DE60027144T2 - Hydroxamsäure-derivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Hydroxamsäure-Derivate, welche als Matrix-Metalloproteinaseinhibitoren nützlich sind.
  • Extrazelluläre Matrix, Bestandteil von Bindegewebe, wird durch eine Familie von Proteinasen, Matrix-Metalloproteinasen genannt, metabolisiert. Es ist bekannt, dass 16 Arten von Matrix-Metalloproteinasen, wie Collagenase (Matrix-Metalloproteinase-1: MMP-1), Gelatinase A (Matrix-Metalloproteinase-2: MMP-2), Stromelysin (Metalloproteinase-3: MMP-3), Gelatinase B (Matrix-Metalloproteinase-9: MMP-9) und Collagenase-3 (Matrix-Metalloproteinase-13: MMP-13) existieren. Die extrazelluläre Matrix ist normalerweise unter strenger Kontrolle durch die Expression und Sekretion dieser Matrix-Metalloproteinasen oder endogener Inhibitoren, wie Gewebe-Inhibitoren der Matrix-Metalloproteinasen. Es gibt viele Berichte über Verhältnisse zwischen Erkrankungen, welche durch übermäßige Geweberisse gekennzeichnet sind, und erhöhten Aktivitäten von Matrix-Metalloproteinasen, welche vom Zusammenbruch dieser Kontrollen abgeleitet sind.
  • Erhöhte Matrix-Metalloproteinasespiegel, besonders von Collagenase und Stromelysin, sind in Gelenken von Menschen mit Osteoarthritis oder mit rheumatoider Arthritis detektiert worden. (Arthr. Rheum., 33, 388–97 (1990); S. M. Krane et. al., „Modulation of matrix synthesis and in The Control of degradation in joint inflammation, The Control of Tissue Damage", A. B. Glauert (Hsg.), Elsevier Sci. Publ., Amsterdam, 1988, K. 14, S. 179–95; Clin. Chim. Acta, 185, 73–80 (1989); Arthr. Rheum., 27, 305–312 (1984); J. Clin. Invest., 84, 678–685 (1989)).
  • Sezernierte Proteinasen, wie Stromelysin, Collagenase und Gelatinase spielen bei Vorgängen, die bei der Bewegung von Zellen während metastatischer Tumorinvasion beteiligt sind, eine wichtige Rolle. In der Tat gibt es ebenfalls Hinweise, dass die Matrix-Metalloproteinasen in bestimmten metastatischen Tumorzelllinien überexprimiert werden. In diesem Zusammenhang wirkt das Enzym, um die unterliegenden Basalmembranen zu durchdringen und lässt die Tumorzelle von der Stelle der primären Tumorbildung entfliehen und in den Kreislauf eintreten (FEBS J., 5, 2145–2154 (1991); Trends Genet., 6, 121–125 (1990); Cancer Res., 46, 1–7 (1986); Cell, 64, 327–336 (1990); Cancer and Metastasis Rev., 9, 305–319 (1990)).
  • Sowohl Collagenase als auch Stromelysinaktivitäten werden in Fibroblasten, die von entzündetem Zahnfleisch isoliert wurden, beobachtet (J. Periodontal Res., 16, 417–424 (1981)). Enzymspiegel sind mit dem Schweregrad von Zahnfleischerkrankung korreliert worden (J. Periodontal Res., 22, 81–88 (1987)).
  • Collagenase-3 (Matrix-Metalloproteinase-13: MMP-13) wird in Gelenksschmiere von rheumatoider Arthritis und Chondrocyten von menschlicher Osteoarthritis exprimiert (J. Clin. Invest., 97, 2011–2019 (1996); J. Rheumatol., 23, 509–595 (1996); J. Biol. Chem., 271, 23577–23581 (1996); J. Clip. Invest., 97, 761–768 (1996)). MMP-13 weist eine starke Enzymaktivität gegen Typ II Collagen und Aggrecan auf. Somit wird vorgeschlagen, dass MMP-13 eine wichtige Rolle bei Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis spielt (J. Biol. Chem., 271, 1544–1550 (1996); FEBS Lett., 380, 17–20 (1996)). Daher sind Inhibitoren für eine Matrix-Metalloproteinase als Therapeutika oder prophylaktische Arzneistoffe für Gelenkserkrankungen, wie Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Metastase einer Tumorzelle und Zahnfleischentzündung, nützlich.
  • Matrix-Metalloproteinasen sind auch für die Umwandlung von der latenten Form von Tumor-Nekrose-Faktor-a in die reife Form (Nature, 370, 555–557 (1994)), Abbau von α1-Antitrypsin (FEBS Lett., 279, 191–194 (1991)) und Prozessieren von anderen Matrix-Metalloproteinasen (Biochemistry, 29, 10261–10670 (1990); J. Biol. Chem., 267, 21712–21719 (1992)) zuständig. Daher sind Inhibitoren für eine Matrix-Metalloproteinase als entzündungshemmende Mittel nützlich.
  • WO 96/20936 offenbart neue Thiazolidin-4-on-Derivate, welche den Plättchen-aktivierenden Faktor und/oder 5-Lipoxygenase inhibieren. Es offenbart jedoch nicht, dass die Verbindungen Matrix-Metalloproteinasen inhibieren können.
  • WO 96/33176 betrifft Hydroxamsäuren und carbocyclische Säuren und Derivate davon und Arzneimittel und Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen zur Inhibition von Matrix-Metalloproteinasen, wie Stromelysin. Die Verbindungen inhibieren ebenfalls die Erzeugung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF).
  • DE-A-195 42 189 bezeichnet cyclische N-substituierte α-Iminohydroxamsäure-Derivate zur Herstellung eines Medikaments zur Vermeidung oder Behandlung von Erkrankungen, die mit Matrix-Metalloproteinasen im Überschuss in Zusammenhang stehen.
  • EP-A-0606046 stellt Arylsulfonamido-substituierte Hydroxamsäure-Derivate, welche für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Stromelysin- und Collagenase-abhängigen Leiden nützlich sind, bereit.
  • Die vorliegende Erfindung soll neue Verbindungen bereitstellen, welche als Matrix-Metalloproteinasenhibitoren nützlich sind.
  • Die Erfinder haben ernsthaft geprüft und festgestellt, dass Hydroxamsäure-Derivate eine ausgezeichnete Inhibitionsaktivität gegen Matrix-Metalloproteinasen, wie MMP-3, MMP-13 und dergleichen, aufweisen. Somit ist die vorliegende Erfindung zustande gekommen.
  • Das heißt, die folgende Erfindung ist wie folgt:
    • (1) Hydroxamsäure-Derivat der Formel [1] oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
      Figure 00030001
      wobei X einer der Reste der Formeln [1'] und [1''] ist:
      Figure 00040001
      wobei Ar1 gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist; A1 ortho-Phenylen oder monocyclisches ortho-Heteroarylen ist; R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Substituent des ortho-Arylens und des ortho-Heteroarylens sind; Y1 -O-, -S-, -S(O)- oder -S(O)2- ist; Y2 O oder S ist; R1 -(CHR4)n-(CR5R6)-CO-NHOH ist; R3 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl ist; R2 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl ist; oder R2 und R3 zusammen genommen werden können, um gegebenenfalls substituiertes C1-C10-Alkyliden zu sein; wenn X durch die Formel [1'] dargestellt ist, R4 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl sind, und R5 gegebenenfalls substituiertes Alkyl ist; wenn X durch die Formel [1''] dargestellt ist, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl sind; oder R5 mit R4 oder R6 verbunden sein kann, um mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkan oder gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkan zu bilden; n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; mit der Maßgabe, dass wenn R2 und R3 zusammengenommen sind, um gegebenenfalls substituiertes C1-C10-Alkyliden zu sein, X nicht Methylen, substituiert mit einem Phenyl oder einem Pyridyl, wobei das Phenyl und das Pyridyl gegebenenfalls mit Methyl oder Methoxy substituiert sind, ist; wobei das Alkyl C1-6-Alkyl ist; das Alkenyl C2-6-Alkenyl ist; das Alkinyl C2-6-Alkinyl ist; das Alkoxy C1-6-Alkoxy ist; das Alkylthio C1-6-Alkylthio ist; das Alkylen C1-6-Alkylen ist; das Alkenylen C2-6-Alkenylen ist; das Alkinylen C2-6-Alkinylen ist; das Cycloalkyl C3-8-Cycloalkyl ist, welches 0 bis 2 Carbonylreste enthält; das Cycloalkenyl C3-8-Cycloalkenyl ist, welches 0 bis 2 Carbonylreste enthält; das Heterocycloalkyl 5- oder 6-gliedriges Heterocycloalkyl ist, welches 1 bis 5 Atome enthält, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoffatomen, Schwefelatomen und Sauerstoffatomen, wobei die Schwefelatome oxidiert sein können, um Sulfoxid oder Sulfon zu bilden; das Heterocycloalkenyl 5- oder 6-gliedriges Heterocycloalkenyl ist, welches 1 bis 5 Atome enthält, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoffatomen, Schwefelatomen und Sauerstoffatomen, wobei die Schwefelatome oxidiert sein können, um Sulfoxid oder Sulfon zu bilden; das Aryl C1-10-Aryl ist; das ortho-Arylen C6-10-ortho-Arylen ist; das Heteroaryl mono- oder bicyclisches 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ist, welches 1 bis 5 Atome enthält, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoffatomen, Schwefelatomen und Sauerstoffatomen; das ortho-Heteroarylen mono- oder bicyclisches 5- oder 6-gliedriges ortho-Heteroarylen ist, welches 1 bis 3 Atome enthält, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoffatomen, Schwefelatomen und Sauerstoffatomen; das Cycloalkan C3-8-Cycloalkan ist, welches 0 bis 2 Carbonylreste enthält; das Heterocycloalkan 5- oder 6-gliedriges Heterocycloalkan ist, welches 1 bis 3 Atome enthält, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoffatomen, Schwefelatomen und Sauerstoffatomen, wobei die Schwefelatome oxidiert sein können, um Sulfoxid oder Sulfon zu bilden; ein Substituent des substituierten Aryls und des substituierten Heteroaryls und ein Substituent, welcher durch R8 und R9 dargestellt ist, ausgewählt sind aus Halogen; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; halogeniertem Alkyl; -Z1-Ar3; -Z1Cy1; -Z1-N(Q2)Q1; -Z1-N(Q2)Ar3; -Z1-N(Q2)Cy1; -Z1-NQ4-C(NQ3)N(Q2)Q1; -Z1-NQ4-C(NQ3)N(Q2)Ar3; -Z1-NQ4-C(NQ3)N(Q2)Cy1; -Z1-NQ3-CON(Q2)Q1; -Z1-NQ3-CON(Q2)Ar3; -Z1-NQ3-CON(Q2)Cy1; -Z1-NQ2-COOQ1; -Z1-NQ2-COOAr3; -Z1-NQ2-COOCy1; -Z1-OCON(Q1)Q2; -Z1-OCON(Q2)Ar3; -Z1-OCON(Q2)Cy1; -Z1-OCOOQ1; -Z1-OCOOAr3; -Z1-OCOOCy1; -Z1-NQ2-COQ1; -Z1-NQ2-COAr3; -Z1-NQ2-COCy1; -Z1-NQ2-SOQ1; -Z1-NQ2-SOAr3; -Z1-NQ2-SOCy1; -Z1-NQ2-SO2Q1; -Z1-NQ2-SO2Ar3; -Z1-NQ2-SO2Cy1; -Z1-OQ1; -Z1-OAr3; -Z1-O-Cy1; -Z1-OCOQ1; -Z1-OCOAr3; -Z1-OCOCy1; -Z1-COOQ1; -Z1-COOAr3; -Z1-COOCy1; -Z1-CON(Q1)Q2; -Z1-CON(Q2)Ar3; -Z1-CON(Q2)Cy1; -Z1-CON(Q2)OQ1; -Z1-CON(Q2)OAr3; -Z1-CON(Q2)OCy1; -Z1-COQ1; -Z1-COAr3; -Z1-CO-Cy1; -Z1-C(NQ3)N(Q1)Q2; -C(NQ3)N(Q2)Ar3; -Z1-C(NQ3)N(Q2)Cy1; -Z1-SQ1; -Z1-SAr3; -Z1-S-Cy1; -Z1-SOQ1; -Z1-SOAr3; -Z1-SOCy1; -Z1-SO2Q1; -Z1-SO2Ar3; -Z1-SO2Cy1; -Z1-SON(Q1)Q2; -Z1-SON(Q2)Ar3; -Z1-SON(Q2)Cy1; -Z1-SO2N(Q1)Q2; -Z1-SO2N(Q2)Ar3; -Z1-SO2N(Q2)Cy1; -Z1-SO3H; -Z1-OSO3H; -Z1-NO2; -Z1-CN und -CHO; wobei Z1 eine Einzelbindung, Alkylen, Alkenylen oder Alkinylen ist; Q1, Q2, Q3, Q4 abhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl sind, wobei das Alkyl, das Alkenyl und das Alkinyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halogen -Ar4; -Cy2; -N(R21)R22; -N(R22)Ar4; -N(R22)Cy2; -NR24-C(NR23)N(R22)R21; -NR24-C(NR23)N(R22)Ar4; -NR24-C(NR23)N(R22)Cy2; -NR23-CON(R22)R21; -NR23-CON(R22)Ar4; -NR23-CON(R22)Cy2; -NR22-COOR21; -NR22-COOAr4; -NR22-COOCy2; -OCON(R22)R21; -OCON(R22)Ar4; -OCON(R22)Cy2; -OCOOR21; -OCOOAr4; -OCOOCy2; -NR22-COR21; -NR22-COAr4; -NR22-COCy2; -NR22-SOR21; -NR22-SOAr4; -NR22-SOCy2; -NR22-SO2R21; -NR22-SO2Ar4; -NR22-SO2Cy2; -OR21; -OAr4; -OCy2; -OCOR21; -OCOAr4; -OCOCy2; -COOR21; -COOAr4; -COOCy2; -CON(R21)R22; -CON(R22)Ar4; -CON(R22)Cy2; -CON(R22)OR21; -CON(R22)OAr4; -CON(R22)OCy2; -COR21; -COAr4; -COCy2; -SR21; -SAr4; -SCy2; -SOR21; -SOAr4; -SOCy2; -SO2R21; -SO2Ar4; -SO2Cy2; -SON(R22)R21; -SON(R22)Ar4; -SON(R22)Cy2; -SO2N(R22)R21; -SO2N(R22)Ar4; -SO2N(R22)Cy2; -SO3H; -OSO3H; -NO2; -CN; und -CHO; oder Q1 mit Q2 oder Q3 verbunden sein kann, um mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkan zu bilden; Ar3 und Ar4 unabhängig voneinander Phenyl oder Heteroaryl sind, wobei das Phenyl und das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halogen; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; halogeniertem Alkyl; -Z2-N(R25)R26; -Z2-NR28-C(NR27)N(R26)R25; -Z2-NR27-CON(R26)R25; -Z2-NR26-COOR25; -Z2-OCON(R26)R25; -Z2-NR26-COR25; -Z2-NR26-SOR25; -Z2-NR26-SO2R25; -Z2-OR25; -Z2-COOR25; -Z2-OCOR25; -Z2-OCOOR25; -Z2-CON(R26)R25; -Z2-CON(R26)OR25; -Z2-COR25; -Z2-C(NR27)N(R26)R25; -Z2-SR25; -Z2-SOR25; -Z2-SO2R25; -Z2-SON(R25)R26; -Z2-SO2N(R26)R25; -Z2-SO3H; -Z2-OSO3H; -Z2-NO2; -Z2-CN; -CHO-O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-; -CH2-CH2-O-CO-; und -CH2-O-CO-; wobei Z2 eine Einzelbindung, Alkylen, Alkenylen oder Alkinylen ist; R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl sind, wobei R21 mit R22 oder R23 verbunden sein kann, um mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Heterocycloalkan zu bilden, oder R25 mit R26 oder R27 verbunden sein kann, um mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Heterocycloalkan zu bilden; Cy1 und Cy2 unabhängig voneinander Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl sind, wobei das Cycloalkyl, das Cycloalkenyl, das Heterocycloalkyl und das Heterocycloalkenyl gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus dem gleichen Rest wie die Substituenten für Ar3 und Ar4; ein Substituent des substituierten Alkyls, des substituierten Alkenyls, des substituierten Alkinyls, des substituierten Alkoxys, des substituierten Alkylthios, des substituierten Cycloalkyls, des substituierten Heterocycloalkyls und des substituierten C1-C10-Alkylidens ausgewählt ist aus Halogen; -Ar5; -Cy3; -N(Q5)Q6; -N(Q6)Ar5; -N(Q6)Cy3; -NQ8-C(NQ7)N(Q6)Q5; -NQ8-C(NQ7)N(Q6)Ar5; -NQ8-C(NQ7)N(Q6)Cy3; -NQ7-CON(Q6)Q5; -NQ6-CON(Q5)Ar5; -NQ7-CON(Q6)Cy3; -NQ7-COOQ6; -NQ7-COOAr5; -NQ7-COOCy3; -OCON(Q6)Q5; -OCON(Q6)Ar5; -OCON(Q6)Cy3; -NQ6-COQ5; -NQ6-COAr5; -NQ6-COCy3; -NQ6-SOQ5; -NQ6-SOAr5; -NQ6-SOCy3; -NQ6-SO2Q5; -NQ6-SO2Ar5; -NQ6-SO2Cy3; -OQ5; -OAr5; -OCy3; -OCOQ5; -OCOAr5; -OCOCy3; -COOQ5; -COOAr5; -COOCy3; -OCOOQ5; -OCOOAr5; -OCOOCy3; -CON(Q6)Q5; -CON(Q6)Ar5; -CON(Q6)Cy3; -CON(Q6)OQ5; -CON(Q6)OAr5; -CON(Q6)OCy3; -COQ5; -COAr5; -COCy3; -SQ5; -SAr5; -SCy3; -SOQ5; -SOAr5; -SOCy3; -SO2Q5; -SO2Ar5; -SO2Cy3; -SON(Q6)Q5; -SON(Q6)Ar5; -SON(Q6)Cy3; -SO2N(Q6)Q5; -SO2N(Q6)Ar5; -SO2N(Q6)Cy3; -SO3H; -NO2; und -CN; wobei Q5, Q6, Q7 und Q8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl sind, wobei das Alkyl, das Alkenyl und das Alkenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halogen; -Ar6; -Cy4; -N(R29)R30; -N(R30)Ar6; -N(R30)Cy4; -NR32-C(NR31)N(R30)R29; -NR32-C(NR31)N(R30)Ar6; -NR32-C(NR31)N(R30)Cy4; -NR31-CON(R30)R29; -NR31-CON(R30)Ar6; -NR31-CON(R30)Cy4; -NR30-COOR29; -NR30-COOAr6; -NR30-COOCy4; -OCON(R30)R29; -OCON(R30)Ar6; -OCON(R30)Cy4; -NR30-COR29; -NR30-COAr6; -NR30-COCy4; -NR30-SOR29; -NR30-SOAr6; -NR30-SOCy4; -NR30-SO2R29; -NR30-SO2Ar6; -NR30-SO2Cy4; -OR29; -OAr6; -OCy4; -COOR29; -COOAr6; -OOOCy4; -OCOR29; -COAr5; -OCOCy3; -OCOOR29; -OCOOAr6; -Z1-OCOOCy4; -CON(R30)R29; -CON(R30)Ar6; -CON(R30)Cy4; -CON(R30)OR29; -CON(R30)OAr6; -CON(R30)OCy4; -COR29; -COAr6; -COCy4; -SR29; -SAr6; -SCy4; -SOR29; -SOAr6; -SOCy4; -SO2R29; -SO2Ar6; -SO2Cy4; -SON(R30)R29; -SON(R30)Ar6; -SON(R30)Cy4; -SO2N(R30)R29; -SO2N(R30)Ar6; -SO2N(R30)Cy4; -SO3H; -NO2; und -CN; oder Q5 mit Q6 oder Q7 verbunden sein kann, um mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Heterocycloalkan zu bilden, wobei R29, R30, R31 und R32 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl sind; Ar5 und Ar6 unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl sind; Cy3 und Cy4 unabhängig voneinander Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl sind, wobei das Cycloalkyl, das Cycloalkenyl, das Heterocycloalkyl und das Heterocycloalkenyl gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, welche die gleichen wie die Substituenten für Ar3 oder Ar4 sind, substituiert sind; ein Substituent des substituierten Cycloalkans und des substituierten Heterocycloalkans ausgewählt ist aus Halogen; -Ar5; -Cy3; -N(Q5')Q6'; -N(Q6')Ar5; -N(Q6')Cy3; -NQ8'-C(NQ7')N(Q6')Q5'; -NQ8'-C(NQ7')N(Q6')Ar5; -NQ8'-C(NQ7')N(Q6')Cy3; -NQ7'-CON(Q6')Q5'; -NQ6'-CON(Q5')Ar5; -NQ7'-CON(Q6')Cy3; NQ7'-COOQ6'; -NQ7'-COOAr5; -NQ7'-COOCy3; -OCON(Q6')Q5'; -OCON(Q6')Ar5; -OCON(Q6')Cy3; -NQ6'-COQ5'; -NQ6'-COAr5; -NQ6'-COCy3; -NQ6'-SOQ5'; -NQ6'-SOAr5; -NQ6'-SOCy3; -NQ6'-SO2Q5'; -NQ6'-SO2Ar5; -NQ6'-SO2Cy3; -OQ5'; -OAr5; -OCy3; -OCOQ5'; -OCOAr5; -OCOCy3; -COOQ5'; -COOAr5; -COOCy3; -OCOOQ5'; -OCOOAr5; -OCOOCy3; -CON(Q6')Q5'; -CON(Q6')Ar5; -CON(Q6')Cy3; -CON(Q6')OQ5'; -CON(Q6')OAr5; -CON(Q6')OCy3; -COQ5'; -COAr5; -COCy3; -SQ5'; -SAr5; -SCy3; -SOQ5'; -SOAr5; -SOCy3; -SO2Q5'; -SO2Ar5; -SO2Cy3; -SON(Q6')Q5'; -SON(Q6')Ar5; -SON(Q6')Cy3; -SO2N(Q6')Q5'; -SO2N(Q6')Ar5; -SO2N(Q6')Cy3; -SO3H; -NO2; und -CN; wobei Q5', Q6', Q7' und Q8' unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl sind; Ar5, Ar6, Cy3 und Cy4 die gleichen wie vorstehend definiert sind.
    • (2) Hydroxamsäure-Derivate gemäß (1), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei Y1 -S-, -S(O)- oder -S(O)2- ist.
