TWI298066B - Diamine derivatives - Google Patents

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TWI298066B
TWI298066B TW091113510A TW91113510A TWI298066B TW I298066 B TWI298066 B TW I298066B TW 091113510 A TW091113510 A TW 091113510A TW 91113510 A TW91113510 A TW 91113510A TW I298066 B TWI298066 B TW I298066B
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TW
Taiwan
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compound
atom
alkyl
solvent
Prior art date
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TW091113510A
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Toshiharu Ohta
Satoshi Komoriya
Yoshino Toshiharu
Kouichi Uoto
Nakamoto Yumi
Hiroyuki Naito
Akiyoshi Mochizuki
Tsutomu Nagata
Kanno Hideyuki
Yoshikawa Kenji
Masatoshi Nagamochi
Syozo Kobayashi
Makoto Ono
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

1298066
技術範疇 ，本發明係關於可抑制活性化血液凝固因子（以下簡稱 為FXa) ’王現強力抗血液凝固作用，且可經口投與之新穎 化合物，或含有此等化合物以做為有效成分之血液凝固抑 制劑或血栓或栓塞之預防及/或治療劑。 背景技術 不安定狹心症、腦梗塞、腦栓塞、心肌梗塞、肺梗塞、 肺栓塞、巴加氏病、深部靜脈血栓症、泛發性血管内凝固 症候群、人工瓣膜取代後之血栓形成、血行再建後之再閉 基及體外循環時之血栓形成等，由於血液凝固能力之亢進 為其重要原因之一 因此正多方尋求用量反應性優良、具 有持續性、出血危險性低、副作用少、且經口投與亦可直 接知到充免效果之優良抗凝固藥（Thronibosis Research，68 卷，507-512 頁，1992年）。 從根據^種作用機能所進行之抗凝固藥之研究中，暗示 FXa抑制藥可成為優良的抗凝固藥。血液凝固體系為經由 多階段酵素反應造成增幅過程，產生大量凝血酶（thrombin) ’並生成不溶性纖維蛋白之一連串反應。内因體系中，接 續於接觸因子活性化之多階段反應之後，在活性化第VIII 因子及鈣離子存在下，在磷脂質膜上之活性化第IX因子會 將第X因子活性化。又，在外因系中，於組織因子存在下 ，活性化噤VII因子會將第X因子活性化。亦即，使凝固系 中之第X因子FXa活性化為凝血酶生成所必需之反應。在兩 系統中被活性化之第X因子（FXa)限定分解凝血酶原，生成 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1298066 五、發明説明（2 ) 凝血酶。生成之凝血酶由於會使上游之凝固因子活性化， 因此凝血酶之生成被進一步增幅。如上述比FXa上游之凝固 系統由岭被分為内因系及外因系，因此抑制比FXa上游之 凝固系酵素之物質無法充分抑制FXa之產生，結果仍然，產 生凝血酶。又，由於凝固系為自體增幅反應，所以在比抑 制生成之凝血酶更上游位置之FXa之抑制，將能效率良好 地達成凝固系之抑制（Thrombosis Research, 15卷，617-629頁 ，1979年）e FXa抑制藥之再一優點為在血栓模型中之有效 用量與在實驗出血模型中使出血時間延長之用量間之乖離 大。基於此實驗結果可以認定FXa抑制藥為出血危險性少 -之抗凝固藥。 雖然各種化合物被報告可做為FXa抑制藥，但已知一般 而言，抗血酶III或抗凝血酶III依存性之五糖 (pentasaccharide)等在身體内能夠抑制在血栓形成上扮有實 際角色之凝血酶原酶複合體（Thrombosis Research，68卷， 507-512 頁，1992 年；Journal of Clinical Investigation，71·卷， 1383-1389頁，1983年；Mebio·，14卷，8月號，92-97頁），再者 經口投與未顯示有效性。從為吸血動物之壁蝨及蛭中單離 出之蝨抗凝固胜肽（TAP) (Science, 248卷，593-596頁，1990 年）及 antistamin (AST) (Journal of Biological Chemistry，263 卷，10162· 10167頁，1988年）雖然會抑制FXa，在靜腺血栓以 至於動脈i栓中顯示抗血栓效果，但彼等為高分子胜肽，-經口投與無效。曾進行開發一種能直接抑制抗凝血酶ΙΠ非 依存性凝固因子且可以口服之低分子FXa抑制藥。 __- 8 · 本纸張尺度適用中國國家操準(CMS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066
因此，本發明之目的為提供一種具有強力的FXa抑制作 用，且經口投與可以快速顯示充分且持續之抗血栓效果之 新穎化合物。 發明之揭示 、本發明人等進行新穎FXa抑制藥之合成及藥理作用檢討 之、、·"果’發現呈現強FXa抑制作用及強抗凝固作用之二胺 衍生物、其鹽 '彼等之溶媒合物或彼等之N-氧化物。更且 ，發現此等化合物縱使經口投與亦呈現強力抗凝固作用及 抗血栓作用，可做為血栓•栓塞造成之各種疾病之預防藥 及治療藥，本發明至此於焉完成。 亦即，本發明係提供一種通式（1)表示之化合物、其鹽、 彼等之溶媒合物或彼等之N-氧化物
QlzQ2-T0.N(Rl)-Q3-N(R2).Tl.Q4 ⑴ [式中’ R1及R2各自獨立’表示氫原子、羥基、烷基或烷氧 基； Q1表示可具有取代基之飽和或不飽和5〜6員環狀烴基、可 具有取代基之飽和或不飽和5〜7員雜環基、可具有取代基 之飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合烴基、或可具有取 代基之飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合雜環基； Q2表示單鍵、可具有取代基之2價飽和或不飽和5〜6員環狀 基、可具有取代基之2價飽和或不飽和5〜7員雜環基、可 具有取代基之2價飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合烴 基、或可具有取代基之飽和或不飽和之2價雙環性或三環 性稠合雜環基； -9 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱)
裝 訂
1298066 A7 B7 五、發明説明（4 ) Q3表示下列之基：
裝 訂
線 [基中，Q5表示碳數1〜8之伸烷基、碳數2〜8之伸缔基咬基 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(基中，111及11各自獨立，表示 〇 或1〜3之整數，A表示氧原子、氮原子、硫原子、·s〇… -S02-、-NHr、-0-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或奶2-ΝΗ-); R3及R4被取代在含有Q5之環之碳原子、氮原子或硫原子上 且各自獨立表示下列者：氫原子、經基、烷基、缔基、決 基、齒素原子、函燒基、氰基、氰燒基、胺基、胺燒基、 N-燒基胺故基、Ν，Ν-二燒基胺坑基、酿基、g盛燒基、可具 有取代基之醯胺基、燒氧亞胺基、經亞胺基、酿胺燒基、 烷氧基、埤氧烷基、羥烷基、幾基、羧烷基、烷氧羰基、 烷氧羰烷基、烷氧羰烷胺基、羧烷胺基、烷氧羰胺基、淀 氧羰胺烷基、胺甲醯基、烷基上可具有取代基之N-烷基胺 甲醯基、烷基上可具有取代基之N，N-二烷基胺甲醯基、 烯基胺甲醯基、N-缔基胺甲醯烷基、N-晞基-N-烷基胺甲醯 基、N-埽基烷基胺甲醯烷基、N-烷氧胺甲醯基、N-烷 基烷氧胺甲醯基、N·烷氧胺甲醯烷基、N-烷基烷氧 胺甲醯姨Γ基、可被1〜3個烷基取代之咔唑基、烷磺醯基、 烷磺醯烷基、可具有取代基之3〜6員雜環羰基、胺甲醯烷 基、烷基上可具有取代基之N-烷基胺甲醯烷基、烷基上可 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（5 ) 具有取代基之N，N-二烷基胺甲醯烷基、胺甲醯氧烷基、N_ 烷基胺甲醯氧燒基、N，N-二院胺甲醯氧烷基、可具有取代 基之3〜6員雜環羰烷基、可具有取代基之3〜6員雜環羰氧燒 基、芳基、芳娱:基、雜芳基、雜芳娱:基、燒橫酸胺基、芳 續酿胺基、燒績酿胺燒基、芳橫醯胺燒基、坑續醯胺羰基 、芳磺醯胺羰基、烷磺醯胺羰烷基、芳磺醯胺羰烷基、酮 基、胺甲醯氧基、芳烷氧基、羧烷氧基、醯氧基、醯氧燒 基、芳績酿基、燒氧談燒績si基、致淀續醯基、燒氧幾酿 基、燒氧这氧羰基、經酿基、燒氧酿基、鹵醯基、幾酿基 、胺醯基、醯氧醯基、醯氧烷磺醯基、羥烷磺醯基、烷氧 燒績醯基、可具有取代基之3〜6員雜環橫醯基、N-燒基胺 醯基、N，N-二烷基胺醯基、烷基上可具有取代基之N，N_: 烷基胺甲痰醯基、烷基上可具有取代基之N，N-二烷基胺甲 醯烷磺醯基、烷磺醯醯基、胺硫代羰基、N-烷基胺硫代羰 基、N，N-二烷基胺硫代羰基或烷氧烷基硫代羰基，或者R3 及R4亦可一起表示碳數1〜5之伸烷基、碳數2〜5之伸埽基、 碳數1〜5之伸烷二氧基或羰二氧基]; Q4表示可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳烯基、可 具有取代基之芳炔基、可具有取代基之雜芳基、可具有取 代基之雜芳烯基、可具有取代基之飽和或不飽和之雙環性 或三環性稠合烴基、或可具有取代基之飽和或不飽和之雙 環性或三1衰性稠合雜環基； tg表示碳基或硫代談基； T1 表示羰基、績醯基、基-C(=0)-C(=0)-N(R，）-、*-C(=S)- -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1298066 A7
五、發明説明（6 ) C(=0)-N(R’）-、基、基-c(=s)-c(=：s)-N(R’）-(基中，IV表示氫原子、羥基、烷基或烷氧基）、基-CPCO-ALNCR")-(基中，Αι表示可具有取代基之碳數丨〜5伸 坑基’及R"表示氫原子、羥基、烷基或烷氧基）、-基 -C(=0)-NH-、基，C(=S)-NH-、基-C(=0)-NH-NH-、基-C(=0)-A2-c( = 0)-(基中’ A2表示單鍵或碳數卜5之伸烷基）、基 •C(=0)-A3-C(=0)-NH-(基中，A3表示碳數卜5之伸烷基）、 基-C(=0)-C(=N0Ra)，N(Rb)-、基 中，Ra表示氫原子、烷基或烷醯基，&Rb表示氫原子、羥 基、烷基或烷氧基）、：基-C(=〇)-N=N•、基、 基-C(=NORc)-C(=〇)-N(Rd)-(基中，Rc表示氫原子、烷基、 燒St基、芳基或芳烷基，及Rd表示氫原子、羥基、烷基或 燒氧基）、基-C(=N-N(Re)(Rf))-C(=0)-N(RgH基中，lHRf 各自獨立’表示氫原子、烷基、烷醯基或烷基硫代羰基， 及Rg表示^原子、羥基、烷基或烷氧基）、或者硫代羰基}。 又，本發明係提供一種含有上述通式（丨）表示之化合物、 其鹽、彼等之溶媒合物或彼等之N-氧化物之醫藥、活性化 血液凝固第X因子抑制劑、血液凝固抑制劑、或者血栓或 栓塞之預防及/或治療劑，再者提供腦梗塞、腦栓塞、心 肌梗塞、狹心症、肺梗塞、肺栓塞、巴加氏病、深部靜脈 血栓症、泛發性血管内凝固症候群、人工瓣膜/關節取代後 之血栓形成、血行再建後之血栓形成及再閉塞、全身性炎 症性反應症候群（SIRS)、多臟器不全（MODS)、體外循環時 之血栓形成或採血時之血液凝固之預防劑及/或治療劑。 -12 - 1298066 A7
又 ’本發明提供製造上述通式⑴表 間體 示之化合物（1)用之中 、本發月提供上述通式⑴表示之化合物、其鹽、彼 之溶媒合物或彼等之Ν·氧化物於醫藥製造上之用途。、 又’本發明提供-種血检或减之處置方法，其特徵為 技ϋ上述!1式⑴表不《化合物、其鹽、彼等之溶媒合物或 彼等之Ν-氧化物之有效量。 實施本發明之最佳形態 以下說明通式（1)表示之本發明二胺衍生物中之取代基。 <關於基Q4> 基Q4意指可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳缔基 、可具有取代基之芳炔基、可具有取代基之雜芳基、可具 有取代基之雜芳烯基、可具有取代基之飽和或不飽和之雙 ί哀性或三環性稠合烴基、或可具有取代基之飽和或不飽和 之雙環性或三環性稠合雜環基。 基Q4中之芳基者，意指碳數6〜14之芳基，例如苯基、莕 基、慈基及菲基等。芳缔基，意指碳數6〜14之芳基與碳數 2〜6之晞基所構成之基，例如苯乙烯基等。芳·炔基，意指 竣數6〜14之芳基與碳數2〜6之炔基所構成之基，例如苯乙 炔基等。 ’ 雜芳基意指具有從氧原子、硫原子及氮原子中選出之至 少1個雜雇子之芳香族性Η賈基，總員數為5或6之雜芳基例 如為吡啶基、嗒啩基、吡畊基、呋喃基、嘧吩基、吡咯基 、噻唑基、崎唑基、嘧啶基及四唑基等。雜芳烯基意指上 -13 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
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線 1298066 A7 B7
五、發明説明（8 ) 述之雜芳基與碳數2〜6之烯基構成之基，例如噻吩乙埽基 及吡啶乙晞基等。
裝 飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合烴基，表示飽和或 不飽和之雙環性或三環性稠合烴所形成之1價基，該飽和 或不飽和之雙環性或三環性稠合烴，表示同種或異種之飽 和或不飽和之5〜6員環狀烴2〜3個稠合而成之雙環性或三環 性稠合煙。该場合之飽和或不飽和之5〜6員環狀烴，例如 為琛戊烷、環戊晞 '環己烷、環己缔、環己二烯及苯等。 飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合烴基之具體例，如茚 基L茚滿基、四氫莕基及莕基等。再者，飽和或不飽和之 雙環性或三環性稠合烴基與通式（1)中之71鍵結之位置沒有 特殊限制。 飽和或不〜飽和之雙環性或三環性稠合雜環基，表示飽和 或不飽和之雙環性或三環性稠合雜環所形成之丨價基，該
飽和或不_飽和之雙環性或三環性稠合雜環，如以下①〜③ 所示。 ，①同種或異種之飽和或不飽和之5〜7員雜環2〜3個稠合而 成之雙環性或三環性稠合雜環； 、②1，飽和或不飽和之5〜7員雜環與卜2個飽和或不飽和 (5〜6員％狀烴稠合而成之雙環性或三環性稠合雜環；以及 ③2個气和或不飽和之5〜7員雜環與ι個飽和或不飽和之 5〜6員環狀烴稠合而成之三環性縮合雜環。 上述飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合雜環基與通式⑴ 中之T1鍵鍵結之位置無特殊限定。
1298066
上述飽和或不飽和之5〜7員雜環表示具有從氧原子、硫 原子及虱原子中選出之至少丨個雜原子之雜環，其之具體 唑y塞二唑"夫《、吡喃、吡 <、嘧 <、嗒4、吡咯啶、 六虱吡畊、六氫吡啶、呤畊、呤二畊、嗎福啉、喧畊、嘍 一畊、硫嗎福啉、四唑、三唑、三畊、噻二啩、咩二哜、 氮呼、二氮呼、三氮呼、硫雜氮呼及呤氮呼等。又，飽和 或不飽和之5〜6員環狀烴，表示與飽和或不飽和之雙環性 ^三環性稠合烴基之說明中例示之飽和或不飽和之5〜6員 環狀烴相同。飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合雜環基 之具體例，如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、 吲哚基、啕哚啉基、異啕哚基、異啕哚啉基、啕唑基、喹 啉基、二氫喹啉基、4·酮基二氫喹啉基（二氫喹啉-4_酮）、 四氫4琳基、異喹啉基、四氫異喹啉基、色烯基、色滿基 、異色滿_基、4Η-4-酮基苯并吡喃基、3,4-二氫-4Η-4-酮基 苯并〃比喃基、4Η-4畊基、ρ查峻琳基、二氫ρ奎4琳基、四 氫4嗅啉基、喹呤啉基、四氫喹呤啉基、噌啉基、四氫噌 琳基、吲畊基、四氫啕畊基、苯并噻唑基、四氫苯并噻唑 基、苯并噚唑基、苯并異噻唑基、苯并異呤唑基、苯并咪 吨基、嗉啶基、四氫嗉啶基、噻吩并吡啶基、四氫噻吩并 外匕咬基、〃塞吐并π比淀基、四氫ρ塞也并说咬基、α塞嗤并塔畊 基、四氫〃塞嗅并塔畊基、Ρ比哈并〃比症基、二氫咐哈并U比症 基、四氫吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、二氫吡咯并嘧啶 基、外b咬并峻吃淋基、二氫说咬并，奎峻琳基、响唉并喊咬 -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（ 基、四氫吹症并嘧咬基、吡喃并噻唑基、二氫吡喃并邊峻 基、呋喃并吡症基、四氫呋喃并吡啶基、呤唑并批淀基、 四氫嘮唑并吡啶基、呤唑并嗒啡基、四氫噚唑并嗒畊^、 吡咯并噻唑基、二氫吡咯并噻唑基、吡咯并呤唑基、二氫 吡咯并嘮唑基、噻吩并吡咯基、嘍唑并嘧啶基、本酮-四氫 唁琳基、1，2，心苯并噻二畊基、U_二氧·2KM，2，心苯并嘧二 井基、1，2,4-苯并〃号二畊基、環戊并吡喃基、4吩并吱喃基 、呋喃并吡喃基、吡啶并噚畊基、吡唑并嘮唑基、咪唑并 噻唑基、咪唑并吡啶基、四氫咪唑并吡啶基、吡畊并嗒畊 基、苯并異喹啉基、呋喃并嘈啉基、吡咯并噹唑并塔σ井基 、四氫批咯并噻唑并嗒畊基、六氫噻唑并嗒畊并嗒畊基、 咪嗤并三畊基、吟唑并吡啶基、苯并氧呼基、苯并氮呼基 、四氫苯并〜氮呼基、苯并二氮呼基、苯并三氮呼基、喧吩 并氮呼基、四氫噻吩并氮呼基 '噻吩并二氮呼基、ρ塞吩并 三氮呼基_、4唑并氮呼基、四氫噻唑并氮呼基、4,5,6,7•四 氫-5,6-四亞甲基嘍唑并嗒畊基及5,6-三亞甲基-4,5，6,7-四氫 嘍唑并嗒畊基等。 對於上述稠合雜環基之稠合形式並無特別限制，例如咕 哫基可為1，5-、1，6-、1,7-、1,8-、2,6-或2,7-呤啶基之任一 種，噻吩并吡啶基可為噻吩并[2,3-b]吡啶基、ρ塞吩并〇 c]吡啶基噻吩并[3,2-b]吡啶基、α塞吩并[3,2-c]吡啶基、噻 吩并[3,4-b]吡啶基或嗱吩并[3,4-C]吡啶基之任一種，噻吩 并说咯基可為噻吩并[2,3-b]吡咯基或P塞吩并[2,3-b]吡咯基 之任一種，噻唑并吡啶基可為噻唑并[4,5-b]吡啶基、噻唑 ____ - 16 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 ________B7 五、發明説明（11 ) 并[4,5-c]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[5，仁c]吡啶 基、噻唑并[3，4-a]吡啶基或噻唑并[3啶基之任一種 ’ 4嗅并嗒畊基可為嘍唑并[4,5_c]嗒畊基、噻唑并[4,5-d] 哈ρ井基、噻唑并[5,4-c]嗒畊基或噻唑并[3,2-b]嗒畊基之任 一種，说咯并说啶基可為吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并 [2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2_b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基 、吡咯并[3,4-b]吡啶基或吡咯并[3,4-(：]响啶基之任一種， 批咬并嘧啶基可為吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧 咬基、批旋并[3,4-<1]^*密咬基、？比淀并[4,3-(1]响淀基、？比症 并[l，2-c]嘧啶基或吡啶并[i，2-a]嘧啶基之任一種，吡喃并 4唑基可為吡喃并[2,3-d]4唑基、吡喃并[4,3-d]噻唑基、 吹喃并[3,4-d]噻唑基或吡喃并[3,2-d]噻唑基之任一種，呋 喃并吡啶基可為呋喃并[2,3-b]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶 基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并 [3,4-b]吡啶基或呋喃并[3,4-c]吡啶基之任一種，噚唑并吡 啶基可為噚唑并[4,5-b]吡啶基、呤唑并[4,5-c]吡啶基、$ 唑并[5,4-b]吡啶基、哼唑并[5,4-c]吡啶基、呤唑并[3,4-a]吡 淀基或σ号咬并[3,2-ap比咬基之任一種，号吐并。答α井基可為 呤唑并[4,5-c]嗒啩基、呤唑并[4,5-d]嗒畊基、呤唑并[5,4-c] 塔p井基或σ号唆并[3,4-1)]°荅井基之任一種，咐洛并0塞吐基可 為吡咯并[2，l-b]噻唑基、吡咯并[l，2-c]噻唑基、吡咯并 [2,3-d]^ k基、哄咯并[3,2-d]噻唑基或吡咯并[3,4-d>塞唑基 之任一種，p比哈并〃号也基可為p比咯并[2，1 -bp号哇基、说哈 并[l，2-c]崎唑基、吡咯并[2,3-d]ff号唑基、吡咯并[3,2-dp号唑 -17 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 12 五、發明説明（ 基或咐洛并[3,4-d]呤唑基之任一種，苯并氮呼基可為m-1-苯并氮呼基、1Η·2·苯并氮呼基或1H-3-苯并氮呼基之任一 種 再者 亦可為如4,5-*—鼠-1-嗣基-1Η-2 -苯并氮呼基之 二氫-嗣基衍生物型之苯并氮呼基，苯并二氮呼基可為l H_ 1，3-苯并二氮呼基、1Η-1，私苯并二氮呼基或•苯并二 氮坪基之任一種，再者，亦可為如4,5_二氫酮基-1Hel，3· 苯并二氮呼基之二氫-酮基衍生物型之苯并二氮呼基，苯并 二氮呼基可為1H-1，3,4-苯并三氮呼基及1H-1，3,5-苯并三氮 呼基之任r種，再者，亦可為如4,5-二氫酮基·1H-1，3,4-苯并三氮呼基之二氫-酮基衍生物型之苯并三氮呼基，噻吩 并氮呼基可為噻吩并[2,3-b]氮呼基、噻吩并[2,3-c]氮呼基 α塞吩并[2,3-d]氮呼基、p塞吩并[3,2-c]氮呼基或p塞吩并 [3,2-b]氮呼〜基之任一種，再者，亦可為如5,6J，8•四氫_4•酮 基-4H-噻吩并[3,2-c]氮呼基之二氫-酮基衍生物型之ρ塞吩并 氮呼基，二塞吩并二氮呼基及噻吩并三氮呼基亦可同樣地為 任一種稠合型，再者亦可為二氫-酮基衍生物型，苯并硫雜 氮吁基可為1Η-1-苯并硫雜氮ρ平基、1Η-2-苯并疏雜氮呼基 或1Η-3-苯并硫雜氮呼基之任一種，再者，亦可為如4,5-二 氫-1-酮基-1Η-2-苯并硫雜氮呼基之二氫-酮基衍生物型之苯 并硫雜氮呼基，苯并嘮氮呼基可為1Η-1-笨并气氮_基、 1Η-2-苯^哼氮呼基或ιη-3-苯并呤氮呼基之任一種，再者 ，亦可為如4,5-二氫-1·酮基-1H-2-苯并呤氮呼基之二氯_嗣 基衍生物型之苯并嘮氮呼基，更且，亦可為此等稠合形式 以外者。 ___- 18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066
上述之芳基、雜芳基、芳烯基、 和之錐if 七-π u 雜方締基、飽和或不飽 和u仏或二壤性祠合煙基及飽和或不飽 基，可分別具有1，取代基，做為取： =子：=’氣原子、氯原f、漠原子及琪原子等函 f原子：被南素原予卜3個取代之碳數卜6南烷基，胺基， 讯基二胺烷基，硝基，羥烷基(例如羥甲基及2·羥乙基等) ，烷氧烷基（例如甲氧甲基及2-甲氧乙基等），羧基，羧烷 基（例如羧甲基及2-羧乙基等），烷氧羰烷基（例如甲氧羰甲 ，及乙氧羰甲基等），醯基（例如甲醯基、乙醯基及丙醯基 等（烷醯基），脒基，羥脒基，直鏈狀、分枝狀或環狀之碳 數1〜6之烷基（例如曱基或乙基等），直鏈狀、分枝狀或環狀 之碳數1〜6之烷氧基（例如甲氧基及乙氧基等），直鏈狀、分 枝狀或環狀之碳數2〜7之烷氧羰基取代之脒基（例如甲氧羰 脒基或乙氧羰脒基等），直鏈狀、分枝狀或環狀之碳數2〜6 之缔基（例如乙缔基或晞丙基等），直鏈狀或分枝狀之碳數 之2〜6決基（例如乙玦基或丙块基等），直鏈狀、分枝狀或環 狀之碳數2〜6之烷氧羰基（例如甲氧羰基或乙氧羰基等），胺 曱醯基，於氮原子上被直鏈狀、分枝狀或環狀之礙數丨〜6 之烷基取代之單或二烷胺甲醯基（例如甲胺甲醯基、乙胺甲 醯基、二甲胺甲醯基或乙基甲基胺甲醯基等），被直鏈狀、分 枝狀或環狀之碳數1〜6烷基取代之單或二烷胺基（例如乙胺 基、二甲族基或甲基乙基胺基等），及5〜6員之含氮雜環基（例 如吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗎福啉基等）。 基Q4在上述基中以下列12種基（a)〜⑴為較佳。亦即， -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐)
裝 訂
1298066 A7 B7 五、發明説明（14 )
[基中，R5及R6各自獨立地表示氫原子 '氰基、卣素原子、 烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、羧基、羧烷基、醯基 、烷氧羰基、烷氧羰烷基，或可被氰基、羥基、自素原子 、烷基或烷氧基取代之苯基；R7及R8各自獨立地表示氫原 子、羥基-、硝基、胺基、氰基、_素原子、烷基、烯基、 炔基、函烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、羧基、羧烷 基、醯基、胺曱醯基、N-烷基胺甲醯基、n，N-二烷基胺甲 醯基、烷氧羰基、脒基或烷氧羰烷基];
[基中’ R及R各自獨乂地表不氮原子、經基、硝基、胺 基、氰基、鹵素原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷 基、烷氧基、烷氧烷基、羧基、羧烷基、醯基、胺甲醯基 、N-烷基胺甲醯基、N，N-二烷基胺甲醯基、烷氧羰基、脒 基或烷氧羰烷基];
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（15 ) [基中，R11、R12及R13各自獨立地表示氫原子、羥基、硝基 、胺基、氰基、齒素原子、燒基、烯基、块基、_燒基、 經烷基、燒氧基、娱;氧燒基、叛基、幾烷基、醯基、胺甲 醯基、N-烷基胺甲醯基、N，N-二烷基胺甲醯基、烷氧談基 、脒基或烷氧羰烷基];
[基中，X1 表示 CH2、CH、NH、NOH、N、〇或 s，R14、R15 及R10各自獨立地表示氫原子、羥基、硝基、胺基、氰基、 鹵素原子、烷基、烯基、块基、齒烷基、羥烷基、烷氧基 、烷氧烷基、羧基、羧烷基、醯基、胺甲醯基、N-烷基胺 甲醯基、N，N-二烷基胺甲醯基、烷氧羰基、脒基或烷氧羰 烷基]; [基中，X2表示NH、N、Ο或S，X3表示N、C或CH，X4表示 N、C或CH，R17及R18各自獨立地表示氫原子、羥基、硝基 、胺基、氰基、自素原子、燒基、締基、決基、函燒基、 羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、羧基、羧烷基、醯基、胺甲 醯基、N-烷基胺甲醯基、N，N-二烷基胺甲醯基、烷氧羰基 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) l298〇66
A7 B7 發明説明（
[基中，Χό表示0或s，R25及R26各自獨立地表示氫原子、輕 基、硝基、胺基、氰基、自素原子、烷基、烯基、炔基、 鹵烷基、羥烷基、烷氧基 '烷氧烷基、羧基、羧烷基、醯 基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、n，N-二烷基胺甲醯基、 境氧羰基、脒基或烷氧羰烷基];
[基中，R27〜及R28各自獨立地表示氫原子、羥基、硝基、胺 基、氰基、齒素原子、烷基、烯基、块基、卣烷基、羥烷 基、烷氧_基、烷氧烷基、羧基、羧烷基、醯基、胺甲醯基 、N-燒基胺甲醯基、N，N-二烷基胺甲醯基、烷氧羰基、脒 基或烷氧馥燒基];
表示Ν或CH，R29及R3〇各自獨立 [基中，ΕΊ&Ε2各自獨立， 地表示氫原子、羥基、硝基、胺基、氰基、自素原子、烷 基、烯基、炔基、齒烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、 ----- 23 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（18 ) 幾基、幾娱:基、醯基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N，N-二烷基胺甲醯基、烷氧羰基、脒基或烷氧羰烷基];
[基中，Y1表示CH或N，Y2表示-N(R33)-(基中，R33表示氫 原子或碳數1〜6之烷基）、Ο或S，R31及R32各自獨立地表示 氫原子、羥基、硝基、胺基、氰基、齒素原子、烷基、烯 基、炔基、函烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、羧基、 羧烷基、醯基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N，N-二烷基 胺甲醯基、烷氧羰基、脒基或烷氧羰烷基]; 以及下处之基：
[基中，1〜8之數字表示位置，各個N表示1〜4之碳原子之任 1個及5〜8之碳原子之任1個分別被氮原子1個取代，R34、 R35及R36各自獨立地表示氫原子、羥基、硝基、胺基、氰 基、函素原子、烷基、烯基、炔基、齒烷基、羥烷基、烷-氧基、烷氧烷基、羧基、羧烷基、醯基、胺甲醯基、N-烷 基胺甲醯基、N，N-二烷基胺甲醯基、烷氧羰基、脒基或烷 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066
氧羰烷基]。 以下對於此等基加以說明。 子上j:〈R5〜R36說明中之鹵素原子表示氟原子、氯原 ^或琪原子，燒基表示直鏈狀、分枝狀或環狀之 灭數i 6者，烯基表示直鏈狀、分枝狀或環狀之碳數2〜6者 ，炔基表示直鏈狀、分枝狀或環狀之碳數2〜6者，幾烷基 表:上述CrC6烷基被丨個羥基取代者，烷氧基表示直鏈狀 刀枝狀或環狀之碳數1〜6者，烷氧烷基表示上述烷 基被1個上述Cl-C6烷氧基取代者，羧烷基表示上述烷 基被1個^基取代者，醯基表示竣數丨〜6之烷醯基（包含甲 醯基），芊醯基及莕甲醯基等芳醯基，或上述C1-C6烷醯基 被上述C0-CM芳基取代之芳烷醯基，N_烷基胺甲醯基表示 於氮原子上有上述Cl-C：6烷基取代之胺甲醯基，N，N-二烷基 胺甲酿基表示於氮原子上有2個上述crc6烷基取代之胺甲 酿基’燒_氧羰基表示由上述Cl-c6烷氧基及羰基形成者，烷 氧幾燒基貧示上述CrC6烷基被1個crc6烷氧羰基取代者， 函燒基表示上述C「c6燒基被1〜3個鹵素原子取代者《再者 ’上述說明中，取代位置並無特別限定。 在下列基：
-25 - 1298066 A7 B7 五、發明説明（20 [基中，R5、R6、R7及rs表示與上述者相同之意義，卜 數字表示位置]中，。及以各自獨立，以氫原子、氰基、商 素原子、烷基、烯基、炔基或鹵烷基為較佳。&5及r0中以 氫原子或烷基為更佳，在烷基之情況以甲基為較佳。再者 ，R7及R8 ,以一者為氫原子且另一者為氫原子、氰基、鹵 素原子、烷基、烯基、炔基或卣烷基之情況為較佳，其中 另:者以為氫原子、自素原子、燒基或㈣之情況為特佳 。該情況中之函素原子，以氟原子、氯原子及溴原子為較 佳，烷基以甲基為較佳，炔基以乙炔基為特佳。上述式所 表示之具體例，以氯苯乙烯基、氟苯乙烯基、溴苯乙^基 及乙炔苯乙晞基為較佳之實例。此等基中卣素原子、燒基 或炔基取代之位置無特別限定，不過以上述式中之第 為特佳。具體而言，以4-氯苯乙烯基、‘氟苯乙缔基、‘ 溴苯乙烯基及4-乙炔苯乙缔基等為較佳之實例。 下列基.：
[基中，R9及R10表示與上述者相同之意義，i〜6之數字表示 位置]中二R9及R10各自獨立，以氫原子、鹵素原子、燒基 或炔基為^交佳。更且，以R9為氫原子且rig為氫原子、画素 原子、烷基或炔基之情況為較佳。該情況中之齒素原子， 以氟原子、氯原子及溴原子為較佳，烷基以甲.基為較佳， * 26 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（21 ) 炔基以乙炔基為特佳。上述式所表示之具體例，以氯苯乙 炔基、氟苯乙炔基、溴苯乙炔基及乙炔苯乙炔基為較佳之 實例。此等基中函素原子、燒基或块基取代之位置無特別 限定，不過以上述式中之第4位為特佳。具體而言，以4-氯 笨乙炔基、4-氟苯乙炔基、4-溴苯乙块基及4-乙炔苯乙炔 基等為較佳之實例。 下列基：
[基中，R11〜、R12及R13表示與上述者相同之意義，1〜8之數 字表示位置]中，R"、R12及R13各自獨立，以氫原子、氰基 、鹵素原f、垸基、締基、炔基或鹵燒基為較佳。R 11以氫 原子、燒基、函素原子及羥基為較佳，而以氫原子為特佳 。R12及R13 ,以一者為氩原子且另一者為氫原子、氰基、 鹵素原子、烷基、烯基、炔基或鹵烷基之情況為較佳，其 中另一者以為氫原子、齒素原子、烷基或炔基之情況為特 佳。該情況中之南素原子，以氟原子、氯原子及溴原子為 較佳，烷〒基以甲基為較佳，炔基以乙炔基為較佳。上述之 茶基中，2-莕基比1-萘基佳，在2-莕基之情況，齒素原予 、烷基或炔基取代之位置無特別限定，不過以上述式中之 第6位及第7位為較佳，而以第6位為最佳。再者，此等莕
!298066
基上以被氯原子、氟原子、溴原子或炔基等取代者為更佳 ，更且，其中以被氯原子、氟原子、溴原子或決基等取代 者為特佳。具體而言，以6_氯_2·莕基、…氟莕基、6•溴· 2-莕基、6-乙炔基-2-莕基、7-氯萘基、氟-2·萘基、，7· 溴-2-莕基及7-乙炔基-2-莕基等為較佳之實例。 下列基：
[基中，X1、R14、R15及R16表示與上述者相同之意義，4〜7 之數字表示位置]中，X^NH、N〇H、N、〇及3為較佳， 而以NH、〇及S為更佳。R〖4以氫原子、卣素原子、醯基、 N-烷基胺_甲醯基、N，N-二烷基胺甲醯基或烷基為較佳，r1S 及R10各自獨立，以氫原子、氰基、函素原子、烷基、烯某 、炔基或函烷基為較佳。R!5&Ri6,以一者為氫原子或^ 素原子（以氟原子或氯原子為較佳），且另一者為氫原子、 氰基、齒素原子、烷基、缔基、炔基或卣烷基之情況為較 佳，其中另一者以為氫原子、南素原子、烷基或块基之情 況為特佳/該情況中之齒素原子，以氟原子、氯原子及溴 原子為較佳，烷基以甲基為較佳，炔基以乙炔基為較佳。 _素原子、烷基或決基取代之位置無特別限定，不過以上 述式中之第4位、第5位及第6位為較佳。上述式所表示之 ___ · 28 - 本紙張尺度遇用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A.7 B7
具體基，如5-氯啕哚基、5-氟啕哚基、5-溴吲哚基、5-乙決 基钊哚基、5-甲基啕哚基、5-氯|氟吲哚基、5-氯_3·氟吲 哚基、5-氟-3·氯啕哚基、5·乙炔基·3·氟叫丨哚基、5_氯·3· (Ν，Ν-二甲基胺甲醯基Η哚基、5•氟·3·(ν，ν•二甲基胺甲醯 基Η哚基、5-氯-3-甲醯基吲哚基、5·氟甲醯基吲哚基 、6-氯吲哚基、6_氟啕哚基、6-溴吲哚基、6•乙炔吲哚基、 6-甲基峭哚基、％氯苯并嘍吩基、5_氟苯并噻吩基、5_溴笨 并嘧吩基、5-乙炔基苯并噻吩基、甲基苯并噻吩基、 氯-4-氟苯滸噻吩基、6_氯苯并噻吩基、卜氟苯并嘍吩基、 6- >臭苯并嘍吩基、6-乙炔基苯并嘍吩基、6-甲基苯并噻吩 基、5-氯苯并呋喃基、氟苯并呋喃基、5•溴苯并呋喃基 、5·乙炔基苯并呋喃基、％甲基苯并呋喃基、5•氯·4•氟笨 并呋喃基、、6-氯苯并呋喃基、6-氟苯并呋喃基、6-溴笨幷 呋喃基、6-乙炔基苯并呋喃基及甲基苯并呋喃基等為較 佳之貫例―；此等取代基與尸鍵結之位置並無特別限定，不 過以上述式（d)中之第2位或第3位為較佳，具體而言，以下 列基為特佳：5-氯啕哚-2-基、5-氟吲哚-2-基、5-溴啕哚 基、5-乙炔基吲哚-2-基、5-甲基吲哚-2·基、5-氯-‘氟叫丨 哚-2-基、5-氯-3-氟啕哚-2-基、3-溴氯吲哚基、3-氣， 5-氟啕哚-2-基、3-溴-5-氟啕哚-2-基、5-溴-3-氯4丨哚-2、基 、5 - ’臭-3二氟4卜朵-2 -基、5 -氯-3 -甲酿基嗓-2 -基、5 -氟、3、 甲酿基峭嘴-2-基、5-溴-3-甲醯基啕哚-2-基、5-乙炔基、 甲醯基峭哚-2-基、5-氯-3-(N，N-二甲基胺甲醯基哚n 、5-氟-3-(N，N-二甲基胺甲醯基X哚-2-基、％溴-3-(N，M〃 ___ - 29 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) Α4規格(210X297公爱)
裝 耵
缘 1298066
AT B7 五、發明説明（24 ) 甲基胺甲醯基哚-2-基、5-乙炔基-3-(N，N-二甲基胺甲醯 基）叫丨哚-2-基、6-氯吲哚-2-基、6-氟吲哚-2-基、6-溴嘀哚-2-基、6 -乙決基丨嗓-2-基、6 -甲基Θ丨嗓-2-基、5 -氯17弓丨嗓-3-基、5-氟啕哚-3-基、5-溴吲哚-3-基、5-乙炔基4哚-3-基、' 5 -甲基吲哚-3-基、5-氯-4-氟吲哚-3-基、6-氯4哚-3-基、6-氟吲哚-3-基、6-溴啕哚-3·基、6-乙炔基吲哚-3-基、6·甲基 啕哚-3-基、5-氯苯并噻吩-2-基、5-氟苯并噻吩-2-基、5-溴 苯并嘍吩-2-基、5·乙炔基苯并噻吩-2-基、5-甲基苯并噻 吩-2-基、f氯-4-氟苯并，塞吩-2-基、6-氯苯并嚙吩-2-基、6-氟苯并4吩-2-基、6-溴苯并峰吩-2-基、6-乙炔基苯并噻 吩-2-基、6-甲基苯并噻吩·2-基、5-氯苯并噻吩-3-基、5-氟 苯并噻吩-3-基、5-溴苯并α塞吩-3-基、5-乙炔基苯并4吩-3-基、5-甲基^苯并ρ塞吩-3-基、5-氯-4-氟笨并噻吩-3-基、6-氣 苯并4吩-3-基、6·氟苯并噻吩-3-基、6-溴苯并嘧吩-3-基、 6-乙炔基f并噻吩-3-基、6-甲基苯并噻吩基、氯苯并 啥喃-2-基、5-氟苯并呋喃-2-基、5-溴苯并吱喃-2-基、5-乙 块基本并呋喃-2-基、5-甲基苯并呋喃-2·基、5-氯-4-氟苯并 呋喃-2-基、6-氯苯并呋喃-2-基、6-氟苯并呋喃-2-基、6_溴 苯并呋喃-2-基、6-乙炔基苯并呋喃·2·基、6·甲基苯并呋 喃-2-基、5-氯苯并呋喃-3-基、5-氟苯并呋喃基、5·溴苯 并呋喃-3;基、5-乙炔基苯并呋喃-3-基、5-甲基苯并呋喃_3_ 基、5-氯-4-氟苯并呋喃-3-基、6·氯笨并呋喃基、6•氟苯 并呋喃-3-基、6-溴苯并呋喃-3-基、6-乙炔基苯并呋喃基 、6-甲基苯并呋喃小基等為更佳；其中以％氯啕哚|基、 -30 - 1298066 AT B7 五、發明説明（25 ) 5-氟吲哚-2-基、5-溴啕哚-2-基、5-乙炔基吲哚-2-基、5-甲 基吲哚-2-基、5-氯-4-氟吲哚-2-基、6-氯吲哚-2-基、6-氟吲 哚-2-基、6-溴啕哚-2-基、6-乙炔基啕哚-2-基、6-甲基啕 哚-2-基、5-氯-3-氟吲哚-2-基、3-溴-5-氯吲哚-2-基、3-氯-5-氟峋哚-2-基、3-溴-5-氟吲哚-2-基、5-溴-3-氯蜊哚-2-基 、5-溴-3-氟吲哚-2-基、5-氯-3-甲醯基吲哚-2-基、5-氟-3-甲醯基吲哚-2-基、5-溴-3-甲醯基啕哚-2-基、5-乙炔基-3-甲醯基峋哚-2-基、5-氯-3-(N，N-二甲基胺甲醯基）啕哚-2-基 、5-氟-3-(·Ν，Ν-二甲基胺甲醯基Η丨哚-2-基、5-溴-3-(N，N-二 甲基胺甲醯基”?丨哚-2-基、5-乙炔基-3-(N，N-二曱基胺甲醯 基）吲哚-2-基、5-氯苯并噻吩-2-基、5-氟苯并噻吩-2-基、 5-溴苯并4吩-2-基、5-乙炔基苯并嗉吩-2-基、5-甲基苯并 噻吩-2-基1 5-氯-4-氟苯并4吩-2-基、6-氯苯并噻吩-2-基 、6-氟苯并嘍吩-2-基、6-溴苯并4吩-2-基、6-乙炔基苯并 口塞吩-2*•基.、6 -甲基率·并p塞吩-2 -基、5 -氣尽并17夫喃-2 -基、5_ 氟苯并呋喃-2-基、5-溴苯并呋喃-2-基、5-乙炔基苯并呋 喃-2-基、5-甲基苯并呋喃-2-基、5-氯-4·氟苯并呋喃-2-基 、6-氣卒^并1^夫喃-2 -基、6-氣+并咬喃-2 -基、6 ->臭苯并咬喃_ 2-基、6-乙炔基苯并呋喃-2-基及6-甲基苯并呋喃-2-基。 下列基：
本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) Α4規格(210 X 297公釐） 1298066 五、發明説明（26 ) [基中，X 、χ3、χ4、及只18矣-知 K及R表7F與上述者相 4〜7之數字表示位置^ , Y2p7MXJ ^ 直上甲X以NH、〇或S為較佳，χ3&χ4 以任一者為CH或C為較佳，尤並以 土 & 丨b 尤其以一者為C為特佳^ R口及 R8各自獨立，以氫原子、袤其 為主 汛基、自素原子、烷基、烯基、、 炔基或齒烷基為較佳0尺^及尺丨8去， 八久K #,以一者為氫原子且另 一者為氫原子、氰基、自素原子、燒基、埽基'炔基或齒 燒基之情況為較佳’其中另一者以氣原子'#素原子、燒 基或块基之情況為特佳β該情況中之齒素原子，以氟原子 、氯原子及溴原子為較佳，烷基以甲基為較佳，炔基以乙 ，基為較佳。#素原子、烷基或炔基取代之位置無特別限 定，不過以上述式中之第5位或第6位為較佳。上述式所表 不足具體基，以下列基為較佳：氯啕唑基、5-氟啕唑基 、6-氯吲嗅基、6-氟4丨嗅基 、5 -氣尽并味吐基、5 -氟笨 乙炔基苯并咪唑基、6•氣 6-溴苯并咪唑基、6-乙块： 、5->臭4丨嗤羞、5-乙块基叫丨峻基 、6-溴啕唑基、6-乙炔基g?丨唑基 幷咪岐基.、5 -溴苯并咪嗤基、5 苯并咪唑基、6-氟苯并咪唑基， 基苯并咪唆基、5-氯苯并，塞唑基、5-氟苯并嘍唑基、5_漠 苯并〃塞嗤基、5-乙炔基苯并噻唑基、6-氯苯并噻唑基、心 氣+并〃塞嗤基、6 -溴苯并p塞嗤基、6-乙块基苯并aj嗤基、 5-氯苯并嘮唑基、5_氟苯并呤唑基、5·溴苯幷呤唑基、5，乙 炔基苯并^唑基、6-氯苯并α号唑基、6•氟苯并呤唑基' & 溴苯并5嗤基、6-乙炔基苯并呤唑基、弘氯苯并異噻唑基 、5-氟苯并異噻唑基、5-溴苯并異，塞唑基、5_乙炔基笨并 異4吐基、6-氯苯并異噻唑基、6-氟苯并異噻唑基、海 _32 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公爱） 1298066 A7 _ B7 _ ------- - ——— - _ . — 五、發明説明（27 ) 苯并異嘧唑基、6-乙炔基苯并異α塞唑基、5-氣笨并異。号嗤 基、5-氟苯并異嘮唑基、5-溴苯并異4唑基、5-乙块基苯 并異哼唑基、6-氯苯并異嘮唑基、6-氟笨并異嘮唑基、6_ 溴苯并異嘮唑基及6-乙炔基苯并異4唑基等；此等取代基 與Τ1鍵結之位置並無特別限定，不過其中以下列基為更佳 :5-氯峭唑-3-基、5-氟峭唑·3-基、5-溴吲唑-3-基、5-乙決 基叫丨唑-3-基、6-氯吲唑基、6-氟4唑-3-基、6-溴巧唑基 、6-乙決基丨嗤-3-基、5-氯苯并味咬-2·基、5-氟苯并咪峻· 2 -基、5 ->臭本并味嗅-2 -基、5 -乙块基苯并味吐-2 -基、6 -氯 苯并咪唑-2-基、6-氟苯并咪唑-2-基、6·溴苯并咪唑基、 6-乙炔基苯并咪唑-2-基、5-氯苯并4唑-2-基、5-氟苯并，塞 σ生-2-基、5->臭苯并ϊ»塞也-2-基、5-乙決基笨并α塞吐·2·基、6· 氯苯并邊也-2-基、6-氟苯并，塞嗤-2-基、6-溴苯并違吐《2-基 、6-乙炔基苯并噻唑-2-基、5-氯苯并呤唑-2-基、5-氟苯并 吟唑-2-基―、5-溴苯并呤唑-2-基、5-乙炔基苯并吟唑基、 6-氯苯并哼唑-2-基、6-氟苯并呤唑-2-基、6-溴苯并。号嗅-2-基、6-乙炔基苯并嘮唑-2-基、5-氯苯并異噻唑_3-基、5-氟 苯并異邊峻-3-基、5-溴苯并異〃塞也_3·基、5-乙块基苯并異 4唑-3-基、6-氯苯并異，塞峻-3-基、6-氟苯并異α塞峻-3-基、 6-溴苯并異α塞唑-3-基、6-乙炔基苯并異嘧唑基、5_氯苯 并異π号峻二3·基、5-氟苯并異σ号唾-3-基、5-溴苯并異。号竣 基、5-乙炔基苯并異呤唑-3-基、6·氣苯并異呤唑基、6_ 氟苯并異"号唆-3-基、6-溴苯并異咩唑基、及乙炔基苯 并異，号峻-3-基等；其中以下列基為特佳：夂氯苯并咪唑_2_ -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1298066 五、發明説明（28 ) A7 B7 基、5-氟苯并咪唑-2-基、5-溴苯并咪唑-2-基、&里— 并味唑-2-基、6-氣苯并咪唑-2-基、6-氟笨并咪唑_2_基、6-溴苯并咪唑-2-基、6-乙決基苯并咪唑_2_基、5_氣^并噻 唑-2-基、5-氟苯并嘍唑·2·基、5-溴苯并噻唑_2_基'、、:乙^ 基苯并喳唑-2-基、6·氯苯并嘧唑·2_基、卜氟苯并噻唑2基 二溴Λ編?:基、6-乙块基苯并…-基、5·氯“ 5唑-2-基、5-氟苯并u亏唑·2·基、％溴苯并σ号唑美、、乙 炔基苯并呤唑-2-基、6·氯苯并呤唑I基、6_氟笨二号唑I 基' 6-溴苯并呤唑_2·基及6_乙炔基苯并呤唑_2基；其中又 以5_氣苯并咪唑·2-基、5_氟苯并咪唑-2-基、心笨并咪唑_ 2-基及5-乙炔基苯并咪唑基為最佳。 下列基：
[基中，Ν表示W9取代之環之丨或2個碳原子被氮原子取 R19、R20及R21表示與上述者相同之意義，5〜8之數 位置]中R19、R20及Rh各自獨立，以氫原子、氰基、鹵 原子、烷,、烯基、炔基或鹵烷基為較佳。以氫原子 特,，R2。及R2〖，以其之一者為氩原子且另一者為氫原 :氰基、齒素原子、烷基、烯基、炔基或卣烷基之情況 較佳’其中另—基為氫原子、自素原子、縣或決基之·
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^為特佳。該情況中之函素原子，以氟原子、氯原子及溴 原子為較佳，烷基以曱基為較佳，炔基以乙炔基為較佳。 自素原子、燒基或決基取代之位置無特別限定，不過以上 述式中义第6位或第7位為較佳。上述式所表示之具體基、 ^唆淋基、異如林基及料基，其中以下列基為較佳：6· 氯喳啉基、6-氟峻啉基、6-溴喹啉基、6•乙炔基喳啉基、6_ 氯異喹啉基、6-氟異喹啉基、6-溴異喹啉基、心乙炔基異 喹啉基、7-氯噌啉基、7·氟噌啉基、7·溴噌啉基、7_乙炔基 瑨啉基等4其中又以下列基為特佳· 6•氣喹啉-2_基、6•氟 口奎啦-2·基、6-溴4：琳-2-基' 6-乙块基4琳基、6-氯峻 啉-3-基、6-氟，奎啉-3-基、6-溴喳啉-3-基、6·乙炔基喹啉-3· 基、7-氯口奎淋-2-基、7-氟p奎淋-2-基、7-溴口奎琳-2-基、7-乙 块基峻淋-2-基、7 -乳峻琳-3 -基、7 -氣，奎琳-3 -基、7 -澳峻 琳-3-基、7-乙块基p奎琳-3-基、6-氯異。奎琳-3-基、6-氟異峻 淋-3-基、_6-溴異〃奎琳-3-基、6·乙炔基異峻淋-3-基、7-氯異 口奎琳-3-基、7-氟異β奎琳-3-基、7-溴異峻琳-3-基、7-乙炔:基 異喳啉-3-基、7-氯噌啉-3-基、7-氟噌啉-3-基、7-溴噌淋-3-基及7-乙炔基噌啉-3-基等；其中以下列基為更佳：6-氯喳 17林-2-基、6-氟峻淋-2-基、6-漠17奎淋-2-基、6-乙決基ρ奎淋-2-基、7-氯峻琳-3-基、7-氟峻淋-3-基、7-溴口奎琳-3-基、7-乙 炔基喹啉-3-基、7-氯異喹啉-3-基、7-氟異喹啉-3-基、7-溴 異喹啉-3-基、7-乙块基異喹啉-3-基、7-氯噌啉-3-基、7-氟· 噌啉-3-基、7-溴噌啉-3-基、及7-乙炔基噌啉-3-基。 下列基： _- 35 ' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）
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[基中5〜8疋數子表不位置，5 且入表不CH2、CH、N或NH , Z1表示 N、NH或 〇，Z2表+ ^ττ ^ 衣7、CH、C或N，Z3表示％、 CH、S、S02或 C=0，χ5-Ζ2表 5 2 口 上 鍵結’以及RlR'Rl ,與^由早鍵或雙鍵而 表不與上述者相同之意義]中， R及R各自獨立，以氫原子、氰基、㈣原子、燒基、 缔基、炔基或齒燒基為較佳。R1R23,以其之一者為氫 原子且另-者為氫原子、氰基、自素原子、燒基、締基、 块基或函忠基之情況為較佳，其中另一基為氫原子、齒素 原子、烷基或炔基之情況為特佳。該情況中之卣素原子者 ’以氟原豆、氯原子及溴原子為較佳，烷基以甲基為較佳 ,炔基以乙炔基為較佳。齒素原子、烷基或炔基取代之位 置無特別限定，不過以上述式中之第6位或第7位為較佳。 R以氫原子或烷基為較佳，烷基中以甲基為較佳e R24以 氫原子為特佳。上述式所表示之具體基，如4_酮基二氫喹 啉基、四氫喹啉基、‘酮基二氫喹唑啉·2-基、4•酮基四氫 嗖啉基、酮基苯并吡喃基、4-酮基苯并噻二畊基、^•二 氧-4-酮基苯并噻二畊基及苯并噚二畊基等，更具體而言， 如6-氯-4-鋼基二氫峻琳基、6-氟-4-酮基二氫4琳基、6-漠-4-酮基二氫〃奎淋基、6-乙炔基酮基二氫〃奎琳基、7-氯-4- -36 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝 訂
線 1298066 A7 _— B7 五、發明説明（31 ) 酮基二氫喹啉基、7-氟-4-酮基二氫喳啉基、7-溴-4-酮基二 氫p奎淋基、7-乙決基-4-酮基二氫α奎淋基、6-氯基-1，4· 二氫喹吐啉基、6-氟·4-酮基-1，4-二氫喹唑啉基、6-溴-4-酮 基·1，4·二氫4：嗤琳基、6-乙块基-4-酮基-1，4-二氫4：峻淋基 、7-氯-4-酮基-ΐ，4-二氫喹唑啉基、7·氟_4-酮基·Μ·二氫，奎 峻啉基、7-溴-4-酮基-1，4-二氫喹唑啉基、7-乙炔基-4-酮基-1，4-二氫峻嗤啉基、6-氯-1，2,3,4-四氫喹啉基、6-氟-1，2,3,4-四氫口奎淋基、6·溴-1，2,3,4-四氫喹啉基、6-乙炔基-1，2,3,4-四氫峻啉基、7-氣-1，2,3,4-四氫喹啉基、7-氟-1，2,3,4-四氫 喹啉基、7-溴-l，2,3,4-四氫喹啉基、7-乙炔基_1，2,3，心四氫 口奎淋基、6-氯-1，2,3,4-四氫-4-酮基噌琳基、6-氟-1，2,3,4-四 氫-4-嗣基，，林基、6-溴-1，2,3,4-四氫-4-晒基增琳基、6-乙 炔基-1，2,3,4-四氫-4-酮基噌啉基、7-氯-1，2,3,4-四氫-4-酮基 噌啉基、7-氟-1，2,3,4-四氫-4-酮基噌啉基、7-溴·1，2,3,4-四 氫-4-酮基啉基、7-乙炔基-1，2,3,4-四氫-4-酮基噌啉基、 6-氯-4Η-4-酮基苯并吡喃基、6·氟-4Η-4-酮基苯并吡喃基、 6-溴-4Η-4-酮基苯并吡喃基、6-乙炔基-4Η-4-酮基苯并吡喃 基、7-氯-4Η-4-酮基苯并吡喃基、7-氟-4Η·4-酮基苯并吡喃 基、7-溴-4Η-4-酮基苯并吡喃基、7-乙炔基-4Η-4-酮基苯并 吡喃基、6-氯-1,1-二氧·2Η·1，2,4-苯并噻二畊基、6-氟-1,1-二氧-2Η-1,2,4-苯并 α 塞二啩基、6-溴-ΐ，ΐ-二氧-2Η-1，2,4-苯并 -3Τ 口塞二畊基、6-乙炔基-1，1-二氧-2Η-1，2,4-苯并4二畊基、7--氯-1，1-二氧-2Η-1，2,4-苯并 ρ 塞二畊基、7-氟-1，1-二氧-2Η-1，2,4-苯并噻二畊基、7-溴-1,1-二氧-2Η-1，2,4-苯并嘧二畊 ____ -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）
装 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（32 ) 基、7-乙炔基-1,1-二氧-2H-1，2,4-苯并嘧二畊基、6-氯-2H-1，2，心苯并哼二啩基、6-氟-2H-1，2,4-苯并哼二畊基、6-溴-2H-1，2,4-苯并呤二畊基、6-乙炔基-2H-1，2,4-苯并哼二畊基 、7-氯-2H-1，2,4-苯并哼二畊基、7-氟-2H-1，2,4-苯并吟二畊 基、7-溴-2H-1，2,4-苯并呤二畊基、7-乙炔基-2H-1，2,4-苯并 呤二畊基等；以下列基為較佳：6-氯-4-酮基-1,4-二氫喹啉-2-基、.6-氟-4-酮基-1，4-二氫喳啉-2-基、6-溴-4-酮基-1，4-二 氫4啉-2-基、6-乙炔基-4-酮基-1，4-二氫4啉-2-基、7-氯-4-酮基-1，4-二氫喹啉-2-基、7-氟-4-酮基-1,4-二氫喹啉基、7-溴-4-酮基-1,4-二氫喹啉-2-基、7-乙炔基-4-酮基-1，4-二氫喹 口休-2 -基、6 -- 4 -嗣基-1，*4 --一 風^ 0坐 ^林-2 -基、6 -氣-4 - §1^ 基-1，4-二氫喹唑啉-2-基、6-溴-4-酮基-1,4-二氫喹唑啉-2-基、 6-乙炔基-4-酮基-1,4-二氫喹唑啉-2-基、7-氯-4-酮基-1，4-二 氫喹唑啉-2-基、7-氟-4-酮基-1,4-二氫喹唑啉基、7-溴-4-酮 基-1,4-二·氫喹唑啉-2-基、7-乙炔基-4-酮基-1，4-二氫喹唑 淋-2-基、6-氯-1，2,3,4-四氫口奎淋-2-基、6-氟-1，2,3,4-四氫口奎 啉-2-基、6-溴-1，2,3,4-四氫喹啉-2-基、6-乙炔基-1，2,3,4-四 鼠p奎17林-2-基、6-乳-1，2,3,4 -四鼠-4-銅基嗜淋-2-基、6 -氣-1，2,3,4-四氫-4-酮基噌啉-2-基、6-溴-1，2,3,4-四氫-4-酮基噌 啉-2-基、6-乙炔基-1，2,3,4-四氫-4-酮基噌啉-2-基、7-氯-1，2,3,4-四氫-4-酮基噌啉-2-基、7-氟-1，2,3,4-四氫-4-酮基噌 啉-2-基、7-溴-1，2,3,4-四氫-4-酮基噌啉-2-基、7-乙炔基--l，2,3,4-四氫-4-酮基噌啉-2-基、 6-氯-4H-4-酮基苯并吡喃-2-基、6-氟-4H-4-酮基苯并吡喃-2-基、6-溴-4H-4-酮基苯并p比 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（33 ) 喃-2-基、6-乙炔基-4H-4-酮基苯并吡喃-2-基、7-氯-4H-4-酮基苯并吡喃-2-基、7·氟-4H-4-酮基苯并吡喃-2-基、7-溴-4H-4-酮基苯并吡喃-2-基、7-乙炔基-4H-4-酮基苯并吡喃-2-基、6-氯-1，1-二氧-2H-1，2,4-苯并嘍二畊-3-基、6-氟-1，1-二 氧-2H-1，2,4-苯并噻二畊-3-基、6-溴-1，1-二氧-2H-1，2,4-苯 并p塞二畊-3-基、6-乙炔基-1,1-二氧-2H-1，2,4-苯并p塞二畊-3 -基、7-氣-1，1 --—乳 _2H-1，2,4 -冬并 ρ塞二呼-3 -基、7 -氣-1，1· 二氧-2Η-1，2,4-苯并噻二畊-3-基、7-溴-1，1-二氧-2Η-1，2,4-苯并嘧二畤-3-基、7-乙炔基-1,1-二氧-2Η-1，2,4-苯并噻二 畊-3-基、6-氯-2Η-1，2,4-苯并崎二畊-3-基、6-氟-2Η-1，2,4-苯并哼二畊-3-基、6-溴-2Η-1，2,4-苯并吟二畊-3-基、6-乙炔 基-2Η-1，2,4-苯并吟二啡-3-基、7-氯-2Η-1,2,4-苯并呤二畊-3-基、7-氟〜-2Η-1，2,4-苯并吟二畊-3-基、7-溴-2Η-1，2,4-苯并 呤二啩-3-基及7-乙炔基-2Η-1，2,4-苯并哼二畊-3-基等；其 中又以下列基為更佳：6-氯-4-酮基-1,4-二氫喹啉-2-基、6-氣-4 - S同基-1，4 -—致峻琳-2 -基、6 - >臭-4 -嗣基-1，4 -二致峻琳-2-基、6-乙決基-4-酮基-1，4-二氫0奎琳-2-基、6-氯-4-酮基-1,4-二氫4：峻琳-2-基、6-氟-4-酮基-1,4-二氫。奎唆琳-2-基、 6-溴-4-酮基-1,4-二氫喹唑啉-2-基及6-乙炔基-4-酮基-1,4-二 氫峻峻琳-2-基。 下列基：
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1298066
[基中’ X6表示〇戎25芬公26本一 t 5〜8之數字表-Γ署由6 不入上述者相同之意義， 卞表不位置]中，x以〇為較佳，R25&R26各自獨立 aa:二子、氰基、鹵素原子'烷基、婦基、炔基或鹵烷 基為較佳。r25&r26，以其 口况 原子、氰美a本店工 者為虱原子且另一者為氫 :基' ㈣原子、烷基、缔基 '炔基或_之情
之情其中卜者為氩原子、自素原子、燒基或块基 及漠該情況中之南素原子，以氟原子、氣原子 :矣原：為較佳，燒基以甲基為較佳，块基以乙块基為較 :固素原子、烷基或块基取代之位置無特別限定，不過 "述式中I第6位或第7位為較佳β具體之基，如6_ 裝 2Η其色蹄.3基' 6·氣.色蹄.3基、6•溴·2η色缔·3基、卜乙 決基-2Η.色埽.3基、7.氣.2Η_色缔_3基、7_氣以·色缔_3基 、7-漢-2H-毛埽·3基及7·乙炔基_2化色缔_3基。並中以7氣 2Η立色缔.3基、7_氟_况·色婦_3基、7·漠-2η色缔_3基及厂乙 訂
块基缔-3基為特佳。 下列基：
[基中，及R28表示與上述者相同之意義，丨〜6之數字表 示位”中，R27及R“，以一者為氫原子或商素原子且另一 者為氫原子 '氰基、硝基、胺基、齒素原予、烷某 '烯美 、块基、齒燒基或N，N-二燒基胺甲酿基之情況為較佳，^ -4Q -
1298066 A7 B7 五、發明説明（35 ) — -- 中 ·，氳原子、卣素原子、烷基或炔基之情洱為特佳 Ή “兄中之鹵素原子，以氟原子、氯原子及溴原子為較 佳，基二甲基為較佳，块基以乙块基為特佳。上述式所 表二月足基，以氯苯基、氣苯基、漠苯基、乙块基苯基 及乱氟冬基等為較佳實例。此等基中之齒素原子、淀基或 炔基取代之位置洪特別限定，不過取代基為1個之情況， 以上iC式中之第3位或第4位為特佳，取代基為2個之情況 ，以上述式中之第4位與第2位或第3位之組合為特佳。具 體而言，以下列基為較佳：4_氯苯基、‘氟苯基、‘溴苯 基、心乙块基苯基、3·氣苯基、3-氟苯基、3-漠苯基、3_乙 炔基^基、3-氯-4-氟苯基、4_氯_3_氟苯基、‘氯氟苯基 、2-氯-4-氟苯基、4-溴-2·氟苯基、2•溴·4•氟苯基、2，仁二 氯苯基、2r4-二氟苯基、2,4·二溴苯基、4-氯i甲苯基、心 氟-3-甲苯基、4-溴-3·甲苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-氟-2-甲 基苯基、溴-2-甲基苯基、3,4·二氯苯基、3,4•二氟笨基及 3,4-二>臭表基。 i下列基：
-9 [基中，E1、E2、R29及R30表示與上述者相同之意義，卜6 之數字表示位置]中，R29及R30以一者4氫原子或自素原子 且另一者為氫原子、氰基、齒素原子、烷基、缔基'块基 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 五、發明説明
或函烷基之情況為較佳，其中另一基以 、燒基或炔基之情況為特佳。該情況中之自素原子素= 原子、氯原子及溴原子為較佳，烷基以甲基為較佳，炔基 以乙決基為特佳。上述式所表示之具體基，如錢基、二 咬基及塔口井基等、，此等基中之_素原+、境基或块基之取 代位置供特別限定，不過與τ1之鍵結在上述式中第2位之情 況，以上述式中之第4位或第5位為特佳。具體而言，以^ 列基為較佳：2-吡啶基、3-吡啶基、4•吡啶基、‘氯吡 哫基、4-氟-2-吡哫基、4-溴-2-吡啶基、4-乙炔基-2-吡啶基 、4-氯-3-吡啶基、4-氟-3-吡啶基、4-溴-3-吡啶基、4·乙炔 基-3-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、5-溴_2_吡啶 基、5-乙炔基-2-吡啶基、4-氯-5-氟-2-吡啶基、5-氯-4-氟-2-吡啶基、〜5-氯-3-说淀基、5-氟-3-批淀基、5-溴-3-吡啶基 、5-乙块基-3-吨淀基、5-氣-2-喊症基、5-氟-2-喊咬基、5-漠-2-σ密咬.基、5-乙炔:基-2-喊淀基、4-氯井基、4-^-3-塔畊基、4-溴-3-塔畊基、4-乙块基-3-塔畊基、6-氯-3-塔畊 基、6-氟-3-嗒畊基、6-溴-3-嗒畊基、及6-乙炔基-3-嗒畊基 等；尤其以下列基為特佳：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶 基、4-氯-2-吡啶基、4-氟-2-吡啶基、4-溴-2-吡啶基、4-乙 块基-2 -p比基、5 -氣-2 -p比基、5 -氣-2 - 基、5 - >臭-2 -外匕 淀基、5-乙決基-2-咕症基、4-氯-5-氟-2-说淀基、5-氯·4· ^ar 氟-2-吡啶基、5-氯-3-吡啶基、5-氟-3-吡啶基、5-溴-3-吡啶-基、5-乙炔基-3-吡啶基、6-氯-3-嗒畊基、6-氟-3-嗒畊基、 6·溴-3-嗒畊基、6-乙炔基-3-嗒畊基、4·氯-3-嗒畊基、4-氟- -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（37 ) 3-嗒畊基、4-溴-3-嗒畊基、4-乙炔基-3-嗒畊基為特佳；其 中又以下列基為最佳：2-吡啶基、3·吡啶基、4-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、5-溴-2-吡啶基、5_乙炔基 吡啶基、4-氯-5-氟-2-吡啶基、5-氯-4-氟·2-吡啶基、4-氯一 3-嗒哜基、4-氟-3-嗒畊基、4-溴-3-嗒啩基、4-乙炔基_3_次 畊基。 " 再者，在下列基：
[基中，Y1、Y2、R”及R32表示與上述者相同之意義，玉5 之數字表负位置]中，R3>R32,以一者為氫原子或齒素原 子且另一者為氫原子、氰基、函素原子、烷基、烯基、块 基或_烷一基之情況為較佳，其中另一者為氫原子、齒素原 子、烷基或炔基之情況為特佳。該情況中之卣素原子， 氟原子、氯原子及溴原子為較佳，烷基以甲基為較佳，= 基以乙炔基為特佳。上述式表示之具體基，如噻吩基、叶 咯基、呋喃基、噚唑基及噻唑基等，此等基中之自素原^ 、燒基或炔基取代之位置無特別限定，不過以上六;^、 第4位與第2位及第5位為特佳。 -3Τ 基、4-氟-2-，塞吩基、4-溴-2-峰吩基、 4-氣-2-p比洛基、4-氟-2〆比哈基、4-溴 2-吡咯基、4-氯-2-呋喃基、4-氟·2-碎 以上述式中之 如4·氣-2、噻吩 具體而言，如4-氣噻 基、4-溴-2-噻吩基、4-乙炔基-2_噻吩基、 4-氟-2-吡咯基、4-溴-2-吡咯基、4·乙决基 .2-呋喃基、‘氟-2_呋喃基、‘ 基、‘乙块:基· 4-溴-2-咬喃基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)
1298066 A7 B7 五、發明説明（38 ) 、4-乙块基-2-咬喃基、5-氯-2-違吩基、5·氟-2-p塞吩基、5· >臭-2-4吩基、5-乙块:基-2-〃塞吩基、5-氯-2-，塞吐基、5-氟-2· 4唑基、5-溴-2-嘍唑基、5-乙炔基-2-噻唑基、5-氯-2 ^号嗤 基、5-氟-2-哼唑基、5-溴-2-呤唑基及5-乙炔基-2-噚唑基、等 。其中以5-氯-2-噻唑基、5-氟-2-〃塞唑基、5-溴-2-噻唑基及 5 -乙決基-2 - 〃塞吐基為特佳。 再者，在下列基：
[基中，1〜&之數字表示位置，各個N表示1〜4碳原子之任一 個及5〜8碳原子之任一個分別被1個氮原子取代，R34〜R36表 示與上述#相同之意義]中，各個氮原子之位置可為任何位 置關係，R34以氩原子或鹵素原子為較佳，尺35及R36以一者 為氫原子或鹵素原子且另一者為氫原子、氰基、卣素原子 、烷基、烯基、炔基或画烷基之情況為較佳，其中另一基 以為氫原子、#素原子、烷基或炔基之情況為特佳。該情 況中之鹵素原子，以氟原子、氯原子及溴原子為較佳，燒 基以甲基3為較佳，炔基以乙炔基為特佳。_素原子、燒基 或块基取代之位置無特別限定，不過上式表示之具體基， 例如可為6-乱-1，5-崎淀-2-基、6-乳_ 1，5-峰唉·2_基、&漠· 1，5-嗉啶-2-基、6-乙炔基-1,5-嗉啶·2-基、7-氣-ΐ，5-嗉啶-2- - 44 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（39 ) 基、7-氟-1，5-嗉啶-2-基、7-溴-1,5-崎啶-2-基、7-乙炔基-1，5 -咬症-2 -基、6 -氯-1,5 -峰淀-3 -基、6 -氟-1,5 -峰淀-3 -基、 6 -溴-1，5 -峰淀-3 -基、6-乙決基-1,5 -峰淀-3-基、7 -氯-1,5 -峰 啶-3-基、7-氟-1,5-喑啶-3-基、7-溴-1，5-嗉啶-3-基、7-乙'炔 基-1，5 -哈症-3 -基、6 -亂-1，7 -峰淀-2 -基、6 -氣-1，7 -峰淀-2 -基 、6-溴-1，7-嗦啶-2-基、6-乙炔基-1，7-嗉啶-2-基、6-氯-1,7-嗉啶-3-基、6-氟-1,7-嗉啶-3-基、6-溴-1，7-喑啶-3-基、6-乙 块基-1，7 -峰淀-3 -基、6 -氣-1，8 -17奈淀-2 -基、6 -氣-1，8 -崎症-2 -基、6-溴-1,8-嗉啶-2-基、6-乙炔基-1，8-峰啶-2-基、7-氯-1,8-嗉啶-2-基、7-氟-1，8-嗉啶-2-基、7-溴-1，8-4 啶-2-基、 7 -乙块基-1，8 -σ奈淀-2 -基、6 -乱-1，8 -峰淀-3 -基、6 -氣-1，8 -σ奈 淀-3-基、6-溴-1,8-峰咬-3-基、6-乙炔基-1,8-峰症-3-基、7-氣-1，8 -崎咬^ - 3 -基、7 -氣-1，8 -峰淀-3 -基、7 ->臭-1，8 -σ奈淀-3 -基 、7-乙炔基-1，8-4 啶-3-基、6-氯-2,5-嗉啶-3-基、6-氟-2,5- 峰咬-3 -基.、_ 6 - >臭-2，5 -峰咬-3 -基、6 -乙決基-2，5 -α奈淀-3 -基、 7-氯-2,5-嗉啶-3-基、7-氟-2,5-峰啶-3-基、7-溴-2,5-嗉啶-3-基、7-乙炔基-2,5-喑啶-3-基、7-氯-2,6-嗉啶-3-基、7-氟-2,6-喑啶-3-基、7-溴-2,6-嗉啶-3-基、7-乙炔基-2,6-喑啶-3-基、6 -乳-2,8 -峰淀-3-基、6 -氣-2,8 -崎咬-3-基、6 -溪-2,8 -17奈 啶-3-基、6-乙炔基-2,8-喑啶-3-基、7-氯-2,8-嗉啶-3-基、7-氟-2,8-嗉啶-3-基、7-溴-2,8-嗉啶-3-基、及7-乙炔基-2,8-嗉 啶-3-基等，其中以下列基為特佳·· 7-氯-2,5-喑啶-3-基、7--氟-2,5-嗉啶-3-基、7-溴-2,5-嗉啶-3-基及7·乙炔基-2,5-嗉啶-3-基等。 -45 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）
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1298066 AT B7 40 五、發明説明（ 除了上述（a)〜⑴之12種基之外，以具有取代基之噻吩并 吨哈基為較佳。取代基可有1〜3個，做為取代基者，如羥 基、硝基、胺基、氰基、_素原子、烷基、埽基、炔基、 函燒基、經燒基、烷氧基、烷氧烷基、羧基、羧烷基、，醯 基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N，N-二烷基胺甲醯基、 坑氧談基、脒基或烷氧羰烷基，其中以氰基、函素原子、 燒基、缔基、炔基及函烷基為較佳。具體而言，以2•氯噹 吩并[2,3-b]吡咯-5-基、2-氟p塞吩并[2,3-b]吡咯·5•基、孓溴 噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基、或2-乙炔基，塞吩并[2,3-b]吡咯-5-基等為較佳。 <關於基Q1〉 本發明中，基Q1意指可具有取代基之飽和或不飽和5〜6 員環狀烴基、可具有取代基之飽和或不飽和5〜7員雜環基 、可具有取代基之飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合烴 基、或可3有取代基之飽和或不飽和之雙環性或三環性稠 合雜環基。 上述之飽和或不飽和5〜6員環狀烴基，例如為環戊基、 環戊烯基、環己基、環己晞基、環己二烯基及苯基等，其 中以環戊基、環己基及苯基為較佳，又以苯基為更佳。 飽和或不飽和5〜7員雜環基表示具有從氧原子、疏原子 及氮原子^選出之至少1個雜原子之雜環i價基所形成之基 ，例如呋喃基、吡咯基、4吩基、吡唑基、咪唑基、吡唑 啉基、哼唑基、噚唑啉基、，塞唑基、，塞唑啉基、，塞二嗅基 、呋咱基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、吡哈症基 -46 - 尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（41 ) 、六氫吡畊基、六氫吡啶基、呤畊基、噚二畊基、嗎福啉 基、4啡基、P塞一 α井基、硫嗎琳基、四σ坐基、三峻基、三 畊基、氮呼基、二氮呼基及三氮呼基等。其中以4吩基、 吡唑基、咪唑基、崎唑基、噹唑基、嘍二唑基、呋咱基、、 吡咬基、嘧啶基、嗒，井基、吡咯啶基、六氫吡畊基、六氫 吡哫基、嗎福啉基、嘧二啩基及三唑基為較佳，又以噻吩 基噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基 、吡咯啶基、六氫吡畊基及六氫吡啶基為更佳。再者，此 等雜環基中，含氮雜環基亦可形成N—氧化物。 飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合烴基，意指與通式 (1)中Q之說明中所記載之飽和或不飽和雙環性或三環性稠 合fe基相同者，具體之實例如茚基、茚滿基、莕基、四氫 莕基、蔥1及菲基等，其中以茚基、茚滿基、莕基及四氫 秦·基為較佳。 飽和或—不飽和之雙環性或三環性稠合雜環基，意指與通 式（1)中Q4之說明中所記載之飽和或不飽和之雙環性或三環 性稠合雜環基相同者，具體之實例如苯并呋喃基、異 呋喃基、苯并，塞吩基、啕哚基、啕哚啉基、異吲哚基、異 啕哚啉基、峭唑基、喳啉基、二氫喹啉基、仁酮基二氫喹 啉基（二氫喹啉-4-酮）、四氫喹啉基、異喳啉基、四氫異喹 琳基、色，基、色滿基、異色滿基、4H-4-酮基苯并批喃基 、3，心二氫-4H-4-酮基苯并吡喃基、4Η·喳畊基、喹唑啉基 、二氫喹唑啉基、四氫喹唑啉基、喳噚啉基、四氫喹呤啉 基、增琳基、四氫嗜琳基、+井基、四氣⑷g井基、苯并遠 -47 · I纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公愛） 1298066 A7
也基、四氫苯并噻唑基、苯并嘮唑基、苯并異噻唑基、笨 并異4岐基、苯并咪唑基、嗉啶基、四氫嗉啶基、p塞吩幷 叶匕症基、四氫噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、四氫噻唑并 吡啶基、4唑并嗒〃井基、四氫噻唑并嗒畊基、吡咯并吡嗖 基、二氫p比啥并吡啶基、四氫p比洛并吡啶基、吡咯并嘧淀 基、二氫吡咯并嘧啶基、吡啶并峻唑α林基、二氫吡啶并喳 吐淋基、ρ比啶并嘧啶基、四氫吡啶并嘧啶基、吡喃并噹唑 基、二氫吡喃并噻唑基、呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶 基、ρ号唆并吡啶基、四氫嘮唑并吡啶基、吟唑并嗒畊基、 四氫哼也并嗒畊基、吡咯并嘧唑基、二氫吡咯并噻唑基、 巧匕哈并嘮也基、二氫吡咯并17号唑基、ρ塞吩并吡咯基、噻唑 并喊淀基、4-酮基四氫噌啉基、丨又‘苯并噻二畊基、u· 二氧-2H-1，2,4-苯并嘍二畊基、i，2,4-苯并呤二畊基、環戊 并说喃基、嘍吩并呋喃基、呋喃并吡喃基、吡啶并噚呼基 叶匕吐并，吐基、咪吐并峰嗅基、咪也并p比咬基 '四氫咪 吐并p比矣基、〃比井并。答畊基、苯并異η奎琳基、吱喃并增σ林 基、ρ比唆并〃塞吐并塔u井基、四氫ρ比唆并ρ塞唾并〃答α井基、六 氫4嗤并嗒畊并嗒畊基、咪唑并三唑基、呤唑并吡啶基、 苯并氧呼基、苯并氮呼基、四氫苯并氮呼基、苯并二氮呼 基、苯并三氮呼基、〃塞吩并氮呼基、四氫嘍吩并氮呼基、 噻吩并二^呼基、〃塞吩并三氮呼基、ρ塞唑并氮呼基、四氫 口塞也并氮呼基、4,5,6,7-四氩-5,6-四亞甲基噻唑并嗒啩基、-5,6-三亞甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并嗒畊基等；不過以下列基 為較佳：苯并噻唑基、四氫苯并噻唑基、噻吩并吡啶基、 ___ - 48 - 本紙張尺度適财g @家標準(CMS) Α4規格(21GX297公爱) 1298066
四風。塞吩并，比淀基”塞吩并吹嘻基、嚷也并说淀基、四氫 Ή并峨呢基、邊吐并塔呼基、四氯邊吐并塔呼基”比咯 并。密咬基、二氫,比洛并σ密淀基”比喃并峰嗅基、二氯吨喃 并噻唑基、呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、呤唑并吡 啶基、四氫吟唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氫吡咯并吡 哫基、四氫吡咯并吡啶基、噚唑并嗒畊基、四氫呤唑并嗒 畊基、吡咯并噻唑基、二氫吡咯并噻唑基、吡咯并噚唑^ 、j氫吡咯并呤唑基、，塞唑并嘧啶基、二氫噻唑并嘧啶基 、苯并氮呼基、四氫苯并氮呼基、噻唑并氮呼基、四氫噻 唑并氮呼基、噻吩并氮呼基、四氫噻吩并氮呼基、4,5,6,7_ 四氫-5,6-四亞甲基噻唑并嗒畊基及5,6•三亞甲基·4,5,6,7•四 氩噻唑并嗒畊基；其中又以下列基為特佳··四氫苯并噻唑 基、四氫者吩并吡啶基、四氫噻唑并吡啶基、四氫噻唑并 哈畊基、二氫吡咯并嘧啶基、二氫吡喃并噻唑基、四氫呤唑 并吡啶基一'二氫吡咯并嘍唑基、4,5,6，八四氫-5,6•四亞甲基 噻唑并嗒畊基及5,6-三亞甲基-4,5,6,7•四氫噻唑并嗒畊基。 上述稠合雜環基中稠合之形式並無特別限制，例如〃塞吩 并吡啶基可為噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3_c]吡啶基 α塞并[3,2-b]p比淀基、p塞吩并[3,2-c]外(：淀基、！τ塞吩并 [3,4-b]吡啶基或α塞吩并[3,4-c]吡啶基中之任一種，而以嶁 吩并[2,3比淀基及噻吩并[3,2-c]吡啶基為較佳。p塞吩并 说哈基可為噻吩并[2,3-b]吡咯基或噻吩并[3,2-b]吡咯基中-之任一種。〃塞唑并吡啶基可為噻唑并[4,5-b]吡啶基、癌唑 并[4,5-c]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[5，‘c]吡啶 -49 - 木紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066
基、4唑并[3,4-a]吡啶基或噻唑并[3,2^]吡啶基中之任一 種，而以"塞唑并[4,5-c]吡啶基及4唑并[5,4-c]吡啶基為較 佳。噻唑并嗒畊基可為噻唑并[4,5-c]嗒畊基、，塞唑并[4,5-d]嗒畊基、噻唑并[5,4_c]嗒畊基及嘍唑并[3,2讣]嗒畊基中之 ^ 種而以P塞峻并[4,5-d]各p井基為較佳。a比P各并p比咬基 可為吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并 [3,2-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,4斗]吡啶基 或吡啥并[3,4-c]吡啶基中之任一種，而以吡嘻并[2,3<]外匕 啶基及吡咯并[3,2-c]吡啶基為較佳。吡咯并嘧啶基可為吡 咯并[3,4-d]嘧啶基、吡咯并[3,2-d]嘧啶基及吡咯并口一-^嘧 啶基中之任一種，而以吡咯并[3，d]嘧啶基為較佳。吡啶 并嘧啶基可為吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基 、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并 [l，2-c]嘧啶基或吡啶并嘧啶基中之任一種，而以叶匕 淀并[3,4-p嘧啶基及吡啶并[4,3-d]嘧啶基為較佳。吡喃并 4唑基可為吡喃并[2,3-d]嘍唑基、吡喃并[4,3-d]嘍唑基、 批喃并[3,4-d]4唑基或吡喃并[3,2-d]嘧唑基中之任一種， 而以吡喃并[4,3-d]噻唑基及吡喃并[3,4-dp塞唑基為較佳。 呋喃幷吡啶基可為呋喃并[2,3-b]吡啶基、呋喃并[2,3-c]p比 啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、吱喃 并[3,4-b]$症基及吱喃并[3,4-c]nt;淀基中之任一種，而以 咬喃并[2,3-c] 〃比咬基及咬喃并[3,2-c]p比淀基為較佳^ σ号峻 并吡啶基可為哼唑并[4,5-b]吡啶基、呤唑并[4,5-c]吡淀基 、4吐并[5,4-1)]*7比咬基、4唆并[5,4-(：]^：咬基、。号吐并 ___- 50 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
裝 訂
1298066 A7 B7 五、發明説明（45 ) 訂 [3,4-a]吡啶基及嘮唑并[3,2-a]吡啶基中之任一種，而以呤 唑并[4,5-c]吡啶基及噚唑幷[5,4<]吡啶基為較佳。呤唑并 合井基可為嘮唑并[4,5-c]嗒啡基、σ号唑并[4,5^嗒畊基、 卞唑并[5,4-c]嗒畊基及呤唑并[3,4-b]嗒呼基中之任一種， 而以噚唑并[4,5-d]嗒，井基為較佳。吡咯并嚙唑基可為吡咯 并[2山_唑基、吡咯并n，2_c]p塞唑基、吡咯并⑴部塞唑 基、吡咯并P,d]嘍唑基及咯并[3,4-dh塞唑基中之任一種 而以吡咯并[3,4-d]噻唑基為較佳。吡咯并呤唑基可為吡 咯并[2，l-b^号唑基、吡咯并纟丨，孓c]嘮唑基、吡咯并[2,3·^σ号 唑基、吡咯并[3,2-d]嘮唑基及吡咯并[3,4_d]噚唑基中之任 一種，而以吡咯幷[3,4-d]噚唑基為較佳。苯并氮呼基可為 1H-1-苯并氮呼基、1Η·2-苯并氮呼基及1H-夂苯并氮呼基中 之任一種、而以1Η-3·苯并氮呼基為較佳。嘍唑并[4,5_c]氮 呼基可為4H-噻唑并[4,5-c]氮呼基、4H·噻唑并[4,5-d]氮呼 基及4H-!嗅并[5,4-c]氮呼基中之任一種，而以4H•嚙唑并 [4,5-d]氮呼基為較佳。噻吩并[2,3_c]氮呼基可為4η·噻吩并 [2,3-d]氮呼基及4Η_噻吩并[3,2_c]氮呼基中之任一種，而以 吩并[2,3-d]氮呼基為較佳。 又，此等雜環基中，含氮雜環基亦可形成N-氧化物。再 者’上述取代基與Q2鍵結之位置並無特別限定。 上述之$和或不飽和5〜6員環狀烴基、飽和或不飽和5〜7 員雜環基、飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合烴基、或 飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合雜環基，可分別具有 1〜3個取代基，取代基者，可如羥基，氟原子、氯原子、 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066
/臭原子及琪原子等函素原子，被齒素原子1個〜3個取代之 鹵烷基，胺基，氰基，脒基，羥脒基，直鏈狀、分枝狀或 環狀之碳數1〜6烷基（以下稱為Cl_C0烷基，意指直鏈狀、分 枝狀或環狀者；例如甲基、乙基、異丙基或第三-丁基、等 直鏈狀或分枝MCi-C6烷基，環丙基、環丁基、環戊基或u 甲基％丙基等CrC6環淀基），CyC：6環燒Ci-C：6境基（例如環 丙甲基等）’經CrC6统基（例如經乙基或1，1_二甲基-2-幾乙 基等）’ Ci-C6燒氧基（例如甲氧基或乙氧基等），（^-(]；6燒氧 Ci-Cs燒基幾基’ 幾燒基（例如幾甲基等），（^2-〇6境 氧羰C^C：6烷基（例如甲氧羰甲基或第三-丁氧羰甲基等）， 被CrGfe乳幾基取代之脉基’ CyC6缔基（例如乙缔基或少希 丙基等）’ Ca-C6块基（例如乙決基或丙決基等），c2-C6’J^氧 羰基（例如甲氧羰基、乙氧羰基或第三-丁氧羰基等），胺基 CVC6烷基（例如胺甲基或胺乙基等），c「c6烷胺基Cl-cv^ 基（例如甲胺甲基或N-乙胺甲基等），二（Cl-C6烷基）胺基 CrC6烷基（例如N，N-二甲胺甲基、N，N-二乙胺甲基或N-乙 基甲胺乙基等），CyC：6烷氧羰胺Ci-C6·烷基（例如曱氧羰 胺乙基或第三-丁氧羰胺乙基等），CrC6烷醯基（例如甲醯 基、乙醯基、甲基丙醯基或環戊幾基等），CrC6燒醯胺Cr C6烷基（例如乙醯胺甲基等），（^-(：6烷磺醯基（例如曱磺醯基 等），Ci-C6燒橫si胺基CrC6燒基（例如甲續醯胺甲基等）， 胺甲醯基CrCs烷胺甲醯基（例如甲基胺甲醯基、乙基胺 甲酿基、異丙基胺甲Si基或第三-丁基胺甲酿基等），N，N-二（CrC6烷基）胺甲醯基（例如二甲胺甲醯基、二乙胺甲醯基 -52 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1298066
AT B7 五、發明説明（47 ) 及甲基乙基胺甲醯基等），Cl-c0烷胺基（例如冰甲胺基及Ν· 乙胺基等），二（eve：6烷基）胺基（例如Ν，Ν•二甲胺基、Ν，Ν_ 二乙胺基及Ν-乙基-Ν-甲胺基等），含有i個或者2個相同或 不同之氮、氧或硫原子之5〜6員雜環基（例如p比嘻症基、，六 氫吡啶基、六氫吡畊基、嗎福啉基、吡啶基、嘧啶基及四 氫峡痛基等），上述之5〜6員雜環基-Cl_C4烷基（例如嗎福啉 甲基等），及上述之5〜6員雜環基-胺基-Cl-C4；t完基（例如N-(4 唑-2-基）胺甲基等）等。 Q1之具體實例，如5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(：]吡啶-2-基、4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基、5-環丙基· 4.5.6.7- 四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基、5-羧甲基·4,5,6,7-四 氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-基、5-丁基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4· c]吡哫-2-基、5-(4-吡啶基）-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶· 2-基、5-曱基-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基、6-甲基· 4.5.6.7- 四—氫噻唑并[2,3-c]吡啶-2-基、5-甲基-4,5,6,7-四氫 17号 σ坐并[5,4-c]外(:咬-2-基、5 -甲基-4,6-二氫- 5Η-Ϊ7比嘻并[3,4-d] p比吐-2 -基、5,7· 一氲-6-甲基ρ比哈并[3,4-d]。密淀-2 -基、5,6· 二甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-d]嗒畊-2-基、5,6-二甲基· 4.5.6.7- 四氫噚唑并[4,5-d]嗒啩-2-基、％二甲胺基-4,5,6,7· 四氩苯幷[d]嚐唑-2-基、、5-(4-吡啶基）-4,5,6,7-四氫噻唑并 [5,4-c]吡，-2-基、6,7-二氫-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基等雙 環性雜〗衣基、4-p比症基及2- p比症基等p比淀基，4，5-二氫w号 唑-2-基等二氫呤唑基，4-[N-(4,5-二氫〃号唑-2-基）-N-甲胺甲 基]噻吩-2-基、4-[N-(4,5-二氫呤唑-2-基）-N-甲胺甲基]-3-氣 -53 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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噻吩基、5-(N-甲胺甲基）α塞唑·2·基、5供甲胺甲基鴻 吩-2-基、5-(Ν，Ν-二甲胺甲基）噻唑_2·基、5-(Ν，Ν•二甲胺甲 基）噻吩-2-基及5-(Ν，Ν-二甲胺甲基）吡啶_2_基等5〜6員雜環 基。但是，此等實例中，對於何種q〖並未有任何限定。 〈關於基Q2> 基Q2意指單鍵、可具有取代基之2價飽和或不飽和5〜6員 環狀烴基、可具有取代基之2價飽和或不飽和5〜7員雜環基 、可具有取代基之2價飽和或不飽和之雙環性或三環性稠 合te基、或可具有取代基之2價飽和或不飽和之雙環性或 三環性稠合雜環基。 基Q2中，2價之飽和或不飽和之5〜6員環狀烴基，意指通 式（1)中Q說明中記載之飽和或不飽和之5〜6員環狀烴基形 成之2價基具體實例如環己烯基、伸環己烯基及伸苯基 等’而以環己缔基及伸苯基為較佳。 2價之飽— 和或不飽和之5〜7員雜環基，意指通式（1)中卩4說 明中圮載之飽和或不飽和之5〜7員雜環基形成之2價基。其 具體貫例如呋喃、吡咯、噻吩、吡唑、咪唑、呤唑、α号岐 咬、喧嗅、ρ塞二嗅、嗅咱、g比喃、说淀、喊症、塔畊、外匕 咯啶、六氫吡啡、六氫吡啶、呤畊、哼二啩、嗎福啉、噻 啩、噻二畊、硫嗎啉、四唑、三唑、三啡、氮呼、二氮呼 及一氣呼等形成之2價基；其中以p比嗤、味吐、σ号峻、4 吐、ρ塞二k、呋咱、吡啶、嘧啶、嗒畊、吡咯啶、六氫吡 啩、穴氫吡啶、三唑、三畊、氮呼、二氮呼及三氮砰等形 成之2價基為較佳。 ____-54 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇Χ297公釐） A7 B7 -55 - 1298066 五、發明説明（49 ) 2價之飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合烴基，意指通 式（1)中Q4說明中記載之飽和或不飽和之雙環性或三環性稠 合：te基形成之2價基。具體實例如茚、茚滿、苔、四氮莫 、蒽及菲等，而以茚滿及莕形成之2價基為較佳。 / 2價之飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合雜環基，意指 通式（1)中Q4說明中記載之飽和或不飽和之雙環性或三^性 縮合雜環形成之2價基。具體實例如苯并呋喃、苯并ρ塞吩 、啕哚、異啕哚、啕唑、喹啉、四氫喳啉、異喹啉、四氫 異喹琳、喹唑啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、喳嘮琳、四 氫喹吟啉 '噌啉、四氫噌啉、啕畊、四氫吲啼、苯并噻唑 、四氫苯并噻唑、嗉咬、四氫嗉啶、嘍吩并吡啶、四氫嘧 吩并吡啶、噻唑并吡啶、四氫噻唑并吡啶、嘍唑并嗒畊、 四氫，塞也疙塔〃井、吡咯并吡啶、二氫吡咯并吡啶、四氫口比 咯并吡啶、吡咯并嘧啶、二氫吡咯并嘧啶、二氫吡啶并峻 唑啉、吡:南并吡唑、二氫吡喃并吡唑、呋喃并吡啶、四氫 呋喃并吡啶、呤唑并吡啶、四氫哼唑并吡啶、噚唑并嗒畊 、四氫σ号也并哈ΤΤ井、ρ比嘻并ρ比嗅、二氫批洛并批峻、批洛 并噚唑、二氫吡咯并噚唑及苯并氮呼等形成之2價基，而 以苯并呋喃、苯并嘧吩、啕哚、啕唑、喹啉、異喹啉、四 氫異喹啉、苯并噻唑、嗉啶、噻吩并吡啶、噻唑并吡啶、 四氫〃塞峻3并咐啶、喧吃并ν答畊、ρ比洛并ρ比咬、四氫卩比洛并 吡哫、吡啶并嘧啶、吡喃并吡唑、二氫吡喃并吡唑、呋喃 并吡啶、呤唑并吡啶、呤唑并嗒畊、吡咯并吡唑、二氫吡 咯并吡唑、吡咯并α号唑及二氫吡咯并呤唑等形成之2價基 本紙張尺度適¥®國家料(0^1X4規格(21GX297公釐) 裝 訂 線 1298066 A7
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一種，哼唑并嗒啩基可為噚唑并[4,5_c]嗒畊基、崎唑并 [4,5-d]嗒畊基、嘮唑并[5,4_c]嗒，井基及呤唑并[3，心㈨嗒畊基 中之任一種，吡咯并，塞唑基可為吡咯并[2，Nb]4a坐基、吡 咯并[l，2-c]嘍唑基、吡咯并[3,2-d]噻唑基及吡咯并[3,44]噹 唑基中之任一種，吡咯并嘮唑基可為吡咯并[2，bb]哼唑基 、吡咯并[l，2-c]嘮唑基、吡咯并[2,3_d]嘮唑基、吡咯并 [3,2-d]呤唑基及吡咯并[3,4_d]嘮唑基中之任一種，再者， 亦可為此等基之祠合形式以外者。 上述之2價飽和或不飽和5〜6員環狀烴基、2價飽和或不 飽和5〜7員雜環基、2價飽和或不飽和之雙環性或三環性稠 合基及2價飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合雜環基 ’可分別具有1〜3個取代基，該取代基例如為羥基，氟原 子、氯原无' 漠原子及碘原子等鹵素原子，被丨〜3個鹵素 原子取代之齒烷基，胺基，氰基，胺烷基，脒基，羥脒基 ，直鏈狀：分枝狀或環狀之碳數卜6烷基（例如甲基及乙基 等），直鏈狀、分枝狀或環狀之碳數丨〜6烷氧基（例如甲氧基 及乙氧基等），被直鏈狀、分枝狀或環狀之碳數2〜7烷氧談 基取代之脒基（例如甲氧羰脒基及乙氧羰脒基等），直鏈狀 、为枝狀或環狀之竣數2〜6婦基（例如乙缔基或締丙基等）， 直鏈狀或分枝狀之竣數2〜6块基（例如乙決基及丙块基等）， 直鏈狀枝狀或環狀之碳數2〜6烷氧羰基（例如甲氧羰基 及乙氧羰-基等），以及胺甲醯基等。 上述之Q2中以單鍵、可具有取代基之2價飽和或不飽和 5〜6員環狀烴基、可具有取代基之2價飽和或不飽和5〜7員 II____- 57 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1298066 A7 B7 五、發明説明（52 ) 雜環基、及可具有取代基之2價飽和或不飽和之雙環性或 三環性稠合雜環基為較佳；其中以單鍵、可具有取代基之 2價飽和或不飽和5〜6員環狀烴基及可具有取代基之2價飽 和或不飽和5〜7員雜環基為更佳。 ， 更且，在基Q為可具有取代基之飽和或不飽和之雙環性 或三環性稠合烴基，或可具有取代基之飽和或不飽和之雙 環性或三環性稠合雜環基之情況，Q2以單鍵為較佳。此處 ，上述組合中Q2為單鍵之情況，意指通式 q^qI-t^ncr^.q^ncr^-t'-q4 (1) [式中，R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4、τ〇及丁!與上述者同義] 成為通式（厂） Q^T^NCR^.Q^NCR2)-!1^4 {V) [式中，Ql表示上述之雙環性或三環性稠合烴基，或雙環性 或三環性稠合雜環基，Rl、R2、Q3、Q4、竹及竹與上述者 同義]。 基Q1更佳為可具有取代基之p塞吩并批淀基、可具有取代 基之四氫噻吩并吡啶基、可具有取代基之嘧唑并吡啶基、 可具有取代基之四氫噻唑并吡啶基、可具有取代基之〃塞唑 并嗒啡基、可具有取代基之四氫噻唑并嗒畊基、可具有取 代基之说喃并p塞嗅基、可具有取代基之二氫吡喃并邊。坐基 、可具有取代基之呋喃并吡啶基、可具有取代基之四氫呋 喃并〃比咬墓、可具有取代基之今峻并p比咬基、可具有取代 基之四氫呤唑并吡啶基、可具有取代基之吡咯幷吡啶基、 可具有取代基之二氫吡咯并吡啶基、可具有取代基之四氫 __ - 58 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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AT _____ B7 五、發明説明（53 ) 叶匕咯并吡啶基 '可具有取代基之吡咯并嘧啶基、可具有取 代基之一氲批洛并Π密淀基、可具有取代基之巧峻并塔ρ井基 、可具有取代基之四氫吟唑并嗒畊基、可具有取代基之吡 咯并0塞岐基、可具有取代基之二氫吡哈并4峻基、可具有 取代基之吡咯幷嘮唑基、可具有取代基之二氫吡咯并噚唑 基、可具有取代基之苯并嘍唑基、可具有取代基之四氫苯 并噻唑基、可具有取代基之p塞唑并嘧啶基、可具有取代基 之二氫噻唑并嘧啶基、可具有取代基之苯并氮呼基、可具 有取代基之四氫苯并氮吁基、可具有取代基之Ρ塞唆并氮呼 基、可具有取代基之四氫噻唑并氮呼基、可具有取代基之 魂吩并氮呼基、可具有取代基之四氫噻吩并氮呼基、可具 有取代基之4,5,6,7-四氫-5,6-四亞甲基嘍唑并嗒畊基、或可 具有取代基〜之5,6-三亞甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并嗒畊基，以 及基Q2以單鍵者為較佳。 再者’基Q為可具有取代基之飽和或不飽和5〜6員環狀 烴基、及可具有取代基之飽和或不飽和5〜7員雜環基之情 況，基Q2以可具有取代基之2價飽和或不飽和5〜6員環狀烴 基及可具有取代基之2價飽和或不飽和5〜7員雜環基者為較 佳，基Qi-Q2者，例如為4-(4-吡啶基）苯基、4-(2-吡啶基）苯 基、5-(4-吡啶基），塞唑基、1-(4-吡啶基）六氫吡啶基、4·(4· 吡啶基）六氫吡啶基、4-羥基-1-(4-吡啶基）六氫吡啶基、 ^sr 聯苯基、_4-(2·胺磺醯苯基）苯基、4-(2-脒苯基）苯基、4-(2-甲磺醯苯基）苯基、4-(2-胺甲苯基）苯基、4-(2-胺甲醯苯基） 苯基、4-(2-咪唑基）苯基、4-(1-甲基-2=咪唑基）苯基、4- ____- 59 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） A7 B7 1298066 五、發明説明（54 ) (2,3,4,5-四氫嘧啶-2-基）苯基、4-(1-甲基-2,3,4,5-四氫嘧啶-2-基）苯基、4-(5-四唑基）苯基、1-(4-吡啶基）六氫吡啶-4-基 、3 -(4-六氮p比淀基）異气σ全淋-%基、3 -(4-脉冬基）異气t?坐琳· 5-基、3-(4-六氫吡啶基）異哼唑啉-5-基、3-(4-脒苯基）異噚 唑啶-5-基、2-(4-六氫吡啶基）-1，3,4-，塞二唑-5-基、2-(4-胺 苯基）-1，3，4-σ号二唆-5-基、4-(4-ττ氣卩比淀基）六風卩比淀-1-基 、4-(4-六氫p比症基）六氫说〃井-1-基、4-(4-六氫响p井基）六氫 吡畊-1-基、1-(4-嘧啶基）六氫吡啶-1-基、1-(2-甲嘧啶-4-基） 六氫17比咬-4-基、密淀基比洛淀-3-基、1-(4-甲π密咬-6-基）六氫吡畊-4-基、1-(2-甲嘧啶-4-基）吡咯啶-4-基、1-(6-氯 σ密淀-4-基）六氫p比淀-4-基、5-(4-氣苯基）魂吩-2-基、2-(4-氯 苯基 >塞唑-4-基、3-(4-氯苯基）-1Η-吡咯·2-基、4-(4·嘧啶基） 苯基及4-(“咪唑基）苯基等為較佳之實例。 <關於基Q3> 基Q3表示下列基
[基中，Q5表示碳數1〜8之伸烷基、碳數2〜8之伸烯基或基 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(基中，m及 η各自獨立，表示0 jar 、1〜3之鲞數，A表示氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、 -S02-、-NH-、-0-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-S0-NH-或 -S02-NH-，以及1及2表示位置）； _ - 60 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A7 B7 1298066 五、發明説明（55 ) R3及R4表示在包含Q5之環上之碳原子、氮原子或硫原子 上之取代基，其各獨立為氫原子、羥基、烷基、烯基、炔 基、自素原子、_烷基、氰基、氰烷基、胺基、胺烷基、 N·烷基胺烷基、N，N-二烷基胺烷基、醯基、醯烷基、可具 有取代基之醯胺基、烷氧亞胺基、羥亞胺基、醯胺烷基、 烷氧基、烷氧烷基、羥烷基、羧基、羧烷基、烷氧羰基、 烷氧羰烷基、烷氧羰烷胺基、羧烷胺基、烷氧羰胺基、烷 氧羰胺烷基、胺甲醯基、烷基上可具有取代基之N-烷基胺 甲醯基、烷基上可具有取代基之N，N-二烷基胺甲醯基、N-缔基胺甲醯基、N-烯基胺甲醯烷基、N-烯基-N-烷基胺甲醯 基、N-晞基烷胺甲醯烷基、N-烷氧基胺T醯基、N-烷 基烷氧胺甲醯基、Ν-烷氧胺曱醯烷基、Ν-烷基-Ν-烷氧 胺甲醯烷基、可被1〜3個烷基取代之咔唑醯基、烷磺醯基 、烷磺醯烷基、可具有取代基之3〜6員雜環羰基、胺甲醯 烷基、烷f上可具有取代基之Ν-烷基胺甲醯烷基、烷基上 可具有取代基之N，N-二烷基胺甲醯烷基、胺甲醯氧烷基、 N-烷基胺甲醯氧烷基、Ν，Ν·二烷基胺甲醯氧烷基、可具有 取代基之3〜6員雜環羰烷基、可具有取代基之3〜6員雜環羰 氧烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷磺醯胺基 、芳磺醯胺基 '烷磺醯胺烷基、芳磺醯胺烷基、烷磺醯胺 羰基、芳磺醯胺羰基、烷磺醯胺羰烷基、芳磺醯胺羰烷基 、酮基、胺甲醯氧基、芳烷氧基、羧烷氧基、醯氧基、醯_ 氧烷基、芳磺醯基、烷氧羰燒績醯基、幾烷磺醯基、燒氧 羰醯基、烷氧烷氧羰基、羥醯基、烷氧醯基、自醯基、羧 __ - 61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
A7 B7 1298066 五、發明説明（56 ) 醯基、胺基醯基、醯氧醯基、醯氧烷磺醯基、羥烷磺醯基 、烷氧烷磺醯基、可具有取代基之3〜6員雜環磺醯基、N-烷基胺醯基、N，N-二烷基胺醯基、烷基上可具有取代基之 N，N-二烷基胺甲醯基醯基、烷基上可具有取代基之N，N-二 烷基胺甲醯基燒績醯基、烷磺醯基醯基、胺硫代甲醯基、N-烷基胺硫代甲醯基、N，N-二烷基胺硫代甲醯基或烷氧烷（硫 羰）基，或者R3及R4亦可合表碳數1〜5之伸烷基、碳數2〜5 之伸稀基、碳數1〜5之伸院二氧基或羰二氧基]。 現詳述下列基
[基中，Q5、R3及R4表示與上述者相同之意義，以及1及2表 示位置]。Λ 上包含基Q5之環狀構造之部分為可具有Η固雙鍵之3〜10 員2價環狀fe基或具有1〜2個雜原子之5〜12員2價雜環基， 不過以3〜8員2價環狀烴基或5〜8員2價雜環基為較佳，又以 5〜7員2價環狀烴基或5〜7員2價雜環基為更佳。其中，q5以 碳數3〜6之伸燒基或-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(基中，m 及η各自1王地表示〇或1，a與上述者相同^ )為較佳。尤 其Q5以碳之伸烷基為特佳。 再者’該環狀fe基或雜環基，在第1位與第2位之關係方 面雖可得到順式及反式之構造，不過在5員之情況以反式 — -_ 62 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐）
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為較佳，6〜7員之情況則順式及反式兩者均可。 接下來詳細地說明取代基R3及R4。商素原子意指氟原子 、鼠原子、溴原子及碘原子。燒# .、 η 烷基為直鏈狀、分枝狀或環 狀《CVC成基（例如f基、環丙基或異丁基等），齒烷基， 為上述基被1〜3個㈣原子取代者（例如氯甲|、卜、臭乙 基及三氟甲基等）。氰燒基，為上扣侦基被i個氰基取代 者(例如I甲基及1-氰乙基等）。烯基為具有i個雙鍵之直鏈 狀或分枝狀之碳數為2〜6之基（例如乙缔基或缔丙基等）。炔 基為具有u固參鍵之直鏈狀或分枝狀之碳數為2〜6之基（例 如乙炔基或丙決基等）。醯基，例如為^/^烷醯基（例如甲 醯基及乙醯基等），苄醯基及葚甲醯基等C7_Ci5芳醯基，或 上述之CrC6烷醯基被1個c0-Cl4芳基取代之芳烷醯基（例如 苯乙醯基等J。醯基烷基，為上述CrC6烷基被丨個醯基取代 者（例如乙醯甲基等）。烷氧基，為直鏈狀、分枝狀或環狀 之CrC：6^_氧基（例如甲氧基、環丙氧基或異丙氧基等）。烷 氧坑基，為上述Ci-C：6烷基被1個上述Ci-C^烷氧基取代者（例 如甲氧甲基及乙氧甲基等）。羥烷基，為上述Cl-C6烷基被1 個羥基取代者（例如羥曱基及^羥乙基等）。羧烷基，為上 述C「C6烷基被1個羧基取代者（例如羧甲基及i•羧乙基等）。 淀氧羰基，為上述〇1-(：6烷氧·基與羰基構成之基（例如甲氧 羧基及乙氧羰基等）。统氧羧燒基，為上述CrC6虎基被1個 上述之烷氧羰基取代者（例如甲氧羰乙基及乙氧羰乙基等） 。胺甲醯烷基，為上述<:1-(:6烷基被胺曱醯基取代者（例如 胺甲醯甲基及胺甲醯乙基等 -63 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五
雜芳基，為與通式（1)iQ4說明中之雜芳基相同。雜芳烷 基，為上述Ci-C6烷基被丨個上述之雜芳基取代者（例如噻吩 甲基及吡啶乙基等）。芳基，為苯基及莕基等碳數為6〜Μ 之基，該芳基亦可被上述iCl-C0烷基、上述之Ci_C6烷醯 基、羥基、硝基、氰基、鹵素原子、上述之C^C6缔基、上 述之CrC6炔基、上述iCl-c0鹵烷基、上述之Ci_C6烷氧基 、羧基、胺甲醯基及上述之Cl_C6烷氧羰基中選出之丨〜3個 基取代。芳烷基，為上述匕-匕烷基被1個上述之C6-Ci4芳基 取代者（例咖+基及冬乙基等）β再者，上述之說明中，取代 位置並無特別限定。可具有取代基之醯胺基，為上述 醯基被胺基取代者（例如甲醯胺基及乙醯胺基等），此外於 醯基上尚可被鹵素原子、羥基、Cl-C：6烷氧基、 基胺基、N”N-二Ci-C6燒基胺基、叛基及c：2-C6垸氧羰基等 中之1〜多個取代之基（例‘2-甲氧乙醯胺基及3-胺基丙醯胺 基等）^釀胺烷基，為上述CrC6醯胺基取代在上述（：「(：6燒 基上者（例如甲醯胺甲基及乙醯胺甲基等胺烷基為上述 之CrC6统基被1個胺基取代者（例如胺甲基及1-胺基乙基等） 。N-烷基胺烷基為上述胺基-CrC6烷基之氮原子上被 CrC0烷基取代者（例如N-甲基胺甲基及N-甲基胺乙基等）。 N，N - —燒基胺燒基為上述胺基- Ci-C^燒基之氮原子上被2個 Crc6烷基取代者（例如N，N-二甲胺甲基及N-乙基甲胺乙 基等）。N-_基胺曱醯基為直鏈狀或分枝狀之C2-C6缔基取代 於胺甲醯基上代者（例如烯丙基胺甲醯基等）。N-缔基胺甲 醯烷基為上述之N-烯基胺甲醯基取代於CrC6烷基上者（例 -64 -
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線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1298066
如缔丙胺甲醯乙基等）β N-缔基_N-烷基胺甲醯基為上述之N_ c^c：6缔基胺甲醯基之氮原子上被直鏈狀或分枝狀之 烷基取代者（例如N-婦丙基·Ν_甲胺甲醯基等）。N-烯基_N•烷 胺甲醯烷基為上述之N-CrC6埽胺甲醯烷基之氮原子上被直 鏈狀或刀枝狀之C!-C6燒基取代者（例如N-埽丙基甲胺甲 醒甲基等烷氧基胺甲醯基為直鏈狀或分枝狀之(：1-(：：6烷 氧基取代於胺甲醯基上者（例如甲氧胺甲醯基等）^ N_烷氧 胺甲醯烷基為上述之N-CrC0烷氧胺甲醯基被直鏈狀或分枝 狀之CrC6烷基取代者（例如甲氧胺甲醯甲基等）。N_烷基 烷氧胺甲醯基為直鏈狀或分枝狀之（::^匕烷氧基及^「匕烷 基於胺甲醯基上取代者（例如Ν·乙基·甲氧胺甲醯基等）。 N-烷基-N-烷氧胺甲醯烷基為上述之N-Ci_C6烷基 氧胺甲醯基〜被直鏈狀或分枝狀之（^-(：6燒基取代者（例如N-乙基甲氧胺甲醯甲基等）。可被1〜3個烷基取代之咔峻醯 基為咔唑,以及被1〜3個直鏈狀或分枝狀之c「c6烷基取 代之咔唑醯基（例如1-甲基咔唑酶基及二甲基咔唑醯基 等）。烷磺醯基為直鏈狀、分枝狀或環狀之(^-(^6烷磺醯基（例 如甲橫酿基等）。烷磺醯烷基為上述之Ci-Q烷磺醯基取代 於直鏈狀或分枝狀之C「C6烷基上者（例如曱磺醯甲基等）。 烷氧亞胺基為CrC6烷氧亞胺基（例如甲氧亞胺基及乙氧亞 胺基等淀氧凝垸胺基為胺基上被1個上述之氧碳 燒基取代^ (例如甲氧羰甲胺基及乙氧羰丙胺基等）β羧烷 胺基為胺基上被1個上述之幾Ci-C^燒基取代者（例如致甲胺 基及幾乙胺基等）。燒氧藥胺基為胺基上被1個上述之Ci-C^ ____- 65 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（60 ) 故氧談基取代者（例如甲氧談胺基及第三-丁氧幾胺基等）。 燒*氧叛胺基為上述之燒基上被1個上述之Ci«*C6燒氧談胺 基取代者（例如甲氧談胺甲基及第三-丁氧羰胺乙基等）。烷 基上可具有取代基之N-坑基胺甲酿基，表示可被經經基、 胺基、N-C i-CVJ%*胺基、脒基、鹵素原子、叛基、氰基、胺 甲醒基、Ci-Cs燒氧基、C「C6烷醯基、Cr-C6烷醯胺基或（^-(：6 燒橫酿胺基取代之直鏈狀、分枝狀或環狀之c i - c 6垸基取代 之胺甲酿基，例如N-甲胺甲酿基、N-乙胺甲酿基、N-異丙 胺甲酿基N-環丙胺曱酿基、N-(2-經乙基）胺甲臨基、N-(2-氟乙基）胺甲酿基、N-(2-氰乙基）胺甲酿基、N-(2 -甲氧乙 基）胺甲醯基、N-羧甲基胺甲醯基、N-(2-胺乙基）胺甲醯基 及N-(2-脒乙基）胺甲酿基等。燒基上可具有取代基之ν，ν· 二烷基胺甲〜醯基，表示可被經羥基、胺基、N-Ci-C6烷胺基 '脒基、_素原子、羧基、氰基、胺甲醯基、Cl-C6烷氧基 、CVC6^^基、CVC6烷醯胺基及CVC6烷磺醯胺基取代之 直鏈狀、分枝狀或環狀之Crc6烷基中之2個取代之胺甲醯 基，例如N，N-二甲基胺甲醯基、N，N-二乙基胺甲醯基、N-乙基甲胺甲醯基、N-異丙基-N-甲胺甲醯基、N-(2-經乙 基）-Ν·曱基胺曱醯基、Ν，Ν·貳（2-羥乙基）胺甲醯基、N，N-貳 (2-氟乙基）胺曱醯基、N-(2-氰乙基）-N-甲胺甲醯基、N-(2-甲氧乙基）-N-曱胺甲醯基、N-羧甲基-Ν·甲胺甲醯基、及 Ν，Ν-貳（2-_胺乙基）胺甲醯基等。烷基上可具有取代基之Ν--烷基胺甲醯烷基，為上述之CrC6烷基上可具有取代基之Ν-烷基胺甲醯基取代於直鏈狀或分枝狀之（^-(：6烷基上者（例 ____- 66 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 ____ B7 五、發明説明（61 ) 如N-甲胺曱醯甲基及N-(2-羥乙基）胺甲醯甲基等）。烷基上 可具有取代基之N，N-二烷胺甲醯烷基，為上述之^·。烷基 上可具有取代基之N，N-二烷基胺甲醯基取代於直鏈狀或分 枝狀之CVC6烷基上者（例如N，N•二甲胺甲醯曱基及仏（2_羥 乙基）-N-甲胺曱酿甲基等）。可具有取代基之3〜6員雜環羰 基，為飽和或不飽和之雜環與羰基構成之基，雜環意指可 含有卜3個雜原子（氮原子、氧原子或硫原子等）之3〜6員雜 環，該雜環上可具有經基、鹵素原子、胺基及ci-C6垸基等 取代基’具體而言，如氮雜環丙羰基、氮雜環丁羰基、3-罗空氮雜環丁談基、3 -甲氧氮雜環丁羰基、p比嘻淀羰基、3 _ 羥基批咯啶羰基、3-氟吡咯啶羰基、六氫吡啶羰基、六氫 吡畊羰基、嗎福啉羰基、四氫吡喃羰基、吡啶羰基、吱喃 甲醯基及者吩羰基等。可具有取代基之3〜6員雜環羰烷基 ，為於1個上述之可具有取代基之3〜6員雜環羰基上被上述 之（：[-(：6貌_基取代者（例如氮雜環丁羰甲基及吡咯啶羰乙基 等）。可具有取代基之3〜6員雜環羰氧烷基，為上述之 由可具有取代基之3〜6員雜環羰基與氧原子構成之3〜6員雜 環幾氧基，取代於上述之Cl-C：6烷基上者（例如六氫吡啶羰 氧乙基及嗎福琳羰氧甲基等）。胺甲酿氧燒基，為1個由胺甲 酿基與氧原子構成之胺甲醯氧基，取代在上述之C1-C6烷基 上者（例气胺甲醯氧甲基及胺甲醯氧乙基等）。…烷基胺甲 酷氧院基·’為1個由上述之C「C6燒基上可具有取代基之N-燒基胺甲醯基與氧原子構成之N-烷胺甲醯氧基，取代在上 述之CrC6烷基上者（例如N-甲胺甲醯氧甲基及…甲胺甲醯 — -67 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公袭:） 1298066 A7 B7 五、發明説明（62 ) 氧乙基等）。队小二烷基胺甲醯氧烷基，為由！個上述之κ 虎基上可具有取代基之N，N-二烷基胺曱醯基與氧原子構成 之N，N-二燒胺甲醯氧基，取代於上述之Ci-c：6烷基者（例如 N，N-二甲胺甲醯氧甲基及N-乙基-N-甲基胺甲醯氧乙基等） 。燒磺醯胺基為1個上述具有CrC6烷基之烷磺醯基取代在 胺基上者（例如甲磺醯胺基及異丙磺醯胺基等）。芳項酿胺 基為1個具有芳基之芳磺醯基取代在胺基上者（例如苯續酿 胺基及笨橫酿胺基等燒橫酿胺燒基為於上述之clec6^ 基上被上述之Ci-C6燒續酿胺基取代者（例如甲橫醯胺甲基 及甲％醯胺乙基等）。芳橫酿胺燒基為上述之clec6境基上 被上述之芳續醯胺基1個取代者（例如苯橫醯胺〒基及茶確 SII胺乙基等）。烷磺醯胺羰基為由上述之CrCdt橫醯胺基與 羰基構成之^基（例如甲磺醯胺羰基及異丙磺醯胺羰基等）。芳 磺醯胺羰基為由上述之芳磺醯胺基與羰基構成之基（例如苯 磺醯胺羰^及莕磺醯胺羰基等）。烷磺醯胺羰烷基為將上述 之C「C6燒績酿胺幾基取代在上述之Ci-Cs垸基上者（例如甲 磺醯胺羰甲基及異丙磺醯胺羰甲基等芳磺醯胺羰烷基為 將上述之芳磺醯胺羰基取代在上述之(^-(:6烷基上者（例如 苯磺醯胺羰甲基及莕磺醯胺羰甲基等）。醯氧基為由上述之 醯基與氧原子構成之基（例如甲醯氧基及乙醯氧基等）β醯 氧燒基為於上述之Ci-C6燒基上被上述之酿氧基取代者（例 如甲醯氧·甲基及乙醯氧甲基等芳烷氧基為將上述之芳基 取代在上述之CrC6烷氧基上者（例如苄氧基及莕甲氧基等） 。羧烷氧基為上述之烷氧基被羧基取代者（例如羧甲氧基及 -68 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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1298066 A7 B7 五、發明説明（63 ) 羧乙氧基等）。 芳％ SS基為C^-Ci4芳橫酿基（例如苯續醯基及莕績醯基等） •认氧羰纟元％醯基為由上述之CrC6烷氧羰烷基與磺醯基構 成之基（例如甲氧羰乙磺醯基及乙氧羰乙磺醯基等）。羧烷 石κ sg基為由上述之羧烷基與磺醯基構成之基（例如羧甲磺醯 基及羧乙磺醯基等）。烷氧羰醯基為由上述之烷氧羰烷基與 羰基構成之基（例如甲氧羰甲羰基及乙氧羰甲羰基等）。烷 氧坑氧羰基為將上述之CrC6烷氧基1個取代於上述之燒氧 羰基上者（J列如甲氧甲氧羰基及甲氧乙氧羰基等）。羥醯基為 將1個羥基取代在上述之醯基（包含（^-匕烷醯基及芳醯基） 上者（例如羥乙醯基、乳醯基及羥基芊醯基等）。烷氧醯基 為將上述之Ci-C：6烷氧基1個取代在上述之醯基上者（例如甲 氧乙醮基及_乙氧乙酿基等）β鹵酿基為從上述之鹵代燒基與 羰基構成之基（例如氯甲羰基及三氟甲羰基等）。羧酿基為 將羧基1气取代在上述之醯基上者（例如羧乙醯基及2•幾丙 醯基等）。胺醯基為將胺基1個取代在上述之醯基（包含 烷醯基及芳醯基）上者（例如胺甲羰基及1-胺基乙羰基等）。 醯氧醯基為由上述之醯氧烷基與羰基構成之基（例如甲酿氧 甲羰基及乙醯氧甲羰基等）。醯氧烷磺醯基為由上述之酿氧 烷基與續醯基構成之基（例如甲醯氧甲績醯基及乙酶氧甲石菱 醯基等）。羥烷磺醯基為由上述之C^C：6羥烷基與續g|基構 成之基（例，如我甲命酿基及1 -沒乙續酿基等）。燒氧燒確酶 基為由上述之C「C6淀氧燒基與橫酿基構成之基（例如甲氧 甲磺醯基及乙氧乙磺醯基等）。可具有取代基之3〜6員雜環 -69 - ^紙張尺度適财S S家料(CNS) A4規格(21GX的7公董） ". 1298066 AT B7 五、發明説明（64 ) 磺醯基，為由上述可具有取代基之3〜6員雜環基與磺醯基 構成之基（例如氮雜環丙橫酿基、氮雜環丁橫醯基、ρ比洛症 石菱醯基、六氫π比淀讀酿基、六氫p比叫·續驢基、嗎福琳績酿 基及四氫吡喃磺醯基等p N-烷胺醯基為於上述之胺醯基、之 氮原子上被1個上述iCrC6烷基取代者（例如N-甲基胺乙醯 基及N-乙基胺乙醯基等）。N，N-二烷胺醯基為於上述之胺醯 基之氮原子上被2個上述之(^-(：6烷基取代者（例如N，N-二甲 胺乙醯基及N-乙基-N-甲胺乙醯基等）。烷基上可具有取代 基之N，N-二烷胺甲醯醯基，為1個上述之匕-匕烷基上可具 有取代基之N，N-二烷基胺甲醯基取代在上述之醯基上者（例 如N，N-二甲胺甲醯乙醯基、n，N-二乙胺甲醯乙醯基及N-乙 基-N-甲基胺甲醯乙醯基等）〇烷基上可具有取代基之N，N-二 烷胺甲醯見磺醯基，為由上述之CkC6烷基上可具有取代基 之之N，N-二烷基胺甲醯基與磺醯基構成之基（例如N，N-二甲 基胺甲醯|磺醯基及N-(2-羥乙基）-N-甲基胺甲醯甲磺醯基 等）。烷磺醯基醯基為1個上述之具有CrC6烷基之烷磺醯基 取代在酿基上者（例如甲績酿乙酿基及異丙橫臨乙酿基等 胺基硫代羰基為以-C(=S)-NH2表示之基，N-烷基胺硫代 藏基表示被1個上述燒基取代之胺硫代黢基，例如（甲胺基） 硫代談基及（乙胺基）硫代幾基等。n，N-二燒基胺硫代羰基 表示被2彳$上述烷基取代之胺硫代羰基，例如（二甲胺基）硫 代羰基、.（二乙胺基）硫代羰基及（乙甲胺基）硫代羰基等。 烷氧烷（硫代羰）基表示由上述之烷氧烷基與硫代談基構成 之基，例如2-乙氧乙硫代羰基等。 ____- 70 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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伸烷基意指碳數1〜5之直鏈狀或分枝狀之伸烷基，例如 亞甲基、伸乙基及伸丙基等。伸晞基意指具有1個雙鍵之 碳數2〜5之伸烯基，例如伸乙婦基及伸丙烯基等。伸境二 氧基例如亞甲二氧基、伸乙二氧基及伸丙二氧基等碳數、為 1〜5之基β談二氧基為以-〇-C(=0)-0-表示之基。再者，上 述之說明中，取代位置並無特別限定。 此等R3及R4所示之取代基中，以下列基為較佳：氫原子 、羥基、烷基、烯基、炔基、画素原子、自烷基、胺基、 羥亞胺基烷氧亞胺基、胺烷基、Ν-烷基胺烷基、Ν，Ν_: 烷基胺烷基、醯基、醯烷基、可具有取代基之醯胺基、醯 胺烷基、烷氧基、烷氧烷基、羥烷基、羧基、羧烷基、境 氧羰基、烷氧羰烷基、烷氧羰胺基、烷氧羰胺烷基、胺甲 醯基、烷1上可具有取代基之Ν-烷基胺甲醯基、烷基上可 具有取代基之Ν，Ν-二烷基胺甲醯基、Ν-烯基胺甲醯基、Ν-烯基胺甲鶊烷基、Ν-蟑基-Ν-烷基胺甲醯基、Ν-晞基烷 基胺甲醯烷基、Ν-烷氧胺甲醯基、Ν-烷基烷氧胺甲醯基 、Ν-烷氧胺甲醯烷基、Ν-烷基-Ν-烷氧胺甲醯烷基、可被 1〜3個烷基取代之咔唑醯基、烷磺醯基、烷磺醯烷基、可 具有取代基之3〜6員雜環羰基、可具有取代基之3〜6員雜環 羰氧烷基、胺甲醯烷基、胺甲醯氧烷基、Ν-烷基胺甲醯氧 烷基、Ν，Ν-二烷胺甲醯氧烷基、烷基上可具有取代基之Ν-烷基胺甲「酿烷基、烷基上可具有取代基之n，n-二烷胺甲醯· 烷基、烷磺醯胺基、烷磺醯胺烷基、酮基、醯氧基、醯氧 烷基、芳磺醯基、烷氧羰烷磺醯基、羧烷磺醯基、烷氧羰 ___- 71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 ______B7_ 五、發明説明（66 ) 醯基、羧醯基、烷氧烷氧羰基、鹵醯基、N，N-二烷胺醯基 、醯氧醯基、經醯基、烷氧醯基、烷氧烷績醯基、Ν,Ν-二 烷胺甲醯基醯基、N，N-二烷基胺甲醯烷磺醯基、烷磺醯醯 基、胺硫代羰基、N-烷胺硫代羰基、N，N-二烷胺硫代羰基 或烷氧烷（硫代羰）基等；以及R3及R4—起形成之伸烷基、 伸烯基、伸烷二氧基或羰二氧基等。 R3及R4，以R3為氫原子，且R4為上述之較佳取代基為較 佳。該情況中之R4，更佳為氫原子、羥基、烷基、鹵素原 子、羥亞胺基、N-烷基胺烷基、N，N-二烷基胺烷基、醯基 、可具有取代基之醯胺基、醯胺烷基、烷氧基、烷氧烷基 、羥烷基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰烷基、烷氧羰胺基、 胺甲醯基、烷基上可具有取代基之N-烷基胺甲醯基、烷基 上可具有取代基之N，N-二烷基胺甲醯基、N-烯基胺甲醯基 、N-烯基胺甲醯烷基、N-烯基烷基胺甲醯基、N-缔基-N·烷胺甲醸烷基、N-烷氧胺甲醯基、N-烷基-N-烷氧胺甲醯 基、N-烷基-N-烷氧胺甲醯烷基、可被1〜3個烷基取代之咔 唑基、烷磺醯基、烷磺醯烷基、可具有取代基之3〜6員雜 環羰基、可具有取代基之3〜6員雜環羰氧烷基、胺甲醯烷 基、胺甲醯氧烷基、N，N-二烷胺甲醯氧烷基、烷基上可具 有取代基之N-烷胺甲醯烷基、烷基上可具有取代基之N，N-二烷胺甲醯烷基、烷磺醯胺基、烷磺醯胺烷基、醯氧基、 芳磺醯基^烷氧羰烷磺醯基、羧烷磺醯基、烷氧羰醯基、 羧醯基、烷氧烷氧羰基、鹵醯基、N，N-二烷胺醯基、醯氧 醯基、羥醯基、烷氧醯基、烷氧烷磺醯基、N，N-二烷胺甲 -72 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210x 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（67 ) 醯醯基、N，N-二燒胺甲醯燒績Si基、燒績醯醯基、胺硫代 羰基、N-烷胺基硫代羰基、N，N-二烷胺基硫代羰基或烷氧 烷（硫代羰）基等。 再者，該等基中特佳做為R4者，為氫原子、羥基、烷基 、N，N-二院基胺燒基、可具有取代基之酿胺基、酿胺院基 、烷氧基、烷氧烷基、羥烷基、烷氧羰基、烷氧羰胺基、 胺甲醯基、烷基上可具有取代基之N-烷基胺甲醯基、烷基 上可具有取代基之N，N-二烷基胺甲醯基、N-埽基胺甲醯基-、N-烯基胺甲醯烷基、N-烯基烷基胺甲醯基、N-晞基-N-烷胺甲醯烷基、N-烷基-N-烷氧胺甲醯基、可被1〜3個烷 基取代之咔唑基、烷磺醯基、烷磺醯烷基、可具有取代基 之3〜6員雜環羰基、N，N-二烷胺甲醯氧烷基、烷基上可具 有取代基之N_烷胺甲醯烷基、烷基上可具有取代基之N，N-二烷胺甲醯烷基、烷磺醯胺基、烷磺醯胺烷基、醯氧基、 醯基、烷$烷氧羰基、鹵醯基、N，N-二烷胺醯基、羥醯基 、烷氧醯基、胺硫代羰基、N-烷基胺硫代羰基、N，N-二烷 基胺硫代羰基或烷氧烷（硫代羰）基等。 R3及R4之較佳具體例為氫原子、羥基、甲基、乙基、異 丙基、Ν，Ν·二甲胺甲基、n，N-二甲胺乙基、N，N-二乙胺甲 基、乙醯胺基、甲氧乙醯胺基、乙醯胺甲基、乙醯胺乙基 、甲氧基、乙氧基、甲氧甲基、甲氧乙基、羥甲基、2-羥 乙基、1-羥基·1-曱基乙基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰-· 胺基、乙氧羰胺基、Ν-烯丙基胺甲醯基、Ν-烯丙基胺甲醯 甲基、Ν-烯丙基甲基胺甲醯基、Ν-烯丙基甲基胺甲 ____ - 73 · 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐）
訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（68 ) 醯甲基、N-曱氧基-N-甲基胺甲醯基、N，N-二甲咔唑基、 N，N，N、三甲基叶峻基、甲績醯基、甲績醯曱基、乙績g鱼甲 基、N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基、N-丙基胺甲醯基 、N-異丙基胺甲醯基、N-第三-丁基胺甲醯基、N-環丙，胺 甲醯基、N-環丙甲基胺甲醯基、N-(l-乙氧羰基環丙基）胺 甲醯基、N-(2-羥乙基）胺甲醯基、N-(2-氟乙基）胺甲醯基、 N-(2-甲氧乙基）胺甲醯基、N-(羧甲基）胺甲醯基、N-(2-胺 乙基）胺甲醯基、N-(2-脒乙基）胺甲醯基、n，N-二甲基胺甲 醯基、Ν，Μ·二乙胺甲醯基、N-乙基甲基胺甲醯基、N-異 丙基-Ν-甲基胺曱酿基、Ν-甲基-Ν-丙基胺甲驢基、 乙基）-N-甲胺甲酿基、N-(2-氟乙基甲基胺甲酿基、 N，N-貳（2·羥乙基）胺甲醯基、N，N-貳（2-氟乙基）胺甲醯基、 N-(2 -甲氧乙l基）-N-甲基胺甲Si基、N-#犮甲基-N-甲基胺甲酿 基、N，N-貳（2-胺乙基）胺甲醯基、氮雜環丁羰基、3·甲氧氮 雜環丁談基、3-經基氮雜環丁談基、；I比洛淀談基、3-經基 外匕洛淀談基、3-氟说嘻咬談基、3，4-二甲氧P比洛淀談基、 六氫吡啶羰基、六氫吡畊羰基、嗎福啉羰基、（四氫吡喃· 4-基）談基、芊酿基、p比咬羰基、N-甲基胺曱醯曱基、N-甲 基胺甲醯乙基、N-乙基胺甲醯甲基、n-(2-氟乙基）胺曱醯 甲基、N-(2-甲氧乙基）胺甲酿甲基、n，N-二甲胺甲酿甲基 、N，N-二了胺甲醯乙基、N-(2-氟乙基）_N-甲胺甲醯甲基、 N-(2-甲氧·乙基）-Ν·甲胺甲酿甲基、n，N-二甲胺甲gi氧曱基 、2-(N-乙基-N-甲基胺甲醯氧）乙基、甲磺醯胺基、乙磺醯 胺基、甲磺臨胺甲基、甲磺醯胺乙基、乙醯基、丙醯基、 -74 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 _______B7 _ _ 五、發明説明（69 ) ' 異丁醯基、2-甲氧乙氧羰基、三氟乙醯基、N，N-二甲胺乙 醯基、N-乙基甲胺乙醯基、羥乙醯基、ι，ΐ-二甲基-2·羥 乙羰基、曱氧乙醯基、二甲基甲氧乙羰基、胺硫代 羰基、（二甲胺基）硫代羰基或2·甲氧乙硫代羰基等。 如上述，R3&R4以及3為氫原子，且R4為上述之具體取代 基為較佳。尤其以烷基上可具有取代基之N，N•二烷基胺甲 醯基為特佳，其中又以N，N-二甲基胺甲醯基之情況為更佳 。不過，R3及R4並不限於此等具體取代基。 <關於基Tl 基TQ雖表示羰基或硫代羰基，不過以羰基為較佳。 <關於基T1〉 基T1表示羰基、磺醯基、基-C(=〇)-C(=〇)-N(R，）-、基 -(：(=3)-(：(=〜0)-；^(11’）-、基-(：(=0)-(：(=5)-：^(11，）-、基-(：(=3)-C(=S)-N(R>(基中，R•表示氫原子、羥基、烷基或烷氧基） 、基-C(=£))-Al-N(R")-(基中，A1表示可具有取代基之碳數 1〜5之伸燒基，以及R"表示氫原子、羥基、烷基或烷氧基） 、基-C(=0)-NH-、基-C(=S)-NH-、基-C(=0)-NH-NH-、基 -C(=0)-A2-C(=0)-(基中，a2表示單鍵或碳數1〜5之伸烷基） 、基-(：(=0)-八3-(：卜〇)-1^-(基中，八3表示碳數1〜5之伸烷基） 、基-C(=0)-C(=N0Ra)-N(Rb)-、基-C(=S)-C(=NORa)-N(Rb)- (基中’ 表示氫原子、烷基或烷醯基，以及…表示氫原子 、羥基、焱基或烷氧基）、基-C(=0)-N=N-、基-C(=S)-N=N-、基-C(=NORc)-C(=〇)-N(Rd)-(基中，Rc表示氩原子、烷基 、烷醯基、芳基或芳烷基，以及Rd表示氫原子、羥基、烷 ____—_- 75 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（70 ) 基或烷氧基）、基(基中，Re 及Rf&自獨立，表示氫原子、烷基、烷醯基或烷（硫代羰） 基，以及Rg表示氫原子、羥基、烷基或烷氧基）、或硫代羰 基。 上述基中，A1、A2及A3中之碳數丨〜5之伸烷基，意指碳 數1〜5之直鏈狀、分枝狀或環狀伸烷基，例如亞甲基、伸 乙基、伸丙基、伸環丙基或1，3-伸環戊基等。R'、R，，、Ra 及Rb中之声基，意指碳數1〜6之直鏈狀、分枝狀或環狀烷 基，例如军基或乙基等。烷氧基意指碳數丨〜6之直鏈狀、 分枝狀或環狀烷氧基，例如甲氧基或乙氧基等。
Ra中之烷醯基’意指由直鏈狀、分枝狀或環狀之碳數 1〜6统基與幾基構成之基’例如乙酿基或丙醯基等。 基T1以羰基、磺醯基、基- c(=〇)-C(=0)-N(R，）-、基 <(=3)<(=〇)-1^(11>、基-€：(=〇)1〇：(=3)-叫11，）-、基.〇：(=3). 及基-CpCO-CHrNCR"；)-為較佳.，其中又以羰 基、基-(：(=〇)-(：(=0)->1(11，）-、基.(：(=5)_(：(=:〇)州11，）、基 及基-C卜SR卜外叫叫-為特佳。土 <關於基R1及基r2> R1及R2各自獨立表示氫原子、羥基、烷基或烷氧基，不 過以氫原子或烷基為較佳，又以氩原子為更佳。 R及R-f，烷基意指碳數卜6之直鏈狀、分枝狀戈樣 烷基，例如甲基及乙基等。烷氧基意指碳數卜6之直鋼 、刀枝狀或環狀烷氧基，例如甲氧基或乙氧基等。Ri及 以各自獨立地為氫原子或垸基之情況為較佳，又以兩者 -76 - A4^(21〇X297^) 1298066 A7 --~----— _B7 ____ 五、發明説明(71 ) ---- 為氫原子之情況為更佳。 T為幾基或磺醯基，基Q3中之Q5為碳數1〜8伸烷基或碳 數2〜8伸烯基時，q4以為上述之12種基中之⑻、⑴、（g)、 ⑻、⑴、（j)、（k)及⑴(但是，基⑴中，N代表Ri9取代之環 之碳原子中有2個被氮原子取代）為較佳。 又’ T1為羰基或磺醯基，基Q3中之Q5為碳數丨〜8伸烷基 或碳數2〜8伸烯基時，基Q5上之取代基以烷基胺甲醯基 或N，N-一燒基胺甲酿基為較佳。 基 T1 為基-C(=0)-C(=0)-N(Rf)-、基-C(=S)-C(=0)-N(R·)-、基-C(=0)-C(=S)-N(R’）-、或基-C(=S)-C(=S)-N(R，）-，基 Q中之Q5為破數1〜8伸烷基或碳數2〜8伸缔基時，Q4以為上 述之12種基中之⑴、⑴及（k)為較佳。 再者，基/1'1為基-0(=0)-(：(=〇)-1^(11,)-、基-(^(=3)-0(=0)-叫11’）-、基-(：(=0)-(：(=3)-叫尺，）-、或基-(：(=3卜(：(=3)-1^(11，）-’基Q3中fQ5為碳數1〜8之伸烷基或碳數2〜8之伸缔基時， 基Q5上之取代基以N-烷基胺曱醯基或N，N-二烷基胺甲酿基 為較佳。 本發明之通式（1)所表示之化合物、其鹽、彼等之溶媒合 物或彼等之N-氧化物，具有基T1及基Q3組合之特徵，大體 可分為以下2類（(I)及（II))。 (I) T1表示羰基、磺醯基、或硫代羰基，以及 Q3表示下列基：
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（72 (基中 ’ Q5 表示-(C Η 2) m- C Η 2 - A - C Η 2 - (C Η 2) n *(基中，m 及 η 各 自獨立，表示〇及1〜3之整數，Α表示氧原子、氮原子、硫 原子、-SO-、-S〇2-、-NH-、-0-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、 -SO-NH-或-S02-NH-)。 (II) T1 表示基-C(=0)-C(=0)-N(R·)-、基-C(=S)-C(=〇）-N(R，）-、基-C(=〇)-C(=S)-N(R，）-、基-C(=S)-C(=S)-N(Rf)-(基 中，IV表示氫原子、羥基、烷基或烷氧基）、基-C(= 0)- A1-N(Rn)-(基中，Al表示可具有取代基之碳數1〜5伸烷基，Rn 表示氫原子、經基、虎基或燒氧基）、基- C(=0)-NH-、基 -C(=S)-NH-、基-C(=〇)-NH-NH-、基-C(=0)-A2-C(=0)-(基 中，A2表示單鍵或碳數1〜5之伸烷基）、基-C(=0)-A3-C(=0)-NH-(基中，A3表示碳數1〜5之伸烷基）、基-C(=0)-C(=N0Ra)-N(Rb)-、基-C(=S)-C(=N0Ra)-N(Rb)-(基中，R/表 示氫原子、烷基或烷醯基，以及Rb表示氫原子、羥基、烷 基或院氧基）、基-C(= 0)-N= N-、基-C(= S)-N= N-、或硫代 羰基，以及 Q3表示下列基：
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(基中，Q5表示碳數1〜8之伸烷基、碳數2〜8之伸烯基或 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(基中，m及 η各自獨立，表示 〇、 1〜3之整數，Α表示氧原子、氮原子、硫原子、、-S〇2- -78 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） A7
1298066 五、發明説明（ 、-NH-、-0-ΝΗ·、-NH-NH-、-S_NH_、-S〇._或·s〇2_NH )。 上述⑴及㈤中，分別以以下之⑴及⑻為較佳。 ⑴基R^R2各自獨立，表示氫原子錢基，基Qi為可且 有取代基之飽和或不飽和之雙環性或三環，㈣合烴基或 可具有取代基之飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合雜環 基’基Q2為單鍵’基q3為基q3中之基q5表示基_(ch心 CHrA-CHHCHK基中，_ n各自獨立，表示〇或}，以 及t與上吟相同）者，基Q4為上述之12種基中，從⑷〜⑻及 (1)等9種基-中選出者’ τ。為羰基或硫代凝基，以及^為幾基 或磺醯。 ⑹通式（1)中，基R^R2各自獨立，表示氫原子或燒基 ，基Q為τ具有取代基之飽和 < 不飽#之雙環性或三環性 稠合烴基、或可具有取代基之飽和或不飽和之雙環性戋三 環性稠合雜環基，基Q2為單鍵，基Q3為基Q3中之基y表: C3〜6之缔—烴基或-(CH2)m-CH2_A_CH2_(CH2)n-(基中，各 自獨立，表示0U，以及A與上述相同）者，基Q4為上述之 12種基中從⑴、⑴及（1〇等3種基中選出者，丁〇為羰基或硫 代羰基，基τι為基、基 c(=：s) c(=〇)· N(R’l·、基、或基-c(=s)-c(=s) n(r,)者。 本發明之通式⑴表示之化合物，有立體異構物或緣由於 不對稱碳^子而有光學異構物存在之情況，此等立體異構 物光予異構物及彼等之混合物之任一種均被包本於本声 明中。 口、 h 本發明之通式（1)表示之化合物之鹽，只要為醫藥上可容
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許之鹽即可，並盔特別限备丨 ^ … 制，不過具體而言，如睡給睡 相^夫:路 硝酸鹽及硫酸鹽等礦酸鹽 :，文息香酸鹽、甲續酸鹽、2邊基乙續酸鹽及對甲 有：績酸鹽類，以及乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、； -紅鹽、號㈣鹽、戊二酸鹽、己二酸鹽、酒石酸 來酸鹽、韻果酸鹽及扁桃酸鹽等有機羧酸鹽類等。： ’’: ^式⑴表示之化合物具有酸性基之情況，亦可形成驗金 屬離子或.驗土金屬離子之鹽。溶媒合物者，只要為醫藥上 容許者即可，並無特別限制，具體而t，如水合物及乙醇 合物等。再者，在通式（υ中存在氮原子之情況亦可形成氺 氧化物。 本發明化合物中，以下述實施例中所示之化合物及化合 物之鹽等，〜以及下列化合物及其鹽等為特佳。 1) 3-氯-〜（（13,2反，45)-4-[(二甲胺基）羰基]-2_{[(5-甲基 -4,5,6,7-3氫嘍唑并[5,4-c]吡啶·2-基）羰基]胺基}環己基） [1，6]喑啶-7-羧醯胺 2) 7-氯-心（（15,211，43)-4-[(二甲胺基）羰基]-2-{[(5-甲基 -4,5,6,7-四氫α塞唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}環己基）-四 氟噌啉-3-羧醯胺 3) 7-氯->1-((13,211，43)-4-[(二甲胺基）羰基]-2-{[(5-甲基 -4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}環己基） -4a，8a-二氫-4H-1，2,4-苯并吟二畊-3-羧醯胺 4) 义（（13,211，43)-4-[(二甲胺基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四 氲〃塞嗤并[5,4-c]〃比淀-2-基）談基]胺基}環己基）-6 -氟-4-鋼基 _ - 80 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（75 ) -1,4-二氫喹啉-2-羧醯胺 5) 7-氯-^((13,211，43)-4-[(二甲胺基）羰基]-2-{[(5-甲基 -4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}環己基）-5-酮基-4,5-二氫-1H-1，3,4-苯并三氮呼-2-羧醯胺 6) 6-氯-心（（13,211，43)-4-[(二甲胺基）羰基]-2-{[(5-甲基 -4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}環己基）-4-酮基-3，4-二氫-2(1 H)-噌啉羧醯胺 7) 6-氯 f-((lS，2R，4S)-4-[(二甲胺基）羰基]·2-{[(5-甲基 -4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}環己基） -1，2,3,4-四氫喹啉-2-羧醯胺 8) 仏{(111，25,53)-2-{[3-(3-氯苯基）-2-丙醯基]胺基}-5-[(二 甲胺基）羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-c]吡 啶-2-羧醯胺 9) 仏{(111，23,53)-2-[(4-氯芊醯基）胺基]-5-[(二甲胺基）羰基] 環己基卜甲基-4,5,6,7-四氩噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 10) 化{(111，25,53)-2-{[(5-氯吲哚-2-基）羰基]胺基}-5-[(二甲 胺基）羰基]環己基}-6-甲基-5,6,7,8-四氫-4Η^塞唑并[4,5-d] 氮呼-2-羧醯胺 11) 5-氯氺-[(13,211，43)-4-[(二甲胺基）羰基]-2-({[5-(3-吡咯 啶氧基）噻唑-2-基]羰基}胺基）環己基]-啕哚-2-羧醯胺 12) 心-(4-氯苯基）-N2-((lS，2R)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻 唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}環己基）乙二醯胺 13) 心-(5-氯吡啶-2-基）-以-((13,211)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四 氫，塞唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}環己基）乙二醯胺 ___ - 81 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（76 ) 14) NL(5-氯吡啶-2-基），2-((13,211)-2-{[(5-甲基-5,6-二氫 -4H^比洛并[3,4-d]噻唑-2-基）羰基]胺基}環己基）乙二醯胺 15) Ni-(4-氯苯基）-；^-((13,211)-2_{[(5-甲基·5,6-二氫-4士吡 洛并[3,4-d]噻唑基）羰基]胺基}環己基）乙二醯胺 ’ 16) N1-。-氯吡啶-2-基）42-((111，211)-2-{[(5-甲基-5,6-二氫 -4H-峨咯并[3,4-d]噻唑-2-基）羰基]胺基}環戊基）乙二醯胺 17) N、(4-氯苯基）-Ν2-((1ί1，2ί1)-2·{[(5-甲基-5,6-二氫·4Η-吡 嘻并[3,4-4>塞唑-2-基）羰基]胺基}環戊基）乙二醯胺 18) NL(4-長苯基）-N2-((lR，2R)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻 峻并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}環庚基）乙二醯胺 19) Ni-(5-氯吡啶-2-基）-N2-((lR，2R)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四 氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}環庚基）乙二醯胺 20) N、5-氯吡啶-2-基）-N2-((lR，2R)-2-{[(5-甲基-5,6-二氫 -4H-吡咯并[3,4-d>塞唑-2-基）羰基]胺基}環庚基）乙二醯胺 21) N^(4二氯苯基）-N2-((lR，2R)-2-{[(5·甲基-5,6-二氫-4H-吡 咯并[3,4-d]噻唑-2-基）羰基]胺基}環庚基）乙二醯胺 22) N1#-氯-6-甲基吡啶-2-基）-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二甲胺基) 羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(：]吡啶-2-基）羰基 ]胺基}環己基）乙二醯胺 23) 1^-(5-氯-3-甲吡啶-2.基）-：^、（（13,211，43)-4-[(二甲胺基） 羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(：]吡啶-2-基)羰基] 胺基}環己基）乙二醯胺 24) Nl-(5-氯-4-甲基吡淀-2-基）-N、（（lS，2R，4S)-4-[(二甲胺基） 羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-(：]吡啶-2-基）羰基] -82 - 本紙張尺度適财ϋ ®家標準(CNS) A4規格(21GX 297公爱) A7 B7 1298066 五、發明説明（77 ) 胺基}環己基）乙二醯胺 25) 1^-(4-氯-3-無苯基）-1^2-((13,211，43)-4-[(二甲胺基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基} 環己基）乙二醯胺 26) 1^-(4-氯-2-羥基苯基）-：^2-((13,211，43)-4-[(二甲胺基）羰 基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嗒唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基] 胺基}環己基）乙二醯胺 27) N1#-氯-2-(氟甲基）苯基]-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二甲胺基） 羰基]-2-{[f5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基] 胺基}環己基）乙二醯胺 28) Nl-[4-氯-2-(甲氧甲基）苯基]-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二甲胺 基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(：]吡啶-2-基） 羰基]胺基μ裒己基）乙二醯胺 29) 化{(111，23,53)-2-({[1-(4-氯苯胺基）環丙基]羰基}胺基）-5-[(二甲^基）羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫喳唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 30) Νι-(5-氯吡啶-2-基）-N2-((lR，2R，4R)-4-(羥甲基）-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}環戊 基）乙二醯胺 31) Ν1-。-氯吡啶-2·基）-心-((111，211，43)-4-(羥甲基）-2-{[(5-甲 基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}環戊基） 乙二醯胺· 32) 以-((311，4S)-1-乙醯基-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嗜唑并 [5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}六氫吡啶-4-基）-N2-(5-氯吡啶- ___- 83 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 1298066 A7 _B7 五、發明説明（78 ) 2-基）乙二醯胺 33) N〖-(5-氯吡啶-2-基）-N2-((3R，4S)-l-(甲磺醯基）-3·{[(5-甲 基-4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}六氫吡 啶-4-基）乙二醯胺 34) 心-{(13,211，43)-2-{[(3-氯苯并嘧吩-2-基）羰基]胺基}六 氫p比症-4-基}-4-[(二甲胺基）幾基]環己基卜N2-(5 -氯ρ比淀-2-基）乙二醯胺 35) 氯吡啶-2-基）-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二甲胺基）硫代 談基]-2-{[·(5 -甲基-4,5,6,7-四氫口塞口坐并[5,4-c]p比淀-2-基）談基 ]胺基}環己基）乙二醯胺 36) Nl-(5-氯吡啶-2_ 基）-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二甲胺基）羰基]- 2- {[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-(：]吡啶-2-基）硫代羰基] 胺基}環己基）乙二醯胺 37) Nl-(5-氯吡啶-2-基）-N2-((3R，4S)-l-(2-甲氧硫代乙醯基）- 3- {[(5-甲毛-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-(：]吡啶-2-基）羰基]胺基} 六氫叶1：症-4-基）乙二酿胺 38) Ν1-。-氯吡啶-2-基）-N2-((3R，4S)-l-(2-甲氧乙醯基）-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）硫代羰基]胺 基}六氯17比咬-4-基）乙二酿胺 3 9) N-[(3R，4S)-4-({2-[(5-氯吡啶-2-基）胺基]-2-酮基硫代乙 醯基}胺争）-1-(2-甲氧乙醯基）六氫吡啶-3 -基]-5 -甲基 -4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 40) N-[(3R，4S)-4-({2-[(5-氯吡啶-2-基）胺基]-2-硫酮基乙醯 基}胺基）-1-(2-甲氧乙醯基）六氫吡啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7- -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 _____B7 _ 五、發明説明（79 ) 四氫4唑并[5，4-c]吡啶-2-羧醯胺 41) Nl-(4-氯苯基）-N2-((3R，4S)-l-(2-甲氧硫代乙醯基）-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-C]吡啶-2-基）羰基]胺基} 星p比症-4-基）乙二酿胺 42) 以-(4-氣苯基）-；^2-((311，43)-1-(2-甲氧乙醯基）-3-{[(5-甲 基-4,5,6,7-四氫噹唑并[5,4-c]吡啶-2-基）硫代羰基]胺基}六 氣p比咬-4-基）乙二酿胺 43) N-[(3$，4S)-4-{[2-(4-氯苯胺基)-2-酮基硫代乙醯基]胺基 }-1-(2-甲氧乙醯基）六氫吡啶-3·基]-5·甲基-4,5,6,7-四氫噻 唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 44) N-[(3R，4S)-4-({2-[(4-氣苯基）胺基]-2-硫酮基乙醯基}胺 基）-1-(2-甲氧乙醯基）六氫吡啶-3-基]-5·甲基-4,5,6,7-四氫嘍 唑并[5,4-c>比啶-2-羧醯胺 45) &-((13,211，43)-4-(氮雜環丁羰基）-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四 氫噻唑并^[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}環己基卜N2-(5-氯吡 啶-2-基）乙二醯胺 46) Nl-(5-氯吡啶-2-基）-N2-[(lS，2R，4S)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噹唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基卜4-(1-吡咯啶羰基） 環己基]乙二醯胺 47) 1^-(5-氯吡啶-2-基）-1^2-[(13,211，45)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑3并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}-4·(1-六氫吡啶羰 基）環己基]乙二醯胺 48) 心-(5-氯吡啶-2-基）-!^-[(13,211，43)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}·4-(4-嗎福啉羰基） ________- 85 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（8〇 ) 環己基]乙二醯胺 49) 以-(5-氯吡啶-2-基）-以-((13,211，43)-4-[(甲胺基）談基]-2-{[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基} 環己基）乙二醯胺 50) &{(111，23,53)-2-({2-[(6-氯嗒畊-3-基）胺基]-2-酮基硫代 乙醯基}胺基）-5-[(二甲胺基）羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四氫0塞也并[5,4-c]p比症-2-幾酿胺 51) 心-(4二溴苯基）-：^2-((311，43)-1-(2-甲氧乙醯基）-3-{[(5-甲 基·4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}六氫吡 啶-4-基）乙二醯胺 52) Ν1-。-氯吡啶-2-基）-N2-((3R，4S)-l-(2-甲氧乙醯基）-3-{[4-(吡啶-4-基）芊醯基]胺基}六氫吡啶-4-基）乙二醯胺 53) 氯吡啶-2-基）-N2-[(3R，4S)-l-(2-甲氧乙醯基）-3-({[2-(p比淀-4-基）p密淀-5-基]談基}胺基）鼠p比淀-4-基]乙二 醯胺 _ 54) 以-(5-氯吡啶-2-基）-：^2-[(13,2尺，43)-4-[(二甲胺基）羰基]-2-({[2-(吡啶-4-基）嘧啶-5-基]羰基}胺基）環己基]乙二醯胺 55) 化{(111，23,53)-2-{[2-(4-氯苯胺基）-2-酮基乙（甲氧基）醯 亞胺基]胺基卜5-[(二甲胺基）羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫魂唑并[5，4-c]吡啶-2-羧醯胺 56) 1^{(1反，23,55)-2-{1>(4-氯苯胺基）-2-(甲氧亞胺基）乙醯 基]胺基卜5-[(二甲胺基）羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四氫： 4唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 57) Ν1-。-氯吡啶-2-基）-1^2-((13,211，43)-4-[(二甲胺基）羰基]- -86 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（81 ) 2-{[(4,4,5-二甲基-5,6 -二鼠-4H-P比洛并[3,4-d]p塞吐-2-基）幾 基]胺基}環己基）乙二醯胺 58) Nl-(5-氯吡啶-2-基）-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二甲胺基）羰基]· 2-{[(4,4-伸乙基-5-甲基-5,6-二氫-4^1-吡咯并[3,4-(1]噻唑-2- 基）羰基]胺基}環己基）乙二醯胺 59) 仏{(111，23,55)-2-({[斤)-2-(4-氯苯基）乙埽基]磺醯基}胺 基）-5-[(二甲胺基）羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并 [5,4-c]吡今羧醯胺 60) N-{(lR，2S，5S)-2-{[(4-氯芊基）磺醯基]胺基卜5-[(二甲胺 基）羰基]環己棊卜5-甲基-4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-幾醯胺 61) 义{(111，23,53)-2-[(2-{[(4-氯苯基）磺醯基]胺基}乙醯基） 胺基]-5-[(二甲胺基）羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 62) N-{(lR，2S，5S)-2-({2-[(5-氯嘧啶-2-基）胺基]-2-酮基硫代 乙醯基}胺基）-5-[(二甲胺基）羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]外1：啶-2-羧醯胺 63) 仏{(1及，23,53)-2-({2-[(5-氯吡畊-2-基）胺基]-2-酮基硫代 乙醯基}胺基）-5-[(二甲胺基）羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫，塞唑并[5，4-c]吡啶-2-羧醯胺 64) 义[(111，23,53)-5-[(二甲胺基）羰基]-2-({2-[(5-氟-2-嘧吩 基）胺基]二2-酮基硫代乙醯基}胺基）環己基]-5-甲基-4,5,6,7-: 四氫4唑并[5，4-c]吡啶-2-羧醯胺 65) 义{(1尺，23,53)-2-{|>(3-胺基-4-氯苯胺基）-2-酮基硫代乙 -87 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 _ B7_ 五、發明説明（82 ) 醯基]胺基}-5-[(二甲胺基）羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四 氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 66) 氯噻唑-2-基）-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二甲胺基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基} 環己基）乙二醯胺 67) N1-((lS，2R，4S)-4-[(二甲胺基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}環己基）-N2-(3-氟苯 基）乙二酿胺 68) 以-((1、，211，43)-4-[(二甲胺基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}環己基）-N2-苯基乙 二醯胺 69) >^((13,211，43)-4-[(二甲胺基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}環己基）-N2-(吡啶-2-基）乙二醯胺 70) NL(5-氯吡啶-2-基）-N2-((lS，2R，4S)-4·[(二甲胺基）羰基]-2-{[(5,6,67三甲基-5,6-二氫-411-口比嘻并[3,4-<1]*1塞也-2-基）談 基]胺基}環己基）乙二醯胺 71) >11-(5-氯吡啶-2-基）->12-((13,211，43)-4-[(二甲胺基）羰基]-2-{[(4,4,5,6,6-五甲基-5,6-二氫-411-吡咯并[3,4-(1]噻唑-2-基） 羰基]胺基}環己基）乙二醯胺 72) 1^-(5-氯吡啶-2-基）-；^2-((13,211，43)-4-[(二甲胺基）羰基卜 2-{[(2-甲基-2,3-二氫噻唑并[5,4-d]異呤唑-5-基）羰基]胺基} 環己基）乙二醯胺 73) 1^-(5-氯叶(：咬-2-基）-：^2-((13,211，43)-4-[(二甲胺基）羰基]- 2-{[(2-甲基-2,3-二氫p塞唑并[4,5-d]異口号嗅-5-基）幾基]胺基} -88 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 _ _ B7 五、發明説明（83 ) 環己基）乙二醯胺 74) N1#-氯-2-呋喃基）-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二甲胺基）羰基]- 2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基} 環己基）乙二醯胺 ， 75) 以-(5-氯吟唑-2-基）-&-((13,211，43)-4-[(二甲胺基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基} 環己基）乙二醯胺 76) 1^-(5-氯-111-咪唑-2-基）-；^2-((13,211，43)-4-[(二曱胺基）羰 基]-2-{[(5\甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基] 胺基}環己基）乙二醯胺 77) 义{(111，23,53)-2-{[2-(4-氯苯胺基）-1-乙氧亞胺基-2-酮乙 基]胺基卜5-[(二申胺基）羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四氫 噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 78) N-{(lR，2S，5S)-2-{[2-(4-氯苯胺基）-1-苯氧亞胺基-2-酮乙 基]胺基卜5-[(二甲胺基）羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫 噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 79) 义{(111,23,53)-2-{[1-苯氧亞胺基-2-(4-氯苯胺基）-2-酮基 乙基]胺基卜5-[(二甲胺基）羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四 氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 8〇)1^{(111，23,53)-2-({2-(4-氯苯胺基）-1-腙基-2-酮基乙基} 胺基>5-[(二甲胺基）羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7·四氫噻唑 并[5,4-c]吔啶-2-羧醯胺 81) N-{(lR，2S，5S)-2-({2-(4-氯苯胺基）-1-(2-甲腙基）-2-酮基 乙基}胺基）-5-[(二甲胺基）羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四 氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 -89 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（84 ) 82) 义{(1反，23,5 3)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基）胺基]-1-(2,2-二甲 基腙基）-2-酮基乙基}胺基）-5-[(二甲胺基）羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 83) >1-{(111，23,53)-2-{[2-(4-氯苯胺基）-1-甲亞胺基-2-酮基乙 基]胺基}-5-[(二甲胺基）羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫 噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 84) N-{(lR，2S，5S)-2-{[l-(2-乙醯腙基）-2-(4-氯苯胺基）-2-酮 基乙基]胺基卜5-[(二甲胺基）羰基]環己基}-5-甲基·4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 85) 义{(111，23,5 3)-2-({2-(4-氯苯胺基）-1-[(2-硫代乙醯腙基）-2-酮乙基]胺基卜5-[(二甲胺基）羰基]環己基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 86) 义{(111^25,53)-2-{[(£)-3-(5-氯吡啶-2-基）-2-丙烯醯基]胺 基卜5-[(二甲胺基）羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫4唑并 [5,4-c]吡今-2-羧醯胺 以下，說明本發明之二胺衍生物（1)之製造方法。 [製造方法1] 通式（1)表示之化合物、其鹽、彼等之溶媒合物或彼等之 N-氧化物，例如可藉由下列之方法製造。
