KR20140095067A - 전압-게이팅 나트륨 채널에서의 선택적 활성을 갖는 벤족사졸리논 화합물 - Google Patents
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Abstract
말초 및 교감신경 뉴런에서 발견되는 Nav 1.7 이온 채널을 차단하는 특성을 갖는, 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 염이 개시된다. 또한, 화학식 A의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 제제, 및 그를 사용하여 신경병증성 통증 장애를 치료하는 방법이 기재된다.
<화학식 A>
상기 식에서, "Het", Ra 및 Rb는 본원에 정의되어 있다.
<화학식 A>
상기 식에서, "Het", Ra 및 Rb는 본원에 정의되어 있다.
Description
전압-게이팅 나트륨 채널은 전기적 흥분성 세포에서 활동 전위를 개시하고 전파하는데 중추적 역할을 한다 (예를 들어, 문헌 [Yu and Catterall, Genome Biology 4:207 (2003)] 및 그 안의 참고문헌 참조). 전압-게이팅 나트륨 채널은 이온-전도 수성 기공을 포함하고 채널의 필수적 특징 부위인 알파-서브유닛, 및 채널 게이팅의 동역학 및 전압-의존성을 변형시키는 하나 이상의 베타-서브유닛을 특징으로 하는 다량체 복합체이다. 이들 구조는 중추 및 말초 신경계의 어디에나 있고 신경계에서 전기 신호의 개시 및 전파에 중추적 역할을 하는 것으로 여겨진다.
1차 구심성 감각 뉴런의 손상이 신경종 형성 및 자발 활성, 뿐만 아니라 정상적인 무해 자극에 반응한 유발 활성을 유도할 수 있음은 인간 환자 뿐만 아니라 신경병증성 통증의 동물 모델에서도 나타난 바 있다. 문헌 [Carter, G.T. and Galer, B.S., Advances in the Management of Neuropathic Pain, Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America, 2001, 12(2): pp 447 to 459]. 말초 신경계의 손상은 초기 손상의 해결 후에도 오래 지속되는 신경병증성 통증을 종종 유발한다. 신경병증성 통증의 예는, 예를 들어 포진후 신경통, 삼차 신경통, 당뇨병성 신경병증, 만성 요통, 환상지통, 및 암 및 화학요법으로부터 유발된 통증, 만성 골반통, 복합 부위 통증 증후군 및 관련 신경통을 포함한다. 정상적인 침묵 감각 뉴런의 이소성 활성이 신경병증성 통증의 발생 및 유지에 기여하는 것으로 여겨지고, 이는 일반적으로 손상된 신경에서의 나트륨 채널 활성 증가와 연관이 있는 것으로 추정된다. 문헌 [Baker, M.D. and Wood, J.N., Involvement of Na Channels in Pain Pathways, TRENDS is Pharmacological Sciences, 2001, 22(1): pp27 to 31].
9개의 상이한 알파-서브유닛이 포유동물 전압-게이팅 나트륨 채널에서 확인되고 특성화되었다. 이들 구조는 현재 인정되는 명명법 관행에 따라 Nav 1.X 나트륨 채널 (X = 1 내지 9)로 지정되고, 이는 그의 이온 선택성 (Na), 생리학적 조절제 ('v', 전위, 즉 전압), 및 그를 코딩하는 유전자 서브패밀리 (1.)를, 구조 내에 존재하는 알파 서브유닛에 할당된 수 지정자 X (1 내지 9)와 함께 지정한다 (문헌 [Aoldin et al., Neuron, 28:365-368 (2000)] 참조). Nav1.7 전압-게이팅 나트륨 이온 채널 (편의를 위해 본원의 일부 예에서는 "Nav 1.7 채널"로 지정함)은 주로 감각 및 교감신경 뉴런에서 발현되고, 침해수용에서 역할을 하고, 특히 염증성 통증 지각에서 중추적 역할을 갖는 것으로 여겨진다 (문헌 [Wood et al. J. Neurobiol. 61: pp55-71 (2004) 및 Nassar et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 101(34): pp12706-12711 (2004)] 참조). 따라서, Nav 1.7 전압-게이팅 나트륨 이온 채널을 차단하기 위해 상호작용하는 작용제의 확인과 투여는 Nav1.7 전압-게이팅 나트륨 이온 채널의 기능장애로부터 기인하는 침해수용 장애에 대한 치료 또는 요법을 제공하기 위한 합리적 접근법을 나타내는 것으로 여겨진다 (문헌 [Clare et al., Drug Discovery Today, 5: pp506-520 (2000)] 참조).
전압 게이팅 나트륨 이온 채널은 중추 및 말초 신경계의 어디에나 있고 전압-게이팅 나트륨 이온 채널을 특성화하는 다양한 알파-서브유닛에서의 구조 보존은 전압-게이팅 채널의 차단을 표적으로 하는 치료제를 이용하는 경우의 심각한 부작용 생성에 대한 잠재력을 시사하기 때문에, 침해수용 장애를 다루는데 사용하기에 적합한 치료제는 그의 작용, 특히 심장 기능의 조절에서 중요하게 여겨지는 Nav1.5 나트륨 이온 채널 상 작용과 염증성 침해수용 및 기능장애성 Nav1.7 나트륨 이온 채널로부터 발생하는 장애에서 중요하게 여겨지는 Nav1.7 나트륨 이온 채널 상 작용 사이의 판별에서의 특이성을 필요로 한다.
공개된 국제 출원 번호 WO09/012242 ('242 공보)는 하기 화학식 PA의 구조를 갖는 화합물
<화학식 PA>
(상기 식에서, R*은 양성자, 알킬 또는 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, Y는 아릴 기 또는 5 또는 6원-고리 헤테로아릴 기이고, L은 존재하지 않거나 또는 질소를 함유하거나 질소로 치환된 시클릭 구조이고, B는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티이고, Z는 5 또는 6원 고리 헤테로아릴 모이어티이고, 임의로 R*, N 및 Y는 헤테로아릴 모이어티일 수 있는 시클릭 구조를 형성함), 예를 들어 하기 화학식 PB의 화합물
<화학식 PB>
(상기 식에서, R1, Y 및 Z는 화학식 PA의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 각각의 X1은 독립적으로 N, 또는 수소, 할로겐, CN, OH, 알킬 또는 치환된 알킬에 의해 임의로 치환된 불포화 탄소임)을 기재한다. 이들 화합물은 Nav 1.7 채널 및 Nav 1.3 채널 차단제로서의 활성을 갖는 것으로 언급되지만, 특이적 Nav 1.7 채널 차단제로서의 선택성을 갖는 것으로 나타나지는 않는다.
공개된 국제 출원 WO 2010/079443 ('443 공보)에 기재된, 하기 화학식 PC의 구조를 갖는 최근의 화합물
<화학식 PC>
(상기 식에서, X1은 N 또는 C-R3 (R3은 할로겐을 비롯한 다양한 치환기임)이고, R1은 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티이고, R2는 헤테로아릴 모이어티임), 예를 들어 하기 화학식 PD의 화합물
<화학식 PD>
은 Nav 1.7 나트륨 채널에 대한 높은 친화도 및 다른 Nav1.X 나트륨 채널에 대한 낮은 친화도를 명백하게 나타냈다. 그러나, '443 공보에 기재된 화합물은 아릴/헤테로아릴-술폰아미드 아릴/헤테로아릴-에테르로 제한된다. Nav1.5 나트륨 채널보다 매우 선택적인 Nav 1.7 나트륨 채널에 대한 높은 효력을 갖고, 선택적 Nav 1.7 나트륨 이온 채널 차단제로서 사용하기 위한 치료제의 합리적 개발을 촉진하는 다양한 코어를 제공하는 추가의 화합물에 대한 필요성이 남아 있다.
발명의 개요
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 A의 구조를 갖는 Nav 1.7 나트륨 이온 채널 차단제로서의 선택적 활성을 갖는 화합물을 제공한다.
<화학식 A>
상기 식에서,
Ra는 -H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -CN 또는 할로겐이고, 할로겐인 것으로 선택되는 경우에 바람직하게는 -F이고;
"Het"은 결합에 이용가능한 아릴 모이어티의 임의의 고리 원자를 통해 결합되고 1개 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 모이어티, 바람직하게는 N, S 및 O로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴 모이어티이고;
Rb는 (i) C1 -8 알킬, C1 -14 헤테로아릴알킬- (여기서 헤테로아릴 부분은 본원에 정의된 바와 같은 "고리계" 치환기로 임의로 치환됨) 또는 C1 -14 아릴알킬- (여기서 아릴 부분은 본원에 정의된 바와 같은 "고리계" 치환기로 임의로 치환됨)이다.
일부 실시양태에서, "Het"은 하기 화학식 AD1의 모이어티이다.
<화학식 AD1>
상기 식에서, "D"는 =CH-; =CF-; =C(C1-4 알킬)-; =N-; -S-; 또는 -O-이다.
"Het"이 화학식 AD1의 모이어티인 일부 실시양태에서, 바람직하게는 "Het"은 하기 화학식 AD1-a 또는 AD1-b의 모이어티이다.
<화학식 AD1-a>
<화학식 AD1-b>
일부 실시양태에서, Rb는 하기 화학식 A1의 모이어티 또는 그의 염인 것이 바람직하다.
<화학식 A1>
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 (i) -H; (ii) C1-8 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 시클로프로필, 보다 바람직하게는 메틸 또는 시클로프로필 (여기서 알킬 모이어티는 히드록실, 할로겐, -(C=O)-O-(C1-6 알킬), C3-6 시클로알킬 모이어티, 바람직하게는 시클로프로필로 임의로 치환됨); (iii) C1-4 알케닐, 바람직하게는 -CH2-CH=CH2; 또는 (iv) 5 또는 6원 헤테로아릴 모이어티, 바람직하게는 옥사졸이고;
R4 및 R5는 독립적으로 (i) 1개 이상의 (a) 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오린; (b) -NH2 또는 (c) -NR'a 2 (여기서 R'a는 각 경우에 독립적으로 선형 또는 시클릭 -(Ya)x-알킬이고, 여기서 x= 0, 1이고, 존재하는 경우 (x=1) Ya는 -SO2-; -C(O)-; 또는 -(C=O)O-이고, 모이어티의 알킬 부분은 C1-6-선형 알킬 또는 C3-6-시클로알킬임)에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬; (ii) 1개 이상의 (a) 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오린; (b) -NH2 또는 (c) -NR'a 2 (여기서 R'a는 상기 정의된 바와 같음)에 의해 임의로 치환된 C1-4 알케닐; (iii) 피페리딘 고리의 임의의 원자를 통해 아릴 고리에 결합된 피페리딘 모이어티; (iv) 피리딘 고리의 임의의 원자를 통해 결합된 디히드로피리딘; (v) 피리딘 고리의 임의의 원자를 통해 결합된 테트라히드로피리딘 모이어티; (vi) 피리딘 고리의 임의의 원자를 통해 아릴 고리에 결합된 피리딘 모이어티 (여기서 피리딘은 임의의 다른 이용가능한 고리 원자 상에서 헤테로사이클 또는 -C1 -3-알킬-N-헤테로사이클로 임의로 치환되고, 여기서 바람직하게는 상기 모이어티의 헤테로사이클 부분은 피페리딘임); (vii) 헤테로사이클 고리의 임의의 원자를 통해 아릴 고리의 임의의 이용가능한 탄소 원자에 결합된 헤테로사이클 모이어티로 임의로 치환된 아릴 모이어티 (여기서 존재하는 경우, 바람직하게는 헤테로사이클 모이어티는 피페라진임); (viii) 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 할로겐, -CN, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시로 임의로 치환된 방향족 고리의 임의의 탄소 원자를 통해 결합된 테트라히드로퀴놀린 모이어티; (ix) 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 할로겐, -CN, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시로 임의로 치환된 방향족 고리의 임의의 탄소 원자를 통해 결합된 테트라히드로이소퀴놀린 모이어티 (여기서 상기 이소퀴놀린 내의 N-모이어티는 -SO2-C1 -6-알킬로 임의로 치환됨); (x) 구조 
의 아자비시클로-모이어티; (xi) C1-4-알킬; 아미노; 또는 할로겐 모이어티 중 1개 이상으로 임의로 치환된 C-1-4-알키닐; 또는 (xii) 헤테로아릴이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 아릴 고리와 함께 10 내지 12원 헤테로아릴-아릴 또는 헤테로알킬-아릴 비시클릭 모이어티를 형성하고, 일부 실시양태에서 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 아릴 모이어티와 함께 헤테로알킬-아릴 모이어티를 형성하고, 바람직하게는 이들은 테트라히드로퀴놀린 또는 테트라히드로이소퀴놀린 모이어티를 형성하고;
R6, R7 및 R8은 각 경우에 독립적으로 수소; CN; 알킬; 알콕시; 또는 할로겐이고, 할로겐인 것으로 선택되는 경우에, 바람직하게는 할로겐은 염소이다.
Rb가 헤테로아릴알킬 모이어티인 일부 실시양태에서, Rb는 하기 화학식 AE-1의 모이어티이다.
<화학식 AE-1>
상기 식에서,
"G" 중 하나는 -HC=이고 다른 것은 -HC= 또는 -N=이고; RAEa는 하기 정의된 치환기이고, "n"은 3 내지 6의 정수이고, "E"는 각 경우에 독립적으로 (a) -C(RAEb)2- (여기서 "RAEb"는 독립적으로 (i) -H; (ii) 할로겐; (iii) C1-6-알킬; (iv) N(RAEd)2이고, 여기서 "RAEd"는 독립적으로 -H, C1-6-알킬-C(O)-, C1-6-알킬-C(O)-O-, C1-6-알킬-SO2-, C1-6-알킬이고, 상기 알킬은 1개 이상의 할로겐, 히드록실 또는 알콕시 모이어티에 의해 임의로 치환되거나; 또는 2개의 RAEd는 함께 C1 -6-시클로알킬 모이어티를 형성하고, 이는 그의 임의의 적합한 탄소 원자 상에서 할로겐, 알콕시, 히드록시 또는 알킬 모이어티에 의해 임의로 치환되고; (v) 2개의 RAEb는 함께, 추가로 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 C2 -6-시클로알킬 모이어티 또는 C2 -6-시클로헤테로알킬 모이어티를 형성하고, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 모이어티는 그의 임의의 적합한 탄소 원자 상에서 할로겐, 알콕시, 히드록시 또는 알킬 모이어티에 의해 임의로 치환됨); (b) -O-; (c) -N(RAEc)- (여기서 "RAEc"는 (i) -H; 또는 (ii) C1 -6-알킬-SO2-; 또는 (iii) C1 -6-알킬임)이고; 화합물의 벤족사졸리논 부분의 질소는 적합한 탄소 원자인 임의의 "E"를 통해 상기 모이어티에 결합될 수 있다.
Rb가 헤테로아릴알킬 모이어티인 일부 실시양태에서, Rb는 하기 화학식 AF-1의 모이어티이다.
<화학식 AF-1>
상기 식에서, RAFe는 하기 정의된 치환기이고, "n"은 3 내지 6의 정수이고, "E"는 각 경우에 독립적으로 (a) -C(RAFb)2- (여기서 "RAFb"는 독립적으로 (i) -H; (ii) 할로겐; (iii) C1-6-알킬; (iv) N(RAFd)2이고, 여기서 "RAFd"는 독립적으로 -H, C1-6-알킬-C(O)-, C1-6-알킬-C(O)-O-, C1-6-알킬이고, 상기 알킬은 1개 이상의 할로겐, 히드록실 또는 알콕시 모이어티에 의해 임의로 치환되거나; 또는 2개의 RAFd는 함께 C1-6-시클로알킬 모이어티를 형성하고, 이는 그의 임의의 적합한 탄소 원자 상에서 할로겐, 알콕시, 히드록시 또는 알킬 모이어티에 의해 임의로 치환되고; (v) 2개의 RAFb는 함께 C1 -6-시클로알킬 모이어티를 형성하고, 이는 그의 임의의 적합한 탄소 원자 상에서 할로겐, 알콕시, 히드록시 또는 알킬 모이어티에 의해 임의로 치환됨); (b) -O-; (c) -N(RAFc)- (여기서 "RAFc"는 (i) -H; 또는 (ii) C1 -6-알킬-SO2-; 또는 (iii) C1 -6-알킬임)이고; 화합물의 벤족사졸리논 부분의 질소는 고리 상 이용가능한 탄소 원자를 통해 상기 모이어티의 아릴 부분에, 결합이 없었으면 그곳에 존재했을 수소 원자를 대신하여 결합될 수 있다.
화학식 AE-1 및 AF-1의 모이어티와 관련하여, RAEa 및 RAFe는 각 경우에 독립적으로
(a) 할로겐, 히드록시, 알콕시 또는 N(RAGd)2 (여기서 "RAGd"는 독립적으로 -H, C1 -6-알킬-C(O)-, C1 -6-알킬-C(O)-O-, C1 -6-알킬-SO2-, C1 -6-알킬이고, 상기 알킬은 1개 이상의 할로겐, 히드록실 또는 알콕시 모이어티에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 RAGd는 함께 C1 -6-시클로알킬 모이어티를 형성하고, 이는 그의 임의의 적합한 탄소 원자 상에서 할로겐, 알콕시, 히드록시 또는 알킬 모이어티에 의해 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 C1 -6-알킬;
(b) N(RAHd)2 (여기서 "RAHd"는 독립적으로 -H, C1 -6-알킬-C(O)-, C1 -6-알킬-C(O)-O-, C1 -6-알킬-SO2-, C1 -6-알킬이고, 상기 알킬은 1개 이상의 할로겐, 히드록실 또는 알콕시 모이어티에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 RAHd는 함께 C1 -6-시클로알킬 모이어티를 형성하고, 이는 그의 임의의 적합한 탄소 원자 상에서 할로겐, 알콕시, 히드록시 또는 알킬 모이어티에 의해 임의로 치환됨);
(c) 할로겐;
(d) -H; 또는
(e) (i) -O-; (ii) -N(RAJa)- (여기서 "RAJa"는 각 경우에 독립적으로 -H 또는 C1 -4-알킬임); 또는 (iii) -N=인 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, C1 -4-알킬로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 6원 헤테로사이클 모이어티이다.
한 측면에서, 본 발명은 경구, 정맥내, 피하, 경피, 근육내, 피내, 경점막 또는 점막내 투여 경로를 통해 환자에게 투여하기에 적합화된 하나 이상의 화학식 A의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 제약 담체, 유효량의 하나 이상의 화학식 A의 화합물 또는 그의 염, 및 유효량의 하나 이상의 (i) 오피에이트 효능제 또는 길항제; (ii) 칼슘 채널 길항제; (iii) NMDA 수용체 효능제 또는 길항제; (iv) COX-2 선택적 억제제; 또는 (v) NSAID (비-스테로이드성 항염증 약물)인 다른 제약 활성 성분을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 Nav 1.7 채널 활성의 특이적 차단에 의해 치료되거나, 관리되거나, 완화되거나 또는 개선될 수 있는 상태 또는 질환 상태의 치료, 관리, 완화 또는 개선을 필요로 하는 환자에게 하나 이상의 화학식 A의 화합물을 포함하는 조성물을 상기 상태 또는 질환 상태의 치료, 관리, 완화 또는 개선에 영향을 주기에 충분한 하나 이상의 상기 화합물의 혈청 수준을 제공하는 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태 또는 질환 상태의 치료, 관리, 완화 또는 개선 방법을 제공한다. 바람직하게는, 치료되거나, 관리되거나, 완화되거나 또는 개선될 상태는 만성 통증 장애이다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 하기 화학식 A의 구조를 갖는 Nav 1.7 나트륨 이온 채널 차단제로서의 선택적 활성을 갖는 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 A>
상기 식에서, Ra, Rb 및 "Het"은 본원에 정의되어 있다.
본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 화합물은 화학식 A의 코어 구조를 포함하고, 놀랍게도 본원에 더 자세히 기재되는 이온웍스(IonWorks)® 또는 패치엑스프레스(PatchXpress)® 검정 기술을 이용하여 평가할 때 높은 특이성으로 Nav 1.7 채널을 차단하는 강력한 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물 포함 제제는 Nav 1.7 채널 활성의 특이적 차단에 의해 치료되거나, 관리되거나, 완화되거나 또는 개선될 수 있는 상태 또는 질환 상태의 치료, 관리, 완화 또는 개선을 제공하는데 유용한 것으로 여겨진다. 이러한 요법을 이용함으로써 바람직하게 영향을 받을 수 있는 질환 상태의 예는 만성, 내장, 염증성 또는 신경병증성 통증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
화학식 A와 관련하여, 일부 실시양태에서, 바람직하게는 Ra는 -H, C1 -6 알킬, C1-6 알콕시, -CN 또는 할로겐이고, 할로겐인 것으로 선택되는 경우에 바람직하게는 -F이고;
바람직하게는 "Het"은 결합에 이용가능한 아릴 모이어티의 임의의 고리 원자를 통해 결합되고 1개 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 모이어티, 보다 바람직하게는 N, S 및 O로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴 모이어티이고, 보다 바람직하게는 "Het"은 티아디아졸이고;
바람직하게는 Rb는 (i) C1 -8 알킬 또는 아릴알킬- 치환기 (상기 모이어티는 할로겐 또는 아미노 모이어티로 임의로 치환됨); (ii) 본원에 정의된 바와 같은 "고리계 치환기"로 임의로 치환된 벤질 모이어티; 또는 (iii) 본원에 정의된 바와 같은 "고리계 치환기"로 임의로 치환된 헤테로아릴-알킬- 모이어티; 또는 (iv) 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 헤테로알킬아릴-모이어티이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 바람직하게는 하기 화학식 B의 구조를 갖는다.
<화학식 B>
상기 식에서,
"G"는 -HC= 또는 -N=이고,
R1 및 R2는 독립적으로 (i) -H; (ii) C1-8 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 시클로프로필, 보다 바람직하게는 메틸 또는 시클로프로필 (여기서 알킬 모이어티는 히드록실, 할로겐, -(C=O)-O-(C1-6 알킬), C3-6 시클로알킬 모이어티, 바람직하게는 시클로프로필로 임의로 치환됨); (iii) C1-4 알케닐, 바람직하게는 -CH2-CH=CH2; 또는 (iv) 5 또는 6원 헤테로아릴 모이어티, 바람직하게는 옥사졸이고;
R3은 -H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -CN 또는 할로겐이고, 할로겐인 것으로 선택되는 경우에 바람직하게는 -F이고;
R4 및 R5는 독립적으로 (i) 1개 이상의 (a) 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오린; (b) -NH2 또는 (c) -NR'a 2 (여기서 R'a는 각 경우에 독립적으로 선형 또는 시클릭 -(Ya)x-알킬이고, 여기서 x= 0, 1이고, 존재하는 경우 (x=1) Ya는 -SO2 또는 -C(O)- 또는 -(C=O)O-이고, 모이어티의 알킬 부분은 C1-6-선형 알킬 또는 C3-6-시클로알킬임)에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬; (ii) 1개 이상의 (a) 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오린; (b) -NH2 또는 (c) -NR'a 2 (여기서 R'a는 상기 정의된 바와 같음)에 의해 임의로 치환된 C1-4 알케닐; (iii) 피페리딘 고리의 임의의 원자를 통해 아릴 고리에 결합된 피페리딘 모이어티; (iv) 피리딘 고리의 임의의 원자를 통해 결합된 디히드로피리딘; (v) 피리딘 고리의 임의의 원자를 통해 결합된 테트라히드로피리딘 모이어티; (vi) 피리딘 고리의 임의의 원자를 통해 아릴 고리에 결합된 피리딘 모이어티 (여기서 피리딘은 임의의 다른 이용가능한 고리 원자 상에서 헤테로사이클 또는 -C1 -3-알킬-N-헤테로사이클로 임의로 치환되고, 여기서 바람직하게는 상기 모이어티의 헤테로사이클 부분은 피페리딘임); (vii) 헤테로사이클 고리의 임의의 원자를 통해 아릴 고리의 임의의 이용가능한 탄소 원자에 결합된 헤테로사이클 모이어티로 임의로 치환된 아릴 모이어티 (여기서 존재하는 경우, 바람직하게는 헤테로사이클 모이어티는 피페라진임); (viii) 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 할로겐, -CN, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환된 방향족 고리의 임의의 탄소 원자를 통해 결합된 테트라히드로퀴놀린 모이어티; (ix) 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 할로겐, -CN, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시로 임의로 치환된 방향족 고리의 임의의 탄소 원자를 통해 결합된 테트라히드로이소퀴놀린 모이어티 (여기서 상기 이소퀴놀린 내의 N-모이어티는 -SO2-C1 -6-알킬로 임의로 치환됨); 또는 (x) 구조 
의 아자비시클로-모이어티; (xi) 1개 이상의 (a) 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오린; (b) -NH2 또는 (c) -NR'a 2 (여기서 R'a는 상기 정의된 바와 같음)에 의해 임의로 치환된 C1-4 알케닐; 또는 (xii) 헤테로아릴이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 아릴 고리와 함께 10 내지 12원 헤테로아릴-아릴 또는 헤테로알킬-아릴 비시클릭 모이어티를 형성하고, 일부 실시양태에서 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 아릴 모이어티와 함께 헤테로알킬-아릴 모이어티를 형성하고, 바람직하게는 이들은 테트라히드로퀴놀린 또는 테트라히드로이소퀴놀린 모이어티를 형성하고;
R6, R7 및 R8은 수소, CN, 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐인 것으로 선택되는 경우에, 바람직하게는 할로겐은 염소이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 바람직하게는 하기 화학식 C의 구조를 갖는다.
<화학식 C>
상기 식에서,
R3은 -F 또는 -H이고, R9는 (i) -H; (ii) C1-3-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 시클로프로필; (iii) C3-5 시클로알킬; (iv) 알킬카르보닐, 바람직하게는 -C(O)-CH3 또는 -C(O)-시클로프로필; 또는 (v) 알킬술포닐, 바람직하게는 메틸술포닐이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 바람직하게는 하기 화학식 D의 구조를 갖는다.
<화학식 D>
상기 식에서, R1 및 R2 중 하나는 -H이고, R1 및 R2 중 다른 것은 -H 또는 C1 -3 알킬이고, R1 또는 R2 중 하나가 C1 -3 알킬인 것으로 선택되는 경우에, 바람직하게는 이는 메틸이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 것이 바람직하다.
<화학식 I>
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 하기 표 I에 정의되어 있다.
표 I.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 하기 화학식 E의 구조를 갖는 것이 바람직하다.
<화합물 E>
상기 식에서, R4는 수소; 테트라히드로퀴놀린 치환기 내의 아릴 고리의 임의의 탄소를 통해 화학식 E의 화합물 내의 아릴 고리에 결합된 테트라히드로퀴놀린; 테트라히드로이소퀴놀린 치환기 내의 아릴 고리의 임의의 탄소를 통해 화학식 E의 화합물 내의 아릴 고리에 결합된 테트라히드로이소퀴놀린; 테트라히드로피리딘 모이어티의 임의의 탄소 원자를 통해 화학식 E의 화합물 내의 아릴 고리에 결합된 테트라히드로피리딘 모이어티; 또는 아미노-관능기로 종결된 C1-3 알킬 쇄를 통해 화학식 E의 화합물의 아릴 고리에 결합된 알킬아미노 모이어티이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 그의 염은 하기 화학식 II의 화합물인 것이 바람직하다.
<화학식 II>
상기 식에서, R10은 하기 표 II에 나타낸 바와 같다.
표 II.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 하기 화학식 IIa의 화합물인 것이 바람직하다.
<화학식 IIa>
상기 식에서, -R3 및 -R10a는 하기 표 III에 나타낸 바와 같다.