    • (3) Hydroxamsäure-Derivat gemäß (1) oder (2) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei n 0, 1 oder 2 ist.
    • (4) Hydroxamsäure-Derivat gemäß einem von (1)–(3) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei n 0 ist.
    • (5) Hydroxamsäure-Derivat gemäß (1) der Formel [2] oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
      Figure 00100001
      wobei Y2, R4, R5 und R6 wie in (1) definiert sind; Ar2 gegebenenfalls substituiertes Phenyl; gegebenenfalls substituiertes Naphthyl; oder gegebenenfalls substituiertes mono- oder bicyclisches Heteraryl ist; Y3 -S-, -S(O)- oder -S(O)2- ist; R10 und R11 unabhängig voneinander Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl sind; n1 eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist.
    • (6) Hydroxamsäure-Derivat gemäß (5) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei n1 0 ist.
    • (7) Hydroxamsäure-Derivat gemäß (1) der Formel [3] oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
      Figure 00110001
      wobei Y2, R4, R5, R6, A1, R8 und R9 wie in (1) definiert sind; R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl sind; Y3 -S-, -S(O)- oder -S(O)2- ist; n2 eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist.
    • (8) Hydroxamsäure-Derivat gemäß (7) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; wobei n2 0 ist, und R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein substituierter Alkylrest sind.
    • (9) Hydroxamsäure-Derivat gemäß einem von (1) bis (8) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei Y2 -O- ist.
    • (10) Arzneimittel, welches ein Hydroxamsäure-Derivat gemäß einem von (1) bis (9) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel enthält.
    • (11) Verwendung eines Hydroxamsäure-Derivats gemäß einem von (1) bis (9) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments.
    • (12) Verwendung gemäß (11), wobei das Medikament ein Medikament zur Inhibition von Matrix-Metalloproteinasen ist, wodurch eine Erkrankung, ausgewählt aus Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Metastase einer Tumorzelle und Zahnfleischentzündung, behandelt wird.
  • Typische Beispiele für „C6-10-ortho-Arylen" sind ortho-Phenylen, 1,2-Naphthalindiyl, 2,3-Naphthalindiyl und dergleichen. Vorzuziehen ist ortho-Phenylen.
  • Mono- oder bicyclisches 5-gliedriges ortho-Heteroarylen schließt zum Beispiel monocyclisches 5-gliedriges ortho-Heteroarylen, welches 1 bis 3 Atome enthält, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoffatomen, Schwefelatomen und Sauerstoffatomen, wie Pyrrol-2,3-diyl, Pyrrol-3,4-diyl, Thiophen-2,3-diyl, Thiophen-3,4-diyl, Furan-2,3-diyl, Imidazol-4,5-diyl, Pyrazol-3,4-diyl, Thiazol-2,3-diyl, Oxazol-2,3-diyl, Isothiazol-3,4-diyl, Isoxazol-3,4-diyl und dergleichen; bicyclisches 5-gliedriges ortho-Heteroarylen, welches 1 oder 2 Atome enthält, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoffatomen, Schwefelatomen und Sauerstoffatomen, wie Indol-2,3-diyl, Benzofurandiyl, Benzothiophendiyl und dergleichen; und dergleichen ein. Mono- oder bicyclisches 6-gliedriges ortho-Heteroarylen schließt zum Beispiel monocyclisches 6-gliedriges ortho-Heteroarylen, welches 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie Pyridin-2,3-diyl, Pyridin-3,4-diyl, Pyrazin-2,3-diyl, Pyrimidin-4,5-diyl, Pyridazin-3,4-diyl und dergleichen; bicyclisches 6-gliedriges ortho-Heteroarylen, welches 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie Chinolin-2,3-diyl, Isochinolin-3,4-diyl, Naphthyridin-3,4-diyl, Chinoxalin-2,3-diyl und dergleichen; und dergleichen ein. Ein vorzuziehendes ortho-Heteroarylen ist monocyclisches 5- oder 6-gliedriges ortho-Heteroarylen.
  • Typische Beispiele für C6-10-Aryl sind Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und dergleichen.
  • Mono- oder bicyclisches 5-gliedriges Heteroaryl schließt zum Beispiel monocyclisches 5-gliedriges Heteroaryl, welches 1 bis 5 Atome enthält, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoffatomen, Schwefelatomen und Sauerstoffatomen, wie Pyrrolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Furazanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, und dergleichen; bicyclisches 5-gliedriges Heteroaryl, welches 1 bis 5 Atome enthält, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoffatomen, Schwefelatomen und Sauerstoffatomen, wie Indolyl, Isoindolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Thieno[2,3b]thienyl und dergleichen; und dergleichen ein. Mono- oder bicyclisches 6-gliedriges Heteroaryl schließt zum Beispiel monocyclisches 6-gliedriges Heteroaryl, welches 1 bis 5 Stickstoffatome enthält, wie Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Triazinyl und dergleichen; bicyclisches 6-gliedriges Heteroaryl, welches 1 bis 5 Stickstoffatome enthält, wie Chinolyl, Phthalazinyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl und dergleichen; und dergleichen ein.
  • „Substituenten" von R8 und R9 können ebenfalls ausgewählt werden aus:
    -O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-CO-, -CH2-O-CO-.
  • Die Zahl der „Substituenten" des substituierten Aryls, des substituierten Heteroaryls, des substituierten ortho-Arylens und des substituierten ortho-Heteroarylens und die Zahl der „Substituenten" von R8 und R9 sind eins, zwei oder drei, vorzugsweise eins oder zwei.
  • „Alkyl" schließt gerades oder verzweigtes C1-C6-Alkyl ein. Typische Beispiele sind Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Methylethyl, Butyl, 2-Methylpropyl, 1-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, 2,2-Dimethylpropyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.
  • „Halogeniertes Alkyl" schließt gerades oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, das mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, ein. Typische Beispiele sind Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2-Chlorethyl, 3-Brompropyl, 5-Fluorpentyl, 4-Iodhexyl und dergleichen.
  • „Alkoxy" schließt gerades oder verzweigtes C1-C6-Alkoxy ein. Typische Beispiele sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 2-Methylethoxy, Butoxy, 2-Methylpropoxy, 1-Methylpropoxy, 1,1-Dimethylethoxy, 2,2-Dimethylpropoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und dergleichen.
  • „Alkylthio" schließt gerades oder verzweigtes C1-C6-Alkylthio ein. Typische Beispiele sind Methylthio, Ethylthio, Propylthio, 2-Methylethylthio, Butylthio, 2-Methylpropylthio, 1-Methylpropylthio, 1,1-Dimethylethylthio, 2,2-Dimethylpropylthio, Pentylthio, Hexylthio und dergleichen.
  • „Alkenyl" schließt gerades oder verzweigtes C2-C6-Alkenyl ein. Typische Beispiele sind Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl und dergleichen.
  • „Alkinyl" schließt gerades oder verzweigtes C2-C6-Alkinyl ein. Typische Beispiele sind Ethinyl, Propargyl, 1-Propinyl, 2-Butinyl, Pentinyl und dergleichen.
  • „Alkylen" schließt gerades oder verzweigtes C1-C6-Alkylen ein. Typische Beispiele sind Methylen, Ethylen, Trimethylen, Methyltrimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen und dergleichen.
  • „Alkenylen" schließt gerades oder verzweigtes C2-C6-Alkenylen ein. Typische Beispiel sind Vinylen, Propenylen, 2-Butenylen, 2-Methyl-2-butenylen, 3-Pentenylen, 3-Hexenylen und dergleichen.
  • „Alkinylen" schließt gerades oder verzweigtes C2-C6-Alkinylen ein. Typische Beispiel sind Ethinylen, Propinylen, 2-Butinylen, 3-Pentinylen, 2-Methyl-3-pentinylen, 3-Hexinylen und dergleichen.
  • „C1-C2-Alkylen" ist Methylen oder Ethylen.
  • „C1-C10-Alkyliden" schließt gerades oder verzweigtes C1-C10-Alkyliden, vorzugsweise gerades oder verzweigtes C1-C6-Alkyliden ein. Typische Beispiele sind Methyliden, Ethyliden, Propyliden, Butyliden, 2-Methylbutyliden, Hexyliden, Octyliden, Nonyliden, Decyliden und dergleichen. Vorzuziehen ist Methyliden.
  • „Cycloalkan" schließt C3-C8-Cycloalkan, welches 0–2 Carbonylgruppen enthalten kann, ein. Typische Beispiele sind Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan, Cyclohexanon und dergleichen.
  • „Heterocycloalkan" kann ebenfalls 0–2 Carbonylgruppen enthalten. Typische Beispiele für ein 5-gliedriges Heterocycloalkan, welches 1 bis 3 Atome enthält, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoffatomen, Schwefelatomen und Sauerstoffatomen, sind Pyrrolidin, Imidazolin, Pyrazolidin, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Dioxolan, Pyrrolidinon und dergleichen. Typische Beispiele sind ein 6-gliedriges Heterocycloalkan, welches 1 bis 3 Atome enthält, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoffatomen, Schwefelatomen und Sauerstoffatomen, sind Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydropyran, Dioxan, Thiomorpholin, 4-Piperidon und dergleichen.
  • „Cycloalkyl" schließt C3-C8-Cycloalkyl ein, welches 0–2 Carbonylgruppen enthalten kann. Typische Beispiele sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclohexanon-4-yl und dergleichen.
  • „Cycloalkenyl" schließt C3-C8-Cycloalkenyl ein, welches 0–2 Carbonylgruppen enthalten kann. Typische Beispiele sind Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclopenten-3-onyl und dergleichen.
  • „Heterocycloalkyl" kann ebenfalls 0–2 Carbonylgruppen enthalten. Typische Beispiele sind ein 5-gliedriges Heterocycloalkyl, welches 1 bis 3 Atome enthält, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoffatomen, Schwefelatomen und Sauerstoffatomen, sind Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidinon-1-yl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothienyl, Dioxolanyl und dergleichen. Typische Beispiel sind 6-gliedriges Heterocycloalkyl, welches 1 bis 3 Atome, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoffatomen, Schwefelatomen und Sauerstoffatomen, enthält, sind Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Thiomorpholinyl, 4-Piperidon-1-yl und dergleichen.
  • „Heterocycloalkenyl" kann ebenfalls 0–2 Carbonylgruppen enthalten. Typische Beispiele sind ein 5-gliedriger Heterocycloalkyl, welches 1 bis 3 Atome enthält, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoffatomen, Schwefelatomen und Sauerstoffatomen, sind Pyrrolinyl, Imidazolinyl, Pyrazolinyl, Dihydrofuryl, 5-Pyrazolon-4-yl und dergleichen. Typische Beispiele sind ein 6-gliedriges Heterocycloalkyl; das 1 bis 3 Atome enthält, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoffatomen, Schwefelatomen und Sauerstoffatomen, sind 2,3-Dihydropyridyl-, Pyridon-1-yl und dergleichen.
  • „Substituent" des substituierten Alkyls, des substituierten Alkenyls, des substituierten Alkinyls des substituierten Alkoxys, des substituierten Alkylthios, des substituierten Cycloalkyls, des substituierten Heterocycloalkyls, des substituierten Cycloalkenyls, des substituierten Heterocycloalkenyls, des substituierten Cycloalkans, des substituierten Heterocycloalkans und des substituierten C1-C10-Alkylidens schließen zum Beispiel die folgenden Reste ein:
    Halogen; -Ar5; -Cy3; -N(Q5)Q6; -N(Q6)Ar5; -N(Q6)Cy3; -NQ8-C(NQ7)N(Q6)Q5; -NQ8-C(NQ7)N(Q6)Ar5; -NQ8-C(NQ7)N(Q6)Cy3; -NQ7-CON(Q6)Q5; -NQ6-CON(Q5)Ar5; -NQ7-CON(Q6)Cy3; -NQ7-COOQ6; -NQ7COOAr5; -NQ7-COOCy3; -OCON(Q6)Q5; -OCON(Q6)Ar5; -OCON(Q6)Cy3; -NQ6-COQ5; -NQ6-COAr5; -NQ6-COCy3; -NQ6-SOQ5; -NQ6-SOAr5; -NQ6-SOCy3; -NQ6-SO2Q5; -NQ6-SO2Ar5; -NQ6-SO2Cy3; -OQ5; -OAr5; -OCy3; -OCOQ5; -OCOAr5; -OCOCy3; -COOQ5; -COOAr5; -COOCy3; -OCOOQ5; -OCOOAr5; -OCOOCy3; -CON(Q6)Q5; -CON(Q6)Ar5; -CON(Q6)Cy3; -CON(Q6)OQ5; -CON(Q6)OAr5; -CON(Q6)OCy3; -COQ5; -COAr5; -COCy3; -SQ5; -SAr5; -SCy3; -SOQ5; -SOAr5; -SOCy3; -SO2Q5; -SO2Ar5; -SO2Cy3; -SON(Q6)Q5; -SON(Q6)Ar5; -SON(Q6)Cy3; -SO2N(Q6)Q5; -SO2N(Q6)Ar5; -SO2N(Q6)Cy3; -SO3H; -NO2; -CN;
    wobei
    R29, R30, R31 und R32 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl sind;
    wobei
    Q5, Q6, Q7 und Q8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl sind, wobei das Alkyl, das Alkenyl und das Alkinyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus
    Halogen; -Ar6; -Cy4; -N(R29)R30; -N(R30)Ar6; -N(R30)Cy4; -NR32-C(NR31)N(R30)R29; -NR32-C(NR31)N(R30)Ar6; -NR32-C(NR31)N(R30)Cy4; -NR31-CON(R30)R29; -NR31-CON(R30)Ar6; -NR31-CON(R30)Cy4; -NR30-COOR29; -NR30-COOAr6; -NR30-COOCy4; -OCON(R30)R29; -OCON(R30)Ar6; -OCON(R30)Cy4; -NR30-COR29; -NR30-COAr6; -NR30-COCy4; -NR30-SOR29; -NR30-SOAr6; -NR30-SOCy4; -NR30-SO2R29; -NR30-SO2Ar6; -NR30-SO2Cy4; -OR29; -OAr6; -OCy4; -COOR29; -COOAr6; -COOCy4; -OCOR29; -COAr5; -OCOCy3; -OCOOR29; -OCOOAr6; -Z1-OCOOCy4; -CON(R30)R29; -CON(R30)Ar6; -CON(R30)Cy4; -CON(R30)OR29; -CON(R30)OAr6; -CON(R30)OCy4; -COR29; -COAr6; -COCy4; -SR29; -SAr6; -SCy4; -SOR29; -SOAr6; -SOCy4; -SO2R29; -SO2Ar6; -SO2Cy4; -SON(R30)R29; -SON(R30)Ar6; -SON(R30)Cy4; -SO2N(R30)R29; -SO2N(R30)Ar6; -SO2N(R30)Cy4; -SO3H; -NO2; -CN;
    oder Q5 mit Q6 oder Q7 verbunden sein kann, um mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Heterocycloalkan zu bilden;
    Ar5 und Ar6 unabhängig voneinander Aryl oder Heteroaryl sind, wobei das Aryl und das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem oder zwei Resten, die gleich sind wie die „Substituenten" des substituierten Aryls, des substituierten Heteroaryls und einem „Substituenten" von R8 und R9 substituiert sind;
    Cy3 und Cy4 unabhängig voneinander Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl sind, wobei das Cycloalkyl, das Cycloalkenyl, das Heterocycloalkyl und das Heterocycloalkenyl gegebenenfalls mit einem oder zwei Resten, welche die gleichen wie der Substituent des in Ar3 oder Ar4 verwendeten substituierten Phenyls sind, substituiert sind.
  • Die Anzahl der „Substituenten" von substituiertem Alkyl ist eins bis fünf vorzugsweise eins, zwei oder drei.
  • Wenn R1 -(CHR4)n-(CR5R6)CO-NHOH in Formel 1 ist, -(CHR4)n1-(CR5R6)-CONHOH in Formel 2 ist, -(CHR4)n2-(CR5R6)-CONHOH in Formel 3 ist und R5 oder R6 ein 1-substituiertes Alkyl in Formel 1, 2 und 3 ist, schließen die Substituenten von R5 oder R6 die folgenden Reste nicht ein:
    -CON(Q6)Q5; -CON(Q6)Ar5; -CON(Q6)Cy3; -CON(Q6)OQ5; -CON(Q6)OAr5; -CON(Q6)OCy3; -CO-Q5,
    wobei
    Q5, Q6, Ar5 und Cy3 vorstehend beschrieben sind.
  • „Halogen" schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Typische Beispiele sind Chlor und Fluor.
  • Die bevorzugten Beispiele für -(CHR4)n-(CR5R6)-CO-NHOH wie in R1 in Formel 1 verwendet; -(CHR4)n1-(CR5R6)-CO-NHOH wie in Formel 2 verwendet; oder -(CHR4)n2-(CR5R6)-CO-NHOH wie in Formel 3 verwendet, sind
    Figure 00170001
    wobei R5 in Formel [1''] oder [3] Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl und gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl ist und stärker bevorzugt Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl ist; oder wobei R5 in Formel [1'] oder [2] das gegebenenfalls substituierte Alkyl ist;
    n3 eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; n4 eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und stärker bevorzugt n3 und n4 0 ist;
    A3 Cyclopentan oder Cyclohexan ist;
    und A4 Cyclopentan, Cyclohexan, Tetrahydropyran, Piperazin und dergleichen ist.
  • Das vorzuziehende R6 in Formel 1, 2 und 3 ist Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl, wie Methyl, Ethyl.
  • Die funktionellen Gruppen der „Substituenten" des substituierten Alkyls, wie Hydroxy, Carboxyl, Amino oder Thiol können mit typischen Schutzgruppen, die in „protective groups in organic synthesis, 2. Auflage von W. Green (John Wiley & Sons, INC.)" beschrieben sind, geschützt werden.
  • Das stärker vorzuziehende R5 in Formel 3 ist Wasserstoff oder Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl.
  • Die vorzuziehenden Beispiele für die Hydroxamsäure-Derivate der Formel 1 sind die Derivate, wobei R1 -(CHR4)n-(CR5R6)-CONHOH ist; und R3 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl ist;
    und wobei n, R4, R5 und R6 wie vorstehend definiert sind.
  • Das vorzuziehende Beispiel für R2 in Formel 1; R10 in Formel 2 und R12 in Formel 3 sind Wasserstoff oder Alkyl, wie Methyl und Ethyl.
  • Die vorzuziehenden Beispiele für die Hydroxamsäure-Derivate der Formel 2 sind die Derivate, wobei R11 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, ist, wobei die „Substituenten" ausgewählt sind aus:
    -NQ6-COOQ5; -NQ6-COOAr5; -NQ6-COOCy3; -NQ6-COQ5; -NQ6-COQ5, -NQ6-COAr5, -NQ6-COCy3; -NQ6-SOQ5; -NQ6-SOAr5; -NQ6-SOCy3; -NQ6-SO2Q5; -NQ6-SO2Ar5; -NQ6-SO2Cy3; -COOQ5-; -COOAr5-; -COOCy3-; -CON(Q6)Q5; -CON(Q6)Ar5; -CON(Q6)Cy3; -CON(Q6)OQ5; -CON(Q6)OAr5; -CON(Q6)OCy3; -COQ5; -COAr5; -COCy3; -SO-Q5; -SO-Ar5; -SO-Cy3; -SO2-Q5; -SO2-Ar5; -SO2Cy3; -SON(Q6)-Q5; -SON(Q6)-Ar5; -SON(Q6)-Cy3; -SO2N(Q6)-Q5; -SON2(Q6)-Ar5; -SON2(Q6)Cy3;
    wobei
    Ar5, Cy3, Q5 und Q6 vorstehend beschrieben sind.
  • Die stärker vorzuziehenden „Substituenten" sind aus dem Folgenden ausgewählt;
    -COOQ5; -COOAr5; -COOCy3; -CON(Q6)Q5; -CON(Q6)Ar5; -CON(Q6)Cy3; -CON(Q6)OQ5; -CON(Q6)OAr5; -CON(Q6)OCy3; -CO-Q5-; -CO-Ar5-; -CO-Cy3-; -COO-Q5; -COO-Ar5; -COO-Cy3;
    wobei
    Ar5, Cy3, Q5 und Q6 vorstehend beschrieben sind.
  • Das vorzuziehende Beispiel für die Hydroxamsäure-Derivate der Formel 3 sind die Derivate, wobei R13 ein gegebenenfalls substituiertes Alkyl, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, ist. Die „Substituenten" werden aus dem Folgenden ausgewählt;
    -Ar5; -Cy3; -O-Q9; -OAr5; -N(Q5)Ar5; -S-Q9; -SAr5;
    wobei
    Ar5, Cy3 und Q5 vorstehend beschrieben sind;
    Q9 Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist, wobei das Alkyl, das Alkenyl und das Alkinyl mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus dem Folgenden, substituiert sind:
    -Ar6; Cy4; -OAr6; -SAr6;
    wobei
    Ar6 und Cy4 vorstehend beschrieben sind;
  • Die vorzuziehenden Ar5 und Ar6 in R13 in Formel 3 sind gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes monocyclisches Heteroaryl, wie Pyridyl, Thienyl, Furyl und Pyrrolyl. Die vorzuziehenden „Substituenten" sind aus dem Folgenden ausgewählt;
    Halogen; halogeniertem Alkyl; -OQ1; -OAr3; -SQ1 oder -SAr3,
    wobei Q1 und Ar3 wie vorstehend definiert sind.
  • Die vorzuziehenden Positionen der Substituenten des substituierten Phenyls und des substituierten monocyclischen Heteroaryls in R13 in Formel 3 sind die m-Position oder p-Position, besonders die p-Position.
  • Die vorzuziehenden Ar2 in Formel 2 sind gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Naphthyl, gegebenenfalls substituiertes monocyclisches Heteroaryl oder gegebenenfalls substituiertes bicyclisches Heteroaryl, wobei die „Substituenten" aus dem Folgenden ausgewählt sind:
    Halogen; Alkyl; halogeniertem Alkyl; -OQ1; -OAr3; -SQ1; -SAr3; -SOQ1; -SOAr3; -SO2Q1; -SO2Ar3;
    wobei Ar3 und Q1 vorstehend definiert sind.
  • Die vorzuziehenden Positionen der Substituenten des substituierten Phenyls und des substituierten monocyclischen Heteroaryls, wie in Ar2 in Formel 2 verwendet, sind die m-Position oder p-Position, besonders die p-Position. Stärker vorzuziehende Ar2 in Formel 2 sind Phenyl oder monocyclisches Heteroaryl.