Q^C02H 呀I (R1) -Q3-NHR2 -- HN(R〇-Q^N(R2)-P-Q4 (2) (4)
Q1 - Q2-C02H (5) ---- Qu Q2-C〇-N (R〇 -Q3-N (R2) -P-Q4 (1) ______ - 90 -
本^規格χ 297 公釐) " I
裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（85 ) [式中，Q1、Q2、Q3、Q4、R1及R2表示與上述者相同之意義 ，以及T表7F裂基]。 將羧酸（3)衍生成混合酸酐、酸齒化物或活性酯等，繼而 藉由與二胺（2)反應以製造化合物（4)，然後在同樣條件下使 得到之化合物（4)與羧酸（5)反應，可以製造本發明之化合物 (1)。在上述各步驟之反應中，可使用肽合成中通常使用之 反應試藥及條件。上述之混合酸肝，可藉由將例如氯甲酸 乙酯、氯甲酸異丁酯等氯甲酸酯類，於鹼存在下與羧酸（3) 反應而製孝。酸卣化物可藉由將羧酸（3)用亞硫醯氯及草醯 氯等酸函化物處理而製造。活性酯雖有各種形式，但舉例 而言，可將對硝酚等酚類、N-羥基苯并三唑或N-羥基琥珀 醯亞胺等與羧酸（3)，於使用Ν，Ν·-二環己基碳化二亞胺或1-乙基- 3- (3 - —甲胺丙基）碳化二亞胺鹽私鹽等縮合劑下反應 而製造。又，活性酯亦可藉由羧酸（3)與三氟乙酸五氟苯酯 等之反應，幾酸（3)與1-苯并三也氧三吡咯啶銹六氟磷酸酯 之反應，裁酸（3)與氰膦酸二乙酯之反應（鹽入法），幾酸（3) 與三苯膦及2,2'-二吡啶基二硫化物等之反應（向山法）等而 製造。藉由將如此得到之羧酸（3)之混合酸酐、酸齒化物或 活性酯與二胺（2)於適當鹼存在下，在不活性溶媒中，於 -78°C〜150°C反應，可製造化合物（4)。將得到之化合物（4) 與致酸（5)之混合酸肝、酸自化物或活性酯在同樣條件下反 應，可以真造本發明之化合物（1)。化合物.(4)與幾酸（5)之 反應中之試藥及反應條件，和二胺（2)與羧酸（5)之反應中之 試藥及反應條件相同。 上述各步驟中使用之鹼之具體例，例如為碳酸鈉、碳酸 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 装 訂
線 1298066 A7
五、發明説明 鉀:=㈣、丁減_、氫氧化納、氫氧化冑納 及氩化:錢金屬歧土金屬之㈣鹽、龄金敎氧化物 、驗金屬氫氧化物或氫化物，以淀基鐘如正丁基链及二燒 胺化㈣二異丙胺化㈣代表之有機金屬驗，⑽燒基) 胺如武（二甲我基）胺化蚊有機金屬驗，或者如说淀、 2,6-二甲基吡啶' 三甲基吡啶、4_二甲胺基吡啶 '三乙胺 、N-甲基嗎福啉、二異丙基乙胺、二氮雜雙環[5 4斯一 碳-7-缔（DBU)等之有機驗。 在本反塵中使用之不活性溶媒，例如為如二氯甲烷、氯 仿及四氯化碳等之齒化烷基系溶媒，如四氫呋喃、丨，2•二 甲氧基乙烷及二氧六圜等之醚系溶媒，如苯及甲苯等之芳 香族系溶媒γ如N，N-二甲基甲醯胺、N，N•二甲基乙醯胺及 N-甲基吡洛〜啶-2-酮等之醯胺系溶媒，除此等溶媒之外，亦 可視情況使用二甲基亞颯及環丁砜等之砜系溶媒，及丙嗣 、甲基乙基酮等之酮系溶媒等。 [製造方法2] 本發明之化合物（1)亦可藉由下列之方法製造。
Boc-〇N HN ⑽-QMIHR2 (2) (6) , --HN(R〇-Q3-n(R2)-Boc (7) (5)·
Qi-QM：〇-N ⑼）-QMI (R〇 -Boc (8) H+
Q4-C02H Q^Q2-CO-N(R〇-Q3-HNR2 (9) (3)
—-^ Q^Q^CO-NCRO-Q^NCRO-T^QA (1) -92 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1298066 五、發明説明（87 ) [式中，Q1、Q2、Q3、Q4、及R2表示與上述者相同，T1表 示羰基’ B〇c表示第三-丁乳魏基’ Boc-ΟΝ表示2-(第三-丁 氧羰氧亞胺基）-2-苯基乙腈]。 如上述，將二胺（2)用Boc-ON(6)處理，以製造二個胺基 中之一者用第三-丁氧談基保護之化合物（7 )，使得到之化 合物（7)與與羧酸（5)反應，以製造化合物（8)，繼而用酸處 理，製成化合物（9)後’藉由與羧酸（3)反應，可製造本發明 之化合物(1)。化合物（7)，可藉由在二氯甲烷等溶媒中，於 三乙胺存在下’於-10〜40 C反應而製造。將化合物（？）與姜复 酸（5)之混合酸酐、酸_化物或活性酯在製造方法1所述之 試藥及反應條件下反應，可製造化合物（8"將得到之化合 物（8)於-20〜70°C處理，可製造胺（9)。在得到之胺（9)與#复 酸（3)之反應中，可使用與方法1所述之試藥及反應條件相 同者。 再者，合物（7)之第三-丁氧羰基，亦可以其他之胺基 保護基代替。在此種情況中，試藥（6)亦可以其他試藥代替 ，且必須視其選用反應條件等。其他胺基之保護基，如乙 酿基等燒酿基’甲氧羰基及乙氧馥基等境氧幾基，對甲氧 芊氧羰基、對（或鄰）硝苄氧羰基等芳甲氧幾基，节基、及 三苯甲基等芳f基，¥醯基等芳醯基，或2〆-二硝苯磺醯 基、及鄰^肖苯橫酿基等芳續酿基等。此等保護基可隨著保 護胺基之·化合物之性質等而取捨或選擇，切斷此等保護基 時’亦可隨著該保護基而選擇試藥及條件。 [製造方法3] -93 -
1298066 A7 B7 五、發明説明（88 ) 本發明之化合物（1)可藉由使二胺（2)與磺酸齒化物（1〇)反 應後，與羧酸（5)縮合而製造。
Q4-S0rX HN(R〇~Q3-NHR2 ——(1〇)— HN(R】）-Q3-NR2-p-Q4 (2) (4)
Q^Q2-C02H (5) -- Q1-Q2-C0-N (R 〇 -Q3-n (R2) ~ (1) [式中，Q1、Q2、Q3、Q4、Ri及R2表示與上述者相同之意義 ，T1表示磺醯基，以及χ表示卣素原子]。 藉由將二胺（2)與磺酸卣化物（1〇)於不活性溶媒中及於三 乙胺等鹼存〜在下，在-l〇°C〜30t反應，可製造化合物（4)。 不活性溶媒及鹼，可從製造方法1中所述者適宜地選擇而 使用。藉一由將得到之（4)在使用製造方法1所述之試藥及條 件下與羧酸（5)縮合，可以製造本發明之化合物（ip磺酸齒 化物（10)可在適當之鹼存在下，依據公知之方法（w〇 96/ 10022、WO 00/09480)或參照其方法而合成。 [製造方法4] 本發明之化合物（1)亦可藉由下列之方法而製造。
Q4_SOrX 0〇) Q1-Q2-C0-N (R1)-Q3-HNR2-- Qi-Q2-C〇-N (R1) -Q3-N (R2) -TMJ4 (9)· (1) __-94 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（89 ) [式中，Q1、Q2、Q3、Q4、Ri、及X表示與上述者相同之 意義，以及T1表示續酿基。] 亦即，藉由將胺（9)與磺酸鹵化物（1〇)於-10°C〜30°C下， 不活性溶媒中，於鹼存在下反應，可以製造化合物（1) ^不 活性溶媒及鹼，可從製造方法1中所述者適宜地選擇而使 用。 [製造方法5] 本發明夯化合物（1)中Q3之部分為下列基之情況：
[基中’ R3R4及Q5表示與上述者相同之意義，以及1及2之 數字表示位置。] 第1位色第2位之關係’存在著反式與順式之幾何異構物 。以下，關於此種順式與反式化合物（1)之製造法加以說明 <反式體之製造法>
-95 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1298066
[式中，Q5、R及R4表示與上述者相同之意義卜 關於從環狀烯（π)形成反式二醇（12a)之製造例，已知 如從環己烯變換成反式環己二醇（〇rganic Synthesis , Ο” 年’ III卷’ 217頁）等。又，關於從反式二醇（l2a)形成反式 二胺㈣之製造 <列，例如有肢式環戊二_變換成反式環 戊二胺（WO 98/30574)等之報導。依據此等報告，可從環狀 烯（11)製造反式二胺（2a)。 以上述-方法製造之反式二胺（2a)，可藉由上述製造方法 1〜4之方法衍生成反式之化合物（1)。 <順式體之製造法>
(11)
_0H
(13b)
nh2 (2b) [式中，Q5、R3及R4表示與上述者相同之意義]。 關於從垓狀埽（11)形成順式二醇（12b)之製造例，已知例 如從環己料換成順式環己二師⑴g Chem，刪年， 63卷，609,4頁）等。又，關於從順式二醇（12b)形成順式二胺 (2b)(製i例者’例如有從順式環戊二醇變換成順式環戊 一胺（WO 98/30574)等之報導。依據此等報告，可製造順式 二胺（2b) 〇
1298066 A7 B7 91 五、發明説明（ 以上述方法製造之順式二胺（2b)，可藉由上述製造方法 1〜4之方法，衍生成順式之化合物（1)。 [製造方法6] 如上述’本發明之化合物（1)中，Q3部分雖有反式或順式 之幾何異構物存在，但可更進而存在光學異構物。以下， 將說明此種光學活性體之製造法。
r2/NH (15)
[式中，Q5、Rl、R2、R3及R4表示與上述者相同之意義，以 及R5G表示胺基之保護基p 關於光學活性體之1,2-反式胺醇衍生物（15)之製法，已知 有例如從環戊烯氧化物製造光學活性體1，2-反式-2-胺基環 戊醇之製·法或從環己晞氧化物製造光學活性體1，2·反式-2-胺基環己醇之製法（Tetrahedron: Asymmetry，1 996年，7卷， 843 頁；J. Org· Chem·，1985 年，50卷，4154 頁；J· Med· Chem·， _- 97 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公董) 1298066 A7 B7 五、發明説明（92 ) 1998年，41卷，38頁）。將藉由此等已知方法或應用其方法製 造之光學活性體胺醇衍生物（15)之胺基與適當之試藥反應 ，可製造化合物（16)。關於化合物（16)上之適當之保護基， 以為通常酿基型保護基中之甲氧羰基、乙氧羰基及第三-丁氧羰基等烷氧羰基，芊氧羰基、對甲氧一氧羰基、對（或 鄰）硝芊氧羰基等芳甲氧羰基，以及2,4-二硝苯橫醯基及鄰 硝苯磺醯基等芳磺醯基為較佳。例如，以第三-丁氧羰基保 護之情況」將胺醇衍生物（15)於不活性溶媒中，在-78艺〜5〇 °c與二碳酸二第三-丁酯反應，可以製造化合物（16)。不活 性落媒’可從製造方法1中所述者適宜地選擇而使用。 藉由將化合物（1 6)於不活性溶媒中及於鹼存在下，在 -78°C〜50°C與甲磺醯氯反應，可製造化合物（17)。不活性 溶媒’可從製造方法1中所述者適宜地選擇而使用。驗， 以如说症、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4•二甲胺基吡 哫、二乙麥、N-甲基嗎福啉、二異丙基乙胺、二氮雜雙環 [5·4·0]十一碳-7-埽（DBU)之有機鹼等為較佳。 將化合物（17)在適當之溶媒中，於_1〇t：〜15(rc與疊氮化 鈉反應，可製造化合物（18)。關於溶媒，以比…二甲基甲 δΙ：胺、N，N-—甲基乙酿胺及N-甲基a比哈症士嗣等酿胺系溶 媒，甲醇及乙醇等醇系溶媒，四氫呋喃、丨，2•二甲氧基乙 烷及二氧户圜等醚系溶媒，甲苯等苯系溶媒，二氯甲烷、 氯仿及四·氯化碳等鹵化碳，丙酮，二甲基亞砜，以及此等 溶媒與水之混合溶媒等較為適當。 將疊氮衍生物（18)變換為化合物（7a)之方法，有使用鈀 -98 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱)
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1298066 A7 ---— B7 五、發明説明（93 ) 系觸媒、雷尼鎳觸媒或鉑觸媒之加氫方法，使用氫化經鋁 、氫硼化鈉及氫硼化鋅等還原劑之反應，於氯化鎳或氯化 始存在下使用鋅之反應，及使用三苯膦反應等多種方法， 可根據化合物之性質選擇適當之反應條件。例如，將疊氮 衍生物（18)於適當溶媒中，以卜汕％之鈀碳做為觸媒，在;· ' 10°C〜70°C溫度下進行加氨，可製造化合物（7a)。氫氣壓力 可升到大氣壓以上。做為溶媒者，以曱醇及乙醇等醇系溶 媒，四氫夾喃、1,2-二甲氧基乙烷及二氧六圜等醚系溶媒 ，N，N-二甲基甲醯胺、N，N•二甲基乙醯胺及N_甲基吡咯啶_ 2-酮等醯胺系溶媒，乙酸乙酯等酯系溶媒，乙酸、鹽酸、 水或彼等之混合溶媒等較為適當。 以上述方法製造之光學活性胺（7a),可依照上述之製造 方法2，衍生成光學活性之化合物（1)。又，關於從光學活 性之胺（7a)得到光學活性體（1)之對掌體（1)，亦可藉由同樣 之方法製多。 更且，關於光學活性之化合物（1)，亦有將消旋體（1)在由 光學活性載體組成之管柱中分離而製造之方法。又，製造 消旋體（1)之中間體（2)、（4)、（7)、（8)或（9)在由光學活性載 體組成之管柱中分離，將光學活性之（2)、（4)、（7)、（8)或 (9)單離，繼而依照製造方法丨〜4，可製造光學活性化合物 ⑴。將光^學活性之⑴、（2)、（4)、（7)、⑻或⑼單離之方法 者’可有·將光學活性之羧酸與鹽分別結晶化之方法，或相 反地將光學活性之鹼與鹽分別結晶化之方法。 [製造方法7] -99 -
1298066 A7 B7 五、發明説明（94 ) 以下’將詳述本發明之化合物（1)中卩3中含有雜原子之化 合物（lc)之製造方法。 通式（lc)所表示之化合物、其鹽、彼等之溶媒合物或 彼等之N-氧化物，舉例而言，可藉由下列之方法製造。
[式中’ Ql、Q2、Q4、R3、R4、A、n表示與上述者相同 之意義，以及Tl表示羰基]。 藉由將羧酸（3)衍生為混合酸酐、酸卣化物或活性酯等， 繼而與化合^物（2C)反應以製造化合物（4c)，然後將得到之化 合物（4c)與羧酸（5)在同樣之條件下反應，可以製造本發明 之化合物（1 C)。 在上述各步驟之反應中，可使用 合成中通常使用之反 應試藥及條件。上述之混合酸酐，可藉由將例如氯曱酸乙 醋、氣甲酸異丁酯等氣甲酸酯類，於鹼存在下與羧酸（3)反 應而製造。酸鹵化物可藉由將羧酸（3)用亞硫醯氣及草醯氣 等酸齒化物處理而製造。活性酯雖有各種形式，但舉例而 各’可將，硝盼等盼類、經基苯并三嗤或N-經基玻珀酿 亞胺等與·幾酸（3)，在使用N，N，-二環己基碳化二亞胺（DCC) 或1-乙基-3-(3-二曱胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽等縮合劑下 反應而製造。又，活性酯亦可藉由羧酸（3)與三氟乙酸五氟 ___ - 100 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（95 ) " ---- 殘等之反應，1·苯并三也氧三㈣咬鱗六氣鱗酸鹽之反 應，與氰膦酸二乙酿之反應（鹽入法），羧酸（3)與三苯鱗及 2,2·-二吡啶基二硫化物等之反應（向山法）等而製造。藉由 將依此方式所得到之羧酸（3)之混合酸酐、酸_化物或活性 酯與化合物（2c)於適當鹼存在下，在不活性溶媒中，於冷 卻下〜加熱下反應，可製造化合物（4c)。將得到之化合物 (4c)與&红（5)之混合酸纤、酸卣化物或活性g旨以同樣條件 反應，可—製造本發明之化合物（lc)。化合物（4c)與羧酸（5) 之反應中之試藥及反應條件，與化合物（2C)與叛酸（5)之反 應中之試藥及反應條件相同。 上述各步驟中使用之鹼之具體例，例如為碳酸鈉、竣酸 鉀、乙氧化鈉、丁氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鋼 及氫化鉀爭鹼金屬或鹼土金屬之碳酸鹽、鹼金屬烷氧化物 、鹼金屬氫氧化物或氫化物，以烷基鋰如正丁基鋰及二燒 胺化經如5異丙胺化經為代表之有機金屬驗，武（碎燒基） 胺如貳（三甲矽烷基）胺化鋰之有機金屬鹼，或者如吡淀、 2,6-二甲基ρ比淀、三甲基p比症、4-二甲胺基p比咬、三乙胺 、N-甲基嗎福啉、二異丙基乙胺、二氮雜雙環[5.4. 〇]十一 碳-7-晞（DBU)等之有機鹼。 在本反應中使用之不活性溶媒，例如為二氯甲烷及氯仿 等鹵化烷=基系溶媒，四氫呋喃及1，4-二氧六圜等醚系溶媒 ，苯及甲·苯等芳香族系溶媒、以及N，N-二甲基甲醯胺等醯 胺系溶媒，除此等溶媒之外，亦可視情況使用二甲基亞石風 等亞颯系溶媒，以及丙酮等酮系溶媒等。 101 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（96 ) 又，在上述製造步驟中，藉由增加適宜保護基之加入及 脫除以及官能基之變換，可製造本發明之化合物（1 c)。 關於胺基之保護基，可使用有機化合物之合成中 合成 中通常做為胺基保護基使用之保護基，具體而言，如第 三-丁氧羰基、甲氧羰基及乙氧羰基等烷氧羰基，芊氧羰 基、對甲氧芊氧羰基、對（或鄰）硝芊氧羰基等芳甲氧羰基 ，苄基、4-甲氧芊基及三苯甲基等芳甲基，甲醯基及乙醯 基等烷醯棊，芊醯基等芳醯基，或2,4-二硝苯磺醯基及鄰 硝苯續酿基等芳續龜基等。 關於羥基之保護基，可使用有機化合物之合成中通常做 為羥基保護基使用之保護基，具體而言，如甲氧甲基等烷 氧甲基，芊基、4-甲氧芊基及三苯甲基等芳甲基，乙醯基 等烷醯基，〜芊醯基等芳醯基，以及第三-丁二苯矽烷氧基 等。羧基，可藉由與甲基、乙基及第三-丁基等烷基或苄 基等芳基f成酯而加以保護。上述保護基之加入及脫除可 依照常法進行。 本發明化合物（lc)中之化合物，藉由變換該化合物之官 能基，可衍生成各種衍生物。例如，A為無取代之氮原子 之化合物，可依照通常之有機化學手法，藉甴用混合酸酐 、酸卣化物或活性醋等酿化而製造S&胺化合物，與績酸鹵 化物等反應而製造磺醯胺化合物，與烷基自化物反應而製 造N-燒基·化合物，與芳基鹵化物反應而製造N-芳基化合物 ，或與異氰酸反應製造胺基甲酸酯化合物。再者，A為無 取代之氮原子之化合物，舉例而言，可藉由將依照製造方
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法7從Α以第三-丁氧羰基保護之二胺 ，用酸處理而製造。 化合物（lc) 以此等方法製造之本發明化合物，可藉 例如萃取、沉澱、分劃層析法、分:公知之方法， 單離及精製…本發明化合物之丄或再結晶等而 之造鹽反應，衍生出期望之鹽。 猎由付諸於通常 又’本發明化合物因具有不對稱碳而有光學異構物存在 。料光-學活性體，除從光學活性之三胺㈣製造外，亦 可措由將消旋體與光學活性之胺或酸形成鹽再分別結晶化 <方法，或使用光學活性之載體以管柱層析法等分離之方 法而製造。 更且’化合物（2c)與幾酸（3)之反應中，藉由將叛酸（3)以 碍酸鹵化物^(10)代替，可製造了1為磺醯基之化合物（lc)。
[製造方法8J 本發明$化合物（lc)可藉由下列之方法製造β
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(19)
線 —_ - 103 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公藿) 1298066 A7 B7 五、發明説明（98 ) [弋中 Q 、Q 、Q、113、尺4、八、111及11表示與上述者相同 义思我，丁丨表示羰基，以及表示胺基之保護基]。 化合物（21)可藉由將化合物（2c)之胺基保 護得到之化合物 (19)之保護基尺〇除去而製造。此處，及R01例示之胺基 之保邊基’通常只要用於保護胺基之基即可，並無特別限 制，代表性者如製造方法7中記載之胺基保護基，不過此 種清/兄中R 1及必須為藉由不同方法或條件除去之保護 基:例如？ R5!為第三·丁氧羰基與R01為芊氧羰基之組合等 代表0此等保護基，可依照將胺基保護之化合物之性 貝等而取捨或選擇，此等保護基除去時，亦可視該保護基 而選擇試藥及條件。 •又，化合物（21)可藉由將胺醇體（2〇)之羥基變換為胺基而 製造。胺醇體（20)之製造例，已知有從例如甲硫胺酸變換 成3-經基胺基硫代吡喃_丨，卜二氧化物， 37卷，745J頁，1996年）等。 將胺醇體（20)之羥基變換為胺基之方法，如將胺醇體（2〇) 與甲％醯氯、對甲苯磺醯氯或三氟甲磺酸酐等反應後，與 氨胺、對甲氧芊胺或2,4-二甲氧；胺等一級芳烷胺類 一+基胺等一級芳垸胺類，或者N-节基經胺及n，〇-二辛 基羥胺等羥胺類等反應，若需要時將苄基等除去而製造二 胺（21)之言法。又，將胺醇體（2〇)藉由三苯膦及偶氮二羧酸 乙S曰處理之反應（向山法）等，再與g太酿亞胺或琥珀酿亞胺 反應後，用胼或N-甲基胼處理，可衍生出二胺（21)。更且 ,式中之A為S〇2，n=0之情況，將胺醇體（2〇)與甲磺醯氯 -104 -
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線 1298066 A7 B7 五、發明説明（"）
、對甲苯磺醯氯或三氟甲磺酸酐等反應後，以適當鹼處理 ’或藉由將胺醇體（20)直接以三苯膦及偶氮二羧酸乙酯處 理所生成之α，β -不飽和環狀减，與氨、辛胺、對甲氧:胺 或2,4-二甲氧苄胺等一級芳烷胺類，二芊基胺等之二級芳 燒胺類，或者基羥胺及Ν，0-二芊基羥胺等羥胺類等行 加成反應，以及於需要時將芊基等除去，可製造二胺（21)。 使得到之二胺化合物（21)與羧酸（3)反應，製造化合物 (22)，繼两除去保護基，得到化合物（4c)後，藉由與幾 酸（5)反應-，可製造本發明之化合物（lc)。化合物（21)與幾 酸（3)之反應以及化合物（4c)與羧酸（5)之反應中，可使用與 製造方法7中所述之試藥及反應條件相同者。 同樣地，化合物（21)與羧酸（3)之反應中，藉由將羧酸 以磺酸氩化r物（10)代替，可製造T1為磺醯基之化合物（lc)e [製造方法9] 說明製多方法7中記載之製造中間體（2c)之代表性製造法。
HO OH (23)
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AT B7 五、發明説明（100 ) (式中，R3、R4、A、m及η表示與上述者相同之意義）。 關於二醇體（23)之製造方法，已知例如從丨，^^四氫吡 淀變換成1 -卞乳談基-3，4 -順式-二幾基P比cr各淀（特開平7 _ 138264號），及從1^酒石酸形成（11，11)-四氫呋喃二醇或（11，11} N-芊基吡咯啶二醇之變換（Tetrahedron: Asymmetry，8卷， 1861頁，1997年）等。藉由此等已知之方法，或應用該方法 ，依照需要除去保護基及進行官能基變換，可製造二醇體 (23)。 藉由將一醇體（23)於不活性溶媒中，驗存在下及冷卻下〜 室溫下與甲磺醯氯反應，可製造化合物（24)。不活性溶媒 可從製造方法7中所述者適宜地選擇而使用，尤其以二氯 甲夫元及氣仿等氣化坑系溶媒，以及四氯咬喃及1，4·二氧六 圜等醚系堯媒為特佳。驗，以如ϊτ比淀、2，6 -二甲基ρ比淀、 4-二甲胺基ρ比啶、三乙胺、Ν-甲基嗎福琳、二異丙基乙胺、及 二氮雜雙環[5· 4· 0]十一碳-7-埽（DBU)之有機鹼等為較佳。 將化合勒（24)於適當之溶媒中，冷卻〜加熱下與疊氮化鈉 反應，可製造疊氮體（25)。溶媒，以Ν，Ν-二甲基甲醯胺、 及Ν-甲基吡咯啶·2·酮等醯胺系溶媒，甲醇及乙醇等醇系溶 媒’四氫呋喃及1,4-二氧六圜等醚系溶媒，苯及甲苯等苯 系溶媒，二氣甲烷及氯仿等函化烷系溶媒，二甲基亞颯及 丙嗣等較為適當。又，上述常用溶媒可為與水之混合物。 將疊氮韻（25)變換為化合物（2c)之方法，有使用鈀系觸媒 、雷尼鎳觸媒或鉑觸媒之加氫方法，使用氫化鋰鋁、氫硼 化鈉及氫硼化鋅等還原劑之反應，於氯化鎳或氯化鈷存在 下使用鋅之反應，及使用三苯膦反應等多種方法，可根據 __— _ - 106 - 本紙張尺度適用fig家料(CNS) A4^(21G Χ 297公爱） 1298066 A7 B7 五、發明説明（101 ) 化合物之性質選擇適當之反應條件。氫氣壓力可升到大氣 壓以上。溶媒，以甲醇及乙醇等醇系溶媒，四氫呋喃及 二氧六圜等醚系溶媒，N，N_二甲基甲醯胺及N-甲基吡 咯啶-2-酮等醯胺系溶媒，乙酸乙酯等酯系溶媒，乙酸、鹽 酸、水或彼等之混合溶媒等較為適當。以上述方法製造之 二胺體（2c),可依照上述之製造方法7，衍生成本發明之化 合物（lc)。 二醇體（23)為反式-3,4-二羥基四氫呋喃或反式取代· 3,4-二羥基吡咯啶等之情況中，有光學活性體存在。此等 光學活性之二醇體（23)，可衍生成光學活性之二胺體（2c), 更且，依照製造方法7可衍生成光學活性之本發明化合物 (lc) 0 [製造方法10] 說明有關包含於製造方法8中記載之化合物（19)之光學活 性化合物^30)、（31)及（32)之代表性製造法。再者，下列製 造路徑所示之不對稱碳之配位，為例示之丨例。
本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（102 ) [式中，m、η、R3、R51及R61表示與上述者相同之意義， R71表示羧基之保護基]。 光學活性之α，冷-不飽和酯體（26)可依照文獻（J. Org. Chem·，61 卷，581 頁，1996 年；J· Org. Chem·，57 卷，6279 頁， 1992年等）記載之方法或應用其方法而製造。藉由將光學活 性之α，点-不飽和酯體（26)與胺於適當溶媒中，在冷卻〜加 熱下作用，可製造非對映體（27a)及（27b)。胺可從上述製造 方法8中％述者中適宜地選擇而使用。溶媒可為與基質、 生成物或試藥等無反應之有機溶媒，尤其以甲醇及乙醇等 醇系溶媒，以及四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷及1，4-二氧六 圜等醚系溶媒為特佳。又，應用文獻（J. Org. Chem.，63卷， 7263頁，1998年）記載之方法，使α，β-不飽和酯體（26)與N-芊 基（三甲矽烷基）胺化鋰等有機金屬鹼等反應，亦可製造非 對映體（27a)及（27b)。藉由分離該非對映體，可將例如（27a) 使用於下；個反應。 若將化合物（27a)在適當溶媒中，於冷卻〜加熱下進行酸 處理，將可製造化合物（28)。所使用之酸，例如為鹽酸、 硫酸及三氟化硼等路易士酸、三氟乙酸及對甲苯磺酸等； 反應中所使用之溶媒者，可使用水、甲醇及乙醇等醇系溶 媒等。上述之溶媒可為與水之混合物。又，本反應中有時 胺基之保護基R01會被切斷。在該情況，視需要，有時必須 與適當之-胺基保護試藥反應。 藉由將化合物（28)在溶媒中，於冷卻〜加熱下進行酸處理 ，可製造光學活性化合物（30)。所使用之酸，可從上述之 -108 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（103 ) 酸中適宜地選擇而使用，尤其以三氟化硼等路易士酸及對 甲苯磺酸等為特佳。反應所使用之溶媒，可使用1，4-二氧 六圜及四氫呋喃等醚系溶媒，以及苯及甲苯等芳香族系溶 媒等。又，化合物（30)亦可從疊氮體（29)製造。關於光學活 性之疊氮體（29)之製造例，已知可從例如L-天冬胺酸變換 成（R，R)-(3S，4S)-3-胺基-4-疊氮基-5-酮基四氫呋喃（Can· J. Chem·，71卷，1407頁，1993年）。藉由此等已知之方法，或應 用其之方丰，依照需要進行保護基之除去及官能基之變換 ，可製造光學活性之疊氮體（29)。將疊氮體（29)之疊氮基還 原為胺基後，與適當之胺基保護試藥反應，可製造化合物 (30)。在疊氮之還原中，可使用與製造方法9之疊氮體（25)變 換為化合物（2c)之方法中所述者相同之試藥及反應條件。 化合物（34)，可於化合物（28)之羥基部分變換為胺基後， 藉由鹼處理而製造。關於化合物（28)之羥基部分變換為胺 基之方法_，舉例而言可依照上述製造法8而進行。或者， 將醇體（28)以氧化劑處理，繼而將所得到之醛體藉由還原 性胺化，亦可製造化合物（31)。上述反應所使用之氧化劑 ，具體而言，以吡啶鑌氯鉻酸鹽（PCC)、重鉻酸吡啶鑌鹽 (PDC)及三氧化硫吡啶錯鹽等為較佳。可做為胺者，如氨 ，甲胺及乙胺等一級烷胺類，以及芊胺、對甲氧芊胺及 2,4-二甲氧芊胺等一級芳烷胺類等。還原方法，有使用鈀 系觸媒、-雷尼鎳觸媒或鉑觸媒之加氫.方法，使用氫硼化鈉 、三乙醯基氫硼化鈉及氰基氫硼化鈉等還原劑之反應等， 可根據化合物之性質等取捨或選擇試藥及條件。又，上述 -109 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066
步驟中所使用之鹼，可從製造方法7中所述之鹼中適宜選 擇而使用。又，化合物（31),可使用上述化合物（3〇)及胺， 藉由文獻（Tetrahedron Lett” 41 卷，1141 頁，2000 年；
Heterocycles，53卷，173頁，2000年）記載之方法或應用其方法 而製造。所使用之胺，如氨，甲胺及乙胺等一級烷胺類， ¥胺及對甲氧芊胺等一級芳垸胺類，以及苯胺等。 藉由將上述化合物（31)在溶媒中，於冷卻〜加熱下使用還 原劑處理/可製造化合物（32)。做為還原劑者，雖有硼· 四氫呋喃錯體、硼·甲基硫化物錯體、及氫化鋰鋁等還原 劑’不過可依照化合物之性質取捨或選擇試藥及條件。溶 媒可為與基質、生成物或試藥等無反應之有機溶媒，尤其 以甲醇及乙醇等醇系溶媒，尤其以四氫呋喃及丨，‘二氧六 圜等之醚系〜溶媒為特佳。 藉由上述方法製造之化合物（3〇)、（31)及（32)，可依照上 述之製造多法8衍生出本發明化合物之光學活性體（1 c)。 上述之製造步驟為光學活性體中之一例，對於於立體配 位不同之光學活性體，若使用立體配位不同之起始物質， 亦可藉由同樣之步驟而製造。 [製造方法11] T1為-C0-C0-N(R·)-基（基中，R，表示與上述者相同之意 義）之化免物（1)，可藉由下列之途徑而製造。 _____ · 110 · 本紙張尺度適财s g家標準(CNS)域格㈣χ 29γ公爱） 1298066 A7 B7
Q4-N(R，）-CO-CO 2H HN(R〇-Q^NHR2 __Lj：_- HN(Ri)^Q3-N(R2)-Ti.Q4 ⑵ (4)
Qi-Q2-C02H (5) -Q1- Q2-C0-N (R 0 (R2) 一丁 1-Q4 (1) [式中，Q1、Q2、Q3、Q4、R1、R2及R·表示與上述者相同之 意義’ Tl_表示-CO-CO-N(R’）-基（基中，R’表示與上述者相 同之意義>·]。 亦即，將幾酸（33)衍生為酸_化物或活性酯等，可藉由 與二胺（2)反應，製造化合物（4)，然後將得到之化合物（4) 與羧酸（5)在同樣條件下反應，可製造本發明之化合物（丨）。 上述各步驟之反應中，可使用合成中通常使用之反應試 藥及條件。上述之酸自化物可將羧酸（33)用亞硫醯氣及草 醯氯等酸_函化物處理而製造。活性酯雖有各種形式，但舉 例而言，可將對硝紛等紛類、N-經基苯并三咬或N-經基號 轴醯亞胺等與羧酸（33)，使用Ν，Ν·-二環己基碳化二亞胺或 1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽等縮合劑反應 而製造。又，活性酯亦可藉由羧酸（33)與三氟乙酸五氟苯 酯等之反應，羧酸（33)與1-苯并三唑氧三吡咯啶鳞六氟磷 酸酯之反，應，羧酸（33)與氰膦酸二乙酯之反應（鹽入法），羧 酸（33)與三苯膦及2,2，-二吡啶基二硫化物等之反應（向山法） 等而製造。藉由將依此方式得到之羧酸（33)之混合酸酐、 酸鹵化物或活性酯與二胺（2)於適當鹼存在下，在不活性溶 ___- 111 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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線 A7 B7 1298066 五、發明説明（106 ) 媒中，於-78°C〜150°C反應，可製造化合物（4)。將得到之 化合物（4)中與羧酸（5)之混合酸酐、酸自化物或活性酯在同 樣條件下反應，可製造本發明之化合物（1)。化合物（4)與羧 酸（5)之反應中之試藥及反應條件，與二胺（2)與叛酸（33)之 反應中之試藥及反應條件相同。上述各步驟中使用之驗及 溶媒，可從製造方法1中所記載者適宜地選出。 又，在製造Q3表示下列基：
[基中’R3、R及Q表示與上述者相同之意義，以及1及2之 數字表示位^置]，且第1位與第2位之關係為順式或反式之化 合物（1)之情況，可使用製造方法5中記載之二胺（2&)或（2b)。 再者，^造Q5中含有氮原子、氧原子或硫原子等雜原子 之化合物（1)之情況’製造方法7中記載之化合物（2c)與幾酸 (3)之反應中，可將羧酸（3)以羧酸（33)代替。亦即，用下列途 徑可以製造Q包含雜原子之化合物（1)，亦即化合物（lc)。
O^RVCO-CQH (33)
[式中，Qi、Q2、Q4、R3、、R·、A、 l298〇66
相同之意義，T1表示-CO-CO-N(R，）-基（基中，R’表示與上 述者相同之意義）]。 [製造方法12] T1為-CO-CO-N(R·)-基（基中，R·表示與上述者相同之意 義）之化合物（1)，亦可藉由下列之途徑而製造。
QHJ(R’）-C0-C02H
Q1^C0-N(R1)^HNR2 Q1-Q^N(R1)^N(R2)«TUQ4 .-⑼. ⑴ 裝 [式中，Qi、Q2、Q3、Q4、Rl、R2及R·表示與上述者相同之 意義’ T表不-CO-CO-N(R’）-基（基中’R1表示與上述者相 同之意義）]。 訂
線 胺（9)與羧酸（33)之反應中，可使用與製造方法1中所述之 試藥及反應條件相同者。 此處所丄吏用之胺（9)，除藉由製造方法2中記載之途徑外 ，亦可藉由例如下述胺（41)之製造途徑所示之途徑而製造。 0 Nf 〇H R5-HN oh R HN 0S02Me R -HN N3 (34) (35) (36) (37) (38)
[式中，R3、R4、Q1、Q2及Q5表示與上述者相同之意義 以 -113 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7
及R)2表示胺基之保護基]β 上述製造步驟中之化合物（ 等溶媒中，以過；酸或以丄:：：由將¥缔於二氯甲虎 甘、e广Μ 皈飞，、何生物寺處理以環氧化而製造。 其《反應條件，可依照將環晞環氧化之一般條件。 合物㈣可藉由j. 0rg. Chem，6卷咖侧（ι中 記載之方法或參照其方法而製造。 化合物（34)可依照常法將用#氮化納等處理得到之藏氣 化物(35)辞觸還原後，保護胺基而衍生成化合物(36)。：二 情況中之胺基保護基，可為製造方法2中所記載者。藉由 與製造万法5中記載之方法同樣之方式使化合物（36)形成疊 ^化物（38)後，除去胺基之保護基，可衍生成化合物（39)。 藉由將化合物（39)與羧酸（5)反應形成化合物（4〇)後，再藉 由接觸還展·，可形成化合物（41)。 [製造方法13] T為-C&-CO-N(R·)-基（基中，R’表示與上述者相同者之 意義）之化合物（1)，亦可藉由將製造方法2記載之途徑中之 化合物（9)與幾酸（3)之反應，以化合物（9)與幾酸（33)之反廡 代替而製造。 *
Q4-N(R’）-C0-C02H (33) Q1-Q2-C0-N (R1) -Q3-HNR2 -—Q^Q^CO-N (R1) -Q3~N (R2) ?⑼ ⑴ [式中，Q1、Q2、Q3、Q4、R1、R2及R，表示與上述者相同之 意義，.以及T1表示-CO-CO-N(R·)-基（基中，R·表示與上述 -114 - A7 B7 1298066 五、發明説明（1〇9 ) 者相同之意義）]。 反應條件，可參照製造方法2中所記載者 又，在製造Q3為下列基：
(基中，R3、R4及Q5表示與上述者相同之意義，以及1及2之 數字表示位置），且Q5中含有氮原子、氧原子或硫原子等 雜原子之化合物（1)之情況中，製造方法8中記載之化合物 (21)與羧酸（3)之反應中，可將羧酸（3)以羧酸（33)代替。亦 即，藉由下列途徑’ Q5中含有雜原子之化合物（1)可用以製 造化合物（lx广
(1C) [式中，（51、卩2、卩4、尺3、尺4、1^、八、111及11表示與上迷者 相同之意義，以及T1表示-CO-CO-N(R>基（基中’ R·表示 -115 - t紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公 1298066 A7 _____ B7 五、發明説明（11〇 ) 與上述者相同之意義），R51表示胺基之保護基]。 [製造方法14] T1為-CO-Ai-Ndl”）-基（式中，R"表示氫原子、羥基、烷基 或烷氧基’ A1表示可具有置換基之碳數丨〜5伸烷基）之化合 物（1) ’可藉由將製造方法2中記載之化合物（9)與q、n(r，，）_ Al-C〇2H (42)於溶媒中使用縮合劑，在-5〇〜5〇t反應而製 造《做為縮合劑者，例如為N，N、二環己基碳化二亞胺或卜 乙基-3-(3:二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽等。不活性溶媒 ’可為二氯甲烷、氯仿及四氯化碳等函化烷基系溶媒，四 氫吱喃、1,2-一甲氧基乙燒及二氧六圜等謎系溶媒，苯及甲 苯等芳香族系溶媒，N，N-二甲基甲醯胺等醯胺系溶媒等。 Q“N(R”）-Ai-C02H 〜 (42) Q1-Q2-CO-N(R〇-Q3-HNR2 ---^ Q〗-QM：(HURΟ-QH\|R2-Tuq4 (9) (1) [式中，Q1、Q2、Q3、Q4、Ri、R^R"表示與上述者相同之 意義，T1表示-CO-A^NW")-基（式中，R"表示氫原子、羥基 、烷基或烷氧基，以及Αι表示可具有取代基之碳數丨〜5伸 烷基）]〇 上述製造方法中記載之化合物42可藉由將例如4-氯苯胺 等芳基胺产溴烷酸之酯在乙腈或N，N_二甲基甲醯胺等溶媒 中，於碳酸鉀等鹼存在下，在4〇〜120°C反應後，使用氫氧 化鋰、氫氧化鉀或氩氧化鈉等將酯加水分解而製造。化合 物42亦可將鉀鹽等照原樣使用。 -116 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐） 1298066 A7
[製造方法15] 將：為-C(=0)-NH·基或-C(=S)_NH•基之化合物⑴可藉由 方法2中記載之化合物（9)與異氰酸醋（q4_n=c= 規代異氰酸酿（Q4-N=c=s)於；Γ、活性溶媒中，在_2〇〜5(rc反 應而製造❶做為不活性溶媒者，可以製造方法14中記载者 做為代表例。此處所使用之異氰酸酯或硫代異氰酸酯若益 ，利用市售者，亦可藉由製造異氰酸酯或異硫代氰酸酯^ 泛用方法而製造。
Q4~N=C=0 Q4-N=C=S 麵2-^ Q〗，C_)lTUQ4 ⑼ ⑴ [式中，Q〖、〜Q2、Q3、q4、RjR2表示與上述者相同之意義 ’以及T1 表示-C(=0)-NH-基或-C(=S)-NH-基]。 [製造方法J6] T1為-CO-NH-NH-基之化合物⑴可藉由將製造方法2中記 載之化合物（9)與Q4-NH-NH-C02Ph (43)於不活性溶媒中， 若有需要在鹼存在下，於室溫〜15〇°C下反應而製造。做為 不活性溶媒者，除乙腈及N，N-二甲基甲醯胺外，可以製造 方法14中記載者做為代表例。做為驗者，可為p比啶、2,6_ 二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、N-甲基嗎福啉、二異丙基乙胺及二氮雜雙環[5· 4.0]十一碳-7· 烯（DBU)。 _ - 117 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝
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五、發明説明（1彳2 ) Q4-NH-MH-C02Ph (43) Q1-Q2-C0-N (RO-Q3-HNR2 (9) * Q1-Q2 - CO-N (R〗) 丨-Q4 (1) R1及R2表示與上述者相同之意義 [式中，Ql、Q2、q3、q4、 ’ T表示-CO-NH-NH-基，以及Ph表示苯基]β 上述製造方法中記載之化合物（43)可藉由將例如‘氣苯 基肼等芳綦肼與碳酸二苯酯於乙腈、Ν，Ν•二甲基甲酿胺、 二氯甲烷^氯仿、四氩呋喃、1，2_二甲氧基乙烷、二氧六 圜、苯及甲苯等溶媒中，室溫〜12(rc下反應而製造。 [製造方法17] T1為-CO-A2-CO-基（式中，A2表示單鍵或碳數i〜5之伸烷 基）之化合物（1)，可藉由將製造方法2中記載之化合物（9)與 Q4-CO-A2-C〇2H (44)於不活性溶媒中，使用縮合劑在 -50〜50°C$應而製造。做為縮合劑者，例如可為N，N，·二環 己基碳化二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽 酸鹽等。不活性溶媒者，可為製造方法16中記載之溶媒等。
Qi-Q2-C〇-N(R〇-Q3-HNR2 (9) Q4-C0-A2-C02H (44) Q1-Q2-C(HI (R1) (1) [式中，Q1、Q、Q3、Q4、R1及r2表示與上述者相同之意義 ，T1表示-CO-A2-CO-基（式中，A2表示單鍵或碳數卜5伸烷 基）]0
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上述製造方法中記載之化合物（44)，A2為單鍵之情況， 可藉由將例如氯苯等芳香族烴，或噻吩等芳香族雜環，與 氯酮基乙酸酯（例如ClCO-C〇2Et)之弗里德爾-克拉夫特反靡 所得到之化合物（例如Q、c〇eC〇2Et)，用氫氧化鋰、氫氧^ 却或氫氧化鈉等鹼加水分解而製造。 又’化合物（44)，在八2為亞甲基之情況，例如可藉由將 心氯¥酸氯化物等芳羰基氯化物類，或噻吩羰基氯化物等 雜芳羰基$化物類，於氯化鎂或三乙胺存在下，與丙二酸 單醋單羧酸鉀鹽反應得到之酮基酯衍生物（例如Q4_c〇，CHr COzEt)，用氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉等鹼加水分解 而製造。上述之酮基酯衍生物，亦可使用將該羰基經伸乙 基縮嗣化後加水分解得到之羧酸與化合物（9)反應。又，化 合物（44) ’在A2為後數為2以上伸燒基之情況，可藉由將例 如苯等芳香族烴或噻吩等芳香族雜環，與伸烷基二羧酸單 醋單氯化，之弗里德爾-克拉夫特反應得到之酮基酯衍生物 (例如Q -CO-A2-C〇2Et)，用氫氧化鐘、氫氧化钾或氫氧化 鈉等鹼加水分解而製造。 [製造方法18] T1為-C0-A3-C0-NH-基（式中，A3表示碳數卜5伸烷基）之 化合物（1)，可藉由將製造方法2中記載之化合物（9)與<54-N Η - C 0 - A3 - C 02 Η (4 5)於不活性溶媒中，使用縮合劑在 -50〜50°C反應而製造。做為縮合劑者，例如為Ν，Ν，_二環己 基碳化二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸 鹽等。做為不活性溶媒者，可為二氯甲垸、氯仿及四氯化 -119 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐）
裝 訂
線 1298066 A7 ~-___ B7_ 一 一 五、發明説明（114 ) 碳等_化烷基系溶媒，四氫呋喃、i，2-二曱氧基乙烷及二 氧六圜等醚系溶媒，苯及甲苯等芳香族系溶媒，N，N•二甲 基甲醯胺等醯胺系溶媒等。
QMIH-C0-A3-C02H (45) Q Q2 CO N(R〗)-Q3’HNR2----- Q^-Q^-C0eN (R 〇-Q3-NR2-J1-Q4 ⑶ ⑴ [式中’（^^、（^、（^、…及以表示與上述者相同之意義， 以及T1表示ΆΟ-Α^ΟΟ-基（式中，A3表示碳數1〜5伸虎基）]。 化合物（45)，可藉由將相·當於Q4-NH2i4-氯苯胺等芳基 胺或胺基吡啶等雜芳基胺與伸烷基二羧酸單酯單羧酸鉀鹽 於不活性溶媒中，用縮合劑在-50〜50°C反應而製造之化合 物（例如Q4-NH-CO-A3-C02Et)用氫氧化鋰、氫氧化鉀或氩氧 化鈉等鹼加水分解而製造。 [製造方法_19] T1為-CS-CO-N(R·)-基（基中，R1表示與上述者相同之意義） 之化合物（1)，可藉由下列途徑而製造。 Q“N(R’）-C0-CH2-S-SO3Na (46)
Qi-Q2-C0-N(R〇-Q3-HNR2-- Q1-Q2-CO-N(R〇-Q3-N(R2)^Tuq4 ⑼ (1) [式中，Q』、Q2、Q3、Q4、R1、R2及R*表示與上述者相同之 意義，以及T1表示-CS-CO-N(R·)-基（基中，R*表示與上述 者相同之.意義）]。 -120 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) A7 B7 1298066 五、發明説明（115 亦即’藉由將硫代硫酸鈉鹽（46)與化合物（9)溶解或懸浮 於)谷媒中且加熱，可製造本發明之化合物（丨）。反應溫度以 80〜200°C為較佳，而以在150°C左右為特佳。該反應中所 使用之溶媒，可為水，甲醇及乙醇等醇系溶媒，二氯甲说 及氯仿等鹵化烷系溶媒，四氫呋喃、丨，2_二甲氧基乙烷及 二氧六圜等醚系溶媒，以及N，N-二甲基甲醯胺等醯胺系溶 媒等’亦可將該等溶媒以適合比例混合使用；混合溶媒之 實例如甲醇與二氯甲烷之混合溶媒等。又，此等反應中， 未必需要將溶媒回流，例如在使用甲醇與二氯〒燒之混合 溶媒之情況中，將反應液（或反應混合物）於外溫15〇°C加熱 及餾去溶媒後，將殘餘物於同溫度繼續加熱。 [製造方法20] T1為·00-<：3-Ν(ίΠ-基（基中，R1表示與上述者相同之意義） 之化合物（1)，可藉由下列途徑而製造。
一 CICHjCOCI
Q^Q^CO-NCR 0-Q3-HNR2-- Q^Q2-C0-N (R 〇 -Q3~n (R2)-c〇CH2C I (9) (47)
Na2S2°3 HN(R，）hji - Q】-Q2-C0-N (R 丨）-Q3-N (RΟ -C0CH厂SSO3Na -— (48) Q1-Q2-C(kN(R〇-Q3-N(R2)-Ti-Q4 • (1) [式中，Qi、Q2、Q3、Q4、Rl、r2及R•表示與上述者相同之 意義，以及T1表示-CO-CS-N(R·)-基（基中，R’表示與上述 裝 訂
線 1 121 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210χ297公爱) 1298066 A7 B7 —----, 五、發明説明（116 ) 者相同之意義）]。 亦即，將化合物（9)於鹼存在下與氯乙酸氯化物反應衍生 成化合物（47)後，藉由將化合物（47)與硫代硫酸鈉於溶媒中 加熱，可製造硫代硫酸鈉衍生物（48)。藉由將以此方式、所 得到之（48)與胺（亦即HN(R，）-Q4)加熱，可製造本發明之化 合物（1)。 從化合物（9)製造化合物（47)之條件及溶媒等，可採用胺 與酸氯化物反應中所泛用者從化合物（47)製造化合物（48) ’只要於乙醇等溶媒中與硫代硫酸鈉加熱回流約1小時即 可。在化合物（47)為鹽酸等之鹽之情況，可於碳酸氫鈉等 驗存在下反應。化合物（48)之製造條件，並不限定於此處 記載者，溫度、溶媒之種類及鹼之種類可適宜地變更。化 合物（48)與iiN(R’）-Q4之反應條件，與製造方法19中所記載 者相同。 [製造方法_21] TG為硫代羰基（-CS-基）之化合物（1)，可藉由下列途徑而 製造。 H2N-Q3-N(R2)-P-Q4 (50)
QuQ2-CH0 -^-- Qi-QM>NH3 3-N (R 2) -T 丨一 Q4 (49) (51)
Ss - --二 Qi-Q2-CS-NH-Q3-N(R2)-P-Q4 0) [式中，Ql、Q2、Q3、Q4及R2表示與上述者相同之意義，T1 _一 —_- 122 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 117 五、發明説明（ 表示-S02-基、-CO-基、-CO-NH-基、-CS-NH-基、c〇 勝 ΝΗ-基、（基中，R，表示與上述者相同之意 義）、-CO-CS-N(R，）-基（基中，R·表示與上述者相同之意義） 、-CS-CO-N(R’）-基（基中，R，表示與上述者相同之意義）、 -CS-CS-N(R*)-基（基中，R’表示與上述者相同之音義）、 -CO-W-Ne”）-基（基中，A>R，，表示與上述者相同^意義） 、-CO-A^CO-基（基中，A2表示與上述者相同之意義）、 -C0-A3-C_0-NH-基（基中，A3表示與上述者相同之意義）及 -CO-A3-CCT-基（基中，A3表示與上述者相同之意義）]。 亦即，將化合物（49)於對甲苯磺酸等酸觸媒存在下與胺 (50)進行脫水反應衍生為化合物（51)後，藉由與硫粉於甲醇 /二氯甲烷混合液等溶媒中加熱，可製造本發明之化合物 (1)。從化合物（49)與胺（50)製造化合物（51)之條件，可採用 一般製造席夫氏鹼時泛用者。具體而言，可使用丁 ·史塔 克裝置等一，於從反應系除去水之條件下，在酸觸媒存在下 於苯或甲苯中加熱回流。又，從反應系除去水之情況，可 使用分子篩。 以下，說明本發明化合物（丨）之製造方法丨〜21中記載之重 要中間體。 1)上述製造方法1、3及11中記載之下列通式（4)表示之化合 物： 2i HNCR^.Q^NCR2)-!1^4 (4) [式中，R1、R2、Q3及Q4表示與上述者相同之意義，以及τι 表示羰基、磺醯基或-C〇-CO-N(R，）-基（基中，R，表示與上 ----- - 123 - 本紙張尺度適;II中g g家標準(CNS) Μ規格⑼㈣於公幻 1298066
述者相同之意義）]在做為本發明化合物（1 )之製造中間f上 甚為重要。 ^ 上述中間體之中，以T1為-C(=0)-C(=0)-N(R1 (基中， R1表示氫原子、羥基·、烷基或烷氧基）之化合物，以及上迆 式中丁1為羰基且Q3為下列之基： &
[基中，R3及R4表示與上述者相同之意義，QS表示基 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(基中，m&n各自獨立表示〇 、1〜3之整數，及A表示氧原子、氮原子、硫原子、 、-S02-、-迎…〇.ΝΗβ、·ΝΗ·ΝΗ.、SNH、s〇 4 -S02-NH-)]之化合物為較佳β ^ 2)製造方#2、4及12中記載之下列通式⑼所表示之化 Ql-Q2-C(= 0)^(^1).Q3-NHR2 (9) ° [式中R R、Q、Q及Q3表不與上述者相同之意義1在 做為本發明化合物（1)之製邊中間體上甚為重要。〜 上述中間體中，以Q3為下列之基
[基中，R3及R4表示與上述者相同之意義，以及q5表示基 -124 本紙張尺度適财S S ?：料(CNi) A4規格(2l〇x 297公爱> 1298066 A7 B7 五、發明説明（119 ) -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(基中，m及 η各自獨立，表示〇 、1〜3之整數，以及Α表示氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、 -S〇2- 、 -ΝΗ- 、 -0-ΝΗ- 、 -ΝΗ-ΝΗ- 、 -S-NH- 、 -SO-NH-或-SO2-NH-)]之化合物為較佳。 3)製造方法7、11及13中記載之下列通式（4c)所表示之化合 物：
[式中’ Q、R3、R4、A、m及η表示與上述者相同之意義， 以及Τ1表禾羰基、磺醯基或基（基中，R«表 示與上述者相同之意義）]在做為本發明化合物（1)之製造中 間體上甚$重要。 上述中間體中，以上述式中丁1為-C〇-C〇-N(R，）-基（基中 ，R*表示與上述者相同之意義）之化合物，以及亡為羰基， 且A為氧原子、氮原子、硫原子、-s〇-…s〇2-、、 -O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH·或-S〇2-NH-之化合物 為較佳。 ^ 4)製造方=法8及13中記載之下列化合物（22):
Η Η (22) ____- 125 - 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 x 297公爱） 1298066 A7 --------- —_ B7 五、發明説明（12〇 ) [，中 Q R R、A、η表示與上述者相同之意義， Τ表不羰基、磺醯基或_CO-CO-N(R，）-基（基中，R,表示與 上述者相同之意義），以及R51表示胺基之保護基]在做為本 發明化合物（1)之製造中間體上甚為重要。 、 上述中間體中，以上述式中丁1為-CO-CCMvKR^ (基中 ’ R，表示與上述者相同之意義）之化合物，以及T1為羰基且 a為氧原子、氮原子、硫原子、 NH-、-ΝΗ’ΝΗ-、-S-NH-、-SO-NH-或-S02-NH-之化合物為 較佳。- 5)製造方法6中記載之具光學活性之下列化合物（7勾：
一 (7 a) [式^ , Q5、R1、R2、R3&R4表示與上述者相同之意義，以 及R50表示胺基之保護基]在做為本發明化合物（1)之製造中 間體上甚為重要。 上述中間體中，以上述式中Q5為基 (CH、2)n (基中’ m&n各自獨立，表示〇、u之整數，以及 A表不氧>|子、氮原子、硫原子、_s〇-、_s〇2·、-ΝΗ·、_〇· ΝΗ-、-ΝΗ-ΝΗ-、-S-NH-、-SO-NH-或-SCVNH-)之化合物為 較佳。 6)製造方法8中記載之下列化合物（21)，做為本發明化合物 -—_____-126 · 本紙張尺度適用中a國家標準(CNS) A4規格(2lGX撕公爱） 1298066 A7 B7 121 五、發明説明 (1)之製造中間體，甚為重要。
[式中，R3、R4、A、π^η表示與上述者相同之意義， 表示胺基之保護基]。 上述中間體中，以上述式中A為氧原子、氮原子、硫原 子、-SO-、-S02-、-NH-、-0-NH-、-NH-NH·、各簡·、 -S0-NH-或-SCVNH-之化合物為較佳。 7)製造方法10中記載之下列化合物在做為本發明化合物（1) 之製造中阶體上甚為重要。 亦即’具光學活性之下列反式化合物（3〇)、（3 1)及（32):
[式中’ R、rn及η表tf與上述者相同之意義，以及r51及r6 1 表示胺基；保護基]; 以同樣方式製造之上述化合物之鏡像體（3〇a)、（31a)及 (32a)： -127 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（122 ) 0 r51-h (30a) (CH2)/ y(CH2)n (61
R\ Ν· (CH2)/ (CH2}n r51-h K-rS， (32a) 61 [式中，R3、m及n表示與上述者相同之意義，以及r5i&r 表示胺基之保護基]; 順式化舍物（30b)、（3 lb)及（32b): N- ,(CH2)n 0 (CH2)/ (CH2)r r51-H H-r61 V (CH2)/ (CH2)n RS,-« k~r61 R\ TO, r51i rrR61 (3〇b) (31b) (32b) [式中，R3、m及n表示與上述者相同之意義，以及R5iR6i 表示胺基杏保護基]; 以及彼等之鏡像體（3〇c)、（3lc)及（32c): Ο (CH2)/ ,(CH丄 •Ν' N-R61 Η Η (30c) V (CH2)m/ y(〇H2)n RS1—N N-R61 Η H (31c) N- (〇Η2)^(〇Η2)η -N N-R Η H (32c) 61 [式中，R·3、m及n表示與上述者相同之意義，以及及R 表示胺基之保護基]在做為本發明化合物（1)之製造中間體 上甚為重要。 -128 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1298066 A7 --—__B7_ 五、發明説明（123 ) 本發明之二胺衍生物，由於呈現強力活性化血液凝固第 X因子之抑制作用，可做為包含人類之哺乳類用之醫藥， 活性化血液凝固第X因子之抑制劑，血液凝固抑制劑，血 检或栓卷之預防及/或治療劑，血栓性疾病之預防及/或治 療劑’甚至腦梗塞、腦塞栓、心肌梗塞、狹心症、肺梗塞 、肺塞栓、巴加氏病、深部靜脈血栓症、泛發性血管内凝 固症候群、人工瓣膜/關節置換後之血栓形成、血行再建 後之血检形成及再閉塞、全身性炎症性反應症候群（SIRS) 、多臟器不全（MODS)、體外循環時之血栓形成或採血時之 血液凝固之預防及/或治療劑。 在將本發明化合物做為人體用醫藥使用之情況，投與量 為成人一曰平均1 mg至1 g，而以在1〇 〇^至3〇〇 mg之範圍 内為較佳。〜再者，動物用之投與量，稍;投與之目的（治療或 預防）、待處置動物之種類及大小、感染之病源菌種類及程 度而異’jt 一日量而言，一般動物體重1 kg平均為〇· 1 mg 至200 mg，而以在〇· 5 11^至1〇〇 範圍内為較佳。該一 日量可一日一次，或分為2〜4次投與。又，該一日量亦可 依照需要超過上述之量。 含有本發明化合物之醫藥組合物，依據投與法選擇適當 之製劑，可藉由通常使用之各種製劑之調製法調製。以本 發明化合3物做為主劑之醫藥組合物之劑型，舉例而言，可 為例如錠嗍、散劑、顆粒劑、膠囊劑、液劑、糖漿劑、酏 劑、及油性〜水性懸浮液等口服製劑。 在做為注射劑之製劑中，亦使用安定劑、防腐劑及溶解 __ - 129 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐） 1298066 A7
此等輔助劑之溶液收集於容器後，亦可箱 7 。.，製成固形製劑而成為於用時調製之製劑 者’可將-次投與量收集於一個容器中，又， 夕… 投與量收集於一個容器中。 ·夕久 又’做為外用製劑者，例如為懸浮液、|L液、軟膏一 膠劑、乳膏、洗劑、噴霧劑及貼附劑等實例。 贼 固形製劑，係將本發明化合物及視需要選擇之醫藥上容 許之添加物，例如充填劑類及增量劑類、黏合劑類、崩= 劑類、落解促進劑類、濕潤劑類及潤滑劑類等予以混合而 液體製劑，例如為溶液、懸浮液及乳液劑等，其亦可本 有助懸劑及乳化劑等做為添加劑。 ° 實施例 > 以下將列舉參考例，實施例及試驗例說明本發明，但本 發明不限於此。 [參考例1]吡啶-4-基胺基曱酸第三-丁酯
裝 訂
線 將胺泰v比淀（10 g)溶於四氫17矢喃（500 ml) ’加入二碳酸 二第三-丁酯（25.5 g)並於室溫攪拌10分鐘。將反應液於減 壓下濃縮，將析出之固體用己烷洗淨’得到標題化合物 (16.9 g)。 -130 - 本紙張尺度適用中圏國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 _—__B7_________ 五、發明説明（125 ) INMR (CDC13) δ: 1·53 (9H，s)，6·86 (1H，br· s)，7.30 (2H， dd，J=i.5, 4·9 Ηζ)，8·44 (2Η，dd，J=1.5, 4.9 Hz) ° MS (FAB) m/z: 195 (M+H)十。 [參考例2] 3-鲮基吡啶-4-基胺基甲酸第三-丁醋
SH
將在參考例1中得到之化合物（61.6 g)溶於四氫咬喃（2000 ml)，並於-78 °C攪摔10分鐘。在反應液中滴入正丁基鋰 (1· 59當量己烷溶液，500 ml)並攪摔10分鐘後，於冰冷下攪 拌2小時。將反應液冷卻至_78°C後，加入硫黃粉末（12.2 g) ’升溫至室溫並攪拌1小時。在反應液中加入水（1000 ml) 及分液。在水層中加入3當量鹽酸以將pH值調成3〜4後，加 入二氯甲棼及分液。將有機層用無水硫酸鈉乾燥並於減壓 下餾去溶媒。殘餘物藉由矽膠管柱層析（二氯甲烷：曱醇 =50 : 1)精製，得到標題化合物（33.2 g)。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.52 (9Η, s), 7.89 (1H, d, J=6.4 Hz), 7.99 (1H，d, J=6.4 Hz), 8.20 (1H，s), 9.91 (1H, br·· s) 〇 MS (FAB) m/z: 227 (M+H)+。 [參考例塞也并[5,4-c]u比淀
-131 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（126 ) 將參考例2得到之化合物（33 2 g)溶於曱酸（250 ml)，並加 熱回泥3日。將反應液於減壓下濃縮，在殘餘物中加入5N 氫氧化鉀水溶液（100 ml)及乙醚並分液。將有機層用無水 硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒。殘餘物藉由矽膠管、柱 層析（二氯甲烷··甲醇=25 : 1)精製，得到標題化合物（9. 〇3 g) ° ·
lH-NMR (CDCh) δ: 8.05 (1Η, d, J=5.4 Hz), 8.70 (1H, d, J=5.4 Hz)，9·23 QH，s)，9·34 (1H，s)。 MS (FAB)ln/z: 137 (M+H)+。 [參考例4] 5-曱基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶
裝 將參考例3得到之化合物（1· 61 g)溶於N，N-二甲基甲醯胺 (50 ml)f」加入甲基碘（丨.50 ^1)後，於80t加熱攪拌4小時 。將反應液在減壓下濃縮，將殘餘物溶於甲醇（1〇〇 ml)， 加入氫棚化鈉（1.53 g)並於室溫攪拌1小時。將反應液於減 壓下濃縮’在殘餘物中加入飽和破酸钾水溶液及乙酸並分 液。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，及於減壓下餾去溶媒後 ’殘餘物藉由矽膠管柱層析（二氯甲垸：甲醇=25 : 1)精製 ’得到標||化合物（1.28 g) » lH-NMR (CDC13) δ: 2.52 (3Η, s), 2.83 (2Η, t, J=5.9 Hz), 2.98 (2H，t, J=5.9 Hz), 3.70 (2H，s), 8·63 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 155 (M+H)+。 -132 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（127 [參考例5] 5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-(：]吡啶-2-羧酸鋰鹽
N
COOLi S 將在參考例4中得到之化合物（6·43 g)溶於無水四氫呋喃 (200 ml)，於-78°C滴入正丁基鋰（1.47當量己烷溶液，34.0 ml)並攪掉40分鐘。於-78。(：將二氧化碳導入反應液中歷1小 時後’升溫至室溫並將反應液在減壓下濃縮，得到標題化 合物（9.42-g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.37 (3Η, s), 2.64-2.77 (4H, m), 3.54 (2H，s)。 MS (FAB) m/z: 199 (M+H)+。 [參考例6] 2-胺基-6,7-二氫p塞唑并[5,4_c]吡啶-5[4H]·羧酸第 三-丁酯
將1-第二-丁氧羰基-4-六氫吡啶酮（4〇 〇 g)溶於環己烷（8〇 ml) ’加入對甲苯磺酸1水合物（191 mg)及吡咯啶（17 6 mi), 然後藉由^丁 ·史塔克裝置脫水，同時加熱回流2小時。將 反應液於減壓下濃縮後，將殘餘物溶於甲醇（6〇 ml)中並加 入硫黃粉末（6.42 g)。於冰冷下慢慢滴入胺基氰（8 44 g)之 甲醇溶液（10 ml)並於室溫攪拌5小時。濾取析出之固體， -133 -
1298066 A7 ____B7 五、發明説明（128 ) 得到標題化合物（3 1. 〇 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (9Η, s), 2.44 (2H, t, J=5.6 Hz), 3·57 (2H，t，J=5.6 Hz)，4·29 (2H，s)，6.79 (2H，s)。 MS (El) m/z: 255 (M+H)+ 〇 [參考例7] 2-溴-6,7-二氫噻唑幷[5,4_c]吡啶-5[4H卜羧酸第 三-丁酯
0 將溴化銅（1.05 g)懸浮於n，N-二甲基甲醯胺（20 ml)，於冰 冷下加入亞硝酸第三-丁酯（〇· 696 ml)及參考例6得·到之化合 物（1.00 g)後，將反應液於4〇t加熱攪摔30分鐘。將反應液 於減壓下濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷 =1 ·· 5)精|，得到標題化合物（568 mg)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.48 (9Η, s), 2.85 (2H, br. s), 3.72 (2H, br· s), 4.56 (2H，br· s) 〇 MS (FAB) m/z: 319 (M+H)+。 [參考例8] 2-溴-4,5,6,7-四氫4唑并[5,4<]吡啶三氟乙酸鹽 ，· h〇Cs卜Br 將參考例7得到之化合物（890 mg)溶於二氯甲烷（2 mi), 加入三氟乙酸（15 ml)並於室溫攪拌30秒。將反應液於減壓 134 -本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1298066 A7 _______ B7 五、發明説明（129 ) 下濃縮，在殘餘物中加入乙醚，濾取析出之固體，得到標 題化合物（867 mg)。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 2·98 (2H，t，J=6.1 Hz), 3,45 (2H，t· J=6.1 Hz), 4·35 (2H，s)，9·53 (2H，br. s)。 MS (FAB) m/z: 219 (M+H)、 [參考例9] 2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶
將參考例8得到之化合物（422 mg)懸浮於二氯甲烷（10 ml) ’加入三乙胺（0.356 ml)並溶解後，依次加入乙酸（0.216 ml)，甲醛水溶液（35%溶液，〇· 202 ml)及三乙醯氧基氫硼 化鈉（428 nrg)，並於室蕰攪拌1小時。在反應液中加入飽和 碳酸氫鈉水溶|液（100 ml)，二氯甲烷（1〇〇 ml)及3N氫氧化鈉 水溶液（3一ml)並分液操作。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後 ’於減壓下餾去溶媒。殘餘物藉由矽膠管柱層析（二氯甲烷 ••甲醇=100 ·· 3)精製，得到標題化合物（286 mg)。 lH-NMR (CDCh) δ: 2.49 (3Η, s), 2.79 (2H, t, J=5.7 Hz), 2.85-2·93 (2H, m)，3.58 (2H，t, J=1.8 Hz)。 MS (FAB) m/z: 233 (M+H)+ 〇 [參考例IQ] 5-甲基-4,5,6,7-四氩嘍唑并[5,4<]吡啶-2-羧酸鋰鹽 /N〇C$>--C00Li -135 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 裝 訂
線 1298066 A7 __ B7 五、發明説明（13〇) 將參考例9得到之化合物（531 mg)溶於無水乙醚（2〇 ml)中 ，於-78°C滴入正丁基鋰（1.54當量己烷溶液，1 63 mlj並於 冰冷下攪#30分鐘。於-78°C將二氧化碳導入反應液中歷10 分鐘後’升溫至室溫並將反應液在減恩下濃縮，得到標趣 化合物（523 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.37 (3Η, s), 2.64-2.85 (4H, m), 3.54 (2H，s)。 [參考例14 2-[(E)-2-苯乙烯基]吟唑羧酸乙酯
裝 訂
線 依照 Panek等人之報告（J· Org. Chem·，1996年，61 卷，6496 頁）合成。一在桂皮酸醯胺（10.0 g)之四氫呋喃（250 ml)溶液中 ，於室溫加入碳酸氫鈉（22.8 g)及溴丙酮酸乙酯（10.5 ml)並 加熱回流48小時。將反應混合液放冷至室溫，經碎莲土過 濾後，於減壓下濃縮得到殘餘物。在該殘餘物之四氫吱喃 (30 ml)溶液中，於0°C加入無水三氟乙酸（30 ml)，然後緩 緩升溫至室溫。攪拌63小時後，在反應混合液中加入飽和 碳酸氫鈉/Jc溶液（500 ml)及乙酸乙酯（150 ml)，然後用乙酸 乙酯（15(Tml)萃取水層。將有機層合併，用飽和食鹽水（150 ml)洗淨，用無水硫酸釣乾燥後，於減壓下濃縮，殘餘物藉 由矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=5 : 1—3 : 1)精製，得到 -136 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐） !298〇66 A7 B7 五、發明説明（131 ) 標題化合物（1〇·9 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.41 (3Η, t, J=7.0 Hz), 4.42 (2H, q, J=7.0 h2), 6.96 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.30-7.40 (3H, m), 7.53 (2H, d, Hz), 7.63 (1H，d，J=16.6 Hz), 8.20 (1H，s)。 [參考例12] 2-[(E)-2-苯乙晞基]吟唑-4-甲醛
在參考例11得到之化合物（8.57 g)溶於二氯甲烷（80 ml)之 溶液中，於-78°C滴入氫化二異丁基鋁（1.0當量己烷溶液， 66 ml)。攪姅15分鐘後，滴入甲醇（11 ml)，經1小時升溫至 室溫。將反應混合液經矽藻土過濾，將得到之糊狀物質溶 於乙酸乙i旨（200 ml)及飽和氣化銨水溶液（200 ml),分液後 ’將水層用二氯甲烷（2 X 100 ml)萃取。將有機層合併，用 飽和硬酸氫鈉水溶液（100 ml)及飽和食鹽水（1〇〇 mi)洗淨， 合併經矽藻土過濾之濾液，用無水硫酸鈉乾燥及於減壓下 鶴去溶媒。殘餘物藉由矽膠管柱層析（二氯甲烷：乙酸乙酯 =5 : 1—二氯甲燒：甲醇=10 : 1)精製，得到標題化合物 (5·86 g)、 lH-NMR (CDCI3) δ: 6.96 (1Η, d, J=16.6 Hz), 7.35-7.45 (3H, m)’ 7·56 (2H，d，J-6.4 Hz)，7.67 (1H，d, JT=16.6 Hz)，8.26 (1H， s)，9·98 (1H，s)。 -137 - 1298066 A7 B7 五、發明説明（132 MS (FAB) m/z: 200 (M+H)+。 [參考例13] 2·[(Ε)·2·苯乙烯基]-4-乙埽基呤唑
在（甲基）三苯基鱗溴化物（8.16 g)之四氫呋喃（80 ml)溶液 中，於0°C-滴入正丁基鋰（1.54當量己烷溶液，14.2 ml)並於 室溫攪捽J0分鐘。將反應混合液再度冷卻至0°C，加入參 考例12中得到之化合物（3.64 g)之四氫呋喃（20 ml)溶液，並 升溫至室溫。攪拌2小時後，加入水（200 ml)及乙酸乙酯 (100 ml)並分液，將水層用乙酸乙酯（50 ml)萃取。將有機 層合併及用'飽和食鹽水（100 ml)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥 後，於減壓下餾去溶媒《殘餘物藉由矽膠管柱層析（己烷： 乙酸乙酯Ξ4 : 1—3 : 1)精製，得到標題化合物（2. 84 g)。 lH-NMR (CDCh) δ: 5.33 (1Η, dd, J=15, 10.7 Hz), 5.98 (1H, dd, J=1.5, 17.6 Hz), 6.56 (1H, dd, J=10.7, 17.6 Hz), 6.95 (1H, d，J=16.6 Hz), 7·31-7·42 (3H，m)，7·49-7·56 (4H, m)。 MS (FAB) m/z: 198 (M+H)+ o [參考例14] 2-{2-[(E)-2-苯乙烯基;h号唑-4-基卜1·乙醇
-138 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 一 ___ B7___ 五、發明説明（133 ) 在參考例13得到之化合物（13〇 g)之四氫呋喃（500 ml)溶 液中’於加入9-硼雙環[3.3.1]壬烷（0.5當量四氫呋喃溶 液’ 158 ml)並於室溫攪拌15小時。在反應混合液中於〇°c 依次滴入水（10 ml)，3N氫氧化鈉水溶液（80 ml)及過氧化氫 水溶液（80 ml)，並於室溫攪拌6小時。在反應混合液中加 入水（600 ml)及乙酸乙酯（2〇〇 ml)並分液後，將水層用乙酸 .乙酯（200 ml)萃取。將有機層合併及用飽和食鹽水（2〇〇 ml) 洗淨’用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下館去溶媒。殘餘物 藉由矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=2: 只有乙酸乙酯） 精製’得到標題化合物（14. 1 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 2.69 (1Η, br. s), 2.80 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.90-3.97 (2H, m), 6.91 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.30-7.42 (4H, m), 7.43-7.56 (3H, m) 〇 MS (FAB) m/z: 216 (M+H)+。 [參考例15J 2-(2-{2-[(E)-2-苯乙晞基]呤唑-4-基}乙基）-1Η-異 啕哚-1，3(2H)-二酮
在參考14得到之化合物（292 mg)之四氩呋喃（15 ml)溶 液中，於室溫加入醯亞胺（200 mg)，三苯膦（3 57 mg)及偶 氮二碳酸二乙酯（0.214 ml)，並攪拌4小時。將反應混合液 ___· 139 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
訂
線 1298066 A7 _____B7 _ 五、發明説明（134 ) 之溶媒於減壓下餾去。殘餘物藉由矽膠管柱層析（己烷··乙 酸乙酯=3 : 1)精製，得到標題化合物（447 mg)。 Ή-NMR (CDC13) 5: 2.98 (2Η, t, J=7.2 Hz), 4.03 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.88 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.28-7.45 (5H, m), 7.48 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.71 (2H, dd，J=2.9, 5.4 Hz), 7.84 (2H, dd，J=2.9, 5.4 Hz)。 MS (FAB) m/z: 345 (M+H)+ 〇 [參考例16] 2-{2-[(E)-2-苯乙缔基]呤唑-4-基}乙基胺甲酸第 三-丁酯-
在參考例15得到之化合物（6· 40 g)之乙醇（150 ml)溶液中 ，於室溫加入肼1水合物（1· 50 ml)，攪拌1小時後，再度於 室溫加入肼1水合物（〇· 500 ml)並擾摔2小時。在反應混合液 中’於至&加入一氣甲燒（150 ml) ’飽和碳酸氮鋼水溶液 (150 ml)及二碳酸二第三·丁酯（13.4 g)。攪拌30分鐘後分液 ，將水層用二氯甲烷（50 ml)萃取。將有機層合併及用無水 硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒。殘餘物藉由矽膠管柱 層析（己:¾ :乙酸乙酯=2 : 1— 1 : 1)精製，得到標題化合物 (5.06 g) ^ lH-NMR (CDC13) δ: 1.45 (9Η, s), 2.75 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.46 (2H, dt, J=5.9, 6.6 Hz), 4.92 (1H, br. s), 6.91 (1H, d, J=16.6 ___- 140 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（135 )
Hz), 7.29-7.45 (4H, m), 7.48 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.52 (2H, d, J=7.3 Hz) 0 MS (FAB) m/z: 315 (M+H)+，259 (M-isobutene + H)' 315 (M-Boc + H)+ 〇 [參考例17] 2-[(E)-2-苯乙缔基]-6,7-二氫嘮唑并[5.4-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三·丁酯
在參考例16得到之化合物（190 mg)之甲苯（15 ml)溶液中 ，於室溫加入三聚甲醛（54. 5 mg)及對-甲苯磺酸（7. 2 mg)。 加熱回流1小時後，放冷，在反應混合液中加入乙酸乙酿 (15 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液（15 ml)並分液。將水層用乙 酸乙酯（ίαml)萃取後，將有機層合併及用無水硫酸鈉乾燥 後，於減壓下館去溶媒。殘餘物藉由碎膠管柱層析（己垸： 乙酸乙酯=3 : 1—2 : 1)精製，得到標題化合物（153 mg)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.50 (9Η, s), 2.67 (2H, br. s), 3.73 (2H br. s), 4.55 (2H, s), 6.90 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.29-7.42 (3H m)，7·46 (1H, d, J=16.1 Hz), 7·52 (2H，d, J=7.3 Hz) 〇 MS (FAB^m/z: 327 (M+H)+，271 (M-isobutene + H)+，227 (M、
Boc 十 H)+·。 [參考例18]2-甲醯基-6,7-二氫哼唑并[5.4-(：]吡啶-5(41^)-幾 酸第三-丁酯 ^纸張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 一 ——
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（136 )
在參考例17得到之化合物（803 mg)之四氫吱喃（16 ml)溶 液中，於室溫加入丙酮（8· 0 ml)，水（4. 0 ml)，N-甲基嗎福 啉N-氧化物（577 mg)及0.039莫耳四氧化娥水溶液（3.20 ml) 並攪拌整夜。在反應混合液中加入乙酸乙酯（50 ml)及10% 硫代硫酸鈉水溶液（50 ml)並分液後，將水層用乙酸乙酯（3〇 ml)萃取。將有機層合併及用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下 餾去溶媒。在殘餘物之四氫呋喃（16 ml)溶液中，於室溫加 入甲醇（8.0 ml)，水（8.0 ml)及偏過琪酸鈉（790 mg)。揽摔3 小時後，在〜反應混合液中加入乙酸乙酯（30 ml)及水（50 ml) 並分液，將水層用乙酸乙酯（20 ml)萃取。將有機層合併及 用飽和碳敏氫鈉水溶液（50 ml)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後 ，於減壓下餾去溶媒。殘餘物藉由矽膠管柱層析（己烷：乙 酸乙酯=4 : 1—2 : 1)精製，得到標題化合物（234 mg)。由 於該醛不安定，所以直接用於反應。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.49 (9Η, s), 2.77 (2H, br. s), 3.77 (2H, br. s)，4.62 (2H，s)，9·70 (1H，s)。 [參考例1幻6,7-二氫哼唑并[5.4-c]吡啶-2,5(4H)-二羧酸5-(第 三-丁酯）i-甲酯
-142 - 本纸張尺度適用中S 8&準仰3) A4規格(21GX297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（137 ) 在參考例18得到之化合物（225 mg)之甲醇（9.0 ml)溶液中 ，於室溫加入氰化鈉（220 mg)及二氧化錳（780 mg)並攪拌30 分鐘後，用乙酸乙酯並經矽藻土過濾。將濾液用水（50 ml) 及飽和食鹽水（50 ml)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓 下餾去溶媒。殘餘物藉由矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯 =3 : 2-> 1 : 1)精製，得到標題化合物（120 mg)。 lH-NMR (CDCI3) δ: 1.49 (9Η, s), 2.73 (2H, br. s), 3.74 (2H, br· s)，4·〇μ(3Η，s)，4.59 (2H，s)。 MS (FAB)ln/z: 283 (M+H)+。 [參考例20] 5-甲基-4,5,6,7-四氫哼唑并[5.4-c]吡啶-2-羧酸甲酯
裝 在參考J列19得到之化合物（500 mg)之二氯甲烷（15 ml)溶 液中，於室溫加入三氟乙酸（15 ml)並攪摔1〇分鐘。將反應 混合液於減壓下濃縮，在得到之殘餘物中於室溫加入二氯 甲烷（20 ml)，三乙胺（0.495 ml)，乙酸（205 ml)，甲醛 (0.230 ml)及三乙醯氧基氫硼化鈉（570 mg)。攪拌15分鐘後 ，在反應混合液中加入二氯甲烷（2〇 mi)及飽和碳酸氫鈉水 落液（50爭1)並分液後，將水層用二氯甲烷（3 X 2〇 mi)萃取 。將有機層合併及用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶 媒。殘餘物藉由矽膠管柱層析（氯仿：甲醇=2〇 : 1〇 : υ 精製’仔到標題化合物（2 5 7 m g)。 ____· 143 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（138 ) lH-NMR (CDCI3) δ: 2.52 (3Η, s), 2.72-2.78 (2H, m), 2.78-2.83 (2H, m)，3.61 (2H，t，J=1.7 Hz), 4.00 (3H，s)。 MS (FAB) m/z: 197 (M+H)+，165 (M-OCH3)+。 [參考例21] 5-甲基-4,5,6,7-四氫哼唑并[5.4<]吡啶-2-羧酸鋰鹽
在參考例20得到之化合物（800 mg)之四氫吱喃（24 ml)溶 液中，於室溫加入水（6.0ml)及氫氧化鋰（99.7mg)並攪捽10 分鐘。將反應混合液於減壓下濃縮，得到標題化合物（825 mg)。 lH-NMR (DlvlS〇.d6) δ: 2.37 (3Η, s), 2.47 (2H, t, J=5.6 Hz), 2·64 (2H，t，J=5.6 Hz), 3.43 (2H，s)。 [參考例22] 5-氯-6-氟啕哚-2-羧酸甲酯
將3-氣-4-氟-α-疊氮基桂皮酸甲酯（特開平7_149723號公 報）（1· 85 g)及二甲苯（140 ml)之混合物於回流下加熱1小時 後，餾去舁媒。將殘餘物用矽膠管柱層析（二氯甲烷）精製 ，得到標 '題化合物（491 mg)。 ^H-NMR (CDCh) δ: 3.95 (3Η, s), 7.13-7.15 (1H, m), 7.20 (1H, dd，J=9.3, 0.49 Hz), 7.71 (1H，d，J=7.3 HZ)，8·93 (1H，br. s)。 -144 - ^纸張尺度適用f S S家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱） 1298066 A7 B7 五、發明説明（139 MS (FAB) m/z: 227 (ΝΓ)。 [參考例23] 5-氯-6-氟啕哚·2-羧酸
將參考例22得到之化合物（461 mg)溶於四氫呋喃（15 ml) ，甲醇（10 ml)及水（10 ml)之混合溶媒中，於室溫加入氩氧 化鋰（283 mg)並攪拌4小時。將溶媒於減壓下餾去，在殘餘 物中加入ΓΝ鹽酸以調成弱酸性，將得到之粉末濾取及乾燥 ，得到標題化合物（422 mg)。 lH-NMR (CDCb) δ: 7.08-7.10 (1Η, m), 7.34 (1H, d, J=9.5 Hz)，7·88 (1H，d，J=7.6 Hz)，12.04 (1H，s)，13.16 (1H，s)。 MS (FAB) ώ/ζ: 213 (M+)。 [參考例24] 5-(吡啶-4-基）-4,5,6,7-四氫噻唑并[5· 4-c]吡啶
1)將五硫化二磷（500 g)於冰冷下懸浮於甲醯胺（3000 ml) 中並攪掉一夜。在反應液中加入水及乙醚並進行分液操作 。將有機瀵用無水硫酸鎂乾燥，餾去溶媒，得到油狀物質 。將其溶於正丁醇（350 ml)中，加入依照文獻記載之方法 (Tetrahedron, 1983 年，39 卷，3767 頁）合成之 3,氣-‘_基-卜六 氫吡啶羧酸乙酯（150 g)後，於100t：攪拌2.5小時。將反應 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7
液經矽藻土過濾，將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食 鹽水分別洗淨後’用無水硫酸鈉乾燥。館去溶媒，殘餘物 藉由矽膠管柱層析（二氯曱烷〜乙酸乙酯：己烷：=1 ·· 2)精製， 得到6,7-二氫噻唑并[5.4-C]吡啶-5(4H)-幾酸乙酯（79.0 g)。、 lH-NMR (CDC13) δ: 1.30 (3Η, t, J=7.3 Hz), 2.96 (2H, br. S), 3.82 (2H, br. s), 4.19 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.73 (2H, br. s), 8.68 (1H, s) 〇 MS (FAB)*m/z: 213 (M+H)+。 2) 在上述生成物（33.5 g)中加入3· 5N氫氧化鈉水溶液（25〇 ml)並回流加熱一仗。將反應液冷卻至室溫後，於冰冷下加 入二碳酸二第三-丁酯（103 g),並於室溫攪摔一夜。在反應 液中加入3N鹽酸並將pH值調節成1〜2後，加入二氯甲燒並 進行分液攘作。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食 鹽水依次洗淨，並用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下濃縮，得 到之殘餘物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1 ·· 2 )精製 ，得到6,7-二氫噻唑并[5.4-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三-丁酿 (21· 1 g) 〇 lH-NMR (CDC13) δ: 1.49 (9Η, s), 2.94 (2Η, br. s), 3.76 (2H, br· s), 4·68 (2H, s), 8.67 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 241 (M+H)+ 〇 3) 在上填2)得到之化合物（5· 00 g)之二氯甲烷（25 ml)溶液 中’於室溫加入三氟乙酸（25 ml)。攪摔i〇分鐘後，將反應 液於減壓下濃縮。於室溫下在殘餘物中加入4·溴吡啶（5 2〇 g) ’ N，N-二甲基甲醯胺（30 ml)及三乙胺（15.5 ml),在15〇t
1298066 A7 ______B7 五、發明説明（141 ) ~" 攪拌2日後，放冷至室溫。將生成之無色沉澱濾除，將濾 液於減壓下濃縮後，加入二氯甲烷（5〇 ml)及飽和碳酸氫鈉 水溶液（100 ml)，並將水層用食鹽飽和。分液後，將水層用 一氯甲燒（5 X 30 ml)萃取。將有機層合併及用無水硫酸鈉 乾燥後’於減壓下館去溶媒。殘餘物藉由石夕膠管柱層析（二 氯曱烷：甲醇=20 : 1—8 : 1)精製，得到標題化合物（2 97 g)。 lH-NMR (CDCI3) δ: 3.07 (2Η, t, J=5.9 Hz), 3.81 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.61 (2H, s), 6.74 (2H, t, J=6.5 Hz), 8.30 (2H, t, J=6.5 Hz)，8.70 〇H, s)。 MS (ESI) m/z: 218 (M+H)+。 [參考例25] 2-氯-6,7-二氫-4H-吡喃并[4,3-d>塞唑 1)將四氫·4Η-吡喃酮（5· 0 g)溶於環己烷（20 ml)，加入 吡咯啶（4· 35 ml)及對曱苯磺酸1水合物（48 mg)，然後一面 用丁 ·史塔克裝置除去水分，一面回流加熱70分鐘。將反 應液冷卻至室溫，分取上清液，並將其於減壓下濃縮。將 殘餘物溶於甲醇（15 ml)中，於冰冷下加入硫黃粉末（16〇 g) ，再15分鐘後，以20分鐘滴入氰基醯胺（2· 10 g)之甲醇溶液 (10 ml)並#拌3日。將溶媒於減壓下餾去，殘餘物藉由硬 膠管柱層柝（二氯甲烷：甲醇=20 : 1— 1〇 : 1—4 : η精製， 仔到 6，7 -—風-4 Η - β比喃并[4,3-d]p j 吐-2 -基胺（3.9 7 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 2.66 -2.70 (2Η, m), 3.97 (2Η, t, J=5 6 L _- 147 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) ~ : ----—— 1298066 A7 B7
Ηζ)，4·63 (2H，s)，4.94 (2H，br· s) 〇 MS (FAB) m/z: 157 (M^fH广。 2)將氯化銅（11)(4. 10 g)溶於乙腈（5〇 ml)，於冰冷下一次 加入亞硝酸第三-丁酯（3·93 g)。10分鐘後，經約時加入 上述反應所得之化合物（3·97 g)並於室溫攪拌1小時。繼而 將反應液加熱至65°C並繼續攪拌2小時。在反應液中加入 碎膠（20 g)後，於減壓下館去溶媒，將殘餘物付諸於矽膠管 柱層析（己龙：乙酸乙酯=3: 1)，得到標題化合物（178g)。 lH-NMR (CDCh) δ: 2.85-2.89 (2Η, m), 4.02 (2Η, t, J=5.6 Hz), 4·73 (2H, s)。 MS (FAB) m/z: 175 (M+H)+。 [參考例26] 6,7-二氫-4H-〃比喃并[4,3-d]p塞啥-2-幾酸經鹽
1) 將參考例25所得之化合物（1· 78 g)溶於甲醇（3〇 mi)，加 入10%鈀/碳（300 mg)及乙酸鈉（830 mg)並於5氣壓之氫氣流 下攪拌5日。將觸媒濾去後，濃縮溶媒，將殘餘物付諸於 矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=2 : 1)，得到6,7-二氫-4H-叶匕喃并[4,3-<1]魂唆（1.148)。 lH-NMR 4CDC13) δ: 2.97-3.01 (2Η, m), 4.04 (2H, t, J=5.6 Hz), 4·87 (2H, s)，8·69 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 142 (M+H)+。 2) 將上述生成物（114 g)溶於乙酸（3〇 ml)，冷卻至-78 -148 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（143 ) 後，加入1· 6N丁基鋰（6· 6 ml)並攪摔。20分鐘後，導入二氧 化碳氣體15分鐘。將反應液返回至室溫，於減壓下濃縮， 得到標題化合物（1.65 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.83 (2Η, t, J=5.6 Hz), 3.92 (2H, t, J=5.6 Hz), 4·73 (2H, s)。 [參考例27]〃塞唑并[4,5-c]吡啶
將3-(第三-丁氧羰胺基）-4-巯基吡啶（特開平4-321691號公 報）（9.20 g)溶於甲酸（60 ml)，並加熱回流4小時。將反應液 於減塾下濃縮，在殘餘物中加入5N氫氧化钾水溶液（1 〇〇 ml)及乙醚並分液。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓 下餾去溶媒。在殘餘於物中加入乙醚以及滤取析出之固體 ，得到標題化合物（3.97 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 7.93 (1Η, d, J=5.4 Hz), 8.60 (1H, d, J=5.4 Hz), 9.07 (1H，s)，9·46 (1H，s)。 [參考例28] 5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5 c]吡啶
s), 2.77 (2H, t, J=5.4 Hz), 2.92- 用與參考例4同樣之方法， 到標題化合物。 ^-NMR (CDCh) δ: 2.52 (3Η,： 從參考例27得到之化合物得一 ______- 149 - ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X ------------ 1298066 A7 B7 五、發明説明（144 ) 3·00 (2H，m)，3·69 (2H，t，J=2.0 Hz), 8.61 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 155 (M+H)+。 [參考例29] 5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[4,5-C]吡啶-2-羧酸鋰鹽 cxymu 用與參考例5相同之方法，從參考例28得到之化合物得 到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.38 (3Η, s), 2.64 (2H, br. s), 2.80 (2H，br· s), 3·44 (2H，br. s)。 [參考例30] 2-氯-N，N-二甲基-4,5,6,7-四氫苯并嗒唑-6-胺
將 2-氯-4,7-二氫-1，3·苯并噹唑-6 (5H)-酮（Helv· Cim. Acta·，1994年，77卷，1256頁）(20 g)溶於甲醇（100 ml)，加入 乙酸銨（8.2 g)及氫化氰硼鈉（4· 0 g)並加熱回流20小時。在 反應液中加入鹽酸，使過剩之氫化氰硼鈉分解後，減壓餾 去溶媒，用1N氫氧化鈉溶液調成驗性後，用二氯甲燒萃取 ^將有機#用無水硫酸鎂乾燥，於減壓下餾去溶媒，得到 淡黃色油被物。將該油狀物溶於甲醇（50 ml)，加入甲醛水 溶液（4.29 g)及氫化氰硼鈉（3.49 g)，並於室溫攪拌12小時 。於減壓下餾去溶媒，加入二氯甲烷及用飽和碳酸氫鈉溶 -150 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（145
液洗淨，以及將有機層用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下館去 溶媒，將殘餘物用矽膠管柱層析（二氯曱烷：甲醇=10 : 1} 精製，得到標題化合物（740 mg)。lH-NMR (CDCh) δ: 1.71-1.78 (1H，m)，2.10-2.19 (1H，m)， 2.35 (6H，s)，2·66-2·94 (5H，m)。 MS (FAB) m/z: 217 (M+H)+ 〇 [參考例31]6-(二甲胺基）-4,5,6,7-四氫苯并p塞唆-2-幾酸鐘愛I ][ \>-C00Li
將參考例30得到之化合物（750 mg)溶於乙醚（15 ml),冷 卻至-78。(：後，加入1· 5當量第三-丁基鋰（3· 5 ml)並攪拌20 分鐘後，導入二氧化碳氣體約15分鐘。使反應液返回至室 溫’藉由於減壓下濃縮，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.75-1.78 (1Η, m), 1.98-2.07 (1H, m), 2.50 (6H，s), 2.64-2.88 (5H, m)。 [參考例32]2-胺基-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-羧酸第 三-丁酯
裝 訂
線 將1-第三-丁氧羰基·3·吡咯啶酮（1.58 g)溶於二氯己烷（10 ___-151 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五 發明説明（ 146 ml) ’加入對-甲苯績酸1水合物（gu mg)及p比p各淀（6〇7 mg) 及藉由丁·史塔克裝置脫水後加熱回流丨· 5小時β分取上清 液’於減壓下濃縮後，將殘餘物溶於甲醇（5 mi)中並加入 硫！粉末（274 mg)，然後於冰冷下授捽15分鐘。在反應液 中慢慢滴入氰基醯胺（377 mg)之甲醇溶液（2 ml)並於室溫揽 拌整夜。之後，加熱回流2小時及濃縮反應液後，加入二 氯甲燒及飽和碳酸氫鈉水溶液，然後將有機層用無水硫酸 鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒。殘餘物藉由矽膠管柱層析（甲 醇：二氯甲烷=1 : 39)精製，得到標題化合物（248 mg)。 !H.NMR (CDCb) δ 1.50 (9Η, s), 4.34-4.37 (1H, m), 4.40-4.45 (1H，m)，4·49-4·55 (2H，m), 4.99 (2H, m)。 [參考例33] 2-溴4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-幾酸第 三·丁酯
將溴化銅（445 mg)懸浮於N，N-二甲基曱醯胺，於室溫滴 入亞硝酸第三-丁酯（256 mg) ^於冰冷下，加入參考例32得 到之化合物（400 mg)之N，N-二甲基甲醯胺溶液（1 ml)後，將 反應液於套0C揽掉1·5小時。在反應液中加入乙趟及飽和食 鹽水，以及將有機層用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下濃縮， 殘餘物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷==1 : 4)精製，得 到標題化合物（174 mg)。 -152 -
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線 本紙張尺度適用中國固家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） !298〇66 A7 B7 五、發明説明（147 ) lH<NMR (CDCh) δ: 1.51 (9H, s), 4.52-4.55 (1H, m), 4.57-4·67 (3H，m)。 MS (FAB) m/z: 305 (M+H)+。 [參考例34] 5-(第三-丁氧羰基）-4,5,6,7-四氫p塞吨[5,4-c]外匕 啶-2-羧酸鋰鹽
用與參考例10同樣之方法，從參考例7得到之化合物得 到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (9Η, s), 2.69-2.77 (2H, m), 3.60-3.68 (2H, πί)，4·51-4·58 (2H, m)。 [參考例35] 2-溴-4-(2-甲氧基-2-酮基乙基）α塞唑-5-羧酸甲酯
在亞硝酸第三-丁酯（15.5 g)之乙腈（500 ml)溶液中，於冰 冷下，一次加入溴化銅（26.8 g)。在該反應液中，於45分鐘 期間滴入，胺基-5-甲氧羰基-4-噻唑乙酸甲酯（藥學雜誌， 1966年，86卷，300頁）(23.〇8)之乙腈溶液（50〇1111)，然後 於冰冷下攪拌1小時及於室溫攪拌30分鐘。將反應液濃縮 ，在殘餘物中加入10%鹽酸及乙醚，分離有機層並用無水 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7
&故鎂乾燥。於減壓下滚縮，殘餘物藉由碎膠管柱層析（乙 酸乙酯：己烷=1 : 4)精製，得到標題化合物（25 9 g)。 屮-NMR (CDCU) δ·· 3·73 (3H，S)，3·87 (3H，s)，4 21 (2H，s)。 [參考例36]2-[5-(羥甲基）,塞唑·4-基]-1-乙醇 、 H0^\_s 於冰冷下，在氫化鋰鋁（9·〇3 g)之四氫呋喃（5〇〇 mi)懸浮 液中，經1小時滴入參考例35得到之化合物（23 4 g)之二氫 呋喃（500 ml)溶液。然後於冰冷下攪拌丨小時後，依次加入 水（9 ml)，35%氫氧化鈉水溶液（9 mi)及水（27以）並於室溫 攪伴1小時。在反應液中加入無水硫酸鍰並攪掉後，用碎藻 土濾除不溶物，並濃縮濾液❶殘餘物藉由矽膠管柱層析（甲 醇··二氯甲烷=7: 93)精製，得到標題化合物（8.64g)。^-NMR (CDCb) δ: 3.01 (2Η, t, J=5.5 Hz), 3.30 (1H, br. s), 3.57 (1H，br· s)，3.90 (2H，br. s), 4·75 (2H，br· s)，8·66 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 160 (M+H)+。 [參考例37]甲磺酸[2-(5-{[(甲磺醯基）氧]甲基}嘍唑-4·基）乙 基]酉旨
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線 1298066
在將參考例36得到之化合物（8 64 g)及三乙胺（45 4 ml)溶 於一氯曱虎（5〇〇 ml)之溶液中，於々π經2〇分鐘滴入甲橫 醯氯（12·6 足二氣甲烷溶液。於-78。(：攪掉15分鐘及於〇°C 授掉1小時後’加入水，分離有機層並用無水硫酸鈉乾燥 。於減壓下餾去溶媒，得到標題化合物（13 4 g) ' lH-NMR (CDCls) δ: 2.93 (3Η, s), 3.03 (3Η, s), 3.28 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.61 (2H, t，j=6.3 Hz), 5 44 (2H，s)，8 84 (1H，s)。 [參考例38] 5 (1-甲基環丙基Xu'四氩ρ塞嗅并比淀
\<Γ 在包含參考例37得到之化合物（4.46 g)之二氯甲烷（20 ml) 中’於冰冷下加入甲基環丙胺鹽酸鹽（j·〇rg. Chem.， 1989年，54卷，1815頁）（ΐ·89 g)並於室溫攪拌整夜。然後追 加1-甲基環丙胺鹽酸鹽（丨· 89 g),於室溫攪拌2〇小時，再加 熱回流5小時。在反應液中加入二氯甲烷及水，分離有機 層，用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒，殘餘物藉由 矽膠管柱層析（曱醇：二氯甲烷=1 : 49)精製，得到標題化 合物（944 mg)。 lH-NMR ^CDC13) δ: 0.40-0.50 (2Η, m), 0.68-0.73 (2H, m), 1.16 (3H,'s), 2.88-2.94 (2H, m), 3.03 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.89 (2H，br· s)，8.60 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 195 (M+H)+。 裝 訂
線 -155 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ___2__ l298〇66 A7 五4明説明（15〇1 ^ --Ί [參考例39] 5-(1·甲基環丙基MAG义四氫噻唑并[5,4〇比 啶-2-羧酸鋰鹽
用與參考例5同樣之方法，從參考例38得到之化合物得 到標題化合物。 lH.NMR (DMS〇.d6) δ: 0.39 (2Η, br. s), 0.56 (2H, br. s), 1.10 (3H，br· s), 2·66 (2H, br· s)，2·89 (2H，br· s)，3·75 (2H, br. s)。 裝 [參考例40] 2·[6,7·二氩噻唑并[5，（c]吡啶·5(4扣_基卜2•甲 基-1-丙醇
訂 藉由與參考例38同樣之方法，從參考例37得到之化合物 及2-胺基-2-甲基-1-丙醇得到標題化合物β H-NMR (CDCb) δ: 1.15 (6Η, s), 2.91 (4Η, s), 3.45 (2H, s), 3·87 (2H，s), 8·63 (1H，s)。 [參考例44] 5-(2-{[第三-丁基（二苯基）矽烷基]氧卜丨，卜二甲 基乙基）-4·，5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶
線
本纸張尺8时料(CNS) A4規格㈣/撕公釐)
1298066 五、發明説明（151 ) 在參考例40得到之化合物（1·24 g)之N，N-二甲基甲醯胺（5 ml)落液中，於室溫加入第三_ 丁基氯二苯基矽烷（1 93幻及 咪唑（994 mg)並揽拌整夜。在反應液中加入水及乙醚，分 離有機層，用無水瓴酸鎂乾燥，並於減壓下餾去溶媒，殘 餘物藉由矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=1 : 2)精製，得到 標題化合物（2.46 g)。 !H.NMR (CDCh) δ: 1.07 (9Η, s), 1.15 (6H, s), 2.83-2.90 (2H, m), 2.93-3.00 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.97 (2H, s), 7.35-7.48 (6H，m)，7·63-7·70 (4H，m), 8·58 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+。 [參考例42] 5-(2-{[第三-丁基（二苯基）矽烷基]氧卜Μ，二甲 基乙基）-4,5,6,7·四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸鋰鹽
用與參考例5同樣之方法，從參考例41得到之化合物得 到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.01 (9Η, s), 1.11 (6H, s), 2.55^2.65 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.80 (2H, br. s), 7·4(Μ·5246Η，m)，7.60-7.65 (4H, m) 〇 [參考例43‘] 4,7,8,10-四氫-6H-吡唑并[l，2-a]噻唑并[4,5-d]嗒味
線
本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 ______B7_ 五、發明説明（152 ) 1) 於室溫將4,5-二甲基4唆（5.0〇8)，1^-漠琥珀酸酿亞胺 (15.7 g)及α，α* -偶氮武異丁腈（362 mg)溶於二氯乙燒（5〇〇 mi) 並加熱回流1小時。餾去溶媒，殘餘物藉由矽膠管柱層析（己 烷：乙醚=1 : 4)精製，得到4,5-貳（溴甲基）噻唑（5.24 g)。、 iH-NMR (CDC13) δ·· 4·64 (2H，s)，4·74 (2H，s)，8·75 (1H，s)。 2) 於冰冷下，將4,5-貳（溴甲基）噻唑（1·37 三亞甲 基胼鹽酸鹽（WO 9532965)(732 mg)懸浮於乙醇（15 mi)中， 然後經5分鐘滴入三乙胺（2. 82 ml) ^於室溫撥拌2小時後， 館去;谷媒’在殘餘物中加入一氣甲燒（50 rnl)及飽和碳*酸氫 鈉水溶液，分離有機層，並用無水硫酸鈉乾燥。於減塾下 館去溶媒，殘餘物藉由珍膠管柱層析（甲醇··二氯甲燒 :47)精製，得到標題化合物（358 mgp iH-NMR (CI)C13) δ: 2·10-2·25 (2H，m)，3·〇1 (4H，br. s)，3·95 (2Η，s)，3.99 (2Η，br. s)，8.64 (1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 182 (Μ+Η)+。 [參考例44] 4,7,8，10-四氫-6H-吡唑并[丨，2-a]嚷嗅并[4,5-d]塔 畊-2-羧酸鋰鹽
用與參声例5同樣之方法，從參考例43得到之化合物得 到標題化合物。 ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.90-2.10 (2H, m), 2.60-3.10 (4Η, br. s), 3.65-4.00 (4H，m)。 _ - 158 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱) 1298066 A7 B7
[參考例45] 4,6,7,8,9，11-六氫塔畊并[1，24]噻唑并[4,5^]嗒畊
用與參考例43同樣之方法，從參考例“之丨）得到之七5-貳 (溴甲基）噻唑（2.20 g)及1,2-四亞甲基胼鹽酸鹽（us 5726126) 得到標題化合物。 lH^NMR (CDCh) δ: 1.77 (4Η, br. s), 2.20-3.50 (4H br) 3 92 (4H，br.s);8.65(1H，S)。 ，㈣，3·92 MS (FAB) m/z: 196 (M+H)+ 〇 [參考例46] 4,6,7,8,9，11-六氫嗒畊并[1，24]噻唑并[4,5_(1]嗒 啩-2-羧酸鋰鹽
I ^—COOLi 用與參考例5同樣之方法，從參考例45得到之化合物得 到標題化合物。 [參考例47] 2·甲硫基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4_d]嘧啶_6_幾 酸第三-丁酯
在1-(第三-丁氧羰基）-3-吡咯啶酮（4.57 g)中，於室溫加 入N，N-二甲基甲酿胺二甲縮兹（30 ml)，並於14〇〇c加熱1小 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（154 ) 時。將反應液放冷至室溫後，於減壓下濃縮。在殘餘物中 加入己烷並濾取析出之黃色粉末，將其溶於乙醇（1〇〇 ml) 中，於室溫下在溶液中加入甲基異硫硫酸鹽（9. 24 g)及乙 氧化鈉（4.52 g)並加熱回流24小時。在反應液中加入飽和1食 鹽水及乙醚並分液，並將有機層用無水硫酸鈉乾燥。於減 壓下餾去溶媒，殘餘物藉由矽膠管柱層析（甲醇：二氯甲烷 =1 : 99)精製，得到標題化合物（1.1〇 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.51 (9Η, s), 2.57 (3H, m), 4.15-4.45 (4H, m), 8·39 (Γ/2Η，s), 8.43 (1/2H, s)。 MS (FAB) m/z: 268 (M+H)+。 [參考例48] 2-(甲磺醯基）·5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6- 羧酸第三-丁酯
在參考例47得到足化合物（ι·〇8 g)之二氯甲烷溶液（2〇 ml) 中，於冰冷下加入間-氯過芊酸（丨· 99 g)並攪拌5小時。在反 應液中加入飽和亞硫酸鈉水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液及 二氯甲烷，分液後，將有機層用無水硫酸鈉乾燥。於減壓
到標題化合物（1.09 g)。
ni)，8·77 (1/2H, s), 8·81 (1/2H，s)。
1298066 A7 B7 五、發明説明（155 ) MS (FAB) m/z: 300 (M+H)+ 〇 [參考例49] 2-氰基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸 第三-丁酯
在參考例48得到之化合物（1.05 g)之二氣甲烷（30 ml)溶液 中，於室溫加入四丁基銨氰化物（L04 g)並於室溫攪拌1小 時。在反應'液中加入1N氫氧化鈉，分離有機層及用無水硫酸 鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，殘餘物藉由矽膠管柱層析（二 氯甲烷：丙酮=20 : 1)精製，得到標題化合物（776 mg)。 ^-NMR (CDCb) δ: 1.52 (9Η, s), 4.70-4.85 (4H, m), 8.68-8.77 (lH，m：)。 MS (FAB) m/z: 247 (M+H)+。 [參考例50] 5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,6-二羧酸6-(第 三-丁酯）2-甲酯
在參考0 49得到之化合物（776 mg)之甲醇（10 ml)溶液中 ，於室溫T加入濃鹽酸（5 ml)，並於lOOt攪摔1小時。放 _ 冷後，將反應液於減壓下濃縮，將殘餘物溶於甲醇（10 ml) 中，於室溫加入濃鹽酸（5 ml)，並於100°C攪拌卜】、時。放 -161 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 B7
冷後，將反應液於減壓下濃縮，將殘餘物溶於甲醇（丨〇 Μ) 中’於至溫下加入三乙胺（2 ·20 ml)及二碳酸二第=丁酉匕 (1· 37 g)並攪拌1小時。於減壓下濃縮，加入二氣甲燒及^ 和食鹽水並分液後，將有機層用無水硫酸鈉乾燥。餘去溶 媒’殘餘物藉由矽膠管柱層析（甲醇：二氣甲烷=3: 97)精 製’得到標題化合物（3 17 mg)。
lH-NMR (CDCb) δ: 1.53 (9Η, s), 4.09 (3H, s), 4.75-4.85 (4H, m)，8·81 (1/2H, s), 8.85 (1/2H，s)。 MS (FABfm/z: 280 (M+H)+。 [參考例51] 5,6-二甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5_d]嗒畊-2-叛 裝 酸链鹽
1) 將參考例43之1)得到之4,5·貳（溴甲基）噻唑（600 mg)溶 於乙醇（20 ml)中，於冰冷下，加入1，2-二甲基肼鹽酸鹽（294 mg)後，一次加入三乙胺（1.23 ml)並於室溫攪捽30分鐘及於 50°C攪拌30分鐘。餾去溶媒，殘餘物藉由矽膠管柱層析（甲 醇：二氯甲烷=1 : 19)精製，得到5,6-二甲基-4,5,6,7-四氫 噻唑并[4,5-d]嗒畊（90 mg)。 lH-NMR («pDCh) δ: 2·43 (3H，s)，2·56 (3H，s)，3·92 (2H，s)， 4·06 (2Η, lr· s)，8·68 (1，s)。 MS (FAB) m/z: 170 (Μ+Η)+。 2) 用與參考例5同樣之方法，從5,6-二甲基-4,5,6,7-四氫 -162 - 本纸張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 訂
線 1298066 A7 —__B7 五、發明説明（157 ) 噻唑并[4,5-d]嗒畊得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.28 (3Η, s), 2.39 (3H, s), 3.66 (2H, br· s)，3·88 (2H, br· s)。 [參考例52] 5-氯啕哚-2-羧酸4·硝基苯酯
裝 訂
線 將5-氯巧哚-2-羧酸（20 g)懸浮於二氯甲烷（1500 ml)並加 入N，N-二甲基甲醯胺（2 ml)後，於室溫滴入硫醯氯（11 mi) 。將反應液加熱回流一夜後，於減壓下濃縮。將殘餘物溶 於二氯甲姨:（1000 ml)，於冰冷下加入三乙胺（84. 7 ml)後， 加入對硝基酚（14.2 g)，並於室溫攪拌1小時。將反應液於 減壓下濃縮，在殘餘物中加入乙酸乙酯及0. 2N當量鹽酸， 並進行分液操作。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和 食Μ水依次洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶 媒，得到標題化合物（29. 9 g)。 iH-NMR (CDC13) δ: 7.35 (1H，dd，J=9.0，1.7 Ηζ)，7·39-7·42 (2H, m), 7.45 (2H, dd, J=7.3, 1.7 Hz), 7.73 (1H, d, J=1.0 Hz), 8.35 (2H,#d，J=7.3, 1·7 Hz), 9.09 (1H，br· s)。 MS (FD) ώ/ζ: 316 (M+)。 [參考例53] 6-氯-2-峻啉甲腈
CI 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（158 ) 將6-氯喹啉（2.50 g)溶於二氯甲烷（25 ml)，於冰冷下加入 間-氯過芊酸（3.71 g)並於室溫攪拌1小時。用二氯甲燒稀釋 後，用硫代硫酸鈉水溶液及氫氧化鈉水溶液洗淨，及用無 水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，將殘餘物溶於二氯甲 烷（40 ml)，加入氰化三甲矽烷（2. 0 ml)及N，N-二甲基胺甲酿 氯（1.50 ml)並加熱回流9小時。然後再加入氰化三甲碎燒 (1·0 ml)及N，N-^ —甲基胺T酿乳（0·80 ml)並加熱回流16小時 後，用二氯甲烷稀釋，加入10%碳酸鉀水溶液（40 ml)並攪 拌30分鐘3分離有機層及用無水硫酸鈉乾燥後，減壓館去 溶媒。在殘餘物中加入二氯甲燒，滤取析出之結晶，得到 標題化合物（1· 77 g)。然後濃縮母液，用矽膠管柱層析（二 氯甲烷）精製，得到標題化合物（0. 80 g)。 lH-NMR (D-MSO-d6) δ: 7.94 (1Η, dd, J=9.0, 2.2 Hz), 8.09 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.15 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.29 (1H, d, J=2.2 Hz), 8·63 (1H，d, J=8.5 Hz) 〇 MS (FAB) m/z: 189 (M+H)+。 [參考例54] 6-氯-2-喹啉羧酸
將參考例53得到之化合物（1.73 g)溶於濃鹽酸（40 ml)中， 並加熱回流19小時。在室溫下濾取析出物後，用水洗’得 到標題化合物（1.81 g)。 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（159 ) lH-NMR (DMSO-d6) δ: 7.87 (1Η, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 8.10-8.20 (2H，m)，8·24 (1H，d, J=2.2 Hz), 8.52 (1H，d，J=8.5 Hz) » MS (FAB) m/z: 208 (M+H)+ 〇 [參考例55] 3-(4-氯苯基）-2-(甲醯胺基）丙酸甲酯
將（± )-(4-氯苯基）丙胺酸甲酯鹽酸鹽（2· 〇〇 g)懸浮於二氯 甲烷（20 ml)中，加入1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞 胺鹽酸鹽（1· 60 g) ’ l-#i基苯并三吐1水合物（1· 23 g)，N-甲 基嗎福啉（1· 90 ml)及甲酸（〇· 30 ml)並攪拌15分鐘。然後反 覆進行加At甲酸（0.30 ml)並攪拌15分鐘之操作3次後，用二 氯甲烷稀釋反應液〃將有機層用水洗後，用無水硫酸納乾 燥並於減壓下餾去溶媒。殘餘物藉由矽膠管柱層析（二氣甲 烷··甲醇=40 : 1)精製，得到標題化合物（1 21 g)。 . ^H-NMR (CDCb) δ: 3.10 (1Η, dd, J=l3.9, 5.6 Hz), 3.i8 〇Η dd, J=13.9, 5.9 Hz), 3.75 (3H, s), 4.95 (1H, m), 6.07 (1H, b〇 7.05 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.18 (lH, s) MS (FAB) m/z: 242 (M+H)十。 ’ [參考例5$] 7-氯-3-異，奎啉羧酸甲酯
• 165 - 1298066 A7
將參考例^得到之化合物（145 g)溶於m(4〇ml)中 ，滴^草醯氯（0·57 ml)。於室溫攪拌3〇分鐘後，在外溫為 j-10C下加入氯化鐵（117 g)並於室溫攪拌*日。加入Μ鹽 酸，用二氯甲烷稀釋並分離有機層及用無水硫酸鈉乾燥、 於減壓下餾去溶媒，將殘餘物溶於甲醇（38 中，加入濃 硫酸（2 ml)並加熱回流2〇小時。加入碳酸氫鈉水溶液，用 二氯甲料取，並用無水硫酸_乾燥。於減塵下館去溶媒 。殘餘物藉由矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=2:丨〜乙酸 乙酯）精製-，得到標題化合物（〇. 25 g)。 lH-NMR (CDCh) δ: 4.07 (3Η, s), 7.74 (1H, dd, J=8.8, 2.0
Hz), 7.94 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.59 (1H, s), 9·28 (1H, s)。 ’ [參考例57] 7-氣-3-異p奎琳幾酸鹽酸鹽
將參考例56得到之化合物（〇·23 g)溶於濃鹽酸（10 mi)並加 熱回流18小時。將反應液之溫度降至室溫，濾取析出物後 ，用水洗，得到標題化合物（〇. 21 g)。 lH-NMR (DMSO^d6) δ: 7.96 (1Η, m), 8.29 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.44 (1H，s)，8.72 (1H，s)，9.45 (1H，d，J=6e6 Hz)。 MS (FAB)’m/z: 208 (M+H)+。 [參考例58] (3R)-1-芊基-3-{[第三-丁基（二苯基）矽烷基]氧} 17比哈咬 I_ - 166 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 AT B7
五、發明説明（⑹）
0TBDPS 將（3R)-1-苄基-3·羥基吡咯啶（5〇〇 μι)及咪唑（466 mg)溶於 Ν，Ν·二甲基甲醯胺（15 ml)中，於冰冷下加入第三·丁基二 苯基碎燒基氣化物（1.57 ml)，並於室滠攪掉9日。將溶媒於 減壓下餾去，在殘餘物中加入二氯甲烷及水並進行分液操 作後，將有機層用無水硫酸鈉乾燥並於減壓下餾去溶媒。 將殘餘物付諸於矽膠管柱層析（己燒：乙酸乙酯二3 :丨），得 到標題化合物（1.27 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.05 (9Η, s), 1.70-1.85 (1H, m), 1.90-2.00 (1H, n〇, 2.45-2.65 (3H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 7.20-7.45 (1 1H, m), 7.60-7.70 (4H, m) 〇 MS (ESI) m/z: 416 (M+H)+。 [參考例59] N-[(1R*，2S*)-2-胺基環丙基]-5·氯4哚-2-羧醯胺
0 " 在順式-1,2-環丙二胺鹽酸鹽（J· Med· Chem.，1998年，41 卷，4723-4732 頁）（405 mg)及 5-氯峭哚-2-羧酸（546 mg)之 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1298066 A7 —____B7_ 五、發明説明（162 ) N，N-二甲基甲醯胺（10 ml)溶液中，於室溫加入丨·羥基苯并 三唑1水合物（377 mg)，1-(3-二甲胺基丙基）-3•乙基碳化二 亞胺鹽酸鹽（642 mg)及二異丙基乙胺（1.95 ml)並攪拌50小 時。將反應液於減壓下濃縮後’加入二氣甲貌（5 〇 m 1)及 '飽 和碳酸氫鈉水溶液（200 ml)，然後濾除析出之無色固體。 將濾液分液，並將水層用二氯甲烷萃取。將有機層合併及 用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒，得到殘餘物。 殘餘物藉由矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=1〇〇 : 7— 1〇 : l) 精製，得到標題化合物（110 mg)» lH-NMR (DMSO-d6) δ: 0.44 (1Η, dd, J=10.7, 4.4 Hz), l.li (1H, dd, J=14.0, 7.4 Hz), 2.63-2.70 (1H, m), 3.07-3.16 (1H, m) , 6.77 (1H, s), 6.97 (1H, br. s), 7.23 (1H, dd, J=8.9, 1.8 Hz)，7.36 (ΓΗ，d, J=8.9 Hz), 7.60 (1H, s)，9·32 (1H，s) 〇 MS (FAB) m/z: 250 (M+H)+ 〇 [參考例60] N-[(1R*，2S*)-2-胺基環丁基]-5-氯巧哚-2-羧醯胺
Cl
以與參考例59同樣之方法，從順式-1，2-環丁烷二胺鹽酸 鹽（J. Am. Chem. Soc·, 1942 年，64 卷，2696-2700 頁）得到標 題化合物。 _ - 168 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（163 ) ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.55-2.20 (4H，m), 3.52-3.62 (1H，m)， 4.35-4.50 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 7.19 (1H, s), 7.42 (1H，d，J=8.7 Hz)，7·70 (1H，d，J=2.1 Hz)，8·36 (1H，d， J=7.8 Hz), 11.77 (1H, br. s) d MS (ES9) m/z: 264 (M+H)+。 [參考例61] (1R*，2R* )-2-胺基環戊基胺基甲酸第三-丁酯
將（土）-反式-1,2-環戊二胺（WO 98/30574)(692 mg)溶於二 氯甲烷（10 Tnl)，然後於0°C加入三乙胺（1. 1 ml)及2-(第三-丁氧羰氧亞胺基）-2-苯基乙腈（493 mg)，並於0°C攪拌丨小時 。之後’追加2-(第三-丁氧談乳亞胺基）-2 -冬基乙猜（493 mg)，並於室溫攪拌7小時。在反應液中加入水並進行分液 ，將有機層用飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。殘餘 物藉由矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=9 : 1)精製，得到標 題化合物（395 mg)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.25-1.40 (2Η, m), 1.49 (9H, s), 1.59. 1.77 (2H, m), 1.92-2.08 (1H, m), 2.10-2.17 (1H, m), 2.98 (1H, q，J=7.2 Hz), 3·480·53 (1H, m)，4·49 (1H，br· s)。 MS (ESI) m/z: 201 (M+H)+。 [參考例62] N-[(1R*，2R*)-2-胺基環戊基l·5-甲基·4,5,6,7-四 -169 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 AT B7 五、發明説明（164 ) 氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
裝 訂
線 將參考例61得到之化合物（175 mg)溶於N，N-二甲基甲酿 胺（3 ml)中，加入5 -甲基-4,5，6,7-四氫違峻并[5，4-cp比咬-2-羧酸鋰鹽（钟度90%，258 mg)，1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽（252 mg)，1-經基苯并三吐1水合物（6〇 mg) ，並於室溫攪拌2日。將溶媒用泵於減壓下餾去，在殘餘 物中加入二氯甲燒及飽和碳酸氫鋼水溶液並分液0將有機 層用飽和含鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥及於減壓下去 溶媒後，將殘餘物用矽膠管柱層析（二氣甲烷：甲醇=47 : 3) 精製。將得到之淡黃色油狀物溶於鹽酸乙醇（5 mi)中並於 室溫攪拌1小時後，加入乙酸乙酯並於減壓下濃縮溶媒。 在殘餘物中加入乙酸乙酯，濾取生成之沉;殿，得到標題化 合物（120 mg)。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.63-1.73 (4Η, m), 1.99-2.06 (2H, m) 2.91 (3H, s), 3.09-3.14 (1H, m), 3.25-3.70 (4H, m), 4.27-4.32 (1H, m), 4^42-4.46 (1H, m), 4.68-4.71 (1H, m), 8.20-8.23 (3H m), 9.09 (IH，d，J=8.3 Hz)，11.82-12.01 (1H, m)。 MS (ESI) m/z: 281 (M+H)+。 [參考例63] N-[(1R*，2R*)-2-胺基環戊基]-5-氣·1He丨嗓-2· 170 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 χ 2的公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（165 ) 羧醯胺鹽酸鹽 Η
將參考例61得到之化合物（1 · 40 g)溶於N，N-二甲基甲醯胺 (15 ml)中，加入5-氯啕哚-2-羧酸（1·64 g)，1-(3-二甲胺丙基） -3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（2· 68 g)，1-羥基苯并三唑1水合 物（473 mg)，並於室溫攪摔23小時。於減壓下餾去溶媒， 在殘餘物和加入二氣甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液及濾取沉 澱物。將沉澱物用乙酸乙酯、二氯甲烷及甲醇洗淨。另一 方面將濾液分液，分取有機層並用無水硫酸鈉乾燥後，於 減壓下館去溶媒。將殘餘物用梦膠管柱層析（二氯甲燒··甲 醇=19: 1)精製，得到淡黃色固體。將該淡黃色固體及藉 由濾取所得之沉澱合併及溶於二氯甲烷（10 ml)中，加入三 氟乙酸（10 ml)並於室溫攪拌3小時。於減壓下餾去溶媒。 在殘餘物中加入二氯甲娱:及1N氩氧化鈉水溶液，然後遽取 沉澱。分取濾液之有機層，並用無水硫酸鈉乾燥。在該溶 液中加入该取得之沉澱，然後加入4N鹽酸二氧六圜溶液 (20 ml)並於減壓下餾去溶媒。在該殘餘物中加入二氯甲燒 (10 ml)及4N鹽酸二氧六圜溶液（1〇 ml)以及再次於減壓下館 -171 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（166 ) 去溶媒。在殘餘物中加入乙酸乙酯以及濾取生成之沉澱， 得到標題化合物（1.83 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.60-1.75 (4Η, m), 2.05-2.10 (2H, m), 3.49 (1H, q, J=7.6 Hz), 4.27 (4H, quintet, J=7.6 Hz), 7.17 (1H, d, .J=8.6 Hz), 7.19 (1H, s), 7.42 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.70 (1H, s)，8·24 (3H, br. s), 8·85 (1H，d, J=7.3 Hz), 11·91 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 278 (M+H)+。 [參考例64] (1R*，2R* )-2-胺基環己基胺基甲酸第三-丁酯
用與參考例61同樣之方法，從（±)-反式-1，2-環己二胺得 到標題化合物。 熔點：79-81°C。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.05-1.34 (4Η, m), 1.45 (9H, s), 1.68-1.75 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.32 (1H, dt, J=10.3, 3.9 Hz), 3·08-3·20 (1H，m), 4.50 (1H, br· s)。 MS (FAB) m/z: 215 (M+H)+ 〇 [參考例 65J N-[(1R*，2R*)-2-胺基環己基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5，4-c]吡啶-2-羧醯胺三氟乙酸鹽（及鹽酸鹽）
線
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（167 )