표 III.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화합물인 것이 바람직하다:
3-(이소퀴놀린-8-일메틸)-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일메틸)-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(디페닐메틸)-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-(1-페닐프로필)-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-벤질-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-{[(1R,2S)-2-아이오도시클로프로필]메틸}-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-[(2-페닐시클로프로필)메틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(2-메틸-2H-인다졸-7-일)메틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일메틸)-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(1a,7b-디히드로-1H-시클로프로파[a]나프탈렌-7-일메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-3-(1-(이소퀴놀린-8-일)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(1R)-1-이소퀴놀린-8-일에틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1S)-1-이소퀴놀린-8-일에틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(1S)-1-이소퀴놀린-8-일에틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-5-플루오로-3-(1-(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(1S)-1-이미다조[1,5-a]피리딘-5-일에틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-5-플루오로-3-(1-(2-아이오도페닐)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
(R)-5-플루오로-2-옥소-3-(1-(2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-{(1R)-1-[2-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)페닐]에틸}-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-{(1R)-1-[2-(2,5,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-4-일)페닐]에틸}-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-3-(1-(2-((1-아미노시클로프로필)에티닐)페닐)에틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-{(1R)-1-[2-(3-모르폴린-4-일프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(1R)-1-{2-[(1-히드록시시클로펜틸)에티닐]페닐}에틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-{(1R)-1-[2-(4-히드록시부트-1-인-1-일)페닐]에틸}-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-{2-[3-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(3-에틸-3-히드록시펜트-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(1R)-1-{2-[(3R)-3-히드록시부트-1-인-1-일]페닐}에틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(1R)-1-{2-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에티닐]페닐}에틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-{(1R)-1-[2-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(1R)-1-{2-[3-(메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(1R)-1-{2-[(3S)-3-히드록시부트-1-인-1-일]페닐}에틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-{(1R)-1-[2-(3-피롤리딘-2-일프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-{(1R)-1-[2-(피롤리딘-3-일에티닐)페닐]에틸}-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(4-아미노-4-메틸펜트-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(아제티딘-3-일에티닐)페닐]에틸}-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-[(1R)-1-{2-[(2S)-피롤리딘-2-일에티닐]페닐}에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(3-아제티딘-1-일프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(3-아미노부트-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(3-아미노프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-[(1R)-1-{2-[(2R)-피롤리딘-2-일에티닐]페닐}에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-{(1R)-1-[2-(피페리딘-2-일에티닐)페닐]에틸}-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-{2-[(1-아미노시클로헥실)에티닐]페닐}에틸]-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-5-플루오로-2-옥소-3-(1-(2-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-{2-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸]페닐}에틸]-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(1R)-1-{2-[(3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸]페닐}에틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-{2-[(디메틸아미노)메틸]페닐}에틸]-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-((7-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드;
3-((7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-((7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
N-(8-((6-(N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아세트아미드;
(8-((6-(N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)카르바메이트;
(+/-)-3-[1-(3',4'-디히드로-1'H-스피로[1,3-디옥솔란-2,2'-나프탈렌]-8'-일)에틸]-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-3-[(6-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R 또는 S)-2-[(8-{[5-플루오로-2-옥소-6-(1,2,4-티아디아졸-5-일술파모일)-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아미노]-2-옥소에틸 아세테이트;
(+/-)-3-{[7-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일]메틸}-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R 또는 S)-3-{[7-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일]메틸}-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-3-({7-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일}메틸)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-3-[(6-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-3-[(2-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)메틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R 또는 S)-3-[(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-3-({7-[2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일}메틸)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-3-{1-[7-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일]에틸}-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-3-({7-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일}메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(S 또는 R)-3-[(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-3-{[7-(디메틸아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일]메틸}-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-5-플루오로-3-[(7-모르폴린-4-일-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-3-[(2-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)메틸]-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-3-{[7-(메틸아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일]메틸}-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-3-[(7-아제티딘-1-일-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-5-플루오로-2-옥소-3-[(7-피롤리딘-1-일-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-5-플루오로-3-({7-[(2-플루오로에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일}메틸)-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-5-플루오로-3-({7-[(2-히드록시에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일}메틸)-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-3-{[7-(벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일]메틸}-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R,R 및 S,R) 또는 (R,S 및 S,S)-3-[1-(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)에틸]-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R 또는 S)-3-[(1R)-1-(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)에틸]-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-5-플루오로-3-{[7-(메틸아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일]메틸}-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(S 또는 R)-3-[(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-((4-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드;
3-((3-시클로이소퀴놀린-8-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
3-((3-아미노이소퀴놀린-5-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
3-((3-아미노이소퀴놀린-8-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
3-[(3-아미노이소퀴놀린-5-일)메틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(3-시클로이소퀴놀린-8-일)메틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸;
(R)-3-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-{(1R)-1-[3-(6-히드록시피리딘-3-일)페닐]에틸}-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-{(1R)-1-[3-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]에틸}-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-(1-{3-[2-(히드록시메틸)피리딘-4-일]페닐}에틸)-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-[1-(3-피리딘-3-일페닐)에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-3-(1-(3-(3-아미노프로프-1-인-1-일)페닐)에틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-{3-[(1-아미노시클로헥실)에티닐]페닐}에틸]-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-3-(1-(2-(아제티딘-3-일)페닐)에틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
(R)-5-플루오로-3-(1-(2-(3-히드록시아제티딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
(R)-5-플루오로-3-(1-(2-(3-플루오로아제티딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
(R)-3-(1-(2-(3-아미노프로필)페닐)에틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
3-{(1S)-1-[2-(3-아미노프로필)페닐]에틸}-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-5-클로로-2-옥소-3-(1-(2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드;
(+/-)-5-클로로-2-옥소-3-[1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(3-아미노프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-클로로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-5-브로모-2-옥소-3-(1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(3-아미노프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-브로모-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-5-클로로-3-(1-(2-(1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-5-클로로-3-{1-[2-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일]에틸}-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(1R)-1-{2-[1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]페닐}에틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-브로모-3-[(1R)-1-(2-{3-[(메틸술포닐)아미노]프로프-1-인-1-일}페닐)에틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-{(1R)-1-[2-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일]에틸}-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-클로로-3-[(1R)-1-(2-{3-[(메틸술포닐)아미노]프로프-1-인-1-일}페닐)에틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(1R)-1-{7-[(메틸술포닐)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일}에틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-3-(3-플루오로-1-페닐프로필)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
5-에틸-2-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-메틸-2-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
3-(3,4-디히드로스피로[크로멘-2,3'-옥세탄]-4-일)-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-(5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(3,4-디히드로-1H-이소크로멘-4-일)-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[6-플루오로-1'-(페닐카르보닐)-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,4'-피페리딘]-4-일]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(1'-벤질-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,4'-피페리딘]-4-일)-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-(6-플루오로-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(4R)-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4-일]-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-[(2S,4R)-2-페닐-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(4S)-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4-일]-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(4S)-6-플루오로-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4-일]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-N-(티아졸-2-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-(1-페닐에틸)-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
메틸 (2S)-[2-옥소-6-(1,3-티아졸-2-일술파모일)-1,3-벤족사졸-3(2H)-일](페닐)에타노에이트;
(R)-2-옥소-3-(1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-N-(티아졸-2-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
(R)-5-플루오로-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-N-(티아졸-2-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-(5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)-5-플루오로-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(3-브로모벤질)-5-플루오로-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-(7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5-플루오로-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(6-브로모-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4-일)-5-플루오로-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-(6-플루오로-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4-일)-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(5-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5-플루오로-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5-플루오로-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5-플루오로-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(1S)-1-이미다조[1,5-a]피리딘-5-일에틸]-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(1R)-1-이미다조[1,5-a]피리딘-5-일에틸]-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(3-아미노프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1S)-1-(2-아제티딘-3-일페닐)에틸]-5-플루오로-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-(2-아제티딘-3-일페닐)에틸]-5-플루오로-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-{(1R)-1-[2-(3-히드록시아제티딘-3-일)페닐]에틸}-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-{(1R)-1-[2-(3-플루오로아제티딘-3-일)페닐]에틸}-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-{(1R)-1-[3-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]에틸}-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-{(1R)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐]에틸}-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-5-플루오로-3-[(4-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸]-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R 또는 S)-5-플루오로-3-[(4-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸]-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(S 또는 R)-5-플루오로-3-[(4-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸]-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-((4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(티아졸-2-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드;
5-플루오로-2-옥소-3-{[(1S,2S)-2-페닐시클로프로필]메틸}-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-5-플루오로-3-(1-(2-(3-히드록시아제티딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-(1-(3-(2-(히드록시메틸)피리딘-4-일)페닐)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
(R)-5-플루오로-3-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
(R)-tert-부틸 1-((2-(1-(6-(N-1,2,4-티아디아졸-5-일술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)에틸)페닐)에티닐)시클로프로필카르바메이트;
2-옥소-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-((2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-(2-아이오도벤질)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
(S)-3-(1-(2-아이오도페닐)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-(1-(피리딘-2-일)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
(R)-tert-부틸 8-(1-(6-(N-1,3,4-티아디아졸-2-일술파모일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)에틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트;
3-(7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5-플루오로-2-옥소-N-(티아졸-2-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
(R)-2-옥소-3-(1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-N-(티아졸-2-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
(R)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드; 및
3-(5-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5-플루오로-2-옥소-N-(티아졸-2-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "Nav 1.7 (Nav 1.7과 동등함) 차단제"는 본원에 기재된 이온웍스® 또는 패치엑스프레스® 검정에 따라 검정하는 경우에, 약 2 μM 미만의 효력 (IC50)을 나타내는 본 발명의 화합물을 의미한다. 바람직한 화합물은 각 채널에 대한 기능적 효력을 본원에 기재된 패치엑스프레스® 또는 이온웍스® 검정 시스템을 이용하여 비교하는 경우에, Nav 1.5 나트륨 채널보다 Nav 1.7 나트륨 채널에 대해 10배 이상의 선택성, 보다 바람직하게는 Nav 1.5 나트륨 채널보다 Nav 1.7 나트륨 채널에 대해 100배 이상의 선택성을 나타낸다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 바와 같은 치료에서의 화합물의 사용은, 일반적으로 다른 부형제를 포함하는 제제의 성분으로서 나타내는 화합물의 양을 용량 투여 사이의 시간 간격에 걸쳐 하나 이상의 제약 활성 형태의 화합물의 치료 혈청 수준 이상을 제공하고 유지하는 양의 분취량 및 시간 간격으로 투여하는 것을 의미한다.
절대 입체화학은 쐐기형 해시선 및 실선 결합의 사용에 의해 도시된다. Illus-I 및 Illus-II에 나타낸 바와 같다. 따라서, Illus-I의 메틸 기는 종이의 면으로부터 나오고 Illus-II의 에틸 기는 면으로 들어가며, 여기서 시클로헥센 고리는 종이의 평면 내에 존재한다. Illus-I의 메틸 기와 동일한 탄소 상의 수소는 면으로 들어가고 Illus-II의 에틸 기와 동일한 탄소 상의 수소는 면으로부터 나오는 것으로 가정한다. 규칙은 직사각형 해시선 및 실선 둘 다가 Illus-III에서와 같이 동일한 탄소에 부착되어 있는 경우에도 동일하여, 메틸 기는 종이의 평면으로부터 나오고 에틸기는 종이의 평면으로 들어가며 시클로헥센 고리는 종이의 평면에 있다.
관례에 따라, 가능한 이성질체의 라세미 혼합물을 포함하는 가능한 이성질체의 혼합물이 존재하는 경우에는, 통상의 "막대상" 결합 또는 "파상" 결합이 사용된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 하기 용어는 하기 의미를 갖는다:
조성물에 포함되는 성분의 수와 관련하여 사용된 어구 "하나 이상", 예를 들어 "하나 이상의 제약 부형제"는 명시된 군의 하나의 구성원이 조성물에 존재하고, 하나 초과가 추가로 존재할 수도 있음을 의미한다. 조성물의 성분은 전형적으로 조성물에 첨가된 단리된 순수 물질의 분취량이고, 여기서 조성물에 첨가된 단리된 물질의 순도 수준은 제약 사용에 적절한 물질의 정상적으로 허용되는 순도 수준이다.
화합물 상의 치환기 또는 화합물의 코어 구조에 부착된 모이어티와 관련하여 사용된 "하나 이상"은 명시된 치환기의 군 중 하나의 치환기가 존재하고, 하나 초과의 치환기가 화학적으로 접근가능한 코어의 결합 지점에 결합될 수도 있음을 의미한다.
화합물 상의 치환기 또는 제약 조성물의 성분 중 어느 것과 관련하여 사용되든지, 어구 "하나 이상"은 "적어도 하나"와 동일한 것을 의미하고;
"병행하여" 및 "공동으로"는 그의 의미 내에 (1) 시간적으로 동시에 (예를 들어, 동일한 시간에); 및 (2) 다른 시간이지만, 공통의 치료 스케줄의 과정 내 둘 다를 포함하고;
"연속적으로"는 연달아를 의미하고;
"순차적으로"는 각각의 추가의 작용제의 투여 사이에 발생하는 효능의 기간을 유지하는 치료제의 연속 투여를 지칭하는데; 즉, 하나의 성분의 투여 후에, 그 다음 성분이 제1 성분 후의 유효 기간 후 투여되고; 유효 기간은 제 1 성분의 투여로부터 이익을 실현하기 위해 주어진 시간의 양이고;
"유효량" 또는 "치료 유효량"은 본원에 기재된 질환 또는 상태를 치료하거나 또는 억제함으로써 목적한 치료, 개선, 억제 또는 예방 효과를 생성시키는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물의 양의 제공을 기재하는 것으로 의도되고; 따라서, 예를 들어 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상으로 신경병증성 통증을 치료하는 방법에서 "유효량" (또는 "치료 유효량")은, 예를 들어 신경병증성 통증 상태 ("상태")를 관리하거나, 완화하거나, 개선하거나 또는 치료하거나, 또는 상태 ?/또는 상태의 장기 안정화에 기인하는 하나 이상의 증상을 완화하거나, 개선하거나, 감소시키거나 또는 근절하기에 적합한, 예를 들어 상태를 앓는 환자의 약역학적 마커의 분석 또는 임상 평가에 의해 결정될 수 있는 바와 같은 반응을 포함하는, 상태의 치료 반응을 유발하는 화학식 A의 화합물의 양을 의미하고;
"환자" 및 "대상체"는 동물, 예컨대 포유동물 (예를 들어, 인간)을 의미하고, 바람직하게는 인간이고;
"전구약물"은, 예를 들어 생체내에서 혈액 내의 가수분해에 의해 모 화합물로 빠르게 변환되는 화합물, 예를 들어 화학식 A의 전구약물의 화합물 A의 화합물 또는 그의 염으로의 전환을 의미하고; 자세한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되며, 상기의 둘 다는 본원에 참조로 포함되고; 본 발명의 범위는 본 발명의 신규 화합물의 전구약물을 포함하고;
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자를 갖는 본 발명의 화합물의 물리적 회합을 의미하고; 이 물리적 회합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함하고; 특정 경우에, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에 용매화물은 단리될 수 있을 것이고; "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포함하고; 적합한 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함하고; "수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
용어 "치환된"은 열거된 치환기 (또는 치환기의 목록이 구체적으로 열거되지 않은 경우에, 가변 치환기를 함유하는 특정한 유형의 기질에 대한 "정의" 섹션에 명시된 디폴트 치환기) 중 하나 이상은 전형적으로 "-H"에 의해 점유된 기질 상의 결합 위치 중 하나 이상을 점유할 수 있고, 단 이러한 치환은 기질에 존재하는 결합 배위 내의 원자에 대한 일반적인 원자가 규칙을 초과하지 않고, 치환은 궁극적으로 안정한 화합물을 제공해야 하는데, 예를 들어 상호 반응성인 치환기는 서로에 대해 같은자리 또는 이웃자리에 존재하지 않고, 여기서 이러한 화합물은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디기에 충분하게 견고하고; 텍스트가 모이어티의 임의적인 치환을 나타내는 경우에 (예를 들어, "임의로 치환된"), 상기 용어는 본원에 나타낸 "치환된"의 정의에 따라 "존재하는 경우, 열거된 것 (또는 명시된 기질에 대한 디폴트 치환기) 중 하나 이상은 일반적으로 수소 원자에 의해 점유된 결합 위치에서 기질 상에 존재할 수 있다"는 것을 의미하고;
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은, 모이어티를 기재하기 위해 사용되는 하기 용어는, 본 발명의 화합물의 구조적 표현의 가변 부분의 전체 정의를 포함하든지 또는 본 발명의 화합물의 기의 구조적 표현의 가변 부분에 부착된 치환기를 포함하든지 간에 하기 의미를 갖고, 달리 명시되지 않는 한, 각 용어 (즉, 모이어티 또는 치환기)의 정의는 그 용어가 개별적으로 또는 또 다른 용어의 성분으로서 사용되는 경우에 적용하고 (예를 들어, 아릴의 정의는 아릴에 대한 것 및 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴알키닐 모이어티 등의 아릴 부분에 대한 것이 동일함); 모이어티는 구조, 문자적 표현 또는 화학적 용어에 의해 의미상 어떠한 차별도 의도하지 않고 본원에 동등하게 기재되는데, 예를 들어 하기 정의된 화학적 용어 "아실"은 그 용어 자체에 의해, 또는 문자적 표현 "R'-(C=O)-" 또는 "R'-C(O)-"에 의해, 또는 구조적 표현 
에 의해 본원에 동등하게 기재되고;
"아실"은 R'-C(O)-를 의미하고, 여기서 R'는 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬; 선형, 분지형 또는 시클릭 알케닐; 또는 선형, 분지형 또는 시클릭 알키닐 모이어티이고, 상기 모이어티의 각각은 치환될 수 있고; 여기서 아실 치환기는 그것이 치환기인 기질에 카르보닐 탄소를 통해 결합되고; 적합한 아실 기의 비제한적 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일 및 시클로헥사노일을 포함하고;
"알케닐"은 방향족이 아니지만 그의 구조 내에 하나 이상의 구조 구성성분 -(R'C=CR'2) 또는 -(R'C=CR')-를 포함하는 지방족 탄화수소 모이어티를 의미하고, 여기서 R'는 정의된 치환기, 예를 들어 -H 또는 -알킬이고; 알케닐 모이어티는 선형 탄화수소 쇄에 혼입되거나, 또는 시클릭 탄화수소 쇄에 혼입될 수 있고 ("시클로알케닐"로 일컬어짐), 쇄의 탄소 원자에 따라 선형, 분지형 또는 시클릭 치환기를 추가로 포함할 수 있고, 바람직하게는 쇄는 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자이고; 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하고; 보다 바람직하게는 쇄는 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함하고;
사용된 곳에서 용어를 정의하는 특정 치환기의 언급에 의해 달리 명시되지 않는 한, 용어 "치환된 알케닐"은, 각 경우에 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 C1-10-알킬 및 아릴인 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 알케닐 기를 의미하고;
"알콕시"는 구조 알킬-O-의 모이어티 (즉, 기질 모이어티에 대한 결합이 에테르 산소를 통해 이루어짐)를 의미하고, 여기서 모이어티의 알킬 부분은 알킬에 대해 하기 정의된 바와 같고; 적합한 알콕시 기의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함하고;
"알콕시카르보닐"은 [알킬-O-(C=O)-]로서, 또한 R-O(C=O)-로서도 동등하게 나타내는 구조 알킬-O-C(O)의 모이어티를 의미하고, 여기서 "R"은 정의된 알킬 모이어티이고 (즉, 모 모이어티에 대한 결합이 카르보닐 탄소를 통해 이루어짐), 여기서 모이어티의 알콕시 부분은 상기 정의된 바와 같고; 적합한 알콕시카르보닐 기의 비제한적 예는 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐을 포함하고;
"알킬" (다른 모이어티의 알킬 부분, 예컨대 트리플루오로메틸-알킬- 및 알콕시- 포함)은 더 짧은 쇄, 예를 들어 8개 이하의 탄소 원자의 알킬 모이어티 (본원에서 "C1 -8 알킬"로 지정됨)가 고려된다는 지시에 의해 용어가 변형되지 않는 한, 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자 (즉, "C1 -20 알킬"), 바람직하게는 1 내지 약 10개의 탄소 원자 (본원에서 "C1 -10 알킬")를 포함하는 지방족 탄화수소 쇄를 의미하고; 용어 "알킬"은 또 다른 용어, 예를 들어 "선형", "분지형" 또는 "시클릭"에 의해 구체적으로 제한되지 않는 한, 선형 (그에 부착된 지방족 탄화수소 "분지"를 갖지 않는 탄화수소 쇄); 분지형 (탄화수소 주쇄를 포함하나 종결하지는 않는 1개 이상의 탄소 원자에 부착된 저급-알킬 쇄를 갖는 명시된 최대 수 이하의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 주쇄); 및 시클릭 (탄화수소 주쇄가 시클릭 모이어티를 제공하기 위해 필요한 최소 수인 3개의 탄소 원자 내지 최대 수의 명시된 탄소 원자의 시클릭 지방족 모이어티를 형성함)인 알킬 모이어티를 포함하고, 따라서 변형되는 경우, 용어 "C1 -X 알킬"은 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 지칭하고, "C1 -X" 지정은 시클릭 모이어티에 대해서는, 최소 3개 탄소 원자 내지 "X"개 탄소 원자를 포함하는 고리를; 분지형 모이어티에 대해서는, 쇄를 종결하지 않는 탄소 원자에 결합된 하나 이상의 선형 또는 분지형 알킬 모이어티를 갖는 적어도 3개 탄소 원자 내지 "X"개 탄소 원자의 주쇄를; 선형 알킬에 대해서는, 1개 탄소 원자 (즉, -메틸) 내지 "X"개 탄소 원자를 포함하는 모이어티를 의미하고; 용어 "알킬"이 "치환된" 또는 "임의로 치환된"에 의해 변형되는 경우, 이는 하기 나타낸 관련 정의에 따른 치환기를 갖는 알킬 기를 의미하고; 용어 "치환된" 또는 "임의로 치환된"의 사용이 "알킬"을 변형하는 경우, 치환기 모이어티는 구체적으로 열거되지 않고, 알킬 기질에 결합된 치환기는 각 경우에 독립적으로 (본원에 나타낸 정의에 따라) C1 -20 알킬; 할로겐; -알콕시; -OH; -CN; 알킬티오-; 아미노, -NH(알킬), -NH(시클로알킬), -N(알킬)2, -(C=O)-OH; -C(O)O-알킬; -S(알킬); 또는 -S(O2)-알킬; 또는 -아릴이고; 시클로알킬 모이어티는 대안적으로 또는 추가적으로 그 용어가 본원에 정의된 바와 같은 것인 하나 이상의 "고리계 치환기"로 치환될 수 있고;