  • Die vorzuziehenden A1 in Formel 3 sind Phenylen oder monocyclisches Heteroarylen, wie Pyrazol-3,4-diyl, Imidazol-4,5-diyl und Thiophen-2,3-diyl.
  • Wenn A1 in Formel 3 Phenylen ist, sind die vorzuziehenden Positionen von R8 oder R9 in Formel 3 die Positionen 6 oder 7.
  • Figure 00200001
  • Die Hydroxamsäure-Derivate können durch drei Verfahren hergestellt werden:
    • [A] Cyclisierungsverfahren;
    • [B] Substitutionsverfahren;
    • [C] Verfahren zur Bildung der Hydroxamsäuregruppe;
  • Die Reihenfolge dieser drei Verfahren kann gleich oder verschieden von der Reihenfolge [A], [B] und [C] sein, solange die Hydroxamsäure-Derivate hergestellt werden können. Und Schutzgruppen können durch diese Verfahren hindurch verwendet werden, um funktionelle Gruppen im Hydroxamsäure-Derivat zu schützen. Schutzgruppen schließen wohl bekannte Gruppen, die in „Protective Groups in Organic Synthesis" 2. Auflage, T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc. 1991, beschrieben sind, ein. [A] Cyclisierungsverfahren (1) 5-gliedriger Ring
    Figure 00210001
    wobei RA, RB und RL unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Substituent sind; und Y2 -O- oder -S- ist.
    Ein 5-gliedriger Ring kann zum Beispiel durch eine Cyclisierungsumsetzung von Imin mit einer Mercapto- oder Hydroxycarbonsäure durch das gleiche Verfahren, wie dasjenige in Chem. Rev., Bd. 81, 175 (1981) beschriebene, gebildet werden. Ein bis 5 Äquivalente von Mercapto- oder Hydroxycarbonsäure pro Äquivalent des Imins werden vorzugsweise verwendet. Bei dieser Umsetzung können Dehyratisierungsmittel, wie Molekularsiebe 3A (MS 3A) oder Triethylorthoformiat zugegeben werden. Das Umsetzungslösungsmittel schließt zum Beispiel Ether, wie THF; halogenierten Kohlenwasserstoff; wie Chloroform, Dichlormethan; Amid, wie DMF, N-Methylpyrrolidon; Sulfon oder Sulfoxid, wie Tetramethylensulfon, DMSO; Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol, Heptan, Hexan; oder ein Gemisch davon ein. Die Umsetzungstemperatur ist gewöhnlich 50°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Das Imin kann durch ein herkömmliches Verfahren hergestellt werden.
  • (2) 6-gliedriger Ring
  • Ein 6-gliedriger Ring kann zum Beispiel durch die gleichen Verfahren, wie diejenigen in EP 162776 A ; Chem. Pharm. Bull., 39, 2888 (1991); ebenda, 42, 1264 (1994); ebenda, 44, 2055 (1996) beschriebenen, gebildet werden. Verfahren 1
    Figure 00220001
    wobei RC, RD und RM unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Substituent sind, oder RC-C-C-RD gegebenenfalls substituiertes ortho-Arylen oder gegebenenfalls substituiertes ortho-Heteroarylen ist; und X1 Chlor, Brom oder Iod ist.
  • Ein 6-gliedriger Ring kann durch eine Amidierungsumsetzung von Hydroxyamin mit Halogencarbonsäure oder Halogenester, gefolgt von Etherbildungsumsetzung, gebildet werden. Die Amidierungsumsetzung kann durch ein herkömmliches Verfahren, wie dem Dehydratisierungs-Verfahren, gemischten Anhydrid-Verfahren, aktivertem Ester-Verfahren und dergleichen durchgeführt werden („The Peptides Analysis, Synthesis, Biology", Bd. 1, 2, 3, 5, herausgegeben von E. Gross, J. Meinhofer, Academic Press (1979)). Das im Dehydratisierungs-Verfahren verwendete Dehydratisierungsmittel schließt Dicyclohexylcarbodiimid, N,N-Dimethylaminopropyl-N'-ethylcarbodiimid, 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat ein. Das im gemischten Anhydrid-Verfahren verwendete Acylierungsmittel schließt Isobutylchlorformiat, Pivaloylchlorid und dergleichen ein. Die Etherbildungsumsetzung kann durch ein herkömmliches Verfahren durchgeführt werden. Verfahren 2
    Figure 00220002
    wobei RC, RD, RM und X1 wie vorstehend definiert sind; und RE Wasserstoff oder Alkyl ist.
  • Ein 6-gliedriger Ring kann durch eine Thioetherbildungsumsetzung von Mercaptoamin und einem Halogenid, gefolgt von einer Amidierungsumsetzung, gebildet werden. Die Thioetherbildungsumsetzung kann in Gegenwart von Base, wie K2CO3, NaOH und Triethylamin, durchgeführt werden. 2-Mercaptoaniline können im Handel erhältlich sein oder können aus 2-Aminothiazolen, 2-Methylthiazolen oder Dithiazoliumchlorid durch das gleiche Verfahren, wie dasjenige in Chem. Pharm. Bull., 39, 2888 (1991); ebenda 42, 1264 (1994); ebenda 44, 2055 (1996); J. Chem. Soc., 1948, 870, beschriebene, hergestellt werden. Die Amidierungsumsetzung kann durch Erhitzen in Gegenwart von Säure, wie HCl, HBr, H2SO4, Essigsäure und Methansulfonsäure, oder durch ein vorstehend beschriebenes herkömmliches Verfahren ausgeführt werden. Verfahren 3
    Figure 00230001
    wobei RC, RD, Y2, RE, RM und X1 wie vorstehend definiert sind.
  • Ein 6-gliedriger Ring kann durch eine Ether- oder Thioetherbildungsumsetzung von Nitrohalogenid und Thiol oder Alkohol, gefolgt von Reduktion und Amidierungsumsetzung, gebildet werden. Die Ether- oder Thioetherbildungsumsetzung kann in Gegenwart einer Base, wie K2CO3, NaOH und Triethylamin, durchführt werden. Reduktion kann durch ein herkömmliches Verfahren ausgeführt werden. Die Amidierungsumsetzung kann durch Erhitzen in Gegenwart von Säure oder durch ein herkömmliches vorstehend beschriebenes Verfahren ausgeführt werden. Verfahren 4
    Figure 00230002
    wobei RC, RD, RM, Y2 und X1 wie vorstehend definiert sind; und X2 Chlor, Brom oder Iod ist, und RF Wasserstoff oder ein Substituent ist.
  • Ein 6-gliedriger Ring kann durch eine Ether- oder Thioetherbildungsumsetzung von Alkohol oder Thiol und Halogenid, gefolgt von einer Cyclisierungsumsetzung, gebildet werden. Eine Ether- oder Thioetherbildungsumsetzung kann durch das vorstehend beschriebene Verfahren ausgeführt werden. Eine Cyclisierungsumsetzung kann in Gegenwart eines Pd-Katalysators durch das gleiche Verfahren, wie dasjenige in J. Am. Chem. Soc., 119, 8451–8458 (1997) beschriebene, durchgeführt werden. Basen, wie Cs2CO3 können in dieser Umsetzung zugegeben werden.
  • [B] Substitutionsverfahren
  • (1) Substitution an der Position von R1 in der Formel [1]
  • Einführung eines Substituenten an der Position von R1 in der Formel [1] kann zum Beispiel durch Alkylierung durchgeführt werden. Alkylierung kann durch Umsetzen mit dem entsprechenden Alkylhalogenid, vorzugsweise Alkyliodid oder -bromid, in Gegenwart einer Base, wie NaH, NaOMe, Kalium-t-butoxid und Na2CO3, durchgeführt werden. Das Umsetzungslösungsmittel ist zum Beispiel Ether, wie THF; Amid, wie DMF; Sulfoxid, wie DMSO oder ein Gemisch davon, vorzugsweise THF und DMF. Die Umsetzungstemperatur ist gewöhnlich 0°C bis 160°C.
  • (2) Substitution an der Position von R2 und R3 in der Formel [1]
  • Einführung von Substituent(en) an der Position von R2 und R3 in der Formel [1] kann zum Beispiel durch Aldolumsetzung, Wittig-Umsetzung, Alkylierung, Michael-Umsetzung und dergleichen durchgeführt werden.
    Figure 00240001
    wobei R1, X und Y wie vorstehend definiert sind; und RG Wasserstoff oder ein Substituent ist.
  • Die Aldolumsetzung kann durch Umsetzen mit dem entsprechenden Aldehyd in Gegenwart einer Base oder Säure (J. Med. Chem., 20, 729 (1977), EP 657444 (A) , JP 7-233155 (A)) durchgeführt werden.
    Figure 00250001
    wobei R1, X, Y und RG wie vorstehend definiert sind.
  • Die Wittig-Umsetzung kann durch Umsetzen mit dem entsprechenden Aldehyd durchgeführt werden (J. Org. Chem., 40, 1731 (1975), US 3873535 , US 3923709 ).
  • (2) Einführung von Sulfoxid und Sulfon
  • Die Einführung von Sulfoxid kann durch Oxidieren eines Thioetherrests mit einem milden Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid, Natriumperiodat und dergleichen ausgeführt werden. Die Einführung von Sulfon kann durch Oxidieren von Thioether oder Sulfoxid mit einem Oxidationsmittel, wie m-Chlorperbenzoesäure (m-CPBA) und Kaliumperoxymonosulfat ausgeführt werden.
  • [C] Vorgang zur Bildung einer Hydroxamsäuregruppe
  • Die Hydroxamsäuregruppe kann zum Beispiel durch (1) Amidierung einer Estergruppe mit Hydroxylamin (J. Med. Chem., 40, 2525 (1997)) oder (2) Kondensation einer Carbonsäuregruppe mit geschütztem Hydroxylamin, gefolgt von Entschützen (J. Med. Chem., 41, 1209 (1998); Ebenda, 41, 1745 (1998); Ebenda, 38, 2570 (1995)) gebildet werden.
  • (1) Amidierung einer Estergruppe mit Hydroxylamin
    • -CO2RH + NH2OH → -CONHOH wobei RH ein gegebenenfalls substituiertes Alkyl, wie Methyl, Ethyl und Benzyl ist.
  • Ein bevorzugtes RH ist Methyl oder Ethyl. Zwei bis 50 Äquivalente Hydroxylamin pro Äquivalent Estergruppe werden vorzugsweise verwendet. Das Umsetzungslösungsmittel ist zum Beispiel Alkohol, wie Methanol, Ethanol; Amid, wie DMF; Sulfoxid, wie DMSO; Keton, wie Aceton; Wasser oder ein Gemisch davon, besonders Alkohol. Die Umsetzungstemperatur ist gewöhnlich 0°C bis 80°C.
  • (2) Kondensation der Carbonsäuregruppe mit geschütztem Hydroxylamin, gefolgt von Entschützen
    • -CO2H + NH2RJ → CONHOH wobei RJ eine Schutzgruppe für Hydroxylamin ist, wie t-Butyldimethylsilyl, Trimethylsilyl, t-Butyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl und Tetrahydropyranyl.
  • Kondensation der Carbonsäuregruppe mit geschütztem Hydroxylamin kann durch ein herkömmliches, wie vorstehend beschriebenes Verfahren durchgeführt werden. Die Schutzgruppe der Hydroxamsäuregruppe kann durch ein herkömmliches Verfahren entfernt werden („Protective Groups in Organic Syntheses" 2. Aufl., T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc. 1991).
  • Das Prodrug des Hydroxamsäure-Derivats schließt die in Chemistry and Industry, 1980, 435; Advanced Drug Discovery Reviews 3, 39 (1989) beschriebenen Prodrugs ein. Die typischen Beispiele sind biohydrolysierbare Ester, wie Acyloxymethylester, Glycolate, Lactate und Morpholinoethylester einer Carbonsäuregruppe; Halbglutarate einer phenolischen Hydroxylgruppe; N-Morpholinomethylamide; N-Acyloxymethylamine; N-Ayloxyalkoxycarbonylamine.
  • Die vorliegende Erfindung schließt alle Isomere, wie Diastereomere, Enantiomere und geometrische Isomere ein, falls das Hydroxamsäure-Derivat derartige Isomere aufweist.
  • Ein Verfahren zur optischen Spaltung einer erfindungsgemäßen, eine saure Gruppe aufweisenden Verbindung oder eines Zwischenprodukts davon, umfasst die Schritte:
    • (1) einen Schritt der Salzbildung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Zwischenprodukts davon und einer optisch aktiven Base;
    • (2) einen Schritt der Umkristallisation.
  • Beispiele für das Salz bildende Lösungsmittel sind ein Alkohol-Lösungsmittel (wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen), ein Ether-Lösungsmittel (wie Diethylether und dergleichen), ein aromatisches Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel (wie Toluol und dergleichen), ein aprotisches Lösungsmittel (wie Acetonitril) und ein Gemisch aus dem zuvor beschriebenen Lösungsmittel. Beispiele für die optisch aktive Base sind ein organisches Amin (wie α-Phenetylamin, Chinin, Chinidin, Cinchonidin, Cinchonin, Strychnin und dergleichen) und dergleichen.
  • Ein Verfahren zur optischen Spaltung einer erfindungsgemäßen, eine basische Gruppe aufweisenden Verbindung oder eines Zwischenprodukts davon, umfasst die Schritte:
    • (1) einen Schritt der Salzbildung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Zwischenprodukts davon und einer optisch aktiven Säure;
    • (2) einen Schritt der Umkristallisation.
  • Beispiele für das Salz bildende Lösungsmittel sind ein Alkohol-Lösungsmittel (wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen), ein Ether-Lösungsmittel (wie Diethylether und dergleichen), ein aromatisches Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel (wie Toluol und dergleichen), ein aprotisches Lösungsmittel (wie Acetonitril) und ein Gemisch aus dem zuvor beschriebenen Lösungsmittel. Beispiele für die optisch aktive Säure sind eine Monocarbonsäure (wie Mandelsäure, N-Benzylalanin, Milchsäure und dergleichen), eine Dicarbonsäure (wie Weinsäure, O-Diisopropylidenweinsäure, Äpfelsäure und dergleichen), eine Sulfonsäure (wie Camphersulfonsäure, Bromcamphersulfonsäure und dergleichen) und dergleichen.
  • Die Temperatur der Salzbildung wird aus dem Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa den Siedepunkt des Lösungsmittels ausgewählt. Um die Reinheit des optischen Isomers zu erhöhen, ist es vorzuziehen, die Lösung der Salze auf etwa den Siedepunkt des Lösungsmittels zu erhitzen. Ein molares Verhältnis von optisch aktiver Säure zu der Verbindung oder dem Zwischenprodukt wird aus dem Bereich von etwa 0,5 bis etwa 2,0, vorzugsweise um etwa 1,0 ausgewählt. Falls es notwendig ist, die optische Reinheit zu verbessern, ist es möglich, die Umkristallisation im zuvor beschriebenen Lösungsmittel zu wiederholen.
  • Die vorliegende Erfindung schließt ebenfalls Solvate, wie das Hydrat und dergleichen, des Hydroxamsäure-Derivats oder des Prodrugs davon oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon ein.
  • Die pharmazeutisch verträglichen Salze des Hydroxamsäure-Derivats oder des Prodrugs davon schließen zum Beispiel Salze mit anorganischen Säuren, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dergleichen; Salze mit organischen Säuren, wie das Acetat, Oxalat, Citrat, Lactat, Tartrat, Malonat, Fumarat, Maleat, Methansulfonat und dergleichen; Salze mit anorganischen Metallen, wie das Lithiumsalz, Natriumsalz, Kaliumsalz, Magnesiumsalz, Aluminiumsalz, Bariumsalz und dergleichen; Salze mit organischen Basen, wie das Ammoniumsalz, Triethylammoniumsalz, Tetrabutylammoniumsalz, Pyridiniumsalz, Pyrrolidiniumsalz, Piperidiniumsalz und dergleichen, ein.
  • Die erfindungsgemäßen Hydroxamsäure-Derivate oder das Prodrug davon oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon sind nützlich als Matrix-Metalloproteinaseinhibitoren. Daher können sie verwendet werden, um eine Erkrankung, die mit einem Überschuss oder unerwünschten Matrix-Metalloproteinasen in Zusammenhang steht, zu behandeln oder zu vermeiden.
  • Die Erkrankungen, die mit einem Überschuss oder unerwünschten Matrix-Metalloproteinasen in Zusammenhang stehen, schließen zum Beispiel die folgenden Erkrankungen ein:
    Abnormale Wundheilung, Akne, akutes Koronaarterien-Syndrom, akute Infektion, AIDS, Alkoholismus, allergische Bindehautentzündung; allergische Reaktionen, allergische Rhinitis, ALS, Alzheimer-Krankheit, Anaphylaxie, aneurysmatische Erkrankung der Aorta, Angina, Angiofibroma, Anorexie, Aortenaneurysmus, ARDS, Aspirin-unabhängige Anti-Thrombose, Asthma, Atherosklerose, Atherosklerotischen Plaque-Bruch, atopische Dermatitis, benigne Hyperplasie, Blutung, Knochenbrüche, Bronchitis, Verbrennungen, Kachexie, Krebs, Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, cerebrale Hämorrhagie, cerebrale Ischämie, cerebrale vaskuläre Demenz, CHF, chronische Bronchitis, chronische Wunden der Haut, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Zirrhose, dekompensierte Herzinsuffizienz, Hornhautverletzung, Koronarthrombose, Morbus Crohn, cystische Fibrose, Wundliegen, diabetische periphere Neuropathie, diabetische Retinopathie, diabetische Geschwüre, Duchenne-Krankheit, Emphysem, Endometriose, Endosklerose, Epidermolysis bullosa, Augenerkrankungen, Fibrose, Gastritis, Zahnfleischentzündung, Glomerular-Erkrankungen, Glomerulonephritis, Gicht, Transplantatabstoßung, Zahnfleischerkrankungen, GVHD, Hashimoto-Thyroiditis, Kopftrauma, Kopfschmerzen, Herzanfälle, Herzversagen, Hämangiome, Hämorrhagie, Hepatitis, Hirsutismus, Morbus Huntington, Hochdruck, Insulinresistenz, interstitiale Nephritis, Ischämie, ischämische Herzerkrankung, Kaposi-Sarkom, Keratinisierung, Keratitis, Nierenversagen, Leishmaniasis, Lepra, Leukämie, Leukocyteninfiltration, Leberzirrhose, Appetitverlust, Makuladegeneration, Malaria, Erkrankung des Kiefergelenks, Gedächtnisbeeinträchtigung, Meningitis, Migräne, Fehlgeburt, Demenz nach Multiinfarkt, Multiple Sklerose, Muskeldystrophie, Myalgie, Erb-Goldflam-Syndrom, Myelinabbau, Myokardinfarkt, Kurzsichtigkeit, neovaskuläres Glaukom, Neuroinflammation, Augentumoren, optische Neuritis, Osteoarthritis, Osteopenie, Paget-Krebs, Schmerz, Pankreatitis, Parkinson-Krankheit, Periodontitis, periphere vaskuläre Erkrankung, Polyarteritis nodositas, Polychondritis, Frühgeburt, frühzeitigen Riss der fötalen Membranen, Prionerkrankung, proliferative Retinopathien, Eiweißausscheidung im Harn, Pseudogicht, Psoriasis, Pterygium, Lungenemphysem, Schädigung durch Strahlung, Biss einer Klapperschlange, Reiter-Syndrom, Nierenfibrose, Reokklusion, Reperfusionsverletzung, Restenose, Skleritis, Skleroderma, senile Demenz, Senilität, Sepsis, septischen Schock, Sharp-Syndrom, Sjoegren-Syndrom, SLE, Spondylose, Stenose, Sterilität, Schlaganfall, systemische Sklerose, Thrombose, toxische Wirkungen der Chemotherapie, toxischen Schock, Tuberkulose, Vereiterungen (corneal, epidermal, gastrisch), eitrige Colitis, Harnvergiftung, Vaskulitis, Ventrikeldilation, Vesikulärepidermolyse.
  • Das Hydroxamsäure-Derivat oder das Prodrug davon oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon kann oral oder parenteral verabreicht werden. Pharmazeutische Formen für die orale Verabreichung schließen zum Beispiel Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulatkörner, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und dergleichen ein. Pharmazeutische Formen für die parenterale Verabreichung schließen zum Beispiel intravenöse Injektionen, wie Tropfen, intramuskuläre Injektionen, subcutane Injektionen, intranasale Präparate, Augentropfen, Zäpfchen, percutane Präparate, wie Salben, Cremes, Lotionen und dergleichen, ein.
  • Die festen Zusammensetzungen, wie Tabletten, können durch Mischen der wirksamen Verbindung mit pharmazeutisch verträglichen herkömmlichen Trägern oder Exzipienten, wie Lactose, Saccharose, Maisstärke oder dergleichen; mit Bindemitteln, wie Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose oder dergleichen; mit Sprengmitteln, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumstärkeglycolat oder dergleichen; mit Gleitmitteln, wie Stearinsäure, Magnesiumstearat oder dergleichen; oder mit Konservierungsmitteln oder dergleichen, hergestellt werden.
  • Für die parenterale Verabreichung kann die wirksame Verbindung in einem physiologisch verträglichen Träger, wie Wasser, Kochsalzlösung, Öl, Dextroselösung oder dergleichen, welcher Hilfsstoffe, wie Emulgatoren, Stabilisatoren, Salze zum Beeinflussen des osmotischen Drucks oder Puffer, falls gewünscht, enthalten kann, gelöst oder suspendiert werden.
  • Die Verabreichungsdosis variiert breit, abhängig vom Grad der Symptome, dem Alter des Patienten, dem Körpergewicht, Geschlecht, Verabreichungsweg und dergleichen. Jedoch wird gewöhnlich das Hydroxamsäure-Derivat einem Erwachsenen (ca. 60 kg) in einer Dosis von ungefähr 1–1.000 mg, vorzugsweise 5–300 mg einmal oder mehrmals pro Tag, durch den oralen Weg, verabreicht. Durch den parenteralen Weg wird das Hydroxamsäure-Derivat gewöhnlich einem Erwachsenen (ca. 60 kg) in einer Dosis von ungefähr 0,1–200 mg, vorzugsweise 0,3–100 mg einmal oder mehrmals pro Tag verabreicht.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend präzise mit Beispielen erklärt, ist aber natürlich nicht durch sie beschränkt. Die Masse und Reinheit der Proben wurde durch LC/MS unter Verwendung einer Säule mit 4,6 × 50 mm von YMC (ODS-A Säule) bestimmt. Die Flussgeschwindigkeit durch die Säule war 3,5 ml/Minute. Etwa 100 μl/min wurden in das Massenspektrometer abgespalten. Der Massenscan reichte von 200 bis 700 amu. Die Bestimmung der Reinheit erfolgte durch einen UV-Detektor (Wellenlängen: 220 und 254 nm). Der angewendete Gradient war, während einem Zeitraum von 5 Minuten, von 10 bis 99% mobile Phase B (0,035% TFA in Acetonitril) (siehe nachstehende Tabelle).