以與參考例62同樣之方法，從參考你 , 到標題化合物〇 $ 64得到之化合物得W-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.80 (7h m、· 〇H, m)5 2-3.! Hz) 2.97 (3H, s)，3·00-3·20 (3H，m)，3·63 (2H ^ … (1H，m)，4.61 (2H，br*· s)，7·98 (3H，s)，δ 89 (’1ΗΓ· S)’ 3·72.3·88 MS (FAB) m/z: 295 (M+H)+。 ’ d’ J〜9·2 以同樣方式得到鹽酸鹽。 [參考例66] (1R*，2S* )-2-胺基環己基胺基甲酸第三_ 丁㊉
h2n
裝 以與參考例61同樣之方法，從順式-1，2-環己二胺得到標 題化合物。 lH，NMR (CDCh) δ: 1.30-1.70 (17Η，m)，2.98-3.05 (1Η，m)， 3·60 (1H，br. s)，4.98 (1H，br· s)。 MS (FAB) m/z: 215 (M+H)+。 [參考例67] N-[(1R*，2S*)-2-胺基環己基]-5-甲基-4,5,6,7·四 氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽（及三氟乙酸鹽） 訂
線
-173 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 【298066 A7 B7 五 、發明説明（168
以與參考例62同樣之方法，從參_ 到標題化合物。 例66得到之化合物得 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-1.90 (δΗ 3.79 (5Η, m), 4.23 (1Η, br. s), 4.34.4^ (3H，m)，8.30-8.49 (1H, m)，11.90-12 3fw H’ 叫，8 〇1 8 34 MS (FAB) m/z: 295 (M+H)+。 ’ 叫。 以同樣方式得到三氟乙酸鹽。 [參考例68H1R*’2m{[(5·氣啊I基）幾基]胺基}環己 基胺基甲酸第三-丁酯
在參考例64得到之化合物（3· 〇〇 g)之Ν，Ν-二甲基甲醯胺 (10 ml)溶液中，於室溫加入5-氣吲哚幾酸（2. 88 g)，1-羥 基苯并三唑1水合物（2.08 g)及1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化 裝 訂
線 二亞胺鹽酸鹽（2.95 g)。攪拌3日後，將反應液於減壓下濃 縮’在得到之殘餘物中加入二氣甲烷（3〇 mi)，飽和碳酸氫 鈉水溶液〔150 ml)及水（150 ml)，濾取生成之無色沉澱後， 乾燥，得到標題化合物（5.21 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.45 (4Η, m), 1.21 (9H, s), 1.68 (2H, d, J=8.1 Hz), 1.86 (2H, t, J=16.2 Hz), 3.22-3.42 (1H, m), -174 - 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1298066 A7 B7 五、發明説明（） 3.69 (1H, br. s), 6.66 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.02 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.67 (1H, d, J=2.〇 Hz), 8.15 (1H, d，J=8.1 Hz), 11.73 (1H, br. s)。 MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+ 〇 [參考例69] N-[(1R*，2R*)-2-胺基環己基]-5-氯嘀哚_2_羧酿 胺鹽酸鹽
Cl
HN
Η ο 裝 在參考外68得到之化合物（5· 18 g)之二氯曱烷（1〇〇如）溶 液中，於室溫加入鹽酸乙醇溶液（100ml)e攪拌2日後，將 反應混合液於減壓下濃縮，在得到之殘餘物中加入乙醚 (300 ml)，滤取生成之無色沉殿後，乾燥，得到標題化合 物（4·30 g) 〇 ^H.NMR (DMS〇.d6) δ: 1.20.1.36 (2H, m), L36.L5〇 (2H> m)j 1.60 (2H, br. s), 1.90 (1H, d, J=13.0 Hz), 2.07 (1H, d, J=13.7 Hz), 3.06 (1H, br. s), 3.83-3.96 (1H, in)^ 7.15-7.24 (2H, m), 7.45 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.73 (1H, s), 8.〇〇 (3H, br. s), 8.60 (1H, d, J=8.3 Hz), 11.86 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 292 (M+H)+ 〇 [參考例70] (1R*, 2S*)-2-{[(5-氯啕哚基）羰基]胺基}環 -175 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐） 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（17〇 己基胺基甲酸第三-丁酯
以與參考例68同樣之方式，從參考例66得到之化合物得 到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.45 (1 1Η, m), 1.45-1.70 (4H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 3.76 (1H, br. s), 4.08 (1H, br. s), 6.64 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.12 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8 , 2.0 Hz), 7.43 (1H, cU J=8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.85 (1H, d, J=6.9 Hz), 11.80 (1H, br. s) 〇 MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+ 〇 [參考例71] N-[(1R*，2S*)-2-胺基環己基]-5-氯嘀哚-2-羧醯 胺鹽酸鹽
以與參考例69同樣之方法，從參考例70得到之化合物得 到標題化合物。 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（171 ) lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-1.50 (2Η, m), 1.55-1.95 (6H, m), 3.41 (1H, br. s), 4.32 (1H, br. s), 7.19 (1H, dd, J=8.7, 2.0 Hz), 7.33 (1H, s), 7.45 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.60-7.90 (4H, m), 8.17 (1H, d，J=7.1 Hz), 11.91 (1H，s) 〇 ^ MS (FAB) m/z: 292 (M+H)+。 [參考例 72] (1R*，2R* )-1,2-環庚二醇
HO OH 將環庚晞（3· 85 g)每次少量地加至30%過氧化氩水溶液 (45 ml)及88%甲酸（180 ml)中，於40-50°C攪拌1小時後，於 室溫攪摔一-夜。於減壓下餾去溶媒，在殘餘物中加入35% 氫氧化鈉水溶液以調成鹼性。將其在40-50°C攪拌10分鐘後 ，加入乙酸乙酯並分液，用乙酸乙酯萃取水層4次。將有 機層合併並用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去溶媒，得到 標題化合物（4.56 g)。 lH-NMR (CDCI3) δ: 1.44-1.56 (6Η, m), 1.63-1.70 (2H, m) 1.83-1.91 (2H，m)，2·91 (2H, br· s), 3·40-3·44 (2H, m)。 MS (FAB) m/z: 131 (M+H)+。 [參考例73』（111*,2以）-1，2-環庚二胺鹽酸鹽
H，N NH 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 ____ B7 五、發明説明（172 ) 將參考例72得到之化合物（4· 56 g)溶於二氯甲烷mU , 加入三乙胺（29 ml)並冷卻至-781。在其中滴入甲續酿氯 一 （8· 13 ml)。追加二氯甲烷（1〇 ml)，於同溫度攪拌2〇分鐘後 ’於0C撥拌1.5小時《在反應液中加入水並分液，將有機 層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，並用無水硫酸納乾燥。於 減壓下館去溶媒，得到油狀物。將其溶於N，N-二甲基甲酿 胺（90 ml)，加入疊氮化鈉（13.65 g)，並於65 eC攪掉18小時 。在反應液中加入乙醚及水並分液，將乙醚層用飽和碳酸 氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，並用無水硫酸鈉乾燥。於 減壓下餾去溶媒，得到油狀物。 將其溶於乙醇（70 ml)中，加入10%鈀/碳（含有50%水分 ’ 4 g)，並於氫氣（3· 5氣壓）蒙氣下攪捽4日。濾除10%鈀/ 碳，在濾泛中加入1N鹽酸乙醇溶液（70 ml)並於減壓下餾去 溶媒。將其溶於甲醇中，加入乙酸乙酯，再度於減壓下餾 去溶媒，濾取生成之沉澱，得到標題化合物（3.57 g)。 lH-NMR (DMSO) δ: 1.44 (4Η, br. s), 1.73-1.81 (6H, m), 3.43 (2H, bi:· s), 8·63 (6H, br· s) 〇 MS (ESI) m/z: 129 (M+H)+。 [參考例74] N-[(1R*，2R* )-2-胺基環庚基]-5-氯4哚-2-羧醯胺
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1298066 A7 B7
五、發明説明（173 ) 以與參考例59同樣之方法，從參考例73得到之化合物得 到標題化合物。 lH.NMR (DMSO-d6) δ: 1.49-1.52 (4Η, m), 1.72-1.91 (6H, m), 4.04-4.10 (1H，m)，7.17-7.23 (2H，m)，7.44 (1H，d，J=8.8 7.72 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.96 (2H, br. s), 8.75 (1H, d, J=8.5 Hz)，11.89 (1H，br· s)。 ’ MS (ESI) m/z: 306 (M+H)+ 〇 [參考例 75] (1R*，2S* )-1,2-環辛二醇
HO OH 將環辛晞（4·41 g)溶於乙腈（45 ml)及水（15 ml)，加入N-甲 基嗎福啉N-氧化物（5· 15 g)及微膠囊化四氧化餓（丨g，含有 10%四氧化娥），並於40-50t攪摔21小時。濾去不溶之微 膠囊化餓，並用乙腈洗淨。將濾液於減壓下濃縮後，將殘 餘物用矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯==1 : 1)精製，得到標 題化合物（4· 97 g)。 !H-NMR (CDC13) δ: 1.48-1.58 (6Η, m), 1.64-1.75 (4H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.28 (2H, d, J=2.9 Hz), 3.90 (2H, d, J=8.3
Hz) e MS (FAB) m/z: 145 (M+H)+。 [參考例76] (1R*，2S* )-1,2-二疊氮環辛烷 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（174 )
將順式-1，2-環辛烷二醇（4·82 g)溶於二氯甲烷（60 ml)中， 加入二乙胺（27· 7 ml)，並將容器内之氣體用氬氣置換後， 冷卻至-78 C ’並滴入曱磺醯氯（7.7 mi，1〇〇 mmol)。在相
同溫度延長攪拌1小時後，於攪拌丨小時，在反應液中 加入水並分液’將有機層用〇·5Ν鹽酸水溶液，水及飽和碳 酸氫鋼水溶液洗淨，並用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去 裝 落媒，將殘餘物溶於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（8〇 ml),加入疊氮 化鈉（13.0 g)，並於65t攪拌19小時。在反應液中加入乙醚 及水並分液，將乙醚層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽 水洗淨，並用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，殘餘
物藉由矽膠急速管柱層析（己烷：乙酸乙酯=6 : 撂 到標題化合物(4.85g)。 ) 传 lH-NMR (CDC13) δ: 1.49-1.64 (6Η, m), 1.67-1.78 (2H, m), 1·81·1.97 (4H, m)，3.74-3.76 (2H，m)。 [參考例77] (1R*，2S* W，2·環辛二胺鹽酸鹽
將參考例76得到之化合物（4·85 g)溶於乙醇（55㈤丨），加入 _____-180-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) '— ----- 1298066 A7 B7 五、發明説明（175 ) 10%把/碳（含有50%水分，3.0g)，並在氫氣（4· 5氣壓）蒙氣 下攪拌21小時。濾去觸媒，在濾液中加入1當量鹽酸乙醇 溶液（50 ml)，並於減壓下餾去溶媒。在殘餘物中加入乙酸 乙酯，滤取生成之沉殿，得到標題化合物（4. 14 g) lH-NMR (DMSO) δ: 1.51 (6Η, br. s), 1.69 (2H, br. s), 1.79- 1·99 (4H，m), 3·68-3·70 (2H, m)，8·66 (6H，br· s)。 MS (ESI) m/z: 143 (M+H)+ 〇 [參考例78] N-[(1R*，2S*)-2-胺基環辛基哚-2-羧醯胺
以與參考例59同樣之方法，從參考例77得到之化合物得 到標題化合物。 MS (ESI) m/z: 320 (M+H)+ [參考例79] (1R*，2R* )-4-甲氧基環戊二醇（4位之立體 異構物之混合物）
在3-環戊烯醇（1· 68 g)及甲基碘（1· 25 ml)溶於四氫呋喃 (20 ml)之溶液中，於冰冷下每次少量地加入6〇%氫化鈉 -181 - 1298066 A7 B7 五、發明説明（176 ) (800 mg)並於室溫攪摔整夜。在該反應液中加入水及乙醚 並分液，將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並於冰冷下減壓餾 去溶媒，得到粗製之4-甲氧基-1-環戊烯。 在得到之4-甲氧基-1-環戊烯中，於室溫加入μ%甲酸（9〇 ml)及30%過氧化氫（3. 17 ml)，並於室溫攪拌整夜^於減壓 下濃縮反應液’在殘餘物中加入3 5 %氫氧化鋼水溶液以將 反應液調成鹼性，然後於5〇°C攪摔10分鐘。冷卻至室溫， 用乙酸乙酯萃取，並將有機層用無水硫酸鎂乾燥。餾去溶 媒’藉由矽膠管柱層析（甲醇：二氯甲燒=1 : 19)精製，得 到標題化合物（1.2 1 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.65.1.85 (2Η, m), 2.15-2.30 (2H, m), 3.28 (3H，s)，3.90-4.00 (2H, m), 4·26 (1H，br. s)。 [參考例80]-(1ΙΙ*，2R*)-1，2-二疊氮基-4-甲氧基環戊烷（4位 之立體異構體之混合物）
將參考例79得到之化合物（丨·21 g)及三乙胺（7 66 mi)溶於 一氯甲烷（20 ml),於-78°C經20分鐘滴入甲磺醯氯（2. 13 ml) 。滴入終了後，升溫至〇艺並攪拌8〇分鐘，得到粗製之 2R*)-i，2-貳（甲磺醯氧基甲氧基環戊烷。將其溶於 N，N-一甲基甲醯胺（2〇 ml),加入疊氮化鈉（3 57幻並於65。[
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 1298066 A7 B7 五、發明説明（177 ) 加熱擾拌22小時。再次加入疊氮化鈉（3· 57 g)並於70°C攪拌 2日。將反應液放冷，用水及乙醚分液後，將有機層用無 水硫酸鎂乾燥。餾去溶媒，殘餘物藉由矽膠管柱層析（己烷 :乙酸乙酯=2 : 1)精製，得到標題化合物（584 mg)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.65-1.80 (2Η, m), 2.05-2.18 (1H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.55-3.65 (1H, m), 3.75-3.90 (2H, m)。 [參考例81] (1R' 2R*)-4-甲氧基-1，2-環戊二胺鹽酸鹽（4位 之立體異構體之混合物） OMe
將參考例80得到之化合物（584 mg)溶於乙醇，加入1()% 把/碳（321 mg)，在常溫常壓下進行氫化2日。濾去觸媒， 濃縮，在殘餘物中加入1當量鹽酸乙醇溶液及乙酸乙g旨， 濃縮’得到標題化合物（488 mg)。 lH-NMR (CDCb) 5: 1.72-1.83 (1Η, m), 1.91-2.03 (1H, m), 2.07-2.18 (1H, m), 2.37-2.50 (1H, m), 3.19 (3H, s), 3.55.3.75 (2H，br)，3·85·3·95 (1H，m)，8·60·8·90 (6H，br)。 MS (ESI) m/z: 261 (2M+H)+。 [參考例82] N-[(1R*，2R*)-2-胺基-4-甲氧基環戊基]弓丨 嗓-2-羧醯胺（4位之立體異構體之混合物） L·______- 183 - 本紙張尺度適財g a家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1298066 A7 B7 五、發明説明（178
將參考例81得到之化合物（470 mg)懸浮於N，N-二甲基甲 酿胺（5 ml)中，加入三乙胺（0.966 ml)及-5-氯啕哚-2-幾酸 對-硝基苯-酯（805 mg)，並於室溫攪拌4日。於減壓下館去 溶媒，加入二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液並分液後，將 有機層用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，殘餘物藉 由矽膠管柱層析（甲醇：二氯甲烷=1 : 9)精製，得到標題化 合物（268 m-g)。 [參考例83] (1R*，2R*)-4-[(芊氧基）甲基]-1，2-環戊二醇（4位 之立體異構體之混合物） /—0CH2PhΗ〇^γ OH 藉由與參考例79同樣之方法，將4-羥甲基-1-環戊烯（J. Heterocycl· chem·, 1989年，26卷，451頁）用芊基溴化物苄基 化後，藉由甲酸-過氧化氫得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.44-1.52 (1Η, m), 1.77-1.85 (1H, m), 1.89-1.97 (1H, m), 2.25- 2.35 (1H, m), 2.46-2.58 (1H, m), 一_ - 184 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（179 ) 3.40-3.50 (2H, m), 3.89 (1H, br. s), 4.08 (1H, br. s), 4.54 (2H, s)，7.27-7.39 (5H, m)。 MS (FAB) m/z: 223 (M+H)+。 [參考例84] (1R*，2R* )-4-[(苄氧基）甲基卜丨，厂環戊二胺（4位 之立體異構體之混合物）
以與參考例80同樣之方法，從參考例83得到之化合物得 到（1R*，2R* M-苄氧甲基·1，2-二疊氮基環戊烷^在未精製 下，以與參《考例81同樣之方法得到標題化合物。 [參考例85] N-{(1R*，2R*)-2-胺基-4-[(芊氧基）甲基]環戊基} -5-氯啕哚-2_羧醯胺（4位之立體異構體之混合物）
PhCH,0
以與參考例59同樣之方法，從參考例84得到之化合物得 到標題化合物。 lH-NMR (DMS〇.d6) δ: 1.07-1.15 (0.5Η, m), 1.26-1.35 (0.5H, -185 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 _B7 五、發明説明（180 ) m), 1.47-1.55 (0.5H, m), 1.61-1.79 (ih, m), 1.83-1.92 (0.5H, m), 1.99-2.10 (0.5H, m), 2.12-2.20 (〇.5H, m), 2.27-2.40 (1H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.33-3.39 (2H, m), 3.81-3.92 (1H, m), 4.48 (2H, s), 7.13-7.20 (2H, m), 7.22-7.39 (5H, m), 7.43 (ΓΗ, d，J=8.5 Hz), 7·69 (1H，d, J=2.2 Hz), 8.34 (1H, t，J=7.1 Hz)。 MS (FAB) m/z: 398 (M+H)+。 [參考例86] (1R*，3R*，6S*)-7-氧雜雙環[410】庚烷I幾酸 乙酯
COOEt
將（1R*，4R*，5R*)-4-碘-6-氧雜雙環[3·21]辛烷 1 酮（J
Org· Chem·，1996 年，61 卷，8687 頁）（14.3 g)溶於乙醇（130 ml)，於冰冷下加入2N氫氧化鈉水溶液（34.5 ml)後，於室溫 攪拌7小時。將溶媒於減壓下餾去，在殘餘物中加入水及 用二氯甲烷萃取後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下館去溶 媒，殘餘物藉由珍膠管柱層析（己燒：乙酸乙酯=83 : 17)精 製，得到標題化合物（6.54 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.25 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.50-1.70 (2H, m), 1.71-1.82 (1H, m), 2.08-2.28 (4H, m), 3.ι6 (2H, s), 4.12 (2H, q，J=7.1 Hz)。 [參考例87] (1R*，3S*，4S* )-3-疊氮基-4-羥基環己烷羧酸乙酯 -186 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（IN ) COOEt
0H 將參考例86得到之化合物（13·6 g)溶於N，N-二甲基甲醯胺 (100 ml)中，並於室溫依次加入氯化銨（6 45 g)及疊氮化鈉 (7.8 g)後’於75°C攪拌12小時◊將溶媒濃縮至w3之程度， 用水及乙酸乙酿稀釋並攪拌3分鐘。將有機層用水及飽和 食鹽水洗淨，並用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒， 殘餘物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1: 4)精製，得 到標題化合物（15.8 g>。lH^NMR (CDC13) 5: 1.28 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.37-1.67 (2H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.04-2.18 (2H, m), 2.32-2.43 (1H, m), 2.68-2.78 (1H, m), 3·40-3·60 (2H，m)，4·17 (2H，q, J=7.1 Hz)。[參考例88] (1R*，3S*，4S*)_3-[(第三-丁氧羰基）胺基卜4-羥 基環己燒幾酸乙酯 COOEt BocNH^ OH 將參考例87得到之化合物（100 mg)及二碳酸二第三-丁酯 (133 mg)溶於乙酸乙酯（12 ml)中，加入觸媒量之10%鈀/碳
____- 187 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 裝 訂
線 1298066 A7 ----— B7____ 五、發明説明（182 ) ’並於氮氣流下及室溫攪拌12小時。過濾不溶物後，於減 壓下館去落媒’殘餘物藉由矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯 =3: 1)精製，得到標題化合物（145mg)。 !H-NMR (CDC13) δ: 1.28 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 1.38-1.57 (2H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 2.29-2.39 (2H, m), 2.61-2.68 (1H, m), 3.25-3.66 (3H, m), 4.17 (2H, q,
Hz), 4·53 (1H，br. s)。 [參考例89] (1R*，3s*，伙*)·‘疊氮基小[(第三-丁氧羰基） 胺基]環己'燒羧酸乙酯及（1R*，3S*，4S*)-4-疊氮基-3-[(第 三·丁氧羰基）胺基]環己烷羧酸乙酯 COOEt COOEt
'0
BocNH^N^ BocNH^ N3 將參考例88得到之化合物（i 6 g)及三乙胺（3 8 ml)溶於二氯 甲燒（150 ml)中，冷卻至-78°c後。於同溫下滴入甲磺醯氯 (13 ml)。於同溫攪拌Μ分鐘後，經30分鐘升溫至〇。(：，然後 於室溫攪拌2小時。加入0· 1N鹽酸及用二氯甲烷稀釋後， 分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨， 並用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到粗製之 UR' 3S*，4S*)-3-[(第三-丁氧羰基）胺基]I[(甲磺醯基）氧] 環己燒羧酸乙酯。 將上述生成物溶於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（100 ml)中，於室 __ - 188 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1298066 A7 B7
五、發明説明（183 ； 溫加入疊氮化鈉（18g)，升溫至75它並攪拌12小時。將溶媒 濃縮至約1/ 3，用水及乙酸乙酯稀釋並攪拌3分鐘。將有機 層分離，用飽和食鹽水洗淨，並用無水硫酸鎂乾燥。於減 壓下餾去溶媒，殘餘物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己·坑 =1 : 4)精製’得到標題化合物（ir*，3S*，4R* )-體，6 74 g :以及（1R*，3S*，4S*)-體，1.32 g。 (1R*，3S*，4R*)-體： lH-NMR (CDCb) δ: 1.26 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 1.38-2.33 (6H, m), 2.57-2.68 (1H, m), 3.77-4.20 (4H, m), 4.63 (1H br. s) 0 (1R*，3S*，4S*)-體： !H-NMR (CDCb) δ: 1.27 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.46 (9H, s), I.53. 2.30 (6H, m.), 2.50-2.65 (1H, m), 3.42-3.72 (2H, m), 4.15 (2H, q. J=7.1 Hz), 4·67 (1H，br. s) 〇 [參考例90] (1R*，3S*，4R*)-4-胺基-3-[(第三-丁氧羰基）胺 基]環己烷羧酸乙酯 COOEt
將參考例89得到之（1R*，3S*，4R* )-3-疊氮基-3-[(第三-丁 氧羰基）胺基]環己烷羧酸乙酯（5.4 g)溶於乙醇（10 ml)及乙 酸乙酯（10 ml)之混合溶媒中，加入觸媒量之10%鈀/碳，並 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（184 ) 於氫氣泥及室溫下攪;摔2 0小時。濾去不溶物後，於減壓下 館去溶媒，得到標題化合物（4. 7 g)。 [參考例91] (1R*，3S*，4R*)-3-[(第三·丁氧羰基）胺基]-4-{[(5-氣啕哚-2·基）羰基]胺基}環己烷羧酸乙酯 、 COOEt
將參考例90得到之化合物（4· 62 g)溶於二氣甲烷（5〇 ml)中 ’於室溫加入5-氯啕嗓-2-幾酸（3· 63 g) , l-經基苯并三嗅1 水合物（2· 4-3 g)及1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽（3.45 g)並攪摔12小時。在反應液中加入〇.川鹽酸水溶 液及用二氯甲烷萃取後，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液 及飽和食鹽水洗淨，並用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去 溶媒，殘餘物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯··己烷·· 3)精 製，得到標題化合物（5.3 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.26 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.43 (9H, s), 1.35-2.46 (7H, m), 3.91-4.02 (1H, m), 4.10-4.22 (2H, m), 4.79 (1H, br. s), 6.79 (1H, s), 7.18-7.40 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.00 (1H, br· s)，9.13 (1H, br· s)。 6R)-7·氧雜雙環[4· ι·〇]庚烷羧酸乙酯 [參考例 92] (IS，3S， 將（1S，4S，5S)-4-碘-6-氧雜雙環[3^]辛烷〇rg -190 -
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公iFY 1298066 A7 B7 五、發明説明（晰）
Chem·，1996年，61 卷，8687頁）（89.3 g)懸浮於乙醇（8 10 ml), 加入2N氫氧化鈉水溶液（213 ml)後，於室溫攪拌3小時。將 溶媒於減壓下餾去，在殘餘物中加入水及用二氣甲烷萃取 後，用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒，殘餘物藉由 矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=17 : 3)精製，得到標題化 合物（41.3 g)。 [a]D25=-58 (c=1.0’ 氣仿）。 [參考例93] (1S，3R，4R)-3-疊氮基-4-羥基環己烷羧酸乙酯 將參考例92得到之化合物（41 g)溶於N，N-二甲基甲酿胺 (300 ml)中，並於室溫依次加入氯化銨（19. 3 g)及疊氮化鈉 (23.5 g)後，於76°C攪拌13小時。過濾反應液，將濾液濃縮 ，在殘餘物中加入先前之濾取物，然後加入水以溶解之。 用乙酸乙酿萃取，將有機層用水及飽和食鹽水洗淨後，用 無水硫酸鎂乾燥β於減壓下餾去溶媒，得到標題化合物 (51.5 g) 〇 [a]D25=:+8e (c=1.0，氯仿）。 [參考例94] (IS, 3R，4R)-3-[(第三-丁氧羰基）胺基]-4-羥基環 己烷羧酸乙酯 將參考例93得到之化合物（5 1· 2 g)及二碳酸二第三-丁酯 (68. 1 g)溶於乙酸乙酯（1〇〇〇 mi)中，加入5%鈀/碳（5〇 g)， 並於室溫及氫氣壓7 kg/ cm2下搜拌整夜。過濾不溶物後， 於減壓下濃縮溶媒，殘餘物藉由矽膠管柱層析（己烷：乙酸 乙酷=4 : 1— 3 : 1)精製，加入己烷固化，得到標題化合物 (46.9 g)。 ____ · 191 - 本紙張尺度適財a國家標準(CNS) A4規格(21GX 297公釐)—
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1298066 A7 _____B7 五、發明説明（186 ) [a]D25= + 25e (c=1.0，氯仿）。 [參考例95] (IS, 3R，4S)-4_疊氮基-3-[(第三.丁氧羰基）胺 基]環己烷羧酸乙酯及（1S，3R，4R)-4-疊氮基-3-[(第三.丁氧 羰基）胺基]環己烷羧酸乙酯 將參考例94得到之化合物（53.5 g)及三乙胺（130 ^1)溶於 二氯甲烷（500 ml)中，冷卻至-ίο〜-i5它下，經2〇分鐘滴入 甲磺醯氯（42 ml)。於同溫攪拌20分鐘後，經2小時升溫至 室溫。將反應液冷卻至0°C，滴入〇· 5N鹽酸（800 ml)及用二 氯甲燒萃取。將有機層用飽和竣酸氫鈉水溶液及飽和食鹽 水洗淨’並用無水硫酸鍰乾燥。於減壓下館去溶媒，得到 粗製之（IS, 3R，4R)-3-[(第三-丁氧羰基）胺基]-4-[(甲磺醯基） 氧]環己燒叛酸乙醋。 將上述粗製之化合物溶於N，N-二甲基甲酿胺（335 ml)中 ，加入疊氮化鈉（60.5 g)，並於67〜75°C攪拌16小時。將反 -·應液過濾，將濾液濃縮及餾去250 ml之溶媒。將殘餘物與 先前之濾取物合併，溶解於水及用乙酸乙酯萃取。將有機 層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾 去溶媒。殘餘物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1 : 4) 精製，得到標題化合物之（IS, 3R，4S)-體，18.4 g ;以及標 題化合物之（IS, 3R，4R)·體，3.3 g。 (IS, 3R，4S)-體：[a]D25=+62° (c=1.0,氯仿）。 (1S，3R，4R)-體：[a]D25=-19° (c=1.0，氯仿）。 [參考例96] (1S，3R，4S)-4-胺基-3-[(第三-丁氧羰基）胺基]環 己燒幾酸乙醋 ____- 192 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（w ) 將參考例95得到之化合物（4. 0 g)溶於乙醇（15〇 mi)及乙酸 乙酯（150 ml)之混合溶媒中，加入5〇/〇鈀/碳（〇 5 g),並於氫 氣篆氣（5 kg/ cm2)及室溫下授拌17小時。；慮去不溶物後，於 減壓下餾去溶媒，得到標題化合物（4. 2 gp [參考例97] (1S，3R，4S)-3-[(第三-丁氧羰基）胺基卜4-{[(5-氯 啕哚-2-基）羰基]胺基}環己烷羧酸乙酯 COOEt
將參考外96得到之化合物（4· 2 g)溶於二氯甲烷（5〇 mi)中 ’於室溫加入5 -氯P?I嗓-2-叛酸（3.33 g)，1 -經基苯并三吐1 水合物（2· 52 g)及1-(3-二甲胺基丙基）-3·乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽（3· 15 g)並攪捽12小時。在反應液中加入〇 1N鹽酸水溶 液及用二氯甲烷萃取後，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液 及飽和食鹽水洗淨，並用無水硫酸鎂乾燥。於減塵下餾去 溶媒，殘餘物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己虎=1 ·· 1)精 製，得到標題化合物（4.36 g)。 [a]D25=-27°(c=1.0，氣仿 [參考例98] (1R*, 3S*, 4R*)-3-[(第三-丁氧羰基）胺基]-心 {[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑[5,4-c]吡啶-2-墓）羰基]胺基}環 己烷羧酸乙酯 本紙張尺度適用中國固家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（做
NH
COOEt NHBoc 以與參考例91同樣之方法，從參考例90得到之化合物與 參考例10得到之化合物得到標題化合物。 [參考例99] 3-環己晞-1-羧酸苄酯 C00CH2Ph 0 將（±)-3-碌己烯小羧酸（50 g)溶於N，N-二甲基甲醯胺（550 ml)，於冰冷下加入二乙胺（170 ml)及字基溴（61 ml)並於室 溫攪拌12小時。加入水，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽 和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒 。殘餘物藉由矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=3 : 1)精製， 得到標題化合物（70.8 g)。 lH^NMR (CDCI3) δ: 1.66-1.76 (1Η, m), 2.00-2.13 (3H, m), 2.27-2.29 (2H, m), 2.58-2.65 (1H, m), 5.13 (2H, s), 5.66 (2H, br· s), 7.29-7.38 (5H，m)。 [參考例100] (1R*，3S*，6S* )-7-氧雜雙環[4. 1.0]庚烷-3-羧酸 芊酯 -194 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1298066 Α7 Β7 五、發明説明（棚） ^0〇CH2Ph C00CH2Ph
將參考例99得到之化合物（4〇 g)溶於二氣 甲烷（500 ml)中 ’於冰冷下加入間-氯過苄酸（86g)並攪捽2小時。加入1〇% 硫代硫酸鈉水溶液並攪拌2〇分鐘後，分離有機層，用飽和 碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥 。於減壓下餾去溶媒。殘餘物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯 :己烷=1 : 9)精製，得到標題化合物（23 4幻及（1R*, 3R*， 6S*)-7-氧雜雙環[4· ι·〇]庚烷羧酸芊酯（12 j g)。 lH-NMR (ODCb) δ: 1.39-1.49 (1H, m), 1.75-1.82 (1H, m), 1.90-2.04 (3H, m), 2.30 (1H, dd, J=14.9, 4.9 Hz), 2.54-2.61 (1H, m), 3.12-3.14 (1H, m), 3.22-3.24 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.30-7.39 (5H, m) 〇 MS (FAB) m/z: 233 (M+H)+。 [參考例101] (1R*，3S*，4S*)-4·疊氮基羥基環己烷羧酸芊酯
將參考例100得到之化合物（52· 3 g)溶於Ν，Ν·二甲基甲酿 -195 - 各紙張&度通用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐）
1298066 A7 ___B7_ 五、發明説明（190 ) 胺（1000 ml)中，並加入氯化銨（21· 9 g)及疊氮化鈉（18. 1 g) ，並於7(TC加熱及攪摔24小時。於減壓下餾去溶媒。在殘 餘物中加入水，用乙酸乙S旨萃取，將有機層用飽和食鹽水 洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到、標 題化合物（61.8 g)。 lH-NMR (CDCh) 5: 1.51-1.66 (2Η, m), 1.91-1.98 (1H, m) 2.07-2.10 (1H, m), 2.27-2.32 (1H, m), 2.51-2.52 (1H, m), 2.81-2.86 (1H, m), 3.30-3.36 (1H, m), 3.70-3.75 (1H, m), 5.13 (2H，s)，7.30-7.39 (5H, m)。 [參考例102] (1R*，3S*，4S*)-3-[(第三-丁氧羰基）胺基]-‘幾 基環己烷羧酸芊酯 C00CH2Ph • Ξ NHBoc 將參考例101得到之化合物（5.27 g)溶於四氫味喃（25 ml) 中’加入三苯膦（5· 53 g)及水（0· 55 ml)並於室溫攪摔2〇小時 。在反應液中，加入二碳酸二第三-丁酯（4· 82 g),然後繼續 揽摔2小時。於減壓下館去溶媒，殘餘物藉由矽膠管柱層 析（己燒：乙酸乙酯=2 : 1)精製，得到標題化合物（6 22 。 ^-NMR (CDCh) δ: 1.44 (9Η, s), 1.59^1.66 (2H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 2.29-2.32 (1H, m), 2.80^2.85 (1H, m), 3.02 (1H, br· s)，3.42 (1H, br. s)，3·59-3·65 (1H, m)，4·56 (1H，br· s), -196 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂
線
1298066 A7 _ _B7 _ 五、發明説明（191 ) 5.12 (2H，q，J=12.5 Ηζ)，7·30-7·38 (5H，m)。 MS (FAB) m/z: 350 (M+H)+ 〇 [參考例103] (1R*，3S*，4S*)-4-[(第三-丁氧羰基）胺基]-3-羥 基環己烷羧酸甲酯 COOMe HO , _ NHBoc 將參考例102得到之化合物（2.54 g)溶於乙酸乙酯（15 ml) ，加入觸媒量之10%鈀/碳，並於氫氣流下及室溫攪拌20小 時β濾去觸媒後，將濾液於減壓下濃縮，得到為無色油狀 物之（1R*，3S*, 4S* )-4-[(第三-丁氧羰基）胺基]-3-羥基環己 烷羧酸。將其溶於甲醇（8 ml)與甲苯（15 ml)之混合溶液中 ，於冰冷下加入2N三甲矽烷基重氮甲烷之己烷（1〇 mi)溶液 並於室溫攪拌30分鐘。於減壓下餾去溶媒。殘餘物藉由碎 膠管柱層析（己烷··乙酸乙酯=1 : 1)精製，得到標題化合物 (1.82 g)。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.44 (9Η, s), 1.36-2.32 (7H, m), 2.74-2.82 (1H, m), 3.04 (1H, br. s), 3.33-3.47 (1H, m), 3.55-3.65 (1H，m)，3.68 (3H, s), 4·56 (1H，br· s)。 MS (FAB) m/z: 274 (M+H)+。 [參考例104] (1R*，3R*，4S* )-3-疊氮基-4-[(第三-丁氧談基） 胺基]環己烷羧酸甲酯及（1R*，3S*, 4S* )-3-疊氮基」4·[(第 -197 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
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線 1298066 A7 B7 五、發明説明（192 ) 三-丁氧羰基）胺基]環己烷羧酸甲酯 C〇〇Me COOMe A, 入
NHBoc NHBoc 將參考例103得到之化合物（1.81 g)溶於二氯甲烷（36 ml) -中，於-78 °C下加入三乙胺（4· 6 ml)及甲磺醯氯（1·63 ml)。 30分鐘後升溫至0°C，然後再攪拌30分鐘。加入IN鹽酸及用 二氯甲烷萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸 鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到粗製之（1R*，3S*，4S*)-3-[(第三-丁氧羰基）胺基]-4-[(甲磺醯基）氧]環己烷羧酸甲酯。 將上述松製之化合物溶於N，N-二甲基甲醯胺（23 ml)中， 加入疊氮化鈉（1 · 29 g)，並於70°C加熱及撥摔12小時。在反 應液中加入水，用乙酸乙S旨萃取，將有機層用飽和食鹽水 洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒。殘餘物 藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=3 : 17)精製，得到 (1R*，3S*，4S* )-3-疊氮基-4-[(第三-丁氧羰基）胺基]環己烷 羧酸甲酯（85 mg)及（1R*，3R*，4S*)-3-疊氮基-4-[(第三·丁氧 羰基）胺基]環己烷羧酸甲酯（590 mg)。 (1R*，3R*, 4S*)-體：屮氺1^11(€0(：13)5:1.45(911，5)，1.35- 2.35 (7H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.67-3.84 (2H, m), 4·70 (1H, br· s) 〇 MS (FAB) m/z: 299 (M+H)+。 -198 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（193 ) (1R*，3S*，4S*)-體：他觀11(€0(：13)3:1.45(眼3)，1,56- 2.25 (7H, m), 2.68-2.80 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.48-3.68 (2H, m)，4·56 (1H, br. s) 〇 MS (FAB) m/z: 299 (M+H)+。 [參考例105] (1R*，3R' 4S* )-3-胺基-4-[(第三-丁氧羰基）胺 基]環己烷羧酸甲酯 COOMe
NHBoc 將參考例104得到之（ir*，3R*，4S*)化合物（230 mg)溶於 乙酸乙g旨（& ml)，加入觸媒量之10〇/〇鈀/碳，並於氫氣流下 攪拌20小時。濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮，得到標 題化合物（220 mg)。 [參考例106] (1R*，3R*，4S*)-4-[(第三-丁氧羰基）胺基]ΟΠΟ- 甲基 ·4,5,6,7-四氫 α塞唑并 [5,4-c] 吡啶 4· 基）羰基]胺基 } 環己烷羧酸甲酯 COOMe
本纸張財g g家揉準(CNS) A4規格(21G χ 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（
以與參考例91同樣之方法，從參考例 可i 105传到之化合物 與參考例10得到之化合物得到標題化合物。 •H-NMR (CDCh) δ: 1.46 (9Η, s)> 1.53-1.95 (5H m) 2 17 2.24 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.50-2.53 (1H, m), 2.8〇.2.96 (4H> m)，3.67 (3H，s)，3.69-3.74 (1H，m), 4.10 (2H, br· s) 4 88 (1H，br· s)。 MS (FAB) m/z: 453(M+H)、 [參考例1〇7] (1R*，3R*，4S*M-[(第三·丁氧羰基）胺基]I {[(5-氯吲嗓-2-基）羰基]胺基}環己貌幾酸甲醋
以與參考例91同樣之方法，從參考例1 〇5得到之化合物 得到標題化合物。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.33 (9Η, s), 1.42-2.47 (6H, m), 2.78-2.88 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.86-4.15 (2H, m), 4.65-4.75 (1H, m), 6.86 (1H, br. s), 7.18-7.38 (2H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 8·32 (1H, br. s)。 MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+。 [參考例108] (IS, 3R, 6R)-7-氧雜雙環[4. 1·〇]庚烷-3-羧酸芊酯 1)以與參考例99同樣之方法，從（lR)-3-環己烯·卜羧酸（J. -200 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（195 ) 八瓜.0^111.3〇(：.，1978年，100卷，5199頁），得到（111)-3-環己 烯-1-羧酸苄酯。 2)以與參考例1 〇 〇同樣之方法’從上述生成物得到標題 化合物。 MS (FAB) m/z: 233 (M+H)+ 〇 [參考例109] (1R, 3S，4SM-[(第三-丁氧羰基）胺基幾 基環己烷羧酸芊酯 1) 以與參考例101同樣之方法，從參考例108得到之化合 物得到（1R-，3S，4S)-4-疊氮基-3-羥基環己烷羧酸:f酯。 2) 以與參考例102同樣之方法，從上述生成物得到標題 化合物。 MS (FAB) m/z·· 350 (M+H).。 [參考例HO] (1R，3R，4S)-3-疊氮基-4·[(第三-丁氧碳基）胺 基]環己烷羧酸苄酯 C00CH2Ph
NHBoc 以與參考例104同樣之方法，從參考例1 〇9得到之化合物 得到標題化合物。
lH-NMR (CDCh) δ: 1.45 (9Η, s), 1.52-1.66 (2H, m), 1.83. 2.01 (3H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 2.51-2.54 (1H, m), 3.77 (2H br· s)，4.70 (1H，br· s), 5·15 (2H, ABq，J=i2.2 Hz), 7·33·7·38
1298066 A7 ___B7 五、發明説明（196 ) (5H，m) 〇 MS (FAB) m/z: 375 (M+H)+。 [參考例111] (1R，3R，4S)-3-疊氮基-4-[(第三-丁氧羰基）胺 基]環己烷羧酸甲酯 ' COOMe NHBoc 將參考例110得到之化合物（3· 5 g)溶於四氫呋喃（130 ml) 及水（16 ml) ’於冰冷下加入氫氧化經（291 mg)，10分鐘後 回到室溫並攪拌20小時。於減壓下餾去溶媒，殘餘物藉由 矽膠管柱|析（甲醇：二氯甲烷=1 : 2〇)精製，得到為淡黃 色油狀物之（1R，3R，4S)-3-疊氮基-3-[(第三-丁氧羰基）胺基] 環己烷羧酸（3.34 g)。將其溶於甲醇（is ^1)與甲苯（64 ml)中 ，於冰冷下加入2莫耳三甲矽烷基重氮甲烷之己烷（6. 1 ml) 溶液，於10分鐘後返回室溫並攪拌2小時❶於減壓下餾去 溶媒後，殘餘物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1 : 4) 精製，得到標題化合物（3.35 g)。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.45 (9Η, s), 1.57-1.63 (2H, m), 1.82-1.85 (1H, m), 1.95-1.99 (2H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 2.48-2.51 (1H，m)，3·73 (3H，s), 3·78 (2H, br. s), 4.70-4.72 (1H, m)。 MS (FAB) m/z: 299 (M+H)+ 〇 [參考例 112] (1R, 3R，4S)-4-[(第三-丁 氧羰基）胺基]-3-{[(5- • 202 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（197 ) 甲基-4,5,6,7-四氫p塞峻并[5,4-c]*7比淀-2-基）談基]胺基}環己 烷羧酸甲酯 COOMe
1) 以與參考例105同樣之方法，從參考例Π1得到之化合 物得到（1R; 3R，4S)-3-胺基-4-[(第三·丁氧羰基）胺基]環己烷 羧酸甲酯。 2) 以與參考例1〇6同樣之方法，從上述之生成物及參考 例10得到之化合物，得到標題化合物。 MS (FAB) m/z: 453 (M+H)、 [參考例 113] (1R*，2S*，5S*)-5-胺羰基-2-{[(5-氯啕哚-2-基） 羰基]胺基}環己烷胺基甲酸第三-丁酯
CONH
將參考例91得到之化合物（590 mg)溶於乙醇（3 mi)與四氫 呋喃（6 ml)之混合溶媒中，於室溫加入^氫氧化鈉水溶液 (2.5 ml)並揽摔12小時。館去溶媒，得到（ir*，π*， ' _ - 203 _ 本紙張尺度國家標準(CNfA4規格(加公幻 1298066 A7 ___B7 五、發明説明（198 ) [(第三-丁氧羰基）胺基]冬{[(5-氯吲哚-2-基）羰基]胺基}環 己燒幾酸鈉鹽。將其懸浮於N，N_二甲基甲醯胺（4ml)中，於 室溫加入二碳酸二第三-丁酯（6 54 mg)及碳酸氫铵（1 g)並撥 拌18小時。於減壓下館去溶媒，加入水，用氣仿萃取，挪 有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥。於減壓 下餾去溶媒，殘餘物藉由矽膠管柱層析（二氯甲垸：甲醇 =47 · 3)精製’得到標題化合物（82 mg)。 MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+。 [參考例1Γ4] (1R，6S)-6-{[(芊氧基）羰基]胺基卜3-環己晞-1-基胺基甲酸苄酯 裝
PhCH200C、 11 hn ^C00CH2Ph 將4-環己埽-1，2-二胺鹽酸鹽（4.0 g)溶於水（20 ml)與乙腈 (20 ml)之混合溶媒中，加入氯甲酸芊酯（7. 66 ml)及碳酸鉀 (14· 9 g)，並於室溫攪拌3日。將反應液注入水中，用二氯 曱烷萃取，並將有機層用飽和食鹽水洗淨。用無水硫酸鈉 乾燥後，於減壓下餾去溶媒，殘餘物藉由矽膠管柱層析（二 鼠甲燒）精製’得到標題化合物（8.2 2 g)。 lH-NMR (CDCi3) δ: 2.03 (2Η, m), 2.53 (2H, d, J=17.1 Hz), 3.77 (2H, m), 5.03 (2H, q, J=12.3 Hz), 5.09 (2H, q, J=12.3 _____ - 204 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱） 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（199 )
Hz), 5.59 (2H，s), 7·32 (10H，m) 〇 MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+。 [參考例115] (1R*，2S*)-2-{[(芊氧基）羰基]胺基卜5-羥基環 己基胺基曱酸苄酯 、 入
將參考例114得到之化合物（10 g)溶於無水四氫吱喃（70 ml)，於〇°C加入硼烷二甲基硫醚錯合體（7.4 ml),然後慢慢 地升溫至室^溫並攪拌14小時。在反應液中加入冰以分解過 剩之硼燒，加入1N氫氧化鈉水溶液（80 ml)及30%過氧化氫 水溶液（80 ml)，並將其授拌1小時。用乙酸乙g旨萃取，將 有機層用飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下 館去溶媒’殘餘物藉由碎膠管柱層析（乙酸乙g旨：己燒=2 :1)精製，得到標題化合物（9.2 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.98 (1Η, m), 2.08 (1H, m), 2.30 (1H, m), 3.43 (2H，m)，3·73 (1H，m)，5·06 (6H，m)，7·32 (10H，s)。 MS (ESI) m/z: 399 (M+H)+ 〇 [參考例116] (1R*，2S*)-2-{[(芊氧基）羰基]胺基卜酮基環 己基胺基甲酸芊酯 本紙張尺度適用中國國家標竿(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7
五、發明説明（200
PhCH200C\N〆 Η 、C00CH2Ph 於-60°C冷卻攪拌下，在草醯氯（9. 9 ml)溶於二氯甲烷（90 ml)之溶液中加入二甲基亞颯（8.2 ml)，然後一次加入參考 例115得到之化合物（9· 2 g)之四氫吱喃（90 ml)溶液。1小時 後，升溫至-4CTC，一次加入三乙胺（26 ml)。將其照原樣升 溫至室溫，並攪拌3小時。在反應液中注入水，用二氯甲 烷萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾 燥。於減壓·下餾去溶媒，殘餘物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙 酯：己烷=1 : 1)精製，得到標題化合物（8.0 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 2.27-2.43 (4Η, m), 2.78 (1H, dd, 1=14.4, 3.9 Hz), 3.86 (2H, m), 5.08 (4H, m), 5.22 (2H, m), 7.32 (10H, m) 〇 MS (ESI) m/z: 397 (M+H)+。 [參考例117] (1R*，2S*)-2-{[(苄氧基）羰基]胺基卜5,5-二甲 氧基環己基胺基曱酸苄酯
MeO …OMe
L_____ - 206 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A7 B7 1298066 五、發明説明（2〇1 ) 將參考例116仔到之化合物（3· 89 g)溶於甲醇（15 mi)及四 氩呋喃（15 ml)之混合溶液中，加入2,2-二甲氧丙燒（1〇 7 ml)及對甲苯磺酸（187 mg)並於室溫授拌3小時。將溶液濃 縮’加入飽和碳SL納水落液’並用乙酸乙g旨萃取。將有 機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下 餾去溶媒。將殘餘物用矽凝膠管柱層析（乙酸乙g旨：己燒 =1 : 2)精製，得到標題化合物（3.54 g)。 lH-NMR (CDCi3) δ: 1.30-1.41 (4Η, m), 1.93 (1H, m), 2.38 (1H, m), 3:19 (6H, s), 3.46 (1H, m), 3.59 (1H, m), 5.03 (2H, q，J=12.5 Hz)，5.09 (2H, q, J=12.5 Hz)，7·32 (l〇H, s)。 [參考例118] N-[(1R*，2S*)-2-胺基-4,4-二甲氧基環己基]_5· 氯啕哚-2-羧醯胺及N-[(1R*，2S*)-2-胺基-5,5-二甲氧基環己 基]-5-氯啕哚-2·羧醯胺
將參考例117得到之化合物（1.45 g)溶於甲醇（12 ml)，加 入10%鈀/碳（290 mg)，並於氫氣蒙氣及室溫下攪拌20小時 。然後追加10%鈀/碳（290 mg)及甲醇（10 ml)並攪拌8小時。 將反應液經矽藻土過濾及濃縮母液後，將殘餘物溶於N，N-二甲基甲醯胺（10 ml)中，加入5-氯峭哚-2-羧酸（320 mg)， ------ 207 - 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 ____B7_ 五、發明説明（2〇2 ) 1- (3-二甲胺丙基）乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（377 mg)，1-羥基 苯并三吐1水合物（301 mg)及N-甲基嗎福淋（360 ml)，並於 室溫攪拌14小時。將反應液注入碳酸氫鈉水溶液中，並用 乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫 酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒後，藉由分取用矽膠薄層層 析（二氣甲烷：甲醇=93 ·· 7)分離精製，得到N-[(1R*，2S*)- 2- 胺基-4,4-二甲氧基環己基]-5-氯啕哚-2-羧醯胺（或义-[(1R*，2S* )-2-胺基-5,5-二甲氧基環己基]-5-氯啕哚-2-羧醯 胺）（98 mg>以及N-[(1R*，2S*)-2-胺基-5,5-二甲氧基環己基 ]-5-氣峭哚-2-羧醯胺（或N-[(1R*，2S*)-2-胺基-4,二甲氧基 環己基]-5-氯吲哚-2-羧醯胺）（105 mg)。 N-[(1R*，2S*)-2-胺基-4,4·二甲氧基環己基]-5·氯4嗓-2-羧醯胺：、 lH-NMR (CDCb) δ: 1.45-1.50 (2Η, m), 2.06-2.10 (2H, m), 2.34 (1H, d, J=13.1 Hz), 2.78 (1H, dt, J=2.9, 13.1 Hz), 3.18 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.75-3.77 (1H, m), 6.24 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.79 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (1H，d, J=8.8 Hz), 9·53 (1H, br· s)。 MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+。 仏[(111*,23*)-2-胺基-5,5-二甲氧基環己基]-5-氯旧啤-2-羧醯胺： lH-NMR (CDCb) δ: 1.83-1.87 (1H, m), 1.97-2.01 (1H, m), 2.39 (1H, br, J=13.2 Hz), 2.86-2.90 (1H, m), 3.22-3.28 (l〇H, m), 4.00-4.02 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.23 (1H, d, J=8.5 Hz), -208 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（2〇3 ) 7·37 (1H，d，>8·5 Ηζ)，7·61 (1H，s)，9.49 (1H，br· s)。
Ms (ESI) m/z: 352 (M+H)+。 [參考例119] (7R*，8S*)-7-{[(芊氧基）羰基]胺基卜l，4-二氧 雜螺[4· 5]癸-8-基胺基甲酸苄酯 、
C00CH?Ph 將參考例Π6得到之化合物（4· 0 g)溶於無水四氩嗅喃（3〇 ml)，加入乙二醇（5· 6 mi)及對甲苯磺酸（192 mg)，並於室溫 攪摔17小時《將反應液注入飽和礙酸氫鋼水溶液中，並用 乙酸乙酯萃、取，將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸 納乾燥。於減壓下餾去溶媒，殘餘物藉由矽膠管柱層析（乙 酸乙酯：己烷=1 : 1)精製，得到標題化合物（4.23 g)。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.65-1.71 (4Η, m), 2.00 (1H, m), 2.11 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.93 (4H, s), 5.03 (2H, q，J=12.2 Hz), 5.08 (2H, q, J=12.2 Hz), 7.32 (10H, s)。 MS (ESI) m/z: 441 (M+H)+。 [參考例120]义[(711*，83*)-7-胺基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸、 8-基]·5-氯吲哚-2-羧醯胺及N-[(7R*, 8S*)-8-胺基-1，4-二氧 雜螺[4· 5]癸-7-基]-5-氯峭哚-2-羧醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 204 五、發明説明
藉由與參考例118同樣之方法，從參考例n 9得到之化合 物，得到N-[(7R*，8S*)-7-胺基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸1基卜 5-氯4哚-2-羧醯胺（或N-[(7R*，8S*)-8-胺基-1，4-二氧雜螺 [4.5]癸-7-基]-5-氯<哚-2-羧醯胺以及仏[(711*，83*)-8-胺 基·1，4-二氧雜螺[4. 5]癸-7-基;1-5-氯啕哚-2-叛醯胺（或ISU [(711*，83*>-7-胺基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基]-5-氯4哚-2- 幾si胺。 N-[(7R*, 8S*)-8-胺基-1，4-二氧雜螺[4·5]癸·7•基卜5-氣啕哚· 2-羧醯胺（或N-[(7R*，8S* )-7-胺基-ΐ，4-二氧雜螺[4. 5]癸| 基]-5-氯啕哚-2-羧醯胺： lH-NMR (CDCb) δ: 1.68-1.81 (4Η, m), 2.11 (2H, m), 2.87 (1H, td, J=3.9, 11.2 Hz), 3.77 (1H, m), 3.97 (4H, s), 6.27 (1H d, J=7.6 Hz), 6.80 (1H，s), 7.24 (1H，d，J=9 〇 Hz)，7·35 (1H d，J=9.0 Hz)，7·61 (1H，s), 9.47 (br· s, 1H)。 ’ MS (ESI) m/z: 350 (M+H)+。 N-[(7R*，8S*)-8-胺基-1，4-二氧雜螺[4·5]癸1基]丄氣啕哚， 2-羧酿胺（或N-[(7R*，8S* )-7-胺基-Μ-二氧雜螵[4· 5]癸| -210 - 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（205 ) 基l·%氣啕哚-2-羧醯胺·· lH-NMR (CDC13) δ: 1.65 (2Η, m), 1.88 (1H, m), 1.96 (1H, m), 2.31 (1H, dd, J=12.9, 3.2 Hz), 2.96 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.02 (4H, s), 4.12 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.06 (1H, br. s), 7.23 (1H, dd, 1=8.8, 2.0 Hz), 7.37 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.62 (lH, d, J=2.0 Hz)，9·49 (1H，br· s)。 MS (ESI) m/z: 350 (M+H)+。 [參考例121](1R，6S)-6-[(第三-丁氧羰基）胺基]-3-環己烯-卜 基胺基丁酸第三-丁酯
NHBoc 將順式-4-環己烯-1,2-二胺鹽酸鹽（4. 0 g)溶於水（40 ml)及 乙腈（40 ml)中，加入碳酸二第三-丁氧酯（11.8 g)及三乙胺 (12 ml)，並於室溫攪捽4.5小時。將反應液注入水中，用二 氯甲烷萃取，將二氯甲烷層用飽和食鹽水洗淨後，用無水 硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，殘餘物藉由矽膠管柱層 析（乙酸乙酯：己烷=1 : 4)精製，得到標題化合物（6· 12 g)。 lH-NMR (CDCi3) δ: 1.44 (18Η, s), 1.98 (2H, dd, J=9.3, \s 9 Hz), 2·48 (2H，br· d，J=15.9 Hz)，3·66 (2H, br· s)，4·88 (2H, br. s), 5·58 (2H，d，J=2.7 Hz)。 [參考例122](1R*，2S*)-2-[(第三-丁氧羰基）胺基羥基環 己烷胺基甲酸第三-丁酯（立體異構物之混合物） -211 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐〉 1298066
OH
NHBoc
裝 將參考例12i得到之化合物（6.丨g)溶於無水四氫呋喃（4〇 ml)中’於冰冷下加入棚燒二甲硫鍵錯合體（2 22 mi),然後 地升溫至室溫並攪拌16小時。在反應液中加入冰，然 後加入1N氩氧化鈉水溶液及30%過氧化氩水溶液（5〇 ml) '、 並將其以原樣於室溫擾摔2小時。用乙酸乙g旨萃取，將有 機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下 館去溶媒’殘餘物藉由梦膠管柱層析（乙酸乙醋·己燒二1 :2— 2 : 1)嚇製，得到標題化合物（6.丨幻。 訂
線 lH^NMR (CDCb) δ: 1.42 (9Η, s), 1.43 (9Η, s), 1.83-1.67 (5H, m), 2.15 (1H, m), 2.22 (1H, s), 3.34 (1H, m), 3.78 (1H, m), 4·15 (1H, s), 4·98 (1H, q, J=9.0 Hz), 5.02 (1H, q，J=9.0 Hz)。 MS (ESI) m/z: 331 (M+H)+。 [參考例123](1R*，2S* )-2-[(第三-丁氧羰基）胺基]小酮基環 己烷胺基甲酸第三-丁酯
BocHN 0
NHBoc -212 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 _____ Β7 五、發明説明（2〇7 ) ^ -— 將草酿氯（8·2 ml)及二甲基亞職（6 8 ml)溶於二氯甲境 (100 nU)中’冷卻至-6〇°C，一次加入參考例122得到之化合 物（王體異構體之混合物）(6.32 g)之四氫咬喃溶液（8〇 並 攪拌1小時。升溫至-4〇t，加入三乙胺（21 ml)，升溫至金 溫，3小時後注入水中。用二氯甲烷萃取，有機層用飽和 食鹽水洗淨後，用播水硫酸鈉乾燥。於減愿下餾去溶媒， 殘餘物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷: υ精製，得 到標題化合物（3.8 g)。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.43 (9Η, s), 1.44 (9H, s), 2.24-2.36 (3H, m), 2.39-2.44 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J=H.6, 2.9 Hz), 3.66-3.81 (2H, m), 4.95-4.90 (1H, m), 4.97-5.03 (1H, m) 〇 MS (ESI) m/z: 329 (M+H)+。 [參考例1241(1R' 2S*)-2-[(第三-丁氧羰基）胺基]-5-(甲氧亞 胺基）環己烷胺基甲酸第三-丁酯 裝 NOMe NHBoc
訂
線 將參考例123得到之化合物（1.5 g)溶於甲醇（30 ml)中，加 入〇-甲基羥胺鹽酸鹽（572 mg)及吡啶（737 ml)並於室溫攪拌 17小時。將反應液濃縮後加入水，用乙酸乙酯萃取’將有 機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下 餾去溶媒，殘餘物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1 -213 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7
• 4)精製’得到標題化合物（1.52 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.44 (18Η, s), 1.64 (1H, m), 2.16 (2H, m) 2.44 (1H，m)，3·45-3·63 (3H，m)，3·82 (3H，s)，4.93 (1H，m)。 MS (ESI) m/z: 358 (M+H). 〇 [參考例125](1R*，2S*)-2-[(第三-丁氧羰基）胺基]·5」[第三e 丁基（二苯基）矽烷基]氧}環己烷胺基甲酸第三-丁酯（立體異 構體A)
NHBoc NHBoc 藉由與參考例58同樣之方法，從參考例122得到之化合 物（立體異構體之混合物）得到標題化合物。又，回收（1R*， 2S* )-2-[(第三-丁氧羰基）胺基]-5-獲基環己烷胺基甲酸第 三-丁醋（立體異構體B)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.03 (9Η, s), 1.39 (9H, s), 1.40 (9H, s), 1.72 (1H, m), 1.86 (1H, m), 2.13 (1H, m), 3.24 (2H, m), 3.65 (1H, m), 4.83 (1H, m), 7.37 (l〇H, m) 〇 [參考例126](1R*, 2S*)-2-{[(罕氧基m基]胺基卜5-羥基-5-甲基環己基胺基甲酸笮酯
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 ____B7 五、發明説明（209 ) 將無水氯化錦（6· 4 g)懸浮於無水四氫咬喃（5〇 mi)中，於 氬氣流下，冷卻至-78 C。在懸浮液中加入甲基鋰溶液
(1.14N乙醚溶液’22.5 ml)，並於-78°C攪拌30分鐘。於-78°C 滴入參考例116得到之化合物（3· 〇 g)之四氫呋喃溶液（5〇如) 並攪拌30分鐘。將反應液注入3%乙酸水溶液〇〇 ml)中， 加入乙醚（50 ml)並於室溫攪拌10分鐘。將反應液用乙酸乙 酯萃取，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗 淨，並用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，殘餘物藉 由矽膠管拄層析（甲醇：氯仿=〇: 100〜1 : 19)精製2次，得 到標題化合物（三體異構物A)(780 mg)及標題化合物（立體異 構物 Β)(1· 1 g) 〇 立體異構物A ·· H-NMR (CDCI3) δ. 1.26 (3Η, s), 1.27-2.08 (6H, ιη)5 3.48 (1Η br. s), 3.59 (1H, br. s), 5.02-5.09 (5H, m), 5.33 (iH, br. s), 7.30-7.32 (10H, s) MS (FAB) m/z: 413 (M+H)+。 立體異構物B : lH-NMR (CDCh) δ: 1·25 (3H，s)，1.29-2.07 (6H，m)，3 39 (1H br. s), 3.82 (1H, br. s), 5.02-5.23 (6H, m), 7.30 (l〇H, s) MS (FAB) m/z: 413 (M+H)+。 [參考例127] (3R*，4S* )-3,4-二胺基-1-甲基環己醇（立體異 構物A)
___- 215 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 ___B7 五、發明説明（210 ) 將10%鈀/碳（350 mg)懸浮於參考例126得到之化合物（立 體異構物A)(780 mg)之甲醇溶液（1〇〇 ml)中，並在氫氣流下 攪拌5小時。濾去觸媒，將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物 ;谷於一鼠甲燒（100 ml)中’用無水硫酸鈉乾燥後，館去落 媒，得到標題化合物（立體異構物A)(190mg)。 !H.NMR (CDCb) δ: 1.22 (3Η, s), 1.25-2.48 (1Η, m), 2.62 (1H, br· s)，2·78 (1H，br· s)。 [參考例128] N-[(1R1, 2S1)-2-胺基-4-羥基-4-甲基環己基]-5-氯啕哚-2-羧醯胺（立體異構物A)及N-[(1R1，2S1 )-2-胺基· 5-羥基-5-甲基環己基]-5-氯啕哚-2-羧醯胺（立體異構物八)之 混合物
藉由與參考例59同樣之方法，從參考例127得到之化合 物（立體異構物A)及5-氯吲哚-2-羧酸得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.32 (3Η, s), 1.34-2.29 (6H, m), 4.42-4.70 (4H, br), 7.13 (2H, s), 7.50 (2H, s), 8.00 (1H, s), ll.〇 [參考例129](1R1，2R1，5S1)-2-{[(5-氣啕哚-2.基）談基]胺基} -5-(羥甲基）環己基胺基甲酸第三-丁酯 1 216 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（211 )
1) 從在參考例89中得到之（ir*，3S*，4S* )體，以與參考-例90〜91中記載者相同之方法，得到（1Rsk，3S*，4S* )-[(第 三-丁氧幾τ基）胺基]-4-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基}環己烷 羧酸乙酯。 裝 lH-NMR (CDCh) δ: 1.22-1.72 (6Η, m), 2.15-2.28 (2H, m), 2.41-2.49 (1H, m), 2.85 (1H, brs), 3.620.75 (1H, m), 3.78-3.92 (1H, 4.12-4.28 (2H, m), 4.56-4.63 (1H, m), 6.88 (1H, 訂
線 brs), 7.20 (1H，dd，J=8.8 及2.0 Hz)，7·33 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.52-7.57 (1H，m)，7.59 (1H，d，J=2.0 Hz)，9·24 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 464 (M+H)+。 2) 將上述生成物（735 mg)溶於二氯甲烷（l〇 ml)，於-78°c 滴入氫化二異丁基鋁之1當量己烷溶液（5 ml)，攪拌3小時 後，於0°C攪拌30分鐘。於-781：加入飽和氯化銨水溶液， 用二氯甲烷萃取，以及將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及 飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餘去溶 媒。殘餘物藉由矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇= 19: 1)精 製，得到標題化合物（480 mg)。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.20-2.30 (7Η, m), 3.60-3.86 (4H, m), -217 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（212 ) 4.64 (1H, br. s), 6.87 (1H, s), 7.20-7.48 (3H, m), 9.15 (1H, br. s) 0 MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+。 [參考例130](1R1，3R1，6S1)-3-(甲氧甲基）氧雜雙環klo] 庚烷
1) 將（1R1, 4R1，5R1)-4-換-6-氧雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮 (2.8 g)溶於四氫呋喃（27 ml)及水（3 ml)之混合溶媒中，加入 濃鹽酸（0·卜ml)，並加熱回流1小時。將溶媒於減壓下餾去 ’得到為無色固體之（1R1，3R1，4R1 )-3-羥基-4-碘環己烷羧 酸（3.23 g)。 2) 將在上述反應中得到之生成物（3· 22 g)溶於四氫呋喃 (50 ml)中，於冰冷下加入硼烷二甲硫醚錯合體（2莫耳四氫 呋喃溶液，47 ml)並於室溫攪拌12小時。於減壓下餾去溶 媒’將殘餘物溶於異丙醇（1〇 ml)，於室溫加入1N氫氧化鈉 水溶液（12 ml)並攪拌12小時。將溶媒濃縮至約i/5後，用水 及二氯甲烷稀釋並攪拌10分鐘。將有機層分離，用飽和氯 化按水溶液及飽和食鹽水依次洗淨，及用無水硫酸鎂乾燥 。於減壓下館去溶媒，殘餘物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯 •己烷=1 : 2)精製，得到為無色油狀物之（1R1，3R' 6S1 )· 1 218 - ^纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱f 1298066 A7 B7 五、發明説明（213 ) 7-氧雜雙環[4· 1·〇]庚-3-基甲醇（1.25 g)。 3)將在上述反應中得到之生成物（4·63 g)溶於四氫呋喃 (50 ml)中，於-78°C加入貳（三甲矽烷基）胺化鉀（〇·5Ν甲苯溶 液，80 ml)，並於同溫攪拌1〇分鐘後，加入甲基碘（2 93 ml)。升溫至〇°c後攪捽1小時，加入飽和氯化銨水溶液，並 用乙醚稀釋。將有機層分離，用飽和食鹽水洗淨，並用無 水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒，殘餘物藉由矽膠管柱層-析（乙酸乙酯：己烷=1 : 4)精製，得到標題化合物（3.7 g)。 !H-NMR (CDCb) δ: 0.89-1.63 (5Η, m), 1.80-2.05 (2H, m), 1·89-3·06 (4H，m)，3·16 (3H，s)。 [參考例131](1R' 2R*，4S*)-2-疊氮基-4·(甲氧甲基）環己醇
藉由與參考例87同樣之方法，從參考例13〇得到之化合 物仔到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.45-1.70 (5Η, m), 1.77-1.95 (2H, m), 1.98-2.08 (1H, m), 3.30 (2H, d, J=6.8 Hz), 3.35 (3H, s), 3.45-3.65 (2H, m) 〇 [參考例132] (1R*，2R*，羥基-5-(甲氧甲基）環己基胺 基甲酸第三-丁酯 _______ - 219 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 五、發明説明 214 )
從參考例13 1得到之化合 藉由與參考例88同樣之方法 物得到標題化合物。 (16H> Π1), 3.05 (1H, br. s), 3.32 s)，3.44-3.62 (2H, m)，4.59 (1H， lH-NMR (CDCh) δ: 1.35-2.01 (2Η, d, J=7.1 Hz), 3.34 (3H, br· s)。 [參考例 133] (1R*，2S*，5S*),2 田一 胺基甲酸第三-丁酯 虱基甲氧甲基）環己基
藉由與參考例89同樣之方法，從 物，經其之甲磺酸酯得到標題化人物考例132得到之化合 丨H-NMR (CDCh) δ: 1·31，1·93 (16h
Hz), 3.32 (3H, s), 3.57-3.70 (1H ^ m)j 3·27 (2H, d, J=6.4 (lH,br. s)〇 * m)* 3·67 (1H, br. s), 3.95 [參考例 134] (1R*，2S*，5S*)|胺基 基甲酸第三·丁醋 (甲氧甲基）環己基胺 -220 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) Α4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（as )
OMe
BocHN V-1
NH 藉由與參考例9〇同樣之方法，從 物得到標題化合物。 考例133得到之化合 [參考例 135] (1R*，2S*，5S*)-2-{[(5 -5-(甲氧甲—基）環己基胺基甲酸第三·、哚基）羰基]胺基} —J酉旨
藉由與參考例91同樣之方法’從參考例134得到之化合 物及5-氯啕哚-2-羧酸得到標題化合物。 ^H-NMR (CDCh) δ: 1.12-2.31 (16Η, m), 3.14-3.30 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.92 (1H, br. s), 4.13 (1H, br. s), 4.88 (1H, br. s), 6.82 (1H, s), 7.21 (1H, br. d, J=8.8 H2), 7.33 (1H, d, J=8.8
Hz), 7·60 (1H, s)，8·09 (1H, br. s), 9·42 (1H, br. s)。 MS (ESI) m/z·· 436 (M+H)+。 [參考例136] (1R*，2S*，5S*)-2-{[(5-氣啕哚I基）羰基]胺基} -221 - 本纸張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（216 ) -5-(羥甲基）環己基胺基甲酸第三-丁酯
BocHN 藉由與參考例129同樣之方法，從參考例9丨得到之化合 物得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 0.78-2.30 (16Η, m), 3.41-3.59 (3H, m, 3.86-3.95 (1H, m), 4.12-4.20 (1H, m), 4.82^4.91 (1H, m), 6.81 (1H, s), 7.17-7.40 (2H, m), 7.60 (1H, s), 8.03 (1H, br. s), 9.18 (1H, br· s)。 MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+。 [參考例 137] (1R*，2S*，5S*)-5-(疊氮甲基）·2-{[(5-氯峭哚·2-基）羰基]胺基}環己基胺基甲酸第三-丁酯
BocHN
藉由與參考例80同樣之方法，從參考例136得到之化合 -222 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（217 ) 物得到標題化合物。 [參考例138] 3-環己缔-1-基胺基甲酸第三-丁酉旨
NHBoc 將3-環己晞-1-羧酸（25.3 g)溶於第三-丁醇（25〇 mi)，加入 二乙胺（28 ml)及二苯基磷醯基疊氮化物（43 〇 mi)並於室溫 攪拌1小時·，繼而於901攪摔2日。於減壓下餾去溶媒，殘 餘物藉由矽膠管柱層析（二氯甲烷）精製後，用矽膠管拄層 析（己：fe :乙酸乙酯=20 : 1)再度精製，得到標題化合物 (24.9 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.45 (9Η, s), L45-1.60 (1Η, m), 1.80-!·90 (2H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 3.78 (1H, bO> 4.56 (1H, br), 5.55-5.65 (1H, m), 5.65-5.75 (1H, m) 〇 [參考例139] (3R*，4S* )-3,4-二羥基環己基胺基甲酸第三·丁酯
NHBoc 將在參考例138中得到之化合物（1·24 g)溶於乙腈（15 ml) 與水（5 ml)之混合溶媒中，加入N-甲基嗎福啉N_氧化物 (〇·9〇 g)及微膠囊化四氧化娥（1 g)，並於約8(rc授拌10。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1298066 A7 B7
遽去不落物後’將;慮液於減墨下濃縮，得到之殘餘物用硬 膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=20 ·· 1)精製，得到標題化合 物（1.28 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.15-1.30 (1/2Η, m). 1.35-2.00 (15H, m), 2.15-2.30 (3/2H, m), 2.40-2.60 (1H, m), 3.64 (1H, br), 3.75-3.90 (3/2H, m)，4.00 (1/2H，br)。 MS (FAB) m/z: 232 (M+H)+。 [參考例140] (3R*，4S* )-3,4-二疊氮基環己基胺基甲酸第三. 丁酯（立體.異構物A及立體異構物B) NHBoc
藉由與參考例80同樣之方法’從參考例139得到之化合 物得到標題化合物（立體異構物A及立體異構物b )。 立體異構物A : ^H-NMR (CDCb) δ: 1.45 (9Η, s), 1.40^.55 (1H, m), 1.55^ 1·80 (3H，m)，1.95-2.15 (2H, m)，3.53 (ih，卬)，3.59 (ih，br)， 3.80 (1H，m)，4.70 (1H，br)。 立體異構物B : iH-NMR (CDC13) δ: 1·27 (1H，m)，1·44 (9H，s)，ΐ·4〇-ΐ·55 (iH, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.21 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3·77 (1H, br)，3·89 (1H，br), 4.34 (1H，br)。 -224 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） A7 B7 1298066 五、發明説明（219 ) [參考例141] (IS, 3R，4S)-4-{[(芊氧基）羰基]胺基卜3-[(第三-丁氧羰基）胺基]-環己烷羧酸乙酯 COOEt
HN\ COOCH.Ph 將參考例96得到之化合物（3.10 g)溶於四氫呋喃（50 ml)中 ，加入飽和破酸氫鈉水溶液（50 ml)。於冰冷下，在反應液 中滴入芊氧羰基氯（1.71 ml)後，於室溫攪拌4日。在反應液 中加入乙酸乙酯（200 ml)及水（200 ml)並進行分液操作。有 機層藉用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒。濾取析 出之固體，J导到標題化合物（3.24 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.24 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.29-1.44 (1H, m), !·44 (9H, s), 1.5M.64 (1H, m), 1.72-2.10 (4H, m), 2.27-2.43 (1H, m), 3.60-3.73 (1H, m), 4.00-4.18 (3H, m), 4.62 (1H, br. s), 5·01-5·13 (2H, m), 5·26 (1H，br. s), 7.27-7.38 (5H，m)。 [參考例142] (1S，3R，4S)-4-{[(苄氧基）羰基]胺基卜3-[(第三_ 丁氧羰基）胺基]-環己烷羧酸
C00H
HN、 C00CH2Ph -225 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1298066 A7 _____B7 五、發明説明（220 ) 將參考例141得到之化合物（620 mg)溶於四氫唉喃（2〇 ml) 中’加入氫氧化鋰1水合物（93 mg)之水溶液（1〇 ml)並於室 溫攪拌16小時。在反應液中追加氫氧化經1水合物（217 mg) 並於室溫攪拌2小時後，加入IN鹽酸水溶液以中和，然後 用一鼠甲燒萃取。有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫 酸鈉乾燥。餾去溶媒，得到標題化合物（600 mg)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.22-2.20 (6Η, m), 1.44 (9H, s), 2.45 (1H,-br. s), 3.60-3.80 (1Ή, br), 4.09 (1H, br. s), 4.66 (1H, br. s), 5.00-5.20 (〜2H, m)，5·26 (lH，br· s)，7.20-7.40 (5H，m)。 MS (ESI) m/z: 393 (M+H)+。 [參考例143] (IS，2R，4S)-2-[(第三-丁氧羰基）胺基]-4-[(二 甲胺基）羰基]環己基胺基甲酸芊酯
HN 、C00CH2Ph 將參考例142得到之化合物（600 mg)及二甲胺鹽酸藥（24() mg)懸浮於二氣甲烷（50 ml)中後，加入適當量之四氫峡喊 以形成溶液。在該溶液中加入三乙胺（0.41 ml)，1-(3-二甲 胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（422 mg)及卜羥基苳許> 唑1水合物（338 mg)並於室溫攪拌1小時。在反應液中追力口
____- 226 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（221 ) 二甲胺鹽酸鹽（480 mg)及三乙胺（0.82仿丨），然後於室溫攪 摔18小時。在反應液中注入水’分離有機層，用1N鹽酸及 飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下館去溶 媒，殘餘物藉由矽膠管柱層析（甲醇：二氯甲燒=3 : 47— 2 :23)精製，得到標題化合物（620 mg)。 lH-NMR(CDCl3)S:1.20-1.50 (2H，m)，i44(9H，s)，15〇-2· 10 (4H，m)，2.60 (1H，br. t，J=11 ·6 H2)，2.93 (3H，s) 3 02 (3H，s)，3.70 (1H，br· s)，4·14 (1H，br· s)，4.65 (1H, br· s)， 5.00-5.30 (-3H，m)，7.26-7.40 (5H，m)。 MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+。 [參考例144] (1R，2S，5S)-2-胺基-5-[(二甲胺基）談基]環己 基胺基甲酸第三·丁酯
BocHN"^ ΝΗ2 在參考例143得到之化合物（190 g)之甲醇（8000 ml)溶液中 ’加入10%鈀/碳（57 g)，並於氫氣7氣壓下攪拌3小時。遽 去觸媒後，將濾液於減壓下濃縮。在殘餘物中加入甲苯並 減壓濃縮後，加入己烷（2500 ml)，固化，濾取及乾燥，得 到標題化合物（121 g)。 -227 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（222 ) lH-NMR (CDCb) δ: 1.20-1.77 (6Η, m), 1.45 (9H, s), 2.20-2.35 (1H, br), 2.63-2.74 (1H, m), 2.92 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3·02·3·11 (2H，m)，3.74-3.82 (1H，m), 4.88-5.00 (1H，br)。 MS (ESI) m/z: 286 (M+H)+。 [參考例145] (1R , 2S , 5S)-2-{[(6·氯喳啉-厂基）羰基]胺基卜 5-[( 一甲胺基）談基]^哀己基胺基甲酸第三_ 丁酉旨
BocHN
藉由與參考例91同樣之方法，從參考例144得到之化合 物及參考例54得到之化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.41 (9Η, br), 1.50^1.70 (1H, m), 1.75-1-95 (2H, m), 1.95-2.25 (3H, m), 2.65-2.80 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.07 (3H, s), 4.15-4.30 (1H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 4.95 (1H, br), 7.66 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.84 (1H, s), 8.00 (1H, d,
Hz), 8·19 (1H，d, J=8.6 Hz), 8·30 (1H，d，J=8.6 Hz)。 MS (FAB) m/z: 475 (M+H)+。 [參考例146] (1R，2S，5S)-2-{[(7-氯喹啉-3-基）羰基]胺基}-[(二甲胺基）羰基]環己基胺基甲酸第三-丁酯 -228 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7
藉由與參考例91同樣之方*，從參考m44得到之化合 及參考例57得到之化合物，得到標題化合物β 物 •H-NMR (CDCI3) δ: 1.30-1.65 (10Hj br)> 9〇 (2H> m)> 1.90-2.25 (3H, m), 2.65-2.90 (1H, br), 2.96 (3H, s), 3.08 (3H, s)，4.20-4.30 (1H，m)，4.30-4.40 (1H，m)，4 93 (1H，州，7 68 (1H, m), 7.,0 〇H, br), 7.99 (1H； S), g.35-8.70 (2H, m), 9.01 (1H, br) 〇 MS (FAB) m/z: 475 (M+H)+。 [參考例U7] 2•澳.5_異丙基·^^四氫^并以^比咬
藉由與參考例9同樣之方法 得到標題化合物。 從參考例8得到之化合物， 6·5 Hz)，2·86 (4H，s)， ^-NMR (CDCb) δ: 1.13 (6Η, d, 2·89-3·00 (1H, m), 3·70 (2H, s)。 -229 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐)^ __ 1298066 A7 B7
五、發明説明（224 [參考例148] 5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶.2^ 酸錢鹽
藉由與參考例1〇同樣之方法，從參考例147得到之化合 物，得到標題化合物。
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (6Η, d, J=6.4 Hz), 2.68-2.70 (2H m)，2.75-2.77 (2H，m)，2.87-2.93 (1H，m)，3·66 (2H, s) 〇 [參考例149] 5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡咬-2-幾酸- 4-硝基苯酯
參寺例10得到之化合物 藉由與參考例52同樣之方法， 及對-硝基酚，得到標題化合物。 lH-NMR (CDC13) δ: 2.55 (3Η, s), 2.88 (2H t r . ,j==5.7 Hz), 3.06- 3.12 (2H, m), 3.80 (2H，s)，7.46 (2H，d, 3 u、 U Hz)，8·32 (2H， d，J=9.3 Hz)。 MS (ESI) m/z: 320 (M+H)+。 [參考例150] 3-酮基環丁烷羧酸苄酯 -230 -
1298066 A7 ___B7 五、發明説明（ 225 ) 0=<^)>—C〇2CH2Ph 在3-酮基環丁烷羧酸（厂〇%(：1^111.，53卷，3841-3 843頁， 1981年）（995 mg)之四氫呋喃（5.〇 ml)溶液中，加入三乙胺 (2.0 ml)及芊基溴（1· 2 ml)並於室溫攪拌2小時。將反應液用 乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及 飽和食鹽水依次洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾 去溶媒’得到之殘餘物藉由；?夕膠管柱層析（乙酸乙酯··己燒 =1 : 6)精製，得到標題化合物（886 mg)。 !H-NMR (CDCh) δ: 3.22-3.33 (3Η, m), 3.37-3.48 (2H, ra), 5.19 (2H, s), 7.31-7.42 (5H, m) 〇 MS (FAB) m/z: 205 (M+H)+。 [參考例15H 3-羥基環丁烷羧酸芊酯 H〇-<〇>-C02CH2Ph 在參考例150得到之化合物（781 mg)之四氫呋喃n〇 mi)與 甲醇（0· 5 ml)之混合溶液中，於〇°C加入氫硼化鈉（76 mg), 並於同溫度攪拌30分鐘。將反應液用乙酸乙酯稀釋，用飽 和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水依次洗淨，及用無水硫酸 鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒。得到之殘餘物藉由矽膠管 柱層析（乙酸乙酯：己烷: 2)精製，得到標題化合物（77〇 mg)。 lH-NMR (CDC13) δ: 2.13.2.27 (3Η, m), 2.55-2.71 (3H, m), 4·14-4·23 (1H, m), 5·12 (2H, s)，7.28-7.39 (5H，m)。 ’ -231 -
1298066 A7 B7 五、發明説明（226 ) MS (FAB) m/z: 207 (M+H)+。 [參考例152] 3-羥基環丁烷羧酸 ho-<^-co2h 在參考例151得到之化合物（706 mg)之乙醇（1〇 ml)溶液中 ，加入10%鈀/碳（108 mg)並於室溫及氫氣蒙氣下攪摔2小時 。觸媒用矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮，得到標題化合 物（399 mg) 〇 ^-NMR (€D3OD) δ: 2.00-2.21 (2Η, m), 2.41-2.61 (3Η, m). 4.01-4.13 (1H, m) 〇 [參考例153] 3-甲氧基環丁烷羧酸芊酯 、Me0-^>-C02CH2Ph 在參考例151得到之化合物（3 17 mg)之N，N-二甲基甲醯胺 (3.0 ml)溶液中，加入甲基碘（194 μ1)及氧化銀（237 mg)並於 45 C攪摔1小時。在反應液中，加入甲基碘（194 μι)及氧化 銀（226 mg)並於45 °C攪拌16小時。濾去觸媒後，將濾液減 壓濃縮。得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯··己烷 =1 : 10)精製，得到標題化合物（152 mg) β lH^NMR (CDCb) δ: 2.14-2.24 (2H, m), 2.44-2.54 (2H, m), 2.59-2.72 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.73-3.81 (1H, m), 5.11 (2H, s), 7.22-7.39 (5H，m)。 MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+ 〇 [參考例154] 3-甲氧基環丁烷羧酸 -232 - 本紙張尺度適用中國a家標準(CNS) Α^^Χ297公爱） 1298066 A7 B7 五、發明説明（227 )
MeO-<^>~C〇2H 藉由與參考例152同樣之方法，從參考例153得到之化合 物得到標題化合物。 ^-NMR (CDCb) δ: 2.17-2.27 (2Η, m), 2.48-2.58 (2H, m), 2.62^2.73 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.76-3.86 (1H, m), 8.60-9.30 (1H, br) 〇 [參考例155] 3-甲氧基-2-(甲氧甲基）丙酸甲酯
在2-(溴甲基）丙烯酸甲酯（1.0 ml)之甲醇（10 ml)溶液中’ 加入甲氧化鈉（1.21 g)並加熱回流26小時。將反應液冷卻後 ，用乙醚株釋，濾除沉澱物並將滤液減壓濃縮。得到之殘 餘物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1 : 4)精製，得到 標題化合物（726 mg)。 lH-NMR (CDCb) δ: 2,90-2.96 (1Η, m), 3.34 (6H, s), 3.57 (2H, dd, J=9.3, 5.9 Hz), 3.64 (2H, dd, J=9.3, 6.6 Hz), 3.73 (3H, s) 〇 nC-NMR (CDCb) δ: 172.71，70.31，59.91, 46.49。 MS (ESI) m/z: 163(M+H)+。 [參考例156]四氫-2H-吡喃-4-羧酸
在四氫-4Η-吡喃-4,4-二羧酸二甲酯（4· 〇4 g)中加入20%鹽 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 _____ B7 _ ' ---------- ---- 五、發明説明（228 ) 酸（20 ml)，並加熱回流19小時。在反應液中加入水及用乙 醚萃取，將有機層用飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥 後，於減壓下餾去溶媒。將得到之殘餘物用己烷固化後， 濾取得到之固體並洗淨，得到標題化合物（2.63 g) ^ lH-NMR (CDCh) δ: 1.75-1.95 (4Η, m), 2.55-2.65 (1H, m)5 3·40-3·52 (2H，m)，3·93-4·05 (2H，m) e [參考例157] 3-{[第三-丁基（二苯基）矽烷基]氧卜2,2-二甲基 丙酸甲酯 A^otbdps
Me02C V 以與參考例41同樣地從2,2-二甲基-3-羥基丙酸甲酯，得 到標題化合^物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.03 (9Η, s), 1.20 (6H, s), 3.64-3.68 (5H, m)，7·38-7·44 (6H，m)，7.63-7.65 (4H，m)。 .[參考例158] 3-{[第三-丁基（二苯基）矽烷基]氧卜2,2-二甲基 丙酸
0TBDPS 在第三-丁氧化鉀（5.32 g)與乙醚（1〇〇 mi)組成之懸浮液中 ’於冰冷下加入水（〇· 24 m丨）並攪掉5分鐘。在其中，加入 參考例157得到之化合物（2· 22 g)並於室溫攪拌一夜。在反 應液中加入水，用1N鹽酸水溶液調成酸性，並用乙趟萃取 _- 234 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7
五、發明説明（229 ) --- 3次。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒 ，得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷〇 精製，得到標題化合物（735 mg)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.04 (9Η, d, J=0.7 Hz), 1.22 (6H, s), 3 65 (2H，s)，7.36-7.45 (6H, m)，7·64-7·66 (4H，m)。 [參考例159] 3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸甲酯
將油懸浮之60%氫化鈉（8.32 g)與四氫呋喃（1〇〇 ml)組成 之懸浮液中，於冰冷下滴入3-羥基-2,2-二甲基-丙酸甲醋 (25.0 g)之四氫呋喃（3〇〇 mi)溶液並於60。(：攪拌1小時。在該 反應液中加〜入甲基碘（53.7 g)，然後於室溫攪拌2小時。小 心地加入水，用二氯甲烷萃取2次，將有機層用飽和食鹽 水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥及於減壓下餾去溶媒。將得 到之油狀物蒸餾，得到標題化合物（12.8 g)。 沸點·· 14(M42°C (常壓）。 lH-NMR (CDCb) δ: L19 (6Η, d, J=1.0 Hz), 3.33 (3H, d, J=i.〇 Hz), 3.38 (2H，d, J=1.0 Hz)，3·69 (3H，d，J=l.〇 Hz)。 [參考例160] 3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸
將參考例159得到之化合物以與參考例158同樣的方式處 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) !298〇66
五、發明説明（230 ) 理，得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.22 (6Η, d, J=0.7 Hz), 3.38 (3H, d, J=0.7
Hz)，3.40 (2H，d，J=〇.7 Hz)。 [參考例161] 1-(甲氧羰基）環丙烷羧酸 又
MeO,C CO,Η 將U-環丙烷二羧酸二甲酯（25 g)溶於甲醇（250 ml)並冰 冷。繼而2滴入1N氫氧化鈉水溶液（158 ml)，並返回室溫 及攪拌一夜。餾去甲醇後，用氯仿洗淨，將水層於冰冷下 用濃鹽酸水溶液調成pH 2並用乙酸乙醋萃取，用無水硫酸 鋼乾燥及於減壓下餾去溶媒，得到標題化合物（16. 8 。 lH-NMR (CJDCI3) δ: 1.76-1.80 (2Η, m), 1.82-1.88 (2H, m), 3.79 (3H, s), 12.73 (1H, br)。 [參考例162] 1-(羥甲基）環丙烷羧酸甲酯
將參考例161得到之化合物（9.0 g)及三乙胺（9·7 mi)溶於 四氩呋喃（180 ml)中並冷卻至-l〇t：，滴入氯甲酸異丁酷 (9· 1 ml)並攪拌1小時。另一方面將氫硼化鈉（7·丨g)溶於四 氫呋喃（100 ml)-水（25 ml)中，然後冰冷。一面滴入先前之 溶液，一面濾除不溶物，然後於同溫下攪摔丨小時。將反 應液注入冷10%檸檬酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用飽
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和食爲水洗淨’用無水硫酸鈉乾燥’然後於減壓下餘去 落媒。得到之殘餘物藉由㈣管柱層析（乙酸乙醋··己淀 叫·· 9〜2 : 1)精製，得到標題化合物（4乃g)。 lH^NMR (CDCls) δ: 0.87-0.93 (2Η, m), ι.28.1.30 (2H, m) 3.63 (2H, s), 3.70 (3H, s) 〇 ’ [參考例163] 1-(溴甲基）環丙烷羧酸甲酯
在參考例162得到之化合物（4· 20 g)之二氯甲烷溶液（168 ml)中，於亂氣蒙氣下，於室溫加入三苯膦（1〇 g)及四漠化 碳（16 g)，2分鐘後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將有機層 用飽和食氬水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，然後於減壓下 餘去溶媒。將得到之殘餘物用矽膠管柱層析（乙酸乙g旨：己 境: 19)精製，得到標題化合物（2.15 g)。 lH^NMR (CDCh) δ: 1.00-1.05 (2Η, m), 1.52-1.59 (2H, m), 3·61 (2H，s)，3·73 (3H，s)。 [參考例164] (4S)-4-[(E)-3-乙氧基-3-酮基-丨-丙埽基]-2,2-二 甲基-1,3-哼唑啶-3-羧酸第三-丁酯
C02Et 將（4R)-4-甲醯基-2,2-二甲基-1，3-口号唑啶-3-羧酸第三-丁 ___ - 237 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（改） 醋（11· 7 g)，（羰乙氧亞甲基）三苯基磷烷（20.7 g)及甲苯（1〇〇 ml)組成之混合溶液於i〇〇t加熱攪拌18小時。將反疯液濃 縮，得到之殘餘物用矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙醋=8 : υ 精製，得到標題化合物（17 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.29 (3Η, t, J=6.6 Hz), 1.43^l.56 (15H, m), 3.80 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 4.09 (1H, dd, J-9.〇5 6 6 4.11-4.23 (2H, m), 4.30-4.61 (1H, m), 5.83-6.02 (iH, m), 6.74-6.89 (1H，m)。 [參考例165] (4S)-4-[l-(苄胺基）-3-乙氧基-3-酮基丙基卜2,2-二甲基-1，3-呤唑啶-3-羧酸第三-丁酯
將參考例164得到之化合物（22.2 g)，芊胺（丨6 g)及乙醇 (1 〇〇 ml)組成之混合溶液加熱回流2日。將反應液濃縮，得 到之殘餘物藉由矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=8 : 1}精製 ’得到標題化合物（26 g)。 lH-NMR (CDCh) 5: 1.25 (3Η, t, J=6.6 Hz), 1.42-1.63 (15H, m), 2.24-2.33 (0.5H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.63-2.74 (0.5H, m), 3.41-3.52 (1H, m), 3.67-3.80 (1H, m), 3.83 (2H, s), 3.89- 4.〇〇 (1H, m), 4·03-4·22 (4H, m)，7·23-7·45 (5H，m)。 [參考例166] (4S)-4-(l-胺基-3-乙氧基-3-酮基丙基）· 2,2-二 L —___- 238 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
裝 訂
線 1298066 A7 B7 發明説明 曱基-1，3-哼唑啶-3-羧酸第三-丁酯 A-NBoc 〇V^Y^C〇2Et NH2 在參考例165得到之化合物（13·6 g)之乙醇（2〇〇 mi)溶液中 ，加入10%鈀/碳（10 g),並於氫氣蒙氣下攪摔2日。通過矽 藻土墊以濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮，得到標題化 合物（10. 5 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (1.5Η, t, J=：6.6 Hz), 1.20 (1.5H, t, J=6.6 Hz), 1.32-1.50 (15H, m), 2.63-2.81 (2H, m), 3.22-3.34 (2H, m), 3.93 (1H, dd, J=l〇.〇, 6.8 Hz), 4.08 (2H, q, J=6.6 Hz), 4.20-4.30 (1H, m) 〇 [參考例167] (4S)-4-(l-{[(：f氧基）羰基]胺基卜3•乙氧基-3•鋼 基丙基）-2,2-二甲基·1，3-嘮唑啶-3-羧酸第三_ 丁酷
將參考例166得到之化合物（3· 0 g)懸浮於9%竣酸氫鈉水 溶液（56 ml)中，於冰冷下滴加N-(苄氧羰氧基）琥珀酸醯亞 胺（2· 3 g)之二氧六圜（12 ml)溶液，然後一面慢慢返回室溫 -239 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 234 五、發明説明（ ’一面揽拌3小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋，用水，10% 棹檬酸水落液及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥及 於減壓下館去溶媒。將得到之殘餘物用矽膠管柱層析（氯仿） 精製，得到標題化合物（3. 8 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.23 (3Η, t, J=6.6 Hz), 1.48 (9H, s), 1.56 (6H s), 2.40-2.51 (2H, m), 2.63-2.70 (2H, m), 3.92-4.04 (1H, m), 4.06-4.10 (2H, m), 4.14-4.22 (1H, in), 5.09 (2H, s), 7.30-7.43 (5H, m) 〇 [參考例168] (3S，4S)-3-{[(芊氧基）羰基]胺基[(第三-丁 氧碳基）胺基]-5-羥基纈草酸乙酯（低極性化合物）及（3R，4S)- 3_{[(芊氧基）羰基]胺基卜4-[(第三·丁氧羰基）胺基]羥基 纈草fee乙醋（高極性化合物）
低極性化合物 高極性化合物 在參考例167得到之化合物（30 g)之二氯曱烷（1〇〇 ^1)溶液 中，於冰冷下滴加三氟乙酸（丨〇〇 ml)，然後一面慢慢返回 至室溫，一面攪拌歷3小時。將反應液減壓濃縮，將得到 之殘餘物溶於二氯甲燒（100 ml)❶在該溶液中，於冰冷下 依次滴入三乙胺（20 ml)及二碳酸二第三-丁酯（19 g)之二氯 甲虎（100 ml)溶液，然後一面慢慢返回至室溫，一面搜拌 歷4小時。將反應液於減壓下濃縮，得到之殘餘物藉由碎 __- 240 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 AT B7 五、發明説明（235 ) 膠管柱層析（己虎：乙酸乙酯=2 : 1)精製，得到標題之低極 性化合物（7.6 g)及標題之高極性化合物（10 g)。 低極性化厶铷: 〖H-NMR (CDCh) δ: 1·24 (3H，t，J=6.6 Hz)，1.42 (9H，s)，2.63 (2H, d, J=4.4 Hz), 3.30-3.41 (1H, m), 3.50 (1H, t, J-9.7 Hz), 3.65 (1H，t，J=9.7 Hz), 3.75 (1H，d，J=ll.7 Hz)，3.90-4.00 (1H，m)，4.03-4.23 (2H，m), 5.12 (2H，s), 5.13-5.25 (lH，m)， 5.79-6.02 (1H，m)，7·32·7·41 (5H，m” 高極性化公物： lH-NMR (CDCb) δ: 1.22 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.41 (9H, s), 2.50-2.70 (2H, m), 3.20-3.31 (1H, m), 3.43-3.51 (1H, m)5 3.56-3.70 (1H, m), 3.74-3.78 (1H, m), 4.00-4.19 (2H，m)，4.23-4.30 (1H, m), 4.78-4Λ9 (1H, m), 5.10 (2H, s), 5.56-5.67 (1H, m), 7.31-7.40 (5H，m) 〇 [參考例169]甲續酸{(3 R，4S)-4-[(甲續酿基）氧]四氫咬痛-3-基}酯
裝 訂 ΜεΟ'Ί
線 在1，4-脫水異戊四醇（5.0 g)之二氣甲烷（50 ml)溶液中， 於冰冷下依次滴加三乙胺（12·0 ml)及甲磺醯氣（3.6 ml)，爻 於冰冷下授摔10分鐘。將反應液用二氯甲垸稀釋，以及用 10%鹽酸水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨 -241 . 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298〇66
五、發明説明（236 ) 。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒，得 到標題化合物（9.2 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 3.15 (6Η, s), 3.99 (2H, dd, 1=11.2, 2.5 Hz), 4.16 (2H, dd, J=11.2, 4.6 Hz), 5.10-5.20 (2H, m)- ' [參考例170] (3R，4S)-3,4-二疊氮基四氫呋喃
將參考例169得到之化合物（9· 2 g)溶於N，N-二甲基甲酿胺 (50 ml)中，加入疊氮化鈉（is g)，並於i〇〇t加熱攪拌18小 時。將反應液用乙酸乙酯稀釋，用水及飽和食鹽水洗淨。 將有機層用〜無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒，得到 標題化合物（3.8 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 3.83 (2Η, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 3.96-4.12 (4H，m) 〇 [參考例171] (3R, 4S)-四氫-3，4-吱喃二胺2鹽酸鹽
將參考例170得到之化合物（3 ·8 g)溶於乙醇（5〇 mi)，加入 免/碳（ι·〇 g)’並於氫氣蒙氣下揽摔is小時。通過發藻 土墊以濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮。在得到之殘餘 • 242 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 — — ——— ___B7_ 五、發明説明（237 ) 物中加入IN鹽酸乙.醇溶液以做成鹽酸鹽後，從乙醇與乙醚 疋〉昆合溶液中再結晶，得到標題化合物（2. 〇 g)。 lH^NMR (CDCI3) δ: 3.90 (2Η, dd, J=9.0, 3.7 Hz), 4.01-4.13 (4H, m), 8.84 (6H, s) 〇 [多考例172] N-[(3 R*，4S*)-4-胺基四氫-3-嗅喃基]-5 -氯 嗓-2-羧醯胺 2 Η
在參考做171得到之化合物（0. 5 g)之N，N-二甲基甲酿胺 (10 ml)落液中，於室溫依次加入5_氯啕哚幾酸（〇 29 g), 1-經基苯并三唑（〇·2 g)及1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞 胺鹽酸鹽（0.6 g)，並於50t加熱攪拌丨日。將反應液濃縮， 將得到之殘餘物用氯仿：甲醇（9 : 1)組成之混合溶媒稀釋 ’用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用 典水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒。得到之殘餘物藉 由碎膠管柱層析（氯仿：甲醇=95: 5)精製，得到標題化^ 物（0· 2 g)。 ΰ • 243 1298066
五、發明説明（238 ) (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.36 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.44-7.56 (1H, m)，7·62 (1H，d，J=2.0 Hz), 9.41 (1H，s)。 [參考例173] (4R)-4-[(E)-3-乙氧基-3-酮基-卜丙烯基卜2,2一 甲基-1,3-呤唑啶-3-羧酸第三-丁酯 7—NBoc
C02Et 以與參考例164同樣地，從（4S)-4-甲醯基-2,2· 呤唑啶·3·羧酸第三-丁酯得到標題化合物。 !H<NMR (CDC13) δ: 1.29 (3Η, t, J=6.6 Hz), 1.40-1-60 (15H, m), 3.80 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 4.09 (1H, dd, J=9.〇, 6.6 Hz), 4.11-4.21 (2H, m), 4.32-4.64 (1H，m)，5.78-6.01 (1H，m)， 6.67-6.89 (1H，m” [參考例174] (4R)-4-[l-(芊胺基）-3-乙氧基-3-酮基丙基]-2,2- 二甲基-1，3-吟唑啶-3-羧酸第三-丁酯
NHCH2Ph 藉由與參考例165同樣之方法，從參考例173得到之化合 物，得到標題化合物。 !H-NMR (CDCi3) δ: 1.25 (3Η, t, J=6.6 Hz), 1.40-1.61 (15H, 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) !298〇66 A7 __B7___ 五、發明説明（239 ) m), 2.21-2.32 (0.5H, m), 2.40-2.51 (1H, m), 2.61-2.72 (0 5H, m), 3.43-3.50 (1H, m), 3.67-3.80 (1H, m), 3.83 (2H, s), 3.90-4.03 (1H, m), 4.04-4.22 (4H, m), 7.20-7.40 (5H, m) 〇 [參考例175] (4R)-4-(l-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基卜3-乙氣 基-3-酮基丙基）-2,2-二甲基-1,3-。号唑啶-3-羧酸第三·丁酯 S^NBoc
Cl 藉由與參考例166同樣之方法，將參考例174得到之化合 物進行接隨還原以除去+基後，以與參考例m同樣之方 法與5·氯峭嗓-2-幾酸縮合，得到標題化合物。 lH-NMR (CDCI3) 5: 1.23 (1.5Η, t, J=6.6 Hz), 1.25 (1.5H, t, J=6.6 Hz), 1.50 (4.5H, s), 1.54 (4.5H ,s), 1.62 (6H, s), 2.50-2.70 (1.5H, m), 2.86 (0.5H, dd, J=16.4, 5.5 Hz), 3.80-3.90 (〇.5H, m), 4.00-4.31 (5H, m), 4.41-4.67 (0.5H, m), 6.85 s), 6.87 (0.5H, s), 7.10-7.20 (1H, m), 7.34 (0.5H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (0.5H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (0.5H, s), 7.63 (°*5H, s), 7.88 (0.5H, d, J=7.6 Hz), 8.54 (0.5H, d, J=7.6 Hz), 9.40 (〇.5H, s), 9·54 (0.5H, s)。 [參考例176] (3R, 4R)-4-{[(5-氯吲哚-2-基）羰基]胺基}·6-酮 基四氩-2Η-吡喃-3-基胺基甲酸第三-丁酯（低極性化合物）以 245 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（240 ) 及（3R，4S)-4-{[(5-氯4哚-2-基）羰基]胺基卜6-酮基四氫·2Η-吡喃-3-基胺基甲酸第三-丁酯（高極性化合物）
低極性化合物 高極性化合物 在參考倒175得到之化合物（1·0 g)之乙醇（20 ml)溶液中， 加入1N氫氧化鈉水溶液（4.0 ml)並攪拌4小時。在反應液中 加入檸檬酸以調整成pH 4. 0，然後用乙酸乙酯萃取。將有 機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，然後於減 壓下餾去溶^媒。將得到之殘餘物溶於甲醇（5〇 ml)，加入甲 苯績酸1水合物（〇· 1 g)並攪摔18小時。將反應液用乙酸乙酉旨 稀釋’用飽和後酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機 層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物 藉由矽膠管柱層析（氯仿：甲醇=99 ·· 1)精製，得到標題之 低極性化合物（〇 · 3 g)及高極性化合物（〇. 3 g)。 低極性化合铷: lH-NMR (CDC13) δ: 1.45 (9H，s)，2.70 (1H，dd，J=16.5, 4 9
Hz)，2.85 (1H，dd, J=16.5, 4·6 Hz)，3·50·3·61 (1H，m)，3·7κ 3.81 (2Ή, m), 4.30-4.40 (1H, m), 5.30 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.89 (iH, s), 7.23 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.8 h2) 7·62 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.93 (1H，d，J=9.5 Hz)，9·30 (1H, s)。， -246 - 1298066 A7 _____ B7____ 五、發明説明（241 ) 高極性化合物· lH-NMR (CDCb) δ: 1.39 (9Η, s), 2.75 (1H, dd, J=l6.5, 4.9 Hz), 2.82 (1H, dd, J=16.5, 4.6 Hz), 3.41-3.52 (2H, m), 3.71-3.82 (1H, m), 3.85-3.94 (1H, m), 5.03 (1H, d, J=9.3 Hz), 6.99 (1H, s), 7.22-7.31 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.61 (1H, d, J=2.0 Hz)，7.83 (1H, d，J=9.3 Hz)，9·28 (1H，s)。 [參考例177] 1，1，3-三酮基六氫-硫代吡喃-4-基胺基甲酸第 三-丁酯
NHBoc 將N-第三-丁氧羰基甲硫胺酸颯甲酯（60· 2 g)之四氫呋 喃（900 ml)溶液冷卻至-78t，滴下〇·5Μ貳（三甲矽烷基）胺 -化鉀（甲苯溶液，900 ml)，並於-78°C攪拌2小時及於室溫攪 拌4小時半i加入1M氯化铵水溶液並揽掉。將反應液分離 後，將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，並用無水硫酸鎂乾 燥。於減壓下餾去溶媒，藉由濾取生成之固體，得到標題 化合物（12.4 g)。將先分離之水層用乙被乙酯萃取2次，合 併有機層，用水及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥 。將洗淨時使用之水層合併，用乙酸乙酯再度萃取，用飽 和食鹽水洗淨及用無水疏酸鎂乾燥。合併乙酸乙g旨萃取液 ，乾燥後於減壓下濃縮，得到標題化合物（27· 7 g)(標題化 合物之全量：40· 1 g)。
1298066 A7 B7 五、發明説明（242 ) lH-NMR (CDCb) δ: 1.45 (9Η, s), 1.85-1.96 (1H, m), 2.76-2.78 (1H, m), 3.34-3.46 (2H, m), 4.05 (1H, dd, J=13.5, 3.7 Hz), 4.14 (1H, d, J=13.5 Hz), 4.38-4.44 (1H, m), 5.46 (1H, br) 〇 MS (ESI) m/z: 262 (M+H)+。 [參考例178] (3R*，4R*)-3-羥基-l，i_二酮基六氫-丨·硫代吡 喃-4-基胺基甲酸第三-丁酯
在參考例177得到之化合物（1〇· 1 g)之甲醇（2〇〇 mi)懸浮液 中加入氫硼化鈉（2.17 g)，並於室溫攪拌2小時。將反應液 於減壓下滚-縮°在殘餘物中加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫麵 水溶液，分離後，水層用乙酸乙酯萃取2次。合併有機層，用 硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮，得到標題化合物（9 96 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.44 (9Η, s), 2.21-2.36 (2H, m), 3.03-3.17 (2H, m), 3.26-3.28 (2H, m), 3.77^3.80 (2H, m), 4.26-4.28 (1H，m)，5·05-5·07 (1H, m)。 MS (ESI) m/z: 264 [(M-Η).] 〇 [參考例179] (3R*，4R* )-3-胺基-1，1-二酮基六氫-卜硫代毗 喃-4 -基胺基甲酸第三-丁醋（低極性化合物） 胺基-1，1 -二嗣基六致-1 -硫代17比喃-4-基胺基甲酸第三-丁 g旨（高 極性化合物） 本纸張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
k j298〇66 A7 B7 五、發明説明（243 )
低極性化合物 高極性化合物 (消旋體） （消旋體） 在參考例178得到之化合物（9.66 g)及三苯膦（10.5 g)之四 氫呋喃（150 ml)溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯（6. 96 g)，並 於室溫攪拌4小時半。將反應液於減壓下濃縮後，在殘餘 物中加入乙醚，以及濾取生成之固體。將濾取之固體用矽 膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=7 : 3)精製，得到為無色固體 之包含1，1-二酮基-1，2,3,4-四氫硫代吡喃-4-基胺基甲酸第 三-丁酯之混合物（7· 25 g)。然後將母液於減壓下濃縮，將 得到之殘餘物用矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=7 : 3)精製 ’得到為無色固體之包含1,1-二酮基-1，2,3,4-四氩硫代吡 喃-4-基胺基甲酸第三-丁酯之混合物（9.18 g)(全量：16.4 g) 。將得到之混合物溶於二氧六圜（60 ml)，加入28%氨水（60 ml)，在封管中於60°C授拌4小時半。放冷後，將反應液於 減壓下濃縮。餾去二氧六圜後，用二氯甲烷萃取5次。將 有機層合併，並於減壓下濃縮。得到之殘餘物藉由矽膠管 柱層析（二氯甲烷：甲醇=96 ·· 4)分離及精製，得到標題之 低極性化合物（2.31 g)及高極性化合物（4.31 g)。 低極性化合物： lH-NMR (CDC13) δ: 1.44 (9Η, s), 2.14-2.28 (2H, m), 3.01- -249 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 244 五、發明説明（ 3.08 (3H, in), 3.23 (1H, dd, J-13.8, 3.9 Hz), 3.47-3.49 m)，3·71-3·76 (1H，m)，5·32 (1H, d，J=7.3 Hz)。 MS (ESI) m/z: 265 (M+H)+ 〇 高極性化合物·· lH-NMR (CDCh) 6: 1.45 (9H, s), 1.94-2.01 (1H, m), 2.3^-2.44 (1H, m), 2.91 (1H, dd, 1=11.2, 14.1 Hz), 3.04-3.07 (2H， m), 3.12-3.19 (1H, m), 3.26-3.30 (1H, m), 3.39-3.42 (1H, 4·62 (1H，br) 〇 · ' MS (ESI) m/z: 265 (M+H)+。 [參考例180] (2S，3S)-2,3-貳（甲氧甲氧基）-l，4-丁二醇 ch3och2och3och2o
OH OH 在L -酒石酸二乙酿（8.6 g)，二異丙基乙胺（40 ml)及二乳 甲烷（40 ml)組成之混合溶液中，於冰冷下滴入氯甲基f链 (4· 8 ml)，然後一面慢慢返回至室溫，一面攪拌歷丨8小時。 將反應液濃縮，將得到之殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用1 〇% 鹽酸水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將 有機層用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒，將得到 之殘餘物溶於四氫呋喃中。在氫化鋰鋁（2· 2 g)之四氩吱喃 懸浮液中，於冰冷下滴加上述溶液並於冰冷下授拌2小時 。於冰冷下，小心地加入10%硫酸氫鈉水溶液並攪拌丨小時 後，用飽和食鹽水稀釋及用乙酸乙酯萃取，將得到之有機 層用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下館去溶媒，得到標題化 ___- 250 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1298066 五、發明説明（245 ) 合物（3·0 g)。 =NMR(CDCh)S:1W(2H，m)，3.44(6H，s) 37〇 3.81 (6H, m), 4.70 (2H, d, J=6.9 Hz), 4.76 (2H d J=6 9 H \ [參考例 i8n(3S，4S)-3,4e(甲氧甲氧 ^氫 μ6·9Ηζ)。
ch3och2o ch3och2o、〆 在參考例18〇得到之化合物（3.0g)，三苯麟（4 5 g),四氨 吱喃（10_及甲#(40ml)组成之混合溶液+，滴加偶氣幾 紅二乙酿（2.64 ml)，並於室溫揽拌4日1反應液濃縮 得到之殘餘物中加入己燒：乙鍵(1:1)组成之混合溶液 (_ ml)，授拌3小時後，滤去析出之不溶物。將;慮液濃縮 ，得到之殘涂物藉由矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=4 : U 精製，得到標題化合物（1.95 g)。 ^-NMR (CDCb) δ: 3.38 (6Η, s), 3.80 (2H, dd, J=9.2, 1.7 Hz), 4.00 (2H, dd, J=9.2, 4.4 Hz), 4.23 (2H, dd, 1=4.4, 1.7
Hz), 4.67 (2H, d，J=6.9 Hz)，4.71 (2H, d，J=6.9 Hz)。 [參考例182] (3S，4S)四氫-3,4-吱喃二醇
HO
HO
、、〆 0 在參考例181得到之化合物（1·95 g)之甲醇（6·〇 ml)溶液中 ，加入濃鹽酸（2.1 ml)並攪摔18小時。將反應液濃縮，將得 到之殘餘物用氯仿稀釋，用碳酸鉀乾燥後，於減壓下館去 -251 - 木紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（246 ) 溶媒，得到標題化合物（〇 52 g)。 •H-NMR (CDCb) δ: 1.77 (2Η, d, J=4.7 Hz), 3.73 (2H, d, J=10.2 Hz), 4.08 (2H, dd, J=l〇.2, 3.7 Hz), 4.18-4.34 (2H, m)« [參考例183] (3S，4S)-四氫-3,4-呋喃二胺 h2n^° 藉由與參考例169〜171記載者同樣之方法，從參考例182 得到之化合物得到標題化合物β lH-NMR (CDCh) δ: L35-1.46 (4Η, m), 3.19 (2H, dd, J=5.6 4.1 Hz), 3.50 (2H, dd, J=9.0, 4.1 Hz), 4.09 (2H, dd, J=9.〇 5 g Hz) 〇 ，· [參考例184} (2R，3R)-2,3-貳（甲氧甲氧基h，‘丁二醇
CH3〇CH2〇x^—OH
CH,0CH,(T
-OH 藉由與參考例180同樣之方法，從D_酒石酸二乙酯得到 標題化合物0 W-NMR :與為鏡像體之參考例180一致。 [參考例1 85] (3R，4R)-3,4-貳（甲氧甲氧基）四氫呋喃 X/0 CH30CH20 藉由與參考例181同樣之方法，從參考例184得到之化合 • 252 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1298066 A7
物’得到標題化合物。 i-NMR :與為鏡像體之參考例ι81一致。 [參考例186] (3R，4R)四氫-3,4-呋喃二醇 H0 H0
藉由與參考例182同樣之方法，從參考例 、 物，得到標題化合物。 件到之化合
W-NMR : ·與為鏡像體之參考例182_致。 [參考例187] (3R，4R)四氫-3,4-呋喃二胺
裝 訂 藉由與參考例183同樣之方法，從參考例186得到之化合 物，得到標題化合物。 " W-NMR :與為鏡像體之參考例ι83一致。
線 [參考例188] (3R，4RM-芊基-3,4-二羥基-2,5-吡咯啶二酮
將L-酒石酸（30 g)及苄胺（22 ml)加至二甲苯（150 ml)中， 用丁·史塔克脫水裝置脫水，並於150°C加熱回流3小時。 將反應液放冷一夜後，濾取結晶及用丙酮洗淨。將得到之 -253 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（248 )
粗製體從乙醇中再結晶’得到標題化合物（23 · 2 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 4.36^4.40 (2Η, m), 4.55 (each 1H, AB type d, J=15 Hz), 6.26-6.30 (2H, m), 7·25-7·35 (5H，m)。 [參考例189] (3S, 4S)-1-芊基-3,4·吡咯淀二醇 、 HOv^\ N~CH2Ph H0^ 2 將參考例188得到之化合物（11 g)溶於四氫呋喃（u〇ml)， 於冰冷下每次以少量加入氫化鋰鋁（5·69 g) ^升溫至室溫， 1小後再加熱回流一夜。放冷後，依次加入冰冷之水（5.7 ml)，15%氩氧化鈉水溶液（5·7 ml)及水（171以），然後返 回至室溫並攪拌1小時。用矽藻土濾出析出物及將母液濃 縮後，從乙、酸乙酯再結晶，得到標題化合物（6 35 g)。 ^H-NMR (CDCh) δ: 2.40.2.44 (2Η, m), 2.88-2.92 (2H, m), 3.58 (each 1H, AB type d, J=7.8 Hz), 4.04 (2H, t, J=4.2 Hz^ 7.25-7.34 (5H, m)。 ’ [參考例190]甲續酸{(3S, 4SM-芊基-H(甲磺醯基）氧]吡哈 啶基}酯
Ms0V^\ Γ N—CH2Ph