"저급 알킬"은 쇄 내에 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함하는 기 (즉, C1-6)를 의미하고; 적합한 알킬 기의 비제한적 예는 메틸 ("Me-"와 같은 구조로도 축약됨), 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 헵틸, 노닐, 데실, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 시클로프로필메틸을 포함하고, 용어 "알킬"을 2개의 하이픈 (즉, "알킬-")으로 나타내는 경우, 이는 알킬 모이어티가 또 다른 모이어티에 의해 기질과 연결되는 방식으로 알킬 모이어티가 결합됨을 나타내는데, 예를 들어 "알킬-OH"는 히드록실 모이어티를 기질에 연결하는 알킬 모이어티를 나타내고;
"알킬아릴" (또는 알크아릴)은 알킬-아릴- 기 (즉, 모 모이어티에 대한 결합이 아릴 기를 통해 이루어짐)를 의미하고, 여기서 알킬 기는 비치환되거나 또는 상기 정의된 바와 같이 치환되고, 아릴 기는 비치환되거나 또는 하기 정의된 바와 같이 치환되고; 바람직한 알킬아릴 모이어티는 저급 알킬 기를 포함하고; 적합한 알킬아릴 기의 비제한적 예는 o-톨릴, p-톨릴 및 크실릴을 포함하고;
일반적으로, 상기 정의된 용어 "알킬-아릴"에 의해 예시된 바와 같은, 2개의 다른 치환기 단편을 정의하는데 사용된 용어의 조합에 의해 칭해지는 치환기는, 사용된 마지막 용어에 의해 칭해지는 치환기는 기질에 결합하는 한편, 칭해진 선행 용어는 그것이 선행하는 치환기 단편에 다시 결합하여, 다양한 단편이 기질에 결합하는 순서를 이해할 때 오른쪽에서 왼쪽으로 진행하는 것을 나타내고;
"알킬술피닐"은 알킬-S(O)- 모이어티 (즉, 모이어티가 술피닐 모이어티의 황 원자를 통해 기질에 결합됨)을 의미하고; "알킬티오"는 알킬-S- 기 (즉, 모이어티가 모이어티의 황 원자를 통해 기질에 결합됨)를 의미하고; "알킬술포닐"은 알킬-S(O2)- 기 (즉, 모이어티가 술포닐 모이어티의 황 원자를 통해 기질에 결합됨)를 의미하고, 적합한 알킬 기는 비치환되거나 또는 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있고; 바람직한 기는 알킬 기가 저급 알킬인 것이고;
"알키닐"은 구조 
; 또는 구조 
중 하나 이상의 모이어티를 포함하는 지방족 탄화수소 기 (쇄)를 의미하고; 여기서 R'는 정의된 치환기이고, 알키닐 모이어티는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄에 혼입되거나, 또는 시클릭 탄화수소 쇄에 혼입될 수 있고 (비-방향족, "시클로알키닐"로 일컬어짐); 바람직하게는 알키닐 모이어티의 탄화수소 쇄는 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 포함하고; 보다 바람직하게는 알키닐 기는 쇄 내에 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자; 보다 바람직하게는 쇄 내에 약 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 포함하고;
"아미노"는 -NR2 기를 의미하고, 여기서 R은 각 경우에 독립적으로 -H 또는 알킬로부터 선택되고, 알킬아미노는 -NR'2를 의미하고, 여기서 하나의 R'는 -알킬이고 다른 것은 각 경우에 독립적으로 선택된 -H 또는 -알킬이고, 알킬아미노 모이어티의 비제한적 예는 -NH-CH3 (메틸아미노-) 및 -N(CH3)2 (디메틸아미노)이고;
"암모늄 이온"은 -N+R3을 의미하고, 여기서 R은 독립적으로 -H, 알킬, 치환된 알킬, 또는 아민으로부터 암모늄 이온을 생성할 수 있는 해리된 산의 양이온성 부분이고; 본원의 표현에서 명확하게 나타내지 않은 경우, 암모늄 이온의 존재는 전하-균형 음이온이 암모늄 이온 모이어티와 회합되어 있는 것으로 추정되고, 상기 음이온은 상기 암모늄 이온을 제공하기 위해 사용된 산의 음이온성 부분으로부터 유도되고, 본 발명의 화합물에 존재하는 질소 원자 중 다수는 암모늄 이온으로 전환됨으로써 본 발명의 범위 내에 있는 모 화합물의 염을 제공할 수 있음이 인식될 것이고;
"아릴" (종종 "ar"로 축약됨)은 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자 (본원에서 "C6-14-아릴"로도 표시됨), 바람직하게는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자 ("C6 -10-아릴")를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하고; 아릴 기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 "고리계 치환기" (하기 정의됨)로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 아릴 기의 비제한적 예는 페닐 (
) 및 나프틸 (
)을 포함하고, 여기서 결합은 방향족 고리 내의 임의의 탄소를 통해 이루어질 수 있고, 여기서 기질에 대한 결합에 참여하지 않는 임의의 고리 탄소 원자는, 본원에 정의된 "고리계 치환기"의 목록으로부터 각 경우에 독립적으로 선택되거나 또는 용어가 열거된 치환기의 목록과 함께 사용되는 각 경우에 정의된 바와 같은, -H가 아닌 다른 치환기에 결합할 수 있고;
"아릴옥시"는 아릴-O- 기 (즉, 모이어티가 에테르 산소를 통해 기질에 결합됨)를 의미하고, 여기서 아릴 기는 비치환되거나 또는 상기 정의된 바와 같이 치환되고; 적합한 아릴옥시 기의 비제한적 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함하고;
"아릴옥시카르보닐"은 아릴-O-C(O)- 기 (즉, 기질에 대한 결합이 카르보닐 탄소를 통해 이루어짐)를 의미하고, 여기서 아릴 기는 비치환되거나 또는 상기 정의된 바와 같이 치환되고; 적합한 아릴옥시카르보닐 기의 비제한적 예는 페녹시카르보닐 및 나프톡시카르보닐을 포함하고;
용어 "술피닐"은 (-SO-)를 의미하고, "술포닐"은 (-S(O2)-)를 의미하고, 용어 "티오"는 (-S-)를 의미하고, 임의의 다른 치환기 용어와의 조합에서도 동일한 것을 의미하고, 따라서 예를 들어 "아릴술피닐"은 아릴-S(O)- 기를 의미하고; "아릴술포닐"은 아릴-S(O2)- 기를 의미하고; "아릴티오"는 아릴-S- 기 (즉, 각 경우에 첫 번째로 명명된 치환기가 황 원자를 통해 기질에 결합됨)를 의미하고, 여기서 아릴은 비치환되거나 또는 상기 정의된 바와 같이 치환되고;
"카르복실산" 모이어티는 화학식 "-C(O)-OH"를 갖는 치환기를 의미하고, 여기서 모이어티는 카르보닐 탄소를 통해 기질에 결합되고;
"알킬" 정의와 함께 상기 정의된 "시클로알킬"은 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 약 3 내지 약 20개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하고; 상기 용어는 멀티시클릭 시클로알킬, 예를 들어 1-데칼린, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함하고;
"할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 의미하고; 바람직한 할로겐은 플루오린, 염소 및 브로민이고, 할로겐 원자인 치환기는 -F, -Cl, -Br 또는 I를 의미하고, "할로"는 정의된 모이어티에 결합된 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 치환기를 의미하고, 예를 들어 "할로알킬"은 전형적으로 수소 원자에 의해 점유된 알킬 모이어티 상의 결합 위치 중 하나 이상이 할로 기에 의해 대신 점유된, 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미하고, 퍼할로알킬은 알킬 치환기의 기질에 대한 결합에 참여하지 않는 모든 결합 위치가 할로겐에 의해 점유된 것을 의미하고, 예를 들어 퍼플루오로알킬은 알킬이 메틸인 경우에 -CF3을 의미하고;
"헤테로아릴"은 고리 원자 중 1개 이상이 탄소가 아닌 다른 원소, 예를 들어 단독 또는 조합으로 질소, 산소 또는 황인 약 5 내지 약 14개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하고; 바람직한 헤테로아릴 모이어티는 5개의 고리 원자를 포함하여, 예를 들어 티아졸, 티아디아졸, 이미다졸, 이소티아졸, 옥사졸, 옥사디아졸 또는 피라졸이고; "헤테로아릴"은 화학적으로 이용가능한 고리 원자에서 하나 이상의 독립적으로 선택된 "고리계 치환기" (하기 정의됨)에 의해 임의로 치환될 수 있고; 헤테로아릴 어근 명칭 앞의 접두어 아자, 아조, 옥사, 옥소, 티아 또는 티오는 각각 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 존재하고, 일부 실시양태에서는 2개 이상의 헤테로원자가 고리 내에 존재하는 것, 예를 들어 피라졸 또는 티아졸 모이어티를 의미하고; 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥시드로 임의로 산화될 수 있고; 헤테로아릴 모이어티의 비제한적 예는 테트라히드로퀴놀리닐- 모이어티 
, 피리딜- 
, 티오페닐- 
, 푸라닐- 
, 피라지닐, 티에닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴, 푸로피리딘, 예를 들어 
등을 포함하고 (달리 명시되지 않는 한, 안정한 결합 배열을 유발하는 임의의 이용가능한 원자를 통해 기질에 결합됨);
"헤테로시클릴" (또는 헤테로시클로알킬)은 고리계 내의 원자 중 1개 이상이 탄소가 아닌 다른 원자, 예를 들어 단독 또는 조합으로 질소, 산소 또는 황인, 약 3 내지 약 10개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자를 포함하는 비-방향족 포화 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하고; 고리계 내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않고; 바람직한 헤테로시클릴 모이어티는 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 포함하고; 헤테로시클릴 어근 명칭 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 각각 1개 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 존재함을 의미하고; 헤테로시클릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 "고리계 치환기" (하기 정의됨)에 의해 임의로 치환될 수 있고; 헤테로시클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있고; 적합한 모노시클릭 헤테로시클릴 고리의 비제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 - 
(달리 명시되지 않는 한, 모이어티는 임의의 고리 탄소 원자 C2, C3, C5 또는 C6을 통해 기질에 결합됨), 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 디온, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등을 포함하고;
"고리계 치환기"는, 예를 들어 일반적으로 수소 원자에 의해 점유된 고리계 상의 결합 위치를 대체하는 방향족 또는 비-방향족 고리계에 부착된 치환기를 의미하고; 제외 또는 추가에 의해 변형되지 않는 한, 용어 "고리계 치환기"는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 히드록시 (치환기 모이어티로서 단독으로 존재하는 경우에는 "히드록실"로도 일컬어짐), 히드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 헤테로아릴술피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클레닐, R60R65N-, R60R65N-알킬-, R60R65NC(O)- 및 R60R65NSO2-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 모이어티를 의미하고, 여기서 R60 및 R65는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬 (본원에 정의된 바와 같음)이고;
"테트라히드로피라닐" 모이어티는 화학식
의 6원 시클릭 에테르를 의미하고, 여기서 구조의 중심에서 열린 말단을 갖고 다른 말단에서는 파상선으로 종결된 결합선은 치환기가 그것이 부착되는 기질에 임의의 탄소 원자 1 내지 5를 통해 결합됨을 나타내고, 여기서 일반적으로 수소 원자에 의해 점유된 탄소 1 내지 5 상의 임의의 결합 위치, 즉 기질에 대한 결합에 의해 점유되지 않은 탄소 원자 1 내지 5 상의 결합 위치는 특정한 또는 임의적인 치환기에 의해 임의로 점유될 수 있고;
"피페리디닐"은
을 의미하고, 여기서 한쪽 말단에서 파상선으로 종결된 열린 결합선은 모이어티를 기질에 결합시키는 고리 원자 (즉, 임의의 탄소 원자 2 내지 6 (왼손 구조) 또는 고리 질소 원자 (오른손 구조))를 나타내고, 여기서 기질에 대한 결합에 참여하지 않고 일반적으로 수소 원자에 의해 점유된 질소 원자 상의 또는 탄소 원자 2 내지 6 상의 임의의 결합 위치는 특정한 또는 임의적인 치환기에 결합할 수 있고, R'는 존재하는 경우, -H 또는 또 다른 특정한 치환기이고;
"피리디닐"은
을 의미하고, 여기서 파상선으로 종결된 결합은 피리디닐 모이어티가 임의의 탄소 원자 2 내지 6에서 기질에 결합됨을 나타내고, 여기서 일반적으로 수소 원자에 의해 점유된 탄소 2 내지 6 상의 임의의 결합 위치, 즉 기질에 결합되지 않은 탄소 2 내지 6 상의 임의의 위치는 특정한 치환기에 의해 임의로 점유될 수 있고;
"퀴놀린"은
을 의미하고, 여기서 파상선으로 종결된 결합은 모이어티가 임의의 탄소 원자 2 내지 8을 통해 기질에 결합됨을 나타내고, 여기서 일반적으로 수소 원자에 의해 점유된 탄소 원자 2 내지 8 상의 임의의 결합 위치, 즉 기질에 결합되지 않은 탄소 원자 2 내지 8 상의 임의의 결합 위치는 열거된 치환기의 목록 중 하나에 의해 임의로 점유될 수 있고;
임의의 상기 고리계 모이어티에 대해, 특정한 고리 탄소 원자 (또는 헤테로원자)를 통한 모이어티의 결합은 편의를 위해 "C-X 내지 C-Y 탄소 원자를 통해 결합됨"으로 종종 기재되고, 여기서 "X" 및 "Y"는, 예를 들어 상기 예에서 넘버링된 바와 같은 탄소 원자를 지칭하는 정수이고;
"히드록실 모이어티" 및 "히드록시"는 HO- 기를 의미하고, "히드록시알킬"은 화학식 "HO-알킬-"의 치환기를 의미하고, 여기서 알킬 기는 기질에 결합되고 상기 정의된 바와 같이 치환되거나 또는 비치환되고; 바람직한 히드록시알킬 모이어티는 저급 알킬을 포함하고; 적합한 히드록시알킬 기의 비제한적 예는 히드록시메틸 및 2-히드록시에틸을 포함하고;
결합 순서는 모이어티를 텍스트로 표현하는 경우에 하이픈에 의해 표시되는데, 예를 들어 -알킬은 기질과 알킬 모이어티 사이의 단일 결합을 나타내고, -알킬-X는 알킬 기가 "X" 치환기를 기질에 결합시킴을 나타내고, 구조적 표현에서 결합 순서는 결합 표현을 종결하는 파상선에 의해 표시되는데, 예를 들어 
은 메틸페닐 모이어티가 메틸 치환기에 대해 오르토인 탄소 원자를 통해 기질에 결합됨을 나타내는 반면, 파상선으로 종결되고 그것이 결합되는 원자에 대한 어떠한 특정한 표시도 없이 구조 내로 그려진 결합 표현은 모이어티가 결합에 이용가능한 모이어티 내의 임의의 원자를 통해 기질에 결합될 수 있음을 나타내는데, 예를 들어
은 나프탈렌 모이어티가 임의의 탄소 1 내지 8을 통해 기질에 결합될 수 있음을 나타낸다.
본원의 내용, 반응식, 실시예, 구조식 및 임의의 표에서 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 탄소 또는 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자 또는 원자를 갖는 것으로 가정한다.
하나 이상의 본 발명의 화합물은 또한 용매화물로서 존재하거나 또는 이것으로 임의로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조법은 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어 문헌 [M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]에는 에틸 아세테이트 중에서 뿐만 아니라 물로부터의 항진균 플루코나졸의 용매화물의 제조법이 기재되어 있다. 용매화물, 및 반용매화물, 예컨대 수화물 (용매가 물 또는 수성-기재인 경우) 등의 유사한 제조법은 문헌 [E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기재되어 있다. 전형적인 비제한적 방법은 주위 온도보다 높은 온도에서 바람직한 용매 (예를 들어, 유기 용매, 수성 용매, 물 또는 이들의 2개 이상의 혼합물)의 바람직한 양 중에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 역용매의 존재 또는 부재 하에 결정이 형성되기에 충분한 속도로 용액을 냉각시킨 다음, 이를 표준 방법에 의해 단리시키는 것을 포함한다. 예를 들어, I.R. 분광분석법과 같은 분석 기술은 결정 내의 용매 (물 포함)의 존재를 용매화물 (또는 물이 결정질 형태에 혼입되는 경우에는 수화물)로서 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "제약 조성물"은 임의의 제약상 불활성 부형제와 함께, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 바와 같은 추가의 작용제와 같은 1종 초과 (예를 들어, 2종)의 제약 활성제로 구성된 벌크 조성물 및 개별 투여 단위 둘 다를 포함한다. 당업자에 의해 인식될 것인 바와 같이, 부형제는 그 자체로는 활성 제약 효과에 영향을 주지 않고, 특정한 투여 경로에 조성물을 적합하게 하거나 또는 투여 형태로의 조성물 가공을 보조하는 임의의 구성성분이다. 벌크 조성물 및 각각의 개별 투여 단위는 고정량의 상기 언급된 "1종 초과의 제약 활성제"를 함유할 수 있다. 벌크 조성물은 아직 개별 투여 단위로 형성되지 않은 물질이다.
본 발명은 또한 단리 및 정제된 형태의 본 발명의 화합물을 포함한다. 화학식 A1의 화합물, 및 화학식 A1의 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물의 다형체 형태가 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 특정한 본 발명의 화합물은 다양한 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체) 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 형태 및 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물 둘 다로서의 이러한 모든 이성질체를 고려한다. 엔올 형태도 포함된다.
본 발명의 화합물 (본 발명의 화합물의 전구약물 뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 염 및 용매화물 및 그의 전구체 포함)의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등), 예컨대 본 발명의 화합물 내에 존재하는 비대칭 탄소에 기인하여 존재할 수 있는 것, 및 거울상이성질체 형태 (이는 비대칭 탄소의 부재 하에도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 형태를 포함하는 것이 본 발명의 범위 내에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들어 실질적으로 다른 이성질체가 없는 순수한 형태로 단리될 수 있거나, 또는 2개 이상의 입체이성질체의 혼합물로서 또는 라세미체로서 단리될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 단리된 거울상이성질체, 입체이성질체 쌍 또는 군, 회전이성질체, 호변이성질체 또는 라세미체의 염, 용매화물 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
부분입체이성질체 혼합물은 그의 물리적 화학적 차이에 기반하여 당업자에게 익히 공지된 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 공지된 바와 같이, 거울상이성질체는 또한 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과 반응시킴으로써 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별적으로 단리된 부분입체이성질체를 상응하는 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물이 공지된 통상의 방법에 의해 염을 형성하는 경우, 이들 염도 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 본 발명의 화합물에 대한 언급은 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산으로 형성된 산성 염, 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물이, 예를 들어 질소 원자, 예를 들어 아민, 피리딘 또는 이미디졸에 제한되지는 않는 염기성 모이어티, 및 예를 들어 카르복실산에 제한되지는 않는 산성 모이어티 둘 다를 함유하는 경우에는, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있고, 이는 본원에 사용된 바와 같은 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 제약상 허용되는 것 (즉, 비독성의 생리학상 허용되는 염)이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질 중에서 본 발명의 화합물을 산 또는 염기의 소정량, 예를 들어 등가량과 반응시킴으로써 형성할 수 있고, 여기서 생성물을 동결건조시킴으로써 얻을 수 있다. 일반적으로 염기성 (또는 산성) 제약 화합물로부터 제약상 유용한 염을 형성하는데 적합한 것으로 간주되는 산 (또는 염기)은, 예를 들어 문헌 [S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website); 및 P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331]에 논의되어 있다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 예컨대 트리플루오로아세테이트 염, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 메틸 술페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포네이트 (예컨대 본원에 언급된 것), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (토실레이트로도 공지됨) 운데카노에이트 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, HCl 염이 바람직하다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 알루미늄 염, 아연 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민)와의 염, 예컨대 벤자틴, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 히드라바민 (N,N-비스(데히드로아비에틸)에틸렌디아민으로 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민, 피페라진, 페닐시클로헥실-아민, 콜린, 트로메타민, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 암모늄 이온으로 전환될 수 있거나, 또는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
이러한 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 범위 내의 제약상 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적에 대해 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물, 그의 염 및 용매화물 및 그의 전구약물은 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 형태는 본 발명의 범위 내에 포괄되고 포함되며, 예를 들어 케톤/엔올 호변이성질체 형태, 이민-엔아민 호변이성질체 형태, 및 예를 들어 헤테로방향족 형태, 예컨대 하기 모이어티
은 본 발명의 특정 실시양태에서 동등한 것으로 간주된다.
화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태로" 또는 "단리 및 정제된 형태로"는 합성 공정 또는 천연 공급원으로부터 또는 그의 조합으로부터 단리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다. 따라서, 화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태로" 또는 "단리 및 정제된 형태로"는 본원에 기재되거나 또는 당업자에게 익히 공지된 정제 방법 또는 방법들로부터, 및 본원에 기재되거나 또는 당업자에게 익히 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화되기에 충분한 순도로 수득된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다.
"보호된" 것으로 일컬어지는 화합물 내의 관능기는 상기 기가 화합물이 반응에 적용될 때 보호된 부위에서 바람직하지 않은 부반응을 배제하기 위해 변형된 형태로 있음을 의미한다. 적합한 보호기는 당업자에 의해, 뿐만 아니라 표준 교과서, 예컨대 예를 들어 문헌 [T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]을 참조함으로써 인식될 것이다.
가변기 (예를 들어, 아릴, 헤테로사이클, R3 등)가 임의의 모이어티 또는 임의의 본 발명의 화합물 내에서 1개 초과로 나타나는 경우, 각 경우에 대한 가변기를 정의하는 모이어티의 선택은 가변기 정의에서 달리 명시되지 않는 한, 다른 모든 경우에서의 그의 정의에 독립적이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "조성물"은 특정한 성분을 특정한 양으로 포함하는 생성물, 및 특정한 성분의 특정한 양으로의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포괄하는데, 이는 그 화합물의 형태에서 통계적으로 유의한 백분율의 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 가장 풍부한 동위원소의 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체됨으로써 본 발명의 화합물에 존재하는 상기 동위원소의 자연 발생 존재비가 변경되었다는 사실만 제외하면, 본원에 언급된 것과 구조적으로 동일한 것이다. 본 발명의 화합물에 우선적으로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다.
특정한 본 발명의 동위원소-표지된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 그의 제조 및 검출의 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성 (예를 들어, 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소)으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 본원의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 따라, 동위원소 비-표지된 시약을 적절한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 제조될 수 있다.
한 측면에서, 상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 하나 이상의 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 (하기 기재됨)를 포함하는, 감각 및 교감신경 뉴런에서 발견되는 Nav1.7 나트륨 채널을 선택적으로 차단하는데 사용하기에 적합한 제약 제제 (제약 조성물)를 제공한다.
<화학식 A>
상기 식에서, Ra, Rb 및 "Het"은 본원에 정의되어 있다.
본 발명의 제약상 제제는 하나 초과의 화학식 A의 화합물, 예를 들어 바람직한 양의 제약상 허용되는 순수한 형태의 화합물을 제제에 첨가함으로써 각각 존재하는, 2 또는 3종의 화학식 A의 화합물의 조합을 포함할 수 있음이 인식될 것이다. 본 발명의 조성물은 하나 이상의 화학식 A의 화합물에 더하여 또한 약리학적 활성을 갖는 하나 이상의 다른 화합물, 예를 들어 (i) 오피에이트 효능제 또는 길항제; (ii) 칼슘 채널 길항제; (iii) NMDA 수용체 효능제 또는 길항제; (iv) COX-2 선택적 억제제; 또는 (v) NSAID (비-스테로이드성 항염증 약물) (이에 제한되지 않음)를 임의로 포함할 수 있다.
본 발명의 제제는 벌크 형태로 사용될 수도 있지만, 대부분의 적용에 대해 본 발명 제제는, 각각 유효량의 상기 하나 이상의 화학식 A의 화합물을 함유하는 선택된 제제의 양을 포함하는, 환자에게 투여하기에 적합한 투여 형태로 혼입될 것임이 인식될 것이다. 적합한 투여 형태의 예는 (i) 경구 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 캡슐 내에 로딩되거나 또는 정제로 압축되고, 추가로 그의 방출 특성을 변형하는 하나 이상의 코팅, 예를 들어 지연 방출을 부여하는 코팅, 또는 연장 방출 특성을 갖는 제제를 포함할 수 있는 액체, 겔, 분말, 고체 또는 반고체 제약 조성물; (ii) 근육내 투여 (IM)에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 연장 방출 특성을 갖는 데포를 형성하는데 적합화될 수 있는 주사가능한 용액 또는 현탁액; (iii) 정맥내 투여 (IV)에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 IV 용액 또는 염수 IV 백 내에 주입되는 농축액으로서의 용액 또는 현탁액; (iv) 구강의 조직을 통한 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 점막내 투여를 제공하기에 적합한 빠르게 용해되는 정제, 로젠지, 용액, 겔, 사쉐 또는 바늘 어레이; (v) 비강 또는 상기도강의 점막을 통한 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 코 또는 기도 내의 분산을 위한 용액, 현탁액 또는 에멀젼 제제; (vi) 경피 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 패치, 크림 또는 겔; (vii) 피내 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 미세바늘 어레이; 및 (viii) 직장 또는 질 점막을 통한 전달에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 좌제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 의해 기재된 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해, 일반적으로 제약 활성 화합물은 하나 이상의 제약상 불활성 부형제와 배합된다. 이들 제약상 불활성 부형제는 조성물에 그의 취급 또는 가공을 보다 용이하게 해주는 특성을 부여하거나 (예를 들어, 정제화하려는 분말화 의약에서의 윤활제 또는 압축 보조제), 또는 제제를 목적 투여 경로에 적합화시킨다 (예를 들어 위장관으로부터의 흡수를 통한 경구 투여, 예를 들어 접착성 피부 "패치"를 통한 경피 또는 경점막 투여, 또는 협측 투여, 또는 주사, 예를 들어 근육내 또는 정맥내 투여 경로를 위한 제제를 제공하는 부형제). 이들 부형제는 본원에서 총괄하여 "담체"로 일컬어진다.
제약 조성물은 고체, 반고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 다양한 투여 방식에 적합화될 수 있고, 예를 들어 정제화, 캡슐화, 또는 직접 투여를 위한 분말, 분산성 과립, 소형-정제, 비드 등을 포함한다. 전형적으로 제제는 약 95 퍼센트 이하의 활성 성분을 포함할 수 있지만, 더 많은 양을 갖는 제제를 제조할 수도 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 의약의 액체 형태의 예는, 예를 들어 비경구 주사를 위해 의도되는 제제의 제조에서, 예를 들어 의약이 물 또는 물/계면활성제 혼합물에 불용성인 구성성분을 포함하는 경우에 현탁액 및 에멀젼의 제조를 위한 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있는 물 또는 물/계면활성제 혼합물, 예를 들어 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 액체 형태 제제는 또한 비강내 투여를 위한 용액을 포함할 수 있는데, 이는 또한, 예를 들어 제제를 비강 투여를 통해 접근가능한 특정한 점막 조직에 대한 제제의 적용을 표적화하도록 적합화시키기 위한 점도 개질제를 포함할 수 있다.
예를 들어, 흡입을 통한 또는 코 점막을 통한 투여에 적합한 에어로졸 제제는 용액 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있고, 이는 제약상 허용되는 추진제, 예를 들어 불활성 압축 기체, 예를 들어 질소와 배합될 수 있다. 또한, 사용 직전에 현택액, 용액, 또는 예를 들어 경구 또는 비경구 투여를 위한 용액으로 전환되는 것으로 의도되는 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 고체 형태의 예는 동결 건조된 제제 및 고체 흡수 배지 내에 흡수된 액체 제제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 액체, 좌제, 크림, 발포체, 겔, 또는 빠르게 용해되는 고체 형태로부터 경피로 또는 경점막으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 또한 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있고, 당업자에게 공지된 경피 패치, 예를 들어 제약 활성 화합물을 포함하는 매트릭스 또는 제약 활성 화합물의 고체 또는 액체 형태를 포함하는 저장소를 포함하는 패치를 포함하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있음이 인식될 것이다.
상기 언급된 제약상 허용되는 담체 및 다양한 조성물의 제조 방법의 예는 문헌 [A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD]에서 찾을 수 있다.
바람직하게는, 제약 제제는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적절한 양, 예를 들어 원하는 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적합한 크기의 단위 용량으로 세분된다.
사용되는 실제 투여량은 환자의 요구사항 및 치료될 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 특정한 상황을 위한 적절한 투여 요법의 결정은 당업계의 기술 내에 있다. 편의를 위해, 총 1일 투여량은 필요 시 분할되어 하루 동안 조금씩 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Nav 1.7 채널 활성의 특이적 차단에 의해 치료되거나, 관리되거나, 예방되거나, 완화되거나 또는 개선될 수 있는 상태 또는 질환 상태, 예를 들어 신경병증성 통증, 예를 들어 포진후 신경통, 삼차 신경통, 당뇨병성 신경병증, 만성 요통, 환상지통, 만성 골반통, 외음부통, 복합 부위 통증 증후군 및 관련 신경통, 암 및 화학요법과 연관된 통증, HIV와 연관된 통증, 및 HIV 치료-유발 신경병증, 신경 손상, 신경근 결출, 통증성 외상성 단일신경병증, 통증성 다발신경병증, 지단홍통증, 발작성 극도 통증 장애, 소섬유 신경병증, 구강작열감 증후군, 중추성 통증 증후군 (실질적으로 신경계의 임의 수준의 임의 병변에 의해 잠재적으로 야기됨), 수술후 통증 증후군 (예를 들어, 유방절제술후 증후군, 개흉술후 증후군, 단단통), 골 및 관절 통증 (골관절염), 반복 동작 통증, 치통, 근막 통증 (근육 손상, 섬유근육통), 수술기주위 통증 (일반 수술, 부인과), 만성 통증, 월경곤란증, 협심증과 연관된 통증, 다양한 근원의 염증성 통증 (예를 들어, 골관절염, 류마티스 관절염, 류마티스성 질환, 건활막염 및 통풍), 어깨 건염 또는 윤활낭염, 통풍성 관절염 및 류마티스성 다발근육통, 원발성 통각과민, 속발성 통각과민, 원발성 이질통, 속발성 이질통, 또는 중추 감작에 의해 야기된 다른 통증, 복합 부위 통증 증후군, 만성 관절염성 통증 및 관련 신경통 급성 통증, 편두통, 편두통성 두통, 두통 통증, 군발성 두통, 비-혈관 두통, 외상성 신경 손상, 신경 압박 또는 포착, 및 신경종 통증의 치료, 관리, 예방, 완화 또는 개선을 제공한다.
본 발명에 따라, 본원에 정의된 바와 같은, Nav1.7 채널 활성을 차단하는 것으로 수정될 수 있는 질환 상태, 예를 들어 신경병증성 통증의 상태의 치료, 완화, 개선 또는 관리는 그를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 A의 화합물 또는 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 A의 화합물의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각이 본원에 정의된 바와 같은 임의의 화학식 B, C, D, E, 또는 화학식 I (표 I에 정의된 바와 같음), II (표 II에 정의된 바와 같음) 또는 IIa (표 III에 정의된 바와 같음) 중 하나 이상의 화합물을 그를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 신경병증성 통증 질환의 상태에 영향을 미치는 것이 바람직하다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 A의 화합물의 투여는 투여 형태, 예를 들어 유효량의 하나 이상의 화학식 A의 화합물 (예를 들어, 1, 2 또는 3종, 또는 1 또는 2종, 또는 1종, 및 통상적으로 1종의 화학식 A의 화합물), 또는 예를 들어 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 상기 기재된 투여 형태 중 하나에 혼입된 제약 제제 내로 화합물을 혼입시킴으로써 바람직하게 달성된다. 제약 활성인 화합물, 예를 들어 화학식 A의 화합물의 안전하고 효과적인 투여를 결정하기 위한 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 표준 문헌에, 예를 들어 문헌 ["Physicians' Desk Reference"(PDR), e.g., 1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA), Physicians' Desk Reference, 56th Edition, 2002 (published by Medical Economics company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742), 또는 Physicians' Desk Reference, 57th Edition, 2003 (published by Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742)]에 기재된 바와 같고; 그 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 양 및 빈도는 환자의 연령, 상태 및 체구 뿐만 아니라 치료될 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 담당 임상의의 판단에 따라 조절될 것이다. 본 발명의 화합물은 1,000 mg 이하의 총 1일 투여량으로 투여될 수 있고, 이는 1일 1회 용량으로 투여될 수 있거나 또는 하루에 2 내지 4회 용량으로 나뉠 수 있다.
일반적으로, 투여되는 어떠한 형태에서든지, 투여되는 투여 형태는 하나 이상의 화학식 A의 화합물 또는 그의 염을, 일부 형태의 화합물의 치료상 유요한 혈청 수준을 2시간 이상, 바람직하게는 4시간 이상, 바람직하게는 더 오랜 기간 동안 제공할 양으로 함유할 것이다. 일반적으로, 당업계에 공지된 바와 같이, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 A의 화합물의 치료상 유효한 혈청 수준을 제공하는 제약 조성물의 투여량은 치료가 투여되는 동안의 기간 전반에 걸쳐 연속 기준으로 치료상 유효한 최소 혈청 수준을 충족시키거나 또는 초과하는 혈청 수준을 제공하도록 시간 간격을 둘 수 있다. 인식될 바와 같이, 투여되는 투여 형태는 또한 제약상 활성 화합물에 대한 연장 방출 기간을 제공하는 형태일 수 있고, 이는 더 적은 빈도의 투여 간격을 필요로 하는 더 긴 기간 동안의 치료 혈청 수준을 제공할 것이다. 상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 추가의 제약 활성 성분을 포함할 수 있거나 또는 치료를 제공하는 과정에서 추가로 필요할 수 있는 바와 같은 다른 제약 활성 조성물과 동시에, 공동으로, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이러한 추가의 치료제는, 예를 들어 i) 오피에이트 효능제 또는 길항제, ii) 칼슘 채널 길항제, iii) NMDA 수용체 효능제 또는 길항제, iv) COX-2 선택적 억제제, 및 v) 비-스테로이드성 항염증 약물 ("NSAID")을 포함할 수 있다.
