PT1405852E - Derivados de diamina - Google Patents

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PT1405852E
PT1405852E PT02743653T PT02743653T PT1405852E PT 1405852 E PT1405852 E PT 1405852E PT 02743653 T PT02743653 T PT 02743653T PT 02743653 T PT02743653 T PT 02743653T PT 1405852 E PT1405852 E PT 1405852E
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Syozo Kobayashi
Satoshi Komoriya
Tsutomu Nagata
Akiyoshi Mochizuki
Noriyasu Haginoya
Makoto Ono
Toshiharu Ohta
Toshiharu Yoshino
Kouichi Uoto
Yumi Nakamoto
Hiroyuki Naito
Hideyuki Kanno
Kenji Yoshikawa
Masatoshi Nagamochi
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Derivados de diamina"
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a novos compostos que inibem o factor X da coagulação sanguínea activado (adiante abreviado para "FXa") para exibir um potente efeito anticoagulante e podem ser oralmente administrados, e a anticoagulantes ou agentes para a prevenção e/ou tratamento de trombose ou embolia, que compreendem estes novos compostos como ingrediente activo.
ANTERIORIDADE WO 00/09480 divulga derivados de sulfonilo possuindo efeitos inibidores de Fxa.
Na angina instável, enfarte cerebral, embolia cerebral, enfarte do miocárdio, enfarte pulmonar, embolia pulmonar, doença de Buerger, trombose de veias profundas, síndrome de coagulação intravascular disseminada, formação de trombos após substituição de válvulas, reoclusão após angioplastia e formação de trombos durante circulação extracorpórea, o estado hipercoagulável constitui um factor crucial. Portanto, existe procura para o desenvolvimento de anticoagulantes excelentes que tenham uma boa capacidade de resposta à dose, longa duração, baixo risco de hemorragia e poucos efeitos secundários e rápido início de efeitos suficientes até por administração oral (Thrombosis Research, vol. 68, pp. 507-512, 1992) .
Com base na investigação de anticoagulantes que trabalham por vários mecanismos de acção, é sugerido que os inibidores do FXa são anticoagulantes promissores. Um sistema de coagulação sanguínea compreende uma série de reacções em que é produzida uma grande quantidade de trombina através de um processo de amplificação por reacções enzimáticas em múltiplas etapas para formar fibrina insolúvel. Num sistema endógeno, o factor IX activado activa-se no factor X sobre uma membrana fosfolipídica na presença de factor VIII activado e iões de cálcio após reacções em múltiplas etapas subsequentes à activação de um factor de contacto. Num sistema exógeno, o 2 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ factor VII activado activa-se no factor X na presença de um factor tissular. Mais especificamente, a activação do factor X em FXa no sistema de coagulação é uma reacção crucial na formação da trombina. O factor X activado (FXa) decompõe de forma limitada a protrombina para produzir trombina em ambos os sistemas. Como a trombina produzida activa factores de coagulação na corrente superior, a formação de trombina é mais amplificada. Como descrito acima, uma vez que o sistema de coagulação na corrente superior de FXa está dividido no sistema endógeno e no sistema exógeno, a produção de FXa não consegue ser suficientemente inibida através da inibição de enzimas no sistema de coagulação na corrente superior de FXa, que conduz à produção de trombina. Como o sistema de coagulação compreende reacções de auto-amplificação, a inibição do sistema de coagulação pode ser mais eficientemente conseguida por inibição de FXa na corrente superior da trombina do que pela inibição de trombina (Thrombosis Research, Vol. 15, pp. 617-629, 1979).
Um outro excelente ponto dos inibidores de FXa é uma grande diferença entre uma dose eficaz num modelo de trombose e uma dose que alonga o tempo de hemorragia num modelo hemorrágico experimental. A partir deste resultado experimental, os inibidores de FXa são considerados anticoagulantes possuindo baixo risco de hemorragia. Vários compostos foram relatados como inibidores de FXa. Sabe-se que pentassacáridos dependentes de antitrombina III e antitrombina III geralmente não conseguem inibir os complexos de protrombinase que desempenham um papel prático na formação de trombos num corpo vivo (Thrombosis Research, Vol. 68, pp. 507-512, 1992; Journal of Clinicai Investigation, Vol. 71, pp. 1383-1389, 1983; Mebio, Vol. 14, o número de Agosto, pp. 92-97). Em adição, não exibem eficácia por administração oral. O péptido anticoagulante da carraça (TAP, do inglês "Tick anticoagulant peptide") (Science, Vol. 248, pp. 593-596, 1990) e a antistasina (AST) (Journal of Biological Chemistry, Vol. 263, pp. 10162-10167, 1988) isolados de ácaros ou sanguessugas, que são hematófagos, também inibem o Fxa e exibem efeitos antitrombóticos contra trombose venosa e trombose arterial. Contudo, estes compostos são péptidos de elevado peso molecular e não estão disponíveis em 3 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ administração oral. Como descrito acima, foi conduzido o desenvolvimento de inibidores de FXa de baixo peso molecular e independentes antitrombina III que inibem directamente os factores de coagulação. É portanto um objecto da presente invenção proporcionar um novo composto que possui um potente efeito inibidor de FXa e exibe um efeito antitrombótico rapidamente, suficientemente e persistentemente por administração oral.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
Os presentes inventores investigaram a sintese e os efeitos farmacológicos de novos inibidores de FXa. Em resultado, identificaram-se derivados de diamina, seus sais, e seus solvatos e N-óxidos, que exibem potente efeito inibidor de FXa e efeito anticoagulante. Verificou-se também que estes compostos prontamente, persistentemente e potentemente inibem FXa e exibem potente efeito anticoagulante e efeito antitrombótico por administração oral, e são portanto úteis como profilácticos e remédios para várias doenças baseadas na tromboembolia, levando desse modo à conclusão da presente invenção. A presente invenção proporciona um composto representado pela fórmula geral (1): Q1-Q2-T°-N (R1) -Q3-N(R2) -l^-Q4 (1) que é adicionalmente definido na reivindicação 1; um seu sal, um seu solvato ou um seu N-óxido. A presente invenção também proporciona um medicamento, um inibidor do factor X da coagulação sanguínea activado, um anticoagulante, um agente para a prevenção e/ou tratamento de trombose ou embolia e um agente para a prevenção e/ou tratamento de enfarte cerebral, embolia cerebral, enfarte do miocárdio, angina de peito, enfarte pulmonar, embolia pulmonar, doença de Buerger, trombose de veias profundas, síndrome de coagulação intravascular disseminada, formação de trombos após substituição de válvulas ou de articulações, formação de trombos e reoclusão após angioplastia, síndrome de 4 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ resposta inflamatória sistémica (SIRS), síndrome de disfunção de múltiplos órgãos (MODS), formação de trombos durante circulação extracorpórea, ou coagulação sanguínea após colheita de sangue, que compreendem o composto representado pela fórmula geral (1), o seu sal, o seu solvato ou o seu N-óxido. A presente invenção proporciona ainda um intermediário útil para a preparação do composto representado pela fórmula geral (1). A presente invenção proporciona ainda adicionalmente a utilização do composto representado pela fórmula geral (1), o seu sal, o seu solvato ou seu N-óxido para a preparação de um medicamento. É também divulgado um método para o tratamento de trombose ou embolia, que compreende a administração de uma quantidade eficaz do composto representado pela fórmula geral (1), do seu sal, do seu solvato ou do seu N-óxido.
MELHOR MODO PARA A REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO
Os substituintes nos derivados de diamina de acordo com a presente invenção representados pela fórmula geral (1) serão adiante descritos. <No grupo Q4> O grupo Q4 significa um fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 4-etinilfenilo, 3-clorofenilo, 3- fluorofenilo, 3-bromofenilo, 3-etinilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-bromo-4-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-dibromofenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 4-fluoro-3-metilfenilo, 4- bromo-3-metilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 4-bromo-2-metilfenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dibromofenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 4-fluoro-2-piridilo, 4-bromo- 2- piridilo, 4-etinil-2-piridilo, 4-cloro-3-piridilo, 4-fluoro- 3- piridilo, 4-bromo-3-piridilo, 4-etinil-3-piridilo, 5-cloro-2-piridilo, 5-fluoro-2-piridilo, 5-bromo-2-piridilo, 5-etinil-2-piridilo, 4-cloro-5-fluoro-2-piridilo, 5-cloro-4-fluoro-2- 5 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ piridilo, 5-cloro-3-piridilo, 5-fluoro-3-piridilo, 5-bromo-3-piridilo, 5-etinil-3-piridilo, 6-cloro-3-piridazinilo, 6-fluoro-3-piridazinilo, 6-bromo-3-piridazinilo, 6-etinil-3-piridazinilo, 4-cloro-2-tienilo, 4-fluoro-2-tienilo, 4-bromo-2-tienilo, 4-etinil-2-tienilo, 4-cloro-2-pirrolilo, 4-fluoro-2-pirrolilo, 4-bromo-2-pirrolilo, 4-etinil-2-pirrolilo, 4-cloro-2-furilo, 4-fluoro-2-furilo, 4-bromo-2-furilo, 4- etinil-2-furilo, 5-cloro-2-tienilo, 5-fluoro-2-tienilo, 5- bromo-2-tienilo, 5-etinil-2-tienilo, 5-cloro-2-tiazolilo, 5-fluoro-2-tiazolilo, 5-bromo-2-tiazolilo, 5-etinil-2- tiazolilo, 5-cloro-2-oxazolilo, 5-fluoro-2-oxazolilo, 5-bromo-2-oxazolilo ou 5-etinil-2-oxazolilo. <No grupo Qx>
Na presente invenção, Q1 significa um grupo heterociclico biciclico ou triciclico fundido saturado ou insaturado que é seleccionado entre os grupos 5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-ilo, 5-ciclopropil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-ilo, 5-carboximetil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-ilo, 5-butilo-4, 5,6, 7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2-ilo, 5-(4-piridil)-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2-ilo, 5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[4,5-c]piridin-2-ilo, 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-2-ilo, 5-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-oxazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 5-meti1-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-ilo, 5,7-di-hidro-6-metilpirrolo[3,4-d]pirimidin-2-ilo, 5,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo [4,5—d]piridazin-2-ilo, 5,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-oxazolo [4,5-d]piridazin-2-ilo, 5-dimetilamino-4,5,6, 7-tetra-hidrobenzo[d]tiazol-2-ilo, 5-(4-piridil)-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo [5,4-c]piridin-2-ilo e 6,7-di-hidro-4H-pirano-[4,3-d]tiazol-2-ilo. <No grupo Q2> 0 grupo Q2 significa uma ligação simples.
No caso em que Q2 é uma ligação simples na combinação acima descrita significa que a fórmula geral (1): (1) Q1-Q2-T°-N (R1) -Q3-N(R2) -t^q4 6 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ em que R1, R2, Q1 Q2, Q3, Q4, T° e T1 possuem os mesmos significados que se definiram acima, fica a seguinte fórmula geral (1') : Q1-T°-N(R1) -Q3-N(R2) -T4-Q4 (1 ' ) em que Q1, R1, R2, Q3, Q4, T° e T1 possuem os mesmos significados que se definiram acima. <No grupo Q3> O grupo Q3 representa o seguinte grupo:
em que Q5 significa um grupo alquileno possuindo 4 átomos de carbono, R3 é um átomo de hidrogénio, e R4 é um grupo N,N-dialquilcarbamoílo possuindo dois grupos alquilo C1-C6 lineares, ramificados ou cíclicos.
Estes grupos hidrocarbonetos cíclico ou heterocíclico podem ter ambas as estruturas cis e trans na relação entre a posição 1 e a posição 2. Ambas, a forma cis e a forma trans, são preferidas no anel de 6 ou 7 membros.
Exemplos do grupo N,N-dialquilcarbamoílo significam um grupo carbamoílo substituído com 2 grupos alquilo Ci~C6 lineares, ramificados ou cíclicos, e os seus exemplos incluem o grupo N,N-dimetilcarbamoílo, o grupo N,N-dietilcarbamoílo, o grupo N-etil-N-metilcarbamoílo, o grupo N-isopropil-N-metilcarbamoílo, e similares.
Como exemplos específicos preferíveis de R4 podem ser mencionados o grupo N,N-dimetilcarbamoílo, o grupo N, N-dietilcarbamoílo, o grupo N-etil-N-metilcarbamoílo, o grupo N-isopropil-N-metilcarbamoílo, o grupo N-metil-N- propilcarbamoílo. <No grupo T°> O grupo T° representa um grupo carbonilo ou um grupo tiocarbonilo, sendo preferido o grupo carbonilo. 7 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ <Νο grupo Τ1> 0 grupo T1 representa um grupo -C(=0)-C(=0 )-N(R')-, um grupo -C(=S)-C(=0)-N(R')-, um grupo GQ II 0 1 o II 0 1 ) -N (R' ) -, um grupo -C(=S)-C(=S)-N(R')—, em que R' significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo ou um grupo alcoxi. O grupo alquilo em R' significa um grupo alquilo linear, ramificado ou cíclico possuindo 1 a 6 átomos de carbono, e os seus exemplos incluem os grupos metilo, etilo e similares. O grupo alcoxi significa um grupo alcoxi linear, ramificado ou cíclico possuindo 1 a 6 átomos de carbono, e os seus exemplos incluem os grupos metoxi, etoxi e similares. <No grupo R1 e no grupo R2> R1 e R2 são, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo ou um grupo alcoxi, preferivelmente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, mais preferivelmente um átomo de hidrogénio.
Em R1 e R2, o grupo alquilo significa um grupo alquilo linear, ramificado ou cíclico possuindo 1 a 6 átomos de carbono, e os seus exemplos incluem os grupos metilo, etilo e similares. O grupo alcoxi significa um grupo alcoxi linear, ramificado ou cíclico possuindo 1 a 6 átomos de carbono, e os seus exemplos incluem os grupos metoxi, etoxi e similares. R1 e R2 são de preferência, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, mais preferivelmente ambos são átomos hidrogénio.
Estereoisómeros ou isómeros ópticos derivados de um átomo de carbono assimétrico podem estar presentes nos compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (1). Contudo, estes estereoisómeros, isómeros ópticos e suas misturas estão todos incluídos na presente invenção. Não é imposta nenhuma limitação particular aos sais dos compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (1) desde que sejam sais farmaceuticamente aceitáveis. Contudo, os seus exemplos específicos incluem sais de ácidos inorgânicos tais como cloridratos, bromidratos, iodidratos, 8 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ fosfatos, nitratos e sulfatos; benzoatos; sulfonatos orgânicos tais como metanossulfonatos, 2-hidroxietanossulfonatos e p-toluenossulfonatos; e carboxilatos orgânicos tais como acetatos, propanoatos, oxalatos, malonatos, succinatos, glutaratos, adipatos, tartaratos, maleatos, malatos e mandelatos. No caso em que os compostos representados pela fórmula geral (1) possuem um grupo ácido, podem ser sais de iões de metais alcalinos ou iões de metais alcalino-terrosos. Não é imposta nenhuma limitação particular aos seus solvatos desde que sejam solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Como seus exemplos específicos, contudo, podem-se mencionar hidratos e solvatos com etanol. Quando está presente um átomo de azoto na fórmula geral (1), este composto pode ser convertido num seu N-óxido.
Como compostos de acordo com a presente invenção são preferidos os compostos descritos nos Exemplos que se seguem e seus sais assim como os seguintes compostos e seus sais. 1) N1-(5-Cloropiridin-2-il)-N2- ((IS, 2R, 4S) -4-[(dimetilamino)-carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2-il)carbotioíl]amino}ciclo-hexil)etanodiamida; 2) N1-((lS,2R,4S)-4-(1-azetidinilcarbonil)—2—{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-ciclo-hexil)-N2-(5-cloropiridin-2-il)etanodiamida; 3) N1-(5-Cloropiridin-2-il)-N2-[(IS, 2R, 4S)—2—{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-4- (1-pirrolidinilcarbonil)ciclo-hexil]etanodiamida; 4) N1-(5-Cloropiridin-2-il)-N2-[(IS, 2R, 4S)—2—{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-4- (1-piperidinilcarbonil)ciclo-hexil]etanodiamida; 5) N1-{(lR,2S,5S)-2-({2-[(6-Cloropiridazin-3-il)amino]-2-oxo-etanotioí1}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexil}-5-meti1-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridino-2-carboxamida; 6) N-[(lR,2S,5S)-5-[(Dimetilamino)carbonil]-2-({2-[(5-fluoro-2-tienil)amino]-2-oxoetanotioí1}amino)ciclo-hexil]-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridino-2-carboxamida; 7) N1-(4-Clorotiazol-2-il)-N2-(lS,2R,4S)-4-[(dimetilamino)-carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)etanodiamida; 9 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 8) N1-((lS,2R,4S)-4-[(Dimetilamino)carbonil]— 2 — { [(5-metil- 4.5.6.7- tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-amino}ciclo-hexil)-N2-(3-fluorofenil)etanodiamida; 9) N1-((lS,2R,4S)-4-[(Dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil- 4.5.6.7- tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-amino}ciclo-hexil)-N2-feniletanodiamida; 10) N1-((lS,2R,4S)-4-[(Dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil- 4.5.6.7- tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-amino}ciclo-hexil)-N2-(piridin-2-il)etanodiamida; 11) N1-(5-Cloro-2-furil)-N2-((IS, 2R, 4S)-4-[(dimetilamino)-carbonil]-2-{[(5-meti1-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)etanodiamida; 12) N1-(5-Cloroxazol-2-il)-N2-((lS,2R,4S)-4-[(dimetilamino)-carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)etanodiamida; O processo de preparação dos derivados de diamina (1) de acordo com a presente invenção serão adiante descritos.
[Processo de Preparação 1] (Referência)
Um composto representado pela fórmula geral (1), um seu sal, um seu solvato ou um seu N-óxido, podem ser preparados de acordo com, por exemplo, o seguinte processo:
Q^COjH HN(Ri)-Q3-NHR* -^-- HNÍRO-QHKRO-T-Q* (Z) (4)
Q1-Qí-C02H -—-► qi- Q2-C0-H (RO -QJ-N CR*) -H-Q4 (!) em que Q1, Q2, Q3, Q4, R1 e R2 possuem os mesmos significados que se definiram acima, e T1 representa um grupo carbonilo.
Um anidrido ácido misto, um halogeneto ácido, um éster activado ou similares, que são derivados do ácido carboxílico (3), podem reagir com a diamina (2), originando o composto (4). O composto (4) resultante pode reagir com o ácido carboxílico (5) sob as mesmas condições, originando o 10 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ composto (1) . Nos passos reaccionais anteriores, podem ser aplicados os reagentes e as condições que são geralmente utilizados em síntese peptídica. O anidrido ácido misto pode ser preparado, por exemplo, por reacção de um cloroformiato tal como cloroformiato de etilo ou cloroformiato de iso-butilo, com o ácido carboxílico (3), na presença de uma base. O halogeneto ácido pode ser preparado por tratamento do ácido carboxílico (3) com um halogeneto ácido tal como cloreto de tionilo ou cloreto oxalilo. O éster activado inclui vários tipos de ésteres. Este éster pode ser preparado, por exemplo, por reacção de um fenol tal como p-nitrof enol, N-hidroxibenzotriazole ou N-hidroxissuccinimida, com o ácido carboxílico (3), utilizando um agente de condensação tal como N,N'—diciclo—hexilcarbodiimida ou cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. O éster activado pode também ser preparado por reacção do ácido carboxílico (3) com trifluoroacetato de pentafluorofenilo ou similares, reacção do ácido carboxílico (3) com hexafluorofosfito de 1-benzotriazoliloxitripirrolidinofosfónio, reacção do ácido carboxílico (3) com cianofosfonato de dietilo (método de Shioiri), reacção de ácido carboxílico (3) com trifenilfosfina e dissulfureto de 2,2'-dipiridilo (método de Mukaiyama) ou similares. O anidrido ácido misto, halogeneto ácido ou éster activado do ácido carboxílico (3) assim obtidos podem reagir com a diamina (2) a uma temperatura de -78°C a 150°C na presença de uma base apropriada num solvente inerte, originando o composto (4) . O composto (4) assim obtido pode reagir com um anidrido ácido misto, um halogeneto ácido ou um éster activado do ácido carboxílico (5) sob as mesmas condições, originando o composto (1) de acordo com a presente invenção. Os reagentes e condições reaccionais na reacção do composto (4) com o ácido carboxílico (5) são as mesmas que na reacção da diamina (2) com o ácido carboxílico (3).
Como exemplos específicos da base utilizada em cada um dos passos acima mencionados, podem ser mencionados carbonatos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio, alcóxidos de metais alcalinos tais como etóxido de sódio e butóxido de potássio, hidróxidos de metais alcalinos tais como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, e hidretos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, tais como hidreto de 11 ΕΡ 1 405 8 52/PT sódio e hidreto de potássio; bases de metais orgânicas exemplificadas por alquil-lítio tais como n-butil-litio e dialquilaminolitio tal como diisopropilamida de litio; bases de metais orgânicas exemplificadas por bis(silil)amina, tais como litio-bis(trimetilsilil)amida; e bases orgânicas tais como piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina e diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU).
Os exemplos do solvente inerte utilizado nesta reacção incluem solventes do tipo halogeneto de alquilo tais como diclorometano, clorofórmio e tetracloreto de carbono, solventes etéricos tais como tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano e dioxano, solventes aromáticos tais como benzeno e tolueno, e solventes de amidas tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e N-metilpirrolidin-2-ona. Em adição a estes solventes, um solvente de sulfóxido tal como dimetilsulfóxido ou sulfolano, um solvente de cetona tal como acetona ou metiletilcetona, ou similares, podem ser utilizados em alguns casos.
[Processo de Preparação 2] (Referência) O Composto (1) pode também ser preparado de acordo com o seguinte processo: HN(RO-ÍHJHR*(2)
Boc-ON(6) HN(Ri)-QHH(Rí)-Boc(7)
Qi-Q2-C02H -—-- QT-Q^-CO-N (RO -Q3-N (R2) -Boc ---- <8)
Q^-COjH (3)
Qi-Q2-C0-N(Ri)-Q3-HNR2 -- Qi-Qí-CO-N(RO-QHII (Rj) -Τ'-Q* O) 0) em que Q1, Q2, Q3, Q4, R1 e R2 possuem os mesmos significados que se definiram acima, T1 representa um grupo carbonilo, Boc representa um grupo terc-butoxicarbonilo, e Boc-ON representa um 2-(terc-butoxicarboniloxi-imino)-2-fenilacetonitrilo. 12 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Como descrito acima, a diamina (2) é tratada com o Boc-ON (6) para preparar o composto (7) em que um dos 2 grupos amino foi protegido com o grupo terc-butoxicarbonilo. 0 composto (7) resultante reage com o ácido carboxilico (5) e produz o composto (8). O composto (8) é sucessivamente tratado com um ácido para originar o composto (9) . O composto (9) reage depois com o ácido carboxilico (3), originando o composto (1) de acordo com a presente invenção. O composto (7) pode ser preparado através de uma reacção a uma temperatura de — 100C a 40°C na presença de trietilamina num solvente tal como diclorometano. A reacção do composto (7) com o anidrido ácido misto, o halogeneto ácido ou o éster activado do ácido carboxilico (5) é realizada utilizando os mesmos reagentes e condições reaccionais que se descreveram no Processo de Preparação 1, através do que se pode preparar o composto (8). 0 composto (8) resultante é tratado com ácido trifluoroacético ou similares a uma temperatura de -20°C a 70°C, através do que se pode preparar a amina (9). Na reacção da amina (9) resultante com o ácido carboxilico (3), podem ser utilizados os mesmos reagentes e condições que se descreveram no Processo de Preparação 1. A propósito, o grupo terc-butoxicarbonilo do composto (7) pode ser substituído por outros grupos amino-protectores. Neste caso, o reagente (6) é também alterado para outros reagentes, e têm que ser utilizadas condições reaccionais e similares de acordo com os reagentes. Como exemplos de outros grupos protectores para grupos amino, podem-se mencionar grupos alcanoilo tais como um grupo acetilo, grupos alcoxicarbonilo tais como grupos metoxicarbonilo e etoxicarbonilo, grupos arilmetoxicarbonilo tais como grupos benziloxicarbonilo, p-metoxibenziloxicarbonilo e p- ou o-nitrobenziloxicarbonilo, grupos arilmetilo tais como grupos benzilo e trifenilmetilo, grupos aroilo tais como um grupo benzoilo, e grupos arilsulfonilo tais como grupos 2,4-dinitrobenzenossulfonilo e o-nitrobenzenossulfonilo. Estes grupos protectores podem ser escolhidos para utilização de acordo com a natureza e similares do composto do qual o grupo amino se pretende proteger. Para a dissociação destes grupos protectores, podem ser empregues reagentes e condições de acordo com o grupo protector. 13 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Processo de Preparação 3] (Referência) O composto (1) pode ser preparado por reacção da diamina (2) com o halogeneto de sulfonilo (10) e depois condensação do produto da reacção com o ácido carboxílico (5).
Q«-S0rX HNCRO-QHIHR* --0) — HNtRO-QMIRW-Q* (2) (4)
Q«-Q2-C0ZH (S) -- Qi-Qí-CO-NtRO-Q^NÍR*)-!'^ (1) em que Q1, Q2, Q3, Q4, R1 e R2 possuem os mesmos significados que se definiram acima, T1 representa um grupo sulfonilo, e X representa um átomo de halogéneo. A diamina (2) reage com o halogeneto de sulfonilo (10) a uma temperatura de -10°C a 30°C na presença de uma base tal como trietilamina num solvente inerte, originando o composto (4) . O solvente inerte e a base podem ser adequadamente seleccionados para utilização entre os descritos no Processo de Preparação 1. O composto (4) resultante é condensado com o ácido carboxilico (5) utilizando os reagentes e as condições descritos no Processo de Preparação 1, através do que pode ser preparado o composto (1) de acordo com a presente invenção. O halogeneto de sulfonilo (10) pode ser sintetizado numa base apropriada de acordo com o processo conhecido publicamente (W096/10022, WO00/09480) ou de um processo de acordo com esse.
[Processo de Preparação 4] (Referência) O composto (1) pode também ser preparado de acordo com o seguinte processo: e«-sorx (10) qj-qí—CO-N(RI) -Qa-HNR*-- Q’-Q*-C0-N (R1) -QMJ (R*) -T'-Q< (9) (!) em que Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2 e X possuem os mesmos significados que se definiram acima, e T1 representa um grupo sulfonilo.
Mais especificamente, a amina (9) pode reagir com o halogeneto de sulfonilo (10) a uma temperatura de -10°C a 30°C 14 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ na presença de uma base num solvente inerte, originando o composto (1) . O solvente inerte e a base podem ser adequadamente seleccionados para utilização entre os descritos no Processo de Preparação 1.
[Processo de Preparação 5]
Nos compostos (1) de acordo com a presente invenção, estão presentes isómeros geométricos de forma trans e forma cis na relação entre a posição 1 e a posição 2, quando Q3 é o seguinte grupo:
em que R3, R4 e Q5 possuem os mesmos significados que se definiram acima, e os números 1 e 2 indicam as posições.
Os processos de preparação destes compostos (1) possuindo a forma trans e a forma cis serão adiante descritos. <Processo de preparação da forma trans >
em que Q5, R3 e R4 possuem os mesmos significados que se definiram acima.
Como exemplo de preparação do trans-diol (12a) a partir do alceno cíclico (11), conhece-se a conversão de, por exemplo, ciclo-hexeno em trans-ciclo-hexanodiol (Organic Synthesis, 1995, Vol. III, p. 217). Como exemplo de preparação da trans-diamina (2a) a partir do trans-diol (12a), está relatada a conversão de trans-ciclopentanodiol em trans-ciclopentanodiamina (WO98/30574). A trans-diamina (2a) pode ser preparada a partir do alceno cíclico (11) de acordo com estes relatórios. 15 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ A trans-diamina (2a) preparada de acordo com o processo acima descrito pode ser convertida no composto (1) trans através de qualquer dos Processos de preparação 1 a 4 acima descritos. <Processo de preparação da forma cis>
em que Q5, R3 e R4 possuem os mesmos significados e números que se definiram acima.
Como exemplo de preparação do cis-diol (12b) a partir de alceno ciclico (11), conhece-se a conversão do ciclo-hexeno em cis-ciclo-hexanodiol (J. Org. Chem., 1998, Vol. 63, p. 6094) e similares. Como exemplo de preparação da cis-diamina (2b) a partir do cis-diol (12a), está relatada a conversão de cis-ciclopentanodiol em cis-ciclopentanodiamina (WO98/30574) e similares. A cis-diamina (2b) pode ser preparada a partir do alceno ciclico (11) de acordo com estes relatórios. A cis-diamina (2b) preparada de acordo com o processo acima descrito pode ser convertida no composto (1) cis através de qualquer dos Processos de preparação 1 a 4 acima descritos.
[Processo de Preparação 6]
Como descrito acima, qualquer entre a forma cis ou a forma trans geradas em Q3 pode estar presente nos compostos (1) de acordo com a presente invenção, e portanto estão presentes isómeros geométricos. Adicionalmente, podem estar presentes isómeros ópticos nos respectivos isómeros geométricos. O processo de preparação de uma substância opticamente activa será adiante descrito.
.5» 16 ΕΡ 1 405 852/PT
05) 07) 06)
.50 08)
.50 (7 a) em que Q5, R1, R2, R3 e R4 possuem os mesmos significados que se definiram acima, e R50 representa um grupo protector for para o grupo amino.
Em relação ao processo de preparação do derivado aminoálcool (15) opticamente activo da forma 1,2-trans, por exemplo, conhecem-se o processo de preparação de l,2-trans-2-aminociclopentanol opticamente activo a partir de óxido de ciclopenteno ou o processo de preparação de l,2-trans~2-aminociclo-hexanol opticamente activo a partir de óxido de ciclo-hexeno (Tetrahedron: Asymmetry, 1996, Vol. 7, p. 843; J. Org. Chem., 1985, Vol. 50, p. 4154; J. Med. Chem., 1998, Vol. 41, p. 38). Quando o grupo amino do derivado aminoálcool (15) opticamente activo preparado por um destes processos já conhecidos, ou por aplicação de um destes processos, reage com um reagente protector apropriado, pode ser produzido o composto (16). Como grupo protector correspondente a R50 no composto (16), prefere-se, entre os grupos protectores do tipo acilo vulgares, um grupo alcoxicarbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, um grupo terc-butoxicarbonilo e similares, um grupo arilmetoxicarbonilo tal como um grupo benziloxicarbonilo, p-metoxibenziloxicarbonilo, p- ou o-nitrobenziloxicarbonilo e similares, ou um grupo arilsulfonilo tal como um grupo 2,4-dinitrobenzenossulfonilo, o-nitrobenzenossulfonilo e similares. Quando o grupo amino é protegido com, por exemplo, um grupo terc-butoxicarbonilo, o derivado aminoálcool (15) pode reagir com dicarbonato de di-terc-butilo a uma temperatura de -78°C a 50°C num solvente inerte, originando o 17 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ composto (16). Ο solvente inerte pode ser adequadamente seleccionado para utilização entre os descritos no Processo de Preparação 1. O composto (16) pode reagir com cloreto de metanossulfonilo a uma temperatura de -78°C a 50°C na presença de uma base num solvente inerte, originando o composto (17). O solvente inerte pode ser adequadamente seleccionado para utilização de entre os descritos no Processo de Preparação 1. Como base, prefere-se uma base orgânica tal como piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina e diazabiciclo-[5,4,0]undec-7-eno (DBU) e similares. O composto (17) pode reagir com azida de sódio a uma temperatura de -10°C a 150°C num solvente apropriado, originando o composto (18) . Como solvente, é adequado um solvente de amida tal como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida ou N-metilpirrolidin-2-ona, um solvente alcoólico tal como metanol ou etanol, um solvente etérico tal como tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano ou dioxano, um solvente benzenóide tal como tolueno, um halogeneto de carbono tal como diclorometano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, acetona, dimetilsulfóxido, ou um solvente misto destes solventes com água.
Como processo para a conversão do derivado azida (18) no composto (7a), existem muitos processos tais como um processo de condução de hidrogenação com um catalisador de paládio, um catalisador de níquel Raney ou um catalisador de platina, uma reacção utilizando um agente redutor tal como hidreto de alumínio e lítio, boro-hidreto de sódio ou boro-hidreto de zinco, uma reacção utilizando zinco na presença de cloreto de níquel ou cloreto de cobalto, uma reacção utilizando trifenilfosfina e similares. As condições reaccionais adequadas podem ser seleccionadas de acordo com a natureza do composto. Por exemplo, o derivado azida (18) é hidrogenado a uma temperatura de -10°C a 70°C utilizando paládio sobre carbono de 1 a 20% como catalisador num solvente apropriado, através do que pode ser preparado o composto (7a) . A pressão do hidrogénio pode ser aumentada para mais do que a pressão atmosférica. Como solvente, é adequado um solvente alcoólico 18 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ tal como metanol ou etanol, um solvente etérico tal como tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano ou dioxano, um solvente de amida tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida ou N-metilpirrolidin-2-ona, um solvente éster tal como acetato de etilo, ácido acético, ácido clorídrico, água, um seu solvente misto e similares. A amina (7a) opticamente activa preparada de acordo com o processo acima descrito pode ser convertida no composto (1) opticamente activo de acordo com o Processo de Preparação 2 acima descrito. O antípoda (1) da substância (1) opticamente activa obtida a partir da amina (7a) opticamente activa pode ser preparado de acordo com um similar processo. O composto (1) opticamente activo pode ser preparado por separação do composto (1) racémico através de uma coluna composta por um suporte opticamente activo. É também possível separar o intermediário (2), (4), (7), (8) ou (9) para preparação do composto (1) racémico através de uma coluna composta por um suporte opticamente activo para isolar o intermediário (2), (4), (7), (8) ou (9) opticamente activos, e depois preparar o composto (1) opticamente activo de acordo com qualquer dos Processos de Preparação 1 a 4. Como processo para o isolamento do composto (1) opticamente activo, do intermediário (2), (4), (7), (8) ou (9) opticamente activos, pode ser utilizado um processo de cristalização fraccionada de um sal com um ácido carboxílico opticamente activo, ou, pelo contrário, um processo de cristalização fraccionada de um sal com uma base opticamente activa.
[Processo de Preparação 7] (Referência)
Entre os compostos (1) será adiante descrito em detalhe um processo de preparação do composto (lc) contendo heteroátomo(s) no grupo Q3.
Um composto representado pela fórmula geral (lc), um seu sal, um seu solvato ou um seu N-óxido, podem ser preparados de acordo com, por exemplo, o processo seguinte: 19 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
(Zc) (4c) (1c) em que Q1, Q2, Q3, Q4, R3 e R4 possuem os mesmos significados que se definiram acima, T1 representa um grupo carbonilo, m e n são, independentemente um do outro, 0 ou um número inteiro de 1-3, e A significa um átomo de oxigénio, um átomo de azoto, um átomo de enxofre, -S0-, -S02-, -NH-, -0-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- ou -SO2-NH-.
Um anidrido ácido misto, um halogeneto ácido, um éster activado ou similares, que são derivados do ácido carboxilico (3), podem reagir com o composto (2c), originando o composto (4c) . O composto (4c) resultante pode reagir com o ácido carboxilico (5) sob as mesmas condições, originando o composto (lc) de acordo com a presente invenção.
Nos passos reaccionais anteriores, podem ser aplicados reagentes e condições que são geralmente utilizados em síntese peptidica. O anidrido ácido misto pode ser preparado, por exemplo, por reacção de um cloroformiato tal como cloroformiato de etilo ou cloroformiato de iso-butilo, com o ácido carboxilico (3) na presença de uma base. O halogeneto ácido pode ser preparado por tratamento do ácido carboxilico (3) com um halogeneto ácido tal como cloreto de tionilo ou cloreto oxalilo. O éster activado inclui vários tipos de ésteres. Estes ésteres podem ser preparados, por exemplo, por reacção de um fenol tal como p-nitrofenol, N-hidroxibenzotriazole ou N-hidroxissuccinimida com o ácido carboxilico (3) utilizando um agente de condensação tal como N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) ou cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. O éster activado pode também ser preparado por reacção do ácido carboxilico (3) com trifluoroacetato de pentafluorofenilo ou similares, reacção do ácido carboxilico (3) com hexafluorofosfito de 1-benzotriazoliloxitripirrolidinofosfónio, reacção do ácido carboxilico (3) com cianofosfonato de dietilo (método de Shioiri), reacção do ácido carboxilico (3) com trifenilfosfina e dissulfureto de 2,2'-dipiridilo (Método de Mukaiyama) ou similares. O anidrido ácido misto, o halogeneto ácido ou o éster activado do ácido carboxilico (3) assim obtidos podem 20 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ reagir com ο composto (2c), uma temperatura desde sob arrefecimento até uma temperatura sob aquecimento, na presença de uma base apropriada num solvente inerte, originando o composto (4c). O composto (4c) assim obtido pode reagir com um anidrido ácido misto, um halogeneto ácido ou um éster activado do ácido carboxilico (5) sob as mesmas condições, originando o composto (lc) de acordo com a presente invenção. Os reagentes e condições reaccionais na reacção do composto (4C) com o ácido carboxilico (5) são as mesmas que na reacção da diamina (2c) com o ácido carboxilico (3).
Como exemplos específicos da base utilizada em cada um dos passos anteriores, podem-se mencionar carbonatos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio, alcóxidos de metais alcalinos tais como etóxido de sódio e butóxido de potássio, hidróxidos de metais alcalinos tais como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, e hidretos de metais alcalinos, tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio; bases de metais orgânicas exemplificadas por alquil-litio tais como n-butil-lítio, e bases de metais orgânicas exemplificadas por dialquilaminolitio tais como diisopropilamida de lítio; bases de metais orgânicas de bis(silil)amina, tais como lítio-bis(trimetilsilil)amida; e bases orgânicas tais como piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina e diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (DBU) ou similares.
Os exemplos do solvente inerte utilizado nesta reacção incluem solventes do tipo halogeneto de alquilo tais como cloreto de metileno e clorofórmio, solventes etéricos tais como tetra-hidrofurano e 1,4-dioxano, solventes aromáticos tais como benzeno e tolueno, e solventes de amida tais como N,N-dimetilformamida. Em adição a estes solventes, podem ser utilizados em alguns casos um solvente de sulfóxido tal como dimetilsulfóxido, um solvente cetona tal como acetona, ou similares.
Nos passos de preparação acima descritos, podem ser adequadamente aplicados processos tais como ligação e dissociação de um grupo protector, e conversão de um grupo funcional, desse modo preparando o composto (lc). 21 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Como grupo protector para o grupo amino, é apenas necessário utilizar um grupo protector que seja geralmente utilizado como grupo protector para o grupo amino na síntese de compostos orgânicos, particularmente, em síntese peptídica. Como seus exemplos, podem-se mencionar os grupos alcoxicarbonilo tais como os grupos terc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilo e etoxicarbonilo, grupos arilmetoxicarbonilo tais como os grupos benziloxicarbonilo, p-metoxibenziloxi-carbonilo e p- ou o-nitrobenziloxicarbonilo, grupos arilmetilo tais como os grupos benzilo, 4-metoxibenzilo e trifenilmetilo, grupos alcanoílo tais como os grupos formilo e acetilo, grupos aroílo tais como um grupo benzoílo, e grupos arilsulfonilo tais como os grupos 2,4-dinitrobenzenossulfonilo e o-nitrobenzenossulfonilo.
Como grupo protector para o grupo hidroxilo, é apenas necessário utilizar um grupo protector para o grupo hidroxilo que seja geralmente utilizado em síntese de compostos orgânicos. Como seus exemplos, podem-se mencionar grupos alcoximetilo tais como um grupo metoximetilo, grupos arilmetilo tais como benzilo, 4-metoxibenzilo, grupos trifenilmetilo, grupos alcanoílo tais como um grupo acetilo, grupos aroílo tais como um grupo benzoílo, e um grupo terc-butildifenilsililoxi. Um grupo carboxilo pode ser protegido na forma de um éster com um grupo alquilo tal como um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo terc-butilo ou um grupo arilmetilo tal como um grupo benzilo. A ligação e a dissociação do grupo protector podem ser conduzidas de acordo com um método conhecido per se na especialidade. O composto (lc) de acordo com a presente invenção pode ser convertido em vários derivados por conversão do seu grupo funcional. Por exemplo, um composto em que A é um átomo de azoto não possuindo substituintes pode ser convertido num composto de amida por acilação utilizando um anidrido ácido misto, um halogeneto ácido, um éster activado ou similares, de acordo com os métodos de química orgânica vulgares, num composto de sulfonamida por reacção com um halogeneto de sulfonilo, num composto de N-alquilo por reacção com um halogeneto de alquilo, num composto de N-arilo por reacção com um halogeneto de arilo ou num composto de carbamato por 22 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ reacção com um isocianato. A este propósito, o composto em que A é um átomo de azoto não possuindo substituintes pode ser preparado, por exemplo, por tratamento do composto (lc) preparado a partir da diamina (2c), em que A foi protegido com o grupo terc-butoxicarbonilo, de acordo com o Processo de Preparação 7, com um ácido.
Os compostos de acordo com a presente invenção assim preparados podem ser isolados e purificados por métodos conhecidos do público, por exemplo, extracção, precipitação, cromatografia fraccionada, cristalização fraccionada, recristalização, etc. Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser convertidos nos sais desejados de acordo com reacções de formação de sais vulgares.
Estão presentes nos compostos da presente invenção isómeros ópticos derivados de um átomo de carbono assimétrico. Estes isómeros opticamente activos podem ser preparados pelo processo de preparação a partir da diamina (2c) opticamente activa, e adicionalmente, um processo de formação de uma amina ou um ácido opticamente activos e um sal do composto (lc) racémico e sua cristalização fraccionada, um processo para a sua separação por cromatografia em coluna utilizando um suporte opticamente activo. O composto (lc), em que T1 é um grupo sulfonilo, pode ser preparado mudando o ácido carboxílico (3) para halogeneto de sulfonilo (10) na reacção do composto (2c) com o ácido carboxilico (3).
[Processo de Preparação 8] (Referência) 0 composto (lc) pode também ser preparado de acordo com o processo seguinte: 23 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
em que Q1, Q2, Q4, R3, R4, A, m e n possuem os mesmos significados que se definiram acima, T1 representa um grupo carbonilo, e R51 e R61 representam grupos protectores para o grupo amino. O composto (21) pode ser preparado por remoção do grupo protector R61 do composto (19) obtido por protecção dos grupos amino do composto (2c). Não é imposta nenhuma limitação particular aos grupos protectores para o aminoácido ilustrados como R51 e R61 desde que sejam grupos geralmente utilizados na protecção do grupo amino. Contudo, como seus exemplos tipicos, podem-se mencionar os grupos protectores para o grupo amino descritos no Processo de Preparação 7. Neste caso, R51 e R61 têm que ser grupos protectores capazes de se dissociar por métodos ou em condições diferentes uns dos outros. Como seus exemplos tipicos podem-se mencionar uma combinação em que R51 é um grupo terc-butoxicarbonilo e R61 é um grupo benziloxicarbonilo. Estes grupos protectores podem ser escolhidos para utilização de acordo com a natureza e similares do composto do qual se pretendem proteger os grupos amino. Para a dissociação destes grupos protectores, podem ser empregues reagentes e condições de acordo com o grupo protector. 0 composto (21) pode também ser preparado por conversão do grupo hidroxilo do derivado aminoálcool (20) num grupo amino. Como exemplo da preparação do derivado aminoálcool (20), conhece-se a conversão de metionina em 3-hidroxi-4-aminotiopirano-l,1-dióxido (Tetrahedron Lett., Vol. 37, p. 7457, 1996) ou similares. 24 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Como processo para a conversão do grupo hidroxilo do derivado aminoálcool (20) num grupo amino, podem-se mencionar um processo em que o derivado aminoálcool (20) pode reagir com cloreto de metanossulfonilo, cloreto de p-toluenossulfonilo, anidrido trifluorometanosulfónico ou similares, o produto resultante pode então reagir com amoníaco, uma arilalquilamina primária tal como benzilamina, p-metoxibenzilamina ou 2,4-dimetoxibenzilamina, uma arilalquilamina secundária tal como dibenzilamina, ou uma hidroxilamina tal como N-benzil-hidroxilamina ou N,O-dibenzil-hidroxilamina, e o grupo benzilo ou similar é então removido conforme necessário, desse modo preparando a diamina (21). O derivado aminoálcool (20) pode também ser convertido na diamina (21) por reacção com ftalimida ou succinimida de acordo com a reacção com trifenilfosfina e azodicarboxilato de etilo (Método de Mukaiyama) ou similares, e depois tratamento do produto da reacção com hidrazina, N-metil-hidrazina ou similares. Quando A na fórmula é SO2, e n é 0, a diamina (21) pode ser preparada por adição de amoníaco, uma arilalquilamina primária tal como amoníaco, benzilamina, p-metoxibenzilamina ou 2,4-dimetoxibenzilamina, uma arilalquilamina secundária tal como dibenzilamina, ou uma hidroxilamina tal como N-benzil-hidroxilamina ou N,O-dibenzil-hidroxilamina, a uma sulfona cíclica oí, β-insaturada formada por reacção do derivado aminoálcool (20) com cloreto de metanossulfonilo, cloreto de p-toluenossulfonilo, anidrido trifluorometanosulfónico ou similares e depois tratamento do produto da reacção com uma base apropriada ou reacção directa do derivado aminoálcool (20) com trifenilfosfina e azodicarboxilato de etilo, e remoção do grupo benzilo ou similares conforme necessário. A diamina (21) resultante pode reagir com o ácido carboxílico (3), originando o composto (22). O grupo protector R51 é sucessivamente removido, originando o composto (4c). O composto (4c) pode reagir com o ácido carboxílico (5), originando o composto (lc) de acordo com a presente invenção. Os reagentes e as condições reaccionais na reacção do composto (21) com o ácido carboxílico (3) e na reacção do composto (4C) com o ácido carboxílico (5) podem ser as mesmas que se descreveram no Processo de Preparação 7. 25 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Similarmente, ο composto (lc) em que T1 é um grupo sulfonilo pode ser preparado trocando o ácido carboxilico (3) pelo halogeneto de sulfonilo (10) na reacção do composto (21) com o ácido carboxilico (3) .
[Processo de Preparação 9] (Referência)
Será descrito um processo de preparação tipico do intermediário (2c) para a preparação descrita no Processo de Preparação 7.
hteS020 OSOjMe
fl (25) (24)
em que R3, R4, A, m e n possuem os mesmos significados que se definiram acima.
Como processos de preparação do derivado diol (23), são conhecidos, por exemplo, a conversão de 1,2,3,6-tetra-hidropiridina em l-benziloxicarbonil-3,4-cis-di-hidroxi-pirrolidina (Pedido de Patente Japonesa Disponível ao Público N.° 138264/1995), a conversão de ácido L-tartárico em (R,R)-tetra-hidrofuranodiol ou (R,R)-N-benzilpirrolidinodiol (Tetrahedron: Assymmetry, Vol. 8, p. 1861, 1997) e similares. O derivado diol (23) pode ser preparado utilizando um destes processos já conhecidos ou aplicando um destes processos e removendo um grupo protector ou convertendo um grupo funcional conforme necessário. O derivado diol (23) pode reagir com cloreto de metanossulfonilo a uma temperatura deste sob arrefecimento até à temperatura ambiente na presença de uma base num solvente inerte, originando o composto (24). O solvente inerte pode ser adequadamente seleccionado para utilização entre os descritos no Processo de Preparação 7. Contudo, são particularmente 26 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ preferidos os solventes do tipo halogeneto de alquilo tais como cloreto de metileno e clorofórmio e os solventes etéricos tais como tetra-hidrofurano e 1,4-dioxano. Como base, prefere-se uma base orgânica tal como piridina, 2,6-lutidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina ou diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU). O composto (24) pode reagir com azida de sódio a uma temperatura desde sob arrefecimento até uma temperatura sob aquecimento num solvente apropriado, originando o derivado azida (25). Como solvente, é adequado um solvente de amida tal como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona, um solvente alcoólico tal como metanol ou etanol, um solvente etérico tal como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano, um solvente aromático tal como benzeno ou tolueno, um halogeneto de carbono tal como cloreto de metileno ou clorofórmio, dimetilsulfóxido, acetona, ou similares. Este solvente pode ser um solvente misto com água.
Como processo para a conversão do derivado azida (25) no composto (2c), existem muitos processos tais como um processo de condução da hidrogenação com um catalisador de paládio, um catalisador de níquel Raney ou um catalisador de platina, uma reacção utilizando um agente redutor tal como hidreto de alumínio e lítio ou boro-hidreto de sódio, uma reacção utilizando zinco na presença de cloreto de níquel ou cloreto de cobalto, e uma reacção utilizando trifenilfosfina ou similares. Os reagentes e condições reaccionais adequados podem ser seleccionados de acordo com a natureza do composto. A pressão de hidrogénio pode ser aumentada para superior à pressão atmosférica. Como solvente é adequado um solvente alcoólico tal como metanol ou etanol, um solvente etérico tal como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano, um solvente de amida tal como N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidin-2-ona, um solvente éster tal como acetato de etilo, ácido acético, ácido clorídrico, água, um seu solvente misto ou similares. O composto (lc) de acordo com a presente invenção pode ser derivado do derivado diamina (2c) preparado de acordo com o processo acima descrito de acordo com o Processo de Preparação 7. 27 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Quando ο derivado diol (23) é trans-3, 4-di-hidroxitetra-hidrofurano ou 3,4-di-hidroxipirrolidina trans-l-substituída e similares, estão presentes substâncias opticamente activas. Estes derivados diol (23) opticamente activos podem ser convertidos nos derivados de diamina (2c) opticamente activos, e adicionalmente nos compostos (lc) opticamente activos de acordo com a presente invenção de acordo com o Processo de Preparação 7.
[Processo de Preparação 10] (Referência)
Será descrito um processo de preparação típico de compostos (30), (31) e (32) opticamente activos incluídos no composto (19) descrito no Processo de Preparação 8. A este propósito, a posição de um átomo de carbono assimétrico mostrada no esquema de preparação seguinte é indicada a título de exemplo.
d-/’ °n^'Y'~-co2r7’ HNSq61 (27a)
(30) (31)
(3¾ e R61 possuem os mesmos significados que e R71, representa um grupo protector para o-( n-ti (29) em que m, n, R3, R51 se definiram acima, o grupo carboxilo. O derivado éster α,β-insaturado (26) opticamente activo pode ser preparado de acordo com o processo descrito na literatura (J. Org. Chem., Vol. 61, p. 581, 1996; J. Org.
Chem., vol. 57, p. 6279, 1992, etc.) ou aplicando esse processo. O derivado éster a,β-insaturado (26) opticamente activo pode reagir com uma amina a uma temperatura sob arrefecimento, ou sob aquecimento num solvente apropriado, originando os diastereoisómeros (27a) e (27b). A amina pode ser adequadamente seleccionada para utilização entre as 28 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ descritas no Processo de Preparação 8. O solvente é, desejavelmente, um solvente orgânico não reactivo com um substrato, produto ou reagente, particularmente, um solvente alcoólico tal como metanol ou etanol, ou um solvente etérico tal como tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano e similares. Os diastereoisómeros (27a) e (27b) podem também ser preparados por reacção do derivado éster α,β-insaturado (26) com uma base organometálica tal como N-benzil(trimetilsilil)amida de litio e similares por aplicação do processo descrito na literatura (J. Org. Chem., Vol. 63, p. 7263, 1998). Os diastereoisómeros podem ser separados para utilização, por exemplo, do diastereoisómero (27a) na reacção seguinte. O composto (27a) é tratado com um ácido a uma temperatura sob arrefecimento, ou sob aquecimento num solvente apropriado, originando o composto (28) . Os exemplos do ácido utilizado incluem ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácidos de Lewis tais como trifluoreto de boro, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenossulfónico ou similares. Como solvente, utiliza-se água ou um solvente alcoólico tal como metanol ou etanol. Este solvente pode ser um solvente misto com água. Nesta reacção, o grupo protector R61 pode ser deixado em alguns casos. Nestes casos, é necessário que este composto reaja com um reagente protector apropriado para o grupo amino conforme necessário. O composto (28) pode ser tratado com um ácido a uma temperatura sob arrefecimento, ou sob aquecimento num solvente apropriado, originando o composto (30) opticamente activo. O ácido utilizado pode ser adequadamente seleccionado para utilização entre os ácidos acima mencionados, sendo particularmente preferidos um ácido de Lewis, como o trifluoreto de boro, ou ácido p-toluenossulfónico ou similares. Como solvente utilizado na reacção, utiliza-se um solvente etérico tal como 1,4-dioxano ou tetra-hidrofurano, ou um solvente aromático tal como benzeno ou tolueno. O composto (30) pode também ser preparado a partir do derivado azida (29). Como exemplos da preparação do derivado azida (29) opticamente activo, conhecem-se a conversão de ácido L-asparágico em (R,R)-(3S,4S)-3-amino-4-azido-5-oxotetra-hidrofurano (Can. J. Chem., Vol. 71, p. 1047, 1993) e similares. O derivado azida (29) opticamente activo pode ser 29 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ preparado utilizando um destes processos já conhecidos ou aplicando um destes processos e removendo um grupo protector ou convertendo um grupo funcional conforme necessário. A azida no derivado azida (29) pode ser reduzida num grupo amino, e o produto resultante pode reagir com um reagente protector apropriado para o grupo amino, originando o composto (30). Os reagentes e condições reaccionais utilizados na redução da azida (29) podem ser os mesmos que se descreveram no processo de conversão do derivado azida (25) no composto (2c). A porção grupo hidroxilo do composto (28) pode ser convertida num grupo amino e depois tratada com uma base, originando o composto (31). A conversão do grupo hidroxilo do composto (28) no grupo amino pode ser realizada de acordo com, por exemplo, o Processo de Preparação 8. 0 composto (31) pode também ser preparado por tratamento do derivado álcool (28) com um agente oxidante e depois aminação redutiva do derivado aldeído resultante. Os exemplos específicos preferíveis do agente oxidante utilizado na reacção anterior incluem clorocromato de piridínio (PCC), dicromato de piridínio (PDC), complexos de trióxido de enxofre e piridina ou similares. Os exemplos da amina incluem alquilaminas primárias tais como amoníaco, metilamina e etilamina, e arilalquilaminas primárias tais como benzilamina, p-metoxibenzilamina e 2,4-dimetoxibenzilamina. Como processo de redução, existem um processo de condução de hidrogenação com um catalisador de paládio, um catalisador de níquel Raney ou um catalisador de platina, uma reacção utilizando um agente redutor tal como boro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio, e podem ser seleccionados reagentes e condições reaccionais adequados de acordo com a natureza do composto ou similares. A base utilizada no processo anterior pode ser adequadamente seleccionada para utilização entre as descritas no Processo de Preparação 7. 0 composto (31) pode também ser preparado utilizando o composto (30) e uma amina de acordo com o processo descrito na literatura (Tetrahedron Lett., Vol. 41, p. 1141, 2000;
Heterocycles, Vol. 53, p. 173, 2000) ou aplicando este processo. Os exemplos da amina utilizada incluem alquilaminas primárias tais como amoníaco, metilamina e etilamina, e arilalquilaminas primárias tais como benzilamina e p-metoxibenzilamina. 30 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ Ο composto (31) pode ser tratado com um agente redutor a uma temperatura desde sob arrefecimento até uma temperatura sob aquecimento num solvente, originando o composto (32) . Os exemplos do agente redutor incluem complexos borano-tetra-hidrofurano, complexos borano-metilsulfureto, hidreto de aluminio e litio. Contudo, os reagentes e condições reaccionais adequados podem ser seleccionados de acordo com a natureza do composto ou similares. O solvente é desejavelmente um solvente orgânico não reactivo com um substrato, produto, reagente ou similares, particularmente, um solvente etérico tal como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano.
As substâncias opticamente activas (lc) dos compostos de acordo com a presente invenção podem ser derivadas dos compostos (30), (31) e (32) preparados pelos processos acima descritos.
No esquema de preparação acima descrito, foi descrita uma das substâncias opticamente activas a titulo de exemplo. Contudo, outras substâncias opticamente activas diferentes em conformação umas das outras podem também ser preparadas de acordo com esquemas de preparação similares utilizando respectivamente materiais de partida diferente em conformação uns dos outros.
[Processo de Preparação 11] O composto (1) em que T1 é um grupo -CO-CO-N(R')-, em que R' possui o mesmo significado que se definiu acima, pode ser preparado de acordo com o esquema seguinte:
Q4-N(R’)-C0-C0 2H hn(ro-Qj-nhr2 —(33)— - HN(RO-Q3-N(R2)-Ti-Q< (2) <4)
Qi-Qí-COiH -—-► Q'- Q2-C0-I! (R 0_QH< (RO -Τ’-Q4 (1) em que Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2 e R' possuem os mesmos significados que se definiram acima, e T1 representa um grupo -CO-CO-N(R')-, em que R' possui o mesmo significado que se definiu acima. 31
ΕΡ 1 405 8 52/PT
Um halogeneto ácido, um éster activado ou similares, que são derivados do ácido carboxilico (33), podem reagir com a diamina (2), originando o composto (4). O composto (4) resultante pode reagir com o ácido carboxilico (5) sob as mesmas condições, originando o composto (1) de acordo com a presente invenção. Nos passos reaccionais acima, podem ser aplicados os reagentes e as condições que são geralmente utilizados em sintese peptídica. O halogeneto ácido pode ser preparado por tratamento do ácido carboxilico (33) com um halogeneto ácido tal como cloreto de tionilo ou cloreto oxalilo. O éster activado inclui vários tipos de ésteres. Estes ésteres podem ser preparados, por exemplo, por reacção de um fenol tal como p-nitrofenol, N-hidroxibenzotriazole ou N-hidroxissuccinimida com o ácido carboxilico (33) utilizando um agente de condensação tal como N,N'-diciclo- hexilcarbodiimida ou cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. O éster activado pode também ser preparado por reacção do ácido carboxilico (33) com trifluoroacetato de pentafluorofenilo ou similares, reacção do ácido carboxilico (33) com hexafluorofosfito de 1-benzotriazoliloxitripirrolidinofosfónio, reacção do ácido carboxilico (33) com cianofosfonato de dietilo (método de Shioiri), reacção do ácido carboxilico (33) com trifenilfosfina e dissulfureto de 2,2’-dipiridilo (Método de Mukaiyama) ou similares. O anidrido ácido misto, halogeneto ácido ou éster activado do ácido carboxilico (33) assim obtidos podem reagir com a diamina (2) a uma temperatura de -78°C a 150°C na presença de uma base apropriada num solvente inerte, originando o composto (4). O composto (4) assim obtido pode reagir com um anidrido ácido misto, um halogeneto ácido ou um éster activado do ácido carboxilico (5) sob as mesmas condições, originando o composto (1) de acordo com a presente invenção. Os reagentes e as condições reaccionais na reacção do composto (4) com o ácido carboxilico (5) são os mesmos que na reacção da diamina (2) com o ácido carboxilico (33) . As bases e os solventes utilizados nos respectivos passos anteriores podem ser adequadamente seleccionados entre os descritos no Processo de Preparação 1.
Quando é preparado o composto (1) em que Q3 é o seguinte grupo: 32 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
em que R3, R4 e Q5 possuem os mesmos significados que se definiram acima, e os números 1 e 2 indicam posições, e a relação entre a posição 1 e a posição 2 é uma forma trans ou uma forma cis, apenas é necessário utilizar a diamina (2a) ou (2b) descritas no Processo de Preparação 5. (Referência) Quando é preparado o composto (1) em que um heteroátomo, tal como um átomo de azoto, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, está contido em Q5, é apenas necessário trocar o ácido carboxilico (3) pelo ácido carboxilico (33) na reacção do composto (2c) com ácido carboxilico (3) como descrito no Processo de Preparação 7. Nomeadamente, pode ser preparado o composto (1) em que um heteroátomo está contido em Q5 no seguinte esquema reaccional, i.e.f o composto (lc).
em que Q1, Q2, Q4, R3, R4, R', A, m e n possuem os mesmos significados que se definiram acima, e T1 representa um grupo -CO-CO-N(R')-, em que R' possui o mesmo significado que se definiu acima.
[Processo de Preparação 12] O composto (1) em que T1 é um grupo -CO-CO-N(R')-, em que R' possui o mesmo significado que se definiu acima, pode também ser preparado de acordo com o seguinte esquema: Q4-N(ft’)-C0-C0zH (33)
Qi-Qz-C0-N(R')-Qs-HNR2 -- Qi-e2-C0-N(R')-Q3-N(R9-T’-Q< (9) O) em que Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2 e R' possuem os mesmos significados que se definiram acima, e T1 representa um grupo -CO-CO-N(R*)em que R' possui o mesmo significado que se definiu acima. 33 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Na reacção da amina (9) com o ácido carboxílico (33), podem ser utilizados os mesmos reagentes e condições que se descreveram no Processo de Preparação 1. A amina (9) aqui utilizada pode também ser preparada de acordo com o seguinte esquema apresentado como um esquema de preparação da amina (41) em adição ao esquema descrito no Processo de Preparação 2.
em que R3, R4, Q1, Q2 e Q5 possuem os mesmos significados que se definiram acima, e R52 representa um grupo protector para o grupo amino. O composto (34) no esquema de preparação acima pode ser preparado por tratamento de um cicloalceno com ácido perbenzóico ou um seu derivado e similares num solvente tal como cloreto de metileno, para o epoxidar. Podem ser aplicadas condições ordinárias para epoxidação de um alceno às condições desta reacção. O composto (34) pode também ser preparado de acordo com o processo descrito em J. Org. Chem., Vol. 61, pp. 8687-8691 (1996) ou um processo seu correspondente. O composto (34) pode reagir com azida de sódio ou similares de acordo com um método conhecido per se na especialidade, originando a azida (35) . A azida (35) pode ser cataliticamente reduzida, e o grupo amino do composto resultante pode ser protegido, originando o composto (36). Como exemplos do grupo protector para o grupo amino nesta reacção, podem-se mencionar os descritos no Processo de Preparação 2. O composto (36) pode ser convertido na azida (38) de uma maneira similar ao processo descrito no Processo de Preparação 5, e o grupo protector para o seu grupo amino pode ser deixado, originando o composto (39) . O composto (39) pode reagir com o ácido carboxílico (5), 34 ΕΡ 1 405 852/PT originando o composto (40) . O composto (40) pode então ser cataliticamente reduzido, originando o composto (41).
[Processo de Preparação 13] O composto (1) em que T1 é um grupo -CO-CO-N(R')-, em que R' possui o mesmo significado que se definiu acima, pode também ser preparado trocando a reacção do composto (9) com o ácido carboxilico (3) no esquema descrito no Processo de Preparação 2 pela reacção do composto (9) com o composto (33).
QMKFO-CO-COjH (33) Q’-Q2-CO-N(Ri)-QMNR2 -- Q'-Q2-C0-N(R·) -Q3-N (R*)-T'-Q« (9) (1) em que Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2 e R' possuem os mesmos significados que se definiram acima, e T1 representa um grupo -CO-CO-N(R')-, em que R' possui o mesmo significado que se definiu acima.
Como condiçoes reaccionais, podem ser aplicadas as descritas no Processo de Preparação 2. (Referência): quando é preparado o composto (1) em que Q3 é o grupo seguintes:
em que R3, R4 e Q5 possuem os mesmos significados que se definiram acima, e os números 1 e 2 indicam posições, e um heteroátomo tal como um átomo de azoto, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre está contido em Q5, é apenas necessário trocar o ácido carboxilico (3) pelo ácido carboxilico (33) na reacção do composto (21) com o ácido carboxilico (3) como descrito no Processo de Preparação 8. Nomeadamente, pode ser preparado o composto (1) em que um heteroátomo está contido em Q5 no seguinte esquema reaccional, i.e., o composto (lc). 35 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
(1c) onde Q1, Q2, Q4, R3, R4, R', A, m e n possuem os mesmos significados que se definiram acima, e T1 representa um grupo -CO-CO-N(R')em que R' possui o mesmo significado que se definiu acima, e R51 representa um grupo protector para o grupo amino.
[Processo de Preparação 14] (Referência) O composto (1) em que T1 é um grupo -CO-A4-N (R") -, em que R" representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo ou um grupo alcoxi, e A1 representa um grupo alquileno possuindo 1 a 5 átomos de carbono, que pode estar substituído, pode ser preparado por reacção do composto (9) descrito no Processo de Preparação 2 com Q4-N (R") -A1-C02H (42) a uma temperatura de -55°C a 50°C utilizando um agente de condensação num solvente inerte. Como exemplos do agente de condensação, podem-se mencionar N,N'-diciclo- hexilcarbodiimida, cloridrato de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida ou similares. Como exemplos do solvente inerte, podem-se mencionar solventes do tipo halogeneto de alquilo tais como cloreto de metileno, clorofórmio e tetracloreto de carbono, solventes etéricos tais como tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano e dioxano, solventes aromáticos tais como benzeno e tolueno, e solventes de amida tais como N,N-dimetilformamida.
QMlGO-tf-COjH (42)
Qi-Qí-CO-N (RO -Q3-HNRZ-- Q'H)2-C0“N(R0“<IMIR*-Ti-Q<
(9) (D em que Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2 e R" possuem os mesmos significados que se definiram acima, e T1 representa um grupo —CO—A1—N(R")-, em que R" representa um átomo de hidrogénio, um 36 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ grupo hidroxilo, um grupo alquilo ou um grupo alcoxi, e A1 representa um grupo alquileno possuindo 1 a 5 átomos de carbono, que pode estar substituído. O composto (42) descrito no processo de preparação descrito acima pode ser preparado, por exemplo, por reacção de uma arilamina tal como 4-cloroanilina com um éster de um ácido bromoalcanóico de a uma temperatura de 40 a 120°C na presença de uma base tal como carbonato de potássio num solvente tal como acetonitrilo ou N,N-dimetilformamida e depois hidrólise do éster com um álcali tal como hidróxido de lítio, hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio. O composto (42) pode ser utilizado na reacção na forma de um sal tal como um sal de potássio tal e qual.
[Processo de Preparação 15] (Referência) O composto (1) em que Τ' é um grupo -C(=0)-NH- ou um grupo -C(=S)-NH-, pode ser preparado por reacção do composto (9) descrito no Processo de Preparação 2 com isocianato (Q4-N=C=0) ou isotiocianato (Q4-N=C=S) a uma temperatura de -20°C a 50 °C num solvente inerte. Exemplos típicos do solvente inerte estão descritos no Processo de Preparação 14. Quando não estão comercializados o isocianato ou o isotiocianato, o isocianato ou o isotiocianato podem ser sintetizados utilizando métodos vulgares.
QMH>0 Q*-M=e=S Q«-Q*-C0-N (R i) -Q3-HNR*-- Qi-Q*-C0-N (R') -Q3-NR*-T'-Q<
(8) (D em que Q1, Q2, Q3, Q4, R1 e R2 possuem os mesmos significados que se definiram acima, e T1 representa um grupo -C(=0)-NH- ou um grupo -C(=S)-NH-.
[Processo de Preparação 16] (Referência) O composto (1) em que T1 é um grupo -CO-NH-NH- pode ser preparado por reacção do composto (9) descrito no Processo de Preparação 2 com Q4-NH-NH-CC>2Ph (43) a uma temperatura desde a temperatura ambiente até 150°C num solvente inerte na presença de uma base, se necessário. Como exemplos típicos do solvente inerte, podem-se mencionar acetonitrilo e N,N-dimetilformamida, e ainda os descritos no Processo de Preparação 14. Como exemplos da base, podem-se mencionar 37 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ piridina, 2,β-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina e diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU). (H-NH-NH-COjPh (43)
Q1-Q2-C0-N (R 0 -Q3-HNRí-- Qi-Qz-CO-NCRO-QMIRi-TMH
(9) (D em que Q1, Q2, Q3, Q4, R1 e R2 possuem os mesmos significados que se definiram acima, T1 representa um grupo -CO-NH-NH- e Ph representa o grupo fenilo. O composto (43) descrito no processo de preparação descrito acima pode ser preparado, por exemplo, por reacção de uma aril-hidrazina tal como 4-clorofenil-hidrazina com carbonato de bifenilo a uma temperatura desde a temperatura ambiente até 120°C num solvente tal como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, cloreto de metileno, clorofórmio, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, benzeno ou tolueno.
[Processo de Preparação 17] (Referência) O composto (1) em que T1 é um grupo -CO-A2-CO-, em que A2 representa uma ligação simples ou um grupo alquileno possuindo 1 a 5 átomos de carbono, pode ser preparado por reacção do composto (9) descrito no Processo de Preparação 2 com Q4-CO-A2-C02H (44) a uma temperatura de -50°C a 50°C utilizando um agente de condensação num solvente inerte. Como exemplos do agente de condensação, podem-se mencionar N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida, cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida ou similares. Como exemplos do solvente, podem-se mencionar os descritos no Processo de Preparação 16 ou similares.
Q<-C0-Aí-C0íH (44) qi_qí_CO-n(R')-Qi-HNR!-- Qi-Qí-CCHKrO-QHW-T-Q* (9) 0) em que Q1, Q2, Q3, Q9, R1 e R2 possuem os mesmos significados que se definiram acima, e T1 representa um grupo -CO-A2-CO-, em que A2 representa uma ligação simples ou um grupo alquileno possuindo 1 a 5 átomos de carbono. 38
ΕΡ 1 405 852/PT
Quando A2 é uma ligação simples, o composto (44) descrito no processo de preparação descrito acima pode ser preparado, por exemplo, por hidrólise de um composto (por exemplo, Q4-C0-C02Et) preparado pela reacção de Friedel-Crafts de um hidrocarboneto aromático tal como clorobenzeno ou um composto heterociclico aromático tal como tiofeno, com um cloroxoacetato (por exemplo, ClC0-C02Et) utilizando um álcali tal como hidróxido de litio, hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio.