MsO〆^7 藉由與參考例丨69同樣之方法，從參考例189得到之化合 物’得到標題化合物。 H-NMR (CDCl3) 2.76 (2H，dd, J=U，4.6 Hz)，3 〇8 (6H，s)， -254 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1298066
(2H, m), 5.12.5.15 (2H, m), 3·“（2H，d，J=2.5 Ηζ)，3·68-3·75 7·2、7·35 (5H，m)。 [一參考例191] (3S，4S)-3,4-貳[(甲磺醯基•吡咯症複酸第 二·丁酯 ^
MsOv^ N—Boc 將參考例190得到之化合物（1.57 g)溶於丨，孓二氯乙烷（16 加），於室-溫加入氣甲酸1-氯乙酯（0·73 ml)並加熱回流4小 時。於減壓下餾去溶媒後，在得到之殘餘物中，加入甲醇 (16 ml)並加熱回流1小時，放冷後濃縮，從乙酸乙酯中結 阳及濾取，得到為無色結晶之（3S，4S)-3,4-貳[(甲磺醯基）氧] p比哈唉鹽酸、鹽（1.30 g)。在得到之鹽酸鹽及三乙胺（1 4〇 ml) 之二氯甲烷（26 ml)溶液中加入二碳酸二第三-丁酯（丨· 15 ml) 並於室溫攪拌一晚。濃縮後，用乙酸乙酯稀釋以及用水及 飽和食鹽水洗淨，然後用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下餾 去溶媒。得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯··己烷 =1 : 9〜1 : 1)精製，得到標題化合物（14〇 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.47 (9Η, s), 3.12 (6H, s), 3.70-3.73 (2H, m), 3.79 (1H, d, J=4.5 Hz), 3.82 (1H, d, J=4.5 Hz), 5.19 (2H, br)。 [參考例192] (3R，4R)-3,4-二叠氮基比洛咬幾酸第三-丁g旨
-255 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7
五、發明説明（250 藉由與參考例170同樣之方法，從參考例191得到之化合 物得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.47 (9Η, s), 3.37^3.46 (2H, m), 3.64-3·71 (2H，m), 3·96 (2H, t, J=3.2 Hz)。 [參考例193] (3R, 4R)-3-胺基-4-{[(5-氯吲哚基）羰基]胺基} 吡咯啶-1 -幾酸第三-丁酯 Boc /
藉由與參考例171及172記載者同樣之方法，從參考例192 得到之化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39 (9Η, s), 2.95-3.00 (1H, m), 3.09-3.13 (1H, m), 3.52 (1H, dd, J=10, 6.5 Hz), 3.68 (1H, dd, J=i〇5 7.8 Hz), 4.04-4.09 (2H, m), 7.16 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.42 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.50 (1H, d, J=6.5 Hz), 11.77 (1H, br) 〇 [參考例194] (3S)-5-酮基四氫-3-呋喃基胺基甲酸第三-丁酯
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A7 B7
1298066 五、發明説明 在（3SM-)-四氫-5-酮基-3-呋喃胺基甲酸芊酯（3.3 g)之四 氫呋喃（20 ml)溶液中，加入二碳酸二第三-丁酯（4· 1 g)及 10%鈀/碳（0· 4 g)，並於氫蒙氣下授摔1日。通過矽漢土栽 遽去不溶物，於減壓下濃縮遽液’得到之殘餘物藉由石夕、勝 管柱層析（己烷：乙酸乙酯=4 : 1)精製，得到標題化合物 (1·5 g) 〇 ^-NMR (CDCb) δ: 1.45 (9H, s), 2.45 (1H, dd, J=17.8, 2 7 Hz), 2.86 (1H, dd, J=17.8, 7.3 Hz), 4.12-4.23 (1H, m), 4.54, 4·62 (2H，m)，4.85-4.95 (1H，m)。 [參考例195] (3 S，4S)-4-疊氮基-5-酮基四氫-3 夫喃基胺基甲 酸第三-丁酯
BocHN 0
在參考例194得到之化合物（0·87 g)之四氫呋喃（2〇 mi)溶 液中，於-78°C滴入1 Μ貳（三甲矽烷基）胺化鉀（四氫呋喃溶 液，8.65 ml)並攪拌30分鐘。繼而加入對甲苯磺醯疊氮化 物（1.02 g)之四氫呋喃（1〇 ^1)溶液並攪拌5分鐘後，加入三 甲基氯碎垸（1 · 7 ml)，然後一面慢慢返回至室溫，一面授捽 歷2小時。將反應液用乙趟稀釋，用鹽酸水溶液， 飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉 乾燥，然後於減壓下餾去溶媒。得到之殘餘物藉由矽膠管 柱層析（己烷：乙酸乙酯‘：丨）精製，得到標題化合物
1298066 A7 B7 五、發明説明（252 ) (0.62 g) 〇 lH-NMR (CDC13) 5: 1.46 (9Η, s), 4.09 (1H, dt, J=15.3, 7.6 Hz), 4.12-4.23 (1H, m), 4.37-4.50 (1H, m)? 4.54 (1H, dd, J=9.〇, 7.6 Hz), 4.S1-4.90 (1H, m)- [參考例196] (3S，4S)-4-{[(5-氯㈣哚-2-基）羰基]胺基卜5-酮 基四氫-3-呋喃基胺基甲酸第三-丁酯 BocHM〆
藉由與參考例90及91記載者同樣之方法，從參考例195得 到之化合物、’得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.44 (9Η, s), 4.01-4.13 (1H, m), 4.20-4.36 (1H, m), 4.78-4.93 (2H, m), 6.15 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.03-7.11 (1H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.30 (1H, d, J=8.8 Hz), 7·61 (1H, s), 9·27 (1H, s)。 [參考例 197] (3S，4S)-4-{[(5-甲基·4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c] 吡啶-2-基）羰基]胺基卜5-酮基四氫-3-呋喃基胺基f酸第三-丁酯
裝 訂
線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7
五、發明説明（253 藉由與參考例90同樣之方法，從參考例195得到之化入 物，得到（3S，4S)-4-胺基-5-酮基四氫-3-呋喃基胺基甲酸第 三· 丁酯後，依照參考例91之反應條件，與參考例10得到 之化合物反應，得到標題化合物。 iH-NMR (CDC13) δ: 1.44 (9H，s)，2.52 (3H，s)，2·83 (2H，t J=5.9 Hz), 2.79-3.02 (2H, m), 3.74 (2H, s), 4.03-4.12 (1H, m)j
4.21-4.36 (1H, m)，4.80-4.95 (2H，m)，6.14-6.24 (1H，m)3 7.76-7.85 (1H，m)。 [參考例198] 2-[((3S)-3-[(第三-丁氧羰基）胺基]-2-{[(5-氣巧 噪-2-基）羰基]胺基卜4-經基丁醯基）胺基]乙酸乙酯
裝 訂
線 將參考例196得到之化合物（0.4 g)，甘胺酸乙酯鹽酸鹽 (1·〇 g)及三乙胺（1.0 ml)加至乙醇（20 ml)中，並於60t加熱 攪掉18小時。將反應液用氯仿稀釋，用1 〇%檸檬酸水溶液 及飽和食鹽水洗淨，將有機層用無水硫酸鈉乾燥並於減壓 下餾去溶媒，得到之殘餘物用矽膠管柱層析（氯仿：甲醇 =98 : 2)精製，得到標題化合物3 1 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (3Η, t, J-7.0 Hz), 1.34 (6H, s), L36 (3H, s), 3.51-3.63 (0.6H, m), 3.72-3.80 (2H, m), 4.06 -259 - 本紙張尺度適財S S家料(CNS) A4規格(210 x 297公爱） 1298066 A7
(2H, q, J=7.0 Hz), 4.11-4.23 (1.4H, mx 4.85-4.91 (1H，m), 6.48 (0·4Η，d，J=9 5, 4·67-4·82 (1H，蛛 J=9.5 Hz)，7.10-7.22 (2H，m), 7·42 (1H HZ)，6·80 (〇·6Η，d， (0.4H，d，J=2.0 Hz)，7·73 (0.6H，d J=8·8 HZ)，7·72 (0.6H, m), 8.34-8.41 (0.4H, m), 8.43^8 ；， m), 11.83 (1H, 基）談基]胺基} [參考例199] 2-((4RM-胺基-3-{[(5-氣叫丨 •2-嗣基α比嘻症-l-基）乙酸乙g旨鹽酸楚
听參考例1 9 8得到之化 合物變換成吡咯啶酮衍生物後，以與參考例69同樣之方法 除去第三-丁氧羰基，得到標題化合物。 使用參考例181記載之反應條件，脾 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (2Η, t, J=7.0 Hz), 1.23 (1H, t, J=7.0 Hz), 3.31-3.40 (0.6H, m), 3.57 (0.4H, d, J=11.2 Hz), 3.90-4.23 (4H, m), 4.42 (0.6H, dd, J=12.0, 6.1 Hz), 4.50-4.60 (0.4H, m), 4.62 (0.6H, dd, J=12.0, 3.9 Hz), 5.12-5.23 (0.4H, m), 7.17 (0.4H, s), 7.20 (0.4H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.28 (0.6H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.30 (0.6H, s), 7.44 (0.4H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (0.6H, d, J=8.8 Hz), 7.75 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.20-8.33 _ - 260 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） !298〇66
五、發明説明（255 ) (1H, m), 8.71-8.94 (3.6 H, m), 9.22-9.35 (0.4H, m), 11.97 (〇·4Η，s)，12·44 (0.6H，s)。 [參考例200] (3R，4S)-4-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基卜1-甲 基-5-酮基吡嘻啶-3·基胺基甲酸第三-丁酯
以與參考例198同樣之方法，將參考例ι96得到之化合物 與甲胺（40%甲醇溶液）反應得到之化合物，在與參考例181 同樣之條件、下處理，得到標題化合物。 iH-NMR (CDCh) δ·· 1.43 (9H，s)，2·90 (3H，s)，4.26 (1H，br. s), 4.36 (2H, m), 4.51-4.52 (1H, m), 5.35 (1H, br. s), 6.95-6.99 (2H, m), 7·22-7·32 (3H，m), 7·63 (1H，s)，8.95 (1H, br· s)。 [參考例201] N-[(3S, 4R)-4-胺基-1-甲基酮基吡咯啶^基] •5-氯啕哚-2-幾醯胺
以與參考例69同樣之方法’處理參考例2〇〇得到之化合 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 ________B7___ __ 五、發明説明（256 ) 物，得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 2.95 (3Η, d, J=5.1 Hz), 3.91-3.93 (1H, m), 4.19 (1H, d, J=3.7 Hz), 4.36 (lH, dd, J-ll, 1.7 Hz), 4.48 (1H, dd, J=ll, 2.0 Hz), 6.90-6.97 (2H, m), 7.21-7.33 (2H, m), 7·62 (1H，d，J=2.0 Hz)，8·90 (1H，s” [參考例202] 3,6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸第三-丁酯
Boc
在1，2,3,6-四氫吡啶（2.50 g)與10%碳酸鈉水溶液（3·0 ml) 之混合物中，加入二碳酸二第三-丁酯（6· 55 g),並於室溫 攪拌20小時、。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，將有 機層用0· 5N鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水 依次洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒，得 到標題化合物（5.08 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.47 (9Η, s), 2.12 (2H, br. s), 3.48 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.88 (2H, bi:· s)，5.60 (1H，br. s)，5·78,5·9〇 (1H， m)。 [參考例203] (3R·，4S· )-3,4-二羥基小六氫吡啶羧酸第三-丁產旨
Boc
rS HO人〆
OH -262 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 ________ 五、發明説明（257 ) 將參考例202得到之化合物（18 45 g)溶於乙腈（2〇〇以）， 加入水（38 ml)，0.039莫耳四氧化錢水溶液（82 ml)及Ν·甲基 嗎福淋Ν-氧化物（23· 13 g)並於室溫攪拌17小時《過剩之氧 化劑用飽和亞硫酸鈉水溶液處理，然後用乙酸乙酯萃取。 將有機層用水，〇· 5N鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和 食鹽水依次洗淨，及用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮 。得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1 : 精製，得到標題化合物（15.0 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.46 (9Η, s), 1.60-1.73 (1H, m), 1.77-1.90 (1H, m), 2.68 (1H, br. s), 2.80-3.20 (1H, br), 3.22-3.32 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J=14.3, 3.4 Hz), 3.50-3.62 (2H, m), 3.77 (1H, brs), 3.81-3.92 (1H, m) 〇 [參考例204] (3R·，4S· )-3,4-貳[(甲磺醯基）氧]-1-六氫吡啶羧 酸第三-丁酯 ?oc
藉由與參考例169同樣之方法，從參考例203得到之化合 物，得到標題化合物。 lH-NMR (CDCi3) δ: 1.47 (9Η, s), 1.85-1.97 (1H, m), 2.08-2.20 (1H, m), 3.00-4.20 (4H, m), 3.12 (6H, s), 4.85 (1H, br. s)，4·94 (1H，br· s)。 • 263 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） l298〇66
A7 B7 五、發明説明（ 258 )
[參考例205] (3R·，4S>3,4-二疊氮基·丨_六氫吡啶羧酸第 丁酯
?0C 藉由與參考例170同樣之方法，從參考例204得到之化合 物’得到標題化合物。 lH^NMR (CDCb) δ: 1.47 (9Η, s), 1.70-1.80 (1H, m), 1.90-2·00 (1H, m), 3.05-4.00 (6H, m) 〇 [參考例206] (3R·，4S· )-3,4-二胺基-3,4-二疊氮基小六氫吡 啶羧酸第三-丁酯
裝
?〇C
訂
藉由與參考例17〇同樣之方法，從參考例205得到之化合 物，得到標題化合物。 lH^NMR (CDCi3) δ: 1.46 (9Η, s), 1.48^1.60 (2H, m), 1.80-2·1〇 (4H, br), 2.85-2.91 (2H, m), 2.97 (1H, br. s), 3.09 (1H, dd, J=13.6, 2.7 Hz), 3.74 (1H, dd, J=13.6, 4.2 Hz), 3.81 (1H, s)。 ______ - 264 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066
AT B7 五、發明説明（259 ) [參考例207] (3R·，4S· )-3-胺基-4-{[(5-氯吲哚-2-基）羰基]胺 基}-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯
Boc
將參考例206得到之化合物（3· 23 g)溶於N，N-二甲基甲酿 胺（100 ml)，加入三乙胺（2· 08 ml)及參考例52得到之化合物 (3· 80 g)並於室溫攪拌3日。將反應液於減壓下濃縮，在殘 餘物中加入水並用一乱甲燒萃取。將有機層用飽和碳酸氮 鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，然後 於減壓下濃縮。得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析（二氯甲烷 :甲醇=20 : 1〜10 : 1)精製，得到標題化合物（2.70 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.58 (3Η, m), 1.41 (9H, s), 1.75-1.90 (1H, m), 2.95 (1H, br. s), 2.98-3.05 (1H, m), 3.19-3.28 (1H, m), 3.74 (1H, dd, J=19.5, 15.4 Hz), 3.79 (1H, br. s), 4.04-4.12 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J=8.7, 1.9 Hz), 7.21 (1H, s), 7.42 (1H, d, =8.7 Hz), 7.68 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.00 (1H, br. d, J=7.6 Hz), 11.80 (1H，s)。 [參考例 208] (3R·，4S· )-3-胺基-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫口塞 唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基卜1·六氫吡啶羧酸第三-丁酯 ______- 265 · 本纸張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（260 )
將參考例206得到之化合物（3· 23 g)溶於N，N•二甲基甲醯 胺（100 ml),加入二乙胺（2. 〇8 m、i)。繼而加入參考例149得 到之化合物（3.83 g)並於室溫攪拌3日。將反應液於減壓下 濃縮，在殘餘物中加入水並用二氣甲烷萃取。將有機層用 飽和碟酸氫鋼水溶液及飽和食鹽水洗淨，以及用無水硫酸 鈉乾燥後，於減壓下濃縮。得到之殘餘物藉由矽膠管柱層 析（二氯甲烷：甲醇=1〇 :丨〜5 :丨）精製，得到標題化合物 (2.27 g) 〇 !H-NMR (CDCb) δ: 1.30-1.62 (3Η, m), 1.47 (9H, s) 1 78-1.88 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.81 (2H, t, 1=5.9 Hz), 2 85-2 98 (3H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.71 (2H, s), 3.80^4.15 (3H, m) 7·79 (1H, br· s)。 ’ [參考例209] (3R’4S )-3-胺基-4-{[(5 -氟〃?丨嗓-2 -基）羰基]胺 基卜1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯
Boc
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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線 1298066 A7 B7 261 五、發明説明（ 藉由與參考例172同樣之方法，從參考例2〇6得到之化合 物及5-氟吲哚-2-羧酸，得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.40.1.70 (3H, m), 1.48 (9Η, s), 2.79-2,92 (1H, m), 2·99-3·14 (1H, m)，4.0CM.23 (3H，m), 6·85 (lH， s), 7.04 (1H, td, J=9.0, 2.4 Hz), 7.07-7.20 (1H, br), 7.27 (1^, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J=9.〇, 4.4 Hz), 9.25-9.50 br) 〇 MS (ESI) m/z: 377 (M+H)+ 〇 [參考例210] (3S，4R)-5-疊氮基_3-{[(苄氧基）羰基]胺基}-‘ [(第三-丁氧羰基）胺基]纈草酸乙酯 hn^b°c 3X^V^C02Et
NHZ 在參考例168得到之（3S，4S)-化合物（低極性化合物）（7· 1 g)之二氣甲烷（100 ml)溶液中，於冰冷下依次滴加三乙胺 (4· 80 ml)及甲橫酿氯（1· 55 ml)，並於冰冷下授拌3〇分鐘。 將反應液用氯仿稀釋，以及用1 〇%檸檬酸水溶液，飽和破 酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉 乾燥後，於減壓下餾去溶媒，得到甲磺醯體（9· 2〇 g)。將得 到之甲橫醯體，疊氮化鈉（5· 64 g)及Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1〇〇 ml)組成之混合溶液於80χ攪摔20小時。將反應液用乙酸乙 酯稀釋，用水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉 乾燥後，於減壓下餾去溶媒。得到之殘餘物藉由碎膠管柱 -267 - 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
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線 1298066 A7 B7 五、發明説明（262 ) --- 層析（氯仿）精製，得到標題化合物（5 42 g)。 ™R(CDCl3)S:1.24(3H，t，J=71Hz)，i43(9H，s)，2 56_ 2.68 (2H, m), 3.48-3.60 (2H, m), 3.88-3.97 (1H, m), 4.04-4.20 (3H, m), 4.88-4.97 (1H, br), 5.10 (2H, s), 5.60-5.75 (1H, br), 7.30-7.40 (5H, m) 〇 MS (ESI) m/z: 436 (M+H)、 [參考例2U] (4S，5R)-M(第三^氧羰基）胺基]-2-酮基六氣 吡啶-4-基胺基甲酸苄酯 Η
在參考例210得到之化合物（5·42 g)之乙醇（15〇 ml)及四氫 呋喃（10.0 ml)之混合溶液中，加入林德拉（Undlar)觸媒 (2.71 g),於氫氣蒙氣下攪拌3小時後，於氮氣條件下攪拌 14小時。通過矽藻土墊以濾去不溶物，將濾液於減壓下濃 鈿後，將得到之殘餘物做成四氫呋喃（3() mi)溶液，加入三 乙胺（3· 0 ml)並於室溫進行15小時攪摔。將反應液用乙酸 乙酯稀釋，用10%檸檬酸水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液及 飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓 下餾去溶媒。得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析（氯仿：甲醇 =25 · 1)精製’得到標題化合物（2. 50 g)。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.44 (9Η, s), 2.30-2.50 (1H, br), 2.65-2.90 (1H, br), 3.15-3.30 (1H, br), 3.35-3.65 (1H, br)3 4^〇〇. ------- - 268 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（263 ) 4.25 (2H, br), 5.11 (2H, s), 5.55-5.60 (1H, br), 5.65-5.90 (1H, br)，6·25-6·55 (1H, br), 7.28-7.40 (5H，m)。 MS (ESI) m/z: 364 (M+H)+ 〇 •[參考例212] (3R，4S)-3-[(第三-丁氧羰基）胺基]六氫吡啶：4· 基胺基甲酸节g旨
在參考例211得到之化合物（2.49 g)之四氫呋喃（70 mi)溶 液中，於冰冷下滴入1莫耳硼烷·四氫呋喃錯合體（四氫呋 喃溶液，34. 0ml)，然後一面慢慢返回至室溫，一面攪拌歷 20小時。在反應液中加入甲醇（1〇〇 ^1)，於減壓下餾去溶 媒。在得到之殘餘物中，加入乙醇（45 ml),水（5 ml)及三 乙胺（10 ml)，然後進行24小時之回流加熱。將反應液濃縮 ’仵到之殘餘物藉由碎膠管柱層析（氯仿：甲醇：水=7 : 3 :1)精製，得到標題化合物（1.61 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.44 (9Η, s), 1.65-1.72 (2H, m), 2.67 (1H, t, J=12.0 Hz), 2.82 (12H, d, J=12.〇 Hz), 2.90-3.10 (1H, br), 3.60-3.80 (2H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 5.00-5.20 (2H, m), 5.40-5.60 (2H, br), 7.25-7.74 (5H，m)。 MS (FAB) m/z: 350 (M+H)+。 [參考例213] (3R，4S)-1-乙醯基-4- {[(-氧基）羰基]胺基}六 氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
線 1298066 A7 B7 五、發明説明 264
0
ΝΗΖ
Boc一N Η 將參考例2 12得到之化合物，在二氯甲虎中，於三乙胺 存在下，與乙醯氯反應，得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.44 (9Η, s), 1.85-2.15 (2H, m), 2.07 (1.5H, s), 2.14 (1.5H, s), 2.75-2.90 (1H, m), 3.10-3.20 (0.5H, m), 3.25-3.35 (0.5H, br. d, J=14.2 Hz), 3.65-4.05 (3H, m), 4.38-4.47 (0.5H, br. d, J=13.〇 Hz), 4.54-4.63 (0.5H, m), 4.69-4.83 (1H, br), 4.98-5.20 (2.5H, m), 5.90-6.05 (〇.5H, br), 7.30-7.40 (5H, m) 〇 MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+。 [參考例214] (3R，4S)-1-乙醯基-4- {[(5-氯钊哚-2-基）羰基] 胺基}六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯
裝 訂
V
在參考例213得到之化合物（745 mg)之乙醇（50 ml)溶液中 加入10%鈀/碳（532 mg)，並於氫氣蒙氣及室溫下攪拌16
線 -270 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（265 ) 小時。通過矽藻土墊以濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮 。將得到之殘餘物用5-氯吲哚_2-羧酸（467 mg)以與參考例 68同樣的方式處理，得到標題化合物（650 mg)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.52 (9Η, s), 1.60-1.80 (2H, m), 2.12 (1H, s), 2.16 (2H, s), 2.30-2.45 (0.5H, m), 2.67-2.82 (0.3H, m), 2.89 (0.7H, d, J=13.7 Hz), 3.23 (0.7H, t, J=12.9 Hz), 3.37 (0.3H, d, J=13.7 Hz), 3.81-3.95 (1H, m), 4.05-4.33 (2H, m)5 4.62-4.72 (0.3H, br), 4.77 (0.7H, d, J=13.7 Hz), 5.10-5.27 (1H, m), 6.81 (0.3H, br. s), 6.85 (0.7H, s), 7.21 (1H, br. d, J=8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J-8.8 Hz), 7.57 (0.3H, br. s), 7.61 (0.7H, s), 8.55-8.65 (0.5H, br), 9.43-9.53 (0.7H, br), 9.60-9.70 (0·3Η, br)。 MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+。 [參考例215] (3R, 4R)-5-疊氮基-3-{[(芊氧基）羰基]胺基卜4· [(第三-丁氧羰基）胺基]纈草酸乙酯
N
C〇2Et
NHZ 以與參考例210同樣之方法，從參考例ι68得到之（3R， 4S)·化合物（高極性化合物），得到標題化合物。 lH^NMR (CDCb) δ: 1.23 (3Η, t, J=6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.51-2.63 (2H, m), 3.43-3.50 (2H, m), 3.84-3.92 (1H, m), 4.03-4.23 (3H, m), 5.10 (2H, s), 5.11-5.24 (1H, m), 5.54-5.60 (1H, m), -271 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 _ 五、發明說明（266 ) 7.32:44 (5H，m)。 [參考例216] (4R，5R)-5-[(第三-丁氧羰基）胺基]-2-酮基六氫 α比啶-4-基胺基f酸芊酯 Η ΓΝΥ0
Boc_N、
H NHZ 將參考例215得到之化合物以與參考例211同樣之方法處 理’得到標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (9Η, s), 2.19 (1H, d, J=17.4, 9.1
Hz), 2.41-2.51 (1H, m), 2.97 (1H, t, J=9.1 Hz), 3.00-3.11 (1H, m)J 3.51-3.64 (1H, m), 3.67-3.73 (1H, m), 5.00 (2H, s), 6.71- 6·8〇 (1H, m), 7.20-7.30 (5H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 8.30 (1H, s卜 [參考例217] (3R，4R)-3-[(第三-丁氧羰基）胺基]六氫吡啶-4-基胺基甲酸芊酯
將參考例216得到之化合物以與參考例212同樣之方法處 理’得到標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ: 1.39 (3Η, s), 2.05 (2H, d, J=12.9 Hz), 2·4〇 (1H, t, J=11.0 Hz), 2.63 (1H, t, J=12.0 Hz), 3.09 (1H, d, ____- 272 - 本紙張尺度通財g @家標準(CNS) M規格(⑽x297公爱)- Ϊ298066 A7 B7 五、發明説明（267 ) J=12.0 Hz), 3.31 (1H, d, J=ll.〇 Hz), 3.42-3.53 (2H, m), 4.80-4.91 (1H, m), 5.09 (2H, s), 5.23-5.32 (1H, m), 7.34-7.41 (5H, m) « [參考例218] (3R，4R)-1-乙醯基-4- {[(苄氧基）羰基]胺基}六 氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯
H NHZ 將參考例217得到之化合物以與參考例213同樣之方法處 理，得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.42 (9Η, s), 1.53-1.67 (1H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 2.09 (1.5H, s), 2.15 (1.5H, s), 2.57 (1H, t, J=12.〇 Hz), 2.78 (1H, t, J=12.0 Hz), 3.20-3.30 (1H, m), 3.40-3.56 (2H, m), 4.23-4.31 (1H, m), 4.45-4.56 (1H, m), 5.01-5.08 UH，m), 5.10 (2H, s), 7·32-7·44 (5H，m)。 [參考例219] (3R，4R)-1-乙醯基-4-{[(5-氯吲哚-2-基）羰基]胺 基}六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯
BocY
本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（268 ) 將參考例218得到之化合物以與參考例214同樣之方法處 理，得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.35 (9Η, s), 1.42-1.56 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.12 (1.5H, s), 2.17 (1.5H, s), 2.31-2.43 (ΓΗ, m), 2.67-3.00 (1H, m),3.55-3.63 (1H, m), 3.78-4.00 (1H, m), 4.03-4.21 (1H，m), 4·78-5·24 (2H, m)，6.91 (0.5H，s)，6.92 (0.5H, s), 7.22-7.32 (1H, m), 7.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.58 (1H, s)，9.45 (0·5Η，s), 9·51 (〇·5Η, s)。 [參考例220] (3R，4S)-3-[(第三-丁氧羰基）胺基卜卜(2-甲氧乙 酿基）六氫说< -4-基胺基T酸节g旨
以與參考例2 13同樣之方法，從參考例2丨2得到之化合物 及甲氧乙醯氯得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.44 (9Η, s), 1.70-2.15 (2H, m), 2.70-2.85 (1H, m), 2.90-3.30 (1H, m), 3.35-3.70 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.75-3.90 (2H, m), 3.90-4.25 (3H, m), 4.40-4.80 (1H, m), 5.05-5.09 (1H, m), 5.10 (2H, br. s), 7.30-7.40 (5H, m) e MS (ESI) m/z: 322 (M+H)+。 [參考例221] (3R, 4S)-4-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基卜1-(2- -274 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
1298066 A7 B7 五、發明説明（269 ) 甲氧乙醯基）六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯 〇 丫〜OMe
以與參考例214同樣之方法，從參考例220得到之化合物 得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.52 (9Η, s), 1.60-1.80 (1H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 2.70-2.80 (0.6H, m), 2.90-3.00 (0.4H, m), 3.15-3.30 (0.4H, m), 3.32-3.40 (0.6H, m), 3.46, 3.49 (total 3H, each s)，3.85-4.30 (5H, m)，4·55,4·80 (1H, m)，5·11 (〇·4Η，br· s), 6.05 (0.6H, br. s), 6.86 (1H, s), 7.20 (1H, dd, J=8.7, 2.0 Hz), 7.33 (1H, d, 1=8.7 Hz), 7.61 (1H, s), 8.40-8.60 (1H, m), 141 (1H，br. s) 〇 MS (FAB) m/z: 465 (M+H)+ o [參考例222] (3R, 4R)-3-[(第三-丁氧羰基）胺基]小(2·甲氧乙 醯基）六氫吡啶-4-基胺基甲酸芊酯
-275 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066
以與參考例213同樣之方法，從參考例217得到之化合物 及甲氧乙醯氯得到標題化合物。 ^H.NMR (CDC13) δ: 1.41 (9Η, s), 67 〇Η> ^ 2 〇1. 2.14 (1Η，m)· 2.63 (1Η，t，>ι2·〇 Hz)，2 75 (1H，t, J=12:〇 Ηζ)，3.20-3.30 (1Η，m)，3.32-3.41 (5Η，m)，3 4心3 56 (2Η，m)， 4.21-4.32 (1Η, m), 4.50-4.63 (1H, m), 5.03-5.08 (1H, m), 5.09 (2H，s)，7.32-7.40 (5H，m)。 [參考例223] (3R，4R)-4-{[(5-氣啕哚·2·基）羰基]胺基} 甲乳乙酿基風p比淀-3-基胺基甲酸第：_丁酉旨 O^T^OMe
以與參考例214同樣之方法，從參考例222得到之化合物 及5-氯峭哚-2-羧酸得到標題化合物。 ^-NMR (CDCb) δ: 1.35 (9Η, s), 1.41-1.56 (2H, m), 2.11-2.23 (0.5H, m), 2.34-2.50 (0.5H, m), 2.78-2.89 (0.5H, m), 3.01-3.12 (0.5H, m), 3.42 (5H, s), 3.45-3.56 (1H, m), 3.78-3.89 (1H, m),4.00-4.21 (2H, m), 4.78-5.21 (2H, m), 6.91 (0.5H, s), 6.93 (0.5H, s), 7.23 (1H, dd, 1=8.8, 2.0 Hz), 7.33 (1H，d，J=8.8 Hz)，7·59 (1H，s)，9·37 (0.5H，s), 9·54 (0.5H，s)。 -276 -
裝 訂
線 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（271 ) [參考例224] (3R，4S)-3-{[(苄氧基）羰基]胺基卜4-[(第三-丁 氧羰基）胺基]-5-{[第三-丁基（二苯基）矽烷基]氧}纈草酸乙酯 /Boc
在參考例168得到之（3R，4S)-化合物（高極性化合物）（〇. 74 g)之N，N-二甲基甲醯胺（3〇 ml)溶液中，於冰冷下依次加入 三乙胺（0. 47 ml)，咪唑（〇· 19 g)及第三-丁基氯二苯矽烷 (〇· 7 ml)，然後一面慢慢返回至室溫，一面授拌歷4日。將 反應液用乙酸乙酯稀釋，用10%檸檬酸水溶液及飽和食鹽 水洗淨後，將有機層用無水硫酸鈉乾燥並於減壓下餾去溶 媒’得到之殘餘物用矽膠管拄層析（己烷：乙酸乙酯=8 : 1) 精製，得到標題化合物（0. 85 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.07 (9Η, s), 1.19 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.40 (9H, s), 2.40-2.50 (1H, m), 2.60 (1H, dd, J=15.9, 4.5 Hz), 3.56-3.67 (1H, m), 3.74 (1H, dd, J=11.2, 4.5 Hz), 3.78-3.89 (1H, m), 4.08 (2H, q, 1=7.4 Hz), 4.21-4.30 (1H, m), 4.99-5.13 (3H, m), 5.41-5.52 (1H, m), 7.40-7.53 (6H, m), 7.60-7.72 (4H, m)。 [參考例225] (3R，4S)-4-[(第三-丁氧羰基）胺基]-5-{[第三· 丁基（二苯基）矽烷基]氧卜3-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基}纈 草酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公嫠） 1298066 A7 B7 五、發明説明（272 ) NHBoc TBDPS0
從參考例179得到之（3R*， 以與參考例214同樣之方法，除去參考例224得到之化合 物之芊氧羰基後，與5-氣4哚-2-羧酸縮合，得到標題化合 物。 lH<NMR (CDCh) δ: 1.10 (9Η, s), 1.20 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.32 (9H, s), 2.40-2.52 (1H, m), 2.71 (1H, dd, J=15.9, 4.5 Hz), 3.670.81 (2H, m), 4.00-4.20 (2H, m), 4.56-4.74 (1H, m), 5.00-5.11 (1H, m), 6.81 (1H, s), 7.21 (lH, dd, 1=8.8, 2.0 Hz), 7.32 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.40-7.50 (6H, m), 7.58 (1H, d, J=8.5
Hz, 7.63-7.74 (5H，m), 9.01-9.14 (1H, m)。 [參考例 226] (3R*，4R*)-3-{[(5-甲基-4,5,6,7_四氫噻唑并 [5,4-(^比淀-2-基）談基]胺基}-1，1-二鋼基六氩-1-硫代17比喃-4-基胺基甲酸第三-丁酯 〇¥〇
以與參考例68同樣之方法， 4R*)·化合物（低極性化合物）及參考例1〇得到之化合物，得
1298066 A7 B7 五、發明説明（ 273 到標題化合物^iH-NMR(CDCl3)5:1.43(9H，S)，2_30_2 37 (2H，m)25i(3H， s), 2.82-2.85 (2H, m), 2.92-2.95 (2H, m),3.17.3.20 (4H, m), 3.40-3.43 (1H, m), 3.69-3.77 (2H, m), 3.97.3.98 (1H, m), 4.98 (1H，br)，5·25 (1H，br)。[參考例227]N-(3R'4R*)-4-胺基·u-二鋼基六氫_丨·硫代叶匕 喃-3-基]-5-甲基-4,5,6,7·四氫嘍唑并[5,4_c]吡啶-2·羧醯胺鹽 酸鹽
將參考例226得到之化合物， 處理，得到標題化合物β &與參考例69同樣之方法 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.29-2.33 (2Η, m), 2.93 (3H, s), 3.16 (2H, br), 3.40 (2H, br), 3.52 (2H, br), 3.69-3.76 (3H, m), 4.48(1H，br), 4.71-4.82 (2H, m)，8·34 (2H, br), 8.82 (1H，br)。 MS (ESI) m/z: 345 (M+H)+。 [參考例228] (3R*，4R*)-3-{[(5-氣啕哚-2-基）羰基]胺基} · 1，1-二酮基六氫-1-硫代吡喃-4-基]-胺基甲酸第三-丁酯
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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線 A7 B7
到之 得到標題 1298066 五、發明説明（274 ) 以與參考例68同樣之方法，從參考例179得 4R* )-化合物（低極性化合物）及5-氯啕哚-2_幾酸 化合物。
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.34 (9H，s)，2·09 (2H hr、，A v ，Dr)，3.07 (ih d, 1=12.6 Hz), 3.24-3.28 (1H, m), 3.48 (2H, br), 4A2 〇h ， 4.53 (1H，bi:)，7.04 (1H，s)，7.16-7.18 (2H，m)，7·44 (1广:’ J=8.7 Hz), 7·67 (1H，s)，8·37 (1H，br)，11.81 (1H，s)。 ’ ’ MS (ESI) m/z: 442 (M+H)+ 〇 [參考例229] N-[(3R*，4R*)-4·胺基-1，1-二酮基六氫小硫代 吡喃-3-基]-5-氯峋哚-2-羧醯胺鹽酸鹽
將參考例228得到之化合物，以與參考例69同樣之方法 處理，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.24-2.33 (2Η, m), 3.43-3.55 (3H, m), 3.60-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, br), 4.75-4.79 (1H, m), 7.18-7.21 (2H, m), 7.46 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.72 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.39 (2H, br), 8·58 (1H, d，J=6.8 Hz)，11.93 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 342 (M+H)十。 [參考例 230] (3R*, 4S*)-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫魂唑并 -280 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐〉
裝 訂
線 1298066 A7 _____B7 五、發明説明（275 ) [5，4-c] ρ比淀-2-基）談基]胺基卜1，1 -二嗣基六氫-1 -硫代0比喃-4·基胺基甲酸第三-丁酯
以與參考例98同樣之方法，從參考例179得到之（3R*, 4S*)-化合物（高極性化合物）及參考例10得到之化合物，得 到標題化合物。 lH^NMR (CDCh) δ: 1.32 (9Η, s), 2.14-2.24 (1H, m), 2.33-2.38 (1H，m)，2.50 (3H，s)，2·78-2·93 (2H，m)，2.86-2.95 (2H， m), 3.08-3.14 (3H, m), 3.55 (1H, d, J=13.4 Hz), 3.68 (1H, d, J-15.5 Hz), 3.72 (1H, d, 1=15.5 Hz), 3.86-3.88 (1H, m), 4.45- 4.53 (1H，m)，4·75 (1H，d，J=8.5 Hz)，7·76 (1H，d，J=8.3 Hz)。 MS (ESI) m/z: 445 (M+H)+。 [參考例231] N-[(3R*，4S*)-4-胺基-l，i-二酮基六氫-1-硫代 口比喃-3 -基]-5 -甲基-4,5,6，7 -四氮p塞嗅并[5,4-cp比咬-2 -系·酿胺 鹽酸鹽
-281 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 ^ ---- —_B7 _ 五、發明説明（276 ) 將參考例230得到之化合物，以與參考例69同樣之方法 處理’得到標題化合物。 lH^NMR (DMSO-d6) δ: 2.03-2.12 (1Η, m), 2.51 (1H, br), 2.93 (3H, s), 3.14 (2H, d, 1=12.2 Hz), 3.28 (2H, br), 3.33 (2H, br), 3·48 (3H, br), 3.72 (2H, br), 4.49 (2H, br), 4.71-4.74 (1H, m), 8·38 (2H，br), 9·21-9·24 (1H，m)。
Ms (ESI) m/z: 345 (M+H)+。 [參考例232] (3R*，4R*)-3-{[(5-氟啕哚-2-基）羰基]胺基卜 二酮基六氫-1-硫代吡喃-4-基胺基甲酸第三-丁酯
4R*)-化合物（低極性化合物）及5-氟嘀哚-2-羧酸，得到標題 化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.37 (9Η, s), 2.10-2.13 (2H, m), 3.06 (1H, br), 3.37-3.49 (3H, m), 4.13 (1H, br), 4.57 (1H, br), 6.95-7.01 (2H, m), 7.14 (1H, br), 7.30 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.41 (1H, dd，>8·8, 4.5 Hz)，8·28 (1H，br)，11.68 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 426(M+H)+。 [參考例233] N-[(3R*，4R*)-4-胺基-1，1-二酮基六氫-i-硫代 _- 282 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝 訂
線 1298066
啥喃-3-基]-5-氟Θ丨哚-2-羧酿胺鹽酸鹽
將參考例232得到之化合物，以與參考例69同樣之方法 處理，得到標題化合物。 '
裝 lH^NMR (DMS〇.d6) δ: 2.25-2.31 (1Η, m), 2.47 〇Η, br) 3 3〇 〇H, br), 3.49-3.53 (2H, m), 3.60-3.66 (1H, m), 3.78 (iH, br), 4*79 (1H, br), 7.01-7.05 (1H, m), 7.21 (1H, s), 7.38 (1H, d! J=9.0 Hz), 7.44 (IH, dd, J=8.8, 4.4 Hz), 8.40 (2H, br), 8.56 (1H，br), 11·81 (1H，s)。 訂
線
Ms (ESI) m/z: 326 (M+H)+。 [參考例234] (3R)-3-胺基苄氧基）羰基]胺基卜4·[(第三· 丁氧幾基）胺基]-5-嗣基纈草酸乙酉旨 /Boc
HN C02Et OHC^Y^"
NHZ 在參考例168得到之（3R，4S)-化合物（高極性化合物）（〇·5 g) ’二甲基亞颯（6·8 ml)以及三乙胺（2.6ml)組成之混合溶液 中’於室溫慢慢加入三氧化硫吡啶錯鹽（丨5 g)並攪拌2〇分 —- 283 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 _5!___— 五、發明説明（278 ) 鐘。將反應液注入水中，用乙酸乙酯萃取，將得到之有機 層用飽和氯化按水溶液，飽和碳酸氫鋼水溶液及飽和食鹽 水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥及於減壓下餾去溶媒 ，然後將得到之殘餘物用矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=3 :1)精製，得到標題化合物（0.51 g)。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.25 (3Η, t, J=7.4 Hz), 1.44 (9H, s), 2.51-2.70 (2H, m), 4.01-4.23 (2H, m), 4.45-4.67 (1H, m), 5.00-5.23 (2H, s), 5.24-5.42 (1H, m), 7.23-7.43 (5H, m), 9.63 (0.5H, s), 9.67 (0.5H, s) 〇 [參考例235] (4R)-5-[(第三-丁氧羰基）胺基]·1·甲基-2-酮基 六氫吡啶-4-基胺基甲酸芊酯
H NHZ
BoC\ 在參考例234得到之化合物（0·51 g)之乙醇（i〇 ml)溶液中 ’於冰冷下依次加入乙酸（〇·27 ml)及2M甲胺（四氫吱喃溶 液’ 1.0ml )，然後一面慢慢返ΕΓ至室溫，一面揽拌歷卜〗、時 後，加入氰基氫硼化鈉（0.15 g)並攪拌18小時。將反應液用 氯仿稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將 有機層用無水硫酸鈉乾燥及於減壓下餘去溶媒，將得到之 殘餘物溶於曱苯（20 ml)。在該溶液中加入三乙胺（2 mi)並 進行回流加熱2小時，將反應液於減壓下濃縮，得到之殘 餘物藉由矽膠管柱層析（氯仿：甲醇=98 ·· 2)精製，得到標 -284 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A7 B7 1298066 五、發明説明（279 ) 題化合物（0.28 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (3.6Η, s), 1.38 (5.4Η, s), 2.22- 2·43 (1H，m)，2.44-2.61 (1H，m)，2·72 (1.2H，s)，2.80 (1.8H， s), 3.10 (0.5H, dd, J=12.5, 8.3 Hz), 3.21-3.30 (0.5H, m), 3.33-3.45 (1H, m), 3.56-3.82 (1H, m), 3.89-4.00 (1H, m), 4.94 (1H, d, J=8.1 Hz), 5.00 (1.2H, s), 5.01 (0.8H, s), 6.89-7.02 (0.5H, m)，7.23-7.44 (5·5Η, m)。 [參考例236] (4R)-4-{[(5-氯4哚-2-基）羰基]胺基卜1-甲基-6-酮基六氫叶(：嗓-3 -基胺基甲酸第二-丁酉旨
以與參考例214同樣之方法’從參考例235得到之化合物 及5-氣吲哚-2-羧酸，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (5.4Η, s), 1.35 (3.6H, s), 2.43-2·56 (2H, m)，2.80 (3H, s), 3·1〇-3·2〇 (iH，m)，3.30-3.52 (1H， m)，3.83-3.91 (0·4Η, m), 4·02·4·1〇 (0 6H，m)，4·20-4·31 (0.6H, m), 4.43-4.54 (0.4H, m), 6.94 (0.6H, d, J=8.1 Hz), 7.08 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.30 (0.4H, s), 8.36 (0.4H, d, J=7.3 -285 - 本紙張尺度遴用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐)
裝 訂
1298066 A7 B7 五、發明説明（
Hz), 8.43 (0.6H，d，J=8.3 Ηζ)，11·75 (0.6H，s)，11·78 (0.4H, s)。 [參考例237] 4-(吡啶-4-基）苄酸鹽酸鹽 n3kO>~c〇〇h 將4-溴吡啶鹽酸鹽（11.7 g)及4-羧苯基硼酸（1〇·〇 g)溶於甲 苯（250 ml)-水（250 ml)之混合溶媒中，依次加入肆（三苯騰） 鈀（0)(5.0 g)及無水碳酸鈉（25.4 g)，並於12〇°C加熱回流19 小時。冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯，用水萃取，在水層 中加入鹽酸以調成酸性。將水層用乙酸乙酯洗淨後，將水 層濃縮並濾取析出之固體，得到標題化合物（8.37 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 8.11 (2Η, d, J=8.8 Hz), 8.14 (2H, dJ=8.8 Hz), 8·35 (2H，d，J=6.6 Hz)，8.97 (2H，d，J=6.6 Hz)。 MS (FAB) m/z: 200 (M+H)+〇 [參考例238] 4-(吡啶-4-基）芊酸甲酯
N
COOMe 將參考例237得到之化合物（12.4 g)溶於甲醇（2〇〇 ml)，於 室溫加入濃硫酸（5 ml)並加熱回流3小時。反應終了後，館 去溶媒，在殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙 酯萃取及用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，在殘餘 物中加入己烷及固化，得到標題化合物（9.86gp lH-NMR (CDCh) δ: 3.96 (3Η, s), 7.54 (2Η, d, J=5.9 Hz), 7.71 -286 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公l) 1298066
五、發明説明（281 ) (2H, dJ=8.3 Hz), 8.16 (2H d, 1=8.3 Hz), 8.71 (2H, d, J=5.9 Hz)。 [參考例239] 4-[4-(甲氧襞基）苯基]p比淀-N-氧化物
0—N
COOMe 將參考例238得到之化合物（1.49 g)溶於二氯甲烷（3〇ini) ’加入70%間-氯過芊酸（3.46 g)並於室溫授拌1小時。加入 亞硫酸鈉水溶液並分液，將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液 洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到標 題化合物（1.33 g)。 lH-NMR (DMSO) δ: 3.88 (3Η, s), 7.86 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.94 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.05 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.30 (2H, d, J=7.2 Hz卜 MS (FAB) m/z: 230 (M+H)+。 [參考例240] 4-(4-羧基苯基）吡啶-N-氧化物
將參考例239到之化合物（802 mg)溶於二氧六圜（2〇mi), 加入1N氫氧化納水溶液（5 ml)及回流1小時後，於室溫揽摔 2小時。加入1N鹽酸水溶液（5 ml)並中和，然後加入水（5 ml)，濾取生成之沉澱，得到標題化合物（627 mg)。 lH-NMR (DMSO) δ: 7.85 (2Η, d, J=7.2 Hz), 7.91 (2H, d, 本纸乐尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1298066 A7 B7 282 五、發明説明（ J=8.3 Hz), 8.03 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.30 (2H, d, J=7.2 Hz) ^ [參考例241] 2-(4-羧基苯基）-1-吡啶-N-氧化物
藉由與參考例237、238、239及240同樣之方法，從2-溴 吡啶，得到標題化合物。
裝 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 7.41-7.45 (2Η, m), 7.65-7.69 (1H, m), 7.94 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.02 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.34-8.38 (1H, m)，13.09 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 216 (M+H)+。 [參考例242] 2-(4-氯苯胺基）-2-酮基乙酸乙酯
訂
線 在4-氯苯胺（1.16 g)及二氯甲燒（2 6 ml)之溶液中，於冰冷 下依次加入三乙胺（1.52 ml)及氯酮基乙酸乙酯（1.11 ml)， 然後於室溫攪拌14小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水 溶液並進行分液操作後，將有機層用10%檸檬酸水溶液及 飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下濃縮溶媒 仗’在殘餘物中加入己燒*’然後將結晶析出、；慮取及乾澡 ，得到標題化合物（1.89 g)。 -288 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 --------__ 五、發明説明（283 ) lH^NMR (CDCI3) δ: 1.43 (3Η, t, J=7.1 Hz), 4.42 (2H, q, J=7.1
Hz), 7.34 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.86 (1H, br. s) 0 MS (ESI) m/z: 228 (M+H)+ 〇 [參考例243] 2-[(5-氯吡啶-2-基）胺基卜2-酮基乙酸甲酯
CI 將2-胺基-5-氯p比症（1· 16 g)及三乙胺（1.5 1 ml)溶於二氯甲 烷（26 ml)，於冰冷下加入氯酮基乙酸乙酯（丨· 1〇 mi)，並於 室溫攪拌14小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並 分液操作後，將有機層用無水硫酸鈉乾燥，及於減壓下餾 去溶媒。殘餘物藉由矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=3 : 1) 精製，將得到之淡黃色固體溶於甲醇（20 ml)，並於50°C攪 捽11小時。將反應液減壓濃縮，然後濾取析出之結晶及乾 燥，得到標題化合物（0.43 g)。 lH-NMR (CDCI3) δ: 3.99 (3Η, s), 7.73 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 8.24 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.31 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.39 (1H, br. s)。 MS (ESI) m/z: 215 (M+H)+。 [參考例244] (lS)-3-環己缔-1-羧酸
C00H
-289 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（284 ) 將（lS)-3-環己烯-1-羧酸之（R)-(+)-a -甲基芊胺鹽（J· Am. Chem· Soc·，1978年，100卷，5 199-5203 頁）（95.0 g)溶於乙酸 乙酯（1.6 L)及2N鹽酸（1.6 L)，分取有機層後，將水層用乙 酸乙酯（500 ml X 2次）萃取，將有機層合併，用飽和食鹽水 (300 ml X 2次）洗淨，並分取有機層。將水層用乙酸乙酯 (200 ml)萃取後’將有機層用飽和食鹽水（1〇〇 ml)洗淨，合 併全部之有機層及用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮， 得到標題化合物（48.3 g)。 [a]25D=-104e(c=l，氯仿） lH-NMR (CDC13) δ: 1.66-1.77 (1Η, m), 2.00-2.20 (3H, m), 2.20-2.38 (2H, m), 2.57-2.65 (1H, m), 5.65-5.75 (2H, m)-[參考例 245] (IS, 4S, 5S)-4-碘-6-酮基雙環[3.2.1]辛-7-酮 0
0 在參考例244得到之化合物（48.0 g)，二氣甲烷（580 ml)， 碘化鉀（82· 1 g)，碳酸氫鈉（42.0 g)及水（530 ml)之混合物中 ，於内溫5°C下加入碘（125.4 g)並於室溫攪拌3小時。在反 應液中加入1N硫代硫酸鈉水溶液（800 ml)，用二氯甲烷（1L ’ 500 ml)萃取，將有機層用碳酸氫鈉水溶液（3〇〇 ml)，水 (500 ml)及飽和食鹽水（300 ml)洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後 ，濃縮。濾取析出之結晶，用己烷洗淨後，乾燥，得到標 __ - 290 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（285 ) 題化合物（89.5 g)。 熔點：130-13 TC。 [α]25〇=-4Γ (c=l，氣仿） lH-NMR (CDCh) δ: 1.78-1.96 (2Η, m), 2.12 (1Η, dd, J=16.5 Hz, 5.2 Hz), 2.35-2.50 (2H, m)3 2.65-2.70 (1H, m), 2.80 (1H, d，J=12.2 Hz), 4.45-4.55 (1H，m)，4.77-4.87 (1H，m)。 [參考例246] (1S，3S，6R)-7-氧雜雙環[4·1·0]庚-3-羧酸乙酯
在參考例245得到之化合物（89.3 g)之乙醇（8 10 ml)之懸浮 液中’於室溫下，一面攪拌，一面加入2N氫氧化鈉水溶液 (213 ml)並攪摔3小時。將反應液於35°C之浴溫減壓濃縮，在 得到之油狀物中加入水（500 ml)，用二氯甲烷（500 ml及300 ml)萃取’將有機層用水（3〇〇 ^1)洗淨及用無水硫酸鎂乾燥 後’於減壓下濃縮。得到之油狀物藉由矽膠管柱層析（己烷 :乙酸乙酯=85 : 15)精製，得到標題化合物（41.3 g)。 [a]25D=-58°(c=l，氯仿） lH-NMR (CDC13) δ: 1.25 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.50-1.70 (2H, m), 1.7M.82 (1H, m), 2.08-2.28 (4H, m), 3.16 (2H, s), 4.12 (2H, q, J=7.2 Hz)。 [參考例247] (IS, 3R，4R)-3·疊氮基-4-羥基環己烷羧酸乙酯 -291 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐〉 1298066 A7 B7 五、發明説明（286
0H
將參考例246得到之化合物（4ΐ·〇 g)，n，N-二甲基甲醯胺 (300 ml) ’氯化銨（19.3 g)及疊氮化鈉（23.5 g)之混合物於76°C 撥拌13小時。濾取不溶物後，在未乾固濾液下減壓濃縮， 在殘餘物中加入先前之濾取物，並溶於水（500 ml)中。用 乙酸乙酯（500 ml，300 ml)萃取，水洗，用飽和食鹽水洗淨 及用無水硫酸鎂乾燥後，濃縮，得到標題化合物（5 1.5 g)。 [a]25D=+8。（c=l，氯仿） ^-NMR (CDC13) δ: 1.28 (3Η, t, J=7.1 Hz). 137-1.64 (3H, ni), 1.86-1.95 (1H, m), 2.04-2.16 (1H, m), 2.32-2.41 (1H, m), 2.44 (1H, br. s), 2.68-2.78 (1H, m), 3.45-3.60 (2H, m), 4.17 (2H, q， J=7.1 Hz)。 [參考例248] (IS, 3R, 4R)-3-[(第三-丁氧羰基）胺基羥基 環己烷羧酸乙酯
將參考例247得到之化合物（51.2 g)，二碳酸二第三-丁醋
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 ^______ B7_ 五、發明説明（287 ) (68 ·1 g) ’ 5%鈀/碳（5.0 g)及乙酸乙酯（丨〇〇〇 ml)之混合物於 氫壓（7 kg/cm2)及室溫下攪摔整夜。將反應液過濾，濃縮，得 到之油狀物用矽膠管柱層析（己烷··乙酸乙酯=4 : 1一 3 : 1) 精製。從己烷結晶，得到標題化合物（46·9 g)。然後將母液 用矽膠管柱層析（氯仿：甲醇=^00:丨）精製，得到標題化合 物（6.74 g)。 [a]25D=+25° (c=l，氯仿） lH-NMR (CDCb) δ: 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.38-1.57 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.86-1.95 (1H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 2.29-2.39 (1H, m), 2.61-2.68 (1H, m), 3.34 (1H, br. s), 3.39-3.48 (1H, m)，3.53-3.64 (1H, m)，4.10-4.24 (2H, m)，4.54 (1H，br· s)。 [參考例249] (IS, 3R，4S)-4-疊氮基-3-[(第三-丁氧羰基）胺基] 環己烷羧酸乙酯
在參考例248得到之化合物（53.5 g)，二氯甲烷（500 ml)及 三乙胺（130 ml)之溶液中，於-l〇°C〜-15°C經20分鐘滴入甲 磺醯氯（42 ml)。經2小時升溫至室溫並攪拌2小時。在反應 液中，於0°C滴入〇·5Ν鹽酸（800 ml)以調成酸性，用二氯甲 烷（500 ml，300 ml)萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶 液及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，濃縮β將得 • 293 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（288 ) 到之結晶溶於N，N-二甲基甲酿胺（335ml )，加入疊氮化鈉 (60.5 g)，並於67〜75 °C攪拌16小時。將反應液過遽後，將 遽液減壓濃縮，然後德去250 ml之溶媒。將殘餘物與先前 之濾取物合併，溶解於水（500 ml)中，用乙酸乙酯（1公升 及300 ml)萃取。將有機層用飽和食鹽水（400 ml，200 ml) 洗淨，及用無水硫酸鎂乾燥後，濃縮，將得到之殘餘物用 矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=4 : 1)精製，得到標題化合 物（18.4 g)。 [a]25D=+62°(c=l，氯仿） !H-NMR (CDCb) δ: 1.26 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.35-2.00 (15H, s), 2.60-2.68 (1H, m), 3.80-3.96 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=7.1 Hz)，4·61 (1H, br· s)。 [參考例250] (1S，3R，4S)-4-疊氮基-3-[(第三-丁氧羰基）胺 基]環己烷羧酸
在參考例249得到之化合物（1.0 g)之四氫呋喃（25 ml)溶液 中，加入氫氧化鋰（102 mg)及水（5 ml)並攪拌17小時後，然 後加入氫氧化鋰（50 mg)並攪拌4小時。在反應液中加入1N 鹽酸水溶液（6.3 ml)及用乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥後， -294 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 --- - B7 五、發明説明（289 ) 於減壓下餾去溶媒，得到標題化合物（98〇 mg)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.30^2.20 (6Η, m), 1.45 (9H, s), 2.70-2·80 (1H，m)，3.94 (2H，br. s)，4·73 (1H，br s)。 [參考例251] (1R，2S，5S)_2-疊氮基-5·[(二甲胺基）羰基]環己 烷胺基甲酸第三-丁酯
n3 將參考例250得到之化合物（4.77 g)溶於二氣甲烷（150 ml) ，加入二甲胺鹽酸鹽（3.26 g)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳 化二亞胺鹽酸鹽（4·60 g)，1-羥基苯并三唑1水合物（3 24 g) 及N-甲基嗎福啉（8·09 g)，並於室溫攪拌18小時。在反應液 中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及分液後，將有機層乾燥及於 減壓下餾去溶媒。得到之殘餘物用矽膠管柱層析（甲醇：二 氯甲烷=1 : 50)精製，得到標題化合物（4.90 g)。 lH-NMR (CDCi3) δ: 1.30-1.90 (4Η, m), 1.45 (9H, s), 1.97-2.18 (2H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.92 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.68-3.80 (1H，m), 4·05-4·20 (1H, m)，4.55-4.75 (1H, m)。 [參考例252] N-{(1R，2S，5S)-2-疊氮基-5-[(二甲胺基）羰基] 環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-幾醯胺 ___ - 295 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐）
訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（29〇 )
將參考例251得到之化合物（9.13 g)溶於二氯甲烷（1〇〇 ml) ，加入鹽酸乙醇溶液（1〇〇 ml)並於室溫攪拌1分鐘。將反應 液於減壓下滚縮’將得到之殘餘物溶於N，N-二甲基甲臨胺 (200 ml) ’加入參考例1〇得到之化合物（7.75 g)，1-經基苯 并三唑1水合物（4.47 g)，1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二 亞胺鹽酸鹽（11.2 g)及三乙胺（2.02 ml)，並於室溫攪拌一夜 。然後加入參考例10得到之化合物（2.38 g)及1-(3-二甲胺基 丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（5.60 g)並攪掉3曰。將反應 液於減壓下濃縮。在殘餘物中加入二氯甲烷及飽和碳酸氮 鈉水溶液並分液’將得到之有機層用無水硫酸鋼乾燥^於 減壓下餾去溶媒後，殘餘物用矽膠管柱層析（二氯甲淀：甲 醇=47 ·· 3)精製，得到標題化合物（7.38 g)。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.72-1.97 (4Η, m), 2.10-2.27 (2H, m) 2·51 (3H，s)，2·77-3·05 (11H, m), 3·68 (1H，d，J=15.4 h2)’ 3.74 (1H, d, J=15.4 Hz), 3.86-3.93 (1H, m), 4.54-4.60 m)，7.25 (1H，d, J=7.6 Hz)。 ’ [參考例253] N-{(1R, 2S，5S)-2-胺基-5-[(二甲胺基）裝基]環 -296 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐〉 1298066 A7 B7 五、發明説明（291 ) 己基卜5 -甲基-4,5,6,7-四氫p塞唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺
在參考例252得到之化合物（9.0 g)之甲醇（3〇〇 mi)溶液中 ，加入10% Ιε /竣（6.0 g)，於氫氣4氣壓及室溫下，激烈授拌 11小時。濾去觸媒，將觸媒濃縮，得到標題化合物（7 67 g)。 lH-NMR (CDCi3) δ: 1.42-1.54 (1Η, ιη)^ 1.66-1.89 (5H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.68-3.05 (6H, m), 2.92 (3H s), 3.00 (3H, s), 3.10-3.18 (1H, m), 3.65-3.77 (2H, m), 4.21-4.28 (1H, m), 7·52 (1H, d，J=6.1 Hz)。 [參考例254] 2-(4 -氟苯胺基）-2 -嗣基乙酸甲酉旨
以與參考例242記載者同樣之方法，從4·氟苯胺及氯酮基 乙酸甲酯得到標題化合物。 lH-NMR (CDCI3) δ: 3.98 (3Η, s), 7.〇〇.7.14 (2H, m), 7.55-7·68 (2H，m), 8·85 (1H，br· s)。 MS (ESI) m/z: 198 (M+H).。 [參考例255] 2-(4-溴苯胺基）-2-酮基乙酸甲酯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
1298066 A7 B7 五、發明説明（292 )
以與參考例242記載者同樣之方法，從4•溴苯胺基及氯酮 基乙酸甲酯，得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 3.98 (3Η, s), 7.49 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.55 (2H，d，J=9.0 Hz)，8·85 (1H，br· s” MS (FAB) m/z: 258 M+ 〇 [參考例256] 2-(4-氣-2-甲基苯胺基）-2-酮基乙酸甲酯
以與參考例242記載者同樣之方法，從‘氯甲基苯胺 及氣酮基乙酸甲酯，得到標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ: 2.31 (3Η, s), 3.99 (3H, s), 7.15-7.30 (2H, m), 7.98 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.77 (1H, br) 〇 MS (FAB) m/z: 228 (M+H)+。 [參考例257] 2-[(4-氯_3-曱基苯胺基）-2-酮基乙酸甲酯
以與參考例242記載者同樣之方法，從4-氣-3·甲基苯胺 及氯酮基乙酸甲酯，得到標題化合物。iH-NMR (CDCh) δ: -298 - 本紙張尺度適用中國圉家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（293 ) 2.39 (3H，s)，3·98 (3H，s)，7·33 (1H，d，J=12.5 Hz)，7.44 (lH， dd，J=12.5, 2.5 Hz)，7·53 (1H，d，J=2.5 Hz)，8·81 (1H，bn s)。 MS (ESI) m/z: 228 (M+H)+。 [參考例258] 2-(4-氯-2-氟苯胺基）-2-酮基乙酸甲酯
以與參考例242記載者同樣之方法，從4·氯氟苯胺及 氯酮酸乙酸甲酯，得到標題化合物。 iH-NMR (CDCh) δ: 3·99 (3H，s)，7·15-7·24 (2H，m)，8·33 (1H， t，J=8.4 Ηζ)，9·05 (1H，br· s) 〇 MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+。 [參考例259] 2-(2,心二氟苯胺基）-2-酮基乙峻甲酉旨
以與參考例242記載者同樣之方法，從2,4、二氣苯胺及氯 酮基乙酸甲酯，得到標題化合物。 lH-NMR (CDC13) δ·· 3·99 (3H, s)，6·87-7·〇〇 (2H 叫 8 29· 8.38 (1H, m), 8·99 (1H，br· s)。 ’ ’ · MS (ESI) m/z: 215 M+。 [參考例260] 2-(3,4-二氟苯胺基）-2-酮基乙酸甲酿
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1298066 A7 B7 五、發明説明（294 ) 以與參考例242記載者同樣之方法，從3,4•二氟苯胺及氯 酮基乙酸甲酯，得到標題化合物。 lH-NMR (CDCU) δ: 3.98 (3Η, s), 7.10^7.28 (2H, m), 7.67-7.78 (1H, m), 8.83 (1H, br. s) 〇 MS (ESI) m/z: 215 M+。 [參考例261] 2-酮基-2-(吡啶-4-基胺基）乙酸甲酯
装 以與參考例242記載者同樣之方法，從4-胺基吡啶及氯酮 基乙酸甲酯，得到標題化合物。 lH-NMR (CDCI3) δ: 3.99 (3Η, s), 7.58 (2H, dd, J=4.8, l·6
Hz), 8.60 (2H，dd，J=4.8, 1.6 Hz), 9·04 (1H，br· s)。 訂
線 MS (ESI) m/z: 181 (M+H)+。 [參考例262] 2-[(5-溴吡啶-2-基）胺基]-2-酮基乙酸甲酯
以與參考例242記載者同樣之方法，從胺基溴毗啶 及氯酮基乙酸甲酯，得到標題化合物。 lH-NMR (CDCI3) δ: 3.99 (3Η, s), 7.87 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.41 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.38 (1H^ br. s) 0 MS (FAB) m/z: 259 M+。 300 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（295 ) [參考例263] 2-[(6-氯吡啶-3-基）胺基]-2-酮基乙酸乙酯
將5-胺基-2-氯〃比淀（386 mg)溶於N，N-二甲基甲酿胺（8 ml) ，加入2 -乙氧基-2-酮基乙酸钟鹽（469 mg)，1-(3-二甲胺丙 基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（863 mg)，1-羥基苯并三唑！ 水合物（203 mg)，並於室溫攪拌2日。將溶媒於減壓下餘去 ，加入二氯甲燒及飽和碳酸’氣鈉水溶液並分液後，將有機 層用無水硫酸鈉乾燥。將溶媒於減塵下濃縮後，用矽膠管 柱層析（己烷：乙酸乙酯=2 : 1)精製，得到含標題化合物之 殘餘物（200 mg” lH-NMR (CDCb) δ: 1.43 (3Η, t, J=7.2 Hz), 4.44 (2H, q, J=7,2 Hz), 7.36 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.24 (1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 8.55 (1H，d，J=2.7 Hz), 9.03 (1H，br. s)。 [參考例264] 2-[(6-氩嗒〃井-3-基）胺基]-2-酮基乙酸甲酯
將3-胺基-6-氯塔1^(516 mg)溶於，比咬（26 ml)中，於冰冷 下，依次加入三乙胺（665 μΐ)及氣酮基乙酸甲酯（441 μΐ), 然後於室溫攪拌14小時。在反應液中加入水並分液後，將 有機層用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到標題 化合物（748 mg)。 -301 - 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（296 ) !Η-ΝΜΙΙ (CDCh) δ: 4·03 (3H，s)，7.59 (1H，d，J=9.3 Ηζ)，8·52 (1H，d，J=9.3 Hz)，9·88 (1H，br. s)。 MS (FAB) m/z: 215 M+ o [參考例265] 2-[(5-氯嘍唑-2·基）胺基]-2-酮基乙酸甲酯
以與參考例242記載者同樣之方法，從2-胺基-5-氯嘍唑 及氣酮基乙酸甲酯·，得到標題化合物。 jH-NMR (CDCb) δ: 4.02 (3Η, s), 7.48 (1H, s), 11.03 (1H, br. s)。 MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+。 [參考例266] 2-[(5-氯吡啶-2-基）胺基]-2-酮基乙酸鋰鹽
在參考例243得到之化合物（1.12 g)之四氫呋喃（20 ml)溶 液中，於室溫加入水（5·0 ml)及氫氧化鋰（128 mg)並攪拌5 小時。於減壓下餾去溶媒，在得到之白色固體中加入己燒 (30 ml)並攪拌30分鐘，濾取固體後，乾燥，得到標題化合 物（1.02 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 7.90 (1H, dd, J=8.9, 2.6 Hz), 8.12 (1H, d，J=8.9 Hz), 8·34 (1H，d, J=2.6 Hz), 10·18 (1H, s)。 [參考例267] 2-(4-氯苯胺基）乙酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
!298〇66
Cl 將4-氯苯胺（2.0 g)溶於乙腈(2〇⑹），加入溴乙酸乙酯（2」 g)及碳酸钾（2·2 g)，並於赃攪拌2日。將反應液通過石夕藥 土過濾，並將濾^於減壓下濃縮。得到之殘餘物藉由矽膠管 柱層析（己烷·氯仿:丨）精製，得到標題化合物（2 3㊂）。 lH.NMR (CDCh) δ: 1.30 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.86 (2H, s), 4.24 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.26-4.35 (1H, m), 6.53 (2H, dd, J=6.6, 2 2
Hz), 7·14 (2H, dd, J:6.6, 2·2 hz)。 ’ [參考例268] 2·(4-氯-2-氟苯胺基）乙酸乙酯
以與參考例267記載者同樣之方法，從4•氣氟苯胺及 溴乙酸乙酯得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.29 (3Η, t, J=7.3 Hz), 3.91 (2H, s), 4.22 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.42-4.51 (1H, m), 6.49 (1H, t, J=8.8 Hz), 6·98 (1H, dt, J=8.8, 2·5 Hz), 7·01 (1H，dd，J=11.3, 2.5 Hz)。 [參考例 269]2-[(13,211，43)-4-[(二甲胺基）羰基]-2-{[(5-甲 基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}環己基] 胺基]-2·酮基乙酸乙酯 L______- 303 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 AT B7 五、發明説明（298 )
將參考例253得到之化合物（1 ·5 g)溶於N，N-二甲基甲醯胺 (15ml)，加入2-乙氧基-2-酮基乙酸鉀鹽（962 mg)，1-(3-二 甲胺丙基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（1.18 g)及1-經基苯并 三唑1水合物（277 mg)，並於室溫攪拌14小時。將溶媒於減 壓下餾去，在殘餘物中;^入飽和碳酸氫鈉水溶液及二氯甲 烷並分液。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，將溶媒於減壓 下濃縮，殘餘物藉用矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=47 : 3)精製，得到標題化合物（1.13 g)。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.37 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.55-2.15 (6H, m), 2.52 (3H, s), 2.77-.289 (3H, m), 2.94 (5H, br. s), 3.06 (3H, s), 3.71 (1H, d, J=15.5 Hz), 3.73 (1H, d, J=15.5 Hz), 4.06-4.13 (1H, m), 4.32 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.60-4.63 (1H, m), 7.39 (1H, d，J=8.3 Hz), 7.83 (1H，d，J=7.6 Hz)。 MS (ESI) m/z: 466 (M+H)+。[參考例 270]2-[((13,211，43)-4-[(二甲胺基）羰基]-2-{[(5-甲 基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}環己基]_ 胺基]-2-酮基乙酸鋰鹽
裝 訂 f __一^ - 304 看 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（299
將參考例269得到之化合物（1.13 g)溶於四氫呋喃（20 ml) ，甲醇（10 ml)及水（10 ml)，加入氫氧化鋰（58 mg)，並於室 溫攪拌30分鐘。將溶媒於減壓下餾去，得到標題化合物 (1.10 g” !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41-1.73 (4Η, m), 2.00-2.07 (2Η, m), 2.39 (3H, s), 2.74-2.99 (11H, m)v3.67 (2H, s), 3.82-3.88 (1H, m), 4.28-4.30 (1H，m)，8·66-8·70 (2H, m) 〇 [參考例271] N-{(1R，2S，5S)-2-疊氮基-5-[(二甲胺基）羰基] 環己基}-5 -甲基-5,6-二氫-4 Η-ρ比洛并[3,4塞唆-2-叛酿胺
以與參考例252記載者同樣之方法，從參考例293得到之 化合物及參考例251得到之化合物，得到標題化合物。 !H.NMR (CDCh) δ: 1.73-1.87 (4Η, m), 2.11-2.20 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.85-2.90 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.90-4.10 (5H，m), 4.57-4.62 (1H，m)，7.20-7.22 (1H，m)。 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐）
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（3〇〇 ) MS (FAB) m/z: 378 (M+H)+ 〇 [參考例272] N-{(1R，2S，5S)-2-胺基-5-[(二甲胺基）羰基]環 己基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-羧醯胺
以與參考例253記載者同樣之方法’從參考例271得到之 化合物得到標題化合物。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.67-1.97 (6Η, m), 2.36-2.40 (1H, m), 2.67 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.07-3.18 (1H, m), 3.92-3.95 (2H, m), 4.02-4.06 (2H, m), 4.23-4.26 (1H, m), 7.50-7.52 (1H，m) 〇 [參考例273] 5-氯-4-氟吲哚-2-羧酸甲酯
於氬氣氛圍及0°C下，在氫化鈉（含有60%，4·7 g)中加入 乙醇（100 ml)並攪摔10分鐘。在反應液中，加入2·硝基丙烷 (Π ml)並攪拌10分鐘後，加入1_(溴甲基卜3•氣-2•氟苯（1〇 g)並於室溫攪拌3.5小時。濾去沉澱及將濾液於減壓下濃縮 。將殘餘物在乙醚與水間分溶，將有機層用1N氫氧化鈉水 -306 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）-------- 1298066 A7 B7 五、發明説明（3〇1 ) 溶液，水及飽和食鹽水依次洗淨及用無水硫酸鈉乾燦。館 去溶媒，將殘餘物用矽膠管柱層析（乙酸乙酯··己烷=3 : 7) 精製，得到為淡黃色油狀物之粗製3-氯-2-氟芊醛（5.5 g)。 於氬氣氛圍及0°C下，在氫化鈉（含有60%，1.6 g)中，加入 甲醇（20 ml)並攪拌10分鐘。將反應液冷卻至·20°(：，在20分 鐘内加入粗製之3-氯-2-氟苄醛（5.5 g)及2-疊氮基乙酸甲酯 (5.0 g)之T醇（10 ml)溶液。將反應液升溫至0°C並攪拌2.5 小時，然後加入水（40 ml)。將反應液於減壓下濃縮，將殘 餘物用二氯甲烷/乙酸乙酯混合溶液萃取。將萃取液用飽 和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶媒，將殘餘物 用矽膠管柱層析（甲苯··己烷=3 : 17)精製，得到粗製之2-疊氮基-3-[(3-氯-2-氟）苯基]丙婦酸甲酯（2.6 g)。將其溶於二 甲苯（50 ml)中並於130-140°C攪拌3小時。將反應液濃縮， 得到之殘餘物用矽膠管柱層析（二氯甲烷）精製後，用乙醚· 己烷結晶化，得到標題化合物（440 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 4.08 (3Η, s), 7.20 (1H, s), 7.31-7.38 (2H, m) 〇 MS (FAB) m/z: 228 (M+H)+。 [參考例274] 5-氯-4-氟吲嗓-2-叛酸
將參考例273得到之化合物（440 mg)溶於四氫咬喃（1〇 mi) 加入氩氧化鋰（160 mg)之水溶液（5 ml)並於室溫攪拌3小 _ - 307 - 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（3〇2 ) 時。在反應液中追加氫氧化經（240 mg)之水溶液（5 ml)並於 室溫再攪拌1小時後’將反應液於減壓下濃縮。將殘餘物 用1N鹽酸水溶液中和及用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有 機層用飽和食鹽水洗淨，及用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下 餾去溶媒，得到標題化合物（390 mg)。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 6·79 (1H，s)，7·16-7·26 (2H，m) 〇 MS (FAB) m/z: 214 (Μ+Η)+ 〇 [參考例275] 1-芊基-5-氯吲哚-2-羧酸乙酯
將5-氯啕哚-2-羧酸乙酯（1.4 g)溶於Ν，Ν-二甲基甲酿胺 (30ml)，加入碳酸钾（2·9 g)及苄基氯（2.4 ml),並於i〇〇°c之 浴溫加熱揽捽1 · 5小時。將反應液於減壓下濃縮，將殘餘物 注入冰水中並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗 淨及用我水硫酸鈉乾燥。餘去溶媒，得到之殘餘物用碎膠 管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1 : 19)精製，從乙醚-己虎中結 晶，得到標題化合物（1.6 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.36 (3Η, t, J=7.1 Hz), 4.33 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.83 (2H, s), 7.00-7.02 (2H, d), 7.20-7.38 (6H, m), 7.67 (1H, d, J=1.7 Hz)。 [參考例276] 1-苄基-5-氯·3-氟吲哚-2-羧酸乙酯
-308 - ^張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公爱） 1298066 A7 B7 五、發明説明（3〇3 ) 在參考例275得到之化合物（2 2 g)之二氣甲烷溶液（3〇 中，加入1-氟-2,6-二氯吡錠三氟甲磺酸鹽（4·4幻並加熱回 流3日。將反應液在乙酸乙酯與水間分溶，將水層用乙酸 乙酯萃取。將有機層合併，用1Ν鹽酸，水及飽和食鹽水依 次洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶媒，殘餘物用矽膠管 柱層析（乙酸乙酯：己烷=1 : 24)精製，得到粗製之標題化 合物（2·8 g)。藉由分取用矽膠薄層層析將其之一部分精製 ’得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (3Η, t, J=7.1 Hz), 4.29 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.77 (2H, s), 6.97-6.99 (2H, m), 7.18-7.28 (3H, m), 7.39 (1H, dd, J=9.0, 2.1 Hz), 7.69 (1H, dd, J=9.0, 2.1 Hz), 7·78 (1H, d，J=2.1 Hz) 〇 [參考例277] 5-氯-3-氟巧哚-2-幾酸乙酯
將參考例276得到之粗製化合物（ΐ·4 g)溶於苯曱醚（3〇 ml) ’於冰冷下每次少量加入氯化鋁（2·9 g)。將反應液於室溫 授拌30分鐘，然後加入氯化鋁（2·9 g)並攪拌18小時。在反 應液中加入氯化鋁（8·〇 g)，攪拌5小時，然後加入水。將反 應液用乙酸乙酯萃取，將合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水 溶液及飽和食鹽水依次洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減 壓下餾去溶媒，將得到之殘餘物用矽膠管柱層析（二氯甲 烷）精製，得到標題化合物（470 mg)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210χ297公釐） 1298066 五、發明説明（304 lH-NMR (CDCl3) δ:⑷（3H，t，J=7 2 Hz)，* 45 (2H，q，j=7 2 Hz), 7.25-7.31 (2H, m), 7.66 〇H> d> J==〇 73 Hz)> 8<53 (1H, br. s)。 MS (FAB) m/z: 242 (M+H)+。 [參考例278] 5-氯-3-氟蜊哚发酸
F
C〇〇H 以與參考例274同樣之方法，從參考例277得到之化合物 得到標題化合物。 iH-NMR (DMS0-d6) δ: 7.31 (1H，机 J=8 8, i 9 Hz)，7 42 (1H， dd, 1=8.8,1.9 Hz), 7.70 (1H, d, J=!.9 Hz), ! !.78 (1H, s) · MS (FAB) m/z: 214 (M+H)+。 [參考例279] (1R，2S，5SH[(5·氣-3-氟十采-2-基）羧基]胺基 }-5-[(二甲胺基）羰基]環己基胺基甲酸第三-丁酯 η μ
Ο 從參考例144得到之化合物 及參考例278得到之化合物’得到標題化合物。 以與參考例97同樣之方法， 屮-NMR (CDCl3) δ: (9H，s)，(6Η，叫，2.65 (ιη， -310 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 x 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（3〇5 ) br. s), 2.96 (3H, s), 3.07 (3H, s), 4.20 (1H, br. S), 4.28 (1H, br· s)，4·78 (1H，br)，7.23:7.30 (3H，m)，7.58 (ih，s)，9 〇3 (1H, s) 〇 ， MS (FAB) m/z: 481 (M+H)+。 [參考例280] 3-溴-5-氯啕哚·2-幾酸乙酯
在5-氯吲哚-2-羧酸乙酯（5〇〇 mg)溶於Ν，Ν-二甲基甲酿胺 (10 ml)之溶液中，於冰冷下加-溴琥珀酸醯亞胺（44〇 mg)。將反應液於室溫攪拌18小時及於減壓下餾去溶媒。將 殘餘物在乙酸乙酯與水間分溶，並將水層用乙酸乙醋萃取 。將合併之有機層用飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鋼乾燥 。餾去溶媒，殘餘物用矽膠管柱層析（乙酸乙酯··己垸=1 : 9) 精製’將得到之白色粉末用己燒洗淨，得到標題化合物 (680 mg) 〇 lH-NMR (CDC13) δ: 1.42-1.48 (3Η, m), 4.43-4.49 (2H, m), 7.30-7.32 (2H, m), 7.65 (1H，d, J=0.74 Hz), 9·11 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 303 (M+H)+。 [參考例281] 3-溴-5-氯啕哚-2-羧酸
以與參考例274同樣之方法，從參考例280得到之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7
五、發明説明（306 ) 得到標題化合物。 dd，J=8.8，2.0 Hz)，7.48- lH-NMR (DMSO-d6) δ: 7.35 (1Η, 7·53 (2H，m)，12·33 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 275 (M+H)+。 [參考例 282] (1R，2S，5S)-2-{[(3-溴-5•氯 <哚_2•基）羰基]胺 基}-5-[( 一甲胺基）故基]壤己基胺基甲酸第三·丁 g旨
以與參考例97同樣之方法，從參考例144得到之化合物 及參考例281得到之化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (CDCI3) δ: 1.42 (9Η, s), 1.58-2.17 (6H, m), 2.70 (1H, br. s), 2.96 (3H, s), 3.07 (3H, s), 4.23-4.28 (2H, m), 4.83 (1H, br), 7.34-7.41 (3H, m), 7·52 (1H, s), 9.76 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 542 (M+H)+。 [參考例283] 3-氯-5-氟啕哚-2-羧酸乙酯
將5·氟峭哚-2-羧酸乙酯（2.0 g)溶於n，N-二甲基甲醯胺 (20ml)中，於冰冷下滴入N-氯琥珀酸醯亞胺（1.4 g)之N，N- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A7 B7
!298066 五、發明説明（307 ) 二曱基曱醯胺（10 ml)溶液，並於室溫攪拌18小時。將反鹿 液用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食睡$ 依次洗淨後’將有機層用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下鶴去 溶媒，殘餘物用矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=5 : 1}精製 ’得到標題化合物（1.9g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.45 (3Η, t, J=7.4 Hz), 4.46 (2H, q, 1=7.4
Hz), 7.14 (1H, dt, J=8.0, 2.7 Hz), 7.32-7.36 (2H, m), 8.91 (1H, br) 〇 [參考例284] 3-氣-5-氟啕哚-2-羧酸
以與參考例274同樣之方法，從參考例283得到之化合物 得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 7.20 (1Η, dt, J=8.8, 2.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J=8.8, 4.4 Hz), 12.12 (1H, br) 〇 [參考例285] 5-氯-3-甲醯基峭嗓-2-幾酸乙酯
線
在N-甲基甲醯替苯胺（2·9 g)中加入氧氯化磷（2·0 ml )， 攪拌15分鐘後，加入1,2-二氯乙烷（50 ml)及5-氟4哚-2·羧 酸乙酯（4·0 g)，並加熱回流1小時。於冰冷下，將反應液注 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（3〇8 ) 入乙酸鈉（14 g)之水溶液（28 ml)中，攪拌18小時後，濾取 不溶物。將其用水及乙醚依次洗淨，得到標題化合物（3 56 g) 0 lH-NMR (DMSO-de) δ: 1.38 (3Η, t, J=7.1 Hz), 4.44 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J=8.0, 1.4 Hz), 7.56 (1H, d, J=8.0
Hz)，8.19 (1H, d，J=1.4 Hz), 10.53 (1H，s)。 [參考例286] 5-氧甲醯基啕哚羧酸
將參考例285得到之化合物（ΐ·〇 g)溶於乙醇（i〇 ml)中，滴 加1N氫氧化鈉水溶液（1〇 mi)，並於5〇«c加熱攪拌2小時。 在反應液中加入1N鹽酸水溶液（11 mi)，攪拌後，濾取析出 之不溶物，得到標題化合物（0.86 g)。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.39 (1Η, d, J=8.0 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.20 (1H, s)，10.58 (1H, s)，12.90 (1H，br)。 [參考例287] 5·氯-2-乙氧羰基吲哚-3-羧酸
CI
將參考例286得到之化合物（ι·5 g)及胺磺酸（1.7 g)溶於第 三-丁醇（30 ml)-水（30 ml)中，加入亞氯酸鈉（1.6 g)並攪拌8 小時。將反應液用水稀釋及用乙酸乙酯萃取，用1N鹽酸水 落液及飽和食鹽水依次洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減 ____ - 314 - 本紙張尺度適財a S轉itl(CNS) A4規格(210X297公爱) 1298066 A7 B7 五、發明説明（309 ) 壓下餾去溶媒，殘餘物從異丙醚與己烷之混合溶媒中再結 晶，得到標題化合物（〇.7g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.34 (3Η, t, J=7.1 Hz), 4.38 (2H, q, J=7.1 Hz), 7·33 (1H，dd，J=8.0，1.4 Hz)，7.52 (1H，d，J=g.〇
Hz), 7·97 (1H，d，J=1.4 Hz)，12.75 (1H，br)。 [參考例288] 5-氯-3-[(二甲胺基）羰基b丨哚-2-羧酸乙酯
將參考例287得到之化合物（〇·7 g)溶於n，N-二甲基甲醯胺 (10 ml),加入二甲胺鹽酸鹽（0.26 g),卜羥基苯并三唑 合物（0.43g)及1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (1.0 g)’並於室溫攪摔2日。將反應液用乙酸乙酯稀釋，用 1N鹽I水溶液，飽和竣酸氫制水溶液及飽和食鹽水依次洗 淨’將有機層用無水硫酸錦乾燥。於減壓下餘去溶媒， 殘餘物從異丙醚與己烷之混合溶媒中再結晶，得到標題化 合物（0.6g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (3Η, t, J=7.1 Hz), 2.78 (3H, s), 3.04 (3H, s), 4.30 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.31 (1H, dd, J=8.0, 1-4
Hz), 7.45 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.48 (1H, d, J=8.〇 Hz), 12.29 (1H，S)。 ’ [參考例289] 5-氯-3-[(二甲胺基）談基]4哚-2邊酸
線
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（310 ) 以與參考例286同樣之方法，從參考例288得到之化合物 得到標題化合物。 丨H-NMR (DMSO-d6) δ: 2·91 (6H，s)，7·29 (1H，d，J=8.0 Hz)， 7·44 (1H，d，J=8.0 Hz)，7·47 (1H，s)，12·16 (1H，s)。 [參考例290] 5-(苯磺醯基）-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑
裝 訂 於冰冷下，將苯磺醯胺（638 mg)及4,5-貳（溴甲基）噻唑（M· Al. Hariri, O. Galley, F. Pautet, H. Fill ion, Eur. J. 〇rg. Chem· 1998, 593-594)(1.10 g)溶於N，N-二甲基甲醯胺（l〇 ml) ，以一次加入氫化鈉（60%油性，357 mg)，並於室溫撥拌3 小時。加入水及二氯甲烷並分液。將有機層用無水硫酸鈉乾 燥，餾去溶媒，用矽膠管柱層析（二氯甲烷：乙酸乙酯=9 : 1) 精製，得到標題化合物（137 mg)。
線 ^-NMR (CDC13) δ·· 4.60-4.63 (2H，m)，4.70-4.73 (2H，m)， 7·52-7·64 (3H，m)，7·88-7·92 (2H，m)，8.71 (1H，s) 〇 MS (FAB) m/z: 267 (M+H)+。 [參考例291] 5,6-二氫·4Η-〃比洛并[3,4-d>i咬2-氫溴酸鹽
將參考例290得到之化合物（800 mg)，盼（800 μΐ)及47%氫 溴酸水溶液（5 ·00 ml)之混合物加熱回流2小時。冷卻至室溫 _ - 316 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1298066 五、發明説明（311 後，加入乙酸乙酯及水並分液，將水層於減壓下餾去於媒 。在殘餘物中加人乙酸乙，滤取析出物及乾燥 = 通化合物（521 mg)。 衣iH-NMR (DMSO-d6) δ: 4.42 (2H，br s), 4 l x (2H, br s), 9.14(1H, s)。 MS (FAB) m/z: 127 (M+H)+。 [參考例292] 5_甲基-5,6“二氫·4Η-吡咯并[3 4
S •d]p塞唆 以與參考例9記載者同樣之方法，從參考例29i得到之化 合物，得到標題化合物。iH-NMR (CDCl3) S: 2.67 (3H，s)，3 95_3 % (2h，咕 *抓4·〇5 (2H，m)，8·69 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 141 (M+H)+ - [參考例293] 5-甲基-5,6-二氫-4H’嘻并[3,44塞嗅冬叛酸 鐘鹽 裝 訂 線 以與參考例5記載者同樣之方法，從參考例况得到之化 合物，得到標題化合物。 Ή-NMR (DMSO-d.) δ: 2.52 (3Η, s), 3.73 (2H, t, J=3.2 Hz), 3·87 (2H, t, J=3.2 Hz)。 [參考例 294] (1R，2S，5S).2_[(6·氣 m 甲酿基）胺基]·5·[(二 -317 -
A7 B7 1298066 五、發明説明（312 甲胺基）羰基]環己基胺基甲酸第三-丁酯
BocHN、〆
以與參考例97同樣之方法，從參考例144得到之化合物 及 6-氯茶-2-叛酸（Eur· J. Chem-Chim. Ther·，1984 年，19 卷， 205-214頁），得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.30-2.00 (15Η, m), 2.60-2.80 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.09 (3H, s), 4.00-4.20 (1H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.75-4.95 (1H, m), 7.44 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.70-7.95 (5H, m)，8·31 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 474 (M+H)+。 [參考例295] (E)-3-(嗎福啉-4-基）-2-丙晞酸乙酯
將丙晞酸乙酯（2·0 ml)溶於二氯甲烷（2〇 ml)，並於冰冷 下滴入嗎福啉（1.70 ml)。在室溫攪拌1小時後，減壓濃縮， 用矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=2〇 : 1)精製，得到標題 化合物（3.72 g)。
^-NMR (CDCh) δ: 1.26 (3Η, t, J-7.1 Hz), 3.21 (4H, t, J-5 χ Hz), 3.71 (4H, t, 1=5.1 Hz), 4.14 (2H, q, J=7.l Hz), 4.70 (iH -318 - 本紙張尺度適財S g家標準(CNS) A4規格(210 X 297公愛)' : ------_ A7 B7 1298066 五、發明説明（313 d，J=13.4 Ηζ)，7·36 (1H，d，J=13.4 Hz)。 MS (FAB) m/z: 186 (M+H)+。 [參考例296] 3-氯苯重氮四氟硼化物
將3-氯苯胺（2.0 g)溶於水（30 ml)與濃鹽酸（3·5加）之混合 溶媒中，於冰冷下加入亞硝酸鈉（1·3〇 g)並攪拌10分鐘。加 入濃鹽酸（5.3 ml)及四氟硼酸鈉（6·9〇 g)，並於冰冷下授掉 3〇分鐘後，濾取析出物，用水，甲醇及乙醚洗淨，得到標 題化合物（2.63 g)。將其以原樣用於下一反應中。 [參考例297] 7-氯噌啉-3-羧酸乙酯
將參考例295得到之化合物（1.45 g)溶於乙腈（1〇〇 ml)，加 入參考例296得到之化合物（1.73 g)並於室溫攪拌丨小時後， 加熱回流7日。將溶媒減壓館去，殘餘物藉由碎膠管柱層 析（二氯甲烷—二氯甲烷：乙酸乙酯=10: 1,繼而己烷：乙 酸乙酯=4 : 1— 1 ·· 1)精製，得到標題化合物（〇 25 g)。 H-NMR (CDCb) δ: 1.53 (3Η, t, J=7.1 Hz), 4.62 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.95 (1H, d, J=8.8 Hz), 8·64 (1H，s), 8·68 (1H, d, J=2.0 Hz)。
1298066 A7 B7 五、發明説明（314 [參考例298] 7-氯噌啉-3-羧酸
以與參考例286同樣之方法，從參考例297得到之化合物 得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 8.02 (1Η, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.70 (1H，s), 8.90 (1H, s) 〇 MS (FAB) m/z: 209 (M+H)+ 〇 [參考例299] (1R，2S，5S)-2-{[(7·氯啕哚-3·基）羰基]胺基卜5-[(二甲胺基）羰基]環己基胺基甲酸第三.丁酉旨
以與參考例97同樣之方法，從參考例144得到之化合物 及參考例298得到之化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.36 (9Η, s), 1.80-2.20 (5H, m), 2.72 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.49 (1H, d, J=3.7 Hz), 4.30-4.45 (2H, m), 4.87 (1H, br), 7.77 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.96 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·59 (2H，br), 8·72 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 476 (M+H)+。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（315 ) [參考例300] (1R，2S，5S)-2-{[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基）羰基] 胺基卜5-[(二甲胺基）羰基]環己基胺基甲酸第三-丁酯
在參考例143得到之化合物（235 mg)之四氫呋喃（5.0 ml) 溶液中加入10%鈀/碳（50 mg)，於氫氣蒙氣及室溫下攪拌 整夜◊將反應混合液過濾，在濃縮滤液得到之生成物及5- 氯苯并咪唑-2-叛酸（Bull. Chem. Soc· Jpn·，1989 年，62 卷， 2668頁）（165 mg)之N，N-二甲基甲醯胺（5·0 ml)溶液中，於室 溫加入1-經基苯并三吐1水合物（1〇〇 mg)及1-(3·二甲胺基丙 基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（171 mg)，並檟;摔4日。將反 應混合液濃縮後’加入二氯T燒’碳酸氫鋼水溶液及水並 分液，將水層用二氯甲烷萃取。合併有機層，，用無水硫 酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒，然後將得到之殘餘物用 矽膠管柱層析（二氯甲烷··甲醇=10 :丨）精製，得到標題化 合物（250 mg)。 lH-NMR (DMS0-d6) δ: 1.01-2.00 (6Η, m), 1.34 (9H, s), 2.79 (3H, s), 2.80-2.95 (1H, m), 2.98 (3H, s), 3.89-4.06 (2H, m), 7.08 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.62 (2H, br. s)，8·47 (1H，d, J=8.5 Hz), 13.46 (1H, br· s)。 MS (ESI) m/z: 466 (M+H)+。 -321 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x ^97公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（316 ) [參考例301] 3-(4-氟苯基）-2-{[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}丙 酸甲酯
將2-胺基-3-(4-氟苯基）丙酸甲酯（2.01 g)，對甲苯磺醯氯 (2.25 g)及4-二甲胺吡啶（309 mg)溶於氯仿（30 ml)中，加入 p比啶（3·0 ml)，並加熱回流4.5小時。然後加入對甲苯續酿 氯（2.20 g)並加熱回流3·5小時《將反應液注入冰及in鹽酸 (17 ml)中並分液後’將有機層用飽和碳酸氫鋼水溶液及飽 和食鹽水依次洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下館去溶 媒’將殘餘物用矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=9:1—2: 1) 精製，得到標題化合物（2.89 g)。 ^-NMR (CDC13) δ: 2.41 (3Η, s), 2.90-3.10 (2Η, m), 3.51 (3H, s), 4.10-4.20 (1H, m), 5.04 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.60-7.70 (2H, m)-MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+。 [參考例302] 7-氟-2-[(4-甲基苯基）磺醯基pm‘四氫異喹 啉-3-羧酸甲酯
，參考例301得到之化合物（1 ·5〇 g)及三聚甲醛（2〇7 mg)溶 於氯仿（40 ml),並以氬氣置換。繼而加入三氟硼烷·乙醚
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錯合體（1·20 ml)並於室溫攪拌7·5小時❶將反應液注入冰及 飽和碳酸氫鈉水溶液中並分液後，將有機層用無水硫酸鈉 乾燥。於減壓下餾去溶媒，將得到之殘餘物用矽膠管柱層析 (已烷：乙酸乙酯=3 : 1)精製，得到標題化合物（ι·45 g)。、 !H-NMR (CDCb) δ: 2.42 (3Η, s), 3.15 (2H, d, J=3.9 Hz), 3.46 (3H, S), 4.45 (1H, d, J=15.9 Hz), 4.69 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.01 (1H, t, J=4.4 Hz), 6.70-6.80 (1H, m), 6.80-6.90 (1H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.29 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.3 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 364 (M+H)+。 [參考例303] 7·氟異喹啉-3-羧酸甲酯 COOMe 將參考例302得到之化合物（ΐ·45 g)溶於N，N-二甲基甲醯 胺（40 ml)。在該反應液中，導入氧氣，並於1〇〇t：攪拌3.5 小時。將反應液於減壓下濃縮，在殘餘物中加入飽和碳酸 氫鈉水溶液及二氯甲烷並分液後，將有機層用10〇/()檸檬酸 水溶液及飽和食鹽水依次洗淨，及用無水硫酸鈉乾燥。於 減壓下餾去溶媒，殘餘物用矽膠管柱層析（己烷··乙酸乙酯 =1 : 1)精製，得到標題化合物（0.59 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 4.07 (3Η, s), 7.55-7.65 (1H, m), 7.65-7·75 (1H, m), 8·00-8·05 (1H, m)，8·61 (1H，s)，9.30 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 206 (M+H)+。 -323 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210x 297公釐）
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線 1298066 A7 B7 五、發明説明（ 318 [參考例304] 7·氟異喳啉-3·羧酸鹽酸鹽
COOH 將參考例303得到之化合物（1.45 g)溶於濃鹽酸（18 ml)並 加熱回流2.5小時。將反應液冷卻，濾取析出之結晶，用水 洗淨後乾燥，得到標題化合物（0.46 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 7.90-8.00 (1Η, m), 8.15-8.25 (1H, m), 8.40-8.50 (1H，m)，8.82 (1H，s)，9·55 (1H，s) 〇 MS (FAB) m/z: 192 (M+H)+。 [參考例305] 7-氯-2H·色烯-3-羧酸乙酯
COOEt 將 4·氯-2-羥基苄醛（Acta· Chem· Scand·，1999 年，53 卷，258 頁）（510 mg)溶於四氫呋喃（40 ml)，加入氫化鈉（60%油性， 157 mg)並於室溫攪拌2小時。在反應液中加入2-二乙基颯 丙缔酸乙酯（J· Org. Chem· 1978年，43 卷，1256 頁）（769 mg)之 四氫呋喃溶液（10 ml)並於室溫攪拌2小時後，加熱回流一 夜。將反應液冷卻至室溫後，加入水及乙醚並分液◊將有 機層用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒。殘餘物用 矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=10 :丨）精製，得到標題化 合物（247 mg)。 lH-NMR (DMS0-d6) δ: 1.33 (3Η, t, J=7.1 Hz), 4.27 (2H, q, 324 本紙張尺度適用中國固家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱） 1298066 五、發明説明（319 ) A7 B7
J=7.1 Hz), 4.99 (2H, d, J^{ 2 ^ 6.89 (1H, dd, J=8.1, 2.0 Hz), 7.〇4 〇H (1H，d，J=1.0 Hz)。 5 MS (El) m/z: 238 (M+H)、 [參考例306] 7-氯-2H-色烯·3·幾酸 (1Η, d, J=1.2 Hz), d, J=8.1 Hz), 7.38
Cl
以與參考例274同樣之方法，從 得到標題化合物。 參考例得到之化合物 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 4.92 (1Η d J=2.0 Hz)，7.01 (1H，dd，>8] 2 2’ ^ 2.〇 HZ)’ 6 95 (1H，d， Hz),7.44(1H,s)〇 1 ' (1H, d, J=8.1 MS (El) m/z: 210 (M)+。 [參考例 307] (1R，2S，5S)-2-{[(E)-3 (4 — 胺基卜5-[(二甲胺基）幾基]環己基胺基）_2·丙埽酿基] 牧暴甲酸第三-丁酯
考例14 4得到之彳卜人仏 及4-氯桂皮酸得到標題化合物。 〒K化合物
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以與參考例97同樣之方法，從 lH-NMR (CDCh) δ: 1·3(Μ·55 (3H …、 1·48 (9Η, s), L6〇. 1 325 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（32〇 ) 2·30 (4H，m)，2·57·2·70 (1H，m)，2·95 (3H，s)，3·06 (3H，s)， 4.01 (1H, br s), 4.10-4.20 (1H, m), 4.78 (1H, br. s) 6.30 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.02 (1H, s), 7.31 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.40 (2H, d，J=8.5 Hz)，7·52 (1H，d，J=15.6 Hz)〇 MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+。 [參考例308] 6-氯-4·酮基-1，4·二氫喹啉-2-羧酸甲酯
在4 -鼠冬胺（12.76 g)之甲醇（150 ml)溶液中，加入乙決一 羧酸二甲酯（13.5 ml)並加熱回流8小時。將反應液於減壓下 濃縮，將殘餘物溶於二苯醚（70 ml)，並於240°C加熱攪拌4 小時。將反應液冷卻後，加入己垸與乙酸之混合溶媒，滤 取析出之結晶，洗淨，得到標題化合物（1 L〇9 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 3.97 (3Η, s), 7.76 (1Η, dd, J=9.0, 2.5
Hz), 7.90-8.05 (ΪΗ，m), 12.28 (1H，br. s)。 MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+。 [參考例309] 6-氯-4-酮基-1，4-二氫喳啉幾酸
K C00H 以與參考例286同樣之方法’從參考例3〇8得到之化合物 • 326 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 __B7 五、發明説明（321 ) 得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 6.90-7.05 (1Η, m), 7.90-8.05 (2H, m), 10·10-10·30 (1H，m)，12.13 (1H，br· s)。 MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+。 [參考例310] (1R，2S，5S)-2-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基}-5· [(二甲胺基）羰基]環己基胺基甲酸第三-丁酯 Ο
在參考例97得到之化合物（5.00 g)之四氩呋喃（40 ^1)溶液 t，加入水（10 ml)及氫氧化經（263 mg)，並於室溫攪拌整 夜。將反應混合液過濾，將;慮液濃縮，在得到之殘餘物及 一甲肢鹽故鹽（1·85 g)之N，N-二甲基甲酿胺（1〇〇 ml)溶液中 ，於室溫加入1-羥基苯并三唑1水合物（1.75g)，1-(3-二甲胺 基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（3.32g)及二異丙基乙胺 (11.3 ml)，並攪拌2日。將反應混合液濃縮後，加入二氯甲 烷、碳酸氫鈉水溶液及水並分液，將水層用二氯甲烷萃取 。將有機層合併，用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒 。將殘餘物用矽膠管柱層析（二氯甲烷：丙酮=2 : 1—1 : 1) 精製，得到標題化合物（4.59 g)。 iH-NMR (CDCb) δ: 1.60-1.76 (2Η, m), 1.73 (9H, s), 1.76-1.87 (1H, m), 1.93 (1H, br. s) 2.14 (1H, br. s), 2.28 (1H, br. -327 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 五、發明説明（您 s), 2.65 (1H, br. s), 2.95 (3H, ^ λ. 、^ )，3·05 (3H, s)，4.01 (1H, br. s), 4.21 (1H, br. s), 4；84 (lH, br . · ,1TT」 Γ· s)，Ml (1H，br· s)，7.20 (1H, dd, J=8.8, 1.9 Hz), 7.36 (m H T 、0 Λ ，d，Jss8.8 Hz), 7·59 (1H，br. s)，8·02 (1H，br· s)，10.06 (1H，br· s) e MS (FAB) m/z: 465 (M+H)+。 [參考例311] (1R，2S，5S)-2-{[(5.氟叫丨 [(二甲胺基）羰基]環己基胺基甲酸第=-基）談基]基} •吊二·丁酉旨
之化合物及5-氟吲 1) 與參考例91同樣地，從參考例96_到 哚-2-羧酸，得到（IS, 3R，4S)-3-「i 第：r ^
{[(5-氟啕哚-2-基）羰基]胺基}環己烷^酸丁乙^羰基）胺基]·4-*H-NMR(CDCl3)a：1.26(3H,t,J=7.1H2)1；；(9H 2.41 (7H, m),3.97(lH, b, s), 4.15(2H, q, J=7.1 Hz)' 4.22 (1H，m), 6.83 (1H，s)，7.00.7.05 (1H，m)，7 32·7 3 h m)，8.02 (1H，s)，9·51 (1H，s) 〇 •’ MS (FAB) m/z: 448 (M+H)+。 2) 用與參考例310同樣之方法，從上述化合物得到標題化合 物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.52 (9Η, s), 1.57-1.79 (2H 、，， m), 1.79- 2.00 (2H，m)，2.14 (1H，br· s)，2.31 (1H，br· s) 2 6 328 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（323 ) s), 2.95 (3H, s), 3.07 (3H, s), 4.02 (1H, br. s), 4.17-4.25 (1H, m), 4.80 (1H, br. s), 6.82 (1H, br. s), 7.02 (1H, dt, J=2.3, 9.0 Hz), 7.24 (1H, br. s), 7.35 (1H, dd, 1=9.0, 4.3 Hz), 7 91 (1H, br· s), 9.49 (1H，br· s)。 MS (FAB) m/z: 447 (M+H)+ o [參考例312] 2-胺基-6,6-二甲基-6,7-二氫魂唑并[4,5-c]吡啶· 5(4H)-羧酸乙酯
於氬氣流下，將氰化酮⑴(918 mg)懸浮於四氫呋喃（5〇 ml)中並冷卻至-20°C後，經5分鐘滴入正丁基經（1.56N己虎 溶液，6·41 ml)，並於-20°C搅摔30分鐘。將該反應液冷卻 至-50°C後，經20分鐘滴入氫化二異丁基鋁（丨.〇〇莫耳己烷溶 液）並於-50°C授掉1小時。在該反應液中經5分鐘滴入含有 2,2-二甲基-5-酮基-5,6-二氫-211-吡啶-1-羧酸乙酯（^^1乂· Chim· Acta, 1998 年，81 卷，303 頁）（986 mg)之四氫嗅喃（5 ml) 溶液，並於-50°C攪拌2小時。升溫至-20°C後，一次滴入溴 (4·90 ml)，並於-20°C攪摔30分鐘。在反應液中加入水及乙 酸乙醋並分液，將有機層用飽和亞硫酸鋼水溶液洗淨，用 無水硫酸鎂乾燥。餾去溶媒，將殘餘物溶於N，N-二甲基甲 醯胺（10ml)，然後加入硫代脲（760 mg)並於5(TC攪拌整夜 。餾去溶媒後，加入二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液並分 液，將有機層用無水硫酸鈉乾燥及餾去溶媒，然後將得到 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（324 ) 之殘餘物用矽膠管柱層析（乙酸乙酯··己烷=4 : 1)精製，得 到標題化合物（412 mg)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.25 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.54 (6H, s), 2.65-2·67 (2H，m)，4.09 (2H，q, J=7.1 Hz), 4·44·4·46 (2H，m)，4:78 (2H, br. s) ° [參考例313] 2 -溴-6,6 -二甲基-6,7 -二氫〃塞吐并[4,5-c]^咬· 5(4H)-羧酸乙酯 ^〇cs”r EtOOC" 將溴化銅（431 mg)懸浮於乙腈（8 ml)，並於室溫滴入亞硝 酸第三-丁酯（249 mg)。在反應液中，於冰冷下加入參考例 3 12得到之化合物（412 mg)之乙腈溶液（8 ml)後，升溫至5〇。〇 ’並攪摔15分鐘。餾去溶媒，在殘餘物中加入乙醚及1〇0/〇 鹽酸並分液。將有機層用無水硫酸鎂乾燥及於減壓下濃縮 。殘餘物用矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=6 : 1)精製，得 到標題化合物（151 mg)。 !H.NMR (CDCls) δ: 1.26 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.55 (6H, s), 2.79-2-81 (2H, m), 4.10 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.65-4.67 (2H, m) « MS (ESI) m/z: 319 (M+H)+。 [參考例314] 6,6 -一甲基- 6,7 -二氫ρ塞吐并[4,5-c]p比咬- 5(4H)· 羧酸乙酯
EtOOC
330 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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線 1298066 A7 B7 五、發明説明（325 ) 在參考例313得到之化合物（432 mg)之乙醚溶液（5 mi)中 ’於-78°C加入正丁基鋰（1.56N己烷溶液，1·〇4 mi)，並於· 78C攪掉30分鐘。在該反應液中加入水及乙趟並分液，將 有機層用無水硫酸鎂乾燥，餾去溶媒，得到標題化合、物 (307 mg) 〇 lH-NMR (CDCb) δ: 1.28 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.55 (6H, s), 2.90 (2H，s)，4·12 (2H, q，J=7.1 Hz)，4·75 (2H，m)，8·63 (1H，s)。 [參考例315] 6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[4,5-c]吡啶
將參考例314得到之化合物（307 mg)溶於水（5 ml)，乙醇 (5 ml)與二氧六圜（5 ml)之混合溶媒中，在該反應液中加入 氫氧化鋰（598 mg)並加熱回流7日。放置於室溫後，加入水 及二氯甲烷並分液，然後將水層用二氣甲烷萃取6次。將 有機層用無水硫酸鈉乾燥，餾去溶媒，得到標題化合物 (207 mg)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.23 (6Η, s), 2.71-2.73 (2H, m), 4.09. 4.11 (2H, m)，8·61 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 168 (M+H)+ 〇 [參考例 3 16] 6,6-二甲基-6,7-二氫 4 吐并[4,5-c]p比咬-5(4H)- 羧酸第三-丁酯
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（326 )
將參考例3 15得到之化合物（207 mg)溶於二氯甲垸（5 mi) ，加入二竣酸二第三-丁醋（404 mg)及4-(N，N-二曱胺基）p比 啶（151 mg)並於室溫攪拌2小時，然後加入二碳酸二第三· 丁酯（404 mg)並於室溫攪拌整夜，再次加入二碳酸二第主_ 丁酯（1.00 g)並攪拌1小時。加入二氯甲烷及1〇。/。鹽酸水溶 液並分液’將有機層用無水硫酸納乾燥及館去溶媒。殘餘 物用矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=4 ·· 1)精製，得到標題 化合物（95.4 mg)。 iH-NMR (CDCh) δ·· 1·47 (9H，s), 1·52 (6H，s)，2·87 (2H，s)， 裝 4.69 (2Η, s), 8.62 (1Η, s) 〇 MS (ESI) m/z: 269 (M+H)+。 [參考例317] 4-氣-5-(1,3-二氧戊環-2-基）嘍唑-2-羧酸鋰鹽 r?