당업자는 하나 이상의 화학식 A의 화합물을 이용한 치료 프로토콜은 환자의 요구에 따라 달라질 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명의 방법에서 사용되는 화학식 A의 화합물은 상기 기재된 프로토콜을 변형하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 치료 주기 동안 연속적이 아니라 불연속적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태는 질환 상태의 관리, 개선, 완화 또는 치료에 대한 상기 실시양태 중 어느 하나에 관한 것이고, 여기서 투여되는 화학식 A의 화합물은 표 I에 정의된 바와 같은 화학식 I, 표 II에 정의된 바와 같은 화학식 II, 또는 상기 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 B, C, D 또는 E의 임의의 화합물이다.
하기 실시예는 추가로 예시하기 위해 나타낸 것이지, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예
일반적으로, 본 발명의 화합물은 반응식 E-A에 따라, 미츠노부(Mitsunobu) 조건을 이용하여 화학식 E-1의 알콜을 화학식 E-2의 벤족사졸리논과 커플링시킴으로써 제조할 수 있는데, 바람직하게는 여기서 미츠노부 커플링은 아지드로서 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (DTBAD)를, 포스핀으로서 Ph3P를 사용하여 수행하고, 이어서 바람직하게는 트리플루오로아세트산 (TFA)으로 처리하여 생성물을 탈보호함으로써 화학식 E-3의 화합물을 수득한다.
반응식 E-A
반응식 E-A를 참고하여, R1은 수소 또는 플루오린이고, R2는 C1 -6 알킬, C1 -6 알케닐 또는 옥사졸 모이어티이고, A는 아릴, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 모이어티이며, 그 각각은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기 ()를 임의로 가질 수 있다. 1개 이상의 B1 치환기가 할로겐인 경우에는 알콜 E-1을, 예를 들어 화학식 E-4 
의 보론산 에스테르를 이용한 스즈키 커플링을 통해 유도체화하여 상응하는 알케닐 치환된 화합물을 제공할 수 있고, 여기서 Ra는 알킬 모이어티이고, Ra는 알킬 또는 알케닐 치환기에 대해 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 모이어티, 예를 들어 아미노-관능기로 임의로 치환될 수 있음이 인식될 것이다. 이러한 유도체는 미츠노부 반응에서 E-1 알콜을 이용하기 전 또는 후에 제조할 수 있고, 미츠노부 반응 후에 수행하는 경우, 이러한 유도체는 바람직하게는 최종 탈보호 단계를 수행하기 전에 제조함이 인식될 것이다. 당업자는 다른 관능기를 미츠노부 커플링을 수행하기 전에 유용한 알콜 시약을 제조하기 위한 다른 공지된 관능기 변환을 이용함으로써 본 발명의 화합물 내에 추가적으로 또는 대안적으로 도입하거나, 또는 관능기 상에서 적절하게 관능화된 알콜을 통해 미츠노부 커플링의 생성물 내에 도입할 수 있음을 인지할 것이다.
일부 실시양태에서, 반응식 E-B에 따라 술포닐 클로라이드-유도체 (E-2b)의 2,4-디메톡시벤질-(1,2,4-티아디아졸-5-일)아지드 (E-5)의 리튬 염과의 반응을 통해 화학식 E-2의 전구체 화합물 제조하는 것이 바람직하고, 여기서 R1은 수소 또는 플루오린이다. 반응식 E-B에 또한 나타낸 바와 같이, E-2b는 화학식 E-2a의 상업적으로 입수가능한 벤족사졸리논을 술포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있거나, 상업적으로 입수가능한인 벤족사졸리논 술포닐 클로라이드일 수 있다.
하기 나타낸 실시예에서, 달리 명시되지 않는 한, 실험 절차는 주위 온도 (18℃ - 25℃)에서 수행하였다. 공기 또는 수분-감수성 시약 또는 중간체가 존재하는 경우, 불활성 분위기를 반응기에서 보호 블랭킷으로 사용하였다. 하기 기재된 과정에서, 용매는 감압 (600-4000 파스칼: 4.5-30 mm Hg) 및 60℃ 이하의 조 온도 하에 회전 증발기를 사용하여 증발시켰다. 반응의 과정에 이어 박층 크로마토그래피 (TLC) 또는 고압 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (HPLC-MS)을 행하였다. 모든 최종 생성물의 구조 및 순도는 하기 기술 중 하나 이상에 의해 확인하였다: TLC, 질량 분광측정법, 핵 자기 공명 (NMR) 분광측정법 또는 마이크로분석 데이터. 수율이 주어진 경우, 이는 제시된 반응을 나타내지만, 제한되지는 않는다. NMR 데이터가 주어진 경우, 이는 지시된 용매를 이용하여 300 MHz, 400 MHz 또는 500 MHz에서 결정된, 내부 표준물로서의 테트라메틸실란 (TMS)에 대한 백만분율 (ppm) 단위로 주어진 주요 진단용 양성자에 대한 델타 (δ) 값 형태이다. 신호 형상에 대해 사용된 통상의 약어는 s. 단일선; d. 이중선; t. 삼중선; m. 다중선; br. 넓음 등이다. 또한, "Ar"은 방향족 신호를 나타낸다. 화학적 기호는 그의 통상의 의미를 가지며; 하기 약어를 사용한다: v (부피), w (중량), b.p. (비점), m.p. (융점), L (리터), mL (밀리리터), g (그램), mg (밀리그램), mol (몰), mmol (밀리몰), eq (당량).
화합물의 합성에 대해 본원에 기재된 절차는 보호기의 조작을 포함할 수 있고, 이는 표준 실험 관행에 따라 수행된다. 구체적으로 기재되지 않는 한, 정제 단계가 나타나는 경우, 이는 표준 실험 관행에 따라 통상의 재결정화, 증류, 칼럼 크로마토그래피, 플래쉬 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 (TLC), 방사상 크로마토그래피 및/또는 고압 크로마토그래피 (HPLC)를 포함할 수 있다. 생성물을 특성화하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 이는 익히 공지된 기술, 예를 들어 양성자 및 탄소-13 핵 자기 공명 (1H 및 13C NMR), 적외선 및 자외선 분광분석법 (IR 및 UV), X선 결정학, 원소 분석 및 HPLC 및 질량 분광측정법 (HPLC-MS)을 이용하여 특성화한다. 출발 물질은 하기 절차 또는 공지된 절차를 통해 제조하고 정제할 수 있다.
실시예는 전구체 및 출발 물질, 뿐만 아니라 생성물을 포함하고, 이는 명시된 변환 전에, 그 동안에, 또는 그 후에 조작되어 예시된 화합물의 유도체를 생성할 수 있는, 그에 부착된 1개 이상의 반응성 모이어티를 함유함이 인식될 것이다. 이들 유도체는 본 출원의 범위에 포함된다. 1개 이상의 입체중심이 존재하는 반응물 및 생성물은 순수한 이성질체, 다양한 부분입체이성질체의 집합 또는 라세미 혼합물로서의 반응 화합물로 수행할 수 있는 반응을 나타내고, 동일한 방식으로 생성물은 순수한 이성질체, 다양한 부분입체이성질체의 집합, 또는 라세미체로서 제조 또는 단리될 수 있고, 이 또한 본 출원의 범위 내에 있음이 인식될 것이다.
반응식 E-B
실시예 1 2-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (1-9)의 제조
반응식 1
단계 1: N-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (1-5)의 제조
N-(2,4-디메톡시벤질)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (1-3)
톨루엔 (99 mL) 중 1-1 (3.3 g, 32.6 mmol) 및 1-2 (5.96 g, 35.9 mmol)의 용액을 딘-스타크(Dean-Stark) 조건 하에 2시간 동안 환류하였다. 주위 온도 (실온, 약 25℃)로 냉각시킨 후, 반응물을 감압 하에 농축시켜 상응하는 이민을 수득하였으며, 이를 후속적으로 메탄올 (82 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 NaBH4 (1.85 g, 48.9 mmol)로 조금씩 처리하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 농축시키고, 물 100 mL로 처리하고, 에틸 아세테이트 100 mL로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 150 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 정상 크로마토그래피 (헥산 중 20-66% EtOAc)에 의해 정제하여 1-3을 백색 고체로서 수득하였다.
N-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (1-5)
THF (171 mL) 중 1-3 (10.76 g, 42.8 mmol, 이전에 제조한 것)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 리튬 헥사메틸디실라잔 (LHMDS, 41.1 ml, 41.1 mmol, THF 중 1.0 M)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물의 온도를 -78℃로 유지하면서, 상업적으로 입수가능한 고체 1-4 (4 g, 17.12 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 실온에 도달한 후, 반응물을 0℃에서 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 오일을 수득하였다. 이 오일을 후속적으로 디클로로메탄으로 처리하여 백색 침전물을 생성하였으며, 이를 여과하고, 건조시켜 1-5를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (1-9)의 제조
tert-부틸 8-(히드록시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (1-7)
0℃로 냉각된 THF (108 mL) 중 상업적으로 입수가능한 1-6 (3 g, 10.82 mmol)의 용액을 BH3-THF (32.5 mL, 32.5 mmol)로 처리하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 1N NaOH 50 mL를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 여과하고, 농축시켰다. 농축된 잔류물을 정상 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 1-7을 백색 고체로서 수득하였다.
2-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일-메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (1-9)
THF 3.3 mL 중에 1-5 (상기에서 제조한 것, 0.334 mmol) 150 mg 및 1-7 (상기에서 제조한 것, 0.368 mmol) 97 mg을 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리페닐포스핀 (175 mg, 0.669 mmol)에 이어서 DTBAD (154 mg, 0.669 mmol)로 처리하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 DCM 1 mL에 녹이고, TFA 0.25 mL로 처리하여, 술폰아미드 질소로부터 디메톡시메틸 벤젠 보호기를 제거하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매 및 TFA를 진공 하에 제거하였다. 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 포함하는 물 중 5-75% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 1-9를 백색 고체 (TFA 염)로서 수득하였다.
표 1에 열거된 화합물은 1-5 및 적절한 알콜로부터 반응식 1의 단계 2에 기재된 합성 순서를 이용하여 제조하였다:
표 1.
실시예 2 3-{2-[(1E)-3-아미노프로프-1-엔-1-일]벤질}-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (3-3)의 제조
반응식 2의 반응을 실시예 I, 단계 2의 과정에 따라 수행하였다. 따라서, 반응식 2에 예시된 바와 같이, 화학식 1-5의 화합물을 화학식 2-1의 알콜과 반응시켜 화학식 2-2의 화합물을 수득하였다.
반응식 2
이에 따라, 0℃의 THF (1.5 mL) 중 1-5 (150 mg, 0.334 mmol) 및 2-1 (78 mg, 0.334 mmol)의 용액을 트리페닐포스핀 (175 mg, 0.669 mmol)에 이어서 DTBAD (154 mg, 0.669 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에 도달되도록 하고, 이어서 반응물을 여과하고, 농축시킨 후 정상 크로마토그래피 (헥산 중 0-20% EtOAc)에 의해 정제하여 화학식 2-2의 화합물 (N-(2,4-디메톡시벤질)-3-(2-아이오도벤질)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드)을 백색 고체로서 수득하였다.
화학식 2-2의 화합물을 반응식 3에 따라 탈보호하여 화학식 3-1의 화합물을 수득하였으며, 이를 후속적으로 스즈키(Suzuki) 커플링 반응에서 3-2의 보론산 에스테르와 반응시켜, 후처리 후, 화학식 3-3의 유도체 화합물을 수득하였다.
반응식 3
이에 따라, DCM (1 mL) 중 2-2 (94 mg, 0.141 mmol)의 용액을 TFA (283 μl)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매 및 TFA를 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 포함하는 물 중 15-90% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 3-1 (3-(2-아이오도벤질)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드)을 백색 고체로서 수득하였다.
후속적으로, 1,4-디옥산 (778 μl) 중 3-1 (30 mg, 0.058 mmol), 3-2 (24.8 mg, 0.087 mmol), PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (9.5 mg, 0.012 mmol, 문헌에 따라 제조한 것) 및 Cs2CO3 (0.175 mL, 1M 용액)의 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 110℃로 30분 동안 가열하였다. 이어서, 디옥산 층을 경사분리하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 1 mL 중에 용해시키고, TFA 0.1 mL로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매 및 TFA를 진공 하에 제거하였다. 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 포함하는 물 중 20-95% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 3-3 (3-{2-[(1E)-3-아미노프로프-1-엔-1-일]벤질}-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드)을 TFA 염, 회백색 고체로서 수득하였다.
표 2에 열거된 화합물은 3-1 및 적절한 보론산 에스테르로부터 반응식 3의 과정에 따라 제조하였다:
표 2.
실시예 3 2-옥소-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (4-4) 및 관련 화합물의 제조 및 2-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (4-5) 및 관련 화합물의 제조
반응식 4는 화학식 1-5의 화합물과 2급 알콜 사이의 미츠노부 커플링 반응을 실시예 1, 단계 2 (상기 예시됨)의 과정에 따라 수행하여 화학식 4-4의 화합물을 제조할 수 있다는 것을 예시한다.
반응식 4
2-옥소-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (4-4)의 제조
단계 1
이에 따라, 화학식 4-3의 화합물 (tert-부틸 8-[(1R)-1-{6-[(2,4-디메톡시벤질)(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일]-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일}에틸]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트)을 THF 1 mL 중에 화학식 1-5의 화합물 (0.107 mmol, 상기 기재된 바와 같이 제조한 것) 48 mg 및 화학식 4-2의 화합물 (0.107 mmol, 본원에 기재된 바와 같이 제조한 것) 29.7 mg을 용해시킴으로써 제공된 용액으로부터 제조하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 수지-결합된 트리페닐포스핀 (56.1 mg, 0.214 mmol)에 이어서 DTBAD (49.3 mg, 0.214 mmol)로 처리하였다. 60분의 교반 후, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정상 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 화학식 4-3의 화합물을 고체로서 수득하였으며, 이를 단리된 대로 사용하였다.
화학식 4-3의 화합물의 용액을 디클로로메탄 1mL 중에 이전에 제조한 전체 양을 용해시킴으로써 제조하고, 생성된 용액을 트리플루오로아세트산 (0.25 mL)으로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용액을 농축시키고, 역상 HPLC (0.1% TFA를 포함하는 물 중 5-75% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 화학식 4-4의 화합물을 TFA 염, 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은
을 특징으로 하였다.
반응식 4에 예시된 바와 같이, 화학식 4-5의 화합물은 4-4의 화합물의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 과정을 이용하여 적절한 2급 알콜을 선택함으로써 (4-2 대신 4-1을 선택함) 제조할 수 있다. 추가의 화합물은 반응식 4에 따라 화학식 1-5의 화합물을 적절한 알콜과 반응시킴으로써 제조하고, 하기 표 3에 특징적인 HRMS 데이터와 함께 열거하였다.
표 3.
반응식 4의 과정에서 사용하기에 적합한 2급 알콜은 반응식 5에 예시된, 상응하는 산으로부터 화학식 4-2의 화합물 (tert-부틸 8-[(1S)-1-히드록시에틸]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트)을 제조하는 것으로부터 제조할 수 있다.
반응식 5
반응식 5에 따라, 5-1 (45.1 mmol, 상업적으로 입수가능한 이소퀴놀린-8-카르복실산으로부터 문헌 방법에 의해 제조함) 12.5 g 및 트리에틸아민 (135 mmol) 18.85 g을 THF 150 mL 중에 용해시켰다. 이 용액을 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (5.72 g, 58.6 mmol)에 이어서 N-히드록시벤조트리아졸 (HOBT, 11.27 mmol) 1.726g 및 에틸-(N',N'-디메틸아미노)프로필-카르보디이미드-히드로클로라이드 (EDC, 45.5 mmol) 8.73 g으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 대부분의 용매를 제거한 후, 잔류물을 EtOAc (250 mL) 중에 현탁시키고, 1N HCl (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 (2 x 50 mL)에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 5-2 (tert-부틸 8-[메톡시(메틸)-카르바모일]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트)를 투명한 담황색 오일로서 수득하였다.
이전에 제조한 화학식 5-2의 화합물 (1.26 g, 3.93 mmol)을 THF 39.3 mL 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 메틸마그네슘 브로마이드의 THF 용액 (9.18 ml, 27.5 mmol)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 (50 mL)으로 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 75 mL)로 역추출하고, 유기 층을 합한 다음, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 농축물을 정상 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 화학식 5-3의 화합물 (tert-부틸 8-아세틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트)을 무색 오일로서 수득하였으며, 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다
224 마이크로리터의 무수 THF (실온)를 함유하는 오븐-건조된 1-드램 바이알에 화학식 5-3의 화합물 (이전에 제조한 것, 0.090 mmol) 24.7 mg 및 (3aR)-1-메틸-3,3-디페닐테트라히드로-3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤 (5-4, 0.018 mmol) 17.94 μl를 첨가하였다. 이에 따라 제공된 반응 혼합물에 무수 THF 224 μL 중 BH3-THF (0.090 mmol) 90 μL를 (500 μL 기밀 시린지를 통해) 20분에 걸쳐 적가하고, 이어서 무수 THF 50 μL로 헹구었다. 추가로 30분 후, LCMS 분석은 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 2M HCl (3 mL)로 조심스럽게 켄칭하고, EtOAc (5 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 3 mL)로 역추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 키랄 분리 (키랄팩(ChiralPak) AD-H)는 화학식 4-2의 화합물 (tert-부틸 8-[(1S)-1-히드록시에틸]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트)을 백색 고체로서 제공하였다. 이 물질을 상기 기재된 화학식 4-4의 화합물의 제조에 사용하였다.
실시예 4: 3-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸]-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드의 유도체 및 관련 화합물 (6-1) 및 2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-3-((2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4 테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (7-6)의 제조
반응식 6
화학식 6-1의 화합물을 상기 실시예 1에서 제조한 화학식 1-9의 화합물로부터, 1-9 (0.090 mmol.) 50 mg 및 파라포름알데히드 (0.897 mmol) 26.9 mg을 N-메틸피롤리돈 (NMP) 897 μL 중에 용해시키고, 이 용액을 트리메틸 아민 (TEA) (0.179 mmol) 25.00 μl 및 아세트산 (AcOH) (0.179 mmol) 10.27 μl에 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.897 mmol) 190 mg으로 처리함으로써 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 여과하고, 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 포함하는 물 중 5-75% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 화학식 6-1의 화합물을 TFA 염, 백색 고체로서 수득하였다.
화학식 1-9의 화합물의 추가의 유도체는 반응식 6의 과정에 따라 적절한 알데히드를 선택함으로써 제조하였다. 이들 화합물을 각각의 화합물에 대한 특징적인 질량 분광 데이터와 함께 표 4에 열거하였다.
표 4.
반응식 7
tert-부틸 8-(아세톡시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (7-1)의 제조
10 드램 바이알에서, 1-7 (300 mg, 0.795 mmol)을 피리딘 (3975 μl)에 첨가하고, 이어서 아세트산 무수물 (225 μl, 2.385 mmol) 및 DMAP (9.71 mg, 0.080 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, LCMS는 R1 목적 생성물의 완전한 소모를 나타냈다. H2O 10 mL 및 EtOAc 10 mL 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. EtOAc 1 x 5 mL로 수성부를 역추출하였다. 합한 유기부를 H2O 5 x 5 mL로 세척하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 연황색 오일을 제공하였다. 정상 HPLC (40 g 이스코(ISCO) 칼럼, 0-50% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 7-1을 투명한 무색 오일로서 제공하였다.
(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸 아세테이트 (7-2)의 제조
10 드램 바이알에서, 7-1 (292.5 mg, 0.958 mmol)을 DCM (3831 μl) 및 TFA (958 μl)에 첨가하였다. 실온에서 30분 후, 농축시켜 투명한 무색 오일을 제공하였다. 조 물질을 후속 단계에 전달하였다.
(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸 아세테이트 (7-4)의 제조
오븐-건조된 10 mL 마이크로웨이브 바이알에서, 조 7-2를 NMP (3203 μl)에 첨가하였다. DIPEA (1119 μl, 6.41 mmol)에 이어서 2,2,2-트리플루오로에틸-트리플루오로메탄술포네이트 (7-3)를 첨가하였다. 10분 동안 마이크로웨이브에서 100℃로 가열하였다. 이 기간 후, LCMS는 목적 생성물에 대한 SM의 완전한 소모를 나타냈다. 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC (C18 칼럼, 2-80% 0.1% TFA/CH3CN:0.1% TFA/H2O)에 의해 정제하여 7-4를 백색 고체로서 제공하였다.
(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메탄올 (7-5)의 제조
5 드램 바이알에서, 7-4 (21.7 mg, 0.076 mmol)를 메탄올 (504 μl) 및 물 (252 μl)에 첨가하였다. K2CO3 (52.2 mg, 0.378 mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반되도록 하였다. 실온에서 1시간 후, LCMS는 목적 생성물에 대한 SM의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 내용물을 EtOAc 10 mL + H2O 5 mL에 분배하였다. 층을 분리하고, EtOAc 3 x 5 mL로 수성부를 역추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 7-5를 연황색 오일로서 제공하였다. 조 물질을 후속 단계에 전달하였다.
2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-3-((2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4 테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (7-6)의 제조
실온의 THF (368 μl) 중 1-5 (16.5 mg, 0.037 mmol) 및 7-5 (9.02 mg, 0.037 mmol)의 용액을 PS-결합된 트리페닐포스핀 (1.84 mmol/g, 40.2 mg, 0.074 mmol), 및 DTBAD (16.94 mg, 0.074 mmol)로 처리하였다. 30분 후, LCMS는 SM의 완전한 소모를 나타냈다. 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. DCM 245 uL, TFA 123 uL 중에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 30분 후, MeOH 1 mL로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH 1 mL로 세척하였다. 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC (C18 칼럼, 5-70% 0.1% TFA/CH3CN:0.1% TFA/H2O)에 의해 정제하여 7-6을 회백색 고체로서 제공하였다.
실시예 5 3-{[2-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일]메틸}-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (8-4) 및 관련 화합물의 제조
반응식 8에 나타낸 바와 같이, 미츠노부 조건을 사용하여 메실레이트-테트라히드로이소퀴놀린 알콜, 예를 들어 반응식 8에서의 화학식 8-3의 화합물을 상기 실시예 1의 단계 1에 따른 화합물 1-5의 화합물과 커플링시킬 수 있다.
반응식 8
이에 따라, 8-1 (0.439 mmol) 100 mg을 THF 2mL 중에 용해시켰다. 이 용액을 디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 1.757 mmol) 0.307 mL에 이어서 메틸술포닐 클로라이드 (MsCl, 0.483 mmol) 0.038 mL로 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 포함하는 물 중 20-80% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 메틸 2-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복실레이트 (8-2)를 수득하였다.
화학식 8-2의 화합물 (0.080 g, 0.297 mmol)을 THF 1.5 mL 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 디-이소부틸 알루미늄 히드라이드 (DIBAl-H 1.5 mmol) 1.5 mL로 처리하였다. 온도를 0℃로 유지하면서 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 2N HCl로 켄칭하고, 실온에서 30분 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 8-3 ([2-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일]메탄올)을 수득하였다.
THF 780 μl를 함유하는 용기에 화학식 8-3의 화합물 (이전 단계에서 제조한 것, 0.078 mmol) 35 mg 및 화학식 1-5의 화합물 (실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조한 것, 0.086 mmol) 20.72 mg을 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리페닐포스핀 (0.156 mmol) 40.9 mg에 이어서 DTBAD (0.156 mmol) 35.9 mg으로 처리하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 1 mL에 녹이고, TFA 0.25 mL로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매 및 TFA를 진공 하에 제거하고, 반응 혼합물을 여과하고, 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 포함하는 물 중 15-80% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 화학식 8-4의 화합물을 TFA 염, 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 6 및 7은, 예를 들어 반응식 9 및 10에 나타낸 바와 같이, 실시예 1, 단계 2에서 제조한 화학식 1-9의 화합물을 각각 9-1 및 10-1의 유도체로 전환시킴으로써 본 발명의 화합물 상 테트라히드로-이소퀴놀린 모이어티의 유도체를 제조하는 것을 예시한다.
실시예 6 3-[(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸]-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (9-1)의 제조.
반응식 9
반응식 9에 따라, 1-9 (0.054 mmol) 30 mg 및 TEA (0.108 mmol) 15.00 μl를 DCM 769 μL 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세트산 무수물 (0.059 mmol) 5.58 μl로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 포함하는 물 중 10-75% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 9-1을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 7 3-{[2-(시클로프로필카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일]메틸}-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (10-1)의 제조.
반응식 10
반응식 10에 따라, 1-9 (실시예 1, 단계 2에 따라 제조한 실시예 1-3-3의 유리염기, 0.054 mmol) 30 mg 및 시클로프로필카르복실산 (0.108 mmol) 9.26 mg을 DMF 538 μL 중에 용해시켰다. 이 용액을 TEA (0.161 mmol) 22.50 μL에 이어서 HOBT (0.054 mmol) 8.24 mg 및 EDC (0.054 mmol) 10.32 mg으로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 여과하고, 직접 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 포함하는 물 중 10-75% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 10-1을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 8은 반응식 E-B로부터의 화학식 E-2의 화합물의 제조를 예시하는데, 여기서 E-2의 R1은 플루오린 치환기이다.
실시예 8 5-플루오로-2-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (11-5)의 제조.
반응식 11
반응식 11에 따라, 실온의 DCM (66.6 ml) 중 상업적으로 입수가능한 5-플루오로-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (11-1, 1.02 g, 6.66 mmol)의 혼합물을 클로로술폰산 (4.46 ml, 66.6 mmol)에 첨가하였다. 현탁액은 서서히 용액이 되었고, 이를 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 기간 후, LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 얼음 조각으로 조심스럽게 켄칭한 다음, 물 (100 mL)과 EtOAc (100 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM 3 x 20 mL 및 EtOAc 2 x 20 mL로 역추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 진공 하에 농축시켜 11-2 (5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술포닐 클로라이드)를 황갈색 고체로서 수득하였고, 이를 정제 없이 사용하였다.
LHMDS의 용액 (1723 μl, 1.723 mmol, THF 중 1.0 M)을 -78℃로 유지한 무수 THF (3693 μl) 중 화학식 1-3의 화합물 (1.723 mmol) 433 mg에 첨가하였다. 반응 용기를 냉각조로부터 제거하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 -78C로 냉각시키고, 무수 THF 123 μL 중 11-2 (이전에 제조한 것, 0.492 mmol) 123.9 mg의 용액을 천천히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 4시간에 걸쳐 실온으로 가온하였고, 이 때 반응 혼합물의 LCMS는 11-2의 완전한 소모를 나타냈다. 반응물을 포화 NH4Cl 3 mL로 켄칭하고, EtOAc 10 mL로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc 3 x 3 mL로 역추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 반고체를 제공하였다. 정상 크로마토그래피 (12 g 이스코 칼럼, 0-60% EtOAc:Hex)에 의해 정제하여 11-3 (N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드)을 회백색 고체로서 수득하였다.
THF 2144 μL를 함유하는 반응기를 이전 단계에서 제조한 11-3 (0.214 mmol) 100 mg 및 1-7 (0.429 mmol) 113 mg 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리페닐포스핀 (0.429 mmol) 112 mg 및 DTBAD (0.429 mmol) 99 mg으로 순차적으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 유지시킨 후, LCMS는 11-3의 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 반고체를 제공하였다. 정상 크로마토그래피 (12 g 이스코 칼럼, 0-60% EtOAc:Hex)에 의해 정제하여 11-4 (tert-부틸 8-({6-[(2,4-디메톡시벤질)(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일]-5-플루오로-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일}메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트)를 백색 고체로서 수득하였다.
