TWI298066B - Diamine derivatives - Google Patents
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Description
1298066
技術範疇 ,本發明係關於可抑制活性化血液凝固因子(以下簡稱 為FXa) ’王現強力抗血液凝固作用,且可經口投與之新穎 化合物,或含有此等化合物以做為有效成分之血液凝固抑 制劑或血栓或栓塞之預防及/或治療劑。 背景技術 不安定狹心症、腦梗塞、腦栓塞、心肌梗塞、肺梗塞、 肺栓塞、巴加氏病、深部靜脈血栓症、泛發性血管内凝固 症候群、人工瓣膜取代後之血栓形成、血行再建後之再閉 基及體外循環時之血栓形成等,由於血液凝固能力之亢進 為其重要原因之一 因此正多方尋求用量反應性優良、具 有持續性、出血危險性低、副作用少、且經口投與亦可直 接知到充免效果之優良抗凝固藥(Thronibosis Research,68 卷,507-512 頁,1992年)。 從根據^種作用機能所進行之抗凝固藥之研究中,暗示 FXa抑制藥可成為優良的抗凝固藥。血液凝固體系為經由 多階段酵素反應造成增幅過程,產生大量凝血酶(thrombin) ’並生成不溶性纖維蛋白之一連串反應。内因體系中,接 續於接觸因子活性化之多階段反應之後,在活性化第VIII 因子及鈣離子存在下,在磷脂質膜上之活性化第IX因子會 將第X因子活性化。又,在外因系中,於組織因子存在下 ,活性化噤VII因子會將第X因子活性化。亦即,使凝固系 中之第X因子FXa活性化為凝血酶生成所必需之反應。在兩 系統中被活性化之第X因子(FXa)限定分解凝血酶原,生成 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1298066 五、發明説明(2 ) 凝血酶。生成之凝血酶由於會使上游之凝固因子活性化, 因此凝血酶之生成被進一步增幅。如上述比FXa上游之凝固 系統由岭被分為内因系及外因系,因此抑制比FXa上游之 凝固系酵素之物質無法充分抑制FXa之產生,結果仍然,產 生凝血酶。又,由於凝固系為自體增幅反應,所以在比抑 制生成之凝血酶更上游位置之FXa之抑制,將能效率良好 地達成凝固系之抑制(Thrombosis Research, 15卷,617-629頁 ,1979年)e FXa抑制藥之再一優點為在血栓模型中之有效 用量與在實驗出血模型中使出血時間延長之用量間之乖離 大。基於此實驗結果可以認定FXa抑制藥為出血危險性少 -之抗凝固藥。 雖然各種化合物被報告可做為FXa抑制藥,但已知一般 而言,抗血酶III或抗凝血酶III依存性之五糖 (pentasaccharide)等在身體内能夠抑制在血栓形成上扮有實 際角色之凝血酶原酶複合體(Thrombosis Research,68卷, 507-512 頁,1992 年;Journal of Clinical Investigation,71·卷, 1383-1389頁,1983年;Mebio·,14卷,8月號,92-97頁),再者 經口投與未顯示有效性。從為吸血動物之壁蝨及蛭中單離 出之蝨抗凝固胜肽(TAP) (Science, 248卷,593-596頁,1990 年)及 antistamin (AST) (Journal of Biological Chemistry,263 卷,10162· 10167頁,1988年)雖然會抑制FXa,在靜腺血栓以 至於動脈i栓中顯示抗血栓效果,但彼等為高分子胜肽,-經口投與無效。曾進行開發一種能直接抑制抗凝血酶ΙΠ非 依存性凝固因子且可以口服之低分子FXa抑制藥。 __- 8 · 本纸張尺度適用中國國家操準(CMS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066
因此,本發明之目的為提供一種具有強力的FXa抑制作 用,且經口投與可以快速顯示充分且持續之抗血栓效果之 新穎化合物。 發明之揭示 、本發明人等進行新穎FXa抑制藥之合成及藥理作用檢討 之、、·"果’發現呈現強FXa抑制作用及強抗凝固作用之二胺 衍生物、其鹽 '彼等之溶媒合物或彼等之N-氧化物。更且 ,發現此等化合物縱使經口投與亦呈現強力抗凝固作用及 抗血栓作用,可做為血栓•栓塞造成之各種疾病之預防藥 及治療藥,本發明至此於焉完成。 亦即,本發明係提供一種通式(1)表示之化合物、其鹽、 彼等之溶媒合物或彼等之N-氧化物
QlzQ2-T0.N(Rl)-Q3-N(R2).Tl.Q4 ⑴ [式中’ R1及R2各自獨立’表示氫原子、羥基、烷基或烷氧 基; Q1表示可具有取代基之飽和或不飽和5〜6員環狀烴基、可 具有取代基之飽和或不飽和5〜7員雜環基、可具有取代基 之飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合烴基、或可具有取 代基之飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合雜環基; Q2表示單鍵、可具有取代基之2價飽和或不飽和5〜6員環狀 基、可具有取代基之2價飽和或不飽和5〜7員雜環基、可 具有取代基之2價飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合烴 基、或可具有取代基之飽和或不飽和之2價雙環性或三環 性稠合雜環基; -9 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱)
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1298066 A7 B7 五、發明説明(4 ) Q3表示下列之基:
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線 [基中,Q5表示碳數1〜8之伸烷基、碳數2〜8之伸缔基咬基 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(基中,111及11各自獨立,表示 〇 或1〜3之整數,A表示氧原子、氮原子、硫原子、·s〇… -S02-、-NHr、-0-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或奶2-ΝΗ-); R3及R4被取代在含有Q5之環之碳原子、氮原子或硫原子上 且各自獨立表示下列者:氫原子、經基、烷基、缔基、決 基、齒素原子、函燒基、氰基、氰燒基、胺基、胺燒基、 N-燒基胺故基、Ν,Ν-二燒基胺坑基、酿基、g盛燒基、可具 有取代基之醯胺基、燒氧亞胺基、經亞胺基、酿胺燒基、 烷氧基、埤氧烷基、羥烷基、幾基、羧烷基、烷氧羰基、 烷氧羰烷基、烷氧羰烷胺基、羧烷胺基、烷氧羰胺基、淀 氧羰胺烷基、胺甲醯基、烷基上可具有取代基之N-烷基胺 甲醯基、烷基上可具有取代基之N,N-二烷基胺甲醯基、 烯基胺甲醯基、N-缔基胺甲醯烷基、N-晞基-N-烷基胺甲醯 基、N-埽基烷基胺甲醯烷基、N-烷氧胺甲醯基、N-烷 基烷氧胺甲醯基、N·烷氧胺甲醯烷基、N-烷基烷氧 胺甲醯姨Γ基、可被1〜3個烷基取代之咔唑基、烷磺醯基、 烷磺醯烷基、可具有取代基之3〜6員雜環羰基、胺甲醯烷 基、烷基上可具有取代基之N-烷基胺甲醯烷基、烷基上可 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(5 ) 具有取代基之N,N-二烷基胺甲醯烷基、胺甲醯氧烷基、N_ 烷基胺甲醯氧燒基、N,N-二院胺甲醯氧烷基、可具有取代 基之3〜6員雜環羰烷基、可具有取代基之3〜6員雜環羰氧燒 基、芳基、芳娱:基、雜芳基、雜芳娱:基、燒橫酸胺基、芳 續酿胺基、燒績酿胺燒基、芳橫醯胺燒基、坑續醯胺羰基 、芳磺醯胺羰基、烷磺醯胺羰烷基、芳磺醯胺羰烷基、酮 基、胺甲醯氧基、芳烷氧基、羧烷氧基、醯氧基、醯氧燒 基、芳績酿基、燒氧談燒績si基、致淀續醯基、燒氧幾酿 基、燒氧这氧羰基、經酿基、燒氧酿基、鹵醯基、幾酿基 、胺醯基、醯氧醯基、醯氧烷磺醯基、羥烷磺醯基、烷氧 燒績醯基、可具有取代基之3〜6員雜環橫醯基、N-燒基胺 醯基、N,N-二烷基胺醯基、烷基上可具有取代基之N,N_: 烷基胺甲痰醯基、烷基上可具有取代基之N,N-二烷基胺甲 醯烷磺醯基、烷磺醯醯基、胺硫代羰基、N-烷基胺硫代羰 基、N,N-二烷基胺硫代羰基或烷氧烷基硫代羰基,或者R3 及R4亦可一起表示碳數1〜5之伸烷基、碳數2〜5之伸埽基、 碳數1〜5之伸烷二氧基或羰二氧基]; Q4表示可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳烯基、可 具有取代基之芳炔基、可具有取代基之雜芳基、可具有取 代基之雜芳烯基、可具有取代基之飽和或不飽和之雙環性 或三環性稠合烴基、或可具有取代基之飽和或不飽和之雙 環性或三1衰性稠合雜環基; tg表示碳基或硫代談基; T1 表示羰基、績醯基、基-C(=0)-C(=0)-N(R,)-、*-C(=S)- -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1298066 A7
五、發明説明(6 ) C(=0)-N(R’)-、基、基-c(=s)-c(=:s)-N(R’)-(基中,IV表示氫原子、羥基、烷基或烷氧基)、基-CPCO-ALNCR")-(基中,Αι表示可具有取代基之碳數丨〜5伸 坑基’及R"表示氫原子、羥基、烷基或烷氧基)、-基 -C(=0)-NH-、基,C(=S)-NH-、基-C(=0)-NH-NH-、基-C(=0)-A2-c( = 0)-(基中’ A2表示單鍵或碳數卜5之伸烷基)、基 •C(=0)-A3-C(=0)-NH-(基中,A3表示碳數卜5之伸烷基)、 基-C(=0)-C(=N0Ra),N(Rb)-、基 中,Ra表示氫原子、烷基或烷醯基,&Rb表示氫原子、羥 基、烷基或烷氧基)、:基-C(=〇)-N=N•、基、 基-C(=NORc)-C(=〇)-N(Rd)-(基中,Rc表示氫原子、烷基、 燒St基、芳基或芳烷基,及Rd表示氫原子、羥基、烷基或 燒氧基)、基-C(=N-N(Re)(Rf))-C(=0)-N(RgH基中,lHRf 各自獨立’表示氫原子、烷基、烷醯基或烷基硫代羰基, 及Rg表示^原子、羥基、烷基或烷氧基)、或者硫代羰基}。 又,本發明係提供一種含有上述通式(丨)表示之化合物、 其鹽、彼等之溶媒合物或彼等之N-氧化物之醫藥、活性化 血液凝固第X因子抑制劑、血液凝固抑制劑、或者血栓或 栓塞之預防及/或治療劑,再者提供腦梗塞、腦栓塞、心 肌梗塞、狹心症、肺梗塞、肺栓塞、巴加氏病、深部靜脈 血栓症、泛發性血管内凝固症候群、人工瓣膜/關節取代後 之血栓形成、血行再建後之血栓形成及再閉塞、全身性炎 症性反應症候群(SIRS)、多臟器不全(MODS)、體外循環時 之血栓形成或採血時之血液凝固之預防劑及/或治療劑。 -12 - 1298066 A7
又 ’本發明提供製造上述通式⑴表 間體 示之化合物(1)用之中 、本發月提供上述通式⑴表示之化合物、其鹽、彼 之溶媒合物或彼等之Ν·氧化物於醫藥製造上之用途。、 又’本發明提供-種血检或减之處置方法,其特徵為 技ϋ上述!1式⑴表不《化合物、其鹽、彼等之溶媒合物或 彼等之Ν-氧化物之有效量。 實施本發明之最佳形態 以下說明通式(1)表示之本發明二胺衍生物中之取代基。 <關於基Q4> 基Q4意指可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳缔基 、可具有取代基之芳炔基、可具有取代基之雜芳基、可具 有取代基之雜芳烯基、可具有取代基之飽和或不飽和之雙 ί哀性或三環性稠合烴基、或可具有取代基之飽和或不飽和 之雙環性或三環性稠合雜環基。 基Q4中之芳基者,意指碳數6〜14之芳基,例如苯基、莕 基、慈基及菲基等。芳缔基,意指碳數6〜14之芳基與碳數 2〜6之晞基所構成之基,例如苯乙烯基等。芳·炔基,意指 竣數6〜14之芳基與碳數2〜6之炔基所構成之基,例如苯乙 炔基等。 ’ 雜芳基意指具有從氧原子、硫原子及氮原子中選出之至 少1個雜雇子之芳香族性Η賈基,總員數為5或6之雜芳基例 如為吡啶基、嗒啩基、吡畊基、呋喃基、嘧吩基、吡咯基 、噻唑基、崎唑基、嘧啶基及四唑基等。雜芳烯基意指上 -13 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
裝 訂
線 1298066 A7 B7
五、發明説明(8 ) 述之雜芳基與碳數2〜6之烯基構成之基,例如噻吩乙埽基 及吡啶乙晞基等。
裝 飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合烴基,表示飽和或 不飽和之雙環性或三環性稠合烴所形成之1價基,該飽和 或不飽和之雙環性或三環性稠合烴,表示同種或異種之飽 和或不飽和之5〜6員環狀烴2〜3個稠合而成之雙環性或三環 性稠合煙。该場合之飽和或不飽和之5〜6員環狀烴,例如 為琛戊烷、環戊晞 '環己烷、環己缔、環己二烯及苯等。 飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合烴基之具體例,如茚 基L茚滿基、四氫莕基及莕基等。再者,飽和或不飽和之 雙環性或三環性稠合烴基與通式(1)中之71鍵結之位置沒有 特殊限制。 飽和或不〜飽和之雙環性或三環性稠合雜環基,表示飽和 或不飽和之雙環性或三環性稠合雜環所形成之丨價基,該
飽和或不_飽和之雙環性或三環性稠合雜環,如以下①〜③ 所示。 ,①同種或異種之飽和或不飽和之5〜7員雜環2〜3個稠合而 成之雙環性或三環性稠合雜環; 、②1,飽和或不飽和之5〜7員雜環與卜2個飽和或不飽和 (5〜6員%狀烴稠合而成之雙環性或三環性稠合雜環;以及 ③2個气和或不飽和之5〜7員雜環與ι個飽和或不飽和之 5〜6員環狀烴稠合而成之三環性縮合雜環。 上述飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合雜環基與通式⑴ 中之T1鍵鍵結之位置無特殊限定。
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上述飽和或不飽和之5〜7員雜環表示具有從氧原子、硫 原子及虱原子中選出之至少丨個雜原子之雜環,其之具體 唑y塞二唑"夫《、吡喃、吡 <、嘧 <、嗒4、吡咯啶、 六虱吡畊、六氫吡啶、呤畊、呤二畊、嗎福啉、喧畊、嘍 一畊、硫嗎福啉、四唑、三唑、三畊、噻二啩、咩二哜、 氮呼、二氮呼、三氮呼、硫雜氮呼及呤氮呼等。又,飽和 或不飽和之5〜6員環狀烴,表示與飽和或不飽和之雙環性 ^三環性稠合烴基之說明中例示之飽和或不飽和之5〜6員 環狀烴相同。飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合雜環基 之具體例,如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、 吲哚基、啕哚啉基、異啕哚基、異啕哚啉基、啕唑基、喹 啉基、二氫喹啉基、4·酮基二氫喹啉基(二氫喹啉-4_酮)、 四氫4琳基、異喹啉基、四氫異喹啉基、色烯基、色滿基 、異色滿_基、4Η-4-酮基苯并吡喃基、3,4-二氫-4Η-4-酮基 苯并〃比喃基、4Η-4畊基、ρ查峻琳基、二氫ρ奎4琳基、四 氫4嗅啉基、喹呤啉基、四氫喹呤啉基、噌啉基、四氫噌 琳基、吲畊基、四氫啕畊基、苯并噻唑基、四氫苯并噻唑 基、苯并噚唑基、苯并異噻唑基、苯并異呤唑基、苯并咪 吨基、嗉啶基、四氫嗉啶基、噻吩并吡啶基、四氫噻吩并 外匕咬基、〃塞吐并π比淀基、四氫ρ塞也并说咬基、α塞嗤并塔畊 基、四氫〃塞嗅并塔畊基、Ρ比哈并〃比症基、二氫咐哈并U比症 基、四氫吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、二氫吡咯并嘧啶 基、外b咬并峻吃淋基、二氫说咬并,奎峻琳基、响唉并喊咬 -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明( 基、四氫吹症并嘧咬基、吡喃并噻唑基、二氫吡喃并邊峻 基、呋喃并吡症基、四氫呋喃并吡啶基、呤唑并批淀基、 四氫嘮唑并吡啶基、呤唑并嗒啡基、四氫噚唑并嗒畊^、 吡咯并噻唑基、二氫吡咯并噻唑基、吡咯并呤唑基、二氫 吡咯并嘮唑基、噻吩并吡咯基、嘍唑并嘧啶基、本酮-四氫 唁琳基、1,2,心苯并噻二畊基、U_二氧·2KM,2,心苯并嘧二 井基、1,2,4-苯并〃号二畊基、環戊并吡喃基、4吩并吱喃基 、呋喃并吡喃基、吡啶并噚畊基、吡唑并嘮唑基、咪唑并 噻唑基、咪唑并吡啶基、四氫咪唑并吡啶基、吡畊并嗒畊 基、苯并異喹啉基、呋喃并嘈啉基、吡咯并噹唑并塔σ井基 、四氫批咯并噻唑并嗒畊基、六氫噻唑并嗒畊并嗒畊基、 咪嗤并三畊基、吟唑并吡啶基、苯并氧呼基、苯并氮呼基 、四氫苯并〜氮呼基、苯并二氮呼基、苯并三氮呼基、喧吩 并氮呼基、四氫噻吩并氮呼基 '噻吩并二氮呼基、ρ塞吩并 三氮呼基_、4唑并氮呼基、四氫噻唑并氮呼基、4,5,6,7•四 氫-5,6-四亞甲基嘍唑并嗒畊基及5,6-三亞甲基-4,5,6,7-四氫 嘍唑并嗒畊基等。 對於上述稠合雜環基之稠合形式並無特別限制,例如咕 哫基可為1,5-、1,6-、1,7-、1,8-、2,6-或2,7-呤啶基之任一 種,噻吩并吡啶基可為噻吩并[2,3-b]吡啶基、ρ塞吩并〇 c]吡啶基噻吩并[3,2-b]吡啶基、α塞吩并[3,2-c]吡啶基、噻 吩并[3,4-b]吡啶基或嗱吩并[3,4-C]吡啶基之任一種,噻吩 并说咯基可為噻吩并[2,3-b]吡咯基或P塞吩并[2,3-b]吡咯基 之任一種,噻唑并吡啶基可為噻唑并[4,5-b]吡啶基、噻唑 ____ - 16 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 ________B7 五、發明説明(11 ) 并[4,5-c]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[5,仁c]吡啶 基、噻唑并[3,4-a]吡啶基或噻唑并[3啶基之任一種 ’ 4嗅并嗒畊基可為嘍唑并[4,5_c]嗒畊基、噻唑并[4,5-d] 哈ρ井基、噻唑并[5,4-c]嗒畊基或噻唑并[3,2-b]嗒畊基之任 一種,说咯并说啶基可為吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并 [2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2_b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基 、吡咯并[3,4-b]吡啶基或吡咯并[3,4-(:]响啶基之任一種, 批咬并嘧啶基可為吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧 咬基、批旋并[3,4-<1]^*密咬基、?比淀并[4,3-(1]响淀基、?比症 并[l,2-c]嘧啶基或吡啶并[i,2-a]嘧啶基之任一種,吡喃并 4唑基可為吡喃并[2,3-d]4唑基、吡喃并[4,3-d]噻唑基、 吹喃并[3,4-d]噻唑基或吡喃并[3,2-d]噻唑基之任一種,呋 喃并吡啶基可為呋喃并[2,3-b]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶 基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并 [3,4-b]吡啶基或呋喃并[3,4-c]吡啶基之任一種,噚唑并吡 啶基可為噚唑并[4,5-b]吡啶基、呤唑并[4,5-c]吡啶基、$ 唑并[5,4-b]吡啶基、哼唑并[5,4-c]吡啶基、呤唑并[3,4-a]吡 淀基或σ号咬并[3,2-ap比咬基之任一種,号吐并。答α井基可為 呤唑并[4,5-c]嗒啩基、呤唑并[4,5-d]嗒畊基、呤唑并[5,4-c] 塔p井基或σ号唆并[3,4-1)]°荅井基之任一種,咐洛并0塞吐基可 為吡咯并[2,l-b]噻唑基、吡咯并[l,2-c]噻唑基、吡咯并 [2,3-d]^ k基、哄咯并[3,2-d]噻唑基或吡咯并[3,4-d>塞唑基 之任一種,p比哈并〃号也基可為p比咯并[2,1 -bp号哇基、说哈 并[l,2-c]崎唑基、吡咯并[2,3-d]ff号唑基、吡咯并[3,2-dp号唑 -17 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 12 五、發明説明( 基或咐洛并[3,4-d]呤唑基之任一種,苯并氮呼基可為m-1-苯并氮呼基、1Η·2·苯并氮呼基或1H-3-苯并氮呼基之任一 種 再者 亦可為如4,5-*—鼠-1-嗣基-1Η-2 -苯并氮呼基之 二氫-嗣基衍生物型之苯并氮呼基,苯并二氮呼基可為l H_ 1,3-苯并二氮呼基、1Η-1,私苯并二氮呼基或•苯并二 氮坪基之任一種,再者,亦可為如4,5_二氫酮基-1Hel,3· 苯并二氮呼基之二氫-酮基衍生物型之苯并二氮呼基,苯并 二氮呼基可為1H-1,3,4-苯并三氮呼基及1H-1,3,5-苯并三氮 呼基之任r種,再者,亦可為如4,5-二氫酮基·1H-1,3,4-苯并三氮呼基之二氫-酮基衍生物型之苯并三氮呼基,噻吩 并氮呼基可為噻吩并[2,3-b]氮呼基、噻吩并[2,3-c]氮呼基 α塞吩并[2,3-d]氮呼基、p塞吩并[3,2-c]氮呼基或p塞吩并 [3,2-b]氮呼〜基之任一種,再者,亦可為如5,6J,8•四氫_4•酮 基-4H-噻吩并[3,2-c]氮呼基之二氫-酮基衍生物型之ρ塞吩并 氮呼基,二塞吩并二氮呼基及噻吩并三氮呼基亦可同樣地為 任一種稠合型,再者亦可為二氫-酮基衍生物型,苯并硫雜 氮吁基可為1Η-1-苯并硫雜氮ρ平基、1Η-2-苯并疏雜氮呼基 或1Η-3-苯并硫雜氮呼基之任一種,再者,亦可為如4,5-二 氫-1-酮基-1Η-2-苯并硫雜氮呼基之二氫-酮基衍生物型之苯 并硫雜氮呼基,苯并嘮氮呼基可為1Η-1-笨并气氮_基、 1Η-2-苯^哼氮呼基或ιη-3-苯并呤氮呼基之任一種,再者 ,亦可為如4,5-二氫-1·酮基-1H-2-苯并呤氮呼基之二氯_嗣 基衍生物型之苯并嘮氮呼基,更且,亦可為此等稠合形式 以外者。 ___- 18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066
上述之芳基、雜芳基、芳烯基、 和之錐if 七-π u 雜方締基、飽和或不飽 和u仏或二壤性祠合煙基及飽和或不飽 基,可分別具有1,取代基,做為取: =子:=’氣原子、氯原f、漠原子及琪原子等函 f原子:被南素原予卜3個取代之碳數卜6南烷基,胺基, 讯基二胺烷基,硝基,羥烷基(例如羥甲基及2·羥乙基等) ,烷氧烷基(例如甲氧甲基及2-甲氧乙基等),羧基,羧烷 基(例如羧甲基及2-羧乙基等),烷氧羰烷基(例如甲氧羰甲 ,及乙氧羰甲基等),醯基(例如甲醯基、乙醯基及丙醯基 等(烷醯基),脒基,羥脒基,直鏈狀、分枝狀或環狀之碳 數1〜6之烷基(例如曱基或乙基等),直鏈狀、分枝狀或環狀 之碳數1〜6之烷氧基(例如甲氧基及乙氧基等),直鏈狀、分 枝狀或環狀之碳數2〜7之烷氧羰基取代之脒基(例如甲氧羰 脒基或乙氧羰脒基等),直鏈狀、分枝狀或環狀之碳數2〜6 之缔基(例如乙缔基或晞丙基等),直鏈狀或分枝狀之碳數 之2〜6決基(例如乙玦基或丙块基等),直鏈狀、分枝狀或環 狀之碳數2〜6之烷氧羰基(例如甲氧羰基或乙氧羰基等),胺 曱醯基,於氮原子上被直鏈狀、分枝狀或環狀之礙數丨〜6 之烷基取代之單或二烷胺甲醯基(例如甲胺甲醯基、乙胺甲 醯基、二甲胺甲醯基或乙基甲基胺甲醯基等),被直鏈狀、分 枝狀或環狀之碳數1〜6烷基取代之單或二烷胺基(例如乙胺 基、二甲族基或甲基乙基胺基等),及5〜6員之含氮雜環基(例 如吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗎福啉基等)。 基Q4在上述基中以下列12種基(a)〜⑴為較佳。亦即, -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐)
裝 訂
1298066 A7 B7 五、發明説明(14 )
[基中,R5及R6各自獨立地表示氫原子 '氰基、卣素原子、 烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、羧基、羧烷基、醯基 、烷氧羰基、烷氧羰烷基,或可被氰基、羥基、自素原子 、烷基或烷氧基取代之苯基;R7及R8各自獨立地表示氫原 子、羥基-、硝基、胺基、氰基、_素原子、烷基、烯基、 炔基、函烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、羧基、羧烷 基、醯基、胺曱醯基、N-烷基胺甲醯基、n,N-二烷基胺甲 醯基、烷氧羰基、脒基或烷氧羰烷基];
[基中’ R及R各自獨乂地表不氮原子、經基、硝基、胺 基、氰基、鹵素原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷 基、烷氧基、烷氧烷基、羧基、羧烷基、醯基、胺甲醯基 、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、烷氧羰基、脒 基或烷氧羰烷基];
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(15 ) [基中,R11、R12及R13各自獨立地表示氫原子、羥基、硝基 、胺基、氰基、齒素原子、燒基、烯基、块基、_燒基、 經烷基、燒氧基、娱;氧燒基、叛基、幾烷基、醯基、胺甲 醯基、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、烷氧談基 、脒基或烷氧羰烷基];
[基中,X1 表示 CH2、CH、NH、NOH、N、〇或 s,R14、R15 及R10各自獨立地表示氫原子、羥基、硝基、胺基、氰基、 鹵素原子、烷基、烯基、块基、齒烷基、羥烷基、烷氧基 、烷氧烷基、羧基、羧烷基、醯基、胺甲醯基、N-烷基胺 甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、烷氧羰基、脒基或烷氧羰 烷基]; [基中,X2表示NH、N、Ο或S,X3表示N、C或CH,X4表示 N、C或CH,R17及R18各自獨立地表示氫原子、羥基、硝基 、胺基、氰基、自素原子、燒基、締基、決基、函燒基、 羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、羧基、羧烷基、醯基、胺甲 醯基、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、烷氧羰基 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) l298〇66
A7 B7 發明説明(
[基中,Χό表示0或s,R25及R26各自獨立地表示氫原子、輕 基、硝基、胺基、氰基、自素原子、烷基、烯基、炔基、 鹵烷基、羥烷基、烷氧基 '烷氧烷基、羧基、羧烷基、醯 基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、n,N-二烷基胺甲醯基、 境氧羰基、脒基或烷氧羰烷基];
[基中,R27〜及R28各自獨立地表示氫原子、羥基、硝基、胺 基、氰基、齒素原子、烷基、烯基、块基、卣烷基、羥烷 基、烷氧_基、烷氧烷基、羧基、羧烷基、醯基、胺甲醯基 、N-燒基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、烷氧羰基、脒 基或烷氧馥燒基];
表示Ν或CH,R29及R3〇各自獨立 [基中,ΕΊ&Ε2各自獨立, 地表示氫原子、羥基、硝基、胺基、氰基、自素原子、烷 基、烯基、炔基、齒烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、 ----- 23 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(18 ) 幾基、幾娱:基、醯基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、烷氧羰基、脒基或烷氧羰烷基];
[基中,Y1表示CH或N,Y2表示-N(R33)-(基中,R33表示氫 原子或碳數1〜6之烷基)、Ο或S,R31及R32各自獨立地表示 氫原子、羥基、硝基、胺基、氰基、齒素原子、烷基、烯 基、炔基、函烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、羧基、 羧烷基、醯基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基 胺甲醯基、烷氧羰基、脒基或烷氧羰烷基]; 以及下处之基:
[基中,1〜8之數字表示位置,各個N表示1〜4之碳原子之任 1個及5〜8之碳原子之任1個分別被氮原子1個取代,R34、 R35及R36各自獨立地表示氫原子、羥基、硝基、胺基、氰 基、函素原子、烷基、烯基、炔基、齒烷基、羥烷基、烷-氧基、烷氧烷基、羧基、羧烷基、醯基、胺甲醯基、N-烷 基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、烷氧羰基、脒基或烷 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066
氧羰烷基]。 以下對於此等基加以說明。 子上j:〈R5〜R36說明中之鹵素原子表示氟原子、氯原 ^或琪原子,燒基表示直鏈狀、分枝狀或環狀之 灭數i 6者,烯基表示直鏈狀、分枝狀或環狀之碳數2〜6者 ,炔基表示直鏈狀、分枝狀或環狀之碳數2〜6者,幾烷基 表:上述CrC6烷基被丨個羥基取代者,烷氧基表示直鏈狀 刀枝狀或環狀之碳數1〜6者,烷氧烷基表示上述烷 基被1個上述Cl-C6烷氧基取代者,羧烷基表示上述烷 基被1個^基取代者,醯基表示竣數丨〜6之烷醯基(包含甲 醯基),芊醯基及莕甲醯基等芳醯基,或上述C1-C6烷醯基 被上述C0-CM芳基取代之芳烷醯基,N_烷基胺甲醯基表示 於氮原子上有上述Cl-C:6烷基取代之胺甲醯基,N,N-二烷基 胺甲酿基表示於氮原子上有2個上述crc6烷基取代之胺甲 酿基’燒_氧羰基表示由上述Cl-c6烷氧基及羰基形成者,烷 氧幾燒基貧示上述CrC6烷基被1個crc6烷氧羰基取代者, 函燒基表示上述C「c6燒基被1〜3個鹵素原子取代者《再者 ’上述說明中,取代位置並無特別限定。 在下列基:
-25 - 1298066 A7 B7 五、發明説明(20 [基中,R5、R6、R7及rs表示與上述者相同之意義,卜 數字表示位置]中,。及以各自獨立,以氫原子、氰基、商 素原子、烷基、烯基、炔基或鹵烷基為較佳。&5及r0中以 氫原子或烷基為更佳,在烷基之情況以甲基為較佳。再者 ,R7及R8 ,以一者為氫原子且另一者為氫原子、氰基、鹵 素原子、烷基、烯基、炔基或卣烷基之情況為較佳,其中 另:者以為氫原子、自素原子、燒基或㈣之情況為特佳 。該情況中之函素原子,以氟原子、氯原子及溴原子為較 佳,烷基以甲基為較佳,炔基以乙炔基為特佳。上述式所 表示之具體例,以氯苯乙烯基、氟苯乙烯基、溴苯乙^基 及乙炔苯乙晞基為較佳之實例。此等基中卣素原子、燒基 或炔基取代之位置無特別限定,不過以上述式中之第 為特佳。具體而言,以4-氯苯乙烯基、‘氟苯乙缔基、‘ 溴苯乙烯基及4-乙炔苯乙缔基等為較佳之實例。 下列基.:
[基中,R9及R10表示與上述者相同之意義,i〜6之數字表示 位置]中二R9及R10各自獨立,以氫原子、鹵素原子、燒基 或炔基為^交佳。更且,以R9為氫原子且rig為氫原子、画素 原子、烷基或炔基之情況為較佳。該情況中之齒素原子, 以氟原子、氯原子及溴原子為較佳,烷基以甲.基為較佳, * 26 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(21 ) 炔基以乙炔基為特佳。上述式所表示之具體例,以氯苯乙 炔基、氟苯乙炔基、溴苯乙炔基及乙炔苯乙炔基為較佳之 實例。此等基中函素原子、燒基或块基取代之位置無特別 限定,不過以上述式中之第4位為特佳。具體而言,以4-氯 笨乙炔基、4-氟苯乙炔基、4-溴苯乙块基及4-乙炔苯乙炔 基等為較佳之實例。 下列基:
[基中,R11〜、R12及R13表示與上述者相同之意義,1〜8之數 字表示位置]中,R"、R12及R13各自獨立,以氫原子、氰基 、鹵素原f、垸基、締基、炔基或鹵燒基為較佳。R 11以氫 原子、燒基、函素原子及羥基為較佳,而以氫原子為特佳 。R12及R13 ,以一者為氩原子且另一者為氫原子、氰基、 鹵素原子、烷基、烯基、炔基或鹵烷基之情況為較佳,其 中另一者以為氫原子、齒素原子、烷基或炔基之情況為特 佳。該情況中之南素原子,以氟原子、氯原子及溴原子為 較佳,烷〒基以甲基為較佳,炔基以乙炔基為較佳。上述之 茶基中,2-莕基比1-萘基佳,在2-莕基之情況,齒素原予 、烷基或炔基取代之位置無特別限定,不過以上述式中之 第6位及第7位為較佳,而以第6位為最佳。再者,此等莕
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基上以被氯原子、氟原子、溴原子或炔基等取代者為更佳 ,更且,其中以被氯原子、氟原子、溴原子或決基等取代 者為特佳。具體而言,以6_氯_2·莕基、…氟莕基、6•溴· 2-莕基、6-乙炔基-2-莕基、7-氯萘基、氟-2·萘基、,7· 溴-2-莕基及7-乙炔基-2-莕基等為較佳之實例。 下列基:
[基中,X1、R14、R15及R16表示與上述者相同之意義,4〜7 之數字表示位置]中,X^NH、N〇H、N、〇及3為較佳, 而以NH、〇及S為更佳。R〖4以氫原子、卣素原子、醯基、 N-烷基胺_甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基或烷基為較佳,r1S 及R10各自獨立,以氫原子、氰基、函素原子、烷基、烯某 、炔基或函烷基為較佳。R!5&Ri6,以一者為氫原子或^ 素原子(以氟原子或氯原子為較佳),且另一者為氫原子、 氰基、齒素原子、烷基、缔基、炔基或卣烷基之情況為較 佳,其中另一者以為氫原子、南素原子、烷基或块基之情 況為特佳/該情況中之齒素原子,以氟原子、氯原子及溴 原子為較佳,烷基以甲基為較佳,炔基以乙炔基為較佳。 _素原子、烷基或決基取代之位置無特別限定,不過以上 述式中之第4位、第5位及第6位為較佳。上述式所表示之 ___ · 28 - 本紙張尺度遇用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A.7 B7
具體基,如5-氯啕哚基、5-氟啕哚基、5-溴吲哚基、5-乙決 基钊哚基、5-甲基啕哚基、5-氯|氟吲哚基、5-氯_3·氟吲 哚基、5-氟-3·氯啕哚基、5·乙炔基·3·氟叫丨哚基、5_氯·3· (Ν,Ν-二甲基胺甲醯基Η哚基、5•氟·3·(ν,ν•二甲基胺甲醯 基Η哚基、5-氯-3-甲醯基吲哚基、5·氟甲醯基吲哚基 、6-氯吲哚基、6_氟啕哚基、6-溴吲哚基、6•乙炔吲哚基、 6-甲基峭哚基、%氯苯并嘍吩基、5_氟苯并噻吩基、5_溴笨 并嘧吩基、5-乙炔基苯并噻吩基、甲基苯并噻吩基、 氯-4-氟苯滸噻吩基、6_氯苯并噻吩基、卜氟苯并嘍吩基、 6- >臭苯并嘍吩基、6-乙炔基苯并嘍吩基、6-甲基苯并噻吩 基、5-氯苯并呋喃基、氟苯并呋喃基、5•溴苯并呋喃基 、5·乙炔基苯并呋喃基、%甲基苯并呋喃基、5•氯·4•氟笨 并呋喃基、、6-氯苯并呋喃基、6-氟苯并呋喃基、6-溴笨幷 呋喃基、6-乙炔基苯并呋喃基及甲基苯并呋喃基等為較 佳之貫例―;此等取代基與尸鍵結之位置並無特別限定,不 過以上述式(d)中之第2位或第3位為較佳,具體而言,以下 列基為特佳:5-氯啕哚-2-基、5-氟吲哚-2-基、5-溴啕哚 基、5-乙炔基吲哚-2-基、5-甲基吲哚-2·基、5-氯-‘氟叫丨 哚-2-基、5-氯-3-氟啕哚-2-基、3-溴氯吲哚基、3-氣, 5-氟啕哚-2-基、3-溴-5-氟啕哚-2-基、5-溴-3-氯4丨哚-2、基 、5 - ’臭-3二氟4卜朵-2 -基、5 -氯-3 -甲酿基嗓-2 -基、5 -氟、3、 甲酿基峭嘴-2-基、5-溴-3-甲醯基啕哚-2-基、5-乙炔基、 甲醯基峭哚-2-基、5-氯-3-(N,N-二甲基胺甲醯基哚n 、5-氟-3-(N,N-二甲基胺甲醯基X哚-2-基、%溴-3-(N,M〃 ___ - 29 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) Α4規格(210X297公爱)
裝 耵
缘 1298066
AT B7 五、發明説明(24 ) 甲基胺甲醯基哚-2-基、5-乙炔基-3-(N,N-二甲基胺甲醯 基)叫丨哚-2-基、6-氯吲哚-2-基、6-氟吲哚-2-基、6-溴嘀哚-2-基、6 -乙決基丨嗓-2-基、6 -甲基Θ丨嗓-2-基、5 -氯17弓丨嗓-3-基、5-氟啕哚-3-基、5-溴吲哚-3-基、5-乙炔基4哚-3-基、' 5 -甲基吲哚-3-基、5-氯-4-氟吲哚-3-基、6-氯4哚-3-基、6-氟吲哚-3-基、6-溴啕哚-3·基、6-乙炔基吲哚-3-基、6·甲基 啕哚-3-基、5-氯苯并噻吩-2-基、5-氟苯并噻吩-2-基、5-溴 苯并嘍吩-2-基、5·乙炔基苯并噻吩-2-基、5-甲基苯并噻 吩-2-基、f氯-4-氟苯并,塞吩-2-基、6-氯苯并嚙吩-2-基、6-氟苯并4吩-2-基、6-溴苯并峰吩-2-基、6-乙炔基苯并噻 吩-2-基、6-甲基苯并噻吩·2-基、5-氯苯并噻吩-3-基、5-氟 苯并噻吩-3-基、5-溴苯并α塞吩-3-基、5-乙炔基苯并4吩-3-基、5-甲基^苯并ρ塞吩-3-基、5-氯-4-氟笨并噻吩-3-基、6-氣 苯并4吩-3-基、6·氟苯并噻吩-3-基、6-溴苯并嘧吩-3-基、 6-乙炔基f并噻吩-3-基、6-甲基苯并噻吩基、氯苯并 啥喃-2-基、5-氟苯并呋喃-2-基、5-溴苯并吱喃-2-基、5-乙 块基本并呋喃-2-基、5-甲基苯并呋喃-2·基、5-氯-4-氟苯并 呋喃-2-基、6-氯苯并呋喃-2-基、6-氟苯并呋喃-2-基、6_溴 苯并呋喃-2-基、6-乙炔基苯并呋喃·2·基、6·甲基苯并呋 喃-2-基、5-氯苯并呋喃-3-基、5-氟苯并呋喃基、5·溴苯 并呋喃-3;基、5-乙炔基苯并呋喃-3-基、5-甲基苯并呋喃_3_ 基、5-氯-4-氟苯并呋喃-3-基、6·氯笨并呋喃基、6•氟苯 并呋喃-3-基、6-溴苯并呋喃-3-基、6-乙炔基苯并呋喃基 、6-甲基苯并呋喃小基等為更佳;其中以%氯啕哚|基、 -30 - 1298066 AT B7 五、發明説明(25 ) 5-氟吲哚-2-基、5-溴啕哚-2-基、5-乙炔基吲哚-2-基、5-甲 基吲哚-2-基、5-氯-4-氟吲哚-2-基、6-氯吲哚-2-基、6-氟吲 哚-2-基、6-溴啕哚-2-基、6-乙炔基啕哚-2-基、6-甲基啕 哚-2-基、5-氯-3-氟吲哚-2-基、3-溴-5-氯吲哚-2-基、3-氯-5-氟峋哚-2-基、3-溴-5-氟吲哚-2-基、5-溴-3-氯蜊哚-2-基 、5-溴-3-氟吲哚-2-基、5-氯-3-甲醯基吲哚-2-基、5-氟-3-甲醯基吲哚-2-基、5-溴-3-甲醯基啕哚-2-基、5-乙炔基-3-甲醯基峋哚-2-基、5-氯-3-(N,N-二甲基胺甲醯基)啕哚-2-基 、5-氟-3-(·Ν,Ν-二甲基胺甲醯基Η丨哚-2-基、5-溴-3-(N,N-二 甲基胺甲醯基”?丨哚-2-基、5-乙炔基-3-(N,N-二曱基胺甲醯 基)吲哚-2-基、5-氯苯并噻吩-2-基、5-氟苯并噻吩-2-基、 5-溴苯并4吩-2-基、5-乙炔基苯并嗉吩-2-基、5-甲基苯并 噻吩-2-基1 5-氯-4-氟苯并4吩-2-基、6-氯苯并噻吩-2-基 、6-氟苯并嘍吩-2-基、6-溴苯并4吩-2-基、6-乙炔基苯并 口塞吩-2*•基.、6 -甲基率·并p塞吩-2 -基、5 -氣尽并17夫喃-2 -基、5_ 氟苯并呋喃-2-基、5-溴苯并呋喃-2-基、5-乙炔基苯并呋 喃-2-基、5-甲基苯并呋喃-2-基、5-氯-4·氟苯并呋喃-2-基 、6-氣卒^并1^夫喃-2 -基、6-氣+并咬喃-2 -基、6 ->臭苯并咬喃_ 2-基、6-乙炔基苯并呋喃-2-基及6-甲基苯并呋喃-2-基。 下列基:
本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) Α4規格(210 X 297公釐) 1298066 五、發明説明(26 ) [基中,X 、χ3、χ4、及只18矣-知 K及R表7F與上述者相 4〜7之數字表示位置^ , Y2p7MXJ ^ 直上甲X以NH、〇或S為較佳,χ3&χ4 以任一者為CH或C為較佳,尤並以 土 & 丨b 尤其以一者為C為特佳^ R口及 R8各自獨立,以氫原子、袤其 為主 汛基、自素原子、烷基、烯基、、 炔基或齒烷基為較佳0尺^及尺丨8去, 八久K #,以一者為氫原子且另 一者為氫原子、氰基、自素原子、燒基、埽基'炔基或齒 燒基之情況為較佳’其中另一者以氣原子'#素原子、燒 基或块基之情況為特佳β該情況中之齒素原子,以氟原子 、氯原子及溴原子為較佳,烷基以甲基為較佳,炔基以乙 ,基為較佳。#素原子、烷基或炔基取代之位置無特別限 定,不過以上述式中之第5位或第6位為較佳。上述式所表 不足具體基,以下列基為較佳:氯啕唑基、5-氟啕唑基 、6-氯吲嗅基、6-氟4丨嗅基 、5 -氣尽并味吐基、5 -氟笨 乙炔基苯并咪唑基、6•氣 6-溴苯并咪唑基、6-乙块: 、5->臭4丨嗤羞、5-乙块基叫丨峻基 、6-溴啕唑基、6-乙炔基g?丨唑基 幷咪岐基.、5 -溴苯并咪嗤基、5 苯并咪唑基、6-氟苯并咪唑基, 基苯并咪唆基、5-氯苯并,塞唑基、5-氟苯并嘍唑基、5_漠 苯并〃塞嗤基、5-乙炔基苯并噻唑基、6-氯苯并噻唑基、心 氣+并〃塞嗤基、6 -溴苯并p塞嗤基、6-乙块基苯并aj嗤基、 5-氯苯并嘮唑基、5_氟苯并呤唑基、5·溴苯幷呤唑基、5,乙 炔基苯并^唑基、6-氯苯并α号唑基、6•氟苯并呤唑基' & 溴苯并5嗤基、6-乙炔基苯并呤唑基、弘氯苯并異噻唑基 、5-氟苯并異噻唑基、5-溴苯并異,塞唑基、5_乙炔基笨并 異4吐基、6-氯苯并異噻唑基、6-氟苯并異噻唑基、海 _32 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公爱) 1298066 A7 _ B7 _ ------- - ——— - _ . — 五、發明説明(27 ) 苯并異嘧唑基、6-乙炔基苯并異α塞唑基、5-氣笨并異。号嗤 基、5-氟苯并異嘮唑基、5-溴苯并異4唑基、5-乙块基苯 并異哼唑基、6-氯苯并異嘮唑基、6-氟笨并異嘮唑基、6_ 溴苯并異嘮唑基及6-乙炔基苯并異4唑基等;此等取代基 與Τ1鍵結之位置並無特別限定,不過其中以下列基為更佳 :5-氯峭唑-3-基、5-氟峭唑·3-基、5-溴吲唑-3-基、5-乙決 基叫丨唑-3-基、6-氯吲唑基、6-氟4唑-3-基、6-溴巧唑基 、6-乙決基丨嗤-3-基、5-氯苯并味咬-2·基、5-氟苯并咪峻· 2 -基、5 ->臭本并味嗅-2 -基、5 -乙块基苯并味吐-2 -基、6 -氯 苯并咪唑-2-基、6-氟苯并咪唑-2-基、6·溴苯并咪唑基、 6-乙炔基苯并咪唑-2-基、5-氯苯并4唑-2-基、5-氟苯并,塞 σ生-2-基、5->臭苯并ϊ»塞也-2-基、5-乙決基笨并α塞吐·2·基、6· 氯苯并邊也-2-基、6-氟苯并,塞嗤-2-基、6-溴苯并違吐《2-基 、6-乙炔基苯并噻唑-2-基、5-氯苯并呤唑-2-基、5-氟苯并 吟唑-2-基―、5-溴苯并呤唑-2-基、5-乙炔基苯并吟唑基、 6-氯苯并哼唑-2-基、6-氟苯并呤唑-2-基、6-溴苯并。号嗅-2-基、6-乙炔基苯并嘮唑-2-基、5-氯苯并異噻唑_3-基、5-氟 苯并異邊峻-3-基、5-溴苯并異〃塞也_3·基、5-乙块基苯并異 4唑-3-基、6-氯苯并異,塞峻-3-基、6-氟苯并異α塞峻-3-基、 6-溴苯并異α塞唑-3-基、6-乙炔基苯并異嘧唑基、5_氯苯 并異π号峻二3·基、5-氟苯并異σ号唾-3-基、5-溴苯并異。号竣 基、5-乙炔基苯并異呤唑-3-基、6·氣苯并異呤唑基、6_ 氟苯并異"号唆-3-基、6-溴苯并異咩唑基、及乙炔基苯 并異,号峻-3-基等;其中以下列基為特佳:夂氯苯并咪唑_2_ -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1298066 五、發明説明(28 ) A7 B7 基、5-氟苯并咪唑-2-基、5-溴苯并咪唑-2-基、&里— 并味唑-2-基、6-氣苯并咪唑-2-基、6-氟笨并咪唑_2_基、6-溴苯并咪唑-2-基、6-乙決基苯并咪唑_2_基、5_氣^并噻 唑-2-基、5-氟苯并嘍唑·2·基、5-溴苯并噻唑_2_基'、、:乙^ 基苯并喳唑-2-基、6·氯苯并嘧唑·2_基、卜氟苯并噻唑2基 二溴Λ編?:基、6-乙块基苯并…-基、5·氯“ 5唑-2-基、5-氟苯并u亏唑·2·基、%溴苯并σ号唑美、、乙 炔基苯并呤唑-2-基、6·氯苯并呤唑I基、6_氟笨二号唑I 基' 6-溴苯并呤唑_2·基及6_乙炔基苯并呤唑_2基;其中又 以5_氣苯并咪唑·2-基、5_氟苯并咪唑-2-基、心笨并咪唑_ 2-基及5-乙炔基苯并咪唑基為最佳。 下列基:
[基中,Ν表示W9取代之環之丨或2個碳原子被氮原子取 R19、R20及R21表示與上述者相同之意義,5〜8之數 位置]中R19、R20及Rh各自獨立,以氫原子、氰基、鹵 原子、烷,、烯基、炔基或鹵烷基為較佳。以氫原子 特,,R2。及R2〖,以其之一者為氩原子且另一者為氫原 :氰基、齒素原子、烷基、烯基、炔基或卣烷基之情況 較佳’其中另—基為氫原子、自素原子、縣或決基之·
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^為特佳。該情況中之函素原子,以氟原子、氯原子及溴 原子為較佳,烷基以曱基為較佳,炔基以乙炔基為較佳。 自素原子、燒基或決基取代之位置無特別限定,不過以上 述式中义第6位或第7位為較佳。上述式所表示之具體基、 ^唆淋基、異如林基及料基,其中以下列基為較佳:6· 氯喳啉基、6-氟峻啉基、6-溴喹啉基、6•乙炔基喳啉基、6_ 氯異喹啉基、6-氟異喹啉基、6-溴異喹啉基、心乙炔基異 喹啉基、7-氯噌啉基、7·氟噌啉基、7·溴噌啉基、7_乙炔基 瑨啉基等4其中又以下列基為特佳· 6•氣喹啉-2_基、6•氟 口奎啦-2·基、6-溴4:琳-2-基' 6-乙块基4琳基、6-氯峻 啉-3-基、6-氟,奎啉-3-基、6-溴喳啉-3-基、6·乙炔基喹啉-3· 基、7-氯口奎淋-2-基、7-氟p奎淋-2-基、7-溴口奎琳-2-基、7-乙 块基峻淋-2-基、7 -乳峻琳-3 -基、7 -氣,奎琳-3 -基、7 -澳峻 琳-3-基、7-乙块基p奎琳-3-基、6-氯異。奎琳-3-基、6-氟異峻 淋-3-基、_6-溴異〃奎琳-3-基、6·乙炔基異峻淋-3-基、7-氯異 口奎琳-3-基、7-氟異β奎琳-3-基、7-溴異峻琳-3-基、7-乙炔:基 異喳啉-3-基、7-氯噌啉-3-基、7-氟噌啉-3-基、7-溴噌淋-3-基及7-乙炔基噌啉-3-基等;其中以下列基為更佳:6-氯喳 17林-2-基、6-氟峻淋-2-基、6-漠17奎淋-2-基、6-乙決基ρ奎淋-2-基、7-氯峻琳-3-基、7-氟峻淋-3-基、7-溴口奎琳-3-基、7-乙 炔基喹啉-3-基、7-氯異喹啉-3-基、7-氟異喹啉-3-基、7-溴 異喹啉-3-基、7-乙块基異喹啉-3-基、7-氯噌啉-3-基、7-氟· 噌啉-3-基、7-溴噌啉-3-基、及7-乙炔基噌啉-3-基。 下列基: _- 35 ' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
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[基中5〜8疋數子表不位置,5 且入表不CH2、CH、N或NH , Z1表示 N、NH或 〇,Z2表+ ^ττ ^ 衣7、CH、C或N,Z3表示%、 CH、S、S02或 C=0,χ5-Ζ2表 5 2 口 上 鍵結’以及RlR'Rl ,與^由早鍵或雙鍵而 表不與上述者相同之意義]中, R及R各自獨立,以氫原子、氰基、㈣原子、燒基、 缔基、炔基或齒燒基為較佳。R1R23,以其之一者為氫 原子且另-者為氫原子、氰基、自素原子、燒基、締基、 块基或函忠基之情況為較佳,其中另一基為氫原子、齒素 原子、烷基或炔基之情況為特佳。該情況中之卣素原子者 ’以氟原豆、氯原子及溴原子為較佳,烷基以甲基為較佳 ,炔基以乙炔基為較佳。齒素原子、烷基或炔基取代之位 置無特別限定,不過以上述式中之第6位或第7位為較佳。 R以氫原子或烷基為較佳,烷基中以甲基為較佳e R24以 氫原子為特佳。上述式所表示之具體基,如4_酮基二氫喹 啉基、四氫喹啉基、‘酮基二氫喹唑啉·2-基、4•酮基四氫 嗖啉基、酮基苯并吡喃基、4-酮基苯并噻二畊基、^•二 氧-4-酮基苯并噻二畊基及苯并噚二畊基等,更具體而言, 如6-氯-4-鋼基二氫峻琳基、6-氟-4-酮基二氫4琳基、6-漠-4-酮基二氫〃奎淋基、6-乙炔基酮基二氫〃奎琳基、7-氯-4- -36 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 訂
線 1298066 A7 _— B7 五、發明説明(31 ) 酮基二氫喹啉基、7-氟-4-酮基二氫喳啉基、7-溴-4-酮基二 氫p奎淋基、7-乙決基-4-酮基二氫α奎淋基、6-氯基-1,4· 二氫喹吐啉基、6-氟·4-酮基-1,4-二氫喹唑啉基、6-溴-4-酮 基·1,4·二氫4:嗤琳基、6-乙块基-4-酮基-1,4-二氫4:峻淋基 、7-氯-4-酮基-ΐ,4-二氫喹唑啉基、7·氟_4-酮基·Μ·二氫,奎 峻啉基、7-溴-4-酮基-1,4-二氫喹唑啉基、7-乙炔基-4-酮基-1,4-二氫峻嗤啉基、6-氯-1,2,3,4-四氫喹啉基、6-氟-1,2,3,4-四氫口奎淋基、6·溴-1,2,3,4-四氫喹啉基、6-乙炔基-1,2,3,4-四氫峻啉基、7-氣-1,2,3,4-四氫喹啉基、7-氟-1,2,3,4-四氫 喹啉基、7-溴-l,2,3,4-四氫喹啉基、7-乙炔基_1,2,3,心四氫 口奎淋基、6-氯-1,2,3,4-四氫-4-酮基噌琳基、6-氟-1,2,3,4-四 氫-4-嗣基,,林基、6-溴-1,2,3,4-四氫-4-晒基增琳基、6-乙 炔基-1,2,3,4-四氫-4-酮基噌啉基、7-氯-1,2,3,4-四氫-4-酮基 噌啉基、7-氟-1,2,3,4-四氫-4-酮基噌啉基、7-溴·1,2,3,4-四 氫-4-酮基啉基、7-乙炔基-1,2,3,4-四氫-4-酮基噌啉基、 6-氯-4Η-4-酮基苯并吡喃基、6·氟-4Η-4-酮基苯并吡喃基、 6-溴-4Η-4-酮基苯并吡喃基、6-乙炔基-4Η-4-酮基苯并吡喃 基、7-氯-4Η-4-酮基苯并吡喃基、7-氟-4Η·4-酮基苯并吡喃 基、7-溴-4Η-4-酮基苯并吡喃基、7-乙炔基-4Η-4-酮基苯并 吡喃基、6-氯-1,1-二氧·2Η·1,2,4-苯并噻二畊基、6-氟-1,1-二氧-2Η-1,2,4-苯并 α 塞二啩基、6-溴-ΐ,ΐ-二氧-2Η-1,2,4-苯并 -3Τ 口塞二畊基、6-乙炔基-1,1-二氧-2Η-1,2,4-苯并4二畊基、7--氯-1,1-二氧-2Η-1,2,4-苯并 ρ 塞二畊基、7-氟-1,1-二氧-2Η-1,2,4-苯并噻二畊基、7-溴-1,1-二氧-2Η-1,2,4-苯并嘧二畊 ____ -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
装 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(32 ) 基、7-乙炔基-1,1-二氧-2H-1,2,4-苯并嘧二畊基、6-氯-2H-1,2,心苯并哼二啩基、6-氟-2H-1,2,4-苯并哼二畊基、6-溴-2H-1,2,4-苯并呤二畊基、6-乙炔基-2H-1,2,4-苯并哼二畊基 、7-氯-2H-1,2,4-苯并哼二畊基、7-氟-2H-1,2,4-苯并吟二畊 基、7-溴-2H-1,2,4-苯并呤二畊基、7-乙炔基-2H-1,2,4-苯并 呤二畊基等;以下列基為較佳:6-氯-4-酮基-1,4-二氫喹啉-2-基、.6-氟-4-酮基-1,4-二氫喳啉-2-基、6-溴-4-酮基-1,4-二 氫4啉-2-基、6-乙炔基-4-酮基-1,4-二氫4啉-2-基、7-氯-4-酮基-1,4-二氫喹啉-2-基、7-氟-4-酮基-1,4-二氫喹啉基、7-溴-4-酮基-1,4-二氫喹啉-2-基、7-乙炔基-4-酮基-1,4-二氫喹 口休-2 -基、6 -- 4 -嗣基-1,*4 --一 風^ 0坐 ^林-2 -基、6 -氣-4 - §1^ 基-1,4-二氫喹唑啉-2-基、6-溴-4-酮基-1,4-二氫喹唑啉-2-基、 6-乙炔基-4-酮基-1,4-二氫喹唑啉-2-基、7-氯-4-酮基-1,4-二 氫喹唑啉-2-基、7-氟-4-酮基-1,4-二氫喹唑啉基、7-溴-4-酮 基-1,4-二·氫喹唑啉-2-基、7-乙炔基-4-酮基-1,4-二氫喹唑 淋-2-基、6-氯-1,2,3,4-四氫口奎淋-2-基、6-氟-1,2,3,4-四氫口奎 啉-2-基、6-溴-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基、6-乙炔基-1,2,3,4-四 鼠p奎17林-2-基、6-乳-1,2,3,4 -四鼠-4-銅基嗜淋-2-基、6 -氣-1,2,3,4-四氫-4-酮基噌啉-2-基、6-溴-1,2,3,4-四氫-4-酮基噌 啉-2-基、6-乙炔基-1,2,3,4-四氫-4-酮基噌啉-2-基、7-氯-1,2,3,4-四氫-4-酮基噌啉-2-基、7-氟-1,2,3,4-四氫-4-酮基噌 啉-2-基、7-溴-1,2,3,4-四氫-4-酮基噌啉-2-基、7-乙炔基--l,2,3,4-四氫-4-酮基噌啉-2-基、 6-氯-4H-4-酮基苯并吡喃-2-基、6-氟-4H-4-酮基苯并吡喃-2-基、6-溴-4H-4-酮基苯并p比 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(33 ) 喃-2-基、6-乙炔基-4H-4-酮基苯并吡喃-2-基、7-氯-4H-4-酮基苯并吡喃-2-基、7·氟-4H-4-酮基苯并吡喃-2-基、7-溴-4H-4-酮基苯并吡喃-2-基、7-乙炔基-4H-4-酮基苯并吡喃-2-基、6-氯-1,1-二氧-2H-1,2,4-苯并嘍二畊-3-基、6-氟-1,1-二 氧-2H-1,2,4-苯并噻二畊-3-基、6-溴-1,1-二氧-2H-1,2,4-苯 并p塞二畊-3-基、6-乙炔基-1,1-二氧-2H-1,2,4-苯并p塞二畊-3 -基、7-氣-1,1 --—乳 _2H-1,2,4 -冬并 ρ塞二呼-3 -基、7 -氣-1,1· 二氧-2Η-1,2,4-苯并噻二畊-3-基、7-溴-1,1-二氧-2Η-1,2,4-苯并嘧二畤-3-基、7-乙炔基-1,1-二氧-2Η-1,2,4-苯并噻二 畊-3-基、6-氯-2Η-1,2,4-苯并崎二畊-3-基、6-氟-2Η-1,2,4-苯并哼二畊-3-基、6-溴-2Η-1,2,4-苯并吟二畊-3-基、6-乙炔 基-2Η-1,2,4-苯并吟二啡-3-基、7-氯-2Η-1,2,4-苯并呤二畊-3-基、7-氟〜-2Η-1,2,4-苯并吟二畊-3-基、7-溴-2Η-1,2,4-苯并 呤二啩-3-基及7-乙炔基-2Η-1,2,4-苯并哼二畊-3-基等;其 中又以下列基為更佳:6-氯-4-酮基-1,4-二氫喹啉-2-基、6-氣-4 - S同基-1,4 -—致峻琳-2 -基、6 - >臭-4 -嗣基-1,4 -二致峻琳-2-基、6-乙決基-4-酮基-1,4-二氫0奎琳-2-基、6-氯-4-酮基-1,4-二氫4:峻琳-2-基、6-氟-4-酮基-1,4-二氫。奎唆琳-2-基、 6-溴-4-酮基-1,4-二氫喹唑啉-2-基及6-乙炔基-4-酮基-1,4-二 氫峻峻琳-2-基。 下列基:
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1298066
[基中’ X6表示〇戎25芬公26本一 t 5〜8之數字表-Γ署由6 不入上述者相同之意義, 卞表不位置]中,x以〇為較佳,R25&R26各自獨立 aa:二子、氰基、鹵素原子'烷基、婦基、炔基或鹵烷 基為較佳。r25&r26,以其 口况 原子、氰美a本店工 者為虱原子且另一者為氫 :基' ㈣原子、烷基、缔基 '炔基或_之情
之情其中卜者為氩原子、自素原子、燒基或块基 及漠該情況中之南素原子,以氟原子、氣原子 :矣原:為較佳,燒基以甲基為較佳,块基以乙块基為較 :固素原子、烷基或块基取代之位置無特別限定,不過 "述式中I第6位或第7位為較佳β具體之基,如6_ 裝 2Η其色蹄.3基' 6·氣.色蹄.3基、6•溴·2η色缔·3基、卜乙 決基-2Η.色埽.3基、7.氣.2Η_色缔_3基、7_氣以·色缔_3基 、7-漢-2H-毛埽·3基及7·乙炔基_2化色缔_3基。並中以7氣 2Η立色缔.3基、7_氟_况·色婦_3基、7·漠-2η色缔_3基及厂乙 訂
块基缔-3基為特佳。 下列基:
[基中,及R28表示與上述者相同之意義,丨〜6之數字表 示位”中,R27及R“,以一者為氫原子或商素原子且另一 者為氫原子 '氰基、硝基、胺基、齒素原予、烷某 '烯美 、块基、齒燒基或N,N-二燒基胺甲酿基之情況為較佳,^ -4Q -
1298066 A7 B7 五、發明説明(35 ) — -- 中 ·,氳原子、卣素原子、烷基或炔基之情洱為特佳 Ή “兄中之鹵素原子,以氟原子、氯原子及溴原子為較 佳,基二甲基為較佳,块基以乙块基為特佳。上述式所 表二月足基,以氯苯基、氣苯基、漠苯基、乙块基苯基 及乱氟冬基等為較佳實例。此等基中之齒素原子、淀基或 炔基取代之位置洪特別限定,不過取代基為1個之情況, 以上iC式中之第3位或第4位為特佳,取代基為2個之情況 ,以上述式中之第4位與第2位或第3位之組合為特佳。具 體而言,以下列基為較佳:4_氯苯基、‘氟苯基、‘溴苯 基、心乙块基苯基、3·氣苯基、3-氟苯基、3-漠苯基、3_乙 炔基^基、3-氯-4-氟苯基、4_氯_3_氟苯基、‘氯氟苯基 、2-氯-4-氟苯基、4-溴-2·氟苯基、2•溴·4•氟苯基、2,仁二 氯苯基、2r4-二氟苯基、2,4·二溴苯基、4-氯i甲苯基、心 氟-3-甲苯基、4-溴-3·甲苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-氟-2-甲 基苯基、溴-2-甲基苯基、3,4·二氯苯基、3,4•二氟笨基及 3,4-二>臭表基。 i下列基:
-9 [基中,E1、E2、R29及R30表示與上述者相同之意義,卜6 之數字表示位置]中,R29及R30以一者4氫原子或自素原子 且另一者為氫原子、氰基、齒素原子、烷基、缔基'块基 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 五、發明説明
或函烷基之情況為較佳,其中另一基以 、燒基或炔基之情況為特佳。該情況中之自素原子素= 原子、氯原子及溴原子為較佳,烷基以甲基為較佳,炔基 以乙決基為特佳。上述式所表示之具體基,如錢基、二 咬基及塔口井基等、,此等基中之_素原+、境基或块基之取 代位置供特別限定,不過與τ1之鍵結在上述式中第2位之情 況,以上述式中之第4位或第5位為特佳。具體而言,以^ 列基為較佳:2-吡啶基、3-吡啶基、4•吡啶基、‘氯吡 哫基、4-氟-2-吡哫基、4-溴-2-吡啶基、4-乙炔基-2-吡啶基 、4-氯-3-吡啶基、4-氟-3-吡啶基、4-溴-3-吡啶基、4·乙炔 基-3-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、5-溴_2_吡啶 基、5-乙炔基-2-吡啶基、4-氯-5-氟-2-吡啶基、5-氯-4-氟-2-吡啶基、〜5-氯-3-说淀基、5-氟-3-批淀基、5-溴-3-吡啶基 、5-乙块基-3-吨淀基、5-氣-2-喊症基、5-氟-2-喊咬基、5-漠-2-σ密咬.基、5-乙炔:基-2-喊淀基、4-氯井基、4-^-3-塔畊基、4-溴-3-塔畊基、4-乙块基-3-塔畊基、6-氯-3-塔畊 基、6-氟-3-嗒畊基、6-溴-3-嗒畊基、及6-乙炔基-3-嗒畊基 等;尤其以下列基為特佳:2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶 基、4-氯-2-吡啶基、4-氟-2-吡啶基、4-溴-2-吡啶基、4-乙 块基-2 -p比基、5 -氣-2 -p比基、5 -氣-2 - 基、5 - >臭-2 -外匕 淀基、5-乙決基-2-咕症基、4-氯-5-氟-2-说淀基、5-氯·4· ^ar 氟-2-吡啶基、5-氯-3-吡啶基、5-氟-3-吡啶基、5-溴-3-吡啶-基、5-乙炔基-3-吡啶基、6-氯-3-嗒畊基、6-氟-3-嗒畊基、 6·溴-3-嗒畊基、6-乙炔基-3-嗒畊基、4·氯-3-嗒畊基、4-氟- -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(37 ) 3-嗒畊基、4-溴-3-嗒畊基、4-乙炔基-3-嗒畊基為特佳;其 中又以下列基為最佳:2-吡啶基、3·吡啶基、4-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、5-溴-2-吡啶基、5_乙炔基 吡啶基、4-氯-5-氟-2-吡啶基、5-氯-4-氟·2-吡啶基、4-氯一 3-嗒哜基、4-氟-3-嗒畊基、4-溴-3-嗒啩基、4-乙炔基_3_次 畊基。 " 再者,在下列基:
[基中,Y1、Y2、R”及R32表示與上述者相同之意義,玉5 之數字表负位置]中,R3>R32,以一者為氫原子或齒素原 子且另一者為氫原子、氰基、函素原子、烷基、烯基、块 基或_烷一基之情況為較佳,其中另一者為氫原子、齒素原 子、烷基或炔基之情況為特佳。該情況中之卣素原子, 氟原子、氯原子及溴原子為較佳,烷基以甲基為較佳,= 基以乙炔基為特佳。上述式表示之具體基,如噻吩基、叶 咯基、呋喃基、噚唑基及噻唑基等,此等基中之自素原^ 、燒基或炔基取代之位置無特別限定,不過以上六;^、 第4位與第2位及第5位為特佳。 -3Τ 基、4-氟-2-,塞吩基、4-溴-2-峰吩基、 4-氣-2-p比洛基、4-氟-2〆比哈基、4-溴 2-吡咯基、4-氯-2-呋喃基、4-氟·2-碎 以上述式中之 如4·氣-2、噻吩 具體而言,如4-氣噻 基、4-溴-2-噻吩基、4-乙炔基-2_噻吩基、 4-氟-2-吡咯基、4-溴-2-吡咯基、4·乙决基 .2-呋喃基、‘氟-2_呋喃基、‘ 基、‘乙块:基· 4-溴-2-咬喃基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)
1298066 A7 B7 五、發明説明(38 ) 、4-乙块基-2-咬喃基、5-氯-2-違吩基、5·氟-2-p塞吩基、5· >臭-2-4吩基、5-乙块:基-2-〃塞吩基、5-氯-2-,塞吐基、5-氟-2· 4唑基、5-溴-2-嘍唑基、5-乙炔基-2-噻唑基、5-氯-2 ^号嗤 基、5-氟-2-哼唑基、5-溴-2-呤唑基及5-乙炔基-2-噚唑基、等 。其中以5-氯-2-噻唑基、5-氟-2-〃塞唑基、5-溴-2-噻唑基及 5 -乙決基-2 - 〃塞吐基為特佳。 再者,在下列基:
[基中,1〜&之數字表示位置,各個N表示1〜4碳原子之任一 個及5〜8碳原子之任一個分別被1個氮原子取代,R34〜R36表 示與上述#相同之意義]中,各個氮原子之位置可為任何位 置關係,R34以氩原子或鹵素原子為較佳,尺35及R36以一者 為氫原子或鹵素原子且另一者為氫原子、氰基、卣素原子 、烷基、烯基、炔基或画烷基之情況為較佳,其中另一基 以為氫原子、#素原子、烷基或炔基之情況為特佳。該情 況中之鹵素原子,以氟原子、氯原子及溴原子為較佳,燒 基以甲基3為較佳,炔基以乙炔基為特佳。_素原子、燒基 或块基取代之位置無特別限定,不過上式表示之具體基, 例如可為6-乱-1,5-崎淀-2-基、6-乳_ 1,5-峰唉·2_基、&漠· 1,5-嗉啶-2-基、6-乙炔基-1,5-嗉啶·2-基、7-氣-ΐ,5-嗉啶-2- - 44 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(39 ) 基、7-氟-1,5-嗉啶-2-基、7-溴-1,5-崎啶-2-基、7-乙炔基-1,5 -咬症-2 -基、6 -氯-1,5 -峰淀-3 -基、6 -氟-1,5 -峰淀-3 -基、 6 -溴-1,5 -峰淀-3 -基、6-乙決基-1,5 -峰淀-3-基、7 -氯-1,5 -峰 啶-3-基、7-氟-1,5-喑啶-3-基、7-溴-1,5-嗉啶-3-基、7-乙'炔 基-1,5 -哈症-3 -基、6 -亂-1,7 -峰淀-2 -基、6 -氣-1,7 -峰淀-2 -基 、6-溴-1,7-嗦啶-2-基、6-乙炔基-1,7-嗉啶-2-基、6-氯-1,7-嗉啶-3-基、6-氟-1,7-嗉啶-3-基、6-溴-1,7-喑啶-3-基、6-乙 块基-1,7 -峰淀-3 -基、6 -氣-1,8 -17奈淀-2 -基、6 -氣-1,8 -崎症-2 -基、6-溴-1,8-嗉啶-2-基、6-乙炔基-1,8-峰啶-2-基、7-氯-1,8-嗉啶-2-基、7-氟-1,8-嗉啶-2-基、7-溴-1,8-4 啶-2-基、 7 -乙块基-1,8 -σ奈淀-2 -基、6 -乱-1,8 -峰淀-3 -基、6 -氣-1,8 -σ奈 淀-3-基、6-溴-1,8-峰咬-3-基、6-乙炔基-1,8-峰症-3-基、7-氣-1,8 -崎咬^ - 3 -基、7 -氣-1,8 -峰淀-3 -基、7 ->臭-1,8 -σ奈淀-3 -基 、7-乙炔基-1,8-4 啶-3-基、6-氯-2,5-嗉啶-3-基、6-氟-2,5- 峰咬-3 -基.、_ 6 - >臭-2,5 -峰咬-3 -基、6 -乙決基-2,5 -α奈淀-3 -基、 7-氯-2,5-嗉啶-3-基、7-氟-2,5-峰啶-3-基、7-溴-2,5-嗉啶-3-基、7-乙炔基-2,5-喑啶-3-基、7-氯-2,6-嗉啶-3-基、7-氟-2,6-喑啶-3-基、7-溴-2,6-嗉啶-3-基、7-乙炔基-2,6-喑啶-3-基、6 -乳-2,8 -峰淀-3-基、6 -氣-2,8 -崎咬-3-基、6 -溪-2,8 -17奈 啶-3-基、6-乙炔基-2,8-喑啶-3-基、7-氯-2,8-嗉啶-3-基、7-氟-2,8-嗉啶-3-基、7-溴-2,8-嗉啶-3-基、及7-乙炔基-2,8-嗉 啶-3-基等,其中以下列基為特佳·· 7-氯-2,5-喑啶-3-基、7--氟-2,5-嗉啶-3-基、7-溴-2,5-嗉啶-3-基及7·乙炔基-2,5-嗉啶-3-基等。 -45 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
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1298066 AT B7 40 五、發明説明( 除了上述(a)〜⑴之12種基之外,以具有取代基之噻吩并 吨哈基為較佳。取代基可有1〜3個,做為取代基者,如羥 基、硝基、胺基、氰基、_素原子、烷基、埽基、炔基、 函燒基、經燒基、烷氧基、烷氧烷基、羧基、羧烷基、,醯 基、胺甲醯基、N-烷基胺甲醯基、N,N-二烷基胺甲醯基、 坑氧談基、脒基或烷氧羰烷基,其中以氰基、函素原子、 燒基、缔基、炔基及函烷基為較佳。具體而言,以2•氯噹 吩并[2,3-b]吡咯-5-基、2-氟p塞吩并[2,3-b]吡咯·5•基、孓溴 噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基、或2-乙炔基,塞吩并[2,3-b]吡咯-5-基等為較佳。 <關於基Q1〉 本發明中,基Q1意指可具有取代基之飽和或不飽和5〜6 員環狀烴基、可具有取代基之飽和或不飽和5〜7員雜環基 、可具有取代基之飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合烴 基、或可3有取代基之飽和或不飽和之雙環性或三環性稠 合雜環基。 上述之飽和或不飽和5〜6員環狀烴基,例如為環戊基、 環戊烯基、環己基、環己晞基、環己二烯基及苯基等,其 中以環戊基、環己基及苯基為較佳,又以苯基為更佳。 飽和或不飽和5〜7員雜環基表示具有從氧原子、疏原子 及氮原子^選出之至少1個雜原子之雜環i價基所形成之基 ,例如呋喃基、吡咯基、4吩基、吡唑基、咪唑基、吡唑 啉基、哼唑基、噚唑啉基、,塞唑基、,塞唑啉基、,塞二嗅基 、呋咱基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、吡哈症基 -46 - 尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(41 ) 、六氫吡畊基、六氫吡啶基、呤畊基、噚二畊基、嗎福啉 基、4啡基、P塞一 α井基、硫嗎琳基、四σ坐基、三峻基、三 畊基、氮呼基、二氮呼基及三氮呼基等。其中以4吩基、 吡唑基、咪唑基、崎唑基、噹唑基、嘍二唑基、呋咱基、、 吡咬基、嘧啶基、嗒,井基、吡咯啶基、六氫吡畊基、六氫 吡哫基、嗎福啉基、嘧二啩基及三唑基為較佳,又以噻吩 基噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基 、吡咯啶基、六氫吡畊基及六氫吡啶基為更佳。再者,此 等雜環基中,含氮雜環基亦可形成N—氧化物。 飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合烴基,意指與通式 (1)中Q之說明中所記載之飽和或不飽和雙環性或三環性稠 合fe基相同者,具體之實例如茚基、茚滿基、莕基、四氫 莕基、蔥1及菲基等,其中以茚基、茚滿基、莕基及四氫 秦·基為較佳。 飽和或—不飽和之雙環性或三環性稠合雜環基,意指與通 式(1)中Q4之說明中所記載之飽和或不飽和之雙環性或三環 性稠合雜環基相同者,具體之實例如苯并呋喃基、異 呋喃基、苯并,塞吩基、啕哚基、啕哚啉基、異吲哚基、異 啕哚啉基、峭唑基、喳啉基、二氫喹啉基、仁酮基二氫喹 啉基(二氫喹啉-4-酮)、四氫喹啉基、異喳啉基、四氫異喹 琳基、色,基、色滿基、異色滿基、4H-4-酮基苯并批喃基 、3,心二氫-4H-4-酮基苯并吡喃基、4Η·喳畊基、喹唑啉基 、二氫喹唑啉基、四氫喹唑啉基、喳噚啉基、四氫喹呤啉 基、增琳基、四氫嗜琳基、+井基、四氣⑷g井基、苯并遠 -47 · I纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公愛) 1298066 A7
也基、四氫苯并噻唑基、苯并嘮唑基、苯并異噻唑基、笨 并異4岐基、苯并咪唑基、嗉啶基、四氫嗉啶基、p塞吩幷 叶匕症基、四氫噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、四氫噻唑并 吡啶基、4唑并嗒〃井基、四氫噻唑并嗒畊基、吡咯并吡嗖 基、二氫p比啥并吡啶基、四氫p比洛并吡啶基、吡咯并嘧淀 基、二氫吡咯并嘧啶基、吡啶并峻唑α林基、二氫吡啶并喳 吐淋基、ρ比啶并嘧啶基、四氫吡啶并嘧啶基、吡喃并噹唑 基、二氫吡喃并噻唑基、呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶 基、ρ号唆并吡啶基、四氫嘮唑并吡啶基、吟唑并嗒畊基、 四氫哼也并嗒畊基、吡咯并嘧唑基、二氫吡咯并噻唑基、 巧匕哈并嘮也基、二氫吡咯并17号唑基、ρ塞吩并吡咯基、噻唑 并喊淀基、4-酮基四氫噌啉基、丨又‘苯并噻二畊基、u· 二氧-2H-1,2,4-苯并嘍二畊基、i,2,4-苯并呤二畊基、環戊 并说喃基、嘍吩并呋喃基、呋喃并吡喃基、吡啶并噚呼基 叶匕吐并,吐基、咪吐并峰嗅基、咪也并p比咬基 '四氫咪 吐并p比矣基、〃比井并。答畊基、苯并異η奎琳基、吱喃并增σ林 基、ρ比唆并〃塞吐并塔u井基、四氫ρ比唆并ρ塞唾并〃答α井基、六 氫4嗤并嗒畊并嗒畊基、咪唑并三唑基、呤唑并吡啶基、 苯并氧呼基、苯并氮呼基、四氫苯并氮呼基、苯并二氮呼 基、苯并三氮呼基、〃塞吩并氮呼基、四氫嘍吩并氮呼基、 噻吩并二^呼基、〃塞吩并三氮呼基、ρ塞唑并氮呼基、四氫 口塞也并氮呼基、4,5,6,7-四氩-5,6-四亞甲基噻唑并嗒啩基、-5,6-三亞甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并嗒畊基等;不過以下列基 為較佳:苯并噻唑基、四氫苯并噻唑基、噻吩并吡啶基、 ___ - 48 - 本紙張尺度適财g @家標準(CMS) Α4規格(21GX297公爱) 1298066
四風。塞吩并,比淀基”塞吩并吹嘻基、嚷也并说淀基、四氫 Ή并峨呢基、邊吐并塔呼基、四氯邊吐并塔呼基”比咯 并。密咬基、二氫,比洛并σ密淀基”比喃并峰嗅基、二氯吨喃 并噻唑基、呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、呤唑并吡 啶基、四氫吟唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氫吡咯并吡 哫基、四氫吡咯并吡啶基、噚唑并嗒畊基、四氫呤唑并嗒 畊基、吡咯并噻唑基、二氫吡咯并噻唑基、吡咯并噚唑^ 、j氫吡咯并呤唑基、,塞唑并嘧啶基、二氫噻唑并嘧啶基 、苯并氮呼基、四氫苯并氮呼基、噻唑并氮呼基、四氫噻 唑并氮呼基、噻吩并氮呼基、四氫噻吩并氮呼基、4,5,6,7_ 四氫-5,6-四亞甲基噻唑并嗒畊基及5,6•三亞甲基·4,5,6,7•四 氩噻唑并嗒畊基;其中又以下列基為特佳··四氫苯并噻唑 基、四氫者吩并吡啶基、四氫噻唑并吡啶基、四氫噻唑并 哈畊基、二氫吡咯并嘧啶基、二氫吡喃并噻唑基、四氫呤唑 并吡啶基一'二氫吡咯并嘍唑基、4,5,6,八四氫-5,6•四亞甲基 噻唑并嗒畊基及5,6-三亞甲基-4,5,6,7•四氫噻唑并嗒畊基。 上述稠合雜環基中稠合之形式並無特別限制,例如〃塞吩 并吡啶基可為噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3_c]吡啶基 α塞并[3,2-b]p比淀基、p塞吩并[3,2-c]外(:淀基、!τ塞吩并 [3,4-b]吡啶基或α塞吩并[3,4-c]吡啶基中之任一種,而以嶁 吩并[2,3比淀基及噻吩并[3,2-c]吡啶基為較佳。p塞吩并 说哈基可為噻吩并[2,3-b]吡咯基或噻吩并[3,2-b]吡咯基中-之任一種。〃塞唑并吡啶基可為噻唑并[4,5-b]吡啶基、癌唑 并[4,5-c]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[5,‘c]吡啶 -49 - 木紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066
基、4唑并[3,4-a]吡啶基或噻唑并[3,2^]吡啶基中之任一 種,而以"塞唑并[4,5-c]吡啶基及4唑并[5,4-c]吡啶基為較 佳。噻唑并嗒畊基可為噻唑并[4,5-c]嗒畊基、,塞唑并[4,5-d]嗒畊基、噻唑并[5,4_c]嗒畊基及嘍唑并[3,2讣]嗒畊基中之 ^ 種而以P塞峻并[4,5-d]各p井基為較佳。a比P各并p比咬基 可為吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并 [3,2-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,4斗]吡啶基 或吡啥并[3,4-c]吡啶基中之任一種,而以吡嘻并[2,3<]外匕 啶基及吡咯并[3,2-c]吡啶基為較佳。吡咯并嘧啶基可為吡 咯并[3,4-d]嘧啶基、吡咯并[3,2-d]嘧啶基及吡咯并口一-^嘧 啶基中之任一種,而以吡咯并[3,d]嘧啶基為較佳。吡啶 并嘧啶基可為吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基 、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并 [l,2-c]嘧啶基或吡啶并嘧啶基中之任一種,而以叶匕 淀并[3,4-p嘧啶基及吡啶并[4,3-d]嘧啶基為較佳。吡喃并 4唑基可為吡喃并[2,3-d]嘍唑基、吡喃并[4,3-d]嘍唑基、 批喃并[3,4-d]4唑基或吡喃并[3,2-d]嘧唑基中之任一種, 而以吡喃并[4,3-d]噻唑基及吡喃并[3,4-dp塞唑基為較佳。 呋喃幷吡啶基可為呋喃并[2,3-b]吡啶基、呋喃并[2,3-c]p比 啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、吱喃 并[3,4-b]$症基及吱喃并[3,4-c]nt;淀基中之任一種,而以 咬喃并[2,3-c] 〃比咬基及咬喃并[3,2-c]p比淀基為較佳^ σ号峻 并吡啶基可為哼唑并[4,5-b]吡啶基、呤唑并[4,5-c]吡淀基 、4吐并[5,4-1)]*7比咬基、4唆并[5,4-(:]^:咬基、。号吐并 ___- 50 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
裝 訂
1298066 A7 B7 五、發明説明(45 ) 訂 [3,4-a]吡啶基及嘮唑并[3,2-a]吡啶基中之任一種,而以呤 唑并[4,5-c]吡啶基及噚唑幷[5,4<]吡啶基為較佳。呤唑并 合井基可為嘮唑并[4,5-c]嗒啡基、σ号唑并[4,5^嗒畊基、 卞唑并[5,4-c]嗒畊基及呤唑并[3,4-b]嗒呼基中之任一種, 而以噚唑并[4,5-d]嗒,井基為較佳。吡咯并嚙唑基可為吡咯 并[2山_唑基、吡咯并n,2_c]p塞唑基、吡咯并⑴部塞唑 基、吡咯并P,d]嘍唑基及咯并[3,4-dh塞唑基中之任一種 而以吡咯并[3,4-d]噻唑基為較佳。吡咯并呤唑基可為吡 咯并[2,l-b^号唑基、吡咯并纟丨,孓c]嘮唑基、吡咯并[2,3·^σ号 唑基、吡咯并[3,2-d]嘮唑基及吡咯并[3,4_d]噚唑基中之任 一種,而以吡咯幷[3,4-d]噚唑基為較佳。苯并氮呼基可為 1H-1-苯并氮呼基、1Η·2-苯并氮呼基及1H-夂苯并氮呼基中 之任一種、而以1Η-3·苯并氮呼基為較佳。嘍唑并[4,5_c]氮 呼基可為4H-噻唑并[4,5-c]氮呼基、4H·噻唑并[4,5-d]氮呼 基及4H-!嗅并[5,4-c]氮呼基中之任一種,而以4H•嚙唑并 [4,5-d]氮呼基為較佳。噻吩并[2,3_c]氮呼基可為4η·噻吩并 [2,3-d]氮呼基及4Η_噻吩并[3,2_c]氮呼基中之任一種,而以 吩并[2,3-d]氮呼基為較佳。 又,此等雜環基中,含氮雜環基亦可形成N-氧化物。再 者’上述取代基與Q2鍵結之位置並無特別限定。 上述之$和或不飽和5〜6員環狀烴基、飽和或不飽和5〜7 員雜環基、飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合烴基、或 飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合雜環基,可分別具有 1〜3個取代基,取代基者,可如羥基,氟原子、氯原子、 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066
/臭原子及琪原子等函素原子,被齒素原子1個〜3個取代之 鹵烷基,胺基,氰基,脒基,羥脒基,直鏈狀、分枝狀或 環狀之碳數1〜6烷基(以下稱為Cl_C0烷基,意指直鏈狀、分 枝狀或環狀者;例如甲基、乙基、異丙基或第三-丁基、等 直鏈狀或分枝MCi-C6烷基,環丙基、環丁基、環戊基或u 甲基%丙基等CrC6環淀基),CyC:6環燒Ci-C:6境基(例如環 丙甲基等)’經CrC6统基(例如經乙基或1,1_二甲基-2-幾乙 基等)’ Ci-C6燒氧基(例如甲氧基或乙氧基等),(^-(];6燒氧 Ci-Cs燒基幾基’ 幾燒基(例如幾甲基等),(^2-〇6境 氧羰C^C:6烷基(例如甲氧羰甲基或第三-丁氧羰甲基等), 被CrGfe乳幾基取代之脉基’ CyC6缔基(例如乙缔基或少希 丙基等)’ Ca-C6块基(例如乙決基或丙決基等),c2-C6’J^氧 羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基或第三-丁氧羰基等),胺基 CVC6烷基(例如胺甲基或胺乙基等),c「c6烷胺基Cl-cv^ 基(例如甲胺甲基或N-乙胺甲基等),二(Cl-C6烷基)胺基 CrC6烷基(例如N,N-二甲胺甲基、N,N-二乙胺甲基或N-乙 基甲胺乙基等),CyC:6烷氧羰胺Ci-C6·烷基(例如曱氧羰 胺乙基或第三-丁氧羰胺乙基等),CrC6烷醯基(例如甲醯 基、乙醯基、甲基丙醯基或環戊幾基等),CrC6燒醯胺Cr C6烷基(例如乙醯胺甲基等),(^-(:6烷磺醯基(例如曱磺醯基 等),Ci-C6燒橫si胺基CrC6燒基(例如甲續醯胺甲基等), 胺甲醯基CrCs烷胺甲醯基(例如甲基胺甲醯基、乙基胺 甲酿基、異丙基胺甲Si基或第三-丁基胺甲酿基等),N,N-二(CrC6烷基)胺甲醯基(例如二甲胺甲醯基、二乙胺甲醯基 -52 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066
AT B7 五、發明説明(47 ) 及甲基乙基胺甲醯基等),Cl-c0烷胺基(例如冰甲胺基及Ν· 乙胺基等),二(eve:6烷基)胺基(例如Ν,Ν•二甲胺基、Ν,Ν_ 二乙胺基及Ν-乙基-Ν-甲胺基等),含有i個或者2個相同或 不同之氮、氧或硫原子之5〜6員雜環基(例如p比嘻症基、,六 氫吡啶基、六氫吡畊基、嗎福啉基、吡啶基、嘧啶基及四 氫峡痛基等),上述之5〜6員雜環基-Cl_C4烷基(例如嗎福啉 甲基等),及上述之5〜6員雜環基-胺基-Cl-C4;t完基(例如N-(4 唑-2-基)胺甲基等)等。 Q1之具體實例,如5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(:]吡啶-2-基、4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基、5-環丙基· 4.5.6.7- 四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基、5-羧甲基·4,5,6,7-四 氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-基、5-丁基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4· c]吡哫-2-基、5-(4-吡啶基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶· 2-基、5-曱基-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基、6-甲基· 4.5.6.7- 四—氫噻唑并[2,3-c]吡啶-2-基、5-甲基-4,5,6,7-四氫 17号 σ坐并[5,4-c]外(:咬-2-基、5 -甲基-4,6-二氫- 5Η-Ϊ7比嘻并[3,4-d] p比吐-2 -基、5,7· 一氲-6-甲基ρ比哈并[3,4-d]。密淀-2 -基、5,6· 二甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-d]嗒畊-2-基、5,6-二甲基· 4.5.6.7- 四氫噚唑并[4,5-d]嗒啩-2-基、%二甲胺基-4,5,6,7· 四氩苯幷[d]嚐唑-2-基、、5-(4-吡啶基)-4,5,6,7-四氫噻唑并 [5,4-c]吡,-2-基、6,7-二氫-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基等雙 環性雜〗衣基、4-p比症基及2- p比症基等p比淀基,4,5-二氫w号 唑-2-基等二氫呤唑基,4-[N-(4,5-二氫〃号唑-2-基)-N-甲胺甲 基]噻吩-2-基、4-[N-(4,5-二氫呤唑-2-基)-N-甲胺甲基]-3-氣 -53 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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噻吩基、5-(N-甲胺甲基)α塞唑·2·基、5供甲胺甲基鴻 吩-2-基、5-(Ν,Ν-二甲胺甲基)噻唑_2·基、5-(Ν,Ν•二甲胺甲 基)噻吩-2-基及5-(Ν,Ν-二甲胺甲基)吡啶_2_基等5〜6員雜環 基。但是,此等實例中,對於何種q〖並未有任何限定。 〈關於基Q2> 基Q2意指單鍵、可具有取代基之2價飽和或不飽和5〜6員 環狀烴基、可具有取代基之2價飽和或不飽和5〜7員雜環基 、可具有取代基之2價飽和或不飽和之雙環性或三環性稠 合te基、或可具有取代基之2價飽和或不飽和之雙環性或 三環性稠合雜環基。 基Q2中,2價之飽和或不飽和之5〜6員環狀烴基,意指通 式(1)中Q說明中記載之飽和或不飽和之5〜6員環狀烴基形 成之2價基具體實例如環己烯基、伸環己烯基及伸苯基 等’而以環己缔基及伸苯基為較佳。 2價之飽— 和或不飽和之5〜7員雜環基,意指通式(1)中卩4說 明中圮載之飽和或不飽和之5〜7員雜環基形成之2價基。其 具體貫例如呋喃、吡咯、噻吩、吡唑、咪唑、呤唑、α号岐 咬、喧嗅、ρ塞二嗅、嗅咱、g比喃、说淀、喊症、塔畊、外匕 咯啶、六氫吡啡、六氫吡啶、呤畊、哼二啩、嗎福啉、噻 啩、噻二畊、硫嗎啉、四唑、三唑、三啡、氮呼、二氮呼 及一氣呼等形成之2價基;其中以p比嗤、味吐、σ号峻、4 吐、ρ塞二k、呋咱、吡啶、嘧啶、嗒畊、吡咯啶、六氫吡 啩、穴氫吡啶、三唑、三畊、氮呼、二氮呼及三氮砰等形 成之2價基為較佳。 ____-54 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇Χ297公釐) A7 B7 -55 - 1298066 五、發明説明(49 ) 2價之飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合烴基,意指通 式(1)中Q4說明中記載之飽和或不飽和之雙環性或三環性稠 合:te基形成之2價基。具體實例如茚、茚滿、苔、四氮莫 、蒽及菲等,而以茚滿及莕形成之2價基為較佳。 / 2價之飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合雜環基,意指 通式(1)中Q4說明中記載之飽和或不飽和之雙環性或三^性 縮合雜環形成之2價基。具體實例如苯并呋喃、苯并ρ塞吩 、啕哚、異啕哚、啕唑、喹啉、四氫喳啉、異喹啉、四氫 異喹琳、喹唑啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、喳嘮琳、四 氫喹吟啉 '噌啉、四氫噌啉、啕畊、四氫吲啼、苯并噻唑 、四氫苯并噻唑、嗉咬、四氫嗉啶、嘍吩并吡啶、四氫嘧 吩并吡啶、噻唑并吡啶、四氫噻唑并吡啶、嘍唑并嗒畊、 四氫,塞也疙塔〃井、吡咯并吡啶、二氫吡咯并吡啶、四氫口比 咯并吡啶、吡咯并嘧啶、二氫吡咯并嘧啶、二氫吡啶并峻 唑啉、吡:南并吡唑、二氫吡喃并吡唑、呋喃并吡啶、四氫 呋喃并吡啶、呤唑并吡啶、四氫哼唑并吡啶、噚唑并嗒畊 、四氫σ号也并哈ΤΤ井、ρ比嘻并ρ比嗅、二氫批洛并批峻、批洛 并噚唑、二氫吡咯并噚唑及苯并氮呼等形成之2價基,而 以苯并呋喃、苯并嘧吩、啕哚、啕唑、喹啉、異喹啉、四 氫異喹啉、苯并噻唑、嗉啶、噻吩并吡啶、噻唑并吡啶、 四氫〃塞峻3并咐啶、喧吃并ν答畊、ρ比洛并ρ比咬、四氫卩比洛并 吡哫、吡啶并嘧啶、吡喃并吡唑、二氫吡喃并吡唑、呋喃 并吡啶、呤唑并吡啶、呤唑并嗒畊、吡咯并吡唑、二氫吡 咯并吡唑、吡咯并α号唑及二氫吡咯并呤唑等形成之2價基 本紙張尺度適¥®國家料(0^1X4規格(21GX297公釐) 裝 訂 線 1298066 A7
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一種,哼唑并嗒啩基可為噚唑并[4,5_c]嗒畊基、崎唑并 [4,5-d]嗒畊基、嘮唑并[5,4_c]嗒,井基及呤唑并[3,心㈨嗒畊基 中之任一種,吡咯并,塞唑基可為吡咯并[2,Nb]4a坐基、吡 咯并[l,2-c]嘍唑基、吡咯并[3,2-d]噻唑基及吡咯并[3,44]噹 唑基中之任一種,吡咯并嘮唑基可為吡咯并[2,bb]哼唑基 、吡咯并[l,2-c]嘮唑基、吡咯并[2,3_d]嘮唑基、吡咯并 [3,2-d]呤唑基及吡咯并[3,4_d]嘮唑基中之任一種,再者, 亦可為此等基之祠合形式以外者。 上述之2價飽和或不飽和5〜6員環狀烴基、2價飽和或不 飽和5〜7員雜環基、2價飽和或不飽和之雙環性或三環性稠 合基及2價飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合雜環基 ’可分別具有1〜3個取代基,該取代基例如為羥基,氟原 子、氯原无' 漠原子及碘原子等鹵素原子,被丨〜3個鹵素 原子取代之齒烷基,胺基,氰基,胺烷基,脒基,羥脒基 ,直鏈狀:分枝狀或環狀之碳數卜6烷基(例如甲基及乙基 等),直鏈狀、分枝狀或環狀之碳數丨〜6烷氧基(例如甲氧基 及乙氧基等),被直鏈狀、分枝狀或環狀之碳數2〜7烷氧談 基取代之脒基(例如甲氧羰脒基及乙氧羰脒基等),直鏈狀 、为枝狀或環狀之竣數2〜6婦基(例如乙缔基或締丙基等), 直鏈狀或分枝狀之竣數2〜6块基(例如乙決基及丙块基等), 直鏈狀枝狀或環狀之碳數2〜6烷氧羰基(例如甲氧羰基 及乙氧羰-基等),以及胺甲醯基等。 上述之Q2中以單鍵、可具有取代基之2價飽和或不飽和 5〜6員環狀烴基、可具有取代基之2價飽和或不飽和5〜7員 II____- 57 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1298066 A7 B7 五、發明説明(52 ) 雜環基、及可具有取代基之2價飽和或不飽和之雙環性或 三環性稠合雜環基為較佳;其中以單鍵、可具有取代基之 2價飽和或不飽和5〜6員環狀烴基及可具有取代基之2價飽 和或不飽和5〜7員雜環基為更佳。 , 更且,在基Q為可具有取代基之飽和或不飽和之雙環性 或三環性稠合烴基,或可具有取代基之飽和或不飽和之雙 環性或三環性稠合雜環基之情況,Q2以單鍵為較佳。此處 ,上述組合中Q2為單鍵之情況,意指通式 q^qI-t^ncr^.q^ncr^-t'-q4 (1) [式中,R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4、τ〇及丁!與上述者同義] 成為通式(厂) Q^T^NCR^.Q^NCR2)-!1^4 {V) [式中,Ql表示上述之雙環性或三環性稠合烴基,或雙環性 或三環性稠合雜環基,Rl、R2、Q3、Q4、竹及竹與上述者 同義]。 基Q1更佳為可具有取代基之p塞吩并批淀基、可具有取代 基之四氫噻吩并吡啶基、可具有取代基之嘧唑并吡啶基、 可具有取代基之四氫噻唑并吡啶基、可具有取代基之〃塞唑 并嗒啡基、可具有取代基之四氫噻唑并嗒畊基、可具有取 代基之说喃并p塞嗅基、可具有取代基之二氫吡喃并邊。坐基 、可具有取代基之呋喃并吡啶基、可具有取代基之四氫呋 喃并〃比咬墓、可具有取代基之今峻并p比咬基、可具有取代 基之四氫呤唑并吡啶基、可具有取代基之吡咯幷吡啶基、 可具有取代基之二氫吡咯并吡啶基、可具有取代基之四氫 __ - 58 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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AT _____ B7 五、發明説明(53 ) 叶匕咯并吡啶基 '可具有取代基之吡咯并嘧啶基、可具有取 代基之一氲批洛并Π密淀基、可具有取代基之巧峻并塔ρ井基 、可具有取代基之四氫吟唑并嗒畊基、可具有取代基之吡 咯并0塞岐基、可具有取代基之二氫吡哈并4峻基、可具有 取代基之吡咯幷嘮唑基、可具有取代基之二氫吡咯并噚唑 基、可具有取代基之苯并嘍唑基、可具有取代基之四氫苯 并噻唑基、可具有取代基之p塞唑并嘧啶基、可具有取代基 之二氫噻唑并嘧啶基、可具有取代基之苯并氮呼基、可具 有取代基之四氫苯并氮吁基、可具有取代基之Ρ塞唆并氮呼 基、可具有取代基之四氫噻唑并氮呼基、可具有取代基之 魂吩并氮呼基、可具有取代基之四氫噻吩并氮呼基、可具 有取代基之4,5,6,7-四氫-5,6-四亞甲基嘍唑并嗒畊基、或可 具有取代基〜之5,6-三亞甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并嗒畊基,以 及基Q2以單鍵者為較佳。 再者’基Q為可具有取代基之飽和或不飽和5〜6員環狀 烴基、及可具有取代基之飽和或不飽和5〜7員雜環基之情 況,基Q2以可具有取代基之2價飽和或不飽和5〜6員環狀烴 基及可具有取代基之2價飽和或不飽和5〜7員雜環基者為較 佳,基Qi-Q2者,例如為4-(4-吡啶基)苯基、4-(2-吡啶基)苯 基、5-(4-吡啶基),塞唑基、1-(4-吡啶基)六氫吡啶基、4·(4· 吡啶基)六氫吡啶基、4-羥基-1-(4-吡啶基)六氫吡啶基、 ^sr 聯苯基、_4-(2·胺磺醯苯基)苯基、4-(2-脒苯基)苯基、4-(2-甲磺醯苯基)苯基、4-(2-胺甲苯基)苯基、4-(2-胺甲醯苯基) 苯基、4-(2-咪唑基)苯基、4-(1-甲基-2=咪唑基)苯基、4- ____- 59 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) A7 B7 1298066 五、發明説明(54 ) (2,3,4,5-四氫嘧啶-2-基)苯基、4-(1-甲基-2,3,4,5-四氫嘧啶-2-基)苯基、4-(5-四唑基)苯基、1-(4-吡啶基)六氫吡啶-4-基 、3 -(4-六氮p比淀基)異气σ全淋-%基、3 -(4-脉冬基)異气t?坐琳· 5-基、3-(4-六氫吡啶基)異哼唑啉-5-基、3-(4-脒苯基)異噚 唑啶-5-基、2-(4-六氫吡啶基)-1,3,4-,塞二唑-5-基、2-(4-胺 苯基)-1,3,4-σ号二唆-5-基、4-(4-ττ氣卩比淀基)六風卩比淀-1-基 、4-(4-六氫p比症基)六氫说〃井-1-基、4-(4-六氫响p井基)六氫 吡畊-1-基、1-(4-嘧啶基)六氫吡啶-1-基、1-(2-甲嘧啶-4-基) 六氫17比咬-4-基、密淀基比洛淀-3-基、1-(4-甲π密咬-6-基)六氫吡畊-4-基、1-(2-甲嘧啶-4-基)吡咯啶-4-基、1-(6-氯 σ密淀-4-基)六氫p比淀-4-基、5-(4-氣苯基)魂吩-2-基、2-(4-氯 苯基 >塞唑-4-基、3-(4-氯苯基)-1Η-吡咯·2-基、4-(4·嘧啶基) 苯基及4-(“咪唑基)苯基等為較佳之實例。 <關於基Q3> 基Q3表示下列基
[基中,Q5表示碳數1〜8之伸烷基、碳數2〜8之伸烯基或基 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(基中,m及 η各自獨立,表示0 jar 、1〜3之鲞數,A表示氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、 -S02-、-NH-、-0-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-S0-NH-或 -S02-NH-,以及1及2表示位置); _ - 60 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1298066 五、發明説明(55 ) R3及R4表示在包含Q5之環上之碳原子、氮原子或硫原子 上之取代基,其各獨立為氫原子、羥基、烷基、烯基、炔 基、自素原子、_烷基、氰基、氰烷基、胺基、胺烷基、 N·烷基胺烷基、N,N-二烷基胺烷基、醯基、醯烷基、可具 有取代基之醯胺基、烷氧亞胺基、羥亞胺基、醯胺烷基、 烷氧基、烷氧烷基、羥烷基、羧基、羧烷基、烷氧羰基、 烷氧羰烷基、烷氧羰烷胺基、羧烷胺基、烷氧羰胺基、烷 氧羰胺烷基、胺甲醯基、烷基上可具有取代基之N-烷基胺 甲醯基、烷基上可具有取代基之N,N-二烷基胺甲醯基、N-缔基胺甲醯基、N-烯基胺甲醯烷基、N-烯基-N-烷基胺甲醯 基、N-晞基烷胺甲醯烷基、N-烷氧基胺T醯基、N-烷 基烷氧胺甲醯基、Ν-烷氧胺曱醯烷基、Ν-烷基-Ν-烷氧 胺甲醯烷基、可被1〜3個烷基取代之咔唑醯基、烷磺醯基 、烷磺醯烷基、可具有取代基之3〜6員雜環羰基、胺甲醯 烷基、烷f上可具有取代基之Ν-烷基胺甲醯烷基、烷基上 可具有取代基之N,N-二烷基胺甲醯烷基、胺甲醯氧烷基、 N-烷基胺甲醯氧烷基、Ν,Ν·二烷基胺甲醯氧烷基、可具有 取代基之3〜6員雜環羰烷基、可具有取代基之3〜6員雜環羰 氧烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷磺醯胺基 、芳磺醯胺基 '烷磺醯胺烷基、芳磺醯胺烷基、烷磺醯胺 羰基、芳磺醯胺羰基、烷磺醯胺羰烷基、芳磺醯胺羰烷基 、酮基、胺甲醯氧基、芳烷氧基、羧烷氧基、醯氧基、醯_ 氧烷基、芳磺醯基、烷氧羰燒績醯基、幾烷磺醯基、燒氧 羰醯基、烷氧烷氧羰基、羥醯基、烷氧醯基、自醯基、羧 __ - 61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 裝 訂
A7 B7 1298066 五、發明説明(56 ) 醯基、胺基醯基、醯氧醯基、醯氧烷磺醯基、羥烷磺醯基 、烷氧烷磺醯基、可具有取代基之3〜6員雜環磺醯基、N-烷基胺醯基、N,N-二烷基胺醯基、烷基上可具有取代基之 N,N-二烷基胺甲醯基醯基、烷基上可具有取代基之N,N-二 烷基胺甲醯基燒績醯基、烷磺醯基醯基、胺硫代甲醯基、N-烷基胺硫代甲醯基、N,N-二烷基胺硫代甲醯基或烷氧烷(硫 羰)基,或者R3及R4亦可合表碳數1〜5之伸烷基、碳數2〜5 之伸稀基、碳數1〜5之伸院二氧基或羰二氧基]。 現詳述下列基
[基中,Q5、R3及R4表示與上述者相同之意義,以及1及2表 示位置]。Λ 上包含基Q5之環狀構造之部分為可具有Η固雙鍵之3〜10 員2價環狀fe基或具有1〜2個雜原子之5〜12員2價雜環基, 不過以3〜8員2價環狀烴基或5〜8員2價雜環基為較佳,又以 5〜7員2價環狀烴基或5〜7員2價雜環基為更佳。其中,q5以 碳數3〜6之伸燒基或-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(基中,m 及η各自1王地表示〇或1,a與上述者相同^ )為較佳。尤 其Q5以碳之伸烷基為特佳。 再者’該環狀fe基或雜環基,在第1位與第2位之關係方 面雖可得到順式及反式之構造,不過在5員之情況以反式 — -_ 62 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐)
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為較佳,6〜7員之情況則順式及反式兩者均可。 接下來詳細地說明取代基R3及R4。商素原子意指氟原子 、鼠原子、溴原子及碘原子。燒# .、 η 烷基為直鏈狀、分枝狀或環 狀《CVC成基(例如f基、環丙基或異丁基等),齒烷基, 為上述基被1〜3個㈣原子取代者(例如氯甲|、卜、臭乙 基及三氟甲基等)。氰燒基,為上扣侦基被i個氰基取代 者(例如I甲基及1-氰乙基等)。烯基為具有i個雙鍵之直鏈 狀或分枝狀之碳數為2〜6之基(例如乙缔基或缔丙基等)。炔 基為具有u固參鍵之直鏈狀或分枝狀之碳數為2〜6之基(例 如乙炔基或丙決基等)。醯基,例如為^/^烷醯基(例如甲 醯基及乙醯基等),苄醯基及葚甲醯基等C7_Ci5芳醯基,或 上述之CrC6烷醯基被1個c0-Cl4芳基取代之芳烷醯基(例如 苯乙醯基等J。醯基烷基,為上述CrC6烷基被丨個醯基取代 者(例如乙醯甲基等)。烷氧基,為直鏈狀、分枝狀或環狀 之CrC:6^_氧基(例如甲氧基、環丙氧基或異丙氧基等)。烷 氧坑基,為上述Ci-C:6烷基被1個上述Ci-C^烷氧基取代者(例 如甲氧甲基及乙氧甲基等)。羥烷基,為上述Cl-C6烷基被1 個羥基取代者(例如羥曱基及^羥乙基等)。羧烷基,為上 述C「C6烷基被1個羧基取代者(例如羧甲基及i•羧乙基等)。 淀氧羰基,為上述〇1-(:6烷氧·基與羰基構成之基(例如甲氧 羧基及乙氧羰基等)。统氧羧燒基,為上述CrC6虎基被1個 上述之烷氧羰基取代者(例如甲氧羰乙基及乙氧羰乙基等) 。胺甲醯烷基,為上述<:1-(:6烷基被胺曱醯基取代者(例如 胺甲醯甲基及胺甲醯乙基等 -63 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五
雜芳基,為與通式(1)iQ4說明中之雜芳基相同。雜芳烷 基,為上述Ci-C6烷基被丨個上述之雜芳基取代者(例如噻吩 甲基及吡啶乙基等)。芳基,為苯基及莕基等碳數為6〜Μ 之基,該芳基亦可被上述iCl-C0烷基、上述之Ci_C6烷醯 基、羥基、硝基、氰基、鹵素原子、上述之C^C6缔基、上 述之CrC6炔基、上述iCl-c0鹵烷基、上述之Ci_C6烷氧基 、羧基、胺甲醯基及上述之Cl_C6烷氧羰基中選出之丨〜3個 基取代。芳烷基,為上述匕-匕烷基被1個上述之C6-Ci4芳基 取代者(例咖+基及冬乙基等)β再者,上述之說明中,取代 位置並無特別限定。可具有取代基之醯胺基,為上述 醯基被胺基取代者(例如甲醯胺基及乙醯胺基等),此外於 醯基上尚可被鹵素原子、羥基、Cl-C:6烷氧基、 基胺基、N”N-二Ci-C6燒基胺基、叛基及c:2-C6垸氧羰基等 中之1〜多個取代之基(例‘2-甲氧乙醯胺基及3-胺基丙醯胺 基等)^釀胺烷基,為上述CrC6醯胺基取代在上述(:「(:6燒 基上者(例如甲醯胺甲基及乙醯胺甲基等胺烷基為上述 之CrC6统基被1個胺基取代者(例如胺甲基及1-胺基乙基等) 。N-烷基胺烷基為上述胺基-CrC6烷基之氮原子上被 CrC0烷基取代者(例如N-甲基胺甲基及N-甲基胺乙基等)。 N,N - —燒基胺燒基為上述胺基- Ci-C^燒基之氮原子上被2個 Crc6烷基取代者(例如N,N-二甲胺甲基及N-乙基甲胺乙 基等)。N-_基胺曱醯基為直鏈狀或分枝狀之C2-C6缔基取代 於胺甲醯基上代者(例如烯丙基胺甲醯基等)。N-缔基胺甲 醯烷基為上述之N-烯基胺甲醯基取代於CrC6烷基上者(例 -64 -
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線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1298066
如缔丙胺甲醯乙基等)β N-缔基_N-烷基胺甲醯基為上述之N_ c^c:6缔基胺甲醯基之氮原子上被直鏈狀或分枝狀之 烷基取代者(例如N-婦丙基·Ν_甲胺甲醯基等)。N-烯基_N•烷 胺甲醯烷基為上述之N-CrC6埽胺甲醯烷基之氮原子上被直 鏈狀或刀枝狀之C!-C6燒基取代者(例如N-埽丙基甲胺甲 醒甲基等烷氧基胺甲醯基為直鏈狀或分枝狀之(:1-(::6烷 氧基取代於胺甲醯基上者(例如甲氧胺甲醯基等)^ N_烷氧 胺甲醯烷基為上述之N-CrC0烷氧胺甲醯基被直鏈狀或分枝 狀之CrC6烷基取代者(例如甲氧胺甲醯甲基等)。N_烷基 烷氧胺甲醯基為直鏈狀或分枝狀之(::^匕烷氧基及^「匕烷 基於胺甲醯基上取代者(例如Ν·乙基·甲氧胺甲醯基等)。 N-烷基-N-烷氧胺甲醯烷基為上述之N-Ci_C6烷基 氧胺甲醯基〜被直鏈狀或分枝狀之(^-(:6燒基取代者(例如N-乙基甲氧胺甲醯甲基等)。可被1〜3個烷基取代之咔峻醯 基為咔唑,以及被1〜3個直鏈狀或分枝狀之c「c6烷基取 代之咔唑醯基(例如1-甲基咔唑酶基及二甲基咔唑醯基 等)。烷磺醯基為直鏈狀、分枝狀或環狀之(^-(^6烷磺醯基(例 如甲橫酿基等)。烷磺醯烷基為上述之Ci-Q烷磺醯基取代 於直鏈狀或分枝狀之C「C6烷基上者(例如曱磺醯甲基等)。 烷氧亞胺基為CrC6烷氧亞胺基(例如甲氧亞胺基及乙氧亞 胺基等淀氧凝垸胺基為胺基上被1個上述之氧碳 燒基取代^ (例如甲氧羰甲胺基及乙氧羰丙胺基等)β羧烷 胺基為胺基上被1個上述之幾Ci-C^燒基取代者(例如致甲胺 基及幾乙胺基等)。燒氧藥胺基為胺基上被1個上述之Ci-C^ ____- 65 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(60 ) 故氧談基取代者(例如甲氧談胺基及第三-丁氧幾胺基等)。 燒*氧叛胺基為上述之燒基上被1個上述之Ci«*C6燒氧談胺 基取代者(例如甲氧談胺甲基及第三-丁氧羰胺乙基等)。烷 基上可具有取代基之N-坑基胺甲酿基,表示可被經經基、 胺基、N-C i-CVJ%*胺基、脒基、鹵素原子、叛基、氰基、胺 甲醒基、Ci-Cs燒氧基、C「C6烷醯基、Cr-C6烷醯胺基或(^-(:6 燒橫酿胺基取代之直鏈狀、分枝狀或環狀之c i - c 6垸基取代 之胺甲酿基,例如N-甲胺甲酿基、N-乙胺甲酿基、N-異丙 胺甲酿基N-環丙胺曱酿基、N-(2-經乙基)胺甲臨基、N-(2-氟乙基)胺甲酿基、N-(2-氰乙基)胺甲酿基、N-(2 -甲氧乙 基)胺甲醯基、N-羧甲基胺甲醯基、N-(2-胺乙基)胺甲醯基 及N-(2-脒乙基)胺甲酿基等。燒基上可具有取代基之ν,ν· 二烷基胺甲〜醯基,表示可被經羥基、胺基、N-Ci-C6烷胺基 '脒基、_素原子、羧基、氰基、胺甲醯基、Cl-C6烷氧基 、CVC6^^基、CVC6烷醯胺基及CVC6烷磺醯胺基取代之 直鏈狀、分枝狀或環狀之Crc6烷基中之2個取代之胺甲醯 基,例如N,N-二甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基、N-乙基甲胺甲醯基、N-異丙基-N-甲胺甲醯基、N-(2-經乙 基)-Ν·曱基胺曱醯基、Ν,Ν·貳(2-羥乙基)胺甲醯基、N,N-貳 (2-氟乙基)胺曱醯基、N-(2-氰乙基)-N-甲胺甲醯基、N-(2-甲氧乙基)-N-曱胺甲醯基、N-羧甲基-Ν·甲胺甲醯基、及 Ν,Ν-貳(2-_胺乙基)胺甲醯基等。烷基上可具有取代基之Ν--烷基胺甲醯烷基,為上述之CrC6烷基上可具有取代基之Ν-烷基胺甲醯基取代於直鏈狀或分枝狀之(^-(:6烷基上者(例 ____- 66 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 ____ B7 五、發明説明(61 ) 如N-甲胺曱醯甲基及N-(2-羥乙基)胺甲醯甲基等)。烷基上 可具有取代基之N,N-二烷胺甲醯烷基,為上述之^·。烷基 上可具有取代基之N,N-二烷基胺甲醯基取代於直鏈狀或分 枝狀之CVC6烷基上者(例如N,N•二甲胺甲醯曱基及仏(2_羥 乙基)-N-甲胺曱酿甲基等)。可具有取代基之3〜6員雜環羰 基,為飽和或不飽和之雜環與羰基構成之基,雜環意指可 含有卜3個雜原子(氮原子、氧原子或硫原子等)之3〜6員雜 環,該雜環上可具有經基、鹵素原子、胺基及ci-C6垸基等 取代基’具體而言,如氮雜環丙羰基、氮雜環丁羰基、3-罗空氮雜環丁談基、3 -甲氧氮雜環丁羰基、p比嘻淀羰基、3 _ 羥基批咯啶羰基、3-氟吡咯啶羰基、六氫吡啶羰基、六氫 吡畊羰基、嗎福啉羰基、四氫吡喃羰基、吡啶羰基、吱喃 甲醯基及者吩羰基等。可具有取代基之3〜6員雜環羰烷基 ,為於1個上述之可具有取代基之3〜6員雜環羰基上被上述 之(:[-(:6貌_基取代者(例如氮雜環丁羰甲基及吡咯啶羰乙基 等)。可具有取代基之3〜6員雜環羰氧烷基,為上述之 由可具有取代基之3〜6員雜環羰基與氧原子構成之3〜6員雜 環幾氧基,取代於上述之Cl-C:6烷基上者(例如六氫吡啶羰 氧乙基及嗎福琳羰氧甲基等)。胺甲酿氧燒基,為1個由胺甲 酿基與氧原子構成之胺甲醯氧基,取代在上述之C1-C6烷基 上者(例气胺甲醯氧甲基及胺甲醯氧乙基等)。…烷基胺甲 酷氧院基·’為1個由上述之C「C6燒基上可具有取代基之N-燒基胺甲醯基與氧原子構成之N-烷胺甲醯氧基,取代在上 述之CrC6烷基上者(例如N-甲胺甲醯氧甲基及…甲胺甲醯 — -67 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公袭:) 1298066 A7 B7 五、發明説明(62 ) 氧乙基等)。队小二烷基胺甲醯氧烷基,為由!個上述之κ 虎基上可具有取代基之N,N-二烷基胺曱醯基與氧原子構成 之N,N-二燒胺甲醯氧基,取代於上述之Ci-c:6烷基者(例如 N,N-二甲胺甲醯氧甲基及N-乙基-N-甲基胺甲醯氧乙基等) 。燒磺醯胺基為1個上述具有CrC6烷基之烷磺醯基取代在 胺基上者(例如甲磺醯胺基及異丙磺醯胺基等)。芳項酿胺 基為1個具有芳基之芳磺醯基取代在胺基上者(例如苯續酿 胺基及笨橫酿胺基等燒橫酿胺燒基為於上述之clec6^ 基上被上述之Ci-C6燒續酿胺基取代者(例如甲橫醯胺甲基 及甲%醯胺乙基等)。芳橫酿胺燒基為上述之clec6境基上 被上述之芳續醯胺基1個取代者(例如苯橫醯胺〒基及茶確 SII胺乙基等)。烷磺醯胺羰基為由上述之CrCdt橫醯胺基與 羰基構成之^基(例如甲磺醯胺羰基及異丙磺醯胺羰基等)。芳 磺醯胺羰基為由上述之芳磺醯胺基與羰基構成之基(例如苯 磺醯胺羰^及莕磺醯胺羰基等)。烷磺醯胺羰烷基為將上述 之C「C6燒績酿胺幾基取代在上述之Ci-Cs垸基上者(例如甲 磺醯胺羰甲基及異丙磺醯胺羰甲基等芳磺醯胺羰烷基為 將上述之芳磺醯胺羰基取代在上述之(^-(:6烷基上者(例如 苯磺醯胺羰甲基及莕磺醯胺羰甲基等)。醯氧基為由上述之 醯基與氧原子構成之基(例如甲醯氧基及乙醯氧基等)β醯 氧燒基為於上述之Ci-C6燒基上被上述之酿氧基取代者(例 如甲醯氧·甲基及乙醯氧甲基等芳烷氧基為將上述之芳基 取代在上述之CrC6烷氧基上者(例如苄氧基及莕甲氧基等) 。羧烷氧基為上述之烷氧基被羧基取代者(例如羧甲氧基及 -68 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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1298066 A7 B7 五、發明説明(63 ) 羧乙氧基等)。 芳% SS基為C^-Ci4芳橫酿基(例如苯續醯基及莕績醯基等) •认氧羰纟元%醯基為由上述之CrC6烷氧羰烷基與磺醯基構 成之基(例如甲氧羰乙磺醯基及乙氧羰乙磺醯基等)。羧烷 石κ sg基為由上述之羧烷基與磺醯基構成之基(例如羧甲磺醯 基及羧乙磺醯基等)。烷氧羰醯基為由上述之烷氧羰烷基與 羰基構成之基(例如甲氧羰甲羰基及乙氧羰甲羰基等)。烷 氧坑氧羰基為將上述之CrC6烷氧基1個取代於上述之燒氧 羰基上者(J列如甲氧甲氧羰基及甲氧乙氧羰基等)。羥醯基為 將1個羥基取代在上述之醯基(包含(^-匕烷醯基及芳醯基) 上者(例如羥乙醯基、乳醯基及羥基芊醯基等)。烷氧醯基 為將上述之Ci-C:6烷氧基1個取代在上述之醯基上者(例如甲 氧乙醮基及_乙氧乙酿基等)β鹵酿基為從上述之鹵代燒基與 羰基構成之基(例如氯甲羰基及三氟甲羰基等)。羧酿基為 將羧基1气取代在上述之醯基上者(例如羧乙醯基及2•幾丙 醯基等)。胺醯基為將胺基1個取代在上述之醯基(包含 烷醯基及芳醯基)上者(例如胺甲羰基及1-胺基乙羰基等)。 醯氧醯基為由上述之醯氧烷基與羰基構成之基(例如甲酿氧 甲羰基及乙醯氧甲羰基等)。醯氧烷磺醯基為由上述之酿氧 烷基與續醯基構成之基(例如甲醯氧甲績醯基及乙酶氧甲石菱 醯基等)。羥烷磺醯基為由上述之C^C:6羥烷基與續g|基構 成之基(例,如我甲命酿基及1 -沒乙續酿基等)。燒氧燒確酶 基為由上述之C「C6淀氧燒基與橫酿基構成之基(例如甲氧 甲磺醯基及乙氧乙磺醯基等)。可具有取代基之3〜6員雜環 -69 - ^紙張尺度適财S S家料(CNS) A4規格(21GX的7公董) ". 1298066 AT B7 五、發明説明(64 ) 磺醯基,為由上述可具有取代基之3〜6員雜環基與磺醯基 構成之基(例如氮雜環丙橫酿基、氮雜環丁橫醯基、ρ比洛症 石菱醯基、六氫π比淀讀酿基、六氫p比叫·續驢基、嗎福琳績酿 基及四氫吡喃磺醯基等p N-烷胺醯基為於上述之胺醯基、之 氮原子上被1個上述iCrC6烷基取代者(例如N-甲基胺乙醯 基及N-乙基胺乙醯基等)。N,N-二烷胺醯基為於上述之胺醯 基之氮原子上被2個上述之(^-(:6烷基取代者(例如N,N-二甲 胺乙醯基及N-乙基-N-甲胺乙醯基等)。烷基上可具有取代 基之N,N-二烷胺甲醯醯基,為1個上述之匕-匕烷基上可具 有取代基之N,N-二烷基胺甲醯基取代在上述之醯基上者(例 如N,N-二甲胺甲醯乙醯基、n,N-二乙胺甲醯乙醯基及N-乙 基-N-甲基胺甲醯乙醯基等)〇烷基上可具有取代基之N,N-二 烷胺甲醯見磺醯基,為由上述之CkC6烷基上可具有取代基 之之N,N-二烷基胺甲醯基與磺醯基構成之基(例如N,N-二甲 基胺甲醯|磺醯基及N-(2-羥乙基)-N-甲基胺甲醯甲磺醯基 等)。烷磺醯基醯基為1個上述之具有CrC6烷基之烷磺醯基 取代在酿基上者(例如甲績酿乙酿基及異丙橫臨乙酿基等 胺基硫代羰基為以-C(=S)-NH2表示之基,N-烷基胺硫代 藏基表示被1個上述燒基取代之胺硫代黢基,例如(甲胺基) 硫代談基及(乙胺基)硫代幾基等。n,N-二燒基胺硫代羰基 表示被2彳$上述烷基取代之胺硫代羰基,例如(二甲胺基)硫 代羰基、.(二乙胺基)硫代羰基及(乙甲胺基)硫代羰基等。 烷氧烷(硫代羰)基表示由上述之烷氧烷基與硫代談基構成 之基,例如2-乙氧乙硫代羰基等。 ____- 70 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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伸烷基意指碳數1〜5之直鏈狀或分枝狀之伸烷基,例如 亞甲基、伸乙基及伸丙基等。伸晞基意指具有1個雙鍵之 碳數2〜5之伸烯基,例如伸乙婦基及伸丙烯基等。伸境二 氧基例如亞甲二氧基、伸乙二氧基及伸丙二氧基等碳數、為 1〜5之基β談二氧基為以-〇-C(=0)-0-表示之基。再者,上 述之說明中,取代位置並無特別限定。 此等R3及R4所示之取代基中,以下列基為較佳:氫原子 、羥基、烷基、烯基、炔基、画素原子、自烷基、胺基、 羥亞胺基烷氧亞胺基、胺烷基、Ν-烷基胺烷基、Ν,Ν_: 烷基胺烷基、醯基、醯烷基、可具有取代基之醯胺基、醯 胺烷基、烷氧基、烷氧烷基、羥烷基、羧基、羧烷基、境 氧羰基、烷氧羰烷基、烷氧羰胺基、烷氧羰胺烷基、胺甲 醯基、烷1上可具有取代基之Ν-烷基胺甲醯基、烷基上可 具有取代基之Ν,Ν-二烷基胺甲醯基、Ν-烯基胺甲醯基、Ν-烯基胺甲鶊烷基、Ν-蟑基-Ν-烷基胺甲醯基、Ν-晞基烷 基胺甲醯烷基、Ν-烷氧胺甲醯基、Ν-烷基烷氧胺甲醯基 、Ν-烷氧胺甲醯烷基、Ν-烷基-Ν-烷氧胺甲醯烷基、可被 1〜3個烷基取代之咔唑醯基、烷磺醯基、烷磺醯烷基、可 具有取代基之3〜6員雜環羰基、可具有取代基之3〜6員雜環 羰氧烷基、胺甲醯烷基、胺甲醯氧烷基、Ν-烷基胺甲醯氧 烷基、Ν,Ν-二烷胺甲醯氧烷基、烷基上可具有取代基之Ν-烷基胺甲「酿烷基、烷基上可具有取代基之n,n-二烷胺甲醯· 烷基、烷磺醯胺基、烷磺醯胺烷基、酮基、醯氧基、醯氧 烷基、芳磺醯基、烷氧羰烷磺醯基、羧烷磺醯基、烷氧羰 ___- 71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 ______B7_ 五、發明説明(66 ) 醯基、羧醯基、烷氧烷氧羰基、鹵醯基、N,N-二烷胺醯基 、醯氧醯基、經醯基、烷氧醯基、烷氧烷績醯基、Ν,Ν-二 烷胺甲醯基醯基、N,N-二烷基胺甲醯烷磺醯基、烷磺醯醯 基、胺硫代羰基、N-烷胺硫代羰基、N,N-二烷胺硫代羰基 或烷氧烷(硫代羰)基等;以及R3及R4—起形成之伸烷基、 伸烯基、伸烷二氧基或羰二氧基等。 R3及R4,以R3為氫原子,且R4為上述之較佳取代基為較 佳。該情況中之R4,更佳為氫原子、羥基、烷基、鹵素原 子、羥亞胺基、N-烷基胺烷基、N,N-二烷基胺烷基、醯基 、可具有取代基之醯胺基、醯胺烷基、烷氧基、烷氧烷基 、羥烷基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰烷基、烷氧羰胺基、 胺甲醯基、烷基上可具有取代基之N-烷基胺甲醯基、烷基 上可具有取代基之N,N-二烷基胺甲醯基、N-烯基胺甲醯基 、N-烯基胺甲醯烷基、N-烯基烷基胺甲醯基、N-缔基-N·烷胺甲醸烷基、N-烷氧胺甲醯基、N-烷基-N-烷氧胺甲醯 基、N-烷基-N-烷氧胺甲醯烷基、可被1〜3個烷基取代之咔 唑基、烷磺醯基、烷磺醯烷基、可具有取代基之3〜6員雜 環羰基、可具有取代基之3〜6員雜環羰氧烷基、胺甲醯烷 基、胺甲醯氧烷基、N,N-二烷胺甲醯氧烷基、烷基上可具 有取代基之N-烷胺甲醯烷基、烷基上可具有取代基之N,N-二烷胺甲醯烷基、烷磺醯胺基、烷磺醯胺烷基、醯氧基、 芳磺醯基^烷氧羰烷磺醯基、羧烷磺醯基、烷氧羰醯基、 羧醯基、烷氧烷氧羰基、鹵醯基、N,N-二烷胺醯基、醯氧 醯基、羥醯基、烷氧醯基、烷氧烷磺醯基、N,N-二烷胺甲 -72 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(67 ) 醯醯基、N,N-二燒胺甲醯燒績Si基、燒績醯醯基、胺硫代 羰基、N-烷胺基硫代羰基、N,N-二烷胺基硫代羰基或烷氧 烷(硫代羰)基等。 再者,該等基中特佳做為R4者,為氫原子、羥基、烷基 、N,N-二院基胺燒基、可具有取代基之酿胺基、酿胺院基 、烷氧基、烷氧烷基、羥烷基、烷氧羰基、烷氧羰胺基、 胺甲醯基、烷基上可具有取代基之N-烷基胺甲醯基、烷基 上可具有取代基之N,N-二烷基胺甲醯基、N-埽基胺甲醯基-、N-烯基胺甲醯烷基、N-烯基烷基胺甲醯基、N-晞基-N-烷胺甲醯烷基、N-烷基-N-烷氧胺甲醯基、可被1〜3個烷 基取代之咔唑基、烷磺醯基、烷磺醯烷基、可具有取代基 之3〜6員雜環羰基、N,N-二烷胺甲醯氧烷基、烷基上可具 有取代基之N_烷胺甲醯烷基、烷基上可具有取代基之N,N-二烷胺甲醯烷基、烷磺醯胺基、烷磺醯胺烷基、醯氧基、 醯基、烷$烷氧羰基、鹵醯基、N,N-二烷胺醯基、羥醯基 、烷氧醯基、胺硫代羰基、N-烷基胺硫代羰基、N,N-二烷 基胺硫代羰基或烷氧烷(硫代羰)基等。 R3及R4之較佳具體例為氫原子、羥基、甲基、乙基、異 丙基、Ν,Ν·二甲胺甲基、n,N-二甲胺乙基、N,N-二乙胺甲 基、乙醯胺基、甲氧乙醯胺基、乙醯胺甲基、乙醯胺乙基 、甲氧基、乙氧基、甲氧甲基、甲氧乙基、羥甲基、2-羥 乙基、1-羥基·1-曱基乙基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰-· 胺基、乙氧羰胺基、Ν-烯丙基胺甲醯基、Ν-烯丙基胺甲醯 甲基、Ν-烯丙基甲基胺甲醯基、Ν-烯丙基甲基胺甲 ____ - 73 · 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐)
訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(68 ) 醯甲基、N-曱氧基-N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲咔唑基、 N,N,N、三甲基叶峻基、甲績醯基、甲績醯曱基、乙績g鱼甲 基、N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基、N-丙基胺甲醯基 、N-異丙基胺甲醯基、N-第三-丁基胺甲醯基、N-環丙,胺 甲醯基、N-環丙甲基胺甲醯基、N-(l-乙氧羰基環丙基)胺 甲醯基、N-(2-羥乙基)胺甲醯基、N-(2-氟乙基)胺甲醯基、 N-(2-甲氧乙基)胺甲醯基、N-(羧甲基)胺甲醯基、N-(2-胺 乙基)胺甲醯基、N-(2-脒乙基)胺甲醯基、n,N-二甲基胺甲 醯基、Ν,Μ·二乙胺甲醯基、N-乙基甲基胺甲醯基、N-異 丙基-Ν-甲基胺曱酿基、Ν-甲基-Ν-丙基胺甲驢基、 乙基)-N-甲胺甲酿基、N-(2-氟乙基甲基胺甲酿基、 N,N-貳(2·羥乙基)胺甲醯基、N,N-貳(2-氟乙基)胺甲醯基、 N-(2 -甲氧乙l基)-N-甲基胺甲Si基、N-#犮甲基-N-甲基胺甲酿 基、N,N-貳(2-胺乙基)胺甲醯基、氮雜環丁羰基、3·甲氧氮 雜環丁談基、3-經基氮雜環丁談基、;I比洛淀談基、3-經基 外匕洛淀談基、3-氟说嘻咬談基、3,4-二甲氧P比洛淀談基、 六氫吡啶羰基、六氫吡畊羰基、嗎福啉羰基、(四氫吡喃· 4-基)談基、芊酿基、p比咬羰基、N-甲基胺曱醯曱基、N-甲 基胺甲醯乙基、N-乙基胺甲醯甲基、n-(2-氟乙基)胺曱醯 甲基、N-(2-甲氧乙基)胺甲酿甲基、n,N-二甲胺甲酿甲基 、N,N-二了胺甲醯乙基、N-(2-氟乙基)_N-甲胺甲醯甲基、 N-(2-甲氧·乙基)-Ν·甲胺甲酿甲基、n,N-二甲胺甲gi氧曱基 、2-(N-乙基-N-甲基胺甲醯氧)乙基、甲磺醯胺基、乙磺醯 胺基、甲磺臨胺甲基、甲磺醯胺乙基、乙醯基、丙醯基、 -74 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 _______B7 _ _ 五、發明説明(69 ) ' 異丁醯基、2-甲氧乙氧羰基、三氟乙醯基、N,N-二甲胺乙 醯基、N-乙基甲胺乙醯基、羥乙醯基、ι,ΐ-二甲基-2·羥 乙羰基、曱氧乙醯基、二甲基甲氧乙羰基、胺硫代 羰基、(二甲胺基)硫代羰基或2·甲氧乙硫代羰基等。 如上述,R3&R4以及3為氫原子,且R4為上述之具體取代 基為較佳。尤其以烷基上可具有取代基之N,N•二烷基胺甲 醯基為特佳,其中又以N,N-二甲基胺甲醯基之情況為更佳 。不過,R3及R4並不限於此等具體取代基。 <關於基Tl 基TQ雖表示羰基或硫代羰基,不過以羰基為較佳。 <關於基T1〉 基T1表示羰基、磺醯基、基-C(=〇)-C(=〇)-N(R,)-、基 -(:(=3)-(:(=〜0)-;^(11’)-、基-(:(=0)-(:(=5)-:^(11,)-、基-(:(=3)-C(=S)-N(R>(基中,R•表示氫原子、羥基、烷基或烷氧基) 、基-C(=£))-Al-N(R")-(基中,A1表示可具有取代基之碳數 1〜5之伸燒基,以及R"表示氫原子、羥基、烷基或烷氧基) 、基-C(=0)-NH-、基-C(=S)-NH-、基-C(=0)-NH-NH-、基 -C(=0)-A2-C(=0)-(基中,a2表示單鍵或碳數1〜5之伸烷基) 、基-(:(=0)-八3-(:卜〇)-1^-(基中,八3表示碳數1〜5之伸烷基) 、基-C(=0)-C(=N0Ra)-N(Rb)-、基-C(=S)-C(=NORa)-N(Rb)- (基中’ 表示氫原子、烷基或烷醯基,以及…表示氫原子 、羥基、焱基或烷氧基)、基-C(=0)-N=N-、基-C(=S)-N=N-、基-C(=NORc)-C(=〇)-N(Rd)-(基中,Rc表示氩原子、烷基 、烷醯基、芳基或芳烷基,以及Rd表示氫原子、羥基、烷 ____—_- 75 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(70 ) 基或烷氧基)、基(基中,Re 及Rf&自獨立,表示氫原子、烷基、烷醯基或烷(硫代羰) 基,以及Rg表示氫原子、羥基、烷基或烷氧基)、或硫代羰 基。 上述基中,A1、A2及A3中之碳數丨〜5之伸烷基,意指碳 數1〜5之直鏈狀、分枝狀或環狀伸烷基,例如亞甲基、伸 乙基、伸丙基、伸環丙基或1,3-伸環戊基等。R'、R,,、Ra 及Rb中之声基,意指碳數1〜6之直鏈狀、分枝狀或環狀烷 基,例如军基或乙基等。烷氧基意指碳數丨〜6之直鏈狀、 分枝狀或環狀烷氧基,例如甲氧基或乙氧基等。
Ra中之烷醯基’意指由直鏈狀、分枝狀或環狀之碳數 1〜6统基與幾基構成之基’例如乙酿基或丙醯基等。 基T1以羰基、磺醯基、基- c(=〇)-C(=0)-N(R,)-、基 <(=3)<(=〇)-1^(11>、基-€:(=〇)1〇:(=3)-叫11,)-、基.〇:(=3). 及基-CpCO-CHrNCR";)-為較佳.,其中又以羰 基、基-(:(=〇)-(:(=0)->1(11,)-、基.(:(=5)_(:(=:〇)州11,)、基 及基-C卜SR卜外叫叫-為特佳。土 <關於基R1及基r2> R1及R2各自獨立表示氫原子、羥基、烷基或烷氧基,不 過以氫原子或烷基為較佳,又以氩原子為更佳。 R及R-f,烷基意指碳數卜6之直鏈狀、分枝狀戈樣 烷基,例如甲基及乙基等。烷氧基意指碳數卜6之直鋼 、刀枝狀或環狀烷氧基,例如甲氧基或乙氧基等。Ri及 以各自獨立地為氫原子或垸基之情況為較佳,又以兩者 -76 - A4^(21〇X297^) 1298066 A7 --~----— _B7 ____ 五、發明説明(71 ) ---- 為氫原子之情況為更佳。 T為幾基或磺醯基,基Q3中之Q5為碳數1〜8伸烷基或碳 數2〜8伸烯基時,q4以為上述之12種基中之⑻、⑴、(g)、 ⑻、⑴、(j)、(k)及⑴(但是,基⑴中,N代表Ri9取代之環 之碳原子中有2個被氮原子取代)為較佳。 又’ T1為羰基或磺醯基,基Q3中之Q5為碳數丨〜8伸烷基 或碳數2〜8伸烯基時,基Q5上之取代基以烷基胺甲醯基 或N,N-一燒基胺甲酿基為較佳。 基 T1 為基-C(=0)-C(=0)-N(Rf)-、基-C(=S)-C(=0)-N(R·)-、基-C(=0)-C(=S)-N(R’)-、或基-C(=S)-C(=S)-N(R,)-,基 Q中之Q5為破數1〜8伸烷基或碳數2〜8伸缔基時,Q4以為上 述之12種基中之⑴、⑴及(k)為較佳。 再者,基/1'1為基-0(=0)-(:(=〇)-1^(11,)-、基-(^(=3)-0(=0)-叫11’)-、基-(:(=0)-(:(=3)-叫尺,)-、或基-(:(=3卜(:(=3)-1^(11,)-’基Q3中fQ5為碳數1〜8之伸烷基或碳數2〜8之伸缔基時, 基Q5上之取代基以N-烷基胺曱醯基或N,N-二烷基胺甲酿基 為較佳。 本發明之通式(1)所表示之化合物、其鹽、彼等之溶媒合 物或彼等之N-氧化物,具有基T1及基Q3組合之特徵,大體 可分為以下2類((I)及(II))。 (I) T1表示羰基、磺醯基、或硫代羰基,以及 Q3表示下列基:
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(72 (基中 ’ Q5 表示-(C Η 2) m- C Η 2 - A - C Η 2 - (C Η 2) n *(基中,m 及 η 各 自獨立,表示〇及1〜3之整數,Α表示氧原子、氮原子、硫 原子、-SO-、-S〇2-、-NH-、-0-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、 -SO-NH-或-S02-NH-)。 (II) T1 表示基-C(=0)-C(=0)-N(R·)-、基-C(=S)-C(=〇)-N(R,)-、基-C(=〇)-C(=S)-N(R,)-、基-C(=S)-C(=S)-N(Rf)-(基 中,IV表示氫原子、羥基、烷基或烷氧基)、基-C(= 0)- A1-N(Rn)-(基中,Al表示可具有取代基之碳數1〜5伸烷基,Rn 表示氫原子、經基、虎基或燒氧基)、基- C(=0)-NH-、基 -C(=S)-NH-、基-C(=〇)-NH-NH-、基-C(=0)-A2-C(=0)-(基 中,A2表示單鍵或碳數1〜5之伸烷基)、基-C(=0)-A3-C(=0)-NH-(基中,A3表示碳數1〜5之伸烷基)、基-C(=0)-C(=N0Ra)-N(Rb)-、基-C(=S)-C(=N0Ra)-N(Rb)-(基中,R/表 示氫原子、烷基或烷醯基,以及Rb表示氫原子、羥基、烷 基或院氧基)、基-C(= 0)-N= N-、基-C(= S)-N= N-、或硫代 羰基,以及 Q3表示下列基:
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(基中,Q5表示碳數1〜8之伸烷基、碳數2〜8之伸烯基或 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(基中,m及 η各自獨立,表示 〇、 1〜3之整數,Α表示氧原子、氮原子、硫原子、、-S〇2- -78 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) A7
1298066 五、發明説明( 、-NH-、-0-ΝΗ·、-NH-NH-、-S_NH_、-S〇._或·s〇2_NH )。 上述⑴及㈤中,分別以以下之⑴及⑻為較佳。 ⑴基R^R2各自獨立,表示氫原子錢基,基Qi為可且 有取代基之飽和或不飽和之雙環性或三環,㈣合烴基或 可具有取代基之飽和或不飽和之雙環性或三環性稠合雜環 基’基Q2為單鍵’基q3為基q3中之基q5表示基_(ch心 CHrA-CHHCHK基中,_ n各自獨立,表示〇或},以 及t與上吟相同)者,基Q4為上述之12種基中,從⑷〜⑻及 (1)等9種基-中選出者’ τ。為羰基或硫代凝基,以及^為幾基 或磺醯。 ⑹通式(1)中,基R^R2各自獨立,表示氫原子或燒基 ,基Q為τ具有取代基之飽和 < 不飽#之雙環性或三環性 稠合烴基、或可具有取代基之飽和或不飽和之雙環性戋三 環性稠合雜環基,基Q2為單鍵,基Q3為基Q3中之基y表: C3〜6之缔—烴基或-(CH2)m-CH2_A_CH2_(CH2)n-(基中,各 自獨立,表示0U,以及A與上述相同)者,基Q4為上述之 12種基中從⑴、⑴及(1〇等3種基中選出者,丁〇為羰基或硫 代羰基,基τι為基、基 c(=:s) c(=〇)· N(R’l·、基、或基-c(=s)-c(=s) n(r,)者。 本發明之通式⑴表示之化合物,有立體異構物或緣由於 不對稱碳^子而有光學異構物存在之情況,此等立體異構 物光予異構物及彼等之混合物之任一種均被包本於本声 明中。 口、 h 本發明之通式(1)表示之化合物之鹽,只要為醫藥上可容
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許之鹽即可,並盔特別限备丨 ^ … 制,不過具體而言,如睡給睡 相^夫:路 硝酸鹽及硫酸鹽等礦酸鹽 :,文息香酸鹽、甲續酸鹽、2邊基乙續酸鹽及對甲 有:績酸鹽類,以及乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、; -紅鹽、號㈣鹽、戊二酸鹽、己二酸鹽、酒石酸 來酸鹽、韻果酸鹽及扁桃酸鹽等有機羧酸鹽類等。: ’’: ^式⑴表示之化合物具有酸性基之情況,亦可形成驗金 屬離子或.驗土金屬離子之鹽。溶媒合物者,只要為醫藥上 容許者即可,並無特別限制,具體而t,如水合物及乙醇 合物等。再者,在通式(υ中存在氮原子之情況亦可形成氺 氧化物。 本發明化合物中,以下述實施例中所示之化合物及化合 物之鹽等,〜以及下列化合物及其鹽等為特佳。 1) 3-氯-〜((13,2反,45)-4-[(二甲胺基)羰基]-2_{[(5-甲基 -4,5,6,7-3氫嘍唑并[5,4-c]吡啶·2-基)羰基]胺基}環己基) [1,6]喑啶-7-羧醯胺 2) 7-氯-心((15,211,43)-4-[(二甲胺基)羰基]-2-{[(5-甲基 -4,5,6,7-四氫α塞唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)-四 氟噌啉-3-羧醯胺 3) 7-氯->1-((13,211,43)-4-[(二甲胺基)羰基]-2-{[(5-甲基 -4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基) -4a,8a-二氫-4H-1,2,4-苯并吟二畊-3-羧醯胺 4) 义((13,211,43)-4-[(二甲胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四 氲〃塞嗤并[5,4-c]〃比淀-2-基)談基]胺基}環己基)-6 -氟-4-鋼基 _ - 80 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(75 ) -1,4-二氫喹啉-2-羧醯胺 5) 7-氯-^((13,211,43)-4-[(二甲胺基)羰基]-2-{[(5-甲基 -4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)-5-酮基-4,5-二氫-1H-1,3,4-苯并三氮呼-2-羧醯胺 6) 6-氯-心((13,211,43)-4-[(二甲胺基)羰基]-2-{[(5-甲基 -4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)-4-酮基-3,4-二氫-2(1 H)-噌啉羧醯胺 7) 6-氯 f-((lS,2R,4S)-4-[(二甲胺基)羰基]·2-{[(5-甲基 -4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基) -1,2,3,4-四氫喹啉-2-羧醯胺 8) 仏{(111,25,53)-2-{[3-(3-氯苯基)-2-丙醯基]胺基}-5-[(二 甲胺基)羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-c]吡 啶-2-羧醯胺 9) 仏{(111,23,53)-2-[(4-氯芊醯基)胺基]-5-[(二甲胺基)羰基] 環己基卜甲基-4,5,6,7-四氩噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 10) 化{(111,25,53)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]胺基}-5-[(二甲 胺基)羰基]環己基}-6-甲基-5,6,7,8-四氫-4Η^塞唑并[4,5-d] 氮呼-2-羧醯胺 11) 5-氯氺-[(13,211,43)-4-[(二甲胺基)羰基]-2-({[5-(3-吡咯 啶氧基)噻唑-2-基]羰基}胺基)環己基]-啕哚-2-羧醯胺 12) 心-(4-氯苯基)-N2-((lS,2R)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻 唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺 13) 心-(5-氯吡啶-2-基)-以-((13,211)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四 氫,塞唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺 ___ - 81 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(76 ) 14) NL(5-氯吡啶-2-基),2-((13,211)-2-{[(5-甲基-5,6-二氫 -4H^比洛并[3,4-d]噻唑-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺 15) Ni-(4-氯苯基)-;^-((13,211)-2_{[(5-甲基·5,6-二氫-4士吡 洛并[3,4-d]噻唑基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺 ’ 16) N1-。-氯吡啶-2-基)42-((111,211)-2-{[(5-甲基-5,6-二氫 -4H-峨咯并[3,4-d]噻唑-2-基)羰基]胺基}環戊基)乙二醯胺 17) N、(4-氯苯基)-Ν2-((1ί1,2ί1)-2·{[(5-甲基-5,6-二氫·4Η-吡 嘻并[3,4-4>塞唑-2-基)羰基]胺基}環戊基)乙二醯胺 18) NL(4-長苯基)-N2-((lR,2R)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻 峻并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環庚基)乙二醯胺 19) Ni-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((lR,2R)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四 氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環庚基)乙二醯胺 20) N、5-氯吡啶-2-基)-N2-((lR,2R)-2-{[(5-甲基-5,6-二氫 -4H-吡咯并[3,4-d>塞唑-2-基)羰基]胺基}環庚基)乙二醯胺 21) N^(4二氯苯基)-N2-((lR,2R)-2-{[(5·甲基-5,6-二氫-4H-吡 咯并[3,4-d]噻唑-2-基)羰基]胺基}環庚基)乙二醯胺 22) N1#-氯-6-甲基吡啶-2-基)-N2-((lS,2R,4S)-4-[(二甲胺基) 羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(:]吡啶-2-基)羰基 ]胺基}環己基)乙二醯胺 23) 1^-(5-氯-3-甲吡啶-2.基)-:^、((13,211,43)-4-[(二甲胺基) 羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(:]吡啶-2-基)羰基] 胺基}環己基)乙二醯胺 24) Nl-(5-氯-4-甲基吡淀-2-基)-N、((lS,2R,4S)-4-[(二甲胺基) 羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-(:]吡啶-2-基)羰基] -82 - 本紙張尺度適财ϋ ®家標準(CNS) A4規格(21GX 297公爱) A7 B7 1298066 五、發明説明(77 ) 胺基}環己基)乙二醯胺 25) 1^-(4-氯-3-無苯基)-1^2-((13,211,43)-4-[(二甲胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基} 環己基)乙二醯胺 26) 1^-(4-氯-2-羥基苯基)-:^2-((13,211,43)-4-[(二甲胺基)羰 基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嗒唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基] 胺基}環己基)乙二醯胺 27) N1#-氯-2-(氟甲基)苯基]-N2-((lS,2R,4S)-4-[(二甲胺基) 羰基]-2-{[f5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基] 胺基}環己基)乙二醯胺 28) Nl-[4-氯-2-(甲氧甲基)苯基]-N2-((lS,2R,4S)-4-[(二甲胺 基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(:]吡啶-2-基) 羰基]胺基μ裒己基)乙二醯胺 29) 化{(111,23,53)-2-({[1-(4-氯苯胺基)環丙基]羰基}胺基)-5-[(二甲^基)羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫喳唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 30) Νι-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((lR,2R,4R)-4-(羥甲基)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環戊 基)乙二醯胺 31) Ν1-。-氯吡啶-2·基)-心-((111,211,43)-4-(羥甲基)-2-{[(5-甲 基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環戊基) 乙二醯胺· 32) 以-((311,4S)-1-乙醯基-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嗜唑并 [5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}六氫吡啶-4-基)-N2-(5-氯吡啶- ___- 83 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂
