):7.90-7.81(2H,m),7.59(1H,t,J＝4.81Hz),7.39(2H,d,J＝4.79Hz),7.06(1H,d,J＝9.98Hz),6.91(1H,d,J＝7.96Hz),6.74(1H,dd,J＝7.99,2.33Hz),5.67(1H,q,J＝7.02Hz),2.34(3H,s),1.81(3H,d,J＝7.06Hz)。HRMSC21H16BrF2N3O4S[M+H]计算值524.0084,测量值524.0086。
实施例14：制备(R)-5-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-(1-(1,2,3,4-四氢异 喹啉-8-基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺盐酸盐(化合物15-5)
方案15显示了首先制备经合适官能化的“Het”前体(化合物15-2)，其通过与以上实施例1方案2所示反应类似的反应来制备。然后通过与根据实施例2方案3所示反应而制备的化合物3-2反应将“Het”前体用于制备“核心”前体化合物15-3(方案3所示化合物3-3的类似物)。然后使化合物15-3与“醇前体”化合物1-5(根据实施例1方案1制备)反应，得到经适当保护的化合物15-4。
方案15
对化合物15-4进行脱保护以得到(R)-5-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-氧代 -3-(1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺盐酸盐 (15-5)
向含有(R)-8-(1-(6-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(5-氟吡啶-2-基)氨磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(15-4)(65mg,0.088mmol)(由合适的原料通过与方案2所示顺序类似的顺序来制备)/DCM(5mL)的烧瓶中加入TFA(0.5mL,6.49mmol)。然后在敞开至空气的情况下将反应混合物在室温搅拌。然后进行LC/MS。20分钟后，反应混合物用DMSO稀释/淬灭，然后过滤(注射器式滤器)，然后浓缩滤液(除去DCM)，然后用MeOH/DMSO稀释且再次过滤(注射器式滤器)，然后滤液(无后处理)通过反相色谱(5-75％MeCN/水；0.1％TFA/AQ；20min梯度；Waters30×150mm Sunfire 5μm C18柱)来纯化；浓缩所需级份，然后溶解在MeOH/DCM中且加入HCl在EtOAc中的饱和溶液(～4N)且浓缩，得到(R)-5-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-(1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺盐酸盐(15-5)。HRMS[M+H]:计算值487.1246,实测值487.1241。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.99(d,J＝3.0Hz,1H)；7.82(d,J＝5.7Hz,1H)；7.76(d,J＝7.8Hz,1H)；7.52-7.44(m,2H)；7.32(d,J＝7.7Hz,1H)；7.13(dd,J＝9.0,3.7Hz,1H)；6.84(d,J＝9.8Hz,1H)；5.69(q,J＝7.0Hz,1H)；4.47(d,J＝15.7Hz,1H)；4.14(d,J＝15.7Hz,1H)；3.51-3.42(m,1H)；3.39-3.31(m,1H)；3.17-3.03(m,2H)；1.88(d,J＝7.0Hz,3H)。
表7所示化合物与方案10所示合成顺序类似地由15-3和醇10-2制备：
表7
实施例15：制备N-(4-氯吡啶-2-基)-5-氟-2-氧代-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-四氢 异喹啉-8-基)乙基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺(化合物16-8)
方案16显示了首先制备经硫化物取代的“核心”前体(化合物16-5)，使其与“醇前体”(化合物1-5)反应以得到硫化物中间体化合物16-6，然后将其转化成相应的磺酰氯且使磺酰氯产物与商购的2-氨基-4-氯-吡啶反应以得到化合物16-8即本申请化合物。
方案16
制备5-溴-4-氟-2-硝基苯酚(16-2)
在100mL密封管中将商购的1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(16-1,10g,42.0mmol)加到DMF(210mL)中，然后加入碳酸铯(68.5g,210mmol)和乙酸(12.03mL,210mmol)。置于70℃浴中。3.5h后，冷却至RT，用1000mLEtOAc+500mL水稀释。分离各层，使用NaCl(固体)以使水层饱和，用3×150mLEtOAc反萃取。合并的有机物用2×200mL饱和NH4Cl和4×300mL盐水洗涤。用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到黄色/橙色固体。粗物质不经进一步纯化即使用。
制备2-氨基-5-溴-4-氟苯酚(16-3)
在200mL密封管中将粗16-2加到37％盐酸(53.9mL)中，得到混悬液。加入二氯化锡(II)二水合物(13.19mL,158mmol)，仍为混悬液。加热至90℃，所有物质都溶解，得到澄清浅黄色溶液。在90℃保持1.5h后，冷却至RT，在0℃在剧烈搅拌下滴加到400mL饱和Na2CO3中。再加入85mL 5N NaOH以使pH达到10-11。温热至RT，搅拌10min且在800mL EtOAc和150mL盐水之间分配。分离各层，水相用3×200mL EtOAc反萃取。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到白色固体。1H NMR/UPLC与洁净的P1一致。粗物质不经进一步纯化即使用。
制备6-溴-5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(16-4)
在500mL密封管中将粗16-3加到THF(293mL)中。一次性加入CDI(15.21g,94mmol)且至于70℃油浴中。18h后，浓缩，得到黄褐色固体。溶解在～200mL EtOAc中，用1×150mL水和2×150mL饱和NH4Cl洗涤。有机物用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到黄褐色固体。粗物质不经进一步纯化即使用。
制备6-(苄基硫基)-5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(16-5)
将粗16-4、XANTPHOS(1.357g,2.345mmol)和Pd2(dba)3(2.147g,2.345mmol)加到经烘箱干燥的密封管中，然后加入无水二氧杂环己烷(78mL)、DIPEA(8.19mL,46.9mmol)和苄基硫醇(2.91mL,24.62mmol)。将所得反应混合物置于120℃浴中。2h后，LCMS显示原料耗尽成所需产物。将反应内容物过滤通过硅藻土，用二氧杂环己烷洗涤且浓缩，得到深橙色油状物。与DCM/Et2O一起研磨，得到橙色固体。混悬在Et2O中，过滤通过布氏漏斗且用Et2O洗涤，得到16-5，其为黄褐色固体。
制备(R)-8-(1-(6-(苄基硫基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙基)-3,4- 二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(16-6)
将6-(苄基硫基)-5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(16-5,1.5g,5.45mmol)加到THF(27.2mL)中。加入三正丁基膦(2.69mL,10.90mmol)和DEAD(1.725mL,10.90mmol)且冷却至0℃。得到澄清橙色溶液。加入1-5(1.511g,5.45mmol)。溶液仍为澄清橙色。在0℃保持2h后，浓缩，得到橙色油状物。通过正相HPLC(80g ISCO柱,0-15％EtOAc:己烷)来纯化，得到16-6，其为稠厚黄色油状物