DCM 860 μL 및 TFA 215 μL를 함유하는 1 드램 바이알에 11-4 (0.215 mmol) 153 mg을 첨가하였다. 실온에서 20분 후, LCMS는 11-4의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, MeOH 1 mL 중에 용해시키고, 여과하고, 역상 HPLC (0.1% TFA를 포함하는 물 중 5-60% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 11-5 (5-플루오로-2-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드)를 백색 고체로서 수득하였다.
반응식 11의 과정을 이용하여 적절한 알콜과 11-3의 반응에 의해 본 발명의 추가의 화합물, 예를 들어 표 5의 화합물을 제조할 수 있다.
표 5.
실시예 9는 반응식 11, 단계 2의 과정을 통해 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용하기에 적합한, 반응식 3의 스즈키 커플링을 이용하여 유도된 아릴 알콜을 제조하는 것을 예시한다.
실시예 9 3-{2-[(1E)-3-아미노프로프-1-엔-1-일]벤질}-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (12-3).
반응식 12
반응식 12에 따라, 2-1 (2-아이오도벤질 알콜, 4.27 mmol) 1 g 및 3-2 (tert-부틸 [(2E)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로프-2-엔-1-일]카르바메이트, 5.13 mmol) 1.425 g을 탈기된 THF 9.50 mL 및 물 4.75 mL 중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 탄산세슘 (12.82 mmol) 4.18 g 및 PdCl2(dppf) ([1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 0.427 mmol) 0.313 g을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 방출기에 넣고, 120℃로 가열하였다. 10분 후, LCMS는 2-1의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc 20 mL로 세척하고, 포화 수성 NaHCO3 10 mL을 사용하여 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc 3 x 10 mL로 역추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 암색 오일을 제공하였다. 역상 HPLC (0.1% TFA를 포함하는 물 중 5-80% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 12-1을 암색 반고체로서 수득하였다.
추가로 반응식 12를 참조하여, 11-3 (실시예 8, 단계 1에 따라 제조한 것, 0.175 mmol) 81.8 mg 및 이전에 제조한 12-1 (0.351 mmol) 92 mg을 0℃로 냉각시켜 유지한 THF 1754 μL 중에 용해시켰다. 이 용액을 트리페닐포스핀 (0.351 mmol) 92 mg 및 DTBAD (0.351 mmol) 81 mg으로 순차적으로 처리하였다. 0℃에서 30분 후, LCMS는 11-4의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 내용물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 반고체를 제공하였다. 정상 크로마토그래피 (12 g 이스코 칼럼, 0-60% EtOAc:Hex)에 의해 정제하여 tert-부틸 {(2E)-3-[2-({6-[(2,4-디메톡시벤질)(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일]-5-플루오로-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일}메틸)페닐]프로프-2-엔-1-일}카르바메이트 (12-2)를 백색 고체로서 제공하였다.
이에 따라 제조한 화학식 12-2의 화합물 (125 mg, 0.176 mmol)을 주위 온도 (실온)의 DCM 702 μL 및 TFA 176 μL를 함유하는 1 드램 바이알에 넣었다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, LCMS는 넣은 12-2 125 mg의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 역상 HPLC (0.1% TFA를 포함하는 물 중 5-60% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 12-3 (3-{2-[(1E)-3-아미노프로프-1-엔-1-일]벤질}-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 10 (반응식 13)은 알콜을 본 발명의 비알킬화 벤족사졸리논과 반응시키는데 이용된 미츠노부 커플링을 실시예 3에서 제공된 유도체화 알콜 (반응식 4, 예를 들어 알콜 4-2)과 플루오린화 벤족사졸리논 코어 11-3 사이에서 수행할 수 있다는 것을 예시한다.
실시예 10: 5-플루오로-2-옥소-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (13-2) 및 관련 화합물의 제조.
반응식 13
따라서, 반응식 13에 따라, 11-3 (0.103 mmol) 48 mg 및 4-2 (0.103 mmol) 28.5 mg을 THF 1029 μL 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 용액을 트리페닐포스핀 (0.206 mmol) 54 mg 및 DTBAD (0.206 mmol) 47.4 mg으로 순차적으로 처리하였다. 0℃에서 30분 후, LCMS는 11-3의 소모를 나타냈다. 반응 내용물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 13-1 (tert-부틸 8-[(1R)-1-{6-[(2,4-디메톡시벤질)(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일]-5-플루오로-2-옥소-1,3-벤족사졸-3(2H)-일}에틸]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트)을 오렌지색 반고체로서 제공하였다. 조 물질을 추가의 정제 없이 전달하였다.
이에 따라 제조한 조 13-1을 DCM 1000 μL 및 TFA 250 μL 중에 용해시켰다. 실온에서 30분 후, LCMS는 13-1의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, MeOH 1 mL 중에 용해시키고, 여과하고, 역상 HPLC (0.1% TFA를 포함하는 물 중 5-60% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 화학식 13-2의 화합물 (5-플루오로-2-옥소-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 특성화하였다:
표 6의 화합물은 반응식 13에 기재된 과정에 따라 화학식 11-3의 화합물을 적절한 알콜과 반응시킴으로써 제조하였다.
표 6.
실시예 10: (R)-3-(1-(이소퀴놀린-8-일)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (14-7)의 제조.
반응식 14
N-메톡시-N-메틸이소퀴놀린-8-카르복스아미드 (14-2)의 제조
상업적으로 입수가능한 이소퀴놀린-8-카르복실산 (0.4 g, 2.31 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.45 g, 4.62 mmol), DMAP (0.28 g, 2.31 mmol) 및 중합체-지지된 DCC (0.71 g, 3.46 mmol)를 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 이어서, 무수 THF (23 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 정상 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 N-메톡시-N-메틸이소퀴놀린-8-카르복스아미드 (14-2)를 수득하였다.
1-(이소퀴놀린-8-일)에타논 (14-3)의 제조
0℃의 THF (40.1 ml) 중 N-메톡시-N-메틸이소퀴놀린-8-카르복스아미드 (1.04g, 4.81 mmol)의 용액을 THF 중 메틸마그네슘 브로마이드 (11.22 ml, 33.7 mmol)로 처리하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 포화 염화암모늄 용액 (5 mL)으로 켄칭하였다. 실온에 도달한 후, 용액을 EtOAc (3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 1-(이소퀴놀린-8-일)에타논을 오일로서 수득하였다.
(S)-1-(이소퀴놀린-8-일)에탄올 (14-6)의 제조
EtOH (37 mL) 중 1-(이소퀴놀린-8-일)에타논 (0.64 g, 3.74 mmol)을 수소화붕소나트륨 (2.26 g, 59.8 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 정상 크로마토그래피 (헥산 중 10-60% EtOAc)에 의해 정제하여 1-(이소퀴놀린-8-일)에탄올을 오일로서 수득하였다. 키랄 분리 (키랄팩 AD-H)는 (S)-1-(이소퀴놀린-8-일)에탄올 및 (R)-1-(이소퀴놀린-8-일)에탄올을 제공하였다.
(R)-3-(1-(이소퀴놀린-8-일)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (14-7)의 제조
0℃의 THF (1072 μl) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (100 mg, 0.214 mmol) 및 (S)-1-(이소퀴놀린-8-일)에탄올 (74.3 mg, 0.429 mmol)의 용액을 PS-트리페닐포스핀 (112 mg, 0.429 mmol) (0.233 g 수지-결합된 PPh3, 1.84 mmol PPh3/g 수지), 및 (E)-디-tert-부틸 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (99 mg, 0.429 mmol)로 처리하였다. 혼합한 반응물을 0℃에서 모니터링하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 1 mL 중에 용해시키고, TFA 0.25 mL로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매 및 TFA를 진공 하에 제거하였다. 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 포함하는 물 중 10-95% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 14-7을 수득하였다.
하기 화합물은 1-5 또는 11-3 및 14-5 또는 14-6으로부터 반응식 HF-1에 도시된 합성 순서와 유사하게 제조하였다:
표 7.
실시예 12: (R)-5-플루오로-3-(1-(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (15-3)의 제조
반응식 15
(S)-1-(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)에탄올 (15-2)의 제조
THF (13.68 ml) 중 상업용 15-1 (0.4 g, 2.74 mmol)의 용액을 메틸마그네슘 브로마이드 (4.1 ml, 12.3 mmol, 디에틸 에테르 중 3 M)로 0℃에서 처리하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 NH4Cl 용액 (5 mL)으로 켄칭하였다. EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 정상 크로마토그래피 (EtOAc 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하였다. 단리된 물질의 키랄 분리 (키랄팩 OJ-H)는 15-2를 제공하였다.
(R)-5-플루오로-3-(1-(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (15-3)의 제조
THF (1 mL) 중 11-3 (100 mg, 0.214 mmol)의 용액을 DEAD (67.9 μl, 0.429 mmol)에 이어서 트리페닐포스핀 (112 mg, 0.429 mmol) 및 15-2 (34.8 mg, 0.214 mmol)로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 정상 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 DCM 2 mL에 녹이고, TFA 0.3 mL로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매 및 TFA를 감압 하에 제거하였다. 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 포함하는 물 중 5-75% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 15-3을 고체로서 수득하였다.
하기 화합물은 11-3 및 ent-15-2로부터 반응식 15에 도시된 합성 순서와 유사하게 제조하였다:
표 8.
실시예 13: (R)-5-플루오로-2-옥소-3-(1-(2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (16-4)의 제조
반응식 16
(S)-1-(2-아이오도페닐)에탄올 (16-2)의 제조
THF (102 ml) 중 (R)-CBS (20.32 ml, 20.32 mmol) 및 16-1 (5 g, 20.32 mmol)의 용액을, 추가의 THF 50 mL로 희석하여 시린지 펌프를 통해 75 mL/시간으로 전달하는 BH3.THF (20.32 ml, 20.32 mmol, THF 중 1 M)로 처리하였다. 2N HCl (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (150 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공 하에 농축시켰다. 물질을 디클로로메탄에 녹이고, 여과하였다. 여과물을 정상 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 키랄 분리하여 (키랄팩 AD-H) 16-2를 백색 고체로서 수득하였다.
(R)-5-플루오로-3-(1-(2-아이오도페닐)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (16-3)
THF (18.22 ml) 중 11-3 및 DEAD (1.154 ml, 7.29 mmol)의 용액을 트리페닐포스핀 (1.912 g, 7.29 mmol)에 이어서 16-2 (0.949 g, 3.83 mmol) 첨가로 0℃에서 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 정상 크로마토그래피 (헥산 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 DCM (10 ml)에 녹이고, TFA (2 ml)로 처리하였다. 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 포함하는 물 중 15-95% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 16-3을 고체로서 수득하였다.
(R)-5-플루오로-2-옥소-3-(1-(2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (16-4)
1,4-디옥산 (0.5 mL) 중 16-3 (30 mg, 0.06 mmol), 상업용 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (19 mg, 0.06 mmol), PdCl2dppf DCM 부가물 (9 mg, 0.011 mmol), 및 Cs2CO3 (0.165 mL, 물 중 1 M, 0.165 mmol)의 용액을 질소로 탈기하고, 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 포함하는 물 중 5-70% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 16-4를 TFA 염으로서 수득하였다.
주: NMR 스펙트럼에서 일부 양성자 피크는 H2O 피크에 의해 모호해졌다.
하기 화합물은 16-3 및 적절한 보론산 에스테르로부터 반응식 16에 기재된 합성 순서와 유사하게 제조하였다.
표 9.
실시예 14: (R)-3-(1-(2-((1-아미노시클로프로필)에티닐)페닐)에틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (17-1)의 제조
반응식 17
탈기된 MeCN (400 μl) 중 16-3 (20 mg, 0.037 mmol), 상업용 tert-부틸 (1-에티닐시클로-프로필)카르바메이트 (13.27 mg, 0.073 mmol), 아이오딘화구리 (I) (2.092 mg, 10.98 μmol), 테트라키스 (4.23 mg, 3.66 μmol), 및 트리에틸아민 (255 μl, 1.830 mmol)의 용액을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 포함하는 물 중 10-95% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 EtOAc 25 mL로 희석하고, 중탄산염 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (R)-tert-부틸 (1-((2-(1-(6-(N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)에틸)페닐)에티닐)시클로프로필)-카르바메이트, TFA를 고체로서 수득하였다. 이어서, 단리된 물질을 DCM 1 mL 및 TFA 0.2 mL로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 포함하는 물 중 5-70% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 17-1 (6 mg, 9.78 μmol, 26.7 % 수율)을 고체로서 수득하였다.
표 10은 16-3 및 적절한 알킨으로부터 반응식 17에 기재된 반응 조건을 이용하여 제조한 추가의 화합물을 기재한다.
표 10.
실시예 15: (R)-5-플루오로-2-옥소-3-(1-(2-(피롤리딘-1-일메틸)페닐) 에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (18-2)의 제조
반응식 18
탈기된 1,4-디옥산 (305 μl) 및 물 (61.0 μl) 중 16-3 (20 mg, 0.037 mmol), 포타슘 트리플루오로보레이트 18-1 (13.99 mg, 0.073 mmol), Cs2CO3 (35.8 mg, 0.110 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (0.822 mg, 3.66 μmol), 및 부틸디-1-아다만틸포스핀 (2.63 mg, 7.32 μmol)의 용액을 질소 분위기 하에 85℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 유기 층을 경사분리하고, DMSO (1.5 ml)로 희석하였다. 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 포함하는 물 중 5-70% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 18-2를 황갈색 고체로서 수득하였다.
주: NMR 스펙트럼에서 일부 양성자 피크는 H2O 피크에 의해 모호해졌다.
표 11에 정의된 화합물은 실시예 15에 따라 제조하였다.
표 11.
실시예 16: 3-((7-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (19-6)의 제조
반응식 19
8'-브로모-3',4'-디히드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-나프탈렌] (19-1)의 제조
8-브로모-2-테트랄론 (4.11 g, 18.26 mmol)이 들은 플라스크에 P-톨루엔술폰산 1수화물 (0.590 g, 3.10 mmol)에 이어서 톨루엔 (50 ml)에 이어서 에틸렌 글리콜 (1.725 ml, 30.9 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 딘-스타크 트랩이 부착된 후드 내의 뜨거운 오일조에서 밤새 교반하면서 125℃로 가열하였다. 이어서, LC/MS를 행하였다. 다음 날 아침, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 EtOAc 중에 현탁시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 H2O에 이어서 염수로 세척하고; Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/Hex; 330g 이스코)에 의해 정제하고; 목적 분획을 농축시켜 8'-브로모-3',4'-디히드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-나프탈렌] (19-1)을 수득하였다.
메틸 3',4'-디히드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-나프탈렌]-8'-카르복실레이트 (19-2)의 제조.
8'-브로모-3',4'-디히드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-나프탈렌] (19-1) (3.04 g, 11.30 mmol)이 들은 플라스크에 무수 MeOH (40 ml), 및 무수 DMSO (20 ml)에 이어서 트리에틸아민 (7 ml, 50.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 실온에서 일산화탄소 (6.33 g, 226 mmol)로 탈기하였다 (배기 바늘을 사용하여 용액을 통해 CO 기체를 버블링시킴). 이어서, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (0.961 g, 2.330 mmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (0.549 g, 2.445 mmol)을 고체로서 한번에 첨가하고, 이어서 물 냉각 환류 응축기 및 일산화탄소 (6.33 g, 226 mmol) 함유 풍선을 부착하고, 이어서 퍼징하였다 (3X 진공/CO). 이어서, 반응 혼합물을 뜨거운 오일조에서 80℃의 CO 분위기 하에 밤새 (~16시간) 교반하면서 80℃로 가열하였다 (투명한 갈색 용액은 가열에 의해 더 어두운 색/흑색이 됨). 이어서, LC/MS를 행하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc 및 포화 NaHCO3 중에 현탁시키고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 층을 분리하고, 유기부를 포화 NaHCO3에 이어서 H2O에 이어서 염수로 세척하고; Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/Hex; 120g 이스코)에 의해 정제하고; 목적 분획을 농축시켜 메틸 3',4'-디히드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-나프탈렌]-8'-카르복실레이트 (19-2)를 수득하였다.
(3',4'-디히드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-나프탈렌]-8'-일)메탄올 (19-3)의 제조
메틸 3',4'-디히드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-나프탈렌]-8'-카르복실레이트 (19-2) (1.88 g, 7.57 mmol)가 들은 둥근 바닥 플라스크에 무수 THF (15 ml)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 N2 하에 교반하면서 0℃로 냉각시켰다 (빙수조). 이어서, DIBAL-H (24 mL, 24.00 mmol)를 교반하면서 10분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, LC/MS를 행하였다. 밤새 실온에서 교반하고, 여전히 일부 출발 물질이 존재하는 것으로 나타나 다시 0℃로 냉각시키고, 이어서 추가의 DIBAL-H (19 mL, 19.00 mmol)를 첨가하고, 10분 후 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 (빙수조), 이어서 포화 로쉘(Rochelle) 염 (Na+/K+ 타르트레이트)의 느린 적가에 의해 켄칭하고 (많은 버블링 때문에 느리게 첨가함), 이어서 1시간 동안 교반하여 유화액의 분해/가용화를 돕고; 이어서 EtOAc 중에 현탁시키고, 유화액 (끈적이는 물질, LC/MS에 의한 매우 적은 목적 생성물)을 여과하고; 유기부를 분리하고, 이어서 포화 로쉘 염으로 다시 세척한 다음 포화 NH4Cl로 세척한 다음, 포화 NaHCO3에 이어서 H2O에 이어서 염수로 세척하고; 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 능축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (30-100% EtOAc/Hex; 80g 이스코)에 의해 정제하고; 목적 분획을 농축시켜 (3',4'-디히드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-나프탈렌]-8'-일)메탄올 (19-3)을 수득하였다.
3-((3',4'-디히드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-나프탈렌]-8'-일)메틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (19-4)의 제조
N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (11-3) (2.13 g, 4.57 mmol), 수지 결합된 (PS) 트리페닐포스핀 (5.27 g, 9.70 mmol) 및 DTBAD (2.187 g, 9.50 mmol) 및 (3',4'-디히드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-나프탈렌]-8'-일)메탄올 (19-3) (1.162 g, 5.28 mmol)이 들은 플라스크에 무수 THF (40 ml)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 캡핑하고 (N2의 부재 하에), 실온에서 ~16시간 (밤새) 동안 교반하였다. 이어서, LC/MS를 행하였다. 반응 혼합물을 DCM/EtOAc로 희석하고, 여과하고 (수지를 제거하기 위함), 여과물이 탁한 백색으로 나타나 이를 여과하여 3-((3',4'-디히드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-나프탈렌]-8'-일)메틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (19-4)를 수득하였다.
5-플루오로-2-옥소-3-((7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (19-5)의 제조
DCM (10 ml) 중 3-((3',4'-디히드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,2'-나프탈렌]-8'-일)메틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (19-4) (1.65 g, 2.467 mmol)가 들은 플라스크에 TFA (8 ml, 104 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물 (R2 첨가에 의해 투명한 분홍색/자주색인 것)을 캡핑하고 (N2의 부재 하에), 실온에서 교반하였다. 이어서, LC/MS를 행하였다. 3 추가량의 TFA를 첨가하고, 이어서 수시간 후에 실온에서 반응 혼합물을 DMSO/MeOH로 희석한 다음, 농축시키고 (DCM을 제거하기 위함), 여과하여 5-플루오로-2-옥소-3-((7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (19-5)의 일부를 수득하였다. 이어서 여과물을 역상 크로마토그래피 (5-75% MeCN/H2O; AQ 중 0.1% TFA; 20분 구배; 워터스(Waters) 30x150 mm 선파이어(Sunfire) 5 마이크로미터 C18 칼럼)에 의해 정제하고; 목적 분획을 농축시키고 (진백(GENEVAC)), 이어서 MeOH/DCM 중에 용해시키고, 농축시켜 5-플루오로-2-옥소-3-((7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (19-5)의 또 다른 부분을 수득하였다.
3-((7-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (19-6)의 제조
바이알에 5-플루오로-2-옥소-3-((7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (19-5) (41 mg, 0.086 mmol)에 이어서 DMF (0.6 mL)에 이어서 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (38 mg, 0.293 mmol)에 이어서 DIPEA (100 μL, 0.573 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반되도록 하고, 이어서 아세트산 (150 μL, 2.62 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다 (캡핑하였으나 N2의 부재 하에서 함). 이어서, LC/MS를 행하였다. 실온에서 2시간 후, 소듐 시아노보로히드라이드 (33 mg, 0.525 mmol)를 한번에 반응 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 추가 1시간 후; 반응 혼합물을 MeOH/DMSO/TFA 수 방울/H2O 수 방울로 희석하고, ~10분 동안 교반한 다음, 여과하고 (시린지 필터), 이어서 (후처리 없이) 역상 크로마토그래피 (5-65% MeCN/H2O; AQ 중 0.1% TFA; 20분 구배; 워터스 30x150 mm 선파이어 5 마이크로미터 C18 칼럼)에 의해 정제하고; 목적 분획을 농축시키고 (진백), 이어서 MeOH/DCM 중에 용해시키고, EtOAc 중 HCl (~4N)의 포화 용액을 첨가하고, 농축시켜 3-((7-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (19-6)를 수득하였다.
실시예 17: 3-((7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (20-4) 및 20-4 및 19-5의 유도체의 제조
반응식 20
tert-부틸 (8-(히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)카르바메이트 (20-2)의 제조
플라스크에 7-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-카르복실산 (20-1) (2.02 g, 6.93 mmol)에 이어서 무수 THF (20 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 교반하면서 0℃로 냉각시켰다 (빙수조). 이어서, 보란 테트라히드로푸란 착물의 1M 용액 (30 mL, 30.0 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, LC/MS를 행하였다. 이어서, 반응 혼합물을 언캡핑하고 (항상 0℃에서), 이어서 포화 NH4Cl의 적가에 의해 켄칭하였다 (많은 버블링/기체가 발생함). 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음 EtOAc 중에 현탁시키고, 분리하고, 이어서 유기부를 포화 NaHCO3에 이어서 H2O에 이어서 염수로 세척하고; Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/Hex; 80g 이스코)에 의해 정제하고; 목적 분획을 농축시켜 tert-부틸 (8-(히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)카르바메이트 (20-2)를 수득하였다.
3-((7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 ((+/-)-20-4)의 제조
3-((7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 ((+/-)-20-4)를 반응식 19에 나타낸 (19-5)에 대한 것과 유사한 순서로부터 제조하여 3-((7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 ((+/-)-20-4)를 수득하였다.
반응식 21
5-플루오로-3-((7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (21-1)의 제조
바이알에 5-플루오로-2-옥소-3-((7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (19-5) (29 mg, 0.061 mmol)에 이어서 무수 THF (1 mL)에 이어서 NaBH4 (8 mg, 0.211 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 캡핑하고 (N2의 부재 하에), 실온에서 교반하였다. 이어서, LC/MS를 행하였다. 반응 혼합물을 MeOH/H2O 수 방울/DMSO/TFA로 희석하고 (많은 버블링), 여과하고 (시린지 필터), 이어서 (후처리 없이) 역상 크로마토그래피 (5-75% MeCN/H2O; AQ 중 0.1% TFA; 20분 구배; 워터스 30x150 mm 선파이어 5 마이크로미터 C18 칼럼)로 여과하고; 목적 분획을 농축시키고 (진백), 이어서 MeOH/DCM 중에 용해시키고, 농축시켜 5-플루오로-3-((7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (21-1)를 수득하였다.
반응식 22
N-(8-((6-(N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아세트아미드 (22-1)의 제조
플라스크에 3-((7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드의 단일 거울상이성질체 (S 또는 R) (라세미 20-4의 키랄 분리를 통해 얻음) (15 mg, 0.029 mmol)에 이어서 무수 HOBT (5.15 mg, 0.038 mmol), EDC (7.30 mg, 0.038 mmol)에 이어서 NMP (1 ml), 이어서 아세트산 (2.180 μl, 0.038 mmol)에 이어서 DIPEA (.025 ml, 0.143 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 (캡핑하였으나 N2의 부재 하에서 함), 이어서 출발 아민의 소멸에 대한 LC/MS를 행하였다. 반응 혼합물을 MeOH/H2O 수 방울로 희석하고, 여과하고 (시린지 필터), 목적 부피로 농축시키고 (블로우 스테이션(blow station)), 질량 유도 역상 정제를 위한 하부층에 적용하고 (TFA 개질제); 목적 분획을 농축시켜 N-(8-((6-(N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아세트아미드 (22-1, S 또는 R)를 수득하였다.
반응식 23
메틸 (8-((6-(N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)카르바메이트 (23-1)의 제조
바이알에 3-((7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드의 단일 거울상이성질체 (R 또는 S) (20-4) (19 mg, 0.037 mmol)에 이어서 NMP (0.6 ml), DIPEA (30 μL, 0.172 mmol), 및 최종적으로 메틸 클로로포르메이트 (12.30 μL, 0.159 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 캡핑하고 (N2의 부재 하에), 실온에서 교반하였다. 이어서, LC/MS를 행하였다. 실온에서 10분 후, 반응 혼합물을 MeOH/H2O 수 방울/DMSO로 희석하고, 이어서 (후처리 없이) 역상 크로마토그래피 (5-95% MeCN/H2O; AQ 중 0.1% TFA; 20분 구배; 워터스 30x150 mm 선파이어 5 마이크로미터 C18 칼럼)에 의해 정제하고; 목적 분획을 농축시키고 (진백), 이어서 MeOH/DCM 중에 용해시키고, 농축시켜 메틸 (8-((6-(N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)카르바메이트 (23-1)를 수득하였다.
표 12의 하기 화합물은 적절한 출발 물질로부터 반응식 20, 22 및 23에 나타낸 방법을 이용하여 제조할 수 있다:
표 12.
실시예 18: 5-플루오로-3-((4-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (24-9)의 제조
반응식 24
2-tert-부틸 3-메틸 8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2,3(1H)-디카르복실레이트 (24-1)
무수 DMF (50 ml) 중 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세테이트 (4.18 g, 22.09 mmol)가 들은 플라스크에 KOtBu (3.99 g, 35.6 mmol)를 첨가한 다음, 1분 후 실온에서 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 (4.97 g, 16.14 mmol)를 고체로서 한번에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 캡핑하고 (N2의 부재 하에), 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, LC/MS를 행하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 켄칭/희석하고, EtOAc 중에 현탁시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 H2O에 이어서 염수로 세척하고; 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/Hex; 220g 이스코)에 의해 정제하고; 목적 분획을 농축시켜 2-tert-부틸 3-메틸 8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2,3(1H)-디카르복실레이트 (24-1)를 수득하였다.