Quando A2 é um grupo metileno, o composto (44) pode ser preparado, por exemplo, por hidrólise de um derivado cetoéster (por exemplo, Q4-C0-CH2-C02Et) obtido por reacção de um cloreto de arilcarbonilo tal como cloreto 4-clorobenzoílo ou um cloreto de heteroarilcarbonilo tal como cloreto de tiofenocarbonilo com monoéster malónico monocarboxilato de potássio na presença de cloreto de magnésio e trietilamina com um álcali tal como hidróxido de litio, hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio. O derivado cetoéster pode ser utilizado na reacção anterior com o composto (9) na forma de um ácido carboxilico obtido por hidrólise após conversão do seu grupo carbonilo no etilenocetal. Quando A2 é um grupo alquileno possuindo pelo menos 2 átomos de carbono, o composto (44) pode ser preparado, por exemplo, por hidrólise de um derivado cetoéster (por exemplo, Q4-C0-A2-C02Et) obtido pela reacção de Friedel-Crafts de um hidrocarboneto aromático tal como benzeno ou de um composto heterociclico aromático tal como tiofeno com um monocloreto de monoéster alquilenodicarboxílico utilizando um álcali tal como hidróxido de litio, hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio.
[Processo de Preparação 18] (Referência) O composto (1) em que T1 é um grupo -CO-A3-CO-NH-, em que A3 representa um grupo alquileno possuindo 1 a 5 átomos de carbono pode ser preparado por reacção do composto (9) descrito no Processo de Preparação 2 com Q4-NH-C0-A3-C02H (45) a uma temperatura de -50 a 50 °C utilizando um agente de condensação num solvente inerte. Como exemplos do agente de condensação, podem-se mencionar N,N'-diciclo- hexilcarbodiimida, cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida e similares. Os exemplos do solvente inerte incluem solventes do tipo halogeneto de alquilo tais 39 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ como cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, solventes etéricos tais como tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano e dioxano, solventes aromáticos tais como benzeno e tolueno, e solventes de amida tais como N,N-dimetilformamida.
Q<-NH-C0-A3-C0íH (45) qi_q2-Co-N(Ri)-Qí-HNR3-- Q»-Q2-CO-N(R>)-Q3-NR*-T’-Q4 (9) 0) em que Q1, Q2, Q3, Q4, R1 e R2 possuem os mesmos significados que se definiram acima, e T1 representa um grupo -CO-A3-CO-, em que A3 representa um grupo alquileno possuindo 1 a 5 átomos de carbono. 0 composto (45) pode ser preparado por hidrólise de um composto (por exemplo, Q4-NH-C0-A3-C02Et) obtido por reacção de uma arilamina tal como 4-cloroanilina ou de uma heteroarilamina tal como aminopiridina correspondente a Q4-NH2 com monocarboxilato de monoéster alquilenodicarboxílico de potássio a uma temperatura de -50 a 50°C utilizando um agente de condensação num solvente inerte com um álcali tal como hidróxido de litio, hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio.
[Processo de Preparação 19] O composto (1) em que T1 é um grupo -CS-CO-N(R')-, em que R' possui o mesmo significado que se definiu acima pode ser preparado de acordo com o seguinte esquema: <H-N(R' J-CO-CHrS-SOjNa (46)
Qi-Qí-CO-N(Ri)-QJ-HNR*-- qi—qí—co—N(R')~Q,-N(R*)-T1-Q * (9) (1) em que Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2 e R' possuem os mesmos significados que se definiram acima, e T1 representa um grupo -CS-CO-N(R')-, em que R' possui o mesmo significado que se definiu acima.
Mais especificamente, o tiossulfato de sódio (46) e o composto (9) podem ser dissolvidos ou dispersos num solvente e aquecidos, originando o composto (1) de acordo com a presente invenção. A temperatura da reacção é preferivelmente de 80 a 40 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 200°C, em particular, preferivelmente de cerca de 150°C. Como solvente utilizado nesta reacção, podem-se mencionar água, álcoois tais como metanol e etanol, solventes básicos tais como piridina e N-metilmorfolina, solventes do tipo halogeneto de alquilo tais como cloreto de metileno, clorofórmio, solventes etéricos tais como tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano e dioxano, e solventes de amida tais como N,N-dimetilformamida. Estes solventes podem ser adequadamente misturados para utilização. Como exemplos de solventes mistos, podem-se mencionar um solvente misto de metanol e cloreto de metileno ou similares. Nesta reacção, o solvente não é necessariamente mantido em refluxo. Por exemplo, quando o solvente misto de metanol e cloreto de metileno é utilizado, uma solução reaccional (ou uma mistura reaccional) é aquecida a uma temperatura externa de 150°C para destilar o solvente, e o resíduo é então aquecido à mesma temperatura.
[Processo de Preparação 20] O composto (1) em que T1 é um grupo -CO-CS-N(R')-, em que R' possui o mesmo significado que se definiu acima pode ser preparado de acordo com o esquema seguinte:
Cl CHjCOCI
Q1-Q2-C0-H (R 0-Q3-HNR2-► Q*-Q2^C0-N (R 0 -Q*-N (R 0 -C0CH ?C I (9) (47)
Na^Oj M(R')HP --- QH12-C0-N (R *)—Q 3-N (R *) -C0CH 2-SS0 3Na -- (48)
Qi-Qi-CO-N (R 0 -Q3-N (R 9 -T '-Q< (1) em que Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2 e R' possuem os mesmos significados que se definiram acima, e T1 representa um grupo -CO-CS-N(R')-, em que R' possui o mesmo significado que se definiu acima.
Mais especificamente, o composto (9) pode reagir com cloreto de cloroacetilo na presença de uma base, originando o composto (47) . O composto (47) pode ser aquecido juntamente com tiossulfato de sódio num solvente, originando o derivado tiossulfato de sódio (48) . O derivado tiossulfato de sódio (48) assim obtido pode ser aquecido com uma amina, i.e., 41 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ ΗΝ(R')-Q4, originando ο composto (1) de acordo com a presente invenção.
Como condições, solvente e similares para a preparação do composto (47) a partir do composto (9), podem ser aplicados os vulgarmente utilizados na reacção de uma amina com um cloreto ácido. Para preparar o composto (48) a partir do composto (47), é apenas necessário aquecer o composto (47) juntamente com tiossulfato de sódio sob refluxo durante cerca de 1 hora num solvente tal como etanol. Quando o composto (47) é um sal com ácido clorídrico ou similares, a reacção pode ser realizada na presença de uma base tal como hidrogenocarbonato de sódio. As condições de preparação do composto (48) não estão limitadas às aqui descritas, e a temperatura e os tipos de solventes e bases podem ser adequadamente alterados. As condições para a reacção do composto (48) com HN(R')-Q4 são as mesmas que se descreveram no Processo de Preparação 19.
[Processo de Preparação 21] 0 composto (1) em que T° é um grupo tiocarbonilo (-CS-) pode ser preparado de acordo com o esquema seguinte:
Qi-Qí-CHO (49) (50) Q1-Q2“C=N-Q3-N (RO -T'-Q< (51) S,
Qi-Qí-CS-NH-Q 3~N (R *) -T’-Q4 (1) em que Q1, Q2, Q3, Q4 e R2 possuem os mesmos significados que se definiram acima, e T1 representa um grupo -SO2-, -CO-, -C0-NH-, -CS-NH-, -CO-NH-NH-, -CO-CO-N(R'), em que R' possui O mesmo significado que se definiu acima, -CO-CS-N(R'), em que R' possui o mesmo significado que se definiu acima, -CS-CO-N(R')-, em que R' possui o mesmo significado que se definiu acima, -CS-CS-N(R')-, em que R' possui o mesmo significado que se definiu acima, -CO-A2-N (R")-, em que A1 e R" possuem os mesmos significados que se definiram acima, -CO-A -CO-, em que A2 possui o mesmo significado que se definiu acima, -CO-A -C0-NH-, em que A3 possui o mesmo significado que se definiu acima, ou -CO-A3-CO-, em que A3 possui o mesmo significado que se definiu acima. 42
ΕΡ 1 405 852/PT
Mais especificamente, o composto (49) pode ser submetido a reacção de desidratação com a amina (50) na presença de um catalisador ácido tal como ácido p-toluenossulfónico, originando o composto (51) . O composto (51) pode ser aquecido juntamente com enxofre em pó num solvente tal como um solvente misto de metanol/cloreto de metileno, originando o composto (1) de acordo com a presente invenção. Como condições para a preparação do composto (51) a partir do composto (49) e da amina (50), podem ser aplicadas as vulgarmente utilizadas na preparação de uma base de Schiff. Especificamente, pode ser conduzido aquecimento sob refluxo na presença de um catalisador ácido em benzeno ou tolueno sob condições em que a água é removida do sistema reaccional, por exemplo, utilizando uma ratoeira de Dean-Stark. Pode também ser utilizado um peneiro molecular na remoção de água do sistema reaccional.
Os intermediários importantes descritos nos Processos de Preparação 1 a 21 dos compostos (1) de acordo com a presente invenção serão adiante descritos. 1) Os compostos descritos nos Processos de Preparação 1, 3 e 11 e representados pela seguinte fórmula geral (4): HN (R1) -Q3-N (R2) -T1-Q4 (4) em que R1, R2, Q3 e Q4 possuem os mesmos significados que se definiram acima, e T1 representa um grupo carbonilo, grupo sulfonilo ou grupo -CO-CO-N(R'), em que R' possui o mesmo significado que se definiu acima, são importantes como intermediários para a preparação de compostos (1) de acordo com a presente invenção.
Entre os intermediários acima descritos, preferem-se os compostos em que T1 é um grupo -C (=0)-C (=0)-N(R') , em que R' significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo ou um grupo alcoxi, e compostos em que T1 na fórmula acima é um grupo carbonilo, e Q3 é o grupo seguinte:
43
ΕΡ 1 405 8 52/PT em que R3 e R4 possuem os mesmos significados que se definiram acima, e Q5 significa um grupo - (CH2) m-CH2-A-CH2- (CH2) n~ r em que m e n são independentemente um do outro 0 ou um número inteiro de 1-3, e A significa um átomo de oxigénio, um átomo de azoto, um átomo de enxofre, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S- NH-, -SO-NH- ou -SO2-NH-. 2) os compostos descritos nos Processos de Preparação 2, 4 e 12 e representados pela seguinte fórmula geral (9): Q4-Q2-C(=0)-N (R1)-Q3-NHR2 (9) em que R1, R2, Q1, Q2 e Q3 possuem os mesmos significados que se definiram acima, são importantes como intermediários para a preparação dos compostos (1) de acordo com a presente invenção.
Entre os intermediários acima descritos, preferem-se os compostos em que Q3 é o grupo seguinte: R\ «5 .« em que R3 e R4 possuem os mesmos significados que se definiram acima, e Q5 significa um grupo - (CH2) m-CH2-A-CH2- (CH2) n~, em que m e n são independentemente um do outro 0 ou um número inteiro de 1-3, e A significa um átomo de oxigénio, um átomo de azoto, um átomo de enxofre, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- ou -SO2-NH-. 3) (Referência) Os compostos (4C) seguintes descritos nos Processos de Preparação 7, 11 e 13 são importantes como intermediários para a preparação dos compostos (1) de acordo com a presente invenção. RV / Jpv. ivT Ή (4C) em que Q4, R3, R4, A, m e n possuem os mesmos significados que se definiram acima, e T1 representa um grupo carbonilo, um 44 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ grupo sulfonilo ou um grupo -CO-CQ-N(R'), em que R' possui o mesmo significado que se definiu acima.
Entre os intermediários acima descritos, preferem-se os compostos em que T1 na fórmula acima é um grupo -CO-CO-N(R'), em que R' possui o mesmo significado que se definiu acima, e compostos em que T1 é um grupo carbonilo, e A é um átomo de oxigénio, um átomo de azoto, um átomo de enxofre, -S0-, -S02-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- ou -S02-NH-. 4) (Referência) Os compostos (22) seguintes descritos nos Processos de Preparação 8 e 13 são importantes como intermediários para a preparação dos compostos (1) de acordo com a presente invenção.
em que Q4, R3, R4, A, m e n possuem os mesmos significados que se definiram acima, T1 representa um grupo carbonilo, um grupo sulfonilo ou um grupo -CO-CO-N (R') , em que R' possui o mesmo significado que se definiu acima, e R51 representa um grupo protector para o grupo amino.
Entre os intermediários acima descritos, preferem-se os compostos em que T1 na fórmula acima é um grupo -CO-CO-N(R'), em que R' possui o mesmo significado que se definiu acima, e compostos em que T1 é um grupo carbonilo, e A é um átomo de oxigénio, um átomo de azoto, um átomo de enxofre, -SO-, -S02-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- ou -S02-NH-. 5) Os compostos (7a) opticamente activos seguintes descritos no Processo de Preparação 6 são importantes como intermediários para a preparação dos compostos (1) de acordo com a presente invenção. 45 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
grupo amino.
Entre os intermediários acima descritos, preferem-se os compostos em que Q5 na fórmula acima é um grupo - (CH2) m-CH2-A-CH2- (CH2) n-, em que m e n são independentemente um do outro 0 ou um número inteiro de 1-3, e A significa um átomo de oxigénio, um átomo de azoto, um átomo de enxofre, -SO-, -S02-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- ou -S02-NH-. 6) (Referência) Os compostos (21) seguintes descritos no Processo de Preparação 8 são importantes como intermediários para a preparação dos compostos (1) de acordo com a presente invenção.
(21) em que R3, R4, A, m e n possuem os mesmos significados que se definiram acima, e R51 representa um grupo protector para o grupo amino.
Entre os intermediários acima descritos, preferem-se os compostos em que A na fórmula acima é um átomo de oxigénio, um átomo de azoto, um átomo de enxofre, -SO-, -S02-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- ou -S02-NH-. 7) (Referência) Os compostos seguintes descritos no Processo de Preparação 10 são importantes como intermediários para a preparação dos compostos (1) de acordo com a presente invenção. Mais especificamente, os seguintes compostos opticamente activos na forma trans (30), (31) e (32): 46 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ ρ~Λ
«qV (30) Α_Ρ Ν—\ )„' <oy.
Fl*1—^ N-R6' (31) Α ,Ν~\ Μ Η rR" (32) em que R3, m e n possuem os mesmos significados que se definiram acima, e R51 e R61 representam grupos protectores para o grupo amino, os enantiómeros (30a), (31a) e (32a) dos compostos acima preparados de uma maneira similar: /K (oy/,ioy„ -β « (30a) R5—N N-R61 (31a) A /*~\ rfU1í 'β-”" (32a) em que R3, m e n possuem os mesmos significados que se definiram acima, e R51 e R61 representam grupos protectores para o grupo amino, os compostos na forma cis (30b), (31b) e (32b): O p~K R"-iTrR" R\ o TO/ A N—\ n~r61 (30b) * » (31b) (32b) em que R3, m e n possuem os mesmos significados que se definiram acima, e R51 e R61 representam grupos protectores para o grupo amino, e os seus enantiómeros (30c), (31c) e (32c): PV.'WP* R5-N "fl-Ff A p A N—^ PHA^PV. R51-^ fl-rt" (30c) (31 e) (32c) em que R3, m e n possuem os mesmos significados que se definiram acima, e R51 e R61 representam grupos protectores para o grupo amino, são importantes como intermediários para a preparação dos compostos (1) de acordo com a presente invenção. 47 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Os derivados de diamina de acordo com a presente invenção exibem fortes efeitos inibidores sobre o factor X da coagulação sanguínea activado e são portanto úteis para medicamentos para um mamífero incluindo o ser humano, factor X anticoagulantes, agentes para a prevenção e/ou tratamento de trombose ou embolia, agentes para a prevenção e/ou tratamento de doenças trombóticas, e agentes para a prevenção e/ou tratamento de enfarte cerebral, embolia cerebral, enfarte do miocárdio, angina de peito, enfarte pulmonar, embolia pulmonar, doença de Buerger, trombose de veias profundas, síndrome de coagulação intravascular disseminada, formação de trombos após substituição de válvulas ou de articulações, formação de trombos e reoclusão após angioplastia, síndrome de reacção inflamatória sistémica (SIRS), síndrome de doença de múltiplos órgãos (MODS), formação de trombos durante circulação extracorpórea ou coagulação sanguínea após colheita de sangue.
Quando um composto de acordo com a presente invenção é utilizado como medicamento para o corpo humano, a dose está na gama de 1 mg a 1 g, preferivelmente de 10 a 300 mg, por dia para um adulto. A dose para um animal varia de acordo com o objecto (tratamento ou prevenção) da administração, o tipo e tamanho do animal a tratar, o tipo de contágio, e a condição da doença atacada. Contudo, está geralmente numa gama de 0,1 a 200 mg, preferivelmente 0,5 a 100 mg, por kg de peso por dia. Entretanto, a administração pode ser uma vez por dia, ou pode ser dividida em 2 a 4 vezes por dia. A dose por dia pode exceder a gama anterior se necessário.
Composições medicamentosas compreendendo o composto de acordo com a presente invenção podem ser preparadas por selecção de uma forma de preparação adequada de acordo com um método de administração de acordo com um método de preparação para a forma de preparação utilizada. Como exemplos das formas de preparação das composições medicamentosas compreendendo o composto de acordo com a presente invenção como principal componente, podem-se mencionar comprimidos, comprimidos, pó, grânulos, cápsulas, soluções, xaropes, elixires, suspensões em óleo ou aquosas ou similares para preparações orais. 48 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
No caso de uma injecção, podem-se utilizar na preparação um estabilizante, um conservante e um auxiliar de dissolução. Uma solução que pode conter estes auxiliares em alguns casos pode também ser proporcionada numa forma sólida para preparação, para utilização colocando a solução num recipiente e depois secando a solução por liofilização ou similares. Uma dose ou doses da injecção podem também estar contidas num recipiente.
Como exemplo de formas de preparação para aplicação externa, podem-se mencionar soluções, suspensões, emulsões, unguentos, gel, cremes, loções, sprays, emplastros ou similares.
Uma preparação sólida pode conter aditivos farmaceuticamente aceitáveis em adição ao composto de acordo com a presente invenção. Por exemplo, cargas, enchimentos, aglutinantes, desintegrantes, aceleradores da dissolução, agentes molhantes, etc. podem ser adequadamente seleccionados e misturados, originando a preparação.
Como exemplo de formas de preparação de uma preparação liquida, podem-se mencionar soluções, suspensões, emulsões e similares. Estas podem conter um agente de suspensão, um emulsionante e/ou similares em alguns casos.
Exemplos
Contudo, a presente invenção não está limitada a estes exemplos.
[Exemplo de Referência 1] Piridin-4-ilcarbamato de terc-butilo:
Dissolveu-se 4-aminopiridina (10 g) em tetra-hidrofurano (500 ml), adicionou-se dicarbonato de di-terc-butilo (25,5 g) à solução, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Concentrou-se a mistura reaccional resultante sob pressão reduzida, e lavaram-se os sólidos 49 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ depositados com hexano para obter o composto do título (16,9 g) . 1H-RMN (CDC13) δ: 1,53 (9H, s) , 6,86 (1H, s lg), 7,30 (2H, dd, J=l,5, 4, 9Hz) , 8,44 (2H, dd, J=l,5, 4,9Hz). MS (FAB) m/z: 195 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 2] 3-Sulfanilpiridin-4-ilcarbamato de terc-butilo:
Dissolveu-se o composto (61,6 g) obtido no Exemplo de Referência 1 em tetra-hidrofurano (2000 ml), e agitou-se a solução a -78°C durante 10 minutos. Uma solução em hexano (1,59 mol/1, 500 ml) de n-butil-lítio foi adicionada gota a gota à solução, e agitou-se a mistura durante 10 minutos e depois durante 2 horas com arrefecimento em gelo. Após a mistura reaccional ser arrefecida para -78°C, adicionou-se enxofre em pó (12,2 g) , e aqueceu-se a mistura resultante até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Adicionou-se água (1000 ml) à mistura reaccional para separar a camada da água. Após adição de ácido clorídrico 3N à camada da água para ajustar o pH da camada da água a um valore de 3 a 4, adicionou-se cloreto de metileno para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metilenormetanol = 50:1) para obter o composto do título (33,2 g). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,52 (9H, s) , 7,89 (1H, d, J=6,4Hz), 7,99 (1H, d, J=6,4Hz), 8,20 (1H, s), 9,91 (1H, s lg). MS (FAB) m/z: 227 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 3]
Tiazolo[5,4-c]piridina:
50 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Dissolveu-se ο composto (33,2 g) obtido no Exemplo de Referência 2 em ácido fórmico (250 ml), e aqueceu-se a solução sob refluxo durante 3 dias. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e adicionaram-se ao resíduo uma solução aquosa 5N (100 ml) de hidróxido de potássio e éter dietílico para separar uma camada orgânica. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se depois o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno:metanol = 25:1) para obter o composto do título (9,03 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 8,05 (1H, d, J=5,4Hz), 8,70 (1H, d, J=5,4Hz), 9,23 (1H, s), 9,34 (1H, s). MS (FAB) m/z: 137 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 4] 5-Metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina:
Dissolveu-se o composto (1,61 g) obtido no Exemplo de Referência 3 em N,N-dimetilformamida (50 ml), e adicionou-se à solução iodeto de metilo (1,50 ml), e agitou-se a mistura resultante a 80°C durante 4 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo em metanol (100 ml), adicionou-se boro-hidreto de sódio (1,53 g), e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e adicionaram-se ao residuo uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio e éter dietílico para separar uma camada orgânica. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno:metanol = 25:1) para obter o composto do título (1,28 g) . ^-RMN (CDCI3) δ: 2,52 (3H, s), 2,83 (2H, t, J=5,9Hz), 2,98 (2H, t, J=5,9Hz), 3,70 (2H, s), 8,63 (1H, s). 51 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ MS (FAB) m/z: 155 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 5] 5-Metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridino-2-carboxilato de lítio:
Dissolveu-se o composto (6,43 g) obtido no Exemplo de Referência 4 em tetra-hidrofurano absoluto (200 ml), adicionou-se à solução n-butil-litio (solução 1,47 N em hexano, 34,0 ml) gota a gota a -78°C, e agitou-se a mistura resultante durante 40 minutos. Após introdução de dióxido de carbono gasoso na mistura reaccional a -78°C durante 1 hora, agueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e depois concentrou-se sob pressão reduzida para obter o composto do titulo (9,42 g). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,37 (3H, s) , 2, 64-2, 77 (4H, m) , 3,54 (2H, s) . MS (FAB) m/z : 199 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 6] 2-Amino-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridino-5[4H]carboxilato de terc-butilo:
0
Dissolveu-se 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidona (40,0 g) em ciclo-hexano (80 ml), e adicionaram-se à solução mono-hidrato de ácido p-toluenossulfónico (191 mg) e pirrolidina (17,6 ml) . Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 2 horas enquanto se removia a água utilizando uma ratoeira de Dean-Stark. Após concentração da mistura reaccional sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em metanol (60 ml), e adicionou-se enxofre em pó (6,42 g) . Adicionou-se gota a gota, à solução, lentamente, uma solução em metanol (10 ml) de cianamida (8,44 g), com arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas. Recolheram-se 52 ΕΡ 1 405 8 52/PT por filtraçao os materiais sólidos precipitados para obter o composto do titulo (31,0 g) . 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,41 (9H, s), 2,44 (2H, t, J=5,6Hz), 3,57 (2H, t, J=5,6Hz), 4,29 (2H, s), 6,79 (2H, s). MS (EI) m/z : 255 (M+) .
[Exemplo de Referência 7] 2-Bromo-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridino-5[4H]carboxilato de terc-butilo:
0
Suspendeu-se brometo de cobre (II) (1,05 g) em N, N-dimetilformamida (20 ml), e adicionaram-se nitrito de terc-butilo (0,696 ml) e o composto (1,00 g) obtido no Exemplo de Referência 6, com arrefecimento em gelo, aqueceu-se a mistura reaccional e agitou-se a 40°C durante 30 minutos. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilo:hexano = 1:5) para obter o composto do título (568 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,48 (9H, s), 2,85 (2H, s lg) , 3,72 (2H, s lg), 4,56 (2H, s lg). MS (FAB) m/z: 319 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 8]
Trifluoroacetato de 2-bromo-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]-piridina:
Dissolveu-se o composto (890 mg) obtido no Exemplo de Referência 7 em cloreto de metileno (2 ml), e adicionou-se à solução ácido trifluoroacético (15 ml), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 segundos. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e adicionou-se éter 53 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ dietílico ao resíduo. Recolheram-se por filtração os materiais sólidos precipitados para obter o composto do título (867 mg). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 2,98 (2H, t, J=6,lHz), 3,45 (2H, t, J=6,1Hz), 4,35 (2H, s), 9,53 (2H, s lg). MS (FAB) m/z: 219 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 9] 2-Bromo-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina:
Suspendeu-se o composto (422 mg) obtido no Exemplo de Referência 8 em cloreto de metileno (10 ml), e adicionou-se trietilamina (0,356 ml) para preparar uma solução.
Adicionaram-se sucessivamente à solução ácido acético (0,216 ml), uma solução aquosa (solução a 35%, 0,202 ml) de formaldeído e triacetoxiboro-hidreto de sódio (428 mg), e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionaram-se à mistura reaccional, uma solução aquosa saturada (100 ml) de hidrogenocarbonato de sódio, cloreto de metileno (100 ml) e uma solução aquosa 3N (3 ml) de hidróxido de sódio, para conduzir uma separação líquida. Depois de secar a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno:metanol = 100:3) para obter o composto do título (286 mg). 1H-RMN (CDC3) δ: 2,49 (3H, s) , 2,79 ( 2H, t, J=5,7Hz), 2,85- 2,93 (2H,m), 3,58 (2H, t, J=l,8Hz). MS (FAB) m/z: 233 (M+H) + .
[Exemplo de Referência 10] 5-Metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridino-2-carboxilato de litio:
i
Dissolveu-se o composto (531 mg) obtido no Exemplo de Referência 9 em éter dietílico absoluto (20 ml), adicionou-se 54 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ gota a gota n-butil-lítio (solução 1,54N em hexano, 1,63 ml) a -78°C, e agitou-se a mistura durante 30 minutos com arrefecimento em gelo. Após passagem de dióxido de carbono pela mistura reaccional a -78°C durante 10 minutos, aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida para obter o composto do titulo (523 mg). 1H-RMN (DMS0-d6) δ: 2,37 (3H, s), 2,64-2,85 (4H,m), 3,54 (2H, s) .
[Exemplo de Referência 11] 2-[(E)-2-Feniletenil]oxazolo-4-carboxilato de etilo:
A sintese foi conduzida de acordo com o relatório (J. Org. Chem., 1996, Vol. 61, p. 6496) de Panek et al. Adicionaram-se hidrogenocarbonato de ódio (22,8 g) e bromopiruvato de etilo (10,5 ml) a uma solução de cinamamida (10,0 g) em tetra-hidrofurano (250 ml) à temperatura ambiente, e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 48 horas. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente, filtrou-se através de Celite e depois concentrou-se sob pressão reduzida para obter um resíduo. Adicionou-se anidrido trifluoroacético (30 ml) a uma solução deste resíduo em tetra-hidrofurano (30 ml) a 0°C, e aqueceu-se gradualmente a mistura até à temperatura ambiente. Após agitação da mistura durante 63 horas, adicionaram-se uma solução aquosa saturada (500 ml) de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etilo (150 ml) à mistura reaccional, e separou-se a camada da água. Extractou-se a camada da água com acetato de etilo (150 ml). Combinaram-se as camadas orgânicas, lavaram-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (150 ml), secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e depois concentraram-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano: acetato de etilo = 5:1 -► 3:1) para obter o composto do título (10,9 g). 55 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 1H-RMN (CDC13) δ: 1,41 (3Η, t, J=7,0Hz), 4,42 (2Η, q, J=7,0Hz), 6,96 (1H, d, J=16,6Hz) , 7,30-7, 40 (3H,m), 7,53 (2H, d, J=6,8Hz), 7,63 (1H, d, J=16,6Hz), 8,20 (1H, s) .
[Exemplo de Referência 12] 2-[(E)-2-feniletenil]oxazolo-4-carbaldeído:
Adicionou-se gota a gota hidreto de diisobutilaluminio (solução 1,0N em hexano, 66 ml) a uma solução do composto (8,57 g) obtido no Exemplo de Referência 11 em cloreto de metileno (80 ml) a -78°C. Após 15 minutos, adicionou-se metanol (11 ml) gota a gota, e aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente ao longo de 1 hora. Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite, e dissolveu-se a substância pastosa resultante em acetato de etilo (200 ml) e adicionou-se uma solução aquosa saturada (200 ml) de cloreto de amónio, e separou-se a camada da água. Extractou-se então a camada da água com cloreto de metileno (2 x 100 ml). Recolheram-se as camadas orgânicas resultantes e lavaram-se com uma solução aquosa saturada (100 ml) de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 ml), combinaram-se com o filtrado obtido pela filtração através de Celite e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno:acetato de etilo = 5:1 -► cloreto de metileno:metanol = 10:1) para obter o composto do título (5,86 g). 1H-RMN (CDCI3) δ: 6,96 (1H, d, J=16,6Hz), 7,35-7, 45 (3H,m), 7,56 (2H, d, J=6,4Hz) , 7,67 (1H, d, J=16,6Hz), 8,26 (1H, s), 9,98 (1H, s). MS (FAB) m/z: 200 (M+H)+. 56 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 13] 2-[(E)-2-Feniletenil]-4-viniloxazolo:
Adicionou-se n-butil-litio (solução 1,54N em hexano, 14,2 ml) gota a gota a uma solução de brometo de metiltrifenilfosfónio (8,16 g) em tetra-hidrofurano (80 ml) a 0°C, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional novamente a 0°C, adicionou-se uma solução do composto (3,64 g) obtido no Exemplo de Referência 12 em tetra-hidrofurano (20 ml), e aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente. Após agitação durante 2 horas, adicionaram-se água (200 ml) e acetato de etilo (100 ml) e separou-se a camada da água. Extractou-se a camada da água com acetato de etilo (50 ml) . Após combinação das camadas orgânicas, lavagem com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 ml) e secagem sobre sulfato de sódio anidro, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre silica-gel (hexano: acetato de etilo = 4:1 -► 3:1) para obter o composto do título (2,84 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 5,33 (1H, dd, J=l,5, 10,7Hz), 5,98 (1H, dd, J=1,5, 17,6Hz) , 6,56 (1H, dd, J=10,7, 17,6Hz), 6,95 (1H, d, J=16,6Hz), 7,31-7,42 (3H, m) , 7, 49-7,56 (4H, m) . MS (FAB) m/z: 198 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 14] 2—{2—[(E)-2-Feniletenil]oxazol-4-il}-l-etanol:
Adicionou-se 9-borobiciclo[3,3,1]nonano (solução 0,5N em tetra-hidrofurano, 158 ml) a uma solução do composto (13,0 g) obtido no Exemplo de Referência 13 em tetra-hidrofurano (500 ml), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 horas. Adicionaram-se gota a gota, sucessivamente, água (10 ml), uma solução aquosa 3N (80 ml) de hidróxido de sódio e 57 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ peróxido de hidrogénio aquoso (80 ml), à mistura reaccional, a 0°C, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 6 horas. Depois da adição de água (600 ml) e acetato de etilo (200 ml) à mistura reaccional resultante para separar a camada da água, extractou-se a camada da água com acetato de etilo (200 ml) . Depois de recolher as camadas orgânicas, lavaram-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 ml) e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano: acetato de etilo = 2:1 -► acetato de etilo sozinho) para obter o composto do título (14,1 g) 1H-RMN (CDC13) δ: 2,69 (1H, s lg) , 2,80 (2H, t, J=5,6Hz), 3,90-3,97 (2H, m), 6,91 (1H, d, J=16,6Hz), 7,30-7, 42 (4H, m) , 7,43-7,56 (3H, m). MS (FAB) m/z: 216 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 15] 2-(2-{2-[(E)-2-Feniletenil]oxazol-4-il}etil)-lH-isoindol-1,3(2H)-diona:
0 N 0
Adicionaram-se ftalimida (200 mg), trifenilfosfina (357 mg) e azodicarboxilato de dietilo (0,214 ml) a uma solução do composto (292 mg) obtido no Exemplo de Referência 14 em tetra-hidrofurano (15 ml) à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura durante 4 horas. Removeu-se o solvente da mistura reaccional por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obter o composto do título (447 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,98 (2H, t, J=7,2Hz), 4,03 (2H, t, J=7,2Hz), 6,88 (1H, d, J=16,6Hz), 7,28-7,45 (5H, m), 7,48 (2H, d, J=7,3Hz), 7,71 (2H, dd, J=2,9, 5,4Hz), 7,84 (2H, dd, J=2,9, 5,4Hz) . MS (FAB) m/z: 345 (M+H)+. 58 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 16] 2—{2—[(E)—2—Feniletenil]oxazol—4—iljetilcarbamato de terc- butilo:
Depois da adição de mono-hidrato de hidrazina (1,50 ml) a uma solução do composto (6,40 g) obtido no Exemplo de
Referência 15 em etanol (150 ml) à temperatura ambiente, e agitação da mistura durante 1 hora, adicionou-se mono-hidrato de hidrazina (0,500 ml) novamente à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura durante 2 horas. Adicionaram-se cloreto de metileno (150 ml), uma solução aquosa saturada (150 ml) de hidrogenocarbonato de sódio e dicarbonato de di-terc-butilo (13,4 g) à mistura reaccional à temperatura ambiente. Após agitação durante 30 minutos, separou-se a camada da água e extractou-se com cloreto de metileno (50 ml). Combinaram-se as camadas orgânicas resultantes e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se depois o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 2:1 -► 1:1) para obter o composto do título (5,06 g) . 1H-RMN (CDC13) δ: 1,45 (9H, s), 2,75 (2H, t, J=6,6Hz), 3,46 (2H, dt, J=5,9, 6,6Hz), 4,92 (1H, s lg), 6,91 (1H, d, J=16,6Hz) , 7, 29-7, 45 (4H, m) , 7,48 (1H, d, J=16,6Hz), 7,52 (2H, d, J=7,3Hz). MS (FAB) m/z: 315 (M+H)+, 259 (M-isobuteno+H)+, 315 (M-Boc+H)+. [Exemplo de Referência 17] 2-[(E)-2-Feniletenil]-6,7-di-hidro-oxazolo-[5,4-c]piridino-5(4H)-carboxilato de terc-butilo:
Adicionaram-se paraformaldeído (54,5 mg) e ácido p-toluenossulfónico (7,2 mg) a uma solução do composto (190 mg) 59 ΕΡ 1 405 8 52/PT obtido no Exemplo de Referência 16 em tolueno (15 ml) à temperatura ambiente. Após aquecimento sob refluxo durante 1 hora, deixou-se arrefecer a mistura reaccional, e adicionaram-se acetato de etilo (15 ml) e uma solução aquosa saturada (15 ml) de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional para separar a camada da água. Depois da extracção da camada da água com acetato de etilo (10 ml), combinaram-se as camadas orgânicas resultantes e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre silica-gel (hexano:acetato de etilo = 3:1 -► 2:1) para obter o composto do título (153 mg). 3H-RMN (CDC13) δ: 1,50 (9H, s), 2,67 (2H, s lg) , 3,73 (2H s lg), 4,55 (2H, s) , 6,90 (1H, d, J=16,lHz), 7, 29-7, 42 (3H m), 7,46 (1H, d, J=16,lHz), 7,52 (2H, d, J=7,3Hz). MS (FAB) m/z: 327 (M+H)+, 271 (M-isobuteno+H)+, 227 (M-Boc+H)+. [Exemplo de Referência 18] 2-Formil-6,7-di-hidro-oxazolo[5,4-c]piridino-5(4H)-carboxilato de terc-butilo:
0
Adicionaram-se acetona (8,0 ml), água (4,0 ml), N-óxido de N-metilmorfolina (577 mg) e uma solução aquosa 0,039 M (3,20 ml) de tetra-óxido de ósmio a uma solução do composto (803 mg) obtido no Exemplo de Referência 17 em tetra-hidrofurano (16 ml) à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura durante a noite. Adicionaram-se acetato de etilo (50 ml) e uma solução aquosa a 10% (50 ml) de tiossulfato de sódio à mistura reaccional para separar a camada da água. Extractou-se então a camada da água com acetato de etilo (30 ml). Depois combinaram-se as camadas orgânicas resultantes e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Adicionaram-se metanol (8,0 ml), água (8,0 ml) e metaperiodato de sódio (790 mg) a uma solução do resíduo em tetra-hidrofurano (16 ml). Após agitação durante 3 horas, adicionaram-se acetato 60 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ de etilo (30 ml) e água (50 ml) à mistura reaccional para separar a camada da água. Extractou-se a camada da água com acetato de etilo (20 ml) . Depois combinaram-se as camadas orgânicas resultantes, lavaram-se com uma solução saturada (50 ml) de hidrogenocarbonato de sódio e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 4:1 -► 2:1) para obter o composto do título (234 mg). Como este aldeído era instável, foi utilizado imediatamente na reacção seguinte. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,49 (9H, s), 2,77 (2H, s lg) , 3,77 (2H, s lg), 4,62 (2H, s), 9,70 (1H, s).
[Exemplo de Referência 19] 2-Metil-6,7-di-hidro-oxazolo[5,4-c]piridino-2,5(4H)-dicarboxilato de 5-(terc-butilo):
Adicionaram-se cianeto de sódio (220 mg) e dióxido de manganês (780 mg) a uma solução do composto (225 mg) obtido no Exemplo de Referência 18 em metanol (9,0 ml) à temperatura ambiente. Após agitação durante 30 minutos, filtrou-se a mistura reaccional através de Celite com acetato de etilo. Lavou-se o filtrado com água (50 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 ml) e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi então removido por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 3:2 -» 1:1) para obter o composto do título (120 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,49 (9H, s), 2,73 (2H, s lg) , 3,74 (2H, s lg), 4,01 (3H, s), 4,59 (2H, s). MS (FAB) m/z: 283 (M+H)+. 61 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 20] 5-Metil-4,5,6,7-tetra-hidro-oxazolo[5,4-c]piridino-2-carboxilato de metilo:
Adicionou-se ácido trifluoroacético (15 ml) a uma solução do composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 19 em cloreto de metileno (15 ml) à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e adicionaram-se cloreto de metileno (20 ml), trietilamina (0,495 ml), ácido acético (205 ml), formalina (0,230 ml) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (570 mg) ao resíduo resultante à temperatura ambiente. Após agitação durante 15 minutos, adicionaram-se cloreto de metileno (20 ml) e uma solução aquosa saturada (50 ml) de hidrogenocarbonato de sódio para separar uma camada orgânica. Extractou-se a camada da água com cloreto de metileno (3 x 20 ml) . Depois combinaram-se as camadas orgânicas resultantes e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (clorofórmiormetanol = 20:1 -► 10:1) para obter o composto do título (257 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 2,52 (3H, s), 2, 72-2, 78 (2H, m) , 2,78-2,83 (2H, m), 3,61 (2H, t, J=l,7Hz), 4,00 (3H, s). MS (FAB) m/z: 197 (M+H)+, 165 (M-0CH3)+.
[Exemplo de Referência 21] 5-Metil-4,5,6,7-tetra-hidro-oxazolo[5,4-c]piridino-2-carboxilato de litio:
Adicionaram-se água (6,0 ml) e hidróxido de litio (99,7 mg) a uma solução de composto (800 mg) obtido no Exemplo de Referência 20 em tetra-hidrofurano (24 ml) à temperatura 62 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ ambiente, e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida para obter o composto do titulo (825 mg). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 2,37 (3H, s) , 2,47 (2H, t, J=5,6Hz), 2,64 (2H, t, J=5,6Hz), 3,43 (2H, s).
[Exemplo de Referência 22] 5-Cloro-6-fluoro-indolo-2-carboxilato de metilo:
HeOOC
F Cl
Aqueceu-se uma mistura de 3-cloro-4-fluoro-a-azidocinamato de metilo (Pedido de Patente Japonesa Disponível ao Público N.° 149723/1995) (1,85 g) e xileno (140 ml), sob refluxo durante 1 hora, e removeu-se depois o solvente por destilação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno) para obter o composto do título (491 mg). 1H-RMN (CDCls) δ: 3,95 (3H, s) , 7,13-7,15 (1H, m) , 7,20 (1H, dd, J=9,3, 0,49Hz), 7,71 (1H, d, J=7,3Hz), 8,93 (1H, s lg) . MS (FAB) m/z: 227 M+.
[Exemplo de Referência 23] Ácido 5-cloro-6-fluoro-indolo-2-carboxilico:
Dissolveu-se o composto (461 mg) obtido no Exemplo de Referência 22 num solvente misto de tetra-hidrofurano (15 ml), metanol (10 ml) e água (10 ml), adicionou-se hidróxido de lítio (283 mg) à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura durante 4 horas. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e adicionou-se ácido clorídrico IN ao resíduo para o acidificar fracamente. Recolheu-se o pó resultante por filtração e secou-se para obter o composto do título (422 mg). 63 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 7,34 (1H, d, J=9,5Hz; 13, 16 (1H, s) . 1H-RMN (CDC13) δ: 7,08-7,10 (1Η, m) , 7,88 (1Η, d, J=7,6Hz), 12,04 (1Η, s), MS (FAB) m/z: 213 (M+) .
[Exemplo de Referência 24] 5-(Piridin-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina:
1) Suspendeu-se pentassulfureto de difósforo (500 g) em formamida (3000 ml) com arrefecimento em gelo, e agitou-se a suspensão durante a noite. Adicionaram-se água e éter dietilico à mistura reaccional, e separou-se uma camada orgânica e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e removeu-se o solvente por destilação para obter um óleo. Depois dissolveu-se o óleo em n-butanol (350 ml) , e adicionou-se à solução 3-cloro-4-oxo-l-piperidinocarboxilato de etilo (150 g) sintetizado de acordo com o processo descrito na literatura (Tetrahedron, 1983, Vol. 39, p. 3767), e agitou-se a mistura resultante a 100°C durante 2,5 horas. Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite. Lavou-se o filtrado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno ->· acetato de etilo:hexano = 1:2) para obter 6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridino-5(4H)-carboxilato de etilo (79,0 g). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,30 (3H, t, J=7,3Hz), 2,96 (2H, s lg), 3,82 (2H, s lg) , 4,19 (2H, q, J=7,3Hz), 4,73 (2H, s lg) , 8,68 (1H, s) . MS (FAB) m/z: 213 (M+H)+. 2) Adicionou-se uma solução aquosa 3,5N (250 ml) de hidróxido de sódio ao produto da reacção (33,5 g) obtido acima, e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante a noite. Após a mistura reaccional ter arrefecido para a temperatura ambiente, adicionou-se dicarbonato de di-terc-butilo (103 g) com arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura durante a 64 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ noite à temperatura ambiente. Depois adicionou-se ácido clorídrico 3N à mistura reaccional para ajustar o seu pH de 1 a 2, e adicionou-se cloreto de metileno. Após separação de uma camada orgânica, lavou-se a camada orgânica sucessivamente com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois de concentrar a camada orgânica sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilo: hexano = 1:2) para obter 6,7-di- hidrotiazolo[5,4-c]piridino-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (21, 1 g) . 1H-RMN (CDC13) δ: 1,49 (9H, s), 2,94 (2H, s lg) , 3,76 (2H, s lg), 4,68 (2H, s), 8,67 (1H, s). MS (FAB) m/z: 241 (M+H)+. 3) Adicionou-se ácido trifluoroacético (25 ml) a uma solução do composto (5,00 g) obtido no passo 2) em cloreto de metileno (25 ml) à temperatura ambiente. Após agitação durante 10 minutos, concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e adicionaram-se 4-bromopiridina (5,20 g), N,N-dimetilformamida (30 ml) e trietilamina (15,5 ml) ao resíduo à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura a 150°C durante 2 dias e depois deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Separaram-se os precipitados incolores por filtração, e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Depois disso, adicionaram-se cloreto de metileno (50 ml) e uma solução aquosa saturada (100 ml) de hidrogenocarbonato de sódio, e a camada da água resultante foi saturada com cloreto de sódio. Após separação de uma camada orgânica, extractou-se a camada da água resultante com cloreto de metileno (5 x 30 ml). Depois combinaram-se as camadas orgânicas resultantes e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno:metanol = 20:1 -► 8:1) para obter o composto do título (2,97 g). 1H-RMN (CDCI3) δ: 3,07 (2H, t, J=5,9Hz), 3,81 (2H, t, J=5,9Hz), 4,61 (2H, s), 6,74 (2H, t, J=6,5Hz), 8,30 (2H, t, J=6,5Hz), 8,70 (1H, s) . MS (ESI) m/z: 218 (M+H)+. 65 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 25] 2-Cloro-6, 7-di-hidro-4H-pirano[4,3-d]tiazole:
1) Dissolveu-se tetra-hidro-4H-piran-4-ona (5,0 g) em ciclo-hexano (20 ml), adicionaram-se pirrolidina (4,35 ml) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfónico (48 mg), e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 70 minutos enquanto se removia a água através de uma ratoeira de Dean-Stark. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, e tomou-se o sobrenadante e concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em metanol (15 ml), e adicionou-se enxofre em pó (1,60 g) com arrefecimento em gelo. Após 15 minutos, foi adicionada gota a gota ao longo de 20 minutos uma solução em metanol (10 ml) de cianamida (2,10 g) , e agitou-se a mistura durante 3 dias. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno:metanol = 20:1 ->· 10:1 -» 4:1) para obter 6,7-di-hidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-ilamina (3,97 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 2, 66-2, 70 (2H, m) , 3,97 (2H, t, J=5,6Hz), 4,63 (2H, s), 4,94 (2H, s lg). MS (FAB) m/z: 157 (M+H)+. 2) Dissolveu-se cloreto de cobre (II) (4,10 g) em acetonitrilo (50 ml), e adicionou-se nitrito de terc-butilo (3,93 g) numa só porção com arrefecimento em gelo. Após 10 minutos, adicionou-se o composto obtido na reacção acima descrita (3,97 g) ao longo de cerca de 1 hora, e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora. Aqueceu-se a mistura reaccional a 65°C e agitou-se continuamente durante 2 horas. Depois adicionou-se sílica-gel (20 g) à mistura reaccional, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre silica-gel (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obter o composto do título (1,78 g) . 1H-RMN (CDCI3) δ: 2, 85-2, 89 (2H, m) , 4,02 (2H, t, J=5,6H2), 4, 73 (2H, s) . MS (FAB) m/z: 175 (M+H)+. 66 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 26] 6,7-Di-hidro-4H-pirano[4,3-d]tiazolo-2-carboxilato de litio: oOCHoolí 1) Dissolveu-se o composto (1,78 g) obtido no Exemplo de
Referência 25 em metanol (30 ml), e adicionaram-se à solução paládio sobre carbono a 10% (300 mg) e sódio acetato (830 mg). Agitou-se a mistura durante 5 dias numa corrente de hidrogénio de 5 atm. Depois separou-se o catalisador por filtração, concentrou-se o solvente, e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obter 6,7-di-hidro-4H-pirano[4,3-d]tiazole d, 14 g) . 1H-RMN (CDC13) δ: 2,97-3,01 (2H, m) , 4,04 (2H, t, J=5,6Hz), 4,87 (2H, s), 8,69 (1H, s). MS (FAB) m/z: 142 (M+H) + . 2) Depois de dissolver o produto (1,14 g) obtido acima em éter dietílico (30 ml) e arrefecer a -78°C, adicionou-se butil-lítio 1,6 M (6,6 ml), e agitou-se a mistura. Após 20 minutos, fez-se borbulhar dióxido de carbono durante 15 minutos. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,65 g). 1H-RMN (DMSO-ds) δ: 2,83 (2H, t, J=5,6Hz), 3,92 (2H, t, J=5,6Hz), 4,73 (2H, s) .
[Exemplo de Referência 27]
Tiazolo[4,5-c]piridina:
Dissolveu-se 3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-mercaptopiridina (Pedido de Patente Japonesa Disponível ao Público N.° 321691/1992) (9,20 g) em ácido fórmico (60 ml) e aqueceu-se sob refluxo durante 4 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e adicionaram-se uma solução 67 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ aquosa 5Ν (100 ml) de hidróxido de potássio e éter dietilico ao residuo para conduzir uma separação liquida. Secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se éter dietilico ao residuo, e recolheram-se por filtração os sólidos depositados para obter o composto do título (3,97 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 7,93 (1H, d, J=5,4Hz), 8,60 (1H, d, J=5,4Hz), 9,07 (1H, s), 9,46 (1H, s).
[Exemplo de Referência 28] 5-Metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[4,5-c]piridina:
O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 27 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 4. 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,52 (3H, s), 2,77 (2H, t, J=5,4Hz), 2,92- 3,00 (2H, m), 3,69 (2H, t, J=2,0Hz), 8,61 (1H, s). MS (FAB) m/z: 155 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 29] 5-Metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[4,5-c]piridino-2-carboxilato de litio:
1 O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 28 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 5. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 2,38 (3H, s) , 2,64 (2H, s lg) , 2,80 (2H, s lg), 3,44 (2H, s lg). 68 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 30] 2-Cloro-N,N-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazolo-6-amina:
Dissolveu-se 2-cloro-4,7-di-hidro-l,3-benzotiazol-6(5H)-ona (Helv. Cim. Acta., 1994, Vol. 77, p. 1256) (2, 0 g) em metanol (100 ml), e adicionaram-se acetato de amónio (8,2 g) e cianoboro-hidreto de sódio (4,0 g) para aquecer a mistura sob refluxo durante 20 horas. Adicionou-se ácido clorídrico à mistura reaccional para decompor o excesso de cianoboro- hidreto de sódio antes de remover o solvente por destilação sob pressão reduzida. Alcalinizou-se o resíduo com uma solução IN de hidróxido de sódio e depois extractou-se com cloreto de metileno. Secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de magnésio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter um óleo amarelo pálido. Dissolveu-se este óleo em metanol (50 ml), e adicionaram-se uma solução aquosa (4,29 g) de formaldeído e cianoboro-hidreto de sódio (3,49 g) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e adicionou-se cloreto de metileno ao resíduo, lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno: metanol = 10:1) para obter o composto do título (740 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,71-1,78 (1H, m) , 2,10-2,19 (1H, m) , 2,35 (6H, s), 2,66-2,94 (5H, m). MS (FAB) m/z: 217 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 31] 6-(Dimetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazolo-2-carboxilato de litio:
fYW 69
ΕΡ 1 405 852/PT
Depois de dissolver o composto (750 mg) obtido no Exemplo de Referência 30 em éter dietílico (15 ml) e arrefecer a solução a -78 °C, adicionou-se t-butil-lítio 1,5N (3,5 ml), agitou-se a mistura durante 20 minutos, e depois fez-se borbulhar dióxido de carbono durante cerca de 15 minutos. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida para obter o composto do titulo. 'H-RMN (DMSO-d6> δ: 1,75-1, 78 (1H, m) , 1, 98-2, 07 (1H, m) , 2,50 (6H, s), 2,64-2,88 (5H, m).
[Exemplo de Referência 32] 2-Amino-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazolo-5-carboxilato de terc-butilo:
Dissolveu-se 1-terc-butoxicarbonil-3-pirrolidona (1,58 g) em ciclo-hexano (10 ml), adicionaram-se mono-hidrato de ácido p-toluenossulfónico (8,12 mg) e pirrolidina (607 mg), e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 1,5 horas enquanto se removia a água com uma ratoeira de Dean-Stark. Depois tomou-se o sobrenadante e concentrou-se sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em metanol (5 ml), e adicionou-se enxofre em pó (274 mg). Agitou-se a mistura durante 15 minutos sob arrefecimento em gelo. Adicionou-se gota a gota à mistura reaccional, lentamente, uma solução em metanol (2 ml) de cianamida (377 mg) , e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi adicionalmente aquecida sob refluxo durante 2 horas, concentrou-se a mistura reaccional, e adicionaram-se cloreto de metileno e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (metanol:cloreto de metileno = 1:39) para obter o composto do titulo (248 mg). ^-RMN (CDC13) δ: 1,50 (9H, s) , 4, 34-4,37 (1H, m) , 4,40-4,45 (1H, m), 4,49-4,55 (2H, m), 4,99 (2H, m). 70 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 33] 2-Bromo-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazolo-5-carboxilato de terc-butilo:
Suspendeu-se brometo de cobre(II) (445 mg) em N,N-dimetilformamida, e adicionou-se nitrito de terc-butilo (256 mg) gota a gota à temperatura ambiente. Depois adicionou-se uma solução em N,N-dimetilformamida (1 ml) do composto (400 mg) obtido no Exemplo de Referência 32, sob arrefecimento em gelo, aqueceu-se a mistura reaccional e agitou-se a 60°C durante 1,5 horas. Adicionaram-se éter dietilico e solução aquosa saturada de cloreto de sódio à mistura reaccional, e secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilo:hexano = 1:4) para obter o composto do titulo (174 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,51 (9H, s), 4, 52-4, 55 (1H, m) , 4,57-4,67 (3H, m). MS (FAB) m/z: 305 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 34] (5-terc-Butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]-piridino-2-carboxilato de lítio:
✓COOU ir
N O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 7 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 10. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,42 (9H, s), 2,69-2, 77 (2H, m) , 3,60-3,68 (2H, m), 4,51-4,58 (2H, m). 71 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 35] 2-Bromo-4-(2-metoxi-2-oxoetil)tiazolo-5-carboxilato de metilo:
MeOOC
Adicionou-se cloreto de cobre (II) (26,8 g) a uma solução de nitrito terc-butilo (15,5 g) em acetonitrilo (500 ml) de uma só vez e sob arrefecimento em gelo. Uma solução de 2-amino-5-metoxicarboniltiazolo-4-acetato de metilo (Yakugaku Zasshi, 1966, Vol. 86, p. 300) (23,0 g) em acetonitrilo (500 ml) foi adicionada gota a gota à mistura reaccional ao longo de 45 minutos, e agitou-se a mistura resultante durante 1 hora sob arrefecimento em gelo e durante 30 minutos à temperatura ambiente. Concentrou-se o solvente, e adicionaram-se ácido clorídrico a 10% e éter dietílico ao resíduo para separar uma camada orgânica. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilo: hexano = 1:4) para obter o composto do título (25,9 g) . 1H-RMN (CDC13) δ: 3,73 (3H, s) , 3,87 (3H, s), 4,21 (2H, s) .
[Exemplo de Referência 36] 2-[5-(hidroximetil)tiazol-4-il]-1-etanol:
Uma solução do composto (23,4 g) obtido no Exemplo de Referência 35 em tetra-hidrofurano (500 ml) foi adicionada gota a gota ao longo de 1 hora a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (9,03 g) em tetra-hidrof urano (500 ml) sob arrefecimento em gelo. Após agitação durante mais 1 hora sob arrefecimento em gelo, adicionaram-se sucessivamente água (9 ml), uma solução aquosa a 35% (9 ml) de hidróxido de sódio e água (27 ml), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois adicionou-se sulfato de magnésio anidro à mistura reaccional, e agitou-se a mistura resultante, removeu-se a matéria insolúvel por filtração com Celite, e 72
ΕΡ 1 405 8 52/PT concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (metanol:cloreto de metileno = 7:93) para obter o composto do título (8,64 g) . 1H-RMN (CDC13) δ: 3,01 (2H, t, J=5,5Hz), 3,30 (1H, s lg), 3,57 (1H, s lg), 3,90 (2H, s lg), 4,75 (2H, s lg), 8,66 (1H, s). MS (ESI) m/z: 160 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 37]
Metanossulfonato de 2-(5-{[(metilsulfonil)oxi]metil}tiazol-4-il)etilo:
Uma solução em cloreto de metileno de cloreto de metanossulfonilo (12,6 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução do composto (8,64 g) obtido no Exemplo de
Referência 36 e trietilamina (45,4 ml) dissolvidos em cloreto de metileno (500 ml), ao longo de 20 minutos a -78°C. Após agitação da mistura reaccional durante 15 minutos a -78°C e 1 hora a 0°C, adicionou-se água para separar uma camada orgânica. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título (13,4 g). 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,93 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,28 (2H, t, J=6,3Hz), 4,61 (2H, t, J=6,3Hz), 5,44 (2H, s), 8,84 (1H, s).
[Exemplo de Referência 38] 5-(l-Metilciclopropil)-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina:
Adicionou-se cloridrato de 1-metilciclopropilamina (J. Org. Chem., 1989, Vol. 54, p. 1815) (1,89 g) a cloreto de metileno (20 ml) contendo o composto obtido no Exemplo de Referência 37 (4,46 g), sob arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Adicionou-se cloridrato de 1-metilciclopropilamina (1,89 g) , e agitou-se a 73 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ mistura durante 20 horas à temperatura ambiente e 5 horas sob refluxo.
Adicionaram-se cloreto de metileno e água à mistura reaccional para separar uma camada orgânica. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (metanol:cloreto de metileno = 1:49) para obter o composto do título (944 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 0,40-0,50 (2H, m) , 0,68-0, 73 (2H, m) , 1,16 (3H, s), 2,88-2, 94 (2H, m) , 3,03 (2H, t, J=5,7Hz), 3,89 (2H, s lg), 8,60 (1H, s). MS (ESI) m/z: 195 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 39] 5-(1-Metilciclopropil)-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]-piridino-2-carboxilato de litio:
0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 38 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 5. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,39 (2H, s lg) , 0,56 (2H, s lg) , 1,10 (3H, s lg), 2,66 (2H, s lg), 2,89 (2H, s lg), 3,75 (2H, s lg).
[Exemplo de Referência 40] 2-[6,7-Di-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il]-2-metil-1-propanol:
0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 37 e 2-amino-2-metil-l-propanol de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 38. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,15 (6H, s) , 2,91 (4H, s) , 3,45 (2H, s) , 3,87 (2H, s), 8,63 (1H, s). 74 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 41] 5-(2-{[terc-Butil(difenil)silil]oxi}-l,1-dimetiletil)-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina:
TBDPSO—* N '
Adicionaram-se terc-butilclorodifenilsilano (1,93 g) e imidazole (994 mg) a uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 40 (1,24 g) em N,N-dimetilformamida (5 ml) à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura durante a noite. Adicionaram-se água e éter dietilico à mistura reaccional para separar uma camada orgânica. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 1:2) para obter o composto do título (2,46 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,07 (9H, s), 1,15 (6H, s), 2, 83-2, 90 (2H, m) , 2,93-3, 00 (2H, m) , 3,63 (2H, s), 3,97 (2H, s) , 7,35-7,48 (6H, m), 7,63-7,70 (4H, m), 8,58 (1H, s). MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 42] 5-(2-{[terc-Butil(difenil)silil]oxi}-l,1-dimetiletil)-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridino-2-carboxilato de litio:
TBDPSO O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 41 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 5. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,01 (9H, s), 1,11 (6H, s), 2,55-2,65 (2H, m) , 2, 80-2, 90 (2H, m) , 3,57 (2H, s) , 3,80 (2H, s lg) , 7,40-7,52 (6H, m), 7,60-7,65 (4H, m). 75 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 43] 4,7,8,10-Tetra-hidro-6H-pirazolo[l,2-a]tiazolo[4,5-d]piridazina:
1) Dissolveram-se 4,5-dimetiltiazole (5,00 g), N- bromossuccinimida (15,7 g) e α, a'-azobis-isobutironitrilo (362 mg) em dicloreto de etileno (500 ml) à temperatura ambiente, e aqueceu-se a solução sob refluxo durante 1 hora. Removeu-se o solvente por destilação, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexanoréter dietílico = 1:4) para obter 4,5-bis-(bromometil)tiazole (5,24 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 4,64 (2H, s), 4,74 (2H, s), 8,75 (1H, s). 2) Suspenderam-se 4,5-bis(bromometil)tiazole (1,37 g) e cloridrato de 1,2-trimetileno-hidrazina (W09532965) (732 mg) em etanol (15 ml) sob arrefecimento em gelo, e adicionou-se trietilamina (2,82 ml) gota a gota ao longo de 5 minutos. Após agitação da mistura à temperatura ambiente durante 2 horas, removeu-se o solvente por destilação, e adicionaram-se ao resíduo cloreto de metileno (50 ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio para separar uma camada orgânica. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (metanol:cloreto de metileno = 3:47) para obter o composto do título (358 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,10-2,25 (2H, m) , 3,01 (4H, s lg) , 3,95 (2H, s), 3,99 (2H, s lg), 8,64 (1H, s). MS (FAB) m/z: 182 (M+H)+. 76 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 44] 4,7,8,10-Tetra-hidro-6H-pirazolo[l,2-a]tiazolo[4,5-d]piridazino-2-carboxilato de lítio:
0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 43 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 5. 1H-RMN (DMS0-d6) δ: 1,90-2,10 (2H, m) , 2,60-3,10 (4H, s lg) , 3,65-4,00 (4H, m).
[Exemplo de Referência 45] 4,6,7,8,9,ll-Hexa-hidropiridazino[l,2-a]tiazolo[4,5-d]piridazina:
O composto do título foi obtido a partir de 4,5-bis-(bromometil)tiazole (2,20 g) obtido em 1) do Exemplo de Referência 43 e cloridrato de 1,2-tetrametileno-hidrazina (US 5,726,126) de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 43. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,77 (4H, s lg) , 2,20-3,50 (4H,lg), 3,92 (4H, s lg), 8,65 (1H, s). MS (FAB) m/z: 196 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 46] 4,6,7,8,9,ll-Hexa-hidropiridazino[l,2-a]tiazolo[4,5—d]piridazino-2-carboxilato de lítio:
77 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ Ο composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 45 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 5.
[Exemplo de Referência 47] 2-(Metilsulfanil)-5,7-di-hidro-6H-pirrolo-[3,4-d]pirimidino-6-carboxilato de terc-butilo:
Adicionou-se 1-terc-butoxicarbonil-3-pirrolidona (4,57 g) a dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (30 ml) à temperatura ambiente, e aqueceu-se a mistura durante 1 hora a 140°C. Depois de deixar a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente, concentrou-se sob pressão reduzida. Adicionou-se hexano ao resíduo, e recolheu-se por filtração o pó amarelo depositado. Dissolveu-se este pó em etanol (100 ml), e adicionaram-se sulfato de metilisotioureia (9,24 g) e etóxido de sódio (4,52 g) à solução resultante à temperatura ambiente, e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 24 horas. Adicionaram-se uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e éter dietílico à mistura reaccional para separar uma camada orgânica. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (metanol: cloreto de metileno = 1:99) para obter o composto do título (1,10 g).
1H-RMN (CDC13) δ: 1,51 (9H, s), 2,57 (3H, m) , 4,15-4,45 (4H m), 8,39 (1/2H, s), 8,43 (1/2H, s). MS (FAB) m/z: 268 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 48] 2-(Metilsulfonil)-5,7-di-hidro-6H-pirrolo-[3,4-d]pirimidino-6-carboxilato de terc-butilo:
78
ΕΡ 1 405 852/PT
Adicionou-se ácido m-cloroperbenzóico (1,99 g) a uma solução em cloreto de metileno (20 ml) do composto (1,08 g) obtido no Exemplo de Referência 47 sob arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura durante 5 horas. Adicionaram-se uma solução aquosa saturada de sulfito de sódio, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e cloreto de metileno para separar uma camada orgânica. Secou-se então a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, adicionou-se hexano ao resíduo, e recolheu-se por filtração o pó depositado para obter o composto do título (1,09 g). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,53 (9H, s) , 3,36 (3H, m) , 4, 77-4, 90 (4H m), 8,77 (1/2H, s), 8,81 (1/2H, s). MS (FAB) m/z: 300 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 49] 2-Ciano-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidino-6-carboxilato de terc-butilo:
Adicionou-se cianeto de tetrabutilamónio (1,04 g) a uma solução do composto (1,05 g) obtido no Exemplo de Referência 48 em cloreto de metileno (30 ml) à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se hidróxido de sódio IN à mistura reaccional para separar uma camada orgânica, e secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno:acetona = 20:1) para obter o composto do título (776 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,52 (9H, s), 4, 70-4, 85 (4H, m) , 8,68-8,77 (1H, m). MS (FAB) m/z: 247 (M+H)+. 79 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 50] 2-Metil-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidino-2,6-dicarboxilato de 6-terc-butilo:
Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (5 ml) a uma solução do composto (776 mg) obtido no Exemplo de
Referência 49 em metanol (10 ml) à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura a 100°C durante 1 hora. Depois de deixar arrefecer, concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo em metanol (10 ml) . Adicionaram-se trietilamina (2,20 ml) e dicarbonato de di-terc-butilo (1,37 g) à solução à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e adicionaram-se ao resíduo cloreto de metileno e solução aquosa saturada de cloreto de sódio para separar uma camada orgânica, e secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (metanol:cloreto de metileno = 3:97) para obter o composto do título (317 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,53 (9H, s), 4,09 (3H, s) , 4, 75-4, 85 (4H m), 8,81 (1/2H, s), 8,85 (1/2H, s). MS (FAB) m/z: 280 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 51] 5,6-Dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[4,5-d]piridazino-2-carboxilato de lítio:
1) Após dissolver 4,5-bis(bromometil)tiazole (600 mg) obtido em 1) do Exemplo de Referência 43 em etanol (20 ml), adicionou-se cloridrato de 1,2-dimetil-hidrazina (294 mg) sob arrefecimento em gelo, adicionou-se trietilamina (1,23 ml) de uma só vez, e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente e 30 minutos a 50°C. Removeu-se o solvente por destilação, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (metanol:cloreto de 80 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ metileno = 1:19) para obter 5,6-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidrotiazolo[4,5-d]piridazina (90 mg). 2H-RMN (CDC13) δ: 2,43 (3H, s) , 2,56 (3H, s) , 3,92 (2H, s) , 4,06 (2H, s lg), 8,68 (1H, s). MS (FAB) m/z: 170 (M+H)+. 2) O composto do título foi obtido a partir de 5,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[4,5-d]piridazina de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 5. 1H-RMN (DMSO-dg) δ: 2,28 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,66 (2H, s lg), 3,88 (2H, s lg).
[Exemplo de Referência 52] 5-Cloro-indolo-2-carboxilato de 4-nitrofenilo:
Após suspender ácido 5-cloro-indolo-2-carboxílico (20 g) em cloreto de metileno (1500 ml), e adicionar N,N-dimetilformamida (2 ml), adicionou-se cloreto de tionilo (11 ml) gota a gota à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura reaccional durante a noite sob refluxo e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno (1000 ml), e adicionaram-se trietilamina (84,7 ml) e p-nitrofenol (14,2 g) à mistura sob arrefecimento em gelo. Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e adicionaram-se acetato de etilo e ácido clorídrico 0,2N ao resíduo para separar uma camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do titulo (29,9 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 7,35 (1H, dd, J=9,0, 1,7Hz), 7, 39-7, 42 (2H, m) , 7,45 (2H, dd, J=7,3, 1, 7Hz) , 7,73 (1H, d, J=l,0Hz), 8,35 (2H, dd, J=7,3, 1,7Hz), 9,09 (1H, s lg). MS (FD) m/z: 316 (M+) . 81 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 53] 6-Cloro-2-quinolinocarbonitrilo:
Dissolveu-se 6-cloroquinolina (2,50 g) em cloreto de metileno (25 ml), e adicionou-se ácido m-cloroperbenzóico (3,71 g) sob arrefecimento em gelo para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois diluiu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno, lavou-se a mistura diluída com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio e uma solução aquosa de hidróxido de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno (40 ml), e adicionaram-se cianeto de trimetilsililo (2,0 ml) e cloreto de N,N-dimetilcarbamoílo (1,50 ml) para aquecer a mistura resultante durante 9 horas sob refluxo. Depois adicionaram-se mais cianeto de trimetilsililo (1,0 ml) e cloreto de N,N-dimetilcarbamoílo (0,80 ml), e aqueceu-se a mistura durante 16 horas sob refluxo, diluiu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno, e adicionou-se uma solução aquosa a 10% (40 ml) de carbonato de potássio para agitar a mistura durante 30 minutos. Depois separou-se uma camada orgânica e secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se cloreto de metileno ao resíduo, e recolheram-se por filtração os cristais depositados para obter o composto do título (1,77 g) . Adicionalmente, purificaram-se as águas-mães por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno) para obter o composto do título (0,80 g) . 1H-RMN (DMSO-de) δ: 7,94 (1H, dd, J=9,0, 2,2Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz) , 8,15 (1H, d, J=9,0Hz), 8,29 (1H, d, J=2,2Hz), 8,63 (1H, d, J=8,5Hz) . MS (FAB) m/z: 189 (M+H)+. 82
ΕΡ 1 405 8 52/PT
[Exemplo de Referência 54] Ácido 6-cloro-2-quinolinocarboxílico:
HOjC
Cl
Dissolveu-se o composto (1,73 g) obtido no Exemplo de Referência 53 em ácido clorídrico concentrado (40 ml), e aqueceu-se a solução durante 19 horas sob refluxo. Arrefeceu-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, e recolheram-se os depósitos por filtração e depois lavaram-se com água para obter o composto do título (1,81 g). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 7,87 (1H, dd, J=9,0, 2,4Hz), 8,10-8,20 (2H, m), 8,24 (1H, d, J=2,2Hz), 8,52 (1H, d, J=8,5Hz). MS(FAB)m/z:208 (M + H)+.