制备(R)-8-(1-(6-(氯磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙基)-3,4- 二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(16-7)
将(R)-8-(1-(6-(苄基硫基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(16-6.1.0g,1.870mmol)加到THF(17.46mL)中。加入乙酸(2.494mL)和水(4.99mL)且冷却至0℃。加入1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(1.106g,5.61mmol)。加完后，反应混合物立即变为均质。LCMS显示原料完全耗尽成所需产物及少量副产物。将反应内容物加到60mL饱和NaHCO3+40mL EtOAc的混合物中。分离各层，水相用2×15mL EtOAc反萃取。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到白色固体。混悬在10mLDCM中，过滤通过布氏漏斗且用DCM洗涤。通过正相HPLC(80g ISCO柱,0-30％EtOAc:Hex)来纯化，得到16-7，其为白色固体。立即使用或用N2净化且贮存在-20℃冷冻器中。
制备N-(4-氯吡啶-2-基)-5-氟-2-氧代-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基) 乙基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺(16-8)
向(R)-8-(1-(6-(氯磺酰基)-5-氟-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(16-7,25mg,0.061mmol)在DCM(600μl)中的溶液中先后加入2-氨基-4-氯吡啶(9mg,0.070mmol)和吡啶(14.76μl,0.183mmol)。将反应混合物在RT搅拌12h且真空浓缩。然后将粗物质溶解在2mL DCM和2mL TFA中且熟化30min。在此之后，将混合物真空浓缩且通过反相HPLC(2cm×5cm C18柱,乙腈-水梯度,加有0.05％TFA)来纯化，得到N-(4-氯吡啶-2-基)-5-氟-2-氧代-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺TFA盐(16-8)，其为白色固体。1H NMR(499MHz,DMSO):δ8.95(br s,1H)；8.00(s,1H)；7.85(s,1H)；7.72(d,J＝7.8Hz,1H)；7.40(t,J＝7.7Hz,1H)；7.26(d,J＝7.8Hz,1H)；7.17(d,J＝9.8Hz,1H)；7.01(s,1H)；5.61(d,J＝7.4Hz,1H)；4.39(d,J＝15.6Hz,1H)；4.10(d,J＝15.5Hz,1H)；3.33-3.36(m,2H)；3.00(br s,3H)；1.80(d,J＝6.9Hz,3H)。LRMS C23H20ClFN4O4S[M+H]计算值503.1,测量值503.0。
实施例16：制备(R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-3-(1-(1,2,3,4-四氢 异喹啉-8-基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺(17-4)
方案17显示了首先制备经合适官能化的“醇前体”(化合物17-2)且通过与实施例1和2所示反应顺序类似的反应顺序将其用于制备化合物17-4。
方案17
制备5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰氯(17-2)
在rt向5-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(17-1,9g,60.3mmol)在DCM(200mL)中的混合物中加入氯磺酸(40.4mL,603mmol)。将混合物在rt搅拌过夜(LC-MS显示出1.02min峰)且将溶液冷却至0℃且用冰小心淬灭直到不再观察有气体放出。当加入冰时，白色固体从溶液中骤然析出。加入乙酸乙酯以使所有固体溶解且分离有机层且用Na2SO4干燥。过滤且浓缩后，得到产物5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰氯(17-2)。
制备N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢 -1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺(17-3)
将N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟吡啶-2-胺(2-2,2.51g,9.57mmol)溶解在无水THF(20mL)中且将溶液冷却至-78℃。加入LHMDS(15.31mL,浓度为1M的己烷溶液)且将所得混合物在-78℃搅拌30min，然后加入5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰氯(17-2,1.58g,6.38mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物缓慢温热至室温且搅拌过夜。反应混合物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机物用NaHCO3(水溶液)、水和盐水洗涤且用Na2SO4干燥。过滤且浓缩后，粗品用柱(硅胶,乙酸乙酯/己烷0～40％)纯化，得到产物N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺(17-3)。
制备(R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-3-(1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基) 乙基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺(17-4)
17-3(100mg,0.211mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二叔丁酯(97mg,0.422mmol)在THF(2mL)中的溶液在0℃用三丁基膦(58.5μl,0.422mmol)处理。搅拌10min后，反应混合物用(S)-8-(1-羟基乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(1-5,117mg,0.422mmol)在2mL THF中的溶液处理。在0℃搅拌2h后，过滤反应混合物且真空浓缩。将剩余物溶解在1mL DCM中且用0.25mL TFA处理。在RT搅拌30分钟后，将溶剂和TFA真空除去。通过反相色谱(10-95％MeCN/水(含有0.1％TFA),C18柱)来纯化，得到17-4，其为TFA盐。1H NMRδ(ppm)(CH3OH-d4):7.99(1H,s),7.81-7.65(2H,m),7.46(1H,t,J＝7.77Hz),7.30(1H,d,J＝7.73Hz),6.90-6.82(2H,m),6.54(1H,dd,J＝8.01,2.49Hz),5.68(1H,q,J＝6.99Hz),4.48(1H,d,J＝15.74Hz),4.12(1H,d,J＝15.74Hz),3.20-3.02(2H,m),2.56(3H,s),1.89(3H,d,J＝7.00Hz)。
HRMS[M+H]C24H23FN4O4S计算值483.1497,实测值483.1482。
以下化合物与方案13所述合成顺序类似地由17-3和醇13-2(R-和S-对映异构体)制备：
表8
以下化合物与方案9所述合成顺序类似地由17-3制备：
表9
以下化合物与方案7所述合成顺序类似地由17-3制备：
表10