    Figure 00310001
    • Lösungsmittelsystem: Mobile Phase A: 0,05% TFA in Wasser
    • Mobile Phase B: 0,035% TFA in Acetonitril
  • Referenzbeispiel 1
    Figure 00310002
  • Schritt 1: 2-[2-(2-Fluorphenyl)-3-(2-phenylethyl)-4-oxothiazolidin-5-yl]essigsäure
  • Eine Lösung aus Phenylethylamin (85 μl), 2-Fluorbenzaldehyd (143 μl) und Mercaptobernsteinsäure (306 mg) in Trimethylorthoformiat (0,5 ml) in THF (3 ml) wurde bei 80°C 4 Std. lang erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde gekühlt, mit EtOAc (2 ml) verdünnt und zweimal mit 2 ml 1 N HCl gewaschen. Die organische Schicht wurde konzentriert, um einen Rückstand zu geben, der im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt 2: 2-[2-(2-Fluorphenyl)-3-(2-phenylethyl)-4-oxothiazolidin-5-yl]essigsäure-N-hydroxyamid
  • Der Rückstand vom vorangegangenen Schritt wurde in trockenem CH2Cl2 (1,5 ml) und Pyridin (0,5 ml) gelöst. Pentafluorphenyltrifluoracetat (175 μl) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lange gerührt. O-TBS-Hydroxylamin (200 mg) wurde zugegeben, und das Rühren wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden lang fortgeführt. Die Umsetzung wurde mit CH2Cl2 (3 ml) verdünnt und durch Zugabe von 6 N HCl (1,5 ml) gequencht. Die organische Schicht wurde mit 2 N HCl (2 ml) gewaschen. Das rohe Umsetzungsgemisch wurde durch HPLC gereinigt.
  • Die folgenden in der Tabelle 1 aufgelisteten Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt.
  • Figure 00330001
  • Beispiel 21
    Figure 00340001
  • Schritt 1: 2-(4-Methoxyphenyl)-3-[(1S)-methoxycarbonyl-3-methylbutyl]-1,3-thiazolidin-4-on
  • Eine Lösung aus Aminosäuremethylester (0,68 mmol) in 1 ml THF wurde in ein verschlossenes Röhrchen, welches Molekularsieb 3A und eine Lösung aus dem Aldehyd (1,5 mmol) in Dioxan (1 ml) enthält, gegossen. Das Gemisch wurde bei 80°C 4 Stunden lang erhitzt. Mercaptoessigsäure (17 μl, 2,5 mmol, 3,7 Äquiv.) wurde zu dem Gemisch gegeben, und das Erhitzen wurde weitere 12 Stunden lang fortgeführt. Das Umsetzungsgemisch wurde abgekühlt, mit EtOAc (2 ml) verdünnt und filtriert, um das Molekularsieb zu entfernen. Das Filtrat wurde zweimal mit 2 ml wässr. Na2CO3 gewaschen und eingedampft, um ein Öl zu geben, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt 2: 3-[(1S)-(N-Hydroxyaminocarbonyl)-3-methylbutyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazolidin-4-on
  • KOH (435 mg) und Hydroxylamin·HCl (340,2 mg) wurden in MeOH (2,14 ml bzw. 3,4 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Sobald eine Lösung erhalten wurde, wurde die KOH Lösung in die Hydroxylaminlösung bei 0°C gegossen, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 1 Stunde lang gehalten. Der Niederschlag (KCl) wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde in die Lösung des Methylesters (0,68 mmol) in MeOH (2 ml) gegossen, und das Rühren wurde weitere 3 Stunden lang fortgeführt. Essigsäure (0,5 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben, und das Volumen der Umsetzung wurde auf ein Drittel verringert. Die sich ergebende viskose Lösung wurde mit Wasser (2 ml) und EtOAc (5 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, eingedampft und durch HPLC gereinigt.
  • Die folgenden in den Tabellen 2, 2' und 2'' und Tabelle 3 aufgelisteten Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt.
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Beispiel 209
    Figure 00440001
  • Schritt 1: 2-(4-Methoxyphenyl)-3-[(1S)-methoxycarbonyl-2-phenylethyl]-4-oxothiazolidin-5-yl)essigsäure
  • Eine Suspension aus (L)-Phenylalaninmethylester (147 mg) und Triethylamin (95 μl) in 1 ml THF wurde bei Raumtemperatur 5 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde filtriert und dann in ein verschlossenes Röhrchen, welches 3A Molekularsieb und eine Lösung aus p-Methoxybenzaldehyd (183 μl) in Dioxan (1 ml) enthält, gegossen. Das Gemisch wurde bei 80°C 4 Stunden lang erhitzt. Mercaptobernsteinsäure (375 mg) wurde zu dem Gemisch gegeben, und das Erhitzen wurde weitere 12 Stunden lang fortgeführt. Die Umsetzung wurde gekühlt, mit EtOAc (2 ml) verdünnt und filtriert, um das Molekularsieb zu entfernen. Das Filtrat wurde zweimal mit 2 ml 1 N HCl gewaschen und eingedampft, um einen festen Rückstand, der im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde, zu geben.
  • Schritt 2: (2-(4-Methoxyphenyl)-3-[(1S)-methoxycarbonyl-2-phenylethyl]-4-oxothiazolidin-5-yl)essigsäure-N-methylamid
  • Die rohe Carbonsäure aus Schritt 1, Diisopropylethylamin (178 μl), HOBT (138 mg) und EDC·HCl (196 mg) wurden in CH2Cl2 (2 ml) gelöst, und das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Methylamin (254 μl, 8,03 M in Ethanol) wurde zu dem Gemisch gegeben, und das Rühren wurde weitere 12 Stunden lang fortgeführt. Die Umsetzung wurde mit CH2Cl2 (5 ml) verdünnt und mit 1 N HCl (2 × 1,5 ml), Wasser (1,5 ml) und Salzlösung (1,5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum eingedampft, und das Rohprodukt wurde im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt 3: 2-[3-[(1S)-(N-Hydroxycarbamoyl)-2-phenylethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxothiazolidin-5-yl]]-N-methylacetamid
  • KOH (435 mg) und Hydroxylamin·HCl (340 mg) wurden in MeOH (2,14 ml bzw. 3,4 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Sobald eine Lösung erhalten wurde, wurde die KOH Lösung in die Hydroxylaminlösung bei 0°C gegossen, und da Gemisch wurde bei dieser Temperatur 1 Stunde lang gehalten. Der Niederschlag (KCl) wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde in die Lösung des Methylesters (erhalten in Schritt 2) in MeOH (2 ml) gegeben, und das Rühren wurde weitere 3 Stunden lang fortgeführt. Essigsäure (0,5 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben, und das Volumen der Umsetzung wurde auf ein Drittel verringert. Die sich ergebende viskose Lösung wurde mit Wasser (2 ml) und EtOAc (5 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, eingedampft und durch HPLC gereinigt.
  • Die folgenden in den Tabellen 4, 4' und 4'' und Tabelle 3 aufgelisteten Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt.
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Beispiel 365
    Figure 00590001
  • Schritt 1: 2H-2(Z)-(4-Methoxybenzyliden)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on
  • Ein Gemisch aus 2H-1,4-Benzothiazin-3(4H)-on (5 g), p-Anisaldehyd (6,6 g) und Natriummethoxid (11,63 g) in 260 ml DMF wurde unter Rückfluss 15 Stunden lang erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf RT abgekühlt, und Wasser wurde zugegeben. Der sich ergebende Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser und Ethanol gewaschen, um das Produkt zu geben.
  • Schritt 2: 2H-2(Z)-(4-Methoxybenzyliden)-4-(N-ethoxycarbonylmethyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on
  • Zu einer DMF Lösung (60 ml) aus 2H-2(Z)-(4-Methoxybenzyliden)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on (1,4 g) wurde NaH (160 mg) bei 4°C gegeben. Nach einstündigem Rühren wurde Ethylbromacetat (684 mg) zugegeben, und das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 2 Stunden langem weiteren Rühren wurde dem Umsetzungsgemisch Ethylbromacetat (68 mg) zugegeben, und man ließ es über Nacht bei RT stehen. Dem Umsetzungsgemisch wurde 5% KHSO4 wässr. zugegeben, und es wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit ges. NaHCO3 wässr. und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um das Produkt zu geben.
  • Schritt 3: 2H-2(Z)-(4-Methoxybenzyliden)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure
  • 2H-2(Z)-(4-Methoxybenzyliden)-4-(N-ethoxycarbonylmethyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on (1,4 g) wurde in Ethanol (20 ml) und THF (20 ml) gelöst. 5 N NaOH wässr. wurde bei Raumtemperatur zu der Lösung gegeben und 3 Stunden lang gerührt. Dem Umsetzungsgemisch wurde 5% KHSO4 wässr. zugegeben, und es wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, um das Produkt zu geben.
  • Schritt 4: 2H-2(Z)-(4-Methoxybenzyliden)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-hydroxylamid
  • Isobutylchlorformiat (477 mg) wurde tropfenweise zu einer THF-Lösung (40 ml) aus 2H-2(Z)-(4-Methoxybenzyliden)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure (1,19 g) und N-Methylmorpholin (353 mg) bei –15 bis –20°C gegeben. Eine THF (10 ml) Lösung aus O-TBDMS-Hydroxylamin (565 mg) wurde nach weiterem 5 Minuten langem Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf RT erwärmt und stand über Nacht. Das Umsetzungsgemisch wurde mit ges. Na2CO3 wässr. gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 N HCl und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation aus einem gemischten Lösungsmittel aus THF und Hexan gereinigt, um 1,2 g der Hydroxamsäure als einen farblosen Feststoff zu geben.
    1H-NMR (DMSO-d6, δ) 1,82 (s, 3H), 4,60 (s, 1,6H), 4,88 (s, 0,4H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04–7,11 (m, 1H), 7,27 (dt, J = 1,4 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,1 Hz, 7,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,98 (s, 0,8H), 9,43 (s, 0,2H), 10,3 (s, 0,2H), 10,8 (s, 0,8H)
  • Die folgenden in der Tabelle 5 aufgelisteten Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt.
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Beispiel 405
    Figure 00630001
  • Schritt 1: 2H-2-(4-Methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on
  • 2H-2(Z)-(4-Methoxybenzyliden)-1,4-benzothiazin-3(4H)on (142 mg) wurde in MeOH (5 ml) und THF (20 ml) gelöst. 10% Pd/C (350 mg) wurde zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei RT 4 Stunden lang unter H2 heftig gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Silicagel (EtOAc/Toluol, 1/4) gereinigt, um das Produkt als einen weißen Feststoff (133,5 mg) zu geben.
  • Schritt 2: 2H-2-(4-Methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure
  • Zu einer Lösung aus 2H-2-(4-Methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on (428 mg) in DMF (20 ml) wurde NaH (66 mg, 60% in Öl) gegeben. Nach einstündigem Rühren wurde langsam Ethylbromacetat (263 mg, 1,57 mmol) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit 1 N HCl, 5% Na2CO3 wässr. und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde im folgenden Schritt ohne Reinigung verwendet.
  • Zu einer Lösung aus Ethylester (515 mg) in MeOH (10 ml) wurde langsam 1 N NaOH (2,58 ml) bei 0°C gegeben. Nach 30 Minuten langem Rühren wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht stehen gelassen. Das Umsetzungsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 5% Na2CO3 wässr. gelöst und mit Et2O gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 4 N HCl angesäuert, und das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um die Essigsäure (451 mg, 88%) als einen weißen Feststoff zu geben.
  • Schritt 3: 2H-2-(4-Methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-hydroxyamid
  • Die wie vorstehend erhaltene Essigsäure (343 mg) wurde in CH2Cl2 (4 ml) und Pyridin (4 ml) gelöst, und Pentafluorphenyltrifluoracetat (560 mg) wurde zugegeben. Nach 3 Stunden langem Rühren wurde O-TBDMS-Hydroxylamin (736 mg) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in EtOAc gelöst. Die organische Schicht wurde mit 1 N HCl und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Silicagel (CHCl3/MeOH, 10/1) gereinigt, um Hydroxamsäure (323 mg) als einen blass orangen Feststoff zu geben.
    1H-NMR (DMSO-d6, δ) 2,69 (1H, m), 3,16 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,83 (1H, m), 4,52 (2H, m), 6,87 (2H, d, J = 7,0), 7,09–7,18 (4H, m), 7,33–7,40 (2H, m), 9,06 (1H, br-s), 10,83 (1H, s).
  • Beispiel 406
    Figure 00640001
  • Schritt 1: 2H-2-(4-Hydroxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-hydroxyamid
  • 2H-2-(4-Methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-hydroxyamid (373 mg) wurde in CH2Cl2 (10 ml) gelöst. BBr3 (1 M Lösung in CH2Cl2, 5 ml) wurde zugegeben, und das Umsetzungsgemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in EtOAc gelöst. Die organische Schicht wurde mit 1 N HCl und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Silicagel (CHCl3/MeOH, 10/1) gereinigt, um Hydroxamsäure (161 mg) als einen blass orangen Feststoff zu geben.
    1H-NMR (DMSO-d6, δ) 2,58 (1H, m), 3,06 (1H, m), 3,75 (1H, s), 4,37–4,83 (2H, m), 6,66 (2H, d, J = 7,86 Hz), 6,97–7,13 (4H, m), 7,27–7,38 (2H, m), 8,99 (1H, s), 9,26 (1H, s), 10,77 (1H, s)
  • Beispiel 407
    Figure 00650001
  • Schritt 1: Ethyl[2H-2Z-(4-Methylbenzyliden)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-yl]acetat
  • Zu einer gerührten Lösung aus p-Tolualdehyd (48 mg) und 2H-2-Diethylphosphonyl-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäureethylester (78 mg) in Ethanol (3 ml), welcher durch das Worley-Verfahren hergestellt wurde (J. Org. Chem., 40, 1731 (1975)), wurde eine Lösung aus Natriumethoxid (28 mg, 0,42 mmol) in Ethanol (1 ml) gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit ges. NaHCO3 wässr., 1 N HCl und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Silicagel (CHCl3/MeOH, 15/1) gereinigt, um einen gelben Feststoff (37 mg, 52%) zu geben.
  • Diese Verbindung wurde durch die Umsetzungen, die analog zu jenen in Beispiel 405 sind, in 2H-2-(4-Methylbenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-hydroxyamid umgewandelt.
  • Die folgenden in den Tabellen 6 und 6' aufgelisteten Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt.
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Beispiel 427
    Figure 00690001
  • Schritt 1: 2H-2-(4-Methoxybenzyl)-7-methyl-1,4-benzothiazin-3(4H)-on
  • Ein Gemisch aus 2-Amino-6-methylbenzothiazol (657 mg) in 20% NaOH wässr. (10 ml) wurde bei 180°C in einem Autoklaven 5 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde auf 80°C gekühlt, und eine Lösung aus 2-Brom-3-(4-methoxyphenyl)propionsäure (1,088 g) in 10% NaOH wässr. (10 ml) wurde zugegeben, und die Temperatur wurde bei 80°C 1 Stunde lang gehalten. Das Gemisch wurde auf RT gekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in AcOH (40 ml) gelöst und bei 100°C 4 Stunden lang erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf RT gekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit Wasser und 5% Na2CO3 wässr. gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation aus Et2O und Hexan gereinigt, um einen weißen Feststoff (805 mg) zu geben.
  • Schritt 2: 2H-2-(4-Methoxylbenzyl)-7-methyl-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-hydroxyamid
  • Das Produkt aus Schritt 1 wurde wie in Beispiel 405 (Schritt 2 und 3) beschrieben in die Hydroxamsäure umgewandelt.
  • Die folgenden in den Tabellen 7, 7' und 7'' aufgelisteten Verbindungen werden auf eine ähnliche Weise hergestellt.
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Beispiel 433
    Figure 00730001
  • Schritt 1: 2H-2-(p-Methoxybenzyl)-1,4-pyrido[3,4-e]thiazin-3(4H)-on
  • Zu einem Gemisch aus 3-Amino-4-mercaptopyridin·2HCl (400 mg) und 2-Brom-3-(p-methoxyphenyl)propionsäure (520 mg) in DMF (8 ml) wurde K2CO3 (1,38 g) gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei RT gerührt. EDC·HCl (800 mg) und 1-Hydroxybenzotriazol (900 mg) wurden zu dem Umsetzungsgemisch gegeben, und das Rühren wurde über Nacht fortgeführt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit wässr. NaHCO3 verdünnt und mit EtOAc 3 Mal extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit wässr. NaHCO3, wässr. NaH2PO4 und Salzlösung gewaschen. Säulenchromatographie auf Silicagel (Eluens; CHCl3/MeOH = 40/1) gab das Produkt als einen weißen Feststoff (390 mg).
  • Schritt 2: 2H-2-(p-Methoxybenzyl)-1,4-pyrido[3,4-e]thiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäureethylester
  • Zu einer THF Lösung (15 ml) aus 2H-2-(p-Methoxybenzyl)-1,4-pyrido[3,4-e]thiazin-3(4H)-on (385 mg) wurde NaH (60% in Öl, 39 mg) bei 0°C gegeben, und das Gemisch wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur und 30 min lang bei RT gerührt. Nachdem das Umsetzungsgemisch auf 0°C gekühlt war, wurde Ethylbromacetat (164 μl) zugegeben, und das Umsetzungsgemisch wurde 3 Stunden lang bei RT gerührt. Die Umsetzung wurde durch die Zugabe von wässr. NaH2PO4 gequencht und mit EtOAc einige Male extrahiert. Säulenchromatographie auf Silicagel (Eluens; CHCl3/EtOAc = 5/1) gab das Produkt beinahe quantitativ als ein farbloses Öl.
  • Schritt 3: 2H-2-(p-Methoxybenzyl)-1,4-pyrido[3,4-e]thiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-hydroxyamid
  • Die vorstehend erhaltene Verbindung wurde mit 5 N NaOH (0,8 ml) in MeOH (8 ml) eine Stunde lang bei RT behandelt. Das Umsetzungsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, mit Wasser verdünnt, und der pH-Wert wurde durch 1 N HCl auf 5,2 eingestellt. Gefriertrocknung gab die entsprechende Carbonsäure als ein weißes Pulver.
  • Das weiße Pulver in CH2Cl2 (15 ml) und Pyridin (0,8 ml) wurde 3 Stunden lang bei RT mit Pentafluorphenyltrifluoracetat (400 μl) behandelt, und das sich ergebende Gemisch wurde mit O-TMS-Hydroxylamin (320 μl) behandelt und über Nacht bei RT gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in Wasser und Cyclohexan dispergiert. Der weiße Niederschlag wurde filtriert und auf Silicagel gereinigt (Eluens: CHCl3/MeOH = 20/1), wobei sich das Produkt als ein weißer Feststoff (315 mg) ergab.
    NMR (d6-DMSO, δ): 2,70 (1H, dd, J = 14,3, 9,0), 3,11 (1H, dd, J = 14,3, 6,1), 3,72 (3H, s), 3,99 (1H, dd, J = 9,0, 6,1), 4,57 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,6), 7,13 (2H, d, J = 8,6), 7,42 (1H, d, J = 5,1), 8,18 (1H, d, J = 5,1), 8,35 (1H, s), 9,00 (1H, s), 10,81 (1H, s)
  • Beispiel 434
    Figure 00740001
  • Schritt 1: Ethyl-(2S)-2-[2'-(2-bromphenyl)thio-3'-(4-methoxyphenyl)propanoyl]amino-4-methylpentanoat
  • Zu einer Lösung aus 2-(2-Bromphenyl)thio-3-(4-methoxyphenyl)propansäure (1,102 g) und L-Leucinethylester·HCl (704 mg) in DMF (10 ml), wurden HOBt (551 mg) und EDC·HCl (690 mg) gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit 1 N HCl, 5% Na2CO3 wässr. und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um das reine Produkt als ein blass gelbes Öl (1,561 g, quant.) zu geben.
  • Schritt 2: Ethyl-(2S)-2-[2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-yl]-4-methylpentanoat
  • Das in Schritt 1 erhaltene Produkt (763 mg), Pd2(dba)3·CHCl3 (78 mg), P(o-Tolyl)3 (92 mg) und Cs2CO3 (977 mg) in Toluol (12 ml) wurden in einem Kulturröhrchen (PYREXPLUS®) unter Stickstoff 40 Std. lang auf 100°C erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann auf RT gekühlt, mit EtOAc verdünnt, filtriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Silicagel (Toluol/EtOAc, 20/1) gereinigt, um das Produkt als ein blass gelbes Öl (274 mg) zu geben.
  • Schritt 3: (2S)-2-[2H-2-(4-Methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-yl]-4-methylpentansäure-N-hydroxyamid
  • Zu einer Lösung aus der in Schritt 2 erhaltenen Verbindung (274 mg) in Ethanol (5 ml) und THF (5 ml), wurde 1 N NaOH (2,56 ml) langsam bei 0°C gegeben. Nach 30 Minuten langem Rühren wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und über 1 Tag hinweg stehen lassen. Das Umsetzungsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit 1 N HCl gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Die rohe Säure wurde im folgenden Schritt verwendet. Die Säure (204 mg) wurde in CH2Cl2 (3 ml) und Pyridin (3 ml) gelöst, und Pentafluorphenyltrifluoracetat (716 mg) wurde zugegeben. Nach 3 Stunden langem Rühren wurde O-TBDMS-Hydroxylamin (452 mg) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in EtOAc gelöst. Die organische Schicht wurde mit 1 N HCl und Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Silicagel (Toluol/EtOAc = 1/1) gereinigt, um die Hydroxamsäure (208 mg) als einen blass orangen Feststoff zu geben.
  • Die folgenden in der Tabelle 8 aufgelisteten Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt.
  • Figure 00770001
  • Beispiel 439
    Figure 00780001
  • Schritt 1: 2H-2-(4-Methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-t-butylester
  • Zu einer Lösung aus 2H-2-(4-Methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on (2 g) in THF (20 ml) wurden NaH (304 mg) und anschließend t-Butylbromacetat (1,13 ml) bei 0–5°C gegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 5 Minuten lang und bei RT 30 Minuten lang gerührt. Die Umsetzung wurde durch die Zugabe von 150 ml Wasser gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Hexan : EtOAc = 10 : 1) gereinigt, um 3,0 g des Produkts als Öl zu geben.