[Exemplo de Referência 55] 3-(4-Clorofenil)-2-(formilamino)propionato de metilo:
Suspendeu-se cloridrato de éster metílico de (±) — (4 — clorofenil)alanina (2,00 g) em cloreto de metileno (20 ml), e adicionaram-se cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,60 g), mono-hidrato de 1-hidroxi-benzotriazole (1,23 g) , N-metilmorfolina (1,90 ml) e ácido fórmico (0,30 ml) para agitar a mistura durante 15 minutos. Após um processo em que ácido fórmico (0,30 ml) foi adicionalmente adicionado para agitar a mistura durante 15 minutos ser repetido 3 vezes, diluiu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno. Depois lavou-se a camada orgânica com água e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metilenormetanol = 40:1) para obter o composto do título (1,21 g) . 83 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 1H-RMN (CDC13) δ: 3,10 (1Η, dd, J=13,9, 5,6Hz), 3,18 (1Η, dd, J=13,9, 5,9Ηζ) , 3,75 (3Η, s), 4,95 (1Η, m) , 6,07 (1Η, lg) , 7,05 (2Η, d, J=8,3Hz), 7,27 (2Η, d, J=8,3Hz), 8,18 (1Η, s). MS (FAB) m/z: 242 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 56] 7-Cloro-3-isoquinolinocarboxilato de metilo:
MeO?C
Dissolveu-se o composto (1,45 g) obtido no Exemplo de Referência 55 em cloreto de metileno (40 ml), e adicionou-se cloreto de oxalilo (0,57 ml) gota a gota. Depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos, adicionou-se cloreto férrico (1,17 g) a uma temperatura ambiente de cerca de -10°C para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 4 dias. Adicionou-se ácido clorídrico IN, e diluiu-se a mistura resultante com cloreto de metileno para separar uma camada orgânica. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo em metanol (38 ml), e adicionou-se ácido sulfúrico concentrado (2 ml) para aquecer a mistura durante 20 horas sob refluxo. Adicionou-se uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional, extractou-se a mistura resultante com cloreto de metileno, e secou-se o extracto sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 2:1 acetato de etilo) para obter o composto do título (0,25 g). 1H-RMN (CDCI3) δ: 4,07 (3H, s), 7,74 (1H, dd, J=8,8, 2,0Hz), 7,94 (1H, d, J=8,8Hz), 8,06 (1H, d, J=2,0Hz), 8,59 (1H, s) , 9,28 (1H, s). 84 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 57]
Cloridrato 7-cloro-3-isoquinolinocarboxílico:
HOjC
Cl
Dissolveu-se o composto (0,23 g) obtido no Exemplo de Referência 56 em ácido clorídrico concentrado (10 ml) para aquecer a mistura durante 18 horas sob refluxo. A temperatura da mistura reaccional desceu até à temperatura ambiente, e recolheram-se os depósitos por filtração e depois lavaram-se com água para obter o composto do título (0,21 g). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 7,96 (1H, m) , 8,29 (1H, d, J=8,5Hz), 8,44 (1H, s), 8,72 (1H, s), 9,45 (1H, d, J=6,6Hz). MS (FAB) m/z: 208 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 58] (3R)-l-Benzil-3-(terc-butildifenilsililoxi)pirrolidina:
0TBDPS
Dissolveram-se (3R)-l-benzil-3-hidroxipirrolidina (500 μΐ) e imidazole (466 mg) em N,N-dimetilformamida (15 ml), adicionou-se cloreto de terc-butildifenilsililo (1,57 ml) sob arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 9 dias. Depois removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e adicionaram-se cloreto de metileno e água ao resíduo para conduzir uma separação liquida, secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia flash em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obter o composto do título (1,27 g). 85 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 1H-RMN (CDC13) δ: 1,05 (9Η, s) , 1, 70-1,85 (1Η, m) , 1,90-2,00 (1Η, m) , 2,45-2, 65 (3Η, m) , 2, 70-2,80 (1Η, m) , 3,50-3, 70 (2Η, m) , 4,35-4, 45 (1Η, m) , 7, 20-7, 45 (11Η, m) , 7, 60-7, 70 (4Η, m) . MS (ESI) m/z: 416 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 59] N-[(IR*,2S*)-2-Aminociclopropil]-5-cloro-indolo-2-carboxamida:
Cl
Η,Ν-^Ι
HN 0
Adicionaram-se mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (377 mg), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (642 mg) e diisopropiletilamina (1,95 ml) a uma solução de cloridrato de cis-1,2-ciclopropanodiamina (J. Med. Chem. , 1998, Vol. 41, pp. 4723-4732) (405 mg) e ácido 5-cloro-indolo-2-carboxílico (546 mg) em N,N-dimetilformamida (10 ml) à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura durante 50 horas. Após concentração da mistura reaccional sob pressão reduzida, adicionaram-se cloreto de metileno (50 ml) e uma solução saturada (200 ml) de hidrogenocarbonato de sódio para separar por filtração o sólido incolor depositado. Extractou-se o filtrado com cloreto de metileno. Depois combinaram-se as camadas orgânicas resultantes e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter um resíduo. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna sobre silica-gel (cloreto de metileno:metanol = 100:7 -► 10:1) para obter o composto do titulo (110 mg). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 0,44 (1H, dd, J=10,7, 4,4Hz), 1,11 (1H, dd, J=14,0, 7,4Hz), 2,63-2, 70 (1H, m) , 3,07-3,16 (1H, m), 6,77 (1H, s), 6,97 (1H, s lg) , 7,23 (1H, dd, J=8,9, 1,8Hz), 7,36 (1H, d, J=8,9Hz), 7,60 (1H, s), 9,32 (1H, s). MS (FAB) m/z: 250 (M+H)+. 86 ΕΡ 1 405 8 52/PT [Exemplo de Referência 60] N-[(IR*,2S*)-2-Aminociclobutil]-5-cloro-indolo-2-carboxamida:
Cl
O composto do título foi obtido a partir de cloridrato de cis-1,2-ciclobutanodiamina (J. Am. Chem. Soc.r 1942, Vol. 64, pp. 2696-2700) de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 59. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,55-2,20 (4H, m) , 3,52-3,62 (1H, m) , 4,35-4,50 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J=8,7, 2,1Hz), 7,19 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8, 7Hz) , 7,70 (1H, d, J=2,lHz), 8,36 (1H, d, J=7,8Hz), 11,77 (1H, s lg). MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 61] (IR*,2R*)-2-Aminociclopentilcarbamato de terc-butilo:
H2N 0 \
H
Dissolveu-se (±)-trans-1, 2-ciclopentanodiamina (WO98/30574) (692 mg) em cloreto de metileno (10 ml), ao que se adicionaram trietilamina (1,1 ml) e 2-(terc-butoxicarboniloxi-imino)-2-fenilacetonitrilo (493 mg), e agitou-se a mistura a 0°C durante 1 hora. Depois disso, adicionou-se mais 2-(terc-butoxicarboniloxi-imino) -2-f enilacetonitrilo (493 mg), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 7 horas. Adicionou-se água à mistura reaccional para separar uma camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em 87 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno:metanol = 9:1) para obter o composto do título (395 mg). 1H-RMN (CDC13) δ. 1,25-1,40 (2H, m) , 1,49 (9H, s), 1,59-1,77 (2H, m) , 1,92-2, 08 (1H, m) , 2,10-2,17 (1H, m) , 2,98 (1H, q, J=7,2Hz), 3,48-3,53 (1H, m), 4,49 (1H, s lg). MS (ESI) m/z: 201 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 62]
Cloridrato de N-[ (IR*,2R*)-2-aminociclopentil]-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridino-2-carboxamida:
Dissolveu-se o composto (175 mg) obtido no Exemplo de Referência 61 em N,N-dimetilformamida (3 ml), e à solução adicionaram-se 5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]-piridino-2-carboxilato de litio (pureza: 90%, 258 mg), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (252 mg) e mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (60 mg). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 dias. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida utilizando uma bomba, e adicionaram-se cloreto de metileno e uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo para separar uma camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica resultante com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno:metanol = 47:3). Dissolveu-se o óleo amarelo pálido resultante numa solução em etanol (5 ml) de ácido clorídrico, e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se então acetato de etilo, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etilo ao resíduo para recolher por filtração o precipitado formado, desse modo obtendo o composto do titulo (120 mg). 88 ΕΡ 1 405 8 52/PT 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,63-1,73 (4H, m), 1,99-2,06 (2H, m), 2,91 (3H, s), 3,09-3,14 (1H, m) , 3,25-3, 70 (4H, m) , 4,27-4,32 (1H, m), 4, 42-4, 46 (1H, m) , 4,68-4,71 (1H, m) , 8,20-8,23 (3H, m) , 9,09 (1H, d, J=8,3Hz), 11,82-12,01 (1H, m) . MS (ESI) m/z: 281 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 63]
Cloridrato de N—[(IR*,2R*)—2—aminociclopentil]—5—cloro—1H— indol-2—carboxamida:
0
Cl
Dissolveu-se o composto (1,40 g) obtido no Exemplo de Referência 61 em N,N-dimetilformamida (15 ml), e adicionaram-se à solução ácido 5-cloro-indolo-2-carboxílico (1,64 g) , cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,68 g) e mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (473 mg). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 23 horas. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e adicionaram-se cloreto de metileno e uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo para recolher por filtração os precipitados. Lavaram-se os precipitados com acetato de etilo, cloreto de metileno e metanol. Por outro lado, separou-se o filtrado para obter uma camada orgânica, que foi tomada e seca sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se depois o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metilenormetanol = 19:1) para obter um sólido amarelo pálido. Combinou-se este sólido amarelo pálido com os precipitados obtidos pela filtração e dissolveram-se em cloreto de metileno (10 ml), e adicionou-se ácido trifluoroacético (10 ml) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e adicionaram-se ao resíduo cloreto de metileno e solução aquosa IN de 89 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ hidróxido de sódio para recolher o precipitado por filtração. Separou-se a camada orgânica do filtrado e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Adicionaram-se os precipitados recolhidos pela filtração a esta solução, e adicionou-se mais uma solução 4N em dioxano (20 ml) de ácido clorídrico. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e adicionaram-se cloreto de metileno (10 ml) e uma solução 4N em dioxano (10 ml) de ácido clorídrico ao residuo. Removeu-se o solvente por destilação novamente sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etilo ao resíduo para recolher por filtração os precipitados formados, desse modo obtendo o composto do título (1,83 g) . 1HRMN (DMSO-dg) δ: 1, 60-1, 75 (4H, m) , 2,05-2,10 (2H, m) , 3,49 (1H, q, J=7,6Hz), 4,27 (4H, quinteto, J=7,6Hz), 7,17 (1H, d, J=8,6Hz), 7,19 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,6Hz), 7,70 (1H, s), 8,24 (3H, s lg), 8,85 (1H, d, J=7,3Hz), 11,91 (1H, s). MS (ESI) m/z: 278 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 64] (IR*,2R*)-2-Aminociclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
O composto do título foi obtido a partir de (±)-trans-1,2-ciclo-hexanodiamina de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 61. p.f., 79-81. 1H-RMN (CDCls) δ: 1,05-1,34 (4H, m) , 1,45 (9H, s), 1,68-1,75 (2H, m) , 1, 92-2, 02 (2H, m) , 2,32 (1H, dt, J=10,3, 3,9Hz), 3,08-3,20 (1H, m), 4,50 (1H, s lg). MS (FAB) m/z: 215 (M+H)+. 90 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 65]
Trifluoroacetato de N-[(IR*,2R*)-2-aminociclo-hexil]-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridino-2-carboxamida (cloridrato):
'OOt 0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 64 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 62. 1H-RMN (DMS0-d6) δ: 1,10-1,80 (7H, m) , 1,95-2,05 (1H, m), 2,97 (3H, s), 3,00-3, 20 (3H, m) , 3,63 (2H, s lg) , 3, 72-3,88 (1H, m), 4,61 (2H, s lg), 7,98 (3H, s), 8,89 (1H, d, J=9,2Hz). MS (FAB) m/z: 295 (M+H)+. O cloridrato foi obtido de uma maneira similar.
[Exemplo de Referência 66] (IR*,2S*)-2-Aminociclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
Q
H„N N
H O composto do título foi obtido a partir de cis-1,2-ciclo-hexanodiamina de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 61. 1H-RMN (CDC13) δ: 1, 30-1, 70 (17H, m) , 2,98-3,05 (1H, m) , 3,60 (1H, s lg), 4,98 (1H, s lg). MS (FAB) m/z: 215 (M+H)+. 91 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 67]
Cloridrato de n-[(IR*,2S*)-2-aminociclo-hexil]-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridino-2-carboxamida (trifluoroacetato):
0 0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 66 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 62. 1H-RMN (DMSO-dg) δ: 1,30-1, 90 (8H, m) , 2,92 (3H, s), 3,05-3,79 (5H, m) , 4,23 (1H, s lg) , 4,34-4, 79 (2H, m) , 8,01-8,34 (3H, m) , 8,30-8, 49 (1H, m) , 11, 90-12,30 (1H, m) . MS (FAB) m/z: 295 (M+H)+. 0 trifluoroacetato foi obtido de uma maneira similar.
[Exemplo de Referência 68] (IR*,2R*)-2-{[(5-Cloro-indol-2-il)carbonil]aminojciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
Adicionaram-se ácido 5-cloro-indolo-2-carboxílico (2,88 g) , mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (2,08 g) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,95 g) a uma solução do composto (3,00 g) obtido no Exemplo de Referência 64 em N,N-dimetilformamida (10 ml) à temperatura ambiente. Após agitação durante 3 dias, concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e adicionaram-se ao resíduo cloreto de metileno (30 ml), uma solução aquosa 92 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ saturada de hidrogenocarbonato de sódio (150 ml) e água (150 ml). Depois recolheu-se por filtração o precipitado incolor formado e secou-se o precipitado para obter o composto do titulo (5,21 g). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,10-1,45 (4H, m) , 1,21 (9H, s), 1,68 (2H, d, J=8,1Hz) , 1,86 (2H, t, J=16,2Hz), 3,22-3,42 (1H, m), 3,69 (1H, s lg), 6,66 (1H, d, J=8,5Hz), 7,02 (1H, s), 7,15 (1H, dd, J=8,5, 2,0Hz), 7,41 (1H, d, J=8,5Hz), 7,67 (1H, d, J=2,0Hz), 8,15 (1H, d, J=8,1Hz), 11,73 (1H, s lg). MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 69]
Cloridrato de N—[(IR*,2R*)—2—aminociclo—hexil]—5—cloro—indolo— 2-carboxamida:
Adicionou-se uma solução em etanol (100 ml) de ácido clorídrico a uma solução do composto (5,18 g) obtido no Exemplo de Referência 68 em cloreto de metileno (100 ml) à temperatura ambiente. Após agitação durante 2 dias, concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, adicionou-se éter dietílico (300 ml) ao resíduo resultante, e recolheu-se por filtração o precipitado incolor formado e secou-se para obter o composto do título (4,30 g). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,20-1,36 (2H, m) , 1,36-1,50 (2H, m) , 1,60 (2H, s lg), 1,90 (1H, d, J=13,0Hz), 2,07 (1H, d, J=13,7Hz), 3,06 (1H, s lg), 3,83-3,96 (1H, m) , 7,15-7,24 (2H, m) , 7,45 (1H, d, J=8,6Hz), 7,73 (1H, s), 8,00 (3H, s lg) , 8,60 (1H, d, J=8,3Hz), 11,86 (1H, s). MS (ESI) m/z: 292 (M+H)+. 93 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 70] (IR*,2S*)—2—{[(5-Cloro-indol-2-il)carbonil]aminojciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 66 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 68. 1H-RMN (DMS0-d6) δ: 1,20-1,45 (11H, m) , 1,45-1, 70 (4H, m) , 1,70-1,85 (2H, m), 3,76 (1H, s lg), 4,08 (1H, s lg), 6,64 (1H, d, J=7,6Hz) , 7,12 (1H, s) , 7,16 (1H, dd, J=8,8, 2,0Hz), 7,43 (1H, d, J=8,8Hz), 7,69 (1H, d, J=2,0Hz), 7,85 (1H, d, J=6,9Hz), 11,80 (1H, s lg). MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 71]
Cloridrato de N—[(IR*,2S*)—2—aminociclo—hexil]—5—cloro—indolo— 2-carboxamida:
0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 70 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 69. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,30-1,50 (2H, m), 1,55-1,95 (6H, m), 3,41 (1H, s lg), 4,32 (1H, s lg), 7,19 (1H, dd, J=8,7, 2,0Hz), 7,33 (1H, s), 7,45 (1H, d, J=8,7Hz) , 7,60-7, 90 (4H, m), 8,17 (1H, d, J=7,1Hz) , 11,91 (1H, s) . MS (FAB) m/z: 292 (M+H)+. 94 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 72] (IR*, 2R*)-1, 2-Ciclo-heptanodiol:
HO OH
Adicionou-se ciclo-hepteno (3,85 g) em porções a peróxido de hidrogénio aquoso a 30% (45 ml) e ácido fórmico a 88% (180 ml), e agitou-se a mistura a uma temperatura de 40 a 50°C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante uma noite. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e adicionou-se uma solução aquosa a 35% de hidróxido de sódio ao residuo para o alcalinizar. Depois agitou-se este resíduo a uma temperatura de 40 a 50°C durante 10 minutos, adicionou-se acetato de etilo para conduzir uma separação líquida. A camada da água resultante foi extractada 4 vezes com acetato de etilo. Recolheram-se as camadas orgânicas resultantes e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título (4,56 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1, 44-1,56 (6H, m) , 1,63-1, 70 (2H, m), 1,83- 1,91 (2H, m), 2,91 (2H, s lg), 3,40-3,44 (2H, m) . MS (FAB) m/z: 131 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 73]
Cloridrato de (IR*,2R*)-1,2-ciclo-heptanodiamina:
h2n mt
Dissolveu-se o composto (4,56 g) obtido no Exemplo de Referência 72 em cloreto de metileno (35 ml), adicionou-se trietilamina (29 ml), e arrefeceu-se a mistura a -78°C. Adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (8,13 ml) gota a gota. Adicionou-se lentamente cloreto de metileno (10 ml), e agitou-se a mistura durante 20 minutos à mesma temperatura e depois durante 1,5 horas a 0°C. Adicionou-se água à mistura 95 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ reaccional para conduzir uma separação líquida, e lavou-se a camada orgânica resultante com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter um óleo. Dissolveu-se este óleo em N,N-dimetilformamida (90 ml), adicionou-se azida de sódio (13,65 g), e agitou-se a mistura a 65°C durante 18 horas. Adicionaram-se éter e água à mistura reaccional para conduzir uma separação líquida. Lavou-se a camada do éter resultante com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter um óleo.
Dissolveu-se este óleo em etanol (70 ml), adicionou-se paládio sobre carbono a 10% (contendo 50% de água, 4 g), e agitou-se a mistura durante 4 dias numa atmosfera de hidrogénio (3,5 atm) . Após separação do paládio sobre carbono por filtração, adicionou-se uma solução IN em etanol (70 ml) de ácido clorídrico ao filtrado, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em metanol, adicionou-se acetato de etilo, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida novamente. Recolheu-se por filtração o precipitado formado para obter o composto do título (3,57 g). 1H-RMN (DMSO) δ: 1,44 (4H, s lg), 1,73-1,81 (6H, m), 3,43 (2H, s lg), 8,63 (6H, s lg). MS (ESI) m/z: 129 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 74] N-[(IR*,2R*)-2-Aminociclo-heptil]-5-cloro-indolo-2-carboxamida:
O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 73 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 59. 96 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ (6Η, m), J=8,8Ηζ), J=8,5Ηζ), 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,49-1,52 (4Η, m) , 1,72-1,91 4,04-4,10 (1Η, m) , 7,17-7,23 (2Η, m) , 7,44 (1Η, d, 7,72 (1Η, d, J=2,0Hz), 7,96 (2H, s lg) , 8,75 (1H, d, 11,89 (1H, s lg). MS (ESI) m/z: 306 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 75] (IR*,2S*)—1,2—Ciclo—octanodiol:
Dissolveu-se ciclo-octeno (4,41 g) em acetonitrilo (45 ml) e água (15 ml), e adicionaram-se à solução N-óxido de N-metilmorfolina (5,15 g) e tetra-óxido de ósmio microcapsulado (1 g, contendo 10% de tetra-óxido de ósmio), e agitou-se a mistura a uma temperatura de 40 a 50°C durante 21 horas. Removeu-se o tetra-óxido de ósmio microcapsulado insolúvel por filtração, e lavou-se com acetonitrilo, e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obter o composto do título (4,97 g). 1,64-1,75 (4H, m), 1,86- 3,90 (2H, d, J=8,3Hz). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,48-1,58 (6H, m) , 1,96 (2H, m), 2,28 (2H, d, J=2,9Hz), MS (FAB) m/z: 145 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 76] (IR*,2S*)-1,2-Diazidociclo-octano:
j 3
Depois de dissolver cis-1,2-ciclo-octanodiol (4,82 g) em cloreto de metileno (60 ml), adicionar à solução trietilamina 97
ΕΡ 1 405 8 52/PT (27,7 ml), purgar o interior do vaso com árgon, arrefeceu-se a mistura a -78°C, e adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (7,7 ml, 100 mmol) gota a gota. Agitou-se a mistura durante 1 hora à mesma temperatura e depois durante 1 hora a 0°C. Adicionou-se então água à mistura reaccional para conduzir uma separação liquida, e lavou-se a camada orgânica resultante com água, ácido clorídrico 0,5N, água e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo em N,N-dimetilformamida (80 ml), adicionou-se azida de sódio (13,0 g) , e agitou-se a mistura a 65°C durante 19 horas.
Adicionaram-se éter e água à mistura reaccional para conduzir uma separação líquida. Lavou-se a camada do éter resultante com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 6:1) para obter o composto do título (4,85 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1, 49-1,64 (6H, m) , 1,67-1, 78 (2H, m) , 1,81- 1,97 (4H, m), 3,74-3,76 (2H, m).
[Exemplo de Referência 77]
Cloridrato de (IR*,2S*)-1,2-ciclo-octanodiamina:
H,N NHZ
Dissolveu-se o composto (4,85 g) obtido no Exemplo de Referência 76 em etanol (55 ml), adicionou-se à solução paládio sobre carbono a 10% (contendo 50% de água, 3,0 g) , e agitou-se a mistura durante 21 horas numa atmosfera de hidrogénio (4,5 atm). Após separação do catalisador por filtração, adicionou-se ao filtrado uma solução IN em etanol (50 ml) de ácido clorídrico, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etilo ao resíduo, e recolheu-se por filtração o precipitado formado para obter o composto do título (4,14 g). 98 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 1H-RMN (DMSO) δ: 1,51 (6Η, s lg) , 1,69 (2H, s lg) , 1,79-1,99 (4H, m), 3,68-3,70 (2H, m), 8,66 (6H, s lg). MS (ESI) m/z: 143 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 78] N-[(IR*,2S*)-2-Aminociclo-octil]-5-cloro-indolo-2-carboxamida:
0
Hz O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 77 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 59. MS (ESI) m/z: 320 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 79] (lR*,2R*)-4-Metoxi-l,2-ciclopentanodiol (mistura de estereoisómeros na posição 4):
OMe HO
OH
Adicionou-se hidreto de sódio a 60% (800 mg) em porções a uma solução de 3-ciclopenten-l-ol (1,68 g) e iodeto de metilo (1,25 ml) dissolvidos em tetra-hidrofurano (20 ml) sob arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Adicionaram-se água e éter dietilico à mistura reaccional para separar uma camada orgânica, secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida com arrefecimento em gelo para obter 4-metoxi-l-ciclopenteno em bruto.
Adicionaram-se ácido fórmico a 88% (90 ml) e peróxido de hidrogénio a 30% (3,17 ml) ao 4-metoxi-l-ciclopenteno assim 99 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ obtido, e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e adicionou-se uma solução aquosa a 35% de hidróxido de sódio ao resíduo para alcalinizar a mistura reaccional, seguindo-se agitação a 50°C durante 10 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e extractou-se com acetato de etilo para secar a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente por destilação, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (metanol:cloreto de metileno = 1:19) para obter o composto do título (1,21 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,65-1,85 (2H, m) , 2,15-2,30 (2H, m) , 3,28 (3H, s), 3,90-4,00 (2H, m), 4,26 (1H, s lg).
[Exemplo de Referência 80] (IR*,2R*)-1,2-Diazido-4-metoxiciclopentano (mistura de estereoisómeros na posição 4): OMe
Dissolveram-se o composto (1,21 g) obtido no Exemplo de Referência 79 e trietilamina (7,66 ml) em cloreto de metileno (20 ml), e adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (2,13 ml) gota a gota ao longo de 20 minutos a -78°C. Após conclusão da adição gota a gota, aqueceu-se a mistura até 0°C e agitou-se durante 80 minutos para obter (1R*,2R*)-1,2-bis(metanossulfoniloxi)-4-metoxiciclopentano em bruto. Dissolveu-se este produto em N,N-dimetilformamida (20 ml), e adicionou-se azida de sódio (3,57 g) para aquecer e agitar a mistura a 65°C durante 22 horas. Adicionou-se mais azida de sódio (3,57 g) para agitar a mistura a 70°C durante 2 dias. Deixou-se arrefecer a mistura reaccional, e adicionaram-se água e éter dietílico para separar uma camada orgânica. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente por destilação, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre silica-gel (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obter o composto do título (584 mg). 100 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 1H-RMN (CDC13) δ: 1, 65-1, 80 (2Η, m) , 2,05-2,18 (1Η, m), 2,25- 2,40 (1Η, m) , 3,21 (3Η, s), 3,55-3,65 (1Η, m) , 3,75-3,90 (2H, m).
[Exemplo de Referência 81]
Cloridrato de (IR*,2R*)-4-metoxi-l,2-ciclopentanodiamina (mistura de estereoisómeros na posição 4): OMe
Dissolveu-se o composto (584 mg) obtido no Exemplo de Referência 80 em etanol, e adicionou-se paládio sobre carbono a 10% (321 mg) para conduzir uma hidrogenação a temperatura normal e pressão normal durante 2 dias. Após remoção do catalisador por filtração, concentrou-se a mistura reaccional, e adicionaram-se uma solução IN em etanol de ácido clorídrico e acetato de etilo ao resíduo. Concentrou-se a mistura para obter o composto do título (488 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1, 72-1,83 (1H, m) , 1,91-2,03 (1H, m) , 2,07- 2,18 (1H, m) , 2,37-2,50 (1H, m) , 3,19 (3H, s) , 3,55-3,75 (2H,lg), 3,85-3,95 (1H, m) , 8,60-8, 90 (6H,lg). MS (ESI) m/z: 261 (2M+H)+.
[Exemplo de Referência 82] N-[(IR*,2R*)-2-Amino-4-metoxiciclopentil]-5-cloro-indolo-2-carboxamida (mistura de estereoisómeros na posição 4):
Suspendeu-se o composto (470 mg) obtido no Exemplo de Referência 81 em N,N-dimetilformamida (5 ml), e adicionaram-se trietilamina (0,966 ml) e 5-cloro-indolo-2-carboxilato de 101 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ p-nitrofenilo (805 mg). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 dias. Depois removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e adicionaram-se cloreto de metileno e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio para conduzir uma separação liquida, e secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre silica-gel (metanol:cloreto de metileno = 1:9) para obter o composto do título (268 mg).
[Exemplo de Referência 83] (IR*,2R*)-4-[(Benziloxi)metil]-1,2-ciclopentanodiol (mistura de estereoisómeros na posição 4):
O composto do título foi obtido por benzilação de 4-hidroximetil-l-ciclopenteno (J. Heterocycl. Chem., 1989,
Vol. 26, p. 451) com brometo de benzilo e depois reacção do produto com ácido fórmico-peróxido de hidrogénio de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 79. 1H-RMN (CDC13) 1,97 (1H, m), (2H, m), 3,89 7,39 (5H, m) . m), 1,89-3,40-3,50 s), 7,27- δ: 1,44-1,52 (1H, m), 1,77-1,85 (1H, 2,25-2,35 (1H, m) , 2,46-2,58 (1H, m), (1H, s lg), 4,08 (1H, s lg) , 4,54 (2H, MS (FAB) m/z: 223 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 84] (IR*,2R*)-4-[(Benziloxi)metil]-1,2-ciclopentanodiamina (mistura de estereoisómeros na posição 4):
O (IR*,2R*)-4-benziloximetil-l,2-diazidociclopentano foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 83 102 ΕΡ 1 405 8 52/PT de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 80. O composto do titulo foi obtido de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 81 sem purificação deste produto.
[Exemplo de Referência 85] N—{(IR*,2R*)-2-Amino-4-[(benziloxi)metil]ciclopentil}-5-cloro-indolo-2-carboxamida (mistura de estereoisómeros na posição 4):
O composto do titulo foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 84 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 59. 1H-RMN (DMSO-dg) δ: 1,07-1,15 (0,5H, m) , 1,26-1,35 (0,5H, m) , 1, 47-1,55 (0,5H, m) , 1,61-1,79 (1H, m) , 1, 83-1, 92 (0,5H, m) , 1,99-2,10 (0,5H, m), 2,12-2,20 (0,5H, m) , 2,27-2,40 (1H, m) , 3,10-3,20 (1H, m) , 3,33-3,39 (2H, m), 3,81-3,92 (1H, m) , 4,48 (2H, s), 7,13-7,20 (2H, m) , 7, 22-7,39 (5H, m) , 7,43 (1H, d, J=8,5Hz) , 7,69 (1H, d, J=2,2Hz), 8,34 (1H, t, J=7,lHz). MS (FAB) m/z: 398 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 86] (1R*,3R*,6S*)-7-Oxabiciclo[4,1,0]-heptano-3-carboxilato de etilo: C00 Et 0^
Dissolveu-se (IR*,4R*,5R*)-4-iodo-6-oxabiciclo[3,2,1] — octan-7-ona (J. Org. Chem., 1996, Vol. 61, p. 8687) (14,3 g) em etanol (130 ml), adicionou-se uma solução aquosa 2N (34,5 ml) de hidróxido de sódio sob arrefecimento em gelo, e 103 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ agitou-se então a mistura à temperatura ambiente durante 7 horas. Depois removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e adicionou-se água ao resíduo para conduzir uma extracção com cloreto de metileno, e secou-se o extracto sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 83:17) para obter o composto do titulo (6,54 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,25 (3H, t, J=7,lHz), 1,50-1, 70 (2H, m) , 1,71-1,82 (1H, m) , 2,08-2,28 (4H, m), 3,16 (2H, s), 4,12 (2H, q, J=7,1Hz).
[Exemplo de Referência 87] (IR*,3S*,4S*)-3-Azido-4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de etilo: COOEt
Dissolveu-se o composto (13,6 g) obtido no Exemplo de Referência 86 em N,N-dimetilformamida (100 ml), adicionaram-se sucessivamente cloreto de amónio (6,45 g) e azida de sódio (7,8 g) à temperatura ambiente, e agitou-se então a mistura a 75°C durante 12 horas. Concentrou-se o solvente até cerca de 1/3, e diluiu-se o resíduo com água e acetato de etilo para agitar durante 3 minutos. Lavou-se a camada orgânica resultante com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilo:hexano = 1:4) para obter o composto do título (15,8 g). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,28 (3H, t, J=7,lHz), 1,37-1,67 (2H, m) , 1,86-1,95 (1H, m), 2,04-2,18 (2H, m), 2,32-2,43 (1H, m), 2,68-2,78 (1H, m), 3,40-3,60 (2H, m), 4,17 (2H, q, J=7,lHz). 104 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 88] (IR*,3S*, 4S*)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]]-4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de etilo: COOEt
OH
Dissolveram-se o composto (100 mg) obtido no Exemplo de Referência 87 e dicarbonato de di-terc-butilo (133 mg) em acetato de etilo (12 ml) e adicionou-se uma quantidade catalítica de paládio sobre carbono a 10% para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas numa atmosfera de hidrogénio. Depois removeu-se a matéria insolúvel por filtração, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obter o composto do título (145 mg). 1H-RMN (CDCls) δ: 1,28 (3H, t, J=7,lHz), 1,45 (9H, s), 1,38-1,57 (2H, m), 1, 86-1,95 (1H, m) , 2,05-2,17 (1H, m) , 2,29-2,39 (2H, m) , 2,61-2,68 (1H, m) , 3, 25-3,66 (3H, m) , 4,17 (2H, q, J=7,1Hz), 4,53 (1H, s lg).
[Exemplo de Referência 89] (IR*,3S*,4R*)-4-Azido-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclo-hexanocarboxilato de etilo e (IR*,3S*,4S*)-4-azido-3-[(terc-but oxicarbonil) amino] ciclo—hexanocarboxilat o de etilo: COOEt COOEt
Depois de dissolver o composto (16 g) obtido no Exemplo de Referência 88 e trietilamina (38 ml) em cloreto de metileno (150 ml), e arrefecer a solução a -78°C, adicionou-se cloreto 105 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ de metanossulfonilo (13 ml) gota a gota à mesma temperatura. Após agitação durante 15 minutos à mesma temperatura, aqueceu-se a mistura a 0°C e agitou-se durante 30 minutos e depois 2 horas à temperatura ambiente. Depois adicionou-se ácido clorídrico 0,1N, e diluiu-se a mistura com cloreto de metileno, separou-se a camada orgânica resultante, lavou-se com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter (IR*,3S*,4S*)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-[(metanossulfonil)oxi]ciclo-hexano-carboxilato de etilo em bruto.
Dissolveu-se o produto obtido acima em N,N-dimetilformamida (100 ml), e adicionou-se azida de sódio (18 g) à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura a 75°C e agitou-se durante 12 horas. Concentrou-se o solvente até cerca de 1/3, e diluiu-se o resíduo com água e acetato de etilo para agitar durante 3 minutos. Separou-se a camada orgânica resultante, lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilo:hexano = 1:4) para obter os compostos do título [forma (IR*,3S*,4R*) (6,74 g) e forma (IR*,3S*,4S*) (1,32 g)].
Forma (IR*,3S*,4R*): 1H-RMN (CDC13) δ: 1,26 (3H, t, J=7,lHz), 1,45 (9H, s), 1,38-2,33 (6H, m), 2,57-2,68 (1H, m) , 3, 77-4,20 (4H, m) , 4,63 (1H, s lg) .
Forma (IR*,3S*,4S*): 1H-RMN (CDCI3) 2,30 (6H, m) , (2H,q.J=7,1Hz), δ: 1,27 (3H, t, 2,50-2,65 (1H, 4,67 (1H, s lg) J=7,1Hz), 1,46 m) , 3,42-3,72 (9H, s), 1,53- (2H, m) , 4,15 106 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 90] (IR*,3S*,4R*)-4-Amino-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclo-hexanocarboxilato de etilo: COOEt
Dissolveu-se (IR*, 3S*, 4R*) -4-azido-3-[(terc-butoxicarbonil)-amino]ciclo-hexanocarboxilato de etilo (5,4 g) obtido no Exemplo de Referência 89 num solvente misto de etanol (10 ml) e acetato de etilo (10 ml), e adicionou-se uma quantidade catalitica de paládio sobre carbono a 10% para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas numa atmosfera de hidrogénio. Depois removeu-se a matéria insolúvel por filtração, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do titulo (4,7 g).
[Exemplo de Referência 91] (IR*,3S*,4R*)—3—[(terc-Butoxicarbonil)amino]-4-{[(5-cloro-indol-2-il)carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxilato de etilo:
COOEt BocHN
Dissolveu-se o composto (4,62 g) obtido no Exemplo de Referência 90 em cloreto de metileno (50 ml), adicionaram-se ácido 5-cloro-indolo-2-carboxílico (3,63 g) , mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (2,43 g) e cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3,45 g) à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura durante 12 horas. Depois adicionou-se ácido clorídrico 0,1N, e extractou-se a mistura com cloreto de metileno, lavou-se a camada orgânica resultante com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente por 107 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilo:hexano = 2:3) para obter o composto do título (5,3 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,26 (3H, t, J=7,lHz), 1,43 (9H, s) , 1,35-2,46 (7H, m) , 3,91-4,02 (1H, m) , 4,10-4,22 (2H, m) , 4,79 (1H, s lg), 6,79 (1H, s), 7,18-7,40 (2H, m) , 7,59 (1H, s) , 8,00 (1H, s lg), 9,13 (1H, s lg).
[Exemplo de Referência 92] (IS,3S,6R)-7-Oxabiciclo[4,1,0]-heptano-3-carboxilato de etilo:
Suspendeu-se (IS,4S,5S)-4-iodo-6-oxabiciclo[3,2, 1]octan-7-ona (J. Org. Chem., 1996, Vol. 61, p. 8687) (89,3 g) em etanol (810 ml), adicionou-se uma solução aquosa 2N (213 ml) de hidróxido de sódio, e agitou-se então a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e adicionou-se água ao resíduo para conduzir uma extracção com cloreto de metileno, e secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 17:3) para obter o composto do título (41,3 g).
[a]D25 = -58 ° (C=1, 0, clorofórmio).
[Exemplo de Referência 93] (IS,3R,4R)-3-Azido-4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de etilo:
Dissolveu-se o composto (41 g) obtido no Exemplo de Referência 92 em N,N-dimetilformamida (300 ml), adicionaram-se sucessivamente cloreto de amónio (19,3 g) e azida de sódio (23,5 g) à temperatura ambiente, e agitou-se então a mistura a 76°C durante 13 horas. Filtrou-se a mistura reaccional, concentrou-se o filtrado, colocou-se o produto previamente capturado pelo filtro no resíduo, e adicionou-se água para dissolver o produto recolhido. Extractou-se a solução com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica resultante com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título (51,5 g). 108 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [oí] D25 = +8° (C=1,0, clorofórmio).
[Exemplo de Referência 94] (IS,3R,4R)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de etilo:
Dissolveram-se o composto (51,2 g) obtido no Exemplo de Referência 93 e dicarbonato de di-terc-butilo (68,1 g) em acetato de etilo (1000 ml), adicionou-se paládio sobre carbono a 5% (5,0 g), e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente sob uma pressão de hidrogénio de 7 kg/cm2. Depois removeu-se a matéria insolúvel por filtração, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano: acetato de etilo = 4:1 -► 3:1), e adicionou-se hexano para o solidificar para obter o composto do título (46,9 g).
[a] d25 = +25° (C=1,0, clorofórmio).
[Exemplo de Referência 95] (IS,3R,4S)-4-Azido-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclo-hexano-carboxilato de etilo e (IS,3R,4R)-4-azido-3-[(terc-butoxicarbonil) amino] ciclo-hexanocarboxilat o de etilo:
Dissolveram-se o composto (53,5 g) obtido no Exemplo de Referência 94 e trietilamina (130 ml) em cloreto de metileno (500 ml), e adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (42 ml) gota a gota ao longo de 20 minutos sob arrefecimento a uma temperatura de -10°C a -15°C. Após agitação durante 20 minutos à mesma temperatura, aqueceu-se a mistura à temperatura ambiente ao longo de 2 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional a 0°C, adicionou-se ácido clorídrico 0,5N (800 ml) gota a gota, e extractou-se a mistura com cloreto de metileno. Lavou-se a camada orgânica resultante com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter (IS,3R,4R)-3-[(terc-butoxicarbonil) amino]-4-[(metilsulfonil)oxi]ciclo-hexanocarboxilato de etilo em bruto. 109 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ Ο produto em bruto obtido acima foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (335 ml), e adicionou-se azida de sódio (60,5 g) para agitar a mistura a uma temperatura de 67°C a 75°C durante 16 horas. Filtrou-se a mistura reaccional, concentrou-se o filtrado para remover por destilação 250 ml do solvente, colocou-se o produto capturado pelo filtro no resíduo, e dissolveu-se o produto recolhido em água e extractou-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica resultante com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilo:hexano = 1:4) i para obter os compostos do título [forma (IS,3R,4S) (18,4 g) e forma (IS ,3R, 4R) (3,3 g) ] . Forma (IS,3R,4S): [a] d25 = +62° O \—1 II O clorofórmio). Forma (IS,3R,4R): [a] d25 O Oú \—1 1 II o \—1 II O clorofórmio).
[Exemplo de Referência 96] (IS,3R,4S)-4-Amino-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclo-hexano-carboxilato de etilo:
Dissolveu-se o composto (4,0 g) obtido no Exemplo de Referência 95 num solvente misto de etanol (150 ml) e acetato de etilo (150 ml), e adicionou-se paládio sobre carbono a 5% (0,5 g) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 17 horas numa atmosfera de hidrogénio (5 kg/cm2) . Depois removeu-se a matéria insolúvel por filtração, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título (4,2 g).
[Exemplo de Referência 97] (IS,3R,4S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-4-{[(5-cloro-indol-2—il)carbonil]amino}ciclo—hexanocarboxilato de etilo: COOEt
J 0 110 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Dissolveu-se ο composto (4,2 g) obtido no Exemplo de Referência 96 em cloreto de metileno (50 ml), adicionaram-se ácido 5-cloro-indolo-2-carboxílico (3,33 g), mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (2,52 g) e cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3,15 g) à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura durante 12 horas. Depois adicionou-se ácido clorídrico 0,1N à mistura reaccional, e extractou-se a mistura com cloreto de metileno, lavou-se a camada orgânica resultante com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna sobre silica-gel (acetato de etilo:hexano = 1:1) para obter o composto do titulo (4,36 g) .
[a]D25 = -27° (C=1,0, clorofórmio).
[Exemplo de Referência 98] (1R*,3S*,4R*)—3—[(terc-Butoxicarbonil)amino]-4-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-ciclo-hexanocarboxilato de etilo:
0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 90 e do composto obtido no Exemplo de Referência 10 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 91.
[Exemplo de Referência 99] 3-Ciclo-hexeno-l-carboxilato de benzilo: Ç00CH2Ph
111 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Dissolveu-se ácido (+)-3-ciclo-hexeno-l-carboxilico (50 g) em N,N-dimetilformamida (550 ml), e adicionaram-se trietilamina (170 ml) e brometo de benzilo (61 ml) sob arrefecimento em gelo para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas. Adicionou-se água, conduziu-se uma extracção com acetato de etilo, e lavou-se a camada orgânica resultante com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obter o composto do título (70,8 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1, 66-1, 76 (1H, m) , 2,00-2,13 (3H, m) , 2,27- 2,29 (2H, m) , 2,58-2,65 (1H, m) , 5,13 (2H, s) , 5,66 (2H, s lg), 7,29-7,38 (5H, m).
[Exemplo de Referência 100] (1R*,3S*, 6S*)-7-Oxabiciclo[4,1,0]-heptano-3-carboxilato de benzilo:
Dissolveu-se o composto (40 g) obtido no Exemplo de Referência 99 em cloreto de metileno (500 ml), e adicionou-se ácido m-cloroperbenzóico (86 g) sob arrefecimento em gelo para agitar a mistura durante 2 horas. Depois adicionou-se uma solução aquosa a 10% de tiossulfato de sódio para agitar durante 20 minutos, separou-se uma camada orgânica, lavou-se com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilo:hexano = 1:9) para obter o composto do título (23,4 g) e (IR*, 3R*, 6S*)-7-oxabiciclo[4,1,0]-heptano-3-carboxilato de benzilo (12,1 g). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,39-1, 49 (1H, m) , 1, 75-1, 82 (1H, m) , 1,90- 2,04 (3H, m), 2,30 (1H, dd, J=14,9, 4,9Hz), 2,54-2,61 (1H, m) , 112 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 3,12-3,14 (1Η, m) , 3,22-3,24 (1Η, m), 5,12 (2Η, s), 7,30-7,39 (5Η, m). MS (FAB) m/z: 233 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 101] (IR*,3S*,4S*)-4-Azido-3-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de benzilo: ÇOOCHzPh
n3
Dissolveu-se o composto (52,3 g) obtido no Exemplo de Referência 100 em N,N-dimetilformamida (1000 ml), adicionaram-se cloreto de amónio (21,9 g) e azida de sódio (18,1 g) , e aqueceu-se a mistura a 70°C e agitou-se durante 24 horas. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e adicionou-se água para conduzir uma extracção com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica resultante com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do titulo (61,8 g). 1H-RMN (CDCls) 5: 1,51-1,66 (2H, m) , 1,91-1,98 (1H, m), 2,07- 2,10 (1H, m), 2,27-2,32 (1H, m) , 2,51-2,52 (1H, m), 2,81-2,86 (1H, m), 3,30-3,36 (1H, m) , 3,70-3, 75 (1H, m), 5,13 (2H, s), 7,30-7,39 (5H, m).
[Exemplo de Referência 102] (IR*,3S*,4S*)-4-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-3-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de benzilo: Ç00CH2Ph
H0 = NHBoc 113 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Dissolveu-se ο composto (5,27 g) obtido no Exemplo de Referência 101 em tetra-hidrofurano (25 ml), e adicionaram-se trifenilfosfina (5,53 g) e água (0,55 ml) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas. Adicionou-se dicarbonato de di-terc-butilo (4,82 g) à mistura reaccional para continuar a agitação durante mais 2 horas. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna sobre silica-gel (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obter o composto do titulo (6,22 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,44 (9H, s), 1,59-1,66 (2H, m) , 1,88-2,00 (2H, m) , 2,29-2,32 (1H, m) , 2, 80-2,85 (1H, m) , 3,02 (1H, s lg) , 3,42 (1H, s lg) , 3,59-3,65 (1H, m) , 4,56 (1H, s lg) , 5,12 (2H, q, J=12,5Hz), 7,30-7,38 (5H, m) . MS (FAB) m/z: 350 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 103] (1R*,3S*,4S*)-4-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-3-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de metilo: ÇOOMe
H0 5 NHBoc
Dissolveu-se o composto (2,54 g) obtido no Exemplo de Referência 102 em acetato de etilo (15 ml), e adicionou-se uma quantidade catalítica de paládio sobre carvão activado a 10% à solução. Agitou-se a mistura numa corrente de hidrogénio à temperatura ambiente durante 20 horas. Depois removeu-se o catalisador por filtração, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para obter ácido (IR*,3S*,4S*)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-hidroxiciclo-hexanocarboxílico na forma de um óleo incolor. Dissolveu-se o óleo numa mistura de metanol (8 ml) e tolueno (15 ml), à qual se adicionou uma solução 2N em hexano (10 ml) de trimetilsilildiazometano sob arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos à temperatura ambiente. Após remoção do solvente sob pressão reduzida, purificou-se o resíduo resultante cromatografia em coluna sobre sílica-gel 114 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obter o composto do título (1,82 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,44 (9H, s), 1,36-2,32 (7H, m) , 2,74-2,82 (1H, m) , 3,04 (1H, s lg) , 3,33-3, 47 (1H, m) , 3,55-3,65 (1H, m), 3,68 (3H, s), 4,56 (1H, s lg). MS (FAB) m/z: 274 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 104] (IR*,3R*,4S*)-3-Azido-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclo-hexanocarboxilato de metilo e (IR*,3S*,4S*)-3-azido-4-[(terc-butoxicarbonil) amino]ciclo-hexanocarboxilato de metilo: ÇOOMe COOMe
NHBoc NHBoc
Dissolveu-se o composto (1,81 g) obtido no Exemplo de Referência 103 em cloreto de metileno (36 ml), e adicionaram-se trietilamina (4,6 ml) e cloreto de metanossulfonilo (1,63 ml) a -78°C. Após 30 minutos, aqueceu-se a mistura a 0°C e agitou-se durante 30 minutos. Adicionou-se ácido clorídrico IN, conduziu-se uma extracção com cloreto de metileno, e lavou-se a camada orgânica resultante com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter (lR*,3S*,4S*)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[(metil-sulfonil)oxi]ciclo-hexanocarboxilato de metilo.
Dissolveu-se o produto em bruto obtido acima em N,N-dimetilformamida (23 ml), adicionou-se azida de sódio (1,29 g) , e aqueceu-se a mistura a 70°C e agitou-se durante 12 horas. Adicionou-se água à mistura reaccional, conduziu-se uma extracção com acetato de etilo, e lavou-se a camada orgânica resultante com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilo: hexano = 3:17) para obter (IR*, 3S*,4S*)-3-azido-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclo-hexanocarboxilato de 115 ΕΡ 1 405 852/PT metilo (85 mg) e (IR*,3R*,4S*)-3-azido-4-[(terc-butoxi-carbonil)amino]ciclo-hexanocarboxilato de metilo (590 mg).
Forma (IR*,3R*,4S*): 1H-RMN (CDC13) δ: 1,45 (9H, s), 1,35-2,35 (7H, m) , 2,45-2,55 (1H, m) , 3,73 (3H, s), 3,67-3,84 (2H, m) 4,70 (1H, s lg). MS (FAB) m/z: 299 (M+H)+.
Forma (IR*,3S*,4S*): 1H-RMN (CDC13) δ: 1,45 (9H, s), 1,56-2,25 (7H, m) , 2,68-2, 80 (1H, m) , 3,70 (3H, s), 3,48-3,68 (2H, m) 4,56 (1H, s lg). MS (FAB) m/z: 299 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 105] (1R*,3R*,4S*)-3-Amino-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclo-hexanocarboxilato de metilo: COOMe
NHBoc
Dissolveu-se o composto (IR*,3R*,4S*) (230 mg) obtido no
Exemplo de Referência 104 em acetato de etilo (8 ml), e adicionou-se uma quantidade catalítica de paládio sobre carbono a 10% para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas numa atmosfera de hidrogénio. Removeu-se a matéria insolúvel por filtração, e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (220 mg) .
[Exemplo de Referência 106] (IR*,3R*,4S*)-4-[(terc-Butoxicarbonil)amino-3-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-ciclo-hexanocarboxilato de metilo: COOMe
116 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ Ο composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 105 e do composto obtido no Exemplo de Referência 10 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 91. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,46 (9H, s), 1,53-1,95 (5H, m) , 2,17-2,24 (1H, m), 2,50 (3H, s), 2,50-2,53 (1H, m) , 2,80-2,96 (4H, m), 3,67 (3H, s), 3,69-3, 74 (1H, m) , 4,10 (2H, s lg) , 4,88 (1H, s lg) . MS (FAB) m/z: 453 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 107] (1R*,3R*,4S*)-4-[(terc-Butoxicarbonil)amino-3-{[(5-cloro-indol-2-il)carbonil]aminojciclo-hexanocarboxilato de metilo: COOMe
0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 105 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 91. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,33 (9H, s), 1, 42-2, 47 (6H, m) 2,78-2,88 (1H, m) , 3,70 (3H, s), 3,86-4,15 (2H, m) , 4,65-4, 75 (1H, m) , 6,86 (1H, s lg), 7,18-7,38 (2H, m) , 7,57-7,61 (1H, m) , 8,32 (1H, s lg). MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 108] (IS,3R,6R)-7-oxabiciclo[4,1,0]-heptano-3-carboxilato de benzilo: 1) Obteve-se (IR)-3-ciclo-hexeno-l-carboxilato de benzilo a partir de ácido (IR)-3-ciclo-hexeno-l-carboxílico (J. Am. Chem. Soc., 1978, Vol. 100, p. 5199) de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 99. 2) 0 composto do título foi obtido a partir do produto descrito acima de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 100. 117 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ MS (FAB) m/z: 233 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 109] (IR,3S,4S)-4-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-3-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de benzilo: 1) Obteve-se (IR, 3S, 4S)-4-azido-3-hidroxiciclo-hexano-carboxilato de benzilo a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 108 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 101. 2) O composto do titulo foi obtido a partir do produto descrito acima de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 102. MS (FAB) m/z: 350 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 110] (IR,3R,4S)-3-Azido-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclo-hexanocarboxilato de benzilo: ÇOOCHzPh
NHBoc O composto do titulo foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 109 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 104. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,45 (9H, s) , 1,52-1,66 (2H, m) , 1,83-2,01 (3H, m) , 2,20-2,28 (1H, m) , 2,51-2,54 (1H, m) , 3,77 (2H, s lg), 4,70 (1H, s lg) , 5,15 (2H, ABq, J=12,2Hz), 7,33-7,38 (5H, m). MS (FAB) m/z: 375 (M+H)+. 118 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 111] (IR,3R,4S)-3-azido-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclo-hexano-carboxilato de metilo: COOMe
Dissolveu-se o composto (3,5 g) obtido no Exemplo de Referência 110 em tetra-hidrofurano (130 ml) e água (16 ml), e adicionou-se hidróxido de litio (291 mg) sob arrefecimento em gelo. Após 10 minutos, agueceu-se a mistura à temperatura ambiente para continuar a agitação. Após 20 horas, parou-se a reacção, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia em coluna sobre sílica-gel (metanol:cloreto de metileno = 1:20) para obter o ácido (IR,3R,4S)-3-azido-4-[(terc-butoxicarbonil ) amino ] ciclo-hexanocarboxílico (3,34 g) na forma de um óleo amarelo pálido. Dissolveu-se este produto em metanol (18 ml) e tolueno (64 ml), adicionou-se uma solução 2N em hexano (6,1 ml) de trimetilsilildiazometano sob arrefecimento em gelo. Após 10 minutos, aqueceu-se a mistura à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Depois de remover o solvente por destilação sob pressão reduzida, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilo: hexano = 1:4) para obter o composto do título (3,35 g). 1H-RMN (CDCls) δ: 1,45 (9H, s), 1,57-1,63 (2H, m) , 1,82-1,85 (1H, m) , 1,95-1, 99 (2H, m) , 2,20-2,28 (1H, m) , 2,48-2,51 (1H, m) , 3,73 (3H, s), 3,78 (2H, s lg) , 4, 70-4, 72 (1H, m) . MS (FAB) m/z: 299 (M+H)+. 119 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 112] (IR,3R,4S)-4-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-3-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-ciclo-hexanocarboxilato de metilo: ÇOOMe
1) Obteve-se (IR, 3R, 4S)-3-amino-4-[(terc-butoxicarbonil)-amino]ciclo-hexanocarboxilato de metilo a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 111 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 105. 2) O composto do titulo foi obtido a partir do produto descrito acima e do composto obtido no Exemplo de
Referência 10 de uma maneira similar ao Exemplo de
Referência 106. MS (FAB) m/z: 453 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 113] (IR*,2S*,5S*)-5-aminocarbonil-2-{[(5-cloro-indol-2-il)-carbonil]aminoJciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
Dissolveu-se o composto (590 mg) obtido no Exemplo de Referência 91 num solvente misto de etanol (3 ml) e tetra-hidrofurano (6 ml), adicionou-se uma solução aquosa IN (2,5 ml) de hidróxido de sódio à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura durante 12 horas. Removeu-se o solvente por destilação para obter (IR*, 3S*,4R*)-3-[(terc-butoxicarbonil ) amino] -4-{[(5-cloro-indol-2-il)carbonil]amino}- 120 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ ciclo-hexanocarboxilato de sódio. Suspendeu-se este produto em N,N-dimetilformamida (4 ml), adicionaram-se dicarbonato de di-terc-butilo (654 mg) e hidrogenocarbonato de amónio (1 g) à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura durante 18 horas. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e adicionou-se água para conduzir uma extracção com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica resultante com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno:metanol = 47:3) para obter o composto do título (82 mg). MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 114] (IR,6S)-6-{[(Benziloxi)carbonil]amino}-3-ciclo-hexen-l-ilcarbamato de benzilo:
Dissolveu-se cloridrato de 4-ciclo-hexeno-l,2-diamina (4,0 g) num solvente misto de água (20 ml) e acetonitrilo (20 ml), e adicionaram-se cloroformiato de benzilo (7,66 ml) e carbonato de potássio (14,9 g), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 dias. Verteu-se a mistura reaccional sobre água para conduzir uma extracção com cloreto de metileno. Lavou-se a camada orgânica resultante com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno) para obter o composto do título (8,22 g). ^-RMN (CDC13) δ: 2,03 (2H, m) , 2,53 (2H, d, J=17,lHz), 3,77 (2H, m) , 5,03 (2H, q, J=12,3Hz), 5,09 (2H, q, J=12,3Hz), 5,59 (2H, s), 7,32 (10H, m) . MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+. 121 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 115] (IR*,2S*)-2-{[(Benziloxi)carbonil]amino}-5-hidroxiciclo-hexilcarbamato de benzilo:
OH
"COOCHjPh
Dissolveu-se o composto (10 g) obtido no Exemplo de Referência 114 em tetra-hidrofurano de absoluto (70 ml), adicionou-se complexo de borano-sulfureto de dimetilo (7,4 ml) a 0°C, e aqueceu-se a mistura gradualmente até à temperatura ambiente e agitou-se durante 14 horas. Adicionou-se gelo à mistura reaccional para decompor o borano em excesso, e adicionaram-se uma solução aquosa IN (80 ml) de hidróxido de sódio e peróxido de hidrogénio aquoso a 30% (80 ml) para agitar a mistura durante 1 hora conforme estava. Extractou-se a mistura reaccional com acetato de etilo, e lavou-se a camada orgânica resultante com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilo:hexano = 2:1) para obter o composto do título (9,2 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,98 (1H, m) , 2,08 (1H, m) , 2,30 (1H, m) , 3,43 (2H, m), 3,73 (1H, m), 5,06 (6H, m), 7,32 (10H, s). MS (ESI) m/z: 399 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 116] (IR*,2S*)-2-{[(Benziloxi)carbonil]amino}-5-oxociclo-hexilcarbamato de benzilo: 122 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Adicionou-se dimetilsulfóxido (8,2 ml) a uma solução de cloreto oxalilo (9,9 ml) em cloreto de metileno (90 ml) a -60°C, e adicionou-se uma solução do composto (9,2 g) obtido no Exemplo de Referência 115 em tetra-hidrofurano (90 ml) à mistura de uma só vez. Após 1 hora, aumentou-se a temperatura da mistura para -40°C, e adicionou-se trietilamina (26 ml) de uma só vez. Aqueceu-se a mistura à temperatura ambiente conforme estava, e agitou-se durante 3 horas. Verteu-se a mistura reaccional sobre água e extractou-se com cloreto de metileno. Lavou-se a camada orgânica resultante com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilo: hexano = 1:1) para obter o composto do título (8,0 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 2, 27-2,43 (4H, m) , 2,78 (1H, dd, J=14, 4, 3,9Hz) , 3,86 (2H, m) , 5,08 (4H, m) , 5,22 (2H, m) , 7,32 (10H, m) . MS (ESI) m/z: 397 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 117] (IR*,2S*)-2-{[(Benziloxi)carbonil]amino}-5,5-dimetoxiciclo-hexilcarbamato de benzilo:
Dissolveu-se o composto (3,89 g) obtido no Exemplo de Referência 116 num solvente misto de metanol (15 ml) e tetra-hidrofurano (15 ml), adicionaram-se 2,2-dimetoxipropano (10,7 ml) e ácido p-toluenossulfónico (187 mg), e agitou-se a 123 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Concentrou-se o solvente, e adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio para conduzir uma extracção com acetato de etilo. Depois lavou-se a camada orgânica resultante com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilo: hexano = 1:2) para obter o composto do título (3,54 g) . 1H-RMN (CDC13) δ: 1,30-1,41 (4H, m) , 1,93 (1H, m) , 2,38 (1H, m) , 3,19 (6H, s), 3,46 (1H, m) , 3,59 (1H, m) , 5,03 (2H, q, J=12,5Hz), 5,09 (2H, q, J=12,5Hz), 7,32 (10H, s).
[Exemplo de Referência 118] N-[(IR*,2S*)-2-Amino-4,4-dimetoxiciclo-hexil]-5-cloro-indolo-2-carboxamida e N—[(IR*,2S*)—2—amino—5,5—dimetoxiciclo—hexil]— 5-cloro-indolo-2-carboxamida:
Dissolveu-se o composto (1,45 g) obtido no Exemplo de Referência 117 em metanol (12 ml), e adicionou-se paládio sobre carbono a 10% (290 mg) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas numa atmosfera de hidrogénio. Adicionaram-se mais paládio sobre carbono a 10% (290 mg) e metanol (10 ml) para agitar a mistura durante 8 horas. Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite, e concentraram-se as águas-mães, e dissolveu-se o resíduo em N, N-dimetilformamida (10 ml). Adicionaram-se ácido 5-cloro-indolo-2-carboxílico (320 mg), cloridrato de 1 — (3 — dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (377 mg), mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (301 mg) e N-metilmorfolina (360 ml), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 14 horas. Verteu-se a mistura reaccional sobre uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e extractou-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica resultante com 124 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e o residuo foi isolado e purificado por cromatografia em camada fina preparativa sobre silica-gel (cloreto de metilenormetanol = 93:7) para obter N-[(IR*,2S*)-2-amino-4,4-dimetoxiciclo-hexil]-5-cloro-indolo-2-carboxamida (ou N-[(IR*,2S*)-2-amino-5,5-dimetoxiciclo-hexil]-5-cloro-indolo-2-carboxamida) (98 mg) e N-[(IR*,2S*)-2-amino-5,5-dimetoxiciclo-hexil]-5-cloro-indolo-2-carboxamida (ou N-[(IR*,2S*)-2-amino-4,4-dimetoxiciclo-hexil]-5-cloro-indolo-2-carboxamida)(105 mg). N-[(IR*,2S*)-2-Amino-4,4-dimetoxiciclo-hexil]-5-cloro-indolo-2-carboxamida: 1H-RMN (CDC13) δ: 1,45-1,50 (2H, m) , 2,06-2,10 (2H, m) , 2,34 (1H, d, J=13,lHz), 2,78 (1H, dt, J=2,9, 13,1Hz), 3,18 (3H, s), 3,23 (3 H, s), 3, 75-3, 77 (1H, m) , 6,24 (1H, d, J=8,3Hz), 6,79 (1H, s), 7,23 (1H, dd, J=8,8, 2,0Hz), 7,35 (1H, d, J=8,8Hz), 7,60 (1H, d, J=8,8Hz), 9,53 (1H, s lg). MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+. N-[(IR*,2S*)-2-Amino-5,5-dimetoxiciclo-hexil]-5-cloro-indolo- 2-carboxamida: 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,83-1, 87 (1H, m) , 1,97-2,01 (1H, m) , 2,39 (1H,lg, J=13,2Hz), 2, 86-2,90 (1H, m) , 3,22-3,28 (10H, m) , 4, 00-4, 02 (1H, m) , 6,77 (1H, s) , 7,23 (1H, d, J=8,5Hz), 7,37 (1H, d, J=8,5Hz), 7,61 (1H, s), 9,49 (1H, s lg). MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 119] (7R*,8S*)-7-{[(Benziloxi)carbonil]amino}-l,4-dioxaspiro[4,5]-dec-8-ilcarbamato de benzilo:
PhCH-OOCv. .,<*>"
N
H '^C00CH2Ph
Dissolveu-se o composto (4,0 g) obtido no Exemplo de Referência 116 em tetra-hidrofurano de absoluto (30 ml), 125 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ e adicionaram-se etilenoglicol (5,6 ml) e ácido p-toluenossulfónico (192 mg) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 17 horas. Verteu-se a mistura reaccional sobre uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extractou-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica resultante com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilorhexano = 1:1) para obter o composto do título (4,23 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,65-1,71 (4H, m) , 2,00 (1H, m) , 2,11 (1H, m) , 3,49 (1H, m) , 3,73 (1H, m) , 3,93 (4H, s) , 5,03 (2H, q, J=12,2Hz), 5,08 (2H, q, J=12,2Hz), 7,32 (10H, s). MS (ESI) m/z: 441 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 120] N-[(7R*,8S*)-7-Amino-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il]-5-cloro—indolo-2-carboxamida e N-[(7R*,8S*)-8-amino-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-il]-5-cloro-indolo-2-carboxamida: ΓΛ
Obtiveram-se N-[(7R*,8S*)-7-amino-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il]-5-cloro-indolo-2-carboxamida (ou N-[(7R*,8S*)-8-amino-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-il]-5-cloro-indolo-2-carboxamida) e N-[(7R*,8S*)-8-amino-l,4-dioxaspiro[4, 5]dec-7-il]-5-cloro-indolo-2-carboxamida (ou N-[(7R*,8S*)-7-amino-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il]-5-cloro-indolo-2-carboxamida) a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 119 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 118. N-[(7R*,8S*)-7-Amino-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il]-5-cloro-indo lo-2-carboxamida (ou N-[(7R*,8S*)-8-amino-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-7 — i1]-5-cloro-indolo-2-carboxamida: 126 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 1H-RMN (CDC13) δ: 1,68-1,81 (4Η, m) , 2,11 (2Η, m) , 2,87 (lH,td, J=3,9,11,2Ηζ) , 3,77 (1Η, m) , 3,97 (4Η, s) , 6,27 (1Η, d, J=7,6Ηζ), 6,80 (1Η, s), 7,24 (1Η, d, J=9,0Hz), 7,35 (1Η, d, J=9,0Hz), 7,61 (1H, s), 9,47 (s lg,1H). MS (ESI) m/z: 350 (M+H)+. N-[(7R*,8S*)-8-Amino-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-il]-5-cloro-indolo-2-carboxamida (ou N-[(7R*,8S*)-7-amino-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il]-5-cloro-indolo-2-carboxamida): 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,65 (2H, m) , 1,88 (1H, m) , 1,96 (1H, m) , 2,31 (1H, dd, J=12,9, 3,2Hz), 2,96 (1H, m), 3,98 (1H, m), 4,02 (4H, s), 4,12 (1H, m) , 6,77 (1H, s), 7,06 (1H, s lg) , 7,23 (1H, dd, J=8, 8, 2,0Hz) , 7,37 (1H, d, J=8,8Hz), 7,62 (1H, d, J=2,0Hz), 9,49 (1H, s lg). MS (ESI) m/z: 350 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 121] (IR,6S)-6-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-3-ciclo-hexen-l-ilcarbamato de terc-butilo:
BocHN NHBoc
Dissolveu-se cloridrato de cis-4-ciclo-hexeno-l, 2-diamina (4,0 g) num solvente misto de água (40 ml) e acetonitrilo (40 ml), e adicionaram-se carbonato de di-terc-butoxi (11,8 g) e trietilamina (12 ml), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4,5 horas. Verteu-se a mistura reaccional sobre água para conduzir uma extracção com cloreto de metileno, e lavou-se a camada do cloreto de metileno resultante com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilorhexano = 1:4) para obter o composto do título (6,12 g). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,44 (18H, s), 1,98 (2H, dd, J=9,3, 15,9Hz), 2,48 (2H, d lg, J=15,9Hz), 3,66 (2H, s lg) , 4,88 (2H, s lg) , 5,58 (2H, d, J=2,7Hz). 127 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 122] (IR*,2S*)-2-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-5-hidroxiciclo-hexilcarbamato de terc-butilo (mistura de estereoisómeros):
OH
BocHN'* NHBoc
Dissolveu-se o composto (6,1 g) obtido no Exemplo de Referência 121 em tetra-hidrofurano de absoluto (40 ml), e adicionou-se complexo borano-sulfureto de dimetilo (2,22 ml) sob arrefecimento em gelo. Agitou-se a mistura durante 16 horas enquanto se aquecia gradualmente a mistura até à temperatura ambiente conforme estava. Adicionou-se gelo à mistura reaccional, e adicionaram-se uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio e peróxido de hidrogénio aquoso a 30% (50 ml) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas conforme estava. Extractou-se a mistura reaccional com acetato de etilo, e lavou-se a camada orgânica resultante com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se 0 resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica- -gel (acetato de etilo:hexano = 1:2 ^ 2:1) para obter 0 composto do título (6,1 g) . 1H-RMN (CDC13) δ: 1,42 (9H, s), 1,43 (9H, s) , 1,83-1,67 (5H, m) , 2,15 (1H, m) , 2,22 (1H, s), 3,34 (1H, m) , 3,78 (1H, m) , 4,15 (1H, s), 4,98 (1H, q, J=9,0Hz), 5,02 (1H, q, J=9,0Hz). MS (ESI) m/z: 331 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 123] (IR*,2S*)-2-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-5-oxociclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
BocHN
128 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Dissolveu-se cloreto de oxalilo (8,2 ml) e dimetilsulfóxido (6,8 ml) em cloreto de metileno (100 ml) a -60°C, e adicionou-se uma solução do composto (mistura de estereoisómeros) (6,32 g) obtido no Exemplo de Referência 122 em tetra-hidrofurano (80 ml) de uma só vez, e agitou-se a mistura durante 1 hora. Aumentou-se a temperatura da mistura para -40°C, e adicionou-se trietilamina (21 ml). Aqueceu-se a mistura à temperatura ambiente. Após 3 horas, verteu-se a mistura reaccional sobre água e extractou-se com cloreto de metileno. Lavou-se a camada orgânica resultante com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilo: hexano = 1:1) para obter o composto do título (3,8 g). 1H-RMN (CDCls) δ: 1,43 (9H, s), 1,44 (9H, s), 2,24-2,36 (3H, m), 2,39-2,44 (2H, m), 2,75 (1H, dd, J=14,6, 2,9Hz), 3,66-3,81 (2H, m) , 4, 95-4, 90 (1H, m) , 4, 97-5,03 (1H, m) . MS (ESI) m/z: 329 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 124] (IR*,2S*)-2-[(terc-Butoxicarbonil)amino)-5-(metoxi-imino)ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
Dissolveu-se o composto (1,5 g) obtido no Exemplo de Referência 123 em metanol (30 ml), e adicionaram-se cloridrato de O-metil-hidroxiamina (572 mg) e piridina (737 ml) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 17 horas. Após concentração da mistura reaccional, adicionou-se água para conduzir uma extracção com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica resultante com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre 129 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ sílica-gel (acetato de etilo:hexano = 1:4) para obter o composto do título (1,52 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,44 (18H, s) , 1,64 (1H, m) , 2,16 (2H, m) , 2,44 (1H, m), 3,45-3,63 (3H, m), 3,82 (3H, s), 4,93 (1H, m). MS (ESI) m/z: 358 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 125] (IR*,2S*)-2-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-5-{[terc-butil-(difenil)silil]oxijciclo-hexilcarbamato de terc-butilo (Estereoisómero A): NHBoc
OTBDPS
NHBoc
O composto do título foi obtido a partir do composto (mistura de estereoisómeros) obtido no Exemplo de
Referência 122 de uma maneira similar ao Exemplo de
Referência 58, e recuperou-se (IR*,2S*)-2-[(terc- butoxicarbonil)amino)-5-hidroxiciclo-hexilcarbamato de terc-butilo (Estereoisómero B). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,03 (9H, s), 1,39 (9H, s), 1,40 (9H, s), 1,72 (1H, m) , 1,86 (1H, m) , 2,13 (1H, m) , 3,24 (2H, m) , 3,65 (1H, m), 4,83 (1H, m), 7,37 (10H, m).