实施例17：制备(R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-3-(1-(2-(哌啶-4- 基)苯基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺(化合物18-3)
方案18显示了首先制备经合适官能化的“醇前体”(化合物4-2)且通过与实施例1和2所示反应顺序类似的反应顺序将其用于制备化合物4-4。
方案18
制备(R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-(1-(2-碘苯基)乙基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二 氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺(18-1)
N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺(16-3,0.8g,1.690mmol)和三苯基膦(0.886g,3.38mmol)在THF(16.90mL)中的溶液用DEAD(0.535mL,3.38mmol)处理。在冰浴中冷却至0℃后，加入呈固体形式的(S)-1-(2-碘苯基)乙醇(7-2,0.461g,1.859mmol)。在0℃搅拌2.5小时后，将溶剂减压除去。粗剩余物通过硅胶柱色谱(0-40％EtOAc/己烷)来纯化。将所分离的物质吸收到10mL DCM中且在RT用2.5mL TFA处理。在RT搅拌30分钟后，将溶剂和TFA真空除去。将剩余物吸收到DMSO中，过滤且用Gilson反相制备性HPLC(20-90％MeCN/水(含有0.1％TFA),C18柱)纯化，得到18-1。
制备(R)-4-(2-(1-(6-(N-(6-氟吡啶-2-基)氨磺酰基)-5-甲基-2-氧代苯并[d] 噁唑-3(2H)-基)乙基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(18-2)
将(R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-(1-(2-碘苯基)乙基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺(18-1,100mg,0.181mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(7-4,95mg,0.307mmol)、(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]二氯化钯(II)(13.35mg,0.018mmol)和碳酸铯(177mg,0.542mmol)全部加到5mL微波小瓶中且加入经脱气的DMA(3347μl)。将反应混合物在75℃搅拌3h，然后在rt搅拌过夜。吸收到10mL EtOAc中，用水和盐水洗涤。水层用5mL EtOAc反萃取三次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩且用Gilson反相制备性HPLC(5-70％MeCN/水(含有0.1％TFA),C18柱)纯化，得到18-2。
制备(R)-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-3-(1-(2-(哌啶-4-基)苯基)乙 基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺(18-3)
将18-2(93mg,0.153mmol)和Pd-C(32.5mg,0.031mmol)在5mL MeOH中的溶液加到与真空管道且然后与氢气气囊连接的25mL圆底烧瓶中。将反应混合物在rt搅拌过夜，然后过滤且真空浓缩。将剩余物溶解在1mL DCM中且用0.25mL TFA处理。在RT搅拌30分钟后，将溶剂和TFA真空除去。通过反相色谱(5-95％MeCN/水(含有0.1％TFA),C18柱)来纯化，得到18-3，其为TFA盐。1H NMRδ(ppm)(CH3OH-d4):7.98(1H,s),7.83-7.78(1H,m),7.69(1H,q,J＝8.08Hz),7.41-7.36(2H,m),7.33-7.29(1H,m),6.80(1H,s),6.52(1H,dd,J＝8.00,2.50Hz),5.95(1H,q,J＝7.03Hz),3.52(1H,d,J＝12.79Hz),3.32-3.29(1H,m),3.17-3.05(2H,m),2.87(1H,td,J＝12.97,3.04Hz),2.52(3H,s),1.97(3H,s),1.90(3H,d,J＝7.03Hz),1.77-1.68(1H,m),1.09(1H,d,J＝14.46Hz)。HRMSC26H27FN4O4S[M+H]计算值:511.1810,实测值:511.1809。
表11列出了由3-3和17-3使用方案14和方案18中的步骤来制备的本申请化合物。
表11
实施例18：制备3-{(1R)-1-[2-(氨基甲基)-3-甲基苯基]乙基}-5-氟-N-(6- 氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺(化合物19-1)
方案18显示了通过对根据实施例13的操作而制备的化合物14-4进行衍生反应来制备本申请其它化合物。
方案18
向反应容器中加入根据实施例13制备的化合物14-4(52mg,0.1mmol)、商购的N-Boc-氨基-甲基三氟硼酸钾(47mg,0.2mmol)、Cs2CO3(97mg,0.3mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(8.1mg,9.93μmol)在经脱气的水(0.5ml)和1,4-二氧杂环己烷(5ml)中的溶液。将混合物加热至90℃过夜，冷却至室温(rt)且用EA稀释，然后用水和盐水洗涤且用Na2SO4干燥。过滤且浓缩后，粗剩余物用DCM(5mL)吸收，然后加入TFA(1mL)。将混合物在rt搅拌1小时且浓缩。浓缩物通过反相色谱(5-75％MeCN/水(含有0.1％TFA),C18柱)来纯化，得到19-1，其为TFA盐。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6):7.89(1H,d,J＝5.79Hz),7.71-7.77(2H,m),7.46(1H,t,J＝7.75Hz),7.37(1H,d,J＝7.65Hz),7.09(1H,d,J＝10.04Hz),6.92(1H,dd,J＝7.92,1.98Hz),6.58(1H,dd,J＝8.02,2.48Hz),5.88-5.93(1H,m),4.24-4.33(2H,m),2.45(3H,s),1.93(3H,d,J＝7.08Hz)。HRMSC22H20F2N4O4S[M+H]计算值:475.1246,实测值:475.1242。
以下化合物由18-5、18-6、18-8、18-9或18-10通过方案18所示合成顺序来制备：
表12
实施例19：制备5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-{(1R)-1-[2-(吡咯烷-2- 基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺(化合物20-1)
方案19显示了由合适的前体通过对根据实施例13的操作而制备的化合物18-4进行衍生反应来制备本申请其它化合物。
方案19
在-30℃在氮气下向搅拌的N-Boc-吡咯烷(171mg,1.0mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中滴加仲丁基锂(927μL,1.3mmol,1.4M)。将所得混合物在-30℃搅拌5min。然后滴加ZnCl2(0.6mL,1.0M)。将所得混合物在-30℃搅拌30min且温热至rt且再搅拌30min。向该搅拌的溶液中加入溴化合物18-4(63mg,0.123mmol)，然后加入PdOAc2(2mg,0.009mmol)和三叔丁基磷鎓四氟硼酸盐(3mg,0.011mmol)。混合物用氮气吹洗2min且密封。将混合物在rt搅拌过夜。用水稀释且用EA萃取。有机物用Na2SO4干燥且过滤，浓缩。将剩余物溶解在DCM(5mL)中且用TFA(1mL)处理。将混合物在rt搅拌1小时且浓缩。进行反相色谱(5-75％MeCN/水(含有0.1％TFA),C18柱)，得到20-1，其为TFA盐。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6):7.88-7.94(1H,m),7.69-7.82(2H,m),7.42-7.55(3H,m),6.87-6.94(1H,m),6.75(1H,dd,J＝15.49,9.96Hz),6.55-6.62(1H,m),5.89-5.97(1H,m),3.70-3.77(1H,m),3.57-3.46(1H,m),3.11-3.17(2H,m),1.87-1.98(4H,m),1.93(3H,d,J＝7.08Hz)。HRMSC24H22F2N4O4S[M+H]计算值:501.1403,实测值:501.1390。