  • Schritt 2: 2H-2-(4-Methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)on-4-ylessigsäure-t-butylester-1-oxid und -1,1-dioxid
  • Das Produkt aus Schritt 1 (500 mg) wurde in MeOH (10 ml) gelöst, und m-CPBA (432 mg) wurde bei 0–5°C zugegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 5 Minuten lang gerührt und auf RT erwärmt. Nach einstündigem Rühren wurde 100 ml Wasser zugegeben und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit ges. NaHCO3 wässr. und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Hexan : EtOAc = 5 : 1) gereinigt, um 270 mg des 1,1-Dioxids und 370 mg des 1-Oxids als Öl zu geben.
  • Schritt 3: 2H-2-(4-Methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)on-4-ylessigsäure-1,1-dioxid
  • Zu dem Sulfon aus Schritt 2 (270 mg) wurde TFA (2 ml) bei 0–5°C gegeben. Das Gemisch wurde auf RT erwärmt und 2 Std. lang gerührt. 100 ml Et2O wurde zugegeben, und der sich ergebende Niederschlag wurde filtriert und mit Et2O gewaschen, was 245 mg der entsprechenden Säure gab.
  • Schritt 4: 2H-2-(4-Methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)on-4-ylessigsäure-N-hydroxyamid-1,1-dioxid
  • Das Produkt aus Schritt 3 wurde durch das in Beispiel 405 beschriebene Verfahren in die Hydroxamsäure umgewandelt, was 95,6 mg des Produkts als einen farblosen Feststoff gab.
    1H-NMR (DMSO-d6, δ) 3,06 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 14,6 Hz), 3,21 (1H, dd, J = 4,0 Hz, 14,6 Hz), 3,70 (3H, s), 4,51 (1H, d, J = 17 Hz), 4,57 (1H, d, J = 17 Hz), 4,99 (1H, dd, J = 4,0 Hz, 8,6 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,38 (2H, m), 7,78 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,88 (2H, d, J = 7,1 Hz), 9,03 (0,8H, bs), 9,42 (0,2H, bs), 10,43 (0,2H, bs), 10,79 (0,8H, bs).
  • Beispiel 440
    Figure 00790001
  • Schritt 1: 2H-2-(4-Methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-1-oxid
  • Das Produkt (290 mg) wurde als ein farbloser Niederschlag vom Sulfoxid (370 mg) von Beispiel 439 (Schritt 2) durch das in Beispiel 439 (Schritt 3) beschriebene Verfahren erhalten.
  • Schritt 2: 2H-2-(4-Methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-yl-essigsäure-N-hydroxyamid-1-oxid
  • Das Produkt aus Schritt 1 wurde durch das in Beispiel 439 beschriebene Verfahren in die Hydroxamsäure umgewandelt, um 95 mg des Produkts als einen farblosen Feststoff zu geben.
    1H-NMR (1H-NMR (DMSO-d6, δ) 3,09 (1H, m), 3,49 (1H, b), 3,76 (3H, m), 4,40–5,00 (3H, m), 6,30–6,50 (2H, m), 7,00–7,50 (4H, m), 7,60–7,90 (2H, m), 9,04–9,45 (1H, m), 10,78–10,87 (1H, m).
  • Beispiel 441
    Figure 00800001
  • Schritt 1: 2H-2-(Ethoxycarbonylmethyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-t-butylester
  • Zu einer Lösung aus 2H-2-(Ethoxycarbonylmethyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on (2 g) in THF (20 ml) wurde Natriumhydrid (335 mg) gegeben, und t-Butylbromacetat (1,23 ml) wurde tropfenweise bei 0–5°C zugegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 5 Minuten lang und bei RT 30 Minuten lang gerührt. 150 ml Wasser wurde zugegeben, und es wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, um 3,1 g des Produkts als Öl zu geben.
  • Schritt 2: 2H-2-(N'-4-Methoxyphenyl)carbamoylmethyl]-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-t-butylester
  • Zu einer Lösung des Produkts aus Schritt 1 in MeOH (20 ml) wurde 1 N NaOH (7,96 ml) bei 0°C gegeben. Das Rühren wurde 3 Stunden lang fortgeführt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Et2O gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 1 N HCl angesäuert, und das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um die entsprechende Essigsäure (2,79 g) als Öl zu geben.
  • Zu der Lösung der Essigsäure (200 mg) in DMF (20 ml) wurden 4-Anisidin (77 mg) und EDC·HCl (119 mg) bei 0°C gegeben. Das Rühren wurde 5 Stunden lang fortgeführt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Et2O gewaschen. Die organische Schicht wurde mit 1 N HCl, ges. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Hexan : EtOAc = 3 : 1) gereinigt, um das Produkt (220 mg) zu geben.
  • Schritt 3: 2H-2-[N'-(4-Methoxyphenyl)carbamoylmethyl]-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-hydroxylamid
  • Das Produkt aus Schritt 2 wurde durch das in Beispiel 439 beschriebene Verfahren in die Hydroxamsäure umgewandelt, um 141 mg des Produkts zu geben.
  • Die folgenden in der Tabelle 9 aufgelisteten Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt.
  • Figure 00820001
  • Beispiel 444
    Figure 00830001
  • Schritt 1: 2H-2-(4-Methoxybenzyl)-1,4-benzoxazin-3(4H)-on
  • Zu einer Lösung aus 2-Brom-3-(4-methoxyphenyl)propionsäure (1,6 g) in DMF (10 ml) wurden 2-Aminophenol (731 mg), EDC·HCl (1,54 g) und HOBt (500 mg) bei 0°C gegeben. Das Rühren wurde 2 Std. lang fortgeführt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Et2O gewaschen. Die organische Schicht wurde mit 1 N HCl, ges. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Hexan : EtOAc = 5 : 1) gereinigt.
  • Zu einer Lösung aus dem erhaltenen Kristall (547 mg) in DMF (3 ml) wurde K2CO3 (300 mg) bei 0°C gegeben. Das Rühren wurde bei RT 2 Std. lang fortgeführt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Et2O gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Toluol: EtOAc = 6 : 1) gereinigt. 266 mg des Produkts wurde als Öl erhalten.
  • Schritt 2: 2H-2-(4-Methoxybenzyl)-1,4-benzoxazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-hydroxyamid
  • Die in Schritt 1 erhaltene Verbindung (266 mg) wurde durch das vorstehend beschriebene Verfahren in die Hydroxamsäure umgewandelt, und 152 mg des Produkts wurde als ein farbloser Niederschlag erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, δ) 2,90 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 14 Hz), 3,06 (1H, dd, J = 4,2 Hz, 14 Hz), 3,71 (3H, s), 4,41 (1H, d, J = 16 Hz), 4,47 (1H, d, J = 16 Hz), 4,83 (1H, dd, J = 4,2 Hz, 9,0 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,89–7,03 (4H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,98, (0,8H, bs), 9,40 (0,2H, bs), 10,35 (0,2H, bs), 10,80 (0,8H, bs).
  • Beispiel 445
    Figure 00840001
  • Schritt 1: 3-[2H-2-(4-Methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-yl]propansäure
  • Zu einer Lösung aus 2H-2-(4-Methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on (570 mg) in THF (20 ml) wurde NaOH Pulver (84 mg) gegeben. Nach 10 Minuten langem Rühren wurde Ethylacrylat (600 mg) langsam zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 4 N HCl angesäuert. Das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert, und die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde im folgenden Schritt ohne Reinigung verwendet.
  • Zu einer Lösung aus dem Ethylester in MeOH (20 ml) wurde 1 N NaOH (2,0 ml) langsam gegeben. Das Gemisch wurde bei RT über Nacht gerührt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, und die wässrige Lösung wurde mit Et2O gewaschen und mit 4 N HCl angesäuert. Das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um die Propansäure (618 mg) als einen weißen Feststoff zu geben.
  • Schritt 2:
  • Das Produkt aus Schritt 1 wurde durch das in Beispiel 405 beschriebene Verfahren (Schritt 3 und 4) in die Hydroxamsäure umgewandelt.
    1H-NMR (DMSO-d6, δ) 2,30 (2H, m), 2,63 (1H, m), 3,03 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,77 (1H, m), 4,11 (2H, m), 6,84 (2H, d, J = 8,04 Hz), 7,06–7,11 (3H, m), 7,32–7,42 (3H, m), 8,82 (1H, s), 10,53 (1H, s).
  • Beispiel 446
    Figure 00850001
  • 3-[2H-2-(4-Methoxybenzyliden)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-yl]propansäure-N-hydroxylamid
  • Die Umsetzungsverfahren von Schritt 1 und 2 waren ähnlich zu dem Beispiel 445 (Schritt 1 und 2).
    LC-MS: MS (m/e) 371,0, 338,0, 296,2 (MG. = 370,4);
    Retentionszeit = 3,07 min.
  • Beispiel 730
    Figure 00850002
  • Schritt 1: 4-Methyl-2-(S)-[2-(RS)-(4-chlorphenyl)-4-oxothiazolidin-3-yl]pentansäuremethylester
  • Eine Suspension aus (L)-Leucinmethylester (10 g, 55 mmol) und Triethylamin (7,7 ml, 55 mmol) in 120 ml Dioxan wurde bei Raumtemperatur 5 Minuten lang gerührt. 3A Molekularsieb wurde, gefolgt von p-Chlorbenzaldehyd (17 g, 121 mmol), zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Std. lang bei 80°C erhitzt. Mercaptoessigsäure (14,2 ml, 203,5 mmol) wurde zu dem Gemisch gegeben, und das Erhitzen wurde weitere 12 Std. lang fortgeführt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Ethylacetat (40 ml) und Wasser (30 ml) verdünnt. Das Umsetzungsgemisch wurde filtriert, um das Molekularsieb zu entfernen. Die organische Schicht wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, zweimal mit 60 ml einer gesättigten Lösung aus Natriumcarbonat, zweimal mit wässrigem 1 N HCl und einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit MgSO4 getrocknet und eingedampft, um einen Rückstand zu geben, der in den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung übertragen wurde.
  • Schritt 2: 4-Methyl-2-(S)-[2-(RS)-(4-chlorphenyl)-4-oxothiazolidin-3-yl]pentansäure
  • Der in Schritt 1 erhaltene Rückstand wurde in Dioxan (50 ml) gelöst. 30 ml einer gesättigten Lösung aus LiOH wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Std. lang gerührt (analytische LC/MS zeigte keine Spuren von Ausgangsmaterial). Das Gemisch wurde mit konz. HCl bis zu einem sauren pH-Wert angesäuert und mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt. Die 2 Schichten wurden abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde 3 Mal mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein Öl zu geben, das sich beim Stehen verfestigte. Das Umsetzungsgemisch wurde weiter durch Säulenchromatographie mit Hexan-Ethylacetat (von 95 : 5 bis 1 : 1) gereinigt, um 14,4 g (Ausbeute für 2 Schritte: 80%) des gewünschten Produkts als ein 60 : 40 Gemisch der Diastereoisomere zu geben.
  • Schritt 3: Trennung der Diastereoisomere
  • Das Gemisch der reinen in Schritt 2 erhaltenen Säuren wurde in Toluol unter Rückfluß gelöst. Nach dem Kühlen wurden 2 g des Nebenisomers aus dem Gemisch auskristallisiert und wurden für weitere Transformationen verwendet.
  • Schritt 4: 4-Methyl-2-(S)-[2-(S)-(4-chlorphenyl)-1,4-dioxothiazolidin-3-yl]pentansäure-N-hydroxyamid
  • Das in Schritt 3 erhaltene Kristallisat (500 mg, 1,52 mmol) wurde in Methanol (200 ml) gelöst. Eine Lösung aus Natriumperiodat (326 mg, 1,5 mmol) in 25 ml Wasser wurde zugegeben, und das heterogene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt. Sobald kein Ausgangsmaterial durch LC/MS beobachtet wurde, wurde das Umsetzungsgemisch auf 80% seines Volumens konzentriert, mit Essigsäure (2 ml) angesäuert und mit Wasser (10 ml) und Ethylacetat (25 ml) verdünnt. Die 2 Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht 2 weitere Male mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit MgSO4 getrocknet, zur Trockene eingedampft, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu geben, der in den nächsten Schritt ohne Reinigung übernommen wurde.
  • Zu einer Lösung aus dem Produkt in 5 ml CH2Cl2 (DCM) und 2 ml Pyridin wurde Pentafluorphenoltrifluoracetat (914 ml, 5,32 mmol) gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Std. lang gerührt. O-(tert-Butyldimethylsilyl)hydroxylamin (1,2 g, 7,6 mmol) in 2 ml CH2Cl2 wurde zu dem aktivierten Ester gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur weitere 12 Std. lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit HCl angesäuert (um die TBDMS-Schutzgruppe zu spalten) und bei Raumtemperatur 1 Std. lang gerührt. Nach Verdünnung mit DCM (4 ml) und Wasser (2 ml) wurden die 2 Schichten getrennt, die organische Schicht mit MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein Öl zu geben, das in DMSO (3 ml) gelöst wurde und durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt wurde. Das Produkt (141 mg, 26%) wurde in 98% Reinheit erhalten.
  • Die folgenden in der Tabelle 13 aufgelisteten Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt.
  • Figure 00880001
  • Beispiel 748
    Figure 00890001
  • Schritt 1: 4-Methyl-2-(S)-(2-(S)-(4-chlorphenyl)-1,1,4-trioxothiazolidin-3-yl]pentansäure-N-hydroxyamid
  • Das von Beispiel 730 Schritt 3 erhaltene Kristallisat (100 mg, 0,30 mmol) wurde in Essigsäure (2 ml) gelöst. Eine Lösung aus Kaliumpermanganat (66,4 mg, 0,42 mmol) in 2 ml Wasser wurde während einem Zeitraum von 1 Stunde bei 0°C tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und LC/MS folgte. Nach 1 Std. wurde kein Ausgangsmaterial beobachtet; die Farbe der Umsetzung wurde mit NaHS2O3 entfernt, es wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die 2 Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht 2 weitere Mal mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit MgSO4 getrocknet, zur Trockene eingedampft, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu geben, der in den nächsten Schritt ohne Reinigung genommen wurde.
  • Zu einer Lösung aus diesem Feststoff in 1 ml DCM und 0,5 ml Pyridin wurde Pentafluorphenoltrifluoracetat (231 ml, 1,34 mmol) gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Std. lang gerührt. O-(tert-Butyldimethylsilyl)hydroxylamin (270 mg, 1,83 mmol) in 1 ml DCM wurde zu dem aktivierten Ester gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur weitere 12 Std. lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit HCl angesäuert (um die TBDMS-Schutzgruppe zu spalten) und bei Raumtemperatur 1 Std. lang gerührt. Nach Verdünnung mit DCM (4 ml) und Wasser (2 ml) wurden die 2 Schichten getrennt, die organische Schicht mit MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein Öl zu geben, das in DMSO (2 ml) gelöst wurde und durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt wurde, um die Hydroxamsäure als einen weißen Feststoff zu erbringen.
  • Die folgenden in der Tabelle 14 aufgelisteten Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt.
  • Figure 00900001
  • Beispiel 777
    Figure 00910001
  • Schritt 1: t-Butyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzo-thiazin-3(4H)-on-6-carboxylat
  • Zu 2-Mercapto-3-(4-methoxyphenyl)propionsäure (14 g) in Ethanol (100 ml) wurden t-Butyl-4-chlor-3-nitrobenzoat (17 g) und Kaliumfluorid (3,8 g) bei 0°C gegeben. Kaliumcarbonat (9,1 g) wurde langsam bei 0°C zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluss 7 Std. lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt. Die Lösung wurde mit Et2O gewaschen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Die Lösung des Rückstands in MeOH (120 ml) wurde tropfenweise zu der Suspension aus Fe-Pulver (11,4 g) in MeOH (50 ml) – NH4Cl wässr. (17,6 g/80 ml Wasser) bei RT gegeben. Das Gemisch wurde bei 80°C 3 Std. lang gerührt. AcOH (50 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Rühren wurde bei 80°C 3 Std. lang fortgeführt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in Eiswasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Hexan/EtOAc, 8/1, 5/1, 3/1) gereinigt, um das Produkt als Öl zu geben. Dieses wurde aus EtOAc-Hexan auskristallisiert, um einen farblosen Kristall (12,7 g) zu geben.
  • Schritt 2: Ethyl-6-t-butoxycarbonyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylacetat
  • Zu Natriumhydrid (3,32 g), suspendiert in THF (30 ml), wurde eine Lösung des Produkts aus Schritt 1 (30,5 g) in THF (240 ml) gegeben, und Ethylbromacetat (13,1 ml) wurde tropfenweise bei 0–5°C zugegeben. Das Gemisch wurde auf RT erwärmt und bei RT über Nacht stehen lassen. Gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid wurde zugegeben und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, um 37 g des Produkts als Öl zu geben.
  • Schritt 3: 6-Carboxyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylacetat-N-hydroxamid
  • Zu einer Lösung Ethyl-6-t-Butoxycarbonyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylacetat (3 g) wurde 5 N wässriges Natriumhydroxid (1,44 ml) bei RT gegeben und bei RT 4 Std. lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert. 5% KHSO4 wässr. wurde zugegeben, und es wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, um 6-t-Butoxycarbonyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure als Öl zu geben. Isobutylchlorformiat (1,04 g) wurde tropfenweise zu einer THF-Lösung (30 ml) aus 6-t-Butoxycarbonyl-2H-2-(4-methoxy-benzyl)-1,4-benzo-thiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure und N-Methylmorpholin (769 mg) bei –15 bis –20°C gegeben. O-TMS-Hydroxylamin (1,09 g) wurde nach weiterem 15 Minuten langem Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde auf RT unter Rühren erwärmt und stand über Nacht. Das Umsetzungsgemisch wurde mit ges. NaHCO3 wässr. gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 N HCl, ges. NaHCO3 wässr. und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, um 2,25 g 6-t-Butoxycarbonyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-hydroxamid als blass gelbes Öl zu geben. 5% Ethandithiol in TFA (10 ml) wurde zugegeben, um 6-t-Butoxycarbonyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-hydroxamid zu lösen und stand 2 Std. lang bei RT. Toluol (10 ml) wurde zugegeben und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation aus gemischtem Lösungsmittel aus THF und Hexan gereinigt, um 1,2 g der Hydroxamsäure als farblosen Feststoff zu geben.
  • Die folgenden in den Tabelle 15 und 15' aufgelisteten Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt.
  • Figure 00930001
  • Figure 00940001
  • Figure 00950001
  • Figure 00960001
  • Beispiel 798
    Figure 00970001
  • Schritt 1: Ethyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-6-carboxylat
  • Ethyl-4-chlor-3-nitrobenzoat (8 g) wurde in Ethanol (100 ml) gelöst, und Kaliumcarbonat (9,67 g) wurde zugegeben. Eine Ethanollösung (50 ml) aus 3-(4-Methoxyphenyl)-2-mercaptopropansäure (7,43 g) wurde bei 4°C zugegeben, und Kaliumfluorid (2,0 g) wurde zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde unter Rückfluss 3 Std. lang erhitzt und unter verringertem Druck konzentriert. 1 N Salzsäure wurde zugegeben, und es wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in AcOH (100 ml) gelöst und zu der Suspension aus Fe (6,1 g) in AcOH (50 ml) bei 60–70°C gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde filtriert, und der Niederschlag wurde mit AcOH gewaschen. Das Filtrat wurde zu Wasser gegeben, und der Niederschlag wurde gesammelt und mit einem gemischten Lösungsmittel aus THF und Hexan gewaschen, um 5,9 g des Produkts als weißen Feststoff zu geben.
  • Schritt 2: t-Butyl-6-ethoxycarboxyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylacetat
  • Zu Natriumhydrid (3,3 g), suspendiert in THF, (30 ml) wurde eine Lösung aus 2H-2-(4-Methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H-on-6-carboxylat (3 g) in THF (250 ml) gegeben, und t-Butylbromacetat (1,7 ml) wurde tropfenweise bei 0–5°C zugegeben. Das Gemisch wurde auf RT erwärmt und bei RT über Nacht stehen lassen. Gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid wurde zugegeben, und es wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 3,9 g des Produkts als Öl zu geben.
  • Schritt 3: 6-Carboxy-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-hydoxyamid
  • Das Produkt aus Schritt 2 wurde durch das in Beispiel 777 (Schritt 3) beschriebene Verfahren umgewandelt.
  • Die folgenden in den Tabellen 16 und 16' aufgelisteten Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt.
  • Figure 00990001
  • Figure 01000001
  • Beispiel 801
    Figure 01010001
  • Schritt 1: 6-Ethoxycarbonyl-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-on
  • Zu einem Gemisch aus Thioglycolsäure (10,75 g) und K2CO3 (65,00 g) in DMF (300 ml) wurde eine Lösung aus Ethyl-4-chlor-3-nitrobenzoat (28,12 g) in DMF (100 ml) gegeben und bei 80°C erhitzt. Das Gemisch wurde 6 Std. lang bei 80°C gerührt. Das feste K2CO3 wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Diethylether (50 ml) und Wasser (100 ml) gegeben, und das gelbe feste Produkt wurde durch Filtration gesammelt. Das Produkt wurde mit 4 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Das Produkt (27,634 g, 83%) wurde im folgenden Schritt verwendet.
  • Zu einer Lösung aus dem Produkt (12,956 g) in THF (300 ml) wurde 10% Pd/C (13,00 g) gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde 9 Std. lang unter H2 bei RT heftig gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Zu einer Lösung aus dem Rohprodukt (9,345 g) und HOBt (5,88 g) in DMF (200 ml) wurde EDC·HCl (7,37 g) gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit 1 N HCl, 5% Na2CO3 wässr. und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation aus Diethylether und Hexan gereinigt, um das Produkt (8,502 g, 79% in 2 Schritten) als einen weißen Feststoff zu geben.
  • Schritt 2: 6-Ethoxycarbonyl-2H-2-diethylphosphoryl-1,4-benzothiazin-3(4H)-on
  • Zu einer Lösung aus dem 6-Ethoxycarbonyl-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-on (8,432 g) in Dichlormethan (80 ml) wurde Sulfurylchlorid (4,79 g) tropfenweise gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei RT 6 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation aus Chloroform und Hexan gereinigt, um das Produkt (8,80 g, 91%) als einen weißen Feststoff zu geben.