線 1298066 A7 _B7 五、發明説明(78 ) 2-基)乙二醯胺 33) N〖-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((3R,4S)-l-(甲磺醯基)-3·{[(5-甲 基-4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}六氫吡 啶-4-基)乙二醯胺 34) 心-{(13,211,43)-2-{[(3-氯苯并嘧吩-2-基)羰基]胺基}六 氫p比症-4-基}-4-[(二甲胺基)幾基]環己基卜N2-(5 -氯ρ比淀-2-基)乙二醯胺 35) 氯吡啶-2-基)-N2-((lS,2R,4S)-4-[(二甲胺基)硫代 談基]-2-{[·(5 -甲基-4,5,6,7-四氫口塞口坐并[5,4-c]p比淀-2-基)談基 ]胺基}環己基)乙二醯胺 36) Nl-(5-氯吡啶-2_ 基)-N2-((lS,2R,4S)-4-[(二甲胺基)羰基]- 2- {[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-(:]吡啶-2-基)硫代羰基] 胺基}環己基)乙二醯胺 37) Nl-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((3R,4S)-l-(2-甲氧硫代乙醯基)- 3- {[(5-甲毛-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-(:]吡啶-2-基)羰基]胺基} 六氫叶1:症-4-基)乙二酿胺 38) Ν1-。-氯吡啶-2-基)-N2-((3R,4S)-l-(2-甲氧乙醯基)-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)硫代羰基]胺 基}六氯17比咬-4-基)乙二酿胺 3 9) N-[(3R,4S)-4-({2-[(5-氯吡啶-2-基)胺基]-2-酮基硫代乙 醯基}胺争)-1-(2-甲氧乙醯基)六氫吡啶-3 -基]-5 -甲基 -4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 40) N-[(3R,4S)-4-({2-[(5-氯吡啶-2-基)胺基]-2-硫酮基乙醯 基}胺基)-1-(2-甲氧乙醯基)六氫吡啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7- -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 _____B7 _ 五、發明説明(79 ) 四氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 41) Nl-(4-氯苯基)-N2-((3R,4S)-l-(2-甲氧硫代乙醯基)-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-C]吡啶-2-基)羰基]胺基} 星p比症-4-基)乙二酿胺 42) 以-(4-氣苯基)-;^2-((311,43)-1-(2-甲氧乙醯基)-3-{[(5-甲 基-4,5,6,7-四氫噹唑并[5,4-c]吡啶-2-基)硫代羰基]胺基}六 氣p比咬-4-基)乙二酿胺 43) N-[(3$,4S)-4-{[2-(4-氯苯胺基)-2-酮基硫代乙醯基]胺基 }-1-(2-甲氧乙醯基)六氫吡啶-3·基]-5·甲基-4,5,6,7-四氫噻 唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 44) N-[(3R,4S)-4-({2-[(4-氣苯基)胺基]-2-硫酮基乙醯基}胺 基)-1-(2-甲氧乙醯基)六氫吡啶-3-基]-5·甲基-4,5,6,7-四氫嘍 唑并[5,4-c>比啶-2-羧醯胺 45) &-((13,211,43)-4-(氮雜環丁羰基)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四 氫噻唑并^[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基卜N2-(5-氯吡 啶-2-基)乙二醯胺 46) Nl-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(lS,2R,4S)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噹唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基卜4-(1-吡咯啶羰基) 環己基]乙二醯胺 47) 1^-(5-氯吡啶-2-基)-1^2-[(13,211,45)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑3并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}-4·(1-六氫吡啶羰 基)環己基]乙二醯胺 48) 心-(5-氯吡啶-2-基)-!^-[(13,211,43)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}·4-(4-嗎福啉羰基) ________- 85 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(8〇 ) 環己基]乙二醯胺 49) 以-(5-氯吡啶-2-基)-以-((13,211,43)-4-[(甲胺基)談基]-2-{[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基} 環己基)乙二醯胺 50) &{(111,23,53)-2-({2-[(6-氯嗒畊-3-基)胺基]-2-酮基硫代 乙醯基}胺基)-5-[(二甲胺基)羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四氫0塞也并[5,4-c]p比症-2-幾酿胺 51) 心-(4二溴苯基)-:^2-((311,43)-1-(2-甲氧乙醯基)-3-{[(5-甲 基·4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}六氫吡 啶-4-基)乙二醯胺 52) Ν1-。-氯吡啶-2-基)-N2-((3R,4S)-l-(2-甲氧乙醯基)-3-{[4-(吡啶-4-基)芊醯基]胺基}六氫吡啶-4-基)乙二醯胺 53) 氯吡啶-2-基)-N2-[(3R,4S)-l-(2-甲氧乙醯基)-3-({[2-(p比淀-4-基)p密淀-5-基]談基}胺基)鼠p比淀-4-基]乙二 醯胺 _ 54) 以-(5-氯吡啶-2-基)-:^2-[(13,2尺,43)-4-[(二甲胺基)羰基]-2-({[2-(吡啶-4-基)嘧啶-5-基]羰基}胺基)環己基]乙二醯胺 55) 化{(111,23,53)-2-{[2-(4-氯苯胺基)-2-酮基乙(甲氧基)醯 亞胺基]胺基卜5-[(二甲胺基)羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫魂唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 56) 1^{(1反,23,55)-2-{1>(4-氯苯胺基)-2-(甲氧亞胺基)乙醯 基]胺基卜5-[(二甲胺基)羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四氫: 4唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 57) Ν1-。-氯吡啶-2-基)-1^2-((13,211,43)-4-[(二甲胺基)羰基]- -86 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(81 ) 2-{[(4,4,5-二甲基-5,6 -二鼠-4H-P比洛并[3,4-d]p塞吐-2-基)幾 基]胺基}環己基)乙二醯胺 58) Nl-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((lS,2R,4S)-4-[(二甲胺基)羰基]· 2-{[(4,4-伸乙基-5-甲基-5,6-二氫-4^1-吡咯并[3,4-(1]噻唑-2- 基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺 59) 仏{(111,23,55)-2-({[斤)-2-(4-氯苯基)乙埽基]磺醯基}胺 基)-5-[(二甲胺基)羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并 [5,4-c]吡今羧醯胺 60) N-{(lR,2S,5S)-2-{[(4-氯芊基)磺醯基]胺基卜5-[(二甲胺 基)羰基]環己棊卜5-甲基-4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-幾醯胺 61) 义{(111,23,53)-2-[(2-{[(4-氯苯基)磺醯基]胺基}乙醯基) 胺基]-5-[(二甲胺基)羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 62) N-{(lR,2S,5S)-2-({2-[(5-氯嘧啶-2-基)胺基]-2-酮基硫代 乙醯基}胺基)-5-[(二甲胺基)羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]外1:啶-2-羧醯胺 63) 仏{(1及,23,53)-2-({2-[(5-氯吡畊-2-基)胺基]-2-酮基硫代 乙醯基}胺基)-5-[(二甲胺基)羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫,塞唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 64) 义[(111,23,53)-5-[(二甲胺基)羰基]-2-({2-[(5-氟-2-嘧吩 基)胺基]二2-酮基硫代乙醯基}胺基)環己基]-5-甲基-4,5,6,7-: 四氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 65) 义{(1尺,23,53)-2-{|>(3-胺基-4-氯苯胺基)-2-酮基硫代乙 -87 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 _ B7_ 五、發明説明(82 ) 醯基]胺基}-5-[(二甲胺基)羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四 氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 66) 氯噻唑-2-基)-N2-((lS,2R,4S)-4-[(二甲胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基} 環己基)乙二醯胺 67) N1-((lS,2R,4S)-4-[(二甲胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)-N2-(3-氟苯 基)乙二酿胺 68) 以-((1、,211,43)-4-[(二甲胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)-N2-苯基乙 二醯胺 69) >^((13,211,43)-4-[(二甲胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)-N2-(吡啶-2-基)乙二醯胺 70) NL(5-氯吡啶-2-基)-N2-((lS,2R,4S)-4·[(二甲胺基)羰基]-2-{[(5,6,67三甲基-5,6-二氫-411-口比嘻并[3,4-<1]*1塞也-2-基)談 基]胺基}環己基)乙二醯胺 71) >11-(5-氯吡啶-2-基)->12-((13,211,43)-4-[(二甲胺基)羰基]-2-{[(4,4,5,6,6-五甲基-5,6-二氫-411-吡咯并[3,4-(1]噻唑-2-基) 羰基]胺基}環己基)乙二醯胺 72) 1^-(5-氯吡啶-2-基)-;^2-((13,211,43)-4-[(二甲胺基)羰基卜 2-{[(2-甲基-2,3-二氫噻唑并[5,4-d]異呤唑-5-基)羰基]胺基} 環己基)乙二醯胺 73) 1^-(5-氯叶(:咬-2-基)-:^2-((13,211,43)-4-[(二甲胺基)羰基]- 2-{[(2-甲基-2,3-二氫p塞唑并[4,5-d]異口号嗅-5-基)幾基]胺基} -88 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 _ _ B7 五、發明説明(83 ) 環己基)乙二醯胺 74) N1#-氯-2-呋喃基)-N2-((lS,2R,4S)-4-[(二甲胺基)羰基]- 2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基} 環己基)乙二醯胺 , 75) 以-(5-氯吟唑-2-基)-&-((13,211,43)-4-[(二甲胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基} 環己基)乙二醯胺 76) 1^-(5-氯-111-咪唑-2-基)-;^2-((13,211,43)-4-[(二曱胺基)羰 基]-2-{[(5\甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基] 胺基}環己基)乙二醯胺 77) 义{(111,23,53)-2-{[2-(4-氯苯胺基)-1-乙氧亞胺基-2-酮乙 基]胺基卜5-[(二申胺基)羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四氫 噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 78) N-{(lR,2S,5S)-2-{[2-(4-氯苯胺基)-1-苯氧亞胺基-2-酮乙 基]胺基卜5-[(二甲胺基)羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫 噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 79) 义{(111,23,53)-2-{[1-苯氧亞胺基-2-(4-氯苯胺基)-2-酮基 乙基]胺基卜5-[(二甲胺基)羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四 氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 8〇)1^{(111,23,53)-2-({2-(4-氯苯胺基)-1-腙基-2-酮基乙基} 胺基>5-[(二甲胺基)羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7·四氫噻唑 并[5,4-c]吔啶-2-羧醯胺 81) N-{(lR,2S,5S)-2-({2-(4-氯苯胺基)-1-(2-甲腙基)-2-酮基 乙基}胺基)-5-[(二甲胺基)羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四 氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 -89 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(84 ) 82) 义{(1反,23,5 3)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)胺基]-1-(2,2-二甲 基腙基)-2-酮基乙基}胺基)-5-[(二甲胺基)羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 83) >1-{(111,23,53)-2-{[2-(4-氯苯胺基)-1-甲亞胺基-2-酮基乙 基]胺基}-5-[(二甲胺基)羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫 噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 84) N-{(lR,2S,5S)-2-{[l-(2-乙醯腙基)-2-(4-氯苯胺基)-2-酮 基乙基]胺基卜5-[(二甲胺基)羰基]環己基}-5-甲基·4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 85) 义{(111,23,5 3)-2-({2-(4-氯苯胺基)-1-[(2-硫代乙醯腙基)-2-酮乙基]胺基卜5-[(二甲胺基)羰基]環己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 86) 义{(111^25,53)-2-{[(£)-3-(5-氯吡啶-2-基)-2-丙烯醯基]胺 基卜5-[(二甲胺基)羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫4唑并 [5,4-c]吡今-2-羧醯胺 以下,說明本發明之二胺衍生物(1)之製造方法。 [製造方法1] 通式(1)表示之化合物、其鹽、彼等之溶媒合物或彼等之 N-氧化物,例如可藉由下列之方法製造。
Q^C02H 呀I (R1) -Q3-NHR2 -- HN(R〇-Q^N(R2)-P-Q4 (2) (4)
Q1 - Q2-C02H (5) ---- Qu Q2-C〇-N (R〇 -Q3-N (R2) -P-Q4 (1) ______ - 90 -
本^規格χ 297 公釐) " I
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線 1298066 A7 B7 五、發明説明(85 ) [式中,Q1、Q2、Q3、Q4、R1及R2表示與上述者相同之意義 ,以及T表7F裂基]。 將羧酸(3)衍生成混合酸酐、酸齒化物或活性酯等,繼而 藉由與二胺(2)反應以製造化合物(4),然後在同樣條件下使 得到之化合物(4)與羧酸(5)反應,可以製造本發明之化合物 (1)。在上述各步驟之反應中,可使用肽合成中通常使用之 反應試藥及條件。上述之混合酸肝,可藉由將例如氯甲酸 乙酯、氯甲酸異丁酯等氯甲酸酯類,於鹼存在下與羧酸(3) 反應而製孝。酸卣化物可藉由將羧酸(3)用亞硫醯氯及草醯 氯等酸函化物處理而製造。活性酯雖有各種形式,但舉例 而言,可將對硝酚等酚類、N-羥基苯并三唑或N-羥基琥珀 醯亞胺等與羧酸(3),於使用Ν,Ν·-二環己基碳化二亞胺或1-乙基- 3- (3 - —甲胺丙基)碳化二亞胺鹽私鹽等縮合劑下反應 而製造。又,活性酯亦可藉由羧酸(3)與三氟乙酸五氟苯酯 等之反應,幾酸(3)與1-苯并三也氧三吡咯啶銹六氟磷酸酯 之反應,裁酸(3)與氰膦酸二乙酯之反應(鹽入法),幾酸(3) 與三苯膦及2,2'-二吡啶基二硫化物等之反應(向山法)等而 製造。藉由將如此得到之羧酸(3)之混合酸酐、酸齒化物或 活性酯與二胺(2)於適當鹼存在下,在不活性溶媒中,於 -78°C〜150°C反應,可製造化合物(4)。將得到之化合物(4) 與致酸(5)之混合酸肝、酸自化物或活性酯在同樣條件下反 應,可以真造本發明之化合物(1)。化合物.(4)與幾酸(5)之 反應中之試藥及反應條件,和二胺(2)與羧酸(5)之反應中之 試藥及反應條件相同。 上述各步驟中使用之鹼之具體例,例如為碳酸鈉、碳酸 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 装 訂
線 1298066 A7
五、發明説明 鉀:=㈣、丁減_、氫氧化納、氫氧化冑納 及氩化:錢金屬歧土金屬之㈣鹽、龄金敎氧化物 、驗金屬氫氧化物或氫化物,以淀基鐘如正丁基链及二燒 胺化㈣二異丙胺化㈣代表之有機金屬驗,⑽燒基) 胺如武(二甲我基)胺化蚊有機金屬驗,或者如说淀、 2,6-二甲基吡啶' 三甲基吡啶、4_二甲胺基吡啶 '三乙胺 、N-甲基嗎福啉、二異丙基乙胺、二氮雜雙環[5 4斯一 碳-7-缔(DBU)等之有機驗。 在本反塵中使用之不活性溶媒,例如為如二氯甲烷、氯 仿及四氯化碳等之齒化烷基系溶媒,如四氫呋喃、丨,2•二 甲氧基乙烷及二氧六圜等之醚系溶媒,如苯及甲苯等之芳 香族系溶媒γ如N,N-二甲基甲醯胺、N,N•二甲基乙醯胺及 N-甲基吡洛〜啶-2-酮等之醯胺系溶媒,除此等溶媒之外,亦 可視情況使用二甲基亞颯及環丁砜等之砜系溶媒,及丙嗣 、甲基乙基酮等之酮系溶媒等。 [製造方法2] 本發明之化合物(1)亦可藉由下列之方法製造。
Boc-〇N HN ⑽-QMIHR2 (2) (6) , --HN(R〇-Q3-n(R2)-Boc (7) (5)·
Qi-QM:〇-N ⑼)-QMI (R〇 -Boc (8) H+
Q4-C02H Q^Q2-CO-N(R〇-Q3-HNR2 (9) (3)
—-^ Q^Q^CO-NCRO-Q^NCRO-T^QA (1) -92 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1298066 五、發明説明(87 ) [式中,Q1、Q2、Q3、Q4、及R2表示與上述者相同,T1表 示羰基’ B〇c表示第三-丁乳魏基’ Boc-ΟΝ表示2-(第三-丁 氧羰氧亞胺基)-2-苯基乙腈]。 如上述,將二胺(2)用Boc-ON(6)處理,以製造二個胺基 中之一者用第三-丁氧談基保護之化合物(7 ),使得到之化 合物(7)與與羧酸(5)反應,以製造化合物(8),繼而用酸處 理,製成化合物(9)後’藉由與羧酸(3)反應,可製造本發明 之化合物(1)。化合物(7),可藉由在二氯甲烷等溶媒中,於 三乙胺存在下’於-10〜40 C反應而製造。將化合物(?)與姜复 酸(5)之混合酸酐、酸_化物或活性酯在製造方法1所述之 試藥及反應條件下反應,可製造化合物(8"將得到之化合 物(8)於-20〜70°C處理,可製造胺(9)。在得到之胺(9)與#复 酸(3)之反應中,可使用與方法1所述之試藥及反應條件相 同者。 再者,合物(7)之第三-丁氧羰基,亦可以其他之胺基 保護基代替。在此種情況中,試藥(6)亦可以其他試藥代替 ,且必須視其選用反應條件等。其他胺基之保護基,如乙 酿基等燒酿基’甲氧羰基及乙氧馥基等境氧幾基,對甲氧 芊氧羰基、對(或鄰)硝苄氧羰基等芳甲氧幾基,节基、及 三苯甲基等芳f基,¥醯基等芳醯基,或2〆-二硝苯磺醯 基、及鄰^肖苯橫酿基等芳續酿基等。此等保護基可隨著保 護胺基之·化合物之性質等而取捨或選擇,切斷此等保護基 時’亦可隨著該保護基而選擇試藥及條件。 [製造方法3] -93 -
1298066 A7 B7 五、發明説明(88 ) 本發明之化合物(1)可藉由使二胺(2)與磺酸齒化物(1〇)反 應後,與羧酸(5)縮合而製造。
Q4-S0rX HN(R〇~Q3-NHR2 ——(1〇)— HN(R】)-Q3-NR2-p-Q4 (2) (4)
Q^Q2-C02H (5) -- Q1-Q2-C0-N (R 〇 -Q3-n (R2) ~ (1) [式中,Q1、Q2、Q3、Q4、Ri及R2表示與上述者相同之意義 ,T1表示磺醯基,以及χ表示卣素原子]。 藉由將二胺(2)與磺酸卣化物(1〇)於不活性溶媒中及於三 乙胺等鹼存〜在下,在-l〇°C〜30t反應,可製造化合物(4)。 不活性溶媒及鹼,可從製造方法1中所述者適宜地選擇而 使用。藉一由將得到之(4)在使用製造方法1所述之試藥及條 件下與羧酸(5)縮合,可以製造本發明之化合物(ip磺酸齒 化物(10)可在適當之鹼存在下,依據公知之方法(w〇 96/ 10022、WO 00/09480)或參照其方法而合成。 [製造方法4] 本發明之化合物(1)亦可藉由下列之方法而製造。
Q4_SOrX 0〇) Q1-Q2-C0-N (R1)-Q3-HNR2-- Qi-Q2-C〇-N (R1) -Q3-N (R2) -TMJ4 (9)· (1) __-94 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(89 ) [式中,Q1、Q2、Q3、Q4、Ri、及X表示與上述者相同之 意義,以及T1表示續酿基。] 亦即,藉由將胺(9)與磺酸鹵化物(1〇)於-10°C〜30°C下, 不活性溶媒中,於鹼存在下反應,可以製造化合物(1) ^不 活性溶媒及鹼,可從製造方法1中所述者適宜地選擇而使 用。 [製造方法5] 本發明夯化合物(1)中Q3之部分為下列基之情況:
[基中’ R3R4及Q5表示與上述者相同之意義,以及1及2之 數字表示位置。] 第1位色第2位之關係’存在著反式與順式之幾何異構物 。以下,關於此種順式與反式化合物(1)之製造法加以說明 <反式體之製造法>
-95 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1298066
[式中,Q5、R及R4表示與上述者相同之意義卜 關於從環狀烯(π)形成反式二醇(12a)之製造例,已知 如從環己烯變換成反式環己二醇(〇rganic Synthesis , Ο” 年’ III卷’ 217頁)等。又,關於從反式二醇(l2a)形成反式 二胺㈣之製造 <列,例如有肢式環戊二_變換成反式環 戊二胺(WO 98/30574)等之報導。依據此等報告,可從環狀 烯(11)製造反式二胺(2a)。 以上述-方法製造之反式二胺(2a),可藉由上述製造方法 1〜4之方法衍生成反式之化合物(1)。 <順式體之製造法>
(11)
_0H
(13b)
nh2 (2b) [式中,Q5、R3及R4表示與上述者相同之意義]。 關於從垓狀埽(11)形成順式二醇(12b)之製造例,已知例 如從環己料換成順式環己二師⑴g Chem,刪年, 63卷,609,4頁)等。又,關於從順式二醇(12b)形成順式二胺 (2b)(製i例者’例如有從順式環戊二醇變換成順式環戊 一胺(WO 98/30574)等之報導。依據此等報告,可製造順式 二胺(2b) 〇
1298066 A7 B7 91 五、發明説明( 以上述方法製造之順式二胺(2b),可藉由上述製造方法 1〜4之方法,衍生成順式之化合物(1)。 [製造方法6] 如上述’本發明之化合物(1)中,Q3部分雖有反式或順式 之幾何異構物存在,但可更進而存在光學異構物。以下, 將說明此種光學活性體之製造法。
r2/NH (15)
[式中,Q5、Rl、R2、R3及R4表示與上述者相同之意義,以 及R5G表示胺基之保護基p 關於光學活性體之1,2-反式胺醇衍生物(15)之製法,已知 有例如從環戊烯氧化物製造光學活性體1,2-反式-2-胺基環 戊醇之製·法或從環己晞氧化物製造光學活性體1,2·反式-2-胺基環己醇之製法(Tetrahedron: Asymmetry,1 996年,7卷, 843 頁;J. Org· Chem·,1985 年,50卷,4154 頁;J· Med· Chem·, _- 97 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公董) 1298066 A7 B7 五、發明説明(92 ) 1998年,41卷,38頁)。將藉由此等已知方法或應用其方法製 造之光學活性體胺醇衍生物(15)之胺基與適當之試藥反應 ,可製造化合物(16)。關於化合物(16)上之適當之保護基, 以為通常酿基型保護基中之甲氧羰基、乙氧羰基及第三-丁氧羰基等烷氧羰基,芊氧羰基、對甲氧一氧羰基、對(或 鄰)硝芊氧羰基等芳甲氧羰基,以及2,4-二硝苯橫醯基及鄰 硝苯磺醯基等芳磺醯基為較佳。例如,以第三-丁氧羰基保 護之情況」將胺醇衍生物(15)於不活性溶媒中,在-78艺〜5〇 °c與二碳酸二第三-丁酯反應,可以製造化合物(16)。不活 性落媒’可從製造方法1中所述者適宜地選擇而使用。 藉由將化合物(1 6)於不活性溶媒中及於鹼存在下,在 -78°C〜50°C與甲磺醯氯反應,可製造化合物(17)。不活性 溶媒’可從製造方法1中所述者適宜地選擇而使用。驗, 以如说症、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4•二甲胺基吡 哫、二乙麥、N-甲基嗎福啉、二異丙基乙胺、二氮雜雙環 [5·4·0]十一碳-7-埽(DBU)之有機鹼等為較佳。 將化合物(17)在適當之溶媒中,於_1〇t:〜15(rc與疊氮化 鈉反應,可製造化合物(18)。關於溶媒,以比…二甲基甲 δΙ:胺、N,N-—甲基乙酿胺及N-甲基a比哈症士嗣等酿胺系溶 媒,甲醇及乙醇等醇系溶媒,四氫呋喃、丨,2•二甲氧基乙 烷及二氧户圜等醚系溶媒,甲苯等苯系溶媒,二氯甲烷、 氯仿及四·氯化碳等鹵化碳,丙酮,二甲基亞砜,以及此等 溶媒與水之混合溶媒等較為適當。 將疊氮衍生物(18)變換為化合物(7a)之方法,有使用鈀 -98 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱)
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1298066 A7 ---— B7 五、發明説明(93 ) 系觸媒、雷尼鎳觸媒或鉑觸媒之加氫方法,使用氫化經鋁 、氫硼化鈉及氫硼化鋅等還原劑之反應,於氯化鎳或氯化 始存在下使用鋅之反應,及使用三苯膦反應等多種方法, 可根據化合物之性質選擇適當之反應條件。例如,將疊氮 衍生物(18)於適當溶媒中,以卜汕%之鈀碳做為觸媒,在;· ' 10°C〜70°C溫度下進行加氨,可製造化合物(7a)。氫氣壓力 可升到大氣壓以上。做為溶媒者,以曱醇及乙醇等醇系溶 媒,四氫夾喃、1,2-二甲氧基乙烷及二氧六圜等醚系溶媒 ,N,N-二甲基甲醯胺、N,N•二甲基乙醯胺及N_甲基吡咯啶_ 2-酮等醯胺系溶媒,乙酸乙酯等酯系溶媒,乙酸、鹽酸、 水或彼等之混合溶媒等較為適當。 以上述方法製造之光學活性胺(7a),可依照上述之製造 方法2,衍生成光學活性之化合物(1)。又,關於從光學活 性之胺(7a)得到光學活性體(1)之對掌體(1),亦可藉由同樣 之方法製多。 更且,關於光學活性之化合物(1),亦有將消旋體(1)在由 光學活性載體組成之管柱中分離而製造之方法。又,製造 消旋體(1)之中間體(2)、(4)、(7)、(8)或(9)在由光學活性載 體組成之管柱中分離,將光學活性之(2)、(4)、(7)、(8)或 (9)單離,繼而依照製造方法丨〜4,可製造光學活性化合物 ⑴。將光^學活性之⑴、(2)、(4)、(7)、⑻或⑼單離之方法 者’可有·將光學活性之羧酸與鹽分別結晶化之方法,或相 反地將光學活性之鹼與鹽分別結晶化之方法。 [製造方法7] -99 -
1298066 A7 B7 五、發明説明(94 ) 以下’將詳述本發明之化合物(1)中卩3中含有雜原子之化 合物(lc)之製造方法。 通式(lc)所表示之化合物、其鹽、彼等之溶媒合物或 彼等之N-氧化物,舉例而言,可藉由下列之方法製造。
[式中’ Ql、Q2、Q4、R3、R4、A、n表示與上述者相同 之意義,以及Tl表示羰基]。 藉由將羧酸(3)衍生為混合酸酐、酸卣化物或活性酯等, 繼而與化合^物(2C)反應以製造化合物(4c),然後將得到之化 合物(4c)與羧酸(5)在同樣之條件下反應,可以製造本發明 之化合物(1 C)。 在上述各步驟之反應中,可使用 合成中通常使用之反 應試藥及條件。上述之混合酸酐,可藉由將例如氯曱酸乙 醋、氣甲酸異丁酯等氣甲酸酯類,於鹼存在下與羧酸(3)反 應而製造。酸鹵化物可藉由將羧酸(3)用亞硫醯氣及草醯氣 等酸齒化物處理而製造。活性酯雖有各種形式,但舉例而 各’可將,硝盼等盼類、經基苯并三嗤或N-經基玻珀酿 亞胺等與·幾酸(3),在使用N,N,-二環己基碳化二亞胺(DCC) 或1-乙基-3-(3-二曱胺丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽等縮合劑下 反應而製造。又,活性酯亦可藉由羧酸(3)與三氟乙酸五氟 ___ - 100 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(95 ) " ---- 殘等之反應,1·苯并三也氧三㈣咬鱗六氣鱗酸鹽之反 應,與氰膦酸二乙酿之反應(鹽入法),羧酸(3)與三苯鱗及 2,2·-二吡啶基二硫化物等之反應(向山法)等而製造。藉由 將依此方式所得到之羧酸(3)之混合酸酐、酸_化物或活性 酯與化合物(2c)於適當鹼存在下,在不活性溶媒中,於冷 卻下〜加熱下反應,可製造化合物(4c)。將得到之化合物 (4c)與&红(5)之混合酸纤、酸卣化物或活性g旨以同樣條件 反應,可—製造本發明之化合物(lc)。化合物(4c)與羧酸(5) 之反應中之試藥及反應條件,與化合物(2C)與叛酸(5)之反 應中之試藥及反應條件相同。 上述各步驟中使用之鹼之具體例,例如為碳酸鈉、竣酸 鉀、乙氧化鈉、丁氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鋼 及氫化鉀爭鹼金屬或鹼土金屬之碳酸鹽、鹼金屬烷氧化物 、鹼金屬氫氧化物或氫化物,以烷基鋰如正丁基鋰及二燒 胺化經如5異丙胺化經為代表之有機金屬驗,武(碎燒基) 胺如貳(三甲矽烷基)胺化鋰之有機金屬鹼,或者如吡淀、 2,6-二甲基ρ比淀、三甲基p比症、4-二甲胺基p比咬、三乙胺 、N-甲基嗎福啉、二異丙基乙胺、二氮雜雙環[5.4. 〇]十一 碳-7-晞(DBU)等之有機鹼。 在本反應中使用之不活性溶媒,例如為二氯甲烷及氯仿 等鹵化烷=基系溶媒,四氫呋喃及1,4-二氧六圜等醚系溶媒 ,苯及甲·苯等芳香族系溶媒、以及N,N-二甲基甲醯胺等醯 胺系溶媒,除此等溶媒之外,亦可視情況使用二甲基亞石風 等亞颯系溶媒,以及丙酮等酮系溶媒等。 101 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(96 ) 又,在上述製造步驟中,藉由增加適宜保護基之加入及 脫除以及官能基之變換,可製造本發明之化合物(1 c)。 關於胺基之保護基,可使用有機化合物之合成中 合成 中通常做為胺基保護基使用之保護基,具體而言,如第 三-丁氧羰基、甲氧羰基及乙氧羰基等烷氧羰基,芊氧羰 基、對甲氧芊氧羰基、對(或鄰)硝芊氧羰基等芳甲氧羰基 ,苄基、4-甲氧芊基及三苯甲基等芳甲基,甲醯基及乙醯 基等烷醯棊,芊醯基等芳醯基,或2,4-二硝苯磺醯基及鄰 硝苯續酿基等芳續龜基等。 關於羥基之保護基,可使用有機化合物之合成中通常做 為羥基保護基使用之保護基,具體而言,如甲氧甲基等烷 氧甲基,芊基、4-甲氧芊基及三苯甲基等芳甲基,乙醯基 等烷醯基,〜芊醯基等芳醯基,以及第三-丁二苯矽烷氧基 等。羧基,可藉由與甲基、乙基及第三-丁基等烷基或苄 基等芳基f成酯而加以保護。上述保護基之加入及脫除可 依照常法進行。 本發明化合物(lc)中之化合物,藉由變換該化合物之官 能基,可衍生成各種衍生物。例如,A為無取代之氮原子 之化合物,可依照通常之有機化學手法,藉甴用混合酸酐 、酸卣化物或活性醋等酿化而製造S&胺化合物,與績酸鹵 化物等反應而製造磺醯胺化合物,與烷基自化物反應而製 造N-燒基·化合物,與芳基鹵化物反應而製造N-芳基化合物 ,或與異氰酸反應製造胺基甲酸酯化合物。再者,A為無 取代之氮原子之化合物,舉例而言,可藉由將依照製造方
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法7從Α以第三-丁氧羰基保護之二胺 ,用酸處理而製造。 化合物(lc) 以此等方法製造之本發明化合物,可藉 例如萃取、沉澱、分劃層析法、分:公知之方法, 單離及精製…本發明化合物之丄或再結晶等而 之造鹽反應,衍生出期望之鹽。 猎由付諸於通常 又’本發明化合物因具有不對稱碳而有光學異構物存在 。料光-學活性體,除從光學活性之三胺㈣製造外,亦 可措由將消旋體與光學活性之胺或酸形成鹽再分別結晶化 <方法,或使用光學活性之載體以管柱層析法等分離之方 法而製造。 更且’化合物(2c)與幾酸(3)之反應中,藉由將叛酸(3)以 碍酸鹵化物^(10)代替,可製造了1為磺醯基之化合物(lc)。
[製造方法8J 本發明$化合物(lc)可藉由下列之方法製造β
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(19)
線 —_ - 103 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公藿) 1298066 A7 B7 五、發明説明(98 ) [弋中 Q 、Q 、Q、113、尺4、八、111及11表示與上述者相同 义思我,丁丨表示羰基,以及表示胺基之保護基]。 化合物(21)可藉由將化合物(2c)之胺基保 護得到之化合物 (19)之保護基尺〇除去而製造。此處,及R01例示之胺基 之保邊基’通常只要用於保護胺基之基即可,並無特別限 制,代表性者如製造方法7中記載之胺基保護基,不過此 種清/兄中R 1及必須為藉由不同方法或條件除去之保護 基:例如? R5!為第三·丁氧羰基與R01為芊氧羰基之組合等 代表0此等保護基,可依照將胺基保護之化合物之性 貝等而取捨或選擇,此等保護基除去時,亦可視該保護基 而選擇試藥及條件。 •又,化合物(21)可藉由將胺醇體(2〇)之羥基變換為胺基而 製造。胺醇體(20)之製造例,已知有從例如甲硫胺酸變換 成3-經基胺基硫代吡喃_丨,卜二氧化物, 37卷,745J頁,1996年)等。 將胺醇體(20)之羥基變換為胺基之方法,如將胺醇體(2〇) 與甲%醯氯、對甲苯磺醯氯或三氟甲磺酸酐等反應後,與 氨胺、對甲氧芊胺或2,4-二甲氧;胺等一級芳烷胺類 一+基胺等一級芳垸胺類,或者N-节基經胺及n,〇-二辛 基羥胺等羥胺類等反應,若需要時將苄基等除去而製造二 胺(21)之言法。又,將胺醇體(2〇)藉由三苯膦及偶氮二羧酸 乙S曰處理之反應(向山法)等,再與g太酿亞胺或琥珀酿亞胺 反應後,用胼或N-甲基胼處理,可衍生出二胺(21)。更且 ,式中之A為S〇2,n=0之情況,將胺醇體(2〇)與甲磺醯氯 -104 -
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線 1298066 A7 B7 五、發明説明(")
、對甲苯磺醯氯或三氟甲磺酸酐等反應後,以適當鹼處理 ’或藉由將胺醇體(20)直接以三苯膦及偶氮二羧酸乙酯處 理所生成之α,β -不飽和環狀减,與氨、辛胺、對甲氧:胺 或2,4-二甲氧苄胺等一級芳烷胺類,二芊基胺等之二級芳 燒胺類,或者基羥胺及Ν,0-二芊基羥胺等羥胺類等行 加成反應,以及於需要時將芊基等除去,可製造二胺(21)。 使得到之二胺化合物(21)與羧酸(3)反應,製造化合物 (22),繼两除去保護基,得到化合物(4c)後,藉由與幾 酸(5)反應-,可製造本發明之化合物(lc)。化合物(21)與幾 酸(3)之反應以及化合物(4c)與羧酸(5)之反應中,可使用與 製造方法7中所述之試藥及反應條件相同者。 同樣地,化合物(21)與羧酸(3)之反應中,藉由將羧酸 以磺酸氩化r物(10)代替,可製造T1為磺醯基之化合物(lc)e [製造方法9] 說明製多方法7中記載之製造中間體(2c)之代表性製造法。
HO OH (23)
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AT B7 五、發明説明(100 ) (式中,R3、R4、A、m及η表示與上述者相同之意義)。 關於二醇體(23)之製造方法,已知例如從丨,^^四氫吡 淀變換成1 -卞乳談基-3,4 -順式-二幾基P比cr各淀(特開平7 _ 138264號),及從1^酒石酸形成(11,11)-四氫呋喃二醇或(11,11} N-芊基吡咯啶二醇之變換(Tetrahedron: Asymmetry,8卷, 1861頁,1997年)等。藉由此等已知之方法,或應用該方法 ,依照需要除去保護基及進行官能基變換,可製造二醇體 (23)。 藉由將一醇體(23)於不活性溶媒中,驗存在下及冷卻下〜 室溫下與甲磺醯氯反應,可製造化合物(24)。不活性溶媒 可從製造方法7中所述者適宜地選擇而使用,尤其以二氯 甲夫元及氣仿等氣化坑系溶媒,以及四氯咬喃及1,4·二氧六 圜等醚系堯媒為特佳。驗,以如ϊτ比淀、2,6 -二甲基ρ比淀、 4-二甲胺基ρ比啶、三乙胺、Ν-甲基嗎福琳、二異丙基乙胺、及 二氮雜雙環[5· 4· 0]十一碳-7-埽(DBU)之有機鹼等為較佳。 將化合勒(24)於適當之溶媒中,冷卻〜加熱下與疊氮化鈉 反應,可製造疊氮體(25)。溶媒,以Ν,Ν-二甲基甲醯胺、 及Ν-甲基吡咯啶·2·酮等醯胺系溶媒,甲醇及乙醇等醇系溶 媒’四氫呋喃及1,4-二氧六圜等醚系溶媒,苯及甲苯等苯 系溶媒,二氣甲烷及氯仿等函化烷系溶媒,二甲基亞颯及 丙嗣等較為適當。又,上述常用溶媒可為與水之混合物。 將疊氮韻(25)變換為化合物(2c)之方法,有使用鈀系觸媒 、雷尼鎳觸媒或鉑觸媒之加氫方法,使用氫化鋰鋁、氫硼 化鈉及氫硼化鋅等還原劑之反應,於氯化鎳或氯化鈷存在 下使用鋅之反應,及使用三苯膦反應等多種方法,可根據 __— _ - 106 - 本紙張尺度適用fig家料(CNS) A4^(21G Χ 297公爱) 1298066 A7 B7 五、發明説明(101 ) 化合物之性質選擇適當之反應條件。氫氣壓力可升到大氣 壓以上。溶媒,以甲醇及乙醇等醇系溶媒,四氫呋喃及 二氧六圜等醚系溶媒,N,N_二甲基甲醯胺及N-甲基吡 咯啶-2-酮等醯胺系溶媒,乙酸乙酯等酯系溶媒,乙酸、鹽 酸、水或彼等之混合溶媒等較為適當。以上述方法製造之 二胺體(2c),可依照上述之製造方法7,衍生成本發明之化 合物(lc)。 二醇體(23)為反式-3,4-二羥基四氫呋喃或反式取代· 3,4-二羥基吡咯啶等之情況中,有光學活性體存在。此等 光學活性之二醇體(23),可衍生成光學活性之二胺體(2c), 更且,依照製造方法7可衍生成光學活性之本發明化合物 (lc) 0 [製造方法10] 說明有關包含於製造方法8中記載之化合物(19)之光學活 性化合物^30)、(31)及(32)之代表性製造法。再者,下列製 造路徑所示之不對稱碳之配位,為例示之丨例。
本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(102 ) [式中,m、η、R3、R51及R61表示與上述者相同之意義, R71表示羧基之保護基]。 光學活性之α,冷-不飽和酯體(26)可依照文獻(J. Org. Chem·,61 卷,581 頁,1996 年;J· Org. Chem·,57 卷,6279 頁, 1992年等)記載之方法或應用其方法而製造。藉由將光學活 性之α,点-不飽和酯體(26)與胺於適當溶媒中,在冷卻〜加 熱下作用,可製造非對映體(27a)及(27b)。胺可從上述製造 方法8中%述者中適宜地選擇而使用。溶媒可為與基質、 生成物或試藥等無反應之有機溶媒,尤其以甲醇及乙醇等 醇系溶媒,以及四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷及1,4-二氧六 圜等醚系溶媒為特佳。又,應用文獻(J. Org. Chem.,63卷, 7263頁,1998年)記載之方法,使α,β-不飽和酯體(26)與N-芊 基(三甲矽烷基)胺化鋰等有機金屬鹼等反應,亦可製造非 對映體(27a)及(27b)。藉由分離該非對映體,可將例如(27a) 使用於下;個反應。 若將化合物(27a)在適當溶媒中,於冷卻〜加熱下進行酸 處理,將可製造化合物(28)。所使用之酸,例如為鹽酸、 硫酸及三氟化硼等路易士酸、三氟乙酸及對甲苯磺酸等; 反應中所使用之溶媒者,可使用水、甲醇及乙醇等醇系溶 媒等。上述之溶媒可為與水之混合物。又,本反應中有時 胺基之保護基R01會被切斷。在該情況,視需要,有時必須 與適當之-胺基保護試藥反應。 藉由將化合物(28)在溶媒中,於冷卻〜加熱下進行酸處理 ,可製造光學活性化合物(30)。所使用之酸,可從上述之 -108 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(103 ) 酸中適宜地選擇而使用,尤其以三氟化硼等路易士酸及對 甲苯磺酸等為特佳。反應所使用之溶媒,可使用1,4-二氧 六圜及四氫呋喃等醚系溶媒,以及苯及甲苯等芳香族系溶 媒等。又,化合物(30)亦可從疊氮體(29)製造。關於光學活 性之疊氮體(29)之製造例,已知可從例如L-天冬胺酸變換 成(R,R)-(3S,4S)-3-胺基-4-疊氮基-5-酮基四氫呋喃(Can· J. Chem·,71卷,1407頁,1993年)。藉由此等已知之方法,或應 用其之方丰,依照需要進行保護基之除去及官能基之變換 ,可製造光學活性之疊氮體(29)。將疊氮體(29)之疊氮基還 原為胺基後,與適當之胺基保護試藥反應,可製造化合物 (30)。在疊氮之還原中,可使用與製造方法9之疊氮體(25)變 換為化合物(2c)之方法中所述者相同之試藥及反應條件。 化合物(34),可於化合物(28)之羥基部分變換為胺基後, 藉由鹼處理而製造。關於化合物(28)之羥基部分變換為胺 基之方法_,舉例而言可依照上述製造法8而進行。或者, 將醇體(28)以氧化劑處理,繼而將所得到之醛體藉由還原 性胺化,亦可製造化合物(31)。上述反應所使用之氧化劑 ,具體而言,以吡啶鑌氯鉻酸鹽(PCC)、重鉻酸吡啶鑌鹽 (PDC)及三氧化硫吡啶錯鹽等為較佳。可做為胺者,如氨 ,甲胺及乙胺等一級烷胺類,以及芊胺、對甲氧芊胺及 2,4-二甲氧芊胺等一級芳烷胺類等。還原方法,有使用鈀 系觸媒、-雷尼鎳觸媒或鉑觸媒之加氫.方法,使用氫硼化鈉 、三乙醯基氫硼化鈉及氰基氫硼化鈉等還原劑之反應等, 可根據化合物之性質等取捨或選擇試藥及條件。又,上述 -109 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066
步驟中所使用之鹼,可從製造方法7中所述之鹼中適宜選 擇而使用。又,化合物(31),可使用上述化合物(3〇)及胺, 藉由文獻(Tetrahedron Lett” 41 卷,1141 頁,2000 年;
Heterocycles,53卷,173頁,2000年)記載之方法或應用其方法 而製造。所使用之胺,如氨,甲胺及乙胺等一級烷胺類, ¥胺及對甲氧芊胺等一級芳垸胺類,以及苯胺等。 藉由將上述化合物(31)在溶媒中,於冷卻〜加熱下使用還 原劑處理/可製造化合物(32)。做為還原劑者,雖有硼· 四氫呋喃錯體、硼·甲基硫化物錯體、及氫化鋰鋁等還原 劑’不過可依照化合物之性質取捨或選擇試藥及條件。溶 媒可為與基質、生成物或試藥等無反應之有機溶媒,尤其 以甲醇及乙醇等醇系溶媒,尤其以四氫呋喃及丨,‘二氧六 圜等之醚系〜溶媒為特佳。 藉由上述方法製造之化合物(3〇)、(31)及(32),可依照上 述之製造多法8衍生出本發明化合物之光學活性體(1 c)。 上述之製造步驟為光學活性體中之一例,對於於立體配 位不同之光學活性體,若使用立體配位不同之起始物質, 亦可藉由同樣之步驟而製造。 [製造方法11] T1為-C0-C0-N(R·)-基(基中,R,表示與上述者相同之意 義)之化免物(1),可藉由下列之途徑而製造。 _____ · 110 · 本紙張尺度適财s g家標準(CNS)域格㈣χ 29γ公爱) 1298066 A7 B7
Q4-N(R,)-CO-CO 2H HN(R〇-Q^NHR2 __Lj:_- HN(Ri)^Q3-N(R2)-Ti.Q4 ⑵ (4)
Qi-Q2-C02H (5) -Q1- Q2-C0-N (R 0 (R2) 一丁 1-Q4 (1) [式中,Q1、Q2、Q3、Q4、R1、R2及R·表示與上述者相同之 意義’ Tl_表示-CO-CO-N(R’)-基(基中,R’表示與上述者相 同之意義>·]。 亦即,將幾酸(33)衍生為酸_化物或活性酯等,可藉由 與二胺(2)反應,製造化合物(4),然後將得到之化合物(4) 與羧酸(5)在同樣條件下反應,可製造本發明之化合物(丨)。 上述各步驟之反應中,可使用合成中通常使用之反應試 藥及條件。上述之酸自化物可將羧酸(33)用亞硫醯氣及草 醯氯等酸_函化物處理而製造。活性酯雖有各種形式,但舉 例而言,可將對硝紛等紛類、N-經基苯并三咬或N-經基號 轴醯亞胺等與羧酸(33),使用Ν,Ν·-二環己基碳化二亞胺或 1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽等縮合劑反應 而製造。又,活性酯亦可藉由羧酸(33)與三氟乙酸五氟苯 酯等之反應,羧酸(33)與1-苯并三唑氧三吡咯啶鳞六氟磷 酸酯之反,應,羧酸(33)與氰膦酸二乙酯之反應(鹽入法),羧 酸(33)與三苯膦及2,2,-二吡啶基二硫化物等之反應(向山法) 等而製造。藉由將依此方式得到之羧酸(33)之混合酸酐、 酸鹵化物或活性酯與二胺(2)於適當鹼存在下,在不活性溶 ___- 111 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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線 A7 B7 1298066 五、發明説明(106 ) 媒中,於-78°C〜150°C反應,可製造化合物(4)。將得到之 化合物(4)中與羧酸(5)之混合酸酐、酸自化物或活性酯在同 樣條件下反應,可製造本發明之化合物(1)。化合物(4)與羧 酸(5)之反應中之試藥及反應條件,與二胺(2)與叛酸(33)之 反應中之試藥及反應條件相同。上述各步驟中使用之驗及 溶媒,可從製造方法1中所記載者適宜地選出。 又,在製造Q3表示下列基:
[基中’R3、R及Q表示與上述者相同之意義,以及1及2之 數字表示位^置],且第1位與第2位之關係為順式或反式之化 合物(1)之情況,可使用製造方法5中記載之二胺(2&)或(2b)。 再者,^造Q5中含有氮原子、氧原子或硫原子等雜原子 之化合物(1)之情況’製造方法7中記載之化合物(2c)與幾酸 (3)之反應中,可將羧酸(3)以羧酸(33)代替。亦即,用下列途 徑可以製造Q包含雜原子之化合物(1),亦即化合物(lc)。
O^RVCO-CQH (33)
[式中,Qi、Q2、Q4、R3、、R·、A、 l298〇66
相同之意義,T1表示-CO-CO-N(R,)-基(基中,R’表示與上 述者相同之意義)]。 [製造方法12] T1為-CO-CO-N(R·)-基(基中,R·表示與上述者相同之意 義)之化合物(1),亦可藉由下列之途徑而製造。
QHJ(R’)-C0-C02H
Q1^C0-N(R1)^HNR2 Q1-Q^N(R1)^N(R2)«TUQ4 .-⑼. ⑴ 裝 [式中,Qi、Q2、Q3、Q4、Rl、R2及R·表示與上述者相同之 意義’ T表不-CO-CO-N(R’)-基(基中’R1表示與上述者相 同之意義)]。 訂
線 胺(9)與羧酸(33)之反應中,可使用與製造方法1中所述之 試藥及反應條件相同者。 此處所丄吏用之胺(9),除藉由製造方法2中記載之途徑外 ,亦可藉由例如下述胺(41)之製造途徑所示之途徑而製造。 0 Nf 〇H R5-HN oh R HN 0S02Me R -HN N3 (34) (35) (36) (37) (38)
[式中,R3、R4、Q1、Q2及Q5表示與上述者相同之意義 以 -113 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7
及R)2表示胺基之保護基]β 上述製造步驟中之化合物( 等溶媒中,以過;酸或以丄:::由將¥缔於二氯甲虎 甘、e广Μ 皈飞,、何生物寺處理以環氧化而製造。 其《反應條件,可依照將環晞環氧化之一般條件。 合物㈣可藉由j. 0rg. Chem,6卷咖侧(ι中 記載之方法或參照其方法而製造。 化合物(34)可依照常法將用#氮化納等處理得到之藏氣 化物(35)辞觸還原後,保護胺基而衍生成化合物(36)。:二 情況中之胺基保護基,可為製造方法2中所記載者。藉由 與製造万法5中記載之方法同樣之方式使化合物(36)形成疊 ^化物(38)後,除去胺基之保護基,可衍生成化合物(39)。 藉由將化合物(39)與羧酸(5)反應形成化合物(4〇)後,再藉 由接觸還展·,可形成化合物(41)。 [製造方法13] T為-C&-CO-N(R·)-基(基中,R’表示與上述者相同者之 意義)之化合物(1),亦可藉由將製造方法2記載之途徑中之 化合物(9)與幾酸(3)之反應,以化合物(9)與幾酸(33)之反廡 代替而製造。 *
Q4-N(R’)-C0-C02H (33) Q1-Q2-C0-N (R1) -Q3-HNR2 -—Q^Q^CO-N (R1) -Q3~N (R2) ?⑼ ⑴ [式中,Q1、Q2、Q3、Q4、R1、R2及R,表示與上述者相同之 意義,.以及T1表示-CO-CO-N(R·)-基(基中,R·表示與上述 -114 - A7 B7 1298066 五、發明説明(1〇9 ) 者相同之意義)]。 反應條件,可參照製造方法2中所記載者 又,在製造Q3為下列基:
(基中,R3、R4及Q5表示與上述者相同之意義,以及1及2之 數字表示位置),且Q5中含有氮原子、氧原子或硫原子等 雜原子之化合物(1)之情況中,製造方法8中記載之化合物 (21)與羧酸(3)之反應中,可將羧酸(3)以羧酸(33)代替。亦 即,藉由下列途徑’ Q5中含有雜原子之化合物(1)可用以製 造化合物(lx广
(1C) [式中,(51、卩2、卩4、尺3、尺4、1^、八、111及11表示與上迷者 相同之意義,以及T1表示-CO-CO-N(R>基(基中’ R·表示 -115 - t紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公 1298066 A7 _____ B7 五、發明説明(11〇 ) 與上述者相同之意義),R51表示胺基之保護基]。 [製造方法14] T1為-CO-Ai-Ndl”)-基(式中,R"表示氫原子、羥基、烷基 或烷氧基’ A1表示可具有置換基之碳數丨〜5伸烷基)之化合 物(1) ’可藉由將製造方法2中記載之化合物(9)與q、n(r,,)_ Al-C〇2H (42)於溶媒中使用縮合劑,在-5〇〜5〇t反應而製 造《做為縮合劑者,例如為N,N、二環己基碳化二亞胺或卜 乙基-3-(3:二甲胺丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽等。不活性溶媒 ’可為二氯甲烷、氯仿及四氯化碳等函化烷基系溶媒,四 氫吱喃、1,2-一甲氧基乙燒及二氧六圜等謎系溶媒,苯及甲 苯等芳香族系溶媒,N,N-二甲基甲醯胺等醯胺系溶媒等。 Q“N(R”)-Ai-C02H 〜 (42) Q1-Q2-CO-N(R〇-Q3-HNR2 ---^ Q〗-QM:(HURΟ-QH\|R2-Tuq4 (9) (1) [式中,Q1、Q2、Q3、Q4、Ri、R^R"表示與上述者相同之 意義,T1表示-CO-A^NW")-基(式中,R"表示氫原子、羥基 、烷基或烷氧基,以及Αι表示可具有取代基之碳數丨〜5伸 烷基)]〇 上述製造方法中記載之化合物42可藉由將例如4-氯苯胺 等芳基胺产溴烷酸之酯在乙腈或N,N_二甲基甲醯胺等溶媒 中,於碳酸鉀等鹼存在下,在4〇〜120°C反應後,使用氫氧 化鋰、氫氧化鉀或氩氧化鈉等將酯加水分解而製造。化合 物42亦可將鉀鹽等照原樣使用。 -116 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐) 1298066 A7
[製造方法15] 將:為-C(=0)-NH·基或-C(=S)_NH•基之化合物⑴可藉由 方法2中記載之化合物(9)與異氰酸醋(q4_n=c= 規代異氰酸酿(Q4-N=c=s)於;Γ、活性溶媒中,在_2〇〜5(rc反 應而製造❶做為不活性溶媒者,可以製造方法14中記载者 做為代表例。此處所使用之異氰酸酯或硫代異氰酸酯若益 ,利用市售者,亦可藉由製造異氰酸酯或異硫代氰酸酯^ 泛用方法而製造。
Q4~N=C=0 Q4-N=C=S 麵2-^ Q〗,C_)lTUQ4 ⑼ ⑴ [式中,Q〖、〜Q2、Q3、q4、RjR2表示與上述者相同之意義 ’以及T1 表示-C(=0)-NH-基或-C(=S)-NH-基]。 [製造方法J6] T1為-CO-NH-NH-基之化合物⑴可藉由將製造方法2中記 載之化合物(9)與Q4-NH-NH-C02Ph (43)於不活性溶媒中, 若有需要在鹼存在下,於室溫〜15〇°C下反應而製造。做為 不活性溶媒者,除乙腈及N,N-二甲基甲醯胺外,可以製造 方法14中記載者做為代表例。做為驗者,可為p比啶、2,6_ 二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、N-甲基嗎福啉、二異丙基乙胺及二氮雜雙環[5· 4.0]十一碳-7· 烯(DBU)。 _ - 117 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝
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五、發明説明(1彳2 ) Q4-NH-MH-C02Ph (43) Q1-Q2-C0-N (RO-Q3-HNR2 (9) * Q1-Q2 - CO-N (R〗) 丨-Q4 (1) R1及R2表示與上述者相同之意義 [式中,Ql、Q2、q3、q4、 ’ T表示-CO-NH-NH-基,以及Ph表示苯基]β 上述製造方法中記載之化合物(43)可藉由將例如‘氣苯 基肼等芳綦肼與碳酸二苯酯於乙腈、Ν,Ν•二甲基甲酿胺、 二氯甲烷^氯仿、四氩呋喃、1,2_二甲氧基乙烷、二氧六 圜、苯及甲苯等溶媒中,室溫〜12(rc下反應而製造。 [製造方法17] T1為-CO-A2-CO-基(式中,A2表示單鍵或碳數i〜5之伸烷 基)之化合物(1),可藉由將製造方法2中記載之化合物(9)與 Q4-CO-A2-C〇2H (44)於不活性溶媒中,使用縮合劑在 -50〜50°C$應而製造。做為縮合劑者,例如可為N,N,·二環 己基碳化二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亞胺鹽 酸鹽等。不活性溶媒者,可為製造方法16中記載之溶媒等。
Qi-Q2-C〇-N(R〇-Q3-HNR2 (9) Q4-C0-A2-C02H (44) Q1-Q2-C(HI (R1) (1) [式中,Q1、Q、Q3、Q4、R1及r2表示與上述者相同之意義 ,T1表示-CO-A2-CO-基(式中,A2表示單鍵或碳數卜5伸烷 基)]0
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上述製造方法中記載之化合物(44),A2為單鍵之情況, 可藉由將例如氯苯等芳香族烴,或噻吩等芳香族雜環,與 氯酮基乙酸酯(例如ClCO-C〇2Et)之弗里德爾-克拉夫特反靡 所得到之化合物(例如Q、c〇eC〇2Et),用氫氧化鋰、氫氧^ 却或氫氧化鈉等鹼加水分解而製造。 又’化合物(44),在八2為亞甲基之情況,例如可藉由將 心氯¥酸氯化物等芳羰基氯化物類,或噻吩羰基氯化物等 雜芳羰基$化物類,於氯化鎂或三乙胺存在下,與丙二酸 單醋單羧酸鉀鹽反應得到之酮基酯衍生物(例如Q4_c〇,CHr COzEt),用氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉等鹼加水分解 而製造。上述之酮基酯衍生物,亦可使用將該羰基經伸乙 基縮嗣化後加水分解得到之羧酸與化合物(9)反應。又,化 合物(44) ’在A2為後數為2以上伸燒基之情況,可藉由將例 如苯等芳香族烴或噻吩等芳香族雜環,與伸烷基二羧酸單 醋單氯化,之弗里德爾-克拉夫特反應得到之酮基酯衍生物 (例如Q -CO-A2-C〇2Et),用氫氧化鐘、氫氧化钾或氫氧化 鈉等鹼加水分解而製造。 [製造方法18] T1為-C0-A3-C0-NH-基(式中,A3表示碳數卜5伸烷基)之 化合物(1),可藉由將製造方法2中記載之化合物(9)與<54-N Η - C 0 - A3 - C 02 Η (4 5)於不活性溶媒中,使用縮合劑在 -50〜50°C反應而製造。做為縮合劑者,例如為Ν,Ν,_二環己 基碳化二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亞胺鹽酸 鹽等。做為不活性溶媒者,可為二氯甲垸、氯仿及四氯化 -119 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐)
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線 1298066 A7 ~-___ B7_ 一 一 五、發明説明(114 ) 碳等_化烷基系溶媒,四氫呋喃、i,2-二曱氧基乙烷及二 氧六圜等醚系溶媒,苯及甲苯等芳香族系溶媒,N,N•二甲 基甲醯胺等醯胺系溶媒等。
QMIH-C0-A3-C02H (45) Q Q2 CO N(R〗)-Q3’HNR2----- Q^-Q^-C0eN (R 〇-Q3-NR2-J1-Q4 ⑶ ⑴ [式中’(^^、(^、(^、…及以表示與上述者相同之意義, 以及T1表示ΆΟ-Α^ΟΟ-基(式中,A3表示碳數1〜5伸虎基)]。 化合物(45),可藉由將相·當於Q4-NH2i4-氯苯胺等芳基 胺或胺基吡啶等雜芳基胺與伸烷基二羧酸單酯單羧酸鉀鹽 於不活性溶媒中,用縮合劑在-50〜50°C反應而製造之化合 物(例如Q4-NH-CO-A3-C02Et)用氫氧化鋰、氫氧化鉀或氩氧 化鈉等鹼加水分解而製造。 [製造方法_19] T1為-CS-CO-N(R·)-基(基中,R1表示與上述者相同之意義) 之化合物(1),可藉由下列途徑而製造。 Q“N(R’)-C0-CH2-S-SO3Na (46)
Qi-Q2-C0-N(R〇-Q3-HNR2-- Q1-Q2-CO-N(R〇-Q3-N(R2)^Tuq4 ⑼ (1) [式中,Q』、Q2、Q3、Q4、R1、R2及R*表示與上述者相同之 意義,以及T1表示-CS-CO-N(R·)-基(基中,R*表示與上述 者相同之.意義)]。 -120 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) A7 B7 1298066 五、發明説明(115 亦即’藉由將硫代硫酸鈉鹽(46)與化合物(9)溶解或懸浮 於)谷媒中且加熱,可製造本發明之化合物(丨)。反應溫度以 80〜200°C為較佳,而以在150°C左右為特佳。該反應中所 使用之溶媒,可為水,甲醇及乙醇等醇系溶媒,二氯甲说 及氯仿等鹵化烷系溶媒,四氫呋喃、丨,2_二甲氧基乙烷及 二氧六圜等醚系溶媒,以及N,N-二甲基甲醯胺等醯胺系溶 媒等’亦可將該等溶媒以適合比例混合使用;混合溶媒之 實例如甲醇與二氯甲烷之混合溶媒等。又,此等反應中, 未必需要將溶媒回流,例如在使用甲醇與二氯〒燒之混合 溶媒之情況中,將反應液(或反應混合物)於外溫15〇°C加熱 及餾去溶媒後,將殘餘物於同溫度繼續加熱。 [製造方法20] T1為·00-<:3-Ν(ίΠ-基(基中,R1表示與上述者相同之意義) 之化合物(1),可藉由下列途徑而製造。
一 CICHjCOCI
Q^Q^CO-NCR 0-Q3-HNR2-- Q^Q2-C0-N (R 〇 -Q3~n (R2)-c〇CH2C I (9) (47)
Na2S2°3 HN(R,)hji - Q】-Q2-C0-N (R 丨)-Q3-N (RΟ -C0CH厂SSO3Na -— (48) Q1-Q2-C(kN(R〇-Q3-N(R2)-Ti-Q4 • (1) [式中,Qi、Q2、Q3、Q4、Rl、r2及R•表示與上述者相同之 意義,以及T1表示-CO-CS-N(R·)-基(基中,R’表示與上述 裝 訂
線 1 121 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210χ297公爱) 1298066 A7 B7 —----, 五、發明説明(116 ) 者相同之意義)]。 亦即,將化合物(9)於鹼存在下與氯乙酸氯化物反應衍生 成化合物(47)後,藉由將化合物(47)與硫代硫酸鈉於溶媒中 加熱,可製造硫代硫酸鈉衍生物(48)。藉由將以此方式、所 得到之(48)與胺(亦即HN(R,)-Q4)加熱,可製造本發明之化 合物(1)。 從化合物(9)製造化合物(47)之條件及溶媒等,可採用胺 與酸氯化物反應中所泛用者從化合物(47)製造化合物(48) ’只要於乙醇等溶媒中與硫代硫酸鈉加熱回流約1小時即 可。在化合物(47)為鹽酸等之鹽之情況,可於碳酸氫鈉等 驗存在下反應。化合物(48)之製造條件,並不限定於此處 記載者,溫度、溶媒之種類及鹼之種類可適宜地變更。化 合物(48)與iiN(R’)-Q4之反應條件,與製造方法19中所記載 者相同。 [製造方法_21] TG為硫代羰基(-CS-基)之化合物(1),可藉由下列途徑而 製造。 H2N-Q3-N(R2)-P-Q4 (50)
QuQ2-CH0 -^-- Qi-QM>NH3 3-N (R 2) -T 丨一 Q4 (49) (51)
Ss - --二 Qi-Q2-CS-NH-Q3-N(R2)-P-Q4 0) [式中,Ql、Q2、Q3、Q4及R2表示與上述者相同之意義,T1 _一 —_- 122 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 117 五、發明説明( 表示-S02-基、-CO-基、-CO-NH-基、-CS-NH-基、c〇 勝 ΝΗ-基、(基中,R,表示與上述者相同之意 義)、-CO-CS-N(R,)-基(基中,R·表示與上述者相同之意義) 、-CS-CO-N(R’)-基(基中,R,表示與上述者相同之意義)、 -CS-CS-N(R*)-基(基中,R’表示與上述者相同之音義)、 -CO-W-Ne”)-基(基中,A>R,,表示與上述者相同^意義) 、-CO-A^CO-基(基中,A2表示與上述者相同之意義)、 -C0-A3-C_0-NH-基(基中,A3表示與上述者相同之意義)及 -CO-A3-CCT-基(基中,A3表示與上述者相同之意義)]。 亦即,將化合物(49)於對甲苯磺酸等酸觸媒存在下與胺 (50)進行脫水反應衍生為化合物(51)後,藉由與硫粉於甲醇 /二氯甲烷混合液等溶媒中加熱,可製造本發明之化合物 (1)。從化合物(49)與胺(50)製造化合物(51)之條件,可採用 一般製造席夫氏鹼時泛用者。具體而言,可使用丁 ·史塔 克裝置等一,於從反應系除去水之條件下,在酸觸媒存在下 於苯或甲苯中加熱回流。又,從反應系除去水之情況,可 使用分子篩。 以下,說明本發明化合物(丨)之製造方法丨〜21中記載之重 要中間體。 1)上述製造方法1、3及11中記載之下列通式(4)表示之化合 物: 2i HNCR^.Q^NCR2)-!1^4 (4) [式中,R1、R2、Q3及Q4表示與上述者相同之意義,以及τι 表示羰基、磺醯基或-C〇-CO-N(R,)-基(基中,R,表示與上 ----- - 123 - 本紙張尺度適;II中g g家標準(CNS) Μ規格⑼㈣於公幻 1298066
述者相同之意義)]在做為本發明化合物(1 )之製造中間f上 甚為重要。 ^ 上述中間體之中,以T1為-C(=0)-C(=0)-N(R1 (基中, R1表示氫原子、羥基·、烷基或烷氧基)之化合物,以及上迆 式中丁1為羰基且Q3為下列之基: &
[基中,R3及R4表示與上述者相同之意義,QS表示基 -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(基中,m&n各自獨立表示〇 、1〜3之整數,及A表示氧原子、氮原子、硫原子、 、-S02-、-迎…〇.ΝΗβ、·ΝΗ·ΝΗ.、SNH、s〇 4 -S02-NH-)]之化合物為較佳β ^ 2)製造方#2、4及12中記載之下列通式⑼所表示之化 Ql-Q2-C(= 0)^(^1).Q3-NHR2 (9) ° [式中R R、Q、Q及Q3表不與上述者相同之意義1在 做為本發明化合物(1)之製邊中間體上甚為重要。〜 上述中間體中,以Q3為下列之基
[基中,R3及R4表示與上述者相同之意義,以及q5表示基 -124 本紙張尺度適财S S ?:料(CNi) A4規格(2l〇x 297公爱> 1298066 A7 B7 五、發明説明(119 ) -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(基中,m及 η各自獨立,表示〇 、1〜3之整數,以及Α表示氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、 -S〇2- 、 -ΝΗ- 、 -0-ΝΗ- 、 -ΝΗ-ΝΗ- 、 -S-NH- 、 -SO-NH-或-SO2-NH-)]之化合物為較佳。 3)製造方法7、11及13中記載之下列通式(4c)所表示之化合 物:
[式中’ Q、R3、R4、A、m及η表示與上述者相同之意義, 以及Τ1表禾羰基、磺醯基或基(基中,R«表 示與上述者相同之意義)]在做為本發明化合物(1)之製造中 間體上甚$重要。 上述中間體中,以上述式中丁1為-C〇-C〇-N(R,)-基(基中 ,R*表示與上述者相同之意義)之化合物,以及亡為羰基, 且A為氧原子、氮原子、硫原子、-s〇-…s〇2-、、 -O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH·或-S〇2-NH-之化合物 為較佳。 ^ 4)製造方=法8及13中記載之下列化合物(22):
Η Η (22) ____- 125 - 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 x 297公爱) 1298066 A7 --------- —_ B7 五、發明説明(12〇 ) [,中 Q R R、A、η表示與上述者相同之意義, Τ表不羰基、磺醯基或_CO-CO-N(R,)-基(基中,R,表示與 上述者相同之意義),以及R51表示胺基之保護基]在做為本 發明化合物(1)之製造中間體上甚為重要。 、 上述中間體中,以上述式中丁1為-CO-CCMvKR^ (基中 ’ R,表示與上述者相同之意義)之化合物,以及T1為羰基且 a為氧原子、氮原子、硫原子、 NH-、-ΝΗ’ΝΗ-、-S-NH-、-SO-NH-或-S02-NH-之化合物為 較佳。- 5)製造方法6中記載之具光學活性之下列化合物(7勾:
一 (7 a) [式^ , Q5、R1、R2、R3&R4表示與上述者相同之意義,以 及R50表示胺基之保護基]在做為本發明化合物(1)之製造中 間體上甚為重要。 上述中間體中,以上述式中Q5為基 (CH、2)n (基中’ m&n各自獨立,表示〇、u之整數,以及 A表不氧>|子、氮原子、硫原子、_s〇-、_s〇2·、-ΝΗ·、_〇· ΝΗ-、-ΝΗ-ΝΗ-、-S-NH-、-SO-NH-或-SCVNH-)之化合物為 較佳。 6)製造方法8中記載之下列化合物(21),做為本發明化合物 -—_____-126 · 本紙張尺度適用中a國家標準(CNS) A4規格(2lGX撕公爱) 1298066 A7 B7 121 五、發明説明 (1)之製造中間體,甚為重要。
[式中,R3、R4、A、π^η表示與上述者相同之意義, 表示胺基之保護基]。 上述中間體中,以上述式中A為氧原子、氮原子、硫原 子、-SO-、-S02-、-NH-、-0-NH-、-NH-NH·、各簡·、 -S0-NH-或-SCVNH-之化合物為較佳。 7)製造方法10中記載之下列化合物在做為本發明化合物(1) 之製造中阶體上甚為重要。 亦即’具光學活性之下列反式化合物(3〇)、(3 1)及(32):
[式中’ R、rn及η表tf與上述者相同之意義,以及r51及r6 1 表示胺基;保護基]; 以同樣方式製造之上述化合物之鏡像體(3〇a)、(31a)及 (32a): -127 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(122 ) 0 r51-h (30a) (CH2)/ y(CH2)n (61
R\ Ν· (CH2)/ (CH2}n r51-h K-rS, (32a) 61 [式中,R3、m及n表示與上述者相同之意義,以及r5i&r 表示胺基之保護基]; 順式化舍物(30b)、(3 lb)及(32b): N- ,(CH2)n 0 (CH2)/ (CH2)r r51-H H-r61 V (CH2)/ (CH2)n RS,-« k~r61 R\ TO, r51i rrR61 (3〇b) (31b) (32b) [式中,R3、m及n表示與上述者相同之意義,以及R5iR6i 表示胺基杏保護基]; 以及彼等之鏡像體(3〇c)、(3lc)及(32c): Ο (CH2)/ ,(CH丄 •Ν' N-R61 Η Η (30c) V (CH2)m/ y(〇H2)n RS1—N N-R61 Η H (31c) N- (〇Η2)^(〇Η2)η -N N-R Η H (32c) 61 [式中,R·3、m及n表示與上述者相同之意義,以及及R 表示胺基之保護基]在做為本發明化合物(1)之製造中間體 上甚為重要。 -128 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1298066 A7 --—__B7_ 五、發明説明(123 ) 本發明之二胺衍生物,由於呈現強力活性化血液凝固第 X因子之抑制作用,可做為包含人類之哺乳類用之醫藥, 活性化血液凝固第X因子之抑制劑,血液凝固抑制劑,血 检或栓卷之預防及/或治療劑,血栓性疾病之預防及/或治 療劑’甚至腦梗塞、腦塞栓、心肌梗塞、狹心症、肺梗塞 、肺塞栓、巴加氏病、深部靜脈血栓症、泛發性血管内凝 固症候群、人工瓣膜/關節置換後之血栓形成、血行再建 後之血检形成及再閉塞、全身性炎症性反應症候群(SIRS) 、多臟器不全(MODS)、體外循環時之血栓形成或採血時之 血液凝固之預防及/或治療劑。 在將本發明化合物做為人體用醫藥使用之情況,投與量 為成人一曰平均1 mg至1 g,而以在1〇 〇^至3〇〇 mg之範圍 内為較佳。〜再者,動物用之投與量,稍;投與之目的(治療或 預防)、待處置動物之種類及大小、感染之病源菌種類及程 度而異’jt 一日量而言,一般動物體重1 kg平均為〇· 1 mg 至200 mg,而以在〇· 5 11^至1〇〇 範圍内為較佳。該一 日量可一日一次,或分為2〜4次投與。又,該一日量亦可 依照需要超過上述之量。 含有本發明化合物之醫藥組合物,依據投與法選擇適當 之製劑,可藉由通常使用之各種製劑之調製法調製。以本 發明化合3物做為主劑之醫藥組合物之劑型,舉例而言,可 為例如錠嗍、散劑、顆粒劑、膠囊劑、液劑、糖漿劑、酏 劑、及油性〜水性懸浮液等口服製劑。 在做為注射劑之製劑中,亦使用安定劑、防腐劑及溶解 __ - 129 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐) 1298066 A7
此等輔助劑之溶液收集於容器後,亦可箱 7 。.,製成固形製劑而成為於用時調製之製劑 者’可將-次投與量收集於一個容器中,又, 夕… 投與量收集於一個容器中。 ·夕久 又’做為外用製劑者,例如為懸浮液、|L液、軟膏一 膠劑、乳膏、洗劑、噴霧劑及貼附劑等實例。 贼 固形製劑,係將本發明化合物及視需要選擇之醫藥上容 許之添加物,例如充填劑類及增量劑類、黏合劑類、崩= 劑類、落解促進劑類、濕潤劑類及潤滑劑類等予以混合而 液體製劑,例如為溶液、懸浮液及乳液劑等,其亦可本 有助懸劑及乳化劑等做為添加劑。 ° 實施例 > 以下將列舉參考例,實施例及試驗例說明本發明,但本 發明不限於此。 [參考例1]吡啶-4-基胺基曱酸第三-丁酯
裝 訂
線 將胺泰v比淀(10 g)溶於四氫17矢喃(500 ml) ’加入二碳酸 二第三-丁酯(25.5 g)並於室溫攪拌10分鐘。將反應液於減 壓下濃縮,將析出之固體用己烷洗淨’得到標題化合物 (16.9 g)。 -130 - 本紙張尺度適用中圏國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 _—__B7_________ 五、發明説明(125 ) INMR (CDC13) δ: 1·53 (9H,s),6·86 (1H,br· s),7.30 (2H, dd,J=i.5, 4·9 Ηζ),8·44 (2Η,dd,J=1.5, 4.9 Hz) ° MS (FAB) m/z: 195 (M+H)十。 [參考例2] 3-鲮基吡啶-4-基胺基甲酸第三-丁醋
SH
將在參考例1中得到之化合物(61.6 g)溶於四氫咬喃(2000 ml),並於-78 °C攪摔10分鐘。在反應液中滴入正丁基鋰 (1· 59當量己烷溶液,500 ml)並攪摔10分鐘後,於冰冷下攪 拌2小時。將反應液冷卻至_78°C後,加入硫黃粉末(12.2 g) ’升溫至室溫並攪拌1小時。在反應液中加入水(1000 ml) 及分液。在水層中加入3當量鹽酸以將pH值調成3〜4後,加 入二氯甲棼及分液。將有機層用無水硫酸鈉乾燥並於減壓 下餾去溶媒。殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:曱醇 =50 : 1)精製,得到標題化合物(33.2 g)。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.52 (9Η, s), 7.89 (1H, d, J=6.4 Hz), 7.99 (1H,d, J=6.4 Hz), 8.20 (1H,s), 9.91 (1H, br·· s) 〇 MS (FAB) m/z: 227 (M+H)+。 [參考例塞也并[5,4-c]u比淀
-131 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(126 ) 將參考例2得到之化合物(33 2 g)溶於曱酸(250 ml),並加 熱回泥3日。將反應液於減壓下濃縮,在殘餘物中加入5N 氫氧化鉀水溶液(100 ml)及乙醚並分液。將有機層用無水 硫酸鈉乾燥後,於減壓下餾去溶媒。殘餘物藉由矽膠管、柱 層析(二氯甲烷··甲醇=25 : 1)精製,得到標題化合物(9. 〇3 g) ° ·
lH-NMR (CDCh) δ: 8.05 (1Η, d, J=5.4 Hz), 8.70 (1H, d, J=5.4 Hz),9·23 QH,s),9·34 (1H,s)。 MS (FAB)ln/z: 137 (M+H)+。 [參考例4] 5-曱基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶
裝 將參考例3得到之化合物(1· 61 g)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (50 ml)f」加入甲基碘(丨.50 ^1)後,於80t加熱攪拌4小時 。將反應液在減壓下濃縮,將殘餘物溶於甲醇(1〇〇 ml), 加入氫棚化鈉(1.53 g)並於室溫攪拌1小時。將反應液於減 壓下濃縮’在殘餘物中加入飽和破酸钾水溶液及乙酸並分 液。將有機層用無水硫酸鈉乾燥,及於減壓下餾去溶媒後 ’殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲垸:甲醇=25 : 1)精製 ’得到標||化合物(1.28 g) » lH-NMR (CDC13) δ: 2.52 (3Η, s), 2.83 (2Η, t, J=5.9 Hz), 2.98 (2H,t, J=5.9 Hz), 3.70 (2H,s), 8·63 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 155 (M+H)+。 -132 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(127 [參考例5] 5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-(:]吡啶-2-羧酸鋰鹽
N
COOLi S 將在參考例4中得到之化合物(6·43 g)溶於無水四氫呋喃 (200 ml),於-78°C滴入正丁基鋰(1.47當量己烷溶液,34.0 ml)並攪掉40分鐘。於-78。(:將二氧化碳導入反應液中歷1小 時後’升溫至室溫並將反應液在減壓下濃縮,得到標題化 合物(9.42-g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.37 (3Η, s), 2.64-2.77 (4H, m), 3.54 (2H,s)。 MS (FAB) m/z: 199 (M+H)+。 [參考例6] 2-胺基-6,7-二氫p塞唑并[5,4_c]吡啶-5[4H]·羧酸第 三-丁酯
將1-第二-丁氧羰基-4-六氫吡啶酮(4〇 〇 g)溶於環己烷(8〇 ml) ’加入對甲苯磺酸1水合物(191 mg)及吡咯啶(17 6 mi), 然後藉由^丁 ·史塔克裝置脫水,同時加熱回流2小時。將 反應液於減壓下濃縮後,將殘餘物溶於甲醇(6〇 ml)中並加 入硫黃粉末(6.42 g)。於冰冷下慢慢滴入胺基氰(8 44 g)之 甲醇溶液(10 ml)並於室溫攪拌5小時。濾取析出之固體, -133 -
1298066 A7 ____B7 五、發明説明(128 ) 得到標題化合物(3 1. 〇 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (9Η, s), 2.44 (2H, t, J=5.6 Hz), 3·57 (2H,t,J=5.6 Hz),4·29 (2H,s),6.79 (2H,s)。 MS (El) m/z: 255 (M+H)+ 〇 [參考例7] 2-溴-6,7-二氫噻唑幷[5,4_c]吡啶-5[4H卜羧酸第 三-丁酯
0 將溴化銅(1.05 g)懸浮於n,N-二甲基甲醯胺(20 ml),於冰 冷下加入亞硝酸第三-丁酯(〇· 696 ml)及參考例6得·到之化合 物(1.00 g)後,將反應液於4〇t加熱攪摔30分鐘。將反應液 於減壓下濃縮,殘餘物藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯:己烷 =1 ·· 5)精|,得到標題化合物(568 mg)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.48 (9Η, s), 2.85 (2H, br. s), 3.72 (2H, br· s), 4.56 (2H,br· s) 〇 MS (FAB) m/z: 319 (M+H)+。 [參考例8] 2-溴-4,5,6,7-四氫4唑并[5,4<]吡啶三氟乙酸鹽 ,· h〇Cs卜Br 將參考例7得到之化合物(890 mg)溶於二氯甲烷(2 mi), 加入三氟乙酸(15 ml)並於室溫攪拌30秒。將反應液於減壓 134 -本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1298066 A7 _______ B7 五、發明説明(129 ) 下濃縮,在殘餘物中加入乙醚,濾取析出之固體,得到標 題化合物(867 mg)。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 2·98 (2H,t,J=6.1 Hz), 3,45 (2H,t· J=6.1 Hz), 4·35 (2H,s),9·53 (2H,br. s)。 MS (FAB) m/z: 219 (M+H)、 [參考例9] 2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶
將參考例8得到之化合物(422 mg)懸浮於二氯甲烷(10 ml) ’加入三乙胺(0.356 ml)並溶解後,依次加入乙酸(0.216 ml),甲醛水溶液(35%溶液,〇· 202 ml)及三乙醯氧基氫硼 化鈉(428 nrg),並於室蕰攪拌1小時。在反應液中加入飽和 碳酸氫鈉水溶|液(100 ml),二氯甲烷(1〇〇 ml)及3N氫氧化鈉 水溶液(3一ml)並分液操作。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後 ’於減壓下餾去溶媒。殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷 ••甲醇=100 ·· 3)精製,得到標題化合物(286 mg)。 lH-NMR (CDCh) δ: 2.49 (3Η, s), 2.79 (2H, t, J=5.7 Hz), 2.85-2·93 (2H, m),3.58 (2H,t, J=1.8 Hz)。 MS (FAB) m/z: 233 (M+H)+ 〇 [參考例IQ] 5-甲基-4,5,6,7-四氩嘍唑并[5,4<]吡啶-2-羧酸鋰鹽 /N〇C$>--C00Li -135 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 裝 訂
線 1298066 A7 __ B7 五、發明説明(13〇) 將參考例9得到之化合物(531 mg)溶於無水乙醚(2〇 ml)中 ,於-78°C滴入正丁基鋰(1.54當量己烷溶液,1 63 mlj並於 冰冷下攪#30分鐘。於-78°C將二氧化碳導入反應液中歷10 分鐘後’升溫至室溫並將反應液在減恩下濃縮,得到標趣 化合物(523 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.37 (3Η, s), 2.64-2.85 (4H, m), 3.54 (2H,s)。 [參考例14 2-[(E)-2-苯乙烯基]吟唑羧酸乙酯
裝 訂
線 依照 Panek等人之報告(J· Org. Chem·,1996年,61 卷,6496 頁)合成。一在桂皮酸醯胺(10.0 g)之四氫呋喃(250 ml)溶液中 ,於室溫加入碳酸氫鈉(22.8 g)及溴丙酮酸乙酯(10.5 ml)並 加熱回流48小時。將反應混合液放冷至室溫,經碎莲土過 濾後,於減壓下濃縮得到殘餘物。在該殘餘物之四氫吱喃 (30 ml)溶液中,於0°C加入無水三氟乙酸(30 ml),然後緩 緩升溫至室溫。攪拌63小時後,在反應混合液中加入飽和 碳酸氫鈉/Jc溶液(500 ml)及乙酸乙酯(150 ml),然後用乙酸 乙酯(15(Tml)萃取水層。將有機層合併,用飽和食鹽水(150 ml)洗淨,用無水硫酸釣乾燥後,於減壓下濃縮,殘餘物藉 由矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯=5 : 1—3 : 1)精製,得到 -136 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) !298〇66 A7 B7 五、發明説明(131 ) 標題化合物(1〇·9 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.41 (3Η, t, J=7.0 Hz), 4.42 (2H, q, J=7.0 h2), 6.96 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.30-7.40 (3H, m), 7.53 (2H, d, Hz), 7.63 (1H,d,J=16.6 Hz), 8.20 (1H,s)。 [參考例12] 2-[(E)-2-苯乙晞基]吟唑-4-甲醛
在參考例11得到之化合物(8.57 g)溶於二氯甲烷(80 ml)之 溶液中,於-78°C滴入氫化二異丁基鋁(1.0當量己烷溶液, 66 ml)。攪姅15分鐘後,滴入甲醇(11 ml),經1小時升溫至 室溫。將反應混合液經矽藻土過濾,將得到之糊狀物質溶 於乙酸乙i旨(200 ml)及飽和氣化銨水溶液(200 ml),分液後 ’將水層用二氯甲烷(2 X 100 ml)萃取。將有機層合併,用 飽和硬酸氫鈉水溶液(100 ml)及飽和食鹽水(1〇〇 mi)洗淨, 合併經矽藻土過濾之濾液,用無水硫酸鈉乾燥及於減壓下 鶴去溶媒。殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:乙酸乙酯 =5 : 1—二氯甲燒:甲醇=10 : 1)精製,得到標題化合物 (5·86 g)、 lH-NMR (CDCI3) δ: 6.96 (1Η, d, J=16.6 Hz), 7.35-7.45 (3H, m)’ 7·56 (2H,d,J-6.4 Hz),7.67 (1H,d, JT=16.6 Hz),8.26 (1H, s),9·98 (1H,s)。 -137 - 1298066 A7 B7 五、發明説明(132 MS (FAB) m/z: 200 (M+H)+。 [參考例13] 2·[(Ε)·2·苯乙烯基]-4-乙埽基呤唑
在(甲基)三苯基鱗溴化物(8.16 g)之四氫呋喃(80 ml)溶液 中,於0°C-滴入正丁基鋰(1.54當量己烷溶液,14.2 ml)並於 室溫攪捽J0分鐘。將反應混合液再度冷卻至0°C,加入參 考例12中得到之化合物(3.64 g)之四氫呋喃(20 ml)溶液,並 升溫至室溫。攪拌2小時後,加入水(200 ml)及乙酸乙酯 (100 ml)並分液,將水層用乙酸乙酯(50 ml)萃取。將有機 層合併及用'飽和食鹽水(100 ml)洗淨,用無水硫酸鈉乾燥 後,於減壓下餾去溶媒《殘餘物藉由矽膠管柱層析(己烷: 乙酸乙酯Ξ4 : 1—3 : 1)精製,得到標題化合物(2. 84 g)。 lH-NMR (CDCh) δ: 5.33 (1Η, dd, J=15, 10.7 Hz), 5.98 (1H, dd, J=1.5, 17.6 Hz), 6.56 (1H, dd, J=10.7, 17.6 Hz), 6.95 (1H, d,J=16.6 Hz), 7·31-7·42 (3H,m),7·49-7·56 (4H, m)。 MS (FAB) m/z: 198 (M+H)+ o [參考例14] 2-{2-[(E)-2-苯乙烯基;h号唑-4-基卜1·乙醇
-138 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 一 ___ B7___ 五、發明説明(133 ) 在參考例13得到之化合物(13〇 g)之四氫呋喃(500 ml)溶 液中’於加入9-硼雙環[3.3.1]壬烷(0.5當量四氫呋喃溶 液’ 158 ml)並於室溫攪拌15小時。在反應混合液中於〇°c 依次滴入水(10 ml),3N氫氧化鈉水溶液(80 ml)及過氧化氫 水溶液(80 ml),並於室溫攪拌6小時。在反應混合液中加 入水(600 ml)及乙酸乙酯(2〇〇 ml)並分液後,將水層用乙酸 .乙酯(200 ml)萃取。將有機層合併及用飽和食鹽水(2〇〇 ml) 洗淨’用無水硫酸鈉乾燥後,於減壓下館去溶媒。殘餘物 藉由矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯=2: 只有乙酸乙酯) 精製’得到標題化合物(14. 1 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 2.69 (1Η, br. s), 2.80 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.90-3.97 (2H, m), 6.91 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.30-7.42 (4H, m), 7.43-7.56 (3H, m) 〇 MS (FAB) m/z: 216 (M+H)+。 [參考例15J 2-(2-{2-[(E)-2-苯乙晞基]呤唑-4-基}乙基)-1Η-異 啕哚-1,3(2H)-二酮
在參考14得到之化合物(292 mg)之四氩呋喃(15 ml)溶 液中,於室溫加入醯亞胺(200 mg),三苯膦(3 57 mg)及偶 氮二碳酸二乙酯(0.214 ml),並攪拌4小時。將反應混合液 ___· 139 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
訂
線 1298066 A7 _____B7 _ 五、發明説明(134 ) 之溶媒於減壓下餾去。殘餘物藉由矽膠管柱層析(己烷··乙 酸乙酯=3 : 1)精製,得到標題化合物(447 mg)。 Ή-NMR (CDC13) 5: 2.98 (2Η, t, J=7.2 Hz), 4.03 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.88 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.28-7.45 (5H, m), 7.48 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.71 (2H, dd,J=2.9, 5.4 Hz), 7.84 (2H, dd,J=2.9, 5.4 Hz)。 MS (FAB) m/z: 345 (M+H)+ 〇 [參考例16] 2-{2-[(E)-2-苯乙缔基]呤唑-4-基}乙基胺甲酸第 三-丁酯-
在參考例15得到之化合物(6· 40 g)之乙醇(150 ml)溶液中 ,於室溫加入肼1水合物(1· 50 ml),攪拌1小時後,再度於 室溫加入肼1水合物(〇· 500 ml)並擾摔2小時。在反應混合液 中’於至&加入一氣甲燒(150 ml) ’飽和碳酸氮鋼水溶液 (150 ml)及二碳酸二第三·丁酯(13.4 g)。攪拌30分鐘後分液 ,將水層用二氯甲烷(50 ml)萃取。將有機層合併及用無水 硫酸鈉乾燥後,於減壓下餾去溶媒。殘餘物藉由矽膠管柱 層析(己:¾ :乙酸乙酯=2 : 1— 1 : 1)精製,得到標題化合物 (5.06 g) ^ lH-NMR (CDC13) δ: 1.45 (9Η, s), 2.75 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.46 (2H, dt, J=5.9, 6.6 Hz), 4.92 (1H, br. s), 6.91 (1H, d, J=16.6 ___- 140 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(135 )
Hz), 7.29-7.45 (4H, m), 7.48 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.52 (2H, d, J=7.3 Hz) 0 MS (FAB) m/z: 315 (M+H)+,259 (M-isobutene + H)' 315 (M-Boc + H)+ 〇 [參考例17] 2-[(E)-2-苯乙缔基]-6,7-二氫嘮唑并[5.4-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三·丁酯
在參考例16得到之化合物(190 mg)之甲苯(15 ml)溶液中 ,於室溫加入三聚甲醛(54. 5 mg)及對-甲苯磺酸(7. 2 mg)。 加熱回流1小時後,放冷,在反應混合液中加入乙酸乙酿 (15 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液(15 ml)並分液。將水層用乙 酸乙酯(ίαml)萃取後,將有機層合併及用無水硫酸鈉乾燥 後,於減壓下館去溶媒。殘餘物藉由碎膠管柱層析(己垸: 乙酸乙酯=3 : 1—2 : 1)精製,得到標題化合物(153 mg)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.50 (9Η, s), 2.67 (2H, br. s), 3.73 (2H br. s), 4.55 (2H, s), 6.90 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.29-7.42 (3H m),7·46 (1H, d, J=16.1 Hz), 7·52 (2H,d, J=7.3 Hz) 〇 MS (FAB^m/z: 327 (M+H)+,271 (M-isobutene + H)+,227 (M、
Boc 十 H)+·。 [參考例18]2-甲醯基-6,7-二氫哼唑并[5.4-(:]吡啶-5(41^)-幾 酸第三-丁酯 ^纸張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 一 ——
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(136 )
在參考例17得到之化合物(803 mg)之四氫吱喃(16 ml)溶 液中,於室溫加入丙酮(8· 0 ml),水(4. 0 ml),N-甲基嗎福 啉N-氧化物(577 mg)及0.039莫耳四氧化娥水溶液(3.20 ml) 並攪拌整夜。在反應混合液中加入乙酸乙酯(50 ml)及10% 硫代硫酸鈉水溶液(50 ml)並分液後,將水層用乙酸乙酯(3〇 ml)萃取。將有機層合併及用無水硫酸鈉乾燥後,於減壓下 餾去溶媒。在殘餘物之四氫呋喃(16 ml)溶液中,於室溫加 入甲醇(8.0 ml),水(8.0 ml)及偏過琪酸鈉(790 mg)。揽摔3 小時後,在〜反應混合液中加入乙酸乙酯(30 ml)及水(50 ml) 並分液,將水層用乙酸乙酯(20 ml)萃取。將有機層合併及 用飽和碳敏氫鈉水溶液(50 ml)洗淨,用無水硫酸鈉乾燥後 ,於減壓下餾去溶媒。殘餘物藉由矽膠管柱層析(己烷:乙 酸乙酯=4 : 1—2 : 1)精製,得到標題化合物(234 mg)。由 於該醛不安定,所以直接用於反應。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.49 (9Η, s), 2.77 (2H, br. s), 3.77 (2H, br. s),4.62 (2H,s),9·70 (1H,s)。 [參考例1幻6,7-二氫哼唑并[5.4-c]吡啶-2,5(4H)-二羧酸5-(第 三-丁酯)i-甲酯
-142 - 本纸張尺度適用中S 8&準仰3) A4規格(21GX297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(137 ) 在參考例18得到之化合物(225 mg)之甲醇(9.0 ml)溶液中 ,於室溫加入氰化鈉(220 mg)及二氧化錳(780 mg)並攪拌30 分鐘後,用乙酸乙酯並經矽藻土過濾。將濾液用水(50 ml) 及飽和食鹽水(50 ml)洗淨,用無水硫酸鈉乾燥後,於減壓 下餾去溶媒。殘餘物藉由矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯 =3 : 2-> 1 : 1)精製,得到標題化合物(120 mg)。 lH-NMR (CDCI3) δ: 1.49 (9Η, s), 2.73 (2H, br. s), 3.74 (2H, br· s),4·〇μ(3Η,s),4.59 (2H,s)。 MS (FAB)ln/z: 283 (M+H)+。 [參考例20] 5-甲基-4,5,6,7-四氫哼唑并[5.4-c]吡啶-2-羧酸甲酯
裝 在參考J列19得到之化合物(500 mg)之二氯甲烷(15 ml)溶 液中,於室溫加入三氟乙酸(15 ml)並攪摔1〇分鐘。將反應 混合液於減壓下濃縮,在得到之殘餘物中於室溫加入二氯 甲烷(20 ml),三乙胺(0.495 ml),乙酸(205 ml),甲醛 (0.230 ml)及三乙醯氧基氫硼化鈉(570 mg)。攪拌15分鐘後 ,在反應混合液中加入二氯甲烷(2〇 mi)及飽和碳酸氫鈉水 落液(50爭1)並分液後,將水層用二氯甲烷(3 X 2〇 mi)萃取 。將有機層合併及用無水硫酸鈉乾燥後,於減壓下餾去溶 媒。殘餘物藉由矽膠管柱層析(氯仿:甲醇=2〇 : 1〇 : υ 精製’仔到標題化合物(2 5 7 m g)。 ____· 143 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(138 ) lH-NMR (CDCI3) δ: 2.52 (3Η, s), 2.72-2.78 (2H, m), 2.78-2.83 (2H, m),3.61 (2H,t,J=1.7 Hz), 4.00 (3H,s)。 MS (FAB) m/z: 197 (M+H)+,165 (M-OCH3)+。 [參考例21] 5-甲基-4,5,6,7-四氫哼唑并[5.4<]吡啶-2-羧酸鋰鹽
在參考例20得到之化合物(800 mg)之四氫吱喃(24 ml)溶 液中,於室溫加入水(6.0ml)及氫氧化鋰(99.7mg)並攪捽10 分鐘。將反應混合液於減壓下濃縮,得到標題化合物(825 mg)。 lH-NMR (DlvlS〇.d6) δ: 2.37 (3Η, s), 2.47 (2H, t, J=5.6 Hz), 2·64 (2H,t,J=5.6 Hz), 3.43 (2H,s)。 [參考例22] 5-氯-6-氟啕哚-2-羧酸甲酯
將3-氣-4-氟-α-疊氮基桂皮酸甲酯(特開平7_149723號公 報)(1· 85 g)及二甲苯(140 ml)之混合物於回流下加熱1小時 後,餾去舁媒。將殘餘物用矽膠管柱層析(二氯甲烷)精製 ,得到標 '題化合物(491 mg)。 ^H-NMR (CDCh) δ: 3.95 (3Η, s), 7.13-7.15 (1H, m), 7.20 (1H, dd,J=9.3, 0.49 Hz), 7.71 (1H,d,J=7.3 HZ),8·93 (1H,br. s)。 -144 - ^纸張尺度適用f S S家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱) 1298066 A7 B7 五、發明説明(139 MS (FAB) m/z: 227 (ΝΓ)。 [參考例23] 5-氯-6-氟啕哚·2-羧酸
將參考例22得到之化合物(461 mg)溶於四氫呋喃(15 ml) ,甲醇(10 ml)及水(10 ml)之混合溶媒中,於室溫加入氩氧 化鋰(283 mg)並攪拌4小時。將溶媒於減壓下餾去,在殘餘 物中加入ΓΝ鹽酸以調成弱酸性,將得到之粉末濾取及乾燥 ,得到標題化合物(422 mg)。 lH-NMR (CDCb) δ: 7.08-7.10 (1Η, m), 7.34 (1H, d, J=9.5 Hz),7·88 (1H,d,J=7.6 Hz),12.04 (1H,s),13.16 (1H,s)。 MS (FAB) ώ/ζ: 213 (M+)。 [參考例24] 5-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5· 4-c]吡啶
1)將五硫化二磷(500 g)於冰冷下懸浮於甲醯胺(3000 ml) 中並攪掉一夜。在反應液中加入水及乙醚並進行分液操作 。將有機瀵用無水硫酸鎂乾燥,餾去溶媒,得到油狀物質 。將其溶於正丁醇(350 ml)中,加入依照文獻記載之方法 (Tetrahedron, 1983 年,39 卷,3767 頁)合成之 3,氣-‘_基-卜六 氫吡啶羧酸乙酯(150 g)後,於100t:攪拌2.5小時。將反應 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7
液經矽藻土過濾,將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食 鹽水分別洗淨後’用無水硫酸鈉乾燥。館去溶媒,殘餘物 藉由矽膠管柱層析(二氯曱烷〜乙酸乙酯:己烷:=1 ·· 2)精製, 得到6,7-二氫噻唑并[5.4-C]吡啶-5(4H)-幾酸乙酯(79.0 g)。、 lH-NMR (CDC13) δ: 1.30 (3Η, t, J=7.3 Hz), 2.96 (2H, br. S), 3.82 (2H, br. s), 4.19 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.73 (2H, br. s), 8.68 (1H, s) 〇 MS (FAB)*m/z: 213 (M+H)+。 2) 在上述生成物(33.5 g)中加入3· 5N氫氧化鈉水溶液(25〇 ml)並回流加熱一仗。將反應液冷卻至室溫後,於冰冷下加 入二碳酸二第三-丁酯(103 g),並於室溫攪摔一夜。在反應 液中加入3N鹽酸並將pH值調節成1〜2後,加入二氯甲燒並 進行分液攘作。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食 鹽水依次洗淨,並用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下濃縮,得 到之殘餘物藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯:己烷=1 ·· 2 )精製 ,得到6,7-二氫噻唑并[5.4-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三-丁酿 (21· 1 g) 〇 lH-NMR (CDC13) δ: 1.49 (9Η, s), 2.94 (2Η, br. s), 3.76 (2H, br· s), 4·68 (2H, s), 8.67 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 241 (M+H)+ 〇 3) 在上填2)得到之化合物(5· 00 g)之二氯甲烷(25 ml)溶液 中’於室溫加入三氟乙酸(25 ml)。攪摔i〇分鐘後,將反應 液於減壓下濃縮。於室溫下在殘餘物中加入4·溴吡啶(5 2〇 g) ’ N,N-二甲基甲醯胺(30 ml)及三乙胺(15.5 ml),在15〇t
1298066 A7 ______B7 五、發明説明(141 ) ~" 攪拌2日後,放冷至室溫。將生成之無色沉澱濾除,將濾 液於減壓下濃縮後,加入二氯甲烷(5〇 ml)及飽和碳酸氫鈉 水溶液(100 ml),並將水層用食鹽飽和。分液後,將水層用 一氯甲燒(5 X 30 ml)萃取。將有機層合併及用無水硫酸鈉 乾燥後’於減壓下館去溶媒。殘餘物藉由石夕膠管柱層析(二 氯曱烷:甲醇=20 : 1—8 : 1)精製,得到標題化合物(2 97 g)。 lH-NMR (CDCI3) δ: 3.07 (2Η, t, J=5.9 Hz), 3.81 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.61 (2H, s), 6.74 (2H, t, J=6.5 Hz), 8.30 (2H, t, J=6.5 Hz),8.70 〇H, s)。 MS (ESI) m/z: 218 (M+H)+。 [參考例25] 2-氯-6,7-二氫-4H-吡喃并[4,3-d>塞唑 1)將四氫·4Η-吡喃酮(5· 0 g)溶於環己烷(20 ml),加入 吡咯啶(4· 35 ml)及對曱苯磺酸1水合物(48 mg),然後一面 用丁 ·史塔克裝置除去水分,一面回流加熱70分鐘。將反 應液冷卻至室溫,分取上清液,並將其於減壓下濃縮。將 殘餘物溶於甲醇(15 ml)中,於冰冷下加入硫黃粉末(16〇 g) ,再15分鐘後,以20分鐘滴入氰基醯胺(2· 10 g)之甲醇溶液 (10 ml)並#拌3日。將溶媒於減壓下餾去,殘餘物藉由硬 膠管柱層柝(二氯甲烷:甲醇=20 : 1— 1〇 : 1—4 : η精製, 仔到 6,7 -—風-4 Η - β比喃并[4,3-d]p j 吐-2 -基胺(3.9 7 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 2.66 -2.70 (2Η, m), 3.97 (2Η, t, J=5 6 L _- 147 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) ~ : ----—— 1298066 A7 B7
Ηζ),4·63 (2H,s),4.94 (2H,br· s) 〇 MS (FAB) m/z: 157 (M^fH广。 2)將氯化銅(11)(4. 10 g)溶於乙腈(5〇 ml),於冰冷下一次 加入亞硝酸第三-丁酯(3·93 g)。10分鐘後,經約時加入 上述反應所得之化合物(3·97 g)並於室溫攪拌1小時。繼而 將反應液加熱至65°C並繼續攪拌2小時。在反應液中加入 碎膠(20 g)後,於減壓下館去溶媒,將殘餘物付諸於矽膠管 柱層析(己龙:乙酸乙酯=3: 1),得到標題化合物(178g)。 lH-NMR (CDCh) δ: 2.85-2.89 (2Η, m), 4.02 (2Η, t, J=5.6 Hz), 4·73 (2H, s)。 MS (FAB) m/z: 175 (M+H)+。 [參考例26] 6,7-二氫-4H-〃比喃并[4,3-d]p塞啥-2-幾酸經鹽
1) 將參考例25所得之化合物(1· 78 g)溶於甲醇(3〇 mi),加 入10%鈀/碳(300 mg)及乙酸鈉(830 mg)並於5氣壓之氫氣流 下攪拌5日。將觸媒濾去後,濃縮溶媒,將殘餘物付諸於 矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯=2 : 1),得到6,7-二氫-4H-叶匕喃并[4,3-<1]魂唆(1.148)。 lH-NMR 4CDC13) δ: 2.97-3.01 (2Η, m), 4.04 (2H, t, J=5.6 Hz), 4·87 (2H, s),8·69 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 142 (M+H)+。 2) 將上述生成物(114 g)溶於乙酸(3〇 ml),冷卻至-78 -148 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(143 ) 後,加入1· 6N丁基鋰(6· 6 ml)並攪摔。20分鐘後,導入二氧 化碳氣體15分鐘。將反應液返回至室溫,於減壓下濃縮, 得到標題化合物(1.65 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.83 (2Η, t, J=5.6 Hz), 3.92 (2H, t, J=5.6 Hz), 4·73 (2H, s)。 [參考例27]〃塞唑并[4,5-c]吡啶
將3-(第三-丁氧羰胺基)-4-巯基吡啶(特開平4-321691號公 報)(9.20 g)溶於甲酸(60 ml),並加熱回流4小時。將反應液 於減塾下濃縮,在殘餘物中加入5N氫氧化钾水溶液(1 〇〇 ml)及乙醚並分液。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後,於減壓 下餾去溶媒。在殘餘於物中加入乙醚以及滤取析出之固體 ,得到標題化合物(3.97 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 7.93 (1Η, d, J=5.4 Hz), 8.60 (1H, d, J=5.4 Hz), 9.07 (1H,s),9·46 (1H,s)。 [參考例28] 5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5 c]吡啶
s), 2.77 (2H, t, J=5.4 Hz), 2.92- 用與參考例4同樣之方法, 到標題化合物。 ^-NMR (CDCh) δ: 2.52 (3Η,: 從參考例27得到之化合物得一 ______- 149 - ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X ------------ 1298066 A7 B7 五、發明説明(144 ) 3·00 (2H,m),3·69 (2H,t,J=2.0 Hz), 8.61 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 155 (M+H)+。 [參考例29] 5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[4,5-C]吡啶-2-羧酸鋰鹽 cxymu 用與參考例5相同之方法,從參考例28得到之化合物得 到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.38 (3Η, s), 2.64 (2H, br. s), 2.80 (2H,br· s), 3·44 (2H,br. s)。 [參考例30] 2-氯-N,N-二甲基-4,5,6,7-四氫苯并嗒唑-6-胺
將 2-氯-4,7-二氫-1,3·苯并噹唑-6 (5H)-酮(Helv· Cim. Acta·,1994年,77卷,1256頁)(20 g)溶於甲醇(100 ml),加入 乙酸銨(8.2 g)及氫化氰硼鈉(4· 0 g)並加熱回流20小時。在 反應液中加入鹽酸,使過剩之氫化氰硼鈉分解後,減壓餾 去溶媒,用1N氫氧化鈉溶液調成驗性後,用二氯甲燒萃取 ^將有機#用無水硫酸鎂乾燥,於減壓下餾去溶媒,得到 淡黃色油被物。將該油狀物溶於甲醇(50 ml),加入甲醛水 溶液(4.29 g)及氫化氰硼鈉(3.49 g),並於室溫攪拌12小時 。於減壓下餾去溶媒,加入二氯甲烷及用飽和碳酸氫鈉溶 -150 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(145
液洗淨,以及將有機層用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下館去 溶媒,將殘餘物用矽膠管柱層析(二氯曱烷:甲醇=10 : 1} 精製,得到標題化合物(740 mg)。lH-NMR (CDCh) δ: 1.71-1.78 (1H,m),2.10-2.19 (1H,m), 2.35 (6H,s),2·66-2·94 (5H,m)。 MS (FAB) m/z: 217 (M+H)+ 〇 [參考例31]6-(二甲胺基)-4,5,6,7-四氫苯并p塞唆-2-幾酸鐘愛I ][ \>-C00Li
將參考例30得到之化合物(750 mg)溶於乙醚(15 ml),冷 卻至-78。(:後,加入1· 5當量第三-丁基鋰(3· 5 ml)並攪拌20 分鐘後,導入二氧化碳氣體約15分鐘。使反應液返回至室 溫’藉由於減壓下濃縮,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.75-1.78 (1Η, m), 1.98-2.07 (1H, m), 2.50 (6H,s), 2.64-2.88 (5H, m)。 [參考例32]2-胺基-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-羧酸第 三-丁酯
裝 訂
線 將1-第三-丁氧羰基·3·吡咯啶酮(1.58 g)溶於二氯己烷(10 ___-151 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五 發明説明( 146 ml) ’加入對-甲苯績酸1水合物(gu mg)及p比p各淀(6〇7 mg) 及藉由丁·史塔克裝置脫水後加熱回流丨· 5小時β分取上清 液’於減壓下濃縮後,將殘餘物溶於甲醇(5 mi)中並加入 硫!粉末(274 mg),然後於冰冷下授捽15分鐘。在反應液 中慢慢滴入氰基醯胺(377 mg)之甲醇溶液(2 ml)並於室溫揽 拌整夜。之後,加熱回流2小時及濃縮反應液後,加入二 氯甲燒及飽和碳酸氫鈉水溶液,然後將有機層用無水硫酸 鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒。殘餘物藉由矽膠管柱層析(甲 醇:二氯甲烷=1 : 39)精製,得到標題化合物(248 mg)。 !H.NMR (CDCb) δ 1.50 (9Η, s), 4.34-4.37 (1H, m), 4.40-4.45 (1H,m),4·49-4·55 (2H,m), 4.99 (2H, m)。 [參考例33] 2-溴4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-幾酸第 三·丁酯
將溴化銅(445 mg)懸浮於N,N-二甲基曱醯胺,於室溫滴 入亞硝酸第三-丁酯(256 mg) ^於冰冷下,加入參考例32得 到之化合物(400 mg)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(1 ml)後,將 反應液於套0C揽掉1·5小時。在反應液中加入乙趟及飽和食 鹽水,以及將有機層用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下濃縮, 殘餘物藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯:己烷==1 : 4)精製,得 到標題化合物(174 mg)。 -152 -
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線 本紙張尺度適用中國固家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) !298〇66 A7 B7 五、發明説明(147 ) lH<NMR (CDCh) δ: 1.51 (9H, s), 4.52-4.55 (1H, m), 4.57-4·67 (3H,m)。 MS (FAB) m/z: 305 (M+H)+。 [參考例34] 5-(第三-丁氧羰基)-4,5,6,7-四氫p塞吨[5,4-c]外匕 啶-2-羧酸鋰鹽
用與參考例10同樣之方法,從參考例7得到之化合物得 到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (9Η, s), 2.69-2.77 (2H, m), 3.60-3.68 (2H, πί),4·51-4·58 (2H, m)。 [參考例35] 2-溴-4-(2-甲氧基-2-酮基乙基)α塞唑-5-羧酸甲酯
在亞硝酸第三-丁酯(15.5 g)之乙腈(500 ml)溶液中,於冰 冷下,一次加入溴化銅(26.8 g)。在該反應液中,於45分鐘 期間滴入,胺基-5-甲氧羰基-4-噻唑乙酸甲酯(藥學雜誌, 1966年,86卷,300頁)(23.〇8)之乙腈溶液(50〇1111),然後 於冰冷下攪拌1小時及於室溫攪拌30分鐘。將反應液濃縮 ,在殘餘物中加入10%鹽酸及乙醚,分離有機層並用無水 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7
&故鎂乾燥。於減壓下滚縮,殘餘物藉由碎膠管柱層析(乙 酸乙酯:己烷=1 : 4)精製,得到標題化合物(25 9 g)。 屮-NMR (CDCU) δ·· 3·73 (3H,S),3·87 (3H,s),4 21 (2H,s)。 [參考例36]2-[5-(羥甲基),塞唑·4-基]-1-乙醇 、 H0^\_s 於冰冷下,在氫化鋰鋁(9·〇3 g)之四氫呋喃(5〇〇 mi)懸浮 液中,經1小時滴入參考例35得到之化合物(23 4 g)之二氫 呋喃(500 ml)溶液。然後於冰冷下攪拌丨小時後,依次加入 水(9 ml),35%氫氧化鈉水溶液(9 mi)及水(27以)並於室溫 攪伴1小時。在反應液中加入無水硫酸鍰並攪掉後,用碎藻 土濾除不溶物,並濃縮濾液❶殘餘物藉由矽膠管柱層析(甲 醇··二氯甲烷=7: 93)精製,得到標題化合物(8.64g)。^-NMR (CDCb) δ: 3.01 (2Η, t, J=5.5 Hz), 3.30 (1H, br. s), 3.57 (1H,br· s),3.90 (2H,br. s), 4·75 (2H,br· s),8·66 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 160 (M+H)+。 [參考例37]甲磺酸[2-(5-{[(甲磺醯基)氧]甲基}嘍唑-4·基)乙 基]酉旨
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線 1298066
在將參考例36得到之化合物(8 64 g)及三乙胺(45 4 ml)溶 於一氯曱虎(5〇〇 ml)之溶液中,於々π經2〇分鐘滴入甲橫 醯氯(12·6 足二氣甲烷溶液。於-78。(:攪掉15分鐘及於〇°C 授掉1小時後’加入水,分離有機層並用無水硫酸鈉乾燥 。於減壓下餾去溶媒,得到標題化合物(13 4 g) ' lH-NMR (CDCls) δ: 2.93 (3Η, s), 3.03 (3Η, s), 3.28 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.61 (2H, t,j=6.3 Hz), 5 44 (2H,s),8 84 (1H,s)。 [參考例38] 5 (1-甲基環丙基Xu'四氩ρ塞嗅并比淀
\<Γ 在包含參考例37得到之化合物(4.46 g)之二氯甲烷(20 ml) 中’於冰冷下加入甲基環丙胺鹽酸鹽(j·〇rg. Chem., 1989年,54卷,1815頁)(ΐ·89 g)並於室溫攪拌整夜。然後追 加1-甲基環丙胺鹽酸鹽(丨· 89 g),於室溫攪拌2〇小時,再加 熱回流5小時。在反應液中加入二氯甲烷及水,分離有機 層,用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒,殘餘物藉由 矽膠管柱層析(曱醇:二氯甲烷=1 : 49)精製,得到標題化 合物(944 mg)。 lH-NMR ^CDC13) δ: 0.40-0.50 (2Η, m), 0.68-0.73 (2H, m), 1.16 (3H,'s), 2.88-2.94 (2H, m), 3.03 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.89 (2H,br· s),8.60 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 195 (M+H)+。 裝 訂
線 -155 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ___2__ l298〇66 A7 五4明説明(15〇1 ^ --Ί [參考例39] 5-(1·甲基環丙基MAG义四氫噻唑并[5,4〇比 啶-2-羧酸鋰鹽
用與參考例5同樣之方法,從參考例38得到之化合物得 到標題化合物。 lH.NMR (DMS〇.d6) δ: 0.39 (2Η, br. s), 0.56 (2H, br. s), 1.10 (3H,br· s), 2·66 (2H, br· s),2·89 (2H,br· s),3·75 (2H, br. s)。 裝 [參考例40] 2·[6,7·二氩噻唑并[5,(c]吡啶·5(4扣_基卜2•甲 基-1-丙醇
訂 藉由與參考例38同樣之方法,從參考例37得到之化合物 及2-胺基-2-甲基-1-丙醇得到標題化合物β H-NMR (CDCb) δ: 1.15 (6Η, s), 2.91 (4Η, s), 3.45 (2H, s), 3·87 (2H,s), 8·63 (1H,s)。 [參考例44] 5-(2-{[第三-丁基(二苯基)矽烷基]氧卜丨,卜二甲 基乙基)-4·,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶
線
本纸張尺8时料(CNS) A4規格㈣/撕公釐)
1298066 五、發明説明(151 ) 在參考例40得到之化合物(1·24 g)之N,N-二甲基甲醯胺(5 ml)落液中,於室溫加入第三_ 丁基氯二苯基矽烷(1 93幻及 咪唑(994 mg)並揽拌整夜。在反應液中加入水及乙醚,分 離有機層,用無水瓴酸鎂乾燥,並於減壓下餾去溶媒,殘 餘物藉由矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯=1 : 2)精製,得到 標題化合物(2.46 g)。 !H.NMR (CDCh) δ: 1.07 (9Η, s), 1.15 (6H, s), 2.83-2.90 (2H, m), 2.93-3.00 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.97 (2H, s), 7.35-7.48 (6H,m),7·63-7·70 (4H,m), 8·58 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+。 [參考例42] 5-(2-{[第三-丁基(二苯基)矽烷基]氧卜Μ,二甲 基乙基)-4,5,6,7·四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸鋰鹽
用與參考例5同樣之方法,從參考例41得到之化合物得 到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.01 (9Η, s), 1.11 (6H, s), 2.55^2.65 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.80 (2H, br. s), 7·4(Μ·5246Η,m),7.60-7.65 (4H, m) 〇 [參考例43‘] 4,7,8,10-四氫-6H-吡唑并[l,2-a]噻唑并[4,5-d]嗒味
線
本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 ______B7_ 五、發明説明(152 ) 1) 於室溫將4,5-二甲基4唆(5.0〇8),1^-漠琥珀酸酿亞胺 (15.7 g)及α,α* -偶氮武異丁腈(362 mg)溶於二氯乙燒(5〇〇 mi) 並加熱回流1小時。餾去溶媒,殘餘物藉由矽膠管柱層析(己 烷:乙醚=1 : 4)精製,得到4,5-貳(溴甲基)噻唑(5.24 g)。、 iH-NMR (CDC13) δ·· 4·64 (2H,s),4·74 (2H,s),8·75 (1H,s)。 2) 於冰冷下,將4,5-貳(溴甲基)噻唑(1·37 三亞甲 基胼鹽酸鹽(WO 9532965)(732 mg)懸浮於乙醇(15 mi)中, 然後經5分鐘滴入三乙胺(2. 82 ml) ^於室溫撥拌2小時後, 館去;谷媒’在殘餘物中加入一氣甲燒(50 rnl)及飽和碳*酸氫 鈉水溶液,分離有機層,並用無水硫酸鈉乾燥。於減塾下 館去溶媒,殘餘物藉由珍膠管柱層析(甲醇··二氯甲燒 :47)精製,得到標題化合物(358 mgp iH-NMR (CI)C13) δ: 2·10-2·25 (2H,m),3·〇1 (4H,br. s),3·95 (2Η,s),3.99 (2Η,br. s),8.64 (1Η,s)。 MS (FAB) m/z: 182 (Μ+Η)+。 [參考例44] 4,7,8,10-四氫-6H-吡唑并[丨,2-a]嚷嗅并[4,5-d]塔 畊-2-羧酸鋰鹽
用與參声例5同樣之方法,從參考例43得到之化合物得 到標題化合物。 ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.90-2.10 (2H, m), 2.60-3.10 (4Η, br. s), 3.65-4.00 (4H,m)。 _ - 158 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱) 1298066 A7 B7
[參考例45] 4,6,7,8,9,11-六氫塔畊并[1,24]噻唑并[4,5^]嗒畊
用與參考例43同樣之方法,從參考例“之丨)得到之七5-貳 (溴甲基)噻唑(2.20 g)及1,2-四亞甲基胼鹽酸鹽(us 5726126) 得到標題化合物。 lH^NMR (CDCh) δ: 1.77 (4Η, br. s), 2.20-3.50 (4H br) 3 92 (4H,br.s);8.65(1H,S)。 ,㈣,3·92 MS (FAB) m/z: 196 (M+H)+ 〇 [參考例46] 4,6,7,8,9,11-六氫嗒畊并[1,24]噻唑并[4,5_(1]嗒 啩-2-羧酸鋰鹽
I ^—COOLi 用與參考例5同樣之方法,從參考例45得到之化合物得 到標題化合物。 [參考例47] 2·甲硫基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4_d]嘧啶_6_幾 酸第三-丁酯
在1-(第三-丁氧羰基)-3-吡咯啶酮(4.57 g)中,於室溫加 入N,N-二甲基甲酿胺二甲縮兹(30 ml),並於14〇〇c加熱1小 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(154 ) 時。將反應液放冷至室溫後,於減壓下濃縮。在殘餘物中 加入己烷並濾取析出之黃色粉末,將其溶於乙醇(1〇〇 ml) 中,於室溫下在溶液中加入甲基異硫硫酸鹽(9. 24 g)及乙 氧化鈉(4.52 g)並加熱回流24小時。在反應液中加入飽和1食 鹽水及乙醚並分液,並將有機層用無水硫酸鈉乾燥。於減 壓下餾去溶媒,殘餘物藉由矽膠管柱層析(甲醇:二氯甲烷 =1 : 99)精製,得到標題化合物(1.1〇 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.51 (9Η, s), 2.57 (3H, m), 4.15-4.45 (4H, m), 8·39 (Γ/2Η,s), 8.43 (1/2H, s)。 MS (FAB) m/z: 268 (M+H)+。 [參考例48] 2-(甲磺醯基)·5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6- 羧酸第三-丁酯
在參考例47得到足化合物(ι·〇8 g)之二氯甲烷溶液(2〇 ml) 中,於冰冷下加入間-氯過芊酸(丨· 99 g)並攪拌5小時。在反 應液中加入飽和亞硫酸鈉水溶液,飽和碳酸氫鈉水溶液及 二氯甲烷,分液後,將有機層用無水硫酸鈉乾燥。於減壓
到標題化合物(1.09 g)。
ni),8·77 (1/2H, s), 8·81 (1/2H,s)。
1298066 A7 B7 五、發明説明(155 ) MS (FAB) m/z: 300 (M+H)+ 〇 [參考例49] 2-氰基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸 第三-丁酯
在參考例48得到之化合物(1.05 g)之二氣甲烷(30 ml)溶液 中,於室溫加入四丁基銨氰化物(L04 g)並於室溫攪拌1小 時。在反應'液中加入1N氫氧化鈉,分離有機層及用無水硫酸 鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒,殘餘物藉由矽膠管柱層析(二 氯甲烷:丙酮=20 : 1)精製,得到標題化合物(776 mg)。 ^-NMR (CDCb) δ: 1.52 (9Η, s), 4.70-4.85 (4H, m), 8.68-8.77 (lH,m:)。 MS (FAB) m/z: 247 (M+H)+。 [參考例50] 5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,6-二羧酸6-(第 三-丁酯)2-甲酯
在參考0 49得到之化合物(776 mg)之甲醇(10 ml)溶液中 ,於室溫T加入濃鹽酸(5 ml),並於lOOt攪摔1小時。放 _ 冷後,將反應液於減壓下濃縮,將殘餘物溶於甲醇(10 ml) 中,於室溫加入濃鹽酸(5 ml),並於100°C攪拌卜】、時。放 -161 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7
冷後,將反應液於減壓下濃縮,將殘餘物溶於甲醇(丨〇 Μ) 中’於至溫下加入三乙胺(2 ·20 ml)及二碳酸二第=丁酉匕 (1· 37 g)並攪拌1小時。於減壓下濃縮,加入二氣甲燒及^ 和食鹽水並分液後,將有機層用無水硫酸鈉乾燥。餘去溶 媒’殘餘物藉由矽膠管柱層析(甲醇:二氣甲烷=3: 97)精 製’得到標題化合物(3 17 mg)。
lH-NMR (CDCb) δ: 1.53 (9Η, s), 4.09 (3H, s), 4.75-4.85 (4H, m),8·81 (1/2H, s), 8.85 (1/2H,s)。 MS (FABfm/z: 280 (M+H)+。 [參考例51] 5,6-二甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5_d]嗒畊-2-叛 裝 酸链鹽
1) 將參考例43之1)得到之4,5·貳(溴甲基)噻唑(600 mg)溶 於乙醇(20 ml)中,於冰冷下,加入1,2-二甲基肼鹽酸鹽(294 mg)後,一次加入三乙胺(1.23 ml)並於室溫攪捽30分鐘及於 50°C攪拌30分鐘。餾去溶媒,殘餘物藉由矽膠管柱層析(甲 醇:二氯甲烷=1 : 19)精製,得到5,6-二甲基-4,5,6,7-四氫 噻唑并[4,5-d]嗒畊(90 mg)。 lH-NMR («pDCh) δ: 2·43 (3H,s),2·56 (3H,s),3·92 (2H,s), 4·06 (2Η, lr· s),8·68 (1,s)。 MS (FAB) m/z: 170 (Μ+Η)+。 2) 用與參考例5同樣之方法,從5,6-二甲基-4,5,6,7-四氫 -162 - 本纸張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 訂
線 1298066 A7 —__B7 五、發明説明(157 ) 噻唑并[4,5-d]嗒畊得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.28 (3Η, s), 2.39 (3H, s), 3.66 (2H, br· s),3·88 (2H, br· s)。 [參考例52] 5-氯啕哚-2-羧酸4·硝基苯酯
裝 訂
線 將5-氯巧哚-2-羧酸(20 g)懸浮於二氯甲烷(1500 ml)並加 入N,N-二甲基甲醯胺(2 ml)後,於室溫滴入硫醯氯(11 mi) 。將反應液加熱回流一夜後,於減壓下濃縮。將殘餘物溶 於二氯甲姨:(1000 ml),於冰冷下加入三乙胺(84. 7 ml)後, 加入對硝基酚(14.2 g),並於室溫攪拌1小時。將反應液於 減壓下濃縮,在殘餘物中加入乙酸乙酯及0. 2N當量鹽酸, 並進行分液操作。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和 食Μ水依次洗淨後,用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶 媒,得到標題化合物(29. 9 g)。 iH-NMR (CDC13) δ: 7.35 (1H,dd,J=9.0,1.7 Ηζ),7·39-7·42 (2H, m), 7.45 (2H, dd, J=7.3, 1.7 Hz), 7.73 (1H, d, J=1.0 Hz), 8.35 (2H,#d,J=7.3, 1·7 Hz), 9.09 (1H,br· s)。 MS (FD) ώ/ζ: 316 (M+)。 [參考例53] 6-氯-2-峻啉甲腈
CI 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(158 ) 將6-氯喹啉(2.50 g)溶於二氯甲烷(25 ml),於冰冷下加入 間-氯過芊酸(3.71 g)並於室溫攪拌1小時。用二氯甲燒稀釋 後,用硫代硫酸鈉水溶液及氫氧化鈉水溶液洗淨,及用無 水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒,將殘餘物溶於二氯甲 烷(40 ml),加入氰化三甲矽烷(2. 0 ml)及N,N-二甲基胺甲酿 氯(1.50 ml)並加熱回流9小時。然後再加入氰化三甲碎燒 (1·0 ml)及N,N-^ —甲基胺T酿乳(0·80 ml)並加熱回流16小時 後,用二氯甲烷稀釋,加入10%碳酸鉀水溶液(40 ml)並攪 拌30分鐘3分離有機層及用無水硫酸鈉乾燥後,減壓館去 溶媒。在殘餘物中加入二氯甲燒,滤取析出之結晶,得到 標題化合物(1· 77 g)。然後濃縮母液,用矽膠管柱層析(二 氯甲烷)精製,得到標題化合物(0. 80 g)。 lH-NMR (D-MSO-d6) δ: 7.94 (1Η, dd, J=9.0, 2.2 Hz), 8.09 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.15 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.29 (1H, d, J=2.2 Hz), 8·63 (1H,d, J=8.5 Hz) 〇 MS (FAB) m/z: 189 (M+H)+。 [參考例54] 6-氯-2-喹啉羧酸
將參考例53得到之化合物(1.73 g)溶於濃鹽酸(40 ml)中, 並加熱回流19小時。在室溫下濾取析出物後,用水洗’得 到標題化合物(1.81 g)。 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(159 ) lH-NMR (DMSO-d6) δ: 7.87 (1Η, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 8.10-8.20 (2H,m),8·24 (1H,d, J=2.2 Hz), 8.52 (1H,d,J=8.5 Hz) » MS (FAB) m/z: 208 (M+H)+ 〇 [參考例55] 3-(4-氯苯基)-2-(甲醯胺基)丙酸甲酯
將(± )-(4-氯苯基)丙胺酸甲酯鹽酸鹽(2· 〇〇 g)懸浮於二氯 甲烷(20 ml)中,加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞 胺鹽酸鹽(1· 60 g) ’ l-#i基苯并三吐1水合物(1· 23 g),N-甲 基嗎福啉(1· 90 ml)及甲酸(〇· 30 ml)並攪拌15分鐘。然後反 覆進行加At甲酸(0.30 ml)並攪拌15分鐘之操作3次後,用二 氯甲烷稀釋反應液〃將有機層用水洗後,用無水硫酸納乾 燥並於減壓下餾去溶媒。殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氣甲 烷··甲醇=40 : 1)精製,得到標題化合物(1 21 g)。 . ^H-NMR (CDCb) δ: 3.10 (1Η, dd, J=l3.9, 5.6 Hz), 3.i8 〇Η dd, J=13.9, 5.9 Hz), 3.75 (3H, s), 4.95 (1H, m), 6.07 (1H, b〇 7.05 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.18 (lH, s) MS (FAB) m/z: 242 (M+H)十。 ’ [參考例5$] 7-氯-3-異,奎啉羧酸甲酯
• 165 - 1298066 A7
將參考例^得到之化合物(145 g)溶於m(4〇ml)中 ,滴^草醯氯(0·57 ml)。於室溫攪拌3〇分鐘後,在外溫為 j-10C下加入氯化鐵(117 g)並於室溫攪拌*日。加入Μ鹽 酸,用二氯甲烷稀釋並分離有機層及用無水硫酸鈉乾燥、 於減壓下餾去溶媒,將殘餘物溶於甲醇(38 中,加入濃 硫酸(2 ml)並加熱回流2〇小時。加入碳酸氫鈉水溶液,用 二氯甲料取,並用無水硫酸_乾燥。於減塵下館去溶媒 。殘餘物藉由矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯=2:丨〜乙酸 乙酯)精製-,得到標題化合物(〇. 25 g)。 lH-NMR (CDCh) δ: 4.07 (3Η, s), 7.74 (1H, dd, J=8.8, 2.0
Hz), 7.94 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.59 (1H, s), 9·28 (1H, s)。 ’ [參考例57] 7-氣-3-異p奎琳幾酸鹽酸鹽
將參考例56得到之化合物(〇·23 g)溶於濃鹽酸(10 mi)並加 熱回流18小時。將反應液之溫度降至室溫,濾取析出物後 ,用水洗,得到標題化合物(〇. 21 g)。 lH-NMR (DMSO^d6) δ: 7.96 (1Η, m), 8.29 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.44 (1H,s),8.72 (1H,s),9.45 (1H,d,J=6e6 Hz)。 MS (FAB)’m/z: 208 (M+H)+。 [參考例58] (3R)-1-芊基-3-{[第三-丁基(二苯基)矽烷基]氧} 17比哈咬 I_ - 166 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 AT B7
五、發明説明(⑹)
0TBDPS 將(3R)-1-苄基-3·羥基吡咯啶(5〇〇 μι)及咪唑(466 mg)溶於 Ν,Ν·二甲基甲醯胺(15 ml)中,於冰冷下加入第三·丁基二 苯基碎燒基氣化物(1.57 ml),並於室滠攪掉9日。將溶媒於 減壓下餾去,在殘餘物中加入二氯甲烷及水並進行分液操 作後,將有機層用無水硫酸鈉乾燥並於減壓下餾去溶媒。 將殘餘物付諸於矽膠管柱層析(己燒:乙酸乙酯二3 :丨),得 到標題化合物(1.27 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.05 (9Η, s), 1.70-1.85 (1H, m), 1.90-2.00 (1H, n〇, 2.45-2.65 (3H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 7.20-7.45 (1 1H, m), 7.60-7.70 (4H, m) 〇 MS (ESI) m/z: 416 (M+H)+。 [參考例59] N-[(1R*,2S*)-2-胺基環丙基]-5·氯4哚-2-羧醯胺
0 " 在順式-1,2-環丙二胺鹽酸鹽(J· Med· Chem.,1998年,41 卷,4723-4732 頁)(405 mg)及 5-氯峭哚-2-羧酸(546 mg)之 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1298066 A7 —____B7_ 五、發明説明(162 ) N,N-二甲基甲醯胺(10 ml)溶液中,於室溫加入丨·羥基苯并 三唑1水合物(377 mg),1-(3-二甲胺基丙基)-3•乙基碳化二 亞胺鹽酸鹽(642 mg)及二異丙基乙胺(1.95 ml)並攪拌50小 時。將反應液於減壓下濃縮後’加入二氣甲貌(5 〇 m 1)及 '飽 和碳酸氫鈉水溶液(200 ml),然後濾除析出之無色固體。 將濾液分液,並將水層用二氯甲烷萃取。將有機層合併及 用無水硫酸鈉乾燥後,於減壓下餾去溶媒,得到殘餘物。 殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=1〇〇 : 7— 1〇 : l) 精製,得到標題化合物(110 mg)» lH-NMR (DMSO-d6) δ: 0.44 (1Η, dd, J=10.7, 4.4 Hz), l.li (1H, dd, J=14.0, 7.4 Hz), 2.63-2.70 (1H, m), 3.07-3.16 (1H, m) , 6.77 (1H, s), 6.97 (1H, br. s), 7.23 (1H, dd, J=8.9, 1.8 Hz),7.36 (ΓΗ,d, J=8.9 Hz), 7.60 (1H, s),9·32 (1H,s) 〇 MS (FAB) m/z: 250 (M+H)+ 〇 [參考例60] N-[(1R*,2S*)-2-胺基環丁基]-5-氯巧哚-2-羧醯胺
Cl
以與參考例59同樣之方法,從順式-1,2-環丁烷二胺鹽酸 鹽(J. Am. Chem. Soc·, 1942 年,64 卷,2696-2700 頁)得到標 題化合物。 _ - 168 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(163 ) ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.55-2.20 (4H,m), 3.52-3.62 (1H,m), 4.35-4.50 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 7.19 (1H, s), 7.42 (1H,d,J=8.7 Hz),7·70 (1H,d,J=2.1 Hz),8·36 (1H,d, J=7.8 Hz), 11.77 (1H, br. s) d MS (ES9) m/z: 264 (M+H)+。 [參考例61] (1R*,2R* )-2-胺基環戊基胺基甲酸第三-丁酯
將(土)-反式-1,2-環戊二胺(WO 98/30574)(692 mg)溶於二 氯甲烷(10 Tnl),然後於0°C加入三乙胺(1. 1 ml)及2-(第三-丁氧羰氧亞胺基)-2-苯基乙腈(493 mg),並於0°C攪拌丨小時 。之後’追加2-(第三-丁氧談乳亞胺基)-2 -冬基乙猜(493 mg),並於室溫攪拌7小時。在反應液中加入水並進行分液 ,將有機層用飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。殘餘 物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=9 : 1)精製,得到標 題化合物(395 mg)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.25-1.40 (2Η, m), 1.49 (9H, s), 1.59. 1.77 (2H, m), 1.92-2.08 (1H, m), 2.10-2.17 (1H, m), 2.98 (1H, q,J=7.2 Hz), 3·480·53 (1H, m),4·49 (1H,br· s)。 MS (ESI) m/z: 201 (M+H)+。 [參考例62] N-[(1R*,2R*)-2-胺基環戊基l·5-甲基·4,5,6,7-四 -169 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 AT B7 五、發明説明(164 ) 氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
裝 訂
線 將參考例61得到之化合物(175 mg)溶於N,N-二甲基甲酿 胺(3 ml)中,加入5 -甲基-4,5,6,7-四氫違峻并[5,4-cp比咬-2-羧酸鋰鹽(钟度90%,258 mg),1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽(252 mg),1-經基苯并三吐1水合物(6〇 mg) ,並於室溫攪拌2日。將溶媒用泵於減壓下餾去,在殘餘 物中加入二氯甲燒及飽和碳酸氫鋼水溶液並分液0將有機 層用飽和含鹽水洗淨,用無水硫酸鈉乾燥及於減壓下去 溶媒後,將殘餘物用矽膠管柱層析(二氣甲烷:甲醇=47 : 3) 精製。將得到之淡黃色油狀物溶於鹽酸乙醇(5 mi)中並於 室溫攪拌1小時後,加入乙酸乙酯並於減壓下濃縮溶媒。 在殘餘物中加入乙酸乙酯,濾取生成之沉;殿,得到標題化 合物(120 mg)。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.63-1.73 (4Η, m), 1.99-2.06 (2H, m) 2.91 (3H, s), 3.09-3.14 (1H, m), 3.25-3.70 (4H, m), 4.27-4.32 (1H, m), 4^42-4.46 (1H, m), 4.68-4.71 (1H, m), 8.20-8.23 (3H m), 9.09 (IH,d,J=8.3 Hz),11.82-12.01 (1H, m)。 MS (ESI) m/z: 281 (M+H)+。 [參考例63] N-[(1R*,2R*)-2-胺基環戊基]-5-氣·1He丨嗓-2· 170 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 χ 2的公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(165 ) 羧醯胺鹽酸鹽 Η
將參考例61得到之化合物(1 · 40 g)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (15 ml)中,加入5-氯啕哚-2-羧酸(1·64 g),1-(3-二甲胺丙基) -3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2· 68 g),1-羥基苯并三唑1水合 物(473 mg),並於室溫攪摔23小時。於減壓下餾去溶媒, 在殘餘物和加入二氣甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液及濾取沉 澱物。將沉澱物用乙酸乙酯、二氯甲烷及甲醇洗淨。另一 方面將濾液分液,分取有機層並用無水硫酸鈉乾燥後,於 減壓下館去溶媒。將殘餘物用梦膠管柱層析(二氯甲燒··甲 醇=19: 1)精製,得到淡黃色固體。將該淡黃色固體及藉 由濾取所得之沉澱合併及溶於二氯甲烷(10 ml)中,加入三 氟乙酸(10 ml)並於室溫攪拌3小時。於減壓下餾去溶媒。 在殘餘物中加入二氯甲娱:及1N氩氧化鈉水溶液,然後遽取 沉澱。分取濾液之有機層,並用無水硫酸鈉乾燥。在該溶 液中加入该取得之沉澱,然後加入4N鹽酸二氧六圜溶液 (20 ml)並於減壓下餾去溶媒。在該殘餘物中加入二氯甲燒 (10 ml)及4N鹽酸二氧六圜溶液(1〇 ml)以及再次於減壓下館 -171 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(166 ) 去溶媒。在殘餘物中加入乙酸乙酯以及濾取生成之沉澱, 得到標題化合物(1.83 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.60-1.75 (4Η, m), 2.05-2.10 (2H, m), 3.49 (1H, q, J=7.6 Hz), 4.27 (4H, quintet, J=7.6 Hz), 7.17 (1H, d, .J=8.6 Hz), 7.19 (1H, s), 7.42 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.70 (1H, s),8·24 (3H, br. s), 8·85 (1H,d, J=7.3 Hz), 11·91 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 278 (M+H)+。 [參考例64] (1R*,2R* )-2-胺基環己基胺基甲酸第三-丁酯