以下化合物由14-4、18-5通过方案19所示合成顺序来制备：
表13
实施例20：制备3-{(1R)-1-[3-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5- 氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺(化合物21-1)
方案20显示了通过对根据实施例13的操作而制备的化合物18-5进行衍生反应来制备本申请其它化合物。
方案20
将18-5(50mg,0.098mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-胺(12.2mg,0.15mmol)、Cs2CO3(96mg,0.294mmol)和(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]二氯化钯(II)(7.7mg,20μmol)在经脱气的MeCN(1mL)中的溶液在氮气气氛下加热至85℃且保持18小时。冷却至室温后，过滤反应混合物且真空浓缩。剩余物通过反相制备性HPLC(5-70％MeCN/水(含有0.1％TFA),C18柱)来纯化，得到3-{(1R)-1-[3-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺(21-1)，其为TFA盐。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6):8.64(1H,s),7.83-7.90(1H,m),7.52-7.57(1H,m),7.40-7.45(3H,m),6.92(1H,d,J＝7.97Hz),6.74(1H,dd,J＝8.00,2.33Hz),5.76(1H,s),5.60-5.88(1H,m),2.95(1H,s),1.85(3H,d,J＝7.15Hz),1.62(6H,s)。
以下化合物由14-4、18-5、18-8通过方案20所示合成顺序来制备：
表14
实施例21：制备3-{(1R)-1-[3-(3-氨基丙基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶 -2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺(化合物22-1)
方案21显示了通过对根据实施例20的操作而制备的化合物21-23进行衍生反应来制备本申请其它化合物。
方案21
在氮气下将甲醇(10mL)缓慢加到装有磁力搅拌棒、钯/碳(72.8mg,0.068mmol)和21-23(40mg,0.068mmol)的100mL圆底烧瓶中。将容器抽空且用氢气(气囊)回填，重复3次。将反应混合物在室温搅拌3h。过滤通过硅藻土塞，用乙醇洗涤，浓缩，吸收到DCM中，加入1mL TFA。用反相Gilson(5-70％MeCN/水(含有0.1％TFA),C18柱)纯化，得到22-1，其为TFA盐。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6):7.82-7.89(2H,m),7.69(1H,s),7.32-7.36(2H,m),7.29(1H,s),7.17(1H,s),6.92(1H,d,J＝7.97Hz),6.74(1H,d,J＝8.04Hz),5.56(1H,d,J＝7.81Hz),2.75-2.80(2H,m),2.62(2H,t,J＝7.85Hz),1.85(3H,d,J＝7.20Hz),1.79(2H,t,J＝8.89Hz)。LC-MS[M+1]:489.3。
以下化合物由21-13、21-21、21-22通过方案21所示合成顺序来制备：
表15
实施例22：制备5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-{(1R)-1-[2-(哌嗪-1- 基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺(化合物23-1)
方案22显示了通过对根据实施例18的操作而制备的化合物18-4进行衍生反应来制备本申请其它化合物。
方案22
在N2下将2-溴化合物18-4(51mg,0.1mmol)、Pd2(dba)3(9mg,0.01mmol)、Dave-phos(8mg,0.2mmol)、叔丁醇钾(56mg,0.5mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(93mg,0.5mmol)在4ml小瓶中混合。然后在氮气下加入二氧杂环己烷(1ml)且混合物用氮气吹洗2min。将小瓶密封且在氮气气氛下加热至90℃且保持18小时。冷却至室温后，过滤反应混合物且真空浓缩。剩余物用DCM(5ml)吸收且用TFA(1ml)处理且在rt搅拌30min。浓缩后，剩余物通过反相制备性HPLC(5-70％MeCN/水(含有0.1％TFA),C18柱)来纯化，得到5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-{(1R)-1-[2-(哌嗪-1-基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺(23-1)，其为TFA盐。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6):7.70-7.86(3H,m),7.38-7.47(2H,m),7.27(1H,dd,J＝7.69,1.53Hz),6.87(1H,dd,J＝7.92,1.99Hz),6.57(1H,dd,J＝8.02,2.48Hz),6.47(1H,d,J＝9.94Hz),5.89-5.94(1H,m),4.23(2H,dq,J＝33.74,7.10Hz),3.10-3.17(2H,m),1.86(3H,d,J＝7.18Hz),1.24-1.34(4H,m)。HRMS C24H23F2N5O4S[M+H]计算值:516.1512,实测值:516.1498。
以下化合物由18-9通过方案22所示合成顺序来制备：
表16
实施例23：制备3-{(1R)-1-[2-(2-氨基乙基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶 -2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺(化合物24-2)
方案23显示了通过对根据实施例18的操作而制备的化合物18-4进行衍生反应来制备本申请其它化合物。
方案23
制备3-{(1R)-1-[2-(氰基甲基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代 -2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺(24-1)
在氮气下将溴-化合物18-4(50mg,0.1mmol)与2-氰基乙酸钠(16mg,0.15mmol)、烯丙基氯化钯二聚体(4mg,0.01mmol)、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(12.3mg,0.03mmol)和均三甲基苯(1mL)混合。混合物用氮气吹洗2min且密封。将混合物加热至140℃且搅拌过夜。冷却至rt且吸收到10mLEtOAc中，用水和盐水洗涤。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩且用Gilson反相制备性HPLC(5-70％MeCN/水(含有0.1％TFA),C18柱)纯化，得到24-1。
制备3-{(1R)-1-[2-(2-氨基乙基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧 代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺(化合物24-2)