  • Ein Gemisch aus 6-Ethoxycarbonyl-2H-2-chlor-1,4-benzothiazin-3(4H)-on (8,724 g) und Triethylphosphit (11,74 g) wurde auf 120°C erhitzt und 10 Std. lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation aus THF und Hexan gereinigt, um das Produkt (10,534 g, 88%) als einen blass gelben Feststoff zu geben.
  • Schritt 3: t-Butyl-6-ethoxycarbonyl-2H-2-(4-phenoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylacetat
  • Zu einer gerührten Lösung aus p-Phenoxybenzaldehyd (796 mg) und 6-Ethoxycarbonyl-2H-2-diethylphosphoryl-1,4-benzothiazin-3(4H)-on (1,00 g) in 80% Ethanol wässr. (10 ml) und THF (10 ml) wurde eine Lösung aus Natriumethoxid (400 mg) in Ethanol (5 ml) tropfenweise gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Zum Rückstand wurde Ethylacetat (5 ml) und Wasser (10 ml) gegeben, und das feste Produkt wurde durch Filtration gesammelt. Nach dem Trocknen unter verringertem Druck wurde das Produkt (980 mg, 88%) als ein gelber Feststoff gegeben.
  • Eine Lösung aus 6-Ethoxycarbonyl-2H-2-(4-phenoxybenzyliden)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on (980 mg) wurde in Methanol (40 ml) und THF (40 ml) gelöst, 10% Pd/C (1,00 g) wurde zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde heftig 4 Std. lang unter H2 bei RT gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Das Produkt (936 mg, 95%) wurde im folgenden Schritt ohne Reinigung verwendet.
  • Zu einer Lösung aus 6-Ethoxycarbonyl-2H-2-(4-phenoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on (925 mg) in DMF (15 ml) wurde Kalium-t-butoxid (495 mg) bei RT gegeben. Nach 20 Minuten langem Rühren wurde t-Butylbromacetat (645 mg) langsam zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Toluol/Ethylacetat, 30/1) gereinigt, um das Produkt (677 mg, 58%) zu geben.
  • Schritt 4: 6-Ethoxycarbonyl-2H-2-(4-phenoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-t-butoxyamid
  • t-Butyl-6-ethoxycarbonyl-2H-2-(4-phenoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylacetat (677 mg) wurde in TFA (10 ml) gelöst. Das Gemisch wurde 2 Std. lang bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Chloroform/Methanol, 10/1) gereinigt, um das Produkt (428 mg, 71%) zu geben.
  • Isobutylchlorformiat (133 mg) wurde tropfenweise zu einer THF-Lösung (10 ml) aus 6-Ethoxycarbonyl-2H-2(Z)-(4-phethoxybenzyliden)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure (422 mg) und N-Methylmorpholin (98 mg) bei –5°C gegeben. Eine Lösung aus O-t-Butyl-Hydroxylaminhydrochlorid (133 mg) und N-Methylmorpholin (107 mg) in THF (2 ml) wurde tropfenweise nach weiterem 20 Minuten langem Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf RT erwärmt und stand über Nacht. Das Umsetzungsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert, mit 0,5 N Zitronensäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Chloroform/Methanol, 5/1) gereinigt, um das Produkt (260 mg, 54%) zu geben.
  • Schritt 5: 6-Carboxy-2H-2-(4-phenoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-hydroxyamid
  • Zu einer Lösung aus 6-Ethoxycarbonyl-2H-2-(4-phenoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-t-butoxyamid (256 mg) in Ethanol (5 ml) und THF (5 ml) wurde 1 N NaOH (560 μl) langsam bei 0°C gegeben. Nach 30 Minuten langem Rühren wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht stehen gelassen. Das Umsetzungsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und mit 1 N Zitronensäure angesäuert, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt (241 mg) wurde im folgenden Schritt ohne Reinigung verwendet.
  • 6-Carboxy-2H-2-(4-phenoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-t-butoxyamid (124 mg) wurde in TFA (10 ml) gelöst. Das Gemisch wurde bei RT 2 Tage lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Silicagel (Eluens: Chloroform/Methanol, 5/1) gereinigt, um die Hydroxamsäure (99 mg, 46% in 2 Schritten) zu geben.
  • Die folgenden in den Tabellen 17, 17' und 17'' aufgelisteten Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt.
  • Figure 01050001
  • Figure 01060001
  • Figure 01070001
  • Figure 01080001
  • Beispiel 804
    Figure 01090001
  • Schritt 1: Ethyl-6-carboxy-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylacetat
  • Ethyl-6-t-butoxycarbonyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylacetat (32,9 g) wurde in 5% – Ethandithiol in TFA (100 ml) gelöst und stand bei RT 1,5 Std. lang. Toluol (100 ml) wurde zugegeben und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit gemischtem Lösungsmittel aus Ether und Hexan gewaschen, um 30,2 g Ethyl-6-carboxy-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylacetat als blass gelben Feststoff zu geben.
  • Schritt 2: Ethyl-6-isopropylcarbamoyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(M)-on-4-ylacetat
  • Ethyl-6-carboxyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylacetat (2 g) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst, und Oxalylchlorid (1,22 g) wurde bei 4°C zugegeben. 1 Tropfen DMF wurde zugegeben und auf RT erwärmt und 3 Std. lang gerührt. Toluol (20 ml) wurde zugegeben und unter verringertem Druck konzentriert. Dieses Säurechlorid wurde in Dichlormethan (15 ml) gelöst und zu einer Dichlormethanlösung (10 ml) aus Diisopropylamin (299 mg) und Triethylamin (511 mg) bei 4°C gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde 4 Std. lang bei RT gerührt, mit 5% KHSO4 wässr. verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit ges. NaHCO3 wässr. und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 1,47 g Ethyl-6-isopropylcarbamoyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylacetat als blass gelbes Öl zu geben.
  • Schritt 3: 6-Isopropylcarbamoyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-hydroxyamid
  • Das Produkt aus Schritt 2 wurde durch das in Beispiel 777 (Schritt 3) beschriebene Verfahren in die Hydroxamsäure umgewandelt.
  • Die folgenden in der Tabelle 18 aufgelisteten Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt.
  • Figure 01110001
  • Figure 01120001
  • Figure 01130001
  • Figure 01140001
  • Figure 01150001
  • Beispiel 835
    Figure 01160001
  • Schritt 1: Methyl-6-hydroxymethyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylacetat
  • Ethylchlorformiat (3,475 g) wurde tropfenweise zu einer THF-Lösung (30 ml) aus Methyl-6-carboxy-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylacetat (2,795 g) und Triethylamin (3,241 g) bei 0°C gegeben. Eine Lösung aus Natriumborhydrid (3,160 g) in Wasser (5 ml) wurde tropfenweise nach weiterem einstündigem Rühren zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei 0°C eine Stunde lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Essigsäure gequencht und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Toluol/EtOAc, 4/1) gereinigt, um das Produkt (2,294 g, 79%) zu geben.
  • Schritt 2: Methyl-6-t-butyldimethylsiloxymethyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylacetat
  • Zu einer Lösung aus Methyl-6-hydroxymethyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylacetat (2,294 g) und Imidazol (1,612 g) in DMF (30 ml) wurde langsam eine Lösung aus TBDMSCl (2,665 g) in DMF (5 ml) gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei RT 2 Tage lang gerührt und mit Wasser gequencht. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Toluol/EtOAc, 50/1) gereinigt, um das Produkt (2,966 g, quant.) zu geben.
  • Schritt 3: 6-Hydroxymethyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-hydroxyamid
  • Zu einer Lösung aus dem Methylester (2,966 g) in Methanol (20 ml) wurde 1 N NaOH (8,86 ml) langsam bei 0°C gegeben. Nach 30 Minuten langem Rühren wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht stehen lassen. Das Umsetzungsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser gelöst. Nachdem der pH-Wert mit Essigsäure eingestellt worden war, wurde das Produkt mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um das Produkt (1,208 g, 42%) als einen weißen Feststoff zu geben.
  • Isobutylchlorformiat (373 mg) wurde tropfenweise bei –5°C zu einer THF-Lösung (10 ml) aus 6-t-Butyldimethylsiloxymethyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure (1,208 g) und N-Methylmorpholin (276 mg) gegeben. Eine THF-Lösung (1 ml) aus O-TMS-Hydroxylamin (313 mg) wurde nach weiterem 20 Minuten langem Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde bei –5°C 2 Std. lang gerührt, allmählich unter Rühren auf RT erwärmt und über Nacht stehen gelassen. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 N HCl und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Chloroform/Methanol, 10/1) gereinigt, um die Hydroxamsäure (645 mg, 70%) als ein weißes Pulver zu geben.
  • Die folgenden in der Tabelle 19 aufgelisteten Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt.
  • Figure 01180001
  • Beispiel 840
    Figure 01190001
  • Schritt 1: 6-Methoxymethyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure
  • Zu einer Lösung aus Methyl-6-hydroxymethyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylacetat (335 mg) und Tetra-n-buthylammoniumiodid (133 mg) in Toluol (10 ml) wurde 50% NaOH wässr. (5 ml) gegeben. Nach 30 Minuten langem Rühren wurde langsam Dimethylsulfat (1,47 g) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde heftig bei RT über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 4 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt (346 mg) wurde im folgenden Schritt ohne Reinigung verwendet.
  • Schritt 2: 6-Methoxymethyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-hydroxyamid
  • Das Rohprodukt (305 mg) aus Schritt 1 wurde in Dichlormethan (4 ml) und Pyridin (3 ml) gelöst, und Pentafluorphenyltrifluoracetat (664 mg) wurde zugegeben. Nach 3 Stunden langem Rühren wurde langsam O-TBDMS-Hydroxylamin (465 mg) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in EtOAc gelöst. Die organische Schicht wurde mit 1 N HCl und Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit präparativer Dünnschichtchromatographie auf Silicagel (EtOAc) gereinigt, um die Hydroxamsäure (190 mg, 60% in 2 Schritten) als einen blass orangen Feststoff zu geben.
    1H-NMR (DMSO-d6, δ); 2,65 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,72 (3H, m), 3,80 (1H, m), 4,39 (2H, m), 4,46 (2H, m), 6,84 (2H, d, J = 8,61 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,25 Hz), 7,12 (3H, m), 7,34 (1H, d, J = 7,89 Hz), 9,00 (1H, s), 10,77 (1H, s)
  • Beispiel 841
    Figure 01200001
  • Schritt 1: 6-Methoxycarbonyl-3H-1,2,3-benzodithiazol-2-oxid
  • Zu Schwefelmonochlorid (170 ml) wurde langsam eine Lösung aus Methyl-4-aminobenzoat in Essigsäure (200 ml) bei 0 bis 10°C gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei 65°C 4 Std. lang gerührt. Zu dem gekühlten Gemisch wurde Toluol (300 ml) gegeben, das feste Produkt wurde durch Filtration gesammelt und drei Mal mit Toluol gewaschen. Nach dem Trocknen unter verringertem Druck wurde dieser Feststoff (30,888 g, 94%) in 5% Natriumacetat wässr. gelöst, und die Lösung wurde 2 Std. lang bei RT gerührt. Das feste Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Toluol gewaschen. Nach dem Trocknen unter verringertem Druck wurde das Produkt (28,028 g, 98%) erhalten. Verfahren nach Sawhney (Indian J. Chem. 33B, 280 (1994)).
  • Schritt 2: t-Butyl-7-methoxycarbonyl-2H-2-(4-methoxy-benzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylacetat
  • Zu einer Lösung aus 6-Methoxycarbonyl-3H-1,2,3-benzodithiazol-2-oxid (11,46 g) und 2-Brom-3-(4-methoxyphenyl)propionsäure (12,96 g) in 50% MeOH wässr. (100 ml) wurde langsam Triethylamin (50 ml) bei 70°C gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei 70°C 2 Std. lang gerührt. Das Gemisch wurde auf RT gekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit 5% Na2CO3 wässr. und 1 N HCl gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation aus Et2O und Hexan gereinigt, um das Produkt (15,131 g, 88%) als ein weißes Pulver zu geben.
  • Zu einer Lösung aus 7-Methoxycarbonyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on (7,00 g) in DMF (40 ml) wurde NaH (1,47 g, 60% in Öl) bei RT gegeben. Nach 20 Minuten langem Rühren wurde langsam t-Butylbromacetat (5,56 g) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Toluol/EtOAc, 20/1) gereinigt, um das Produkt (6,994 g, 64%) zu geben.
  • Schritt 3: 7-Carboxy-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-hydroxamid
  • t-Butyl-7-methoxycarbonyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylacetat (4,81 g) wurde in TFA (19 ml) und Ethandithiol (1 ml) gelöst. Das Gemisch wurde 2 Std. lang bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 5% Na2CO3 verdünnt, und mit Et2O gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 4 N HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: EtOAc) gereinigt, um das Produkt (3,522 g, 83%) zu geben.
  • Isobutylchlorformiat (1,304 g) wurde tropfenweise zu einer THF-Lösung (20 ml) aus 7-Methoxycarbonyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H-on-4-ylessigsäure (3,484 g) und N-Methylmorpholin (0,966 g) bei –5°C gegeben. Eine THF-Lösung (1 ml) aus O-TMS-Hydroxylamin (1,096 g) wurde nach weiterem 20 Minuten langem Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde bei –5°C 2 Std. lang gerührt, allmählich unter Rühren auf RT erwärmt und stand über Nacht. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 N HCl und Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Toluol/EtOAc, 3/1) gereinigt, um die Hydroxamsäure (2,943 g, 81%) als ein weißes Pulver zu geben.
  • Zu einer Lösung aus 7-Methoxycarbonyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-hydroxamid (2,827 g) in Methanol (10 ml) und THF (10 ml) wurde langsam 1 N NaOH (13,6 ml) bei 0°C gegeben. Nach 30 Minuten langem Rühren wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht stehen lassen. Das Umsetzungsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 5% Na2CO3 wässr. gelöst und mit Et2O gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 4 N HCl angesäuert, und das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus EtOAc gereinigt, um die Hydroxamsäure (1,234 g, 45%) als einen weißen Feststoff zu geben.
  • Die folgenden in den Tabellen 20 und 20' aufgelisteten Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt.
  • Figure 01230001
  • Figure 01240001
  • Beispiel 846
    Figure 01250001
  • Schritt 1: 7-Carboxy-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-allyloxyamid
  • Zu einer Lösung aus 7-Methoxycarbonyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-allyloxyamid (5,067 g) in Methanol (15 ml) und THF (15 ml) wurde langsam 1 N NaOH (16,65 ml) bei 0°C gegeben. Nach 30 Minuten langem Rühren wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht stehen gelassen. Das Umsetzungsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 5% Na2CO3 wässr. gelöst und mit Et2O gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 4 N HCl angesäuert, und das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus EtOAc gereinigt, um die Hydroxamsäure (4,748 g, 97%) als einen weißen Feststoff zu geben.
  • Schritt 2: 7-Isopropylcarbamoyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-hydroxyamid
  • Zu einer Lösung aus 7-Carboxy-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-allyloxyamid (221 mg) und Isopropylamin (36 mg) in DMF (10 ml) wurden HOBt (552 mg) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid·HCl (EDC·HCl) (690 mg) gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit 1 N HCl, 5% Na2CO3 wässr. und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde im folgenden Schritt ohne Reinigung verwendet.
  • Zu einer Lösung des Rohprodukts von Isopropylcarbamoyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-allyloxyamid in 80% Ethanol wässr. (8 ml) wurde Pd(OAc)2 (12 mg), PPh3 (53 mg) und Ameisensäure (69 mg) gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde unter Stickstoff 1 Std. lang bei 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in EtOAc gelöst. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Silicagel (Chloroform/Methanol, 8/1) gereinigt, um die Hydroxamsäure (207 mg, 93% in 2 Schritten) als einen blass orangen Feststoff zu geben.
  • Die folgenden in den Tabellen 21 aufgelisteten Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt.
  • Figure 01270001
  • Figure 01280001
  • Figure 01290001
  • Beispiel 867
    Figure 01300001
  • Schritt 1: 7-Amino-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-hydroxyamid
  • Das Produkt in Beispiel 757 (400 mg) wurde in MeOH (10 ml) und AcOH (1 ml) gelöst. 10% Pd/C (200 mg) wurde zugegeben, und das Umsetzungsgemisch wurde heftig bei RT 5 Std. lang unter H2 gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/MeOH, 30/1, 10/1) gereinigt, um das Produkt als einen blass gelben Feststoff (162 mg) zu geben.
  • Die folgenden in der Tabelle 22 aufgelisteten Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt.
  • Figure 01310001
  • Beispiel 869
    Figure 01320001
  • Schritt 1: Ethyl-6-azidomethyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylacetat
  • Ethyl-6-hydroxymethyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylacetat (1,75 g), hergestellt durch das in Beispiel 835 (Schritt 1) beschriebene Verfahren, wurde in THF (16 ml) gelöst, und Triethylamin (0,93 ml) und Methansulfonylchlorid (0,51 ml) wurden langsam bei 0°C zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei 0°C 2 Std. lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in DMF (30 ml) gelöst, und Natriumazid (636 mg) wurde bei 0°C zugegeben. Das Rühren wurde 1 Std. bei 0°C und 2 Std. lang bei RT fortgeführt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Hexan : EtOAc = 5 : 1, 3 : 1) gereinigt. 1,83 g des Produkts wurde als Öl erhalten.
  • Schritt 2: Ethyl-6-N-t-butoxycarbonylaminomethyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylacetat
  • Die in Schritt 1 erhaltene Verbindung (1,07 g) wurde in Methanol (20 ml) und EtOAc (5 ml) gelöst. 10% Pd/C (300 mg) wurde zugegeben, und das Umsetzungsgemisch wurde bei RT 2 Std. lang unter H2 heftig gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (20 ml) gelöst, Di-t-butyldicarbonat (0,74 g) und NaHCO3 (0,21 g) wurden bei 0°C zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Hexan/EtOAc, 5/1, 3/1, 2/1) gereinigt. 0,67 g des Produkts wurde als Öl erhalten.
  • Schritt 3: 6-N-t-Butoxycarbonylaminomethyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-hydroxyamid
  • Die Verbindung in Schritt 2 wurde durch die zu jenen in Beispiel 777 beschriebenen Umsetzungen in 600 mg der Hydroxamsäure umgewandelt.
  • Schritt 4: 6-Aminomethyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-hydroxyamid-hydrochlorid
  • Eine Lösung aus der Verbindung in Schritt 3 (485 mg) in 4 N HCl/Dioxan (3 ml) wurde 1 Std. lang bei 0°C gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Et2O verdünnt, und der Niederschlag wurde filtriert und mit Et2O gewaschen. 300 mg des Produkts wurde als blass gelber Feststoff erhalten.
  • Die folgenden in der Tabelle 23 aufgelisteten Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt.
  • Figure 01340001
  • Beispiel 873
    Figure 01350001
  • Schritt 1: Ethyl-6-tetrazolyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylacetat
  • Ethyl-6-cyano-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzo-thiazin-3(4H)-on-4-ylacetat (700 mg) wurde in DMF (5 ml) gelöst, und Natriumazid (573 mg), Ammoniumchlorid (641 mg) wurden bei RT zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei 90°C 24 Std. lang gerührt, mit Wasser (50 ml) und 1 N HCl (5 ml) verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Chloroform/MeOH, 30/1, 20/1, Chloroform/MeOH/AcOH = 20/1/0,1) gereinigt. 800 mg des Produkts wurde als Öl erhalten.
  • Schritt 2: 6-Tetrazolyl-2H-2-benzyl-1,4-benzothiazin-3(4H)on-4-ylessigsäure-N-hydroxyamid
  • Die Verbindung in Schritt 1 wurde in 594 mg des Produkts durch das zu Beispiel 777 analoge Verfahren umgewandelt.
  • Die folgenden in der Tabelle 24 aufgelisteten Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt.
  • Figure 01360001
  • Beispiel 876
    Figure 01370001
  • Schritt 1: Ethyl-6-(2,3-di-t-butoxycarbonylguanidino)-methyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-onylacetat
  • Die in Beispiel 869 (Schritt 2) erhaltene Verbindung wurde in THF (2 ml) und H2O (0,04 ml) gelöst. Der N,N'-Di-butoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff (369 mg) und Triethylamin (89 μl) wurden bei RT zugegeben, und das Rühren wurde 2 Std. lang bei 50°C fortgeführt. Das Umsetzungsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Hexan/EtOAc, 8/1, 6/1) gereinigt. 200 mg des Produkts wurde als Öl erhalten.
  • Schritt 2: 6-(2,3-Di-t-butoxycarbonylguanidino)methyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-hydroxyamid
  • Die Verbindung in Schritt 1 wurde in 510 mg des Produkts durch das zu Beispiel 777 analoge Verfahren umgewandelt.
  • Schritt 3: 6-Guanidinomethyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäurehydroxyamid
  • Die Verbindung in Schritt 2 (110 mg) wurde in TFA (3 ml) – Ethandithiol (100 μl) bei 0°C gelöst und bei RT 1 Std. lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Et2O – Toluol (4 : 1) verdünnt, und das Produkt (29 mg) wurde als Niederschlag erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, δ) 2,62 (1H, dd, J = 9 Hz, 14 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 6,14 Hz), 3,78 (3H, s), 3,78 (1H, dd, J = 6 Hz, 9 Hz), 4,34 (2H, d, J = 6 Hz), 4,45–4,90 (2H, m), 6,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (1H, s), 7,30 (4H, bs), 7,38 (1H, d, J = 8 Hz), 8,00 (1H, t, J = 6 Hz), 8,97, 9,42 (1H, bs), 10,31, 10,80 (1H, bs)
  • Beispiel 877
    Figure 01380001
  • Schritt 1: 2-Methyl-5H-5-(4-chlorbenzyl)pyrazolo[4,3-b]thiazin-6-(7H)-on
  • Eine Lösung aus 5-Methylpyrazolo[3,4-d]dithiazoliumchlorid (930 mg), welches durch das Verfahren von Chenard hergestellt wurde (J. Org. Chem. 49, 1224 (1984)), in 20% NaOH wässr. (15 ml) wurde 1 Std. lang bei 80°C erhitzt. Eine Lösung aus 2-Brom-3-(4-chlorphenyl)propionsäure (1,05 g) in 20% NaOH wässr. (10 ml) wurde bei 80°C zugegeben, und die Temperatur wurde 1,5 Std. lang bei 80°C gehalten. Das Gemisch wurde auf RT gekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäure (50 ml) gelöst und 2,5 Std. lang bei 80°C erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf RT gekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit Wasser, 5% Na2CO3 wässr. und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation aus Et2O gereinigt, um das Produkt (512 mg, 44%) zu geben.