用與參考例61同樣之方法,從(±)-反式-1,2-環己二胺得 到標題化合物。 熔點:79-81°C。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.05-1.34 (4Η, m), 1.45 (9H, s), 1.68-1.75 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.32 (1H, dt, J=10.3, 3.9 Hz), 3·08-3·20 (1H,m), 4.50 (1H, br· s)。 MS (FAB) m/z: 215 (M+H)+ 〇 [參考例 65J N-[(1R*,2R*)-2-胺基環己基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺三氟乙酸鹽(及鹽酸鹽)
線
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(167 )
以與參考例62同樣之方法,從參考你 , 到標題化合物〇 $ 64得到之化合物得W-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.80 (7h m、· 〇H, m)5 2-3.! Hz) 2.97 (3H, s),3·00-3·20 (3H,m),3·63 (2H ^ … (1H,m),4.61 (2H,br*· s),7·98 (3H,s),δ 89 (’1ΗΓ· S)’ 3·72.3·88 MS (FAB) m/z: 295 (M+H)+。 ’ d’ J〜9·2 以同樣方式得到鹽酸鹽。 [參考例66] (1R*,2S* )-2-胺基環己基胺基甲酸第三_ 丁㊉
h2n
裝 以與參考例61同樣之方法,從順式-1,2-環己二胺得到標 題化合物。 lH,NMR (CDCh) δ: 1.30-1.70 (17Η,m),2.98-3.05 (1Η,m), 3·60 (1H,br. s),4.98 (1H,br· s)。 MS (FAB) m/z: 215 (M+H)+。 [參考例67] N-[(1R*,2S*)-2-胺基環己基]-5-甲基-4,5,6,7·四 氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽(及三氟乙酸鹽) 訂
線
-173 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 【298066 A7 B7 五 、發明説明(168
以與參考例62同樣之方法,從參_ 到標題化合物。 例66得到之化合物得 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-1.90 (δΗ 3.79 (5Η, m), 4.23 (1Η, br. s), 4.34.4^ (3H,m),8.30-8.49 (1H, m),11.90-12 3fw H’ 叫,8 〇1 8 34 MS (FAB) m/z: 295 (M+H)+。 ’ 叫。 以同樣方式得到三氟乙酸鹽。 [參考例68H1R*’2m{[(5·氣啊I基)幾基]胺基}環己 基胺基甲酸第三-丁酯
在參考例64得到之化合物(3· 〇〇 g)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺 (10 ml)溶液中,於室溫加入5-氣吲哚幾酸(2. 88 g),1-羥 基苯并三唑1水合物(2.08 g)及1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳化 裝 訂
線 二亞胺鹽酸鹽(2.95 g)。攪拌3日後,將反應液於減壓下濃 縮’在得到之殘餘物中加入二氣甲烷(3〇 mi),飽和碳酸氫 鈉水溶液〔150 ml)及水(150 ml),濾取生成之無色沉澱後, 乾燥,得到標題化合物(5.21 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.45 (4Η, m), 1.21 (9H, s), 1.68 (2H, d, J=8.1 Hz), 1.86 (2H, t, J=16.2 Hz), 3.22-3.42 (1H, m), -174 - 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1298066 A7 B7 五、發明説明() 3.69 (1H, br. s), 6.66 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.02 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.67 (1H, d, J=2.〇 Hz), 8.15 (1H, d,J=8.1 Hz), 11.73 (1H, br. s)。 MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+ 〇 [參考例69] N-[(1R*,2R*)-2-胺基環己基]-5-氯嘀哚_2_羧酿 胺鹽酸鹽
Cl
HN
Η ο 裝 在參考外68得到之化合物(5· 18 g)之二氯曱烷(1〇〇如)溶 液中,於室溫加入鹽酸乙醇溶液(100ml)e攪拌2日後,將 反應混合液於減壓下濃縮,在得到之殘餘物中加入乙醚 (300 ml),滤取生成之無色沉殿後,乾燥,得到標題化合 物(4·30 g) 〇 ^H.NMR (DMS〇.d6) δ: 1.20.1.36 (2H, m), L36.L5〇 (2H> m)j 1.60 (2H, br. s), 1.90 (1H, d, J=13.0 Hz), 2.07 (1H, d, J=13.7 Hz), 3.06 (1H, br. s), 3.83-3.96 (1H, in)^ 7.15-7.24 (2H, m), 7.45 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.73 (1H, s), 8.〇〇 (3H, br. s), 8.60 (1H, d, J=8.3 Hz), 11.86 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 292 (M+H)+ 〇 [參考例70] (1R*, 2S*)-2-{[(5-氯啕哚基)羰基]胺基}環 -175 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐) 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(17〇 己基胺基甲酸第三-丁酯
以與參考例68同樣之方式,從參考例66得到之化合物得 到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.45 (1 1Η, m), 1.45-1.70 (4H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 3.76 (1H, br. s), 4.08 (1H, br. s), 6.64 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.12 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8 , 2.0 Hz), 7.43 (1H, cU J=8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.85 (1H, d, J=6.9 Hz), 11.80 (1H, br. s) 〇 MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+ 〇 [參考例71] N-[(1R*,2S*)-2-胺基環己基]-5-氯嘀哚-2-羧醯 胺鹽酸鹽
以與參考例69同樣之方法,從參考例70得到之化合物得 到標題化合物。 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(171 ) lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-1.50 (2Η, m), 1.55-1.95 (6H, m), 3.41 (1H, br. s), 4.32 (1H, br. s), 7.19 (1H, dd, J=8.7, 2.0 Hz), 7.33 (1H, s), 7.45 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.60-7.90 (4H, m), 8.17 (1H, d,J=7.1 Hz), 11.91 (1H,s) 〇 ^ MS (FAB) m/z: 292 (M+H)+。 [參考例 72] (1R*,2R* )-1,2-環庚二醇
HO OH 將環庚晞(3· 85 g)每次少量地加至30%過氧化氩水溶液 (45 ml)及88%甲酸(180 ml)中,於40-50°C攪拌1小時後,於 室溫攪摔一-夜。於減壓下餾去溶媒,在殘餘物中加入35% 氫氧化鈉水溶液以調成鹼性。將其在40-50°C攪拌10分鐘後 ,加入乙酸乙酯並分液,用乙酸乙酯萃取水層4次。將有 機層合併並用無水硫酸鈉乾燥,於減壓下餾去溶媒,得到 標題化合物(4.56 g)。 lH-NMR (CDCI3) δ: 1.44-1.56 (6Η, m), 1.63-1.70 (2H, m) 1.83-1.91 (2H,m),2·91 (2H, br· s), 3·40-3·44 (2H, m)。 MS (FAB) m/z: 131 (M+H)+。 [參考例73』(111*,2以)-1,2-環庚二胺鹽酸鹽
H,N NH 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 ____ B7 五、發明説明(172 ) 將參考例72得到之化合物(4· 56 g)溶於二氯甲烷mU , 加入三乙胺(29 ml)並冷卻至-781。在其中滴入甲續酿氯 一 (8· 13 ml)。追加二氯甲烷(1〇 ml),於同溫度攪拌2〇分鐘後 ’於0C撥拌1.5小時《在反應液中加入水並分液,將有機 層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨,並用無水硫酸納乾燥。於 減壓下館去溶媒,得到油狀物。將其溶於N,N-二甲基甲酿 胺(90 ml),加入疊氮化鈉(13.65 g),並於65 eC攪掉18小時 。在反應液中加入乙醚及水並分液,將乙醚層用飽和碳酸 氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨,並用無水硫酸鈉乾燥。於 減壓下餾去溶媒,得到油狀物。 將其溶於乙醇(70 ml)中,加入10%鈀/碳(含有50%水分 ’ 4 g),並於氫氣(3· 5氣壓)蒙氣下攪捽4日。濾除10%鈀/ 碳,在濾泛中加入1N鹽酸乙醇溶液(70 ml)並於減壓下餾去 溶媒。將其溶於甲醇中,加入乙酸乙酯,再度於減壓下餾 去溶媒,濾取生成之沉澱,得到標題化合物(3.57 g)。 lH-NMR (DMSO) δ: 1.44 (4Η, br. s), 1.73-1.81 (6H, m), 3.43 (2H, bi:· s), 8·63 (6H, br· s) 〇 MS (ESI) m/z: 129 (M+H)+。 [參考例74] N-[(1R*,2R* )-2-胺基環庚基]-5-氯4哚-2-羧醯胺
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1298066 A7 B7
五、發明説明(173 ) 以與參考例59同樣之方法,從參考例73得到之化合物得 到標題化合物。 lH.NMR (DMSO-d6) δ: 1.49-1.52 (4Η, m), 1.72-1.91 (6H, m), 4.04-4.10 (1H,m),7.17-7.23 (2H,m),7.44 (1H,d,J=8.8 7.72 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.96 (2H, br. s), 8.75 (1H, d, J=8.5 Hz),11.89 (1H,br· s)。 ’ MS (ESI) m/z: 306 (M+H)+ 〇 [參考例 75] (1R*,2S* )-1,2-環辛二醇
HO OH 將環辛晞(4·41 g)溶於乙腈(45 ml)及水(15 ml),加入N-甲 基嗎福啉N-氧化物(5· 15 g)及微膠囊化四氧化餓(丨g,含有 10%四氧化娥),並於40-50t攪摔21小時。濾去不溶之微 膠囊化餓,並用乙腈洗淨。將濾液於減壓下濃縮後,將殘 餘物用矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯==1 : 1)精製,得到標 題化合物(4· 97 g)。 !H-NMR (CDC13) δ: 1.48-1.58 (6Η, m), 1.64-1.75 (4H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.28 (2H, d, J=2.9 Hz), 3.90 (2H, d, J=8.3
Hz) e MS (FAB) m/z: 145 (M+H)+。 [參考例76] (1R*,2S* )-1,2-二疊氮環辛烷 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(174 )
將順式-1,2-環辛烷二醇(4·82 g)溶於二氯甲烷(60 ml)中, 加入二乙胺(27· 7 ml),並將容器内之氣體用氬氣置換後, 冷卻至-78 C ’並滴入曱磺醯氯(7.7 mi,1〇〇 mmol)。在相
同溫度延長攪拌1小時後,於攪拌丨小時,在反應液中 加入水並分液’將有機層用〇·5Ν鹽酸水溶液,水及飽和碳 酸氫鋼水溶液洗淨,並用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去 裝 落媒,將殘餘物溶於Ν,Ν-二甲基甲醯胺(8〇 ml),加入疊氮 化鈉(13.0 g),並於65t攪拌19小時。在反應液中加入乙醚 及水並分液,將乙醚層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽 水洗淨,並用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒,殘餘
物藉由矽膠急速管柱層析(己烷:乙酸乙酯=6 : 撂 到標題化合物(4.85g)。 ) 传 lH-NMR (CDC13) δ: 1.49-1.64 (6Η, m), 1.67-1.78 (2H, m), 1·81·1.97 (4H, m),3.74-3.76 (2H,m)。 [參考例77] (1R*,2S* W,2·環辛二胺鹽酸鹽
將參考例76得到之化合物(4·85 g)溶於乙醇(55㈤丨),加入 _____-180-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) '— ----- 1298066 A7 B7 五、發明説明(175 ) 10%把/碳(含有50%水分,3.0g),並在氫氣(4· 5氣壓)蒙氣 下攪拌21小時。濾去觸媒,在濾液中加入1當量鹽酸乙醇 溶液(50 ml),並於減壓下餾去溶媒。在殘餘物中加入乙酸 乙酯,滤取生成之沉殿,得到標題化合物(4. 14 g) lH-NMR (DMSO) δ: 1.51 (6Η, br. s), 1.69 (2H, br. s), 1.79- 1·99 (4H,m), 3·68-3·70 (2H, m),8·66 (6H,br· s)。 MS (ESI) m/z: 143 (M+H)+ 〇 [參考例78] N-[(1R*,2S*)-2-胺基環辛基哚-2-羧醯胺
以與參考例59同樣之方法,從參考例77得到之化合物得 到標題化合物。 MS (ESI) m/z: 320 (M+H)+ [參考例79] (1R*,2R* )-4-甲氧基環戊二醇(4位之立體 異構物之混合物)
在3-環戊烯醇(1· 68 g)及甲基碘(1· 25 ml)溶於四氫呋喃 (20 ml)之溶液中,於冰冷下每次少量地加入6〇%氫化鈉 -181 - 1298066 A7 B7 五、發明説明(176 ) (800 mg)並於室溫攪摔整夜。在該反應液中加入水及乙醚 並分液,將有機層用無水硫酸鎂乾燥,並於冰冷下減壓餾 去溶媒,得到粗製之4-甲氧基-1-環戊烯。 在得到之4-甲氧基-1-環戊烯中,於室溫加入μ%甲酸(9〇 ml)及30%過氧化氫(3. 17 ml),並於室溫攪拌整夜^於減壓 下濃縮反應液’在殘餘物中加入3 5 %氫氧化鋼水溶液以將 反應液調成鹼性,然後於5〇°C攪摔10分鐘。冷卻至室溫, 用乙酸乙酯萃取,並將有機層用無水硫酸鎂乾燥。餾去溶 媒’藉由矽膠管柱層析(甲醇:二氯甲燒=1 : 19)精製,得 到標題化合物(1.2 1 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.65.1.85 (2Η, m), 2.15-2.30 (2H, m), 3.28 (3H,s),3.90-4.00 (2H, m), 4·26 (1H,br. s)。 [參考例80]-(1ΙΙ*,2R*)-1,2-二疊氮基-4-甲氧基環戊烷(4位 之立體異構體之混合物)
將參考例79得到之化合物(丨·21 g)及三乙胺(7 66 mi)溶於 一氯甲烷(20 ml),於-78°C經20分鐘滴入甲磺醯氯(2. 13 ml) 。滴入終了後,升溫至〇艺並攪拌8〇分鐘,得到粗製之 2R*)-i,2-貳(甲磺醯氧基甲氧基環戊烷。將其溶於 N,N-一甲基甲醯胺(2〇 ml),加入疊氮化鈉(3 57幻並於65。[
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 1298066 A7 B7 五、發明説明(177 ) 加熱擾拌22小時。再次加入疊氮化鈉(3· 57 g)並於70°C攪拌 2日。將反應液放冷,用水及乙醚分液後,將有機層用無 水硫酸鎂乾燥。餾去溶媒,殘餘物藉由矽膠管柱層析(己烷 :乙酸乙酯=2 : 1)精製,得到標題化合物(584 mg)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.65-1.80 (2Η, m), 2.05-2.18 (1H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.55-3.65 (1H, m), 3.75-3.90 (2H, m)。 [參考例81] (1R' 2R*)-4-甲氧基-1,2-環戊二胺鹽酸鹽(4位 之立體異構體之混合物) OMe
將參考例80得到之化合物(584 mg)溶於乙醇,加入1()% 把/碳(321 mg),在常溫常壓下進行氫化2日。濾去觸媒, 濃縮,在殘餘物中加入1當量鹽酸乙醇溶液及乙酸乙g旨, 濃縮’得到標題化合物(488 mg)。 lH-NMR (CDCb) 5: 1.72-1.83 (1Η, m), 1.91-2.03 (1H, m), 2.07-2.18 (1H, m), 2.37-2.50 (1H, m), 3.19 (3H, s), 3.55.3.75 (2H,br),3·85·3·95 (1H,m),8·60·8·90 (6H,br)。 MS (ESI) m/z: 261 (2M+H)+。 [參考例82] N-[(1R*,2R*)-2-胺基-4-甲氧基環戊基]弓丨 嗓-2-羧醯胺(4位之立體異構體之混合物) L·______- 183 - 本紙張尺度適財g a家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1298066 A7 B7 五、發明説明(178
將參考例81得到之化合物(470 mg)懸浮於N,N-二甲基甲 酿胺(5 ml)中,加入三乙胺(0.966 ml)及-5-氯啕哚-2-幾酸 對-硝基苯-酯(805 mg),並於室溫攪拌4日。於減壓下館去 溶媒,加入二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液並分液後,將 有機層用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒,殘餘物藉 由矽膠管柱層析(甲醇:二氯甲烷=1 : 9)精製,得到標題化 合物(268 m-g)。 [參考例83] (1R*,2R*)-4-[(芊氧基)甲基]-1,2-環戊二醇(4位 之立體異構體之混合物) /—0CH2PhΗ〇^γ OH 藉由與參考例79同樣之方法,將4-羥甲基-1-環戊烯(J. Heterocycl· chem·, 1989年,26卷,451頁)用芊基溴化物苄基 化後,藉由甲酸-過氧化氫得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.44-1.52 (1Η, m), 1.77-1.85 (1H, m), 1.89-1.97 (1H, m), 2.25- 2.35 (1H, m), 2.46-2.58 (1H, m), 一_ - 184 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(179 ) 3.40-3.50 (2H, m), 3.89 (1H, br. s), 4.08 (1H, br. s), 4.54 (2H, s),7.27-7.39 (5H, m)。 MS (FAB) m/z: 223 (M+H)+。 [參考例84] (1R*,2R* )-4-[(苄氧基)甲基卜丨,厂環戊二胺(4位 之立體異構體之混合物)
以與參考例80同樣之方法,從參考例83得到之化合物得 到(1R*,2R* M-苄氧甲基·1,2-二疊氮基環戊烷^在未精製 下,以與參《考例81同樣之方法得到標題化合物。 [參考例85] N-{(1R*,2R*)-2-胺基-4-[(芊氧基)甲基]環戊基} -5-氯啕哚-2_羧醯胺(4位之立體異構體之混合物)
PhCH,0
以與參考例59同樣之方法,從參考例84得到之化合物得 到標題化合物。 lH-NMR (DMS〇.d6) δ: 1.07-1.15 (0.5Η, m), 1.26-1.35 (0.5H, -185 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 _B7 五、發明説明(180 ) m), 1.47-1.55 (0.5H, m), 1.61-1.79 (ih, m), 1.83-1.92 (0.5H, m), 1.99-2.10 (0.5H, m), 2.12-2.20 (〇.5H, m), 2.27-2.40 (1H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.33-3.39 (2H, m), 3.81-3.92 (1H, m), 4.48 (2H, s), 7.13-7.20 (2H, m), 7.22-7.39 (5H, m), 7.43 (ΓΗ, d,J=8.5 Hz), 7·69 (1H,d, J=2.2 Hz), 8.34 (1H, t,J=7.1 Hz)。 MS (FAB) m/z: 398 (M+H)+。 [參考例86] (1R*,3R*,6S*)-7-氧雜雙環[410】庚烷I幾酸 乙酯
COOEt
將(1R*,4R*,5R*)-4-碘-6-氧雜雙環[3·21]辛烷 1 酮(J
Org· Chem·,1996 年,61 卷,8687 頁)(14.3 g)溶於乙醇(130 ml),於冰冷下加入2N氫氧化鈉水溶液(34.5 ml)後,於室溫 攪拌7小時。將溶媒於減壓下餾去,在殘餘物中加入水及 用二氯甲烷萃取後,用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下館去溶 媒,殘餘物藉由珍膠管柱層析(己燒:乙酸乙酯=83 : 17)精 製,得到標題化合物(6.54 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.25 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.50-1.70 (2H, m), 1.71-1.82 (1H, m), 2.08-2.28 (4H, m), 3.ι6 (2H, s), 4.12 (2H, q,J=7.1 Hz)。 [參考例87] (1R*,3S*,4S* )-3-疊氮基-4-羥基環己烷羧酸乙酯 -186 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(IN ) COOEt
0H 將參考例86得到之化合物(13·6 g)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (100 ml)中,並於室溫依次加入氯化銨(6 45 g)及疊氮化鈉 (7.8 g)後’於75°C攪拌12小時◊將溶媒濃縮至w3之程度, 用水及乙酸乙酿稀釋並攪拌3分鐘。將有機層用水及飽和 食鹽水洗淨,並用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒, 殘餘物藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯:己烷=1: 4)精製,得 到標題化合物(15.8 g>。lH^NMR (CDC13) 5: 1.28 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.37-1.67 (2H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.04-2.18 (2H, m), 2.32-2.43 (1H, m), 2.68-2.78 (1H, m), 3·40-3·60 (2H,m),4·17 (2H,q, J=7.1 Hz)。[參考例88] (1R*,3S*,4S*)_3-[(第三-丁氧羰基)胺基卜4-羥 基環己燒幾酸乙酯 COOEt BocNH^ OH 將參考例87得到之化合物(100 mg)及二碳酸二第三-丁酯 (133 mg)溶於乙酸乙酯(12 ml)中,加入觸媒量之10%鈀/碳
____- 187 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 裝 訂
線 1298066 A7 ----— B7____ 五、發明説明(182 ) ’並於氮氣流下及室溫攪拌12小時。過濾不溶物後,於減 壓下館去落媒’殘餘物藉由矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯 =3: 1)精製,得到標題化合物(145mg)。 !H-NMR (CDC13) δ: 1.28 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 1.38-1.57 (2H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 2.29-2.39 (2H, m), 2.61-2.68 (1H, m), 3.25-3.66 (3H, m), 4.17 (2H, q,
Hz), 4·53 (1H,br. s)。 [參考例89] (1R*,3s*,伙*)·‘疊氮基小[(第三-丁氧羰基) 胺基]環己'燒羧酸乙酯及(1R*,3S*,4S*)-4-疊氮基-3-[(第 三·丁氧羰基)胺基]環己烷羧酸乙酯 COOEt COOEt
'0
BocNH^N^ BocNH^ N3 將參考例88得到之化合物(i 6 g)及三乙胺(3 8 ml)溶於二氯 甲燒(150 ml)中,冷卻至-78°c後。於同溫下滴入甲磺醯氯 (13 ml)。於同溫攪拌Μ分鐘後,經30分鐘升溫至〇。(:,然後 於室溫攪拌2小時。加入0· 1N鹽酸及用二氯甲烷稀釋後, 分離有機層,用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨, 並用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒,得到粗製之 UR' 3S*,4S*)-3-[(第三-丁氧羰基)胺基]I[(甲磺醯基)氧] 環己燒羧酸乙酯。 將上述生成物溶於Ν,Ν-二甲基甲醯胺(100 ml)中,於室 __ - 188 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7
五、發明説明(183 ; 溫加入疊氮化鈉(18g),升溫至75它並攪拌12小時。將溶媒 濃縮至約1/ 3,用水及乙酸乙酯稀釋並攪拌3分鐘。將有機 層分離,用飽和食鹽水洗淨,並用無水硫酸鎂乾燥。於減 壓下餾去溶媒,殘餘物藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯:己·坑 =1 : 4)精製’得到標題化合物(ir*,3S*,4R* )-體,6 74 g :以及(1R*,3S*,4S*)-體,1.32 g。 (1R*,3S*,4R*)-體: lH-NMR (CDCb) δ: 1.26 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 1.38-2.33 (6H, m), 2.57-2.68 (1H, m), 3.77-4.20 (4H, m), 4.63 (1H br. s) 0 (1R*,3S*,4S*)-體: !H-NMR (CDCb) δ: 1.27 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.46 (9H, s), I.53. 2.30 (6H, m.), 2.50-2.65 (1H, m), 3.42-3.72 (2H, m), 4.15 (2H, q. J=7.1 Hz), 4·67 (1H,br. s) 〇 [參考例90] (1R*,3S*,4R*)-4-胺基-3-[(第三-丁氧羰基)胺 基]環己烷羧酸乙酯 COOEt
將參考例89得到之(1R*,3S*,4R* )-3-疊氮基-3-[(第三-丁 氧羰基)胺基]環己烷羧酸乙酯(5.4 g)溶於乙醇(10 ml)及乙 酸乙酯(10 ml)之混合溶媒中,加入觸媒量之10%鈀/碳,並 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(184 ) 於氫氣泥及室溫下攪;摔2 0小時。濾去不溶物後,於減壓下 館去溶媒,得到標題化合物(4. 7 g)。 [參考例91] (1R*,3S*,4R*)-3-[(第三·丁氧羰基)胺基]-4-{[(5-氣啕哚-2·基)羰基]胺基}環己烷羧酸乙酯 、 COOEt
將參考例90得到之化合物(4· 62 g)溶於二氣甲烷(5〇 ml)中 ’於室溫加入5-氯啕嗓-2-幾酸(3· 63 g) , l-經基苯并三嗅1 水合物(2· 4-3 g)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽(3.45 g)並攪摔12小時。在反應液中加入〇.川鹽酸水溶 液及用二氯甲烷萃取後,將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液 及飽和食鹽水洗淨,並用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去 溶媒,殘餘物藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯··己烷·· 3)精 製,得到標題化合物(5.3 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.26 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.43 (9H, s), 1.35-2.46 (7H, m), 3.91-4.02 (1H, m), 4.10-4.22 (2H, m), 4.79 (1H, br. s), 6.79 (1H, s), 7.18-7.40 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.00 (1H, br· s),9.13 (1H, br· s)。 6R)-7·氧雜雙環[4· ι·〇]庚烷羧酸乙酯 [參考例 92] (IS,3S, 將(1S,4S,5S)-4-碘-6-氧雜雙環[3^]辛烷〇rg -190 -
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公iFY 1298066 A7 B7 五、發明説明(晰)
Chem·,1996年,61 卷,8687頁)(89.3 g)懸浮於乙醇(8 10 ml), 加入2N氫氧化鈉水溶液(213 ml)後,於室溫攪拌3小時。將 溶媒於減壓下餾去,在殘餘物中加入水及用二氣甲烷萃取 後,用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒,殘餘物藉由 矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯=17 : 3)精製,得到標題化 合物(41.3 g)。 [a]D25=-58 (c=1.0’ 氣仿)。 [參考例93] (1S,3R,4R)-3-疊氮基-4-羥基環己烷羧酸乙酯 將參考例92得到之化合物(41 g)溶於N,N-二甲基甲酿胺 (300 ml)中,並於室溫依次加入氯化銨(19. 3 g)及疊氮化鈉 (23.5 g)後,於76°C攪拌13小時。過濾反應液,將濾液濃縮 ,在殘餘物中加入先前之濾取物,然後加入水以溶解之。 用乙酸乙酿萃取,將有機層用水及飽和食鹽水洗淨後,用 無水硫酸鎂乾燥β於減壓下餾去溶媒,得到標題化合物 (51.5 g) 〇 [a]D25=:+8e (c=1.0,氯仿)。 [參考例94] (IS, 3R,4R)-3-[(第三-丁氧羰基)胺基]-4-羥基環 己烷羧酸乙酯 將參考例93得到之化合物(5 1· 2 g)及二碳酸二第三-丁酯 (68. 1 g)溶於乙酸乙酯(1〇〇〇 mi)中,加入5%鈀/碳(5〇 g), 並於室溫及氫氣壓7 kg/ cm2下搜拌整夜。過濾不溶物後, 於減壓下濃縮溶媒,殘餘物藉由矽膠管柱層析(己烷:乙酸 乙酷=4 : 1— 3 : 1)精製,加入己烷固化,得到標題化合物 (46.9 g)。 ____ · 191 - 本紙張尺度適財a國家標準(CNS) A4規格(21GX 297公釐)—
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1298066 A7 _____B7 五、發明説明(186 ) [a]D25= + 25e (c=1.0,氯仿)。 [參考例95] (IS, 3R,4S)-4_疊氮基-3-[(第三.丁氧羰基)胺 基]環己烷羧酸乙酯及(1S,3R,4R)-4-疊氮基-3-[(第三.丁氧 羰基)胺基]環己烷羧酸乙酯 將參考例94得到之化合物(53.5 g)及三乙胺(130 ^1)溶於 二氯甲烷(500 ml)中,冷卻至-ίο〜-i5它下,經2〇分鐘滴入 甲磺醯氯(42 ml)。於同溫攪拌20分鐘後,經2小時升溫至 室溫。將反應液冷卻至0°C,滴入〇· 5N鹽酸(800 ml)及用二 氯甲燒萃取。將有機層用飽和竣酸氫鈉水溶液及飽和食鹽 水洗淨’並用無水硫酸鍰乾燥。於減壓下館去溶媒,得到 粗製之(IS, 3R,4R)-3-[(第三-丁氧羰基)胺基]-4-[(甲磺醯基) 氧]環己燒叛酸乙醋。 將上述粗製之化合物溶於N,N-二甲基甲酿胺(335 ml)中 ,加入疊氮化鈉(60.5 g),並於67〜75°C攪拌16小時。將反 -·應液過濾,將濾液濃縮及餾去250 ml之溶媒。將殘餘物與 先前之濾取物合併,溶解於水及用乙酸乙酯萃取。將有機 層用飽和食鹽水洗淨,用無水硫酸鎂乾燥後,於減壓下餾 去溶媒。殘餘物藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯:己烷=1 : 4) 精製,得到標題化合物之(IS, 3R,4S)-體,18.4 g ;以及標 題化合物之(IS, 3R,4R)·體,3.3 g。 (IS, 3R,4S)-體:[a]D25=+62° (c=1.0,氯仿)。 (1S,3R,4R)-體:[a]D25=-19° (c=1.0,氯仿)。 [參考例96] (1S,3R,4S)-4-胺基-3-[(第三-丁氧羰基)胺基]環 己燒幾酸乙醋 ____- 192 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(w ) 將參考例95得到之化合物(4. 0 g)溶於乙醇(15〇 mi)及乙酸 乙酯(150 ml)之混合溶媒中,加入5〇/〇鈀/碳(〇 5 g),並於氫 氣篆氣(5 kg/ cm2)及室溫下授拌17小時。;慮去不溶物後,於 減壓下餾去溶媒,得到標題化合物(4. 2 gp [參考例97] (1S,3R,4S)-3-[(第三-丁氧羰基)胺基卜4-{[(5-氯 啕哚-2-基)羰基]胺基}環己烷羧酸乙酯 COOEt
將參考外96得到之化合物(4· 2 g)溶於二氯甲烷(5〇 mi)中 ’於室溫加入5 -氯P?I嗓-2-叛酸(3.33 g),1 -經基苯并三吐1 水合物(2· 52 g)及1-(3-二甲胺基丙基)-3·乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽(3· 15 g)並攪捽12小時。在反應液中加入〇 1N鹽酸水溶 液及用二氯甲烷萃取後,將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液 及飽和食鹽水洗淨,並用無水硫酸鎂乾燥。於減塵下餾去 溶媒,殘餘物藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯:己虎=1 ·· 1)精 製,得到標題化合物(4.36 g)。 [a]D25=-27°(c=1.0,氣仿 [參考例98] (1R*, 3S*, 4R*)-3-[(第三-丁氧羰基)胺基]-心 {[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑[5,4-c]吡啶-2-墓)羰基]胺基}環 己烷羧酸乙酯 本紙張尺度適用中國固家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(做
NH
COOEt NHBoc 以與參考例91同樣之方法,從參考例90得到之化合物與 參考例10得到之化合物得到標題化合物。 [參考例99] 3-環己晞-1-羧酸苄酯 C00CH2Ph 0 將(±)-3-碌己烯小羧酸(50 g)溶於N,N-二甲基甲醯胺(550 ml),於冰冷下加入二乙胺(170 ml)及字基溴(61 ml)並於室 溫攪拌12小時。加入水,用乙酸乙酯萃取,將有機層用飽 和食鹽水洗淨後,用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒 。殘餘物藉由矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯=3 : 1)精製, 得到標題化合物(70.8 g)。 lH^NMR (CDCI3) δ: 1.66-1.76 (1Η, m), 2.00-2.13 (3H, m), 2.27-2.29 (2H, m), 2.58-2.65 (1H, m), 5.13 (2H, s), 5.66 (2H, br· s), 7.29-7.38 (5H,m)。 [參考例100] (1R*,3S*,6S* )-7-氧雜雙環[4. 1.0]庚烷-3-羧酸 芊酯 -194 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 Α7 Β7 五、發明説明(棚) ^0〇CH2Ph C00CH2Ph
將參考例99得到之化合物(4〇 g)溶於二氣 甲烷(500 ml)中 ’於冰冷下加入間-氯過苄酸(86g)並攪捽2小時。加入1〇% 硫代硫酸鈉水溶液並攪拌2〇分鐘後,分離有機層,用飽和 碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸鎂乾燥 。於減壓下餾去溶媒。殘餘物藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯 :己烷=1 : 9)精製,得到標題化合物(23 4幻及(1R*, 3R*, 6S*)-7-氧雜雙環[4· ι·〇]庚烷羧酸芊酯(12 j g)。 lH-NMR (ODCb) δ: 1.39-1.49 (1H, m), 1.75-1.82 (1H, m), 1.90-2.04 (3H, m), 2.30 (1H, dd, J=14.9, 4.9 Hz), 2.54-2.61 (1H, m), 3.12-3.14 (1H, m), 3.22-3.24 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.30-7.39 (5H, m) 〇 MS (FAB) m/z: 233 (M+H)+。 [參考例101] (1R*,3S*,4S*)-4·疊氮基羥基環己烷羧酸芊酯
將參考例100得到之化合物(52· 3 g)溶於Ν,Ν·二甲基甲酿 -195 - 各紙張&度通用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐)
1298066 A7 ___B7_ 五、發明説明(190 ) 胺(1000 ml)中,並加入氯化銨(21· 9 g)及疊氮化鈉(18. 1 g) ,並於7(TC加熱及攪摔24小時。於減壓下餾去溶媒。在殘 餘物中加入水,用乙酸乙S旨萃取,將有機層用飽和食鹽水 洗淨後,用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒,得到、標 題化合物(61.8 g)。 lH-NMR (CDCh) 5: 1.51-1.66 (2Η, m), 1.91-1.98 (1H, m) 2.07-2.10 (1H, m), 2.27-2.32 (1H, m), 2.51-2.52 (1H, m), 2.81-2.86 (1H, m), 3.30-3.36 (1H, m), 3.70-3.75 (1H, m), 5.13 (2H,s),7.30-7.39 (5H, m)。 [參考例102] (1R*,3S*,4S*)-3-[(第三-丁氧羰基)胺基]-‘幾 基環己烷羧酸芊酯 C00CH2Ph • Ξ NHBoc 將參考例101得到之化合物(5.27 g)溶於四氫味喃(25 ml) 中’加入三苯膦(5· 53 g)及水(0· 55 ml)並於室溫攪摔2〇小時 。在反應液中,加入二碳酸二第三-丁酯(4· 82 g),然後繼續 揽摔2小時。於減壓下館去溶媒,殘餘物藉由矽膠管柱層 析(己燒:乙酸乙酯=2 : 1)精製,得到標題化合物(6 22 。 ^-NMR (CDCh) δ: 1.44 (9Η, s), 1.59^1.66 (2H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 2.29-2.32 (1H, m), 2.80^2.85 (1H, m), 3.02 (1H, br· s),3.42 (1H, br. s),3·59-3·65 (1H, m),4·56 (1H,br· s), -196 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂
線
1298066 A7 _ _B7 _ 五、發明説明(191 ) 5.12 (2H,q,J=12.5 Ηζ),7·30-7·38 (5H,m)。 MS (FAB) m/z: 350 (M+H)+ 〇 [參考例103] (1R*,3S*,4S*)-4-[(第三-丁氧羰基)胺基]-3-羥 基環己烷羧酸甲酯 COOMe HO , _ NHBoc 將參考例102得到之化合物(2.54 g)溶於乙酸乙酯(15 ml) ,加入觸媒量之10%鈀/碳,並於氫氣流下及室溫攪拌20小 時β濾去觸媒後,將濾液於減壓下濃縮,得到為無色油狀 物之(1R*,3S*, 4S* )-4-[(第三-丁氧羰基)胺基]-3-羥基環己 烷羧酸。將其溶於甲醇(8 ml)與甲苯(15 ml)之混合溶液中 ,於冰冷下加入2N三甲矽烷基重氮甲烷之己烷(1〇 mi)溶液 並於室溫攪拌30分鐘。於減壓下餾去溶媒。殘餘物藉由碎 膠管柱層析(己烷··乙酸乙酯=1 : 1)精製,得到標題化合物 (1.82 g)。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.44 (9Η, s), 1.36-2.32 (7H, m), 2.74-2.82 (1H, m), 3.04 (1H, br. s), 3.33-3.47 (1H, m), 3.55-3.65 (1H,m),3.68 (3H, s), 4·56 (1H,br· s)。 MS (FAB) m/z: 274 (M+H)+。 [參考例104] (1R*,3R*,4S* )-3-疊氮基-4-[(第三-丁氧談基) 胺基]環己烷羧酸甲酯及(1R*,3S*, 4S* )-3-疊氮基」4·[(第 -197 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
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線 1298066 A7 B7 五、發明説明(192 ) 三-丁氧羰基)胺基]環己烷羧酸甲酯 C〇〇Me COOMe A, 入
NHBoc NHBoc 將參考例103得到之化合物(1.81 g)溶於二氯甲烷(36 ml) -中,於-78 °C下加入三乙胺(4· 6 ml)及甲磺醯氯(1·63 ml)。 30分鐘後升溫至0°C,然後再攪拌30分鐘。加入IN鹽酸及用 二氯甲烷萃取,將有機層用飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸 鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒,得到粗製之(1R*,3S*,4S*)-3-[(第三-丁氧羰基)胺基]-4-[(甲磺醯基)氧]環己烷羧酸甲酯。 將上述松製之化合物溶於N,N-二甲基甲醯胺(23 ml)中, 加入疊氮化鈉(1 · 29 g),並於70°C加熱及撥摔12小時。在反 應液中加入水,用乙酸乙S旨萃取,將有機層用飽和食鹽水 洗淨後,用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒。殘餘物 藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯:己烷=3 : 17)精製,得到 (1R*,3S*,4S* )-3-疊氮基-4-[(第三-丁氧羰基)胺基]環己烷 羧酸甲酯(85 mg)及(1R*,3R*,4S*)-3-疊氮基-4-[(第三·丁氧 羰基)胺基]環己烷羧酸甲酯(590 mg)。 (1R*,3R*, 4S*)-體:屮氺1^11(€0(:13)5:1.45(911,5),1.35- 2.35 (7H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.67-3.84 (2H, m), 4·70 (1H, br· s) 〇 MS (FAB) m/z: 299 (M+H)+。 -198 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(193 ) (1R*,3S*,4S*)-體:他觀11(€0(:13)3:1.45(眼3),1,56- 2.25 (7H, m), 2.68-2.80 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.48-3.68 (2H, m),4·56 (1H, br. s) 〇 MS (FAB) m/z: 299 (M+H)+。 [參考例105] (1R*,3R' 4S* )-3-胺基-4-[(第三-丁氧羰基)胺 基]環己烷羧酸甲酯 COOMe
NHBoc 將參考例104得到之(ir*,3R*,4S*)化合物(230 mg)溶於 乙酸乙g旨(& ml),加入觸媒量之10〇/〇鈀/碳,並於氫氣流下 攪拌20小時。濾去不溶物,將濾液於減壓下濃縮,得到標 題化合物(220 mg)。 [參考例106] (1R*,3R*,4S*)-4-[(第三-丁氧羰基)胺基]ΟΠΟ- 甲基 ·4,5,6,7-四氫 α塞唑并 [5,4-c] 吡啶 4· 基)羰基]胺基 } 環己烷羧酸甲酯 COOMe
本纸張財g g家揉準(CNS) A4規格(21G χ 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(
以與參考例91同樣之方法,從參考例 可i 105传到之化合物 與參考例10得到之化合物得到標題化合物。 •H-NMR (CDCh) δ: 1.46 (9Η, s)> 1.53-1.95 (5H m) 2 17 2.24 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.50-2.53 (1H, m), 2.8〇.2.96 (4H> m),3.67 (3H,s),3.69-3.74 (1H,m), 4.10 (2H, br· s) 4 88 (1H,br· s)。 MS (FAB) m/z: 453(M+H)、 [參考例1〇7] (1R*,3R*,4S*M-[(第三·丁氧羰基)胺基]I {[(5-氯吲嗓-2-基)羰基]胺基}環己貌幾酸甲醋
以與參考例91同樣之方法,從參考例1 〇5得到之化合物 得到標題化合物。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.33 (9Η, s), 1.42-2.47 (6H, m), 2.78-2.88 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.86-4.15 (2H, m), 4.65-4.75 (1H, m), 6.86 (1H, br. s), 7.18-7.38 (2H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 8·32 (1H, br. s)。 MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+。 [參考例108] (IS, 3R, 6R)-7-氧雜雙環[4. 1·〇]庚烷-3-羧酸芊酯 1)以與參考例99同樣之方法,從(lR)-3-環己烯·卜羧酸(J. -200 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(195 ) 八瓜.0^111.3〇(:.,1978年,100卷,5199頁),得到(111)-3-環己 烯-1-羧酸苄酯。 2)以與參考例1 〇 〇同樣之方法’從上述生成物得到標題 化合物。 MS (FAB) m/z: 233 (M+H)+ 〇 [參考例109] (1R, 3S,4SM-[(第三-丁氧羰基)胺基幾 基環己烷羧酸芊酯 1) 以與參考例101同樣之方法,從參考例108得到之化合 物得到(1R-,3S,4S)-4-疊氮基-3-羥基環己烷羧酸:f酯。 2) 以與參考例102同樣之方法,從上述生成物得到標題 化合物。 MS (FAB) m/z·· 350 (M+H).。 [參考例HO] (1R,3R,4S)-3-疊氮基-4·[(第三-丁氧碳基)胺 基]環己烷羧酸苄酯 C00CH2Ph
NHBoc 以與參考例104同樣之方法,從參考例1 〇9得到之化合物 得到標題化合物。
lH-NMR (CDCh) δ: 1.45 (9Η, s), 1.52-1.66 (2H, m), 1.83. 2.01 (3H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 2.51-2.54 (1H, m), 3.77 (2H br· s),4.70 (1H,br· s), 5·15 (2H, ABq,J=i2.2 Hz), 7·33·7·38
1298066 A7 ___B7 五、發明説明(196 ) (5H,m) 〇 MS (FAB) m/z: 375 (M+H)+。 [參考例111] (1R,3R,4S)-3-疊氮基-4-[(第三-丁氧羰基)胺 基]環己烷羧酸甲酯 ' COOMe NHBoc 將參考例110得到之化合物(3· 5 g)溶於四氫呋喃(130 ml) 及水(16 ml) ’於冰冷下加入氫氧化經(291 mg),10分鐘後 回到室溫並攪拌20小時。於減壓下餾去溶媒,殘餘物藉由 矽膠管柱|析(甲醇:二氯甲烷=1 : 2〇)精製,得到為淡黃 色油狀物之(1R,3R,4S)-3-疊氮基-3-[(第三-丁氧羰基)胺基] 環己烷羧酸(3.34 g)。將其溶於甲醇(is ^1)與甲苯(64 ml)中 ,於冰冷下加入2莫耳三甲矽烷基重氮甲烷之己烷(6. 1 ml) 溶液,於10分鐘後返回室溫並攪拌2小時❶於減壓下餾去 溶媒後,殘餘物藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯:己烷=1 : 4) 精製,得到標題化合物(3.35 g)。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.45 (9Η, s), 1.57-1.63 (2H, m), 1.82-1.85 (1H, m), 1.95-1.99 (2H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 2.48-2.51 (1H,m),3·73 (3H,s), 3·78 (2H, br. s), 4.70-4.72 (1H, m)。 MS (FAB) m/z: 299 (M+H)+ 〇 [參考例 112] (1R, 3R,4S)-4-[(第三-丁 氧羰基)胺基]-3-{[(5- • 202 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(197 ) 甲基-4,5,6,7-四氫p塞峻并[5,4-c]*7比淀-2-基)談基]胺基}環己 烷羧酸甲酯 COOMe
1) 以與參考例105同樣之方法,從參考例Π1得到之化合 物得到(1R; 3R,4S)-3-胺基-4-[(第三·丁氧羰基)胺基]環己烷 羧酸甲酯。 2) 以與參考例1〇6同樣之方法,從上述之生成物及參考 例10得到之化合物,得到標題化合物。 MS (FAB) m/z: 453 (M+H)、 [參考例 113] (1R*,2S*,5S*)-5-胺羰基-2-{[(5-氯啕哚-2-基) 羰基]胺基}環己烷胺基甲酸第三-丁酯
CONH
將參考例91得到之化合物(590 mg)溶於乙醇(3 mi)與四氫 呋喃(6 ml)之混合溶媒中,於室溫加入^氫氧化鈉水溶液 (2.5 ml)並揽摔12小時。館去溶媒,得到(ir*,π*, ' _ - 203 _ 本紙張尺度國家標準(CNfA4規格(加公幻 1298066 A7 ___B7 五、發明説明(198 ) [(第三-丁氧羰基)胺基]冬{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]胺基}環 己燒幾酸鈉鹽。將其懸浮於N,N_二甲基甲醯胺(4ml)中,於 室溫加入二碳酸二第三-丁酯(6 54 mg)及碳酸氫铵(1 g)並撥 拌18小時。於減壓下館去溶媒,加入水,用氣仿萃取,挪 有機層用飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸鎂乾燥。於減壓 下餾去溶媒,殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲垸:甲醇 =47 · 3)精製’得到標題化合物(82 mg)。 MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+。 [參考例1Γ4] (1R,6S)-6-{[(芊氧基)羰基]胺基卜3-環己晞-1-基胺基甲酸苄酯 裝
PhCH200C、 11 hn ^C00CH2Ph 將4-環己埽-1,2-二胺鹽酸鹽(4.0 g)溶於水(20 ml)與乙腈 (20 ml)之混合溶媒中,加入氯甲酸芊酯(7. 66 ml)及碳酸鉀 (14· 9 g),並於室溫攪拌3日。將反應液注入水中,用二氯 曱烷萃取,並將有機層用飽和食鹽水洗淨。用無水硫酸鈉 乾燥後,於減壓下餾去溶媒,殘餘物藉由矽膠管柱層析(二 鼠甲燒)精製’得到標題化合物(8.2 2 g)。 lH-NMR (CDCi3) δ: 2.03 (2Η, m), 2.53 (2H, d, J=17.1 Hz), 3.77 (2H, m), 5.03 (2H, q, J=12.3 Hz), 5.09 (2H, q, J=12.3 _____ - 204 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱) 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(199 )
Hz), 5.59 (2H,s), 7·32 (10H,m) 〇 MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+。 [參考例115] (1R*,2S*)-2-{[(芊氧基)羰基]胺基卜5-羥基環 己基胺基曱酸苄酯 、 入
將參考例114得到之化合物(10 g)溶於無水四氫吱喃(70 ml),於〇°C加入硼烷二甲基硫醚錯合體(7.4 ml),然後慢慢 地升溫至室^溫並攪拌14小時。在反應液中加入冰以分解過 剩之硼燒,加入1N氫氧化鈉水溶液(80 ml)及30%過氧化氫 水溶液(80 ml),並將其授拌1小時。用乙酸乙g旨萃取,將 有機層用飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下 館去溶媒’殘餘物藉由碎膠管柱層析(乙酸乙g旨:己燒=2 :1)精製,得到標題化合物(9.2 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.98 (1Η, m), 2.08 (1H, m), 2.30 (1H, m), 3.43 (2H,m),3·73 (1H,m),5·06 (6H,m),7·32 (10H,s)。 MS (ESI) m/z: 399 (M+H)+ 〇 [參考例116] (1R*,2S*)-2-{[(芊氧基)羰基]胺基卜酮基環 己基胺基甲酸芊酯 本紙張尺度適用中國國家標竿(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7
五、發明説明(200
PhCH200C\N〆 Η 、C00CH2Ph 於-60°C冷卻攪拌下,在草醯氯(9. 9 ml)溶於二氯甲烷(90 ml)之溶液中加入二甲基亞颯(8.2 ml),然後一次加入參考 例115得到之化合物(9· 2 g)之四氫吱喃(90 ml)溶液。1小時 後,升溫至-4CTC,一次加入三乙胺(26 ml)。將其照原樣升 溫至室溫,並攪拌3小時。在反應液中注入水,用二氯甲 烷萃取,將有機層用飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸鈉乾 燥。於減壓·下餾去溶媒,殘餘物藉由矽膠管柱層析(乙酸乙 酯:己烷=1 : 1)精製,得到標題化合物(8.0 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 2.27-2.43 (4Η, m), 2.78 (1H, dd, 1=14.4, 3.9 Hz), 3.86 (2H, m), 5.08 (4H, m), 5.22 (2H, m), 7.32 (10H, m) 〇 MS (ESI) m/z: 397 (M+H)+。 [參考例117] (1R*,2S*)-2-{[(苄氧基)羰基]胺基卜5,5-二甲 氧基環己基胺基曱酸苄酯
MeO …OMe
L_____ - 206 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1298066 五、發明説明(2〇1 ) 將參考例116仔到之化合物(3· 89 g)溶於甲醇(15 mi)及四 氩呋喃(15 ml)之混合溶液中,加入2,2-二甲氧丙燒(1〇 7 ml)及對甲苯磺酸(187 mg)並於室溫授拌3小時。將溶液濃 縮’加入飽和碳SL納水落液’並用乙酸乙g旨萃取。將有 機層用飽和食鹽水洗淨,用無水硫酸鈉乾燥後,於減壓下 餾去溶媒。將殘餘物用矽凝膠管柱層析(乙酸乙g旨:己燒 =1 : 2)精製,得到標題化合物(3.54 g)。 lH-NMR (CDCi3) δ: 1.30-1.41 (4Η, m), 1.93 (1H, m), 2.38 (1H, m), 3:19 (6H, s), 3.46 (1H, m), 3.59 (1H, m), 5.03 (2H, q,J=12.5 Hz),5.09 (2H, q, J=12.5 Hz),7·32 (l〇H, s)。 [參考例118] N-[(1R*,2S*)-2-胺基-4,4-二甲氧基環己基]_5· 氯啕哚-2-羧醯胺及N-[(1R*,2S*)-2-胺基-5,5-二甲氧基環己 基]-5-氯啕哚-2·羧醯胺
將參考例117得到之化合物(1.45 g)溶於甲醇(12 ml),加 入10%鈀/碳(290 mg),並於氫氣蒙氣及室溫下攪拌20小時 。然後追加10%鈀/碳(290 mg)及甲醇(10 ml)並攪拌8小時。 將反應液經矽藻土過濾及濃縮母液後,將殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 ml)中,加入5-氯峭哚-2-羧酸(320 mg), ------ 207 - 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 ____B7_ 五、發明説明(2〇2 ) 1- (3-二甲胺丙基)乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(377 mg),1-羥基 苯并三吐1水合物(301 mg)及N-甲基嗎福淋(360 ml),並於 室溫攪拌14小時。將反應液注入碳酸氫鈉水溶液中,並用 乙酸乙酯萃取,將有機層用飽和食鹽水洗淨後,用無水硫 酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒後,藉由分取用矽膠薄層層 析(二氣甲烷:甲醇=93 ·· 7)分離精製,得到N-[(1R*,2S*)- 2- 胺基-4,4-二甲氧基環己基]-5-氯啕哚-2-羧醯胺(或义-[(1R*,2S* )-2-胺基-5,5-二甲氧基環己基]-5-氯啕哚-2-羧醯 胺)(98 mg>以及N-[(1R*,2S*)-2-胺基-5,5-二甲氧基環己基 ]-5-氣峭哚-2-羧醯胺(或N-[(1R*,2S*)-2-胺基-4,二甲氧基 環己基]-5-氯吲哚-2-羧醯胺)(105 mg)。 N-[(1R*,2S*)-2-胺基-4,4·二甲氧基環己基]-5·氯4嗓-2-羧醯胺:、 lH-NMR (CDCb) δ: 1.45-1.50 (2Η, m), 2.06-2.10 (2H, m), 2.34 (1H, d, J=13.1 Hz), 2.78 (1H, dt, J=2.9, 13.1 Hz), 3.18 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.75-3.77 (1H, m), 6.24 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.79 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (1H,d, J=8.8 Hz), 9·53 (1H, br· s)。 MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+。 仏[(111*,23*)-2-胺基-5,5-二甲氧基環己基]-5-氯旧啤-2-羧醯胺: lH-NMR (CDCb) δ: 1.83-1.87 (1H, m), 1.97-2.01 (1H, m), 2.39 (1H, br, J=13.2 Hz), 2.86-2.90 (1H, m), 3.22-3.28 (l〇H, m), 4.00-4.02 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.23 (1H, d, J=8.5 Hz), -208 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(2〇3 ) 7·37 (1H,d,>8·5 Ηζ),7·61 (1H,s),9.49 (1H,br· s)。
Ms (ESI) m/z: 352 (M+H)+。 [參考例119] (7R*,8S*)-7-{[(芊氧基)羰基]胺基卜l,4-二氧 雜螺[4· 5]癸-8-基胺基甲酸苄酯 、
C00CH?Ph 將參考例Π6得到之化合物(4· 0 g)溶於無水四氩嗅喃(3〇 ml),加入乙二醇(5· 6 mi)及對甲苯磺酸(192 mg),並於室溫 攪摔17小時《將反應液注入飽和礙酸氫鋼水溶液中,並用 乙酸乙酯萃、取,將有機層用飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸 納乾燥。於減壓下餾去溶媒,殘餘物藉由矽膠管柱層析(乙 酸乙酯:己烷=1 : 1)精製,得到標題化合物(4.23 g)。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.65-1.71 (4Η, m), 2.00 (1H, m), 2.11 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.93 (4H, s), 5.03 (2H, q,J=12.2 Hz), 5.08 (2H, q, J=12.2 Hz), 7.32 (10H, s)。 MS (ESI) m/z: 441 (M+H)+。 [參考例120]义[(711*,83*)-7-胺基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸、 8-基]·5-氯吲哚-2-羧醯胺及N-[(7R*, 8S*)-8-胺基-1,4-二氧 雜螺[4· 5]癸-7-基]-5-氯峭哚-2-羧醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 204 五、發明説明
藉由與參考例118同樣之方法,從參考例n 9得到之化合 物,得到N-[(7R*,8S*)-7-胺基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸1基卜 5-氯4哚-2-羧醯胺(或N-[(7R*,8S*)-8-胺基-1,4-二氧雜螺 [4.5]癸-7-基]-5-氯<哚-2-羧醯胺以及仏[(711*,83*)-8-胺 基·1,4-二氧雜螺[4. 5]癸-7-基;1-5-氯啕哚-2-叛醯胺(或ISU [(711*,83*>-7-胺基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基]-5-氯4哚-2- 幾si胺。 N-[(7R*, 8S*)-8-胺基-1,4-二氧雜螺[4·5]癸·7•基卜5-氣啕哚· 2-羧醯胺(或N-[(7R*,8S* )-7-胺基-ΐ,4-二氧雜螺[4. 5]癸| 基]-5-氯啕哚-2-羧醯胺: lH-NMR (CDCb) δ: 1.68-1.81 (4Η, m), 2.11 (2H, m), 2.87 (1H, td, J=3.9, 11.2 Hz), 3.77 (1H, m), 3.97 (4H, s), 6.27 (1H d, J=7.6 Hz), 6.80 (1H,s), 7.24 (1H,d,J=9 〇 Hz),7·35 (1H d,J=9.0 Hz),7·61 (1H,s), 9.47 (br· s, 1H)。 ’ MS (ESI) m/z: 350 (M+H)+。 N-[(7R*,8S*)-8-胺基-1,4-二氧雜螺[4·5]癸1基]丄氣啕哚, 2-羧酿胺(或N-[(7R*,8S* )-7-胺基-Μ-二氧雜螵[4· 5]癸| -210 - 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(205 ) 基l·%氣啕哚-2-羧醯胺·· lH-NMR (CDC13) δ: 1.65 (2Η, m), 1.88 (1H, m), 1.96 (1H, m), 2.31 (1H, dd, J=12.9, 3.2 Hz), 2.96 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.02 (4H, s), 4.12 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.06 (1H, br. s), 7.23 (1H, dd, 1=8.8, 2.0 Hz), 7.37 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.62 (lH, d, J=2.0 Hz),9·49 (1H,br· s)。 MS (ESI) m/z: 350 (M+H)+。 [參考例121](1R,6S)-6-[(第三-丁氧羰基)胺基]-3-環己烯-卜 基胺基丁酸第三-丁酯
NHBoc 將順式-4-環己烯-1,2-二胺鹽酸鹽(4. 0 g)溶於水(40 ml)及 乙腈(40 ml)中,加入碳酸二第三-丁氧酯(11.8 g)及三乙胺 (12 ml),並於室溫攪捽4.5小時。將反應液注入水中,用二 氯甲烷萃取,將二氯甲烷層用飽和食鹽水洗淨後,用無水 硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒,殘餘物藉由矽膠管柱層 析(乙酸乙酯:己烷=1 : 4)精製,得到標題化合物(6· 12 g)。 lH-NMR (CDCi3) δ: 1.44 (18Η, s), 1.98 (2H, dd, J=9.3, \s 9 Hz), 2·48 (2H,br· d,J=15.9 Hz),3·66 (2H, br· s),4·88 (2H, br. s), 5·58 (2H,d,J=2.7 Hz)。 [參考例122](1R*,2S*)-2-[(第三-丁氧羰基)胺基羥基環 己烷胺基甲酸第三-丁酯(立體異構物之混合物) -211 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐〉 1298066
OH
NHBoc
裝 將參考例12i得到之化合物(6.丨g)溶於無水四氫呋喃(4〇 ml)中’於冰冷下加入棚燒二甲硫鍵錯合體(2 22 mi),然後 地升溫至室溫並攪拌16小時。在反應液中加入冰,然 後加入1N氩氧化鈉水溶液及30%過氧化氩水溶液(5〇 ml) '、 並將其以原樣於室溫擾摔2小時。用乙酸乙g旨萃取,將有 機層用飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下 館去溶媒’殘餘物藉由梦膠管柱層析(乙酸乙醋·己燒二1 :2— 2 : 1)嚇製,得到標題化合物(6.丨幻。 訂
線 lH^NMR (CDCb) δ: 1.42 (9Η, s), 1.43 (9Η, s), 1.83-1.67 (5H, m), 2.15 (1H, m), 2.22 (1H, s), 3.34 (1H, m), 3.78 (1H, m), 4·15 (1H, s), 4·98 (1H, q, J=9.0 Hz), 5.02 (1H, q,J=9.0 Hz)。 MS (ESI) m/z: 331 (M+H)+。 [參考例123](1R*,2S* )-2-[(第三-丁氧羰基)胺基]小酮基環 己烷胺基甲酸第三-丁酯
BocHN 0
NHBoc -212 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 _____ Β7 五、發明説明(2〇7 ) ^ -— 將草酿氯(8·2 ml)及二甲基亞職(6 8 ml)溶於二氯甲境 (100 nU)中’冷卻至-6〇°C,一次加入參考例122得到之化合 物(王體異構體之混合物)(6.32 g)之四氫咬喃溶液(8〇 並 攪拌1小時。升溫至-4〇t,加入三乙胺(21 ml),升溫至金 溫,3小時後注入水中。用二氯甲烷萃取,有機層用飽和 食鹽水洗淨後,用播水硫酸鈉乾燥。於減愿下餾去溶媒, 殘餘物藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯:己烷: υ精製,得 到標題化合物(3.8 g)。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.43 (9Η, s), 1.44 (9H, s), 2.24-2.36 (3H, m), 2.39-2.44 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J=H.6, 2.9 Hz), 3.66-3.81 (2H, m), 4.95-4.90 (1H, m), 4.97-5.03 (1H, m) 〇 MS (ESI) m/z: 329 (M+H)+。 [參考例1241(1R' 2S*)-2-[(第三-丁氧羰基)胺基]-5-(甲氧亞 胺基)環己烷胺基甲酸第三-丁酯 裝 NOMe NHBoc
訂
線 將參考例123得到之化合物(1.5 g)溶於甲醇(30 ml)中,加 入〇-甲基羥胺鹽酸鹽(572 mg)及吡啶(737 ml)並於室溫攪拌 17小時。將反應液濃縮後加入水,用乙酸乙酯萃取’將有 機層用飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下 餾去溶媒,殘餘物藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯:己烷=1 -213 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7
• 4)精製’得到標題化合物(1.52 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.44 (18Η, s), 1.64 (1H, m), 2.16 (2H, m) 2.44 (1H,m),3·45-3·63 (3H,m),3·82 (3H,s),4.93 (1H,m)。 MS (ESI) m/z: 358 (M+H). 〇 [參考例125](1R*,2S*)-2-[(第三-丁氧羰基)胺基]·5」[第三e 丁基(二苯基)矽烷基]氧}環己烷胺基甲酸第三-丁酯(立體異 構體A)
NHBoc NHBoc 藉由與參考例58同樣之方法,從參考例122得到之化合 物(立體異構體之混合物)得到標題化合物。又,回收(1R*, 2S* )-2-[(第三-丁氧羰基)胺基]-5-獲基環己烷胺基甲酸第 三-丁醋(立體異構體B)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.03 (9Η, s), 1.39 (9H, s), 1.40 (9H, s), 1.72 (1H, m), 1.86 (1H, m), 2.13 (1H, m), 3.24 (2H, m), 3.65 (1H, m), 4.83 (1H, m), 7.37 (l〇H, m) 〇 [參考例126](1R*, 2S*)-2-{[(罕氧基m基]胺基卜5-羥基-5-甲基環己基胺基甲酸笮酯
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 ____B7 五、發明説明(209 ) 將無水氯化錦(6· 4 g)懸浮於無水四氫咬喃(5〇 mi)中,於 氬氣流下,冷卻至-78 C。在懸浮液中加入甲基鋰溶液
(1.14N乙醚溶液’22.5 ml),並於-78°C攪拌30分鐘。於-78°C 滴入參考例116得到之化合物(3· 〇 g)之四氫呋喃溶液(5〇如) 並攪拌30分鐘。將反應液注入3%乙酸水溶液〇〇 ml)中, 加入乙醚(50 ml)並於室溫攪拌10分鐘。將反應液用乙酸乙 酯萃取,將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗 淨,並用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒,殘餘物藉 由矽膠管拄層析(甲醇:氯仿=〇: 100〜1 : 19)精製2次,得 到標題化合物(三體異構物A)(780 mg)及標題化合物(立體異 構物 Β)(1· 1 g) 〇 立體異構物A ·· H-NMR (CDCI3) δ. 1.26 (3Η, s), 1.27-2.08 (6H, ιη)5 3.48 (1Η br. s), 3.59 (1H, br. s), 5.02-5.09 (5H, m), 5.33 (iH, br. s), 7.30-7.32 (10H, s) MS (FAB) m/z: 413 (M+H)+。 立體異構物B : lH-NMR (CDCh) δ: 1·25 (3H,s),1.29-2.07 (6H,m),3 39 (1H br. s), 3.82 (1H, br. s), 5.02-5.23 (6H, m), 7.30 (l〇H, s) MS (FAB) m/z: 413 (M+H)+。 [參考例127] (3R*,4S* )-3,4-二胺基-1-甲基環己醇(立體異 構物A)
___- 215 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 ___B7 五、發明説明(210 ) 將10%鈀/碳(350 mg)懸浮於參考例126得到之化合物(立 體異構物A)(780 mg)之甲醇溶液(1〇〇 ml)中,並在氫氣流下 攪拌5小時。濾去觸媒,將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物 ;谷於一鼠甲燒(100 ml)中’用無水硫酸鈉乾燥後,館去落 媒,得到標題化合物(立體異構物A)(190mg)。 !H.NMR (CDCb) δ: 1.22 (3Η, s), 1.25-2.48 (1Η, m), 2.62 (1H, br· s),2·78 (1H,br· s)。 [參考例128] N-[(1R1, 2S1)-2-胺基-4-羥基-4-甲基環己基]-5-氯啕哚-2-羧醯胺(立體異構物A)及N-[(1R1,2S1 )-2-胺基· 5-羥基-5-甲基環己基]-5-氯啕哚-2-羧醯胺(立體異構物八)之 混合物
藉由與參考例59同樣之方法,從參考例127得到之化合 物(立體異構物A)及5-氯吲哚-2-羧酸得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.32 (3Η, s), 1.34-2.29 (6H, m), 4.42-4.70 (4H, br), 7.13 (2H, s), 7.50 (2H, s), 8.00 (1H, s), ll.〇 [參考例129](1R1,2R1,5S1)-2-{[(5-氣啕哚-2.基)談基]胺基} -5-(羥甲基)環己基胺基甲酸第三-丁酯 1 216 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(211 )
1) 從在參考例89中得到之(ir*,3S*,4S* )體,以與參考-例90〜91中記載者相同之方法,得到(1Rsk,3S*,4S* )-[(第 三-丁氧幾τ基)胺基]-4-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基}環己烷 羧酸乙酯。 裝 lH-NMR (CDCh) δ: 1.22-1.72 (6Η, m), 2.15-2.28 (2H, m), 2.41-2.49 (1H, m), 2.85 (1H, brs), 3.620.75 (1H, m), 3.78-3.92 (1H, 4.12-4.28 (2H, m), 4.56-4.63 (1H, m), 6.88 (1H, 訂
線 brs), 7.20 (1H,dd,J=8.8 及2.0 Hz),7·33 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.52-7.57 (1H,m),7.59 (1H,d,J=2.0 Hz),9·24 (1H,s) 〇 MS (ESI) m/z: 464 (M+H)+。 2) 將上述生成物(735 mg)溶於二氯甲烷(l〇 ml),於-78°c 滴入氫化二異丁基鋁之1當量己烷溶液(5 ml),攪拌3小時 後,於0°C攪拌30分鐘。於-781:加入飽和氯化銨水溶液, 用二氯甲烷萃取,以及將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及 飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餘去溶 媒。殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇= 19: 1)精 製,得到標題化合物(480 mg)。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.20-2.30 (7Η, m), 3.60-3.86 (4H, m), -217 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(212 ) 4.64 (1H, br. s), 6.87 (1H, s), 7.20-7.48 (3H, m), 9.15 (1H, br. s) 0 MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+。 [參考例130](1R1,3R1,6S1)-3-(甲氧甲基)氧雜雙環klo] 庚烷
1) 將(1R1, 4R1,5R1)-4-換-6-氧雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮 (2.8 g)溶於四氫呋喃(27 ml)及水(3 ml)之混合溶媒中,加入 濃鹽酸(0·卜ml),並加熱回流1小時。將溶媒於減壓下餾去 ’得到為無色固體之(1R1,3R1,4R1 )-3-羥基-4-碘環己烷羧 酸(3.23 g)。 2) 將在上述反應中得到之生成物(3· 22 g)溶於四氫呋喃 (50 ml)中,於冰冷下加入硼烷二甲硫醚錯合體(2莫耳四氫 呋喃溶液,47 ml)並於室溫攪拌12小時。於減壓下餾去溶 媒’將殘餘物溶於異丙醇(1〇 ml),於室溫加入1N氫氧化鈉 水溶液(12 ml)並攪拌12小時。將溶媒濃縮至約i/5後,用水 及二氯甲烷稀釋並攪拌10分鐘。將有機層分離,用飽和氯 化按水溶液及飽和食鹽水依次洗淨,及用無水硫酸鎂乾燥 。於減壓下館去溶媒,殘餘物藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯 •己烷=1 : 2)精製,得到為無色油狀物之(1R1,3R' 6S1 )· 1 218 - ^纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱f 1298066 A7 B7 五、發明説明(213 ) 7-氧雜雙環[4· 1·〇]庚-3-基甲醇(1.25 g)。 3)將在上述反應中得到之生成物(4·63 g)溶於四氫呋喃 (50 ml)中,於-78°C加入貳(三甲矽烷基)胺化鉀(〇·5Ν甲苯溶 液,80 ml),並於同溫攪拌1〇分鐘後,加入甲基碘(2 93 ml)。升溫至〇°c後攪捽1小時,加入飽和氯化銨水溶液,並 用乙醚稀釋。將有機層分離,用飽和食鹽水洗淨,並用無 水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒,殘餘物藉由矽膠管柱層-析(乙酸乙酯:己烷=1 : 4)精製,得到標題化合物(3.7 g)。 !H-NMR (CDCb) δ: 0.89-1.63 (5Η, m), 1.80-2.05 (2H, m), 1·89-3·06 (4H,m),3·16 (3H,s)。 [參考例131](1R' 2R*,4S*)-2-疊氮基-4·(甲氧甲基)環己醇
藉由與參考例87同樣之方法,從參考例13〇得到之化合 物仔到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.45-1.70 (5Η, m), 1.77-1.95 (2H, m), 1.98-2.08 (1H, m), 3.30 (2H, d, J=6.8 Hz), 3.35 (3H, s), 3.45-3.65 (2H, m) 〇 [參考例132] (1R*,2R*,羥基-5-(甲氧甲基)環己基胺 基甲酸第三-丁酯 _______ - 219 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 五、發明説明 214 )
從參考例13 1得到之化合 藉由與參考例88同樣之方法 物得到標題化合物。 (16H> Π1), 3.05 (1H, br. s), 3.32 s),3.44-3.62 (2H, m),4.59 (1H, lH-NMR (CDCh) δ: 1.35-2.01 (2Η, d, J=7.1 Hz), 3.34 (3H, br· s)。 [參考例 133] (1R*,2S*,5S*),2 田一 胺基甲酸第三-丁酯 虱基甲氧甲基)環己基
藉由與參考例89同樣之方法,從 物,經其之甲磺酸酯得到標題化人物考例132得到之化合 丨H-NMR (CDCh) δ: 1·31,1·93 (16h
Hz), 3.32 (3H, s), 3.57-3.70 (1H ^ m)j 3·27 (2H, d, J=6.4 (lH,br. s)〇 * m)* 3·67 (1H, br. s), 3.95 [參考例 134] (1R*,2S*,5S*)|胺基 基甲酸第三·丁醋 (甲氧甲基)環己基胺 -220 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) Α4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(as )
OMe
BocHN V-1
NH 藉由與參考例9〇同樣之方法,從 物得到標題化合物。 考例133得到之化合 [參考例 135] (1R*,2S*,5S*)-2-{[(5 -5-(甲氧甲—基)環己基胺基甲酸第三·、哚基)羰基]胺基} —J酉旨
藉由與參考例91同樣之方法’從參考例134得到之化合 物及5-氯啕哚-2-羧酸得到標題化合物。 ^H-NMR (CDCh) δ: 1.12-2.31 (16Η, m), 3.14-3.30 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.92 (1H, br. s), 4.13 (1H, br. s), 4.88 (1H, br. s), 6.82 (1H, s), 7.21 (1H, br. d, J=8.8 H2), 7.33 (1H, d, J=8.8
Hz), 7·60 (1H, s),8·09 (1H, br. s), 9·42 (1H, br. s)。 MS (ESI) m/z·· 436 (M+H)+。 [參考例136] (1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-氣啕哚I基)羰基]胺基} -221 - 本纸張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(216 ) -5-(羥甲基)環己基胺基甲酸第三-丁酯
BocHN 藉由與參考例129同樣之方法,從參考例9丨得到之化合 物得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 0.78-2.30 (16Η, m), 3.41-3.59 (3H, m, 3.86-3.95 (1H, m), 4.12-4.20 (1H, m), 4.82^4.91 (1H, m), 6.81 (1H, s), 7.17-7.40 (2H, m), 7.60 (1H, s), 8.03 (1H, br. s), 9.18 (1H, br· s)。 MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+。 [參考例 137] (1R*,2S*,5S*)-5-(疊氮甲基)·2-{[(5-氯峭哚·2-基)羰基]胺基}環己基胺基甲酸第三-丁酯
BocHN
藉由與參考例80同樣之方法,從參考例136得到之化合 -222 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(217 ) 物得到標題化合物。 [參考例138] 3-環己缔-1-基胺基甲酸第三-丁酉旨
NHBoc 將3-環己晞-1-羧酸(25.3 g)溶於第三-丁醇(25〇 mi),加入 二乙胺(28 ml)及二苯基磷醯基疊氮化物(43 〇 mi)並於室溫 攪拌1小時·,繼而於901攪摔2日。於減壓下餾去溶媒,殘 餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷)精製後,用矽膠管拄層 析(己:fe :乙酸乙酯=20 : 1)再度精製,得到標題化合物 (24.9 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.45 (9Η, s), L45-1.60 (1Η, m), 1.80-!·90 (2H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 3.78 (1H, bO> 4.56 (1H, br), 5.55-5.65 (1H, m), 5.65-5.75 (1H, m) 〇 [參考例139] (3R*,4S* )-3,4-二羥基環己基胺基甲酸第三·丁酯
NHBoc 將在參考例138中得到之化合物(1·24 g)溶於乙腈(15 ml) 與水(5 ml)之混合溶媒中,加入N-甲基嗎福啉N_氧化物 (〇·9〇 g)及微膠囊化四氧化娥(1 g),並於約8(rc授拌10。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7
遽去不落物後’將;慮液於減墨下濃縮,得到之殘餘物用硬 膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=20 ·· 1)精製,得到標題化合 物(1.28 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.15-1.30 (1/2Η, m). 1.35-2.00 (15H, m), 2.15-2.30 (3/2H, m), 2.40-2.60 (1H, m), 3.64 (1H, br), 3.75-3.90 (3/2H, m),4.00 (1/2H,br)。 MS (FAB) m/z: 232 (M+H)+。 [參考例140] (3R*,4S* )-3,4-二疊氮基環己基胺基甲酸第三. 丁酯(立體.異構物A及立體異構物B) NHBoc
藉由與參考例80同樣之方法’從參考例139得到之化合 物得到標題化合物(立體異構物A及立體異構物b )。 立體異構物A : ^H-NMR (CDCb) δ: 1.45 (9Η, s), 1.40^.55 (1H, m), 1.55^ 1·80 (3H,m),1.95-2.15 (2H, m),3.53 (ih,卬),3.59 (ih,br), 3.80 (1H,m),4.70 (1H,br)。 立體異構物B : iH-NMR (CDC13) δ: 1·27 (1H,m),1·44 (9H,s),ΐ·4〇-ΐ·55 (iH, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.21 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3·77 (1H, br),3·89 (1H,br), 4.34 (1H,br)。 -224 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) A7 B7 1298066 五、發明説明(219 ) [參考例141] (IS, 3R,4S)-4-{[(芊氧基)羰基]胺基卜3-[(第三-丁氧羰基)胺基]-環己烷羧酸乙酯 COOEt
HN\ COOCH.Ph 將參考例96得到之化合物(3.10 g)溶於四氫呋喃(50 ml)中 ,加入飽和破酸氫鈉水溶液(50 ml)。於冰冷下,在反應液 中滴入芊氧羰基氯(1.71 ml)後,於室溫攪拌4日。在反應液 中加入乙酸乙酯(200 ml)及水(200 ml)並進行分液操作。有 機層藉用無水硫酸鈉乾燥後,於減壓下餾去溶媒。濾取析 出之固體,J导到標題化合物(3.24 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.24 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.29-1.44 (1H, m), !·44 (9H, s), 1.5M.64 (1H, m), 1.72-2.10 (4H, m), 2.27-2.43 (1H, m), 3.60-3.73 (1H, m), 4.00-4.18 (3H, m), 4.62 (1H, br. s), 5·01-5·13 (2H, m), 5·26 (1H,br. s), 7.27-7.38 (5H,m)。 [參考例142] (1S,3R,4S)-4-{[(苄氧基)羰基]胺基卜3-[(第三_ 丁氧羰基)胺基]-環己烷羧酸
C00H
HN、 C00CH2Ph -225 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1298066 A7 _____B7 五、發明説明(220 ) 將參考例141得到之化合物(620 mg)溶於四氫唉喃(2〇 ml) 中’加入氫氧化鋰1水合物(93 mg)之水溶液(1〇 ml)並於室 溫攪拌16小時。在反應液中追加氫氧化經1水合物(217 mg) 並於室溫攪拌2小時後,加入IN鹽酸水溶液以中和,然後 用一鼠甲燒萃取。有機層用飽和食鹽水洗淨後,用無水硫 酸鈉乾燥。餾去溶媒,得到標題化合物(600 mg)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.22-2.20 (6Η, m), 1.44 (9H, s), 2.45 (1H,-br. s), 3.60-3.80 (1Ή, br), 4.09 (1H, br. s), 4.66 (1H, br. s), 5.00-5.20 (〜2H, m),5·26 (lH,br· s),7.20-7.40 (5H,m)。 MS (ESI) m/z: 393 (M+H)+。 [參考例143] (IS,2R,4S)-2-[(第三-丁氧羰基)胺基]-4-[(二 甲胺基)羰基]環己基胺基甲酸芊酯
HN 、C00CH2Ph 將參考例142得到之化合物(600 mg)及二甲胺鹽酸藥(24() mg)懸浮於二氣甲烷(50 ml)中後,加入適當量之四氫峡喊 以形成溶液。在該溶液中加入三乙胺(0.41 ml),1-(3-二甲 胺丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(422 mg)及卜羥基苳許> 唑1水合物(338 mg)並於室溫攪拌1小時。在反應液中追力口
____- 226 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(221 ) 二甲胺鹽酸鹽(480 mg)及三乙胺(0.82仿丨),然後於室溫攪 摔18小時。在反應液中注入水’分離有機層,用1N鹽酸及 飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下館去溶 媒,殘餘物藉由矽膠管柱層析(甲醇:二氯甲燒=3 : 47— 2 :23)精製,得到標題化合物(620 mg)。 lH-NMR(CDCl3)S:1.20-1.50 (2H,m),i44(9H,s),15〇-2· 10 (4H,m),2.60 (1H,br. t,J=11 ·6 H2),2.93 (3H,s) 3 02 (3H,s),3.70 (1H,br· s),4·14 (1H,br· s),4.65 (1H, br· s), 5.00-5.30 (-3H,m),7.26-7.40 (5H,m)。 MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+。 [參考例144] (1R,2S,5S)-2-胺基-5-[(二甲胺基)談基]環己 基胺基甲酸第三·丁酯
BocHN"^ ΝΗ2 在參考例143得到之化合物(190 g)之甲醇(8000 ml)溶液中 ’加入10%鈀/碳(57 g),並於氫氣7氣壓下攪拌3小時。遽 去觸媒後,將濾液於減壓下濃縮。在殘餘物中加入甲苯並 減壓濃縮後,加入己烷(2500 ml),固化,濾取及乾燥,得 到標題化合物(121 g)。 -227 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(222 ) lH-NMR (CDCb) δ: 1.20-1.77 (6Η, m), 1.45 (9H, s), 2.20-2.35 (1H, br), 2.63-2.74 (1H, m), 2.92 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3·02·3·11 (2H,m),3.74-3.82 (1H,m), 4.88-5.00 (1H,br)。 MS (ESI) m/z: 286 (M+H)+。 [參考例145] (1R , 2S , 5S)-2-{[(6·氯喳啉-厂基)羰基]胺基卜 5-[( 一甲胺基)談基]^哀己基胺基甲酸第三_ 丁酉旨
BocHN
藉由與參考例91同樣之方法,從參考例144得到之化合 物及參考例54得到之化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.41 (9Η, br), 1.50^1.70 (1H, m), 1.75-1-95 (2H, m), 1.95-2.25 (3H, m), 2.65-2.80 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.07 (3H, s), 4.15-4.30 (1H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 4.95 (1H, br), 7.66 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.84 (1H, s), 8.00 (1H, d,
Hz), 8·19 (1H,d, J=8.6 Hz), 8·30 (1H,d,J=8.6 Hz)。 MS (FAB) m/z: 475 (M+H)+。 [參考例146] (1R,2S,5S)-2-{[(7-氯喹啉-3-基)羰基]胺基}-[(二甲胺基)羰基]環己基胺基甲酸第三-丁酯 -228 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7
藉由與參考例91同樣之方*,從參考m44得到之化合 及參考例57得到之化合物,得到標題化合物β 物 •H-NMR (CDCI3) δ: 1.30-1.65 (10Hj br)> 9〇 (2H> m)> 1.90-2.25 (3H, m), 2.65-2.90 (1H, br), 2.96 (3H, s), 3.08 (3H, s),4.20-4.30 (1H,m),4.30-4.40 (1H,m),4 93 (1H,州,7 68 (1H, m), 7.,0 〇H, br), 7.99 (1H; S), g.35-8.70 (2H, m), 9.01 (1H, br) 〇 MS (FAB) m/z: 475 (M+H)+。 [參考例U7] 2•澳.5_異丙基·^^四氫^并以^比咬
藉由與參考例9同樣之方法 得到標題化合物。 從參考例8得到之化合物, 6·5 Hz),2·86 (4H,s), ^-NMR (CDCb) δ: 1.13 (6Η, d, 2·89-3·00 (1H, m), 3·70 (2H, s)。 -229 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐)^ __ 1298066 A7 B7
五、發明説明(224 [參考例148] 5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶.2^ 酸錢鹽
藉由與參考例1〇同樣之方法,從參考例147得到之化合 物,得到標題化合物。
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (6Η, d, J=6.4 Hz), 2.68-2.70 (2H m),2.75-2.77 (2H,m),2.87-2.93 (1H,m),3·66 (2H, s) 〇 [參考例149] 5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡咬-2-幾酸- 4-硝基苯酯
參寺例10得到之化合物 藉由與參考例52同樣之方法, 及對-硝基酚,得到標題化合物。 lH-NMR (CDC13) δ: 2.55 (3Η, s), 2.88 (2H t r . ,j==5.7 Hz), 3.06- 3.12 (2H, m), 3.80 (2H,s),7.46 (2H,d, 3 u、 U Hz),8·32 (2H, d,J=9.3 Hz)。 MS (ESI) m/z: 320 (M+H)+。 [參考例150] 3-酮基環丁烷羧酸苄酯 -230 -
1298066 A7 ___B7 五、發明説明( 225 ) 0=<^)>—C〇2CH2Ph 在3-酮基環丁烷羧酸(厂〇%(:1^111.,53卷,3841-3 843頁, 1981年)(995 mg)之四氫呋喃(5.〇 ml)溶液中,加入三乙胺 (2.0 ml)及芊基溴(1· 2 ml)並於室溫攪拌2小時。將反應液用 乙酸乙酯稀釋,用1N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及 飽和食鹽水依次洗淨,用無水硫酸鈉乾燥後,於減壓下餾 去溶媒’得到之殘餘物藉由;?夕膠管柱層析(乙酸乙酯··己燒 =1 : 6)精製,得到標題化合物(886 mg)。 !H-NMR (CDCh) δ: 3.22-3.33 (3Η, m), 3.37-3.48 (2H, ra), 5.19 (2H, s), 7.31-7.42 (5H, m) 〇 MS (FAB) m/z: 205 (M+H)+。 [參考例15H 3-羥基環丁烷羧酸芊酯 H〇-<〇>-C02CH2Ph 在參考例150得到之化合物(781 mg)之四氫呋喃n〇 mi)與 甲醇(0· 5 ml)之混合溶液中,於〇°C加入氫硼化鈉(76 mg), 並於同溫度攪拌30分鐘。將反應液用乙酸乙酯稀釋,用飽 和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水依次洗淨,及用無水硫酸 鈉乾燥後,於減壓下餾去溶媒。得到之殘餘物藉由矽膠管 柱層析(乙酸乙酯:己烷: 2)精製,得到標題化合物(77〇 mg)。 lH-NMR (CDC13) δ: 2.13.2.27 (3Η, m), 2.55-2.71 (3H, m), 4·14-4·23 (1H, m), 5·12 (2H, s),7.28-7.39 (5H,m)。 ’ -231 -
1298066 A7 B7 五、發明説明(226 ) MS (FAB) m/z: 207 (M+H)+。 [參考例152] 3-羥基環丁烷羧酸 ho-<^-co2h 在參考例151得到之化合物(706 mg)之乙醇(1〇 ml)溶液中 ,加入10%鈀/碳(108 mg)並於室溫及氫氣蒙氣下攪摔2小時 。觸媒用矽藻土過濾後,將濾液減壓濃縮,得到標題化合 物(399 mg) 〇 ^-NMR (€D3OD) δ: 2.00-2.21 (2Η, m), 2.41-2.61 (3Η, m). 4.01-4.13 (1H, m) 〇 [參考例153] 3-甲氧基環丁烷羧酸芊酯 、Me0-^>-C02CH2Ph 在參考例151得到之化合物(3 17 mg)之N,N-二甲基甲醯胺 (3.0 ml)溶液中,加入甲基碘(194 μ1)及氧化銀(237 mg)並於 45 C攪摔1小時。在反應液中,加入甲基碘(194 μι)及氧化 銀(226 mg)並於45 °C攪拌16小時。濾去觸媒後,將濾液減 壓濃縮。得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯··己烷 =1 : 10)精製,得到標題化合物(152 mg) β lH^NMR (CDCb) δ: 2.14-2.24 (2H, m), 2.44-2.54 (2H, m), 2.59-2.72 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.73-3.81 (1H, m), 5.11 (2H, s), 7.22-7.39 (5H,m)。 MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+ 〇 [參考例154] 3-甲氧基環丁烷羧酸 -232 - 本紙張尺度適用中國a家標準(CNS) Α^^Χ297公爱) 1298066 A7 B7 五、發明説明(227 )
MeO-<^>~C〇2H 藉由與參考例152同樣之方法,從參考例153得到之化合 物得到標題化合物。 ^-NMR (CDCb) δ: 2.17-2.27 (2Η, m), 2.48-2.58 (2H, m), 2.62^2.73 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.76-3.86 (1H, m), 8.60-9.30 (1H, br) 〇 [參考例155] 3-甲氧基-2-(甲氧甲基)丙酸甲酯
在2-(溴甲基)丙烯酸甲酯(1.0 ml)之甲醇(10 ml)溶液中’ 加入甲氧化鈉(1.21 g)並加熱回流26小時。將反應液冷卻後 ,用乙醚株釋,濾除沉澱物並將滤液減壓濃縮。得到之殘 餘物藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯:己烷=1 : 4)精製,得到 標題化合物(726 mg)。 lH-NMR (CDCb) δ: 2,90-2.96 (1Η, m), 3.34 (6H, s), 3.57 (2H, dd, J=9.3, 5.9 Hz), 3.64 (2H, dd, J=9.3, 6.6 Hz), 3.73 (3H, s) 〇 nC-NMR (CDCb) δ: 172.71,70.31,59.91, 46.49。 MS (ESI) m/z: 163(M+H)+。 [參考例156]四氫-2H-吡喃-4-羧酸
在四氫-4Η-吡喃-4,4-二羧酸二甲酯(4· 〇4 g)中加入20%鹽 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 _____ B7 _ ' ---------- ---- 五、發明説明(228 ) 酸(20 ml),並加熱回流19小時。在反應液中加入水及用乙 醚萃取,將有機層用飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥 後,於減壓下餾去溶媒。將得到之殘餘物用己烷固化後, 濾取得到之固體並洗淨,得到標題化合物(2.63 g) ^ lH-NMR (CDCh) δ: 1.75-1.95 (4Η, m), 2.55-2.65 (1H, m)5 3·40-3·52 (2H,m),3·93-4·05 (2H,m) e [參考例157] 3-{[第三-丁基(二苯基)矽烷基]氧卜2,2-二甲基 丙酸甲酯 A^otbdps
Me02C V 以與參考例41同樣地從2,2-二甲基-3-羥基丙酸甲酯,得 到標題化合^物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.03 (9Η, s), 1.20 (6H, s), 3.64-3.68 (5H, m),7·38-7·44 (6H,m),7.63-7.65 (4H,m)。 .[參考例158] 3-{[第三-丁基(二苯基)矽烷基]氧卜2,2-二甲基 丙酸
0TBDPS 在第三-丁氧化鉀(5.32 g)與乙醚(1〇〇 mi)組成之懸浮液中 ’於冰冷下加入水(〇· 24 m丨)並攪掉5分鐘。在其中,加入 參考例157得到之化合物(2· 22 g)並於室溫攪拌一夜。在反 應液中加入水,用1N鹽酸水溶液調成酸性,並用乙趟萃取 _- 234 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7
五、發明説明(229 ) --- 3次。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後,於減壓下餾去溶媒 ,得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯:己烷〇 精製,得到標題化合物(735 mg)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.04 (9Η, d, J=0.7 Hz), 1.22 (6H, s), 3 65 (2H,s),7.36-7.45 (6H, m),7·64-7·66 (4H,m)。 [參考例159] 3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸甲酯
將油懸浮之60%氫化鈉(8.32 g)與四氫呋喃(1〇〇 ml)組成 之懸浮液中,於冰冷下滴入3-羥基-2,2-二甲基-丙酸甲醋 (25.0 g)之四氫呋喃(3〇〇 mi)溶液並於60。(:攪拌1小時。在該 反應液中加〜入甲基碘(53.7 g),然後於室溫攪拌2小時。小 心地加入水,用二氯甲烷萃取2次,將有機層用飽和食鹽 水洗淨後,用無水硫酸鈉乾燥及於減壓下餾去溶媒。將得 到之油狀物蒸餾,得到標題化合物(12.8 g)。 沸點·· 14(M42°C (常壓)。 lH-NMR (CDCb) δ: L19 (6Η, d, J=1.0 Hz), 3.33 (3H, d, J=i.〇 Hz), 3.38 (2H,d, J=1.0 Hz),3·69 (3H,d,J=l.〇 Hz)。 [參考例160] 3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸
將參考例159得到之化合物以與參考例158同樣的方式處 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) !298〇66
五、發明説明(230 ) 理,得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.22 (6Η, d, J=0.7 Hz), 3.38 (3H, d, J=0.7
Hz),3.40 (2H,d,J=〇.7 Hz)。 [參考例161] 1-(甲氧羰基)環丙烷羧酸 又
MeO,C CO,Η 將U-環丙烷二羧酸二甲酯(25 g)溶於甲醇(250 ml)並冰 冷。繼而2滴入1N氫氧化鈉水溶液(158 ml),並返回室溫 及攪拌一夜。餾去甲醇後,用氯仿洗淨,將水層於冰冷下 用濃鹽酸水溶液調成pH 2並用乙酸乙醋萃取,用無水硫酸 鋼乾燥及於減壓下餾去溶媒,得到標題化合物(16. 8 。 lH-NMR (CJDCI3) δ: 1.76-1.80 (2Η, m), 1.82-1.88 (2H, m), 3.79 (3H, s), 12.73 (1H, br)。 [參考例162] 1-(羥甲基)環丙烷羧酸甲酯
將參考例161得到之化合物(9.0 g)及三乙胺(9·7 mi)溶於 四氩呋喃(180 ml)中並冷卻至-l〇t:,滴入氯甲酸異丁酷 (9· 1 ml)並攪拌1小時。另一方面將氫硼化鈉(7·丨g)溶於四 氫呋喃(100 ml)-水(25 ml)中,然後冰冷。一面滴入先前之 溶液,一面濾除不溶物,然後於同溫下攪摔丨小時。將反 應液注入冷10%檸檬酸水溶液中,用乙酸乙酯萃取,用飽
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和食爲水洗淨’用無水硫酸鈉乾燥’然後於減壓下餘去 落媒。得到之殘餘物藉由㈣管柱層析(乙酸乙醋··己淀 叫·· 9〜2 : 1)精製,得到標題化合物(4乃g)。 lH^NMR (CDCls) δ: 0.87-0.93 (2Η, m), ι.28.1.30 (2H, m) 3.63 (2H, s), 3.70 (3H, s) 〇 ’ [參考例163] 1-(溴甲基)環丙烷羧酸甲酯
在參考例162得到之化合物(4· 20 g)之二氯甲烷溶液(168 ml)中,於亂氣蒙氣下,於室溫加入三苯膦(1〇 g)及四漠化 碳(16 g),2分鐘後,加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將有機層 用飽和食氬水洗淨後,用無水硫酸鈉乾燥,然後於減壓下 餘去溶媒。將得到之殘餘物用矽膠管柱層析(乙酸乙g旨:己 境: 19)精製,得到標題化合物(2.15 g)。 lH^NMR (CDCh) δ: 1.00-1.05 (2Η, m), 1.52-1.59 (2H, m), 3·61 (2H,s),3·73 (3H,s)。 [參考例164] (4S)-4-[(E)-3-乙氧基-3-酮基-丨-丙埽基]-2,2-二 甲基-1,3-哼唑啶-3-羧酸第三-丁酯
C02Et 將(4R)-4-甲醯基-2,2-二甲基-1,3-口号唑啶-3-羧酸第三-丁 ___ - 237 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(改) 醋(11· 7 g),(羰乙氧亞甲基)三苯基磷烷(20.7 g)及甲苯(1〇〇 ml)組成之混合溶液於i〇〇t加熱攪拌18小時。將反疯液濃 縮,得到之殘餘物用矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙醋=8 : υ 精製,得到標題化合物(17 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.29 (3Η, t, J=6.6 Hz), 1.43^l.56 (15H, m), 3.80 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 4.09 (1H, dd, J-9.〇5 6 6 4.11-4.23 (2H, m), 4.30-4.61 (1H, m), 5.83-6.02 (iH, m), 6.74-6.89 (1H,m)。 [參考例165] (4S)-4-[l-(苄胺基)-3-乙氧基-3-酮基丙基卜2,2-二甲基-1,3-呤唑啶-3-羧酸第三-丁酯
將參考例164得到之化合物(22.2 g),芊胺(丨6 g)及乙醇 (1 〇〇 ml)組成之混合溶液加熱回流2日。將反應液濃縮,得 到之殘餘物藉由矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯=8 : 1}精製 ’得到標題化合物(26 g)。 lH-NMR (CDCh) 5: 1.25 (3Η, t, J=6.6 Hz), 1.42-1.63 (15H, m), 2.24-2.33 (0.5H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.63-2.74 (0.5H, m), 3.41-3.52 (1H, m), 3.67-3.80 (1H, m), 3.83 (2H, s), 3.89- 4.〇〇 (1H, m), 4·03-4·22 (4H, m),7·23-7·45 (5H,m)。 [參考例166] (4S)-4-(l-胺基-3-乙氧基-3-酮基丙基)· 2,2-二 L —___- 238 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
裝 訂
線 1298066 A7 B7 發明説明 曱基-1,3-哼唑啶-3-羧酸第三-丁酯 A-NBoc 〇V^Y^C〇2Et NH2 在參考例165得到之化合物(13·6 g)之乙醇(2〇〇 mi)溶液中 ,加入10%鈀/碳(10 g),並於氫氣蒙氣下攪摔2日。通過矽 藻土墊以濾去不溶物,將濾液於減壓下濃縮,得到標題化 合物(10. 5 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (1.5Η, t, J=:6.6 Hz), 1.20 (1.5H, t, J=6.6 Hz), 1.32-1.50 (15H, m), 2.63-2.81 (2H, m), 3.22-3.34 (2H, m), 3.93 (1H, dd, J=l〇.〇, 6.8 Hz), 4.08 (2H, q, J=6.6 Hz), 4.20-4.30 (1H, m) 〇 [參考例167] (4S)-4-(l-{[(:f氧基)羰基]胺基卜3•乙氧基-3•鋼 基丙基)-2,2-二甲基·1,3-嘮唑啶-3-羧酸第三_ 丁酷
將參考例166得到之化合物(3· 0 g)懸浮於9%竣酸氫鈉水 溶液(56 ml)中,於冰冷下滴加N-(苄氧羰氧基)琥珀酸醯亞 胺(2· 3 g)之二氧六圜(12 ml)溶液,然後一面慢慢返回室溫 -239 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 234 五、發明説明( ’一面揽拌3小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋,用水,10% 棹檬酸水落液及飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸鈉乾燥及 於減壓下館去溶媒。將得到之殘餘物用矽膠管柱層析(氯仿) 精製,得到標題化合物(3. 8 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.23 (3Η, t, J=6.6 Hz), 1.48 (9H, s), 1.56 (6H s), 2.40-2.51 (2H, m), 2.63-2.70 (2H, m), 3.92-4.04 (1H, m), 4.06-4.10 (2H, m), 4.14-4.22 (1H, in), 5.09 (2H, s), 7.30-7.43 (5H, m) 〇 [參考例168] (3S,4S)-3-{[(芊氧基)羰基]胺基[(第三-丁 氧碳基)胺基]-5-羥基纈草酸乙酯(低極性化合物)及(3R,4S)- 3_{[(芊氧基)羰基]胺基卜4-[(第三·丁氧羰基)胺基]羥基 纈草fee乙醋(高極性化合物)
低極性化合物 高極性化合物 在參考例167得到之化合物(30 g)之二氯曱烷(1〇〇 ^1)溶液 中,於冰冷下滴加三氟乙酸(丨〇〇 ml),然後一面慢慢返回 至室溫,一面攪拌歷3小時。將反應液減壓濃縮,將得到 之殘餘物溶於二氯甲燒(100 ml)❶在該溶液中,於冰冷下 依次滴入三乙胺(20 ml)及二碳酸二第三-丁酯(19 g)之二氯 甲虎(100 ml)溶液,然後一面慢慢返回至室溫,一面搜拌 歷4小時。將反應液於減壓下濃縮,得到之殘餘物藉由碎 __- 240 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 AT B7 五、發明説明(235 ) 膠管柱層析(己虎:乙酸乙酯=2 : 1)精製,得到標題之低極 性化合物(7.6 g)及標題之高極性化合物(10 g)。 低極性化厶铷: 〖H-NMR (CDCh) δ: 1·24 (3H,t,J=6.6 Hz),1.42 (9H,s),2.63 (2H, d, J=4.4 Hz), 3.30-3.41 (1H, m), 3.50 (1H, t, J-9.7 Hz), 3.65 (1H,t,J=9.7 Hz), 3.75 (1H,d,J=ll.7 Hz),3.90-4.00 (1H,m),4.03-4.23 (2H,m), 5.12 (2H,s), 5.13-5.25 (lH,m), 5.79-6.02 (1H,m),7·32·7·41 (5H,m” 高極性化公物: lH-NMR (CDCb) δ: 1.22 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.41 (9H, s), 2.50-2.70 (2H, m), 3.20-3.31 (1H, m), 3.43-3.51 (1H, m)5 3.56-3.70 (1H, m), 3.74-3.78 (1H, m), 4.00-4.19 (2H,m),4.23-4.30 (1H, m), 4.78-4Λ9 (1H, m), 5.10 (2H, s), 5.56-5.67 (1H, m), 7.31-7.40 (5H,m) 〇 [參考例169]甲續酸{(3 R,4S)-4-[(甲續酿基)氧]四氫咬痛-3-基}酯
裝 訂 ΜεΟ'Ί
線 在1,4-脫水異戊四醇(5.0 g)之二氣甲烷(50 ml)溶液中, 於冰冷下依次滴加三乙胺(12·0 ml)及甲磺醯氣(3.6 ml),爻 於冰冷下授摔10分鐘。將反應液用二氯甲垸稀釋,以及用 10%鹽酸水溶液,飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨 -241 . 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298〇66
五、發明説明(236 ) 。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後,於減壓下餾去溶媒,得 到標題化合物(9.2 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 3.15 (6Η, s), 3.99 (2H, dd, 1=11.2, 2.5 Hz), 4.16 (2H, dd, J=11.2, 4.6 Hz), 5.10-5.20 (2H, m)- ' [參考例170] (3R,4S)-3,4-二疊氮基四氫呋喃
將參考例169得到之化合物(9· 2 g)溶於N,N-二甲基甲酿胺 (50 ml)中,加入疊氮化鈉(is g),並於i〇〇t加熱攪拌18小 時。將反應液用乙酸乙酯稀釋,用水及飽和食鹽水洗淨。 將有機層用〜無水硫酸鈉乾燥後,於減壓下餾去溶媒,得到 標題化合物(3.8 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 3.83 (2Η, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 3.96-4.12 (4H,m) 〇 [參考例171] (3R, 4S)-四氫-3,4-吱喃二胺2鹽酸鹽
將參考例170得到之化合物(3 ·8 g)溶於乙醇(5〇 mi),加入 免/碳(ι·〇 g)’並於氫氣蒙氣下揽摔is小時。通過發藻 土墊以濾去不溶物,將濾液於減壓下濃縮。在得到之殘餘 • 242 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 — — ——— ___B7_ 五、發明説明(237 ) 物中加入IN鹽酸乙.醇溶液以做成鹽酸鹽後,從乙醇與乙醚 疋〉昆合溶液中再結晶,得到標題化合物(2. 〇 g)。 lH^NMR (CDCI3) δ: 3.90 (2Η, dd, J=9.0, 3.7 Hz), 4.01-4.13 (4H, m), 8.84 (6H, s) 〇 [多考例172] N-[(3 R*,4S*)-4-胺基四氫-3-嗅喃基]-5 -氯 嗓-2-羧醯胺 2 Η
在參考做171得到之化合物(0. 5 g)之N,N-二甲基甲酿胺 (10 ml)落液中,於室溫依次加入5_氯啕哚幾酸(〇 29 g), 1-經基苯并三唑(〇·2 g)及1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳化二亞 胺鹽酸鹽(0.6 g),並於50t加熱攪拌丨日。將反應液濃縮, 將得到之殘餘物用氯仿:甲醇(9 : 1)組成之混合溶媒稀釋 ’用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用 典水硫酸鈉乾燥後,於減壓下餾去溶媒。得到之殘餘物藉 由碎膠管柱層析(氯仿:甲醇=95: 5)精製,得到標題化^ 物(0· 2 g)。 ΰ • 243 1298066
五、發明説明(238 ) (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.36 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.44-7.56 (1H, m),7·62 (1H,d,J=2.0 Hz), 9.41 (1H,s)。 [參考例173] (4R)-4-[(E)-3-乙氧基-3-酮基-卜丙烯基卜2,2一 甲基-1,3-呤唑啶-3-羧酸第三-丁酯 7—NBoc
C02Et 以與參考例164同樣地,從(4S)-4-甲醯基-2,2· 呤唑啶·3·羧酸第三-丁酯得到標題化合物。 !H<NMR (CDC13) δ: 1.29 (3Η, t, J=6.6 Hz), 1.40-1-60 (15H, m), 3.80 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 4.09 (1H, dd, J=9.〇, 6.6 Hz), 4.11-4.21 (2H, m), 4.32-4.64 (1H,m),5.78-6.01 (1H,m), 6.67-6.89 (1H,m” [參考例174] (4R)-4-[l-(芊胺基)-3-乙氧基-3-酮基丙基]-2,2- 二甲基-1,3-吟唑啶-3-羧酸第三-丁酯
NHCH2Ph 藉由與參考例165同樣之方法,從參考例173得到之化合 物,得到標題化合物。 !H-NMR (CDCi3) δ: 1.25 (3Η, t, J=6.6 Hz), 1.40-1.61 (15H, 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) !298〇66 A7 __B7___ 五、發明説明(239 ) m), 2.21-2.32 (0.5H, m), 2.40-2.51 (1H, m), 2.61-2.72 (0 5H, m), 3.43-3.50 (1H, m), 3.67-3.80 (1H, m), 3.83 (2H, s), 3.90-4.03 (1H, m), 4.04-4.22 (4H, m), 7.20-7.40 (5H, m) 〇 [參考例175] (4R)-4-(l-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基卜3-乙氣 基-3-酮基丙基)-2,2-二甲基-1,3-。号唑啶-3-羧酸第三·丁酯 S^NBoc
Cl 藉由與參考例166同樣之方法,將參考例174得到之化合 物進行接隨還原以除去+基後,以與參考例m同樣之方 法與5·氯峭嗓-2-幾酸縮合,得到標題化合物。 lH-NMR (CDCI3) 5: 1.23 (1.5Η, t, J=6.6 Hz), 1.25 (1.5H, t, J=6.6 Hz), 1.50 (4.5H, s), 1.54 (4.5H ,s), 1.62 (6H, s), 2.50-2.70 (1.5H, m), 2.86 (0.5H, dd, J=16.4, 5.5 Hz), 3.80-3.90 (〇.5H, m), 4.00-4.31 (5H, m), 4.41-4.67 (0.5H, m), 6.85 s), 6.87 (0.5H, s), 7.10-7.20 (1H, m), 7.34 (0.5H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (0.5H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (0.5H, s), 7.63 (°*5H, s), 7.88 (0.5H, d, J=7.6 Hz), 8.54 (0.5H, d, J=7.6 Hz), 9.40 (〇.5H, s), 9·54 (0.5H, s)。 [參考例176] (3R, 4R)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]胺基}·6-酮 基四氩-2Η-吡喃-3-基胺基甲酸第三-丁酯(低極性化合物)以 245 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(240 ) 及(3R,4S)-4-{[(5-氯4哚-2-基)羰基]胺基卜6-酮基四氫·2Η-吡喃-3-基胺基甲酸第三-丁酯(高極性化合物)
低極性化合物 高極性化合物 在參考倒175得到之化合物(1·0 g)之乙醇(20 ml)溶液中, 加入1N氫氧化鈉水溶液(4.0 ml)並攪拌4小時。在反應液中 加入檸檬酸以調整成pH 4. 0,然後用乙酸乙酯萃取。將有 機層用飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸鈉乾燥,然後於減 壓下餾去溶^媒。將得到之殘餘物溶於甲醇(5〇 ml),加入甲 苯績酸1水合物(〇· 1 g)並攪摔18小時。將反應液用乙酸乙酉旨 稀釋’用飽和後酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機 層用無水硫酸鈉乾燥,於減壓下餾去溶媒,得到之殘餘物 藉由矽膠管柱層析(氯仿:甲醇=99 ·· 1)精製,得到標題之 低極性化合物(〇 · 3 g)及高極性化合物(〇. 3 g)。 低極性化合铷: lH-NMR (CDC13) δ: 1.45 (9H,s),2.70 (1H,dd,J=16.5, 4 9
Hz),2.85 (1H,dd, J=16.5, 4·6 Hz),3·50·3·61 (1H,m),3·7κ 3.81 (2Ή, m), 4.30-4.40 (1H, m), 5.30 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.89 (iH, s), 7.23 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.8 h2) 7·62 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.93 (1H,d,J=9.5 Hz),9·30 (1H, s)。, -246 - 1298066 A7 _____ B7____ 五、發明説明(241 ) 高極性化合物· lH-NMR (CDCb) δ: 1.39 (9Η, s), 2.75 (1H, dd, J=l6.5, 4.9 Hz), 2.82 (1H, dd, J=16.5, 4.6 Hz), 3.41-3.52 (2H, m), 3.71-3.82 (1H, m), 3.85-3.94 (1H, m), 5.03 (1H, d, J=9.3 Hz), 6.99 (1H, s), 7.22-7.31 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.61 (1H, d, J=2.0 Hz),7.83 (1H, d,J=9.3 Hz),9·28 (1H,s)。 [參考例177] 1,1,3-三酮基六氫-硫代吡喃-4-基胺基甲酸第 三-丁酯
NHBoc 將N-第三-丁氧羰基甲硫胺酸颯甲酯(60· 2 g)之四氫呋 喃(900 ml)溶液冷卻至-78t,滴下〇·5Μ貳(三甲矽烷基)胺 -化鉀(甲苯溶液,900 ml),並於-78°C攪拌2小時及於室溫攪 拌4小時半i加入1M氯化铵水溶液並揽掉。將反應液分離 後,將有機層用水及飽和食鹽水洗淨,並用無水硫酸鎂乾 燥。於減壓下餾去溶媒,藉由濾取生成之固體,得到標題 化合物(12.4 g)。將先分離之水層用乙被乙酯萃取2次,合 併有機層,用水及飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸鎂乾燥 。將洗淨時使用之水層合併,用乙酸乙酯再度萃取,用飽 和食鹽水洗淨及用無水疏酸鎂乾燥。合併乙酸乙g旨萃取液 ,乾燥後於減壓下濃縮,得到標題化合物(27· 7 g)(標題化 合物之全量:40· 1 g)。
1298066 A7 B7 五、發明説明(242 ) lH-NMR (CDCb) δ: 1.45 (9Η, s), 1.85-1.96 (1H, m), 2.76-2.78 (1H, m), 3.34-3.46 (2H, m), 4.05 (1H, dd, J=13.5, 3.7 Hz), 4.14 (1H, d, J=13.5 Hz), 4.38-4.44 (1H, m), 5.46 (1H, br) 〇 MS (ESI) m/z: 262 (M+H)+。 [參考例178] (3R*,4R*)-3-羥基-l,i_二酮基六氫-丨·硫代吡 喃-4-基胺基甲酸第三-丁酯
在參考例177得到之化合物(1〇· 1 g)之甲醇(2〇〇 mi)懸浮液 中加入氫硼化鈉(2.17 g),並於室溫攪拌2小時。將反應液 於減壓下滚-縮°在殘餘物中加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫麵 水溶液,分離後,水層用乙酸乙酯萃取2次。合併有機層,用 硫酸鎂乾燥後,於減壓下濃縮,得到標題化合物(9 96 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.44 (9Η, s), 2.21-2.36 (2H, m), 3.03-3.17 (2H, m), 3.26-3.28 (2H, m), 3.77^3.80 (2H, m), 4.26-4.28 (1H,m),5·05-5·07 (1H, m)。 MS (ESI) m/z: 264 [(M-Η).] 〇 [參考例179] (3R*,4R* )-3-胺基-1,1-二酮基六氫-卜硫代毗 喃-4 -基胺基甲酸第三-丁醋(低極性化合物) 胺基-1,1 -二嗣基六致-1 -硫代17比喃-4-基胺基甲酸第三-丁 g旨(高 極性化合物) 本纸張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
k j298〇66 A7 B7 五、發明説明(243 )
低極性化合物 高極性化合物 (消旋體) (消旋體) 在參考例178得到之化合物(9.66 g)及三苯膦(10.5 g)之四 氫呋喃(150 ml)溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(6. 96 g),並 於室溫攪拌4小時半。將反應液於減壓下濃縮後,在殘餘 物中加入乙醚,以及濾取生成之固體。將濾取之固體用矽 膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯=7 : 3)精製,得到為無色固體 之包含1,1-二酮基-1,2,3,4-四氫硫代吡喃-4-基胺基甲酸第 三-丁酯之混合物(7· 25 g)。然後將母液於減壓下濃縮,將 得到之殘餘物用矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯=7 : 3)精製 ’得到為無色固體之包含1,1-二酮基-1,2,3,4-四氩硫代吡 喃-4-基胺基甲酸第三-丁酯之混合物(9.18 g)(全量:16.4 g) 。將得到之混合物溶於二氧六圜(60 ml),加入28%氨水(60 ml),在封管中於60°C授拌4小時半。放冷後,將反應液於 減壓下濃縮。餾去二氧六圜後,用二氯甲烷萃取5次。將 有機層合併,並於減壓下濃縮。得到之殘餘物藉由矽膠管 柱層析(二氯甲烷:甲醇=96 ·· 4)分離及精製,得到標題之 低極性化合物(2.31 g)及高極性化合物(4.31 g)。 低極性化合物: lH-NMR (CDC13) δ: 1.44 (9Η, s), 2.14-2.28 (2H, m), 3.01- -249 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 244 五、發明説明( 3.08 (3H, in), 3.23 (1H, dd, J-13.8, 3.9 Hz), 3.47-3.49 m),3·71-3·76 (1H,m),5·32 (1H, d,J=7.3 Hz)。 MS (ESI) m/z: 265 (M+H)+ 〇 高極性化合物·· lH-NMR (CDCh) 6: 1.45 (9H, s), 1.94-2.01 (1H, m), 2.3^-2.44 (1H, m), 2.91 (1H, dd, 1=11.2, 14.1 Hz), 3.04-3.07 (2H, m), 3.12-3.19 (1H, m), 3.26-3.30 (1H, m), 3.39-3.42 (1H, 4·62 (1H,br) 〇 · ' MS (ESI) m/z: 265 (M+H)+。 [參考例180] (2S,3S)-2,3-貳(甲氧甲氧基)-l,4-丁二醇 ch3och2och3och2o
OH OH 在L -酒石酸二乙酿(8.6 g),二異丙基乙胺(40 ml)及二乳 甲烷(40 ml)組成之混合溶液中,於冰冷下滴入氯甲基f链 (4· 8 ml),然後一面慢慢返回至室溫,一面攪拌歷丨8小時。 將反應液濃縮,將得到之殘餘物用乙酸乙酯稀釋,用1 〇% 鹽酸水溶液,飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將 有機層用無水硫酸鈉乾燥後,於減壓下餾去溶媒,將得到 之殘餘物溶於四氫呋喃中。在氫化鋰鋁(2· 2 g)之四氩吱喃 懸浮液中,於冰冷下滴加上述溶液並於冰冷下授拌2小時 。於冰冷下,小心地加入10%硫酸氫鈉水溶液並攪拌丨小時 後,用飽和食鹽水稀釋及用乙酸乙酯萃取,將得到之有機 層用無水硫酸鈉乾燥後,於減壓下館去溶媒,得到標題化 ___- 250 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 五、發明説明(245 ) 合物(3·0 g)。 =NMR(CDCh)S:1W(2H,m),3.44(6H,s) 37〇 3.81 (6H, m), 4.70 (2H, d, J=6.9 Hz), 4.76 (2H d J=6 9 H \ [參考例 i8n(3S,4S)-3,4e(甲氧甲氧 ^氫 μ6·9Ηζ)。
ch3och2o ch3och2o、〆 在參考例18〇得到之化合物(3.0g),三苯麟(4 5 g),四氨 吱喃(10_及甲#(40ml)组成之混合溶液+,滴加偶氣幾 紅二乙酿(2.64 ml),並於室溫揽拌4日1反應液濃縮 得到之殘餘物中加入己燒:乙鍵(1:1)组成之混合溶液 (_ ml),授拌3小時後,滤去析出之不溶物。將;慮液濃縮 ,得到之殘涂物藉由矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯=4 : U 精製,得到標題化合物(1.95 g)。 ^-NMR (CDCb) δ: 3.38 (6Η, s), 3.80 (2H, dd, J=9.2, 1.7 Hz), 4.00 (2H, dd, J=9.2, 4.4 Hz), 4.23 (2H, dd, 1=4.4, 1.7
Hz), 4.67 (2H, d,J=6.9 Hz),4.71 (2H, d,J=6.9 Hz)。 [參考例182] (3S,4S)四氫-3,4-吱喃二醇
HO
HO
、、〆 0 在參考例181得到之化合物(1·95 g)之甲醇(6·〇 ml)溶液中 ,加入濃鹽酸(2.1 ml)並攪摔18小時。將反應液濃縮,將得 到之殘餘物用氯仿稀釋,用碳酸鉀乾燥後,於減壓下館去 -251 - 木紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(246 ) 溶媒,得到標題化合物(〇 52 g)。 •H-NMR (CDCb) δ: 1.77 (2Η, d, J=4.7 Hz), 3.73 (2H, d, J=10.2 Hz), 4.08 (2H, dd, J=l〇.2, 3.7 Hz), 4.18-4.34 (2H, m)« [參考例183] (3S,4S)-四氫-3,4-呋喃二胺 h2n^° 藉由與參考例169〜171記載者同樣之方法,從參考例182 得到之化合物得到標題化合物β lH-NMR (CDCh) δ: L35-1.46 (4Η, m), 3.19 (2H, dd, J=5.6 4.1 Hz), 3.50 (2H, dd, J=9.0, 4.1 Hz), 4.09 (2H, dd, J=9.〇 5 g Hz) 〇 ,· [參考例184} (2R,3R)-2,3-貳(甲氧甲氧基h,‘丁二醇
CH3〇CH2〇x^—OH
CH,0CH,(T
-OH 藉由與參考例180同樣之方法,從D_酒石酸二乙酯得到 標題化合物0 W-NMR :與為鏡像體之參考例180一致。 [參考例1 85] (3R,4R)-3,4-貳(甲氧甲氧基)四氫呋喃 X/0 CH30CH20 藉由與參考例181同樣之方法,從參考例184得到之化合 • 252 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1298066 A7
物’得到標題化合物。 i-NMR :與為鏡像體之參考例ι81一致。 [參考例186] (3R,4R)四氫-3,4-呋喃二醇 H0 H0
藉由與參考例182同樣之方法,從參考例 、 物,得到標題化合物。 件到之化合
W-NMR : ·與為鏡像體之參考例182_致。 [參考例187] (3R,4R)四氫-3,4-呋喃二胺
裝 訂 藉由與參考例183同樣之方法,從參考例186得到之化合 物,得到標題化合物。 " W-NMR :與為鏡像體之參考例ι83一致。
線 [參考例188] (3R,4RM-芊基-3,4-二羥基-2,5-吡咯啶二酮
將L-酒石酸(30 g)及苄胺(22 ml)加至二甲苯(150 ml)中, 用丁·史塔克脫水裝置脫水,並於150°C加熱回流3小時。 將反應液放冷一夜後,濾取結晶及用丙酮洗淨。將得到之 -253 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(248 )
粗製體從乙醇中再結晶’得到標題化合物(23 · 2 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 4.36^4.40 (2Η, m), 4.55 (each 1H, AB type d, J=15 Hz), 6.26-6.30 (2H, m), 7·25-7·35 (5H,m)。 [參考例189] (3S, 4S)-1-芊基-3,4·吡咯淀二醇 、 HOv^\ N~CH2Ph H0^ 2 將參考例188得到之化合物(11 g)溶於四氫呋喃(u〇ml), 於冰冷下每次以少量加入氫化鋰鋁(5·69 g) ^升溫至室溫, 1小後再加熱回流一夜。放冷後,依次加入冰冷之水(5.7 ml),15%氩氧化鈉水溶液(5·7 ml)及水(171以),然後返 回至室溫並攪拌1小時。用矽藻土濾出析出物及將母液濃 縮後,從乙、酸乙酯再結晶,得到標題化合物(6 35 g)。 ^H-NMR (CDCh) δ: 2.40.2.44 (2Η, m), 2.88-2.92 (2H, m), 3.58 (each 1H, AB type d, J=7.8 Hz), 4.04 (2H, t, J=4.2 Hz^ 7.25-7.34 (5H, m)。 ’ [參考例190]甲續酸{(3S, 4SM-芊基-H(甲磺醯基)氧]吡哈 啶基}酯