将原料24-1(38mg,不纯,0.08mmol)溶解在甲醇(5mL)中且加入NiCl2·6H2O(19mg,0.8mmol)。然后将NaBH4(10mg,0.24mmol)加到该混合物中且反应混合物立即变为深色。5min后，浓缩反应混合物且将剩余物溶解在DMSO中且用Gilson HPLC(5-95％MeCN/水(含有0.1％TFA),C18柱)纯化，得到24-2，其为TFA盐。1H NMRδ(ppm)(CH3OH-d4):7.89(1H,d,J＝5.78Hz),7.71-7.77(2H,m),7.38-7.43(2H,m),7.29-7.31(1H,m),6.92(1H,dd,J＝7.92,1.99Hz),6.83(1H,d,J＝10.02Hz),6.59(1H,dd,J＝8.02,2.47Hz),5.80(1H,q,J＝7.04Hz),3.13-3.19(2H,m),2.98-3.06(1H,m),2.85-2.93(1H,m),1.90(3H,d,J＝7.12Hz)。HRMS C22H20F2N4O4S[M+H]计算值:475.1246,实测值:475.1236。
以下化合物由14-4通过方案23所示合成顺序来制备：
表17
基于细胞的Na v 1.7和Na v 1.5活性测定
用在HEK 293细胞中稳定表达的人Nav1.7和Nav1.5通道对化合物进行测试。
用PatchXpress 7000测量钠电流：为了测量对钠通道的失活状态阻断，在使用双重脉冲规程的自动化测定(Molecular Devices)中用在HEK 293细胞中稳定表达的人Nav1.7和Nav1.5通道对测试化合物进行表征。将细胞保持在比使～50％的通道失活时的电位低20mV的电位。给予8000ms比使～50％的通道失活时的电位高7mV的预脉冲，然后给予超极化2ms脉冲至-120mV和20ms测试脉冲至-20mV。在不存在化合物和存在化合物的情况下及在清除后将规程施加于细胞。将仪器的温度维持在22℃。使用以下记录溶液。内侧溶液(mM)：30CsCl、5HEPES、10EGTA、120CsF、5NaF、2MgCl2、pH 7.3(用CsOH)。外侧溶液(mM)：120NMDG、40NaCl、1KCl、0.5MgCl2、5HEPES、2.7CaCl2、pH 7.5(用NMDG-OH)。所估计的IC50值基于所测试的至少两个化合物浓度来计算。对于所有电生理学实验，脱机分析用于校正电流衰减和将抑制百分比确定成药物浓度的函数。通过拟合成Hill方程式来确定IC50值。
以上所示例的各种化合物的活性和选择性使用上述技术来测定。在以下段落中按以下方式报道了结果，所述方式参照以上实施例章节就化合物所给出的实施例编号对化合物进行标识(即Ex2-5是指在以上方案2中提供的化合物2-5，且Ex4-5是指在方案4后的表I中提供的化合物4-5)。因此，Ex2-5：1.7＝152/比例＝316表明化合物2-5对Nav1.7钠离子通道的效力为152nM(通过来测量)且对Nav1.5的效力:对Nav1.7的效力的比例为316(通过测量来确定)。报道了以下结果：
Ex2-5：1.7＝152/比例＝316；Ex3-5：1.7＝99/比例＝158；Ex4-4：1.7＝482/比例＝166；Ex4-5：1.7＝650/比例＝101；Ex5-9：1.7＝1142/比例＝26；Ex5-10：1.7＝961/比例＝>31；Ex5-11：1.7＝727/比例＝54；Ex7-5：1.7＝3/比例＝1398；Ex7-6：1.7＝460/比例＝123；Ex7-7：1.7＝41/比例＝239；Ex7-8：1.7＝81/比例＝681；Ex7-9：1.7＝52/比例＝1475；Ex7-10：1.7＝127/比例＝331；Ex7-11：1.7＝65/比例＝461；Ex8-1：1.7＝50/比例＝546；Ex8-2：1.7＝434/比例＝23；Ex8-3：1.7＝14/比例＝2000；Ex8-4：1.7＝9/比例＝822；Ex8-5：1.7＝25/比例＝714；Ex8-6：1.7＝49/比例＝95；Ex8-7：1.7＝108/比例＝>131；Ex8-8：1.7＝299/比例＝75；Ex8-9：1.7＝273/比例＝99；Ex8-10：1.7＝236/比例＝127；Ex9-1：1.7＝24/比例＝1525；Ex9-2：1.7＝124/比例＝84；Ex9-3：1.7＝300/比例＝68；Ex10-3：1.7＝39/比例＝1306；Ex11-1：1.7＝213/比例＝34；Ex12-4：1.7＝400/比例＝75；Ex12-6：1.7＝46/比例＝648；Ex13-4：1.7＝89/比例＝304；Ex13-5：1.7＝40/比例＝914；Ex13-6：1.7＝147/比例＝43；Ex14-4：1.7＝596/比例＝27；Ex15-5：1.7＝535/比例＝108；Ex15-6：1.7＝145/比例＝207；Ex16-8：1.7＝134/比例＝88；Ex17-4：1.7＝34/比例＝200；Ex17-5：1.7＝24/比例＝310；Ex17-6：1.7＝12/比例＝178；Ex17-7：1.7＝49/比例＝147；Ex17-8：1.7＝6/比例＝1452；Ex18-3：1.7＝13/比例＝233；Ex18-6：1.7＝57/比例＝30；Ex18-7：1.7＝69/比例＝90；Ex18-8：1.7＝107/比例＝102；Ex19-1：1.7＝9/比例＝603；Ex19-2：1.7＝14/比例＝133；Ex19-3：1.7＝49/比例＝147；Ex19-5：1.7＝482/比例＝96；Ex19-11：1.7＝103/比例＝244；Ex19-12：1.7＝154/比例＝195；Ex20-1：1.7＝98/比例＝120；Ex20-2：1.7＝35/比例＝272；Ex20-3：1.7＝243/比例＝218；Ex21-1：1.7＝229/比例＝151；Ex21-2：1.7＝245/比例＝122；Ex21-3：1.7＝808/比例＝37；Ex21-4：1.7＝226/比例＝45；Ex21-5：1.7＝885/比例＝34；Ex21-6：1.7＝382/比例＝27；Ex21-7：1.7＝337/比例＝89；Ex21-9：1.7＝407/比例＝74；Ex21-10：1.7＝342/比例＝88；Ex21-11：1.7＝189/比例＝137；Ex21-12：1.7＝258/比例＝116；Ex21-13：1.7＝116/比例＝258；Ex21-14：1.7＝234/比例＝134；Ex21-15：1.7＝516/比例＝58；Ex21-17：1.7＝68/比例＝41；Ex21-18：1.7＝118/比例＝64；Ex21-20：1.7＝200/比例＝30；Ex21-21：1.7＝155/比例＝193；Ex21-22：1.7＝136/比例＝220；Ex21-23：1.7＝90/比例＝251；Ex21-24：1.7＝102/比例＝240；Ex21-25：1.7＝9/比例＝167；Ex21-26：1.7＝16/比例＝192；Ex21-27：1.7＝32/比例＝476；Ex22-1：1.7＝55/比例＝380；Ex22-2：1.7＝70/比例＝305；Ex22-3：1.7＝101/比例＝297；Ex22-4：1.7＝169/比例＝178；Ex23-1：1.7＝150/比例＝200；Ex23-2：1.7＝74/比例＝405；Ex24-2：1.7＝27/比例＝1097；Ex24-2：1.7＝18/比例＝263。
本领域技术人员将认识到的是，本申请方法所使用的给药剂量和规程可根据临床医生的判断而变化。所使用的实际剂量可基于患者的需要和所治疗的病症的严重度而变化。针对具体的状态而确定合适的剂量，这在本领域技术范围内。可在临床医生对患者的年龄、状态和高矮胖瘦及所治疗的癌症的严重度等因素和患者对治疗的应答进行考虑后做出决定以改变给药剂量和规程。
尽管本申请已经结合上述具体实施方案被描述，但是对其进行的多种代替、调整和变化对于本领域技术人员将是显而易见的。所有这些代替、调整和变化都被视为在本申请主旨和范围内。

Claims (17)

1.具有Nav1.7钠离子通道阻断剂选择性活性的式A化合物或其盐：
其中
a.Ra为-H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN或卤素；