  • Schritt 2: t-Butyl-2-methyl-5H-5-(4-chlorbenzyl)pyrazolo[4,3-b]thiazin-6(7H)-on-7-ylacetat
  • Zu einer Lösung aus dem Produkt aus Schritt 1 (235 mg) in DMF (10 ml) wurde NaH (52 mg, 60% in Öl) gegeben. Nach 30 Minuten langem Rühren wurde langsam t-Butylbromacetat (203 mg) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit 1 N HCl, 5% Na2CO3 wässr. und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Toluol/EtOAc, 20/1) gereinigt, um das Produkt (0,33 g, quant.) zu geben.
  • Schritt 3: 2-Methyl-5H-5-(4-chlorbenzyl)pyrazolo[4,3-b]thiazin-6(7H)-on-7-ylessigsäure-N-hydroxyamid
  • Das Produkt aus Schritt 2 (0,32 g) wurde in TFA (15 ml) bei RT gelöst. Das Gemisch wurde 2 Std. lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Das Rohprodukt (0,28 g) wurde im folgenden Schritt ohne Reinigung verwendet.
  • Isobutylchlorformiat (120 mg) wurde tropfenweise zu einer THF-Lösung (10 ml) aus 2-Methyl-5H-5-(4-chlorbenzyl)pyrazolo[4,3-b]thiazin-6(7H)-on-7-ylessigsäure (0,28 g) und N-Methylmorpholin (170 mg) bei –5°C gegeben. Eine THF-Lösung (1 ml) aus O-TMS-Hydroxylamin (101 mg) wurde nach weiterem 20 Minuten langem Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde bei –5°C 2 Std. lang gerührt, allmählich unter Rühren auf RT erwärmt und stand über Nacht. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem NaHCO3, 1 N HCl und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation aus Et2O gereinigt, um die Hydroxamsäure (221,3 mg, 77% in 2 Schritten) als ein weißes Pulver zu geben.
  • Die folgenden in der Tabelle 25 aufgelisteten Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt.
  • Figure 01400001
  • Beispiel 879
    Figure 01410001
  • Schritt 1: t-Butyl-2-(3-amino-1-methyl-4-pyrazolylthio)-3-(4-chlorphenyl)propanoat
  • Eine Lösung aus 5-Methylpyrazolo[3,4-d]dithiazoliumchlorid (880 mg), welches durch das Verfahren von Chenard hergestellt wurde (J. Org. Chem. 49, 1224 (1984)), in 20% NaOH wässr. (15 ml) wurde bei 90°C 1,5 Std. lang erhitzt. Das Gemisch wurde auf RT gekühlt, und der pH-Wert wurde mit AcOH auf 6,0 eingestellt und mit Na2CO3 ges. auf 10 eingestellt. Zu einem Gemisch des Rohprodukts und Na2CO3 (1,20 g) wurde eine Lösung aus t-Butyl-2-Brom-3-(4-chlorphenyl)propionat (1,21 g) in DMF (20 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei RT über Nacht gerührt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Toluol/EtOAc, 2/1) gereinigt, um das Produkt (820 mg, 59%) zu geben.
  • Schritt 2: t-Butyl-2-(3-iod-1-methyl-4-pyrazolylthio)-3-(4-chlorphenyl)propanoat
  • Zu einer Lösung aus Isoamylnitrit (605 mg) in Diiodmethan (5 ml) bei 100°C wurde eine Lösung des Produkts von Schritt 1 (380 mg) in Dichlormethan (2 ml) tropfenweise gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei 100°C 1 Std. lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Toluol/EtOAc, 20/1) gereinigt, um das Produkt (417 mg, 84%) zu geben.
  • Schritt 3: Methyl-2-(S)-[2-methyl-5H-5-(4-chlorbenzyl)-pyrazol[4,3-b]thiazin-6(7H)-on-7-yl]propanoat
  • Das Produkt aus Schritt 2 (335 mg) wurde in TFA (10 ml) gelöst. Das Gemisch wurde 2 Std. lang bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Zu der Lösung aus dem Rückstand (347 mg) und L-Alaninmethylester·HCl (215 mg) in DMF (10 ml) wurden Et3N (290 μl), HOBt (235 mg) und EDC·HCl (295 mg) gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei RT 2 Tage lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit 1 N HCl, 5% Na2CO3 wässr. und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Toluol/EtOAc, 2/1) gereinigt, um das Alaninderivat (316 mg, 89% in 2 Schritten) zu geben.
  • Zu einer Lösung des Alaninderivats (205 mg) in DMF (10 ml) wurden K2CO3 (112 mg) und Cu-Pulver (128 mg) gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf 140°C erhitzt und 3 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Toluol/EtOAc, 10/1) gereinigt, um das Produkt (128 mg, 83%) zu geben.
  • Schritt 4: 2-(S)-[2-Methyl-5H-5-(4-chlorbenzyl)pyrazolo[4,3-b]thiazin-6(7H)-on-7-yl]propansäure-N-hydroxyamid
  • Zu einer Lösung aus dem Produkt aus Schritt 3 (141 mg) in Methanol (10 ml) wurde langsam 1 N NaOH (2,0 ml) bei 0°C gegeben. Nach 30 Minuten langem Rühren wurde das Gemisch auf RT erwärmt und über Nacht stehen lassen. Das Umsetzungsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc und Wasser gelöst, mit 1 N HCl und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Zu einer THF-Lösung (10 ml) des Rohprodukts (151 mg) und N-Methylmorpholin (45 mg) wurde Isobutylchlorformiat (61 mg) tropfenweise bei –5°C zugegeben. Eine THF-Lösung (0,5 ml) aus O-TMS-Hydroxylamin (51 mg) wurde nach weiterem 30 Minuten langem Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde bei –5°C 2 Std. lang gerührt, allmählich unter Rühren auf RT erwärmt und stand über Nacht. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser gequencht, unter verringertem Druck konzentriert, und in EtOAc gelöst. Die organische Schicht wurde mit 1 N HCl und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation aus Chloroform, Et2O und Hexan gereinigt, um die Hydroxamsäure (110 mg, 78% in 2 Schritten) als ein weißes Pulver zu geben.
  • Die folgenden in der Tabelle 33 aufgelisteten Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt.
  • Figure 01440001
  • Beispiel 880
    Figure 01450001
  • Schritt 1: 7-Allyloxy-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on
  • Zu einer Lösung aus 7-Metoxymethyloxy-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H-on (1 g) in MeOH (20 ml) wurde 4 N HCl-Dioxan (2 ml) bei RT gegeben, und das Rühren wurde 24 Std. lang fortgeführt. Das Umsetzungsgemisch wurde konzentriert, und Et2O wurde zugegeben. Das farblose Kristallisat (800 mg) wurde filtriert.
  • Das Produkt wurde in DMF (5 ml) gelöst, und Allylbromid (252 μl) und K2CO3 (366 mg) wurden bei 0°C zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei RT 24 Std. lang gerührt, mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Hexan/EtOAc, 4/1, 3/1) gereinigt. 560 mg des Produkts wurde als Öl erhalten.
  • Schritt 2: 7-Allyloxy-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-allyloxyamid
  • Das Produkt aus Schritt 1 (560 mg) wurde wie in Beispiel 777 beschrieben in 7-Allyloxy-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-allyloxyamid umgewandet. Das Produkt (650 mg) wurde als Öl erhalten.
  • Schritt 3: 7-Hydroxy-2H-2-(4-methoxybenzyl)-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-hydroxylamid
  • Zu einer Lösung des Produkts aus Schritt 2 (650 mg), welche in EtOH (8 ml) und H2O (2 ml) gelöst wurde, wurden Tetrakistriphenylphosphinpalladium (175 mg) und Ameisensäure (108 μl) bei RT gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss 2 Std. lang erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit ges. NaHCO3, Salzlösung, 1 N HCl und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagelsäulenchromatographie (Eluens: Chloroform/MeOH, 50/1, 30/1) gereinigt. Der ölige Rückstand wurde in Toluol – Et2O auskristallisiert, und das Produkt (345 mg) wurde als blass blauer Kristall erhalten.
  • Die folgenden in der Tabelle 26 aufgelisteten Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt.
  • Figure 01470001
  • Beispiel 882
    Figure 01480001
  • Schritt 1: Methyl-7-fluor-2H-2-benzyl-2-methyl-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylacetat
  • Methyl-7-fluor-2H-2-benzyl-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylacetat (100 mg, 0,29 mmol) wurde in THF (5 ml) bei –78°C gelöst, und eine 1 M Lithiumhexamethyldisilazanlösung in THF (0,64 mmol, 0,64 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Std. lang gerührt und Methyliodid (39,7 ml, 0,64 mmol) wurde zugegeben. Man ließ das Gemisch auf RT wärmen, dann wurde es in eine gesättigte Lösung aus Natriumcarbonat (5 ml) gegossen und mit EtOAc verdünnt. Die 2 Schichten wurde getrennt und die Wasserschicht 2 weitere Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit MgSO4 getrocknet, eingedampft und in den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung übertragen.
  • Schritt 2: 7-Fluor-2H-2-benzyl-2-methyl-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure
  • Die Verbindung in Schritt 1 wurde in Dioxan (2 ml) und einer gesättigten Lösung aus Lithiumhydroxid (2 ml) gelöst. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt, dann mit konz. HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert, mit MgSO4 getrocknet und eingedampft, um Produkt 3 als einen Feststoff zu geben.
  • Schritt 3: 7-Fluor-2H-2-benzyl-2-methyl-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-4-ylessigsäure-N-hydroxyamid
  • Die in Schritt 2 erhaltene Säure wurde in 1 ml DCM und 1 ml Pyridin gelöst. Pentafluorphenoltrifluoracetat (74,7 ml, 0,43 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Dann wurde O-TBDMSNH2OH (129 mg, 0,87 mmol) zugegeben, das Gemisch weitere 12 Stunden lang gerührt, dann mit k. HCl angesäuert, bis pH = 1, mit DCM (3 ml) und Wasser (2 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und dann eingedampft, der erhaltene Feststoff wurde wieder in DMSO gelöst und unter Verwendung von Umkehrphasen-HPLC gereinigt.
    Retentionszeit der HPLC-Analyse: 2,69 min
    Masse: 361,2, 328,0 (MG. = 360)
  • Beispiel 883
    Figure 01490001
  • Schritt 1: Methyl-[2H-2-benzyl-6-N-methylcarbamoyl-3(4H)-oxo-1,4-benzothiazin-4-yl]acetat
  • Methyl[2H-2-benzyl-6-carboxyl-3(4H)-oxo-1,4-benzothiazin-4-yl]acetat (62 mg, 0,17 mmol), Diisopropylethylamin (45 ml, 0,25 mmol), HOBT (35 mg, 0,25 mmol) und EDC·HCl (50 mg, 0,25 mmol) wurden in DCM (2 ml) gelöst, und das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Methylamin (64 ml, 0,5 1 mmol) (8,03 M in Ethanol) wurde zu dem Gemisch gegeben, und das Rühren wurde weitere 12 Stunden lang fortgeführt. Das Umsetzungsgemisch wurde in DCM (5 ml) verdünnt und mit 1 N HCl (2 × 2 ml), Wasser (2 ml) und Salzlösung (2 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum eingedampft und das rohe Amid wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt 2: [2H-2-Benzyl-6-N-methylcarbamoyl-3(4H)-oxo-1,4-benzothiazin-4-yl]essigsäure-N-hydroxyamid
  • Kaliumhydroxid (109 mg, 1,93 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (85 mg, 1,22 mmol) wurden in Methanol (0,53 ml bzw. 0,9 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Sobald die Lösung erhalten wurde, wurde das Kaliumhydroxid in die Hydroxylaminlösung bei 0°C gegossen, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 1 Stunde lang gehalten. Der Niederschlag (Kaliumchlorid) wurde abfiltriert, die Flüssigkeit in die Lösung aus dem in Schritt 1 erhaltenen Methylester (in Methanol (1 ml) gegeben, und das Rühren wurde weitere 3 Stunden lang fortgeführt. Essigsäure (0,5 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben, und das Lösungsmittel wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde dann wieder in Wasser gelöst und mit Ethylacetat (2 × 3 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde zur Trockene eingedampft, wieder in DMSO gelöst und über Umkehrphasenchromatographie gereinigt, um das Hauptprodukt der Umsetzung zusammen mit einer kleinen Menge des Sulfoxids zu erbringen.
  • Die folgenden in der Tabelle 27 und 28 aufgelisteten Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt.
  • Figure 01510001
  • Figure 01520001
  • Figure 01530001
  • Beispiel 938
    Figure 01540001
  • Schritt 1: Methyl-7-acetoamino-2H-2-(4-methoxybenzyl)-3(4H)-oxo-1,4-benzothiazin-4-ylacetat
  • Methyl-7-amino-2H-2-(4-methoxybenzyl)-3(4H)-oxo-1,4-benzothiazin-4-ylacetat (63 mg, 0,17 mmol) wurde in DCM (2 ml) gelöst. Triethylamin (24 ml, 0,17 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Acetylchlorid (12 ml, 0,17 mmol), und das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde in DCM (5 ml) verdünnt und mit gesättigtem Na2CO3 (2 × 2 ml), Wasser (2 ml) und Salzlösung (2 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert, und das rohe Amid wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt 2: [7-Acetoamino-2H-2-benzyl-3(4H)-oxo-1,4-benzothiazin-4-yl]-essigsäure-N-hydroxyamid
  • Kaliumhydroxid (109 mg, 1,93 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (85 mg, 1,22 mmol) wurden in Methanol (0,53 ml bzw. 0,9 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Sobald eine Lösung erhalten wurde, wurde das Kaliumhydroxid in die Hydroxylaminlösung bei 0°C gegossen und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 1 Stunde lang gehalten. Der Niederschlag (Kaliumchlorid) wurde abfiltriert, die Flüssigkeit in die Lösung aus dem in Schritt 1 erhaltenen Methylester in Methanol (1 ml) gegeben, und das Rühren wurde weitere 3 Stunden lang fortgeführt. Essigsäure (0,5 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben, und das Lösungsmittel wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde dann wieder in Wasser gelöst und mit Ethylacetat (2 × 3 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde zur Trockene eingedampft, in DMSO gelöst und über Umkehrphasenchromatographie gereinigt, um das Hauptprodukt der Umsetzung zusammen mit einer kleinen Menge des Sulfoxids zu erbringen.
  • Die folgenden in der Tabelle aufgelisteten 29 Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt.
  • Figure 01560001
  • Beispiel 959
    Figure 01570001
  • Schritt 1: Methyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-6-methylsulfonylamino-3(4H)-oxo-1,4-benzothiazin-4-yl-acetat
  • Methyl-6-amino-2H-2-(4-methoxybenzyl)-3(4H)-oxo-1,4-benzothiazin-4-ylacetat (63 mg, 0,16 mmol) wurde in DCM (2 ml) und Pyridin (0,5 ml) gelöst. Methylsulfonylchlorid (20 ml, 0,26 mmol) wurde zugegeben, und das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde in DCM (5 ml) verdünnt und mit 1 N HCl (2 × 2 ml), Wasser (2 ml) und Salzlösung (2 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert, und das rohe Sulfonamid wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt 2: 2H-2-(4-Methoxybenzyl)-6-methylsulfonylamino-3(4H)-oxo-1,4-benzothiazin-4-ylessigsäure-N-hydroxyamid
  • Kaliumhydroxid (109 mg, 1,93 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (85 mg, 1,22 mmol) wurden in Methanol (0,53 ml bzw. 0,9 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Sobald eine Lösung erhalten wurde, wurde das Kaliumhydroxid in die Hydroxylaminlösung bei 0°C gegossen und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 1 Stunde lang gehalten. Der Niederschlag (Kaliumchlorid) wurde abfiltriert, die Flüssigkeit in die Lösung aus dem in Schritt 1 erhaltenen Methylester in Methanol (1 ml) gegeben, und das Rühren wurde weitere 3 Stunden lang fortgeführt. Essigsäure (0,5 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben, und das Lösungsmittel wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde dann in Wasser gelöst und mit Ethylacetat (2 × 3 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden zur Trockene eingedampft, wieder in DMSO gelöst und über Umkehrphasenchromatographie gereinigt.
  • Die folgenden in der Tabelle 30 aufgelisteten Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt.
  • Figure 01590001
  • Beispiel 972
    Figure 01600001
  • Schritt 1: Methyl-2H-2-(4-methoxybenzyl)-7-(N'-methylureido)-3(4H)-oxo-1,4-benzothiazin-4-ylacetat
  • Methyl-7-amino-2H-2-(4-methoxybenzyl)-3(4H)-oxo-1,4-benzothiazin-4-ylacetat (63 mg, 0,16 mmol) wurde in DCM (2 ml) und Pyridin (0,5 ml) gelöst. Methylisocyanat (15 mg, 0,26 mmol) wurde zugegeben, und das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde in DCM (5 ml) verdünnt und mit gesättigter Na2CO3 (2 × 2 ml), Wasser (2 ml) und Salzlösung (2 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert, und der rohe Harnstoff wurde direkt in den nächsten Schritt übertragen.
  • Schritt 2: 2H-2-(4-Methoxybenzyl)-7-(N'-methylureido)-3(4H)-oxo-1,4-benzothiazin-4-ylessigsäure-N-hydroxyamid
  • Kaliumhydroxid (109 mg, 1,93 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (85 mg, 1,22 mmol) wurden in Methanol (0,53 ml bzw. 0,9 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Sobald eine Lösung erhalten wurde, wurde das Kaliumhydroxid in die Hydroxylaminlösung bei 0°C gegossen und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 1 Stunde lang gehalten. Der Niederschlag (Kaliumchlorid) wurde abfiltriert, die Flüssigkeit in die Lösung aus dem in Schritt 1 erhaltenen Methylester in Methanol (1 ml) gegeben, und das Rühren wurde weitere 3 Stunden lang fortgeführt. Essigsäure (0,5 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben, und das Lösungsmittel wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde dann in Wasser gelöst und mit Ethylacetat (2 × 3 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden zur Trockene eingedampft, wieder in DMSO gelöst und über Umkehrphasenchromatographie gereinigt.
  • Die folgenden in der Tabelle 31 aufgelisteten Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt.
  • Figure 01620001
  • Beispiel 986
    Figure 01630001
  • Schritt 1: Methyl-7-benzylamino-2H-2-(4-methoxybenzyl)-3(4H)-oxo-1,4-benzothiazin-4-yl-acetat
  • Methyl-7-amino-2H-2-(4-methoxybenzyl)-3(4H)-oxo-1,4-benzothiazin-4-yl-acetat (63 mg, 0,17 mmol) und Diisopropylethylamin (45,5 ml, 0,27 mmol) wurden in DCM (2 ml) gelöst. Benzaldehyd (27 ml, 0,26 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (58 mg, 0,26 mmol) wurden zu der Lösung gegeben, was zu einer Suspension führte, die bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt wurde. Das Umsetzungsgemisch wurde in DCM (5 ml) verdünnt und mit gesättigtem Na2CO3 (2 × 2 ml), Wasser (2 ml) und Salzlösung (2 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert und das rohe Amin wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt 2: 7-Benzylamino-2H-2-(4-methoxybenzyl)-3(4H)-oxo-1,4-benzothiazin-4-yl-essigsäure-N-hydroxyamid
  • Kaliumhydroxid (109 mg, 1,93 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (85 mg, 1,22 mmol) wurden in Methanol (0,53 ml bzw. 0,9 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Sobald eine Lösung erhalten wurde, wurde das Kaliumhydroxid in die Hydroxylaminlösung bei 0°C gegossen, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 1 Stunde lang gehalten. Der Niederschlag (Kaliumchlorid) wurde abfiltriert, die Flüssigkeit in die Lösung aus dem in Schritt 1 erhaltenen Methylester in Methanol (1 ml) gegeben, und das Rühren wurde weitere 3 Stunden lang fortgeführt. Essigsäure (0,5 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben, und das Lösungsmittel wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde dann in Wasser gelöst und mit Ethylacetat (2 × 3 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden zur Trockene eingedampft, wieder in DMSO gelöst und über Umkehrphasenchromatographie gereinigt.
  • Die folgenden in der Tabelle 32 aufgelisteten Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt.
  • Figure 01650001
  • Die Ergebnisse des biologischen Testens einiger Verbindungen werden nachstehend beschrieben.
  • Biologische Daten
  • Verwendete Metalloproteinasen und Inhibitionsanalysen werden nachstehend beschrieben.
  • MMP-2 und MMP-9
  • Beide Enzyme waren im Handel als aktive Formen erhältlich (Yagai-Cosmobio) und wurden für die Inhibitionsanalysen verwendet.
  • MMP-3 (Matrix-Metalloproteinase-3, Stromelysin-1)
  • Eine C-endständig verkürzte Form von menschlicher Prostromelysin cDNA (proMMP-3, cDNA Sequenz in Nature, 348, 699–704 (1990)) wurde subkloniert, in E. coli exprimiert und wie zuvor beschrieben (Biochemistry 30, 6476–6483 (1991)) gereinigt. Aktivierung von proMMP-3 wurde durch 60 min lange Behandlung mit 1 mM 4-Aminophenylquecksilberacetat bei 37°C erreicht.