Ms0V^\ Γ N—CH2Ph
MsO〆^7 藉由與參考例丨69同樣之方法,從參考例189得到之化合 物’得到標題化合物。 H-NMR (CDCl3) 2.76 (2H,dd, J=U,4.6 Hz),3 〇8 (6H,s), -254 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066
(2H, m), 5.12.5.15 (2H, m), 3·“(2H,d,J=2.5 Ηζ),3·68-3·75 7·2、7·35 (5H,m)。 [一參考例191] (3S,4S)-3,4-貳[(甲磺醯基•吡咯症複酸第 二·丁酯 ^
MsOv^ N—Boc 將參考例190得到之化合物(1.57 g)溶於丨,孓二氯乙烷(16 加),於室-溫加入氣甲酸1-氯乙酯(0·73 ml)並加熱回流4小 時。於減壓下餾去溶媒後,在得到之殘餘物中,加入甲醇 (16 ml)並加熱回流1小時,放冷後濃縮,從乙酸乙酯中結 阳及濾取,得到為無色結晶之(3S,4S)-3,4-貳[(甲磺醯基)氧] p比哈唉鹽酸、鹽(1.30 g)。在得到之鹽酸鹽及三乙胺(1 4〇 ml) 之二氯甲烷(26 ml)溶液中加入二碳酸二第三-丁酯(丨· 15 ml) 並於室溫攪拌一晚。濃縮後,用乙酸乙酯稀釋以及用水及 飽和食鹽水洗淨,然後用無水硫酸鈉乾燥,並於減壓下餾 去溶媒。得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯··己烷 =1 : 9〜1 : 1)精製,得到標題化合物(14〇 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.47 (9Η, s), 3.12 (6H, s), 3.70-3.73 (2H, m), 3.79 (1H, d, J=4.5 Hz), 3.82 (1H, d, J=4.5 Hz), 5.19 (2H, br)。 [參考例192] (3R,4R)-3,4-二叠氮基比洛咬幾酸第三-丁g旨
-255 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7
五、發明説明(250 藉由與參考例170同樣之方法,從參考例191得到之化合 物得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.47 (9Η, s), 3.37^3.46 (2H, m), 3.64-3·71 (2H,m), 3·96 (2H, t, J=3.2 Hz)。 [參考例193] (3R, 4R)-3-胺基-4-{[(5-氯吲哚基)羰基]胺基} 吡咯啶-1 -幾酸第三-丁酯 Boc /
藉由與參考例171及172記載者同樣之方法,從參考例192 得到之化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39 (9Η, s), 2.95-3.00 (1H, m), 3.09-3.13 (1H, m), 3.52 (1H, dd, J=10, 6.5 Hz), 3.68 (1H, dd, J=i〇5 7.8 Hz), 4.04-4.09 (2H, m), 7.16 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.42 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.50 (1H, d, J=6.5 Hz), 11.77 (1H, br) 〇 [參考例194] (3S)-5-酮基四氫-3-呋喃基胺基甲酸第三-丁酯
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7
1298066 五、發明説明 在(3SM-)-四氫-5-酮基-3-呋喃胺基甲酸芊酯(3.3 g)之四 氫呋喃(20 ml)溶液中,加入二碳酸二第三-丁酯(4· 1 g)及 10%鈀/碳(0· 4 g),並於氫蒙氣下授摔1日。通過矽漢土栽 遽去不溶物,於減壓下濃縮遽液’得到之殘餘物藉由石夕、勝 管柱層析(己烷:乙酸乙酯=4 : 1)精製,得到標題化合物 (1·5 g) 〇 ^-NMR (CDCb) δ: 1.45 (9H, s), 2.45 (1H, dd, J=17.8, 2 7 Hz), 2.86 (1H, dd, J=17.8, 7.3 Hz), 4.12-4.23 (1H, m), 4.54, 4·62 (2H,m),4.85-4.95 (1H,m)。 [參考例195] (3 S,4S)-4-疊氮基-5-酮基四氫-3 夫喃基胺基甲 酸第三-丁酯
BocHN 0
在參考例194得到之化合物(0·87 g)之四氫呋喃(2〇 mi)溶 液中,於-78°C滴入1 Μ貳(三甲矽烷基)胺化鉀(四氫呋喃溶 液,8.65 ml)並攪拌30分鐘。繼而加入對甲苯磺醯疊氮化 物(1.02 g)之四氫呋喃(1〇 ^1)溶液並攪拌5分鐘後,加入三 甲基氯碎垸(1 · 7 ml),然後一面慢慢返回至室溫,一面授捽 歷2小時。將反應液用乙趟稀釋,用鹽酸水溶液, 飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸鈉 乾燥,然後於減壓下餾去溶媒。得到之殘餘物藉由矽膠管 柱層析(己烷:乙酸乙酯‘:丨)精製,得到標題化合物
1298066 A7 B7 五、發明説明(252 ) (0.62 g) 〇 lH-NMR (CDC13) 5: 1.46 (9Η, s), 4.09 (1H, dt, J=15.3, 7.6 Hz), 4.12-4.23 (1H, m), 4.37-4.50 (1H, m)? 4.54 (1H, dd, J=9.〇, 7.6 Hz), 4.S1-4.90 (1H, m)- [參考例196] (3S,4S)-4-{[(5-氯㈣哚-2-基)羰基]胺基卜5-酮 基四氫-3-呋喃基胺基甲酸第三-丁酯 BocHM〆
藉由與參考例90及91記載者同樣之方法,從參考例195得 到之化合物、’得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.44 (9Η, s), 4.01-4.13 (1H, m), 4.20-4.36 (1H, m), 4.78-4.93 (2H, m), 6.15 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.03-7.11 (1H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.30 (1H, d, J=8.8 Hz), 7·61 (1H, s), 9·27 (1H, s)。 [參考例 197] (3S,4S)-4-{[(5-甲基·4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c] 吡啶-2-基)羰基]胺基卜5-酮基四氫-3-呋喃基胺基f酸第三-丁酯
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線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7
五、發明説明(253 藉由與參考例90同樣之方法,從參考例195得到之化入 物,得到(3S,4S)-4-胺基-5-酮基四氫-3-呋喃基胺基甲酸第 三· 丁酯後,依照參考例91之反應條件,與參考例10得到 之化合物反應,得到標題化合物。 iH-NMR (CDC13) δ: 1.44 (9H,s),2.52 (3H,s),2·83 (2H,t J=5.9 Hz), 2.79-3.02 (2H, m), 3.74 (2H, s), 4.03-4.12 (1H, m)j
4.21-4.36 (1H, m),4.80-4.95 (2H,m),6.14-6.24 (1H,m)3 7.76-7.85 (1H,m)。 [參考例198] 2-[((3S)-3-[(第三-丁氧羰基)胺基]-2-{[(5-氣巧 噪-2-基)羰基]胺基卜4-經基丁醯基)胺基]乙酸乙酯
裝 訂
線 將參考例196得到之化合物(0.4 g),甘胺酸乙酯鹽酸鹽 (1·〇 g)及三乙胺(1.0 ml)加至乙醇(20 ml)中,並於60t加熱 攪掉18小時。將反應液用氯仿稀釋,用1 〇%檸檬酸水溶液 及飽和食鹽水洗淨,將有機層用無水硫酸鈉乾燥並於減壓 下餾去溶媒,得到之殘餘物用矽膠管柱層析(氯仿:甲醇 =98 : 2)精製,得到標題化合物3 1 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (3Η, t, J-7.0 Hz), 1.34 (6H, s), L36 (3H, s), 3.51-3.63 (0.6H, m), 3.72-3.80 (2H, m), 4.06 -259 - 本紙張尺度適財S S家料(CNS) A4規格(210 x 297公爱) 1298066 A7
(2H, q, J=7.0 Hz), 4.11-4.23 (1.4H, mx 4.85-4.91 (1H,m), 6.48 (0·4Η,d,J=9 5, 4·67-4·82 (1H,蛛 J=9.5 Hz),7.10-7.22 (2H,m), 7·42 (1H HZ),6·80 (〇·6Η,d, (0.4H,d,J=2.0 Hz),7·73 (0.6H,d J=8·8 HZ),7·72 (0.6H, m), 8.34-8.41 (0.4H, m), 8.43^8 ;, m), 11.83 (1H, 基)談基]胺基} [參考例199] 2-((4RM-胺基-3-{[(5-氣叫丨 •2-嗣基α比嘻症-l-基)乙酸乙g旨鹽酸楚
听參考例1 9 8得到之化 合物變換成吡咯啶酮衍生物後,以與參考例69同樣之方法 除去第三-丁氧羰基,得到標題化合物。 使用參考例181記載之反應條件,脾 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (2Η, t, J=7.0 Hz), 1.23 (1H, t, J=7.0 Hz), 3.31-3.40 (0.6H, m), 3.57 (0.4H, d, J=11.2 Hz), 3.90-4.23 (4H, m), 4.42 (0.6H, dd, J=12.0, 6.1 Hz), 4.50-4.60 (0.4H, m), 4.62 (0.6H, dd, J=12.0, 3.9 Hz), 5.12-5.23 (0.4H, m), 7.17 (0.4H, s), 7.20 (0.4H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.28 (0.6H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.30 (0.6H, s), 7.44 (0.4H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (0.6H, d, J=8.8 Hz), 7.75 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.20-8.33 _ - 260 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) !298〇66
五、發明説明(255 ) (1H, m), 8.71-8.94 (3.6 H, m), 9.22-9.35 (0.4H, m), 11.97 (〇·4Η,s),12·44 (0.6H,s)。 [參考例200] (3R,4S)-4-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基卜1-甲 基-5-酮基吡嘻啶-3·基胺基甲酸第三-丁酯
以與參考例198同樣之方法,將參考例ι96得到之化合物 與甲胺(40%甲醇溶液)反應得到之化合物,在與參考例181 同樣之條件、下處理,得到標題化合物。 iH-NMR (CDCh) δ·· 1.43 (9H,s),2·90 (3H,s),4.26 (1H,br. s), 4.36 (2H, m), 4.51-4.52 (1H, m), 5.35 (1H, br. s), 6.95-6.99 (2H, m), 7·22-7·32 (3H,m), 7·63 (1H,s),8.95 (1H, br· s)。 [參考例201] N-[(3S, 4R)-4-胺基-1-甲基酮基吡咯啶^基] •5-氯啕哚-2-幾醯胺
以與參考例69同樣之方法’處理參考例2〇〇得到之化合 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 ________B7___ __ 五、發明説明(256 ) 物,得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 2.95 (3Η, d, J=5.1 Hz), 3.91-3.93 (1H, m), 4.19 (1H, d, J=3.7 Hz), 4.36 (lH, dd, J-ll, 1.7 Hz), 4.48 (1H, dd, J=ll, 2.0 Hz), 6.90-6.97 (2H, m), 7.21-7.33 (2H, m), 7·62 (1H,d,J=2.0 Hz),8·90 (1H,s” [參考例202] 3,6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸第三-丁酯
Boc
在1,2,3,6-四氫吡啶(2.50 g)與10%碳酸鈉水溶液(3·0 ml) 之混合物中,加入二碳酸二第三-丁酯(6· 55 g),並於室溫 攪拌20小時、。在反應液中加入水,用乙酸乙酯萃取,將有 機層用0· 5N鹽酸,水,飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水 依次洗淨,用無水硫酸鈉乾燥後,於減壓下餾去溶媒,得 到標題化合物(5.08 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.47 (9Η, s), 2.12 (2H, br. s), 3.48 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.88 (2H, bi:· s),5.60 (1H,br. s),5·78,5·9〇 (1H, m)。 [參考例203] (3R·,4S· )-3,4-二羥基小六氫吡啶羧酸第三-丁產旨
Boc
rS HO人〆
OH -262 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 ________ 五、發明説明(257 ) 將參考例202得到之化合物(18 45 g)溶於乙腈(2〇〇以), 加入水(38 ml),0.039莫耳四氧化錢水溶液(82 ml)及Ν·甲基 嗎福淋Ν-氧化物(23· 13 g)並於室溫攪拌17小時《過剩之氧 化劑用飽和亞硫酸鈉水溶液處理,然後用乙酸乙酯萃取。 將有機層用水,〇· 5N鹽酸,水,飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和 食鹽水依次洗淨,及用無水硫酸鈉乾燥後,於減壓下濃縮 。得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯:己烷=1 : 精製,得到標題化合物(15.0 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.46 (9Η, s), 1.60-1.73 (1H, m), 1.77-1.90 (1H, m), 2.68 (1H, br. s), 2.80-3.20 (1H, br), 3.22-3.32 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J=14.3, 3.4 Hz), 3.50-3.62 (2H, m), 3.77 (1H, brs), 3.81-3.92 (1H, m) 〇 [參考例204] (3R·,4S· )-3,4-貳[(甲磺醯基)氧]-1-六氫吡啶羧 酸第三-丁酯 ?oc
藉由與參考例169同樣之方法,從參考例203得到之化合 物,得到標題化合物。 lH-NMR (CDCi3) δ: 1.47 (9Η, s), 1.85-1.97 (1H, m), 2.08-2.20 (1H, m), 3.00-4.20 (4H, m), 3.12 (6H, s), 4.85 (1H, br. s),4·94 (1H,br· s)。 • 263 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) l298〇66
A7 B7 五、發明説明( 258 )
[參考例205] (3R·,4S>3,4-二疊氮基·丨_六氫吡啶羧酸第 丁酯
?0C 藉由與參考例170同樣之方法,從參考例204得到之化合 物’得到標題化合物。 lH^NMR (CDCb) δ: 1.47 (9Η, s), 1.70-1.80 (1H, m), 1.90-2·00 (1H, m), 3.05-4.00 (6H, m) 〇 [參考例206] (3R·,4S· )-3,4-二胺基-3,4-二疊氮基小六氫吡 啶羧酸第三-丁酯
裝
?〇C
訂
藉由與參考例17〇同樣之方法,從參考例205得到之化合 物,得到標題化合物。 lH^NMR (CDCi3) δ: 1.46 (9Η, s), 1.48^1.60 (2H, m), 1.80-2·1〇 (4H, br), 2.85-2.91 (2H, m), 2.97 (1H, br. s), 3.09 (1H, dd, J=13.6, 2.7 Hz), 3.74 (1H, dd, J=13.6, 4.2 Hz), 3.81 (1H, s)。 ______ - 264 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066
AT B7 五、發明説明(259 ) [參考例207] (3R·,4S· )-3-胺基-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]胺 基}-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯
Boc
將參考例206得到之化合物(3· 23 g)溶於N,N-二甲基甲酿 胺(100 ml),加入三乙胺(2· 08 ml)及參考例52得到之化合物 (3· 80 g)並於室溫攪拌3日。將反應液於減壓下濃縮,在殘 餘物中加入水並用一乱甲燒萃取。將有機層用飽和碳酸氮 鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸鈉乾燥,然後 於減壓下濃縮。得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷 :甲醇=20 : 1〜10 : 1)精製,得到標題化合物(2.70 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.58 (3Η, m), 1.41 (9H, s), 1.75-1.90 (1H, m), 2.95 (1H, br. s), 2.98-3.05 (1H, m), 3.19-3.28 (1H, m), 3.74 (1H, dd, J=19.5, 15.4 Hz), 3.79 (1H, br. s), 4.04-4.12 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J=8.7, 1.9 Hz), 7.21 (1H, s), 7.42 (1H, d, =8.7 Hz), 7.68 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.00 (1H, br. d, J=7.6 Hz), 11.80 (1H,s)。 [參考例 208] (3R·,4S· )-3-胺基-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫口塞 唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基卜1·六氫吡啶羧酸第三-丁酯 ______- 265 · 本纸張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(260 )
將參考例206得到之化合物(3· 23 g)溶於N,N•二甲基甲醯 胺(100 ml),加入二乙胺(2. 〇8 m、i)。繼而加入參考例149得 到之化合物(3.83 g)並於室溫攪拌3日。將反應液於減壓下 濃縮,在殘餘物中加入水並用二氣甲烷萃取。將有機層用 飽和碟酸氫鋼水溶液及飽和食鹽水洗淨,以及用無水硫酸 鈉乾燥後,於減壓下濃縮。得到之殘餘物藉由矽膠管柱層 析(二氯甲烷:甲醇=1〇 :丨〜5 :丨)精製,得到標題化合物 (2.27 g) 〇 !H-NMR (CDCb) δ: 1.30-1.62 (3Η, m), 1.47 (9H, s) 1 78-1.88 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.81 (2H, t, 1=5.9 Hz), 2 85-2 98 (3H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.71 (2H, s), 3.80^4.15 (3H, m) 7·79 (1H, br· s)。 ’ [參考例209] (3R’4S )-3-胺基-4-{[(5 -氟〃?丨嗓-2 -基)羰基]胺 基卜1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯
Boc
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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線 1298066 A7 B7 261 五、發明説明( 藉由與參考例172同樣之方法,從參考例2〇6得到之化合 物及5-氟吲哚-2-羧酸,得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.40.1.70 (3H, m), 1.48 (9Η, s), 2.79-2,92 (1H, m), 2·99-3·14 (1H, m),4.0CM.23 (3H,m), 6·85 (lH, s), 7.04 (1H, td, J=9.0, 2.4 Hz), 7.07-7.20 (1H, br), 7.27 (1^, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J=9.〇, 4.4 Hz), 9.25-9.50 br) 〇 MS (ESI) m/z: 377 (M+H)+ 〇 [參考例210] (3S,4R)-5-疊氮基_3-{[(苄氧基)羰基]胺基}-‘ [(第三-丁氧羰基)胺基]纈草酸乙酯 hn^b°c 3X^V^C02Et
NHZ 在參考例168得到之(3S,4S)-化合物(低極性化合物)(7· 1 g)之二氣甲烷(100 ml)溶液中,於冰冷下依次滴加三乙胺 (4· 80 ml)及甲橫酿氯(1· 55 ml),並於冰冷下授拌3〇分鐘。 將反應液用氯仿稀釋,以及用1 〇%檸檬酸水溶液,飽和破 酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉 乾燥後,於減壓下餾去溶媒,得到甲磺醯體(9· 2〇 g)。將得 到之甲橫醯體,疊氮化鈉(5· 64 g)及Ν,Ν-二甲基甲醯胺(1〇〇 ml)組成之混合溶液於80χ攪摔20小時。將反應液用乙酸乙 酯稀釋,用水及飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉 乾燥後,於減壓下餾去溶媒。得到之殘餘物藉由碎膠管柱 -267 - 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
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線 1298066 A7 B7 五、發明説明(262 ) --- 層析(氯仿)精製,得到標題化合物(5 42 g)。 ™R(CDCl3)S:1.24(3H,t,J=71Hz),i43(9H,s),2 56_ 2.68 (2H, m), 3.48-3.60 (2H, m), 3.88-3.97 (1H, m), 4.04-4.20 (3H, m), 4.88-4.97 (1H, br), 5.10 (2H, s), 5.60-5.75 (1H, br), 7.30-7.40 (5H, m) 〇 MS (ESI) m/z: 436 (M+H)、 [參考例2U] (4S,5R)-M(第三^氧羰基)胺基]-2-酮基六氣 吡啶-4-基胺基甲酸苄酯 Η
在參考例210得到之化合物(5·42 g)之乙醇(15〇 ml)及四氫 呋喃(10.0 ml)之混合溶液中,加入林德拉(Undlar)觸媒 (2.71 g),於氫氣蒙氣下攪拌3小時後,於氮氣條件下攪拌 14小時。通過矽藻土墊以濾去不溶物,將濾液於減壓下濃 鈿後,將得到之殘餘物做成四氫呋喃(3() mi)溶液,加入三 乙胺(3· 0 ml)並於室溫進行15小時攪摔。將反應液用乙酸 乙酯稀釋,用10%檸檬酸水溶液,飽和碳酸氫鈉水溶液及 飽和食鹽水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後,於減壓 下餾去溶媒。得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析(氯仿:甲醇 =25 · 1)精製’得到標題化合物(2. 50 g)。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.44 (9Η, s), 2.30-2.50 (1H, br), 2.65-2.90 (1H, br), 3.15-3.30 (1H, br), 3.35-3.65 (1H, br)3 4^〇〇. ------- - 268 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(263 ) 4.25 (2H, br), 5.11 (2H, s), 5.55-5.60 (1H, br), 5.65-5.90 (1H, br),6·25-6·55 (1H, br), 7.28-7.40 (5H,m)。 MS (ESI) m/z: 364 (M+H)+ 〇 •[參考例212] (3R,4S)-3-[(第三-丁氧羰基)胺基]六氫吡啶:4· 基胺基甲酸节g旨
在參考例211得到之化合物(2.49 g)之四氫呋喃(70 mi)溶 液中,於冰冷下滴入1莫耳硼烷·四氫呋喃錯合體(四氫呋 喃溶液,34. 0ml),然後一面慢慢返回至室溫,一面攪拌歷 20小時。在反應液中加入甲醇(1〇〇 ^1),於減壓下餾去溶 媒。在得到之殘餘物中,加入乙醇(45 ml),水(5 ml)及三 乙胺(10 ml),然後進行24小時之回流加熱。將反應液濃縮 ’仵到之殘餘物藉由碎膠管柱層析(氯仿:甲醇:水=7 : 3 :1)精製,得到標題化合物(1.61 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.44 (9Η, s), 1.65-1.72 (2H, m), 2.67 (1H, t, J=12.0 Hz), 2.82 (12H, d, J=12.〇 Hz), 2.90-3.10 (1H, br), 3.60-3.80 (2H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 5.00-5.20 (2H, m), 5.40-5.60 (2H, br), 7.25-7.74 (5H,m)。 MS (FAB) m/z: 350 (M+H)+。 [參考例213] (3R,4S)-1-乙醯基-4- {[(-氧基)羰基]胺基}六 氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
線 1298066 A7 B7 五、發明説明 264
0
ΝΗΖ
Boc一N Η 將參考例2 12得到之化合物,在二氯甲虎中,於三乙胺 存在下,與乙醯氯反應,得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.44 (9Η, s), 1.85-2.15 (2H, m), 2.07 (1.5H, s), 2.14 (1.5H, s), 2.75-2.90 (1H, m), 3.10-3.20 (0.5H, m), 3.25-3.35 (0.5H, br. d, J=14.2 Hz), 3.65-4.05 (3H, m), 4.38-4.47 (0.5H, br. d, J=13.〇 Hz), 4.54-4.63 (0.5H, m), 4.69-4.83 (1H, br), 4.98-5.20 (2.5H, m), 5.90-6.05 (〇.5H, br), 7.30-7.40 (5H, m) 〇 MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+。 [參考例214] (3R,4S)-1-乙醯基-4- {[(5-氯钊哚-2-基)羰基] 胺基}六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯
裝 訂
V
在參考例213得到之化合物(745 mg)之乙醇(50 ml)溶液中 加入10%鈀/碳(532 mg),並於氫氣蒙氣及室溫下攪拌16
線 -270 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(265 ) 小時。通過矽藻土墊以濾去不溶物,將濾液於減壓下濃縮 。將得到之殘餘物用5-氯吲哚_2-羧酸(467 mg)以與參考例 68同樣的方式處理,得到標題化合物(650 mg)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.52 (9Η, s), 1.60-1.80 (2H, m), 2.12 (1H, s), 2.16 (2H, s), 2.30-2.45 (0.5H, m), 2.67-2.82 (0.3H, m), 2.89 (0.7H, d, J=13.7 Hz), 3.23 (0.7H, t, J=12.9 Hz), 3.37 (0.3H, d, J=13.7 Hz), 3.81-3.95 (1H, m), 4.05-4.33 (2H, m)5 4.62-4.72 (0.3H, br), 4.77 (0.7H, d, J=13.7 Hz), 5.10-5.27 (1H, m), 6.81 (0.3H, br. s), 6.85 (0.7H, s), 7.21 (1H, br. d, J=8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J-8.8 Hz), 7.57 (0.3H, br. s), 7.61 (0.7H, s), 8.55-8.65 (0.5H, br), 9.43-9.53 (0.7H, br), 9.60-9.70 (0·3Η, br)。 MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+。 [參考例215] (3R, 4R)-5-疊氮基-3-{[(芊氧基)羰基]胺基卜4· [(第三-丁氧羰基)胺基]纈草酸乙酯
N
C〇2Et
NHZ 以與參考例210同樣之方法,從參考例ι68得到之(3R, 4S)·化合物(高極性化合物),得到標題化合物。 lH^NMR (CDCb) δ: 1.23 (3Η, t, J=6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.51-2.63 (2H, m), 3.43-3.50 (2H, m), 3.84-3.92 (1H, m), 4.03-4.23 (3H, m), 5.10 (2H, s), 5.11-5.24 (1H, m), 5.54-5.60 (1H, m), -271 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 _ 五、發明說明(266 ) 7.32:44 (5H,m)。 [參考例216] (4R,5R)-5-[(第三-丁氧羰基)胺基]-2-酮基六氫 α比啶-4-基胺基f酸芊酯 Η ΓΝΥ0
Boc_N、
H NHZ 將參考例215得到之化合物以與參考例211同樣之方法處 理’得到標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (9Η, s), 2.19 (1H, d, J=17.4, 9.1
Hz), 2.41-2.51 (1H, m), 2.97 (1H, t, J=9.1 Hz), 3.00-3.11 (1H, m)J 3.51-3.64 (1H, m), 3.67-3.73 (1H, m), 5.00 (2H, s), 6.71- 6·8〇 (1H, m), 7.20-7.30 (5H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 8.30 (1H, s卜 [參考例217] (3R,4R)-3-[(第三-丁氧羰基)胺基]六氫吡啶-4-基胺基甲酸芊酯
將參考例216得到之化合物以與參考例212同樣之方法處 理’得到標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ: 1.39 (3Η, s), 2.05 (2H, d, J=12.9 Hz), 2·4〇 (1H, t, J=11.0 Hz), 2.63 (1H, t, J=12.0 Hz), 3.09 (1H, d, ____- 272 - 本紙張尺度通財g @家標準(CNS) M規格(⑽x297公爱)- Ϊ298066 A7 B7 五、發明説明(267 ) J=12.0 Hz), 3.31 (1H, d, J=ll.〇 Hz), 3.42-3.53 (2H, m), 4.80-4.91 (1H, m), 5.09 (2H, s), 5.23-5.32 (1H, m), 7.34-7.41 (5H, m) « [參考例218] (3R,4R)-1-乙醯基-4- {[(苄氧基)羰基]胺基}六 氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯
H NHZ 將參考例217得到之化合物以與參考例213同樣之方法處 理,得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.42 (9Η, s), 1.53-1.67 (1H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 2.09 (1.5H, s), 2.15 (1.5H, s), 2.57 (1H, t, J=12.〇 Hz), 2.78 (1H, t, J=12.0 Hz), 3.20-3.30 (1H, m), 3.40-3.56 (2H, m), 4.23-4.31 (1H, m), 4.45-4.56 (1H, m), 5.01-5.08 UH,m), 5.10 (2H, s), 7·32-7·44 (5H,m)。 [參考例219] (3R,4R)-1-乙醯基-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]胺 基}六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯
BocY
本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(268 ) 將參考例218得到之化合物以與參考例214同樣之方法處 理,得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.35 (9Η, s), 1.42-1.56 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.12 (1.5H, s), 2.17 (1.5H, s), 2.31-2.43 (ΓΗ, m), 2.67-3.00 (1H, m),3.55-3.63 (1H, m), 3.78-4.00 (1H, m), 4.03-4.21 (1H,m), 4·78-5·24 (2H, m),6.91 (0.5H,s),6.92 (0.5H, s), 7.22-7.32 (1H, m), 7.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.58 (1H, s),9.45 (0·5Η,s), 9·51 (〇·5Η, s)。 [參考例220] (3R,4S)-3-[(第三-丁氧羰基)胺基卜卜(2-甲氧乙 酿基)六氫说< -4-基胺基T酸节g旨
以與參考例2 13同樣之方法,從參考例2丨2得到之化合物 及甲氧乙醯氯得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.44 (9Η, s), 1.70-2.15 (2H, m), 2.70-2.85 (1H, m), 2.90-3.30 (1H, m), 3.35-3.70 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.75-3.90 (2H, m), 3.90-4.25 (3H, m), 4.40-4.80 (1H, m), 5.05-5.09 (1H, m), 5.10 (2H, br. s), 7.30-7.40 (5H, m) e MS (ESI) m/z: 322 (M+H)+。 [參考例221] (3R, 4S)-4-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基卜1-(2- -274 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
1298066 A7 B7 五、發明説明(269 ) 甲氧乙醯基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯 〇 丫〜OMe
以與參考例214同樣之方法,從參考例220得到之化合物 得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.52 (9Η, s), 1.60-1.80 (1H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 2.70-2.80 (0.6H, m), 2.90-3.00 (0.4H, m), 3.15-3.30 (0.4H, m), 3.32-3.40 (0.6H, m), 3.46, 3.49 (total 3H, each s),3.85-4.30 (5H, m),4·55,4·80 (1H, m),5·11 (〇·4Η,br· s), 6.05 (0.6H, br. s), 6.86 (1H, s), 7.20 (1H, dd, J=8.7, 2.0 Hz), 7.33 (1H, d, 1=8.7 Hz), 7.61 (1H, s), 8.40-8.60 (1H, m), 141 (1H,br. s) 〇 MS (FAB) m/z: 465 (M+H)+ o [參考例222] (3R, 4R)-3-[(第三-丁氧羰基)胺基]小(2·甲氧乙 醯基)六氫吡啶-4-基胺基甲酸芊酯
-275 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066
以與參考例213同樣之方法,從參考例217得到之化合物 及甲氧乙醯氯得到標題化合物。 ^H.NMR (CDC13) δ: 1.41 (9Η, s), 67 〇Η> ^ 2 〇1. 2.14 (1Η,m)· 2.63 (1Η,t,>ι2·〇 Hz),2 75 (1H,t, J=12:〇 Ηζ),3.20-3.30 (1Η,m),3.32-3.41 (5Η,m),3 4心3 56 (2Η,m), 4.21-4.32 (1Η, m), 4.50-4.63 (1H, m), 5.03-5.08 (1H, m), 5.09 (2H,s),7.32-7.40 (5H,m)。 [參考例223] (3R,4R)-4-{[(5-氣啕哚·2·基)羰基]胺基} 甲乳乙酿基風p比淀-3-基胺基甲酸第:_丁酉旨 O^T^OMe
以與參考例214同樣之方法,從參考例222得到之化合物 及5-氯峭哚-2-羧酸得到標題化合物。 ^-NMR (CDCb) δ: 1.35 (9Η, s), 1.41-1.56 (2H, m), 2.11-2.23 (0.5H, m), 2.34-2.50 (0.5H, m), 2.78-2.89 (0.5H, m), 3.01-3.12 (0.5H, m), 3.42 (5H, s), 3.45-3.56 (1H, m), 3.78-3.89 (1H, m),4.00-4.21 (2H, m), 4.78-5.21 (2H, m), 6.91 (0.5H, s), 6.93 (0.5H, s), 7.23 (1H, dd, 1=8.8, 2.0 Hz), 7.33 (1H,d,J=8.8 Hz),7·59 (1H,s),9·37 (0.5H,s), 9·54 (0.5H,s)。 -276 -
裝 訂
線 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(271 ) [參考例224] (3R,4S)-3-{[(苄氧基)羰基]胺基卜4-[(第三-丁 氧羰基)胺基]-5-{[第三-丁基(二苯基)矽烷基]氧}纈草酸乙酯 /Boc
在參考例168得到之(3R,4S)-化合物(高極性化合物)(〇. 74 g)之N,N-二甲基甲醯胺(3〇 ml)溶液中,於冰冷下依次加入 三乙胺(0. 47 ml),咪唑(〇· 19 g)及第三-丁基氯二苯矽烷 (〇· 7 ml),然後一面慢慢返回至室溫,一面授拌歷4日。將 反應液用乙酸乙酯稀釋,用10%檸檬酸水溶液及飽和食鹽 水洗淨後,將有機層用無水硫酸鈉乾燥並於減壓下餾去溶 媒’得到之殘餘物用矽膠管拄層析(己烷:乙酸乙酯=8 : 1) 精製,得到標題化合物(0. 85 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.07 (9Η, s), 1.19 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.40 (9H, s), 2.40-2.50 (1H, m), 2.60 (1H, dd, J=15.9, 4.5 Hz), 3.56-3.67 (1H, m), 3.74 (1H, dd, J=11.2, 4.5 Hz), 3.78-3.89 (1H, m), 4.08 (2H, q, 1=7.4 Hz), 4.21-4.30 (1H, m), 4.99-5.13 (3H, m), 5.41-5.52 (1H, m), 7.40-7.53 (6H, m), 7.60-7.72 (4H, m)。 [參考例225] (3R,4S)-4-[(第三-丁氧羰基)胺基]-5-{[第三· 丁基(二苯基)矽烷基]氧卜3-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基}纈 草酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公嫠) 1298066 A7 B7 五、發明説明(272 ) NHBoc TBDPS0
從參考例179得到之(3R*, 以與參考例214同樣之方法,除去參考例224得到之化合 物之芊氧羰基後,與5-氣4哚-2-羧酸縮合,得到標題化合 物。 lH<NMR (CDCh) δ: 1.10 (9Η, s), 1.20 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.32 (9H, s), 2.40-2.52 (1H, m), 2.71 (1H, dd, J=15.9, 4.5 Hz), 3.670.81 (2H, m), 4.00-4.20 (2H, m), 4.56-4.74 (1H, m), 5.00-5.11 (1H, m), 6.81 (1H, s), 7.21 (lH, dd, 1=8.8, 2.0 Hz), 7.32 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.40-7.50 (6H, m), 7.58 (1H, d, J=8.5
Hz, 7.63-7.74 (5H,m), 9.01-9.14 (1H, m)。 [參考例 226] (3R*,4R*)-3-{[(5-甲基-4,5,6,7_四氫噻唑并 [5,4-(^比淀-2-基)談基]胺基}-1,1-二鋼基六氩-1-硫代17比喃-4-基胺基甲酸第三-丁酯 〇¥〇
以與參考例68同樣之方法, 4R*)·化合物(低極性化合物)及參考例1〇得到之化合物,得
1298066 A7 B7 五、發明説明( 273 到標題化合物^iH-NMR(CDCl3)5:1.43(9H,S),2_30_2 37 (2H,m)25i(3H, s), 2.82-2.85 (2H, m), 2.92-2.95 (2H, m),3.17.3.20 (4H, m), 3.40-3.43 (1H, m), 3.69-3.77 (2H, m), 3.97.3.98 (1H, m), 4.98 (1H,br),5·25 (1H,br)。[參考例227]N-(3R'4R*)-4-胺基·u-二鋼基六氫_丨·硫代叶匕 喃-3-基]-5-甲基-4,5,6,7·四氫嘍唑并[5,4_c]吡啶-2·羧醯胺鹽 酸鹽
將參考例226得到之化合物, 處理,得到標題化合物β &與參考例69同樣之方法 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.29-2.33 (2Η, m), 2.93 (3H, s), 3.16 (2H, br), 3.40 (2H, br), 3.52 (2H, br), 3.69-3.76 (3H, m), 4.48(1H,br), 4.71-4.82 (2H, m),8·34 (2H, br), 8.82 (1H,br)。 MS (ESI) m/z: 345 (M+H)+。 [參考例228] (3R*,4R*)-3-{[(5-氣啕哚-2-基)羰基]胺基} · 1,1-二酮基六氫-1-硫代吡喃-4-基]-胺基甲酸第三-丁酯
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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線 A7 B7
到之 得到標題 1298066 五、發明説明(274 ) 以與參考例68同樣之方法,從參考例179得 4R* )-化合物(低極性化合物)及5-氯啕哚-2_幾酸 化合物。
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.34 (9H,s),2·09 (2H hr、,A v ,Dr),3.07 (ih d, 1=12.6 Hz), 3.24-3.28 (1H, m), 3.48 (2H, br), 4A2 〇h , 4.53 (1H,bi:),7.04 (1H,s),7.16-7.18 (2H,m),7·44 (1广:’ J=8.7 Hz), 7·67 (1H,s),8·37 (1H,br),11.81 (1H,s)。 ’ ’ MS (ESI) m/z: 442 (M+H)+ 〇 [參考例229] N-[(3R*,4R*)-4·胺基-1,1-二酮基六氫小硫代 吡喃-3-基]-5-氯峋哚-2-羧醯胺鹽酸鹽
將參考例228得到之化合物,以與參考例69同樣之方法 處理,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.24-2.33 (2Η, m), 3.43-3.55 (3H, m), 3.60-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, br), 4.75-4.79 (1H, m), 7.18-7.21 (2H, m), 7.46 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.72 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.39 (2H, br), 8·58 (1H, d,J=6.8 Hz),11.93 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 342 (M+H)十。 [參考例 230] (3R*, 4S*)-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫魂唑并 -280 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐〉
裝 訂
線 1298066 A7 _____B7 五、發明説明(275 ) [5,4-c] ρ比淀-2-基)談基]胺基卜1,1 -二嗣基六氫-1 -硫代0比喃-4·基胺基甲酸第三-丁酯
以與參考例98同樣之方法,從參考例179得到之(3R*, 4S*)-化合物(高極性化合物)及參考例10得到之化合物,得 到標題化合物。 lH^NMR (CDCh) δ: 1.32 (9Η, s), 2.14-2.24 (1H, m), 2.33-2.38 (1H,m),2.50 (3H,s),2·78-2·93 (2H,m),2.86-2.95 (2H, m), 3.08-3.14 (3H, m), 3.55 (1H, d, J=13.4 Hz), 3.68 (1H, d, J-15.5 Hz), 3.72 (1H, d, 1=15.5 Hz), 3.86-3.88 (1H, m), 4.45- 4.53 (1H,m),4·75 (1H,d,J=8.5 Hz),7·76 (1H,d,J=8.3 Hz)。 MS (ESI) m/z: 445 (M+H)+。 [參考例231] N-[(3R*,4S*)-4-胺基-l,i-二酮基六氫-1-硫代 口比喃-3 -基]-5 -甲基-4,5,6,7 -四氮p塞嗅并[5,4-cp比咬-2 -系·酿胺 鹽酸鹽
-281 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 ^ ---- —_B7 _ 五、發明説明(276 ) 將參考例230得到之化合物,以與參考例69同樣之方法 處理’得到標題化合物。 lH^NMR (DMSO-d6) δ: 2.03-2.12 (1Η, m), 2.51 (1H, br), 2.93 (3H, s), 3.14 (2H, d, 1=12.2 Hz), 3.28 (2H, br), 3.33 (2H, br), 3·48 (3H, br), 3.72 (2H, br), 4.49 (2H, br), 4.71-4.74 (1H, m), 8·38 (2H,br), 9·21-9·24 (1H,m)。
Ms (ESI) m/z: 345 (M+H)+。 [參考例232] (3R*,4R*)-3-{[(5-氟啕哚-2-基)羰基]胺基卜 二酮基六氫-1-硫代吡喃-4-基胺基甲酸第三-丁酯
4R*)-化合物(低極性化合物)及5-氟嘀哚-2-羧酸,得到標題 化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.37 (9Η, s), 2.10-2.13 (2H, m), 3.06 (1H, br), 3.37-3.49 (3H, m), 4.13 (1H, br), 4.57 (1H, br), 6.95-7.01 (2H, m), 7.14 (1H, br), 7.30 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.41 (1H, dd,>8·8, 4.5 Hz),8·28 (1H,br),11.68 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 426(M+H)+。 [參考例233] N-[(3R*,4R*)-4-胺基-1,1-二酮基六氫-i-硫代 _- 282 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 訂
線 1298066
啥喃-3-基]-5-氟Θ丨哚-2-羧酿胺鹽酸鹽
將參考例232得到之化合物,以與參考例69同樣之方法 處理,得到標題化合物。 '
裝 lH^NMR (DMS〇.d6) δ: 2.25-2.31 (1Η, m), 2.47 〇Η, br) 3 3〇 〇H, br), 3.49-3.53 (2H, m), 3.60-3.66 (1H, m), 3.78 (iH, br), 4*79 (1H, br), 7.01-7.05 (1H, m), 7.21 (1H, s), 7.38 (1H, d! J=9.0 Hz), 7.44 (IH, dd, J=8.8, 4.4 Hz), 8.40 (2H, br), 8.56 (1H,br), 11·81 (1H,s)。 訂
線
Ms (ESI) m/z: 326 (M+H)+。 [參考例234] (3R)-3-胺基苄氧基)羰基]胺基卜4·[(第三· 丁氧幾基)胺基]-5-嗣基纈草酸乙酉旨 /Boc
HN C02Et OHC^Y^"
NHZ 在參考例168得到之(3R,4S)-化合物(高極性化合物)(〇·5 g) ’二甲基亞颯(6·8 ml)以及三乙胺(2.6ml)組成之混合溶液 中’於室溫慢慢加入三氧化硫吡啶錯鹽(丨5 g)並攪拌2〇分 —- 283 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 _5!___— 五、發明説明(278 ) 鐘。將反應液注入水中,用乙酸乙酯萃取,將得到之有機 層用飽和氯化按水溶液,飽和碳酸氫鋼水溶液及飽和食鹽 水洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥及於減壓下餾去溶媒 ,然後將得到之殘餘物用矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯=3 :1)精製,得到標題化合物(0.51 g)。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.25 (3Η, t, J=7.4 Hz), 1.44 (9H, s), 2.51-2.70 (2H, m), 4.01-4.23 (2H, m), 4.45-4.67 (1H, m), 5.00-5.23 (2H, s), 5.24-5.42 (1H, m), 7.23-7.43 (5H, m), 9.63 (0.5H, s), 9.67 (0.5H, s) 〇 [參考例235] (4R)-5-[(第三-丁氧羰基)胺基]·1·甲基-2-酮基 六氫吡啶-4-基胺基甲酸芊酯
H NHZ
BoC\ 在參考例234得到之化合物(0·51 g)之乙醇(i〇 ml)溶液中 ’於冰冷下依次加入乙酸(〇·27 ml)及2M甲胺(四氫吱喃溶 液’ 1.0ml ),然後一面慢慢返ΕΓ至室溫,一面揽拌歷卜〗、時 後,加入氰基氫硼化鈉(0.15 g)並攪拌18小時。將反應液用 氯仿稀釋,用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將 有機層用無水硫酸鈉乾燥及於減壓下餘去溶媒,將得到之 殘餘物溶於曱苯(20 ml)。在該溶液中加入三乙胺(2 mi)並 進行回流加熱2小時,將反應液於減壓下濃縮,得到之殘 餘物藉由矽膠管柱層析(氯仿:甲醇=98 ·· 2)精製,得到標 -284 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1298066 五、發明説明(279 ) 題化合物(0.28 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (3.6Η, s), 1.38 (5.4Η, s), 2.22- 2·43 (1H,m),2.44-2.61 (1H,m),2·72 (1.2H,s),2.80 (1.8H, s), 3.10 (0.5H, dd, J=12.5, 8.3 Hz), 3.21-3.30 (0.5H, m), 3.33-3.45 (1H, m), 3.56-3.82 (1H, m), 3.89-4.00 (1H, m), 4.94 (1H, d, J=8.1 Hz), 5.00 (1.2H, s), 5.01 (0.8H, s), 6.89-7.02 (0.5H, m),7.23-7.44 (5·5Η, m)。 [參考例236] (4R)-4-{[(5-氯4哚-2-基)羰基]胺基卜1-甲基-6-酮基六氫叶(:嗓-3 -基胺基甲酸第二-丁酉旨
以與參考例214同樣之方法’從參考例235得到之化合物 及5-氣吲哚-2-羧酸,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (5.4Η, s), 1.35 (3.6H, s), 2.43-2·56 (2H, m),2.80 (3H, s), 3·1〇-3·2〇 (iH,m),3.30-3.52 (1H, m),3.83-3.91 (0·4Η, m), 4·02·4·1〇 (0 6H,m),4·20-4·31 (0.6H, m), 4.43-4.54 (0.4H, m), 6.94 (0.6H, d, J=8.1 Hz), 7.08 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.30 (0.4H, s), 8.36 (0.4H, d, J=7.3 -285 - 本紙張尺度遴用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐)
裝 訂
1298066 A7 B7 五、發明説明(
Hz), 8.43 (0.6H,d,J=8.3 Ηζ),11·75 (0.6H,s),11·78 (0.4H, s)。 [參考例237] 4-(吡啶-4-基)苄酸鹽酸鹽 n3kO>~c〇〇h 將4-溴吡啶鹽酸鹽(11.7 g)及4-羧苯基硼酸(1〇·〇 g)溶於甲 苯(250 ml)-水(250 ml)之混合溶媒中,依次加入肆(三苯騰) 鈀(0)(5.0 g)及無水碳酸鈉(25.4 g),並於12〇°C加熱回流19 小時。冷卻至室溫後,加入乙酸乙酯,用水萃取,在水層 中加入鹽酸以調成酸性。將水層用乙酸乙酯洗淨後,將水 層濃縮並濾取析出之固體,得到標題化合物(8.37 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 8.11 (2Η, d, J=8.8 Hz), 8.14 (2H, dJ=8.8 Hz), 8·35 (2H,d,J=6.6 Hz),8.97 (2H,d,J=6.6 Hz)。 MS (FAB) m/z: 200 (M+H)+〇 [參考例238] 4-(吡啶-4-基)芊酸甲酯
N
COOMe 將參考例237得到之化合物(12.4 g)溶於甲醇(2〇〇 ml),於 室溫加入濃硫酸(5 ml)並加熱回流3小時。反應終了後,館 去溶媒,在殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液,用乙酸乙 酯萃取及用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒,在殘餘 物中加入己烷及固化,得到標題化合物(9.86gp lH-NMR (CDCh) δ: 3.96 (3Η, s), 7.54 (2Η, d, J=5.9 Hz), 7.71 -286 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公l) 1298066
五、發明説明(281 ) (2H, dJ=8.3 Hz), 8.16 (2H d, 1=8.3 Hz), 8.71 (2H, d, J=5.9 Hz)。 [參考例239] 4-[4-(甲氧襞基)苯基]p比淀-N-氧化物
0—N
COOMe 將參考例238得到之化合物(1.49 g)溶於二氯甲烷(3〇ini) ’加入70%間-氯過芊酸(3.46 g)並於室溫授拌1小時。加入 亞硫酸鈉水溶液並分液,將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液 洗淨後,用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒,得到標 題化合物(1.33 g)。 lH-NMR (DMSO) δ: 3.88 (3Η, s), 7.86 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.94 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.05 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.30 (2H, d, J=7.2 Hz卜 MS (FAB) m/z: 230 (M+H)+。 [參考例240] 4-(4-羧基苯基)吡啶-N-氧化物
將參考例239到之化合物(802 mg)溶於二氧六圜(2〇mi), 加入1N氫氧化納水溶液(5 ml)及回流1小時後,於室溫揽摔 2小時。加入1N鹽酸水溶液(5 ml)並中和,然後加入水(5 ml),濾取生成之沉澱,得到標題化合物(627 mg)。 lH-NMR (DMSO) δ: 7.85 (2Η, d, J=7.2 Hz), 7.91 (2H, d, 本纸乐尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1298066 A7 B7 282 五、發明説明( J=8.3 Hz), 8.03 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.30 (2H, d, J=7.2 Hz) ^ [參考例241] 2-(4-羧基苯基)-1-吡啶-N-氧化物
藉由與參考例237、238、239及240同樣之方法,從2-溴 吡啶,得到標題化合物。
裝 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 7.41-7.45 (2Η, m), 7.65-7.69 (1H, m), 7.94 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.02 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.34-8.38 (1H, m),13.09 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 216 (M+H)+。 [參考例242] 2-(4-氯苯胺基)-2-酮基乙酸乙酯
訂
線 在4-氯苯胺(1.16 g)及二氯甲燒(2 6 ml)之溶液中,於冰冷 下依次加入三乙胺(1.52 ml)及氯酮基乙酸乙酯(1.11 ml), 然後於室溫攪拌14小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水 溶液並進行分液操作後,將有機層用10%檸檬酸水溶液及 飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下濃縮溶媒 仗’在殘餘物中加入己燒*’然後將結晶析出、;慮取及乾澡 ,得到標題化合物(1.89 g)。 -288 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 --------__ 五、發明説明(283 ) lH^NMR (CDCI3) δ: 1.43 (3Η, t, J=7.1 Hz), 4.42 (2H, q, J=7.1
Hz), 7.34 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.86 (1H, br. s) 0 MS (ESI) m/z: 228 (M+H)+ 〇 [參考例243] 2-[(5-氯吡啶-2-基)胺基卜2-酮基乙酸甲酯
CI 將2-胺基-5-氯p比症(1· 16 g)及三乙胺(1.5 1 ml)溶於二氯甲 烷(26 ml),於冰冷下加入氯酮基乙酸乙酯(丨· 1〇 mi),並於 室溫攪拌14小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並 分液操作後,將有機層用無水硫酸鈉乾燥,及於減壓下餾 去溶媒。殘餘物藉由矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯=3 : 1) 精製,將得到之淡黃色固體溶於甲醇(20 ml),並於50°C攪 捽11小時。將反應液減壓濃縮,然後濾取析出之結晶及乾 燥,得到標題化合物(0.43 g)。 lH-NMR (CDCI3) δ: 3.99 (3Η, s), 7.73 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 8.24 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.31 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.39 (1H, br. s)。 MS (ESI) m/z: 215 (M+H)+。 [參考例244] (lS)-3-環己缔-1-羧酸
C00H
-289 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(284 ) 將(lS)-3-環己烯-1-羧酸之(R)-(+)-a -甲基芊胺鹽(J· Am. Chem· Soc·,1978年,100卷,5 199-5203 頁)(95.0 g)溶於乙酸 乙酯(1.6 L)及2N鹽酸(1.6 L),分取有機層後,將水層用乙 酸乙酯(500 ml X 2次)萃取,將有機層合併,用飽和食鹽水 (300 ml X 2次)洗淨,並分取有機層。將水層用乙酸乙酯 (200 ml)萃取後’將有機層用飽和食鹽水(1〇〇 ml)洗淨,合 併全部之有機層及用無水硫酸鈉乾燥後,於減壓下濃縮, 得到標題化合物(48.3 g)。 [a]25D=-104e(c=l,氯仿) lH-NMR (CDC13) δ: 1.66-1.77 (1Η, m), 2.00-2.20 (3H, m), 2.20-2.38 (2H, m), 2.57-2.65 (1H, m), 5.65-5.75 (2H, m)-[參考例 245] (IS, 4S, 5S)-4-碘-6-酮基雙環[3.2.1]辛-7-酮 0
0 在參考例244得到之化合物(48.0 g),二氣甲烷(580 ml), 碘化鉀(82· 1 g),碳酸氫鈉(42.0 g)及水(530 ml)之混合物中 ,於内溫5°C下加入碘(125.4 g)並於室溫攪拌3小時。在反 應液中加入1N硫代硫酸鈉水溶液(800 ml),用二氯甲烷(1L ’ 500 ml)萃取,將有機層用碳酸氫鈉水溶液(3〇〇 ml),水 (500 ml)及飽和食鹽水(300 ml)洗淨,用無水硫酸鎂乾燥後 ,濃縮。濾取析出之結晶,用己烷洗淨後,乾燥,得到標 __ - 290 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(285 ) 題化合物(89.5 g)。 熔點:130-13 TC。 [α]25〇=-4Γ (c=l,氣仿) lH-NMR (CDCh) δ: 1.78-1.96 (2Η, m), 2.12 (1Η, dd, J=16.5 Hz, 5.2 Hz), 2.35-2.50 (2H, m)3 2.65-2.70 (1H, m), 2.80 (1H, d,J=12.2 Hz), 4.45-4.55 (1H,m),4.77-4.87 (1H,m)。 [參考例246] (1S,3S,6R)-7-氧雜雙環[4·1·0]庚-3-羧酸乙酯
在參考例245得到之化合物(89.3 g)之乙醇(8 10 ml)之懸浮 液中’於室溫下,一面攪拌,一面加入2N氫氧化鈉水溶液 (213 ml)並攪摔3小時。將反應液於35°C之浴溫減壓濃縮,在 得到之油狀物中加入水(500 ml),用二氯甲烷(500 ml及300 ml)萃取’將有機層用水(3〇〇 ^1)洗淨及用無水硫酸鎂乾燥 後’於減壓下濃縮。得到之油狀物藉由矽膠管柱層析(己烷 :乙酸乙酯=85 : 15)精製,得到標題化合物(41.3 g)。 [a]25D=-58°(c=l,氯仿) lH-NMR (CDC13) δ: 1.25 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.50-1.70 (2H, m), 1.7M.82 (1H, m), 2.08-2.28 (4H, m), 3.16 (2H, s), 4.12 (2H, q, J=7.2 Hz)。 [參考例247] (IS, 3R,4R)-3·疊氮基-4-羥基環己烷羧酸乙酯 -291 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐〉 1298066 A7 B7 五、發明説明(286
0H
將參考例246得到之化合物(4ΐ·〇 g),n,N-二甲基甲醯胺 (300 ml) ’氯化銨(19.3 g)及疊氮化鈉(23.5 g)之混合物於76°C 撥拌13小時。濾取不溶物後,在未乾固濾液下減壓濃縮, 在殘餘物中加入先前之濾取物,並溶於水(500 ml)中。用 乙酸乙酯(500 ml,300 ml)萃取,水洗,用飽和食鹽水洗淨 及用無水硫酸鎂乾燥後,濃縮,得到標題化合物(5 1.5 g)。 [a]25D=+8。(c=l,氯仿) ^-NMR (CDC13) δ: 1.28 (3Η, t, J=7.1 Hz). 137-1.64 (3H, ni), 1.86-1.95 (1H, m), 2.04-2.16 (1H, m), 2.32-2.41 (1H, m), 2.44 (1H, br. s), 2.68-2.78 (1H, m), 3.45-3.60 (2H, m), 4.17 (2H, q, J=7.1 Hz)。 [參考例248] (IS, 3R, 4R)-3-[(第三-丁氧羰基)胺基羥基 環己烷羧酸乙酯
將參考例247得到之化合物(51.2 g),二碳酸二第三-丁醋
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 ^______ B7_ 五、發明説明(287 ) (68 ·1 g) ’ 5%鈀/碳(5.0 g)及乙酸乙酯(丨〇〇〇 ml)之混合物於 氫壓(7 kg/cm2)及室溫下攪摔整夜。將反應液過濾,濃縮,得 到之油狀物用矽膠管柱層析(己烷··乙酸乙酯=4 : 1一 3 : 1) 精製。從己烷結晶,得到標題化合物(46·9 g)。然後將母液 用矽膠管柱層析(氯仿:甲醇=^00:丨)精製,得到標題化合 物(6.74 g)。 [a]25D=+25° (c=l,氯仿) lH-NMR (CDCb) δ: 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.38-1.57 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.86-1.95 (1H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 2.29-2.39 (1H, m), 2.61-2.68 (1H, m), 3.34 (1H, br. s), 3.39-3.48 (1H, m),3.53-3.64 (1H, m),4.10-4.24 (2H, m),4.54 (1H,br· s)。 [參考例249] (IS, 3R,4S)-4-疊氮基-3-[(第三-丁氧羰基)胺基] 環己烷羧酸乙酯
在參考例248得到之化合物(53.5 g),二氯甲烷(500 ml)及 三乙胺(130 ml)之溶液中,於-l〇°C〜-15°C經20分鐘滴入甲 磺醯氯(42 ml)。經2小時升溫至室溫並攪拌2小時。在反應 液中,於0°C滴入〇·5Ν鹽酸(800 ml)以調成酸性,用二氯甲 烷(500 ml,300 ml)萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶 液及飽和食鹽水洗淨,用無水硫酸鎂乾燥後,濃縮β將得 • 293 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(288 ) 到之結晶溶於N,N-二甲基甲酿胺(335ml ),加入疊氮化鈉 (60.5 g),並於67〜75 °C攪拌16小時。將反應液過遽後,將 遽液減壓濃縮,然後德去250 ml之溶媒。將殘餘物與先前 之濾取物合併,溶解於水(500 ml)中,用乙酸乙酯(1公升 及300 ml)萃取。將有機層用飽和食鹽水(400 ml,200 ml) 洗淨,及用無水硫酸鎂乾燥後,濃縮,將得到之殘餘物用 矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯=4 : 1)精製,得到標題化合 物(18.4 g)。 [a]25D=+62°(c=l,氯仿) !H-NMR (CDCb) δ: 1.26 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.35-2.00 (15H, s), 2.60-2.68 (1H, m), 3.80-3.96 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=7.1 Hz),4·61 (1H, br· s)。 [參考例250] (1S,3R,4S)-4-疊氮基-3-[(第三-丁氧羰基)胺 基]環己烷羧酸
在參考例249得到之化合物(1.0 g)之四氫呋喃(25 ml)溶液 中,加入氫氧化鋰(102 mg)及水(5 ml)並攪拌17小時後,然 後加入氫氧化鋰(50 mg)並攪拌4小時。在反應液中加入1N 鹽酸水溶液(6.3 ml)及用乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥後, -294 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 --- - B7 五、發明説明(289 ) 於減壓下餾去溶媒,得到標題化合物(98〇 mg)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.30^2.20 (6Η, m), 1.45 (9H, s), 2.70-2·80 (1H,m),3.94 (2H,br. s),4·73 (1H,br s)。 [參考例251] (1R,2S,5S)_2-疊氮基-5·[(二甲胺基)羰基]環己 烷胺基甲酸第三-丁酯
n3 將參考例250得到之化合物(4.77 g)溶於二氣甲烷(150 ml) ,加入二甲胺鹽酸鹽(3.26 g),1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳 化二亞胺鹽酸鹽(4·60 g),1-羥基苯并三唑1水合物(3 24 g) 及N-甲基嗎福啉(8·09 g),並於室溫攪拌18小時。在反應液 中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及分液後,將有機層乾燥及於 減壓下餾去溶媒。得到之殘餘物用矽膠管柱層析(甲醇:二 氯甲烷=1 : 50)精製,得到標題化合物(4.90 g)。 lH-NMR (CDCi3) δ: 1.30-1.90 (4Η, m), 1.45 (9H, s), 1.97-2.18 (2H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.92 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.68-3.80 (1H,m), 4·05-4·20 (1H, m),4.55-4.75 (1H, m)。 [參考例252] N-{(1R,2S,5S)-2-疊氮基-5-[(二甲胺基)羰基] 環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-幾醯胺 ___ - 295 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐)
訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(29〇 )
將參考例251得到之化合物(9.13 g)溶於二氯甲烷(1〇〇 ml) ,加入鹽酸乙醇溶液(1〇〇 ml)並於室溫攪拌1分鐘。將反應 液於減壓下滚縮’將得到之殘餘物溶於N,N-二甲基甲臨胺 (200 ml) ’加入參考例1〇得到之化合物(7.75 g),1-經基苯 并三唑1水合物(4.47 g),1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二 亞胺鹽酸鹽(11.2 g)及三乙胺(2.02 ml),並於室溫攪拌一夜 。然後加入參考例10得到之化合物(2.38 g)及1-(3-二甲胺基 丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(5.60 g)並攪掉3曰。將反應 液於減壓下濃縮。在殘餘物中加入二氯甲烷及飽和碳酸氮 鈉水溶液並分液’將得到之有機層用無水硫酸鋼乾燥^於 減壓下餾去溶媒後,殘餘物用矽膠管柱層析(二氯甲淀:甲 醇=47 ·· 3)精製,得到標題化合物(7.38 g)。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.72-1.97 (4Η, m), 2.10-2.27 (2H, m) 2·51 (3H,s),2·77-3·05 (11H, m), 3·68 (1H,d,J=15.4 h2)’ 3.74 (1H, d, J=15.4 Hz), 3.86-3.93 (1H, m), 4.54-4.60 m),7.25 (1H,d, J=7.6 Hz)。 ’ [參考例253] N-{(1R, 2S,5S)-2-胺基-5-[(二甲胺基)裝基]環 -296 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐〉 1298066 A7 B7 五、發明説明(291 ) 己基卜5 -甲基-4,5,6,7-四氫p塞唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺
在參考例252得到之化合物(9.0 g)之甲醇(3〇〇 mi)溶液中 ,加入10% Ιε /竣(6.0 g),於氫氣4氣壓及室溫下,激烈授拌 11小時。濾去觸媒,將觸媒濃縮,得到標題化合物(7 67 g)。 lH-NMR (CDCi3) δ: 1.42-1.54 (1Η, ιη)^ 1.66-1.89 (5H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.68-3.05 (6H, m), 2.92 (3H s), 3.00 (3H, s), 3.10-3.18 (1H, m), 3.65-3.77 (2H, m), 4.21-4.28 (1H, m), 7·52 (1H, d,J=6.1 Hz)。 [參考例254] 2-(4 -氟苯胺基)-2 -嗣基乙酸甲酉旨
以與參考例242記載者同樣之方法,從4·氟苯胺及氯酮基 乙酸甲酯得到標題化合物。 lH-NMR (CDCI3) δ: 3.98 (3Η, s), 7.〇〇.7.14 (2H, m), 7.55-7·68 (2H,m), 8·85 (1H,br· s)。 MS (ESI) m/z: 198 (M+H).。 [參考例255] 2-(4-溴苯胺基)-2-酮基乙酸甲酯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
1298066 A7 B7 五、發明説明(292 )
以與參考例242記載者同樣之方法,從4•溴苯胺基及氯酮 基乙酸甲酯,得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 3.98 (3Η, s), 7.49 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.55 (2H,d,J=9.0 Hz),8·85 (1H,br· s” MS (FAB) m/z: 258 M+ 〇 [參考例256] 2-(4-氣-2-甲基苯胺基)-2-酮基乙酸甲酯
以與參考例242記載者同樣之方法,從‘氯甲基苯胺 及氣酮基乙酸甲酯,得到標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ: 2.31 (3Η, s), 3.99 (3H, s), 7.15-7.30 (2H, m), 7.98 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.77 (1H, br) 〇 MS (FAB) m/z: 228 (M+H)+。 [參考例257] 2-[(4-氯_3-曱基苯胺基)-2-酮基乙酸甲酯
以與參考例242記載者同樣之方法,從4-氣-3·甲基苯胺 及氯酮基乙酸甲酯,得到標題化合物。iH-NMR (CDCh) δ: -298 - 本紙張尺度適用中國圉家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(293 ) 2.39 (3H,s),3·98 (3H,s),7·33 (1H,d,J=12.5 Hz),7.44 (lH, dd,J=12.5, 2.5 Hz),7·53 (1H,d,J=2.5 Hz),8·81 (1H,bn s)。 MS (ESI) m/z: 228 (M+H)+。 [參考例258] 2-(4-氯-2-氟苯胺基)-2-酮基乙酸甲酯
以與參考例242記載者同樣之方法,從4·氯氟苯胺及 氯酮酸乙酸甲酯,得到標題化合物。 iH-NMR (CDCh) δ: 3·99 (3H,s),7·15-7·24 (2H,m),8·33 (1H, t,J=8.4 Ηζ),9·05 (1H,br· s) 〇 MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+。 [參考例259] 2-(2,心二氟苯胺基)-2-酮基乙峻甲酉旨
以與參考例242記載者同樣之方法,從2,4、二氣苯胺及氯 酮基乙酸甲酯,得到標題化合物。 lH-NMR (CDC13) δ·· 3·99 (3H, s),6·87-7·〇〇 (2H 叫 8 29· 8.38 (1H, m), 8·99 (1H,br· s)。 ’ ’ · MS (ESI) m/z: 215 M+。 [參考例260] 2-(3,4-二氟苯胺基)-2-酮基乙酸甲酿
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1298066 A7 B7 五、發明説明(294 ) 以與參考例242記載者同樣之方法,從3,4•二氟苯胺及氯 酮基乙酸甲酯,得到標題化合物。 lH-NMR (CDCU) δ: 3.98 (3Η, s), 7.10^7.28 (2H, m), 7.67-7.78 (1H, m), 8.83 (1H, br. s) 〇 MS (ESI) m/z: 215 M+。 [參考例261] 2-酮基-2-(吡啶-4-基胺基)乙酸甲酯
装 以與參考例242記載者同樣之方法,從4-胺基吡啶及氯酮 基乙酸甲酯,得到標題化合物。 lH-NMR (CDCI3) δ: 3.99 (3Η, s), 7.58 (2H, dd, J=4.8, l·6
Hz), 8.60 (2H,dd,J=4.8, 1.6 Hz), 9·04 (1H,br· s)。 訂
線 MS (ESI) m/z: 181 (M+H)+。 [參考例262] 2-[(5-溴吡啶-2-基)胺基]-2-酮基乙酸甲酯
以與參考例242記載者同樣之方法,從胺基溴毗啶 及氯酮基乙酸甲酯,得到標題化合物。 lH-NMR (CDCI3) δ: 3.99 (3Η, s), 7.87 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.41 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.38 (1H^ br. s) 0 MS (FAB) m/z: 259 M+。 300 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(295 ) [參考例263] 2-[(6-氯吡啶-3-基)胺基]-2-酮基乙酸乙酯
將5-胺基-2-氯〃比淀(386 mg)溶於N,N-二甲基甲酿胺(8 ml) ,加入2 -乙氧基-2-酮基乙酸钟鹽(469 mg),1-(3-二甲胺丙 基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(863 mg),1-羥基苯并三唑! 水合物(203 mg),並於室溫攪拌2日。將溶媒於減壓下餘去 ,加入二氯甲燒及飽和碳酸’氣鈉水溶液並分液後,將有機 層用無水硫酸鈉乾燥。將溶媒於減塵下濃縮後,用矽膠管 柱層析(己烷:乙酸乙酯=2 : 1)精製,得到含標題化合物之 殘餘物(200 mg” lH-NMR (CDCb) δ: 1.43 (3Η, t, J=7.2 Hz), 4.44 (2H, q, J=7,2 Hz), 7.36 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.24 (1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 8.55 (1H,d,J=2.7 Hz), 9.03 (1H,br. s)。 [參考例264] 2-[(6-氩嗒〃井-3-基)胺基]-2-酮基乙酸甲酯
將3-胺基-6-氯塔1^(516 mg)溶於,比咬(26 ml)中,於冰冷 下,依次加入三乙胺(665 μΐ)及氣酮基乙酸甲酯(441 μΐ), 然後於室溫攪拌14小時。在反應液中加入水並分液後,將 有機層用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒,得到標題 化合物(748 mg)。 -301 - 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(296 ) !Η-ΝΜΙΙ (CDCh) δ: 4·03 (3H,s),7.59 (1H,d,J=9.3 Ηζ),8·52 (1H,d,J=9.3 Hz),9·88 (1H,br. s)。 MS (FAB) m/z: 215 M+ o [參考例265] 2-[(5-氯嘍唑-2·基)胺基]-2-酮基乙酸甲酯
以與參考例242記載者同樣之方法,從2-胺基-5-氯嘍唑 及氣酮基乙酸甲酯·,得到標題化合物。 jH-NMR (CDCb) δ: 4.02 (3Η, s), 7.48 (1H, s), 11.03 (1H, br. s)。 MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+。 [參考例266] 2-[(5-氯吡啶-2-基)胺基]-2-酮基乙酸鋰鹽
在參考例243得到之化合物(1.12 g)之四氫呋喃(20 ml)溶 液中,於室溫加入水(5·0 ml)及氫氧化鋰(128 mg)並攪拌5 小時。於減壓下餾去溶媒,在得到之白色固體中加入己燒 (30 ml)並攪拌30分鐘,濾取固體後,乾燥,得到標題化合 物(1.02 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 7.90 (1H, dd, J=8.9, 2.6 Hz), 8.12 (1H, d,J=8.9 Hz), 8·34 (1H,d, J=2.6 Hz), 10·18 (1H, s)。 [參考例267] 2-(4-氯苯胺基)乙酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
!298〇66
Cl 將4-氯苯胺(2.0 g)溶於乙腈(2〇⑹),加入溴乙酸乙酯(2」 g)及碳酸钾(2·2 g),並於赃攪拌2日。將反應液通過石夕藥 土過濾,並將濾^於減壓下濃縮。得到之殘餘物藉由矽膠管 柱層析(己烷·氯仿:丨)精製,得到標題化合物(2 3㊂)。 lH.NMR (CDCh) δ: 1.30 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.86 (2H, s), 4.24 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.26-4.35 (1H, m), 6.53 (2H, dd, J=6.6, 2 2
Hz), 7·14 (2H, dd, J:6.6, 2·2 hz)。 ’ [參考例268] 2·(4-氯-2-氟苯胺基)乙酸乙酯
以與參考例267記載者同樣之方法,從4•氣氟苯胺及 溴乙酸乙酯得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.29 (3Η, t, J=7.3 Hz), 3.91 (2H, s), 4.22 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.42-4.51 (1H, m), 6.49 (1H, t, J=8.8 Hz), 6·98 (1H, dt, J=8.8, 2·5 Hz), 7·01 (1H,dd,J=11.3, 2.5 Hz)。 [參考例 269]2-[(13,211,43)-4-[(二甲胺基)羰基]-2-{[(5-甲 基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基] 胺基]-2·酮基乙酸乙酯 L______- 303 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 AT B7 五、發明説明(298 )
將參考例253得到之化合物(1 ·5 g)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (15ml),加入2-乙氧基-2-酮基乙酸鉀鹽(962 mg),1-(3-二 甲胺丙基)-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.18 g)及1-經基苯并 三唑1水合物(277 mg),並於室溫攪拌14小時。將溶媒於減 壓下餾去,在殘餘物中;^入飽和碳酸氫鈉水溶液及二氯甲 烷並分液。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後,將溶媒於減壓 下濃縮,殘餘物藉用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=47 : 3)精製,得到標題化合物(1.13 g)。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.37 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.55-2.15 (6H, m), 2.52 (3H, s), 2.77-.289 (3H, m), 2.94 (5H, br. s), 3.06 (3H, s), 3.71 (1H, d, J=15.5 Hz), 3.73 (1H, d, J=15.5 Hz), 4.06-4.13 (1H, m), 4.32 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.60-4.63 (1H, m), 7.39 (1H, d,J=8.3 Hz), 7.83 (1H,d,J=7.6 Hz)。 MS (ESI) m/z: 466 (M+H)+。[參考例 270]2-[((13,211,43)-4-[(二甲胺基)羰基]-2-{[(5-甲 基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基]_ 胺基]-2-酮基乙酸鋰鹽
裝 訂 f __一^ - 304 看 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(299
將參考例269得到之化合物(1.13 g)溶於四氫呋喃(20 ml) ,甲醇(10 ml)及水(10 ml),加入氫氧化鋰(58 mg),並於室 溫攪拌30分鐘。將溶媒於減壓下餾去,得到標題化合物 (1.10 g” !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41-1.73 (4Η, m), 2.00-2.07 (2Η, m), 2.39 (3H, s), 2.74-2.99 (11H, m)v3.67 (2H, s), 3.82-3.88 (1H, m), 4.28-4.30 (1H,m),8·66-8·70 (2H, m) 〇 [參考例271] N-{(1R,2S,5S)-2-疊氮基-5-[(二甲胺基)羰基] 環己基}-5 -甲基-5,6-二氫-4 Η-ρ比洛并[3,4塞唆-2-叛酿胺
以與參考例252記載者同樣之方法,從參考例293得到之 化合物及參考例251得到之化合物,得到標題化合物。 !H.NMR (CDCh) δ: 1.73-1.87 (4Η, m), 2.11-2.20 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.85-2.90 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.90-4.10 (5H,m), 4.57-4.62 (1H,m),7.20-7.22 (1H,m)。 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐)
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(3〇〇 ) MS (FAB) m/z: 378 (M+H)+ 〇 [參考例272] N-{(1R,2S,5S)-2-胺基-5-[(二甲胺基)羰基]環 己基}-5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-羧醯胺
以與參考例253記載者同樣之方法’從參考例271得到之 化合物得到標題化合物。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.67-1.97 (6Η, m), 2.36-2.40 (1H, m), 2.67 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.07-3.18 (1H, m), 3.92-3.95 (2H, m), 4.02-4.06 (2H, m), 4.23-4.26 (1H, m), 7.50-7.52 (1H,m) 〇 [參考例273] 5-氯-4-氟吲哚-2-羧酸甲酯
於氬氣氛圍及0°C下,在氫化鈉(含有60%,4·7 g)中加入 乙醇(100 ml)並攪摔10分鐘。在反應液中,加入2·硝基丙烷 (Π ml)並攪拌10分鐘後,加入1_(溴甲基卜3•氣-2•氟苯(1〇 g)並於室溫攪拌3.5小時。濾去沉澱及將濾液於減壓下濃縮 。將殘餘物在乙醚與水間分溶,將有機層用1N氫氧化鈉水 -306 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)-------- 1298066 A7 B7 五、發明説明(3〇1 ) 溶液,水及飽和食鹽水依次洗淨及用無水硫酸鈉乾燦。館 去溶媒,將殘餘物用矽膠管柱層析(乙酸乙酯··己烷=3 : 7) 精製,得到為淡黃色油狀物之粗製3-氯-2-氟芊醛(5.5 g)。 於氬氣氛圍及0°C下,在氫化鈉(含有60%,1.6 g)中,加入 甲醇(20 ml)並攪拌10分鐘。將反應液冷卻至·20°(:,在20分 鐘内加入粗製之3-氯-2-氟苄醛(5.5 g)及2-疊氮基乙酸甲酯 (5.0 g)之T醇(10 ml)溶液。將反應液升溫至0°C並攪拌2.5 小時,然後加入水(40 ml)。將反應液於減壓下濃縮,將殘 餘物用二氯甲烷/乙酸乙酯混合溶液萃取。將萃取液用飽 和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶媒,將殘餘物 用矽膠管柱層析(甲苯··己烷=3 : 17)精製,得到粗製之2-疊氮基-3-[(3-氯-2-氟)苯基]丙婦酸甲酯(2.6 g)。將其溶於二 甲苯(50 ml)中並於130-140°C攪拌3小時。將反應液濃縮, 得到之殘餘物用矽膠管柱層析(二氯甲烷)精製後,用乙醚· 己烷結晶化,得到標題化合物(440 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 4.08 (3Η, s), 7.20 (1H, s), 7.31-7.38 (2H, m) 〇 MS (FAB) m/z: 228 (M+H)+。 [參考例274] 5-氯-4-氟吲嗓-2-叛酸
將參考例273得到之化合物(440 mg)溶於四氫咬喃(1〇 mi) 加入氩氧化鋰(160 mg)之水溶液(5 ml)並於室溫攪拌3小 _ - 307 - 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(3〇2 ) 時。在反應液中追加氫氧化經(240 mg)之水溶液(5 ml)並於 室溫再攪拌1小時後’將反應液於減壓下濃縮。將殘餘物 用1N鹽酸水溶液中和及用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有 機層用飽和食鹽水洗淨,及用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下 餾去溶媒,得到標題化合物(390 mg)。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 6·79 (1H,s),7·16-7·26 (2H,m) 〇 MS (FAB) m/z: 214 (Μ+Η)+ 〇 [參考例275] 1-芊基-5-氯吲哚-2-羧酸乙酯
將5-氯啕哚-2-羧酸乙酯(1.4 g)溶於Ν,Ν-二甲基甲酿胺 (30ml),加入碳酸钾(2·9 g)及苄基氯(2.4 ml),並於i〇〇°c之 浴溫加熱揽捽1 · 5小時。將反應液於減壓下濃縮,將殘餘物 注入冰水中並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗 淨及用我水硫酸鈉乾燥。餘去溶媒,得到之殘餘物用碎膠 管柱層析(乙酸乙酯:己烷=1 : 19)精製,從乙醚-己虎中結 晶,得到標題化合物(1.6 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.36 (3Η, t, J=7.1 Hz), 4.33 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.83 (2H, s), 7.00-7.02 (2H, d), 7.20-7.38 (6H, m), 7.67 (1H, d, J=1.7 Hz)。 [參考例276] 1-苄基-5-氯·3-氟吲哚-2-羧酸乙酯
-308 - ^張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公爱) 1298066 A7 B7 五、發明説明(3〇3 ) 在參考例275得到之化合物(2 2 g)之二氣甲烷溶液(3〇 中,加入1-氟-2,6-二氯吡錠三氟甲磺酸鹽(4·4幻並加熱回 流3日。將反應液在乙酸乙酯與水間分溶,將水層用乙酸 乙酯萃取。將有機層合併,用1Ν鹽酸,水及飽和食鹽水依 次洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶媒,殘餘物用矽膠管 柱層析(乙酸乙酯:己烷=1 : 24)精製,得到粗製之標題化 合物(2·8 g)。藉由分取用矽膠薄層層析將其之一部分精製 ’得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (3Η, t, J=7.1 Hz), 4.29 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.77 (2H, s), 6.97-6.99 (2H, m), 7.18-7.28 (3H, m), 7.39 (1H, dd, J=9.0, 2.1 Hz), 7.69 (1H, dd, J=9.0, 2.1 Hz), 7·78 (1H, d,J=2.1 Hz) 〇 [參考例277] 5-氯-3-氟巧哚-2-幾酸乙酯
將參考例276得到之粗製化合物(ΐ·4 g)溶於苯曱醚(3〇 ml) ’於冰冷下每次少量加入氯化鋁(2·9 g)。將反應液於室溫 授拌30分鐘,然後加入氯化鋁(2·9 g)並攪拌18小時。在反 應液中加入氯化鋁(8·〇 g),攪拌5小時,然後加入水。將反 應液用乙酸乙酯萃取,將合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水 溶液及飽和食鹽水依次洗淨後,用無水硫酸鈉乾燥。於減 壓下餾去溶媒,將得到之殘餘物用矽膠管柱層析(二氯甲 烷)精製,得到標題化合物(470 mg)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210χ297公釐) 1298066 五、發明説明(304 lH-NMR (CDCl3) δ:⑷(3H,t,J=7 2 Hz),* 45 (2H,q,j=7 2 Hz), 7.25-7.31 (2H, m), 7.66 〇H> d> J==〇 73 Hz)> 8<53 (1H, br. s)。 MS (FAB) m/z: 242 (M+H)+。 [參考例278] 5-氯-3-氟蜊哚发酸
F
C〇〇H 以與參考例274同樣之方法,從參考例277得到之化合物 得到標題化合物。 iH-NMR (DMS0-d6) δ: 7.31 (1H,机 J=8 8, i 9 Hz),7 42 (1H, dd, 1=8.8,1.9 Hz), 7.70 (1H, d, J=!.9 Hz), ! !.78 (1H, s) · MS (FAB) m/z: 214 (M+H)+。 [參考例279] (1R,2S,5SH[(5·氣-3-氟十采-2-基)羧基]胺基 }-5-[(二甲胺基)羰基]環己基胺基甲酸第三-丁酯 η μ
Ο 從參考例144得到之化合物 及參考例278得到之化合物’得到標題化合物。 以與參考例97同樣之方法, 屮-NMR (CDCl3) δ: (9H,s),(6Η,叫,2.65 (ιη, -310 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(3〇5 ) br. s), 2.96 (3H, s), 3.07 (3H, s), 4.20 (1H, br. S), 4.28 (1H, br· s),4·78 (1H,br),7.23:7.30 (3H,m),7.58 (ih,s),9 〇3 (1H, s) 〇 , MS (FAB) m/z: 481 (M+H)+。 [參考例280] 3-溴-5-氯啕哚·2-幾酸乙酯
在5-氯吲哚-2-羧酸乙酯(5〇〇 mg)溶於Ν,Ν-二甲基甲酿胺 (10 ml)之溶液中,於冰冷下加-溴琥珀酸醯亞胺(44〇 mg)。將反應液於室溫攪拌18小時及於減壓下餾去溶媒。將 殘餘物在乙酸乙酯與水間分溶,並將水層用乙酸乙醋萃取 。將合併之有機層用飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鋼乾燥 。餾去溶媒,殘餘物用矽膠管柱層析(乙酸乙酯··己垸=1 : 9) 精製’將得到之白色粉末用己燒洗淨,得到標題化合物 (680 mg) 〇 lH-NMR (CDC13) δ: 1.42-1.48 (3Η, m), 4.43-4.49 (2H, m), 7.30-7.32 (2H, m), 7.65 (1H,d, J=0.74 Hz), 9·11 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 303 (M+H)+。 [參考例281] 3-溴-5-氯啕哚-2-羧酸
以與參考例274同樣之方法,從參考例280得到之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7
五、發明説明(306 ) 得到標題化合物。 dd,J=8.8,2.0 Hz),7.48- lH-NMR (DMSO-d6) δ: 7.35 (1Η, 7·53 (2H,m),12·33 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 275 (M+H)+。 [參考例 282] (1R,2S,5S)-2-{[(3-溴-5•氯 <哚_2•基)羰基]胺 基}-5-[( 一甲胺基)故基]壤己基胺基甲酸第三·丁 g旨
以與參考例97同樣之方法,從參考例144得到之化合物 及參考例281得到之化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (CDCI3) δ: 1.42 (9Η, s), 1.58-2.17 (6H, m), 2.70 (1H, br. s), 2.96 (3H, s), 3.07 (3H, s), 4.23-4.28 (2H, m), 4.83 (1H, br), 7.34-7.41 (3H, m), 7·52 (1H, s), 9.76 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 542 (M+H)+。 [參考例283] 3-氯-5-氟啕哚-2-羧酸乙酯
將5·氟峭哚-2-羧酸乙酯(2.0 g)溶於n,N-二甲基甲醯胺 (20ml)中,於冰冷下滴入N-氯琥珀酸醯亞胺(1.4 g)之N,N- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A7 B7
!298066 五、發明説明(307 ) 二曱基曱醯胺(10 ml)溶液,並於室溫攪拌18小時。將反鹿 液用乙酸乙酯稀釋,用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食睡$ 依次洗淨後’將有機層用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下鶴去 溶媒,殘餘物用矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯=5 : 1}精製 ’得到標題化合物(1.9g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.45 (3Η, t, J=7.4 Hz), 4.46 (2H, q, 1=7.4
Hz), 7.14 (1H, dt, J=8.0, 2.7 Hz), 7.32-7.36 (2H, m), 8.91 (1H, br) 〇 [參考例284] 3-氣-5-氟啕哚-2-羧酸
以與參考例274同樣之方法,從參考例283得到之化合物 得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 7.20 (1Η, dt, J=8.8, 2.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J=8.8, 4.4 Hz), 12.12 (1H, br) 〇 [參考例285] 5-氯-3-甲醯基峭嗓-2-幾酸乙酯
線
在N-甲基甲醯替苯胺(2·9 g)中加入氧氯化磷(2·0 ml ), 攪拌15分鐘後,加入1,2-二氯乙烷(50 ml)及5-氟4哚-2·羧 酸乙酯(4·0 g),並加熱回流1小時。於冰冷下,將反應液注 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(3〇8 ) 入乙酸鈉(14 g)之水溶液(28 ml)中,攪拌18小時後,濾取 不溶物。將其用水及乙醚依次洗淨,得到標題化合物(3 56 g) 0 lH-NMR (DMSO-de) δ: 1.38 (3Η, t, J=7.1 Hz), 4.44 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J=8.0, 1.4 Hz), 7.56 (1H, d, J=8.0
Hz),8.19 (1H, d,J=1.4 Hz), 10.53 (1H,s)。 [參考例286] 5-氧甲醯基啕哚羧酸
將參考例285得到之化合物(ΐ·〇 g)溶於乙醇(i〇 ml)中,滴 加1N氫氧化鈉水溶液(1〇 mi),並於5〇«c加熱攪拌2小時。 在反應液中加入1N鹽酸水溶液(11 mi),攪拌後,濾取析出 之不溶物,得到標題化合物(0.86 g)。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.39 (1Η, d, J=8.0 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.20 (1H, s),10.58 (1H, s),12.90 (1H,br)。 [參考例287] 5·氯-2-乙氧羰基吲哚-3-羧酸
CI
將參考例286得到之化合物(ι·5 g)及胺磺酸(1.7 g)溶於第 三-丁醇(30 ml)-水(30 ml)中,加入亞氯酸鈉(1.6 g)並攪拌8 小時。將反應液用水稀釋及用乙酸乙酯萃取,用1N鹽酸水 落液及飽和食鹽水依次洗淨後,用無水硫酸鈉乾燥。於減 ____ - 314 - 本紙張尺度適財a S轉itl(CNS) A4規格(210X297公爱) 1298066 A7 B7 五、發明説明(309 ) 壓下餾去溶媒,殘餘物從異丙醚與己烷之混合溶媒中再結 晶,得到標題化合物(〇.7g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.34 (3Η, t, J=7.1 Hz), 4.38 (2H, q, J=7.1 Hz), 7·33 (1H,dd,J=8.0,1.4 Hz),7.52 (1H,d,J=g.〇
Hz), 7·97 (1H,d,J=1.4 Hz),12.75 (1H,br)。 [參考例288] 5-氯-3-[(二甲胺基)羰基b丨哚-2-羧酸乙酯
將參考例287得到之化合物(〇·7 g)溶於n,N-二甲基甲醯胺 (10 ml),加入二甲胺鹽酸鹽(0.26 g),卜羥基苯并三唑 合物(0.43g)及1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (1.0 g)’並於室溫攪摔2日。將反應液用乙酸乙酯稀釋,用 1N鹽I水溶液,飽和竣酸氫制水溶液及飽和食鹽水依次洗 淨’將有機層用無水硫酸錦乾燥。於減壓下餘去溶媒, 殘餘物從異丙醚與己烷之混合溶媒中再結晶,得到標題化 合物(0.6g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (3Η, t, J=7.1 Hz), 2.78 (3H, s), 3.04 (3H, s), 4.30 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.31 (1H, dd, J=8.0, 1-4
Hz), 7.45 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.48 (1H, d, J=8.〇 Hz), 12.29 (1H,S)。 ’ [參考例289] 5-氯-3-[(二甲胺基)談基]4哚-2邊酸
線
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(310 ) 以與參考例286同樣之方法,從參考例288得到之化合物 得到標題化合物。 丨H-NMR (DMSO-d6) δ: 2·91 (6H,s),7·29 (1H,d,J=8.0 Hz), 7·44 (1H,d,J=8.0 Hz),7·47 (1H,s),12·16 (1H,s)。 [參考例290] 5-(苯磺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑
裝 訂 於冰冷下,將苯磺醯胺(638 mg)及4,5-貳(溴甲基)噻唑(M· Al. Hariri, O. Galley, F. Pautet, H. Fill ion, Eur. J. 〇rg. Chem· 1998, 593-594)(1.10 g)溶於N,N-二甲基甲醯胺(l〇 ml) ,以一次加入氫化鈉(60%油性,357 mg),並於室溫撥拌3 小時。加入水及二氯甲烷並分液。將有機層用無水硫酸鈉乾 燥,餾去溶媒,用矽膠管柱層析(二氯甲烷:乙酸乙酯=9 : 1) 精製,得到標題化合物(137 mg)。
線 ^-NMR (CDC13) δ·· 4.60-4.63 (2H,m),4.70-4.73 (2H,m), 7·52-7·64 (3H,m),7·88-7·92 (2H,m),8.71 (1H,s) 〇 MS (FAB) m/z: 267 (M+H)+。 [參考例291] 5,6-二氫·4Η-〃比洛并[3,4-d>i咬2-氫溴酸鹽
將參考例290得到之化合物(800 mg),盼(800 μΐ)及47%氫 溴酸水溶液(5 ·00 ml)之混合物加熱回流2小時。冷卻至室溫 _ - 316 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1298066 五、發明説明(311 後,加入乙酸乙酯及水並分液,將水層於減壓下餾去於媒 。在殘餘物中加人乙酸乙,滤取析出物及乾燥 = 通化合物(521 mg)。 衣iH-NMR (DMSO-d6) δ: 4.42 (2H,br s), 4 l x (2H, br s), 9.14(1H, s)。 MS (FAB) m/z: 127 (M+H)+。 [參考例292] 5_甲基-5,6“二氫·4Η-吡咯并[3 4
S •d]p塞唆 以與參考例9記載者同樣之方法,從參考例29i得到之化 合物,得到標題化合物。iH-NMR (CDCl3) S: 2.67 (3H,s),3 95_3 % (2h,咕 *抓4·〇5 (2H,m),8·69 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 141 (M+H)+ - [參考例293] 5-甲基-5,6-二氫-4H’嘻并[3,44塞嗅冬叛酸 鐘鹽 裝 訂 線 以與參考例5記載者同樣之方法,從參考例况得到之化 合物,得到標題化合物。 Ή-NMR (DMSO-d.) δ: 2.52 (3Η, s), 3.73 (2H, t, J=3.2 Hz), 3·87 (2H, t, J=3.2 Hz)。 [參考例 294] (1R,2S,5S).2_[(6·氣 m 甲酿基)胺基]·5·[(二 -317 -
A7 B7 1298066 五、發明説明(312 甲胺基)羰基]環己基胺基甲酸第三-丁酯
BocHN、〆
以與參考例97同樣之方法,從參考例144得到之化合物 及 6-氯茶-2-叛酸(Eur· J. Chem-Chim. Ther·,1984 年,19 卷, 205-214頁),得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.30-2.00 (15Η, m), 2.60-2.80 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.09 (3H, s), 4.00-4.20 (1H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.75-4.95 (1H, m), 7.44 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.70-7.95 (5H, m),8·31 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 474 (M+H)+。 [參考例295] (E)-3-(嗎福啉-4-基)-2-丙晞酸乙酯
將丙晞酸乙酯(2·0 ml)溶於二氯甲烷(2〇 ml),並於冰冷 下滴入嗎福啉(1.70 ml)。在室溫攪拌1小時後,減壓濃縮, 用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=2〇 : 1)精製,得到標題 化合物(3.72 g)。
^-NMR (CDCh) δ: 1.26 (3Η, t, J-7.1 Hz), 3.21 (4H, t, J-5 χ Hz), 3.71 (4H, t, 1=5.1 Hz), 4.14 (2H, q, J=7.l Hz), 4.70 (iH -318 - 本紙張尺度適財S g家標準(CNS) A4規格(210 X 297公愛)' : ------_ A7 B7 1298066 五、發明説明(313 d,J=13.4 Ηζ),7·36 (1H,d,J=13.4 Hz)。 MS (FAB) m/z: 186 (M+H)+。 [參考例296] 3-氯苯重氮四氟硼化物
將3-氯苯胺(2.0 g)溶於水(30 ml)與濃鹽酸(3·5加)之混合 溶媒中,於冰冷下加入亞硝酸鈉(1·3〇 g)並攪拌10分鐘。加 入濃鹽酸(5.3 ml)及四氟硼酸鈉(6·9〇 g),並於冰冷下授掉 3〇分鐘後,濾取析出物,用水,甲醇及乙醚洗淨,得到標 題化合物(2.63 g)。將其以原樣用於下一反應中。 [參考例297] 7-氯噌啉-3-羧酸乙酯
將參考例295得到之化合物(1.45 g)溶於乙腈(1〇〇 ml),加 入參考例296得到之化合物(1.73 g)並於室溫攪拌丨小時後, 加熱回流7日。將溶媒減壓館去,殘餘物藉由碎膠管柱層 析(二氯甲烷—二氯甲烷:乙酸乙酯=10: 1,繼而己烷:乙 酸乙酯=4 : 1— 1 ·· 1)精製,得到標題化合物(〇 25 g)。 H-NMR (CDCb) δ: 1.53 (3Η, t, J=7.1 Hz), 4.62 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.95 (1H, d, J=8.8 Hz), 8·64 (1H,s), 8·68 (1H, d, J=2.0 Hz)。
1298066 A7 B7 五、發明説明(314 [參考例298] 7-氯噌啉-3-羧酸
以與參考例286同樣之方法,從參考例297得到之化合物 得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 8.02 (1Η, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.70 (1H,s), 8.90 (1H, s) 〇 MS (FAB) m/z: 209 (M+H)+ 〇 [參考例299] (1R,2S,5S)-2-{[(7·氯啕哚-3·基)羰基]胺基卜5-[(二甲胺基)羰基]環己基胺基甲酸第三.丁酉旨
以與參考例97同樣之方法,從參考例144得到之化合物 及參考例298得到之化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.36 (9Η, s), 1.80-2.20 (5H, m), 2.72 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.49 (1H, d, J=3.7 Hz), 4.30-4.45 (2H, m), 4.87 (1H, br), 7.77 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.96 (1H,d,J=8.8 Hz),8·59 (2H,br), 8·72 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 476 (M+H)+。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(315 ) [參考例300] (1R,2S,5S)-2-{[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)羰基] 胺基卜5-[(二甲胺基)羰基]環己基胺基甲酸第三-丁酯
在參考例143得到之化合物(235 mg)之四氫呋喃(5.0 ml) 溶液中加入10%鈀/碳(50 mg),於氫氣蒙氣及室溫下攪拌 整夜◊將反應混合液過濾,在濃縮滤液得到之生成物及5- 氯苯并咪唑-2-叛酸(Bull. Chem. Soc· Jpn·,1989 年,62 卷, 2668頁)(165 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5·0 ml)溶液中,於室 溫加入1-經基苯并三吐1水合物(1〇〇 mg)及1-(3·二甲胺基丙 基)-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(171 mg),並檟;摔4日。將反 應混合液濃縮後’加入二氯T燒’碳酸氫鋼水溶液及水並 分液,將水層用二氯甲烷萃取。合併有機層,,用無水硫 酸鈉乾燥後,於減壓下餾去溶媒,然後將得到之殘餘物用 矽膠管柱層析(二氯甲烷··甲醇=10 :丨)精製,得到標題化 合物(250 mg)。 lH-NMR (DMS0-d6) δ: 1.01-2.00 (6Η, m), 1.34 (9H, s), 2.79 (3H, s), 2.80-2.95 (1H, m), 2.98 (3H, s), 3.89-4.06 (2H, m), 7.08 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.62 (2H, br. s),8·47 (1H,d, J=8.5 Hz), 13.46 (1H, br· s)。 MS (ESI) m/z: 466 (M+H)+。 -321 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x ^97公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(316 ) [參考例301] 3-(4-氟苯基)-2-{[(4-甲基苯基)磺醯基]胺基}丙 酸甲酯
將2-胺基-3-(4-氟苯基)丙酸甲酯(2.01 g),對甲苯磺醯氯 (2.25 g)及4-二甲胺吡啶(309 mg)溶於氯仿(30 ml)中,加入 p比啶(3·0 ml),並加熱回流4.5小時。然後加入對甲苯續酿 氯(2.20 g)並加熱回流3·5小時《將反應液注入冰及in鹽酸 (17 ml)中並分液後’將有機層用飽和碳酸氫鋼水溶液及飽 和食鹽水依次洗淨及用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下館去溶 媒’將殘餘物用矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯=9:1—2: 1) 精製,得到標題化合物(2.89 g)。 ^-NMR (CDC13) δ: 2.41 (3Η, s), 2.90-3.10 (2Η, m), 3.51 (3H, s), 4.10-4.20 (1H, m), 5.04 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.60-7.70 (2H, m)-MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+。 [參考例302] 7-氟-2-[(4-甲基苯基)磺醯基pm‘四氫異喹 啉-3-羧酸甲酯
,參考例301得到之化合物(1 ·5〇 g)及三聚甲醛(2〇7 mg)溶 於氯仿(40 ml),並以氬氣置換。繼而加入三氟硼烷·乙醚
1298066 A7
錯合體(1·20 ml)並於室溫攪拌7·5小時❶將反應液注入冰及 飽和碳酸氫鈉水溶液中並分液後,將有機層用無水硫酸鈉 乾燥。於減壓下餾去溶媒,將得到之殘餘物用矽膠管柱層析 (已烷:乙酸乙酯=3 : 1)精製,得到標題化合物(ι·45 g)。、 !H-NMR (CDCb) δ: 2.42 (3Η, s), 3.15 (2H, d, J=3.9 Hz), 3.46 (3H, S), 4.45 (1H, d, J=15.9 Hz), 4.69 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.01 (1H, t, J=4.4 Hz), 6.70-6.80 (1H, m), 6.80-6.90 (1H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.29 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.3 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 364 (M+H)+。 [參考例303] 7·氟異喹啉-3-羧酸甲酯 COOMe 將參考例302得到之化合物(ΐ·45 g)溶於N,N-二甲基甲醯 胺(40 ml)。在該反應液中,導入氧氣,並於1〇〇t:攪拌3.5 小時。將反應液於減壓下濃縮,在殘餘物中加入飽和碳酸 氫鈉水溶液及二氯甲烷並分液後,將有機層用10〇/()檸檬酸 水溶液及飽和食鹽水依次洗淨,及用無水硫酸鈉乾燥。於 減壓下餾去溶媒,殘餘物用矽膠管柱層析(己烷··乙酸乙酯 =1 : 1)精製,得到標題化合物(0.59 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 4.07 (3Η, s), 7.55-7.65 (1H, m), 7.65-7·75 (1H, m), 8·00-8·05 (1H, m),8·61 (1H,s),9.30 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 206 (M+H)+。 -323 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210x 297公釐)
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線 1298066 A7 B7 五、發明説明( 318 [參考例304] 7·氟異喳啉-3·羧酸鹽酸鹽
COOH 將參考例303得到之化合物(1.45 g)溶於濃鹽酸(18 ml)並 加熱回流2.5小時。將反應液冷卻,濾取析出之結晶,用水 洗淨後乾燥,得到標題化合物(0.46 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 7.90-8.00 (1Η, m), 8.15-8.25 (1H, m), 8.40-8.50 (1H,m),8.82 (1H,s),9·55 (1H,s) 〇 MS (FAB) m/z: 192 (M+H)+。 [參考例305] 7-氯-2H·色烯-3-羧酸乙酯
COOEt 將 4·氯-2-羥基苄醛(Acta· Chem· Scand·,1999 年,53 卷,258 頁)(510 mg)溶於四氫呋喃(40 ml),加入氫化鈉(60%油性, 157 mg)並於室溫攪拌2小時。在反應液中加入2-二乙基颯 丙缔酸乙酯(J· Org. Chem· 1978年,43 卷,1256 頁)(769 mg)之 四氫呋喃溶液(10 ml)並於室溫攪拌2小時後,加熱回流一 夜。將反應液冷卻至室溫後,加入水及乙醚並分液◊將有 機層用無水硫酸鈉乾燥後,於減壓下餾去溶媒。殘餘物用 矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯=10 :丨)精製,得到標題化 合物(247 mg)。 lH-NMR (DMS0-d6) δ: 1.33 (3Η, t, J=7.1 Hz), 4.27 (2H, q, 324 本紙張尺度適用中國固家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱) 1298066 五、發明説明(319 ) A7 B7
J=7.1 Hz), 4.99 (2H, d, J^{ 2 ^ 6.89 (1H, dd, J=8.1, 2.0 Hz), 7.〇4 〇H (1H,d,J=1.0 Hz)。 5 MS (El) m/z: 238 (M+H)、 [參考例306] 7-氯-2H-色烯·3·幾酸 (1Η, d, J=1.2 Hz), d, J=8.1 Hz), 7.38
Cl
以與參考例274同樣之方法,從 得到標題化合物。 參考例得到之化合物 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 4.92 (1Η d J=2.0 Hz),7.01 (1H,dd,>8] 2 2’ ^ 2.〇 HZ)’ 6 95 (1H,d, Hz),7.44(1H,s)〇 1 ' (1H, d, J=8.1 MS (El) m/z: 210 (M)+。 [參考例 307] (1R,2S,5S)-2-{[(E)-3 (4 — 胺基卜5-[(二甲胺基)幾基]環己基胺基)_2·丙埽酿基] 牧暴甲酸第三-丁酯
考例14 4得到之彳卜人仏 及4-氯桂皮酸得到標題化合物。 〒K化合物
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以與參考例97同樣之方法,從 lH-NMR (CDCh) δ: 1·3(Μ·55 (3H …、 1·48 (9Η, s), L6〇. 1 325 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(32〇 ) 2·30 (4H,m),2·57·2·70 (1H,m),2·95 (3H,s),3·06 (3H,s), 4.01 (1H, br s), 4.10-4.20 (1H, m), 4.78 (1H, br. s) 6.30 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.02 (1H, s), 7.31 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.40 (2H, d,J=8.5 Hz),7·52 (1H,d,J=15.6 Hz)〇 MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+。 [參考例308] 6-氯-4·酮基-1,4·二氫喹啉-2-羧酸甲酯
在4 -鼠冬胺(12.76 g)之甲醇(150 ml)溶液中,加入乙決一 羧酸二甲酯(13.5 ml)並加熱回流8小時。將反應液於減壓下 濃縮,將殘餘物溶於二苯醚(70 ml),並於240°C加熱攪拌4 小時。將反應液冷卻後,加入己垸與乙酸之混合溶媒,滤 取析出之結晶,洗淨,得到標題化合物(1 L〇9 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 3.97 (3Η, s), 7.76 (1Η, dd, J=9.0, 2.5
Hz), 7.90-8.05 (ΪΗ,m), 12.28 (1H,br. s)。 MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+。 [參考例309] 6-氯-4-酮基-1,4-二氫喳啉幾酸
K C00H 以與參考例286同樣之方法’從參考例3〇8得到之化合物 • 326 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 __B7 五、發明説明(321 ) 得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 6.90-7.05 (1Η, m), 7.90-8.05 (2H, m), 10·10-10·30 (1H,m),12.13 (1H,br· s)。 MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+。 [參考例310] (1R,2S,5S)-2-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基}-5· [(二甲胺基)羰基]環己基胺基甲酸第三-丁酯 Ο
在參考例97得到之化合物(5.00 g)之四氩呋喃(40 ^1)溶液 t,加入水(10 ml)及氫氧化經(263 mg),並於室溫攪拌整 夜。將反應混合液過濾,將;慮液濃縮,在得到之殘餘物及 一甲肢鹽故鹽(1·85 g)之N,N-二甲基甲酿胺(1〇〇 ml)溶液中 ,於室溫加入1-羥基苯并三唑1水合物(1.75g),1-(3-二甲胺 基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(3.32g)及二異丙基乙胺 (11.3 ml),並攪拌2日。將反應混合液濃縮後,加入二氯甲 烷、碳酸氫鈉水溶液及水並分液,將水層用二氯甲烷萃取 。將有機層合併,用無水硫酸鈉乾燥後,於減壓下餾去溶媒 。將殘餘物用矽膠管柱層析(二氯甲烷:丙酮=2 : 1—1 : 1) 精製,得到標題化合物(4.59 g)。 iH-NMR (CDCb) δ: 1.60-1.76 (2Η, m), 1.73 (9H, s), 1.76-1.87 (1H, m), 1.93 (1H, br. s) 2.14 (1H, br. s), 2.28 (1H, br. -327 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 五、發明説明(您 s), 2.65 (1H, br. s), 2.95 (3H, ^ λ. 、^ ),3·05 (3H, s),4.01 (1H, br. s), 4.21 (1H, br. s), 4;84 (lH, br . · ,1TT」 Γ· s),Ml (1H,br· s),7.20 (1H, dd, J=8.8, 1.9 Hz), 7.36 (m H T 、0 Λ ,d,Jss8.8 Hz), 7·59 (1H,br. s),8·02 (1H,br· s),10.06 (1H,br· s) e MS (FAB) m/z: 465 (M+H)+。 [參考例311] (1R,2S,5S)-2-{[(5.氟叫丨 [(二甲胺基)羰基]環己基胺基甲酸第=-基)談基]基} •吊二·丁酉旨
之化合物及5-氟吲 1) 與參考例91同樣地,從參考例96_到 哚-2-羧酸,得到(IS, 3R,4S)-3-「i 第:r ^
{[(5-氟啕哚-2-基)羰基]胺基}環己烷^酸丁乙^羰基)胺基]·4-*H-NMR(CDCl3)a:1.26(3H,t,J=7.1H2)1;;(9H 2.41 (7H, m),3.97(lH, b, s), 4.15(2H, q, J=7.1 Hz)' 4.22 (1H,m), 6.83 (1H,s),7.00.7.05 (1H,m),7 32·7 3 h m),8.02 (1H,s),9·51 (1H,s) 〇 •’ MS (FAB) m/z: 448 (M+H)+。 2) 用與參考例310同樣之方法,從上述化合物得到標題化合 物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.52 (9Η, s), 1.57-1.79 (2H 、,, m), 1.79- 2.00 (2H,m),2.14 (1H,br· s),2.31 (1H,br· s) 2 6 328 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(323 ) s), 2.95 (3H, s), 3.07 (3H, s), 4.02 (1H, br. s), 4.17-4.25 (1H, m), 4.80 (1H, br. s), 6.82 (1H, br. s), 7.02 (1H, dt, J=2.3, 9.0 Hz), 7.24 (1H, br. s), 7.35 (1H, dd, 1=9.0, 4.3 Hz), 7 91 (1H, br· s), 9.49 (1H,br· s)。 MS (FAB) m/z: 447 (M+H)+ o [參考例312] 2-胺基-6,6-二甲基-6,7-二氫魂唑并[4,5-c]吡啶· 5(4H)-羧酸乙酯
於氬氣流下,將氰化酮⑴(918 mg)懸浮於四氫呋喃(5〇 ml)中並冷卻至-20°C後,經5分鐘滴入正丁基經(1.56N己虎 溶液,6·41 ml),並於-20°C搅摔30分鐘。將該反應液冷卻 至-50°C後,經20分鐘滴入氫化二異丁基鋁(丨.〇〇莫耳己烷溶 液)並於-50°C授掉1小時。在該反應液中經5分鐘滴入含有 2,2-二甲基-5-酮基-5,6-二氫-211-吡啶-1-羧酸乙酯(^^1乂· Chim· Acta, 1998 年,81 卷,303 頁)(986 mg)之四氫嗅喃(5 ml) 溶液,並於-50°C攪拌2小時。升溫至-20°C後,一次滴入溴 (4·90 ml),並於-20°C攪摔30分鐘。在反應液中加入水及乙 酸乙醋並分液,將有機層用飽和亞硫酸鋼水溶液洗淨,用 無水硫酸鎂乾燥。餾去溶媒,將殘餘物溶於N,N-二甲基甲 醯胺(10ml),然後加入硫代脲(760 mg)並於5(TC攪拌整夜 。餾去溶媒後,加入二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液並分 液,將有機層用無水硫酸鈉乾燥及餾去溶媒,然後將得到 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(324 ) 之殘餘物用矽膠管柱層析(乙酸乙酯··己烷=4 : 1)精製,得 到標題化合物(412 mg)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.25 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.54 (6H, s), 2.65-2·67 (2H,m),4.09 (2H,q, J=7.1 Hz), 4·44·4·46 (2H,m),4:78 (2H, br. s) ° [參考例313] 2 -溴-6,6 -二甲基-6,7 -二氫〃塞吐并[4,5-c]^咬· 5(4H)-羧酸乙酯 ^〇cs”r EtOOC" 將溴化銅(431 mg)懸浮於乙腈(8 ml),並於室溫滴入亞硝 酸第三-丁酯(249 mg)。在反應液中,於冰冷下加入參考例 3 12得到之化合物(412 mg)之乙腈溶液(8 ml)後,升溫至5〇。〇 ’並攪摔15分鐘。餾去溶媒,在殘餘物中加入乙醚及1〇0/〇 鹽酸並分液。將有機層用無水硫酸鎂乾燥及於減壓下濃縮 。殘餘物用矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯=6 : 1)精製,得 到標題化合物(151 mg)。 !H.NMR (CDCls) δ: 1.26 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.55 (6H, s), 2.79-2-81 (2H, m), 4.10 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.65-4.67 (2H, m) « MS (ESI) m/z: 319 (M+H)+。 [參考例314] 6,6 -一甲基- 6,7 -二氫ρ塞吐并[4,5-c]p比咬- 5(4H)· 羧酸乙酯
EtOOC
330 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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線 1298066 A7 B7 五、發明説明(325 ) 在參考例313得到之化合物(432 mg)之乙醚溶液(5 mi)中 ’於-78°C加入正丁基鋰(1.56N己烷溶液,1·〇4 mi),並於· 78C攪掉30分鐘。在該反應液中加入水及乙趟並分液,將 有機層用無水硫酸鎂乾燥,餾去溶媒,得到標題化合、物 (307 mg) 〇 lH-NMR (CDCb) δ: 1.28 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.55 (6H, s), 2.90 (2H,s),4·12 (2H, q,J=7.1 Hz),4·75 (2H,m),8·63 (1H,s)。 [參考例315] 6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[4,5-c]吡啶
將參考例314得到之化合物(307 mg)溶於水(5 ml),乙醇 (5 ml)與二氧六圜(5 ml)之混合溶媒中,在該反應液中加入 氫氧化鋰(598 mg)並加熱回流7日。放置於室溫後,加入水 及二氯甲烷並分液,然後將水層用二氣甲烷萃取6次。將 有機層用無水硫酸鈉乾燥,餾去溶媒,得到標題化合物 (207 mg)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.23 (6Η, s), 2.71-2.73 (2H, m), 4.09. 4.11 (2H, m),8·61 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 168 (M+H)+ 〇 [參考例 3 16] 6,6-二甲基-6,7-二氫 4 吐并[4,5-c]p比咬-5(4H)- 羧酸第三-丁酯
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(326 )
將參考例3 15得到之化合物(207 mg)溶於二氯甲垸(5 mi) ,加入二竣酸二第三-丁醋(404 mg)及4-(N,N-二曱胺基)p比 啶(151 mg)並於室溫攪拌2小時,然後加入二碳酸二第三· 丁酯(404 mg)並於室溫攪拌整夜,再次加入二碳酸二第主_ 丁酯(1.00 g)並攪拌1小時。加入二氯甲烷及1〇。/。鹽酸水溶 液並分液’將有機層用無水硫酸納乾燥及館去溶媒。殘餘 物用矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯=4 ·· 1)精製,得到標題 化合物(95.4 mg)。 iH-NMR (CDCh) δ·· 1·47 (9H,s), 1·52 (6H,s),2·87 (2H,s), 裝 4.69 (2Η, s), 8.62 (1Η, s) 〇 MS (ESI) m/z: 269 (M+H)+。 [參考例317] 4-氣-5-(1,3-二氧戊環-2-基)嘍唑-2-羧酸鋰鹽 r?