[Exemplo de Referência 126] (IR*,2S*)-2-{[(Benziloxi)carbonil]amino}-5-hidroxi-5-metilciclo-hexilcarbamato de benzilo:
Suspendeu-se cloreto de cério anidro (6,4 g) em tetra-hidrofurano (50 ml), e arrefeceu-se a suspensão a -78°C numa 130 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ atmosfera de árgon. Adicionou-se uma solução de metil-litio (solução 1,14N em éter dietilico, 22,5 ml) à suspensão, e agitou-se a mistura a -78°C durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução em tetra-hidrofurano (50 ml) do composto (3,0 g) obtido no Exemplo de Referência 116, gota a gota, a -78°C, e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Verteu-se a mistura reaccional sobre uma solução aquosa a 3% (100 ml) de ácido acético, e adicionou-se éter dietilico (50 ml) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Extractou-se a mistura reaccional com acetato de etilo, e lavou-se a camada orgânica resultante com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo duas vezes por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (metanol:clorofórmio = 0:100 - 1:19) para obter o composto do título (Estereoisómero A) (780 mg) e o composto do título (Estereoisómero B) (1,1 g).
Estereoisómero A: 1H-RMN (CDC13) δ: 1,26 (3H, s) , 1,27-2,08 (6H, m) , 3,48 (1H, s lg) , 3,59 (1H, s lg) , 5, 02-5, 09 (5H, m) , 5,33 (1H, s lg) , 7,30-7,32 (10H, s) MS (FAB) m/z: 413 (M+H)+.
Estereoisómero B: 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,25 (3H, s) , 1,29-2, 07 (6H, m) , 3,39 (1H, s lg), 3,82 (1H, s lg), 5,02-5,23 (6H, m), 7,30 (10H, s) MS(FAB) m/z: 413 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 127] (3R*,4S*)-3,4-Diamino-l-metilciclo-hexanol (Estereoisómero A)
Suspendeu-se paládio sobre carbono a 10% (350 mg) numa solução em metanol (100 ml) do composto (Estereoisómero A) 131 ΕΡ 1 405 8 52/PT (780 mg) obtido no Exemplo de Referência 126, e agitou-se a suspensão durante 5 horas numa atmosfera de hidrogénio. Removeu-se o catalisador por filtração, e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Depois dissolveu-se o residuo em cloreto de metileno (100 ml), e secou-se a solução sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação para obter o composto do titulo (Estereoisómero A) (190 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,22 (3H, s) , 1,25-2, 48 (11H, m) , 2,62 (1H, s lg), 2,78 (1H, s lg).
[Exemplo de Referência 128]
Mistura de N—[(IR*,2S*)—2—amino—4—hidroxi—4—metilciclo—hexil]— 5-cloro-indolo-2-carboxamida (Estereoisómero A) e N-[(IR*, 2S*)-2-amino-5-hidroxi-5-metilciclo-hexil]-5-cloro-indolo-2-carboxamida (Estereoisómero A):
O composto do titulo foi obtido a partir do composto (Estereoisómero A) obtido no Exemplo de Referência 127 e ácido 5-cloro-indolo-2-carboxílico de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 59. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,32 (3H, s), 1,34-2,29 (6H, m) , 4,42-4,70 (4H, lg) , 7,13 (2H, s), 7,50 (2H, s), 8,00 (1H, s), 11,0 (1H, lg).
[Exemplo de Referência 129] (IR*,2R*,5S*)-2-{[(5-Cloro-indol-2-il)carbonil]amino}-5-(hidroximetil)ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo: 132 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
1) Obteve-se (1R*3S*,4S*)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-{ [ (5-cloro-indol-2-il)carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxilato de etilo a partir da forma (IR*,3S*,4S*) obtida no Exemplo de Referência 89 de uma maneira similar ao processo descrito nos Exemplos de Referência 90 e 91. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,22-1, 72 (6H, m) , 2,15-2,28 (2H, m) , 2,41-2,49 (1H, m) , 2,85 (1H, s lg) , 3,62-3, 75 (1H, m) , 3,78-3,92 (1H, m), 4,12-4,28 (2H, m), 4,56-4,63 (1H, m), 6,88 (1H, s lg) , 7,20 (1H, dd, J=8,8 e 2,0Hz), 7,33 (1H, d, J=8,8Hz), 7,52-7,57 (1H, m), 7,59 (1H, d, J=2,0Hz), 9,24 (1H, s). MS (ESI) m/z: 464 (M+H)+. 2) Dissolveu-se o produto (735 mg) obtido acima em cloreto de metileno (10 ml), adicionou-se uma solução IN em hexano (5 ml) de hidreto de diisobutilalumínio a -78°C, e agitou-se a mistura durante 3 horas e depois 30 minutos a 0°C. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio a -78°C, extractou-se a mistura com cloreto de metileno, e lavou-se a camada orgânica resultante com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre silica-gel (cloreto de metileno:metanol = 19:1) para obter o composto do título (480 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,20-2,30 (7H, m) , 3,60-3,86 (4H, m) , 4,64 (1H, s lg), 6,87 (1H, s), 7,20-7,48 (3H, m), 9,15 (1H, s lg). MS(ESI) m/z: 422 (M+H)+. 133 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 130] (IR*,3R*,6S*)-3-(Metoximetil)oxabiciclo[4,1,0]-heptano: ,0Me 0 1) Dissolveu-se (IR*, 4R*,5R*)-4-iodo-6-oxabiciclo[3,2,1]-octan-7-ona (2,8 g) num solvente misto de tetra-hidrofurano (27 ml) e água (3 ml), adicionou-se ácido clorídrico concentrado (0,1 ml), e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 1 hora. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter ácido (IR*,3R*,4R*)-3-hidroxi-4-iodociclo-hexanocarboxílico (3,23 g) na forma de um sólido incolor. 2) Dissolveu-se o produto (3,22 g) obtido pela reacção descrita acima em tetra-hidrofurano (50 ml), adicionou-se complexo borano-sulfureto de dimetilo (solução 2 M em tetra-hidrofurano, 47 ml) sob arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em isopropanol (10 ml), adicionou-se uma solução aquosa IN (12 ml) de hidróxido de sódio, e agitou-se a mistura durante 12 horas. Após concentração do solvente para cerca de 1/5, diluiu-se a mistura reaccional com água e cloreto de metileno para a agitar durante 10 minutos. Separou-se uma camada orgânica, lavou-se sucessivamente com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilo:hexano = 1:2) para obter (1R*,3R*,6S*)-7-oxabiciclo[4,1,0]hept-3-ilmetanol (1,25 g) na forma de um óleo incolor. 3) Dissolveu-se o produto (4,63 g) obtido pela reacção em 2) em tetra-hidrofurano (50 ml), e adicionou-se bis (trimetilsilil) amida de potássio (solução 0,5N em tolueno, 134 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 80 ml) à solução a -78°C. Após agitação à mesma temperatura durante 10 minutos, adicionou-se iodeto de metilo (2,93 ml). Após aquecimento da mistura a 0°C, agitou-se durante 1 hora, extinguiu-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e depois diluiu-se com éter dietílico. Separou-se uma camada orgânica, lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilo:hexano = 1:4) para obter o composto do título (3,7 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 0, 89-1,63 (5H, m) , 1, 80-2,05 (2H, m), 1,89-3,06 (4H, m), 3,16 (3H, s).
[Exemplo de Referência 131] (IR*,2R*,4S*)-2-Azido-4-(metoximetil)ciclo-hexanol:
0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 130 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 87. ^-RMN (CDCI3) δ: 1,45-1, 70 (5H, m) , 1, 77-1,95 (2H;m), 1,98-2,08 (1H, m) , 3,30 (2H, d, J=6,8Hz), 3,35 (3H, s), 3,45-3,65 (2H, m).
[Exemplo de Referência 132] (IR*,2R*,5S*)-2-Hidroxi-5-(metoximetil)ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
135 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ Ο composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 131 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 88. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,35-2,01 (16H, m) , 3,05 (1H, s lg) , 3,32 (2H, d, J=7,1Hz) , 3,34 (3H, s), 3, 44-3,62 (2H, m) , 4,59 (1H, s lg) .
[Exemplo de Referência 133] (IR*, 2S*, 5S*)-2-Azido-5-(metoximetil)ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 132 através do seu metanossulfonato de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 89. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,31-1,93 (16H, m) , 3,27 (2H, d, J=6,4Hz), 3,32 (3H, s), 3,57-3, 70 (1H, m) , 3,67 (1H, s lg) , 3,95 (1H, s lg) .
[Exemplo de Referência 134] (IR*, 2S*, 5S*)-2-Amino-5-(metoximetil)ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 133 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 90. 136 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 135] (IR*,2S*,5S*)—2—{[(5-Cloro-indol-2-il)carbonil]amino}-5-(metoximetil)ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 134 e ácido 5-cloro-indolo-2-carboxílico de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 91. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,12-2,31 (16H, m) , 3,14-3,30 (2H, m) , 3,34 (3H, s), 3,92 (1H, s lg) , 4,13 (1H, s lg) , 4,88 (1H, s lg) , 6,82 (1H, s), 7,21 (1H, d lg, J=8,8Hz), 7,33 (1H, d, J=8,8Hz), 7,60 (1H, s), 8,09 (1H, s lg), 9,42 (1H, s lg). MS (ESI) m/z: 436 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 136] (IR*,2S*,5S*)—2—{[(5-Cloro-indol-2-il)carbonil]amino}-5-(hidroximetil)ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 91 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 129. 137 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 1H-RMN (CDC13) δ: 0,78-2,30 (16Η, m), 3,41-3,59 (3Η, m), 3,86-3,95 (1H, m), 4,12-4,20 (1H, m) , 4,82-4,91 (1H, m), 6,81 (1H, s), 7,17-7,40 (2H, m) , 7,60 (1H, s), 8,03 (1H, s lg) , 9,18 (1Η, s lg). MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 137] (IR*,2S*,5S*)-5-(Azidometil)-2-{[(5-cloro-indol-2-il)-carbonil]aminojciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
0 O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 136 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 80.
[Exemplo de Referência 138] 3-Ciclo-hexen-l-ilcarbamato de terc-butilo: NHBoc
Dissolveu-se ácido 3-ciclo-hexeno-l-carboxílico (25,3 g) em terc-butanol (250 ml) , adicionaram-se trietilamina (28 ml) e difenilfosforilazida (43,0 ml), e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente e 2 dias a 90°C. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno) e depois purificou-se novamente por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 20:1) para obter o composto do titulo (24,9 g). 138 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 1H-RMN (CDC13) δ: 1,45 (9Η, (2Η, m), 2,05-2, 20 (2Η, m) , 4,56 (lH,lg), 5, 55-5, 65 (1Η, s), 1, 45-1,60 (1Η, m) , 1,80-1,90 2,35-2, 45 (1H, m) , 3,78 (lH,lg), m) , 5, 65-5, 75 (1H, m) .
[Exemplo de Referência 139] (3R*,4S*)-3,4-Di-hidroxiciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
NHBoc HO
OH
Dissolveu-se o composto (1,24 g) obtido no Exemplo de Referência 138 num solvente misto de acetonitrilo (15 ml) e água (5 ml), adicionaram-se N-óxido N-metilmorfolina (0,90 g) e tetra-óxido de ósmio microcapsulado a 10% (1 g), e agitou-se a mistura a cerca de 80°C durante um dia. Depois removeu-se a matéria insolúvel por filtração, e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo assim obtido por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno:metanol = 20:1) para obter o composto do título (1,28 g). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,15-1,30 (1/2H, m) , 1,35-2, 00 (15H, m) , 2,15-2,30 (3/2H, m) , 2, 40-2,60 (1H, m), 3,64 (lH,lg), 3,75-3,90 (3/2H, m), 4,00 (l/2H,lg). MS (FAB) m/z: 232 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 140] (3R*,4S*)-3,4-Diazidociclo-hexilcarbamato de terc-butilo (Estereoisómero A e Estereoisómero B): NHBoc 139 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Os compostos do título (Estereoisómero A e Estereoisómero B) foram obtidos a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 139 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 80.
Estereoisómero A: 1H-RMN (CDC13) δ: 1,45 (9H, s), 1, 40-1,55 (11H, m) , 1,55-1,80 (3H, m), 1,95-2,15 (2H, m) , 3,53 (1H, m), 3,59 (lH,lg), 3,80 (1H, m), 4,70 (lH,lg).
Estereoisómero B: 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,27 (1H, m) , 1,44 (9H, s), 1,40-1,55 (1H, m), 1,80-2, 00 (2H, m) , 2,00-2,15 (1H, m), 2,21 (1H, m) , 3,48 (1H, m), 3,77 (lH,lg), 3,89 (lH,lg), 4,34 (lH,lg).
[Exemplo de Referência 141] (IS,3R,4S)-4-{[(Benziloxi)carbonil]amino}-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclo-hexanocarboxilato de etilo: COOEt
HM's‘C00CHíPh
Dissolveu-se o composto (3,10 g) obtido no Exemplo de Referência 96 em tetra-hidrofurano (50 ml), e adicionou-se uma solução aquosa saturada (50 ml) de hidrogenocarbonato de sódio. Depois adicionou-se cloreto de benziloxicarbonilo (1,71 ml) gota a gota à mistura reaccional sob arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 4 dias. Adicionaram-se acetato de etilo (200 ml) e água (200 ml) à mistura reaccional para conduzir uma separação líquida. Depois secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Recolheram-se por filtração os sólidos depositados para obter o composto do titulo (3,24 g). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,24 (3H, t, J=7,lHz), 1,29-1, 44 (1H, m) , 1,44 (9H, s), 1,51-1,64 (1H, m) , 1,72-2,10 (4H, m), 2,27-2,43 (1H, m) , 3,60-3, 73 (1H, m) , 4,00-4,18 (3H, m) , 4,62 (1H, s lg), 5,01-5,13 (2H, m), 5,26 (1H, s lg), 7, 27-7, 38 (5H, m) . 140 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 142] Ácido (IS,3R,4S)-4-{[(benziloxi)carbonil]amino}-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclo-hexanocarboxilico:
C00H
HN vC00CH2Ph
Dissolveu-se o composto (620 mg) obtido no Exemplo de Referência 141 em tetra-hidrofurano (20 ml), e adicionou-se uma solução aquosa (10 ml) de mono-hidrato de hidróxido de litio (93 mg) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Depois adicionou-se mais mono-hidrato de hidróxido de litio (217 mg) à mistura reaccional, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas, neutralizou-se a mistura reaccional com ácido clorídrico IN e extractou-se com cloreto de metileno. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título (600 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,22-2,20 (6H, m) , 1,44 (9H, s), 2,45 (1H, s lg) , 3,60-3,80 (1H, lg) , 4,09 (1H, s lg) , 4,66 (1H, s lg) 5, 00-5,20 (2H, m), 5,26 (1H, s lg), 7, 20-7, 40 (5H, m) . MS (ESI) m/z: 393 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 143] (IS, 2R, 4S)-2-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-4-[(dimetilamino)-carbonilo]ciclo-hexilcarbamato de benzilo:
BocHN^
HN '"COOCH^h 141 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Após suspender ο composto (600 mg) obtido no Exemplo de Referência 142 e cloridrato de dimetilamina (240 mg) em cloreto de metileno (50 ml), adicionou-se uma quantidade apropriada de tetra-hidrofurano à suspensão para preparar uma solução. A esta solução adicionaram-se trietilamina (0,41 ml), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (422 mg) e mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (338 mg), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionaram-se mais cloridrato de dimetilamina (480 mg) e trietilamina (0,82 ml) à mistura reaccional para agitar a mistura à temperatura ambiente durante mais 18 horas. Verteu-se a mistura reaccional sobre água para separar uma camada orgânica. Depois lavou-se a camada orgânica com ácido clorídrico IN e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (metanol:cloreto de metileno = 3:47 -► 2:23) para obter o composto do título (620 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,20-1,50 (2H, m) , 1,44 (9H, s) , 1,50-2,10 (4H, m), 2,60 (lH,t lg, J=ll,6Hz), 2,93 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,70 (1H, s lg) , 4,14 (1H, s lg), 4,65 (1H, s lg), 5,00-5,30 (3H, m), 7,26-7,40 (5H, m). MS (ESI) m/z = 420 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 144] (IR, 2S,5S)-2-Amino-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
Adicionou-se paládio sobre carbono a 10% (57 g) a uma solução do composto (190 g) obtido no Exemplo de Referência 143 em metanol (8000 ml), e agitou-se a mistura 142 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ durante 3 horas sob pressão de hidrogénio (7 atm). Depois removeu-se o catalisador por filtração, e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Depois adicionou-se tolueno ao resíduo, e concentrou-se a mistura sob pressão reduzida, e adicionou-se hexano (2500 ml) para solidificar um produto. O produto foi recolhido por filtração e seco para obter o composto do título (121 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,20-1, 77 (6H, m) , 1,45 (9H, s), 2,20-2,35 (1H,lg), 2,63-2,74 (1H, m), 2,92 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,02-3,11 (2H, m) , 3, 74-3,82 (1H, m), 4, 88-5, 00 (lH,lg). MS (ESI) m/z: 286 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 145] (IR,2S,5S)—2—{[(6-Cloroquinolin-2-il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 144 e do composto obtido no Exemplo de Referência 54 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 91. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,41 (9H,lg), 1,50-1, 70 (1H, m) , 1,75-1,95 (2H, m) , 1, 95-2, 25 (3H, m) , 2,65-2, 80 (1H, m) , 2,96 (3H, s) , 3,07 (3H, s), 4,15-4,30 (1H, m) , 4,30-4, 40 (1H, m), 4,95 (1H, lg), 7,66 (1H, d, J=8,8Hz), 7,84 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,8Hz), 8,19 (1H, d, J=8,6Hz), 8,30 (1H, d, J=8,6Hz). MS (FAB) m/z: 475 (M+H)+. 143 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 146] (IR,2S,5S)—2—{[(7-Cloroquinolin-3-il)carbonil] amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
I
BocHN
0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 144 e do composto obtido no Exemplo de Referência 57 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 91. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,30-1,65 (10H,lg), 1, 75-1, 90 (2H, m) , 1,90-2,25 (3H, m), 2,65-2,90 (lH,lg), 2,96 (3H, s), 3,08 (3H, s), 4,20-4,30 (1H, m) , 4,30-4, 40 (1H, m) , 4,93 (lH,lg), 7,68 (1H, m), 7,90 (lH,lg), 7,99 (1H, s), 8,35-8,70 (2H, m), 9,01 (1H,lg). MS (FAB) m/z: 475 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 147] 2-Bromo-5-isopropil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina:
Br O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 8 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 9. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,13 (6H, d, J=6,5Hz), 2,86 (4H, s) , 2,89- 3, 00 (1H, m) , 3, 70 (2H, s) . 144 ΕΡ 1 405 8 52/PT [Exemplo de Referência 148] 5-Isopropil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridino-2-carboxilato de lítio:
co2u 0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 147 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 10. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,05 (6H, d, J=6,4Hz), 2,68-2, 70 (2H, m) , 2, 75-2, 77 (2H, m), 2, 87-2,93 (1H, m) , 3,66 (2H, s).
[Exemplo de Referência 149] 5-Metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridino-2-carboxilato de 4-nitrofenilo:
NO, O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 10 e p-nitrofenol de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 52. 1H-RMN (CDC13) δ: 2,55 (3H, s), 2,88 (2H, t, J=5,7Hz), 3,06- 3,12 (2H, m) , 3,80 (2H, s) , 7,46 (2H, d, J=9,3Hz), 8,32 (2H, d, J=9,3Hz). MS (ESI) m/z: 320 (M+H+) .
[Exemplo de Referência 150] 3-Oxociclobutanocarboxilato de benzilo: 0 C02CH2Ph 145 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Adicionaram-se trietilamina (2,0 ml) e brometo de benzilo (1,2 ml) a uma solução de ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (J. Org. Chem., Vol. 53, pp. 3841-3843, 1981) (995 mg) em tetra-hidrofurano (5,0 ml), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo, e lavou-se sucessivamente com ácido clorídrico IN, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi então removido por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilo:hexano = 1:6) para obter o composto do título (886 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 3,22-3,33 (3H, m) , 3,37-3, 48 (2H, m) , 5,19 (2H, s), 7,31-7,42 (5H, m). MS (FAB) m/z: 205 (M+H+) .
[Exemplo de Referência 151] 3-Hidroxiciclobutanocarboxilato de benzilo:
Adicionou-se boro-hidreto de sódio (76 mg) a uma solução do composto (781 mg) obtido no Exemplo de Referência 150 num solvente misto de tetra-hidrofurano (10 ml) e metanol (0,5 ml) a 0°C, e agitou-se a mistura à mesma temperatura durante 30 minutos. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo, e lavou-se com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi então removido por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilo:hexano = 1:2) para obter o composto do título (770 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,13-2,27 (3H, m) , 2,55-2,71 (3H, m) , 4,14- 4,23 (1H, m), 5,12 (2H, s), 7,28-7,39 (5H, m) . MS (FAB) m/z: 207 (M+H+) . 146 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 152] Ácido 3-hidroxiciclobutanocarboxílico: hoVV-co2h
Adicionou-se paládio sobre carbono a 10% (108 mg) a uma solução do composto (706 mg) obtido no Exemplo de
Referência 151 em etanol (10 ml), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas numa atmosfera de hidrogénio. Depois removeu-se o catalisador por filtração através de Celite, e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para obter o composto do titulo (399 mg). 1H-RMN (CD3OD) δ: 2,00-2,21 (2H, m) , 2,41-2,61 (3H, m) , 4,01- 4, 13 (1H, m) .
[Exemplo de Referência 153] 3-Metoxiciclobutanocarboxilato de benzilo:
MeO—<£>-C02CH2Ph
Adicionaram-se iodeto de metilo (194 μΐ) e óxido de prata (237 mg) a uma solução do composto (317 mg) obtido no Exemplo de Referência 151 em N,N-dimetilformamida (3,0 ml), e agitou-se a mistura a 45°C durante 1 hora. Adicionaram-se mais iodeto de metilo (194 μΐ) e óxido de prata (226 mg) à mistura reaccional, e agitou-se a mistura a 45°C durante 16 horas. Depois removeu-se o catalisador por filtração, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna sobre silica-gel (acetato de etilo:hexano = 1:10) para obter o composto do título (152 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,14-2,24 (2H, m) , 2, 44-2,54 (2H, m), 2,59- 2,72 (1H, m) , 3,21 (3H, s), 3,73-3,81 (1H, m), 5,11 (2H, s), 7,22-7,39 (5H, m) . MS (ESI) m/z: 221 (M+H+) . 147 ΕΡ 1 405 852/PT [Exemplo de Referência 154] Ácido 3-metoxiciclobutanocarboxílico:
MeO^O^CO^ O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 153 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 152. 1H-RMN (CDC13) δ: 2,17-2,27 (2H, m) , 2,48-2,58 (2H, m) , 2,62- 2,73 (1H, m) , 3,25 (3H, s) , 3, 76-3,86 (1H, m) , 8,60-9,30 (1H,lg).
[Exemplo de Referência 155] 3-Metoxi-2-(metoximetil)propionato de metilo: OMe
MeOzC OMe
Adicionou-se metóxido de sódio (1,21 g) a uma solução de 2-(bromometil)acrilato de metilo (1,0 ml) em metanol (10 ml), e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 26 horas. Após arrefecimento, diluiu-se a mistura reaccional com éter dietílico, e recolheu-se o precipitado por filtração e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilo:hexano = 1:4) para obter o composto do título (726 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,90-2, 96 (1H, m) , 3,34 (6H, s), 3,57 (2H, dd, J=9,3, 5,9Hz), 3,64 (2H, dd, J=9,3, 6,6Hz), 3,73 (3H, s). 13C-RMN (CDCI3) δ: 172,71, 70,31, 59, 91, 46, 49 . MS (ESI) m/z: 163 (M+H+) . 148 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 156] Ácido tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico:
H0zC
Adicionou-se tetra-hidro-4H-pirano-4,4-dicarboxilato de dimetilo (4,04 g) a ácido clorídrico a 20% (20 ml), e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 19 horas. Adicionou-se água à mistura reaccional para conduzir uma extracção com éter dietílico. Depois lavou-se a camada orgânica resultante com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Após o resíduo resultante ser solidificado com hexano, recolheram-se os sólidos resultantes por filtração e lavaram-se para obter o composto do título (2,63 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1, 75-1, 95 (4H, m) , 2,55-2,65 (1H, m) , 3,40- 3,52 (2H, m), 3,93-4,05 (2H, m).
[Exemplo de Referência 157] 3-{[terc-Butil(difenil)silil]oxi}-2,2-dimetilpropionato de metilo:
O composto do título foi obtido a partir de 2,2-dimetil-3-hidroxipropionato de metilo de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 41. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,03 (9H, s), 1,20 (6H, s), 3,64-3,68 (5H, m) , 7, 38-7, 44 (6H, m) , 7,63-7,65 (4H, m) .
[Exemplo de Referência 158] Ácido 3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-2,2-dimetilpropiónico:
149 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Adicionou-se água (0,24 ml) a uma suspensão composta por terc-butóxido de potássio (5,32 g) e éter dietilico (100 ml) sob arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura durante 5 minutos. Adicionou-se-lhe o composto (2,22 g) obtido no Exemplo de Referência 157, e agitou-se a mistura resultante durante a noite à temperatura ambiente. Adicionou-se água à mistura reaccional, e acidificou-se a mistura com ácido clorídrico IN e extractou-se 3 vezes com éter dietilico. Após secar a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilo:hexano = 1:6) para obter o composto do título (735 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,04 (9H, d, J=0,7Hz), 1,22 (6H, s), 3,65 (2H, s), 7,36-7, 45 (6H, m) , 7,64-7,66 (4H, m) .
[Exemplo de Referência 159] 3-Metoxi-2,2-dimetilpropionato de metilo: *.ο!εΧ-°"β
Adicionou-se uma solução de 3-hidroxi-2,2- dimetilpropionato de metilo (25,0 g) em tetra-hidrofurano (300 ml) gota a gota a uma suspensão composta por uma suspensão a 60% em óleo de hidreto de sódio (8,32 g) e tetra-hidrofurano (100 ml) sob arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura a 60°C durante 1 hora. Adicionou-se iodeto de metilo (53,7 g) à mistura reaccional, e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se água cuidadosamente para conduzir uma extracção duas vezes com cloreto de metileno. Depois lavou-se a camada orgânica resultante com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e destilou-se o óleo resultante para obter o composto do título (12,8 g) .
Ponto de ebulição: 140-142°C (pressão normal). 1H-RMN (CDCI3) δ : 1,19 (6H, d, J=l,0Hz), 3,33 (3H, d, J=1,0Hz), 3,38 (2H, d, J=1,0Hz), 3,69 (3H, d, J=l,0Hz). 150 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 160] Ácido 3-metoxi-2,2-dimetilpropiónico:
0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 159 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 158. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,22 (6H, d, J=0,7Hz), 3,38 (3H, d, J=0,7Hz), 3,40 (2H, d, J=0,7Hz).
[Exemplo de Referência 161] Ácido 1-(metoxicarbonil)ciclopropanocarboxilico:
IWe02C C0zH
Dissolveu-se 1,1-ciclopropanocarboxilato de dimetilo (25 g) em metanol (250 ml), e arrefeceu-se a solução com gelo. Adicionou-se então uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio (158 ml) gota a gota, e aqueceu-se a mistura resultante até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Após remover o metanol por destilação, lavou-se o resíduo com clorofórmio, e arrefeceu-se a camada da água com gelo, ajustou-se a pH 2 com ácido clorídrico concentrado e extractou-se com acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título (16,8 g) . 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,76-1, 80 (2H, m) , 1, 82-1, 88 (2H, m) , 3,79 (3H, s), 12,73 (1H,lg).
[Exemplo de Referência 162] 1-(Hidroximetil)ciclopropanocarboxilato de metilo:
obtido no Exemplo de em tetra-hidrofurano
Dissolveram-se o composto (9,0 g) Referência 161 e trietilamina (9,7 ml 151 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ (180 ml), e arrefeceu-se a solução a -10°C, a que se adicionou cloroformiato de isobutilo (9,1 ml) gota a gota, e agitou-se a mistura resultante durante 1 hora. Por outro lado, dissolveu-se boro-hidreto de sódio (7,1 g) em tetra-hidrofurano (100 ml)-água (25 ml) e arrefeceu-se com gelo. Enquanto se removia a matéria insolúvel por filtração, adicionou-se a solução preparada previamente gota a gota, e agitou-se a mistura resultante à mesma temperatura durante 1 hora. Verteu-se a mistura reaccional sobre uma solução aquosa a 10% de ácido cítrico arrefecida para conduzir uma extracção com acetato de etilo. Depois lavou-se o extracto com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilorhexano = 1:9 - 2:1) para obter o composto do título (4,25 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 0,87-0,93 (2H, m) , 1,28-1,30 (2H, m) , 3,63 (2H, s), 3,70 (3H, s).
[Exemplo de Referência 163] 1-(Bromometil)ciclopropanocarboxilato de metilo: Μ.02Χ-ΒΓ
Adicionaram-se trifenilfosfina (10 g) e tetrabrometo de carbono (16 g) a uma solução do composto (4,20 g) obtido no Exemplo de Referência 162 em cloreto de metileno (168 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Após 2 minutos, adicionou-se-lhe uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Depois lavou-se a camada orgânica resultante com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilo:hexano = 1:19) para obter o composto do título (2,15 g) . 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,00-1, 05 (2H, m) , 1,52-1,59 (2H, m) , 3,61 (2H, s), 3,73 (3H, s). 152 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 164] (4S)-4-[(E)-3-Etoxi-3-oxo-l-propenil]-2,2-dimetil-l, 3-oxazolidino-3-carboxilato de terc-butilo:
C02Et
Aqueceu-se uma solução mistura composta por (4R)-4-formil-2,2-dimetil-l,3-oxazolidino-3-carboxilato de terc- butilo (11,7 g), (carboetoximetileno)trifenilfosforano (20,7 g) e tolueno (100 ml) e agitou-se a 100°C durante 18 horas. Concentrou-se a mistura reaccional, e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 8:1) para obter o composto do título (17 g). 1H-RMN (CDCls) δ: 1,29 (3H, t, J=6,6Hz), 1,43-1,56 (15H, m) , 3,80 (1H, dd, J=9,0, 2,4Hz), 4,09 (1H, dd, J=9,0, 6,6Hz), 4,11-4,23 (2H, m) , 4,30-4,61 (1H, m) , 5, 83-6, 02 (1H, m), 6,74-6,89 (1H, m).
[Exemplo de Referência 165] (4S)-4-[1-(Benzilamino)-3-etoxi-3-oxopropil]-2,2-dimetil-l,3-oxazolidino-3-carboxilato de terc-butilo:
Aqueceu-se uma solução mistura composta pelo composto (22,2 g) obtido no Exemplo de Referência 164, benzilamina (16 g) e etanol (100 ml) sob refluxo durante 2 dias. Concentrou-se a mistura reaccional, e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 8:1) para obter o composto do titulo (26 g). 153 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 1H-RMN (CDC13) δ: 1,25 (3Η, t, J=6,6Hz), 1, 42-1,63 (15Η, m) , 2,24-2,33 (0,5Η, m) , 2, 40-2,50 (1Η, m) , 2,63-2, 74 (0,5H, m) , 3,41-3,52 (1H, m) , 3,67-3,80 (1H, m), 3,83 (2H, s), 3,89-4,00 (1H, m) , 4, 03-4,22 (4H, m), 7, 23-7, 45 (5H, m) .
[Exemplo de Referência 166] (4S)-4-(l-Amino-3-etoxi-3-oxopropil)-2,2-dimetil-l,3-oxazolidino-3-carboxilato de terc-butilo:
co2e t
Adicionou-se paládio sobre carbono a 10% (10 g) a uma solução do composto (13,6 g) obtido no Exemplo de Referência 165 em etanol (200 ml), e agitou-se a mistura durante 2 dias sob uma atmosfera de hidrogénio. Removeu-se a matéria insolúvel através de uma almofada de Celite, e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (10,5 g). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,19 (1,5H, t, J=6,6Hz), 1,20 (1,5H, t, J=6,6Hz), 1,32-1,50 (15H, m) , 2,63-2,81 (2H, m) , 3,22-3,34 (2H, m), 3,93 (1H, dd, J=10,0, 6,8Hz), 4,08 (2H, g, J=6,6Hz), 4,20-4,30 (1H, m).
[Exemplo de Referência 167] (4S)—4—(1—{[(Benziloxi)carbonil]amino}-3-etoxi-3-oxopropil)-2,2-dimetil-l,3-oxazolidino-3-carboxilato de terc-butilo:
Suspendeu-se o composto (3,0 g) obtido no Exemplo de Referência 166 numa solução aquosa a 9% (56 ml) de hidrogenocarbonato de sódio, e adicionou-se uma solução de N-(benziloxicarboniloxi)succinimida (2,3 g) em dioxano (12 ml), 154 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ gota a gota, à suspensão, sob arrefecimento em gelo. Agitou-se a mistura resultante durante 3 horas enquanto a temperatura do sistema era gradualmente aumentada até à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se com água, uma solução aquosa a 10% de ácido cítrico e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi então removido por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o residuo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica· -gel (clc irof órmio) para obter o composto do título (3,8 g) · 1H-RMN (CDC13) δ: 1,23 (3H, t, J=6,6Hz), 1,48 (9H, s) , 1,56 (6H, s),2,40-2 ,51 (2H, m) , 2,63 -2, 70 (2H, m) , 3, 92- 4, 04 (1H, O \—1 1 kO 0 ii (2H, m) , 4,14-4,22 (1H, m) , 5, 09 (2H, S) , 7,30- 7, 43 (5H, m) .
[Exemplo de Referência 168] (3S,4S)-3-{[(Benziloxi)carbonil]amino}-4-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-5-hidroxivalerato de etilo (composto pouco polar) e (3R, 4S) -3-{ [ (benziloxi) carbonil] amino}-4-[ (terc-,butoxicarbonil) -amino]-5-hidroxivalerato de etilo (composto muito polar):
Composto pouco polar Composto muito polar
Adicionou-se ácido trifluoroacético (100 ml) gota a gota a uma solução do composto (30 g) obtido no Exemplo de Referência 167 em cloreto de metileno (100 ml) sob arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura durante 3 horas enquanto a temperatura do sistema era gradualmente aumentada até à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo resultante em cloreto de metileno (100 ml). Adicionaram-se sucessivamente trietilamina (20 ml) e uma solução de dicarbonato de di-terc-butilo (19 g) em cloreto de metileno (100 ml) gota a gota a esta solução sob arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura durante 4 horas enquanto a temperatura do sistema era gradualmente aumentada até à temperatura ambiente.
Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e 155 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ purificou-se ο resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obter o composto pouco polar do título (7,6 g) e o composto muito polar do título (10 g).
Composto pouco polar: 1H-RMN (< CDC13) δ: 1,24 (3H, t, J =6 , 6H: z) , 1 ,42 (9H, s ) , 2,63 (2H, d, J=4,4Hz), 3,30- -3,41 (1H, m ·) , 3,50 (1H , t, J= = 9, 7Hz) , 3,65 (1H , t, J=9,7Hz), 3,75 (1H, d, J= 11, 7H z) , 3, 90- -4, 00 (1H, m) , 4,03 -4, 23 (2H, m) , 5,12 (2H, s) , 5 , 13-5 , 25 (1H, m) t 5, 79- 6,02 (1H, r m) , 7, 32- -7, 41 (5H, m) . Composto muito polar: 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,22 (3H, t, J= =6, 6Hz ), 1, 41 (9H, s) r 2,50- 2,70 (2H , m) , 3,20 -3,31 (1H, m) , 3, 43- 3,51 (1H, m) , 3, 56 -3, 70 (1H, m), 3, 74- 3, 78 (1H, m) , 4, 00- 4, 19 (2H, m) , 4,23- -4, 30 (1H, > > co -4, 89 (1H, m) , 5,10 (2H, s) , 5 , 56-5 ,67 (1H, m) r 7,31- 7, 40 (5H, m) .
[Exemplo de Referência 169]
Metanossulfonato de (3R, 4S)-4-[(metilsulfonil)oxi]tetra-hidro-3-furanilo:
Adicionaram-se sucessivamente trietilamina (12,0 ml) e cloreto de metanossulfonilo (3,6 ml) gota a gota a uma solução de 1, 4-anidroeritritol (5,0 g) em cloreto de metileno (50 ml) sob arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura durante 10 minutos sob arrefecimento em gelo. Diluiu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno e lavou-se com ácido clorídrico a 10%, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Depois secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título (9,2 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 3,15 (6H, s), 3,99 (2H, dd, J=ll,2, 2,5Hz), 4,16 (2H, dd, J=ll,2, 4,6Hz), 5,10-5,20 (2H, m) . 156 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 170] (3R,4S)-3,4-Diazidotetra-hidrofurano:
Dissolveu-se o composto (9,2 g) obtido no Exemplo de Referência 169 em N,N-dimetilformamida (50 ml), adicionou-se azida de sódio (18 g) , e aqueceu-se a mistura resultante e agitou-se a 100°C durante 18 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Depois secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do titulo (3,8 g) . 1H-RMN (CDC13) δ: 3,83 (2H, dd, J=8,6, 2,0Hz), 3,96-4,12 (4H, m) .
[Exemplo de Referência 171]
Dicloridrato de (3R,4S)-tetra-hidro-3,4-furanodiamina:
Dissolveu-se o composto (3,8 g) obtido no Exemplo de Referência 170 em etanol (50 ml), adicionou-se paládio sobre carbono a 10% (1,0 g) à solução, e agitou-se a mistura durante 18 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. Removeu-se a matéria insolúvel através de uma almofada de Celite, e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Adicionou-se uma solução IN em etanol de ácido clorídrico ao resíduo resultante, originando o sal cloridrato. Recristalizou-se o cloridrato a partir de um solvente misto de etanol e éter dietílico para obter o composto do titulo (2,0 g). 1H-RMN (CDCI3) δ: 3,90 (2H, dd, J=9,0, 3,7Hz), 4,01-4,13 (4H, m) , 8, 84 (6H, s) . 157 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 172] N-[(3R*,4S*)-4-Aminotetra-hidro-3-furanil]-5-cloro-indolo-2-carboxamida:
Adicionaram-se sucessivamente ácido 5-cloro-indolo-2-carboxílico (0,29 g) , mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (0,2 g) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (0,6 g) a uma solução do composto (0,5 g) obtido no Exemplo de Referência 171 em N,N-dimetilformamida (10 ml), e aqueceu-se a mistura e agitou-se a 50°C durante um dia. Concentrou-se a mistura reaccional, e diluiu-se o resíduo resultante com um solvente misto composto por clorofórmio e metanol (9:1) e lavou-se com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Depois secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (clorofórmiormetanol = 95:5) para obter o composto do título (0,2 g) . 1H-RMN (CDC13) δ: 1, 80-1,92 (1H, m) , 3,62 (1H, dd, J=9,3, 4,2Hz) , 3,68-3,80 (2H, m) , 4,06 (1H, dd, J=9,3, 5,6Hz), 4,21 (1H, dd, J=9,3, 6,8Hz), 4,36-4,52 (2H, m), 6,87 (1H, s), 7,24 (1H, dd, J=8,8, 2,0Hz), 7,36 (1H, d, J=8,8Hz), 7,44-7,56 (1H, m) , 7,62 (1H, d, J=2,0Hz), 9,41 (1H, s) .
[Exemplo de Referência 173] (4R)-4-[(E)-3-Etoxi-3-oxo-l-propenil]-2,2-dimetil-l,3— oxazolidino-3-carboxilato de terc-butilo: 158 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Ο composto do título foi obtido a partir de (4S)—4— formil-2,2-dimetil-l,3-oxazolidino-3-carboxilato de terc- butilo de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 164. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,29 (3H, t, J=6,6Hz), 1,40-1,60 (15H, m) , 3,80 (1H, dd, J=9, 0, 2,4Hz), 4,09 (1H, dd, J=9,0, 6,6Hz), 4,11-4,21 (2H, m) , 4, 32-4,64 (1H, m) , 5,78-6,01 (1H, m), 6,67-6, 89 (1H, m) .
[Exemplo de Referência 174] (4R)-4-[1-(Benzilamino)-3-etoxi-3-oxopropil]-2,2-dimetil-l,3-oxazolidino-3-carboxilato de terc-butilo:
0 composto do titulo foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 173 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 165. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,25 (3H, t, J=6,6Hz), 1,40-1,61 (15H, m) , 2,21-2,32 (0,5H, m), 2,40-2,51 (1H, m) , 2,61-2,72 (0,5H, m) , 3,43-3,50 (1H, m), 3,67-3,80 (1H, m) , 3,83 (2H, s), 3,90-4,03 (1H, m), 4, 04-4,22 (4H, m) , 7,20-7, 40 (5H, m) .
[Exemplo de Referência 175] (4R)-4-(1—{[(5-Cloro-indol-2-il)carbonil]amino}-3-etoxi-3-oxopropil)-2,2-dimetil-l,3-oxazolidino-3-carboxilato de terc-butilo: 159 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Ο composto do título foi obtido por redução do composto obtido no Exemplo de Referência 174 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 166 para remover um grupo benzilo e depois condensação com ácido 5-cloro-indolo-2-carboxílico de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 172. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,23 (1,5H, t, J=6,6Hz), 1,25 (1,5H, t, J=6,6Hz), 1,50 (4,5H, s), 1,54 (4,5H, s), 1,62 (6H, s), 2,50- 2,70 (1,5H, m) , 2,86 (0,5H, dd, J=16,4, 5,5Hz), 3,80-3,90 (0,5H, m), 4,00-4,31 (5H, m) , 4,41-4,67 (0,5H, m) , 6,85 (0,5H, s), 6,87 (0,5H, s), 7,10-7,20 (1H, m), 7,34 (0,5H, d, J=8,8Hz), 7,38 (0,5H, d, J=8,8Hz), 7,57 (0,5H, s), 7,63 (0,5H, s), 7,88 (0,5H, d, J=7,6Hz), 8,54 (0,5H, d, J=7,6Hz), 9,40 (0,5H, s), 9,54 (0,5H, s).
[Exemplo de Referência 176] (3R,4R)-4-{[(5-Cloro-indol-2-il)carbonil]amino}-6-oxotetra-hidro-2H-piran-3-ilcarbamato de terc-butilo (composto pouco polar) e (3R,4S)-4-{[(5-cloro-indol-2-il)carbonil]amino}-6-oxotetra-hidro-2H-piran-3-ilcarbamato de terc-butilo (composto muito polar):
Adicionou-se uma solução aquosa IN (4,0 ml) de hidróxido de sódio a uma solução do composto (1,0 g) obtido no Exemplo de Referência 175 em etanol (20 ml), e agitou-se a mistura durante 4 horas. Adicionou-se ácido cítrico à mistura reaccional para ajustar o pH da mistura reaccional a 4,0. Extractou-se a mistura reaccional com acetato de etilo, e 160 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ lavou-se a camada orgânica resultante com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo resultante em metanol (50 ml), e adicionou-se mono-hidrato de ácido toluenossulfónico (0,1 g) à solução para agitar a mistura resultante durante 18 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (clorofórmio:metanol = 99:1) para obter o composto pouco polar do titulo (0,3 g) e o composto muito polar do título (0,3 g).
Composto pouco polar: 1H-RMN (CDC13) δ: 1,45 (9H, s), 2,70 (1H, dd, J=16,5, 4,9Hz), 2,85 (1H, dd, J=16,5, 4,6Hz), 3,50-3,61 (1H, m) , 3,71-3,81 (2H, m) , 4,30-4, 40 (1H, m) , 5,30 (1H, d, J=9,5Hz), 6,89 (1H, s), 7,23 (1H, dd, J=8,8, 2,0Hz), 7,38 (1H, d, J=8,8Hz), 7,62 (1H, d, J=2,0Hz), 7,93 (1H, d, J=9,5Hz), 9,30 (1H, s).
Composto muito polar: 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,39 (9H, s), 2,75 (1H, dd, J=16,5, 4,9Hz), 2,82 (1H, dd, J=16,5, 4,6Hz), 3,41-3,52 (2H, m) , 3,71-3,82 (1H, m) , 3,85-3, 94 (1H, m) , 5,03 (1H, d, J=9,3Hz), 6,99 (1H, s), 7,22-7,31 (1H, m) , 7,34 (1H, d, J=8,8Hz), 7,61 (1H, d, J=2,0Hz), 7,83 (1H, d, J=9,3Hz), 9,28 (1H, s).
[Exemplo de Referência 177] 1,1,3-Trioxo-hexa-hidro-l-tiopiran-4-ilcarbamato de terc-butilo:
NHBoc
Arrefeceu-se uma solução de éster metílico de N-terc-butoxicarbonil-L-metionina-sulfona (60,2 g) em tetra- 161 ΕΡ 1 405 852/PT hidrofurano (900 ml) a -78°C, a que se adicionou bis-(trimetilsilil)amida de potássio 0,5 M (solução em tolueno, 900 ml) gota a gota, e agitou-se a mistura durante 2 horas a -78°C e durante 4,5 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução aquosa 1 M de cloreto de amónio, e agitou-se a mistura. Submeteu-se a mistura reaccional a separação líquida, e lavou-se então a camada orgânica resultante com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e recolheram-se por filtração os sólidos formados para obter o composto do título (12,4 g). Extractou-se a camada da água previamente separada duas vezes com acetato de etilo, e combinaram-se as camadas orgânicas resultantes, lavaram-se com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro. Combinaram-se adicionalmente as camadas da água utilizadas na lavagem, e extractaram-se novamente com acetato de etilo, e lavou-se o extracto com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Combinaram-se os extractos de acetato de etilo, secaram-se e depois concentraram-se sob pressão reduzida para obter o composto do título (27,7 g) (quantidade total do composto do título: 40,1 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,45 (9H, s), 1,85-1,96 (1H, m) , 2,76-2,78 (1H, m) , 3,34-3,46 (2H, m), 4,05 (1H, dd, J=13,5, 3,7Hz), 4,14 (1H, d, J=13,5Hz), 4,38-4,44 (1H, m), 5,46 (lH,lg). MS (ESI) m/z: 262 (M-H)“.
[Exemplo de Referência 178] (3R*,4R*)-3-Hidroxi-l,l-dioxo-hexa-hidro-l-tiopiran-4-ilcarbamato de terc-butilo:
NHBoc
Adicionou-se boro-hidreto de sódio (2,17 g) a uma suspensão do composto (10,1 g) obtido no Exemplo de Referência 177 em metanol (200 ml), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a mistura 162 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ reaccional sob pressão reduzida. Após adição de acetato de etilo e de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo para conduzir uma separação líquida, extractou-se a camada da água resultante duas vezes com acetato de etilo. Combinaram-se as camadas orgânicas resultantes, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentraram-se sob pressão reduzida para obter o composto do titulo (9,96 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,44 (9H, s), 2,21-2,36 (2H, m) , 3,03-3,17 (2H, m) , 3,26-3,28 (2H, m) , 3, 77-3,80 (2H, m) , 4,26-4,28 (1H, m), 5,05-5,07 (1H, m). MS (ESI) m/z: 264 (M-H)-.
[Exemplo de Referência 179] (3R*,4R*)-3-Amino-l,l-dioxo-hexa-hidro-l-tiopiran-4-il-carbamato de terc-butilo (composto pouco polar) e (3R*,4S*)-3-amino-1,l-dioxo-hexa-hidro-l-tiopiran-4-ilcarbamato de terc-butilo (composto muito polar):
NHBoc Composto pouco polar (modificação racémica)
Composto muito polar (modificação racémica)
Adicionou-se azodicarboxilato de dietilo (6,96 g) a uma solução do composto (9,66 g) obtido no Exemplo de Referência 178 e trifenilfosfina (10,5 g) em tetra-hidrofurano (150 ml), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4,5 horas. Após concentração da mistura reaccional sob pressão reduzida, adicionou-se éter dietílico ao resíduo, e recolheram-se por filtração os sólidos formados. Purificaram-se os sólidos assim recolhidos por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 7:3) para obter uma mistura (7,25 g) contendo 1,1-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidropiran-4-ilcarbamato de terc-butilo na forma de um sólido incolor. Concentraram-se as águas-mães sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 7:3) para obter uma mistura (9,18 g) contendo 1,1- 163 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ dioxo-1,2,3,4-tetra-hidropiran-4-ilcarbamato de terc-butilo na forma de um sólido incolor (quantidade total: 16,4 g) . Dissolveram-se as misturas assim obtidas em dioxano (60 ml), e adicionou-se amoníaco aquoso a 28% (60 ml). Agitou-se a mistura resultante a 60°C durante 4,5 horas num tubo selado. Depois de deixar arrefecer, concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida. Após remoção do dioxano por destilação, extractou-se o resíduo 5 vezes com cloreto de metileno. Combinaram-se as camadas orgânicas resultantes e concentraram-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno:metanol = 96:4) para obter o composto pouco polar do título (2,31 g) e o composto muito polar do título (4,31 g).
Composto pouco polar: 1H-RMN (CDC13) δ: 1,44 (9H, s), 2,14-2,28 (2H, m) , 3,01-3,08 (3H, m) , 3,23 (1H, dd, J=13,8, 3,9Hz), 3,47-3, 49 (1H, m) , 3,71-3,76 (1H, m), 5,32 (1H, d, J=7,3Hz). MS (ESI) m/z: 265 (M+H+) .
Composto muito polar: 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,45 (9H, s), 1,94-2,01 (1H, m) , 2,37-2,44 (1H, m) , 2,91 (1H, dd, J=ll,2, 14,1Hz), 3,04-3, 07 (2H, m) , 3,12-3,19 (1H, m) , 3,26-3,30 (1H, m) , 3,39-3,42 (1H, m), 4,62 (lH,lg). MS (ESI) m/z: 265 (M+H+) .
[Exemplo de Referência 180] (2S,3S)-2,3-Bis(metoximetoxi)-1,4-butanodiol: CHjOCHjO CH30CH20
0H
0H
Adicionou-se éter clorometilmetílico (4,8 ml) gota a gota a uma solução mistura composta por L-tartarato de dietilo (8,6 g) , diisopropiletilamina (40 ml) e cloreto de metileno (40 ml) sob arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura durante 18 horas enquanto a temperatura do sistema era gradualmente aumentada até à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional, e diluiu-se o resíduo 164
ΕΡ 1 405 8 52/PT resultante com acetato de etilo e lavou-se com ácido clorídrico a 10%, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Depois secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo resultante em tetra-hidrofurano. Adicionou-se a solução gota a gota a uma suspensão em tetra-hidrofurano de hidreto de alumínio e lítio (2,2 g) sob arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura durante 2 horas sob arrefecimento em gelo. Depois adicionou-se cuidadosamente uma solução aquosa a 10% de hidrogenossulfato de sódio sob arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura durante 1 hora, diluiu-se a mistura reaccional com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extractou-se com acetato de etilo. Depois secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título (3,0 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,55-1,64 (2H, m) , 3,44 (6H, s) , 3,70-3,81 (6H, m), 4,70 (2H, d, J=6,9Hz), 4,76 (2H, d, J=6,9Hz).
[Exemplo de Referência 181] (3S,4S)-3,4-Bis(metoximetoxi)tetra-hidrofurano:
CH30CH20 CH30CH30'
Adicionou-se azodicarboxilato de dietilo (2,46 ml) gota a gota a uma solução mistura composta pelo composto (3,0 g) obtido no Exemplo de Referência 180, trifenilfosfina (4,5 g), tetra-hidrofurano (10 ml) e tolueno (40 ml), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 dias. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, adicionou-se um solvente misto (160 ml) de hexano e éter dietilico (1:1) ao resíduo resultante, e agitou-se a mistura durante 3 horas. Recolheu-se então por filtração a matéria insolúvel depositada. Concentrou-se o filtrado, e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 4:1) para obter o composto do título (1,95 g). 165 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 1H-RMN (CDC13) δ: 3,38 (6Η, s), 3,80 (2Η, dd, J=9,2, 1,7Hz), 4,00 (2H, dd, J=9,2, 4,4Hz), 4,23 (2H, dd, J=4,4, 1,7Hz), 4,67 (2H, d, J=6,9Hz), 4,71 (2H, d, J=6,9Hz).
[Exemplo de Referência 182] (3S,4S)-Tetra-hidro-3,4-furanodiol:
HO
HO
Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (2,1 ml) a uma solução do composto (1,95 g) obtido no Exemplo de
Referência 181 em metanol (6,0 ml), e agitou-se a mistura durante 18 horas. Depois concentrou-se a mistura reaccional, e diluiu-se o resíduo resultante com clorofórmio e secou-se sobre carbonato de potássio, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título (0,52 g). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,77 (2H, d, J=4,7Hz), 3,73 (2H, d, J=10,2Hz), 4,08 (2H, dd, J=10,2, 3,7Hz), 4,18-4,34 (2H, m) .
[Exemplo de Referência 183] (3S,4S)-Tetra-hidro-3,4-furanodiamina:
O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 182 de uma maneira similar aos processos descritos nos Exemplos de Referência 169 a 171. J=5,6, J=9,0, (2H, dd, (2H, dd, 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,35-1,46 (4H, m) , 3,19 4, 1Hz) , 3,50 (2H, dd, J=9,0, 4,1Hz), 4,09 5,6Hz).
[Exemplo de Referência 184] (2R,3R)-2,3-Bis(metoximetoxi)-1,4-butanodiol:
166 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ Ο composto do título foi obtido a partir de D-tartarato de dietilo de uma maneira similar ao Exemplo de
Referência 180. 1H-RMN : O mesmo que o do enantiómero no Exemplo de Referência 180.
[Exemplo de Referência 185] (3R,4R)-3,4—Bis(metoximetoxi)tetra-hidrofurano:
CHjOCHjO CH30CH20 0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 184 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 181. 1H-RMN: O mesmo que o do enantiómero no Exemplo de
Referência 181.
[Exemplo de Referência 186] (3R,4R)-Tetra-hidro-3,4-furanodiol:
O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 185 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 182. 1H-RMN: O mesmo que o do enantiómero no Exemplo de
Referência 182.
[Exemplo de Referência 187] (3R,4R)-Tetra-hidro-3,4-furanodiamina:
167 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ Ο composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 186 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 183. 1H-RMN (CDCI3) δ: O mesmo que o do enantiómero no Exemplo de Referência 183.
[Exemplo de Referência 188] (3R,4R)-l-Benzil-3,4-di-hidroxi-2,5-pirrolidinodiona: 0
0
Adicionaram-se ácido L-tartárico (30 g) e benzilamina (22 ml) a xileno (150 ml), e aqueceu-se a mistura sob refluxo a 150°C durante 3 horas utilizando uma ratoeira de Dean-Stark. Depois deixou-se arrefecer a mistura reaccional durante a noite, recolheram-se os cristais por filtração e lavaram-se com acetona. Recristalizou-se o produto em bruto resultante em etanol para obter o composto do título (23,2 g). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 4,36-4, 40 (2H, m) , 4,55 (cada 1H, d do tipo AB, J=15Hz), 6,26-6,30 (2H, m) , 7,25-7, 35 (5H, m) .
[Exemplo de Referência 189] (3S,4S)-l-Benzil-3,4-pirrolidinodiol:
Dissolveu-se o composto (11 g) obtido no Exemplo de Referência 188 em tetra-hidrofurano (110 ml), e adicionou-se hidreto de alumínio e litio (5,69 g) em porções à solução sob arrefecimento em gelo. Aqueceu-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora e aqueceu-se sob refluxo e durante mais uma noite. Depois de deixar a mistura reaccional arrefecer, adicionaram-se água (5,7 ml), uma solução aquosa a 15% (5,7 ml) de hidróxido de sódio e água (17,1 ml) sob arrefecimento em gelo, por esta ordem, e aqueceu-se a mistura à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Depois 168 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ filtraram-se os depósitos através de Celite, e concentraram-se as águas-mães sob pressão reduzida, e recristalizou-se o resíduo resultante em acetato de etilo para obter composto do título (6,35 g) . 1H-RMN (CDC13) δ: 2,40-2,44 (2H, m) , 2, 88-2, 92 (2H, m) , 3,58 (cada ΙΗ,ΑΒ tipo d, J=7,8Hz), 4,04 (2H, t, J=4,2Hz), 7,25-7,34 (5H, m).
[Exemplo de Referência 190]
Metanossulfonato de (3S,4S)-l-benzil-4-[(metilsulfonil)oxi]-pirrolidinilo:
N—CHzPh
MsO
MsO O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 189 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 169. 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,76 (2H, dd, J=ll, 4, 6Hz), 3,08 (6H, s) , 3,64 (2H, d, J=2,5Hz) , 3, 68-3, 75 (2H, m) , 5,12-5,15 (2H, m) , 7,27-7,35 (5H, m) .
[Exemplo de Referência 191] (3S,4S)-3,4-bis[(Metilsulfonil)oxi]-1-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo:
N-Boc
MsO
MsO
Dissolveu-se o composto (1,57 g) obtido no Exemplo de Referência 190 em 1,2-dicloroetano (16 ml), adicionou-se cloroformiato de 1-cloroetilo (0,73 ml) à temperatura ambiente, e aqueceu-se a mistura resultante sob refluxo durante 4 horas. Depois removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, adicionou-se metanol (16 ml) ao resíduo resultante, e aqueceu-se a mistura resultante sob refluxo durante 1 hora, deixou-se arrefecer e concentrou-se. Recolheram-se por filtração os cristais obtidos por recristalização em acetato de etilo para obter cloridrato de 169 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ (3S,4S)-3,4-bis-[(metilsulfonil)oxilpirrolidina (1,30 g) na forma de cristais incolores. Adicionou-se dicarbonato de di-terc-butilo (1,15 ml) a uma solução do cloridrato assim obtido e trietilamina (1,40 ml) em cloreto de metileno (26 ml), e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Após concentração da mistura reaccional, diluiu-se o resíduo com acetato de etilo, lavou-se com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilo:hexano = 1:9 -1:1) para obter o composto do título (1,40 g) . 1H-RMN (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 3,12 (6H, s) , 3, 70-3, 73 (2H, m) , 3,79 (1H, d, J=4,5Hz), 3,82 (1H, d, J=4,5Hz), 5,19 (2H,lg).
[Exemplo de Referência 192] (3R,4R)-3,4-Diazido-l-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo:
obtido no Exemplo de Referência Exemplo de Referência 170. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,47 (9H, s), (2H, m), 3,96 (2H, t, J=3,2Hz). N—Boc obtido a partir do composto 191 de uma maneira similar ao 3,37-3,46 (2H, m) , 3,64-3,71 [Exemplo de Referência 193] (3R,4R)-3-Amino-4-{[(5-cloro-indol-2-il)carbonil]amino}-pirrolidino-l-carboxilato de terc-butilo:
170
ΕΡ 1 405 852/PT Ο composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 192 de uma maneira similar aos Exemplos de Referência 171 e 172. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,39 (9H, s), 2,95-3,00 (1H, m) , 3,09-3,13 (1H, m) , 3,52 (1H, dd, J=10,6, 5Hz), 3,68 (1H , dd, J=10,7, 8Hz), 4,04-4,09 (2H , m) , 7,16 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=8,5Hz), 7, . 69 (1H, d, J=1,5Hz) , 8,50 (1H, d, J=6,5Hz), 11,77 (1H,lg).
[Exemplo de Referência 194] (3S)-5-Oxotetra-hidro-3-furanilcarbamato de terc-butilo: 0
BocKN
Adicionaram-se dicarbonato de di-terc-butilo (4,1 g) e paládio sobre carbono a 10% (0,4 g) a uma solução de (3S)—(—)— tetra-hidro-5-oxo-3-furanilcarbamato de benzilo (3,3 g) em tetra-hidrofurano (20 ml), e agitou-se a mistura durante um dia numa atmosfera de hidrogénio. Depois filtrou-se a matéria insolúvel através de uma almofada de Celite, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 4:1) para obter o composto do título (1,5 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,45 (9H, s) , 2,45 (1H, dd, J=17,8, 2,7Hz), 2,86 (1H, dd, J=17,8, 7,3Hz), 4,12-4,23 (1H, m) , 4,54-4,62 (2H, m), 4, 85-4, 95 (1H, m) .
[Exemplo de Referência 195] (3S,4S)-4-Azido-5-oxotetra-hidro-3-furanilcarbamato de terc-butilo :
lítio 1 M gota, a uma
Adicionou-se bis(trimetilsilil)amida de (solução em tetra-hidrofurano, 8,65 ml) gota a 171 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ solução do composto (0,87 g) obtido no Exemplo de Referência 194 em tetra-hidrofurano (20 ml) a -78°C, e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Depois adicionou-se uma solução de p-toluenossulfonilazida (1,02 g) em tetra-hidrofurano (10 ml), e agitou-se a mistura durante 5 minutos, adicionou-se trimetilclorossilano (1,7 ml), e agitou-se a mistura durante 2 horas enquanto a temperatura do sistema era gradualmente aumentada até à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com éter dietilico, lavou-se com ácido clorídrico a 10%, uma solução aquosa saturada a 5% de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 4:1) para obter o composto do título (0,62 g) . 1H-RMN (CDC13) δ: 1,46 (9H, s), 4,09 (1H, dt, J=15,3, 7,6Hz), 4,12-4,23 (1H, m) , 4,37-4, 50 (1H, m) , 4,54 (1H, dd, J=9,0, 7,6Hz), 4,81-4,90 (1H, m).
[Exemplo de Referência 196] (3S,4S)-4-{[(5-Cloro-indol-2-il)carbonil]amino}-5-oxotetra-hidro-3-furanilcarbamato de terc-butilo:
BocHN
O composto do titulo foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 195 de uma maneira similar aos Exemplos de Referência 90 e 91. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,44 (9H, s), 4,01-4,13 (1H, m) , 4,20-4,36 (1H, m) , 4, 78-4, 93 (2H, m), 6,15 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,03-7,11 (1H, m) , 7,20-7, 28 (1H, m) , 7,30 (1H, d, J=8.BHz), 7,61 (1H, s), 9,27 (1H, s). 172 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 197] (3S,4S)—4—{[(5-Metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil] amino}-5-oxotetra-hidro-3-furanilcarbamato de terc-butilo:
0 composto do título foi obtido obtendo (3S,4S)-4-amino-5-oxotetra-hidro-3-furanilcarboxilato de terc-butilo a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 195 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 90 e depois fazendo-o reagir com o composto obtido no Exemplo de Referência 10 de acordo com as condições reaccionais do Exemplo de Referência 91. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,44 (9H, s), 2,52 (3H, s) , 2,83 (2H, t, J=5,9Hz), 2, 79-3,02 (2H, m) , 3,74 (2H, s), 4,03-4,12 (1H, m), 4,21-4,36 (1H, m), 4, 80-4,95 (2H, m), 6,14-6,24 (1H, m) , 7,76-7,85 (1H, m) .
[Exemplo de Referência 198] 2-[((3S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2-{[(5-cloro-indol-2-il)carbonil]amino}-4-hidroxibutanoíl)amino]acetato de etilo:
Adicionaram-se o composto (0,4 g) obtido no Exemplo de Referência 196, cloridrato de éster etílico de glicina (1,0 g) e trietilamina (1,0 ml) a etanol (20 ml), e aqueceu-se a mistura e agitou-se a 60°C durante 18 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com clorofórmio e lavou-se com uma solução aquosa a 10% de ácido cítrico e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por 173 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (clorofórmio:metanol = 98:2) para obter o composto do título (0,31 g). 1H-RMN (DMSO-de) δ: : 1,17 (3H, t, J: = 7, ohz: ), i, 34 (6H , s ), i ,36 (3H, s) , 3,51-3 , 63 (0,6H, m) , 3, 72 -3, 80 (2H, m) , 4, 06 (2H, q, J=7, 0Hz ), 4,11- 4,23 (1,4H, m) , 4, 67- 4,8 2 (1H, m) , 4, 85-4 ,91 (1H, m) , 6,48 (0, 4H, d, J=9, 5Hz) , , 6 ,80 (0, 6H, d, J= 9,5H z) , 7, 10 -7, 22 (2H, m) , 7,42 (1H, r d, J = =8,8Hz), 7, 72 (0, 4H, d, J=2, 0Hz ), 7,73 (0, 6H, d, J=2,0Hz), 8, 23- 8,31 (0, 6H, m) , 8, 34- \—1 00 (0 , 4H, m) , 8, 43-8,50 (1H, m) , 11, 83 (1H, s) .
[Exemplo de Referência 199]
Cloridrato de 2-((4R)-4-amino-3-{[(5-cloro-indol-2-il)carbonil]-amino}-2-oxopirrolidin-l-il)acetato de etilo:
O composto do título foi obtido por conversão do composto obtido no Exemplo de Referência 198 num derivado pirrolidona utilizando as condições reaccionais descritas no Exemplo de Referência 181 e depois remoção de um grupo terc- butoxicarbonilo de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 69. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,17 (2H, t, J=7,0Hz), 1,23 (1H, t, J=7,0Hz), 3,31-3,40 (0,6H, m), 3,57 (0,4H, d, J=ll,2Hz), 3,90-4,23 (4H, m) , 4,42 (0,6H, dd, J=12,0, 6,1Hz), 4,50-4, 60 (0, 4H, m), 4,62 (0,6H, dd, J=12,0, 3,9Hz), 5,12-5,23 (0,4H, m) , 7,17 (0, 4H, s), 7,20 (0, 4H, dd, J=8,8, 2,0Hz), 7,28 (0,6H, dd, J=8,8, 2,0Hz) , 7,30 (0,6H, s), 7,44 (0,4H, d, J=8,8Hz), 7,50 (0,6H, d, J=8,8Hz), 7,75 (1H, d, J=2,0Hz), 8,20-8,33 (1H, m) , 8,71-8,94 (3,6H, m) , 9,22-9,35 (0,4H, m) , 11,97 (0,4H, s) , 12, 44 (0,6H, s) . 174 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 200] (3R,4S)-4-{[(5-Cloro-indol-2-il)carbonil]amino}-l-metil-5-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo:
BocHN
0 composto do título foi obtido por tratamento de um composto obtido por reacção do composto obtido no Exemplo de Referência 196 com metilamina (solução a 40% em metanol) de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 198 sob as mesmas condições que no Exemplo de Referência 181. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,43 (9H, s), 2,90 (3H, s), 4,26 (1H, s lg), 4,36 (2H, m) , 4,51-4,52 (1H, m) , 5,35 (1H, s lg) , 6,95-6,99 (2H, m), 7,22-7,32 (3H, m), 7,63 (1H, s), 8,95 (1H, s lg).
[Exemplo de Referência 201] N-[(3S,4R)-4-Amino-l-metil-2-oxopirrolidin-3-il]-5-cloro-indolo-2-carboxamida:
0 composto do titulo foi obtido por tratamento do composto obtido no Exemplo de Referência 200 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 69. 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,95 (3H, d, J=5,lHz), 3,91-3,93 (1H, m) , 4,19 (1H, d, J=3,7Hz) , 4,36 (1H, dd, J=ll, 1,7Hz), 4,48 (1H, dd, J=ll, 2,0Hz), 6,90-6,97 (2H, m), 7,21-7,33 (2H, m), 7,62 (1H, d, J=2,0Hz), 8,90 (1H, s). 175 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 202] 3,6-Di-hidro-l(2H)-piridinocarboxilato de terc-butilo:
Boc
Adicionou-se dicarbonato de terc-butilo (6,55 g) a uma mistura de 1,2,3,6-tetra-hidropiridina (2,50 g) e uma solução aquosa a 10% (3,0 ml) de carbonato de sódio, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas. Adicionou-se água à mistura reaccional para conduzir uma extracção com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica resultante com ácido clorídrico 0,5N, água, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi então removido por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título (5,08 g) . 1H-RMN (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 2,12 (2H, s lg) , 3,48 (2H, t, J=5,6Hz), 3,88 (2H, s lg), 5,60 (1H, s lg), 5, 78-5, 90 (1H, m) .