b.“Het”为6元杂芳基部分，其包含至多3个选自N、S和O的杂原子，所述杂芳基部分通过所述部分中可用于键合的任何环原子键合，且所述杂芳基部分任选取代有一个或多个“环系取代基”，所述“环系取代基”为：烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、R60R65N-、R60R65N-烷基-、R60R65NC(O)-和R60R65NSO2-，其中R60和R65各自独立为：氢、烷基、芳基和芳烷基；
c.Rb为：(i)C1-8直链烷基部分；(ii)C1-8-支链烷基部分；(iii)C3-8-环状烷基部分；(iv)C6-10-芳基部分；(v)C5-12-多环烷基部分；(vi)C8-12-多环-芳基-烷基部分；(viii)杂环烷基-芳基-具有至多10个碳原子和至多3个选自N、O或S的杂原子的单环或多环部分；或(vii)杂芳基-烷基具有至多10个碳原子和至多3个选自N、O或S的杂原子的单环或多环部分，其中所述Rb部分中的任何一个任选取代有以下基团中的一个或多个：(1)单环或多环C4-9杂芳基-部分；(2)单环或多环C3-10-烷基-部分；或(3)单环或多环C6-10-芳基部分，其中所述单环或多环部分任选取代有一个或多个“环系”取代基，所述“环系”取代基为：烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、R60R65N-、R60R65N-烷基-、R60R65NC(O)-和R60R65NSO2-，其中R60和R65各自独立为：氢、烷基、芳基和芳烷基。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中当Rb被选择为具有一个或多个环系取代基的芳基部分时，所述环系取代基独立为：环系取代基在每次出现时独立为：(i)杂环烯基；(ii)杂环基；(iii)杂吡嗪基；或(iv)氨基烷基。
3.权利要求2的化合物或其盐，其中Rb为具有至少一个“环系取代基”的芳基部分，所述“环系取代基”为包含至多3个杂原子的C4-10-杂环烷基部分。
4.权利要求1-3的化合物或其盐，其中“Het”为具有下式的部分：
其中RG1至RG3中的一个为-F或-Cl且其它两个为-H，且Ra为-F或-H。
5.权利要求4的化合物或其盐，其中
“Het”为具有式CA或CB的部分：
且Rb为具有式A1的部分：
其中
R4、R5和R6独立为：
(a)-H；
(b)卤素；
(c)C1-8-烷基、C2-8烯基或C2-6炔基，所述取代基任选被一个或多个以下部分取代，所述部分为：
(i)卤素；
(ii)羟基；
(iii)(Raa)2N-(J)-，其中(1)Raa在每次出现时独立为：-H；-SO2C1-8-烷基；-SO2-芳基；-(O＝C)C1-8-烷基；C1-6-直链烷基-；或C3-6-环烷基-，且当Raa被选择为烷基部分时，其任选取代有一个或多个氟取代基；或(2)两个Raa与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环烷基部分，且其中“J”为具有以下结构的部分：其中“p”为整数1-4且“q”为整数0-5；
(iv)-N(Rab)2，其中(1)Rab在每次出现时独立为：-H；-SO2C1-8-烷基；-SO2-芳基；-(O＝C)C1-8-烷基；C1-6-直链烷基；或C3-6-环烷基，且任选通过-S(O)2-或-C(O)-部分与所述环键合；或(2)两个Raa与它们所连接的氮原子一起形成4-8元杂环烷基部分或杂环烯基部分，其任选在一个或多个碳原子上独立被-OH或卤素取代；
(v)C1-6-烷氧基；
(d)具有下式的部分：
其中
Rac为：C1-6-烷基；Rae-SO2-，其中Rae为-芳基、杂芳基或-烷基；Raf-CO-，其中Raf为-芳基、杂芳基或-烷基；或-H；
Rad为：C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；-OH；-CN；-F；或-H；
“P”和“Q”独立为：
(a)直接键；
(b)C1-4烷基或C1-4烯基，且当被选择为烷基或烯基时任选被一个或多个独立的以下部分取代：(1)卤素，优选为氟；(2)-OH；(3)C1-6-烷氧基；(4)-CN；或(5)具有式-(CH2)1-4-的部分，其键合在所述杂环的“P”部分中的碳原子和所述杂环的“Q”部分中的碳原子之间，由此形成二环结构；且
R7和R8独立为：-H；C1-4-烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷基-SO2-；或卤素。
6.权利要求4的化合物或其盐，其中Rb为具有式R b1 的部分：
其中
“m”为整数1-4；
Rb1a和Rb1b在每次出现时独立为：-H或C1-4-烷基；
“x”和“y”独立为1或2；且
“z”为0、1、2或3。
7.权利要求4的化合物或其盐，其中Rb为具有式R b2 的部分：
其中
“m”为整数1-4；
Rb2a在每次出现时独立为：-H或C1-4-烷基；
“x2”和“y2”独立为整数1-3；
“z2”为整数0-4；且
“A”为：(i)-(CH2)-；(ii)-(NRb2g)-，其中“Rb2g”为-H或-C1-6-烷基；或(iii)-O-。
8.权利要求4的化合物或其盐，其中Rb为具有式R b3 的部分：
其中
“m3”为整数1-4；
“n3”为1、2或3；
Rb3a在每次出现时独立为：-H或C1-4-烷基；且
Rb3f在每次出现时独立为：
(a)卤素；或
(b)-C1-6-烷基，其任选取代有：
(i)-(N(Rb3g)2)，其中“Rb3g”独立为-H或C1-6-烷基，或两个“Rb3g”与它们所连接的氮一起形成具有至多6个碳原子的环状胺；或
(ii)具有式Rb3h的部分：
其中
Rb3h为-H或C1-6-烷基；且
y3和z3独立为整数0-5，其中y3+z3的总和为2-5。
9.权利要求4的化合物或其盐，其中Rb为具有式R b4 的部分：
其中
“m4”为整数1-4；
Rb4a在每次出现时独立为-H或C1-4-烷基；且
“p”为整数1-3。
10.权利要求4的化合物或其盐，其中Rb为具有式AI的部分：
其中
RG5在每次出现时独立为-H或直链或支链C1-5-烷基部分；
“n”为整数1-2；
“X”与它所连接的桥碳一起形成芳环或C5-8杂芳环，所述C5-8杂芳环包含一个或多个独立为N、O或S的杂原子，其中所述芳环或杂芳环中的碳原子上的一个或多个氢原子任选被以下部分代替，所述部分在每次出现时独立为：
(a)-N(R*)2，其中R*为-H或C1-4-烷基；
(b)-C1-6-烷基，其任选在其任何碳上取代有一个或多个-F；
(c)-OH；
(d)-O-C1-6-烷基，其任选在其任何碳上取代有一个或多个-F取代基；
(e)-CN；
(f)卤素；或
(g)杂芳基；且
“Y”与它所连接的桥碳原子一起形成具有至多8个碳原子的环烷基部分或具有至多8个碳原子和一个或多个独立为N、O或S的杂原子的杂环烷基部分，其任选被以下基团取代：
(a)-N(R*)2，其中R*为-H或C1-4-烷基；
(b)-C1-6-烷基，其任选在其任何碳上取代有一个或多个-F；
(c)-OH；
(d)-O-C1-6-烷基，其任选在其任何碳上取代有一个或多个-F；
(e)-CN；
(f)卤素；或
(g)杂芳基。
11.权利要求4的化合物或其盐，其中Rb为具有式AII的部分：
其中
RG5在每次出现时独立为-H或直链或支链C1-5-烷基部分；
“n”为整数0-2；
“X”与它所连接的桥碳原子一起形成具有至多8个碳原子的环烷基部分或具有至多8个碳原子和一个或多个独立为N、O或S的杂原子的杂环烷基部分，其任选被以下基团取代：
(a)-N(R*)2，其中R*为-H或C1-4-烷基；
(b)-C1-6-烷基，其任选在其任何碳上取代有一个或多个-F；
(c)-OH；
(d)-O-C1-6-烷基，其任选在其任何碳上取代有一个或多个-F；
(e)-CN；
(f)卤素；或
(g)杂芳基；且
“Y”与它所连接的桥碳一起形成芳环或C5-8杂芳环，所述C5-8杂芳环包含一个或多个独立为N、O或S的杂原子，其中所述芳环或杂芳环中的碳原子上的一个或多个氢原子任选被以下部分代替，所述部分在每次出现时独立为：
(a)-N(R*)2，其中R*为-H或C1-4-烷基；
(b)-C1-6-烷基，其任选在其任何碳上取代有一个或多个-F；
(c)-OH；
(d)-O-C1-6-烷基，其任选在其任何碳上取代有一个或多个-F取代基；
(e)-CN；
(f)卤素；或
(g)杂芳基。
12.以下化合物或其盐：