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線 11 >-coou ciAn 將2,4-二氯塞峻-5-甲搭伸乙縮酸(j· chem· Soc· Perkin Trans. 1,1992年,973 頁)(2.26 g)溶於四氫呋喃(15 ml),在 用乾冰-丙酮冷卻下,加入正丁基鋰(15N己烷溶液,6.8 ml),攪摔·20分鐘後,在同溫度導入二氧化碳。將其經1.5 小時慢慢升溫至室溫後,於減壓下濃縮,加入己烷使之粉 末化,濾取後,懸浮於乙酸乙酯,再度濾取粉末,得到標 題化合物(1.65 g)。 [參考例318] 4-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)噻唑-2-羧酸乙酯
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(327 ) 將參考例3 17得到之化合物(242 mg)及乙醇(〇 2 ml)溶於 N,N-二甲基甲醯胺(2 ml),加入1-羥基苯并三唑i水合物 (136 mg)及1-(3-二甲胺基丙基)-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (250 mg),並於室溫攪拌一夜。將溶媒於減壓下濃縮,、加 入乙醚及稀鹽酸並分離有機層。將有機層用水及飽和碳酸 氫鈉水溶液洗淨,然後用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去 溶媒,得到標題化合物(170 mg)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.43 (3Η, t, J=7.3 Hz), 4.00-4.10 (2H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 4·48 (2H, q,J=7.3 Hz),6·15 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+。 [參考例319] 4-氯-5-甲醯基嘍唑-2-羧酸乙酯
〇HC Y />-COOEt ciAn 將參考例318得到之化合物(132 mg)溶於乙醚(5 ml),加 入20%鹽酸水溶液(0.3 ml ),並於室溫攪拌7小時。在反應 液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液,用乙醚萃取,及用無水硫 酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒,得到標題化合物(110 mg)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.46 (3Η, t, J=7.1 Hz), 4.52 (2H, q, J=7.1 Hz), 10.12 (1H, s)。 [參考例320] 4·疊氮基-5-甲醯基p塞唑-2-羧酸乙醋 OHC^g Y >-COOEt -333 - ________ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) * 1298066 A7 ________B7_ 五、發明説明(328 ) 將參考例319得到之化合物(5 15 g)溶於二甲基亞颯(3〇 ml)中,加入疊氮化鈉(1·52 g),於室溫攪拌2·5小時。在反 應液中加入冰水,用乙醚萃取,水洗2次後,用無水硫酸 鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒,將得到之殘餘物用矽膠管柱 層析(二氯甲烷:甲醇=24 : 1)精製,得到標題化合物(178 g)。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.45 (3Η, t, J=7.1 Hz), 4.50 (2H, q, J=7.1 Hz),9·95 (1H, s)。 [參考例321] 6·甲基-6,7-二氫嘧唑并[4,5-d]嘧啶-2-羧酸乙酯 Άν 將參考例320得到之化合物(1.56 g)溶於二氯甲烷(2〇 ml) ’加入乙酸(2 ml),甲胺(2N四氫呋喃溶液,21 ml)及三乙 酿氧氫硼化鈉(2.98 g)並攪拌^ 1小時後,追加三乙醯氧氫 硼化鈉(2.98 g),然後繼續攪拌4·5小時。在反應液中加入 0.5Ν氩氧化鈉水溶液(10〇 ml)以調成鹼性,用二氯甲烷萃 取後,用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒,得到褐色 油狀物(1.43 g)。將該油狀物溶於乙醇(5〇以)中,加入1〇% 鈀/碳(2.0 g),然後在常溫常壓下進行氫化反應。2 5小時 後,濾去觸媒,濃縮濾液,將殘餘物溶於二氯甲烷(3〇 ml) ,加入原甲酸三甲酯(〇·7 ml)及三氟化硼·乙醚錯合體(〇·3 ml),並於室溫攪拌15小時。在反應液中加入飽和破酸氫 鈉水溶液,用二氯甲烷萃取及用無水硫酸鈉乾燥。於減麼 -334 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
訂
1298066 A7 B7 五、發明説明(329 ) 下館去溶媒,殘餘物用矽膠管柱層析(二氯甲烷:曱醇=97 :3)精製,得到標題化合物(1〇〇 mg)。 lH-NMR (CDCI3) δ: 1.41 (3Η, t, J=7.1 Hz), 2.95 (3H, s), 4.44 (2H,q,J=7.1 Hz),4·87 (2H,s),7.06 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 226 (M+H)+。 [參考例322] 6-曱基- 6,7-二氫p墓嗅并[4,5-d]p密咬-2-幾酸經鹽
將參考例321得到之化合物(463 mg)溶於四氫啥喃(2〇ml) ’加入加入氫氧化叙(54.1 mg)及水(4 ml)並於室溫搅摔4·$ 小時。於減壓下餾去溶媒,真空乾燥,得到標題化合物 (460 mg) 〇 W-NMR (DMSO-d6) δ: 2·86 (3H,s),4·71 (2H,s),7·〇3 (1H,s)。 [參考例323] (1R,2S,5S)-2-疊氮基-5-{[乙基(甲基)胺基]談 基}環己基胺基甲酸第三-丁酯
將參考例250得到之化合物與乙基甲基胺縮合,得到標 題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.08, 1.18 (3Η, each t, J=7.1 Hz), 1.46 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x297公釐) 1298066 A7 _B7 五、發明説明(33〇 ) (9H,s),1.52-1.80 (4H,m),2.04-2.08 (2H,m),2.71-2.77 (1H, m), 2.89, 2.98 (3H, each s), 3.32, 3.39 (2H, each q, J=7.1 Hz), 3·74,3·76 (1H, m),4.09-4.11 (1H, m),4.60 (1H, br· s)。 MS (EI)〜m/z: 326 (M+H)+。 [參考例324] (1R,2S,5S)-2-{[(7-氯異喹啉-3-基)羰基]胺基卜 [乙基(甲基)胺基]羰基}環己基胺基甲酸第三-丁酯
BocHN〆
0
裝 訂 將參考例323得到之化合物(1.44 g)溶於甲醇(20 ml),加 入10°/。鋤/碳(150 mg)並於氫氣流下攪拌。24小時後濾去觸 媒’於減壓下濃縮溶媒’得到無色油狀物,將其以原樣用 於下一反應。
線 將上述油狀物溶於二氯甲烷(30 ml),加入參考例57得到 之化合物(850 mg),1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺 鹽酸鹽(1.27 g),1-羥基苯并三唑1水合物(900 mg)及N-甲基 嗎福啉(1.34 g),並於室溫攪拌。17小時後,在反應液中加 入二氣甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液並分液後,將有機層用 無水硫酸鎂乾燥及於減壓下餾去溶媒。殘餘物用矽膠管柱 層析(甲醇:二氯甲烷=1 : 50)精製,得到標題化合物(1.61 g)。 __— - 336 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(331 ) ^-NMR (CDCI3) δ: 1.10, 1.22 (3Η, each t, J=7.1 Hz), 1.43 (9H, s), 1.84-2.17 (6H, m), 2.66 (1H, br. s), 2.92, 3.03 (3H, each s), 3.35-3.44 (2H, m), 4.20-4.30 (2H, m), 5.30 (1H, br. s), 7.70 (1H, d, 1=8.6 Hz), 7.92 (1H, d, 1=8.6 Hz), 8.00 (1H, s), 8.40 (1H, br. s), 8.56 (1H, s), 9.03 (1H, s) 0 MS (FAB) m/z: 489 (M+H)+ 〇 [參考例325] N-((1S, 2R,4S)-2-胺基-4-{[乙基(甲基)胺基]羰 基}$衣己基)-7·氣異咬琳·3 -幾酿胺
將參考例324得到之化合物(ι·6〇 g)溶於鹽酸乙醇溶液(25 ml),並於室溫攪拌30分鐘。於減壓下餾去溶媒,在殘餘 物中加入二氯甲娱:及1N氫氧化鈉水溶液並分液,用二氯甲 烷萃取水層,將合併之有機層用碳酸鉀乾燥,並於減壓下 餾去溶媒。在殘餘物中加入己烷,濾取沉踱,得到標題化 合物(1.22 g)。 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.1〇,1'23 (3H,each t,J=7.1 Hz),1 26 (2H,br. s),1.69-2.11 (6H,m),2.89 (1H,br· s),2.93,3·〇5 (3H, each s), 3.38-3.45 (2H, m), 3.52 (1H, s), 4.18 (1H, br. s), 7.70 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.94 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.02 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.50 (1H, br· s), 8·59 (1H, s), 9.11 (1H,s)。
1298066 A7 B7 五、發明説明(332 ) MS (FAB) m/z: 389 (M+H)+。 [參考例 326] (1R*,3S*,4S*)-3-[(第三-丁 氧羰基)胺基]·4-{[ 第三-丁基(二苯基)珍垸基]氧}環己燒幾酸乙酯
OTBDPS
將參考例88得到之化合物(28.0 g)溶於Ν,Ν-二甲基甲醯胺 (500ml),加入第三-丁基二苯基矽烷基氯化物(63e5 ^1)及 咪唑(19·9 g)。於室溫攪拌1〇小時後,在反應液中加入乙酸 乙酯及水並分液。用乙酸乙酯從水層萃取,將合併之有機 層用水洗淨2次。用無水硫酸鈉乾燥及於減壓下餾去溶媒 後,將殘餘物用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=1 : 〇— 47 :3)精製,得到混入〇·4分子N,N-二甲基甲醯胺之標題化合 物(52.5 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.07 (9Η, s), 1.27 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.38 (9H, s), 1.43-1.59 (3H, m), 1.63-1.67 (1H, m), 1.92-1.98 (1H, m), 2.25-2.32 (1H, m), 2.37-2.42 (1H, m), 3.66 (1H, br. s), 3.80 (1H, br. s), 4.16 (2H, q, J=7.1 Hz), 4,32 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.34·7·46 (6H, m), 7.65-7.73 (4H, m)。 [參考例327] (1R*,2R*, 5S*)-2-{[第三-丁基(二苯基)矽烷基] 氧卜5-(羥甲基)環己烷胺基甲酸第三-丁酯
OTBDPS 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(333 ) 於氬氣置換下,於0°C將氫化鋰鋁(7.11 g)懸浮於無水乙 醜(100 ml)中,經30分鐘滴入參考例326得到之化合物(52.5 g)之乙醚溶液(500 ml)。於0°C攪拌30分鐘後,於反應液中 滴入甲醇(100 ml) ^將生成之漿體用矽藻土過濾,將濾液 濃縮,殘餘物用矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯=3 : 1}精製 ,得到標題化合物(29.6 g)。
lH-NMR (CDCh) δ: 1.07 (9Η, s), 1.32-1.74 (16H, m), 1.87 (1H, t, J=l〇.4 Hz), 3.35-3.55 (2H, m), 3.71 (1H, br. s), 3.79 (1H, br. s), 4.36 (1H, br. s), 7.34-7.44 (6H, m), 7.65-7.72 (4H, m)。 裝 [參考例328]甲磺酸((1R*,3S*,4S*)-3·[(第三-丁氧羰基)胺 基][第三-丁基(二苯基)珍燒基]氧}環己基)甲I旨
OTBDPS 訂
線
BocHN、、、 將參考例327得到之化合物(29.5g)溶於二氯甲烷(2〇〇 mi) 及吡啶(20 ml),加入甲磺醯氯(9·5 ml)並於室溫揽拌6小時 。將溶媒於減壓下館去,在殘餘物中加入乙酸乙酯及水並 刀液。將水層用乙酸乙醋萃取’將合併之有機層用水洗淨 2次後,用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒,殘餘物 用矽膠管柱層析(己烷··乙酸乙酯=2 ·· 1)精製,得到標題化 合物(29.8 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.08 (9Η, s), 1.38 (9H, s), 1.43-1.61 (5H, -339 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066
AT B7 五、發明説明(334 ) m), 1.86-1.89 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.77 (1H, br. s), 3.81 (1H, br. s), 4.10 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.32 (1H, br. s), 7.35-7.45 (6H, m),7.64-7.68 (4H,m)。 MS (ESI) m/z: 562 (M+H)+ e [參考例329] (1R*,2R*,5S*)-2-{[第三-丁基(二苯基)矽烷基] 氧}-5-(氰甲基)環己烷胺基甲酸第三-丁醋
OTBDPS 將參考例328得到之化合物(29.8g)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (400 ml)中,加入氰化鈉(3.64 g),並於80°C攪拌11小時。 在反應液中加入乙酸乙酯及飽和破酸氫鈉水溶液並分液。 將水層用乙酸乙酯萃取2次,將合併之有機層用飽和碳酸 氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸鈉乾燥《於 減壓下餾去溶媒,將殘餘物用矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙 酯=5 ·· 1)精製,得到標題化合物(20.6g)。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.08 (9Η, s), 1.38 (9H, s), 1.43<1.68 (5H, m), 1.79-1.85 (1H, m), 1.88-1.95 (1H, m), 2.32 (2H, d, J=7.1 Hz), 3.77 (1H, br. s), 3.82 (1H, br. s), 4.32 (1H, br. d, J=6.8 Hz), 7.35-7.45 (6H, m), 7·65·7·71 (4H, m)。 [參考例330] (1R*,2R' 5S*)-2-{[第三-丁基(二苯基)矽烷基] 氧}-5-(2-酮基乙基)環己烷胺基甲酸第三-丁酯 -340 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(
BocHN'v%
OTBDPS 將參考例329得到之化合物(2.00 g)溶於無水二氯甲燒(2〇 ml),用氬氣置換後,冷卻至-78°C。在其中滴入氣化二異 丁基链(0.95 Μ己虎溶液,8·55 ml),之後升溫至室溫並撥 拌3小時。將反應液冷卻至0°C,並滴入甲醇(1〇 ml)。將生 成之流漿用矽藻土過濾,將濾液於減壓下蒸餾,殘餘物用 矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=1 : 0—49 : 1)精製,得到 標題化合物(1.45 g)。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.07 (9Η, s), 1.38 (9H, s), 1.43-1.54 (5H, m), 1.82-1.88 (1H, m), 2.06 (1H, br. s), 2.42-2.43 (2H, m), 3.72 (1H, br. s), 3.77 (1H, br. s), 4.38 (1H, br. s), 7.34-7.44 (6H, m), 7.65-7.68 (4H, m), 9.77 (1H, t, J=1.7 Hz), MS (FAB) m/z: 496 (M+H)+。 [參考例 331] 2-((lR*,3S*,4S*)-3-[(第三-丁 氧羰基)胺基]-4-U第三-丁基(二苯基)矽烷基]氧}環己基)乙酸
線
OTBDPS 將參考例330得到之化合物(8.40 g)溶於水(33 ml)與第三. 丁醇(120 ml)之混合溶媒中,加入2-甲基-2-丁烯(8.08 ml) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(336 ) ,磷酸二氫鈉二水合物(2.64 g)及亞氯酸鈉(3.45 g)並於室 溫攪拌1.5小時。在反應液中加入二氯曱烷及水稀釋,水層 用1N鹽酸水溶液將pH值調整成約4。分液,將水層用二氯 甲烷萃取二次^將有機層合併及用無水硫酸鎂乾燥,於減 壓下餾去溶媒,殘餘物用矽膠管柱層析(己烷··乙酸乙酯二2 :1—1 : 1)精製,得到標題化合物(7.62 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.07 (9Η, s), 1.22-1.63 (15H, m), 1.82 (1H, br. s) 2.17 (1H, br. s), 2.27-2.33 (1H, m), 3.69 (1H, br. s), 3.84 (1H, br. s), 7.00 (1H, br. s), 7.33-7.42 (6H, m), 7.63-7·65 (4H, m) 〇 MS (ESI) m/z: 512 (M+H)+ 〇 [參考例332] (1R*,2R*,5S*)-2-{[第三-丁基(二苯基)矽烷基 ]氧卜5-[2-(二甲胺基)-2-綱基乙基]環己燒胺基甲酸第三·丁酿
OTBDPS 將參考例33 1得到之化合物(7.62 g)溶於·Ν,Ν-二甲基甲酿 胺(15〇1111),加入二甲胺鹽酸鹽(6.07§),1-(夂二甲胺基丙 基)-3 -乙基碟化二亞胺鹽酸鹽(8.56 g),1-#呈基苯并三吐1水 合物(1.01 g)及三乙胺(1〇·3 ml),並於室溫授掉4日。於減 壓下館去溶媒,在殘餘物中加入二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉 水溶液並分液,將水層用二氯甲烷萃取,合併有機層,將 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7
其用無水硫酸鋼乾燥。彡減壓下餘纟溶媒後,$餘物用矽 膠管柱層析(己燒:乙酸乙g旨=1: υ精製,餾去溶媒,加入 己烷,濾取生成之白色沉澱,得到標題化合物(6 42 g)。 •H-NMR (CDCb) δ: 1.08 (9Η, s), 1.38 (9H, br. s), 1.43^ 55 (5H, m), 1.79-1.86 (1H, m), 2.03 (lH, br. s), 2.21-2.32 (2H s), 2.94 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.74 (1H, br. s), 3.80 〇H, br^ s), 4.49 (1H, br. s), 7.33-7.44 (6H, m), 7.64-7.69 (4H, m) » MS (ESI) m/z: 539 (M+H)+ 〇 [參考例 333] (1R*,2R*,5S*)-5-[2-(二曱胺基)·2_ 酮基乙基]· 2-羥基環己烷胺基甲酸第三-丁酯
0
裝 訂
線 將參考例332得到之化合物(6.36 g)溶於四氫呋喃(5〇 ml) ’加入四丁基按氟化物(IN四氫吱喃溶液,p m mi),並 於室溫攪摔13小時。於減壓下餾去溶媒,殘餘物用矽膠管 柱層析(二氯甲烷:甲醇=24 : 1)精製,得到標題化合物 (3.49 g)。 lH-NMR (CDCI3) δ: 1.44 (9Η, s), 1.46-1.60 (4H, m), I.79. 1.84 (2H, m), 2.28-2.35 (3H, s), 2.82 (1H, br. s), 2.95 (3H, s), 3·01 (3H,s), 3.56 (2H,br. s),4·67 (1H,br· s)。 MS (ESI) m/z: 301 (M+H)+。 -343 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 ______Β7_ 五、發明説明(338 ) [參考例334]甲磺酸[(1R*,2R *,4S*)-2-[(第三-丁氧羧基)胺 基]·4·[2·(一甲胺基)-2-嗣基乙基]-環己基]酉旨
將參考例333得到之化合物(8.05 mg)溶於二氯甲烷(50 ml),於氬氣蒙氣下,冷卻至-78°C,滴入甲磺醯氯(2.70 ml),升溫至〇°C並攪拌30分鐘後,於室溫攪摔2小時。在 反應液中加入水並分液,將水層用二氯甲烷萃取。將合併 之有機層用水洗淨,以及用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾 去溶媒,殘餘物用矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯=1 : 1—0 :1)精製,得到標題化合物(3.63 g)。 ^-NMR (CDCb) δ: 1.43 (9Η, s), 1.59-1.74 (4H, m), 1.85-2·30 (5H,m), 2·95 (3H,s),3.00 (3H, s),3.10 (3H,s),3·79· 3·83 (1H, m),4·72(1Η,br· s),4.91 (1H,br· s) 〇 MS (ESI) m/z:379 (M+H)+ 〇 [參考例 335](1R*,2S *,5S*)-2-疊氮基-5-[2-(二甲胺基)-2-酮 基乙基]-環己烷胺基甲酸第三-丁酯
N3 -344 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(339 ) 將參考例334得到之化合物(3.62 g)溶於Ν,Ν-二甲基甲酿 胺(20 ml),加入疊氮化鈉(3.丨1 g),並於75°C攪拌17小時。 將反應液注入水與乙酸乙酯之混合溶液中並分液,將水層 用乙故乙酿萃取2次’將合併之有機層用水,飽和後酸、氮 鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸鈉乾燥。於減 恩下館去溶媒,將殘餘物用碎膠管柱層析(乙酸乙酉旨)精製 ,得到標題化合物(1.30 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.14-1.21 (1Η, m), 1.33-1.40 (iH, m), 1.45 (9H, s), 1.61-1.71 (1H, m), 1.78-1.91 (3H, m), 2.22-2.27 (3H, m), 2.94 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.60-3.62 (1H, m), 3 97 (1H,br· s),4·76 (1H, br· s)。 MS (ESI) m/z: 326 (M+H)+ 〇 [參考例 336] N-{(1R1,2S1,4R1)-2-胺基-4-[2-(二甲胺基)| 酮基乙基]-環己基}-5-氯吲哚-2-羧醯胺鹽酸鹽
以與參考例324同樣之方法,將參考例335得到之化合物 接觸還原後,與5-氯嘀哚-2·羧酸縮合,將得到之生成物以 與參考例69同樣地處理,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16-1.19 (1H, m), 1.51-1.55 (IH, m)3 1.70-1.73 (1H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 1.99-2.03 (1H m) 1 345 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(340 ) 2.19-2.30 (3H, m), 2.83 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.63 (1H, br. s), 4.08 (1H, br. s), 7.19 (1H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.35 (1H, s), 7.44 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.22 (3H, br. s), 8·62 (1H, d,J=7.1 Hz), 11.91 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 377 (M+H)+ 〇 [參考例337] (1R,2S, 5S)-2-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基}-5_(羥甲基)環己烷胺基甲酸第三-丁酯
藉由與參考例129之2)同樣之方法。從參考例97得到之化 合物得到標題化合物。 [參考例338]甲磺酸((IS, 3R, 4S)-3-[(第三-丁氧羰基)胺基]-心{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基}環己基)甲酯
將參考例337得到之化合物(500 mg)及三乙胺(329 ml)懸 浮於四氫呋喃(8 ml)-二氯甲烷(8 ml)中,然後冷卻至-78°C °在該溶液中滴入甲磺醯氯(138 ml)後,將液溫慢慢升溫
1298066 A7 ____ ___B7_______ 五、發明説明(34彳) 至-5°C,並在相同溫度下攪捽15小時β將反應液濃縮後, 在殘餘物中加入水,並用二氯甲烷萃取3次。將有機層用 飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥後,於減壓:下館去溶 媒,得到標題化合物(654 mg)。 lH^NMR (CDCh) δ: 1.57 (9Η, s), 1.84-2.01 (4H, m), 2.28-2.31 (1H, m), 3.04 (3H, s), 3.68 (1H, s), 3.74-3.75 (1H, m), 3.91-3.93 (1H, m), 4.02-4.12 (2H, m), 4.18-4.20 (1H, m), 4.85 (1H, br. s), 6.81 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (1H, s), 8.02 (1H, br. s), 9.27 (1H, br· s)。 MS (ESI) m/z: 500 (M+H)+。 [參考例339] (1R,2S,5S)-2-{[(5-氯巧哚-2-基)羰基]胺基}-5-[(甲硫基)甲基]環己烷胺基甲酸第三-丁酯
Ο 將參考例338得到之化合物(654 mg)溶於N,N-二甲基甲酿 胺(8 ml),加入15%甲氧化鈉水溶液(1·8ηι1)並於室溫授掉4 小時。將反應液注入水中,用乙酸乙酯萃取3次,將有機 層用飽和食鹽水洗淨,用無水硫酸鈉乾燥後濃縮,殘餘物 用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=24 ·· 1)精製,得到標題 化合物(492 mg)。 -347 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 __B7_ 五、發明説明(342 ) lH-NMR (CDCb) δ: 1.52 (9Η, s), 1.87-3.04 (13H, m), 3.91-3.94 (1H, m), 4.12-4.15 (1H, m), 4.95 (1H, br. s), 6.81 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J=8.8, 1,2 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (1H,s), 9·82 (1H, br. s)。 MS (ESI) m/z: 452 (M+H)+。 [參考例340] (1R,2S,5S)-2-{[(5-氯峭哚-2-基)羰基]胺基}-5-[(甲磺醯基)甲基]環己烷胺基甲酸第三-丁酯
將參考例339得到之化合物(300 mg)溶於二氯甲燒(1〇 ml) ’於0°C揽摔下,加入間-氯過字酸(70%,400 mg) β將其撥 拌1小時後,將反應液注入水中,用二氣甲燒萃取3次。將 有機層用飽和食鹽水洗淨,用無水硫酸鈉乾燥,並於減签 下濃縮。殘餘物用珍膠管柱層析(二氯甲燒:甲醇=24 : 1) 精製後,藉由飽和後酸氩納水溶液及乙酸乙酯分液後,將 有機層濃縮,得到標題化合物(254 mg)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.44-2.19 (13Η, m), 2.22-2.30 (2H, m), 2.89-3.25 (7H, m), 3.93-4.15 (2H, m), 4.98 (1H, br. s), 6.82 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (1H, br· s), 9·54 (1H,br· s) 〇 [參考例341] (5-氯噹吩-3-基)甲醇 -348 · 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公嫠) 1298066 A7 B7 五、發明説明(343 )
CI
HO 將 5-氯0 塞吩-3-^S^(Monatsh. Chem·,1989 年,120 卷,53 貢) (6.93 g)溶於四氫呋喃(750 ml),加入三乙胺(27.3 ml)及氯 甲酸乙酯(18.7 ml),並於室溫攪掉2小時半。然後經10分鐘 滴入氫硼化鈉(19.3 g)之水溶液(41 ml),之後,於室溫攪拌 18·5小時。在反應液中加入乙酸調成酸性後,於減壓下餾 去溶媒。在殘餘物中加入水及二氯甲烷,分離後,將有機 層用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。用無水硫酸鎂乾燥後 ,於減壓下餾去溶媒。殘餘物用矽膠急速管柱層析(乙酸乙 酯:己烷=1 : 4)精製,得到標題化合物(5 g)。 lH-NMR (CDCh) δ: L63 (1Η, t, J=5.8 Hz), 4.59 (2H, d, J=5.3
Hz), 6.91 (1H, d, J=1.7 Hz),6.98-6.99 (1H,m)。 [參考例342] 5-氯,塞吩-3·甲醛
訂
線 將參考例341得到之化合物(5.17g)溶於二氯甲烷(4〇〇 ml) ,加入二氧化短(51.3 g),並於室溫攪拌15小時。將反應液 過濾後,於減壓下餾去溶媒,得到標題化合物(2.84 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 7.35 (1Η, d, J=1.7 Hz), 7.88 (1H, d, J=1.7 Hz), 9·75 (1H, s)。 [參考例343] 2-疊氮基-3-(5-氣噻吩-3·基)丙晞酸乙酯 _ · 349 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(344 )
在20%乙氧化鈉之乙醇溶液(1〇· 7 ml)中加入乙醇(15 mi) ,冷卻至0°C後,經30分鐘滴入參考例342得到之化合物 (1.01 g)及疊氮乙酸乙酯(3.55 g)之混合物,並於〇。〇揽掉3 小時。在反應液中加入冷氯化铵水溶液,然後用乙醚萃取 3次。將有機層合併,於減壓下餾去溶媒。殘餘物用矽膠 急速管柱層析(乙酸乙酯:己烷==1 : 49)精製,得到標題化 合物(1.04 g)。 裝 !H-NMR (CDCb) δ: 1.38 (3Η, t, J=7.1 Hz), 4.34 (2H, q, J=7.1
Hz), 6.75 (1H, s), 7.39 (1H, d, 1=1.7 Hz), 7.54 (1H, d, J=1.7 Hz) ° 訂 [參考例344]2-氯-61^塞吩并[2,3-1)]外(:洛-5-致酸乙爸旨
Cl^0O^COOEt
H 線 將參考例343得到之化合物((K97g)溶於二甲苯(20 mi)並 加熱回流30分鐘。放冷後,於減壓下餾去溶媒。在殘餘物 中加入己烷,濾取生成之固體,得到標題化合物(〇6〇8 g)。 !H-NMR (CDCb) δ: 1.38 (3Η, t, J=7.0 Hz), 4.35 (2H, q, J=7.0 Hz),6.90 (1H,s), 7.00 (1H,d, J=1.9 Hz),9·32 (1H,br)。 [參考例345] 2-氯-6H-4吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸 • 350 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公嫠) 1298066 A7 B7
以與參考例274同樣之方法 ,得到標題化合物。 從參考例344得到之化合物 s),6.96 (1H,s)。
lH-NMR (CD3OD) δ: 3·35 (1H,s),6·94 (1H MS (ESI) m/z: 200 (Μ-Η)·。 [參考例346] 1-氯-4-(2,2-二溴乙埽基)苯
裝 將4 -路(2.81 g)溶於二氣甲燒(3〇〇 ml)中,加入四溴 化碳(13.3· g)及三苯膦(21.0 g),並於室溫攪掉9〇分鐘。遽 去析出不溶物後,將遽液於減壓下濃縮。殘餘物用碎膠管 柱層析(己烷:乙酸乙酯=20 : 1)精製,得到標題化合物 (5.54 g)。 ^-NMR (CDCI3) δ: 7.33 (2Η, d, J=8.5 Hz), 7.43 (1H, s), 7.47 (2H,d,J=8.5 Hz)。 MS (El) m/z: 296 (M+H)+。 [參考例347] 3-(4-氣苯基)-2-丙炔酸 訂
線
CI
=-co2h 351 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(346 ) 將參考例346得到之化合物(ι·〇 g)溶於四氫呋喃(3〇 ml), 於氬氣流及-78QC下滴入正丁基鐘(1.59N己虎溶液,4·46 ml)。將反應液升溫至室溫,並揽摔丨小時。將反應液再次 冷卻至-78它’於二氧化碳下攪拌2分鐘後,升溫至室溫、 將反應液於減壓下濃縮後,在殘餘物中加入飽和食鹽水及 乙酸乙酯並分液。在水層中加入3N鹽酸以調成酸性,用乙 酸乙酯萃取,將有機層用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下濃縮 ’得到標題化合物(453 mg) !H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.55 (2Η, d, J=8.5 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.5 Hz), 13.90 (1H, br. s)。 MS (El) m/z: 180 (M+) o [參考例348] 6-乱-4-明基-1,4-二氫π奎嗤琳幾酸乙S旨
在2·胺基-5-氯芊醯胺(2.50 g)之吡啶(15 ml)溶液中,加入 氯嗣基乙酸乙酯(2.0 ml)並於室溫撥拌is小時。將反應液於 減壓下濃縮,將得到之殘餘物溶於乙酸(5〇 ml ),加入無水 乙酸(5.0 ml)並加熱回流16小時。於減壓下餾去溶媒,在殘 餘物中加入乙醇以及濾取及洗淨析出之結晶,得到標題化 合物(2.71 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (3Η, t, J=7.l Hz), 4.38 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.85 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.91 (1H, dd, J=8.6, 2.3 -352 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(347 ) Ηζ),8·10 (1H,d,J=2.3 Hz),12.85 (1H,br· s)。 MS (ESI) m/z·· 253 (M+H)+。 [參考例349] 6-氯-4-酮基-1,4-二氫喳唑啉羧酸
在參考例348得到之化合物(1·26 g)之水(5 ml)-四氩呋喃 (15 ml)之混合溶液中,加入氫氧化鋰(263 mg),並於室溫 攪拌18小時。將反應液於冰冷下,用1N鹽酸(11 ml)中和, 並攪掉1小時。濾取及洗淨析出之結晶,得到標題化合物 (0.96 g)。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 7.50-8.20 (3H,m),12.44 (1H,br· s)。 MS (ESI) m/z: 265 (M+H+CH3CN)+。 [參考例350] 2-氯-N-(4-氯苯基)乙醯胺
將對-氯苯胺(3.82 g)溶於乙酸乙酯(3〇 m!)中,於室溫加 入氯乙醯氯化物(2.39 ml)並攪拌1小時。將反應液於6〇。(:加 熱搜拌3·5小時後,濾取析出之結晶,得到標題化合物(4/78 g)。然後將濾液濃縮至約1/4,濾取析出之結晶,得到標題 化合物(1.01 g)。 本纸張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1298066 A7 B7 五、發明説明(348 ) lH-NMR (CDCh) δ: 4.19 (2H? s), 7.33 (2H, d3 J=9.0 Hz), 7.51 (2H,d,J=9.0 Hz),8·22 (1H,br· s)。 [參考例351] S-[2-(4-氯苯胺基-2-酮基乙基)硫代硫酸鈉
將參考例350得到之化合物(5·79 g)溶於乙醇(140 ml),於 7〇°C及攪拌下一次加入硫代硫酸鈉5水合物(7.04 g)之水溶 液(140 ml)並加熱回流1.5小時。將反應液濃縮至約1/ 1〇, 濾取析出之粉末,得到標題化合物(8.20 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 3.73 (2Η, s), 7.35 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz), 10.30 (1H, s)-[參考例352] 2-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽
hn 將2-胺基-5-氣吡啶(3.85 g)溶於乙酸乙酯(60 ml),於室溫 加入氯乙醯氯化物(2.39 ml)並攪拌1小時。將反應液於60°C 加熱攪摔30分鐘後,追加氯乙醯氯化物(0.5 ml),然後於60°C 攪拌1小時。濾取析出之粉末,得到標題化合物(6· 18 g)。 本纸張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1298066 A7 B7 五、發明説明(34g ) lH-NMR (DMSO-d6) δ: 4.36 (2Η, s), 7.94 (1Η, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 8.09 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.40 (IH, d, J=2.7 Hz), 11.03 (1H, s) 〇 [參考例353] S-{2-[(5-氯吡啶-2-基)胺基]-2-酮基乙基}硫代 硫酸鈉
在將參考例352得到之化合物(6.18g)溶於乙醇(130 ml)之 溶液中,於80°C及攪摔下一次加入溶解有硫代硫酸鈉5水 合物(6.35 g)及碳酸氫鈉(2·15 g)之水溶液(130 ml),並於外 溫為11 〇°C下加熱回流2小時》於減壓下濃縮乾固,在殘餘 物中加入乙醇(500 ml)及加熱並萃取2次。將萃取液濃縮至 約1/20,加入乙醚及濾取析出之不溶物,得到標題化合物 (6·65 g)。 . lH-NMR (DMS〇.d6) δ: 3.77 (2Η, s), 7.89 (1Η, d, J=9.0, 2.7
Hz), 8.09 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.34 (1H, d, J=2.7 Hz), 10.57 (1H, s)。 [參考例 354] N-{(1R,2S,5S)-2-[(2-氯乙醯基)胺基]-5-[(二甲 胺基)羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四氫,塞唑并[5,4-c]吡啶· 2-羧醯胺鹽酸鹽 ____- 355 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(350
將參考例253得到之化合物(1〇〇 mg)溶於乙酸乙酯(1〇 ml),加入氯乙醯氯化物(2ΐ·6/ζ 1)並於6(TC加熱攪拌30分鐘 。放冷後濾取不溶物,溶於二氣甲燒-甲醇後,於減壓下館 去溶媒,得到粗製之標題化合物(112 mg) 〇 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-1.50 (1Η, m), 1.55-2.00 (5H, m), 2.78 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.00-3.25 (5H, m), 3.17 (3H, s), 3.80-3.90 (1H, m), 3.96 (1H, d, J-12.9 Hz), 4.00-4.15 (1H, m), 4.02 *(1H, d, J=12.9 Hz), 4,45-4.70 (2H, m), 7.85-8.00 (1H,br), 8·12 (1H, d, J=7.3 Hz), 8·35 (1H,d, J=8.3 Hz)。 MS (ESI) m/z: 442 (M+H)+。 [參考例 355] S-{2-[((lS,2R,4S)-4-[(二甲胺基)羰基] 甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(:]吡啶-2-,基)羰基]胺基}環己 基)胺基]-2-銅基乙基}硫代硫酸納 CONMe,
S
HN 0 -356 - 本纸俵尺度適用中國S家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 _____Β7 五、發明説明(351 ) 將參考例354得到之化合物(1〇6 mg)溶於乙醇(15 ml), 於90 C及攪拌下,一次加入溶有硫代硫酸鈉5水合物(55 mg)及碳酸氫鈉(18,6 mg)之水溶液(1·5 ml)並加熱回流1小時 。於減壓下濃縮乾固,在殘餘物中加入乙醇(1〇 ml)並於加 熱時萃取。將萃取液濃縮至約1/2,加入二異丙醚(10 ml) 及;慮取析出之不;谷物’仔到標題化合物(7 2 m g)。 ^-NMR (DMSO-dd) δ: L35-1.50 (1Η, m), 1.55-1.90 (5H, m), 2.40 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.80-3.10 (5H, m), 2.96 (3H, s), 3.44 (1H, d, J=14.2 Hz), 3.50 (1H, d, J=14.2 Hz), 3.68 (2H, s), 3.75-3.90 (1H, m), 4.45-4.50 (1H, m), 8.01 (1H, d, J=7.4 Hz), 8·15 (1H,d, J=8.3 Hz)。 [參考例356] 2-[(5-氯噻吩-2-基)胺基]-2-酮基乙酸甲酯
在5-氯嘧吩-2-羧酸(0.99 g)之甲苯(20 ml)懸浮液中,加入 二乙胺(1.25 ml)及冬基鱗酿基登氣化物(ι·55 ml),並於8 0 〇C 攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫後,加入第三-丁醇(2 ml ),並加熱回流19小時。將反應液於減壓下濃縮,在得 到之殘餘物中加入二氣甲烷(200 ml),用蒸餾水,10%檸 檬酸水溶液,蒸餾水,飽和碳酸氩鈉水溶液及飽和食鹽水 依次洗淨,然後用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒, 殘餘物用矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯=4 : 1)精製,得到 -357 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(352 ) 5·氯-2-〃塞吩基胺基甲酸第三-丁 g旨(1〇5 g)。 !H-NMR (CDCb) δ: 1.51 (9Η, s), 6.21 (1H, d, J=3.1 Hz), 6.60 (1H,d,J=3.1 Hz),6.91 (1H,br, s)。 MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+。 將上述之生成物(1.87 g)加至4N鹽酸二氧六圜溶液(40 ml)中,並於室溫攪拌4小時後,於減壓下餾去溶媒。將殘 餘物懸浮於四氫呋喃(50ml)中,於冰冷下加入碳酸氫鈉 (2.02 g)及氯酮基乙酸甲酯(0.883 ml)並於室溫攪拌18小時 。於減壓下餾去溶媒。在殘餘物中加入水及二氯甲烷並分 液後,將有機層用飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥後 ’於減壓下濃縮。殘餘物用碎膠管柱層析(己燒:乙酸乙酿 =3 : 1)精製,餾去溶媒,得到標題化合物(1.44g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 3.98 (3Η, s), 6.61 (1H, d, J=4.2 Hz), 6.75 (1H, d,J=4.2 Hz),9.42 (1H,br· s)。 MS (FAB) m/z: 220 (M+H)+。 [參考例357] 2-[(5-氟吡啶-2-基)胺基]-2-酮基乙酸甲酯 裝 訂
線
以與參考例242記載者同樣之方法,從2-胺基-5-氟吡啶 及氣酮基乙酸甲酯,得到標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 3.99 (3Η, s), 7.48-7.53 (1H, m), 8.21 (1H, d,J=2.9 Hz),8·27-8·31 (1H,m),9.41 (1H,br· s)。 • 358二 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(353 ) MS (FAB) m/z: 198 (M+H)4*。
[參考例358] 2-[4-氯-2-(三氟甲基)苯胺]-2-酮基乙酸甲酯 /〇 以與參考例242記載者同樣之方法,從4-氯-2-三氟苯胺 及氣酮基乙酸甲酯,得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 4.01 (3Η, s), 7.58 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.65 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.30 (1H, br· s),。 MS (ESI) m/z: 281 (M+H)+ 〇 [參考例359] 2-[4-氯-2-(三氟甲基)苯胺]-2-酮基乙酸
在參考例358得到之化合物(297 mg)之四氫吱喃(7 ml)-水 (3 ml)混合溶液中,加入氫氧化鋰(28 mg)並於室溫攪摔2小 時。在反應溶媒中加入1N鹽酸(8 ml)及二氯甲烷(20 ml), 並進行分液操作。將得到之有機層用無水硫酸鈉乾燥後, 於減壓下餾去溶媒及乾燥,得到標題化合物(291 mg)。 !H-NMR (CDCb) δ: 7.61 (1Η, dd, J=8.8, 2.5 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.5 Hz),8·26 (1H,d,J=8.8 Hz),9·36 (1H,br· s)。 __ - 359 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(354 MS (ESI,陰離予)^/ζ: 267 (M-Η)·。 [參考例360] 5,氯-N,N-二甲基-2-硝基苄醯胺
以與參考例143同樣之方法,與5-氯-2-硝基苄酸及二甲 胺縮合,得到標題化合物。 !H-NMR (CDCls) δ: 2.86 (3Η, s), 3.16 (3H, s), 7.38 (1H, d, ^2.2 Hz), 7.51 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 8.15 (1H, d, J=8.8 Hz) 〇 [參考例361] 2-胺基-5-氯-N,N-二甲基苄醯胺
將參考例360得到之化合物(2.8 g)之Ν,Ν·二甲基甲醯胺 (80 ml)-水(40 ml)混合溶液中,加入氯化鐵(ΙΠ)6水合物 (9.93 g)及鋅粉(8.01 g),並加熱回流20分鐘。將反應溶液 用矽藻土 545過濾,在濾液中加入乙酸乙酯(200 ml)並進行 分液操作。將水層用乙酸乙酯(100 ml X 2)洗淨,將合併之 有機層用蒸餾水(100 ml)洗淨,並用無水硫酸鈉乾燥。於 • 360 - 1298066 A7 ____B7 五、發明説明(355 ) 減壓下餾去溶媒,將得到之殘餘物用矽膠管柱層析(二氯甲 烷··己烷=1 ·· 1—1 : 0—甲醇:二氯甲烷=1 : υ精製,得到 標題化合物(2.41 g)。 lH-NMR (CDCls) δ: 3.13 (6Η, s), 4.33 (2H, br), 6.65 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.07 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J=8.5, 2.2 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 240 (M+MeCN)+。 [參考例362] 2-{4-氯-2-[(二甲胺基)羰基]苯胺卜2-酮基乙酸 甲酯
以與參考例242記載者同樣之方法,從參考例36丨得到之 化合物及氯酮基乙酸甲酯,得到標題化合物。 ^-NMR (CDCb) δ: 3.09 (6Η, br), 3.96 (3H, s), 7.3〇 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8, 2.4 Hz), 8.34 (iH, d, J=8.8 Hz), 10.46 (1H, br) 〇 MS (ESI) m/z: 285 (M+H)+。 [參考例363] 4-氯-2·甲氧基苯胺
L _ - 361 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(356 ) 以與參考例361記載者同樣之方法,從5-氯-2-硝基苯甲 醚得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 3.65-3.95 (2Η, br), 3.87 (3H, s), 6.61 (1H,d,J=8.8 Hz),6.74-6.78 (2H,m)。 MS (ESI) m/z: 199 (M+MeCN+H)+。 [參考例364] 2-(4-氯-2-甲氧基苯胺基)·2-酮基乙酸甲酯
以與參考例242記載者同樣之方法,從參考例363得到之 化合物及氯酮基乙酸甲酯得到標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 3.92 (3Η, s), 3.97 (3H, s), 6.90 (1H, d, J=2.2 Hz)*, 6.98 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.33-9.44 (1H, br)。 MS (ESI) m/z: 244 (M+H)+。 [參考例365] 2-(4-氣苯胺基)-2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯
線
以與文獻(Gilchrist, T.L·; Peek, Μ· E·; Rees, C. W·; J. C hem · Soc. C hem· Commun·,1975,913)記載者相同之方法, 從4-氯苯胺(3^)3 g)及2-氣-2-羥基亞胺基乙酸乙酯得到標題 -362 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(357 ) 化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.26 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.60-1.80 (1H, br), 4.28 (2H, q, J==7.1 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.24 (2H, d,J=8.6 Hz), 8.15-8.45 (1H,br) 〇 MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+。 [參考例366] (1R,2S,5S)-2-{[2-(4-氯苯胺基)-2-(經基亞胺基) 乙醯基]胺基}-5-[(二甲胺基)羰基]環己基胺基甲酸第三-丁酯
在參考例365得到之化合物(350 mg)之乙醇(5.0 ml)溶液 中,加入參考例144得到之化合物(597 mg)並於70°C攪拌3 曰9將反應液減壓濃縮後,殘餘物用矽膠管柱層析(二氯甲 烷:甲醇=30 : 1)精製,得到標題化合物(180 mg)。 lH-NMR (CD3OD) δ: 1.46 (9Η, s), 1.47-1.84 (6H, m), 1.88-1.95 (1H, m), 2.90 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.900.97 (1H, m), 4.11-4.17 (1H, m), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 504 (M+Na)+。 [參考例367] (3R, 4S)-4-{[2-(4-氯苯胺基)-2-酮基乙醯基]胺 基-(2-甲氧乙醯基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯 -363 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(358
以與參考例214記載者同樣之方法,從參考例374得到之 化合物及參考例220得到之化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.45 (9Η, s), 1.55-1.75 (1H, br), 1.94-2.07 (1H, br), 2.70-3.00 (1H, m), 3.10-3.37 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.88-4.22 (4H, m),4.55-4.69 (1H, br), 4.80-4.90 (0.5H, br), 5.36-5.48 (0.5H, br), 7.20-7.30 (1H, br), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.8 Hz), 8·20-8·40 (1H, br), 9.15-9.25 (1H, br)。 MS (ESI) m/z: 469 (M+H)+。 [參考例368] (3R, 4S)-4-({2-[(5-氣吡啶-2-基)胺基]-2-酮基乙 醯基}胺基)-1-(2-甲氧乙醯基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯
以與參考例214記載者同樣之方法,從參考例266得到之 化合物及參考例220得到之化合物,得到標題化合物。 • 364 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(359 ) lH-NMR (CDCh) δ: 1.45 (9Η, s), 1.65-2.30 (2H, br), 2.68· 3.02 (1H, m), 3.10-3.35 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.80-4.25 (4H, m)5 4.45-4.70 (1H, m), 5.05-5.20 (0.5H, m), 5.80-5.93 (0.5H, m), 7.30-7.40 (1H, br), 7.71 (1H, br d, J=8.7 Hz), 7.95-8.05 (0.3H, br), 8.19 (1H, br d, J=8.8 Hz), 8.31 (1H, br. s), 8.38-8.53 (0·7Η, br), 9·74-9·84 (1H,br)。 MS (ESI) m/z: 470 (M+H)+ 〇 [參考例369] (3R,4S)-4-({2-[(5-溴吡啶-2-基)胺基]-2-酮基 乙醯基}胺基)-1-(2-甲氧乙醯基)六氫吡啶-3·基胺基甲酸第 三-丁酯
以與參考例214記載者同樣之方法,從參考例375得到之 化合物及參考例220得到之化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.47 (9Η, s), 1.50-1.75 (1H, m), 1.95-2.13 (1H, br), 2.70-2.98 (1H, m), 3.05-3.36 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.80-4.24 (4H, m), 4.57-4.73 (1H, br), 4.85-4.95 (0.25H, br), 5.10-5.15 (0.25H, br), 5.45-5.58 (0.5H, br), 7.30-7.38 (1H, m), 7.84 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 8.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.30-8.55 (1H, br), 8.40 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.68 (1H, br. s) ^ • - 365 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) · 1298066 A7 B7 五、發明説明(36〇 [參考例370] 3-(4-氣苯胺基)-3-酮基丙酸乙酯
在4-氯苯胺基(2·〇 g)之N,N-二甲基甲醯胺(20 ml)溶液中 ,於室溫依次加入丙二酸乙酯鉀鹽(3.2 g),1-羥基苯并三 唑(2· 1 g)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (4.5 g),並於室溫攪拌2小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋, 用飽和碳酸氫鈉水溶液,10%擰檬酸水溶液及飽和食鹽水 洗淨。將有機層用無水硫酸鈉乾燥,於減壓下餾去溶媒, 得到標題化合物(4.0 g)。 lH-NMR (CDCI3) δ: 1.33 (3Η, t, J=7.3 Hz), 3.47 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7.3 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz),9·32 (1H,br· s) 〇 [參考例371] 3-(4-氣苯胺基)-3-酮基丙酸
在參考例370得到之化合物(1 ·〇 g)之乙醇(10 ml)溶液中, 於室溫滴加1N氫氧化鈉水溶液(1〇 ml)並攪拌2小時。在反 應液中加入1N鹽酸水溶液(10 ml)及攪拌後,濾取析出之不 溶物,得到標題化合物(0.5 g)。 -366 - 本纸張尺度適用中國國家橾準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298〇66
A7 B7 五、發明説明( 361 )
lH^NMR (DMS〇.d6) δ: 3.34 (2Η, s), 7.35 (2Η, d, J=8.8 Hz) 7·59 (2H, d, J=8.8 H2), 10·26 (1H,s),12.66 (1H, br· s)。 [參考例372] 3-(3-氣苯胺基)-3-酮基丙酸乙酯
以與參考例370記載者同樣之方法,藉由與3·氯苯胺及丙 二酸乙酯鉀鹽縮合,得到標題化合物。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.33 (3Η, t, J-7.3 Hz), 3.47 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7.3 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.22-7.26 (1H, m), 7·39 (1H,d,J=8.8 Hz),7·69 (1H,s),9.35 (1H, br· s)。 [參考例373] 3-(3-氯苯胺基)-3-酮基丙酸·
以與參考例371記載者同樣之方法,從參考例372得到之 化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 3.35 (2Η, s), 7.11 (ΐΗ, d, J=8.8 Hz), 7.33 (1H, t, J=8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.78 (1H, s), 10.31 (1H,s), 12.67 (1H,br· s)。 [參考例374] 2-(4-氣苯胺基)-2-酮基乙酸
本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4规格(210X 297公釐) 1298066 五、發明説明(362 ) 以與參考例359記載者同樣之方法,從參考例242得到之 化合物,得到標題化合物。 lH.NMR (DMSO-d6) δ: 7.37 (2Η, d, J=8.8 Hz), 7.79 (2H, d, J-8.8 Hz), 10.66 (1H, s) 〇 [參考例375] 2-[(5-溴吡啶-2-基)胺基酮基乙酸
以與參考例359記載者同樣之方法,從參考例262得到之 化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (DMS〇.d6) δ: 7.95-8.00 (lH, m), 8.08 (1Η, dd, J=8.8, 2·0 Hz), 8·50 (1H,d, J=2.〇 Hz),1〇·74 (1H,s)。 [參考例376] 4-氯-3«·氟苄酸_
在4-氯-3-氟苄醛(10 g),硫酸醯胺(18 §),第三·丁醇(5〇 ml)及水(50 ml)組成之混合液中,於冰冷下每次少量地加 入亞氣釦(17 g),然後一面慢慢返回室溫,一面攪拌4日 。將反應液用乙酸乙酯稀釋,用水,1N鹽酸水溶液及飽和 食鹽水洗淨。將有機層用無水硫_乾燥,於減壓下館去 溶媒後,將得到之殘餘物從異丙趟與己隐成之混合溶媒 ____- 368 · 本紙張尺纽/¾中® ®家科(CNS) A4«^(21(> X 297公釐)---------- A7 B7 Ϊ298066 五、發明説明(363 ) 中再結晶’得到標題化合物(11.2 g)。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 7·72 (1H,dt,J=8.3, 1·5 Hz) 7 77 (1H, dt,J=8.3, 1·6 Hz),7·82 (1H,dt,J=9.7, 1·5Ηζ),13 4’5 (1H,s)。 [參考例377] 2-(4-氣-3-氟苯胺基)-2-酮基乙酸甲㊉
以與參考例356記載者同樣之方法,將參考例376得到之 化合物進行庫爾提斯(Cunius)轉移反應後,藉由與氯酮基 乙酸甲酯縮合,得到標題化合物。 lH^NMR (CDCls) δ: 3.99 (3Η, s), 7.25-7.27 (1H, m), 7.39 (1H, t,J=8.5 Hz),7.72 (1H,dd,J=l〇.4, 2·4 Hz),8·9〇 (1H,bi:· s)。 [參考例378] 2-(4-氣-3-氟苯胺基)-2-酮基乙酸 ’
以與參考例359記載者同樣之方法,從參考例377得到之 化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 7.52 (1Η, t, J=8.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.88 (1H, dd, 1=12.0, 2.2 Hz), 10.83 (1H, br. s)。 [參考例379] 3-(4-氯苯基)·3·酮基丙酸乙酯
線
1298066 A7 B7 五、發明説明(撕)
在丙二酸乙酯鉀鹽(8·2 g)之乙酸乙酯(100 ml)懸浮液中, 於冰冷下加入三乙胺(17 ml)及氯化鎂(5.5 g),然後一面慢 慢返回室溫,一面揽拌18小時。另一方面,將心乳+酸 (5.0 g),硫醯氯(12 ml),N,N-二甲基甲醯胺(1滴)及甲苯 (100 ml)組成之懸浮液加熱回流1小時後,將反應液濃縮。 將得到之殘餘物溶於乙酸乙酯,於冰冷下滴加至上述反應 液中,然後一面慢慢返回室溫,一面攪摔18小時。在反應 液中,加入10%檸檬酸水溶液,攪拌30分鐘後分取有機層 。將得到之有機層用飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸鈉乾 燥及於減壓下餾去溶媒。得到之殘餘物用矽膠管柱層析(氯 仿)分離及精製,得到標題化合物(6.4 g)。 Ή-NMR (CDC13) 6: 1.26 (3Η, t, J=7.3 Hz), 3.96 (2H, s), 4.21 (2H, q, J=7.3 Hz), 7·46 (2H,d, J=8.8 Hz),7.89 (2H,d,J=8.8 Hz)。 [參考例380] 3-(4·氯苯基)-3-#呈基丙酸乙酯
裝 訂
線
在參考例379得到之化合物(1.〇 g)之四氩呋喃(1〇 ml)溶液 中’於冰冷下每次少量地加入硼氫化鈉(〇 2 ,然後一面
1298066 A7 B7
五、發明說明(365 ) ""---- 慢慢返回室溫,一面攪拌2小時。在反應液中,加入株 檬酸水溶液,以及用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食: 水洗淨後,用無水硫酸鈉乾燥及於減壓下餾去溶媒。得到 之殘餘物用矽膠管柱層析(氯仿)分離及精製,得到標題化 合物(0.56 g)。 !H.NMR (CDC13) δ: 1.27 (3Η, t, J=7.3 Hz), 2.70 (1H, d, 1=7.8 Hz), 2.71 (1H, d, J=3.4 Hz), 3.37 (1H, d, J=3.4 Hz), 4.18 (2H, q,J=7.3 Hz), 5·09-5·13 (1H, m),7.30-7.35 (5H, m)。 [參考例381] 3-(4-氣苯基)-3-羥基丙酸
〇 OH 以與參考例359記載者同樣之方法,從參考例380得到之 化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 3.25-3.32 (1Η, m), 4.89-4.95 (1H, m), 5·45-5·53 (1H,m),7·35-7·36 (5H,m),12·11·12·18 (1H,m)。 MS (ESI,陰離子)m/z: 198 (M-H)·。 [參考例382] (1R, 2S,5S)-2-{[3-(4·氯苯基)-3-羥基丙醯基]胺 基}-5-[(二甲胺基)羰基]環己基胺基甲酸第三-丁酯 〇、Λ、
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(366 )
以與參考例91記載者同樣之方 化合物與參考例381得到之化合你始人將參考例144得到之 iH-NMR (CDC13) δ: 1·21·1·44 (2η’Ί 到標題化合物。 1.92 (2Η, m), 1.95-2.10 (2H, m) 2 4〇^ ^ 1 46 (9H,§), 4·17 (1H, m),4.65-4.8G (2H, m), 5 Q3 (1H,⑷,4·02- MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+。 [參考觸3] (1R,成叫2-{[3-(4·氣苯基H·鋼基丙酿基]胺 基}-5-|:(二甲胺基)羰基]環己基胺基甲酸第三丁酯
Boc、
在參考例382得到之化合物(〇·5 g)之1,4-二氧六圜(20 ml) 溶液中,於室溫加入二氧化錳(0 47 g),並攪拌4曰。通過 珍蓮土墊以濾去不溶物,將得到之濾液於減壓下濃縮得到 標題化合物(0.46 g)。 iH-NMR (DMS0-d6) δ: 1.28-1.39 (1H,m), 1.40 (9H,s),1.41-鱗 L63 (3H, m), 2.25-2.42 (2H, m), 2.76 (3H, s), 2.90-2.97 (1H, m). 2.98 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.89-3.97 (1H, m), 4.88-4.98 __ - 372 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
訂
線 1298066 A7 B7五、發明説明(367 ) (1H, m), 6.65-6.70 (1H, m), 7.30-7.35 (4H, m), 7.33 (1H, dd, J=2.9, 1.7 Hz) 〇 MS (ESI,陰離子)m/z: 464 (M-Η)·。 [參考例384] (IS, 3R,4R)-4-疊氮基-3-[(第三·丁氧羰基)胺 基]環己基羧酸乙酯
以與參考例249記載者同樣之方法,從參考例248得到之 化合物,得到標題化合物。 [a]D25 +62° (c=l,氯仿) lH-NMR (CDCb) δ: 1.27 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.46 (9H, s), 1.61 (1H, s), 1.61-1.71 (2H, m), 1.81-1.90 (1H, m), 1.97-2.03 (1H, m), 2.22-2.28 (1H, m), 2.56-2.60 (1H, m), 3.54 (1H, br. s), 3.63-3.68 (1H, m), 4.16 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.5 8 (1H, br. s) 〇 [參考例385] (1R, 2R, 5S)-2-疊氮基-5-[(二甲胺基)羰基]環 己基胺基甲酸第三-丁酯 丨|、
N3 _ - 373咨 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 訂
線 1298066 A7 _B7_ 五、發明説明(368 ) 以與參考例250及參考例25 1記載者同樣之方法,從參考 例384得到之化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.46 (9Η, s), 1.40-2.20 (6H) m)5 2.70-2·80 (1H,m),2·93 (3H,s),3.03 (3H,s),3·6〇_3·78 (1H,m), 3.83-3.95 (1H,m),4·65 (1H,d,J=7.2 Hz) 〇 [參考例 386] (1R,2R,5S)-2-({2-[(5-氯 p 比淀-2-基)胺基]-2-酮 基乙酿基}胺基)-5-[(一甲胺基)談基]環己基胺基甲酸第三· 丁酯
以與參考例90記載者同樣之方法,將參考例385得到之 化合物之®鼠基變換成胺基後,以與參考例91記載者同樣 之方法’與參考例266得到之化合物縮合,得到標題化合 物0 ^-NMR (CDCb) δ: 1.13-2.25 (16Η, m), 2.94 (3H, s), 3.03 (3H,s),3.60-3.78 (1H,m),4.13-4.31 (1H,rn), 4·45-4·65 (1H, m), 7.80 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 8.03 (1H, br. s), 8.21 (1H, d, J=8.8 Hz), 8·29 (1H, d,J=2.4 Hz), 9.71 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+ 〇 [參考例387] N-{(1R,2R,5S)-2-疊氮基-5_[(二甲胺基)談基] -374 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(369 ) 環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-(:]吡啶-2-羧醯胺
以與參考例252記載者同樣之方法,從參考例385得到之 化合物及參考例10得到之化合物,得到標題化合物、 lH-NMR (CDCh) δ: L75-2.08 (6Η, m), 2.20-2.32 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.75-2.97 (4H, m), 2.95 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.65-3.80 (3H, m), 4.27-4.39 (1H, m), 7.17-7.28 (1H, m) 〇 MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+。 [參考例388] 4-[(2-甲氧基-2-艱1基乙臨基)胺基]六氫?比症小 羧酸第三-丁酯
以與參考例242記載者同樣之方法,從(4·胺基第三· 丁氧羰基)六氫吡啶及氯酮基乙酸甲酯,得到標題化合物。 lH-NMR (DMS〇.d6) δ: 1.46 (9Η, s), 1.34-1.51 (2H, m), 1.89-1·98 (2H, m), 2.82-2.96 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.88-4.14 (3H, m), 6.96-7.07 (1H,m)。
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五、發明説明(370 ) MS (FAB) m/z: 287 (M+H)+ 〇 [參考例 389] 4-{[2-({(lR,2S, 5S)-2-{[(5·氯 4 哚-2-基)羰基] 胺基}-5-[(二甲胺基)羰基]環己基丨胺基)酮基乙醯基]胺 基}六氫吡啶-1 -羧酸第三-丁酯
以與參考例191記載者同樣之方法,從參考例3 10得到之 化合物及參考例3 8 8得到之化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: L46 (9Η, s), 1.35-2.28 (1 1H, m), 2.70-3.18 (9H, m), 3.80-4.57 (4H, m), 6.78 (1H, s), 7.15-8.12 (6H,m), 9·45 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 617 (M+H). 〇 [參考例390] 2-[(5-氯吡啶-2·基)(甲基)胺基]-2-酮基乙酸甲酯
以與參考例242記載者同樣之方法,從5-氯·Ν-甲基-2-外匕 啶胺及氯酮基乙酸甲酯,得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 3.43 (3Η, s), 3.81 (3H, s), 7.08 (1H, br. ___· 376 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱]—-- :
線
1298066 A7 _ B7_ 五、發明説明(371 ) s),7.68-7.78 (1H,m),8·27 (1H,br· s) 0 MS (ESI) m/z: 229 (M+H)+。 [參考例391] 2-[(5-氯嘧啶-2-基)胺基]-2-酮基乙酸甲酯 /0 以與參考例242記載者同樣之方法,從2-胺基-5-氯嘧啶 及氯酮基乙酸甲酯,得到標題化合物。 iH-NMR (CDC13) δ: 4·00 (3H, s), 8·63 (2H,s),9·58 (1H,br· s) 〇 MS (ESI) m/z: 215 (M+H)+。 [參考例392] N-((1R, 2S,5S)-2-疊氮基-5-{[乙基(甲基)胺基] 羰基}環己基)-5 -甲基-5,6·二氩比咯并[3,4-d]p塞峻-2·幾 醯胺
以與參考例252記載者同樣之方法,從參考例323得到之一 化合物及參考例293得到之化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (CDC13) 6: 1.08, 1.15 (3Η, each t, J=7.i Hz), 1.74- ___ - 377 - 本紙張尺度適財8 8家標準(CNS) A4規格(21GX 297公釐) 裝 訂
1298066 A7 B7 五、發明説明(372 ) 1.88 (4H,m),2·12-2·22 (2H,m),2.67 (3H,s),2·81-2·86 (1H, m),2.89, 2·96 (3Η,each s), 3.28-3.43 (2Η,m),3.91-4.10 (5Η, m),4·60-4·62 (1H,m),7.21 (1H,d, J=7.6 Hz)。 MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+。 [參考例393] 2-(4-氯-3-甲氧基苯胺基)-2-酮基乙酸甲酯
以與參考例361記載者同樣之方法,將2·氯·5-硝基苯甲 醚還原,得到胺基體後,以與參考例242記載者同樣之方 法與氣酮基乙酸甲酯縮合,得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 3.93 (3Η, s), 3.98 (3H, s), 7.00 (1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.57 (1H, d, J-2.4 Hz), 8.89 (1H,br· s) e [參考例394] 2-(4-氯-3-甲氧基苯胺基)-2-酮基乙酸
線
以與參考例359記載者同樣之方法,將參考例393得到之 化合物水解,得到標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(373 ) !H-NMR (DMSO-de) δ: 3.81 (3Η, s), 7.36 (1H, d, J=8.7 Hz), 7·43 (1H,d,J=8.7 Hz), 7·65 (1H, d,J=2.2 Hz), 10.79 (1H,s)。 MS (ESI,陰離子)m/z: 228 (M-H卜 [參考例395] Nl-{(1S,2R,4S)-2-胺基-4-[(二甲胺基)羰基ί環 己基卜Ν2-(4-氯-3-甲氧苯基)乙二醯胺
以與參考例9 7記載者同樣之方法,將參考例1料得到之 化合物與.參考例394得到之化合物縮合後,以與參考例Μ 記載者同樣之方法用鹽酸處理,然後用以氫氧化鈉水溶液 中和,得到標題化合物。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.48-2.00 (8Η, m), 2.84^2.93 (1H m) 2.95 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.33-3.35 (1H, m), 3.89-3.94^(4^ m), 7.06 (1H, dd, J=8.5, 2.2 Hz), 7.32 (1H, d, J=8.5 Hz), 7 56 (1H, d, 1=2.2 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.5 Hz), 9.43 (1H, br s) 〇 MS (ESI) m/z: 397 (M+)。 [參考例396] 2-(4-乙炔基苯胺基)-2-81¾基乙酸甲g旨
線
3741298066 A7 B7 以與參考例242記載者同樣之方法,從4•乙炔基苯胺及氯 酮基乙酸甲酯,得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 3.09 (1Η, s), 3.98 (3H, s), 7.50 (2H, d, J-8.4 Hz), 7.62 (2H,d,J=8.4 Hz),8·89 (1H,br. s)。 [參考例397] 2-(4-乙決基苯胺基)-2-酮基乙酸納鹽
以與參考例266記載者同樣之方法,將參考例396得到之 化合物用氩氧化納水解,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 4.06 (1Η, s), 7.39 (2H, d, J=8.4 Hz), 7·80 (2H,d,J=8.4 Hz),10.33 (1H,br· s)。 [參考例398] 2-[(5-氯吡畊-2-基)胺基]-2-酮基乙酸甲酯
以與參考例242記載者同樣之方法,從依照文獻(Sat0,
Nobuhiro et al·,J. Heterocycl· Chem. 1982,19 (3),673-4)合 成之2-胺基-5-氣吡畊及氯-酮基乙酸甲酯,得到標題化合物。 !H^NMR (CDC13) δ: 4.02 (3Η, s), 8.35 (1H, d, J=1.5 Hz), 9.37 (1H,d,J=1.5 Hz), 9·41 (1H,br· s)。 MS (FAB) m/z: 216 (M+H)+ o -380 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
訂
線 1298066 A7 _ B7 五、發明説明(375 ) [參考例399] 2-[(5-氯ίτ比畊-2-基)胺基]-2-酮基乙酸
以與參考例3 5 91己載者同樣之方法,從參考例3 9 8得到之 化合物,得到標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.62 (1Η, s), 9.02 (1H, br. s), 11.3〇 (1H, s) 〇 ’ MS (El) m/z: 201 M+ 〇 [參考例400] 2-(4-氯-3-硝基苯胺基)-2-酮基乙酸
以與參考例242記載者同樣之方法,將4_氯_3_硝基苯胺 與氯鋼基乙酸甲酯縮合後,以與參考例359記載者同樣之 方法水解,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 7.76 (1Η, dd, J^8.8 Hz), 8.04 (lH, dd J=8.8, 2.4 Hz),8.55 (1H, d, J=2.4 Hz),11.24 (1H,S)。未發現 代表羧酸結構之H吸收。 Λ MS (El) m/z: 244 Μ+ β [參考例401] 2-(4-氯-2-硝基苯胺基)-2-酮基乙酸鈉鹽
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以與參考例242記載者同樣之方法,將4.氣_2.硝某笨胺 與氣_基乙酸甲㈣合後,以與參考例266記載㈣ 万法水解’將得到之殘餘物溶於f醇中,加人戦氧化納 水溶液後,濾取生成之沉毅,得到標題化合物。H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.84 (1H, dd, J=9.〇, 2.5 H2), 8.2〇 〇Hj d,J=2.5 Hz), 8.67 (1H,d,J=9.〇 Hz),11.89 (1H, s)。 ’[參考例402] 6 -氯-4 -甲基-3^比淀胺
h2n 將2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(173 mg)溶於乙醇(5 ,加 入觸媒量之雷尼鎳並於氫氣氛圍及室溫下攪拌9小時。淚 去觸媒,於減壓下餾去溶媒《將殘餘物用矽膠管柱層析(己 烷:乙酸乙酯=3 : 2)精製,得到標題化合物(u3 mg)。 H-NMR (CDCI3) 5. 2.13 (3Η, s), 3.85 (2H, br. s), 6.96 (1H s), 7.74 (1H, s)。 MS (El) m/z: 142 M+ 〇 [參考例403] Nl-(2-胺基苯基)-N2-(4-氯苯基)乙二醯胺
本纸張尺度適用中國圉家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱)
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五、發明説明(377 ) --- 以與參考例59記載者同樣之方法,將U2•苯二胺與參考 例374得到之化合物縮合,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSCUd6) δ: 5·0〇 (2H,s),6.59-6.63 (1H,m),6·78 (1H, dd, J=8.1, 1.2 Hz), 6.96-7.01 (1H, m), 7.25 (1H, dd, J=7.8, 1.2 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 10.04 (1H,s),10·91 (1H, s)。 ’ MS (FAB): 290 (M+H)+ 〇 [參考例404] N-(1R,2S,5S)-2-疊氮基-5-{[乙基(甲基)胺基] 羰基}環己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4_c]吡啶羧
縮合,得到標題化合物。 以與參考例252記載者同樣之方法,將參考例323得到之 化合物用鹽酸處理及脫保護後,與參考例1〇得到之化合物 »H-NMR (CDCb) δ: 1.08 (1/2 of 3H, t, J=7.2 Hz), Ll4 (1/2 〇f 3H,t, J=7.2 Hz), 1·7(Μ·90 (4H,m),2.10-2.25 (’2H ⑷ 2 52 (3H,s),2·78-3·00 (8H,m),3.25-3.45 (2H,m),3 69 (1’H,d, 1=13.4 Hz), 3.73 (1H, d, 1=13.4 Hz), 3.87^3.95 (1Η> m)j 4.55^ 4.62 (1H,m),7·26 (1H,d,J=7.6 Hz)。 ’ ___-_ · 383 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(378 [參考例405] 2-(4-氯苯基)-1-胼羧酸苯酯
將(4-氯苯基)肼鹽酸鹽(3.00 g)溶於四氫呋喃(50 ml),乙 醚(50 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液中,將有機層分離後,用 無水硫酸鈉乾燥,藉由濃縮得到為褐色固體之(4-氯苯基) 胼。將其溶於苯(15 ml)後,於加熱回流時,經30分鐘以上 滴入碳酸二苯酯(5.22 g)之苯(8.0 ml)溶液。回流19小時後 ,放冷至室溫,濃縮後,加入苯(15 ml ),用超音波懸浮, 加入己烷(50 ml),攪拌30分鐘後,濾取不溶物及乾燥,得 到標題化合物(1.05 g)。 lH-NMR (CDCh) δ: 5.86 (1Η, br. s), 6.83-6.92 (3H, m), 7.17 (1H,br· s),7.20-7.32 (4H,m),7·37 (2H,t,J=7.7 Hz)。 MS (ESI) m/z: 263 (M+H)+ 〇 [參考例406] 5-第三-丁氧羰基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]嘧 唑-2-羧酸鋰鹽
以與參考例10記載者同樣之方法,從參考例33得到之化 合物,得到標題化合物。 -384 - 本纸張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 ____ B7 五、發明説曝(379 ) W-NMR (DMSO-d6) δ: 1·46 (9H,s),4.30-4.70 (4H,m)。 [參考例407] 1-羥基環丙基羧酸苄酯 °^〇H ' OBn 在1-羥基環丙烷羧酸(409 mg)之四氫呋喃(3.(Tmi)溶液中 ,加入二乙胺(1.0 ml)及节基溴(650 μΐ),並於室溫攪拌23 小時。在反應液中加入一氣甲燒及1當量鹽酸水溶液,以 形成2層。將有機層用飽和碳酸氩鈉水溶液及飽和食鹽水 洗淨後,用硫酸鈉乾燥。將粗生成物用矽膠管柱層析(己烷 :乙酸乙酯=4 : 1)精製,得到標題化合物(6〇7 mg)。 !H-NMR (CDCU) 5: 1.16 (2Η, dd, J=7.9, 4.9 Hz), 1.32 (2H, dd, J=7.9, 4.9 Hz), 3.09 (0.5H, s), 3.11 (0.5H, s), 5.17 (2H, s), 7.30-7.39 (5H,m) 〇 MS (FAB) m/z: 192 (M+H)+ 0 [參考例408] 1-甲氧基環丙烷幾酸;酉旨
OBn 在參考例407得到之化合物(600 mg)之四氫呋喃(5.0 ml) 溶液中,加入60%油性氫化鈉(345 mg)及甲基碘(900 y 1)並 回流2 8小時。在反應液中加入乙酸乙酿及飽和氯化按水溶 液,做成2層。將有機層用飽和食鹽水洗淨後,用硫酸鈉乾 燥。將粗生成物用矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯=10 : 1) -385 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066
五、發明説明(38〇 精製,得到標題化合物(34〇 mg)。 •H-NMR (CDC13) δ: M6(2H,dd, 1=7.9,4 8 Hz), ^ J=7^ 4-8HZ)*3·42 ^ s), 7.3〇.7'33i ;2^ m)。 ’·39 (5H, MS (FAB) m/z: 207 (M+H)+。 [參考例409] 1·甲氧基環丙烷羧酸
OH ,以與參考例152記載者同樣之方法,從參 化合物,得到榡題化合物。 〇8件到之 •H-NMR (CDCU) 6: 1.23 (2H, dd, J=8.〇 4 9 , dd,J=8.〇, 4.9 Hz), 3.45 (3H,s),8 8〇 9 〇〇 ⑽,.38 (2H, [參考例410] (3R,4SM_{[(7·氯異喹啉·3:心Γ ° (2-甲氧基乙醯基)六氫峨咬_3_基胺基甲酸^ 胺基M- 丁酯 裝 訂
線 以與參考例214記載者同樣之方法, 化合物及參考例57得到之化合物,得到=例2㈣到之 2.22UH,m),2.95.3.32 (1H,m), 3 38e365=〇H,m),2,〇心 ΠΗ,m)5 3.46 (3H, -386 - χ297^17 f紙張尺度適用中關家__ A4規格 1298066 A7 B7 五、發明説明(381 ) s), 3.84-3.95 (1H, m), 4.02-4.27 (3H, m), 4.30-4.65 (2H, m), 4.87-4.98 (0.5H, br), 5.32-5.43 (0.5H, br), 7.71 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.94 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.02 (1H, s), 8.55-8.66 (0.7H, br), 8.58 (1H, s), 8.73-8.85 (0.3H, br), 9.14 (1H, br s) ° MS (ESI) m/z: 477 (M+H)+。 [參考例411] (3R,4S)-4-{[2-(4-氯-3-氟苯胺基)-2-酮基乙醯 基]胺基}-1-(2 -甲乳基乙酿基)六氫ρ比咬-3-基胺基甲酸第三_ 丁酯
以與參·考例214記載者同樣之方法,從參考例220得到之 化合物及參考例377得到之化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.46 (9Η, s), 1.60-1.75 (1H, m), 1.92-2.08 (1H, m), 2.68-2.80 (0.5H, m), 2.88-3.03 (0.5H, m), 3.06-3.24 (0.5H, m), 3.27-3.36 (0.5H, m), 3.45 (3H, s), 3.90-4.22 (5H, m), 4.56-4.71 (1H, m), 4.80-4.92 (0.3H, br), 5,44-5,54 (°-7H, br), 7.24 (1H, d, J-12.9 Hz), 7.35 (1H, t, J=8.3 Hz), 7·72 (1H, dd, J=8.3, 2.3 Hz), 8.20-8.42 (1H, br), 9.18-9.28 (1H, br) 〇 MS (ESI) m/z: 487 (M+H)+。 [參考例412] (3R,4S)-4-({2-[(5-氯-2-,塞吩基)胺基]-2-酮基 本紙張尺度適用中國8家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説曝(382 ) 乙醯基}胺基)-1-(2-甲氧基乙醯某 、 狀 畷暴),、虱吡哫-3-基胺基甲酸 第三-丁酯
Boc
以與參考例214記載者同樣之女 ^ J懷 < 万法,從參考例22〇得到之 化合物及將參考例356得到之仆人从u知 4 <化合物水解而得之羧酸鋰鹽 ,獲得標題化合物。 lH-NMR (CDCla) δ: 1.45 (9Η ^ i ι ^ V ; 、yrt,s),l.55-1.75 (lH,br),1.90- 2.10 (1H, br), 2.68-2.80 (0.7H, m), 2.90-3.03 (0.3H, br), 3.07- 3.22 (0.3H, br), 3.25-3.35 (0.7H, br), 3.45 (3H, s), 3.83-4.22 (5H, m), 4.55-4.70 (1H, br), 4.80-4.90 (0.2H, br), 5.07-5.14 (0.2H, br), 5.44-5.55 (0.6H, br), 6.58-6.64 (1H, br), 6.73 (1H, d, J=3.9 Hz), 8.05-8.27 (1H, br), 9.65-9.^8 (1H, br) 0 MS (FAB) m/z: 475 (M+H)+ 〇 [參考例413] 5-甲基-5H-吡哈并[3,4-d]p塞吐_2•叛酸乙酯
1)在3-溴-2-丁酮(26.36 g)之乙醇(250 ml)溶液中,加入2-硫 酮基乙酸乙酯(26:75 g),並回流14小時。將反應液冷卻後 -388 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 _______ B7 _____ 五、發明説明(383 ) ’減壓濃縮,在殘餘物中加入乙酸乙醋及飽和食鹽水溶液 ’以形成2層。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食 鹽水洗淨後,用無水硫酸鈉乾燥。將溶媒減壓濃縮,將殘 餘物用矽膠管柱層析(己烷··乙酸乙酯=6 ·· 1)精製,得到 4,5-二甲基噻唑-2-羧酸乙酯(19.^3 g)。 ^-NMR (CDCh) δ: 1.42 (3Η, t, J=7.1 Hz), 2.42 (3H, s), 2.44 (3H,s),4.45 (2H,q,J=7.1 Hz)。 2)在上述之生成物(19.53 g)之•二氯乙烷(500 mi)溶液中 ’加入N-溴琥珀醯亞胺(62.42 g)及2,2,-偶氮貳異丁腈(227 mg)並回流42小時。將反應液冷卻後,加入水及二氯甲烷 以形成2層,將有機層用飽和食鹽水诜淨後,減壓濃縮, 得到為暗褐色油之粗生成物(40.54 g)。在得到之粗生成物 (8.41 g)之乙腈溶液(400 ml)中,於〇°C加入三乙胺(8.0 ml) 及2莫耳甲胺四氫呋喃溶液(li.o ml),並於室溫攪摔3日。 將反應液減壓濃縮後,在殘餘物中加入二氯甲烷及飽和食 鹽水’以形成2層。將有機層用飽和食鹽水洗淨後,用無 水硫酸鈉乾燥。將溶媒減壓濃縮,將殘餘物用矽膠管柱層析 (己燒:乙酸乙g旨=3 : 1)精製,得到標題化合物(270 mg)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.45 (3Η, t, J=7.1 Hz), 3.91 (3H, s), 4.48 (2H, q, J=7.1 Hz), 6·73 (1H,d,J=1.7 Hz), 7.30 (1H, d,J=1.7 Hz)。 MS (ESI) m/z: 211 (M+H)十。 [參考例414] 6-氯銅基_4H-色缔幾酸乙g旨 裝 訂
線
本纸張疋度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7
在氬氣下,在乙醇(10 ml)中加入油性約60%氫化鈉(168 g),並於室溫揽拌10分鐘。加入草酸二乙酯(3 36 ml)後, 滴入5’ -氯-2’ -羥基乙醯苯(2.82 g)之乙醇溶液(2〇 ml),追加 乙醇(40 ml),回流1小時半,並於5〇ec攪拌14小時。在混 合液中加入濃硫酸(1.5 ml)及乙醇(1〇 ml)並回流4小時。冷 卻後,藉由減壓濃縮將溶媒減至半份,在濃縮液中加入甲苯 及1當量氫氧化鈉水溶液(15 ml)。用乙酸乙酯萃取,將有 機層用飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸鈉乾燥。將溶媒減 壓濃縮,殘餘物用矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯=7 : 1)精製 後,將得到之固體用己烷洗淨,得到標題化合物(1.2〇 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.44 (3Η, t, J=7.1 Hz), 4.47 (2H, q, J=7.l Hz), 7.12 (1H, s), 7.58 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.69 (1H, dd, J-9.0, 2·7 Hz),8.16 (1H,d,J=2.7 Hz)。 MS (ESI) m/z: 293 (M+MeCN+H).。 [參考例415] 6-氯-4-酮基-4H-色晞-2-羧酸
以與參考例359記載者同樣之方法,從參考例414得到之 化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 7.12 (1Η, s), 7.60 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H,dd,J=8.8, 2·7 Hz),8·15 (1H,d, J=2.7 Hz)。 MS (FAB) m/z: 225 (M+H)+。 _______- 390 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説礼(385 ) [參考例416] (IS, 3R,4S)-4-胺基-3-[(第三-丁氧羰基)胺基] 環己烷羧酸乙酯
以與參考例90記載者同樣之方法,從參考例249得到之 化合物,得到標題化合物。 iH-NMR (CDC13) δ: 1.20-1.80 (4H,m),1.25 (3H,t,J=7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.85-2.00 (1H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.30-2.45 (1H,m),2.90-3.00 (1H: m),3·84 (1H,br s),4.12 (2H,q, J=7.3 Hz),4.75 (1H,br s)。 [參考例 417] (1R,2S,5S)-2-{[(6-氯-4-酮基-4H-色婦-2-基)羰 基]胺基卜5-[(二甲胺基)羰基]環己烷胺基甲酸第三-丁酯
在參考例415得到之化合物(213 mg)之硫酿氯(2.0 ml)溶 液中,加入Ν,Ν·二甲基甲醯胺(〇.〇2 ml),並回流15分鐘。 將反應液減壓濃縮,將殘餘物做成四氩呋喃(4.0 ml)溶液, 加入三乙胺(500 μΐ)及參考例144得到之化合物(294 mg), 並於室溫攪拌15分鐘。在反應液中加入乙酸乙酯及1 〇%檸 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五 、發明説明386 ) 檬酸水落液以形成二層。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液 及飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸鈉乾燥及減壓濃縮。殘 餘物用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=3():丨)精製後,得 到標題化合物(230 mg)。 ^H.NMR (CDCls) δ: 1.33.1.77 (3Η, m)5 L5〇 (9H, s), L81. 2.34 (3H, m), 2.63-2.80 (1H, m), 2.95 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.90-4.04 (1H, br), 4.18-4.31 (1H, br), 4.93-5.12 (1H, br), 7.13 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz),8.14 (1H,d,J=2.4 Hz),8·77-8·92 (1H, br)。 MS (ESI) m/z: 492 (M+H)+。 , [參考例418] (3R’ 4S)-M[(7·氯嗜啉_3·基)羰基]胺基}i(2_ 甲氧基乙醯基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三_ 丁醋 Μ
以與參考例2Μ記載者同樣之方法/從參考例22〇得到之 化合物及將參考例297得到之酿水解而得之羧酸鋰鹽獲 得標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.38 (9Η, s), ι 2·15 (1H,m),2.80-3.00 (0.6H,m),3· 3.50 (1H,m),3·46 (3H,s),3.80-4.70 s),5.30 (0·6Η,br s),7·78 (1H,d, •65-1.90 (ih, m), 1.90-°〇-3.l5 (0.4H, m), 3.20-(6H,m),4 87 (〇 4H,br Js=8.8 Hz),7·97 (1H,d, 裝 訂
-392 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(387 ) J=8.8 Hz),8.61 (1H,s),8·62-8·90 (1H,br),8·73 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 478 (M+H)+。 [參考例 419] (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-氯-吡啶-2-基)胺基]·2·酮 基乙醯基}胺基)-5-[(二甲胺基)羰基]環己烷胺基曱酸第三-丁酯
以與參考例68記載者同樣之方法,將參考例144得到之 化合物與參考例266得到之化合物縮合,獲得標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.35-1.65 (1Η, m), 1.45 (9H> s)j l 65^ 1.89 (2H, in), 1.90-2.10 (3H, m), 2.56-2.74 (1H, br) 2 95 (3H s), 3.06 (3H, s), 3.94-4.01 (1H, m), 4.18-4.27 (1H, m), 4.70- 4.90 (0.7H, br), 5.80-6.20 (0.3H, br), 7.68 (1H, dd, J=8.9, 2.6 Hz), 7.83 (1H, br s), 8.14 (1H, br d, J=7.8 Hz), 8.30 (1H, s), 9·72 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+ 〇 [參考例420] NL{(1S,2R,4S)-2-胺基-4-[(二甲胺基)羰基]環 己基}-N2-(5 -氣p比症-2-基)乙二酿胺鹽酸鹽
-393 - 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7
五、發明説明(388 ) 以與參考例69記載者同樣之方法,從夂名y τ κ 处苓考例419得到之 化合物,得到標題化合物。 •H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38-1.51 (1Η, m), g5 〇Η> m)> 1-96-2.10 (2H, m), 2.81 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.23-3.33 (1H, m), 3.74 (1H, br s), 3.84-3.92 (1H, m), 8.02 (iH, dd, J=9.0, 2.5 Hz), 8.07 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.34 (3H, br s), 8.46 (1H, d, J=2.5 Hz),8.96 (1H,d,J=6.6 Hz),10.34 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 368 (M+H)+。 [參考例 421] 2-[({(lR,2S,5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)胺基]· 2·酮基乙醯基}胺基)-5-[(二甲胺基)羰基]環己基丨胺基)羰 基]-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三·丁酯
訂
線 將參考例420得到之化合物與5-(第三-丁氧談基)-4,5,6,7-四氩噹吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸(WO 94/21599)縮合,得到標 題化合物。 lH^NMR (CDCb) δ: 1.50 (9Η, s), 1.73-1.95 (3H, m), 1.95-2·〇6 (1H, m), 2.08-2.20 (2H, m), 2.82 (3H, br s), 2.94 (3H, s), 3·〇3 (3H, s), 3.60-3.80 (2H, m), 3.96-4.08 (lH, m), 4.44 (2H, br s), 4,66 (1H, br s), 6.74 (1H, br s), 7.20-7.32 (1H, m), 7.66 -394 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7
五、發明説明(389 ) - (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 8.13 (1H, d, J,9.〇 Ηζ)> § ^ g ^ (1H, m), 8·28 (1H,d, J=2.4 Hz), 9·75 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 633 (M+H)+ 〇 [參考例422] 2-氯-N-(4-氟苯基)乙醯胺
以與參考例350記載者同樣之方法’從對氟苯胺,得 標題化合物。 lH.NMR (CDCh) δ: 4.19 (2Η, s), 7.05 (2H, t, j=8.6 Hz), 7.5l (2H, dd, J=9.1,4·7 Hz), 8·19 (1H, br s)。 [參考例423] S-[2-(4_氟苯胺基)-2-酮基乙基]硫代硫酸鈉
以與參考例35 1記載者同樣之方法,從參考例422得到之 化合物’得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 3.72 (2Η, s), 7.14 (2Η, t, J=9.0 Hz), 7.56 (2H, dd, J=9.0, 5.1 Hz), 10.21 (1H, s) v [參考例 424] (1R, 2S,5S)-5-[(二甲胺基)羰基]-2-{[2-(4-氟苯 胺基)-2-酮基乙硫醯]胺基}環己烷胺基甲酸第三-丁酯
線
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7
五、發明說明〈390 J 將參考例144得到之化合物(丨」g)及參考例423得到之化 合物(1.24 g)溶於N-甲基嗎福啉(20 ml),並使浴溫從室溫經 15分鐘上升至140°C,然後於同溫度加熱攪拌15分鐘。放冷 仗’在反應液中加入冰水及遽取不落物β將並用石夕膠管 '柱 層析(二氯甲烷··甲醇=200: 1— 197: 3)精製後,得到標題 化合物(1.43 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.45 (9Η, s), 1.70-2.10 (5H, m), 2.10^ 2.30 (1H, m), 2.60-2.80 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.07 (3H, s), 4.30-4.50 (2H, m), 4.65-4.85 (1H, m), 7.06 (2H, t, J=8.5 Hz), 7·50·7·70 (2H,m), 9.75-9.95 (1H, m), 10.13 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 467 (M+H)+。 [參考例425] 2-氣-N-(5-氟吡啶·2-基)乙醯胺鹽酸鹽
以與參考例352記載者同樣之方法,從2-胺基-5-氟吡啶 得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 4.35 (2Η, s), 7.74-7.82 (1H, m), 8.10 (1H,dd,J=9.0, 4.2 Hz), 8·36 (1H,d, J=2.9 Hz), (1H, br s)。 MS (ESI) m/z: 188 (M+H)+ 〇 [參考例426] S-{2-[(5-氟吡啶-2-基)胺基]-2-酮基乙基}硫代 硫酸鈉鹽
本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 __________B7 五、發明説明(391 ) 以與參考例353記載者同樣之方法,從參考例425得到之 化合物’得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-ds) δ: 3.75 (2Η, s), 7.67-7.77 (1H, m), 8.07 (1H,dd,J=9.2, 4.2 Hz),8.28 (1H,d,J=2.9 Hz),10.48 (1H,s)。 [參考例 427] (1R,2S,5S)-5-[(二甲胺基)羰基 μ2-({2-[(5 -氟 叶匕症-2-基)胺基]-2-酮基乙硫酿}胺基)環己燒胺基甲酸第三, 丁酯 η Μ
裝 將參考例144*得到之化合物(1 ·2〇 g)之ρ比淀(7〇 mi)溶液加 熱至120eC ’加入參考例426得到之化合物(2·42 g),及揽掉 30分鐘後,放冷至室溫,然後於減壓下餾去溶媒。在得到 之殘餘物中,加入二氯甲烷(1〇〇 ml),飽和碳酸氫鈉水溶 液(100 ml)及水(50 ml)並分液後,將水層用二氯甲垸萃取 。將有機層合併及用無水硫酸鈉乾燥後,於減壓下鶴去溶 媒,將得到之殘餘物用矽膠管柱層析(己燒:四氫呋喃=1 ·· 1)精製。將得到之固體用異丙谜(40 ml)流漿化1小時後, 濾取,乾燥,得到標題化合物(920 mg)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.47 (9Η, s), 1.70-2.10 (5H, m), 2.27 (1H, br s), 2.70 (1H, br s), 2.96 (3H, s), 3.08 (3H, s), 4.34-4.44 (2H, m), 4.77 (IH, br s), 7.44-7.51 (1H, m), 8.18-8.27 (2H, ___- 397 - 本纸張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(392 ) m),9.90 (1H,br s),10.57 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 468 (M+H)十。 [參考例 428] (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)胺基]-2-酮 基乙硫醯}胺基)-5-[(二甲胺基)羰基]環己烷胺基甲酸第三-丁酯
以與參考例427記載者同樣之方法,從參考例144得到之 化合物及參考例353得到之化合物,得到標題化合物乂 lH-NMR (CDCi3) δ: 1.43 (9Η, s), 1.65-2.35 (6H, m), 2.70 (1H, br s), 2.^5 (3H, s), 3.09 (3H, s), 4.30-4.60 (2H, m), 4.87 (1/2H, br s), 6.92 (1/2H, br s), 7.69 (1H, dd, J=8.9, 2.6 Hz), 7.95-8.20 (1H, br), 8.29 (1H, s), 9.67 (1/2H, br s), 9.93 (1/2H, br s),10.54 (1H,br s)。 [參考例429] 2·氯-4,5,6,7-四氫苯并嘍唑-6-基甲醯胺
在 2-氣-5-銅基-4,5,6,7-四氧尽并[d]e塞哇(Helv· Cim· Acta·, 1994年,77卷,1256頁)(4.53 g)之甲醇(2〇〇ml)溶液中,加入 • 398 - 本紙張尺度適用中囷國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1298066 A7 B7 五、發明説明(393 ) 乙酸銨(18.58 g)及氫化氰硼鈉(10.68 g)並加熱回流。19小時 後,加入鹽酸,分解過剩之試藥後,於減壓下濃縮反應液 ,用1N氫氧化鈉水溶液調成驗性後,加入二氯甲燒並分液 。將有機層用無水硫酸鎂乾燥及於減壓下餾去溶媒。將得 到之殘餘物付諸於矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=20 : 1) ,館去溶媒得到淡黃色油狀物(2.42 g)。將該油狀物溶於二 氯甲虎(100 ml)中,加入甲酸(530 μΐ),1-(3-二曱胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(3·68 g),1-羥基苯并三唑(2.60 g) 及N-甲基嗎福啉(3.88 g),並於室溫攪拌。20小時後,在反 應液中加入二氯甲淀及飽和碳酸氫鈉水溶液並分液β將有 機層用無水硫酸鎂乾燥後,於減壓下餾去溶媒,將得到之 殘餘物付諸於矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=20 : 1),得 到標題化合物(2.21 g)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.93-2.11 (2Η, m), 2.63-2.69 (1H, m), 2.83-2.89 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J=16.2, 4.4 Hz), 4.46-4.48 (1H, m),5.76 (1H,br s), 8·17 (1H,s)。 [參考例430] Ν·(2-氯-4,5,6,7-四氫苯并噻唑-6-基)-N-甲基胺 基甲酸第三-丁酯
在參考例429得到之化合物(2.11 g)之四氫呋喃(5〇 mi)溶 液中,加入1M硼烷-四氫呋喃錯合體之四氫呋喃溶液(14 6 -399 - 本紙張尺度迷用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(394 ) ml)並加熱回流。15小時後,追加丨^硼烷-四氫呋喃錯合體 之四氩呋喃溶液(6.0 ml)並加熱回流^ 4小時後,加入乙醇 (10 ml)及1N鹽酸(15 ml)並加熱回流。3小時後於減壓下濃 縮反應液’加入1N氫氧化納水溶液及二氯曱燒並分液後、, 將有機層用無水硫酸鎂乾燥,並於減壓下饍去溶媒。將得 到之殘餘物溶於一鼠甲燒(50 ml)中,加入三乙胺(ι·28 g)及 二碳酸二第三-丁酯(2.21g)並於室溫攪拌。3〇分鐘後,加入 二氯甲燒及1N鹽酸並分液,將有機層用無水硫酸鎂乾燥後 ’於減壓下餾去溶媒,將得到之殘餘物付諸於麥膠管柱層 析(己燒:乙酸乙酯=2 ·· 1),得到標題化合物(2 26 g)。 ^-NMR (CDCh) δ: 1.47 (9Η, s), 1.96-1.98 (2H, m), 2.80-2·96 (7H,m), 4·40-4·50 (1H,m)。 MS (FAB) m/z: 303 (M+H)+。 [參考例 431] N-(2-[({(lR,2S,5S) -2-({2-[(5-氟吡啶-2-基)胺 基]-2·酮基乙醯基}胺基)-5-[(二甲胺基)羰基]環己基丨胺基) 羰基]-4,5,6,7-四氫苯并,塞吐《 -6-基)甲基胺基甲酸第三-丁酯
在參考例430得到之化合物(1.0 g)之乙醚(4〇 四氫呋 喃(5 ml)溶液中,冷卻至-78°C後加入1.6N第三-丁基鋰之 戊燒溶液(3.1 ml)並授:掉20分鐘後,經20分鐘導入二氧化碟 -400 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 ______B7 五、發明説明(395 ) 。將反應液返回至室溫,藉由於減壓下濃縮,得到6_[(第三· 丁氧羧基)(甲基)胺基]-4,5,6,7-四氫苯并α塞唑-2-幾酸鋰鹽。 在參考例420得到之化合物(490.5 mg)之Ν,Ν-二甲基甲醯 胺(20 ml)溶液中,加入在上述反應中得到之羧酸鋰鹽 (350.2 mg),1·(3-二甲胺基丙基)-3·乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (287.6 mg),1-羥基苯并三唑(202.7 mg)及Ν-甲基嗎福啉 (0.319 ml)並於室溫攪掉4日。將溶媒於減壓下餾去,在殘 餘物中加入水及二氯甲烷並分液後,將有機層用飽和碳酸 氩鈉水溶液及飽和食鹽水依次洗淨。用無水硫酸鈉乾燥後· ’於減壓下濃縮,用梦膠管柱層析(二氯甲淀:甲醇=4〇 : 1 —20 : 1)精製,得到標題化合物(323 9 mg)。 !H-NMR (CDCh) 5: 1.48, 1.49 (total 9Η, each s), 1.60-1.92 (4H, m), 1.95-2.20 (6H, m), 2.78-3.10 (3H, m), 2.83 (3H, s), 2.95 (3H/s), 3.06, 3.07 (total 3H, each s), 4.05-4.15 (1H, m), 4.20-4.60 (1H, m), 4.63-4.73 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (1H, dt, J=8.8, 2.6 Hz), 7.95-8-10 (1H, m), 8.13-8.22 (1H, m),8.30-8.35 (1H,m), 9·72 (1H, brs) 〇 MS (ESI) m/z: 662 (M+H)+ 0 [參考例432] N·{(IS, 2R, 4S) -2-胺基-4-[(二甲胺基)羰基]環 己基卜5-氯啕哚-2-羧醯胺鹽酸鹽 0 Nk
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 __B7 五、發明説明(396 ) 以與參考例69記載者同樣之方法,將參考例31〇得到之 化合物脫保護,得到標題化合物》 ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.43-1.56 (0·5Η,m), 1·72」97 (4 5H m),2.82 (3H,s),3.06 (3H,3.11-3.26 (1H,m),3 75〇·84 (1H,m),4.07-4.14 (1H,m),4.22-4.41 (1H,m), 7·19 (1H,3d, J—2.0, 8.8 Hz), 7.29 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J=8.8 Hz), 7·72 (1H,s), 8.07 (3H,bi:),8.47 (lH,m), 11.85 (ih,br)。 [參考例433] 2-[(5 -氣〃比咬-2-基)胺基]-2_鋼基乙酸經鹽
在2-胺基-5-氣ρ比淀(1〇〇 g)及竣酸氮納(78.4 g)之四氮咬喃 (2000 ml)懸浮液中,於〇°C滴入氯酮基乙酸甲酯(78.7 ml) 並於室溫挽拌2小時。將反應液於攪捽下加至乙醚(2000 ml),氯化按(62.4 g)與水(1000 ml)之混合物中後,分液, 將水層用二氯曱烷萃取《將有機'層合併及用無水硫酸鈉乾 燥,於減壓下餾去溶媒後乾燥,得到2-[(5-氯吡啶-2-基)胺 基]-2 -銅基乙酸甲醋(162 g)。在該S旨(160 g)之四氮咬喃 (1800 ml)溶液中加入水(450 ml)及氫氧化鋰(18·2 g),於室 溫攪捽2小時後,於減壓下餾去溶媒,在得到之殘餘物中 加入己烷(3000 ml)並攪拌3小時。濾取固體,乾燥,在得 到之固體(190 g)中加入乙腈(1000 ml),攪拌1小時,濾取 生成之固體,用乙醚(500 ml)洗淨後,乾燥,得到標題化 合物(158 g)。 • 402 - 本紙張尺度適用中國S家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1298066 五、發明説明(397 ) lH«NMR (DMSO-d6) δ: 7.92 (1Η, dd, J=9.1, 2.7 Hz), 8.13 (1H, dd,J=9.1,0.5 Hz),8·36 (1H, dd,J=27, 0.5 Hz),10·19(1Η,s)。 [參考例 434] (1R,2S,5S) -2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)胺基]-2-酮 基乙醯基}胺基)-5-[(二甲胺基)羰基]環己基胺基甲酸第三· 丁酯 ‘
以與參考例91同樣之方法,從參考例144得到之化合物 及參考例433得到之化合物,得到標題化合物。 ^H-NMR (CDCh) δ: 1.25.1.55 (1H, m), 1.45 (9Η, s), 1.60-2.15 (5H,.m), 2.56-2.74 (1H, br), 2.95 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.90-4.01 (1H, m), 4.18-4.27 (1H, m), 4.70-4.85 (0.7H, br), 5.70-6.00 (0.3H, br), 7.70 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.75-8.00 (1H, br), 8.16 (1H, br d, J=8.8 Hz), 8.30 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.73 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+ 〇 [參考例435] ^-{(lS’JR,4S)-2·胺基-4.[(二甲胺基)碳基]環 己基}-N2-(5-氯吡啶-2-基)乙二醯胺鹽酸鹽
線
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066
以與參考例69同樣之方法,從參考例434得到之化合物 ,得到標題化合物。 Ή-NMR (DMSO-d,) δ: 1.38-1.51 (1H, m), 1.65.L85 (3H m) 1-92-2.09 (2H, m), 2.80 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.20-3.32 (1H m), 3.55-4.40 (2H, br), 8.02 (1H> dd, J=9.1, 2.5 Hz), 8.07 (1H d,J=9.1 Hz), 8.15-8.40 (3H, br), 8.45 (1H, d, J=2.5Hz), 8.96 (1H, d, J=6.6 Hz),10.33 (1H,s卜 [實施例1] N-((1R' 2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2_基m基]胺基}環 丙基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶羧醯胺鹽酸鹽
在參考例59得到之化合物(1〇8 mg)及參考例1〇得到之化 合物(124 mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3 ml)之溶液中,於室 溫加入卜羥基苯并三唑1水合物(71 mg)及1-(3-二甲胺基丙 基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸-(100rng),並攪拌8日。用真空 泵將反應液於減壓下濃縮後,加入水(5〇 ml)及飽和碳酸氯 鈉水溶液(50 ml)並用二氣甲烷萃取。將有機層合併及用無 水硫酸鈉乾燥後,於減壓下餾去溶媒,將殘餘物用分取用 矽膠薄層層析(二氯甲烷:甲醇=1〇 : 1)精製。在得到之無 晶形物質中加入1N鹽酸乙醇溶液,二氯甲烷及甲醇後濃縮 ’得到標題化合物(72mg)。 ___- 404 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(399 ) lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15-1.35 (2Η, m), 2.88 (3H, s), 2.95-3.25 (4H, m), 3.35-3.75 (2H, m), 4.32-4.45 (1H, m), 4.68 (1H, br, J=15.4 Hz), 7.08 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.6, 2.1 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.70 (1H, s), 8.50 (1H, br, J=ll.〇 Hz), 8.56 (1H, br. s), 11.56 (1H, br, J=19.3 Hz), H.86 (1H, s) 〇 MS (FAB) m/z: 430 (M+H)+。 [貫施例2] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]胺基}環 丁基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4_c]吡啶·2_羧醯胺鹽酸鹽
CI
在參考-例60得到之化合物(1 η mg)溶於N,N-二甲基甲醯 胺(5 ml)之溶液中,加入參考例1〇得到之化合物(136 mg), 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(255 mg)及1-羥基苯并二唑1水合物(9〇 mg),並於室溫攪拌一夜後,用 真2泵於減壓下餾去溶媒,在殘餘物中加入二氯甲烷及飽 和後酸氫鈉水溶液並分液。將有機層用飽和食鹽水洗淨, 用無水硫酸鈉乾燥及於減壓下餾去溶媒後,將殘餘物用矽 膠管柱層析(甲醇:二氯甲烷=7 : 93)精製。在得到之化合 物中加入乙酸乙酯及1N鹽酸乙醇溶液以調成酸性,然後於歹 減壓下濃縮溶媒。再加入乙酸乙酯,濾取生成之沉澱及乾 燥,得到標題化合物(56 mg)。 ____- 405 · 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(400 ) lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.00-2.35 (4Η, m), 2.88 (3H, s), 3.10 (2H, br. s), 3.20-3.75 (3H, m), 4.20-4.85 (3H, m), 7.09 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, s), 8.63 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.85 (1H, d, J=8.6 Hz), 10.85-11·20 (1H, br),11·81 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 444 (M+H)+ 〇 [實施例3] N-((1R' 2R1)-2-{[(5·氯吲哚-2-基)羧基]胺基}環 戊基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(:]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
將參考·例62得到之化合物(120 mg)溶於N,N-二甲基甲醯 月;(5 ml)之✓谷液中’加入5 -氯Η丨嗓-2-幾酸(80 mg),1-(3-二 甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(98 mg),1-經基苯 并二唆1水合物(23 mg)及三乙胺(141 μΐ),並於室溫揽捽3 曰β於減壓下餾去溶媒,在殘餘物中加入二氯甲烷及飽和 碳酸氫鈉水溶液並分液。將有機層用無水硫酸鈉乾燥及許 減壓下餾去溶媒。將殘餘物用矽膠管柱層析(二氯甲烷:> 醇=93 : 7)精製。在得到之淡黃色固體中加入二氯甲烷(5 ml)及1ΝΜ酸乙醇溶液(282 μΐ )。加入乙酸乙酯,於減壓下: 濃縮溶媒,濾取生成之沉澱,得到標題化合物(1〇9mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.64-1.74 (4Η, m), 1.98-2.02 (2Η, m), 1 406 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2i〇x 297公爱) 1298066 A7 B7 五、發明説明(4〇1 ) 2.89 (3H, s), 3.14 (2H, br. s), 3.47-3.65 (2H, m) 4.29-4.63 (4H, m), 7.10 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.14 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.〇 Hz), 8.55 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.91 (1H, d, J=8.5 Hz), 11.49 (1H, br. s), 11.76 (1H,s) 〇 MS (ESI) m/z: 458 (M+H)+。 1;實施例4] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚基)磺醯基]胺基}— 環己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫p塞唑并[5,4-c]吡啶羧醯胺鹽
將參考例67得到之化合物(400 mg)懸浮於二氯甲淀(1() ml),加入三乙胺(0·5 14 ml)及5-氯小苯基磺醯基啕哚冬磺 醯氯(特開2000-1 19253) (319 mg),並於室溫攪摔15分鐘。 於反應液中加入水及進行分液操作後,將有機層用無水硫 酸鋼乾燥。將溶媒於減壓下餾去,殘餘物藉由矽膠管拄層 析(二氯甲烷:甲醇=100: 3)精製,得到淡黃色泡狀物質。 將其溶於四氫呋喃(3 ml)中,加入甲醇(2 ml)及in氫氧化鋼 水落液(1.5 ml)並加熱回流2小時。將反應液於減壓下濃縮: ,在殘餘物中加入二氯甲烷及1N鹽酸水溶液並進行分液操 作。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後,於減壓下濃縮溶媒,
1298066
將$餘物用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=1〇〇: 3)精製。 在得到之生成物中加入以鹽酸(1 ml)並於減壓下濃縮,得 到標題化合物(108 mg)。 e-NMR (DMSO-d6) δ: 1·20·1·78 (8H,m),2.94 (3H,s),3·、13 (2Η, br. s), 3.22-3.40 (1H, m), 3.44-3.70 (3H, m), 3.83-3.95 (1H, m), 4.20-4.70 (1H, m), 6.78 (1H, s), 7.18-7.30 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.69 (1H, br. s), 8.09 (1H, br. s), 11.92 (1H, s) 〇 MS (FAB) m/z: 508 (M+H)+。 [實施例5] N-((1R*,2]1*Μ-{[(5•氯啕哚冬基)羰基]胺基}環 己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4_c]吡啶·2_羧醯胺鹽酸鹽
將參考例65得到之化合物(300 mg)溶於N,水二甲基甲醯 胺(20 ml)中,加入5-氯啕哚-2-羧酸(1〇9 mg) , 1-羥基苯并 三嗅1水> 物(9 mg),1-(3-二甲胺基丙基)-3·乙基碳化二亞 胺鹽私鹽(321 mg)及三乙胺(0.232 ml),並於室溫搅拌一晚 。用真空泵將反應液於減壓下濃縮,在殘餘物中加入二氣 甲燒及水並進行分液操作後,將有機層用無水硫酸鈉乾燥 β於減壓下餘去落媒,殘餘物用碎膠管柱層析(二氯甲垸: 甲醇=25 · 1)精製,得到無色泡狀物質。在其中加入丨ν鹽 酸後,於減壓下濃縮,得到標題化合物(2〇3 mg)。 • 408 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X 297公釐) 裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(403 ) lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25-1.40 (2Η, m), 1.46-1.81 (4H, m), L88-1.98 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.00-3.76 (5H, m), 3.86-3.97 (1H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 4.25-4.72 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J=8.5, 1.2 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.64 (1H, s), 8·28 (1H,d, J=8.5 Hz), 8·54 (1H,d,Hz),11.70 (iH,s)。 MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+。 [實施例6] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯4哚i基)羰基]胺基}環 己基)-5 -甲基-4,5,6,7-四氫p塞嗤并[5,4-c]哺唉-2-叛酿胺鹽酸鹽
0 裝 以與實.施例5同樣之方法,從參考例67得到之化合物及5-氯啕哚-2-羧酸,得到標題化合物。 !H.NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-1.70 (6Η, m), 1.80-2.60 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.00-3.27 (2H, m), 3.35-3.51 (1H, m), 3.57-3.82 (1H, m), 4.15-4.30 (2H, m), 4.32-4.48 (1H, m), 4.60-4.74 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.14 (1H, br. s), 8.36-8.48 (1H,m),11·51 (1H, br· s), 11.86 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+。 [實施例7] N-{(1R*,2S*)-2-[(6-氯-2-葚甲醯基)胺基]環己基卜 5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(:]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 -409 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(404
以與實施例5同樣之方法,將參考例67得到之化合物(275 mg),6-氯莕-2-幾酸(Eur· J. Chem· Chim. Ther·,1984年,19 卷,205-214頁)(148 mg),三乙胺(0.298 ml)及l-羥基苯并三 唑1水合物(11 mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20 ml)中,然後 藉由加入1-(3·二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(412 mg)使之反應,得到標題化合物(186 mg)。 iH-NMR (DMSO-d6) δ·· 1·40-1·56 (2H,m),1·57-1·77 (4H,m), 1·90·2,10 (2Η, m),2·90 (3Η,s),3·13 (2Η,br· s),3·28·3·74 (2Η, m), 4.26 (2Η, br. s), 4.30-4.74 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.90 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.98 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.03-8.11 (2H,m), 8.25-8.58 (3H,m), 11.52 (1H,br· s) 〇 MS (FAB) m/z: 483 (M+H)+ 〇 [實施例8] N-((1R*,2R*)-2-{[(6-氣-1-苯并嘧吩-2-基)羰基] 胺基}環己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶·2·羧 醯胺鹽酸鹽
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(4〇5 ) 以與貫施例5同樣之方法’將參考例65得到之化合物(25 5 mg),6-氯苯并噻吩-2-羧酸(特開2000-1 19253)(141 mg),三 乙胺(0.276 ml)及1-羥基苯并三唑1水合物(1〇 mg)溶於N,N-二甲基甲酿胺(20 ml)中,然後藉由加入1-(3-二甲胺基丙基、)· 3·乙基後化二亞胺鹽酸鹽(3 82 mg)使之反應,得到標題化 合物(239 mg” lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.98 (8Η, m), 2.88 (3Η, s), 3.〇〇. 3.72 (4H, rn), 3.84-4.09 (2H, m), 4.20-4.75 (2H, m), 7 41 (1H dd, J=8.6, 1.7 Hz), 7.91 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.99 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8·54-8·67 (2H,m),11·53 (1H,br· s)。 裝 MS (FAB) m/z: 489 (M+H)+。 [實施例9] N-((1R*,2R*)-2-{[(5-氟4哚-2·基)羰基]胺基}環 己基)-5 -甲基-4,5,6,7-四氫〃塞嗤并[5,4-c]p比咬-2-幾s產胺鹽酸鹽
訂
以與實施例5同樣之方法,從參考例65得到之化合物及5-氟啕哚-2-羧酸,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.38 (2Η, m), 1.40-1.57 (1H, m), 1.54-1.68 (1H, m), 1.71 (2H, d, J=7.3 Hz), 1.88 (2H, d, 1=12.0 :
Hz), 2.86 (3H, s), 2.95-3.24 (2H, m), 3.40 (1H, br. s), 3.63 (1H, br· s),3.90 (1H,br. s),3·97·4·1〇 (1H,m),4.20-4.44 (1H, -411 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(4〇6 ) m), 4.53-4.70 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J=9.2, 2.3 Hz), 7.01 (1H s), 7.31-7.39 (2H, m), 8.26 (1H, d, J-8.6 Hz), 8.59 (1H, d, J=8 4 Hz), 11.21 (1/2H, br· s),11.42 (1/2H,br· s), 1L6〇 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 456 (M+H)+。 [貫施例10] N-((1R*, 2R*)-2-{[(5-乳-6-氟叫丨嗓基)羰基]胺 基}環己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,‘c]吡啶·2•羧醯 胺鹽酸鹽
以與實施例5同樣之方法,將參考例65得到之化合物及 參考例23得到之化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.40 (2Η, m), 1.40-1.80 (4H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.01 (2H, br. s), 3.30-3.80 (2H, m), 3.81-3.97 (2H, m), 4.20-4.80 (2H, m), 7.06 (1H, s), 7.28 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.86 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.5 Hz), 8·59 (1H, d, J=8.5 Hz), 11·77 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 490 (M+H)+。 [實施例11] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-溴吲哚-2-基)羰基]胺基}環 己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
412 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066
以與實施例5同樣之方法,從參考例67 溴4哚-2-羧酸,得到標題化合物。 化《物及 WNMR _SO.d6) δ: M3 (2H,br s),i 6ι (4h,& s),i 8〇- 2·10 (2H,m),2.88 (3H,s),3.00-3.26 (2H,m),3 4〇 (1H br s), 3.65 (1H, b, s), 4.22 (1H, b, s), 4.26 (lH, br. s), 4.41 (1H, br. s), 4.67 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.14 (lH, s)> 7>28 (1H> d> 1=8.7 Hz), 7.37 (1H, d, 1=8.7 Hz), 7.84 (1H) s), 8.13 (1H> b, s),8·33-8·52 (1H,m), 11.51 (1H,br, s), 11·86 (1H, S)。 MS (ESI) m/z: 515 (M+) 〇 [實施例12] N-((1R*,2作2-{[(5_乙炔基吲哚_2•基)窥基]胺 基}環己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4^]吡啶-2-羧醯 胺鹽酸鹽
在貫施例11仔到之化合物(3〇〇 mg)及三苯鱗:(70 mg)之四 氫呋喃溶液(2 ml)中,於室溫加入三乙胺(6 ml),,N-二甲 基甲醯胺(5 ml),三甲矽烷乙炔(0.250 ml)及乙酸鈀(20 mg) 。於901攪拌2小時後,將反應液放冷至室溫,加入二氯 甲烷(20 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液(3〇 ml)並分液。將水層 用二氣甲烷(3 X 10 ml)萃取,將有機層合併及用無水硫酸 -鈉乾燥後,於減壓下餾去溶媒得到殘餘物。將得到之殘餘 物用分取用矽膠薄層層析(二氯甲烷:丙酮:甲醇=10: 10 413 - 本纸張尺度適用中困國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7
五、發明説明(408 ) :1)精製,得到無色固體。將其溶於曱醇(6 ml),力π Λ ^ 酸鉀(120 mg)並攪拌1小時。在反應液中加入二氣甲、燒(2〇 ml)及水(20 ml),然後分液,將水層用二氯甲烷(2 X 15 ml) 萃取,將有機層合併及用無水硫酸鈉乾燥後,於減壓下、館 去溶媒。將殘餘物藉分取用矽膠薄層層析(二氯甲烷:丙_ :甲醇=10 : 10 : 1)精製,將其溶於水-甲醇-二氯甲烷後濃 縮,得到標題化合物(72 mg)。
線 lH-NMR (CDCb) δ: 1.50-2.25 (8Η, m), 2.53 (3H, s), 2.85 (2H, br. s), 2.93 (2H, br. s), 3.01 (1H, s), 3.74 (1H, d, J=14.1 Hz), 3.77 (1H, d, J=14.1 Hz), 4.21 (1H, br. s), 4.45 (1H, br. s), 6.91 (1H, s), 7.25-7.42 (2H, m), 7.61 (1H, br. s), 7.80-7.97 (2H,m),9·72 (1H, s)。MS (FAB) m/z: 462 (M+H)+。 [實施例13] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯嘀哚-2-基)羰基]胺基}環 己基)-5,6-二甲基-4,5,6,7-四氮0塞也并[4,5-(1]°答11井-2-幾驢胺 鹽酸鹽
以與實施例2同樣之方法,從參考例71得到之化合物及 參考例5 1得到之化合物,得到標題化合物。 丨H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-1.50 (2H,m),1·50·1·75 (4H,m), 1.80-2.10 (2H,m),2·70 (3Η,br· s),2·79 (3Η,br· s),4·10-4·70 Ϊ纸杀尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公嫠) 1298066 A7 B7 五、發明説明(409 ) (6H, m), 7.10-7.27 (2H, m), 7.41 (in, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.47 (1H, d, J=7.6 Hz), 11.85 (1H, s” MS (FAB) m/z: 487 (M+H)+ 〇 [實施例14] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氣啕哚-2-基)羰基]胺基}環 己基)-6,7-二氫-4H-吡喃并[4,3-d]嘍唑-2-羧醯胺
以與實施例2同樣之方法,從參考例71得到之化合物及 參考例26得到之化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (-DMSO-d6) δ: 1.36-1.72 (6Η, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.80-2.87 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.20-4.32 (2H, m), 4.81 (2H, s), 7.12 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.11 (1H, d, J=6.6 Hz), 8·36 (1H, d,J=8.3 Hz), 11.78 (1H, s)。
線 MS (FAB) m/z:459 (M+H)+。 [實施例15] N-((1R*,2S*)-2-{[(5K哚-2-基)羰基]胺基}環 己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫4唑并[4,5-(:]外(:淀-2-致酿胺鹽酸鹽
本纸張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7
五、發明説明 以與實施例2同樣之方法,從未去你丨^,a k夺考例71得到之化合物及 參考例29得到之化合物’得到標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d,) δ: L32丄74 (6H,m),i 82_”〇 (2H 的 2.92 (3H, s), 3.12-3.50 (3H, m), 3.69 (1H> br. s), 4.13-4.39 (3H, m), 4.51 (1H, br. s), 7.1〇.7.19 (2H, m), 7.4! (1H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (1H, s), 8.10 (iH, br. s), 8.40 (1H, br. s), 11.41 (1H,br. s),11·87 (1H,s) 〇
MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+ 〇 [貫施例16] N-((1R*,2R*)-2-{[(5-氯啕哚冬基)羰基]胺基}環 己基)-5 -甲基-4,5,6,7-四氫$吐并[5,4-c]吡啶-2-叛醯胺鹽酸鹽
訂 以與實施例2同樣之方法,從參考例69得到之化合物及 參考例21得到之化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23-1.39 (2Η, m), 1.40-1.81 (4H, m), 1.82-1.98 (2H, m), 2.60-3.0 (5H, m), 3.20-3.70 (2H, m), 3.87-3.96 (1H, m), 3.98-4.10 (1H, m), 4.12-4.70 (2H, m), 7.04 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.12 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.65 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.72 (1H, d,J=8.6 Hz), 11.61 (1H,br· s), 11.72 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 456 (M+H)十0 -416 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
線 1298066 A7 _B7 五、發明説明(411 ) [實施例I7] N-((1R*,2S*)-2-{[(5·氣啕哚j·基)羰基]胺基}環 己基)-4,5,6,7-四氫0塞吩并[3,2-c]吡啶、2·羧醯胺鹽酸鹽
以與實施例2同樣之方法,將參考例71得到之化合物與% (第三-丁氧羧基M,5,6,7-四氫噻吩并[3,2_c]吡啶_2-羧酸 (WO 94/21599)縮合,然後用鹽酸處理以脫保護,得到標題 化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (2Η, br. s), 1.56-1.76 (4H, m), 1.98-2.11 (2H, m), 3.04 (2H, br. s), 3.32-3.45 (2H, m), 4,15 (3H, br. s), 4.26 (1H, br. s), 7.14 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.23 (1H, s), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.62 (1H, s), 7.77 (1H, s), 8·18-8·30 (2H, m),9·42 (2H,br· s),11·92 (1H, s) 〇 MS (FAB) m/z: 457 (M+H)+。 [實施例18]: N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氣4丨嗓冬基)談基]胺基}環 己基)-5 -甲基-4,5,6,7-四氫p塞吩并[3,2-c]咐淀-2-幾酿胺鹽酸鹽
CI
417 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(412 ) 將實施例17得到之化合物(171 mg)懸浮於二氯曱燒(1 〇 ml),加入三乙胺(〇」〇4 ml)並於室溫攪拌10分鐘。在反應 液中加入乙酸(0.059 ml)後,加入35%甲醛水溶液(0.070 ml)及三乙酿氧氫硼化納水溶液(us mg)並於室溫擾拌30、分 鐘。在反應液中加入1N氫氧化鈉水溶液(3 ml)後,加水並 進行分液操作。將有機層用無水硫酸納乾燥後,於減壓下 餾去溶媒,將殘餘物用矽膠管柱層析(二氣曱烷··甲醇=5〇 :3)精製’得到無色泡狀物質。將其懸浮於1N鹽酸後,於 減壓下濃縮’得到標題化合物(85 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40 (2Η, br. s), 1.50-1.71 (4H, m), 1.97-2.05 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.98-3.20 (1H, m), 3.30-3.38 (2H, m), 3.54-3.70 (1H, m), 4.05-4.42 (4H, m), 7.14 (1H, d, J-8.6 Hz), 7.23 (1H, s), 7.40 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.63 (1H, s), 7.77 (ΙΗ,-s), 8.17-8.27 (2H, m), 10.83 (1H, br. s), 11.92 (1H, s) 〇 MS (FAB) m/z: 471 (M+H)+。 [實施例丨9] N-((1R*,2S*)-2-m5-氣吲哚_2•基)羰基]胺基}環 己基)-6-(二甲胺基)-4,5,6,7-四氫笨并嘍唑_2•羧醯胺鹽酸鹽
-418 - 1298066 A7 B7 五、發明説明(413 ) 參考例31得到之化合物,得到標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (2Η, br. s), 1.52-1.68 (4H, m), 1.87-2.08 (3H, m), 2.30-2.40 (ih, m), 2.65-2.75 (1H, m), 2.77 (6H, s), 2.95-3.17 (2H, m), 3.30-3.70 (2H, m), 4.15-4.30 (2H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.69 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.95 (1H, br. s), 11·83 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 500 (M+H)+ 〇 [實施例2〇] N-((1R*,2S*)-2-{[(5·氯吲哚-2-基)談基]胺基}環 己基)-5-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-(:]吡啶-2-羧醯 胺鹽酸鹽
在參考例24得到之化合物(2〇4 mg)之四氩呋喃(3 ml)溶液 中,於-78°C滴入正丁基鋰(1.6〇 N己烷溶液,0.704 ml)後, 於〇°C攪摔30分鐘。再次冷卻至-78後,一面吹入二氧化 後’ 一面經20分鐘慢慢升溫至室溫,然後將反應液於減壓 下漢縮。在得到之殘餘物之N,N-二甲基甲醯胺(6 ml)溶液 中’於至溫加入參考例71得到之化合物(400 mg), 1 -經基 苯并三峻1水合物(254 mg),1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽(360 mg)及二異丙胺(0.491 ml)。攪拌3日 -419 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
線 1298066 A7 _____B7 五、發明説明(414^1 ^~' 丨 ~ 後,將反應混合液於減壓下濃縮,在殘餘物中加入二氯甲 烷(30 ml),飽和碳酸氫鈉水溶液(1〇〇 ml)及水(1〇〇如),分 液彳交,將水層用二氣甲烷(4 x丨5 mi)萃取。將有機層合併 及用無水硫酸鈉乾燥後,於減壓下餾去溶媒,將殘餘物用 矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=2〇 : 1〇 : 1)精製,;將 其溶於1N鹽酸水溶液-甲醇·二氯曱烷後濃縮,得到標題化 合物(245 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (2Η, br. s), 1.60 (4H, br. s), 1.84-1.94 (1H, m), 1.94-2.08 (1H, m)5 2.97 (2H, br. s), 3.97-4.13 (2H, m), 4.19 (1H, br. s), 4.27 (1H, br. s), 5.03 (2H, s), 7.13 (1H, br. s), 7.16 (1H, dd, J-8.8, 2.0 Hz), 7.32 (2H, br. s), 7.40 (1H, d, J-8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.15 (1H, br. J=7.3
Hz), 8.31 (2H, d, J=5.9 Hz), 8.39 (1H, d, J=8.l Hz), 11.90 (1H, s), 14.03 (1H,br. s)。 MS (ESI) m/z: 535 (M+H)+ 〇 [實施例2i] N-((1R*,2^2-{[(5-氣十呆_2-基)羰基]胺基}環 庚基)-5-甲基·4,5,6,7-四氫嚷也并[5,4外比啶·2•幾醯胺鹽酸鹽
以與實施例2同樣之方法,從參考例74得到之化合物及 參考例10得到之化合物,得到標題化合物。 ___- 420 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(415 ) 丨H-NMR (DMSO-d6) δ: 1·51_1·55 (4H,m),1.75-1.80 (6H,m), 2.88 (3H, s), 3.12 (1H, br. s), 3.35^3.63 (4H, m), 4.10-4.13 (1H, m). 4.29-4.6 1 (2H, m), 7.06 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.39 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.77 (1H, d, J=8.3 Hz), 11.21-11.35 (1H, m), 11 ·71 (1H, s) e MS (ESI) m/z: 486 (M+H)+。 [實施例22] N-((1R' 2S*)-2-{[(5-氣吲哚-2-基)羰基]胺基}環 辛基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶·2·羧醯胺鹽酸鹽
以與實施例2同樣之方法,
得到標題化合物。 1.61-2.06 (]7u 參考例10得到之化合物,得到標題化合物 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.61-2.06 (]7u
lH-NMR 之化合物
3.08-3.17 (2H, m), 3.43-3. (3H, br. s), 4.67 (1H, br. J=8.8 Hz), 7.70 (1H, s), 8 Hz), 1 1.43, 1 1.63 (1H, eacl MS (ESI) m/z: 500 (M+H)+。 [實施例 23] N-((1R*, 2R*)-2-{[(5-氣吲哚 戊基)-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶 基}環 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210x 2
1298066 A7 B7
以與實施例2同樣之方法’使參考例63得到之化人物與 參考例34得到之化合物縮合’然後將得到之生成物用鹽酸 處理,得到標題化合物。 ^
iH-NMR (DMSO-d6) δ·· 1.60-1.82 (4H,m),i 91,、 3·08 (2H,s),3·37-3·49 (2H,m),4·28-4·56 (4H,7 13 (1H 裝 s), 7.15 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J-8.8 Hz), 7 69 (1H s), 8.61 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.88 (1H, d, J=8.3 Hz), 10.〇5 (2H br· s),11·82 (1H,s)。 ’ MS (FAB>m/z: 444 (M+H)十。 訂
線 [實施例24] N-((1R*,2R*)-2-{[(5-氯吲哚i基)羰基]胺基}環 戊基)-5-異丙基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4^]吡啶_2_羧醯胺鹽 酸鹽
CI
將實施例23得到之化合物(30 mg)懸浮於二氯甲烷(2〇 ml) 加入三乙胺(260 μΐ)並於室溫攪拌15分鐘。在反應液中於 -422 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(417 ) 室溫加入乙酸(179 μΐ)及丙酮(920 μΐ)並攪摔2分鐘後。在反 應液中,加入三乙醯氧氫硼化鈉(796 mg)並於室溫攪拌5小 時。在反應液中加入1N氫氧化鈉水溶液(1〇 ml)並進行分液 操作。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後,於減壓下館去溶媒 ,將殘餘物用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=1〇〇 ·· 3)精製 ,得到無色泡狀物質。將其溶於二氯甲烷中,加入1N鹽酸 乙醇溶液(1 ml)。將溶液於減壓下濃縮,得到標題化合物 (205 mg) 0 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27-1.39 (6Η, m), 1.58-1.80 (4H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 3.00-3.12 (1H, m), 3.25-3.45 (2H, m), 3.59-3.77 (2H, m), 4.25-4.39 (1H, m), 4.40-4.55 (2H, m), 4.57-4.65 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.14 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, s), 8.56 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.90 (1H, d, J=8.8 Hz), 11.39 (1H, br. s), 11.76 (0.5H, s), 11.80 (0.5H, s)。 MS (FAB) m/z: 486 (M+H)+。 [實施例25] N-((1R*,2R*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]胺基}環 己基)-5-乙基-4,5,6,7-四氫4峻并[5,4-(:]?比淀-2-幾酿胺鹽酸鹽