8-브로모-2,3-디히드로이소퀴놀린-4(1H)-온 히드로클로라이드 (24-2)의 제조
2-tert-부틸 3-메틸 8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2,3(1H)-디카르복실레이트 (24-1) (3.44 g, 8.95 mmol) (불순물과 혼합됨)가 들은 플라스크에 디옥산 (20 ml)에 이어서 H2O 중 5N HCl (20 ml, 100 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃로 후드에서 밤새 가열하였다. 이어서, LC/MS를 행하였다. 다음 날 아침, 추가의 5N HCl 20 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열하고, 이어서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM으로 연화처리하고 (뜨겁게 한 다음 실온으로 냉각시킴), 여과하여 8-브로모-2,3-디히드로이소퀴놀린-4(1H)-온 히드로클로라이드 (24-2)를 수득하였다.
tert-부틸 8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (24-3)의 제조
8-브로모-2,3-디히드로이소퀴놀린-4(1H)-온 히드로클로라이드 (24-2) (1.292 g, 4.92 mmol)가 들은 플라스크에 에탄올 (20 ml)에 이어서 Boc2O에 이어서 DIPEA (2 ml, 11.45 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 캡핑하고 (N2의 부재 하에), 실온에서 교반하였다. 이어서, LC/MS를 행하였다. 45분 후, 반응 혼합물을 EtOAc 중에 현탁시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 H2O에 이어서 염수로 세척하고; 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20%, 이어서 제1 피크 용리 시 10%의 등용매; EtOAc/Hex; 120g 이스코)에 의해 정제하고; 목적 분획을 농축시켜 tert-부틸 8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (24-3)를 수득하였다.
tert-부틸 8-브로모-4-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (24-4)의 제조
tert-부틸 8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (24-3) (644 mg, 1.974 mmol)가 들은 플라스크에 무수 THF (5 ml)에 이어서 NaBH4 (399 mg, 10.55 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 캡핑하고 (N2의 부재 하에), 실온에서 교반하였다. 이어서, LC/MS를 행하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 켄칭한 다음 EtOAc 중에 현탁시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 H2O에 이어서 염수로 세척하고; 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/Hex; 40g 이스코)에 의해 정제하고; 목적 분획을 농축시켜 tert-부틸 8-브로모-4-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (24-4)를 수득하였다.
tert-부틸 8-브로모-4-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (24-5)의 제조
tert-부틸 8-브로모-4-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (24-4) (622 mg, 1.895 mmol)가 들은 플라스크에 무수 DCM (10 ml)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 N2 하에 교반하면서 캡핑하고, -78℃로 냉각시켰다 (드라이 아이스/ 아세톤조). 이어서, DAST (1.4 ml, 10.60 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 이어서, LC/MS를 행하였다. 5분 후, -78℃에서 반응물을 물 중 NaHCO3의 포화 용액의 적가에 의해 켄칭한 다음 (배기 바늘을 사용함), 실온으로 가온되도록 하고, 이어서 반응 혼합물을 EtOAc 중에 현탁시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 H2O에 이어서 염수로 세척하고; 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-15% EtOAc/Hex; 40g 이스코)에 의해 정제하고; 목적 분획을 농축시켜 tert-부틸 8-브로모-4-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (24-5)를 수득하였다.
2-tert-부틸 8-메틸 4-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2,8(1H)-디카르복실레이트 (24-6)의 제조
tert-부틸 8-브로모-4-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (24-5) (316 mg, 0.957 mmol)가 들은 플라스크에 트리에틸아민 (0.6 mL, 4.30 mmol)에 이어서 탈기된 무수 MeOH (6 mL) 및 DMSO (3 mL)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 ~5분 동안 교반하면서 배기 바늘을 통해 N2를 버블링시킴으로써 탈기하였다. 이어서, PdOAc2 (57 mg, 0.254 mmol) 및 DPPP (83 mg, 0.201 mmol)를 고체로서 한번에 첨가하였다. 이어서, 일산화탄소 (536 mg, 19.14 mmol)를 함유하는 풍선을 부착하고, 반응물을 3x 퍼징하고 (진공/CO), 이어서 반응 혼합물을 CO 분위기 하에 후드 내의 뜨거운 오일조에서 교반하면서 80℃로 가열하였다 (투명한 황갈색 열에 의해 더 짙게 됨). 이어서, LC/MS를 행하였다. 22시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc 중에 현탁시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 H2O에 이어서 염수로 세척하고; 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/Hex; 40g 이스코)에 의해 정제하고; 목적 분획을 농축시켜 2-tert-부틸 8-메틸 4-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2,8(1H)-디카르복실레이트 (24-6)를 수득하였다.
tert-부틸 4-플루오로-8-(히드록시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (24-7)의 제조
2-tert-부틸 8-메틸 4-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2,8(1H)-디카르복실레이트 (24-6) (214 mg, 0.692 mmol)가 들은 플라스크에 무수 THF (3.5 ml)를 첨가한 다음 N2 분위기 하에 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다 (드라이 아이스 / 아세톤조). 이어서, DIBAL-H (2.4 ml, 2.400 mmol)를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃에서 ~20분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 이어서, LC/MS를 행하였다. 실온에서 10분 후, 물 중 로쉘 염 (Na+/K+ 타르트레이트)의 포화 용액의 적가에 의해 켄칭한 다음 EtOAc 중에 현탁시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 H2O에 이어서 염수로 세척하고; 유기부를 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-40%; 30%의 등용매 EtOAc/Hex; 24g 이스코)에 의해 정제하고; 목적 분획을 농축시켜 tert-부틸 4-플루오로-8-(히드록시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (24-7)를 수득하였다.
tert-부틸 8-((6-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸)-4-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (24-8)의 제조
N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (11-3) (87 mg, 0.187 mmol), 수지 결합된 (PS) 트리페닐포스핀 (159 mg, 0.350 mmol), tert-부틸 4-플루오로-8-(히드록시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (24-7) (89 mg, 0.316 mmol) 및 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (97 mg, 0.421 mmol)가 들은 플라스크에 THF (2 mL)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 캡핑하고 (N2의 부재 하에), 실온에서 교반하였다. 이어서, LC/MS를 행하였다. 실온에서 ~10분 후, 반응 혼합물 (투명한 황갈색 및 수지)을 여과하고 (수지를 제거하기 위함), 이어서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50%; EtOAc/Hex; 24g 이스코)에 의해 정제하고; 목적 분획을 농축시킨 다음, 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피 (10-100% MeCN/H2O; AQ 중 0.1% TFA; 20분 구배; 워터스 30x150 mm 선파이어 5 마이크로미터 C18 칼럼)에 의해 재정제하고; 목적 분획을 유리 염기화하여 (EtOAc 중에 현탁시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 H2O에 이어서 염수로 세척하고; 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킴) tert-부틸 8-((6-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸)-4-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (24-8)를 수득하였다.
5-플루오로-3-((4-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (24-9)의 제조
DCM (3 ml) 중 tert-부틸 8-((6-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸)-4-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (24-8) (48 mg, 0.066 mmol)가 들은 플라스크에 TFA (0.5 ml, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서, LC/MS를 행하였다. ~20분 후, 반응 혼합물을 DMSO에 이어서 MeOH로 희석/켄칭하고, 이어서 여과하고 (시린지 필터), 이어서 농축시키고 (DCM을 제거하기 위함), MeOH/DMSO로 희석하고, (후처리 없이) 역상 크로마토그래피 (5-75% MeCN/H2O; AQ 중 0.1% TFA; 20분 구배; 워터스 30x150 mm 선파이어 5 마이크로미터 C18 칼럼)에 의해 정제하고; 목적 분획을 농축시키고 (진백), 이어서 MeOH/DCM 중에 용해시키고, EtOAc 중 포화 HCl (~4N)을 첨가하고, 농축시켜 5-플루오로-3-((4-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (24-9)를 수득하였다.
실시예 19: 3-((3-클로로이소퀴놀린-8-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (25-2) 및 3-((3-아미노이소퀴놀린-5-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (26-5)의 제조
반응식 25
(3-클로로이소퀴놀린-8-일)메탄올 (25-1)의 제조
0℃의 THF (18.03 ml) 중 3-클로로이소퀴놀린-8-카르복실산 (0.5 g, 1.803 mmol)의 용액을 BH3.THF (5.41 ml, 5.41 mmol)로 처리하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 1N NaOH를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 세척하였다. 모든 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 (3-클로로이소퀴놀린-8-일)메탄올을 수득하였다.
3-((3-클로로이소퀴놀린-8-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (25-2)의 제조
0℃의 THF (697 μl) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (11-3) 및 (3-클로로이소퀴놀린-8-일)메탄올의 용액을 ps-트리페닐포스핀 (73.1 mg, 0.279 mmol) (152mg 수지-결합된 PPh3, 1.84 mmol PPh3/g 수지)에 이어서 (E)-디-tert-부틸 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (64.2 mg, 0.279 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 모니터링하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 1 mL 중에 용해시키고, TFA 0.25 mL로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매 및 TFA를 진공 하에 제거하였다. 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA을 포함하는 물 중 10-95% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 25-2를 수득하였다.
반응식 26
메틸 3-클로로이소퀴놀린-5-카르복실레이트 (26-1)의 제조
20 mL 마이크로웨이브 바이알을 MeOH 5 mL 중 3-클로로이소퀴놀린-5-카르복실산 (1 g, 4.82 mmol)으로 채우고, 이어서 티오닐 클로라이드 (0.703 mL, 9.63 mmol)를 첨가하였다. 65℃에서 밤새 교반하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 3-클로로이소퀴놀린-5-카르복실레이트 (26-1)를 수득하였다.
메틸 3-아미노이소퀴놀린-5-카르복실레이트 (26-2)의 제조
20mL 마이크로웨이브 바이알을 메틸 3-클로로이소퀴놀린-5-카르복실레이트 (0.36 g, 1.63 mmol), [1,1'-비페닐]-2-일디시클로헥실포스핀 (57 mg, 0.163 mmol), LHMDS (1.96 mL, 1.96 mmol) 및 Pd2(dba)3 (75 mg, 0.082 mmol)에 이어서 THF 8 mL로 채웠다. 반응 혼합물을 캡핑하고, 65℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 2M HCl (4.08 mL, 8.17 mmol)을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 포화 NaHCO3을 첨가하였다. EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 58% 메틸 3-아미노이소퀴놀린-5-카르복실레이트 (26-2)를 수득하였다.
메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)이소퀴놀린-5-카르복실레이트 (26-3)의 제조
10mL 둥근 바닥 플라스크를 메틸 3-아미노이소퀴놀린-5-카르복실레이트 (0.19 g, 0.94 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.226 g, 1.034 mmol), DMAP (11 mg, 0.094 mmol) 및 무수 DCM (4.7 mL)으로 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 35% 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)이소퀴놀린-5-카르복실레이트 (26-3)를 수득하였다.
tert-부틸 (5-(히드록시메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (26-4)의 제조
THF 6 mL 중 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)이소퀴놀린-5-카르복실레이트 (0.2 g, 0.662 mmol)가 들은 10mL 둥근 바닥 플라스크를 DIBAL (3.3 mL, 3.31 mmol)로 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 로쉘 염을 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc (3 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5-(히드록시메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (26-4)를 수득하였다.
3-((3-아미노이소퀴놀린-5-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (26-5)의 제조
N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (50 mg, 0.107 mmol), (E)-디-tert-부틸 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (49.4 mg, 0.214 mmol) 및 트리페닐포스핀 (56.2 mg, 0.214 mmol)을 5 mL RB 플라스크에 첨가하였다. 이어서, THF를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, THF 중 tert-부틸 (5-(히드록시메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (29.4 mg, 0.107 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 1 mL 중에 용해시키고, TFA 0.25 mL로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매 및 TFA를 진공 하에 제거하였다. 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 포함하는 물 중 10-95% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 26-5를 수득하였다.
실시예 20: 3-((3-아미노이소퀴놀린-8-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (27-5)의 제조
반응식 27
메틸 3-클로로이소퀴놀린-8-카르복실레이트 (27-1)의 제조
20mL 마이크로웨이브 바이알을 MeOH 5mL 중 3-클로로이소퀴놀린-8-카르복실산 (1g, 4.82 mmol)으로 채우고, 이어서 티오닐 클로라이드 (0.703 mL, 9.63 mmol)를 첨가하였다. 65℃에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 3-클로로이소퀴놀린-8-카르복실레이트 (27-1)를 수득하였다.
메틸 3-아미노이소퀴놀린-8-카르복실레이트 (27-2)의 제조
20mL 마이크로웨이브 바이알을 메틸 3-클로로이소퀴놀린-8-카르복실레이트 (0.56 g, 2.57 mmol), [1,1'-비페닐]-2-일디시클로헥실포스핀 (90 mg, 0.257 mmol), LHMDS (3.0 mL, 3.08 mmol) 및 Pd2(dba)3 (118mg, 0.125 mmol)에 이어서 THF 12 mL로 채웠다. 반응 혼합물을 캡핑하고, 65℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 2M HCl (1.2 mL, 2.57 mmol)을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 포화 중탄산나트륨을 첨가하였다. EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 90% 메틸 3-아미노이소퀴놀린-8-카르복실레이트 (27-2)를 수득하였다.
메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)이소퀴놀린-8-카르복실레이트 (27-3)의 제조
10mL 둥근 바닥 플라스크를 메틸 3-아미노이소퀴놀린-8-카르복실레이트 (0.469 g, 2.31 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.557 g, 2.55 mmol), DMAP (28mg, 0.232 mmol) 및 무수 DCM (11.6 mL)으로 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 90% 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)이소퀴놀린-8-카르복실레이트 (27-3)를 수득하였다.
tert-부틸 (8-(히드록시메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (27-4)의 제조
THF 15 mL 중 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)이소퀴놀린-5-카르복실레이트 (0.473 g, 1.56 mmol)가 들은 10mL 둥근 바닥 플라스크를 DIBAL (7.8 mL, 7.83 mmol)로 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 로쉘 염을 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc (3 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 (8-(히드록시메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (27-4)를 수득하였다.
3-((3-아미노이소퀴놀린-8-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (27-5)의 제조
N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (11-3, 50 mg, 0.107 mmol), (E)-디-tert-부틸 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (49.4 mg, 0.214 mmol) 및 트리페닐포스핀 (56.2 mg, 0.214 mmol)을 5mL RB 플라스크에 첨가하였다. 이어서, THF를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, THF 중 tert-부틸 (8-(히드록시메틸)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (29.4 mg, 0.107 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 1 mL 중에 용해시키고, TFA 0.25 mL로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매 및 TFA를 진공 하에 제거하였다. 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 포함하는 물 중 10-95% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 27-5를 수득하였다.
하기 화합물은 1-5 및 적절한 알콜로부터 반응식 27에 예시된 것과 유사한 합성 순서에 의해 제조하였다:
표 13.
실시예 21: (R)-3-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (28-3)의 제조
반응식 28
(R)-3-(1-(3-브로모페닐)에틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (28-1)의 제조
이에 따라, 화학식 28-1의 화합물 ((R)-3-(1-(3-브로모페닐)에틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드)을 THF 10 mL 중에 화학식 11-3의 화합물 (4.29 mmol, 상기 기재된 바와 같이 제조한 것) 2 g 및 (S)-1-(3-브로모페닐)에탄올 (4.29 mmol) 0.862 g을 용해시킴으로써 제공된 용액으로부터 제조하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리페닐포스핀 (2.25 g, 8.58 mmol)에 이어서 DEAD (1.36 mL, 8.58 mmol)로 처리하였다. 0℃에서 120분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 포화 중탄산나트륨 (10 mL)으로 희석하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정상 크로마토그래피 (헥산 중 10-80% EtOAc)에 의해 정제하여 화학식 28-1의 화합물을 고체로서 수득하였으며, 이를 단리된 대로 사용하였다.
(R)-3-(1-(3-브로모페닐)에틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (28-2)의 제조
화학식 28-2의 화합물의 용액을 디클로로메탄 10mL 중에 화학식 1의 화합물 (2.2 g, 3.39 mmol)을 용해시킴으로써 제조하고, 생성된 용액을 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)으로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용액을 농축시키고, 역상 HPLC (0.1% TFA를 포함하는 물 중 20-100% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 화학식 28-2의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(R)-5-플루오로-3-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (28-3)의 제조
밀봉된 바이알에서, 화학식 28-2의 화합물 (45 mg, 0.090 mmol), 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (21 mg, 0.10 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (7.3 mg, 0.009 mmol), 및 탄산세슘 (88 mg, 0.270 mmol)을 디옥산 (1 mL) 및 물 (0.14 mL) 중에서 합하였다. 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 디옥산 (4 mL)으로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC (0.1% TFA를 포함하는 물 중 20-100% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 28-3을 백색 고체로서 수득하였다.
표 14의 화합물은 28-2 및 적절한 보론산 에스테르로부터 반응식 28에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
표 14.
실시예 22: 5-플루오로-3-(1-{3-[2-(히드록시메틸)피리딘-4-일]페닐}에틸)-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (29-3)의 제조
반응식 29
5-플루오로-3-(1-{3-[2-(히드록시메틸)피리딘-4-일]페닐}에틸)-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (29-3)를 1-(3-브로모페닐)에탄올 및 11-3으로부터 반응식 28에 기재된 실험 과정에 따라 제조하였다.
하기 화합물은 11-3으로부터 반응식 29에 예시된 것과 유사한 반응 순서에 의해 제조하였다.
표 15.
실시예 23: (R)-3-(1-(3-(3-아미노프로프-1-인-1-일)페닐)에틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (30-3)의 제조
반응식 30
(R)-3-(1-(3-브로모페닐)에틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (30-2)의 제조
THF (49.3 ml) 중 11-3 및 트리페닐포스핀 (2.59 g, 9.86 mmol)의 용액을 DEAD (1.561 ml, 9.86 mmol)로 처리한 다음, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 상업용 (S)-1-(3-브로모페닐)에탄올 (30-1, 0.991 g, 4.93 mmol)을 THF (5 ml) 중 용액으로서 천천히 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 정상 크로마토그래피 (헥산 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제하였다. 이어서, 단리된 물질을 DCM 30 mL 및 TFA 5 mL로 실온에서 탈보호하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, 용매 및 TFA를 진공 하에 제거하였다. 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 포함하는 물 중 10-80% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 30-2를 고체로서 수득하였다.
(R)-3-(1-(3-(3-아미노프로프-1-인-1-일)페닐)에틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (30-3)의 제조
탈기된 MeCN (401 μl) 중 30-2 (20 mg, 0.040 mmol), tert-부틸 프로프-2-인-1-일카르바메이트 (6.84 mg, 0.044 mmol), Cs2CO3 (39.2 mg, 0.120 mmol), 및 (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) 클로라이드 (2.96 mg, 4.01 μmol)의 용액을 70℃로 10시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 1 mL 중에 용해시키고, TFA 0.2 mL로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매 및 TFA를 진공 하에 제거하였다. 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA을 포함하는 물 중 5-70% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 30-3 (TFA 염)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물은 30-2 및 적절한 아세틸렌으로부터 반응식 30에 예시한 것과 유사한 합성 순서에 의해 제조하였다.
표 16.
실시예 24: (R)-3-(1-(2-(아제티딘-3-일)페닐)에틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (31-1)의 제조
반응식 31
THF 10 mL 중 아연 금속 (1.594 g, 24.39 mmol)의 현탁액이 들은 플라스크에 1,2-디브로모에탄 (0.210 ml, 2.439 mmol)을 첨가하였다. 예열된 오일조에서 65℃로 가열하였다. 65℃에서 10분 후, 반응물을 실온으로 냉각되도록 하였다. TMS-Cl (0.312 ml, 2.439 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. THF 6.5 mL 중 tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트 (6.56 g, 23.17 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 제조된 용액 1 ml를 질소 분위기 하에 THF (366 μl) 중 16-3 (20 mg, 0.037 mmol), 트리(2-푸릴)포스핀 (3.40 mg, 0.015 mmol) 및 Pd2dba3 (3.35 mg, 3.66 μmol)의 제조된 용액에 첨가하였다. 밀봉된 튜브에서 질소 하에 65℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물 (0.5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 1 mL 중에 용해시키고, 실온에서 TFA 0.2 mL로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매 및 TFA를 진공 하에 제거하였다. 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 포함하는 물 중 5-70% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 31-1 (TFA 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 25: (R)-5-플루오로-3-(1-(2-(3-히드록시아제티딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (32-4) 및 (R)-5-플루오로-3-(1-(2-(3-플루오로아제티딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (32-6)의 제조
반응식 32
(R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-3-(1-(2-아이오도페닐)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (32-1)의 제조
N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (11-3, 2 g, 4.29 mmol)를 THF (21.44 ml)에 첨가하였다. 트리-n-부틸포스핀 (2.116 ml, 8.58 mmol) 및 DEAD (1.358 ml, 8.58 mmol)를 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 이는 투명한 오렌지색 용액이었다. (S)-1-(2-아이오도페닐)에탄올 (16-2, 1.064 g, 4.29 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 24시간 후, 진공 하에 농축시키고, DCM 5 mL 중에 용해시키고, 정상 HPLC (80 g 이스코 칼럼, 0-50% EtOAc:Hex)에 의해 정제하여 32-1를 백색 고체로서 제공하였다.
(R)-tert-부틸 3-(2-(1-(6-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)에틸)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (32-3)의 제조
오븐-건조된 25 mL RB 플라스크에서, (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-3-(1-(2-아이오도페닐)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (32-1, 400 mg, 0.574 mmol)를 THF (2154 μl)에 첨가하고, -40℃로 냉각시켰다. 이는 현탁액이었다. 염화이소프로필마그네슘-염화리튬 착물 (1325 μl, 1.723 mmol)을 적가하고, -40℃에서 20분 동안 교반하여 어두운 오렌지색 용액이 되었다. 이 기간 후, THF (718 μl) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (32-2, 295 mg, 1.723 mmol)를 시린지를 통해 적가하였다. 용액은 색상이 황색으로 변하였다. -40℃에서 60분 후, 포화 NH4Cl 10 mL + EtOAc 15 mL 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. EtOAc 2 x 10 mL로 수성부를 역추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 제공하였다. DMSO 2 mL 중에 용해시키고, 역상 HPLC (C18 칼럼, 10-90% (0.1% TFA/CH3CN:0.1% TFA/H2O)에 의해 정제하여 32-3을 백색 고체로서 제공하였다.
(R)-5-플루오로-3-(1-(2-(3-히드록시아제티딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (32-4)의 제조
1 드램 바이알에서, (R)-tert-부틸 3-(2-(1-(6-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)에틸)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (32-3, 60 mg, 0.081 mmol)를 DCM (647 μl) 및 TFA (162 μl)에 첨가하였다. 15분 후, MeOH 1 mL로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 역상 HPLC (20분 실행, 5-60% 0.1%TFA/CH3CN:0.1% TFA/H2O)에 의해 정제하여 32-4를 백색 고체로서 제공하였다.
(R)-tert-부틸 3-(2-(1-(6-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)에틸)페닐)-3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트 (32-5)의 제조
오븐-건조된 2 드램 바이알에서, N2 하에 (R)-tert-부틸 3-(2-(1-(6-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)에틸)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (32-3, 55.8 mg, 0.075 mmol)를 DCM (376 μl)에 첨가하고, -78℃로 냉각시켰다. DAST (19.88 μl, 0.150 mmol)를 적가하였다. -78℃에서 30분 후, 조로부터 제거하고, 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 20분 후, LCMS는 SM의 목적 생성물로의 완전한 소모를 나타냈다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, H2O 3 mL로 천천히 켄칭하였다. DCM 5 mL로 희석하고, 층을 분리하고, DCM 1 x 5 mL로 수성부를 역추출하였다. 합한 유기부를 H2O 1 x 5 mL, 염수 1 x 5 mL로 세척하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 32-5를 백색 고체로서 제공하였다. 조 물질을 후속 단계에 전달하였다.
(R)-5-플루오로-3-(1-(2-(3-플루오로아제티딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (32-6)의 제조
1 드램 바이알에서, 조 (R)-tert-부틸 3-(2-(1-(6-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)에틸)페닐)-3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트 (32-5, 25.8 mg, 0.035 mmol)를 DCM (277 μl) 및 TFA (69.4 μl)에 첨가하였다. 15분 후, MeOH 1 mL로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. DMSO 2 mL 중에 용해시키고, 역상 HPLC (C18 칼럼, 5-60% 0.1% TFA/CH3CN:0.1% TFA/H2O)에 의해 정제하여 32-6을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 26: (R)-3-(1-(2-(3-아미노프로필)페닐)에틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (33-7)의 제조
반응식 33
(E)-tert-부틸 (3-(2-(히드록시메틸)페닐)알릴)카르바메이트 (33-3)의 제조
탈기된 THF (21 ml) 중 33-1 (1g, 4.27 mmol), 33-2 (2.420 g, 8.55 mmol), Cs2CO3 (6.41 ml, 6.41 mmol), 및 PdCl2(dppf)-디클로로메탄 부가물 (0.349 g, 0.427 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 질소 분위기 하에 120℃로 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc 150 mL로 희석한 다음, 물 및 염수 50 mL로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제하여 33-3을 수득하였다.
tert-부틸 (3-(2-(히드록시메틸)페닐)프로필)카르바메이트 (33-4)의 제조
MeOH (32 ml) 중 33-3 (0.987 g, 3.19 mmol)의 용액을 3구 둥근 바닥 플라스크에서 질소 분위기 하에 Pd/C (0.339 g, 0.319 mmol)로 처리하였다. 이어서, 용기를 잠시 비운 다음, 수소 기체를 함유하는 풍선으로 재충전하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH에 이어서 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (C18 칼럼, 0.1% TFA를 포함하는 물 중 5-95% MeCN)에 의해 정제하여 33-4를 수득하였다.
tert-부틸 (3-(2-포르밀페닐)프로필)카르바메이트 (33-5)의 제조
디클로로메탄 (32 ml) 중 33-4 (0.5g, 1.884 mmol)의 용액을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 데스-마르틴 퍼아이오디난(Dess-Martin Periodinane) (1.199 g, 2.83 mmol)을 20분에 걸쳐 4번으로 나누어 첨가하였다. 1시간 후, 에테르를 첨가하고, 반응물을 1N NaOH (수성) 30 mL로 켄칭하고, 이어서 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 층을 분리하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 33-5를 수득하였다.
(S)-tert-부틸 (3-(2-(1-히드록시에틸)페닐)프로필)카르바메이트 (33-6)의 제조
33-5의 용액 (0.385 g, 1.462 mmol)을 메틸마그네슘 브로마이드 (5.1 ml, 15.3 mmol, 디에틸에테르 중 3M)로 0℃에서 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 물질을 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18 칼럼, 0.1% TFA를 포함하는 물 중 5-95% MeCN)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 크로마토그래피 (키랄텍(ChiralTech) IC 칼럼)에 의해 분리하여 33-6을 수득하였다.
(R)-3-(1-(2-(3-아미노프로필)페닐)에틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (33-7)의 제조
THF (0.9 mL) 중 11-3 (42 mg, 0.090 mmol)의 용액을 DEAD (28.5 μl, 0.180 mmol)에 이어서 트리페닐포스핀 (47.2 mg, 0.180 mmol)으로 처리하였다. 0℃로 냉각시키고, 이어서 33-6 (25.2 mg, 0.090 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 1 mL에 녹이고, TFA 0.25 mL로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매 및 TFA를 진공 하에 제거하고, 반응물을 여과하고, 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18 칼럼, 0.1% TFA를 포함하는 물 중 5-95% MeCN)에 의해 정제하여 33-7을 TFA 염으로서 수득하였다.
하기 화합물은 11-3 및 ent-33-6으로부터 반응식 33에 기재된 것과 유사한 반응 순서에 의해 제조하였다.
표 16.
실시예 27: (R)-5-클로로-2-옥소-3-(1-(2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (34-6)의 제조
반응식 34
(R)-tert-부틸 4-(2-(1-(6-(N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-5-클로로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (34-5) (16 mg, 0.026 mmol) (16-4의 합성과 유사한 순서에 의해 제조된 것, 상기 참조)가 들은 플라스크에 DCM (2 ml) 및 MeOH (2)를 첨가한 다음, EtOAc 중 포화 HCl (~4N) (64.7 μl, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 캡핑하고 (N2의 부재 하에), 실온에서 교반하였다. 이어서, LC/MS를 행하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 농축시켜 (R)-5-클로로-2-옥소-3-(1-(2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (34-6)를 수득하였다.
주: 용매 또는 물과 중복되는 NMR 피크는 정확하게 설명될 수 없었다.
하기 화합물은 34-2로부터 본원에 나타낸 이전 기재 합성 순서를 이용하여 제조할 수 있다:
표 17.
실시예 28: (R)-5-브로모-2-옥소-3-(1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (35-5)의 제조
반응식 35
5-브로모-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술포닐 클로라이드 (35-2)의 제조
실온의 DCM (23 mLl) 중 상업적으로 입수가능한 5-브로모벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (35-1, 500 mg, 2.336 mmol)의 혼합물에 클로로술폰산 (1565 μl, 23.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 용액이 되었고, 이를 실온에서 교반하였다. 18시간 후, 용액을 0℃로 냉각시키고, 얼음 조각으로 조심스럽게 켄칭한 다음, 물 (15 mL)과 EtOAc (150 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM 3 x 30 mL로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 35-2를 백색 고체로서 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 전달하였다.