  • MMP-13 (Matrix-Metalloproteinase-13, Collagenase-3)
  • Um eine C-endständig verkürzte Form von Procollagenase-3 (proMMP-13) cDNA (J. Biol. Chem., 269 (24), 16766–16773 (1994)) subzuklonieren, wurden zwei synthetische Oligonucleotidprimer
    Figure 01660001
    wobei der erstere die Sequenzen für eine einzige NdeI Stelle (unterstrichen) einbeziehen, einschließlich des anfänglichen Methionins, und der letztere Sequenzen für ein Stop-Codon und eine BamHI Stelle (unterstrichen) aufweist, mit einer menschlichen Chondrocyten-cDNA-Bank (CLONTECH) in PCR verwendet. Mit diesen Primern und Pfu DNA Polymerase (STRATAGENE) in PCR, wurde ein 767 bp langes Fragment erzeugt, das eine 84 Aminosäuren lange Prosequenz und 164 Aminosäuren des reifen MMP-13 codiert. Das Fragment wurde mit NdeI und BamHI verdaut, in die NdeI und BamHI Stellen von pET11a (STRATAGENE) ligiert, in E. coli BL21 (DE3) transformiert und gezüchtet. Der rohe Zellextrakt wurde wie in Biochemistry beschrieben, hergestellt. Der Extrakt wurde gegen 20 mM Tris-HCl (pH 7,2)/5 mM CaCl2/0,02% NaN3 dialysiert und auf eine SP Sepharose HP Säule (1,6 × 10 cm, Amersham-Pharmacia Biotech) aufgetragen, und die Elution wurde mit 50 ml eines Gradienten von 0 bis 0,3 M NaCl (partiell gereinigtes proMMp-13 wurde bei ungefähr 0,2 M eluiert) durchgeführt. Die Fraktion wurde gegen 20 mM Tris-HCl (pH 7,2)/5 mM CaCl2/200 mM (NH4)2SO4/0,02% NaN3 dialysiert und auf eine Phenylsepharose HP Säule (1,6 × 5 cm, Amersham-Pharmacia Biotech) aufgetragen, und die Elution wurde mit 20 ml eines linearen Gradienten von 0,2 bis 0 M (NH4)2SO4 (reines proMMp-13 wurde bei ungefähr 50 mM eluiert) durchgeführt. Die Fraktion wurde durch eine YM-5 Ultrafiltrationsmembran konzentriert und mit 4-Aminophenylquecksilberacetat aktiviert, und aktives MMp-13 wurde von Propeptidfragmenten durch Gelfiltrationschromatographie, wie in Biochemistry beschrieben, getrennt.
  • Inhibitionsanalyse gegeben MMPs
  • Enzymatische Analysen wurde in Übereinstimmung mit dem Verfahren von C. G. Knight (FEBS Lett., 296 (3), 263–266 (1992)) durchgeführt. Das fluoreszierende MCA-markierte Substrat, (7-Methoxycumalin-4-yl)-Pro-Leu-Gly-Leu-L-[N-(2,4-dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionyl]-Ala-Arg-NH2 (Peptide Institute. Inc.), wurde zum Messen der Inhibitionskinetik für jede getestete Verbindung verwendet.
  • Das Substrat wurde bei 37°C 1,5 Stunden lang mit aktivem MMP (bei 20 nM, außer MMP-13 bei 5 nM) (MMP-1; 24 Stunden lang) und einer Testverbindung in einem Analysepuffer, welcher 100 mM Tris-HCl (pH 7,5), 10 mM CaCl2, 100 mM NaCl und 0,05% Brij-35 enthält, inkubiert. Nachdem das Gemisch bei 100 μl/Vertiefung auf eine Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen plattiert und bei 37°C inkubiert wurde, wurde die enzymatische Aktivität in Gegenwart der Verbindung durch das Messen der Fluoreszenzintensität (λex 320 nm, λem 405 nm) abgeschätzt, und IC50 wurde bestimmt.
  • Inhibition gegen MMP-3 und MMP-13 Tabelle 10
    Figure 01680001
  • Tabelle 10' IC50 (μM)
    Figure 01690001
  • Tabelle 11 IC50 (μM)
    Figure 01690002
  • Inhibtions-ELISA für die Tumor-Nekrose-Faktor-α(TNF-α)Freisetzung
  • RAW 267,4 (abgeleitet von Monocyten aus der Maus) wurde in RPMI1640, welches 10% FBS (GIBCO BRL) bei 100 μl/Vertiefung (5 × 105 Zellen/ml) auf Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen beimpft und bei 37°C 5% CO2 gezüchtet. Nach 4 Std. langem Züchten wurde jede Testverbindung, verdünnt in RPMI1640, bei 50 μl/Vertiefung zugegeben. 15 Minuten später wurde 4 μg/μl LPS (DIFCO), verdünnt in RPMI1640, bei 50 μl/Vertiefung zugegeben und 24 Stunden lang gezüchtet.
  • Erzeugtes TNF-α wurde mittels ELISA wie gewöhnlich gemessen. (Zum Beispiel; J. Cellular Physiol. 154, 479 (1993)). Das Absorptionsvermögen bei 450 nm (normalisiert bei 620 nm) wurde gemessen, und der Prozentsatz der Menge der TNF-α Freisetzung für jede getestete Verbindung (n = 2) wurde bestimmt (0% für die unbehandelte Kontrolle (n = 4) und 100% für LPS Stimulierung (n = 4)).
  • Tabelle 12 Inhibition der TNF Erzeugung
    Figure 01700001

Claims (15)

  1. Hydroxamsäure-Derivat der Formel [1] oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
    Figure 01710001
    wobei X einer der Reste der Formeln [1'] und [1''] ist:
    Figure 01710002
    wobei Ar1 gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist; A1 ortho-Phenylen oder monocyclisches ortho-Heteroarylen ist; R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Substituent des ortho-Arylens und des ortho-Heteroarylens sind; Y1 -O-, -S-, -S(O)= oder -S(O)2- ist; Y2 O oder S ist; R1 -(CHR4)n-(CR5R6)-CO-NHOH ist; R3 Wasserstoff gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl ist; R2 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl ist; oder R2 und R3 zusammen genommen werden können, um gegebenenfalls substituiertes C1-C10-Alkyliden zu sein; wenn X durch die Formel [1'] dargestellt ist, R4 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, gegebenenfalls subsituiertes Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl sind, und R5 gegebenenfalls substituiertes Alkyl ist; wenn X durch die Formel [1''] dargestellt ist, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, gegebenenfalls subsituiertes Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl sind; oder R5 mit R4 oder R6 verbunden sein kann, um mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkan oder gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkan zu bilden; n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; mit der Maßgabe, dass wenn R2 und R3 zusammengenommen sind, um gegebenenfalls substituiertes C1-C10-Alkyliden zu sein, X nicht Methylen, substituiert mit einem Phenyl oder einem Pyridyl, wobei das Phenyl und das Pyridyl gegebenenfalls mit Methyl oder Methoxy substituiert sind, ist; wobei das Alkyl C1-6-Alkyl ist; das Alkenyl C2-6-Alkenyl ist; das Alkinyl C2-6-Alkinyl ist; das Alkoxy C1-6-Alkoxy ist; das Alkylthio C1-6-Alkylthio ist; das Alkylen C1-6-Alkylen ist; das Alkenylen C2-6-Alkenylen ist; das Alkinylen C2-6-Alkinylen ist; das Cycloalkyl C3-8-Cycloalkyl ist, welches 0 bis 2 Carbonylreste enthält; das Cycloalkenyl C3-8-Cycloalkenyl ist, welches 0 bis 2 Carbonylreste enthält; das Heterocycloalkyl 5- oder 6-gliedriges Heterocycloalkyl ist, welches 1 bis 5 Atome enthält, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoffatomen, Schwefelatomen und Sauerstoffatomen, wobei die Schwefelatome oxidiert sein können, um Sulfoxid oder Sulfon zu bilden; das Heterocycloalkenyl 5- oder 6-gliedriges Heterocycloalkenyl ist, welches 1 bis 5 Atome enthält, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoffatomen, Schwefelatomen und Sauerstoffatomen, wobei die Schwefelatome oxidiert sein können, um Sulfoxid oder Sulfon zu bilden; das Aryl C1-10-Aryl ist; das ortho-Arylen C6-10-ortho-Arylen ist; das Heteroaryl mono- oder bicyclisches 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ist, welches 1 bis 5 Atome enthält, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoffatomen, Schwefelatomen und Sauerstoffatomen; das ortho-Heteroarylen mono- oder bicyclisches 5- oder 6-gliedriges ortho-Heteroarylen ist, welches 1 bis 3 Atome enthält, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoffatomen, Schwefelatomen und Sauerstoffatomen; das Cycloalkan C3-8-Cycloalkan ist, welches 0 bis 2 Carbonylreste enthält; das Heterocycloalkan 5- oder 6-gliedriges Heterocycloalkan ist, welches 1 bis 3 Atome enthält, unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoffatomen, Schwefelatomen und Sauerstoffatomen, wobei die Schwefelatome oxidiert sein können, um Sulfoxid oder Sulfon zu bilden; ein Substituent des substituierten Aryls und des substituierten Heteroaryls und ein Substituent, welcher durch R8 und R9 dargestellt ist, ausgewählt sind aus Halogen; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; halogeniertem Alkyl; -Z1-Ar3; -Z1Cy1; -Z1-N(Q2)Q1; -Z1-N(Q2)Ar3; -Z1-N(Q2)Cy1; -Z'-NQ4-C(NQ3)N(Q2)Q1; -Z1-NQ4-C(NQ3)N(Q2)Ar3; -Z1-NQ4-C(NQ3)N(Q2)Cy1; -Z1-NQ3-CON(Q2)Q1; -Z1-NQ3-CON(Q2)Ar3; -Z1-NQ3-CON(Q2)Cy1; -Z1-NQ2-COOQ1; -Z1-NQ2-COOAr3; -Z1-NQ2-COOCy1; -Z1-OCON(Q1)Q2; -Z1-OCON(Q2)Ar3; -Z1-OCON(Q2)Cy1; -Z1-OCOOQ1; -Z1-OCOOAr3; -Z1-OCOOCy1; -Z1-NQ2-COQ1; -Z1-NQ2-COAr3; -Z1-NQ2-COCy1; -Z1-NQ2-SOQ1; -Z1-NQ2-SOAr3; -Z1-NQ2-SOCy1; -Z1-NQ2-SO2Q1; -Z1-NQ2-SO2Ar3; -Z1-NQ2-SO2Cy1; -Z1-OQ1; -Z1-OAr3; -Z1-O-Cy1; -Z1-OCOQ1; -Z1-OCOAr3; -Z1-OCOCy1; -Z1-COOQ1; -Z1-COOAr3; -Z1-COOCy1; -Z1-CON(Q1)Q2; -Z1-CON(Q2)Ar3; -Z1-CON(Q2)Cy1; -Z1-CON(Q2)OQ1; -Z1-CON(Q2)OAr3; -Z1-CON(Q2)OCy1; -Z1-COQ1; -Z1-COAr3; -Z1-CO-Cy1; -Z1-C(NQ3)N(Q1)Q2; -C(NQ3)N(Q2)Ar3; -Z1-C(NQ3)N(Q2)Cy1; -Z1-SQ1; -Z1-SAr3; -Z1-S-Cy1; -Z1-SOQ1; -Z1-SOAr3; -Z1-SOCy1; -Z1-SO2Q1; -Z1-SO2Ar3; -Z1-SO2Cy1; -Z1-SON(Q1)Q2; -Z1-SON(Q2)Ar3; -Z1-SON(Q2)Cy1; -Z1-SO2N(Q1)Q2; -Z1-SO2N(Q2)Ar3; -Z1-SO2N(Q2)Cy1; -Z1-SO3H; -Z1-OSO3H; -Z1-NO2; -Z1-CN und -CHO; wobei Z1 eine Einzelbindung, Alkylen, Alkenylen oder Alkinylen ist; Q1, Q2, Q3, Q4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl sind, wobei das Alkyl, das Alkenyl und das Alkinyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halogen; -Ar4; -Cy2; -N(R21)R22; -N(R22)Ar4; -N(R22)Cy2; -NR24-C(NR23)N(R22)R21; -N24-C(NR23)N(R22)Ar4; -NR24-C(NR23)N(R22)Cy2; -NR23-CON(R22)R21; -NR23-CON(R22)Ar4; -NR23-CON(R22)Cy2; -NR22-COOR21; -NR22-COOAr4; -NR22-COOCy2; -OCON(R22)R21; -OCON(R22)Ar4; -OCON(R22)Cy2; -OCOOR21; -OCOOAr4; -OCOOCy2; -NR22-COR21; -NR22-COAr4; -NR22-COCy2; -NR22-SOR21; -NR22-SOAr4; -NR22-SOCy2; -NR22-SO2R21; -NR22-SO2Ar4; -NR22-SO2Cy2; OR21; -OAr4; -OCy2; -OCOR21; -OCOAr4; -OCOCy2; -COOR21; -COOAr4; -COOCy2; -CON(R21)R22; -CON(R22)Ar4; -CON(R22)Cy2; -CON(R22)OR21; -CON(R22)OAr4; -CON(R22)OCy2; -COR21; -COAr4; -COCy2; -SR21; -SAr4; -SCy2; -SOR21; -SOAr4; -SOCy2; -SO2R21; -SO2Ar4; -SO2Cy2; -SON(R22)R21; -SON(R22)Ar4; -SON(R22)Cy2; -SO2N(R22)R21; -SO2N(R22)Ar4; -SO2N(R22)Cy2; -SO3H; -OSO3H; -NO2; -CN; und -CHO; oder Q1 mit Q2 oder Q3 verbunden sein kann, um mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkan zu bilden; Ar3 und Ar4 unabhängig voneinander Phenyl oder Heteroaryl sind, wobei das Phenyl und das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halogen; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; halogeniertem Alkyl; -Z2-N(R25)R26; -Z2-NR28-C(NR27)N(R26)R25; -Z2-NR27-CON(R26)R25; -Z2-NR26-COOR25; -Z2-OCON(R26)R25; -Z2-NR26-COR25; -Z2-NR26-SOR25; -Z2-NR26-SO2R25; -Z2-OR25; -Z2-COOR25; -Z2-OCOR25; -Z2-OCOOR25; -Z2-CON(R26)R25; -Z2-CON(R26)OR25; -Z2-COR25; -Z2-C(NR27)N(R26)R25; -Z2-SR25; -Z2-SOR25; -Z2-SO2R25; -Z2-SON(R25)R26; -Z2-SO2N(R26)R25; -Z2-SO3H; -Z2-OSO3H; -Z2-NO2; -Z2-CN; -CHO-O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-; -CH2-CH2-O-CO-; und -CH2-O-CO-; wobei Z2 eine Einzelbindung, Alkylen, Alkenylen oder Alkinylen ist; R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl sind, wobei R21 mit R22 oder R23 verbunden sein kann, um mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Heterocycloalkan zu bilden, oder R25 mit R26 oder R27 verbunden sein kann, um mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Heterocycloalkan zu bilden; Cy1 und Cy2 unabhängig voneinander Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl sind, wobei das Cycloalkyl, das Cycloalkenyl, das Heterocycloalkyl und das Heterocycloalkenyl gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus dem gleichen Rest wie die Substituenten für Ar3 und Ar4; ein Substituent des substituierten Alkyls, des substituierten Alkenyls, des substituierten Alkinyls, des substituierten Alkoxys, des substituierten Alkylthios, des substituierten Cycloalkyls, des substituierten Heterocycloalkyls und des substituierten C1-C10-Alkylidens ausgewählt ist aus Halogen; -Ar5; -Cy3; -N(Q5)Q6; -N(Q6)Ar5; -N(Q6)Cy3; -NQ8-C(NQ7)N(Q6)Q5; -NQ8-C(NQ7)N(Q6)Ar5; -NQ8-C(NQ7)N(Q6)Cy3; -NQ7-CON(Q6)Q5; -NQ6-CON(Q5)Ar5; -NQ7-CON(Q6)Cy3; -NQ7-COOQ6; -NQ7-COOAr5; -NQ7-COOCy3; -OCON(Q6)Q5; -OCON(Q6)Ar5; -OCON(Q6)Cy3; -NQ6-COQ5; -NQ6-COAr5; -NQ6-COOy3; -NQ6-SOQ5; -NQ6-SOAr5; -NQ6-SOCy3; -NQ6-SO2Q5; -NQ6-SO2Ar5; -NQ6-SO2Cy3; -OQ5; -OAr5; -OCy3; -OCOQ5; -OCOAr5; -OCOCy3; -COOQ5; -COOAr5; -COOCy3; -OCOOQ5; -OCOOAr5; -OCOOCy3; -CON(Q6)Q5; -CON(Q6)Ar5; -CON(Q6)Cy3; -CON(Q6)OQ5; -CON(Q6)OAr5; -CON(Q6)OCy3; -COQ5; -COAr5; -COCy3; -SQ5; -SAr5; -SCy3; -SOQ5; -SOAr5; -SOCy3; -SO2Q5; -SO2Ar5; -SO2Cy3; -SON(Q6)Q5; -SON(Q6)Ar5; -SON(Q6)Cy3; -SO2N(Q6)Q5; -SO2N(Q6)Ar5; -SO2N(Q6)Cy3; -SO3H; -NO2; und -CN; wobei Q5, Q6, Q7 und Q8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl sind, wobei das Alkyl, das Alkenyl und das Alkinyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halogen; -Ar6; -Cy4; -N(R29)R30; -N(R30)Ar6; -N(R30)Cy4; -NR32-C(NR31)N(R30)R29; -NR32-C(NR31)N(R30)Ar6; -NR32-C(NR31)N(R30)Cy4; -NR31-CON(R30)R29; -NR31-CON(R30)Ar6; -NR31-CON(R30)Cy4; -NR30-COOR29; -NR30-COOAr6; -NR30-COOCy4; -OCON(R30)R29; -OCON(R30)Ar6; -OCON(R30)Cy4; -NR30-COR29; -NR30-COAr6; -NR30-COCy4; -NR30-SOR29; -NR30-SOAr6; -NR30-SOCy4; -NR30-SO2R29; -NR30-SO2Ar6; -NR30-SO2Cy4; -OR29; -OAr6; -OCy4; -COOR29; -COOAr6; -COOCy4; -OCOR29; -COAr5; -OCOCy3; -OCOOR29; -OCOOAr6; -Z1-OCOOCy4; -CON(R30)R29; -CON(R30)Ar6; -CON(R30)Cy4; -CON(R30)OR29; -CON(R30)OAr6; -CON(R30)OCy4; -COR29; -COAr6; -COCy4; -SR29; -SAr6; -SCy4; -SOR29; -SOAr6; -SOCy4; -SO2R29; -SO2Ar6; -SO2Cy4; -SON(R30)R29; -SON(R30)Ar6; -SON(R30)Cy4; -SO2N(R30)R29; -SO2N(R30)Ar6; -SO2N(R30)Cy4; -SO3H; -NO2; und -CN; oder Q5 mit Q6 oder Q7 verbunden sein kann, um mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Heterocycloalkan zu bilden, wobei R29, R30, R31 und R32 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl sind; Ar5 und Ar6 unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl sind; Cy3 und Cy4 unabhängig voneinander Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl sind, wobei das Cycloalkyl, das Cycloalkenyl, das Heterocycloalkyl und das Heterocycloalkenyl gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, welche die gleichen wie die Substituenten für Ar3 oder Ar4 sind, substituiert sind; ein Substituent des substituierten Cycloalkans und des substituierten Heterocycloalkans ausgewählt ist aus Halogen; -Ar5; -Cy3; -N(Q5')Q6'; -N(Q6')Ar5; -N(Q6')Cy3; -NQ8'-C(NQ7')N(Q6')Q5'; -NQ8'-C(NQ7')N(Q6')Ar5; -NQ8'-C(NQ7')N(Q6')Cy3; -NQ7'-CON(Q6')Q5'; -NQ6'-CON(Q5')Ar5; -NQ7'-CON(Q6')Cy3; -NQ7'-COOQ6'; -NQ7'-COOAr5; -NQ7'-COOCy3; -OCON(Q6')Q5'; -OCON(Q6')Ar5; -OCON(Q6')Cy3; -NQ6'-COQ5'; -NQ6'-COAr5; -NQ6'-COCy3; -NQ6'-SOQ5'; -NQ6'-SOAr5; -NQ6'-SOCy3; -NQ6'-SO2Q5'; -NQ6'-SO2Ar5; -NQ6'-SO2Cy3; -OQ5'; -OAr5; -OCy3; -OCOQ5'; -OCOAr5; -OCOCy3; -COOQ5'; -COOAr5; -COOCy3; -OCOOQ5'; -OCOOAr5; -OCOOCy3; -CON(Q6')Q5'; -CON(Q6')Ar5; -CON(Q6')Cy3; -CON(Q6')OQ5'; -CON(Q6')OAr5; -CON(Q6')OCy3; -COQ5'; -COAr5; -COCy3; -SQ5'; -SAr5; -SCy3; -SOQ5'; -SOAr5; -SOCy3; -SO2Q5'; -SO2Ar5; -SO2Cy3; -SON(Q6')Q5'; -SON(Q6')Ar5; -SON(Q6')Cy3; -SO2N(Q6')Q5'; -SO2N(Q6')Ar5; -SO2N(Q6')Cy3; -SO3H; -NO2; und -CN; wobei Q5', Q6', Q7' und Q8' unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl sind; Ar5, Ar6, Cy3 und Cy4 die gleichen wie vorstehend definiert sind.
  2. Hydroxamsäure-Derivat gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei Y1 -S-, -S(O)- oder -S(O)2- ist.
  3. Hydroxamsäure-Derivat gemäß Anspruch 1 oder 2 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei n 0, 1 oder 2 ist.
  4. Hydroxamsäure-Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei n 0 ist.
  5. Hydroxamsäure-Derivat gemäß Anspruch 1 der Formel [2] oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
    Figure 01780001
    wobei Y2, R4, R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind; Ar2 gegebenenfalls substituiertes Phenyl; gegebenenfalls substituiertes Naphthyl; oder gegebenenfalls substituiertes mono- oder bicyclisches Heteraryl ist; Y3 -S-, -S(O)- oder -S(O)2- ist; R10 und R11 unabhängig voneinander Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl sind; n1 eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist.
  6. Hydroxamsäure-Derivat gemäß Anspruch 5 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei n1 0 ist.
  7. Hydroxamsäure-Derivat gemäß Anspruch 1 der Formel [3] oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
    Figure 01790001
    wobei Y2, R4, R5, R6, A1, R8 und R9 wie in Anspruch 1 definiert sind; R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl sind; Y3 -S-, -S(O)- oder -S(O)2- ist; n2 eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist.
  8. Hydroxamsäure-Derivat gemäß Anspruch 7 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; wobei n2 0 ist, und R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff oder substituiertes Alkyl sind.
  9. Hydroxamsäure-Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei Y2 -O- ist.
  10. Hydroxamsäure-Derivat gemäß Anspruch 7 der Formel [3] oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei R4, R5 und R6 Wasserstoff sind.
  11. Arzneimittel, welches ein Hydroxamsäure-Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel enthält.
  12. Verwendung eines Hydroxamsäure-Derivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments.
  13. Verwendung gemäß Anspruch 12, wobei das Medikament ein Medikament zur Behandlung einer Erkrankung, ausgewählt aus Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Metastase von Tumorzellen und Zahnfleischentzündung, ist.
  14. Verwendung gemäß Anspruch 13, wobei das Medikament ein Medikament zur Behandlung von Osteoarthritis ist.
  15. Verwendung gemäß Anspruch 13, wobei das Medikament ein Medikament zur Behandlung rheumatoider Arthritis ist.
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