CI 將實施例23得到之化合物(500 mg)溶於N,N-二甲基甲醯 -423 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂
1298066 A7 ______Β7 五、發明説明(418 ) 胺(10 ml)中,加入三乙胺(576 μι)及乙基碘(329 pi)後,於 室溫攪拌一夜。將反應液於減壓下濃縮,在殘餘物中加入 水及濾取不溶物❶將其藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷··甲醇 = 100 : 3)精製,得到淡褐色泡狀物質。將其懸浮於1N鹽酸(2 ml)中’將落液於減壓下濃縮,得到標題化合物(18〇mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.60-1.80 (4H, m), 1.96-2.10 (2H, m), 3.20-3.39 (5H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.26-4.58 (3H, m), 4.68-4.79 (1H, m), 7.11 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.39 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.55 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.92 (1H, d, J=8.5 Hz), 11.38 (1H,br· s), 1 1.70-11.80 (1H, m)。 MS (FAB) m/z: 472 (M+H).。 [實施例26] N-((1R*,2R*)-2-{[(5-氯啕哚·2·基)羰基]胺基}環 戊基)-5-(.1-甲基環丙基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2· 幾酿胺鹽酸鹽
以與實施例2同樣之方法,從參考例63得到之化合物及 參考例39得到之化合物,得到標題化合物。 lH^NMR (DMS〇.d6) δ: 0.81 (2Η, br. s), 1.20-1.55 (5H, br), 1.55-1.80 (4H, m), 1.95-2.12 (2H, m), 3.05-3.40 (2H, br), __ - 424 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1298066 A7 ^_B7 五、發明説明(419 ) 3.60-3.80 (2H, br), 4.25-4.80 (4H, m), 7.10 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.53 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.85-8.95 (1H, m), 10.60-10.90 (1H, br), 11.73 (1H, br. s) 〇 MS (FAB) m/z: 498 (M+H)+。 [實施例27] N-((1R*,2R*)-2-{[(5-氯峭哚-2-基)羰基]胺基卜 4·甲氧環戊基)-5-曱基-4,5,6,7·四氫p塞唑并[5,4-c]吡啶-2-羧 醯胺鹽酸鹽(立體異構物A及立體異構物B)
以與實施例2同樣之方法,將參考例82得到之化合物(4位 之立體異構物之混合物)(268 mg)與參考例1〇得到之化合物 縮合,以合成標題化合物之立體異構物A與B之混合物,用 碎膠管柱層析分離後,做成鹽酸鹽,得到標題化合物之立 體異構物A (75 mg)及立體異構物B (70 mg>。 立體異構物A : lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.70-2.15 (4Η, m), 2.90 (3H, s), 3.〇〇-3.90 (8H, m), 4.10-4.80 (4H, m), 7.08 (ih, S), 7 16 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (lH, s), 8.56 (1H, d, J-S.8 Hz), 8.88 (1H, d, J=8.3 Hz), 10.96 (1H, br. s), Π·75 (1H,br· s)。 _____- 425 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明( 420 MS (FAB) m/z: 488 (M+H)+。立體異構物B : ^H-NMR (DMSO-d6) 6: i.60-2.10 (4H, m), 2.89 (3H> s) 3 〇〇, 3.70 (7H, m), 3.70-3.90 (1H, m), 4.2〇.4.δΟ (4H, m), 7 05-7 20(2H, m),7.38 (1H,d,Hz),7.68 (1H,s), 8 59 (ih,d,J=8.3 Hz),8.90 (1H,d,J=8.5 Hz),11.26 (1H,br. s),11.74 (1H,br· s)。 ’ MS (FAB) m/z: 488 (M+H)+。[實施例 28] N-[(1R*,21^2-{[(5_氣_-2·基)羰基]胺基}· 4伯甲基)環戊基甲基i幾乙基M,5,6,7,氫違 唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽(立體異構物A)
H0· 1)以與貫施例2同樣之方法’從參考例$ 5得到之化合物及 參考例42仔到之化合物’得到N-((1R*,2R*)-4_[(节氧)甲基]· 2-{ [(5-氯4丨嗓-2-基)羰基]胺基}環戊基)-5-(2-{[第三-丁基(二 苯基)矽烷基]氧}-(1,1-二甲基乙基)-4,5,6,7-四氫α塞唑并[5,4· c]吡啶-2-羧醯胺之立體異構物Α及立體異構物Β 立體異構物A : lH-NMR (CDCh) δ: 1.05 (9Η, s), 1.168, 1.171 (6H, each s), 1.53-1.61 (1H, m), 1.76-1.88 (1H, m), 2.30-2.37 (2H, m), -426 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝 訂 線 1298066 A7 B7 五、發明説明(421 ) 2.78- 2.79 (2H, m), 2.87-2.90 (1H, m)} 2.96-3.00 (1H, m), 3.37- 3.47 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3,96 (1H, q, J=13.1 Hz), 4.41-4.45 (1H, m), 4.51-4.57 (2H, m), 6.88 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.23-7.43 (12H, m), 7.52 (lH/d, J=7.6 Hz),9.37 (1H, br· s)。 立體異構物B : lH-NMR (CDCh) δ: 1·05 (9H,s),1·17 (6H,s),1.43-1.47 (1H, m), 1.85-1.88 (1H, m), 2.09-2.14 (1H, m), 2.58-2.63 (1H, m), 2.78- 2.79 (2H, m), 2.86-2.90 (1H, m), 2.96-3.00 (1H, m), 3.38- 3.46 (2H, m), 3.59 (2H, s), 3.95 (1H, q, J=13.3 Hz), 4.15-4.20 (1H, m), 4.45-4.56 (3H, m), 6.74 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.27-7.43 (12H, m), 7.57 (1H, d, J=2.0 Hz),9·48 (1H,br· s)。 2)將上述·立體異構物A (288 mg)懸浮於二氯甲烷(20 ml)中 ,加入二甲硫醚(1.15 ml)及無水氯化链(350 mg)並於室溫 攪拌1小時。在反應液中加入1N氫氧化鈉水溶液(10 ml), 用二氯甲烷萃取,以及將有機層用無水硫酸鈉乾燥。於減 壓下餾去溶媒,將殘餘物用矽膠管拄層析(二氯甲烷··甲醇 =9 : 1)精製,得到5-(2-{[第三-丁基(二苯基)矽烷基]氧卜 (1,U二甲基乙基)-N-[(lR*, 2R*)-2-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基] 胺基}-4-(羥甲基)環戊基]-4,5,6,7-四氫嗒吐并[5,4-c]吡啶-2· 幾酿胺(立體異構物A)( 184 mg)。 !H-NMR (CDCh) δ: 1.04 (9Η, s), 1.15 (6Η, s), 1.54^1.62 (1H, m), 1.73-1.81 (1H, m), 1.99-2.25 (2H, m), 2.34^2.38 (2H, m), _____- 427 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7
2.67-2.85 (3H,m),2.92-2.97 (1H,m),3·48-3·62 (4H,m),3·93 (1H, q, 1=15.6 Hz), 4.20-4.28 (1H, m), 4.47-4.56 (1H, m)> 6.89 (1H, s), 7.11-7.18 (1H, m), 7.24-7.27 (1H, m), 7.32-7.43 (6H,m),7·54 (1H,d,J=1.7 hz),7.63 (4H,dd,J=7.8, 1.5 Hz) 7.90-7.92 (2H,m),10.13 (1H,br· s)。 ’ MS (FAB) m/z: 784 (M+H)+ 〇 3)將上述2)彳于到之乂體異構物a (iso mg)溶於in四丁基铵 氟化物之四氫呋喃溶液(2 ml)並於室溫攪掉一夜。在反應 液中加入二氯甲烷,氫氧化鈉水溶液及氯化鈉,進行分 液操作,以及將有機層用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餘去 溶媒,將殘餘物用碎膠管柱層析(二氯甲燒:甲醇=19: ” 精製。將得到之粉末溶於甲醇中,加入1N鹽酸乙醇溶液 (229 μΐ),加入乙酸乙酯並於減壓下濃縮溶媒,得到標題 化合物(63 mg” iH-NMR (DMS0-d6) δ: 1·33-1.50 (8H,m),1·70-1·91 (2H,m), 2·07·2·14 (1H,m),2.23-2.24 (1H,m),3.04-3.10 (1H,m), 3.27-3.44 (4H, m), 3.57-3.70 (2H, m), 3.92-3.95 (1H, m), 4.29-4.72 (4H, m), 5.81 (1H, br. s), 7.11 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.39 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.53-8.56 (1H, m), 8.83 (1H, d, J=8.3 Hz), 10.36 (1H, br. s), 11·75, 1 1.77 (1H,each s) 〇 MS (ESI) m/z: 546 (Μ+ΗΓ。 [實施例29] N-((1R1,2S1)-2-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基}環 己基)-4,7,8,10-四氫-6H-吡唑并[l,2-a]喧唑并[4,5-d]塔畊-2-
訂
線 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1 428 - 1298066 A7 B7
以與實施例2同樣之方法,從參考例7丨得到、 _ 參考例44得到之化合物,得到標題化合物。义化合物及iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-1.50 (2H m、 1 , 、η,叫,l.6l (4H,b 1·80-2·00 (2Η,m),2·27 (2Η,br· s),2·8(Μ · S;’ ·δυ (l〇H,m),7 14 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.41 J=8.5 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.0 Hz), 8 09 hr ^ T ’ d, (1H,d,J=7.3 Hz), 8·44 (1H,br. s),11.81 (1H,br· s)。 MS (FAB) m/z: 499 (M+H)+。 [實施例 30] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氣巧嗓 己基)-4,6,7,8,9,ll-六氫嗒畊并[l,2-a],塞 羧醯胺鹽酸鹽 -2-基)羰基]胺基}環 啥并[4,5-d]嗒畊-2-
裝 訂
線
以與實施例2同樣之方法,從參考例46得到之化合物及 參考例71得到之化合物,得到標題化合物。 -429 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297------ 1298066 A7 _ B7 五、發明説明(424 ) !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-1.55 (2Η, m), 1.55-2.10 (1〇Η^ m), 2.80-4.80 (l〇H, m), 7.10-7.25 (2H, m), 7.42 (1H, d, 1-8.8 Hz), 7.72 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.12 (1H, br. s), 8.41 (1H, br. s), 11.83 (1H, br· s)。 MS (FAB) m/z: 513 (M+H)+。 [實施例 31] 5-氯-N-{(1R*,2S*)-2-[(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4- d]4峻-2-基談基)胺基]環己基}啕哚-2-幾醯胺鹽酸鹽
CI
於氬氣氛圍氣下,將參考例33得到之化合物(171 mg)溶 於乙醚(5 ml)中,於-78°C滴入正丁基鋰(1.6〇 N己烷溶液, 385 μΐ)。於-78它攪拌10分鐘後,吹入二氧化碳氣體2〇分鐘 後’升溫至室溫’然後將反應液於減壓下濃縮,將得到之 殘餘物溶於Ν,Ν-二甲基甲酿胺(1〇 ml)中,加入參考例71得 到之化合物(184 mg),1-羥基苯并三唑1水合物 (3-二甲胺基丙基)-3-乙基竣化二亞胺鹽酸鹽(215 mg),並於 室溫攪拌3日。將反應液濃縮,加入二氯甲烷及飽和碳酸 氫鈉水溶液,分離有機層及用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下 餾去溶媒,將殘餘物用矽膠管柱層析(甲醇:二氣甲燒=3 : 97)精製,在得到之生成物中加入鹽酸乙醇溶液(5 m丨),於 室溫攪摔1小時,及濃縮反應液。在得到之殘餘物中加入 ___ - 430 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(425 ) 乙酸乙酯以固化,濾取粉末,得到標題化合物(31 mg)e ^H-NMR (DMS〇.d6) δ: 1.35-1.52 (2Η, m), 1.55^1.80 (4Η, m), 1.82-2.05 (2H, m), 4.22 (1H, br. s), 4.28 (1H, br. s), 4.38 (2H, s), 4.56 (2H, s), 7.14-7.20 (2H, m), 7.42 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.71 (m,d,J吐7 Hz),8.Π) (1H,d,J==7」Hz),8 45 (1H,d, J=7.8 Hz),10.HM0.50 (2H,br),U.83 (1H,如 s)。 MS (FAB) m/z: 444 (M+H)+。 [實施例32] 2.{[((1R*,2S*)-2.·氣十^基m基]胺基} 環己基)胺基m基卜心并[3,4斗密咬_6•幾酸 第三-丁酯
例50得到之化合物用 化合物反應,得到標 以與實施例2同樣之方法,將參考 氫氧化經水解後,與參考例71得到< 題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.54 (9Η, s) ι . u ^5'2·30(8Η, m), 4.23(1H,
br. s), 4.53 (1H, br. s), 4.74-4.83 (4W n,6·99 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.8, 2.1 Hz) 7 ,, (1H, d, J=8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.11 (lH, br 、 Γ· s)> 8.48-8.53 (1H, br), 8,70-8.76 (1H,br), 9·60-9·70 (1H,br)。 MS (ESI) m/z: 539 (M+H)+。 [實施例 33] N-((1R*, 2S*)-2-{[(5-氣吨以。 $ 基)羰基]胺基}環 -431 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(426 ) 己基)-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
CI
在貫施例32得到之化合物(34.0 mg)溶於二氯甲規(1 ) 裝 訂
之溶液中,於室溫加入三氟乙酸(1 ml)並攪拌丨小時。於減 壓下濃縮,將殘餘物溶於二氯甲烷(1 ml)中,於室溫加入 三乙胺(17.6 μΐ),乙酸(7.21 μΐ),35%甲醛水溶液(8·13 μ1) 及三乙醯氧氫硼化鈉(20.1 mg)並攪拌1小時。在反應液中 加入一鼠甲燒(10 ml)及飽和碳酸氫納水溶液,分離有機層 及用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒,將殘餘物用矽 膠管柱層析(甲醇:二氯甲烷=7 : 93)精製,加入in鹽酸乙 醇溶液及乙酸乙酯以使之固化,濾取,得到標題化合物 (8.00 mg) 0 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1·40-1·55 (2H,m),1.55-1.75 (4H,m), 1.80-2.05 (2H, m), 2.98 (3H, br. s), 4.28 (2H, br. s), 4.65 (4E9 br. s), 7.14-7.20 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J=6.9 Hz), 8.65 (1H, d, J=8.3 Hz), 8·93 (1H,s), 11.73 (1H,br· s), 11.82 (1H,br. s)。 MS (FAB) m/z: 453 (M+H)+。 [實施例34] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氣巧哚基)談基]胺基}環 己基)-4,5,6,7·四氫,塞唑并[5,4-c]吡啶羧醯胺鹽酸鹽 432 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(427
以、只施例2同樣之方法,將參考例7丨得到之化合物與 參考例34得到之化合物反應,所得之生成物用鹽酸處理, 得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) a: 1.39-1.52 (2H, m), !.62 (4H, br. s), 1-86-2.09 (2H, m), 3.03 (2H, br. s), 3.40-3.47 (2H, m), 4.17- 4.32 (2H,m),4·44 (2H, s),7·15 (1H,s),7 17 (1H,dd,J=8 6, 2·0 Hz),7·41 (1H,d,J=8.6 Hz), 7.71 (iH,s),8:10-8.15 (1H, m),8·40·8·47 (1H,m),9·69 (2H,br· s),1185 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 458 (M+H)+。* [實施例3S] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氣啕哚-2•基)羰基]胺基}環 己基)-5-(2-甲氧乙基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,心c]吡啶羧 醯胺鹽酸鹽
以與貫施例25同樣之方法,從實施例34得到之化合物及 2·甲氧基乙基漠化物’得到標題化合物。 433 - 本紙張尺度適用中國國冢稞平(CNS) A4現格(210X 297公爱)
1298066 A7 B7 五、發明説明(428 ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (2Η, br. s), 1.62 (4H br s) j 85 2·10 (2H, m),2.76-3.21 (6H,m), 3.28 (3H, s),3 64 (2H br s), 4.00-4.52 (4H, m), 7.14 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, 1=8.8 Hz), 7.70 (iH> d, J=2.〇 HzS, 8.08-8.20 (1H, m),8·36-8·48 (1H, m),11.84 (ih,s) 〇 MS (FAB) m/z: 516 (M+H)+。
[實施例 36] 2-[2-{[((lR*,2S*)-2-{[(5_氣吲哚 _2 基)羰基]胺 基}環己基)胺基]羰基}-6,7-二氧嘍唑并[5,4叫^啶^^4印_ 基]乙酸甲酯鹽酸鹽
裝 以與實施例25同樣之方法’從實施例34得到之化合物及 溴乙酸甲酯,得到標題化合物。 H-NMR (CDCb) 6:1.52-1.98 (7H, m)>2.17(1Hj br s)} 2 87, 3.10 (4H, m),3.49 (2H, s), 3.76 (3H> s), 3.93 〇H, d, 1=15.4 HZ),3.99 (1H,d,J=15.4 Hz),4.22 (1H,^ s),4 45 (ih,^ s), 6.86 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.18 (in, dd> J=8 8> 2 〇 Hz)> ? 33 UH,d,J=8.8 Hz),7.58-7.63 (2H,m),7 87 (1H,卜 s),9 88 (1H,br. s)。 MS (FAB) m/z: 530 (M+H)+。 [實施例37] N-(1R*,2S*)-2-{[(5-氣叫哚·2_基)羰基]胺基}環 -434 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(429 ) 己基)-5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c;hk啶-2-羧醯胺鹽 酸鹽
以與實施例24同樣之方法,從實施例34得到之化合物及 丙酮,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18-1.73 (8Η, m), 1.81-2.10 (2H, m), 2.97-3.16 (1H, m), 3.20-3.41 (2H, m), 3.52-3.80 (2H, m), 4.19-4.31 (2H, m), 4.34-4.77 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.15 (1H, br. s), 8.28-8.51 (1H, m), 11.31 (1H, br. s), 11.86 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 500 (M+H)+。 [實施例38] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基}環 己基)-5-(四氫·2Η-吡喃-4-基)-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡 啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
線
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 * _B7 五、發明説明(430 ) 以與實施例24同樣之方法,從實施例34得到之化合物及 四氫-4H-吡喃-4-酮,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-3.56 (19Η, m), 3.70-4.01 (3H, m), 4.17-4.30 (2H, m), 4.32-4.80 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.14 (1H,br· s), 8·39 (1H,br· s),11.84 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 542 (M+H)+ 〇 [實施例 39] 2-[2-{[((lR*,2S*)-2-{[(5-氯啕哚-2·基)羰基]胺 基}環己基)胺基]羰基卜6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基]乙基胺基甲酸第三-丁酯
HN
I 〇
I Ν-Λ Η 以與實施例24同樣之方法,從實施例34得到之化合物及 Ν-(第三-丁氧羰基)胺基乙醛(J· 0rg· chem·,1988年,53卷, 3457頁),得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.44 (9Η, s), 1.54-1.98 (7H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.74 (2H, br. s), 2.92 (4H, br. s), 3.34 (2H, br. s), 3.84 (2H, br. s), 4.21 (1H, br. s), 4.45 (1H, br. s), 6.86 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 7·57-7·63 (2H,m), 7·81 (1H, br· s),9.66 (1H,br· s) o MS (FAB) m/z: 601 (M+H)+。 L____- 436 - 本紙張尺度適用中國囷家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 ______B7 五、發明説明(431 ) [實施例40]5-(2-胺基乙基)-义((111*,23*)-2-{[(5-氯41嗓-2-基)羰基]胺基}環己基>4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧 醯胺鹽酸鹽 C!
將貫施例39得到之化合物(450 mg)溶於二氣甲燒(5 ml)中 ,加入鹽酸乙醇溶液(30 ml)並於室溫攪拌1分鐘。將反應 液於減壓下濃縮,在殘餘物中加入乙酸乙酯,滤取析出之 固體,得到標題化合物(367 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38-1.50 (2Η, m), 1.61(4H, br. s), 1.85-2.08 (2H, m), 3.00-4.62 (12H, m), 7.14 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.0
Hz),8.12 (1H, d, J=6.6 Hz), 8·15-8·68 (4H, m),11.85 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 501 (M+H)+ o [實施例41] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]胺基}環 己基)-5-{2-[(甲續酿基)胺基]乙基}-4,5,6,7-四氫4唆并[5,4_ c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
437 -
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 ______B7 五、發明説明(432 ) 將實施例40得到之化合物(110 mg)溶於吡啶(3 mi)中,加 入甲h醯氯(30 /z 1)後,於室溫攪拌一晚。將反應液於減壓 下濃縮,在殘餘物中加入二氯甲烷:甲醇=85 : 15之溶液 及水並進行分液操作後,將有機層用無水硫酸鈉乾燥。'於 減壓下館去溶媒’將殘餘物用碎膠管柱層析(二氯甲燒:甲 醇=100 · 3)精製’得到淡黃色泡狀物質。將其懸浮於1Ν鹽 酸(〇·3 ml)中,於減壓下濃縮溶液,得到標題化合物(63 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38-1.50 (2Η, m), 1.55-1.70 (4H, m), 1.86-2.05 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.02-3.25 (2H, m), 3.30-3.60 (5H, m), 3.78 (1H, br. s), 4.18-4.30 (2H, m), 4.45-4.86 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (1H, br. s), 7.69 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.09 (1H, br. s), 8·43 (1H,br. s), 11.18 (1 玛,br· s),11.82 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 579 (M+H)+。 [實施例 42] 2-[2-{[((lR*,2S*)-2-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺 基}環己基)胺基]羰基卜6,7-二氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基]乙基胺基甲酸甲酯鹽酸鹽
將實施例40得到之化合物(144 mg)溶於吡啶(3 ml)中,加 ___- 438 - %本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(433 ) 入三乙胺(138 μΐ)後’於室溫攪拌5分鐘。在該溶液中,於 室溫下滴入在包含甲醇(2〇 μΐ)之四氫呋喃(丨ml)中加有三 聚光氣(49 mg)之溶液並攪拌1小時。將反應液於減壓下濃 縮’將殘餘物ί谷於一氣甲燒:甲醇=9 : 1,加入水及分 '液 後,分取有機層及用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒 ,殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=1 〇〇 : 3)精製 ,得到無色泡狀物質。將其懸浮於1Ν鹽酸(0.2 ml)中,於 減塵下濃縮溶液,得到標題化合物(6〇 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38-1.50 (2Η, m), 1.61 (4H, br. s), 1.85-2.04 (2H, m), 2.80-3.49 (8H, m), 3.52 (3H, s), 3.62-4.91 (4H, m), 7.14 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.37 (1H, br. s), 7.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=6.8 Hz),8·40 (1H,br. s),11.05 (1H,br. s), 11.82 (1H,br· s)。 MS (FAB) m/z: 559 (M+H)+。 [實施例43] 5-[2-(乙醯胺基)乙基]-N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯旬 嗓-2-基)談基]胺基}環己基)-4,5,6,7-四氫p畫唾并[5,4-c]^J比淀-2-羧醯胺鹽酸鹽 裝 訂
線
將實施例40得到之化合物(90 mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (3 ml)中,加入三乙胺(65 μΐ)及無水乙酸(22 μΐ)後,於室 _- 439 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7
溫授掉一夜。將反應㈣減壓下濃縮,在殘餘物中加入_ 氣甲燒及G.3N氫氧㈣水溶液並進行分液操作後: 層用無水硫酸鈉乾燥。將溶液於減壓下餾去,殘餘物由 碎膠管柱層析(二氯甲燒:f醇,:3)精製得到益【包 狀物質。將其懸浮於1N鹽酸(0.3叫中,於減壓下濃縮溶 液’得到標題化合物(73 mg) ^ ^H-NMR (DMS〇.d6) δ: 1.39-1.52 (2Η, m), 1.54^1.70 (4H, m)3 1.83 (3H, s), 1.84-2.06 (2H, m), 3.02^3.87 (8H, m), 4.16-4.32 (2H, m), 4.40-4.52 (1H, m), 4.78-4.88 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.16 (1H, d, J-8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.70 (1H, s), 8.07-8.17 (1H, m), 8.22-8.30 (1H, m), 8.38-8.52 (1H, m), 11.14 (1H,br· s),11.83 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 543 (M+H)+ o [貫施例44] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯啕哚-2-基)談基]胺基}環 己基)-5-(2-經基乙基)-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-致 醯胺 C1
以與實施例25同樣之方法,從實施例34得到之化合物及 2 - >臭乙酵,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.37-1.69 (6Η, m), 1.86-2.03 (2Η, m), __- 440 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
訂
線 A7 B7
1298066 五、發明説明(435 ) 2.54-2.61 (2H, m), 2.75-2.86 (4H, m), 3.52-3.59 (2H, m), 3 75 (2H, s), 4.47 (1H, t, 1=5.4 Hz), 7.12 (1H, s), 7.16 (1H, dd J=8.8, 2.0 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, s)3 8.05-8 13 (1H,m),8.28-8.35 (1H, m), 11,78 (1H, s) 〇 MS (FAB) m/z: 502 (M+H)+。 [實施例 45] 5-丁基-N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯啕哚-2-基)幾基] 胺基}環己基)_4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
以與實施例25同樣之方法,從實施例34得到之化合物及 1 -溴丁烷,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (3Η, t, 1=7.2 Hz), 1.20-1.70 (10H, m), 1.87-2.05 (2H, m), 2.55-3.40 (8H, m), 4.16-4.30 (2H, m), 7.13 (1H, s), 7.16 (1H, d, J-8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.05-8.14 (1H, m), 8.35 (1H, br. s), 11.81 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 514 (M+H)+。 [實施例46] 5-乙醯基-N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氣峭哚-2-基)羰 基]胺基}環己基)-4,5,6,7-四氫違峻并[5,4-(:]0比咬-2-致酿胺
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1298066 A7 ________B7 五、發明説明(436 ) 將實施例34得到之化合物(1〇〇 mg)溶於N,N•二甲基甲醯 胺(3 ml)中,加入三乙胺(84 μ1)及無水乙酸(29 後,於 王μ攪拌3小時。將反應液於減壓下濃縮,在殘餘物中加 入二氯甲烷及1Ν鹽酸並進行分液操作後,將有機層用無、水 硫酸鈉乾燥。將溶媒於減壓下餾去,殘餘物藉由矽膠管柱 層析(二氯f燒··甲醇=1〇〇 : 3)精製,得到標題化合物(% mg)。 ^H.NMR (CDCb) δ: 1.52-1.85 (5Η, m), 1.91 (2H, br. s), 2.10-2.28 (4H, m), 2.77-3.00 (2H, m), 3.70-4.00 (2H, m), 4.19-4.38 (1H, m), 4.45 (1H, br. s), 4.68-4.99 (2H, m), 6.85 (1H, s), 7.17-7.22 (1H, m), 7.30-7.39 (1H, m), 7.50^7.84 (3H, m), 9.72-10.05 (1H, m)。 MS (FAB) m/z: 500 (M+H).。 [實施例47] N-((1R*,2巧-2-{[(5-氣令朵·2_基)羰基]胺基}環 己基)-5-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4_c]吡啶_2_羧 醯胺
CI
將貫施例34得到之化合物(100 mg)溶於p比咬(3 mi)中,加 入二乙胺(168 μΐ)及甲績酿氯(48 μΐ)後,於室溫撥捽一夜。 將反應液於減壓下濃縮’在殘餘物中加入二氯甲燒及in鹽 __. _- 442 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐〉 1298066 五、發明說明(437 :本分:有機層’及用無水硫酸鈉乾燥。將溶媒於減I下 德去,殘餘物藉由謂管柱層析(m:甲醇·: ^ 精製’得到標題化合物(79 mg) » (CDC13) δ: Κ50-1.82 (5Η, m), L9〇 (2H> ^ s)> 2;n (. -s), 2.89 (3H, s), 2.91-2.98 (2H, m), 3.6〇.3.7〇 (2H, Γ) 7 19k S),4.44 〇H,& S),4.58 (2H, s),6.87UH, ;),J=8'8 H2),7-34(1Hid»J^ Hz), 7.61(3H, br. s), 9·91 (1H, br, s)。 MS (FAB) m/z: 536(m+H)+。 装 基]胺基}%己基)-4,5,6,7-四氫噻唑并『5 4 鹽酸鹽 升[5’4斗比唉_2•㈣胺
訂 線 以與X施例5同樣之方法’從參考例6 7得 、 甲基啕哚-2-羧酸,得到標題化合物。 f $ <化合物及5· lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-1.50 (2Η, m) { 1.85-2.07 (2H,m), 2·36 (3H,s),2·88 (3H s/Γ1·80 (4H,蛛 ,s),3.12 hr s、 3.53 (2H, br· s), 4·15-4·30 (2H,m),4·3〇 、H, · *oU f2H ur\ 7 〇〇 (1H dd, J=8.4, 1.5 Hz), 7.05 (1H, d, J=i c ^ ’ ’ ° Hz) η /iTT a J=8.4 Hz), 7·38 (1H, s), 8·00 (1H, d,J;7 ^ 、,,
Hz),8·43 (1H,bn -443 - ‘本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 ____B7 五、發明説明(438 ) s),11·45 (1H,br· s),11.49 (1H,br· s) 〇 MS (FAB) m/z: 452 (M+H)+。 [實施例49] (1R*,3S*,4R*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]胺基 卜3_{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺 基}環己垸幾酸乙g旨
將參考例91得到之化合物(1.40 g)懸浮於乙醇(8 ml)中, 於室溫下加入鹽酸乙醇溶液(10 ml)並攪拌12小時。於減壓 下餾去溶媒,得到(111*,33*,4以)-3-胺基-4-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基}環己烷羧酸乙酯鹽酸鹽(1.25 g)。 以與實施例2同樣之方法,從上述之生成物及參考例1〇 得到之化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (CDCI3) 5: 1.29 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.52-1.80 (2H, m), 2.03-2.37 (4H,m),2·53 (3H, s),2·57-2·71 (1H,m),3.73 及 3.78 (each 1H, each d, J=14.4 Hz), 4.08-4.17 (1H, m), 4.18 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.55-4.65 (1H, m), 6.85 (1H, br. s), 7.21 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.63 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.98 (1H, d, J=7.6 Hz), 9.30 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 544 (M+H)+。 -444 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 裝 訂
線 1298066
U犯例50] (1S,3R,4S),4,{[(5·氯㈣_2·基)羰基]胺基卜3-{[(5甲基-4,5,6,7-四氩違味并[5,44风咬-2_基)談基]胺基} 環己烷羧酸乙酯
、^ ^考例97得到之化合物(4·2 g)懸浮於乙醇(25 ml)中, 於至'皿下加入鹽酸乙醇溶液(55 ml)並攪拌11小時。於減壓 下餾去溶媒,得到無色固體(4.15g)。 將上述生成物(4·15幻溶於溶於N,N-二甲基甲醯胺(40 ml〕 ’於室溫力口人參考例W得到之化合物(2·86 g),1-經基苯并 三吐1水合物(1·72幻及M3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞 胺鹽酸鹽(2·15 g),並攪拌39小時。將反應液於減壓下濃縮 。在殘餘物中加入水及用氯仿萃取後,將有機層用飽和食 鹽水洗淨及用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒後,殘 餘物用矽膠管柱層析(氯仿:甲醇=1〇〇 :丨)精製,得到標題 化合物(1·71 g) [cc]D-94e (c = 1.0,氯仿)。 [實施例 51] (1R1,3R1,4S1)-3-{[(5K 哚-2·基)羰基]胺基} -4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基} 環己烷羧酸甲酯 1 445 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(440
以與實施例49同樣之方法,將參考例1〇7得到之化合物 用鹽酸乙醇溶液處理後,與參考例1〇得到之化合物縮合, 得到標題化合物。 (H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.55.1.80 (3H,m) (4H, m), 3.57 (3H, s), 3.55-3.70 (iH, m)> 4.20-4.30 (1H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.71 (1H, s), 8.20-8.35 (1H, m), 8.35-8·45 (1H, m), 11.82 (1H, br)。 ’ ’ MS (FAB) m/z: 530 (M+H)+。 w)im5·氣㈣_2-基谈基]胺基} -3-{[(5·甲基-4,5,6,7-四氫,塞吐并[5,4叫錢_2基)談基]胺基} 環己烷羧酸乙酯 C〇,Et
以與實施例49同樣之方法,將參考例%得到^ 之化合物用 -446 1298066 A7 ____ B7 五、發明説明(441 ) 鹽酸乙酵溶液處理後,與5-氯餘2_羧酸縮合,得到標題 化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: L29 (3H,t,Hz),i 82·2 3G (6H,⑷, 2.49 (3H,s)’ 2.62-2.73 (1H,m),3.74-3.85 (2H,m), 3.85-3:93 (2H,蛛 3.71 (2H,S),4.12-4.29 (3H,m),4.49·4.59 (1H,m), 6.89 (1H,br. s),7.21 (1H,dd,J=8' 2 〇 Hz),7 32 (ih,d, J=8.8 Hz),7.33 (1H,br. s),7.41 (1H,br s),7 62 〇H,& s), 9.37 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 544 (M+H)+ 〇 [實施例53] (1R*’ 3R*,4S*M-{[(5.氣㈣·2·基)談基]胺基} -3-{[(5-甲基-4’5’6,7-四氫遠吐并[5,4·φ比症_2·基)談基]胺基} 環己烷羧酸甲酯鹽酸鹽 裝 COOMe
訂
線 以與實施例49同樣之方法,將參考例1〇6得到之化合物 用4N鹽—氧rc圜溶液處理後,與氯叛酸縮合, 得到標題化合物。 、 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.65-1.80 (3H,m),uoj.IO (2H,m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.55-2.70 (1H, m), 2.89 (3H, s), 3.05-3.20 (1H, m), 3.30-3.50 (4H, m), 3.55-3.65 (iH, m), 3.62 (3H, s), 4.20-4.30 (1H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 1Λ9 (1H, dd, J=8.8, 1.2 -447 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(442 )
Hz), 7.23 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.73 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.73 (1H, d, J=8.5 Hz), 11.15-11.38 (1H, br), 11 ·85 (1H, s) e MS (FAB) m/z: 530 (M+H)+。 [實施例54](1R,3R,4S)-4-{[(5-氣巧哚·2-基)羰基]胺基卜3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基)羰基]胺基} 環己烷羧酸甲酯 COOMe
以與實施例49同樣之方法’將參考例1丨2得到之化合物 用4N鹽酸二氧六圜溶液處理後’與5-氯吲哚羧酸縮合, 得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.67-1.76 (3Η, m), 1.88-1.91 (1H, m), 2.01 (1H, br. s), 2.13-2.22 (1H, m), 2.52-2.67 (4H, m), 2.86 (2H, br. s), 3.04 (2H, br. s), 3.33-3.41 (1H, m), 3.61 (3H, s), 4.22-4.36 (3H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.72 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=6.9 Hz), 8.68 (1H, d, J=8.6 Hz), 11.80 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 530 (M+H)+。 [實施例 55] N-((1R*,2S*,5S*)-5-(胺羰基)-2-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基}環己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-C]吡 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(443 淀-2-幾酿胺
以與實施例49同樣之方法’將參考例113得到之化合物 用4N鹽酸二氧六圜溶液處理後,與參考例1〇得到之化合物 縮合,得到標題化合物。 ^H-NMR (CDCb) δ: 0.78-2.40 (7Η, m), 2.53 (3H, s), 2.80-2.89 (1H, m), 2.91-3.00 (1H, in), 3.68-3.76 (2H, m) 4 08-4 19 (1H, m), 4.54-4.65 (1H, m), 6.80 (1H, br. s), 7.21 (1H, dd, J=8.4, 1.6 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.38-7.43 (1H, m), 7.49-7.55 (1H, m), 7.63 (1H, br. s), 9.14 (1H, br. s) 〇 MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+。 [實施例 56] (1R*,3S*,4R*)-4-{[(5K 哚-2-基)羰基]胺基} -3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4<]吡啶-2-基)羰基]胺基} 環己烷羧酸
將實施例49得到之化合物(916 mg)懸浮於乙醇(10 ml)及 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 ____B7 _ 五、發明説明(444 ) 四氫吱喃(8 ml)之混合溶媒中,於室溫加入in氫氧化鈉水 溶液(3.3 ml),並於同溫度攪拌12小時。加入1N鹽酸乙醇 溶液(3.3 ml)後,於減壓下餾去溶媒,將殘餘物用水及乙醚 洗淨’得到標題化合物(712 mg) [實施例 57] N-{(1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-氯啕哚-2-基)幾基]胺 基卜5·[(二甲胺基)羰基]環己基卜5_甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
在實施例56得到之化合物(168 mg)之氯仿懸浮液(10 ml) 中,加入三乙胺(0.25 ml),二甲胺鹽酸鹽(133 mg) , 1-羥基 苯并三唑'1水合物(53 mg)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化 二亞胺鹽酸鹽(75 mg),並攪拌72小時《於減壓下淘去溶媒 ,在殘餘物中加入水,用氯仿萃取,將有機層用飽和食鹽 水洗淨後,用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒,將殘 餘物用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=93 : 7)精製,將得 到之無色固體(135 mg)懸浮於乙醇(5 ml)中,加入ιΝ鹽酸乙 醇溶液(0.5 ml)並攪拌2小時。餾去溶媒,得到標題化合物 (112 mg”
屮-NMR (DMSO-d6) δ: 1·42-2·07 (6H,m),2·73-3·7〇 (10H -450 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(445 ) m), 2.88 (3H, s), 2.97 (3H, s), 4.03-4.20 (1H, m), 4.51-4.67 (1H, m), 7.04 (1H, br. s), 7.16 (1H, br, J=8.8 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, br. s), 8.32-8.47 (2H, m), 10.76 (1H, br· s) o MS (ESI) m/z: 543 (M+H)+ o [實施例58](1S,3R, 4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]胺基}-3-{[(5-甲基·4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基} 環己烷羧酸
將實施例50得到之化合物(1.6 g)懸浮於乙醇(20 ml)及四 氫呋喃(15 ml)之混合溶媒中,於室溫加入1N氫氧化鈉水溶 液(5.9 ml),並於同溫度攪拌12小時。加入1N鹽酸(5.9 ml) 後,於減壓下餾去溶媒,將殘餘物用水及乙醚洗淨,得到 標題化合物(1.19 g)。 mp. 234-236〇C ° [a]D-57° (c=1.0,甲醇) [實施例 59] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5K 哚-2-基)羰基]胺基}· 5-[(環丙胺基)羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 •451 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(446 )
以與實施例57同樣之方法,從實施例58得到之化合物及 環丙胺,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 0.32-0.40 (2Η, m), 0.53-0.63 (2H, m), 1.50-2.10 (6H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 2.45-2.70 (2H, m), 2.91 (3H, s), 3.05-3.80 (3H, m), 4.05-4.17 (1H, m), 4.30-4.55 (2H, m), 4.55-4.80 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.86 (1H, br, J=3.4 Hz), 8.06 (1H, br. s), 8.40 (1H, br, J=7.6 Hz), 11.20-11.60 (1H, br), 11.79 (1H, s) > MS (FAB) m/z: 555 (M+H)+。 [實施例60] N-[(1R, 2S,5S)-2-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基卜 5-(吡咯啶-1-基羰基)環己基}·5-甲基-4,5,6,7-四氫p塞唑并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 裝 訂
線
η
-452 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(447 ) 以與實施例57同樣之方法,從實施例58得到之化合物及 叶匕洛淀’得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-2.10 (10Η, m), 2.75-2.90 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.10-3.70 (H, m), 4.05-4.20 (1H, m), 4.25-4.80 (3H, m), 7.05 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.69 (1H, s), 8.32 (1H, br, J=7.6 Hz), 8.38 (1H br, J=7.1 Hz),11.22 (1H, br· s),11.78 (1H,s) 〇 MS (FAB) m/z: 569 (M+H)+ 〇 [實施例 61] N-[(1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺 基卜5-(4-嗎福啉羰基)環己基]-5-甲基-4,5,6,7-四氩4吐并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
以與實施例57同樣之方法,從實施例56得到;儿 •一,, ^ w ^ t A „ 4 <化合物 嗎福啉,得到標題化合物 及 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-2.05 (6Η, m), 2.75^ 7n J(i、 4.02-4.17 (1H, m), 4.55-4.69 (1H, m), 7.05 (1H, br S) 7 ’ 取
br, J=8.8 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1H, br ^ J (1H d.
• s),8.35 (iH J=7.6 Hz), 8·40 (1H,d,J=7.6 Hz), 10.79 (1H,br. s)。 ’ MS (ESI) m/z: 585 (M+H)+。 -453 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(448 ) [實施例62] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-氯巧哚-2-基)羰基]胺基卜 5-[(乙胺基)羰基]環己基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-c] 吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
在實施例58得到之化合物(150 mg)溶於N,N-二甲基甲醯 胺(3 ml)中,加入N-乙胺鹽酸鹽(119 mg),1-羥基苯并三唑 1水合物(79 mg),1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽(112 mg)及三乙胺(326 μΐ),並於室溫攪拌4日。於減 壓下餾去溶媒,在殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液,用 二氯甲烷萃取後,將有機層用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下 餾去溶媒,將殘餘物用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=47 :3)精製將得到之固體溶於二氯甲烷中,加入1Ν鹽酸乙 醇溶液(171 μΐ)並於減壓下餾去溶媒。在殘餘物中加入甲 醇及乙醚,濾取生成之沉澱,得到標題化合物(74 mg)。 ,H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (3Η, t, J-7.2 Hz), 1.57-2.02 (6H, m), 2.33-2.38 (1H, m), 2.92 (3H, s), 3.01-3.08 (2H, m), 3 17. 3.20 (2H, s), 3.45-3.70 (2H, m), 4.10-4.17 (1H, m), 4.40.4 69 (3H, fn), 7.04 (1H, d, 1=2.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz),
7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7·69 (1H,d,J=2.0 Hz), 7.78-7.81 (1H -454 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明() m), 8.08-8.12 (1H, m), 8.40 (1H, d, J=8.1 Hz), 11.23 (1H, br. s), 11.79 (1H, br. s)。 MS (FAB) m/z: 543 (M+H)+ 〇 [實施例 63] N-{(1R,2S, 5S)-2-{[(5-氯 4 哚-2-基)羰基]胺基 5-[(二甲胺基)羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-c]吡啶-2·羧醯胺鹽酸鹽
在實施例58得到之化合物(9〇〇 mg)溶於N,N-二甲基甲醯 胺(50 ml)中,加入二甲胺鹽酸鹽(3〇4 mg.),卜羥基苯并三 吐1水合物(262 mg),1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞 胺鹽酸鹽(369 mg)及二異丙基乙胺(1·83 ^丨),並於室溫攪 拌12小時。於減壓下餾去溶媒,在殘餘物中加入飽和碳酸 氩鈉水溶液,用二氯甲烷萃取後,將有機層用無水硫酸鈉 乾燥。於減壓下餾去溶媒,將殘餘物用矽膠管柱層析(二氯 甲烷:甲醇=47: 3)精製,將得到之白色固體溶於二氣甲烷 中,加入1N鹽酸乙醇溶液(1.49 ml)並於減壓下餾去溶媒。 在殘餘物中加入甲醇及乙醚,濾取生成之沉澱,得到標題 化合物(777 mg)。 [a]D=-53.9° (18°C,c=0.505,甲醇) iH-NMR (DMSO-cU) δ: 1.45-1.60 (1H,m),1·7〇-ΐ·85 (3H m) -455 - 1298066 A7 B7 五、發明説明(45〇 ) 1.90-2.05 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.95-3.10 (1H, m), 2.97 (3H, s), 3.10-3.75 (4H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 4.35-4.75 (3H, m), 7.05 (1H, s), 7.16 (1H, dd3 J=8.7, 2.1 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.67 (1H, s), 8.30-8.45 (2H, m), 11.63 (ίΗ, br), 11·78 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 543 (M+H)+ 〇 [實施例64] N-((1R,2S,5S)-2_{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基}-5-{[(2-甲氧乙基)(甲基)胺基]羰基}環己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫邊嗅并[5,4-c]p比淀-2-致醯胺鹽酸鹽
以與實施例57同樣之方法,從實施例58得到之化合物, 得到標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50-1.99 (6Η, m), 2.80, 3.01 (3H, each s), 2.91 (3H, s), 3,03 (1H, br. s), 3.16 (2H, s), 3.23 (3H, s), 3.35-3.67 (6H, m), 4.09-4.16 (1H, m), 4.43-4.67 (3H, m), 7.40-7.06 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, br. s), 8.29-8.41 (2H, m)3 11.59 (1H, br. s), 11.80 (1H, br. s)。 MS (FAB) m/z: 587 (M+H)+。 -456 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1298066 A7 ______B7____ 五、發明説明(始1 ) [實施例65] N-((1R,2S,5S)-2-{[(5-氯4哚-2-基)羰基]胺基卜 5-{[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]羰基}環己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
以與實施例57同樣之方法,從實施例58得到之化合物, 得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50-L55 (1Η, m), 1.74-1.84 (3H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.67, 3.02 (3H, each s), 2.91 (3H, s), 3.10-3.68 (9H, m), 4.11-4.13 (1H, m), 4.43-4.66 (4H, m), 7.05 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.7, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, 1=8.7 Hz), 7.68 (1H,s),8.34-8.40 (2H,m), 11.47 (1H,br· s), 11.79 (1H,s) ° MS (FAB) m/z: 573 (M+H)+。 [實施例 66] N-((1R,2S,5S)-5-(l-氮雜環丁烷羰基)·2·{[(5-氯 啕哚-2-基)羰基]胺基}環己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
訂
線
1298066 A7 B7
以與實施例57同樣之方法,從實施例58得到之化合物及 1-氮雜環丁烷鹽酸鹽,得到標題化合物β Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47-1.55 (1Η, m), 1.65.1 §2 (3H> m)>
1.88-2.01 (2H, m),2,16 (2H,quint” J=7.6 Hz),3.17_3 67 (5H m), 3.82 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.02-4.14 (3H, m)j 4.43-4.67 (3H, m), 7.06 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.7, 1.7 Hz) 7 41 〇Η d J=8.7 Hz), 7.69 (1H, b, s), 8.31 (1H, d, J,7.6 Hz); g 3§ (;H; d, J=7.6 Hz), 11.41 (1H, br. s), 11.80 (1H, S) 〇 Ms (FAB) m/z: 555 (M+H)+ · [實施例67] N-((1R,2S, 5S)-2-{[(5-氣 <哚_2•基)羰基]胺基卜 5-{[(3S)-3 -氟外(:洛症基]談基}環己基)-5 -甲基5 6 7四氮 噻唑并[5,4-c]吡啶-2·羧醯胺鹽酸鹽
以與實施例57同樣之方法,從實施例58得到之化合物及 (S)-3-氟吡咯啶(Synlett·,1995年,55頁),得到標題化合物❶ ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 1·23-3·77 (22H,m),4.11-4.16 (1H, m), 4.58-4.51 (1H, m), 5.23-5.42 (1H, m), 7.05 (lH, s), 7.16 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.68 (1H, s), 8.34· 8·37 (2H, m), 11.78 (1H,s)。 -458 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(453 ) MS (FAB) m/z: 587 (M+H)+ 〇 [實施例68] (1R*,3R*,4S*)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]胺基 }-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-(:]吡啶_2-基)羰基]胺 基}環己烷羧酸鋰鹽 、
將實施例51得到之化合物(l.2〇g)溶於四氫呋喃(32 ml)中 ,於冰冷下,依次加入氫氧化鋰(60.8 mg)及水(4 ml),並 於室溫揽拌14小時《於減壓下館去溶媒,得到標題化合物 (1.12 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.55-1.70 (2H,m),1·70-2·05 (4H,m), 2.10-2.20 (1Η, m), 2.25-2.40 (4H, m), 2.50-2.80 (4H, m), 3.45-3.65 (3H, m), 4.10-4.30 (2H, m), 7.00-7.20 (2H, m), 7.50-7:65 (2H,m)。 [貫施例 69] N-{(1R*,2S*,4S*)-2-{[(5-氯啕嗓-2-基)談基]胺 基卜4-[(二甲胺基)羰基]環己基甲基-4,5,6,7_四氫,塞唑并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(454 ) 以與貫施例57同樣之方法,從實施例68得到之化合物及 二甲胺鹽酸鹽,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.60 (2Η, m), 1.65-1.80 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.90-3.05 (1H, br. s), 2.92 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.15-3.75 (4H, m), 4.25-4.75 (4H, m), 7.02 (1H, d, J-1.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J=8.8, 2.1 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.05 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.63 (1H, d, J=7.7 Hz), 11.20 (1H, br), 11.79 (1H, s). MS (FAB) m/z: 543 (M+H)+。 袈 [實施例70] N-((1R, 2S,5S)-2-{[(5-氯W哚-2-基)凝基]胺基卜 5-{[(311)-3-羥基吡咯啶]羰基}環己基)-5-曱基-4,5,6,7-四氫 噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
1)將參考例58得到之化合物(1· 18 g)溶於甲醇(12 mi)中, 加入1N鹽酸(240 # 1)及氫氧化鈀(221 mg),導入氫氣以及 於室溫進行常壓接觸還原4.5小時。濾去觸媒,將濾液於減 壓下濃縮乾固,得到粗製之(3R)-3-{[第三-丁基(二苯基)矽 烷基]氧}吡咯啶鹽酸鹽(984 mg)。 將得到之生成物(249 mg),實施例58得到之化合物(295 —- 460 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 訂
線 1298066 A7 ___B7 五、發明説明(455 ) mg),1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(126 mg)及1-羥基苯并三唑1水合物(87 mg)溶於n,N-二甲基甲醯 .胺(10 ml)中。於冰冷下滴入二異丙基乙胺(45〇 μ1),並於 室溫擾拌12小時。於減壓下館去溶媒,在殘餘物中加入、二 氯甲烷及飽和碳酸氩鈉水溶液並分液操作後,將有機層用 無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒。將殘餘物付諸於矽 膠管柱層析(甲醇··二氯甲烷=3 : 97),得到N-((1R,2S,5S)-5-[((3R)-3-{[第三-丁基(二苯基)矽烷基]氧丨吡咯啶)羰基] {[(5-氯吲哚-2-基)羰基]胺基}環己基)-5-甲基·4,5,6,7-四氫 噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺(248 mg)。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.06 (9Η, s), 1.50-1.60 (1H, m), 1.75-2.10 (5H, m), 2.20-2.50 (2H, m), 2.54 (3H, d, J=2.8 Hz), 2.60-3.00 (5H, m), 3.30-3.80 (6H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.40-4.70 (2H, m), 6.85 (1H, s), 7.15-7.25 (1H, m), 7.30^7.50 (8H, m), 7·60-7·70 (5H,m),7.90-8.00 (1H,m),9·38 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 823 (M+H)+。 2)將上述生成物(240 mg)溶於吡啶(l〇 ml),於冰冷下滴入 氟化氫·吡啶(3.0 ml),並於0°C攪拌4.5小時。於冰冷下, 在反應液中加入乙酸乙酯(80 ml)以稀釋,將經稀釋之反麻 液注入冰中。在該溶液中加入碳酸氫鈉調成鹼性後,進行 分液操作,將有機層用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餘去溶 媒,將殘餘物付諸於矽膠管柱層析(甲醇:二氯甲燒y : 19 —1 : 9)。將得到之粗精製物溶於二氯甲烷及甲醇中,加入 1N鹽酸乙醇溶液(225 μΐ)並再次乾固〃在殘餘物中加入甲 -461 -
1298066 A7 B7 五、發明説明(456 ) 醇及乙謎以固化’得到標題化合物(1 1 4 mg)。 lH^NMR (DMSO-d6) δ: 1.50-1.60 (1Η, m), 1.70-2.10 (6H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.92 (3H, s), 3.10-3.80 (8H, m), 4.10-5.10 (6H, m), 7.05 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 1.7 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, s), 8.30-8.45 (2H, m), 11·10-11·40 (1H, m),11.78 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 585 (M+H)+。 [實施例71] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯峭哚-2-基)羰基]胺基}-5,5-二甲氧環己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫。墓唑并[5,4-〇]吡矣-2-羧醯胺或N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯峭哚-2-基)羰基]胺基卜 4,4-二甲氧環己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氩p塞唆并[5,4-c]外1:咬- 2 -叛酿胺 以與實施例2同樣之方法,從實施例118得到之化合物及 參考例10得到之化合物,得到標題化合物。 iH-NMR (CDCh) δ: 2.11-2.15 (1H,m),2.21-2.25 (1H,m), 2.41-2.43 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.70-2.75 (1H, m), 2.81-2.88 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.49 (1H, s), 3.58 (1H, d, J=15.6 Hz), 3.71 (1H, d, J=15.6 Hz), 3.87-3.93 (1H, m), 4.26-4.29 (1H, m), 6.85 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.5, 2.0
Hz), 7.30 (1H, d, J=8.5 Hz), 7·62 (1H, s), 9.21 (1H, s)。 [實施例72] N-((1R*, 2S*)-2-{[(5-氯峭哚-2-基)羰基]胺基卜 5-8^基環己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫違吐并[5,4-(:]竹1:淀-2-幾 醯胺或N-((1R*, 2S*)-2-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基卜4-酮 基環己基)-5 -甲基-4,5,6,7-四氫魂吐并[5,4-c] 〃比症-2-叛酿胺 _· 462 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(457 ) 將實施例71得到之化合物(100 mg)溶於氯仿(2 ^1),加入 三氟乙酸(0·5 ml)及水(0.5 ml),並於室溫攪掉3 5小時。在 反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液,用乙酸乙酷萃取,將 有機層用飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸鈉乾燥。於減,壓 下餾去溶媒,殘餘物以分取用矽膠薄層層析(二氣甲燒:甲 醇=19 : 1)精製,將得到之無色固體溶於甲醇(4 mi),加入 1N鹽酸乙醇溶液(0.38ml)並於減壓下餾去溶媒,得到標題 化合物(35 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.83-1.90 (1Η, m), 2.08-2.10 (1H, m), 2.28-2.32 (1H, m), 2.50-2.59 (1H, m), 2.87 (3H, s), 2.96 (1H, t, J=13.0 Hz), 3.06-3.10 (2H, m), 3.33-3.36 (3H, m), 4.02-4.04 (2H, m), 4.55-4.57 (2H, m), 7.03 (1H, s), 7.15 (ih, d, J=8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.43 (1H, d, J=8 8 Hz),8.91 (1H,d,J=8.8 Hz),11.75 (1H, s) 〇 [實施例73] N-[(1R*,2S*)-2-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基}-5-(羥亞胺基)環己基]-5-甲基-4,5,6,7-四氩嘍唑并[5,‘c],比 淀-2-叛酿胺或N-[(1R*,2S*)-2-{[(5·氣片丨嘴基)談基]胺基 卜4-(羥亞胺基)環己基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4_c]吡 症-2-叛酿胺 將實施例72得到之化合物(133 mg)溶於吡啶(8 mi)與甲醇 (8 ml)之混合媒中’加入鹽酸技胺(3〇 mg)並於室溫撥拌3 日。將反應液濃縮’在殘餘物中加入水,用乙酸乙g旨萃取 ,將有機層用飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸鈉乾燥。於 減壓下餾去溶媒,殘餘物以矽膠管柱層析(二氯甲燒··甲醇 -463 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(458 ) =97 : 3— 17 : 3)精製,得到標題化合物(131 mg)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.43-1.86 (3Η, m), 1.98-2.03 (1H, m), 2.26-2.30 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.47-2.51 (1H, m), 2.67-2.71 (1H, m), 2.78-2.86 (3H, m), 3.86-3.43 (2H, m), 4.16-4.24 (2H, m), 6.85 (1H, s), 7.13-7.16 (1H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 7.46, 7.50 (total 1H, s),7.56-7.64 (2H, m), 9.59, 9.62 (total 1H, s) 〇 [實施例74] N-((7R*,8S*)-8-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基卜 1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氩噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺或N-((7R*, 8S*)-7-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基] 胺基}-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 以與實施例2同樣之方法,從實施例120得到之化合物及 參考例10得到之化合物,得到標題化合物。 (H-NMR (CDCh) δ: 1.69-1.87 (6H,m),2·14·2·17 (1H,m), 2.30-2.32 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.70-2.75 (1H, m), 2.81-2.89 (2H, m), 3.58 (1H, d, J=15.4 Hz), 3.72 (1H, d, J=15.4 Hz), 3.89-3.91 (1H, m), 3.99 (4H, s), 4.37-4.40 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.62 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.15 (1H,
I S) 〇 [實施例75] N-[(1R*, 2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]胺基卜 5-(甲氧亞胺基)環己基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡 啶·2-羧醯胺或N-[(1R*, 2S*)-2-{[(5-氣啕哚-2-基)羰基]胺基} •4·(甲氧亞胺基)環己基]-5-甲基-4,5,6,7·四氫噻唑并[5,4-c] _____- 464 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 x 297公釐)
訂
1298066 A7 B7 五、發明説明(459 ) 吡啶-2-羧醯胺 1) 將參考例124得到之化合物(2.21 g)溶於二氯甲燒(30 ml) ,加入三氟乙酸(6 ml),並於室溫攪拌1·5小時。將反應液 濃縮,用真空泵乾燥後,溶於Ν,Ν-二甲基甲醯胺(2〇 ml)’ ’ 加入5-氯啕哚-2-羧酸(500 mg),1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽(593 mg),1-羥基苯并三唑1水合物(473 mg)及N·甲基嗎福啉(2.8 ml),並於室溫攪拌1〇小時。然後 再加入5-氯Θ丨嗓-2-幾酸(242 mg),1-(3·二甲胺基丙基)-3 -乙 基碳化二亞胺鹽酸鹽(237 mg)及1-羥基苯并三唑1水合物 (189mg)並攪拌4小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶 液,用乙酸乙酯以及乙酸乙酯與四氫呋喃之混合溶媒萃取 ,將有機層用飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥後,於 減壓下餾去溶媒。殘餘物用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇 =97 : 3—4 : 1)精製,得到 N-[(1R*,2S*)-2-胺基-5-(甲氧亞 胺基)環己基]-5-氯峭哚-2-羧醯胺(368 mg)及N-[(1R*,2S*)-2-胺基-4-(甲氧亞胺基)環己基]-5-氯啕哚-2-羧醯胺(300 mg)。 2) 以與實施例2同樣之方法,從上述反應得到之N-[(1R*, 2S*)-2-胺基-5-(曱氧亞胺基)環己基]-5-氯4哚-2-羧醯胺及 N-[(1R*, 2S*)-2·胺基-4-(甲氧亞胺基)環己.基]-5-氣吲哚-2-羧醯胺之任一者以及參考例10得到之化合物,得到標題化 合物(甲氧亞胺基部分之syn及anti異構體混合物)^ lH-NMR (CDCb) δ: 1.84-2.00 (3Η, m), 2.26-2.56 (3H, m), 2.46 (3H, s), 2.80-2.83 (4H, m), 3.57 (1H, q, J=15.4 Hz), 3.70 (1H, q, J=15.4 Hz), 3.84, 3.85 (total 3H, s), 4.08-4.14 (1H, _- 465 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(460 ) m), 4.26-4.30 (1H, m), 6.84 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.27 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.46-7.48 (2H, m), 7.56 (1H, m), 9.42, 9.55 (total 1H, s) o [實施例76] N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基’}-5-羥基環己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噹唑并[5,4-c]吡啶-2-羧 醯胺(立體異構體A)或N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯峭哚-2-基)談 基]胺基}-4-技基環己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氯p盡唆并[5,4-c] 吡啶-2-羧醯胺(立體異構體A) 1) 以與實施例75之1)同樣之方法,除去參考例125得到之 (1R*,2S*)體(立體異構體A)之第三-丁氧羰基後,藉由與% 氯峭哚-2-羧酸反應,得到N-((1R*,2S*)-2-胺基-4-{[第三-丁基(二苯基)矽烷基]氧}環己基)-5-氯啕哚-2-叛醯胺(立體 異構體A)及N-((1R*,2S*)-2-胺基-5-{[第三-丁基(二苯基)矽 烷基]氧}環己基)-5-氯钊哚-2-羧醯胺(立體異構體A)。 2) 從上述生成物及參考例10得到之化合物,用與實施例2 同樣之方法,得到N-((1R*,2S*)-5-{[第三-丁基(二苯基)矽 烷基]氧}-2-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基}環己基)-5·甲基· 4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺(立體異構體a)或 沁((111*,25*)-4-{[第三-丁基(二苯基)矽烷基]氧卜2-{[(5-氯 吲嗓-2-基)羧基]胺基}環己基)-5 -甲基-4,5,6,7·四氫p塞也并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺(立體異構體A) lH-NMR (CDCh) δ: 1.06 (9Η, s), 1.55-1.61 (1H, m), 1.85-1.90 (1H, m), 2.18-2.25 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.51 (2H, d, J=7.6 Hz), 2.68-2.76 (1H, m), 3.56 (1H, s), 3.57 (1H, d, ____- 466 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(^ ) 4〇1 J=15.3 Hz), 3.72 (1H, d, 1=15.3 Hz), 3.71-3.81 (1H, m), 3.88-3.95 (1H, m), 6.78 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.37-7·44 (7H,m),7·59 (1H, s),7·65-7·68 (6H, m),9.30 (1H,s)。 3)以與實施例28之3)同樣之方法,從上述反應得到之化合 物,得到標題化合物》 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25-L30 (2Η, m), 1.45-1.64 (2H, m), 1.86 (1H, d, J=9.0 Hz), 1.98-2.03 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.66- 2.73 (2Ή, m), 2.75-2.79 (2H, m),3.54 (1H, d, J=15.6 Hz), 3.62 (1H, d, J=15.6 Hz), 3.96-4.02 (2H, m), 4.78 (1H, d, J=4.2 Hz), 7.00 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.8
Hz), 7.66 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.54 (1H, d, J=7.8
Hz), 11:69 (1H, s) 〇 [實施例77] N-((1R' 2S*)-2-{[(5·氯啕哚-2-基)羰基]胺基}· 5-羥基-5-甲基環己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡 咬-2-羧醯胺(異構體A1)或N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯4哚-2-基) 羰基]胺基}-4-藉基-4-甲基環己基)-5 -甲基-4,5,έ,7-四氫a塞峻 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺(異構體Α2) 以與實施例2同樣之方法,使參考例128得到之化合物與 參考例10得到之化合物反應’得到標題化合物。 異構體Α1 : lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (3Η, s), 1.33-1.82 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.67-3.64 (8H, m), 4.02-4.10 (2H, m), 4.67 (1H, br. s), 7.02 (1H, s), 7.13 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J—2.0 Hz), 8.21-8.26 (1H, m), 8.59 (1H, d, ____ - 4β7 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐〉 1298066 A7 B7 五、發明説明(462 ) J=8.1 Hz),11.73 (1H,br· s)。 MS (FAB) m/z: 502 (Μ+Η)+ 〇 異構體A2 : 丨H-NMR (DMSO-d6) δ: L25 (3H,s),1 33 i 79 (4H,叫,2 33 (3H, s), 2.65-3.63 (8H, m), 3.88-3.94 〇H> m)> 4.2〇.4.25 (1H, m),4·59 (1H,br),7·01 (1H, s), 7·13 (1H,d,J=7 8 Hz),7 38 (1H,d,J=8.6 Hz),7·67 (1H,s),8·29 (1H,br),8·43 (1H,d, J=9.3 Hz),11.67 (1H,br)。 MS (FAB) m/z: 502 (M+H)+。 [實施例 78] N-[(1R*,2R*,5S*)-2-{[(5j ㈣·2·基)羰基]胺 基}-5-(經甲基)環己基]-5-甲基-4,5,6丄四氫嘧唑并[5 4·中匕 咬-2-幾酿胺 0
以與實施例49同樣之方法’將參考例129得到之化合物 用鹽酸乙醇溶液處理後’與參考例10得到之化合物縮合, 得到標題化合物。 ^ ^-NMR (DMSO-cU) δ: 1.42-1.90 (5Η m、1 ,m),2·07-2·26 (3Η,m), 2.46 (3H, s), 2.67-2.95 (4H, m), 3.55^3 Rn , (4H, m), 3.80-3.95 (1H, m), 4.13-4.25 (1H, m), 6.84 (iH u ,br· s),7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.23-7.35 (2H, m), 7.43 J 〇H, d, J=7.2 Hz), -468 -
1298066 A7 B7 五、發明説咏(463 ) 7·58 (1H,br· s),9·29 (1H,s) 〇 MS (ESI) m/z: 502 (M+H)+ 〇 [實施例 79] N-[(1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺 基}-5-(甲氧甲基)環己基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c] 吡啶-2-羧醯胺
以與實施例49同樣之方法,將參考例135得到之化合物 用鹽酸乙醇溶液處理後,與參考例10得到之化合物縮合, 得到標題化合物。 ^-NMR (CDCh) δ: 1.20-1.38 (1Η, m), 1.50-1.67 (2H, m), 1.88-2.03 (2H, m), 2.03-2.14 (1H, m), 2.21-2.32 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.75-2.95 (2H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.73 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.76 (1H, d, J=16.0 Hz), 4.04-4.13 (1H, m), 4.53-4.62 (1H, m), 6.85 (1H, d? J=2.0 Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.63 (1H5 d, J=2.0 Hz), 8.07 (1H, d, J=5.6 Hz), 9.49 (1H, br· s) o [實施例 80] N-((1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-氯峭哚-2-基)羰基]胺 基}-5-{[(甲磺醯基)胺基]甲基}環己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫 4唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 -469 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7
^將參考例137得到之化合物(437 mg)溶於乙醇(5 ml),於 室溫加入4N鹽酸二氧六圜溶液(5 ml),並攪捽13小時。餾 去溶媒,將殘餘物溶於Ν,Ν·二甲基甲醯胺(1〇如)中,加入 二乙胺(0.7 ml),參考例1〇得到之化合物(3〇〇 ,丨_羥基 苯并三嗤1水合物(162 mg)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽(230 mg),並攪捽13小時。將溶媒於減壓 下濃縮,加入水,用氯仿萃取,將有機層用飽和碳酸氫鈉 水落液及飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸鎂乾燥。於減壓 下餾去溶媒,殘餘物用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=97 ·· 3)精製,得到n-((1R*,2S*, 5S*)-5·(疊氮甲基)-2-{[(5-氯 啕哚-2-基)羰基]胺基}環己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫α塞唑并 [5,4-c]吡啶·2-羧醯胺(330 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15-2.08 (7Η, m), 2.33 (3H, s), 2.34-2.95 (6H, m), 3.64 (2H, m), 4.05-4.17 (1H, m), 4.36-4.47 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.02 (1H, d, J=7.6 Hz), 8·44 (1H,d, J=7.6 Hz), 11·8 (1H, s)。 2)將上述反應得到之化合物(300 mg)溶於乙醇(8 ml),加入 觸媒量之10%鈀/碳,於氫氣流及室溫下攪拌168小時。濾 -470 - 本紙張尺度適用中國圉家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1298066 A7 ____B7__ 五、發明説明(465 ) 裝 訂
去不溶物,餾去溶媒,將粗製之N-((1R*,2S*, 5S*)-5-(胺甲 基)-2-{[(5-氣吲哚-2-基)羰基]胺基}環己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺(150 mg)溶於氯仿(6 ml), 於冰冷下加入三乙胺(〇·2 ml)及甲磺醯氯(0·035 ml)並攪拌 13小時。於減壓下餾去溶媒,加入水及用氯仿萃取,將有機 層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後,用無水硫 酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒,殘餘物用矽膠管柱層析(二 氯甲烷··甲醇=24 : 1)精製,得到標題化合物(56 mg)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.18-1.34 (2Η, m), 1.50-1.75 (4H, m), 1.90-2.30 (4H, m), 2.53 (3H, s), 2.78-2.90 (2H, m), 2.90-3.05 (6H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.68-3.81 (2H, m), 3.98-4.08 (1H, m), 4.54-4.62 (1H, m), 6.10-6.19 (1H, m), 6.86 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.62 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J=5.6 Hz), 9·89 (1H,s) 〇 MS (ESI) m/z: 579 (M+H)+ 〇 [實施例 81] N-{(1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺 基卜5-[(二甲胺基)甲基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺三氟乙酸鹽
-471 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説呢(466 ) 以與實施例24同樣之方法,從實施例8〇之2)得到之胺, 得到標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15-2.22 (7H,m),2.40-2.65 (2H,m), 2.68-2.85 (6H,m),2.92-3.08 (5H,m),3·10-3·18 (2H,m), 4.08-4.20 (1H, m), 4.35-4.51 (2H, m), 7.04 (1H, s), 7.14-7.20 (1H,m),7.41 (1H,d,J=8.8 Hz),7·67 (1H,s),8·25-8·42 (2H, m),9·11 (1H,br. s),9·89 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 529 (M+H)+。 [實施例82] (3R*,4S*)-4-{[(5-氯峋哚-2_基)羰基]胺基卜3-{[(5 -甲基-4,5,6,7 -四氫π塞峻并[5,4-c]p比咬-2-基)談基]胺基} 環己烷胺基甲酸第三-丁酯(異構體B)及(3R*,4S*)-3-{[(5-氯 啕哚-2-基)羰基]胺基}-4-{[(5-f基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己烷胺基甲酸第三-丁酯(異構體 B)
將參考例140得到之化合物(立體異構體B)( 1.79 g)溶於四 氫呋喃(36 ml),加入10%鈀/碳(0.40 g),於氫氣氣流及室 溫下攪拌20小時。濾去觸媒後,將濾液於減壓下濃縮,將 殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(36 ml)中,加入5-氣啕哚-2· 羧酸對-硝基苯酯(2.02 g)並攪掉16小時。將反應液減壓濃 -472 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1298066 A7 B7 五、發明説阱(467 ) 縮,加入乙酸乙酿及水及濾取不溶物,用乙酸乙酯洗淨’ 得到粗製之(311*,43*)-3-胺基-4-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺 基}環己烷胺基甲酸第三-丁酯(或者(3R*,4S*)-4-胺基-3-{[(5-氯峋哚-2-基)羰基]胺基}環己烷胺基甲酸第三-丁酯(異 構體Bl))(1.49 g)。將濾液之有機層水洗,並用無水硫酸鈉 乾燥。於減壓下餾去溶媒,殘餘物以矽膠管柱層析(二氯甲 烷··甲醇=30 : 10 : 1)精製,得到(3R*,4S*)-4-胺基-3- {[(5-氯巧哚-2-基)羰基]胺基}環己烷胺基甲酸第三-丁酯(或 者(3R*,4S*)-3-胺基-4-{[(5-氯峭哚-2-基)羰基]胺基}環己 ,γ · 烷胺基甲釀第三-丁酯)(異構體B2)(0.37 g)。 以與實施例2同樣之方法,從上述之異構體B1及參考例 10得到之化合物,得到標題化合物中之一者。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25-1.50 (1Η, m), 1.37 (9H, s), 1.50-1.65 (1H, m), 1.75-2.20 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.70-3.00 (4H, m), 3.60-3.80 (3H, m), 4.13 (1H, br. s), 4.43 (1H, br. s), 6.92 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.05 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.15 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.37 (1H,d,J=7.1 Hz),11.78 (1H, s)。 — MS (FAB) m/z: 587 (M+H)+ 〇 又,以同樣之方法,從上述之異構體们得到另一標題化 合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15-1.30 (1Η, m), 1.35 (9H, s), 1.45-1.60 (1H, m), 1.65-1.75 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.65-2.85 (4H, m), 3.55-.370 (3H, m), -473 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) A7 B7 1298066 五、發明説明(468 ) 4.05-4.14 (1H,m),4·40 (1H,br· s),6.80 (1H,d,J=7.3 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.73 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.51 (1H, d, J-8.8 Hz), 11.82 (1H, s) 〇 MS (FAB) m/z: 587 (M+H)+。 [實施例83] N-((1R*,2S*)-5-胺基-2-{[(5-氣吲哚-2-基)羰基] 胺基}環己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫。塞唑并[5,4-c]吡咬·2-幾 醯胺(或N-((1R*,2S*)-4-胺基-2-{[(5-氯吲哚-2-基)幾基]胺 基}環己基)-5 -甲基_4,5,6,7 -四氣〃塞吐并[5,4-c]咐咬-2-幾酿 胺)鹽酸鹽(立體異構物B)
Un, m;, (3H, m), 3.65-3.75 1.75-1.90 (2H 2·90 OH, 3),3.10. (!H, br. s^. 4 1 λ s), 3.10.3 2〇 s),4·ΐ〇,4 20 ⑽,m),4.35-4.50 (1H,m),4.55-4.65 (1H m) 4 65句/(mo -474 - 1298066 A7 B7 五、發明説明(你9 m), 7.07 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J^8 〇 ,Λ 2.0 Hz), 7.42 (1Η, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.05-8.30 du U (3H,br),8.40-8.50 (2H, m), 1 1.70-11.90 (2H, m) ° MS (FAB) m/z: 487 (M+H)+ 〇 [實施例 84] N-{(1R*,2S*)-2-{[(5-着…〜 UV鼠叫哚-2-基)羰基]胺基}- 5-[(甲磺醯基)胺基]環己基卜5-甲基·4 ς γ 广、 ,5,6,7-四或^塞唆并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺或 N-{(1R*,a, )24[(5-氯啕哚-2-基)羰基] 胺基卜4-[(甲磺醯基)胺基]環己基χ5 签丨甲基-4,5,6,7-四氫喳唑 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺(立體異構物Β)
Cl 將實施例83得到之化合物(0·2〇幻懸浮於二氣甲烷(7 ml) ,加入二乙胺(〇·16 ml)及甲磺醯氣(28 μι)並於室溫攪摔2〇 小時。將反應液用二氯甲烷稀釋後,用氫氧化鈉水溶液稀 釋並用無水硫酸鈉乾燥。將溶媒於減壓下餾去。將殘餘物 用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=3〇 : 15 :丨)精製,得到標題化合物(67.9 mg)。lH-NMR (DMSO.d6) δ: 1.40-1.55 (1H,m),1.65-1.85 (2H,m),1.90-2.05 (2H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.75-2.95 4H, m), 2.92 (3H, s), 3.55-3.80 (3H, m), 4.10^4.20 (1H, m), ___ - 475 · 本紙張尺^^國S家標準(CNS) A4規格_ x 297公釐)
裝 訂
線 A7 B7 1298066 五、發明説明(470 ) 4.45-4.55 (1H, m),7.08 (1H, s), 7.15-7.20 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.1 Hz), 11·77 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 565 (M+H)+。 [實施例85]〜((111*,23*)-5-(乙醯胺基)-2-{[(5-氣吲哚-2-基) 羰基]胺基}環己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺或N-((1R*,2S*)-4-(乙醯胺基)2-{[(5-氯啕哚-2-基) 羰基]胺基}環己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氩嘧唑并[5,4-(:]吡啶-2-羧醯胺(立體異構物B)
將實施例83得到之化合物(立體異構體Β)(0·20 g)懸浮於 二氯甲虎(7 ml)中,加入三乙胺(0· 16 ml)及無水乙酸(34 μΐ)並於室溫揽掉20小時。在反應液中加入二氯甲烷及氫氧 化鈉水溶液以及濾取不溶物。分離濾液之有機層,用無水 硫酸鈉乾燥後,於減壓下餾去溶媒,殘餘物以矽膠管柱層 析(二氯甲烷:甲醇=15 ·· 1—10 : 1)精製,得到標題化合物 (〇·12 g)。 ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 1·35-1·50 (1H,m),1,55·1·7〇 (1H m) 1.80 (3H,s),1·80-2·05 (3H,m),2·05-2·20 (1H, m),2·47 (3H, s), 2.80-3.00 (4H, m),3.75-4.00 (3H,m), 4.15-4.30 (1H,m), -476 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(471 ) 4.45-4.55 (1H, m),7.07 (1H,s),7·17 (1H,dd,J=8.8, 1·0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.24 (1H,d,J=8.1 Hz),8·31 (1H,d,J=7.3 Hz),11·77 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 528 (M+H)+。 [實施例86] N-((1R,2S,5S)-2-{[(5-氯峭哚-2-基)羰基]胺基卜 5-{[甲氧基(甲基)胺基]羰基}環己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻 唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
裝 將實施例58得到之化合物(250 mg)溶於N,N-二甲基甲醯 胺(5ml)中,加入N,0-二甲基羥胺鹽酸鹽(142 mg),1-(3-二 甲胺基丙基)-3-乙基後化二亞胺鹽酸鹽(111 mg),1·獲基苯 并三唑1水合物(89mg)及N-甲基嗎福啉(213 ml)並於室溫攪 拌19小時。將反應液濃縮,加入飽和碳酸氫鈉水溶液,並用 乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸 鈉乾燥後,於減壓下餾去溶媒。殘餘物以矽膠管柱層析(二 鼠甲虎·甲醇=4 7: 3—23 : 2)精製’得到無色無晶形固體 (179 mg)。將其溶於甲醇·四氫呋喃中,加入1N鹽酸乙醇溶 液(960 ml ),得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.57-1.91 (4Η, m), 1.96-2.00 (1H, m), ___ - 477 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 訂
線 1298066 A7 B7 - — "' ~ _丨___ ----- *— 五、發明説明(472 ) 2.10-2.21 (1H,m),2.92 (3H,s),2.93-3.03 (2H,m),3.08 (3H, s),3·10-3·28 (2H,m),4.16-4.19 (1H, m),4.50-4.52 (1H,m), 4·69 (1H,br. s),7.06 (1H,s),7.17 (1H,dd,J=8.8, 1.5 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, s), 8.33 (ih, br. s), 8.41 (1H,d,J=7.8 Hz), 11.81 (1H,br· s)。 MS (ESI) m/z: 559 (M+H)+。 [貫施例87] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5 -乱β卜衣·2-基)談基]胺基卜 5-[(2,2-二甲基肼)羰基]環己基甲基4,5,6,7-四氩,塞嗤并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 Η
以與實施例57同樣之方法,從實施例58得丨、 坪到<化合物及 Ν,Ν-二甲基胼,得到標題化合物。 久 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1·49-1·54 (1Η,m),1.76、i 81 (2H,m) 1.89-1.93 (2H, m), 2.07-2.17 (1H, m), 2.33-3.60 〇4u* m), 4.15- 4.19 (1H, m), 4.40-4.47 (2H, m), 4.70-4.72 (1H, m) 7 ^ιτ a /·υ4 (ih, s), 7·17 (1H,dd, J=8.5, 2.0 Hz),7·42 (1H,d,J=8.5 H2),7·7〇 (1H 8.17-8.22 (1H,m),8.41-8.43 (1H,m),11.80 (1H,br. s)。 ’ S), MS (ESI) m/z: 558 (M+H卜 -478 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(473 ) [貫施例88] 6-氯-N-((1S,2R,4S)-4·[(二甲胺基)羰基卜2」[(5- 甲基-4,5,6,7-四氩噻唑并[5,4-c]吡啶i基)羰基]胺基}環己 基)-2-喹啉羧醯胺鹽酸鹽
以與實施例49同樣之方法,將參考例得到之化合物 用鹽乙醇溶液處理後,與參考例1 〇得到之化合物縮人, 得到標題化合物。 〇
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.60 (1H,m),1.75-1.90 (3H m) 1·90·2·00 (1H,m),2·00-2·20 (1H,m),2·80 (3H,s),2 9〇’(3mH s), 2.99 (3H, s), 3.10-3.30 (5H, m), 3.56 (1H, br), 4.i〇.4.2〇 (1H,m), 4.40-4.70 (2H,m), 7·88 (2H,s), 8.15 (1H,d,J=8 6 Hz),8·22 (1H,s),8·52 (1H,d,J=8.6 Hz),8.72 (iH,d J=8 3
Hz), 8·89 (1H,d,J=8.3 Hz)。 MS (FAB) m/z: 555 (M+H)+ 〇 [實施例 89] N-((1R,2S,5S)-2-{[(5-氯-4-氟啕哚基)幾基] 胺基卜5-[(二甲胺基)羰基]環己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氣魂t生 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
1298066 A7 B7 五、發明説明(474 ) 以與參考例91同樣之方法,將參考例144得到之化合物 與參考例274得到之化合物縮合而得之化合物用4N鹽酸二 氧六圜溶液處理,繼而與參考例1 〇得到之化合物縮合,得 到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24-1.98 (6Η, m), 2.33-3.33 (6H, m), 2.81 (3H, s), 2.90 (3H, s), 2.99 (3H, s), 4.12 (1H, br. s), 4.30-4.70 (1H, m), 4.60 (1H, br. s), 7.21 (1H, s), 7.27 (2H, br. s), 8.37 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.43 (1H, d, J=7.6 Hz), 12.11 (1H, s) 〇 MS (FAB) m/z: 561 (M+H).。 [實施例 90] 7·氯-N-((1S,2R, 4S)-4-[(二甲胺基)談基]-2·{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己 基)異喹啉-3-羧醯胺鹽酸鹽
以與實施例49同樣之方法,將參考例ι46得到之化合物 用鹽酸乙醇溶液處理後’與參考例1 Q得到之化合物縮合, 得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.65 (1Η, m), 1.70-1.85 (3H, m), 1.95-2.10 (1H,m),2·10·2·20 (1H,m),2·80 (3H,s),2·92 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.95-3.10 (1H, m), 3.10-3.40 (3H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.40-4.60 (2H, m), 4.65-4.80 -480 - ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱y 1298066 A7 ______B7_ 五、發明説明(475 ) (1H, m), 7.83-7.93 (1H, m)5 8 26 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.38 (1H,
s), 8.60 (1H,s), 8.85-9.00 (2H,m), 9.30-9.40 (1H,m)。MS (FAB) m/z: 555 (M+H)+ 〇 [實施例91] N-((3R*,4S*)|{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基}四 氫呋喃-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯 胺鹽酸鹽
在實施例172得到之化合物(〇 12 g)之Ν,Ν·二甲基甲醯胺 (20 ml)溶液中,依次加入參考例1〇得到之化合物(〇1 g), 1-羥基苯并二唑1水合物(78 mg)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙 基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.2 g),並於室溫攪拌丨日。將反應液 濃縮,將得到之殘餘物用氣仿:甲醇(9:丨)稀釋,用飽和 碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後,有機層用無水硫酸 鈉乾燥,並於減壓下餾去溶媒。將得到之殘餘物用矽膠管 柱層析(氯仿·甲醇=95 ·· 5)精製,得到標題化合物之游離 鹼,用鹽酸乙醇溶液處理後,得到標題化合物(〇1 g)e !H.NMR (CDCI3) δ: 2.50 (3Η, s), 2.70-2.90 (4H, m), 3.67 (1H, s), 3.70 (1H, s), 3.86 (1H, dd, J=9.2, 6.3 Hz), 3.97 (1H, dd, J=9.7, 4.1 Hz), 4.15 (1H, dd, J=9.7, 5.8 Hz), 4.24 (1H, dd! J=9.2, 7.0 Hz), 4.75-4.89 (1H, m), 4.92-5.03 (1H, m), 6.88 - 481 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐). 1298066
C A7 B7 五、發明説明(4?6 ) (1H, s), 7.20 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.35-7.43 (1H, m), 7.58 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J=7.1 Hz), 9.38 (1H, s)-MS (FAB) m/z: 460 (M+H)+ 〇 [實施例92] N-((3S,4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]胺基}•四 氫呋喃-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氩噻唑并[5,4_c]吡啶幾醯胺
依照參考例172及貫施例91之方法,從參考例183得到之 化合物得到標題化合物。 H-NMR (CDCb) δ: 2.51 (3Η, s), 2.83 (2H, t, J=5.3 Hz), 2.93 (2H, t, J—5.3 Hz), 3.72 (2H, s), 3.78-3.89 (2H, m), 4 31 (1H dd, J=9.2, 7.3 Hz), 4.41-4.56 (2H, m), 4.63-4.75 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.32 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.35-7.46 (1H, m), 7.55 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.60 (1H, d, J=2.0 Hz), 9·38 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 460 (M+H)+。 [實施例93] N-((3R,4R)-4-{[(5-氯吲哚·2·基)羰基]胺基}•四 氫呋喃-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,‘c]吡啶羧醯 胺鹽酸鹽 -482 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
1298066 A7 B7 五、發明説明(477 )
依照參考例172及實施例91之方法,從參考例187得到之 化合物得到標題化合物。 lH-NMR及MS(FAB):與為鏡像體之實施例92—致 [實施例94] (3R,4R)-3-{[(5-氯巧哚-2·基)羰基]胺基卜4-{[5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基]羰基}胺基}吡咯 啶-1-羧酸第三-丁酯
依照實施例91之方法,從參考例193得到之化合物及參 考例10得到之化合物得到標題化合物。
熔點:190-192°C iH-NMR (CDC13) δ: 1.45 (9Η, s), 2.46 (3H, s), 2.74-2.81 (4H, m), 3.24-3.37 (2H, m), 3.54-3.70 (2H, m), 3.96-4.00 (1H, m), 4.15-4.23 (1H, m), 4.50-4.65 (1H,m),4.77-4.82 (1H, m), -483 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(478 ) 6.79, 6.87 (total 1H, each s), 7.12-7.95 (5H, m), 9.91, 9.97 (total 1H,each s)。 MS (FAB) m/z: 559 (M+H)+。 [實施例95] N-((3R,4R)-4-{[(5-氯啕哚·2-基)羰基]胺基}吡 咯啶-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶羧醯胺 鹽酸鹽 ^
將實施例94得到之化合物(170 mg)溶於二氯甲烷(3 ml), 於室溫下加入三氟乙酸(2 ml)並攪拌1小時。濃縮後加入氯 仿及飽和竣酸氫納水溶液,將有機層用無水硫酸鋼乾燥, 並於減壓下館去溶媒。將得到之殘餘物以分取用碎膠薄層 層析(氯仿:甲醇:水=7 : 3 : 1,下層)精製,在目的物中 加入鹽酸甲醇,得到為鹽酸鹽之標題化合物(90 mg)(NMR 用游離鹼測定)。 裝 訂
線 熔點:248-250°C (分解) lH-NMR (CDCI3) δ: 2.44 (3Η, s), 2.70-2.80 (4H, m), 2.97-3.05 (2H, m), 3.46-3.68 (4H, m), 4.49-4.52 (1H, m), 4.60-4.65 (1H, m), 6.86 (1H, s), 7.05-7.08 (1H, m), 7.20 (1H, d, J=8.5
Hz), 7.44 (1H,s), 7·89 (2H, br),10·51 (IH,br)。 -484 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(479 MS (FAB) m/z: 459 (M+H)+。 [實施例96] N-((3S, 4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]胺基 酮基四氫呋喃-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(:]吡淀-2-羧醯胺鹽酸鹽 、
以與參考例69同樣之方法,除去參考例196得到之化合 物之第三-丁氧羰基後,與實施例91同樣地,與參考例10 得到之化合物反應,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.90 (3Η, s), 3.02-3.17 (2H, m), 3.23-3.34 (4H, m), 4.20 (1H, t, J=8.6 Hz), 4.61 (1H, t, J=8.6 Hz), 4.92-5.01 (1H, m), 5.14-5.26 (1H, m), 7.09 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.73 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.27 (1H, d, J=6.8 Hz), 9.35 (1H, d, J=6.8 Hz), 11.22-11.33 (1H, m), 11.89 (1H, s) 〇 MS (FAB) m/z: 474 (M+H)+。 [實施例97] N-((3S,4S)-4-{[(5-氯峭哚-2-基)羰基]胺基}-2-酮基四氫呋喃-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 • 485 - 本紙張尺反適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐〉 1298066 A7 B7 480 五、發明説明
以與參考例69同樣之方法,除去參考例197得到之化合 物之第三·丁氧羰基後,與實施例91同樣地,與5-氯啕哚-2-羧酸反應,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.52 (3Η, s), 2.83 (2H, t, J=5.9 Hz), 2.91-3.00 (2H, m), 3.73 (2H, s), 4.23 (1H, t, J=8.6 Hz), 4.40-4.53 (1H, m), 4.96 (1H, dd, J=10.8, 5.2 Hz), 5.16 (1H, dd, J=9.2, 7.3 Hz), 7.01 (1H, s), 7.25 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.01 (1H, d, J=5.4 Hz),8.51-8.63 (1H,m),9.22 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 474 (M+H)+ e [實施例98] (3S, 4R)-2-(3-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基卜4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4_c]吡啶-2-基)羰基]胺基}-2-酮基吡咯啶-1-基j乙酸乙酯鹽酸鹽
-486 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 ______B7 五、發明説明(4βΓ ) 以與實施例91同樣地’從參考例ι99得到之化合物及參 考例10得到之化合物,得到標題化合物(NMR,以游離鹼基 測定)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (3Η, t, J=7.1 Hz), 2.35 (3H, s), 2.71-2.84 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.40 (1H, d, J=10.3 Hz), 3.61 (2H, d, J=10.8 Hz), 3.84 (1H, dd, J=10.3, 5.6 Hz), 4.01-4.23 (4H, m), 4.80-4.94 (1H, m), 5.04 (1H, t, J=8.6 Hz), 7.01 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 7,69 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.73 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.90 (1H, d, J=8.8 Hz), 11.86 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 559 (M+H)+。 [實施例99] N-((3R,4S)-4-{[(5-氯⑼哚-2-基)談基]胺基}·1-甲基-5-酮基吡咯啶-3-基)-5-曱基-4,5,6,7-四氫噹唑并[5,4-(:] 吡啶-2-羧醯胺 裝
訂
線 以與實施例91同樣地,從參考例201得到之化合物及參 考例10得到之化合物,得到標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ: 2.49 (3Η, s), 2.77-2.82 (2H, m), 2.86-2.91 (5H, m), 3.69 (2H, d, J=1.2 Hz), 4.39-4.54 (3H, m), 4.93- -487 - 本纸張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 ·_ B7___ 五、發明説明(482 ) 4.98 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.05-7.34 (3H, m), 7.63 (1H,d,J=2.0 Hz), 8·11 (1H, d, J=7.8 Hz), 9·00 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 487 (M+H)+。 [實施例100] 2-[((3R,4R)-3-{[(5-氣吲哚-2-基)羰基]胺基卜 4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫魂也并[5,4-(:]*^比咬-2-基)碳基]胺基} 吡咯啶-1-基)磺醯基]乙酸甲酯
將實施例95得到之化合物(230 mg)及三乙胺(〇.1〇 mi)溶 於二氯甲烷(6·9 ml)中並冰冷。繼而加入甲氧羰基甲績酿氯 (Synthesis,321頁,1975年)(105 mg),返回至室溫並揽掉一 攸。用氯仿稀釋後,用水及飽和食鹽水洗淨,用無水硫酸 鈉乾燥,並於減壓下餾去溶媒。將得到之殘餘物以分取用 矽膠薄層層析(氯仿:甲醇=20 ·· 1)精製後,藉由甲醇-水粉 末化’得到標題化合物(150 mg)。 Ή-NMR (CDCls) δ: 2.48 (3Η, s), 2.76-2.86 (4Η, m) 3 49. 3.73 (4H, m), 3.87 (3H, s), 3.94-3.98 (1H, m), 4.08-4.11 (1H, m), 4.13 (2H, s), 4.69-4.72 (1H, m), 4.88-4.91 (1H, m) 6 89 (1H, s), 7.12-7.15 (1H, m), 7.27-7.28 (1H, m), 7.50 (1H s), -488 -
1298066 A7 B7 五、發明説明(483 ) 7·81-7·86 (2H, m),9·92 (1H,s 〇 MS (FAB) m/z: 595 (M+H)+ 〇 [實施例101] 2-[((3R,4R)-3-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基卜 4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-〇]吡啶-2-基)羰基]胺墓} p比洛淀-1 -基)績酿基]乙酸
將實施例100得到之化合物(100 mg)溶於四氫吱喃(4 ml )-水(1 ml)並冰冷。繼而加入氫氧化經1水合物(7 8 mg),返 回至室溫並攪掉4小時。用1N鹽酸水溶液中和後,濃縮及 滤取析出物,用水及50%乙醇洗淨,藉由於5〇°c減壓乾燥 一夜,得到標題化合物(87 mg)。 lH^NMR (DMSO-d6) δ: 2.50 (3Η, s), 2.92 (4H, s), 3.34-3.43 (4H, m), 3.76-3.85 (2H, m), 4.27 (each 1H, AB type d, J=14.5 Hz), 4.65-4.71 (1H, m), 4.78-4.84 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.72 (1H, s), 8.87 (1H,d,J=7.8 Hz),9·12 (1H, d,J=8.2 Hz),11·83 (1H,s)。 [實施例102] 2-((3R,4R)-3-{[(5-氯啕哚-2-基)談基]胺基卜4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫〃塞峻并[5,4-c]吡啶-2-基)談基]胺基} 吡咯啶-1-基)乙酸甲酯 ___- 489 · 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 484
A7 B7 五、發明説明( 將貫施例95得到之化合物(230 mg)及竣酸鉀(90 mg)溶於 N,N-二甲基甲醯胺(4.6 ml)並冰冷。繼而加入溴乙酸甲酯 (0.062 ml)並攪拌45分鐘,將反應液用乙酸乙酯稀釋後,用 水及飽和食鹽水洗淨,用無水硫酸鈉乾燥,並於減壓下鐵去 溶媒。將得到之殘餘物以分取用矽膠薄層層析(氯仿:甲醇 =10 : 1)精製,藉由甲醇-水粉末化,得到標題化合物(190 mg)。 ^-NMR (CDCb) δ: 2.35 (2Η, s), 2.48 (3H, s), 2.73-2.95 (4H, m), 3.34-3.42 (2H, m), 3.46 (2H, q, 1=6.5 Hz), 3.67 (2H, q, J=6.5 Hz), 3.75 (3H, s), 4.57-4.71 (2H, m), 6.91 (1H, s), 7.10· 7.13 (1H, m), 7.31 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.53 (1H, s), 7.77 (1H, d,J=8.0 Hz), 7·87 (1H,d,J=6.8 Hz),10.22 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 531 (M+H)+。 [實施例103] 2-((3R,4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]胺基}-4-{[(5 -甲基-4,5,6,7 -四氮,塞唆并[5,4-〇]0比咬-2 -基)談基]胺基} 吡咯啶-1-基)乙酸
-490 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X^97公釐1 1298066 A7 B7 五、發明説明(485 ) 與實施例101同樣地,從實施例102得到之化合物,得到 標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.42 (3Η, s), 2.69-2.87 (6H, m), 3.13 (1H, t, J=9.0 Hz), 3.22 (1H, t, J=9.0 Hz), 3.33 (each 1H, AB type d, J=6.8 Hz), 3.72 (2H, s), 4.53-4.60 (1H, m), 4.65-4.72 (1H, m), 7.16-7.20 (2H, m), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, s), 8.85 (1H,d,J=7.5 Hz), 9.00 (1H,d,J=8.3 Hz),11.79 (1H,s)。 [實施例104] 3-((3R,4R)-3-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基卜4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶·2·基)羰基]胺基} 吡咯啶-1-基)丙酸甲酯
與實施例1〇2同樣地,從實施例95得到之化合物及3·溴丙 酸甲酯,得到標題化合物。 W-NMR (CDCh) δ: L96-2.20 (2H,m),2 49 (3Η,3),2 61· 2.96 (8Η, m), 3.17-3.21 (2H, m), 3.62-3.72 (2H, m), 3.69 (3H, S),4.46-4.49 (1H,m),4.56-4.61 (1H,m), 6 87 (1H,s) 7 〇5· 7.M (1H,m),7.32 (m,d,】=9.2 Hz),7 53 (出,s),7 65·7 7i (2H,m),10.02 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 545 (M+H)+。 -491 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(486 ) [實施例105] 3-((3R,4R)-3-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基卜4-{[(5_甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基} p比嘻淀-1 -基)丙酸
與實施例101同樣地,從實施例104得到之化合物,得到 標題化合物。 丨H-NMR (DMSO-d6) δ: 2·38 (3H,s),2·39-2·84 (10H, m),2.93 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.05 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.65 (2H, s), 4.51-4.56 (1H, m), 4.63-4.68 (1H, m), 7.16-7.19 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.81 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.97 (1H, d, J=8.3 Hz),11.75 (1H, s)。 [實施例106] .3-((3R,4R)-3-{[(5-氣4哚-2-基)羰基]胺基卜4-{[(5·甲基-4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基} 吡咯啶-1-基)-3-酮基丙酸乙酯
線 0 C〇2Et
-492 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 __ B7___ 五、發明説明(487 ) 與實施例100同樣地,從實施例95得到之化合物及丙二 酸乙酯氯化物,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20 (3Η, t, J=7.0 Hz), 2.37 (3H, s), 2.73-2.75 (2H, m), 2.82-2.84 (2H, m), 3.35-3.38 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.68-3.83 (2H, m), 3.91-4.00 (2H, m), 4.10 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.61-4.84 (2H, m), 7.13 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J=8.5, 2·0 Hz),7·41 (1H, d, J=8.5 Hz), 7·72 (1H, s),8·73 (1H, t,J=9.0 Hz),9·10 (1H, d,J=9.0 Hz),11.79 (1H,s)。 [實施例107] 3-((3R, 4R)-3-{[(5-氯峭哚-2-基)羰基]胺基卜4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-(:]吡啶-2-基)羰基]胺基} 吡咯啶-1-基)-3-酮基丙酸
與實施例101同樣地,從實施例106得到之化合物,得到 標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.39 (3Η, s), 2.77 (2H, s), 2.85 (2H, s), 3.29-3.55 (4H, m), 3.68 (2H, s), 3.82-4.01 (2H, m), 4.62-4.68 (1H, m), 4.77-4.86 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.72 (1H, s), 8.75 (1H, t, J=8.8 Hz), 9·12 (1H,d,J=7.8 Hz), 11·81 (1H,s)。 -493 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
1298066 A7 B7 五、發明説明(488 ) [實施例108] 1-[((3R,4R)-3-{[(5-氯啕哚基)羧基]胺基}-4-{[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫邊吐并[5,4-c]p比淀-2-基)羰基]胺基} 吡咯啶-1-基)甲基]環丙烷羧酸甲酯
與實施例102同樣地,從實施例95得到之化合物及1 -(溴 甲基)環丙烷羧酸甲酯,得到標題化合物。 !H-NMR (CDCb) δ: 0.78-0.79 (2Η, m), 1.24-1.26 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.62-2.88 (6H, m), 3.20-3.28 (2H, in), 3.66 (3H, s), 3.61-3.75 (4H, m), 4.45-4.62 (2H, m), 6.86 (1H, s), 7.12-7.15 (1H, m), 7.24-7.28 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.54 (1H,s), 7·69 (1H, d,J=8.0 Hz), 10.00 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 571 (M+H)+。 [實施例109] · 1-[((3R,4R)-3-{[(5-氯巧哚·2-基)羰基]胺基}-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(:]吡啶-2-基)羰基]胺基} 吡咯啶-1-基)甲基]環丙羧酸
-494 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 _ B7 五、發明説明(489 ) 與實施例101同樣地,從實施例108得到之化合物,得到 標題化合物。 lH-NMR (DMSO-da) δ: 0.73-0.78 (2Η, m), 1.04-1.07 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.65-2.84 (6H, m), 3.11-3.20 (4H, m), 3.64 (2H, s), 4.59-4.74 (2H, m), 7.16 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.70 (1H, s), 8.84 (1H, d, J=7.5 Hz), 9·12 (1H,d, J=7.5 Hz), 11.77 (1H, s)。 [實施例110] (3R,4R)_3-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基}-4-{[(5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-〇]吡啶-2-基)羧基]胺基} 吡咯啶_ 1 -羧酸第三-丁酯
與實施例91同樣地,從參考例193得到之化合物及參考 例148得到之化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.12 (6Η, d, J=6.6 Hz), 1.47 (9H, s), 2.83-2.88 (4H, m), 2.94-2.99 (1H, m), 3.20-3.29 (1H, m), 3.31-3.42 (iH, m), 3.75-3.81 (2H, m), 3.98 (1H, t, J=8.5 Hz), 4.15-4.35 (2H, m), 4.50-4.65 (1H, m), 6.85, 6.91 (total 1H, each s),7·15-7·90 (5H,m), 9.41,9.50 (total 1H,each s)。 [實施例111] N-((3R,4R)-4-{[(5-氯4哚-2-基)羰基]胺基}吡 -495 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 AT B7 五、發明説明(49〇 ) 咯啶-3-基)·5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,44;|吡啶-2-羧醯胺
與實施例95同樣地,從實施例110得到之化合物,得到 標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.13 (6Η, d, J=6.3 Hz), 2.85 (4H, br. s), 2.96-3.05 (3H, m), 4.51-4.52 (1H, m), 4.76-4.80 (2H, m), 5.36-5.39 (2H, m), 5.53-5.58 (1H, m), 7.17-7.19 (1H, m), 7·27:7·31 (2H, m),7·57 (1H,s), 7·64 (2H,br),9.82 (1H,br” [實施例112] 3-((3R,4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]胺基卜4-{[(5-異丙基-4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基} 吡咯啶-1-基)丙酸乙酯
與實施例102同樣地,從實施例Π 1得到之化合物及3-溴 -496 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(491 ) 丙酸乙酯,得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.14 (6H,d, J=6.5 Hz),1.26 (3H,t,J=7.0 Hz), 2.51 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.63 (1H, dd, J=9.5, 6.5 Hz), 2.73-2.91 (6H, m), 2.95-3.02 (1H, m), 3.22 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.81 (each 1H, AB type d, J=14.5 Hz), 4.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.40-4.45 (1H, m), 4.52-4.59 (1H, m), 6.88 (1H, d,-J=2.0 Hz), 7.17-7.19 (1H, m), 7.30-7.32 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.62 (1H, s), 9·56 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 587 (M+H)+。 [實施例113] 3-((3R,4R)-3-{[(5-氯⑷哚-2-基)羰基]胺基卜4-{[(5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基} p比洛淀-1 -基)丙酸
C0.H
與實施例101同樣地,從實施例112得到之化合物,得到 標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (6Η, d, J=6.6 Hz), 2.40 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.50 (4H, s), 2.60-2.74 (4H, m), 2.90-2.94 (2H, m), 3.02-3.06 (1H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 4.50-4.53 (1H, m), 4.61-4.65 (1H, m), 7.15-7.18 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), -497 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
1298066 A7 B7 五、發明説明(492 ) 7.68 (1H, s), 8.78 (1H, d, J=7.5 Hz), 8.90 (1H, d, J=8.0 Hz), 11·73 (1H, s) 〇 [實施例 114] N-((3R,4R)-1-乙醯基-4-{[(5-氯 4 哚-2-基)羰 基]胺基}吡咯啶-3-基)-5-異丙基-4,5,6,7-四氫嗒唑并[5,4<] 吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
與實施例100同樣地,從實施例111得到之化合物及乙酸 酐,得到標題化合物。 熔點·· 254-258°C (分解) lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.34-1.37 (6Η, m), 1.96 (3H, s), 3.30-3.55 (5H, m), 3.66-3.82 (3H, m), 3.95 (1H, q, J=8.3 Hz), 4.45- i 4.82 (4H, m), 7.15 (1H, s), 7.18 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.71 (1H, s), 8.75-8.81 (1H, m), 9.21 (1H, d, J=8.0 Hz), 11.32 (1H,br), 11.83 (1H, d,J=7.3 Hz)。 MS (FAB) m/z: 529 (M+H)+。 [實施例115] N-[(3R, 4R)-4-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基卜卜 (甲磺醯基)吡咯啶-3-基]-5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 -498 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
線 1298066 A7 —______B7 五、發明説明(493 )
與實施例100同樣地,從實施例u i得到之化合物及甲續 醯氯,得到標題化合物。 熔點:230-235eC (分解) lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32^1.36 (6Η, m), 3.32 (3H, s), 3.43- 3.46 (5H,m),3·68-3·75 (4H,m),4·48 (1H, m), 4·62-4·72 (2H, m)5 4.83 (1H, t, J-5.5 Hz), 7.14 (1H, s), 7.18 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.72 (1H, s), 8.82 (1H, br), 9.20 (1H,d,J=8.3 Hz),11.30 (1H,br),11·86 (1H,d,J=7.5 Hz)。 MS (FAB) m/z: 565 (M+H)+。 [實施例116] (3R,4R)-3-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基卜4-{[(5-異丙基·4,5,6,7·四氩p塞唑并[5,4-C]吡啶-2-基)羰基]胺基} 吡咯啶-1-羧酸乙酯鹽酸鹽
0 • 499 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(494 ) 與實施例100同樣地,從實施例111得到之化合物及氯甲 酸乙酯,得到標題化合物。 熔點:225-228°C (分解)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20 (3Η, t, J=7.0 Hz), 1.31-1.37 (6H, m), 3.33-3.45 (5H, m), 3.66-3.75 (4H, m), 4.05 (2H, q, J=7.〇 Hz),4.45-4.74 (4H,m),7.15 (1H, s),7.17 (1H,dd,J=8.8, 2.0
Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.7*7 (1H, d, J=7.0 Hz), 9.20 (1H, d, J=8.0 Hz), 11.30 (1H, br), 11.83 (1H,d,J=7.5 Hz)。 MS (FAB) m/z: 559 (M+H)+。 [實施例117] (3R*, 4S*)-4-{[(5-氯嘀哚-2-基)羰基]胺基卜3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(:]吡啶-2-基)羰基]胺基} 穴風卩比咬-1-幾酸第三·丁酿
?〇C
與實施例91同樣地,從參考例207得到之化合物及參考 例10得到之化合物,得到標題化合物。 熔點:152-154°C (分解)。 !H-NMR (CDC13) δ: 1.53 (9Η, s), 1.62-1.80 (1H, m), 2.23^ 2.30 (1H, m), 2.52 (3H, s), 2.75-3.05 (5H, m), 3.10-3.25 (1H, -500 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(495 ) m), 3.680.82 (2H, m), 4.15-4.45 (4H, m), 6.89 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J=8.8, 1.8 Hz), 7.32 (1H, d, J=s.8 Hz), 7.92 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.75 (1H, br· s),8·21 (1H, br· s),9·39 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 573 (M+H)+ e [實施例118] N-((3R*,4S*M-{[(5-氯啕哚_2_基)羰基]胺基} 六氫吡啶-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2·羧 醯胺2鹽酸鹽
裝 與實施例95同樣地,從實施例117得到之化合物,得到 標題化合物。 ~ 熔點:240-258°C (分解)。 lH-NMR (DMS0-d6) δ: 1.85-2.00 (1Η, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.93 (3H, s), 3.05-3.60 (7H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 4.10-4.52 (2H, m), 4.60-4.75 (2H, m), 7.10-7.21 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.70 (1H, s), 8.50 (1H, br. d, J=7.8 Hz), 8.90-9.05 (2H,m), 9·27 (1H,br· s), 11·9 (1H,br· d, J=13.4 Hz)。 MS (ESI) m/z: 473 (M+H)+。 [實施例119] (3R*,4S*)-3-{[(5-氣4哚-2-基)羰基]胺基卜4-{[(5-甲基·4,5,6,7·四氫p塞唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基} -501 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 訂
線 1298066
ΝΗ A7 B7 五、發明説明(4明
與實施例91同樣地,從參考例208得到之化合物及5·氯4 哚-2-羧酸,得到標題化合物。 熔點:187-189°C (分解)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.48 (9Η, s), 1.72-1.90 (1H, m), 2.00 (1H, br. s), 2.00-2.10 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.60-2.70 (2H, m), 2.70-2.80 (2H, m), 3.23 (1H, t, J=10.8 Hz), 3,35-3.50 (1H, m), 3.50-3.72 (2H, m), 3.90-4.20 (2H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 6.85 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 1.9 Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 7·58 (1H,d, J=1.9 Hz),10.17 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 573 (M+H)+ 〇 [實施例120] N-((3R*,4S*)-3-{[(5-氣啕哚-2-基)羰基]胺基} 六氫〃比咬-4-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫〃塞吐并[5,4-c>比咬-2-叛 越:胺2鹽酸鹽 〆
% / - 502 - 本纸張尺度適用中國國家揉準(CNS) Α4規格(210X 297公釐)
1298066 A7 B7 五、發明説明(497 ) 與實施例95同樣地,從實施例丨19得到之化合物,得到 標題化合物。 熔點:276-278°C (分解) 1™R (DMS〇-d6) 5: L77^-88 (IH, m), 2.40 -2.50 (2H, m), 2.89 (3H, s), 2.90.3.20 (4H, m), 3.3〇〇.5〇 (2H, m), 3.63 (1H, br. s), 4.33-4.47 (2H, m), 4.62^4.75 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J=8.8, 1.9 Hz),7.42 (1H,d,>8·8 Hz),7 48 (1H,br s),7 71 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.66 (1H, br. s), 8.95 (1H, d, J=8.1 Hz), 9·20-9·30 (1H,m),9.45-9.70 (1H,m),n 61 (1H,s),u 9〇 (1H, s) 〇 MS (ESI) m/z: 473 (M+H)s [貫施例121] (3R*,4S*M-{[(5_氟啕哚_2-基)羰基]胺基卜3- {[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4_c]吡啶·2基)羰基]胺基} 六氫叶I:症-1 -叛酸第三-丁酿
與實施例91同樣地,從參考例209得到之化合物及參考 例ίο得到之化合物,得到標題化合物β *H-NMR (CDCb) δ: 1.53 (9Η, s), !.65.1>78 〇Η? m)> ^3. 2·32 (1Η,br),2·52 (3Η,s),2.78-3.03 (5Η, m),3.15-3.24 (1Η: -503 - 本紙張尺度適用中國国家標準(CNS) Α4規格(210x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(498 ) br), 3.68-3.82 (2H, br), 4.16-4.45 (4H, br), 6.91 (1H, s), 7.02 (1H, td, J=9.0, 2.7 Hz), 7.30 (1H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 7.34 (1H, dd, J=9.0, 4.4 Hz), 7.65-7.90 (1H, br), 8.10-8.40 (1H, br), 9.31-9.41 (1H,br) 〇 MS (ESI) m/z: 557 (M+H)+。 [實施例122] N-((3R*,4S*)-4-{[(5-氟峭哚-2-基)羰基]胺基} 六氫吡啶-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-羧 醯胺2鹽酸鹽