[Exemplo de Referência 203] (3R*,4S*)-3,4-Di-hidroxi-l-piperidinocarboxilato de terc-butilo:
Boc
Dissolveu-se o composto (18,45 g) obtido no Exemplo de Referência 202 em acetonitrilo (200 ml), e adicionaram-se água (38 ml), uma solução aquosa 0,039 M (82 ml) de tetra-óxido de ósmio e N-óxido de N-metilmorfolina (23,13 g) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 17 horas. Tratou-se o excesso de agente oxidante com uma solução aquosa saturada de sulfito de sódio para conduzir uma extracção com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica resultante com água, ácido 176 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ clorídrico 0,5Ν, água, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 1:3) para obter o composto do título (15,0 g) . 1H-RMN (CDC13) δ: 1,46 (9H, s), 1,60-1, 73 (1H, m) , 1,77-1,90 (1H, m) , 2,68 (1H, s lg) , 2, 80-3,20 (lH,lg), 3,22-3,32 (1H, m), 3,42 (1H, dd, J=14,3, 3,4Hz), 3,50-3,62 (2H, m), 3,77 (1H, s lg), 3,81-3,92 (1H, m).
[Exemplo de Referência 204] (3R*,4S*)-3,4-bis[(Metilsulfonil)oxi]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo:
Boc 1
0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 203 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 169. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,47 (9H, s) , 1, 85-1, 97 (1H, m) , 2,08-2,20 (1H, m) , 3, 00-4, 20 (4H, m) , 3,12 (6H, s) , 4,85 (1H, s lg) , 4,94 (1H, s lg).
[Exemplo de Referência 205] (3R*,4S*)-3,4-Diazido-l-piperidinocarboxilato de terc-butilo:
Boc
I
177
ΕΡ 1 405 8 52/PT Ο composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 204 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 170. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 1, 70-1,60 (1H, m) , 1,90-2,00 (1H, m), 3,05-4,00 (6H, m).
[Exemplo de Referência 206] (3R*,4S*)-3,4-Diamino-l-piperidinocarboxilato de terc-butilo:
Doc
I
NH2 O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 205 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 171. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,46 (9H, s) , 1, 48-1,60 (2H, m) , 1,80-2,10 (4H,lg), 2,85-2,91 (2H, m) , 2,97 (1H, s lg) , 3,09 (1H, dd, J=13,6, 2,7Hz), 3,74 (1H, dd, J=13,6, 4,2Hz), 3,81 (1H, s).
[Exemplo de Referência 207] (3R*,4S*)-3-Amino-4-{[(5-cloro-indol-2-il)carbonil]amino}-l-piperidinocarboxilato de terc-butilo:
Boc 1
Dissolveu-se o composto (3,23 g) obtido no Exemplo de Referência 206 em N,N-dimetilformamida (100 ml), e adicionaram-se trietilamina (2,08 ml) e o composto (3,80 g) obtido no Exemplo de Referência 52 à solução. Agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 3 dias. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e adicionou-se água ao residuo para conduzir uma extracção com cloreto de 178 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ metileno. Lavou-se a camada orgânica resultante com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia em coluna sobre silica-gel (cloreto de metileno:metanol = 20:1 - 10:1) para obter o composto do titulo (2,70 g). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,40-1,58 (3H, m) , 1,41 (9H, s), 1,75-1,90 (1H, m) , 2,95 (1H, s lg) , 2, 98-3, 05 (1H, m) , 3,19-3,28 (1H, m) , 3,74 (1H, dd, J=19,5, 15,4Hz), 3,79 (1H, s lg) , 4,04-4,12 (1H, m) , 7,17 (1H, dd, J=8,7, 1,9Hz), 7,21 (1H, s) , 7,42 (1H, d, J=8,7Hz), 7,68 (1H, d, J=l,9Hz), 8,00 (1H, d lg, J=7,6Hz), 11,80 (1H, s).
[Exemplo de Referência 208] (3R*,4S*)-3-Amino-4-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-l-piperidinocarboxilato de fcerc-butilo:
Dissolveu-se o composto (3,23 g) obtido no Exemplo de e
Referência 206 em N,N-dimetilformamida (100 ml) adicionou-se trietilamina (2,08 ml). Adicionou-se então o composto (3,83 g) obtido no Exemplo de Referência 149, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 dias. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e adicionou-se água ao residuo para conduzir uma extracção com cloreto de metileno. Lavou-se a camada orgânica resultante com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno :metanol = 10:1 - 5:1) para obter o composto do título (2,27 g). 179 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 1H-RMN (CDC13) δ: 1,30- -1,62 (3H, m) , 1,47 (9H, s) , 1, 78- -1,88 (1H, m ), 2,51 (3H, s), 2,81 (2H, t, J=5,9Hz) , 2,85- 2,98 (3H, m) , 3, 00-3,15 (2H, m), 3, 71 (2H, s) , , 3,80-4,15 (3H, m) , 7, 79 (1H, s ig) .
[Exemplo de Referência 209] (3R*,4S*)-3-Amino-4-{[(5-fluoro-indol-2-il)carbonil]amino}-l-piperidinocarboxilato de terc-butilo:
Boc
O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 206 e ácido 5-fluoro-indolo-2-carboxílico de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 172. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1, 40- 1, 70 (3H, m) , 1,48 (9H, s) , 2,79-2,92 (1H, m) 1, 2,99- -3, 14 (1H, , m) , 4, 00- -4,23 (3H, m) , 6,85 (1H, s), 7,04 (1H, td, J=9,0, 2, 4Hz) , 7,07- -7,20 (1H, ig), 7,27 (1H, dd, O CJi II 2, 4Hz) , 7,35 (1H , d, O σ') II •d 4,4Hz), 9,25- -9,50 (1H, lg). MS (ESI)m/z: 377 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 210] (3S,4R)-5-Azido-3-{[(benziloxi)carbonil]amino]-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]valerato de etilo:
HN
/Boc
COjEt NHZ
Adicionaram-se trietilamina (4,80 ml) e cloreto de metanossulfonilo (1,55 ml) sucessivamente gota a gota a uma solução do composto (3S,4S) obtido no Exemplo de Referência 168 (composto pouco polar) (7,1 g) em cloreto de metileno (100 ml) sob arrefecimento em gelo, e agitou-se a 180 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ mistura durante 30 minutos sob arrefecimento em gelo. Diluiu-se a mistura reaccional com clorofórmio e lavou-se com uma solução aquosa a 10% de ácido citrico, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Depois secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter um derivado metanossulfonilo (9,20 g) . Agitou-se a 80°C durante 20 horas uma solução mistura composta pelo derivado metanossulfonilo assim obtido, azida de sódio (5,64 g) e N,N-dimetilformamida (100 ml). Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Depois secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (clorofórmio) para obter o composto do título (5,42 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,24 (3H, t, J=7,1Hz), 1,43 (9H, s) , 2,56- 2,68 (2H, m), 3,48-3,60 (2H, m) , 3,88-3,97 (1H, m) , 4,04-4,20 (3H, m) , 4, 88-4, 97 (1H, lg) , 5,10 (2H, s) , 5, 60-5, 75 (1H, lg) , 7,30-7,40 (5H, m). MS (ESI) m/z: 436 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 211] (4S,5R)-5-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2-oxopiperidin-4-ilcarbamato de benzilo:
H
H NHZ
Boc
Adicionou-se um catalisador Lindlar (2,71 g) a uma solução do composto (5,42 g) obtido no Exemplo de Referência 210 num solvente misto de etanol (150 ml) e tetra-hidrofurano (10,0 ml), e agitou-se a mistura durante 3 horas sob uma atmosfera de hidrogénio e depois durante 14 horas sob condições de azoto. Depois removeu-se a matéria insolúvel através de uma almofada de Celite, e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo resultante em tetra-hidrofurano (30 ml), e adicionou-se-lhe trietilamina 181 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ (3,0 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se com uma solução aquosa a 10% de ácido cítrico, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Depois secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (clorofórmio:metanol = 25:1) para obter o composto do título (2,50 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,44 ( 9H, s), 2,30-2,50 (1H, lg), 2,65-2,90 (1H, lg) , 3,15-3,30 (1H, lg) , 3,35-3,65 (1H, lg) , 4,00-4,25 (2H, lg) , 5,11 (2H, s), 5,55-5,60 (1H, lg) , 5,65-5, 90 (1H, lg), 6,25-6,55 (1H, lg), 7, 28-7, 40 (5H, m) . MS (ESI) m/z: 364 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 212] (3R, 4S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]piperidin-4-ilcarbamato de benzilo:
Adicionou-se complexo borano-tetra-hidrofurano 1 M (solução em tetra-hidrofurano, 34,0 ml) gota a gota a uma solução em tetra-hidrofurano (70 μΐ) do composto (2,49 g) obtido no Exemplo de Referência 211 sob arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura durante 20 horas enquanto a temperatura do sistema era gradualmente aumentada até à temperatura ambiente. Adicionou-se metanol (100 ml) à mistura reaccional, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Adicionaram-se etanol (45 ml), água (5 ml) e trietilamina (10 ml) ao resíduo, e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 24 horas. Concentrou-se a mistura reaccional, e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (clorofórmio:metanol: água = 7:3:1, camada inferior) para obter o composto do título (1,61 g). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,44 (9H, s), 1,65-1, 72 (2H, m) , 2,67 (1H, t, J=12,0Hz), 2,82 (12H, d, J=12,0Hz), 2,90-3,10 (1H, lg) , 182 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 3,60-3,80 (2Η, m) , 3,90-4, 00 (1Η, m), 5, 00-5, 20 (2Η, m), 5,40-5,60 (2H,lg), 7, 25-7, 74 (5Η, m) . MS (FAB) m/z: 350 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 213] (3R,4S)-l-Acetil-4-{[(benziloxi)carbonil]amino}piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo:
O composto do título foi obtido por reacção do composto obtido no Exemplo de Referência 212 com cloreto de acetilo e trietilamina em cloreto de metileno. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,44 (9H, s) , 1,85-2,15 (2H, m) , 2,07 (1,5H, s), 2,14 (1,5H, s), 2, 75-2,90 (1H, m) , 3,10-3,20 (0,5H, m) , 3,25-3,35 (0,5H, d lg, J=14,2Hz), 3,65-4,05 (3H, m), 4,38-4,47 (0,5H, d lg, J=13,0Hz), 4,5,4-4,63 (0,5H, m) , 4, 69-4, 83 (1H, lg) , 4, 98-5,20 (2,5H, m) , 5,90-6,05 (0,5H, lg) , 7,30-7,40 (5H, m). MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 214] (3R,4S)-l-Acetil-4-{[(5-cloro-indol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo:
V
Adicionou-se paládio sobre carbono a 10% (532 mg) a uma solução do composto (745 mg) obtido no Exemplo de
Referência 213 em etanol (50 ml) , e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. Removeu-se a matéria insolúvel por filtração através de Celite, e depois concentrou-se o filtrado sob 183 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ pressão reduzida. Tratou-se o resíduo resultante com ácido 5-cloro-indolo-2-carboxílico (467 mg) de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 68 para obter o composto do título (650 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,52 (9H, s) , 1, 60-1, 80 (2H, m) , 2,12 (1H, s), 2,16 (2H, s), 2,30-2,45 (0,5H, m) , 2,67-2, 82 (0,3H, m) , 2,89 (0,7H, d, J=13,7Hz), 3,23 (0,7H, t, J=12,9Hz), 3,37 (0,3H, d, J=13,7Hz), 3,81-3,95 (1H, m) , 4, 05-4,33 (2H, m) , 4, 62-4, 72 (0,3H, lg) , 4,77 (0,7H, d, J=13,7Hz), 5,10-5,27 (1H, m) , 6,81 (0,3H, s lg) , 6,85 (0,7H, s) , 7,21 (1H, d lg, J=8,8Hz), 7,34 (1H, d, J=8,8Hz), 7,57 (0,3H, s lg), 7,61 (0,7H, s), 8,55-8,65 (0,5H,lg), 9,43-9,53 (0, 7H, lg) , 9,60- 9, 70 (0,3H, lg) . MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 215] (3R,4R)-5-Azido-3-{[(benziloxi)carbonil]amino}-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]valerato de etilo:
NHZ 0 composto do título foi obtido a partir do composto (3R,4S) (composto muito polar) obtido no Exemplo de
Referência 168 de uma maneira similar ao Exemplo de
Referência 210. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,23 (3H, t, J=6,6Hz), 1,42 (9H, s), 2,51- 2,63 (2H, m), 3,43-3,50 (2H, m) , 3,84-3,92 (1H, m) , 4,03-4,23 (3H, m) , 5,10 (2H, s), 5,11-5,24 (1H, m) , 5,54-5,60 (1H, m) , 7,32-7,44 (5H, m).
[Exemplo de Referência 216] (4R,5R)-5-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2-oxopiperidin-4-ilcarbamato de benzilo:
H
Boc—N J
H NHZ 184 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ Ο composto do título foi obtido por tratamento do composto obtido no Exemplo de Referência 215 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 211. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,35 (9H, s), 2,19 (1H, dd, J=17,4, 9,1Hz), 2,41-2,51 (1H, m) , 2,97 (1H, t, J=9,lHz), 3,00-3,11 (1H, m), 3,51-3,64 (1H, m) , 3,67-3, 73 (1H, m), 5,00 (2H, s), 6,71-6,80 (1H, m) , 7,20-7,30 (5H, m) , 7, 44-7,52 (1H, m), 8,30 (1H, s) .
[Exemplo de Referência 217] (3R,4R)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]piperidin-4-ilcarbamato de benzilo:
O composto do título foi obtido por tratamento do composto obtido no Exemplo de Referência 216 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 212. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,39 (9H, s), 2,05 (2H, d, J=12,9Hz), 2,40 (1H, t, J=11,0Hz), 2,63 (1H, t, J=12,0Hz), 3,09 (1H, d, J=12,0Hz) , 3,37 (1H, d, J=ll,0Hz), 3,42-3,53 (2H, m) , 4,80- 4,91 (1H, m) , 5,09 (2H, s), 5,23-5,32 (1H, m) , 7,34-7,41 (5H, m).
[Exemplo de Referência 218] (3R,4R)-l-Acetil-4-{[(benziloxi)carbonil]amino}piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo:
V
tratamento do de uma maneira O composto do título foi obtido por composto obtido no Exemplo de Referência 217 similar ao Exemplo de Referência 213. 185
ΕΡ 1 405 8 52/PT 1H-RMN (CDC13) δ: 1,42 (9H, s) , 1,53-1,67 (1H, m) , 1,89-2,00 (1H, m), 2,09 (1,5H, s), 2,15 (1,5H, s), 2,57 (1H, t, J=12,0Hz), 2,78 (1H, t, J=12,0Hz), 3,20-3,30 (1H, m) , 3,40- 3,56 (2H, m), 4,23-4,31 (1H, m), 4,45-4,56 (1H, m), 5,01-5,08 (1H, m), 5,10 (2H, s), 7, 32-7, 44 (5H, m) .
[Exemplo de Referência 219] (3R,4R)-l-Acetil-4-{[(5-cloro-indol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo:
O composto do título foi obtido por tratamento do composto obtido no Exemplo de Referência 218 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 214. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,35 (9H, s) , 1, 42-1,56 (2H, m) , 2,00-2,10 (1H, m) , 2,12 (1,5H, s), 2,17 (1,5H, s) , 2,31-2,43 (1H, m) , 2,67-3,00 (1H, m), 3,55-3,63 (1H, m), 3,78-4,00 (1H, m), 4,03-4,21 (1H, m) , 4, 78-5, 24 (2H, m), 6,91 (0,5H, s), 6,92 (0,5H, s), 7,22-7, 32 (1H, m) , 7,33 (1H, d, J=8,8Hz), 7,58 (1H, s), 9,45 (0,5H, s), 9,51 (0,5H, s).
[Exemplo de Referência 220] (3R,4S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-1-(2-metoxiacetil)-piperidin-4-ilcarbamato de benzilo: °Ύ^0Ηβ
Η NHZ O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 212 e cloreto de metoxiacetilo de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 213. 186 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 1H-RMN (CDC13) δ: 1,44 (9Η, s) , 1,70-2,15 (2Η, m) , 2,70-2,85 (1Η, m) , 2, 90-3,30 (1Η, m) , 3,35-3, 70 (1Η, m), 3,43 (3Η, s), 3,75-3,90 (2Η, m), 3,90-4,25 (3Η, m), 4,40-4,80 (1Η, m), 5,05-5,09 (1H, m), 5,10 (2H, s lg), 7,30-7,40 (5H, m). MS (ESI) m/z: 322 (M+H+) .
[Exemplo de Referência 221] (3R,4S)-4-{[(5-Cloro-indol-2-il)carbonil]amino}-l-(2-metoxi-acetil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo: VN·.
O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 220 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 214. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,52 (9H, s) , 1, 60-1, 80 (1H, m) , 2,20-2,40 (1H, m), 2,70-2,80 (0,6H, m), 2,90-3,00 (0,4H, m), 3,15-3-30 (0,4H, m) , 3,32-3,40 (0,6H, m) , 3,46,3,49 (total 3H, cada s), 3,85-4,30 (5H, m) , 4,55-4,80 (1H, m), 5,11 (0,4H, s lg), 6,05 (0,6H, s lg), 6,86 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J=8,7, 2,0Hz), 7,33 (1H, d, J=8,7Hz) , 7,61 (1H, s), 8, 40-8,60 (1H, m), 9,41 (1H, s lg) . MS (FAB) m/z: 465 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 222] (3R,4R)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-1-(2-metoxiacetil)-piperidin-4-ilcarbamato de benzilo: °Y^*0Me
187 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ Ο composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 217 e cloreto de metoxiacetilo de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 213. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,41 (9H, s), 1,45-1,67 (1H, m) , 2,01-2,14 (1H, m), 2,63 (1H, t, J=12,0Hz), 2,75 (1H, t, J=12,0Hz), 3,20-3,30 (1H, m) , 3,32-3,41 (5H, m) , 3, 44-3,56 (2H, m) , 4,21-4,32 (1H, m), 4,50-4, 63 (1H, m) , 5, 03-5, 08 (1H, m), 5,09 (2H, s), 7,32-7,40 (5H, m).
[Exemplo de Referência 223] (3R,4R)-4-{[(5-Cloro-indol-2-il)carbonil]amino}-l-(2-metoxiacetil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo: “V^OIIe
O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 222 e ácido 5-cloro-indolo-2-carboxílico de uma maneira similar ao Exemplo de
Referência 214. XH- -RMN (CDCI3 ) δ: 1, 35 (9H# S) t 1 1 t—1 1,56 (2H, m) , 2, . 11 -2, 23 (0 , 5H, m) , 2, 34 -2,50 (0, 5H, m) , 2, 78-2 ,89 (0, 5H, m) , 3, . 01 -3, 12 (0 , 5H, m) , 3, 42 (5H, s) , 3, 45-3 t 56 (1H , m) , 3 ,78 -3, 89 (1H , m ) , 4, 00-4, 21 (2H, m) , 4,78-5, 21 ( 2H, , m) , 6 ,91 (0 ,5H, s ), 6, 93 (0 , 5H, s) , 7, 23 (1H, dd, J= 8,8, 2, 0Hz) , 7, 33 (1H , d, J= = 8, 8Hz ) , 7, 59 (1H, s) , 9 ,37 ( 0,5H , s ), 9 t 54 (0, 5H, s) .
[Exemplo de Referência 224] (3R,4S)-3-{[(Benziloxi)carbonil]amino}-4-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-5-{[terc-butil(difenil)silil]oxijvalerato de etilo: TBDPS0
HAT -Boc
C02Et
NHZ 188 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Adicionaram-se trietilamina (0,47 ml), imidazole (0,19 g) e terc-butilclorodifenilsilano (0,7 ml) sucessivamente a uma solução do composto (3R,4S) (composto muito polar) (0,74 g) obtido no Exemplo de Referência 168 em N,N-dimetilformamida (30 ml) sob arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura durante 4 dias enquanto a temperatura do sistema era gradualmente aumentada até à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se com uma solução aquosa a 10% de ácido cítrico e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 8:1) para obter o composto do título (0,85 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1, ,07 (9H, s) , 1,19 (3H, t, J=7, 4Hz ) , 1, 40 (9H, s; ), 2,40- -2,50 (1H, m), 2,60 (1H, dd, J=15, 9, 4, 5Hz ) , m 1 Ω LO m 67 (1H, m) , 3,74 (1H, dd, J=ll,2, 4, 5Hz) , 3, 78 -3, 89 (1H, m) , 4,08 (2H, q, J=7,4Hz) , 4,21-4,30 (1H :, m) , 4, 99 -5, 13 (3H, m ), 5,41 -5,52 (1H, m), 7,40-7,53 (6H, m) , 7, 60 -7, 72 (4H, m).
[Exemplo de Referência 225] (3R,4S)-4-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-5-{[terc-butil(difenil)-silil]oxi}-3-{[(5-cloro-indol-2-il)carbonil]aminojvalerato de etilo:
O composto do título foi obtido por benziloxicarbonilo do composto obtido condensação com ácido uma maneira similar
Referência 224 e carboxílico de Referência 214. remoção do grupo no Exemplo de 5-cloro-indolo-2-ao Exemplo de "H-RMN (CDC13) δ: (9H, s), 2,40-2,52 (1H, m) 3,67-3,81 (2H, m), 4,00-4,20 5,11 (1H, m), 6,81 (1H, s), 1,10 (9H, s), 1,20 (3H, t, J=7,4Hz), 1,32 , 2,71 (1H, dd, J=15, 9, 4,5Hz), (2H, m) , 4,56-4, 74 (1H, m), 5,00-7,21 (1H, dd, J=8,8, 2,0Hz), 7,32 189 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ (1Η, d, J=8,8Hz) , 7, 40-7, 50 (6H, m) , 7,58 (1Η, d, J=8,5Hz), 7, 63-7, 74 (5Η, m) , 9,01-9,14 (1Η, m) .
[Exemplo de Referência 226] (3R*,4R*)-3-{[(5-Metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5, 4-c]-piridin-2-il)carbonil]amino}-l,1-dioxo-hexa-hidro-l-tiopiran-4-ilcarbamato de terc-butilo:
O composto do título foi obtido a partir do composto (3R*,4R*) (composto pouco polar) obtido no Exemplo de Referência 179 e do composto obtido no Exemplo de Referência 10 de uma maneira similar ao Exemplo de
Referência 68. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,43 (9H, s), 2,30-2,37 (2H, m) , 2,51 (3H, s), 2, 82-2,85 (2H, m) , 2,92-2,95 (2H, m) , 3,17-3,20 (4H, m) , 3,40-3,43 (1H, m) , 3,69-3,77 (2H, m), 3, 97-3, 98 (1H, m), 4,98 (1H, lg), 5,25 (1H, lg).
[Exemplo de Referência 227]
Cloridrato de N-(3R*,4R*)-4-amino-l,1-dioxo-hexa-hidro-l-tiopiran-3-il]-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]-piridino-2-carboxamida:
O composto do título foi obtido por tratamento do composto obtido no Exemplo de Referência 226 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 69. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,29-2,33 (2H, m) , 2,93 (3H, s) , 3,16 (2H,lg) , 3,40 (2H,lg) , 3,52 (2H,lg), 3,69-3, 76 (3H, m), 4,48 (1H, lg), 4,71-4,82 (2H, m), 8,34 (2H,lg), 8,82 (1H, lg). 190 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ MS (ESI) m/z: 345 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 228] (3R*,4R*)-3-{[(5-Cloro-indol-2-il)carbonil]amino}-l,1-dioxo-hexa-hidro-l-tiopiran-4-ilcarbamato de terc-butilo:
O composto do título foi obtido a partir do composto (3R*,4R*) (composto pouco polar) obtido no Exemplo de
Referência 179 e de ácido 5-cloro-indolo-2-carboxílico de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 68. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,34 (9H, s) , 2,09 (2H, lg) , 3,07 (1H, d, J=12,6Hz), 3,24-3,28 (1H, m) , 3,48 (2H,lg), 4,12 (1H, lg) , 4,53 (1H, lg) , 7,04 (1H, s) , 7,16-7,18 (2H, m) , 7,44 (1H, d, J=8,7Hz), 7,67 (1H, s), 8,37 (1H, lg), 11,81 (1H, s). MS (ESI) m/z: 442 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 229]
Cloridrato de N-[(3R*,4R*)-4-amino-l,1-dioxo-hexa-hidro-l-tiopiran-3-il]-5-cloro-indolo-2-carboxamida:
O composto do titulo foi obtido por tratamento do composto obtido no Exemplo de Referência 228 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 69. 1H-RMN (DMSO-dg) δ: 2,24-2,33 (2H, m) , 3,43-3,55 (3H, m) , 3,60-3,66 (1H, m), 3,77 (1H, lg), 4, 75-4, 79 (1H, m) , 7,18-7,21 191
ΕΡ 1 405 8 52/PT (2Η, m) , 7,46 (1H, d, J=8,8Hz), 7,72 (1H, d, J=l,7Hz), 8,39 (2H,lg), 8,58 (1H, d, J=6,8Hz), 11,93 (1H, s). MS (ESI) m/z: 342 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 230] (3R*,4S*)—3—{[(5-Metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2-il)carbonil]amino}-l,1-dioxo-hexa-hidro-l-tiopiran-4-ilcarbamato de terc-butilo:
O composto do título foi obtido a partir do composto (3R*,4S*) (composto muito polar) obtido no Exemplo de
Referência 179 e do composto obtido no Exemplo de
Referência 10 de uma maneira similar ao Exemplo de
Referência 98. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,32 (9H, s), 2,14-2,24 (1H, m) , 2,33-2,38 (1H, m) , 2,50 (3H, s) , 2, 78-2,83 (2H, m) , 2, 86-2,95 (2H, m) , 3,08-3,14 (3 H, m), 3,55 (1H, d, J=13,4Hz), 3,68 (1H, d, J=15,5Hz) , 3,72 (1H, d, J=15,5Hz), 3, 86-3, 88 (1H, m) , 4,45-4,53 (1H, m), 4,75 (1H, d, J=8,5Hz), 7,76 (1H, d, J=8,3Hz). MS (ESI) m/z: 445 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 231]
Cloridrato de N-[(3R*,4S*)-4-amino-l,1—dioxo—hexa—hidro—1— tiopiran—3—il]-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]-piridino-2-carboxamida:
0 composto do título foi obtido por tratamento do composto obtido no Exemplo de Referência 230 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 69. 192 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 1H-RMN (DMSO-de) δ: 2,03-2,12 (1Η, m) , 2,51 (1H, lg) , 2,93 (3H, s), 3,14 (2H, d, J=12,2Hz) , 3,28 (2H,lg), 3,33 (2H,lg), 3,48 (3H, lg), 3,72 (2H, lg) , 4,49 (2H, lg) , 4,71-4,74 (1H, m) , 8,38 (2H,lg), 9,21-9,24 (1H, m) . MS (ESI) m/z: 345 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 232] (3R*,4R*)-3-{[(5-Fluoro-indol-2-il)carbonil]amino}-l,1-dioxo-hexa-hidro-l-tiopiran-4-ilcarbamato de terc-butilo:
0 composto do título foi obtido a partir do composto (3R*,4R*) (composto pouco polar) obtido no Exemplo de Referência 179 e ácido 5-fluoro-indolo-2-carboxílico de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 68. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,37 (9H, s), 2,10-2,13 (2H, m), 3,06 (1H, lg) , 3,37-3,49 (3H, m) , 4,13 (1H, lg) , 4,57 (1H, lg) , 6,95- 7,01 (2H, m), 7,14 (1H, lg), 7,30 (1H, d, J=8,5Hz), 7,41 (1H, dd, J=8,8, 4,5Hz), 8,28 (1H, lg) , 11,68 (1H, s). MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 233]
Cloridrato de N-[(3R*,4R*)-4-amino-l,1-dioxo-hexa-hidro-l-tiopiran-3-il]-5-fluoro-indolo-2-carboxamida:
193 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ Ο composto do título foi obtido por tratamento do composto obtido no Exemplo de Referência 232 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 69. ^-RMN (DMSO-ds) δ: 2,25-2,31 (1H, m) , 2,47 (1H, lg) , 3,30 (1H, lg), 3, 49-3,53 (2H, m) , 3,60-3,66 (1H, m), 3,78 (1H, lg), 4,79 (1H, lg) , 7,01-7,05 (1H, m) , 7,21 (1H, s) , 7,38 (1H, d, J=9,0Hz) , 7,44 (1H, dd, J=8,8, 4,4Hz), 8,40 (2H, lg) , 8,56 (1H, lg), 11,81 (1H, s). MS (ESI) m/z: 326 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 234] (3R)-3-{[(Benziloxi)carbonil]amino}-4-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-5-oxovalerato de etilo:
Adicionou-se complexo trióxido de enxofre-piridina (1,5 g) gradualmente a um solvente misto composto pelo composto (3R,4S) (composto muito polar) (0,5 g) obtido no Exemplo de Referência 168, dimetilsulfóxido (6,8 ml) e trietilamina (2,6 ml), e agitou-se a mistura durante 20 minutos. Verteu-se a mistura reaccional sobre água e extractou-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica resultante com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obter o composto do título (0,51 g). 1H-RMN (CDCls) δ: 1,25 (3H, t, J=7,4Hz), 1,44 (9H, s), 2,51-2,70 (2H, m), 4,01-4,23 (2H, m) , 4,45-4,67 (1H, m) , 5,00-5,23 (2H, s), 5,24-5, 42 (1H, m), 7,23-7, 43 (5H, m) , 9,63 (0,5H, s), 9,67 (0,5H, s). 194
ΕΡ 1 405 8 52/PT
[Exemplo de Referência 235] (4R)-5-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-l-metil-2-oxopiperidin-4-ilcarbamato de benzilo:
Adicionaram-se ácido acético (0,27 ml) e metilamina 2 M (solução em tetra-hidrofurano, 1,0 ml) sucessivamente a uma solução do composto (0,51 g) obtido no Exemplo de Referência 234 em etanol (10 ml) sob arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura durante 1 hora enquanto a temperatura do sistema era gradualmente aumentada até à temperatura ambiente. Adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (0,15 g) para agitar a mistura durante 18 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com clorofórmio e lavou-se com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo resultante em tolueno (20 ml). Adicionou-se trietilamina (2 ml) a esta solução, e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (clorofórmio:metanol = 98:2) para obter o composto do título (0,28 g). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,36 (3, 6H, s), 1,38 (5,4H, s) , 2,22-2,43 (1H, m) , 2,44-2,61 (1H, m), 2,72 (l,2H.s), 2,80 (l,8H.s), 3,10 (0,5H, dd, J=12,5, 8,3Hz), 3,21-3,30 (0,5H, m), 3,33-3,45 (1H, m) , 3,56-3,82 (1H, m), 3,89-4, 00 (1H, m), 4,94 (1H, d, J=8,1Hz), 5,00 (1,2H.s), 5,01 (0,8H, s), 6,89-7, 02 (0,5H, m) , 7,23-7,44 (5,5H, m). 195 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 236] (4R)-4-{[(5-Cloro-indol-2-il)carbonil]amino}-l-metil-6-oxopiperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo:
I
Boc 0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 235 e ácido 5-cloro-indolo-2-carboxílico de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 214. -RMN (DMSO- d6) δ: 1,24 ( 5, 4H, s) , 1,35 (3, 6H, s), 2 ,43- -2,56 (2H, m) , 2,80 (3H, s) , 3, 10 -3, 20 (1H, m), 3,30-3,52 (1H, m) , 3, 83- 3, 91 (0, 4H, m), • 4,02- 4, 10 (0, 6H, m), 4,20-4,31 i (0 ,6H, m) , 4, 43- 4, 54 (0, 4H, m) , 6,94 (0,6H, d, J=8, 1Hz), 7,08 (1H, s) , 7, 16 (1H, dd, J=8, 8 , 2,ΟΗς ') , 7, , 42 (1H, d, J=8,8Hz), 7 , 69 (1H, d, J= = 2 , 0H lz) , 8,30 (0,4H, s ) , 8,36 (0,4H , d, J=7,3H: z) , 8,43 (0 , 6H r d, J=8 ,3Hz), 11, 75 (0 , 6H , s ), 11,78 (0,4H, s) .
[Exemplo de Referência 237]
Cloridrato de ácido 4-(piridin-4-il)benzóico:
« V-coOH
Dissolveram-se cloridrato de 4-bromopiridina (11,7 g) e ácido 4-carboxifenilbórico (10,0 g) num solvente misto de tolueno (250 ml) e adicionaram-se sucessivamente água (250 ml), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (5,0 g) e carbonato de sódio anidro (25,4 g), e aqueceu-se a mistura sob refluxo a 120°C durante 19 horas. Após a mistura reaccional ter arrefecido para a temperatura ambiente, adicionou-se acetato de etilo à mistura reaccional para o extractar com água. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado à camada da água para a acidificar. Lavou-se a camada da água com acetato 196
ΕΡ 1 405 852/PT de etilo e depois concentrou-se, e recolheram-se os sólidos depositados para obter o composto do titulo (8,37 g). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 8,11 (2H, d, J=8,8Hz), 8,14 (2H, dJ=8,8Hz), 8,35 (2H, d, J=6,6Hz), 8,97 (2H, d, J=6,6Hz). MS (FAB) m/z: 200 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 238] 4-(Piridin-4-il)benzoato de metilo:
Dissolveu-se o composto (12,4 g) obtido no Exemplo de Referência 237 em metanol (200 ml), adicionou-se ácido sulfúrico concentrado (5 ml) à temperatura ambiente, e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 3 horas. Depois de completar a reacção, removeu-se o solvente por destilação, e adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo para o extractar com acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre sulfato de sódio anidro, removeu-se o solvente por destilação, e adicionou-se hexano ao resíduo para o solidificar, desse modo obtendo o composto do título (9,86 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 3,96 (3H, s), 7,54 (2H, d, J=5,9Hz), 7,71 (2H, dJ=8,3Hz), 8,16 (2H, d, J=8,3Hz), 8,71 (2H, d, J=5,9Hz).
[Exemplo de Referência 239] N-óxido de 4-[4-(metoxicarbonil)fenil]piridina:
Dissolveu-se o composto (1,49 g) obtido no Exemplo de Referência 238 em cloreto de metileno (30 ml) , adicionou-se ácido m-cloroperbenzóico a 70% (3,46 g) , e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se uma solução aquosa de sulfito de sódio para conduzir uma separação líquida. Lavou-se a camada orgânica resultante com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e depois 197 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação para obter o composto do titulo (1,33 g). 1H-RMN (DMSO) δ: 3,88 (3H, s), 7,86 (2H, d, J=7,2Hz), 7,94 (2H, d, J=8,3Hz), 8,05 (2H, d, J=8,3Hz), 8,30 (2H, d, J=7,2Hz). MS (FAB) m/z: 230 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 240] N-óxido de 4-(4-carboxifenil)piridina:
Dissolveu-se o composto (802 mg) obtido no Exemplo de Referência 239 em dioxano (20 ml), adicionou-se uma solução aquosa IN (5 ml) de hidróxido de sódio, e manteve-se a mistura em refluxo durante 1 hora e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se ácido clorídrico IN (5 ml) para a neutralizar. Adicionalmente, adicionou-se água (5 ml), e recolheu-se por filtração o precipitado formado para obter o composto do título (627 mg). 1H-RMN (DMSO) δ: 7,85 (2H, d, J=7,2Hz), 7,91 (2H, d, J=8,3Hz), 8,03 (2H, d, J=8,3Hz), 8,30 (2H, d, J=7,2Hz).
[Exemplo de Referência 241] N-Óxido de 2-(4-carboxifenil)-1-piridina:
C00H O composto do título foi obtido a partir de 2-bromopiridina de maneira similar aos Exemplos de Referência 237, 238, 239 e 240. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 7,41-7,45 (2H, m) , 7, 65-7, 69 (1H, m), 7,94 (2H, d, J=8,3Hz), 8,02 (2H, d, J=8,3Hz), 8,34-8,38 (1H, m) , 13,09 (1H, s) . MS (FAB) m/z: 216 (M+H)+. 198
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[Exemplo de Referência 242] 2-(4-Cloroanilino)-2-oxoacetato de etilo:
Adicionaram-se trietilamina (1,52 ml) e cloro-oxoacetato de etilo (1,11 ml) sucessivamente a uma solução de 4-cloroanilina (1,16 g) em cloreto de metileno (26 ml), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 14 horas. Depois adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional para conduzir uma separação liquida, lavou-se a camada orgânica resultante sucessivamente com uma solução aquosa a 10% de ácido cítrico e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois concentrou-se o solvente sob pressão reduzida, adicionou-se hexano ao resíduo para depositar cristais, e recolheram-se os cristais por filtração e secaram-se para obter o composto do título (1,89 g). 1H-RMN (CDCls) δ: 1,43 (3H, t, J=7,lHz), 4,42 (2H, q, J=7,1Hz) , 7,34 (2H, d, J=8,8Hz), 7,60 (2H, d, J=8,8Hz), 8,86 (1H, s lg). MS (ESI) m/z: 228 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 243] 2-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetato de metilo:
Dissolveram-se 2-amino-5-cloropiridina (1,16 g) e trietilamina (1,51 ml) em cloreto de metileno (26 ml), adicionou-se cloro-oxoacetato de etilo (1,10 ml) à solução sob arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 14 horas. Depois adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura 199 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ reaccional para conduzir uma separação líquida, secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 3:1). Dissolveram-se os sólidos amarelo pálido assim obtidos em metanol (20 ml) , e agitou-se a solução a 50°C durante 11 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e recolheram-se por filtração os cristais depositados e secaram-se para obter o composto do título (0,43 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 3,99 (3H, s) , 7,73 (1H, dd, J=8,8, 2,2Hz), 8,24 (1H, d, J=8,8Hz), 8,31 (1H, d, J=2,2Hz), 9,39 (1H, s lg). MS (ESI) m/z: 215 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 244] Ácido (IS)-3-ciclo-hexeno-l-carboxílico:
C00H
Dissolveu-se o sal de (R)-(+)-α-metilbenzilamina (J. Am. Chem. Soe., Vol. 100, pp. 5199-5203, 1978) (95,0 g) de (1S)- ácido 3-ciclo-hexeno-l-carboxílico numa mistura de acetato de etilo (1,6 1) e ácido clorídrico 2N (1,6 1). Depois de retirar uma camada orgânica, extractou-se a camada da água com acetato de etilo (500 ml x 2 vezes) . Combinaram-se as camadas orgânicas resultantes e lavaram-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 ml x 2 vezes) para retirar uma camada orgânica. Depois extractou-se a camada da água com acetato de etilo (200 ml), lavou-se a camada orgânica resultante com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 ml). Combinaram-se todas as camadas orgânicas e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e depois concentraram-se sob pressão reduzida para obter o composto do título (48,3 g).
[a]25D = -104° (c = 1, clorofórmio) . 1H-RMN (CDCI3) δ: 1, 66-1, 77 (1H, m) , 2, 00-2,20 (3H, m) , 2,20- 2,38 (2H, m), 2,57-2,65 (1H, m), 5,65-5,75 (2H, m). 200 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 245] (IS,4S,5S)-4-Iodo-6-oxabiciclo[3,2,1]octan-7-ona: 0. 0,
Adicionou-se iodo (125,4 g) a uma mistura do composto (48,0 g) obtido no Exemplo de Referência 244, cloreto de metileno (580 ml) iodeto de potássio (82,1 g) hidrogenocarbonato de sódio (42,0 g) e água (530 ml), a uma temperatura interna de 5°C, e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois adicionou-se uma solução aquosa IN (800 ml) de tiossulfato de sódio à mistura reaccional, e extractou-se a mistura resultante com cloreto de metileno (1 L, 500 ml) . Lavou-se a camada orgânica resultante com uma solução aquosa (300 ml) de hidrogenocarbonato de sódio, água (500 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se. Recolheram-se por filtração os cristais depositados, lavaram-se com hexano e depois secaram-se para obter o composto do titulo (89,5 g).
P.f. 130-131°C
[a]25D = -41° (c = 1, clorofórmio) . 1H-RMN (CDC13) δ: 1,78-1, 96 (2H, m) , 2,12 (1H, dd, J=16,5Hz, 5,2Hz), 2,35-2,50 (2H, m) , 2,65-2, 70 (1H, m) , 2,80 (1H, d, J=12,2Hz), 4, 45-4,55 (1H, m) , 4, 77-4, 87 (1H, m) .
[Exemplo de Referência 246] (IS,3S,6R)-7-Oxabiciclo[4,1,0]-heptano-3-carboxilato de etilo:
u
Adicionou-se solução aquosa 2N (213 ml) de hidróxido de sódio a uma suspensão em etanol (810 ml) do composto (89,3 g) 201 ΕΡ 1 405 852/PT obtido no Exemplo de Referência 245, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida num banho quente de 35°C, e adicionou-se água (500 ml) ao óleo resultante para conduzir uma extracção com cloreto de metileno (500 ml e 300 ml). Lavou-se o extracto com água (300 ml) e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o óleo resultante por cromatografia em coluna sobre silica-gel (hexano:acetato de etilo = 85:15) para obter o composto do titulo (41,3 g).
[a]25D = -58° (c = 1, clorofórmio). 1H-RMN (CDCls) δ: 1,25 (3H, t, J=7,2Hz), 1,50-1, 70 (2H, m) , 1,71-1,82 (1H, m) , 2, 08-2,28 (4H, m) , 3,16 (2H, s), 4,12 (2H, q, J=7,2Hz).
[Exemplo de Referência 247] (IS,3R,4R)-3-Azido-4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de etilo:
Agitou-se a 76°C durante 13 horas uma mistura do composto (41,0 g) obtido no Exemplo de Referência 246, N, N-dimetilformamida (300 ml), cloreto de amónio (19,3 g) e azida de sódio (23,5 g) . Depois de retirar a matéria insolúvel por filtração, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida sem solidificação, e adicionou-se ao resíduo o produto previamente retirado por filtração, e dissolveu-se a mistura em água (500 ml) . Extractou-se a solução com acetato de etilo (500 ml e 300 ml) , e lavou-se o extracto com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se para obter o composto do título (51,5 g).
[oí] 25d = +8° (c = 1, clorofórmio). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,28 (3H, t, J=7,lHz), 1, 37-1,64 (3H, m) , 1,86-1, 95 (1H, m) , 2,04-2,16 (1H, m) , 2,32-2,41 (1H, m) , 2,44 202 ΕΡ 1 405 852/PT (1Η, s lg), 2,68-2,78 (1H, m), 3,45-3,60 (2H, m), 4,17 (2H, q, J=7,1Hz).
[Exemplo de Referência 248] (IS,3R,4R)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de etilo:
Agitou-se uma mistura do composto (51,2 g) obtido no Exemplo de Referência 247, dicarbonato de di-terc-butilo (68,1 g) , paládio sobre carbono a 5% (5,0 g) e acetato de etilo (1000 ml) durante a noite à temperatura ambiente sob uma pressão de hidrogénio (7 kg/cm2). Purificou-se o óleo obtido por filtração da mistura reaccional e concentração do filtrado, por cromatografia em coluna sobre silica-gel (hexano: acetato de etilo = 4:1 -► 3:1). Cristalizou-se o produto purificado a partir de hexano para obter o composto do titulo (46,9 g). Purificaram-se adicionalmente as águas-mães por cromatografia em coluna sobre silica-gel (clorofórmio:metanol = 100:1) para obter o composto do titulo (6,74 g) .
[a]25D = +25° (c = 1, clorofórmio) . 2H-RMN (CDC13) δ: 1,28 (3H, t, J=7,lHz), 1,38-1,57 (3H, m) , 1,45 (9H, s), 1, 86-1,95 (1H, m) , 2,05-2,17 (1H, m) , 2,29-2,39 (1H, m), 2,61-2,68 (1H, m) , 3,34 (1H, s lg) , 3,39-3,48 (1H, m) , 3,53-3,64 (1H, m) , 4,10-4,24 (2H, m), 4,54 (1H, s lg) .
[Exemplo de Referência 249] (IS,3R,4S)-4-Azido-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclo-hexanocarboxilato de etilo: 203
ΕΡ 1 405 852/PT
Adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (42 ml) gota a gota a uma solução contendo o composto (53,5 g) obtido no Exemplo de Referência 248, cloreto de metileno (500 ml) e trietilamina (130 ml), ao longo de 20 minutos a uma temperatura de -10°C a -15°C. Aqueceu-se a mistura à temperatura ambiente ao longo de 2 horas e agitou-se durante 2 horas. Adicionou-se ácido clorídrico 0,5N (800 ml) gota a gota à mistura reaccional a 0°C para a acidificar, e conduziu-se uma extracção com cloreto de metileno (500 ml e 300 ml). Lavou-se a camada orgânica resultante com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveram-se os cristais assim obtidos em N,N-dimetilformamida (335 ml) , adicionou-se azida de sódio (60,5 g) , e agitou-se a mistura a uma temperatura de 67°C a 75°C durante 16 horas. Depois filtrou-se a mistura reaccional, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para remover 250 ml do solvente por destilação. O resíduo foi combinado com o produto previamente retirado por filtração, e dissolveu-se a mistura em água (500 ml) . Extractou-se a solução com acetato de etilo (1 L e 300 ml), e lavou-se o extracto com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (400 ml e 200 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se. Purificaram-se os cristais assim obtidos por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 4:1) para obter os compostos do título (18,4 g).
[oí]25d = +62° (c = 1, clorofórmio). (15H, s), J=7,1Hz), 1H-RMN (CDC13) δ: 1,26 (3H, t, J=7,lHz), 1,35-2,00 2,60-2,68 (1H, m) , 3,80-3,96 (2H, m) , 4,15 (2H, q, 4,61 (1H, s lg). 204 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 250] Ácido (IS,3R,4S)-4-azido-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclo-hexanocarboxilico:
Adicionaram-se hidróxido de litio (102 mg) e água (5 ml) a uma solução do composto (1,0 g) obtido no Exemplo de Referência 249 em tetra-hidrofurano (25 ml) . Após agitação durante 17 horas, adicionou-se mais hidróxido de litio (50 mg) para agitar a mistura durante 4 horas. Adicionou-se ácido clorídrico IN (6,3 ml) à mistura reaccional para conduzir uma extracção com acetato de etilo. Depois secou-se a camada orgânica resultante, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título (980 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,30-2,20 (6H, m) , 1,45 (9H, s) , 2,70-2,80 (1H, m), 3,94 (2H, s lg), 4,73 (1H, s lg).
[Exemplo de Referência 251] (IR, 2S, 5S)-2-Azido-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
Dissolveu-se o composto (4,77 g) obtido no Exemplo de Referência 250 em cloreto de metileno (150 ml), a que se adicionaram cloridrato de dimetilamina (3,26 g), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (4,60 g), mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (3,24 g) e N-metilmorfolina (8,09 g), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de 205 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional para conduzir uma separação liquida. Secou-se então a camada orgânica resultante, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (metanol:cloreto de metileno = 1:50) para obter o composto do título (4,90 g) . 1H-RMN (CDC13) δ: 1,30-1, 90 (4H, m) , 1,45 (9H, s), 1,97-2,18 (2H, m) , 2, 75-2, 85 (1H, m), 2,92 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,68-3,80 (1H, m), 4,05-4,20 (1H, m), 4,55-4,75 (1H, m).
[Exemplo de Referência 252] N—{(IR,2S,5S)-2-Azido-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexil}-5-metil-4,5, 6, 7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridino-2-carboxamida:
Dissolveu-se o composto (9,13 g) obtido no Exemplo de Referência 251 em cloreto de metileno (100 ml), e adicionou-se uma solução em etanol (100 ml) de ácido clorídrico para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 1 minuto. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo resultante em N,N-dimetilformamida (200 ml). Adicionaram-se à solução o composto (7,75 g) obtido no Exemplo de Referência 10, mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (4,47 g), cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11,2 g) e trietilamina (2,02 ml), e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Adicionaram-se mais composto (2,38 g) obtido no Exemplo de Referência 10 e cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (5,60 g) para agitar a mistura durante 3 dias. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e adicionaram-se cloreto de metileno e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo para conduzir uma separação líquida. Secou-se a camada 206 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se então o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metilenormetanol = 47:3) para obter o composto do título (7,38 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,72-1,97 (4H, m) , 2,10-2,27 (2H, m) , 2,51 (3H, s), 2,77-3,05 (11H, m), 3,68 (1H, d, J=15,4Hz), 3,74 (1H, d, J=15,4Hz) , 3, 86-3, 93 (1H, m) , 4,54-4, 60 (1H, m), 7,25 (1H, d, J=7,6Hz).
[Exemplo de Referência 253] N-{(IR,2S,5S)-2-Amino-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexil}-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridino-2-carboxamida:
Adicionou-se paládio sobre carbono a 10% (6,0 g) a uma solução do composto (9,0 g) obtido no Exemplo de Referência 252 em metanol (300 ml), e agitou-se vigorosamente a mistura à temperatura ambiente durante 11 horas sob uma pressão de hidrogénio de 4 atm. Removeu-se o catalisador por filtração, e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (7,67 g). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,42-1,54 (1H, m) , 1,66-1, 89 (5H, m), 2,30- 2,40 (1H, m) , 2,51 (3H, s), 2,68-3,05 (6H, m), 2,92 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,10-3,18 (1H, m), 3,65-3,77 (2H, m), 4,21-4,28 (1H, m), 7,52 (1H, d, J=6,lHz).
[Exemplo de Referência 254] 2-(4-Fluoroanilino)-2-oxoacetato de metilo: 207 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ Ο composto do título foi obtido a partir de 4-fluoroanilina e cloro-oxoacetato de metilo de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 242. 1H-RMN (CDC13) δ: 3,98 (3H, s), 7,00-7,14 (2H, m) , 7,55-7,68 (2H, m), 8,85 (1H, s lg). MS (ESI) m/z: 198 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 255] 2-(4-Bromoanilino)-2-oxoacetato de metilo:
O composto do título foi obtido a partir de 4- bromoanilina e cloro-oxoacetato de metilo de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 242. 1H-RMN (CDCI3) δ: 3,98 (3H, s), 7,49 (2H, d, J=9,0Hz), 7,55 (2H, d, J=9,0Hz), 8,85 (1H, s lg). MS (FAB)m/z: 258 M+.
[Exemplo de Referência 256] 2-(4-Cloro-2-metilanilino)-2-oxoacetato de metilo: ^cr O composto do título foi obtido a partir de 4-cloro-2-metilanilina e cloro-oxoacetato de metilo de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 242. 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,31 (3H, s), 3,99 (3H, s), 7,15-7,30 (2H, m), 7,98 (1H, d, J=8,8Hz), 8,77 (lH,lg). MS (FAB) m/z: 228 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 257] 2-[(4-Cloro-3-metilanilino)-2-oxoacetato de metilo: 208
ΕΡ 1 405 8 52/PT
Ο composto do título foi obtido a partir de 4-cloro-3-metilanilina e cloro-oxoacetato de metilo de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 242. 1H-RMN(CDC13) δ:2,39 (3H, s), 3,98 (3H, s), 7,33 (1H, d, J=12,5Hz), 7,44 (1H, dd, J=12,5, 2,5Hz), 7,53 (1H, d, J=2,5Hz), 8,81 (1H, s lg). MS(ESI)m/z:228 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 258] 2-(4-Cloro-2-fluoroanilino)-2-oxoacetato de metilo:
O composto do título foi obtido a partir de 4-cloro-2-fluoroanilina e cloro-oxoacetato de metilo de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 242. 1H-RMN (CDCI3) δ: 3,99 (3H, s) , 7,15-7,24 (2H, m) , 8,33 (1H, t, J=8,4Hz), 9,05 (1H, s lg). MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 259] 2-(2,4-Difluoroanilino)-2-oxoacetato de metilo:
O composto do título foi obtido a partir de 2,4-difluoroanilina e cloro-oxoacetato de metilo de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 242. 1H-RMN (CDCI3) δ: 3,99 (3H, s) , 6,87-7, 00 (2H, m) , 8,29-8,38 (1H, m), 8,99 (1H, s lg). 209 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ MS (ESI) m/z: 215 M+.
[Exemplo de Referência 260] 2-(3,4-Difluoroanilino)-2-oxoacetato de metilo:
F
F O 0 composto do título foi obtido a partir de 3,4-difluoroanilina e cloro-oxoacetato de metilo de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 242. 1H-RMN (CDC13) δ: 3,98 (3H, s), 7,10-7,28 (2H, m) , 7,67-7,78 (1H, m), 8,83 (1H, s lg). MS (ESI) m/z: 215 M+.
[Exemplo de Referência 261] 2-Oxo-2-(piridin-4-ilamino)acetato de metilo:
O composto do título foi obtido a partir de 4-aminopiridina e cloro-oxoacetato de metilo de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 242. 1H-RMN (CDCI3) δ: 3,99 (3H, s), 7,58 (2H, dd, J=4,8, 1,6Hz) 8,60 (2H, dd, J=4,8, 1,6Hz), 9,04 (1H, s lg). MS (ESI) m/z: 181 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 262] 2-[(5-Bromopiridin-2-il)amino]-2-oxoacetato de metilo:
210 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ Ο composto do título foi obtido a partir de 2-amino-5-bromopiridina e cloro-oxoacetato de metilo de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 242. 1H-RMN (CDC13) δ: 3,99 (3H, s) , 7,87 (1H, dd, J=8,8, 2,4Hz), 8,19 (1H, d, J=8,8Hz), 8,41 (1H, d, J=2,4Hz), 9,38 (1H, s lg). MS (FAB) m/z: 259 M+.
[Exemplo de Referência 263] 2-[(6-Cloropiridin-3-il)amino]-2-oxoacetato de etilo:
Adicionou-se 5-amino-2-cloropiridina (386 mg) em N,N-dimetilformamida (8 ml), e adicionaram-se 2-etoxi-2-oxoacetato de potássio (469 mg), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (863 mg) e mono-hidrato de 1- hidroxibenzotriazole (203 mg) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 2 dias. Depois removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, adicionaram-se cloreto de metileno e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo para conduzir uma separação líquida, secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro. Depois concentrou-se o solvente sob pressão reduzida, purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obter um resíduo (200 mg) contendo o composto do título. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,43 (3H, t, J=7,2Hz), 4,44 (2H, q, J=7,2Hz), 7,36 (1H, d, J=8,7Hz), 8,24 (1H, dd, J=8,7, 2,7Hz), 8,55 (1H, d, J=2,7Hz), 9,03 (1H, s lg).
[Exemplo de Referência 264] 2-[(6-Cloropiridazin-3-il)amino]-2-oxoacetato de metilo:
211
ΕΡ 1 405 852/PT
Dissolveu-se 3-amino-6-cloropiridazina (516 mg) em piridina (26 ml), e adicionaram-se trietilamina (665 μΐ) e cloro-oxoacetato de metilo (441 μΐ) sucessivamente sob arrefecimento em gelo para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 14 horas. Depois adicionou-se água à mistura reaccional para conduzir uma separação líquida, secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título (748 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 4,03 (3H, s), 7,59 (1H, d, J=9,3Hz), 8,52 (1H, d, J=9,3Hz), 9,88 (1H, s lg). MS (FAB) m/z: 215M+.
[Exemplo de Referência 265] 2-[(5-Clorotiazol-2-il)amino]-2-oxoacetato de metilo:
0 composto do titulo foi obtido a partir de 2-amino-5-clorotiazole e cloro-oxoacetato de metilo de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 242. 1H-RMN (CDCI3) δ: 4,02 (3H, s) , 7,48 (1H, s) , 11,03 (1H, s lg) . MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 266] 2-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetato de litio:
Adicionaram-se água (5,0 ml) e hidróxido de litio (128 mg) a uma solução do composto (1,12 g) obtido no Exemplo de Referência 243 em tetra-hidrofurano (20 ml) à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura durante 5 horas. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, adicionou-se hexano (30 ml) aos sólidos brancos resultantes, e agitou-se a 212 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ mistura durante 30 minutos. Recolheram-se os sólidos por filtração e depois secaram-se para obter o composto do titulo (1,02 g). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 7,90 (1H, dd, J=8,9, 2,6Hz), 8,12 (1H, d, J=8,9Hz), 8,34 (1H, d, J=2,6Hz), 10,18 (1H, s).
[Exemplo de Referência 267] 2-(4-Cloroanilino)acetato de etilo:
Dissolveu-se 4-cloroanilina (2,0 g) em acetonitrilo (20 ml), e adicionaram-se bromoacetato de etilo (2,1 g) e carbonato de potássio (2,2 g) para agitar a mistura a 60°C durante 2 dias. Filtrou-se a mistura reaccional através de uma almofada de Celite, e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:clorofórmio = 2:1) para obter o composto do titulo (2,3 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,30 (3H, t, J=7,3Hz), 3,86 (2H, s), 4,24 (2H, q, J=7,3Hz), 4, 26-4,35 (1H, m) , 6,53 (2H, dd, J=6,6, 2,2Hz), 7,14 (2H, dd, J=6,6, 2,2Hz).
[Exemplo de Referência 268] 2-(4-Cloro-2-fluoroanilino)acetato de etilo:
O composto do título foi obtido a partir de 4-cloro-2-fluoroanilina e bromoacetato de etilo de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 267. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,29 (3H, t, J=7,3Hz), 3,91 (2H, s), 4,22 (2H, q, J=7,3Hz) , 4,42-4,51 (1H, m) , 6,49 (1H, t, J=8,8Hz), 6,98 (1H, dt, J=8,8, 2,5Hz), 7,01 (1H, dd, J=ll,3, 2,5Hz). 213 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 269] 2-[((IS,2R,4S)-4-[(Dimetilamino)carbonil]-2-{[ (5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]aminojciclo-hexil)amino]-2-oxoacetato de etilo:
Dissolveu-se o composto (1,5 g) obtido no Exemplo de Referência 253 em N,N-dimetilformamida (15 ml), e adicionaram-se 2-etoxi-2-oxoacetato de potássio (962 mg), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,18 g) e mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (227 mg) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 14 horas. Depois removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, adicionaram-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e cloreto de metileno ao resíduo para conduzir uma separação líquida. Secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro. Depois removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno:metanol = 47:3) para obter o composto do titulo (1,13 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,37 (3H, t, J=7,lHz), 1,55-2,15 (6H, m) , 2,52 (3H , s) , 2, 77-2, 89 (3H, m) , 2,9 4 (5H , s ig), 3, 06 (3H, s) , 3,71 (1H, d, J=15 ,5Hz), 3,73 (1H, d, J= = 15, 5Hz) , 4, ,06-4,13 (1H, m) , 4,32 (2H, q, J=7,1Hz), 4,60- -4,63 (1H, r m) , 7, 39 (1H, d, J=8,3Hz), 7 , 83 (1H, d, J=7,6Hz ) · MS (ESI) m/ z : 46 6 (M+H)+. 214 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 270] 2-[((IS, 2R, 4S)-4-[(Dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]aminojciclo-hexil)amino]-2-oxoacetato de litio:
Dissolveu-se o composto (1,13 g) obtido no Exemplo de Referência 269 em tetra-hidrofurano (20 ml), metanol (10 ml) e água (10 ml), e adicionou-se hidróxido de litio (58 mg) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do titulo (1,10 g) . 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,41-1,73 (4H, m), 2,00-2,07 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2, 74-2, 99 (11H, m), 3,67 (2H, s), 3, 82-3, 88 (1H, m) , 4,28-4,30 (1H, m), 8,66-8,70 (2H, m).
[Exemplo de Referência 271] N—{(IR,2S,5S)-2-Azido-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexil}-5-metil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazolo-2-carboxamida:
0 composto do titulo foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 293 e do composto obtido no Exemplo de Referência 251 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 252. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,73-1,87 (4H, m) , 2,11-2,20 (2H, m) , 2,67 (3H, s), 2,85-2,90 (1H, m), 2,93 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,90-4,10 (5H, m), 4,57-4,62 (1H, m), 7,20-7,22 (1H, m). 215
ΕΡ 1 405 852/PT MS (FAB) m/z: 378 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 272] N—{(IR,2S,5S)-2-Amino-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexil}-5-metil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazolo-2-carboxamida:
NH„ O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 271 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 253. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,67-1,97 (6H, m) , 2,36-2,40 (1H, m), 2,67 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,00 (3H, s) , 3,07-3,18 (1H, m), 3,92- 3,95 (2H, m), 4,02-4,06 (2H, m) , 4, 23-4,26 (1H, m) , 7,50-7,52 (1H, m).
[Exemplo de Referência 273] 5-Cloro-4-fluoro-indolo-2-carboxilato de metilo:
Adicionou-se etanol (100 ml) a hidreto de sódio (teor: 60%, 4, 7 g) a 0°C sob uma atmosfera de árgon, e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Depois adicionou-se 2-nitropropano (11 ml) à mistura reaccional para agitar a mistura durante 10 minutos, adicionou-se 1-(bromometil)-3-cloro-2-fluorobenzeno (10 g) para agitar a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3,5 horas. Removeu-se o precipitado por filtração, e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a partição em éter dietílico e água, e lavou-se a camada orgânica sucessivamente com uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação 216 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilo:hexano = 3:7) para obter 3-cloro-2-fluorobenzaldeído em bruto (5,5 g) na forma de um óleo amarelo pálido. Adicionou-se metanol (20 ml) a hidreto de sódio (teor: 60%, 1,6 g) a 0°C sob uma atmosfera de árgon, e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional a -20°C, e adicionaram-se o 3-cloro-2-fluorobenzaldeído em bruto (5,5 g) e uma solução de 2-azidoacetato de metilo (5,0 g) em metanol (10 ml) em 20 minutos. Aumentou-se a temperatura da mistura reaccional para 0°C, e após agitação da mistura durante 2,5 horas, adicionou-se-lhe água (40 ml). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, extractou-se o resíduo com um solvente misto de cloreto de metileno e acetato de etilo. Lavou-se o extracto com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (tolueno:hexano = 3:17) para obter 2-azido-3-[(3-cloro-2-fluoro)fenil]acrilato de metilo em bruto (2,6 g) . Dissolveu-se este produto em xileno (50 ml), e agitou-se a solução a uma temperatura de 130°C a 140°C durante 3 horas. Concentrou-se a mistura reaccional, e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno) e depois cristalizou-se em éter dietílico-hexano para obter o composto do título (440 mg). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 4,08 (3H, s), 7,20 (1H, s), 7,31-7,38 (2H, m). MS (FAB) m/z: 228 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 274] Ácido 5-cloro-4-fluoro-indolo-2-carboxilico:
Dissolveu-se o composto (440 mg) obtido no Exemplo de Referência 273 em tetra-hidrofurano (10 ml), adicionou-se uma solução aquosa (5 ml) de hidróxido de lítio (160 mg), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. 217 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Depois adicionou-se mais da solução aquosa (5 ml) de hidróxido de litio (240 mg) à mistura reaccional, e agitou-se a mistura durante mais 1 hora, e concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida. Neutralizou-se o resíduo com ácido clorídrico IN e extractou-se 3 vezes com acetato de etilo. Combinaram-se as camadas orgânicas resultantes, lavaram-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título (390 mg). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 6,79 (1H, s), 7,16-7,26 (2H, m) . MS (FAB) m/z: 214 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 275] l-Benzil-5-cloro-indolo-2-carboxilato de etilo:
COO Et Ph
Dissolveu-se 5-cloro-indolo-2-carboxilato de etilo (1,4 g) em N,N-dimetilformamida (30 ml), e adicionaram-se carbonato de potássio (2,9 g) e cloreto de benzilo (2,4 ml). Aqueceu-se a mistura e agitou-se durante 1,5 horas num banho quente controlado a 100°C. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e verteu-se o resíduo sobre água gelada e extractou-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica resultante com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilo:hexano = 1:19) e cristalizou-se em éter dietílico-hexano para obter o composto do título (1,6 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,36 (3H, t, J=7,lHz), 4,33 (2H, q, J=7,1Hz), 5,83 (2H, s), 7, 00-7, 02 (2H, d), 7, 20-7,38 (6H, m) , 7,67 (1H, d, J=1,7Hz). 218 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 276] l-Benzil-5-cloro-3-fluoro-indolo-2-carboxilato de etilo:
F
^—Ph
Adicionou-se triflato de 1-fluoro-2,6-dicloropiridinio (4,4 g) a uma solução em cloreto de metileno (30 ml) do composto (2,2 g) obtido no Exemplo de Referência 275, e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 3 dias. Submeteu-se a mistura reaccional a partição em acetato de etilo e água, e extractou-se a camada da água com acetato de etilo. Combinaram-se as camadas orgânicas resultantes, lavaram-se sucessivamente com ácido clorídrico IN, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secaram-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilorhexano = 1:24) para obter o composto do título em bruto (2,8 g) . Purificou-se uma parte deste produto por cromatografia em camada fina preparativa sobre sílica-gel para obter o composto do título. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,25 (3H, t, J=7,lHz), 4,29 (2H, q, J=7,1Hz), 5,77 (2H, s), 6,97-6,99 (2H, m), 7,18-7,28 (3H, m), 7,39 (1H, dd, J=9,0, 2,1Hz), 7,69 (1H, dd, J=9,0, 2,1Hz), 7,78 (1H, d, J=2,1Hz).
[Exemplo de Referência 277] 5-Cloro-3-fluoro-indolo-2-carboxilato de etilo:
F
Dissolveu-se o composto em bruto (1,4 g) obtido no Exemplo de Referência 276 em anisole (30 ml), e adicionou-se cloreto de alumínio (2,9 g) em porções à solução sob arrefecimento em gelo. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 30 minutos, e adicionou-se mais 219 ΕΡ 1 405 852/PT cloreto de alumínio (2,9 g) para agitar a mistura durante 18 horas. Adicionou-se cloreto de alumínio (8,0 g) à mistura reaccional, e agitou-se a mistura durante 5 horas, a que se adicionou água. Extractou-se a mistura reaccional com acetato de etilo, combinaram-se as camadas orgânicas resultantes, lavaram-se sucessivamente com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secaram-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno) para obter o composto do título (470 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,43 (3H, t, J=7,2Hz), 4,45 (2H, q, J=7,2Hz), 7,25-7,31 (2H, m), 7,66 (1H, d, J=0,73Hz), 8,53 (1H, s lg) . MS (FAB) m/z: 242 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 278] Ácido 5-cloro-3-fluoro-indolo-2-carboxilico:
F
0 composto do titulo foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 277 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 274. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 7,31 (1H, dd, J=8,8, 1,9Hz), 7,42 (1H, dd, J=8,8, 1,9Hz), 7,70 (1H, d, J=l,9Hz), 11,78 (1H, s) MS (FAB) m/z: 214 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 279] (IR,2S,5S)-{[(5-Cloro-3-fluoro-indol-2-il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
220 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ Ο composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 144 e do composto obtido no Exemplo de Referência 278 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 97. 1H-RMN (CDCls) δ: 1,45 (9H, s), 1,73-2,11 (6H, m) , 2,65 (1H, s lg), 2,96 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,20 (1H, s lg), 4,28 (1H, s lg), 4,78 (lH,lg) , 7,23-7,30 (3H, m) , 7,58 (1H, s), 9,03 (1H, s) . MS (FAB) m/z: 481 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 280] 3-Bromo-5-cloro-indolo-2-carboxilato de etilo:
Br
H
Adicionou-se N-bromossuccinimida (440 mg) a uma solução de 5-cloro-indolo-2-carboxilato de etilo (500 mg) em N,N-dimetilformamida (10 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a partição em acetato de etilo e água, e extractou-se a camada da água com acetato de etilo. Combinaram-se as camadas orgânicas resultantes, lavaram-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secaram-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilorhexano = 1:9), e lavou-se o pó branco assim obtido com hexano para obter o composto do título (680 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1, 42-1, 48 (3H, m) , 4, 43-4, 49 (2H, m) , 7,30- 7,32 (2H, m), 7,65 (1H, d, J=0,74Hz), 9,11 (1H, s) MS (FAB) m/z: 303 (M+H)+. 221 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 281] Ácido 3-bromo-5-cloro-indolo-2-carboxílico:
Br Cl
COOH 0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 280 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 274. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 7,35 (1H, dd, J=8,8, 2,0Hz), 7,48-7,53 (2H, m), 12,33 (1H, s) MS (FAB) m/z: 275 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 282] (IR,2S, 5S)-2-{[(3-Bromo-5-cloro-indol-2-il)carbonil]amino}-5-(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 144 e do composto obtido no Exemplo de Referência 281 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 97. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,42 (9H, s), 1,58-2,17 (6H, m) , 2,70 (1H, s lg), 2,96 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,23-4,28 (2H, m) . 4,83 (1H,lg), 7,34-7,41 (3H, m), 7,52 (1H, s), 9,76 (1H, s). MS (FAB) m/z: 542 (M+H)+. 222 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 283] 3-Cloro-5-fluoro-indolo-2-carboxilato de etilo: FXX^ooe
Cl
Dissolveu-se 5-fluoro-indolo-2-carboxilato de etilo (2,0 g) em N,N-dimetilformamida (20 ml), e adicionou-se uma solução de N-clorossuccinimida (1,4 g) em N,N-dimetilformamida (10 ml) gota a gota à solução sob arrefecimento em gelo. Agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 18 horas, e diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se então a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre silica-gel (hexano:acetato de etilo = 5:1) para obter o composto do titulo (1,9 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,45 (3H, t, J=7,4Hz), 4,46 (2H, q,
[Exemplo de Referência 284] Ácido 3-cloro-5-fluoro-indolo-2-carboxilico:
Cl
O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 283 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 274. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 7,20 (1H, dt, J=8,8, 2,4Hz), 7,31 (1H, dd,
223 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 285] 5-Cloro-3-formilindolo-2-carboxilato de etilo: CHO Cl
Depois de adicionar oxicloreto de fósforo (2,0 ml) a N-metilformanilida (2,9 g) , e agitar a mistura durante 15 minutos, adicionaram-se 1,2-dicloroetano (50 ml) e 5-cloro-indolo-2-carboxilato de etilo (4,0 g) , e aqueceu-se a mistura resultante sob refluxo durante 1 hora. Verteu-se a mistura reaccional sobre uma solução aquosa (28 ml) de acetato de sódio (14 g) sob arrefecimento em gelo. Após agitação durante 18 horas, recolheu-se a matéria insolúvel por filtração. Lavou-se este produto sucessivamente com água e éter dietílico para obter o composto do titulo (3,56 g). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,38 (3H, t, J=7,lHz), 4,44 (2H, q, J=7,1Hz), 7,38 (1H, dd, J=8,0, 1,4Hz), 7,56 (1H, d, J=8,0Hz), 8,19 (1H, d, J=1,4Hz), 10,53 (1H, s).