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線 11 >-coou ciAn 將2,4-二氯塞峻-5-甲搭伸乙縮酸（j· chem· Soc· Perkin Trans. 1，1992年，973 頁）(2.26 g)溶於四氫呋喃（15 ml)，在 用乾冰-丙酮冷卻下，加入正丁基鋰（15N己烷溶液，6.8 ml)，攪摔·20分鐘後，在同溫度導入二氧化碳。將其經1.5 小時慢慢升溫至室溫後，於減壓下濃縮，加入己烷使之粉 末化，濾取後，懸浮於乙酸乙酯，再度濾取粉末，得到標 題化合物（1.65 g)。 [參考例318] 4-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基）噻唑-2-羧酸乙酯
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（327 ) 將參考例3 17得到之化合物（242 mg)及乙醇（〇 2 ml)溶於 N，N-二甲基甲醯胺（2 ml)，加入1-羥基苯并三唑i水合物 (136 mg)及1-(3-二甲胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (250 mg)，並於室溫攪拌一夜。將溶媒於減壓下濃縮，、加 入乙醚及稀鹽酸並分離有機層。將有機層用水及飽和碳酸 氫鈉水溶液洗淨，然後用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去 溶媒，得到標題化合物（170 mg)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.43 (3Η, t, J=7.3 Hz), 4.00-4.10 (2H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 4·48 (2H, q，J=7.3 Hz)，6·15 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+。 [參考例319] 4-氯-5-甲醯基嘍唑-2-羧酸乙酯
〇HC Y />-COOEt ciAn 將參考例318得到之化合物（132 mg)溶於乙醚（5 ml)，加 入20%鹽酸水溶液（0.3 ml )，並於室溫攪拌7小時。在反應 液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙醚萃取，及用無水硫 酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到標題化合物（110 mg)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.46 (3Η, t, J=7.1 Hz), 4.52 (2H, q, J=7.1 Hz), 10.12 (1H, s)。 [參考例320] 4·疊氮基-5-甲醯基p塞唑-2-羧酸乙醋 OHC^g Y >-COOEt -333 - ________ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） * 1298066 A7 ________B7_ 五、發明説明（328 ) 將參考例319得到之化合物（5 15 g)溶於二甲基亞颯（3〇 ml)中，加入疊氮化鈉（1·52 g),於室溫攪拌2·5小時。在反 應液中加入冰水，用乙醚萃取，水洗2次後，用無水硫酸 鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒，將得到之殘餘物用矽膠管柱 層析（二氯甲烷：甲醇=24 : 1)精製，得到標題化合物（178 g)。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.45 (3Η, t, J=7.1 Hz), 4.50 (2H, q, J=7.1 Hz)，9·95 (1H, s)。 [參考例321] 6·甲基-6,7-二氫嘧唑并[4,5-d]嘧啶-2-羧酸乙酯 Άν 將參考例320得到之化合物（1.56 g)溶於二氯甲烷（2〇 ml) ’加入乙酸（2 ml)，甲胺（2N四氫呋喃溶液，21 ml)及三乙 酿氧氫硼化鈉（2.98 g)並攪拌^ 1小時後，追加三乙醯氧氫 硼化鈉（2.98 g)，然後繼續攪拌4·5小時。在反應液中加入 0.5Ν氩氧化鈉水溶液（10〇 ml)以調成鹼性，用二氯甲烷萃 取後，用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到褐色 油狀物（1.43 g)。將該油狀物溶於乙醇（5〇以）中，加入1〇% 鈀/碳（2.0 g)，然後在常溫常壓下進行氫化反應。2 5小時 後，濾去觸媒，濃縮濾液，將殘餘物溶於二氯甲烷（3〇 ml) ，加入原甲酸三甲酯（〇·7 ml)及三氟化硼·乙醚錯合體（〇·3 ml)，並於室溫攪拌15小時。在反應液中加入飽和破酸氫 鈉水溶液，用二氯甲烷萃取及用無水硫酸鈉乾燥。於減麼 -334 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
訂
1298066 A7 B7 五、發明説明（329 ) 下館去溶媒，殘餘物用矽膠管柱層析（二氯甲烷：曱醇=97 :3)精製，得到標題化合物（1〇〇 mg)。 lH-NMR (CDCI3) δ: 1.41 (3Η, t, J=7.1 Hz), 2.95 (3H, s), 4.44 (2H，q，J=7.1 Hz)，4·87 (2H，s)，7.06 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 226 (M+H)+。 [參考例322] 6-曱基- 6,7-二氫p墓嗅并[4,5-d]p密咬-2-幾酸經鹽
將參考例321得到之化合物（463 mg)溶於四氫啥喃（2〇ml) ’加入加入氫氧化叙（54.1 mg)及水（4 ml)並於室溫搅摔4·$ 小時。於減壓下餾去溶媒，真空乾燥，得到標題化合物 (460 mg) 〇 W-NMR (DMSO-d6) δ: 2·86 (3H，s)，4·71 (2H，s)，7·〇3 (1H，s)。 [參考例323] (1R，2S，5S)-2-疊氮基-5-{[乙基（甲基）胺基]談 基}環己基胺基甲酸第三-丁酯
將參考例250得到之化合物與乙基甲基胺縮合，得到標 題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.08, 1.18 (3Η, each t, J=7.1 Hz), 1.46 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x297公釐） 1298066 A7 _B7 五、發明説明（33〇 ) (9H，s)，1.52-1.80 (4H，m)，2.04-2.08 (2H，m)，2.71-2.77 (1H， m), 2.89, 2.98 (3H, each s), 3.32, 3.39 (2H, each q, J=7.1 Hz), 3·74,3·76 (1H, m)，4.09-4.11 (1H, m)，4.60 (1H, br· s)。 MS (EI)〜m/z: 326 (M+H)+。 [參考例324] (1R，2S，5S)-2-{[(7-氯異喹啉-3-基）羰基]胺基卜 [乙基（甲基）胺基]羰基}環己基胺基甲酸第三-丁酯
BocHN〆
0
裝 訂 將參考例323得到之化合物（1.44 g)溶於甲醇（20 ml)，加 入10°/。鋤/碳（150 mg)並於氫氣流下攪拌。24小時後濾去觸 媒’於減壓下濃縮溶媒’得到無色油狀物，將其以原樣用 於下一反應。
線 將上述油狀物溶於二氯甲烷（30 ml)，加入參考例57得到 之化合物（850 mg)，1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺 鹽酸鹽（1.27 g)，1-羥基苯并三唑1水合物（900 mg)及N-甲基 嗎福啉（1.34 g)，並於室溫攪拌。17小時後，在反應液中加 入二氣甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液並分液後，將有機層用 無水硫酸鎂乾燥及於減壓下餾去溶媒。殘餘物用矽膠管柱 層析（甲醇：二氯甲烷=1 : 50)精製，得到標題化合物（1.61 g)。 __— - 336 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（331 ) ^-NMR (CDCI3) δ: 1.10, 1.22 (3Η, each t, J=7.1 Hz), 1.43 (9H, s), 1.84-2.17 (6H, m), 2.66 (1H, br. s), 2.92, 3.03 (3H, each s), 3.35-3.44 (2H, m), 4.20-4.30 (2H, m), 5.30 (1H, br. s), 7.70 (1H, d, 1=8.6 Hz), 7.92 (1H, d, 1=8.6 Hz), 8.00 (1H, s), 8.40 (1H, br. s), 8.56 (1H, s), 9.03 (1H, s) 0 MS (FAB) m/z: 489 (M+H)+ 〇 [參考例325] N-((1S, 2R，4S)-2-胺基-4-{[乙基（甲基）胺基]羰 基}$衣己基）-7·氣異咬琳·3 -幾酿胺
將參考例324得到之化合物（ι·6〇 g)溶於鹽酸乙醇溶液（25 ml)，並於室溫攪拌30分鐘。於減壓下餾去溶媒，在殘餘 物中加入二氯甲娱:及1N氫氧化鈉水溶液並分液，用二氯甲 烷萃取水層，將合併之有機層用碳酸鉀乾燥，並於減壓下 餾去溶媒。在殘餘物中加入己烷，濾取沉踱，得到標題化 合物（1.22 g)。 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.1〇，1'23 (3H，each t，J=7.1 Hz)，1 26 (2H，br. s)，1.69-2.11 (6H，m)，2.89 (1H，br· s)，2.93，3·〇5 (3H, each s), 3.38-3.45 (2H, m), 3.52 (1H, s), 4.18 (1H, br. s), 7.70 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.94 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.02 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.50 (1H, br· s), 8·59 (1H, s), 9.11 (1H，s)。
1298066 A7 B7 五、發明説明（332 ) MS (FAB) m/z: 389 (M+H)+。 [參考例 326] (1R*，3S*，4S*)-3-[(第三-丁 氧羰基）胺基]·4-{[ 第三-丁基（二苯基）珍垸基]氧}環己燒幾酸乙酯
OTBDPS
將參考例88得到之化合物（28.0 g)溶於Ν，Ν-二甲基甲醯胺 (500ml)，加入第三-丁基二苯基矽烷基氯化物（63e5 ^1)及 咪唑（19·9 g)。於室溫攪拌1〇小時後，在反應液中加入乙酸 乙酯及水並分液。用乙酸乙酯從水層萃取，將合併之有機 層用水洗淨2次。用無水硫酸鈉乾燥及於減壓下餾去溶媒 後，將殘餘物用矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=1 : 〇— 47 :3)精製，得到混入〇·4分子N，N-二甲基甲醯胺之標題化合 物（52.5 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.07 (9Η, s), 1.27 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.38 (9H, s), 1.43-1.59 (3H, m), 1.63-1.67 (1H, m), 1.92-1.98 (1H, m), 2.25-2.32 (1H, m), 2.37-2.42 (1H, m), 3.66 (1H, br. s), 3.80 (1H, br. s), 4.16 (2H, q, J=7.1 Hz), 4,32 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.34·7·46 (6H, m), 7.65-7.73 (4H, m)。 [參考例327] (1R*，2R*, 5S*)-2-{[第三-丁基（二苯基）矽烷基] 氧卜5-(羥甲基）環己烷胺基甲酸第三-丁酯
OTBDPS 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（333 ) 於氬氣置換下，於0°C將氫化鋰鋁（7.11 g)懸浮於無水乙 醜（100 ml)中，經30分鐘滴入參考例326得到之化合物（52.5 g)之乙醚溶液（500 ml)。於0°C攪拌30分鐘後，於反應液中 滴入甲醇（100 ml) ^將生成之漿體用矽藻土過濾，將濾液 濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=3 : 1}精製 ，得到標題化合物（29.6 g)。
lH-NMR (CDCh) δ: 1.07 (9Η, s), 1.32-1.74 (16H, m), 1.87 (1H, t, J=l〇.4 Hz), 3.35-3.55 (2H, m), 3.71 (1H, br. s), 3.79 (1H, br. s), 4.36 (1H, br. s), 7.34-7.44 (6H, m), 7.65-7.72 (4H, m)。 裝 [參考例328]甲磺酸（（1R*，3S*，4S*)-3·[(第三-丁氧羰基）胺 基][第三-丁基（二苯基）珍燒基]氧}環己基）甲I旨
OTBDPS 訂
線
BocHN、、、 將參考例327得到之化合物（29.5g)溶於二氯甲烷（2〇〇 mi) 及吡啶（20 ml)，加入甲磺醯氯（9·5 ml)並於室溫揽拌6小時 。將溶媒於減壓下館去，在殘餘物中加入乙酸乙酯及水並 刀液。將水層用乙酸乙醋萃取’將合併之有機層用水洗淨 2次後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，殘餘物 用矽膠管柱層析（己烷··乙酸乙酯=2 ·· 1)精製，得到標題化 合物（29.8 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.08 (9Η, s), 1.38 (9H, s), 1.43-1.61 (5H, -339 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1298066
AT B7 五、發明説明（334 ) m), 1.86-1.89 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.77 (1H, br. s), 3.81 (1H, br. s), 4.10 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.32 (1H, br. s), 7.35-7.45 (6H, m)，7.64-7.68 (4H，m)。 MS (ESI) m/z: 562 (M+H)+ e [參考例329] (1R*，2R*，5S*)-2-{[第三-丁基（二苯基）矽烷基] 氧}-5-(氰甲基）環己烷胺基甲酸第三-丁醋
OTBDPS 將參考例328得到之化合物（29.8g)溶於N，N-二甲基甲醯胺 (400 ml)中，加入氰化鈉（3.64 g)，並於80°C攪拌11小時。 在反應液中加入乙酸乙酯及飽和破酸氫鈉水溶液並分液。 將水層用乙酸乙酯萃取2次，將合併之有機層用飽和碳酸 氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥《於 減壓下餾去溶媒，將殘餘物用矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙 酯=5 ·· 1)精製，得到標題化合物（20.6g)。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.08 (9Η, s), 1.38 (9H, s), 1.43<1.68 (5H, m), 1.79-1.85 (1H, m), 1.88-1.95 (1H, m), 2.32 (2H, d, J=7.1 Hz), 3.77 (1H, br. s), 3.82 (1H, br. s), 4.32 (1H, br. d, J=6.8 Hz), 7.35-7.45 (6H, m), 7·65·7·71 (4H, m)。 [參考例330] (1R*，2R' 5S*)-2-{[第三-丁基（二苯基）矽烷基] 氧}-5-(2-酮基乙基）環己烷胺基甲酸第三-丁酯 -340 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（
BocHN'v%
OTBDPS 將參考例329得到之化合物（2.00 g)溶於無水二氯甲燒（2〇 ml)，用氬氣置換後，冷卻至-78°C。在其中滴入氣化二異 丁基链（0.95 Μ己虎溶液，8·55 ml)，之後升溫至室溫並撥 拌3小時。將反應液冷卻至0°C，並滴入甲醇（1〇 ml)。將生 成之流漿用矽藻土過濾，將濾液於減壓下蒸餾，殘餘物用 矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=1 : 0—49 : 1)精製，得到 標題化合物（1.45 g)。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.07 (9Η, s), 1.38 (9H, s), 1.43-1.54 (5H, m), 1.82-1.88 (1H, m), 2.06 (1H, br. s), 2.42-2.43 (2H, m), 3.72 (1H, br. s), 3.77 (1H, br. s), 4.38 (1H, br. s), 7.34-7.44 (6H, m), 7.65-7.68 (4H, m), 9.77 (1H, t, J=1.7 Hz), MS (FAB) m/z: 496 (M+H)+。 [參考例 331] 2-((lR*，3S*，4S*)-3-[(第三-丁 氧羰基）胺基]-4-U第三-丁基（二苯基）矽烷基]氧}環己基）乙酸
線
OTBDPS 將參考例330得到之化合物（8.40 g)溶於水（33 ml)與第三. 丁醇（120 ml)之混合溶媒中，加入2-甲基-2-丁烯（8.08 ml) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（336 ) ，磷酸二氫鈉二水合物（2.64 g)及亞氯酸鈉（3.45 g)並於室 溫攪拌1.5小時。在反應液中加入二氯曱烷及水稀釋，水層 用1N鹽酸水溶液將pH值調整成約4。分液，將水層用二氯 甲烷萃取二次^將有機層合併及用無水硫酸鎂乾燥，於減 壓下餾去溶媒，殘餘物用矽膠管柱層析（己烷··乙酸乙酯二2 :1—1 : 1)精製，得到標題化合物（7.62 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.07 (9Η, s), 1.22-1.63 (15H, m), 1.82 (1H, br. s) 2.17 (1H, br. s), 2.27-2.33 (1H, m), 3.69 (1H, br. s), 3.84 (1H, br. s), 7.00 (1H, br. s), 7.33-7.42 (6H, m), 7.63-7·65 (4H, m) 〇 MS (ESI) m/z: 512 (M+H)+ 〇 [參考例332] (1R*，2R*，5S*)-2-{[第三-丁基（二苯基）矽烷基 ]氧卜5-[2-(二甲胺基）-2-綱基乙基]環己燒胺基甲酸第三·丁酿
OTBDPS 將參考例33 1得到之化合物（7.62 g)溶於·Ν，Ν-二甲基甲酿 胺（15〇1111)，加入二甲胺鹽酸鹽（6.07§)，1-(夂二甲胺基丙 基）-3 -乙基碟化二亞胺鹽酸鹽（8.56 g)，1-#呈基苯并三吐1水 合物（1.01 g)及三乙胺（1〇·3 ml)，並於室溫授掉4日。於減 壓下館去溶媒，在殘餘物中加入二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉 水溶液並分液，將水層用二氯甲烷萃取，合併有機層，將 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7
其用無水硫酸鋼乾燥。彡減壓下餘纟溶媒後，$餘物用矽 膠管柱層析（己燒：乙酸乙g旨=1: υ精製，餾去溶媒，加入 己烷，濾取生成之白色沉澱，得到標題化合物（6 42 g)。 •H-NMR (CDCb) δ: 1.08 (9Η, s), 1.38 (9H, br. s), 1.43^ 55 (5H, m), 1.79-1.86 (1H, m), 2.03 (lH, br. s), 2.21-2.32 (2H s), 2.94 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.74 (1H, br. s), 3.80 〇H, br^ s), 4.49 (1H, br. s), 7.33-7.44 (6H, m), 7.64-7.69 (4H, m) » MS (ESI) m/z: 539 (M+H)+ 〇 [參考例 333] (1R*，2R*，5S*)-5-[2-(二曱胺基）·2_ 酮基乙基]· 2-羥基環己烷胺基甲酸第三-丁酯
0
裝 訂
線 將參考例332得到之化合物（6.36 g)溶於四氫呋喃（5〇 ml) ’加入四丁基按氟化物（IN四氫吱喃溶液，p m mi)，並 於室溫攪摔13小時。於減壓下餾去溶媒，殘餘物用矽膠管 柱層析（二氯甲烷：甲醇=24 : 1)精製，得到標題化合物 (3.49 g)。 lH-NMR (CDCI3) δ: 1.44 (9Η, s), 1.46-1.60 (4H, m), I.79. 1.84 (2H, m), 2.28-2.35 (3H, s), 2.82 (1H, br. s), 2.95 (3H, s), 3·01 (3H，s), 3.56 (2H，br. s)，4·67 (1H，br· s)。 MS (ESI) m/z: 301 (M+H)+。 -343 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1298066 A7 ______Β7_ 五、發明説明（338 ) [參考例334]甲磺酸[(1R*，2R *，4S*)-2-[(第三-丁氧羧基）胺 基]·4·[2·(一甲胺基）-2-嗣基乙基]-環己基]酉旨
將參考例333得到之化合物（8.05 mg)溶於二氯甲烷（50 ml)，於氬氣蒙氣下，冷卻至-78°C，滴入甲磺醯氯（2.70 ml)，升溫至〇°C並攪拌30分鐘後，於室溫攪摔2小時。在 反應液中加入水並分液，將水層用二氯甲烷萃取。將合併 之有機層用水洗淨，以及用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾 去溶媒，殘餘物用矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=1 : 1—0 :1)精製，得到標題化合物（3.63 g)。 ^-NMR (CDCb) δ: 1.43 (9Η, s), 1.59-1.74 (4H, m), 1.85-2·30 (5H，m), 2·95 (3H，s)，3.00 (3H, s)，3.10 (3H，s)，3·79· 3·83 (1H, m)，4·72(1Η，br· s)，4.91 (1H，br· s) 〇 MS (ESI) m/z:379 (M+H)+ 〇 [參考例 335](1R*，2S *，5S*)-2-疊氮基-5-[2-(二甲胺基）-2-酮 基乙基]-環己烷胺基甲酸第三-丁酯
N3 -344 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（339 ) 將參考例334得到之化合物（3.62 g)溶於Ν,Ν-二甲基甲酿 胺（20 ml)，加入疊氮化鈉（3.丨1 g)，並於75°C攪拌17小時。 將反應液注入水與乙酸乙酯之混合溶液中並分液，將水層 用乙故乙酿萃取2次’將合併之有機層用水，飽和後酸、氮 鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減 恩下館去溶媒，將殘餘物用碎膠管柱層析（乙酸乙酉旨）精製 ，得到標題化合物（1.30 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.14-1.21 (1Η, m), 1.33-1.40 (iH, m), 1.45 (9H, s), 1.61-1.71 (1H, m), 1.78-1.91 (3H, m), 2.22-2.27 (3H, m), 2.94 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.60-3.62 (1H, m), 3 97 (1H，br· s)，4·76 (1H, br· s)。 MS (ESI) m/z: 326 (M+H)+ 〇 [參考例 336] N-{(1R1，2S1，4R1)-2-胺基-4-[2-(二甲胺基）| 酮基乙基]-環己基}-5-氯吲哚-2-羧醯胺鹽酸鹽
以與參考例324同樣之方法，將參考例335得到之化合物 接觸還原後，與5-氯嘀哚-2·羧酸縮合，將得到之生成物以 與參考例69同樣地處理，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16-1.19 (1H, m), 1.51-1.55 (IH, m)3 1.70-1.73 (1H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 1.99-2.03 (1H m) 1 345 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（340 ) 2.19-2.30 (3H, m), 2.83 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.63 (1H, br. s), 4.08 (1H, br. s), 7.19 (1H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.35 (1H, s), 7.44 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.22 (3H, br. s), 8·62 (1H, d，J=7.1 Hz), 11.91 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 377 (M+H)+ 〇 [參考例337] (1R，2S, 5S)-2-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基}-5_(羥甲基）環己烷胺基甲酸第三-丁酯
藉由與參考例129之2)同樣之方法。從參考例97得到之化 合物得到標題化合物。 [參考例338]甲磺酸(（IS, 3R, 4S)-3-[(第三-丁氧羰基）胺基]-心{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基}環己基）甲酯
將參考例337得到之化合物（500 mg)及三乙胺（329 ml)懸 浮於四氫呋喃（8 ml)-二氯甲烷（8 ml)中，然後冷卻至-78°C °在該溶液中滴入甲磺醯氯（138 ml)後，將液溫慢慢升溫
1298066 A7 ____ ___B7_______ 五、發明説明（34彳） 至-5°C，並在相同溫度下攪捽15小時β將反應液濃縮後， 在殘餘物中加入水，並用二氯甲烷萃取3次。將有機層用 飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓:下館去溶 媒，得到標題化合物（654 mg)。 lH^NMR (CDCh) δ: 1.57 (9Η, s), 1.84-2.01 (4H, m), 2.28-2.31 (1H, m), 3.04 (3H, s), 3.68 (1H, s), 3.74-3.75 (1H, m), 3.91-3.93 (1H, m), 4.02-4.12 (2H, m), 4.18-4.20 (1H, m), 4.85 (1H, br. s), 6.81 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (1H, s), 8.02 (1H, br. s), 9.27 (1H, br· s)。 MS (ESI) m/z: 500 (M+H)+。 [參考例339] (1R，2S，5S)-2-{[(5-氯巧哚-2-基）羰基]胺基}-5-[(甲硫基）甲基]環己烷胺基甲酸第三-丁酯
Ο 將參考例338得到之化合物（654 mg)溶於N，N-二甲基甲酿 胺（8 ml)，加入15%甲氧化鈉水溶液（1·8ηι1)並於室溫授掉4 小時。將反應液注入水中，用乙酸乙酯萃取3次，將有機 層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，殘餘物 用矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=24 ·· 1)精製，得到標題 化合物（492 mg)。 -347 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 __B7_ 五、發明説明（342 ) lH-NMR (CDCb) δ: 1.52 (9Η, s), 1.87-3.04 (13H, m), 3.91-3.94 (1H, m), 4.12-4.15 (1H, m), 4.95 (1H, br. s), 6.81 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J=8.8, 1,2 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (1H，s), 9·82 (1H, br. s)。 MS (ESI) m/z: 452 (M+H)+。 [參考例340] (1R，2S，5S)-2-{[(5-氯峭哚-2-基）羰基]胺基}-5-[(甲磺醯基）甲基]環己烷胺基甲酸第三-丁酯
將參考例339得到之化合物（300 mg)溶於二氯甲燒（1〇 ml) ’於0°C揽摔下，加入間-氯過字酸（70%，400 mg) β將其撥 拌1小時後，將反應液注入水中，用二氣甲燒萃取3次。將 有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，並於減签 下濃縮。殘餘物用珍膠管柱層析（二氯甲燒：甲醇=24 : 1) 精製後，藉由飽和後酸氩納水溶液及乙酸乙酯分液後，將 有機層濃縮，得到標題化合物（254 mg)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.44-2.19 (13Η, m), 2.22-2.30 (2H, m), 2.89-3.25 (7H, m), 3.93-4.15 (2H, m), 4.98 (1H, br. s), 6.82 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (1H, br· s), 9·54 (1H，br· s) 〇 [參考例341] (5-氯噹吩-3-基）甲醇 -348 · 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公嫠） 1298066 A7 B7 五、發明説明（343 )
CI
HO 將 5-氯0 塞吩-3-^S^(Monatsh. Chem·，1989 年，120 卷，53 貢） (6.93 g)溶於四氫呋喃（750 ml)，加入三乙胺（27.3 ml)及氯 甲酸乙酯（18.7 ml)，並於室溫攪掉2小時半。然後經10分鐘 滴入氫硼化鈉（19.3 g)之水溶液（41 ml)，之後，於室溫攪拌 18·5小時。在反應液中加入乙酸調成酸性後，於減壓下餾 去溶媒。在殘餘物中加入水及二氯甲烷，分離後，將有機 層用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。用無水硫酸鎂乾燥後 ，於減壓下餾去溶媒。殘餘物用矽膠急速管柱層析（乙酸乙 酯：己烷=1 : 4)精製，得到標題化合物（5 g)。 lH-NMR (CDCh) δ: L63 (1Η, t, J=5.8 Hz), 4.59 (2H, d, J=5.3
Hz), 6.91 (1H, d, J=1.7 Hz)，6.98-6.99 (1H，m)。 [參考例342] 5-氯，塞吩-3·甲醛
訂
線 將參考例341得到之化合物（5.17g)溶於二氯甲烷（4〇〇 ml) ，加入二氧化短（51.3 g)，並於室溫攪拌15小時。將反應液 過濾後，於減壓下餾去溶媒，得到標題化合物（2.84 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 7.35 (1Η, d, J=1.7 Hz), 7.88 (1H, d, J=1.7 Hz), 9·75 (1H, s)。 [參考例343] 2-疊氮基-3-(5-氣噻吩-3·基）丙晞酸乙酯 _ · 349 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（344 )
在20%乙氧化鈉之乙醇溶液（1〇· 7 ml)中加入乙醇（15 mi) ，冷卻至0°C後，經30分鐘滴入參考例342得到之化合物 (1.01 g)及疊氮乙酸乙酯（3.55 g)之混合物，並於〇。〇揽掉3 小時。在反應液中加入冷氯化铵水溶液，然後用乙醚萃取 3次。將有機層合併，於減壓下餾去溶媒。殘餘物用矽膠 急速管柱層析（乙酸乙酯：己烷==1 : 49)精製，得到標題化 合物（1.04 g)。 裝 !H-NMR (CDCb) δ: 1.38 (3Η, t, J=7.1 Hz), 4.34 (2H, q, J=7.1
Hz), 6.75 (1H, s), 7.39 (1H, d, 1=1.7 Hz), 7.54 (1H, d, J=1.7 Hz) ° 訂 [參考例344]2-氯-61^塞吩并[2,3-1)]外(：洛-5-致酸乙爸旨
Cl^0O^COOEt
H 線 將參考例343得到之化合物（(K97g)溶於二甲苯（20 mi)並 加熱回流30分鐘。放冷後，於減壓下餾去溶媒。在殘餘物 中加入己烷，濾取生成之固體，得到標題化合物（〇6〇8 g)。 !H-NMR (CDCb) δ: 1.38 (3Η, t, J=7.0 Hz), 4.35 (2H, q, J=7.0 Hz)，6.90 (1H，s), 7.00 (1H，d, J=1.9 Hz)，9·32 (1H，br)。 [參考例345] 2-氯-6H-4吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸 • 350 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公嫠） 1298066 A7 B7
以與參考例274同樣之方法 ，得到標題化合物。 從參考例344得到之化合物 s)，6.96 (1H，s)。
lH-NMR (CD3OD) δ: 3·35 (1H，s)，6·94 (1H MS (ESI) m/z: 200 (Μ-Η)·。 [參考例346] 1-氯-4-(2,2-二溴乙埽基）苯
裝 將4 -路（2.81 g)溶於二氣甲燒（3〇〇 ml)中，加入四溴 化碳（13.3· g)及三苯膦（21.0 g)，並於室溫攪掉9〇分鐘。遽 去析出不溶物後，將遽液於減壓下濃縮。殘餘物用碎膠管 柱層析（己烷：乙酸乙酯=20 : 1)精製，得到標題化合物 (5.54 g)。 ^-NMR (CDCI3) δ: 7.33 (2Η, d, J=8.5 Hz), 7.43 (1H, s), 7.47 (2H，d，J=8.5 Hz)。 MS (El) m/z: 296 (M+H)+。 [參考例347] 3-(4-氣苯基）-2-丙炔酸 訂
線
CI
=-co2h 351 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（346 ) 將參考例346得到之化合物（ι·〇 g)溶於四氫呋喃（3〇 ml)， 於氬氣流及-78QC下滴入正丁基鐘（1.59N己虎溶液，4·46 ml)。將反應液升溫至室溫，並揽摔丨小時。將反應液再次 冷卻至-78它’於二氧化碳下攪拌2分鐘後，升溫至室溫、 將反應液於減壓下濃縮後，在殘餘物中加入飽和食鹽水及 乙酸乙酯並分液。在水層中加入3N鹽酸以調成酸性，用乙 酸乙酯萃取，將有機層用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下濃縮 ’得到標題化合物（453 mg) !H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.55 (2Η, d, J=8.5 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.5 Hz), 13.90 (1H, br. s)。 MS (El) m/z: 180 (M+) o [參考例348] 6-乱-4-明基-1，4-二氫π奎嗤琳幾酸乙S旨
在2·胺基-5-氯芊醯胺（2.50 g)之吡啶（15 ml)溶液中，加入 氯嗣基乙酸乙酯（2.0 ml)並於室溫撥拌is小時。將反應液於 減壓下濃縮，將得到之殘餘物溶於乙酸（5〇 ml )，加入無水 乙酸（5.0 ml)並加熱回流16小時。於減壓下餾去溶媒，在殘 餘物中加入乙醇以及濾取及洗淨析出之結晶，得到標題化 合物（2.71 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (3Η, t, J=7.l Hz), 4.38 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.85 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.91 (1H, dd, J=8.6, 2.3 -352 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（347 ) Ηζ)，8·10 (1H，d，J=2.3 Hz)，12.85 (1H，br· s)。 MS (ESI) m/z·· 253 (M+H)+。 [參考例349] 6-氯-4-酮基-1，4-二氫喳唑啉羧酸
在參考例348得到之化合物（1·26 g)之水（5 ml)-四氩呋喃 (15 ml)之混合溶液中，加入氫氧化鋰（263 mg)，並於室溫 攪拌18小時。將反應液於冰冷下，用1N鹽酸（11 ml)中和， 並攪掉1小時。濾取及洗淨析出之結晶，得到標題化合物 (0.96 g)。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 7.50-8.20 (3H，m)，12.44 (1H，br· s)。 MS (ESI) m/z: 265 (M+H+CH3CN)+。 [參考例350] 2-氯-N-(4-氯苯基）乙醯胺
將對-氯苯胺（3.82 g)溶於乙酸乙酯（3〇 m!)中，於室溫加 入氯乙醯氯化物（2.39 ml)並攪拌1小時。將反應液於6〇。(：加 熱搜拌3·5小時後，濾取析出之結晶，得到標題化合物（4/78 g)。然後將濾液濃縮至約1/4，濾取析出之結晶，得到標題 化合物（1.01 g)。 本纸張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1298066 A7 B7 五、發明説明（348 ) lH-NMR (CDCh) δ: 4.19 (2H? s), 7.33 (2H, d3 J=9.0 Hz), 7.51 (2H，d，J=9.0 Hz)，8·22 (1H，br· s)。 [參考例351] S-[2-(4-氯苯胺基-2-酮基乙基）硫代硫酸鈉
將參考例350得到之化合物（5·79 g)溶於乙醇（140 ml)，於 7〇°C及攪拌下一次加入硫代硫酸鈉5水合物（7.04 g)之水溶 液（140 ml)並加熱回流1.5小時。將反應液濃縮至約1/ 1〇， 濾取析出之粉末，得到標題化合物（8.20 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 3.73 (2Η, s), 7.35 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz), 10.30 (1H, s)-[參考例352] 2-氯-N-(5-氯吡啶-2-基）乙醯胺鹽酸鹽
hn 將2-胺基-5-氣吡啶（3.85 g)溶於乙酸乙酯（60 ml)，於室溫 加入氯乙醯氯化物（2.39 ml)並攪拌1小時。將反應液於60°C 加熱攪摔30分鐘後，追加氯乙醯氯化物（0.5 ml)，然後於60°C 攪拌1小時。濾取析出之粉末，得到標題化合物（6· 18 g)。 本纸張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1298066 A7 B7 五、發明説明（34g ) lH-NMR (DMSO-d6) δ: 4.36 (2Η, s), 7.94 (1Η, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 8.09 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.40 (IH, d, J=2.7 Hz), 11.03 (1H, s) 〇 [參考例353] S-{2-[(5-氯吡啶-2-基）胺基]-2-酮基乙基}硫代 硫酸鈉
在將參考例352得到之化合物（6.18g)溶於乙醇（130 ml)之 溶液中，於80°C及攪摔下一次加入溶解有硫代硫酸鈉5水 合物（6.35 g)及碳酸氫鈉（2·15 g)之水溶液（130 ml)，並於外 溫為11 〇°C下加熱回流2小時》於減壓下濃縮乾固，在殘餘 物中加入乙醇（500 ml)及加熱並萃取2次。將萃取液濃縮至 約1/20，加入乙醚及濾取析出之不溶物，得到標題化合物 (6·65 g)。 . lH-NMR (DMS〇.d6) δ: 3.77 (2Η, s), 7.89 (1Η, d, J=9.0, 2.7
Hz), 8.09 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.34 (1H, d, J=2.7 Hz), 10.57 (1H, s)。 [參考例 354] N-{(1R，2S，5S)-2-[(2-氯乙醯基）胺基]-5-[(二甲 胺基）羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四氫，塞唑并[5,4-c]吡啶· 2-羧醯胺鹽酸鹽 ____- 355 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（350
將參考例253得到之化合物（1〇〇 mg)溶於乙酸乙酯（1〇 ml)，加入氯乙醯氯化物（2ΐ·6/ζ 1)並於6(TC加熱攪拌30分鐘 。放冷後濾取不溶物，溶於二氣甲燒-甲醇後，於減壓下館 去溶媒，得到粗製之標題化合物（112 mg) 〇 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-1.50 (1Η, m), 1.55-2.00 (5H, m), 2.78 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.00-3.25 (5H, m), 3.17 (3H, s), 3.80-3.90 (1H, m), 3.96 (1H, d, J-12.9 Hz), 4.00-4.15 (1H, m), 4.02 *(1H, d, J=12.9 Hz), 4,45-4.70 (2H, m), 7.85-8.00 (1H，br), 8·12 (1H, d, J=7.3 Hz), 8·35 (1H，d, J=8.3 Hz)。 MS (ESI) m/z: 442 (M+H)+。 [參考例 355] S-{2-[((lS，2R，4S)-4-[(二甲胺基）羰基] 甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(：]吡啶-2-，基）羰基]胺基}環己 基）胺基]-2-銅基乙基}硫代硫酸納 CONMe,
S
HN 0 -356 - 本纸俵尺度適用中國S家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 _____Β7 五、發明説明（351 ) 將參考例354得到之化合物（1〇6 mg)溶於乙醇（15 ml)， 於90 C及攪拌下，一次加入溶有硫代硫酸鈉5水合物（55 mg)及碳酸氫鈉（18,6 mg)之水溶液（1·5 ml)並加熱回流1小時 。於減壓下濃縮乾固，在殘餘物中加入乙醇（1〇 ml)並於加 熱時萃取。將萃取液濃縮至約1/2，加入二異丙醚（10 ml) 及；慮取析出之不；谷物’仔到標題化合物（7 2 m g)。 ^-NMR (DMSO-dd) δ: L35-1.50 (1Η, m), 1.55-1.90 (5H, m), 2.40 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.80-3.10 (5H, m), 2.96 (3H, s), 3.44 (1H, d, J=14.2 Hz), 3.50 (1H, d, J=14.2 Hz), 3.68 (2H, s), 3.75-3.90 (1H, m), 4.45-4.50 (1H, m), 8.01 (1H, d, J=7.4 Hz), 8·15 (1H，d, J=8.3 Hz)。 [參考例356] 2-[(5-氯噻吩-2-基）胺基]-2-酮基乙酸甲酯
在5-氯嘧吩-2-羧酸（0.99 g)之甲苯（20 ml)懸浮液中，加入 二乙胺（1.25 ml)及冬基鱗酿基登氣化物（ι·55 ml)，並於8 0 〇C 攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫後，加入第三-丁醇（2 ml )，並加熱回流19小時。將反應液於減壓下濃縮，在得 到之殘餘物中加入二氣甲烷（200 ml)，用蒸餾水，10%檸 檬酸水溶液，蒸餾水，飽和碳酸氩鈉水溶液及飽和食鹽水 依次洗淨，然後用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒， 殘餘物用矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=4 : 1)精製，得到 -357 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（352 ) 5·氯-2-〃塞吩基胺基甲酸第三-丁 g旨（1〇5 g)。 !H-NMR (CDCb) δ: 1.51 (9Η, s), 6.21 (1H, d, J=3.1 Hz), 6.60 (1H，d，J=3.1 Hz)，6.91 (1H，br, s)。 MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+。 將上述之生成物（1.87 g)加至4N鹽酸二氧六圜溶液（40 ml)中，並於室溫攪拌4小時後，於減壓下餾去溶媒。將殘 餘物懸浮於四氫呋喃（50ml)中，於冰冷下加入碳酸氫鈉 (2.02 g)及氯酮基乙酸甲酯（0.883 ml)並於室溫攪拌18小時 。於減壓下餾去溶媒。在殘餘物中加入水及二氯甲烷並分 液後，將有機層用飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥後 ’於減壓下濃縮。殘餘物用碎膠管柱層析（己燒：乙酸乙酿 =3 : 1)精製，餾去溶媒，得到標題化合物（1.44g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 3.98 (3Η, s), 6.61 (1H, d, J=4.2 Hz), 6.75 (1H, d，J=4.2 Hz)，9.42 (1H，br· s)。 MS (FAB) m/z: 220 (M+H)+。 [參考例357] 2-[(5-氟吡啶-2-基）胺基]-2-酮基乙酸甲酯 裝 訂
線
以與參考例242記載者同樣之方法，從2-胺基-5-氟吡啶 及氣酮基乙酸甲酯，得到標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 3.99 (3Η, s), 7.48-7.53 (1H, m), 8.21 (1H, d，J=2.9 Hz)，8·27-8·31 (1H，m)，9.41 (1H，br· s)。 • 358二 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（353 ) MS (FAB) m/z: 198 (M+H)4*。
[參考例358] 2-[4-氯-2-(三氟甲基）苯胺]-2-酮基乙酸甲酯 /〇 以與參考例242記載者同樣之方法，從4-氯-2-三氟苯胺 及氣酮基乙酸甲酯，得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 4.01 (3Η, s), 7.58 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.65 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.30 (1H, br· s),。 MS (ESI) m/z: 281 (M+H)+ 〇 [參考例359] 2-[4-氯-2-(三氟甲基）苯胺]-2-酮基乙酸
在參考例358得到之化合物（297 mg)之四氫吱喃（7 ml)-水 (3 ml)混合溶液中，加入氫氧化鋰（28 mg)並於室溫攪摔2小 時。在反應溶媒中加入1N鹽酸（8 ml)及二氯甲烷（20 ml), 並進行分液操作。將得到之有機層用無水硫酸鈉乾燥後， 於減壓下餾去溶媒及乾燥，得到標題化合物（291 mg)。 !H-NMR (CDCb) δ: 7.61 (1Η, dd, J=8.8, 2.5 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.5 Hz)，8·26 (1H，d，J=8.8 Hz)，9·36 (1H，br· s)。 __ - 359 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（354 MS (ESI，陰離予）^/ζ: 267 (M-Η)·。 [參考例360] 5,氯-N，N-二甲基-2-硝基苄醯胺
以與參考例143同樣之方法，與5-氯-2-硝基苄酸及二甲 胺縮合，得到標題化合物。 !H-NMR (CDCls) δ: 2.86 (3Η, s), 3.16 (3H, s), 7.38 (1H, d, ^2.2 Hz), 7.51 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 8.15 (1H, d, J=8.8 Hz) 〇 [參考例361] 2-胺基-5-氯-N，N-二甲基苄醯胺
將參考例360得到之化合物（2.8 g)之Ν，Ν·二甲基甲醯胺 (80 ml)-水（40 ml)混合溶液中，加入氯化鐵（ΙΠ)6水合物 (9.93 g)及鋅粉（8.01 g)，並加熱回流20分鐘。將反應溶液 用矽藻土 545過濾，在濾液中加入乙酸乙酯（200 ml)並進行 分液操作。將水層用乙酸乙酯（100 ml X 2)洗淨，將合併之 有機層用蒸餾水（100 ml)洗淨，並用無水硫酸鈉乾燥。於 • 360 - 1298066 A7 ____B7 五、發明説明（355 ) 減壓下餾去溶媒，將得到之殘餘物用矽膠管柱層析（二氯甲 烷··己烷=1 ·· 1—1 : 0—甲醇：二氯甲烷=1 : υ精製，得到 標題化合物（2.41 g)。 lH-NMR (CDCls) δ: 3.13 (6Η, s), 4.33 (2H, br), 6.65 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.07 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J=8.5, 2.2 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 240 (M+MeCN)+。 [參考例362] 2-{4-氯-2-[(二甲胺基）羰基]苯胺卜2-酮基乙酸 甲酯
以與參考例242記載者同樣之方法，從參考例36丨得到之 化合物及氯酮基乙酸甲酯，得到標題化合物。 ^-NMR (CDCb) δ: 3.09 (6Η, br), 3.96 (3H, s), 7.3〇 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8, 2.4 Hz), 8.34 (iH, d, J=8.8 Hz), 10.46 (1H, br) 〇 MS (ESI) m/z: 285 (M+H)+。 [參考例363] 4-氯-2·甲氧基苯胺
L _ - 361 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（356 ) 以與參考例361記載者同樣之方法，從5-氯-2-硝基苯甲 醚得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 3.65-3.95 (2Η, br), 3.87 (3H, s), 6.61 (1H，d，J=8.8 Hz)，6.74-6.78 (2H，m)。 MS (ESI) m/z: 199 (M+MeCN+H)+。 [參考例364] 2-(4-氯-2-甲氧基苯胺基）·2-酮基乙酸甲酯
以與參考例242記載者同樣之方法，從參考例363得到之 化合物及氯酮基乙酸甲酯得到標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 3.92 (3Η, s), 3.97 (3H, s), 6.90 (1H, d, J=2.2 Hz)*, 6.98 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.33-9.44 (1H, br)。 MS (ESI) m/z: 244 (M+H)+。 [參考例365] 2-(4-氣苯胺基）-2-(羥基亞胺基）乙酸乙酯
線
以與文獻（Gilchrist, T.L·; Peek, Μ· E·; Rees, C. W·; J. C hem · Soc. C hem· Commun·，1975，913)記載者相同之方法， 從4-氯苯胺（3^)3 g)及2-氣-2-羥基亞胺基乙酸乙酯得到標題 -362 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（357 ) 化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.26 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.60-1.80 (1H, br), 4.28 (2H, q, J==7.1 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.24 (2H, d，J=8.6 Hz), 8.15-8.45 (1H，br) 〇 MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+。 [參考例366] (1R，2S，5S)-2-{[2-(4-氯苯胺基)-2-(經基亞胺基） 乙醯基]胺基}-5-[(二甲胺基）羰基]環己基胺基甲酸第三-丁酯
在參考例365得到之化合物（350 mg)之乙醇（5.0 ml)溶液 中，加入參考例144得到之化合物（597 mg)並於70°C攪拌3 曰9將反應液減壓濃縮後，殘餘物用矽膠管柱層析（二氯甲 烷：甲醇=30 : 1)精製，得到標題化合物（180 mg)。 lH-NMR (CD3OD) δ: 1.46 (9Η, s), 1.47-1.84 (6H, m), 1.88-1.95 (1H, m), 2.90 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.900.97 (1H, m), 4.11-4.17 (1H, m), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 504 (M+Na)+。 [參考例367] (3R, 4S)-4-{[2-(4-氯苯胺基）-2-酮基乙醯基]胺 基-(2-甲氧乙醯基）六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯 -363 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（358
以與參考例214記載者同樣之方法，從參考例374得到之 化合物及參考例220得到之化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.45 (9Η, s), 1.55-1.75 (1H, br), 1.94-2.07 (1H, br), 2.70-3.00 (1H, m), 3.10-3.37 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.88-4.22 (4H, m),4.55-4.69 (1H, br), 4.80-4.90 (0.5H, br), 5.36-5.48 (0.5H, br), 7.20-7.30 (1H, br), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.8 Hz), 8·20-8·40 (1H, br), 9.15-9.25 (1H, br)。 MS (ESI) m/z: 469 (M+H)+。 [參考例368] (3R, 4S)-4-({2-[(5-氣吡啶-2-基）胺基]-2-酮基乙 醯基}胺基）-1-(2-甲氧乙醯基）六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯
以與參考例214記載者同樣之方法，從參考例266得到之 化合物及參考例220得到之化合物，得到標題化合物。 • 364 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（359 ) lH-NMR (CDCh) δ: 1.45 (9Η, s), 1.65-2.30 (2H, br), 2.68· 3.02 (1H, m), 3.10-3.35 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.80-4.25 (4H, m)5 4.45-4.70 (1H, m), 5.05-5.20 (0.5H, m), 5.80-5.93 (0.5H, m), 7.30-7.40 (1H, br), 7.71 (1H, br d, J=8.7 Hz), 7.95-8.05 (0.3H, br), 8.19 (1H, br d, J=8.8 Hz), 8.31 (1H, br. s), 8.38-8.53 (0·7Η, br), 9·74-9·84 (1H，br)。 MS (ESI) m/z: 470 (M+H)+ 〇 [參考例369] (3R，4S)-4-({2-[(5-溴吡啶-2-基）胺基]-2-酮基 乙醯基}胺基）-1-(2-甲氧乙醯基）六氫吡啶-3·基胺基甲酸第 三-丁酯
以與參考例214記載者同樣之方法，從參考例375得到之 化合物及參考例220得到之化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.47 (9Η, s), 1.50-1.75 (1H, m), 1.95-2.13 (1H, br), 2.70-2.98 (1H, m), 3.05-3.36 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.80-4.24 (4H, m), 4.57-4.73 (1H, br), 4.85-4.95 (0.25H, br), 5.10-5.15 (0.25H, br), 5.45-5.58 (0.5H, br), 7.30-7.38 (1H, m), 7.84 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 8.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.30-8.55 (1H, br), 8.40 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.68 (1H, br. s) ^ • - 365 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） · 1298066 A7 B7 五、發明説明（36〇 [參考例370] 3-(4-氣苯胺基）-3-酮基丙酸乙酯
在4-氯苯胺基（2·〇 g)之N，N-二甲基甲醯胺（20 ml)溶液中 ，於室溫依次加入丙二酸乙酯鉀鹽（3.2 g)，1-羥基苯并三 唑（2· 1 g)及1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (4.5 g)，並於室溫攪拌2小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋， 用飽和碳酸氫鈉水溶液，10%擰檬酸水溶液及飽和食鹽水 洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去溶媒， 得到標題化合物（4.0 g)。 lH-NMR (CDCI3) δ: 1.33 (3Η, t, J=7.3 Hz), 3.47 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7.3 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz)，9·32 (1H，br· s) 〇 [參考例371] 3-(4-氣苯胺基）-3-酮基丙酸
在參考例370得到之化合物（1 ·〇 g)之乙醇（10 ml)溶液中， 於室溫滴加1N氫氧化鈉水溶液（1〇 ml)並攪拌2小時。在反 應液中加入1N鹽酸水溶液（10 ml)及攪拌後，濾取析出之不 溶物，得到標題化合物（0.5 g)。 -366 - 本纸張尺度適用中國國家橾準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298〇66
A7 B7 五、發明説明（ 361 )
lH^NMR (DMS〇.d6) δ: 3.34 (2Η, s), 7.35 (2Η, d, J=8.8 Hz) 7·59 (2H, d, J=8.8 H2), 10·26 (1H，s)，12.66 (1H, br· s)。 [參考例372] 3-(3-氣苯胺基）-3-酮基丙酸乙酯
以與參考例370記載者同樣之方法，藉由與3·氯苯胺及丙 二酸乙酯鉀鹽縮合，得到標題化合物。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.33 (3Η, t, J-7.3 Hz), 3.47 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7.3 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.22-7.26 (1H, m), 7·39 (1H，d，J=8.8 Hz)，7·69 (1H，s)，9.35 (1H, br· s)。 [參考例373] 3-(3-氯苯胺基）-3-酮基丙酸·
以與參考例371記載者同樣之方法，從參考例372得到之 化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 3.35 (2Η, s), 7.11 (ΐΗ, d, J=8.8 Hz), 7.33 (1H, t, J=8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.78 (1H, s), 10.31 (1H，s), 12.67 (1H，br· s)。 [參考例374] 2-(4-氣苯胺基）-2-酮基乙酸
本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4规格(210X 297公釐) 1298066 五、發明説明（362 ) 以與參考例359記載者同樣之方法，從參考例242得到之 化合物，得到標題化合物。 lH.NMR (DMSO-d6) δ: 7.37 (2Η, d, J=8.8 Hz), 7.79 (2H, d, J-8.8 Hz), 10.66 (1H, s) 〇 [參考例375] 2-[(5-溴吡啶-2-基）胺基酮基乙酸
以與參考例359記載者同樣之方法，從參考例262得到之 化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (DMS〇.d6) δ: 7.95-8.00 (lH, m), 8.08 (1Η, dd, J=8.8, 2·0 Hz), 8·50 (1H，d, J=2.〇 Hz)，1〇·74 (1H，s)。 [參考例376] 4-氯-3«·氟苄酸_
在4-氯-3-氟苄醛（10 g),硫酸醯胺（18 §)，第三·丁醇（5〇 ml)及水（50 ml)組成之混合液中，於冰冷下每次少量地加 入亞氣釦（17 g)，然後一面慢慢返回室溫，一面攪拌4日 。將反應液用乙酸乙酯稀釋，用水，1N鹽酸水溶液及飽和 食鹽水洗淨。將有機層用無水硫_乾燥，於減壓下館去 溶媒後，將得到之殘餘物從異丙趟與己隐成之混合溶媒 ____- 368 · 本紙張尺纽/¾中® ®家科(CNS) A4«^(21(> X 297公釐)---------- A7 B7 Ϊ298066 五、發明説明（363 ) 中再結晶’得到標題化合物（11.2 g)。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 7·72 (1H，dt，J=8.3, 1·5 Hz) 7 77 (1H， dt，J=8.3, 1·6 Hz)，7·82 (1H，dt，J=9.7, 1·5Ηζ)，13 4’5 (1H，s)。 [參考例377] 2-(4-氣-3-氟苯胺基）-2-酮基乙酸甲㊉
以與參考例356記載者同樣之方法，將參考例376得到之 化合物進行庫爾提斯（Cunius)轉移反應後，藉由與氯酮基 乙酸甲酯縮合，得到標題化合物。 lH^NMR (CDCls) δ: 3.99 (3Η, s), 7.25-7.27 (1H, m), 7.39 (1H, t，J=8.5 Hz)，7.72 (1H，dd，J=l〇.4, 2·4 Hz)，8·9〇 (1H，bi:· s)。 [參考例378] 2-(4-氣-3-氟苯胺基）-2-酮基乙酸 ’
以與參考例359記載者同樣之方法，從參考例377得到之 化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 7.52 (1Η, t, J=8.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.88 (1H, dd, 1=12.0, 2.2 Hz), 10.83 (1H, br. s)。 [參考例379] 3-(4-氯苯基）·3·酮基丙酸乙酯
線
1298066 A7 B7 五、發明説明（撕）
在丙二酸乙酯鉀鹽（8·2 g)之乙酸乙酯（100 ml)懸浮液中， 於冰冷下加入三乙胺（17 ml)及氯化鎂（5.5 g)，然後一面慢 慢返回室溫，一面揽拌18小時。另一方面，將心乳+酸 (5.0 g)，硫醯氯（12 ml)，N，N-二甲基甲醯胺（1滴）及甲苯 (100 ml)組成之懸浮液加熱回流1小時後，將反應液濃縮。 將得到之殘餘物溶於乙酸乙酯，於冰冷下滴加至上述反應 液中，然後一面慢慢返回室溫，一面攪摔18小時。在反應 液中，加入10%檸檬酸水溶液，攪拌30分鐘後分取有機層 。將得到之有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾 燥及於減壓下餾去溶媒。得到之殘餘物用矽膠管柱層析（氯 仿）分離及精製，得到標題化合物（6.4 g)。 Ή-NMR (CDC13) 6: 1.26 (3Η, t, J=7.3 Hz), 3.96 (2H, s), 4.21 (2H, q, J=7.3 Hz), 7·46 (2H，d, J=8.8 Hz)，7.89 (2H，d，J=8.8 Hz)。 [參考例380] 3-(4·氯苯基）-3-#呈基丙酸乙酯
裝 訂
線
在參考例379得到之化合物（1.〇 g)之四氩呋喃（1〇 ml)溶液 中’於冰冷下每次少量地加入硼氫化鈉（〇 2 ，然後一面
1298066 A7 B7
五、發明說明（365 ) ""---- 慢慢返回室溫，一面攪拌2小時。在反應液中，加入株 檬酸水溶液，以及用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食: 水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥及於減壓下餾去溶媒。得到 之殘餘物用矽膠管柱層析（氯仿）分離及精製，得到標題化 合物（0.56 g)。 !H.NMR (CDC13) δ: 1.27 (3Η, t, J=7.3 Hz), 2.70 (1H, d, 1=7.8 Hz), 2.71 (1H, d, J=3.4 Hz), 3.37 (1H, d, J=3.4 Hz), 4.18 (2H, q，J=7.3 Hz), 5·09-5·13 (1H, m)，7.30-7.35 (5H, m)。 [參考例381] 3-(4-氣苯基）-3-羥基丙酸
〇 OH 以與參考例359記載者同樣之方法，從參考例380得到之 化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 3.25-3.32 (1Η, m), 4.89-4.95 (1H, m), 5·45-5·53 (1H，m)，7·35-7·36 (5H，m)，12·11·12·18 (1H，m)。 MS (ESI,陰離子）m/z: 198 (M-H)·。 [參考例382] (1R, 2S，5S)-2-{[3-(4·氯苯基）-3-羥基丙醯基]胺 基}-5-[(二甲胺基）羰基]環己基胺基甲酸第三-丁酯 〇、Λ、
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（366 )
以與參考例91記載者同樣之方 化合物與參考例381得到之化合你始人將參考例144得到之 iH-NMR (CDC13) δ: 1·21·1·44 (2η’Ί 到標題化合物。 1.92 (2Η, m), 1.95-2.10 (2H, m) 2 4〇^ ^ 1 46 (9H，§)， 4·17 (1H, m)，4.65-4.8G (2H, m), 5 Q3 (1H，⑷，4·02- MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+。 [參考觸3] (1R，成叫2-{[3-(4·氣苯基H·鋼基丙酿基]胺 基}-5-|：(二甲胺基）羰基]環己基胺基甲酸第三丁酯
Boc、
在參考例382得到之化合物（〇·5 g)之1，4-二氧六圜（20 ml) 溶液中，於室溫加入二氧化錳（0 47 g),並攪拌4曰。通過 珍蓮土墊以濾去不溶物，將得到之濾液於減壓下濃縮得到 標題化合物（0.46 g)。 iH-NMR (DMS0-d6) δ: 1.28-1.39 (1H，m), 1.40 (9H，s)，1.41-鱗 L63 (3H, m), 2.25-2.42 (2H, m), 2.76 (3H, s), 2.90-2.97 (1H, m). 2.98 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.89-3.97 (1H, m), 4.88-4.98 __ - 372 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
訂
線 1298066 A7 B7五、發明説明（367 ) (1H, m), 6.65-6.70 (1H, m), 7.30-7.35 (4H, m), 7.33 (1H, dd, J=2.9, 1.7 Hz) 〇 MS (ESI,陰離子）m/z: 464 (M-Η)·。 [參考例384] (IS, 3R，4R)-4-疊氮基-3-[(第三·丁氧羰基）胺 基]環己基羧酸乙酯
以與參考例249記載者同樣之方法，從參考例248得到之 化合物，得到標題化合物。 [a]D25 +62° (c=l，氯仿） lH-NMR (CDCb) δ: 1.27 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.46 (9H, s), 1.61 (1H, s), 1.61-1.71 (2H, m), 1.81-1.90 (1H, m), 1.97-2.03 (1H, m), 2.22-2.28 (1H, m), 2.56-2.60 (1H, m), 3.54 (1H, br. s), 3.63-3.68 (1H, m), 4.16 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.5 8 (1H, br. s) 〇 [參考例385] (1R, 2R, 5S)-2-疊氮基-5-[(二甲胺基）羰基]環 己基胺基甲酸第三-丁酯 丨|、
N3 _ - 373咨 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝 訂
線 1298066 A7 _B7_ 五、發明説明（368 ) 以與參考例250及參考例25 1記載者同樣之方法，從參考 例384得到之化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.46 (9Η, s), 1.40-2.20 (6H) m)5 2.70-2·80 (1H，m)，2·93 (3H，s)，3.03 (3H，s)，3·6〇_3·78 (1H，m)， 3.83-3.95 (1H，m)，4·65 (1H，d，J=7.2 Hz) 〇 [參考例 386] (1R，2R，5S)-2-({2-[(5-氯 p 比淀-2-基）胺基]-2-酮 基乙酿基}胺基）-5-[(一甲胺基）談基]環己基胺基甲酸第三· 丁酯
以與參考例90記載者同樣之方法，將參考例385得到之 化合物之®鼠基變換成胺基後，以與參考例91記載者同樣 之方法’與參考例266得到之化合物縮合，得到標題化合 物0 ^-NMR (CDCb) δ: 1.13-2.25 (16Η, m), 2.94 (3H, s), 3.03 (3H，s)，3.60-3.78 (1H，m)，4.13-4.31 (1H，rn), 4·45-4·65 (1H, m), 7.80 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 8.03 (1H, br. s), 8.21 (1H, d, J=8.8 Hz), 8·29 (1H, d，J=2.4 Hz), 9.71 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+ 〇 [參考例387] N-{(1R，2R，5S)-2-疊氮基-5_[(二甲胺基）談基] -374 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（369 ) 環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-(：]吡啶-2-羧醯胺
以與參考例252記載者同樣之方法，從參考例385得到之 化合物及參考例10得到之化合物，得到標題化合物、 lH-NMR (CDCh) δ: L75-2.08 (6Η, m), 2.20-2.32 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.75-2.97 (4H, m), 2.95 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.65-3.80 (3H, m), 4.27-4.39 (1H, m), 7.17-7.28 (1H, m) 〇 MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+。 [參考例388] 4-[(2-甲氧基-2-艱1基乙臨基）胺基]六氫？比症小 羧酸第三-丁酯
以與參考例242記載者同樣之方法，從（4·胺基第三· 丁氧羰基）六氫吡啶及氯酮基乙酸甲酯，得到標題化合物。 lH-NMR (DMS〇.d6) δ: 1.46 (9Η, s), 1.34-1.51 (2H, m), 1.89-1·98 (2H, m), 2.82-2.96 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.88-4.14 (3H, m), 6.96-7.07 (1H，m)。
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五、發明説明（370 ) MS (FAB) m/z: 287 (M+H)+ 〇 [參考例 389] 4-{[2-({(lR，2S, 5S)-2-{[(5·氯 4 哚-2-基）羰基] 胺基}-5-[(二甲胺基）羰基]環己基丨胺基）酮基乙醯基]胺 基}六氫吡啶-1 -羧酸第三-丁酯
以與參考例191記載者同樣之方法，從參考例3 10得到之 化合物及參考例3 8 8得到之化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: L46 (9Η, s), 1.35-2.28 (1 1H, m), 2.70-3.18 (9H, m), 3.80-4.57 (4H, m), 6.78 (1H, s), 7.15-8.12 (6H，m), 9·45 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 617 (M+H). 〇 [參考例390] 2-[(5-氯吡啶-2·基）（甲基）胺基]-2-酮基乙酸甲酯
以與參考例242記載者同樣之方法，從5-氯·Ν-甲基-2-外匕 啶胺及氯酮基乙酸甲酯，得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 3.43 (3Η, s), 3.81 (3H, s), 7.08 (1H, br. ___· 376 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱]—-- ：
線
1298066 A7 _ B7_ 五、發明説明（371 ) s)，7.68-7.78 (1H，m)，8·27 (1H，br· s) 0 MS (ESI) m/z: 229 (M+H)+。 [參考例391] 2-[(5-氯嘧啶-2-基）胺基]-2-酮基乙酸甲酯 /0 以與參考例242記載者同樣之方法，從2-胺基-5-氯嘧啶 及氯酮基乙酸甲酯，得到標題化合物。 iH-NMR (CDC13) δ: 4·00 (3H, s), 8·63 (2H，s)，9·58 (1H，br· s) 〇 MS (ESI) m/z: 215 (M+H)+。 [參考例392] N-((1R, 2S，5S)-2-疊氮基-5-{[乙基（甲基）胺基] 羰基}環己基）-5 -甲基-5,6·二氩比咯并[3,4-d]p塞峻-2·幾 醯胺
以與參考例252記載者同樣之方法，從參考例323得到之一 化合物及參考例293得到之化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (CDC13) 6: 1.08, 1.15 (3Η, each t, J=7.i Hz), 1.74- ___ - 377 - 本紙張尺度適財8 8家標準(CNS) A4規格(21GX 297公釐） 裝 訂
1298066 A7 B7 五、發明説明（372 ) 1.88 (4H，m)，2·12-2·22 (2H，m)，2.67 (3H，s)，2·81-2·86 (1H， m)，2.89, 2·96 (3Η，each s), 3.28-3.43 (2Η，m)，3.91-4.10 (5Η， m)，4·60-4·62 (1H，m)，7.21 (1H，d, J=7.6 Hz)。 MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+。 [參考例393] 2-(4-氯-3-甲氧基苯胺基）-2-酮基乙酸甲酯
以與參考例361記載者同樣之方法，將2·氯·5-硝基苯甲 醚還原，得到胺基體後，以與參考例242記載者同樣之方 法與氣酮基乙酸甲酯縮合，得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 3.93 (3Η, s), 3.98 (3H, s), 7.00 (1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.57 (1H, d, J-2.4 Hz), 8.89 (1H，br· s) e [參考例394] 2-(4-氯-3-甲氧基苯胺基）-2-酮基乙酸
線
以與參考例359記載者同樣之方法，將參考例393得到之 化合物水解，得到標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（373 ) !H-NMR (DMSO-de) δ: 3.81 (3Η, s), 7.36 (1H, d, J=8.7 Hz), 7·43 (1H，d，J=8.7 Hz), 7·65 (1H, d，J=2.2 Hz), 10.79 (1H，s)。 MS (ESI,陰離子）m/z: 228 (M-H卜 [參考例395] Nl-{(1S，2R，4S)-2-胺基-4-[(二甲胺基）羰基ί環 己基卜Ν2-(4-氯-3-甲氧苯基）乙二醯胺
以與參考例9 7記載者同樣之方法，將參考例1料得到之 化合物與.參考例394得到之化合物縮合後，以與參考例Μ 記載者同樣之方法用鹽酸處理，然後用以氫氧化鈉水溶液 中和，得到標題化合物。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.48-2.00 (8Η, m), 2.84^2.93 (1H m) 2.95 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.33-3.35 (1H, m), 3.89-3.94^(4^ m), 7.06 (1H, dd, J=8.5, 2.2 Hz), 7.32 (1H, d, J=8.5 Hz), 7 56 (1H, d, 1=2.2 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.5 Hz), 9.43 (1H, br s) 〇 MS (ESI) m/z: 397 (M+)。 [參考例396] 2-(4-乙炔基苯胺基）-2-81¾基乙酸甲g旨
線
3741298066 A7 B7 以與參考例242記載者同樣之方法，從4•乙炔基苯胺及氯 酮基乙酸甲酯，得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 3.09 (1Η, s), 3.98 (3H, s), 7.50 (2H, d, J-8.4 Hz), 7.62 (2H，d，J=8.4 Hz)，8·89 (1H，br. s)。 [參考例397] 2-(4-乙決基苯胺基）-2-酮基乙酸納鹽
以與參考例266記載者同樣之方法，將參考例396得到之 化合物用氩氧化納水解，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 4.06 (1Η, s), 7.39 (2H, d, J=8.4 Hz), 7·80 (2H，d，J=8.4 Hz)，10.33 (1H，br· s)。 [參考例398] 2-[(5-氯吡畊-2-基）胺基]-2-酮基乙酸甲酯
以與參考例242記載者同樣之方法，從依照文獻（Sat0,
Nobuhiro et al·，J. Heterocycl· Chem. 1982，19 (3)，673-4)合 成之2-胺基-5-氣吡畊及氯-酮基乙酸甲酯，得到標題化合物。 !H^NMR (CDC13) δ: 4.02 (3Η, s), 8.35 (1H, d, J=1.5 Hz), 9.37 (1H，d，J=1.5 Hz), 9·41 (1H，br· s)。 MS (FAB) m/z: 216 (M+H)+ o -380 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
訂
線 1298066 A7 _ B7 五、發明説明（375 ) [參考例399] 2-[(5-氯ίτ比畊-2-基）胺基]-2-酮基乙酸
以與參考例3 5 91己載者同樣之方法，從參考例3 9 8得到之 化合物，得到標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.62 (1Η, s), 9.02 (1H, br. s), 11.3〇 (1H, s) 〇 ’ MS (El) m/z: 201 M+ 〇 [參考例400] 2-(4-氯-3-硝基苯胺基）-2-酮基乙酸
以與參考例242記載者同樣之方法，將4_氯_3_硝基苯胺 與氯鋼基乙酸甲酯縮合後，以與參考例359記載者同樣之 方法水解，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 7.76 (1Η, dd, J^8.8 Hz), 8.04 (lH, dd J=8.8, 2.4 Hz)，8.55 (1H, d, J=2.4 Hz)，11.24 (1H，S)。未發現 代表羧酸結構之H吸收。 Λ MS (El) m/z: 244 Μ+ β [參考例401] 2-(4-氯-2-硝基苯胺基）-2-酮基乙酸鈉鹽
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以與參考例242記載者同樣之方法，將4.氣_2.硝某笨胺 與氣_基乙酸甲㈣合後，以與參考例266記載㈣ 万法水解’將得到之殘餘物溶於f醇中，加人戦氧化納 水溶液後，濾取生成之沉毅，得到標題化合物。H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.84 (1H, dd, J=9.〇, 2.5 H2), 8.2〇 〇Hj d，J=2.5 Hz), 8.67 (1H，d，J=9.〇 Hz)，11.89 (1H, s)。 ’[參考例402] 6 -氯-4 -甲基-3^比淀胺
h2n 將2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶（173 mg)溶於乙醇（5 ,加 入觸媒量之雷尼鎳並於氫氣氛圍及室溫下攪拌9小時。淚 去觸媒，於減壓下餾去溶媒《將殘餘物用矽膠管柱層析（己 烷：乙酸乙酯=3 : 2)精製，得到標題化合物（u3 mg)。 H-NMR (CDCI3) 5. 2.13 (3Η, s), 3.85 (2H, br. s), 6.96 (1H s), 7.74 (1H, s)。 MS (El) m/z: 142 M+ 〇 [參考例403] Nl-(2-胺基苯基）-N2-(4-氯苯基）乙二醯胺
本纸張尺度適用中國圉家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱)
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五、發明説明（377 ) --- 以與參考例59記載者同樣之方法，將U2•苯二胺與參考 例374得到之化合物縮合，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSCUd6) δ: 5·0〇 (2H，s)，6.59-6.63 (1H，m)，6·78 (1H, dd, J=8.1, 1.2 Hz), 6.96-7.01 (1H, m), 7.25 (1H, dd, J=7.8, 1.2 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 10.04 (1H，s)，10·91 (1H, s)。 ’ MS (FAB): 290 (M+H)+ 〇 [參考例404] N-(1R，2S，5S)-2-疊氮基-5-{[乙基（甲基）胺基] 羰基}環己基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4_c]吡啶羧
縮合，得到標題化合物。 以與參考例252記載者同樣之方法，將參考例323得到之 化合物用鹽酸處理及脫保護後，與參考例1〇得到之化合物 »H-NMR (CDCb) δ: 1.08 (1/2 of 3H, t, J=7.2 Hz), Ll4 (1/2 〇f 3H，t, J=7.2 Hz), 1·7(Μ·90 (4H，m)，2.10-2.25 (’2H ⑷ 2 52 (3H，s)，2·78-3·00 (8H，m)，3.25-3.45 (2H，m)，3 69 (1’H，d， 1=13.4 Hz), 3.73 (1H, d, 1=13.4 Hz), 3.87^3.95 (1Η> m)j 4.55^ 4.62 (1H，m)，7·26 (1H，d，J=7.6 Hz)。 ’ ___-_ · 383 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（378 [參考例405] 2-(4-氯苯基）-1-胼羧酸苯酯
將（4-氯苯基）肼鹽酸鹽(3.00 g)溶於四氫呋喃（50 ml)，乙 醚（50 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液中，將有機層分離後，用 無水硫酸鈉乾燥，藉由濃縮得到為褐色固體之（4-氯苯基） 胼。將其溶於苯（15 ml)後，於加熱回流時，經30分鐘以上 滴入碳酸二苯酯（5.22 g)之苯（8.0 ml)溶液。回流19小時後 ，放冷至室溫，濃縮後，加入苯（15 ml )，用超音波懸浮， 加入己烷（50 ml)，攪拌30分鐘後，濾取不溶物及乾燥，得 到標題化合物（1.05 g)。 lH-NMR (CDCh) δ: 5.86 (1Η, br. s), 6.83-6.92 (3H, m), 7.17 (1H，br· s)，7.20-7.32 (4H，m)，7·37 (2H，t，J=7.7 Hz)。 MS (ESI) m/z: 263 (M+H)+ 〇 [參考例406] 5-第三-丁氧羰基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]嘧 唑-2-羧酸鋰鹽
以與參考例10記載者同樣之方法，從參考例33得到之化 合物，得到標題化合物。 -384 - 本纸張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1298066 A7 ____ B7 五、發明説曝（379 ) W-NMR (DMSO-d6) δ: 1·46 (9H，s)，4.30-4.70 (4H，m)。 [參考例407] 1-羥基環丙基羧酸苄酯 °^〇H ' OBn 在1-羥基環丙烷羧酸（409 mg)之四氫呋喃（3.(Tmi)溶液中 ，加入二乙胺（1.0 ml)及节基溴（650 μΐ),並於室溫攪拌23 小時。在反應液中加入一氣甲燒及1當量鹽酸水溶液，以 形成2層。將有機層用飽和碳酸氩鈉水溶液及飽和食鹽水 洗淨後，用硫酸鈉乾燥。將粗生成物用矽膠管柱層析（己烷 :乙酸乙酯=4 : 1)精製，得到標題化合物（6〇7 mg)。 !H-NMR (CDCU) 5: 1.16 (2Η, dd, J=7.9, 4.9 Hz), 1.32 (2H, dd, J=7.9, 4.9 Hz), 3.09 (0.5H, s), 3.11 (0.5H, s), 5.17 (2H, s), 7.30-7.39 (5H，m) 〇 MS (FAB) m/z: 192 (M+H)+ 0 [參考例408] 1-甲氧基環丙烷幾酸；酉旨
OBn 在參考例407得到之化合物（600 mg)之四氫呋喃（5.0 ml) 溶液中，加入60%油性氫化鈉（345 mg)及甲基碘（900 y 1)並 回流2 8小時。在反應液中加入乙酸乙酿及飽和氯化按水溶 液，做成2層。將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鈉乾 燥。將粗生成物用矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=10 : 1) -385 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066
五、發明説明（38〇 精製，得到標題化合物（34〇 mg)。 •H-NMR (CDC13) δ: M6(2H,dd, 1=7.9,4 8 Hz), ^ J=7^ 4-8HZ)*3·42 ^ s), 7.3〇.7'33i ；2^ m)。 ’·39 (5H， MS (FAB) m/z: 207 (M+H)+。 [參考例409] 1·甲氧基環丙烷羧酸
OH ，以與參考例152記載者同樣之方法，從參 化合物，得到榡題化合物。 〇8件到之 •H-NMR (CDCU) 6: 1.23 (2H, dd, J=8.〇 4 9 , dd，J=8.〇, 4.9 Hz), 3.45 (3H，s)，8 8〇 9 〇〇 ⑽，.38 (2H， [參考例410] (3R，4SM_{[(7·氯異喹啉·3:心Γ ° (2-甲氧基乙醯基）六氫峨咬_3_基胺基甲酸^ 胺基M- 丁酯 裝 訂
線 以與參考例214記載者同樣之方法， 化合物及參考例57得到之化合物，得到=例2㈣到之 2.22UH，m),2.95.3.32 (1H，m), 3 38e365=〇H,m)，2,〇心 ΠΗ，m)5 3.46 (3H， -386 - χ297^17 f紙張尺度適用中關家__ A4規格 1298066 A7 B7 五、發明説明（381 ) s), 3.84-3.95 (1H, m), 4.02-4.27 (3H, m), 4.30-4.65 (2H, m), 4.87-4.98 (0.5H, br), 5.32-5.43 (0.5H, br), 7.71 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.94 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.02 (1H, s), 8.55-8.66 (0.7H, br), 8.58 (1H, s), 8.73-8.85 (0.3H, br), 9.14 (1H, br s) ° MS (ESI) m/z: 477 (M+H)+。 [參考例411] (3R，4S)-4-{[2-(4-氯-3-氟苯胺基）-2-酮基乙醯 基]胺基}-1-(2 -甲乳基乙酿基）六氫ρ比咬-3-基胺基甲酸第三_ 丁酯
以與參·考例214記載者同樣之方法，從參考例220得到之 化合物及參考例377得到之化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.46 (9Η, s), 1.60-1.75 (1H, m), 1.92-2.08 (1H, m), 2.68-2.80 (0.5H, m), 2.88-3.03 (0.5H, m), 3.06-3.24 (0.5H, m), 3.27-3.36 (0.5H, m), 3.45 (3H, s), 3.90-4.22 (5H, m), 4.56-4.71 (1H, m), 4.80-4.92 (0.3H, br), 5,44-5,54 (°-7H, br), 7.24 (1H, d, J-12.9 Hz), 7.35 (1H, t, J=8.3 Hz), 7·72 (1H, dd, J=8.3, 2.3 Hz), 8.20-8.42 (1H, br), 9.18-9.28 (1H, br) 〇 MS (ESI) m/z: 487 (M+H)+。 [參考例412] (3R，4S)-4-({2-[(5-氯-2-，塞吩基）胺基]-2-酮基 本紙張尺度適用中國8家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説曝（382 ) 乙醯基}胺基）-1-(2-甲氧基乙醯某 、 狀 畷暴），、虱吡哫-3-基胺基甲酸 第三-丁酯
Boc
以與參考例214記載者同樣之女 ^ J懷 < 万法，從參考例22〇得到之 化合物及將參考例356得到之仆人从u知 4 <化合物水解而得之羧酸鋰鹽 ，獲得標題化合物。 lH-NMR (CDCla) δ: 1.45 (9Η ^ i ι ^ V ; 、yrt，s)，l.55-1.75 (lH，br)，1.90- 2.10 (1H, br), 2.68-2.80 (0.7H, m), 2.90-3.03 (0.3H, br), 3.07- 3.22 (0.3H, br), 3.25-3.35 (0.7H, br), 3.45 (3H, s), 3.83-4.22 (5H, m), 4.55-4.70 (1H, br), 4.80-4.90 (0.2H, br), 5.07-5.14 (0.2H, br), 5.44-5.55 (0.6H, br), 6.58-6.64 (1H, br), 6.73 (1H, d, J=3.9 Hz), 8.05-8.27 (1H, br), 9.65-9.^8 (1H, br) 0 MS (FAB) m/z: 475 (M+H)+ 〇 [參考例413] 5-甲基-5H-吡哈并[3,4-d]p塞吐_2•叛酸乙酯
1)在3-溴-2-丁酮（26.36 g)之乙醇（250 ml)溶液中，加入2-硫 酮基乙酸乙酯（26:75 g)，並回流14小時。將反應液冷卻後 -388 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 _______ B7 _____ 五、發明説明（383 ) ’減壓濃縮，在殘餘物中加入乙酸乙醋及飽和食鹽水溶液 ’以形成2層。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食 鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。將溶媒減壓濃縮，將殘 餘物用矽膠管柱層析（己烷··乙酸乙酯=6 ·· 1)精製，得到 4,5-二甲基噻唑-2-羧酸乙酯（19.^3 g)。 ^-NMR (CDCh) δ: 1.42 (3Η, t, J=7.1 Hz), 2.42 (3H, s), 2.44 (3H，s)，4.45 (2H，q，J=7.1 Hz)。 2)在上述之生成物（19.53 g)之•二氯乙烷（500 mi)溶液中 ’加入N-溴琥珀醯亞胺（62.42 g)及2,2，-偶氮貳異丁腈（227 mg)並回流42小時。將反應液冷卻後，加入水及二氯甲烷 以形成2層，將有機層用飽和食鹽水诜淨後，減壓濃縮， 得到為暗褐色油之粗生成物（40.54 g)。在得到之粗生成物 (8.41 g)之乙腈溶液（400 ml)中，於〇°C加入三乙胺（8.0 ml) 及2莫耳甲胺四氫呋喃溶液（li.o ml)，並於室溫攪摔3日。 將反應液減壓濃縮後，在殘餘物中加入二氯甲烷及飽和食 鹽水’以形成2層。將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無 水硫酸鈉乾燥。將溶媒減壓濃縮，將殘餘物用矽膠管柱層析 (己燒：乙酸乙g旨=3 : 1)精製，得到標題化合物（270 mg)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.45 (3Η, t, J=7.1 Hz), 3.91 (3H, s), 4.48 (2H, q, J=7.1 Hz), 6·73 (1H，d，J=1.7 Hz), 7.30 (1H, d，J=1.7 Hz)。 MS (ESI) m/z: 211 (M+H)十。 [參考例414] 6-氯銅基_4H-色缔幾酸乙g旨 裝 訂
線
本纸張疋度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1298066 A7 B7
在氬氣下，在乙醇（10 ml)中加入油性約60%氫化鈉（168 g)，並於室溫揽拌10分鐘。加入草酸二乙酯（3 36 ml)後， 滴入5’ -氯-2’ -羥基乙醯苯（2.82 g)之乙醇溶液（2〇 ml)，追加 乙醇（40 ml)，回流1小時半，並於5〇ec攪拌14小時。在混 合液中加入濃硫酸（1.5 ml)及乙醇（1〇 ml)並回流4小時。冷 卻後，藉由減壓濃縮將溶媒減至半份，在濃縮液中加入甲苯 及1當量氫氧化鈉水溶液（15 ml)。用乙酸乙酯萃取，將有 機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。將溶媒減 壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=7 : 1)精製 後，將得到之固體用己烷洗淨，得到標題化合物（1.2〇 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.44 (3Η, t, J=7.1 Hz), 4.47 (2H, q, J=7.l Hz), 7.12 (1H, s), 7.58 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.69 (1H, dd, J-9.0, 2·7 Hz)，8.16 (1H，d，J=2.7 Hz)。 MS (ESI) m/z: 293 (M+MeCN+H).。 [參考例415] 6-氯-4-酮基-4H-色晞-2-羧酸
以與參考例359記載者同樣之方法，從參考例414得到之 化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 7.12 (1Η, s), 7.60 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H，dd，J=8.8, 2·7 Hz)，8·15 (1H，d, J=2.7 Hz)。 MS (FAB) m/z: 225 (M+H)+。 _______- 390 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説礼（385 ) [參考例416] (IS, 3R，4S)-4-胺基-3-[(第三-丁氧羰基）胺基] 環己烷羧酸乙酯
以與參考例90記載者同樣之方法，從參考例249得到之 化合物，得到標題化合物。 iH-NMR (CDC13) δ: 1.20-1.80 (4H，m)，1.25 (3H，t，J=7.3 Hz)， 1.46 (9H, s), 1.85-2.00 (1H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.30-2.45 (1H，m)，2.90-3.00 (1H: m)，3·84 (1H，br s)，4.12 (2H，q， J=7.3 Hz)，4.75 (1H，br s)。 [參考例 417] (1R，2S，5S)-2-{[(6-氯-4-酮基-4H-色婦-2-基）羰 基]胺基卜5-[(二甲胺基）羰基]環己烷胺基甲酸第三-丁酯
在參考例415得到之化合物（213 mg)之硫酿氯（2.0 ml)溶 液中，加入Ν，Ν·二甲基甲醯胺（〇.〇2 ml)，並回流15分鐘。 將反應液減壓濃縮，將殘餘物做成四氩呋喃（4.0 ml)溶液， 加入三乙胺（500 μΐ)及參考例144得到之化合物（294 mg)， 並於室溫攪拌15分鐘。在反應液中加入乙酸乙酯及1 〇%檸 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五 、發明説明386 ) 檬酸水落液以形成二層。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液 及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥及減壓濃縮。殘 餘物用矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=3():丨）精製後，得 到標題化合物（230 mg)。 ^H.NMR (CDCls) δ: 1.33.1.77 (3Η, m)5 L5〇 (9H, s), L81. 2.34 (3H, m), 2.63-2.80 (1H, m), 2.95 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.90-4.04 (1H, br), 4.18-4.31 (1H, br), 4.93-5.12 (1H, br), 7.13 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz)，8.14 (1H，d，J=2.4 Hz)，8·77-8·92 (1H, br)。 MS (ESI) m/z: 492 (M+H)+。 ， [參考例418] (3R’ 4S)-M[(7·氯嗜啉_3·基）羰基]胺基}i(2_ 甲氧基乙醯基）六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三_ 丁醋 Μ
以與參考例2Μ記載者同樣之方法/從參考例22〇得到之 化合物及將參考例297得到之酿水解而得之羧酸鋰鹽獲 得標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.38 (9Η, s), ι 2·15 (1H，m)，2.80-3.00 (0.6H，m)，3· 3.50 (1H，m)，3·46 (3H，s)，3.80-4.70 s)，5.30 (0·6Η，br s)，7·78 (1H，d， •65-1.90 (ih, m), 1.90-°〇-3.l5 (0.4H, m), 3.20-(6H，m)，4 87 (〇 4H，br Js=8.8 Hz)，7·97 (1H，d， 裝 訂
-392 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（387 ) J=8.8 Hz)，8.61 (1H，s)，8·62-8·90 (1H，br)，8·73 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 478 (M+H)+。 [參考例 419] (1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯-吡啶-2-基）胺基]·2·酮 基乙醯基}胺基）-5-[(二甲胺基）羰基]環己烷胺基曱酸第三-丁酯
以與參考例68記載者同樣之方法，將參考例144得到之 化合物與參考例266得到之化合物縮合，獲得標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.35-1.65 (1Η, m), 1.45 (9H> s)j l 65^ 1.89 (2H, in), 1.90-2.10 (3H, m), 2.56-2.74 (1H, br) 2 95 (3H s), 3.06 (3H, s), 3.94-4.01 (1H, m), 4.18-4.27 (1H, m), 4.70- 4.90 (0.7H, br), 5.80-6.20 (0.3H, br), 7.68 (1H, dd, J=8.9, 2.6 Hz), 7.83 (1H, br s), 8.14 (1H, br d, J=7.8 Hz), 8.30 (1H, s), 9·72 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+ 〇 [參考例420] NL{(1S，2R，4S)-2-胺基-4-[(二甲胺基）羰基]環 己基}-N2-(5 -氣p比症-2-基）乙二酿胺鹽酸鹽
-393 - 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1298066 A7 B7
五、發明説明（388 ) 以與參考例69記載者同樣之方法，從夂名y τ κ 处苓考例419得到之 化合物，得到標題化合物。 •H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38-1.51 (1Η, m), g5 〇Η> m)> 1-96-2.10 (2H, m), 2.81 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.23-3.33 (1H, m), 3.74 (1H, br s), 3.84-3.92 (1H, m), 8.02 (iH, dd, J=9.0, 2.5 Hz), 8.07 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.34 (3H, br s), 8.46 (1H, d, J=2.5 Hz)，8.96 (1H，d，J=6.6 Hz)，10.34 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 368 (M+H)+。 [參考例 421] 2-[({(lR，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基）胺基]· 2·酮基乙醯基}胺基）-5-[(二甲胺基）羰基]環己基丨胺基）羰 基]-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三·丁酯
訂
線 將參考例420得到之化合物與5-(第三-丁氧談基）-4,5,6,7-四氩噹吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸（WO 94/21599)縮合，得到標 題化合物。 lH^NMR (CDCb) δ: 1.50 (9Η, s), 1.73-1.95 (3H, m), 1.95-2·〇6 (1H, m), 2.08-2.20 (2H, m), 2.82 (3H, br s), 2.94 (3H, s), 3·〇3 (3H, s), 3.60-3.80 (2H, m), 3.96-4.08 (lH, m), 4.44 (2H, br s), 4,66 (1H, br s), 6.74 (1H, br s), 7.20-7.32 (1H, m), 7.66 -394 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐） 1298066 A7 B7
五、發明説明（389 ) - (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 8.13 (1H, d, J,9.〇 Ηζ)> § ^ g ^ (1H, m), 8·28 (1H，d, J=2.4 Hz), 9·75 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 633 (M+H)+ 〇 [參考例422] 2-氯-N-(4-氟苯基）乙醯胺
以與參考例350記載者同樣之方法’從對氟苯胺，得 標題化合物。 lH.NMR (CDCh) δ: 4.19 (2Η, s), 7.05 (2H, t, j=8.6 Hz), 7.5l (2H, dd, J=9.1，4·7 Hz), 8·19 (1H, br s)。 [參考例423] S-[2-(4_氟苯胺基）-2-酮基乙基]硫代硫酸鈉
以與參考例35 1記載者同樣之方法，從參考例422得到之 化合物’得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 3.72 (2Η, s), 7.14 (2Η, t, J=9.0 Hz), 7.56 (2H, dd, J=9.0, 5.1 Hz), 10.21 (1H, s) v [參考例 424] (1R, 2S，5S)-5-[(二甲胺基）羰基]-2-{[2-(4-氟苯 胺基）-2-酮基乙硫醯]胺基}環己烷胺基甲酸第三-丁酯
線
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7
五、發明說明〈390 J 將參考例144得到之化合物（丨」g)及參考例423得到之化 合物（1.24 g)溶於N-甲基嗎福啉（20 ml)，並使浴溫從室溫經 15分鐘上升至140°C，然後於同溫度加熱攪拌15分鐘。放冷 仗’在反應液中加入冰水及遽取不落物β將並用石夕膠管 '柱 層析（二氯甲烷··甲醇=200: 1— 197: 3)精製後，得到標題 化合物（1.43 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.45 (9Η, s), 1.70-2.10 (5H, m), 2.10^ 2.30 (1H, m), 2.60-2.80 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.07 (3H, s), 4.30-4.50 (2H, m), 4.65-4.85 (1H, m), 7.06 (2H, t, J=8.5 Hz), 7·50·7·70 (2H，m), 9.75-9.95 (1H, m), 10.13 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 467 (M+H)+。 [參考例425] 2-氣-N-(5-氟吡啶·2-基）乙醯胺鹽酸鹽
以與參考例352記載者同樣之方法，從2-胺基-5-氟吡啶 得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 4.35 (2Η, s), 7.74-7.82 (1H, m), 8.10 (1H，dd，J=9.0, 4.2 Hz), 8·36 (1H，d, J=2.9 Hz), (1H, br s)。 MS (ESI) m/z: 188 (M+H)+ 〇 [參考例426] S-{2-[(5-氟吡啶-2-基）胺基]-2-酮基乙基}硫代 硫酸鈉鹽
本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 __________B7 五、發明説明（391 ) 以與參考例353記載者同樣之方法，從參考例425得到之 化合物’得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-ds) δ: 3.75 (2Η, s), 7.67-7.77 (1H, m), 8.07 (1H，dd，J=9.2, 4.2 Hz)，8.28 (1H，d，J=2.9 Hz)，10.48 (1H，s)。 [參考例 427] (1R，2S，5S)-5-[(二甲胺基）羰基 μ2-({2-[(5 -氟 叶匕症-2-基）胺基]-2-酮基乙硫酿}胺基）環己燒胺基甲酸第三， 丁酯 η Μ
裝 將參考例144*得到之化合物（1 ·2〇 g)之ρ比淀（7〇 mi)溶液加 熱至120eC ’加入參考例426得到之化合物（2·42 g)，及揽掉 30分鐘後，放冷至室溫，然後於減壓下餾去溶媒。在得到 之殘餘物中，加入二氯甲烷（1〇〇 ml)，飽和碳酸氫鈉水溶 液（100 ml)及水（50 ml)並分液後，將水層用二氯甲垸萃取 。將有機層合併及用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下鶴去溶 媒，將得到之殘餘物用矽膠管柱層析（己燒：四氫呋喃=1 ·· 1)精製。將得到之固體用異丙谜（40 ml)流漿化1小時後， 濾取，乾燥，得到標題化合物（920 mg)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.47 (9Η, s), 1.70-2.10 (5H, m), 2.27 (1H, br s), 2.70 (1H, br s), 2.96 (3H, s), 3.08 (3H, s), 4.34-4.44 (2H, m), 4.77 (IH, br s), 7.44-7.51 (1H, m), 8.18-8.27 (2H, ___- 397 - 本纸張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（392 ) m)，9.90 (1H，br s)，10.57 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 468 (M+H)十。 [參考例 428] (1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基）胺基]-2-酮 基乙硫醯}胺基）-5-[(二甲胺基）羰基]環己烷胺基甲酸第三-丁酯
以與參考例427記載者同樣之方法，從參考例144得到之 化合物及參考例353得到之化合物，得到標題化合物乂 lH-NMR (CDCi3) δ: 1.43 (9Η, s), 1.65-2.35 (6H, m), 2.70 (1H, br s), 2.^5 (3H, s), 3.09 (3H, s), 4.30-4.60 (2H, m), 4.87 (1/2H, br s), 6.92 (1/2H, br s), 7.69 (1H, dd, J=8.9, 2.6 Hz), 7.95-8.20 (1H, br), 8.29 (1H, s), 9.67 (1/2H, br s), 9.93 (1/2H, br s)，10.54 (1H，br s)。 [參考例429] 2·氯-4,5,6,7-四氫苯并嘍唑-6-基甲醯胺
在 2-氣-5-銅基-4,5,6,7-四氧尽并[d]e塞哇（Helv· Cim· Acta·， 1994年，77卷，1256頁）(4.53 g)之甲醇（2〇〇ml)溶液中，加入 • 398 - 本紙張尺度適用中囷國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 1298066 A7 B7 五、發明説明（393 ) 乙酸銨（18.58 g)及氫化氰硼鈉（10.68 g)並加熱回流。19小時 後，加入鹽酸，分解過剩之試藥後，於減壓下濃縮反應液 ，用1N氫氧化鈉水溶液調成驗性後，加入二氯甲燒並分液 。將有機層用無水硫酸鎂乾燥及於減壓下餾去溶媒。將得 到之殘餘物付諸於矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=20 : 1) ，館去溶媒得到淡黃色油狀物（2.42 g)。將該油狀物溶於二 氯甲虎（100 ml)中，加入甲酸（530 μΐ)，1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（3·68 g)，1-羥基苯并三唑（2.60 g) 及N-甲基嗎福啉（3.88 g)，並於室溫攪拌。20小時後，在反 應液中加入二氯甲淀及飽和碳酸氫鈉水溶液並分液β將有 機層用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下餾去溶媒，將得到之 殘餘物付諸於矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=20 : 1)，得 到標題化合物（2.21 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.93-2.11 (2Η, m), 2.63-2.69 (1H, m), 2.83-2.89 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J=16.2, 4.4 Hz), 4.46-4.48 (1H, m)，5.76 (1H，br s), 8·17 (1H，s)。 [參考例430] Ν·(2-氯-4,5,6,7-四氫苯并噻唑-6-基）-N-甲基胺 基甲酸第三-丁酯
在參考例429得到之化合物（2.11 g)之四氫呋喃（5〇 mi)溶 液中，加入1M硼烷-四氫呋喃錯合體之四氫呋喃溶液（14 6 -399 - 本紙張尺度迷用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（394 ) ml)並加熱回流。15小時後，追加丨^硼烷-四氫呋喃錯合體 之四氩呋喃溶液（6.0 ml)並加熱回流^ 4小時後，加入乙醇 (10 ml)及1N鹽酸（15 ml)並加熱回流。3小時後於減壓下濃 縮反應液’加入1N氫氧化納水溶液及二氯曱燒並分液後、， 將有機層用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下饍去溶媒。將得 到之殘餘物溶於一鼠甲燒（50 ml)中，加入三乙胺（ι·28 g)及 二碳酸二第三-丁酯（2.21g)並於室溫攪拌。3〇分鐘後，加入 二氯甲燒及1N鹽酸並分液，將有機層用無水硫酸鎂乾燥後 ’於減壓下餾去溶媒，將得到之殘餘物付諸於麥膠管柱層 析（己燒：乙酸乙酯=2 ·· 1)，得到標題化合物（2 26 g)。 ^-NMR (CDCh) δ: 1.47 (9Η, s), 1.96-1.98 (2H, m), 2.80-2·96 (7H，m), 4·40-4·50 (1H，m)。 MS (FAB) m/z: 303 (M+H)+。 [參考例 431] N-(2-[({(lR，2S，5S) -2-({2-[(5-氟吡啶-2-基）胺 基]-2·酮基乙醯基}胺基）-5-[(二甲胺基）羰基]環己基丨胺基） 羰基]-4,5,6,7-四氫苯并，塞吐《 -6-基）甲基胺基甲酸第三-丁酯
在參考例430得到之化合物（1.0 g)之乙醚（4〇 四氫呋 喃（5 ml)溶液中，冷卻至-78°C後加入1.6N第三-丁基鋰之 戊燒溶液（3.1 ml)並授:掉20分鐘後，經20分鐘導入二氧化碟 -400 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 ______B7 五、發明説明（395 ) 。將反應液返回至室溫，藉由於減壓下濃縮，得到6_[(第三· 丁氧羧基）（甲基）胺基]-4,5，6,7-四氫苯并α塞唑-2-幾酸鋰鹽。 在參考例420得到之化合物（490.5 mg)之Ν，Ν-二甲基甲醯 胺（20 ml)溶液中，加入在上述反應中得到之羧酸鋰鹽 (350.2 mg)，1·(3-二甲胺基丙基）-3·乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (287.6 mg)，1-羥基苯并三唑（202.7 mg)及Ν-甲基嗎福啉 (0.319 ml)並於室溫攪掉4日。將溶媒於減壓下餾去，在殘 餘物中加入水及二氯甲烷並分液後，將有機層用飽和碳酸 氩鈉水溶液及飽和食鹽水依次洗淨。用無水硫酸鈉乾燥後· ’於減壓下濃縮，用梦膠管柱層析（二氯甲淀：甲醇=4〇 : 1 —20 : 1)精製，得到標題化合物（323 9 mg)。 !H-NMR (CDCh) 5: 1.48, 1.49 (total 9Η, each s), 1.60-1.92 (4H, m), 1.95-2.20 (6H, m), 2.78-3.10 (3H, m), 2.83 (3H, s), 2.95 (3H/s), 3.06, 3.07 (total 3H, each s), 4.05-4.15 (1H, m), 4.20-4.60 (1H, m), 4.63-4.73 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (1H, dt, J=8.8, 2.6 Hz), 7.95-8-10 (1H, m), 8.13-8.22 (1H, m)，8.30-8.35 (1H，m), 9·72 (1H, brs) 〇 MS (ESI) m/z: 662 (M+H)+ 0 [參考例432] N·{(IS, 2R, 4S) -2-胺基-4-[(二甲胺基）羰基]環 己基卜5-氯啕哚-2-羧醯胺鹽酸鹽 0 Nk
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 __B7 五、發明説明（396 ) 以與參考例69記載者同樣之方法，將參考例31〇得到之 化合物脫保護，得到標題化合物》 ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.43-1.56 (0·5Η，m), 1·72」97 (4 5H m)，2.82 (3H，s)，3.06 (3H，3.11-3.26 (1H，m)，3 75〇·84 (1H，m)，4.07-4.14 (1H，m)，4.22-4.41 (1H，m), 7·19 (1H，3d， J—2.0, 8.8 Hz), 7.29 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J=8.8 Hz), 7·72 (1H，s), 8.07 (3H，bi:)，8.47 (lH，m), 11.85 (ih，br)。 [參考例433] 2-[(5 -氣〃比咬-2-基）胺基]-2_鋼基乙酸經鹽
在2-胺基-5-氣ρ比淀（1〇〇 g)及竣酸氮納（78.4 g)之四氮咬喃 (2000 ml)懸浮液中，於〇°C滴入氯酮基乙酸甲酯（78.7 ml) 並於室溫挽拌2小時。將反應液於攪捽下加至乙醚（2000 ml)，氯化按（62.4 g)與水（1000 ml)之混合物中後，分液， 將水層用二氯曱烷萃取《將有機'層合併及用無水硫酸鈉乾 燥，於減壓下餾去溶媒後乾燥，得到2-[(5-氯吡啶-2-基）胺 基]-2 -銅基乙酸甲醋（162 g)。在該S旨（160 g)之四氮咬喃 (1800 ml)溶液中加入水（450 ml)及氫氧化鋰（18·2 g)，於室 溫攪捽2小時後，於減壓下餾去溶媒，在得到之殘餘物中 加入己烷（3000 ml)並攪拌3小時。濾取固體，乾燥，在得 到之固體（190 g)中加入乙腈（1000 ml)，攪拌1小時，濾取 生成之固體，用乙醚（500 ml)洗淨後，乾燥，得到標題化 合物（158 g)。 • 402 - 本紙張尺度適用中國S家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A7 B7 1298066 五、發明説明（397 ) lH«NMR (DMSO-d6) δ: 7.92 (1Η, dd, J=9.1, 2.7 Hz), 8.13 (1H, dd，J=9.1，0.5 Hz)，8·36 (1H, dd，J=27, 0.5 Hz)，10·19(1Η，s)。 [參考例 434] (1R，2S，5S) -2-({2-[(5-氯吡啶-2-基）胺基]-2-酮 基乙醯基}胺基）-5-[(二甲胺基）羰基]環己基胺基甲酸第三· 丁酯 ‘
以與參考例91同樣之方法，從參考例144得到之化合物 及參考例433得到之化合物，得到標題化合物。 ^H-NMR (CDCh) δ: 1.25.1.55 (1H, m), 1.45 (9Η, s), 1.60-2.15 (5H,.m), 2.56-2.74 (1H, br), 2.95 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.90-4.01 (1H, m), 4.18-4.27 (1H, m), 4.70-4.85 (0.7H, br), 5.70-6.00 (0.3H, br), 7.70 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.75-8.00 (1H, br), 8.16 (1H, br d, J=8.8 Hz), 8.30 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.73 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+ 〇 [參考例435] ^-{(lS’JR，4S)-2·胺基-4.[(二甲胺基）碳基]環 己基}-N2-(5-氯吡啶-2-基）乙二醯胺鹽酸鹽
線
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066
以與參考例69同樣之方法，從參考例434得到之化合物 ，得到標題化合物。 Ή-NMR (DMSO-d,) δ: 1.38-1.51 (1H, m), 1.65.L85 (3H m) 1-92-2.09 (2H, m), 2.80 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.20-3.32 (1H m), 3.55-4.40 (2H, br), 8.02 (1H> dd, J=9.1, 2.5 Hz), 8.07 (1H d，J=9.1 Hz), 8.15-8.40 (3H, br), 8.45 (1H, d, J=2.5Hz), 8.96 (1H, d, J=6.6 Hz)，10.33 (1H，s卜 [實施例1] N-((1R' 2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2_基m基]胺基}環 丙基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶羧醯胺鹽酸鹽
在參考例59得到之化合物（1〇8 mg)及參考例1〇得到之化 合物（124 mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺（3 ml)之溶液中，於室 溫加入卜羥基苯并三唑1水合物（71 mg)及1-(3-二甲胺基丙 基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸-(100rng)，並攪拌8日。用真空 泵將反應液於減壓下濃縮後，加入水（5〇 ml)及飽和碳酸氯 鈉水溶液（50 ml)並用二氣甲烷萃取。將有機層合併及用無 水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒，將殘餘物用分取用 矽膠薄層層析（二氯甲烷：甲醇=1〇 : 1)精製。在得到之無 晶形物質中加入1N鹽酸乙醇溶液，二氯甲烷及甲醇後濃縮 ’得到標題化合物（72mg)。 ___- 404 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（399 ) lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15-1.35 (2Η, m), 2.88 (3H, s), 2.95-3.25 (4H, m), 3.35-3.75 (2H, m), 4.32-4.45 (1H, m), 4.68 (1H, br, J=15.4 Hz), 7.08 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.6, 2.1 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.70 (1H, s), 8.50 (1H, br, J=ll.〇 Hz), 8.56 (1H, br. s), 11.56 (1H, br, J=19.3 Hz), H.86 (1H, s) 〇 MS (FAB) m/z: 430 (M+H)+。 [貫施例2] N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基）羰基]胺基}環 丁基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4_c]吡啶·2_羧醯胺鹽酸鹽
CI
在參考-例60得到之化合物（1 η mg)溶於N，N-二甲基甲醯 胺（5 ml)之溶液中，加入參考例1〇得到之化合物（136 mg), 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（255 mg)及1-羥基苯并二唑1水合物（9〇 mg)，並於室溫攪拌一夜後，用 真2泵於減壓下餾去溶媒，在殘餘物中加入二氯甲烷及飽 和後酸氫鈉水溶液並分液。將有機層用飽和食鹽水洗淨， 用無水硫酸鈉乾燥及於減壓下餾去溶媒後，將殘餘物用矽 膠管柱層析（甲醇：二氯甲烷=7 : 93)精製。在得到之化合 物中加入乙酸乙酯及1N鹽酸乙醇溶液以調成酸性，然後於歹 減壓下濃縮溶媒。再加入乙酸乙酯，濾取生成之沉澱及乾 燥，得到標題化合物（56 mg)。 ____- 405 · 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（400 ) lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.00-2.35 (4Η, m), 2.88 (3H, s), 3.10 (2H, br. s), 3.20-3.75 (3H, m), 4.20-4.85 (3H, m), 7.09 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, s), 8.63 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.85 (1H, d, J=8.6 Hz), 10.85-11·20 (1H, br)，11·81 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 444 (M+H)+ 〇 [實施例3] N-((1R' 2R1)-2-{[(5·氯吲哚-2-基）羧基]胺基}環 戊基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(：]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
將參考·例62得到之化合物（120 mg)溶於N，N-二甲基甲醯 月；（5 ml)之✓谷液中’加入5 -氯Η丨嗓-2-幾酸（80 mg)，1-(3-二 甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（98 mg)，1-經基苯 并二唆1水合物（23 mg)及三乙胺（141 μΐ)，並於室溫揽捽3 曰β於減壓下餾去溶媒，在殘餘物中加入二氯甲烷及飽和 碳酸氫鈉水溶液並分液。將有機層用無水硫酸鈉乾燥及許 減壓下餾去溶媒。將殘餘物用矽膠管柱層析（二氯甲烷：> 醇=93 : 7)精製。在得到之淡黃色固體中加入二氯甲烷（5 ml)及1ΝΜ酸乙醇溶液（282 μΐ )。加入乙酸乙酯，於減壓下: 濃縮溶媒，濾取生成之沉澱，得到標題化合物（1〇9mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.64-1.74 (4Η, m), 1.98-2.02 (2Η, m), 1 406 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2i〇x 297公爱） 1298066 A7 B7 五、發明説明（4〇1 ) 2.89 (3H, s), 3.14 (2H, br. s), 3.47-3.65 (2H, m) 4.29-4.63 (4H, m), 7.10 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.14 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.〇 Hz), 8.55 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.91 (1H, d, J=8.5 Hz), 11.49 (1H, br. s), 11.76 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 458 (M+H)+。 1；實施例4] N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚基）磺醯基]胺基}— 環己基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫p塞唑并[5,4-c]吡啶羧醯胺鹽
將參考例67得到之化合物（400 mg)懸浮於二氯甲淀（1() ml)，加入三乙胺（0·5 14 ml)及5-氯小苯基磺醯基啕哚冬磺 醯氯（特開2000-1 19253) (319 mg)，並於室溫攪摔15分鐘。 於反應液中加入水及進行分液操作後，將有機層用無水硫 酸鋼乾燥。將溶媒於減壓下餾去，殘餘物藉由矽膠管拄層 析（二氯甲烷：甲醇=100: 3)精製，得到淡黃色泡狀物質。 將其溶於四氫呋喃（3 ml)中，加入甲醇（2 ml)及in氫氧化鋼 水落液（1.5 ml)並加熱回流2小時。將反應液於減壓下濃縮: ，在殘餘物中加入二氯甲烷及1N鹽酸水溶液並進行分液操 作。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮溶媒，
1298066
將$餘物用矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=1〇〇: 3)精製。 在得到之生成物中加入以鹽酸（1 ml)並於減壓下濃縮，得 到標題化合物（108 mg)。 e-NMR (DMSO-d6) δ: 1·20·1·78 (8H，m)，2.94 (3H，s)，3·、13 (2Η, br. s), 3.22-3.40 (1H, m), 3.44-3.70 (3H, m), 3.83-3.95 (1H, m), 4.20-4.70 (1H, m), 6.78 (1H, s), 7.18-7.30 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.69 (1H, br. s), 8.09 (1H, br. s), 11.92 (1H, s) 〇 MS (FAB) m/z: 508 (M+H)+。 [實施例5] N-((1R*，2]1*Μ-{[(5•氯啕哚冬基）羰基]胺基}環 己基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4_c]吡啶·2_羧醯胺鹽酸鹽
將參考例65得到之化合物（300 mg)溶於N，水二甲基甲醯 胺（20 ml)中，加入5-氯啕哚-2-羧酸（1〇9 mg) , 1-羥基苯并 三嗅1水> 物（9 mg)，1-(3-二甲胺基丙基）-3·乙基碳化二亞 胺鹽私鹽（321 mg)及三乙胺（0.232 ml)，並於室溫搅拌一晚 。用真空泵將反應液於減壓下濃縮，在殘餘物中加入二氣 甲燒及水並進行分液操作後，將有機層用無水硫酸鈉乾燥 β於減壓下餘去落媒，殘餘物用碎膠管柱層析（二氯甲垸： 甲醇=25 · 1)精製，得到無色泡狀物質。在其中加入丨ν鹽 酸後，於減壓下濃縮，得到標題化合物（2〇3 mg)。 • 408 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X 297公釐） 裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（403 ) lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25-1.40 (2Η, m), 1.46-1.81 (4H, m), L88-1.98 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.00-3.76 (5H, m), 3.86-3.97 (1H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 4.25-4.72 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J=8.5, 1.2 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.64 (1H, s), 8·28 (1H，d, J=8.5 Hz), 8·54 (1H，d，Hz)，11.70 (iH，s)。 MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+。 [實施例6] N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯4哚i基）羰基]胺基}環 己基）-5 -甲基-4,5,6,7-四氫p塞嗤并[5,4-c]哺唉-2-叛酿胺鹽酸鹽
0 裝 以與實.施例5同樣之方法，從參考例67得到之化合物及5-氯啕哚-2-羧酸，得到標題化合物。 !H.NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-1.70 (6Η, m), 1.80-2.60 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.00-3.27 (2H, m), 3.35-3.51 (1H, m), 3.57-3.82 (1H, m), 4.15-4.30 (2H, m), 4.32-4.48 (1H, m), 4.60-4.74 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.14 (1H, br. s), 8.36-8.48 (1H，m)，11·51 (1H, br· s), 11.86 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+。 [實施例7] N-{(1R*，2S*)-2-[(6-氯-2-葚甲醯基）胺基]環己基卜 5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(：]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 -409 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（404
以與實施例5同樣之方法，將參考例67得到之化合物（275 mg)，6-氯莕-2-幾酸（Eur· J. Chem· Chim. Ther·，1984年，19 卷，205-214頁）（148 mg)，三乙胺（0.298 ml)及l-羥基苯并三 唑1水合物（11 mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺（20 ml)中，然後 藉由加入1-(3·二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（412 mg)使之反應，得到標題化合物（186 mg)。 iH-NMR (DMSO-d6) δ·· 1·40-1·56 (2H，m)，1·57-1·77 (4H，m)， 1·90·2,10 (2Η, m)，2·90 (3Η，s)，3·13 (2Η，br· s)，3·28·3·74 (2Η, m), 4.26 (2Η, br. s), 4.30-4.74 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.90 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.98 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.03-8.11 (2H，m), 8.25-8.58 (3H，m), 11.52 (1H，br· s) 〇 MS (FAB) m/z: 483 (M+H)+ 〇 [實施例8] N-((1R*，2R*)-2-{[(6-氣-1-苯并嘧吩-2-基）羰基] 胺基}環己基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶·2·羧 醯胺鹽酸鹽
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（4〇5 ) 以與貫施例5同樣之方法’將參考例65得到之化合物（25 5 mg)，6-氯苯并噻吩-2-羧酸（特開2000-1 19253)(141 mg)，三 乙胺（0.276 ml)及1-羥基苯并三唑1水合物（1〇 mg)溶於N，N-二甲基甲酿胺（20 ml)中，然後藉由加入1-(3-二甲胺基丙基、)· 3·乙基後化二亞胺鹽酸鹽（3 82 mg)使之反應，得到標題化 合物（239 mg” lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.98 (8Η, m), 2.88 (3Η, s), 3.〇〇. 3.72 (4H, rn), 3.84-4.09 (2H, m), 4.20-4.75 (2H, m), 7 41 (1H dd, J=8.6, 1.7 Hz), 7.91 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.99 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8·54-8·67 (2H，m)，11·53 (1H，br· s)。 裝 MS (FAB) m/z: 489 (M+H)+。 [實施例9] N-((1R*，2R*)-2-{[(5-氟4哚-2·基）羰基]胺基}環 己基）-5 -甲基-4,5，6,7-四氫〃塞嗤并[5，4-c]p比咬-2-幾s產胺鹽酸鹽
訂
以與實施例5同樣之方法，從參考例65得到之化合物及5-氟啕哚-2-羧酸，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.38 (2Η, m), 1.40-1.57 (1H, m), 1.54-1.68 (1H, m), 1.71 (2H, d, J=7.3 Hz), 1.88 (2H, d, 1=12.0 :
Hz), 2.86 (3H, s), 2.95-3.24 (2H, m), 3.40 (1H, br. s), 3.63 (1H, br· s)，3.90 (1H，br. s)，3·97·4·1〇 (1H，m)，4.20-4.44 (1H, -411 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（4〇6 ) m), 4.53-4.70 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J=9.2, 2.3 Hz), 7.01 (1H s), 7.31-7.39 (2H, m), 8.26 (1H, d, J-8.6 Hz), 8.59 (1H, d, J=8 4 Hz), 11.21 (1/2H, br· s)，11.42 (1/2H，br· s), 1L6〇 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 456 (M+H)+。 [貫施例10] N-((1R*, 2R*)-2-{[(5-乳-6-氟叫丨嗓基）羰基]胺 基}環己基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5，‘c]吡啶·2•羧醯 胺鹽酸鹽
以與實施例5同樣之方法，將參考例65得到之化合物及 參考例23得到之化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.40 (2Η, m), 1.40-1.80 (4H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.01 (2H, br. s), 3.30-3.80 (2H, m), 3.81-3.97 (2H, m), 4.20-4.80 (2H, m), 7.06 (1H, s), 7.28 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.86 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.5 Hz), 8·59 (1H, d, J=8.5 Hz), 11·77 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 490 (M+H)+。 [實施例11] N-((1R*，2S*)-2-{[(5-溴吲哚-2-基）羰基]胺基}環 己基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
412 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1298066
以與實施例5同樣之方法，從參考例67 溴4哚-2-羧酸，得到標題化合物。 化《物及 WNMR _SO.d6) δ: M3 (2H，br s)，i 6ι (4h，& s)，i 8〇- 2·10 (2H，m)，2.88 (3H，s)，3.00-3.26 (2H，m)，3 4〇 (1H br s), 3.65 (1H, b, s), 4.22 (1H, b, s), 4.26 (lH, br. s), 4.41 (1H, br. s), 4.67 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.14 (lH, s)> 7>28 (1H> d> 1=8.7 Hz), 7.37 (1H, d, 1=8.7 Hz), 7.84 (1H) s), 8.13 (1H> b, s)，8·33-8·52 (1H，m), 11.51 (1H，br, s), 11·86 (1H, S)。 MS (ESI) m/z: 515 (M+) 〇 [實施例12] N-((1R*，2作2-{[(5_乙炔基吲哚_2•基）窥基]胺 基}環己基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4^]吡啶-2-羧醯 胺鹽酸鹽
在貫施例11仔到之化合物（3〇〇 mg)及三苯鱗：（70 mg)之四 氫呋喃溶液（2 ml)中，於室溫加入三乙胺（6 ml),，N-二甲 基甲醯胺（5 ml)，三甲矽烷乙炔（0.250 ml)及乙酸鈀（20 mg) 。於901攪拌2小時後，將反應液放冷至室溫，加入二氯 甲烷（20 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液（3〇 ml)並分液。將水層 用二氣甲烷（3 X 10 ml)萃取，將有機層合併及用無水硫酸 -鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒得到殘餘物。將得到之殘餘 物用分取用矽膠薄層層析（二氯甲烷：丙酮：甲醇=10: 10 413 - 本纸張尺度適用中困國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7
五、發明説明（408 ) :1)精製，得到無色固體。將其溶於曱醇（6 ml),力π Λ ^ 酸鉀（120 mg)並攪拌1小時。在反應液中加入二氣甲、燒（2〇 ml)及水（20 ml)，然後分液，將水層用二氯甲烷（2 X 15 ml) 萃取，將有機層合併及用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下、館 去溶媒。將殘餘物藉分取用矽膠薄層層析（二氯甲烷：丙_ :甲醇=10 : 10 : 1)精製，將其溶於水-甲醇-二氯甲烷後濃 縮，得到標題化合物（72 mg)。
線 lH-NMR (CDCb) δ: 1.50-2.25 (8Η, m), 2.53 (3H, s), 2.85 (2H, br. s), 2.93 (2H, br. s), 3.01 (1H, s), 3.74 (1H, d, J=14.1 Hz), 3.77 (1H, d, J=14.1 Hz), 4.21 (1H, br. s), 4.45 (1H, br. s), 6.91 (1H, s), 7.25-7.42 (2H, m), 7.61 (1H, br. s), 7.80-7.97 (2H，m)，9·72 (1H, s)。MS (FAB) m/z: 462 (M+H)+。 [實施例13] N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯嘀哚-2-基）羰基]胺基}環 己基）-5,6-二甲基-4,5,6,7-四氮0塞也并[4,5-(1]°答11井-2-幾驢胺 鹽酸鹽
以與實施例2同樣之方法，從參考例71得到之化合物及 參考例5 1得到之化合物，得到標題化合物。 丨H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-1.50 (2H，m)，1·50·1·75 (4H，m)， 1.80-2.10 (2H，m)，2·70 (3Η，br· s)，2·79 (3Η，br· s)，4·10-4·70 Ϊ纸杀尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公嫠) 1298066 A7 B7 五、發明説明（409 ) (6H, m), 7.10-7.27 (2H, m), 7.41 (in, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.47 (1H, d, J=7.6 Hz), 11.85 (1H, s” MS (FAB) m/z: 487 (M+H)+ 〇 [實施例14] N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氣啕哚-2-基）羰基]胺基}環 己基）-6,7-二氫-4H-吡喃并[4,3-d]嘍唑-2-羧醯胺
以與實施例2同樣之方法，從參考例71得到之化合物及 參考例26得到之化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (-DMSO-d6) δ: 1.36-1.72 (6Η, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.80-2.87 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.20-4.32 (2H, m), 4.81 (2H, s), 7.12 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.11 (1H, d, J=6.6 Hz), 8·36 (1H, d，J=8.3 Hz), 11.78 (1H, s)。
線 MS (FAB) m/z:459 (M+H)+。 [實施例15] N-((1R*，2S*)-2-{[(5K哚-2-基）羰基]胺基}環 己基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫4唑并[4,5-(：]外(:淀-2-致酿胺鹽酸鹽
本纸張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7
五、發明説明 以與實施例2同樣之方法，從未去你丨^，a k夺考例71得到之化合物及 參考例29得到之化合物’得到標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d,) δ: L32丄74 (6H，m)，i 82_”〇 (2H 的 2.92 (3H, s), 3.12-3.50 (3H, m), 3.69 (1H> br. s), 4.13-4.39 (3H, m), 4.51 (1H, br. s), 7.1〇.7.19 (2H, m), 7.4! (1H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (1H, s), 8.10 (iH, br. s), 8.40 (1H, br. s), 11.41 (1H，br. s)，11·87 (1H，s) 〇
MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+ 〇 [貫施例16] N-((1R*，2R*)-2-{[(5-氯啕哚冬基）羰基]胺基}環 己基）-5 -甲基-4,5,6,7-四氫$吐并[5,4-c]吡啶-2-叛醯胺鹽酸鹽
訂 以與實施例2同樣之方法，從參考例69得到之化合物及 參考例21得到之化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23-1.39 (2Η, m), 1.40-1.81 (4H, m), 1.82-1.98 (2H, m), 2.60-3.0 (5H, m), 3.20-3.70 (2H, m), 3.87-3.96 (1H, m), 3.98-4.10 (1H, m), 4.12-4.70 (2H, m), 7.04 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.12 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.65 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.72 (1H, d，J=8.6 Hz), 11.61 (1H，br· s), 11.72 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 456 (M+H)十0 -416 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
線 1298066 A7 _B7 五、發明説明（411 ) [實施例I7] N-((1R*，2S*)-2-{[(5·氣啕哚j·基）羰基]胺基}環 己基）-4,5,6,7-四氫0塞吩并[3,2-c]吡啶、2·羧醯胺鹽酸鹽
以與實施例2同樣之方法，將參考例71得到之化合物與％ (第三-丁氧羧基M，5,6,7-四氫噻吩并[3,2_c]吡啶_2-羧酸 (WO 94/21599)縮合，然後用鹽酸處理以脫保護，得到標題 化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (2Η, br. s), 1.56-1.76 (4H, m), 1.98-2.11 (2H, m), 3.04 (2H, br. s), 3.32-3.45 (2H, m), 4,15 (3H, br. s), 4.26 (1H, br. s), 7.14 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.23 (1H, s), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.62 (1H, s), 7.77 (1H, s), 8·18-8·30 (2H, m)，9·42 (2H，br· s)，11·92 (1H, s) 〇 MS (FAB) m/z: 457 (M+H)+。 [實施例18]: N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氣4丨嗓冬基）談基]胺基}環 己基）-5 -甲基-4,5,6,7-四氫p塞吩并[3,2-c]咐淀-2-幾酿胺鹽酸鹽
CI
417 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（412 ) 將實施例17得到之化合物（171 mg)懸浮於二氯曱燒（1 〇 ml)，加入三乙胺（〇」〇4 ml)並於室溫攪拌10分鐘。在反應 液中加入乙酸（0.059 ml)後，加入35%甲醛水溶液（0.070 ml)及三乙酿氧氫硼化納水溶液（us mg)並於室溫擾拌30、分 鐘。在反應液中加入1N氫氧化鈉水溶液（3 ml)後，加水並 進行分液操作。將有機層用無水硫酸納乾燥後，於減壓下 餾去溶媒，將殘餘物用矽膠管柱層析（二氣曱烷··甲醇=5〇 :3)精製’得到無色泡狀物質。將其懸浮於1N鹽酸後，於 減壓下濃縮’得到標題化合物（85 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40 (2Η, br. s), 1.50-1.71 (4H, m), 1.97-2.05 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.98-3.20 (1H, m), 3.30-3.38 (2H, m), 3.54-3.70 (1H, m), 4.05-4.42 (4H, m), 7.14 (1H, d, J-8.6 Hz), 7.23 (1H, s), 7.40 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.63 (1H, s), 7.77 (ΙΗ,-s), 8.17-8.27 (2H, m), 10.83 (1H, br. s), 11.92 (1H, s) 〇 MS (FAB) m/z: 471 (M+H)+。 [實施例丨9] N-((1R*，2S*)-2-m5-氣吲哚_2•基）羰基]胺基}環 己基）-6-(二甲胺基）-4,5,6,7-四氫笨并嘍唑_2•羧醯胺鹽酸鹽
-418 - 1298066 A7 B7 五、發明説明（413 ) 參考例31得到之化合物，得到標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (2Η, br. s), 1.52-1.68 (4H, m), 1.87-2.08 (3H, m), 2.30-2.40 (ih, m), 2.65-2.75 (1H, m), 2.77 (6H, s), 2.95-3.17 (2H, m), 3.30-3.70 (2H, m), 4.15-4.30 (2H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.69 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.95 (1H, br. s), 11·83 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 500 (M+H)+ 〇 [實施例2〇] N-((1R*，2S*)-2-{[(5·氯吲哚-2-基）談基]胺基}環 己基）-5-(吡啶-4-基）-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-(：]吡啶-2-羧醯 胺鹽酸鹽
在參考例24得到之化合物（2〇4 mg)之四氩呋喃（3 ml)溶液 中，於-78°C滴入正丁基鋰（1.6〇 N己烷溶液，0.704 ml)後， 於〇°C攪摔30分鐘。再次冷卻至-78後，一面吹入二氧化 後’ 一面經20分鐘慢慢升溫至室溫，然後將反應液於減壓 下漢縮。在得到之殘餘物之N，N-二甲基甲醯胺（6 ml)溶液 中’於至溫加入參考例71得到之化合物（400 mg)， 1 -經基 苯并三峻1水合物（254 mg)，1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽（360 mg)及二異丙胺（0.491 ml)。攪拌3日 -419 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
線 1298066 A7 _____B7 五、發明説明（414^1 ^~' 丨 ~ 後，將反應混合液於減壓下濃縮，在殘餘物中加入二氯甲 烷（30 ml),飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇 ml)及水（1〇〇如），分 液彳交，將水層用二氣甲烷（4 x丨5 mi)萃取。將有機層合併 及用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒，將殘餘物用 矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=2〇 : 1〇 : 1)精製，；將 其溶於1N鹽酸水溶液-甲醇·二氯曱烷後濃縮，得到標題化 合物（245 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (2Η, br. s), 1.60 (4H, br. s), 1.84-1.94 (1H, m), 1.94-2.08 (1H, m)5 2.97 (2H, br. s), 3.97-4.13 (2H, m), 4.19 (1H, br. s), 4.27 (1H, br. s), 5.03 (2H, s), 7.13 (1H, br. s), 7.16 (1H, dd, J-8.8, 2.0 Hz), 7.32 (2H, br. s), 7.40 (1H, d, J-8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.15 (1H, br. J=7.3
Hz), 8.31 (2H, d, J=5.9 Hz), 8.39 (1H, d, J=8.l Hz), 11.90 (1H, s), 14.03 (1H，br. s)。 MS (ESI) m/z: 535 (M+H)+ 〇 [實施例2i] N-((1R*，2^2-{[(5-氣十呆_2-基）羰基]胺基}環 庚基）-5-甲基·4,5,6,7-四氫嚷也并[5,4外比啶·2•幾醯胺鹽酸鹽
以與實施例2同樣之方法，從參考例74得到之化合物及 參考例10得到之化合物，得到標題化合物。 ___- 420 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（415 ) 丨H-NMR (DMSO-d6) δ: 1·51_1·55 (4H，m)，1.75-1.80 (6H，m)， 2.88 (3H, s), 3.12 (1H, br. s), 3.35^3.63 (4H, m), 4.10-4.13 (1H, m). 4.29-4.6 1 (2H, m), 7.06 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.39 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.77 (1H, d, J=8.3 Hz), 11.21-11.35 (1H, m), 11 ·71 (1H, s) e MS (ESI) m/z: 486 (M+H)+。 [實施例22] N-((1R' 2S*)-2-{[(5-氣吲哚-2-基）羰基]胺基}環 辛基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶·2·羧醯胺鹽酸鹽
以與實施例2同樣之方法，
得到標題化合物。 1.61-2.06 (]7u 參考例10得到之化合物，得到標題化合物 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.61-2.06 (]7u
lH-NMR 之化合物
3.08-3.17 (2H, m), 3.43-3. (3H, br. s), 4.67 (1H, br. J=8.8 Hz), 7.70 (1H, s), 8 Hz), 1 1.43, 1 1.63 (1H, eacl MS (ESI) m/z: 500 (M+H)+。 [實施例 23] N-((1R*, 2R*)-2-{[(5-氣吲哚 戊基）-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5，4-c]吡啶 基}環 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210x 2
1298066 A7 B7
以與實施例2同樣之方法’使參考例63得到之化人物與 參考例34得到之化合物縮合’然後將得到之生成物用鹽酸 處理，得到標題化合物。 ^
iH-NMR (DMSO-d6) δ·· 1.60-1.82 (4H，m)，i 91，、 3·08 (2H，s)，3·37-3·49 (2H，m)，4·28-4·56 (4H，7 13 (1H 裝 s), 7.15 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J-8.8 Hz), 7 69 (1H s), 8.61 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.88 (1H, d, J=8.3 Hz), 10.〇5 (2H br· s)，11·82 (1H，s)。 ’ MS (FAB>m/z: 444 (M+H)十。 訂
線 [實施例24] N-((1R*，2R*)-2-{[(5-氯吲哚i基）羰基]胺基}環 戊基）-5-異丙基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4^]吡啶_2_羧醯胺鹽 酸鹽
CI