與實施例95同樣地,從實施例121得到之化合物,得到 標題化合物。 熔點:236-245°C (分解)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.85-1.98 (1Η, br), 2.06-2.18 (1H, br), 2.89 (3H, s), 3.05-3.75 (8H, s), 4.34-4.54 (2H, br), 4.60-4.75 (2H, br), 7.04 (1H, td, J=9.3, 2.4 Hz), 7.15 (1H, br. s), 7.37-7.44 (2H, m), 8.46 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.88-9.00 (1H, br), 9.09-9·27 (2H,br), 1 1.55-1 1.75 (1H,br),11·76-11·84 (1H, br)。 MS (FAB) m/z: 457 (M+H)+。 -504 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7
五、發明説明(499 ) [實施例123] N-((3R*,4S*)-卜乙醯基-M[(5-氯峭嗓基)衆 基]胺基}六氫吡啶-3·基)·5-甲基4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-c] 吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
與實施例100同樣地,從實施例118得到之化合物及乙酸 酐,得到標題化合物。 熔點:215-225°C (分解)。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1·65-1·85 (1H,m),i 88-2 % (t〇tal 3H,each s),1.90-2.10 (1H,m),2·91 (3jj,s) 3 〇〇·3 3〇 (2h m), 3.30-3.55 (2H, m), 3.60-3.90 (3H, m), 3.98-4.50 (4H, m), 4·65-4·75 (1H,m),7.09 (1H, d, J=15.6 Hz),7 17 (1H, d,j’ =8 8 Hz),7·41 (1H,d,>8·8 Hz),7.71 (1H,s),8 23-8 53 (2H,⑷, 11·2(Μ1·55 (1H,m),11.85 (1H,br· d,J” 4 Hz)。 ’ MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+。 [實施例124] N-((3R*,4S*)小乙酿基,3,{[(5-氯w哚I基)羰 基]胺基}六氩说症-4-基)-5-甲基·4,5,6,7、四氫噻唑并[5,4<] 吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 ’ -505 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 裝 訂
1298066 明 説 明 發 Λ 五
Α7 Β7
與實施例100同樣地,從實施例120得到之化合物及乙酸 酐,得到標題化合物。 熔點:225-250°C (分解)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.65-1.80 (1Η, m), 1.81, 2.05 (total 3H, each s), 2.00-2.20 (1H, m), 2.70-2.85 (1H, m), 2.89 (3H, s), 3.00-3.20 (2H, m), 3.20-3.50 (2H, m), 3.64 (1H, br. s), 3.78-4.30 (2H, m), 4.30-4.50 (3H, m), 4.55-4.75 (1H, m), 7.05-7.23 (2H, m), 7.38-7.48 (1H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 7.79, 8.12 (total 1H, each d, J=6.8 Hz), 8.73, 8.83 (total 1H, each d, J=8.3 Hz), 1L20-11.50 (1H, m), 1 1.89, 1 1.92 (total 1H,each s)。 MS (FAB) m/z: 515 (M+H)+ 〇 [實施例125] N-((3R*,4S*)-1-乙醯基-4-{[(5-氯峭哚-2-基)羰 基]胺基丨六氫吡啶-3-基)-5·甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(:] 吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(501 ) 與實施例100同樣地,從實施例122得到之化合物及乙酸 奸,得到標題化合物。 熔點·· 202 °C (分解)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.67-1.85 (1Η, m), 1.87 (1.5H, z), L87-2.10 (1H, m), 2.06 (1.5H, s), 2.88-2.96 (3H, br. s), 3.05-3.30 (2H, m), 3.32-3.83 (5H, br), 3.97-4.33 (2H, m), 4.35-4.50 (2H, br), 4.67-4.78 (1H, br), 7.01-7.14 (2H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 8.25-8.50 (2H,m), 10.85-11.15 (1H,br), 1 1.72-1 1.80 (1H,br)。 MS (FAB) m/z: 499 (M+H)+。 [實施例126] N-[(3R*, 4S*)-4_{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]胺基卜 1-(甲磺醯基)六氫吡啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫4唑并 [5,4-c>比咬-2-叛酿胺鹽酸鹽 裝 0 II 0=?—
訂
與實施例100同樣地,從實施例118得到之化合物及甲磺 醯氯,得到標題化合物。 熔點:225-230°C (分解)β lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.80-1.90 (1Η, m), 2.05-2.15 (1H, m), 2.30-2.80 (5H, m), 2.85-3.80 (9H, m), 4.20-4.90 (4H, m), 7.08 -507 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(502 ) (1H, d, J=1.7 Hz), 7.18 (1H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1H, s), 8.02-8.20 (1H, m), 8.40-8.50 (1H, m), 11·0(Μ1·60 (1H, m),11.87 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 551 (M+H)+。 [實施例 127] N-[(3R*,4S*)-3-{[(5-氯,?丨哚-2-基)羰基]胺基}-1-(甲磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5-甲基·4,5,6,7-四氫嘍唑并 [5,4-c]p比咬-2-叛酿胺鹽酸鹽
與實施例100同樣地,從實施例120得到之化合物及甲磺 醯氯,得到標題化合物β 溶點:228-245°C (分解) lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.75-1.85 (1Η, m), 2.25-2.40 (1H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 2.76 (3H, br. s), 2.90 (3H, s), 2.93-3.05 (3H, m), 3.12 (1H, d, J=10.6 Hz), 3.55-3.80 (2H, m), 4.25-4.40 (4H, m), 7.17 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.7, 2.0 Hz), 7.43 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.74 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.78 (1H, d, J=7.4 Hz), 10.90-1 1.20 (1H, br. s), 1 1.89 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 551 (M+H广。 -508 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(503 ) [實施例128] N-[(3R1, 4S1)-4-{[(5-氟啕哚-2-基)羰基]胺基}-1-(甲磺醯基)六氫吡畊-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并 [5,4-c]p比咬-2-幾酿胺鹽酸鹽
II o=s—
I
與實施例100同樣地,從實施例122得到之化合物及甲磺 醯氯,得到標題化合物。 熔點:216-25(TC (分解)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.80-1.90 (1Η, m), 2.01-2.12 (1H, m), 2.92 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.00-3.80 (8H, m), 4.28-4.53 (3H, m), 4.60-4.80 (1H, br), 7.01-7.12 (2H, m), 7.37-7.44 (2H, m), 8.00-8.18 (1H, br), 8.39-8.50 (1H, br), 11.00-11.60 (1H, br), 1 1.72-1 1.80 (1H, br)。 MS (FAB) m/z: 535 (M+H)+。 [實施例 129] (3R1,4S1)-4-{[(5-氣 4 哚-2-基)羰基]胺基}-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氩嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基} 六氫吡啶-1-羧酸甲酯鹽酸鹽 1 509 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7
五、發明説明(504 0 丫
與實施例100同樣地,從實施例118得到之化合物及氯甲 酸甲酯,得到標題化合物。 熔點:248-253°C (分解)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.65-1.78 (1Η, m), 1.88-2.03 (1H, m), 2.90 (3H, s), 3.00-3.80 (9H, m), 3.80-3.90 (iH, m), 3.95-4.08 (1H, m), 4.20-4.70 (4H, m), 7.10 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.29 (1H, br. s), 8.41 (1H, d, J-8.1 Hz), 11.29 (1H, br. s), 11.85 (lH,s)。 MS (ESI) m/z: 531 (M+H)+。 [實施例130] (3R*, 4S*)-4-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基卜3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噹唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基} 六氫吡啶-1·羧酸乙酯鹽酸鹽
-510 - 本紙張尺度適用中S國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(5〇5 ) 與實施例100同樣地,從實施例i i 8得到之化合物及氯甲 酸乙酯,得到標題化合物。 熔點:2i5-225°C (分解)。 iH-NMR (DMSO-d6) δ·· 0.85-1.30 (3H,m), 1·65·1·78 (1H,m), 1.90-2.03 (1Η, m), 2.90 (3H, s), 3.10-3.40 (4H, m), 3.48 (1H, br. s), 3.65 (1H, br. s), 3.75-4.15 (4H, m), 4.25 (1H, br. s), 4.32-4.50 (2H, m), 4.66 (1H, br. s), 7.09 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.0
Hz), 8.23 (1H, br. s), 8.45 (1H, br. d, J=8.1 Hz), 11.50 (1H, br· s),11.86 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 545 (M+H)+。 [實施例1川(3R*,4S*M-{[(5-氯啕哚基)羰基]胺基卜% {[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4<1吡啶·2•基)羰基]胺基} 六氫外[:症-1 -羧酸2-甲氧乙酯鹽酸鹽
之化合物及氯甲 與實施例1〇〇同樣地,從實施例118得到 酸2-甲氧乙酯,得到標題化合物。 熔點:224-226°C (分解)。 • 511 -
本纸張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公爱) 1298066 A7 B7 五、發明説明(5〇6 ) lH^NMR (DMSO-d6) δ: 1.68-1.78 (1Η, m), 1.90-2.03 (1H, m), 2.89 (3H, s), 3.00-3.75 (1 1H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 3.95-4.18 (3H, m), 4.20-4.70 (4H, m), 7.10 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.26 (1H, br. s), 8.42 (1H, d, J=7.8 Hz), 11.30 (1H, br. s), 11.86 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 575 (M+H)+。 [實施例132] (3R*, 4S*)-3-{[(5-氯吲哚-2·基)羰基]胺基}-4· {[(5-甲基-4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基} 六氫吡啶-1-羧酸乙酯鹽酸鹽 OEt
與實施例100同樣地,從實施·例120得到之化合物及氯甲 酸乙酯,得到標題化合物。 熔點:213-225°C (分解) 丨H-NMR (DMSO-d6) δ: 0·75-1·30 (3H,m),1.60-1.72 (1H,m), 2.12-2.25 (1H, m), 2.89 (3H, s), 2.95-3.20 (4H, m), 3.40-3.88 (4H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 4.10-4.30 (2H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 4.40-4.80 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.43 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.74 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=5.6 -512 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(5〇7 )
Hz), 8.79 (1Η,s),11·37 (1Η,s),11.88 (1Η,s)。 MS (ESI) m/z: 545 (Μ+Η)+。 [實施例133] N-((3R' 4S*)-4-{[(5-氯4哚-2-基)羰基]胺基卜 1-丙酿六氫外(:症-3-基)-5 -甲基-4,5,6,7-四氫4哇并[5,4-c]外匕 啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 0、\
裝 與貫施例100同樣地,從實施例118得到之化合物及丙醯 氣,得到標題化合物。 訂 熔點·· 214-228°C (分解)。 線 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 0.88-1,10 (3Η, m), 1.70-2.05 (2H, m), 2.06-2.60 (2H, m), 2.91 (3H, s), 3.14 (2H, br. s), 3.20-3.90 (5H, m), 3.95-4.80 (5H, m), 7.09 (1H, d, J=11.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 1.2 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, s), 8.20-8.50 (2H,m), 1 1.00-1 1.40 (1H,m), 11.86 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 529 (M+H)+。 [實施例134] N-((3R*,4S*)-4-{[(5·氯啕哚-2-基)羰基]胺基}· 1-異丁醯六氫吡啶-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c] 吡啶羧醯胺鹽酸鹽 -513 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7
與實施例100同樣地,從實施例118得到之化合物及異丁 醯氯,得到標題化合物。 熔點:266-272°C (分解)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 0.80-1.15 (6Η, m), 1.70-2.05 (2H, m), 2.65-2.80 (1H, m), 2.90 (3H, s), 2.90-4.80 (12H, m), 7.09 (1H, d, J=11.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, s), 8.00-8.30 (1H, m), 8.30-8.50 (1H, m), 10.95-11.5Ό (1H, m),11·86 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 543 (M+H)+ 〇 [實施例135] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基}-1-(2,2-二甲丙醯基)六氫吡啶-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫喳唑 并[5,4-c]p比矣-2-叛酿胺鹽酸鹽
-514 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
1298066 A7 B7
五、發明説明(509 與實施例100同樣地,從實施例118得到之化人物及田戊 醯氯,得到標題化合物。 ^ 熔點:250-255°C (分解)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ·· 1·20 (9H,s),1·7〇」·8ι (1H,m),i 9〇· 2.00 (1H, m), 2.88 (3H, s), 3.10 (2H, br. S), 3.200.70 (4H, m), 3.95-4.08 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.25.4.35 (1H, m), 4.35-4.80 (3H, m), 7.10 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 1.9 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J-1.9 Hz),8.06 (1H, br. s), 8.38 (1H, d,J=7.8 Hz), 11·31 (1H,br. s),u 84 (1H,s)、。 MS (ESI) m/z: 557 (M+H)+。 [實施例136] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氯啕哚-2_基)羰基]胺基}· 1-(3,3-二甲丁酿基)六氫p比淀-3-基)-5 -甲基·4,5,6,7-四氫,塞唆 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
與實施例100同樣地,從實施例118得到之化合物及第三-丁基乙醯氯,得到標題化合物。 熔點:260-265°C (分解)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91, 1.04 (total 9H, each s), 1.68- -515 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(510 ) 1.82 (1H, m), 1.93-2.40 (3H, m), 2.91 (3H, ss), 3.00-3.20 (2H, m), 3.20-4.80 (10H, m), 7.08 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.7 , 1.2 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.93-8.18 (1H, m), 8.38-8.45 (1H, m), 10.95-11.30 (1H, m), 11.80-11.90 (1H, m) 〇 MS (ESI) m/z: 571 (M+H)+。 [實施例137] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]胺基卜 l-(2,2,2-三氟乙醯基)六氫吡啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍 唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
與實施例100同樣地,從實施例118得到之化合物及無水 三氟乙酸,得到標題化合物》 熔點:262-267°C (分解)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.82=1.98 (1Η, m), 2.05-2.21 (1H, m), 2.89 (3H, s), 3.05-3.20 (2H, m), 3.40-3:45 (4H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.00-4.07 (1H, m), 4.20-4.70 (4H, m), 7.10 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J=8.6, 1.9 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.72 (1H, s), 8.47 (1H, dd, J=22.4, 7.9 Hz), 8.60 (1H, br), 11.08 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(511 ) (1H,br· s),11.87 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 569 (M+H)+。 [實施例138] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5·氯峭哚冬基)羰基]胺基}-1-(環丙羰基)六氫吡啶-3-基l·5·甲基·4,5,6,7·四氫噹唑并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
裝 與實施例100同樣地,從實施例118得到之化合物及環丙 羰基氯,得到標題化合物。 熔點:280-286°C (分解)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 0.25-0.80 (4Η, m), 1.65-2.15 (4H, m), 2.91 (3H, s), 2.90-3.20 (3H, m), 3.35-3.70 (2H, m), 4.00-4.80 (6H, m), 7.06 (1H, s), 7.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.71 (1H, s), 8.18 (1H, br. s), 8.40, 8.48 (total 1H, each br· s),11·11 (1H,br· s), 11·85 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 542 (M+H)+ 0 [實施例139] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氯4哚-2-基)羰基]胺基卜 1-(環丁羰基)六氫吡啶-3-基]-5-甲基·4,5,6,7-四氫α塞唑并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 • 517 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 訂
線 1298066
五、發明説明(512 )
势 J终丁 與實施例100同樣地,從實施例118得到之化合物及承 羰基氯,得到標題化合物。 熔點:271-275°C (分解)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.60-2.30 (8Η, m), 2.89 (3H, s), 3.12 (2H, br. s), 3.20-3.75 (6H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 4.05-4.80 (4H, m), 7.08 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J=9.0, 2.0 Hz), 7.39 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.15 (1H, br. s), 8.39 (1H,br),11·19 (1H, br· s),11.84 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 555 (M+H)+。 [實施例140] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]胺基卜 環戊羰基)六氫吡啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫4唑并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
-518 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 AT B7 五、發明説明(513 ) 與實施例100同樣地,從實施例118得到之化合物及異戊 羰基氯,得到標題化合物。 熔點:254-260°C (分解)。 lH^NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-2.10 (10Η, m), 2.90 (3H, s), 3.00-3.20 (2H, m), 3.20-3.75 (5H, m), 3.80-4.80 (6H, m), 7.09 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.7, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J-8.7 Hz), 7.71 (1H, s), 7.95-8.30 (1H, m), 8.35-8.50 (1H, m), 11.23 (1H, br· s),11.85 (1H,s)。MS (ESI) m/z: 569 (M+H)+。 [實施例141]乙酸2-((3R*,4S*)-4-{[(5-氯巧哚-2-基)羰基]胺 基卜3-{[(5 -甲基-4,5,6,7 -四氫p塞σ坐并[5,4-c]p比淀-2 -基)談基] 胺基}穴氮17比淀-1-基)-2 -嗣基乙}酉旨
與實施例100同樣地,從實施例118得到之化合物及乙醯 氧乙醯氯,得到標題化合物。 !H-NMR (CDCb) δ: 1.70-2.00 (1Η, m), 2.05-2.48 (3H, m), 2.51 (3H, s), 2.70-3.05 (4H, m), 3.05-4.10 (5H, m), 4.20-4.48 (1H, m), 4.50-5.10 (4H, m), 6.87 (1H, br. s), 7.10-7.82 (4H, m), 7.32 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.35 (1H, br. s), 9.34, 9.45 (total 1H, each br. s) ° -519 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
線 1298066 A7 B7 _ 五、發明説明(514 ) MS (ESI) m/z: 573 (M+H)+。 [實施例142] N-((3R*,4S*)-4-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基}· 1-羥乙醯基六氫吡啶-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噹唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
將實施例141得到之化合物(301 ·8 mg)溶於四氫啥喃(10 ml),加入1N氫氧化鈉水溶液(〇·53 ml)並於室溫攪拌18小 時’在反應液中加入水,用二氣甲烷萃取,將有機層用水 及飽和食鹽水依次洗淨。用無水硫酸納乾燥後,於減壓下 餾去溶媒,殘餘物用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=2〇 : 1〜10 :· 1)精製,然後於減壓下餾去溶媒。將該精製物溶於 乙醇(3 ml)及二氯甲烷(2 ml),加入1N鹽酸乙醇溶液(0 40 ml)並攪拌30分鐘。於減壓下餾去溶媒,將殘餘物用乙醚 固化,得到標題化合物(195 mg) ^ 熔點:216-23(TC (分解)。 【H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.70-1.80 (1H,m), 1.88-2.10 (2H,m), 2.68 (3H, s), 3.18 (2H, s), 3.080.70 (5H, m), 3.80-3.95 (1H, m), 4·00-4·25 (3H,m), 4.25-4.50 (2H,m),4.50-4.65 (1H,m)’’ 7.09 (1H, d, J=11.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.42 -520 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) A7 B7 1298066 五、發明説明(515 ) (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, s), 8.33 (1H, br. s), 8.35-8.50 (1H,m), 10·80-11·30 (1H,br· s), 11·84 (1H, br· s)。 [實施例 143] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氯 < 哚-2-基)羰基]胺基}-1-(2-甲氧乙酿基)六氫1基]甲基-4,5,6,7 -四氮〃塞吐 并[5,4-c]p比咬-2-叛酿胺鹽酸鹽
與實施例100同樣地,從實施例118得到之化合物’得到 標題化合物。 熔點:214-228°C (分解)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.70-1.80 (1Η, m), 1.85-2.05 (1H, m), 2.90 (3H, s), 3.00-3.20 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.22-3.82 (7H, m), 3.88-4.80 (5H, m), 7.09 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 1.9 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.29 (1H, br· s), 8·40-8·50 (1H, m),11.34 (1H,br. s),11.86 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 545 (Μ+ΗΓ。 [實施例144] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氟啕哚-2-基)羰基]胺基}-1-(2-甲氧乙醯基)六氫吡啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫噹唑 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐)
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(516 ) 0 丫〜OMe
與實施例100同樣地,從實施例122得到之化合物及甲氧 乙醯氣,得到標題化合物。 熔點:190-208°c (分解)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.70-1.83 (1Η, br), 1.85-2.10 (iH, m) 2.91 (3H, s), 3.00-3.55 (10H, m), 3.62-3.85 (1H, m)5 3 9〇^ 4.50 (6H, m), 4.63-4.78 (1H, br), 7.04 (1H, td, J=9.4, 2.4 Hz), 7.70-7.13 (1H, br), 7.37-7.44 (1H, m), 8.16-8.49 (2H, m) 11·30-11·70 (1H, br),1 1.72-1 1.80 (1H,br)。 MS (FAB) m/z: 529 (M+H)+。 [實施例145] N」((3R*, 4S*)-l-(3-{[第三-丁基(二苯基)矽境 基]氧卜2,2-二甲基丙醯基)-4-{[(5-氯呻哚-2-基)羰基]胺基} 六乳。比咬-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫遠吐并[5,4-(:]卩比咬-2-叛 醯胺
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 __B7 五、發明説明(517 ) 在參考例158得到之化合物(261 mg)之氯仿(10 ml)溶液中 ’加入硫醯氯(3.0 ml)及觸媒量之二甲基甲醯胺,並於60°C 攪拌一夜。從將反應液於減壓下濃縮得到之黃色油狀物及 實施例118得到之化合物(200 mg),以與實施例1〇〇同樣乏 方式得到標題化合物(241 mg)。
熔點:153°C lH-NMR (CDC13) δ: 1.07 (9Η, s), 1.39 (6H, d, J=3.9 Hz), 1.57 (1H, br. s), 2.26 (IH, d, J=10.7 Hz), 2.57 (3H, s), 2.86 (4H, s), 2.97-3.01 (2H, m), 3.78 (4H, s), 4.20 (1H, br. s), 4.33 (1H, d, J=13 Hz), 4.42 (1H, br. s), 4.67 (1H, d, J=13 Hz), 6.88 (1H, s), 7.20-7.23 (1H, m), 7.32-7,46 (7H, m), 7.64-7.65 (6H, m), 7·86 (1H,d,J=6.8 Hz), 8·23 (1H,s), 9.10 (1H, s)。 [實施例146] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氯嘀哚-2-基)羰基]胺基}-1-(3-羥基-2,2-二甲基丙醯基)六氫吡啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫魂嗤并[5,4-(:]卩比症-2-幾醯胺
在實施例145得到之化合物(241 mg)之四氫呋喃(30 ml)溶 液中,加入四丁基銨氟化物(1莫耳四氫呋喃溶液,0.594 ml),並於室溫攪拌一夜。從將反應液於減壓下濃縮後, • 523 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(518 ) 將得到之殘餘物溶於二氯甲烷中,用水及飽和食鹽水依次 洗淨後,用無水硫酸嗍乾燥,於減壓下餾去溶媒。得到之 殘餘物以分取用矽膠薄層層析(二氯甲烷:甲醇=9 : 1)精製 ,得到標題化合物(116 mg)。 熔點:220°C (分解)。 , lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (6Η, d, J=8.3 Hz), 1.79 (lH, br. s), 1.91-1.97 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.87 (4H, s), 3.35-3.50 (4H, m), 3.81 (1H, br. s), 3.97 (1H, m), 4.10-4.15 (1H, m), 4.32 (1H, br. s), 4.42 (1H, br. s), 4.52 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.10 (1H, s), 7.16-7.19 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.11(1H, d, J=8.8 Hz), 8.37 (1H; d, J=7.3 Hz), 11-8 (1H, s) « MS (FAB) m/z: 573 (M+H)+。 [實施例 147] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氯 4 哚-2-基)羰基]胺基}-1-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙醯基)六氫吡啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫,塞唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺
與實施例145同樣地,從實施例118得到之化合物及參考 -524 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(519 ) 例160得到之化合物,得到標題化合物。 熔點:240 °C (分解)。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.34 (3Η, s), 1.37 (3H, s), 1.65-1.77 (1H, m), 2.33-2.37 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.82-3.29 (6H, m), 3^34 (3H, s), 3.41 (1H, d, J=9.3 Hz), 3.56 (1H, d, J=9.3 Hz), 3.76 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.26 (1H, m), 4.44-4.53 (2H, m), 4.82 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.88 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.20-7.23 (1H, m), 7.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.64 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.90 (1H, d, J=7.1 Hz), 8·22 (1H,d,J=5.1 Hz), 9·18 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 587 (M+H)+。 [實施例148]乙酸{2-((3R*,4S*)-4-{[(5·氯啕哚-2-基)羰基] 胺基}-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氩嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰 基]胺基}六風〃比咬-1-基二甲基-2-鋼基乙}@旨
與實施例100同樣地,從實施例118得到之化合物及2-乙 醯氧異丁基氣化物,得到標題化合物。 熔點:190 t (分解)。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.56-1.68 (8Η, m), 2.08 (3H, s), 2.35 (1H, -525 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(520 ) d, J=10.5 Hz), 2.52 (3H, s), 2.82-2.84 (2H, m), 2.90-2.96 (2H, m), 3.14 (1H, br. s), 3.75 (2H, s), 4.25 (1H, br. s), 4.40-4.47 (1H, m), 4.54 (1H, br. s), 4.80 (1H, br. s), 6.86 (1H, s), 7.20-7.33 (3H, m), 7.64 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.76 (1H, d, J=7.3 Hz), 9·11 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 601 (M+H)、 [實施例149] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基卜 1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)六氫吡啶-3·基]-5-曱基-4,5,6,7·四 氩噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺
在實施例148得到之化合物(190 mg)之甲醇(50 ml)溶液中 ,加入甲氧化鈉(76.8 mg)並於室溫攪拌一夜❶將反應液於 減壓下濃縮後,將得到之殘餘物以分取用碎膠薄層層析(二 氯甲烷:甲醇=9 : 1)精製,得到標題化合物(13〇 mg)。 熔點:190°C (分解)。 lH-NMR (CDCI3) δ: 1.53 (3Η, s), 1.56-1.78 (5H, m), 2.34 (1H, d, J=10.5 Hz), 2.53 (3H, s), 2.83-2.86 (2H, m), 2.91-2.93 (2H m), 3.30 (1H, d, J=12.5 Hz), 3.75 (2H, s), 4.28 (1H, d, J=5.6 裝 訂
線 -526 - 本纸張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210x 297公爱) 1298066 A7 B7 五、發明説明(521 )
Hz), 4.43 (1H, s), 4.65 (1H, d, J=13.5 Hz), 4.95 (1H, d, J=13.5 Hz), 6.92 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.20-7.23 (1H, m), 7.33 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.65 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.43 (1H, d, J=5.6 Hz),9·ΐ4 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 559 (M+H)+。 [實施例150] N-{(3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]胺基卜 卜[(3-羥基環丁基)羰基]六氫吡啶-3-基卜5-甲基-4,5,6,7-四 氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
裝 在參考例152得到之化合物(117 mg)之四氫呋喃(20 ml)、 二氣甲烷(3.0 ml)及Ν,Ν·二甲基甲醯胺(2·0 ml)混合溶液中 ’加入實施例118得到之化合物(306 mg),N-甲基嗎福啉 (200 μΐ) ’ 1-羥基苯并三吐1水合物(87 mg)及1-(3-二甲胺基 丙基)-3·乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(197 mg),並於室溫攪拌3 曰β將反應液用二氣甲烷稀釋,加入飽和碳酸氫鈉水溶液使 成為一層。將有機層用飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸麵 乾燥及減壓濃縮。將得到之殘餘物用矽膠管柱層析(二氯甲 淀:甲醇=10 : 1)精製,得到標題化合物之游離鹼(207 mg) 。將該游離鹼用IN鹽酸乙醇溶液處理,得到標題化合物。 ___ —_ - 527 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(522 ) 熔點:200°C (分解) lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.78-2.10 (4Η, m), 2.24-2.68 (3H, m), 2.75-5.20 (14H, m), 2.91 (3H, s), 7.08 (0.5H, s), 7.09 (0.5H, s), 7.18 C1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.05-8.28 (1H, br), 8.38 (0.5H, br. d, J=7.3 Hz), 8.43 (0.5H, br. d, J=8.3 Hz), 10.80-1 1.25 (1H, br), 11.84 (lH,br.s)、。 MS (ESI) m/z: 571 (M+H)+。 [實施例151] N-{(3R*,4S*)-4-{[(5-氯峭哚-2-基)羰基]胺基卜 1-[(甲氧環丁基)羰基]六氫吡啶-3-基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫 嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
與實施例150同樣地,從實施例118得到之化合物及及參 考例154得到之化合物,得到標題化合物。 熔點:191°C (分解)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.69-2.23 (4Η, m), 2.25-2.40 (1H, ni), 2·71-2·84 (0·5Η,m),2·89-3·93 (9·5Η,m),2.91 (3H,s),3·〇1 (1H,s), 3·14 (2H, s),4·05-4·80 (5H, m),7·09 (1H, s),7·18 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.70 (1H, s), 8.〇〇-
-528 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 _ B7____ 五、發明説明(523 ) 8.30 (1H, br), 8.36-8.53 (1H, m), 1 1.25-1 1.75 (1H, br), 11.85 (1H,br· s)。 MS (ES[) m/z: 585 (M+H)+。 [實施例152] N-{(3R*,4S*)-4-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基}-1-[3-甲氧基-2-(甲氧甲基)丙醯基]六氫吡啶-3-基}-5-甲基· 4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
與貫施例15 0同樣地’將參考例15 5得到之化合物水解所 得之羧酸與實施例118得到之化合物縮合,得到柄β ν孫題化合 物。 熔點·· 178-184°C (分解)。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.69-1.82 (1Η, m), 1.84^2.04 (1H,m), 2·91 (3H,s),3.00-3.75 (17H,m),3·95-4·55 (5H 、 、^,πι),4·60- 4.80 (1H, m), 7.10 (1H, br. s), 7.18 (1H, dd, J=8 8 2 〇 7·42 (1H,d,J=8.8 Hz), 7·69 (0.5H, br· s),7·71 …,HZ)’ br. s), 8.18-8.28 (1H, br), 8.35-8.50 (1H, br), 11.83 (1H, br s) MS (ESI) m/z: 603 (M+H)+。 -529 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) —^^ --- 1298066 A7 B7. 五、發明説明(524 [貫施例153] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5·氯4哚1基)羰基]胺基卜 1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)六氫吡啶基卜弘甲基-4,5,6,' 四氫4唑并[5,4-c]吡啶羧4胺鹽酸鹽
與實施例150同樣地,將實施例u8得到之化合物及參考 例156得到之化合物,得到標題化合物。 熔點:225-248°C (分解)。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.55-1.68 (4Η, m), 1.70-1.85 (1H, m) 1.85-2.05 (1H, m), 2.60-2.95 (1H, m), 2.89 (3H, s), 2.95-3.20 (3H, m), 3.20-4.00 (9H, m), 4.00-4.80 (4H, m), 7.08 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, s), 8.00-8.30 (1H, m), 8.35-8.50 (1H, m), 11.16 (1H, br. s),11.85 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 585 (M+H)+。 [實施例154] N-((3R*, 4S*)-1-芊醯基·4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰 基]胺基}六氣外k淀-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫4峻并[5,4-c] 吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 -530 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明 525 )
與實施例100同樣地,從實施例π 8得到之化合物及;隨 氯,得到標題化合物。 熔點:215-225°C (分解)。 丨H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.75-1.90 (1H,m),1.90-2.20 (1H,m) 2.93 (3H, s), 3.10-4.00 (8H, m), 4.05-4.80 (4H, m), 7.0〇.7 6q (5H, m), 7.08 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 1.6 Hz), 7.40 (lH d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.31 (1H, br. s), g 45 (1H, br· s),11.39 (1H,br· s),11.86 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 577 (M+H)、 [實施例 155] (3R*,4S*)-3-({[5-(2-{[第三-丁基(二苯基)矽坡 基]氧}-1,1-二甲基乙基)·4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基]羰基}胺基)-4-{[(5·氯峭哚-2-基)羰基]胺基}六氫吡啶·1-羧酸第三-丁酯
本紙張尺度適用中國困家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐)
裝 訂
線 1298066 B7 五、發明説明(526 ) 與實施例91同樣地,從參考例207得到之化合物及參考 例42得到之化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (9Η, s), 1.12 (6H, s), 1.15-1.50 (9H, m), 1.63-1.75 (1H, m), 1.82-2.00 (ih, m), 2.60-2.80 (3H, m), 2.83-2.95 (2H, m), 3.12-3.30 (1H, m), 3.30 (2H, s), 3.58 (2H, s), 3.85-4.10 (2H, m), 4.19 (1H, br. s), 4.37 (1H, br. s), 7.04 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.30-7.50 (7H, m), 7.50-7.65 (4H, m), 7.70 (1H, s),7.99 (1H, d,J=6.8 Hz), 8.45 (1H,br· s),11.82 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 869 (M+H)+。 [實施例156] 5-(2-{[第三-丁基(二苯基)矽烷基]氧卜二甲 基乙基)-N-((3R*, 4S*M-{[(5-氯吲哚·2-基)羰基]胺基}六氫 ρ比啶-3·基)-4,5,6,7-四氫噹唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺2鹽酸鹽 裝
將參考例155得到之化合物與實施例95同樣地處,理,得 - 到標題化合物。 訂
線 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (9Η, s), 1.43, 1.48 (total 6H, each s), i.85-2.00 (1H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.95-3.20 (2H, m), 3.25-3.60 (6H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 4.60-4.85 (3H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.35-7.55 (7H, m), 7.55-7.75 (5H, m), 8.52 (1H, dd, J=14.4, __- 532 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(527 ) 7.8 Hz), 8.93 (1H, br), 9.20-9.40 (2H, m), 1 1.30-1 1.50 (1H, m),11.87,11.92 (total 1H,each s) 〇 MS (ESI) m/z: 769 (M+H)、 [實施例157] 5-(2-{[第三-丁基(二苯基)矽烷基]氧卜1,1-二甲 基乙基)-N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基卜1-(2-甲氧乙醯基)六氫吡啶-3-基]-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡 啶-2-羧醯胺
裝 與實施例100同樣地,從實施例156得到之化合物及甲氧 乙醯氯得到標題化合物。 lH-NMR (CDCi3) δ: 1.07 (9Η, s), 1.20 (6H, s), 1.60-1.85 (1H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 2.36 (2H, s), 2.70-3.20 (4H, m), 3.20-3.55 (4H, m), 3.55-3.70 (2H, m), 3.95-4.10 (3H, m), 4.10-4.90 (4H, m), 6.90 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.15-7.30 (2H, m), 7.30-7.50 (6H, m), 7.60-7.50 (5H, m),8·15·8·22 (1H, m), 8·46 (1H, d,J=5.1 Hz), 9·28 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 842 (M+H).。 [實施例158] N-[(3R*, 4S*)-4-{[(5·氯⑼哚-2-基)羰基]胺基}-1-(2-甲氧乙醯基)六氫吡啶-3-基]-5-(2-羥基-1,1-二甲基乙基) -4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(:]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 -533 - 本紙張尺度適用中S 8家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(528 )
從實施例157得到之化合物得到榡 與實施例146同樣地 題化合物。
熔點:221-232°C (分解)。 裝 ^H-NMR (DMSO.d,) δ: 1.32 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.70^.85 (1H, m), 1.85-2.10 (1H, m), 2.60-3.35 (8H, m), 3.40-3.82 (3H> m), 3.85-4.05 (3H, m), 4.05-4.35 (2H, m), 4.50-4.60 (1H, m) 4.55-4.80 (2H, m), 5·75-5·85 (1H,m),7.08 (1H,br· s),7.17 訂
(1H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, s), 8.20· 8.35 (1H, m), 8.40-8.55 (1H, m), 10.00-10.35 (1H, m), 11.87 (1H,S)。 MS (ESI) m/z: 603 (M+H)+。 [實施例159] (3R*, 4S*)-4-{[(5-氟峭哚-2-基)羰基]胺基卜3-{[(5·異丙基-4,5,6,7·四氫α塞唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基} 六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯 ?oc
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1298066 A7 --- 五、發明説明(529 ) 與實施例91同樣地,以考例·得到之化合物及參考 例148得到之化合物,得到標題化合物。 H-N· (CDCl3) S: L16 (6H,d,j=6 6 _,ι 53 _,s), 1.65-1.80 (1H, m), 2.23-2.32 (1H, m), 2.80-3.10 (6H, m) 3.10-3.25 (1H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 4.00-4.50 (4H, m),6.91 UH,S),6.95-7.05 (1H’m),7.25-7 4〇(2H,m),7 74 (iH br s),8.21 (1H,br. s), 9.30 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 585 (M+H)+ 〇 [實㈣1岡N-((3R1,4吟MU5-氟《-2-基)羰基]胺基} 7T氫吡咳>3-基)-5-兴丙基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶·2- 幾酿胺2鹽酸鹽 Η
將實施例159得到之化合物用與實施例95同樣之方法處 理’得到標題化合物。 丨H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28-1.40 (6Η,m),1.85-2.00 (1Η,m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.40-2.60 (1H, m), 2.95-3.90 (8H, m), 4.40-4.55 (2H, m), 4.60-4.75 (2H, m), 7.00-7.20 (2H, m), 7.30-7.50 (2H, m), 8.45-8.60 (1H, m), 8.85-9.05 (1H, m),9.05-9.50 (2H, m), 1 1.60-1 1.90 (2H,m)。 1 535 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(530 ) MS (ESI) m/z: 485 (M+H)+。 [實施例161] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]胺基}-1-(2-甲氧乙醯基)六氫吡啶-3-基]-5-異丙基-4,5,6,7-四氫噹 唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酿胺鹽酸鹽
與實施例100同樣地,從實施例160得到之化合物及甲氧 乙醯氯得到標題化合物。 熔點:214-228°C (分解)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25-1.40 (6Η, m), 1.68-1.82 (1H, m), 1.85- 2.10 (1H, m), 2.90-3.60 (8H, m), 3.60-3.85 (2H, m), 3.85- 4.40 (5H, m), 4.40-4.55 (2H, m), 4.60-4.75 (1H, m), 7.00-7.15 (2H, m), 7.35-7.50 (2H, m), 8.15-8.50 (2H, m), 10·80-11·30 (1H, m), 11.73 (1H, d, J=6.6 Hz)。 MS (ESI) m/z: 557 (M+H)+ 〇 [實施例162] N-{(3R*,4S*)-4-{[(5-氯峭哚-2-基)羰基]胺基}-1-[(二甲胺基)羰基]六氫吡啶-3-基卜5·甲基-4,5,6,7-四氫嶁 唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 -536 - 本紙張尺度適用中B國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(531 )
與實施例100同樣地,從實施例118得到之化合物及N,N-二甲基胺甲醯氯得到標題化合物。 熔點:267-270°C (分解)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.65-1.78 (1Η, m), 1.97-2.10 (1H, m), 2·70 (6H,s)/2.90 (3H, s), 2.95-3.80 (8H,m),4.25-4.80 (4H, m), 7.08 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 1.8 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, s), 8.31 (1H, br. s), 8.40 (1H, d, J=7.3 Hz),11.15-11.60 (1H, m),11.82 (1H, s” MS (ESI) m/z: 544 (M+H)+。 [實施例163] N-{(3R*,4S*)-4-{[(5-氯蜊哚-2-基)羰基]胺基卜 1-[(乙胺基)羰基]六氫吡啶-3-基卜5-甲基·4,5,6,7_四氫噻唑 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
裝 訂
-537 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7
從只施例118得到之化合物及異氰 與實施例100同樣地, 酸乙酯得到標題化合物 熔點:221-235°c (分解)。
4·00 (4H,m),4.25-4.80 (4H,in),6.60-6.80 (iH,m),7.09 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 1.9 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.02 (1H, br. s), 8.35 (1H, d, J=7.1 Hz), 11·20·11·70 (1H, m), 11.82 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 544 (Μ+ΗΓ。 [實施例 164] N-((3R*,4S*)-1-[(第三-丁 胺基)羰基卜4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]胺基}六氫吡啶-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四 氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
與實施例100同樣地,從實施例118得到之化合物及異氰 酸第三-丁酯得到標題化合物。 熔點·· 236-2381 (分解)。 ·· Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1.21 (9Η, s), 1.60-1.70 (1H, m), 1.80-1.90 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(533 ) (1H, m), 2.87 (3H, s), 3.00-3.40 (6H, m), 3.49 (1H, br. s), 3.80-3.90 (1H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 4.20-4.35 (2H, m), 4.47 (1H, br. s), 5.90 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 1.9 Hz), 7.41 (1H, d, >8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J=6.8 Hz), 8·34 (1H,d,J=7.3 Hz), 11.22 (1H,br. s), 11.79 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 572 (M+H)+。 [實施例165] 2-((3R1, 4S1)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]胺基}-3-{[5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2·基]羰基}胺基) 六氫吡啶-3-基)乙酸甲酯2鹽酸鹽 j~C〇2Me
與實施例102同樣地,從實施例118得到之化合物及溴乙 酸甲酯得到標題化合物。 熔點:253-255°C (分解)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.95-2.10 (1Η, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.88 (3H, s), 3.00-3.73 (8H, m), 3.75 (3H, s), 3.97-4.15 (2H, m), 4.30-4.80 (4H, m), 7.08-7.20 (2H, m), 7.44 (1H, d, J=8.6 Hz), 7,63 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.42 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.62 (1H, br. s),11·82 (1H, br. s) 〇 MS (ESI) m/z: 545 (M+H)+〇 裝 訂
線 1 539 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 2S7公釐) A7 B7 1298066 五、發明説明(534 ) [實施例166] 2-((3R*,4S*)-4-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基}-3·{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫4峻并[5,4-c]外1:咬-2-基)羰基]胺基} 六氫吡啶-3-基)乙酸鹽酸鹽
COM
將實施例165得到之化合物以與實施例101同樣地處理, 得到標題化合物。 熔點:234-240°C (分解)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.75-1.95 (1Η, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.88 (3H, s), 2.95-3.90 (10H, m), 4.20-4.70 (4H, m), 7.11 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.66 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.46 (1H, br. d, J=7.8 Hz), 8.65 (1H, br. s), 11·60-12·70 (2H, br· s), 11.91 (1H, br. s)。 [實施例167] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氣吲哚-2-基)羰基]胺基卜 1-(2-甲氧乙基)六氫吡啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺2鹽酸鹽
-540 - 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 _ 五、發明説明(535 ) 與實施例102同樣地,從實施例Π8得到之化合物及2-溴 乙基甲醚得到標題化合物(NMR,以游離鹼測定)。 熔點:238-242°C (分解)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.75-1.83 (2Η, m), 2.27-2.39 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.60-2.66 (1H, m), 2.69-2.75 (1H, m), 2.81-2.90 (2H, m), 2.96-3.07 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.53-3.60 (2H, m), 3.75 (each 1H, AB type d, J=15.5 Hz), 4.02-4.05 (1H, m), 4.40 (1H, br), 6.88 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.18-7.21 (1H, m), 7.31-7.33 (1H, m), 7.63 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.17 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=7.0 Hz), 9.30 (1H,br· s)。 MS (FAB) m/z: 531 (M+H)+。 [實施例168] N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氯巧哚-2-基)羰基]胺基}-1-(2-氟乙基)六氫吡啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺2鹽酸鹽
與實施例102同樣地,從實施例Π 8得到之化合物及2-乳 乙基溴化物得到標題化合物(NMR,以游離鹼測定)。 熔點:228-233°C (分解)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.77 (2Η, dq, 1=12.5, 4.0 Hz), 2.28-2.32
-541 - ____________________—J 本紙張尺度適用中國國家標竿(CNS) A4規格(210X297公釐) ·
1298066 A7 B7 五、發明説明(536 ) (1H, m), 2.41 (1H, t, J=12.5 Hz), 2.52 (3H, s), 2.65 (1H, d, J=10.5 Hz), 2.76-2.81 (1H, m), 2.83-2.86 (3H, m), 2.98-3.05 (3H, m), 3.75 (each 1H, AB type d, J=15.5 Hz), 4.02-4.08 (1H, m), 4.45 (1H, br) 4.54-4.59 (1H, m), 4.64-4.70 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.19-7.22 (1H, m), 7.32 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.64 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.11 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.20 (1H, d,J=7.3 Hz), 9.30 (1H, br. s)。 MS (FAB) m/z: 519 (M+H)+。 [實施例169] N-((3R,4S)-1-乙醯基-4-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基 ]胺基}六氫吡啶-3-基)-5-甲基·4,5,6,7-四氫p塞唑并[5,4-c]外匕 啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
在參考例214得到之化合物(630 mg)之二氧六圜溶液(15 ml)中,加入4N鹽酸二氧六圜溶液(7.0 ml)並於室溫攪拌1小 時。將反應液減壓濃縮,使用得到之黃色固體(590 mg)及 參考例10得到之化合物(379 mg),與實施例91同樣地得到 標題化合物之游離鹼(330 mg)。將該游離鹼用鹽酸乙醇溶 液處理,得到標題化合物(NMR,以游離驗測定)。 熔點:202-222°C (分解)。 -542 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(537 ) lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.65-1.85 (1Η, m), 1.87, 2.06 (total 3H, each s), 1.88-2.10 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.65-2.77 (2H, m), 2.79-2.89 (2H, m), 2.99-3.09 (0.5H, m), 3.30-3.52 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.70-3.80 (0.5H, m), 3.96-4.21 (2H, m), 4:27 (1H, br. s), 4.35-4.48 (1H, m), 7.07, 7.11 (total 1H, each s), 7.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, s), 8.16-8.2*2 (1H, m), 8.37, 8.46 (total 1H, each d, J=7.8 Hz), 11.81, 11.83 (total 1H, each s) ° MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+。 [a]25D=-56.0。(c=0.50,甲醇)。 [實施例170] N-((3R,4R)-1-乙醯基-4-{[(5-氯啕哚-2-基)羰 基]胺基}六氫吡啶-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c] 吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
V
與實施例169同樣地,從參考例219得到之化合物及參考 例10得到之化合物,得到標題化合物。 熔點:221-238°C。 !H-NMR (DMS0-d6) δ: 1.45-1.56 (0.5Η, m), 1.60-1.70 (0.5H, m), 1.89-2.01 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.51-2.67 (1H, m), 2.88 -543 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(538 ) (3H, s), 3.00-3.22 (3H, m), 3.31-3.40 (3H, m), 3.56-3.67 (0.5H, m), 3.78-4.02 (1.5H, m), 4.22-4.44 (2H, m), 4.56-4.72 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.37 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.42 (1H, d, J=9.8 Hz), 8.67-8.78 (1H, m), 11.02-11.14 (1H, m), 11.72 (0.5H, s), 11·74 (0.5H,s)。MS (FAB) m/z: 515 (M+H)+。 [a]25D=-105.4° (c=0.58,甲醇)。 [實施例171] N-[(3R,4S)-4-{[(5-氣峭哚-2-基)羰基]胺基卜1-(2-甲氧乙醯基)六氫吡啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
與實施例169同樣地,從參考例22 1得到之化合物,得到 標題化合物。 熔點:207-220°C (分解)。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.70-1.80 (1Η, m), 1.85-2.05 (1H, m) 2.90 (3H, s), 3.00-3.20 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.22-3.82 (7H m), 3.88-3.80 (5H, m), 7.09 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.17 (1H, dd J=88, 1.9 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J=1.9 Hz) 8.29 (1H, br. s), 8.40-8.50 (1H, m), 11.20-11.50 (1H, m) -544 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(539 ) 11.85 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 545 (M+H)+。 [a]25D=-53.4。(c=0.52,甲醇)。 [實施例172] N-[(3R,4R)-4-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基}-l-(2·甲氧乙醯基)六氫吡啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫α塞唑并 [5,4-c]p比淀-2-幾酿胺鹽酸鹽
裝 與實施例169同樣地,從參考例223得到之化合物,得到 標題化合物。 熔點:213-230eC。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.56 (0.5Η, m), 1.61-1.70 (0.5H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.45-2.67 (1H, m), 2.88 (3H, s), 3.00-3.21 (4H, m), 3.32-3.56 (7H, m), 3.78-3.89 (2H, m), 4.00-4.24 (2H, m), 4.26-4.43 (2H, m), 7.02 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.37 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.41 (1H, d, J=9.8 Hz), 8.74 (1H, d, J=9.8 Hz), 10·8(Μ·90 (1H,m), 11.72 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 545 (M+H)+ 〇 [α]25〇=-1〇〇·3° (c=0.51,甲醇)。 -545 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(540 ) [實施例173] N-((3R,4R)-4-{[(5-氯巧哚-2-基)羰基]胺基卜6-酮基四氫-2H-吡喃-3-基)-5-甲基·4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c] 吡啶-2·羧醯胺鹽酸鹽
與實施例169同樣地,從參考例176得到之低極性化合物 及參考例10得到之化合物,得到標題化合物。 裝 訂 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.41-2.56 (2Η, m), 2.91 (3H, s), 3.01-3.23 (1H, m), 3.24-3.56 (5H, m), 3.62-3.67 (1H, m), 4.21-4.44 (1H, m), 4.56-4.78* (2H, m), 7.11 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.22 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.40-8.50 (1H, m), 1 1.34-1 1.56 (1H, m), 11.82 (1H,s) 〇 MS (FAB) m/z: 488 (M+H)+。 線 [實施例174] N-((3R,4S)-4-{[(5-氯々哚-2-基)幾基]胺基}-6-_基四氫喃-3-基)-5 -甲基-4,5,6,7-四氫α塞嗅并[5,4-c] 说啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
% ^ - 546 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(541 ) 與實施例169同樣地,從參考例176得到之高極性化合物 及參考例10得到之化合物,得到標題化合物。 3.41 (2H, m), 3.43-3.50 (2H, m), 3.56-3.67 (2H, m), 4.37 (1H, dd, J=13.9, 7.1 Hz), 4.40-4.50 (1H, m), 4.56-4.78 (2H, m), 7.12 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.15 (1H, d, J=8.5 Hz), 11·42-11·53 (1H,m), 11.79 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 488 (M+H)+。 [實施例175] (3R,4S)-5-{[第三-丁基(二苯基)矽烷基]氧卜3- Η {[(5-氣啕哚-2-基)羰基]胺基卜4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑 并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}纈草酸乙酯
裝
訂
標題化合物。 ]H-NMR (CDCb) δ: 1.09 (9Η, s), 1.21 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.49 (3H, s), 2.65 (1H, dd, J=15.9, 5.4 Hz), 2.67-2.90 (5H, m), 3.60 (1H, d, J=14.9 Hz), 3.72 (1H, d, J=14.9 Hz), 3.78-3.91 (2H, m), 4.00-4.21 (2H, m), 4.43-4.50 (1H, m), 4.78-4.89 (1H, m), 6.81 (1H, s), 7.20 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.32-7.52 (m, -547 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 ___B7 五、發明説明(542 ) 7H),7·63-7·74 (6H,m),7.89-8.01 (1H,m),9.18 (1H,s)。 [貫施例176] (3R,4S)-3-{[(5-氣吲哚^基)羰基]胺基卜%羥 基-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,‘小比啶冬基)談基]胺 基}纈草酸乙酯
在實施例175得到之化合物(〇 54 g),吡啶(4 〇 ml)及四氫 呋喃(10 ml)組成之混合溶液中,於冰冷下滴入氟化氫吡啶 (0.4 ml)後’一面使反應液慢慢返回至室溫,一面擾摔η小 時。將反應液濃縮,得到之殘餘物用矽膠管柱層析(氯仿: 甲醇=9 : 1)精製,得到標題化合物(〇31 g)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.20 (3Η, t, J-7,4 Hz), 2.49 (3H, s), 2.67-2.90 (6H, m), 3.62-3.74 (3H, m), 3.78-3.94 (1H, m), 4.00-4.20 (2H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 4.80-4.89 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.61 (1H, d, J=2.〇 Hz), 7.88 (1H, d, J=8.5 Hz), 9·29 (1H, s” [實施例177] N-((3S, 4R)-4-{[(5-氣啕哚-2-基)羰基]胺基卜6-酮基四氫-2H-吡喃-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫〃塞唑并[5,4-c] 吡啶-2·羧醯胺鹽酸鹽 -548 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 ______ B7 五、發明説明(543 )
Η 在貫施例176得到之化合物(〇·3 i g)中,加入41^鹽酸二氧 六圜溶液(20 ml),並加熱回流4小時。將反應液濃縮,並將 考于到之殘餘物k乙趟中再結晶,得到標題化合物(〇 23 g)。 熔點:221-238°C (分解)。 lH-NMR及MS數據:與為鏡像體之實施例ι74 一致 [貫施例178] N-((3R*,4R*)-4-{[(5-氣啕哚-2-基)羰基]胺基}· 1,1-二酮基六氫-1-硫代呋喃-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
與實施例91同樣地,從參考例227得到之化合物及5-氯吲 哚-2-羧酸,得到標題化合物之游離鹼。將該游離鹼用鹽酸 乙醇溶液處理,得到標題化合物。 熔點:241-244t:。 • 549 - 本紙張尺度適用中國固家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱j 1298066 A7 ____ B7 I、發明説明(544 ) ^ lH-NMR (DMSO-de) δ: 2.14 (1Η, br), 2.30-2.34 (1H, m), 2.92 (3H, s), 3.10-3.18 (2H, m), 3.41 (4H, br), 3.68 (2H/br), 4.44 (1H, br), 4.63-4.78 (3H, m), 7.16-7.18 (1H, m), 7.21 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.67 (1H, d, J=4.6 Hz), 8.39 (1H, br), 8.94 (1H,br), 11.82 (1H, br)。 MS (ESI) m/z: 522 (M+H)+。 [實施例179] N-((3R*,4RX{[(5-氯㈣哚-2·基)羧基]胺基卜 1,1-二酮基六氫-1-硫代呋喃-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
與實施例91同樣地,從參考例227得到之化合物及$•氟4 哚-2-羧酸,得到標題化合物之游離鹼。將該游離鹼用鹽酸 乙醇溶液處理,得到標題化合物。 "" 熔點:243-245°C。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.14 (1H, br), 2.30-2.33 (iH m) 2.92 (3H, s), 3.13 (2H, br), 3.51 (4H, br), 3.63 (2H, br)/4.63 (3H, br), 4.78 (1H, br), 7.01-7.05 (1H, m), 7.21 (1H, s)[ 7.37.7.44 (2H,m),8.36 (1H,br),8·93 (1H, d,J=6.8 Hz),11;7;(1H,br)。 -550 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(545 ) MS (ESI) m/z: 506 (M+H)+。 [實施例 180] N-((3R1,4R1)-3-{[(5K 哚-2-基)羰基]胺基}· 1,1-二酮基六氫-1-硫代呋喃-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑 并[5,4-c]p比咬-2-幾酿胺鹽酸鹽
與實施例91同樣地,從參考例229得到之化合物及參考 例10得到之化合物,得到標題化合物之游離鹼。將該游離 鹼用鹽酸乙醇溶液處理,得到標題化合物。 熔點:242-247°C。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.16 (1Η, br), 2.45 (1H, br), 2.93 (3H, s), 3.13 (2H, br), 3.26 (4H, br), 3.69 (2H, br), 4.45 (1H, br), 4.65-4.77 (3H, m), 7.01 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.7, 1.4 Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.69 (1H, s), 8.35-8.40 (1H, m), 9.04 (1H, br), 11.86 (1H,s) 〇 MS (ESI) m/z: 522 (M+H)+ 〇 [實施例 181] N-((3R1,4S1)-4-{[(5-氯 4 哚-2-基)羰基]胺基}-1,1-二酮基六氩-1-硫代呋喃-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫〃塞唑 并[5,4-c]吡咬-2-幾醯胺鹽酸鹽 裝 訂
線 1 551 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1298066 A7 B7 五、發明説明(撕)
與實施例91同樣地,從參考例23丨得到之化合物及5-氯,?丨 嗓-2-羧酸’得到標題化合物之游離鹼。將該游離鹼用鹽酸 乙醇溶液處理,得到標題化合物。 熔點:244-249°C 〇 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.17-2.27 (2H,m),2·90 (3H,s),3·09 (1H, br),3.18-3.21 (2Η, m),3·31-3·34 (2Η,m),3.60-3.67 (3Η,m), 4.41-4.49 (2H, m), 4.54-4.59 (2H, m), 7.04 (1H, s), 7.09-7.13 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.61 (1H, d, J=9.9 Hz), 8.52-8.56 (1H,m), 8·83-8·85 (1H, m),11.65 (1H,d,J=11.9 Hz)。 MS (ESI) m/z: 522 (M+H)+。 [實施例182] N-((3R*,4S*)-4-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]胺基}-1,1-二酮基六氫-1-硫代呋喃-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫,塞唑 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 \
N
N ο
ο -552 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
1298066 A7 ____B7 五、發明説明(547 ) 〜- 與貫施例9 i同樣地,從參考例23丨得到之化合物及弘氟峭 哚-2-羧酸,得到標題化合物之游離鹼。將該游離鹼用鹽酸 乙醇溶液處理,得到標題化合物。 熔點:236-241°C b lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.20-2.24 (2H, m), 2.89 〇H, s), 3.07 (1H, br), 3.19-3.22 (2H, m), 3.60-3.66 (4H, m), 4.43-4.58 (5H, m), 6.95-7.00 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.32*7.38 (2H, m), 8.50 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.83 (1H, d, J=8.5 Hz), 11.59 (1H, s) ° MS (ESI) m/z: 506 (M+H)+。 [實施例183] N-((3R*,4R*)-3-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]胺基卜 ι,ι-二酮基六氫-ι·硫代呋喃基)甲基-4,5,6,7-四氫噻唑 并[5,4-c]^咬-2-幾酿胺鹽酸鹽
與實施例91同樣地,從參考例233得到之化合物及參考 例10得到之化合物,得到標題化合物之游離鹼。將該游離 驗用鹽酸乙醇溶液處理,得到標題化合物。 熔點:244-249°C。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.12-2.18 (1Η, m), 2.50 (1H, br), 2.92 (3H,s),3.17 (3H, br),3·50-3·61 (5H,m),4,45 (1H, br), 4.62· __- 553 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 AT B7 五、發明説明(548 ) 4·78 (3H,m),6.98-7,03 (2H,m),7.36-7.42 (2H,m),8.30 (1H, br),9·00 (1H,d,ί=8·0 Hz),11.74 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 506 (M+H)+ 〇 [實施例184] N-((3S,4R)-4-{[(5-氯峭哚-2-基)羰基]胺基M- 甲基-6-酮基穴1L卩比咬-3-基)-5 -甲基-4,5,6,7-四氫魂峻并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺(低極性化合物)及N-((3R,4R)-4- {[(5-氯弓丨 嗓-2-基)談基]胺基}-l -甲基-6-酮基六氫P比淀-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(:]吡啶-2-羧醯胺(高極性化合物)
與實施例169同樣地,從參考例236得到之化合物及參考 例10得到之化合物,得到標題化合物。 低極性化合物: 熔點:189 -203°C (分解)。 lH-NMR (CDCb) δ: 2.52 (3Η, s), 2.59 (1H, q, J=8.8 Hz), 2.71-2.78 (2H, m), 2.89-3.00 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J=17.6, 5.4 Hz), 3.43 (1H, dd, J=12.7, 5.1 Hz), 3.70 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.77 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.83 (1H, dd, J=12.7, 3.9 Hz), 4.55-4.67 (2H, m), 6.99 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.65 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.07 __ · 554 - l紙張尺度適财a 8緖準(CNS) A4規格(21GX 297公藿) 裝 訂
1298066 A7 B7 五、發明説明(549 ) (1H,d,J=5.1 Hz), 8.16 (1H, d, J=5.4 Ηζ),9·43 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 501 (M+H)+ 〇 高極性化合物: 熔點:183 -195°C (分解)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.33 (3Η, s), 2.41-2.50 (1Η, m), 2.62-2·73 (3H,m),2.75-2.81 (1H,m),2.82 (3H,s),3.21-3.32 (2H, m), 3.34-3.50 (2H, m), 3.55 (1H, d, J=15.4 Hz), 3.63 (1H, d, J=15.4 Hz), 4.30-4.40 (0.5H, m), 4.50-4.60 (0.5H, m), 7.04 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.71 (1H, d, J=8.5 Hz), 11.74 (1H, s) 〇 MS (FAB) m/z: 501 (M+H)+。 [實施例 185] 5-氯-N-((1R*,2S*)-2-{[4-(吡啶-4-基)芊醯基] 胺基}環己基哚-2-羧醯胺鹽酸鹽
與實施例2同樣之方法,從參考例7 1得到之化合物及參 考例237得到之化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.52 (2Η, m), 1.60-1.80 (4H, m), 1.96-2.10 (2H, m), 4.24-4.39 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.21 (1H, s), 7.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.64 (1H, d, J=2.0 -555 - 本紙張尺度適用中國國家標竿(CNS) A4規格(210X297公釐)
1298066 A7 B7 五、發明説明(55〇 )
Hz), 8.06 (4H, s), 8.18 (1H, J=7.3 Hz), 8.34-8.42 (3H, m), 8.94 (2H, d, J=6.9 Hz), 1.91 (1H, s). MS (FAB) m/z: 473 (M+H)s [實施例 186] 4-(4-{[((lR*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]胺 基}環己基)胺基]羰基}苯基)吡啶N-氧化物
以與實施例2同樣之方法,從參考例71得到之化合物及 參考例240得到之化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.52 (2Η, m)? 1.60-1.80 (4H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 4.21-4.36 (2H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.66 (1H, s), 7.80-7.87 (4H, m), 7.91 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.01 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.09 (1H, d, J=7.3 Hz), 8·27 (2H,d, J=6.6 Hz),11.79 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 489 (Μ+ΗΓ。 [實施例 187] 5-氯-N-((1R*,2S*)-2-{[4-(吡啶-2-基)苄醯基] 胺基}環己基丨哚-2-羧醯胺鹽酸鹽
-556 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(551 )
與實施例2同樣之方法,從參考例71得到之化合物及心 (2-吡啶基)芊酸(特開平2000-1 19253),得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ·· 1·39·1·51 (2H,m),1.60-1.80 (4H,m) 1.89-2.00 (2H, m),4·24-4·3‘8 (2H,m),7·12-7·16 (2H,rh) 7.36-7.39 (1H,m), 7.42 (1H,d,J=8.8 Hz), 7·66 (1H,d,J=2 0 Hz),7.87-7.90 (1H,m),7·92 (2H,d,J=8.3 Hz),7.98-8 11 (3H,m),8.15 (2H,d,J—8.3 Hz), 8.69 (1H,d,J=4 6 Hz) 11 80(1H,s) 〇 MS (FAB) m/z: 473 (M+H)+。 [貫施例 188] 2-(4-{[((lR*,2S*)-2-{[(5-氣 m卜朵基)談基]胺 基}環己基)胺基]羰基}苯基)吡啶Ν-氧化物
CI
以與實施例2同樣之方法,從參考例7〗卢 令可^ 71件到之化合物及 參考例241得到之化合物,得到標題化合物。 丨H-NMR (DMSO-d6) δ·· 1·39-1·51 (2Η m)】以、n,叫,ι·6(Μ 79 (4H,m), 1.89-2.00 (2H,m),4.23-4.37 (2H,m) η l0 , v M2-7 17 (2H m) 7·39·7*43 ^m)*7·61·7·64 7.89 (4H,S),8.00-8.06 (lH,m),8.㈣.Q2(ih 35 (1H,m),11.79 (1H,s), MS (FAB) m/z: 489 (M+H)+。 • 557 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297^17------^
裝 訂
1298066 Α7 _ Β7 五、發明説明(552 ) [實施例189] 5-氣-N-[(1R*,2Ι^-2·({[5_(4·吡啶 _2_基)嘧唑 _ 2-基]談基}胺基)環己基],?丨,朵-2-羧醯胺鹽酸睡 。\
LYS
與貫施例2同樣之方法,從參考例69得到之化合物及5- (4-0比淀基)嚷峻&故經鹽(特開平2〇〇〇· 143623),得到標 題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (2Η, br. s), 1.65 (4H, br. s), 1.85-2.06 (2H, m), 4.23 (1H, br. s), 4.30 (1H, br. s)5 7.14-7.23 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.04-8.13 (2H, m), 8.13 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.59 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.75-8.87 (3H, m),11.83 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 480 (M+H)+。 [h 施例 190] 5 -乳-N-[(1R*,2S*)-2-({[l-(ii 比淀-4-基)六氫外匕 淀-4-基]談基}胺基)環己基]^丨嗓-2·幾酿胺鹽酸鹽
將1-(4-β比咬基風0比症-4-幾酸(Tetrahed ron,1998 年, -558 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
1298066 A7 B7 五、發明説明(553 ) 卷,7095頁)(206 mg)懸浮於二氯甲烷(50 ml)中,於冰冷下 加入硫酿乳(144 μΐ)並攪拌30分鐘。在反應液中加入三乙胺 (969 μΐ)後,加入參考例71得到之化合物(328 mg)並於室溫 攪拌30分鐘。將反應液於減壓下濃縮,在殘餘物中加入水 後’將溶液於減壓下濃縮及滤取析出之沉殿,得到標題化 合物(3 10 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-2.00 (10Η, m), 2.74 (1H, br. s), 3.18 (2H, q, J=12.3 Hz), 4.03 (1H, br. s), 4.10-4.25 (3H, m), 7.15-7.55 (4H, m), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.65 (1H, s), 7.91 (1H, d, 裝 J=8.8 Hz), 8·20-8·35 (3H,m),11·91 (1H,s),13·47 (1H, br*. s)。 MS (FAB) m/z: 480 (M+H)+。 [實施例 191]N、(4-氯苯基)-N2-((lS,2R,4S)-4-[(二甲胺基) 羰基]-2·{[(5 -甲基·4,5,6,7·四氫α塞《坐并[5,4-小比淀基)談基] 胺基}環己基)乙二醯胺鹽酸鹽
〇 訂
將參考例242得到之化合物(288 mg)溶於四氫啥喃(8 〇 ml) 中’依次加入氫氧化鋰(46 mg)及水(1·0 ml),並於室溫攪 拌2小時。將反應液於減壓下濃縮乾固,得到為無色固體 之2 ·(‘鼠苯胺基)-2-網基乙酸經鹽之粗生成物(292 mg)。將 _— - 559 - 本紙張尺度適用中囷國家標A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(S54 )
該粗生成物及參考例253得到之化合物溶於n,N-二甲基甲 醯胺(15 ml),加入1-經基苯并三吐丨水合物(164 mg)及ι·(3· 二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(251 mg),並於室 溫攪捽64·5小時。將溶媒於減壓下餾去,在殘餘物中加入 飽和碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷並分液後,將有機層用無 水硫酸鈉乾燥。將溶媒於減壓下餾去後,將殘餘物用矽膠 官枉層析(二氯甲烷:甲醇=47 : 3)精製。將得到之淡黃色 固體落於二氯甲烷,加入1Ν鹽酸乙醇溶液(〇 52 mi)並於減 壓下餾去溶媒。在殘餘物中加入甲醇及乙醚,濾取生成之 沉澱,得到標題化合物(245 mg丨。 裝 W-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.55 (1H,m),1.60.1.80 (3H,m), 訂
1.95-2.10 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.80-3.00 (1H, m), 2.92 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.10-3.40 (2H, m), 3.40-3.80 (2H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.40-4.80 (3H, m), 7.40 (2H, d, J=8.8 Hz), 7..83 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.75 (1H, d, J=7.1 Hz), 9.00-9.10 (1H, br), 10·81 (1H,s), 1 1.45-1 1.75 (lH,m)。 MS (FAB) m/z: 547 (M+H)+ 〇 [實施例 192] Nl-(5-氯 p比咬-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲 胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫魂唑并[5,4-(:]吡啶-2-基) 羰基]胺基μ裒己基)乙二醯胺鹽酸鹽
-560 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 ,_______ B7 五、發明説明(555 ) 將參考例243得到之化合物(240 mg)溶於四氫呋喃(8.0 ml) ’依次加入氫氧化鋰(41 mg)及水(1.0 ml),並於室溫攪拌 2.5小時。將反應液於減壓下濃縮乾固,得到2_[(5-氯吡啶_ 2-基)胺基]-2-酮基乙酸鋰鹽(249 mg)。 、 另一方面,在參考例252得到之化合物(293 mg)之甲醇 (10 ml)溶液中,加入10〇/。鈀/碳(2〇〇 mg),於氫氣氛圍氣下 及室溫攪拌18小時。濾去鈀/碳後,將滤液於減壓下濃縮, 得到N-{(1R,2S,5S)-2-胺基-5-[(二甲胺基)羰基]環己基卜5-甲基·4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺之粗生成物 (259 mg”
將該粗生成物(259 mg)及上述之鋰鹽(249 mg)加至N,N-二 曱基甲醯胺(15 ml)中,然後加入1-羥基苯并三唑1水合物 (166 mg)及1-(3·二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (235 mg),並於室溫攪拌63.5小時。將溶媒於減壓下餾,在 ,餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷並分液後, ¥得到之有機層用無水硫酸鈉乾燥。將溶媒於減壓下館去 ’將殘餘物用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=93 : 7)精製 。將得到之淡黃色固體溶於二氯甲烷,加入1Ν鹽酸乙醇溶 液(0.855 ml)並於減壓下館去溶媒。在殘餘物中加入甲醇及 乙醚,濾取生成之沉澱,得到標題化合物(2〇9 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: L40-L57 (1Η, m), 1.60-1.80 (3H, m), 1.95-2.13 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.80-3.00 (1H, m), 2.92 (3H s), 2.94 (3H, s), 3.10-3.40 (2H, m), 3.40-3.80 (2H, m), 3.95. 4.05 (1H, m), 4.37-4.80 (3H, m), 7.90-8.10 (2H, m), 8.45 (1H -561 - Ϊ纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) : " ---r- 1298066 A7 B7 五、發明説明(556 ) d, J=2.2 Hz), 8.71 (1H, d, J=7.6 Hz), 9.10^9.30 (1H, br), 10.26 (1H,s),1 1.30-1 1.60 (1H, br)。 MS (FAB) m/z: 548 (M+H卜 [實施例 193]1^-(3-氯苯基)-N2-((lS,2R,4S)-4-[(二甲胺基) 羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基] 胺基}環己基)乙二醯胺鹽酸鹽
將參考例270得到之化合物(222 mg)及3-氯苯胺(63 /z 1)溶 於N,N-二甲基曱醯胺(1〇 ml),然後加入1-羥基苯并三唑1水 合物(68 mg)及1-(3-二曱胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽(144 mg),並於室溫攪拌40小時。將溶媒於減壓下餾去 ’在殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷並分液 後,將有機層用無水硫酸鈉乾燥。將溶媒於減壓下餾去, 將殘餘物用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=3〇 :丨)精製。 將得到之淡黃色固體溶於二氯甲烷,加入1N鹽酸乙醇溶液 (〇·50 ml)並於減壓下餾去溶媒◊在殘餘物中加入乙醚,遽 取生成之 >儿;殿’仔到標題化合物(174 mg) 〇 ^-NMR (DMS〇.d6) δ: 1.45-1.62 (1Η, m), 1.65-1.90 (3H, m), 1.98-2.20 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.88-3.10 (1H, m), 2.93 (3«! s), 2.94 (3H, s), 3.15-3.40 (2H, m), 3.40-3.90 (2H, m), 3.95, -562 - 1298066
4·1〇 (1Η, m), 4.40-4.80 (3H, m), 7.19 (m> dd> J=9.3, 2.0 Hz), • 7 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.77 (1H, d, j=8.3 Hz), 7.92-8.05 (1H, m « δ·75 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.95-9.20 (1H, br), 10.87 (1H, s), 11·25]ΐ·45 (1H,㈣。
[=施例 194] N -((1S,2R,4S){[(二甲胺基)黢基]-2·{[(5· 立土 =,5,6,7-四氫噻唑并[5,‘c]吡啶冬基)羰基]胺基}環己 基)-(4-氟苯基)乙二醯胺鹽酸選
以與實施例191之方法同樣地,水解參考例254得到之化 合物並與參考細得到之化合物縮合後,藉由用鹽酸處 理’得到標題化合物。 H-NMR (DMS0-d6) δ: 1.40-2.13 (6H, m), 2.?? (3H> s), 2.93 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.12-3.82 (7H, m)> 3 93.4<〇4 (1H, m)’4.38-4.46 (1H,m),4.35-4.75 (1H,m),7 u_7 21 (2H,m), 7.72-7.84 (2H, m), 8.73 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.93.9.02 (1H, m), 10.70 (1H,s) 〇 裝 訂
線 MS (FAB) m/z: 531 (M+H).。 [只施例 195] N -(4-漠苯基)-N -((1S,2R,4s)-4.[(二甲胺基) 談基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫,塞嗅并[5,4_c]吡啶2基)羰基] 胺基}環己基)乙二醯胺鹽酸鹽 -563 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐〉 A7 B7
1298066
裝 訂
將參考例255得到之化合物(152 mg)溶於四氫吱喃(5 〇加) ,依次加入IN氫氧化鈉水溶液(1·2〇 ml)及甲醇(5 〇 mi),並 於室溫攪捽2·5小時。將反應液於減壓下濃縮,在殘餘物中 加入二氯甲烷(10 ml)及1Ν鹽酸(2.0 ml)並分液。有機層用益 水硫酸鈉乾燥後,於減壓下餾去溶媒,得到為無色固體之 2-(4-溴苯胺>2-酮基乙酸之粗生成物。將該粗生成物及參 考例253得到之化合物(280 mg)溶於N,N-二甲基甲酿胺(3〇 ml) ’加入1-¾基苯并三吐1水合物(9〇mg)及1-(3-二甲胺基 丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(226 mg),並於室溫揽拌一 晚。將溶媒於減壓下餾去,在殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉 水溶液及二氯甲燒並分液後,將有機層用無水硫酸鈉乾燥 。將溶媒於減壓下館去,將殘餘物用梦膠管柱層析(二氯甲 燒:甲醇=97 : 3)精製。將得到之淡黃色固體溶於二氯甲烷 ,加入1N鹽酸乙醇溶液(191 μΐ)並於減壓下餾去溶媒。在 殘餘物中加入甲醇及乙醚,濾取生成之沉澱,得到標題化 合物(103 mg)。 W-NMR (DMSO-d6) δ: L43-1.57 (1H,m),1.59-1.80 (3H,m), 1.97-2.10 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.84-2.98 (7H, m), 3.18 (2H, br. s), 3.39-3.72 (2H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.20-4.80 (3H, _______爾 564 · 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4ϋ(2ΐ〇 X 297公爱) 1298066 A7 B7
m),7.53 (2H,d,J=8.8 Ηζ),7·77 (2H,d,J=8 8 Hz) 8 75 d,J=7.3 Hz),8·97-9·09 (1H,m), 10.82 (1H,s) n u •⑽ s)。 ’ · MS (FAB) m/z: 591(M+H)+ 〇 [實施例 196] NL(4-氯-2-甲基苯基)_N^((1S,2R> 4 甲胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,’4<]吡一 基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺鹽酸鹽
裝 以與實施例191之方法同樣地,水解參考例256得到之化 合物,繼而與參考例253得到之化合物縮合後,藉由用鹽 酸處理,得到標題化合物》 Λ •H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.55 (1Η, m), 1.60-1.80 (3H, m) 2.00-2.10 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.79 (3H, s)> 2.80-3.00 (7h! m), 3.31 (2H, br. s), 3.40-3.70 (2H, br), 3.95·4 05 (1H m) 4.35-4.70 (3H, m), 7.20-8.30 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=2.5 Hz)! 7.43 (1H, d, J—8.6 Hz), 8.76 (1H, d, J=6.6 Hz), 9.00-9 15 (1H br), 10.19 (1H, s) 〇 MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+。 [貫施例197]1^1-(4-氯-3-甲基苯基)-1\[2-((13,211,43)-4-[(二 甲胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫α塞唑幷[5,4-C]吡啶·2- -565 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(560 ) 基)羰基]胺基}環己基)乙二醯:胺鹽酸鹽 η Ν
以與實施例191之方法同樣地,水解參考例257得到之化 合物’繼而與參考例253得到之化合物縮合後,藉由用鹽 酸處理,得到標題化合物。 >H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47-1.53 (1Η, m), 1.68-1.80 (3H, m), 1·98-2·09 (2H, m), 2·29 (3H,s), 2·79 (3H, s), 2·80-3·〇〇 (ih m),2·95 (6H,s), 3·17-3·19 (3H,m),3.40-3.80 (1H,m),3·93· 4.02 (1H, m), 4.44-4.56 (3H, m), 7.38 (1H, d, J-8.8 Hz), 7 65 (1H,d,J=8.8 Hz), 7·74 (1H, s),8·75 (1H,d,J=7.8 Hz), 8 96 (1H,d,J=8.0 Hz),10.69 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+。 [實施例 198] NL(4-氯-2-氟苯基)-N2-((lS,2R,4S)-4-[(二甲胺 基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫α塞唑并[5,4-c]吡咬·2•基) 羰基]胺基}環己基)乙二醯胺鹽酸鹽
裝 訂
1298066 A7 B7 五、發明説明(561 ) 以與實施例丨91之方法同樣地’水解參考例258得到之化 合物’繼而與參考例253得到之化合物縮合後,藉由用鹽 酸處理,得到標題化合物β iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1·4(Μ·55 (1H,m),1 以」8〇 (3Η,⑹,
1.95-2.12 (2H,m),2.77 (3H,s),2·80-3·〇〇 (1H 2 91 (3H s), 2.92 (3H, s), 3.10-3.40 (2H, m), 3.4〇,3 gQ m) 3 95-4.05 (1H, m), 4.30-4.80 (3H, m), 7.29 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.52 (1H, dd, J=10.3, 2.0 Hz), 7.61 (1H, t, J=:3 4 Hz) 8 72 (1H d J=6.8 Hz), 9.00-9.20 (1H, br), 10.38 (1H, s), 1 1.20-1 1.45 (1H, br) 0 裝 MS (FAB) m/z: 565 (M+H)+ 〇 [實施例 199] NL(2,4-二氯苯基)-N2-((1S, 2R,4S)-4-[(二曱胺 基)羰基]-2_{[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫p塞唾并[5,4-c^比淀-2-基) 羰基]胺基}環己基)乙二醯胺鹽酸鹽 I η Μ
將參考例270得到之化合物(300 mg)溶於Ν,Ν-二甲基甲醯 胺(5 ml),加入2,4-二氯苯胺(165 mg),1-(3-二甲胺基丙基 )-3·乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(260 mg)及1-羥基苯并三唑1水 合物(91 mg),並於室溫攪摔2日。於減壓下餾去溶媒,在 殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷並分液。將 訂
-567 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 ---- B7 __ 五、發明説明(562 ) " "~ --- 有機層用無水硫酸納乾燥後,將溶媒於減壓下館去, 將殘餘物用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇M7 : 精=, 得到標題化合物之游離鹼。將其溶於二氣 " 礼丫况Τ,加入1Ν 鹽酸乙醇溶液(108 μΐ)並於減壓下餾去溶媒。在殘餘物中加 入少量甲醇,-面照射超音波,一面滴入乙謎,然後遽取 生成之沉澱。將其用乙醚洗淨,得到標題化合物(6〇爪幻。 lH.NMR (DMSO-d,) δ: 1.45-1.77 (4Η, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.92-2.96 (7H, m), 3.25 (2H, br. s), 3.49 (1H, br. s), 3.69 (1H, br. s), 3.98-4.04 (1H, m), 4.40-4.43 (1H m) 4.45 (1H, br. s), 4.69 (1H, br. s), 7.48 (1H, dd, J-8.5, 2.4 Hz) 7.75 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.75 (1H, d9 J=6.8 Hz),9.21 (1H,br· s),10·25 (1H,s),11.55 (1H,br. s)。 MS (FAB) m/z: 581 (M+H)+ o [實施例 200] 二氯苯基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲胺 基)碳基]-2-{[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫4吐并[5,4-c]^淀-2-基) 羰基]胺基}環己基)乙二醯胺 η μ
將3,4-二氯苯胺(1·62 g)溶於二氣甲烷(20 ml),於冰冷下 依次加入三乙胺(1.67 ml)及氯酮基乙酸甲酯(1.01 ml),並 於室溫攪拌21小時。在反應液中加入水及二氣甲烷並分液 • 568 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 ___B7 五、發明説明(563 ) 後’將水層用二氯甲烷萃取。將有機層合併,用無水硫酸 鎂乾燥,並於減壓下餾去溶媒。將得到之殘餘物溶於乙醇 (50 ml)中,依次加入水(25 ml)及氫氧化鋰1水合物(629 mg) ’並於室溫攪拌12.5小時。然後加入氫氧化鋰i水合物(6、29 mg),並於室溫攪拌5.5小時。將反應液於減壓下濃縮乾固 。在殘餘物中加入水及乙醚並分液後,在水層中加入鹽酸 並調成酸性。藉由濾取生成之固體,得到為無色固體之2_ (3,4-二氯苯胺基)-2-酮基乙酸之粗生成物(1·62 g) ^將其之 粗生成物(191 mg)及參考例253得到之化合物(250 mg)溶於 N,N-二甲基甲醯胺(1〇 ml),加入1-獲基苯并三峻1水合物 (110 mg)及1-(3-二甲胺基丙基)-3·乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (157 mg),並於室溫攪拌67小時。於減壓下餾去溶媒,在 殘餘物中加入飽和碳酸氫制水溶液及乙酸乙酯並分液後, 將水層用二氯甲烷萃取3次。將有機層合併,及用無水硫 酸鈉乾燥。將溶媒於減壓下餾去,然後將殘餘物用矽膠管 柱層析(二氯甲烷:甲醇=95 : 5)精製。得到標題化合物 (154 mg)。 lH-NMR (CDCi3) δ: 1.77-1.88 (1Η, m), 1.91-1.95 (1H, m), 2.05-2.10 (3H, m), 2.51 (3H, s), 2.77-2.99 (6H, m), 2.95 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.68 (1H, d, J=15.5 Hz), 3.74 (1H, d, J-15.5 Hz), 4.08-4.13 (1H, m), 4.69-4.72 (1H, m), 7.40 (2H, s), 7.41 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.90 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=7.7 Hz), 9.27 (lH,s)。 MS (ESI) m/z: 581 (M+H)+。 -569 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(564 ) [實施例 201] NL(2,4-二氟苯基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲胺 基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫口塞唑并[5,4-c]P比啶-2-基) 羰基]胺基}環己基)乙二醯胺
以與實施例191之方法同樣地,水解參考例259得到之化 合物,繼而與參考例2.53得到之化合物縮合,得到標題化 合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.55-1.62 (1Η, m), 1.67-1.98 (2H, m), 2.01-2.18 (4H, m), 2.52 (3H, s), 2.77-3.00 (4H, m), 2.95 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.65-3.78 (2H, m), 4.06-4.15 (1H, m), 4.66-4.73 (1H, m), 6.85-6.94 (2H, m), 7.38 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.96 (1H, d,J=7.3 Hz), 8·22-8·29 (1H,m),9.36 (1H,br)。 [實施例 202] Nl-(3,4-二氟苯基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲胺 基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(:]吡啶-2-基) 羰基]胺基}環己基)乙二醯胺 装 訂
線 η Μ
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1298066
AT ____B7 五、發明説明(565 ) ~" 以與實施例191之方法同樣地,水解參考例26〇得到之化 合物’繼而與參考例253得到之化合物縮合,得到標題化 合物。 ^H-NMR (CDCb) δ: 1.56-1.73 (1Η, m), 1.77^1.99 (2H, m), 2.00- 2.18 (4H,m),2·52 (3H,s),2.75-3.00 (4H,m),2·95 (3H,s),3.06 (3H, s), 3.64-3.79 (2H, m), 4.05-4.14 (1H, m), 4.68-4.75 (1H, m), 7.09-7.21 (2H, m), 7.38 (1H, d, J.g.B Hz), 7.72 (1H, ddd, J-12.0,7.1,2·6 Hz),7·95 (1H,d,J:7.8 Hz), 9.22 (1H,br)。 [貫施例 203] NL((1S,2R,4S)-4-[(二甲胺基)羰基]-2-{[(5-甲 基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶.‘.2•基)羰基]胺基}環己基卜 N'h比淀-4-基)乙二酿胺鹽酸鹽
以與實施例19 1之方法同樣地,水解參考例26 1得到之化 合物’繼而與參考例253得到之化合物縮合後,藉由用鹽 酸處理’仔到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-2.10 (6Η, m), 2.77 (3Η, s), 2.927 (3H, s), 2.933 (3H, s), 3.05-4.20 (8H, m), 4.40-4.55 (1H, m), 8.27 (2H, d, J=6.8 Hz), 8.67 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.71 (2H, d, J=6.8 Hz), 9·10.9·30 (1H,br),11.81 (ih,s)。 MS (FAB) m/z: 514 (M+H)+。 -571 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(566 ) [實施例 204] NL(5-溴吡啶-2-基)-N2-((iS,2R,4S)-4-[(二甲胺 基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7·四氫噻唑并[5,4<]吡啶基)羰 基]胺基}環己基)乙二醯胺鹽酸鹽
以與貫施例19 5之方法同樣地’水解參考例2 6 2得到之化 合物,繼而與參考例253得到之化合物縮合後,藉由用鹽 酸處理,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.43-1.57 (1Η, m), 1.61-1.81 (3H, m), 1.98-2.15 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.86 (3H, s), 2.89-3.01 (4H, m), 3.18 (2H, br. s), 3.50 (2H, br. s), 3.95-4.05 (1H, m), 4.35-4.62 (3H, m), 7.97 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.12 (1H, dd, J=9.〇, 2.4 Hz), 8.52 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.70 (1H, d, J=7.5 Hz), 9.18 (1H, d,J=7.5 Hz), 10·25 (1H, br· s) 〇 MS (FAB) m/z: 592 (M+H)+。 [實施例 205] 氯吡啶-3-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲胺 基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嶁唑并[5,4-c]吡啶基)羰 基]胺基}環己基)乙二酿胺鹽酸鹽
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(567 ) 將為粗生成物之參考例263得到之化合物(200 mg)溶於甲 醇(10 ml),於50°C加熱,加入1當量氫氧化鈉水溶液(3 mi) 並攪拌5分鐘。在其中加入in鹽酸水溶液並將pH值調節成 弱酸性,將溶媒於減壓下餾去,得到包含2-[(2-氣吡啶二5-基)胺基]-2-酮基乙酸之殘餘物。在該殘餘物及參考例253得 到之化合物(250 mg)中,加入N,N-二甲基甲醯胺(5ml),然 後加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(328 mg)及1-备基苯并三嗤1水合物(46 mg),並於室溫授捽3日 。於減壓下餾去溶媒,在殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶 液及二氯甲烷並分液。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後,將 溶媒於減壓下餾去,然後將殘餘物用矽膠管柱層析(二氯甲 烷:甲醇=47 : 3)精製,得到為淡黃色固體之標題化合物之 游離鹼。將其溶於二氯甲烷,加入1N鹽酸乙醇溶液(862 μΐ),並於減壓下餾去溶媒。在殘餘物中加入少量之甲醇, 一面照射超音波,一面滴入乙酸乙酯及乙醚,濾取生成之 沉殿,用乙酸乙醋洗淨,得到標題化合物(229 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46-1.75 (4Η, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.92-2.95 (7H, m), 3.12-3.53 (3H, m), 3.70 (1H, br. s), 3.99-4.06 (1H, m), 4.44 (2H, br. s), 4.69, 4.73 (1H, each s), 7.53 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.23-8.25 (1H, m), 8.72-8.77 (1H, m), 8.85 (1H, s), 9.07, 9.16 (1H, each d, J-8.1 Hz), 11.09 (1H, d, J=8.1 Hz), 11.78 (1H, br. s) 〇 MS (FAB) m/z: 548 (M+H)+。 [實施例 206] Nl-(6 -氯塔 基)-N2-(( 1S,2R,4S)-4-[(二甲胺 -573 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(S68 ) 基)羰基]-2-{[(5-甲基.4,5,6,7-四氫Μ并[5,4外比淀.2•基)談 基]胺基}環己基)乙二醯胺鹽酸鹽
以與實施例191之方法同樣地’水解參考例264得到之化 合物’繼而與參考例253得到之化合物縮合後,藉由用鹽 酸處理,得到標題化合物。 風 ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44-1.57 (1H, m), 1.62-1.80 (3Η, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.86 (3H, br. s), 2.94 (3H, s) 2.95- 3.01 (1H, m), 3.14-3.23 (2H, m), 3.45-3.63 (2H, m)^ 3.96- 4.08 (1H, m), 4.40-4.60 (3H, m), 7.97 (1H, d, J=9.3 Hz), 8.26 (1H, d, J=9.3 Hz), 8·69 (1H, d, J=7.6 Hz), 9.20 (1H, d, J=7.6 Hz),11·06 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 549(M+H)+。 [實施例 207] 氯邊哇-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲 胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫1»塞吃并[5,4-(:]1?比淀-2-基) 羰基]胺基}環己基)乙二醯胺鹽酸鹽
本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(569 ) 以與實施例191之方法同樣地,水解參考例265得到之化 合物,繼而與參考例253得到之化合物縮合後,藉由用鹽 酸處理,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-2.10 (6Η, m), 2.77 (3H, s), 2.92 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.05-4.23 (8H, m), 4.32-4.80 (2H, m), 7·59 (1H, s),8·63 (1H,d,J=7.6 Hz),9·14 (1H,d, J=7.6 Hz)。 MS (FAB) m/z: 554 (M+H)+ 〇 [實施例 208] N1#-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲 胺基)談基]-2-{[(5-甲基-5,6-二氫比嘻并[3,4-d]p塞峻-2- 基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺鹽酸鹽 - *
Ο ISL
將參考例266得到之化合物(210 mg)及參考例272得到之 化合物(350 mg)溶於Ν,Ν-二甲基甲醯胺(15ml)中,然後加入 1-經基苯并三嗅1水合物(205 mg)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(290 mg),並於室溫攪摔20小時。 於減壓下餾去溶媒,在殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 及一氣甲虎並分液後,將有機層用無水硫酸鈉乾燥。將溶 媒於減壓下餾去,然後將殘餘物用矽膠管柱層析(二氯甲烷 :甲醇=20: 1)精製。將得到之淡黃色固體溶於二氯甲烷, 加入1Ν鹽酸乙醇溶液(〇·46 ml),並於減壓下餾去溶媒。在 ____ - 575 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(57〇 ) 殘餘物中加入曱醇及乙醚,濾取生成之沉澱,得到標題化 合(248 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47-1.50 (1Η, m), 1.69-1.76 (3H, m), 1.98-2.06 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.95 (3H, s) 2.98-3.05 (1Ή, m), 3.10 (3H, s), 3.49-4.62 (6H, m), 7.98-8.03 (2H, m), 8.45 (1H, s), 8.73 (1H, d, J=7.6 Hz), 9.10 (1H, d, J=8.0 Hz), 10.30 (1H,s) 〇 MS (FAB) m/z: 534 (M+H)+ 〇 [實施例209] N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-氣苯胺)乙醯基]胺 基卜5-[(二甲胺基)羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7·四氫α塞唑并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
將參考例267得到之化合物(2·3 g)溶於乙醇(1〇 mi)中,加 入1N氫氧化鈉水溶液(2〇 mi)並於室溫攪拌2小時。在反應 液中加入1Ν鹽酸水溶液(20 ml)後,用水稀釋並擾拌30分鐘 。遽取析出之不溶物,得到為無色固體之2-(心氣苯胺基)乙 酸U.05 g)。將該固體及參考例253得到之化合物(0.25 g)溶 於N,N-二甲基甲酿胺(1〇 mi),加入丨_經基苯并三唆1水合物 (〇·11 g)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (〇.23 g)’並於室溫攪拌4日。將反應液用氣仿稀釋,用飽 訂
______- 576 - 本纸張尺度適財S S家樣準(CNS) A4規格(加X 297公爱) 1298066
AT _—— __ B7 五、發明説明(571 ) 和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後,將有機層用無水 硫酸鈉乾燥。將溶媒於減壓下餾去,然後將殘餘物用矽膠 管柱層析(氯仿:甲醇=97 : 3)精製。將得到之淡黃色固體 溶於乙醇中,加入1N鹽酸乙醇溶液並於減壓下餾去溶媒,。 在殘餘物中加入曱醇及乙醚,濾取生成之沉澱,得到標題 化合物(〇.15g)«5 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1·35·1·41 (1H,m), 1.59-1.80 (3H,m), 1.82-1.95 (2Η, m), 2.76 (3H, s), 2.93 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.99-3.10 (1H, m), 3.10-3.22 (2H, m), 3.42-3.60 (2H, m), 3.60-3.77 (2H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.35-4.48 (2H, m), 4.68^4.80 (1H, m), 6.40 (1H, d, J=6.7 Hz), 6.44 (1H, d, J=6.7 Hz), 6.90 (1H, d, J=6.7 Hz), 7.00 (1H, d, J.6.7 Hz), 7.70-7.89 (1H, m), 8.35-8.42 (1H, m), 1 1.05-1 1.38 (1H, m) 〇 [實施例 210] N_{(1R,2S,53)-2_{[2_(4_氣-2·氟苯胺)乙醯基] 胺基}-5-[(二甲胺基)羰基]環己基}·5_甲基·4 5,6 7_四氩噻唑 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
以與實施例209之方法同樣地,水解夂▲ , π „、a 人仏 畔參考例268得到之化 合物,並與參考例253得到之化合物飨厶# ▲士你 ^細合後,用鹽酸處理 ,仔到標題化合物。 -577 -
A7 B7 1298066 五、發明説明(572 ) tH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-1.42 (1Η, m), 1.55-1.78 (3H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.76 (3H, s), 2.92 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.99-3.10 (1H, m), 3.10-3.22 (2H, m), 3.42-3.60 (2H, m), 3.60-3.77 (2H, m), 3.85-4.00 (1H, m), 4.33-4.48 (2H, m), 4.65-4.80 (1H, m), 6.41 (1H, t, J=8.8 Hz), 6.73 (1H, dt, J-8.8, 1.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J=11.7, 1.2 Hz), 7.78-7.92 (1H, m), 8·35-8·42 (1H, m),11·18·11·50 (1H,m) 〇 [實施例211] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺基 卜5-[(二甲胺基)羰'基]環己基卜4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡 啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
以與實施例2之方法同樣地將參考例432得到之化合物與 參考例34得到之化合物缩合,繼而用鹽酸處理,得到標題 化合物。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.60 (1Η, m), 1.70-2.15 (6H, m), 2.80 (3H, s), 2.97 (3H, s), 2.95-3.15 (2H, m), 3.35-3.55 (1H, 4.05-4.20 (1H, m), 4.46 (2H, s), 4.50-4.65 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, s), 8.30-8.45 (1H, br), 9.30-9.50 (1H, br), 11.78 (1H, s). -578 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 裝 訂
1298066 A7 _ B7 五、發明説明(573 ) MS (ESI) m/z: 529 (M+H)+。 [實施例212] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-氣啕哚-2-基)羰基]胺基 卜5-[(二甲胺基)談基]環己基卜5-(4,5 -二氫号也-2 -基)-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-(:]吡啶-2-羧醯胺
Π NJ
將實施例211得到之化合物(250 mg)懸浮於二氯甲烷,加 入飽和碳酸氫鈉水溶液並充分攪摔。將有機層分離,用無 水硫酸鎂乾燥後,加入三乙胺(0.5 ml)及異氰酸溴乙酯(43 β 1)並於室溫攪拌20小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉 水溶液,分離有機層及用無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去 溶媒,將殘餘物用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=22 : 3) 精製,得到標題化合物(227 mg)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.50-2.15 (4Η, m), 2.15-2.40 (2H, m), 2.80-3.00 (1H, m), 2.97 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.70-3.95 (4H, m), 4.10-4.30 (1H, m), 4.30-4.50 (2H, m), 4.60-4.70 (1H, m), 4.74 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (1H, br. s), 7.62 (1H, s), 7.87 (1H, br. s),9·48 (1H, br· s) 〇 MS (ESI) m/z: 598 (M+H)+。 [實施例 213] N-{(1R, 2S, 5S)-2-{[(5-氯-4-氟峭哚·2-基)羰基] • 579 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(574 胺基卜5-[(二甲胺基)羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
胺(10 ml)中,然後加入參考例274得到之化合物(1〇〇 mg), 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(14〇 mg)及1-羥基苯并三唑1水合物(11〇 mg),並於室溫攪拌18小時。於 減壓下餾去溶媒,將殘餘物在水與乙酸乙酯間分溶,以及 將水層用乙酸乙醋萃取。將合併之有機層用飽和食鹽水洗 淨後,用無水硫酸鈉乾燥。將溶媒於減壓下餾去,然後將 殘餘物用矽膠管柱層析(甲醇:二氯甲烷=1 : 19)精製,得 到(1R,2S,5S)-2-{[(5-氯:4K 嗓-2-基)藏基]胺基卜 5-[(二 甲胺基)羰基]環己基胺基甲酸第三-丁酯(260 mg)。 將上述粉末溶於二氯甲烷(5 ml)中,加入4N鹽酸二氧六 圜溶液(1·2 ml)。將反應液於室溫攪拌3.5小時後,於減壓 下餾去溶媒。在殘餘物中加入二氯甲烷(10 ml)並濃縮,重 覆該操作3次後,將殘餘物於減壓下乾燥,得到粗製之义 {(1S,2R,4S)-2-胺基-4-[(二甲胺基)羰基]環己基卜5-氣-4-氟 α弓丨哚-2·幾醯胺。將其溶於n,N-二甲基甲醯胺(50 ml)中,加 入參考例10得到之化合物(15〇 mg),1-(3-二甲胺基丙基)-3· -580 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(575 ) 乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(14〇 mg)及卜羥基苯并三唑1水合物 (110 mg),並於室溫攪拌18小時。於減壓下餾去溶媒,將 殘餘物在水-乙酸乙酯-四氫吱喃混合液中分溶,以及將水 層用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用飽和食鹽水洗淨後 ’用典水硫酸鈉乾燥。將溶媒於減壓下館去,然後將殘餘 物用矽膠管柱層析(甲醇:二氯甲烷=1 : 19)精製,得到標 題化合物之游離驗(270 mg)。將其溶於二氯甲烷(1〇 mi)中 ’加入1N鹽酸乙醇溶液(〇·72 ml)並於室溫攪拌30分鐘,濾、 取析出之結晶,得到標題化合物(2〇〇 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24-1.98 (6Η, m), 2.33-3.33 (6H, m), 2.81 (3H, s), 2.90 (3H, s), 2.99 (3H, s), 4.12 (1H, br. s), 4.30-4.70 (1H, m), 4.60 (1H, br. s), 7.21 (1H, s), 7.27 (2H, br. s), 8·37 (1H,d,J=8.1 Hz), 8·43 (1H,d,J=7.6 Hz), 12.11 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+。 [實施例 214] N-{(1R,2S, 5S)-2-{[(5-氯-3-氟吲哚-2-基)羰基] 胺基卜5-[(二甲胺基)羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 η μ
將參考例279得到之化合物(250 mg)溶於二氣甲坑(6〇 mi) 中’然後加入4N鹽酸二氧六圜溶液(1·3 ml)。將反應液於 _ - 581 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 ________B7 五、發明説GT 576 ) " ^^ 1胍攪存5.5小時,然後加入4N鹽酸二氧六圜溶液(0.65 ml) 並於室溫攪拌1小時。於減壓下餾去溶媒,在殘餘物中加 入二氣甲燒(10 ml),再次重覆濃縮操作3次。將殘餘物於 減壓下乾燥,將得到之粗生成物溶於N,N•二甲基甲醯胺(5〇 ml)中’加入參考例10得到之化合物(16〇 mg),W3_二甲胺 基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(15〇 mg)&丨·羥基笨并三 吐1水合物(120 mg),並於室溫攪拌18小時。於減壓下餾去 溶媒’將殘餘物在水與乙酸乙酯間分溶,以及將水層用乙 酸乙酯萃取。將合併之有機層用飽和食鹽水洗淨後,用無 水硫酸鈉乾燥。將溶媒於減壓下餾去,然後將殘餘物用矽 膠管柱層析(甲醇:二氯甲烷=2: 23— 1 : 9)精製2次,得到 標題化合物之游離鹼(260 mg)。將其溶於二氣甲烷,加入 1N鹽酸乙醇溶液(〇·69 ml)並於室溫攪拌30分鐘後,餾去溶 媒β將殘餘物溶於甲醇中,加入乙醚及己烷並結晶,將其 遽取’得到標題化合物(230 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50-1.56 (1Η, m), 1.73-1.78 (3H, m), 1.94-2.02 (2H, m), 2.33-3.55 (6H, m), 2.80 (3H, s), 2.92 (3H, s), 2.98 (3H, s), 4.17 (1H, br. s), 4.30-4.80 (1H, br), 4.62 (1H, br. s), 7.25 (1H, d, J=8.8, 1.7 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.8, 1.7 Hz), 7.65 (IH, d, 1=1.7 Hz), 7.72 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.74 (1H, d, J=8.0 Hz), 10·85-11·35 (1H, br), 11.71 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+。 [實施例 215] N-{(1R,2S, 5S)-2-{[(3-溴-5-氯啕哚-2-基)羰基] 胺基}-5-[(二甲胺基)談基]環己基}-5 -曱基-4,5,6,7-四氫p塞峻 -582 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) AT B7 1298066 五、發明説明(577 ) 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
用與實施例214同樣之方法, 用4N鹽酸二氧六圜溶液處理後 縮合,得到標題化合物。 將參考例282得到之化合物 ,與參考例10得到之化合物 (7H,m), s),(48 1<δ h2), d' j=8.8 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.51-2.01 (6Η, m), 2.33^3.29 2.81 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.01 (3H, s), 4.20 (1H, br (1H, br), 4.70-4.73 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J=8.95 7.45-7.49 (2H,m),7.80 (1H, d,J=7.6 Hz),8.76 (1H,
Hz), 12.31 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 622 (M+H)+。 [實施例 216] N-{(1R, 2S,5S)-2-{[(3-氯-5-氟啕哚,2、基 胺基}-5-[(二甲胺基)羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7、四氣嗜 并[5,4-c>比咬-2-叛酿胺鹽酸鹽 I η μ
及 -583 -
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(578 ) 參考例284得到之化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.51 (1Η, m), 1.75-2.00 (5H, m), 2.79 (3H, s), 2.92 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.10-3.21 (3H, m), 3.29-3.41 (4H, m), 4.11-4.21 (1H, m), 4.62-4.75 (1H, m), 7.14 (1H, dt, J=8.8, 2.4 Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.45 (1H, dd, J=8.8, 4.4 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.79 (1H, d, J=2.5 Hz),12.10 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+ 〇 [實施例 217] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-氯-3-甲醯基吲哚-2-基) 羰基]胺基卜5-[(二甲胺基)羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四 氫4唆并[5,4-c]p比淀-2-敌臨胺鹽酸鹽
用與實施例5同樣之方法,從參考例253得到之化合物及 參考例286得到之化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.51 (1Η, m), 1.75-1.89 (4H, m), 1.90-2.01 (1H, m), 2.80 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.05-3.33 (3H, m), 3.60-3.71 (1H, m), 4.11-4.21 (1H, m), 4.32-4.44 (1H, m), 4.62-4.75 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J=8.0, 1.4 Hz), 7.56 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.21 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.65 (1H, • 564 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
線 1298066 A7 __________ _ B7 五、發明説明(579 ) t, J=7.4 Hz), 9.92 (1H, d, J-6.8 Hz), 10.15 (1H, t, J=9.1 Hz), 13.00 (1H, d, J=6.4) 〇 MS (FAB) m/z: 571 (M+H). 〇 [貫施例 218] 5-氯-N2-((1S, 2R,4S)-4-[(二甲胺基)羰基]…2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫α塞唑并[5,心c]吡啶基)羰基]胺基} 環己基)-以,心-二甲基吲哚-2,3-二羧醯胺鹽酸鹽
用與實施例5同樣之方法,從參考例253得到之化合物及 參考例289得到之化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1;40-1.5ΐ (1Η, m), 1.75-2.01 (5H, m), 2.78 (9H, s), 2.93 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.10-3.33 (3H, m), 3.40- 3.50 (1H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 4.01-4.09 (1H, m), 4.32-4.44 (1H, m), 4.62-4.75 (2H, m), 7.25 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.40- 7.50 (2H,m),8·62 (1H,br), 9.08 (1H, br),12.28 (1H, br)。 MS (FAB) m/z: 614 (M+H)+。 [實施例 219] N-{(1R, 2S,5S)-2-[(6-氯-2-莕甲醯)胺基]-5-[( 二甲胺基)羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c] 吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 • 585 · 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066