N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-(7-氨基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-(7-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-[(4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-[(4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(S)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-[(4-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-{(1R)-1-[2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(4-氨基环己-1-烯-1-基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-{(1R)-1-[2-(2,5,6,7-四氢-1H-氮杂-4-基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{2-[(1S,5R)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基]苯基}乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-{(1R)-1-[2-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(3-氨基丙-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
(R)-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-(1-(2-(3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)苯基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(2-{[(1R,2R)-2-氨基环己基]乙炔基}苯基)乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(3-氨基-4-羟基丁-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(2-{[(1R,2S)-2-氨基环己基]乙炔基}苯基)乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{2-[(1-氨基环己基)乙炔基]苯基}乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(4-氨基-4-甲基戊-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-[(1R)-1-{2-[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(氨基甲基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-{(1R)-1-[2-(哌啶-1-基甲基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)苯基)乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-[(1R)-1-{2-[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]苯基}乙基]-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-{(1R)-1-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)苯基]乙基}-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-3-{(1R)-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)苯基]乙基}-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基]-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(2-溴-3-甲基苯基)乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(2-(氮杂环丁烷-3-基)苯基)乙基]-5-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
N-(4-氯吡啶-2-基)-5-氟-2-氧代-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)乙基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基]-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(7-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基]-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(氨基甲基)苯基]乙基}-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-3-{(1R)-1-[2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-3-[(1R)-1-(2-(哌啶-4-基)苯基)乙基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(2-溴苯基)乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(3-溴-2-甲基苯基)乙基]-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(2-溴-3-甲基苯基)乙基]-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(2-溴苯基)乙基]-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(3-溴-2-甲基苯基)乙基]-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-氟-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(氨基甲基)-3-甲基苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(氨基甲基)-3-甲基苯基]乙基}-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(氨基甲基)苯基]乙基}-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[3-(氨基甲基)-2-甲基苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[3-(氨基甲基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-{(1R)-1-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙基}-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-[(1R)-1-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}乙基]-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-[(1R)-1-{3-[(3-氟吡咯烷-1-基)甲基]苯基}乙基]-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