將實施例23得到之化合物（30 mg)懸浮於二氯甲烷（2〇 ml) 加入三乙胺（260 μΐ)並於室溫攪拌15分鐘。在反應液中於 -422 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（417 ) 室溫加入乙酸（179 μΐ)及丙酮（920 μΐ)並攪摔2分鐘後。在反 應液中，加入三乙醯氧氫硼化鈉（796 mg)並於室溫攪拌5小 時。在反應液中加入1N氫氧化鈉水溶液（1〇 ml)並進行分液 操作。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下館去溶媒 ，將殘餘物用矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=1〇〇 ·· 3)精製 ，得到無色泡狀物質。將其溶於二氯甲烷中，加入1N鹽酸 乙醇溶液（1 ml)。將溶液於減壓下濃縮，得到標題化合物 (205 mg) 0 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27-1.39 (6Η, m), 1.58-1.80 (4H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 3.00-3.12 (1H, m), 3.25-3.45 (2H, m), 3.59-3.77 (2H, m), 4.25-4.39 (1H, m), 4.40-4.55 (2H, m), 4.57-4.65 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.14 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, s), 8.56 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.90 (1H, d, J=8.8 Hz), 11.39 (1H, br. s), 11.76 (0.5H, s), 11.80 (0.5H, s)。 MS (FAB) m/z: 486 (M+H)+。 [實施例25] N-((1R*，2R*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基）羰基]胺基}環 己基）-5-乙基-4,5,6,7-四氫4峻并[5,4-(：]?比淀-2-幾酿胺鹽酸鹽
CI 將實施例23得到之化合物（500 mg)溶於N，N-二甲基甲醯 -423 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
1298066 A7 ______Β7 五、發明説明（418 ) 胺（10 ml)中，加入三乙胺（576 μι)及乙基碘（329 pi)後，於 室溫攪拌一夜。將反應液於減壓下濃縮，在殘餘物中加入 水及濾取不溶物❶將其藉由矽膠管柱層析（二氯甲烷··甲醇 = 100 : 3)精製，得到淡褐色泡狀物質。將其懸浮於1N鹽酸（2 ml)中’將落液於減壓下濃縮，得到標題化合物（18〇mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.60-1.80 (4H, m), 1.96-2.10 (2H, m), 3.20-3.39 (5H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.26-4.58 (3H, m), 4.68-4.79 (1H, m), 7.11 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.39 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.55 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.92 (1H, d, J=8.5 Hz), 11.38 (1H，br· s), 1 1.70-11.80 (1H, m)。 MS (FAB) m/z: 472 (M+H).。 [實施例26] N-((1R*，2R*)-2-{[(5-氯啕哚·2·基）羰基]胺基}環 戊基）-5-(.1-甲基環丙基）-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2· 幾酿胺鹽酸鹽
以與實施例2同樣之方法，從參考例63得到之化合物及 參考例39得到之化合物，得到標題化合物。 lH^NMR (DMS〇.d6) δ: 0.81 (2Η, br. s), 1.20-1.55 (5H, br), 1.55-1.80 (4H, m), 1.95-2.12 (2H, m), 3.05-3.40 (2H, br), __ - 424 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1298066 A7 ^_B7 五、發明説明（419 ) 3.60-3.80 (2H, br), 4.25-4.80 (4H, m), 7.10 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.53 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.85-8.95 (1H, m), 10.60-10.90 (1H, br), 11.73 (1H, br. s) 〇 MS (FAB) m/z: 498 (M+H)+。 [實施例27] N-((1R*，2R*)-2-{[(5-氯峭哚-2-基）羰基]胺基卜 4·甲氧環戊基）-5-曱基-4,5,6,7·四氫p塞唑并[5,4-c]吡啶-2-羧 醯胺鹽酸鹽（立體異構物A及立體異構物B)
以與實施例2同樣之方法，將參考例82得到之化合物（4位 之立體異構物之混合物）(268 mg)與參考例1〇得到之化合物 縮合，以合成標題化合物之立體異構物A與B之混合物，用 碎膠管柱層析分離後，做成鹽酸鹽，得到標題化合物之立 體異構物A (75 mg)及立體異構物B (70 mg>。 立體異構物A : lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.70-2.15 (4Η, m), 2.90 (3H, s), 3.〇〇-3.90 (8H, m), 4.10-4.80 (4H, m), 7.08 (ih, S), 7 16 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (lH, s), 8.56 (1H, d, J-S.8 Hz), 8.88 (1H, d, J=8.3 Hz), 10.96 (1H, br. s), Π·75 (1H，br· s)。 _____- 425 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（ 420 MS (FAB) m/z: 488 (M+H)+。立體異構物B : ^H-NMR (DMSO-d6) 6: i.60-2.10 (4H, m), 2.89 (3H> s) 3 〇〇, 3.70 (7H, m), 3.70-3.90 (1H, m), 4.2〇.4.δΟ (4H, m), 7 05-7 20(2H, m)，7.38 (1H，d，Hz)，7.68 (1H，s), 8 59 (ih，d,J=8.3 Hz)，8.90 (1H，d，J=8.5 Hz)，11.26 (1H，br. s)，11.74 (1H，br· s)。 ’ MS (FAB) m/z: 488 (M+H)+。[實施例 28] N-[(1R*，21^2-{[(5_氣_-2·基）羰基]胺基}· 4伯甲基）環戊基甲基i幾乙基M，5,6,7,氫違 唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽（立體異構物A)
H0· 1)以與貫施例2同樣之方法’從參考例$ 5得到之化合物及 參考例42仔到之化合物’得到N-((1R*，2R*)-4_[(节氧）甲基]· 2-{ [(5-氯4丨嗓-2-基）羰基]胺基}環戊基）-5-(2-{[第三-丁基（二 苯基）矽烷基]氧}-(1，1-二甲基乙基）-4,5,6,7-四氫α塞唑并[5,4· c]吡啶-2-羧醯胺之立體異構物Α及立體異構物Β 立體異構物A : lH-NMR (CDCh) δ: 1.05 (9Η, s), 1.168, 1.171 (6H, each s), 1.53-1.61 (1H, m), 1.76-1.88 (1H, m), 2.30-2.37 (2H, m), -426 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝 訂 線 1298066 A7 B7 五、發明説明（421 ) 2.78- 2.79 (2H, m), 2.87-2.90 (1H, m)} 2.96-3.00 (1H, m), 3.37- 3.47 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3,96 (1H, q, J=13.1 Hz), 4.41-4.45 (1H, m), 4.51-4.57 (2H, m), 6.88 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.23-7.43 (12H, m), 7.52 (lH/d, J=7.6 Hz)，9.37 (1H, br· s)。 立體異構物B : lH-NMR (CDCh) δ: 1·05 (9H，s)，1·17 (6H，s)，1.43-1.47 (1H， m), 1.85-1.88 (1H, m), 2.09-2.14 (1H, m), 2.58-2.63 (1H, m), 2.78- 2.79 (2H, m), 2.86-2.90 (1H, m), 2.96-3.00 (1H, m), 3.38- 3.46 (2H, m), 3.59 (2H, s), 3.95 (1H, q, J=13.3 Hz), 4.15-4.20 (1H, m), 4.45-4.56 (3H, m), 6.74 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.27-7.43 (12H, m), 7.57 (1H, d, J=2.0 Hz)，9·48 (1H，br· s)。 2)將上述·立體異構物A (288 mg)懸浮於二氯甲烷（20 ml)中 ，加入二甲硫醚（1.15 ml)及無水氯化链（350 mg)並於室溫 攪拌1小時。在反應液中加入1N氫氧化鈉水溶液（10 ml)， 用二氯甲烷萃取，以及將有機層用無水硫酸鈉乾燥。於減 壓下餾去溶媒，將殘餘物用矽膠管拄層析（二氯甲烷··甲醇 =9 : 1)精製，得到5-(2-{[第三-丁基（二苯基）矽烷基]氧卜 (1，U二甲基乙基）-N-[(lR*, 2R*)-2-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基] 胺基}-4-(羥甲基）環戊基]-4,5,6,7-四氫嗒吐并[5,4-c]吡啶-2· 幾酿胺（立體異構物A)( 184 mg)。 !H-NMR (CDCh) δ: 1.04 (9Η, s), 1.15 (6Η, s), 1.54^1.62 (1H, m), 1.73-1.81 (1H, m), 1.99-2.25 (2H, m), 2.34^2.38 (2H, m), _____- 427 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1298066 A7 B7
2.67-2.85 (3H，m)，2.92-2.97 (1H，m)，3·48-3·62 (4H，m)，3·93 (1H, q, 1=15.6 Hz), 4.20-4.28 (1H, m), 4.47-4.56 (1H, m)> 6.89 (1H, s), 7.11-7.18 (1H, m), 7.24-7.27 (1H, m), 7.32-7.43 (6H，m)，7·54 (1H，d，J=1.7 hz)，7.63 (4H，dd，J=7.8, 1.5 Hz) 7.90-7.92 (2H，m)，10.13 (1H，br· s)。 ’ MS (FAB) m/z: 784 (M+H)+ 〇 3)將上述2)彳于到之乂體異構物a (iso mg)溶於in四丁基铵 氟化物之四氫呋喃溶液（2 ml)並於室溫攪掉一夜。在反應 液中加入二氯甲烷，氫氧化鈉水溶液及氯化鈉，進行分 液操作，以及將有機層用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餘去 溶媒，將殘餘物用碎膠管柱層析（二氯甲燒：甲醇=19: ” 精製。將得到之粉末溶於甲醇中，加入1N鹽酸乙醇溶液 (229 μΐ)，加入乙酸乙酯並於減壓下濃縮溶媒，得到標題 化合物（63 mg” iH-NMR (DMS0-d6) δ: 1·33-1.50 (8H，m)，1·70-1·91 (2H，m)， 2·07·2·14 (1H，m)，2.23-2.24 (1H，m)，3.04-3.10 (1H，m)， 3.27-3.44 (4H, m), 3.57-3.70 (2H, m), 3.92-3.95 (1H, m), 4.29-4.72 (4H, m), 5.81 (1H, br. s), 7.11 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.39 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.53-8.56 (1H, m), 8.83 (1H, d, J=8.3 Hz), 10.36 (1H, br. s), 11·75, 1 1.77 (1H，each s) 〇 MS (ESI) m/z: 546 (Μ+ΗΓ。 [實施例29] N-((1R1，2S1)-2-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基}環 己基）-4,7,8，10-四氫-6H-吡唑并[l，2-a]喧唑并[4,5-d]塔畊-2-
訂
線 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1 428 - 1298066 A7 B7
以與實施例2同樣之方法，從參考例7丨得到、 _ 參考例44得到之化合物，得到標題化合物。义化合物及iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-1.50 (2H m、 1 , 、η，叫，l.6l (4H，b 1·80-2·00 (2Η，m)，2·27 (2Η，br· s)，2·8(Μ · S;’ ·δυ (l〇H，m)，7 14 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.41 J=8.5 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.0 Hz), 8 09 hr ^ T ’ d， (1H，d，J=7.3 Hz)， 8·44 (1H，br. s)，11.81 (1H，br· s)。 MS (FAB) m/z: 499 (M+H)+。 [實施例 30] N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氣巧嗓 己基）-4,6,7,8,9，ll-六氫嗒畊并[l，2-a]，塞 羧醯胺鹽酸鹽 -2-基）羰基]胺基}環 啥并[4,5-d]嗒畊-2-
裝 訂
線
以與實施例2同樣之方法，從參考例46得到之化合物及 參考例71得到之化合物，得到標題化合物。 -429 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297------ 1298066 A7 _ B7 五、發明説明（424 ) !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-1.55 (2Η, m), 1.55-2.10 (1〇Η^ m), 2.80-4.80 (l〇H, m), 7.10-7.25 (2H, m), 7.42 (1H, d, 1-8.8 Hz), 7.72 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.12 (1H, br. s), 8.41 (1H, br. s), 11.83 (1H, br· s)。 MS (FAB) m/z: 513 (M+H)+。 [實施例 31] 5-氯-N-{(1R*，2S*)-2-[(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4- d]4峻-2-基談基）胺基]環己基}啕哚-2-幾醯胺鹽酸鹽
CI
於氬氣氛圍氣下，將參考例33得到之化合物（171 mg)溶 於乙醚（5 ml)中，於-78°C滴入正丁基鋰（1.6〇 N己烷溶液， 385 μΐ)。於-78它攪拌10分鐘後，吹入二氧化碳氣體2〇分鐘 後’升溫至室溫’然後將反應液於減壓下濃縮，將得到之 殘餘物溶於Ν，Ν-二甲基甲酿胺（1〇 ml)中，加入參考例71得 到之化合物（184 mg)，1-羥基苯并三唑1水合物 (3-二甲胺基丙基）-3-乙基竣化二亞胺鹽酸鹽（215 mg),並於 室溫攪拌3日。將反應液濃縮，加入二氯甲烷及飽和碳酸 氫鈉水溶液，分離有機層及用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下 餾去溶媒，將殘餘物用矽膠管柱層析（甲醇：二氣甲燒=3 : 97)精製，在得到之生成物中加入鹽酸乙醇溶液（5 m丨），於 室溫攪摔1小時，及濃縮反應液。在得到之殘餘物中加入 ___ - 430 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（425 ) 乙酸乙酯以固化，濾取粉末，得到標題化合物（31 mg)e ^H-NMR (DMS〇.d6) δ: 1.35-1.52 (2Η, m), 1.55^1.80 (4Η, m), 1.82-2.05 (2H, m), 4.22 (1H, br. s), 4.28 (1H, br. s), 4.38 (2H, s), 4.56 (2H, s), 7.14-7.20 (2H, m), 7.42 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.71 (m，d，J吐7 Hz)，8.Π) (1H，d，J==7」Hz)，8 45 (1H，d， J=7.8 Hz)，10.HM0.50 (2H，br)，U.83 (1H，如 s)。 MS (FAB) m/z: 444 (M+H)+。 [實施例32] 2.{[((1R*，2S*)-2.·氣十^基m基]胺基} 環己基）胺基m基卜心并[3,4斗密咬_6•幾酸 第三-丁酯
例50得到之化合物用 化合物反應，得到標 以與實施例2同樣之方法，將參考 氫氧化經水解後，與參考例71得到< 題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.54 (9Η, s) ι . u ^5'2·30(8Η, m), 4.23(1H,
br. s), 4.53 (1H, br. s), 4.74-4.83 (4W n，6·99 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.8, 2.1 Hz) 7 ,, (1H, d, J=8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.11 (lH, br 、 Γ· s)> 8.48-8.53 (1H, br), 8,70-8.76 (1H，br), 9·60-9·70 (1H，br)。 MS (ESI) m/z: 539 (M+H)+。 [實施例 33] N-((1R*, 2S*)-2-{[(5-氣吨以。 $ 基）羰基]胺基}環 -431 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（426 ) 己基）-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
CI
在貫施例32得到之化合物（34.0 mg)溶於二氯甲規（1 ) 裝 訂
之溶液中，於室溫加入三氟乙酸（1 ml)並攪拌丨小時。於減 壓下濃縮，將殘餘物溶於二氯甲烷（1 ml)中，於室溫加入 三乙胺（17.6 μΐ)，乙酸（7.21 μΐ)，35%甲醛水溶液（8·13 μ1) 及三乙醯氧氫硼化鈉（20.1 mg)並攪拌1小時。在反應液中 加入一鼠甲燒（10 ml)及飽和碳酸氫納水溶液，分離有機層 及用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，將殘餘物用矽 膠管柱層析（甲醇：二氯甲烷=7 : 93)精製，加入in鹽酸乙 醇溶液及乙酸乙酯以使之固化，濾取，得到標題化合物 (8.00 mg) 0 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1·40-1·55 (2H，m)，1.55-1.75 (4H，m)， 1.80-2.05 (2H, m), 2.98 (3H, br. s), 4.28 (2H, br. s), 4.65 (4E9 br. s), 7.14-7.20 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J=6.9 Hz), 8.65 (1H, d, J=8.3 Hz), 8·93 (1H，s), 11.73 (1H，br· s), 11.82 (1H，br. s)。 MS (FAB) m/z: 453 (M+H)+。 [實施例34] N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氣巧哚基）談基]胺基}環 己基）-4,5,6,7·四氫，塞唑并[5,4-c]吡啶羧醯胺鹽酸鹽 432 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（427
以、只施例2同樣之方法，將參考例7丨得到之化合物與 參考例34得到之化合物反應，所得之生成物用鹽酸處理， 得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) a： 1.39-1.52 (2H, m), !.62 (4H, br. s), 1-86-2.09 (2H, m), 3.03 (2H, br. s), 3.40-3.47 (2H, m), 4.17- 4.32 (2H，m)，4·44 (2H, s)，7·15 (1H，s)，7 17 (1H，dd，J=8 6, 2·0 Hz)，7·41 (1H，d，J=8.6 Hz), 7.71 (iH，s)，8:10-8.15 (1H, m)，8·40·8·47 (1H，m)，9·69 (2H，br· s)，1185 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 458 (M+H)+。* [實施例3S] N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氣啕哚-2•基）羰基]胺基}環 己基）-5-(2-甲氧乙基）-4,5,6,7-四氫噻唑并[5，心c]吡啶羧 醯胺鹽酸鹽
以與貫施例25同樣之方法，從實施例34得到之化合物及 2·甲氧基乙基漠化物’得到標題化合物。 433 - 本紙張尺度適用中國國冢稞平(CNS) A4現格(210X 297公爱）
1298066 A7 B7 五、發明説明（428 ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (2Η, br. s), 1.62 (4H br s) j 85 2·10 (2H, m)，2.76-3.21 (6H，m), 3.28 (3H, s)，3 64 (2H br s), 4.00-4.52 (4H, m), 7.14 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, 1=8.8 Hz), 7.70 (iH> d, J=2.〇 HzS, 8.08-8.20 (1H, m)，8·36-8·48 (1H, m)，11.84 (ih，s) 〇 MS (FAB) m/z: 516 (M+H)+。
[實施例 36] 2-[2-{[((lR*，2S*)-2-{[(5_氣吲哚 _2 基）羰基]胺 基}環己基）胺基]羰基}-6,7-二氧嘍唑并[5,4叫^啶^^4印_ 基]乙酸甲酯鹽酸鹽
裝 以與實施例25同樣之方法’從實施例34得到之化合物及 溴乙酸甲酯，得到標題化合物。 H-NMR (CDCb) 6:1.52-1.98 (7H, m)>2.17(1Hj br s)} 2 87, 3.10 (4H, m),3.49 (2H, s), 3.76 (3H> s), 3.93 〇H, d, 1=15.4 HZ)，3.99 (1H，d，J=15.4 Hz)，4.22 (1H，^ s)，4 45 (ih，^ s), 6.86 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.18 (in, dd> J=8 8> 2 〇 Hz)> ? 33 UH，d，J=8.8 Hz)，7.58-7.63 (2H，m)，7 87 (1H，卜 s)，9 88 (1H，br. s)。 MS (FAB) m/z: 530 (M+H)+。 [實施例37] N-(1R*，2S*)-2-{[(5-氣叫哚·2_基）羰基]胺基}環 -434 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（429 ) 己基）-5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c；hk啶-2-羧醯胺鹽 酸鹽
以與實施例24同樣之方法，從實施例34得到之化合物及 丙酮，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18-1.73 (8Η, m), 1.81-2.10 (2H, m), 2.97-3.16 (1H, m), 3.20-3.41 (2H, m), 3.52-3.80 (2H, m), 4.19-4.31 (2H, m), 4.34-4.77 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.15 (1H, br. s), 8.28-8.51 (1H, m), 11.31 (1H, br. s), 11.86 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 500 (M+H)+。 [實施例38] N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基}環 己基）-5-(四氫·2Η-吡喃-4-基）-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡 啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
線
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 * _B7 五、發明説明（430 ) 以與實施例24同樣之方法，從實施例34得到之化合物及 四氫-4H-吡喃-4-酮，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-3.56 (19Η, m), 3.70-4.01 (3H, m), 4.17-4.30 (2H, m), 4.32-4.80 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.14 (1H，br· s), 8·39 (1H，br· s)，11.84 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 542 (M+H)+ 〇 [實施例 39] 2-[2-{[((lR*，2S*)-2-{[(5-氯啕哚-2·基）羰基]胺 基}環己基）胺基]羰基卜6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基]乙基胺基甲酸第三-丁酯
HN
I 〇
I Ν-Λ Η 以與實施例24同樣之方法，從實施例34得到之化合物及 Ν-(第三-丁氧羰基）胺基乙醛（J· 0rg· chem·，1988年，53卷， 3457頁），得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.44 (9Η, s), 1.54-1.98 (7H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.74 (2H, br. s), 2.92 (4H, br. s), 3.34 (2H, br. s), 3.84 (2H, br. s), 4.21 (1H, br. s), 4.45 (1H, br. s), 6.86 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 7·57-7·63 (2H，m), 7·81 (1H, br· s)，9.66 (1H，br· s) o MS (FAB) m/z: 601 (M+H)+。 L____- 436 - 本紙張尺度適用中國囷家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1298066 A7 ______B7 五、發明説明（431 ) [實施例40]5-(2-胺基乙基）-义(（111*，23*)-2-{[(5-氯41嗓-2-基）羰基]胺基}環己基>4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧 醯胺鹽酸鹽 C!
將貫施例39得到之化合物（450 mg)溶於二氣甲燒（5 ml)中 ，加入鹽酸乙醇溶液（30 ml)並於室溫攪拌1分鐘。將反應 液於減壓下濃縮，在殘餘物中加入乙酸乙酯，滤取析出之 固體，得到標題化合物（367 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38-1.50 (2Η, m), 1.61(4H, br. s), 1.85-2.08 (2H, m), 3.00-4.62 (12H, m), 7.14 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.0
Hz)，8.12 (1H, d, J=6.6 Hz), 8·15-8·68 (4H, m)，11.85 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 501 (M+H)+ o [實施例41] N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基）羰基]胺基}環 己基）-5-{2-[(甲續酿基）胺基]乙基}-4,5,6,7-四氫4唆并[5,4_ c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
437 -
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 ______B7 五、發明説明（432 ) 將實施例40得到之化合物（110 mg)溶於吡啶（3 mi)中，加 入甲h醯氯（30 /z 1)後，於室溫攪拌一晚。將反應液於減壓 下濃縮，在殘餘物中加入二氯甲烷：甲醇=85 : 15之溶液 及水並進行分液操作後，將有機層用無水硫酸鈉乾燥。'於 減壓下館去溶媒’將殘餘物用碎膠管柱層析（二氯甲燒：甲 醇=100 · 3)精製’得到淡黃色泡狀物質。將其懸浮於1Ν鹽 酸（〇·3 ml)中，於減壓下濃縮溶液，得到標題化合物（63 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38-1.50 (2Η, m), 1.55-1.70 (4H, m), 1.86-2.05 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.02-3.25 (2H, m), 3.30-3.60 (5H, m), 3.78 (1H, br. s), 4.18-4.30 (2H, m), 4.45-4.86 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (1H, br. s), 7.69 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.09 (1H, br. s), 8·43 (1H，br. s), 11.18 (1 玛，br· s)，11.82 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 579 (M+H)+。 [實施例 42] 2-[2-{[((lR*，2S*)-2-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺 基}環己基）胺基]羰基卜6,7-二氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基]乙基胺基甲酸甲酯鹽酸鹽
將實施例40得到之化合物（144 mg)溶於吡啶（3 ml)中，加 ___- 438 - %本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（433 ) 入三乙胺（138 μΐ)後’於室溫攪拌5分鐘。在該溶液中，於 室溫下滴入在包含甲醇（2〇 μΐ)之四氫呋喃（丨ml)中加有三 聚光氣（49 mg)之溶液並攪拌1小時。將反應液於減壓下濃 縮’將殘餘物ί谷於一氣甲燒：甲醇=9 : 1，加入水及分 '液 後，分取有機層及用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒 ，殘餘物藉由矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=1 〇〇 : 3)精製 ，得到無色泡狀物質。將其懸浮於1Ν鹽酸（0.2 ml)中，於 減塵下濃縮溶液，得到標題化合物（6〇 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38-1.50 (2Η, m), 1.61 (4H, br. s), 1.85-2.04 (2H, m), 2.80-3.49 (8H, m), 3.52 (3H, s), 3.62-4.91 (4H, m), 7.14 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.37 (1H, br. s), 7.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=6.8 Hz)，8·40 (1H，br. s)，11.05 (1H，br. s), 11.82 (1H，br· s)。 MS (FAB) m/z: 559 (M+H)+。 [實施例43] 5-[2-(乙醯胺基）乙基]-N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯旬 嗓-2-基）談基]胺基}環己基）-4,5,6,7-四氫p畫唾并[5,4-c]^J比淀-2-羧醯胺鹽酸鹽 裝 訂
線
將實施例40得到之化合物（90 mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺 (3 ml)中，加入三乙胺（65 μΐ)及無水乙酸（22 μΐ)後，於室 _- 439 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 B7
溫授掉一夜。將反應㈣減壓下濃縮，在殘餘物中加入_ 氣甲燒及G.3N氫氧㈣水溶液並進行分液操作後: 層用無水硫酸鈉乾燥。將溶液於減壓下餾去，殘餘物由 碎膠管柱層析（二氯甲燒：f醇，：3)精製得到益【包 狀物質。將其懸浮於1N鹽酸（0.3叫中，於減壓下濃縮溶 液’得到標題化合物（73 mg) ^ ^H-NMR (DMS〇.d6) δ: 1.39-1.52 (2Η, m), 1.54^1.70 (4H, m)3 1.83 (3H, s), 1.84-2.06 (2H, m), 3.02^3.87 (8H, m), 4.16-4.32 (2H, m), 4.40-4.52 (1H, m), 4.78-4.88 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.16 (1H, d, J-8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.70 (1H, s), 8.07-8.17 (1H, m), 8.22-8.30 (1H, m), 8.38-8.52 (1H, m), 11.14 (1H，br· s)，11.83 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 543 (M+H)+ o [貫施例44] N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯啕哚-2-基）談基]胺基}環 己基）-5-(2-經基乙基）-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-致 醯胺 C1
以與實施例25同樣之方法，從實施例34得到之化合物及 2 - >臭乙酵，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.37-1.69 (6Η, m), 1.86-2.03 (2Η, m), __- 440 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）
訂
線 A7 B7
1298066 五、發明説明（435 ) 2.54-2.61 (2H, m), 2.75-2.86 (4H, m), 3.52-3.59 (2H, m), 3 75 (2H, s), 4.47 (1H, t, 1=5.4 Hz), 7.12 (1H, s), 7.16 (1H, dd J=8.8, 2.0 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, s)3 8.05-8 13 (1H，m)，8.28-8.35 (1H, m), 11,78 (1H, s) 〇 MS (FAB) m/z: 502 (M+H)+。 [實施例 45] 5-丁基-N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯啕哚-2-基）幾基] 胺基}環己基）_4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
以與實施例25同樣之方法，從實施例34得到之化合物及 1 -溴丁烷，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (3Η, t, 1=7.2 Hz), 1.20-1.70 (10H, m), 1.87-2.05 (2H, m), 2.55-3.40 (8H, m), 4.16-4.30 (2H, m), 7.13 (1H, s), 7.16 (1H, d, J-8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.05-8.14 (1H, m), 8.35 (1H, br. s), 11.81 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 514 (M+H)+。 [實施例46] 5-乙醯基-N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氣峭哚-2-基）羰 基]胺基}環己基）-4,5,6,7-四氫違峻并[5,4-(：]0比咬-2-致酿胺
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1298066 A7 ________B7 五、發明説明（436 ) 將實施例34得到之化合物（1〇〇 mg)溶於N，N•二甲基甲醯 胺（3 ml)中，加入三乙胺（84 μ1)及無水乙酸（29 後，於 王μ攪拌3小時。將反應液於減壓下濃縮，在殘餘物中加 入二氯甲烷及1Ν鹽酸並進行分液操作後，將有機層用無、水 硫酸鈉乾燥。將溶媒於減壓下餾去，殘餘物藉由矽膠管柱 層析（二氯f燒··甲醇=1〇〇 : 3)精製，得到標題化合物（％ mg)。 ^H.NMR (CDCb) δ: 1.52-1.85 (5Η, m), 1.91 (2H, br. s), 2.10-2.28 (4H, m), 2.77-3.00 (2H, m), 3.70-4.00 (2H, m), 4.19-4.38 (1H, m), 4.45 (1H, br. s), 4.68-4.99 (2H, m), 6.85 (1H, s), 7.17-7.22 (1H, m), 7.30-7.39 (1H, m), 7.50^7.84 (3H, m), 9.72-10.05 (1H, m)。 MS (FAB) m/z: 500 (M+H).。 [實施例47] N-((1R*，2巧-2-{[(5-氣令朵·2_基）羰基]胺基}環 己基）-5-(甲基磺醯基）-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4_c]吡啶_2_羧 醯胺
CI
將貫施例34得到之化合物（100 mg)溶於p比咬（3 mi)中，加 入二乙胺（168 μΐ)及甲績酿氯（48 μΐ)後，於室溫撥捽一夜。 將反應液於減壓下濃縮’在殘餘物中加入二氯甲燒及in鹽 __. _- 442 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐〉 1298066 五、發明說明（437 :本分：有機層’及用無水硫酸鈉乾燥。將溶媒於減I下 德去，殘餘物藉由謂管柱層析（m:甲醇·: ^ 精製’得到標題化合物（79 mg) » (CDC13) δ： Κ50-1.82 (5Η, m), L9〇 (2H> ^ s)> 2；n (. -s), 2.89 (3H, s), 2.91-2.98 (2H, m), 3.6〇.3.7〇 (2H, Γ) 7 19k S)，4.44 〇H，& S)，4.58 (2H, s)，6.87UH， ；)，J=8'8 H2)，7-34(1Hid»J^ Hz), 7.61(3H, br. s), 9·91 (1H, br, s)。 MS (FAB) m/z: 536(m+H)+。 装 基]胺基}%己基）-4,5,6,7-四氫噻唑并『5 4 鹽酸鹽 升[5’4斗比唉_2•㈣胺
訂 線 以與X施例5同樣之方法’從參考例6 7得 、 甲基啕哚-2-羧酸，得到標題化合物。 f $ <化合物及5· lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-1.50 (2Η, m) { 1.85-2.07 (2H，m), 2·36 (3H，s)，2·88 (3H s/Γ1·80 (4H，蛛 ，s)，3.12 hr s、 3.53 (2H, br· s), 4·15-4·30 (2H，m)，4·3〇 、H， · *oU f2H ur\ 7 〇〇 (1H dd, J=8.4, 1.5 Hz), 7.05 (1H, d, J=i c ^ ’ ’ ° Hz) η /iTT a J=8.4 Hz), 7·38 (1H, s), 8·00 (1H, d，J;7 ^ 、，，
Hz)，8·43 (1H，bn -443 - ‘本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐） 1298066 A7 ____B7 五、發明説明（438 ) s)，11·45 (1H，br· s)，11.49 (1H，br· s) 〇 MS (FAB) m/z: 452 (M+H)+。 [實施例49] (1R*，3S*，4R*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基）羰基]胺基 卜3_{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺 基}環己垸幾酸乙g旨
將參考例91得到之化合物（1.40 g)懸浮於乙醇（8 ml)中， 於室溫下加入鹽酸乙醇溶液（10 ml)並攪拌12小時。於減壓 下餾去溶媒，得到（111*，33*,4以）-3-胺基-4-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基}環己烷羧酸乙酯鹽酸鹽（1.25 g)。 以與實施例2同樣之方法，從上述之生成物及參考例1〇 得到之化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (CDCI3) 5: 1.29 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.52-1.80 (2H, m), 2.03-2.37 (4H，m)，2·53 (3H, s)，2·57-2·71 (1H，m)，3.73 及 3.78 (each 1H, each d, J=14.4 Hz), 4.08-4.17 (1H, m), 4.18 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.55-4.65 (1H, m), 6.85 (1H, br. s), 7.21 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.63 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.98 (1H, d, J=7.6 Hz), 9.30 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 544 (M+H)+。 -444 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 裝 訂
線 1298066
U犯例50] (1S，3R，4S)，4，{[(5·氯㈣_2·基）羰基]胺基卜3-{[(5甲基-4,5,6,7-四氩違味并[5,44风咬-2_基）談基]胺基} 環己烷羧酸乙酯
、^ ^考例97得到之化合物（4·2 g)懸浮於乙醇（25 ml)中， 於至'皿下加入鹽酸乙醇溶液(55 ml)並攪拌11小時。於減壓 下餾去溶媒，得到無色固體（4.15g)。 將上述生成物（4·15幻溶於溶於N，N-二甲基甲醯胺（40 ml〕 ’於室溫力口人參考例W得到之化合物（2·86 g)，1-經基苯并 三吐1水合物（1·72幻及M3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞 胺鹽酸鹽（2·15 g),並攪拌39小時。將反應液於減壓下濃縮 。在殘餘物中加入水及用氯仿萃取後，將有機層用飽和食 鹽水洗淨及用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒後，殘 餘物用矽膠管柱層析（氯仿：甲醇=1〇〇 :丨）精製，得到標題 化合物（1·71 g) [cc]D-94e (c = 1.0，氯仿）。 [實施例 51] (1R1，3R1，4S1)-3-{[(5K 哚-2·基）羰基]胺基} -4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基} 環己烷羧酸甲酯 1 445 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（440
以與實施例49同樣之方法，將參考例1〇7得到之化合物 用鹽酸乙醇溶液處理後，與參考例1〇得到之化合物縮合， 得到標題化合物。 (H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.55.1.80 (3H，m) (4H, m), 3.57 (3H, s), 3.55-3.70 (iH, m)> 4.20-4.30 (1H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.71 (1H, s), 8.20-8.35 (1H, m), 8.35-8·45 (1H, m), 11.82 (1H, br)。 ’ ’ MS (FAB) m/z: 530 (M+H)+。 w)im5·氣㈣_2-基谈基]胺基} -3-{[(5·甲基-4,5,6,7-四氫,塞吐并[5,4叫錢_2基）談基]胺基} 環己烷羧酸乙酯 C〇，Et
以與實施例49同樣之方法，將參考例％得到^ 之化合物用 -446 1298066 A7 ____ B7 五、發明説明（441 ) 鹽酸乙酵溶液處理後，與5-氯餘2_羧酸縮合，得到標題 化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: L29 (3H，t，Hz)，i 82·2 3G (6H，⑷， 2.49 (3H，s)’ 2.62-2.73 (1H，m)，3.74-3.85 (2H，m), 3.85-3:93 (2H，蛛 3.71 (2H，S)，4.12-4.29 (3H，m)，4.49·4.59 (1H，m)， 6.89 (1H，br. s)，7.21 (1H，dd，J=8' 2 〇 Hz)，7 32 (ih，d， J=8.8 Hz)，7.33 (1H，br. s)，7.41 (1H，br s)，7 62 〇H，& s)， 9.37 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 544 (M+H)+ 〇 [實施例53] (1R*’ 3R*，4S*M-{[(5.氣㈣·2·基）談基]胺基} -3-{[(5-甲基-4’5’6,7-四氫遠吐并[5,4·φ比症_2·基）談基]胺基} 環己烷羧酸甲酯鹽酸鹽 裝 COOMe
訂
線 以與實施例49同樣之方法，將參考例1〇6得到之化合物 用4N鹽—氧rc圜溶液處理後，與氯叛酸縮合， 得到標題化合物。 、 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.65-1.80 (3H，m)，uoj.IO (2H，m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.55-2.70 (1H, m), 2.89 (3H, s), 3.05-3.20 (1H, m), 3.30-3.50 (4H, m), 3.55-3.65 (iH, m), 3.62 (3H, s), 4.20-4.30 (1H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 1Λ9 (1H, dd, J=8.8, 1.2 -447 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（442 )
Hz), 7.23 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.73 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.73 (1H, d, J=8.5 Hz), 11.15-11.38 (1H, br), 11 ·85 (1H, s) e MS (FAB) m/z: 530 (M+H)+。 [實施例54](1R，3R，4S)-4-{[(5-氣巧哚·2-基）羰基]胺基卜3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基）羰基]胺基} 環己烷羧酸甲酯 COOMe
以與實施例49同樣之方法’將參考例1丨2得到之化合物 用4N鹽酸二氧六圜溶液處理後’與5-氯吲哚羧酸縮合， 得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.67-1.76 (3Η, m), 1.88-1.91 (1H, m), 2.01 (1H, br. s), 2.13-2.22 (1H, m), 2.52-2.67 (4H, m), 2.86 (2H, br. s), 3.04 (2H, br. s), 3.33-3.41 (1H, m), 3.61 (3H, s), 4.22-4.36 (3H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.72 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=6.9 Hz), 8.68 (1H, d, J=8.6 Hz), 11.80 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 530 (M+H)+。 [實施例 55] N-((1R*，2S*，5S*)-5-(胺羰基）-2-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基}環己基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-C]吡 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（443 淀-2-幾酿胺
以與實施例49同樣之方法’將參考例113得到之化合物 用4N鹽酸二氧六圜溶液處理後，與參考例1〇得到之化合物 縮合，得到標題化合物。 ^H-NMR (CDCb) δ: 0.78-2.40 (7Η, m), 2.53 (3H, s), 2.80-2.89 (1H, m), 2.91-3.00 (1H, in), 3.68-3.76 (2H, m) 4 08-4 19 (1H, m), 4.54-4.65 (1H, m), 6.80 (1H, br. s), 7.21 (1H, dd, J=8.4, 1.6 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.38-7.43 (1H, m), 7.49-7.55 (1H, m), 7.63 (1H, br. s), 9.14 (1H, br. s) 〇 MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+。 [實施例 56] (1R*，3S*，4R*)-4-{[(5K 哚-2-基）羰基]胺基} -3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4<]吡啶-2-基）羰基]胺基} 環己烷羧酸
將實施例49得到之化合物（916 mg)懸浮於乙醇（10 ml)及 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 ____B7 _ 五、發明説明（444 ) 四氫吱喃（8 ml)之混合溶媒中，於室溫加入in氫氧化鈉水 溶液（3.3 ml)，並於同溫度攪拌12小時。加入1N鹽酸乙醇 溶液（3.3 ml)後，於減壓下餾去溶媒，將殘餘物用水及乙醚 洗淨’得到標題化合物（712 mg) [實施例 57] N-{(1R*，2S*，5S*)-2-{[(5-氯啕哚-2-基）幾基]胺 基卜5·[(二甲胺基）羰基]環己基卜5_甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
在實施例56得到之化合物（168 mg)之氯仿懸浮液（10 ml) 中，加入三乙胺（0.25 ml)，二甲胺鹽酸鹽（133 mg) , 1-羥基 苯并三唑'1水合物（53 mg)及1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化 二亞胺鹽酸鹽（75 mg)，並攪拌72小時《於減壓下淘去溶媒 ，在殘餘物中加入水，用氯仿萃取，將有機層用飽和食鹽 水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒，將殘 餘物用矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=93 : 7)精製，將得 到之無色固體（135 mg)懸浮於乙醇（5 ml)中，加入ιΝ鹽酸乙 醇溶液（0.5 ml)並攪拌2小時。餾去溶媒，得到標題化合物 (112 mg”
屮-NMR (DMSO-d6) δ: 1·42-2·07 (6H，m)，2·73-3·7〇 (10H -450 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210x 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（445 ) m), 2.88 (3H, s), 2.97 (3H, s), 4.03-4.20 (1H, m), 4.51-4.67 (1H, m), 7.04 (1H, br. s), 7.16 (1H, br, J=8.8 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, br. s), 8.32-8.47 (2H, m), 10.76 (1H, br· s) o MS (ESI) m/z: 543 (M+H)+ o [實施例58](1S，3R, 4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基）羰基]胺基}-3-{[(5-甲基·4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基} 環己烷羧酸
將實施例50得到之化合物（1.6 g)懸浮於乙醇（20 ml)及四 氫呋喃（15 ml)之混合溶媒中，於室溫加入1N氫氧化鈉水溶 液（5.9 ml)，並於同溫度攪拌12小時。加入1N鹽酸（5.9 ml) 後，於減壓下餾去溶媒，將殘餘物用水及乙醚洗淨，得到 標題化合物（1.19 g)。 mp. 234-236〇C ° [a]D-57° (c=1.0，甲醇） [實施例 59] N-{(1R，2S，5S)-2-{[(5K 哚-2-基）羰基]胺基}· 5-[(環丙胺基）羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 •451 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（446 )
以與實施例57同樣之方法，從實施例58得到之化合物及 環丙胺，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 0.32-0.40 (2Η, m), 0.53-0.63 (2H, m), 1.50-2.10 (6H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 2.45-2.70 (2H, m), 2.91 (3H, s), 3.05-3.80 (3H, m), 4.05-4.17 (1H, m), 4.30-4.55 (2H, m), 4.55-4.80 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.86 (1H, br, J=3.4 Hz), 8.06 (1H, br. s), 8.40 (1H, br, J=7.6 Hz), 11.20-11.60 (1H, br), 11.79 (1H, s) > MS (FAB) m/z: 555 (M+H)+。 [實施例60] N-[(1R, 2S，5S)-2-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基卜 5-(吡咯啶-1-基羰基）環己基}·5-甲基-4,5,6,7-四氫p塞唑并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 裝 訂
線
η
-452 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（447 ) 以與實施例57同樣之方法，從實施例58得到之化合物及 叶匕洛淀’得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-2.10 (10Η, m), 2.75-2.90 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.10-3.70 (H, m), 4.05-4.20 (1H, m), 4.25-4.80 (3H, m), 7.05 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.69 (1H, s), 8.32 (1H, br, J=7.6 Hz), 8.38 (1H br, J=7.1 Hz)，11.22 (1H, br· s)，11.78 (1H，s) 〇 MS (FAB) m/z: 569 (M+H)+ 〇 [實施例 61] N-[(1R*，2S*，5S*)-2-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺 基卜5-(4-嗎福啉羰基）環己基]-5-甲基-4,5,6,7-四氩4吐并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
以與實施例57同樣之方法，從實施例56得到；儿 •一，， ^ w ^ t A „ 4 <化合物 嗎福啉，得到標題化合物 及 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-2.05 (6Η, m), 2.75^ 7n J(i、 4.02-4.17 (1H, m), 4.55-4.69 (1H, m), 7.05 (1H, br S) 7 ’ 取
br, J=8.8 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1H, br ^ J (1H d.
• s)，8.35 (iH J=7.6 Hz), 8·40 (1H，d，J=7.6 Hz), 10.79 (1H，br. s)。 ’ MS (ESI) m/z: 585 (M+H)+。 -453 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（448 ) [實施例62] N-{(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯巧哚-2-基）羰基]胺基卜 5-[(乙胺基）羰基]環己基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-c] 吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
在實施例58得到之化合物（150 mg)溶於N，N-二甲基甲醯 胺（3 ml)中，加入N-乙胺鹽酸鹽（119 mg)，1-羥基苯并三唑 1水合物（79 mg)，1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽（112 mg)及三乙胺（326 μΐ)，並於室溫攪拌4日。於減 壓下餾去溶媒，在殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用 二氯甲烷萃取後，將有機層用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下 餾去溶媒，將殘餘物用矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=47 :3)精製將得到之固體溶於二氯甲烷中，加入1Ν鹽酸乙 醇溶液（171 μΐ)並於減壓下餾去溶媒。在殘餘物中加入甲 醇及乙醚，濾取生成之沉澱，得到標題化合物（74 mg)。 ,H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (3Η, t, J-7.2 Hz), 1.57-2.02 (6H, m), 2.33-2.38 (1H, m), 2.92 (3H, s), 3.01-3.08 (2H, m), 3 17. 3.20 (2H, s), 3.45-3.70 (2H, m), 4.10-4.17 (1H, m), 4.40.4 69 (3H, fn), 7.04 (1H, d, 1=2.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz),
7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7·69 (1H，d，J=2.0 Hz), 7.78-7.81 (1H -454 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（) m), 8.08-8.12 (1H, m), 8.40 (1H, d, J=8.1 Hz), 11.23 (1H, br. s), 11.79 (1H, br. s)。 MS (FAB) m/z: 543 (M+H)+ 〇 [實施例 63] N-{(1R，2S, 5S)-2-{[(5-氯 4 哚-2-基）羰基]胺基 5-[(二甲胺基）羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-c]吡啶-2·羧醯胺鹽酸鹽
在實施例58得到之化合物（9〇〇 mg)溶於N，N-二甲基甲醯 胺（50 ml)中，加入二甲胺鹽酸鹽（3〇4 mg.),卜羥基苯并三 吐1水合物（262 mg)，1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞 胺鹽酸鹽（369 mg)及二異丙基乙胺（1·83 ^丨），並於室溫攪 拌12小時。於減壓下餾去溶媒，在殘餘物中加入飽和碳酸 氩鈉水溶液，用二氯甲烷萃取後，將有機層用無水硫酸鈉 乾燥。於減壓下餾去溶媒，將殘餘物用矽膠管柱層析（二氯 甲烷：甲醇=47: 3)精製，將得到之白色固體溶於二氣甲烷 中，加入1N鹽酸乙醇溶液（1.49 ml)並於減壓下餾去溶媒。 在殘餘物中加入甲醇及乙醚，濾取生成之沉澱，得到標題 化合物（777 mg)。 [a]D=-53.9° (18°C，c=0.505，甲醇） iH-NMR (DMSO-cU) δ: 1.45-1.60 (1H，m)，1·7〇-ΐ·85 (3H m) -455 - 1298066 A7 B7 五、發明説明（45〇 ) 1.90-2.05 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.95-3.10 (1H, m), 2.97 (3H, s), 3.10-3.75 (4H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 4.35-4.75 (3H, m), 7.05 (1H, s), 7.16 (1H, dd3 J=8.7, 2.1 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.67 (1H, s), 8.30-8.45 (2H, m), 11.63 (ίΗ, br), 11·78 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 543 (M+H)+ 〇 [實施例64] N-((1R，2S，5S)-2_{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基}-5-{[(2-甲氧乙基）（甲基）胺基]羰基}環己基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫邊嗅并[5,4-c]p比淀-2-致醯胺鹽酸鹽
以與實施例57同樣之方法，從實施例58得到之化合物， 得到標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50-1.99 (6Η, m), 2.80, 3.01 (3H, each s), 2.91 (3H, s), 3,03 (1H, br. s), 3.16 (2H, s), 3.23 (3H, s), 3.35-3.67 (6H, m), 4.09-4.16 (1H, m), 4.43-4.67 (3H, m), 7.40-7.06 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, br. s), 8.29-8.41 (2H, m)3 11.59 (1H, br. s), 11.80 (1H, br. s)。 MS (FAB) m/z: 587 (M+H)+。 -456 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1298066 A7 ______B7____ 五、發明説明（始1 ) [實施例65] N-((1R，2S，5S)-2-{[(5-氯4哚-2-基）羰基]胺基卜 5-{[(2-羥基乙基）（甲基）胺基]羰基}環己基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5，4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
以與實施例57同樣之方法，從實施例58得到之化合物， 得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50-L55 (1Η, m), 1.74-1.84 (3H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.67, 3.02 (3H, each s), 2.91 (3H, s), 3.10-3.68 (9H, m), 4.11-4.13 (1H, m), 4.43-4.66 (4H, m), 7.05 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.7, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, 1=8.7 Hz), 7.68 (1H，s)，8.34-8.40 (2H，m), 11.47 (1H，br· s), 11.79 (1H，s) ° MS (FAB) m/z: 573 (M+H)+。 [實施例 66] N-((1R，2S，5S)-5-(l-氮雜環丁烷羰基）·2·{[(5-氯 啕哚-2-基）羰基]胺基}環己基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
訂
線
1298066 A7 B7
以與實施例57同樣之方法，從實施例58得到之化合物及 1-氮雜環丁烷鹽酸鹽，得到標題化合物β Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47-1.55 (1Η, m), 1.65.1 §2 (3H> m)>
1.88-2.01 (2H, m)，2,16 (2H，quint” J=7.6 Hz)，3.17_3 67 (5H m), 3.82 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.02-4.14 (3H, m)j 4.43-4.67 (3H, m), 7.06 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.7, 1.7 Hz) 7 41 〇Η d J=8.7 Hz), 7.69 (1H, b, s), 8.31 (1H, d, J,7.6 Hz)； g 3§ (；H； d, J=7.6 Hz), 11.41 (1H, br. s), 11.80 (1H, S) 〇 Ms (FAB) m/z: 555 (M+H)+ · [實施例67] N-((1R，2S, 5S)-2-{[(5-氣 <哚_2•基）羰基]胺基卜 5-{[(3S)-3 -氟外(：洛症基]談基}環己基）-5 -甲基5 6 7四氮 噻唑并[5，4-c]吡啶-2·羧醯胺鹽酸鹽
以與實施例57同樣之方法，從實施例58得到之化合物及 (S)-3-氟吡咯啶（Synlett·，1995年，55頁），得到標題化合物❶ ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 1·23-3·77 (22H，m)，4.11-4.16 (1H， m), 4.58-4.51 (1H, m), 5.23-5.42 (1H, m), 7.05 (lH, s), 7.16 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.68 (1H, s), 8.34· 8·37 (2H, m), 11.78 (1H，s)。 -458 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（453 ) MS (FAB) m/z: 587 (M+H)+ 〇 [實施例68] (1R*，3R*，4S*)-3-{[(5-氯吲哚-2-基）羰基]胺基 }-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-(：]吡啶_2-基）羰基]胺 基}環己烷羧酸鋰鹽 、
將實施例51得到之化合物（l.2〇g)溶於四氫呋喃（32 ml)中 ，於冰冷下，依次加入氫氧化鋰（60.8 mg)及水（4 ml)，並 於室溫揽拌14小時《於減壓下館去溶媒，得到標題化合物 (1.12 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.55-1.70 (2H，m)，1·70-2·05 (4H，m)， 2.10-2.20 (1Η, m), 2.25-2.40 (4H, m), 2.50-2.80 (4H, m), 3.45-3.65 (3H, m), 4.10-4.30 (2H, m), 7.00-7.20 (2H, m), 7.50-7:65 (2H，m)。 [貫施例 69] N-{(1R*，2S*，4S*)-2-{[(5-氯啕嗓-2-基）談基]胺 基卜4-[(二甲胺基）羰基]環己基甲基-4,5,6,7_四氫，塞唑并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（454 ) 以與貫施例57同樣之方法，從實施例68得到之化合物及 二甲胺鹽酸鹽，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.60 (2Η, m), 1.65-1.80 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.90-3.05 (1H, br. s), 2.92 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.15-3.75 (4H, m), 4.25-4.75 (4H, m), 7.02 (1H, d, J-1.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J=8.8, 2.1 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.05 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.63 (1H, d, J=7.7 Hz), 11.20 (1H, br), 11.79 (1H, s). MS (FAB) m/z: 543 (M+H)+。 袈 [實施例70] N-((1R, 2S，5S)-2-{[(5-氯W哚-2-基）凝基]胺基卜 5-{[(311)-3-羥基吡咯啶]羰基}環己基）-5-曱基-4,5,6,7-四氫 噻唑并[5，4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
1)將參考例58得到之化合物（1· 18 g)溶於甲醇（12 mi)中， 加入1N鹽酸（240 # 1)及氫氧化鈀（221 mg)，導入氫氣以及 於室溫進行常壓接觸還原4.5小時。濾去觸媒，將濾液於減 壓下濃縮乾固，得到粗製之（3R)-3-{[第三-丁基（二苯基）矽 烷基]氧}吡咯啶鹽酸鹽（984 mg)。 將得到之生成物（249 mg)，實施例58得到之化合物（295 —- 460 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 訂
線 1298066 A7 ___B7 五、發明説明（455 ) mg)，1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（126 mg)及1-羥基苯并三唑1水合物（87 mg)溶於n，N-二甲基甲醯 .胺（10 ml)中。於冰冷下滴入二異丙基乙胺（45〇 μ1),並於 室溫擾拌12小時。於減壓下館去溶媒，在殘餘物中加入、二 氯甲烷及飽和碳酸氩鈉水溶液並分液操作後，將有機層用 無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒。將殘餘物付諸於矽 膠管柱層析（甲醇··二氯甲烷=3 : 97)，得到N-((1R，2S，5S)-5-[((3R)-3-{[第三-丁基（二苯基）矽烷基]氧丨吡咯啶）羰基] {[(5-氯吲哚-2-基）羰基]胺基}環己基）-5-甲基·4,5,6,7-四氫 噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺（248 mg)。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.06 (9Η, s), 1.50-1.60 (1H, m), 1.75-2.10 (5H, m), 2.20-2.50 (2H, m), 2.54 (3H, d, J=2.8 Hz), 2.60-3.00 (5H, m), 3.30-3.80 (6H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.40-4.70 (2H, m), 6.85 (1H, s), 7.15-7.25 (1H, m), 7.30^7.50 (8H, m), 7·60-7·70 (5H，m)，7.90-8.00 (1H，m)，9·38 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 823 (M+H)+。 2)將上述生成物（240 mg)溶於吡啶（l〇 ml)，於冰冷下滴入 氟化氫·吡啶（3.0 ml)，並於0°C攪拌4.5小時。於冰冷下， 在反應液中加入乙酸乙酯（80 ml)以稀釋，將經稀釋之反麻 液注入冰中。在該溶液中加入碳酸氫鈉調成鹼性後，進行 分液操作，將有機層用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餘去溶 媒，將殘餘物付諸於矽膠管柱層析（甲醇：二氯甲燒y : 19 —1 : 9)。將得到之粗精製物溶於二氯甲烷及甲醇中，加入 1N鹽酸乙醇溶液（225 μΐ)並再次乾固〃在殘餘物中加入甲 -461 -
1298066 A7 B7 五、發明説明（456 ) 醇及乙謎以固化’得到標題化合物（1 1 4 mg)。 lH^NMR (DMSO-d6) δ: 1.50-1.60 (1Η, m), 1.70-2.10 (6H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.92 (3H, s), 3.10-3.80 (8H, m), 4.10-5.10 (6H, m), 7.05 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 1.7 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, s), 8.30-8.45 (2H, m), 11·10-11·40 (1H, m)，11.78 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 585 (M+H)+。 [實施例71] N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯峭哚-2-基）羰基]胺基}-5,5-二甲氧環己基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫。墓唑并[5,4-〇]吡矣-2-羧醯胺或N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯峭哚-2-基）羰基]胺基卜 4,4-二甲氧環己基）-5-甲基-4,5,6,7-四氩p塞唆并[5,4-c]外1：咬- 2 -叛酿胺 以與實施例2同樣之方法，從實施例118得到之化合物及 參考例10得到之化合物，得到標題化合物。 iH-NMR (CDCh) δ: 2.11-2.15 (1H，m)，2.21-2.25 (1H，m)， 2.41-2.43 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.70-2.75 (1H, m), 2.81-2.88 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.49 (1H, s), 3.58 (1H, d, J=15.6 Hz), 3.71 (1H, d, J=15.6 Hz), 3.87-3.93 (1H, m), 4.26-4.29 (1H, m), 6.85 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.5, 2.0
Hz), 7.30 (1H, d, J=8.5 Hz), 7·62 (1H, s), 9.21 (1H, s)。 [實施例72] N-((1R*, 2S*)-2-{[(5-氯峭哚-2-基）羰基]胺基卜 5-8^基環己基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫違吐并[5,4-(：]竹1:淀-2-幾 醯胺或N-((1R*, 2S*)-2-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基卜4-酮 基環己基）-5 -甲基-4,5,6，7-四氫魂吐并[5，4-c] 〃比症-2-叛酿胺 _· 462 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（457 ) 將實施例71得到之化合物（100 mg)溶於氯仿（2 ^1)，加入 三氟乙酸（0·5 ml)及水（0.5 ml)，並於室溫攪掉3 5小時。在 反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酷萃取，將 有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減，壓 下餾去溶媒，殘餘物以分取用矽膠薄層層析（二氣甲燒：甲 醇=19 : 1)精製，將得到之無色固體溶於甲醇（4 mi)，加入 1N鹽酸乙醇溶液（0.38ml)並於減壓下餾去溶媒，得到標題 化合物（35 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.83-1.90 (1Η, m), 2.08-2.10 (1H, m), 2.28-2.32 (1H, m), 2.50-2.59 (1H, m), 2.87 (3H, s), 2.96 (1H, t, J=13.0 Hz), 3.06-3.10 (2H, m), 3.33-3.36 (3H, m), 4.02-4.04 (2H, m), 4.55-4.57 (2H, m), 7.03 (1H, s), 7.15 (ih, d, J=8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.43 (1H, d, J=8 8 Hz)，8.91 (1H，d，J=8.8 Hz)，11.75 (1H, s) 〇 [實施例73] N-[(1R*，2S*)-2-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基}-5-(羥亞胺基）環己基]-5-甲基-4,5,6,7-四氩嘍唑并[5,‘c],比 淀-2-叛酿胺或N-[(1R*，2S*)-2-{[(5·氣片丨嘴基）談基]胺基 卜4-(羥亞胺基）環己基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4_c]吡 症-2-叛酿胺 將實施例72得到之化合物（133 mg)溶於吡啶（8 mi)與甲醇 (8 ml)之混合媒中’加入鹽酸技胺（3〇 mg)並於室溫撥拌3 日。將反應液濃縮’在殘餘物中加入水，用乙酸乙g旨萃取 ，將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於 減壓下餾去溶媒，殘餘物以矽膠管柱層析（二氯甲燒··甲醇 -463 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（458 ) =97 : 3— 17 : 3)精製，得到標題化合物（131 mg)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.43-1.86 (3Η, m), 1.98-2.03 (1H, m), 2.26-2.30 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.47-2.51 (1H, m), 2.67-2.71 (1H, m), 2.78-2.86 (3H, m), 3.86-3.43 (2H, m), 4.16-4.24 (2H, m), 6.85 (1H, s), 7.13-7.16 (1H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 7.46, 7.50 (total 1H, s)，7.56-7.64 (2H, m), 9.59, 9.62 (total 1H, s) 〇 [實施例74] N-((7R*，8S*)-8-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基卜 1，4-二氧雜螺[4.5]癸-7-基）-5-甲基-4,5,6,7-四氩噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺或N-((7R*, 8S*)-7-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基] 胺基}-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 以與實施例2同樣之方法，從實施例120得到之化合物及 參考例10得到之化合物，得到標題化合物。 (H-NMR (CDCh) δ: 1.69-1.87 (6H，m)，2·14·2·17 (1H，m)， 2.30-2.32 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.70-2.75 (1H, m), 2.81-2.89 (2H, m), 3.58 (1H, d, J=15.4 Hz), 3.72 (1H, d, J=15.4 Hz), 3.89-3.91 (1H, m), 3.99 (4H, s), 4.37-4.40 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.62 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.15 (1H,
I S) 〇 [實施例75] N-[(1R*, 2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基）羰基]胺基卜 5-(甲氧亞胺基）環己基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡 啶·2-羧醯胺或N-[(1R*, 2S*)-2-{[(5-氣啕哚-2-基）羰基]胺基} •4·(甲氧亞胺基）環己基]-5-甲基-4,5,6,7·四氫噻唑并[5,4-c] _____- 464 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 x 297公釐）
訂
1298066 A7 B7 五、發明説明（459 ) 吡啶-2-羧醯胺 1) 將參考例124得到之化合物（2.21 g)溶於二氯甲燒（30 ml) ，加入三氟乙酸（6 ml)，並於室溫攪拌1·5小時。將反應液 濃縮，用真空泵乾燥後，溶於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2〇 ml)’ ’ 加入5-氯啕哚-2-羧酸（500 mg)，1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽（593 mg)，1-羥基苯并三唑1水合物（473 mg)及N·甲基嗎福啉（2.8 ml)，並於室溫攪拌1〇小時。然後 再加入5-氯Θ丨嗓-2-幾酸（242 mg)，1-(3·二甲胺基丙基）-3 -乙 基碳化二亞胺鹽酸鹽（237 mg)及1-羥基苯并三唑1水合物 (189mg)並攪拌4小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶 液，用乙酸乙酯以及乙酸乙酯與四氫呋喃之混合溶媒萃取 ，將有機層用飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥後，於 減壓下餾去溶媒。殘餘物用矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇 =97 : 3—4 : 1)精製，得到 N-[(1R*，2S*)-2-胺基-5-(甲氧亞 胺基）環己基]-5-氯峭哚-2-羧醯胺（368 mg)及N-[(1R*，2S*)-2-胺基-4-(甲氧亞胺基）環己基]-5-氯啕哚-2-羧醯胺（300 mg)。 2) 以與實施例2同樣之方法，從上述反應得到之N-[(1R*， 2S*)-2-胺基-5-(曱氧亞胺基）環己基]-5-氯4哚-2-羧醯胺及 N-[(1R*, 2S*)-2·胺基-4-(甲氧亞胺基）環己.基]-5-氣吲哚-2-羧醯胺之任一者以及參考例10得到之化合物，得到標題化 合物（甲氧亞胺基部分之syn及anti異構體混合物）^ lH-NMR (CDCb) δ: 1.84-2.00 (3Η, m), 2.26-2.56 (3H, m), 2.46 (3H, s), 2.80-2.83 (4H, m), 3.57 (1H, q, J=15.4 Hz), 3.70 (1H, q, J=15.4 Hz), 3.84, 3.85 (total 3H, s), 4.08-4.14 (1H, _- 465 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（460 ) m), 4.26-4.30 (1H, m), 6.84 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.27 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.46-7.48 (2H, m), 7.56 (1H, m), 9.42, 9.55 (total 1H, s) o [實施例76] N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基’}-5-羥基環己基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噹唑并[5,4-c]吡啶-2-羧 醯胺（立體異構體A)或N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯峭哚-2-基）談 基]胺基}-4-技基環己基）-5-甲基-4,5，6,7-四氯p盡唆并[5，4-c] 吡啶-2-羧醯胺（立體異構體A) 1) 以與實施例75之1)同樣之方法，除去參考例125得到之 (1R*，2S*)體（立體異構體A)之第三-丁氧羰基後，藉由與％ 氯峭哚-2-羧酸反應，得到N-((1R*，2S*)-2-胺基-4-{[第三-丁基（二苯基）矽烷基]氧}環己基）-5-氯啕哚-2-叛醯胺（立體 異構體A)及N-((1R*，2S*)-2-胺基-5-{[第三-丁基（二苯基）矽 烷基]氧}環己基）-5-氯钊哚-2-羧醯胺（立體異構體A)。 2) 從上述生成物及參考例10得到之化合物，用與實施例2 同樣之方法，得到N-((1R*，2S*)-5-{[第三-丁基（二苯基）矽 烷基]氧}-2-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基}環己基）-5·甲基· 4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺（立體異構體a)或 沁(（111*，25*)-4-{[第三-丁基（二苯基）矽烷基]氧卜2-{[(5-氯 吲嗓-2-基）羧基]胺基}環己基）-5 -甲基-4,5，6,7·四氫p塞也并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺（立體異構體A) lH-NMR (CDCh) δ: 1.06 (9Η, s), 1.55-1.61 (1H, m), 1.85-1.90 (1H, m), 2.18-2.25 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.51 (2H, d, J=7.6 Hz), 2.68-2.76 (1H, m), 3.56 (1H, s), 3.57 (1H, d, ____- 466 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（^ ) 4〇1 J=15.3 Hz), 3.72 (1H, d, 1=15.3 Hz), 3.71-3.81 (1H, m), 3.88-3.95 (1H, m), 6.78 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.37-7·44 (7H，m)，7·59 (1H, s)，7·65-7·68 (6H, m)，9.30 (1H，s)。 3)以與實施例28之3)同樣之方法，從上述反應得到之化合 物，得到標題化合物》 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25-L30 (2Η, m), 1.45-1.64 (2H, m), 1.86 (1H, d, J=9.0 Hz), 1.98-2.03 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.66- 2.73 (2Ή, m), 2.75-2.79 (2H, m),3.54 (1H, d, J=15.6 Hz), 3.62 (1H, d, J=15.6 Hz), 3.96-4.02 (2H, m), 4.78 (1H, d, J=4.2 Hz), 7.00 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.8
Hz), 7.66 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.54 (1H, d, J=7.8
Hz), 11:69 (1H, s) 〇 [實施例77] N-((1R' 2S*)-2-{[(5·氯啕哚-2-基）羰基]胺基}· 5-羥基-5-甲基環己基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡 咬-2-羧醯胺（異構體A1)或N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯4哚-2-基） 羰基]胺基}-4-藉基-4-甲基環己基）-5 -甲基-4，5，έ，7-四氫a塞峻 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺（異構體Α2) 以與實施例2同樣之方法，使參考例128得到之化合物與 參考例10得到之化合物反應’得到標題化合物。 異構體Α1 : lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (3Η, s), 1.33-1.82 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.67-3.64 (8H, m), 4.02-4.10 (2H, m), 4.67 (1H, br. s), 7.02 (1H, s), 7.13 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J—2.0 Hz), 8.21-8.26 (1H, m), 8.59 (1H, d, ____ - 4β7 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐〉 1298066 A7 B7 五、發明説明（462 ) J=8.1 Hz)，11.73 (1H，br· s)。 MS (FAB) m/z: 502 (Μ+Η)+ 〇 異構體A2 : 丨H-NMR (DMSO-d6) δ: L25 (3H，s)，1 33 i 79 (4H，叫，2 33 (3H, s), 2.65-3.63 (8H, m), 3.88-3.94 〇H> m)> 4.2〇.4.25 (1H, m)，4·59 (1H，br)，7·01 (1H, s), 7·13 (1H，d，J=7 8 Hz)，7 38 (1H，d，J=8.6 Hz)，7·67 (1H，s)，8·29 (1H，br)，8·43 (1H，d， J=9.3 Hz)，11.67 (1H，br)。 MS (FAB) m/z: 502 (M+H)+。 [實施例 78] N-[(1R*，2R*，5S*)-2-{[(5j ㈣·2·基）羰基]胺 基}-5-(經甲基）環己基]-5-甲基-4,5,6丄四氫嘧唑并[5 4·中匕 咬-2-幾酿胺 0
以與實施例49同樣之方法’將參考例129得到之化合物 用鹽酸乙醇溶液處理後’與參考例10得到之化合物縮合， 得到標題化合物。 ^ ^-NMR (DMSO-cU) δ: 1.42-1.90 (5Η m、1 ，m)，2·07-2·26 (3Η，m)， 2.46 (3H, s), 2.67-2.95 (4H, m), 3.55^3 Rn , (4H, m), 3.80-3.95 (1H, m), 4.13-4.25 (1H, m), 6.84 (iH u ，br· s)，7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.23-7.35 (2H, m), 7.43 J 〇H, d, J=7.2 Hz), -468 -
1298066 A7 B7 五、發明説咏（463 ) 7·58 (1H，br· s)，9·29 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 502 (M+H)+ 〇 [實施例 79] N-[(1R*，2S*，5S*)-2-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺 基}-5-(甲氧甲基）環己基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c] 吡啶-2-羧醯胺
以與實施例49同樣之方法，將參考例135得到之化合物 用鹽酸乙醇溶液處理後，與參考例10得到之化合物縮合， 得到標題化合物。 ^-NMR (CDCh) δ: 1.20-1.38 (1Η, m), 1.50-1.67 (2H, m), 1.88-2.03 (2H, m), 2.03-2.14 (1H, m), 2.21-2.32 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.75-2.95 (2H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.73 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.76 (1H, d, J=16.0 Hz), 4.04-4.13 (1H, m), 4.53-4.62 (1H, m), 6.85 (1H, d? J=2.0 Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.63 (1H5 d, J=2.0 Hz), 8.07 (1H, d, J=5.6 Hz), 9.49 (1H, br· s) o [實施例 80] N-((1R*，2S*，5S*)-2-{[(5-氯峭哚-2-基）羰基]胺 基}-5-{[(甲磺醯基）胺基]甲基}環己基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫 4唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 -469 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7
^將參考例137得到之化合物（437 mg)溶於乙醇（5 ml),於 室溫加入4N鹽酸二氧六圜溶液（5 ml),並攪捽13小時。餾 去溶媒，將殘餘物溶於Ν，Ν·二甲基甲醯胺（1〇如）中，加入 二乙胺（0.7 ml)，參考例1〇得到之化合物（3〇〇 ,丨_羥基 苯并三嗤1水合物（162 mg)及1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽（230 mg)，並攪捽13小時。將溶媒於減壓 下濃縮，加入水，用氯仿萃取，將有機層用飽和碳酸氫鈉 水落液及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥。於減壓 下餾去溶媒，殘餘物用矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=97 ·· 3)精製，得到n-((1R*，2S*, 5S*)-5·(疊氮甲基）-2-{[(5-氯 啕哚-2-基）羰基]胺基}環己基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫α塞唑并 [5,4-c]吡啶·2-羧醯胺（330 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15-2.08 (7Η, m), 2.33 (3H, s), 2.34-2.95 (6H, m), 3.64 (2H, m), 4.05-4.17 (1H, m), 4.36-4.47 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.02 (1H, d, J=7.6 Hz), 8·44 (1H，d, J=7.6 Hz), 11·8 (1H, s)。 2)將上述反應得到之化合物（300 mg)溶於乙醇（8 ml)，加入 觸媒量之10%鈀/碳，於氫氣流及室溫下攪拌168小時。濾 -470 - 本紙張尺度適用中國圉家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1298066 A7 ____B7__ 五、發明説明（465 ) 裝 訂
去不溶物，餾去溶媒，將粗製之N-((1R*，2S*, 5S*)-5-(胺甲 基）-2-{[(5-氣吲哚-2-基）羰基]胺基}環己基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺（150 mg)溶於氯仿（6 ml)， 於冰冷下加入三乙胺（〇·2 ml)及甲磺醯氯（0·035 ml)並攪拌 13小時。於減壓下餾去溶媒，加入水及用氯仿萃取，將有機 層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫 酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒，殘餘物用矽膠管柱層析（二 氯甲烷··甲醇=24 : 1)精製，得到標題化合物（56 mg)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.18-1.34 (2Η, m), 1.50-1.75 (4H, m), 1.90-2.30 (4H, m), 2.53 (3H, s), 2.78-2.90 (2H, m), 2.90-3.05 (6H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.68-3.81 (2H, m), 3.98-4.08 (1H, m), 4.54-4.62 (1H, m), 6.10-6.19 (1H, m), 6.86 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.62 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J=5.6 Hz), 9·89 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 579 (M+H)+ 〇 [實施例 81] N-{(1R*，2S*，5S*)-2-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺 基卜5-[(二甲胺基）甲基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺三氟乙酸鹽
-471 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説呢（466 ) 以與實施例24同樣之方法，從實施例8〇之2)得到之胺， 得到標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15-2.22 (7H，m)，2.40-2.65 (2H，m)， 2.68-2.85 (6H，m)，2.92-3.08 (5H，m)，3·10-3·18 (2H，m)， 4.08-4.20 (1H, m), 4.35-4.51 (2H, m), 7.04 (1H, s), 7.14-7.20 (1H，m)，7.41 (1H，d，J=8.8 Hz)，7·67 (1H，s)，8·25-8·42 (2H， m)，9·11 (1H，br. s)，9·89 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 529 (M+H)+。 [實施例82] (3R*，4S*)-4-{[(5-氯峋哚-2_基）羰基]胺基卜3-{[(5 -甲基-4,5,6,7 -四氫π塞峻并[5,4-c]p比咬-2-基）談基]胺基} 環己烷胺基甲酸第三-丁酯（異構體B)及（3R*，4S*)-3-{[(5-氯 啕哚-2-基）羰基]胺基}-4-{[(5-f基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}環己烷胺基甲酸第三-丁酯（異構體 B)
將參考例140得到之化合物（立體異構體B)( 1.79 g)溶於四 氫呋喃（36 ml)，加入10%鈀/碳（0.40 g)，於氫氣氣流及室 溫下攪拌20小時。濾去觸媒後，將濾液於減壓下濃縮，將 殘餘物溶於N，N-二甲基甲醯胺（36 ml)中，加入5-氣啕哚-2· 羧酸對-硝基苯酯（2.02 g)並攪掉16小時。將反應液減壓濃 -472 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1298066 A7 B7 五、發明説阱（467 ) 縮，加入乙酸乙酿及水及濾取不溶物，用乙酸乙酯洗淨’ 得到粗製之（311*，43*)-3-胺基-4-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺 基}環己烷胺基甲酸第三-丁酯（或者（3R*，4S*)-4-胺基-3-{[(5-氯峋哚-2-基）羰基]胺基}環己烷胺基甲酸第三-丁酯（異 構體Bl))(1.49 g)。將濾液之有機層水洗，並用無水硫酸鈉 乾燥。於減壓下餾去溶媒，殘餘物以矽膠管柱層析（二氯甲 烷··甲醇=30 : 10 : 1)精製，得到（3R*，4S*)-4-胺基-3- {[(5-氯巧哚-2-基）羰基]胺基}環己烷胺基甲酸第三-丁酯（或 者（3R*，4S*)-3-胺基-4-{[(5-氯峭哚-2-基）羰基]胺基}環己 ,γ · 烷胺基甲釀第三-丁酯）（異構體B2)(0.37 g)。 以與實施例2同樣之方法，從上述之異構體B1及參考例 10得到之化合物，得到標題化合物中之一者。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25-1.50 (1Η, m), 1.37 (9H, s), 1.50-1.65 (1H, m), 1.75-2.20 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.70-3.00 (4H, m), 3.60-3.80 (3H, m), 4.13 (1H, br. s), 4.43 (1H, br. s), 6.92 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.05 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.15 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.37 (1H，d，J=7.1 Hz)，11.78 (1H, s)。 — MS (FAB) m/z: 587 (M+H)+ 〇 又，以同樣之方法，從上述之異構體们得到另一標題化 合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15-1.30 (1Η, m), 1.35 (9H, s), 1.45-1.60 (1H, m), 1.65-1.75 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.65-2.85 (4H, m), 3.55-.370 (3H, m), -473 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) A7 B7 1298066 五、發明説明（468 ) 4.05-4.14 (1H，m)，4·40 (1H，br· s)，6.80 (1H，d，J=7.3 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.73 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.51 (1H, d, J-8.8 Hz), 11.82 (1H, s) 〇 MS (FAB) m/z: 587 (M+H)+。 [實施例83] N-((1R*，2S*)-5-胺基-2-{[(5-氣吲哚-2-基）羰基] 胺基}環己基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫。塞唑并[5,4-c]吡咬·2-幾 醯胺（或N-((1R*，2S*)-4-胺基-2-{[(5-氯吲哚-2-基）幾基]胺 基}環己基）-5 -甲基_4,5,6,7 -四氣〃塞吐并[5,4-c]咐咬-2-幾酿 胺）鹽酸鹽（立體異構物B)
Un, m;, (3H, m), 3.65-3.75 1.75-1.90 (2H 2·90 OH, 3),3.10. (!H, br. s^. 4 1 λ s), 3.10.3 2〇 s)，4·ΐ〇,4 20 ⑽，m)，4.35-4.50 (1H，m)，4.55-4.65 (1H m) 4 65句/(mo -474 - 1298066 A7 B7 五、發明説明（你9 m), 7.07 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J^8 〇 ，Λ 2.0 Hz), 7.42 (1Η, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.05-8.30 du U (3H，br)，8.40-8.50 (2H, m), 1 1.70-11.90 (2H, m) ° MS (FAB) m/z: 487 (M+H)+ 〇 [實施例 84] N-{(1R*，2S*)-2-{[(5-着…〜 UV鼠叫哚-2-基）羰基]胺基}- 5-[(甲磺醯基）胺基]環己基卜5-甲基·4 ς γ 广、 ，5,6,7-四或^塞唆并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺或 N-{(1R*，a, )24[(5-氯啕哚-2-基）羰基] 胺基卜4-[(甲磺醯基）胺基]環己基χ5 签丨甲基-4,5,6,7-四氫喳唑 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺（立體異構物Β)
Cl 將實施例83得到之化合物（0·2〇幻懸浮於二氣甲烷（7 ml) ，加入二乙胺（〇·16 ml)及甲磺醯氣（28 μι)並於室溫攪摔2〇 小時。將反應液用二氯甲烷稀釋後，用氫氧化鈉水溶液稀 釋並用無水硫酸鈉乾燥。將溶媒於減壓下餾去。將殘餘物 用矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=3〇 : 15 :丨）精製，得到標題化合物（67.9 mg)。lH-NMR (DMSO.d6) δ: 1.40-1.55 (1H，m)，1.65-1.85 (2H，m)，1.90-2.05 (2H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.75-2.95 4H, m), 2.92 (3H, s), 3.55-3.80 (3H, m), 4.10^4.20 (1H, m), ___ - 475 · 本紙張尺^^國S家標準(CNS) A4規格_ x 297公釐）
裝 訂
線 A7 B7 1298066 五、發明説明（470 ) 4.45-4.55 (1H, m),7.08 (1H, s), 7.15-7.20 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.1 Hz), 11·77 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 565 (M+H)+。 [實施例85]〜(（111*，23*)-5-(乙醯胺基）-2-{[(5-氣吲哚-2-基） 羰基]胺基}環己基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺或N-((1R*，2S*)-4-(乙醯胺基）2-{[(5-氯啕哚-2-基） 羰基]胺基}環己基）-5-甲基-4,5,6,7-四氩嘧唑并[5,4-(：]吡啶-2-羧醯胺（立體異構物B)
將實施例83得到之化合物（立體異構體Β)(0·20 g)懸浮於 二氯甲虎（7 ml)中，加入三乙胺（0· 16 ml)及無水乙酸（34 μΐ)並於室溫揽掉20小時。在反應液中加入二氯甲烷及氫氧 化鈉水溶液以及濾取不溶物。分離濾液之有機層，用無水 硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒，殘餘物以矽膠管柱層 析（二氯甲烷：甲醇=15 ·· 1—10 : 1)精製，得到標題化合物 (〇·12 g)。 ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 1·35-1·50 (1H，m)，1,55·1·7〇 (1H m) 1.80 (3H，s)，1·80-2·05 (3H，m)，2·05-2·20 (1H, m)，2·47 (3H, s), 2.80-3.00 (4H, m)，3.75-4.00 (3H，m), 4.15-4.30 (1H，m)， -476 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（471 ) 4.45-4.55 (1H, m)，7.07 (1H，s)，7·17 (1H，dd，J=8.8, 1·0 Hz)， 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.24 (1H，d，J=8.1 Hz)，8·31 (1H，d，J=7.3 Hz)，11·77 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 528 (M+H)+。 [實施例86] N-((1R，2S，5S)-2-{[(5-氯峭哚-2-基）羰基]胺基卜 5-{[甲氧基（甲基）胺基]羰基}環己基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻 唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
裝 將實施例58得到之化合物（250 mg)溶於N，N-二甲基甲醯 胺（5ml)中，加入N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽（142 mg)，1-(3-二 甲胺基丙基）-3-乙基後化二亞胺鹽酸鹽（111 mg)，1·獲基苯 并三唑1水合物（89mg)及N-甲基嗎福啉（213 ml)並於室溫攪 拌19小時。將反應液濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並用 乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸 鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒。殘餘物以矽膠管柱層析（二 鼠甲虎·甲醇=4 7: 3—23 : 2)精製’得到無色無晶形固體 (179 mg)。將其溶於甲醇·四氫呋喃中，加入1N鹽酸乙醇溶 液（960 ml )，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.57-1.91 (4Η, m), 1.96-2.00 (1H, m), ___ - 477 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 訂
線 1298066 A7 B7 - — "' ~ _丨___ ----- *— 五、發明説明（472 ) 2.10-2.21 (1H，m)，2.92 (3H，s)，2.93-3.03 (2H，m)，3.08 (3H， s)，3·10-3·28 (2H，m)，4.16-4.19 (1H, m)，4.50-4.52 (1H，m)， 4·69 (1H，br. s)，7.06 (1H，s)，7.17 (1H，dd，J=8.8, 1.5 Hz)， 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, s), 8.33 (ih, br. s), 8.41 (1H，d，J=7.8 Hz), 11.81 (1H，br· s)。 MS (ESI) m/z: 559 (M+H)+。 [貫施例87] N-{(1R，2S，5S)-2-{[(5 -乱β卜衣·2-基）談基]胺基卜 5-[(2,2-二甲基肼）羰基]環己基甲基4,5,6,7-四氩,塞嗤并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 Η
以與實施例57同樣之方法，從實施例58得丨、 坪到<化合物及 Ν，Ν-二甲基胼，得到標題化合物。 久 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1·49-1·54 (1Η，m)，1.76、i 81 (2H，m) 1.89-1.93 (2H, m), 2.07-2.17 (1H, m), 2.33-3.60 〇4u* m), 4.15- 4.19 (1H, m), 4.40-4.47 (2H, m), 4.70-4.72 (1H, m) 7 ^ιτ a /·υ4 (ih, s)， 7·17 (1H，dd, J=8.5, 2.0 Hz)，7·42 (1H，d，J=8.5 H2)，7·7〇 (1H 8.17-8.22 (1H，m)，8.41-8.43 (1H，m)，11.80 (1H，br. s)。 ’ S)， MS (ESI) m/z: 558 (M+H卜 -478 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（473 ) [貫施例88] 6-氯-N-((1S，2R，4S)-4·[(二甲胺基）羰基卜2」[(5- 甲基-4,5,6,7-四氩噻唑并[5,4-c]吡啶i基）羰基]胺基}環己 基）-2-喹啉羧醯胺鹽酸鹽
以與實施例49同樣之方法，將參考例得到之化合物 用鹽乙醇溶液處理後，與參考例1 〇得到之化合物縮人， 得到標題化合物。 〇
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.60 (1H，m)，1.75-1.90 (3H m) 1·90·2·00 (1H，m)，2·00-2·20 (1H，m)，2·80 (3H，s)，2 9〇’(3mH s), 2.99 (3H, s), 3.10-3.30 (5H, m), 3.56 (1H, br), 4.i〇.4.2〇 (1H，m), 4.40-4.70 (2H，m), 7·88 (2H，s), 8.15 (1H，d，J=8 6 Hz)，8·22 (1H，s)，8·52 (1H，d，J=8.6 Hz)，8.72 (iH，d J=8 3
Hz), 8·89 (1H，d，J=8.3 Hz)。 MS (FAB) m/z: 555 (M+H)+ 〇 [實施例 89] N-((1R，2S，5S)-2-{[(5-氯-4-氟啕哚基）幾基] 胺基卜5-[(二甲胺基）羰基]環己基）-5-甲基-4,5,6,7-四氣魂t生 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
1298066 A7 B7 五、發明説明（474 ) 以與參考例91同樣之方法，將參考例144得到之化合物 與參考例274得到之化合物縮合而得之化合物用4N鹽酸二 氧六圜溶液處理，繼而與參考例1 〇得到之化合物縮合，得 到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24-1.98 (6Η, m), 2.33-3.33 (6H, m), 2.81 (3H, s), 2.90 (3H, s), 2.99 (3H, s), 4.12 (1H, br. s), 4.30-4.70 (1H, m), 4.60 (1H, br. s), 7.21 (1H, s), 7.27 (2H, br. s), 8.37 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.43 (1H, d, J=7.6 Hz), 12.11 (1H, s) 〇 MS (FAB) m/z: 561 (M+H).。 [實施例 90] 7·氯-N-((1S，2R, 4S)-4-[(二甲胺基）談基]-2·{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}環己 基）異喹啉-3-羧醯胺鹽酸鹽
以與實施例49同樣之方法，將參考例ι46得到之化合物 用鹽酸乙醇溶液處理後’與參考例1 Q得到之化合物縮合， 得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.65 (1Η, m), 1.70-1.85 (3H, m), 1.95-2.10 (1H，m)，2·10·2·20 (1H，m)，2·80 (3H，s)，2·92 (3H， s), 2.96 (3H, s), 2.95-3.10 (1H, m), 3.10-3.40 (3H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.40-4.60 (2H, m), 4.65-4.80 -480 - ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱y 1298066 A7 ______B7_ 五、發明説明（475 ) (1H, m), 7.83-7.93 (1H, m)5 8 26 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.38 (1H,
s), 8.60 (1H，s), 8.85-9.00 (2H，m), 9.30-9.40 (1H，m)。MS (FAB) m/z: 555 (M+H)+ 〇 [實施例91] N-((3R*，4S*)|{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基}四 氫呋喃-3-基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯 胺鹽酸鹽
在實施例172得到之化合物（〇 12 g)之Ν，Ν·二甲基甲醯胺 (20 ml)溶液中，依次加入參考例1〇得到之化合物（〇1 g), 1-羥基苯并二唑1水合物（78 mg)及1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙 基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.2 g),並於室溫攪拌丨日。將反應液 濃縮，將得到之殘餘物用氣仿：甲醇（9:丨）稀釋，用飽和 碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，有機層用無水硫酸 鈉乾燥，並於減壓下餾去溶媒。將得到之殘餘物用矽膠管 柱層析（氯仿·甲醇=95 ·· 5)精製，得到標題化合物之游離 鹼，用鹽酸乙醇溶液處理後，得到標題化合物（〇1 g)e !H.NMR (CDCI3) δ: 2.50 (3Η, s), 2.70-2.90 (4H, m), 3.67 (1H, s), 3.70 (1H, s), 3.86 (1H, dd, J=9.2, 6.3 Hz), 3.97 (1H, dd, J=9.7, 4.1 Hz), 4.15 (1H, dd, J=9.7, 5.8 Hz), 4.24 (1H, dd! J=9.2, 7.0 Hz), 4.75-4.89 (1H, m), 4.92-5.03 (1H, m), 6.88 - 481 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）. 1298066
C A7 B7 五、發明説明（4?6 ) (1H, s), 7.20 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.35-7.43 (1H, m), 7.58 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J=7.1 Hz), 9.38 (1H, s)-MS (FAB) m/z: 460 (M+H)+ 〇 [實施例92] N-((3S，4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基）羰基]胺基}•四 氫呋喃-3-基）-5-甲基-4,5,6,7-四氩噻唑并[5,4_c]吡啶幾醯胺
依照參考例172及貫施例91之方法，從參考例183得到之 化合物得到標題化合物。 H-NMR (CDCb) δ: 2.51 (3Η, s), 2.83 (2H, t, J=5.3 Hz), 2.93 (2H, t, J—5.3 Hz), 3.72 (2H, s), 3.78-3.89 (2H, m), 4 31 (1H dd, J=9.2, 7.3 Hz), 4.41-4.56 (2H, m), 4.63-4.75 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.32 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.35-7.46 (1H, m), 7.55 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.60 (1H, d, J=2.0 Hz), 9·38 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 460 (M+H)+。 [實施例93] N-((3R，4R)-4-{[(5-氯吲哚·2·基）羰基]胺基}•四 氫呋喃-3-基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5，‘c]吡啶羧醯 胺鹽酸鹽 -482 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
1298066 A7 B7 五、發明説明（477 )
依照參考例172及實施例91之方法，從參考例187得到之 化合物得到標題化合物。 lH-NMR及MS(FAB):與為鏡像體之實施例92—致 [實施例94] (3R，4R)-3-{[(5-氯巧哚-2·基）羰基]胺基卜4-{[5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基]羰基}胺基}吡咯 啶-1-羧酸第三-丁酯
依照實施例91之方法，從參考例193得到之化合物及參 考例10得到之化合物得到標題化合物。
熔點：190-192°C iH-NMR (CDC13) δ: 1.45 (9Η, s), 2.46 (3H, s), 2.74-2.81 (4H, m), 3.24-3.37 (2H, m), 3.54-3.70 (2H, m), 3.96-4.00 (1H, m), 4.15-4.23 (1H, m), 4.50-4.65 (1H，m)，4.77-4.82 (1H, m)， -483 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（478 ) 6.79, 6.87 (total 1H, each s), 7.12-7.95 (5H, m), 9.91, 9.97 (total 1H，each s)。 MS (FAB) m/z: 559 (M+H)+。 [實施例95] N-((3R，4R)-4-{[(5-氯啕哚·2-基）羰基]胺基}吡 咯啶-3-基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶羧醯胺 鹽酸鹽 ^
將實施例94得到之化合物（170 mg)溶於二氯甲烷（3 ml), 於室溫下加入三氟乙酸（2 ml)並攪拌1小時。濃縮後加入氯 仿及飽和竣酸氫納水溶液，將有機層用無水硫酸鋼乾燥， 並於減壓下館去溶媒。將得到之殘餘物以分取用碎膠薄層 層析（氯仿：甲醇：水=7 : 3 : 1，下層）精製，在目的物中 加入鹽酸甲醇，得到為鹽酸鹽之標題化合物（90 mg)(NMR 用游離鹼測定）。 裝 訂
線 熔點：248-250°C (分解） lH-NMR (CDCI3) δ: 2.44 (3Η, s), 2.70-2.80 (4H, m), 2.97-3.05 (2H, m), 3.46-3.68 (4H, m), 4.49-4.52 (1H, m), 4.60-4.65 (1H, m), 6.86 (1H, s), 7.05-7.08 (1H, m), 7.20 (1H, d, J=8.5
Hz), 7.44 (1H，s), 7·89 (2H, br)，10·51 (IH，br)。 -484 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（479 MS (FAB) m/z: 459 (M+H)+。 [實施例96] N-((3S, 4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基）羰基]胺基 酮基四氫呋喃-3-基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(：]吡淀-2-羧醯胺鹽酸鹽 、
以與參考例69同樣之方法，除去參考例196得到之化合 物之第三-丁氧羰基後，與實施例91同樣地，與參考例10 得到之化合物反應，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.90 (3Η, s), 3.02-3.17 (2H, m), 3.23-3.34 (4H, m), 4.20 (1H, t, J=8.6 Hz), 4.61 (1H, t, J=8.6 Hz), 4.92-5.01 (1H, m), 5.14-5.26 (1H, m), 7.09 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.73 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.27 (1H, d, J=6.8 Hz), 9.35 (1H, d, J=6.8 Hz), 11.22-11.33 (1H, m), 11.89 (1H, s) 〇 MS (FAB) m/z: 474 (M+H)+。 [實施例97] N-((3S，4S)-4-{[(5-氯峭哚-2-基）羰基]胺基}-2-酮基四氫呋喃-3-基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 • 485 - 本紙張尺反適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐〉 1298066 A7 B7 480 五、發明説明
以與參考例69同樣之方法，除去參考例197得到之化合 物之第三·丁氧羰基後，與實施例91同樣地，與5-氯啕哚-2-羧酸反應，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.52 (3Η, s), 2.83 (2H, t, J=5.9 Hz), 2.91-3.00 (2H, m), 3.73 (2H, s), 4.23 (1H, t, J=8.6 Hz), 4.40-4.53 (1H, m), 4.96 (1H, dd, J=10.8, 5.2 Hz), 5.16 (1H, dd, J=9.2, 7.3 Hz), 7.01 (1H, s), 7.25 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.01 (1H, d, J=5.4 Hz)，8.51-8.63 (1H，m)，9.22 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 474 (M+H)+ e [實施例98] (3S, 4R)-2-(3-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基卜4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4_c]吡啶-2-基)羰基]胺基}-2-酮基吡咯啶-1-基j乙酸乙酯鹽酸鹽
-486 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 ______B7 五、發明説明（4βΓ ) 以與實施例91同樣地’從參考例ι99得到之化合物及參 考例10得到之化合物，得到標題化合物（NMR，以游離鹼基 測定）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (3Η, t, J=7.1 Hz), 2.35 (3H, s), 2.71-2.84 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.40 (1H, d, J=10.3 Hz), 3.61 (2H, d, J=10.8 Hz), 3.84 (1H, dd, J=10.3, 5.6 Hz), 4.01-4.23 (4H, m), 4.80-4.94 (1H, m), 5.04 (1H, t, J=8.6 Hz), 7.01 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 7,69 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.73 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.90 (1H, d, J=8.8 Hz), 11.86 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 559 (M+H)+。 [實施例99] N-((3R，4S)-4-{[(5-氯⑼哚-2-基）談基]胺基}·1-甲基-5-酮基吡咯啶-3-基）-5-曱基-4,5,6,7-四氫噹唑并[5,4-(：] 吡啶-2-羧醯胺 裝
訂
線 以與實施例91同樣地，從參考例201得到之化合物及參 考例10得到之化合物，得到標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ: 2.49 (3Η, s), 2.77-2.82 (2H, m), 2.86-2.91 (5H, m), 3.69 (2H, d, J=1.2 Hz), 4.39-4.54 (3H, m), 4.93- -487 - 本纸張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1298066 A7 ·_ B7___ 五、發明説明（482 ) 4.98 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.05-7.34 (3H, m), 7.63 (1H，d，J=2.0 Hz), 8·11 (1H, d, J=7.8 Hz), 9·00 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 487 (M+H)+。 [實施例100] 2-[((3R，4R)-3-{[(5-氣吲哚-2-基）羰基]胺基卜 4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫魂也并[5,4-(：]*^比咬-2-基）碳基]胺基} 吡咯啶-1-基）磺醯基]乙酸甲酯
將實施例95得到之化合物（230 mg)及三乙胺（〇.1〇 mi)溶 於二氯甲烷（6·9 ml)中並冰冷。繼而加入甲氧羰基甲績酿氯 (Synthesis，321頁，1975年）（105 mg)，返回至室溫並揽掉一 攸。用氯仿稀釋後，用水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸 鈉乾燥，並於減壓下餾去溶媒。將得到之殘餘物以分取用 矽膠薄層層析（氯仿：甲醇=20 ·· 1)精製後，藉由甲醇-水粉 末化’得到標題化合物（150 mg)。 Ή-NMR (CDCls) δ: 2.48 (3Η, s), 2.76-2.86 (4Η, m) 3 49. 3.73 (4H, m), 3.87 (3H, s), 3.94-3.98 (1H, m), 4.08-4.11 (1H, m), 4.13 (2H, s), 4.69-4.72 (1H, m), 4.88-4.91 (1H, m) 6 89 (1H, s), 7.12-7.15 (1H, m), 7.27-7.28 (1H, m), 7.50 (1H s), -488 -
1298066 A7 B7 五、發明説明（483 ) 7·81-7·86 (2H, m)，9·92 (1H，s 〇 MS (FAB) m/z: 595 (M+H)+ 〇 [實施例101] 2-[((3R，4R)-3-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基卜 4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-〇]吡啶-2-基）羰基]胺墓} p比洛淀-1 -基）績酿基]乙酸
將實施例100得到之化合物（100 mg)溶於四氫吱喃（4 ml )-水（1 ml)並冰冷。繼而加入氫氧化經1水合物（7 8 mg)，返 回至室溫並攪掉4小時。用1N鹽酸水溶液中和後，濃縮及 滤取析出物，用水及50%乙醇洗淨，藉由於5〇°c減壓乾燥 一夜，得到標題化合物（87 mg)。 lH^NMR (DMSO-d6) δ: 2.50 (3Η, s), 2.92 (4H, s), 3.34-3.43 (4H, m), 3.76-3.85 (2H, m), 4.27 (each 1H, AB type d, J=14.5 Hz), 4.65-4.71 (1H, m), 4.78-4.84 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.72 (1H, s), 8.87 (1H，d，J=7.8 Hz)，9·12 (1H, d，J=8.2 Hz)，11·83 (1H，s)。 [實施例102] 2-((3R，4R)-3-{[(5-氯啕哚-2-基）談基]胺基卜4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫〃塞峻并[5,4-c]吡啶-2-基）談基]胺基} 吡咯啶-1-基）乙酸甲酯 ___- 489 · 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 484
A7 B7 五、發明説明（ 將貫施例95得到之化合物（230 mg)及竣酸鉀（90 mg)溶於 N，N-二甲基甲醯胺（4.6 ml)並冰冷。繼而加入溴乙酸甲酯 (0.062 ml)並攪拌45分鐘，將反應液用乙酸乙酯稀釋後，用 水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下鐵去 溶媒。將得到之殘餘物以分取用矽膠薄層層析（氯仿：甲醇 =10 : 1)精製，藉由甲醇-水粉末化，得到標題化合物（190 mg)。 ^-NMR (CDCb) δ: 2.35 (2Η, s), 2.48 (3H, s), 2.73-2.95 (4H, m), 3.34-3.42 (2H, m), 3.46 (2H, q, 1=6.5 Hz), 3.67 (2H, q, J=6.5 Hz), 3.75 (3H, s), 4.57-4.71 (2H, m), 6.91 (1H, s), 7.10· 7.13 (1H, m), 7.31 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.53 (1H, s), 7.77 (1H, d，J=8.0 Hz), 7·87 (1H，d，J=6.8 Hz)，10.22 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 531 (M+H)+。 [實施例103] 2-((3R，4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基）羰基]胺基}-4-{[(5 -甲基-4,5,6,7 -四氮，塞唆并[5,4-〇]0比咬-2 -基）談基]胺基} 吡咯啶-1-基）乙酸
-490 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X^97公釐1 1298066 A7 B7 五、發明説明（485 ) 與實施例101同樣地，從實施例102得到之化合物，得到 標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.42 (3Η, s), 2.69-2.87 (6H, m), 3.13 (1H, t, J=9.0 Hz), 3.22 (1H, t, J=9.0 Hz), 3.33 (each 1H, AB type d, J=6.8 Hz), 3.72 (2H, s), 4.53-4.60 (1H, m), 4.65-4.72 (1H, m), 7.16-7.20 (2H, m), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, s), 8.85 (1H，d，J=7.5 Hz), 9.00 (1H，d，J=8.3 Hz)，11.79 (1H，s)。 [實施例104] 3-((3R，4R)-3-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基卜4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶·2·基）羰基]胺基} 吡咯啶-1-基）丙酸甲酯
與實施例1〇2同樣地，從實施例95得到之化合物及3·溴丙 酸甲酯，得到標題化合物。 W-NMR (CDCh) δ: L96-2.20 (2H，m)，2 49 (3Η，3)，2 61· 2.96 (8Η, m), 3.17-3.21 (2H, m), 3.62-3.72 (2H, m), 3.69 (3H, S)，4.46-4.49 (1H，m)，4.56-4.61 (1H，m), 6 87 (1H，s) 7 〇5· 7.M (1H，m)，7.32 (m，d，】=9.2 Hz)，7 53 (出，s)，7 65·7 7i (2H，m)，10.02 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 545 (M+H)+。 -491 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（486 ) [實施例105] 3-((3R，4R)-3-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基卜4-{[(5_甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基} p比嘻淀-1 -基）丙酸
與實施例101同樣地，從實施例104得到之化合物，得到 標題化合物。 丨H-NMR (DMSO-d6) δ: 2·38 (3H，s)，2·39-2·84 (10H, m)，2.93 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.05 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.65 (2H, s), 4.51-4.56 (1H, m), 4.63-4.68 (1H, m), 7.16-7.19 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.81 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.97 (1H, d, J=8.3 Hz)，11.75 (1H, s)。 [實施例106] .3-((3R，4R)-3-{[(5-氣4哚-2-基）羰基]胺基卜4-{[(5·甲基-4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基} 吡咯啶-1-基）-3-酮基丙酸乙酯
線 0 C〇2Et
-492 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 __ B7___ 五、發明説明（487 ) 與實施例100同樣地，從實施例95得到之化合物及丙二 酸乙酯氯化物，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20 (3Η, t, J=7.0 Hz), 2.37 (3H, s), 2.73-2.75 (2H, m), 2.82-2.84 (2H, m), 3.35-3.38 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.68-3.83 (2H, m), 3.91-4.00 (2H, m), 4.10 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.61-4.84 (2H, m), 7.13 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J=8.5, 2·0 Hz)，7·41 (1H, d, J=8.5 Hz), 7·72 (1H, s)，8·73 (1H, t，J=9.0 Hz)，9·10 (1H, d，J=9.0 Hz)，11.79 (1H，s)。 [實施例107] 3-((3R, 4R)-3-{[(5-氯峭哚-2-基）羰基]胺基卜4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-(：]吡啶-2-基）羰基]胺基} 吡咯啶-1-基）-3-酮基丙酸
與實施例101同樣地，從實施例106得到之化合物，得到 標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.39 (3Η, s), 2.77 (2H, s), 2.85 (2H, s), 3.29-3.55 (4H, m), 3.68 (2H, s), 3.82-4.01 (2H, m), 4.62-4.68 (1H, m), 4.77-4.86 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.72 (1H, s), 8.75 (1H, t, J=8.8 Hz), 9·12 (1H，d，J=7.8 Hz), 11·81 (1H，s)。 -493 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
1298066 A7 B7 五、發明説明（488 ) [實施例108] 1-[((3R，4R)-3-{[(5-氯啕哚基）羧基]胺基}-4-{[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫邊吐并[5,4-c]p比淀-2-基）羰基]胺基} 吡咯啶-1-基）甲基]環丙烷羧酸甲酯
與實施例102同樣地，從實施例95得到之化合物及1 -(溴 甲基）環丙烷羧酸甲酯，得到標題化合物。 !H-NMR (CDCb) δ: 0.78-0.79 (2Η, m), 1.24-1.26 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.62-2.88 (6H, m), 3.20-3.28 (2H, in), 3.66 (3H, s), 3.61-3.75 (4H, m), 4.45-4.62 (2H, m), 6.86 (1H, s), 7.12-7.15 (1H, m), 7.24-7.28 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.54 (1H，s), 7·69 (1H, d，J=8.0 Hz), 10.00 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 571 (M+H)+。 [實施例109] · 1-[((3R，4R)-3-{[(5-氯巧哚·2-基）羰基]胺基}-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(：]吡啶-2-基）羰基]胺基} 吡咯啶-1-基）甲基]環丙羧酸
-494 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 _ B7 五、發明説明（489 ) 與實施例101同樣地，從實施例108得到之化合物，得到 標題化合物。 lH-NMR (DMSO-da) δ: 0.73-0.78 (2Η, m), 1.04-1.07 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.65-2.84 (6H, m), 3.11-3.20 (4H, m), 3.64 (2H, s), 4.59-4.74 (2H, m), 7.16 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.70 (1H, s), 8.84 (1H, d, J=7.5 Hz), 9·12 (1H，d, J=7.5 Hz), 11.77 (1H, s)。 [實施例110] (3R，4R)_3-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基}-4-{[(5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-〇]吡啶-2-基）羧基]胺基} 吡咯啶_ 1 -羧酸第三-丁酯
與實施例91同樣地，從參考例193得到之化合物及參考 例148得到之化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.12 (6Η, d, J=6.6 Hz), 1.47 (9H, s), 2.83-2.88 (4H, m), 2.94-2.99 (1H, m), 3.20-3.29 (1H, m), 3.31-3.42 (iH, m), 3.75-3.81 (2H, m), 3.98 (1H, t, J=8.5 Hz), 4.15-4.35 (2H, m), 4.50-4.65 (1H, m), 6.85, 6.91 (total 1H, each s)，7·15-7·90 (5H，m), 9.41，9.50 (total 1H，each s)。 [實施例111] N-((3R，4R)-4-{[(5-氯4哚-2-基）羰基]胺基}吡 -495 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1298066 AT B7 五、發明説明（49〇 ) 咯啶-3-基）·5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,44；|吡啶-2-羧醯胺
與實施例95同樣地，從實施例110得到之化合物，得到 標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.13 (6Η, d, J=6.3 Hz), 2.85 (4H, br. s), 2.96-3.05 (3H, m), 4.51-4.52 (1H, m), 4.76-4.80 (2H, m), 5.36-5.39 (2H, m), 5.53-5.58 (1H, m), 7.17-7.19 (1H, m), 7·27:7·31 (2H, m)，7·57 (1H，s), 7·64 (2H，br)，9.82 (1H，br” [實施例112] 3-((3R，4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基）羰基]胺基卜4-{[(5-異丙基-4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基} 吡咯啶-1-基）丙酸乙酯
與實施例102同樣地，從實施例Π 1得到之化合物及3-溴 -496 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（491 ) 丙酸乙酯，得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.14 (6H，d, J=6.5 Hz)，1.26 (3H，t，J=7.0 Hz), 2.51 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.63 (1H, dd, J=9.5, 6.5 Hz), 2.73-2.91 (6H, m), 2.95-3.02 (1H, m), 3.22 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.81 (each 1H, AB type d, J=14.5 Hz), 4.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.40-4.45 (1H, m), 4.52-4.59 (1H, m), 6.88 (1H, d,-J=2.0 Hz), 7.17-7.19 (1H, m), 7.30-7.32 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.62 (1H, s), 9·56 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 587 (M+H)+。 [實施例113] 3-((3R，4R)-3-{[(5-氯⑷哚-2-基）羰基]胺基卜4-{[(5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基} p比洛淀-1 -基）丙酸
C0.H
與實施例101同樣地，從實施例112得到之化合物，得到 標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (6Η, d, J=6.6 Hz), 2.40 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.50 (4H, s), 2.60-2.74 (4H, m), 2.90-2.94 (2H, m), 3.02-3.06 (1H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 4.50-4.53 (1H, m), 4.61-4.65 (1H, m), 7.15-7.18 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), -497 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）
1298066 A7 B7 五、發明説明（492 ) 7.68 (1H, s), 8.78 (1H, d, J=7.5 Hz), 8.90 (1H, d, J=8.0 Hz), 11·73 (1H, s) 〇 [實施例 114] N-((3R，4R)-1-乙醯基-4-{[(5-氯 4 哚-2-基）羰 基]胺基}吡咯啶-3-基）-5-異丙基-4,5,6,7-四氫嗒唑并[5,4<] 吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
與實施例100同樣地，從實施例111得到之化合物及乙酸 酐，得到標題化合物。 熔點·· 254-258°C (分解） lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.34-1.37 (6Η, m), 1.96 (3H, s), 3.30-3.55 (5H, m), 3.66-3.82 (3H, m), 3.95 (1H, q, J=8.3 Hz), 4.45- i 4.82 (4H, m), 7.15 (1H, s), 7.18 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.71 (1H, s), 8.75-8.81 (1H, m), 9.21 (1H, d, J=8.0 Hz), 11.32 (1H，br), 11.83 (1H, d，J=7.3 Hz)。 MS (FAB) m/z: 529 (M+H)+。 [實施例115] N-[(3R, 4R)-4-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基卜卜 (甲磺醯基）吡咯啶-3-基]-5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 -498 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
線 1298066 A7 —______B7 五、發明説明（493 )
與實施例100同樣地，從實施例u i得到之化合物及甲續 醯氯，得到標題化合物。 熔點：230-235eC (分解） lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32^1.36 (6Η, m), 3.32 (3H, s), 3.43- 3.46 (5H，m)，3·68-3·75 (4H，m)，4·48 (1H, m), 4·62-4·72 (2H， m)5 4.83 (1H, t, J-5.5 Hz), 7.14 (1H, s), 7.18 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.72 (1H, s), 8.82 (1H, br), 9.20 (1H，d，J=8.3 Hz)，11.30 (1H，br)，11·86 (1H，d，J=7.5 Hz)。 MS (FAB) m/z: 565 (M+H)+。 [實施例116] (3R，4R)-3-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基卜4-{[(5-異丙基·4,5,6,7·四氩p塞唑并[5,4-C]吡啶-2-基）羰基]胺基} 吡咯啶-1-羧酸乙酯鹽酸鹽
0 • 499 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（494 ) 與實施例100同樣地，從實施例111得到之化合物及氯甲 酸乙酯，得到標題化合物。 熔點：225-228°C (分解）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20 (3Η, t, J=7.0 Hz), 1.31-1.37 (6H, m), 3.33-3.45 (5H, m), 3.66-3.75 (4H, m), 4.05 (2H, q, J=7.〇 Hz)，4.45-4.74 (4H，m)，7.15 (1H, s)，7.17 (1H，dd，J=8.8, 2.0
Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.7*7 (1H, d, J=7.0 Hz), 9.20 (1H, d, J=8.0 Hz), 11.30 (1H, br), 11.83 (1H，d，J=7.5 Hz)。 MS (FAB) m/z: 559 (M+H)+。 [實施例117] (3R*, 4S*)-4-{[(5-氯嘀哚-2-基）羰基]胺基卜3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(：]吡啶-2-基）羰基]胺基} 穴風卩比咬-1-幾酸第三·丁酿
?〇C
與實施例91同樣地，從參考例207得到之化合物及參考 例10得到之化合物，得到標題化合物。 熔點：152-154°C (分解）。 !H-NMR (CDC13) δ: 1.53 (9Η, s), 1.62-1.80 (1H, m), 2.23^ 2.30 (1H, m), 2.52 (3H, s), 2.75-3.05 (5H, m), 3.10-3.25 (1H, -500 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（495 ) m), 3.680.82 (2H, m), 4.15-4.45 (4H, m), 6.89 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J=8.8, 1.8 Hz), 7.32 (1H, d, J=s.8 Hz), 7.92 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.75 (1H, br· s)，8·21 (1H, br· s)，9·39 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 573 (M+H)+ e [實施例118] N-((3R*，4S*M-{[(5-氯啕哚_2_基）羰基]胺基} 六氫吡啶-3-基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2·羧 醯胺2鹽酸鹽
裝 與實施例95同樣地，從實施例117得到之化合物，得到 標題化合物。 ~ 熔點：240-258°C (分解）。 lH-NMR (DMS0-d6) δ: 1.85-2.00 (1Η, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.93 (3H, s), 3.05-3.60 (7H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 4.10-4.52 (2H, m), 4.60-4.75 (2H, m), 7.10-7.21 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.70 (1H, s), 8.50 (1H, br. d, J=7.8 Hz), 8.90-9.05 (2H，m), 9·27 (1H，br· s), 11·9 (1H，br· d, J=13.4 Hz)。 MS (ESI) m/z: 473 (M+H)+。 [實施例119] (3R*，4S*)-3-{[(5-氣4哚-2-基）羰基]胺基卜4-{[(5-甲基·4,5,6,7·四氫p塞唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基} -501 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 訂
線 1298066
ΝΗ A7 B7 五、發明説明（4明
與實施例91同樣地，從參考例208得到之化合物及5·氯4 哚-2-羧酸，得到標題化合物。 熔點：187-189°C (分解）。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.48 (9Η, s), 1.72-1.90 (1H, m), 2.00 (1H, br. s), 2.00-2.10 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.60-2.70 (2H, m), 2.70-2.80 (2H, m), 3.23 (1H, t, J=10.8 Hz), 3,35-3.50 (1H, m), 3.50-3.72 (2H, m), 3.90-4.20 (2H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 6.85 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 1.9 Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 7·58 (1H，d, J=1.9 Hz)，10.17 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 573 (M+H)+ 〇 [實施例120] N-((3R*，4S*)-3-{[(5-氣啕哚-2-基）羰基]胺基} 六氫〃比咬-4-基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫〃塞吐并[5，4-c>比咬-2-叛 越:胺2鹽酸鹽 〆
% / - 502 - 本纸張尺度適用中國國家揉準(CNS) Α4規格(210X 297公釐)
1298066 A7 B7 五、發明説明（497 ) 與實施例95同樣地，從實施例丨19得到之化合物，得到 標題化合物。 熔點：276-278°C (分解） 1™R (DMS〇-d6) 5： L77^-88 (IH, m), 2.40 -2.50 (2H, m), 2.89 (3H, s), 2.90.3.20 (4H, m), 3.3〇〇.5〇 (2H, m), 3.63 (1H, br. s), 4.33-4.47 (2H, m), 4.62^4.75 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J=8.8, 1.9 Hz)，7.42 (1H，d，>8·8 Hz)，7 48 (1H，br s)，7 71 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.66 (1H, br. s), 8.95 (1H, d, J=8.1 Hz), 9·20-9·30 (1H，m)，9.45-9.70 (1H，m)，n 61 (1H，s)，u 9〇 (1H, s) 〇 MS (ESI) m/z: 473 (M+H)s [貫施例121] (3R*，4S*M-{[(5_氟啕哚_2-基）羰基]胺基卜3- {[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4_c]吡啶·2基）羰基]胺基} 六氫叶I:症-1 -叛酸第三-丁酿