5-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (35-3)의 제조
LHMDS (1603 μl, 1.603 mmol, THF 중 1M)를 -78℃의 THF (1908 μl) 중 1-3 (422 mg, 1.679 mmol)에 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 다시 -78℃로 냉각시키고, THF (636 μl) 중 35-2 (159 mg, 0.509 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 조에 들어있는 채로 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 2시간 후, 포화 NH4Cl 5 mL로 켄칭하고, EtOAc 10 mL로 희석하였다. 층을 분리하고, EtOAc 3 x 5 mL로 수성부를 역추출하였다. Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 투명한 오렌지색 오일을 제공하였다. 정상 HPLC (40 g 이스코 칼럼, 0-50% EtOAc:Hex)에 의해 정제하여 35-3을 백색 고체로서 제공하였다.
(R)-tert-부틸 8-(1-(5-브로모-6-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)에틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (35-4)의 제조
35-3을 실온의 THF (765 μl)에 이어서 DEAD (48.5 μl, 0.306 mmol)에 첨가하여 투명한 오렌지색 용액을 제공하였다. 트리페닐포스핀 (80 mg, 0.306 mmol)에 이어서 4-2 (42.4 mg, 0.153 mmol)를 첨가하였다. 1시간 50분 후, 농축시켜 황색/오렌지색 오일을 제공하였다. 정상 HPLC (12 g 이스코 칼럼, 0-50% EtOAc:Hex)에 의해 정제하여 35-4를 백색 고체로서 수득하였다.
(R)-5-브로모-2-옥소-3-(1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (35-5)의 제조
35-4 (120 mg, 0.153 mmol)를 DCM (610 μl) 및 TFA (306 μl)에 첨가하였다. 90분 후, MeOH 1 mL로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, DMSO 2 mL 중에 용해시켰다. 역상 HPLC (C18 칼럼, 2-60% 0.1% TFA/CH3CN:0.1% TFA/H2O)에 의해 정제하여 35-5를 백색 고체로서 제공하였다.
하기 화합물은 35-3으로부터 반응식 17에 기재된 것과 유사한 반응 순서에 의해 제조하였다.
표 18.
실시예 29: (R)-5-클로로-3-(1-(2-(1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (36-1)의 제조
반응식 36
둥근 바닥 플라스크에 (R)-5-클로로-2-옥소-3-(1-(2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (34-6) (10 mg, 0.018 mmol)에 이어서 NMP (1 ml)에 이어서 DIPEA (50 μl, 0.286 mmol)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (6.80 μl, 0.087 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 캡핑하고 (N2의 부재 하에), 실온에서 교반하였다. 이어서, LC/MS를 행하였다. 2분 후; 반응 혼합물을 H2O에 이어서 MeOH로 희석하고, (후처리 없이) 역상 크로마토그래피 (5-75% MeCN/H2O; AQ 중 0.1% TFA; 20분 구배; 워터스 30x150 mm 선파이어 5 마이크로미터 C18 칼럼)에 의해 정제하고; 목적 분획을 농축시키고 (진백), 이어서 MeOH/DCM 중에 용해시키고, 농축시켜 (R)-5-클로로-2-옥소-3-(1-(2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조-[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (36-1)를 수득하였다.
주: 물 또는 용매가 중복되는 피크는 정확하게 설명될 수 없었다.
표 19의 화합물은 실시예 29에 따라 제조하였다:
표 19.
실시예 30: (R)-3-(3-플루오로-1-페닐프로필)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (37-3)의 제조
반응식 37
(R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-3-(3-히드록시-1-페닐프로필)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (37-1)의 제조
이에 따라, 화학식 37-1의 화합물 (N-(2,4-디메톡시벤질)-3-[(1R)-3-히드록시-1-페닐프로필]-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드)을 THF 2 mL 중에 화학식 1-5의 화합물 (0.429 mmol, 상기 기재된 바와 같이 제조한 것) 200 mg 및 (S)-1-페닐프로판-1,3-디올 (65.3 mg, 0.429 mmol) (0.429 mmol)을 용해시킴으로써 제공된 용액으로부터 제조하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리페닐포스핀 (0.225 g, 0.858 mmol)에 이어서 DEAD (0.136 mL, 0.858 mmol)로 처리하였다. 0℃에서 120분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 포화 중탄산나트륨 (5 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정상 크로마토그래피 (헥산 중 10-80% EtOAc)에 의해 정제하여 화학식 37-1의 화합물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 단리된 대로 사용하였다.
(R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-3-(3-플루오로-1-페닐프로필)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (37-2)의 제조
화학식 37-2의 화합물의 용액을 DCM (1 ml) 중에 화학식 1의 화합물 (60 mg, 0.100 mmol)을 용해시킴으로써 제조하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, DAST (0.026 ml, 0.200 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 120분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL) 및 포화 중탄산나트륨 (4 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화학식 37-2의 화합물을 수득하였으며, 이를 단리된 대로 사용하였다.
(R)-3-(3-플루오로-1-페닐프로필)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (37-3)의 제조
화학식 37-3의 화합물의 용액을 디클로로메탄 (1 mL) 중에 화학식 37-2의 화합물 (이전 단계로부터의 조물질)을 용해시킴으로써 제조하고, 생성된 용액을 트리플루오로아세트산 (0.2 mL)으로 처리하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, 용액을 농축시키고, 역상 HPLC (0.1% TFA를 포함하는 물 중 20-100% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 화학식 37-3의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 31: 5-에틸-2-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (38-2)의 제조
반응식 38
NMP (831 ul) 중 (R)-5-브로모-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (38-1, 80 mg, 0.166 mmol, 35-3으로부터 본원에 기재된 것과 유사한 반응 순서에 의해 제조한 것)의 용액에 디에틸아연 (헥산 중 1M, 0.499 mmol)에 이어서 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (7 mg, 8.9 umol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 120℃에서 12시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, H2O 1ml 및 EtOAc 3 ml로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC (2 cm x 5cm C18, 아세토니트릴-물 구배, 0.05% TFA 첨가됨)에 의해 정제하여 5-에틸-2-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (38-2)를 수득하였다.
하기 화합물은 38-1로부터 반응식 38에 예시된 것과 유사한 반응 순서에 의해 제조하였다:
표 20.
실시예 32: 3-(7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (39-3)의 제조
반응식 39
tert-부틸 (8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)카르바메이트 (39-1)의 제조
Me-THF (15 mL) 중 7-아미노-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (500 mg, 3.10 mmol)의 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트 (812 mg, 3.72 mmol)를 첨가하고, 60℃로 16시간 동안 가온하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정상 크로마토그래피 (헥산 중 10-30% EtOAc)에 의해 정제하여 화학식 39-1의 화합물을 고체로서 수득하였다.
tert-부틸 (8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)카르바메이트 (39-2)의 제조
THF (5 mL)/MeOH (5 mL) 중 화학식 39-1의 화합물 (740 mg, 2.83 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (107 mg, 2.83 mmol)을 0℃로 냉각시키면서 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 ¼ 부피로 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (2 x10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화학식 39-2의 화합물을 고체로서 수득하였다.
3-(7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (39-3)의 제조
밀봉된 튜브에서, 화학식 1-5의 화합물 (80 mg, .172 mmol), 화학식 39-2의 화합물 (90 mg, 0.343 mmol), PS-PPh3 수지 (161 mg, 0.515 mmol), 디-t-부틸 아조디카르복실레이트 (118 mg, 0.515 mmol), 및 THF (2 mL)를 합하였다. 생성된 슬러리를 16시간 동안 초음파처리하고, 이어서 셀라이트 상에서 여과하고, 패드를 EtOAc (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 포화 중탄산나트륨 (20 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정상 크로마토그래피 (헥산 중 15-80% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체를 오일로서 수득하였다. 오일을 디클로로메탄 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)으로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용액을 농축시키고, 역상 HPLC (0.1% TFA를 포함하는 물 중 2 0-100% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 화학식 39-3의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
표 21의 화합물은 반응식 39에 기재된 과정에 따라 11-3의 화합물을 적절한 알콜과 반응시킴으로써 제조하였다:
표 21.
실시예 33: N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (40-5)의 제조
반응식 40
6-니트로-3-(1-페닐에틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (40-2)의 제조
THF (139 ml) 중 6-니트로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (40-1, 5 g, 27.8 mmol)의 용액에 α-메틸벤질알콜 (3.7 g, 30.5 mmol), 중합체-결합된 트리페닐포스핀 (27.7 g, 83 mmol), 및 DIAD (11.2 g, 55.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 진탕하고, 여과하고, 농축시켜 6-니트로-3-(1-페닐에틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (7.89 g, 27.8 mmol)을 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 제공하였다.
6-아미노-3-(1-페닐에틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (40-3)의 제조
EtOH (139 ml) 중 6-니트로-3-(1-페닐에틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (40-2, 7.89 g, 27.8 mmol)의 용액에 Pd/C (295 mg, 2.78 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 H2의 1 atm 하에 2시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 50 g SCX 칼럼 (MeOH 중 2 N NH3로 용리시킴)을 이용하여 정제하여 6-아미노-3-(1-페닐에틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (4.4 g, 17.3 mmol)을 수득하였다.
2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술포닐 클로라이드 (40-4)의 제조
AcOH (8 ml) 및 HCl (27 ml)을 6-아미노-3-(1-페닐에틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (40-3, 4.4 g, 17.3 mmol)이 들은 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 슬러리를 -5℃로 냉각시키고, 이 시점에 아질산나트륨의 용액 (H2O 중 10 M, 1.9 ml)을 10분에 걸쳐 적가하였다. -5℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃의 AcOH (17 ml) 중 Cu(I)Cl (425 mg, 4.3 mmol)의 SO2 포화 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하고, 물 100 ml로 희석하고, EtOAc 30 ml로 3x 추출하고, 포화 NaHCO3으로 중성이 될 때까지 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술포닐 클로라이드 (4 g, 11.8 mmol)를 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (40-5)의 제조
THF (740 ul) 중 2-아미노-4-메틸티아졸 (17 mg, 0.149 mmol)의 용액에 LiHMDS (THF 중 1M, 0.444 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술포닐 클로라이드 (50 mg, 0.148 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, H2O 1 ml 및 EtOAc 3 ml로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC (2 cm x 5cm C18, 아세토니트릴-물 구배, 0.05% TFA 첨가됨)에 의해 정제하여 N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 TFA 염 (7.2 mg, 0.014 mmol)을 수득하였다.
실시예 34: (R)-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-N-(티아졸-2-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (41-4)의 제조
반응식 41
N-(2,4-디메톡시벤질)티아졸-2-아민 (41-2)의 제조
톨루엔 (151 ml) 중 41-1 (5 g, 49.9 mmol) 및 2,4-디메톡시벤즈알데히드 (9.13 g, 54.9 mmol)의 용액을 딘-스타크 조건 하에 10시간 동안 환류하였다. 주위 온도 (실온, 약 25℃)로 냉각시킨 후, 반응을 감압 하에 농축시켜 상응하는 이민을 수득하였으며, 이를 후속적으로 메탄올 (125 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 NaBH4 (2.83 g, 74.9 mmol)로 조금씩 처리하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 100 ml로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 200 mL로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 200 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 정상 크로마토그래피 (헥산 중 0-60% EtOAc)에 의해 정제하여 41-2를 수득하였다.
N-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소-N-(티아졸-2-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (41-3)의 제조
THF (71 mL) 중 41-2 (2.79 g, 11.13 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 리튬 헥사메틸디실라잔 (LHMDS, 21.4 ml, 21.4 mmol, THF 중 1.0M)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물의 온도를 -78℃로 유지하면서, 상업적으로 입수가능한 고체 1-5 (4g, 17.12 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 실온에 도달한 후, 반응물을 0℃에서 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피 (헥산 중 0-60% EtOAc)에 의해 정제하여 41-3을 고체로서 수득하였다.
(R)-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-N-(티아졸-2-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (41-4)의 제조
THF (1.9 ml) 중 41-3 (170 mg, 0.380 mmol)의 용액을 DEAD (120 μl, 0.760 mmol)에 이어서 트리페닐포스핀 (199 mg, 0.760 mmol)으로 처리하였다. 0℃로 냉각시킨 다음, 상업용 (S)-페네틸 알콜 (51.1 mg, 0.418 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 정상 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 DCM 2 mL 중에 용해시키고, TFA 0.5 mL로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매 및 TFA를 진공 하에 제거하였다. 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 포함하는 물 중 5-75% MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 41-4를 고체로서 수득하였다.
하기 화합물은 41-3 및 적절한 알콜로부터 반응식 41에 예시된 것과 유사한 합성 순서에 의해 제조하였다.
표 22.
실시예 35: (R)-2-옥소-3-(1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-N-(티아졸-2-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (42-1)의 제조
반응식 42
THF (1.9 ml) 중 41-3 (170 mg, 0.380 mmol)의 용액을 DEAD (120 μl, 0.760 mmol)에 이어서 트리페닐포스핀 (199 mg, 0.760 mmol)으로 처리하였다. 0℃로 냉각시킨 다음, 4-2 (105 mg, 0.380 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 정상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 DCM 5 mL 중에 용해시키고, TFA 1 mL로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매 및 TFA를 진공 하에 제거하였다. 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 포함하는 물 중 5-70% MeCN, C18)에 의해 정제하여 42-1을 TFA 염으로서 수득하였다.
실시예 36: (R)-5-플루오로-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-N-(티아졸-2-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (43-2)의 제조
반응식 43
N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-2-옥소-N-(티아졸-2-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (43-1)의 제조
THF (59.6 ml) 중 41-2 (2.328 g, 9.30 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. LHMDS (17.88 ml, 17.88 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 11-2 (1.8 g, 7.15 mmol)를 고체로서 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 각각 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액 20 ml로 켄칭하였다. EtOAc (3 x 150 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정상 크로마토그래피 (헥산 중 0-60% EtOAc)에 의해 정제하여 43-1을 고체로서 수득하였다.
(R)-5-플루오로-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-N-(티아졸-2-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (43-2)의 제조
THF (1.6 ml) 중 43-1 (150 mg, 0.322 mmol)의 용액을 DEAD (102 μl, 0.645 mmol)에 이어서 트리페닐포스핀 (169 mg, 0.645 mmol)으로 처리하였다. 빙조에서 0℃로 냉각시킨 다음, (S)-1-페닐에탄올 (39.4 mg, 0.322 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 DCM 1 ml 중에 용해시키고, TFA 0.25 ml로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매 및 TFA를 진공 하에 제거하였다. 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 포함하는 물 중 5-65% MeCN, C18)에 의해 정제하여 43-2를 고체로서 수득하였다.
하기 화합물은 43-1 및 적절한 알콜로부터 반응식 43에 도시된 것과 유사한 합성 순서에 의해 제조하였다:
표 23.
하기 화합물은 43-1 및 적절한 알콜로부터 반응식 42에 도시된 합성 순서에 의해 제조하였다:
표 24.
하기 화합물은 43-1 및 알콜 15-2 및 ent-15-2로부터 반응식 15에 도시된 순서와 유사하게 제조하였다:
표 25.
하기 화합물은 43-1 및 프로파르길 아민으로부터 반응식 17에 도시된 순서와 유사하게 제조하였다:
표 26.
하기 화합물은 43-1로부터 반응식 31에 도시된 순서와 유사하게 제조하였다:
표 27.
하기 화합물은 43-1로부터 반응식 32에 예시된 반응 순서와 유사하게 제조하였다:
표 28.
하기 화합물은 43-1로부터 반응식 28에 도시된 순서와 유사하게 제조하였다:
표 29.
하기 화합물은 43-1로부터 반응식 24에 도시된 순서와 유사하게 제조하였다:
표 30.
실시예 37: 3-((4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(티아졸-2-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (44-5)의 제조
반응식 44
tert-부틸 8-브로모-4,4-디플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (44-1)의 제조
tert-부틸 8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (24-3) (1.3 g, 3.99 mmol)가 들은 플라스크에 DCM (6 ml)을 첨가한 다음, N2 하에 교반하면서 0℃로 냉각시켰다 (빙수조). 이어서, DAST (3 ml, 22.71 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 이어서, LC/MS를 행하였다. 실온에서 3일 후, DAST의 추가량 (3 ml, 22.71 mmol)을 첨가하고, 이어서 추가의 4일 동안 실온에서 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고 (빙수조), 이어서 언캡핑하고, 포화 NaHCO3의 첨가에 의해 천천히 켄칭하고, 이어서 EtOAc 중에 현탁시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 H2O에 이어서 염수로 세척하고; 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-15% EtOAc/Hex; 120g 이스코)에 의해 정제하고, 목적 분획을 농축시켜 tert-부틸 8-브로모-4,4-디플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (44-1)를 수득하였다.
3-((4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(티아졸-2-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (44-5)의 제조
DCM (3 ml) 중 tert-부틸 8-((6-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸)-4,4-디플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (44-4) (45 mg, 0.060 mmol) (43-1로부터 본원에 나타낸 것과 유사한 순서에 의해 제조한 것)가 들은 플라스크에 TFA (300 μl, 3.89 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서, LC/MS를 행하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 DMSO에 이어서 MeOH로 희석/켄칭한 다음, 여과하고 (시린지 필터), 이어서 농축시키고 (DCM을 제거하기 위함), 이어서 MeOH/DMSO로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 (후처리 없이) 역상 크로마토그래피 (5-75% MeCN/H2O; AQ 중 0.1% TFA; 20분 구배; 워터스 30x150 mm 선파이어 5 마이크로미터 C18 칼럼)에 의해 정제하고; 목적 분획을 농축시키고 (진백), 이어서 MeOH/DCM 중에 용해시키고, EtOAc 중 포화 HCl (~4N)을 첨가하고, 농축시켜 3-((4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(티아졸-2-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (44-5)를 수득하였다.
Nav 1.7 및 Nav 1.5 활성에 대한 세포 기반 검정
화합물을 HEK 293 세포에서 안정하게 발현되는 인간 Nav1.7 및 Nav1.5 채널에 대해 시험하였다. 이온웍스 쿼트로(IonWorks Quattro) 상의 나트륨 전류 측정: 이온웍스 쿼트로 플랫폼 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices)) 상의 자동화 패치-클램프 검정을 이용하여 인간 Nav1.7 및 1.5 채널의 상태-의존성 억제를 측정하였다. 세포를 파퓰레이션 패치 플레이트(Population Patch Plate) (PPC) 기술을 이용하여 평면 기재 상에 실링하였다. 니스타틴 및 암포테리신 둘 다를 이용하여 전기적 접근을 획득하였다. 이중-펄스 프로토콜을 불활성화 상태 차단에 대한 IC50 값의 결정에 이용하였다. Nav1.7 및 Nav1.5 발현 세포를 각각 -100 mV 및 -110 mV에서 전압 클램핑하였다. 1000 ms 동안 -10 mV (Nav1.7) 또는 -30 mV (Nav1.5)로의 탈분극 프리펄스에 이어서 -100 mV (Nav1.7) 또는 -110 mV (Nav1.5)로의 10 ms 재분극을 제공하여 ~50%의 단편적 채널 불활성화를 생성하고, 이어서 -10 mV (Nav1.7) 또는 -30 mV (Nav1.5)로의 10 ms 시험 펄스로 대조군 조건 및 화합물 첨가 후의 피크 전류를 측정하였다. 하기 기록한 용액을 사용하였다 (mM). 외부: 150 NaCl, 2 CaCl2, 5 KCl, 1 Mg Cl2, 10 HEPES, 12 덱스트로스; 내부: 120 CsF, 30 CsCl, 10 EGTA, 5 HEPES, 5 NaF, 2 MgCl2.
패치엑스프레스 7000® 상의 나트륨 전류 측정:
상태 및 용도-의존성 나트륨 채널 억제를 측정하기 위해, 시험 화합물을 자동화 패치엑스프레스® 검정 (몰레큘라 디바이시스)에 대해 추가로 특성화하였다. 2개의 전압-클램프 프로토콜을 이용하였다. 1) 용도-의존성 프로토콜: 세포를 채널의 ~50%가 불활성화되는 전위 (V0 .5 inact)에 대해 20 mV 음성인 막 전위에서 유지하였다. -20 mV로의 일련의 30 ms 탈분극을 Nav1.7을 발현하는 세포에 10 Hz의 주파수에서 적용하였다. -20 mV로의 일련의 200 ms 탈분극을 Nav1.5를 발현하는 세포에 3 Hz의 주파수에서 적용하였다. 데이터를 약물의 부재 및 존재 하, 및 약물 약효세척 후에 수집하였다. 2) 이중-펄스 프로토콜을 이용하여 불활성화 상태 차단을 측정하였다. 세포를 V0 .5 inact에 대해 20 mV 음성인 전위에서 유지하였다. V0 .5 inact에 대해 7mV 양성인 8000 ms 프리-펄스를 제공하고, 이어서 -120 mV로의 2 ms 펄스 과분극 및 -20 mV로의 20 ms 시험 펄스를 제공하였다. 프로토콜은 화합물의 부재, 존재 하 및 약효세척 후의 세포에 적용하였다. 패치엑스프레스 기기의 온도는 22℃로 유지하였다. 하기 기록한 용액을 사용하였다. 내부 용액 (mM): 30 CsCl, 5 HEPES, 10 EGTA, 120 CsF, 5 NaF, 2 MgCl2, CsOH에 의해 pH=7.3, 324 mosmo. 외부 용액 (mM): 120 NMDG, 40 NaCl, 1 KCl, 0.5 MgCl2, 5 HEPES, 2.7 CaCl2, NMDG-OH에 의해 pH=7.5.
수동 전세포 패치 클램프 기술을 이용한 나트륨 전류 측정
하기 검정 프로토콜을 이용하여 불활성화 상태 차단 및 용도-의존성 차단을 측정하였다. 1) 불활성화 상태 차단: 세포를 -120 mV에서 유지하였다. 시험 화합물에 의한 전류 억제를 8000 ms 동안 V0 .5 inact로의 프리펄스 후 0 mV로의 20 ms 시험 펄스 동안 측정하였다. 2) 용도-의존성 억제: Nav1.7을 발현하는 세포를 -120 mV에서 유지하고, 0 mV로 50 ms 동안 10 Hz의 주파수에서 탈분극하였다. Nav1.5를 발현하는 세포를 V0 .5 inact에 대한 20 mV 음성에서 유지하였다. -20 mV로의 200 ms 시험 펄스를 3Hz의 주파수에서 제공하였다. 모든 기록은 실온 (22℃)에서 피클램프(pClamp) 9 소프트웨어 (캘리포니아 벌링게임 소재의 액손 인스트루먼츠(Axon Instruments))에 의해 제어되는 엑소페치(Axopatch) 200B 또는 멀티클램프(Multiclamp) 700A 증폭기를 이용하여 수행하였다. 하기 기록한 용액을 사용하였다. 외부 용액 (mM 단위): 120 NMDG, 40 NaCl, 1 KCl, 5 HEPES, 2.7mM CaCl2 및 0.5 MgCl2, NaOH에 의해 pH 7.4. 피펫을 내부 용액으로 채웠다 (mM 단위): 30 CsCl, 5 HEPES, 10 EGTA, 120 CsF, 5 NaF, 2 MgCl2, CsOH에 의해 pH 7.3. 화합물 또는 비히클 용액은 연속적인 조 관류를 통해 세포에 적용하였다.
모든 전기생리학 실험에 대해, 오프라인 분석을 이용하여 전류 축소에 대해 수정하고 약물 농도의 함수로서의 퍼센트 억제를 결정하였다. 힐(Hill) 방정식에 적합시켜 IC50 값을 결정하였다.
상기 예시된 다양한 화합물을 상기 이온웍스® 기술을 이용하여 활성 및 선택성에 대해 검정하였다. 결과를 하기 단락에 반응식 및 화합물을 참조한 화합물의 확인 (예를 들어, 3-3은 반응식 3, 화합물 3임)에 이어서 본원에 기재된 바와 같은 nM 단위의 실측 효력 및 Nav1.7 효력:Nav 1.5 효력의 비를 나타내는 형태로 기록하였다. 따라서, 3-3: 1.7 = 216 / 비 = 65는 화합물 반응식 3, 화합물 3을, Nav 1.7 나트륨 이온 채널에 대해 216 nM 효력 (이온웍스®에 의해 측정 시) 및 이온웍스® 측정에 의해 결정된 65 Nav 1.5:Nav 1.7 효력의 비를 갖는 것으로 확인한다. 하기 결과를 기록하였다:
상기 예시된 다양한 화합물을 상기 패치엑스프레스® 기술을 이용하여 활성 및 선택성에 대해 검정하였다. 결과를 하기 단락에 반응식 및 화합물을 참고한 화합물의 확인 (예를 들어, 3-3은 반응식 3, 화합물 3임)에 이어서 본원에 기재된 바와 같은 nM 단위의 실측 효력 및 Nav1.7 효력:Nav 1.5 효력의 비를 나타내는 형태로 기록하였다. 따라서, 3-3: 1.7 = 336 / 비 = >89는 화합물 반응식 3, 화합물 3을, Nav 1.7 나트륨 이온 채널에 대해 336 nM 효력 (패치엑스프레스®에 의해 측정 시) 및 패치엑스프레스® 측정에 의해 결정된 >89 Nav 1.5:Nav 1.7 효력의 비를 갖는 것으로 확인한다. 하기 결과를 기록하였다:
당업자는 본 발명의 방법에서 사용되는 실제 투여량 및 투여에 대한 프로토콜은 숙련된 임상의의 판단에 따라 달라질 수 있음을 인식할 것이다. 사용되는 실제 투여량은 환자의 요구사항 및 치료될 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에 따른 적절한 투여량의 결정은 당업계의 기술 범위 내에 있다. 투여량 및 투여를 위한 프로토콜을 변경하는 결정은 숙련된 임상의가 환자의 연령, 상태 및 체구, 뿐만 아니라 치료될 암의 중증도 및 치료에 대한 환자의 반응과 같은 인자를 고려한 후에 이루어질 수 있을 것이다.
본 발명이 상기 설명된 구체적 실시양태와 관련하여 기재되었을지라도, 그의 많은 대안, 수정 및 변형은 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 모든 대안, 수정 및 변형은 본 발명의 취지 및 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
Claims (19)
- Nav 1.7 나트륨 이온 채널 차단제로서의 선택적 활성을 갖는 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 염.
<화학식 A>
상기 식에서,
a. Ra는 -H, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, -CN 또는 할로겐이고, 할로겐인 것으로 선택되는 경우에 바람직하게는 -F이고;
b. "Het"은 결합에 이용가능한 아릴 모이어티의 임의의 고리 원자를 통해 결합되고 1개 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 모이어티, 바람직하게는 N, S 및 O로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴 모이어티이고;
c. Rb는 (i) C1 -8 알킬; (ii) -C1 -14-알킬헤테로아릴 (여기서 헤테로아릴 부분은 "고리계 치환기"로 임의로 치환됨); 또는 (iii) -C1 -14-알킬아릴 (여기서 아릴 부분은 "고리계 치환기"로 임의로 치환됨)이고, 여기서 임의적인 "고리계 치환기"는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 히드록실, 히드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 헤테로아릴술피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클레닐, R60R65N-, R60R65N-알킬-, R60R65NC(O)- 및 R60R65NSO2-이고, 여기서 R60 및 R65는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬이다. - 제1항에 있어서, "Het"이 하기 화학식 CA의 모이어티이고;
<화학식 CA>
Rb가 하기 화학식 A1의 모이어티인 화합물 또는 그의 염.