{3-[(叔丁基氨基)甲基]苯基}乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[3-(2-氨基乙基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[3-(2-氨基乙基)-2-甲基苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-{(1R)-1-[2-(吡咯烷-2-基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-{(1R)-1-[3-甲基-2-(吡咯烷-2-基)苯基]乙基}-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-{(1R)-1-[3-(吡咯烷-2-基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[3-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-[(1R)-1-{3-[3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{3-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{3-[(1-氨基环己基)乙炔基]苯基}乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[3-(3-氨基丁-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{3-[3-(环己基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-[(1R)-1-{3-[3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-[(1R)-1-{3-[3-(吗啉-4-基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-{(1R)-1-[3-(哌啶-2-基乙炔基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-{(1R)-1-[3-(吡咯烷-2-基乙炔基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-[(1R)-1-{3-[3-(哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{3-[(1-氨基环丙基)乙炔基]苯基}乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{3-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-[(1R)-1-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{3-[3-(二乙基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-[(1R)-1-{3-[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(3-{[(1S,2S)-2-氨基环己基]乙炔基}苯基)乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{3-[(2-氨基环戊基)乙炔基]苯基}乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-[(1R)-1-{3-[4-(哌嗪-1-基)丁-1-炔-1-基]苯基}乙基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{3-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[3-(3-氨基丙-1-炔-1-基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[3-(3-氨基丙-1-炔-1-基)-2-甲基苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[3-(3-氨基丙-1-炔-1-基)苯基]乙基}-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[3-(3-氨基丙-1-炔-1-基)-2-甲基苯基]乙基}-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(2-{[(1S,2S)-2-氨基环己基]乙炔基}-3-甲基苯基)乙基]-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(2-{[(1R,2R)-2-氨基环己基]乙炔基}-3-甲基苯基)乙基]-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-(2-{[(1S,2S)-2-氨基环己基]乙炔基}-3-甲基苯基)乙基]-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[3-(3-氨基丙基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[3-(3-氨基-丙基)苯基]乙基}-N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[3-(3-氨基-丙基)-2-甲基苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-[(1R)-1-{3-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基]苯基}乙基]-5-氟-N-(6-氟-吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
3-{(1R)-1-[2-(2-氨基乙基)苯基]乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；或
3-{(1R)-1-[2-(2-氨基乙基)-3-甲基苯基]-乙基}-5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺。
13.以下化合物或其盐：
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-{(1R)-1-[3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-{(1R)-1-[3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-{(1R)-1-[3-(1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；
5-氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-氧代-3-{(1R)-1-[2-(哌嗪-1-基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺；或
N-(6-氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-氧代-3-{(1R)-1-[2-(哌嗪-1-基)苯基]乙基}-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-磺酰胺。
14.一种药物组合物，其包含权利要求1-13中任一项的化合物或其盐和至少一种赋形剂。
15.治疗神经性疼痛障碍的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的权利要求14的药物组合物。
16.权利要求1-13中任一项的化合物，其在疗法中使用。
17.权利要求1-13中任一项的化合物，其用于治疗神经性疼痛障碍。
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