與實施例91同樣地，從參考例209得到之化合物及參考 例ίο得到之化合物，得到標題化合物β *H-NMR (CDCb) δ: 1.53 (9Η, s), !.65.1>78 〇Η? m)> ^3. 2·32 (1Η，br)，2·52 (3Η，s)，2.78-3.03 (5Η, m)，3.15-3.24 (1Η: -503 - 本紙張尺度適用中國国家標準(CNS) Α4規格(210x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（498 ) br), 3.68-3.82 (2H, br), 4.16-4.45 (4H, br), 6.91 (1H, s), 7.02 (1H, td, J=9.0, 2.7 Hz), 7.30 (1H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 7.34 (1H, dd, J=9.0, 4.4 Hz), 7.65-7.90 (1H, br), 8.10-8.40 (1H, br), 9.31-9.41 (1H，br) 〇 MS (ESI) m/z: 557 (M+H)+。 [實施例122] N-((3R*，4S*)-4-{[(5-氟峭哚-2-基）羰基]胺基} 六氫吡啶-3-基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-羧 醯胺2鹽酸鹽
與實施例95同樣地，從實施例121得到之化合物，得到 標題化合物。 熔點：236-245°C (分解）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.85-1.98 (1Η, br), 2.06-2.18 (1H, br), 2.89 (3H, s), 3.05-3.75 (8H, s), 4.34-4.54 (2H, br), 4.60-4.75 (2H, br), 7.04 (1H, td, J=9.3, 2.4 Hz), 7.15 (1H, br. s), 7.37-7.44 (2H, m), 8.46 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.88-9.00 (1H, br), 9.09-9·27 (2H，br), 1 1.55-1 1.75 (1H，br)，11·76-11·84 (1H, br)。 MS (FAB) m/z: 457 (M+H)+。 -504 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1298066 A7
五、發明説明（499 ) [實施例123] N-((3R*，4S*)-卜乙醯基-M[(5-氯峭嗓基）衆 基]胺基}六氫吡啶-3·基）·5-甲基4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-c] 吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
與實施例100同樣地，從實施例118得到之化合物及乙酸 酐，得到標題化合物。 熔點：215-225°C (分解）。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1·65-1·85 (1H，m)，i 88-2 % (t〇tal 3H，each s)，1.90-2.10 (1H，m)，2·91 (3jj，s) 3 〇〇·3 3〇 (2h m), 3.30-3.55 (2H, m), 3.60-3.90 (3H, m), 3.98-4.50 (4H, m), 4·65-4·75 (1H，m)，7.09 (1H, d, J=15.6 Hz)，7 17 (1H, d，j’ =8 8 Hz)，7·41 (1H，d，>8·8 Hz)，7.71 (1H，s)，8 23-8 53 (2H，⑷， 11·2(Μ1·55 (1H，m)，11.85 (1H，br· d，J” 4 Hz)。 ’ MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+。 [實施例124] N-((3R*，4S*)小乙酿基，3，{[(5-氯w哚I基）羰 基]胺基}六氩说症-4-基）-5-甲基·4,5,6,7、四氫噻唑并[5,4<] 吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 ’ -505 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 裝 訂
1298066 明 説 明 發 Λ 五
Α7 Β7
與實施例100同樣地，從實施例120得到之化合物及乙酸 酐，得到標題化合物。 熔點：225-250°C (分解）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.65-1.80 (1Η, m), 1.81, 2.05 (total 3H, each s), 2.00-2.20 (1H, m), 2.70-2.85 (1H, m), 2.89 (3H, s), 3.00-3.20 (2H, m), 3.20-3.50 (2H, m), 3.64 (1H, br. s), 3.78-4.30 (2H, m), 4.30-4.50 (3H, m), 4.55-4.75 (1H, m), 7.05-7.23 (2H, m), 7.38-7.48 (1H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 7.79, 8.12 (total 1H, each d, J=6.8 Hz), 8.73, 8.83 (total 1H, each d, J=8.3 Hz), 1L20-11.50 (1H, m), 1 1.89, 1 1.92 (total 1H，each s)。 MS (FAB) m/z: 515 (M+H)+ 〇 [實施例125] N-((3R*，4S*)-1-乙醯基-4-{[(5-氯峭哚-2-基）羰 基]胺基丨六氫吡啶-3-基）-5·甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(：] 吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（501 ) 與實施例100同樣地，從實施例122得到之化合物及乙酸 奸，得到標題化合物。 熔點·· 202 °C (分解）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.67-1.85 (1Η, m), 1.87 (1.5H, z), L87-2.10 (1H, m), 2.06 (1.5H, s), 2.88-2.96 (3H, br. s), 3.05-3.30 (2H, m), 3.32-3.83 (5H, br), 3.97-4.33 (2H, m), 4.35-4.50 (2H, br), 4.67-4.78 (1H, br), 7.01-7.14 (2H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 8.25-8.50 (2H，m), 10.85-11.15 (1H，br), 1 1.72-1 1.80 (1H，br)。 MS (FAB) m/z: 499 (M+H)+。 [實施例126] N-[(3R*, 4S*)-4_{[(5-氯吲哚-2-基）羰基]胺基卜 1-(甲磺醯基）六氫吡啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫4唑并 [5,4-c>比咬-2-叛酿胺鹽酸鹽 裝 0 II 0=?—
訂
與實施例100同樣地，從實施例118得到之化合物及甲磺 醯氯，得到標題化合物。 熔點：225-230°C (分解）β lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.80-1.90 (1Η, m), 2.05-2.15 (1H, m), 2.30-2.80 (5H, m), 2.85-3.80 (9H, m), 4.20-4.90 (4H, m), 7.08 -507 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（502 ) (1H, d, J=1.7 Hz), 7.18 (1H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1H, s), 8.02-8.20 (1H, m), 8.40-8.50 (1H, m), 11·0(Μ1·60 (1H, m)，11.87 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 551 (M+H)+。 [實施例 127] N-[(3R*，4S*)-3-{[(5-氯，?丨哚-2-基）羰基]胺基}-1-(甲磺醯基）六氫吡啶-4-基）-5-甲基·4,5,6,7-四氫嘍唑并 [5,4-c]p比咬-2-叛酿胺鹽酸鹽
與實施例100同樣地，從實施例120得到之化合物及甲磺 醯氯，得到標題化合物β 溶點：228-245°C (分解） lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.75-1.85 (1Η, m), 2.25-2.40 (1H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 2.76 (3H, br. s), 2.90 (3H, s), 2.93-3.05 (3H, m), 3.12 (1H, d, J=10.6 Hz), 3.55-3.80 (2H, m), 4.25-4.40 (4H, m), 7.17 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.7, 2.0 Hz), 7.43 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.74 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.78 (1H, d, J=7.4 Hz), 10.90-1 1.20 (1H, br. s), 1 1.89 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 551 (M+H广。 -508 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（503 ) [實施例128] N-[(3R1, 4S1)-4-{[(5-氟啕哚-2-基）羰基]胺基}-1-(甲磺醯基）六氫吡畊-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并 [5,4-c]p比咬-2-幾酿胺鹽酸鹽
II o=s—
I
與實施例100同樣地，從實施例122得到之化合物及甲磺 醯氯，得到標題化合物。 熔點：216-25(TC (分解）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.80-1.90 (1Η, m), 2.01-2.12 (1H, m), 2.92 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.00-3.80 (8H, m), 4.28-4.53 (3H, m), 4.60-4.80 (1H, br), 7.01-7.12 (2H, m), 7.37-7.44 (2H, m), 8.00-8.18 (1H, br), 8.39-8.50 (1H, br), 11.00-11.60 (1H, br), 1 1.72-1 1.80 (1H, br)。 MS (FAB) m/z: 535 (M+H)+。 [實施例 129] (3R1，4S1)-4-{[(5-氣 4 哚-2-基）羰基]胺基}-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氩嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基} 六氫吡啶-1-羧酸甲酯鹽酸鹽 1 509 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7
五、發明説明（504 0 丫
與實施例100同樣地，從實施例118得到之化合物及氯甲 酸甲酯，得到標題化合物。 熔點：248-253°C (分解）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.65-1.78 (1Η, m), 1.88-2.03 (1H, m), 2.90 (3H, s), 3.00-3.80 (9H, m), 3.80-3.90 (iH, m), 3.95-4.08 (1H, m), 4.20-4.70 (4H, m), 7.10 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.29 (1H, br. s), 8.41 (1H, d, J-8.1 Hz), 11.29 (1H, br. s), 11.85 (lH,s)。 MS (ESI) m/z: 531 (M+H)+。 [實施例130] (3R*, 4S*)-4-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基卜3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噹唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基} 六氫吡啶-1·羧酸乙酯鹽酸鹽
-510 - 本紙張尺度適用中S國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（5〇5 ) 與實施例100同樣地，從實施例i i 8得到之化合物及氯甲 酸乙酯，得到標題化合物。 熔點：2i5-225°C (分解）。 iH-NMR (DMSO-d6) δ·· 0.85-1.30 (3H，m), 1·65·1·78 (1H，m)， 1.90-2.03 (1Η, m), 2.90 (3H, s), 3.10-3.40 (4H, m), 3.48 (1H, br. s), 3.65 (1H, br. s), 3.75-4.15 (4H, m), 4.25 (1H, br. s), 4.32-4.50 (2H, m), 4.66 (1H, br. s), 7.09 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.0
Hz), 8.23 (1H, br. s), 8.45 (1H, br. d, J=8.1 Hz), 11.50 (1H, br· s)，11.86 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 545 (M+H)+。 [實施例1川（3R*，4S*M-{[(5-氯啕哚基）羰基]胺基卜％ {[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4<1吡啶·2•基）羰基]胺基} 六氫外[:症-1 -羧酸2-甲氧乙酯鹽酸鹽
之化合物及氯甲 與實施例1〇〇同樣地，從實施例118得到 酸2-甲氧乙酯，得到標題化合物。 熔點：224-226°C (分解）。 • 511 -
本纸張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公爱) 1298066 A7 B7 五、發明説明（5〇6 ) lH^NMR (DMSO-d6) δ: 1.68-1.78 (1Η, m), 1.90-2.03 (1H, m), 2.89 (3H, s), 3.00-3.75 (1 1H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 3.95-4.18 (3H, m), 4.20-4.70 (4H, m), 7.10 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.26 (1H, br. s), 8.42 (1H, d, J=7.8 Hz), 11.30 (1H, br. s), 11.86 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 575 (M+H)+。 [實施例132] (3R*, 4S*)-3-{[(5-氯吲哚-2·基）羰基]胺基}-4· {[(5-甲基-4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基} 六氫吡啶-1-羧酸乙酯鹽酸鹽 OEt
與實施例100同樣地，從實施·例120得到之化合物及氯甲 酸乙酯，得到標題化合物。 熔點：213-225°C (分解） 丨H-NMR (DMSO-d6) δ: 0·75-1·30 (3H，m)，1.60-1.72 (1H，m)， 2.12-2.25 (1H, m), 2.89 (3H, s), 2.95-3.20 (4H, m), 3.40-3.88 (4H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 4.10-4.30 (2H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 4.40-4.80 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.43 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.74 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=5.6 -512 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（5〇7 )
Hz), 8.79 (1Η，s)，11·37 (1Η，s)，11.88 (1Η，s)。 MS (ESI) m/z: 545 (Μ+Η)+。 [實施例133] N-((3R' 4S*)-4-{[(5-氯4哚-2-基）羰基]胺基卜 1-丙酿六氫外(：症-3-基）-5 -甲基-4,5,6,7-四氫4哇并[5,4-c]外匕 啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 0、\
裝 與貫施例100同樣地，從實施例118得到之化合物及丙醯 氣，得到標題化合物。 訂 熔點·· 214-228°C (分解）。 線 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 0.88-1,10 (3Η, m), 1.70-2.05 (2H, m), 2.06-2.60 (2H, m), 2.91 (3H, s), 3.14 (2H, br. s), 3.20-3.90 (5H, m), 3.95-4.80 (5H, m), 7.09 (1H, d, J=11.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 1.2 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, s), 8.20-8.50 (2H，m), 1 1.00-1 1.40 (1H，m), 11.86 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 529 (M+H)+。 [實施例134] N-((3R*，4S*)-4-{[(5·氯啕哚-2-基）羰基]胺基}· 1-異丁醯六氫吡啶-3-基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c] 吡啶羧醯胺鹽酸鹽 -513 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7
與實施例100同樣地，從實施例118得到之化合物及異丁 醯氯，得到標題化合物。 熔點：266-272°C (分解）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 0.80-1.15 (6Η, m), 1.70-2.05 (2H, m), 2.65-2.80 (1H, m), 2.90 (3H, s), 2.90-4.80 (12H, m), 7.09 (1H, d, J=11.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, s), 8.00-8.30 (1H, m), 8.30-8.50 (1H, m), 10.95-11.5Ό (1H, m)，11·86 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 543 (M+H)+ 〇 [實施例135] N-[(3R*，4S*)-4-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基}-1-(2,2-二甲丙醯基）六氫吡啶-3-基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫喳唑 并[5,4-c]p比矣-2-叛酿胺鹽酸鹽
-514 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
1298066 A7 B7
五、發明説明（509 與實施例100同樣地，從實施例118得到之化人物及田戊 醯氯，得到標題化合物。 ^ 熔點：250-255°C (分解）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ·· 1·20 (9H，s)，1·7〇」·8ι (1H，m)，i 9〇· 2.00 (1H, m), 2.88 (3H, s), 3.10 (2H, br. S), 3.200.70 (4H, m), 3.95-4.08 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.25.4.35 (1H, m), 4.35-4.80 (3H, m), 7.10 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 1.9 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J-1.9 Hz),8.06 (1H, br. s), 8.38 (1H, d，J=7.8 Hz), 11·31 (1H，br. s)，u 84 (1H，s)、。 MS (ESI) m/z: 557 (M+H)+。 [實施例136] N-[(3R*，4S*)-4-{[(5-氯啕哚-2_基）羰基]胺基}· 1-(3,3-二甲丁酿基）六氫p比淀-3-基）-5 -甲基·4,5,6,7-四氫，塞唆 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
與實施例100同樣地，從實施例118得到之化合物及第三-丁基乙醯氯，得到標題化合物。 熔點：260-265°C (分解）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91, 1.04 (total 9H, each s), 1.68- -515 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（510 ) 1.82 (1H, m), 1.93-2.40 (3H, m), 2.91 (3H, ss), 3.00-3.20 (2H, m), 3.20-4.80 (10H, m), 7.08 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.7 , 1.2 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.93-8.18 (1H, m), 8.38-8.45 (1H, m), 10.95-11.30 (1H, m), 11.80-11.90 (1H, m) 〇 MS (ESI) m/z: 571 (M+H)+。 [實施例137] N-[(3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基）羰基]胺基卜 l-(2,2,2-三氟乙醯基）六氫吡啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍 唑并[5，4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
與實施例100同樣地，從實施例118得到之化合物及無水 三氟乙酸，得到標題化合物》 熔點：262-267°C (分解）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.82=1.98 (1Η, m), 2.05-2.21 (1H, m), 2.89 (3H, s), 3.05-3.20 (2H, m), 3.40-3：45 (4H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.00-4.07 (1H, m), 4.20-4.70 (4H, m), 7.10 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J=8.6, 1.9 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.72 (1H, s), 8.47 (1H, dd, J=22.4, 7.9 Hz), 8.60 (1H, br), 11.08 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（511 ) (1H，br· s)，11.87 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 569 (M+H)+。 [實施例138] N-[(3R*，4S*)-4-{[(5·氯峭哚冬基）羰基]胺基}-1-(環丙羰基）六氫吡啶-3-基l·5·甲基·4,5,6,7·四氫噹唑并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
裝 與實施例100同樣地，從實施例118得到之化合物及環丙 羰基氯，得到標題化合物。 熔點：280-286°C (分解）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 0.25-0.80 (4Η, m), 1.65-2.15 (4H, m), 2.91 (3H, s), 2.90-3.20 (3H, m), 3.35-3.70 (2H, m), 4.00-4.80 (6H, m), 7.06 (1H, s), 7.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.71 (1H, s), 8.18 (1H, br. s), 8.40, 8.48 (total 1H, each br· s)，11·11 (1H，br· s), 11·85 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 542 (M+H)+ 0 [實施例139] N-[(3R*，4S*)-4-{[(5-氯4哚-2-基）羰基]胺基卜 1-(環丁羰基）六氫吡啶-3-基]-5-甲基·4,5,6,7-四氫α塞唑并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 • 517 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 訂
線 1298066
五、發明説明（512 )
势 J终丁 與實施例100同樣地，從實施例118得到之化合物及承 羰基氯，得到標題化合物。 熔點：271-275°C (分解）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.60-2.30 (8Η, m), 2.89 (3H, s), 3.12 (2H, br. s), 3.20-3.75 (6H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 4.05-4.80 (4H, m), 7.08 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J=9.0, 2.0 Hz), 7.39 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.15 (1H, br. s), 8.39 (1H，br)，11·19 (1H, br· s)，11.84 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 555 (M+H)+。 [實施例140] N-[(3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基）羰基]胺基卜 環戊羰基）六氫吡啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫4唑并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
-518 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 AT B7 五、發明説明（513 ) 與實施例100同樣地，從實施例118得到之化合物及異戊 羰基氯，得到標題化合物。 熔點：254-260°C (分解）。 lH^NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-2.10 (10Η, m), 2.90 (3H, s), 3.00-3.20 (2H, m), 3.20-3.75 (5H, m), 3.80-4.80 (6H, m), 7.09 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.7, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J-8.7 Hz), 7.71 (1H, s), 7.95-8.30 (1H, m), 8.35-8.50 (1H, m), 11.23 (1H, br· s)，11.85 (1H，s)。MS (ESI) m/z: 569 (M+H)+。 [實施例141]乙酸2-((3R*，4S*)-4-{[(5-氯巧哚-2-基）羰基]胺 基卜3-{[(5 -甲基-4,5,6,7 -四氫p塞σ坐并[5,4-c]p比淀-2 -基）談基] 胺基}穴氮17比淀-1-基）-2 -嗣基乙}酉旨
與實施例100同樣地，從實施例118得到之化合物及乙醯 氧乙醯氯，得到標題化合物。 !H-NMR (CDCb) δ: 1.70-2.00 (1Η, m), 2.05-2.48 (3H, m), 2.51 (3H, s), 2.70-3.05 (4H, m), 3.05-4.10 (5H, m), 4.20-4.48 (1H, m), 4.50-5.10 (4H, m), 6.87 (1H, br. s), 7.10-7.82 (4H, m), 7.32 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.35 (1H, br. s), 9.34, 9.45 (total 1H, each br. s) ° -519 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
線 1298066 A7 B7 _ 五、發明説明（514 ) MS (ESI) m/z: 573 (M+H)+。 [實施例142] N-((3R*，4S*)-4-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基}· 1-羥乙醯基六氫吡啶-3-基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噹唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
將實施例141得到之化合物（301 ·8 mg)溶於四氫啥喃（10 ml)，加入1N氫氧化鈉水溶液（〇·53 ml)並於室溫攪拌18小 時’在反應液中加入水，用二氣甲烷萃取，將有機層用水 及飽和食鹽水依次洗淨。用無水硫酸納乾燥後，於減壓下 餾去溶媒，殘餘物用矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=2〇 : 1〜10 :· 1)精製，然後於減壓下餾去溶媒。將該精製物溶於 乙醇（3 ml)及二氯甲烷（2 ml)，加入1N鹽酸乙醇溶液（0 40 ml)並攪拌30分鐘。於減壓下餾去溶媒，將殘餘物用乙醚 固化，得到標題化合物（195 mg) ^ 熔點：216-23(TC (分解）。 【H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.70-1.80 (1H，m), 1.88-2.10 (2H，m)， 2.68 (3H, s), 3.18 (2H, s), 3.080.70 (5H, m), 3.80-3.95 (1H, m), 4·00-4·25 (3H，m), 4.25-4.50 (2H，m)，4.50-4.65 (1H，m)’’ 7.09 (1H, d, J=11.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.42 -520 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) A7 B7 1298066 五、發明説明（515 ) (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, s), 8.33 (1H, br. s), 8.35-8.50 (1H，m), 10·80-11·30 (1H，br· s), 11·84 (1H, br· s)。 [實施例 143] N-[(3R*，4S*)-4-{[(5-氯 < 哚-2-基）羰基]胺基}-1-(2-甲氧乙酿基）六氫1基]甲基-4,5，6,7 -四氮〃塞吐 并[5,4-c]p比咬-2-叛酿胺鹽酸鹽
與實施例100同樣地，從實施例118得到之化合物’得到 標題化合物。 熔點：214-228°C (分解）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.70-1.80 (1Η, m), 1.85-2.05 (1H, m), 2.90 (3H, s), 3.00-3.20 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.22-3.82 (7H, m), 3.88-4.80 (5H, m), 7.09 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 1.9 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.29 (1H, br· s), 8·40-8·50 (1H, m)，11.34 (1H，br. s)，11.86 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 545 (Μ+ΗΓ。 [實施例144] N-[(3R*，4S*)-4-{[(5-氟啕哚-2-基）羰基]胺基}-1-(2-甲氧乙醯基）六氫吡啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫噹唑 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐)
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（516 ) 0 丫〜OMe
與實施例100同樣地，從實施例122得到之化合物及甲氧 乙醯氣，得到標題化合物。 熔點：190-208°c (分解）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.70-1.83 (1Η, br), 1.85-2.10 (iH, m) 2.91 (3H, s), 3.00-3.55 (10H, m), 3.62-3.85 (1H, m)5 3 9〇^ 4.50 (6H, m), 4.63-4.78 (1H, br), 7.04 (1H, td, J=9.4, 2.4 Hz), 7.70-7.13 (1H, br), 7.37-7.44 (1H, m), 8.16-8.49 (2H, m) 11·30-11·70 (1H, br)，1 1.72-1 1.80 (1H，br)。 MS (FAB) m/z: 529 (M+H)+。 [實施例145] N」(（3R*, 4S*)-l-(3-{[第三-丁基（二苯基）矽境 基]氧卜2,2-二甲基丙醯基）-4-{[(5-氯呻哚-2-基）羰基]胺基} 六乳。比咬-3-基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫遠吐并[5,4-(：]卩比咬-2-叛 醯胺
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 __B7 五、發明説明（517 ) 在參考例158得到之化合物（261 mg)之氯仿（10 ml)溶液中 ’加入硫醯氯（3.0 ml)及觸媒量之二甲基甲醯胺，並於60°C 攪拌一夜。從將反應液於減壓下濃縮得到之黃色油狀物及 實施例118得到之化合物（200 mg)，以與實施例1〇〇同樣乏 方式得到標題化合物（241 mg)。
熔點：153°C lH-NMR (CDC13) δ: 1.07 (9Η, s), 1.39 (6H, d, J=3.9 Hz), 1.57 (1H, br. s), 2.26 (IH, d, J=10.7 Hz), 2.57 (3H, s), 2.86 (4H, s), 2.97-3.01 (2H, m), 3.78 (4H, s), 4.20 (1H, br. s), 4.33 (1H, d, J=13 Hz), 4.42 (1H, br. s), 4.67 (1H, d, J=13 Hz), 6.88 (1H, s), 7.20-7.23 (1H, m), 7.32-7,46 (7H, m), 7.64-7.65 (6H, m), 7·86 (1H，d，J=6.8 Hz), 8·23 (1H，s), 9.10 (1H, s)。 [實施例146] N-[(3R*，4S*)-4-{[(5-氯嘀哚-2-基）羰基]胺基}-1-(3-羥基-2,2-二甲基丙醯基）六氫吡啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫魂嗤并[5,4-(：]卩比症-2-幾醯胺
在實施例145得到之化合物（241 mg)之四氫呋喃（30 ml)溶 液中，加入四丁基銨氟化物（1莫耳四氫呋喃溶液，0.594 ml)，並於室溫攪拌一夜。從將反應液於減壓下濃縮後， • 523 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（518 ) 將得到之殘餘物溶於二氯甲烷中，用水及飽和食鹽水依次 洗淨後，用無水硫酸嗍乾燥，於減壓下餾去溶媒。得到之 殘餘物以分取用矽膠薄層層析（二氯甲烷：甲醇=9 : 1)精製 ，得到標題化合物（116 mg)。 熔點：220°C (分解）。 ， lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (6Η, d, J=8.3 Hz), 1.79 (lH, br. s), 1.91-1.97 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.87 (4H, s), 3.35-3.50 (4H, m), 3.81 (1H, br. s), 3.97 (1H, m), 4.10-4.15 (1H, m), 4.32 (1H, br. s), 4.42 (1H, br. s), 4.52 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.10 (1H, s), 7.16-7.19 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.11(1H, d, J=8.8 Hz), 8.37 (1H； d, J=7.3 Hz), 11-8 (1H, s) « MS (FAB) m/z: 573 (M+H)+。 [實施例 147] N-[(3R*，4S*)-4-{[(5-氯 4 哚-2-基）羰基]胺基}-1-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙醯基）六氫吡啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫，塞唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺
與實施例145同樣地，從實施例118得到之化合物及參考 -524 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（519 ) 例160得到之化合物，得到標題化合物。 熔點：240 °C (分解）。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.34 (3Η, s), 1.37 (3H, s), 1.65-1.77 (1H, m), 2.33-2.37 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.82-3.29 (6H, m), 3^34 (3H, s), 3.41 (1H, d, J=9.3 Hz), 3.56 (1H, d, J=9.3 Hz), 3.76 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.26 (1H, m), 4.44-4.53 (2H, m), 4.82 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.88 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.20-7.23 (1H, m), 7.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.64 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.90 (1H, d, J=7.1 Hz), 8·22 (1H，d，J=5.1 Hz), 9·18 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 587 (M+H)+。 [實施例148]乙酸{2-((3R*，4S*)-4-{[(5·氯啕哚-2-基）羰基] 胺基}-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氩嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰 基]胺基}六風〃比咬-1-基二甲基-2-鋼基乙}@旨
與實施例100同樣地，從實施例118得到之化合物及2-乙 醯氧異丁基氣化物，得到標題化合物。 熔點：190 t (分解）。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.56-1.68 (8Η, m), 2.08 (3H, s), 2.35 (1H, -525 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（520 ) d, J=10.5 Hz), 2.52 (3H, s), 2.82-2.84 (2H, m), 2.90-2.96 (2H, m), 3.14 (1H, br. s), 3.75 (2H, s), 4.25 (1H, br. s), 4.40-4.47 (1H, m), 4.54 (1H, br. s), 4.80 (1H, br. s), 6.86 (1H, s), 7.20-7.33 (3H, m), 7.64 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.76 (1H, d, J=7.3 Hz), 9·11 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 601 (M+H)、 [實施例149] N-[(3R*，4S*)-4-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基卜 1-(2-羥基-2-甲基丙醯基）六氫吡啶-3·基]-5-曱基-4,5,6,7·四 氩噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺
在實施例148得到之化合物（190 mg)之甲醇（50 ml)溶液中 ，加入甲氧化鈉（76.8 mg)並於室溫攪拌一夜❶將反應液於 減壓下濃縮後，將得到之殘餘物以分取用碎膠薄層層析（二 氯甲烷：甲醇=9 : 1)精製，得到標題化合物（13〇 mg)。 熔點：190°C (分解）。 lH-NMR (CDCI3) δ: 1.53 (3Η, s), 1.56-1.78 (5H, m), 2.34 (1H, d, J=10.5 Hz), 2.53 (3H, s), 2.83-2.86 (2H, m), 2.91-2.93 (2H m), 3.30 (1H, d, J=12.5 Hz), 3.75 (2H, s), 4.28 (1H, d, J=5.6 裝 訂
線 -526 - 本纸張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210x 297公爱） 1298066 A7 B7 五、發明説明（521 )
Hz), 4.43 (1H, s), 4.65 (1H, d, J=13.5 Hz), 4.95 (1H, d, J=13.5 Hz), 6.92 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.20-7.23 (1H, m), 7.33 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.65 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.43 (1H, d, J=5.6 Hz)，9·ΐ4 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 559 (M+H)+。 [實施例150] N-{(3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基）羰基]胺基卜 卜[(3-羥基環丁基）羰基]六氫吡啶-3-基卜5-甲基-4,5,6,7-四 氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
裝 在參考例152得到之化合物（117 mg)之四氫呋喃（20 ml)、 二氣甲烷（3.0 ml)及Ν,Ν·二甲基甲醯胺（2·0 ml)混合溶液中 ’加入實施例118得到之化合物（306 mg)，N-甲基嗎福啉 (200 μΐ) ’ 1-羥基苯并三吐1水合物(87 mg)及1-(3-二甲胺基 丙基）-3·乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（197 mg)，並於室溫攪拌3 曰β將反應液用二氣甲烷稀釋，加入飽和碳酸氫鈉水溶液使 成為一層。將有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸麵 乾燥及減壓濃縮。將得到之殘餘物用矽膠管柱層析（二氯甲 淀：甲醇=10 : 1)精製，得到標題化合物之游離鹼（207 mg) 。將該游離鹼用IN鹽酸乙醇溶液處理，得到標題化合物。 ___ —_ - 527 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（522 ) 熔點：200°C (分解） lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.78-2.10 (4Η, m), 2.24-2.68 (3H, m), 2.75-5.20 (14H, m), 2.91 (3H, s), 7.08 (0.5H, s), 7.09 (0.5H, s), 7.18 C1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.05-8.28 (1H, br), 8.38 (0.5H, br. d, J=7.3 Hz), 8.43 (0.5H, br. d, J=8.3 Hz), 10.80-1 1.25 (1H, br), 11.84 (lH，br.s)、。 MS (ESI) m/z: 571 (M+H)+。 [實施例151] N-{(3R*，4S*)-4-{[(5-氯峭哚-2-基）羰基]胺基卜 1-[(甲氧環丁基）羰基]六氫吡啶-3-基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫 嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
與實施例150同樣地，從實施例118得到之化合物及及參 考例154得到之化合物，得到標題化合物。 熔點：191°C (分解）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.69-2.23 (4Η, m), 2.25-2.40 (1H, ni), 2·71-2·84 (0·5Η，m)，2·89-3·93 (9·5Η，m)，2.91 (3H，s)，3·〇1 (1H，s), 3·14 (2H, s)，4·05-4·80 (5H, m)，7·09 (1H, s)，7·18 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.70 (1H, s), 8.〇〇-
-528 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 _ B7____ 五、發明説明（523 ) 8.30 (1H, br), 8.36-8.53 (1H, m), 1 1.25-1 1.75 (1H, br), 11.85 (1H，br· s)。 MS (ES[) m/z: 585 (M+H)+。 [實施例152] N-{(3R*，4S*)-4-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基}-1-[3-甲氧基-2-(甲氧甲基）丙醯基]六氫吡啶-3-基}-5-甲基· 4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
與貫施例15 0同樣地’將參考例15 5得到之化合物水解所 得之羧酸與實施例118得到之化合物縮合，得到柄β ν孫題化合 物。 熔點·· 178-184°C (分解）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.69-1.82 (1Η, m), 1.84^2.04 (1H，m)， 2·91 (3H，s)，3.00-3.75 (17H，m)，3·95-4·55 (5H 、 、^，πι),4·60- 4.80 (1H, m), 7.10 (1H, br. s), 7.18 (1H, dd, J=8 8 2 〇 7·42 (1H，d，J=8.8 Hz), 7·69 (0.5H, br· s)，7·71 …，HZ)’ br. s), 8.18-8.28 (1H, br), 8.35-8.50 (1H, br), 11.83 (1H, br s) MS (ESI) m/z: 603 (M+H)+。 -529 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) —^^ --- 1298066 A7 B7. 五、發明説明（524 [貫施例153] N-[(3R*，4S*)-4-{[(5·氯4哚1基）羰基]胺基卜 1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基）六氫吡啶基卜弘甲基-4,5,6，' 四氫4唑并[5,4-c]吡啶羧4胺鹽酸鹽
與實施例150同樣地，將實施例u8得到之化合物及參考 例156得到之化合物，得到標題化合物。 熔點：225-248°C (分解）。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.55-1.68 (4Η, m), 1.70-1.85 (1H, m) 1.85-2.05 (1H, m), 2.60-2.95 (1H, m), 2.89 (3H, s), 2.95-3.20 (3H, m), 3.20-4.00 (9H, m), 4.00-4.80 (4H, m), 7.08 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, s), 8.00-8.30 (1H, m), 8.35-8.50 (1H, m), 11.16 (1H, br. s)，11.85 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 585 (M+H)+。 [實施例154] N-((3R*, 4S*)-1-芊醯基·4-{[(5-氯吲哚-2-基）羰 基]胺基}六氣外k淀-3-基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫4峻并[5,4-c] 吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 -530 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明 525 )
與實施例100同樣地，從實施例π 8得到之化合物及；隨 氯，得到標題化合物。 熔點：215-225°C (分解）。 丨H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.75-1.90 (1H，m)，1.90-2.20 (1H，m) 2.93 (3H, s), 3.10-4.00 (8H, m), 4.05-4.80 (4H, m), 7.0〇.7 6q (5H, m), 7.08 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 1.6 Hz), 7.40 (lH d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.31 (1H, br. s), g 45 (1H, br· s)，11.39 (1H，br· s)，11.86 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 577 (M+H)、 [實施例 155] (3R*，4S*)-3-({[5-(2-{[第三-丁基（二苯基）矽坡 基]氧}-1，1-二甲基乙基）·4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基]羰基}胺基）-4-{[(5·氯峭哚-2-基）羰基]胺基}六氫吡啶·1-羧酸第三-丁酯
本紙張尺度適用中國困家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐）
裝 訂
線 1298066 B7 五、發明説明（526 ) 與實施例91同樣地，從參考例207得到之化合物及參考 例42得到之化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (9Η, s), 1.12 (6H, s), 1.15-1.50 (9H, m), 1.63-1.75 (1H, m), 1.82-2.00 (ih, m), 2.60-2.80 (3H, m), 2.83-2.95 (2H, m), 3.12-3.30 (1H, m), 3.30 (2H, s), 3.58 (2H, s), 3.85-4.10 (2H, m), 4.19 (1H, br. s), 4.37 (1H, br. s), 7.04 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.30-7.50 (7H, m), 7.50-7.65 (4H, m), 7.70 (1H, s)，7.99 (1H, d，J=6.8 Hz), 8.45 (1H，br· s)，11.82 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 869 (M+H)+。 [實施例156] 5-(2-{[第三-丁基（二苯基）矽烷基]氧卜二甲 基乙基）-N-((3R*, 4S*M-{[(5-氯吲哚·2-基）羰基]胺基}六氫 ρ比啶-3·基）-4,5,6,7-四氫噹唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺2鹽酸鹽 裝
將參考例155得到之化合物與實施例95同樣地處，理，得 - 到標題化合物。 訂
線 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (9Η, s), 1.43, 1.48 (total 6H, each s), i.85-2.00 (1H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.95-3.20 (2H, m), 3.25-3.60 (6H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 4.60-4.85 (3H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.35-7.55 (7H, m), 7.55-7.75 (5H, m), 8.52 (1H, dd, J=14.4, __- 532 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（527 ) 7.8 Hz), 8.93 (1H, br), 9.20-9.40 (2H, m), 1 1.30-1 1.50 (1H, m)，11.87，11.92 (total 1H，each s) 〇 MS (ESI) m/z: 769 (M+H)、 [實施例157] 5-(2-{[第三-丁基（二苯基）矽烷基]氧卜1，1-二甲 基乙基）-N-[(3R*，4S*)-4-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基卜1-(2-甲氧乙醯基）六氫吡啶-3-基]-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡 啶-2-羧醯胺
裝 與實施例100同樣地，從實施例156得到之化合物及甲氧 乙醯氯得到標題化合物。 lH-NMR (CDCi3) δ: 1.07 (9Η, s), 1.20 (6H, s), 1.60-1.85 (1H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 2.36 (2H, s), 2.70-3.20 (4H, m), 3.20-3.55 (4H, m), 3.55-3.70 (2H, m), 3.95-4.10 (3H, m), 4.10-4.90 (4H, m), 6.90 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.15-7.30 (2H, m), 7.30-7.50 (6H, m), 7.60-7.50 (5H, m)，8·15·8·22 (1H, m), 8·46 (1H, d，J=5.1 Hz), 9·28 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 842 (M+H).。 [實施例158] N-[(3R*, 4S*)-4-{[(5·氯⑼哚-2-基）羰基]胺基}-1-(2-甲氧乙醯基）六氫吡啶-3-基]-5-(2-羥基-1,1-二甲基乙基） -4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(：]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 -533 - 本紙張尺度適用中S 8家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（528 )
從實施例157得到之化合物得到榡 與實施例146同樣地 題化合物。
熔點：221-232°C (分解）。 裝 ^H-NMR (DMSO.d,) δ: 1.32 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.70^.85 (1H, m), 1.85-2.10 (1H, m), 2.60-3.35 (8H, m), 3.40-3.82 (3H> m), 3.85-4.05 (3H, m), 4.05-4.35 (2H, m), 4.50-4.60 (1H, m) 4.55-4.80 (2H, m), 5·75-5·85 (1H，m)，7.08 (1H，br· s)，7.17 訂
(1H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, s), 8.20· 8.35 (1H, m), 8.40-8.55 (1H, m), 10.00-10.35 (1H, m), 11.87 (1H，S)。 MS (ESI) m/z: 603 (M+H)+。 [實施例159] (3R*, 4S*)-4-{[(5-氟峭哚-2-基）羰基]胺基卜3-{[(5·異丙基-4,5,6,7·四氫α塞唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基} 六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯 ?oc
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1298066 A7 --- 五、發明説明（529 ) 與實施例91同樣地，以考例·得到之化合物及參考 例148得到之化合物，得到標題化合物。 H-N· (CDCl3) S: L16 (6H，d，j=6 6 _，ι 53 _，s)， 1.65-1.80 (1H, m), 2.23-2.32 (1H, m), 2.80-3.10 (6H, m) 3.10-3.25 (1H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 4.00-4.50 (4H, m),6.91 UH，S)，6.95-7.05 (1H’m)，7.25-7 4〇(2H，m)，7 74 (iH br s)，8.21 (1H，br. s), 9.30 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 585 (M+H)+ 〇 [實㈣1岡N-((3R1，4吟MU5-氟《-2-基）羰基]胺基} 7T氫吡咳>3-基）-5-兴丙基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶·2- 幾酿胺2鹽酸鹽 Η
將實施例159得到之化合物用與實施例95同樣之方法處 理’得到標題化合物。 丨H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28-1.40 (6Η，m)，1.85-2.00 (1Η，m)， 2.05-2.20 (1H, m), 2.40-2.60 (1H, m), 2.95-3.90 (8H, m), 4.40-4.55 (2H, m), 4.60-4.75 (2H, m), 7.00-7.20 (2H, m), 7.30-7.50 (2H, m), 8.45-8.60 (1H, m), 8.85-9.05 (1H, m),9.05-9.50 (2H, m), 1 1.60-1 1.90 (2H，m)。 1 535 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（530 ) MS (ESI) m/z: 485 (M+H)+。 [實施例161] N-[(3R*，4S*)-4-{[(5-氟吲哚-2-基）羰基]胺基}-1-(2-甲氧乙醯基）六氫吡啶-3-基]-5-異丙基-4,5,6,7-四氫噹 唑并[5，4-c]吡啶-2-羧酿胺鹽酸鹽
與實施例100同樣地，從實施例160得到之化合物及甲氧 乙醯氯得到標題化合物。 熔點：214-228°C (分解）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25-1.40 (6Η, m), 1.68-1.82 (1H, m), 1.85- 2.10 (1H, m), 2.90-3.60 (8H, m), 3.60-3.85 (2H, m), 3.85- 4.40 (5H, m), 4.40-4.55 (2H, m), 4.60-4.75 (1H, m), 7.00-7.15 (2H, m), 7.35-7.50 (2H, m), 8.15-8.50 (2H, m), 10·80-11·30 (1H, m), 11.73 (1H, d, J=6.6 Hz)。 MS (ESI) m/z: 557 (M+H)+ 〇 [實施例162] N-{(3R*，4S*)-4-{[(5-氯峭哚-2-基）羰基]胺基}-1-[(二甲胺基）羰基]六氫吡啶-3-基卜5·甲基-4,5,6,7-四氫嶁 唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 -536 - 本紙張尺度適用中B國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（531 )
與實施例100同樣地，從實施例118得到之化合物及N，N-二甲基胺甲醯氯得到標題化合物。 熔點：267-270°C (分解）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.65-1.78 (1Η, m), 1.97-2.10 (1H, m), 2·70 (6H，s)/2.90 (3H, s), 2.95-3.80 (8H，m)，4.25-4.80 (4H, m), 7.08 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 1.8 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, s), 8.31 (1H, br. s), 8.40 (1H, d, J=7.3 Hz)，11.15-11.60 (1H, m)，11.82 (1H, s” MS (ESI) m/z: 544 (M+H)+。 [實施例163] N-{(3R*，4S*)-4-{[(5-氯蜊哚-2-基）羰基]胺基卜 1-[(乙胺基）羰基]六氫吡啶-3-基卜5-甲基·4,5,6,7_四氫噻唑 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
裝 訂
-537 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1298066 A7 B7
從只施例118得到之化合物及異氰 與實施例100同樣地， 酸乙酯得到標題化合物 熔點：221-235°c (分解）。
4·00 (4H，m)，4.25-4.80 (4H，in)，6.60-6.80 (iH，m)，7.09 (1H， s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 1.9 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.02 (1H, br. s), 8.35 (1H, d, J=7.1 Hz), 11·20·11·70 (1H, m), 11.82 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 544 (Μ+ΗΓ。 [實施例 164] N-((3R*，4S*)-1-[(第三-丁 胺基）羰基卜4-{[(5-氯吲哚-2-基）羰基]胺基}六氫吡啶-3-基）-5-甲基-4,5,6,7-四 氫噻唑并[5，4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
與實施例100同樣地，從實施例118得到之化合物及異氰 酸第三-丁酯得到標題化合物。 熔點·· 236-2381 (分解）。 ·· Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1.21 (9Η, s), 1.60-1.70 (1H, m), 1.80-1.90 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（533 ) (1H, m), 2.87 (3H, s), 3.00-3.40 (6H, m), 3.49 (1H, br. s), 3.80-3.90 (1H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 4.20-4.35 (2H, m), 4.47 (1H, br. s), 5.90 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 1.9 Hz), 7.41 (1H, d, >8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J=6.8 Hz), 8·34 (1H，d，J=7.3 Hz), 11.22 (1H，br. s), 11.79 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 572 (M+H)+。 [實施例165] 2-((3R1, 4S1)-4-{[(5-氯吲哚-2-基）羰基]胺基}-3-{[5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2·基]羰基}胺基） 六氫吡啶-3-基）乙酸甲酯2鹽酸鹽 j~C〇2Me
與實施例102同樣地，從實施例118得到之化合物及溴乙 酸甲酯得到標題化合物。 熔點：253-255°C (分解）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.95-2.10 (1Η, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.88 (3H, s), 3.00-3.73 (8H, m), 3.75 (3H, s), 3.97-4.15 (2H, m), 4.30-4.80 (4H, m), 7.08-7.20 (2H, m), 7.44 (1H, d, J=8.6 Hz), 7,63 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.42 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.62 (1H, br. s)，11·82 (1H, br. s) 〇 MS (ESI) m/z: 545 (M+H)+〇 裝 訂
線 1 539 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 2S7公釐） A7 B7 1298066 五、發明説明（534 ) [實施例166] 2-((3R*，4S*)-4-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基}-3·{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫4峻并[5,4-c]外1:咬-2-基）羰基]胺基} 六氫吡啶-3-基）乙酸鹽酸鹽
COM
將實施例165得到之化合物以與實施例101同樣地處理， 得到標題化合物。 熔點：234-240°C (分解）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.75-1.95 (1Η, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.88 (3H, s), 2.95-3.90 (10H, m), 4.20-4.70 (4H, m), 7.11 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.66 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.46 (1H, br. d, J=7.8 Hz), 8.65 (1H, br. s), 11·60-12·70 (2H, br· s), 11.91 (1H, br. s)。 [實施例167] N-[(3R*，4S*)-4-{[(5-氣吲哚-2-基）羰基]胺基卜 1-(2-甲氧乙基）六氫吡啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺2鹽酸鹽
-540 - 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 _ 五、發明説明（535 ) 與實施例102同樣地，從實施例Π8得到之化合物及2-溴 乙基甲醚得到標題化合物（NMR，以游離鹼測定）。 熔點：238-242°C (分解）。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.75-1.83 (2Η, m), 2.27-2.39 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.60-2.66 (1H, m), 2.69-2.75 (1H, m), 2.81-2.90 (2H, m), 2.96-3.07 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.53-3.60 (2H, m), 3.75 (each 1H, AB type d, J=15.5 Hz), 4.02-4.05 (1H, m), 4.40 (1H, br), 6.88 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.18-7.21 (1H, m), 7.31-7.33 (1H, m), 7.63 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.17 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=7.0 Hz), 9.30 (1H，br· s)。 MS (FAB) m/z: 531 (M+H)+。 [實施例168] N-[(3R*，4S*)-4-{[(5-氯巧哚-2-基）羰基]胺基}-1-(2-氟乙基）六氫吡啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺2鹽酸鹽
與實施例102同樣地，從實施例Π 8得到之化合物及2-乳 乙基溴化物得到標題化合物（NMR，以游離鹼測定）。 熔點：228-233°C (分解）。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.77 (2Η, dq, 1=12.5, 4.0 Hz), 2.28-2.32
-541 - ____________________—J 本紙張尺度適用中國國家標竿(CNS) A4規格(210X297公釐） ·
1298066 A7 B7 五、發明説明（536 ) (1H, m), 2.41 (1H, t, J=12.5 Hz), 2.52 (3H, s), 2.65 (1H, d, J=10.5 Hz), 2.76-2.81 (1H, m), 2.83-2.86 (3H, m), 2.98-3.05 (3H, m), 3.75 (each 1H, AB type d, J=15.5 Hz), 4.02-4.08 (1H, m), 4.45 (1H, br) 4.54-4.59 (1H, m), 4.64-4.70 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.19-7.22 (1H, m), 7.32 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.64 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.11 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.20 (1H, d，J=7.3 Hz), 9.30 (1H, br. s)。 MS (FAB) m/z: 519 (M+H)+。 [實施例169] N-((3R，4S)-1-乙醯基-4-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基 ]胺基}六氫吡啶-3-基）-5-甲基·4,5,6,7-四氫p塞唑并[5,4-c]外匕 啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
在參考例214得到之化合物（630 mg)之二氧六圜溶液（15 ml)中，加入4N鹽酸二氧六圜溶液（7.0 ml)並於室溫攪拌1小 時。將反應液減壓濃縮，使用得到之黃色固體（590 mg)及 參考例10得到之化合物（379 mg)，與實施例91同樣地得到 標題化合物之游離鹼（330 mg)。將該游離鹼用鹽酸乙醇溶 液處理，得到標題化合物（NMR，以游離驗測定）。 熔點：202-222°C (分解）。 -542 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（537 ) lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.65-1.85 (1Η, m), 1.87, 2.06 (total 3H, each s), 1.88-2.10 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.65-2.77 (2H, m), 2.79-2.89 (2H, m), 2.99-3.09 (0.5H, m), 3.30-3.52 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.70-3.80 (0.5H, m), 3.96-4.21 (2H, m), 4:27 (1H, br. s), 4.35-4.48 (1H, m), 7.07, 7.11 (total 1H, each s), 7.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, s), 8.16-8.2*2 (1H, m), 8.37, 8.46 (total 1H, each d, J=7.8 Hz), 11.81, 11.83 (total 1H, each s) ° MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+。 [a]25D=-56.0。（c=0.50，甲醇）。 [實施例170] N-((3R，4R)-1-乙醯基-4-{[(5-氯啕哚-2-基）羰 基]胺基}六氫吡啶-3-基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c] 吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
V
與實施例169同樣地，從參考例219得到之化合物及參考 例10得到之化合物，得到標題化合物。 熔點：221-238°C。 !H-NMR (DMS0-d6) δ: 1.45-1.56 (0.5Η, m), 1.60-1.70 (0.5H, m), 1.89-2.01 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.51-2.67 (1H, m), 2.88 -543 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（538 ) (3H, s), 3.00-3.22 (3H, m), 3.31-3.40 (3H, m), 3.56-3.67 (0.5H, m), 3.78-4.02 (1.5H, m), 4.22-4.44 (2H, m), 4.56-4.72 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.37 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.42 (1H, d, J=9.8 Hz), 8.67-8.78 (1H, m), 11.02-11.14 (1H, m), 11.72 (0.5H, s), 11·74 (0.5H，s)。MS (FAB) m/z: 515 (M+H)+。 [a]25D=-105.4° (c=0.58，甲醇）。 [實施例171] N-[(3R，4S)-4-{[(5-氣峭哚-2-基）羰基]胺基卜1-(2-甲氧乙醯基）六氫吡啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
與實施例169同樣地，從參考例22 1得到之化合物，得到 標題化合物。 熔點：207-220°C (分解）。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.70-1.80 (1Η, m), 1.85-2.05 (1H, m) 2.90 (3H, s), 3.00-3.20 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.22-3.82 (7H m), 3.88-3.80 (5H, m), 7.09 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.17 (1H, dd J=88, 1.9 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J=1.9 Hz) 8.29 (1H, br. s), 8.40-8.50 (1H, m), 11.20-11.50 (1H, m) -544 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（539 ) 11.85 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 545 (M+H)+。 [a]25D=-53.4。（c=0.52，甲醇）。 [實施例172] N-[(3R，4R)-4-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基}-l-(2·甲氧乙醯基）六氫吡啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫α塞唑并 [5,4-c]p比淀-2-幾酿胺鹽酸鹽
裝 與實施例169同樣地，從參考例223得到之化合物，得到 標題化合物。 熔點：213-230eC。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.56 (0.5Η, m), 1.61-1.70 (0.5H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.45-2.67 (1H, m), 2.88 (3H, s), 3.00-3.21 (4H, m), 3.32-3.56 (7H, m), 3.78-3.89 (2H, m), 4.00-4.24 (2H, m), 4.26-4.43 (2H, m), 7.02 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.37 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.41 (1H, d, J=9.8 Hz), 8.74 (1H, d, J=9.8 Hz), 10·8(Μ·90 (1H，m), 11.72 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 545 (M+H)+ 〇 [α]25〇=-1〇〇·3° (c=0.51，甲醇）。 -545 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（540 ) [實施例173] N-((3R，4R)-4-{[(5-氯巧哚-2-基）羰基]胺基卜6-酮基四氫-2H-吡喃-3-基）-5-甲基·4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c] 吡啶-2·羧醯胺鹽酸鹽
與實施例169同樣地，從參考例176得到之低極性化合物 及參考例10得到之化合物，得到標題化合物。 裝 訂 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.41-2.56 (2Η, m), 2.91 (3H, s), 3.01-3.23 (1H, m), 3.24-3.56 (5H, m), 3.62-3.67 (1H, m), 4.21-4.44 (1H, m), 4.56-4.78* (2H, m), 7.11 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.22 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.40-8.50 (1H, m), 1 1.34-1 1.56 (1H, m), 11.82 (1H，s) 〇 MS (FAB) m/z: 488 (M+H)+。 線 [實施例174] N-((3R，4S)-4-{[(5-氯々哚-2-基）幾基]胺基}-6-_基四氫喃-3-基）-5 -甲基-4,5,6,7-四氫α塞嗅并[5,4-c] 说啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
% ^ - 546 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（541 ) 與實施例169同樣地，從參考例176得到之高極性化合物 及參考例10得到之化合物，得到標題化合物。 3.41 (2H, m), 3.43-3.50 (2H, m), 3.56-3.67 (2H, m), 4.37 (1H, dd, J=13.9, 7.1 Hz), 4.40-4.50 (1H, m), 4.56-4.78 (2H, m), 7.12 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.15 (1H, d, J=8.5 Hz), 11·42-11·53 (1H，m), 11.79 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 488 (M+H)+。 [實施例175] (3R，4S)-5-{[第三-丁基（二苯基）矽烷基]氧卜3- Η {[(5-氣啕哚-2-基）羰基]胺基卜4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑 并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}纈草酸乙酯
裝
訂
標題化合物。 ]H-NMR (CDCb) δ: 1.09 (9Η, s), 1.21 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.49 (3H, s), 2.65 (1H, dd, J=15.9, 5.4 Hz), 2.67-2.90 (5H, m), 3.60 (1H, d, J=14.9 Hz), 3.72 (1H, d, J=14.9 Hz), 3.78-3.91 (2H, m), 4.00-4.21 (2H, m), 4.43-4.50 (1H, m), 4.78-4.89 (1H, m), 6.81 (1H, s), 7.20 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.32-7.52 (m, -547 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1298066 A7 ___B7 五、發明説明（542 ) 7H)，7·63-7·74 (6H，m)，7.89-8.01 (1H，m)，9.18 (1H，s)。 [貫施例176] (3R，4S)-3-{[(5-氣吲哚^基）羰基]胺基卜％羥 基-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5，‘小比啶冬基）談基]胺 基}纈草酸乙酯
在實施例175得到之化合物（〇 54 g),吡啶（4 〇 ml)及四氫 呋喃（10 ml)組成之混合溶液中，於冰冷下滴入氟化氫吡啶 (0.4 ml)後’一面使反應液慢慢返回至室溫，一面擾摔η小 時。將反應液濃縮，得到之殘餘物用矽膠管柱層析（氯仿： 甲醇=9 : 1)精製，得到標題化合物（〇31 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.20 (3Η, t, J-7,4 Hz), 2.49 (3H, s), 2.67-2.90 (6H, m), 3.62-3.74 (3H, m), 3.78-3.94 (1H, m), 4.00-4.20 (2H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 4.80-4.89 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.61 (1H, d, J=2.〇 Hz), 7.88 (1H, d, J=8.5 Hz), 9·29 (1H, s” [實施例177] N-((3S, 4R)-4-{[(5-氣啕哚-2-基）羰基]胺基卜6-酮基四氫-2H-吡喃-3-基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫〃塞唑并[5,4-c] 吡啶-2·羧醯胺鹽酸鹽 -548 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 ______ B7 五、發明説明（543 )
Η 在貫施例176得到之化合物（〇·3 i g)中，加入41^鹽酸二氧 六圜溶液（20 ml)，並加熱回流4小時。將反應液濃縮，並將 考于到之殘餘物k乙趟中再結晶，得到標題化合物（〇 23 g)。 熔點：221-238°C (分解）。 lH-NMR及MS數據：與為鏡像體之實施例ι74 一致 [貫施例178] N-((3R*，4R*)-4-{[(5-氣啕哚-2-基）羰基]胺基}· 1，1-二酮基六氫-1-硫代呋喃-3-基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
與實施例91同樣地，從參考例227得到之化合物及5-氯吲 哚-2-羧酸，得到標題化合物之游離鹼。將該游離鹼用鹽酸 乙醇溶液處理，得到標題化合物。 熔點：241-244t：。 • 549 - 本紙張尺度適用中國固家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱j 1298066 A7 ____ B7 I、發明説明（544 ) ^ lH-NMR (DMSO-de) δ: 2.14 (1Η, br), 2.30-2.34 (1H, m), 2.92 (3H, s), 3.10-3.18 (2H, m), 3.41 (4H, br), 3.68 (2H/br), 4.44 (1H, br), 4.63-4.78 (3H, m), 7.16-7.18 (1H, m), 7.21 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.67 (1H, d, J=4.6 Hz), 8.39 (1H, br), 8.94 (1H，br), 11.82 (1H, br)。 MS (ESI) m/z: 522 (M+H)+。 [實施例179] N-((3R*，4RX{[(5-氯㈣哚-2·基）羧基]胺基卜 1，1-二酮基六氫-1-硫代呋喃-3-基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
與實施例91同樣地，從參考例227得到之化合物及$•氟4 哚-2-羧酸，得到標題化合物之游離鹼。將該游離鹼用鹽酸 乙醇溶液處理，得到標題化合物。 "" 熔點：243-245°C。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.14 (1H, br), 2.30-2.33 (iH m) 2.92 (3H, s), 3.13 (2H, br), 3.51 (4H, br), 3.63 (2H, br)/4.63 (3H, br), 4.78 (1H, br), 7.01-7.05 (1H, m), 7.21 (1H, s)[ 7.37.7.44 (2H，m)，8.36 (1H，br)，8·93 (1H, d，J=6.8 Hz)，11；7;(1H，br)。 -550 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（545 ) MS (ESI) m/z: 506 (M+H)+。 [實施例 180] N-((3R1，4R1)-3-{[(5K 哚-2-基）羰基]胺基}· 1，1-二酮基六氫-1-硫代呋喃-3-基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑 并[5,4-c]p比咬-2-幾酿胺鹽酸鹽
與實施例91同樣地，從參考例229得到之化合物及參考 例10得到之化合物，得到標題化合物之游離鹼。將該游離 鹼用鹽酸乙醇溶液處理，得到標題化合物。 熔點：242-247°C。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.16 (1Η, br), 2.45 (1H, br), 2.93 (3H, s), 3.13 (2H, br), 3.26 (4H, br), 3.69 (2H, br), 4.45 (1H, br), 4.65-4.77 (3H, m), 7.01 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.7, 1.4 Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.69 (1H, s), 8.35-8.40 (1H, m), 9.04 (1H, br), 11.86 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 522 (M+H)+ 〇 [實施例 181] N-((3R1，4S1)-4-{[(5-氯 4 哚-2-基）羰基]胺基}-1，1-二酮基六氩-1-硫代呋喃-3-基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫〃塞唑 并[5,4-c]吡咬-2-幾醯胺鹽酸鹽 裝 訂
線 1 551 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1298066 A7 B7 五、發明説明（撕）
與實施例91同樣地，從參考例23丨得到之化合物及5-氯，?丨 嗓-2-羧酸’得到標題化合物之游離鹼。將該游離鹼用鹽酸 乙醇溶液處理，得到標題化合物。 熔點：244-249°C 〇 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.17-2.27 (2H，m)，2·90 (3H，s)，3·09 (1H， br)，3.18-3.21 (2Η, m)，3·31-3·34 (2Η，m)，3.60-3.67 (3Η，m)， 4.41-4.49 (2H, m), 4.54-4.59 (2H, m), 7.04 (1H, s), 7.09-7.13 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.61 (1H, d, J=9.9 Hz), 8.52-8.56 (1H，m), 8·83-8·85 (1H, m)，11.65 (1H，d，J=11.9 Hz)。 MS (ESI) m/z: 522 (M+H)+。 [實施例182] N-((3R*，4S*)-4-{[(5-氟吲哚-2-基）羰基]胺基}-1，1-二酮基六氫-1-硫代呋喃-3-基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫，塞唑 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 \
N
N ο
ο -552 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
1298066 A7 ____B7 五、發明説明（547 ) 〜- 與貫施例9 i同樣地，從參考例23丨得到之化合物及弘氟峭 哚-2-羧酸，得到標題化合物之游離鹼。將該游離鹼用鹽酸 乙醇溶液處理，得到標題化合物。 熔點：236-241°C b lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.20-2.24 (2H, m), 2.89 〇H, s), 3.07 (1H, br), 3.19-3.22 (2H, m), 3.60-3.66 (4H, m), 4.43-4.58 (5H, m), 6.95-7.00 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.32*7.38 (2H, m), 8.50 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.83 (1H, d, J=8.5 Hz), 11.59 (1H, s) ° MS (ESI) m/z: 506 (M+H)+。 [實施例183] N-((3R*，4R*)-3-{[(5-氟吲哚-2-基）羰基]胺基卜 ι，ι-二酮基六氫-ι·硫代呋喃基）甲基-4,5,6,7-四氫噻唑 并[5，4-c]^咬-2-幾酿胺鹽酸鹽
與實施例91同樣地，從參考例233得到之化合物及參考 例10得到之化合物，得到標題化合物之游離鹼。將該游離 驗用鹽酸乙醇溶液處理，得到標題化合物。 熔點：244-249°C。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.12-2.18 (1Η, m), 2.50 (1H, br), 2.92 (3H，s)，3.17 (3H, br)，3·50-3·61 (5H，m)，4,45 (1H, br), 4.62· __- 553 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1298066 AT B7 五、發明説明（548 ) 4·78 (3H，m)，6.98-7,03 (2H，m)，7.36-7.42 (2H，m)，8.30 (1H， br)，9·00 (1H，d，ί=8·0 Hz)，11.74 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 506 (M+H)+ 〇 [實施例184] N-((3S，4R)-4-{[(5-氯峭哚-2-基）羰基]胺基M- 甲基-6-酮基穴1L卩比咬-3-基）-5 -甲基-4,5，6,7-四氫魂峻并[5，4-c]吡啶-2-羧醯胺（低極性化合物）及N-((3R，4R)-4- {[(5-氯弓丨 嗓-2-基）談基]胺基}-l -甲基-6-酮基六氫P比淀-3-基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(：]吡啶-2-羧醯胺（高極性化合物）
與實施例169同樣地，從參考例236得到之化合物及參考 例10得到之化合物，得到標題化合物。 低極性化合物： 熔點：189 -203°C (分解）。 lH-NMR (CDCb) δ: 2.52 (3Η, s), 2.59 (1H, q, J=8.8 Hz), 2.71-2.78 (2H, m), 2.89-3.00 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J=17.6, 5.4 Hz), 3.43 (1H, dd, J=12.7, 5.1 Hz), 3.70 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.77 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.83 (1H, dd, J=12.7, 3.9 Hz), 4.55-4.67 (2H, m), 6.99 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.65 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.07 __ · 554 - l紙張尺度適财a 8緖準(CNS) A4規格(21GX 297公藿) 裝 訂
1298066 A7 B7 五、發明説明（549 ) (1H，d，J=5.1 Hz), 8.16 (1H, d, J=5.4 Ηζ)，9·43 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 501 (M+H)+ 〇 高極性化合物： 熔點：183 -195°C (分解）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.33 (3Η, s), 2.41-2.50 (1Η, m), 2.62-2·73 (3H，m)，2.75-2.81 (1H，m)，2.82 (3H，s)，3.21-3.32 (2H， m), 3.34-3.50 (2H, m), 3.55 (1H, d, J=15.4 Hz), 3.63 (1H, d, J=15.4 Hz), 4.30-4.40 (0.5H, m), 4.50-4.60 (0.5H, m), 7.04 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.71 (1H, d, J=8.5 Hz), 11.74 (1H, s) 〇 MS (FAB) m/z: 501 (M+H)+。 [實施例 185] 5-氯-N-((1R*，2S*)-2-{[4-(吡啶-4-基）芊醯基] 胺基}環己基哚-2-羧醯胺鹽酸鹽
與實施例2同樣之方法，從參考例7 1得到之化合物及參 考例237得到之化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.52 (2Η, m), 1.60-1.80 (4H, m), 1.96-2.10 (2H, m), 4.24-4.39 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.21 (1H, s), 7.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.64 (1H, d, J=2.0 -555 - 本紙張尺度適用中國國家標竿(CNS) A4規格(210X297公釐）
1298066 A7 B7 五、發明説明（55〇 )
Hz), 8.06 (4H, s), 8.18 (1H, J=7.3 Hz), 8.34-8.42 (3H, m), 8.94 (2H, d, J=6.9 Hz), 1.91 (1H, s). MS (FAB) m/z: 473 (M+H)s [實施例 186] 4-(4-{[((lR*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基）羰基]胺 基}環己基）胺基]羰基}苯基）吡啶N-氧化物
以與實施例2同樣之方法，從參考例71得到之化合物及 參考例240得到之化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.52 (2Η, m)? 1.60-1.80 (4H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 4.21-4.36 (2H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.66 (1H, s), 7.80-7.87 (4H, m), 7.91 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.01 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.09 (1H, d, J=7.3 Hz), 8·27 (2H，d, J=6.6 Hz)，11.79 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 489 (Μ+ΗΓ。 [實施例 187] 5-氯-N-((1R*，2S*)-2-{[4-(吡啶-2-基）苄醯基] 胺基}環己基丨哚-2-羧醯胺鹽酸鹽
-556 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（551 )
與實施例2同樣之方法，從參考例71得到之化合物及心 (2-吡啶基）芊酸（特開平2000-1 19253)，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ·· 1·39·1·51 (2H，m)，1.60-1.80 (4H，m) 1.89-2.00 (2H, m)，4·24-4·3‘8 (2H，m)，7·12-7·16 (2H，rh) 7.36-7.39 (1H，m), 7.42 (1H，d，J=8.8 Hz), 7·66 (1H，d，J=2 0 Hz)，7.87-7.90 (1H，m)，7·92 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.98-8 11 (3H，m)，8.15 (2H，d，J—8.3 Hz), 8.69 (1H，d，J=4 6 Hz) 11 80(1H，s) 〇 MS (FAB) m/z: 473 (M+H)+。 [貫施例 188] 2-(4-{[((lR*，2S*)-2-{[(5-氣 m卜朵基）談基]胺 基}環己基）胺基]羰基}苯基）吡啶Ν-氧化物
CI
以與實施例2同樣之方法，從參考例7〗卢 令可^ 71件到之化合物及 參考例241得到之化合物，得到標題化合物。 丨H-NMR (DMSO-d6) δ·· 1·39-1·51 (2Η m)】以、n，叫，ι·6(Μ 79 (4H，m)， 1.89-2.00 (2H，m)，4.23-4.37 (2H，m) η l0 , v M2-7 17 (2H m) 7·39·7*43 ^m)*7·61·7·64 7.89 (4H，S)，8.00-8.06 (lH，m)，8.㈣.Q2(ih 35 (1H，m)，11.79 (1H，s)， MS (FAB) m/z: 489 (M+H)+。 • 557 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297^17------^
裝 訂
1298066 Α7 _ Β7 五、發明説明（552 ) [實施例189] 5-氣-N-[(1R*，2Ι^-2·({[5_(4·吡啶 _2_基）嘧唑 _ 2-基]談基}胺基）環己基]，?丨，朵-2-羧醯胺鹽酸睡 。\
LYS
與貫施例2同樣之方法，從參考例69得到之化合物及5- (4-0比淀基）嚷峻&故經鹽（特開平2〇〇〇· 143623),得到標 題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (2Η, br. s), 1.65 (4H, br. s), 1.85-2.06 (2H, m), 4.23 (1H, br. s), 4.30 (1H, br. s)5 7.14-7.23 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.04-8.13 (2H, m), 8.13 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.59 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.75-8.87 (3H, m)，11.83 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 480 (M+H)+。 [h 施例 190] 5 -乳-N-[(1R*，2S*)-2-({[l-(ii 比淀-4-基）六氫外匕 淀-4-基]談基}胺基）環己基]^丨嗓-2·幾酿胺鹽酸鹽
將1-(4-β比咬基風0比症-4-幾酸（Tetrahed ron，1998 年， -558 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
1298066 A7 B7 五、發明説明（553 ) 卷，7095頁）(206 mg)懸浮於二氯甲烷（50 ml)中，於冰冷下 加入硫酿乳（144 μΐ)並攪拌30分鐘。在反應液中加入三乙胺 (969 μΐ)後，加入參考例71得到之化合物（328 mg)並於室溫 攪拌30分鐘。將反應液於減壓下濃縮，在殘餘物中加入水 後’將溶液於減壓下濃縮及滤取析出之沉殿，得到標題化 合物（3 10 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-2.00 (10Η, m), 2.74 (1H, br. s), 3.18 (2H, q, J=12.3 Hz), 4.03 (1H, br. s), 4.10-4.25 (3H, m), 7.15-7.55 (4H, m), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.65 (1H, s), 7.91 (1H, d, 裝 J=8.8 Hz), 8·20-8·35 (3H，m)，11·91 (1H，s)，13·47 (1H, br*. s)。 MS (FAB) m/z: 480 (M+H)+。 [實施例 191]N、(4-氯苯基）-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二甲胺基） 羰基]-2·{[(5 -甲基·4,5,6,7·四氫α塞《坐并[5,4-小比淀基）談基] 胺基}環己基）乙二醯胺鹽酸鹽
〇 訂
將參考例242得到之化合物（288 mg)溶於四氫啥喃（8 〇 ml) 中’依次加入氫氧化鋰（46 mg)及水（1·0 ml)，並於室溫攪 拌2小時。將反應液於減壓下濃縮乾固，得到為無色固體 之2 ·(‘鼠苯胺基）-2-網基乙酸經鹽之粗生成物（292 mg)。將 _— - 559 - 本紙張尺度適用中囷國家標A4規格(210X297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（S54 )
該粗生成物及參考例253得到之化合物溶於n，N-二甲基甲 醯胺（15 ml)，加入1-經基苯并三吐丨水合物（164 mg)及ι·(3· 二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（251 mg),並於室 溫攪捽64·5小時。將溶媒於減壓下餾去，在殘餘物中加入 飽和碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷並分液後，將有機層用無 水硫酸鈉乾燥。將溶媒於減壓下餾去後，將殘餘物用矽膠 官枉層析（二氯甲烷：甲醇=47 : 3)精製。將得到之淡黃色 固體落於二氯甲烷，加入1Ν鹽酸乙醇溶液（〇 52 mi)並於減 壓下餾去溶媒。在殘餘物中加入甲醇及乙醚，濾取生成之 沉澱，得到標題化合物（245 mg丨。 裝 W-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.55 (1H，m)，1.60.1.80 (3H，m)， 訂
1.95-2.10 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.80-3.00 (1H, m), 2.92 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.10-3.40 (2H, m), 3.40-3.80 (2H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.40-4.80 (3H, m), 7.40 (2H, d, J=8.8 Hz), 7..83 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.75 (1H, d, J=7.1 Hz), 9.00-9.10 (1H, br), 10·81 (1H，s), 1 1.45-1 1.75 (lH，m)。 MS (FAB) m/z: 547 (M+H)+ 〇 [實施例 192] Nl-(5-氯 p比咬-2-基）-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲 胺基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫魂唑并[5,4-(:]吡啶-2-基） 羰基]胺基μ裒己基）乙二醯胺鹽酸鹽
-560 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 ，_______ B7 五、發明説明（555 ) 將參考例243得到之化合物（240 mg)溶於四氫呋喃（8.0 ml) ’依次加入氫氧化鋰（41 mg)及水（1.0 ml)，並於室溫攪拌 2.5小時。將反應液於減壓下濃縮乾固，得到2_[(5-氯吡啶_ 2-基）胺基]-2-酮基乙酸鋰鹽（249 mg)。 、 另一方面，在參考例252得到之化合物（293 mg)之甲醇 (10 ml)溶液中，加入10〇/。鈀/碳（2〇〇 mg)，於氫氣氛圍氣下 及室溫攪拌18小時。濾去鈀/碳後，將滤液於減壓下濃縮， 得到N-{(1R，2S，5S)-2-胺基-5-[(二甲胺基）羰基]環己基卜5-甲基·4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺之粗生成物 (259 mg”
將該粗生成物（259 mg)及上述之鋰鹽（249 mg)加至N，N-二 曱基甲醯胺（15 ml)中，然後加入1-羥基苯并三唑1水合物 (166 mg)及1-(3·二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (235 mg)，並於室溫攪拌63.5小時。將溶媒於減壓下餾，在 ，餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷並分液後， ¥得到之有機層用無水硫酸鈉乾燥。將溶媒於減壓下館去 ’將殘餘物用矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=93 : 7)精製 。將得到之淡黃色固體溶於二氯甲烷，加入1Ν鹽酸乙醇溶 液（0.855 ml)並於減壓下館去溶媒。在殘餘物中加入甲醇及 乙醚，濾取生成之沉澱，得到標題化合物（2〇9 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: L40-L57 (1Η, m), 1.60-1.80 (3H, m), 1.95-2.13 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.80-3.00 (1H, m), 2.92 (3H s), 2.94 (3H, s), 3.10-3.40 (2H, m), 3.40-3.80 (2H, m), 3.95. 4.05 (1H, m), 4.37-4.80 (3H, m), 7.90-8.10 (2H, m), 8.45 (1H -561 - Ϊ纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） ： " ---r- 1298066 A7 B7 五、發明説明（556 ) d, J=2.2 Hz), 8.71 (1H, d, J=7.6 Hz), 9.10^9.30 (1H, br), 10.26 (1H，s)，1 1.30-1 1.60 (1H, br)。 MS (FAB) m/z: 548 (M+H卜 [實施例 193]1^-(3-氯苯基）-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二甲胺基） 羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基] 胺基}環己基）乙二醯胺鹽酸鹽
將參考例270得到之化合物（222 mg)及3-氯苯胺（63 /z 1)溶 於N，N-二甲基曱醯胺（1〇 ml)，然後加入1-羥基苯并三唑1水 合物（68 mg)及1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽（144 mg)，並於室溫攪拌40小時。將溶媒於減壓下餾去 ’在殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷並分液 後，將有機層用無水硫酸鈉乾燥。將溶媒於減壓下餾去， 將殘餘物用矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=3〇 :丨）精製。 將得到之淡黃色固體溶於二氯甲烷，加入1N鹽酸乙醇溶液 (〇·50 ml)並於減壓下餾去溶媒◊在殘餘物中加入乙醚，遽 取生成之 >儿;殿’仔到標題化合物（174 mg) 〇 ^-NMR (DMS〇.d6) δ: 1.45-1.62 (1Η, m), 1.65-1.90 (3H, m), 1.98-2.20 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.88-3.10 (1H, m), 2.93 (3«! s), 2.94 (3H, s), 3.15-3.40 (2H, m), 3.40-3.90 (2H, m), 3.95, -562 - 1298066
4·1〇 (1Η, m), 4.40-4.80 (3H, m), 7.19 (m> dd> J=9.3, 2.0 Hz), • 7 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.77 (1H, d, j=8.3 Hz), 7.92-8.05 (1H, m « δ·75 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.95-9.20 (1H, br), 10.87 (1H, s), 11·25]ΐ·45 (1H，㈣。
[=施例 194] N -((1S，2R，4S){[(二甲胺基）黢基]-2·{[(5· 立土 =，5,6,7-四氫噻唑并[5，‘c]吡啶冬基）羰基]胺基}環己 基）-(4-氟苯基）乙二醯胺鹽酸選
以與實施例191之方法同樣地，水解參考例254得到之化 合物並與參考細得到之化合物縮合後，藉由用鹽酸處 理’得到標題化合物。 H-NMR (DMS0-d6) δ: 1.40-2.13 (6H, m), 2.?? (3H> s), 2.93 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.12-3.82 (7H, m)> 3 93.4<〇4 (1H, m)’4.38-4.46 (1H，m)，4.35-4.75 (1H，m)，7 u_7 21 (2H，m)， 7.72-7.84 (2H, m), 8.73 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.93.9.02 (1H, m), 10.70 (1H，s) 〇 裝 訂
線 MS (FAB) m/z: 531 (M+H).。 [只施例 195] N -(4-漠苯基）-N -((1S，2R，4s)-4.[(二甲胺基） 談基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫，塞嗅并[5,4_c]吡啶2基）羰基] 胺基}環己基）乙二醯胺鹽酸鹽 -563 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐〉 A7 B7
1298066
裝 訂
將參考例255得到之化合物（152 mg)溶於四氫吱喃（5 〇加) ，依次加入IN氫氧化鈉水溶液（1·2〇 ml)及甲醇（5 〇 mi),並 於室溫攪捽2·5小時。將反應液於減壓下濃縮，在殘餘物中 加入二氯甲烷（10 ml)及1Ν鹽酸（2.0 ml)並分液。有機層用益 水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒，得到為無色固體之 2-(4-溴苯胺>2-酮基乙酸之粗生成物。將該粗生成物及參 考例253得到之化合物（280 mg)溶於N，N-二甲基甲酿胺（3〇 ml) ’加入1-¾基苯并三吐1水合物（9〇mg)及1-(3-二甲胺基 丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（226 mg)，並於室溫揽拌一 晚。將溶媒於減壓下餾去，在殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉 水溶液及二氯甲燒並分液後，將有機層用無水硫酸鈉乾燥 。將溶媒於減壓下館去，將殘餘物用梦膠管柱層析（二氯甲 燒：甲醇=97 : 3)精製。將得到之淡黃色固體溶於二氯甲烷 ，加入1N鹽酸乙醇溶液（191 μΐ)並於減壓下餾去溶媒。在 殘餘物中加入甲醇及乙醚，濾取生成之沉澱，得到標題化 合物（103 mg)。 W-NMR (DMSO-d6) δ: L43-1.57 (1H，m)，1.59-1.80 (3H，m)， 1.97-2.10 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.84-2.98 (7H, m), 3.18 (2H, br. s), 3.39-3.72 (2H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.20-4.80 (3H, _______爾 564 · 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4ϋ(2ΐ〇 X 297公爱） 1298066 A7 B7
m)，7.53 (2H，d，J=8.8 Ηζ)，7·77 (2H，d，J=8 8 Hz) 8 75 d，J=7.3 Hz)，8·97-9·09 (1H，m), 10.82 (1H，s) n u •⑽ s)。 ’ · MS (FAB) m/z: 591(M+H)+ 〇 [實施例 196] NL(4-氯-2-甲基苯基）_N^((1S，2R> 4 甲胺基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5，’4<]吡一 基）羰基]胺基}環己基）乙二醯胺鹽酸鹽
裝 以與實施例191之方法同樣地，水解參考例256得到之化 合物，繼而與參考例253得到之化合物縮合後，藉由用鹽 酸處理，得到標題化合物》 Λ •H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.55 (1Η, m), 1.60-1.80 (3H, m) 2.00-2.10 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.79 (3H, s)> 2.80-3.00 (7h! m), 3.31 (2H, br. s), 3.40-3.70 (2H, br), 3.95·4 05 (1H m) 4.35-4.70 (3H, m), 7.20-8.30 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=2.5 Hz)! 7.43 (1H, d, J—8.6 Hz), 8.76 (1H, d, J=6.6 Hz), 9.00-9 15 (1H br), 10.19 (1H, s) 〇 MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+。 [貫施例197]1^1-(4-氯-3-甲基苯基）-1\[2-((13，211，43)-4-[(二 甲胺基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫α塞唑幷[5,4-C]吡啶·2- -565 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（560 ) 基）羰基]胺基}環己基）乙二醯:胺鹽酸鹽 η Ν
以與實施例191之方法同樣地，水解參考例257得到之化 合物’繼而與參考例253得到之化合物縮合後，藉由用鹽 酸處理，得到標題化合物。 >H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47-1.53 (1Η, m), 1.68-1.80 (3H, m), 1·98-2·09 (2H, m), 2·29 (3H，s), 2·79 (3H, s), 2·80-3·〇〇 (ih m)，2·95 (6H，s), 3·17-3·19 (3H，m)，3.40-3.80 (1H，m)，3·93· 4.02 (1H, m), 4.44-4.56 (3H, m), 7.38 (1H, d, J-8.8 Hz), 7 65 (1H，d，J=8.8 Hz), 7·74 (1H, s)，8·75 (1H，d，J=7.8 Hz), 8 96 (1H，d，J=8.0 Hz)，10.69 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+。 [實施例 198] NL(4-氯-2-氟苯基）-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二甲胺 基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫α塞唑并[5,4-c]吡咬·2•基） 羰基]胺基}環己基）乙二醯胺鹽酸鹽
裝 訂
1298066 A7 B7 五、發明説明（561 ) 以與實施例丨91之方法同樣地’水解參考例258得到之化 合物’繼而與參考例253得到之化合物縮合後，藉由用鹽 酸處理，得到標題化合物β iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1·4(Μ·55 (1H，m)，1 以」8〇 (3Η，⑹，
1.95-2.12 (2H，m)，2.77 (3H，s)，2·80-3·〇〇 (1H 2 91 (3H s), 2.92 (3H, s), 3.10-3.40 (2H, m), 3.4〇,3 gQ m) 3 95-4.05 (1H, m), 4.30-4.80 (3H, m), 7.29 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.52 (1H, dd, J=10.3, 2.0 Hz), 7.61 (1H, t, J=：3 4 Hz) 8 72 (1H d J=6.8 Hz), 9.00-9.20 (1H, br), 10.38 (1H, s), 1 1.20-1 1.45 (1H, br) 0 裝 MS (FAB) m/z: 565 (M+H)+ 〇 [實施例 199] NL(2,4-二氯苯基）-N2-((1S, 2R，4S)-4-[(二曱胺 基）羰基]-2_{[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫p塞唾并[5,4-c^比淀-2-基） 羰基]胺基}環己基）乙二醯胺鹽酸鹽 I η Μ
將參考例270得到之化合物（300 mg)溶於Ν，Ν-二甲基甲醯 胺（5 ml)，加入2,4-二氯苯胺（165 mg)，1-(3-二甲胺基丙基 )-3·乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（260 mg)及1-羥基苯并三唑1水 合物（91 mg)，並於室溫攪摔2日。於減壓下餾去溶媒，在 殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷並分液。將 訂
-567 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 ---- B7 __ 五、發明説明（562 ) " "~ --- 有機層用無水硫酸納乾燥後，將溶媒於減壓下館去， 將殘餘物用矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇M7 : 精=， 得到標題化合物之游離鹼。將其溶於二氣 " 礼丫况Τ，加入1Ν 鹽酸乙醇溶液（108 μΐ)並於減壓下餾去溶媒。在殘餘物中加 入少量甲醇，-面照射超音波，一面滴入乙謎，然後遽取 生成之沉澱。將其用乙醚洗淨，得到標題化合物（6〇爪幻。 lH.NMR (DMSO-d,) δ: 1.45-1.77 (4Η, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.92-2.96 (7H, m), 3.25 (2H, br. s), 3.49 (1H, br. s), 3.69 (1H, br. s), 3.98-4.04 (1H, m), 4.40-4.43 (1H m) 4.45 (1H, br. s), 4.69 (1H, br. s), 7.48 (1H, dd, J-8.5, 2.4 Hz) 7.75 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.75 (1H, d9 J=6.8 Hz)，9.21 (1H，br· s)，10·25 (1H，s)，11.55 (1H，br. s)。 MS (FAB) m/z: 581 (M+H)+ o [實施例 200] 二氯苯基）-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲胺 基）碳基]-2-{[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫4吐并[5,4-c]^淀-2-基） 羰基]胺基}環己基）乙二醯胺 η μ
將3,4-二氯苯胺（1·62 g)溶於二氣甲烷（20 ml)，於冰冷下 依次加入三乙胺（1.67 ml)及氯酮基乙酸甲酯（1.01 ml)，並 於室溫攪拌21小時。在反應液中加入水及二氣甲烷並分液 • 568 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 ___B7 五、發明説明（563 ) 後’將水層用二氯甲烷萃取。將有機層合併，用無水硫酸 鎂乾燥，並於減壓下餾去溶媒。將得到之殘餘物溶於乙醇 (50 ml)中，依次加入水（25 ml)及氫氧化鋰1水合物（629 mg) ’並於室溫攪拌12.5小時。然後加入氫氧化鋰i水合物（6、29 mg)，並於室溫攪拌5.5小時。將反應液於減壓下濃縮乾固 。在殘餘物中加入水及乙醚並分液後，在水層中加入鹽酸 並調成酸性。藉由濾取生成之固體，得到為無色固體之2_ (3,4-二氯苯胺基）-2-酮基乙酸之粗生成物（1·62 g) ^將其之 粗生成物（191 mg)及參考例253得到之化合物（250 mg)溶於 N，N-二甲基甲醯胺（1〇 ml)，加入1-獲基苯并三峻1水合物 (110 mg)及1-(3-二甲胺基丙基）-3·乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (157 mg)，並於室溫攪拌67小時。於減壓下餾去溶媒，在 殘餘物中加入飽和碳酸氫制水溶液及乙酸乙酯並分液後， 將水層用二氯甲烷萃取3次。將有機層合併，及用無水硫 酸鈉乾燥。將溶媒於減壓下餾去，然後將殘餘物用矽膠管 柱層析（二氯甲烷：甲醇=95 : 5)精製。得到標題化合物 (154 mg)。 lH-NMR (CDCi3) δ: 1.77-1.88 (1Η, m), 1.91-1.95 (1H, m), 2.05-2.10 (3H, m), 2.51 (3H, s), 2.77-2.99 (6H, m), 2.95 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.68 (1H, d, J=15.5 Hz), 3.74 (1H, d, J-15.5 Hz), 4.08-4.13 (1H, m), 4.69-4.72 (1H, m), 7.40 (2H, s), 7.41 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.90 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=7.7 Hz), 9.27 (lH，s)。 MS (ESI) m/z: 581 (M+H)+。 -569 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 x 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（564 ) [實施例 201] NL(2,4-二氟苯基）-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲胺 基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫口塞唑并[5,4-c]P比啶-2-基） 羰基]胺基}環己基）乙二醯胺
以與實施例191之方法同樣地，水解參考例259得到之化 合物，繼而與參考例2.53得到之化合物縮合，得到標題化 合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.55-1.62 (1Η, m), 1.67-1.98 (2H, m), 2.01-2.18 (4H, m), 2.52 (3H, s), 2.77-3.00 (4H, m), 2.95 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.65-3.78 (2H, m), 4.06-4.15 (1H, m), 4.66-4.73 (1H, m), 6.85-6.94 (2H, m), 7.38 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.96 (1H, d，J=7.3 Hz), 8·22-8·29 (1H，m)，9.36 (1H，br)。 [實施例 202] Nl-(3,4-二氟苯基）-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲胺 基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(：]吡啶-2-基） 羰基]胺基}環己基）乙二醯胺 装 訂
線 η Μ
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1298066
AT ____B7 五、發明説明（565 ) ~" 以與實施例191之方法同樣地，水解參考例26〇得到之化 合物’繼而與參考例253得到之化合物縮合，得到標題化 合物。 ^H-NMR (CDCb) δ: 1.56-1.73 (1Η, m), 1.77^1.99 (2H, m), 2.00- 2.18 (4H，m)，2·52 (3H，s)，2.75-3.00 (4H，m)，2·95 (3H，s)，3.06 (3H, s), 3.64-3.79 (2H, m), 4.05-4.14 (1H, m), 4.68-4.75 (1H, m), 7.09-7.21 (2H, m), 7.38 (1H, d, J.g.B Hz), 7.72 (1H, ddd, J-12.0，7.1，2·6 Hz)，7·95 (1H，d，J:7.8 Hz), 9.22 (1H，br)。 [貫施例 203] NL((1S，2R，4S)-4-[(二甲胺基）羰基]-2-{[(5-甲 基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶.‘.2•基）羰基]胺基}環己基卜 N'h比淀-4-基）乙二酿胺鹽酸鹽
以與實施例19 1之方法同樣地，水解參考例26 1得到之化 合物’繼而與參考例253得到之化合物縮合後，藉由用鹽 酸處理’仔到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-2.10 (6Η, m), 2.77 (3Η, s), 2.927 (3H, s), 2.933 (3H, s), 3.05-4.20 (8H, m), 4.40-4.55 (1H, m), 8.27 (2H, d, J=6.8 Hz), 8.67 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.71 (2H, d, J=6.8 Hz), 9·10.9·30 (1H，br)，11.81 (ih，s)。 MS (FAB) m/z: 514 (M+H)+。 -571 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（566 ) [實施例 204] NL(5-溴吡啶-2-基）-N2-((iS，2R，4S)-4-[(二甲胺 基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7·四氫噻唑并[5,4<]吡啶基）羰 基]胺基}環己基）乙二醯胺鹽酸鹽
以與貫施例19 5之方法同樣地’水解參考例2 6 2得到之化 合物，繼而與參考例253得到之化合物縮合後，藉由用鹽 酸處理，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.43-1.57 (1Η, m), 1.61-1.81 (3H, m), 1.98-2.15 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.86 (3H, s), 2.89-3.01 (4H, m), 3.18 (2H, br. s), 3.50 (2H, br. s), 3.95-4.05 (1H, m), 4.35-4.62 (3H, m), 7.97 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.12 (1H, dd, J=9.〇, 2.4 Hz), 8.52 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.70 (1H, d, J=7.5 Hz), 9.18 (1H, d，J=7.5 Hz), 10·25 (1H, br· s) 〇 MS (FAB) m/z: 592 (M+H)+。 [實施例 205] 氯吡啶-3-基）-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲胺 基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嶁唑并[5,4-c]吡啶基）羰 基]胺基}環己基）乙二酿胺鹽酸鹽
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（567 ) 將為粗生成物之參考例263得到之化合物（200 mg)溶於甲 醇（10 ml)，於50°C加熱，加入1當量氫氧化鈉水溶液（3 mi) 並攪拌5分鐘。在其中加入in鹽酸水溶液並將pH值調節成 弱酸性，將溶媒於減壓下餾去，得到包含2-[(2-氣吡啶二5-基）胺基]-2-酮基乙酸之殘餘物。在該殘餘物及參考例253得 到之化合物（250 mg)中，加入N，N-二甲基甲醯胺（5ml)，然 後加入1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（328 mg)及1-备基苯并三嗤1水合物（46 mg)，並於室溫授捽3日 。於減壓下餾去溶媒，在殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶 液及二氯甲烷並分液。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，將 溶媒於減壓下餾去，然後將殘餘物用矽膠管柱層析（二氯甲 烷：甲醇=47 : 3)精製，得到為淡黃色固體之標題化合物之 游離鹼。將其溶於二氯甲烷，加入1N鹽酸乙醇溶液（862 μΐ)，並於減壓下餾去溶媒。在殘餘物中加入少量之甲醇， 一面照射超音波，一面滴入乙酸乙酯及乙醚，濾取生成之 沉殿，用乙酸乙醋洗淨，得到標題化合物（229 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46-1.75 (4Η, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.92-2.95 (7H, m), 3.12-3.53 (3H, m), 3.70 (1H, br. s), 3.99-4.06 (1H, m), 4.44 (2H, br. s), 4.69, 4.73 (1H, each s), 7.53 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.23-8.25 (1H, m), 8.72-8.77 (1H, m), 8.85 (1H, s), 9.07, 9.16 (1H, each d, J-8.1 Hz), 11.09 (1H, d, J=8.1 Hz), 11.78 (1H, br. s) 〇 MS (FAB) m/z: 548 (M+H)+。 [實施例 206] Nl-(6 -氯塔 基）-N2-(( 1S，2R，4S)-4-[(二甲胺 -573 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（S68 ) 基)羰基]-2-{[(5-甲基.4,5,6,7-四氫Μ并[5,4外比淀.2•基）談 基]胺基}環己基）乙二醯胺鹽酸鹽
以與實施例191之方法同樣地’水解參考例264得到之化 合物’繼而與參考例253得到之化合物縮合後，藉由用鹽 酸處理，得到標題化合物。 風 ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44-1.57 (1H, m), 1.62-1.80 (3Η, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.86 (3H, br. s), 2.94 (3H, s) 2.95- 3.01 (1H, m), 3.14-3.23 (2H, m), 3.45-3.63 (2H, m)^ 3.96- 4.08 (1H, m), 4.40-4.60 (3H, m), 7.97 (1H, d, J=9.3 Hz), 8.26 (1H, d, J=9.3 Hz), 8·69 (1H, d, J=7.6 Hz), 9.20 (1H, d, J=7.6 Hz)，11·06 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 549(M+H)+。 [實施例 207] 氯邊哇-2-基）-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲 胺基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫1»塞吃并[5,4-(：]1?比淀-2-基） 羰基]胺基}環己基）乙二醯胺鹽酸鹽
本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（569 ) 以與實施例191之方法同樣地，水解參考例265得到之化 合物，繼而與參考例253得到之化合物縮合後，藉由用鹽 酸處理，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-2.10 (6Η, m), 2.77 (3H, s), 2.92 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.05-4.23 (8H, m), 4.32-4.80 (2H, m), 7·59 (1H, s)，8·63 (1H，d，J=7.6 Hz)，9·14 (1H，d, J=7.6 Hz)。 MS (FAB) m/z: 554 (M+H)+ 〇 [實施例 208] N1#-氯吡啶-2-基）-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲 胺基）談基]-2-{[(5-甲基-5,6-二氫比嘻并[3,4-d]p塞峻-2- 基）羰基]胺基}環己基）乙二醯胺鹽酸鹽 - *
Ο ISL
將參考例266得到之化合物（210 mg)及參考例272得到之 化合物（350 mg)溶於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（15ml)中，然後加入 1-經基苯并三嗅1水合物（205 mg)及1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（290 mg)，並於室溫攪摔20小時。 於減壓下餾去溶媒，在殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 及一氣甲虎並分液後，將有機層用無水硫酸鈉乾燥。將溶 媒於減壓下餾去，然後將殘餘物用矽膠管柱層析（二氯甲烷 :甲醇=20: 1)精製。將得到之淡黃色固體溶於二氯甲烷， 加入1Ν鹽酸乙醇溶液（〇·46 ml)，並於減壓下餾去溶媒。在 ____ - 575 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（57〇 ) 殘餘物中加入曱醇及乙醚，濾取生成之沉澱，得到標題化 合（248 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47-1.50 (1Η, m), 1.69-1.76 (3H, m), 1.98-2.06 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.95 (3H, s) 2.98-3.05 (1Ή, m), 3.10 (3H, s), 3.49-4.62 (6H, m), 7.98-8.03 (2H, m), 8.45 (1H, s), 8.73 (1H, d, J=7.6 Hz), 9.10 (1H, d, J=8.0 Hz), 10.30 (1H，s) 〇 MS (FAB) m/z: 534 (M+H)+ 〇 [實施例209] N-{(1R，2S，5S)-2-{[2-(4-氣苯胺）乙醯基]胺 基卜5-[(二甲胺基）羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7·四氫α塞唑并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
將參考例267得到之化合物（2·3 g)溶於乙醇（1〇 mi)中，加 入1N氫氧化鈉水溶液（2〇 mi)並於室溫攪拌2小時。在反應 液中加入1Ν鹽酸水溶液（20 ml)後，用水稀釋並擾拌30分鐘 。遽取析出之不溶物，得到為無色固體之2-(心氣苯胺基）乙 酸U.05 g)。將該固體及參考例253得到之化合物（0.25 g)溶 於N，N-二甲基甲酿胺（1〇 mi)，加入丨_經基苯并三唆1水合物 (〇·11 g)及1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (〇.23 g)’並於室溫攪拌4日。將反應液用氣仿稀釋，用飽 訂
______- 576 - 本纸張尺度適財S S家樣準(CNS) A4規格(加X 297公爱) 1298066
AT _—— __ B7 五、發明説明（571 ) 和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，將有機層用無水 硫酸鈉乾燥。將溶媒於減壓下餾去，然後將殘餘物用矽膠 管柱層析（氯仿：甲醇=97 : 3)精製。將得到之淡黃色固體 溶於乙醇中，加入1N鹽酸乙醇溶液並於減壓下餾去溶媒，。 在殘餘物中加入曱醇及乙醚，濾取生成之沉澱，得到標題 化合物（〇.15g)«5 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1·35·1·41 (1H，m), 1.59-1.80 (3H，m)， 1.82-1.95 (2Η, m), 2.76 (3H, s), 2.93 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.99-3.10 (1H, m), 3.10-3.22 (2H, m), 3.42-3.60 (2H, m), 3.60-3.77 (2H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.35-4.48 (2H, m), 4.68^4.80 (1H, m), 6.40 (1H, d, J=6.7 Hz), 6.44 (1H, d, J=6.7 Hz), 6.90 (1H, d, J=6.7 Hz), 7.00 (1H, d, J.6.7 Hz), 7.70-7.89 (1H, m), 8.35-8.42 (1H, m), 1 1.05-1 1.38 (1H, m) 〇 [實施例 210] N_{(1R，2S，53)-2_{[2_(4_氣-2·氟苯胺）乙醯基] 胺基}-5-[(二甲胺基）羰基]環己基}·5_甲基·4 5,6 7_四氩噻唑 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
以與實施例209之方法同樣地，水解夂▲ , π „、a 人仏 畔參考例268得到之化 合物，並與參考例253得到之化合物飨厶# ▲士你 ^細合後，用鹽酸處理 ，仔到標題化合物。 -577 -
A7 B7 1298066 五、發明説明（572 ) tH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-1.42 (1Η, m), 1.55-1.78 (3H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.76 (3H, s), 2.92 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.99-3.10 (1H, m), 3.10-3.22 (2H, m), 3.42-3.60 (2H, m), 3.60-3.77 (2H, m), 3.85-4.00 (1H, m), 4.33-4.48 (2H, m), 4.65-4.80 (1H, m), 6.41 (1H, t, J=8.8 Hz), 6.73 (1H, dt, J-8.8, 1.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J=11.7, 1.2 Hz), 7.78-7.92 (1H, m), 8·35-8·42 (1H, m)，11·18·11·50 (1H，m) 〇 [實施例211] N-{(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基 卜5-[(二甲胺基）羰'基]環己基卜4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡 啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
以與實施例2之方法同樣地將參考例432得到之化合物與 參考例34得到之化合物缩合，繼而用鹽酸處理，得到標題 化合物。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.60 (1Η, m), 1.70-2.15 (6H, m), 2.80 (3H, s), 2.97 (3H, s), 2.95-3.15 (2H, m), 3.35-3.55 (1H, 4.05-4.20 (1H, m), 4.46 (2H, s), 4.50-4.65 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, s), 8.30-8.45 (1H, br), 9.30-9.50 (1H, br), 11.78 (1H, s). -578 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 裝 訂
1298066 A7 _ B7 五、發明説明（573 ) MS (ESI) m/z: 529 (M+H)+。 [實施例212] N-{(1R，2S，5S)-2-{[(5-氣啕哚-2-基）羰基]胺基 卜5-[(二甲胺基）談基]環己基卜5-(4,5 -二氫号也-2 -基）-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-(：]吡啶-2-羧醯胺
Π NJ
將實施例211得到之化合物（250 mg)懸浮於二氯甲烷，加 入飽和碳酸氫鈉水溶液並充分攪摔。將有機層分離，用無 水硫酸鎂乾燥後，加入三乙胺（0.5 ml)及異氰酸溴乙酯（43 β 1)並於室溫攪拌20小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉 水溶液，分離有機層及用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去 溶媒，將殘餘物用矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=22 : 3) 精製，得到標題化合物（227 mg)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.50-2.15 (4Η, m), 2.15-2.40 (2H, m), 2.80-3.00 (1H, m), 2.97 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.70-3.95 (4H, m), 4.10-4.30 (1H, m), 4.30-4.50 (2H, m), 4.60-4.70 (1H, m), 4.74 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (1H, br. s), 7.62 (1H, s), 7.87 (1H, br. s)，9·48 (1H, br· s) 〇 MS (ESI) m/z: 598 (M+H)+。 [實施例 213] N-{(1R, 2S, 5S)-2-{[(5-氯-4-氟峭哚·2-基）羰基] • 579 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（574 胺基卜5-[(二甲胺基）羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
胺（10 ml)中，然後加入參考例274得到之化合物（1〇〇 mg), 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（14〇 mg)及1-羥基苯并三唑1水合物（11〇 mg)，並於室溫攪拌18小時。於 減壓下餾去溶媒，將殘餘物在水與乙酸乙酯間分溶，以及 將水層用乙酸乙醋萃取。將合併之有機層用飽和食鹽水洗 淨後，用無水硫酸鈉乾燥。將溶媒於減壓下餾去，然後將 殘餘物用矽膠管柱層析（甲醇：二氯甲烷=1 : 19)精製，得 到（1R，2S，5S)-2-{[(5-氯：4K 嗓-2-基）藏基]胺基卜 5-[(二 甲胺基）羰基]環己基胺基甲酸第三-丁酯（260 mg)。 將上述粉末溶於二氯甲烷（5 ml)中，加入4N鹽酸二氧六 圜溶液（1·2 ml)。將反應液於室溫攪拌3.5小時後，於減壓 下餾去溶媒。在殘餘物中加入二氯甲烷（10 ml)並濃縮，重 覆該操作3次後，將殘餘物於減壓下乾燥，得到粗製之义 {(1S，2R，4S)-2-胺基-4-[(二甲胺基）羰基]環己基卜5-氣-4-氟 α弓丨哚-2·幾醯胺。將其溶於n，N-二甲基甲醯胺（50 ml)中，加 入參考例10得到之化合物（15〇 mg)，1-(3-二甲胺基丙基）-3· -580 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（575 ) 乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（14〇 mg)及卜羥基苯并三唑1水合物 (110 mg)，並於室溫攪拌18小時。於減壓下餾去溶媒，將 殘餘物在水-乙酸乙酯-四氫吱喃混合液中分溶，以及將水 層用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用飽和食鹽水洗淨後 ’用典水硫酸鈉乾燥。將溶媒於減壓下館去，然後將殘餘 物用矽膠管柱層析（甲醇：二氯甲烷=1 : 19)精製，得到標 題化合物之游離驗（270 mg)。將其溶於二氯甲烷（1〇 mi)中 ’加入1N鹽酸乙醇溶液（〇·72 ml)並於室溫攪拌30分鐘，濾、 取析出之結晶，得到標題化合物（2〇〇 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24-1.98 (6Η, m), 2.33-3.33 (6H, m), 2.81 (3H, s), 2.90 (3H, s), 2.99 (3H, s), 4.12 (1H, br. s), 4.30-4.70 (1H, m), 4.60 (1H, br. s), 7.21 (1H, s), 7.27 (2H, br. s), 8·37 (1H，d，J=8.1 Hz), 8·43 (1H，d，J=7.6 Hz), 12.11 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+。 [實施例 214] N-{(1R，2S, 5S)-2-{[(5-氯-3-氟吲哚-2-基）羰基] 胺基卜5-[(二甲胺基）羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 η μ
將參考例279得到之化合物（250 mg)溶於二氣甲坑（6〇 mi) 中’然後加入4N鹽酸二氧六圜溶液（1·3 ml)。將反應液於 _ - 581 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 ________B7 五、發明説GT 576 ) " ^^ 1胍攪存5.5小時，然後加入4N鹽酸二氧六圜溶液（0.65 ml) 並於室溫攪拌1小時。於減壓下餾去溶媒，在殘餘物中加 入二氣甲燒（10 ml)，再次重覆濃縮操作3次。將殘餘物於 減壓下乾燥，將得到之粗生成物溶於N，N•二甲基甲醯胺（5〇 ml)中’加入參考例10得到之化合物（16〇 mg)，W3_二甲胺 基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（15〇 mg)&丨·羥基笨并三 吐1水合物（120 mg)，並於室溫攪拌18小時。於減壓下餾去 溶媒’將殘餘物在水與乙酸乙酯間分溶，以及將水層用乙 酸乙酯萃取。將合併之有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無 水硫酸鈉乾燥。將溶媒於減壓下餾去，然後將殘餘物用矽 膠管柱層析（甲醇：二氯甲烷=2: 23— 1 : 9)精製2次，得到 標題化合物之游離鹼（260 mg)。將其溶於二氣甲烷，加入 1N鹽酸乙醇溶液（〇·69 ml)並於室溫攪拌30分鐘後，餾去溶 媒β將殘餘物溶於甲醇中，加入乙醚及己烷並結晶，將其 遽取’得到標題化合物（230 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50-1.56 (1Η, m), 1.73-1.78 (3H, m), 1.94-2.02 (2H, m), 2.33-3.55 (6H, m), 2.80 (3H, s), 2.92 (3H, s), 2.98 (3H, s), 4.17 (1H, br. s), 4.30-4.80 (1H, br), 4.62 (1H, br. s), 7.25 (1H, d, J=8.8, 1.7 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.8, 1.7 Hz), 7.65 (IH, d, 1=1.7 Hz), 7.72 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.74 (1H, d, J=8.0 Hz), 10·85-11·35 (1H, br), 11.71 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+。 [實施例 215] N-{(1R，2S, 5S)-2-{[(3-溴-5-氯啕哚-2-基）羰基] 胺基}-5-[(二甲胺基）談基]環己基}-5 -曱基-4,5,6,7-四氫p塞峻 -582 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） AT B7 1298066 五、發明説明（577 ) 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
用與實施例214同樣之方法， 用4N鹽酸二氧六圜溶液處理後 縮合，得到標題化合物。 將參考例282得到之化合物 ，與參考例10得到之化合物 (7H，m)， s)，（48 1<δ h2), d' j=8.8 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.51-2.01 (6Η, m), 2.33^3.29 2.81 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.01 (3H, s), 4.20 (1H, br (1H, br), 4.70-4.73 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J=8.95 7.45-7.49 (2H，m)，7.80 (1H, d，J=7.6 Hz)，8.76 (1H，
Hz), 12.31 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 622 (M+H)+。 [實施例 216] N-{(1R, 2S，5S)-2-{[(3-氯-5-氟啕哚，2、基 胺基}-5-[(二甲胺基）羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7、四氣嗜 并[5,4-c>比咬-2-叛酿胺鹽酸鹽 I η μ
及 -583 -
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（578 ) 參考例284得到之化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.51 (1Η, m), 1.75-2.00 (5H, m), 2.79 (3H, s), 2.92 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.10-3.21 (3H, m), 3.29-3.41 (4H, m), 4.11-4.21 (1H, m), 4.62-4.75 (1H, m), 7.14 (1H, dt, J=8.8, 2.4 Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.45 (1H, dd, J=8.8, 4.4 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.79 (1H, d, J=2.5 Hz)，12.10 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+ 〇 [實施例 217] N-{(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯-3-甲醯基吲哚-2-基） 羰基]胺基卜5-[(二甲胺基）羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四 氫4唆并[5,4-c]p比淀-2-敌臨胺鹽酸鹽
用與實施例5同樣之方法，從參考例253得到之化合物及 參考例286得到之化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.51 (1Η, m), 1.75-1.89 (4H, m), 1.90-2.01 (1H, m), 2.80 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.05-3.33 (3H, m), 3.60-3.71 (1H, m), 4.11-4.21 (1H, m), 4.32-4.44 (1H, m), 4.62-4.75 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J=8.0, 1.4 Hz), 7.56 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.21 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.65 (1H, • 564 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
線 1298066 A7 __________ _ B7 五、發明説明（579 ) t, J=7.4 Hz), 9.92 (1H, d, J-6.8 Hz), 10.15 (1H, t, J=9.1 Hz), 13.00 (1H, d, J=6.4) 〇 MS (FAB) m/z: 571 (M+H). 〇 [貫施例 218] 5-氯-N2-((1S, 2R，4S)-4-[(二甲胺基）羰基]…2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫α塞唑并[5，心c]吡啶基）羰基]胺基} 環己基）-以，心-二甲基吲哚-2,3-二羧醯胺鹽酸鹽