[Exemplo de Referência 286] Ácido 5-cloro-3-formilindolo-2-carboxílico:
CHO
Dissolveu-se o composto (1,0 g) obtido no Exemplo de
Referência 285 em etanol (10 ml) , e adicionou-se uma solução aquosa IN (10 ml) de hidróxido de sódio gota a gota para agitar a mistura a 50°C durante 2 horas. Adicionou-se ácido clorídrico IN (11 ml) à mistura reaccional, agitou-se a mistura resultante, e recolheu-se a matéria insolúvel por filtração para obter o composto do título (0,86 g). 1H-RMN (DMS0-d6) δ: 7,39 (1H, d, J=8,0Hz), 7,55 (1H, d, J=8,0Hz), 8,20 (1H, s), 10,58 (1H, s), 12,90 (lH,lg). 224 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 287] Ácido 5-cloro-2-etoxicarbonilindolo-3-carboxílico:
COOH
Dissolveram-se o composto (1,5 g) obtido no Exemplo de Referência 286 e ácido sulfâmico (1,7 g) em terc-butanol (30 ml)-água (30 ml), e adicionou-se clorito de sódio (1,6 g) para agitar a mistura durante 8 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com água e extractou-se com acetato de etilo, e lavou-se o extracto sucessivamente com ácido clorídrico IN e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e recristalizou-se o resíduo num solvente misto de éter isopropílico e hexano para obter o composto do título (0,7 g). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,34 (3H, t, J=7,lHz), 4,38 (2H, q, J=7,1Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,0, 1,4Hz), 7,52 (1H, d, J=8,0Hz), 7,97 (1H, d, J=1,4Hz), 12,75 (lH,lg).
[Exemplo de Referência 288] 5-Cloro-3-[(dimetilamino)carbonil]indolo-2-carboxilato de etilo: C0NMe2
aTYV-C°OB ν-'-Η
Dissolveu-se o composto (0,7 g) obtido no Exemplo de Referência 287 em N,N-dimetilformamida (10 ml), e adicionaram-se cloridrato de dimetilamina (0,26 g) , mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (0,43 g) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,0 g) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 2 dias. Depois diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se com ácido clorídrico IN, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e secou-se a camada orgânica 225 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ resultante sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e recristalizou-se o resíduo num solvente misto de éter isopropílico e hexano para obter o composto do título (0,6 g). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,29 (3H, t, J=7,lHz), 2,78 (3H, s), 3,04 (3H, s), 4,30 (2H, q, J=7,lHz), 7,31 (1H, dd, J=8,0, 1,4Hz), 7,45 (1H, d, J=1,4Hz), 7,48 (1H, d, J=8,0Hz), 12,29 (1H, s) .
[Exemplo de Referência 289] Ácido 5-cloro-3-[(dimetilamino)carbonil]indolo-2-carboxílico:
H O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 288 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 286. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 2,91 (6H, s) , 7,29 (1H, d, J=8,0Hz), 7,44 (1H, d, J=8,0Hz), 7,47 (1H, s), 12,16 (1H, s).
[Exemplo de Referência 290] 5-(Fenilsulfonil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazole:
Dissolveram-se benzenossulfonamida (638 mg) e 4,5-bis(bromometil)tiazole (M. AI. Hariri, O. Galley, F. Pautet, H. Fillion, Eur. J. Org. Chem., 1998, 593-594.) (1, 10 g) em N,N-dimetilformamida (10 ml), adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo, 357 mg) de uma só vez, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionaram-se água e cloreto de metileno para conduzir uma separação líquida. Depois secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, removeu-se o solvente por destilação, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno:acetato de etilo = 9:1) para obter o composto do título (137 mg). 226 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 1H-RMN (CDC13) δ: 4, 60-4, 63 (2Η, m) , 4, 70-4, 73 (2Η, m) , 7,52- 7,64 (3Η, m) , 7, 88-7, 92 (2Η, m) , 8,71 (1Η, s) . MS (FAB) m/z: 267 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 291]
Dibromidrato de 5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazole: ríJ HN^/ "Ίϊ
Aqueceu-se uma mistura do composto (800 mg) obtido no Exemplo de Referência 290, fenol (800 μΐ) e ácido bromidrico a 47% (5,00 ml) sob refluxo durante 2 horas. Após a mistura reaccional ter arrefecido para temperatura ambiente, adicionaram-se acetato de etilo e água para conduzir uma separação liquida. Concentrou-se a camada da água resultante sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etilo ao residuo, e recolheu-se o precipitado por filtração para obter o composto do titulo (521 mg). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 4,42 (2H, s lg) , 4,56 (2H, s lg) , 9,14 (1H, s) . MS (FAB) m/z: 127 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 292] 5-Metil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazole: O composto do titulo foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 291 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 9. 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,67 (3H, s) , 3,95-3, 99 (2H, m) , 4,01-4,05 (2H, m), 8,69 (1H, s). MS (ESI) m/z: 141 (M+H)+. 227 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 293] 5-Metil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazolo-2-carboxilato de lítio:
O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 292 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 5. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,52 (3H, s) , 3,73 (2H, t, J=3,2Hz), 3,87 (2H, t, J=3,2Hz) .
[Exemplo de Referência 294] (IR,2S, 5S)-2-[(6-Cloro-2-naftoil)amino]-5-[(dimetilamino)-carbonil]ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 144 e ácido 6-cloronaftaleno-2-carboxílico (Eur. J. Chem-Chim. Ther., 1984, Vol. 19, pp. 205-214) de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 97. 1H-RMN (CDCls) δ: 1, 30-2, 00 (15H, m) , 2,60-2,80 (1H, m), 2,96 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4, 00-4, 20 (1H, m) , 4, 20-4, 30 (1H, m) , 4,75-4,95 (1H, m), 7,44 (1H, d, J=9,0Hz), 7,70-7,95 (5H, m), 8,31 (1H, s). MS (FAB) m/z: 474 (M+H)+. 228 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 295] (E)-3-(Morfolin-4-il)-2-acrilato de etilo:
Dissolveu-se propionato de etilo (2,0 ml) em cloreto de metileno (20 ml), e adicionou-se morfolina (1,70 ml) gota a gota sob arrefecimento em gelo. Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna sobre silica-gel (cloreto de metileno:metanol = 20:1) para obter o composto do titulo (3,72 g) . 1H-RMN (CDC13) δ: 1,26 (3H, t, J=7,lHz), 3,21 (4H, t, J=5,1Hz) , 3,71 (4H, t, J=5,lHz), 4,14 (2H, q, J=7,lHz), 4,70 (1H, d, J=13,4Hz), 7,36 (1H, d, J=13,4Hz). MS (FAB) m/z: 186 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 296]
Tetrafluoroborato de 3-clorobenzenodiazónio:
+ z BFa-
Dissolveu-se 3-cloroanilina (2,0 g) num solvente misto de água (30 ml) e ácido clorídrico concentrado (3,5 ml), e adicionou-se nitrito de sódio (1,30 g) sob arrefecimento em gelo para agitar a mistura durante 10 minutos. Depois adicionaram-se ácido clorídrico concentrado (5,3 ml) e tetrafluoroborato de sódio (6,90 g) à mistura reaccional para agitar a mistura durante 30 minutos sob arrefecimento em gelo, recolheu-se o precipitado por filtração e lavou-se com água, metanol e éter dietílico para obter o composto do título (2,63 g). Utilizou-se este composto na reacção seguinte conforme estava. 229 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 297] 7-Clorocinolino-3-carboxilato de etilo:
COOEt
Dissolveu-se o composto (1,45 g) obtido no Exemplo de Referência 295 em acetonitrilo (100 ml), e adicionou-se o composto (1,73 g) obtido no Exemplo de Referência 296. Depois agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora, e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 7 dias. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno -* cloreto de metileno: acetato de etilo = 10:1, depois, hexano: acetato de etilo = 4:1 -» 1:1) para obter o composto do título (0,25 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,53 (3H, t, J=7,lHz), 4,62 (2H, q, J=7,1Hz), 7,80 (1H, dd, J=8,8, 2,0Hz), 7,95 (1H, d, J=8,8Hz), 8,64 (1H, s), 8,68 (1H, d, J=2,0Hz).
[Exemplo de Referência 298] Ácido 7-clorocinolino-3-carboxílico:
O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 297 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 286. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 8,02 (1H, dd, J=8,8, 2,0Hz), 8,34 (1H, d, J=8,8Hz), 8,70 (1H, s), 8,90 (1H, s) . MS (FAB) m/z: 209 (M+H)+. 230 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 299] (IR,2S,5S)—2—{[(7-Clorocinolin-3-il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 144 e do composto obtido no Exemplo de Referência 298 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 97. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,36 (9H, s), 1, 80-2,20 (5H, m) , 2,72 (1H, m) , 2,96 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,49 (1H, d, J=3,7Hz), 4,30-4,45 (2H, m) , 4,87 (lH,lg), 7,77 (1H, dd, J=8,8, 2,0Hz), 7,96 (1H, d, J=8,8Hz), 8,59 (2H,lg), 8,72 (1H, s). MS (FAB) m/z: 476 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 300] (IR,2S, 5S)-2-{[(5-Cloro-lH-benzimidazol-2-il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
Adicionou-se paládio sobre carbono a 10% (50 mg) a uma solução do composto (235 mg) obtido no Exemplo de Referência 143 em tetra-hidrofurano (5,0 ml), e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio. A uma solução do produto obtido por filtração da mistura reaccional e concentração do filtrado e de ácido 5-clorobenzimidazolo-2-carboxílico (Buli. Chem. Soc. 231
ΕΡ 1 405 852/PT
Jpn., Vol. 62, p. 2668, 1989) (165 mg) em N,N-dimetilformamida (5,0 ml) adicionaram-se mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (100 mg) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (171 mg) à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura durante 4 dias. Após concentração da mistura reaccional, adicionaram-se cloreto de metileno, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água para conduzir uma separação liquida, e extractou-se a camada da água resultante com cloreto de metileno. Depois combinaram-se as camadas orgânicas resultantes e secou-se sobre sulfato de sódio anidro, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno:metanol = 10:1) para obter o composto do título (250 mg). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,01-2,00 (6H, m) , 1,34 (9H, s), 2,79 (3H, s), 2, 80-2, 95 (1H, m) , 2,98 (3H, s), 3,89-4, 06 (2H, m) , 7,08 (1H, d, J=6,6Hz), 7,31 (1H, d, J=8,5Hz), 7,62 (2H, s lg) , 8,47 (1H, d, J=8,5Hz), 13,46 (1H, s lg). MS (ESI) m/z: 466 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 301] 3-(4-Fluorofenil)-2-{[(4-metilfenil)sulfonil]aminojpropionato de metilo:
Dissolveram-se 2-amino-3-(4-fluorofenil)propionato de metilo (2,01 g) , cloreto de p-toluenossulfonilo (2,25 g) e 4-dimetilaminopiridina (309 mg) em clorofórmio (30 ml), e adicionou-se piridina (3,0 ml) para aquecer a mistura sob refluxo durante 4,5 horas. Adicionou-se mais cloreto de p-toluenossulfonilo (2,20 g), e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 3,5 horas. Verteu-se a mistura reaccional sobre gelo e ácido clorídrico IN (17 ml) para conduzir uma separação liquida. Lavou-se a camada orgânica resultante sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre 232 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 9:1 -> 2:1) para obter o composto do título (2,89 g). XH-RMN (CDC13) δ: 2,41 (3H, s) , 2,90-3,10 (2H, m) , 3,51 (3H, s), 4,10-4,20 (1H, m), 5,04 (1H, d, J=9,0Hz), 6,85-6,95 (2H, m) , 7,00-7,10 (2H, m) , 7, 20-7, 30 (2H, m) , 7, 60-7, 70 (2H, m) . MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 302] 7-Fluoro-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolino-3-carboxilato de metilo:
Dissolveram-se o composto (1,50 g) obtido no Exemplo de Referência 301 e paraformaldeído (207 mg) em clorofórmio (40 ml), e purgou-se o sistema com árgon. Adicionou-se então complexo trifluoroborano-éter dietílico (1,20 ml), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 7,5 horas. Verteu-se a mistura reaccional sobre gelo e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio para conduzir uma separação líquida. Secou-se então a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obter o composto do título (1,45 g). 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,42 (3H, s) , 3,15 (2H, d, J=3,9Hz), 3,46 (3H, s), 4,45 (1H, d, J=15,9Hz), 4,69 (1H, d, J=15,9Hz), 5,01 (1H, t, J=4,4Hz), 6, 70-6, 80 (1H, m) , 6,80-6, 90 (1H, m), 7,00- 7,10 (1H, m), 7,29 (2H, d, J=8,lHz), 7,72 (2H, d, J=8,3Hz). MS (ESI) m/z: 364 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 303] 7-Fluoro-isoquinolino-3-carboxilato de metilo:
COOMe 233 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Dissolveu-se ο composto (1,45 g) obtido no Exemplo de Referência 302 em N,N-dimetilformamida (40 ml). Introduziu-se oxigénio nesta solução, e agitou-se a solução a 100°C durante 3,5 horas. Após concentração da mistura reaccional sob pressão reduzida, adicionaram-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e cloreto de metileno ao resíduo para conduzir uma separação líquida, lavou-se a camada orgânica resultante sucessivamente com uma solução aquosa a 10% de ácido cítrico e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obter o composto do título (0,59 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 4,07 (3H, s), 7, 55-7, 65 (1H, m) , 7,65-7,75 (1H, m), 8,00-8,05 (1H, m), 8,61 (1H, s), 9,30 (1H, s). MS (ESI) m/z: 206 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 304]
Cloridrato de 7-fluoro-isoquinolino-3-carboxílico:
Dissolveu-se o composto (1,45 g) obtido no Exemplo de Referência 303 em ácido clorídrico concentrado (18 ml), e aqueceu-se a solução sob refluxo durante 2,5 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, e recolheram-se os cristais por filtração, lavaram-se com água e depois secaram-se para obter o composto do título (0,46 g). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 7, 90-8, 00 (1H, m) , 8,15-8,25 (1H, m) , 8,40-8,50 (1H, m), 8,82 (1H, s), 9,55 (1H, s). MS (FAB) m/z: 192 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 305] 7-Cloro-2H-cromeno-3-carboxilato de etilo:
234 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Dissolveu-se 4-cloro-2-hidroxibenzaldeído (Acta. Chem. Scand., Vol. 53, p. 258, 1999) (510 mg) em tetra-hidrofurano (40 ml), adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo, 157 mg), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se solução em tetra-hidrofurano (10 ml) de 2-dietilfosfonoacrilato de etilo (J. Org. Chem., Vol. 43, P. 1256, 1978) (769 mg) à mistura reaccional, e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 horas e depois aqueceu-se durante a noite sob refluxo. Após a mistura reaccional ter arrefecido para a temperatura ambiente, adicionaram-se água e éter dietilico para conduzir uma separação liquida. Depois secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 10:1) para obter o composto do título (247 mg). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,33 (3H, t, J=7,lHz), 4,27 (2H, q, J=7,1Hz) , 4,99 (2H, d, J=l,2Hz), 6,85 (1H, d, J=l,2Hz), 6,89 (1H, dd, J=8, 1, 2, 0HZ) , 7,04 (1H, d, J=8,lHz), 7,38 (1H, d, J=l,0Hz). MS (EI) m/z: 238 (M+) .
[Exemplo de Referência 306] Ácido 7-cloro-2H-cromeno-3-carboxílico:
Cl
COOH 0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 305 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 274. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 4,92 (1H, d, J=2,0Hz), 6,95 (1H, d, J=2,0Hz), 7,01 (1H, dd, J=8,l, 2,2Hz), 7,35 (1H, d, J=8,lHz), 7,44 (1H, s). MS (EI) m/z: 210 M+. 235
ΕΡ 1 405 852/PT
[Exemplo de Referência 307] (IR,2S,5S)-2-{[(E)-3-(4-Clorofenil)-2-propenoíl]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
O 0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 144 e ácido 4-clorocinâmico de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 97. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,30-1,55 (3H, m) , 1,48 (9H, s), 1,60-2,30 (4H, m) , 2,57-2, 70 (1H, m) , 2,95 (3H, s) , 3,06 (3H, s) , 4,01 (1H, s lg), 4,10-4,20 (1H, m) , 4,78 (1H, s lg) , 6,30 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,02 (1H, s), 7,31 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,52 (1H, d, J=15,6 Hz). MS (ESI)m/z: 450 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 308] 6-Cloro-4-oxo-l,4-di-hidroquinolino-2-carboxilato de metilo:
O
Adicionou-se acetilenodicarboxilato de dimetilo (13,5 ml) a uma solução de 4-cloroanilina (12,76 g) em metanol (150 ml), e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 8 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em éter difenílico (70 ml), e aqueceu-se a solução sob refluxo a 240°C durante 4 horas. Após arrefecimento da mistura reaccional, adicionou-se um solvente misto de hexano e éter dietilico, e recolheram-se por filtração os cristais depositados e lavaram-se para obter o composto do titulo (11,09 g). 236 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 1H-RMN (DMSO-de) δ: 3,97 (3Η, s), 7,76 (1Η, dd, J=9,0, 2,5Hz), 7, 90-8, 05 (2H, m) , 12,28 (1H, s lg) . MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 309] Ácido 6-cloro-4-oxo-l,4-di-hidroquinolino-2-carboxilico:
0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 308 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 286. ^-RMN (DMSO-de) δ: 6, 90-7, 05 (1H, m) , 7, 90-8,05 (2H, m) , 10,10-10,30 (1H, m) , 12,13 (1H, s lg) . MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 310] (IR,2S,5S)-2-{[(5-Cloro-indol-2-il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
Adicionaram-se água (10 ml) e hidróxido de lítio (263 mg) a uma solução do composto (5,00 g) obtido no Exemplo de Referência 97 em tetra-hidrofurano (40 ml), e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura reaccional, concentrou-se o filtrado, e adicionaram-se mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (1,75 g) , cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3,32 g) e diisopropiletilamina (11,3 ml) a uma solução do resíduo resultante e cloridrato de dimetilamina (1,85 g) em N, N-dimetilformamida (100 ml) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura resultante durante 2 dias. Após concentração da 237 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ mistura reaccional, adicionaram-se cloreto de metileno, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água para conduzir uma separação liquida. Extractou-se a camada da água resultante com cloreto de metileno. Combinaram-se as camadas orgânicas e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se depois o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno: acetona = 2:1 -> 1:1) para obter o composto do título (4,59 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1, 60-1, 76 (2H, m) , 1,73 (9H, s), 1,76-1,87 (1H, m) , 1,93 (1H, s lg) , 2,14 (1H, s lg) , 2,28 (1H, s lg) , 2,65 (1H, s lg), 2,95 (3H, s), 3,05 (3H, s), 4,01 (1H, s lg) , 4,21 (1H, s lg), 4,84 (1H, s lg) , 6,81 (1H, s lg) , 7,20 (1H, dd, J=8, 8, 1, 9Hz) , 7,36 (1H, d, J=8,8Hz), 7,59 (1H, s lg) , 8,02 (1H, s lg), 10,06 (1H, s lg). MS (FAB) m/z: 465 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 311] (IR,2S,5S)-2-{[(5-Fluoro-indol-2-il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
1) Obteve-se (IS,3R,4S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-{[(5-fluoro-indol-2-il)carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxilato de etilo a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 96 e ácido 5-fluoro-indolo-2-carboxilico de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 91. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,26 (3H, t, J=7,lHz), 1,52 (9H, s), 1,67- 2,41 (7H, m) , 3,97 (1H, s lg) , 4,15 (2H, q, J=7,lHz), 4,08-4,22 (1H, m) , 6,83 (1H, s), 7, 00-7, 05 (1H, m) , 7,32-7,36 (1H, m), 8,02 (1H, s), 9,51 (1H, s). MS (FAB) m/z: 448 (M+H)+. 238 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 2) Ο composto do título foi obtido a partir do composto obtido acima de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 310. -RMN í (CDC13) \—1 l/O 52 (9 H , s) , 1,57-1, 79 (2H, , m) , 1,79- -2,00 (2H, : m) , 2, 14 (1H, s lg) , 2,31 (1H, s lg), 2, , 65 (1H, s ig), 2, 95 (3H, S) , 3,07 (3H, s ) , 4, 02 (1H, s lg), 4,1 7-4,25 (1H, m) , 4 , 80 (1H, s lg) , 6,82 (1H, s lg) , 7, 02 ( ;ih, a c+ > C-| II = 2,3, 9, 0Hz) ' , 7 ,24 (1H, s ' ig), 7,35 (1H, dd , J=9,C >, 4 ,3Hz), 7, 91 (1H, s lg), 9,49 (1H, s lg). MS (FAB) m/z: 447 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 312] 2-Amino-6,6-dimetil-6,7-di-hidrotiazolo[4,5-c]piridino-5(4H)-carboxilato de etilo:
Após suspender cianeto de cobre (I) (918 mg) em tetra-hidrofurano (50 ml) sob uma atmosfera de árgon, e arrefecer a suspensão a -20°C, adicionou-se n-butil-lítio (solução 1,56 N em hexano, 6,41 ml) gota a gota ao longo de 5 minutos, e agitou-se a mistura a -20°C durante 30 minutos. Após a mistura reaccional ter arrefecido para -50°C, adicionou-se hidreto de diisobutilalumínio (solução 1,00 M em hexano) gota a gota ao longo de 20 minutos, e agitou-se a mistura a -50°C durante 1 hora. Adicionou-se solução de 2,2-dimetil-5-oxo-5,6-di-hidro-2H-piridino-l-carboxilato de etilo (Helv. Chim. Acta, Vol. 81, p. 303, 1998) (986 mg) em tetra-hidrofurano (5 ml) gota a gota à mistura reaccional ao longo de 5 minutos, e agitou-se a mistura a -50°C durante 2 horas. Após aumentar a temperatura da mistura reaccional para -20°, adicionou-se bromo (4,90 ml) de uma só vez, e agitou-se a mistura a -20°C durante 30 minutos. Adicionaram-se água e acetato de etilo à mistura reaccional para conduzir uma separação líquida. Lavou-se a camada orgânica resultante com uma solução aquosa saturada de sulfito de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo em N,N-dimetilformamida (10 ml), adicionou-se tioureia (760 mg), e agitou-se a mistura durante a noite a 50°C. Depois removeu-se o solvente por destilação, adicionaram-se cloreto de metileno e uma solução 239 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio para conduzir uma separação liquida. Secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna sobre silica-gel (acetato de etilo:hexano = 4:1) para obter o composto do titulo (412 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,25 (3H, t, J=7,lHz), 1,54 (6H, s), 2,65-2,67 (2H, m) , 4,09 (2H, q, J=7,lHz), 4, 44-4, 46 (2H, m), 4,78 (2H, s lg).
[Exemplo de Referência 313] 2-Bromo-6,6-dimetil-6,7-di-hidrotiazolo[4,5-c]piridino-5(4H)-carboxilato de etilo:
Suspendeu-se brometo de cobre(II) (431 mg) em acetonitrilo (8 ml), e adicionou-se nitrito de terc-butilo (249 mg) gota a gota à temperatura ambiente. Depois adicionou-se uma solução em acetonitrilo (8 ml) do composto (412 mg) obtido no Exemplo de Referência 312 à mistura reaccional sob arrefecimento em gelo, aqueceu-se a mistura a 50°C e agitou-se durante 15 minutos. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e adicionaram-se éter dietilico e ácido clorídrico a 10% ao residuo para conduzir uma separação liquida. Secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna sobre silica-gel (hexano:acetato de etilo = 6:1) para obter o composto do titulo (151 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,26 (3H, t, J=7,lHz), 1,55 (6H, s) , 2,79- 2,81 (2H, m), 4,10 (2H, q, j=7,lHz), 4,65-4,67 (2H, m). MS (ESI) m/z: 319 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 314] 6,6-Dimetil-6,7-di-hidrotiazolo[4,5-c]piridino-5(4H)-carboxilato de etilo:
240 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Adicionou-se n-butil-litio (solução 1,56N em hexano, 1,04 ml) a uma solução com o composto (432 mg) obtido no Exemplo de Referência 313 em éter dietilico (5 ml) a -78°C, e agitou-se a mistura a -78°C durante 30 minutos. Adicionaram-se água e éter dietilico à mistura reaccional para conduzir uma separação liquida. Secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de magnésio anidro, e removeu-se o solvente por destilação para obter o composto do titulo (307 mg). ^-RMN (CDC13) δ: 1,28 (3H, t, J=7,lHz), 1,55 (6H, s), 2,90 (2H, s), 4,12 (2H, q, J=7,lHz), 4,75 (2H, m), 8,63 (1H, s).
[Exemplo de Referência 315] 6,6-Dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[4,5-c]piridina:
Dissolveu-se o composto (307 mg) obtido no Exemplo de Referência 314 num solvente misto de água (5 ml), etanol (5 ml) e dioxano (5 ml), e adicionou-se hidróxido de litio (598 mg) a esta mistura reaccional para aquecer a mistura sob refluxo durante 7 dias. Depois de deixar a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente, adicionaram-se água e cloreto de metileno para conduzir uma separação liquida. Extractou-se a camada da água resultante 6 vezes com cloreto de metileno. Secaram-se as camadas orgânicas resultantes sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação para obter o composto do titulo (207 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,23 (6H, s), 2,71-2,73 (2H, m) , 4,09-4,11 (2H, m), 8,61 (1H, s). MS (ESI) m/z: 168 (M+) .
[Exemplo de Referência 316] 6,6-Dimetil-6,7-di-hidrotiazolo[4,5-c]piridino-5(4H)-carboxilato de terc-butilo:
241 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Dissolveu-se ο composto (207 mg) obtido no Exemplo de Referência 315 em cloreto de metileno (5 ml), e adicionaram-se dicarbonato de di-terc-butilo (404 mg) e 4-(N,N-dimetilamino)piridina (151 mg) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se mais dicarbonato de di-terc-butilo (404 mg), e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Adicionalmente, adicionou-se dicarbonato de di-terc-butilo (1,00 g) , e agitou-se a mistura durante 1 hora. Adicionaram-se cloreto de metileno e ácido clorídrico a 10% para conduzir uma separação líquida. Secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 4:1) para obter 0 composto do titulo (95,4 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 1,52 (6H, s), 2,87 (2H, s) , 4,69 (2H, s), 8,62 (1H, s). MS (ESI) m/z: 269 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 317] 4-Cloro-5-(1,3-dioxolan-2-il)tiazolo-2-carboxilato de litio:
|| ^ COOU
Dissolveu-se etilenoacetal de 2,4-diclorotiazolo-5-carbaldeído (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, p. 973) (2,26 g) em tetra-hidrofurano (15 ml), e adicionou-se n-butil-lítio (solução 1,5N em hexano, 6,8 ml) sob arrefecimento em gelo seco-acetona para agitar a mistura durante 20 minutos. À mesma temperatura, introduziu-se então dióxido de carbono. Aqueceu-se a mistura reaccional gradualmente até à temperatura ambiente ao longo de 1,5 horas e depois concentrou-se. Adicionou-se hexano à mistura reaccional para pulverizar o produto. Recolheu-se o produto por filtração e suspendeu-se em acetato de etilo, e recolheu-se o pó formado novamente por filtração para obter o composto do título (1,65 g). 242 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 318] 4-Cloro-5-(1,3-dioxolan-2-il)tiazolo-2-carboxilato de etilo:
S COOEt N
Dissolveram-se o composto (242 mg) obtido no Exemplo de Referência 317 e etanol (0,2 ml) em N,N-dimetilformamida (2 ml), e adicionaram-se mono-hidrato de 1-hidroxi-benzotriazole (136 mg) e cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (250 mg) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante uma noite. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e adicionaram-se éter dietilico e ácido clorídrico diluído para separar uma camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com água e adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título (170 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,43 (3H, t, J=7,3Hz), 4,00-4,10 (2H, m) , 4,10-4,20 (2H, m), 4,48 (2H, q, J=7,3Hz), 6,15 (1H, s). MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 319] 4-Cloro-5-formiltiazolo-2-carboxilato de etilo:
S N
Dissolveu-se o composto (132 mg) obtido no Exemplo de Referência 318 em éter dietilico (5 ml), e adicionou-se ácido clorídrico a 20% (0,3 ml) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 7 horas. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional para conduzir uma extracção com éter dietilico. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro, e removeu-se o 243 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ solvente por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do titulo (110 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,46 (3H, t, J=7,lHz), 4,52 (2H, q, J=7,1Hz), 10,12 (1H, s).
[Exemplo de Referência 320] 4-Azido-5-formiltiazolo-2-carboxilato de etilo:
'3
Dissolveu-se o composto (5,15 g) obtido no Exemplo de Referência 319 em dimetilsulfóxido (30 ml), e adicionou-se azida de sódio (1,52 g) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Adicionou-se água gelada à mistura reaccional para conduzir uma extracção com éter dietilico. Lavou-se o extracto duas vezes com água e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno:metanol = 24:1) para obter o composto do título (1,78 g) ^-RMN (CDCI3) δ: 1,45 (3H, t, J=7,lHz), 4,50 (2H, q, J=7,1Hz), 9,95 (1H, s).
[Exemplo de Referência 321] 6-Metil-6, 7-di-hidrotiazolo[4,5-d]pirimidino-2-carboxilato de etilo:
Dissolveu-se o composto (1,56 g) obtido no Exemplo de e
Referência 320 em cloreto de metileno (20 ml) adicionaram-se ácido acético (2 ml), metilamina (solução 2N em tetra-hidrofurano, 21 ml) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,98 g) para agitar a mistura. Após 1 hora, adicionou-se mais triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,98 g) , e continuou-se a agitação durante mais 4,5 horas. Adicionou-se uma solução aquosa 0,5N (100 ml) de hidróxido de sódio à mistura 244 ΕΡ 1 405 852/PT reaccional para a alcalinizar. Depois extractou-se a mistura reaccional com cloreto de metileno, secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter um óleo castanho (1,43 g) . Dissolveu-se este óleo em etanol (50 ml), adicionou-se paládio sobre carbono a 10% (2,0 g) para conduzir uma hidrogenação a temperatura e pressão normais. Após 2.5 horas, removeu-se o catalisador por filtração, e concentrou-se o filtrado. Dissolveu-se o residuo em cloreto de metileno (30 ml) , e adicionaram-se ortoformiato de trimetilo (0,7 ml) e complexo trifluoreto de boro-éter dietilico (0,3 ml) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 15 horas. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional para conduzir uma extracção com cloreto de metileno. Secou-se o extracto sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno:metanol = 97:3) para obter o composto do título (100 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,41 (3H, t, J=7,lHz), 2,95 (3H, s) , 4,44 (2H, q, J=7,lHz), 4,87 (2H, s), 7,06 (1H, s). MS (ESI) m/z: 226 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 322] 6-Metil-6,7-di-hidrotiazolo[4,5-d]pirimidino-2-carboxilato de lítio:
S
/>-COOU IM N
Dissolveu-se o composto (463 mg) em tetra-hidrofurano (20 ml), e adicionaram-se hidróxido de lítio (54,1 mg) e água (4 ml) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 4.5 horas. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e secou-se o residuo por meio de uma bomba de vácuo para obter o composto do título (460 mg). 1H-RMN -(DMSO-de) δ: 2,86 (3H, s), 4,71 (2H, s), 7,03 (1H, s). 245 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 323] (IR,2S,5S)-2-Azido-5-{[etil(metil)amino]carbonilJciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
K O composto do título foi obtido por condensação do composto obtido no Exemplo de Referência 250 com etilmetilamina. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,08,1,18 (total 3H, cada t, J=7,lHz), 1,46 (9 H, s), 1,52-1, 80 (4H, m) , 2, 04-2, 08 (2H, m) , 2,71-2,77 (1H, m) , 2, 89,2, 98 (total 3H, cada um s), 3,32,3,39 (total 2H, cada um q, J=7, 1Hz) , 3, 74-3, 76 (1H, m) , 4,09-4,11 (1H, m) , 4,60 (1H, s lg). MS (EI) m/z: 326 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 324] (IR,2S,5S)-2-{[(7-cloro-isoquinolin-3-il)carbonil]amino}-5-{[etil(metil)amino]carbonil}ciclo-hexilcarbamato de terc- butilo:
Dissolveu-se o composto (1,44 g) obtido no Exemplo de Referência 323 em metanol (20 ml), adicionou-se paládio sobre carbono a 10% (150 mg), e agitou-se a mistura sob uma atmosfera de hidrogénio. Após 24 horas, removeu-se o catalisador por filtração, e depois concentrou-se o solvente sob pressão reduzida para obter um óleo incolor. Este óleo foi utilizado na reacção seguinte conforme estava. 246 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Dissolveu-se ο óleo obtido acima em cloreto de metileno (30 ml), e adicionaram-se o composto (850 mg) obtido no Exemplo de Referência 57, cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,27 g) , mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (900 mg) e N-metilmorfolina (1,34 g) para agitar a mistura à temperatura ambiente. Após 17 horas, adicionaram-se cloreto de metileno e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional para conduzir uma separação liquida, e secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna sobre sílica-gel (metanol:cloreto de metileno = 1:50) para obter o composto do titulo (1,61 g). ^-RMN (CDC13) δ: 1,10,1,22 (total 3H, cada t, J=7,lHz), 1,43 (9H, s), 1,84-2,17 (6H, m), 2,66 (1H, s lg) , 2, 92, 3,03 (total 3H, cada s), 3,35-3,44 (2H, m) , 4, 20-4, 30 (2H, m), 5,30 (1H, s lg), 7,70 (1H, d, J=8,6Hz), 7,92 (1H, d, J=8,6Hz), 8,00 (1H, s), 8,40 (1H, s lg), 8,56 (1H, s), 9,03 (1H, s). MS (FAB) m/z: 489 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 325] N-((IS,2R,4S)-2-Amino-4-[(7-cloro-isoquinolin-3-il)carbonil]-4—{[etil(metil)amino]carbonil}ciclo-hexil)-7-cloro-isoquinolino-3-carboxamida:
Dissolveu-se o composto (1,60 g) obtido no Exemplo de Referência 324 numa solução em etanol (25 ml) de ácido clorídrico, e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 30 minutos. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e adicionaram-se cloreto de metileno e uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio ao resíduo para conduzir uma separação líquida. A camada da água resultante 247 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ foi extractada com cloreto de metileno, e combinaram-se as camadas orgânicas e secaram-se sobre carbonato de potássio. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, adicionou-se hexano ao resíduo, e recolheu-se o precipitado por filtração para obter o composto do título (1,22 g) . 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,10,1,23 (total 3H, cada t, j=7,1Hz), 1,26 (2H, s lg) , 1,69-2,11 (6H, m) , 2,89 (1H, s lg) , 2,93, 3,05 (total 3H, cada s), 3,38-3,45 (2H, m), 3,52 (1H, s), 4,18 (1H, s lg), 7,70 (1H, dd, J=8,8, 2,0Hz), 7,94 (1H, d, J=8, 8Hz) , 8,02 (1H, d, J=2,0Hz), 8,50 (1H, s lg) , 8,59 (1H, s) , 9, 11 (1H, s) . MS (FAB) m/z: 389 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 326] (IR*,3S*,4S*)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-4-{[terc-butil-(difenil)silil]oxijciclo-hexanocarboxilato de etilo: ÇOOEt
BocHN“'^V^
OTBDPS
Dissolveu-se o composto (28,0 g) obtido no Exemplo de Referência 88 em N,N-dimetilformamida (500 ml), e adicionaram-se cloreto de terc-butildifenilsililo (63,5 ml) e imidazole (19,9 g). Depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 horas, e adicionaram-se acetato de etilo e água à mistura reaccional para conduzir uma separação líquida. A camada da água resultante foi extractada com acetato de etilo, e combinaram-se as camadas orgânicas, lavaram-se duas vezes com água e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno: metanol = 1:0 -> 47:3) para obter o composto do título (52,5 g) contendo 0,4 moléculas de N,N-dimetilformamida. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,07 (9H, s), 1,27 (3H, t, J=7,lHz), 1,38 (9H, s), 1,43-1,59 (3H, m) , 1,63-1,67 (1H, m) , 1, 92-1, 98 (1H, m) , 2,25-2,32 (1H, m) , 2,37-2, 42 (1H, m) , 3,66 (1H, s lg) , 3,80 (1H, s lg), 4,16 (2H, q, J=7,lHz), 4,32 (1H, d, J=8,lHz), 7,34-7, 46 (6H, m) , 7,65-7, 73 (4H, m) . 248 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 327] (IR*, 2R*, 5S*) -2—{ [terc-Butil (difenil) silil] oxi}-5- (hidroximetil) -ciclo-hexanocarbamato de terc-butilo:
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Suspendeu-se hidreto de alumínio e lítio (7,11 g) em éter dietílico absoluto (100 ml) a 0°C enquanto se purgava com árgon, e adicionou-se uma solução em éter dietílico (500 ml) do composto (52,5 g) obtido no Exemplo de Referência 326 gota a gota ao longo de 30 minutos. Após agitação a 0°C durante 30 minutos, adicionou-se metanol (100 ml) gota a gota à mistura reaccional. Removeu-se a pasta resultante por filtração através de Celite, e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obter o composto do título (29,6 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,07 (9H, s), 1,32-1, 74 (16H, m), 1,87 (1H, t, J=10, 4Hz) , 3,35-3,55 (2H, m) , 3,71 (1H, s lg) , 3,79 (1H, s lg), 4,36 (1H, s lg), 7,34-7, 44 (6H, m), 7,65-7, 72 (4H, m) .
[Exemplo de Referência 328]
Metanossulfonato de ((IR*,3S*,4S*)-3-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-4-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}ciclo-hexil)metilo:
Dissolveu-se o composto (29,5 g) obtido no Exemplo de Referência 327 em cloreto de metileno (200 ml) e piridina (20 ml), e adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (9,5 ml) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 6 horas. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e adicionaram-se acetato de etilo e água ao resíduo para conduzir uma separação liquida. Extractou-se a camada da água 249 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ resultante com acetato de etilo, e combinaram-se as camadas orgânicas, lavaram-se duas vezes com água e depois secaram-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obter o composto do título (29,8 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,08 (9H, s) , 1,38 (9H, s) , 1,43-1,61 (5H, m) , 1, 86-1, 89 (2H, m) , 3,02 (3H, s) , 3,77 (1H, s lg) , 3,81 (1H, s lg) , 4,10 (2H, d, J=5,4Hz), 4,32 (1H, s lg), 7,35-7,45 (6H, m), 7,64-7,68 (4H, m). MS (ESI) m/z: 562 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 329] (IR*,2R*,5S*)-2-{Itere-Butil(difenil)silil]oxi}-5-(cianometil)-ciclo-hexanocarbamato de terc-butilo:
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BocHN"‘
OTBDPS
Dissolveu-se o composto (29,8 g) obtido no Exemplo de Referência 328 em N,N-dimetilformamida (400 ml), e adicionou-se cianeto de sódio (3,64 g) para agitar a mistura a 80°C durante 11 horas. Adicionaram-se acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional para conduzir uma separação líquida. A camada da água resultante foi extractada duas vezes com acetato de etilo, e combinaram-se as camadas orgânicas, lavaram-se com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secaram-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 5:1) para obter o composto do título (20,6 g). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,08 (9H, s) , 1,38 (9H, s) , 1,43-1,68 (5H, m) , 1, 79-1,85 (1H, m), 1, 88-1, 95 (1H, m), 2,32 (2H, d, J=7, 1Hz) , 3,77 (1H, s lg) , 3,82 (1H, s lg) , 4,32 (1H, d lg, J=6,8Hz), 7,35-7,45 (6H, m), 7,65-7,71 (4H, m). 250 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 330] (IR*,2R*,5S*)-2-{[terc-Butil(difenil)silil]oxi}-5-(2-oxoetil)-ciclo-hexanocarbamato de terc-butilo:
Dissolveu-se o composto (2,00 g) obtido no Exemplo de
Referência 329 em cloreto de metileno absoluto (20 ml), e purgou-se o sistema com árgon e depois arrefeceu-se a -78°C. À solução, foi adicionado gota a gota hidreto de diisobutilaluminio (solução 0,95 M em hexano, 8,55 ml). Deixou-se então a temperatura da mistura aumentar até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional a 0°C, e adicionou-se metanol (10 ml) gota a gota. Removeu-se a pasta resultante por filtração através de Celite, e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna sobre silica-gel (cloreto de metileno: metanol = 1:0 -► 49:1) para obter o composto do titulo (1,45 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,07 (9H, s) , 1,38 (9H, s) , 1, 43-1,54 (5H, m) , 1,82-1,88 (1H, m) , 2,06 (1H, s lg) , 2, 42-2, 43 (2H, m) , 3,72 (1H, s lg), 3,77 (1H, s lg), 4,38 (1H, s lg), 7,34-7,44 (6H, m), 7,65-7,68 (4H, m), 9,77 (1H, t, J=l,7Hz). MS (FAB) m/z: 496 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 331] Ácido 2-((IR*, 3S*,4S*)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}ciclo-hexil)acético:
Dissolveu-se o composto (8,40 g) obtido no Exemplo de Referência 330 num solvente misto de água (33 ml) e terc-butanol (120 ml), e adicionaram-se 2-metil-2-buteno (8,08 ml), di-hidrato de di-hidrogenofosfato de sódio (2,64 g) e clorito 251 ΕΡ 1 405 8 52/PT de sódio (3,45 g) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Adicionaram-se cloreto de metileno e água à mistura reaccional para a diluir. Ajustou-se a camada da água resultante a um pH de cerca de 4 com ácido clorídrico IN. Conduziu-se uma separação líquida, e extractou-se a camada da água resultante duas vezes com cloreto de metileno. Combinaram-se as camadas orgânicas e secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano: acetato de etilo = 2:1 ->· 1:1) para obter o composto do título (7,62 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,07 (9H, s), 1,22-1,63 (15H, m) , 1,82 (1H, s lg), 2,17 (1H, s lg) , 2,27-2,33 (1H, m) , 3,69 (1H, s lg) , 3,84 (1H, s lg), 7,00 (1H, s lg), 7,33-7,42 (6H, m), 7,63-7,65 (4H, m). MS (ESI) m/z: 512 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 332]. (IR*,2R*, 5S*)-2-{[terc-Butil(difenil)silil]oxi}-5-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]ciclo-hexanocarbamato de terc-butilo:
Dissolveu-se o composto (7,62 g) obtido no Exemplo de Referência 331 em N,N-dimetilformamida (150 ml), e adicionaram-se cloridrato de dimetilamina (6,07 g), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (8,56 g), mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (1,01 g) e trietilamina (10,3 ml) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 4 dias. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e adicionaram-se cloreto de metileno e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo para conduzir uma separação líquida. Extractou-se a camada orgânica resultante com cloreto de metileno, e combinaram-se as camadas orgânicas e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre 252 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 1:1). Removeu-se o solvente por destilação, adicionou-se hexano ao resíduo, e recolheu-se por filtração o precipitado branco formado para obter o composto do título (6,42 g) . 1H-RMN (CDCI3) δ : 1, 08 (9H, s), 1,38 (9H, s ig), 1,43- -1,55 (5H, m), 1,79-1, 86 (1H, m) , 2,03 (1H, s lg) , 2,21-2,32 (2H, s), 2,94 (3H, s) 3, 03 (3H, s), 3, 74 (1H, s ig), 3,80 (1H, s lg), 4,49 (1H, s ig), 7,33-7,44 (6H, m ), 7,64 -7,69 (4H, m) . MS (ESI) m/z: 539 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 333] (IR*,2R*,5S*)-5-[2-(Dimetilamino)-2-oxoetil]-2-hidroxiciclo-hexanocarbamato de terc-butilo:
Dissolveu-se o composto (6,36 g) obtido no Exemplo de Referência 332 em tetra-hidrofurano (50 ml), e adicionou-se fluoreto de tetrabutilamónio (solução IN em tetra-hidrofurano, 17,85 ml) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 13 horas. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o residuo por cromatografia flash em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno:metanol = 24:1) para obter o composto do título (3,49 g) . 1H-RMN (CDC13) δ: 1,44 (9H, s), 1, 46-1,60 (4H, m) , 1,79-1,84 (2H, m) , 2,28-2,35 (3H, s), 2,82 (1H, s lg) , 2,95 (3H, s), 3,01 (3H, s),3,56 (2H, s lg), 4,67 (1H, s lg). MS (ESI) m/z: 301 (M+H)+. 253 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 334]
Metanossulfonato de ((IR*,2R*,4S*)-2-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]ciclo-hexilo:
Dissolveu-se o composto (8,05 mg) obtido no Exemplo de Referência 333 em cloreto de metileno (50 ml), e arrefeceu-se a solução a -78°C sob uma atmosfera de árgon para adicionar cloreto de metanossulfonilo (2,70 ml) gota a gota. Depois de deixar a temperatura da mistura aumentar para 0°C e agitar durante 30 minutos, agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se água à mistura reaccional para conduzir uma separação liquida, e extractou-se a camada da água resultante com cloreto de metileno. Combinaram-se as camadas orgânicas, lavaram-se com água e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna sobre silica-gel (hexano:acetato de etilo = 1:1 -► 0:1) para obter o composto do titulo (3,63 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,43 (9H, s) , 1,59-1, 74 (4H, m) , 1,85-2,30 (5H, m) , 2,95 (3H, s) , 3,00 (3H, s), 3,10 (3H, s) , 3,79-3,83 (1H, m), 4,72 (1H, s lg), 4,91 (1H, s lg). MS (ESI) m/z: 379 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 335] (IR*,2S*,5S*)-2-Azido-5-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]ciclo-hexanocarbamato de terc-butilo:
N 254 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Dissolveu-se ο composto (3,62 g) obtido no Exemplo de Referência 334 em N,N-dimetilformamida (20 ml), e adicionou-se azida de sódio (3,11 g) para agitar a mistura a 75°C durante 17 horas. Verteu-se a mistura reaccional sobre um solvente misto de água e acetato de etilo para conduzir uma separação líquida. Extractou-se a camada da água resultante duas vezes com acetato de etilo, e combinaram-se as camadas orgânicas, lavaram-se com água, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilo) para obter o composto do título (1,30 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,14-1,21 (1H, m) , 1,33-1,40 (1H, m) , 1,45 (9H, s), 1,61-1,71 (1H, m) , 1,78-1,91 (3H, m) , 2,22-2,27 (3H, m) , 2,94 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,60-3,62 (1H, m) , 3,97 (1H, s lg) , 4,76 (1H, s lg) . MS (ESI) m/z: 326 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 336]
Cloridrato de N-{(IR*,2S*,4R*)-2-amino-4-[2-(dimetilamino)—2— oxoetil]ciclo-hexil}-5-cloro-indolo-2-carboxamida:
O composto do título foi obtido por tratamento, de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 69, de um produto obtido por redução catalítica do composto obtido no Exemplo de Referência 335 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 324 e depois condensação com ácido 5-cloro-indolo-2-carboxílico. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,16-1,19 (1H, m) , 1,51-1,56 (1H, m) , 1, 70-1, 73 (1H, m) , 1,81-1,91 (2H, m), 1,99-2, 03 (1H, m), 2,19-2,30 (3H, m) , 2,83 (3H, s) , 2,99 (3H, s) , 3,63 (1H, s lg) , 4,08 (1H, s lg), 7,19 (1H, dd, J=8,7, 1,7Hz), 7,35 (1H, s), 255 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 7,44 (1Η, d, J=8,7Hz), 7,69 (1Η, d, J=l,7Hz), 8,22 (3H, s lg), 8,62 (1H, d, J=7,1Hz), 11,91 (1H, s). MS (ESI) m/z: 377 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 337] (IR,2S,5S)-2-{[(5-Cloro-indol-2-il)carbonil]amino}-5-(hidroxi-metil)-ciclo-hexanocarbamato de terc-butilo:
BocHN"' 0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 97 de uma maneira similar ao passo 2) do Exemplo de Referência 129.
[Exemplo de Referência 338]
Metanossulfonato de ((IS,3R,4S)-3-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-4-{[(5-cloro-indol-2-il)carbonil]aminojciclo-hexil)-metilo:
Suspenderam-se o composto (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 337 e trietilamina (329 ml) em tetra-hidrofurano (8ml)-cloreto de metileno (8 ml), e arrefeceu-se a suspensão a -78°C. Depois adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (13 8 ml) gota a gota à suspensão, aumentou-se gradualmente a temperatura da suspensão para -5°C, e agitou-se a suspensão durante 15 horas à mesma temperatura. Após concentração da mistura reaccional, adicionou-se água ao resíduo para conduzir uma extracção 3 vezes com cloreto de metileno. Lavaram-se as camadas orgânicas resultantes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro, e 256 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ removeu-se depois ο solvente por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do titulo (654 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,57 (9H, s), 1,84-2,01 (4H, m) , 2,28-2,31 (1H, m), 3,04 (3H, s), 3,68 (1H, s), 3,74-3,75 (1H, m), 3,91- 3,93 (1H, m) , 4,02-4,12 (2H, m) , 4,18-4,20 (1H, m), 4,85 (1H, s lg), 6,81 (1H, s), 7,21 (1H, dd, J=2,0, 8,8Hz), 7,34 (1H, d, J=8,8Hz), 7,60 (1H, s), 8,02 (1H, s lg), 9,27 (1H, s lg). MS (ESI) m/z: 500 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 339] (IR,2S,5S)-2-{[(5-Cloro-indol-2-il)carbonil]amino}-5-[(metilsulfanil)metil]ciclo-hexanocarbamato de terc-butilo:
Dissolveu-se o composto (654 mg) obtido no Exemplo de Referência 338 em N, N-dimetilformamida (8 ml), e adicionou-se uma solução aquosa a 15% (1,8 ml) de tiometóxido de sódio para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas. Verteu-se a mistura reaccional sobre água e extractou-se 3 vezes com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas resultantes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e depois concentraram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre silica-gel (cloreto de metileno:metanol = 24:1) para obter o composto do título (492 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,52 (9H, s), 1, 87-3, 04 (13H, m) , 3,91-3,94 (1H, m) , 4,12-4,15 (1H, m) , 4,95 (1H, s lg) , 6,81 (1H, s) , 7,19 (1H, dd, J=8,8, 1,2Hz), 7,35 (1H, d, J=8,8Hz), 7,57 (1H, s), 9,82 (1H, s lg). MS (ESI) m/z: 452 (M+H)+. 257 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 340] (IR,2S,5S)-2-{[(5-Cloro-indol-2-il)carbonil]amino}-5-[(metilsulfonil)metil]ciclo-hexanocarbamato de terc-butilo:
O
BocHN
Dissolveu-se o composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 339 em cloreto de metileno (10 ml), e adicionou-se ácido m-cloroperbenzóico (70%, 400 mg) a 0°C sob agitação. Após continuar a agitação durante 1 hora conforme estava, verteu-se a mistura reaccional sobre água e extractou-se 3 vezes com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas resultantes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e depois concentraram-se. Depois purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno:metanol = 24:1), conduziu-se uma separação líquida com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etilo, e concentrou-se a camada orgânica resultante para obter o composto do título (254 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,44-2,19 (13H, m), 2,22-2,30 (2H, m), 2,89-3,25 (7H, m) , 3,93-4,15 (2H, m) , 4,98 (1H, s lg) , 6,82 (1H, s), 7,21 (1H, dd, J=8,8, 2,0Hz), 7,34 (1H, d, J=8,8Hz), 7,60 (1H, s lg), 9,54 (1H, s lg).
[Exemplo de Referência 341] (5-Clorotien-3-il)metanol:
Cl
HO
Dissolveu-se ácido 5-clorotiofeno-3-carboxílico (Monatsh. Chem., Vol. 120, p. 53, 1989) (6,93 g) em tetra-hidrofurano (750 ml), e adicionaram-se trietilamina (27,3 ml) e 258 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ cloroformiato de etilo (18,7 ml) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Adicionou-se uma solução aquosa (41 ml) de boro-hidreto de sódio (19,3 g) gota a gota ao longo de 10 minutos, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18,5 horas. Após adição de ácido acético à mistura reaccional para a acidificar, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Adicionaram-se água e cloreto de metileno ao resíduo para conduzir uma separação líquida. Lavou-se a camada orgânica resultante com água e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Após secagem da camada orgânica, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilorhexano = 1:4) para obter o composto do título (5,17 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,63 (1H, t, J=5,8Hz), 4,59 (2H, d, J=5,3Hz), 6,91 (1H, d, J=l,7Hz), 6,98-6,99 (1H, m) .
[Exemplo de Referência 342] 5-Clorotiofeno-3-carbaldeido:
Dissolveu-se o composto (5,17 g) obtido no Exemplo de Referência 341 em cloreto de metileno (400 ml), e adicionou-se dióxido de manganês (51,3 g) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 15 horas. Depois filtrou-se a mistura reaccional, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do título (2,84 g) . 1H-RMN (CDCI3) δ: 7,35 (1H, d, J=l,7Hz), 7,88 (1H, d, J=1,7Hz), 9,75 (1H, s).
[Exemplo de Referência 343] 2-Azido-3-(5-clorotien-3-il)acrilato de etilo: 259 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Após adição de etanol (15 ml) a uma solução a 20% em etanol (10,7 ml) de etóxido de sódio, e arrefecimento da mistura a 0°C, adicionaram-se uma mistura do composto (1,01 g) obtido no Exemplo de Referência 342 e azidoacetato de etilo (3,55 g) gota a gota ao longo de 30 minutos, e agitou-se a mistura resultante a 0°C durante 3 horas. Adicionou-se uma solução aquosa de cloreto de amónio arrefecida à mistura reaccional para conduzir uma extracção 3 vezes com éter dietilico. Combinaram-se as camadas orgânicas, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna sobre sílica-gel (acetato de etilorhexano = 1:49) para obter o composto do título (1,04 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,38 (3H, t, J=7,lHz), 4,34 (2H, q, J=7, 1Hz) , 6,75 (1H, s), 7,39 (1H, d, J=l,7Hz), 7,54 (1H, d, J=1,7Hz).
[Exemplo de Referência 344] 2-Cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxilato de etilo:
Cl
COOEt
Dissolveu-se o composto (0,97 g) obtido no Exemplo de Referência 343 em xileno (20 ml), e aqueceu-se a solução sob refluxo durante 30 minutos. Depois de deixar a mistura reaccional arrefecer, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se hexano ao resíduo, recolheram-se por filtração os sólidos formados para obter o composto do título (0,608 g). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,38 (3H, t, J=7,0Hz), 4,35 (2H, q, J=7,0Hz), 6,90 (1H, s), 7,00 (1H, d, J=l,9Hz), 9,32 (lH,lg).
[Exemplo de Referência 345] Ácido 2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxílico:
O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 344 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 274. 260 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 1H-RMN (CD30D) δ: 3,35 (1Η, s) , 6,94 (1Η, s) , 6,96 (1Η, s) . MS (ESI) m/z: 200 (M-H)-.
[Exemplo de Referência 346] l-Cloro-4-(2,2-dibromovinil)benzeno:
Br **'
Cl
Dissolveu-se 4-clorobenzaldeído (2,81 g) em cloreto de metileno (300 ml) , e adicionaram-se tetrabrometo de carbono (13,3 g) e trifenilfosfina (21,0 g) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 90 minutos. Após remoção por filtração da matéria insolúvel depositada, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna sobre silica-gel (hexano:acetato de etilo = 20:1) para obter o composto do titulo (5,54 g). 1H-RMN (CDCI3) δ: 7,33 (2H, d, J=8,5Hz), 7,43 (1H, s) , 7,47 (2H, d, J=8,5Hz). MS (EI) m/z: 296 (M+) [Exemplo de Referência 347] Ácido 3-(4-clorofenil)-2-propiólico:
Dissolveu-se o composto (1,0 g) obtido no Exemplo de Referência 346 em tetra-hidrofurano (30 ml), e adicionou-se n-butil-litio (solução 1,59 N em hexano, 4,46 ml) gota a gota a -78°C sob uma atmosfera de árgon. Deixou-se a temperatura da mistura reaccional aumentar até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional novamente a -78°C, agitou-se durante 2 minutos sob uma atmosfera de dióxido de carbono e depois aqueceu-se até à temperatura ambiente. Após concentração da mistura reaccional sob pressão reduzida, adicionaram-se solução aquosa saturada de cloreto de sódio e acetato de etilo ao residuo para conduzir uma separação liquida. Adicionou-se ácido clorídrico 261 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 3Ν à camada da água resultante para a acidificar, e conduziu-se uma extracção com acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida para obter o composto do titulo (453 mg). 1H-RMN (DMS0-d6) δ: 7,55 (2H, d, J=8,5Hz), 7,66 (2H, d, J=8,5Hz), 13,90 (1H, s lg). MS (EI) m/z: 180 (M+) .
[Exemplo de Referência 348] 6-Cloro-4-oxo-l,4-di-hidroquinazolino-2-carboxilato de etilo:
Adicionou-se cloro-oxoacetato de etilo (2,0 ml) a uma solução de 2-amino-5-clorobenzamida (2,50 g) em piridina (15 ml), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo resultante em ácido acético (50 ml). Adicionou-se anidrido acético (5,0 ml) à solução, e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 16 horas. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e adicionou-se etanol ao resíduo. Recolheram-se por filtração os cristais depositados e lavaram-se para obter o composto do título (2,71 g) . 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,35 (3H, t, J=7,lHz), 4,38 (2H, q, J=7,1Hz), 7,85 (1H, d, J=8,6Hz), 7,91 (1H, dd, J=8,6, 2,3Hz), 8,10 (1H, d, J=2,3Hz), 12,85 (1H, s lg) . MS (ESI) m/z: 253 (M+H) ' .
[Exemplo de Referência 349] Ácido 6-cloro-4-oxo-l,4-di-hidroquinazolino-2-carboxílico:
CQOH
Cl 1 262 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Adicionou-se hidróxido de litio (263 mg) a uma solução do composto (1,26 g) obtido no Exemplo de Referência 348 num solvente misto de água (5 ml) e tetra-hidrofurano (15 ml), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Neutralizou-se a mistura reaccional com ácido clorídrico IN (11 ml) sob arrefecimento em gelo e agitou-se durante 1 hora. Recolheram-se por filtração os cristais depositados e lavaram-se com água para obter o composto do título (0,96 g). XH-RMN (DMSO-d6) δ: 7,50-8,20 (3H, m) , 12,44 (1H, s lg) . MS (ESI) m/z: 265 (M+H+CH3CN)+.
[Exemplo de Referência 350] 2-Cloro-N-(4-clorofenil)acetamida:
H
Dissolveu-se p-cloroanilina (3,82 g) em acetato de etilo (30 ml), e adicionou-se cloreto de cloroacetilo (2,39 ml) à temperatura ambiente para agitar a mistura durante 1 hora. Depois aqueceu-se a mistura reaccional e agitou-se a 60°C durante 3,5 horas, recolheram-se por filtração os cristais depositados para obter o composto do título (4,78 g) . Concentrou-se o filtrado para cerca de 1/4, e recolheram-se por filtração os cristais depositados para obter o composto do título (1,01 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 4,19 (2H, s), 7,33 (2H, d, J=9,0Hz), 7,51 (2H, d, J=9,0Hz), 8,22 (1H, s lg) .
[Exemplo de Referência 351] S-[2-(4-Cloroanilino)-2-oxoetil]tiossulfato de sódio:
Dissolveu-se o composto (5,79 g) obtido no Exemplo de Referência 350 em etanol (140 ml), e adicionou-se uma solução aquosa (140 ml) de penta-hidrato de tiossulfato de sódio 263 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ (7,04 g) de uma só vez a 70°C para aquecer a mistura sob refluxo durante 1,5 horas. Concentrou-se a mistura reaccional para cerca de 1/10, e recolheram-se por filtração os cristais depositados para obter o composto do titulo (8,20 g) . 1H-RMN (DMSO-de) δ: 3,73 (2H, s), 7,35 (2H, d, J=8,8Hz), 7,57 (2H, d, J=8,8Hz), 10,30 (1H, s).
[Exemplo de Referência 352]
Cloridrato de 2-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida:
H
Dissolveu-se 2-amino-5-cloropiridina (3,85 g) em acetato de etilo (60 ml), e adicionou-se cloreto de cloroacetilo (2,39 ml) à temperatura ambiente para agitar a mistura durante 1 hora. Depois aqueceu-se a mistura reaccional e agitou-se a 60 °C durante 30 minutos, adicionou-se mais cloreto de cloroacetilo (0,5 ml), e agitou-se a mistura a 60°C durante mais 1 hora. Recolheu-se por filtração o pó depositado para obter o composto do titulo (6,18 g) . 1H-RMN (DMSO-de) δ: 4,36 (2H, s), 7,94 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,09 (1H, d, J=8,8Hz), 8,40 (1H, d, J=2,7Hz), 11,03 (1H, s).
[Exemplo de Referência 353] de S-{2-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoetil}tiossulfato sódio: CI>í^N o SOjNa
Adicionou-se uma solução aquosa (130 ml) com penta-hidrato de tiossulfato de sódio (6,35 g) e hidrogenocarbonato de sódio (2,15 g) dissolvidos a uma solução com o composto (6,18 g) obtido no Exemplo de Referência 352 dissolvido em etanol (130 ml) de uma só vez a 80°C sob agitação, e aqueceu- 264 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ se a mistura sob refluxo a 110°C durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida até ficarem os sólidos, e adicionou-se etanol (500 ml) ao residuo. Aqueceu-se a mistura resultante e extractou-se duas vezes. Concentrou-se o extracto para cerca de 1/20, e adicionou-se éter dietilico. Recolheu-se por filtração a matéria insolúvel depositada para obter o composto do título (6,65 g). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 3,77 (2H, s), 7,89 (1H, dd, J=9,0, 2,7Hz), 8,09 (1H, d, J=9,0Hz), 8,34 (1H, d, J=2,7Hz), 10,57 (1H, s).
[Exemplo de Referência 354]
Cloridrato de N-{(IR,2S,5S)-2-[(2-cloroacetil)amino]-5-[(dimetilamino)-carbonil]ciclo-hexil}-5-metil-4,5,6,7-tetratiazolo[5,4-c]piridino-2-carboxamida:
Dissolveu-se o composto (100 mg) obtido no Exemplo de Referência 253 em acetato de etilo (10 ml), e adicionou-se cloreto de cloroacetilo (21,6 μΐ) para aquecer e agitar a mistura a 60°C durante 30 minutos. Depois de deixar a mistura reaccional arrefecer, recolheu-se a matéria insolúvel por filtração e dissolveu-se em cloreto de metileno-metanol, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do titulo em bruto (112 mg). 1H-RMN (DMSO-dg) δ: 1,35-1,50 (1H, m), 1,55-2,00 (5H, m), 2,78 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,00-3,25 (5H, m), 3,17 (3H, s), 3,80-3,90 (1H, m), 3,96 (1H, d, J=12,9Hz), 4,00-4,15 (1H, m), 4,02 (1H, d, J=12,9Hz), 4,45-4, 70 (2H, m), 7, 85-8, 00 (1H, lg) , 8,12 (1H, d, J=7,3Hz), 8,35 (1H, d, J=8,3Hz). MS (ESI) m/z: 442 (M+H)+. 265 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 355] S-{2-[((IS,2R,4S)-4-[(Dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetratiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]aminoJciclo-hexil)amino]-2-oxoetil}tiossulfato de sódio: C0NMe2
Dissolveu-se o composto (106 mg) obtido no Exemplo de Referência 354 em etanol (1,5 ml), e adicionou-se uma solução aquosa (1,5 ml) de penta-hidrato de tiossulfato de sódio (55 mg) e hidrogenocarbonato de sódio (18,6 mg) nela dissolvido de uma só vez a 90 °C sob agitação. Aqueceu-se a mistura resultante sob refluxo durante 1 hora. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida até ficarem os sólidos, e adicionou-se etanol (10 ml) ao resíduo. Aqueceu-se a mistura resultante e extractou-se. Concentrou-se o extracto para cerca de 1/2, e adicionou-se éter isopropílico (10 ml). Recolheu-se por filtração a matéria insolúvel depositada para obter o composto do titulo (72 mg). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,35-1,50 (1H, m), 1,55-1,90 (5H, m), 2,40 (3H, s), 2,78 (3H, s), 2,80-3,10 (5H, m), 2,96 (3H, s), 3,44 (1H, d, J=14,2Hz), 3,50 (1H, d, J=14,2Hz), 3,68 (2H, s), 3,75-3,90 (1H, m) , 4, 45-4, 50 (1H, m), 8,01 (1H, d, J=7,4Hz), 8,15 (1H, d, J=8,3Hz).
[Exemplo de Referência 356] 2-[(5-Clorotien-2-il)amino]-2-oxoacetato de metilo:
266 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Adicionaram-se trietilamina (1,25 ml) e difenilfosforilazida (1,55 ml) a uma suspensão de ácido 5-clorotiofeno-2- carboxilico (0,99 g) em tolueno (20 ml), e agitou-se a mistura a 80°C durante 1 hora. Após a mistura reaccional ter arrefecido para temperatura ambiente, adicionou-se terc-butanol (2 ml) , e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 19 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e adicionou-se cloreto de metileno (200 ml) ao resíduo resultante. Lavou-se a mistura resultante sucessivamente com água destilada, uma solução aquosa a 10% de ácido cítrico, água destilada, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano: acetato de etilo = 4:1) para obter 5-cloro-2-tienilcarbamato de terc-butilo (1,05 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,51 (9H, s) , 6,21 (1H, d, J=3,lHz), 6,60 (1H, d, J=3,1Hz), 6,91 (1H, s lg). MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
Depois adicionou-se o produto (1,87 g) obtido acima a uma solução 4N em dioxano (40 ml) de ácido clorídrico, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Suspendeu-se o resíduo em tetra-hidrofurano (50 ml), e adicionaram-se hidrogenocarbonato de sódio (2,02 g) e cloro-oxoacetato de metilo (0,883 ml) sob arrefecimento em gelo para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Depois removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e adicionaram-se água e cloreto de metileno ao resíduo para conduzir uma separação líquida, lavou-se a camada orgânica resultante com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 3:1), e removeu-se o solvente por destilação para obter o composto do título (1,44 g) . 1H-RMN (CDCI3) δ: 3,98 (3H, s), 6,61 (1H, d, J=4,2HZ), 6,75 (1H, d, J=4,2Hz), 9,42 (1H, s lg). MS (FAB) m/z: 220 (M+H)+. 267 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 357] 2-[(5-Fluoropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetato de metilo:
0 composto do título foi obtido a partir de 2-amino-5-fluoropiridina e cloro-oxoacetato de metilo de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 242. 1H-RMN (CDC13) δ: 3,99 (3H, s), 7, 48-7,53 (1H, m) , 8,21 (1H, d, J=2,9Hz), 8,27-8,31 (1H, m), 9,41 (1H, s lg). MS (FAB) m/z: 198 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 358] 2-[4-Cloro-2-(trifluorometil)anilino]-2-oxoacetato de metilo:
O composto do título foi obtido a partir de 4-cloro-2-trifluoroanilina e cloro-oxoacetato de metilo de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 242. 1H-RMN (CDCI3) δ: 4,01 (3H, s); 7,58 (1H, dd, J=8,8, 2,2Hz), 7,65 (1H, d, J=2,2Hz), 8,34 (1H, d, J=8,8Hz), 9,30 (1H, s lg). MS (EI) m/z: 281 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 359] Ácido 2-[4-cloro-2-(trifluorometil)anilino]-2-oxoacético:
268 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Adicionou-se hidróxido de litio (28 mg) a uma solução do composto (297 mg) obtido no Exemplo de Referência 358 num solvente misto de tetra-hidrofurano (7ml) e água (3 ml), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionaram-se ácido clorídrico IN (8 ml) e cloreto de metileno (20 ml) à mistura reaccional para conduzir uma separação líquida. Depois secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e secou-se o resíduo para obter o composto do título (291 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 7,61 (1H, dd, J=8,8, 2,5Hz), 7,68 (1H, d, J=2,5Hz), 8,26 (1H, d, J=8,8Hz), 9,36 (1H, s lg). MS (ESI, anião) m/z: 267 (M-H)~~.
[Exemplo de Referência 360] 5-Cloro-N,N-dimetil-2-nitrobenzamida:
O composto do título foi obtido por condensação de ácido 5-cloro-2-nitrobenzóico com dimetilamina de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 143. 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,86 (3H, s), 3,16 (3H, s), 7,38 (1H, d, J=2,2Hz), 7,51 (1H, dd, J=8,8, 2,2Hz), 8,15 (1H, d, J=8,8Hz).