r\ Μ
將參5例294得到之化合物(270 mg)溶於二氯甲烷(1〇以) 中’然後加入IN鹽酸乙醇(丨〇 mi)並攪拌9〇分鐘。於減壓下 餘去溶媒,將得到之殘餘物溶於Ν,Ν•二甲基甲醯胺(7…) 中,加入參考例1〇得到之化合物(11〇 mg),1气3•二甲胺基 丙基)-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1〇〇 mg) & ^羥基苯并三唑 1水合物(70 mg),並於室溫攪摔23小時。將反應液減壓濃 縮’加入水,用乙酸乙酯萃取,並用無水硫酸鈉乾燥。將 落媒於減壓下餾去,然後將殘餘物用矽膠管柱層析(二氯曱 燒:甲醇=20 : 1— 1〇 : 1)精製2次,將得到之游離鹼溶於甲 醇中’然後加入1N鹽酸乙醇溶液(〇·3〇 ml)。將溶媒減壓餾 去,將殘餘物用乙酸乙酯萃取,得到標題化合物(13〇mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.60 (1Η, m), 1.70-1.90 (3H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.81 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.00-3.22 (3H, m), 3.53 (2H, br), 4.10-4.20 (1H, m), 4.30-4.70 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.87 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.96 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.33 (1H, s), 8.43 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.52 (1H, d, J=7.3 Hz) 〇 MS (FAB) m/z: 554 (M+H)十。 -586 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(581 ) [實施例 220] 7-氯-N-((1S,2R,4S)|[(二甲胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫4也并[5,4-c]吡啶基)羰基]胺基} 環己基)噌啉-3-羧醯胺鹽酸鹽
用與實施例219同樣之方法’將參考例299得到之化合物 用鹽酸乙醇溶液處理後,與參考例10得到之化合物縮合, 得到標題化合物。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.50-1.65 (1Η, m), 1.70-1.90 (3H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 2.15-2.30 (lH, m), 2.81 (3H, s), 2.85-3.05 (8H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.40-3.80 (1H, m), 4.25-4.80 (4H, m), 8.02 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.66 (1H,s),8·91 (1H,s),8·96 (1H,d, J=7.3 Hz), 9·53 (1H,br) 〇 MS (FAB) m/z: 556 (M+H)+。 [實施例221] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-氯-苯并咪唑-2-基)碳基] 胺基卜5-[(二甲胺基)談基]環己基卜5 -甲基-4,5,6,7-四氫,塞嗤 并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
• 587 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066
用與實施例219同樣之方法,將參考例·得到之化合物用鹽酸乙醇溶液處理後’與參考例10得到之化合物縮合, 得到標題化合物。 〖H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.60 (1H, 2.00-2.20 (2Η,m),2·78 (3Η,s),2·92 m), 1.60-1.83 (3H, m), (6H, s), 3.00-3.30 (3H, m), 3.47 (2H, br. s), 4.10-4.75 (4H, m), 7.3〇 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J=12.5 Hz), 7.63 (1H, s), 8.75-8.87 (1H, m), 9.09 (1H,dd,J=12.5, 8.8 Hz),ll.20-H.4o (1H,m) MS (FAB) m/z: 546 (M+H)+。 [貫施例222] N-((1S,2R,4S)-4-[(二甲胺基)碳基]冬川5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基μ袤己 基氟異峻淋-3-幾酿胺鹽酸鹽
0 用與實施例5同樣之方法,從參考例253得到之化合物及 參考例304得到之化合物,得到標題化合物.。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50-1.60 (1Η, m), 1.70-1.85 (3H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.80 (3H, s), 2.90-3.90 (5H, m), 2.93 (3H, s), 2.96 (3H, s), 4.10-4.75 (4H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 8.00-8.05 (1H, m), 8.30-8.35 (1H, m), 8.61 (1H,s), 8·93 (2H,d, J=7.3 Hz), 9.31 (1H, s) 〇 -588 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
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線 1298066 A7 B7 五、發明説明(583 ) MS (FAB) m/z: 539 (M+H).。 [實施例 223] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(7-氯-2H·色缔·3-基)羰基] 胺基卜5-[(二甲胺基)羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑 并[5,4-c]p比淀-2-幾酿胺鹽酸鹽 , η Ν
將參考例252得到之化合物(220 mg)溶於甲醇(1 〇 mi)中, 加入10%免/破(180 mg),然後於氫氣氛圍氣下,於室溫揽 掉4小時。將反應液過濾後,將濾液於減壓下濃縮。將殘 餘物溶於N,N-二甲基甲酿胺(30 ml)中,加入參考例306得到 之化合物(108 mg),1-羥基苯并三唑1水合物(78 mg)及ι·(3· 二曱胺基丙基)-3·乙基碟化二亞胺鹽酸鹽(丨96 mg),並於室 溫攪拌一夜。將反應液於減壓下濃縮,在殘餘物中加入二 氣甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液並分液後,將有機層用無水 疏酸鈉乾燥。將溶媒於減壓下餾去,然後將殘餘物用矽膠 &柱層析(一氣甲炫》•甲鮮=10 0 : 3)精製,得到淡黃色泡狀 物質。將該泡狀物質溶於二氯甲烷(2如)中,然後加入1N 鹽乙醇溶液(363 μΐ) ^將溶液於減壓下濃縮後,在殘餘物 中加入乙醚,濾取析出之沉澱物,得到標題化合物(175 mg)。 H-NMR (DMSO-de) δ: 1.40-1.52 (1Η, m), 1.55-1.96 (5H m) _ - 589 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公爱) 裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(584 ) 2.78 (3H, s), 2.90 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.01-3.12 (1H, m), 3.13-3.28 (2H, m), 3.40-3.85 (2H, m), 3.92-4.00 (1H, m), 4.35-4.80 (3H, m), 4.84 (1H, d, J=14.5 Hz), 4.89 (1H, d, J=14.5 Hz), 6.92 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J=8.1, 1.7 Hz), 7.08 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.12 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.34 (1H,d,J=8.1 Hz)。 MS (FAB) m/z: 558 (M+H)+。 [實施例 224] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(E)-3-(4-氣苯基)-2-丙烯醯 基]胺基卜5-[(二甲胺基)羰基]環己基卜甲基·4,5,6,7-四氫 4唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
得到標題化合物。
J=8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.6 Hz), 8<〇3 •7 Hz), 7.44 (1H, d, 3 (1H, d, J=8.1 Hz), -590 -
1298066
AT ______ B7 五、發明説明(585 ) 8.34 (1H, br. s), 1 1.25-1 1.70 (1H, br) 〇 MS (ESI) m/z: 530 (M+H)、 [貫施例 225] 6-氯-N-((1S,2R, 4S)-4-[(二甲胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶冬基)羰基]胺基} 壤己基)-4-酮基-1,4-二氫喳啉-2·羧醯胺鹽酸鹽
0 用與實施例5同樣之方法,從參考例253得到之化合物及 參考例309得到之化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.43-1.60 (1Η, m), 1.65-2.10 (3H, m), 2.79 (3H, s), 2.92 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.05-3.20 (2H, m), 3.20-3.80 (5H, m), 4.08-4.20 (1H, m), 4.35-4.50 (1H, m), 4.60^4.70 (1H, m), 4.70 (1H, d, J=15.6 Hz), 6.77 (1H, br. s), 7.73 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.94 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.97 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.54 (1H, br. s), 8.80-9.00 (1H, m), 11.18-11.42 (1H,br), 11·70-12·50 (1H, br)。 MS (ESI) m/z: 571 (M+H)+。 [實施例226] 2-[({(lR, 2S,5S)-2-{[(5-氯嘀哚-2-基)羰基胺基 ]-5-[(二甲胺基)羰基]環己基}胺基)羰基卜4,6-二氫-5H-吡咯 并[3,4-d],塞唑-5-羧酸第三-丁酯 _ - 591 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 ........... - 1 ~ ·η 五、發明説明(586 )
1) 將參考例310得到之化合物(1·46 g)溶於二氣甲烷(10 ml) 中,然後於室溫加入鹽酸乙醇溶液(10 ml)並攪拌1小時。 反應終了後,餾去溶媒,加入乙醇及濃縮,在殘餘物中加 入二異丙醚,固化及濾取,得到N-{(1S,2R,4S)-2·胺基-4-[(二甲胺基)羰基]環己基}-5-氯峭哚-2-羧醯胺鹽酸鹽。 2) 將其於室溫溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 ml)中,加入參考 例406得到之化合物(1.31 g),1-羥基苯并三唑1水合物(640 mg)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.36 ,並於室溫攪摔3日。將反應液濃縮,加入二氯甲烷及飽 和碳酸氩釣水溶液並分液。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後 ,於減壓下餾去溶媒。將殘餘物用矽膠管柱層析(甲醇:二 氯甲烷=1 : 19)精製,得到標題化合物(1.22 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.53 (9Η, s), 1.70-2.40 (6H, m), 2.80-3.20 (7H, m), 4.15-4.25 (1H, m), 4.55-4.80 (5H, m), 6.83 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.40-7.50 (1H, m), 7.61 (1H, br. s), 7.72-7.80 (1H, m), 9·41 (1H, br· s)。 MS (ESI) m/z: 615(M+H)+。 [實施例 227] 5-氯-N-{(1S, 2R,4S)-2-[[(5,6-二氫比洛并 -592 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 x 297公釐) 1298066
[3,4-d]噻唑·2·基)羰基]胺基]·4 [(二甲胺基)羰基]環己基μ丨 哚-2-幾醯胺鹽酸鹽
將貫施例226得到之化合物(1 22 g)溶於二氣甲烷(5ml), 於室溫加入鹽酸乙醇溶液(1〇 ml)並攪拌i小時。將反應液 濃縮後,加入飽和碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷並分液,然 後將有機層用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶媒。將殘餘物用矽 膠管柱層析(甲醇:二氯甲烷=1:9)精製,得到為無色玻璃狀 固也之標題化合物之游離鹼(636 mg)。將該游離鹼(2〇〇 溶於IN鹽酸乙醇溶液(1 ml),濃縮後,加入乙酸乙酯及固化 濾取得到之播色幹不及乾燥,得到標題化合物(1 % mg)。 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.60 (1Η, m), 1.70-1.90 (3H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.98 (3H, s), 2.98-3.15 (1H, m), 4.05-4.20 (1H, m), 4.44 (2H, br. s), 4.58 (3H, br. s), 7.05 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.7, 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.68 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.38 (1H, d, 1^7.8 Hz), 8.42 (1H, d, J=7.8 Hz), 10.45-10.65 (2H, br), 11.78 (1H, br. s) 〇 MS (FAB) m/z: 515 (M+H)+。 [實施例 228] 5-氯-N-((1S,2R,4S)-4-[(二甲胺基)談基]-2-{[(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)羰基]胺基} -593 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(588 ) 環己基)-峭哚-2-羧醯胺鹽酸鹽
用與實施例18同樣之方法,從實施例227得到之化合物 及甲醛,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.60 (1Η, m), 1.65-1.90 (3H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.98 (3H, s), 2.98-3.06 (1H, m), 3.06 (3H, s), 4.05-4.20 (1H, m), 4.30-5.00 (5H, br. s), 7.04 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.1 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.36 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.42 (1H, d, J=8.1 Hz), 11·78 (1H, br· s),12·14 (1H, br· s)。 MS (FAB) m/z: 529 (M+H)+。 [實施例 229] 2-{[((lR,2S,5S)-5-[(二甲胺基)羰基]-2-{[(5-氟 啕哚-2-基)羰基]胺基}環己基)胺基]羰基}-4,6-二氫-5H-吡咯 并[3,4-d>塞唑-5-羧酸第三-丁酯
用與實施例226同樣之方法,從參考例3 11得到之化合物 • 594 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐)
裝 訂
線 A7 B7 1298066 五、發明説明(589 ) 及參考例406得到之化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (CDC13) δ: L53 (9Η, s), 1.60-2.40 (6H, m), 2.80-3.20 (7H, m), 4.15-4.25 (1H, m), 4.55-4.80 (5H, m), 6.84-6.87 (1H, m), 7.01 (1H, dt, J=2.4, 9.1 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J=9.1, 4.3 Hz), 7.42-7.49 (1H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 9.37-9.45 (1H,m)。 MS (ESI) m/z: 599 (M+H)+。 [實施例 230] N-{(1S, 2R,4S)-2-[[(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,心 塞唑-2-基)羰基]胺基]-4-[(二甲胺基)羰基]環己基卜5-氟W 哚-2-羧醯胺鹽酸鹽
用與實施例227同樣之方法,從實施例229得到之化合物 ,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.60 (1Η, m), 1.65-1.90 (3H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.97 (3H, s), 2.98-3.15 (1H, m), 4.05-4.20 (1H, m), 4.35-4.50 (2H, m), 4.58 (3H, br. s), 6.97-7.10 (2H, m), 7.35-7.47 (2H, m), 8.34 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.41 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.53 (2H,br· s),11.68 (1H,br· s)。 MS (FAB) m/z: 499 (M+H)+。 [實施例231]仏((13,211,43)-4-[(二甲胺基)羰基]-2-{[(5-甲 基二氫·4Η·吡咯并[3,4-d]4唑-2-基)羰基]胺基}環己基)· -595 - 本紙張尺度適用中國囷家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
線 1298066 AT B7 五、發明説明(590 ) 5-氟啕哚-2-羧醯胺鹽酸鹽
用與實施例18同樣之方法,從實施例230得到之化合物 及甲醛,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.60 (1Η, m), 1.65-1.90 (3H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.900.20 (7H, m), 4.05-4.20 (1H, m), 4.30-5.00 (5H, br. s), 6.95-7.10 (2H, m), 7.35-7.50 (2H, ra), 8.33 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.41 (1H, d, J=8.1 Hz), 11.67 (1H, br· s),12.37 (1H,br· s) o MS (FAB) m/z: 513 (M+H)+。 [實施例 232] N-{(1R,2S,5S)-2-[(6-氯-2-莕甲醯基)胺基]-5-[(二甲胺基)羰基]環己基卜5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-羧醯胺鹽酸鹽
用與實施例226同樣之方法,從參考例294得到之化合物 及參考例293得到之化合物,得到標題化合物。 ^•NMR (DMSO-d6) δ: 1.48-1.56 (1H,πι),1·71_ι·84 (3H,m) • 596 -
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7_ 五、發明説明(591 ) 1.95-2.04 (2H,m), 2·81 (3H,s), 3·00 (3H,s), 3·02 (3H,s), 3.06-3.15 (2Η, m), 4.13-4.14 (1H, m), 4.52-4.63 (4H, m), 7.60 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.87 (1H, d, J-8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.01 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.10 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.45 (1H,d,J=8.1 Hz), 8.51 (1H,d,Hz)。 MS (FAB) m/z: 540 (M+H)+。 [實施例233] 7-氯-N-((1S, 2R, 4S)-4-[(二甲胺基)羰基卜2-{[(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)羰基]胺基} 環己基)噌啉-3-羧醯胺鹽酸鹽以及7-氯-N-((1S,2R,4S)-4_[( 二甲胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-5H-吡咯并[3,4-d]嘍唑-2-基)羰 基]胺基}環己基)噌啉-3-羧醯胺
裝
在參考例299得到之化合物(330 mg)之二氧六圜(3.0 ml)-二氯甲烷(3.0 ml)混合懸浮液中,加入4N鹽酸二氧六圜溶 液(3.0 ml)並於室溫攪拌30分鐘。將溶媒於減壓下餾去,將 訂
_____- 597 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 ______ B7 五、發明説明(592 ) 得到之白色粉末溶於N,N-二甲基甲醯胺(5.0 ml)中,加入參 考例293得到之化合物(172 mg),1-羥基苯并三唑1水合物 (130 mg)及Η%二甲胺基丙基乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (192 mS) ’並於室溫攪拌15小時。將溶媒於減壓下餾去、, 在殘餘物中加入二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液。將有機 層用飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下館 去落媒《將殘餘物用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇40 : 1)精製°在得到之高極性主生成物之乙醇(4 〇 ml)溶液中, 加入1N鹽酸乙醇溶液(0.35 ml),並於減壓下餾去溶媒。在 殘餘物中加入乙醇及乙醚,濾取生成之沉澱,得到7_氯- ^K(1S, 2R, 4S)-4-[(二 甲胺基 ) 談基]-2-{[(5-甲基-5,6-二氩· 4Η-ί7比嘻并[M-d]噻唑-2-基)羰基]胺基}環己基)噌啉-3-羧醯 胺鹽敗鹽(184 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50-1.65 (1Η, m), 1.70-1.90 (3H, m), 2.03-2.12 (1H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2.90^3.05 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.07 (3H, s), 4.28-4.37 (1H, m), 4.40-4.95 (5H, br), 8.02 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.38 (1H, d, J-8.8 Hz), 8.66 (1H, s), 8.91 (1H, s), 8.97 (1H, d, J=7.1 Hz), 9.43-9.57 (1H, br), 11.75-1 1.95 (0.5H, br), 12.35-12.55 (0.5H, br) 〇 MS (FAB) m/z: 542 (M+H)+ 〇 又’在矽膠管柱層析精製中,得到為低極性副生成物之 7-氯-N-((1S,2R,4S)-4-[(二甲胺基)談基]-2-{[(5-甲基-5H-吡 洛并[3,4-d]。塞嗅-2-基)羰基]胺基}環己基)噌琳冬幾酿胺(98 mg)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.90-2.25 (6Η, m), 2.85-3.00 (1H, m), ____ - 598 - 本纸張尺度適財g a家標準(CNS) μ規格(加x 297公爱) 1298066
AT ___ B7 五、發明説明(593 ) 2.95 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.43-4.54 (1H, m), 4.86-4.95 (1H, m), 6.70 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.19 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.59 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (1H, d, J=8.8 Hz), 8·53 (1H,s),8·64 (1H,d,J=8.0 Hz), 8.73 (1H, s)。 MS (FAB) m/z: 540 (M+H)+。 [實施例 234] 7-氯-N-((1S,2R,4S)-4-[(二甲胺基)羰基 {[(5 -甲基-5,6-二氫-4H-吡洛并[3,4-d>塞也-2-基)羰基]胺基} 環己基)異,奎淋-3-叛醯胺鹽酸鹽 Μ
將參考例146得到之化合物(500 mg)溶於鹽酸乙醇溶液(5 ml)中並於室溫攪摔3〇分鐘。將溶媒於減壓下餾去,將殘餘 物溶於N,N-二甲基甲醯胺(7 ml),加入參考例293得到之化 合物(299 mg),1-羥基苯并三唑1水合物(71 mg)及1-(3-二甲 胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(403 mg),並於室溫攪 拌一夜。將溶媒於減壓下餾去,在殘餘物中加入飽和碳酸 氫鈉水溶液及二氯甲烷並分液後,將水層用二氯甲烷萃取 °合併有機層,然後用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶 媒。將殘餘物用碎膠管柱層析(二氯甲·坑:甲醇=93 : 7)精 製,得到為淡黃色固體之標題化合物之游離鹼(260 mg)。 _ · 599 · 本纸張尺度適用中國國家樣準(CMS) A4規格(210X 297公爱) A7 B7
1298066 五、發明説明(594 ) 將其溶於二氯甲烷,然後加入職# 鹽馱乙醇溶液(961 μΐ),
及於減壓下餾去溶媒。在殘餘物φ ^ V μ J T加入少量之甲醇,滴入 乙醚,濾取生成之沉澱,用乙_冰α ,^Λ 、 賊,先亨,得到標題化合物 (260 mg) 〇 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47^1.56 Mr 、 ,m),1.71-1.75 (3H,m), 1·95-1·99(1Η, m),2.12-2.15 (1H … k n,m),2·78 (3H,s),2·95 (3H, s), 2.98 (1H, br. s), 3.05 (3H, s), 4 l9 4 90 /ltr y, ^.iy-4.22 (1H, m), 4.44-4.52 (3H, m), 4.74-4.88 7.87 〇H, dd, J=8.8, ,.7 Hz)> 8.24 (1H, d, 1=8.8 Hz), 8.36 (1H, d, ^1.7 Hz), 8.58 (1H, s), 8.90- 8.92 (2H, m),9.30 (1H, s),12.65-12.75 (1H m) e MS (FAB) m/z: 541 (M+H)+ 〇 [實施例 235] 2-[({(1R,2S,5S)-2-{[(5_氣十采 2 基)叛基]胺 基”七二甲胺基谈基饿己基鳩基成基卜^二甲基七^ 二氫噻唆并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三-丁酉旨
裝 訂
線 於氬氣氛圍乳下’將參考例3 16得到之化合物(95.4 mg)溶 於乙醚(1 ml),然後於·78°(:滴入第三-丁基鋰(le6〇 N戊烷溶 液,244/ζ 1)。於-781:攪摔1小時後,吹入二氧化碳氣體10 分鐘。升溫至室溫及將反應液於減壓下濃縮後,將殘餘物 溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mi),依次加入參考例432得到之 ____ - 600 - I纸張尺度適財g S家辟(CNS) A4規格(21GX 297公《) 1298066 A7 _____B7 五、發明説明(595 ) 化合物(178 mg),1-羥基苯并三唑丨水合物(48 〇 mg)及1·(3· 二甲胺基丙基)-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(i36 mg),並於室 溫攪拌整夜。濃縮反應液,加入二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉 水落液並分液後,將有機層用無水硫酸鈉乾燥後,於減壓 下館去溶媒。將殘餘物用珍膠管柱層析(甲醇:二氯甲垸 • 19)精製’得到標題化合物(140 mg)。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.50 (9Η, s), 1.52 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.70-2.10 (4H, m), 2.15-2.45 (2H, m), 2.80-3.20 (9H, m), 4.10-4.25 (1H, br). 4.60-4.75 (3H, m), 6.85 (1H, br. s), 7.21 (1H, dd, J=8.8, 1.8 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.61-7.63 (1H, m), 7.89 (1H, br. s), 9.27 (1H, br. s) 〇 , MS (ESI) m/z: 657 (M+H)+。 [實施例 236] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-氯 4 哚-2-基)談基]胺基 卜5-[(—曱胺基)談基]環己基卜6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫魂峻 并[4,5-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 η Μ
藉由與實施例227同樣之方法,從實施例235得到之化合 物,得到標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40 (6Η, s), 1.45-1.60 (1H, m), 1.70- -601 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) . 1298066 A7 B7 五、發明説明(596 ) 2.05 (5H, m), 2.81 (3H, s), 2.95-3.15 (6H, m), 4.05-4.20 (1H, br), 4.25-4.45 (2H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 7.06 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.34-8.39 (2H, m), 9.77 (1H, br. s), 9.84 (1H, br· s),11·79 (1H,br. s)。 MS (ESI) m/z: 557 (M+H)+。 [實施例 237] 2-[({(lR,2S,5S)-2-{[(5-氯啕哚-2-基)羰基]胺 基卜5-[(二甲胺基)羰基]環己基}胺基)羰基]-5,7-二氫-6H-吡 咯并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸第三-丁酯 C^N\
r 將參考例50得到之化合物(1.27 g)溶於四氫吱喃(48 ml), 加入氫氧化鋰(117 mg)及水(6.0 ml)並於室溫攪拌4.5小時。 將反應液於減壓下乾固,得到粗製之碳酸鋰鹽(1.24 g)後, 用與實施例226之2)同樣之方法,與參考例432得到之化合 物縮合,得到標題化合物。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.50-1.70 (1Η, m), 1.54 (9H, s), 1.80-2.10 (3H, m), 2.25-2.50 (2H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 2.99 (3H, s), 3.14 (3H, s), 4.15-4.25 (1H, m), 4.65-4.75 (1H, m), 4.80-4.90 (4H, m), 6.97 (1H, s), 7.15-7.25 (1H, m), 7.30-7.40 (1H, -602 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(597 ) m), 7.60-7.65 (1H, m), 8.15-8.25 (1H, m), 8.40^8.45 (1H, m), 8.75-8.85 (1H, m), 9.40-9.45 (1H, m)。 MS (ESI) m/z: 611 (M+H)、 [實施例238] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-氣吲哚基)羰基]胺基 卜5-[( —甲胺基)知基]環己基}-6 -甲基-6,7-二氫_5H-u比洛并 [3,4-d]嘧啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
將實施例237得到之化合物(367 mg)溶於二氯甲烷(1〇 ml) ,加入三氟乙酸(10 ml),並於室溫攪拌2小時。將反應液 於減壓下乾固,以與實施例18記載之方法同樣地從得到之 粗生成物及甲醛,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50-1.60 (1Η, m), 1.65-2.10 (5H, m), 2.81 (3H, s), 2.90-3.00 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.05 (3H, s), 4.10-4.20 (1H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 4.65-4.90 (4H, br), 7.06 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.66 (1H, d, J=L7 Hz),8.35-8.45 (1H, m), 8.57 (1H, d, J=8.1
Hz),9·00 (1H, s), 11.80 (1H,s), 11·90-12·20 (1H, m)。 MS (FAB) m/z: 524 (M+H)+ 〇 [實施例 239] 7-氯-N-((1S,2R,4S)-4_[(二甲胺基)羰基]-2-{[(6-甲基-6,7-二氫,塞唑并[4,5-d]嘧啶-2-基)談基]胺基}環己 -603 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
訂
線 1298066 A7 B7
五、發明説明(598 基)異喹啉-3 -羧醯胺鹽酸鹽
藉由與實施例49同樣之方法,將參考例146得到之化人 物用鹽酸乙醇溶液處理後,與參考例322得到之化合物^ 合,得到標題化合物。 iH-NMR _SO-d6) δ: 1.50-1.60 (1H,m),17(Μ 9〇 (3Η ㈨ 1.90-2.15 (2Η, m), 2.81 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.90^3.05 〇h! m),3·26 (3H,s),4.20-4.55 (2H,m),5.00 (2H,s),7.91 (ih,d, J-8.8 Hz), 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.37 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.79 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.94 (1H, d, J=8.1 Hz), 9·32 (1H,s) 〇 MS (ESI) m/z: 554 (M+H)+。 [實施例240] 7-氯-N-((1S, 2R, 4S)-4-{[乙基(甲基)胺基]羰基 卜2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噹唑并[5,4-(:]嘧啶-2-基)羰基]胺 基}環己基)異喳啉-3-羧醯胺鹽酸鹽 μ
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210x 297公釐) 1298066 A7 __________B7 五、發明説明(—599 ) 一— "〜-- 藉由與實施例2同樣之方法,從參考例325得到之 及參考例10得到之化合物,得到標題化合物。 合物 lH^NMR (DMS〇.d6) δ: 0.98, l.〇4 (3Η, each t, j,7 t ^52-1.60 (1H, m), 1.74-1.77 (3H, m), 1.96.2.〇5 (1H (1H,m), 2·77-2·93 (8H, m),3·17·3·32 br. s), 4.22 (1H, br. s), 4.41-4.45 (1H, m), 4.5i (1H s), 4.69.4.72 (1H, m), 7.89 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.26 〇Η Γ J-8.7 Hz), 8.37 (1H, s), 8.60 (lH, s), 8.91-8.98 (2H, m), 9.32 UH,d,J=6.6 Hz),1 1.39, 1 1.53 (1H,each m)。 MS (FAB) m/z: 569 (M+H)+。 [實施例 241] N-{(1R*,2S*,5S'2_{[(5_ 氯啕哚 _2_ 基)羰基] 胺,}-5-[2-(二甲胺基)-2-酮基乙基]環己基}·5•甲基·4,5,6,7· 四氫噻唑并[5,4-c]嘧啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 〇
藉由與實施例2同樣之方法,從參考例336得到之化合物 及參考例1 〇得到之化合物,得到標題化合物。 lH.NMR (DMS〇.d6) δ: 1.13-1.22 (1H, m), 1.40-1.46 (1Η, m), 1.68-1.99 (5H, m), 2.18-2.29 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.92 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.22 (2H, br. s), 3.49 (1H, br. s), 3.70 (1H, br. s), 4.09-4.16 (1H, m), 4.42-4.46 (2H, m), 4.67 (1H, br. s), -605 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 ______B7__ 五、發明説明(6〇〇 ) 7.03 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.5, 1.5 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.67 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=8.5 Hz), S.40 (1H, d, J=7.8 Hz),1 1.35-1 1.58 (1H,m),11·76 (1H,br· s)。 MS (FAB) m/z: 557 (M+H)+。 [實施例242] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-氯叫丨哚-2-基)羰基]胺基卜 5-[(甲磺醯基)甲基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 藉
由與實施例219同樣之方法,將參考例34〇得到< 物用鹽酸乙醇溶液處理後,與參考例10得到之介& ^ # s物缩合 得到標題化合物 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1·35'140 (1H, m),1·55{62 ⑽ 1·7(Μ·76 (1Η, m), 1·88-1·94 (1Η, m),2·03-2·〇7 (lH 2.13-2.17 (1H, m),2.30-2.33 (1H,m),2·43-3·48 (1〇h 3·60-3·73 (2H,m),4·11-4·16 (1H,m),4.40鱗4·42 (2h, 4·68-4·73 (1H,m),7.05 (1H,s),7·16 (1H,dd, η Λ ’ 8.8 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, s), 8.26 (1H, d T 8·39 (1H,d,J=7.8 Hz),11.78 (1H,br· s)。 叫, 叫, Hz),H2), MS (ESI) m/z: 564 (M+H)+。 [實施例 243] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(2-氯吲哚 _6Hm塞 吩 -606 - 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
1298066 A7 ___ B7 _ 五、發明説明(6〇1 ) P比咯-5-基)羰基]胺基卜5-[(二甲胺基)羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫〃塞吐并[5,4-(:]吡淀-2-幾醯胺
藉由與實施例223同樣之方法,將參考例252得到之化合 物接觸還原後,與參考例345得到之化合物縮合,得到標 題化合物。 裝 訂
lH-NMR (CDCh) δ: 1.56-1.66 (1Η, m), 1.76-1.93 (2H, m), 2.02-2.06 (1H,m),2.19-2.26 (1H,m),2.30-2.34 (1H,m),2.52 (3H, s), 2.79-2.88 (3H, m), 2.91-2.94 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.69-3.77 (2H, m), 4.13-4.19 (1H, m), 4.58-4.61 (1H, m), 6.72 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=7.3 Hz), 7·60 (1H, d, J=5.8 Hz), 10.54 (1H,br)。 MS (ESI) m/z: 549 (M+H)+。 [實施例 244] N-{(1R,2S,5S)-2-{[3-(4-氯苯基)-2-丙炔醯基] 胺基卜5-[(二甲胺基)羰基]環己基卜5-甲基·4,5,6,7-四氫噻唑 并[5,4-c]〃比淀-2-幾酿胺鹽酸鹽
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 __B7 五、發明説明(602 ) 藉由與實施例223同樣之方法,將參考例252得到之化合 物接觸還原後,與參考例347得到之化合物縮合,得到標 題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38-1.50 (1Η, m), 1.58-1.92 (4H, m), 2.78 (3H, s), 2.90 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.01-3.24 (3H, m), 3.26-3.80 (2H, m), 3.90-3.98 (1H, m), 4.30-4.78 (3H, m), 7.51 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.8 Hz), 8·83 (1H,d, J=7.8 Hz)。 MS (FAB) m/z: 528 (M+H)+ « [實施例245] 6-氯-N-((1S,2R,4S)-4-[(二甲胺基)羰基卜2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基)羰基]胺基} 環己基)-4-酮基-1,4-二氩〃查峻淋-2-羧醯胺鹽酸鹽
藉由與實施例223同樣之方法,將參考例252得到之化人 物接觸還原後,與參考例349得到之化合物縮合,得到: 題化合物。 “ 丨H-NMR (DMSO-d6) δ·· 1.45-1.60 (1H,m),17(M 9〇 (3h 1.90-2.20 (3H,m),2.80 (3H,s),2·93 (3H,s),2.97 (3H 叫’ 2.98-3.80 (4H, m), 4.05-4.20 (2H, m), 4.35-4.80 (3H, m) η (1H, d, J=8.3 Hz), 7.90 (1H, d, J=7,3 Hz), 8.75-9 00 ) -608 - 本纸银尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(603 ) 1 1.00-1.50 (1H,br),12.53 (1H,br· s)。 MS (ESI) m/z: 573 (M+H)+。 [實施例 246] N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-氯苯胺基)-2-酮基乙 硫醯基]胺基卜5-[(二甲胺基)羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7· 四氫α塞唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺
將參考例253得到之化合物(184 mg)及參考例35 1得到之 化合物(150 mg)溶於甲醇(1 ml)-二氯甲烷(4 ml),於150°C 加熱揽掉,餾去溶媒後,繼績加熱5分鐘。放冷後,將生 成物用碎膠管柱層析(二氯甲燒:甲醇=24 : 1)精製,得到 標題化合物(59 mg)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.65-1.90 (2Η, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.52 (3H, s), 2.75-2.9.5 (5H, m), 2.96 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.68 (1H, d, J=15.2 Hz), (1H, d, J=15.7 Hz), 4.45-4.60 (1H, m), 4.80-4.85 (1H, m), 7.31 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.60 (2H, d,J=8.8 Hz), 9·99 (1H,d,J=7.6 Hz),l(u5 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 563(M+H)+ 〇 ______- 609 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) a4規格(210x297公釐)
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(604 ) [實施例 247] N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)胺基)-2-酮基乙硫醯基]胺基}-5-[(二甲胺基)羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺
將參考例253得到之化合物(184 mg)及參考例353得到之 化合物(150 mg)溶於甲醇(0.3 ml)-二氯甲烷(〇·3 ml),於150°C 加熱攪捽,餾去溶媒後,繼續加熱5分鐘。放冷後,將生 成物用矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=24 : 1)精製,得到 標费化合物(52 mg)。 lH-NMR (CDCb) δ: 1.60-2.00 (3Η, m), 2.00-2.20 (2H, m), 2.25^2.40 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.80-2.95 (5H, m), 2.96 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.70 (1H, d, J=15.4 Hz), 3.75 (1H, d, J=15.4 Hz), 4.45-4.60 (1H, m), 4.75-4.85 (1H, m), 7.45 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.67 (1H, dd, J=8.8, 2.5 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.31 (1H,d,J=2.0 Hz), 10.06 (1H,d, J=6.3 Hz),10.56 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 564 (M+H)+。 [實施例 248] N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)胺基]-2-硫酮乙醯基}胺基)-5-[(二甲胺基)羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 -610 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(605
將參考例355得到之化合物(72 mg)及2-胺基-5-氯吡啶 (100 mg)溶於甲醇(〇·2 ml)-二氯甲烷(〇·2 ml),於150°C加熱 攪拌,餾去溶媒後,繼續加熱8分鐘。放冷後,將生成物 以分取用矽膠薄層層析(二氯甲烷:甲醇=23 ·· 2)精製,得 到標題化合物(4 mg) ^ ^-NMR (CDCh) δ: 1.60-2.00 (3Η, m), 2.00-2.20 (3H, m), 2.53 (3H, s), 2.75-3.00 (5H, m), 2.95 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.65-3.80 (2H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 4.70^4.80 (1H, m), 7.28 (1H, d), 7.43 (1H, d, 1=9.3 Hz), 7.75 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 8.41 (1H, d, J=2.7 Hz), 9.05 (1H, d, J-8.8 Hz), 11.56 (1H, s) 〇 MS (ESI) m/z: 564 (M+H)+。 [貫施例 249] N-(5-氯-2-p塞吩基)-N2- {(1S,2R,4S)-4-[(二甲胺 基)羰基]-2-{[(5 -曱基-4,5,6,7-四風嗓嗅并[5,4-0]响淀-2-基) 羰基]胺基}環己基}乙二醯胺鹽酸鹽
線
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 ___B7 五、發明説明(606 ) ^ ~' 以與實施例191記載之方法同樣地,水解參考例356得到 之化合物,並與參考例253得到之化合物縮合後,用鹽酸 處理,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.55 (1Η, m), 1.6〇,i.85 (3H, m) 1·90-2·15 (3H,m),2·79 (3H,s),2.90-3.15 (iH,m),2 92 (3h s), 2.94 (3H, s), 3.15-3.30 (2H, m), 3.50^3.80 (2H, m); 3.95! 4.05 (1H, m), 4.35-4.90 (3H, m), 6.90 (1H, d, J^4.2 Hz), 6.94 (1H, d, J=4.2 Hz), 8.72 (1H, d, J=7.3 Hz), 9.13 (1H, br. s), 11.21 (1H, br. s), 12.32 (1H, br. s) 〇 MS (ESI) m/z: 553 (M+H)+。 [實施例250] N-{(1R, 2S,5S)-2-{ [(4-氯苯胺基)羰基]胺基卜 5-[(—甲胺基)談基]環己基}-5 -甲基-4,5,6,7-四氫α塞吨并[5 4· c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
在參考例253得到之化合物(183 mg)之二氯甲烷(20 ml)溶 液中,加入異氰酸4-氯苯醋(76.8 mg),並於室溫下揽拌24 小時。於減壓下餾去溶媒,殘餘物用矽膠管柱層析(二氯甲 烷:甲醇=20 : 1— 10 : 1)精製,然後餾去溶媒。將殘餘物 溶於乙醇(2 ml)及二氯甲烷(2 ml)中,加入1N鹽酸乙醇溶液 -612 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 ______B7 五、發明説明(607 ) (0·4 ml)得,並於室溫攪拌3〇分鐘。將反應液於減壓下濃縮 ,將殘餘物用乙醚固化,得到標題化合物(16〇mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-1.50 (1Η, m), 1.60-1.90 (5H, m), 2.79 (3H,s),2·92 (3H,s),3·0〇 (3H,s),3.10-3.60 (4H,m), 3.60-3.90 (2H, m), 4.35-4.80 (3H, m), 6.26 (1H, br. s), 7.23 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.37 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.53 (1H, br. s), 8.72 (1H, br. s),11.35,11.67 (total 1H,each s)。 MS (ESI) m/z: 5 19 (M+H)十。 · [實施例251]1^-((13,2汉,48)-4-[(二甲胺基)羰基]-2-{[(5-甲 基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)-N -(5 -氟外(;淀-2-基)乙二酿胺鹽酸鹽 η μ
以以與實施例191記載之方法同樣地,水解參考例357得 到之化合物,藉由與參考例253得到之化合物縮合後,用 鹽酸處理,得到標題化合物。 W-NMR (DMS0-d6) δ: 1.47-1.53 (1Η,m),1.68-1.75 (3Η,m) 1.99-2.10 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.80-3.00 (1H, m), 2.95 (6H s), 3.18-3.21 (2H, m), 3.40-3.80 (2H, m), 3.87-4.82 (4H, m) 7·82-7·85 (1H, m),8·01·8.05 (1H,m),8.40 (1H, d,J=2.9 Hz) • 613 - ΐ紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) ' ----_ 1298066
AT B7 五、發明説明(6〇8 ) 8.71 (1H,d,J=7.7 Hz),9·13 (1H, d,J=7.3 Ηζ),10·27 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 532 (M+H)+ 〇 [實施例 252] NL(4-氣苯基)-N2-((lS,2R,4S)-4-[(二甲胺基) 羰基]-2-{[(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]4唑-2-基)羰 基]胺基}環己基)乙二酿胺鹽酸鹽 0WN\
以與實施例191記載之方法,從參考例242得到之化合物 及參考例272得到之化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47-1.51 (1Η, m), 1.69-1.75 (3H, m), 1.98-2.05 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.98-3.04 (1H, m), 3.10 (3H, s), 3.40-4.61 (6H, m), 7.41 (2, d, J=8.8 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.76 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.95 (1H, d, ^1=8.3 Hz), 10.79 (1H, s) o MS (FAB) m/z: 533 (M+H)+。 [實施例 253] Nl-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-N2-((1S,2R, 4S)-4-[(二甲胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-(:] 吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺鹽酸鹽 -614 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
線 1298066 A7 _______B7 五、發明説明(6〇9 )
在參考例359得到之化合物(269 mg)之氣仿溶液(1〇爪^中 ,加入疏酿氯(1 ml),並於75°C攪摔30分鐘。將溶媒於減 壓下館去及乾燥。在其中,於冰冷下加入參考例2 $ 3得到 之化合物(286 mg)之二氯甲烷溶液(7 ml)及吡啶(3 ml),然 後一面升溫至室溫,一面攪捽2小時。在反應溶液中加入 飽和碳酸氫鈉水溶液(10 ml)並分液操作後,將得到之有機 層用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒後,將得到之殘 餘物付諸於矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=2〇 : υ及LH-2〇 管柱層析(分子篩,甲醇),得到為淡黃色非晶質固體之標 題化合物之游離鹼(90 mg) β在其中,加入二氯甲烷(5 ml) ’乙醇(5 ml)及IN鹽酸乙醇溶液(1 ,於減壓下餾去及乾 燥,得到標題化合物。 丨H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41-1.55 (1H,m),1·59-1·80 (3H,m), 1.98-2.13 (2H, m), 2.77 (3H, s), 2.91 (6H, s), 3.12-3.26 (2H, m), 3.30-3.58 (2H, m), 3.60-3.78 (1H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 4.35-4.63 (2H, m), 4.64-4.80 (1H, m), 7.73-7.82 (2H, m), 7.85 (1H,s),8.68-8.73 (1H,m),9·18 (1H,br· s), 10.31 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 615 (M+H)+。 -615 - 本紙張尺度適用中圉國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(610 ) [實施例254] N1-{4·氯-2-[(二甲胺基)羰基]苯基卜N2- ((1S, 2R,4S)-4-[(二甲胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫α塞唑并 [5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺鹽酸鹽
以與實施例191記載之方法同樣地,水解參考例362得到 之化合物,並與參考例253得到之化合物縮合後,用鹽酸 處理’仔到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42-1.56 (1Η, m), 1.59^1.82 (3H, m), 1.98-2.14 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.93 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.10-3.30 (4H, m), 3.62-3.79 (1H, m), 3.92-4.01 (1H, m), 4.34-4.50 (2H, m), 4.66^.4.79 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.55 (1H, dd, J=2.4, 8.5 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.75 (1H, br), 9.10-9.24 (lH, m), i〇.52 (1H,S)。 , MS (ESI) m/z: 618 (M+H)+。 [貫施例 255] 氯·2·(經甲基)苯基]-N2- ((1 s,2R 4S)-4· [(二甲胺基)羰基]-2-{[(5 -甲基-4,5,6,7-四氩p塞嗅并[5 ‘小比 淀-2 -基)談基]胺基}環己基)乙二酿胺鹽酸鹽 -616 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
線 1298066 A7 B7
η ν
將參考例270得到之化 用鹽酸處理,得到標
與實施例199記載之方法同樣地, 合物與4-氯-2-羥基甲基苯胺縮合後 題化合物。 裝 訂
^H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42-1.57 (1Η, m), i.58-1.81 (3H, m) 1.98-2.14 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.93 (6H, s), 3.12-3.58 (4h! m), 3.67-3.80 (1H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 4.37-4.50 (L5H^ m), 4.55 (2H, s), 4.67-4.80 (1H, m), 5.77-5.92 (0.5H, m), 7.37 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.91 (ih, d J=8.6 Hz), 8·74-8·81 (1H, m), 9·03-9·19 (1H,m), 10.79 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 577 (M+H)+ 〇 [實施例 256] 氯-2-甲氧基苯基)-N2- ((IS, 2R,4SX[( 二甲胺基)羰基>2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,‘c],比 啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺鹽酸鹽
Ο N. 一 N
-617 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(612 ) " " 以與只知例1911己載之方法同樣地,水解參考例3 64得到 之化合物’並與參考例253得到之化合物縮合後,用鹽酸 處理’得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.55 (1Η, m), 1.58-1.79 (3H, m), 1.94-2.11 (2H, m), 2.77 (3H, s), 2.92 (6H, s), 3.05-3.55 (4H, m), 3.65-3.75 (1H, br), 3.90 (3H, s), 3.91-4.00 (1H, m), 4.36- 4.47 (2H, br), 4.65-4.77 (1H, br), 7.04 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.20 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.65-8.80 (1H, br), 9.10-9.25 (1H, br), 9.74 *(1H, s), 11.10-11.35 (1H, br) 〇 MS (ESI) m/z: 577 (M+H)+。 裝 [實施例 257] N-{(1R, 2S,5S) -2-{[2-(4-氯苯胺基)-2-(羥亞胺 基)乙醯基]胺基卜5·[(二甲胺基)羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
訂
與實施例214記載之方法同樣地,藉由將參考例366得到 之化合物用鹽酸處理而脫保護後,與參考例10得到之化合 物縮合及用鹽酸處理,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41-1.53 (1Η, m), 1.57^1.77 (3H, m), 1.88-2.04 (2H, m), 2.77 (3H, s), 2.91 (6H, s), 3.00-3.60 (4H, ____- 618 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 五、發明説明(613 ) m), 3.6D-3.74 (1H, br), 3.87-3.96 (1H, 4.66-4.76 (1H,m),6·70 (2H,d,J=8.8 Hd 7 〜 5 m)> 7.04
Hz), 7.10 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.40-8.53 rou ’ ’ 二8.8 m),8 S7 〇 (1H, m), 10.30-10.47 (1H, br), 10.66^10 76 , 〇Λ8·66 * u UH, br) 〇 MS (ESI) m/z: 562 (M+H)+。 [實施例 258] N^(4-氯苯基)-N2-((3R,4S、】^ 3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶·2·基' 〇醯基μ 六氫吡啶-4-基)乙二醯胺鹽酸鹽 ·基]胺基}
以與實施例214記載之方法同樣地,將參考例so得到之 化合物用鹽酸處理而脫保護,繼而與參考例〖〇得到之化合 物縮合後,用鹽酸處理,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.60-1.72 (1Η, m), 1.99-2.22 (1H, m), 2.90 (3H, s), 3.03-4.80 (17H, m), 7.40 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.56-8.73 (1H, br), 9.14-9.33 (1H, br), 8.56-8.73 (1H, br), 9.14-9.33 (1H, br), 10.83 (1H, s), H-20-11.55 (1H,br)。 MS (ESI) m/z: 549 (M+H)+。 [實施例 259] 氯吡啶-2-基)-N2-((3R,4S)-l-(2-甲氧乙 -619 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
1298066 A7 B7
五、發明説明(614 ) S!基)-3·{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫4.4并[5,4,小比咬|基)談基] 胺基}六氫叶t咬-4-基)乙二酿胺鹽酸鹽
以與實施例214記載之方法同樣地,將參考例368得到之 化合物用鹽酸處理而脫保護,繼而與參考例1〇得到之化合 物縮合後,用鹽酸處理,得到標題化合物。 lH-NMR (DMS〇.d6) δ: 1.60-1.72 (1Η, m), 1.98-2.20 (1H, m), 2.90 (3H, s), 3.00-4.77 (17H, m), 7.20-7.35 (〇.8H) br), 7.48^ 7.56 (0.2H, br), 7.94-8.07 (1H, br), 8.40-8.7〇 (i^ br)! 8.48-8.70 (1H, br), 9.23-9.45 (1H, br), 10.2M〇.35 (1H, br), Π.30-11·70 (1H, br)。 ’ MS (ESI) m/z: 550 (M+H)+。 [貫施例 260] N1#-溴 p比咬-2-基)-N2-((3R,4s)-l-(2-甲氧乙 醯基)-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫魂唑并[5,4<]吡啶_2_基)羰基 ]胺基}六氫吡啶-4-基)乙二醯胺鹽酸鹽
-620 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7
1298066 五、發明説明(615 ) 以與實施例214記載之方法同樣地,蔣委 / 研參考例369得到之 化合物用鹽酸處理而脫保護,繼而盥夂去v , 一,亏例10得到之化合 物縮合後,用鹽酸處理,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.60-1.63 (1Η i ^ ),L97-2.20 (1H,m), 2.90 (3H,s),3.03-3.52 (7H,m),3.64-4 〇7 μ m),4.10-4.50 (4H, m), 4.65-4.78 (1H, m), 7.28-7.35 (〇 7.97 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.11 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz) s ςι 8·51 (1H, d, J=2.2
Hz), 8.55-8.67 (1H, m), 9.22-9.41 (1H, ln 1〇·2〇,1〇·31 (0·8Η, m),1 1.25-1 1.70 (1H,br)。 MS (ESI) m/z: 594 (M+H)+ 〇 [實施例 261] Nl-(4-氯苯基)-N2-((lS, 羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4 胺基}環己基)丙二醯胺鹽酸鹽
4s)-‘[(二甲胺基) 比啶-2·基)羰基] 裝 n i
訂
線 以與實施例5記載之方法同樣地,將參考例37i得到之 合物與參考例253得到之化合物縮合後,用睡 Z & 理’ 到標題化合物。 (! M-MMK,S〇-d6)…一iri,叫,i 55^ ^ 2.78 (3H, m), 2.92 (3H, s), 2.98 (3H, s), 2.99.3 〇〇 • 621 -
1298066 AT B7 五、發明説明(616 ) 3.05-3.50 (5H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.80-3.92 (1H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 4.65-4.80 (1H, m), 7.34 (2H, d3 J=8.8 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.00-8.10 (1H, m), 8.30-8.40 (1H,m),10.29 (1H,d,J=12.5 Hz),12.40 (1H,br. s)。 MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+。 [實施例 262] NL(3-氯苯基)-N3-((lS,2R,4S)-4-[(二甲胺基) 羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基] 胺基}環己基)丙二醯胺鹽酸鹽
以與實施例5記載之方法同樣地,將參考例373得到之化 合物與參考例253得到之化合物縮合後,用鹽酸處理,得 到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32-1.50 (1Η, m), 1.55-1.90 (5H, m), 2.77 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.98 (3H, s), 2.99-3.00 (1H, m), 3.05-3.50 (5H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.35-4.50 (1H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 4.65-4.80 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.79 (1H, s), 8.00-8.10 (1H, m), 8.30-8.40 (1H, m), 10.28 (1H,d, J=12.5 Hz),11·67 (1H,br· s)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(617 ) MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+。 [實施例 263] Nl-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((iS,2R,4SM-{[乙基( 甲基)胺基]羰基卜2-{[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫遠峡并[5,4-c]叶匕 咬-2·基)幾基]胺基}環己基)乙二酿胺鹽酸鹽
在參考例404得到之化合物(0.33 g)之乙醇(2〇 ml)溶液中 ,加入10%鈀/碳(0.3 g),於氫氣氛圍氣下攪拌24小時。通 過矽藻土以濾去不溶物後,於減壓下濃縮濾液。將得到之 殘餘物(0.37 g)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2〇 ml)中,於室溫 依次加入參考例266得到之化合物(〇·3 g),b經基苯并三峻 1水合物(0.2 g)及1-(3-二甲胺基丙基)_3•乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽(0.37 g),並於室溫攪拌18小時。將反應液於減壓下濃 縮,將得到之殘餘物用氯仿·甲醇(9 :丨)之混合溶媒稀釋, 然後用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層 用典水硫酸鈉乾燥,於減壓下餾去溶媒後,將得到之殘餘 物用矽膠管柱層析(氯仿:甲醇=95 : 5)分離及精製,然後 濃縮目的溶出份。將得到之殘餘物加至旧鹽酸乙醇溶液中 ,形成鹽酸鹽後,從甲醇及乙醚組成之混合溶媒中再結晶 ’得到標題化合物(0.28 g彡。 _______ - 623 - 本纸張尺度適用十國國豕標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公爱) 1298066 A7 B7 五、發明説明(618 ) W-NMR (DMSO-d6) δ: 0·95 (1·5Η,t,J=6,9 Hz),1.42 (1.5H,t, J=6.9Hz), 1.40-1.52 (1H, m), 1.60-1.78 (3¾ m) 1.92-2 11 (2H,m),2·74 (3H,s),2.90 (3H,s),3·1〇·3·38 (5H,m),3·4〇·
3·52 (1H,m),3·68-3·70 (1H,m),3·96-4·〇5 (ih m),4.41 (2H s), 4.70 (1H, d, J=15.9 Hz), 8.00-8.01 (2H, m), 8.44 (1H, s), 8.71 (1H, dd, J=10.1, 2.2 Hz), 9.14 (0.5H, d, J=7.8 Hz), 9.22 (0.5H, d, J=8.3 Hz), 10.24 (0.5H, s), 10.28 (0.5H, s), 11.48 (1H, br· s),11.61 (1H,br· s) 〇 MS (FAB) m/z: 562 (M+H)+ 〇 [實施例264] N、4-氯苯基)-N1 2-((lS,2R,4SM-{[乙基(甲基) 胺基]羰基}-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,和c]吡啶-2_ 基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺鹽酸鹽
Ο 以與實施例263記載之方法同樣地,縣 化合物變換為胺後,與參考例374得到之> 八例404得到之 用鹽酸處理,得到標題化合物。 〈化合物縮合後’ ,1.04 (1.5H,t, m), 1.92-2.11 (5H, m), 3.40- -624 -
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (1.5Η, t, J^6 9 2 J=6.9 Hz), 1·40-1·60 (1H, m),1.6〇十8〇 (3只 (2H,m),2·74 (3H,s),2.89 (3H, s),3 1〇 1298066 A7 B7 五、發明説明(619 ) 3.52 (1H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 3.90-4.05 (}u 、
J ViH, m), 4.40 (2H s), 4·70 (1H, d,J=15.9 Hz), 7·39 (2H, d,j=8 8 Hz) 7 82 ’ d,J=8.8 Hz),8·75 (1H,dd,J=10.1,2·2 Hz、q λ. ^ 叫,9.〇〇 (〇·5Η,d J=7.8 Hz), 9.08 (0.5H, d, J=8.3 Hz), 10.81 nu ^ , ’ UH, d, J=4,9 Hzv 11·45 (1H,br· s)。 MS (FAB) m/z: 561 (M+H)+。 [實施例265]心-(5-溴吡啶-2-基)-N2-((1S 2R π、」 ,之汉,4S)|{[乙基( 甲基)胺基]羰基卜2-{[(5-甲基-4,5,6,7·四氫噻嗅并[5,4· ^ 淀-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二酿胺鹽酸睡 κι
Br 以與實施例263記載之方法同樣地,將 化合物變換為胺後,與參考例375得到之化八例404得到足 用鹽酸處理,得到標題化合物。 合物縮合後’ 丨H-NMR (DMSO-d6) δ: 1·02 (1.5H,t,j=6 9 H J=6.9 Hz), 1·49-1·60 (1H,m),1·6(Μ·86 ^),i·080·5^ (2H,m),2·81 (3H,s),2.97 (3H,S),3·ΐ5·/42,叫,2·00-2·20 3.60 (1H, m), 3.70-3.82 (1H, m), 4 48 f2R 2 (6H, 1=15.9 Hz), 8.04 (1H, d, J=8.8 Hz), ^ ^ 8·58 (1H,s),8·78 (1H,dd,J=HU 2 ? u ( J=8·8 HZ), 2 Hz),9·21 (〇·5Η, d, 裝 訂 線 -625 -
1298066 A7 B7 五、發明説明(620 ) ^ J=7.8 Hz), 9.29 (0.5H, d, J=8.3 Hz), 10.29 (〇 5^ (0.5H,s),11·53 (0·5Η,br· s),11·65 (〇·5Η,br, s)。 MS (FAB) m/z: 607 (M+H)+。 「音施例 2661 麝笑 Jt
基]胺基}環己基)乙二醯胺鹽酸鹽
以與實施例263記載之方法同樣地,將參考例252得到之 化合物變換為胺後,與參考例378得到之化合物縮合後, 用鹽酸處理,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44-1.52 (1Η, m), 1.65-1.76 (3H, m)3 2.01-2.07 (2H, m), 2.77 (3H, s), 2.93 (6H, s), 2.940.00 (1H, m), 3.10-3.38 (3H, m), 3.68-3.70 (1H, m), 3.96-4.05 (1H, m), 4.42 (2H, s), 4.70 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.56 (1H, t, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.90 (1H, dd, 1.5 Hz), 8.73 (1H, d, J=12.5, 7.3 Hz), 9.06 (1H, dd, J=21.5, 8.1 Hz), 11.01 (1H,d, J=5.8 Hz),1 1.30-1 1.42 (1H, m) 0 MS (FAB) m/z: 565 (M+H)+。 [實施例 267] N-{(1R,2S,5S)-2-{[3-(4-氯苯基)-3-酮基丙酿 -626 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 AT B7 五、發明説明(621 ) 基]胺基卜5-[(二甲胺基)羰基]環己基卜5_甲基4,5,6,7-四氫 σ塞唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺 η Μ
Ο Ο 以與實施例214記載之方法同樣地,將參考例383得到之 化合物用鹽酸處理以脫保護,繼而藉由與參考例1〇彳曰I、 化合物縮合後,用鹽酸處理,得到標題化合物。 于1之
M-NMR (CDCh)(遊離鹽基)δ: 1.22-1.32 (1Η, m),i 49 (3H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.70-2.79 n r, ^2.80-2.90 (2H,m), 2·93 (6H,s),2.95-3.09 (2H,m),3 s), 3.87 (2H,s),4.05-4,19 (1H,m), 4.60-4.70 (1H m、 ,υ,7·2〇· 7.40 (2H,m),7·42 (2H,d,J=8.3 Hz), 7.87 (2H,d,J=8 3 MS (FAB) m/z: 546 (M+H)+ o [實施例 268] N、(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1R,2R,4S)-4 U二甲 胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基 胺基}環己基)乙二醯胺
裝 訂
線 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(622 ) 以與實施例214記載之方法同樣地,將參考例386得到之 化合物用鹽酸處理以脫保護,繼而與參考例293得到之化 合物縮合,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1·00-2·35 (7H,m),2.96 (3H,s),3.04 (3Η,s),3.85-3.95 (1Η,m),3.88 (3Η,s),4.60-4.75 (1Η,m), 6.68 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.17 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.20-7.32 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J=8.8, 2.8 Hz), 7.99 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.21 (1H, d,J=8.8 Hz),8·25 (1H,d,J=2.8 Hz),9.64 (1H,s)。 HRMS (FAB) m/z: 532.1520 (M+H)+。 (計算值;C23H27ClN7〇4S: 532.1534)。 [實施例 269]心-[(5·氯吡啶-2-基)胺基]-N2-((ir,2R,4S)-‘ [(二甲胺基)羰基]-2-{[(5-甲基^^/夕-四氫噻唑并^^乂卜比 啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺鹽酸鹽
I
以與實施例253記載之方法同樣地’將參考例387得到之 化合物還原,然後以與實施例208記載之方法同樣地,與 參考例266得到之化合物縮合’繼而用鹽酸處理,得到標 題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50-1.98 (6Η, m), 2 82 (3Η s) 2 91 (3H,s), 2·95 (3H,s),2·86-3·92 (7H,m),4 3 ’_ · (2H,m), -628 - l紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) '^ -— 1298066 A7 B7 五、發明説明(623 ) 7.92-8.09 (2H, m), 8.39^8.47 (1H, m), 8.56-8.72 (2H, m), 10.17 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+。 [實施例 270] NL(4-氯苯基)-N2-((lR,2R, 4S)-4-[(二甲胺基) 羰基]-2-{[(5-甲基·4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基 ]胺基}環己基)乙二醯胺
以與實施例253記載之方法同樣地,將參考例387得到之 化合物還原,然後以與實施例191記載之方法同樣地,與 將參考例242得到之化合物水解而得之鋰鹽縮合,繼而用 鹽酸處理,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50-1.97 (6Η, m), 2.82 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.98 (3H, s), 2.83-3.88 (7H, m), 4.30-4.79 (2H, m), 7.37 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.4 Hz),8.63 (1H, d, J=8.8 Hz),10.72 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 547 (M+H)+ 〇 [實施例 271] NL{(1R,2S,5S)-2-{[(5-氯 4 哚-2-基)羰基]胺 基卜[(二甲胺基)談基]環己基比淀-4-基)乙二酿胺鹽 酸鹽 -629 · 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(624 )
〇 藉由將參考例310得到之化合物用鹽酸處理而脫保護, 然後以與實施例191記載之方法同樣地,與將參考例26丨得 到之化合物水解而得之2-[(吡啶基)胺基卜2_酮基乙酸鋰 鹽縮合,繼而用鹽酸處理,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-2.01 (6Η, m), 2.79 (3H, s), 3.01 (jH, s), 3.00-3.18 (1H, m), 4.02-4.19 (1H, m), 4.45.4.55 (1H, m), 7.09 (1H, s), 7.13-7.22 (1H, m), 7.41 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.64 (1H, br. s), 8.28 (2H, d, J=6.8 Hz), 8.36 (1H5 d, J=8.0 Hz), 8.62 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.72 (2H, d, J=6.8 Hz), 11.74 (1H,s),11.83 (1H,s) 〇 MS (FAB) m/z: 511 (M+H)+。 [實施例272] Nl-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]胺基 卜5-[(二甲胺基)羰基]環己基卜N2-(吡啶-3-基)乙二醯胺鹽酸鹽
-630 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 ___B7 _ _ 五、發明説明(625 ) 以與參考例242記載之方法同樣地,將3-胺基吡啶與2-氯-2-酮基乙酸甲酯縮合,得到2-[(吡啶-3-基)胺基]-2-酮基 乙酸甲酯,將其及參考例3 1〇得到之化合物作為原料,以 與實施例271記載者同樣之方法得到標題化合物。 、 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-2.05 (6Η, m), 2.80 (3H, s), 3.02 (3H, s), 2.92-3.15 (1H, m), 4.02-4.17 (1H, m), 4.42-4.58 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.12^7.19 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.62-7.87 (2H, m), 8.36-8.64 (4H, m), 9.18 (1H, s), 11.39 (1H, s),11·79 (1H,s)。 MS (FAB) m/z: 511 (M+H)十。 [實施例 273] N^{(1R,2S, 5S)-2-{[(5-氯 4 哚-2-基)羰基]胺基 卜5-[(二甲胺基)羰基]環己基}-N2-(吡啶-4-基)乙二醯胺鹽酸鹽
裝
在參考例389得到之化合物(400 mg)之乙醇(5·〇 mi)溶液中 ’於室溫加入4N鹽一氧η圜溶液(8·0 nil),然後於相同 溫度揽掉5小時。於減壓下館去溶媒,用二氯甲燒洗淨後 ,過濾不溶物及洗淨,得到標題化合物(32〇 mg>。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38-1.92 (10Η, rn), 2.77 (3H s) 2 96 訂
k (3H,s),2·82-3·35 (6H,m),3.88-4.10 (2H,ni),4 34-4 43 (1H, ___ - 631 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(626 ) m), 7.05 (1H, s), 7.11-7.17 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=8.8 Hz) 7.65 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.34 (1H, d, J=7.6 Hz), 8·89 (1H,d, J=8.4 Hz),11.75 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 517 (M+H)+。 [實施例274] N^KIR,2S,5S)-2-{[(5-氯啕哚基)羰基]胺基} -5-[(二甲胺基)幾基]環己基}-N2-(l -甲基六氫?比咬-4·基)乙 二醯胺鹽酸鹽
以與參考例9記載之方法同樣地,將實施例273得到之化 合物甲基化後,用鹽酸處理,得到標題化合物。 ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-2.01 (11Η, m), 2.67 (3H, s), 2 ?9 (3H,s),2·98 (3H,s),2.85-4.48 (7H, m),7.07 (1H,s),7 l6 (1H,dd,J:8.8, 2.0 Hz),7.40 (1H,d,J=8.8 Hz), 7·68 (1H d J=2.0 Hz), 8.25-8.35 (1H, m), 8.37 (1H, d, J=7.6 Hz), g 9.02 (1H,m),9·82 (1H,br· s),11.78 (1H,s) 〇 MS (ESI) m/z: 531 (M+H)+ 〇 [實施例 275] NL(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲 胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-(:]吡啶_2、基) 羰基]胺基}環己基hN1·甲基乙二醯胺鹽酸鹽 -632 - 1298066 A7
以與參考例191記載之方法同樣地,將 化合物水解’繼而藉由與參考例253得到之化2得心 ,用鹽酸處理,得到標題化合物。 η物縮合名 ’2·51 (1H,m), (3H,s),3.00- m),8.25-8.41 ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32^1.97 (6Η, m), 2,42 2.76 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.27 4·80 (8H,m), 7.45 (1H,br· s),7.88-7.97 (ih (2H, m), 8.78-8.91 (1H, m) 〇 ’ MS (FAB) m/z: 562 (M+H)+。
[實施例 276] NL(5-氯嘧啶-2-基)-N2-((1S, 2R e r 5 ^^ j~4-1 ( 一承 基)複基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫,塞唑并[nc]叶匕唉 基]胺基}環己基)乙二醯胺鹽酸鹽 基)幾 n i
以與參考例191記載之方法同樣地,將參考例39丨得到之 訂
-633 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
1298066
AT B7 五、發明説明(628 ) 化合物水醉’繼而藉由與參考例2 5 3得到之化合物縮合後 ,用鹽酸處理,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) 6: 1.38-2.10 (7H, m), 2.77 (3H, s), 2.90 (3H,s),2·93 (3H, s),3.04-4.80 (8H,m),8·60-8·70 (2H,m), 8.82 (2H, s), 9.08 (1H, br. s), 10.64 (1H, s), 11.57 (1H, br. s) 〇 MS (FAB) m/z: 549 (M+H)+ o [實施例 277] NL(4-氯苯基)-N2-((lS,2R,4S)-4-{[乙基(甲基) 胺基]羰基}-2-{[(5-甲基-5,6-二氫-41^-叶1:洛并[3,4-(1]違唆-2- 基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺鹽酸鹽
以與參考例253記載之方法同樣地,將參考例392得到之 化合物還原,繼而以與實施例195記載之方法同樣地,與 將參考例242得到之化合物水解而得之羧酸縮合,然後用 鹽酸處理,得到標題化合物。 裝 訂
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96, 1.02 (3Η, each t, J=7.0 Hz), 1.47-1.58 (1H, m), 1.65-L77 (3H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.76-2.91 (4H, m), 3.07 (3H, s), 3.19-3.41 (2H, m), 3.98-4.04 (1H, m), 4.42 (1H, br. s), 4.46-4.94 .(4H, m), 7.41 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.74-8.80 (1H, m), 9.02 _· 634 ' 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7
五、發明説明(629 ) (1H,d,J=7.3 Hz),10.82 (1H,s),12.41 (1H,br. s)。 MS (FAB) m/z: 547 (M+H)+。 [實施例 278] N1#-溴吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S卜[乙基( 甲基)胺基]羰基}-2-{[(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4_d]t€ 唑-2·基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺鹽酸鹽
Ο
裝 訂
以與實施例277記載之方法同樣地,從參考例392得到之 化合物及參考例262得到之化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.08 (3Η, m), 1.40-2.13 (6H, m), 2.70-3.53 (13H, m), 3.92-4.08 (1H, m), 4.35-4.47 (1H, m), 7.95 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.10 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 8.50-8.55 (1H, m), 8.68-8.78 (1H, m), 9.12^9.18 (1H, m), 10.26 (1H,s) 〇 MS (FAB) m/z: 592 (M+H)+。 [實施例 279]心-(5-氣吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-{[乙基( 甲基)胺基]幾>基}-2-{[(5-甲基-5,6-二風-411-*7比洛并[3,4-(1]*|塞 唑-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺鹽酸鹽 -635 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(63〇
以與實施例277記載之方法同樣地,從參考例392得到之 化合物及參考例243得到之化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (t, J=7.0 Hz), 1.01 (t, J=6.8 Hz), 3H), 1.45-1.72 (4H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.74-2.90 (4H, m), 3.06 (3H, s), 3.18-3.40 (2H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.41 (1H, br. s), 4.54-4.90 (4H, m), 8.00 (2H, br. s), 8.45 (1H, s) 8.70-8.75 (1H, m), 9.15 (1H, br. s)5 10.27 (1H, br. s), 12.29 (1H, br· s) o MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+ 〇 [實施例 280] >^-(4-氯-3-甲氧苯基)-N2-((1S,2R, 4S)-4-[(二 甲胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7·四氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺鹽酸鹽
線
-636 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) !298〇66
以與實施例2記載之方法同樣地,將參考例395得到之化 合物與參考例10得到之化合物縮合,然後用鹽酸處理,得 到標題化合物。
lH^NMR (DMS〇.d6) δ: 1.46-1.54 (1Η, m), 1.67-1.77 (3H, m), 2.01^2.10 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.92-2.98 (7H, m), 3.21 (2h! br. s), 3.49 (1H, br. s), 3.69 (1H, br. s), 3.80 (3H, s), 3.98-4.03 (1H, m), 4.42-4.50 (2H, m), 4.69 (1H, br. s), 7.37 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.7, 2.2 Hz), 7.72 (1H, d, J=2.2
Hz), 8.75 (1H, d, J=7.3 Hz), 9.06 (1H, br. s), 10.77 (1H, s), U.44 (1H,br. s)。 ’ ’ MS (FAB) m/z: 577 (M+H)+。 裝 [實施例 281] Nl-(4-氯苯基)-N2-((lR*,2R*)-2-{[(5-甲基· 4,5,6,7-四氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環戊基)乙 二醯胺鹽酸鹽 訂
以與實施例195記載之方法同樣地,將參考例242得到之 化合物水解後,與參考例62得到之化合物縮合,繼而用鹽 酸處理,得到標題化合物。 丨H-NMR (DMSO-d6) δ·· 1.65-1.73 (4H,m),1·91·196 (2H,m), 2.91 (3H, s),3.15 (2H,br· s),3·49 (1H,br· s),3 66 (1H,br -637 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(632 ) s), 4.32-4.42 (3H, m), 4.66 (1H, br. s), 7.40 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.9 Hz), 8.92 (iH, d, J=8.5 Hz), 9.03 (1H, d, J=8.3Hz), 10.76 (1H, s),11.32 (lH,br. s) 〇 MS (FAB) m/z: 4&2 (M+H)+。 [貝施例 282] N -(5-氯吡啶·2-基)-n2-((1R*,2R*)-2-{[(5-甲 基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶·2·基)羰基]胺基}環戊基) 乙二醯胺鹽酸鹽
以與貫施例208記載之方法同樣地,將參考例62得到之 化合物與參考例2 6 6得到之化合物縮合後,用鹽酸處理, 得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.71 (4Η, br. s), 1.96 (2H, br. s), 2.90 (3H, s), 3.14 (1H, br. s), 3.21 (1H, br. s), 3.47 (1H, br. s), 3.68 (1H, br. s), 4.34-4.45 (3H, m), 4.66 (1H, m), 7.99-8.08 (2H, m), 8.43-8.44 (1H, m), 8.94 (1H, d, J=8.3 Hz), 9.20 (1H, d,J=8,5 Hz),10.20 (1H, br· s),11.78 (1.1H, br· s) 〇 MS (FAB) m/z: 463 (M+H).。 [實施例 283]以-((13,211,43)-4-[(二甲胺基)羰基]-2-{[(5-甲 基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)-N2-(4-乙炔基苯基)乙二醯胺 -638 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(633 ) η Μ
以與實施例263記載之方法同樣地,將參考例252得到之 化合物與參考例397得到之化合物縮合,得到標題化合物。 ^-NMR (CDCb) δ: 1.67-2.16 (6Η, m), 2.5l (3Η) s) 2 76. 2.91 (5Η, m), 2.94 (3Η, s), 3.04 (3Η, s), 3.〇7 (ΐΗ, s), [3.65 (1Η,d,J=15.5 Ηζ),3.73 (1Η,d,J=15.5 Ηζ),ΑΒ 圖型^4〇9-4·16 (1H,m),4.72-4.75 (1H, m), 7.42-7.46 (3H,m),7·58 (2H, d,J=8.5 Hz), 8·02 (1H,d, J=8.1 Hz), 9.36 (ih,s)。 MS (FAB) m/z: 537 (M+H)+ o [貫施例 284] 氯竹t;呼-2-基)-N2-((1S,2R,4s)_4 [( 一甲 胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫4唑并[5,4_c]ti比淀·2·基) 羰基]胺基}環己基)乙二醯胺鹽酸鹽 η μ
以與實施例97記載之方法同樣地,將參考例253得到之 -639 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) ' ' --- A7 B7 1298066 五、發明説明(634 ) 化合物與參考例399得到之化合物縮合後,用鹽酸處理, 得到標題化合物。
線 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44-1.52 (1Η, m), 1.65-1.77 (3H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.77 (3H, s), 2.91-2.97 (7H, m), 3.20 (2H, br. s), 3.48 (1H, br. s), 3.68 (1H, br. s), 3.97-4.02 (1H, m), 4.40-4.46 (2H, m), 4.68 (1H, br. s), 8.64 (1H, d, J=1.2 Hz), 8.70 (1H, d, J=7.3 Hz), 9.02 (1H, s), 9.21 (1H, br. s), 10.91 (1H,br· s),11.50 (1H,br. s)。 MS (FAB) m/z: 549 (M+H)+。 [實施例 285]心-(4-氯-3-硝基苯基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二 甲胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺鹽酸鹽
以與實施例97記載之方法同樣地,將參考例253得到之 化合物與參考例400得到之化合物縮合後,用鹽酸處理, 得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44-1.53 (1Η, m), 1.66-1.73 (3H, m), 1.97-2.07 (2H, m), 2.77 (3H, s), 2.89-3.05 (7H, m), 3.20 (2H, br. s), 3.55 (2H, br. s), 4.00 (1H, br. s), 4.44 (1H, br. s), 4.52 -640 - 本紙張尺度適用中國‘國家標準(CNS) A4規格(210 x 29^公釐) 1298066 A7 B7
五、發明説明(635 ) (2H, br· s),7.75 (1H,d,J=8.8 Hz),8 〇8 (1H,d,j=8 8.59 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=7.3 Hz), 9.07 (lH) d, J=8.〇 li.24 (1H, s), 11.58 (1H, br. s) MS (FAB) m/z: 592 (M+H)+ 〇 [實施例 286] Ni-(4-氣-2-硝基苯基)_N2_((1S,2R,% 甲胺基m基]冬.甲基·4,5,6,7.四氫^并[5,4_咖 基)談基]胺基}環己基)乙二酿胺鹽酸鹽 η ν
化合物與參考例401得到之化合物縮合後,用鹽酸處理, 得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46-1.54 (1Η, m), 1.66-1.77 (3H, m) 2.03-2.10 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.90-2.93 (7H, m), 3.17-3.28 (2H, m), 3.49 (1H, br. s), 3.68 (1H, br. s), 3.99-4.04 (1H, m), 4.41 (1H, br. s), 4.46 (1H, br. s), 4.68 (1H, br. s), 7.89 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.20-8.21 (2H, m), 8.73 (1H, d, J=6.4 Hz), 9.28 (1H,br. s),11.49 (1H,br. s),11.56 (1H,s)。MS (FAB) m/z: 592 (M+H)+ 〇 [實施例 287] N〖-(3-胺基-4-氯苯基)-N2-((lS,2R,4S)-4-[(二 - 641 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(636 ) 甲胺基)羰基]-2-{[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫違也并[5,4-(:]0比淀-2 基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺鹽酸鹽
將實施例285得到之化合物(236 mg)溶於乙醇(25 ml)中, 加入觸媒量之雷尼鎳,並於氫氣氛圍氣及室溫下攪拌17小 時。之後,追加觸媒量之雷尼鎳,並再攪拌7小時。濾去 觸媒,於減壓下餾去溶媒。將殘餘物用矽膠管柱層析(二氯 甲烷:甲醇=23 : 2)精製,得到淡黃色固體(1〇1 mg)。將其 溶於二氯甲烷,加入1N鹽酸乙醇溶液(36〇 μ1)。於減壓下 館去i媒’在殘餘物中加入少量之曱醇,然後一面照射超 音波,一面滴入乙醚。濾取生成之沉澱,用乙醚洗淨,得 到標題化合物(95 mg>。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.53 (1Η, m), 1.66-1.73 (3H, m), 1.97-2.10 (2H, m), 2.78 (3H, s), 2.91-2.94 (7H, br. s), 3.11-3.19 (1H, m), 3.29 (1H, br. s), 3.48 (1H, br. s), 3.69 (1H, br. s), 3.95-4.02 (1H, m), 4.44 (2H, br. s), 4.68, 4.72 (1H, each br. s), 4.86 (2.5H, br. s), 6.98 (1H, dd, J=8.5, 1.9 Hz), 7.14 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.35-7.38 (1H, each br. s), 8.72-8.77 (1H, m), [8.91 (d, J=7.8 Hz), 8.99 (d, J=8.5 Hz), 1H], 10.45, 10.47 _____- 642 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(637 ) 一 (1H,each br· s),11·74 (1H,br· s)。 MS (FAB) m/z: 562 (M+H)+。
[實施例 288] N1#-胺基-4-氯苯基)-N2-((ls,2R 甲胺基基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四乳喧味幷[5,4·。] 口比淀j 基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺鹽酸鹽 ’
Ο N
以與實施例287記載之方法同樣地’從實施例286得到之 化合物,得到標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.77 (4H,m),2.06.2.09 (2H m) 2.78 (3H,s),2.92 (7H,br. s),3·12-3·19 (ih,m),3·26-3·28 (1H, m), 3.48 (1H, br. s), 3.70 (1H, br. s), 4.00-4.44 (5 7H m),4·70, 4·74 (1H,each br· s),6.63-6.66 (ih,m),6.85 (ih br. s), 7/18-7.21 (1H, m), 8.77-8.81 (1H, m), [8.97 (d, J^7 g Hz), 9.06 (d,J=8.1 Hz),1H],9.98 (1H,s),ΐι·60 (1H,br· s)。 MS (FAB) m/z: 562 (M+H)+ 〇[實施例 289] 氯-4-甲基吡啶-3-基)-N2-((iS,2R,4s)_4胃[(二甲胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4^]ϊ?比 啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺鹽酸鹽 -643 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 訂
線 1298066 AT B7
五、發明説明(638 )
Ο. N
以與實施例199記載之方法同樣地,將奋士 A ^ 卿参考例270得到之 化合物與參考例402得到之化合物縮合德 ,用鹽酸處理, 得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1·45-1·54 (1H,m),l65^ 77 (3H 叫 2.02-2.08 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.89-2.93 (7H m), 3.19 (2H, br. s), 3.54 (2H, br. s), 3,99-4.04 (1H m) 4 40 4.42 (1H, m), 4.50 (2H, br. s), 7.49 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.75 (1H, d, J=7.1 Hz), 9.09 (1H, d, J=7.3 Hz), 10.48 (1H, s), 11.40 (0.9 H,br.s)。 MS (FAB) m/z: 562 (Μ+ΗΓ 〇 [實施例 290] N-{(1R,2S,5S)-2-({[(E)-2.(4-氯苯基)二氮婦基 ]羰基}胺基)-5-[(二甲胺基)羰基]環己基-5-甲基-4,5,6,7-四 氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
線 0WN\
-644 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(639 ) 將參考例252得到之化合物(700 mg)之四氫呋喃(1〇 mi)溶 液中,加入10%鈀/碟(200 mg),於1氣壓之氫氣氛圍氣及室 溫下攪拌2日後,過濾,在濃縮濾液所得之胺之N,N•二甲 基甲醯胺(5.0 ml)中,加入參考例405得到之化合物(470 mg) ,並於95°C攪拌18小時。將反應液濃縮,加入飽和碳酸氫 鈉水溶液(50 ml),水(50 ml)及二氯甲燒(3〇 ml),分液後, 將水層用二乱甲垸(2 X 20 ml)。將有機層合併,用無水硫 酸納乾燥後’濃縮’用梦膠管柱層析(二氯甲垸··甲醇=12 : 1)精製,然後用1N鹽酸處理,得到標題化合物(1〇〇 mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.60 (1Η, m), 1.65-2.05 (5H, m), 2.80 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.00-3.20 (2H, m), 3.20-3.32 (1H, m), 3.43 (1H, br. s), 3.69 (1H, br. s), 3.95 (1H, br. s), 4.45 (1H, br. s), 4.60-4.80 (2H, m), 7.68 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.41 (1H, br. s), 8.68 (1H, d, J=7.6 Hz),1 1.40-1 1.80 (1H,br)。 MS (ESI) m/z: 532 (M+H)+。 [實施例 291] N-{(1R,2S,5S)-2-({[2-(4'氯苯基)肼]羰基}胺 基)-5-[(二甲胺基)羰基]環己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 r\ Μ
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(640 ) 在實施例290記載之反應中,將反應條件變更為於40°C 撥掉3日’仔到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-1.50 (1Η, m), 1.50-1.80 (3H, m), 1.80-1.97 (2H,m),2·76 (3H,s),2·80-3·05 (2H,m),2·91 (6H, s), 3.05-3.30 (2H, m), 3.47 (2H, br. s), 4.30-4.50 (2H, m), 4.72 (1H, t, 1=12.8 Hz), 6.40-6.60 (2H, m), 6.55-6.70 (2H, m), 6.95-7.20 (2H, m), 7.88 (1H, d, 1=11.3 Hz), 8.48-8.65 (1H, m),11·48-11·80 (1H,br) 〇 MS (ESI) m/z: 534 (M+H)+。 [實施例 292] N1#-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲 胺基)談基]-2-{[(4,5,6,7-四氫邊哇并[5,4-(:]咐淀-2-基)裝芙] 胺基}環己基)乙二醯胺鹽酸鹽
化 得 以與實施例17記載之方法同樣地,將參考例34彳导到、 合物與參考例420得到之化合物縮合後,用鹽酸& < 到標題化合物。 * iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1·45-1·55 (1H,m),1·6(Μ·8〇 1.95-2.10 (2Η, m), 2.78 (3Η, s), 2.85-3.00 (4Η m>| . ’ 叫, br s), 3.40-3.55 (2H, m), 3.95-4.07 (1H, m), 4.37,4 m),4·48 (2H,br s), 8.00-8.01 (2H,m), 8.10 (1H, d 卜 ’ 7 · 1 h 3*11 (2H,
45 (1H
Hz), -€46 -
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明說明(641 ) 8.43-8.47 (1H, m), 9.16 (1H, d, J=7.8 Hz), 9.43 (2H, br s), 10.27 (1H, s) o MS (FAB) m/z: 534 (M+H)+ o [實施例 293] (3R*,4S*)-4-{[(5-氯 Hi 嗓-2-基)羰基]胺基}- 1-[(1-經基環丙基)談基]六氫p比遠-3-基卜5-甲基-4,5,6,7-四 氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
以與實施例150記載之方法同樣地,將實施例118得到之 化合物與1-羥基-1-環丙烷羧酸縮合後’用鹽酸處理’得到 標題化合物。 · lH-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.90 (3Η, br), 0.92-1.03 (1H, m), 1.71-1.84 (1H, m), 1.85-2.03 (1H, m), 2.91 (3H, s), 3.00-3.80 (7H, m), 4.05-4.80 (5H, m), 6.28-6.42 (1H, br), 7.09 (1H, s), 7.18 (1H, dd,J=8.8,1·5 Hz),7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7·70 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.14-8.29 (1H, br), 8.41 (1H, br d, J-7.6 Hz), 11.83 (1H,s” MS (ESI) m/z: 557 (M+H)+。 [實施例294] N-{(3R*,4S*)-4-{[(5-氯嘀哚-2-基)羰基]胺基卜 甲氧基環丙基)羰基]六氫吡啶-3-基卜5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 -647 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐)
線 1298066 A7
、Λ @施例150圮載之方法同樣地,將實施例118得到之
匕σ物與參考例4〇9得到之化合物縮合後,用鹽酸處理, 得到標題化合物。 H NMR (DMSO-d6) δ: 0.65-1.05 (4Η, m), 1.74-1.88 (1H, m), 裝 19 _2.10(lH,m),2.9l(3H,s),3.0(M.80(10H,m),4.05-4·83 (6H,m),7·08 (1H,s),7·18 (1H,dd,J=8.6, 2.0 Hz),7.42 (1H, d, J-8.6 Hz), 7.71 (in, d, J=2.0 Hz), 8.08-8.30 (1H, br), 8.41 (1H, br d, J=7.8 Hz), 10.60-10.80 (〇.5H, br), 10.85-11.05 (〇·5Η,br),11.84 (1H,s)。 訂
[實施例295] 7-氣喜((3R,叫小…甲氧基乙醯基)3·{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4_c]吡啶-2·基)羰基]胺基}六氫 ρ比啶-4-基)-3-異,奎琳幾醯胺鹽酸鹽 線
以與實施例219記載之方法同樣地,將參考例41〇得到之 化合物用4N鹽酸二氧六圜溶液處理及脫保護後,與參考例 -648 - 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(64S ) 10得到之化合物縮合,再度用鹽酸處理,得到標題化合物。 Ή-NMR (DMSO-de) δ: 1.60-1.80 (lH, m), 2.13-2.38 (1H, m), 2.90 (3H, s), 3.00-3.87 (10H, m), 3.89^4.10 (3H, m) 4.15- 4.58 (4H, m), 4.60-4.78 (1H, m), 7.89 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.37 (1H, s), 8.61 (in, s), 8.70-8.95 (1H, m), 9.05-9.29 (1H, m), 9.36 (1H, s), 11.20-1 1.40 (0.5H, br), 1 1.45-1 1.65 (0·5Η,br)。 MS (ESI) m/z: 557 (M+H)+。 [貫施例296] 氯-3-氟苯基)-N2-((3R,4S)-l-(2-甲氧乙酿 基)-3-{[(5_甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶·2·基)羰基] 胺基}六氫吡啶-4·基)乙二醯胺鹽酸鹽
以與實施例219記載之方法同樣地,將參考例411得到之 化合物用4Ν鹽酸二氧六圜溶液處理及脫保護後,與參考例 10得到之化合物縮合,再度用鹽酸處理,得到標題化合物。 !H.NMR (DMSO-d6) δ: 1.60-1.72 (1Η, m), 1.98-2.21 (1H m) 2·91 (3H, s), 3·00-3·52 (9H, m),3·56-4·05 (3H, m),4·08,4 5〇 (4H,m),4.60-4.78 (1H,br),7.56 (1H, t,J=8.8 Hz), 7.70 (ih d, J=9.0 Hz), 7.91 (1H, dd, J=8.8, 2.3 Hz), 8.50.8.72 (1H, m) 9·15-9·35 (1H,m), 11.02 (1H,s), 11·15]1·33 (〇 5h, br) __- 649 -_ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公^ ' ----- 1298066 A7 B7 五、發明説明(644 ) 1 1.35-1 1.50 (0.5H, br) 〇 MS (FAB) m/z: 567 (M+H)+ [實施例297] N丨-(5-氯-2-,i吩基)-N2.((3R,43)小(2_甲氧乙酿 基)-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4<]吡夺 胺基風卩比咬-4-基)乙二酿胺鹽酸鹽 咬-2-基)羰基]
以與貫施例219記載之方法同樣地,將參考例$丨2得到之 化合物用4N鹽酸二氧六圜溶液處理及脫保護後,與參考例 10得到之化合物縮合,再度用鹽酸處理,得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-de) δ: 1.60-1.73 (1Η, m), 1.96-2.19 (1H, m), 2.91 (3H, s), 3.04-3.54 (9H, m), 3.60-4.05 (3H, m), 4.07-4.34 (3H, m), 4.35-4.54 (1H, br), 4.60-4.80 (1H, br)5 6.89 (1H, d, J=4.2 Hz), 6.93 (1H, d, J=4.2 Hz), 8.48-8.70 (1H, m), 9.18-9.40 (1H,m),12·31 (1H, s) 〇 MS (ESI) m/z: 555 (M+H)+。 [實施例298] N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-氣笨氧基)乙醯基]胺 基卜5-[(二甲胺基)談基]環己基}-5·甲基_4,5,6,7-四氫η塞也并 [5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
I Ο N. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐)
1298066 A7 —______B7 五、發明説明(64S ) 以與貫施例223¾載之方法同樣地,將參考例252得到之 化合物返原’然後與對-氯笨氧基乙酸縮合,及用鹽酸處理 ’得到標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 + 47 (1H,m),i 55丄9〇 (5H,的, 2·77 (3H,s),2·92 (3H,s),2·96 (3H,s),2.98-3.10 (1H,m), 3.10-3.80 (3H,m),3.85-3.95 (1H,m),4·35·4·50 (4H,m), 4.50-4.80 (1H, br), 6.85 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.15-7.35 (1H, br), 7.88-8.03 (1H, br), 8.46 (1H, d, J=8.8 Hz), 1 1.30-1 1.65 (1H, br)。 MS (FAB) m/z: 534 (M+H)+。 [賞施例 299] 7-氯-N-((1S,2R,4s)-4_[(二甲胺基)談基]·2-{[(5-甲基-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)羰基]胺基}環己基)- 3·異喹啉羧醯胺鹽酸鹽
Ο N
將參考例413得到之化合物水解所得之羧酸之鋰鹽,與 將參考例416得到之化合物用酸處理及脫保護所得之化合 物縮合後,用鹽酸處理,得到標題化合物。 lH«NMR (DMSO-d6) δ: 1.00-1.11 (2Η, m), 1.45-1.60 (1H, m), L65-1.85 (1H, m), 1.95-2.0 (1H, m), 2.10-2.24 (1H, m), 2.78 _____- 651 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 AT B7 五、發明説明(646 ) (3H,s),2·87-3·02 (1H,m),2.94 (3H,s),3·88 (3H,s),4 16· 4·27 (1Η,m),4.45-4.56 (1Η,m),7·〇3 (1Η,s),7·55 (1Η,s), 7·87 (1H,br d,J=8.3 Hz), 8·24 (1H,br d,J=8.8 Hz),8.33 (1H,s),8.59 (1H,s),8·85 (1H,br d,J二7.6 Hz),9.01 (1H,br d, J=7.8 Hz), 9.28 (1H, s) ^ MS (ESI) m/z: 539 (M+H)+。 [實施例 300] N-{(1R,2S,5S)-2-{[(6-氯-4-酮基-4H-色烯 I 基) 羰基]胺基卜5-[(二甲胺基)羰基]環己基卜5-甲基-4,5,6,7-四 氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
裝 訂 气 η Μ
以與實施例219記載之方法同樣地,將參考例417得到之 化合物用4Ν鹽酸二氧六圜溶液處理,然後將所得之化合物 與參考例10得到之化合物縮合後,用鹽酸處理,得到標題 化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.53 (1Η, m), 1.67-2.04 (5H, 2.40-2.53 (1H, m),2.80 (3H,s),2·92 (3H,s),3.01 (3H,s), 3.09-3.22 (3H,m),3.66-3.77 (1H,m),4·01-4·10 (1H,m), 4.34-4.49 (1H,m),4·58-4·76 (2H,m),6.80 (1H,d,J=4.9 Hz), 7.59-7.70 (1H,m),7.90-8.00 (1H,m),7·96 (1H,s), 8·52-8·6〇 (1H,m),8.80-8.90 (1H,m), 11·1〇-11·25 (0·5Η,br),11.40- -652 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(648 )
將參考例42 1得到之化合物用鹽酸脫保護,然後以與實 施例18記載之方法同樣地甲基化後,用鹽酸處理,得到標 題化合物。 ^H-NMR (DMS〇.d6) δ: 1.42-1.58 (1Η, m), 1.59-1.80 (3H, m), 1.83-1.95 (1H, m), 1.97-2.10 (1H, m), 2.78 (3H, s), 2.89 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.00-3.10 (1H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.45-3.80 (1H, m), 3.90-4.00 (2H, m), 4.00-4.50 (3H, m), 7.77 (1H, s), 7.95-8.05 (3H, m), 8.44 (1H, t, J=1.6 Hz), 8.90 (1H, d, J=8.6 Hz),10·25 (1H,s), 11.12 (1H,br s)。’ ’ ’ MS (ESI) m/z: 547 (M+H)+。 [實施例 303] Nl-(5-氯吡啶基).N2_((ls,2R,43)·4·[(二甲 胺基)黢基]-2·{[(5-異丙基-4,5,6,7.四氩,塞嗅并[5,4〇比啶I 基)談基]胺基}環己基)乙二酿胺鹽酸鹽 Ο Μ
以與實施例2記載之方法同樣地,將參考例ΐ48得到之化 -654 -
裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(649 ) 合物與參考例420得到之化合物縮合後,用鹽酸處理,得 到標題化合物^ lH^NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-1.40 (6Η, m), 1.38-1.58 (1H, m), 1.59-1.82 (3H,m), 1·95-2·13 (2H,m), 2.40-2.65 (1H,m), 2.49 (3H, s), 2.87-3.55 (4H, m), 2.49 (3H, s), 3.60-3.82 (2H, m), 3.93- 4.04 (1H, m), 4.37-4.55 (2H, m), 4.55-4.72 (1H, m), 7.94- 8.10 (2H, m), 8.43 (1H, s), 8.64-8.77 (1H, m), 9.12 (1/2H, d, J=7.8 Hz), 9.24 (1/2H, d, J=7.8 Hz), 10.22 (1/2H, s), 10.26 (1/2H, s), 11.25 (1/2H, br s), 11.44 (1/2H, br s)。 MS (FAB) m/z: 578 (M+H)+。 [實施例 304] N-((1R, 2S, 5S)-5-[(二甲胺基)羰基]-2-{[2-(4-氟苯胺基)-2-酮基乙硫醯基]胺基}環己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
以與實施例219記載之方法同樣地,
縮合,再用鹽酸處理,得到標題化合物。 丨H-NMR (DMSO-d6) δ: 1·45-1·60 (1H,m), 將參考例424得到之
,1·80 AH m、, (2H,m),3.40-
·60,1·80 AH sj,z·,)、jn,sj,z.miu un,m),3.10-3 3〇 -€55 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1298066 A7 B7 650 五、發明説明( 3.60 (1H, m), 3.60-3.80 (1H, m), 4.35-4.50 (1H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 4.60-4.80 (2H, m), 7.20 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.77 (2H, dd, J=9.0, 5.1 Hz), 8.80 (1H, br), 10.42 (1H, s), 10.93 (1H, br), 11·28 (1H,br)。 MS (ESI) m/z: 547 (M+H)+。
[實施例 305] N-[(1R,2S,5S)-5-[(二甲胺基)羰基]-2-({2-[(5-氟吡啶-2-基)胺基]-2-酮基乙硫醯基}胺基)環己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 Π Μ
裝 以與實施例219記載之方法同樣地,脾奋土 研參考例427得到之 化合物用鹽酸處理及脫保護後,與參老〜, 〇今亏例1〇得到之化入物 縮合,再用鹽酸處理,得到標題化合物。 ϋ ^-NMR (DMSO-d6) δ·· 1.43-1.57 (1Η m、ι 〜m),! 64· 2·00 (1H,br· s),2.17-2.34 (1H,m),2 78 门u ,;,
s)5 ? Q〇 r-trr X 2·95 (3H,s),2.95-3.10 (1H,m),3·1〇-3·3〇 ^ 1 ^ λ (1H,m),3·68 (1H,br s),4·44 (1H,br s) 4 / 叫,3养3·60 夕,外·45-4 56 ΜΗ 4·60-4·73 (2Η,m),7·80·7·90 (1Η,m),8·08 1 ,叫, UH,dd,J=9 1 3 9
Hz), 8.41 (1H, d, J=2.9 Hz), 8.79 (lH d T ·, > ^ = 6.6 Hz) 10 40 (1H, s), 11.07 (1H, br s), 11.69 (1H, br) 〇 ;, 訂
-656 -
1298066 A7 ____ Β7_____ 五、發明説明(651 ) MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+。 [實施例 306] N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)胺基]-2-嗣基乙硫臨基}胺基)·5_[(二甲胺基)羰基]環己基卜5-甲基· 5Η-ρ比洛并[3,4-d]喧唆-2-幾酿胺
以與實施例219記載之方法同樣地,將參考例428得到之 化合物用鹽酸處理及脫保護後,與參考例293得到之化合 物縮合’得到標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.58 (1Η, m), 1.63-1.73 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.20-2.35 (1H, m), 2.79 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.96-3.10 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.48-4.58 (1H, m), 4.60-4,70 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.55 (1H, d, J=1.7 Hz),8.00 (1H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.44 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.71 (1H, d, J=7.3 Hz), 10.57 (1H,s),11.13 (1H,d,J=7.8 Hz)。 MS (FAB) m/z: 548 (M+H)+。 [實施例 307] N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5·氯吡啶-2-基)胺基]-2- 酮基乙硫醯基}胺基)-5-[(二甲胺基)羰基]環己基}- 5-甲基_ 5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d>塞唑-2-羧醯胺鹽酸鹽 -657 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
訂
線 1298066 五、發明説明(652 ) A7 B7
以與實施例219記載之方法同樣地’將參考例428得到之 化合物用鹽酸處理及脫保護後’在氬氣氛園氣下,與參考 例293得到之化合物縮合’然後再用鹽酸處理得到標題 化合物。^H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42-1.58 (1Η, m), 1.65.1<87 (3H, m), 1.97-2.10 (1H,m),2·17-2·30 (1H,m),2.80 (3H,s) 2 96 (3H, s),2.98-3.10(lH,m),3.07(3H,s),4.30-5,QQ(6Hm) 8〇〇-8.10 (1H, m), 8.46 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.79 (iH, t, J=7:3 Hz), 10.54 (1H, s), 11.04 (1H, d,J=7.8 Hz),12.24 (1H,br s)。MS (ESI) m/z: 550 (M+H)+。 [實施例 308] NL(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(lS,2R,4S)-4-[(二甲 胺基)談基]“2-({[6-(二甲胺基)-4,5,6,7-四氫苯并p塞吐_2-基] 羰基}胺基)環己基]乙二醯胺
將參考例43 1得到之化合物用鹽酸處理及脫保護後,與 • 658 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐)
裝 訂
線 1298066 A7 B7 五、發明説明(653 ) 實施例18記載之方法同樣地甲基化,然後再用鹽酸處理, 得到標題化合物。 lH-NMR (DMSO-de) 5: 1.42-L58 (1Η, m), 1.59-1.80 (3H, m), 1.90-2.12 (3H, m), 2.30-2.45 (1H, m), 2.70-3.00 (11H, m), 2.92 (3H, s), 3.00-3.20 (2H, m), 3.25-3.45 (1H, m), 3.63-3.80 (1H, m), 3.88-4.02 (1H, m), 4.35-4.47 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.42-8.55 (1H, m), 8.60-8.68 (1H, m), 8.93 (1H, dd, J=14.5, 8.2 Hz), 9.19 (1H, dd, J=17.7, 8.2 Hz), 10.28 (1H, s), 10.91 (1H, br s)。 MS (ESI) m/z: 576 (M+H)、 [實施例309] N-{(1R, 2S,5S)-2-[({[(4-氯苯基)磺醯基]胺基} 羰基)胺基]-5-[(二甲胺基)羰基]環己基卜5-甲基·4,5,6,7_四 氫4唑并[5,4-c]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
在參考例253得到之化合物(328.0 mg)之二氯甲烷(10 ml) 溶液中,加入異氰酸4-氯苯基磺醯酯(148 μΐ)並於室溫下攪 拌24小時。於減壓下餾去溶媒,將殘餘物以分取用矽膠薄 層層析(二氯曱烷··曱醇=9 ·· 1)精製。將得到之生成物溶於 乙醇(2 ml)及二氯曱烷(2 ml),加入1Ν鹽酸乙醇溶液(0.25 ml) ’並於室溫攪拌3〇分鐘。將反應液於減壓下濃縮,將殘 ______ - 659 - 本紙張尺度適ifil S家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(654 ) 餘物用乙醚固化,得到標題化合物(104.3 mg)。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25-1.45 (1Η, m), 1.45-1.80 (5H, m), 2.76 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.00-3.80 (6H, m), 4.35^4.85 (3H, m), 6.53 (1H, brs), 7.66 (2H5 d, J=8.5 Hz), 7.86 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.50-8,82 (1H, m), 10.64 (1H, br s), 11.10-11.80 (1H,br)。 MS (ESI) m/z: 583 (M+H)+ 〇 [實施例 3 10] Nl-(5-氯响咬-2:基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲胺 基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-(:]吡啶-2-基) 羰基]胺基}環己基)乙二醯胺
與實施例2之方法同樣地,從參考例435得到之化合物與 參考例10得到之化合物,得到標題化合物。 lH-NMR (CDCh) δ: 1.60-1.98 (3Η, m), 2.00-2.16 (3H, m), 2.52 (3H, s), 2.78-2.90 (3H, m), 2.92-2.98 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.69 (1H, d, J=15.4 Hz), 3.75 (1H, d, J=15.4 Hz), 4.07-4.15 (1H, m), 4.66-4.72 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=8.8, 0.6 Hz), 7.68 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 8.03 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.16 (1H, dd, J=8.8, 0.6 Hz), 8.30 (1H, dd, J=2.4, 0.6 Hz), 9.72 (lH,s)。 -660 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
線 1298066 A7 B7______ 五、發明説明(655 ) MS (ESI) m/z·· 548 (M+H)+。 [實施例 311] 氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲胺 基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫4也并[5,4-c]吡啶-2-基)羰 基]胺基}環己基)乙二醯胺對曱苯磺酸鹽1水合物
將實施例3 10得到之化合物6.2 g溶於二氯甲燒(12G ml), 加入1莫耳/公升對-甲苯磺酸-乙醇溶液(11,28 ml)以及餾去 溶媒。在殘餘物中加入含15%之乙醇(95 ml),然後於60°C 攪拌及落解。之後’冷卻至室溫’並攪拌1日❶濾取析出 之結晶,用乙醇洗淨後,於室溫減壓乾燥2小時,得到標 題化合物(7.4 g)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.54 (1Η, m), 1.66-1.78 (3H, m), 2.03-2.10 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2 91-3 02 (1H, m), 2.93 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.13-3.24 (2H, m), 3.46-3.82 (2H, m), 3.98-4.04 (1H, m), 4.43-4.80 (3H, m) 7 11 (2H d J=7.8 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.01 (2H, d, J=1.8 Hz), 8.46 (1H, t, J=1.8 Hz), 8.75 (1H, d, J=6.9 Hz), 9.10-9.28 (1H, br), 10.18 (1H,br),10.29 (1H,s)。 MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+。 -661 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(656 ) 元素分析:C24H3〇C1N704S · C7H803S · H20 理論值:C; 50.43, Η; 5·46, N; 13.28, Cl; 4.80, S; 8.69 tmn : c; 50.25, H; 5.36, N; 13.32, Cl; 4.93, S; 8.79 mp (分解):245〜248°〇 [試驗例1]人類FXa抑制作用(IC50值)之測定 在96穴微量平孤之各穴中,添加適當分段設定濃度之檢 體之 5% DMSO 溶液 10 μΐ,Tris 緩衝液(100 mM Tris,200 mM氯化鉀,0.2% BS A,pH 7.4) 40 μΐ 以及 0.0625 U/ml 之人 類 FXa(Enzyme Research Labolatories,Inc·,以 Tris緩衝液溶 解及稀釋)l〇 μΐ後,添加750 μΜ之S-2222水溶液 (Chromogenix公司)40 μΐ,於室溫測定在405 nm之吸光度10 分鐘,以求出吸光度之增加(ΔΟϋ/分鐘)。關於對照群,則 是用Tris緩衝液代替檢體。 將以下式求出之在各檢體之最終濃度之抑制率(%)標示 在對數紙之縱軸上,將檢體之最終濃度標示在橫軸上,求 出50%抑制濃度(IC50值)。 抑制率(%)=(1-檢體之AOD/分鐘+對照群之AOD/分鐘)X 100 (結果)在表1中,顯示本發明之化合物具有強力的FXa抑 制作用。 -662 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(657 ) 表1 化合物 人類F X a 阻害作用 (IC5〇值):nM 化合物 人類FXa 阻害作用 HC⑺值):nM _ 實施例3 86 實施例143 5.8 實施例7 83 實施例164 4.8 實施例1 1 92 實施例191 1.2 實施例5 4 4.2 實施例192 2.0 實施例6 2 3.5 實施例194 5.0 實施例6 3 2.5 實施例204 1.5 實施例7 4 1.4 實施例246 3.1 實施例1 0 1 26 實施例247 1.9 實施例1 3 0 4.5 實施例248 5.4 實施例1 3 8 4.4 [试驗例2]經口投與後之大鼠血漿中抗Fxa活性之測定 (A)投與及採血 將檢體10 mg溶解或懸浮於〇·5%甲基纖維素(MC)而得之 藥物溶液(1 mg/ml)經口投與至大鼠中(1〇 ml/kg)。在藥物 投與後0·5,1,2及4小時,用注入有50 μΐ 3.13% (w/v)檸檬酸 三鈉二水合物水溶液之注射筒從頸靜脈採取〇·5 ml血液(採 取血液量:0.45 ml) »在對照群之大鼠中,投與〇.5%MC溶 液後,與上述同樣地採血。將各血液檢體在4°C及1500 X g離 心10分鐘及分離血漿後,保存在_40°C,直至用於下述之血 漿中抗FXa活性測定為止。 (B)血漿中FXa抑制活性之測定 在血漿中抗FXa活性之測定中,用S-2222做為基質來測 定。將丁!^ 緩衝液(100 mM Tris,200 mM 氯化 4甲,〇·2% -€63 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 A7 B7 五、發明説明(658 ) BSA,pH 7.4) 5456 μΐ,人類 FXa (2.5 U/ml) 44 μΐ與水 550 μΐ混合。將得到之人類FXa溶液用於下述之試驗。在96穴 微量平盟之各穴中,添加上述操作(A)得到之大鼠血漿5 μΐ ,繼而依次添加上述人類FXa溶液55 μΐ及750 μΜ之S-2222 水溶液40 μΐ,之後,立即用吸光光度計SPECTRAmax 340 或 190 (Molecular Devices Co·,U.S.A·)於室溫測定在 405 nm 之吸光度,以求出反應速度(AOD/分鐘)。 以下式計算出抗FXa活性,亦即抑制率(%)。 抑制率(%) = [1-(試料之AOD/分鐘+對照群之AOD/分鐘之 平均值)]X 100 (結果)實施例63,191,192,194及204記載之化合物,於 經口投與10 mg/kg時,顯示62%〜96%之強血漿中FXa抑制 活性β 產業上之利用可能性 由於本發明之環狀二胺衍生物顯示強力的活性化血液凝 固第X因子抑制作用,所以可做為醫藥、活性化血液凝固 第X因子抑制劑、血液凝固抑制劑、血栓或栓塞之預防及/ 或治療劑,血栓性疾病之預防及/或治療藥,再者,亦可 做為腦梗塞、腦栓塞、心肌梗塞、狹心症、肺梗塞、肺栓 塞、巴加氏病、深部靜脈血栓症、泛發性血管内凝固症候 群、人工瓣膜/關節取代後之血栓形成、血行再建後之血 栓形成及再閉塞、全身性炎症性反應症候群(SIRS)、多臟 器不全(MODS)、體外循環時之血栓形成或採血時之血液凝 固之預防劑及/或治療劑。 -664 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝 訂
Claims (1)
1298§祕11351〇號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(97年3月)
六、申請專利範園 - 公一省 v.^ , : i 1 ' I i ; . 一 ——1 ... j 彼等之溶媒合物或 1· 一種通式(1)表示之化合物、其鹽 彼等之N -氧化物·· 、Q、q、t、n(r1)-Q、n(r2)-Ti_q4 (1) 式1中,R及R2各自獨立為氫原子; Q #為4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2_c]吡啶基(該4,5,6,7-四虱嘍吩并[3,2 — c]吡啶基可以1個碳數1〜6之烷基取 代)/ 4,5 5 6 5 7 —四氫嘧唑并[5,4 - c ]吡啶基(該4,5,6,7 -四氫?塞唑并[5,4 - c ]吡啶基可以1個碳數1〜6之烷基取 代)、4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5_d]嗒畊基(該4,5,6,7_ 四氫4唑并[4,5-d]嗒畊基可以^個碳數丨〜6之烷基 取代)、6,7 -二氫·4Η-吡喃并[4,3-d]嘧唑基、 4,5,6,7 -四氫呤唑并[5,4 · c ]吡啶基(該6,7 -二氫_ 4 η · 叶匕喃并[4,3 - d ]噻唑基、該4,5,6,7 -四氫吟唑并[5,4 -e ]吡梵基可以1個碳數1〜6之烧基取代)、6,7 _二氫_ 5 Η - p比洛并[3,4 · d ]嘧啶基(該6,7 ·二氫 5 η -吡咯并 [3,4 · d ]嘧啶基可以1個碳數1〜6之烷基取代)、5 Η -吡 略并[3,4 - d ]噻唑基(該5 Η -吡咯并[3,4 - d ]噻唑基可以 1個碳數1〜6之烷基取代)、5,6 -二氫-4 Η -吡咯并 [3,4 - d ]噻唑基(該5,6 ·二氫-4 Η -吡咯并[3,4 - d ]嘧唑 基可以1個碳數1〜6之烷基取代)、4,5,6,7 -四氫苯并 噻唑基(該4,5,6,7 -四氫苯并噻唑基可以1個n,N -二( 碳數1〜6之烷基)胺基取代)或6,7 -二氫噻唑并[4,5-d] 嘧啶基(該6,7 -二氫噻唑并[4,5 - d ]嘧啶基可以1個碳數 1〜6之烷基取代); 79173-claim-970303.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1298066 戠 C8 --- ._ D8 六、申請專利範園 Q2為單鍵; Q3為下示之基:
(其中’ Q5為碳數1〜8之伸烧基);R3及R4係各自獨立 為氫原子或N,N-二(碳數1〜6之烷基)胺甲醯基; Q 4為苯基(該苯基可以選自以下由鹵素原子、碳數1〜6 之燒基、經基-碳數1〜6之烧基、碳數1〜6之齒烧基、 碳數2〜6之炔基、碳數1〜6之烷氧基、N,N -二(碳數 1〜6之烷基)胺甲醯基、硝基及胺基所成群中之1〜2個 基取代)、P比唆基(該P比唆基可以選自由_素原子及碳 數1〜6之烷基所成群中之1〜2個基取代)、嗒呼基(該成 畊基可以1個i素原子取代)、嘧啶基(該嘧啶基可以i 個鹵素原子取代)、吡畊基(該吡畊基可以i個_素原子 取代)、嘧唑基(該嘧唑基可以1個函素原子取代p塞 吩基(該嘍吩基可以1個鹵素原子取代); τ ^為魏基; T1 為-C(:0)-C( = 0)-N(R,)'、_C 卜 S)_c( = 0卜 N(R’)-、-C( = 0)-C( = s)-N(R,)-(其中,R’為氫原子 或碳數1〜6之烷基)。 2.如申請專利範圍第丨項之化合物、其鹽、彼等之溶媒人 物或彼等之N_氧化物,其中該基Q1為4,5,6,7•四最^塞 -2- 79173-claim-970303.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298066 έβ8 C8 D8 六、申請專利範圍 唑并[5,4 - c ]吡啶基(該四氫嘧唑并吡啶基可以}個碳數 1〜6之烧基取代)。 3·如申請專利範圍第1或2項之化合物、其鹽、彼等之溶 媒合物或彼等之N·氧化物,其中該基Q3為下列基:
(基中,Q5表示碳數4之伸烧基;R3表示氫原子,R4表 示N,N-二(碳數1〜6之烷基)胺甲醯基)。 4.如申請專利範圍第1或2項之化合物、其鹽、彼等之溶 媒合物或彼等之N-氧化物,其中該基Q3為下列基:
(基中,Q5表示碳數4之伸烷基;R3表示氫原子,以及 R4表示Ν,Ν·二甲基胺甲醯基)。 5·如申請專利範圍第1或2項之化合物、其鹽、彼等之溶 媒合物或彼等之Ν-氧化物,其中該基Q4為苯基、‘氣苯 基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-乙炔基苯基、3_氣苯基、 3- 氟笨基、3-溴苯基、3-乙炔基苯基、3-氯-4-氟苯基、 4- 氯-3-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、2_氯-4-氟苯基、‘溴-2-氟苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氯苯基、2,4_二氟苯 基、2,4-二溴苯基、4-氯-3·甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基 79173 -claim-970303 .doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1298066 六、申請專利範園 4溴-3-甲基苯基、4n甲基苯基、4-氟—2_甲基苯 土 / /臭-2·甲基苯基、3,4-二氯苯基、3,4_二氟苯基、 3,4-二溴苯基、2•吡啶基、夂吡啶基、扣吡啶基、4·氯_ ^基4_氟吡啶基、4_溴·2-吡啶基、4-乙炔基-2-3啶基、4-氯_3_,比咬基、‘氟+峨。定基、4溴冬吡啶 ^、4_乙炔基n定基、定基、5-氣H定 溴I吡啶基、弘乙炔基_2·吡啶基、4-氣-5-氟-2-:基5-氯-4-ILH定基、5_氣_3_吡啶基、5_氟冬 t匕=基、5冬3_?比咬基、乙炔基-34啶基、6·氯-3· ^基、6-敦-3十井基、6,如答呼基、卜乙快基冬 土 氯噻唑基、5-氟-2-噻唑基、5-溴-2-嘧唑 土、或5-乙炔基噻唑基。 6私申、明專利範圍第1或2項之化合物、其鹽、彼等之溶媒合 或彼等之N _氧化物,其中該基τ 1為基 7. 二C:〇)_C(=0)_N(R,)-(基中,R'表示氫原子)。 =於抑制活性化血液凝固第χ因子之醫藥組合物, ,、係3有如申請專利範圍第丨至6項中任一項 、其鹽、彼等之溶媒合物或彼等之純勿&物 分。 钓活性成 8. 一種用於抑制血液凝固之醫藥組合物,i係人 請專利範圍第1至6項中任-項之化合物、其二有如申 之溶媒合物或彼等之Ν·氧化物為活性成分。I、破等 :種用於預防及/或治療血栓或栓塞之醫藥組 係含有如申請專利範圍第1至ό項中任一項之:,其 、化合物、 -4- 79173-claim-970303.doc 本紙張尺度適财目S家標準_;鐵格(摩297公着) A B c D 1298066 六、申請專利範園 其鹽、彼專之溶媒合物或彼蓉夕\ — 分。 飞攸4之N-氧化物為活性成 ι〇· —種用於預防及/或治療腦梗塞 ^ ^ 細栓塞、心肌梗塞、 =心症、肺梗塞、肺栓塞、巴加氏病、深部靜脈域 症、泛發性血管内凝固症候群、人工瓣膜/關節置換後 之血检形成、血行再建後之血检形成及再閉塞、全身 性發炎性反應症候群(SIRS)、多臟器不全(mods)、體 外循環時之血栓形成或採血時之血液凝固之醫藥組合 物,其係含有如申請專利範圍第丨至6項中任一項之化 合物、其鹽、彼等之溶媒合物或彼等之N-氧化物為活 性成分。 11. 一種將如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物、 其鹽、彼等之溶媒合物或彼等之N_氧化物用於製造活 性化血液凝固第X因子之抑制劑之用途。 12· 一種將如申請專利範圍第1至0項中任一項之化合物、 其鹽、彼等之溶媒合物或彼等之Ν_氧化物用於製造血 液凝固抑制劑之用途。 13. —種將如申請專利範圍第1至6項任一項之化合物、其 鹽、彼等之溶媒合物或彼等之Ν-氧化物用於製造血栓 或栓塞之預防及/或治療劑之用途。 14· 一種將如申請專利範圍第j至6項中任一項之化合物、 其鹽、彼等之溶媒合物或彼等之Ν-氧化物用於製造腦 梗塞、細栓塞、心肌梗塞、狹心症、肺梗塞、肺栓塞 、巴加氏病、深部靜脈血栓症、泛發性血管内凝固症 79173-claim-970303.doc c 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公着)— 1298066 έ88 C8 ^__ D8 六、申請專利範園 候群、人工瓣膜/關節置換後之血栓形成、血行再建後 之血栓形成及再閉塞、全身性發炎性反應症候群(SIRS) 、多臟器不全(MODS)、體外循環時之血栓形成或採血 時之血液凝固之預防及/或治療劑之用途。 15. —種如通式(4)表示之化合物、其鹽、彼等之溶媒合物 或彼等之N-氧化物: HN(R1).Q3-N(R2)-T1-Q4 (4) (式中’ R1、R2及T1表示與申請專利範圍第1項所述者相 同之意義; Q3表示下列之基
(基中’ Q、R及R4表示與申請專利範圍第1項所述者相 同之意義)’ Q4表示與申請專利範圍第丄項所述者相同之 意義)。 16. —種如通式(9)表示之化合物、其鹽、彼等之溶媒合物 或彼等之N-氧化物: ° Q1-Q2-C(=0)-N(R1)-Q3-NHR2 (9) (式中,Q2、R1、R2及Q1表示與申請專利範圍第1項所述 者相同之思義, Q3表示下列基: -6 - 79173-claim-970303.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1298066 申請專利範圍
(基中,Q5、R3及R4表示與申請專利範圍第1項所述者相 同之意義)]。 79173-claim-970303.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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