用與實施例5同樣之方法，從參考例253得到之化合物及 參考例289得到之化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1；40-1.5ΐ (1Η, m), 1.75-2.01 (5H, m), 2.78 (9H, s), 2.93 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.10-3.33 (3H, m), 3.40- 3.50 (1H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 4.01-4.09 (1H, m), 4.32-4.44 (1H, m), 4.62-4.75 (2H, m), 7.25 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.40- 7.50 (2H，m)，8·62 (1H，br), 9.08 (1H, br)，12.28 (1H, br)。 MS (FAB) m/z: 614 (M+H)+。 [實施例 219] N-{(1R, 2S，5S)-2-[(6-氯-2-莕甲醯）胺基]-5-[( 二甲胺基）羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c] 吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 • 585 · 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066
r\ Μ
將參5例294得到之化合物（270 mg)溶於二氯甲烷（1〇以） 中’然後加入IN鹽酸乙醇（丨〇 mi)並攪拌9〇分鐘。於減壓下 餘去溶媒，將得到之殘餘物溶於Ν，Ν•二甲基甲醯胺（7…） 中，加入參考例1〇得到之化合物（11〇 mg)，1气3•二甲胺基 丙基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（1〇〇 mg) & ^羥基苯并三唑 1水合物（70 mg)，並於室溫攪摔23小時。將反應液減壓濃 縮’加入水，用乙酸乙酯萃取，並用無水硫酸鈉乾燥。將 落媒於減壓下餾去，然後將殘餘物用矽膠管柱層析（二氯曱 燒：甲醇=20 : 1— 1〇 : 1)精製2次，將得到之游離鹼溶於甲 醇中’然後加入1N鹽酸乙醇溶液（〇·3〇 ml)。將溶媒減壓餾 去，將殘餘物用乙酸乙酯萃取，得到標題化合物（13〇mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.60 (1Η, m), 1.70-1.90 (3H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.81 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.00-3.22 (3H, m), 3.53 (2H, br), 4.10-4.20 (1H, m), 4.30-4.70 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.87 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.96 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.33 (1H, s), 8.43 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.52 (1H, d, J=7.3 Hz) 〇 MS (FAB) m/z: 554 (M+H)十。 -586 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（581 ) [實施例 220] 7-氯-N-((1S，2R，4S)|[(二甲胺基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫4也并[5,4-c]吡啶基）羰基]胺基} 環己基）噌啉-3-羧醯胺鹽酸鹽
用與實施例219同樣之方法’將參考例299得到之化合物 用鹽酸乙醇溶液處理後，與參考例10得到之化合物縮合， 得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.50-1.65 (1Η, m), 1.70-1.90 (3H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 2.15-2.30 (lH, m), 2.81 (3H, s), 2.85-3.05 (8H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.40-3.80 (1H, m), 4.25-4.80 (4H, m), 8.02 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.66 (1H，s)，8·91 (1H，s)，8·96 (1H，d, J=7.3 Hz), 9·53 (1H，br) 〇 MS (FAB) m/z: 556 (M+H)+。 [實施例221] N-{(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯-苯并咪唑-2-基）碳基] 胺基卜5-[(二甲胺基）談基]環己基卜5 -甲基-4,5,6,7-四氫，塞嗤 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
• 587 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066
用與實施例219同樣之方法，將參考例·得到之化合物用鹽酸乙醇溶液處理後’與參考例10得到之化合物縮合， 得到標題化合物。 〖H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.60 (1H， 2.00-2.20 (2Η，m)，2·78 (3Η，s)，2·92 m), 1.60-1.83 (3H, m), (6H, s), 3.00-3.30 (3H, m), 3.47 (2H, br. s), 4.10-4.75 (4H, m), 7.3〇 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J=12.5 Hz), 7.63 (1H, s), 8.75-8.87 (1H, m), 9.09 (1H，dd，J=12.5, 8.8 Hz)，ll.20-H.4o (1H，m) MS (FAB) m/z: 546 (M+H)+。 [貫施例222] N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲胺基）碳基]冬川5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基μ袤己 基氟異峻淋-3-幾酿胺鹽酸鹽
0 用與實施例5同樣之方法，從參考例253得到之化合物及 參考例304得到之化合物，得到標題化合物.。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50-1.60 (1Η, m), 1.70-1.85 (3H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.80 (3H, s), 2.90-3.90 (5H, m), 2.93 (3H, s), 2.96 (3H, s), 4.10-4.75 (4H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 8.00-8.05 (1H, m), 8.30-8.35 (1H, m), 8.61 (1H,s), 8·93 (2H，d, J=7.3 Hz), 9.31 (1H, s) 〇 -588 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（583 ) MS (FAB) m/z: 539 (M+H).。 [實施例 223] N-{(1R，2S，5S)-2-{[(7-氯-2H·色缔·3-基）羰基] 胺基卜5-[(二甲胺基）羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑 并[5,4-c]p比淀-2-幾酿胺鹽酸鹽 ， η Ν
將參考例252得到之化合物（220 mg)溶於甲醇（1 〇 mi)中， 加入10%免/破（180 mg)，然後於氫氣氛圍氣下，於室溫揽 掉4小時。將反應液過濾後，將濾液於減壓下濃縮。將殘 餘物溶於N，N-二甲基甲酿胺（30 ml)中，加入參考例306得到 之化合物（108 mg)，1-羥基苯并三唑1水合物（78 mg)及ι·(3· 二曱胺基丙基）-3·乙基碟化二亞胺鹽酸鹽（丨96 mg),並於室 溫攪拌一夜。將反應液於減壓下濃縮，在殘餘物中加入二 氣甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液並分液後，將有機層用無水 疏酸鈉乾燥。將溶媒於減壓下餾去，然後將殘餘物用矽膠 &柱層析（一氣甲炫》•甲鮮=10 0 : 3)精製，得到淡黃色泡狀 物質。將該泡狀物質溶於二氯甲烷（2如）中，然後加入1N 鹽乙醇溶液（363 μΐ) ^將溶液於減壓下濃縮後，在殘餘物 中加入乙醚，濾取析出之沉澱物，得到標題化合物（175 mg)。 H-NMR (DMSO-de) δ: 1.40-1.52 (1Η, m), 1.55-1.96 (5H m) _ - 589 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公爱） 裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（584 ) 2.78 (3H, s), 2.90 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.01-3.12 (1H, m), 3.13-3.28 (2H, m), 3.40-3.85 (2H, m), 3.92-4.00 (1H, m), 4.35-4.80 (3H, m), 4.84 (1H, d, J=14.5 Hz), 4.89 (1H, d, J=14.5 Hz), 6.92 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J=8.1, 1.7 Hz), 7.08 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.12 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.34 (1H，d，J=8.1 Hz)。 MS (FAB) m/z: 558 (M+H)+。 [實施例 224] N-{(1R，2S，5S)-2-{[(E)-3-(4-氣苯基）-2-丙烯醯 基]胺基卜5-[(二甲胺基）羰基]環己基卜甲基·4,5,6,7-四氫 4唑并[5，4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
得到標題化合物。
J=8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.6 Hz), 8<〇3 •7 Hz), 7.44 (1H, d, 3 (1H, d, J=8.1 Hz), -590 -
1298066
AT ______ B7 五、發明説明（585 ) 8.34 (1H, br. s), 1 1.25-1 1.70 (1H, br) 〇 MS (ESI) m/z: 530 (M+H)、 [貫施例 225] 6-氯-N-((1S，2R, 4S)-4-[(二甲胺基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶冬基）羰基]胺基} 壤己基）-4-酮基-1,4-二氫喳啉-2·羧醯胺鹽酸鹽
0 用與實施例5同樣之方法，從參考例253得到之化合物及 參考例309得到之化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.43-1.60 (1Η, m), 1.65-2.10 (3H, m), 2.79 (3H, s), 2.92 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.05-3.20 (2H, m), 3.20-3.80 (5H, m), 4.08-4.20 (1H, m), 4.35-4.50 (1H, m), 4.60^4.70 (1H, m), 4.70 (1H, d, J=15.6 Hz), 6.77 (1H, br. s), 7.73 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.94 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.97 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.54 (1H, br. s), 8.80-9.00 (1H, m), 11.18-11.42 (1H，br), 11·70-12·50 (1H, br)。 MS (ESI) m/z: 571 (M+H)+。 [實施例226] 2-[({(lR, 2S，5S)-2-{[(5-氯嘀哚-2-基）羰基胺基 ]-5-[(二甲胺基）羰基]環己基}胺基）羰基卜4,6-二氫-5H-吡咯 并[3,4-d]，塞唑-5-羧酸第三-丁酯 _ - 591 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐） 1298066 A7 B7 ........... - 1 ~ ·η 五、發明説明（586 )
1) 將參考例310得到之化合物（1·46 g)溶於二氣甲烷（10 ml) 中，然後於室溫加入鹽酸乙醇溶液（10 ml)並攪拌1小時。 反應終了後，餾去溶媒，加入乙醇及濃縮，在殘餘物中加 入二異丙醚，固化及濾取，得到N-{(1S，2R，4S)-2·胺基-4-[(二甲胺基）羰基]環己基}-5-氯峭哚-2-羧醯胺鹽酸鹽。 2) 將其於室溫溶於N，N-二甲基甲醯胺（5 ml)中，加入參考 例406得到之化合物（1.31 g)，1-羥基苯并三唑1水合物（640 mg)及1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（1.36 ，並於室溫攪摔3日。將反應液濃縮，加入二氯甲烷及飽 和碳酸氩釣水溶液並分液。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後 ，於減壓下餾去溶媒。將殘餘物用矽膠管柱層析（甲醇：二 氯甲烷=1 : 19)精製，得到標題化合物（1.22 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.53 (9Η, s), 1.70-2.40 (6H, m), 2.80-3.20 (7H, m), 4.15-4.25 (1H, m), 4.55-4.80 (5H, m), 6.83 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.40-7.50 (1H, m), 7.61 (1H, br. s), 7.72-7.80 (1H, m), 9·41 (1H, br· s)。 MS (ESI) m/z: 615(M+H)+。 [實施例 227] 5-氯-N-{(1S, 2R，4S)-2-[[(5,6-二氫比洛并 -592 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 x 297公釐) 1298066
[3,4-d]噻唑·2·基）羰基]胺基]·4 [(二甲胺基）羰基]環己基μ丨 哚-2-幾醯胺鹽酸鹽
將貫施例226得到之化合物（1 22 g)溶於二氣甲烷（5ml), 於室溫加入鹽酸乙醇溶液（1〇 ml)並攪拌i小時。將反應液 濃縮後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷並分液，然 後將有機層用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶媒。將殘餘物用矽 膠管柱層析（甲醇：二氯甲烷=1:9)精製，得到為無色玻璃狀 固也之標題化合物之游離鹼（636 mg)。將該游離鹼（2〇〇 溶於IN鹽酸乙醇溶液（1 ml),濃縮後，加入乙酸乙酯及固化 濾取得到之播色幹不及乾燥，得到標題化合物（1 % mg)。 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.60 (1Η, m), 1.70-1.90 (3H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.98 (3H, s), 2.98-3.15 (1H, m), 4.05-4.20 (1H, m), 4.44 (2H, br. s), 4.58 (3H, br. s), 7.05 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.7, 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.68 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.38 (1H, d, 1^7.8 Hz), 8.42 (1H, d, J=7.8 Hz), 10.45-10.65 (2H, br), 11.78 (1H, br. s) 〇 MS (FAB) m/z: 515 (M+H)+。 [實施例 228] 5-氯-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲胺基）談基]-2-{[(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基）羰基]胺基} -593 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（588 ) 環己基）-峭哚-2-羧醯胺鹽酸鹽
用與實施例18同樣之方法，從實施例227得到之化合物 及甲醛，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.60 (1Η, m), 1.65-1.90 (3H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.98 (3H, s), 2.98-3.06 (1H, m), 3.06 (3H, s), 4.05-4.20 (1H, m), 4.30-5.00 (5H, br. s), 7.04 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.1 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.36 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.42 (1H, d, J=8.1 Hz), 11·78 (1H, br· s)，12·14 (1H, br· s)。 MS (FAB) m/z: 529 (M+H)+。 [實施例 229] 2-{[((lR，2S，5S)-5-[(二甲胺基）羰基]-2-{[(5-氟 啕哚-2-基）羰基]胺基}環己基）胺基]羰基}-4,6-二氫-5H-吡咯 并[3,4-d>塞唑-5-羧酸第三-丁酯
用與實施例226同樣之方法，從參考例3 11得到之化合物 • 594 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐）
裝 訂
線 A7 B7 1298066 五、發明説明（589 ) 及參考例406得到之化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (CDC13) δ: L53 (9Η, s), 1.60-2.40 (6H, m), 2.80-3.20 (7H, m), 4.15-4.25 (1H, m), 4.55-4.80 (5H, m), 6.84-6.87 (1H, m), 7.01 (1H, dt, J=2.4, 9.1 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J=9.1, 4.3 Hz), 7.42-7.49 (1H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 9.37-9.45 (1H，m)。 MS (ESI) m/z: 599 (M+H)+。 [實施例 230] N-{(1S, 2R，4S)-2-[[(5,6-二氫-4H-吡咯并[3，心 塞唑-2-基）羰基]胺基]-4-[(二甲胺基）羰基]環己基卜5-氟W 哚-2-羧醯胺鹽酸鹽
用與實施例227同樣之方法，從實施例229得到之化合物 ，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.60 (1Η, m), 1.65-1.90 (3H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.97 (3H, s), 2.98-3.15 (1H, m), 4.05-4.20 (1H, m), 4.35-4.50 (2H, m), 4.58 (3H, br. s), 6.97-7.10 (2H, m), 7.35-7.47 (2H, m), 8.34 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.41 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.53 (2H，br· s)，11.68 (1H，br· s)。 MS (FAB) m/z: 499 (M+H)+。 [實施例231]仏(（13,211，43)-4-[(二甲胺基）羰基]-2-{[(5-甲 基二氫·4Η·吡咯并[3,4-d]4唑-2-基）羰基]胺基}環己基）· -595 - 本紙張尺度適用中國囷家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
線 1298066 AT B7 五、發明説明（590 ) 5-氟啕哚-2-羧醯胺鹽酸鹽
用與實施例18同樣之方法，從實施例230得到之化合物 及甲醛，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.60 (1Η, m), 1.65-1.90 (3H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.900.20 (7H, m), 4.05-4.20 (1H, m), 4.30-5.00 (5H, br. s), 6.95-7.10 (2H, m), 7.35-7.50 (2H, ra), 8.33 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.41 (1H, d, J=8.1 Hz), 11.67 (1H, br· s)，12.37 (1H，br· s) o MS (FAB) m/z: 513 (M+H)+。 [實施例 232] N-{(1R，2S，5S)-2-[(6-氯-2-莕甲醯基）胺基]-5-[(二甲胺基）羰基]環己基卜5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-羧醯胺鹽酸鹽
用與實施例226同樣之方法，從參考例294得到之化合物 及參考例293得到之化合物，得到標題化合物。 ^•NMR (DMSO-d6) δ: 1.48-1.56 (1H，πι)，1·71_ι·84 (3H，m) • 596 -
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 B7_ 五、發明説明（591 ) 1.95-2.04 (2H，m), 2·81 (3H，s), 3·00 (3H，s), 3·02 (3H，s)， 3.06-3.15 (2Η, m), 4.13-4.14 (1H, m), 4.52-4.63 (4H, m), 7.60 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.87 (1H, d, J-8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.01 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.10 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.45 (1H，d，J=8.1 Hz), 8.51 (1H，d，Hz)。 MS (FAB) m/z: 540 (M+H)+。 [實施例233] 7-氯-N-((1S, 2R, 4S)-4-[(二甲胺基）羰基卜2-{[(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基）羰基]胺基} 環己基）噌啉-3-羧醯胺鹽酸鹽以及7-氯-N-((1S，2R，4S)-4_[( 二甲胺基）羰基]-2-{[(5-甲基-5H-吡咯并[3,4-d]嘍唑-2-基）羰 基]胺基}環己基）噌啉-3-羧醯胺
裝
在參考例299得到之化合物（330 mg)之二氧六圜（3.0 ml)-二氯甲烷（3.0 ml)混合懸浮液中，加入4N鹽酸二氧六圜溶 液（3.0 ml)並於室溫攪拌30分鐘。將溶媒於減壓下餾去，將 訂
_____- 597 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1298066 A7 ______ B7 五、發明説明（592 ) 得到之白色粉末溶於N，N-二甲基甲醯胺（5.0 ml)中，加入參 考例293得到之化合物（172 mg)，1-羥基苯并三唑1水合物 (130 mg)及Η%二甲胺基丙基乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (192 mS) ’並於室溫攪拌15小時。將溶媒於減壓下餾去、， 在殘餘物中加入二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液。將有機 層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下館 去落媒《將殘餘物用矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇40 : 1)精製°在得到之高極性主生成物之乙醇（4 〇 ml)溶液中， 加入1N鹽酸乙醇溶液（0.35 ml)，並於減壓下餾去溶媒。在 殘餘物中加入乙醇及乙醚，濾取生成之沉澱，得到7_氯- ^K(1S， 2R， 4S)-4-[(二 甲胺基 ） 談基]-2-{[(5-甲基-5,6-二氩· 4Η-ί7比嘻并[M-d]噻唑-2-基）羰基]胺基}環己基）噌啉-3-羧醯 胺鹽敗鹽（184 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50-1.65 (1Η, m), 1.70-1.90 (3H, m), 2.03-2.12 (1H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2.90^3.05 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.07 (3H, s), 4.28-4.37 (1H, m), 4.40-4.95 (5H, br), 8.02 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.38 (1H, d, J-8.8 Hz), 8.66 (1H, s), 8.91 (1H, s), 8.97 (1H, d, J=7.1 Hz), 9.43-9.57 (1H, br), 11.75-1 1.95 (0.5H, br), 12.35-12.55 (0.5H, br) 〇 MS (FAB) m/z: 542 (M+H)+ 〇 又’在矽膠管柱層析精製中，得到為低極性副生成物之 7-氯-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲胺基）談基]-2-{[(5-甲基-5H-吡 洛并[3，4-d]。塞嗅-2-基）羰基]胺基}環己基）噌琳冬幾酿胺（98 mg)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.90-2.25 (6Η, m), 2.85-3.00 (1H, m), ____ - 598 - 本纸張尺度適財g a家標準(CNS) μ規格(加x 297公爱） 1298066
AT ___ B7 五、發明説明（593 ) 2.95 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.43-4.54 (1H, m), 4.86-4.95 (1H, m), 6.70 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.19 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.59 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (1H, d, J=8.8 Hz), 8·53 (1H，s)，8·64 (1H，d，J=8.0 Hz), 8.73 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 540 (M+H)+。 [實施例 234] 7-氯-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲胺基）羰基 {[(5 -甲基-5,6-二氫-4H-吡洛并[3,4-d>塞也-2-基）羰基]胺基} 環己基）異，奎淋-3-叛醯胺鹽酸鹽 Μ
將參考例146得到之化合物（500 mg)溶於鹽酸乙醇溶液（5 ml)中並於室溫攪摔3〇分鐘。將溶媒於減壓下餾去，將殘餘 物溶於N，N-二甲基甲醯胺（7 ml)，加入參考例293得到之化 合物（299 mg)，1-羥基苯并三唑1水合物（71 mg)及1-(3-二甲 胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（403 mg)，並於室溫攪 拌一夜。將溶媒於減壓下餾去，在殘餘物中加入飽和碳酸 氫鈉水溶液及二氯甲烷並分液後，將水層用二氯甲烷萃取 °合併有機層，然後用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶 媒。將殘餘物用碎膠管柱層析（二氯甲·坑：甲醇=93 : 7)精 製，得到為淡黃色固體之標題化合物之游離鹼（260 mg)。 _ · 599 · 本纸張尺度適用中國國家樣準(CMS) A4規格(210X 297公爱） A7 B7
1298066 五、發明説明（594 ) 將其溶於二氯甲烷，然後加入職# 鹽馱乙醇溶液（961 μΐ),
及於減壓下餾去溶媒。在殘餘物φ ^ V μ J T加入少量之甲醇，滴入 乙醚，濾取生成之沉澱，用乙_冰α ,^Λ 、 賊，先亨，得到標題化合物 (260 mg) 〇 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47^1.56 Mr 、 ，m)，1.71-1.75 (3H，m)， 1·95-1·99(1Η, m)，2.12-2.15 (1H … k n，m)，2·78 (3H，s)，2·95 (3H， s), 2.98 (1H, br. s), 3.05 (3H, s), 4 l9 4 90 /ltr y, ^.iy-4.22 (1H, m), 4.44-4.52 (3H, m), 4.74-4.88 7.87 〇H, dd, J=8.8, ,.7 Hz)> 8.24 (1H, d, 1=8.8 Hz), 8.36 (1H, d, ^1.7 Hz), 8.58 (1H, s), 8.90- 8.92 (2H, m)，9.30 (1H, s)，12.65-12.75 (1H m) e MS (FAB) m/z: 541 (M+H)+ 〇 [實施例 235] 2-[({(1R，2S，5S)-2-{[(5_氣十采 2 基）叛基]胺 基”七二甲胺基谈基饿己基鳩基成基卜^二甲基七^ 二氫噻唆并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三-丁酉旨
裝 訂
線 於氬氣氛圍乳下’將參考例3 16得到之化合物（95.4 mg)溶 於乙醚（1 ml)，然後於·78°(：滴入第三-丁基鋰（le6〇 N戊烷溶 液，244/ζ 1)。於-781：攪摔1小時後，吹入二氧化碳氣體10 分鐘。升溫至室溫及將反應液於減壓下濃縮後，將殘餘物 溶於N，N-二甲基甲醯胺（5 mi),依次加入參考例432得到之 ____ - 600 - I纸張尺度適財g S家辟(CNS) A4規格(21GX 297公《) 1298066 A7 _____B7 五、發明説明（595 ) 化合物（178 mg)，1-羥基苯并三唑丨水合物（48 〇 mg)及1·(3· 二甲胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（i36 mg)，並於室 溫攪拌整夜。濃縮反應液，加入二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉 水落液並分液後，將有機層用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓 下館去溶媒。將殘餘物用珍膠管柱層析（甲醇：二氯甲垸 • 19)精製’得到標題化合物（140 mg)。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.50 (9Η, s), 1.52 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.70-2.10 (4H, m), 2.15-2.45 (2H, m), 2.80-3.20 (9H, m), 4.10-4.25 (1H, br). 4.60-4.75 (3H, m), 6.85 (1H, br. s), 7.21 (1H, dd, J=8.8, 1.8 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.61-7.63 (1H, m), 7.89 (1H, br. s), 9.27 (1H, br. s) 〇 ， MS (ESI) m/z: 657 (M+H)+。 [實施例 236] N-{(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯 4 哚-2-基）談基]胺基 卜5-[(—曱胺基）談基]環己基卜6,6-二甲基-4,5，6,7-四氫魂峻 并[4,5-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 η Μ
藉由與實施例227同樣之方法，從實施例235得到之化合 物，得到標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40 (6Η, s), 1.45-1.60 (1H, m), 1.70- -601 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） . 1298066 A7 B7 五、發明説明（596 ) 2.05 (5H, m), 2.81 (3H, s), 2.95-3.15 (6H, m), 4.05-4.20 (1H, br), 4.25-4.45 (2H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 7.06 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.34-8.39 (2H, m), 9.77 (1H, br. s), 9.84 (1H, br· s)，11·79 (1H，br. s)。 MS (ESI) m/z: 557 (M+H)+。 [實施例 237] 2-[({(lR，2S，5S)-2-{[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺 基卜5-[(二甲胺基）羰基]環己基}胺基）羰基]-5,7-二氫-6H-吡 咯并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸第三-丁酯 C^N\
r 將參考例50得到之化合物（1.27 g)溶於四氫吱喃（48 ml)， 加入氫氧化鋰（117 mg)及水（6.0 ml)並於室溫攪拌4.5小時。 將反應液於減壓下乾固，得到粗製之碳酸鋰鹽（1.24 g)後， 用與實施例226之2)同樣之方法，與參考例432得到之化合 物縮合，得到標題化合物。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.50-1.70 (1Η, m), 1.54 (9H, s), 1.80-2.10 (3H, m), 2.25-2.50 (2H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 2.99 (3H, s), 3.14 (3H, s), 4.15-4.25 (1H, m), 4.65-4.75 (1H, m), 4.80-4.90 (4H, m), 6.97 (1H, s), 7.15-7.25 (1H, m), 7.30-7.40 (1H, -602 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（597 ) m), 7.60-7.65 (1H, m), 8.15-8.25 (1H, m), 8.40^8.45 (1H, m), 8.75-8.85 (1H, m), 9.40-9.45 (1H, m)。 MS (ESI) m/z: 611 (M+H)、 [實施例238] N-{(1R，2S，5S)-2-{[(5-氣吲哚基）羰基]胺基 卜5-[( —甲胺基）知基]環己基}-6 -甲基-6,7-二氫_5H-u比洛并 [3,4-d]嘧啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
將實施例237得到之化合物（367 mg)溶於二氯甲烷（1〇 ml) ,加入三氟乙酸（10 ml)，並於室溫攪拌2小時。將反應液 於減壓下乾固，以與實施例18記載之方法同樣地從得到之 粗生成物及甲醛，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50-1.60 (1Η, m), 1.65-2.10 (5H, m), 2.81 (3H, s), 2.90-3.00 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.05 (3H, s), 4.10-4.20 (1H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 4.65-4.90 (4H, br), 7.06 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.66 (1H, d, J=L7 Hz),8.35-8.45 (1H, m), 8.57 (1H, d, J=8.1
Hz)，9·00 (1H, s), 11.80 (1H，s), 11·90-12·20 (1H, m)。 MS (FAB) m/z: 524 (M+H)+ 〇 [實施例 239] 7-氯-N-((1S，2R，4S)-4_[(二甲胺基）羰基]-2-{[(6-甲基-6,7-二氫，塞唑并[4,5-d]嘧啶-2-基）談基]胺基}環己 -603 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
訂
線 1298066 A7 B7
五、發明説明（598 基）異喹啉-3 -羧醯胺鹽酸鹽
藉由與實施例49同樣之方法，將參考例146得到之化人 物用鹽酸乙醇溶液處理後，與參考例322得到之化合物^ 合，得到標題化合物。 iH-NMR _SO-d6) δ: 1.50-1.60 (1H，m)，17(Μ 9〇 (3Η ㈨ 1.90-2.15 (2Η, m), 2.81 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.90^3.05 〇h! m)，3·26 (3H，s)，4.20-4.55 (2H，m)，5.00 (2H，s)，7.91 (ih，d， J-8.8 Hz), 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.37 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.79 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.94 (1H, d, J=8.1 Hz), 9·32 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 554 (M+H)+。 [實施例240] 7-氯-N-((1S, 2R, 4S)-4-{[乙基（甲基）胺基]羰基 卜2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噹唑并[5,4-(：]嘧啶-2-基）羰基]胺 基}環己基）異喳啉-3-羧醯胺鹽酸鹽 μ
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210x 297公釐) 1298066 A7 __________B7 五、發明説明（—599 ) 一— "〜-- 藉由與實施例2同樣之方法，從參考例325得到之 及參考例10得到之化合物，得到標題化合物。 合物 lH^NMR (DMS〇.d6) δ: 0.98, l.〇4 (3Η, each t, j,7 t ^52-1.60 (1H, m), 1.74-1.77 (3H, m), 1.96.2.〇5 (1H (1H，m), 2·77-2·93 (8H, m)，3·17·3·32 br. s), 4.22 (1H, br. s), 4.41-4.45 (1H, m), 4.5i (1H s), 4.69.4.72 (1H, m), 7.89 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.26 〇Η Γ J-8.7 Hz), 8.37 (1H, s), 8.60 (lH, s), 8.91-8.98 (2H, m), 9.32 UH，d，J=6.6 Hz)，1 1.39, 1 1.53 (1H，each m)。 MS (FAB) m/z: 569 (M+H)+。 [實施例 241] N-{(1R*，2S*，5S'2_{[(5_ 氯啕哚 _2_ 基）羰基] 胺，}-5-[2-(二甲胺基）-2-酮基乙基]環己基}·5•甲基·4,5,6,7· 四氫噻唑并[5,4-c]嘧啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 〇
藉由與實施例2同樣之方法，從參考例336得到之化合物 及參考例1 〇得到之化合物，得到標題化合物。 lH.NMR (DMS〇.d6) δ: 1.13-1.22 (1H, m), 1.40-1.46 (1Η, m), 1.68-1.99 (5H, m), 2.18-2.29 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.92 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.22 (2H, br. s), 3.49 (1H, br. s), 3.70 (1H, br. s), 4.09-4.16 (1H, m), 4.42-4.46 (2H, m), 4.67 (1H, br. s), -605 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1298066 A7 ______B7__ 五、發明説明（6〇〇 ) 7.03 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.5, 1.5 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.67 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=8.5 Hz), S.40 (1H, d, J=7.8 Hz)，1 1.35-1 1.58 (1H，m)，11·76 (1H，br· s)。 MS (FAB) m/z: 557 (M+H)+。 [實施例242] N-{(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯叫丨哚-2-基）羰基]胺基卜 5-[(甲磺醯基）甲基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 藉
由與實施例219同樣之方法，將參考例34〇得到< 物用鹽酸乙醇溶液處理後，與參考例10得到之介& ^ # s物缩合 得到標題化合物 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1·35'140 (1H, m)，1·55{62 ⑽ 1·7(Μ·76 (1Η, m), 1·88-1·94 (1Η, m)，2·03-2·〇7 (lH 2.13-2.17 (1H, m)，2.30-2.33 (1H，m)，2·43-3·48 (1〇h 3·60-3·73 (2H，m)，4·11-4·16 (1H，m)，4.40鱗4·42 (2h， 4·68-4·73 (1H，m)，7.05 (1H，s)，7·16 (1H，dd, η Λ ’ 8.8 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, s), 8.26 (1H, d T 8·39 (1H，d，J=7.8 Hz)，11.78 (1H，br· s)。 叫， 叫， Hz)，H2)， MS (ESI) m/z: 564 (M+H)+。 [實施例 243] N-{(1R，2S，5S)-2-{[(2-氯吲哚 _6Hm塞 吩 -606 - 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
1298066 A7 ___ B7 _ 五、發明説明（6〇1 ) P比咯-5-基）羰基]胺基卜5-[(二甲胺基）羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫〃塞吐并[5,4-(：]吡淀-2-幾醯胺
藉由與實施例223同樣之方法，將參考例252得到之化合 物接觸還原後，與參考例345得到之化合物縮合，得到標 題化合物。 裝 訂
lH-NMR (CDCh) δ: 1.56-1.66 (1Η, m), 1.76-1.93 (2H, m), 2.02-2.06 (1H，m)，2.19-2.26 (1H，m)，2.30-2.34 (1H，m)，2.52 (3H, s), 2.79-2.88 (3H, m), 2.91-2.94 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.69-3.77 (2H, m), 4.13-4.19 (1H, m), 4.58-4.61 (1H, m), 6.72 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=7.3 Hz), 7·60 (1H, d, J=5.8 Hz), 10.54 (1H，br)。 MS (ESI) m/z: 549 (M+H)+。 [實施例 244] N-{(1R，2S，5S)-2-{[3-(4-氯苯基）-2-丙炔醯基] 胺基卜5-[(二甲胺基）羰基]環己基卜5-甲基·4,5,6,7-四氫噻唑 并[5,4-c]〃比淀-2-幾酿胺鹽酸鹽
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 __B7 五、發明説明（602 ) 藉由與實施例223同樣之方法，將參考例252得到之化合 物接觸還原後，與參考例347得到之化合物縮合，得到標 題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38-1.50 (1Η, m), 1.58-1.92 (4H, m), 2.78 (3H, s), 2.90 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.01-3.24 (3H, m), 3.26-3.80 (2H, m), 3.90-3.98 (1H, m), 4.30-4.78 (3H, m), 7.51 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.8 Hz), 8·83 (1H，d, J=7.8 Hz)。 MS (FAB) m/z: 528 (M+H)+ « [實施例245] 6-氯-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲胺基）羰基卜2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基）羰基]胺基} 環己基）-4-酮基-1，4-二氩〃查峻淋-2-羧醯胺鹽酸鹽
藉由與實施例223同樣之方法，將參考例252得到之化人 物接觸還原後，與參考例349得到之化合物縮合，得到: 題化合物。 “ 丨H-NMR (DMSO-d6) δ·· 1.45-1.60 (1H，m)，17(M 9〇 (3h 1.90-2.20 (3H，m)，2.80 (3H，s)，2·93 (3H，s)，2.97 (3H 叫’ 2.98-3.80 (4H, m), 4.05-4.20 (2H, m), 4.35-4.80 (3H, m) η (1H, d, J=8.3 Hz), 7.90 (1H, d, J=7,3 Hz), 8.75-9 00 ) -608 - 本纸银尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（603 ) 1 1.00-1.50 (1H，br)，12.53 (1H，br· s)。 MS (ESI) m/z: 573 (M+H)+。 [實施例 246] N-{(1R，2S，5S)-2-{[2-(4-氯苯胺基）-2-酮基乙 硫醯基]胺基卜5-[(二甲胺基）羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7· 四氫α塞唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺
將參考例253得到之化合物（184 mg)及參考例35 1得到之 化合物（150 mg)溶於甲醇（1 ml)-二氯甲烷（4 ml)，於150°C 加熱揽掉，餾去溶媒後，繼績加熱5分鐘。放冷後，將生 成物用碎膠管柱層析（二氯甲燒：甲醇=24 : 1)精製，得到 標題化合物（59 mg)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.65-1.90 (2Η, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.52 (3H, s), 2.75-2.9.5 (5H, m), 2.96 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.68 (1H, d, J=15.2 Hz), (1H, d, J=15.7 Hz), 4.45-4.60 (1H, m), 4.80-4.85 (1H, m), 7.31 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.60 (2H, d，J=8.8 Hz), 9·99 (1H，d，J=7.6 Hz)，l(u5 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 563(M+H)+ 〇 ______- 609 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) a4規格(210x297公釐）
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（604 ) [實施例 247] N-{(1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基）胺基）-2-酮基乙硫醯基]胺基}-5-[(二甲胺基）羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺
將參考例253得到之化合物（184 mg)及參考例353得到之 化合物（150 mg)溶於甲醇（0.3 ml)-二氯甲烷（〇·3 ml)，於150°C 加熱攪捽，餾去溶媒後，繼續加熱5分鐘。放冷後，將生 成物用矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=24 : 1)精製，得到 標费化合物（52 mg)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.60-2.00 (3Η, m), 2.00-2.20 (2H, m), 2.25^2.40 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.80-2.95 (5H, m), 2.96 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.70 (1H, d, J=15.4 Hz), 3.75 (1H, d, J=15.4 Hz), 4.45-4.60 (1H, m), 4.75-4.85 (1H, m), 7.45 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.67 (1H, dd, J=8.8, 2.5 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.31 (1H，d，J=2.0 Hz), 10.06 (1H，d, J=6.3 Hz)，10.56 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 564 (M+H)+。 [實施例 248] N-{(1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基）胺基]-2-硫酮乙醯基}胺基）-5-[(二甲胺基）羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 -610 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（605
將參考例355得到之化合物（72 mg)及2-胺基-5-氯吡啶 (100 mg)溶於甲醇（〇·2 ml)-二氯甲烷（〇·2 ml)，於150°C加熱 攪拌，餾去溶媒後，繼續加熱8分鐘。放冷後，將生成物 以分取用矽膠薄層層析（二氯甲烷：甲醇=23 ·· 2)精製，得 到標題化合物（4 mg) ^ ^-NMR (CDCh) δ: 1.60-2.00 (3Η, m), 2.00-2.20 (3H, m), 2.53 (3H, s), 2.75-3.00 (5H, m), 2.95 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.65-3.80 (2H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 4.70^4.80 (1H, m), 7.28 (1H, d), 7.43 (1H, d, 1=9.3 Hz), 7.75 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 8.41 (1H, d, J=2.7 Hz), 9.05 (1H, d, J-8.8 Hz), 11.56 (1H, s) 〇 MS (ESI) m/z: 564 (M+H)+。 [貫施例 249] N-(5-氯-2-p塞吩基）-N2- {(1S，2R，4S)-4-[(二甲胺 基）羰基]-2-{[(5 -曱基-4,5,6,7-四風嗓嗅并[5,4-0]响淀-2-基） 羰基]胺基}環己基}乙二醯胺鹽酸鹽
線
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 ___B7 五、發明説明（606 ) ^ ~' 以與實施例191記載之方法同樣地，水解參考例356得到 之化合物，並與參考例253得到之化合物縮合後，用鹽酸 處理，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.55 (1Η, m), 1.6〇，i.85 (3H, m) 1·90-2·15 (3H，m)，2·79 (3H，s)，2.90-3.15 (iH，m)，2 92 (3h s), 2.94 (3H, s), 3.15-3.30 (2H, m), 3.50^3.80 (2H, m)； 3.95! 4.05 (1H, m), 4.35-4.90 (3H, m), 6.90 (1H, d, J^4.2 Hz), 6.94 (1H, d, J=4.2 Hz), 8.72 (1H, d, J=7.3 Hz), 9.13 (1H, br. s), 11.21 (1H, br. s), 12.32 (1H, br. s) 〇 MS (ESI) m/z: 553 (M+H)+。 [實施例250] N-{(1R, 2S，5S)-2-{ [(4-氯苯胺基）羰基]胺基卜 5-[(—甲胺基）談基]環己基}-5 -甲基-4,5,6,7-四氫α塞吨并[5 4· c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
在參考例253得到之化合物（183 mg)之二氯甲烷（20 ml)溶 液中，加入異氰酸4-氯苯醋（76.8 mg)，並於室溫下揽拌24 小時。於減壓下餾去溶媒，殘餘物用矽膠管柱層析（二氯甲 烷：甲醇=20 : 1— 10 : 1)精製，然後餾去溶媒。將殘餘物 溶於乙醇（2 ml)及二氯甲烷（2 ml)中，加入1N鹽酸乙醇溶液 -612 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 ______B7 五、發明説明（607 ) (0·4 ml)得，並於室溫攪拌3〇分鐘。將反應液於減壓下濃縮 ，將殘餘物用乙醚固化，得到標題化合物（16〇mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-1.50 (1Η, m), 1.60-1.90 (5H, m), 2.79 (3H，s)，2·92 (3H，s)，3·0〇 (3H，s)，3.10-3.60 (4H，m)， 3.60-3.90 (2H, m), 4.35-4.80 (3H, m), 6.26 (1H, br. s), 7.23 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.37 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.53 (1H, br. s), 8.72 (1H, br. s)，11.35，11.67 (total 1H，each s)。 MS (ESI) m/z: 5 19 (M+H)十。 · [實施例251]1^-((13,2汉，48)-4-[(二甲胺基）羰基]-2-{[(5-甲 基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}環己基）-N -(5 -氟外(；淀-2-基）乙二酿胺鹽酸鹽 η μ
以以與實施例191記載之方法同樣地，水解參考例357得 到之化合物，藉由與參考例253得到之化合物縮合後，用 鹽酸處理，得到標題化合物。 W-NMR (DMS0-d6) δ: 1.47-1.53 (1Η，m)，1.68-1.75 (3Η，m) 1.99-2.10 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.80-3.00 (1H, m), 2.95 (6H s), 3.18-3.21 (2H, m), 3.40-3.80 (2H, m), 3.87-4.82 (4H, m) 7·82-7·85 (1H, m)，8·01·8.05 (1H，m)，8.40 (1H, d，J=2.9 Hz) • 613 - ΐ紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) ' ----_ 1298066
AT B7 五、發明説明（6〇8 ) 8.71 (1H，d，J=7.7 Hz)，9·13 (1H, d，J=7.3 Ηζ)，10·27 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 532 (M+H)+ 〇 [實施例 252] NL(4-氣苯基）-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二甲胺基） 羰基]-2-{[(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]4唑-2-基）羰 基]胺基}環己基）乙二酿胺鹽酸鹽 0WN\
以與實施例191記載之方法，從參考例242得到之化合物 及參考例272得到之化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47-1.51 (1Η, m), 1.69-1.75 (3H, m), 1.98-2.05 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.98-3.04 (1H, m), 3.10 (3H, s), 3.40-4.61 (6H, m), 7.41 (2, d, J=8.8 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.76 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.95 (1H, d, ^1=8.3 Hz), 10.79 (1H, s) o MS (FAB) m/z: 533 (M+H)+。 [實施例 253] Nl-[4-氯-2-(三氟甲基）苯基]-N2-((1S，2R, 4S)-4-[(二甲胺基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-(：] 吡啶-2-基）羰基]胺基}環己基）乙二醯胺鹽酸鹽 -614 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
線 1298066 A7 _______B7 五、發明説明（6〇9 )
在參考例359得到之化合物（269 mg)之氣仿溶液（1〇爪^中 ，加入疏酿氯（1 ml)，並於75°C攪摔30分鐘。將溶媒於減 壓下館去及乾燥。在其中，於冰冷下加入參考例2 $ 3得到 之化合物（286 mg)之二氯甲烷溶液（7 ml)及吡啶（3 ml)，然 後一面升溫至室溫，一面攪捽2小時。在反應溶液中加入 飽和碳酸氫鈉水溶液（10 ml)並分液操作後，將得到之有機 層用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒後，將得到之殘 餘物付諸於矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=2〇 : υ及LH-2〇 管柱層析（分子篩，甲醇），得到為淡黃色非晶質固體之標 題化合物之游離鹼（90 mg) β在其中，加入二氯甲烷（5 ml) ’乙醇（5 ml)及IN鹽酸乙醇溶液（1 ，於減壓下餾去及乾 燥，得到標題化合物。 丨H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41-1.55 (1H，m)，1·59-1·80 (3H，m)， 1.98-2.13 (2H, m), 2.77 (3H, s), 2.91 (6H, s), 3.12-3.26 (2H, m), 3.30-3.58 (2H, m), 3.60-3.78 (1H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 4.35-4.63 (2H, m), 4.64-4.80 (1H, m), 7.73-7.82 (2H, m), 7.85 (1H，s)，8.68-8.73 (1H，m)，9·18 (1H，br· s), 10.31 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 615 (M+H)+。 -615 - 本紙張尺度適用中圉國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（610 ) [實施例254] N1-{4·氯-2-[(二甲胺基）羰基]苯基卜N2- ((1S， 2R，4S)-4-[(二甲胺基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫α塞唑并 [5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}環己基）乙二醯胺鹽酸鹽
以與實施例191記載之方法同樣地，水解參考例362得到 之化合物，並與參考例253得到之化合物縮合後，用鹽酸 處理’仔到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42-1.56 (1Η, m), 1.59^1.82 (3H, m), 1.98-2.14 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.93 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.10-3.30 (4H, m), 3.62-3.79 (1H, m), 3.92-4.01 (1H, m), 4.34-4.50 (2H, m), 4.66^.4.79 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.55 (1H, dd, J=2.4, 8.5 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.75 (1H, br), 9.10-9.24 (lH, m), i〇.52 (1H，S)。 ， MS (ESI) m/z: 618 (M+H)+。 [貫施例 255] 氯·2·(經甲基）苯基]-N2- ((1 s，2R 4S)-4· [(二甲胺基）羰基]-2-{[(5 -甲基-4,5,6,7-四氩p塞嗅并[5 ‘小比 淀-2 -基）談基]胺基}環己基）乙二酿胺鹽酸鹽 -616 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
線 1298066 A7 B7
η ν
將參考例270得到之化 用鹽酸處理，得到標
與實施例199記載之方法同樣地， 合物與4-氯-2-羥基甲基苯胺縮合後 題化合物。 裝 訂
^H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42-1.57 (1Η, m), i.58-1.81 (3H, m) 1.98-2.14 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.93 (6H, s), 3.12-3.58 (4h! m), 3.67-3.80 (1H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 4.37-4.50 (L5H^ m), 4.55 (2H, s), 4.67-4.80 (1H, m), 5.77-5.92 (0.5H, m), 7.37 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.91 (ih, d J=8.6 Hz), 8·74-8·81 (1H, m), 9·03-9·19 (1H，m), 10.79 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 577 (M+H)+ 〇 [實施例 256] 氯-2-甲氧基苯基）-N2- ((IS, 2R，4SX[( 二甲胺基）羰基>2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5，‘c],比 啶-2-基）羰基]胺基}環己基）乙二醯胺鹽酸鹽
Ο N. 一 N
-617 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（612 ) " " 以與只知例1911己載之方法同樣地，水解參考例3 64得到 之化合物’並與參考例253得到之化合物縮合後，用鹽酸 處理’得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.55 (1Η, m), 1.58-1.79 (3H, m), 1.94-2.11 (2H, m), 2.77 (3H, s), 2.92 (6H, s), 3.05-3.55 (4H, m), 3.65-3.75 (1H, br), 3.90 (3H, s), 3.91-4.00 (1H, m), 4.36- 4.47 (2H, br), 4.65-4.77 (1H, br), 7.04 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.20 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.65-8.80 (1H, br), 9.10-9.25 (1H, br), 9.74 *(1H, s), 11.10-11.35 (1H, br) 〇 MS (ESI) m/z: 577 (M+H)+。 裝 [實施例 257] N-{(1R, 2S，5S) -2-{[2-(4-氯苯胺基）-2-(羥亞胺 基）乙醯基]胺基卜5·[(二甲胺基）羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
訂
與實施例214記載之方法同樣地，藉由將參考例366得到 之化合物用鹽酸處理而脫保護後，與參考例10得到之化合 物縮合及用鹽酸處理，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41-1.53 (1Η, m), 1.57^1.77 (3H, m), 1.88-2.04 (2H, m), 2.77 (3H, s), 2.91 (6H, s), 3.00-3.60 (4H, ____- 618 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 五、發明説明（613 ) m), 3.6D-3.74 (1H, br), 3.87-3.96 (1H, 4.66-4.76 (1H，m)，6·70 (2H，d，J=8.8 Hd 7 〜 5 m)> 7.04
Hz), 7.10 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.40-8.53 rou ’ ’ 二8.8 m)，8 S7 〇 (1H, m), 10.30-10.47 (1H, br), 10.66^10 76 , 〇Λ8·66 * u UH, br) 〇 MS (ESI) m/z: 562 (M+H)+。 [實施例 258] N^(4-氯苯基）-N2-((3R，4S、】^ 3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶·2·基' 〇醯基μ 六氫吡啶-4-基）乙二醯胺鹽酸鹽 ·基]胺基}
以與實施例214記載之方法同樣地，將參考例so得到之 化合物用鹽酸處理而脫保護，繼而與參考例〖〇得到之化合 物縮合後，用鹽酸處理，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.60-1.72 (1Η, m), 1.99-2.22 (1H, m), 2.90 (3H, s), 3.03-4.80 (17H, m), 7.40 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.56-8.73 (1H, br), 9.14-9.33 (1H, br), 8.56-8.73 (1H, br), 9.14-9.33 (1H, br), 10.83 (1H, s), H-20-11.55 (1H，br)。 MS (ESI) m/z: 549 (M+H)+。 [實施例 259] 氯吡啶-2-基）-N2-((3R，4S)-l-(2-甲氧乙 -619 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）
1298066 A7 B7
五、發明説明（614 ) S!基)-3·{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫4.4并[5,4,小比咬|基）談基] 胺基}六氫叶t咬-4-基）乙二酿胺鹽酸鹽
以與實施例214記載之方法同樣地，將參考例368得到之 化合物用鹽酸處理而脫保護，繼而與參考例1〇得到之化合 物縮合後，用鹽酸處理，得到標題化合物。 lH-NMR (DMS〇.d6) δ: 1.60-1.72 (1Η, m), 1.98-2.20 (1H, m), 2.90 (3H, s), 3.00-4.77 (17H, m), 7.20-7.35 (〇.8H) br), 7.48^ 7.56 (0.2H, br), 7.94-8.07 (1H, br), 8.40-8.7〇 (i^ br)! 8.48-8.70 (1H, br), 9.23-9.45 (1H, br), 10.2M〇.35 (1H, br), Π.30-11·70 (1H, br)。 ’ MS (ESI) m/z: 550 (M+H)+。 [貫施例 260] N1#-溴 p比咬-2-基）-N2-((3R，4s)-l-(2-甲氧乙 醯基）-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫魂唑并[5,4<]吡啶_2_基）羰基 ]胺基}六氫吡啶-4-基）乙二醯胺鹽酸鹽
-620 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A7 B7
1298066 五、發明説明（615 ) 以與實施例214記載之方法同樣地，蔣委 / 研參考例369得到之 化合物用鹽酸處理而脫保護，繼而盥夂去v , 一，亏例10得到之化合 物縮合後，用鹽酸處理，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.60-1.63 (1Η i ^ )，L97-2.20 (1H，m)， 2.90 (3H，s)，3.03-3.52 (7H，m)，3.64-4 〇7 μ m)，4.10-4.50 (4H, m), 4.65-4.78 (1H, m), 7.28-7.35 (〇 7.97 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.11 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz) s ςι 8·51 (1H, d, J=2.2
Hz), 8.55-8.67 (1H, m), 9.22-9.41 (1H, ln 1〇·2〇，1〇·31 (0·8Η， m)，1 1.25-1 1.70 (1H，br)。 MS (ESI) m/z: 594 (M+H)+ 〇 [實施例 261] Nl-(4-氯苯基）-N2-((lS， 羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4 胺基}環己基）丙二醯胺鹽酸鹽
4s)-‘[(二甲胺基） 比啶-2·基）羰基] 裝 n i
訂
線 以與實施例5記載之方法同樣地，將參考例37i得到之 合物與參考例253得到之化合物縮合後，用睡 Z & 理’ 到標題化合物。 (! M-MMK，S〇-d6)…一iri，叫，i 55^ ^ 2.78 (3H, m), 2.92 (3H, s), 2.98 (3H, s), 2.99.3 〇〇 • 621 -
1298066 AT B7 五、發明説明（616 ) 3.05-3.50 (5H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.80-3.92 (1H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 4.65-4.80 (1H, m), 7.34 (2H, d3 J=8.8 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.00-8.10 (1H, m), 8.30-8.40 (1H，m)，10.29 (1H，d，J=12.5 Hz)，12.40 (1H，br. s)。 MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+。 [實施例 262] NL(3-氯苯基）-N3-((lS，2R，4S)-4-[(二甲胺基） 羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基] 胺基}環己基）丙二醯胺鹽酸鹽
以與實施例5記載之方法同樣地，將參考例373得到之化 合物與參考例253得到之化合物縮合後，用鹽酸處理，得 到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32-1.50 (1Η, m), 1.55-1.90 (5H, m), 2.77 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.98 (3H, s), 2.99-3.00 (1H, m), 3.05-3.50 (5H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.35-4.50 (1H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 4.65-4.80 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.79 (1H, s), 8.00-8.10 (1H, m), 8.30-8.40 (1H, m), 10.28 (1H，d, J=12.5 Hz)，11·67 (1H，br· s)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（617 ) MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+。 [實施例 263] Nl-(5-氯吡啶-2-基）-N2-((iS，2R，4SM-{[乙基（ 甲基）胺基]羰基卜2-{[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫遠峡并[5,4-c]叶匕 咬-2·基）幾基]胺基}環己基）乙二酿胺鹽酸鹽
在參考例404得到之化合物（0.33 g)之乙醇（2〇 ml)溶液中 ，加入10%鈀/碳（0.3 g)，於氫氣氛圍氣下攪拌24小時。通 過矽藻土以濾去不溶物後，於減壓下濃縮濾液。將得到之 殘餘物（0.37 g)溶於N，N-二甲基甲醯胺（2〇 ml)中，於室溫 依次加入參考例266得到之化合物（〇·3 g)，b經基苯并三峻 1水合物（0.2 g)及1-(3-二甲胺基丙基）_3•乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽（0.37 g)，並於室溫攪拌18小時。將反應液於減壓下濃 縮，將得到之殘餘物用氯仿·甲醇（9 :丨）之混合溶媒稀釋， 然後用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層 用典水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去溶媒後，將得到之殘餘 物用矽膠管柱層析（氯仿：甲醇=95 : 5)分離及精製，然後 濃縮目的溶出份。將得到之殘餘物加至旧鹽酸乙醇溶液中 ，形成鹽酸鹽後，從甲醇及乙醚組成之混合溶媒中再結晶 ’得到標題化合物（0.28 g彡。 _______ - 623 - 本纸張尺度適用十國國豕標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公爱) 1298066 A7 B7 五、發明説明（618 ) W-NMR (DMSO-d6) δ: 0·95 (1·5Η，t，J=6,9 Hz)，1.42 (1.5H，t， J=6.9Hz), 1.40-1.52 (1H, m), 1.60-1.78 (3¾ m) 1.92-2 11 (2H，m)，2·74 (3H，s)，2.90 (3H，s)，3·1〇·3·38 (5H，m)，3·4〇·
3·52 (1H，m)，3·68-3·70 (1H，m)，3·96-4·〇5 (ih m)，4.41 (2H s), 4.70 (1H, d, J=15.9 Hz), 8.00-8.01 (2H, m), 8.44 (1H, s), 8.71 (1H, dd, J=10.1, 2.2 Hz), 9.14 (0.5H, d, J=7.8 Hz), 9.22 (0.5H, d, J=8.3 Hz), 10.24 (0.5H, s), 10.28 (0.5H, s), 11.48 (1H, br· s)，11.61 (1H，br· s) 〇 MS (FAB) m/z: 562 (M+H)+ 〇 [實施例264] N、4-氯苯基）-N1 2-((lS，2R，4SM-{[乙基（甲基） 胺基]羰基}-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5，和c]吡啶-2_ 基）羰基]胺基}環己基）乙二醯胺鹽酸鹽
Ο 以與實施例263記載之方法同樣地，縣 化合物變換為胺後，與參考例374得到之> 八例404得到之 用鹽酸處理，得到標題化合物。 〈化合物縮合後’ ，1.04 (1.5H，t， m), 1.92-2.11 (5H, m), 3.40- -624 -
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (1.5Η, t, J^6 9 2 J=6.9 Hz), 1·40-1·60 (1H, m)，1.6〇十8〇 (3只 (2H，m)，2·74 (3H，s)，2.89 (3H, s)，3 1〇 1298066 A7 B7 五、發明説明（619 ) 3.52 (1H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 3.90-4.05 (}u 、
J ViH, m), 4.40 (2H s), 4·70 (1H, d，J=15.9 Hz), 7·39 (2H, d，j=8 8 Hz) 7 82 ’ d，J=8.8 Hz)，8·75 (1H，dd，J=10.1，2·2 Hz、q λ. ^ 叫，9.〇〇 (〇·5Η，d J=7.8 Hz), 9.08 (0.5H, d, J=8.3 Hz), 10.81 nu ^ , ’ UH, d, J=4,9 Hzv 11·45 (1H，br· s)。 MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+。 [實施例265]心-(5-溴吡啶-2-基）-N2-((1S 2R π、」 ，之汉，4S)|{[乙基（ 甲基）胺基]羰基卜2-{[(5-甲基-4,5,6,7·四氫噻嗅并[5,4· ^ 淀-2-基）羰基]胺基}環己基）乙二酿胺鹽酸睡 κι
Br 以與實施例263記載之方法同樣地，將 化合物變換為胺後，與參考例375得到之化八例404得到足 用鹽酸處理，得到標題化合物。 合物縮合後’ 丨H-NMR (DMSO-d6) δ: 1·02 (1.5H，t，j=6 9 H J=6.9 Hz), 1·49-1·60 (1H，m)，1·6(Μ·86 ^)，i·080·5^ (2H，m)，2·81 (3H，s)，2.97 (3H，S)，3·ΐ5·/42,叫，2·00-2·20 3.60 (1H, m), 3.70-3.82 (1H, m), 4 48 f2R 2 (6H， 1=15.9 Hz), 8.04 (1H, d, J=8.8 Hz), ^ ^ 8·58 (1H，s)，8·78 (1H，dd，J=HU 2 ? u （ J=8·8 HZ)， 2 Hz)，9·21 (〇·5Η, d， 裝 訂 線 -625 -
1298066 A7 B7 五、發明説明（620 ) ^ J=7.8 Hz), 9.29 (0.5H, d, J=8.3 Hz), 10.29 (〇 5^ (0.5H，s)，11·53 (0·5Η，br· s)，11·65 (〇·5Η，br, s)。 MS (FAB) m/z: 607 (M+H)+。 「音施例 2661 麝笑 Jt
基]胺基}環己基）乙二醯胺鹽酸鹽
以與實施例263記載之方法同樣地，將參考例252得到之 化合物變換為胺後，與參考例378得到之化合物縮合後， 用鹽酸處理，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44-1.52 (1Η, m), 1.65-1.76 (3H, m)3 2.01-2.07 (2H, m), 2.77 (3H, s), 2.93 (6H, s), 2.940.00 (1H, m), 3.10-3.38 (3H, m), 3.68-3.70 (1H, m), 3.96-4.05 (1H, m), 4.42 (2H, s), 4.70 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.56 (1H, t, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.90 (1H, dd, 1.5 Hz), 8.73 (1H, d, J=12.5, 7.3 Hz), 9.06 (1H, dd, J=21.5, 8.1 Hz), 11.01 (1H，d, J=5.8 Hz)，1 1.30-1 1.42 (1H, m) 0 MS (FAB) m/z: 565 (M+H)+。 [實施例 267] N-{(1R，2S，5S)-2-{[3-(4-氯苯基）-3-酮基丙酿 -626 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 AT B7 五、發明説明（621 ) 基]胺基卜5-[(二甲胺基）羰基]環己基卜5_甲基4,5,6,7-四氫 σ塞唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 η Μ
Ο Ο 以與實施例214記載之方法同樣地，將參考例383得到之 化合物用鹽酸處理以脫保護，繼而藉由與參考例1〇彳曰I、 化合物縮合後，用鹽酸處理，得到標題化合物。 于1之
M-NMR (CDCh)(遊離鹽基）δ: 1.22-1.32 (1Η, m)，i 49 (3H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.70-2.79 n r, ^2.80-2.90 (2H，m), 2·93 (6H，s)，2.95-3.09 (2H，m)，3 s), 3.87 (2H，s)，4.05-4,19 (1H，m), 4.60-4.70 (1H m、 ，υ，7·2〇· 7.40 (2H，m)，7·42 (2H，d，J=8.3 Hz), 7.87 (2H，d，J=8 3 MS (FAB) m/z: 546 (M+H)+ o [實施例 268] N、(5-氯吡啶-2-基）-N2-((1R，2R，4S)-4 U二甲 胺基）羰基]-2-{[(5-甲基-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基 胺基}環己基）乙二醯胺
裝 訂
線 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（622 ) 以與實施例214記載之方法同樣地，將參考例386得到之 化合物用鹽酸處理以脫保護，繼而與參考例293得到之化 合物縮合，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1·00-2·35 (7H，m)，2.96 (3H，s)，3.04 (3Η，s)，3.85-3.95 (1Η，m)，3.88 (3Η，s)，4.60-4.75 (1Η，m)， 6.68 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.17 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.20-7.32 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J=8.8, 2.8 Hz), 7.99 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.21 (1H, d，J=8.8 Hz)，8·25 (1H，d，J=2.8 Hz)，9.64 (1H，s)。 HRMS (FAB) m/z: 532.1520 (M+H)+。 (計算值；C23H27ClN7〇4S: 532.1534)。 [實施例 269]心-[(5·氯吡啶-2-基）胺基]-N2-((ir，2R，4S)-‘ [(二甲胺基）羰基]-2-{[(5-甲基^^/夕-四氫噻唑并^^乂卜比 啶-2-基）羰基]胺基}環己基）乙二醯胺鹽酸鹽
I
以與實施例253記載之方法同樣地’將參考例387得到之 化合物還原，然後以與實施例208記載之方法同樣地，與 參考例266得到之化合物縮合’繼而用鹽酸處理，得到標 題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50-1.98 (6Η, m), 2 82 (3Η s) 2 91 (3H，s), 2·95 (3H，s)，2·86-3·92 (7H，m)，4 3 ’_ · (2H，m)， -628 - l紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) '^ -— 1298066 A7 B7 五、發明説明（623 ) 7.92-8.09 (2H, m), 8.39^8.47 (1H, m), 8.56-8.72 (2H, m), 10.17 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+。 [實施例 270] NL(4-氯苯基）-N2-((lR，2R, 4S)-4-[(二甲胺基） 羰基]-2-{[(5-甲基·4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基 ]胺基}環己基）乙二醯胺
以與實施例253記載之方法同樣地，將參考例387得到之 化合物還原，然後以與實施例191記載之方法同樣地，與 將參考例242得到之化合物水解而得之鋰鹽縮合，繼而用 鹽酸處理，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50-1.97 (6Η, m), 2.82 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.98 (3H, s), 2.83-3.88 (7H, m), 4.30-4.79 (2H, m), 7.37 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.4 Hz)，8.63 (1H, d, J=8.8 Hz)，10.72 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 547 (M+H)+ 〇 [實施例 271] NL{(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯 4 哚-2-基）羰基]胺 基卜[(二甲胺基）談基]環己基比淀-4-基）乙二酿胺鹽 酸鹽 -629 · 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（624 )
〇 藉由將參考例310得到之化合物用鹽酸處理而脫保護， 然後以與實施例191記載之方法同樣地，與將參考例26丨得 到之化合物水解而得之2-[(吡啶基）胺基卜2_酮基乙酸鋰 鹽縮合，繼而用鹽酸處理，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-2.01 (6Η, m), 2.79 (3H, s), 3.01 (jH, s), 3.00-3.18 (1H, m), 4.02-4.19 (1H, m), 4.45.4.55 (1H, m), 7.09 (1H, s), 7.13-7.22 (1H, m), 7.41 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.64 (1H, br. s), 8.28 (2H, d, J=6.8 Hz), 8.36 (1H5 d, J=8.0 Hz), 8.62 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.72 (2H, d, J=6.8 Hz), 11.74 (1H，s)，11.83 (1H，s) 〇 MS (FAB) m/z: 511 (M+H)+。 [實施例272] Nl-{(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基）羰基]胺基 卜5-[(二甲胺基）羰基]環己基卜N2-(吡啶-3-基）乙二醯胺鹽酸鹽
-630 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 ___B7 _ _ 五、發明説明（625 ) 以與參考例242記載之方法同樣地，將3-胺基吡啶與2-氯-2-酮基乙酸甲酯縮合，得到2-[(吡啶-3-基）胺基]-2-酮基 乙酸甲酯，將其及參考例3 1〇得到之化合物作為原料，以 與實施例271記載者同樣之方法得到標題化合物。 、 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-2.05 (6Η, m), 2.80 (3H, s), 3.02 (3H, s), 2.92-3.15 (1H, m), 4.02-4.17 (1H, m), 4.42-4.58 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.12^7.19 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.62-7.87 (2H, m), 8.36-8.64 (4H, m), 9.18 (1H, s), 11.39 (1H, s)，11·79 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 511 (M+H)十。 [實施例 273] N^{(1R，2S, 5S)-2-{[(5-氯 4 哚-2-基）羰基]胺基 卜5-[(二甲胺基）羰基]環己基}-N2-(吡啶-4-基）乙二醯胺鹽酸鹽
裝
在參考例389得到之化合物（400 mg)之乙醇（5·〇 mi)溶液中 ’於室溫加入4N鹽一氧η圜溶液（8·0 nil)，然後於相同 溫度揽掉5小時。於減壓下館去溶媒，用二氯甲燒洗淨後 ，過濾不溶物及洗淨，得到標題化合物（32〇 mg>。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38-1.92 (10Η, rn), 2.77 (3H s) 2 96 訂
k (3H，s)，2·82-3·35 (6H，m)，3.88-4.10 (2H，ni)，4 34-4 43 (1H， ___ - 631 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（626 ) m), 7.05 (1H, s), 7.11-7.17 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=8.8 Hz) 7.65 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.34 (1H, d, J=7.6 Hz), 8·89 (1H，d, J=8.4 Hz)，11.75 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 517 (M+H)+。 [實施例274] N^KIR，2S，5S)-2-{[(5-氯啕哚基）羰基]胺基} -5-[(二甲胺基）幾基]環己基}-N2-(l -甲基六氫？比咬-4·基）乙 二醯胺鹽酸鹽
以與參考例9記載之方法同樣地，將實施例273得到之化 合物甲基化後，用鹽酸處理，得到標題化合物。 ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-2.01 (11Η, m), 2.67 (3H, s), 2 ?9 (3H，s)，2·98 (3H，s)，2.85-4.48 (7H, m)，7.07 (1H，s)，7 l6 (1H，dd，J:8.8, 2.0 Hz)，7.40 (1H，d，J=8.8 Hz), 7·68 (1H d J=2.0 Hz), 8.25-8.35 (1H, m), 8.37 (1H, d, J=7.6 Hz), g 9.02 (1H，m)，9·82 (1H，br· s)，11.78 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 531 (M+H)+ 〇 [實施例 275] NL(5-氯吡啶-2-基）-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲 胺基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-(：]吡啶_2、基） 羰基]胺基}環己基hN1·甲基乙二醯胺鹽酸鹽 -632 - 1298066 A7
以與參考例191記載之方法同樣地，將 化合物水解’繼而藉由與參考例253得到之化2得心 ，用鹽酸處理，得到標題化合物。 η物縮合名 ’2·51 (1H，m)， (3H，s)，3.00- m)，8.25-8.41 ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32^1.97 (6Η, m), 2,42 2.76 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.27 4·80 (8H，m), 7.45 (1H，br· s)，7.88-7.97 (ih (2H, m), 8.78-8.91 (1H, m) 〇 ’ MS (FAB) m/z: 562 (M+H)+。
[實施例 276] NL(5-氯嘧啶-2-基）-N2-((1S, 2R e r 5 ^^ j~4-1 ( 一承 基)複基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫,塞唑并[nc]叶匕唉 基]胺基}環己基）乙二醯胺鹽酸鹽 基）幾 n i
以與參考例191記載之方法同樣地，將參考例39丨得到之 訂
-633 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
1298066
AT B7 五、發明説明（628 ) 化合物水醉’繼而藉由與參考例2 5 3得到之化合物縮合後 ，用鹽酸處理，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) 6: 1.38-2.10 (7H, m), 2.77 (3H, s), 2.90 (3H，s)，2·93 (3H, s)，3.04-4.80 (8H，m)，8·60-8·70 (2H，m)， 8.82 (2H, s), 9.08 (1H, br. s), 10.64 (1H, s), 11.57 (1H, br. s) 〇 MS (FAB) m/z: 549 (M+H)+ o [實施例 277] NL(4-氯苯基）-N2-((lS，2R，4S)-4-{[乙基（甲基） 胺基]羰基}-2-{[(5-甲基-5,6-二氫-41^-叶1：洛并[3,4-(1]違唆-2- 基）羰基]胺基}環己基）乙二醯胺鹽酸鹽
以與參考例253記載之方法同樣地，將參考例392得到之 化合物還原，繼而以與實施例195記載之方法同樣地，與 將參考例242得到之化合物水解而得之羧酸縮合，然後用 鹽酸處理，得到標題化合物。 裝 訂
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96, 1.02 (3Η, each t, J=7.0 Hz), 1.47-1.58 (1H, m), 1.65-L77 (3H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.76-2.91 (4H, m), 3.07 (3H, s), 3.19-3.41 (2H, m), 3.98-4.04 (1H, m), 4.42 (1H, br. s), 4.46-4.94 .(4H, m), 7.41 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.74-8.80 (1H, m), 9.02 _· 634 ' 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 B7
五、發明説明（629 ) (1H，d，J=7.3 Hz)，10.82 (1H，s)，12.41 (1H，br. s)。 MS (FAB) m/z: 547 (M+H)+。 [實施例 278] N1#-溴吡啶-2-基）-N2-((1S，2R，4S卜[乙基（ 甲基）胺基]羰基}-2-{[(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4_d]t€ 唑-2·基）羰基]胺基}環己基）乙二醯胺鹽酸鹽
Ο
裝 訂
以與實施例277記載之方法同樣地，從參考例392得到之 化合物及參考例262得到之化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.08 (3Η, m), 1.40-2.13 (6H, m), 2.70-3.53 (13H, m), 3.92-4.08 (1H, m), 4.35-4.47 (1H, m), 7.95 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.10 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 8.50-8.55 (1H, m), 8.68-8.78 (1H, m), 9.12^9.18 (1H, m), 10.26 (1H，s) 〇 MS (FAB) m/z: 592 (M+H)+。 [實施例 279]心-(5-氣吡啶-2-基）-N2-((1S，2R，4S)-4-{[乙基（ 甲基）胺基]幾>基}-2-{[(5-甲基-5,6-二風-411-*7比洛并[3,4-(1]*|塞 唑-2-基）羰基]胺基}環己基）乙二醯胺鹽酸鹽 -635 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（63〇
以與實施例277記載之方法同樣地，從參考例392得到之 化合物及參考例243得到之化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (t, J=7.0 Hz), 1.01 (t, J=6.8 Hz), 3H), 1.45-1.72 (4H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.74-2.90 (4H, m), 3.06 (3H, s), 3.18-3.40 (2H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.41 (1H, br. s), 4.54-4.90 (4H, m), 8.00 (2H, br. s), 8.45 (1H, s) 8.70-8.75 (1H, m), 9.15 (1H, br. s)5 10.27 (1H, br. s), 12.29 (1H, br· s) o MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+ 〇 [實施例 280] >^-(4-氯-3-甲氧苯基）-N2-((1S，2R, 4S)-4-[(二 甲胺基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7·四氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}環己基）乙二醯胺鹽酸鹽
線
-636 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) !298〇66
以與實施例2記載之方法同樣地，將參考例395得到之化 合物與參考例10得到之化合物縮合，然後用鹽酸處理，得 到標題化合物。
lH^NMR (DMS〇.d6) δ: 1.46-1.54 (1Η, m), 1.67-1.77 (3H, m), 2.01^2.10 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.92-2.98 (7H, m), 3.21 (2h! br. s), 3.49 (1H, br. s), 3.69 (1H, br. s), 3.80 (3H, s), 3.98-4.03 (1H, m), 4.42-4.50 (2H, m), 4.69 (1H, br. s), 7.37 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.7, 2.2 Hz), 7.72 (1H, d, J=2.2
Hz), 8.75 (1H, d, J=7.3 Hz), 9.06 (1H, br. s), 10.77 (1H, s), U.44 (1H，br. s)。 ’ ’ MS (FAB) m/z: 577 (M+H)+。 裝 [實施例 281] Nl-(4-氯苯基）-N2-((lR*，2R*)-2-{[(5-甲基· 4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}環戊基）乙 二醯胺鹽酸鹽 訂
以與實施例195記載之方法同樣地，將參考例242得到之 化合物水解後，與參考例62得到之化合物縮合，繼而用鹽 酸處理，得到標題化合物。 丨H-NMR (DMSO-d6) δ·· 1.65-1.73 (4H，m)，1·91·196 (2H，m)， 2.91 (3H, s)，3.15 (2H，br· s)，3·49 (1H，br· s)，3 66 (1H，br -637 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（632 ) s), 4.32-4.42 (3H, m), 4.66 (1H, br. s), 7.40 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.9 Hz), 8.92 (iH, d, J=8.5 Hz), 9.03 (1H, d, J=8.3Hz), 10.76 (1H, s),11.32 (lH,br. s) 〇 MS (FAB) m/z: 4&2 (M+H)+。 [貝施例 282] N -(5-氯吡啶·2-基）-n2-((1R*，2R*)-2-{[(5-甲 基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶·2·基）羰基]胺基}環戊基） 乙二醯胺鹽酸鹽
以與貫施例208記載之方法同樣地，將參考例62得到之 化合物與參考例2 6 6得到之化合物縮合後，用鹽酸處理， 得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.71 (4Η, br. s), 1.96 (2H, br. s), 2.90 (3H, s), 3.14 (1H, br. s), 3.21 (1H, br. s), 3.47 (1H, br. s), 3.68 (1H, br. s), 4.34-4.45 (3H, m), 4.66 (1H, m), 7.99-8.08 (2H, m), 8.43-8.44 (1H, m), 8.94 (1H, d, J=8.3 Hz), 9.20 (1H, d，J=8,5 Hz)，10.20 (1H, br· s)，11.78 (1.1H, br· s) 〇 MS (FAB) m/z: 463 (M+H).。 [實施例 283]以-((13,211，43)-4-[(二甲胺基）羰基]-2-{[(5-甲 基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}環己基）-N2-(4-乙炔基苯基）乙二醯胺 -638 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（633 ) η Μ
以與實施例263記載之方法同樣地，將參考例252得到之 化合物與參考例397得到之化合物縮合，得到標題化合物。 ^-NMR (CDCb) δ: 1.67-2.16 (6Η, m), 2.5l (3Η) s) 2 76. 2.91 (5Η, m), 2.94 (3Η, s), 3.04 (3Η, s), 3.〇7 (ΐΗ, s), [3.65 (1Η，d，J=15.5 Ηζ)，3.73 (1Η，d，J=15.5 Ηζ)，ΑΒ 圖型^4〇9-4·16 (1H，m)，4.72-4.75 (1H, m), 7.42-7.46 (3H，m)，7·58 (2H， d，J=8.5 Hz), 8·02 (1H，d, J=8.1 Hz), 9.36 (ih，s)。 MS (FAB) m/z: 537 (M+H)+ o [貫施例 284] 氯竹t;呼-2-基）-N2-((1S，2R，4s)_4 [( 一甲 胺基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫4唑并[5,4_c]ti比淀·2·基） 羰基]胺基}環己基）乙二醯胺鹽酸鹽 η μ
以與實施例97記載之方法同樣地，將參考例253得到之 -639 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) ' ' --- A7 B7 1298066 五、發明説明（634 ) 化合物與參考例399得到之化合物縮合後，用鹽酸處理， 得到標題化合物。
線 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44-1.52 (1Η, m), 1.65-1.77 (3H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.77 (3H, s), 2.91-2.97 (7H, m), 3.20 (2H, br. s), 3.48 (1H, br. s), 3.68 (1H, br. s), 3.97-4.02 (1H, m), 4.40-4.46 (2H, m), 4.68 (1H, br. s), 8.64 (1H, d, J=1.2 Hz), 8.70 (1H, d, J=7.3 Hz), 9.02 (1H, s), 9.21 (1H, br. s), 10.91 (1H，br· s)，11.50 (1H，br. s)。 MS (FAB) m/z: 549 (M+H)+。 [實施例 285]心-(4-氯-3-硝基苯基）-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二 甲胺基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}環己基）乙二醯胺鹽酸鹽
以與實施例97記載之方法同樣地，將參考例253得到之 化合物與參考例400得到之化合物縮合後，用鹽酸處理， 得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44-1.53 (1Η, m), 1.66-1.73 (3H, m), 1.97-2.07 (2H, m), 2.77 (3H, s), 2.89-3.05 (7H, m), 3.20 (2H, br. s), 3.55 (2H, br. s), 4.00 (1H, br. s), 4.44 (1H, br. s), 4.52 -640 - 本紙張尺度適用中國‘國家標準(CNS) A4規格(210 x 29^公釐） 1298066 A7 B7
五、發明説明（635 ) (2H, br· s)，7.75 (1H，d，J=8.8 Hz)，8 〇8 (1H，d，j=8 8.59 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=7.3 Hz), 9.07 (lH) d, J=8.〇 li.24 (1H, s), 11.58 (1H, br. s) MS (FAB) m/z: 592 (M+H)+ 〇 [實施例 286] Ni-(4-氣-2-硝基苯基）_N2_((1S，2R，％ 甲胺基m基]冬.甲基·4,5,6,7.四氫^并[5,4_咖 基）談基]胺基}環己基）乙二酿胺鹽酸鹽 η ν
化合物與參考例401得到之化合物縮合後，用鹽酸處理， 得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46-1.54 (1Η, m), 1.66-1.77 (3H, m) 2.03-2.10 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.90-2.93 (7H, m), 3.17-3.28 (2H, m), 3.49 (1H, br. s), 3.68 (1H, br. s), 3.99-4.04 (1H, m), 4.41 (1H, br. s), 4.46 (1H, br. s), 4.68 (1H, br. s), 7.89 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.20-8.21 (2H, m), 8.73 (1H, d, J=6.4 Hz), 9.28 (1H，br. s)，11.49 (1H，br. s)，11.56 (1H，s)。MS (FAB) m/z: 592 (M+H)+ 〇 [實施例 287] N〖-(3-胺基-4-氯苯基）-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二 - 641 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（636 ) 甲胺基）羰基]-2-{[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫違也并[5,4-(：]0比淀-2 基）羰基]胺基}環己基）乙二醯胺鹽酸鹽
將實施例285得到之化合物（236 mg)溶於乙醇（25 ml)中， 加入觸媒量之雷尼鎳，並於氫氣氛圍氣及室溫下攪拌17小 時。之後，追加觸媒量之雷尼鎳，並再攪拌7小時。濾去 觸媒，於減壓下餾去溶媒。將殘餘物用矽膠管柱層析（二氯 甲烷：甲醇=23 : 2)精製，得到淡黃色固體（1〇1 mg)。將其 溶於二氯甲烷，加入1N鹽酸乙醇溶液（36〇 μ1)。於減壓下 館去i媒’在殘餘物中加入少量之曱醇，然後一面照射超 音波，一面滴入乙醚。濾取生成之沉澱，用乙醚洗淨，得 到標題化合物（95 mg>。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.53 (1Η, m), 1.66-1.73 (3H, m), 1.97-2.10 (2H, m), 2.78 (3H, s), 2.91-2.94 (7H, br. s), 3.11-3.19 (1H, m), 3.29 (1H, br. s), 3.48 (1H, br. s), 3.69 (1H, br. s), 3.95-4.02 (1H, m), 4.44 (2H, br. s), 4.68, 4.72 (1H, each br. s), 4.86 (2.5H, br. s), 6.98 (1H, dd, J=8.5, 1.9 Hz), 7.14 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.35-7.38 (1H, each br. s), 8.72-8.77 (1H, m), [8.91 (d, J=7.8 Hz), 8.99 (d, J=8.5 Hz), 1H], 10.45, 10.47 _____- 642 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（637 ) 一 (1H，each br· s)，11·74 (1H，br· s)。 MS (FAB) m/z: 562 (M+H)+。
[實施例 288] N1#-胺基-4-氯苯基）-N2-((ls，2R 甲胺基基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四乳喧味幷[5,4·。] 口比淀j 基）羰基]胺基}環己基）乙二醯胺鹽酸鹽 ’
Ο N
以與實施例287記載之方法同樣地’從實施例286得到之 化合物，得到標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.77 (4H，m)，2.06.2.09 (2H m) 2.78 (3H，s)，2.92 (7H，br. s)，3·12-3·19 (ih，m)，3·26-3·28 (1H, m), 3.48 (1H, br. s), 3.70 (1H, br. s), 4.00-4.44 (5 7H m)，4·70, 4·74 (1H，each br· s)，6.63-6.66 (ih，m)，6.85 (ih br. s), 7/18-7.21 (1H, m), 8.77-8.81 (1H, m), [8.97 (d, J^7 g Hz), 9.06 (d，J=8.1 Hz)，1H]，9.98 (1H，s)，ΐι·60 (1H，br· s)。 MS (FAB) m/z: 562 (M+H)+ 〇[實施例 289] 氯-4-甲基吡啶-3-基）-N2-((iS，2R，4s)_4胃[(二甲胺基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4^]ϊ?比 啶-2-基）羰基]胺基}環己基）乙二醯胺鹽酸鹽 -643 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 訂
線 1298066 AT B7
五、發明説明（638 )
Ο. N
以與實施例199記載之方法同樣地，將奋士 A ^ 卿参考例270得到之 化合物與參考例402得到之化合物縮合德 ，用鹽酸處理， 得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1·45-1·54 (1H，m)，l65^ 77 (3H 叫 2.02-2.08 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.89-2.93 (7H m), 3.19 (2H, br. s), 3.54 (2H, br. s), 3,99-4.04 (1H m) 4 40 4.42 (1H, m), 4.50 (2H, br. s), 7.49 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.75 (1H, d, J=7.1 Hz), 9.09 (1H, d, J=7.3 Hz), 10.48 (1H, s), 11.40 (0.9 H，br.s)。 MS (FAB) m/z: 562 (Μ+ΗΓ 〇 [實施例 290] N-{(1R，2S，5S)-2-({[(E)-2.(4-氯苯基）二氮婦基 ]羰基}胺基）-5-[(二甲胺基）羰基]環己基-5-甲基-4,5,6,7-四 氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
線 0WN\
-644 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（639 ) 將參考例252得到之化合物（700 mg)之四氫呋喃（1〇 mi)溶 液中，加入10%鈀/碟（200 mg)，於1氣壓之氫氣氛圍氣及室 溫下攪拌2日後，過濾，在濃縮濾液所得之胺之N，N•二甲 基甲醯胺（5.0 ml)中，加入參考例405得到之化合物（470 mg) ，並於95°C攪拌18小時。將反應液濃縮，加入飽和碳酸氫 鈉水溶液（50 ml)，水（50 ml)及二氯甲燒（3〇 ml)，分液後， 將水層用二乱甲垸（2 X 20 ml)。將有機層合併，用無水硫 酸納乾燥後’濃縮’用梦膠管柱層析（二氯甲垸··甲醇=12 : 1)精製，然後用1N鹽酸處理，得到標題化合物（1〇〇 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.60 (1Η, m), 1.65-2.05 (5H, m), 2.80 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.00-3.20 (2H, m), 3.20-3.32 (1H, m), 3.43 (1H, br. s), 3.69 (1H, br. s), 3.95 (1H, br. s), 4.45 (1H, br. s), 4.60-4.80 (2H, m), 7.68 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.41 (1H, br. s), 8.68 (1H, d, J=7.6 Hz)，1 1.40-1 1.80 (1H，br)。 MS (ESI) m/z: 532 (M+H)+。 [實施例 291] N-{(1R，2S，5S)-2-({[2-(4'氯苯基）肼]羰基}胺 基）-5-[(二甲胺基）羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 r\ Μ
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（640 ) 在實施例290記載之反應中，將反應條件變更為於40°C 撥掉3日’仔到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-1.50 (1Η, m), 1.50-1.80 (3H, m), 1.80-1.97 (2H，m)，2·76 (3H，s)，2·80-3·05 (2H，m)，2·91 (6H， s), 3.05-3.30 (2H, m), 3.47 (2H, br. s), 4.30-4.50 (2H, m), 4.72 (1H, t, 1=12.8 Hz), 6.40-6.60 (2H, m), 6.55-6.70 (2H, m), 6.95-7.20 (2H, m), 7.88 (1H, d, 1=11.3 Hz), 8.48-8.65 (1H, m)，11·48-11·80 (1H，br) 〇 MS (ESI) m/z: 534 (M+H)+。 [實施例 292] N1#-氯吡啶-2-基）-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲 胺基）談基]-2-{[(4,5,6,7-四氫邊哇并[5,4-(：]咐淀-2-基）裝芙] 胺基}環己基）乙二醯胺鹽酸鹽
化 得 以與實施例17記載之方法同樣地，將參考例34彳导到、 合物與參考例420得到之化合物縮合後，用鹽酸& < 到標題化合物。 * iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1·45-1·55 (1H，m)，1·6(Μ·8〇 1.95-2.10 (2Η, m), 2.78 (3Η, s), 2.85-3.00 (4Η m>| . ’ 叫， br s), 3.40-3.55 (2H, m), 3.95-4.07 (1H, m), 4.37,4 m)，4·48 (2H，br s), 8.00-8.01 (2H，m), 8.10 (1H, d 卜 ’ 7 · 1 h 3*11 (2H,
45 (1H
Hz), -€46 -
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明說明（641 ) 8.43-8.47 (1H, m), 9.16 (1H, d, J=7.8 Hz), 9.43 (2H, br s), 10.27 (1H, s) o MS (FAB) m/z: 534 (M+H)+ o [實施例 293] (3R*，4S*)-4-{[(5-氯 Hi 嗓-2-基）羰基]胺基}- 1-[(1-經基環丙基）談基]六氫p比遠-3-基卜5-甲基-4,5,6,7-四 氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
以與實施例150記載之方法同樣地，將實施例118得到之 化合物與1-羥基-1-環丙烷羧酸縮合後’用鹽酸處理’得到 標題化合物。 · lH-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.90 (3Η, br), 0.92-1.03 (1H, m), 1.71-1.84 (1H, m), 1.85-2.03 (1H, m), 2.91 (3H, s), 3.00-3.80 (7H, m), 4.05-4.80 (5H, m), 6.28-6.42 (1H, br), 7.09 (1H, s), 7.18 (1H, dd，J=8.8，1·5 Hz)，7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7·70 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.14-8.29 (1H, br), 8.41 (1H, br d, J-7.6 Hz), 11.83 (1H，s” MS (ESI) m/z: 557 (M+H)+。 [實施例294] N-{(3R*，4S*)-4-{[(5-氯嘀哚-2-基）羰基]胺基卜 甲氧基環丙基）羰基]六氫吡啶-3-基卜5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 -647 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐）
線 1298066 A7
、Λ @施例150圮載之方法同樣地，將實施例118得到之
匕σ物與參考例4〇9得到之化合物縮合後，用鹽酸處理， 得到標題化合物。 H NMR (DMSO-d6) δ: 0.65-1.05 (4Η, m), 1.74-1.88 (1H, m), 裝 19 _2.10(lH，m)，2.9l(3H，s),3.0(M.80(10H，m)，4.05-4·83 (6H，m)，7·08 (1H，s)，7·18 (1H，dd，J=8.6, 2.0 Hz)，7.42 (1H, d, J-8.6 Hz), 7.71 (in, d, J=2.0 Hz), 8.08-8.30 (1H, br), 8.41 (1H, br d, J=7.8 Hz), 10.60-10.80 (〇.5H, br), 10.85-11.05 (〇·5Η，br)，11.84 (1H，s)。 訂
[實施例295] 7-氣喜((3R，叫小…甲氧基乙醯基）3·{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4_c]吡啶-2·基）羰基]胺基}六氫 ρ比啶-4-基）-3-異，奎琳幾醯胺鹽酸鹽 線
以與實施例219記載之方法同樣地，將參考例41〇得到之 化合物用4N鹽酸二氧六圜溶液處理及脫保護後，與參考例 -648 - 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（64S ) 10得到之化合物縮合，再度用鹽酸處理，得到標題化合物。 Ή-NMR (DMSO-de) δ: 1.60-1.80 (lH, m), 2.13-2.38 (1H, m), 2.90 (3H, s), 3.00-3.87 (10H, m), 3.89^4.10 (3H, m) 4.15- 4.58 (4H, m), 4.60-4.78 (1H, m), 7.89 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.37 (1H, s), 8.61 (in, s), 8.70-8.95 (1H, m), 9.05-9.29 (1H, m), 9.36 (1H, s), 11.20-1 1.40 (0.5H, br), 1 1.45-1 1.65 (0·5Η，br)。 MS (ESI) m/z: 557 (M+H)+。 [貫施例296] 氯-3-氟苯基）-N2-((3R，4S)-l-(2-甲氧乙酿 基）-3-{[(5_甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶·2·基）羰基] 胺基}六氫吡啶-4·基）乙二醯胺鹽酸鹽
以與實施例219記載之方法同樣地，將參考例411得到之 化合物用4Ν鹽酸二氧六圜溶液處理及脫保護後，與參考例 10得到之化合物縮合，再度用鹽酸處理，得到標題化合物。 !H.NMR (DMSO-d6) δ: 1.60-1.72 (1Η, m), 1.98-2.21 (1H m) 2·91 (3H, s), 3·00-3·52 (9H, m)，3·56-4·05 (3H, m)，4·08,4 5〇 (4H，m)，4.60-4.78 (1H，br)，7.56 (1H, t，J=8.8 Hz), 7.70 (ih d, J=9.0 Hz), 7.91 (1H, dd, J=8.8, 2.3 Hz), 8.50.8.72 (1H, m) 9·15-9·35 (1H，m), 11.02 (1H，s), 11·15]1·33 (〇 5h, br) __- 649 -_ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公^ ' ----- 1298066 A7 B7 五、發明説明（644 ) 1 1.35-1 1.50 (0.5H, br) 〇 MS (FAB) m/z: 567 (M+H)+ [實施例297] N丨-(5-氯-2-,i吩基）-N2.((3R，43)小(2_甲氧乙酿 基）-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4<]吡夺 胺基風卩比咬-4-基）乙二酿胺鹽酸鹽 咬-2-基）羰基]
以與貫施例219記載之方法同樣地，將參考例$丨2得到之 化合物用4N鹽酸二氧六圜溶液處理及脫保護後，與參考例 10得到之化合物縮合，再度用鹽酸處理，得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-de) δ: 1.60-1.73 (1Η, m), 1.96-2.19 (1H, m), 2.91 (3H, s), 3.04-3.54 (9H, m), 3.60-4.05 (3H, m), 4.07-4.34 (3H, m), 4.35-4.54 (1H, br), 4.60-4.80 (1H, br)5 6.89 (1H, d, J=4.2 Hz), 6.93 (1H, d, J=4.2 Hz), 8.48-8.70 (1H, m), 9.18-9.40 (1H，m)，12·31 (1H, s) 〇 MS (ESI) m/z: 555 (M+H)+。 [實施例298] N-{(1R，2S，5S)-2-{[2-(4-氣笨氧基）乙醯基]胺 基卜5-[(二甲胺基）談基]環己基}-5·甲基_4,5,6，7-四氫η塞也并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
I Ο N. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐）
1298066 A7 —______B7 五、發明説明（64S ) 以與貫施例223¾載之方法同樣地，將參考例252得到之 化合物返原’然後與對-氯笨氧基乙酸縮合，及用鹽酸處理 ’得到標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 + 47 (1H，m)，i 55丄9〇 (5H，的， 2·77 (3H，s)，2·92 (3H，s)，2·96 (3H，s)，2.98-3.10 (1H，m)， 3.10-3.80 (3H，m)，3.85-3.95 (1H，m)，4·35·4·50 (4H，m)， 4.50-4.80 (1H, br), 6.85 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.15-7.35 (1H, br), 7.88-8.03 (1H, br), 8.46 (1H, d, J=8.8 Hz), 1 1.30-1 1.65 (1H, br)。 MS (FAB) m/z: 534 (M+H)+。 [賞施例 299] 7-氯-N-((1S，2R，4s)-4_[(二甲胺基）談基]·2-{[(5-甲基-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基）羰基]胺基}環己基）- 3·異喹啉羧醯胺鹽酸鹽
Ο N
將參考例413得到之化合物水解所得之羧酸之鋰鹽，與 將參考例416得到之化合物用酸處理及脫保護所得之化合 物縮合後，用鹽酸處理，得到標題化合物。 lH«NMR (DMSO-d6) δ: 1.00-1.11 (2Η, m), 1.45-1.60 (1H, m), L65-1.85 (1H, m), 1.95-2.0 (1H, m), 2.10-2.24 (1H, m), 2.78 _____- 651 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1298066 AT B7 五、發明説明（646 ) (3H，s)，2·87-3·02 (1H，m)，2.94 (3H，s)，3·88 (3H，s)，4 16· 4·27 (1Η，m)，4.45-4.56 (1Η，m)，7·〇3 (1Η，s)，7·55 (1Η，s)， 7·87 (1H，br d，J=8.3 Hz), 8·24 (1H，br d，J=8.8 Hz)，8.33 (1H，s)，8.59 (1H，s)，8·85 (1H，br d，J二7.6 Hz)，9.01 (1H，br d, J=7.8 Hz), 9.28 (1H, s) ^ MS (ESI) m/z: 539 (M+H)+。 [實施例 300] N-{(1R，2S，5S)-2-{[(6-氯-4-酮基-4H-色烯 I 基) 羰基]胺基卜5-[(二甲胺基）羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四 氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
裝 訂 气 η Μ
以與實施例219記載之方法同樣地，將參考例417得到之 化合物用4Ν鹽酸二氧六圜溶液處理，然後將所得之化合物 與參考例10得到之化合物縮合後，用鹽酸處理，得到標題 化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.53 (1Η, m), 1.67-2.04 (5H, 2.40-2.53 (1H, m)，2.80 (3H，s)，2·92 (3H，s)，3.01 (3H，s)， 3.09-3.22 (3H，m)，3.66-3.77 (1H，m)，4·01-4·10 (1H，m)， 4.34-4.49 (1H，m)，4·58-4·76 (2H，m)，6.80 (1H，d，J=4.9 Hz)， 7.59-7.70 (1H，m)，7.90-8.00 (1H，m)，7·96 (1H，s), 8·52-8·6〇 (1H，m)，8.80-8.90 (1H，m), 11·1〇-11·25 (0·5Η，br)，11.40- -652 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（648 )
將參考例42 1得到之化合物用鹽酸脫保護，然後以與實 施例18記載之方法同樣地甲基化後，用鹽酸處理，得到標 題化合物。 ^H-NMR (DMS〇.d6) δ: 1.42-1.58 (1Η, m), 1.59-1.80 (3H, m), 1.83-1.95 (1H, m), 1.97-2.10 (1H, m), 2.78 (3H, s), 2.89 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.00-3.10 (1H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.45-3.80 (1H, m), 3.90-4.00 (2H, m), 4.00-4.50 (3H, m), 7.77 (1H, s), 7.95-8.05 (3H, m), 8.44 (1H, t, J=1.6 Hz), 8.90 (1H, d, J=8.6 Hz)，10·25 (1H，s), 11.12 (1H，br s)。’ ’ ’ MS (ESI) m/z: 547 (M+H)+。 [實施例 303] Nl-(5-氯吡啶基）.N2_((ls，2R，43)·4·[(二甲 胺基）黢基]-2·{[(5-異丙基-4,5,6,7.四氩,塞嗅并[5,4〇比啶I 基）談基]胺基}環己基）乙二酿胺鹽酸鹽 Ο Μ
以與實施例2記載之方法同樣地，將參考例ΐ48得到之化 -654 -
裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（649 ) 合物與參考例420得到之化合物縮合後，用鹽酸處理，得 到標題化合物^ lH^NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-1.40 (6Η, m), 1.38-1.58 (1H, m), 1.59-1.82 (3H，m), 1·95-2·13 (2H，m), 2.40-2.65 (1H，m), 2.49 (3H, s), 2.87-3.55 (4H, m), 2.49 (3H, s), 3.60-3.82 (2H, m), 3.93- 4.04 (1H, m), 4.37-4.55 (2H, m), 4.55-4.72 (1H, m), 7.94- 8.10 (2H, m), 8.43 (1H, s), 8.64-8.77 (1H, m), 9.12 (1/2H, d, J=7.8 Hz), 9.24 (1/2H, d, J=7.8 Hz), 10.22 (1/2H, s), 10.26 (1/2H, s), 11.25 (1/2H, br s), 11.44 (1/2H, br s)。 MS (FAB) m/z: 578 (M+H)+。 [實施例 304] N-((1R, 2S, 5S)-5-[(二甲胺基）羰基]-2-{[2-(4-氟苯胺基）-2-酮基乙硫醯基]胺基}環己基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
以與實施例219記載之方法同樣地，
縮合，再用鹽酸處理，得到標題化合物。 丨H-NMR (DMSO-d6) δ: 1·45-1·60 (1H，m)， 將參考例424得到之
，1·80 AH m、， (2H，m)，3.40-
·60，1·80 AH sj，z·，）、jn，sj，z.miu un，m)，3.10-3 3〇 -€55 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7 650 五、發明説明（ 3.60 (1H, m), 3.60-3.80 (1H, m), 4.35-4.50 (1H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 4.60-4.80 (2H, m), 7.20 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.77 (2H, dd, J=9.0, 5.1 Hz), 8.80 (1H, br), 10.42 (1H, s), 10.93 (1H, br), 11·28 (1H，br)。 MS (ESI) m/z: 547 (M+H)+。
[實施例 305] N-[(1R，2S，5S)-5-[(二甲胺基）羰基]-2-({2-[(5-氟吡啶-2-基）胺基]-2-酮基乙硫醯基}胺基）環己基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 Π Μ
裝 以與實施例219記載之方法同樣地，脾奋土 研參考例427得到之 化合物用鹽酸處理及脫保護後，與參老〜， 〇今亏例1〇得到之化入物 縮合，再用鹽酸處理，得到標題化合物。 ϋ ^-NMR (DMSO-d6) δ·· 1.43-1.57 (1Η m、ι 〜m)，！ 64· 2·00 (1H，br· s)，2.17-2.34 (1H，m)，2 78 门u ，；，
s)5 ? Q〇 r-trr X 2·95 (3H，s)，2.95-3.10 (1H，m)，3·1〇-3·3〇 ^ 1 ^ λ (1H，m)，3·68 (1H，br s)，4·44 (1H，br s) 4 / 叫，3养3·60 夕，外·45-4 56 ΜΗ 4·60-4·73 (2Η，m)，7·80·7·90 (1Η，m)，8·08 1 ，叫， UH，dd，J=9 1 3 9
Hz), 8.41 (1H, d, J=2.9 Hz), 8.79 (lH d T ·， > ^ = 6.6 Hz) 10 40 (1H, s), 11.07 (1H, br s), 11.69 (1H, br) 〇 ；， 訂
-656 -
1298066 A7 ____ Β7_____ 五、發明説明（651 ) MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+。 [實施例 306] N-{(1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基）胺基]-2-嗣基乙硫臨基}胺基）·5_[(二甲胺基）羰基]環己基卜5-甲基· 5Η-ρ比洛并[3,4-d]喧唆-2-幾酿胺
以與實施例219記載之方法同樣地，將參考例428得到之 化合物用鹽酸處理及脫保護後，與參考例293得到之化合 物縮合’得到標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.58 (1Η, m), 1.63-1.73 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.20-2.35 (1H, m), 2.79 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.96-3.10 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.48-4.58 (1H, m), 4.60-4,70 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.55 (1H, d, J=1.7 Hz),8.00 (1H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.44 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.71 (1H, d, J=7.3 Hz), 10.57 (1H，s)，11.13 (1H，d，J=7.8 Hz)。 MS (FAB) m/z: 548 (M+H)+。 [實施例 307] N-{(1R，2S，5S)-2-({2-[(5·氯吡啶-2-基）胺基]-2- 酮基乙硫醯基}胺基）-5-[(二甲胺基）羰基]環己基}- 5-甲基_ 5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d>塞唑-2-羧醯胺鹽酸鹽 -657 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
訂
線 1298066 五、發明説明（652 ) A7 B7
以與實施例219記載之方法同樣地’將參考例428得到之 化合物用鹽酸處理及脫保護後’在氬氣氛園氣下，與參考 例293得到之化合物縮合’然後再用鹽酸處理得到標題 化合物。^H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42-1.58 (1Η, m), 1.65.1<87 (3H, m), 1.97-2.10 (1H，m)，2·17-2·30 (1H，m)，2.80 (3H，s) 2 96 (3H, s)，2.98-3.10(lH，m)，3.07(3H，s)，4.30-5,QQ(6Hm) 8〇〇-8.10 (1H, m), 8.46 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.79 (iH, t, J=7：3 Hz), 10.54 (1H, s), 11.04 (1H, d，J=7.8 Hz)，12.24 (1H，br s)。MS (ESI) m/z: 550 (M+H)+。 [實施例 308] NL(5-氯吡啶-2-基）-N2-[(lS，2R，4S)-4-[(二甲 胺基）談基]“2-({[6-(二甲胺基）-4,5,6,7-四氫苯并p塞吐_2-基] 羰基}胺基）環己基]乙二醯胺
將參考例43 1得到之化合物用鹽酸處理及脫保護後，與 • 658 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐)
裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明（653 ) 實施例18記載之方法同樣地甲基化，然後再用鹽酸處理， 得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-de) 5: 1.42-L58 (1Η, m), 1.59-1.80 (3H, m), 1.90-2.12 (3H, m), 2.30-2.45 (1H, m), 2.70-3.00 (11H, m), 2.92 (3H, s), 3.00-3.20 (2H, m), 3.25-3.45 (1H, m), 3.63-3.80 (1H, m), 3.88-4.02 (1H, m), 4.35-4.47 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.42-8.55 (1H, m), 8.60-8.68 (1H, m), 8.93 (1H, dd, J=14.5, 8.2 Hz), 9.19 (1H, dd, J=17.7, 8.2 Hz), 10.28 (1H, s), 10.91 (1H, br s)。 MS (ESI) m/z: 576 (M+H)、 [實施例309] N-{(1R, 2S，5S)-2-[({[(4-氯苯基）磺醯基]胺基} 羰基）胺基]-5-[(二甲胺基）羰基]環己基卜5-甲基·4,5,6,7_四 氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
在參考例253得到之化合物（328.0 mg)之二氯甲烷（10 ml) 溶液中，加入異氰酸4-氯苯基磺醯酯（148 μΐ)並於室溫下攪 拌24小時。於減壓下餾去溶媒，將殘餘物以分取用矽膠薄 層層析（二氯曱烷··曱醇=9 ·· 1)精製。將得到之生成物溶於 乙醇（2 ml)及二氯曱烷（2 ml)，加入1Ν鹽酸乙醇溶液（0.25 ml) ’並於室溫攪拌3〇分鐘。將反應液於減壓下濃縮，將殘 ______ - 659 - 本紙張尺度適ifil S家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（654 ) 餘物用乙醚固化，得到標題化合物（104.3 mg)。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25-1.45 (1Η, m), 1.45-1.80 (5H, m), 2.76 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.00-3.80 (6H, m), 4.35^4.85 (3H, m), 6.53 (1H, brs), 7.66 (2H5 d, J=8.5 Hz), 7.86 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.50-8,82 (1H, m), 10.64 (1H, br s), 11.10-11.80 (1H，br)。 MS (ESI) m/z: 583 (M+H)+ 〇 [實施例 3 10] Nl-(5-氯响咬-2:基）-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲胺 基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(：]吡啶-2-基） 羰基]胺基}環己基）乙二醯胺
與實施例2之方法同樣地，從參考例435得到之化合物與 參考例10得到之化合物，得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.60-1.98 (3Η, m), 2.00-2.16 (3H, m), 2.52 (3H, s), 2.78-2.90 (3H, m), 2.92-2.98 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.69 (1H, d, J=15.4 Hz), 3.75 (1H, d, J=15.4 Hz), 4.07-4.15 (1H, m), 4.66-4.72 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=8.8, 0.6 Hz), 7.68 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 8.03 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.16 (1H, dd, J=8.8, 0.6 Hz), 8.30 (1H, dd, J=2.4, 0.6 Hz), 9.72 (lH，s)。 -660 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）
線 1298066 A7 B7______ 五、發明説明（655 ) MS (ESI) m/z·· 548 (M+H)+。 [實施例 311] 氯吡啶-2-基）-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲胺 基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫4也并[5,4-c]吡啶-2-基）羰 基]胺基}環己基）乙二醯胺對曱苯磺酸鹽1水合物
將實施例3 10得到之化合物6.2 g溶於二氯甲燒（12G ml)， 加入1莫耳/公升對-甲苯磺酸-乙醇溶液（11,28 ml)以及餾去 溶媒。在殘餘物中加入含15%之乙醇（95 ml)，然後於60°C 攪拌及落解。之後’冷卻至室溫’並攪拌1日❶濾取析出 之結晶，用乙醇洗淨後，於室溫減壓乾燥2小時，得到標 題化合物（7.4 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.54 (1Η, m), 1.66-1.78 (3H, m), 2.03-2.10 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2 91-3 02 (1H, m), 2.93 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.13-3.24 (2H, m), 3.46-3.82 (2H, m), 3.98-4.04 (1H, m), 4.43-4.80 (3H, m) 7 11 (2H d J=7.8 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.01 (2H, d, J=1.8 Hz), 8.46 (1H, t, J=1.8 Hz), 8.75 (1H, d, J=6.9 Hz), 9.10-9.28 (1H, br), 10.18 (1H，br)，10.29 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+。 -661 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明（656 ) 元素分析：C24H3〇C1N704S · C7H803S · H20 理論值：C; 50.43, Η; 5·46, N; 13.28, Cl; 4.80, S; 8.69 tmn : c； 50.25, H; 5.36, N; 13.32, Cl; 4.93, S; 8.79 mp (分解)：245〜248°〇 [試驗例1]人類FXa抑制作用（IC50值）之測定 在96穴微量平孤之各穴中，添加適當分段設定濃度之檢 體之 5% DMSO 溶液 10 μΐ，Tris 緩衝液（100 mM Tris，200 mM氯化鉀，0.2% BS A，pH 7.4) 40 μΐ 以及 0.0625 U/ml 之人 類 FXa(Enzyme Research Labolatories，Inc·，以 Tris緩衝液溶 解及稀釋）l〇 μΐ後，添加750 μΜ之S-2222水溶液 (Chromogenix公司）40 μΐ，於室溫測定在405 nm之吸光度10 分鐘，以求出吸光度之增加（ΔΟϋ/分鐘）。關於對照群，則 是用Tris緩衝液代替檢體。 將以下式求出之在各檢體之最終濃度之抑制率（％)標示 在對數紙之縱軸上，將檢體之最終濃度標示在橫軸上，求 出50%抑制濃度（IC50值）。 抑制率（％)=(1-檢體之AOD/分鐘+對照群之AOD/分鐘)X 100 (結果）在表1中，顯示本發明之化合物具有強力的FXa抑 制作用。 -662 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（657 ) 表1 化合物 人類F X a 阻害作用 (IC5〇值）：nM 化合物 人類FXa 阻害作用 HC⑺值）：nM _ 實施例3 86 實施例143 5.8 實施例7 83 實施例164 4.8 實施例1 1 92 實施例191 1.2 實施例5 4 4.2 實施例192 2.0 實施例6 2 3.5 實施例194 5.0 實施例6 3 2.5 實施例204 1.5 實施例7 4 1.4 實施例246 3.1 實施例1 0 1 26 實施例247 1.9 實施例1 3 0 4.5 實施例248 5.4 實施例1 3 8 4.4 [试驗例2]經口投與後之大鼠血漿中抗Fxa活性之測定 (A)投與及採血 將檢體10 mg溶解或懸浮於〇·5%甲基纖維素（MC)而得之 藥物溶液（1 mg/ml)經口投與至大鼠中（1〇 ml/kg)。在藥物 投與後0·5，1，2及4小時，用注入有50 μΐ 3.13% (w/v)檸檬酸 三鈉二水合物水溶液之注射筒從頸靜脈採取〇·5 ml血液（採 取血液量：0.45 ml) »在對照群之大鼠中，投與〇.5%MC溶 液後，與上述同樣地採血。將各血液檢體在4°C及1500 X g離 心10分鐘及分離血漿後，保存在_40°C，直至用於下述之血 漿中抗FXa活性測定為止。 (B)血漿中FXa抑制活性之測定 在血漿中抗FXa活性之測定中，用S-2222做為基質來測 定。將丁!^ 緩衝液（100 mM Tris，200 mM 氯化 4甲，〇·2% -€63 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298066 A7 B7 五、發明説明（658 ) BSA，pH 7.4) 5456 μΐ，人類 FXa (2.5 U/ml) 44 μΐ與水 550 μΐ混合。將得到之人類FXa溶液用於下述之試驗。在96穴 微量平盟之各穴中，添加上述操作（A)得到之大鼠血漿5 μΐ ，繼而依次添加上述人類FXa溶液55 μΐ及750 μΜ之S-2222 水溶液40 μΐ，之後，立即用吸光光度計SPECTRAmax 340 或 190 (Molecular Devices Co·，U.S.A·)於室溫測定在 405 nm 之吸光度，以求出反應速度（AOD/分鐘）。 以下式計算出抗FXa活性，亦即抑制率（％)。 抑制率（％) = [1-(試料之AOD/分鐘+對照群之AOD/分鐘之 平均值）]X 100 (結果）實施例63，191，192，194及204記載之化合物，於 經口投與10 mg/kg時，顯示62%〜96%之強血漿中FXa抑制 活性β 產業上之利用可能性 由於本發明之環狀二胺衍生物顯示強力的活性化血液凝 固第X因子抑制作用，所以可做為醫藥、活性化血液凝固 第X因子抑制劑、血液凝固抑制劑、血栓或栓塞之預防及/ 或治療劑，血栓性疾病之預防及/或治療藥，再者，亦可 做為腦梗塞、腦栓塞、心肌梗塞、狹心症、肺梗塞、肺栓 塞、巴加氏病、深部靜脈血栓症、泛發性血管内凝固症候 群、人工瓣膜/關節取代後之血栓形成、血行再建後之血 栓形成及再閉塞、全身性炎症性反應症候群（SIRS)、多臟 器不全（MODS)、體外循環時之血栓形成或採血時之血液凝 固之預防劑及/或治療劑。 -664 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝 訂

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1298§祕11351〇號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(97年3月）
六、申請專利範園 - 公一省 v.^ ， ： i 1 ' I i ; . 一 ——1 ... j 彼等之溶媒合物或 1· 一種通式（1)表示之化合物、其鹽 彼等之N -氧化物·· 、Q、q、t、n(r1)-Q、n(r2)-Ti_q4 (1) 式1中，R及R2各自獨立為氫原子； Q #為4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2_c]吡啶基（該4,5,6，7-四虱嘍吩并[3,2 — c]吡啶基可以1個碳數1〜6之烷基取 代）/ 4，5 5 6 5 7 —四氫嘧唑并[5，4 - c ]吡啶基（該4，5，6，7 -四氫？塞唑并[5，4 - c ]吡啶基可以1個碳數1〜6之烷基取 代）、4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5_d]嗒畊基（該4,5,6,7_ 四氫4唑并[4,5-d]嗒畊基可以^個碳數丨〜6之烷基 取代）、6,7 -二氫·4Η-吡喃并[4,3-d]嘧唑基、 4，5，6，7 -四氫呤唑并[5，4 · c ]吡啶基（該6，7 -二氫_ 4 η · 叶匕喃并[4，3 - d ]噻唑基、該4，5，6，7 -四氫吟唑并[5，4 -e ]吡梵基可以1個碳數1〜6之烧基取代）、6，7 _二氫_ 5 Η - p比洛并[3，4 · d ]嘧啶基（該6，7 ·二氫 5 η -吡咯并 [3，4 · d ]嘧啶基可以1個碳數1〜6之烷基取代）、5 Η -吡 略并[3，4 - d ]噻唑基（該5 Η -吡咯并[3，4 - d ]噻唑基可以 1個碳數1〜6之烷基取代）、5，6 -二氫-4 Η -吡咯并 [3，4 - d ]噻唑基（該5，6 ·二氫-4 Η -吡咯并[3，4 - d ]嘧唑 基可以1個碳數1〜6之烷基取代）、4,5，6,7 -四氫苯并 噻唑基（該4，5，6，7 -四氫苯并噻唑基可以1個n，N -二（ 碳數1〜6之烷基）胺基取代）或6,7 -二氫噻唑并[4,5-d] 嘧啶基（該6，7 -二氫噻唑并[4，5 - d ]嘧啶基可以1個碳數 1〜6之烷基取代）； 79173-claim-970303.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 戠 C8 --- ._ D8 六、申請專利範園 Q2為單鍵； Q3為下示之基：
(其中’ Q5為碳數1〜8之伸烧基）；R3及R4係各自獨立 為氫原子或N，N-二（碳數1〜6之烷基）胺甲醯基； Q 4為苯基（該苯基可以選自以下由鹵素原子、碳數1〜6 之燒基、經基-碳數1〜6之烧基、碳數1〜6之齒烧基、 碳數2〜6之炔基、碳數1〜6之烷氧基、N，N -二（碳數 1〜6之烷基）胺甲醯基、硝基及胺基所成群中之1〜2個 基取代）、P比唆基（該P比唆基可以選自由_素原子及碳 數1〜6之烷基所成群中之1〜2個基取代）、嗒呼基（該成 畊基可以1個i素原子取代）、嘧啶基（該嘧啶基可以i 個鹵素原子取代）、吡畊基（該吡畊基可以i個_素原子 取代）、嘧唑基（該嘧唑基可以1個函素原子取代p塞 吩基（該嘍吩基可以1個鹵素原子取代）； τ ^為魏基； T1 為-C(:0)-C( = 0)-N(R，）'、_C 卜 S)_c( = 0卜 N(R’）-、-C( = 0)-C( = s)-N(R，）-(其中，R’為氫原子 或碳數1〜6之烷基）。 2.如申請專利範圍第丨項之化合物、其鹽、彼等之溶媒人 物或彼等之N_氧化物，其中該基Q1為4,5,6,7•四最^塞 -2- 79173-claim-970303.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 έβ8 C8 D8 六、申請專利範圍 唑并[5，4 - c ]吡啶基（該四氫嘧唑并吡啶基可以}個碳數 1〜6之烧基取代）。 3·如申請專利範圍第1或2項之化合物、其鹽、彼等之溶 媒合物或彼等之N·氧化物，其中該基Q3為下列基：
(基中，Q5表示碳數4之伸烧基；R3表示氫原子，R4表 示N，N-二（碳數1〜6之烷基）胺甲醯基）。 4.如申請專利範圍第1或2項之化合物、其鹽、彼等之溶 媒合物或彼等之N-氧化物，其中該基Q3為下列基：
(基中，Q5表示碳數4之伸烷基；R3表示氫原子，以及 R4表示Ν，Ν·二甲基胺甲醯基）。 5·如申請專利範圍第1或2項之化合物、其鹽、彼等之溶 媒合物或彼等之Ν-氧化物，其中該基Q4為苯基、‘氣苯 基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-乙炔基苯基、3_氣苯基、 3- 氟笨基、3-溴苯基、3-乙炔基苯基、3-氯-4-氟苯基、 4- 氯-3-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、2_氯-4-氟苯基、‘溴-2-氟苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氯苯基、2,4_二氟苯 基、2,4-二溴苯基、4-氯-3·甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基 79173 -claim-970303 .doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 六、申請專利範園 4溴-3-甲基苯基、4n甲基苯基、4-氟—2_甲基苯 土 / /臭-2·甲基苯基、3,4-二氯苯基、3,4_二氟苯基、 3,4-二溴苯基、2•吡啶基、夂吡啶基、扣吡啶基、4·氯_ ^基4_氟吡啶基、4_溴·2-吡啶基、4-乙炔基-2-3啶基、4-氯_3_,比咬基、‘氟+峨。定基、4溴冬吡啶 ^、4_乙炔基n定基、定基、5-氣H定 溴I吡啶基、弘乙炔基_2·吡啶基、4-氣-5-氟-2-:基5-氯-4-ILH定基、5_氣_3_吡啶基、5_氟冬 t匕=基、5冬3_?比咬基、乙炔基-34啶基、6·氯-3· ^基、6-敦-3十井基、6,如答呼基、卜乙快基冬 土 氯噻唑基、5-氟-2-噻唑基、5-溴-2-嘧唑 土、或5-乙炔基噻唑基。 6私申、明專利範圍第1或2項之化合物、其鹽、彼等之溶媒合 或彼等之N _氧化物，其中該基τ 1為基 7. 二C:〇)_C(=0)_N(R，)-(基中，R'表示氫原子）。 =於抑制活性化血液凝固第χ因子之醫藥組合物， ，、係3有如申請專利範圍第丨至6項中任一項 、其鹽、彼等之溶媒合物或彼等之純勿&物 分。 钓活性成 8. 一種用於抑制血液凝固之醫藥組合物，i係人 請專利範圍第1至6項中任-項之化合物、其二有如申 之溶媒合物或彼等之Ν·氧化物為活性成分。I、破等 :種用於預防及/或治療血栓或栓塞之醫藥組 係含有如申請專利範圍第1至ό項中任一項之:，其 、化合物、 -4- 79173-claim-970303.doc 本紙張尺度適财目S家標準_;鐵格(摩297公着） A B c D 1298066 六、申請專利範園 其鹽、彼專之溶媒合物或彼蓉夕\ — 分。 飞攸4之N-氧化物為活性成 ι〇· —種用於預防及/或治療腦梗塞 ^ ^ 細栓塞、心肌梗塞、 =心症、肺梗塞、肺栓塞、巴加氏病、深部靜脈域 症、泛發性血管内凝固症候群、人工瓣膜/關節置換後 之血检形成、血行再建後之血检形成及再閉塞、全身 性發炎性反應症候群(SIRS)、多臟器不全(mods)、體 外循環時之血栓形成或採血時之血液凝固之醫藥組合 物，其係含有如申請專利範圍第丨至6項中任一項之化 合物、其鹽、彼等之溶媒合物或彼等之N-氧化物為活 性成分。 11. 一種將如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物、 其鹽、彼等之溶媒合物或彼等之N_氧化物用於製造活 性化血液凝固第X因子之抑制劑之用途。 12· 一種將如申請專利範圍第1至0項中任一項之化合物、 其鹽、彼等之溶媒合物或彼等之Ν_氧化物用於製造血 液凝固抑制劑之用途。 13. —種將如申請專利範圍第1至6項任一項之化合物、其 鹽、彼等之溶媒合物或彼等之Ν-氧化物用於製造血栓 或栓塞之預防及/或治療劑之用途。 14· 一種將如申請專利範圍第j至6項中任一項之化合物、 其鹽、彼等之溶媒合物或彼等之Ν-氧化物用於製造腦 梗塞、細栓塞、心肌梗塞、狹心症、肺梗塞、肺栓塞 、巴加氏病、深部靜脈血栓症、泛發性血管内凝固症 79173-claim-970303.doc c 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公着)— 1298066 έ88 C8 ^__ D8 六、申請專利範園 候群、人工瓣膜/關節置換後之血栓形成、血行再建後 之血栓形成及再閉塞、全身性發炎性反應症候群（SIRS) 、多臟器不全（MODS)、體外循環時之血栓形成或採血 時之血液凝固之預防及/或治療劑之用途。 15. —種如通式（4)表示之化合物、其鹽、彼等之溶媒合物 或彼等之N-氧化物： HN(R1).Q3-N(R2)-T1-Q4 (4) (式中’ R1、R2及T1表示與申請專利範圍第1項所述者相 同之意義； Q3表示下列之基
(基中’ Q、R及R4表示與申請專利範圍第1項所述者相 同之意義）’ Q4表示與申請專利範圍第丄項所述者相同之 意義）。 16. —種如通式（9)表示之化合物、其鹽、彼等之溶媒合物 或彼等之N-氧化物： ° Q1-Q2-C(=0)-N(R1)-Q3-NHR2 (9) (式中，Q2、R1、R2及Q1表示與申請專利範圍第1項所述 者相同之思義， Q3表示下列基： -6 - 79173-claim-970303.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1298066 申請專利範圍
(基中，Q5、R3及R4表示與申請專利範圍第1項所述者相 同之意義）]。 79173-claim-970303.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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