[Exemplo de Referência 361] 2-Amino-5-cloro-N,N-dimetilbenzamida:
Adicionaram-se hexa-hidrato de cloreto de Ferro (III) (9,93 g) e zinco em pó (8,01 g) a uma solução do composto (2,8 g) obtido no Exemplo de Referência 360 num solvente misto de N,N-dimetilformamida (80 ml) e água (40 ml), e aqueceu-se a 269 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ mistura sob refluxo durante 20 minutos. Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite 545, e adicionou-se acetato de etilo (200 ml) ao filtrado para conduzir uma separação líquida. Lavou-se a camada da água resultante com acetato de etilo (100 ml x 2), e combinaram-se as camadas orgânicas, lavaram-se com água destilada e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno:hexano = 1:1 -► 1:0 -► metanol: cloreto de metileno = 1:100) para obter o composto do título (2,41 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 3,13 (6H, s), 4,33 (2H,lg), 6,65 (1H, d, J=8,5Hz), 7,07 (1H, d, J=2,2Hz), 7,11 (1H, dd, J=8,5, 2,2Hz). MS (ESI) m/z: 240 (M+MeCN)+.
[Exemplo de Referência 362] 2-{4-Cloro-2-[(dimetilamino)carbonil]anilino}-2-oxoacetato de metilo:
O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 361 e cloro-oxoacetato de metilo de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 242. 1H-RMN (CDCI3) δ: 3,09 (6H, lg) , 3,96 (3H, s) , 7,30 (1H, d, J=2, 4Hz) , 7,41 (1H, d, J=8,8, 2,4Hz), 8,34 (1H, d, J=8,8Hz), 10,46 (1H,lg). MS (ESI) m/z: 285 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 363] 4-Cloro-2-metoxianilina:
270 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ Ο composto do título foi obtido a partir de 5-cloro-2-nitroanisole de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 361. 1H-RMN (CDC13) δ: 3, 65-3, 95 (2H, lg) , 3,87 (3H, s), 6,61 (1H, d, J=8,8Hz), 6,74-6,78 (2H, m). MS (ESI) m/z: 199 (M+MeCN+H)+.
[Exemplo de Referência 364] 2-(4-Cloro-2-metoxianilino)-2-oxoacetato de metilo:
O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 363 e cloro-oxoacetato de metilo de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 242. 1H-RMN (CDCI3) δ: 3,92 (3H, s), 3,97 (3H, s) , 6,90 (1H, d, J=2,2Hz), 6,98 (1H, dd, J=8,8, 2,2Hz), 8,35 (1H, d, J=8,8Hz), 9,33-9,44 (1H,lg). MS (ESI) m/z: 244 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 365] 2-(4-Cloroanilino)-2-(hidroxi-imino)acetato de etilo:
O composto do titulo foi obtido a partir de 4-cloroanilina (3,03 g) e 2-cloro-2-hidroxi-iminoacetato de etilo de uma maneira similar ao processo descrito na literatura (Gilchrist, T.L.; Peek, M.E.; Rees, C.W.; J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1975, 913). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,26 (3H, t, J=7,lHz), 1,60-1, 80 (1H, lg) , 4,28 (2H, q, J=7,lHz), 6,85 (2H, d, J=8,6Hz), 7,24 (2H, d, J=8,6Hz), 8,15-8,45 (lH,lg). 271
ΕΡ 1 405 852/PT MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 366] (IR,2S,5S)-2-{[2-(4-Cloroanilino)-2-(hidroxi-imino)acetil]-amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
Adicionou-se o composto (597 mg) obtido no Exemplo de Referência 144 a uma solução do composto (350 mg) obtido no Exemplo de Referência 365 em etanol (5,0 ml), e agitou-se a mistura a 70°C durante 3 dias. Após concentração da mistura reaccional sob pressão reduzida, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metilenormetanol = 30:1) para obter o composto do título (180 mg). 1H-RMN (CD3OD) δ: 1,46 (9H, s), 1,47-1,84 (6H, m) , 1,88-1,95 (1H, m), 2,90 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,90-3,97 (1H, m), 4,11- 4,17 (1H, m), 6,84 (2H, d, J=8,8Hz), 7,18 (2H, d, J=8,8Hz). MS (ESI) m/z: 504 (M+Na)+.
[Exemplo de Referência 367] (3R,4S)—4—{[2-(4-Cloroanilino)-2-oxoacetil]amino}-l-(2-metoxiacetil)piperidin-3-il-carbamato de terc-butilo:
272 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ Ο composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 374 e do composto obtido no Exemplo de Referência 220 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 214. 1H-RMN (CDCls) δ: 1,45 (9H, s), 1,55-1,75 (1H, lg), 1,94-2,07 (1H, lg), 2,70-3,00 (1H, m), 3,10-3,37 (1H, m), 3,44 (3H, s), 3, 88-4, 22 (4H, m) , 4, 55-4, 69 (1H, lg), 4, 80-4, 90 (0,5H, lg) , 5,36-5,48 (0,5H, lg), 7,20-7,30 (1H, lg), 7,32 (2H, d, J=8,8Hz), 7,62 (2H, d, J=8,8Hz), 8,20-8,40 (1H, lg) , 9,15-9,25 (1H,lg). MS (ESI) m/z: 469 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 368] (3R,4S)-4-({2-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-1-(2-metoxiacetil)piperidin-3-il-carbamato de terc-butilo: θ'"
0 composto do titulo foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 266 e do composto obtido no Exemplo de Referência 220 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 214. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,45 (9H, s), 1,65-2,30 (2H,lg), 2,68-3,02 (1H, m) , 3,10-3,35 (1H, m) , 3,44 (3H, s), 3,80-4,25 (4H, m) , 4, 45-4, 70 (1H, m), 5, 05-5,20 (0,5H, m) , 5, 80-5, 93 (0,5H, m) , 7,30-7,40 (1H, lg), 7,71 (1H, d lg, J=8,7Hz), 7,95-8,05 (0,3H, lg) , 8,19 (1H, d lg, J=8,8 Hz), 8,31 (1H, s lg) , 8,38-8,53 (0,7H, lg), 9,74-9,84 (1H, lg). MS (ESI) m/z: 470 (M+H)+. 273 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 369] (3R,4S)-4-({2-[(5-Bromopiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-1-(2-metoxiacetil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo: °V—o'
O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 375 e do composto obtido no Exemplo de Referência 220 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 214. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,47 (9H, s) , 1,50-1, 75 (1H, m) , 1,95-2,13 (1H, lg) , 2, 70-2, 98 (1H, m) , 3, 05-3,36 (1H, m) , 3,45 (3H, s), 3,80-4, 24 (4H, m) , 4, 57-4, 73 (lH,lg), 4, 85-4, 95 (0, 25H, 1—1 5,10-5,15 (0,25H, ig), 5,45-5,58 (0,5H, lg) , 7,30-7,38 \—1 m) , 7,84 (1H, dd, 00 00 II •o , 2,2Hz), 8 ,16 (1H, d, J=8,8Hz), 8,30- -8,55 (1H, lg), 8,40 (1H, d, J=2,2Hz) 1, 9,68 (1H, s lg) .
[Exemplo de Referência 370] 3-(4-Cloroanilino)-3-oxopropionato de etilo:
Adicionaram-se sucessivamente etilmalonato de potássio (3,2 g), 1-hidroxibenzotriazole (2,1 g) e cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (4,5 g) a uma solução de 4-cloroanilina (2,0 g) em N,N-dimetilformamida (20 ml) à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, uma solução aquosa a 10% de ácido cítrico e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Depois 274 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter o composto do titulo (4,0 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,33 (3H, t, J=7,3Hz), 3,47 (2H, s) , 4,26 (2H, q, J=7,3Hz), 7,29 (2H, d, J=8,8Hz), 7,51 (2H, d, J=8,8Hz), 9,32 (1H, s lg).
[Exemplo de Referência 371] Ácido 3-(4-cloroanilino)-3-oxopropiónico:
Adicionou-se uma solução aquosa IN (10 ml) de hidróxido de sódio, gota a gota, a uma solução do composto (1,0 g) obtido no Exemplo de Referência 370 em etanol (10 ml) à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura durante 2 horas. Adicionou-se ácido clorídrico IN (10 ml) à mistura reaccional, agitou-se a mistura, e recolheu-se então por filtração a matéria insolúvel depositada para obter o composto do título (0,5 g) . 1H-RMN (DMSO-de) δ: 3,34 (2H, s) , 7,35 (2H, d, J=8,8Hz), 7,59 (2H, d, J=8,8Hz), 10,26 (1H, s), 12,66 (1H, s lg).
[Exemplo de Referência 372] 3-(3-Cloroanilino)-3-oxopropionato de etilo:
''ΛΓΤΗ O o O composto do título foi obtido por condensação de 3-cloroanilina com etilmalonato de potássio de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 370. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,33 (3H, t, J=7,3Hz), 3,47 (2H, s), 4,26 (2H, q, J=7,3Hz) , 7,09 (1H, d, J=8,8Hz), 7,22-7,26 (1H, m) , 7,39 (1H, d, J=8,8Hz), 7,69 (1H, s), 9,35 (1H, s lg). 275 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 373] Ácido 3-(3-cloroanilino)-3-oxopropiónico:
0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 372 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 371. XH-RMN (DMSO-dg) δ: 3,35 (2H, s) , 7,11 (1H, d, J=8,8Hz), 7,33 (1H, t, J=8,8Hz) , 7,39 (1H, d, J=8,8Hz), 7,78 (1H, s), 10,31 (1H, s), 12,67 (1H, s lg).
[Exemplo de Referência 374] Ácido 2-(4-cloroanilino)-2-oxoacético:
0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 242 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 359. 1H-RMN (DMSO-dg) δ: 7,37 (2H, d, J=8,8Hz), 7,79 (2H, d, J=8,8Hz), 10,66 (1H, s) .
[Exemplo de Referência 375] Ácido 2-[(5-bromopiridin-2-il)amino]-2-oxoacético:
O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 262 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 359. 1H-RMN (DMSO-dg) δ: 7, 95-8, 00 (1H, m) , 8,08 (1H, dd, J=8,8, 2,0Hz), 8,50 (1H, d, J=2,0Hz), 10,74 (1H, s). 276 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 376] Ácido 4-cloro-3-fluorobenzóico:
Adicionou-se clorito de sódio (17 g) em porções a uma solução mistura composta por 4-cloro-3-fluorobenzaldeído (10 g) , ácido amidossulfúrico (18 g) , álcool terc-butilico (50 ml) e água (50 ml) sob arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura durante 4 dias enquanto a temperatura do sistema era gradualmente aumentada até à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se com água, ácido clorídrico IN e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Depois secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, recristalizou-se o resíduo resultante num solvente misto de éter diisopropílico e hexano para obter o composto do título (11,2 g). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 7,72 (1H, dt, J=8,3, 1,5Hz), 7,77 (1H, dt, J=8,3, 1,6Hz), 7,82 (1H, dt, J=9,7, 1,5Hz), 13,45 (1H, s).
[Exemplo de Referência 377] 2-(4-Cloro-3-fluoroanilino)-2-oxoacetato de metilo:
O composto do título foi obtido submetendo o composto obtido no Exemplo de Referência 376 a reacção de rearranjo de Curtius e depois condensação deste produto com cloro-oxoacetato de metilo de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 356. 1H-RMN (CDC13) δ: 3,99 (3H, s) , 7, 25-7, 27 (1H, m) , 7,39 (1H, t, J=8,5Hz), 7,72 (1H, dd, J=10,4, 2,4Hz), 8,90 (1H, s lg). 277 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 378] Ácido 2- (4_cloro-3-fluoroanilino)-2-oxoacético:
HO
O O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 377 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 359. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 7,52 (1H, t, J=8,8Hz), 7,63 (1H, dd,
[Exemplo de Referência 379] 3-(4-Clorofenil)-3-oxopropionato de etilo:
Adicionaram-se trietilamina (17 ml) e cloreto de magnésio (5,5 g) a uma suspensão de etilmalonato de potássio (8,2 g) em acetato de etilo (100 ml) sob arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura durante 18 horas enquanto a temperatura do sistema era gradualmente aumentada até à temperatura ambiente. Por outro lado, aqueceu-se uma suspensão composta por ácido 4-clorobenzóico (5,0 g), cloreto de tionilo (12 ml), N,N-dimetilformamida (uma gota) e tolueno (100 ml), sob refluxo durante 1 hora, e depois concentrou-se a mistura reaccional. Dissolveu-se o resíduo resultante em acetato de etilo, e adicionou-se a solução gota a gota à mistura reaccional previamente preparada sob arrefecimento em gelo. Agitou-se a mistura resultante durante 18 horas enquanto a temperatura do sistema era gradualmente aumentada até à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução aquosa a 10% de ácido cítrico à mistura reaccional, e agitou-se a mistura durante 30 minutos para separar a camada orgânica resultante. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e 278 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi isolado e purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (clorofórmio) para obter o composto do título (6,4 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,26 (3H, t, J=7,3Hz), 3,96 (2H, s), 4,21 (2H, q, J=7,3HZ), 7,46 (2H, d, J=8,8Hz), 7,89 (2H, d, J=8,8Hz).
[Exemplo de Referência 380] 3-(4-Clorofenil)-3-hidroxipropionato de etilo:
Adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,2 g) em porções sob arrefecimento em gelo a uma solução do composto (1,0 g) obtido no Exemplo de Referência 379 em tetra-hidrofurano (10 ml), e agitou-se a mistura durante 2 horas enquanto a temperatura do sistema era gradualmente aumentada até à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução aquosa a 10% de ácido cítrico à mistura reaccional, e extractou-se a mistura resultante com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica resultante com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Isolou-se o resíduo resultante e purificou-se por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (clorofórmio) para obter o composto do título (0,56 g). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,27 (3H, t, J=7,3Hz), 2,70 (1H, d, J=7,8Hz), 2,71 (1H, d, J=3,4Hz), 3,37 (1H, d, J=3,4Hz), 4,18 (2H, q, J=7,3Hz), 5,09-5,13 (1H, m), 7,30-7,35 (5H, m).
[Exemplo de Referência 381] Ácido 3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropiónico:
279 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ Ο composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 380 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 359. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 3,25-3,32 (1H, m), 4,89-4,95 (1H, m), 5, 45-5,53 (1H, m) , 7,35-7,36 (5H, m) , 12,11-12,18 (1H, m) . MS (ESI, anião) m/z: 198 (M-H)“.
[Exemplo de Referência 382] (IR,2S,5S)-2-{[3-(4-Clorofenil)-3-hidroxipropanoíl]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
0 composto do título foi obtido por condensação do composto obtido no Exemplo de Referência 144 com o composto obtido no Exemplo de Referência 381 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 91. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,21-1,44 (2H, m) , 1,46 (9H, s), 1,76-1,92 (2H, m), 1,95-2,10 (2H, m) , 2, 40-2,55 (2H, m), 2,55-2,68 (1H, m) , 2,94 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,82-3,96 (1H, m), 4,02- 4,17 (1H, m), 4,65-4,80 (2H, m), 5,03-5,13 (1H, m), 7,28-7,33 (5H, m). MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+. 280 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 383] (IR,2S,5S)-2-{[3-(4-Clorofenil)-3-oxopropanoil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
Adicionou-se dióxido de manganês (0,47 g) a uma solução do composto (0,5 g) obtido no Exemplo de Referência 382 em 1,4-dioxano (20 ml) à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura durante 4 dias. Removeu-se a matéria insolúvel por filtração através de uma almofada de Celite, e concentrou-se o filtrado resultante sob pressão reduzida para obter o composto do título (0,46 g). 1H-RMN (DM50-d6) δ: 1,28-1,39 (1H, m) , 1,40 (9H, s), 1,41-1,63 (3H, m) , 2,25-2, 42 (2H, m) , 2,76 (3H, s), 2,90-2,97 (1H, m) , 2,98 (3H, s), 3,56 (2H, s), 3, 89-3,97 (1H, m) , 4, 88-4, 98 (1H, m) , 6,65-6, 70 (1H, m), 7,30-7, 35 (4H, m), 7,33 (1H, dd, J=2,9, 1,7Hz) . MS (ESI, anião) m/z: 464 (M-H)'.
[Exemplo de Referência 384] (IS,3R,4R)-4-Azido-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclo-hexanocarboxilato de etilo:
0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 248 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 249. 281 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [a]D25 +62° (c=l, clorofórmio) 1,61 (1Η, ig), 1H-RMN (CDC13) δ: 1,27 (3H, t, J=7,lHz), 1,46 (9H, s), (1H, s), 1,61-1,71 (2H, m) , 1,81-1,90 (1H, m) , 1,97-2,03 m) , 2,22-2,28 (1H, m) , 2, 56-2,60 (1H, m) , 3,54 (1H, s 3,63-3,68 (1H, m), 4,16 (2H, q, J=7,lHz),4,58 (1H, s lg).
[Exemplo de Referência 385] (IR,2R,5S)-2-Azido-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexil-carbamato de terc-butilo:
0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 384 de maneira similar aos Exemplos de Referência 250 e 251. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,46 (9H, s), 1,40-2,20 (6H, m) , 2,70-2,80 (1H, m), 2,93 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,60-3,78 (1H, m), 3,83-3,95 (1H, m), 4,65 (1H, d, J=7,2Hz).
[Exemplo de Referência 386] (IR,2R,5S)-2-({2-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}-amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo :
O composto do título foi obtido por conversão do grupo azido do composto obtido no Exemplo de Referência 385 num grupo amino de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 90 e depois condensação deste produto 282 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ com 0 composto obtido no Exemplo de Referência 266 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 91. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,13- 2,25 (16H, m) , 2,94 (3H, s), 3 , 03 (3H, s), 3,60-3,78 (1H, m) , 4,13-4,31 (1H, m), 4,45-4,65 (1H, m) , 7,80 (1H, dd, J=8,8, 2,4Hz), 8, 03 (1H, s lg) , 8,21 (1H , d, J=8,8Hz), 8,29 (1H, d, J=2,4Hz), 9, 71 (1H, s) . MS (ESI) m/z: 468 (M+H) + [Exemplo de Referência 387] Ν—{(IR,2R,5S)—2—Azido—5—[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexil}-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridino-2-carboxamida:
0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 385 e do composto obtido no Exemplo de Referência 10 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 252. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,75-2, 08 (6H, m) , 2,20-2,32 (1H, m) , 2,51 (3H, s), 2,75-2,97 (4H, m), 2,95 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,65-3,80 (3H, m) , 4,27-4,39 (1H, m), 7,17-7,28 (1H, m) . MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 388] de 4-[(2-Metoxi-2-oxoacetil)amino]piperidino-l-carboxilato terc-butilo:
283 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ Ο composto do título foi obtido a partir de (4-amino-N-terc-butoxicarbonil)piperidina e cloro-oxoacetato de metilo de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 242. 1H-RMN (DMSO-dg) δ: 1,46 (9H, s), 1,34-1,51 (2H, m) , 1,89-1,98 (2H, m) , 2,82-2, 96 (2H, m) , 3,91 (3H, s), 3,88-4,14 (3H, m) , 6,96-7,07 (1H, m). MS (FAB) m/z: 287 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 389] 4-{[2-({(IR,2S,SS)-2-{[(5-Cloro-indol-2-il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carboil]ciclo-hexil}amino)-2-oxoacetil]amino}-piperidino-l-carboxilato de terc-butilo:
O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 310 e do composto obtido no Exemplo de Referência 388 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 191. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,46 (9H, s), 1,35-2,28 (11H, m) , 2,70- 3,18 (9H, m), 3,80-4,57 (4H, m), 6,78 (1H, s), 7,15-8,12 (6H, m) , 9, 45 (1H, s) . MS (FAB) m/z: 617 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 390] 2-[(5-Cloropiridin-2-il)(metil)amino]-2-oxoacetato de metilo:
O composto do título foi obtido a partir de 5-cloro-N-metil-2-piridinoamina e cloro-oxoacetato de metilo de uma 284 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 242. 1H-RMN (CDC13) δ: 3,43 (3H, s), 3,81 (3H, s), 7,08 (1H, s lg), 7, 68-7, 78 (1H, m) , 8,27 (1H, s lg) . MS (ESI) m/z: 229 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 391] 2-[(5-Cloropirimidin-2-il)amino]-2-oxoacetato de metilo:
O composto do título foi obtido a partir de 2-amino-5-cloropirimidina e cloro-oxoacetato de metilo de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 242. 1H-RMN (CDCI3) δ: 4,00 (3H, s), 8,63 (2H, s), 9,58 (1H, s lg). MS (ESI) m/z: 215 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 392] N—((IR,2S,5S)—2—Azido—5—{[etil(metil)amino]carboniljciclo-hexil)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazolo-2-carboxamida:
O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 323 e do composto obtido no Exemplo de Referência 293 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 252. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,08,1,15 (3H, cada t, J=7,lHz), 1,74-1,88 (4H, m) , 2,12-2,22 (2H, m) , 2,67 (3H, s), 2,81-2,86 (1H, m) , 2, 89,2, 96 (3H, cada s), 3,28-3,43 (2H, m), 3,91-4,10 (5H, m) , 4, 60-4, 62 (1H, m) , 7,21 (1H, d, J=7,6Hz). 285 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 393] 2-(4-Cloro-3-metoxianilino)-2-oxoacetato de metilo:
O composto do título foi obtido por redução de 2-cloro-5-nitroanisole de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 361, num derivado amino, e depois condensação do derivado amino com cloro-oxoacetato de metilo de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 242. 1H-RMN (CDC13) δ: 3,93 (3H, s), 3,98 (3H, s), 7,00 (1H, dd, LD 00 II •"0 2,4Hz), 7,33 (1H , d, J=8,5Hz), 7,57 (1H, d, J=2,4Hz) , 8,89 (1H, s lg).
[Exemplo de Referência 394] Ácido 2-(4-cloro-3-metoxianilino)-2-oxoacético:
O composto do título foi obtido por hidrólise do composto obtido no Exemplo de Referência 393 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 359. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 3,81 (3H, s) , 7,36 (1H, d, J=8,7Hz), 7,43 (1H, d, J=8,7Hz), 7,65 (1H, d, J=2,2Hz), 10,79 (1H, s). MS (ESI, anião) m/z: 228 (M-H)~. 286 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 395] N1^(IS,2R,4S)-2-Amino-4-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexil}-N2-(4-cloro-3-metoxifenil)etanodiamida:
0 composto do título foi obtido por condensação do composto obtido no Exemplo de Referência 144 com o composto obtido no Exemplo de Referência 394 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 97, tratamento deste produto com ácido clorídrico de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 69 e depois a sua neutralização com uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,48-2, 00 (8H, m) , 2,84-2, 93 (1H, m) , 2,95 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,33-3,35 (1H, m) , 3, 89-3,94 (4H, m) , 7,06 (1H, dd, J=8,5, 2,2Hz), 7,32 (1H, d, J=8,5Hz), 7,56 (1H, d, J=2,2Hz), 8,05 (1H, d, J=8,5Hz), 9,43 (1H, s lg) . MS (ESI) m/z: 397 (M+) .
[Exemplo de Referência 396] 2-(4-Etinilanilino)-2-oxoacetato de metilo:
O composto do título foi obtido a partir de 4-etinilanilina e cloro-oxoacetato de metilo de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 242. 1H-RMN (CDCI3) δ: 3,09 (1H, s), 3,98 (3H, s) , 7,50 (2H, d, J=8,4Hz), 7,62 (2H, d, J=8,4Hz), 8,89 (1H, s lg). 287
ΕΡ 1 405 852/PT
[Exemplo de Referência 397] 2-(4-Etinilanilino)-2-oxoacetato de sódio:
O composto do título foi obtido por hidrólise do composto obtido no Exemplo de Referência 396 com hidróxido de sódio de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 266. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 4,06 (1H, s) , 7,39 (2H, d, J=8,4Hz), 7,80 (2H, d, J=8,4Hz), 10,33 (1H, s lg).
[Exemplo de Referência 398] 2-[(5-Cloropirazin-2-il)amino]-2-oxoacetato de metilo:
0 composto do título foi obtido a partir de 2-amino-5-cloropirazina sintetizada de acordo com a literatura (Sato, Nobuhiro et al.r J. Heterocycl. Chem., 1982, 19 (3), 673-4) e cloro-oxoacetato de metilo de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 242. 1H-RMN (CDC13) δ: 4,02 (3H, s) , 8,35 (1H, d, J=l,5Hz), 9,37 (1H, d, J=1,5Hz), 9,41 (1H, s lg). MS (FAB) m/z: 216 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 399] Ácido 2-[(5-cloropirazin-2-il)amino]-2-oxoacético:
288 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ Ο composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 398 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 359. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 8,62 (1H, s), 9,02 (1H, s lg), 11,30 (1H, s) . MS (EI) m/z: 201 M+.
[Exemplo de Referência 400] Ácido 2-(4-cloro-3-nitroanilino)-2-oxoacético:
O composto do título foi obtido por condensação de 4-cloro-3-nitroanilina com cloro-oxoacetato de metilo de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 242 e depois hidrólise deste produto de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 359. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 7,76 (1H, dd, J=8,8Hz), 8,04 (1H, dd, J=8, 8, 2,4Hz), 8,55 (1H, d, J=2,4Hz), 11,24 (1H, s) . Não foi observado nenhum protão atribuível ao ácido carboxílico. MS (EI) m/z: 244 M+.
[Exemplo de Referência 401] 2-(4-Cloro-2-nitroanilino)-2-oxoacetato de sódio:
O composto do título foi obtido por condensação de 4-cloro-2-nitroanilina com cloro-oxoacetato de metilo de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 242, hidrólise deste produto de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 266, dissolução do resíduo resultante em metanol, adição de uma solução aquosa 289 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ IN de hidróxido de sódio e recolha do precipitado formado por filtração. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 7,84 (1H, dd, J=9,0, 2,5Hz), 8,20 (1H, d, J=2,5Hz), 8,67 (1H, d, J=9,0Hz), 11,89 (1H, s).
[Exemplo de Referência 402] 6-Cloro-4-metil-3-piridinoamina:
em de à de e
Dissolveu-se 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina (173 mg) etanol (5 ml), e adicionou-se uma quantidade catalítica catalisador de níquel Raney para agitar a mistura temperatura ambiente durante 9 horas sob uma atmosfera hidrogénio. Removeu-se o catalisador por filtração, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 3:2) para obter o composto do título (113 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 2,13 (3H, s), 3,85 (2H, s lg), 6,96 (1H, s), 7, 74 (1H, s) . MS (EI) m/z: 142 M+.
[Exemplo de Referência 403] N1- (2-Aminofenil) -N2- (4-clorofenil) etanamida:
O composto do título foi obtido por condensação de 1,2-benzenodiamina com o composto obtido no Exemplo de Referência 374 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 59. ^-RMN (DMSO-de) δ: 5,00 (2H, s), 6,59-6,63 (1H, m) dd, J=8,1, 1,2Hz] 6,96-7,01 (1H, m 7,25 (1H, r 6,78 (1H, dd, J=7,8, 290 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
MS (FAB) : 290 (Μ+Η)+. (1Η, S) , 10,91 (1Η, S) .
[Exemplo de Referência 404] Ν-((IR,2S,5S)-2-Azido-5-{[etil(metil)amino]carboniljciclo-hexil)-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridino-2-carboxamida:
0 composto do título foi obtido por tratamento do composto obtido no Exemplo de Referência 323 com ácido clorídrico, realização da desprotecção e depois a condensação deste produto com o composto obtido no Exemplo de Referência 10 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 252. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,08 (1/2 de 3H, t, J=7,2Hz), 1,14 (1/2 de 3H, t, J=7,2Hz), 1, 70-1, 90 (4H, m) , 2,10-2,25 (2H, m) , 2,52 (3H, s), 2, 78-3, 00 (BH, m) , 3,25-3,45 (2H, m) , 3,69 (1H, d, J=13,4Hz), 3,73 (1H, d, J=13,4Hz), 3,87-3,95 (1H, m) , 4,55- 4,62 (1H, m), 7,26 (1H, d, J=7,6Hz).
[Exemplo de Referência 405] 2-(4-Clorofenil)-1-hidrazinocarboxilato de fenilo:
Dissolveu-se cloridrato de (4-clorofenil)-hidrazina (3,00 g) em tetra-hidrofurano (50 ml), éter dietílico (50 ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Separou-se uma camada orgânica, secou-se sobre sulfato de 291 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ sódio anidro e depois concentrou-se, originando (4-clorofenil)hidrazina sob a forma de um sólido castanho. Dissolveu-se este produto em benzeno (15 ml), e aqueceu-se a solução sob refluxo, a que se adicionou uma solução de carbonato de bifenilo (5,22 g) em benzeno (8,0 ml) gota a gota ao longo de pelo menos 30 minutos. Após refluxo durante 19 horas, deixou-se arrefecer a mistura reaccional e concentrou-se. Adicionou-se então benzeno (15 ml) ao resíduo. Submeteu-se a mistura a tratamento ultra-sónico, originando uma suspensão. Depois adicionou-se hexano (50 ml) à suspensão, e agitou-se a mistura durante 30 minutos, recolheu-se a matéria insolúvel por filtração e secou-se para obter o composto do título (1,05 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 5,86 (1H, s lg) , 6,83-6, 92 (3H, m) , 7,17 (1H, s lg), 7,20-7,32 (4H, m), 7,37 (2H, t, J=7,7Hz). MS (ESI) m/z: 263 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 406] 5-terc-Butoxicarbonil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazolo-2-carboxilato de lítio:
O
O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 33 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 10. 1H-RMN (DMSO-dg) δ: 1,46 (9H, s), 4, 30-4, 70 (4H, m) .
[Exemplo de Referência 407] 1-Hidroxiciclopropanocarboxilato de benzilo:
H
Adicionaram-se trietilamina (1,0 ml) e brometo de benzilo (650 μΐ) a uma solução de ácido 1-hidroxiciclopropano-carboxílico (409 mg) em tetra-hidrofurano (3,0 ml), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 23 horas. 292 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Adicionaram-se cloreto de metileno e ácido clorídrico IN à mistura reaccional para separar a mistura em duas camadas. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Purificou-se o produto bruto por cromatografia em coluna sobre silica-gel (hexano:acetato de etilo = 4:1) para obter o composto do título (607 mg) . 1H-RMN (CDC13) δ: 1,16 (2H, dd, J=7,9, 4,9Hz), 1,32 (2H, dd, J=7,9, 4,9Hz) , 3,09 (0,5H, s), 3,11 (0,5H, s), 5,17 (2H, s), 7,30-7,39 (5H, m) . MS (FAB) m/z: 192 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 408] 1-Metoxiciclopropanocarboxilato de benzilo: OBn
Adicionaram-se hidreto de sódio a 60% em óleo (345 mg) e iodeto de metilo (900 μΐ) a uma solução do composto (600 mg) obtido no Exemplo de Referência 407 em tetra-hidrofurano (5,0 ml), e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 28 horas. Adicionaram-se acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional para separar a mistura em duas camadas. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Purificou-se o produto bruto por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 10:1) para obter o composto do título (340 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,16 (2H, dd, J=7,9, 4,8Hz), 1,31 (2H, dd, J=7,9, 4,8Hz), 3,42 (3H, s), 5,18 (2H, s), 7, 30-7, 39 (5H, m) . MS (FAB) m/z: 207 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 409] Ácido 1-metoxiciclopropanocarboxílico:
OH 293 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ Ο composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 408 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 152. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,23 (2H, dd, J=8,0, 4,9Hz), 1,38 (2H, dd, J=8,0, 4,9Hz), 3,45 (3H, s), 8,80-9,00 (lH,lg).
[Exemplo de Referência 410] (3R,4S)-4-({7-Cloro-isoquinolin-3-il}carbonil)amino}-l-(2-metoxiacetil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo: °Y^o·^
0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 220 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 214. -RMN (CDCI3 ] 1 δ: 1,46 (9H, s ig), 1, 62 -1,80 (1H, m) , 2 1 0 2, 22 ( 1H, m), 2,95 -3,32 (1H, m ), 3,38- 3, 53 (1H, m) , 3,46 (3H, s) , 3, 84-3,95 (1H, m) , 4, 02- -4, 27 (3H, m ), 4,30-4,65 (2H, m) , 4, 87-4 ,98 (0, 5H, ig), 5,32- -5, 43 (0, 5H, lg), 7,71 (1H, dd, J= 8,8, 2,0Hz) , 7,9 4 (1H , d, J= 8,8Hz), 8, 02 (1H, s), 8,55- 8,66 (0 , 7H, ig), 8,58 (1H, s) , 8, 73-8,85 0 0,3H, lg), 9, 14 (1H, s ig) . MS (ES I) m/z: 477 (M+H)+ [Exemplo de Referência 411] (3R,4S)-4-{[2-(4-Cloro-3-fluoroanilino)-2-oxoacetil]amino}-l-(2-metoxiacetil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo:
294 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ Ο composto do título foi obtido por condensação do composto obtido no Exemplo de Referência 220 com o composto obtido no Exemplo de Referência 337 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 214. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,46 (9H, s), 1,60-1, 75 (1H, m) , 1,92-2,08 (1H, m) , 2,68-2, 80 (0,5H, m) , 2, 88-3,03 (0,5H, m) , 3,06-3,24 (0,5H, m), 3,27-3,36 (0,5H, m) , 3,45 (3H, s), 3, 90-4, 22 (5H, m) , 4,56-4,71 (1H, m) , 4, 80-4, 92 (0,3H, lg) , 5, 44-5, 54 (0, 7H, lg), 7,24 (1H, d, J=12,9Hz), 7,35 (1H, t, J=8,3Hz), 7,72 (1H, dd, J=8,3, 2,3Hz), 8,20-8,42 (1H, lg), 9,18-9,28 (1H, lg). MS (ESI) m/z: 487 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 412] (3R,4S)-4-({2-[(5-Cloro-2-tienil)amino]-2-oxoacetil}amino)-1-(2-metoxiacetil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo: °γ>>'
0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 220 e do sal de lítio de um ácido carboxílico obtido por hidrólise do composto obtido no Exemplo de Referência 356 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 214. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,45 (9H, s), 1,55-1, 75 (1H, lg) , 1,90-2,10 (1H, lg), 2,68-2,80 (0,7H, m), 2,90-3,03 (0,3H, lg), 3,07-3,22 (0,3H, lg), 3,25-3,35 (0,7H,lg), 3,45 (3H, s), 3,83-4,22 (5H, m) , 4, 55-4, 70 (1H, lg) , 4, 80-4, 90 (0,2H,lg), 5,07-5,14 (0,2H, lg) , 5, 44-5, 55 (0,6H, lg) , 6,58-6,64 (1H, lg) , 6,73 (1H, d, J=3,9Hz), 8,05-8,27 (1H, lg), 9,65-9,88 (1H, lg). MS (FAB) m/z: 475 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 413] 5-Metil-5H-pirrolo[3,4-d]tiazolo-2-carboxilato de etilo:
295 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 1) Adicionou-se 2-tioxoacetato de etilo (26,75 g) a uma solução de 3-bromo-2-butanona (26,36 g) em etanol (250 ml), e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 14 horas. Após arrefecimento da mistura reaccional, concentrou-se, e adicionaram-se acetato de etilo e solução aquosa saturada de cloreto de sódio para separar a mistura em duas camadas. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano: acetato de etilo = 6:1) para obter 4,5-dimetiltiazolo-2-carboxilato de etilo (19,53 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,42 (3H, t, J=7,lHz), 2,42 (3H, s), 2,44 (3H, S), 4,45 (2H, q, J=7,lHz). 2) Adicionaram-se N-bromossuccinimida (62,42 g) e 2,2'- azobis-isobutironitrilo (227 mg) a uma solução do produto acima descrito (19,53 g) em 1,2-dicloroetano (500 ml), e manteve-se a mistura em refluxo durante 42 horas. Após arrefecimento da mistura reaccional, adicionaram-se água e cloreto de metileno para separar a mistura em duas camadas. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois concentrou-se sob pressão reduzida para obter um produto bruto (40,54 g) sob a forma de um óleo castanho escuro. Adicionaram-se trietilamina (8,0 ml) e uma solução 2 M em tetra-hidrofurano (11,0 ml) de metilamina ao produto bruto (8,41 g), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 dias. Após concentração da mistura reaccional sob pressão reduzida, adicionaram-se cloreto de metileno e solução aquosa saturada de cloreto de sódio ao resíduo para separar a mistura em duas camadas. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro.
Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obter o composto do título (270 mg) . 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,45 (3H, t, J=7,lHz), 3,91 (3H, s), 4,48 (2H, q, J=7,1Hz), 6,73 (1H, d, J=l,7Hz), 7,30 (1H, d, J=1,7Hz). MS (ESI) m/z: 211 (M+H)+. 296 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 414] 6-Cloro-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxilato de etilo:
Adicionou-se hidreto de sódio a cerca de 60% em óleo (1,68 g) a etanol (10 ml) sob purga com árgon, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Após adição de oxalato de dietilo (3,36 ml), adicionou-se gota a gota uma solução em etanol (20 ml) de 5'-cloro-2'-hidroxiacetofenona (2,82 g) . Adicionou-se mais etanol (40 ml), e manteve-se a mistura em refluxo durante 1,5 horas e agitou-se a 50°C durante 14 horas. Adicionaram-se ácido sulfúrico concentrado (1,5 ml) e etanol (10 ml) à mistura reaccional, e manteve-se a mistura resultante em refluxo durante 4 horas. Após arrefecimento, reduziu-se o solvente para metade por concentração sob pressão reduzida. Adicionaram-se tolueno e uma solução aquosa IN (15 ml) de hidróxido de sódio ao concentrado da mistura reaccional. Conduziu-se uma extracção com acetato de etilo, e lavou-se a camada orgânica resultante com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 7:1), e lavaram-se os sólidos resultantes com hexano para obter o composto do título (1,20 g) . 1H-RMN (CDC13) δ: 1,44 (3H, t, J=7,lHz), 4,47 (2H, q, J=7, 1Hz) , 7,12 (1H, s), 7,58 (1H, d, J=9,0Hz), 7,69 (1H, dd, J=9,0, 2,7Hz), 8,16 (1H, d, J=2,7Hz). MS (ESI) m/z: 293 (M+MeCN+H)+.
[Exemplo de Referência 415] Ácido 6-cloro-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxilico:
297 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ Ο composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 414 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 359. 1H-RMN (CDC13) δ: 7,12 (1H, s), 7,60 (1H, d, J=8,8Hz), 7,69 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,15 (1H, d, J=2,7Hz). MS (FAB) m/z: 225 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 416] (IS,3R, 4S)-4-Amino-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclo-hexanocarboxilato de etilo:
O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 249 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 90. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1, 20-1, 80 (4H, m) , 1,25 (3H, t, J=7,3Hz), 1,46 (9H, s), 1,85-2, 00 (1H, m) , 2,10-2,20 (1H, m) , 2,30-2,45 (1H, m) , 2,90-3,00 (1H, m) , 3,84 (1H, s lg) , 4,12 (2H, q, J=7,3Hz), 4,75 (1H, s lg).
[Exemplo de Referência 417] (IR,2S,5S)-2-{[(6-Cloro-4-oxo-4H-cromen-2-il)carbonil]amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
e dissolveu-se
Adicionou-se N,N-dimetilformamida (0,02 ml) a uma solução do composto (213 mg) obtido no Exemplo de Referência 415 em cloreto de tionilo (2,0 ml), e manteve-se a mistura em refluxo durante 15 minutos. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo em tetra- 298 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ hidrofurano (4,0 ml). À solução adicionaram-se trietilamina (500 μΐ) e o composto (294 mg) obtido no Exemplo de
Referência 144, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionaram-se acetato de etilo e uma solução aquosa a 10% de ácido cítrico para separar a mistura reaccional em duas camadas. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno:metanol = 30:1) para obter o composto do título (230 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,33-1, 77 (3H, m) , 1,50 (9H, s), 1,81-2,34 (3H, m) , 2,63-2, 80 (1H, m), 2,95 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,90- 4,04 (1H, lg), 4,18-4,31 (lH,lg), 4,93-5,12 (lH,lg), 7,13 (1H, s), 7,55 (1H, d, J=8,8Hz), 7,66 (1H, dd, J=8,8, 2,4Hz), 8,14 (1H, d, J=2,4Hz), 8, 77-8, 92 (1H, lg) . MS (ESI) m/z: 492 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 418] (3R,4S)-4-{[(7-Clorocinolin-3-il)carbonil]amino}-l-(2-metoxiacetil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo:
O composto do titulo foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 220 e do sal de lítio de um ácido carboxílico obtido por hidrólise do éster descrito no Exemplo de Referência 297 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 214. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,38 (9H, s) , 1,65-1, 90 (1H, m) , 1,90-2,15 (1H, m), 2, 80-3, 00 (0,6H, m) , 3,00-3,15 (0,4H, m) , 3,20-3,50 (1H, m) , 3,46 (3H, s) , 3,80-4, 70 (6H, m) , 4,87 (0,4H, s lg) , 5,30 (0,6H, s lg), 7,78 (1H, d, J=8,8Hz), 7,97 (1H, d, J=8,8Hz), 8,61 (1H, s), 8,62-8,90 (lH,lg), 8,73 (1H, s). MS (ESI) m/z: 478 (M+H)+. 299 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 419] (IR, 2S,5S)-2-({2-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
0 composto do título foi obtido por condensação do composto obtido no Exemplo de Referência 144 com o composto obtido no Exemplo de Referência 266 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 68. 1H-RMN (CDC13) δ : 1 ,35-1,65 (1H, m ) , 1,45 (9H, s) , 1,65 -1, 89 (2H, m), 1,90-2, 10 (3H, m) , 2,56 -2 ,74 (1H, lg), 2,95 (3 H, r S ) , 3,06 (3H, s), 3, 94- 4,01 (1H , m) , 4, ,18 -4,27 (1H, m) , 4, 70 -4, 90 (0, 7H ,lg), 5,80- 6,2 0 (0,3H, ig), 7, 68 (1H, dd, J=8, 9 , 2, 6Hz ) , 7, 83 (1H, s lg), 8, 14 (1H, d lg, J= = 7, 8Hz) , 8,30 (1H, s) , 9, 72 (1H, S) . MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 420]
Cloridrato de N1^(IS,2R,4S)-2-amino-4-[(dimetilamino)-carbonil] ciclo-hexil}-N2- (5-cloropiridin-2-il) etanodiamida:
0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 419 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 69. 1H-RMN (DMSO-dg) δ: 1,38-1,51 (1H, m) , 1,65-1,85 (3H, m) , 1,96-2,10 (2H, m), 2,81 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,23-3,33 (1H, m) , 3,74 (1H, s lg) , 3, 84-3,92 (1H, m), 8,02 (1H, dd, J=9,0, 300 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 2,5Ηζ), 8,07 (1Η, d, J=9,0Hz), 8,34 (3Η, s lg), 8,46 (1H, d, J=2,5Hz), 8,96 (1H, d, J=6,6Hz), 10,34 (1H, s). MS (ESI) m/z: 368 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 421] 2-[({IR,2S,5S)-2-({2-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}-amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexil}amino)carbonil]-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridino-5(4H)-carboxilato de terc-butilo:
0 composto do título foi obtido por condensação do composto obtido no Exemplo de Referência 420 com ácido 5-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridino-2-carboxílico (W094/21599). -RMN (CDC13) δ : 1 ,50 (9H, s) , 1, 73-1,95 (3H, m) 1 , 1,95- -2, 06 (1H, m) , 2,08 -2, , 20 (2H , m) , 2, 82 (3H, s lg), 2, 94 (3H, s) , 3, 03 (3H, s) , 3, 60- 3, 80 (2H , m) , 3 ,96-4,08 (1H, m; ) , 4, 44 (2H, s ig) , 4, 66 (! LH, s ig), r S l 74 (1H, s lg) , 7, 20- -7, 32 (1H, m) , 7, 66 (1H, dd, J= = 9,0 , 2, 4Hz) , 8,13 (1H, d, J=9,0Hz ) , 8,13- -8,25 (1H, m), 8,28 (1H, d, J=2,4Hz), 9,75 (1H, s). MS (ESI) m/z: 633 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 422] 2-Cloro-N-(4-fluorofenil)acetamida:
O composto do título foi obtido a partir de p-fluoroanilina de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 350. 1H-RMN (CDCls) δ: 4,19 (2H, s), 7,05 (2H, t, J=8,6Hz), 7,51 (2H, dd, J=9,1, 4,7Hz), 8,19 (1H, s lg). 301
ΕΡ 1 405 852/PT
[Exemplo de Referência 423] S“[2-(4-Fluoroanilino)-2-oxoetil]tiossulfato de sódio:
NaO,S"' •S. ji/r 0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 422 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 351.
[Exemplo de Referência 424] (IR,2S,5S)-5-[(Dimetilamino)carbonil]-2-{[2-(4-fluoroanilino)-2-oxoetanotioil]aminojciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
Dissolveram-se o composto (1,1 g) obtido no Exemplo de Referência 144 e o composto (1,2 g) obtido no Exemplo de Referência 423 em N-metilmorfolina (20 ml), e aumentou-se a temperatura do banho desde a temperatura ambiente até 140°C ao longo de 15 minutos para aquecer e agitar a mistura durante 15 minutos à mesma temperatura. Depois de deixar arrefecer, adicionou-se água gelada à mistura reaccional para recolher a matéria insolúvel por filtração. Purificou-se este produto por cromatografia em coluna sobre silica-gel (cloreto de metileno rmetanol = 200:1 ->· 197:3) para obter o composto do título (1,43 g). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,45 (9H, s), 1,70-2,10 (5H, m) , 2,10-2,30 (1H, m) , 2,60-2, 80 (1H, m), 2,96 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,30- 4,50 (2H, m) , 4,65-4, 85 (1H, m) , 7,06 (2H, t, J=8,5Hz), 7,50- 7,70 (2H, m), 9,75-9,95 (1H, m), 10,13 (1H, s). MS (ESI) m/z: 467 (M+H)+. 302 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 425]
Cloridrato de 2-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)acetamida:
O composto do título foi obtido a partir de 2-amino-5-fluoropiridina de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 352. 1H-RMN (DMSO-dg) δ: 4,35 (2H, s), 7, 74-7, 82 (1H, m) , 8,10 (1H, dd, J=9,0, 4,2Hz), 8,36 (1H, d, J=2,9Hz), (1H, s lg). MS (ESI) m/z: 188 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 426] S—{2—[(5-Fluoropiridin-2-il)amino]-2-oxoetil}tiossulfato de sódio:
NaOjS
F O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 425 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 353. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 3,75 (2H, s), 7, 67-7, 77 (1H, m) , 8,07 (1H, dd, J=9,2, 4,2Hz), 8,28 (1H, d, J=2,9Hz), 10,48 (1H, s).
[Exemplo de Referência 427] (IR,2S,5S)-5-[(Dimetilamino)carbonil]-2-({2-[{5-fluoropiridin-2—il)amino]—2—oxoetanotioil}amino)ciclo—hexilcarbamato de terc-butilo:
Aqueceu-se uma solução do composto (1,20 g) obtido no Exemplo de Referência 144 em piridina (70 ml) até 120°C, e 303 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ adicionou-se ο composto (2,42 g) obtido no Exemplo de Referência 426. Após agitação da mistura durante 30 minutos, deixou-se arrefecer a mistura reaccional à temperatura ambiente, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Adicionaram-se cloreto de metileno (100 ml), uma solução aquosa saturada (100 ml) de hidrogenocarbonato de sódio e água (50 ml) ao resíduo resultante para conduzir uma separação liquida. Extractou-se então a camada da água com cloreto de metileno. Combinaram-se as camadas orgânicas e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se depois o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:tetra-hidrofurano = 1:1). Depois formou-se uma pasta com os sólidos resultantes durante 1 hora em éter isopropílico (40 ml), recolheram-se por filtração e secaram-se para obter o composto do título (920 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 1,70-2,10 (5H, m) , 2,27 (1H, s lg), 2,70 (1H, s lg), 2,96 (3H, s), 3,08 (3H, s), 4,34-4,44 (2H, m) , 4,77 (1H, s lg) , 7,44-7,51 (1H, m) , 8,18-8,27 (2H, m), 9,90 (1H, s lg), 10,57 (1H, s). MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 428] (IR,2S,5S)-2-({2-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioiljamino)-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 144 e do composto obtido no Exemplo de Referência 353 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 427. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,43 (9H, s), 1,65-2,35 (6H, m) , 2,70 (1H, s lg), 2,95 (3H, s), 3,09 (3H, s) , 4,30-4, 60 (2H, m) , 4,87 (1/2H, s lg), 6,92 (1/2H, s lg) , 7,69 (1H, dd, J=8,9, 2,6Hz), 304 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 7, 95-8,20 (lH,lg), 8,29 (1Η, s), 9,67 (1/2H, s lg) , 9,93 (1/2H, s lg), 10,54 (1H, s lg).
[Exemplo de Referência 429] 2-Cloro-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-6-ilformamida:
Adicionaram-se acetato de amónio (18,58 g) e cianoboro-hidreto de sódio (10,68 g) a uma solução de 2-cloro-5-oxo-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[d]tiazole (Helv. Cim. Acta., 1994,
Vol. 77, p. 1256) (4,53 g) em metanol (200 ml), e aqueceu-se a mistura sob refluxo. Após 19 horas, adicionou-se ácido clorídrico para decompor os reagentes em excesso antes de se concentrar a mistura reaccional sob pressão reduzida. Depois alcalinizou-se o resíduo com uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio, e adicionou-se cloreto de metileno para conduzir uma separação líquida. Secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de magnésio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno:metanol = 20:1), e removeu-se o solvente por destilação para obter a óleo amarelo pálido (2,42 g) . Dissolveu-se este óleo em cloreto de metileno (100 ml), e adicionaram-se ácido fórmico (530 μΐ), cloridrato de 1 — (3 — dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3,68 g) , 1-hidroxi-benzotriazole (2,60 g) e N-metilmorfolina (3,88 g) para agitar a mistura à temperatura ambiente. Após 20 horas, adicionaram-se cloreto de metileno e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional para conduzir uma separação líquida. Secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi então removido por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre silica-gel (cloreto de metileno:metanol = 20:1) para obter o composto do título (2,21 g). 305 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 1H-RMN (CDC13) δ: 1,93-2,11 (2Η, m) , 2,63-2,69 (1Η, m), 2,83-2,89 (2Η, m), 3,13 (1Η, dd, J=16, 2,4,4Hz), 4,46-4, 48 (1Η, m) , 5,76 (1H, s lg), 8,17 (1H, s).
[Exemplo de Referência 430] N-(2-Cloro-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-6-il)-N-metilcarbamato de terc-butilo:
Adicionou-se uma solução 1 M em tetra-hidrofurano (14,6 ml) de complexo borano-tetra-hidrofurano a uma solução do composto (2,11 g) obtido no Exemplo de Referência 429 em tetra-hidrofurano (50 ml), e aqueceu-se a mistura sob refluxo. Após 15 horas, adicionou-se mais solução 1 M em tetra-hidrofurano (6,0 ml) de complexo borano-tetra-hidrofurano para aquecer a mistura sob refluxo. Após 4 horas, adicionaram-se etanol (10 ml) e ácido clorídrico IN (15 ml) para aquecer a mistura sob refluxo. Após 3 horas, concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida. Adicionaram-se uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio e cloreto de metileno ao residuo para conduzir uma separação liquida. Secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de magnésio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Dissolveu-se o residuo resultante em cloreto de metileno (50 ml), e adicionaram-se trietilamina (1,28 g) e dicarbonato de di-terc-butilo (2,21 g) para agitar a mistura à temperatura ambiente. Após 30 minutos, adicionaram-se cloreto de metileno e ácido clorídrico IN para conduzir uma separação líquida. Secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de magnésio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obter o composto do título (2,26 g). 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,47 (9H, s), 1,96-1, 98 (2H, m) , 2,80-2,96 (7H, m), 4,40-4,50 (1H, m). MS (FAB) m/z: 303 (M+H)+. 306 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Referência 431] N-(2-[({(IR,2S,5S)-2-({2-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-oxo-acetil)amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexil}amino)-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-6-il)-N-metilcarbamato de terc-butilo: /
Após arrefecer uma solução do composto (1,0 g) obtido no Exemplo de Referência 430 em éter dietílico (10 ml)-tetra-hidrofurano (5 ml) a -78°C, adicionou-se uma solução 1,6N em pentano (3,1 ml) de terc-butil-lítio, e agitou-se a mistura durante 20 minutos. Introduziu-se então dióxido de carbono durante 20 minutos. Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida, obtendo-se 6-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazolo-2-carboxilato de litio.
Adicionaram-se o sal de litio (350, 2 mg) do ácido carboxílico obtido através da reacção acima descrita, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (287,6 mg), 1-hidroxibenzotriazole (202,7 mg) e N-metilmorfolina (0,319 ml) a uma solução do composto (490,5 mg) obtido no Exemplo de Referência 420 em N,N-dimetilformamida (20 ml), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 dias. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e adicionaram-se água e cloreto de metileno ao residuo para conduzir uma separação liquida. Lavou-se então a camada orgânica resultante sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro, concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia em coluna sobre silica-gel (cloreto de metilenormetanol = 40:1 -> 20:1) para obter o composto do titulo (323,9 mg) . 307 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 1H-RMN (CDC13) δ: 1,48,1,49 (total 9Η, cada s), 1,60-1,92 (4H, m), 1,95-2,20 (6H, m) , 2,78-3,10 (3H, m), 2,83 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,06, 3,07 (total 3H, cada s), 4,05-4,15 (1H, m) , 4,20-4,60 (1H, m) , 4,63-4, 73 (1H, m) , 7,39 (1H, d, J=8,6Hz), 7,68 (1H, dt, J=8,8, 2,6Hz), 7,95-8,10 (1H, m) , 8,13-8,22 (1H, m) , 8,30-8,35 (1H, m), 9,72 (1H, s lg) . MS (ESI) m/z: 662 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 432] cloridrato de N-{(IS,2R,4S)-2-amino-4-[(dimetilamino)- carbonil]ciclo—hexil}—5—cloro—indolo—2—carboxamida:
O composto do título foi obtido por desprotecção do composto obtido no Exemplo de Referência 310 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 69. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,43-1,56 (0,5H, m) , 1, 72-1, 97 (4, 5H, m) , 2,82 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,11-3,26 (1H, m) , 3, 75-3,84 (1H, m) , 4,07-4,14 (1H, m), 4,22-4,41 (1H, m), 7,19 (1H, dd, J=2,0, 8, 8Hz) , 7,29 (1H, d, J=2,0Hz), 7,45 (1H, d, J=8,8Hz), 7,72 (1H,9), 8,07 (3H,lg), 8,47 (1H, m), 11,85 (lH,lg).
[Exemplo de Referência 433] 2-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetato de litio:
Li"
Cl
Adicionou-se cloro-oxoacetato de metilo (78,7 ml) gota a gota a uma suspensão de 2-amino-5-cloropiridina (100 g) e hidrogenocarbonato de sódio (78,4 g) em tetra-hidrofurano (2000 ml) a 0°C, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois adicionou-se a mistura reaccional a uma mistura de éter dietilico (2000 ml), cloreto de amónio 308 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ (62,4 g) e água (1000 ml), e realizou-se uma separação líquida. Extractou-se a camada da água resultante com cloreto de metileno. Combinaram-se as camadas orgânicas e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter 2-[ (5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetato de metilo (162 g). Adicionaram-se água (450 ml) e hidróxido de lítio (18,2 g) a uma solução deste éster (160 g) em tetra-hidrofurano (1800 ml). Depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e adicionou-se hexano (3000 ml) ao resíduo resultante para agitar a mistura durante 3 horas. Recolheram-se os sólidos por filtração e secaram-se. Adicionou-se acetonitrilo (1000 ml) aos sólidos (190 g) , e agitou-se a mistura durante 1 hora. Recolheram-se por filtração os sólidos formados, lavaram-se com éter dietílico (500 ml) e depois secaram-se para obter o composto do título (158 g). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 7,92 (1H, dd, J=9,l, 2,7Hz), 8,13 (1H, dd, J=9,1, 0,5Hz), 8,36 (1H, dd, J=2,7, 0,5Hz), 10,19 (1H, s) .
[Exemplo de Referência 434] (IR,2S,5S)-2-({2-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}-amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
O composto do titulo foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 144 e do composto obtido no Exemplo de Referência 433 de uma maneira similar ao Exemplo de
Referência 91. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,25-1,55 (1H, m) , 1,45 (9H, s), 1,60-2,15 (5H, m) , 2,56-2, 74 (lH,lg), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,90-4,01 (1H, m) , 4,18-4,27 (1H, m) , 4, 70-4, 85 (0, 7H,lg), 5,70-6,00 (0,3H,lg), 7,70 (1H, dd, J=8,8, 2,4Hz), 7,75-8,00 309
ΕΡ 1 405 8 52/PT (1Η,lg), 8,16 (1H, d lg, J=8,8Hz), 8,30 (1H, d, J=2,4Hz), 9,73 (1H, s) . MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+.
[Exemplo de Referência 435]
Cloridrato de N1^(IS,2R,4S)-2-amino-4-[(dimetilamino)-carbonil] ciclo-hexil}-N2- (5-cloropiridin-2-il) etanodiamida:
O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 434 de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 69. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,38-1,51 (1H, m) , 1,65-1,85 (3H, m) , 1,92-2,09 (2H, m), 2,80 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,20-3,32 (1H, m) , 3,55-4, 40 (2H,lg), 8,02 (1H, dd, J=9,l, 2,5Hz), 8,07 (1H, d, J=9,1Hz), 8,15-8,40 (3H, lg) , 8,45 (1H, d, J=2,5Hz), 8,96 (1H, d, J=6,6Hz), 10,33 (1H, s).
[Exemplo A] (Referência)
Cloridrato de N-((IR*,2S*)-2-{[(5-cloro-indol-2-il)carbonil]-aminojciclobutil)-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]-piridino-2-carboxamida:
Cl -N
Adicionaram-se o composto (136 mg) obtido no Exemplo de Referência 10, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (255 mg) e mono-hidrato de 1-hidroxi-benzotriazole (90 mg) a uma solução com o composto (117 mg) obtido no Exemplo de Referência 60 dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 ml), e agitou-se a mistura durante a noite 310 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ à temperatura ambiente. O solvente foi então removido por destilação sob pressão reduzida utilizando uma bomba de vácuo, e adicionaram-se cloreto de metileno e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo para conduzir uma separação líquida. Lavou-se a camada orgânica resultante com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (metanol:cloreto de metileno = 7:93). Depois adicionaram-se acetato de etilo e uma solução IN em etanol de ácido clorídrico ao composto assim obtido para o acidificar, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etilo novamente, e recolheu-se por filtração o precipitado formado e secou-se para obter o composto do titulo (56 mg). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 2,00-2,35 (4H, m) , 2,88 (3H, m) , 3,10 (2H s lg) , 3,20-3, 75 (3H, m) , 4, 20-4 , 85 (3H, m) , 7,09 (1H, s) 7, 16 (1H, d, J=8,8Hz) , 7,38 (1H, d, J=8,8Hz), 7,71 (1H, s) 8,63 (1H, d, J=8,3Hz) , 8,85 (1H, d, J=8,6Hz), 10,85-11,20 (1H,lg), 11,81 (1H, s), MS (FAB) m/z: 444 (M+H)+.
[Exemplo B] (Referência)
Cloridrato de N-((IR*,2S*)-2-{[(5-cloro-indol-2-il)carbonil]-aminojciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridino-2-carboxamida:
Cl
O composto do título foi obtido por condensação do composto obtido no Exemplo de Referência 71 com ácido 5-terc-butoxicarbonil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridino-2-carboxílico (W094/21599) e tratamento do produto formado com ácido clorídrico para o desproteger de uma maneira similar ao Exemplo A. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,42 (2H, s lg) , 1,56-1, 76 (4H, m), 1,98-2,11 (2H, m) , 3,04 (2H, s lg) , 3,32-3,45 (2H, m) , 4,15 (3H, 311 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ s lg), 4,26 (1Η, s lg), 7,14 (1H, dd, J=8, 8,2,0Hz), 7,23 (1H, s), 7,41 (1H, d, J=8,8Hz), 7,62 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,18-8,30 (2H, m) , 9,42 (2H, s lg) , 11,92 (1H, s). MS (FAB) m/z: 457 (M+H) + .
[Exemplo C] (Referência)
Cloridrato de N-((IR*,2S*)—2—{[(5-cloro-indol-2-il)carbonil]-amino}ciclo-hexil)-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]-piridino-2-carboxamida:
Suspendeu-se o composto (171 mg) obtido no Exemplo B em cloreto de metileno (10 ml), e adicionou-se trietilamina (0,104 ml) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Depois adicionou-se ácido acético (0,059 ml) à mistura reaccional, adicionaram-se uma solução aquosa a 35% de formaldeído (0,070 ml) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (118 mg), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois adicionou-se uma solução aquosa IN (3 ml) de hidróxido de sódio à mistura reaccional, e adicionou-se água para conduzir uma separação líquida. Depois secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi então removido por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno:metanol = 50:3) para obter uma substância incolor espumosa. Suspendeu-se esta substância em ácido clorídrico IN, e concentrou-se a suspensão sob pressão reduzida para obter o composto do título (85 mg).
XH -RMN (DMSO -d6) δ: 1,40 (2H, s lg), 1,50-1,71 (4H, m ), 1 ,97 2, 05 (2H, m) , 2 ,87 (3H, s), 2,98-3,20 (1H, m), 3,30-3 ,38 (2H m) r 3,54- -3, 70 (1H# , m) , 4, 05-4, 42 (4H, m) , 7, 14 (1H, d J= 8, 6Hz) , 7, 23 (1H, s) , 7,40 (1H, d, J=8,6Hz) , 7,63 (1H, s) 7, 77 (1H, s) , 8 ,17- 8,27 (2H, m), 10,83 (1H, s lg), 11 ,92 (1H s) . MS (FAB) m/z: 471 (M+H) + . 312 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [EXEMPLO 1]
Cloridrato de N1- (4-clorofenil) -N2- ((IS, 2R, 4S) -4- [ (dimetilamino) -carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]aminojciclo-hexil)etanodiamida:
Dissolveu-se o composto (288 mg) obtido no Exemplo de Referência 242 em tetra-hidrofurano (8,0 ml), adicionaram-se sucessivamente hidróxido de litio (46 mg) e água (1,0 ml), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida para obter um produto bruto (292 mg) de 2-(4-cloroanilino)-2-oxoacetato de litio na forma de um sólido incolor. Dissolveram-se este produto bruto e o composto obtido no Exemplo de Referência 253 em N,N-dimetilformamida (15 ml), e adicionaram-se mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (164 mg) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (251 mg) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 64,5 horas. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, adicionaram-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e cloreto de metileno ao residuo para conduzir uma separação liquida, e secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro. Depois removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna sobre silica-gel (cloreto de metileno:metanol = 47:3).
Dissolveram-se os sólidos amarelo pálido assim obtidos em cloreto de metileno, adicionou-se uma solução IN em etanol (0,52 ml) de ácido clorídrico, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Adicionaram-se metanol e éter dietilico ao residuo, e recolheu-se por filtração o precipitado formado para obter o composto do titulo (245 mg). 1H-RMN (DMS0-d6) δ: 1,45-1,55 (1H, m) , 1,60-1, 80 (3H, m) , 1,95-2,10 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,80-3,00 (1H, m), 2,92 (3H, 313 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
10,81 (1Η, s), 11,45-11,75 (1Η, m). MS (FAB) m/z: 547 (M+H)+.
[Exemplo 2]
Cloridrato de N1- (5-cloropiridin-2-il) -N2- ((IS, 2R, 4S) -4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]aminojciclo-hexil)etanodiamida:
Dissolveu-se o composto (240 mg) obtido no Exemplo de Referência 243 em tetra-hidrofurano (8,0 ml), adicionaram-se sucessivamente hidróxido de lítio (41 mg) e água (1,0 ml) à solução, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida para obter 2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetato de litio (249 mg).
Por outro lado, adicionou-se paládio sobre carbono a 10% (200 mg) a uma solução do composto (293 mg) obtido no Exemplo de Referência 252 em metanol (10 ml), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. Após remoção do paládio sobre carbono por filtração, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto (259 mg) de N-{ (IR, 2S,5S)-2-amino-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexil}-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridino-2-carboxamida.
Adicionaram-se este produto bruto (259 mg) e o sal de litio (249 mg) preparado acima, a N,N-dimetilformamida (15 ml), e adicionaram-se mono-hidrato de 1-hidroxibenzo-triazole (166 mg) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (235 mg) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 63,5 horas. Removeu-se o solvente por 314 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ destilação sob pressão reduzida, adicionaram-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e cloreto de metileno ao resíduo para conduzir uma separação líquida, e secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro. Depois removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metilenormetanol = 93:7). Dissolveram-se os sólidos amarelo pálido assim obtidos em cloreto de metileno, adicionou-se uma solução IN em etanol (0,855 ml) de ácido clorídrico à solução, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Adicionaram-se metanol e éter dietílico ao resíduo, e recolheu-se por filtração o precipitado formado para obter o composto do título (209 mg). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,40-1,57 (1H, m) , 1,60-1, 80 (3H, m) , 1,95-2,13 (2H, m), 2,79 (3H, s). 2,80-3,00 (1H, m), 2,92 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,10-3,40 (2H, m), 3,40-3,80 (2H, m) , 3,95-4,05 (1H, m), 4,37-4, 80 (3H, m) , 7,90-8,10 (2H, m) . 8,45 (1H, d, J=2,2Hz), 8,71 (1H, d, J=7,6Hz), 9,10-9,30 (lH,lg), 10,26 (1H, s), 11,30-11,60 (1H,lg). MS (FAB) m/z: 548 (M+H)+.
[Exemplo 3]
Cloridrato de N1— (3—clorofenil) —N2— (IS, 2R, 4S) —4— [ (dimetilamino) -carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]aminojciclo-hexil)etanodiamlda:
Dissolveram-se o composto (222 mg) obtido no Exemplo de Referência 270 e 3-cloroanilina (63 μΐ) em N,N-dimetilformamida (10 ml), e adicionaram-se mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (68 mg) e cloridrato de 1—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (144 mg) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 40 horas. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, adicionaram-se 315 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e cloreto de metileno ao resíduo para conduzir uma separação líquida, e secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro. Depois removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno:metanol 30:1). Dissolveram-se os sólidos amarelo pálido assim obtidos em cloreto de metileno, adicionou-se uma solução IN em etanol (0,50 ml) de ácido clorídrico, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se éter dietílico ao resíduo, e recolheu-se por filtração o precipitado formado para obter o composto do título (174 mg). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,45-1,62 (1H, m) , 1,65-1,90 (3H, m) , I, 98-2,20 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,88-3,10 (1H, m), 2,93 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,15-3,40 (2H, m) , 3,40-3, 90 (2H, m) , 3,95- 4,10 (1H, m) , 4, 40-4, 80 (3H, m) , 7,19 (1H, dd, J=9,3, 2,0Hz), 7,37 (1H, d, J=8,2Hz), 7,77 (1H, d, J=8,3Hz), 7,92-8,05 (1H, m) , 8,75 (1H, d, J=7,3Hz), 8, 95-9,20 (lH,lg), 10,87 (1H, s) , II, 25-11,45 (1H,lg).
[Exemplo 4]
Cloridrato de N1- ((IS,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-carbonil] aminojciclo-hexil) -N2- (4-fluorofenil) etanodiamida:
0 composto do título foi obtido por hidrólise do composto obtido no Exemplo de Referência 254, condensação do hidrolisado com o composto obtido no Exemplo de Referência 253 e depois tratamento do produto da condensação com ácido clorídrico de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo 1. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,40-2,13 (6H, m) , 2,77 (3H, s), 2,93 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,12-3,82 (7H, m) , 3,93-4, 04 (1H, m), 4,38-4,46 (1H, m) , 4,35-4, 75 (1H, m) , 7,11-7,21 (2H, m) , 7,72-7,84 316 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ (2Η, m) , 8,73 (1Η, d, J=7,6Hz), 8, 93-9, 02 (1Η, m) , 10,70 (1H, s) . MS (FAB) m/z: 531 (M+H)+.
[Exemplo 5]
Cloridrato de N1- (4-bromofenil) -N2- ((IS, 2A, 4S) -4- [ (dimetilamino) -carbonil]-2-([(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino]ciclo-hexil)etanodiamida:
Dissolveu-se o composto (152 mg) obtido no Exemplo de Referência 255 em tetra-hidrofurano (5,0 ml), adicionaram-se sucessivamente uma solução aquosa IN (1,20 ml) de hidróxido de sódio e metanol (5,0 ml), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e adicionaram-se cloreto de metileno (10 ml) e ácido clorídrico IN (2,0 ml) ao resíduo para conduzir uma separação líquida. Secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter um produto bruto (280 mg) de ácido 2-(4-bromoanilino)-2-oxoacético na forma de um sólido incolor. Dissolveram-se este produto bruto e o composto (280 mg) obtido no Exemplo de Referência 253 em N,N-dimetilformamida (30 ml), e adicionaram-se mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (90 mg) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (226 mg) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante uma noite. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, adicionaram-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e cloreto de metileno ao resíduo para conduzir uma separação líquida, e secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro. Depois removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno:metanol = 97:3). Dissolveram-se os sólidos amarelo pálido assim obtidos em 317
ΕΡ 1 405 8 52/PT cloreto de metileno, adicionou-se uma solução IN em etanol (191 μΐ) de ácido clorídrico, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Adicionaram-se metanol e éter dietílico ao resíduo, e recolheu-se por filtração o precipitado formado para obter o composto do título (103 mg). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,43-1,57 (1H, m) , 1,59-1, 80 (3H, m) , 1,97-2,10 (2H, m), 2,79 (3H, s). 2,84-2,98 (7H, m),3,18 (2H, s lg), 3,39-3, 72 (2H, m) , 3,95-4, 05 (1H, m) , 4,20-4, 80 (3R,m), 7,53 (2H, d, J=8,8Hz), 7,77 (2H, d, J=8,8Hz), 8,75 (1H, d, J=7,3Hz), 8, 97-9, 09 (1H, m) , 10,82 (1H, s), 11,11 (1H, s lg) . MS (FAB) m/z: 591 (M+H)+.