<화학식 A1>
상기 식에서,
a) R1 및 R2는 독립적으로 (i) -H; (ii) C1 -8 알킬 (여기서 알킬 모이어티는 각 경우에 독립적으로 1개 이상의 히드록실; 할로겐; -(C=O)-O-(C1 -6-알킬); 또는 C3-6 시클로알킬 모이어티로 임의로 치환됨); (iii) C1 -4 알케닐; 또는 (iv) 5 또는 6원 헤테로아릴 모이어티이고;
b) R4 및 R5는 독립적으로 (i) 1개 이상의 (a) 할로겐 원자; (b) -NH2 또는 (c) -NR'a 2 (여기서 R'a는 각 경우에 독립적으로 선형 또는 시클릭 -(Ya)x-알킬이고, 여기서 x= 0, 1이고, 존재하는 경우 (x=1) Ya는 -SO2-; -C(O)-; 또는 -(C=O)O-이고, 모이어티의 알킬 부분은 C1 -6-선형 알킬 또는 C3 -6-시클로알킬임)에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬; (ii) 1개 이상의 (a) 할로겐 원자; (b) -NH2, 또는 (c) -NR'a 2 (여기서 R'a는 각 경우에 독립적으로 선형 또는 시클릭 -(Ya)x-알킬이고, 여기서 x= 0, 1이고, 존재하는 경우 (x=1) Ya는 -SO2-; -C(O)-; 또는 -(C=O)O-임)에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알케닐; (iii) 피페리딘 고리의 임의의 원자를 통해 아릴 고리에 결합된 피페리딘 모이어티; (iv) 피리딘 고리의 임의의 원자를 통해 결합된 디히드로피리딘; (v) 피리딘 고리의 임의의 원자를 통해 결합된 테트라히드로피리딘 모이어티; (vi) 피리딘 고리의 임의의 원자를 통해 아릴 고리에 결합된 피리딘 모이어티 (여기서 피리딘은 임의의 다른 이용가능한 고리 원자 상에서 헤테로사이클 또는 -C1 -3-알킬-N-헤테로사이클로 임의로 치환되고, 여기서 바람직하게는 상기 모이어티의 헤테로사이클 부분은 피페리딘임); (vii) 헤테로사이클 고리의 임의의 원자를 통해 아릴 고리의 임의의 이용가능한 탄소 원자에 결합된 헤테로사이클 모이어티로 임의로 치환된 아릴 모이어티; (viii) 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 할로겐, -CN, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시로 임의로 치환된 방향족 고리의 임의의 탄소 원자를 통해 결합된 테트라히드로퀴놀린 모이어티; (ix) 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 할로겐, -CN, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시로 임의로 치환된 방향족 고리의 임의의 탄소 원자를 통해 결합된 테트라히드로이소퀴놀린 모이어티 (여기서 상기 이소퀴놀린 내의 N-모이어티는 -SO2-C1 -6-알킬로 임의로 치환됨); (x) 구조의 아자비시클로-모이어티; (xi) C1 -4-알킬; 아미노; 또는 할로겐 모이어티 중 1개 이상으로 임의로 치환된 C-1-4-알키닐; 또는 (xii) 헤테로아릴이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 아릴 고리와 함께 10 내지 12원 헤테로아릴-아릴 또는 헤테로알킬-아릴 비시클릭 모이어티를 형성하고, 일부 실시양태에서 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 아릴 모이어티와 함께 헤테로알킬-아릴 모이어티를 형성하고;
c) R6, R7 및 R8은 각 경우에 독립적으로 -CN; C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시-; -H 또는 할로겐이다. - 제1항에 있어서, Rb가 하기 화학식 AE-1의 모이어티인 화합물.
<화학식 AE-1>
상기 식에서,
"G" 중 하나는 -HC=이고 다른 것은 -HC= 또는 -N=이고;
RAEa는 각 경우에 독립적으로
(a) 할로겐, 히드록시, 알콕시 또는 N(RAGd)2로 임의로 치환된 C1 -6-알킬 (여기서 "RAGd"는 독립적으로 -H, C1 -6-알킬-C(O)-, C1 -6-알킬-C(O)-O-, C1 -6-알킬-SO2- 또는 C1 -6-알킬이고, 상기 알킬은 1개 이상의 할로겐, 히드록실 또는 알콕시 모이어티에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 RAGd는 함께 C1 -6-시클로알킬 모이어티를 형성하고, 이는 그의 임의의 적합한 탄소 원자 상에서 할로겐, 알콕시, 히드록시 또는 알킬 모이어티에 의해 임의로 치환됨);
(b) N(RAHd)2 (여기서 "RAHd"는 독립적으로 -H, C1 -6-알킬-C(O)-, C1 -6-알킬-C(O)-O-, C1 -6-알킬-SO2- 또는 C1 -6-알킬이고, 상기 알킬은 1개 이상의 할로겐, 히드록실 또는 알콕시 모이어티에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 RAHd는 함께 C1 -6-시클로알킬 모이어티를 형성하고, 이는 그의 임의의 적합한 탄소 원자 상에서 할로겐, 알콕시, 히드록시 또는 알킬 모이어티에 의해 임의로 치환됨);
(c) 할로겐;
(d) -H; 또는
(e) (i) -O-; (ii) -N(RAJa)- (여기서 "RAJa"는 각 경우에 독립적으로 -H 또는 C1-4-알킬임); 또는 (iii) -N=인 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, C1 -4-알킬로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 6원 헤테로사이클 모이어티이고;
"n"은 3 내지 6의 정수이고;
"E"는 각 경우에 독립적으로
(a) -C(RAEb)2- (여기서 "RAEb"는 독립적으로 (i) -H; (ii) 할로겐; (iii) C1 -6-알킬; (iv) N(RAEd)2이고, 여기서 "RAEd"는 독립적으로 -H, C1 -6-알킬-C(O)-, C1 -6-알킬-C(O)-O-, C1 -6-알킬-SO2-, C1 -6-알킬이고, 상기 알킬은 1개 이상의 할로겐, 히드록실 또는 알콕시 모이어티에 의해 임의로 치환되거나; 또는 2개의 RAEd는 함께, 추가로 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 C2 -6-시클로알킬 모이어티 또는 C2 -6-헤테로시클로-알킬 모이어티를 형성하고, 이는 그의 임의의 적합한 탄소 원자 상에서 할로겐, 알콕시, 히드록시 또는 알킬 모이어티에 의해 임의로 치환되고; (v) 2개의 RAEb는 함께 C1 -6-시클로알킬 모이어티를 형성하고, 이는 그의 임의의 적합한 탄소 원자 상에서 할로겐, 알콕시, 히드록시 또는 알킬 모이어티에 의해 임의로 치환됨);
(b) -O-; 또는
(c) -N(RAEc)- (여기서 "RAEc"는 (i) -H; 또는 (ii) C1 -6-알킬-SO2-; 또는 (iii) C1 -6-알킬임)이고;
화합물의 벤족사졸리논 부분의 질소는 결합에 적합한 탄소 원자인 임의의 "E"를 통해 상기 모이어티에 결합될 수 있다. - 제1항에 있어서, Rb가 하기 화학식 AF-1의 모이어티인 화합물.
<화학식 AF-1>
상기 식에서, RAFe는 각 경우에 독립적으로
(a) 할로겐, 히드록시, 알콕시 또는 N(RAGd)2로 임의로 치환된 C1 -6-알킬 (여기서 "RAGd"는 독립적으로 -H, C1 -6-알킬-C(O)-, C1 -6-알킬-C(O)-O-, C1 -6-알킬-SO2- 또는 C1 -6-알킬이고, 상기 알킬은 1개 이상의 할로겐, 히드록실 또는 알콕시 모이어티에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 RAGd는 함께 C1 -6-시클로알킬 모이어티를 형성하고, 이는 그의 임의의 적합한 탄소 원자 상에서 할로겐, 알콕시, 히드록시 또는 알킬 모이어티에 의해 임의로 치환됨);
(b) N(RAHd)2 (여기서 "RAHd"는 독립적으로 -H, C1 -6-알킬-C(O)-, C1 -6-알킬-C(O)-O-, C1 -6-알킬-SO2- 또는 C1 -6-알킬이고, 상기 알킬은 1개 이상의 할로겐, 히드록실 또는 알콕시 모이어티에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 RAHd는 함께 C1 -6-시클로알킬 모이어티를 형성하고, 이는 그의 임의의 적합한 탄소 원자 상에서 할로겐, 알콕시, 히드록시 또는 알킬 모이어티에 의해 임의로 치환됨);
(c) 할로겐;
(d) -H; 또는
(e) (i) -O-; (ii) -N(RAJa)- (여기서 "RAJa"는 각 경우에 독립적으로 -H 또는 C1-4-알킬임); 또는 (iii) -N=인 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, C1 -4-알킬로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 6원 헤테로사이클 모이어티이고;
"n"은 3 내지 6의 정수이고;
"E"는 각 경우에 독립적으로
(a) -C(RAFb)2- (여기서 "RAFb"는 독립적으로 (i) -H; (ii) 할로겐; (iii) C1 -6-알킬; (iv) N(RAFd)2이고, 여기서 "RAFd"는 독립적으로 -H, C1 -6-알킬-C(O)-, C1 -6-알킬-C(O)-O-, C1 -6-알킬이고, 상기 알킬은 1개 이상의 할로겐, 히드록실 또는 알콕시 모이어티에 의해 임의로 치환되거나; 또는 2개의 RAFd는 함께 C1 -6-시클로알킬 모이어티를 형성하고, 이는 그의 임의의 적합한 탄소 원자 상에서 할로겐, 알콕시, 히드록시 또는 알킬 모이어티에 의해 임의로 치환되고; (v) 2개의 RAFb는 함께 C1 -6-시클로알킬 모이어티를 형성하고, 이는 그의 임의의 적합한 탄소 원자 상에서 할로겐, 알콕시, 히드록시 또는 알킬 모이어티에 의해 임의로 치환됨);
(b) -O-; 또는
(c) -N(RAFc)- (여기서 "RAFc"는 (i) -H; (ii) C1 -6-알킬-SO2-; 또는 (iii) C1 -6-알킬임)이고;
화합물의 벤족사졸리논 부분의 질소는 고리 상 이용가능한 탄소 원자를 통해 상기 모이어티의 아릴 부분에, 결합이 없었으면 그곳에 존재했을 수소 원자를 대신하여 결합될 수 있다. - 제3항 또는 제4항에 있어서, "Het"이 하기 화학식 AD1의 모이어티인 화합물.
<화학식 AD1>
상기 식에서, "D"는 =CH-; =CF-; =C(C1 -4 알킬)-; =N-; -S-; 또는 -O-이다. - 제3항 또는 제4항에 있어서, "Het"이
(i) 하기 화학식 AD1-a의 모이어티; 또는
<화학식 AD1-a>
(ii) 하기 화학식 AD1-b의 모이어티인 화합물.
<화학식 AD1-b>
- 하기 화학식 CC의 화합물 또는 그의 염.
<화학식 CC>
상기 식에서,
(a) R3은 -F 또는 -H이고;
(b) R9는 (i) -H; (ii) C1 -3-선형 알킬; (iii) C3 -5 시클로알킬; (iv) C1 -3-알킬카르보닐-; 또는 (v) C1 -7-알킬술포닐-이다. - 하기 화학식 CD의 화합물 또는 그의 염.
<화학식 CD>
상기 식에서, R1 및 R2 중 하나는 -H이고 R1 및 R2 중 다른 것은 -H 또는 C1 -3 알킬이다. - 하기 화학식 CE의 화합물 또는 그의 염.
<화학식 CE>
상기 식에서, R4는
(i) 수소;
(ii) 테트라히드로퀴놀린 치환기 내의 아릴 고리의 임의의 탄소를 통해 화학식 CE의 화합물 내의 아릴 고리에 결합된 테트라히드로퀴놀린 치환기;
(iii) 테트라히드로이소퀴놀린 치환기 내의 아릴 고리의 임의의 탄소를 통해 화학식 E의 화합물 내의 아릴 고리에 결합된 테트라히드로이소퀴놀린 치환기;
(iv) 테트라히드로피리딘 치환기의 임의의 탄소 원자를 통해 화학식 E의 화합물 내의 아릴 고리에 결합된 테트라히드로피리딘 치환기; 또는
(v) 아미노-관능기로 종결된 C1 -3 알킬 쇄를 통해 화학식 E의 화합물의 아릴 고리에 결합된 알킬아미노 모이어티이다. - 하기 화학식 CI의 화합물 또는 그의 염.
<화학식 CI>
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 하기 표 Ic에 정의되어 있다.
표 Ic
- 하기 화학식 CII의 화합물 또는 그의 염.
<화학식 CII>
상기 식에서, R10은
이다. - 하기 화학식 CIIIa의 화합물 또는 그의 염.
<화학식 CIIIa>
상기 식에서, R10은
이다. - 하기 화학식 CIIIb의 화합물 또는 그의 염.
<화학식 CIIIb>
상기 식에서, R10a는
이다. - 하기 화합물
[2-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[2-(아미노메틸)벤질]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)벤질]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-[2-(2,5,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-4-일)벤질]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-[2-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)벤질]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[2-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)벤질]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)벤질]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-[3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)벤질]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-(1-페닐부트-3-엔-1-일)-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-[1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-[(1S)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{[2-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일]메틸}-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{2-[(1E)-3-아미노프로프-1-엔-1-일]벤질}-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[시클로프로필(페닐)메틸]-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-[(1S)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드. - 하기 화합물
[2-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-벤질-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(3-클로로벤질)-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(2-클로로벤질)-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(4-클로로벤질)-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[2-(아미노메틸)벤질]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일메틸)-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{2-[(1E)-3-아미노프로프-1-엔-1-일]벤질}-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)벤질]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-[2-(2,5,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-4-일)벤질]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-[2-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)벤질]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[2-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)벤질]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)벤질]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-[(2'-피페라진-1-일비페닐-2-일)메틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-{2-[2-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-4-일]벤질}-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{2-[(1E)-3-아미노프로프-1-엔-1-일]-4-클로로벤질}-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-[3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)벤질]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-[3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)벤질]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-[3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)벤질]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-[3-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)벤질]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-[3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤질]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-[3-(2,5,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-4-일)벤질]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[3-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)벤질]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-(1-페닐에틸)-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-[(1S)-1-페닐에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-3-{1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[1,3-옥사졸-2-일(페닐)메틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(1-메틸-3-페닐프로필)-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[시클로프로필(페닐)메틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-(1-페닐부트-3-엔-1-일)-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-[1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-[(1S)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸]-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-[(2-프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{[2-(시클로프로필메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일]메틸}-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{[2-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일]메틸}-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸]-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{[2-(시클로프로필카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일]메틸}-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-벤질-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{2-[(1E)-3-아미노프로프-1-엔-1-일]벤질}-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-[(1S)-1-페닐에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[시클로프로필(페닐)메틸]-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-[(1S)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드. - 하기 화합물
3-(이소퀴놀린-8-일메틸)-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일메틸)-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(디페닐메틸)-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-(1-페닐프로필)-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-벤질-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-{[(1R,2S)-2-아이오도시클로프로필]메틸}-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-[(2-페닐시클로프로필)메틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(2-메틸-2H-인다졸-7-일)메틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-(이미다조[1,5-a]이리딘-5-일메틸)-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(1a,7b-디히드로-1H-시클로프로파[a]이리디넨-7-일메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-3-(1-(이소퀴놀린-8-일)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(1R)-1-이소퀴놀린-8-일에틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1S)-1-이소퀴놀린-8-일에틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(1S)-1-이소퀴놀린-8-일에틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-5-플루오로-3-(1-(이미다조[1,5-a]이리딘-5-일)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(1S)-1-이미다조[1,5-a]이리딘-5-일에틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-5-플루오로-3-(1-(2-아이오도페닐)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
(R)-5-플루오로-2-옥소-3-(1-(2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-{(1R)-1-[2-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)페닐]에틸}-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-{(1R)-1-[2-(2,5,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-4-일)페닐]에틸}-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-3-(1-(2-((1-아미노시클로프로필)에티닐)페닐)에틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-{(1R)-1-[2-(3-모르폴린-4-일프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(1R)-1-{2-[(1-히드록시시클로펜틸)에티닐]페닐}에틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-{(1R)-1-[2-(4-히드록시부트-1-인-1-일)페닐]에틸}-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-{2-[3-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(3-에틸-3-히드록시펜트-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(1R)-1-{2-[(3R)-3-히드록시부트-1-인-1-일]페닐}에틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(1R)-1-{2-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에티닐]페닐}에틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-{(1R)-1-[2-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(1R)-1-{2-[3-(메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(1R)-1-{2-[(3S)-3-히드록시부트-1-인-1-일]페닐}에틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-{(1R)-1-[2-(3-피롤리딘-2-일프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-{(1R)-1-[2-(피롤리딘-3-일에티닐)페닐]에틸}-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(4-아미노-4-메틸펜트-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(아제티딘-3-일에티닐)페닐]에틸}-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-[(1R)-1-{2-[(2S)-피롤리딘-2-일에티닐]페닐}에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(3-아제티딘-1-일프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(3-아미노부트-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(3-아미노프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-[(1R)-1-{2-[(2R)-피롤리딘-2-일에티닐]페닐}에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-{(1R)-1-[2-(피페리딘-2-일에티닐)페닐]에틸}-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-{2-[(1-아미노시클로헥실)에티닐]페닐}에틸]-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-5-플루오로-2-옥소-3-(1-(2-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-{2-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸]페닐}에틸]-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(1R)-1-{2-[(3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸]페닐}에틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-{2-[(디메틸아미노)메틸]페닐}에틸]-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-((7-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드;
3-((7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-((7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
N-(8-((6-(N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아세트아미드;
(8-((6-(N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)카르바메이트;
(+/-)-3-[1-(3',4'-디히드로-1'H-스피로[1,3-디옥솔란-2,2'-나프탈렌]-8'-일)에틸]-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-3-[(6-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(S)-2-[(8-{[5-플루오로-2-옥소-6-(1,2,4-티아디아졸-5-일술파모일)-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아미노]-2-옥소에틸 아세테이트;
(R)-2-[(8-{[5-플루오로-2-옥소-6-(1,2,4-티아디아졸-5-일술파모일)-1,3-벤족사졸-3(2H)-일]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아미노]-2-옥소에틸 아세테이트
(+/-)-3-{[7-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일]메틸}-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(S)-3-{[7-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일]메틸}-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-3-{[7-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일]메틸}-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-3-({7-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일}메틸)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-3-[(6-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-3-[(2-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)메틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(S)-3-[(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(S)-3-[(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-3-({7-[2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일}메틸)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-3-{1-[7-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일]에틸}-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-3-({7-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일}메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(S 또는 R)-3-[(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-3-{[7-(디메틸아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일]메틸}-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-5-플루오로-3-[(7-모르폴린-4-일-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-3-[(2-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)메틸]-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-3-{[7-(메틸아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일]메틸}-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-3-[(7-아제티딘-1-일-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-5-플루오로-2-옥소-3-[(7-피롤리딘-1-일-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-5-플루오로-3-({7-[(2-플루오로에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일}메틸)-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-5-플루오로-3-({7-[(2-히드록시에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일}메틸)-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-3-{[7-(벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일]메틸}-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R,R 및 S,R) 또는 (R,S 및 S,S)-3-[1-(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)에틸]-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R 또는 S)-3-[(1R)-1-(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)에틸]-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-5-플루오로-3-{[7-(메틸아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일]메틸}-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(S 또는 R)-3-[(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-((4-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드;
3-((3-클로로이소퀴놀린-8-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
3-((3-아미노이소퀴놀린-5-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
3-((3-아미노이소퀴놀린-8-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
3-[(3-아미노이소퀴놀린-5-일)메틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(3-클로로이소퀴놀린-8-일)메틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸;
(R)-3-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-{(1R)-1-[3-(6-히드록시피리딘-3-일)페닐]에틸}-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-{(1R)-1-[3-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]에틸}-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-(1-{3-[2-(히드록시메틸)이리딘-4-일]페닐}에틸)-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-[1-(3-피리딘-3-일페닐)에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-3-(1-(3-(3-아미노프로프-1-인-1-일)페닐)에틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-{3-[(1-아미노시클로헥실)에티닐]페닐}에틸]-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-3-(1-(2-(아제티딘-3-일)페닐)에틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
(R)-5-플루오로-3-(1-(2-(3-히드록시아제티딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
(R)-5-플루오로-3-(1-(2-(3-플루오로아제티딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
(R)-3-(1-(2-(3-아미노프로필)페닐)에틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
3-{(1S)-1-[2-(3-아미노프로필)페닐]에틸}-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-5-클로로-2-옥소-3-(1-(2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드;
(+/-)-5-클로로-2-옥소-3-[1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(3-아미노프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-클로로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-5-브로모-2-옥소-3-(1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(3-아미노프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-브로모-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-5-클로로-3-(1-(2-(1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-5-클로로-3-{1-[2-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일]에틸}-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(1R)-1-{2-[1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]페닐}에틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-브로모-3-[(1R)-1-(2-{3-[(메틸술포닐)아미노]프로프-1-인-1-일}페닐)에틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-{(1R)-1-[2-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일]에틸}-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-클로로-3-[(1R)-1-(2-{3-[(메틸술포닐)아미노]프로프-1-인-1-일}페닐)에틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(1R)-1-{7-[(메틸술포닐)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일}에틸]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-3-(3-플루오로-1-페닐프로필)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
5-에틸-2-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-메틸-2-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
3-(3,4-디히드로스피로[크로멘-2,3'-옥세탄]-4-일)-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-(5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(3,4-디히드로-1H-아이소크로멘-4-일)-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[6-플루오로-1'-(페닐카르보닐)-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,4'-피페리딘]-4-일]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(1'-벤질-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,4'-피페리딘]-4-일)-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-(6-플루오로-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(4R)-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4-일]-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-[(2S,4R)-2-페닐-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(4S)-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4-일]-5-플루오로-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(4S)-6-플루오로-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4-일]-2-옥소-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-N-(티아졸-2-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
2-옥소-3-(1-페닐에틸)-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
메틸 (2S)-[2-옥소-6-(1,3-티아졸-2-일술파모일)-1,3-벤족사졸-3(2H)-일](페닐)에타노에이트;
(R)-2-옥소-3-(1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-N-(티아졸-2-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
(R)-5-플루오로-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-N-(티아졸-2-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-(5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)-5-플루오로-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(3-브로모벤질)-5-플루오로-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-(7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-[(1R)-1-페닐에틸]-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5-플루오로-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(6-브로모-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4-일)-5-플루오로-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-(6-플루오로-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4-일)-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(5-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5-플루오로-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5-플루오로-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5-플루오로-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(1S)-1-이미다조[1,5-a]이리딘-5-일에틸]-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-[(1R)-1-이미다조[1,5-a]이리딘-5-일에틸]-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(3-아미노프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1S)-1-(2-아제티딘-3-일페닐)에틸]-5-플루오로-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-(2-아제티딘-3-일페닐)에틸]-5-플루오로-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-{(1R)-1-[2-(3-히드록시아제티딘-3-일)페닐]에틸}-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-{(1R)-1-[2-(3-플루오로아제티딘-3-일)페닐]에틸}-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-{(1R)-1-[3-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]에틸}-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-{(1R)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐]에틸}-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(+/-)-5-플루오로-3-[(4-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸]-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-5-플루오로-3-[(4-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸]-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(S)-5-플루오로-3-[(4-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸]-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(S 또는 R)-5-플루오로-3-[(4-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸]-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-((4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-5-플루오로-2-옥소-N-(티아졸-2-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드;
5-플루오로-2-옥소-3-{[(1S,2S)-2-페닐시클로프로필]메틸}-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-5-플루오로-3-(1-(2-(3-히드록시아제티딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-(1-(3-(2-(히드록시메틸)이리딘-4-일)페닐)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
(R)-5-플루오로-3-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
(R)-tert-부틸 1-((2-(1-(6-(N-1,2,4-티아디아졸-5-일술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)에틸)페닐)에티닐)시클로프로필카르바메이트;
2-옥소-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-((2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-(2-아이오도벤질)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
(S)-3-(1-(2-아이오도페닐)에틸)-2-옥소-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-2-옥소-3-(1-(이리딘-2-일)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
(R)-tert-부틸 8-(1-(6-(N-1,3,4-티아디아졸-2-일술파모일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)에틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트;
3-(7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5-플루오로-2-옥소-N-(티아졸-2-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
(R)-2-옥소-3-(1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-N-(티아졸-2-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드;
(R)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드; 및
3-(5-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5-플루오로-2-옥소-N-(티아졸-2-일)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드. - 하기 화학식 B의 화합물 또는 그의 염.
<화학식 B>
상기 식에서,
"G"는 -HC= 또는 -N=이고;
R1 및 R2는 독립적으로 (i) -H; (ii) C1 -8 알킬 (여기서 알킬 모이어티는 히드록실, 할로겐, -(C=O)-O-(C1 -6 알킬) 또는 C3 -6 시클로알킬 모이어티로 임의로 치환됨); (iii) C1 -4 알케닐; 또는 (iv) 5 또는 6원 헤테로아릴 모이어티이고;
R3은 -H, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, -CN 또는 할로겐이고;
R4 및 R5는 독립적으로 (i) 1개 이상의 (a) 할로겐; (b) -NH2 또는 (c) -NR'a 2 (여기서 R'a는 각 경우에 독립적으로 선형 또는 시클릭 -(Ya)x- 알킬이고, 여기서 x= 0, 1이고, 존재하는 경우 (x=1) Ya는 -SO2, -C(O)- 또는 -(C=O)O-이고, 모이어티의 알킬 부분은 C1 -6-선형 알킬 또는 C3 -6-시클로알킬임)에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬; (ii) 1개 이상의 (a) 할로겐; (b) -NH2 또는 (c) -NR'a 2 (여기서 R'a는 각 경우에 독립적으로 선형 또는 시클릭 -(Ya)x- 알킬이고, 여기서 x= 0, 1이고, 존재하는 경우 (x=1) Ya는 -SO2, -C(O)- 또는 -(C=O)O-임)에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알케닐; (iii) 피페리딘 고리의 임의의 원자를 통해 아릴 고리에 결합된 피페리딘 모이어티; (iv) 피리딘 고리의 임의의 원자를 통해 결합된 디히드로피리딘; (v) 피리딘 고리의 임의의 원자를 통해 결합된 테트라히드로피리딘 모이어티; (vi) 피리딘 고리의 임의의 원자를 통해 아릴 고리에 결합된 피리딘 모이어티 (여기서 피리딘은 임의의 다른 이용가능한 고리 원자 상에서 헤테로사이클 또는 -C1 -3-알킬-N-헤테로사이클로 임의로 치환되고, 여기서 바람직하게는 상기 모이어티의 헤테로사이클 부분은 피페리딘임); (vii) 헤테로사이클 고리의 임의의 원자를 통해 아릴 고리의 임의의 이용가능한 탄소 원자에 결합된 헤테로사이클 모이어티로 임의로 치환된 아릴 모이어티; (viii) 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 할로겐, -CN, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시로 임의로 치환된 방향족 고리의 임의의 탄소 원자를 통해 결합된 테트라히드로퀴놀린 모이어티; (ix) 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 할로겐, -CN, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시로 임의로 치환된 방향족 고리의 임의의 탄소 원자를 통해 결합된 테트라히드로이소퀴놀린 모이어티 (여기서 상기 이소퀴놀린 내의 N-모이어티는 -SO2-C1 -6-알킬로 임의로 치환됨); (x) 구조의 아자비시클로-모이어티; (xi) 알킬 / 할로겐 / 아민에 의해 임의로 치환된 C1 -4-알키닐; 또는 (xii) 헤테로아릴이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 아릴 고리와 함께 10 내지 12원 헤테로아릴-아릴 또는 헤테로알킬-아릴 비시클릭 모이어티를 형성하고, 일부 실시양태에서 R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 아릴 모이어티와 함께 헤테로알킬-아릴 모이어티를 형성하고, 바람직하게는 이들은 테트라히드로퀴놀린 또는 테트라히드로이소퀴놀린 모이어티를 형성하고;
R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, CN, 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로부터 선택되고, 할로겐인 것으로 선택되는 경우에, 바람직하게는 할로겐은 염소이다. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 치료 유효량의 제18항의 제약 조성물을 신경병증성 통증 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경병증성 통증 장애를 치료하는 방법.
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