[Exemplo 6]
Cloridrato de N1- (4-cloro-2-metilfenil) -N2- ((IS, 2R, 4S) -4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]aminojciclo-hexil)etanodiamida:
0 composto do título foi obtido por hidrólise do composto obtido no Exemplo de Referência 256, condensação do hidrolisado com o composto obtido no Exemplo de Referência 253 e depois tratamento do produto da condensação com ácido clorídrico de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo 1. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,45-1,55 (1H, m) , 1,60-1, 80 (3H, m) , 2,00-2,10 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,80-3,00 (7H, m) , 3,31 (2H, s lg) , 3,40-3, 70 (2H,lg), 3,95-4, 05 (1H, m) , 4,35-4,70 (3H, m), 7,20-7,30 (1H, m), 7,35 (1H, d, J=2,5Hz), 7,43 (1H, d, J=8,6Hz), 8,76 (1H, d, J=6,6Hz), 9,00-9,15 (1H, lg), 10,19 (1H, s). MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+. 318 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo 7]
Cloridrato de N1- (4-cloro-3-metilfenil) -N2- ((IS, 2R, 4S) -4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]aminojciclo-hexil)etanodiamida:
0 composto do título foi obtido por hidrólise do composto obtido no Exemplo de Referência 257, condensação do hidrolisado com o composto obtido no Exemplo de Referência 253 e depois tratamento do produto da condensação com ácido clorídrico de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo 1. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,47-1,53 (1H, m) , 1,68-1, 80 (3H, m) , 1,98-2,09 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,80-3,00 (1H, m), 2,95 (6H, s), 3,17-3,19 (3H, m), 3,40-3,80 (1H, m) , 3,93- 4,02 (1H, m) , 4, 44-4, 56 (3H, m) , 7,38 (1H, d, J=8,8Hz), 7,65 (1H, d, J=8,8Hz), 7,74 (1H, s), 8,75 (1H, d, J=7,8Hz), 8,96 (1H, d, J=8,0Hz), 10,69 (1H, s). MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+.
[Exemplo 8)
Cloridrato de N1-(4-cloro-2-fluorofenil)-N2-((IS, 2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]aminojciclo-hexil)etanodiamida:
O composto do título foi obtido por hidrólise do composto obtido no Exemplo de Referência 258, condensação do hidrolisado com o composto obtido no Exemplo de Referência 253 319 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ e depois tratamento do produto da condensação com ácido clorídrico de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo 1. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,40-1,55 (1H, m) , 1,58-1, 80 (3H, m) , 1,95-2,12 (2H, m), 2,77 (3H, s), 2,80-3,00 (1H, m), 2,91 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,10-3,40 (2H, m) , 3,40-3,80 (2H, m), 3,95-4,05 (1H, m) , 4,30-4, 80 (3H, m) , 7,29 (1H, d, J=8,5Hz), 7,52 (1H, dd, J=10,3, 2,0Hz), 7,61 (1H, t, J=8,4Hz), 8,72 (1H, d, J=6,8Hz), 9, 00-9,20 (lH,lg), 10,38 (1H, s) , 11,20-11,45 (lH,lg). MS (FAB) m/z : 565 (M+H)+.
[Exemplo 9]
Cloridrato de N1- (2,4-diclorofenil) -N2- ((IS, 2R, 4S) -4- [ (dimetilamino) -carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2-il)carbonil]aminojciclo-hexil)etanodiamida:
Dissolveu-se o composto (300 mg) obtido no Exemplo de Referência 270 em N,N-dimetilformamida (5 ml), e adicionaram-se 2,4-dicloroanilina (165 mg), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (260 mg) e mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (91 mg) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 2 dias. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, adicionaram-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e cloreto de metileno ao resíduo para conduzir uma separação líquida, e secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro. Depois removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metilenormetanol = 47:3) para obter a base livre do composto do título. Dissolveu-se este produto em cloreto de metileno, adicionou-se uma solução IN em etanol (108 μΐ) de ácido clorídrico, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. 320 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Adicionou-se uma pequena quantidade de metanol ao resíduo, e adicionou-se éter dietílico gota a gota enquanto se irradiava com ondas ultra-sónicas para recolher o precipitado formado por filtração. Lavou-se este produto com éter dietílico para obter o composto do título (60 mg). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,45-1,77 (4H, m), 2,03-2,12 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,92-2,96 (7H, m), 3,25 (2H, s lg), 3,49 (1H, s lg), 3,69 (1H, s lg), 3,98-4, 04 (1H, m) , 4, 40-4, 43 (1H, m) , 4,45 (1H, s lg), 4,69 (1H, s lg) , 7,48 (1H, dd,=8,5, 2,4Hz), 7,75 (1H, d, J=2,4Hz), 7,89 (1H, d, J=8,5Hz), 8,75 (1H, d, J=6,8Hz), 9,21 (1H,lg,s), 10,25 (1H, s), 11,55 (1H, s lg). MS (FAB) m/z: 581 (M+H)+.
[Exemplo 10] N1-(3,4-Diclorofenil)-N2-((IS, 2R, 4S)-4-[(dimetilamino)-carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2-il)carbonil]aminojciclo-hexil)etanodiamida:
Dissolveu-se 3,4-dicloroanilina (1,62 g) em cloreto de metileno (20 ml), e adicionaram-se sucessivamente trietilamina (1,67 ml) e cloro-oxoacetato de metilo (1,01 ml) sob arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 21 horas. Adicionaram-se água e cloreto de metileno à mistura reaccional para conduzir uma separação líquida. Extractou-se a camada da água resultante com cloreto de metileno. Combinaram-se as camadas orgânicas e secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo resultante em etanol (50 ml), e adicionaram-se sucessivamente água (25 ml) e mono-hidrato de hidróxido de lítio (629 mg) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 12,5 horas. Adicionou-se mais mono-hidrato de hidróxido de lítio (629 mg) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 5,5 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob 321 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ pressão reduzida para solidificar. Adicionaram-se água e éter dietilico ao residuo para conduzir uma separação liquida. Adicionou-se ácido clorídrico à camada da água resultante para a acidificar. Recolheu-se por filtração o sólido formado para obter um produto bruto (1,62 g) de ácido 2-(3,4-dicloroanilino)-2-oxoacético na forma de um sólido incolor. Dissolveram-se este produto bruto (191 mg) e o composto obtido no Exemplo de Referência 253 em N,N-dimetilformamida (10 ml), e adicionaram-se mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (110 mg) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (157 mg) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 67 horas. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, adicionaram-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etilo ao residuo para conduzir uma separação líquida, e extractou-se 3 vezes a camada da água resultante com cloreto de metileno. Combinaram-se as camadas orgânicas e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metilenormetanol = 95:5) para obter o composto do título (154 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1,77-1, 88 (1H, m) , 1,91-1,95 (1H, m), 2,05-2,10 (3H, m) , 2,51 (3H, s), 2, 77-2,99 (6H, m) , 2,95 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,68 (1H, d, J=15,5Hz), 3,74 (1H, d, J=15,5Hz), 4,08-4,13 (1H, m) , 4, 69-4, 72 (1H, m), 7,40 (2H, s), 7,41 (1H, d,J-7,7Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d,J-7,7Hz), 9,27 (1H, s). MS (ESI) m/z: 581 (M+H)+.
[Exemplo 11] N1- (2, 4-Difluorofenil) -N2- ((IS, 2R, 4S) -4- [ (dimetilamino) -carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2-il)carbonil]amino]ciclo-hexil)etanodlamida:
322 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ Ο composto do título foi obtido por hidrólise do composto obtido no Exemplo de Referência 259 e condensação do hidrolisado com o composto obtido no Exemplo de Referência 253 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo 1. 1H-RMN (CDC13) δ: 1, 55-1,62 (1H, m) , 1,67-1, 98 (2H, m), 2,01- 2,18 (4H, m) , 2,52 (3H, s) , 2, 77-3, 00 (4H, m) , 2,95 (3H, s),2,99 (3H, s), 3,65-3, 78 (2H, m) , 4,06-4,15 (1H, m), 4,66- 4,73 (1H, m) , 6,85-6, 94 (2H, m) , 7,38 (1H, d, J=8,5Hz), 7,96 (1H, d, J=7,3Hz), 8,22-8,29 (1H, m), 9,36 (lH,lg).
[Exemplo 12] N1- (3, 4-Difluorofenil) -N2- ((IS, 2R, 4S) -4- [ (dimetilamino) -carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2-il)carbonil]amino]ciclo-hexil)etanodiamida:
0 composto do título foi obtido por hidrólise do composto obtido no Exemplo de Referência 260 e condensação do hidrolisado com o composto obtido no Exemplo de Referência 253 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo 1. 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,56-1-73 (1H, m) , 1, 77-1, 99 (2H, m), 2,00-2,18 (4H, m) , 2,52 (3H, s), 2, 75-3,00 (4H, m), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,64-3, 79 (2H, m), 4,05-4,14 (1H, m) , 4,68-4,75 (1H, m) , 7,09-7,21 (2H, m) , 7,38 (1H, d, J=8,8Hz), 7,72 (1H, ddd, J=12,0, 7,1, 2,6Hz), 7,95 (1H, d, J=7,8Hz), 9,22 (lH,lg).
[Exemplo 13]
Cloridrato de N1-((IS,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-carbonil] amino}ciclo-hexil) -N2- (piridin-4-il) etanodiamida: 323 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Ο composto do título foi obtido por hidrólise do composto obtido no Exemplo de Referência 261, condensação do hidrolisado com o composto obtido no Exemplo de Referência 253 e depois tratamento do produto da condensação com ácido clorídrico de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo 1. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,40-2,10 (6H, m) , 2,77 (3H, s) , 2,927 (3H, s), 2,933 (3H, s), 3,05-4,20 (8H, m) , 4, 40-4, 55 (1H, m) , 8,27 (2H, d, J=6,8Hz), 8,67 (1H, d, J=8,0Hz), 8,71 (2H, d, J=6,8Hz), 9,10-9,30 (1H, lg), 11,81 (1H, s). MS (FAB) m/z: 514 (M+H)+.
[Exemplo 14]
Cloridrato de N1- (5-bromopiridin-2-il) -N2- ((IS, 2R, 4S) -4— [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]aminojciclo-hexil)etanodiamida:
O composto do título foi obtido por hidrólise do composto obtido no Exemplo de Referência 262, condensação do hidrolisado com o composto obtido no Exemplo de Referência 253 e depois tratamento do produto da condensação com ácido clorídrico de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo 5. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,43-1, 57 (1H, m) , 1,61-1,81 (3H, m) , 1,98-2,15 (2H, m) , 2, 79 (38, s) , 2,86 (3H, s) , 2,89-3,01 (4H, m), 3,18 (2H, s lg), 3,50 (2H, s lg), 3,95-4,05 (1H, m), 4,35-4,62 (3H, m) , 7,97 (1H, d, J=9,0Hz), 8,12 (1H, dd, J=9,0, 324 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 2,4Ηζ), 8,52 (1Η, d, J=2,4Hz), 8,70 (1Η, d, J=7,5Hz), 9,18 (1H, d, J=7,5Hz), 10,25 (1H, s lg). MS (FAB) m/z: 592 (M+H)+.
[Exemplo 15]
Cloridrato de N1-(6-cloropiridin-3-il)-N2-((IS, 2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo-[5,4-c]pizidin-2-il)carbonil]aminojciclo-hexil)etanodiamida:
O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 263, que era um produto em bruto, foi dissolvido em metanol (10 ml) para aquecer a solução a 50°C, e uma solução aquosa IN (3 ml) de hidróxido de sódio para agitar a mistura durante 5 minutos. Adicionou-se a esta mistura ácido clorídrico IN para ajustar o pH a uma acidez fraca. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para obter um resíduo contendo ácido 2-[(2-cloropiridin-5-il)amino]-2-oxoacético. Dissolveram-se este resíduo e o composto (250 mg) obtido no Exemplo de Referência 253 em N,N-dimetilformamida (5 ml), e adicionaram-se cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (328 mg) e mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (46 mg) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 3 dias. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e adicionaram-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e cloreto de metileno ao resíduo para conduzir uma separação líquida. Secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno:metanol = 47:3) para obter a base livre do composto do título sob a forma de um sólido amarelo pálido. Dissolveu-se este produto em cloreto de metileno, adicionou-se uma solução IN em etanol (862 μΐ) de ácido clorídrico, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se uma pequena quantidade de 325 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ metanol ao resíduo, e adicionaram-se acetato de etilo e éter dietílico gota a gota enquanto se irradiava com ondas ultra-sónicas para recolher por filtração o precipitado formado. Lavou-se este produto com éter dietílico para obter o composto do título (229 mg). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,46-1, 75 (4H, m) , 1, 99-2, 09 (2H, m) , 2,79 (3H, s), 2,92-2,95 (7H, m) , 3,12-3,53 (3H, m) , 3,70 (1H, s lg), 3, 99-4, 06 (1H, m) , 4,44 (2H, s lg) , 4, 69, 4, 73 (1H, cada s), 7,53 (1H, d, J=8,5Hz) , 8,23-8,25 (1H, m) , 8, 72-8, 77 (1H, m), 8,85 (1H, s), 9,07,9,16 (1H, cada d, J=8,lHz), 11,09 (1H, d, J=8,1Hz), 11,78 (1H, s lg). MS (FAB) m/z: 548 (M+H)+.
[Exemplo 16]
Cloridrato de N1—(6—cloropiridazin—3—il)—N3—((IS, 2R,4S)—4— [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)etanodiamida:
0 composto do titulo foi obtido por hidrólise do composto obtido no Exemplo de Referência 264, condensação do hidrolisado com o composto obtido no Exemplo de Referência 253 e depois tratamento do produto da condensação com ácido clorídrico de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo 1. 2h -RMN (DMSO- d6) δ: 1, 94-1,57 (1H, m ), 1,62-1,80 (3H, m) 2, 00 -2,10 (2H , m) , 2, ,79 (3H, s) , 2, 86 (3H, s lg), 2, 94 (3H s) t 2,95-3 ,01 (1H , m) , 3,14-3 , 23 (2H, m) , 3,45-3,63 (2H, m) 3, 96 -4, 08 (1H , m) , 4, 40-4,60 (3H, m) , 7,97 (1H, d, J=9,3Hz) 8, 26 (1H, d, J=9, , 3Hz ), 8,69 (1H, d, J=7,6Hz), 9,20 (1H , d J=7,6Hz), 11,06 (1H, s). MS (FAB) m/z: 549 (M+H)+. 326 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo 17]
Cloridrato de N1-(5-clorotiazol-2-il)-N2-((IS, 2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino]ciclo-hexiljetanodiamida:
0 composto do título foi obtido por hidrólise do composto obtido no Exemplo de Referência 265, condensação do hidrolisado com o composto obtido no Exemplo de Referência 253 e depois tratamento do produto da condensação com ácido clorídrico de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo 1. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,35-2,10 (6H, m), 2,77 (3H, s), 2,92 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,05-4,23 (8H, m) , 4,32-4, 80 (2H, m), 7,59 (1H, s), 8,63 (1H, d, J=7,6Hz), 9,14 (1H, d, J=7,6Hz). MS (FAB) m/z: 554 (M+H)+.
[Exemplo 18]
Cloridrato de N1- (5-cloropiridin-2-il) -N2- ((IS, 2R, 4S) -4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo-[3,4-d]tiazol-2-il)carbonil]aminoJciclo-hexil)etanodiamida:
Dissolveram-se o composto (210 mg) obtido no Exemplo de Referência 266 e o composto (350 mg) obtido no Exemplo de Referência 272 em N,N-dimetilformamida (15 ml), e adicionaram-se mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (205 mg) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (290 mg) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 327 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 20 horas. Removeu-se ο solvente por destilação sob pressão reduzida, e adicionaram-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e cloreto de metileno ao residuo para conduzir uma separação liquida. Secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna sobre silica-gel (cloreto de metileno:metanol = 20:1). Dissolveram-se os sólidos amarelo pálido assim obtidos em cloreto de metileno, adicionou-se uma solução IN em etanol (0,46 ml) de ácido clorídrico, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Adicionaram-se metanol e éter dietílico ao resíduo, e recolheu-se por filtração o precipitado formado para obter o composto do título (248 mg). 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,47-1,50 (1H, m) , 1,69-1, 76 (3H, m) , 1,98-2,06 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,95 (3H, s), 2,98-3,05 (1H, m) , 3,10 (3H, s), 3,49-4, 62 (6H, m) , 7, 98-8,03 (2H, m) , 8,45 (1H, s), 8,73 (1H, d, J=7,6Hz), 9,10 (1H, d,J-8,0Hz), 10,30 (1H, s) . MS (FAB) m/z: 534 (M+H)+.
[Exemplo D] (Referência)
Cloridrato de N-{(IR,2S,5S)-2-{[(5-cloro-3-fluoro-indol-2-il)carbonil]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexil}-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridino-2-carboxamida:
Dissolveu-se o composto (250 mg) obtido no Exemplo de Referência 279 em cloreto de metileno (60 ml), e adicionou-se uma solução 4N em dioxano (1,3 ml) de ácido clorídrico. Depois agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 5,5 horas, adicionou-se mais solução 4N em dioxano (0,65 ml) de ácido clorídrico, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, adicionou-se cloreto de metileno (10 ml) ao residuo, e concentrou-se a mistura. Repetiu-se este 328 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ processo 3 vezes. Secou-se o resíduo sob pressão reduzida, e dissolveu-se o produto em bruto assim obtido em N,N-dimetilformamida (50 ml), e adicionaram-se o composto (160 mg) obtido no Exemplo de Referência 10, cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (150 mg) e mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (120 mg) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e submeteu-se o residuo a partição num solvente misto de água-acetato de etilo, e extractou-se a camada da água com acetato de etilo. Combinaram-se as camadas orgânicas resultantes, lavaram-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secaram-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o residuo duas vezes por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (metanol: cloreto de metileno = 2:23 -► 1:9) para obter a base livre (260 mg) do composto do título. Dissolveu-se este produto em cloreto de metileno, e adicionou-se uma solução IN em etanol (0,69 ml) de ácido clorídrico para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Removeu-se o solvente por destilação. Dissolveu-se o resíduo em metanol, e adicionaram-se éter dietílico e hexano. Recolheram-se por filtração os cristais assim obtidos para obter o composto do título (230 mg). 1H-RMN (DMS0-d6) δ: 1, 50-1,56 (1H, m), 1 , 73- 1, 78 (3H, m) 1,94-2 ,02 (2H, m) , 2, 33 -3,55 (6H, m), 2,80 (3H, s) , 2,92 (3H s) , 2, 98 (3H, s) , • 4, 17 (1H, s lg) , 4,30-4, , 80 (1H, lg), 4,6 (1H, s ig), 7 , 25 (1H f d, J=8,8, 1,7Hz) , 7, , 40 (1H, d, J= = 8,8 1,7Hz) , 7,65 (1H, d, J=1,7Hz), 7,72 (1H, d, J=5, 9Hz) , 8, 7 (1H, d , J=8,05 lz) , 10, 85- -11,35 (1H, lg), 11,71 (1H, s !) · MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+.
[Exemplo E] (Referência)
Cloridrato de N-{(IR,2S,5S)-2-[(6-cloro-2-naftoil)amino]-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexil}-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridino-2-carboxamida: 329 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Dissolveu-se ο composto (270 mg) obtido no Exemplo de Referência 294 em cloreto de metileno (10 ml), e adicionou-se uma solução IN em etanol (10 ml) de ácido clorídrico para agitar a mistura durante 90 minutos. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo resultante em N,N-dimetilformamida (7 ml). Adicionaram-se o composto (110 mg) obtido no Exemplo de Referência 10, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (100 mg) e mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (70 mg) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 23 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e adicionou-se água para conduzir uma extracção com acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo duas vezes por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (cloreto de metileno: metanol = 20:1 ->· 10:1). Dissolveu-se a base livre assim obtida em metanol, e adicionou-se uma solução IN em etanol (0,30 ml) de ácido clorídrico. Lavou-se o resíduo com acetato de etilo para obter o composto do título (130 mg). ΧΗ· -RMN (DMSO-de) δ : 1, 45-1,60 (1H r m) , \—1 1 O \—1 , 90 (3H, m) 1, 90 -2, 10 (2H, m) , 2,81 (3H, s), 2 ,91 (3H, r S) , 3,00 (3H, s) 3, 00 -3, 22 (3H, m) , 3,53 (2H,lg), 4, 10- -4,20 (1H, m), 4,30- 4, 7 (3H, m) r 7,59 (1H, dd, J=8,8, 2,2H z) , 7,8 7 (1H, d, J=8,5Hz) 7, 96 (1H, d, J=8,5Hz), 8,02 (1H, d, J=8, 8Hz) , 8,10 (1H , d. J= 2, 2Hz ) r 8,33 (1H, , S) , 8,43 (1H, d, J=8, 1Hz) , 8,52 (1H , d. J=7,3Hz). NS(FAB)m/z:554 (M+H)+.
[Exemplo 19] N—{(IR,2S,5S)-2-{[2-(4-Cloroanilino)-2-oxoetanotioíl]amino}-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexil}-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridino-2-carboxamida: 330 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Dissolveram-se ο composto (184 mg) obtido no Exemplo de Referência 253 e o composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 351 num solvente misto de metanol (1 ml)-cloreto de metileno (4 ml), aqueceu-se a solução e agitou-se a 150°C, e continuou-se o aquecimento durante 5 minutos após remoção do solvente por destilação. Depois deixou-se arrefecer a mistura reaccional, purificou-se por cromatografia em coluna sobre silica-gel (cloreto de metileno:metanol = 24:1) o produto formado para obter o composto do titulo (59 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1, 65-1, 90 (2H, m) , 1, 90-2,00 (1H, m) , 2,00- 2,15 (2H, m), 2,20-2,30 (1H, m), 2,52 (3H, s), 2,75-2,95 (5H, m) , 2,96 (3H, s) ,3,07 (3H, s), 3,68 (1H, d, J=15,2Hz), 3,75 (1H, d, J=15,7Hz), 4, 45-4, 60 (1H, m) , 4, 80-4, 85 (1H, m), 7,31 (2H, d, J=8,8Hz), 7,44 (1H, d, J=8,6Hz), 7,60 (2H, d, J=8,8Hz), 9,99 (1H, d, J=7,6Hz), 10,15 (1H, s). MS (ESI) m/z: 563 (M+H)+.
[Exemplo 20] N—{(IR,2S,5S)-2-({2-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioíl}-amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexil}-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridino-2-carboxamida:
331 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Dissolveram-se ο composto (184 mg) obtido no Exemplo de Referência 253 e o composto (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 353 num solvente misto de metanol (0,3 ml)-cloreto de metileno (0,3 ml), aqueceu-se a solução e agitou-se a 150°C, e continuou-se o aquecimento durante 5 minutos após remoção do solvente por destilação. Deixou-se arrefecer a mistura reaccional, purificou-se por cromatografia em coluna sobre silica-gel (cloreto de metileno:metanol = 24:1) o produto formado para obter o composto do título (52 mg). 1H-RMN (CDC13) δ: 1, 60-2,00 (3H, m) , 2, 00-2,20 (2H, m), 2,25- 2,40 (1H, m) , 2,53 (3H, s) , 2, 80-2,95 (5H, m) , 2,96 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,70 (1H, d, J=15,4Hz), 3,75 (1H, d, J=15,4Hz), 4, 45-4, 60 (1H, m) , 4, 75-4, 85 (1H, m) , 7,45 (1H, d, J=8,3Hz), 7,67 (1H, dd, J=8,8, 2,5Hz), 8,18 (1H, d, J=8,8Hz), 8,31 (1H, d, J=2,0Hz), 10,06 (1H, d, J=6,3Hz), 10,56 (1H, s). MS (ESI) m/z: 564 (M+H)+.
[Exemplo 21] N—{(IR,2S,5S)-2-({2-[(5-Cloropiridin-2-il) amino]-2-tioxoacetil}-amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexil}-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridino-2-carboxamida:
Dissolveram-se o composto (72 mg) obtido no Exemplo de Referência 355 e 2-amino-5-cloropiridina (100 mg) num solvente misto de metanol (0,2 ml)-cloreto de metileno (0,2 ml), aqueceu-se a solução e agitou-se a 150°C, e continuou-se o aquecimento durante 8 minutos após remoção do solvente por destilação. Depois deixou-se arrefecer a mistura reaccional, purificou-se por cromatografia em camada fina preparativa sobre sílica-gel (cloreto de metileno:metanol = 23:2) produto formado para obter o composto do título (4 mg). 1H-RMN (CDCls) δ: 1, 60-2, 00 (3H, m) , 2, 00-2,20 (3H, m) , 2,53 (3H, s), 2,75-3,00 (5H, m), 2,95 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,65- 332 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 3,80 (2Η, m) , 4,05-4,15 (1Η, m) , 4, 70-4, 80 (1Η, m) , 7,28 (1Η, d), 7,43 (1Η, d, J=9,3Hz) , 7,75 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 8,41 (1H, d, J=2,7Hz), 9,05 (1H, d, J=8,8Hz), 11,56 (1H, s). MS (ESI) m/z: 564 (M+H)+.
[Exemplo 21a]
Cloridrato de N1- (5-cloro-2-tienil) -N2- ((IS, 2R, 4S) -4- [ (dimetilamino) -carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)etanodiamida:
0 composto do título foi obtido por hidrólise do composto obtido no Exemplo de Referência 356, condensação do hidrolisado com o composto obtido no Exemplo de Referência 253 e depois tratamento do produto da condensação com ácido clorídrico de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo 1. ^-RMN (DMSO-d6) δ: 1, 40-1,55 (1H, m) , 1,60-1, 85 (3H, m) , 1,90-2,15 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,90-3,15 (1H, m) , 2,92 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,15-3,30 (2H, m) , 3,50-3, 80 (2H, m), 3,95-4,05 (1H, m) , 4, 35-4, 90 (3H, m) , 6,90 (1H, d, J=4,2Hz), 6,94 (1H, d,J-4,2Hz), 8,72 (1H, d, J=7,3Hz), 9,13 (1H, s lg), 11,21 (1H, s lg), 12,32 (1H, s lg). MS (ESI) m/z: 553 (M+H)+.
[Exemplo 22]
Cloridrato de N1-((IS,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{ [ (5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-aminojciclo-hexil) -N2- (5-fluoropiridin-2-il) etanodiamida:
I 333 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Ο composto do título foi obtido por hidrólise do composto obtido no Exemplo de Referência 357, condensação do hidrolisado com o composto obtido no Exemplo de Referência 253 e depois tratamento do produto da condensação com ácido clorídrico de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo 1. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,47-1,53 (1H, m), 1,68-1,75 (3H, m), 1,99-2,10 (2 H, m),2,80 (3H, s), 2,80-3,00 (1H, m), 2,95 (6H, s), 3,18-3,21 (2H, m), 3,40-3,80 (2H, m), 3,87-4,82 (4H, m), 7,82-7,85 (1H, m), 8,01-8,05 (1H, m), 8,40 (1H, d, J=2,9Hz), 8,71 (1H, d, J=7,7Hz) 9,13 (1H, d, J=7,3Hz) 10,27 (1H, s) . MS (FAB) m/z: 532 (M+H)+.
[Exemplo 23]
Cloridrato de N1- (4-clorofenil) -N2- ((IS, 2R, 4S) -4- [ (dimetilamino) -carbonil]-2-{[(5-metil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)carbonil]aminojciclo-hexil)etanodiamida:
O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 242 e do composto obtido no Exemplo de Referência 272 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo 1. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,47-1,51 (1H, m) , 1,69-1-75 (3H, m) , 1,98-2,05 (2H, m),2,80 (3H, s), 2,95 (3H, s), 2,98-3,04 (1H, 334 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ m) , 3,10 (3Η, s) , 3,40-4,61 (6Η, m) , 7,41 (2Η, d, J=8,8Hz), 7,81 (2Η, d, J=8, 8Hz) , 8,76 (1H, d, J=7,6Hz), 8,95 (1H, d, J=8,3Hz), 10,79 (1H,8). MS (FAB) m/z: 533 (M+H)+.
[Exemplo 24]
Cloridrato de N1- (5-cloropiridin-2-il) -N2- ((IS, 2R, 4S) -4-{ [etil-(metil)amino]carbonil}-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)etanodiamida:
Adicionou-se paládio sobre carbono a 10% (0,3 g) a uma solução do composto (0,33 g) obtido no Exemplo de Referência 404 em etanol (20 ml), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. Após remoção da matéria insolúvel por filtração através de uma almofada de Celite, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo resultante (0,37 g) em N,N-dimetilformamida (20 ml), e adicionaram-se sucessivamente o composto (0,3 g) obtido no Exemplo de Referência 266, mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (0,2 g) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,37 g) para agitar a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e diluiu-se o resíduo resultante com um solvente misto de clorofórmio-metanol (9:1) e lavou-se com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Depois secou-se a camada orgânica resultante sobre sulfato de sódio anidro, e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (clorofórmio:metanol = 95:5) para concentrar a fracção pretendida. Adicionou-se uma solução IN em etanol de ácido clorídrico para formar um cloridrato. Recristalizou-se 335 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ este sal a partir de um solvente misto de metanol e éter dietílico para obter o composto do título (0,28 g). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,95 (1,5H, t, J=6,9Hz), 1,42 (1,5H, t, J=6,9Hz), 1, 40-1,52 (1H, m) , 1,60-1, 78 (3H, m), 1,92-2,11 (2H, m) , 2,74 (3H, s), 2,90 (3H, s), 3,10-3,38 (5H, m), 3,40-3,52 (1H, m) , 3,68-3, 70 (1H, m) , 3,96-4, 05 (1H, m) , 4,41 (2H, s) , 4,70 (1H, d, J=15,9Hz), 8,00-8,01 (2H, m), 8,44 (1H, s), 8,71 (1H, dd, J=10,l, 2,2Hz), 9,14 (0,5H, d, J=7,8Hz), 9,22 (0,5H, d, J=8,3Hz), 10,24 (0,5H, s) , 10,28 (0,5H, s) , 11,48 (1H, s lg), 11,61 (1H, s lg). MS (FAB) m/z: 562 (M+H)+.
[Exemplo 25]
Cloridrato de N1- (4-clorofenil) -N2- ((IS, 2R, 4S) -4-{ [etil (metil) -amlno]carbonil}-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2-il)carbonil]aminojciclo-hexil)etanodiamida:
O composto do título foi obtido por conversão do composto obtido no Exemplo de Referência 404 numa amina, condensação da amina com o composto obtido no Exemplo de Referência 374 e depois tratamento do produto da condensação com ácido clorídrico de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo 24. XH-RMN (DMSO-dg) δ: 0,97 (1,5H, t, J=6,9Hz), 1,04 (1,5H, t, J=6,9Hz), 1,40-1,60 (1H, m), 1,60-1,80 (3H, m), 1,92-2,11 (2H, m) ,2,74 (3H, s) , 2,89 (3H, s), 3,10-3,32 (5H, m) , 3,40-3,52 (1H, m) , 3,65-3,80 (1H, m) , 3,90-4, 05 (1H, m) , 4,40 (2H, s),4,70 (1H, d, J=15,9Hz), 7,39 (2H, d, J=8,8Hz), 7,82 (2H, d, J=8,8Hz), 8,75 (1H, dd, J=10,l, 2,2Hz), 9,00 (0,5H, d, J=7,8Hz), 9,08 (0,5H, d, J=8,3Hz), 10,1 (1H, d, J=4,9Hz), 11,45 (1H, s lg). MS (FAB) m/z: 561 (M+H) + . 336 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo 26]
Cloridrato de N1- (5-bromopiridin-2-il) -N2- ((IS, 2R, 4S) -4-{ [etil-(metil)amino]carbonil}-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]aminoJciclo-hexil)etanodiamida:
0 composto do título foi obtido por conversão do composto obtido no Exemplo de Referência 404 numa amina, condensação da amina com o composto obtido no Exemplo de Referência 375 e depois tratamento do produto da condensação com ácido clorídrico de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo 24. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,02 (1,5H, t, J=6,9Hz), 1,08 (1,5H, t, J=6,9Hz), 1, 49-1,60 (1H, m) , 1,60-1,86 (3H, m), 2,00-2,20 (2H, m) 2,81 (3H, s) 2,97 (3H, s) 3,15-3,42 (6H, m), 3,50-3,60 (1H, m) , 3, 70-3, 82 (1H, m) , 4,48 (2H, s), 4,77 (1H, d, J=15,9Hz), 8,04 (1H, d, J=8,8Hz), 8,17 (1H, d, J=8,8Hz), 8,58 (1H, s) , 8,78 (1H, dd, J=10,l, 2,2Hz), 9,21 (0,5H, d, J=7,8Hz), 9,29 (0,5H, d, J=8,3Hz), 10,29 (0,5H, s) , 10,33 (0,5H, s) , 11,53 (0,5H, s lg), 11,65 (0,5H, s lg) . MS (FAB) m/z: 607 (M+H)+.
[Exemplo 27]
Cloridrato de N1-(4-cloro-3-fluorofenil)-N2-((IS, 2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]aminoJciclo-hexil)etanodiamida: “V^ 337
ΕΡ 1 405 852/PT CV N.
Cl O composto do título foi obtido por conversão do composto obtido no Exemplo de Referência 252 numa amina, condensação da amina com o composto obtido no Exemplo de Referência 378 e depois tratamento do produto da condensação com ácido clorídrico de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo 24. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,44-1,52 (1H, m) , 1,65-1, 76 (3H, m) , 2,01-2,07 (2H, m) , 2, 7 7 (3H, s), 2,93 (6H, s), 2, 94-3,00 (1H, m), 3,10-3,38 (3H, m), 3,68-3,70 (1H, m), 3,96-4,05 (1H, m), 4,42 (2H, s), 4,70 (1H, d, J=15,9Hz),7,56 (1H, t, J=8,8Hz), 7,68 (1H, d, J=8,8Hz), 7,90 (1H, dd, J=ll,7, 1,5Hz), 8,73 (1H, dd, J=12,5, 7,3Hz), 9,06 (1H, dd, J=12,5, 8,1Hz), 11,01 (1H, d,J=5,8Hz) , 11,30-11, 42 (1H, m) . MS (FAB) m/z: 565 (M+H)+.
[Exemplo 28] N1- (5-Cloropiridin-2-il) -N2- ((IR, 2R, 4S) -4- [ (dimetilamino) carbonil] -2-{[(5-metil-5H-pirxolo[3,4-d]tiazol-2-il)carbonil]amino}-ciclo-hexil)etanodiamida:
O composto do título foi obtido por desprotecção do composto obtido no Exemplo de Referência 386 por tratamento com ácido clorídrico, e condensação do composto desprotegido com o composto obtido no Exemplo de Referência 2 93 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo D. 338 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 1H-RMN (DMSO-de) 5:1,00-2,35 (7Η, m), 2,96 (3H, s),3,04 (3H,
HRMS (FAB) m/z: 532,1520 (M+H)+. (Calculado; C23H27CIN7O4S: 532,1534).
[Exemplo 29]
Cloridrato de N1-[(5-clororopiridin-2-il)amino]-N2- ((IR,2R,4S)- 4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]aminoJciclo-hexil)-etanodiamida:
O composto do título foi obtido por redução do composto obtido no Exemplo de Referência 387 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 253, e condensação do produto da redução com o composto obtido no Exemplo de Referência 266 e tratamento do produto da condensação com ácido clorídrico de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo 18. 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 1,50-1,98 (6H, m), 2,82 (3H, s),2,91 (3H, s), 2,95 (3H, s), 2, 86-3,92 (7H, m) , 4,30-4,81 (2H, m) , 7,92- 8,09 (2H, m) , 8,39-8, 47 (1H, m) , 8,56-8, 72 (2H, m) , 10,17 (1H, S) . MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+.
[Exemplo 30] N1- (4-Clorofenil) -N2- ((IR, 2R, 4S) -4- [ (dimetilamino) carbonil] -2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-carbonil]aminoJciclo-hexil)etanodiamida: 339 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Ο composto do título foi obtido por redução do composto obtido no Exemplo de Referência 387 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 253, e condensação do produto da redução com o sal de lítio obtido por hidrólise do composto obtido no Exemplo de Referência 242 e tratamento do produto da condensação com ácido clorídrico de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo 1. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,50-1, 97 (6H, m) , 2,82 (3H, s),2,91 (3H, s), 2,98 (3H, s), 2,83-3,88 (7H, m) , 4,30-4, 79 (2H, m), 7,37 (2H, d, J=8,8Hz), 7,89 (2H, d, J=8,8Hz), 8,34 (1H, d, J=8,4Hz), 8,63 (1H, d, J=8,8Hz), 10,72 (1H, s). MS (ESI) m/z: 547 (M+H)+.
[Exemplo 31]
Cloridrato de N1- (5-cloropiridin-2-il) -N2- ((IS, 2R, 4S) -4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclo-hexil))-N1-metiletanodiamida:
O composto do título foi obtido por hidrólise do composto obtido no Exemplo de Referência 390, condensação do hidrolisado com o composto obtido no Exemplo de Referência 253 e depois tratamento do produto da condensação com ácido 340 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ clorídrico de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo 1. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,32-1,97 (6H, m) , 2,42-2,51 (1H, m) , 2,76 (3H, s), 2,91 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,00-4,80 (8H, m) , 7,45 (1H, s lg) , 7, 88-7, 97 (1H, m) , 8,25-8,41 (2H, m), 8,78-8,91 (1H, m). MS (FAB) m/z: 562 (M+H)+.
[Exemplo 32]
Cloridrato de N1-(4-clorofenil)-N2-((IS, 2R, 4S)—4—{[etil- (metil)amino]carbonil}-2-{[(5-metil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo-[3,4-d]tiazol-2-il)carbonil]aminoJciclo-hexil)etanodiamida:
O composto do título foi obtido por redução do composto obtido no Exemplo de Referência 392 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 253, e condensação do produto da redução com o ácido carboxílico obtido por hidrólise do composto obtido no Exemplo de Referência 242 e tratamento do produto da condensação com ácido clorídrico de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo 5. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 0, 96, 1, 02 (3H, cada t, J=7,0Hz), 1,47-1,58 (1H, m), 1,65-1,77 (3H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,76-2,91 (4H, m) , 3,07 (3H, s), 3,19-3,41 (2H, m) , 3,98-4, 04 (1H, m) , 4,42 (1H, s lg) , 4, 46-4, 94 (4H, m) , 7,41 (2H, d, J=8,8Hz), 7,83 (2H, d, J=8,8Hz), 8,74-8,80 (1H, m), 9,02 (1H, d, J=7,3Hz), 10,82 (1H, s), 12,41 (1H, s lg). MS (FAB) m/z: 547 (M+H)+. 341 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo 33]
Cloridrato de N1- (5-bromopiridin-2-il) -N2- ((IS, 2R, 4S) -4- {[etil(metil)amino]carbonil}-2-{[(5-metil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)carbonil]aminoJciclo-hexil)-etanodiamida:
0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 392 e do composto obtido no Exemplo de Referência 262 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo 32. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,90-1,08 (3H, m), 1,40-2,13 (6H, m), 2, 70-3,53 (13H, m) , 3,92-4, 08 (1H, m) , 4, 35-4, 47 (1H, m) , 7,95 (1H, d, J=8,8Hz), 8,10 (1H, dd, J=8,8, 2,4Hz), 8,50-8,55 (1H, m) , 8,68-8, 78 (1H, m) , 9,12-9,18 (1H, m) , 10,26 (1H, s). MS (FAB) m/z: 592 (M+H)+.
[Exemplo 34]
Cloridrato de N1—(5—cloropiridin—2—il)—N2—((IS, 2R,4S)—4— {[etil(metil)amino]carbonil}-2-{[(5-metil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)carbonil]aminoJciclo-hexil)-etanodiamida:
0 composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 392 e do composto obtido no 342 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Exemplo de Referência 243 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo 32. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: [0,95 (t, J=7,0Hz), 1,01 (t, J=6,8Hz),3H] , 1,45-1, 72 (4H, m) , 1, 96-2, 07 (2H, m), 2, 74-2-90 (4H, m),3,06 (3H, s), 3,18-3,40 (2H, m) , 3,95-4, 02 (1H, m) , 4,41 (1H, s lg), 4,54-4,90 (4H, m), 8,00 (2H, s lg), 8,45 (1H, s), 8,70-8,75 (1H, m) , 9,15 (1H, s lg) , 10,27 (1H, s lg) , 12,29 (1H, s lg) . MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+.
[Exemplo 35] N1-((IS,2R,4S)-4-[ (Dimetllamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]aminojciclo-hexil) -N2- (4-etinilfenil) etanodiamida:
O composto do titulo foi obtido por condensação do composto obtido no Exemplo de Referência 252 com o composto obtido no Exemplo de Referência 397 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo 24. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,67-2,16 (6H, m) , 2,51 (3H, s), 2,76-2,91 (5H, m) , 2,94 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,07 (1H, s),[3,65 (1H, d, J=15,5Hz), 3,73 (1H, d, J=15,5Hz) padrão AB] 4,09-4,16 (1H, m) , 4, 72-4, 75 (1H, m) , 7, 42-7, 46 (3H, m) , 7,58 (2H, d, J=8,5Hz) , 8,02 (1H, d, J=8,1Hz), 9,36 (1H, s). MS (FAB) m/z: 537 (M+H)+.
[Exemplo 36]
Cloridrato de N1-(5-cloropirazin-2-il)-N2-((IS, 2R,4S)-4-[(dimetllamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)-etanodiamida: 343 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Ο composto do título foi obtido por condensação do composto obtido no Exemplo de Referência 253 com o composto obtido no Exemplo de Referência 399 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo de Referência 97 e depois tratamento do produto da condensação com ácido clorídrico. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,44-1,52 (1H, m) , 1,65-1, 77 (3H, m) , 2,00-2,10 (2H, m), 2,77 (3H, s), 2,91-2,97 (7H, m), 3,20 (2H, s lg), 3,48 (1H, s lg) , 3,68 (1H, s lg) , 3,97-4, 02 (1H, m) , 4, 40-4, 46 (2H, m) , 4,68 (1H, s lg) , 8,64 (1H, d, J=l,2Hz), 8,70 (1H, d, J=7,3Hz), 9,02 (1H, s) , 9,21 (1H, s lg) , 10,91 (1H, s lg), 11,50 (1H, s lg). MS (FAB) m/z : 549 (M+H)+.
[Exemplo 37]
Cloridrato de N1- (5-cloropiridin-2-il) -N2- ((IS, 2R, 4S) -4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)etanodiamida:
O composto do título foi obtido por condensação do composto obtido no Exemplo de Referência 34 com o composto obtido no Exemplo de Referência 420 e depois tratamento do produto da condensação com ácido clorídrico de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo B. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,45-1,55 (1H, m) , 1,60-1,80 (3H, m) , 1,95-2,10 (2H, m),2,78 (3H, s), 2,85-3,00 (4H, m), 3,11 (2H, 344
ΕΡ 1 405 852/PT
MS (FAB) m/z: 534 (M+H)+.
[Exemplo 38]
Cloridrato de N1—(5—cloropiridin—2—il)—N2—((IS, 2R,4S)—4— [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno-[3,2-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)etanodiamida:
O composto do título foi obtido por desprotecção do composto obtido no Exemplo de Referência 421 com ácido clorídrico, metilação do composto desprotegido de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo C e tratamento com ácido clorídrico. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,42-1,58 (1H, m) , 1,59-1, 80 (3H, m) , 1,83-1,95 (1H, m) , 1,97-2,10 (1H, m) , 2,78 (3H, s), 2,89 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,00-3,10 (1H, m) , 3,10-3,20 (2H, m), 3,45-3,80 (1H, m) , 3,90-4, 00 (2H, m) , 4, 00-4,50 (3H, m) , 7,77 (1H, s), 7, 95-8, 05 (3H, m) , 8,44 (1H, t, J=l,6Hz), 8,90 (1H, d, J=8,6Hz), 10,25 (1H, s), 11,12 (1H, s lg). MS (ESI) m/z: 547 (M+H)+.
[Exemplo 39]
Cloridrato de N-((IR,2S,5S)-5-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[2-(4-fluoroanilino)-2-oxoetanotioíl]aminojciclo-hexil)-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridino-2-carboxamida: 345 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Ο composto do título foi obtido por tratamento do composto obtido no Exemplo de Referência 424 com ácido clorídrico para o desproteger, condensação do composto desprotegido com o composto obtido no Exemplo de Referência 10 e depois novamente sujeição do produto da condensação a um tratamento com ácido clorídrico de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo E. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,45-1,60 (1H, m) , 1,60-1,80 (3H, m) , 2,00-2,10 (1H, m) , 2,20-2,35 (1H, m), 2,79 (3H, s), 2,93 (3H, s), 2,95 (3H, s), 2,95-3,10 (1H, m) , 3,10-3,30 (2H, m), 3,40- 3,60 (1H, m) , 3,60-3,80 (1H, m) , 4,35-4, 50 (1H, m) , 4,50-4,60 (1H, m) , 4,60-4, 80 (2H, m) , 7,20 (2H, t, J=8,8Hz), 7,77 (2H, dd, J=9,0, 5,1Hz), 8,80 (1H, lg) 10,42 (1H, s), 10,93 (lH,lg), 11,28 (1H,lg). MS (ESI) m/z: 547 (M+H)+.
[Exemplo 40]
Cloridrato de N-[(IR,2S,5S)-5-[(dimetilamino)carbonil]-2-({2-[(5-fluoropiridin-2-il)amino]-2-oxoetanotioíl}amino)ciclo-hexil]-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridino-2-carboxamida:
O composto do título foi obtido por tratamento do composto obtido no Exemplo de Referência 427 com ácido clorídrico para o desproteger, condensação do composto desprotegido com o composto obtido no Exemplo de Referência 10 e depois novamente sujeição do produto da condensação a um 346 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ tratamento com ácido clorídrico de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo E. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,43-1,57 (1H, m), 1,64-1,87 (3H, m), 2,00 (1H, s lg),2,17-2,34 (1H, m), 2,78 (3H, s), 2,90 (3H, s), 2,95 (3H, s) , 2,9 5-3, tc \—1 O \—1 m) , 3,10 -3,30 (2H, m) , 3,40- 3, 60 (1H, m) , 3 ,68 (1H , s 1—1 44 (1H, s lg), 4,45-4,56 (1H, m) t 4, 60- 4, 73 (2H, m) , 7, co o 1 > vo o (1H, m) , 8, 08 (1H, dd, t—1 CT) II t 3, 9Hz) , co > 1—4 \—1 d, J= 2,9Hz), 8,79 (1H, d, , J=6,6Hz), 10,49 ( 1H , s) , 11,07 (1H , s ig) Οδ \—1 \—1 (1H,lg). MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+.
[Exemplo 41] N—{(IR,2S,5S)-2-({2-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoetano-tioíljamino)-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexil}-5-metil-5H-pirrolo[3,4-d]tiazolo-2-carboxamida:
O composto do título foi obtido por tratamento do composto obtido no Exemplo de Referência 428 com ácido clorídrico para o desproteger e depois condensação do composto desprotegido com o composto obtido no Exemplo de Referência 293 de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo E. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,45-1,58 (1H, m), 1,63-1,73 (2H, m), 1, 73-1, 87 (2H, m) , 2,00-2,10 (1H, m) , 2,20-2,35 (1H, m), 2,79 (3H, s), 2,95 (3H, s), 2,96-3,10 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,48-9,58 (1H, m) , 4,60-4, 70 (1H, m) , 7,05 (1H, d, J=l,7Hz), 7,55 (1H, d, J=1, 7Hz) , 8,00 (1H, dd, J=8,9, 2,4Hz), 8,05 (1H, d, J=8,9Hz), 8,44 (1H, d, J=2,4Hz), 8,71 (1H, d, J=7,3Hz), 10,57 (1H, s), 11,13 (1H, d, J=7,8Hz). MS (FAB) m/z : 548 (M+H)+. 347 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo 42]
Cloridrato de N-{ (IR,2S,5S)-2-({2-[(5-cloropiridin-2-il)-amino]-2-oxoetanotioil}amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexil]-5-metil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazolo-2-carboxamida:
0 composto do título foi obtido por tratamento do composto obtido no Exemplo de Referência 428 com ácido clorídrico para o desproteger, condensação do composto desprotegido com o composto obtido no Exemplo de Referência 293 sob uma atmosfera de árgon e depois novamente sujeição do produto da condensação a um tratamento com ácido clorídrico de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo E. 1H-RMN (DMSO-de) : 1,42-1,58 (1H, m), 1,65-1,87 (3H, m), 1,97- O \—1 CM (1H, m) , 2, 17- -2,30 (1H, m) , 2,80 (3H, s), 2,96 (3H, s), 2,9 8- -3,10 (1H, m) , 3,07 (3H, s) , 4,30- -5,00 (6H, m) , 8,00-8,10 (1H, m) , 8,46 (1H, d, J=2,4Hz) , 8, 79 (1H, t, J=7,3Hz), 10,54 (1H, s), 11,04 (1H, d, J=7,8Hz), 12,24 (1H, s lg). MS (ESI) m/z: 550 (M+H)+.
[Exemplo 43] N1- (5-Cloropiridin-2-il) -N2- [ (IS, 2R, 4S) -4- [ (dimetilamino) -carbonil]-2-({[6-(dimetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo-tiazol-2-il]carbonil]amino)ciclo-hexil]etanodiamida:
O composto do título foi obtido por desprotecçao do composto obtido no Exemplo de Referência 431 com ácido 348 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ clorídrico, metilação do composto desprotegido de uma maneira similar ao processo descrito no Exemplo C e tratamento com ácido clorídrico. 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,42-1,58 (1H, m) , 1,59-1, 80 (3H, m) , 1,90-2,12 (3H, m) , 2,30-2,45 (1H, m) , 2, 70-3, 00 (1H, m) , 2,92 (3H, s), 3, 00-3, 20 (2H, m) , 3,25-3,45 (1H, m) , 3,63-3,80 (1H, m) , 3, 88-4, 02 (1H, m) , 4,35-4, 47 (1H, m) , 8,02 (1H, s), 8,42-8,55 (1H, m) , 8,60-8,68 (1H, m), 8,93 (1H, dd, J=14,5, 8,2Hz), 9,19 (1H, dd, J=17,7, 8,2Hz), 10,28 (1H, s), 10,91 (1H, s lg). MS (ESI) m/z: 576 (M+H)+.
[Exemplo 44] N1- (5-Cloropiridin-2-il) -N2- ((IS, 2R, 4S) -4- [ (dimeti.lamino) -carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2-il)carbonil]aminojciclo-hexil)etanodiamida:
O composto do título foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 435 e do composto obtido no Exemplo de Referência 10 de uma maneira similar ao Exemplo A. 1H-RMN (CDC13) δ: 1,60-1,98 (3H, m) , 2,00-2,16 (3H, m) , 2,52 (3H, s), 2, 78-2, 90 (3H, m) , 2,92-2, 98 (2H, m), 2,95 (3H, s) , 3,06 (3H, s), 3,69 (1H, d, J=15,4Hz), 3,75 (1H, d, J=15,4Hz), 4,07-4,15 (1H, m) , 4, 66-4, 72 (1H, m) , 7,40 (1H, d, J=8,8, 0,6Hz) , 7,68 (1H, dd, J=8,8, 2,4Hz), 8,03 (1H, d, J=7,8Hz), 8,16 (1H, dd, J=8,8, 0,6Hz), 8,30 (1H, dd, J=2,4, 0,6Hz), 9,72 (1H, s) . MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+.
[Exemplo 45]
Mono-hidrato de p-toluenossulfonato de N1-(5-cloropiridin-2-il) -N2-((IS,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6, 7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]aminojciclo-hexil) etanodiamida: 349 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Dissolveu-se ο composto (6,2 g) obtido no Exemplo 44 em cloreto de metileno (120 ml), adicionou-se uma solução a 1 mol/L em etanol (11,28 ml) de ácido p-toluenossulfónico à solução, e removeu-se o solvente por destilação. Adicionou-se ao resíduo etanol (95 ml) contendo 15% de água, e agitou-se a mistura a 60°C para a dissolver. Arrefeceu-se então a solução à temperatura ambiente e agitou-se durante um dia.
Recolheram-se por filtração os cristais depositados, lavaram-se com etanol e secaram-se à temperatura ambiente durante 2 horas sob pressão reduzida para obter o composto do título (7,4 g). 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,45-1,54 (1H, m), 1,66-1,78 (3H, m), 2,03-2,10 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,91-3,02 (1H, m) , 2,93 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,13-3,24 (2H, m), 3,46-3,82 (2H, m) , 3,98-4, 04 (1H, m) , 4, 43-4:80 (3H, m) , 7,11 (2H, d, J=7,8Hz), 7,46 (2H, d, J=8,2Hz), 8,01 (2H, d,J-l,8H2),8,46 (1H, t, J=l,8Hz), 8,75 (1H, d, J=6,9Hz), ,10-9,28 (1H, lg) , 10,18 (1H,lg), 10,29 (1H, s). MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+.
Análise Elementar: C24H30CIN7O4S · C7Hg03S · H20 .
Calculado: C; 50,43, H; 5, 46,N;13,28,Cl;4,80,S;8,69 .
Determinado: C;50,25,H;5,36,N;13,32,C1;4,93,S;8,79. p.f. (decomposto) : 245~248°C.
[Exemplo de Teste 1]
Determinação do efeito inibidor de FXa humano (Valor de IC50) :
Colocaram-se soluções a 5% em DMSO (10 μΐ) de cada composto de teste, cujas concentrações foram adequadamente estabelecidas por passos, tampão Tris (Tris 100 mM, cloreto de potássio 200 mM, BSA a 0,2%, pH 7,4) (40 μΐ) e FXa humano a 0,0625 U/ml (Enzyme Research Labolatories, Inc., dissolvido e 350 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ diluído com tampão Tris) (10 μΐ), respectivamente, em poços de uma microplaca de 96 poços, e adicionou-se uma solução aquosa 750 μΜ (40 μΐ) de S-2222 (Chromogenix Co.)· Mediu-se a absorvância a 405 nm durante 10 minutos à temperatura ambiente para determinar um aumento na absorvância (ΔΌΟ/min). Como controlo, utilizou-se tampão Tris em vez do composto de teste. A percentagem de inibição (%) calculada utilizando a equação seguinte na concentração final do composto de teste e na concentração final do composto de teste foram representadas em gráfico no eixo das ordenadas e no eixo das abscissas de papel de probabilidades normais logarítmicas, respectivamente, para determinar a concentração para 50% de inibição (valor de ICso) ·
Percentagem de inibição (%) = [1 - (ADO/min de composto de teste) -r (ΔϋΟ/min de controlo) ] x 100 (Resultado)
Na Tabela 1 está demonstrado que os compostos de acordo com a presente invenção possuem um potente efeito inibidor de FXa.
Tabela 1
Ex. 1 1, 2 Ex. 2 2, 0 Ex. 4 5, 0 Ex. 14 1, 5 Ex. 19 3, 1 Ex. 20 1, 9 Ex. 21 5, 4 351 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ [Exemplo de Teste 2]
Determinação de actividade anti-FXa em plasma de rato após administração oral: (A) Administração e colheita de sangue:
Uma solução de fármaco (1 mg/ml) obtida por dissolução ou suspensão de um composto de teste (10 mg) em metilcelulose (MC) a 0,5% foi oralmente administrada a ratos (10 ml/kg). Passadas 0,5, 1, 2 e 4 horas após a administração do fármaco, colheu-se o sangue (0,5 ml) através da veia jugular utilizando uma seringa que continha uma solução aquosa a 3,13% (p/v) (50 μΐ) de di-hidrato de citrato trissódico (quantidade de sangue colhido: 0,45 ml). Para os ratos de um grupo de controlo, conduziu-se a mesma colheita de sangue após a administração de uma solução a 0,5% de MC. Cada amostra de sangue foi centrifugada a 1500 x g durante 10 minutos a 4°C para separar o plasma, e o plasma foi conservado a -40°C até ser utilizado na determinação seguinte da actividade anti-FXa no plasma. (B) Determinação da actividade de inibição de FXa no plasma:
Na determinação da actividade anti-FXa no plasma, utilizou-se S-2222 como substrato. Misturaram-se tampão Tris (Tris 100 mM, cloreto de potássio 200 mM, BSA a 0,2%, pH 7,4) (5456 μΐ), FXa humano (2,5 U/ml, 44 μΐ) e água (550 μΐ) . Utilizou-se a solução resultante de FXa humano no teste seguinte. O plasma de rato (5 μΐ) obtido de acordo com o procedimento (A) descrito acima foi colocado em poços de uma microplaca de 96 poços, e foram adicionadas sequencialmente a solução acima descrita de FXa humano (55 μΐ) e uma solução aquosa 750 μΜ (40 μΐ) de S-2222. Imediatamente depois, mediu-se a absorvância a 405 nm à temperatura ambiente por meio de um espectrofotómetro SPECTRAmax 340 ou 190 (Molecular Devices Co., E.U.A.), determinando desse modo uma velocidade de reacção (ADO/min). A actividade anti-FXa, i.e., a percentagem de inibição (%), foi calculada de acordo com a equação seguinte: 352 ΕΡ 1 405 852/ΡΤ
Percentagem de inibição (%) = [1 - (ΔΌΟ/min de amostra) -s- (valor médio de ΔϋΟ/min do grupo de controlo)] x 100 (Resultado)
Os compostos descritos nos Exemplos 1, 2, 4 e 14 exibiram uma potente actividade inibidora de FXa, de 62 a 96%, numa dose oral de 10 mg/kg.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Os derivados cíclicos de diamina de acordo com a presente invenção exibem um potente efeito inibidor sobre o factor X da coagulação sanguínea activado e são úteis como medicamentos, inibidores do factor X da coagulação sanguínea activado, anticoagulantes, agentes para a prevenção e/ou tratamento de trombose ou embolia, agentes para a prevenção e/ou tratamento de doença trombótica e agentes para a prevenção e/ou tratamento de enfarte cerebral, embolia cerebral, enfarte do miocárdio, angina de peito, enfarte pulmonar, embolia pulmonar, doença de Buerger, trombose de veias profundas, sindrome de coagulação intravascular disseminada, formação de trombos após substituição de válvulas ou de articulações, formação de trombos e reoclusão após angioplastia, sindrome de resposta inflamatória sistémica (SIRS), sindrome de disfunção de múltiplos órgãos (MODS), formação de trombos durante circulação extracorpórea, ou coagulação sanguínea após colheita de sangue.
Lisboa, 2012-10-19

Claims (25)

  1. ΕΡ 1 405 852/PT 1/7 REIVINDICAÇÕES 1. Composto representado pela fórmula geral (1): Q1-Q2-T°-N(R1)-q3-N(R2)T1-Q4 (I) em que R1 e R2, independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo linear, ramificado ou cíclico possuindo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alcoxi linear, ramificado ou cíclico possuindo 1 a 6 átomos de carbono; Q1 representa um grupo heterocíclico bicíclico ou tricíclico fundido saturado ou insaturado que é seleccionado entre os grupos 5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 4.5.6.7- tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 5-ciclopropil- 4.5.6.7- tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 5-carboximetil- 4.5.6.7- tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 5-butil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 5-(4-piridil)-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 5-metil-4,5,6, 7-tetra-hidrot iazolo [4,5-c]piridin-2-ilo, 6-meti1-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[2,3-c]piridin-2-ilo, 5-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-oxazolo-[5,4-c]piridin-2-ilo, 5-metil-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]-tiazol-2-ilo,5,7-di-hidro-6-metilpirrolo[3,4-d]pirimidin-2-ilo, 5, 6-dimetil-4, 5,6, 7-tetra-hidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ilo, 5,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-oxazolo[4,5-d]piridazin-2-ilo, 5-dimetilamino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[d]tiazol-2-ilo e 6,7-di-hidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-ilo: Q2 representa uma ligação simples; Q3 representa o seguinte grupo:
    em que Q5 significa um grupo alquileno possuindo 4 átomos de carbono, R3 é um átomo de hidrogénio, e R- é um grupo N,N-dialquilcarbamoílo possuindo dois grupos alquilo C1-C6 lineares, ramificados ou cíclicos; ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 2/7 Q4 representa um grupo fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 4-etinilfenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3- bromofenilo, 3-etinilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4- cloro-3-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-bromo-4-fluorofenilo, 2.4- diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-dibromofenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 4-fluoro-3-metilfenilo, 4-bromo-3- metilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 4-bromo-2-metilfenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3.4- dibromofenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 4-fluoro-2-piridilo, 4-bromo-2-piridilo, 4-etinil-2-piridilo, 4-cloro-3-piridilo, 4-fluoro-3-piridilo, 4- bromo-3-piridilo, 4-etinil-3-piridilo, 5-cloro-2-piridilo, 5- fluoro-2-piridilo, 5-bromo-2-piridilo, 5-etinil-2-piridilo, 4- cloro-5-fluoro-2-piridilo, 5-cloro-4-fluoro-2-piridilo, 5- cloro-3-piridilo, 5-fluoro-3-piridilo, 5-bromo-3-piridilo, 5-etinil-3-piridilo, 6-cloro-3-piridazinilo, 6-fluoro-3-piridazinilo, 6-bromo-3-piridazinilo, 6-etinil-3-piridazinilo, 4-cloro-2-tienilo, 4-fluoro-2-tienilo, 4-bromo-2-tienilo, 4-etinil-2-tienilo, 4-cloro-2-pirrolilo, 4-fluoro-2-pirrolilo, 4-bromo-2-pirrolilo, 4-etinil-2-pirrolilo, 4-cloro-2-furilo, 4- fluoro-2-furilo, 4-bromo-2-furilo, 4-etinil-2-furilo, 5- cloro-2-tienilo, 5-fluoro-2-tienilo, 5-bromo-2-tienilo, 5-etinil-2-tienilo, 5-cloro-2-tiazolilo, 5-fluoro-2-tiazolilo, 5-bromo-2-tiazolilo, 5-etinil-2-tiazolilo, 5-cloro-2- oxazolilo, 5-fluoro-2-oxazolilo, 5-bromo-2-oxazolil ou 5-etinil-2-oxazolilo; T° representa um grupo carbonilo ou tiocarbonilo; e T1 representa um grupo -C(=0)-C(=0)-N(R')-, um grupo -C(=S)-C(=0)-N(R')-, um grupo -C(=0)-C(=S)-N(R')-, ou um grupo -C(=S)-C(=S)-N(R')-, em que R' significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo linear, ramificado ou cíclico possuindo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alcoxi linear, ramificado ou cíclico possuindo 1 a 6 átomos de carbono; um seu sal, um seu solvato ou um seu N-óxido. ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 3/7
    em que Q1 significa um grupo alquileno possuindo 4 átomos de carbono, R3 é um átomo de hidrogénio e R4 é um grupo N,N-dimetilcarbamoílo.
  2. 3. Composto, seu sal ou seu hidrato, de acordo com a reivindicação 1, que é N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((IS, 2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclo-hexil)etanodiamida com a seguinte fórmula, um seu sal ou um seu hidrato:
  3. 4. Composto, seu sal, ou seu hidrato, de acordo com a reivindicação 1, que é p-toluenossulfonato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((IS, 2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-carbonil]amino}ciclo-hexil)etanodiamida: I
    1 Mono-hidrato de p-toluenossulfonato de N4-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((IS, 2R, 4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-carbonil]amino}ciclo-hexil)etanodiamida: ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 4/7
  4. 6. Medicamento compreendendo ο composto, ο seu sal, o seu solvato ou o seu N-óxido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
  5. 7. Inibidor de factor X da coagulação sanguínea activado compreendendo o composto, o seu sal, o seu solvato ou o seu N-óxido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
  6. 8. Anticoagulante compreendendo o composto, o seu sal, o seu solvato ou o seu N-óxido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
  7. 9. Agente para a prevenção e/ou tratamento de trombose ou embolia, compreendendo o composto, o seu sal, o seu solvato, ou o seu N-óxido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
  8. 10. Agente para a prevenção e/ou tratamento de enfarte cerebral, embolia cerebral, enfarte do miocárdio, angina de peito, enfarte pulmonar, embolia pulmonar, doença de Buerger, trombose de veias profundas, síndrome de coagulação intravascular disseminada, formação de trombos após substituição de válvulas ou de articulações, formação de trombos e reoclusão após angioplastia, síndrome de resposta inflamatória sistémica (SIRS), síndrome de disfunção de múltiplos órgãos (MODS), formação de trombos durante circulação extracorpórea, ou coagulação sanguínea após colheita de sangue, compreendendo o composto, o seu sal, o seu solvato ou o seu N-óxido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5. ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 5/7
  9. 11. Composição medicamentosa compreendendo o composto, ο seu sal, o seu solvato ou o seu N-óxido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e um transportador farmaceuticamente aceitável.
  10. 12. Composição de acordo com a reivindicação 11, em que a referida composição adicionalmente compreende pelo menos um aditivo farmaceuticamente aceitável seleccionado do grupo que consiste em cargas, enchimentos, aglutinantes, agentes desintegrantes, auxiliares/aceleradores de dissolução, agentes de suspensão, agentes emulsionantes, agentes molhantes, estabilizantes e conservantes.
  11. 13. Composição de acordo com a reivindicação 11, em que a referida composição está na forma de um comprimido, um grânulo, uma cápsula, um pó, uma solução, uma suspensão, uma emulsão, um óleo, um xarope, um elixir, um unguento, um gel, um creme, uma loção, um spray ou um emplastro.
  12. 14. Composição de acordo com a reivindicação 11, em que a referida composição é adequada para administração oral, tópica ou por injecção.
  13. 15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14 para utilização no tratamento de trombose ou embolia por administração a um mamífero disso necessitado de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com reivindicação 1.
  14. 16. Composição de acordo com a reivindicação 15, em que a referida quantidade eficaz varia de 1 mg a 1000 mg por dia do referido pelo menos um composto presente na referida composição.
  15. 17. Composição de acordo com a reivindicação 15, em que a referida quantidade eficaz varia de 0,1 mg a 200 mg por kg de peso corporal do referido mamífero por dia do referido pelo menos um composto presente na referida composição.
  16. 18. Composição de acordo com a reivindicação 15, em que a administração da referida composição varia de uma a quatro vezes por dia. ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 6/7
  17. 19. Processo para a preparação de uma composição compreendendo a combinação de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 a 5 com um transportador farmaceuticamente aceitável.
  18. 20. Processo de acordo com a reivindicação 19, em que o referido processo compreende adicionalmente a combinação com o referido pelo menos um composto e o referido transportador farmaceuticamente aceitável, de pelo menos um aditivo farmaceuticamente aceitável seleccionado do grupo que consiste em cargas, enchimentos, aglutinantes, agentes desintegrantes, auxiliares/aceleradores da dissolução, agentes de suspensão, agentes emulsionantes, agentes molhantes, estabilizantes e conservantes.
  19. 21. Utilização do composto, seu sal, seu solvato ou seu N-óxido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para a preparação de um medicamento.
  20. 22. Utilização do composto, seu sal, seu solvato ou seu N-óxido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para a preparação de um inibidor do factor X da coagulação sanguínea activado.
  21. 23. Utilização do composto, seu sal, seu solvato ou seu N-óxido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para a preparação de um anticoagulante.
  22. 24. Utilização do composto, seu sal, seu solvato ou seu N-óxido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para a preparação de um agente para a prevenção e/ou tratamento de trombose ou embolia.
  23. 25. Utilização do composto, seu sal, seu solvato ou seu N-óxido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para a preparação de um agente para a prevenção e/ou tratamento de enfarte cerebral, embolia cerebral, enfarte do miocárdio, angina de peito, enfarte pulmonar, embolia pulmonar, doença de Buerger, trombose de veias profundas, sindrome de coagulação intravascular disseminada, formação de trombos após substituição de válvulas ou de articulações, formação de trombos e reoclusão após angioplastia, sindrome de resposta inflamatória sistémica (SIRS), sindrome de disfunção ΕΡ 1 405 852/ΡΤ 7/7 de múltiplos órgãos (MODS), formação de trombos durante circulação extracorpórea ou coagulação sanguínea após colheita de sangue.
  24. 26. Composto representado pela seguinte fórmula geral (4): HN (R1) -Q3-N (R2) -T1-Q4 (4) em que R1, R2 e T1 possuem os mesmos significados que foram definidos na reivindicação 1, Q3 representa o seguinte grupo:
    em que Q5, R3 e R4 possuem os mesmos significados que foram definidos na reivindicação 1, e Q4 possui o mesmo significado que na reivindicação 1, um seu sal, um seu solvato ou um seu N-óxido.
  25. 27. Composto de acordo com a reivindicação 26, que é cloridrato de N1-{(IS,2R,4S)-2-amino-4-[(dimetilamino)-carbonil]ciclo-hexil}-N2-(5-cloropiridin-2-il)etanodiamida:
    28. (lR,2S,5S)-2-({2-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-oxo-acetil}-amino)-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclo-hexilcarbamato de terc-butilo:
    Lisboa, 2012-10-19
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